Adesão Ao Tratamento Da Hipertensão Arterial: a Importância Da Escolha De Um Fármaco Bem Tolerado Fito Espinosa, «Sin Embargo, Se Mueve», Acrílico Y Tinta China, 2008

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Claves de Farmacología Clín ca Suplemento de Salud Ciencia Vol. 4, Nº 4 - Septiembre 2016 es una publicación de la Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) Adesão ao tratamento da hipertensão arterial: a importância da escolha de um fármaco bem tolerado Fito Espinosa, «Sin embargo, se mueve», acrílico y tinta china, 2008. «O lercanidipino age por 24 horas e promove relaxamento prolongado da musculatura lisa vascular, de início lento, o que não provoca taquicardia reflexa nem outros efeitos secundários à ativação simpática.» Andréa Brandão, Brasil. Pág. 4

Expertos invitados Entrevistas Adesão ao tratamento da hipertensão arterial: a importância da escolha de um fármaco bem tolerado Andréa Brandão, Brasil. Pág. 4 Tratamiento de la osteoporosis grave con teriparatida Marcelo Alfredo Sarli, Argentina. Pág. 7

Novedades seleccionadas Lercanidipino: eficácia e ótima aderência terapéutica Tempo até a melhora da dor e da qualidade do sono em estudos Vascular health and risk management. Pág. 9 clínicos com pregabalina no tratamento da fibromialgia Pain Medicine. Pág. 16 Avaliação da eficácia da pregabalina no alívio da dor associada à fibromialgia: um estudo com ressonância Efecto del aripiprazol sobre la hiperprolactinemia inducida magnética funcional por la risperidona Plos One. Pág. 10 Neuropsychiatric Disease and Treatment. Pág. 18 Eficacia y tolerabilidad de la monoterapia con levetiracetam Eficacia da pregabalina na melhora da dor, do sono e da qualidade en niños con epilepsia de vidade pacientes com fibromialgia CNS Drugs . Pág. 11 Drug, Health Care and Patient Safety. Pág. 19 Ensayo clínico sobre la eficacia del escitalopram en la prevención A pregabalina, a dor e o sono de pacientes com dor neuropática del trastorno por estrés postraumático periférica pós-traumática BMC Psychiatry. Pág. 13 European Journal of Neurology. Pág. 21

Eficácia e segurança da pregabalina no tratamento A pregabalina promove a melhora rápida da dor neuropática e do da neuropatia periférica diabética dolorosa: uma metanálise sono em pacientes com lesão medular Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Pág. 15 Clinical Therapeutics. Pág. 22 Eventos recomendados Pág. 23 de ca

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Volumen 4, Número 4 - Septiembre 2016

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Las obras de arte han sido seleccionadas de SIIC Art Data Bases: Pág. 9 - Raymundo Garza Lozano, «Pulso cósmico», óleo sobre tela, 2009; pág. 10 - Carlos León Cruz, «Sin título»,detalle, técnica mixta sobre tela; pág. 13 - Arturo Rivera, «El puñal», óleo sobre papel, 1994; pág. 15 - Andrés Zerneri, «Insomne», técnica mixta, 2009; pág. 16 - Paola Balario, «A-gradecimiento I», óleo sobre tela, 2008; pág. 18 - Sheila Devine, «Tres mujeres», óleo sobre lienzo, 2002; pág. 21 - Antonio Ramos Calderón, «Sueños», arte digital, 2013; pág. 22 - Carlos Gutiérrez López, «Geometría Babilónica» óleo sobre tela, 2007. 60% dos casos,quando sefaladospacientes queestão há tes abandonam o tratamento,eessenívelpode chegara Estima-se que,no primeiroano,cercade40% dos pacien comumente observadas. Alémdisso,apersistência ébaixa. doses prescritaseaoshorários das tomadassãosituações de determinadastomadas,bem comoanãoobediênciaàs falha nousodomedicamento,seja poralgunsdiasouperda sultas médicas.Emrelaçãoaotratamento comfármacos,a hábitos devidasaudáveis,sejano comparecimentoàscon uso damedicação,sejanaimplementação emanutençãode a prescriçãoeocomportamentodospacientes, dagem daHAeédefinidacomoograudecoincidênciaentre adesão aotratamentoéumdosprincipaisdesafiosnaabor dos hipertensosestavamtratadose13.2%,controlados. diferentes níveissocioeconômicos.Nogeral,apenas40.6% (Pure) envolveu160000indivíduosdedezessetepaísescom vascular. te paraasaltastaxasdemorbidadeemortalidadecardio HA aindasãomuitobaixas,oquecontribuisignificativamen tanto, astaxasdeconhecimento,tratamentoecontroleda significativamente oriscocardiovascularasociado. cardiovasculares emortalidade. e apresentaforterelaçãocomaocorrênciadedesfechos considerado notratamentodessadoença? terapéutica éumproblemaimportanteaser arterial recebetratamento?¿Anãoaderência SIIC: ¿Amaioriadospacientescomhipertensão Río deJaneiro,Brasil(especialparaSIIC) SIIC publicaartículosoriginaleseinéditosescritosporprestigiososinvestigadores,expresamenteinvitados. da SBC2006-2007 Janeiro, RíodeBrasil;PresidentedoDepartamentoHipertensãoArterial de Cardiologia,FaculdadeCiênciasMédicas,UniversidadedoEstadoRio Professora AssociadadeCardiologia,CoordenadoradoSetorHipertensãoArterial Andréa Brandão Entrevista exclusivaa importance ofchoosingawell-tolerateddrug Adherence tothehypertensiontreatment: importância daescolhadeumfármacobemtolerado Adesão aotratamentodahipertensãoarterial:a Claves FarmacologíaClínica4(2016)4-6 AB: Ahipertensãoarterial(HA)temaltíssimaprevalencia “Por serumcompostoaltamentelipofílico,olercanidipinoagepor24horasepromoverelaxamento prolongado damusculaturalisavascular,deiníciolento,oquenãoprovocataquicardiareflexanem outros efeitossecundáriosàativaçãosimpática.Seumecanismodeaçãoresultaemvasodilatação 1-4 O Acceda aesteartículoen Prospective UrbanRuralEpidemiologyStudy periférica ecoronariana,mantendoreduzidaapressãoarterial.” (Quick ResponseCode,QR) Código RespuestaRápida 1-3 autora. referencias profesionalesdela producción bibliográficay Especialidades médicasrelacionadas, Seutratamentodiminui siicsalud Expertos invitados 1,2,4 1,2 sejano Entre 5 A ------4 quente de flutuaçãono padrão deadesão aotratamento é uma adequada adesão aotratamento.Umasituação fre reforçar anecessidade eaimportânciadamanutenção de tente deve estar atento a esses aspectos, procurando sempre contexto de vida do paciente pode interferir e o médico assis ternando fasesboasemásdeadesão àterapia. portamento emrelaçãoaotratamento antihipertensivo,al fatores envolvidosnesseprocesso? períodos debaixaaderência terapêutica?¿Quaisos pode apresentarperíodosdeboaaderênciae processo dinâmico,ouseja,ummesmopaciente ¿A aderênciaterapêuticapodeserconsideradaum uma intervençãomaisamplanessesaspectos. plinar temmostradovantagensnesseaspecto,poispermite dados damelhormaneirapossível.Aabordagemmultidisci fatores é de grande importânciapara que elessejam abor ciar naadesãoaotratamento. como ocustodosmedicamentos,quetambémpodeinfluen por esseprofissionaleàmárelaçãomédico-paciente,bem sentados peladificuldadedeacompanhamentosuasaúde ao sistemadesaúdeeaseusprofissionaissaúde,repre mico eeducacional.Alémdisso,háaquelesquesereferem doença, asuasmotivações,crençaseaonívelsocioeconó os relacionadosàinformaçãoqueopacientetemsobrea de um evento adverso.Entreoutrosfatores, encontram-se medicamentos. Issoaumentamuitooimpactoindesejável dimento pelopacientedanecessidadedousocontínuode pertensão arterialéassintomática,oquedificultaenten a ocorrênciadeeventosadversos. se destacamsãoacomplexidadedoesquematerapêuticoe terapêutica dospacientescomhipertensãoarterial? ¿Quais fatoresestãoenvolvidosnamáaderência e pelaproteçãocontradesfechoscardiovasculares. hipertensivo, quesedápelareduçãodapressãoarterial(PA) é fundamentalparagarantirosucessodotratamentoanti- dez anos em tratamento. Sim, éfatoqueummesmopaciente podevariarseucom Vários fatoresestãoenvolvidos,noentanto,osquemais (especial para SIIC©Derechosreservados) 6 Portanto, a adesão ao tratamento 1,2 Aanálisedoconjuntodesses 4 Frequentemente,ahi 1,2 1,2,4 Todoo ------

http://www.siic.info http://www.siic.info e osdemaisantagonistasdocanaldecálcio? ¿Quais asprincipaisdiferençasentreolercanidipino as chancesdeadesãoepersistênciaaotratamento. número demedicamentosetomadasaodia,maioressão tico devesereficazebemtolerado,mais,quantomenoro a persistir mais no tratamento. única dosediáriadedeterminado(s)medicamento(s)tendem 65 anos ou mais, do gênero feminino, ou que tomam uma das tomadasmedicações. dias semelaoualteramcomfrequênciaadoseohorário ca, perdemalgumastomadasdamedicação,passamalguns víduos quenãoseguemadequadamenteaprescriçãomédi se associamàfaltadepersistenciaaotratamentoestão:indi abandono dotratamento.Entreas características quemais presença deeventosadversos cio dotratamentoanti-hipertensivo.Afaltadeeficáciaea sendo hojeumdesafioimportanteparaalcançarobenefí ao tratamentodeclinaprogressivamentelongodosanos, seis eoitomesesdetratamento. clina com o tempo e a maior redução desta taxa ocorre entre abandono dotratamento? ¿Quais osfatoresmaiscomumenteassociadosao garantindo ocontroleadequadodapressão. ciliares daPA,cujafinalidadeéverificarseotratamentoestá Ambulatorial daPressãoArterial24houdasMedidasDomi medidas dePAforadoconsultórioatravésdaMonitorização A suspeita desse tipo de situação pode indicar o registro de do aventalbranco”,quenãosemantémemlongoprazo. nos diaspróximosàconsultamédica,achamada“adesão aquela emqueopacienteutilizacorretamenteamedicação de alto risco cardiovascular. Ogrupoque usouatenolol + com atenolol+diurético bendroflumetiazidaem hipertensos ASCOT, nistas doscanais decálcio. do sistemareninaangiotensina-aldosterona ecomosantago tram maiorproteçãometabólica com ousodosbloqueadores com essasduasúltimasclasesde fármacosenquantomos trado maiorincidênciadediabetes noshipertensostratados diuréticos ebetabloqueadores.Estudos clínicostêmdemons aumenta oriscodediabetes, quepodeocorrercomos lipídeos séricosnemreduzemasensibilidadeàinsulina,que são metabolicamenteneutrosenãoalteramosvaloresdos betabloqueadores? diabetes, comoacontececomosdiuréticose adversos metabólicos,comoaumentodoriscode ¿O usodolercanidipinoseassociaaefeitos risco cardiovasculareaquelescomaterosclerosedifusa. trada emdiferentesperfisdepacientes,incluindoosalto pressão arterial.Essaeficáciaanti-hipertensivafoidemons sodilatação periféricaecoronariana,mantendoreduzidaa à ativaçãosimpática.Seumecanismodeaçãoresultaemva provoca taquicardiareflexanemoutrosefeitossecundários gado damusculaturalisavascular,deiníciolento,oquenão nidipino agepor24horasepromoverelaxamentoprolon colesterol. Porserumcompostoaltamentelipofílico,olerca em células musculares lisas circundadas por placas ricas em penetração emmembranascelulareshidrofóbicasemesmo diidropiridínicos éaaltalipofilicidade,oquepermitemaior L. Suaprincipaldiferençaemrelaçãoaoutroscompostos xo decálcioporantagonismoaoscanaisdotipo Sua açãosecaracterizapelobloqueiocompetitivodoinflu no que diz respeito à menorincidênciade edema periférico. melhores queosdemaiscomponentesdaclasse,emespecial dropiridínico deterceirageração,comefeitoscolateraisbem De umaformageral,osantagonistasdoscanaisdecálcio Lercanidipino é umantagonistadoscanaisdecálciodii A taxade persistência ao tratamentoanti-hipertensivo de 8 que comparou o uso de anlodipino + perindopril 1,2 Umbomexemplo éoestudo 4 4 Poroutrolado,pacientescom sãoasprincipaisrazõespara 4 Assim, o esquema terapéu 4 Noentanto,apersistência 1,2,7 1,2 4

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5 ferentes antagonistas de cálcio diidropiridínicos e a incidên desenvolver edema. nidipino demonstraramumareduçãode50%nachance edema comumantagonistadecálcioemudaramparalerca edema emhipertensosquetinhampreviamenteapresentado sagem de10mg/dia.Estudosqueavaliaramaincidencia o registrodeedemaperiférico0.6%a9.0%numado de edemacomousoanlodipino.Jálercanidipinotem demais fármacosdasuaclasse? lercanidipino causamenosedemaperiféricoqueos 20% dospacientestratadoscomanlodipino.¿O periférico, quepodeocorrerematémaisde limitado pelaocorrênciafrequentedeedema O usodosantagonistasdocanaldecálcioé nesse contextoclínicododiabetesmelito. cálcio doqueodeumdiuréticoemassociaçãoaobenazepril que indicaobenefíciomaiordousodeumantagonista foi maiordoquenapopulaçãonãodiabéticaestudo,o binação hidroclorotiazida+benazepril.Essareduçãoderisco dos com anlodipino + benazepril quando comparado à com morbidade cardiovascularesnospacientesdiabéticostrata ACCOMPLISH à basedeanlodipino+perindopril. elevado dediabetesdoqueaquelecujotratamentofoifeito diurético tiazídicoapresentouriscosignificativamentemais leia, 11.0% deflushing,0.6% depalpitação. cia. O estudo Elypse hipotensão, tornam-se muitoraroscomousodessa substân reflexa, tais como taquicardia, palpitação, flushing, cefaleia e duração e,assim,sintomasrelacionados àativaçãosimpática ses depósitos.Comisso,seuinício deaçãoélento,temlonga membrana celular hidrofóbica e é liberado lentamente des lercanidipino? e flushing,tambémsãoinfrequentes como ¿Outros efeitosadversos,comotaquicardiareflexa mento ébaixa,emtorno5%. a incidênciadeedemaéalta,taxaabandonodotrata terceira geração,lipofílicos,destacandoque,mesmoquando lou reduçãode57%noriscoedemacomcompostos de tratamentocomantagonistasdoscanaiscálcioereve estudos avaliouaincidênciadeedemae taxa deabandono mento, entretanto, foi baixa. que usaramlercanidipino;ataxadedescontinuaçãodotrata de edema,porémcomtaxasignificativamentemenornos 10 mgenifedipinaGITS60mg)mostrarammaiorincidencia dos antagonistasdecálcio(lercanidipino20mg,anlodipino cia notratamento.Estudosqueutilizaramdosesmaisaltas edema, de0.6%a1.2%,mostraram99%persistên lercanidipino decurtaduraçãoeincidênciamuitobaixa leva a uma maior adesão ao tratamento.Estudos aderência terapêutica? o lercanidipinoseassociaamaiorestaxasde ¿A menorocorrênciadeedemaperiféricocom maior aocorrênciadeedema. cos; entretanto,quantomaioresadoseeotempodeuso, edema comoscompostosdeterceirageração,maislipofíli antagonistas doscanaisdecálcioreveloumenorestaxas foi de19%.Valedestacarquemetanálisecomdiferentes mente), enquanto que, com o uso de anlodipino, essa taxa usaram lacidipinooulercanidipino(4%e9%,respectiva a incidênciadeedemafoisignificativamentemenornosque anlodipino elacidipino.Aofinaldeumanotratamento, zada eduplo-cego,quecomparouousodelercanidipino, cia de edema foi o Cohort, De fato,oestudoASCOTrevelouumaincidênciade23% Devido àsuaaltalipofilicidade,o lercanidipinopenetrana Sem dúvida,amenorocorrênciadeeventosadversos Salud(i)Ciencia, Suplemento 10 mostrou21%dereduçãomortalidadee A. Brandão/ClavesFarmacologíaClínica4(2016)4-6 4 14 Omelhorestudocomparativoentredi mostrou incidenciade 2.9% de cefa 11 pesquisa prospectiva, randomi 15 12 12 Metanálise com mais de 100 9 Mujer(i)Salud Maisainda,oestudo Claves 13,14 com ------

