Almanach Spis Treści Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych I Produktów Biobójczych

ALMANACH SPIS TREŚCI URZĄD REJESTRACJI PRODUKTÓW LECZNICZYCH, WYROBÓW MEDYCZNYCH I PRODUKTÓW BIOBÓJCZYCH

Vol.12 NR2 2017 ISSN: 1896-3102 3 Od Prezesa Grzegorz Cessak

punktacja MNiSW 5 Relata refero Redaktor naczelny Wojciech Łuszczyna Grzegorz Cessak 6 Komunikaty Urzędu Zastępca redaktora naczelnego Rzecznik Urzędu 16 Aktualności Wojciech Łuszczyna [email protected] 20-48 Biuletyn Bezpieczeństwa Produktów Leczniczych nr 2/2017 (12) Sekretarz Redakcji 20 Wprowadzenie Katarzyna Krzywiec Grzegorz Cessak [email protected] 21 Monitorowanie spontaniczne - wybrane zgłoszenia niepożądanych działań Redaktor techniczny leków z 2016 r. Oleg Burdzenia Agata Maciejczyk [email protected] 29 Zasadność i bezpieczeństwo suplementacji witaminą B6. Przegląd wybranych danych Zespół redakcyjny Mirosław Gospodarczyk Agata Andrzejewska Krystyna Gryz 32 Decyzje organów europejskich dotyczace bezpieczeństwa farmakoterapii Julita Włosowska Barbara Jaworska-Łuczak Anna Kalita 45 Informacja dotycząca zalecenia wprowadzenia zmian w drukach Joanna Kmiecik-Grudzień informacyjnych dla produktów leczniczych zawierających wankomycynę Marcin Kołakowski Izabela Domalewska-Pawluczuk Ewa Leciejewicz-Ziemecka Elżbieta Maciejewska 48 Zgłaszanie niepożądanych działań leków Agata Maciejczyk Sebastian Migdalski 49 Losy leków w środowisku - cz. 5. Leki onkologiczne Lidia Retkowska-Mika Małgorzata Staninska Jerzy Szewczyński 55 Immunocytokiny: nowe kierunki w leczeniu nowotworów i wygaszaniu stanów Rada Naukowa zapalnych dr hab. Ewa Bałkowiec-Iskra Krzysztof L. Krzystyniak dr n. med. Tomasz Bochenek 60 Aktualne wytyczne europejskie dotyczące zwalczania antybiotykooporności dr hab. Adam Fronczak w medycynie weterynaryjnej (cz. 2) prof. dr hab. Kazimierz Głowniak Krzysztof Podhorec, Kinga Gołębiewska prof. dr hab. Jan Ludwicki prof. dr hab. Jan Pachecka 72 Rejestracja produktów biobójczych w Polsce Barbara Jaworska–Łuczak, Elżbieta Buchmiet, Renata Kamińska, Aneta Skaskiewicz prof. dr hab. Andrzej Stańczak

Prenumerata Aby zamówić prenumeratę Almanachu na rok 2017 należy wypełnić formularz zamówienia zamieszczony na stronie internetowej Urzędu (www.urpl.gov.pl), następnie wysłać zamówienie drogą mailową lub faksem oraz dokonać wpłaty przelewem na rachunek:

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne ul. Długa 16, 00-238 Warszawa Millennium S.A. nr konta 29 1160 2202 0000 0000 2770 0281

Na poleceniu przelewu lub przekazie koniecznie należy podać tytuł czasopisma oraz adres, na który ma być wysłane. Wszelkie dodatkowe pytania w sprawie prenumeraty prosimy kierować: na adres mailowy: [email protected] lub prosimy o kontakt PTFarm: +48 22 8317963

Adres redakcji Niniejsze pismo jest wydawnictwem Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Al. Jerozolimskie 181C Pismo jest wydawane we współpracy z Polskim Towarzystwem Farmaceutycznym 02-222 Warszawa [email protected] © Copyright by Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych +48 22 4921131 SCHEMAT ORGANIZACYJNY URZĘDU REJESTRACJI PRODUKTÓW LECZNICZYCH, WYROBÓW MEDYCZNYCH I PRODUKTÓW BIOBÓJCZYCH

PREZES

Departament Farmakopei Departament Prawny Departament Inspekcji Produktów Leczniczych Gabinet Prezesa i Wyrobów Medycznych

Wiceprezes ds. Produktów Wiceprezes ds. Wyrobów Wiceprezes ds. Produktów Wiceprezes ds. Produktów Dyrektor Leczniczych Medycznych Biobójczych Leczniczych Weterynaryjnych Generalny Departament Rejestracji Departament Rejestracji Departament Rejestracji Departament Informacji i Badań Klinicznych Biuro Administracyjno- i Oceny Dokumentacji Produktów Leczniczych o Wyrobach Medycznych Produktów Leczniczych Gospodarcze Produktów Biobójczych Weterynaryjnych Departament Informacji o Departament Oceny Departament Zmian Departament Nadzoru i Produktach Biobójczych Dokumentacji i Monitorowania Porejestracyjnych i Badań Klinicznych Wyrobów oraz Wyrobach Poddanych Niepożądanych Działań Rerejestracji Biuro Finansowo-Księgowe Medycznych Działaniu Produktów Produktów Leczniczych Produktów Leczniczych Biobójczych Weterynaryjnych

Departament Oceny Dokumentacji Produktów Biuro Organizacji i Jakości Leczniczych

Departament Badań Klinicznych Produktów Biuro Informatyki Leczniczych Departament Rejestru i Importu Równoległego Biuro Kadr Produktów Leczniczych Departament Monitorowania Gabinet Dyrektora Niepożądanych Działań Generalnego Produktów Leczniczych  Od Prezesa Urzędu 

Produkty biobójcze „biocydy”

Grzegorz Cessak

Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Wiceprzewodniczący Rady Zarządzającej Europejskiej Agencji Leków (EMA)

asz Urząd składa się z czte- dopuszczenia danego produktu rech pionów merytorycz- do obrotu, odpowiedzialny jest nych:N Produktów Leczniczych, Departament Rejestracji i Oce- Wyrobów Medycznych, Produk- ny Dokumentacji Produktów tów Biobójczych i Produktów Biobójczych. W tym Departa- Leczniczych Weterynaryjnych. mencie prowadzone są postę- Przypominam naszym Czytel- powania rejestracyjne zgodnie nikom tę strukturę, z proste- z procedurą narodową oraz pro- go względu: Urząd jest przede cedurami zharmonizowanych wszystkim kojarzony z reje- dla wszystkich Państw Człon- stracją produktów leczniczych, kowskich Unii Europejskiej. ze względu na jego wielkość W ramach tych procedur odby- (nieco ponad połowa ogółu wa się ocena naukowa doku- pracowników) i fakt, że każdy mentacji rejestracyjnej danego obywatel naszego kraju ma kon- produktu, w celu określenia czy takt z produktami leczniczymi, jest on w deklarowanym zakre- które zresztą obecne są szeroko sie stosowania skuteczny. Ocena w mediach, reklamach i codzienności każdego z nas. ta obejmuje również określenie, czy dany produkt jest bezpieczny dla zdrowia czło- Produkty biobójcze (często nazywane biocydami) wieka i dla środowiska, co pozwala zagwarantować, niemal równie powszechnie towarzyszą naszemu że na rynku polskim są w obrocie tylko bezpieczne życiu, ale świadomość tego faktu w porównaniu i skuteczne produkty. z lekami jest nieporównywalnie mniejsza. Dlate- go też postanowiłem w wielkim skrócie przybliżyć Do zadań Departamentu Informacji o Produktach działalność tego mało widocznego na zewnątrz ele- Biobójczych należy natomiast udzielanie szeroko mentowi naszej działalności. rozumianego doradztwa, w tym o charakterze na- ukowym, dla wnioskodawców i innych stron zainte- W obrocie i stosowaniu na rynku w Polsce mogą resowanych w zakresie tematyki produktów biobój- znajdować się jedynie produkty biobójcze, na które czych. Doradztwo to dotyczy min. przygotowania zostało wydane odpowiednie pozwolenie. Jednocze- dossier rejestracyjnego, wyboru i przebiegu proce- śnie, nie wszystkie produkty spełniające definicję dur rejestracyjnych. W ramach doradztwa przygoto- produktu biobójczego mogą zostać zarejestrowane wywane są także opinie dotyczące prawidłowej kla- jako biobójcze. Jedynie produkty spełniające okre- syfikacji danego produktu tzn. przyporządkowania ślone kryteria mogą być udostępniane na rynku jako do odpowiedniej grupy produktów biobójczych lub produkty biobójcze. Zadania związane z dopusz- do wyrobów poddanych działaniu produktu biobój- czeniem produktu biobójczego do obrotu wykony- czego czy też do zupełnie innej kategorii produktów wane są w Pionie Produktów Biobójczych, w skład – dotyczy to tzw. produktów z pogranicza. którego wchodzą dwa Departamenty: Departament Rejestracji i Oceny Dokumentacji Produktów Bio- Kwestia prawidłowego zaklasyfikowania danego bójczych oraz Departamentu Informacji o Produk- produktu ma podstawowe znaczenie dla zapewnienia tach Biobójczych i Wyrobach Poddanych Działaniu jego właściwego funkcjonowania na rynku, w zgo- Produktu Biobójczego. dzie z obowiązującymi przepisami prawnymi. Za zadania, których efektem końcowym jest wyda- Aktualnie w Pionie trwają prace nad nowelizacją nie decyzji pozytywnej bądź negatywnej odnośnie ustawy o produktach biobójczych, które zapewnią

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 3  OD PRZEWODNICZĄCEGO Od Prezesa RADY Urzędu PROGRAMOWEJ   poszerzenie kompetencji organów kontrolnych w za- Myślę, że udało mi się, chociaż może w niewielkim stop- kresie nadzoru rynku, o czym szerzej traktuje artykuł niu, wydobyć z półcienia ten jakże ważny dla zdrowia zamykający bieżący numer. i bezpieczeństwa fragment pracy Urzędu Rejestracji.

Prezes Urzędu

Grzegorz Cessak

4 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  OD PRZEWODNICZĄCEGO RADY PROGRAMOWEJ 

Relata refero

Wojciech Łuszczyna

Zastępca redaktora naczelnego Rzecznik Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

ieżący numer jest wyjątkowo obszerny tema- Kolejna, piąta część artykułu Losy leków w środo- tycznie. Oczywiście zachęcam do przeczytania wisku prezentuje Leki onkologiczne. Leki te, ich całości;B moje omówienie zacznę jednak od działu metabolity i produkty transformacji pojawiły się największego, jakim jest Biuletyn Bezpieczeństwa jako nowe zanieczyszczenie wody. Obecność tych Produktów Leczniczych nr 2/2017 (BBPL). Ma- substancji w środowisku budzi obawy, szczególnie teriał Monitorowanie spontaniczne - wybrane dlatego, że mogą wywoływać niepożądane efekty zgłoszenia niepożądanych działań leków z 2016 r. w środowisku i zdrowiu człowieka. omawia najliczniejsze i najciekawsze przypadki ndl Poza BBPL znalazły się artykuły, które przedstawiam zgłoszone spontanicznie. poniżej. Kolejny artykuł - Zasadność i bezpieczeństwo suple- Immunocytokiny: nowe kierunki w leczeniu no- mentacji witaminą B6. Przegląd wybranych danych. wotworów i wygaszaniu stanów zapalnych. Leki - jest przedstawieniem rzadko opisywanego zjawiska, te, jako biofarmaceutyki zostały zaprojektowane jakim jest nadużywanie witaminy B6, która dodawana w celu uzyskania wybiórczego (miejscowego) działa- jest do wielu preparatów – często bez koniecznego uza- nia egzogennie podanej cytokiny w organizmie czło- sadnienia i w wyższych dawkach, niż przewiduje RDC. wieka. Głównym celem terapeutycznym immunocy- W artykule Decyzje organów europejskich doty- tokin jest aktywacja odpowiedzi immunologicznej czące bezpieczeństwa farmakoterapii przedstawio- w terapiach przeciwnowotworowych. ne są streszczenia decyzji Organów Europejskich, Aktualne wytyczne europejskie dotyczące zwal- dotyczące bezpieczeństwa farmakoterapii, opubliko- czania antybiotykooporności w medycynie wete- wane na stronach internetowych: Europejskiej Agen- rynaryjnej (cz. 2) – to artykuł będący kontynuacją cji Leków (EMA), Grupy Koordynacyjnej ds. Proce- materiału zamieszczonego w poprzednim numerze; dur Wzajemnego Uznania i Zdecentralizowanej dla zawiera wiadomości dotyczące nie tylko osób zajmu- produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CMDh) jących się profesjonalnie weterynarią – moim zda- oraz w Rejestrze Komisji Europejskiej w okresie od niem, stanowi on swoistą całość z omówionym po- kwietnia do czerwca 2017 r. wyżej artykułem „Losy leków w środowisku”. Informacja dotycząca zalecenia wprowadzenia Bieżący numer zamyka artykuł Rejestracja produktów zmian w drukach informacyjnych dla produk- biobójczych w Polsce, który został obszernie skomen- tów leczniczych zawierających wankomycynę towany przez Prezesa Urzędu w artykule wstępnym. przedstawia, w związku z trwającym przeglądem Na podstawie tego i poprzednich numerów „Alma- bezpieczeństwa dotyczącym produktów leczniczych nachu” zauważyli Państwo zapewne, że chyba naj- zawierających wankomycynę, zalecenie wprowa- częściej padającym słowem jest „bezpieczeństwo”. dzenia zmian do druków informacyjnych w celu No cóż, jak mawia stareńkie powiedzenie: Bezpie dalszego odpowiedniego stosowana leku w leczeniu czeństwo kosztuje najwięcej… ciężkich zakażeń, wywołanych bakteriami Gram(+).

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 5  KOMUNIKATY URZĘDU 

Informacja z dnia 14 kwietnia 2017 r. w sprawie aktualizacji informacji z dnia 16 marca 2017 r. dotyczącej oceny środków gadolinowych stosowanych w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego

W następstwie zaleceń wydanych przez Komitet Środki o których mowa to iniekcje dożylne kwasu PRAC w marcu 2017 r., część posiadaczy pozwoleń gadobenowego, gadodiamidu, kwasu gadopenteto- na dopuszczenie do obrotu, których dotyczyła proce- wego i gadowersetamidu, podawane pacjentom w dura arbitrażowa, zwróciła się z prośbą o ponowną celu wzmacniania obrazu uzyskiwanego w badaniu analizę danych. Komitet PRAC po uzyskaniu infor- metodą rezonansu magnetycznego (MRI). macji leżących u podstaw tych wniosków rozpocznie Ostateczne zalecenia PRAC zostaną przekazane Ko- ponowną ocenę, której planowany termin zakończe- mitetowi ds. Produktów Leczniczych Stosowanych nia to lipiec 2017 r. u Ludzi (CHMP) w celu uzyskania opinii. Dalsze Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad szczegóły zostaną opublikowane w momencie uzy- Bezpieczeństwem Farmakoterapii (Pharmacovigilan- skania stanowiska CHMP. ce and Risk Assessment Committee - PRAC) Euro- Informacja z dnia 14.04.2017 r. w sprawie oceny bez- pejskiej Agencji Leków zalecił zawieszenie pozwoleń pieczeństwa leku Uptravi na dopuszczenie do obrotu dla czterech gadolinowych środków kontrastowych o liniowej budowie z uwagi na dowody potwierdzające, że niewielkie ilości zawar- tego w nich gadolinu odkładają się w mózgu.

Informacja z dnia 14 kwietnia 2017 r. w sprawie oceny bezpieczeństwa leku Uptravi

Europejska Agencja Leków (EMA) zakończyła oce- czego Uptravi, a współczynnik umieralności wśród nę produktu leczniczego Uptravi (selexipag), którą pacjentów przyjmujących lek Uptravi jest porówny- zapoczątkowano z powodu zgonów pięciu pacjentów walny z danymi dotyczącymi innych leków stosowa- we Francji. EMA potwierdza, że lek może być w dal- nych w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. szym ciągu stosowany zarówno przez pacjentów już Uznano, że na tym etapie nie ma potrzeby podejmo- poddawanych terapii jak i rozpoczynających lecze- wania żadnych działań regulacyjnych w stosunku do nie, jednak postępowanie lecznicze musi odbywać się produktu leczniczego Uptravi. Bezpieczeństwo leku zgodnie z danymi zawartymi w drukach informacyj- będzie w dalszym ciągu monitorowane, a dane otrzy- nych. W wyniku przeprowadzonej oceny, nie uznaje mane w wyniku prowadzonych lub planowanych ba- się za konieczne wprowadzanie zmian do danych za- dań zostaną poddane starannej ocenie, w miarę ich wartych w informacji o leku. dostępności. Komitet ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad Informacja z dnia 10.05.2017 r. w sprawie uzupełnień Bezpieczeństwem Farmakoterapii (Pharmacovigilan- do bazy EDQM Standard Terms i wydawnictwa AL- ce Risk Assessment Committee, PRAC) stwierdził, MANACH (numer specjalny z lipca 2007) że dane poddane analizie nie sugerują wzrostu śmier- telności związanej ze stosowaniem produktu leczni-

6 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  KOMUNIKATY URZĘDU 

Informacja z dnia 10 maja 2017 r. w sprawie uzupełnień do bazy EDQM Standard Terms i wydawnictwa ALMANACH (numer specjalny z lipca 2007)

Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Oculonasal suspension (Vet.) – Zawiesina na oczy Medycznych i Produktów Biobójczych podaje poniżej i nozdrza (Wet.) polską wersję terminów standardowych postaci leku Oral spray, suspension (Vet.) – Aerozol doustny, za- i łączonych terminów standardowych, wprowadzoną do wiesina (Wet.) elektronicznej bazy EDQM Standard Terms w maju 2017 r. V. Łączone terminy standardowe Poniższe terminy stanowią jednocześnie dalszą aktu- Concentrate and solvent for concentrate for oral alizację wydawnictwa ALMANACH numer specjal- spray, suspension (Vet.) – Koncentrat i rozpuszczal- ny z lipca 2007 r. (wraz z Informacjami Prezesa Urzę- nik do koncentratu do sporządzania aerozolu doust- du z dnia 27 lipca 2009 r., z dnia 23 kwietnia 2010 r., nego, zawiesiny (Wet.) z dnia 6 października 2010 r., z dnia 22 grudnia 2010 r., z dnia 13 maja 2011 r., z dnia 11 lipca 2011 r., Emulsion and lyophilisate for suspension for injec- z dnia 21 listopada 2011 r., z dnia 23 maja 2012 r., tion (Vet.) – Emulsja i liofilizat do sporządzania za- z dnia 26 czerwca 2012 r., z dnia 12 września 2012 r., wiesiny do wstrzykiwań (Wet.) z dnia 7 stycznia 2013 r., z dnia 25 czerwca 2013 r., Emulsion for infusion in administration system – z dnia 10 października 2013 r., z dnia 17 grudnia 2013 r., Emulsja do infuzji w zestawie do podawania z dnia 18 lipca 2014 r., z dnia 9 października 2014 r., Granules in single-dose container – Granulat w po- z dnia 21 kwietnia 2015 r., z dnia 13 lipca 2015 r., z dnia jemniku jednodawkowym 9 listopada 2015 r., z dnia 28 kwietnia 2016 r., z dnia 19 Lyophilisate and solvent for oculonasal suspension lipca 2016 r. i z dnia 13 grudnia 2016 r.). (Vet.) – Liofilizat i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny na oczy i nozdrza (Wet.) I. Terminy standardowe postaci leku Lyophilisate and solvent for oral suspension (Vet.) – Concentrate for concentrate for oral spray, suspen- Liofilizat i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny sion (Vet.) – Koncentrat do koncentratu do sporzą- doustnej (Wet.) dzania aerozolu doustnego, zawiesiny (Wet.) Nasal spray, lyophilisate and solvent for suspension Emulsion for suspension for injection – Emulsja do (Vet.) – Aerozol do nosa, liofilizat i rozpuszczalnik sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań do sporządzania zawiesiny (Wet.) Lyophilisate for oral spray, suspension (Vet.) – Liofilizat Syrup in sachet – Syrop w saszetce. do sporządzania aerozolu doustnego, zawiesiny (Wet.) Nasal spray, lyophilisate for suspension (Vet.) – Aerozol do nosa, liofilizat do sporządzania zawiesiny (Wet.)

Informacja z dnia 31 maja 2017 r. w sprawie zalecenia wprowadzenie zmian w drukach informacyjnych antybiotyku - wankomycyny

Europejska Agencja Leków (The European Medicines Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych Agency, EMA) zaleciła wprowadzenie zmian do druków u Ludzi (CHMP) dokonał analizy dostępnych da- informacyjnych antybiotyku wankomycyny, w celu zapew- nych dotyczących leków zawierających wankomy- nienia odpowiedniego stosowania leku w leczeniu ciężkich cynę podawanych we wlewie za pomocą kroplów- zakażeń wywołanych bakteriami Gram-dodatnimi. ki i iniekcji oraz przyjmowanych doustnie jako Wankomycyna jest stosowana od lat 50-tych dwu- część strategii dotyczącej aktualizacji informacji dziestego wieku i do dnia dzisiejszego stanowi waż- o od dawna stosowanych produktach antybakteryj- ną opcję terapeutyczną w leczeniu ciężkich zakażeń. nych w kontekście zwalczania oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 7  KOMUNIKATY URZĘDU 

Komitet CHMP uznał, że wankomycynę w leczeniu czyć do leczenia zakażeń Clostridium difficile (CDI). ciężkich zakażeń wywołanych przez niektóre bakte- Ponieważ dostępne dane nie uzasadniają w sposób rie, w tym MRSA (gronkowiec złocisty odporny na przekonujący stosowania wankomycyny w leczeniu metycylinę) u pacjentów w każdym wieku można na- gronkowcowego zapalenia jelita grubego (zapalenie dal podawać drogą infuzji. Wankomycyna może słu- jelit wywołane przez S. aureus) oraz stosowania w celu żyć również do zapobiegania bakteryjnemu zapaleniu wyeliminowania bakterii z jelit u pacjentów z osłabio- wsierdzia (infekcja w sercu) u pacjentów poddawa- nym układem immunologicznym (odpornościowym), nych operacji oraz w celu leczenia zakażeń u pacjen- komitet CHMP uznał, że wankomycyna nie powinna tów poddawanych zabiegowi nazywanemu dializą być dłużej stosowana w niniejszych wskazaniach. otrzewnową. Podawanie doustne leku należy ograni-

Informacja z dnia 6 czerwca 2017 r. w sprawie zawartości Suplementu 9.2 do dziewiątego wydania Farmakopei Europejskiej

Informuje się, że Suplement 9.2 do Farmakopei Euro- Informacja z dnia 08.06.2017 r. w sprawie projektów pejskiej (Ph. Eur.) wydanie dziewiąte wprowadza uzu- monografii narodowych do części podstawowej Far- pełnienia i zmiany do Ph. Eur., które stają się obowią- makopei Polskiej wydanie XI zujące w krajach stosujących Farmakopeę Europejską Informacja z dnia 08.06.2017 r. w sprawie projek- w tym w Rzeczpospolitej Polskiej, od dnia 1 lipca 2017 tów monografii narodowych do części podstawo- r., na podstawie Rezolucji Rady Europy (Council of wej Farmakopei Polskiej wydanie XI Europe, European Committee on Pharmaceuticals and Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Pharmaceutical Care (CD-P-PH)) AP-CPH (16) 2. Medycznych i Produktów Biobójczych informuje, że W załączeniu do Informacji przedstawia się tabelę za- w przygotowywanej do publikacji części podstawo- wierającą tytuły tekstów podstawowych (rozdziałów), wej Farmakopei Polskiej wydanie XI, planowane jest monografii ogólnych i monografii szczegółowych -za wprowadzenie do działu „Monografie narodowe” niżej wartych w Suplemencie 9.2 do Farmakopei Europej- wymienionych monografii narodowych, tj. nieposiada- skiej. Nazewnictwo podane jest w języku łacińskim, jących odpowiedników w Farmakopei Europejskiej: angielskim, francuskim i polskim. Przy tytułach, Acidi salicylici unguentum Species antirheumaticae w górnym indeksie, umieszczono oznakowania doty- czące rodzaju wprowadzanego do tekstu Suplementu Projekty powyższych monografii dostępne są w De- 9.2 Ph. Eur. uzupełnienia lub zmiany. Wyjaśnienia za- partamencie Farmakopei ([email protected]. stosowanych oznakowań podaje się poniżej: pl oraz [email protected]). * − jednobrzmiące nazwy angielska i francuska, Informacja z dnia 23.06.2017 r. w sprawie oceny produktu leczniczego Zinbryta stosowanego w leczeniu ** – monografia opublikowana pod wskazanym tytu- stwardnienia rozsianego łem w dziewiątym wydaniu Ph. Eur., przed opubliko- waniem Suplementu 9.2, Informacja z dnia 23.06.2017 r. w sprawie oceny produktu leczniczego Zinbryta stosowanego w le- I – oznacza monografię niezamieszczoną dotychczas czeniu stwardnienia rozsianego w Ph. Eur., Europejska Agencja Leków (EMA) rozpoczęła ocenę II – oznacza monografię Ph. Eur., która została pod- leku Zinbryta (daklizumab) stosowanego w leczeniu dana pełnemu procesowi rewizji, osób dorosłych, u których stwierdzono rzutowe po- III – oznacza monografię Ph. Eur., do której staci stwardnienia rozsianego (choroba, w której stan wprowadzono częściowe zmiany o charakterze zapalny powoduje uszkodzenie powłoki ochronnej merytorycznym, (otoczki mielinowej) wokół komórek nerwowych w IV – oznacza monografię Ph. Eur. o zmienionym mózgu i rdzeniu kręgowym). Ocena przeprowadza- tytule, na jest w następstwie śmierci spowodowanej ostrą V – oznacza monografię Ph. Eur. wycofaną z Farma- (piorunującą) niewydolnością wątroby u chorego, kopei Europejskiej. któremu w prowadzonym badaniu obserwacyjnym podawano lek Zinbryta, a także czterech przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby.

8 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  KOMUNIKATY URZĘDU 

Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad ni ściśle monitorować swoich pacjentów, omówić z Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) działają- nimi ryzyko uszkodzenia wątroby i możliwe objawy. cy przy Europejskiej Agencji Leków (EMA) oceni Pacjenci powinni niezwłocznie skontaktować się z wszystkie dostępne dane i stwierdzi, czy mogą mieć lekarzem jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek obja- wpływ na stosowania produktu Zinbryta oraz czy za- wy sugerujące problemy związane z wątrobą, takie chodzi potrzeba podjęcia nowych działań w celu zmi- jak niewyjaśnione nudności, wymioty, bóle brzucha, nimalizowania ryzyka. uczucie zmęczenia, utrata apetytu, zażółcenie skóry i Podczas trwania oceny pracownicy ochrony zdro- oczu oraz ciemny mocz. wia przepisujący produkt leczniczy Zinbryta powin-

TABELARYCZNE ZESTAWIENIE TYTUŁÓW ROZDZIAŁÓW I MONOGRAFII ZAWARTYCH W SUPLEMENCIE 9.2 FARMAKOPEI EUROPEJSKIEJ

TEKSTY PODSTAWOWE (GENERAL CHAPTERS, CHAPITRES GÉNÉRAUX) Nr Nazwa angielska, francuska Nazwa polska 1. GENERAL NOTICESIII; WSKAZÓWKI OGÓLNEIII PRESCRIPTIONS GÉNÉRALESIII 2.2. Physical and physicochemical methods; Fizyczne i fizykochemiczne metody badania Méthodes physiques et physico-chimiques 2.2.1. Clarity and degree of opalescence of liquidsII; Przezroczystość i stopień zmętnienia płynówII Limpidité et degré d’opalescence des liquidesII 2.2.46. Chromatographic separation techniquesIII; Chromatograficzne techniki rozdzielaniaIII Techniques de séparation chromatographique 2.6. Biological tests; Biologiczne metody badania Méthodes biologiques 2.6.19. Test for neurovirulence of poliomyelitis vaccine (oral)V; Badanie neurozjadliwości doustnej szczepionki przeciw Essai de neurovirulence du vaccin poliomyélitique oralV poliomyelitisV 2.6.27. Microbiological control of cellular products**/ Kontrola mikrobiologiczna produktów komórkowych**/ Microbiological examination of cell-based preparationsII, Kontrola mikrobiologiczna preparatów komórkowychII, IV IV; Contrôle microbiologique des produits cellulairesII 2.6.30. Monocyte-activaton testII; Badanie aktywacji monocytówII Essai d’activation des monocytesII 3.1. Materials used for the manufacture of containers; Tworzywa stosowane do produkcji pojemników Matériaux utilisés dans la fabrication des récipients 3.1.3. PolyolefinsII; PoliolefinyII PolyoléfinesII 3.1.4. Polyethylene without additives for containers for parenteral Polietylen bez dodatków na pojemniki na preparaty preparations and for ophthalmic preparationsII; pozajelitowe i na preparaty do oczuII Polyéthylène sans additif pour récipients destinés aux préparations parentérales et aux préparations ophtalmiquesII 3.1.5. Polyethylene with additives for containers for parenteral Polietylen z dodatkami na pojemniki na preparaty preparations and for ophthalmic preparationsII; pozajelitowe i na preparaty do oczuII Polyéthylène avec additifs pour récipients destinés aux préparations parentérales et aux préparations ophtalmiquesII 3.1.6. Polypropylene for containers and closures for parenteral Polipropylen na pojemniki i zamknięcia na preparaty preparations and ophthalmic preparationsII; pozajelitowe i na preparaty do oczuII Polypropylène pour récipients et fermetures destinés aux préparations parentérales et aux préparations ophtalmiquesII 3.1.7. Poly(ethylene − vinyl acetate) for containers and tubing for Poli(etylen − octan winylu) na pojemniki i przewody na total parenteral nutrition preparationsII; preparaty do całkowitego żywienia pozajelitowegoII Poly(éthylène − acétate de vinyle) pour récipients et tubulures destinés aux préparations pour l’alimentation parentérale totaleII

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 9  KOMUNIKATY URZĘDU 

4. REAGENTSII; ODCZYNNIKIII RÉACTIFSII 5.1. General texts on microbiology; Wymagania ogólne dotyczące mikrobiologii Textes généraux sur la microbiologie 5.1.1. Methods of preparation of sterile productsII; Metody sporządzania produktów jałowychII Méthodes de préparation des produits stérilesII 5.1.2. Biological indicators of sterilisation**/ Biological Biologiczne wskaźniki kontroli procesu sterylizacji**/ indicators and related microbial preparations used in the Biologiczne wskaźniki i pokrewne preparaty manufacture of sterilie productsII, IV; mikrobiologiczne używane w wytwarzaniu produktów Indicateurs biologiques de stérilisation**/ Indicateurs jałowych II, IV biologiques et préparations microbiennes apparentées utilisés pour la fabrication de produits stérilesII, IV 5.1.6. Alternative methods for control of microbiological Metody alternatywne stosowane do kontroli jakości qualityII; mikrobiologicznejII Méthodes alternatives pour le contrôle de la qualité microbiologiqueII 5.1.11. Determination of bactericidal, fungicidal or yeasticidal Oznaczanie aktywności bakteriobójczej, grzybobójczej i activity of antiseptic medicinal productsI; drożdżobójczej produktów leczniczych antyseptycznychI Détermination de l’activité bactéricide, fongicide ou levuricide des médicaments à visée antiseptiqueI 5.3. Statistical analysis of results of biological assays and Analiza statystyczna wyników biologicznych oznaczeń testsIII; zawartości i badań jakościowychIII Analyse statistique des résultats des dosages et essais biologiques 5.7. Table of physical characteristics of radionuclides Tabela właściwości fizycznych radionuklidów mentioned in the European PharmacopoeiaIII; opisanych w Farmakopei EuropejskiejIII Tableau des caractéristiques des radionucléides mentionnés dans la Pharmacopée EuropéenneIII 5.8. Pharmacopoeial harmonisationII; Harmonizacja wymagań farmakopealnychII Harmonisation des pharmacopéesII 5.15. Functionality-related characteristics of excipientsII; Właściwości funkcjonalne substancji pomocniczychII Caractéristiques liées à la fonctionnalité des excipientsII 5.22. Names of herbal drugs used in traditional Chinese Nazwy substancji roślinnych stosowanych w medicineII; tradycyjnej medycynie chińskiejII Noms des drogues végétales utilisées en médecine traditionnelle chinoiseII

MONOGRAFIE OGÓLNE (GENERAL MONOGRAPHS, MONOGRAPHIES GÉNÉRALES) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska Plantae medicinalesII Herbal drugsII; Substancje roślinneII Drogues végétalesII

MONOGRAFIE OGÓLNE POSTACI LEKU (MONOGRAPHS ON DOSAGE FORMS, MONOGRAPHIES DES FORMES PHARMACEUTIQUES) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska GlossaII GlossaryII; Objaśnienia terminówII GlossaireII

MONOGRAFIE SZCZEGÓŁOWE SZCZEPIONEK DO UŻYTKU WETERYNARYJNEGO (MONOGRAPHS ON VACCINES FOR VETERINARY USE, MONOGRAPHIES DES VACCINS POUR USAGE VÉTÉRINAIRE) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska Vaccinum furunculosidis inactivatum Furunculosis vaccine (inactivated, oil- Szczepionka przeciw wrzodzienicy ad salmonidas cum adiuvatione oleosa adjuvanted, injectable) for salmonidsII; ryb łososiowatych, inaktywowana, z ad iniectionemII Vaccin inactivé, injectable, à adjuvant adiuwantem olejowym, do wstrzykiwańII huileux, de la furonculose pour salmonidésII

10 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  KOMUNIKATY URZĘDU 

Vaccinum vibriosidis aquae frigidae Vibriosis (cold-water) vaccine Szczepionka przeciw zimnowodnej inactivatum ad salmonidasII (inactivated) for salmonidsII; wibriozie ryb łososiowatych, Vaccin inactivé de la vibriose des eaux inaktywowanaII froides pour salmonidésII Vaccinum vibriosidis inactivatum ad Vibriosis vaccine (inactivated) for Szczepionka przeciw wibriozie ryb salmonidasII salmonidsII; łososiowatych, inaktywowanaII Vaccin inactivé de la vibriose pour salmonidésII Vaccinum yersiniosidis inactivatum ad Yersiniosis vaccine (inactivated) for Szczepionka przeciw jersiniozie ryb salmonidasII salmonidsII; łososiowatych, inaktywowanaII Vaccin inactivé de la yersiniose pour salmonidésII

MONOGRAFIE SZCZEGÓŁOWE PREPARATÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH I MATERIAŁÓW WYJŚCIO- WYCH DO PREPARATÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH (MONOGRAPHS ON RADIOPHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND STARTING MATERIALS FOR RADIO- PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, MONOGRAPHIES DES PRÉPARATIONS RADIOPHARMACEUTIQUES ET MATIÈRES PREMIÈRES POUR PRÉPARATIONS RADIOPHARMACEUTIQUES) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska Acidum medronicum ad Medronic acid for radiopharmaceutical Kwas medronowy do preparatów radiopharmaceuticaII preparationsII; radiofarmaceutycznychII Médronique (acide) pour préparations radiopharmaceutiquesII Cupri tetramibi tetrafluoroboras ad Copper tetramibi tetrafluoroborate for Miedzi tetramibu tetrafluoroboran do radiopharmaceuticaII radiopharmaceutical preparationsII; preparatów radiofarmaceutycznychII Cuivre (tétrafluoroborate de tétramibi-) pour préparations radiopharmaceutiquesII Iobenguani sulfas ad radiopharmaceuticaII Iobenguane sulfate for Jobenguanu siarczan do preparatów radiopharmaceutical preparationsII; radiofarmaceutycznychII Iobenguane (sulfate d’) pour préparations radiopharmaceutiquesII Lutetii (177Lu) solutio ad radio- Lutetium (177Lu) solution for Lutetu (177Lu), roztwór do znakowaniaI signandumI radiolabellingI; Lutécium (177Lu) pour radiomarquage, solution deI Natrii iodohippuras dihydricus ad Sodium iodohippurate dihydrate for Sodu jodohipuran dwuwodny do radiopharmaceuticaII radiopharmaceutical preparationsII; preparatów radiofarmaceutycznychII Sodium (iodohippurate de) dihydraté pour préparations radiopharmaceutiquesII Natrii pyrophosphas decahydricus ad Sodium pyrophosphate decahydrate for Sodu pirofosforan dziesięciowodny do radiopharmaceuticaI radiopharmaceutical preparationsI; preparatów radiofarmaceutycznychI Sodium (pyrophosphate de) décahydraté pour préparations radiopharmaceutiquesI Technetii (99mTc) bicisati solutio Technetium ( 99mTc) bicisate injectionII; Techneto(99mTc)bicyzynian, roztwór do iniectabilisII Téchnetium ( 99mTc) (bicisate-), solution wstrzykiwańII injectable deII Technetii (99mTc) mebrofenini solutio Technetium ( 99mTc) mebrofenin injectionII; Techneto(99mTc)mebrofenina, roztwór do iniectabilisII Technétium ( 99mTc) (mébrofénine-), wstrzykiwańII solution injectable deII Technetii (99mTc) sestamibi solutio Technetium ( 99mTc) sestamibi injectionIII; Techneto(99mTc)sestamibi, roztwór do iniectabilisIII Technétium ( 99mTc) (sestamibi-), solution wstrzykiwańIII injectable deIII Tetra-O-acetylmannosi triflas ad Tetra-O-acetyl-mannose triflate for Tetra-O-acetylomannozy triflan do radiopharmaceuticaII radiopharmaceutical preparationsII; preparatów radiofarmaceutycznychII Tétra-O-acétyl-mannose (triflate de) pour préparations radiopharmaceutiquesII

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 11  KOMUNIKATY URZĘDU 

MONOGRAFIE SZCZEGÓŁOWE SUBSTANCJI I PRZETWORÓW ROŚLINNYCH (MONOGRAPHS ON HERBAL DRUGS AND HERBAL DRUG PREPARATIONS, MONOGRAPHIES DES DRO�� GUES VÉGÉTALES ET PRÉPARATIONS À BASE DE DROGUES VÉGÉTALES) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska Acanthopanacis gacilistyli cortexII Acanthopanax bark II; Kora eleuterokoka smukłegoII Acanthopanax (écorce d’)II Anisi fructusII Aniseed II; Owoc anyżuII Anis (fruit d’)II Astragali mongholici radixII Astragalus mongholicus root II; Korzeń traganka mongolskiegoII Astragalus mongholicus (racine d’)II Aucklandiae radixII Aucklandia root II Korzeń auklandiiII Aucklandia (racine d’)II Belladonnae folii extractum siccum Belladonna leaf dry extract, standardised Wyciąg suchy standaryzowany z liścia normatumIII III; pokrzykuIII Belladone (feuille de), extrait sec titré deIII Belladonnae folii tinctura normataIII Belladonna leaf tincture, Nalewka standaryzowana z liścia standardised III; pokrzykuIII Belladone (feuille de), teinture titrée deIII Belladonnae foliumIII Belladonna leaf III; Liść pokrzykuIII Belladone (feuille de)III Belladonnae pulvis normatusIII Belladonna, prepared III; Proszek standaryzowany z liścia Belladone (poudre titrée de)III pokrzykuIII Coicis semenII Coix seed II; Nasienie łzawnicy ogrodowejII Larme de Job (graine de)II Dioscoreae nipponicae rhizomaIII Dioscorea nipponica rhizomeIII; Kłącze pochrzynu japońskiegoIII Dioscorea nipponica (rhizome de)III Drynariae rhizomaII Drynaria rhizomeII; Kłącze drynariiII Drynaria (rhizome de)II Ecliptae herbaII Eclipta herb II; Ziele ekliptyII Eclipta (partie aérienne d’)II Eucommiae cortexII Eucommia bark II; Kora eukomiiII Eucommia (écorce d’)II Evodiae fructusI Evodia fruit I; Owoc ewodiiI Evodia (fruit d’)I Fumariae herba FumitoryIII; Ziele dymnicyIII FumeterreIII Magnoliae officinalis cortexIII Magnolia officinalis barkIII; Kora magnolii lekarskiejIII Magnolia officinalis (écorce de) Menthae piperitae folii extractum Peppermint leaf dry extract II; Wyciąg suchy z liścia mięty pieprzowejII siccumII Menthe poivrée (feuille de), extrait sec deII Menthae piperitae foliumII Peppermint leaf II; Liść mięty pieprzowejII Menthe poivrée (feuille de)II MyrrhaII MyrrhII; MirraII MyrrheII Myrrhae tincturaII Myrrh tinctureII; Nalewka z mirryII Myrrhe (teinture de)II Polygoni orientalis fructusIII Polygonum orientale fruit III; Owoc rdestu wschodniegoIII Polygonum orientale (fruit de)III Stramonii foliumIII Stramonium leaf III; Liść bieluniaIII Stramoine (feuille de)III Stramonii pulvis normatusIII Stramonium, prepared III; Proszek standaryzowany z liścia Stramoine (poudre titrée de)III bieluniaIII

12 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  KOMUNIKATY URZĘDU 

MONOGRAFIE PREPARATÓW HOMEOPATYCZNYCH (MONOGRAPHS ON HOMOEOPATHIC PREPARATIONS, MONOGRA� PHIES DES PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska Via praeparandi stirpes Methods of preparation of homoeopathic Metody przygotowania homeopatycznych homoeopathicas et potentificandiIII stocks and potentisationIII; preparatów wyjściowych i Méthodes de préparation des souches potencjonowanieIII homéopathiques et déconcentrationIII Atropa belladonna ad praeparationes Belladonna for homoeopathic Pokrzyk wilcza jagoda do preparatów homoeopathicasIII preparationsIII; homeopatycznychIII Belladonna pour préparations homéopathiquesIII Selenium ad praeparationes Selenium for homoeopathic Selen do preparatów homeopatycznychI homoeopathicasI preparationsI; Sélénium pour préparations homéopathiquesI

MONOGRAFIE SZCZEGÓŁOWE (MONOGRAPHS, MONOGRAPHIES) Nazwa łacińska Nazwa angielska, francuska Nazwa polska Ambroxoli hydrochloridumIII Ambroxol hydrochlorideIII; Ambroksolu chlorowodorekIII Ambroxol (chlorhydrate d’)III Amiloridi hydrochloridum Amiloride hydrochloride dihydrateII; Amilorydu chlorowodorek dwuwodnyII dihydricumII Amiloride (chlorhydrate d’) dihydratéII Benzylpenicillinum kalicumII Benzylpenicillin potassiumII; Benzylopenicylina potasowaII Benzylpénicilline potassiqueII Benzylpenicillinum natricumII Benzylpenicillin sodiumII; Benzylopenicylina sodowaII Benzylpénicilline sodiqueII Benzylpenicillinum procainumIII Benzylpenicillin, procaineIII; Benzylopenicylina prokainowaIII Benzylpénicilline procaïneIII Cefepimi dihydrochloridum Cefepime dihydrochloride Cefepimu dichlorowodorek jednowodnyIII monohydricumIII monohydrateIII; Céfépime (dichlorhydrate de) monohydratéIII Cefuroximum axetiliIII Cefuroxime axetil III; Cefuroksym aksetyluIII Céfuroxime axétil Cellulosi acetasII Cellulose acetateII; Celulozy octanII Cellulose (acétate de)II Cholesterolum ad usum parenteralemII Cholesterol for parenteral useII; Cholesterol do podania pozajelitowegoII Cholestérol pour usage parentéral II Colistimethatum natricumII Colistimethate sodiumII; Kolistymetat sodowyII Colistiméthate sodiqueII Deferoxamini mesilasIII Deferoxamine mesilateIII; Deferoksaminy mezylanIII Déféroxamine (mésilate de)III Dembrexini hydrochloridum Dembrexine hydrochloride monohydrate Dembreksyny chlorowodorek jednowodny monohydricum ad usum veterinariumIII for veterinary useIII; do użytku weterynaryjnegoIII Dembrexine (chlorhydrate de) monohydraté pour usage vétérinaireIII DextrinumIII DextrinIII; DekstrynaIII DextrineIII Dihydralazini sulfas hydricusIII Dihydralazine sulfate, hydrated III; Dihydralazyny siarczan uwodnionyIII Dihydralazine (sulfate de) hydratéIII DinoprostonumIII DinoprostoneIII* DynoprostonIII Enrofloxacinum ad usum Enrofloxacin for veterinary useIII; Enrofloksacyna do użytku veterinariumIII Enrofloxacine pour usage vétérinaireIII weterynaryjnegoIII Erythromycini lactobionasIII Erythromycin lactobionateIII; Erytromycyny laktobionianIII Érythromycine (lactobionate d’) EthylcellulosumII EthylcelluloseII; EtylocelulozaII ÉthylcelluloseII

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 13  KOMUNIKATY URZĘDU 

FluorouracilumIII Fluorouracil III; FluorouracylIII FluorouracileIII Foscarnetum natricum hexahydricumIII Foscarnet sodium hexahydrateIII; Foskarnet sodowy sześciowodnyIII Foscarnet sodique hexahydratéIII Glyceroli monostearas 40-55II Glycerol monostearate 40-55II; Glicerolu monostearynian 40-55II Glycérol (monostéarate de) 40-55II Hydralazini hydrochloridumIII Hydralazine hydrochlorideIII; Hydralazyny chlorowodorekIII Hydralazine (chlorhydrate d’)III Imatinibi mesilasII Imatinib mesilateII; Imatynibu mezylanII Imatinib (mésilate d’)II Isopropylis isostearasI Isopropyl isostearateI; Izopropylu izostearynianI Isopropyle (isostéarate d’)I Mangani sulfas monohydricusII Manganese sulfate monohydrateII; Manganu siarczan jednowodnyII Manganèse (sulfate de) monohydratéII MannitolumIII Mannitol III* MannitolIII MesnumIII MesnaIII* MesnaIII Milbemycinum oximum ad usum Milbemycin oxime for veterinary useI; Milbemycyny oksym do użytku veterinariumI Milbémycine oxime pour usage weterynaryjnegoI vétérinaireI Minocyclini hydrochloridum Minocycline hydrochloride dihydrateII; Minocykliny chlorowodorek dwuwodnyII dihydricumII Minocycline (chlorhydrate de) dihydratéII Netilmicini sulfasII Netilmicin sulfateII; Netylmycyny siarczanII Nétilmicine (sulfate de)II Omega-3 acidorum esteri ethylici 90II Omega-3-acid ethyl esters 90II; Omega-3 kwasów estry etylowe 90II Oméga-3 (esters éthyliques 90 d’acides)II Oseltamiviri phosphasIII Oseltamivir phosphateIII; Oseltamiwiru fosforanIII Oseltamivir (phosphate d’)III Phospholipida ex ovo ad iniectabileI Egg phospholipids for injectionI; Fosfolipidy jajeczne do wstrzykiwańI Phospholipides d’oeuf pour préparations injectablesI Plasma humanum coagmentatum Human plasma (pooled and treated for Osocze ludzkie łączone, po inaktywacji conditumque ad exstinguendum virumII virus inactivation)II; wirusówII Plasma humain (mélange de) traité pour viro-inactivationII Polysorbatum 80III Polysorbate 80III* Polisorbat 80III PovidonumII PovidoneII* PowidonII PregabalinumII PregabalinII; PregabalinaII PrégabalineII Proguanili hydrochloridumII Proguanil hydrochlorideII; Proguanilu chlorowodorekII Proguanil (chlorhydrate de)II Propylenglycoli dilaurasII Propylene glycol dilaurateII; Glikolu propylenowego dilaurynianII Propylèneglycol (dilaurate de)II Ranitidini hydrochloridumII Ranitidine hydrochlorideII; Ranitydyny chlorowodorekII Ranitidine (chlorhydrate de)II Remifentanili hydrochloridumI Remifentanil hydrochlorideI; Remifentanylu chlorowodorekI Rémifentanil (chlorhydrate de)I Sildenafili citrasII Sildenafil citrateII; Syldenafilu cytrynianII Sildénafil (citrate de)II SpiramycinumIII SpiramycinIII; SpiramycynaIII SpiramycineIII SucralosumII SucraloseII* SukralozaII SulfasalazinumIII SulfasalazineIII* SulfasalazynaIII TerlipressinumI TerlipressinI; TerlipresynaI TerlipressineI Xanthani gummiII Xanthan gumII; Guma ksantanII Gomme xanthaneII

14 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  KOMUNIKATY URZĘDU 

Informacja z dnia 8 czerwca 2017 r. w sprawie projektów monografii narodowych do części podstawowej Farmakopei Polskiej wydanie XI

Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Projekty powyższych monografii dostępne są w De- Medycznych i Produktów Biobójczych informuje, partamencie Farmakopei ([email protected]. że w przygotowywanej do publikacji części podsta- pl oraz [email protected]). wowej Farmakopei Polskiej wydanie XI, planowane jest wprowadzenie do działu „Monografie narodowe” niżej wymienionych monografii narodowych, tj. nieposiadających odpowiedników w Farmakopei Europejskiej: Acidi salicylici unguentum Species antirheumaticae

Informacja z dnia 23 czerwca 2017 r. w sprawie oceny produktu leczniczego Zinbryta stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego

Europejska Agencja Leków (EMA) rozpoczęła ocenę wszystkie dostępne dane i stwierdzi, czy mogą mieć leku Zinbryta (daklizumab) stosowanego w leczeniu wpływ na stosowania produktu Zinbryta oraz czy za- osób dorosłych, u których stwierdzono rzutowe pochodzi potrzeba podjęcia nowych działań w celu zmi- staci stwardnienia rozsianego (choroba, w której stan nimalizowania ryzyka. zapalny powoduje uszkodzenie powłoki ochronnej Podczas trwania oceny pracownicy ochrony zdro- (otoczki mielinowej) wokół komórek nerwowych wia przepisujący produkt leczniczy Zinbryta powin- w mózgu i rdzeniu kręgowym). Ocena przeprowa- ni ściśle monitorować swoich pacjentów, omówić dzana jest w następstwie śmierci spowodowanej ostrą z nimi ryzyko uszkodzenia wątroby i możliwe obja- (piorunującą) niewydolnością wątroby u chorego, wy. Pacjenci powinni niezwłocznie skontaktować się któremu w prowadzonym badaniu obserwacyjnym z lekarzem jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek obja- podawano lek Zinbryta, a także czterech przypadków wy sugerujące problemy związane z wątrobą, takie ciężkiego uszkodzenia wątroby. jak niewyjaśnione nudności, wymioty, bóle brzucha, Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad uczucie zmęczenia, utrata apetytu, zażółcenie skóry Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) działają- i oczu oraz ciemny mocz. cy przy Europejskiej Agencji Leków (EMA) oceni

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 15  OD PRZEWODNICZĄCEGO AKTUALNOŚCI RADY PROGRAMOWEJ 

Pierwsze posiedzenie Komitetu Sterującego Projektu talny projektu zawierający sprawozdanie z reali- Współpracy Bliźniaczej w Republice Mołdawii zacji działań i osiągnięcia zakładanych rezultatów. Kiszyniów, 10 kwietnia 2017 W swoim wystąpieniu Pani Oraite przedstawiła rów- 4 kwietnia 2017 roku w Republice Mołdawii odbyło nież najważniejsze dane statystyczne związane z im- się pierwsze posiedzenie Komitetu Sterującego pro- plementacją projektu w pierwszym kwartale, którymi jektu współpracy bliźniaczej realizowanego ze środ- są: cztery działania zrealizowane przy udziale 5 krót- ków Unii Europejskiej „Wzmacnianie Agencji Leków ko – terminowych ekspertów Republiki Litewskiej, i Wyrobów Medycznych Republiki Mołdawii jako 23 dni misji realizowanych przez Kierowników Pro- agencji regulacyjnej w obszarze produktów leczni- jektu i RTA, 47 ekspertów Państwa Beneficjenckie- czych, wyrobów medycznych i działalności farma- go, którzy już skorzystali z wiedzy ekspertów Państw ceutycznej”. Na spotkaniu omawiano postęp prac wy- Członkowskich. konanych dotychczas w ramach projektu, osiągnięte Działania przeprowadzone w pierwszym kwartale rezultaty oraz problemy, które wystąpiły. Komitet Ste- głownie związane były analizą ram prawnych Repu- rujący dyskutował również nad wstępną wersją pierw- bliki Mołdawii, możliwości instytucjonalnych i or- szego raportu kwartalnego obejmującego okres od 12 ganizacyjnych Agencji Leków i Wyrobów Medycz- grudnia 2016 roku do 31 marca 2017 roku. nych oraz rozwoju nowych zadań dla Laboratorium Spotkanie było prowadzone przez Kierownika Pro- Kontroli Jakości w związku z koniecznością poprawy jektu ze strony Państwa Członkowskiego Pana Gi- funkcjonowania w/w Agencji w obszarze leków i wy- natautasa Barcysa, Dyrektora Państwowej Agencji robów medycznych. Kontroli nad Lekami funkcjonującej w ramach Mini- W posiedzeniu Komitetu Sterującego uczestniczyli sterstwa Zdrowia Republiki Litewskiej. również przedstawiciele innych instytucji, takich jak Pan Barcys w swoim przemówieniu otwierającym Delegatura Komisji Europejskiej w Republice Moł- powitał uczestników i podkreślił wagę wdrażania dawii, Ambasada Rzeczpospolitej Polskiej, Ambasada projektu. Zaznaczył również, iż proces realizacji pro- Republiki Litewskiej, Ministerstwo Zdrowia Republi- jektu przebiega pozytywnie: wszystkie zaplanowa- ki Litewskiej, Ministerstwo Zdrowia Republiki Moł- ne działania rozpoczęły się zgodnie z Planem Pracy dawii, Państwowa Kancelaria Republiki Mołdawii, Twinningu i zostały zakończone z sukcesem. Centrum Przetargów Centralnych w Obszarze Zdro- wia Republiki Mołdawii oraz reprezentanci Agencji Pan Dumitru Saghin, Kierownik Projektu ze stro- Leków i Wyrobów Medycznych Republiki Mołdawii. ny Państwa Beneficjenckiego, Zastępca Dyrektora Agencji Leków i Wyrobów Medycznych Republiki Następne posiedzenie Komitetu Sterującego odbę- Mołdawii (MMDA) podkreślił właściwą termino- dzie się 20 czerwca 2017 roku. wość w efektywnej implementacji kolejnych działań Głównym celem projektu współpracy bliźniaczej re- podczas okresu sprawozdawczego, co, w jego prze- alizowanego ze środków Unii Europejskiej jest pełna konaniu, w dalszej perspektywie realizacji projektu i prawidłowa implementacja dorobku prawnego UE zbliża nas do osiągnięcia dobrych rezultatów. w obszarze produktów leczniczych i wyrobów me- Pan Grzegorz Cessak, Młodszy Kierownik Projektu, dycznych oraz przygotowanie Agencji Leków i Wy- Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, robów Medycznych Republiki Mołdawii do przystą- Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych pienia do sieci agencji regulacyjnych EU z poziomu Rzeczpospolitej Polskiej przekazał podziękowania równorzędnego partnera. ekspertom za ich owocną współpracę i wspieranie dą- Projekt Współpracy Bliźniaczej finansowany ze żenia do osiągania standardów europejskich w obsza- środków Unii Europejskiej będzie realizowany przez rze leków, wyrobów medycznych i farmacji w Repu- okres 24 miesięcy. Głównym celem tego projektu, blice Mołdawii. Jednocześnie podkreślił, iż w trakcie wartego 1 100 000 euro jest wzmocnienie funkcjono- trwania projektu i w ramach założonych celów, stro- wania MMDA w odniesieniu do produkcji produktów na Państw Członkowskich będzie dokładała starań leczniczych, dopuszczania do obrotu, monitorowania by potrzeby w dostosowywaniu norm regulacyjnych bezpieczeństwa farmakoterapii, dystrybucji i polityki strony mołdawskiej były zaspokojone, w tym celu cenowej oraz wyrobów medycznych w zakresie nad- pozostajemy otwarci ich sugestie w tym aspekcie. zoru nad rynkiem, monitorowania bezpieczeństwa Stały Doradca Współpracy Bliźniaczej (RTA) – Pani i rejestracji, jak również badań klinicznych i działal- Anzelika Oraite przedstawiła pierwszy raport kwar- ności farmaceutycznej.

16 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  AKTUALNOŚCI 

Po zakończeniu tego projektu współpracy bliźniaczej dzących ze wszystkich komitetów, CMDh, CMDv realizowanego ze środków Unii Europejskiej MMDA i grup roboczych EMA ze szczególnym uwzględ- powinna reprezentować możliwości regulacyjne na nieniem obecnego zaangażowania ekspertów bry- tym samym poziomie jak równorzędne instytucje tyjskich. Służy to określeniu ilościowego wymiaru w Państwach Członkowskich UE i powinna umożli- działań i ich charakteru, które w najbliższych 24 wiać pacjentom korzystanie z bezpieczniejszych, bar- miesiącach będą musiały zostać przejęte przez eks- dziej skutecznych oraz o lepszej jakości produktów pertów państw członkowskich. Podjęto też decyzję leczniczych i wyrobów medycznych. o przeprowadzeniu w maju ankiety wśród europej-

The European Union is made up of 28 Member States who have decided to gradu- skich organów kompetentnych ds. produktów leczni- ally link together their know-how, resources and destinies. Together, during a period of enlargement of more than 50 years, they have built a zone of stability, czych mającej zidentyfikować potencjał poszczegól- democracy and sustainable development whilst maintaining cultural diversity, nych agencji do przejęcia zadań dotąd prowadzonych tolerance and individual freedoms. The European Union is committed to sharing its achievements and its values with countries and peoples beyond its borders. przez Wielką Brytanię. W dniu 29 kwietnia zbiera się Rada Europejska (po- święcona przyjęciu wytycznych do negocjacji ws. Brexit), która podejmie decyzję na temat kryteriów, jakim ma odpowiadać nowa lokalizacja zdecentrali- zowanych agencji Komisji Europejskiej przenoszą- cych się z Londynu. Kolejne posiedzenie zaplanowane jest na dzień 5 lipca, gdy przeanalizowane zostaną wyniki ankiety.

Spotkanie z udziałem Wiceministra Zdrowia Wietnamu dr Truong Quoc Cuong i prezesa URPLWMiPB dr Grzegorza Cessaka Materiały: Wydział Współpracy Międzynarodowej W dniu 26 maja 2017 r. w siedzibie Urzędu Rejestra- cji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych Nadzwyczajne spotkanie w Europejskiej Agencji i Produktów Biobójczych w Warszawie miało miej- Leków w sprawie konsekwencji Brexit sce spotkanie przedstawicieli polskich i wietnam- skich instytucji regulacyjnych z obszaru produktów W związku ze złożeniem przez Wielką Brytanię for- leczniczych. Delegacji strony wietnamskiej prze- malnego wniosku o wszczęcie procedury z art. 50 wodniczył wiceminister zdrowia, dr Truong Quoc Traktatu umożliwiającego wyjście z Unii Europej- Cuong, ze strony polskiej poza URPLWMiPB obec- skiej, Europejska Agencja Leków stanęła przed dwo- ni byli także reprezentanci Głównego Inspektoratu ma zadaniami: Farmaceutycznego. • przeniesienia Agencji do nowej lokalizacji, zgod- W trakcie spotkania poruszono zagadnienia zwią- nie z decyzją Rady Europejskiej, zane, m.in. z aspektami prawnymi wytwarzania • zapewnienia funkcjonowania Agencji i sprawnego produktów leczniczych, polskimi doświadczeniami przebiegu procedur regulacyjnych leków, mimo związanymi z aktywnością podmiotów odpowie- pomniejszenia kadry eksperckiej o przedstawicieli dzialnych za prowadzenie badań klinicznych, czy Wielkiej Brytanii. też współpracą w wymianie informacji dotyczących Dlatego też w dniu 27 kwietnia w EMA zostało spraw administracyjnych. zwołane specjalne, łączne posiedzenie Rady Za- Głównym celem wizyty delegacji wietnamskiego rządzającej, Szefów Agencji Leków, przewodni- Urzędu ds. Leków (Drug Administration of Vietnam) czących komitetów naukowych EMA oraz CMDh było podpisanie Memorandum o współpracy w za- i CMDv. Polskę reprezentował Prezes URPLWMIPB - kresie produktów leczniczych. Dokument ten stanowi dr Grzegorz Cessak. ramy przyszłej współpracy dla obu stron w aspekcie Z uwagi na priorytetowy charakter zapewnienia nie- zapewniania bezpiecznych i skutecznych produk- zachwianego dostępu do produktów rejestrowanych tów leczniczych oraz rozwoju wiedzy na ich temat. w procedurze centralnej i procedurach europejskich, Głównymi narzędziami realizacji Memorandum na spotkaniu skupiono się na analizie danych pocho- będą: wymiana wiedzy, ekspertów i wzajemne wspie-

ALMANACH Vol.11 2R 2´ 2017 17  OD PRZEWODNICZĄCEGO AKTUALNOŚCI RADY PROGRAMOWEJ  ranie się w realizacji zadań regulatora odnoszących jest zbadanie możliwości absorpcyjnych państw się do przypadków leżących na terytoriach odpo- członkowskich w zakresie zadań regulacyjnych dla wiednio Polski i Wietnamu. produktów leczniczych rejestrowanych centralnie przeznaczonych dla ludzi i zwierząt. Został także przypomniany harmonogram najważ- niejszych wydarzeń w procesie decyzyjnym reloko- wania EMA, zgodnie z którym oferty państw zainteresowanych przyjęciem EMA mają być składane do końca lipca, natomiast ostateczna decyzja zapadnie w październiku br. Drugi dzień posiedzenia Rady Zarządzającej obfito- wał w dyskusje na tematy merytoryczne, kluczowe dla funkcjonowania EMA, spośród których najważ- niejszym były aktualne informacje na temat urucha- miania portalu i bazy danych pochodzących z badań klinicznych. Wynika z nich, iż data finalnego urucho- mienia portalu musi zostać przesunięta. Decyzję w tej sprawie Rada będzie podejmowała na październiko- wym spotkaniu. Ponadto, Dyrektor Wykonawczy przedstawił swoje roczne sprawozdanie, Komisja Europejska dostarczy- ła aktualne informacje o najważniejszych działaniach z okresu od ostatniego posiedzenia Rady oraz przyję- to szereg dokumentów kierunkowych dla m.in.: zre- widowanego Statutu Audytu Wewnętrznego, modelu decyzji dla Agencji w sprawie polityki chroniącej godność ludzką i zapobiegającej psychologicznemu

Materiały: Wydział Współpracy Międzynarodowej i seksualnemu molestowaniu, derogacji z zasad Ko- misji Europejskiej odnośnie awansowania managerów średniego szczebla oraz strategii Europejskiej Agencji 96. Posiedzenie Rady Zarządzającej Europejskiej Leków w sprawie wykorzystania usług typu cloud. Agencji Leków, 14-15 czerwca 2017 r. Londyn W dniach 14-15 czerwca odbyło się 96. Posiedzenie Informacja z dnia 28 czerwca 2017 roku w sprawie Rady Zarządzającej Europejskiej Agencji Leków, Raportu Rocznego Prezesa Urzędu za 2016 rok gdzie Polskę reprezentował Prezes Urzędu Pan Grze- gorz Cessak. Uprzejmie informuję, że na stronie internetowej Urzędu w zakładce „Urząd” został udostępniony Ra- Z uwagi na rosnące spectrum zadań wynikających z przy- port Roczny Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów gotowań do opuszczenia Unii Europejskiej przez Wielką Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Bio- Brytanię, cały jeden dzień spotkania przeznaczono tylko bójczych za 2016 rok. na dyskusję nad tematami związanymi z Brexit. Dokument stanowi wymagane przepisami art. 25 Przedstawienie zostały działania aktualnie prowadzo- ustawy z dnia 6 września 2001 r. Przepisy wpro- ne przez specjalnie powołaną Grupę zadaniową ds. wadzające ustawę – Prawo farmaceutyczne, usta- Brexit, zarówno w odniesieniu do relokacji Europej- wę o wyrobach medycznych oraz ustawę o Urzę- skiej Agencji Leków, jak też przygotowania mechani- dzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów zmów redystrybucji zadań i procedur, w które obec- Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. nie zaangażowani są eksperci Agencji brytyjskiej. z 2001 r. Nr 126 poz. 1382) sprawozdanie z działal- Poza tym podsumowano specjalne spotkanie Rady ności Prezesa Urzędu. Zarządzającej i Szefów Agencji Leków z 27 kwietnia wraz z wnioskami oraz planem implementacji głów- nych jego postanowień, z których najważniejszym

18 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  AKTUALNOŚCI 

ALMANACH Vol.11 2R 2´ 2017 19  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH nr 2/2017 (12)

Szanowni Państwo,

W drugim tegorocznym numerze Biuletynu zamie- Między innymi dlatego, że nie można przewidzieć ściliśmy tekst przytaczający przykłady opisów przy- wszystkich potencjalnych zagrożeń ani też wielu padków działań niepożądanych, jakie zgłoszono z nich uniknąć, nie powinno się narażać chorych po- w ramach monitorowania spontanicznego w roku 2017. dając im leki niepotrzebnie. Mimo stale rosnącej liczby zgłoszeń jest ich ciągle za Ten temat podejmuje także Autor artykułu o suplemen- mało, by na ich podstawie wyciągać wnioski o profilu tacji witaminy B6. Są sytuacje kliniczne, w których bezpieczeństwa poszczególnych leków czy grup leków. stosowanie tej witaminy może okazać się szkodliwe. Wydało się nam, że warto je mimo wszystko przyto- Jak zwykle chcielibyśmy przekazać Państwu aktu- czyć, bo dobrze ilustrują one zagrożenia farmakotera- alne informacje dotyczące decyzji w odniesieniu do pii. Są wśród nich przypadki działań niepożądanych konkretnych leków, które zapadły w ostatnim czasie stwarzających większe zagrożenie niż sama choroba, na forum unijnym. na którą zostały zastosowane. Chcielibyśmy także poinformować Państwa, że Należy zatem przed zaordynowaniem leku zastanowić w czerwcu br. roku staraniem wydawnictwa Medipage się, czy jego podanie jest rzeczywiście nieodzowne. wydana została książka pt: ”Bezpieczeństwo farmako- Opisaliśmy także przykład podania leku na podsta- terapii. Podręcznik pharmacovigilance”. Jest to praca wie mylnie postawionego rozpoznania. Tym samym zbiorowa, rozdziały do niej napisało 36 autorów z kilku pacjent został narażony na ciężkie działania niepożą- ośrodków akademickich, a także członkowie Polskiego dane nie odnosząc korzyści terapeutycznych. Towarzystwa Bezpiecznej Farmakoterapii. Wśród auto- rów znaleźli się także pracownicy Urzędu Rejestracji. Oczywiście nie ma takiego leku, który byłby bezpieczny dla każdego pacjenta w każdych warunkach.

Prezes Urzędu

Grzegorz Cessak

20 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Monitorowanie spontaniczne - wybrane zgłoszenia niepożądanych działań leków z 2016 r.

Antybiotyki i chemioterapeutyki ◗ Dziewczynka w wieku rok i 4 miesiące otrzymywa- ła amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce W ubiegłym roku Departament Monitorowania 990 mg/dobę z powodu nieropnego zapalenia ucha Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych środkowego. W szóstej dobie leczenia wystąpiły otrzymał od osób wykonujących zawód medycz- zmiany plamisto-obrączkowe na całym ciele z towany (głównie od lekarzy) 339 opisów przypadków rzyszącym obrzękiem twarzy. W trakcie zgłoszenia reakcji związanych ze stosowaniem antybiotyków przypadku dziecko było w trakcie leczenia objawów. i chemioterapeutyków. W informacji o leku wymieniono wysypkę, pokrzyw- Liczba ta stanowiła 13,11% wszystkich zgłoszeń na- kę, rumień wielopostaciowy i obrzęk jako objawy desłanych w roku 2016 z tego źródła. spodziewane. Reakcję oceniono jako ciężką. W większości przypadków były to reakcje znane, ◗ 95-letniej pacjentce podawano dożylnie przez 5 dni opisane w charakterystykach produktów leczniczych, amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce dotyczące leków od dawna stosowanych. 1 g + 0,2 g. Powodem terapii było zakażenie dróg Część z nich dotyczyła ciężkich reakcji nadwrażliwo- moczowych. W pierwszej dobie stosowania anty- ści, ale opisywano także inne powikłania polekowe. biotyku u chorej stwierdzono niewydolność nerek Między innymi przekazano następujące opisy: i uszkodzenie wątroby. Lewofloksacyna Objawy uszkodzenia nerek i wątroby są działaniami ◗ 57-letniemu pacjentowi podano doustnie lewofloksa- niespodziewanymi dla amoksycyliny i kwasu kla- cynę w dawce 500 mg w ramach kontynuacji leczenia wulanowego. Nie są to jednak objawy nieznane dla wysiękowego zapalenia opłucnej. Po zażyciu pierw- tego antybiotyku. W europejskiej bazie danych zgro- szej dawki wystąpiła reakcja anafilaktyczna - zlewne madzono ponad 100 opisów uszkodzenia wątroby poty, spadek ciśnienia tętniczego, utrata przytomności i ponad 100 opisów niewydolności nerek związanych i drgawki. Chorego po podaniu glikokortykosteroidów ze stosowaniem produktów amoksycyliny z kwa- i płynów karetka pogotowia przewiozła do szpitala. Męż- sem klawulanowym. Brak jest dodatkowych danych czyzna powrócił do zdrowia bez trwałych następstw. o przypadku. Próby skontaktowania się z lekarzem, Przed zastosowaniem lewofloksacyny pacjent przyj- który przekazał opis nie powiodły się. mował i nadal przyjmuje kilka leków z powodu Z jednej strony istnieje związek czasowy między tocznia (metyloprednizolon, ketoprofen, metotrek- opisanymi reakcjami a przyjmowaniem antybiotyku, sat, kwas foliowy, hydrochlorochinę). U mężczyzny z drugiej wystąpienie objawów już w pierwszej do- w przeszłości nie występowały drgawki. bie podawania leku, obecność zakażenia w układzie Reakcja anafilaktyczna jest spodziewanym działa- moczowym oraz sędziwy wiek pacjentki rodzą wąt- niem niepożądanym dla lewofloksacyny. Nie wyda- pliwości, czy u chorej nie występowały już uszkodze- je się, by inne stosowane przez pacjenta leki miały nia narządowe przed rozpoczęciem leczenia. wpływ na wystąpienie opisanej reakcji. Klindamycyna Amoksycylina z kwasem klawulanowym ◗ 79-letniej kobiecie po alloplastyce stawu kolanowe- ◗ U 24 letniej kobiety, podczas podania w iniekcji go z powodu gorączki podawano przez 10 dni klin- dożylnej amoksycyliny z kwasem klawulanowym damycynę. Dwa dni od rozpoczęcia terapii u chorej w dawce 1g + 200 mg wystąpił wstrząs anafilaktycz- pojawił się obrzęk u podstawy szyi, a w następnych ny. Po wdrożeniu odpowiedniego postępowania tera- dniach zmiany pęcherzowe w obrębie czerwieni war- peutycznego objawy wstrząsu ustąpiły. Wstrząs ana- gowej i wykwity rumieniowe na skórze grzbietu. Der- filaktyczny jest reakcją spodziewaną dla tego leku. matolog zdiagnozował zespół Stevens-Johnsona o ła- Jej wystąpienie jest bardziej prawdopodobne u osób, godnym przebiegu. Przypadek został oceniony jako u których w przeszłości stwierdzono nadwrażliwość ciężki. Pacjentka powróciła do zdrowia bez trwałych na penicyliny. Pacjentka nie zgłaszała w przeszłości następstw. Zespół Stevens-Johnsona jest spodziewa- by jakiś lek wywołał u niej reakcje nadwrażliwości. nym, rzadko występującym działaniem związanym z podawaniem klindamycyny.