a dapressãoarterialdiastólica(PAD),de1315mmHg. de pressãoarterialsistólica(PAS)foi19a26mmHge excelente eficáciaterapêutica.Emmonoterapia,aredução combinação comoutrosanti-hipertensivos,demonstrando receptor deangiotensinaII? diuréticos, inibidoresdaECAebloqueadoresdo outros anti-hipertensivos,comobetabloqueadores, ¿A eficáciadolercanidipinoécomparávelàde flexa nãoérelevantecomousodelercanidipino. De fato,aocorrênciadesintomasativaçãosimpáticare cardia de2.1%,flushing2.0%,epalpitação1.7%. controlado, com1850pacientes,revelouincidenciadetaqui Referências bibliográficas Clin Hypertens12(1):40-46,2010. pertension: thepotentialofcombinationtherapy.J 6. ErdineS.Compliancewiththetreatmentofhy JAMA 310:959-968,2013. nities inhigh-,middle-,andlow-incomecountries. control ofhypertensioninruralandurbancommu vestigators. Prevalence,awareness,treatment,and (Prospective UrbanRuralEpidemiology)Studyin 5. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, et al., PURE nagement 4(6):1159-1166,2008. focus onlercanidipine.VascularHealthandRiskMa herence andthechoiceofantihypertensivedrugs: 4. PruijmMT,MaillardMP,BurnierM.Patientad gement. CircRes116:925-936,2015. miology ofBloodPressureandItsWorldwideMana 3. RahimiK,EmdinCA,MacMahonS.TheEpide Hypertens 31:1281-1357,2013. and of the European Society of Cardiology (ESC). J sion oftheEuropeanSocietyHypertension(ESH) Task Forceforthemanagementof arterial hyperten hypertension: the ESH/ESC Guidelinesforthemanagementofarterial chetti A,BöhmM,etal.,TaskForceMembers.2013 2. ManciaG,FagardR,NarkiewiczK,RedónJ,Zan Arq BrasCardiol95(1Suppl):1-51,2010. Nefrologia. VIDiretrizesBrasileirasdeHipertensão. Brasileira deHipertensão,Sociedade 1. SociedadeBrasileiradeCardiologia, A. Brandão/ClavesFarmacologíaClínica4(2016)4-6 O lercanidipinopodeserusadoemmonoterapiaou Análise decatorzeestudosdotipoduplo-cego,placebo arterial: a importância da escolha de um fármaco bem arterial: aimportânciadaescolhadeumfármacobem Brandão A. Adesão aotratamentodahipertensão tolerado. Claves Farmacología Clínica 4(4):4-6, tolerado. ClavesFarmacologíaClínica4(4):4-6, ------Como citaresteartigo with Lercanidipine versus Amlodipine and Lacidipi Study Group.TolerabilityofLong-TermTreatment Trimarco B,ZanchettiA.OnbehalfoftheCOHORT 11. LeonettiG,MagnaniB,PessinaAC,RappelliA, Am CollCardiol56(1):77-85,2010. hypertension therapiesinpatientswithdiabetes.J Investigators. Cardiovasculareventsduringdiffering Kelly RY,HuaTA,HesterA,PittB.ACCOMPLISH Kjeldsen SE,DevereuxRB,VelazquezEJ,DahlöfB, 10. WeberMA,BakrisGL,JamersonK,WeirM, cation. DiabetesCare31:982-988,2008. and therelativeinfluenceofantihypertensivemedi diac OutcomesTrial-BloodPressureLoweringArm patients randomizedintheAnglo-ScandinavianCar of new-onsetdiabetesamong189,257hypertensive 9. Gupta AK, Dahlöf B, Dobson J, et al. Determinants 2005. randomized controlledtrial.Lancet366:895-906, Pressure Loweringarm(ASCOT-BPLA):amulticentre Anglo-Scandinavian CardiacOutcomesTrial-Blood versus atenololaddingbendroflumethiazide,inthe gimen ofamlodipineaddingperindoprilasrequired of cardiovasculareventswithanantihypertensivere 8. Dahlöf B, Severs PS, Poulter NR, et al. Prevention Suppl 3):1-40,2010. sidencial daPressãoArterial.ArqBrasCardiol97(3 Arterial eIIIDiretrizparausodaMonitorizaçãoRe para UsodaMonitorizaçãoAmbulatorialPressão 7. Sociedade Brasileira de Cardiologia. V Diretriz Sep 2016. 16 - -

6 Sep 2016. drug. ClavesFarmacologíaClínica4(4):4-6, treatment: theimportanceofchoosingawell-tolerated Brandão A. Adherence tothehypertension How tocitethisarticle La autoranomanifiestaconflictosdeinterés dade comoolercanidipinosetornaumaopçãobastanteatrativa. Ieca com diuréticotiazídicona proteção cardiovascular. antagonista decálciocomumIecaésuperioràcombinaçãodo ACCOMPLISH PAD de 13.6 mm Hg em seis mesesde tratamento. O estudo + enalaprilmostroureduçãodaPASde25.4mmHge ideia, estudo idosos oupacientessemtratamentoprévio). anti-hipertensiva, emdiferentescenáriosclínicos(diabéticos, ra de angiotensina (IECA) também mostraram boa efi cácia binação delercanidipinocominibidoresdaenzimaconverso reduções semelhantesdapressãoarterial. clorotiazida, telmisartana,captoprileanlodipinomostraram Estudos comparativosdolercanidipinocomatenolol,hidro O usodeantagonistascálciocommelhorperfiltolerabili Copyright ©SociedadIberoamericanadeInformaciónCientífica(SIIC),2016 17 10 com1562pacientesqueusaramlercanidipino reforça o conceito de que a combinação de um reforçao conceito dequeacombinaçãoum - - - - - study group.AmJHypertens16:115A,2003. lapril inHBP.PreliminaryresultsofZANYCONTROL and safetyoflercanidipineincombinationwithena 17. GuillenVG,AbellanJ,LlisterriJL,etal.Efficacy lled trials.AmJHypertens15:58A-59A,2002. lercanidipine: adverseeventsfromplacebo-contro 16. HollenbergNK.Observationsonthesafetyof 2008. tice: theTOLERANCEstudy.CardiovascTher26:2-9, doses ofotherdihydropyridinesindailyclinicalprac lerability ofhighdoseslercanidipineversus 15. Barrios V, Escobar C, de la Figuera M, et al. To 11:95-100, 2002. Lercanidipino ysuPerfildeSeguridad.BloodPress daily clinicalpractice.TheELYPSEStudy.Eficaciade pertensive efficacyand tolerability of lercanidipine in 14. BarriosV,NavarroA,Esterasetal.Antihy Pharmacother 8:2215-2223,2007. of aPhaseIVstudyingeneralpractice.ExpertOpin lercanidipine inpatientswithhypertension:results 13. BurnierM,GasserUE.Efficacyandtolerabilityof zed trials.JHypertension29:1270-1280,2011. and withdrawal rate – a meta-analysis of randomi associated withcalciumchannelblockers:incidence rrios RS,MakwanaH,MesserliFH.Peripheraledema 12. MakaniH,BangaloreS,RomeroJ,HtyteN,Be 2002. ne inElderlyPatients.AmJHypertens15:932-940,

4 Estudosdacom 4 Parateruma www.siicsalud.com ------

http://www.siic.info http://www.siic.info cional. Incluimoscuarentayseispacientes(cuarentados sultados conlospublicadosenlaliteraturamédicainterna osteoporosis graveconteriparatidaycompararnuestrosre idea deevaluarnuestraexperienciaeneltratamientola 14 mesesdetratamientoconPTH. de la columna lumbar y 4.5%enel cuello femoral al final de 15.5% deincrementoladensidad mineralósea(DMO) de 10mgalendronatoy40 µg/día dePTHencontróun ral. Untercertrabajo,diseñado paracompararlosefectos de 13%enlacolumnalumbar y 2.7%enelcuellofemo La DXAalos21mesesdetratamientomostróunincremento como dosis,yeltiempototal de tratamientofue 21 meses. sis posmenopáusica.Enesteestudioseutilizaron20µg/día número depacientesincluyó,1637mujeresconosteoporo rathormona (PTH)..EltrabajodeNeerycol.eselquemayor nopáusicas tratadasdurantetresañoscon25µg/díadepa un 2.7%enlacaderagrupode37mujeresposme informaron un13%deincrementoenlacolumnalumbary El primertrabajopublicadofueeldeLindsayycol.,quienes tudios, lasdosisutilizadasyladuracióndelostratamientos. por lasdiferenciasentreloscriteriosdeinclusiónenes no solamenteporlasdiferenciasmetodológicassinotambién publicados previamenteenlaliteraturamédicainternacional; (p =0.002 basal) yenlacaderareciénalos18mesesdetratamiento de columnalumbarapartirdelsextomes(p<0.0001 genes deabsorciometríarayosXenergíadual(DXA) sugeridos enlaliteratura. otros 29durante12meses,y20completaronlos18meses ble, 46individuosrecibieronteriparatidaduranteseismeses, les 86 eran vertebrales. El tiempodetratamiento fue varia tos. Treintaydossujetospresentaron93fracturas,delascua y cuarentahabíansidotratadospreviamenteconbisfosfona ± 9.43años.Seisdeellosnuncahabíanrecibidotratamiento mujeres ycuatrovarones)conunaedadpromediode69.15 Clínicas JosédeSanMartín,CiudadBuenosAires,Argentina María BelénZanchetta, Médico, InstitutodeInvestigacionesMetabólicas,CiudadBuenosAires,Argentina Marcelo AlfredoSarli teriparatide Treatment ofsevereosteoporosiswith teriparatida Tratamiento delaosteoporosisgravecon Es difícilcompararnuestrosresultadosasistencialesconlos El efectoanabólicosobreelhuesofuenotorioenlasimá Este esuntrabajoretrospectivoquediseñamosconla vs. Acceda aesteartículoen basal). Médica especialistaenendocrinología,Hospitalde (Quick ResponseCode,QR) Código RespuestaRápida autores. referencias profesionalesdelos producción bibliográficay Especialidades médicasrelacionadas, siicsalud vs. ------

7 Ciudad deBuenosAires,Argentina Francisco Spivacow, Facultad deMedicina,UniversidaddelSalvador,CiudadBuenosAires,Argentina Paula GabrielaRey, con pacientesosteoporosistratadosdosisconvencio estudio Eurofors,puesenestetrabajoprospectivo,adosaños, hueso. Alrespecto,sonmuyinteresanteslosresultadosdel bólica delaPTHoretrasarsusefectosbeneficiosossobreel tirresortivas puededisminuirlamagnitudderespuestaana Está documentadoquelaadministraciónpreviadedogasan precedido deunperíodoreposofarmacológico bisfosfonatos yelcomienzodeltratamientoconPTHnofue de nuestrosenfermoshabíansidotratadospreviamentecon los trestrabajosanalizadospreviamenteesquelamayoría nuestros pacientesasistencialesy los pacientesincluidosen Los autoresnomanifiestan conflictosdeinterés sis gravecontratamientoprevio o sinél. y segura para el tratamientode los pacientescon osteoporo leve, ytres,hipercalciuriaasintomática. nificativamente, peroochopacientes tuvieronhipercalcemia adverso. Lascalcemiasylascalciuriasnosemodificaronsig y ningunodebiósuspendereltratamientoporalgúnefecto como marcadorderecambioóseo. te serunreflejodeunamayorsensibilidadlaosteocalcina un posteriorefectoestimulantedelaresorción,osimplemen por laPTH,conunestímulotempranodeformaciónóseay manifiesto laexistenciadeunaventanaterapéuticainducida más tempranodelosnivelesosteocalcinapodríaponer a normalizarsehacialos18 meses de tratamiento. El aumento riormente. Todoslosmarcadoresderecambioóseotendieron su cenitentrelosseisynuevemeses,paradescenderposte (CTX) mostró cambios significativos a los tres meses y alcanzó ción ósea.EltelopéptidocarboxiterminaldelcolágenotipoI de losnivelesosteocalcina,unsensiblemarcadorforma evaluado tempranamentemostróunsignificativoincremento pacientes yyaalmesdeiniciadoeltratamientosubgrupo permita mejorarnuestraexperiencia. tratamiento encombinaciónconotrasdrogasusonos del tratamientooeldesarrollodeesquemasalternativos autorizado hasta18mesesennuestropaís. no pudimosconstatar,yaqueeltratamientoconPTHsóloestá la gananciaentrelos18y24mesesdetratamiento,hechoque del fémur entre los tratados previamente y una duplicación de fue lademoraenalcanzarincrementosDMOcuello hallazgos denuestroestudio;otrasimilitudconesteprotocolo na fue8.6%,yenelcuellodelfémur,de2.1%,similaralos 18 mesesdetratamientoelincrementoenlaDMOcolum respuesta altratamientofuemenorperononula,yaquealos tratados conbisfosfonatos.Entrelospreviamentela nales de PTH, se incluyó un subgrupo de 134previamente Probablemente, el rasgo diferencial más importante entre Probablemente, elrasgodiferencialmásimportanteentre En conclusión,comprobamosque laPTHesunadrogaútil La medicaciónfuebientoleradapornuestrospacientes Los cambiosbioquímicosfueronmuyrápidosentrenuestros Probablemente, uncambioenlacoberturadeloscostos Copyright ©Sociedad Iberoamericana deInformaciónCientífica(SIIC), 2016 Salud(i)Ciencia, Suplemento Médica especialistaenclínicamédicayosteología, Médico, InstitutodeInvestigacionesMetabólicas, Claves FarmacologíaClínica4(2016)7-8 Mujer(i)Salud www.siicsalud.com (wash out) Claves ------.

4. PérezEdoL,AlonsoRuizA,RoigVilasecaD,etal. 42, 2012. in Greece.JMusculoskeletNeuronalInteract12:38- nes forthediagnosisandtreatmentofosteoporosis 3. Makras P, Vaiopoulos G, Lyritis GP. 2011 guideli mary. CMAJ182:1864-73,2010. and managementofosteoporosisinCanada:sum 2010 clinicalpracticeguidelinesforthediagnosis Scientific AdvisoryCouncilofOsteoporosisCanada. 2. PapaioannouA,MorinS,CheungAM,etal. 357:905-16, 2007. of anabolictherapiesforosteoporosis.NEnglJMed 1. Canalis E, Giustina A, Bilezikian IP. Mechanisms Bibliografía M. A.Sarlietal./ClavesdeFarmacologíaClínica5(2016)7-8 6. WattsNB,AdlerRA,BilezikianJP,etal.Osteo Pract 16:1016-9,2010. executive summaryofrecommendations.Endocr and treatmentofpostmenopausalosteoporosis: cal GuidelinesforClinicalPracticethediagnosis rican AssociationofClinicalEndocrinologistsMedi 5. WattsNB,Bilezikian JP, Camacho PM, etal. Ame Clin 7:357-79,2011. pañola deReumatologíaOsteoporosis.Reumatol Actualización 2011delconsensodelaSociedadEs F. AriasHorcajadas/ClavesFarmacologíaClínica3(2015),4-5 DXA, absorciometríaderayosXenergíadual;PTH,parathormona;DMO,densidadmineralósea;CTX,telopéptidocarboxiterminal A, Elfármaconoresultaútil;B,Esunaestrategiaútil,perodeelevada toxicidad;C,Esunaopciónsegurayeficaz;D, Noactúapor A, Está documentadoquelaadministraciónpreviadedrogasantirresortivaspuededisminuirmagnitudrespuestaanabólicaa Tratamiento delaosteoporosisgraveconteriparatida. ¿Cuál eselefectodelaadministraciónteriparatidaenpacientesconosteoporosisgravequeyahanrecibidoun Claves FarmacologíaClínica4(4):7-8,Mar2016. Sarli MA,ZanchettaMB,ReyPG,SpivacowF. inhibición de sus efectos ante el uso previo de bisfosfonatos; E, Ningunaescorrecta. inhibición desusefectosanteelusopreviobisfosfonatos;E, Verifique surespuestaenwww.siicsalud.com/dato/evaluaciones.php/141228 la terapiaconteriparatidaoretrasarsusefectosbeneficiosossobreelhueso. ------Como citaresteartigo osteoporosis. Lancet350:550-5,1997. among postmenopausalwomenonoestrogenwith ne onvertebral-bonemassandfractureincidence sed controlledstudyofeffectparathyroidhormo 11. LindsayR,NievesJ,FormicaC,etal.Randomi Ther ClinRiskManag6:497-503,2010. treatment ofglucocorticoid-inducedosteoporis. 10. LauAN,AdachiJD.Roleofteriparatidein controlled trial.ArthritisRheum60:3346-55,2009. six-month resultsofarandomized,double-blind, ting glucocorticoid-inducedosteoporosis:thirty- Effects ofteriparatideversusalendronatefortrea 9. SaagKG,ZanchettaJR,DevogelaerJP,etal. Bone MinerRes18:9-17,2003. therapy onbonedensityinmenwithosteoporosis.J of teriparatide[humanpathyroidhormone(1-34)] 8. OrwollES,ScheeleWH,PaulS,etal.Theeffects teoporosis. NEnglJMed344:1434-41,2001. mineral densityinpostmenopausalwomenwithos parathyroid hormone(1-34)onfracturesandbone 7. NeerR,ArnaudC,ZanchettaJR,etal.Effectsof 2012. tice guideline.JClinEndocrinolMetab97:1802-22, porosis inmen:anEndocrineSocietyclinical prac Autoevaluación delartículo Lista deabreviaturasysiglas tratamiento previo? del colágenotipoI. 8 Claves FarmacologíaClínica4(4):7-8,Mar2016. Treatment ofsevereosteoporosiswithteriparatide. Sarli MA,ZanchettaMB,ReyPG,SpivacowF. How tocitethisarticle - - - - - 13. EttingerB,SanMartinJ,CransG,PavoI.Di 87:4528-35, 2002. women withosteoporosis.JClinEndocrinolMetab mone (1-34)]withalendronateinpostmenopausal teriparatide [recombinant humanparathyroid hor mized double-blindtrialtocomparetheefficacyof 12. Body JJ, Gaich G, Scheele W, et al. A rando with osteoporosis.OsteoporosInt20:943-48,2009. and clinicaloutcomesinposmenopausalwomen lationship betweendurationofteriparatideTherapy 16. LinsayR,MillerP,PohlG,GlassEV,ChenP.Re 2008. sorptive treatment.JBoneMinerRes23:1591-600, severe osteoporosiswithandwithoutpriorantire treatment onBMDinpostmenopausalwomenwith E, etal.Effectsoftwoyearsdailyteriparatide 15. Obermayer-PietschB,MarinF,McCloskey 353:566-75, 2005. ne inwomenreceivingalendronate.NEnglJMed M, Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormo 14. CosmanF,NievesJ,ZionM,WoelfertL,Luckey Miner Res19:745-51,2004. treatment withraloxifeneoralendronate.JBone fferential effectsofteriparatideonBMDafter ------

http://www.siic.info Novedades seleccionadas Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

Resúmenes amplios de trabajos recientemente seleccionados de revistas, generales y especializadas, de alcance internacional.

Lercanidipino: eficácia e ótima IECAs e os BRAs. O lercanidipino, porém, está ligado a uma aderência terapéutica aderência terapêutica maior que os outros antagonistas do Vascular health and risk management 4(6):1159-1166, 2008 cálcio. Os antagonistas do canal de cálcio não pioram a resistência insulínica, de colesterol ou de glicemia, como os betabloqueadores e os diuréticos. Entretanto, o uso disseminado dessa classe de fármacos era limitado por um efeito adverso frequente, o edema periférico. Ele ocorre em até 23% dos pacientes tratados com anlodipino, sendo causa importante de abandono do tratamento. A principal vantagem do lercanidipino é a indução a menos edema que os outros antagonistas do canal de cálcio. Estudos observacionais demostraram que a troca de um antagonista de primeira geração pelo lercanidipino diminui em aproximadamente 50% a probabilidade de edema periférico. Estudo suíço mostrou que, entre 182 pacientes que iniciaram tratamento à base de lercanidipino por apresentarem edema periférico com o uso de outro antagonista do canal de cálcio, apenas 10 apresentaram edema com o lercanidipino. Esse mesmo estudo mostrou aderência terapéutica de 98%-99% com o lercanidipino. No estudo ELYPSE, apenas Lausana, Suiza 1.2% dos pacientes apresentou edema em tornozelos com A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um dos principais o lercanidipino, e a aderência terapéutica foi de 99% com problemas de saúde no Ocidente, sendo um fator de risco este fármaco. O estudo COHORT, randomizado e duplo- importante para o acidente vascular cerebral, a doença cego, também se observaram maiores taxas de edema com arterial coronariana e a insuficiencia renal. Diversos o anlodipino do que com o lercanidipino. anti-hipertensivos eficazes foram desenvolvidos, porém a Diversos estudos clínicos demonstraram a eficácia anti- maioria dos pacientes com HAS ainda não é tratada. hipertensiva do lercanidipino em monoterapia. Análises O aspecto mais importante do tratamento farmacológico sobre não inferioridade demonstraram que o lercanidipino da HAS é a normalização sustentada da pressão arterial. A é tão eficaz quanto atenolol, hidroclorotiazida, captopril, HAS é uma doença crônica e que dura toda a vida, portanto telmisartana e anlodipino. a aderência terapêutica é fundamental. Infelizmente, a má Os antagonistas do canal de cálcio também podem aderência é um problema frequente, com prevalência de ser utilizados em terapias combinadas (como IECAs, 17% a 60%, com consequências clínicas e econômicas. BRAs, diuréticos tiazídicos e betabloqueadores), sendo Diversos fatores influenciam nessa aderência terapêutica, o lercanidipino interessante pelo seu perfil favorável de sendo os principais a complexidade do esquema terapêutico efeitos adversos e por ser metabolicamente neutro. Os e o perfil de efeitos adversos. Os problemas de aderência antagonistas do canal de cálcio ainda podem apresentar terapêutica serão discutidos com ênfase especial no proteção renal e diminuição de proteinúria. lercanidipino. Os resultados nesse sentido, porém, têm sido conflitantes Define-se aderência terapêutica como o comportamento provavelmente devido à heterogeneidade dessa classe de do paciente quanto à utilização do medicamento e ao fármacos. O estudo ZAFRA avaliou 203 pacientes com seguimento das recomendações dos profissionais de saúde. clearance de creatinina menor que 70 ml/min e pressão Ela pode ser dividida em dois componentes: a persistência arterial acima da recomendada apesar do uso de IECA ou (o tempo entre a primeira e a última dose) e a execução (a BRA. Ao receberem lercanidipino, esses pacientes tiveram comparação entre a medicação prescrita e a história de uso redução da pressão arterial e melhora no clearance de durante o tratamento). creatinina e na proteinúria. Nenhum paciente apresentou edema periférico. A aderência terapêutica é um processo dinâmico, O estudo demonstrou, portanto, a segurança e a eficácia podendo flutuar ao longo do tempo. Os pacientes podem anti-hipertensiva do lercanidipino em pacientes com insufi ser mais aderentes próximo às datas das consultas e essa ciência renal crônica. persistência pode diminuir ao longo do tempo. Outro A HAS é uma doença crônica que necesita de aderência aspecto interessante é que os pacientes que utilizam o terapêutica excelente para que se atinja o controle da medicamento pela manhã têm maior probabilidade de pressão arterial. O uso de antihipertensivos eficazes e ser aderentes do que aqueles que o usam à noite. Assim, com perfil favorável de tolerabilidade é importante para para aumentar a aderência terapêutica, recomenda-se que, promover essa aderência. sempre que possível, os medicamentos sejam utilizados Nesse sentido, o lercanidipino é um antagonista do pela manhã e que sejam prescritos fármacos com ação canal de cálcio de terceira geração com eficácia farmacológica completa e prolongada. anti-hipertensiva comprovada e muito baixa incidencia Entre os principais fatores de risco para o abandono de efeitos adversos, incluindo edema periférico, o que do tratamento estão seu insucesso e os efeitos adversos. representa um passo importante no aumento da aderência Entre os fatores menos importantes destacam-se idade terapêutica na HAS. menor que 65 anos e sexo masculino. Entre os anti- http://www.siic.info hipertensivos, os antagonistas do canal de cálcio estão Información adicional en associados a uma aderência discretamente menor que os www.siicsalud.com/dato/resiic.php/153017 9 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

Avaliação da eficácia da pregabalina 100 no alívio da dor associada à * fibromialgia: um estudo com ressonância magnética funcional 80 Pré-tratamento Plos One 8(9):e74099, 2013 Pós-tratamento

60 *

20 * * *

0 * p < 0.05 FIQ DFI BDI WPI SSS STAI1 STAI2 Figura 1.

A aplicação de estímulo doloroso subjetivamente intolerável resultou em maior ativação cerebral nas Busan, Corea Del Sur pacientes com fibromialgia, em comparação com as do A fibromialgia é uma doença de etiologia desconhecida, grupo controle, em treze regiões do cérebro (cerebelo caracterizada por dor musculoesquelética difusa e alodinia, bilateral, giro temporal médio bilateral, giro frontal medial entre outros sintomas. Acredita-se que pacientes com bilateral, giro supramarginal contralateral, giro frontal fibromialgia apresentem menor limiar de dor. Estudos inferior, putâmen, ínsula, giro pós-central ipsilateral, prévios com ressonância magnética funcional (RMf) lobo parietal inferior e caudado). A aplicação da mesma demonstraram que os processos de dor são anormais na intensidade de estímulo doloroso resultou em maior fibromialgia e que o grau de dor subjetiva entre pacientes intensidade de sinal no grupo fibromialgia do que no grupo com e sem fibromialgia é exibido com padrões de ativação controle em oito regiões: giro supramarginal bilateral, cerebral semelhantes na RMf. ínsula contralateral, giro frontal inferior, tálamo, calcarino, Entre as opções de tratamento farmacológico, destaca- cerebelo ipsilateral e giro temporal superior. se a pregabalina, que é um análogo estrutural do ácido A RMf foi repetida após 17.6 ± 9.8 dias do início do gama-aminobutírico (GABA), cuja ação faz diminuir a tratamento com pregabalina. O sinal à RMf foi menor liberação de neurotransmissores. A pregabalina diminui a no pós-tratamento em nove regiões cerebrais: tálamo dor e alivia outros sintomas da fibromialgia, como a fadiga ipsilateral, giro pós-central e lóbulo parietal inferior e os transtornos do sono. Dessa forma, é possível que a ipsilaterais e tálamo contralateral, calcarino, giro frontal pregabalina induza alterações longitudinais da atividade médio, córtex cingulado médio, pré-cúneo e ínsula neuronal nos estados de dor. contralaterais. O presente estudo teve como objetivo caracterizar, Comparando a RMf pré-tratamento das pacientes pela RMf, o padrão de aumento da atividade cerebral ao respondedoras com a das não respondedoras, observa-se estímulo doloroso em pacientes com fibromialgia antes que houve sinal mais intenso em quatro regiões cerebrais e depois do tratamento com pregabalina, e em controles nas pacientes não respondedoras: giro fusiforme bilateral, normais. lobo parietal inferior contralateral e giro temporal superior Incluíram-se 21 pacientes do sexo feminino (51 ± 8 anos ipsilateral. de idade) com fibromialgia e onze controles normais (47 Os achados do presente estudo demonstraram que ± 12 anos de idade). As pacientes foram divididas em dois o tratamento com pregabalina se associa à diminuição grupos: respondedoras e não respondedoras, de acordo da atividade neuronal anormal relacionada à dor. A com a redução de pelo menos 50% da dor, pela escala sensibilidade à dor das pacientes com fibromialgia foi analógica visual (EAV), ao tratamento com pregabalina. reduzida praticamente aos mesmos níveis de sensibilidade Todas as pacientes realizaram uma RMf antes do início da encontradas no grupo controle após o tratamento. administração de pregabalina, e apenas as respondedoras O presente estudo evidenciou que o tratamento com realizaram RMf posteriormente. As pacientes ainda pregabalina melhora a ativação cerebral nas pacientes com foram submetidas às seguintes avaliações: Fibromyalgia fibromialgia. Impact Questionnaire (FIQ), Brief Fatigue Inventory (BFI), Beck Depression Inventory (BDI) Widespread Pain Index Información adicional em (WPI), Symptom Severity Scale (SSS) e State-Trait Anxiety www.siicsalud.com/pdf/pregabalina_gen.pdf Inventory 1 e 2 (STAI1 e STAI2). O estímulo de dor foi realizado utilizando um equipamento hidráulico capaz de transmitir ma pressão controlada ao leito ungueal do polegar. Os estímulos dolorosos foram sincronizados com a RMf, quando esta foi Comentario crítico realizada. A fibromialgia (FM) é uma síndrome caracterizada por As pacientes com fibromialgia apresentam menores dor musculoesquelética difusa além de outros sintomas, limiares de dordo que as do grupo controle (1.67 ± 0.28 como fadiga e sono não restaurador. Estudos demons- vs. 2.46 ± 0.02; p < 0.01). No grupo fibromialgia, a tram que pacientes com FM apresentam baixos limiares sensibilidade à dor foi maior antes do tratamento com dolorosos e altos escores de dor em resposta à pressão, pregabalina do que pós-tratamento (1.78 ± 0.14 vs. ao calor, ao frio e a estímulo elétrico, quando compa- 2.6 ± 0.04; p < 0.01). A pontuação das escalas FIQ, BFI, BDI, rados com indivíduos-controle sadios. O tratamento da

http://www.siic.info WPI e SSS tem reduções significativas após o tratamento FM é baseado na atenuação dos sintomas, ou seja, tem http://www.siic.info com pregabalina (Figura 1). como objetivo aliviar a dor, restaurar o sono e melhorar 10 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

a capacidade funcional e social. O tratamento farmaco- de prótons por RM. Demonstraram uma redução nos lógico inclui a adoção de medicamentos antidepressivos níveis de glutamato + glutamina na ínsula posterior e que tenham função modulatória, como os tricíclicos, também uma diminuição da conectividade entre re- os inibidores seletivos de recaptação de serotonina e giões cerebrais envolvidas nos estados de dor crônica os inibidores de recaptação de serotonina/noradrena- nos pacientes que receberam PGB, em comparação com lina. A pregabalina (PGB) é um análogo estrutural do os que receberam placebo. Os mecanismos de ação da neurotransmissor ácido gamma-aminobutírico (GABA) PGB demonstrados no presente estudo explicam seus que diminui a liberação de neurotransmissores como o efeitos benéficos, especialmente os analgésicos, em pa- glutamato, a noradrenalina e a substância P. Esse me- cientes com FM. Nos estudos clínicos, é evidenciada a canismo é assumido como o responsável pelos efeitos redução dos níveis de dor mesmo em indivíduos com analgésicos, ansiolíticos e anticonvulsivantes da droga. dor intensa. Nesse sentido, Clair & Emir analisaram um O presente estudo teve como objetivo avaliar se a me- conjunto de dados de cinco estudos placebo-controla- lhora clínica da dor de pacientes com FM está relacio- dos e randomizados com PGB em pacientes com dor de nada com os efeitos da PGB no sistema nervoso central intensidade moderada (Escala Visual Analógica [EVA] (SNC). Foi utilizada a ressonância magnética funcional ≥ 4 < 7) ou severa (≥ 7-10). As doses utilizadas variaram (RMF) para avaliar o padrão de aumento de ativação de 300 a 450 mg/dia. Todos os pacientes que usaram cerebral. PGB demonstraram melhora na qualidade do sono e O estudo demonstrou os efeitos positivos da PGB na dos níveis de dor, ao longo de oito a doze semanas de melhora dos parâmetros clínicos de dor, da qualidade acompanhamento, em comparação com os pacientes de vida relacionada à saúde, da fadiga, da depressão e que utilizaram placebo. do sono de pacientes com FM. Esses achados são seme- O mais interessante no estudo de Clair & Emir foi que lhantes aos de uma recente metanálise publicada por os pacientes que compunham o subgrupo da dor com Üçeyler et al.,1 que avaliaram a eficácia e a segurança intensidade severa no início do tratamento foram os de anticonvulsivantes no tratamento da FM. A análise que melhor responderam à droga. Os autores demons- envolveu 2480 pacientes em oito estudos controlados traram ainda que os efeitos colaterais observados fo- e randomizados, sendo que a maioria deles (cinco es- ram semelhantes aos do perfi l já conhecido da PGB.4 tudos) utilizava a pregabalina como droga. Os autores O estudo reforça a importância da utilização dos exa- demonstraram que os estudos com PGB eram os de me- mes de neuroimagem, que tentam explicar os meca- lhor qualidade metodológica e concluíram que os pa- nismos etiopatogênicos da FM e os mecanismos pelos cientes apresentavam melhora na dor e na qualidade quais os medicamentos determinam a melhora clínica de sono quando utilizavam a medicação, sobretudo ao dos pacientes. Além disso, os achados do estudo vêm ser comparados com os que utilizavam placebo. dar suporte aos resultados clínicos de eficácia e segu- Outra vantagem do uso da PGB em pacientes com rança do uso da pregabalina em pacientes com fibro- fibromialgia é a rapidez de início da ação. Recente mialgia. trabalho de Persons et al.2 analisou cinco estudos pla- Referências bibliográficas cebo-controlados, randomizados e duplos-cegos em 1. Üçeyler N, Sommer C, Walitt B. Anticonvulsants for fi bromyalgia. Cochrane pacientes com fibromialgia (n = 498), polineuropatia Database Syst Ver 10:CD010782. doi: 10.1002/14651858.CD010782; 2013. diabética ou neuropatia pós-herpética (n = 514) e lesão 2. Parsons B, Emir B, Clair A. Temporal analysis of pain responders and common adverse events: when do these fi rst appear following treatment with pregaba- medular (n = 356). Os pacientes classificados como res- lin. J Pain Res 8:303-309, 2015. pondedores foram aqueles que registraram uma redu- 3. Harris RE, Napadow V, Huggins JP, et al. Pregabalin rectifi es aberrant brain chemistry, connectivity, and functional response in chronic pain patients. Anes- ção nos escores de dor a partir de 30% e houve quem thesiology 119:1453-1464, 2013. atingisse uma redução maior que 50%. A maioria dos 4. Clair A, Emir B. The safety and effi cacy of pregabalin for treating subjects pacientes atingiu taxas de bons respondedores já entre with fi bromyalgia and moderate or severe baseline widespread pain. Curr Med Res Opin 32(3):601-610, 2016. três e quatro semanas, com uma distribuição uniforme ao longo de seis semanas. Na prática médica diária, podemos observar resultados semelhantes aos dos estudos. Mesmo com baixas doses de PGB (75-150 mg), verificamos a melhora da dor di- Eficacia y tolerabilidad de la fusa e da qualidade do sono com poucos efeitos cola- monoterapia con levetiracetam en terais. niños con epilepsia Trata-se de uma droga de fácil associação com ou- CNS Drugs 29(5):371-382, May 2015 tros medicamentos indicados para a FM, como os antidepressivos, e que potencializa os benefícios destes Groningen, Países Bajos últimos. Além disso, a utilização da PGB é segura na El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico de segunda presença de outras comorbidades comuns na FM, como generación, aprobado en Europa desde 1999 como terapia hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e hipo- de adición para ser utilizado en adolescentes con epilepsia tireoidismo. focal a partir de los 16 años. Se trata del (S)-enantiómero De forma mais inovadora, o presente estudo demons- del análogo etílico del piracetam, y comparte su estructura trou que a redução da sensibilidade dolorosa resultante química con numerosas drogas nootrópicas. Su mecanismo do tratamento medicamentoso com PGB foi associada de acción difiere estructural y funcionalmente del de otros a uma diminuição do número de regiões cerebrais ati- agentes antiepilépticos actualmente disponibles dado que vadas por estímulo pressórico e detectadas através de involucra la unión con la proteína 2A de la vesícula sináptica imagens da ressonância magnética funcional. Outros (SV2A). estudos também têm utilizado recursos de neuroima- El levetiracetam se absorbe casi completamente luego gem para avaliar os efeitos da PGB no sistema nervoso de su administración por vía oral; su biodisponibilidad es central de pacientes com FM. Por exemplo, Harris et cercana al 100% y no se ve afectada por los alimentos. al.3 demostraram a ação da PGB na ativação e conec- El máximo de concentración plasmática ocurre en 1 hora, tividade cerebral de pacientes com FM. Esses autores y el estado estacionario se alcanza en 2 días si la droga