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 21  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Doksycyklina wia bez trwałych następstw. Była to reakcja ciężka ◗ 63-letniej pacjentce z ostrym zapaleniem krtani i spodziewana. Reakcje nadwrażliwości opisane są i tchawicy podawano doustnie doksycyklinę w daw- w informacji o leku. ce 100 mg dwa razy na dobę. Następnego dnia od ◗ 86-letniej pacjentce z niedrożnością porażenną jelit rozpoczęcia stosowania antybiotyku u chorej wystą- podano cefuroksym w dawce 1,5 g. U chorej nastą- pił wstrząs anafilaktyczny. Lekarz ocenił, że była to piło zatrzymanie oddechu w przebiegu wstrząsu ana- reakcja ciężka, zagrażająca życiu. W czasie sporzą- filaktycznego. Było to działanie ciężkie, zagrażające dzania zgłoszenia pacjentka była w czasie leczenia życiu, spodziewane. objawów. Wstrząs anafilaktyczny jest działaniem Ciprofloksacyna spodziewanym dla doksycykliny. ◗ U 19-letniej pacjentki, która otrzymywała dożyl- ◗ 42-letniemu mężczyźnie podawano przez 21 dni do- nie ciprofloksacynę z powodu ostrego śródmiąższo- ksycyklinę doustnie, 2 razy na dobę z powodu ugry- wego zapalenia nerek, podejrzewano zapalenie żyły zienia przez kleszcza. Dziewiętnastego dnia leczenia powierzchownej ramienia lewego. Reakcja została u pacjenta stwierdzono wysypkę i zespół Stevens- przez lekarza oceniona jako nieciężka. Jest to działa- Johnsona. W czasie przekazywania zgłoszenia mężczy- nie opisane i znane w odniesieniu do ciprofloksacyny. zna był w trakcie leczenia objawów. Reakcje zostały ocenione jako ciężkie. Zarówno pokrzywka jak zespół W opisanych powyżej przypadkach przedstawiono Stevens-Johnsona są działaniami spodziewanymi, opi- ciężkie, niejednokrotnie zagrażające życiu powikła- sanymi w charakterystyce produktu leczniczego. nia polekowe. Departament nie zawsze dysponował wszystkimi informacjami, które byłyby przydatne Cefuroksym w czasie analizy i oceny danego zgłoszenia. Zdajemy ◗ U 28-letniej kobiety wystąpił wstrząs anafilaktycz- sobie także sprawę, że pacjenci nie zawsze pamiętają ny po zastosowaniu jednej ampułki cefuroksymu jakie leki przyjmowali w przeszłości, co w przypadku o mocy 750 mg. Reakcję oceniono jako ciężką. Nie reakcji nadwrażliwości ma znaczenie. Do przeglądu podano przyczyny zastosowania leku ani czy objawy wybraliśmy niewielką część zgłoszeń. We wszystkich ustąpiły. W informacjach dodatkowych podano, że stosowanie antybiotyku/chemioterapeutyku było uza- pacjentka jest alergikiem i w przeszłości występowa- sadnione. Niestety antybiotyki bywają nadużywane, ły u niej wstrząsy anafilaktyczne. Nie podano jednak przede wszystkim stosowane „na wszelki wypadek” leków, po których to nastąpiło. Wstrząs anafilaktycz- w infekcjach wirusowych. Przy ich przepisywaniu ny jest działaniem spodziewanym dla cefuroksymu. warto pamiętać, że mogą one wywołać ciężkie re- ◗ U innej 28-letniej kobiety wystąpił wstrząs anafi- akcje, a w przypadku nieuzasadnionego stosowania laktyczny po podaniu jednej dawki - 750 mg cefurok- pacjent narażony jest na ryzyko wystąpienia działań symu. Wskazaniem do zastosowania leku było ostre niepożądanych przy braku korzyści terapeutycznych. zapalenie oskrzeli. Pacjentka powróciła do zdrowia Obok zgłoszeń o produktach dostępnych z przepisu bez trwałych następstw. Reakcję oceniono jako cięż- lekarza Departament otrzymuje także opisy przypad- ką. Z przeprowadzonego wywiadu wynika, że kobie- ków związane ze stosowaniem leków dostępnych ta w przeszłości przyjmowała cefuroksym i nie do- w sprzedaży odręcznej. Dotyczy to m.in. furaginy. Po- świadczała działań niepożądanych. niżej kilka przykładów zgłoszonych przez lekarzy. Na- ◗ 45-letniemu mężczyźnie z zaostrzeniem obtura- wet gdy chory leczy się samodzielnie, to w przypadku cyjnej choroby płuc podawano cefuroksym w dawce wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie gdy 2 g. Po kilku minutach od podania leku wystąpiły są one ciężkie i uciążliwe, zwraca się on do lekarza. objawy wstrząsu anafilaktycznego wymagające - in Furagina tubacji i podania amin presyjnych. Objawy ustąpi- ◗ U 23–letniej kobiety stosującej furaginę z powodu ły. Chory wcześniej nie miał reakcji nadwrażliwo- infekcji dróg moczowych na podeszwach wystąpiły ści na żaden produkt leczniczy. Reakcja była ciężka pęcherze o dobrze napiętych pokrywach (część zmian i spodziewana. wypełniona była treścią krwistą), grudki obrzękowe ◗ 69-letniemu mężczyźnie z przerostem gruczołu kro- i pęcherzyki, rumień i masywny obrzęk stóp oraz kowego, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą poda- pojedyncze ogniska rumieniowe na kończynach gór- no dożylnie cefuroksym w dawce 1,5 g. U pacjenta nych i twarzy. Pacjentka zażywała furaginę w dawce wystąpiła zapaść, spadek ciśnienia tętniczego, zabu- 3 razy po 2 tabletki na dobę przez 5 dni. Po 3 dniach rzenia widzenia, nudności. Chory powrócił do zdro- od zakończenia przyjmowania leku wystąpiły wy- 22 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  mienione powyżej objawy. Opisane w zgłoszeniu czaniem się, nudności, wymioty, zapalenie wątroby zmiany skórne są niespodziewane w odniesieniu do z cholestazą, gorączka, zapalenie spojówek. charakterystyk produktów leczniczych zawierających Chłopiec został skierowany do kliniki z powodu go- jako substancję czynną furaginę, zarejestrowanych rączki i zlewnej wysypki na powierzchni całego ciała. w Polsce. Zgłoszenie pochodzi od lekarza, który ocenił Pierwsze objawy pojawiły się na 4 dni przed przy- reakcje jako ciężkie (hospitalizacja lub jej przedłuże- jęciem do szpitala. W kolejnych godzinach choroby nie). W opisie nie ma informacji odnośnie wywiadu pojawiły się 2 –krotnie wymioty, gorączka, ból gar- lekarskiego, w tym współistniejących chorób, stoso- dła i uogólniona wysypka. Przy przyjęciu pacjent był wanych jednocześnie leków, wyników badań dodat- w stanie ogólnym dobrym – bez zaburzeń funkcji ży- kowych. Na podstawie dostępnych danych nie można ciowych. Z odchyleń od normy: występowała nasilo- wykluczyć istnienia związku przyczynowo-skutkowe- na uogólniona wysypka na powierzchni całego ciała go między lekiem a obserwowanymi reakcjami. W pi- w postaci żywoczerwonych plam i grudek, na twarzy śmiennictwie opisywane są różne, w tym ciężkie reak- obecny trójkąt Fiłatowa oraz linie Pasti na tułowiu, cje skórne towarzyszące stosowaniu furaginy. gardło lekko zaczerwienione, migdałki niewidocz- ◗ U 31-letniej kobiety w 35 tygodniu ciąży zasto- ne spod łuków podniebiennych, ponadto u chorego sowano furaginę z powodu stwierdzenia licznych stwierdzono powiększenie wątroby, obustronne za- bakterii w osadzie moczu. Po przyjęciu dwóch da- palenie spojówek z silnym alergicznym odczynem wek leku nastąpiło porażenie nerwu twarzowego po wokół oczodołów. W badaniach laboratoryjnych stronie prawej, ocenione przez lekarza na IV stopień stwierdzono umiarkowanie podwyższony wskaźnik w skali House-Brackmanna. Objawami porażenia stanu zapalnego - CRP (78 mg/l), zapalenie wątro- były: wygładzona bruzda nosowo-wargowa, opada- by z cholestazą (Alat 203 U/l, Aspat 47 U/l, GGTP jący kącik ust, niedomykanie powieki, odrętwienie 113 U/l), miernie podwyższone IgE (162 IU/ml) mo- języka, znaczna utrata zmysłu smaku, asymetria spo- gące świadczyć o alergizacji, miernie podwyższone czynkowa i przy marszczeniu czoła. Pacjentka bez ASO (262 IU/ml) świadczące o przebytej infekcji pa- alergii na leki i bez towarzyszących chorób. ciorkowcowej, wykładniki serologiczne świadczące Lekarz zgłaszający ocenił działanie niepożądane jako o przebytym pierwotnym zakażeniem wirusem EBV ciężkie. W informacji o leku nie wymieniono pora- (dawniej niż 5-6 miesięcy temu), dodatnie serolo- żenia nerwu twarzowego jako potencjalnego niepo- giczne wykładniki przebytego zakażenia Mycopla- żądanego działania leku, natomiast neuropatia obwo- sma pneumoniae. dowa, także o ostrym lub nieodwracalnym przebiegu Na podstawie badania ogólnego moczu oraz posiewu jest spodziewanym działaniem ujętym w charakte- wykluczono zakażenie układu moczowego. Na podsta- rystyce produktu leczniczego. Do czynników etiolo- wie rtg klatki piersiowej wykluczono zapalenie płuc. gicznych zalicza się infekcje wirusowe i bakteryjne, W wykonanym USG jamy brzusznej nie stwierdzono dlatego nie można wykluczyć, iż do wystąpienia ob- istotnych odchyleń od normy, wymiar wątroby w gra- jawów doszłoby również z innych przyczyn niż poda- nicach normy wieku. Ze względu na zapalenie wątro- nie leku. Istnieje związek czasowy między stosowa- by wykluczono u pacjenta zakażenie HBV oraz HCV, niem leku a wystąpieniem objawów. W europejskiej pozostałe wykładniki funkcji wątroby nie budziły za- bazie danych nie odnaleziono (oprócz tu opisanego) strzeżeń. Obraz kliniczny nie był jednoznaczny, mor- podobnego przypadku. Furagina nie jest stosowana fologia wysypki odpowiadała wysypce płoniczej – po w większości państw zachodnioeuropejskich, dlatego pobraniu materiału do badań bakteriologicznych włą- nie możemy skorzystać w tym przypadku z doświad- czono empirycznie cefazolinę nie uzyskując jednak czenia z innych krajów. spodziewanej poprawy, przeciwuczuleniowo podano ◗ 17-letni chłopiec leczony był przez matkę furaginą klemastynę. Ze względu na bardzo nasilone zmiany w dawce jedna tabletka na dobę przez 5 dni zapalne spojówek i ból w okolicy oczodołów pacjent był konsultowany okulistycznie – stwierdzono zapa- z powodu podejrzenia infekcji dróg moczowych. lenie spojówek z jednoczesnym silnym odczynem (U chłopca występowały bóle okolicy lędźwiowej, alergicznym – po zastosowaniu leczenia zgodnie które matka bez konsultacji z lekarzem uznała za ob- z zaleceniami okulisty uzyskano szybką poprawę, ból jaw zakażenie dróg moczowych). i świąd oczu wyraźnie o mniejszym nasileniu, pacjent U chorego już w pierwszej dobie zażywanie leku mógł swobodnie otworzyć oczy, zmniejszyło się za- wystąpiły: bóle głowy, wysypka uogólniona ze złusz- czerwienienie spojówek. W wymazie z gardła – flo-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 23  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  ra fizjologiczna, posiew krwi – jałowy. Całokształt zgłoszeń pod kątem specyficznych działań niepożą- obserwacji przemawiał najbardziej za odczynem danych, ale również w tym przypadku trudno doszu- alergicznym związanym z niepożądanym odczynem kać się w nich prawidłowości. polekowym po furaginie. W zróżnicowaniu wzięto Przykładowo w zeszłym roku zgłoszono 3 przypadki również pod uwagę zapalenie naczyń – konsultowa- zespołu Stevens-Johnsona: no pacjenta kardiologicznie i nie stwierdzono nie- Dwa opisane powyżej, związane ze stosowaniem an- prawidłowości. W dniu hospitalizacji objawy skórne tybiotyków i jeden po lamotryginie. wyraźnie ustępują, wykładniki zapalenia wątroby są ◗ wyraźnie niższe, chłopiec wypisany do domu z zale- 11-letni chłopiec z powodu zaburzeń zachowania ceniem zgłoszenia się do poradni chorób zakaźnych. leczony był lamotryginą w dawce 75 mg/dobę. Pod 26 dniach od rozpoczęcia stosowania u dziecka roz- Bóle głowy, wysypka, nudności i wymioty, gorącz- winął się zespół Stevens-Johnsona. Stało się to po- ka są działaniami spodziewanymi w większości cha- wodem hospitalizacji. Chłopiec powrócił do zdrowia rakterystyk produktów leczniczych zawierających bez trwałych następstw. W przeszłości u dziecka wy- furaginę jako substancję czynną. W niektórych cha- stępowała wysypka po stosowaniu lamotryginy. rakterystykach odnotowano także jako zaburzenia wątroby i dróg żółciowych objawy polekowego za- Zespół Stevens-Johnsona jest znanym, ciężkim, rzad- palenia wątroby oraz żółtaczkę cholestatyczną. Za- ko występującym działaniem niepożądanym związa- palenie spojówek jest działaniem niespodziewanym, nym ze stosowaniem lamotryginy. jednak lekarz zaklasyfikował to działanie jako jeden W ostrzeżeniach zawartych w charakterystyce pro- z objawów odczynu alergicznego. Związek czasowy duktu leczniczego znajdziemy zapis, że jeżeli u pa- przemawia za związkiem przyczynowo-skutkowym. cjenta wystąpi zespół Stevens-Johnsona, to nie wolno Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw. go ponownie leczyć tym lekiem. Wysypki mogą być Opisany przypadek został oceniony jako ciężki (wy- pierwszym sygnałem rozwoju zespołu Stevens-John- magał hospitalizacji). sona. Dlatego szczególnie u dzieci należy zwracać uwagę na objawy skórne i w chwili ich wystąpienia Ostatni przykład obrazuje zagrożenia, jakie pocią- zdiagnozować ich przyczynę. Uznanie, że zmiany ga za sobą samoleczenie. Pacjent otrzymał lek, na skórne nie są objawem np. choroby zakaźnej wieku podstawie niewłaściwego rozpoznania. Został nie- dziecięcego, ale są wynikiem stosowania leku po- potrzebnie narażony na niepożądane działania leku, winno być powodem odstawienia leku. Wiadomo, że których konsekwencją było leczenie w szpitalu. lamotryginy nie można odstawiać gwałtownie, jeżeli Oprócz antybiotyków/chemioterapeutyków, grupą le- stosowana jest jako lek przeciwpadaczkowy. Warto ków po której Departament otrzymał w zeszłym roku także wspomnieć, że wysypki po lamotryginie czę- sporo zgłoszeń są środki kontrastowe - było ich 375, ściej występują u dzieci niż u dorosłych i częściej czyli 14,51%. Opisywały głównie reakcje nadwrażli- mają wtedy ciężki przebieg. Jeżeli w przeszłości wości od wysypek po - szczęśliwie rzadko występu- u dziecka występowała wysypka (tak jak w opisa- jące - ciężkie reakcje, w tym wstrząsy anafilaktyczne. nym przypadku) nie zaleca się jej ponownego poda- Ciągle stosunkowo sporą część zgłoszeń stanowią re- nia, chyba, że spodziewane korzyści ze stosowania akcje po metotreksacie (6,31%). Jak wyjaśnialiśmy są większe od możliwych do przewidzenia zagrożeń. niejednokrotnie związane to jest z wymogiem zgłasza- Zgłoszono też 3 przypadki obrzęku Quinckego - dwa nia tych reakcji w przypadku zmiany leczenia pacjenta po ibuprofenie, jeden po preparacie Phostal 350. na inny lek (lek biologiczny), gdy metotreksat okaże ◗ 20-letni mężczyzna z dychawicą oskrzelową otrzy- się nieskuteczny lub źle tolerowany przez pacjentów mał preparat Phostal jako immunizację swoistą z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub młodzień- w celu zapobiegania klinicznym skutkom wynika- czym idiopatycznym zapaleniem stawów. Wymóg do- jącym z kontaktu z alergenem (wyciąg alergenowy toczy terapii w ramach programu lekowego. roztoczy kurzu domowego). U chorego wystąpiła po- Jeżeli weźmiemy po uwagę liczbę zarejestrowanych krzywka z obrzękiem Quinckego. Pacjent wrócił do w Polsce produktów i porównamy ją z liczbą zgło- zdrowia bez trwałych następstw. szeń z monitorowania spontanicznego to widać, że Obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka są reakcjami trudno opracowywać statystyki i próbować wysnu- spodziewanymi dla tego produktu. wać racjonalne wnioski. Zbyt mała liczba zgłoszeń na to nie pozwala. Możemy próbować robić zestawienia

24 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

◗ 13-letnia dziewczynka zażyła ibuprofen w dawce styki produktu leczniczego zastosowana dawka leku 200mg z powodu bólu głowy. Wystąpił obrzęk na- powinna być stosowana co 4 tygodnie, a w tym przy- czynioruchowy Quinckego. Pacjentka powróciła do padku zastosowano dwutygodniową przerwę), dez- zdrowia bez trwałych następstw. Działanie zostało orientacja, podwyższony poziom glukozy we krwi, zakwalifikowane jako ciężkie. senność. Pobudzenie jest działaniem spodziewanym; W charakterystyce produktu leczniczego nie wymie- wymioty to nowe działanie niepożądane, jednak zgła- niono obrzęku naczynioruchowego jako potencjalnego szane do bazy Eudravigilance. Stosowanie olanzapi- działania niepożądanego; wymieniony jest natomiast ny obarczone jest ryzykiem wystąpienia bardzo wie- obrzęk języka i krtani. W piśmiennictwie opisane są lu reakcji niepożądanych. W przypadku postaci leku przypadki obrzęku naczynioruchowego po ibuprofenie. o przedłużonym uwalnianiu uwrażliwia się chorych, by zwracali uwagę na wszelkie niepokojące objawy i ◗ 5-letniej dziewczynce podano ibuprofen w syropie zgłaszali je lekarzowi sprawującemu nad nim opiekę. w dawce 450 mg/dobę z powodu gorączki. U dziecka wystąpił obrzęk Quinckego. Dziewczynka była hospita- Microgynon - uszkodzenie wątroby lizowana, powróciła do zdrowia bez trwałych następstw. ◗ 31-letnia pacjentka przez 3 miesiące przyjmowała Ibuprofen jest jednym z najczęściej zażywanych środek antykoncepcyjny (etynyloestradiol z lewo- leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. norgestrelem). W związku ze złą tolerancją produk- Obrzęk naczynioruchowy jest rzadkim, ale ciężkim tu zaprzestała jego stosowania. U kobiety występo- i niejednokrotnie wymagającym szybkiej interwencji wała gorączka i infekcja bakteryjna o nieustalonej działaniem niepożądanych (np. gdy obrzęk obejmuje etiologii, w związku z tym przez 5 dni zażywała gardło i krtań). paracetamol do kilku tabletek dziennie. W badaniu Poniżej przedstawiamy przykłady różnych istotnych stwierdzono cechy miąższowego uszkodzenia wątro- działań niepożądanych nadesłanych w ubiegłym roku. by. Pacjentkę skierowano do szpitala. W badaniach wykluczono wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Olanzapina - utrata przytomności W momencie wysyłania przez lekarza opisu przypad- ◗ 42-letni mężczyzna ze schizofrenią leczony był pre- ku kobieta była w trakcie leczenia objawów. Działa- paratem domięśniowym olanzapiny podawanym co nia niepożądane oceniono jako ciężkie. Stosowanie 28 dni. U chorego po półtora roku podawania leku paracetamolu w dawkach terapeutycznych może wystąpiły drgawki i utrata przytomności. Leczenie prowadzić do uszkodzenia wątroby. Zwykle dotyczy rozpoczęto w 2015 r. i kontynuowano po wystąpie- to osób zażywających lek długo albo u pacjentów niu powyższej reakcji. Pacjent był hospitalizowany, z chorobą alkoholową. Ostre uszkodzenie wątroby objawy ustąpiły. Drgawki i utrata przytomności są występuje zwykle w wyniku przedawkowania leku. znanymi działaniami niepożądanymi dla olanzapiny. Hormonalne środki antykoncepcyjne mogą także Reakcja oceniona została jako ciężka. w rzadkich przypadkach prowadzić do uszkodzenia ◗ 45-letni mężczyzna w warunkach szpitalnych, otrzy- wątroby. Nie można więc wykluczyć wpływu obu mywał domięśniowo olanzapinę w dawce 405 mg co leków na zaistniałe powikłanie. W opisie przypadku 2 tyg. z powodu schizofrenii paranoidalnej. U chorego nie podano także konkretnych danych odnośnie wiel- wystąpiła utrata przytomności trwająca ok. 50 minut, kości dawki zażywanego paracetamolu. Warto przy senność utrzymująca się około 6 godzin, pobudzenie, tej okazji nadmienić, że kobieta miała niską masę cia- wymioty (trzykrotnie), dezorientacja. Ciśnienie tętni- ła (48 kg) i być może doszło do przedawkowania, gdy cze wynosiło 107/82 mmHg, tętno 122/min., glikemia przy ustalaniu dawki nie wzięto tego pod uwagę. o 143 mg%, temp. 36,6 C. Wcześniejsze podanie leku Agranulocytoza - dwa przypadki jeden nie pociągnęło za sobą wystąpienia powikłań. W mo- dotyczący tiamazolu, drugi klozapiny mencie przesyłania zgłoszenia pacjent był w trakcie ◗ leczenia objawów. Objawy uznane zostały za ciężkie. 75-letnia pacjentka przez miesiąc zażywała tiamazol w dawce 2 razy 10 mg z powodu nadczynności tarczy- Utrata przytomności może wystąpić przy zbyt szybkim cy. Po tym okresie u chorej stwierdzono agranulocyto- przenikaniu leku do naczyń krwionośnych. Do bazy Eu- zę, ciężkie, zagrażające życiu działanie niepożądane. dravigilance zgłoszono kilkadziesiąt przypadków utraty przytomności wiązanych z podaniem olanzapiny. Dla tiamazolu opisywano występowanie agranulocytozy w około 0,3 do 0,6% przypadków. Przed roz- Obniżone ciśnienie krwi może wystąpić w przypadku poczęciem leczenia należy zwrócić uwagę pacjenta podania zbyt dużej dawki leku (według charaktery- na objawy agranulocytozy takie jak zapalenie błony

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 25  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

śluzowej jamy ustnej, zapalenie gardła, gorączka. Za- zawroty głowy, drgawki, bóle głowy. Na wystąpienie zwyczaj agranulocytoza pojawia się w ciągu pierw- objawów i ich nasilenie mógł mieć także wpływ za- szych tygodni leczenia, lecz może wystąpić jeszcze awansowany wiek chorej. parę miesięcy po rozpoczęciu terapii oraz podczas Atorwastatyna - zaburzenia oddychania, ponownego włączenia leku do terapii. Zaleca się ści- słą kontrolę morfologii krwi przed- i po rozpoczęciu czasowa utrata wzroku, bóle mięśniowe leczenia, szczególnie w przypadkach występowania ◗ 81-letni mężczyzna zażywał atorwastatynę (dawki wcześniej łagodnej granulocytopenii. i powodu stosowania leku nie podano). Działania W przypadku zaobserwowania któregoś z tych obja- niepożądane wystąpiły w czwartej dobie zażywania wów, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia, statyny w postaci problemów z oddychaniem, obrzę- pacjent powinien natychmiast skontaktować się z leku m.in. błon śluzowych jamy ustnej, bólu mięśni, karzem w celu wykonania morfologii krwi z rozma- trudności z wykonywaniem podstawowych ruchów, zem. W razie potwierdzenia agranulocytozy koniecz- czasowej utraty wzroku. W momencie przekazywania ne jest odstawienie leku. zgłoszenia pacjent był w trakcie leczenia objawów. Wynik działania niepożądanego u tej pacjentki nie Obrzęk m.in. błon śluzowych jamy ustnej – nie zo- jest wiadomy. stał bezpośrednio opisany w charakterystyce pro- ◗ duktu leczniczego, może być objawem obrzęku na- 61-letni pacjent leczony był w powodu schizofre- czynioruchowego (działanie spodziewane, bardzo nii klozapiną w dawce 200 mg na dobę. Po miesiącu rzadkie) wyrażonego jako problemy z oddychaniem terapii u chorego wystąpiła agranulocytoza. W mo- - gdy obrzęk obejmuje jamę ustną, język czy gardło mencie przekazywania opisu przypadku pacjent był - (działanie nieopisane w charakterystyce produktu w czasie leczenia objawów. Agranulocytoza jest leczniczego). Ból mięśni jest działaniem spodzie- rzadkim, zagrażającym życiu ale spodziewanym po- wanym, charakterystycznym dla wszystkich statyn. wikłaniem, które może towarzyszyć terapii klozapi- Trudności z wykonywaniem podstawowych ruchów ną. Informacja o tym zagrożeniu znajduje się w ram- – nie zostało bezpośrednio opisane w charakterystyce ce na początku charakterystyki produktu leczniczego. produktu leczniczego, wymienione jest zmęczenie, W dokumencie tym opisano szczegółowo sposób mo- astenie oraz bóle mięśniowe mogące być przyczyną nitorowania pacjenta, objawy mogące wskazywać na powyższych objawów. Należy brać pod uwagę także wystąpienie powikłań hematologicznych oraz uwagę zaawansowany wiek chorego. Czasowa utrata wzro- o konieczności przekazania pacjentowi odpowied- ku – w charakterystyce w punkcie 4.8 wymienia się nich wskazówek dotyczących rozpoznania objawów zaburzenia widzenia, jako działanie bardzo rzadkie. i konieczności niezwłocznego zwrócenia się do leka- W europejskiej bazie danych zgromadzono zgło- rza, gdy one wystąpią. szenia opisujące trudności w oddychaniu/duszność, Metronidazol - liczne działania niepożądane obrzęk błony śluzowej jamy ustnej oraz czasową ◗ 82-letnia kobieta przez trzy dni przyjmowała doustnie utratę wzroku. metronidazol, tabletki 250 mg z powodu wrzodzieją- Takrolimus stosowany miejscowo - ból gałek cego zapalenia jelita grubego. W trzeciej dobie terapii ocznych, napięcie i rumień skóry u pacjentki wystąpiły zawroty głowy, niezborność ◗ Kobieta zaczęła stosować na zlecenie lekarza der- ruchów, upośledzenie wymowy (mowa „zacinają- matologa takrolimus w maści z powodu utrzymują- ca się”), drżenia, zaburzenia koordynacji ruchowej. cych się od dłuższego czasu czerwonych plam w oko- Chora powróciła do zdrowia bez trwałych następstw. licy kącików ust. W drugiej dobie leczenia wystąpił W przypadku metronidazolu bardzo rzadko mogą w nocy ból i uczucie gorąca gałek ocznych, pieczenie wystąpić objawy encefalopatii (np. stany splątania, i łzawienie, a rano uczucie napięcia i ściągania skó- gorączka, ból głowy, omamy, porażenie, wrażliwość ry z odczuwalnym rumieniem i pieczeniem. Okulista na światło, zaburzenia widzenia i ruchu, sztywność potwierdził niepokojący stan spojówek i zalecił apli- karku) i podostry zespół móżdżkowy (np. zaburzenia kację dwóch rodzajów kropli. koordynacji ruchowej, zaburzenia mowy, zaburzenia Uczucie pieczenia skóry i rumień w miejscu podania chodu, oczopląs i drżenie), które zwykle ustępują po jest spodziewanym działaniem niepożądanym. Na- zaprzestaniu podawania produktu. Tak jak miało to tomiast pacjentka opisywała rumień na całej twarzy. miejsce w opisanym przypadku, wśród zaburzeń ze Uczucie gorąca gałek ocznych i ich pieczenie są prze- strony układu nerwowego zgłaszano także senność,

26 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  jawem podrażnienia oczu. Powikłania okulistyczne w nocy płakała i była pobudzona. U chorej występo- oraz uczucie napięcia i ściągania skóry oraz rumień wało obniżenie nastroju i zmęczenie spowodowane skóry twarzy nie są wymienione w charakterystyce brakiem snu. Dziewczynka zasypiała dopiero rano. produktu leczniczego. Natomiast w europejskiej ba- Po nieprzespanej nocy miała problem z koncentracją zie danych zgromadzono przypadki bólu oczu, po- na zajęciach w szkole, Objawy ustąpiły 2 dni po od- drażnienia oczu, łzawienia, ściągania. stawieniu leku. Syrop z wyciągiem suchym z liści bluszczu Tetrabenazyna - zespół okulogyryczny pospolitego - reakcje skórne ◗ U 18-letniego pacjenta leczonego z powodu zespołu ◗ 67-letnia kobieta przyjmowała syrop z wyciągiem Tourette’a tetrabenazyną w dawce 62,5 mg na dobę z liści bluszczu pospolitego z powodu kaszlu w dawce wystąpił zespół okulogyryczny. W charakterystyce 3 razy dziennie 1 łyżeczka. W czwartej dobie leczenia produktu leczniczego nie wymieniono tego działania u chorej wystąpiły czerwone wybroczyny (wylewy niepożądanego. Można go jednak znaleźć w drukach podskórne) na nogach i rękach. W przeszłości u ko- brytyjskich. Jest to jedyne zgłoszenie tego działania biety występowała alergia na antybiotyk (nie podano leku jakie otrzymał Departament od początku swojej jaki). W charakterystyce produktu leczniczego nie wy- działalności. Reakcja ta była wymieniona jako powi- mieniono wybroczyn i wylewów podskórnych. Nie od- kłanie stosowania innych leków. Wiadomo, że może notowano także tego typu reakcji w przypadkach zgło- ono wystąpić po stosowaniu domperidonu, metoklo- szonych do europejskiej bazy danych. Istnieje związek pramidu, olanzapiny, benzodiazepin, amantadyny, czasowy pomiędzy stosowaniem leku a wystąpieniem cisplatyny, haloperidolu, karbamazepiny, nifedipiny, objawów, brak jednak danych na temat dalszego prze- rezerpiny i innych leków. biegu leczenia, informacji o ewentualnych innych sto- Problem w ocenie związku przyczynowo-skutkowe- sowanych lekach i współtowarzyszących chorobach. go między tetrabenazyną a zespołem okulogyrycz- Opis przypadku jest zbyt słabo udokumentowany, by nym polega na tym, że jako jego potencjalną przy- można było rozstrzygnąć o istnieniu związku przy- czynę wymienia się sam zespół Tourette’a. Objaw czynowo-skutkowego. Ważna byłaby informacja czy ten może wystąpić także w przebiegu innych chorób objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia oraz czy przy – np. w stwardnieniu rozsianym, chorobie Parkinso- ponownej ekspozycji znowu się pojawiły. na, zapaleniu mózgu, szczególnie wywołanym przez Montelukast - zaburzenia snu, koszmary senne wirusa Herpes, czy żółtaczce jąder podkorowych. W roku ubiegłym Departament otrzymał dwa zgło- Allopurinol - erytrodermia szenia na ten temat – jedno od lekarza, drugie od ro- ◗ 52-letni mężczyzna był leczony allopurinolem dzica pacjenta. z powodu podwyższonego stężenia kwasu moczowe- ◗ 11-letni chłopiec od półtora roku leczony był mon- go w dawce 300 mg na dobę. U chorego wystąpiła telukastem z powodu astmy - 1 tabletka dziennie. erytrodermia. Pacjent był hospitalizowany. Przypa- U dziecka występowały w czasie, gdy lek był poda- dek zgłosił lekarz specjalista dermatolog-alergolog. wany lęki nocne (koszmary senne) i nadpobudliwość. W charakterystyce produktu leczniczego nie jest Oprócz montelukastu chłopiec leczony był rispolep- wymieniona konkretnie erytrodermia jako objaw nie- tem z powodu padaczki i obserwowany był w kierun- pożądany, ale znajdują się zapisy na temat różnych ku nadpobudliwości. Drugim dodatkowym lekiem reakcji skórnych, w tym osutek oraz ostrzeżenie o ko- była desloratadyna podawana z powodu alergicznego nieczności przerwania stosowania leku w przypadku nieżytu nosa. Reakcja oceniona została jako niecięż- pojawienia się zmian skórnych. Reakcja została oce- ka. Zaburzenia snu, w tym koszmary senne są znanym niona jako ciężka. objawem towarzyszącym stosowaniu montelukastu. Metoklopramid - reakcja nadwrażliwości ◗ Drugi przypadek dotyczył 15-letniej dziewczyn- ◗ 9-letni chłopiec po zabiegu usunięcia migdałka gar- ki. Jej matka dokładnie opisała objawy. Pacjentka dłowego miał odruchy wymiotne i niewielkie krwa- otrzymywała montelukast w dawce 10 mg jeden raz wienie z nosa. Otrzymał dożylnie 1 ampułkę meto- na dobę z powodu astmy oskrzelowej. Lek podawa- klopramidu. Po 5 minutach od podania na skórze ny był wieczorem ok. godziny 18. Po 7 dniach od całego ciała pojawiła się różowa, swędząca wysypka rozpoczęcia zażywania montelukastu dziewczynka o charakterze pokrzywki. Dziecku podano deksame- zaczęła cierpieć na bezsenność, stała się drażliwa, tazon i preparat wapnia. W związku z tym, że pokrzyw-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 27  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  ka nie ustępowała po półtorej godzinie podano znowu Kobieta zgłosiła się do lekarza, który stwierdził ostrą deksametazon i preparat wapnia oraz 750 ml płynów reakcję alergiczną. Lekarz doradził by zdjąć plaster infuzyjnych. Po trzech godzinach od zabiegu chłopiec i nalepić kolejny w innym miejscu. Sytuacja się po- zasłabł w drodze do toalety. Pacjenta przewieziono wtórzyła. Po usunięciu plastra skóra była spuchnięta z Oddziału Chirurgii na Oddział Dziecięcy gdzie stan (dokładnie w miejscu gdzie uprzednio nalepiony był chłopca się ustabilizował, zmiany skórne ustąpiły. plaster). Na miejscu po plastrze pojawiły się wypry- Wysypka, spadek ciśnienia, reakcje nadwrażliwości ski z płynem surowiczym. Zmiany wymagały lecze- po metoklopramidzie są znanymi i opisanymi w cha- nia maścią ze steroidem, Nowe opakowanie plastrów, rakterystyce produktu leczniczego objawami. Reak- które wywołały reakcje skórne wytworzone zostało cje opisane zostały jako ciężkie ze względu na ich przez innego producenta. nasilenie i przedłużenie hospitalizacji dziecka. Tego typu reakcję może wychwycić w pierwszej ko- lejności pacjent, ponieważ to on ma w ręku opako- Golimumab – sarkoidoza wanie produktu. Może zwrócić uwagę na jego inny ◗ 33-letnia kobieta leczona była golimumabem wygląd, zmianę wytwórcy itd. w dawce 50 mg s.c. raz w miesiącu z powodu ze- Lekarz wypisując receptę, nie wie jaki produkt na- sztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. będzie pacjent i czy zaistnieje różnica między od- W trzecim miesiącu terapii u pacjentki wystąpił ka- powiednikami leku wytworzonymi przez różnych szel. W wykonanym badaniu tomograficznym klatki producentów lub zmieni się skład jakościowy lub piersiowej stwierdzono powiększenie węzłów chłon- ilościowy substancji pomocniczych w konkretnym nych śródpiersia. Wykonano ich biopsję, na podsta- przepisanym produkcie. W związku z tym, że reak- wie której rozpoznano sarkoidozę. Leczenie golimu- cję nadwrażliwości może wywołać każda substancja mabem przerwano. W chwili nadesłania zgłoszenia produktu leczniczego ważne jest zamieszczanie na pacjentka czekała na konsultację pulmonologa, nie są opakowaniu pełnego składu danego preparatu. Daje znane jej dalsze losy. Reakcję oceniono jako ciężką. to możliwość porównania i stwierdzenia różnic. Sarkoidoza to rzadkie, ale spodziewane działanie niepożądane produktu leczniczego Simponi. Istnieje Takrolimus w maści związek czasowy pomiędzy zastosowaniem produk- Chodzi o opisane już zgłoszenie, w którym pacjentka tu leczniczego Simponi, a wystąpieniem działania opisuje ból gałek ocznych i pieczenie skóry. niepożądanego. Na zakończenie listu chora zwraca uwagę, że musiała Sulfasalazyna – zespół Lyella przerwać stosowanie leku, a za opakowanie zapłaciła dużą kwotę. Córka zgłosiła wystąpienie zespołu Lyella u matki le- czonej sulfasalazyną z powodu reumatoidalnego za- Sugerowała by produkować lek także w mniejszych palenia stawów. Najbardziej dotkliwym powikłaniem opakowaniach, wówczas w przypadku pojawienia u chorej było uszkodzenie rogówki i związana z tym się reakcji niepożądanych i konieczności przerwania utrata wzroku. Zespół Lyella jest działaniem niepożą- stosowania maści strata finansowa poniesiona przez danym spodziewanym (opisanym w charakterystyce pacjenta byłaby mniejsza. produktu leczniczego) ciężkim i w wielu przypadkach Może firmy farmaceutyczne powinny wziąć pod zagrażającym życiu, występującym bardzo rzadko. uwagę takie rozwiązanie, zwłaszcza w przypadku le- Na zakończenie dwa zgłoszenia od pacjentów o nieco ków bardzo drogich. innym charakterze. Cytowane powyżej przypadki oceniły: Sabina Filipowicz, Debora Gościk, Bożena Graboń- Syrzistie, Magdalena Marcinkowska, Monika Trojan, Elżbieta Weresińska, Anna Witwicka, Evra - reakcja nadwrażliwości Edyta Zielińska, Małgorzata Żochowska. Pacjentka od 2 lat stosowała ten system transdermal- Wyboru przypadków dokonała Agata Maciejczyk ny i była z niego zadowolona. Po zakupie nowego opakowania już po przyklejeniu pierwszego plastra zauważyła różnicę. Plaster doskonale się trzymał w porównaniu z plastrami z poprzedniego opakowania, które po pewnym czasie delikatnie odklejały się na rogach. U kobiety już wieczorem wystąpił świąd i odczucie ciepła (jakby plaster był rozgrzewający). Następnego dnia wieczorem sytuacja się pogorszyła.

28 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Zasadność i bezpieczeństwo suplementacji witaminą B6. Przegląd wybranych danych The rationale and safety of vitamin B6 supplementation. Overview of selected data

Mirosław Gospodarczyk

Słowa kluczowe: witamina B6 (pirydoksyna), suplementacja, Lareb, zalecana dawka dobowa, współ- praca między urzędami holenderskimi, Cochrane, EBM, ryzyko hipowitaminozy B6, INH Streszczenie: Medycyna oparta na dowodach nie potwierdza potrzeby suplementacji witaminą B6 osób stosujących zrównoważona dietę. Przypadki przedawkowania lub niedoboru witaminy B6 są sporadyczne i nie wymagają specjalnego leczenia. W czasie leczenia izoniazydem (INH) konieczne jest jednoczesne podawanie witaminy B6. Decyzja holenderskich odpowiednich władz nakazująca zmniejszenie zawartości witaminy B6 w suplementach diety jest racjonalna.

Key words: vitamin B6 (pyridoxine), supplementation, Lareb, daily dose recommendation, collaboration between Dutch authorities, Cochrane, EBM, risk of hypovitaminosis B6, INH Summary: Ewidence Based Medicine data does not confirm the need for vitamin B6 supplementation with a balanced diet persons. Cases of overdose or vitamin B6 deficiency are sporadic and they do not require special treatment. During treatment with isoniazid (INH), vitamin B 6 must be co-administered due to the prevention of peripheral neuropathy. The decision of the Dutch authorities to reduce the vitamin B6 content of dietary supplements seems resonable.

Suplementacja osób bez ryzyka Opieki Społecznej i Sportu. Minister zaakceptował za- hipowitaminozy B6 proponowane zalecenia, zobowiązując podmioty wy- twarzające suplementy diety do ich stosowania [1]. grudniu 2016 roku Holenderskie Centrum Nadzoru na Bezpieczeństwem Farmakoterapii W zgłoszeniach pojedynczych ocenianych przez (WThe Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb) Lareb dominowały drżenia, mrowienia rąk i stóp opublikowało na swojej stronie internetowej zalecenie będące jednym z objawów neuropatii obwodowej dotyczące największej dawki dobowej witaminy B6 związanej z przedawkowaniem witaminy B6. Ryzy- (pirydoksyna) zawartej w suplementach diety, która ko wystąpienia neurotoksycznych działań witaminy dla dorosłych wynosi 21 mg. Nie określono zalecanej B6 zależy od dawki dobowej i czasu przedawkowa- dawki dobowej witaminy B6 dla dzieci i innych grup nia, ale z powodu niemożności, także z powodów konsumentów. Zalecenie zostało przygotowane na etycznych, przeprowadzenia badań z randomizacją podstawie otrzymanych przez Lareb około 80 pojedyn- z udziałem ludzi, nie określono precyzyjnie wielko- czych zgłoszeń działań niepożądanych dotyczących ści dawek dobowych i czasu przedawkowania wy- przedawkowania witaminy B6 związanych z przyjmo- wołującego neuropatię obwodową. Konsekwencją waniem wielowitaminowych produktów leczniczych tego stanu rzeczy jest brak możliwości określenia dostępnych bez recepty zawierających witaminę największej dobowej dawki bezpiecznej. Dostępne B6. Lareb na podstawie przeglądu danych zawartych dane pochodzą z badań na zwierzętach [2] i poje- w zgłoszeniach pojedynczych ocenił ryzyko wystą- dynczych, niezaplanowanych obserwacji dotyczą- pienia objawów przedawkowania witaminy B6 w za- cych ludzi. W USA na podstawie tego rodzaju nie- leżności od dawki dobowej, następnie podsumowanie pełnych danych przyjęto, że największa bezpieczna oceny wraz z propozycją zaleceń przesłał do Dutch dawka dobowa witaminy B6 wynosi 100 mg [3], Food Safety Authority (NVWA), organu będącego czyli jest niemal pięciokrotnie większa niż aktualne odpowiednikiem Głównego Inspektora Sanitarnego zalecenia holenderskie (21 mg na dobę). w Polsce, który z kolei przekazał przygotowane przez Należy podkreślić, że powyższe rozważania i za- Lareb zalecenia holenderskiemu Ministrowi Zdrowia, lecenia dotyczą osób zdrowych przyjmujących su-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 29  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  plementy zawierające witaminę B6 lub produkty jakość metodologiczna badań włączonych do prze- lecznicze witaminy B6, ponieważ oczekują dodat- glądu oceniana według zasad opracowanych przez kowych korzystnych skutków zdrowotnych swego GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, postępowania. Development and Evaluation Working Group) i sto- Dane dotyczące prawdziwości tego przekonania i jego sowana przez Cochrane, jest bardzo niska /low qu- racjonalności są skąpe i mało przekonujące, choć wy- ality of evidence/, zatem wnioskowanie statystyczne niki niektórych badań bez randomizacji wskazują, że i kliniczne jest na tyle niepewne, że nie upoważnia do np. suplementacja witaminą B6 w czasie ciąży może wydania tego rodzaju zaleceń. powodować większą punktację czynności życiowych W jednym badaniu z udziałem 33 kobiet w ciąży wy- noworodków mierzonych skalą Apgar, większą masę kazano statystycznie nieistotne zmniejszenie średniej urodzeniową, zmniejszenie częstości występowania masy urodzeniowej noworodków w grupie przyjmu- porodów przedwczesnych i wad rozwojowych. Nie- jącej suplementację witaminą B6 o 0,23 kg: 95% CI zależna międzynarodowa, pozarządowa organizacja od 0,42 do 0,04. typu non-profit której celem jest ułatwianie podejmo- Nie potwierdzono istotnych różnic statystycznych wania świadomych i trafnych decyzji, dotyczących między grupami dotyczącymi innych badanych punk- postępowania medycznego, poprzez opracowywanie tów końcowych: stan przedrzucawkowy, rzucawka dowodów w oparciu o zasady medycyny opartej na ciężarnych, punktacja Apgar w pierwszej i piątej mi- dowodach (EBM- Evidence Based Medicine) opu- nucie, występowaniem laktacji, częstością porodów blikowała w 2017 r. przegląd systematyczny wery- przedwczesnych [4]. fikujący niektóre możliwe korzyści. Do przeglądu Powyższe dane dotyczyły zdrowych osób przyjmują- włączono cztery badania z randomizacją, które prze- cych witaminę B6 dodatkowo, ponad to, co przyjmu- prowadzono od 1960 r. do 1983 r. w których uczest- ją wraz z normalną, zrównoważona dietą. Rada Żyw- niczyło 1646 kobiet w ciąży przyjmujących doustnie ności i Żywienia (Food and Nutrition Board - FNB) witaminę B6. Autorzy przeglądu nie podali wielkości przy Amerykańskim Instytucie Leków (U.S. Institute dawek. W żadnym z badań nie opisano wyczerpują- of Medicine) w 1998 r. uaktualniła zalecenia doty- co sposobu randomizacji, w dwóch badaniach zaśle- czące dobowego zapotrzebowania na witaminę B6 piono dane uczestniczek i badane punkty końcowe. zawarte w Estimated Average Requirements (EARS) Uczestniczki badania przyporządkowano do jednej i Recommended Dietary Allovances (RDAs). Aktual- z dwóch grup: przyjmujących suplementację, lub nienie RDAs określa dobowe zapotrzebowanie na wita- przyjmujących suplementacji witaminą B6. Autorzy minę B 6 u osób w wieku 14 lat i starszych na 1,3 mg przeglądu kierunek działania interwencji i jej siłę do 1,7 mg, dla kobiet w ciąży na 1,9 mg, dla dzieci mierzyli ilorazem prawdopodobieństwa wystąpienia od 1 do 13 roku życia na 0,5 do 1,0 mg, noworodków danego punktu końcowego w grupie przyjmującej i dzieci do 1 roku życia na 0,1 do 0,3 mg. Z punktu suplementację witaminą B6 do prawdopodobień- widzenia bezpieczeństwa stosowania witaminy B6, stwa wystąpienia odpowiednich punktów końcowych FNB ustalił, że największa dobowa dawka tolerowa- w grupie nie przyjmującej suplementacji (Ryzyko na wynosi 100,00 mg [5]. Witamina B6 jest dostępna względne, Relative Risk, RR). w powszechnie dostępnych produktach: grochu, ry- W dwóch badaniach, w których uczestniczyło odpo- bach, mięsie, ziemniakach i innych warzywach skro- wiednio 371 i 342 kobiety w ciąży wykazano zmniej- biowych, kapuście, groszku zielonym, kalafiorze, szenie częstości występowania próchnicy zębów marchwi, szpinaku, fasoli, bananach, jajach, mleku, w grupach przyjmujących doustną suplementację wi- zatem ryzyko hipowitaminozy B6 u zdrowych osób taminą B 6 o, odpowiednio; RR, 0,84; 95% CI od 0.71 stosujących zrównoważoną dietę praktycznie nie do 0,98 i RR 0,68; 95% CI od 0,56 do 0,83. Wyniki występuje. Łojotokowe zapalenie skóry, zanikowe sugerują, że siła korzystnego działania suplementa- zapalenie języka z owrzodzeniami, zapalenie okręż- cji w tym punkcie końcowym, w drugim badaniu, nicy, zapalenie spojówek, anemia syderoblastyczna, w którym kobiety przyjmowały witaminę B6 w po- neuropatia związana z zaburzeniem syntezy sfingo- staci tabletek do ssania była większa niż pierwszym mielin są co prawda nieswoistymi objawami klinicz- badaniu, w którym stosowano tabletki. Uzyskane wy- nymi niedoboru witaminy B6, ale niezwykle rzadko niki zachęcają do wniosku klinicznego, że witamina ich przyczyną jest hipowitaminoza B6. Niemal za- B6 w postaci tabletek do ssania skuteczniej zapobie- wsze wymienione objawy związane są z innymi za- ga próchnicy u kobiet w ciąży niż tabletki. Niestety burzeniami. Ryzyko wystąpienia hipowitaminozy B6

30 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  u osób zdrowych stosujących zwykłą, zrównoważo- Podsumowanie ną dietę jest znikome i suplementacja nie znajduje potwierdzenia w wynikach badań, a przekonanie osób rawidłowa, zrównoważona dieta umożliwia pełne przyjmujących produkty zawierające witaminę B6 Ppokrycie zapotrzebowania na witaminę B6. Na- o dodatkowych korzyściach dla zdrowia z tym zwią- wet u niewielkiej grupy pacjentów po przebytym za- zanych nieuzasadnione. biegu LRYB, którzy, wydawałoby się, są narażeni na jej deficyt, nie stwierdzono zmniejszenia jej stężenia Suplementacja osób z czynnikami ryzyka w surowicy. Jedynym bezspornie udokumentowanym hipowitaminozy B6 wskazaniem do stosowania witaminy B6 w zapobieganiu neuropatiom obwodowym jest leczenie prze- obrej jakości badanie kliniczne z randomizacją ciwprątkowe INH. Powyższe dane należy skonfron- Dwykonano o pacjentów poddawanych zabiegowi tować z rzeczywistym postępowaniem konsumentów chirurgicznego pomostowania omijającego żołądek i przekazem sprzedażowym producentów suplemen- metodą Roux-en-Y (laparoscopic Roux-en-Y-gastric tów i podmiotów odpowiedzialnych, którzy oferując bypass (LRYB), którego skutkiem jest między inny- ponad 700 preparatów zawierających witaminę B6 mi ograniczenie powierzchni wchłaniania wszystkich [9] wzmacniają nieuzasadnione przeświadczenie, że substancji odżywczych i potwierdzone ryzyko nie- suplementacja – nie tylko witaminą B6 - przyspo- doboru żelaza, kwasu foliowego (witamina B9), hi- rzy konsumentom pożądanych różnorakich korzyści powitaminozy B12. Celem badania było wykazanie zdrowotnych. Witaminy z grupy B są rozpuszczalne skuteczności suplementacji dwoma porównywany- w wodzie, wydalane przez nerki, dawki dobowe 200 mi preparatami wielowitaminowymi w zapobiega- – 300 mg (przy zapotrzebowaniu dobowym 1-2 mg) niu niedoborom wymienionych wyżej składników, rzadko wywołują objawy kliniczne przedawkowania, oraz niedoborom witaminy B1, witaminy B6, cyn- zatem powikłania z nią związane występują rzadko ku, magnezu, fosforanów. W całkowicie zaślepionym i nie wymagają specjalnego leczenia. Uwagę zwraca badaniu trwającym 12 miesięcy uczestniczyło 148 skuteczna współpraca między odpowiednimi urzęda- pacjentów i w żadnej z grup nie wykazano istotne- mi holenderskimi, które podjęły decyzję o ogranicze- go zmniejszenia stężenia witaminy B6 w surowicy, niu zawartości witaminy B6 w suplementach diety. mimo, że stosowane preparaty wielowitaminowe nie zawierały witaminy B6. Podaż w diecie stosowanej Piśmiennictwo: przez pacjentów po LRYB i wchłanianie tej witami- 1. https://www.lareb.nl./en/news.maximum-quantity-of-vitamin-b6-in-dietary-supple- ny mimo czynnika ryzyka całkowicie wystarczające ments/ 2. R. Demir, G. Acar, G. Tanriover, Y. Seval i inni. Effects of excess vitamin B6 intake on i nie była konieczna swoista suplementacja. cerebral cortex neurons in rat: an ultrastructural study.. „Folia Histochem Cytobiol”. 43 (3), s. 143–50, 2005. PMID: 16201314. Podobnych wyników należy oczekiwać u pacjentów, 3. MB. Katan. How much vitamin B6 is toxic?. „Ned Tijdschr Geneeskd”. 149 (46), s. u których przeprowadzono inne rodzaje zabiegów po- 2545–6, Nov 2005. PMID: 16320662. 4. http://www.cochrane.org/CD000179/PREG_vitamin-b6-pyridoxine-supplementation- mostowania omijającego żołądek: operacja Billroth pregnancy-or-labour-maternal-and-neonatal-outcomes typu pierwszego zwana w Polsce metodą Rydygiera, 5. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, operacja Billroth typu II. Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114295 6. Kemal Dogan, MD, Edo O. Aarts, MD, PhD, Parweez Koehestanie, MD, Bark Betzel, MD, Powszechnie znanym i najlepiej udokumentowanym Nadine Ploeger, MANP, Hans de Boer, MD, PhD, Theo J. Aufenacker, MD, PhD, Kees J.H.M. van Laarhoven, MD, PhD, Ignace M.C. Janssen, MD, and Frits J. Berends, MD, wskazaniem do suplementacji witaminą B6 jest le- PhD A Randomized Controlled TrialOptimization of Vitamin Suppletion After Roux-En-Y czenie izoniazydem (INH), który jest chemiotera- Gastric Bypass Surgery Can Lower Postoperative Deficiencies Medicine (Baltimore). 2014 Nov; 93(25): e169. Published online 2014 Nov 28. doi: 10.1097/MD.0000000000000169 peutykiem przeciwprątkowym pierwszego rzutu sto- PMCID: PMC4616370 sowanym wraz z innymi lekami przeciwprątkowymi 7. WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Mycobacterial Diseases (nigdy w monoterapii) wyłącznie w leczeniu gruź- http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js5511e/2.2.html 8. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. licy. INH hamuje powstawanie fosforanu pirydok- Tubercle. 1980 Dec;61(4):191-6. salu, który jest aktywną postacią witaminy B6, oraz 9. https://www.doz.pl/leki/s390-witamina_B6_pirydoksyna zwiększa jej wydalanie przez nerki. Związek przyczynowo-skutkowy między występowaniem neuro- Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie oraz patii obwodowych związanych z hipowitaminozą B6 na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych w sposób i leczeniem INH udokumentowano już w pierwszym niezgodny z obowiązującymi przepisami. roku od wprowadzenia INH do lecznictwa (1952 r.). Mirosław Gospodarczyk Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Zalecana przez WHO dawka dobowa witaminy B6 Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w tej grupie pacjentów wynosi 50 mg [7, 8].

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 31  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Decyzje organów europejskich dotyczace bezpieczeństwa farmakoterapii Decisions Of The European Union Bodies Regarding Pharmacovigilance

Julita Włosowska

Słowa kluczowe: procedury wyjaśniające/arbitrażowe dotyczące bezpieczeństwa, wyniki procedur wspól- nej oceny okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSURs), wyniki procedur podziału pracy PSUR Streszczenie: W artykule przedstawione są streszczenia decyzji Organów Europejskich, dotyczące bezpieczeństwa farmakoterapii, opublikowane na stronach internetowych: Europejskiej Agencji Leków (EMA), Grupy Koordynacyjnej ds. Procedur Wzajemnego Uznania i Zdecentralizowanej dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi (CMDh) oraz w Rejestrze Komisji Europejskiej w okresie od kwietnia do czerwca 2017 r.

Key words: safety-related referral procedures, outcomes of single assessments of periodic safety update reports (PSURs), outcomes of informal PSUR worksharing procedures Summary: The article presents summaries of decisions of the European Union Bodies regarding pharmacovigilance, published in the period from April to June 2017, on the websites of the European Medicines Agency (EMA), the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralized Proce- dures – Human (CMDh) and the Community Register.

Procedury wyjaśniające/arbitrażowe art. 20 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 dla pro- dotyczące bezpieczeństwa, dla których duktów leczniczych zawierających kanagliflozynę, zostały wydane decyzje KE w okresie od a następnie 7 lipca 2016 r. rozszerzyła przegląd o inne kwietnia do czerwca 2017 r. leki z tej samej klasy zawierające substancje czynne dapagliflozin i empagliflozin, ze względu na opinię Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 Komitetu ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad (SGLT2) Bezpieczeństwem Farmakoterapii (ang. Pharmaco- nhibitory kotransportera sodowo-glukozowego vigilance Risk Assessment Committee – PRAC), we- I2 (ang. sodium glucose cotransporter 2- SGLT2) dług której podwyższone ryzyko amputacji może sta- są stosowane łącznie z dietą i aktywnością fizyczną nowić efekt klasy, gdyż wszystkie inhibitory SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2, w monoterapii lub charakteryzują się takim samym mechanizmem dzia- w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. łania oraz na obecnym etapie nie można określić spe- W marcu 2016 r. posiadacz pozwolenia na dopusz- cyficznej przyczyny tego zjawiska w odniesieniu do czenie do obrotu dla kanagliflozyny poinformował leków zawierających kanagliflozynę. Europejską Agencję Leków (ang. European Medicine Po rozważeniu wszystkich dostępnych danych Komitet Agency – EMA) o około dwukrotnym wzroście przy- PRAC stwierdził, że wzrastająca ilość danych dotyczą- padków amputacji kończyny dolnej (przede wszystkim cych amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R palca u nogi) u pacjentów leczonych kanagliflozyną potwierdza zwiększone ryzyko takich zdarzeń tylko w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, w przypadku stosowania kanagliflozyny, jednak nadal stwierdzonym podczas prowadzonego obecnie i spon- trwa jedno duże badanie oceniające wpływ dapagli- sorowanego przez posiadacza pozwolenia badania do- flozyny na układ sercowo-naczyniowy (DECLARE), tyczącego zdarzeń sercowo-naczyniowych CANVAS. a w ramach zakończonego analogicznego dużego bada- Ponadto analiza trwającego badania CANVAS-R obej- nia oceniającego wpływ empagliflozyny (EMPA-REG) mującego nerki, z udziałem podobnej liczby pacjentów na ten układ nie gromadzono w sposób systematyczny jak w przypadku badania CANVAS, również wykaza- danych dotyczących przypadków amputacji. W związ- ła wzrost liczby przypadków amputacji w porównaniu ku z tym obecnie nie można ustalić, czy podwyższone z pacjentami otrzymującymi placebo. ryzyko amputacji stanowi efekt klasy, czy też nie. Biorąc powyższe pod uwagę, 15 kwietnia 2016 r. Ko- PRAC wyraził opinię, że w przypadku wyżej wymie- misja Europejska wszczęła procedurę na podstawie nionych produktów stosunek korzyści do ryzyka nie

32 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  uległ zasadniczej zmianie, ale uznał za uzasadnione u Ludzi (ang. Committee for Medicinal Products for wprowadzenie zmian w drukach informacyjnych do- Human Use - CHMP). Następnie Komitet CHMP tyczących wszystkich zatwierdzonych inhibitorów przekazał swoją opinię do Komisji Europejskiej, SGLT2, obejmujących dodanie informacji na temat która wydała prawnie wiążące decyzje obowiązują- ryzyka amputacji kończyny dolnej oraz ostrzeżenia, ce we wszystkich państwach członkowskich UE dla skierowanego do personelu medycznego i pacjentów, produktów: Edistride (dapagliflozin), Forxiga (dapa- z podkreśleniem znaczenia rutynowej profilaktycznej gliflozin), Invokana (canagliflozin) Jardiance- (em dbałości o stopy, a także odzwierciedlenie w planie pagliflozin), Synjardy (empagliflozin / metformina), zarządzania ryzykiem dodatkowych działań związa- Vokanamet (canagliflozin / metformina) i Xigduo nych z nadzorem nad bezpieczeństwem farmakotera- (dapagliflozin / metformina) w dniu 20 kwietnia 2017 pii. W przypadku kanagliflozyny ostrzeżenie powinno r. oraz dla produktu Ebymect (dapagliflozin / metfor- także zawierać informację, że u pacjentów, u których mina) w dniu 4 maja 2017 r. wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, można Termin planowanego zakończenia badań CANVAS rozważyć zaprzestanie leczenia. W drukach informa- i CANVAS-R oraz badań CREDENCE i DECLA- cyjnych dotyczących kanagliflozyny uwzględniono RE przypada odpowiednio w 2017 i 2020 r. Końco- także amputację kończyny dolnej (przede wszystkim wa analiza wyników tych badań, dostarczy dalszych palca u nogi) jako niepożądane działanie leku. informacji na temat stosunku korzyści do ryzyka Zalecenia Komitetu PRAC zostały przyjęte przez w przypadku inhibitorów SGLT2, zwłaszcza w od- Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych niesieniu do ryzyka amputacji kończyn dolnych. Procedury wspólnej oceny okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSUSA) Tabela 1. Lista substancji czynnych, dla których Komitetu PRAC, przeprowadził wspólną ocenę okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSUSA) w okresie od kwietnia do czerwca 2017r., która zakończyła się rekomendacją o braku konieczności wprowadzania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu. W wyniku przeprowadzonej procedury PRAC stwierdził, że korzyści wynikające ze stosowania leków, zawierających poniżej wymienione substancje czynne, przeważają nad możliwymi do przewidzenia zagrożeniami. Sposób stosowania leków pozostaje bez zmian. Nie trzeba zatem aktualizować informacji o leku – charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta.

Substancja czynna Biperiden Acitretin Bivalirudin Aclidinium bromide, formoterol Brimonidine (nie dotyczy produktów dopuszczonych do Afatinib obrotu centralnie) Aflibercept (dotyczy tylko wskazań: leczenie neowaskularnej Brimonidine, timolol (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej oraz Brinzolamide zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej Bromhexine wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki) Budesonide, formoterol Ajmaline Buprenorphine, naloxone Albiglutide Buserelin Albutrepenonacog alfa Cabozantinib Alemtuzumab Canagliflozin; canagliflozin, metformin Alipogene tiparvovec Carbidopa, levodopa (dotyczy tylko produktu dopuszczonego Alirocumab do obrotu centralnie) Aliskiren; aliskiren, hydrochlorothiazide Ceftaroline fosamil Ambroxol Ceftolozane, tazobactam Ambroxol, clenbuterol Ceritinib Aminosalicylate sodium Cholic acid (dotyczy wskazań: leczenie wrodzonych Amlodipine, perindopril nieprawidłowości syntezy pierwotnych kwasów żółciowych Apremilast wywołanych niedoborem 27-hydroksylazy sterolowej (w postaci ksantomatozy mózgowo-ścięgnistej, ang. Artemether, lumefantrin (wszystkie postacie z wyjątkiem cerebrotendinous xanthomatosis, CTX), niedoborem tabletek dyspergujących) racemazy 2- (lub α-) metyloacylo-CoA (AMACR) lub Autologous CD34+ enriched cell fraction (zawierająca niedoborem 7α-hydroksylazy cholesterolowej (CYP7A1); komórki CD34+ transdukowane wektorem retrowirusowym leczenie wrodzonych zaburzeń syntezy pierwotnych kwasów zawierającym ludzką sekwencję cDNA deaminazy żółciowych wywołanych niedoborem oksydoreduktazy adenozynowej (ADA) z ludzkich komórek macierzystych 3β-hydroksy-Δ5 -C27-steroidowej lub 5β-reduktazy-Δ4 układu krwiotwórczego/progenitorowych (CD34+) -3-oksosteroidowej) Bazedoxifene Choriogonadotropin alpha

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 33  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Ciclosporin (dotyczy tylko produktów do stosowania Insulin detemir miejscowego) Insulin glargine Cilostazol Insulin human (dotyczy tylko postaci podawanych podskórnie, Cobicistat, darunavir śródotrzewnowo) Cobicistat, elvitegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide Isavuconazole Dabigatran Ivermectin (dotyczy tylko postaci do stosowania miejscowego) Daclizumab Ixekizumab Dalbavancin Ketoprofen (dotyczy tylko postaci do stosowania miejscowego) Daratumumab Latanoprost (dotyczy tylko wskazań pediatrycznych) Defibrotide Leflunomide Delamanid Levofloxacin (dotyczy tylko produktu dopuszczonego do Dexamethasone (dotyczy tylko wskazania do stosowania obrotu centralnie) w leczeniu objawowego szpiczaka mnogiego w produktach Levosimendan dopuszczonych do obrotu centralnie) Lidocaine, prilocaine (dotyczy tylko produktu dopuszczonego Dinoprostone do obrotu centralnie) Drospirenone, ethinylestradiol Lisdexamfetamine Eculizumab Macitentan Elotuzumab Meningococcal group A, C, W135, Y conjugate vaccine Emtricitabine, tenofovir alafenamide (skoniugowane z toksoidem tężcowym jako nośnikiem białkowym) Eribulin Mepolizumab Erythromycin, tretinoin Metformin, saxagliptin Esketamine Methylphenidate Estradiol (nie dotyczy preparatów w postaci kremów, balsamów, emulsji do stosowania w obszarze żeńskich Micafungin narządów płciowych) Midazolam (dotyczy tylko postaci roztwór do stosowania w Ethinylestradiol, gestodene (zastosowanie przezskórne) jamie ustnej we wskazaniu leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych) Etravirine Migalastat Fentanyl (dotyczy tylko produktu dopuszczonego do obrotu centralnie w postaci systemu transdermalnego) Miglustat Ferric citrate coordination complex Mixture of polynuclear iron(III)-oxyhydroxide, sucrose and starches Fluocinolone acetonide (implant do ciała szklistego w aplikatorze) Moroctocog alfa Flutemetamol (18F) Naloxegol Fosfomycin (postacie doustne) Necitumumab Fosfomycin (postacie dożylne) Netupitant, palonosetron Germanium (68Ge) chloride, gallium (68Ga) chloride Obinutuzumab Glycerol phenylbutyrate Ocriplasmin Glycopyrronium bromide (dotyczy tylko wskazania leczenie Octocog alfa przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)) Ofatumumab Granisetron (dotyczy tylko postaci system transdermalny, Olmesartan plaster) Olmesartan, hydrochlorothiazide Human coagulation factor X Oritavancin Human papillomavirus vaccine [typy 16, 18] (rekombinowana, Osimertinib adiuwantowana, adsorbowana) Oxcarbazepine Human plasma protease C1 inhibitor (produkty dopuszczone Pandemic influenza vaccine (H5N1) (antygen do obrotu w procedurze narodowej, zdecentralizowanej lub powierzchniowy, inaktywowana, adiuwantowa) prepandemic wzajemnego uznania) influenza vaccine (H5N1) (antygen powierzchniowy, Hydrocortisone (dotyczy tylko wskazania leczenie inaktywowana, adiuwantowa) niewydolności nadnerczy i postaci tabletki o Pandemic influenza vaccine (H5N1) (żywa, atenuowana, zmodyfikowanym uwalnianiu) donosowa) Idarucizumab Panitumumab Idebenone (dotyczy tylko produktów dopuszczonych do obrotu Para-aminosalicylic acid (dotyczy tylko produktu centralnie) dopuszczonego do obrotu centralnie) Indacaterol, glycopyrronium bromide Paricalcitol Infliximab (nie dotyczy produktów biopodobnych) Pasireotide Insulin aspart Pazopanib Insulin degludec; insulin degludec, insulin aspart Penciclovir

34 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Pilocarpine (dotyczy tylko postaci doocznych) Technetium (99mTc) bicisate Pitolisant Telavancin Pixantrone Tetrabenazine Posaconazole Thalidomide Prucalopride Tilmanocept Pyronaridine, artesunate Timolol (postacie do stosowania ogólnoustrojowego oraz Raltegravir; raltegravir, lamivudine preparaty oczne) Ramucirumab Tiotropium Ranibizumab Tobramycin (dotyczy tylko produktów dopuszczonych do obrotu centralnie w postaci roztwóru do nebulizacji) Retigabine Tocilizumab Riociguat Tolterodine Ritonavir Tolvaptan (dotyczy tylko wskazania autosomalnie dominującej Rituximab postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u Sapropterin dorosłych pacjentów) Sevelamer Trastuzumab Siltuximab Trifluridine, tipiracil Simeprevir Tuberculin purified protein derivative Sodium oxybate Turoctocog alfa Sofosbuvir, ledipasvir Vedolizumab Stiripentol Vinflunine Susoctocog alfa Vortioxetine Tadalafil Zinc acetate dihydrate Talimogene laherparepvec

Wyniki procedur wspólnej oceny okresowych grożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, raportów o bezpieczeństwie (PSUSA), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub, u których prowadzących do zmian w warunkach zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, zadawalających wartości podczas stosowania bieżą- produktów leczniczych dopuszczonych do cego leczenia. obrotu centralnie, opublikowane w Rejestrze Komisji Europejskiej w okresie od kwietnia Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 (Specjalne do czerwca 2017 r. ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania) i 4.8 (Działania niepożądane) ChPL w celu do- a podstawie przeprowadzonego przeglądu da- dania ostrzeżenia o zgłaszanych przypadkach nadci- Nnych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczno- śnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. ści stosowania Komitet PRAC stwierdził, iż korzyści Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem wynikające ze stosowania produktów leczniczych, za- pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ob- wierających poniżej przedstawione substancje czynne, jawów przedmiotowych i podmiotowych chorób przeważają nad możliwymi do przewidzenia zagroże- układu krążeniowo-oddechowego. Ponadto częstość niami, jednakże konieczne jest wprowadzenie odpo- występowania tego działania niepożądanego powin- wiednich zmian w sposobie stosowania leku (zwykle na zostać zmieniona z „rzadko” na „niezbyt często”. chodzi o ograniczenia w stosowaniu) lub uzupełnienia wiedzy o leku, które nie przekładają się bezpośrednio Atazanavir, cobicistat (PSUSA/00010404/201607) na modyfikacje jego stosowania. Zmiany te powinny Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego znaleźć odzwierciedlenie w charakterystyce produktu Evotaz, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawie- leczniczego (ChPL) i ulotce dla pacjenta. rającego jako substancję czynną siarczan atazanawiru i kobicystat, wskazanego w leczeniu, skojarzonym Anagrelide (PSUSA/00000208/201609) z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczni- Powyższa procedura dotyczyła produktów leczniczymi, dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, bez zna- czych zawierających jako substancję czynną anagre- nych mutacji związanych z opornością na atazanawir. lid, w tym produktu dopuszczonego do obrotu cen- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.6 ChPL tralnie: Xagrid, wskazanego do stosowania w celu (Wpływ na płodność, ciążę i laktację) w celu dodania zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi u za- informacji, że atazanawir przenika do mleka ludzkie-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 35  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  go. Nie wiadomo czy pozostałe składniki leku - kobicy- Brivaracetam (PSUSA/00010447/201607) stat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostęp- Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego ne są jedynie badania na zwierzętach, które wykazały Briviact, dopuszczonego do obrotu centralnie, za- przenikanie kobicystatu i jego metabolitów do mleka. wierającego jako substancję czynną brywaracetam, wskazanego w terapii wspomagającej w leczeniu Bedaquiline (PSUSA/00010074/201609) napadów częściowych i częściowych wtórnie uogól- Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego nionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat Sirturo, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawie- z padaczką. rającego jako substancję czynną bedakilinę, wskaza- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL w celu nego u dorosłych, jako element odpowiedniego skoja- dodania informacji o bezpieczeństwie odnoszących rzonego schematu leczenia wielolekoopornej gruźlicy się do ryzyka wystąpienia nadwrażliwości typu I. płuc, gdy nie można zastosować innego skutecznego Podczas badań klinicznych dotyczących brywara- leczenia z powodu oporności lub nietolerancji. cetamu, u niewielkiej liczby pacjentów (9/3022), Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.5 (Interakcje zgłaszano występowanie reakcji przypominających z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje in- nadwrażliwość natychmiastową (typu I). Wpro- terakcji) ChPL, w celu dodania informacji, że opu- wadzono również dodatkowe informacje do tekstu blikowane dane dotyczące pacjentów leczonych be- w punkcie 5.2 ChPL (Właściwości farmakokinetycz- dakiliną jako elementem terapii lekoopornej gruźlicy ne), na temat trzeciego metabolitu brywaracetamu i stosujących terapię przeciwretrowirusową opartą (kwasu hydroksylowego) powstałego głównie poprzez o lopinawir/rytonawir wskazują, że ekspozycja na hydroksylację bocznego łańcucha propylowego kwasu bedakilinę (pole pod krzywą: AUC) w okresie 48 karboksylowego (głównie przy udziale CYP2C9). godzin wzrasta około dwukrotnie. Jednakże, na razie nie zaleca się zmiany dawkowania bedakiliny Busulfan (PSUSA/00000464/201607) w przypadku jednoczesnego stosowania z lopinawi- Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- rem/rytonawirem i innymi wzmocnionymi rytonawi- czych zawierających jako substancję czynną busul- rem inhibitorami proteazy HIV, ze względu na brak fan, w tym produktu Busilvex, dopuszczonego do danych uzasadniających zmniejszenie dawki bedaki- obrotu centralnie, wskazanego do leczenia kondycjo- liny w tych okolicznościach. nującego (reżim ablacyjny) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego Brimonidine (PSUSA/00010093/201608) u dorosłych pacjentów oraz leczenia utrwalającego Powyższa procedura dotyczyła tylko produktu leczni- przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek ma- czego Mirvaso, dopuszczonego do obrotu centralnie, cierzystych szpiku u dzieci i młodzieży. zawierającego jako substancję czynną brymonidynę, Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.5 ChPL wskazanego w objawowym leczeniu rumienia skóry w celu dodania ostrzeżenia o interakcji z metroni- twarzy, w trądziku różowatym u dorosłych pacjentów. dazolem (pacjenci, którzy są równocześnie leczeni Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.4 ChPL w celu busulfanem i itrakonazolem lub metronidazolem, dodania ostrzeżenia, że produkt Mirvaso nie powi- powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia nien być nakładany na podrażnioną skórę po terapii toksyczności busulfanu – zwiększone stężenie w oso- laserowej ze względu na ryzyko działania hemody- czu) oraz punktu 4.8 ChPL w celu dodania działania namicznego. Należy również zaktualizować punkt niepożądanego „hipoplazja zębów” z nieznaną czę- 4.8 ChPL dodając do niego działania niepożądane stością występowania. Ponadto dla postaci dożylnej „bradykardia” z częstością występowania określoną leku w punkcie 4.4 ChPL dodano ostrzeżenia o mi- jako „rzadko”, oraz „zawroty głowy” z częstością kroangiopatii zakrzepowo-zatorowej (ang. thrombo- występowania określoną jako „niezbyt często”. Po- tic microangiopathy - TMA) po transplantacji komó- nadto należy dodać informację, że po wprowadzeniu rek krwiotwórczych. Dla tej postaci leku zgłaszano produktu do obrotu zgłaszano przypadki bradykardii, przepadki TMA po przeszczepieniu komórek krwio- niedociśnienia (w tym niedociśnienia ortostatyczne- twórczych w tym przypadki zgonów, w wysokodaw- go) oraz zawrotów głowy, a niektóre z nich wyma- kowych schematach kondycjonowania, w których gały leczenia szpitalnego). Niektóre przypadki doty- busulfan podawano w skojarzeniu z innym leczeniem czyły stosowania produktu leczniczego Mirvaso po kondycjonującym. zabiegach laserowych.

36 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Cobimetinib (PSUSA/00010450/201608) • W przypadku wystąpienia bezobjawowego wzro- Powyższa procedura dotyczyła produktu lecznicze- stu CPK stopnia ≤3. i wykluczenia rabdomiolizy go Cotellic, dopuszczonego do obrotu centralnie, nie ma konieczności modyfikowania dawkowania zawierającego jako substancję czynną kobimetynib, produktu leczniczego Cotellic. wskazanego do stosowania w skojarzeniu z wemura- • Leczenie produktem Cotellic należy przerwać fenibem w leczeniu dorosłych chorych na nieresek- w przypadku wystąpienia rabdomiolizy, wszelkich cyjnego lub czerniaka z przerzutami wykazującego objawów wzrostu CPK lub bezobjawowego wzro- mutację V600 genu BRAF. stu aktywności CPK 4 stopnia. Jeśli nasilenie rabdo- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.2, 4.4 i 4.8 miolizy lub objawowego zwiększenia aktywności ChPL w celu dodania ostrzeżeń, nowych informacji CPK nie ulegnie zmniejszeniu w ciągu 4 tygodni, oraz zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania należy definitywnie zakończyć leczenie produktem w przypadku krwotoku oraz rabdomiolizy i zwięk- Cotellic. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się o co szenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK). najmniej jeden stopień w ciągu 4 tygodni, można wznowić podawanie produktu leczniczego Cotellic, Krwotok w warunkach ścisłego monitorowania, redukując • U pacjentów przyjmujących Cotellic w badaniach wcześniej podawaną dawkę o 20 mg. klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgła- • Podczas wprowadzania zmian w dawkowaniu pro- szano zdarzenia ciężkiego krwotoku, w tym krwo- duktu Cotellic można kontynuować podawanie toku śródczaszkowego i krwawienia z przewodu wemurafenibu. pokarmowego. • W przypadku wystąpienia krwawienia 3. lub 4 stop- Dabrafenib (PSUSA/00010084/201608) nia. leczenie produktem Cotellic należy przerwać Powyższa procedura dotyczyła produktu leczni- i nie należy go wznawiać w przypadku wystąpienia czego Tafinlar, dopuszczonego do obrotu central- zdarzeń 4 stopnia. lub krwotoku mózgowego przypi- nie, zawierającego jako substancję czynną dabra- sywanego produktowi Cotellic. Należy kierować się fenib, wskazanego w leczeniu dorosłych pacjentów osądem klinicznym rozważając wznowienie leczenia (w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametyni- po ustąpieniu krwawienia 3 stopnia. Po przerwaniu bem) z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem leczenia produktem Cotellic podawanie wemurafeni- z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 oraz z zabu może być kontynuowane o ile jest ono wskazane. awansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca • Należy zachować ostrożność stosując produkt Co- z mutacją BRAF V600. tellic u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ry- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.4 ChPL w celu zyka wystąpienia krwawienia, takimi jak przerzuty dodania informacji, że u pacjentów przyjmujących do mózgu i (lub) jednoczesne przyjmowanie leków dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano zwiększających ryzyko krwawienia (tj. preparaty zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmo- przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe). wego, w tym przypadki śmiertelne. Ponadto w punk- Rabdomioliza i (lub) zwiększenie aktywności fosfoki- cie 4.8 ChPL do zestawienia działań niepożądanych nazy kreatynowej (phospho-creatine kinase- CPK) związanych ze stosowaniem dabrafenibu w terapii • U pacjentów otrzymujących produkt Cottelic skojarzonej z trametynibem należy dodać perfora- w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku cję przewodu pokarmowego i zapalenie okrężnicy do obrotu zgłaszano występowanie rabdomiolizy z częstością występowania „niezbyt często” oraz i wzrost aktywności CPK. zapalenie mięśnia sercowego z częstością występo- wania „nieznana”. Do działań niepożądanych zwią- • Przed rozpoczęciem leczenia kobimetynibem na- zanych ze stosowaniem dabrafenibu w monoterapii leży oznaczyć wyjściową aktywność CPK i stę- oraz terapii skojarzonej z trametynibem należy rów- żenie kreatyniny w surowicy, aby ustalić wartości nież dodać reakcje nadwrażliwości na światło z czę- początkowe, a następnie monitorować je co mie- stością występowania „często”. siąc podczas leczenia lub, w zależności od wska- zań klinicznych. Jeśli aktywność CPK w surowicy Daptomycin (PSUSA/00000931/201609) wzrośnie, należy ocenić, czy u pacjenta występują Powyższa procedura dotyczyła produktu lecznicze- przedmiotowe i podmiotowe objawy rabdomiolizy go Cubicin, dopuszczonego do obrotu centralnie, lub inne przyczyny zwiększenia CPK. zawierającego jako substancję czynną daptomycynę,