http://www.siic.info avaliaram dezessete pacientes com FM sob uso de PGB es administrada dos veces por día. La farmacocinética es através de RMF, RMF de conectividade e espectroscopia lineal, proporcional a la dosis e independiente del tiempo. 11 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

La sustancia prácticamente no se une a proteínas. Luego fue alcanzada en más del 60% del total de pacientes en de 24 horas, el 27% es excretado como metabolitos la mayor parte de los ensayos, incluso en aquellos niños inactivos. El metabolismo no involucra al sistema enzimático que habían utilizado otra sustancia antiepiléptica antes citocromo P450, ni inhibe o induce enzimas hepáticas. La de la monoterapia con levetiracetam. La tolerabilidad fue mayor ruta de eliminación para el levetiracetam es renal, aceptable en todos los estudios; los efectos adversos más el 66% como agente sin metabolizar. La depuración frecuentes fueron cambios a nivel conductual y cognitivo, corporal en niños es 30% a 40% más alta que en adultos, y la tasa de interrupción del tratamiento debido a efectos por lo que se recomienda que los niños reciban una dosis adversos fue baja (0-12%). de mantenimiento diaria normalizada según el peso Hasta el momento se ha publicado un total de 10 corporal. Asimismo, la droga no presenta interacciones estudios abiertos prospectivos sobre monoterapia con farmacológicas clínicamente significativas. levetiracetam en niños. Estos trabajos han incluido niños, El levetiracetam ha sido aprobado en 2005 como terapia y hasta a veces neonatos, con distinto tipo de crisis o de adición en niños. Actualmente, se utiliza en Europa y síndromes epilépticos relativamente benignos. En 3 Estados Unidos como terapia de adición para convulsiones estudios, el levetiracetam fue suministrado en mg/día, sin de comienzo focal, con generalización secundaria o sin ella, considerar el peso corporal, con dosis que van desde los en pacientes desde los 12 años con epilepsia mioclónica 1000 a los 3000 mg/día. En las otras 7 investigaciones, las juvenil, y como terapia de adición para convulsiones tónico- dosis se basaron en el peso corporal, comenzando con clónicas generalizadas primarias en pacientes con epilepsia 10 mg/kg/día e incrementándose hasta alcanzar el control generalizada idiopática (en Europa desde los 12 años, y en de las crisis, con un máximo de 70 mg/kg/día. Estados Unidos desde los 6 años). No fue hasta 2006 que el En la mayoría de los ensayos prospectivos, la eficacia agente fue aprobado como monoterapia, aunque sólo en de la monoterapia con levetiracetam fue informada como Europa, para ser utilizado en adultos y niños desde los 16 adecuada, con un alto porcentaje de niños que alcanzaron años con convulsiones de comienzo focal y generalización el control completo de las crisis (20% al 100%) o una secundaria o sin ella. reducción de más del 50% en su frecuencia (62% al El uso de levetiracetam como monoterapia en niños 100%). En un estudio, la respuesta fue significativamente menores de 16 años, aunque no aprobado, se ha extendido mejor en los niños que no habían recibido agentes considerablemente en la última década debido a la antiepilépticos antes de iniciar el tratamiento con eficacia de la sustancia tanto en convulsiones focales como levetiracetam. Otro estudio informó que la mediana de generalizadas, a su buen perfil de seguridad, sus favorables los puntajes que evaluaron calidad de vida fue mayor propiedades farmacocinéticas y su buena biodisponibilidad en niños bajo monoterapia con levetiracetam que en en forma intravenosa para su uso en emergencias. aquellos que recibían levetiracetam como terapia de El presente trabajo se propone hacer una revisión de adición. Además, se comunicaron mejorías luego de la información disponible sobre el uso de levetiracetam 6 meses de tratamiento con el fármaco en monoterapia como monoterapia en niños, además de determinar el tanto en los hallazgos electroencefalográficos como en las estatus actual de la droga en la práctica clínica y establecer funciones del lenguaje en niños con epilepsia benigna con recomendaciones para futuras investigaciones sobre el espigas centrotemporales (EBECT). Por último, 6 ensayos tema. informaron la presencia de efectos adversos, generalmente A los fines del estudio, se llevó a cabo una extensa irritabilidad y somnolencia. En 3 de ellos, todos los efectos búsqueda en las principales bases de datos de información adversos fueron transitorios, y en 2, ninguno de los niños científica hasta agosto de 2014 con el fin de identificar debió interrumpir el tratamiento debido a la presencia de artículos que trataran sobre levetiracetam en monoterapia dichos efectos. en niños menores de 18 años. Sólo fueron incluidos Un total de 4 estudios aleatorizados y controlados sobre artículos en inglés, holandés, francés o alemán. el tema han sido publicados: dos ensayos abiertos de Se evaluó un total de 532 títulos y resúmenes, de los grupos paralelos y dos estudios a doble ciego. La mayoría cuales 480 fueron excluidos. El contenido completo de los otros 52 artículos fue analizado para determinar relevancia de los trabajos sólo incluyó a niños con un síndrome y, finalmente, 34 trabajos fueron incluidos en la presente epiléptico bien descripto, como la EBECT o las crisis de revisión sistemática: 4 ensayos controlados y aleatorizados, ausencia infantil o juvenil. Las edades de los participantes al 10 estudios abiertos prospectivos, 8 estudios retrospectivos, momento del inicio del estudio iban de los 3 a los 10 informes de casos, una revisión y una declaración de 17 años. La dosis máxima de levetiracetam fue de opinión. 2000 mg/día en niños de 12 a 17 años o de 30 mg/kg/día. La revisión y la declaración de opinión señalaron que Un ensayo fue controlado con placebo, aunque por razones la monoterapia con levetiracetam debería ser la terapia éticas obvias la duración del período a doble ciego fue de de elección en pacientes con epilepsia mioclónica sólo 2 semanas, un lapso mucho más corto en comparación juvenil, especialmente cuando el ácido valproico está con la duración de los otros ensayos (24 a 78 semanas). contraindicado. Los 10 informes de casos trataban sobre El primero de los cuatro estudios aleatorizados el uso de monoterapia con levetiracetam en niños que y controlados fue un ensayo abierto que comparó padecen distintos tipos de crisis y síndromes epilépticos, levetiracetam y oxcarbazepina en niños con EBECT; según y con diferentes dosis y edades. De todos modos, en su los resultados, no se observaron diferencias en el porcentaje conjunto, estos informes de casos sugieren una elevada de pacientes que alcanzaron el control de las crisis luego eficacia para dicho tratamiento, con baja frecuencia de de 18 meses. El segundo estudio no halló diferencias efectos adversos. significativas entre levetiracetam y placebo en el porcentaje En cuanto a los estudios retrospectivos, se han publicado de pacientes con crisis de ausencias que alcanzaron el 8 de ellos sobre el uso de monoterapia con levetiracetam control de las crisis. El tercer estudio incluyó pacientes en niños. El primero fue publicado en 2004. En 7 de los de 12 años o más con epilepsia focal o generalizada 8 estudios, la eficacia de la droga fue considerada como de reciente diagnóstico, y comparó el porcentaje de aceptable, y la eliminación completa de las crisis epilépticas pacientes sin crisis epilépticas luego de 6 semanas de tratamiento con levetiracetam o lamotrigina: la eficacia Información adicional en www.siicsalud.com: y tolerabilidad no difirió significativamente entre ambos conflictos de interés, instituciones investigadoras, grupos. A su vez, los puntajes que evaluaron calidad de http://www.siic.info especialidades en que se clasifican, etc. vida al inicio y al final del tratamiento (26 semanas) fueron 12 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

similares en ambos grupos. En el último de los estudios escaso número de ensayos prospectivos sobre monoterapia analizados, levetiracetam fue comparado con sultiame con levetiracetam en niños. Como consecuencia, la droga en niños con EBECT; el principal criterio de evaluación se prescribe con frecuencia para la población pediátrica, (fracaso del tratamiento, definido como la recurrencia aunque no haya sido aprobada para esta indicación, de las crisis durante el período en observación) no difirió basándose en los resultados de estudios llevados a cabo significativamente entre los grupos. en adultos. No obstante, los niños cuentan con diferente Por último, los efectos adversos informados con mayor fisiología, etiopatogenia, farmacocinética y farmacodinamia, frecuencia fueron somnolencia, irritabilidad y problemas lo que da como resultado una respuesta terapéutica de conducta. No se observaron diferencias significativas impredecible. Por lo tanto, existe una urgente necesidad con respecto a los efectos adversos entre los distintos de contar con ensayos clínicos sobre monoterapia con tratamientos. No obstante, hay que tener presente levetiracetam en pediatría. que ninguno de los ensayos utilizó un cuestionario Las pruebas científicas formales para el uso de estandarizado para investigar la presencia de estos efectos. levetiracetam en monoterapia en niños aún siguen siendo Los resultados de la presente revisión indican que la escasas, aunque se sabe que es potencialmente eficaz como monoterapia con levetiracetam en niños parece contar monoterapia inicial en niños con EBECT. Dado el escaso con buena eficacia y tolerabilidad; de hecho, la eficacia número de ensayos y las características de sus diseños, sería similar, o incluso favorable, respecto de otras drogas no hay suficiente información disponible para confirmar antiepilépticas. Sin embargo, es de destacar que la sustancia que el levetiracetam es eficaz como monoterapia inicial en sólo ha sido aprobada en Europa para ser utilizada en niños con diferente tipo de crisis o síndromes epilépticos mayores de 16 años como monoterapia. diferentes del EBECT. Sin embargo, los estudios evaluados Los informes de casos analizados sugieren una eficacia indican que la eficacia del tratamiento parece ser al menos muy elevada para levetiracetam en monoterapia; no similar a la de otras drogas antiepilépticas. Además, el obstante, un sesgo de publicación podría haber generado perfil de efectos adversos es favorable. Junto con su una visión positiva no realista de su eficacia. En los estudios buena biodisponibilidad por vía intravenosa, su estructura prospectivos y retrospectivos, el porcentaje de niños que química única, su novedoso mecanismo de acción y su alcanzaron el control de las crisis fue del 61% al 100%. No perfil farmacocinético, el levetiracetam podría convertirse obstante, dado que la mayoría de los estudios incluyeron en uno de los fármacos antiepilépticos más relevantes para niños con crisis de naturaleza generalmente benigna, la el tratamiento de niños con epilepsia. De todos modos, eficacia pudo haber sido sobreestimada. En definitiva, para justificar el amplio uso de este tipo de terapia en si bien la eficacia de la monoterapia con levetiracetam niños de todas las edades, aún hacen falta más estudios en niños parece ser buena y similar a la de otros aleatorizados y controlados de diseño adecuado con el fin antiepilépticos, el nivel de evidencia sobre el tema aún es de evaluar su eficacia y tolerabilidad. bastante limitado. En cuanto a la tolerabilidad, el porcentaje de pacientes Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/148439 que informaron la presencia de efectos adversos varió entre el 0% y el 47.5%. El porcentaje de niños que debieron interrumpir el tratamiento debido a la presencia de efectos adversos fue de 0% a 12% en la mayoría de los estudios, excepto en uno en el que esta tasa alcanzó el 23.8%. Ensayo clínico sobre la eficacia del Los efectos adversos informados con mayor frecuencia escitalopram en la prevención del incluyeron cambios conductuales y cognitivos (irritabilidad, trastorno por estrés postraumático trastornos del estado de ánimo, somnolencia), aunque BMC Psychiatry 15:24, Feb 2015 fueron en general de carácter transitorio. En niños con problemas de conducta preexistentes, éstos se vieron exacerbados durante la terapia con levetiracetam. Dado que los niños con epilepsia pueden tener trastornos cognitivos o de conducta debido a la enfermedad en sí misma, es importante evaluar el papel exacto del tratamiento sobre este tipo de problemas. En definitiva, el levetiracetam contaría con buena tolerabilidad y baja frecuencia de efectos adversos (en su mayoría, transitorios), incluso en niños muy pequeños y en dosis de hasta 70 mg/kg/día. Respecto del nivel de evidencia disponible, la International League Against Epilepsy determinó que la mejor evidencia para el uso de levetiracetam en monoterapia en niños hasta el 31 de marzo de 2012 alcanzaba nivel D para niños con EBECT, basándose en un estudio aleatorizado y controlado. Desde 2012, se publicaron otros dos estudios aleatorizados y controlados sobre el tema: uno de ellos arrojó resultados no concluyentes, por lo que el nivel de evidencia no alcanzó Stellenbosch, Sudáfrica nivel C, mientras que el otro no pudo contribuir con el El trastorno por estrés postraumático (TEPT) es una análisis de nivel de evidencia debido a las características afección crónica y debilitante que tiene una repercusión de su diseño. Por su parte, la mayoría de los ensayos importante en el funcionamiento de la persona y en su prospectivos realizados sobre el tema no cuentan con calidad de vida. Para el tratamiento del TEPT, las normativas una evaluación estadística formal, por lo que no pueden clínicas recomiendan la terapia cognitivo conductual contribuir con el nivel de evidencia. enfocada en el trauma, ya que es la que presenta mejor La falta de interés de las compañías farmacéuticas en evidencia en su tratamiento y prevención. un mercado pequeño como es el del tema en estudio, En relación con el tratamiento farmacológico, los

http://www.siic.info sumado a la dificultad en el reclutamiento de pacientes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) debido a temas éticos y legales, parecen ser las causas del son aceptados como la primera línea en el tratamiento del