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 37  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  wskazanego u dorosłych pacjentów z prawostron- dawce u dzieci”. Zaburzenia neurologiczne obserwo- nym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym wano u dzieci leczonych przez szereg lat dawkami przez Staphylococcus aureus i/lub z bakteriemią wy- 2,5-krotnie wyższymi od maksymalnej dawki zaleca- wołaną przez Staphylococcus aureus oraz u doro- nej, ale obserwowano je również przy standardowych słych oraz dzieci i młodzieży z zakażeniami skóry dawkach deferypronu. Przypomina się lekarzom i tkanek miękkich z powikłaniami. przepisującym lek, że stosowanie dawek wyższych Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL niż 100 mg/kg mc./dobę nie jest zalecane. W razie w celu dodania informacji o rozwijającym się zapa- zaobserwowania zaburzeń neurologicznych leczenie leniu płuc jako działaniu niepożądanym, związanym deferypronem należy przerwać. W punkcie 4.8 zosta- z zaburzeniami układu oddechowego, klatki piersio- ła dodana również informacja, że po wprowadzeniu wej i śródpiersia, o nieznanej częstości występowania. produktu do obrotu, u dzieci leczonych deferypronem w standardowej dawce opisywano epizody hipotonii, Denosumab chwiejności, niemożności chodzenia oraz hipertonii (PSUSA/00000954/201609) z niemożnością poruszania kończynami. (PSUSA/00009119/201609) Desloratadine (PSUSA/00000962/201607) Powyższe procedury dotyczyły produktów leczniczych Desloratadine, pseudoephedrine Prolia i Xgeva, dopuszczonych do obrotu centralnie, (PSUSA/00000963/201607) zawierającego jako substancję czynną denosumab, Powyższe procedury dotyczyły produktów leczni- wskazanych w leczeniu utraty masy kostnej w przebie- czych zawierających jako substancję czynną deslora- gu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu tadynę, w tym produktów dopuszczonych do obrotu krokowego (Prolia) oraz zapobieganiu powikłaniom centralnie: Aerius, Azomyr, Desselta, Desloratadi- kostnym u dorosłych z przerzutami guzów litych do ne Actavis, Desloratadine Ratiopharm, Deslora- kości i leczeniu pacjentów, u których występuje nie- tadine Teva, Neoclarityn, oraz produktu lecznicze- operacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości (Xgeva). go Aerinaze, zawierającego jako substancję czynną Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL desloratadynę i siarczan pseudoefedryny. Produkty w celu dodania ostrzeżenia, że podczas stosowania lecznicze zawierające desloratadynę są wskazane denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słu- u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych chowego zewnętrznego (nowe działanie niepożądane w celu łagodzenia objawów związanych z alergicz- z nieznaną częstością występowania). Możliwe czyn- nym zapaleniem błony śluzowej nosa i pokrzywką. niki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.4 w celu do- zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów oraz dania informacji, że należy zachować ostrożność chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, ta- podczas stosowania desloratadyny u pacjentów, kie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia u których w wywiadzie medycznym lub rodzinnym martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego występowały drgawki, szczególnie u małych dzieci, należy rozważyć u pacjentów przyjmujących deno- ze względu na większą podatność na występowanie sumab, u których występują objawy ze strony uszu, nowych drgawek podczas leczenia desloratadyną. w tym przewlekłe zakażenia ucha. Fachowy personel medyczny może rozważyć zakoń- Deferiprone (PSUSA/00000940/201608) czenie leczenia desloratadyną u pacjentów, u których Powyższa procedura dotyczyła produktu lecznicze- podczas leczenia wystąpią drgawki. Dodatkowo do go Ferriprox, dopuszczonego do obrotu centralnie, listy działań niepożądanych w punkcie 4.8 ChPL zawierającego jako substancję czynną deferypron, produktów leczniczych zawierających desloratadynę wskazanego do stosowania w leczeniu nadmiaru że- należy dodać „nietypowe zachowanie”, „zachowanie laza u pacjentów z talasemią typu major, u których agresywne” oraz zmiany w biciu serca typu wydłuże- obecne leczenie środkami chelatującymi jest niewy- nie odstępu QT z nieznaną częstością występowania. starczające lub istnieją ku niemu przeciwwskazania. Dinutuximab (PSUSA/00010420/201608) Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego w celu zaktualizowania materiałów informacyjnych Unituxin, dopuszczonego do obrotu centralnie, za- o produkcie leczniczym poprzez dodanie oświadcze- wierającego jako substancję czynną dinutuksymab, nia dotyczącego ryzyka wystąpienia „zaburzeń neuro- wskazanego w leczeniu nerwiaka zarodkowego wy- logicznych podczas stosowania leku w standardowej sokiego ryzyka. 38 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL Ingenol mebutate (PSUSA/00010035/201607) w celu dodania ostrzeżenia, że u pacjentów leczonych Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego Pi- lekiem Unituxin występowały przypadki poprzeczne- cato, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawierającego go zapalenia rdzenia, które zostało dodane do działań jako substancję czynną mebutynian ingenolu, wskazane- niepożądanych z częstością występowania „rzadko”. go w miejscowym leczeniu rogowacenia słonecznego, Należy rozważyć diagnozę poprzecznego zapalenia bez hiperkeratozy, bez cech przerostu u dorosłych. rdzenia u każdego pacjenta wykazującego osłabie- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.4 w celu do- nie, parestezję, utratę czucia, dyskomfort i/lub nie- dania nowego ostrzeżenia dotyczące ryzyka wy- trzymanie moczu. Ponadto objawy typu zatrzymanie stępowania rogowiaka kolczystokomórkowego moczu i/lub zaparcia mogą wskazywać na początki z zaleceniem dla pacjentów, aby zachowali czujność wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego lub innych w przypadku rozwoju jakiejkolwiek zmiany na le- zaburzeń neurologicznych. Diagnoza poprzecznego czonej powierzchni. Ponadto punkt 5.1 ChPL (Wła- zapalenia rdzenia obejmuje m.in. konsultacje z neu- ściwości farmakodynamiczne) należy uaktualnić, rologiem, rezonans magnetyczny kręgosłupa i punk- włączając informację o dużej zachorowalności na cję lędźwiową. Należy trwale przerwać leczenie pre- rogowiaka kolczystokomórkowego obserwowanej paratem Unituxin u pacjentów, u których rozwinęło w badaniu LP0105-1020. się poprzeczne zapalenie rdzenia. Naltrexone, bupropion (PSUSA/00010366/201609) Dulaglutide (PSUSA/00010311/201609) Powyższa procedura dotyczyła produktu lecznicze- Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego Mysimba, dopuszczonego do obrotu centralnie, go Trulicity, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawierającego jako substancję czynną naltrekson zawierającego jako substancję czynną dulaglutyd, z bupropionem, wskazanego do stosowania jako uzu- wskazanego do stosowania u dorosłych z cukrzycą pełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększo- typu 2 w celu poprawienia kontroli glikemii. nej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL w celu u dorosłych pacjentów. dodania do działań niepożądanych nadwrażliwości Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL z częstością występowania „niezbyt często” oraz re- w celu dodania ostrzeżenia o zgłaszanych po wpro- akcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego wadzeniu produktu do obrotu przypadkach hepato- z częstością występowania „rzadko”. toksyczności spowodowanej uszkodzeniem wątro- by wywołanym przez leki zawierające naltrekson Eftrenonacog alfa (PSUSA/00010499/201609) z bupropionem, a także zgłaszanych nieciężkich Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego przypadkach podwyższonej aktywności enzymów Alprolix, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawiera- wątrobowych. Ponadto w punkcie 4.4 ChPL zaktualizo- jącego jako substancję czynną eftrenonakog alfa, wska- wano ostrzeżenie dotyczące zachowań samobójczych zanego w leczeniu profilaktyce krwawień u pacjentów w celu wskazania, że zdarzenia o charakterze samo- z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). bójczym nie dotyczą głównie pacjentów młodszych Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL w celu (w wieku poniżej 25 lat), lecz również pacjentów dodania informacji, że w ramach doświadczenia po w wieku powyżej 40 lat. wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano rozwój in- hibitorów czynnika IX i nadwrażliwość. Panobinostat (PSUSA/00010409/201608) Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego Guanfacine (PSUSA/00010413/201609) Farydak, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawie- Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego rającego jako substancję czynną bezwodny mleczan Intuniv, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawiera- panobinostatu, wskazanego, w skojarzeniu z bortezo- jącego jako substancję czynną guanfacynę, wskazanego mibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pa- w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej cjentów z nawracającym i/lub opornym na leczenie z deficytem uwagi u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcze- 17 lat, dla których leki stymulujące nie są odpowiednie. śniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL w celu zawierające bortezomib i lek immunomodulujący. dodania do działań niepożądanych zaburzenia erekcji Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL z nieznaną częstością występowania. w celu dodania stwierdzenia poprzedzającego Tabe-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 39  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  lę 7 (przedstawiającą działania niepożądane panobi- Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL nostatu obserwowane u pacjentów ze szpiczakiem w celu dodania do działań niepożądanych ciężkich plazmocytowym (mnogim) w badaniu III fazy), i poważnych reakcji skórnych, w tym zespołu Steven- w którym wyjaśnia się, że przedstawione dane to sa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddziela- najczęściej zgłaszane działania niepożądane przy- nia się naskórka z częstością występowania „bardzo pisywane samemu panobinostatowi, występujące w rzadko”. Ryzyko wystąpienia tych działań jest praw- leczeniu skojarzonym z bortezomibem i deksame- dopodobnie największe na początku terapii; więk- tazonem. Informacje o działaniach niepożądanych szość powikłań notowano w ciągu pierwszych ty- związanych z leczeniem bortezomibem lub deksame- godni leczenia. Komitet PRAC zdecydował również tazonem znajdują się w odpowiednich ChPL. o konieczności dodania ostrzeżenia o przerwaniu stosowania rywaroksabanu po wystąpieniu pierwszych Pembrolizumab (PSUSA/00010403/201609) poważnych reakcji skórnych (np rozległych, ostrych Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) Keytruda, dopuszczonego do obrotu centralnie, za- lub jakichkolwiek innych objawów nadrważliwości wierającego jako substancję czynną pembrolizumab, w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. wskazanego w monoterapii do stosowania w leczeniu zaawansowanego czerniaka, niedrobnokomórkowego Rotavirus vaccine monovalent raka płuca oraz chłoniaka Hodgkina u osób dorosłych. (PSUSA/00002665/201607) Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL w celu Powyższa procedura dotyczyła szczepionki Rotarix dodania do działań niepożądanych sarkoidozy – cho- (doustnej), dopuszczonej do obrotu centralnie, za- roby immunologicznej, która może obejmować płu- wierającej ludzki rotawirus szczep RIX4414 (żywy, ca, skórę, oczy i (lub) węzły chłonne, z częstością atenuowany), wskazanej do czynnej immunizacji występowania „rzadko”. niemowląt w wieku od 6 do 24 tygodni w celu zapobiegania zapaleniu żołądka i jelit spowodowanemu Regorafenib (PSUSA/00010133/201609) zakażeniem rotawirusem. Powyższa procedura dotyczyła produktu lecznicze- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL, w celu go Stivarga, dopuszczonego do obrotu centralnie, uwzględnienia wyników badania, przeprowadzonego zawierającego jako substancję czynną regorafenib, w Anglii, wykazującego na zwiększone ryzyko wy- wskazanego do leczenia dorosłych pacjentów z ra- stąpienia wgłobienia (część jelita ulega skręceniu lub kiem jelita grubego z przerzutami i z nieoperacyjny- zablokowaniu, bardzo rzadkie działanie niepożąda- mi lub nowotworami podścieliskowymi przewodu ne) w warunkach europejskich, przede wszystkim pokarmowego z przerzutami. w okresie 1-7 dni po pierwszej dawce szczepionki Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL Rotarix. Ponadto Komitet PRAC uznał, że należy w celu dodania do działań niepożądanych odwodnie- wzmocnić ostrzeżenie do rodziców zamieszczone nia z częstością występowania „często”. Zgłaszane w ulotce dla pacjenta, wskazujące na konieczność po wprowadzeniu produktu do obrotu przypadki od- natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, wodnienia zostały uznane jako wtórne do innych sta- w przypadku wystąpienia objawów wgłobienia (ostry nów (takich jak biegunka i wymioty), jednakże bio- ból brzucha, przedłużające się wymioty, krew w stol- rąc pod uwagę liczbę zgłoszonych działań, ciężkość cu, wzdęcie i/lub wysoka gorączka). przypadków oraz zgodnie z informacjami podanymi Telbivudine (PSUSA/00002880/201608) w ChPL innych inhibitorów kinazy tyrozynowej, po- wyższa zmiana w ChPL została uznana za zasadną. Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego Sebivo, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawiera- Rivaroxaban (PSUSA/00002653/201609) jącego jako substancję czynną telbiwudynę, wskaza- Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego nego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia Xarelto, dopuszczonego do obrotu centralnie, za- wątroby typu B u pacjentów dorosłych z wyrównaną wierającego jako substancję czynną rywaroksaban, chorobą wątroby i potwierdzoną replikacją wirusa, wskazanego do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotrans- o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po ferazy alaninowej (AlAT) oraz histologicznymi dowo- ostrym zespole wieńcowym z podwyższonymi bio- dami na czynny proces zapalny i (lub) zwłóknienie. markerami sercowymi. Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL w celu wzmocnienia obecnego ostrzeżenia o kwasicy 40 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  mleczanowej w punkcie 4.4 ChPL, w szczególności Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL przez podkreślenie potencjalnych śmiertelnych skut- w celu dodania ostrzeżenia, że podczas stosowania ków kwasicy mleczanowej wywołanej stosowaniem trabektedyny zgłaszano przypadki zaburzeń naczy- telbiwudyny, gdy występuje ona wtórnie do rabdo- niowych tj. zespołu przesiąkania włośniczek (capilla- miolizy oraz usuwając obecną informację podaną ry leak syndrom - CLS). Jeśli wystąpią objawy ewen- w punkcie 4.8 ChPL, że kwasica mleczanowa była tualnego CLS takie jak obrzęk z niewyjaśnionych zgłaszana u pacjentów leczonych telbiwudyną wy- przyczyn z niedociśnieniem lub bez, lekarz prowa- łącznie jako zdarzenie wtórne (ponieważ w części dzący powinien ponownie ocenić stężenie albuminy przypadków tak nie jest). w surowicy. Nagłe zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy może wskazywać na CLS. Jeśli po- Teriflunomide (PSUSA/00010135/201609) twierdzono rozpoznanie CLS po wykluczeniu innych Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego przyczyn, lekarz prowadzący powinien przerwać le- Aubagio, dopuszczonego do obrotu centralnie, zawie- czenie trabektedyną i rozpocząć leczenie CLS zgod- rającego jako substancję czynną teryflunomid, wska- nie z wytycznymi placówki. Ponadto CLS powinno zanego w leczeniu dorosłych pacjentów ze stwardnie- zostać dodane do działań niepożądanych z częstością niem rozsianym o przebiegu rzutowo-ustępującym. występowania „niezbyt często”. Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL. Vemurafenib (PSUSA/00009329/201608) Zgodnie z zaleceniami śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease – ILD), może być cięż- Powyższa procedura dotyczyła produktu leczniczego kim zdarzeniem niepożądanym, nawet prowadzącym Zelboraf, dopuszczonego do obrotu centralnie, za- do zgonu, dlatego powinna zostać uwzględniona wierającego jako substancję wemurafenib, wskaza- w punkcie 4.4 ChPL, jako zaobserwowane po wpro- nego w monoterapii dorosłych chorych na nieresek- wadzeniu do obrotu, a nie tylko w odniesieniu do cyjnego lub z przerzutami czerniaka, wykazującego związku macierzystego leflunomidu. Ze względu na mutację BRAF V600 długi okres półtrwania leku, należy również zamie- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.4 w celu do- ścić zalecenie rozpoczęcia procedury przyspieszonej dania ostrzeżenia, że przy stosowaniu wemurafeni- eliminacji w przypadku wystąpienia objawów ze stro- bu zgłaszano występowanie przykurczu Dupuytrena ny płuc. Należy również zmienić w tabeli znajdującej i włókniakowatości rozcięgna podeszwowego. Oba się w punkcie 4.8 określenie częstości występowania działania niepożądane produktu zostały również do- ILD z „bardzo rzadko” na „nieznana”, bez odnosze- dane w punkcie 4.8 ChPL z częstością występowania nia się do leflunomidu. Do punktu 4.8 ChPL powinny odpowiednio częstą i niezbyt częstą. W większości zostać również włączone działania niepożądane „ostre przypadków ich nasilenie oceniano na stopień 1 lub zapalenie wątroby”, „astenia” i „zaburzenia paznokci” 2, ale zgłaszano także ciężkie, prowadzące do niepeł- z nieznaną częstością występowania. Ponadto działa- nosprawności przypadki przykurczu Dupuytrena. nia niepożądane „zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)”, „zwiększenie aktywności Zoledronic acid (PSUSA/00003149/201608) gamma-glutamylotransferazy (GGT)” i „zwiększenie Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- aktywności aminotransferazy asparaginianowej” po- czych zawierających jako substancję czynną kwas winny zostać przeniesione w ramach klasyfikacji ukła- zoledronowy, w tym produktów dopuszczonych do dów i narządów z „Badania diagnostyczne” do „Zabu- obrotu centralnie: Acidum zoledronicum medac, rzenia wątroby i dróg żółciowych”. Zoledronic Acid Hospira oraz Zometa, wskazanych w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą Trabectedin (PSUSA/00003001/201609) nowotworową u dorosłych pacjentów oraz zapobie- Powyższa procedura dotyczyła produktu lecznicze- ganiu powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, go Yondelis, dopuszczonego do obrotu centralnie, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub zawierającego jako substancję czynną trabektedy- operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nę, wskazanego w leczenia dorosłych pacjentów z nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawanso- zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich oraz wanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksoru- Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL bicyną w leczeniu pacjentów z wznową raka jajnika w celu dodania ostrzeżenia, że odnotowano spora- wrażliwego na związki platyny. dyczne przypadki martwicy kości również w innych

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 41  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  miejscach anatomicznych niż przewód słuchowy ze- stością występowania określoną jako „nieznana”: wnętrzny, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane duszność; głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych • w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskór- produktami leczniczymi zawierającymi kwas zo- nej” klasyfikacji układów i narządów z częstością ledronowy. Działanie to powinno zostać dodane do występowania określoną jako „nieznana”: Ostra wykazu działań niepożądanych z częstotliwością wy- uogólniona osutka Krostkowa: stępowania „bardzo rzadko”. • w kategorii „Zaburzenia systemu immunologicz- Wyniki procedur wspólnej oceny okresowych nego” klasyfikacji układów i narządów dodanie raportów o bezpieczeństwie (PSUSA), wstrząsu anafilaktycznego do rzadko występują- prowadzących do zmian w warunkach cych reakcji nadwrażliwości. pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, produktów leczniczych dopuszczonych do Chlorquinaldol, promestriene obrotu na poziomie krajowym, opublikowane (PSUSA/00009272/201609) na stronie Europejskiej Agencji Leków w Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- okresie od kwietnia do czerwca 2017 r. czych zawierających jako substancję czynną chlorchinaldol z promestrienem, w postaci tabletek do- a podstawie przeprowadzonego przeglądu da- pochwowych, wskazanych w leczeniu zanikowego nych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczno- zapalenia pochwy, leucorrhoea (wodniste upławy) ściN stosowania Komitet PRAC stwierdził, iż korzyści i niedoboru estrogenów. wynikające ze stosowania produktów leczniczych, zawierających poniżej przedstawione substancje Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL, czynne, przeważają nad możliwymi do przewidze- w celu dodania ostrzeżenia, że podczas podawania tania zagrożeniami, jednakże konieczne jest wprowa- bletek dopochwowych zawierających chlorchinaldol dzenie odpowiednich zmian w sposobie stosowania z promestrienem notowano przypadki krwawienia leku (zwykle chodzi o ograniczenia w stosowaniu) z pochwy. W razie wystąpienia krwawienia z po- lub uzupełnienia wiedzy o leku, które nie przekłada- chwy konieczne jest przerwanie stosowania tego ją się bezpośrednio na modyfikacje jego stosowania. leku i określenie przyczyny krwawienia. Krwawienie Zmiany te powinny znaleźć odzwierciedlenie w cha- z pochwy należy również dodać do działań niepożą- rakterystyce produktu leczniczego (ChPL) i ulotce danych w kategorii „zaburzenia układu rozrodczego dla pacjenta. i piersi” klasyfikacji układów i narządów (SOC) z częstością określoną jako „nieznana”. Cetirizine, pseudoephedrine (PSUSA/00000629/201608) Finasteride (PSUSA/00001392/201608) Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- Powyższa procedura dotyczyła produktów leczniczych czych zawierających jako substancję czynną cetyry- zawierających jako substancję czynną finasteryd, zynę z pseudoefedryną, leków o działaniu przeciw- wskazanych w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu alergicznym i zmniejszającym przekrwienie błony krokowego (5 mg) i łysienia typu męskiego (1 mg). śluzowej nosa. Produkty zawierające 5 mg finasterydu: Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL, w celu Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.4 ChPL, w celu dodania do działań niepożądanych: dodania ostrzeżenia, że u pacjentów przyjmujących • w kategorii „Zaburzenia oka” klasyfikacji układów finasteryd w dawce wynoszącej 5 mg zgłaszano zmia- i narządów z częstością występowania określoną ny nastroju, nastrój depresyjny, depresję oraz rzadziej jako „nieznana”: zaburzenia akomodacji, niewy- myśli samobójcze. Pacjentów należy monitorować raźne widzenie, rozszerzenie źrenic, ból oka, zabu- pod kątem objawów psychicznych i w przypadku ich rzenia widzenia, światłowstręt; wystąpienia należy zalecić pacjentowi zasięgnięcie porady u lekarza. • w kategorii „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi” klasyfikacji układów i narządów z czę- Produkty zawierające 1 mg finasterydu: stością występowania określoną jako „nieznana”: Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL, zaburzenia erekcji; w celu dodania ostrzeżenia, że u pacjentów przyjmu- • w kategorii „Zaburzenia klatki piersiowej i śród- jących finasteryd w dawce wynoszącej 1 mg zgła- piersia” klasyfikacji układów i narządów z czę- szano zmiany nastroju, nastrój depresyjny, depresję

42 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  oraz rzadziej myśli samobójcze. Pacjentów należy danymi, występującymi podczas leczenia agonistami monitorować pod kątem objawów psychicznych dopaminy i lewodopą dlatego należy poinformować i w przypadku ich wystąpienia należy przerwać le- pacjenta o możliwości ich wystąpienia. czenie finasterydem, a pacjentowi zalecić zasięgnię- cie porady u lekarza. Ponadto w punkcie 4.8 działa- Trimetazidine (PSUSA/00003043/201608) nie niepożądane „nastrój depresyjny” należy zastąpić Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- przez „depresja” umieszczone w kategorii zaburzenia czych zawierających jako substancję czynną trimeta- psychiczne klasyfikacji układów i narządów z często- zydynę, wskazanych w objawowym leczeniu pacjen- ścią występowania określoną jako „niezbyt często”. tów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystar- Meloxicam (PSUSA/00010474/201607) czające lub nie jest tolerowane. Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL, w celu czych zawierających jako substancję czynną me- dodania do działań niepożądanych „zawrotów głowy loksykam (niesteroidowy lek przeciwzapalny), pochodzenia błędnikowego” w kategorii „Zaburze- wskazanych w leczeniu objawowym zaostrzeń nia ucha i błędnika” klasyfikacji układów i narządów choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalne- z częstością występowania określoną jako „nieznana”. go zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Wyniki procedur podziału pracy PSUR (PSUR Zmiana dotyczy aktualizacji punktu 4.8 ChPL, w celu worksharing procedures) opublikowane dodania do działań niepożądanych zapalenia trzustki na stronie CMDh w okresie od kwietnia do czerwca 2017 r. w kategorii „zaburzenia żołądka i jelit” klasyfikacji układów i narządów (SOC) z częstością występowa- Levocetirizine (DE/H/PSUR/0018/001) nia określoną jako „nieznana”. Powyższa procedura podziału pracy dotyczyła pro- Ropinirole (PSUSA/00002661/201607) duktów leczniczych zawierających jako substancję Powyższa procedura dotyczyła produktów leczni- czynną lewocetyryzynę (dichlorowodorek lewoce- czych zawierających jako substancję czynną ropini- tyryzyny) i obejmowała ocenę danych zebranych rol (nieergolinowy agonista receptorów dopamino- w okresie od 03.07.2008 do 02.07.2011.r., dla pro- wych), wskazanych w leczeniu choroby Parkinsona duktów leczniczych Xusal, Sopran i innych. Lewo- w monoterapii oraz w skojarzeniu z lewodopą oraz cetyryzyna jest stosowana w leczeniu objawowym w leczeniu objawowym zespołu niespokojnych nóg alergicznego nieżytu nosa (w tym utrzymującego się o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. alergicznego nieżytu nosa) oraz pokrzywki u doro- Zmiana dotyczy aktualizacji punktów 4.4 i 4.8 ChPL, słych i dzieci. w celu dodania ostrzeżenia o możliwości wystąpienia Dane dotyczące bezpieczeństwa dostępne do prze- zespołu odstawienia agonisty dopaminy. Aby prze- glądu w okresie sprawozdawczym danej procedury rwać leczenie u pacjentów z chorobą Parkinsona, na- pozostają w dużej części zgodne ze znanym profilem leży stopniowo zmniejszać dawkę ropinirolu. Podczas bezpieczeństwa lewocetyryzyny. stopniowego zmniejszania dawki lub przerywania Kwestie związane z bezpieczeństwem: leczenia agonistami dopaminy, w tym ropinirolem, • ważne zidentyfikowane ryzyko - reakcje nadwraż- mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożąda- liwości; sedacja (zmęczenie, senność); ne. Objawy obejmują apatię, niepokój, depresję, zmę- • ważne potencjalne ryzyko - zaburzenia psychicz- czenie, pocenie się i ból, który może być silny. Należy ne (paradoksalne pobudzenie, depresja, myśli sa- o tym poinformować pacjentów przed rozpoczęciem mobójcze); drgawki/napady; zaburzenia wątroby stopniowego zmniejszania dawki agonisty dopaminy i dróg żółciowych (DILI, zapalenie wątroby, a następnie regularnie ich kontrolować. Jeśli objawy uszkodzenie wątroby); zatrzymanie moczu; będą się utrzymywać, konieczne może być tymczasowe zwiększenie dawki ropinirolu. Zespół odstawienia • brakujące informacje - bezpieczeństwo podczas agonisty dopaminy należy również dodać do działań ciąży i karmienia piersią; bezpieczeństwo dzieci niepożądanych z częstością określoną jako „niezna- poniżej 2 roku życia na”: Ponadto w punkcie 4.4 należy dodać informację W świetle informacji zawartych w przeanalizowa- o „omamach”, które są znanymi działaniami niepożą- nych PSUR, można przyjąć, że nie istnieją nowe

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 43  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  istotne ustalenia mające wpływ na ogólny profil bez- zapalenie móżdżku i objawy podobne do zapalenia pieczeństwa lewocetyryzyny, a ogólny bilans korzy- móżdżku; drgawki; małopłytkowość; rumień wielo- ści do ryzyka stosowania objętych procedurą produk- postaciowy; półpasiec; ospę poszczepionkową; nie- tów leczniczych pozostaje korzystne. efektywne szczepienie; powikłania po szczepieniu; Poza wymienionymi wyżej kwestiami związanymi przypadki śmiertelne; Zespół Guillain-Barré; ostre z bezpieczeństwem poniższe tematy powinny być ści- rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia; poprzeczne za- śle monitorowane i przeglądane w następnym PSUR: palenie rdzenia kręgowego; przypadki porażenia ner- hematopoetyczne cytopenie; arytmie serca. wów czaszkowych. Natomiast podmiot odpowiedzialny szczepionki Va- Varicella Vaccine (IT/H/PSUR/0028/001) rivax powinien ściśle monitorować następujące za- Powyższa procedura podziału pracy dotyczyła szcze- gadnienia: niewłaściwe przechowywanie produktu; pionek przeciwko ospie wietrznej (żywe atenuowa- zdarzenia z zejściem śmiertelnym; kwestie związane ne wirusy) i obejmowała ocenę danych zebranych ze skutecznością szczepionki; ekspozycję w czasie dla produktu leczniczego Varilrix w okresie od ciąży; zdarzenia niepożądane u dzieci w wieku od 9 18.10.2013 r. do 16.03.2016 r., oraz Varivax w okre- do 12 miesięcy; zdarzenia z rozsianiem choroby z za- sie od 17.03.2013 r. do 16.03.2016 r. jęciem narządów wewnętrznych; zapalenie móżdżku Szczepionka przeciwko ospie wietrznej jest zalecana i objawy podobne do zapalenia móżdżku. do czynnego uodpornienia przeciw ospie wietrznej osób zdrowych (od 9 miesiąca życia). Szczepionka Materiały źródłowe: 1. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/referral_search. jest również zalecana do czynnego uodpornienia prze- jsp&mid=WC0b01ac05805c516f ciwko ospie wietrznej osób szczególnie podatnych na 2. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search. zakażenie, a także zdrowych osób z otoczenia cho- jsp&mid=WC0b01ac058001d124 3. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/newproc.htm rych, narażonych na zachorowanie z powodu bliskich 4. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/psusa_search. kontaktów z osobami chorymi na ospę wietrzną. jsp&mid=WC0b01ac0580902b8d W świetle informacji zawartych w ocenianym PSUR, 5. http://www.hma.eu/350.html można przyjąć, że ogólny bilans korzyści do ryzyka Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem stosowania szczepionek przeciw wściekliźnie Varil- lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie oraz na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych w sposób rix i Varivax (żywe atenuowane wirusy) pozostaje niezgodny z obowiązującymi przepisami. niezmieniony, w związku z czym nie rekomendowa- Julita Włosowska Departament Oceny Dokumentacji Produktów Leczniczych no zmian w ChPL. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Zgodnie z zaleceniami podmiot odpowiedzialny szczepionki Varilrix powinien ściśle monitorować następujące działania niepożądane: zapalenie mózgu;

44 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Informacja dotycząca zalecenia wprowadzenia zmian w drukach informacyjnych dla produktów leczniczych zawierających wankomycynę Information concerning the recommendation for changes in products information for medicinal products containing vancomycin

Izabela Domalewska-Pawluczuk

Słowa kluczowe: wankomycyna, antybiotyki, zakażenia wywołane bakteriami Gram-dodatnimi Streszczenie: w związku z trwającym przeglądem bezpieczeństwa dotyczącym produktów leczniczych za- wierających wankomycynę zostało zalecone wprowadzenie zmian do druków informacyjnych w celu dalszego odpowiedniego stosowana leku w leczeniu ciężkich zakażeń, wywołanych bakteriami Gram-dodatnimi.

Key words: vancomycin, antibiotics, infections caused by Gram-positive bacteria Summary: in connection with ongoing safety review for medicinal products containing vancomycin changes to products information has been recommended in order to ensure appropriate use in the treatment of serious infections caused by Gram-positive bacteria.

Informacja dotycząca zalecenia Produkty lecznicze zawierające wankomycynę, które wprowadzenia zmian w drukach podawane są drogą dożylną (we wlewie za pomocą informacyjnych dla produktów leczniczych kroplówki) stosowane są m.in.: zawierających wankomycynę –– w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych bakte- uropejska Agencja Leków (The European Me- riami Gram-dodatnimi, (np. gronkowiec złocisty dicines Agency, EMA) zaleciła wprowadzenie odporny na metycylinę (meticillin-resistant Sta- zmianE do druków informacyjnych dla produktów phylococcus aureus, MRSA), opornych na sto- leczniczych zawierających antybiotyk wankomycynę. sowanie innych antybiotyków lub u pacjentów, Powyższe zalecenie ma na celu odpowiednie stoso- u których nie można stosować innych antybiotyków; wanie leku w leczeniu ciężkich zakażeń, które są wy- –– w profilaktyce okołooperacyjnej u pacjentów z ry- wołanych bakteriami Gram-dodatnimi. zykiem zapalenia wsierdzia; W dniu 1 kwietnia 2016 r. na wniosek Hiszpańskiej –– w leczeniu zapalenia otrzewnej, związanego Agencji Leków (Agencia Espanñola de Medicamentos z przeprowadzaną dializą otrzewnową. y Productos Sanitarios, AEMPS) na podstawie artyku- Produkty lecznicze zawierające wankomycynę poda- łu 31 dyrektywy 2001/83/WE rozpoczął się przegląd wane doustnie stosowane są w leczeniu zakażeń (rze- produktów leczniczych zawierających wankomycynę. komobłoniastego zapalenia jelit) wywołanych przez Produkty lecznicze zawierające wankomycynę zosta- bakterie Clostridium difficile. ły dopuszczone do obrotu w latach 50-tych dwudzie- Przegląd przeprowadzony został przez Komitet stego wieku. Obecnie są zarejestrowane w UE pod ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi wieloma nazwami handlowymi na podstawie proce- (Committee for Medicinal Products for Human Use, dury narodowej oraz procedur europejskich. CHMP) Europejskiej Agencji Leków, który jest odpo- Wankomycyna należy do grupy antybiotyków zwa- wiedzialny za produkty lecznicze stosowane u ludzi. nych antybiotykami glikopeptydowymi. Aktywna Analizie zostały poddane dostępne dane dla produk- jest wobec bakterii Gram-dodatnich takich jak np. tów leczniczych zawierających wankomycynę stoso- gronkowce, paciorkowce, enterokoki. wanych dożylnie (we wlewie za pomocą kroplówki Mechanizm działania wankomycyny polega na ha- oraz iniekcji), a także przyjmowanych doustnie. mowaniu biosyntezy ściany komórkowej oraz zabu- Powyższy przegląd stanowił element strategii doty- rzaniu przepuszczalność błon komórkowych bakterii czącej aktualizacji informacji o produktach antybak- oraz syntezę RNA. ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 45  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH  teryjnych stosowanych od dawna. Związane jest to ze Powyższe zalecenia Komitetu CHMP zostały przeka- zwalczaniem oporności bakterii na środki antybakte- zane do Komisji Europejskiej w celu wydania decy- ryjne (oporność na środki antybakteryjne polega na zji obowiązującej we wszystkich krajach UE. tym, że bakterie ewoluują, aby stać się bardziej lub Zostaną również odpowiednio zaktualizowane druki w pełni oporne na leki przeciwdrobnoustrojowe, które informacyjne dla produktów leczniczych zawierające mogły wcześniej leczyć. Środki antybakteryjne obej- wankomycynę mują antybiotyki, które zabijają lub hamują wzrost bakterii). Aktualizacja informacji na temat produktów leczniczych zawierających antybiotyk wankomycynę W związku z powyższą opinią sformułowane zo- ma na celu określenie bezpiecznego i skutecznego spo- stały następujące informacje dla pacjentów oraz sobu stosowania tych produktów leczniczych. fachowych pracowników opieki medycznej. Po przeprowadzeniu oceny Komitet CHMP uznał, że Informacje dla pacjentów: nadal można podawać u pacjentów w każdym wieku 1. Produkty lecznicze zawierające antybiotyk wanko- drogą dożylną (we wlewie za pomocą kroplówki oraz mycynę stosowane są w leczeniu ciężkich zakażeń, iniekcji), produkty lecznicze zawierające wankomy- często wywołanych przez bakterie oporne na inne cynę w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez metody leczenia. Produkty te stosowane są dożyl- niektóre bakterie, w tym MRSA (gronkowiec złocisty nie (we wlewie za pomocą kroplówki lub przez odporny na metycylinę). iniekcję w jamę brzuszną - dootrzewnowo). Pro- Ponadto powyższe produkty lecznicze zawierające dukty lecznicze zawierające wankomycynę mogą wankomycynę można stosować również do zapobie- być również podawane doustnie (w postaci kapsu- gania bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia (infekcja łek lub płynu). Stosuje się je w leczeniu zakażenia w mięśniu sercowym) u pacjentów poddawanych błony śluzowej jelita wywołanego przez bakterie operacji, jak również do leczenia zakażeń u pacjen- Clostridium difficile. tów poddawanych dializie otrzewnowej. 2. Analiza dostępnych informacji dotyczących pro- Stosowanie doustne produktów leczniczych zawiera- duktów leczniczych zawierających waknomycy- jących wankomycynę powinno zostać ograniczone nę spowodowała wydanie zalecenia związanego do leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie Clo- z bezpiecznym użyciem i stosowaniem odpowied- stridium difficile (CDI). nich dawek leku. Na podstawie dostępnych danych Komitet CHMP 3. Druki informacyjne dla produktów leczniczych za- uznał również, że produkty lecznicze zawierające wierających wankomycynę zostaną zaktualizowa- wankomycynę nie powinny być stosowane w lecze- ne zgodnie z powyższymi zaleceniami. niu gronkowcowego zapalenia jelita grubego (zapa- 4. W razie wystąpienia wątpliwości dotyczących le- lenie jelit wywołane przez Staphylococcus aureus) czenia, pacjenci powinni skonsultować się z leka- oraz w celu wyeliminowania bakterii z jelit u pa- rzem lub farmaceutą. cjentów z osłabionym układem immunologicznym (odpornościowym). Informacje dla fachowych pracowników opieki Po przeanalizowaniu dotychczas zalecanego dawko- medycznej: wania wankomycyny w stosunku do różnych wska- zań oraz grup pacjentów, Komitet CHMP stwierdził, Produkty lecznicze zawierające wankomycynę w po- że początkowa dawka wankomycyny, która jest postaci roztworu podawanego drogą infuzji: dawana drogą infuzji powinna zostać obliczona w za- 1. Produkty lecznicze zawierające wankomycynę w leżności od wieku i masy ciała pacjenta. postaci roztworu mogą być stosowane u pacjen- Powyższe zalecenia wynikają z dostępnych dotych- tów w każdym wieku w leczeniu powikłanych czas danych, które wykazały, że stosowana obecnie zakażeń tkanek miękkich, zakażeń kości i sta- zalecana dawka wankomycyny prowadziła do uzy- wów, pozaszpitalnego i szpitalnego zapalenia płuc skania niższego od optymalnego poziomu wakomy- (w tym zapalenia płuc wymagającego stosowania cyny we krwi. W związku z powyższym skuteczność respiratora), infekcyjnego zapalenia wsierdzia, produktów leczniczych zawierających wankomycynę ostrego bakteryjnego zapalenia opon mózgowo była obniżona. - rdzeniowych i bakteriemii związanej z powyż- szymi infekcjami. Stosowane mogą być również

46 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

w profilaktyce okołooperacyjnej u pacjentów z ry- go u pacjentów z obniżoną odpornością. W po- zykiem wystąpienia bakteryjnego zapalenia wsier- wyższych wskazaniach produkty lecznicze za- dzia oraz w leczeniu zapalenia otrzewnej związa- wierające wankomycynę podawaną doustnie nie nego z przeprowadzaną dializą otrzewnową. powinny być dłużej stosowane. 2. Zalecana początkowa dawka roztworu wankomy- 2. Produkty lecznicze zawierające wankomycynę cyny podawanego w infuzji powinna być zależna w postaci kapsułek mogą być stosowane u pa- od wieku i masy ciała pacjenta. Na podstawie cjentów w wieku 12 lat i starszych w leczeniu analizy dostępnych dotychczas danych zalecana zakażenia spowodowanego przez bakterie Clo- do tej pory dawka dobowa wankomycyny często stridium difficile (CDI). powodowała wystąpienie zbyt niskiego stężenia 3. Dla młodszych dzieci zaleca się stosowanie pro- wankomycyny w surowicy. duktów leczniczych w postaciach odpowiednich 3. Każda kolejna korekta dawki powinna być opar- dla wieku. ta na pomiarze stężenia leku w surowicy w celu 4. Maksymalna dawka dobowa nie powinna prze- osiągnięcia prawidłowego stężenia terapeutycz- kraczać 2 g. nego leku. 5. Poziom stężenia wankomycyny w surowicy po 4. Produkty lecznicze zawierające wankomycynę podaniu doustnym powinien być ściśle monitoro- stosowane pozajelitowo dopuszczone do podawa- wany podczas podawania produktów leczniczych nia doustnego mogą być stosowane u pacjentów zawierających wankomycynę u pacjentów z cho- w każdym wieku w leczeniu zakażenia wywołane- robami zapalnymi jelit. go przez bakterie Clostridium difficile (CDI). 5. Produkty lecznicze zawierające wankomycynę sto- Materiały źródłowe: sowane pozajelitowo dopuszczone do podania do- 1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Vanco- mycin_31/WC500228064.pdf otrzewnowego mogą być stosowane u pacjentów 2. http://www.urpl.gov.pl/pl/informacja-z-dnia-31052017-r-w-sprawie-zalecenia-wprow- w każdym wieku w leczeniu zapalenia otrzewnej adzenie-zmian-w-drukach-informacyjnych związanego z przeprowadzaną dializą otrzewnową. Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem Produkty lecznicze zawierające wankomycynę w po- lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie oraz staci kapsułek: na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. 1. Dostępne dane nie uzasadniają wystarczająco Izabela Domalewska-Pawluczuk Departament Rejestracji Produktów Leczniczych stosowania produktów leczniczych zawierają- Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych cych wankomycynę podawanych doustnie w leczeniu gronkowcowego zapalenia jelita grubego oraz eliminacji bakterii z przewodu pokarmowe-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 47  BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH 

Zgłaszanie niepożądanych działań leków

epartament Monitorowania Niepożądanych Dzia- • wymienioną co najmniej jedną reakcję niepożądaną, Dłań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji • podane imię, nazwisko i dane do kontaktu osoby wyraża swoją wdzięczność wszystkim osobom, które zgłaszającej przypadek, zgłaszają niepożądane działania leków. Zdajemy sobie • podpis - o ile zgłoszenie nie jest przekazywane sprawę, że przekazywanie opisów przypadków stano- elektronicznie. wi dodatkowe obciążenie i tak już bardzo zajętych lekarzy i innych osób wykonujących zawody medyczne. W przypadku leków biologicznych powinno się także po- dać nazwę firmową produktu leczniczego i numer serii. Doceniamy także wkład pacjentów i ich opiekunów w przesyłanie informacji o powikłaniach polekowych. Zgłoszenia można dokonać pocztą tradycyjną, pocztą Zgłoszenia te pozwalają poznać punkt widzenia cho- elektroniczną lub przez aplikację mobilną na telefon. rych na stosowaną terapię. Jesteśmy wdzięczni za Pacjenci mają dodatkowo możliwość zgłosić działa- wszystkie dane, ale jednocześnie przypominamy, że nie niepożądane przez telefon. Niestety, nie ma jesz- nie możemy udzielać porad medycznych. cze możliwości przekazywania zgłoszeń bezpośred- nio przez internet. Na stronie internetowej Urzędu w zakładce „Mo- nitorowanie Bezpieczeństwa Leków” znajdziecie Każde zgłoszenie ma dla nas wartość, pozwala na Państwo dwa typy formularzy zgłoszeniowych. Je- uzupełnienie wiedzy o lekach dostępnych w Polsce den przeznaczony dla osób wykonujących zawo- - zarówno tych od dawna stosowanych jak i nowych. dy medyczne, drugi dla pacjentów, ich rodzin lub Na koniec chcielibyśmy zwrócić Państwa uwagę na opiekunów. leki podlegające dodatkowemu monitorowaniu. Pro- Dodatkowo w tym samym miejscu przygotowaliśmy dukty te oznaczone są na ulotce dla pacjenta i charak- dla Państwa wskazówki jak prawidłowo wypełnić terystyce produktu leczniczego symbolem czarnego  formularz. odwróconego trójkąta . Produkty oznaczone w ten sposób są monitorowane jeszcze staranniej niż inne. Jednocześnie przypominamy, że formularze opraco- Zasadniczo jest to spowodowane mniejszą liczbą wane przez Urząd nie są obowiązkowe. Można sko- dostępnych informacji o danym leku w porównaniu rzystać z dowolnych szablonów lub opis przypadku z innymi lekami, na przykład ze względu na to, że jest zawrzeć w zwykłym liście. on nowy na rynku lub dane dotyczące jego długiego Ważne, by zgłoszenie miało przewidziane przepisami stosowania są ograniczone. Nie oznacza to jednak, że minimum informacji: lek jest niebezpieczny. • wymienione inicjały, płeć, wiek lub masę ciała pa- Więcej na temat tej grupy leków można przeczytać na cjenta - wystarczy jedna z tych danych, naszej stronie www.urpl.gov.pl. • wymienioną jedną nazwę leku - nazwę firmową lub nazwę powszechnie stosowaną,

48 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  WSPÓŁPRACA PRODUKTY MIĘDZYNARODOWA LECZNICZE  

Losy leków w środowisku cz. 5* Leki onkologiczne Drugs In The Environment Part 5* Oncology drugs

Małgorzata Staninska

Słowa kluczowe: leki przeciwnowotworowe, leki cytotoksyczne, leki cytostatyczne, środowisko, woda powierzchniowa, ścieki, oczyszczalnie ścieków Streszczenie: Leki przeciwnowotworowe, ich metabolity i produkty transformacji pojawiły się jako nowe zanieczyszczenie wody. Obecność tych substancji w środowisku budzi obawy, szczególnie dlatego, że mogą wywoływać niepożądane efekty w środowisku i zdrowiu człowieka. Przedstawiony przegląd literatury jest skierowany na ich obecność i losy w środowisku oraz specyficzne ryzyko.

Key words: anticancer drugs, cytotoxic drugs, cytostatic drugs, environment, surface water, wastewater, wastewater treatment plant (works) Summary: Anticancer drugs, their metabolites and transformation products have emerged as a new water contaminants. The occurrence of these substance in the environment is of great concern, especially as they may induce adverse effect on environment and human health. This review targets their occurrence, fates and specific risk.

Wprowadzenie działywania z DNA. Leki te mogą również powo- dować niepożądane efekty w zdrowych komórkach ak/nowotwór złośliwy jest jedną z wiodących i być potencjalnie immunosupresyjne dla ludzi Rprzyczyn zachorowań i śmiertelności na świecie i zwierząt. Niektóre leki przeciwnowotworowe z około 14 milionami nowych przypadków w 2012. wykazują potencjał rakotwórczy, teratogenny i/lub Oczekuje się, że liczba nowych przypadków wzrośnie mutagenny [2]. Leki stosowane w terapii raka po- o 70% w ciągu następnych dwóch dekad. 8 milionów sądza się o wykazywanie specyficznego ryzyka dla zgonów w 2015 było spowodowanych chorobą nowo- niecelowanych organizmów wodnych. W literatu- tworową [1]. Leki przeciwrakowe/przeciwnowotwo- rze najczęściej używa się terminów leki cytotok- rowe są używane w chemioterapii do walki z rakiem. syczne lub cytostatyczne dla ogólnego określenia Większość z nich zabija komórki lub kontroluje ich leków przeciwnowotworowych. Jednak różnią się mnożenie się, głownie przez różne mechanizmy od- one znacznie mechanizmem działania (tabela 1) [3].

Tabela 1. Klasyfikacja leków przeciwnowotworowych [3]. Grupa Mechanizm działania Opis mechanizmu działania Leki cytotoksyczne bezpośrednio Leki alkilujące Jedna lub więcej grup nukleofilowych zostaje przyłączona do oddziałujące z DNA DNA hamując lub wpływając na transkrypcję Związki kompleksowe Tworzenie wiązań pomiędzy związkami platyny a nicią DNA platyny Leki interkalujące Powodują pęknięcia pojedynczej nici DNA Leki cytotoksyczne Antymetabolity Strukturalne analogi puryny, pirymidyny lub kwasu foliowego niebezpośrednio oddziałujące z blokujące działanie enzymów uczestniczących w syntezie DNA DNA Cytotoksyczne antybiotyki Wnikają pomiędzy pary zasad w podwójnej helisie DNA Inhibitory wrzeciona Uniemożliwiają prawidłowe rozdzielenie chromosomów przez mitotycznego zahamowanie procesu tworzenia się wrzeciona mitotycznego Inhibitory topoizomerazy Blokują skręcenie podwójnej helisy DNA Leki cytostatyczne Inhibitory kinaz białkowych Oddziałują z kinazami białkowymi, które biorą udział w wielu procesach biologicznych Przeciwciała monoklonalne Blokują receptory komórek nowotworowych

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 49  OD PRZEWODNICZĄCEGO WSPÓŁPRACA PRODUKTY MIĘDZYNARODOWA LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ   

Jak dotąd poczyniono pewne wysiłki w celu scha- Losy leków przeciwnowotworowych rakteryzowania potencjalnego ryzyka wynikające- w miejskim systemie wody go z obecności w środowisku leków przeciwnowo- tężenia wybranych leków przeciwnowotworo- tworowych. Publikacje świadczące o wykryciu tych wych były badane w systemie ścieków w Hisz- leków w środowisku wodnym zaczęły pojawiać się panii.S Próbki wody pobierano z wypływów głównego w późnych latach osiemdziesiątych. Od tamtej pory szpitala w Gironie, wpływów/wypływów do/z głów- wykrywano w środowisku wodnym różne leki prze- nej oczyszczalni w Gironie jak i również w rzece Ter, ciwnowotworowe w stężeniach równych lub mniej- która jest odbiorcą wody z oczyszczalni ścieków. szych niż ng/L. Późniejsze wysiłki naukowców wią- zały się ze scharakteryzowaniem obecności i losów Prawie we wszystkich analizowanych próbkach win- leków przeciwnowotworowych w środowisku [2]. krystyna (VIN) i ifosfamid (IF) nie zostały wykryte lub były obecne poniżej limitu oznaczalności. Tamoksyfen (TAM) został oznaczony we wszystkich Właściwości fizyko-chemiczne leków badanych próbkach i w wyższych stężeniach (do 170, przeciwnowotworowych pozwalaja 51 i 42 ng/L w wypływach ze szpitala, miejskich wpły- przewidzieć ich losy w środowisku wach i wypływach) niż odnotowane wcześniej w litera- turze (do 8,2 ng/L i 0,28 ng/L w szpitalnych i miejskich acierzysta substancja farmaceutyczna i jej me- ściekach oraz do 42 ng/L w miejskich wypływach). tabolity przechodzą przez serię fizycznych, che- TAM nie został usunięty ze ścieków w procesie oczysz- micznychM i biologicznych przemian w środowisku, czania, ponieważ jego stężenie w miejskich wpływach takich jak rozcieńczenie, hydroliza, fotoliza, adsorp- i wypływach niewiele się zmieniło. W próbkach wody cja do zawiesin i osadów, biodegradacja i bioakumu- z rzeki stężenie TAM wynosiło od 12 do 36 ng/L [6]. lacja. Różne procesy biotyczne/abiotyczne powodują powstawanie substancji chemicznych o nowych wła- Cyklofosfamid został znaleziony w próbkach od bra- ściwościach. Analizując parametry fizyko-chemiczne ku oznaczenia do 43 ng/L w wypływach ze szpitala, leków przeciwnowotworowych możemy przewidzieć od 8 do 26 ng/L w wpływach , od 8 do 25 w wy- ich losy w środowisku. Niski współczynnik podziału pływach i od 0 do 20 ng w próbkach wody z rzeki. oktanol/woda (Kow 10-0,89) 5-fluorouracylu (5-FU) Podobnie jak w przypadku TAM jego stężenie nie- sugeruje małą adsorpcję do zawiesiny w wodzie, ale wiele się zmienia w próbkach wody wpływającej wysoką mobilność w układzie osad/gleba (Koc = 8). i wypływającej z oczyszczalni ścieków. Te oznacze- Mało prawdopodobne jest aby 5-FU podlegał bezpo- nia potwierdzają poprzednie badania, świadczące o tym, że TAM nie jest eliminowany z wody w trady- średniej fotolizie w naturalnym świetle (UVmax = 266 nm) lub akumulował się w organizmach wodnych cyjnych oczyszczalniach ścieków [6]. (niskie BCF)[4]. Symulację środowiskowej transfor- Docetaksel (DOC) był jedynym lekiem oznaczonym macji 5-FU i jego proleku kapecytabiny (CAP) prze- w wyższym stężeniu we wpływach ścieków niż wy- prowadzono w serii eksperymentów biodegradacji pływach ze szpitala. Takie szczególne zachowanie i fotodegradacji, CAP okazał się bardziej oporny na może być wytłumaczone wolnym metabolizmem oba procesy z czego można wnioskować, że będzie leku w organizmie człowieka. Około 80% jest wyda- on trwalszy w środowisku [5]. Zgodnie z tym oczeki- lane w ciągu 48 h w formie nieaktywnych metaboli- waniem w badaniu [7] CAP został oznaczony w stę- tów i małej ilości niezmienionej substancji. W konse- żeniu powyżej 100 ng/L w próbkach ścieków szpital- kwencji pacjent wydala lek już w domu. nych i wpływów do oczyszczalni ścieków, natomiast Paklitaksel (PAC) był wykrywany głównie w prób- 5-FU nie został wykryty lub jego stężenie było w dol- kach pobranych z szpitalnych wypływów. Szybka nym zakresie ng/L [7]. W przeciwieństwie do 5-FU, eliminacja leku z organizmu człowieka (mniej niż cyklofosfamid (CP) i ifosfamid (IF) łatwo dysocjują 27 h), powoduje, że PAC osiąga ścieki szpitalne nim w formy jonowe w warunkach środowiska (pH ~ 7). pacjent opuści szpital [6]. Naturalna fotoliza obu substancji jest minimalna (UV Podobne stężenia metotreksatu [MTX] oznaczono < 290 nm) i może zachodzić jedynie w płytkiej wo- w wypływach ze szpitali („nie wykryte” do 19 ng/L) dzie [4]. i wpływach ścieków („nie wykryte” do 23 ng/L)[6].

50 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  WSPÓŁPRACA PRODUKTY MIĘDZYNARODOWA LECZNICZE  

Stężenie leków przeciwnowotworowych 5-FU i TAM, niższe stężenia w próbkach pobra- w ściekach/wodzie jest funkcją różnych nych latem zarówno ze ścieków szpitalnych i wpły- zmiennych wów do oczyszczalni ścieków mogą być związane z większą degradacją związaną z wyższymi letnimi nalizy [6] przeprowadzone w ciągu trzech mie- temperaturami. CP wykryto we wszystkich słoweń- sięcy (listopad, grudzień, styczeń) wykazały naj- skich próbkach i dwóch hiszpańskich próbkach (B- niższeA stężenia farmaceutyków oznaczone w próbkach 1H i B-1Wi) pobranych w styczniu, podczas gdy pobranych w grudniu, a najwyższe w styczniu - moż- stężeni IF było poniżej limitu wykrywalności tylko liwy wpływ świąt Bożego Narodzenia [6]. W badaniu w szpitalnej próbce w Słowenii (LH1). Zgadza się [7] przeprowadzonym w Hiszpanii (Barcelona) i Sło- to z faktem, że CP jest podawany częściej niż IF wenii (Lublana) mierzone stężenia leków przeciwno- w związku z mniejszymi efektami ubocznymi po- wotworowych , ich metabolitów i produktów trans- dania leku [7]. formacji były wyższe w próbkach ścieków pobranych w Słowenii, w obu kampaniach (styczeń i czerwiec), we wszystkich punktach próbkowania. W Słowenii odno- Stężenia leków przeciwnowotworowych towano wzrost całkowitego stężenia badanych substan- oznaczone w wodzie powierzchniowej cji w kolejności wypływy szpitalnych ścieków > wpły- obecności leków przeciwnowotworowych wy do oczyszczalni ścieków > wypływy z oczyszczalni w wypływach ze szpitali (ściekach szpital- ścieków, podczas gdy stężenia w próbkach w Hiszpanii nych)O raportuje wzrastająca liczba badań. W niektó- były podobne we wszystkich wpływach i wypływach rych badaniach oznacza się także leki cytotoksycz- (rycina 1 i rycina 2). Nie odnotowano zasadniczych ne i cytostatyczne we wpływach i wypływach do/z różnic w próbkach pobranych w Lublanie w styczniu oczyszczalni ścieków. W kilku badaniach zmierzo- i czerwcu. Natomiast próbki pobrane w Barcelonie w no stężenie leków przeciwnowotworowych w wo- styczniu i czerwcu różniły się stężeniami, z wyjątkiem dzie powierzchniowej (tabela 2) [8].

Rycina 1. Stężenia leków przeciwnowotworowych w różnych próbkach Rycina 2. Stężenia leków przeciwnowotworowych w różnych wody (Słowenia {Lublana}). Czarne słupki oznaczają próbki pobrane próbkach wody (Hiszpania {Barcelona}). Czarne słupki oznaczają w styczniu. Szare słupki oznaczają próbki pobrane w czerwcu. H – próbki pobrane w styczniu. Szare słupki oznaczają próbki pobrane ścieki szpitalne, Wi – wpływy do oczyszczalni ścieków, We – wypływy z w czerwcu. H – ścieki szpitalne, Wi – wpływy do oczyszczalni oczyszczalni ścieków [7]. ścieków, We – wypływy z oczyszczalni ścieków [7].

Tabela 2. Stężenia leków przeciwnowotworowych w ściekach i wodzie powierzchniowej [8]. Stężenie ng/L Lek Wpływy do Wypływy z Wypływy szpitalne Woda powierzchniowa oczyszczalni ścieków oczyszczalni ścieków Cyklofosfamid <2-45000 <6-143 <6-20 2,2-10,1 Ifosfamid <2-10,647 <0,3-13,100 1,2-2900 <0,5-41 Gemcytabina <0,9-38 9,3 7,0 2,4 Cytarabina 9,2 14 13 Bleomycyna 11-19 <5-17 Tamoksyfen 42-740 25

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 51  OD PRZEWODNICZĄCEGO WSPÓŁPRACA PRODUKTY MIĘDZYNARODOWA LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ   

Pozostałości leków + ET + IM [12]. Wyniki tego badania wykazały, że przeciwnowotworowych występują w testowana mieszanina powoduje efekt dodatkowy lub środowisku jako mieszanina substancji synergiczny na hamowanie wzrostu. Dla mieszaniny macierzystych i ich metabolitów osiągnięto te same skutki toksyczne, jak dla jednost- hociaż stężenie pozostałości leków przeciw- kowej ekspozycji, ale w znacznie niższych stężeniach nowotworowych w środowisku jest niskie, ich każdej substancji indywidualnie. obecnośćC jako mieszaniny substancji może wpły- Uzyskane rezultaty zyskują na znaczeniu szczególnie wać na organizmy w stężeniach niższych niż stę- w przypadku wypływów ze szpitali/ścieków szpital- żenie pojedynczej substancji. Ostatnio kilka badań nych będących mieszaniną różnych farmaceutyków, skupiało się na poznaniu łączonego toksycznego dlatego nie mogą być wykluczone działania toksycz- i genotoksycznego efektu różnych leków przeciwno- ne na fitoplankton [12]. Podobną kolejność zwiększa- wotworowych, głównie wpływu dwuskładnikowych jącego się indywidualnego potencjału toksycznego mieszanin na różne organizmy wodne [9,10,11,12] leków przeciwnowotworowych uzyskano badając i komórki w badaniach in vitro [9, 11,13,14]. wpływ 5-FU, CAP, CDDP, DOC, DOX (doksoru- bicyna), ET, IM na Daphnia magna, Ceriodaphnia dubia, Brachionus calyciflorus, i Thamnocephalus platyurus. DCCP i 5-FU okazały się najbardziej toksyczne dla wszystkich testowanych organizmów podczas przewlekłej ekspozycji (rycina 4). DOX ulega degradacji pod wpływem światła i był użyty tylko w eksperymencie z użyciem Brachionus calyciflorus przeprowadzonym w ciemności [15].

Rycina 3. Toksyczny wpływ leków przeciwnowotworowych na zielone algi Pseudokirchneriella subcapitata[10].

Badania toksyczności czterech leków przeciwnowotworowych {5-FU, cisplatyny (CDDP), etopozy- du (ET) i imatynibu (IM)} i ich dwuskładnikowych mieszanin na dwa gatunki fitoplanktonu: algi Pseu- dokirchneriella subcapitata i sinic Synechococcus Rycina 4. Ekspozycja 5-FU, CDDP, IM, ET na na Daphnia magna. Krzywa stężenie/efekt [15]. leopoliensis wykazały, że indywidualnie najbardziej toksyczny był 5-FU, a następnie CDDP, IM Gajski i wsp. [13, 14] scharakteryzowali profil tok- i ET (rycina 3), ostatni z nich był toksyczny tylko dla sykologiczny trzech leków przeciwnowotworowych Pseudokirchneriella subcapitata. Efekt synergiczny 5-FU, CDDP, ET na podstawie wyników badań in zaobserwowano dla mieszanin 5-FU+CDDP i 5-FU- vitro na komórkach z wątroby danio pręgowanego +IM natomiast efekt antagonistyczny dla mieszaniny (ZFL), ludzkich komórkach raka wątroby (HepG2) CDDP+ET. Eukariotyczne zielone algi były bardziej i ludzkich limfocytach (HPBLs). Wiadomo, ze od- wrażliwe, niż prokariotyczne sinice, na działanie le- działywania między substancjami chemicznymi, ków przeciwnowotworowych, każdego indywidual- a komórkami mogą silnie zależeć od tego czy mamy nie i w mieszaninie [10]. do czynienia z komórką zdrową czy chorą. Działania Wyniki badania pokazały, że dane dotyczące toksycz- niepożądane leków przeciwnowotworowych mogą ności pojedynczej substancji nie przekładają się na ujawnić się również w niecelowanych komórkach, oszacowanie toksyczności mieszaniny leków prze- dlatego tak ważne są badania w obu przypadkach (ce- ciwnowotworowych i skłoniły badaczy to przepro- lowanych i niecelowanych komórkach). Zależna od wadzenia dalszych eksperymentów z użyciem mie- dawki i czasu cytotoksyczność została potwierdzona szaniny trzech leków przeciwnowotworowych 5-FU w trzech badanych modelach. Wyznaczono wartości 52 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  WSPÓŁPRACA PRODUKTY MIĘDZYNARODOWA LECZNICZE  

IC50 oznaczające stężenie leku hamujące wzrost ko- Dostępne są również wyniki badań ekotoksycznosci mórek w 50%. 5-FU wykazał najmniejszą cytotoksycz- i genotoksyczności nie tylko CP i IF indywidualnie, ność we wszystkich trzech liniach komórkowych. Ko- ale również ich metabolitów i produktów trans- mórki ZFL były bardziej wrażliwe na ekspozycję ET formacji. Karboksycyklofosfamid (CPCOOH), niż komórki HepG2 po 48 i 72 godzinach, w przypadku ketocyklofosfamid (ketoCP) i N-dechloroetylo- CDDP, komórki ZFL były mniej wrażliwe na jego eks- cyklofosfamid były testowane indywidualnie oraz pozycję niż komórki HepG2 [13]. Kontynuacja badań w mieszaninie [11]. CP i FP pojedynczo w stężeniu [14] wykazała dodatkową i/lub synergiczną aktywność do 320 mg/L nie hamowały wzrostu P. subcapita- mieszaniny leków przeciwrakowych i prowadzi do po- ta i S. leopoliensis. Wśród metabolitów/produktów dobnych wniosku jak w badaniu [10]. Przeżywalność transformacji tylko CPCOOH znacząco hamuje komórek HPBLs znacząco spadła po zastosowaniu wzrost sinic, mimo że wszystkie analizowane sub- mieszaniny 5FU + ET +IM wskazując na jej działanie stancje mają podobną strukturę chemiczną i podob- cytotoksyczne (rycina 5 i rycina 6). Mieszanina wyka- ny potencjalny mechanizm działania. Uzyskane zała również znaczne działanie genotoksyczne nawet wyniki wskazują, że CPCOOH stwarza większe za- w stężeniach o małym znaczeniu środowiskowym. grożenie dla fitoplanktonu niż substancja macierzy- Wyniki tych badań otwierają dyskusję o negatywnych sta. Jak dotąd tylko CPCOOH jest jedynym z grupy wpływie pozostałości leków przeciwrakowych na śro- metabolitów/produktów transformacji cyklofosfa- dowisko, a w szczególności na środowisko wodne. midu oznaczonym w ściekach szpitalnych w Hisz- Należy pamiętać, ze celem leków przeciwnowotworo- panii, nie ma natomiast żadnych doniesień o jego wych jest DNA, a efekty działania nie są ograniczone obecności w wodach powierzchniowych. Ograni- tylko do komórek rakowych. Celem stosowania leków czenia wnikające z używanego sprzętu i metody przeciwrakowych jest zabicie komórek lub zahamo- analizy nie pozwoliły na oznaczenie jego stężenia wanie ich wzrostu co jest związane ze zniszczeniami w ściekach szpitalnych, a tylko na stwierdzenie jego w obrębie genomu [14]. obecności. Ten sam rząd wielkości uzyskano dla ekotoksyczności mieszaniny CP + IF + CPCOOH + ketoCP + NdCP oraz CPCOOH indywidualnie. Co więcej, oznaczona eksperymentalnie ekotok- syczność mieszaniny była niższa niż wyznaczona w modelu teoretycznym [11].

Podsumowanie onsumpcja leków przeciwnowotworowych wzrasta globalnie, z jednej strony w związku zeK zwiększoną liczbą zachorowań na raka wśród lu- Rycina 5. Przeżywalność komórek HPBLs po 4 godzinach ekspozycji na dzi, z drugiej ze względu na lepszą, wcześniejszą mieszaninę zawierającą 5-FU + ET +IM [14]. diagnostykę i leczenie chorób nowotworowych. Po podaniu pacjentom leków przeciwnowotworowych ich pozostałości, nie metabolizowane, aktywne formy oraz metabolity wchodzą do środowiska wod- nego wraz ze ściekami szpitalnymi i komunalnymi. W środowisku pozostałości leków przeciwnowotworowych są najczęściej obecne w niskich stężeniach (ng/L). Jednakże w związku z ich mechanizmem działania, większość z nich jest geno- toksyczna, rakotwórcza, mutagenna i/lub teratogen- na; stąd mogą powodować działania niepożądane u organizmów wodnych, szczególnie w wyniku Rycina 6. Przeżywalność komórek HPBLs po 24 godzinach ekspozycji długotrwałej ekspozycji. na mieszaninę zawierającą 5-FU + ET +IM [14].

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 53  OD PRZEWODNICZĄCEGO WSPÓŁPRACA PRODUKTY MIĘDZYNARODOWA LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ   

Głównym źródłem pozostałości leków przeciwnowo- Piśmiennictwo 1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ tworowych są ścieki szpitalne, najczęściej uwalniane 2. Toolaram AP, Kümmerer K i wsp. Environmental risk assessment of anti-cancer drugs do systemu ścieków bez żadnego wstępnego oczysz- and their transformation products: A focus on their genotoxicity characterization-state of czania przed osiągnięciem miejskich oczyszczal- knowledge and short comings. Mutat Res Rev Mutat Res. 2014;760:18-35. 3. Besse JP, Latour JF i wsp. Anticancer drugs in surface waters: what can we say about the ni ścieków. Badania wykazały, że większość z tych occurrence and environmental significance of cytotoxic, cytostatic and endocrine therapy substancji jest odporna na biodegradację i nie może drugs? Environ Int. 2012;39:73-86. 4. Zhang J, Chang VW i wsp. Removal of cytostatic drugs from aquatic environment: a review. zostać usunięta w tradycyjnych, miejskich oczysz- Sci Total Environ. 2013;445-446:281-298. czalniach ścieków. W związku z tym prawdopodo- 5. Kosjek T, Perko S i wsp. Fluorouracil in the environment: analysis, occurrence, degradation and transformation. J Chromatogr A. 2013;1290:62-72. bieństwo, że pozostałości leków przeciwnowotworo- 6. Ferrando-Climent L, Rodriguez-Mozaz S i wsp..Incidence of anticancer drugs in an aquatic wych pozostają aktywne i przedostaje się do wody urban system: from hospital effluents through urban wastewater to natural environment. Environ Pollut. 2014;193:216-223. powierzchniowej, jest duże. Różne rodzaje oddzia- 7. Isidori M, Lavorgna M i WSP. Chemical and toxicological characterisation of anticancer ływań pomiędzy pozostałościami leków przeciwno- drugs in hospital and municipal wastewaters from Slovenia and Spain. Environ Pollut. 2016;219:275-287. wotworowych w mieszaninie zostały zaobserwowane 8. Booker V, Halsall C i wps. Prioritising anticancer drugs for environmental monitoring and w zależności od rodzaju i stężenia każdej z substancji w risk assessment purposes. Sci Total Environ. 2014;473-474:159-170. 9. Novak M, Žegura B i WSP. Cytotoxicity and genotoxicity of anticancer drug residues mieszaninie. Dostępne informacje, o chemodynamice and their mixtures in experimental model with zebrafish liver cells. Sci Total Environ. leków przeciwnowotworowych w naturalnej wodzie, 2017;601-602:293-300 ważnych metabolitach i produktach transformacji śro- 10. Brezovsek, P, Elersek, T i wsp.Toxicities of four anti-neoplastic drugs and their binary mixtures tested on the green alga Pseudokirchneriella subcapitata and the cyanobacterium dowiskowej, są ograniczone. Potrzebne są solidne dane Synechococcus leopoliensis. Water Res.2014;52:168–177. dotyczące ekotoksyczności, aby w przyszłości poprzeć 11. Cesen, M, Elersek, T i wsp. Ecotoxicity and genotoxicity of cyclophospamide, ifosfa- mide, their metabolites/transformation products and their mixtures. Environ. Pollut. lub wykluczyć tezę dotyczącą długotrwałego efektu w 2016;210:192–201. ekosystemach. Obiecującą alternatywą na przyszłość 12. Elersek, T, Milavec i wsp. Toxicity of the mixture of selected antineoplastic drugs against aquatic primary producers. Environ. Sci. Pollut. Res. 2016;15:14780–14790. może być oddzielanie ścieków pochodzących ze szpi- 13. Gajski, G, Geric, M i wsp. Genotoxic potential of selected cytostatic drugs in human and tali połączone z innowacyjnymi i tanimi technologiami zebrafish cells. Environ. Sci. Pollut. Res. 2016;23:14739–14750. 14. Gajski, G., Geric i wsp. Combined cyto/genotoxic activity of a selected antineoplastic drug ich oczyszczania [9]. Ponadto jeśli nawet rozwiną się mixture in human circulating blood cells. Chemosphere 2016;165:529–538. bardziej selektywne sposoby leczenia (np. przeciwcia- 15. Parella A, Lavorgna i wsp. Acute and chronic toxicity of six anticancer drugs on rotifers ła lub leki celowane), podstawowy schemat leczenia and crustaceans. Chemosphere 2014;116:59-65. 16. Nussbaumer S, Bonnabry P i wsp. Analysis of anticancer drugs: a review. Talanta. pozostanie prawdopodobnie związany z klasycznymi 2011;85(5):2265-2289. lekami cytotoksycznymi [16]. *Cykl artykułów “Losy leków w środowisku“ cz.4 - Vol.10 nr1 2015, cz.3 - Vol.9 nr1 2014, cz.2 - Vol.8 nr4 2013, cz.1 - Vol.7 nr1 2012

Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie oraz na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. Małgorzata Staninska Departament Oceny Dokumentacji Produktów Leczniczych Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

54 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE 

Immunocytokiny: nowe kierunki w leczeniu nowotworów i wygaszaniu stanów zapalnych Immunocytokines: new directions in cancer pharmacotherapy and silencing of inflammatory reactions

Prof. dr hab. Krzysztof L. Krzystyniak

Słowa kluczowe: Immunocytokiny, terapeutyczne cytokiny interleukiny, terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, terapie przeciwnowotworowe, czerniak, rak nerki RCC, choroba reumatyczna RA, choroba Leśniowskiego-Crohna, zapalenie jelit IBV Streszczenie: W arsenale biopreparatów związanych z aktywnością naturalnych cytokin, produkowanych przez organizm człowieka, aktualnie znajdują się trzy typy specyfików: (i) rekombinowane cytokiny, (ii) terapeutyczne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko poszczególnym cytokinom, (iii) immunocytokiny (fuzja: cytokina-przeciwciało). Immunocytokiny jako biofarmaceutyki zostały zaprojektowane celem uzyskania wybiórczego (lokalnego) działania egzogennie podanej cytokiny w organizmie człowieka. Głównym celem terapeutycznym immunocytokin jest aktywacja odpowiedzi immunologicznej w terapiach przeciwnowotworowych. Do największych sukcesów immunoterapii z udziałem immunocytokin w onkologii można zaliczyć skuteczność immunocytokiny interleukinowej IL2 w uzyskiwaniu remisji czerniaka i raka nerek. Skuteczność farmakologicznego działania immunocytokin w znacznym stopniu zależy od właściwego dotarcia tych biospecyfików do miejsca patologii.

Key words: Immunocytokines, therapeutic interleukin cytokines, therapeutic monoclonal antibodies, cancer pharmacotherapy, melanoma, renal cell carcinoma RCC, rheumatoid arthritis RA, Crohn disease, inflammatory bovel disease IBD Summary: Biopharmaceuticals related to the activity of cytokines naturally produced by human organism can be divided into three groups: (i) recombinated cytokines, (ii) therapeutic monoclonal antibodies directed against specific cytokines, (iii) immunocytokines (fusioned cytokine-antiobody). Immunocytokines are created as biopharmaceuticals, locally and specifically modulating the action of cytokines given exogenously. The current goal of immunocytokine therapy is activation of the immune response during cancer therapies. Effective immunotherapies in melanoma, renal cell carcinoma (RCC) and rheumatoid arthritis (RA) are considered the most successful immunotherapies applying IL2 interleukin immunocytokine. Therapeutic effectiveness of immunocytokines is mostly related to the proper targeting of the site of pathologies with these biopharmaceuticals.

Skróty: MDD (major depressive disorder): depresja; ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity): cytotoksyczność zależna od przeciwciał; NH (non Hodgkin): ziarnica NH; BCG: [bakterie] Bacillus Calmette-Guérin; NSCL (non-small cell lung) niedrobnokomórkowy rak płuc; GM-CSF (granulocyte/macrophage colony stimulating factor): czynnik stymulujący kolonie RAGE (advanced glycation end products): końcowe produkty zaawansowanej glikacji, granulocytów i makrofagów; RCC (renal cell carcinoma): rak nerki; GVL (graft versus leukemia): [reakcja] przeszczep przeciwko białaczce; TLR (toll-like receptors): receptory typu Toll, t-mAbs (therapeutic monoclonal antibodies); IBV (inflammatory bovel disease) zapalenie jelit; terapeutyczne przeciwciała monoklonalne; ICs: immunocytokiny; TNF (tumor necrosis factor): czynnik martwicy (nekrotyczny) nowotworów.

Wprowadzenie dawania chemioterapii lub naświetleń może dojść do hamowania odporności wrodzonej, co jest zde- tany zapalne i szok tlenowy towarzyszące wie- cydowanie niekorzystne dla zwalczenia nowotworu Slu przewlekłym schorzeniom wymagają in- [1]. W strategii aktywacji przeciwnowotworowej terwencji farmakologicznej z uwagi na grożące odpowiedzi immunologicznej zaproponowano sty- konsekwencje kardiologiczne i neurologiczne prze- mulację składników odporności wrodzonej, jak np. dłużającego się zapalenia. Jednak w immunoterapii komórek NK, oraz wzmocnienie reakcji specyficz- nowotworów musi dojść do pobudzenia immuno- nych, np. cytotoksyczności zależnej od przeciwciał logicznego, ponieważ sama choroba nowotworowa ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity). może prowadzić do immunosupresji. W efekcie po-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 55  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ  

Kliniczne zastosowanie znalazły już cztery typy immu- Terapeutyczne cytokiny prozapalne noterapii [2]: i przeciwzapalne • allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w białaczkach, stanach zmian nowotworowych korzystne z wykorzystaniem efektu GVL (graft versus leukemia); może okazać się celowe pobudzenie za po- • terapeutyczne przeciwciała monoklonalne t-mAbs mocąW cytokin, takich jak IL-2, TNF-α, IL-12, sty- (therapeutic monoclonal antibodies) skierowane mulujących przemieszczanie się limfocytów do przeciw nowotworowi, skuteczne dzięki wywołaniu miejsca patologii. Cytokina prozapalna TNF-α nie reakcji ADCC; tylko aktywuje układ odpornościowy, lecz również • dopęcherzowe podawanie BCG (Bacillus Calmette- bezpośrednio niszczy komórki nowotworowe [5]. Guérin) w płaskonabłonkowym raku pęcherza, akty- W celach farmakologicznej aktywacji odpowiedzi wujące receptory TLR (toll-like receptors) limfocytów; immunologicznej wytworzono szereg rekombino- • podawanie IL-2 w nowotworach nerek i czerniaku. wanych cytokin (Tabela I). Terapia oparta na podawaniu IL-2 jest jedną z naj- Z kolei rozważane jest farmakologiczne stosowanie wcześniej zaaprobowanych immunoterapii, z uwagi cytokin o działaniu immunosupresyjnym, immuno- na zdolności tej cytokiny do stymulacji komórek NK modulującym, jak np. IL-4, IL-10, w przewlekłych (natural killers) i cytotoksycznych komórek T. Oce- chorobach reumatycznych, łuszczycy [5]. nia się, że u 5–10% pacjentów z rozpoznanym me- Stosowanie samych rekombinowanych cytokin tastatycznym czerniakiem lub z nowotworem nerek, jako biofarmaceutyków, szczególnie cytokin pro- którzy otrzymują terapię IL-2, uzyskuje się remisję zapalnych, ma poważne ograniczenia. Obecność nowotworu [3,4]. receptorów cytokinowych na powierzchni wielu W kolejnych immunoterapiach, w III fazie zaawan- typów komórek i tkanek może stanowić zwięk- sowania badań klinicznych, w terapii nerwiaka nie- szone ryzyko toksycznego działania cytokin tera- dojrzałego (neuroblastoma) u dzieci podawane były peutycznych [6]. Należy przy tym podkreślić, że przeciwciała anty-GD2, łącznie z IL-2-zależnym akty- obszerną grupą terapeutycznych przeciwciał mo- wowaniem komórek NK (natural killers) oraz stoso- noklonalnych (t-mAbs-ów) są biospecyfiki wiążą- wano aktywację monocytów/makrofagów za pomocą ce (neutralizujące) cytokiny (Tabela 2). czynnika stymulującego kolonie granulocytów i ma- krofagów GM-CSF (granulocyte/macrophage colony stimulating factor) [2].