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TEPT agudo y crónico, pero existe escasa información sobre con escitalopram como en el grupo con placebo, con su eficacia en la prevención de este trastorno. resultado levemente mejores en este último. El 33% de El objetivo principal de este estudio fue determinar la los participantes en el grupo con escitalopram que reunían eficacia del escitalopram en la prevención del TEPT en criterios para TEPT al comienzo del estudio se encontraban sujetos con trastorno por estrés agudo (TEA) luego de haber en remisión a la cuarta semana, y esto se mantuvo hasta sido expuestos a un trauma, así como en la reducción de el final del seguimiento. El 65% de los participantes en los síntomas de TEPT. El objetivo secundario fue establecer el grupo con placebo reunían criterios para TEPT en el si el escitalopram es eficaz en la prevención y mejora de la comienzo del estudio, cifra que descendió hasta el 6% al depresión y la ansiedad en los sujetos con TEA expuestos a finalizar el seguimiento. Los puntajes de la CGI se redujeron un trauma. de manera relevante, pero sin diferencias notorias entre El estudio fue un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, ambos grupos. Hubo una mejora en todos los síntomas a doble ciego y controlado con placebo, sobre el uso del durante el período de tratamiento, la cual se mantuvo a lo escitalopram para la prevención de los síntomas de TEPT en largo de las 52 semanas que duró el seguimiento; tampoco adultos traumatizados con TEA. se registraron diferencias entre ambos grupos en lo que a La población constó de 29 participantes de entre 18 y 65 esto se refiere. La única diferencia significativa se observó años de edad, con un nivel de inglés que les permitiera dar en los resultados del SDS, con una reducción mayor en los su consentimiento informado, que hubieran participado en puntajes del grupo con placebo. El número de participantes un evento traumático, como un accidente, abuso sexual que reunieron algún criterio diagnóstico en el MINI también o físico, en las cuatro semanas anteriores al estudio y que disminuyó a lo largo del estudio y lo hizo de manera similar cumplieran con los criterios diagnósticos para TEA. en ambos grupos. No existieron diferencias relevantes en la Los pacientes fueron ubicados de manera aleatoria en incidencia de efectos adversos en ambos grupos. Los más uno de los dos grupos de tratamiento (activo o placebo). comunicados fueron el malestar estomacal, los mareos, A los dos grupos se les administró cápsulas de apariencia la sudoración y el aumento del apetito. La adhesión al idéntica, unas con 10 mg de escitalopram y las otras con tratamiento fue aceptable en ambos grupos. placebo. Tanto participantes como investigadores ignoraban El principal hallazgo de este estudio fue que el cuál era cada grupo durante todo el estudio. La dosis de escitalopram no fue más eficaz que el placebo en el escitalopram llegó a ser de 20 mg en la cuarta semana. tratamiento de los síntomas de TEPT reflejados en el CAPS, Se realizaron evaluaciones cada dos semanas durante ni tampoco en la mejora de la ansiedad y la depresión. 12 semanas y, después, cada cuatro semanas, en las que Los puntajes relacionados con el deterioro funcional, sin se tomó nota de los resultados de las escalas utilizadas, embargo, se redujeron notoriamente más en el grupo con las medicaciones concomitantes y la aparición de efectos placebo que en el grupo con escitalopram. Los autores adversos. advierten que, de todos modos, los resultados obtenidos Se tomaron en cuenta las características principales en su estudio podrían ser consecuencia de una regresión a del TEA de acuerdo con los criterios del DSM-IV; las la media dado que los participantes del grupo con placebo características demográficas, como sexo, edad y nivel presentaban mayores síntomas de TEPT, depresión y socioeconómico; las características del trauma, y la deterioro funcional, al inicio del protocolo. condición física. Estos hallazgos coinciden con otro trabajo en el cual También se utilizaron escalas psiquiátricas, principalmente se informó que los pacientes tratados con escitalopram la Clinician Administered PTSD Scale (CAPS), que evalúa no mostraban una mejora más notable que aquellos que recibieron placebo, y que de hecho habían obtenido peores los síntomas centrales del TEPT, en la que, además, se resultados en la evaluación que se les realizó a los nueve incluyeron 8 ítems adicionales para evaluar la frecuencia meses. e intensidad de las características frecuentemente La presente investigación tuvo algunas limitaciones asociadas con el TEPT. Asimismo, se empleó la Clinical a tener en cuenta. La más importante fue la diferencia Global Scale (CGI) para juzgar la gravedad de los síntomas entre ambos grupos en cuanto a síntomas, gravedad y y determinar el grado de mejora; la Mini International deterioro funcional, lo que limita la capacidad del estudio Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0.0) para detectar para clarificar el tema. Otra limitación es el tamaño de la trastornos presentes o pasados del eje I del DSM-IV; muestra, la cual fue relativamente pequeña. En tercer lugar, la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale y la Visual los participantes no eran necesariamente representativos de Analogue Scale for Depression para trastorno depresivo; aquellos con TEPT en la comunidad en general, ya que eran la Visual Analogue Scale for Anxiety en la cual el paciente se pacientes muy sintomáticos que habían recibido lesiones autoevalúa para detectar ansiedad desde un punto de vista físicas y habían requerido hospitalización. subjetivo, y la Sheehan Disability Scale (SDS) para registrar Los autores sostienen que, desde una perspectiva de qué manera los síntomas del TEPT impactan sobre las práctica, es demasiado prematuro recomendar el uso de un diferentes áreas de la vida del paciente, como el trabajo, la ISRS para la prevención del TEPT, dado que tanto en este vida social y la familia. estudio como en otro similar no se encontraron evidencias Para la evaluación de la eficacia del escitalopram frente al de su eficacia. placebo en el puntaje del CAPS se utilizó el modelo mixto Dado el pequeño tamaño de las muestras en ambos análisis de la varianza con medidas repetidas. La variable estudios no existen datos suficientes para llegar a una principal se consideró a partir del promedio de cambio determinación concluyente sobre la eficacia de los ISRS entre los puntajes del CAPS de inicio y los de la semana 24. en la prevención del TEPT. A pesar de que los ensayos La eficacia en el mantenimiento fue medida a partir de los clínicos de otras intervenciones profilácticas (por ejemplo, cambios en el CAPS entre la semana 24 y la semana 56. propanolol, hidrocortisona y gabapentín) no han aportado Existió una reducción significativa de los puntajes del información cierta de eficacia, las investigaciones que se CAPS a lo largo del tratamiento, tanto en el grupo tratado están realizando actualmente sobre la psicobiología del TEPT y el descubrimiento de nuevos objetivos para su prevención, los autores creen que pronto será descubierta una medicación eficaz en su prevención. Información adicional en www.siicsalud.com: conflictos de interés, instituciones investigadoras, http://www.siic.info especialidades en que se clasifican, etc. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/149028

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Eficácia e segurança da pregabalina e a proporção de pacientes com redução de pelo menos no tratamento da neuropatia 50% da intensidade da dor. Desfechos secundários periférica diabética dolorosa: uma incluíram a melhora na escala Patient Global Impression metanálise of Change (PGIC), definida como a proporção de pacientes que relataram progresso em seu estado clínico, Acta Anaesthesiologica Scandinavica 59:147–159, 2015 independentemente do grau; a pontuação de interferência do sono; e os eventos relacionados à segurança, como o abandono do tratamento por falta de eficácia ou efeitos adversos assim como a incidência de efeitos adversos. Dos nove estudos, que somaram 2056 pacientes,15-21,24,25 cinco eram norte-americanos, dois foram desenvolvidos em conjunto na Europa, Austrália e África do Sul, um japonês e o último realizado em vários países. No total, 71% dos pacientes eram de origem caucasiana. Todos os estudos foram multicêntricos e apresentaram alta qualidade segundo a escala de Jadad, sendo que cinco deles tiveram pontuação 5. A pontuação média de dor foi significativamente menor no grupo pregabalina do que no grupo placebo, tanto no modelo de efeito aleatório (diferença média = -0.79; Guangzhou, China IC 95%: -1.11 a -0.48; p < 0.001; heterogeneidade = 55%, O diabetes mellitus (DM) é uma doença altamente p = 0.02) como no modelo de efeito fixo (diferença média prevalente. = -0.81; p < 0.001). Estima-se que haja 285 milhões de diabéticos em todo Três estudos compararam o desfecho entre as doses 15,19,21 o mundo.1 Uma complicação frequente da doença é a de 300 mg e 600 mg de pregabalina, e não foram neuropatia periférica diabética (NPD), que atinge entre encontradas diferenças entre os respectivos resultados, seja 16% e 26% dos pacientes com DM2,3 e aproximadamente com o modelo de efeito fixo (diferença média = -0.05; 50% dos pacientes acometidos pelo diabetes há mais de IC 95%: -0.33 a 0.42; p = 0.81), seja com o modelo de 25 anos.4 A NPD é caracterizada pela perda progressiva efeito aleatório (diferença média = -0.05; p = 0.81). das fibras nervosas e por sintomas como dor neuropática, A proporção de pacientes que relataram alívio de 50% queimação, parestesias e diminuição ou perda completa da ou mais da dor foi significativamente maior no grupo percepção de temperatura.5 pregabalina (36%) do que no grupo placebo (24%), tanto A dor na NPD tem intensidade suficiente para demandar no modelo de efeito aleatório (risco relativo [RR] = 1.54; tratamento em cerca de 10% a 20% dos pacientes,6 o IC 95%: 1.20 a 1.98; p < 0.001; heterogeneidade = 62%) que faz diminuir a qualidade de vida, prejudica o sono e como no modelo de efeito fixo (RR = 1.55; p < 0.001). O causa ansiedade e depressão.7-9 Não há tratamento para número de pacientes necessário a tratar (NNT) para obter restaurar a função nervosa, de forma que a terapia atual redução de pelo menos 50% da dor foi de 7.69 (IC 95%: envolve o controle rigoroso da glicemia, a redução da dor 5.0 a 20.0). e a adoção de estratégias para a melhora dos sintomas Avaliando os três estudos que compararam as doses de relacionados à dor.10 A European Federation of Neurological 300 mg e 600 mg de pregabalina15,19,21 verificou-se que Societies recomenda o uso de pregabalina, duloxetina ou ambas as doses apresentaram proporção semelhante de gabapentina como tratamento de primeira linha.11 Diretrizes pacientes com redução de pelo menos 50% da dor, tanto baseadas em investigações, desenvolvidas por Bril e Cols. no modelo de efeito fixo (RR = 0.83; IC 95%: 0.67 a 1.03; Em 2011, indicam que a pregabalina é eficaz e tem nível de p = 0.08) como no modelo de efeito aleatório (RR = 0.83; evidência A no alívio da dor associada à NPD.12 p = 0.10). A pregabalina é um ligante seletivo e de alta afinidade Seis estudos forneceram dados sobre a proporção de para a subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio pacientes que subjetivamente consideraram “melhora” voltagem-dependentes. Ela modula o influxo de cálcio na escala PGIC. A proporção foi significativamente maior e influencia a neurotransmissão gama-aminobutírica, no grupo pregabalina do que no grupo placebo, tanto no proporcionando efeitos analgésicos, anticonvulsivantes e modelo de efeito aleatório (RR = 1.38; IC 95%: 1.17 a 1.61; ansiolíticos.13,14 p < 0.001; heterogeneidade = 60%) como no modelo de Diversos estudos clínicos randomizados e controlados efeito fixo (RR = 1.36; p < 0.001). O NNT para a melhora da demonstraram que a pregabalina promove o alívio da dor PGIC foi de 5.26 (IC 95%: 3.45 a 11.1). Dados de quatro associada à NPD.15-21 estudos15,19,20,24 mostraram que a porcentagem de pacientes O presente estudo é uma metanálise que tem como que ralataram “melhora importante” ou “melhora objetivo avaliar a segurança e a eficácia da pregabalina no muito importante” foi significativamente maior no grupo tratamento da NPD em adultos e atualizar os dados de uma pregabalina (51%) do que no grupo placebo (33%). metanálise realizada em 2008.22 Quatro estudos demonstraram dados acerca da Foram incluídos nove estudos randomizados, duplos- interferência sobre o sono.16,19,20,25 Essa pontuação foi cegos e controlados com placebo que avaliaram a eficácia significativamente menor no grupo pregabalina do que no e a segurança da pregabalina no tratamento da NPD em grupo placebo, tanto no modelo de efeito fixo (diferença adultos, quando o fármaco foi comparado ao placebo. média = -0.88; IC 95%: -1.19 a -0.56; p < 0.001) como no Consideraram-se trabalhos publicados até 2014 em língua modelo de efeito aleatório (diferença média = -0.91; inglesa. p < 0.001). A qualidade dos estudos foi avaliada pela escala de 5 O abandono do tratamento devido à falta de eficácia foi pontos de Jadad23 cujos parâmetros indicam alta qualidade significativamente menor no grupo pregabalina do que no ao ser atingidos 3 ou mais pontos. grupo placebo no modelo de efeito fixo (RR = 0.62; IC 95% Os desfechos primários foram a pontuação média de 0.41 a 0.93; p = 0.02), porém houve apenas uma tendência

http://www.siic.info dor em uma escala de 11 pontos, em que se aferiram a no modelo de efeito aleatório (RR = 0.65; IC 95%: 0.39 dor do paciente nas 24 horas imediatamente anteriores a 1.09; p = 0.10). Nos três estudos que compararam as 15 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19 doses de 300 mg e 600 mg de pregabalina,15,19,21 não foram 17. European Medicines Agency (EMEA). Lyrica-European public assessment report. Scientific discussion. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/ encontradas diferenças quando às taxas de abandono do en_GB/document_library/EPAR_- tratamento. Scientific_Discussion/human/000546/WC500046600.pdf (accessed 15 January O abandono do tratamento por efeitos adversos foi 2014). 18. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux L, Bockbrader H, Knapp LE. significativamente maior no grupo pregabalina do que no Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, grupo placebo, tanto no modelo de efeito fixo (RR = 2.11; placebo-controlled trial. J Pain 6:253-260, 2005. IC 95%: 1.49 a 2.99; p < 0.001) como no modelo de efeito 19. Tolle T, Freynhagen R, Versavel M, Trostmann U, Young JJ. Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, aleatório (RR = 2.01; p < 0.001). O abandono por efeitos double-blind study. Eur J Pain 12:203-213, 2008. adversos foi mais frequente com a dose de 600 mg, em 20. Arezzo JC, Rosenstock J, Lamoreaux L, Pauer L. Efficacy and safety of prega- comparação à dose de 300 mg, tanto no modelo de efeito balin 600 mg/Day for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a double- blind placebo-controlled trial. BMC Neurol 8:33, 2008. fixo (RR = 2.08; IC 95%: 1.21 a 3.35; p = 0.008) como no 21. Satoh J, Yagihashi S, Baba M, Suzuki M, Arakawa A, Yoshiyama T, Shoji S. modelo de efeito aleatório (RR = 2.13; p = 0.03). Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with Tontura (RR = 4.28; p < 0.001), sonolência (RR = 4.81), diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Diabet Med 28:109-116, 2011. ganho de peso (RR = 7.97), astenia (RR = 2.83) e edema 22. Hurley RW, Lesley MR, Adams MC, Brummett CM, Wu CL. Pregabalin as periférico (RR = 2.27) foram mais frequentes no grupo a treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. Reg pregabalina do que no grupo placebo. Anesth Pain Med 33:389-394, 2008. 23. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, Tontura e sonolência foram mais frequentes com a dose McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blin- de 600 mg do que com 300 mg, enquanto a ocorrência ding necessary? Control Clin Trials 17:1-12, 1996. de edema periférico foi semelhante com ambas as doses. 24. Rauck R, Makumi CW, Schwartz S, Graff O, Meno-Tetang G, Bell CF, Kava- nagh ST, McClung CL. A randomized, controlled trial of gabapentin enacarbil in Não houve diferença quanto à incidência de diversos outros subjects with neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy. efeitos adversos, como cefaleia, diarreia, risco de infecção, Pain Pract 13:485-496, 2013. ambliopia e lesão acidental. 25. Smith T, DiBernardo A, Shi Y, Todd MJ, Brashear HR, Ford LM. Efficacy and safety of carisbamate in patients with diabetic neuropathy or postherpetic neu- A presente metanálise mostra que a pregabalina foi ralgia: results from 3 randomized, doubleblind placebo-controlled trials. Pain associada à redução significativa da dor e é superior ao Pract 14:332-342, 2014. placebo na redução de pelo menos 50% da intensidade da dor em pacientes com NPD. A pregabalina também se associou à diminuição da interferência sobre o sono e à melhora subjetiva mais acentuada na PGIC.

Información adicional em Tempo até a melhora da dor e da www.siicsalud.com/pdf/pregabalina_gen.pdf qualidade do sono em estudos clínicos com pregabalina no tratamento da fibromialgia Pain Medicine 16:176-185, 2015 Referências bibliográficas 1. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 87:4–14, 2010. 2. Schmader KE. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. Clin J Pain 18:350-354, 2002. 3. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain: how far have we come? Diabetes Care 31(Suppl. 2):S255-261, 2008. 4. Wright JM. Review of the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Pharmacotherapy 14:689-697, 1994. 5. Wong MC, Chung JW, Wong TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review. BMJ 335:87, 2007. 6. Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 27:1458-1486, 2004. 7. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 163:2433-2445, 2003. 8. Gore M, Dukes E, Rowbotham DJ, Tai KS, Leslie D. Clinical characteristics and pain management among patients with painful peripheral neuropathic disor- ders in general practice settings. Eur J Pain 11:652-664, 2007. 9. McDermott AM, Toelle TR, Rowbotham DJ, Schaefer CP, Dukes EM. The burden of neuropathic pain: results from a cross-sectional survey. Eur J Pain 10:127-135, 2006. Ohio, EE.UU. 10. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, La- Moreaux L, Garofalo E. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful A fibromialgia (FM) é uma doença crônica caracterizada neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. por dor generalizada.1 Em 2010, foram desenvolvidos JAMA 280:1831-1836, 1998. os critérios diagnósticos do American College of 11. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 Rheumatology, que incluíram um índice de dor generalizada revision. Eur J Neurol 17:1113-1188, 2010. (uma medida do número de regiões dolorosas no corpo) e 12. Bril V, England JD, Franklin GM, Backonja M, Cohen JA, Del Toro D, et al., American Academy of Neurology; American Association uma escala de intensidade dos sintomas (que considera os of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physi- níveis de fadiga, distúrbios do sono, sintomas cognitivos e cal Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: treatment of painful outros sintomas somáticos).2 diabetic neuropathy – report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and Os pacientes com FM apresentam resposta aumentada the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation. Muscle Nerve a estímulos que normalmente não são dolorosos 43:910-917, 2011. (alodinia) e sensibilidade acentuada a estímulos dolorosos 13. Chesler EJ, Ritchie J, Kokayeff A, Lariviere WR, Wilson SG, Mogil JS. Geno- 3,4 type-dependence of gabapentin and pregabalin sensitivity: the pharmacogene- (hiperalgesia). Além da dor crônica, outros sintomas tic mediation of analgesia is specific to the type of pain being inhibited. Pain frequentemente estão presentes nessa doença, como 106:325-335, 2003. 14. Field MJ, McCleary S, Hughes J, Singh L. Gabapentin and pregabalin, but rigidez, fadiga, depressão, ansiedade e insônia.5 A not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components qualidade do sono é ruim, e distúrbios do sono ocorrem em of mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat. Pain 80:391-398, até 90% dos pacientes.6,7 1999. 15. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symp- A dor e o sono estão relacionados, e sabe-se que a toms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology primeira interfe no segundo causando-lhe distúrbios, o que 63:2104-2110, 2004. diminui os limiares de dor.8-10 A dor e os distúrbios do sono 16. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo- comprometem significativamente a qualidade de vida dos http://www.siic.info controlled trial. Pain 110:628-638, 2004. pacientes com FM.11,12 16 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

A pregabalina é uma medicação aprovada pelo Food ocorreu no primeiro dia, sendo atingida com a dose de and Drug Administration (FDA) para o tratamento da 150 mg/dia em nove grupos e de 300 mg/dia em dois grupos. FM.13 Diversos estudos, além de metanálise e revisão Do total de pacientes, 824 do grupo pregabalina (40%) sistemática,14-25 demonstraram que a pregabalina melhora e 191 do grupo placebo (27%) foram considerados significativamente a dor e o sono dos pacientes. respondedores em termos de dor. Entre os respondedores, Embora a eficácia da pregabalina na FM esteja bem pelo menos 25% dos pacientes do grupo pregabalina documentada,14-20 pouco se sabe sobre o prazo estimado atingiram a melhora clínica sustentada da dor no dia 4, em para a melhora dos sintomas após o início do tratamento. comparação com os participantes do grupo placebo Assim, o presente estudo teve como objetivo determinar o (p < 0.001), que alcançaram a mesma condição no dia 15. tempo que decorre até a melhora da dor e do sono, tanto Do total de pacientes estudados, 1073 do grupo a melhora imediata como a sustentada, com o uso de pregabalina (52%) e 237 do grupo placebo (34%) foram pregabalina em pacientes com FM. considerados respondedores quanto à qualidade do Foi realizada uma análise post hoc dos dados de quatro sono. Entre os respondedores, pelo menos 25% dos estudos clínicos randomizados e controlados que utilizaram pacientes do grupo pregabalina atingiram a melhora clínica pregabalina (150-600 mg/dia) no tratamento da FM.14-17 sustentada do sono no terceiro dia, em comparação com os Os estudos incluíram pacientes adultos com pontuação participantes do grupo placebo (p < 0.001), que alcançaram ≥ 40 na escala analógico-visual (EAV) da versão breve do a mesma condição no décimo primeiro dia. Questionário de Dor de McGill. Os pacientes também Considerando a escala PGIC, observa-se que foram tinham de apresentar média de pontuação ≥ 4 em uma respondedores com pregabalina 600 mg/dia 40% dos escala de dor de 11 pontos (0 = sem dor; 11 = a pior dor pacientes deste grupo, 41% do grupo 450 mg/dia, possível). 35% do grupo pregabalina 300 mg/dia, 30% do grupo Em cada estudo, todas as manhãs, os pacientes pregabalina 150 mg/dia e 26% do grupo placebo. Entre pontuavam a dor nas 24 horas imediatamente anteriores na os respondedores, pelo menos 25% dos pacientes que escala de dor de 11 pontos. receberam pregabalina atingiram a melhora clínica Além disso, qualificavam seu sono também em uma sustentada da dor no quinto dia, em comparação com os escala de 11 pontos (0 = o melhor sono possível e 11 = o pacientes que receberam placebo (p < 0.001), cuja melhora pior sono possível). Os estudos avaliaram a escala Patient ocorreu no vigésimo segundo dia. Global Impression of Change (PGIC) e três deles avaliaram Considerando a escala FIQ, observa-se que foram ainda o Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ). respondedores com pregabalina 600 mg/dia 34% dos A pregabalina foi administrada em duas ou três doses pacientes deste grupo, 36% do grupo 450 mg/dia, 31% do diárias, sendo a dose inicial de 150 ou 300 mg/dia, que, por grupo pregabalina 300 mg/dia e 28% do grupo placebo. sua vez, foi titulada até a dose randomizada (150, 300, 450 Entre os respondedores, pelo menos 25% dos pacientes ou 600 mg/dia). que receberam pregabalina atingiram a melhora clínica A análise do início de resposta foi feita pela média das sustentada da dor no sexto dia, em comparação com os pontuações de dor e do sono, e das escalas PGIC e FIQ. pacientes que receberam placebo (p < 0.02), cuja melhora Foram considerados respondedores os pacientes que ocorreu no décimo sexto dia. apresentaram melhora ≥ 30% da pontuação de dor, do O presente estudo demonstrou que a pregabalina está sono ou do FIQ e aqueles que obtiveram classificação associada à mais rápida melhora da dor, tanto a imediata nos itens “melhora importante” ou “melhora muito quanto a sustentada, e da qualidade do sono do que importante” na PGIC. o placebo. Os resultados indicam que a melhora com O tempo até a melhora imediata da dor e da qualidade pregabalina já é observada durante a titulação da dose, do sono foi definido como os dois primeiros dias mesmo com doses menores do que as ideais. consecutivos em que a média da pontuação de dor e do sono foi estatisticamente diferente (p < 0.05) entre o grupo Información adicional em www.siicsalud.com/pdf/pregabalina_gen.pdf pregabalina e o grupo placebo. O tempo até a melhora clínica sustentada da dor e do sono foi avaliado apenas nos pacientes respondedores e definido com uma redução ≥ 1 ponto na pontuação de dor e de sono em comparação com a pontuação basal para cada paciente. Referências bibliográficas 1. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al. The American College of Rheumatolo- No total, foram avaliados 2069 pacientes no grupo gy 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Report of the Multicenter pregabalina (que compuseram doze grupos, de acordo Criteria Committee. Arthritis Rheum 33:160-172, 1990. 2. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. The American College of Rheu- com a dose, nos quatro estudos) e 689 no grupo placebo. matology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of As características demográficas dos pacientes foram symptom severity. Arthritis Care Res (Hoboken) 62:600-610, 2010. semelhantes nos dois grupos. A pontuação basal da dor foi 3. Clauw DJ, Arnold LM, McCarberg BH. The Science of fibromyalgia. Mayo Clin Proc 86:907-911, 2011. de 6.8 ± 1.3 no grupo pregabalina e 7.0 ± 1.5 no grupo 4. Russell IJ, Larson AA. Neurophysiopathogenesis of fibromyalgia syndrome: A placebo, em quanto a pontuação basal de sono foi de 6.3 unified hypothesis. Rheum Dis Clin North Am 35:421-435, 2009. ± 1.7 no grupo pregabalina e 6.4 ± 1.8 no grupo placebo. 5. Russell IJ, Raphael KG. Fibromyalgia syndrome: Presentation, diagnosis, differential diagnosis, and vulnerability. CNS Spectr 13:6-11, 2008. A pregabalina foi bem tolerada, considerando-se que a 6. Wagner JS, DiBonaventura MD, Chandran AB, Cappelleri JC. The association maioria dos efeitos adversos era de intensidade leve a of sleep difficulties with health-related quality of life among patients with fi- moderada. bromyalgia. BMC Musculoskelet Disord 13:199, 2012. 7. Harding SM. Sleep in fibromyalgia patients: Subjective and objective findings. Oito dos doze grupos de pregabalina foram associados Am J Med Sci 315:367-376, 1998. à maior redução da pontuação de dor do que o grupo 8. Smith MT, Haythornthwaite JA. How do sleep disturbance and chronic pain placebo. Em relação a esses oito grupos, a análise diária inter-relate? Insights from the longitudinal and cognitive-behavioral clinical trials literature. Sleep Med Rev 8:119-132, 2004. mostrou que a melhora da dor ocorreu já no primeiro dia 9. Smith MT, Edwards RR, McCann UD, Haythornthwaite JA. The effects of em sete grupos e no segundo dia em um grupo. As doses sleep deprivation on pain inhibition and spontaneous pain in women. Sleep 30:494-505, 2007. que garantiram a melhora foram de 150 mg/dia em sete 10. Bigatti SM, Hernandez AM, Cronan TA, Rand KL. Sleep disturbances in grupos e de 300 mg/dia em um grupo. fibromyalgia syndrome: Relationship to pain and depression. Arthritis Rheum Onze dos doze grupos de pregabalina foram associados 59:961-967, 2008. 11. Moore RA, Straube S, Paine J, et al. Fibromyalgia: Moderate and substantial http://www.siic.info à maior redução da pontuação do sono do que o grupo pain intensity reduction predicts improvement in other outcomes and substan- placebo. A análise diária mostrou que a melhora do sono tial quality of life gain. Pain 149:360-364, 2010. 17 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

12. Theadom A, Cropley M, Humphrey KL. Exploring the role of sleep and cola galactorrea, la disfunción sexual, la ginecomastia, la ping in quality of life in fibromyalgia. J Psychosom Res 62:145-451, 2007. 13. Pfizer Inc. LYRICAVR US prescribing information. New York, NY. 2013. infertilidad y la disminución de la densidad ósea. Además, Available at: http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id5561 (accessed se ha postulado que el uso de risperidona podría asociarse June 2014). con un incremento en el riesgo de cáncer de mama, aunque 14. Crofford LJ, Rowbotham MC, Mease PJ, et al. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: Results of a randomized, double-blind, placebocon- dicha relación aún no ha sido confirmada. trolled trial. Arthritis Rheum 52:1264-1273, 2005. El antipsicótico aripiprazol actúa como agonista parcial 15. Mease PJ, Russell IJ, Arnold LM, et al. A randomized, double-blind, placebo- de los receptores D2 y de los receptores 5-HT1, y como controlled, phase III trial of pregabalin in the treatment of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 35:502-514, 2008. antagonista de los receptores 5-HT2a. Se trata de un 16. Arnold LM, Russell IJ, Diri EW, et al. A 14-week, randomized, double- antipsicótico atípico con escasos síntomas extrapiramidales, blinded, placebo-controlled monotherapy trial of pregabalin in patients with el cual es eficaz en el tratamiento de los síntomas fibromyalgia. J Pain 9:792-805, 2008. 17. Pauer L, Winkelmann A, Arsenault P, et al. An international, randomized, psicóticos positivos y negativos, así como de los síntomas double-blind, placebocontrolled, phase III trial of pregabalin monotherapy in del estado de ánimo. Dado que actúa como antagonista treatment of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 38:2643-2652, 2011. 18. Ohta H, Oka H, Usui C, et al. A randomized, double-blind, multicenter, en condiciones hiperdopaminérgicas y como agonista en placebo-controlled phase III trial to evaluate the efficacy and safety of prega- condiciones hipodopaminérgicas, no presenta efectos balin in Japanese patients with fibromyalgia. Arthritis Res Ther 14:R217, 2012. adversos sobre los niveles de prolactina. El objetivo 19. Pauer L, Atkinson G, Murphy TK, Petersel D, Zeiher B. Long-term maintenance of response across multiple fibromyalgia symptom domains in a randomi- del presente trabajo consistió en evaluar el efecto del zed withdrawal study of pregabalin. Clin J Pain 28:609-614, 2012. aripiprazol en la reducción de la hiperprolactinemia inducida 20. Ohta H, Oka H, Usui C, et al. An open-label longterm phase III extension por la risperidona. trial to evaluate the safety and efficacy of pregabalin in Japanese patients with fibromyalgia. Mod Rheumatol 23:1108-1115, 2013. Un total de 47 mujeres con trastornos psiquiátricos 21. Stacey BR, Emir B, Petersel D, Murphy K. Pregabalin in treatment-refractory fueron incorporadas para participar en el estudio. Todas fibromyalgia. Open Rheumatol J 4:35-38, 2010. ellas presentaban niveles normales de prolactina a nivel 22. Straube S, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Pregabalin in fibromyalgia: Meta-analysis of efficacy and safety from company clinical trial reports. Rheu- basal. De éstas, 30 pacientes obtuvieron una elevación en matology (Oxford) 49:706-715, 2010. los niveles de prolactina luego de dos meses de tratamiento 23. Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev CD007076; 2009. con risperidona, lo que se acompañó de cambios en el 24. Roth T, Lankford DA, Bhadra P, Whalen E, Resnick EM. Effect of pregabalin ciclo menstrual. El ensayo clínico se llevó a cabo en on sleep in patients with fibromyalgia and sleep maintenance disturbance: A estas 30 pacientes. Los criterios de inclusión fueron los randomized, placebo-controlled, 2-way crossover polysomnography study. Ar- thritis Care Res (Hoboken) 64:597-606, 2012. siguientes: edad fértil; diagnóstico de esquizofrenia, 25. Russell IJ, Crofford LJ, Leon T, et al. The effects of pregabalin on sleep trastorno alucinatorio o trastorno obsesivo compulsivo disturbance symptoms among individuals with fibromyalgia syndrome. Sleep refractario; idoneidad para el tratamiento con risperidona, Med 10:604-610, 2009. y capacidad para brindar consentimiento informado. Asimismo, se excluyó a toda mujer con antecedentes de amenorrea antes de recibir la medicación, lactancia, embarazo, insuficiencia renal, hipotiroidismo, tumores Efecto del aripiprazol sobre la de hipófisis, antecedentes de convulsiones o de estar hiperprolactinemia inducida por la recibiendo medicación antipsicótica, metildopa, levodopa, risperidona cimetidina, estrógenos u opiáceos. Neuropsychiatric Disease and Treatment 11:549-555, Mar 2015 Los niveles basales de prolactina fueron medidos en todas las pacientes candidatas al tratamiento con risperidona. Se decidió incluir en el estudio sólo a aquellas con niveles basales normales con el fin de reducir la posibilidad de que este parámetro se convierta en un factor confundidor y para aumentar el poder estadístico del estudio. Las participantes seleccionadas fueron tratadas por dos meses con risperidona; en aquellas que presentaron hiperprolactinemia se les agregó aripiprazol al tratamiento. A continuación, los niveles de prolactina fueron medidos durante la primera y segunda semanas, y luego mensualmente por al menos tres meses, o hasta la normalización de los valores. Las dosis de risperidona y aripiprazol fueron ajustadas de acuerdo con la respuesta clínica de cada paciente. El efecto del aripiprazol fue evaluado según el nivel sérico de prolactina y la mejoría en los trastornos menstruales. La dosis inicial de aripiprazol fue de 5 mg y fue incrementada cada dos semanas. Esta Tabriz, Irán dosis debió reducirse a 2.5 mg en dos casos en los que En la actualidad, la risperidona es ampliamente se presentaron efectos adversos. La aparición de efectos utilizada como antipsicótico atípico y tiene una elevada adversos fue evaluada antes del tratamiento con a afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y por los ripiprazol y después de éste. receptores 5-HT2. Las complicaciones extrapiramidales La edad promedio de las participantes fue de 30.8 son mucho menos frecuentes que con los antipsicóticos ± 6.4 años. El peso promedio antes de la intervención era típicos. No obstante, el fármaco aumenta notablemente de 62.9 ± 8.3 kg, y fue de 64.8 ± 9 kg después de ésta; los niveles de prolactina, y este incremento es mayor el cambio no resultó ser estadísticamente significativo. La que el observado con otros antipsicóticos de segunda mediana de la dosis y la dosis promedio de risperidona generación. fueron de 2 mg/día y 2.5 mg/día, respectivamente. La Aparentemente, el aumento de la prolactina inducido dosis máxima de risperidona fue de 6 mg/kg. La dosis por la risperidona depende de la dosis, y es más común en mínima inicial de aripiprazol fue de 2.5 mg/día, y la dosis mujeres. Este aumento puede tener consecuencias tanto máxima, de 25 mg/día (cifra a la que se llegó sólo en en el corto como en el largo plazo, las cuales pueden algunos casos).