Tabela 1. Terapeutyczne rekombinowane cytokiny Cytokina Nazwa (nazewnictwo oryginalne) Producent Interleukina 2 (IL-2) Aldesleukin/Proleukin Novartis Interleukina 11 (IL-11) Oprelvekin/Neumega Genetic Inst, Cambrige Mass Interferon-2α (IFN-α2) Roferon-A Hoffman-La Roche Interferon-2α (IFN-α2) Intron-A Merck & Co Interferon β (IFN-β) Betaseron (IFN-β1b) Bayer Avonex, Rebif (IFN-β1a) Biogen PEG- Interferon β (IFN-β) PegIntron, Pegasys Merck & Co Interferon γ (IFN-γ) Actimune InterMune Pharm. Palo Alto CA Czynnik pobudzający kolonie Sargramostin/Leukine Genzyme granulocytów-makrofagów (GM-CSF) Leucomax Novartis Filgastrim/Neupogen Amgen, Ratiopharm Czynnik martwicy nowotworów TNFα Tasonermina/Beromun Boehringer Ingelheim wg [5, 6]

56 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE 

Terapeutyczne przeciwciała monoklonalne Tabela 2. Terapeutyczne przeciwciała monoklonalne (t-mAbs-y) (t-mAbs-y) skierowane przeciw cytokinom skierowane przeciw cytokinom tmAbs-y anty-cytokinowe Cytokina nane i szeroko stosowane są w farmakotera- (nazewnictwo oryginalne) Zpii chorób przewlekłych t-mAbs-y skierowane TNF Adalimumab/Humira, przeciw poszczególnym cytokinom, wydzielanym Infliximab/Remicade, w nadmiarze w wielu stanach chorobowych. Farma- Certolizumab/Ciumzia, Golimumab/Simponi kologia dysponuje bogatym repertuarem t-mAbs-ów IL1b Canakinumab/Ilaris anty-TNF (Tabela 2), czyli przeciwciał skierowanych IL2R* Daclizumab/Zenapax* przeciwko zapalnemu czynnikowi TNF w chorobach IL12/IL23 Ustekinumab/Stelara przewlekłych, jak choroba reumatyczna [7, 8], w cho- IL17A Secukinumab/Cosentyx robie Leśniowskiego-Crohna [9], w zapaleniu jelit IL6R* Tocilizumab/Actemra IBV (inflammatory bovel disease) [10], w łuszczycy IL6 Siltuximab/Sylvant i innych schorzeniach. Przykładowo dyskutowa- *receptor interleukiny + przeciwciało skierowane przeciw receptorowi wg [6] ne jest stosowanie t-mAbs-ów anty-TNF w depresji MDD (major depressive disorder) [11]. Immunocytokiny (ICs) Specyfiki te stosowane są już od ponad dekady mmunocytokiny (ICs) stanowią nową klasę biofar- w chorobie reumatycznej [12], przy czym pacjenci maceutyków, których celem jest aktywacja komó- nie zawsze odpowiadają właściwie na podane pierw- rekI immunokompetentnych w stanach nowotworo- sze, czy kolejne przeciwciało anty-TNF. W progra- wych [2]. Dwuskładnikowe ICs stanowią połączenie mie GO-AFTER uzyskano klinicznie istotną popra- cytokiny z przeciwciałem monoklonalnym skierowa- wę u pacjentów otrzymujących łącznie metotreksat nym przeciw komórkom nowotworowym. Sama idea i przeciwciało anty-TNF golimumab [8]. Alternatyw- bifunkcjonalnych przeciwciał nie jest nowa: pierwsze nie podawane jest inne przeciwciało, niekoniecznie rekombinowane bifunkcjonalne przeciwciało złączo- z grupy specyfików anty-TNF. Takim przykładem ne z interferonem-α2 zostało dopuszczone w 1995 r. może być podawanie rituksymabu, przeciwciała an- w immunoterapii pacjentów z czerniakiem [5]. Za- ty-CD20 antygenu limfocytów B [7]. Stwierdzono awansowane badania przedkliniczne oraz kliniczne, ponadto, że specyfiki anty-TNF mogą mieć różne głównie na II i III etapie badań, dotyczą już około właściwości in vivo i różne działanie terapeutyczne, tuzina fuzjonowanych białek przeciwciało-cytokina przykładowo etanercept, rekombinowane dimerycz- (Tabela 3). ne białko receptora TNF połączone z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG, jest skuteczny w leczeniu choroby reumatycznej, lecz zawodzi w terapii Tabela 3. Immunocytokiny na etapie I - III etapu badań klinicznych choroby Leśniowskiego-Crohna [10]. Immunocytokina Próby stosowania farmakologicznych immunomodu- (nazewnictwo Cel terapeutyczny Producent latorów w terapiach anty-TNF mają na celu uzyskanie oryginalne) niższego miana przeciwciał neutralizujących biospe- F16-IL2 (Teleukin) Rak piersi, rak płuc Philogen cyfik (reakcja HAHA), oraz/lub uzyskanie -wyższe Hu14.18-IL2 Czerniak, nerwiak Merck KGaA go stężenia leku, niestety nie zawsze z korzyścią dla (EDM273063) niedojrzały L19-IL2 (Darleukin) Czerniak, rak nerki, Philogen pacjenta. Przykładem negatywnego doświadczenia rak trzustki jest kontynuowanie podawania tiopuryny i anty-TNF NHS-IL2LT Guzy lite, niedrob- Merck KGaA w chorobie Leśniowskiego-Crohna, skutkujące pod- (EMD 521873) nokomórkowy rak wyższonym ryzykiem oportunistycznych infekcji, (Selektykina) płuc (NSCL), ziarnica w porównaniu do monoterapii anty-TNF [9]. Ogólnie złośliwa (NH) t-mAbs-y wymienione w Tabeli 2, skierowane prze- BC1-IL12 (AS1409) Czerniak Antisoma/ Novartis ciw cytokinom lub receptorom cytokin znalazły za- NHS-IL12 Guzy lite Merck KGaA stosowanie w terapii schorzeń przewlekłych, jak cho- (hTNT3-IL12, roba reumatyczna, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie MSB0010360) stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna, choroba L19-TNF (Fibromun) Czerniak Philogen Castelmansa, i innych [6]. wg [5, 6]

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 57  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ  

Argumentem przemawiającym za stosowaniem immu- Białko HMGB1 nocytokin są pomyślne wyniki uzyskane z ekspery- mentalnych modeli nowotworowych u zwierząt: przy- armakologiczna kontrola stanów zapalnych na- kładowo w mysim modelu nowotworowym podanie Fleży do priorytetowych celów terapeutycznych. 1/20 ilości immunocytokiny IL-12 (tzn. w postaci fuzji Za jeden z potencjalnych celów ostatnio uważa z przeciwciałem) jest równie skuteczne jak podanie się niewielkie amfoteryczne białko chromatynowe dwudziestokrotnie większej ilości samej interleukiny HMGB1 (high mobility group box 1), odkryte po- IL-12 [13 ]. Mówiąc precyzyjniej, istnieją przekony- nad 40 lat temu [15, 16], jest uwalniane z komó- wujące dowody na lepsze terapeutyczne efekty stoso- rek nekrotycznych, sygnalizując uszkodzenie ota- wania immunocytokiny IL-2-przeciwciało, w odniesie- czającym tkankom. Białko to znajduje się również niu do podawania osobno cytokiny i przeciwciała [14]. w przedziale jądra komórkowego nieaktywnych makrofagów i monocytów, ulegając uwolnieniu Planowane są również terapie łączone: w przypadku pod wpływem cytokin zapalnych lub bakteryjnych raka nerki, potencjalnym specyfikiem może okazać lipopolisacharydów. Tym samym białko sekrecyjne się immunocytokina utworzona na bazie interferonu γ HMBG1 zostało uznane za cytokinę, ponieważ sta- i przeciwciała skierowanego przeciw antygenowi nowi sygnał dla komórek efektorowych zapalenia, DC70, biomarkera raka nerki, być może stosowana wiążąc się m. in. z receptorami RAGE (advanced łącznie z inhibitorem proteasomów, bortezomibem. glycation end products). Udokumentowano odwrot- Stosowanie samego interferonu IFNγ w monoterapii ną zależność pomiędzy ilością krążącego we krwi raka nerki RCC (renal cell carcinoma) wiązało się HMGB1 a stężeniem rozpuszczalnych form recep- z wysoką toksycznością tego biofarmaceutyku, co spo- tora RAGE w surowicy krwi (Fukami et al., 2009). wodowało przerwanie II fazy badań klinicznych [4]. Sygnał HMGB1 z martwych komórek odbierany Do zjawisk niekorzystnych, związanych z farmako- jest m. in. przez komórki macierzyste w otaczają- logicznym stosowaniem immunocytokin w terapiach cej tkance, zapoczątkowując ich migrację i procesy przeciwnowotworowych, należy wywoływanie cięż- regeneracji uszkodzonej tkanki. Istniejące poliklo- kich stanów zapalnych całego organizmu. Jak to udo- nalne przeciwciała anty-HMGB1 jak dotąd, zostały kumentowano dla immunocytokiny IL-2, zamiast nisz- uznane za nieodpowiednie dla celów klinicznych, czącego działania na komórki nowotworowe, może za to powstały już trzy przeciwciała monoklonalne zdarzyć się dodatkowo przekierowanie tej cytokiny na (Venereau et al., 2016). komórki posiadające receptory IL-2R [3]. Terapeutyczne stosowanie immunocytokin przypusz- Podsumowanie czalnie zostanie rozszerzone dla celów nieonkologicz- mmunocytokiny mogą być stosowane albo nych. Większość tzw. nieonkologicznych immuno- w celu zahamowania, albo wzmożenia procesów cytokin, jak np. L19-IL10, F8-IL4, L19-IL2, czy też zapalnychI i aktywności leukocytów, w zależności F8-IL12p40 (naturalnego homodimeru podjednostki od rodzaju uwarunkowań patologicznych. Co wię- p40 tej cytokiny), znajduje się w fazie badań prekli- cej, immunocytokiny mogą ułatwić lub przyspie- nicznych. Jako przeciwciała-nośniki wybrano przeciw- szyć procesy odnowy tkanek. ciała F8 i L19, skierowane przeciwko izoformie fibro- nektyny człowieka. Skuteczność tych nowych biofarmaceutyków jest ści- śle związana z ich możliwością docelowego dotarcia Planowane jest stosowanie immunocytokiny IL-10 do miejsca zachodzących procesów chorobowych. (Roche-Glycart) w leczeniu zapalenia jelit IBV (inflammatory bovel disease), w chorobie reumatycznej. Farmakoterapia immunocytokin nie jest ograniczo- Wersja F8-IL-10 (dekavil) jest już w fazie II badań na wyłącznie do niszczenia komórek nowotworo- klinicznych. Immunocytokina F8-IL4 (tetravil) jest bli- wych. Znane i planowane są pozaonkologiczne ska badań klinicznych w farmakoterapii endometriozy zastosowania immunocytokin, m. in. do zwalcza- i choroby reumatycznej [6]. nia przewlekłych stanów zapalnych i w chorobach z autoimmunizacją.

58 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE 

Piśmiennictwo: 11. Ma K., Zhang H., et al. 2016. Pathogenetic and therapeutic applications of tumor necrosis factor-α (TNF-α) in major depressive disorder: a systematic review. Int J Mol Sci. 17; 1. Goldberg J.L., Sondel P.M., 2015. Enhancing cancer immunotherapy via activation of 733- 51. innate immunity. Semin. Oncol. 42; 562-572. 12. Ball S. 2007. Zumaby. Terapeutyczne przeciwciała monoklonalne. Wyd. Medyk, 2. Sondel P.M., Gilles S.D., 2012. Current and potential uses of immunocytokines as cancer Warszawa,111 str. immunotherapy. Antibodies (Basel) 4; 149-171. 13. Halin C., Rondini S., et al., 2002. Enhancement of the antitumor activity of interleukin-12 3. Tzeng A., Kwan B.H., et al., 2015. Antigen specificity can be irrelevant to immunocytokine by targeted delivery to neovasculature. Nat Biotechnol. 20; 264–269. efficacy and biodistribution. PNAS 112; 3320-3325. 14. Becker J.C., Pancook J.D., et al., 1996. T cell-mediated eradication of murine metastatic 4. Chen P., Balachandran S., 2013. Development of interferon -based immunocytokines γ melanoma induced by targeted interleukin 2 therapy. J Exp Med. 183; 2361–2366. targeting renal cancer. Oncoimmunol. 2; e24964-1. 15. Sun N.K., Chao C.C. 2005. The cytokine activity of HMGB1-extracellular escape of the 5. List T., Neri D., 2013. Immunocytokines: a review of molecules in clinical development nuclear protein. Chang Gung Med J. 28; 673-682. for cancer therapy. Clin Pharmacol Adv Appl. 5 (Suppl.); 29-45. 16. Venerau E, De Leo F., et al. 2016. HMGB1 as biomarker and drug target. Pharmacol Res. 6. Booz F., Neri D., 2016. Immunocytokines: a novel class for the treatment of chronic 111; 534-544. inflammation and autoimmune conditions. Drug Discov Today. 21; 180-188. 7. Harrold L.R., Reed G.W., et al., 2015. Comparative effectiveness and safety of rituximab versus subsequent anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis with prior exposure to anti-tumor necrosis factor therapies in the United States Corrona Uwaga: stanowisko przedstawione w niniejszym artykule nie powinno zostać odebrane ani registry. Arthr Res Ther. 17; 256-266. cytowane jako stanowisko oficjalne lub wygłoszone w imieniu URPL, WM i PB 8. Smolen J.S., Kay J., et al., 2014. Insights into the efficacy of golimumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis who discontinued prior anti-tumor necrosis Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem factor therapy: post-hoc analyses from the GO-AFTER study. Ann Rheum Dis. 73; 1811- lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie 1818. oraz na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych 9. Osterman M.T., Haynes K., et al., (2015) Effectiveness and safety of immunomodulators w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. with anti-TNF therapy in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 13; 1293-1301. Krzysztof L. Krzystyniak 10. Billmeyer U., Dieterich W., et al., 2016. Molecular mechanism of action of anti-tumor Université du Québec á Montréal (UQAM), Québec, Canada necrosis factor antibodies in inflammatory bovel disease. World J Gastroenterol. 22; e-mail: [email protected] 9300-9313.

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 59  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ  

Aktualne wytyczne europejskie dotyczące zwalczania antybiotykooporności w medycynie weterynaryjnej (cz. 2) Current European Guidelines On The Fight Against Antimicrobialresistance In Veterinary Medicine (Part 2)

Krzysztof Podhorec, Kinga Gołębiewska

Słowa kluczowe: antybiotykoopornosć, amr, wytyczne, medycyna weterynaryjna, antybiotyki, zwierzę- ta gospodarskie, zwierzęta towarzyszące, bydło, trzoda chlewna, drób, króliki, zwierzęta akwakultury, zwierzęta futerkowe Streszczenie: Stosowanie środków o działaniu przeciwdrobnoustrojowym jest nieodzowną częścią współczesnych standardów opieki medycznej oraz ochrony zdrowia zwierząt w tym przede wszystkim stad zwierząt hodowlanych. Jak wspomniano powyżej, wykorzystywanie tych środków zarówno w medycynie weterynaryjnej jak i w leczeniu ludzi może skutkować rozwojem antybiotykooporności. Ryzyko pojawienia się szczepów opornych drastycznie rośnie w momencie kiedy antybiotykoterapia nie jest prowadzona w sposób racjonalny czyli np. wtedy gdy środki przeciwdrobnoustrojowe podawane są w sposób nieukierunkowany, bez określenia gatunku bakterii z którym w danym przypadku ma się do czynienia.

Key words: antimicrobial resistance, amr, guidelines, veterinary medicine, antbiotics, farming animals, companion animals, cattle, pigs, poultry, rabbits, aquaculture, fur animals Summary: The use of antimicrobial is an indispensable part of modern standards of medical care and health of animals in this first of all livestock herds. As mentioned above, the use of those resources in both veterinary medicine and human therapy may lead to the development of antibiotic resistance. The risk of emergence of resistant strains is increasing dramatically at a time when antibiotic therapy is not conducted in a manner that is rational, eg. When antimicrobials are administered in an unfocused, without specifying the species of bacteria which in this case you’re dealing with.

Odpowiedzialność za należyte przestrzeganie Obowiązki lekarza weterynarii przepisującego zaleceń oraz prowadzenie racjonalnej środki przeciwdrobnoustrojowe antybiotykoterapii Tego typu produkty lecznicze weterynaryjne powinny Monitorowanie zjawiska oporności przeciwdrobno- być przepisywane i wydawane jedynie przez lekarza ustrojowej wymaga współpracy pomiędzy instytu- weterynarii zaznajomionego z historią leczenia da- cjami zajmującymi się ochroną zdrowia publicznego, nego stada lub zwierząt w danej hodowli i mającego a instytucjami odpowiedzialnymi za bezpieczeństwo dokładną wiedzę na temat wcześniej zastosowanych żywności jak również organami nadzorującymi le- metod leczenia zwierząt w tej grupie, ze szczególnym karzy weterynarii i resort rolnictwa. Konieczny jest uwzględnieniem statusu epidemiologicznego zwierząt również udział przedstawicieli przemysłu, lekarzy leczonych. Niezwykle ważne jest również wypracowa- weterynarii wolnej praktyki, rolników. Wszyscy oni nie takich kontaktów służbowych z właścicielem sta- ponoszą znaczną odpowiedzialność w tej kwestii. da, rolnikiem, przedsiębiorcą, aby istniała możliwość Jednak nie można doprowadzić do sytuacji, gdy cała podjęcia przez lekarza weterynarii w pełni niezależnej odpowiedzialność ulegnie w ten sposób rozmyciu, decyzji co do proponowanej metody leczenia, opartej w związku z dużą liczbą interesariuszy. Należy ja- wyłącznie na aktualnej wiedzy medycznej. sno powiedzieć, że pierwszoplanową rolę, a także Wypracowanie takiej pozycji zawodowej można odpowiedzialność w kontekście przeciwdziałaniu osiągnąć na kilka rozmaitych sposobów. Przede rozwojowi antybiotykooporności mają zawsze osoby wszystkim należy przedsięwziąć takie środki, aby uprawnione do przepisywania i wydawania środków ograniczyć dość często stosowany mechanizm za- przeciwdrobnoustrojowych do stosowania oraz pro- chęt finansowych funkcjonujący pomiędzy lekarza wadzące leczenie, a więc siłą rzeczy głównie lekarze mi weterynarii wolnej praktyki, a dystrybutorami lub weterynarii. innymi przedstawicielami przemysłu farmaceutycznego oraz aby ograniczyć możliwość występowania

60 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE  konfliktu interesów, który może skutkować nieod- leczenia, jeśli tego będzie wymagała sytuacja. Do- powiednim lub zupełnie zbędnym przepisywaniem datkowo należy uwrażliwiać lekarzy weterynarii na i sprzedawaniem środków przeciwdrobnoustrojo- konieczność przestrzegania przez nich w codziennej wych przy jednoczesnym umożliwieniu zachowania pracy, narodowych czy też regionalnych zaleceń do- zrównoważonego systemu ochrony zdrowia zwierząt. tyczących wykorzystywania środków przeciwdrob- Dobrym pomysłem wydaje się również wprowadze- noustrojowych, w szczególności ich właściwego nie różnego rodzaju umów lub kontraktów zawiera- przepisywania i wydawania. nych pomiędzy lekarzami weterynarii, a hodowcami, Lekarze weterynarii powinni również zwrócić szcze- tak, aby współpraca miedzy nimi miała bardziej dłu- gólną uwagę na korzystanie w swoje pracy z najbardziej gofalowy charakter. Taki system współpracy zdecy- aktualnych wytycznych dotyczących stosowanych dowanie ułatwi lekarzowi weterynarii lepsze zrozu- schematów leczenia, wydawanych przez odpowiednie mienie ogólnego statusu zdrowia zwierząt w danym instytucje krajowe za to odpowiedzialne. Wytyczne stadzie lub hodowli, a przez to umożliwi ograniczenie te powinny być głównie nastawione na przekazanie występowania chorób i przy okazji zużycie środków praktykującym lekarzom weterynarii aktualnych in- przeciwdrobnoustrojowych. formacji dotyczących właściwego wyboru najbardziej odpowiedniego środka przeciwdrobnoustrojowego Lekarz weterynarii powinien przepisywać środki w danym wskazaniu, przy uwzględnieniu aktualnej przeciwdrobnoustrojowe jedynie po przeprowa- sytuacji epidemiologicznej oraz na wskazanie najbar- dzeniu badania klinicznego zwierząt na miejscu dziej odpowiedniego schematu dawkowania i drogi i po jednoznacznym ustaleniu, że występujące podania w danej jednostce chorobowej. u zwierząt objawy wskazują niezaprzeczalnie na chorobę, u którego podłoża leży zakażenie bakte- Ważne byłoby, by lekarze weterynarii wolnej prakty- ryjne. Dodatkowo, gdy jest to tylko możliwe lekarz ki, podobnie jak lekarze medycyny, mogli korzystać weterynarii powinien pobrać odpowiednie próby z przygotowanych na podstawie praktycznych do- diagnostyczne, dzięki którym, po przeprowadze- świadczeń protokołów zawierających schematy po- niu badania w tym izolacji, ocenie lekowrażliwości stępowania dla najczęściej występujących rodzajów i wykonaniu antybiogramu będzie w stanie ziden- zakażeń. Protokoły te powinny przede wszystkim tyfikować drobnoustrój i określić jego potencjal- brać pod uwagę miejscowe, regionalne czy też kra- ną wrażliwość na poszczególne, dostępne środki jowe trendy zwiane z narastaniem oporności. Takie przeciwdrobnoustrojowe. dane zebrane w postaci protokołów postępowania terapeutycznego znakomicie ułatwiłyby zadanie leka- W przypadkach ostrego przebiegu choroby, gdy ko- rzom weterynarii pracującym w terenie, gdzie często niecznym staje się natychmiastowe rozpoczęcie le- mało dostępne jest wykonanie antybiogramu. Korzy- czenia, w celu uniknięcia znacznego cierpienia zwie- stanie z takich porad umożliwiłoby im wybór najtraf- rząt oraz dalszego rozprzestrzeniania lub rozsiewania niej dobranych środków przeciwdrobnoustrojowych patogenów w środowisku nadal zaleca się zbieranie już na podstawie samych objawów oraz położenia próbek przeznaczonych do badań. Jeśli zbieranie geograficznego danego gospodarstwa. próbek rozpoczyna się od razu, jeszcze przed roz- poczęciem leczenia, antybiogram można wykonać Okresowe publikowanie zaktualizowanych danych w trakcie rozpoczynania leczenia. Mówiąc krócej, pochodzących z narodowego programu nadzoru nad na wykonanie antybiogramu nigdy nie jest za póź- konsumpcją środków przeciwdrobnoustrojowych, no. Wyniki tego badania mogą posłużyć do wyboru który jest obowiązkowy dla wszystkich krajów najlepszego z możliwych do zastosowania środków członkowskich Unii Europejskiej, wydatnie przy- przeciwdrobnoustrojowych, jeżeli mamy do czynie- czynia się do ulepszenia i uszczegółowienia danych nia z sytuacją, gdy leczenie jeszcze się nie skończyło zawartych w protokołach postępowania adresowa- lub do określenia statusu epidemiologicznego sta- nych do lekarzy weterynarii. Kolejną kwestią, którą da i kontynuacji monitoringu epidemiologicznego. powinno się rozważyć przed rozpoczęciem leczenia W sytuacjach, gdy leczenie zostało rozpoczęte na jest określenie przez lekarza czy wybrał najbardziej bieżąco (empirycznie), powtórne badanie lekowraż- odpowiedni środek przeciwdrobnoustrojowy opie- liwości przeprowadzone w trakcie leczenia pozwala rając się na aktualnych danych farmakokinetycz- na określenie i monitorowanie trendów dotyczących nych i farmakodynamicznych oraz po zapoznaniu wrażliwości bakterii odpowiedzialnych za choro- się z mechanizmem działania różnych klas środków bę oraz następnie może umożliwić zmianę sposobu przeciwdrobnoustrojowych.

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 61  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ  

Lekarz weterynarii opracowując sposób postępowania pracujący tam robotnicy lub hodowcy. Są to więc powinien dążyć do wykorzystywania podczas jednego ludzie najważniejsi z punktu widzenia racjonalne- protokołu leczenia tylko pojedynczej substancji czynnej go stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych zamiast wprowadzania kombinacji dwóch lub więcej i to oni powinni zdawać sobie sprawę jak ważne jest substancji, a w przypadku, gdy w oparciu o swoją wie- dokładne wypełnianie poleceń i instrukcji, dotyczą- dzę, przepisuje kombinację kilku substancji musi mieć cych właściwego sposobu podawania tych środków, całkowitą pewność, że każda z tych substancji czyn- przekazanych przez lekarza weterynarii przepisują- nych z osobna jest aktywna przeciw drobnoustrojom cego te produkty lecznicze weterynaryjne. Te osoby wywołującym chorobę. odgrywają zasadniczą rolę w utrzymaniu wysokiej Lekarz weterynarii, jeśli sam nie podaje zaordynowa- ogólnej zdrowotności stada pozostającego pod ich nych przez siebie środków przeciwdrobnoustrojowych nadzorem. To oni sygnalizują lekarzowi weteryna- jest w pełni odpowiedzialny za należyte poinformowanie rii występowanie objawów, które mogą wskazywać i przygotowanie do tego osób wykonujących jego pole- na rozwój choroby. Dotyczy to zarówno chorób cenia. Informacje przekazywane przez lekarza wetery- wymagających podawania środków przeciwdrob- narii powinny być przede wszystkim zgodne z Drukami noustrojowych jak i innych. Jak więc widać infor- Informacyjnymi zastosowanego środka przeciwdrobno- mowanie tych osób o tym, na jakie objawy muszą ustrojowego i być dostosowane do zastosowanej dawki, zwracać szczególną uwagę i o wystąpieniu jakich wskazań oraz przewidywanych okresów karencji oraz objawów informować lekarza weterynarii i wła- powinny umożliwić racjonalne stosowanie i obchodze- ściciela stada staje się niezwykle istotne, gdyż błę- nie się z tym produktem leczniczym weterynaryjnym. dy na tym etapie mogą skutkować niepotrzebnym rozpoczęciem terapii z zastosowaniem środków Lekarze weterynarii, jako przedstawiciele zawodu za- przeciwdrobnoustrojowych. ufania publicznego, powinni również pamiętać o swoim ustawowym obowiązku i bez zbędnej zwłoki zgłaszać Zasadnym wydaje się również przypomnienie, wszelkie podejrzenia występowania działań niepożą- że rolnicy oraz hodowcy, którzy podczas prowa- danych tych środków przeciwdrobnoustrojowych, ze dzenia nawet bardzo intensywnej produkcji wy- szczególnym uwzględnieniem braku skuteczności lub korzystują pasze dobrej jakości oraz umiejętnie osłabienia działania takich substancji. Zgłaszanie ta- zarządzają ich zakupem, przechowywaniem oraz kich działań powinno być prowadzone w ramach ist- zadawaniem, a także zwracają szczególną uwagę niejącego systemu nadzoru nad bezpieczeństwem sto- na elementy bioasekuracji dotyczące tych kwestii sowaniem produktów leczniczych weterynaryjnych. mogą znacząco wpłynąć na ogólny poziom zdro- W związku z narastającym w niepokojącym tempie wotności ich stad i przez to znacznie zredukować zjawiskiem oporności przeciwdrobnoustrojowej, le- późniejszą potrzebę stosowania środków przeciw- karze weterynarii prowadzący leczenie, każdorazowo drobnoustrojowych. Każda osoba odpowiedzial- powinni zastanawiać się nad długofalowym rozwiąza- na za podawanie środków przeciwdrobnoustro- niem problemów zdrowotnych danej grupy zwierząt, jowych powinna sumiennie wypełniać polecenia tak, aby w miarę możliwości choroba nie powróciła, lekarza weterynarii nadzorującego leczenie. Po- ponieważ przy każdym kolejnym rzucie choroby jej winna przestrzegać zapisów zawartych w Drukach zwalczenie może być jeszcze trudniejsze w związku Informacyjnych danego środka o działaniu prze- z potencjalnym brakiem dostępności skutecznych pro- ciwdrobnoustrojowym, który ma zastosowanie duktów leczniczych weterynaryjnych w coraz liczniej- w ordynowanym leczeniu oraz przestrzegać in- szych przypadkach antybiotykoodporności. nych, sporządzonych przez władze lokalne wytycznych, powstających najczęściej w odpowiedzi na dynamicznie zmieniającą się sytuację epide- Osoby upoważnione przez lekarza weterynarii do podawania środków przeciwdrobnoustrojowych miologiczną w danym regionie. Należy również przestrzegać wytycznych oraz re- Osobami podającymi środki przeciwdrobnoustrojowe komendacji innych branżowych organizacji do- zwierzętom towarzyszącym są najczęściej albo leka- tyczących roztropnego używania środków prze- rze weterynarii albo właściciele zwierząt, podczas gdy ciwdrobnoustrojowych, szczególnie podczas w przypadku zwierząt konsumpcyjnych, zwierząt doustnego podawania tych środków (środki prze- akwakultury czy też zwierząt futerkowych najczę- ciwdrobnoustrojowe dodawane do paszy lub stoso- ściej osobami odpowiedzialnymi za stosowanie tych wane z wodą do picia). produktów leczniczych weterynaryjnych są rolnicy,

62 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE 

Bardzo ważne podczas masowego leczenia zwierząt czych weterynaryjnych w mięsie, mleku, jajach, mio- np. w stadach towarowych jest upewnienie się, że dzie i innych produktach pochodzenia zwierzęcego. właściwa i cała grupa zwierząt została objęta lecze- Każda inna osoba mająca kontakt z produktami lecz- niem oraz że zastosowano u nich odpowiednią daw- niczymi weterynaryjnymi o działaniu przeciwdrobno- kę oraz czas trwania leczenia zgodnie z właściwym ustrojowym powinna ponadto na stałe współpracować, schematem opisanym przez producenta danego pro- najlepiej z tym samym, lekarzem weterynarii, który duktu leczniczego weterynaryjnego. poprzez regularne wizyty pozna daną grupę zwierząt, Niezwykle ważną kwestią jest również zwrócenie będzie znał historię leczenia stada oraz będzie przez uwagi na fakt, że zwierzęta chore bardzo często ce- to w stanie określić aktualny stan zdrowia zwierząt chuje znaczne obniżenie apetytu i przez to chęci po- w danej grupie zwierząt. To z kolei umożliwi mu bierania paszy. W związku z tym konieczne staje się wprowadzenie adekwatnych i skutecznych środków stałe monitorowanie ilości zadawanej i spożywanej dotyczących zapobiegania występowaniu chorobom. paszy w celu upewnienia się, że leczone tą drogą zwie- Zapobieganie wystąpieniu chorobom pozwoli nato- rzęta przyjęły odpowiednią ilość paszy leczniczej, a co miast utrzymanie odpowiedniego dobrostanu w grupie za tym idzie, że przyjęły odpowiednią dawkę środka zwierząt. Osoby nadzorujące zwierzęta powinny stale przeciwdrobnoustrojowego. Jest to szczególnie ważne dbać o przestrzeganie właściwego schematu leczenia w kontekście potencjalnego zagrożenia przyjęcia zbyt z uwzględnieniem właściwej dawki, czasu trwania małej dawki produktu leczniczego weterynaryjnego. oraz dawkowania używanych produktów leczniczych Niedoszacowanie dawki środków przeciwdrobno- weterynaryjnych. ustrojowych - to jedna z ważniejszych przyczyn nie- Podsumowując tę część należy napisać, że każdy, powodzenia leczenia i pojawiania się oporności, stąd kto ma kontakt z tego typu produktami leczniczymi jest to tak ważne. Jeśli dojdzie już do takiej sytuacji, weterynaryjnymi powinien cechować się świadomo- w której spożycie paszy leczniczej jest znacznie po- ścią ogólnych zasad prowadzenia racjonalnej anty- niżej zakładanego minimum, osoby nadzorujące zwie- biotykoterapii oraz jej wpływu na rozwój oporności rzęta muszą natychmiast poinformować o tym fakcie oraz koniecznością wykonywania antybiogramów nadzorującego proces leczenia lekarza weterynarii. i innych badań lekowrażliwości we wszystkich tych Lekarz ten powinien określić konieczność zmiany przypadkach, gdzie tylko jest to możliwe. sposobu ordynowania produktów leczniczych weterynaryjnych np. poprzez zalecenie zmiany z podawania doustnego na podawanie parenteralne. Obowiązki przedstawicieli przemysłu Należy pamiętać również, że zgodnie z odpowied- farmaceutycznego, farmaceutów, nimi przepisami krajowymi jak i wspólnotowymi, sprzedawców i hurtowników każdy, kto podaje preparaty przeciwdrobnoustrojowe Reklama a informacja powinien pozyskiwać je z legalnych źródeł po wcze- arówno prawo wspólnotowe jak i krajowe okre- śniejszym przepisaniu ich przez lekarza weterynarii. śla, że w niektórych okolicznościach, część pro- Musi on również gwarantować zachowanie bezpie- duktówZ leczniczych weterynaryjnych wydawanych czeństwa łańcucha żywnościowego w przypadku jest wyłącznie z przepisu lekarza weterynarii. Tak hodowli zwierząt konsumpcyjnych, szczególnie po- często dzieje się na przykład w przypadku produktów przez przestrzeganie zaleceń lekarza weterynarii, leczniczych weterynaryjnych przeznaczonych do sto- a dotyczących w szczególności sposobu dawkowania sowania u zwierząt konsumpcyjnych. i drogi podania środków przeciwdrobnoustrojowych. Kraje członkowskie mogą w związku z tym zakazać reklamy skierowanej do ogółu społeczeństwa, takich Okresy karencji właśnie produktów leczniczych weterynaryjnych,. Podający musi również zagwarantować, że będą Przedsiębiorcy rynku farmaceutycznego, którzy do- przestrzegane, wskazane w Drukach Informacyjnych starczają środki przeciwdrobnoustrojowe do użyt- danego produktu leczniczego weterynaryjnego, okre- kowników końcowych takich jak farmaceuci, hurtow- sy karencji dla poszczególnych tkanek i produktów nicy lub sprzedawcy, zobowiązani są do zapewnienia, pochodzenia zwierzęcego. Ma to na celu zapewnie- że dostawa odbyła się na podstawie ważnej, prawi- nie bezpieczeństwa takiej żywności przewiający się dłowo wystawionej recepty lekarza weterynarii, ze nieobecnością pozostałości takich produktów leczni- szczególnym uwzględnieniem sprzedaży interneto-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 63  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ   wej. Muszą oni zadbać o to, by informacje przeznaczo- priorytetowe, które są niezbędne do zrealizowania ne dla użytkownika, które są niezbędne dla prawidło- w najbliższych latach. Powinny do nich należeć ba- wego obchodzenia się z takim produktem leczniczym dania nad dostosowywaniem dawkowania tak, aby weterynaryjnym były zaprezentowane zgodnie z aktu- zapewnić dalszą skuteczność tej grupy produktów alnym stanem prawnym i by odpowiadały informacjom leczniczych weterynaryjnych. Badania te powinny pochodzącym z Druków Informacyjnych. opierać się na wykonanych wcześniej badaniach Przedstawiciele przemysłu farmaceutycznego oraz farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Po- hurtownicy powinni ograniczyć reklamę oferowanych móc może również tworzenie nowoczesnych for- przez siebie produktów leczniczych weterynaryjnych, mulacji starych klas produktów leczniczych wetery- kierowaną do osób uprawnionych do wystawiania re- naryjnych o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, cept jedynie do obiektywnych informacji pozostają- które pomimo upływu lat nadal pozostały skuteczne cych w zgodzie z treścią Charakterystyki Produktu przeciwko wielu patogenom bakteryjnym izolowa- Leczniczego Weterynaryjnego. nym u zwierząt. Przykładem takiej grupy środków przeciwdrobnoustrojowych mogą być penicyliny. W informacjach tych powinno być również jasno wska- Palącym problemem jest również brak produktów zane, że niewłaściwe stosowanie takiego produktu lecz- leczniczych weterynaryjnych, służących do lecze- niczego weterynaryjnego może skutkować rozwojem nia wielu bardzo poważnych chorób zakaźnych oporności. W związku z tym we wszystkich informacjach u grupy zwierząt określanych jako tzw. MUMS przekazywanych przez producentów oraz hurtownie pro- (Minor uses/Minor species np. pszczoły). duktów leczniczych weterynaryjnych powinna znaleźć się również informacja o konieczności rozważnego ich sto- Jednym z rozwijanych ostatnio rozwiązań pro- sowania. Należy unikać prowadzenia wszelkich kampanii ponowanych przez przemysł farmaceutyczny jest marketingowych powiązanych z jakimikolwiek korzy- tworzenie nowych komercyjnych, łączonych pro- ściami finansowymi lub innymi korzyściami materialny- duktów leczniczych weterynaryjnych w postaci mi dla osób uprawnionych do wypisywania recept. produktów złożonych zawierających połączenie kilku substancji czynnych należących do grupy środków przeciwdrobnoustrojowych. Należy uni- Zadania do realizacji kać takich połączeń z wyjątkiem bardzo specyficz- Dostępne na rynku wielkości opakowań oraz różne nych przypadków, które powinny być dokładnie moce środka przeciwdrobnoustrojowego powinny być uzasadnione i udokumentowane. dostosowane do zarejestrowanych wskazań w celu uniknięcia niewłaściwego dawkowania w tym wystę- powania przypadków przedawkowania. Dodatkowo, Podmioty działające na rynku pasz przedstawiciele przemysłu, hurtownicy oraz wszyscy zaangażowani w łańcuch dystrybucji środków odmioty działające na rynku pasz muszą stoso- przeciwdrobnoustrojowych powinni współpracować Pwać się do wymagań dobrej praktyki higienicz- w celu wprowadzenia środków zmierzających do łatwe- nej w zakresie produkcji pasz. Między innymi zobo- go monitorowania oraz kontrolowania dostaw oraz kon- wiązane są do wprowadzania zasad zapewniających sumpcji tych produktów leczniczych weterynaryjnych, produkcję bezpiecznej oraz odpowiednio zbilanso- włącznie ze zgłaszaniem tych danych przez podmioty wanej, pod względem zawartości składników od- odpowiedzialne do odpowiednich władz krajowych. żywczych, paszy. Przedsiębiorcy ci muszą również zadbać o najodpowiedniejszą formulację takiej pa- W związku z tym, że oporność przeciwdrobnoustrojowa szy, by była ona dostosowana dla konkretnego ga- jest zjawiskiem występującym naturalnie, a dodatkowo tunku zwierząt celem ułatwienia jej skarmiania. zostało ono przyspieszone przez nierozważne działania człowieka, przemysł farmaceutyczny powinien uznać Zobowiązani są również do zapewnienia, że poza jeden ze swoich priorytetów poszukiwanie alterna- szczególne składniki spełniają wszystkie wyma- tywnych sposobów leczenia. Przemysł powinien zatem gane normy oraz, że proces produkcyjny został tak skupić się nad rozwojem nowych biologicznych pro- zaprojektowany i zwalidowany by zapobiec wystę- duktów leczniczych weterynaryjnych, ze szczególnym powaniu szkodliwych zanieczyszczeń mogących uwzględnieniem szczepionek oraz szybkich oraz nie- wpływać na bezpieczeństwo tak wytworzonej pa- drogich testów diagnostycznych. Przedstawiciele bran- szy. Podmioty działające na rynku pasz zajmujące ży farmaceutycznej powinni także określić zadania się wytwarzaniem pasz leczniczych powinny po-