afectar notablemente la calidad de vida. Entre dichas Los niveles de prolactina se normalizaron en 23 http://www.siic.info consecuencias se cuentan los trastornos menstruales, participantes durante el estudio. El cambio en las 18 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

mediciones del nivel de prolactina a lo largo del tiempo difiere con otro estudio en el que se señaló una importante resultó ser estadísticamente significativo. Todas las mejoría en este aspecto. pacientes con hiperprolactinemia habían informado Por último, los síntomas psicóticos se redujeron modificaciones en el ciclo menstrual, tales como cambios significativamente: se encontraban presentes en 26 en el volumen y duración del sangrado, así como en el pacientes al comienzo del estudio y en sólo 2 al final de intervalo entre los ciclos. Estos cambios se normalizaron éste. Dado el débil efecto antipsicótico del aripiprazol, este en el 83.3% de las participantes durante el período en resultado podría ser atribuido a la acción de la risperidona. estudio. En la mayoría de los casos, los niveles de prolactina En este sentido, ningún estudio previo indicó una se normalizaron entre los 50 y los 110 días de tratamiento. disminución en los síntomas psicóticos. La mediana del tiempo hasta la recuperación, según la Las investigaciones futuras deberán enfocarse en normalización de los niveles de prolactina y la resolución de evaluar la duración del efecto del aripiprazol sobre la los trastornos menstruales, fue de 84 y 81 días, hiperprolactinemia inducida por la risperidona en el respectivamente. El grado de reducción del nivel de largo plazo, así como su actividad en otras poblaciones prolactina y los promedios obtenidos son factores (adolescentes, hombres, etc.) y su acción a nivel cognitivo. indicativos de la eficacia del tratamiento. Los resultados del presente trabajo confirman el Por otra parte, el 97.7% de las participantes tenía niveles efecto potencial del aripiprazol en la reducción de la normales de colesterol al comienzo del estudio. El nivel de hiperprolactinemia inducida por la risperidona. Además, triglicéridos se incrementó en uno de las 30 mujeres luego el aripiprazol alivió los síntomas psicóticos. Estos hallazgos de la intervención. Dos pacientes presentaban cefaleas sugieren que en pacientes en los que la risperidona no antes del comienzo de la intervención, síntoma que ya no puede sustituirse por otros antipsicóticos que no tienen percibían hacia el final del estudio; asimismo, dos pacientes efecto sobre la prolactina sérica, la adición de aripiprazol es comenzaron con cefaleas durante la intervención. Cuatro una estrategia beneficiosa para reducir la hiperprolactinemia pacientes presentaban insomnio al inicio del protocolo, inducida por la risperidona y disminuir, además, los de las cuales dos se recuperaron hacia el final de éste. síntomas psicóticos. Veintiséis pacientes presentaban síntomas psicóticos a Información adicional en nivel basal; este número descendió a sólo dos al final www.siicsalud.com/dato/resiic.php/146258 del período estudiado. Estos cambios resultaron ser estadísticamente significativos, a diferencia de las modificaciones observadas en la función sexual y en el nivel de ansiedad, las cuales no fueron estadísticamente significativas. Eficacia da pregabalina na melhora Los niveles de prolactina se normalizaron en 23 da dor, do sono e da qualidade de participantes, mientras que los trastornos menstruales se vida de pacientes com fibromialgia resolvieron en 25 (83.3%) pacientes durante el período Drug, Health Care and Patient Safety 8:13-23, 2016 en estudio. A diferencia de otros ensayos sobre el tema, Cleveland, EE.UU. de este estudio participaron solamente mujeres en edad A fibromialgia (FM) é uma síndrome caracterizada por fértil. En una investigación llevada a cabo en hombres dor disseminada crônica associada a outros sintomas, como se obtuvieron resultados similares, lo que sugiere que fadiga,cansaço ao acordar e queixas cognitivas. Estima-se el aripiprazol podría reducir los niveles de prolactina en uma prevalência da doença na população de 0.5% a 4%, ambos sexos. Los hallazgos del presente trabajo coinciden com predomínio do sexo feminino (9:1).1 con lo informado en estudios previos, lo que avala la A etiologia e a patogênese da FM ainda não estão adición de aripiprazol al tratamiento con risperidona. completamente elucidadas. Sugere-se haver associação com El mecanismo por el cual se produce el descenso polimorfismo das vias serotoninérgicas, dopaminérgicas e de los niveles de prolactina por acción del aripiprazol catecolaminérgicas envolvidas na transmissão e modulação 2 puede ser explicado de la siguiente manera: dado que da dor. el aripiprazol tiene mayor afinidad por los receptores A FM representa uma sobrecarga significativa D2 que la risperidona, el aripiprazol forma una unión para a saúde do paciente, tanto em nível individual 3 más fuerte con dicho receptor cuando se agrega a la como interpessoal, ocupacional e socioeconômico. terapia con risperidona, de tal forma que, en un medio Profissionalmente, a FM causa alta porcentagem de 4,5 hipodopaminérgico inducido por el tratamiento previo absenteísmo do trabalho. con risperidona, actúa como agonista dopaminérgico y Distúrbios do sono são comuns no quadro de FM, e revierte el proceso de producción de prolactina. até 88% dos pacientes relatam queixas relacionadas La mayoría de las participantes normalizaron sus à dificuldade para iniciar ou manter o sono ou ainda 6 niveles de prolactina entre los días 50 y 110 de despertar muito cedo . A dor tem ligação bidirecional com tratamiento. Esto difiere con lo hallado en otros estudios, os distúrbios do sono –quanto mais distúrbios, maior é a 7 en los que este evento se produjo en menos tiempo. No dor, e vice-versa. obstante, esta discrepancia probablemente se deba a A heterogeneidade dos sintomas na FM demanda o diferencias en las poblaciones en estudio y a la velocidad desenvolvimento de tratamento individualizado,que deve incluir educação do paciente, fisioterapia, psicoterapia e de ajuste de la dosis del aripiprazol. El ajuste de la dosis terapia farmacológica.8 en el presente trabajo se realizó en forma mensual, con A pregabalina é uma substância análoga ao ácido incrementos de la dosis hasta alcanzar niveles normales gama-aminobutírico (GABA). Entretanto, embora a de prolactina. estrutura seja análoga, seu mecanismo de ação não está Un estudio previo informó que la adición de aripiprazol diretamente relacionado com a interação com o receptor a la terapia con risperidona redujo las complicaciones GABA ou com a alteração das concentrações cerebrais de extrapiramidales. En la presente investigación, si bien este GABA.9,10 A pregabalina apresenta dois mecanismos de tipo de complicaciones no fue investigado, un pequeño número de pacientes informó una disminución en la sensación de acatisia, aunque ésta no fue estadísticamente Información adicional en www.siicsalud.com: conflictos de interés, instituciones investigadoras, http://www.siic.info significativa. Por su parte, los trastornos en la función sexual disminuyeron de manera no significativa, lo que especialidades en que se clasifican, etc. 19 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19 ação: por sua ligação com a subunidade delta tipo 1 dos Um estudo randomizado, cruzado e controlado com canais de cálcio voltagem-dependentes pré-sinápticos, ela placebo incluiu 119 pacientes com FM e distúrbios do diminui a liberação de neurotransmissores;11 e tem ação sono e trouxe como resultado um aumento do tempo direta nos receptores NMDA pós-sinápticos, o que limita a total de sono com pregabalina (396 vs. 360 minutos liberação de diversos neurotransmissores, tanto excitatórios com pregabalina e placebo, respectivamente; p < 0.01), como inibitórios, incluindo o GABA. Tudo isso leva à assim como menor tempo de vigília após o início do redução da hiperexcitabilidade das vias que processam sono (51.5 vs. 70.7 minutos com pregabalina e placebo, a dor.12 respectivamente; p < 0.01), o que mostra que a pregabalina A pregabalina é rapidamente absorvida por via oral, melhora a quantidade e a qualidade do sono.22 com biodisponibilidade de 90%.13 O tempo até atingir Os benefícios da pregabalina sobre o sono foram bem a concentração plasmática máxima é de 0.7 a 1.3 hora, demonstrados em estudos clínicos, com melhora no e a meia-vida de eliminação é de 4.6 a 6.6 horas, sendo Questionário de Avaliação do Sono de Leeds,23 no diário de excretada de maneira inalterada pela urina.13 qualidade do sono24 e em desfechos relacionados ao sono.25 A pregabalina foi a primeira medicação aprovada pelo A análise de dois estudos randomizados com pacientes Food and Drug Administration (FDA), em 2007, para o com fibromialgia revelou que houve melhora significativa tratamento da FM. Ela é útil não apenas para a redução da da qualidade do sono com 450 mg/dia ou mais de dor mas também para a melhora do sono e da qualidade de pregabalina.24 Por um modelo de análise, o estudo concluiu vida do paciente. que a variação de 43% a 80% da melhorado sono foi Diversos estudos clínicos e duas metanálises devida à própria medicação e de 20% a 57% da melhora demonstraram a eficácia da pregabalina no tratamento da foi decorrente da redução da dor.24 dor. Um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado Os efeitos favoráveis sobre o sono podem ser observados com placebo, com oito semanas de duração e 529 já no primeiro dia de tratamento, e o tempo médio até a pacientes, evidenciou que houve melhora significativa da melhora sustentada é de onze dias.26 No estudo FREEDOM, dor (p < 0.01) e maior proporção depacientes que atingiram mais da metade dos pacientes tratados com pregabalina melhora > 50% da dor com o uso de pregabalina 450 mg, manteve a resposta terapêutica em relação ao sono por em comparação com o placebo (p < 0.01).14 26 semanas.27 Outro estudo randomizado e duplo-cego, com duração A qualidade de vida dos pacientes com FM tem sido de catorze semanas e participação de 745 pacientes, avaliada pelo questionário SF-36 e pelo Questionário de mostrou redução da pontuação de dor de 1.75 (p < 0.01), Impacto da Fibromialgia (FIQ). Foi demonstrada, em estudo 2.03 (p < 0.01), 2.05 (p < 0.01) e 1.04 com pregabalina randomizado, uma melhora significativa (p < 0.01) do FIQ 300 mg, 450 mg, 600 mg e placebo, respectivamente.15 em pacientes sob uso de pregabalina, em comparação com Estudo semelhante, este com 748 pacientes, demonstrou os tratados com placebo,com redução média da pontuação melhora significativa da pontuação da dor com pregabalina de 12.98, 13.08 e 7.74 com pregabalina 450 mg/dia, 300 mg, 450 mg e 600 mg, em comparação com o placebo 600 mg/dia e placebo, respectivamente.15 (redução de 1.4 para o placebo e de 1.84 para pregabalina Outro estudo randomizado também mostrou melhora 300 mg [p = 0.04], 1.87 para 450 mg [p = 0.04] e 2.06 expressiva do FIQ com pregabalina 450 mg/dia (-12.79), para 600 mg [p < 0.01]).16 emcomparação com o placebo (-6.74; p < 0.01).17 Estudo Um estudo multicêntrico internacional, randomizado, japonês expôs melhora mais acentuada com pregabalina duplo-cego e controlado com placebo incluiu 747 pacientes nos domínios despertar disposto, sentir-se bem, alívio da e mostrou igualmente redução da dor com pregabalina fadiga e da dor.18 450 mg/dia (p = 0.01), em comparação com o placebo.17 Pelo questionário SF-36, os estudos mostraram Do mesmo modo, um estudo japonês randomizado melhora nos seguintes domínios com o uso da pregabalina: e duplo-cego apresentou redução mais acentuada da funcionamento social,14,15 dor no corpo,28 vitalidade,14,15,18 pontuação de dor com pregabalina, em comparação com saúde global,14 funcionamento físico19 e saúde mental.15,18 o placebo (-1.47 vs. -1.03; p < 0.01). Esse estudo também O estudo FREEDOM demonstrou persistência dos efeitos demonstrou maior proporção de pacientes que atingiram favoráveis da pregabalina por até seis meses na maioria redução da dor ≥ 50% no grupo pregabalina, dos pacientes que responderam inicialmente à terapia.19 em comparação com o grupo placebo (p < 0.01).18 Os efeitos adversos da pregabalina geralmente não O estudo FREEDOM avaliou a duração da resposta interferem nas atividades diárias. Estudos randomizados à pregabalina. Nesse estudo, pacientes inicialmente demonstraram esses efeitos em 80%-90% dos pacientes respondedores à pregabalina (redução > 50% da dor; com a pregabalina, porém eles ocorreram em número n = 566) foram randomizados para continuar com a elevado (70%-75%) também como uso de placebo.14,15,18 pregabalina ou receber placebo (duplo-cego) por 26 Entre os efeitos adversos mais freqüentes estã o tontura semanas. e sonolência.14-18 O abandono do tratamento por tontura O tempo até a perda da resposta terapêutica foi ocorreu em 3% a 9% dos pacientes e por sonolência,em significativamente mais longo nos pacientes tratados com 3% a 6%.14-17 Em estudos com longo período de pregabalina do que naqueles que fizeram uso de placebo seguimento, observou-se que as queixas de tontura e (metadedo grupo placebo perdeu a resposta terapêutica até sonolência diminuíram significativamente com o tempo, o 19º dia). No final do estudo, 61% do grupo placebo havia sugerindo o desenvolvimento de tolerância a esses efeitos perdido a resposta terapêutica,em comparação com a taxa adversos.29 Efeitos adversos menos frequentes são ganho 15-17 de 32% do grupo pregabalina (p < 0.01).19 de peso e edema periférico. Um estudo aberto com 106 pacientes mostrou Não há diferença entre pregabalina e placebo quanto resultados semelhantes quanto à manutenção da resposta àpressão arterial, frequência cardíaca, bioquímica, função 14-17 terapêutica, com apenas 6.6% dos pacientes sob uso hepática ou eletrocardiograma. de pregabalina abandonando o tratamento por falta de A fibromialgia é uma doença crônica que tem grande resposta.20 impacto sobre a vida dos pacientes. A terapia com Um estudo duplo-cego com voluntários sadios mostrou pregabalina é eficaz na melhora da dor, do sono e da que a pregabalina está associada ao maior tempo de sono qualidade de vida desses pacientes. profundo e a menos despertares que o alprazolam e o http://www.siic.info 21 Información adicional en placebo. www.siicsalud.com/pdf/pregabalina_gen.pdf

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Pregabalin for the treatment of fibromialgia.8 Tal eficácia está relacionada à capacidade de fibromyalgia syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled modular a liberação de neurotransmissores por neurônios trial. Arthritis Rheum 52(4):1264-1273, 2005. 9,10 15. Arnold LM, Russell IJ, Diri EW, et al. A 14-week, randomized, double-blinded, hiperexcitados, mediando o influxo de cálcio. placebo-controlled monotherapy Trial of pregabalin in patients with fibromyalgia. Além de possuir propriedade analgésica, a pregabalina J Pain 9(9):792-805, 2008. 16. Mease PJ, Russell IJ, Arnold LM, et al. A randomized, double-blind, placebo- promove a melhora do sono, muitas vezes comprometido controlled, phase III Trial of pregabalin in the treatment of patients with fibrom- pela dor neuropática,4 e da ansiedade em portadores de yalgia. J Rheumatol 35(3):502-514, 2008. transtorno de ansiedade generalizada.11 17. Pauer L, Winkelmann A, Arsenault P, et al. An international, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III Trial of pregabalin monotherapy in O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia treatment of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 38(12):2643-2652, 2011. da pregabalina no tratamento de pacientes com dor 18. Ohta H, Oka H, Usui C, Ohkura M, Suzuki M, Nishioka K. A randomized, neuropática periférica pós-traumática e, também, medirse double-blind, multicenter, placebo-controlled phase III Trial to evaluate the efficacy and safety of pregabalin in Japanese patients with fibromyalgia. Arthritis Res u efeito sobre a ansiedade nos pacientes com sintomas Ther 14(5):R217, 2012. ansiosos clinicamente relevantes. 19. Crofford LJ, Mease PJ, Simpson SL, et al. Fibromyalgia relapse evaluation and Um estudo multicêntrico internacional, randomizado e efficacy for durability of meaning ful relief (FREEDOM): a 6-month, double-blind, placebo-controlled Trial with pregabalin. Pain 136(3):419-431, 2008. duplo-cego comparou o tratamento de oito semanas com 20. Ohta H, Oka H, Usui C, Ohkura M, Suzuki M, Nishioka K. An open-label long- pregabalina em doses flexíveis de 150 a 600 mg/dia com term phase III extension Trial to evaluate the safety and efficacy of pregabalin in Japanese patients with fibromyalgia. Mod Rheumatol 23(6):1108-1115, 2013. placebo. 21. Hindmarch I, Dawson J, Stanley N. A double-blind study in healthy volun- Foram incluídos 254 pacientes adultos com dor teers to assess the effects on sleep of pregabalin compared with alprazolam and neuropática periférica pós-traumática, e a duração alcançou placebo. Sleep 28(2):187-193, 2005. 22. Moldofsky H, Scarisbrick P, EnglandR, Smythe H. Musculoskeletal symp- pelo menos três meses após o evento traumático. Os toms and non-REM sleep disturbance in patients with “fibrositis syndrome” and pacientes deveriam apresentar pontuação > 40 mm em healthy subjects. Psychosom Med 37(4):341-351, 1975. uma escala analógica visual (EAV) de100 mm da versão 23. Zisapel N, Nir T. Determination of the minimal clinically significant difference on apatient visual analog sleep quality scale. J Sleep Res 12(4):291-298, 2003. breve do Questionário de Dor de McGill. Também era 24. Russell IJ, Crofford LJ, Leon T, et al. The effects of pregabalin on sleep necessário que os pacientes completassem um diário de dor disturbance symptoms among individuals with fibromyalgia syndrome. Sleep Med 10(6):604-610, 2009. (pontuação de zero a 10 pontos) nas duas semanas que 25.Cappelleri JC, Bushmakin AG, McDermott AM, et al. Measurement proper- antecederam a randomização e ainda durante o estudo. ties of the medical outcomes study sleep scale in patients with fibromyalgia. A dose inicial de pregabalina foi de 150 mg/dia, Sleep Med 10(7):766-770, 2009. 26. Arnold LM, Emir B, Pauer L, Resnick M, Clair A. Time to improvement of aumentada na segunda semana para 300 mg/dia. Essa pain and sleep quality in clinical trials of pregabalin for the treatment of fibrom- gradação poderia ser aumentada adicionalmente a partir yalgia. Pain Med 16(1):176-185, 2015. da terceira semana, até 600 mg/dia, para obter eficácia. 27. Pauer L, Atkinson G, Murphy TK, Petersel D, Zeiher B. Long-term maintenance of response across multiple fibromyalgia symptom domains in a randomi- Os pacientes foram avaliados no basal e no fim das zed with drawal study of pregabalin. Clin J Pain 28(7):609-614, 2012. semanas 1, 2, 3, 4, 5 e 8. 28. Smart A. A multi-dimensional model of clinical utility. Int J Qual Health Care 18(5):377-382, 2006. O desfecho primário do estudo foi a média da 29. Arnold LM, Emir B, Murphy TK, et al. Safety profile and tolerability of upto 1 pontuação de dor dos sete últimos registros no diário de year of pregabalin treatment in 3 open-label extension studies in patients with dor. Os pacientes também assinalaram uma pontuação fibromyalgia. ClinTher 34(5):1092-1102, 2012. para a interferência da dor sobre o sono, que variou de zero (nenhuma interferência) a 10 (dor que interferiu completamente no sono). Os desfechos secundários incluíram a escala de Medical Outcomes Study (MOS), a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), o Brief Pain Inventory-Short-form modificado

http://www.siic.info (mBPI-sf) e a Patient Global Impression of Change (PGIC) (na qual 1 = melhora importante e 7 = piora importante). 21 Claves Farmacología Clínica 4 (2016) 9-19

Do total de pacientes participantes, 127 foram pregabalina. O abandono do tratamento por efeitos randomizados para receber pregabalina e 127 para receber adversos ocorreu em sete pacientes do grupo pregabalina placebo, sendo que um paciente de cada grupo foi excluído (5.5%) e em vinte do grupo placebo (15%). por falta de dados. As características demográficas e clínicas A pregabalina está associada à melhora significativa dos dois grupos foram semelhantes, com exceção da maior da dor e do sono em pacientes com dor neuropática proporção de mulheres no grupo pregabalina (60.6%) do periférica pós-traumática, e é geralmente bem tolerada. A que no grupo placebo (40.9%). A causa traumática da dor pregabalina também se associou à melhora da ansiedade neuropática foi descrita como “trauma” por quase metade avaliada pela escala HADS. dos pacientes (n = 121); os demais fizeram referência a cirurgia (n = 85), lesão de nervo (n = 20), amputação (n = 9) Información adicional en e outras (n = 19). www.siicsalud.com/pdf/pregabalina_gen.pdf A taxa de abandono do tratamento foi semelhante nos dois grupos, sendo que a falta de eficácia foi relatada como razão por 9.4% dos pacientes do grupo placebo e por apenas 1.6% dos pacientes do grupo pregabalina. Efeitos Referências bibliográficas adversos foram a causa do abandonode 7.1% dos pacientes 1. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of pain ful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 63:2104- do grupo placebo e de 19.7% do grupo pregabalina. 2110, 2004. A dose de pregabalina no final do estudo foi de 2. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the 150 mg/dia em 38 pacientes (30.2%), 300 mg/dia em treatment of pain ful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo- controlled trial. Pain 110:628-638, 2004. 58 (46.0%) e 600 mg/dia em trinta (23.8%). 3. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of pre- A pregabalina foi associada à maior redução da gabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, pontuação de dor (de 6.0 para 4.6) doque o placebo (de multicentre, placebo-controlled Trial of flexible- and fixed dose regimens. Pain 115:254-263, 2005. 6.3 para 5.5; p = 0.01). 4. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and im- A porcentagem de pacientes com redução ≥ 30% da proves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 109:26-35, 2004. dor foi significativamente maior no grupo pregabalina 5. vanSeventer R, Feister HA, Young JP Jr, Stoker M, Versavel M, Rigaudy L. (40%) do que no grupo placebo (25%; p < 0.05). Na Pregabalin reduces pain in postherpetic neuralgia: a 13 week, randomized trial. análise semanal das pontuações de dor, a pregabalina se Curr Med Res Opin 22:375-394, 2006. 6. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, Griesing T, Chambers R, Murphy TK. Prega- tornou estatisticamente mais eficaz que o placebo a partir balin in central neuropathic pain associated with spinal Cord injury: a placebo- da semana 3 (p = 0.01), e se manteve mais eficaz entre as controlled trial. Neurology 67:1792-1800, 2006. semanas 5 e 8 (p < 0.05). 7. Crofford LJ. Pain management in fibromyalgia. Curr Opin Rheumatol 20:246- 250, 2008. A pregabalina também se associou à maior redução da 8. Perrot S, Dickenson AH, Bennett RM. Fibromyalgia: harmonizing science with interferência da dor sobre o sono (de 4.1 para 2.7) do que clinical practice considerations. Pain Pract 8:177-189, 2008. o placebo (de 4.8 para 4.1; p < 0.01). 9. Taylor CP, Angelotti T, Fauman E. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta sub unit as a target for antiepilep- Quanto aos desfechos secundários, houve melhora mais tic drug discovery. Epilepsy Res 73:137-150, 2007. acentuada do mBPI-sf no grupo pregabalina, em comparação 10. Dooley DJ, Taylor CP, Donevan S, Feltner D. Ca2+ channel alpha2delta li- com o inventário do grupo placebo. Houve melhora gands: novel modulators of neurotransmission.Trends Pharmacol Sci 28:75-82, 2007. significativamente maior das escalas MOS (p < 0.01), HADS 11. Montgomery SA. Pregabalin for the treatment of generalised anxiety disor- ansiedade (p = 0.03) e HADS depressão (p < 0.01) no grupo der. Expert Opin Pharmacother 7:2139-2154, 2006. pregabalina do que no grupo placebo. No final do estudo, a maioria dos pacientes do grupo pregabalina relatou melhora; apenas 7.5% deles indicaram piora. No grupo placebo, mais da metade dos pacientes relatou piora ou estado inalterado (Figura 1). A pregabalina promove a melhora rápida da dor neuropática e do sono em pacientes com lesão medular Clinical Therapeutics 37(5):1081-1090, 2015

Figura 1. Escala Patient Global Impression of Change (PGIC).

A distribuição das respostas ao longo das sete categorias Miami, EE.UU. da PGIC foi estatisticamente significativa (p < 0.01) a favor Embora 65% dos pacientes com lesão da medula da melhora no grupo pregabalina. espinhala presentem dor crônica, esse incômodo difere Efeitos adversos foram relatados por 58.3% dos pacientes quanto ao tipo, à duração e à intensidade.1-5 A dor do grupo placebo e por 85.8% do grupo pregabalina, sendo neuropática por lesão do sistema sensitivo pode ser que a maioria deles era leve ou moderada. contínua ou intermitente, ou ainda desencadeada por 3,4

Efeitos adversos de forte intensidade ocorreram em estímulos. Essa dor geralmente é de forte intensidade, http://www.siic.info 9% dos pacientes do grupo placebo e em 10% do grupo crônica e refratária a os tratamentos, que incluem

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anticonvulsivantes, antidepressivos e analgésicos.1,3,4,6 comprometimento do sono nos primeiros catorze dias A dor neuropática decorrente de lesão da medula de tratamento em pacientes que receberam medicações espinhal está presente em até 40% dos pacientes, mesmo concomitantes para dor neuropática (tramadol, opioides, após cinco anos da lesão,1 e tem efeitos negativos sobre a antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de funcionalidade,a qualidade de vida e o sono dos indivíduos noradrenalina eserotonina ou qualquer anticonvulsivante) e afetados.7-10 naqueles que não receberam tais medicações.11,12 A pregabalina, um ligante alfa2delta, é o único A pregabalina foi utilizada em grupos formados por medicamento aprovado pelo FDA (EUA) para o 70 e 111 pacientes, e o placebo, em grupos de 67 e tratamento da dor neuropática relacionada à lesão 108 pacientes nos estudos de Siddall11 e Cardenas,12 da medula espinhal. A eficácia da pregabalina foi respectivamente. demonstrada em dois grandes estudos randomizados e As características demográficas e basais, incluindo controlados, que incluíram pacientes com dor neuropática as pontuações de dor e de comprometimento do sono proveniente desse tipo de lesão.11,12 Nesses estudos, foram pela dor, foram semelhantes nos grupos pregabalina e utilizadas doses de 150 a 600 mg/dia, que se associaram placebo.11,12 à melhora da dor e do sono, com benefícios significativos No final de ambos os estudos, observou-se que a após uma semana de tratamento, os quais se mantiveram pregabalina melhorou significativamente as pontuações de sustentados por um período de doze a dezes seis dor, em comparação com o placebo (Figura 1). A melhora semanas.11,12 expressiva da dor com a pregabalina ocorreu no dia 1 no No entanto, nesses estudos, a primeira avaliação do estudo de Siddall11 (p < 0.001), e no dia 2 no estudo de tratamento foi realizada após uma semana, por isso não Cardenas12 (p = 0.007). foi possível definir os efeitos da pregabalina nos primeiros dias de uso. Assim, esta análise retrospectiva teve como objetivo avaliar os efeitos da pregabalina durante os primeiros catorze dias de tratamento nesses dois estudos, para determinar o momento do início da ação terapêutica do fármaco nos pacientes participantes.11,12 Foram analisados os dados de dois estudos randomizados e controlados com placebo que utilizaram doses flexíveis de pregabalina (150-600 mg/dia) para o tratamento da dor neuropática associada à lesão da medula espinhal. O primeiro estudo foi realizado por Siddall e cols. na Austrália,11 enquanto o segundo estudo, de Cardenas e cols., teve caráter multicêntrico e internacional (Chile, China, Colômbia, República Checa, Hong Kong, Índia, Japão, Filipinas, Rússia e Estados Unidos).12 Em ambos os estudos foram incluídos pacientes com idade ≥ 18 anos, com lesão medular completa ou incompleta por doze meses ou mais, dor neuropática abaixo do nível da lesão por três meses ou mais ou dor remitente/ Figura 1 (Adapt.). Alteração na pontuação de dor entre o nível basal e o do final do estudo. Dados demonstrados em mínimos quadrados (MQ) (Siddall: recidivante por seis meses ou mais, e média de pontuação p < 0,001; Cardenas: p = 0,003). da dor ≥ 4 em uma escala de 0 (sem dor) a 10 (a pior dor possível) nos sete dias anteriores à randomização.11,12 Os pacientes receberam inicialmente pregabalina 150 mg A pregabalina também melhorou significativamente as ou placebo. O ajuste da dose, conforme a tolerabilidade, pontuações de comprometimento do sono pela dor em foi permitido durante as primeiras três11 ou quatro12 ambos os estudos (Figura 2). A melhora expressiva sobre o semanas de tratamento. Após esse período, os pacientes comprometimento do sono com a pregabalina ocorreu no receberam doses estáveis (150, 300, 450 ou 600 mg/dia) de dia 1 em ambos os estudos (p < 0.001).11,12 pregabalina até que se completassem doze11 ou dezes seis12 semanas de tratamento. A dor foi avaliada por formulários preenchidos diariamente pelos pacientes, em que se registravam a sua intensidade (escala de 0 a 10) e o comprometimento do sono relacionado à dor (escala de 0 a 10, em que 0 era a ausência de comprometimento e 10 o sono totalmente comprometido pela dor).11,12 As pontuações de dor e de comprometimento do sono relacionado à dor foram comparadas diariamente, nos primeiros catorze dias, entre os grupos pregabalina e placebo. O tempo até a melhora significativa foi definido como os primeiros dois dias consecutivos em que a média da pontuação foi estatisticamente menor (p < 0.05), o que ocorreu primeiro no grupo pregabalina.11,12 Também foi avaliado o intervalo de tempo até a obtenção de melhora ≥ 1 ponto da dor e do comprometimento do sono em pacientes com resposta clínica sustentada (≥ 30% do basal até o final do estudo).11,12 Para determinar o efeito de medicações concomitantes Figura 2 (Adapt.). Alteração na pontuação de comprometimento do sono http://www.siic.info sobre o tempo até o efeito terapêutico da pregabalina, pela dor entre o nível basal e o do final do estudo. Dados demonstrados em foram comparadas as pontuações de dor e mínimos quadrados (MQ) (p < 0,001 para ambos os estudos). 23 em pacientescomdorneuropáticaporlesãomedular. da doredocomprometimentosonorelacionadoà pregabalina. neuropática nãoalterouotempoderespostaà com aregistradaplacebo,nodia21(p<0.001). com pregabalinafoiobservadanodia3,emcomparação Siddall (p<0.001). pregabalina enãoocorreucomoplacebonoestudode no grupoplacebo.Amelhorasedeudia2coma menor nogrupopregabalinaemrelaçãoaoobservado comprometimento dosonotambémfoisignificativamente a pregabalinaenodia10comoplacebo(p=0.036). estudo deCardenas,amelhorafoiobservadanodia4com atingido númerosuficientecomoplacebo(p<0.001). essa melhoraocorreunodia3comapregabalina,enãofoi comparado aodogrupoplacebo.NoestudodeSiddall, foi significativamentemenornogrupopregabalina,quando tempo atéocorrerumamelhora 539, 2013. in patientswithneuropathicpainduetospinalcordinjury.Neurology80:533- 12. CardenasDD,NieshoffEC,SudaK,etal.ArandomizedTrialofpregabalin 67:1792-1800, 2006. pain associatedwithspinalcordinjury:aplacebo-controlledtrial.Neurology 11. SiddallPJ,CousinsMJ,OtteA,etal.Pregabalinincentralneuropathic 82:1571-1577, 2001. nal injury:interferencewithsleepanddailyactivities.ArchPhysMedRehabil 10. Widerström-NogaEG,Felipe-CuervoE,YezierskiRP.Chronicpainafterspi Spinal Cord45:429-436,2007. perceived pre-andpostmorbidcognitive,emotionalphysicalfunctioning. 9. MurrayRF,AsghariA,EgorovDD,et al. Impactofspinal cord injuryonself- spinal cordinjury.Paraplegia33:555-559,1995. 8. AnkeAG,StenehjemAE,StanghelleJK.Painandlifequalitywithin2yearsof injury. ArchPhysMedRehabil60:605-609,1979. 7. NepomucenoC,FinePR,RichardsJS,etal.PaininpatientswithspinalCord after spinalcordinjury.ArchPhysMedRehabil91:816-831,2010. dence ResearchTeam. A systematic review of pharmacologictreatments pain 6. 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SiddallPJ,McClellandJM,RutkowskiSB,CousinsMJ.Alongitudinalstudy Referências bibliográficas O tratamentocompregabalinaresultaemrápidamelhora O usodemedicaçõesconcomitantesparaador O tempoparaumamelhora Entre ospacientesqueatingirammelhora www.siicsalud.com/pdf/pregabalina_gen.pdf Información adicionalen especialidades enque seclasifican,etc. conflictos deinterés, instituciones investigadoras, Información adicional enwww.siicsalud.com: 11,12 11 JánoestudodeCardenas,amelhora ≥ 1pontonaescalade ≥ 1pontonaescaladedor ≥ 30%,o 12 12 11 No - - - - 24

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