64 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE  siadać certyfikację lub akredytację wytwórców pre- Wydziały medycyny weterynaryjnej oraz miksów leczniczych. Muszą one spełniać wszystkie szkoły rolnicze wymagania przewidziane dla pasz leczniczych oraz ydziały medycyny weterynaryjnej, szkoły rol- powinny być produkowane jedynie z wykorzysta- nicze oraz inne instytucje zajmujące się edu- niem premiksów leczniczych dopuszczonych do ob- kacjąW osób, które w późniejszej pracy będą mogły rotu na podstawie aktualnie obowiązującego prawa zetknąć się z tematyką antybiotykooporności lub po- farmaceutycznego oraz po wydaniu zlecenia przez przez swoją pracę wpływać na nią, powinny zapew- lekarza weterynarii. Cały proces, niezależnie od nić należytą uwagę tematom związaną z tym zagad- etapu, powinien być prowadzony z poszanowaniem nieniem. Powinny również zapewnić prowadzenie dobrej praktyki wytwarzania i tak, aby zapewniać tak skonstruowanych programów edukacyjnych, na- odpowiedni stopień rozdrobnienia oraz wymieszania kierowanych na przyswojenie prawidłowych technik poszczególnych składników w celu zapewnienia na- racjonalnej antybiotykoterapii, zarówno w czasie stu- leżytej homogenności środka przeciwdrobnoustrojo- diów jak również po ich ukończeniu np. w ramach wego w wytworzonej paszy. studiów podyplomowych. W sytuacjach tych szcze- Bardzo ważne jest również podjęcie kroków w celu gólnie ważne wydaje się tworzenie takich programów uniknięcia zanieczyszczeń krzyżowych oraz zmini- nauczania, które pozwolą na przekazanie najnowszej malizowania przeniesienia środków przeciwdrob- wiedzy medycznej, a przez to zapewnienie, że osoba noustrojowych do kolejnych szarż paszy. Zgodnie kończąca taki cykl kształcenia będzie należycie poin- z prawodawstwem wspólnotowym pasze lecznicze formowana i wyposażona w aktualną wiedzę. muszą być odpowiednio oznakowane i dostarczane Zarówno w ramach studiów magisterskich, jak i po do użytkowników końcowych jedynie po okazaniu ich ukończeniu powinno wprowadzać się równolegle ważnego zlecenia wystawionego przez lekarza wete- programy edukacyjne propagujące właściwe i nowo- rynarii. Powinno się również przechowywać szcze- czesne metody hodowli i uprawy, mające pozytywnie gółowe dane dotyczące użytych środków przeciw- oddziaływać na zdrowie zwierząt. W ramach tych pro- drobnoustrojowych w wytworzonej paszy leczniczej gramów powinno omawiać się takie zagadnienia jak oraz miejsca jej przeznaczenia. bioasekuracja, sanityzacja, dobre praktyki hodowli i dobre praktyki gospodarowania, programy planowa- Podmioty działające w sektorze nia zdrowia stada, które będą zapobiegały rozwojowi spożywczym zakażeń i zmniejszają konieczność późniejszego wykorzystywania środków przeciwdrobnoustrojowych. odmioty sektora spożywczego, włącznie ze sprze- Zasadnym wydaje się również by zagadnienia dawcami, powinni sprzyjać produkcji takiej żywno- dotyczące środków przeciwdrobnoustrojowych ści,P która została wytworzona z zachowaniem wysokich i oporności powinny stanowić temat do rozwa- standardów wynikających z wdrożonych programów żań już nawet na poziomie edukacji podstawowej jakości oraz takiej która była dostarczana do odbiorcy w dziale dotyczącym zdrowia publicznego oraz z zachowaniem zasad dobrej praktyki dystrybucji i do- bezpieczeństwa żywności np. w szkołach średnich. brej praktyki higienicznej. Do takich zasad można za- liczyć minimalizowanie użycia środków przeciwdrob- Ośrodki uniwersyteckie i inne ośrodki badawcze po- noustrojowych przy jej produkcji oraz promowanie winny w sposób priorytetowy traktować badania na- wysokich standardów dotyczących dobrostanu zwierząt. ukowe dotyczące badań z obszaru antybiotykoopor- ności. W zakresie medycyny weterynaryjnej należy Podmioty te nie powinny również wykorzystywać zająć się przede wszystkim poszukiwaniem i rozwo- sloganów reklamowych, które mogą wprowadzić jem innych, bardziej korzystnych metod kontroli za- w błąd konsumenta (np. hasło „wolny od antybioty- każeń oraz późniejszą oceną wpływu użycia środków ków”) podczas gdy zwierzęta przeznaczone do spoży- przeciwdrobnoustrojowych u zwierząt lepiej zabez- cia były hodowane jedynie w warunkach „rozważnego pieczających ogólną zdrowotność populacji ludzi, używania antybiotyków” czyli z ich użyciem, ale przy bezpieczeństwo zdrowia publicznego oraz minimali- spełnieniu pewnych warunków wskazanych w Cha- zujących negatywny wpływ na środowisko. rakterystyce Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, a przez to zgodnie z prawem. Organizację konsumenc- Do kolejnych zadań postawionych przed współczesną kie powinny aktywnie wspierać takie działania. medycyną weterynaryjną należy także dalsze badanie farmakokinetyki oraz farmakodynamiki środków prze-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 65  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ   ciwdrobnoustrojowych z wykorzystaniem modeli służą- przeciwdrobnoustrojowych. Powinny one również cych do badania efektu stosowania różnych schematów rozpropagowywać wśród swoich członków mate- dawkowania (opartych o różne połączenia: choroba, riały edukacyjne oraz inne informację dotyczące patogen, tkanki docelowe, gatunki docelowe). Wyniki tych zagadnień. Pożądane jest również wspieranie tych badań powinny stanowić naukową podstawę póź- innych krajowych inicjatyw związanych ze zbiera- niejszych zmian w stosowanych dotychczas schematach niem danych na temat wielkości sprzedaży środków dawkowania celem ich optymalizacji. Należy zająć się przeciwdrobnoustrojowych. również dalszym badaniem oporności krzyżowej oraz Przedstawiciele przemysłu powinni dbać także oporności typu co-resistance ze szczególnym uwzględ- o możliwie najszersze wprowadzanie różnych, do- nieniem oporności typu co-resistance obserwowanej stosowanych do ich potrzeb systemów jakości oraz w odniesieniu do środków dezynfekcyjnych oraz środ- produkcji oraz dystrybucji produktów leczniczych ków przeciwdrobnoustrojowych jak również rozwojem weterynaryjnych, dzięki którym będzie możliwe oporności typu co-resistance między środkami przeciw- wprowadzanie zasad racjonalnego używania środ- drobnoustrojowymi, a pewnymi metalami. ków przeciwdrobnoustrojowych w tym przede Niemniej ważne, jak w medycynie człowieka staje się wszystkim tych które będą gwarantowały możli- również poszukiwanie innych, nowych środków prze- wość zmniejszenia konieczności ordynowania le- ciwdrobnoustrojowych. Wydziały medycyny wete- czenia przeciwdrobnoustrojowego oraz umożliwią rynaryjnej powinny również zapewnić informację na zabezpieczenie należytego dobrostanu zwierząt. temat zakażeń szpitalnych w praktyce lekarsko-weterynaryjnej oraz klinikach z opisaniem wykorzystania procedur monitorowania oraz wykrywania i zgłaszania Grupy producenckie oraz stowarzyszenia przypadków wystąpienia zakażeń oraz z opisem środ- producentów rolnych ków dotyczących zapobiegania oraz kontroli zapew- soby zrzeszone w grupach producenckich jak niających minimalizowanie wstępowania takich przy- i innych stowarzyszeniach branżowych sekto- padków. Ważne jest, by w wydawanych publikacjach raO rolniczego również powinny dbać o upowszech- naukowych również wskazywać zasady rozważnego nianie zasad dotyczących leczenia przeciwdrobno- stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych. ustrojowego wśród członków tychże organizacji oraz dbać o należyte ich przestrzeganie. Stowarzy- Stowarzyszenia lekarzy weterynarii szenia powinny dbać o upowszechnianie wiedzy dotyczącej potencjalnych następstw związanych towarzyszenia lekarzy weterynarii powinny wspie- ze stosowaniem leczenia przeciwdrobnoustrojo- rać tworzenie wytycznych oraz rekomendacji doty- wego ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka wy- czącychS rozważnego stosowania środków przeciwdrob- stąpienia antybiotykooporności i dlatego dążyć do noustrojowych oraz zachęcać do ich wprowadzania ograniczenia ich zużycia w codziennej praktyce. i przestrzegania. Stowarzyszenia oraz ciała naukowe Również i inne, pośrednie czynniki rozwoju an- powinny również organizować szkolenia i warsztaty tybiotykooporności powinny być brane pod uwa- o tej tematyce przeznaczone dla lekarzy weterynarii gę i nagłaśniane np. rozwój antybiotykooporności wolnej praktyki. Zalecane jest również wprowadzenie w wyniku bezpośredniego kontaktu ze zwierzętami. zasad prowadzenia racjonalnej antybiotykoterapii do W miarę możliwości powinny być organizowane kodeksów poszczególnych stowarzyszeń, w tym do warsztaty, szkolenia oraz przygotowywane reko- kodeksu etyki lekarza weterynarii i propagowanie tej mendację dla rolników i hodowców zwierząt wska- idei pośród swoich członków. zujące takie środki zapobiegawcze, które umożliwią zachowanie odpowiedniego statusu zdrowia zwie- rząt w danym stadzie bądź grupie bez konieczności Stowarzyszenia przemysłu używania środków przeciwdrobnoustrojowych lub farmaceutycznego przy ich możliwe najmniejszym wykorzystaniu. Do towarzyszenia te również powinny kontynuować takich środków zapobiegających rozwojowi opisy- wspieranie wprowadzania i rozwoju wszelkich ini- wanego zjawiska należą elementy bioasekuracji, cjatywS związanych ze zwalczaniem antybiotykoopor- dobre praktyki gospodarowania, oraz stworzenie ności oraz promować rozważne używanie środków planu ochrony zdrowia stada. Praktyki te umożli-

66 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE  wiają wydatne zmniejszenie potrzeby odwoływania jące pracę lekarzy weterynarii powinny również się do środków przeciwdrobnoustrojowych podczas rozważyć konieczność prowadzenia obowiązko- prowadzenia leczenia. W szkoleniach prowadzonych wych warsztatów bądź szkoleń edukacyjnych dla dla przedstawicieli powyższych grup zawodowych tych z lekarzy weterynarii, którzy stosują wątpli- powinno się również uwzględnić takie elementy jak we praktyki związane z przepisywaniem środków techniki właściwego podawania produktów leczni- przeciwdrobnoustrojowych. W razie konieczności czych weterynaryjnych z tej grupy oraz ich wpływ na powinny być również prowadzone kontrole gospo- środowisko naturalne. darstw rolnych w celu oceny stosowanych technik hodowli oraz uprawy, ze szczególnym uwzględ- nieniem czynników warunkujących prawidłowy Krajowe organy regulacyjne stan zdrowia zwierząt, arówno organy regulacyjne szczebla lokalnego • należy również przemyśleć kwestie związane jak i krajowego są zobowiązane do bardzo ak- z wprowadzeniem obowiązkowych programów tywnegoZ podejścia i w konsekwencji realizacji pro- ochrony zdrowia stad, uwzględniających, wspie- gramów opartych na ocenie ryzyka, a związanych rających, a może i wymuszających, poprzez swój z tworzeniem i rozwojem działań umożliwiających kształt, przestrzeganie dobrych praktyk w tym za- uzyskanie pewności należytego i odpowiedzialnego kresie. Przy tej okazji ważne jest również upew- korzystania ze środków przeciwdrobnoustrojowych. nienie się, że wszystkie normy dotyczące poziomu higieny zostały spełnione, szczególnie w tych sta- Niezbędna staję się wówczas również konieczność dach gdzie wcześniej stwierdzono problemy, weryfikacji, sprawdzania oraz egzekwowania wy- magań w odniesieniu do składanych wniosków o do- • władze krajowe powinny także wspierać wszel- puszczenie do obrotu tego rodzaju produktów leczni- kie inicjatywy zmierzające do rozpoczęcia lub czych weterynaryjnych. Są one także odpowiedzialne kontynuowania badań naukowych nad stworze- za zapewnienie należytych zasobów umożliwiających niem alternatywnych dla środków przeciwdrob- wprowadzanie tych środków. Często zajmują się one noustrojowych metod leczenia, nowych testów również prowadzeniem badań naukowych i kampanii diagnostycznych oraz wszelkich działań mających społecznych szerzących wiedzę o antybiotykach. na celu uświadamianie konieczności roztropnego stosowania tego rodzaju produktów leczniczych Do szczegółowych zadań krajowych organów refe- weterynaryjnych, rencyjnych oraz innych instytucji z obszaru medycyny weterynaryjnej powinny należeć w szczególności: • krajowe instytucje związane z ochroną zdrowia powinny także, w miarę możliwości, finansować, • zapewnienie, że narodowe strategie są wprowadza- wspierać oraz rozpowszechniać i wdrażać wytyczne i rozwijane zgodnie z oficjalnymi wytycznymi ne dotyczące zarówno rozważnego stosowania Wspólnoty. Wszelkie narodowe strategie powinny antybiotyków jak też konieczności stosowania do- zawsze charakteryzować się szeroką współpracą brych praktyk higienicznych. Powinny one także pomiędzy organami regulacyjnymi z dziedziny finansować i wspierać kampanie związane z pogłę- weterynarii, organów regulacyjnych z dziedziny bianiem świadomości w społeczeństwie oraz inne ochrony zdrowia ludzi, oraz innych instytucji nie- kampanię i szkolenia związane z opornością, skie- zbędnych do prawidłowego i pełnego powodzenia rowane do rolników oraz lekarzy weterynarii, takich planów strategicznych np. krajowych orga- nów zajmujących się ochrona środowiska, • organy krajowe powinny także rozwijać środki kontroli, zmierzające do minimalizowania roz- • poszczególne instytucje państwowe powinny przestrzeniania się szczepów bakterii opornych wprowadzać także narodowe strategie przeciw- na obszary gdzie poziom oporności jest niski lub działania oporności w taki sposób, aby umożli- dopiero przybiera na sile. Do czynników zabezpie- wić ocenę wpływu na efektywność wdrażanych czających należy zaliczyć stosowanie technik bio- działań, asekuracji, sanityzacji, rozpoznawanie nosicieli, • prowadzenie, gdzie jest to wskazane, ukierunko- stosowanie kwarantanny, wprowadzanie restrykcji wanych kontroli tych z lekarzy weterynarii, którzy dotyczących przemieszczania oraz prowadzenie w swojej pracy cechują się znacznym wykorzysty- innego rodzaju badań mających na celu identyfika- waniem bądź wręcz nadużywaniem środków prze- cje nowych zagrożeń, ciwdrobnoustrojowych. Organy krajowe nadzoru-

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 67  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ  

• krajowe organy referencyjne są również odpowie- Zwiększanie świadomości dzialne za ustanowienie obowiązkowych progra- mów nadzoru i innych programów awaryjnych oraz ahamowanie rozwoju i narastania oporności późniejsze ich egzekwowanie. przeciwdrobnoustrojowe jest możliwe jedy- nieZ poprzez należyte i rozważne stosowanie środ- ków przeciwdrobnoustrojowych, a to możliwe jest Laboratoria jedynie w przypadku dobrego poinformowania wszystkich zaangażowanych w rozwiązywanie uropejska sieć laboratoriów monitorujących opor- tego problemu. Dlatego kampanie zwiększające ność przeciwdrobnoustrojową powinna przede świadomość powagi sytuacji odgrywają ważną rolę wszystkimE składać się z Europejskiego Laboratorium i powinny zatem mieć charakter cykliczny, a treści Referencyjnego ds. Antybiotykooporności oraz Kra- tam przedstawiane regularnie uaktualniane. jowych Laboratoriów Referencyjnych wyznaczonych Kampanie zachęcające do rozważnego stosowania przez każdy kraj członkowski. środków przeciwdrobnoustrojowych w przypadku Europejskie Laboratorium Referencyjne sektora weterynaryjnego powinny być kierowane Głównym celem ustanowienia Europejskiego Labora- do określonych grup, ze szczególnym uwzględ- torium Referencyjnego ds. Antybiotykooporności jest nieniem lekarzy weterynarii, rolników, hodow- zapewnienie naukowego poradnictwa oraz wspoma- ców oraz innych zawodów zaangażowanych w gania Krajowych Laboratoriów Referencyjnych. Do hodowle zwierząt konsumpcyjnych. Powinny też innych obowiązków tego organu należy także organi- obejmować właścicieli zwierząt towarzyszących. zowanie corocznych testów biegłości w zakresie metod Kampanie te mogą prezentować różne sposoby wykonywania badań lekowrażliwości oraz ujednolica- podejścia do tematu np. przygotowywanie wytycz- nia tych metod w poszczególnych krajach członkow- nych dobrych praktyk przeznaczonych dla każdego skich po uzyskaniu i uwzględnieniu wyników badań z sektorów, prowadzenie seminariów oraz przygo- biegłości. towywanie sesji plakatowych dla praktykujących Krajowe Laboratorium Referencyjne lekarzy weterynarii. Ważną funkcję spełniają rów- nież sieci, stowarzyszenia oraz organizację wszyst- Laboratorium Referencyjne każdego kraju człon- kich zainteresowanych grup społecznych. To ich kowskiego nadzoruje prowadzenie prac przez inne aktywny udział warunkuje późniejszy sukces takich krajowe laboratoria wykonujące badania dotyczące kampanii. Osoby lub instytucje je prowadzące po- oporności w każdym z krajów członkowskich. Kra- winny również móc liczyć na wsparcie odpowied- jowe Laboratorium Referencyjne jest odpowiedzialne nich instytucji rządowych zajmujących się tą tema- za organizowanie testów biegłości w zakresie testów tyką. Zakres informacji zawartych w wytycznych lekowrażliwości. Laboratorium to zapewnia również nie powinien ograniczać się do przedstawienia mi- rzetelne wsparcie dla krajowych organów referen- nimum wymagań, które zgodnie z obowiązującym cyjnych podczas monitorowania zjawiska oporności. prawem muszą zostać spełnione. Powinny one rów- Sieć laboratoriów wykonujących testy lekowrażliwo- nież przedstawiać praktyczne przykłady rozwiązań ści oraz udostępnianie wyników tych badań w odnie- i narzędzi, które zachęcą wszystkie zaangażowane sieniu do gatunków wskaźnikowych jest niezbędne podmioty do aktywnego działania i podejmowania w celu zapewnienia dostępności do testów lekowraż- dalszych kroków w celu zmniejszenia zagrożenia liwości dla każdego praktykującego lekarza wetery- rozwoju antybiotykooporności. Wytyczne, w tym narii. Laboratoria powinny być w stanie zapewnić wytyczne krajowe oraz tworzone na ich bazie pro- lekarzom weterynarii wolnej praktyki wyniki badań gramy edukacyjne powinny promować zachowania lekowrażliwości oraz inne przydatne informacje, któ- zgodne z najlepszą praktyką przeciwdziałania temu re mogą być dla nich użyteczne. Do takich niezwykle niepokojącemu zjawisku. użytecznych informacji można zaliczyć informacje na temat oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe o Ważne jest również wskazywanie najlepszych me- wąskim spektrum działania. Wyniki badań powinny tod prowadzenia leczenia oraz zwrócenie uwagi na być oparte głównie na standaryzowanych, zwalidowa- wszelkie środki służące zapobieganiu i zmniejsza- nych metodach badań oraz jasno dających się zinter- niu ryzyka przenoszenia drobnoustrojów, kontroli pretować kryteriach oceny. zakażeń oraz zwrócenie raz jeszcze należytej uwagi na tak ważne kwestię jak dobre praktyki dotyczące

68 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE  higieny. W kampaniach skierowanych do właścicie- wynikających z powyższego rozporządzenia. Powin- li zwierząt towarzyszących należy zwrócić uwagę ny one rozważyć równolegle tworzenie i wprowadza- by były one tak przygotowywane i prowadzone aby nie narodowych przepisów prawnych oraz krajowych możliwe było zwiększenie świadomości tych ludzi w systemów umożliwiających sprawowanie kontroli odniesieniu do niebywałej wagi kwestii związanych nad obrotem i dystrybucją środków o działaniu prze- z racjonalnym używaniem środków przeciwdrobno- ciwdrobnoustrojowych, ze szczególnym uwzględ- ustrojowych oraz dbaniem o higienę. Już samo prze- nieniem możliwości przeciwdziałania nielegalnej strzeganie zaleceń dotyczących należytej higieny sprzedaży takich środków, włączając w to również bardzo często może zapobiegać potrzebie późniejsze- sprzedaż internetową. Dobrze byłoby, gdyby każdy go stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych. z krajów członkowskich, najlepiej znający swój ry- Kampanie społeczne mogą również być kierowane nek wewnętrzny podejmował takie działania i środki, do konsumentów celem zachęcenia ich do wywiera- które będą zniechęcać do praktyk i zachowań, które nia presji na producentach żywności aby oferowane mogą przyczyniać się do powstawania i szerzenia się przez nich produkty spożywcze były produkowane antybiotykooporności skutkując zmniejszoną sku- w poszanowaniu obowiązujących norm i standardów tecznością w walce przeciw temu zjawisku. Ważne jakościowych ze szczególnym uwzględnieniem racjo- jest również, że podobnie jak w przypadku innych, nalnego wykorzystywania środków przeciwdrobno- bardziej pospolitych przestępstw czymś, co najczę- ustrojowych czyli by były one stosowane wyłącznie ściej zniechęca do ich popełniania nie jest wysokość w sytuacjach gdy nie ma już innej drogi postępowa- kary wymierzonej za dany czyn zabroniony prawem, nia terapeutycznego oraz by wykorzystywane były a raczej jej nieuchronność. z zastosowaniem dawek terapeutycznych. Konsumentom należy uświadomić, że stosowanie profilaktyczne oraz metafilaktyczne środków prze- Zapobieganie występowaniu chorób oraz zmniejszanie potrzeby stosowania środków ciwdrobnoustrojowych jest zakazane. przeciwdrobnoustrojowych Wskazywanie pozytywnych przykładów stosowania tych dobrych praktyk w produkcji żywności może jawisko oporności przeciwdrobnoustrojowej to wzmocnić pewność siebie konsumentów i przeko- nie tylko problem zdrowia zwierząt oraz nieko- nanie ich, że mają oni realną siłę, by zmienić zasa- rzystneZ zjawisko natury ekonomicznej mające kon- dy funkcjonowania rynku produktów spożywczych. sekwencje związane ze zmniejszeniem skuteczności Umożliwi to również żądanie wprost, od przemysłu leczenia przeciwdrobnoustrojowego prowadzonego spożywczego, zmniejszenia stosowania w produk- wśród zwierząt. Jest to także problem dotyczących cji żywności pochodzenia zwierzęcego środków szeroko pojętego zdrowia publicznego w wyniku przeciwdrobnoustrojowych. przenoszenia się opornych na działanie środków przeciwdrobnoustrojowych bakterii przez poszcze- gólne ogniwa łańcucha żywnościowego i w konse- Kary i ich egzekwowanie kwencji przenoszenia oporności z bakterii występu- jących u zwierząt na bakterie bytujące i wywołujące odobnie jak w przypadku innych dziedzin, tak choroby u ludzi. i w tym przypadku konieczne jest zapewnie- Aby możliwe było łagodzenie ryzyka rozwoju i po- nieP pełnej zgodności prawa krajowego z prawem głębiania zjawiska antybiotykooporności należy wspólnotowym w odniesieniu do tematyki oporno- wziąć pod uwagę przede wszystkim zjawiska oporno- ści przeciwdrobnoustrojowe przez wszystkie kra- ści krzyżowej oraz tzw. oporności typu co-resistance. je członkowskie. Muszą one prowadzić regularne kontrole dotyczące obrotu, dystrybucji oraz lekarzy Biorąc pod uwagę całokształt zjawisk związanych uprawnionych do przepisywania środków przeciw- z opornością, jasnym wydaje się, że rozważne uży- drobnoustrojowych tak aby pozostawać w zgodzie wanie antybiotyków należy rozumieć jako działanie z wymaganiami prawa wspólnotowego, a więc by po- zmierzające do znacznego ograniczenia użycia tych zostawać w zgodzie z zapisami rozporządzenia Ko- środków. Zapobieganie zakażeniom to najlepszy misji Europejskiej nr 882/2004. z przykładów postępowania, które umożliwia osią- gnięcie wyznaczonego w ten sposób celu i znaczne Kraje członkowskie nie powinny ograniczać się jedy- zredukowanie potrzeby używania środków przeciw- nie do wykonywania nałożonych na nie obowiązków drobnoustrojowych, gdyż minimalizowanie liczby

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 69  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY LECZNICZE RADY PROGRAMOWEJ   przypadków zakażeń skutkować będzie zmniejszeniem w całym zakładzie lub gospodarstwie. Ścisłe liczby przypadków kiedy leczenie z zastosowaniem przestrzeganie stosowanego schematu czyszcze- środków przeciwdrobnoustrojowych będzie konieczne. nia oraz dezynfekcji pomieszczeń z jednocze- Takie podejście odzwierciedlone zostało w dokumen- snym wprowadzeniem systemu regularnych kon- cie pt. Animal Health Strategy będącego z kolei do- troli przestrzegania wykonywania tych procesów kumentem w pełni zgodnym z zasadami określonymi w zakładzie bądź gospodarstwie, w starym powiedzeniu, że lepiej jest zapobiegać niż le- • wprowadzenie jasnych i klarownych standardo- czyć. Związek jest oczywisty gdyż zredukowanie licz- wych procedur operacyjnych dotyczących za- by przypadków występowania chorób zwierząt, chorób pobiegania chorobom zakaźnym i inwazyjnym, odzwierzęcych (zoonoz) powinno również zmniejszyć kontroli zakażeń oraz dotyczących dobrej prak- liczbę przypadków, gdzie używania środków przeciw- tyki higienicznej łatwo dostępnych w odpowied- drobnoustrojowych stanie się konieczne. nich punktach zakładu lub gospodarstwa, Ważnym punktem, o którym należy wspomnieć w tym • usprawnienie metod gospodarowania poprzez miejscu jest również fakt, że konieczne jest przestrze- zapewnienie należytych warunków zoohigie- ganie dobrostanu zwierząt, szczególnie tych przeby- nicznych związanych z budynkami gospodarski- wających na dużych fermach towarowych utrzymywa- mi, w których przebywają zwierzęta, ze szcze- nych w tzw. chowie towarowym. Zmniejszenie obsady gólnym uwzględnieniem należytej wentylacji, zwierząt wydatnie przyczynia się do zmniejszenia tzw. warunków środowiskowych oraz odpowiednich crowded syndrome, czyli objawów stresu związanych i czystych środków transportu oraz zorganizowa- ze zbytnim stłoczeniem zwierząt, a to skutkuje wy- nia miejsc postojowych oraz zapewnienia odpo- datnym zmniejszeniem zapadalności na wiele chorób. wiednio przygotowanych do transportu zwierząt Do przyczyn zmniejszenia tej zapadalności można środków transportu, zaliczyć zmniejszenie stresu zwierząt oraz to, że gdy • ustanowienie zintegrowanego systemu produk- nie występuje tak znaczne zagęszczenie zwierząt to cji, dzięki któremu możliwe jest unikanie ku- i również czynniki chorobotwórcze mają utrudnione powania i późniejszego transportowania i mie- zadanie dotyczące przenoszenia się z jednego zwierzę- szania różnych populacji zwierząt o nieznanym cia na drugie. To z kolei skutkuje zmniejszeniem po- statusie epidemiologicznym, trzeby stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych w ewentualnym późniejszym leczeniu cierpiących cho- • ważne jest również unikanie sytuacji streso- rych zwierząt, co również należy postrzegać przez pry- wych mogących osłabić układ immunologiczny zmat pozytywnego wpływu na ich dobrostan. zwierząt oraz uczynić go bardziej podatnym na infekcję. Przez unikanie sytuacji stresowych na- Do głównych, ogólnych środków mogących przeciw- leży przede wszystkim rozumieć ograniczenie działać rozwojowi chorób i umożliwiających zmniej- konieczności przemieszczania oraz transporto- szenie potrzeby użycia środków przeciwdrobnoustrojo- wania zwierząt, skracanie czasu ewentualnego wych niezależnie od gatunku zwierząt należy zaliczyć: transportu oraz zapewnienie takich warunków, • wprowadzenie zasad dobrej praktyki higienicznej które umożliwiają przestrzeganie zasad dotyczą- oraz elementów bioasekuracji (włącznie z wprowa- cych należytej obsady w przeliczeniu na jednost- dzeniem środków zapobiegających wprowadzeniu kę powierzchni stosowanego środka transportu zakażenia do miejsc utrzymywania zwierząt). Do (unikanie przeładowania), nich zaliczyć należy przede wszystkim posiadanie • wprowadzenie wszelkich innych zabiegów zoo- osobnych ubrań roboczych oraz butów przeznaczo- technicznych zastosowanie których może przy- nych do pracy w poszczególnych, wydzielonych czynić się do zmniejszenia ilości występujących obszarach przebywania zwierząt, ograniczenie lub chorób oraz zmniejszenia potrzeby stosowania całkowite uniemożliwienie dostępu do poszczegól- środków przeciwdrobnoustrojowych, nych obszarów zakładu, tworzenie węzłów sanitar- nych umożliwiających mycie oraz dezynfekcję rąk • wprowadzanie specyficznego gatunkowo progra- i usytuowanie ich blisko miejsca wykonywania po- mu zdrowia stada opracowanego w taki sposób szczególnych rodzajów prac, szybkie usuwanie oraz aby umożliwić osiągnięcie stopniowej, ale stałej ograniczenie dostępu do ciał martwych zwierząt, poprawy zdrowia stada oraz jednoczesne znie- stosowanie tzw. systemu „all-in all-out”, czyli „całe chęcanie do stosowania takich programów zdro- pomieszczenie pełne - całe pomieszczenie puste” wia stada, które u swoich podstaw mają używa-

70 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY LECZNICZE 

nie środków przeciwdrobnoustrojowych jako jeden późniejszego monitorowania występowania drob- z głównych elementów zapobiegania chorobom, noustrojów oraz ich wrażliwości już na poziomie • wprowadzanie programów kontroli zakażeń w od- danego stada bądź gospodarstwa. Ostatecznym ce- niesieniu do konkretnych patogenów zwierzęcych lem jest doprowadzenie do sytuacji, w której stoso- (zarówno bakteryjnych jak i wirusowych) przy powanie środków przeciwdrobnoustrojowych będzie mocy szczepień, poparte dowodami na konieczność ich zastosowania w każdym pojedynczym stadzie, a sam proces • stosowanie należycie udowodnionych, sku- leczenia z użyciem takich środków przeciwdrob- tecznych i bezpiecznych alternatywnych me- noustrojowych będzie prowadzony z poszanowa- tod leczenia zakażeń bez używania środków niem zasad rozważnego stosowania antybiotyków przeciwdrobnoustrojowych, ustanowionych w wytycznych. • używanie w produkcji zwierzęcej jedynie bez-

piecznej, wysokojakościowej paszy oraz wody, Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie oraz • stosowanie różnego rodzaju zachęt dla rolników na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych w sposób skłaniających ich do wprowadzania i stosowania niezgodny z obowiązującymi przepisami. Krzysztof Podhorec skutecznych środków zabezpieczających przed Departament Oceny Dokumentacji Produktów Leczniczych rozwojem zakażeń, w celu zwiększenia wskaź- Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych nika zdrowotności oraz dobrostanu zwierząt oraz

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 71  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY BIOBÓJCZE RADY PROGRAMOWEJ  

Rejestracja produktów biobójczych w Polsce Registration of biocidal products in Poland

Barbara Jaworska–Łuczak, Elżbieta Buchmiet, Renata Kamińska, Aneta Skaskiewicz

Słowa kluczowe: produkty biobójcze, rejestracja, program przeglądu, pozwolenie na obrót, procedury europejskie, pozwolenie krajowe, pozwolenie unijne, wzajemne uznawanie, procedura uproszczona, pozwolenie tymczasowe, rodzina produktów biobójczych, zezwolenie na handel równoległy, zmiany pozwoleń Streszczenie: W obrocie i stosowaniu na rynku w Polsce mogą znajdować się jedynie produkty bio- bójcze, na które zostało wydane odpowiednie pozwolenie. Jednocześnie, nie wszystkie produkty spełniające definicję produktu biobójczego mogą zostać zarejestrowane jako biobójcze. Jedynie produkty spełniające określone kryteria mogą być udostępniane na rynku jako produkty biobójcze. Wybór procedury rejestracyjnej produktu biobójczego zależy od statusu substancji czynnej, którą dany produkt zawiera. Jeżeli substancja czynna danego produktu jest nadal oceniana w programie przeglądu, wówczas produkt taki podlega obowiązkowi rejestracji zgodnie z procedurą narodową na podstawie przepisów polskiej ustawy o produktach biobójczych. W przypadku substancji czynnych ocenianych jako „nowe” lub substancji już zatwierdzonych do stosowania w produktach biobójczych, obowiązują procedury europejskie, opisane w rozporządzeniu nr 528/2012.

Key words: biocidal products, registration, Review Programme, European procedures, authorization for placing on the market, national authorization, union authorization, mutual recognition, simplified authorization, provisional authorization, biocidal products family, parallel trade permit, changes Summary: Only biocidal products for which relevant authorization has been granted can be made available on the Polish market and used. However, not all products which meet the biocidal product definition can be authorized as such. For this purpose, certain conditions should be met. The type of registration process strictly depends on the status of the active substance contained in a certain product. In the event that active substance of the product is still in the review program, this product should be authorized in Poland in accordance with national procedure based on the provisions of the Act on biocidal products. In case of biocidal product containing only approved or “new” active substances, European procedures based on the provisions of the regulation no 528/2012 apply.

Skróty: ECHA – Europejska Agencja Chemikaliów R4BP3 – Rejestr Produktów Biobójczych. Jest to platforma informatyczna wykorzystywana do przedkładania wniosków oraz wymiany danych i informacji pomiędzy wnioskodawcą, ECHA, właściwymi organami państw członkowskich i Komisją Europejską. IUCLID – Oprogramowanie do zbierania, przechowywania i wymiany danych dotyczących właściwości substancji i produktów chemicznych. CIRCABC – Centrum zasobów informacji dla organów administracji, przedsiębiorstw i obywateli; udostępniany przez Komisję Europejską.

Wprowadzenie wiedniego poziomu ochrony zdrowia ludzi, zwierząt i środowiska naturalnego. W związku z powyższym, rodukty biobójcze, ze względu na posiadane wła- kwestie związane z wprowadzaniem do obrotu pro- Pściwości zwalczania i unieszkodliwiania organi- duktów biobójczych postanowiono zharmonizować zmów szkodliwych, są stosowane od dawna. Z uwagi na szczeblu unijnym. na fakt, że produkty te mogą stanowić również po- Pierwszym aktem prawnym, regulującym kwe- ważne zagrożenie dla zdrowia ludzi, zwierząt i śro- stie dotyczące wprowadzania do obrotu produktów dowiska, zauważono potrzebę zwiększenia kontroli biobójczych w Unii Europejskiej była dyrektywa nad ich udostępnianiem na rynku. Początkowo, pro- 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 dukty biobójcze podlegały wewnętrznym regulacjom lutego 1998 r. dotycząca wprowadzania do obrotu prawnym poszczególnych państw. Z czasem jednak produktów biobójczych [1]. Dyrektywa ta ustanowi- okazało się, że różnice w przepisach prawnych mogą ła ujednolicone procedury dopuszczania i wprowa- stanowić istotną przeszkodę zarówno dla handlu dzania na rynek produktów biobójczych na terenie produktami biobójczymi, jak i zapewnienia odpo- Unii oraz zasady wzajemnego uznawania zezwoleń 72 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY BIOBÓJCZE  w krajach członkowskich. Przepisy dyrektywy zostały produktów biobójczych w Unii Europejskiej, przy transponowane do prawa polskiego ustawą z dnia 13 jednoczesnym zapewnieniu wysokiego poziomu września 2002 r. o produktach biobójczych [2]. ochrony zdrowia ludzi, zwierząt i środowiska. Jednym z głównych założeń dyrektywy 98/8/WE było Zgodnie z artykułem 89 rozporządzenia przeprowadzenie tzw. programu przeglądu, polegają- nr 528/2012, Komisja Europejska kontynuuje pro- cego na systematycznej ocenie istniejących (czyli bę- gram przeglądu, zapoczątkowany przepisami dy- dących w obrocie w dniu 14 maja 2000 r.) substancji rektywy 98/8/WE. Istniejące substancje czynne czynnych wykorzystywanych w produktach biobój- są w dalszym ciągu sukcesywnie poddawane oce- czych. Głównym celem tego programu było wyeli- nie pod kątem możliwości ich wykorzystywania minowanie ze stosowania w produktach biobójczych w produktach biobójczych. Szczegółowe zasady substancji niebezpiecznych, których użycie wiązałoby realizacji tego programu, dostosowane do nowych się z nieakceptowalnym ryzykiem dla zdrowia ludzi, przepisów wynikających z ww. rozporządzenia, zo- zwierząt i środowiska. W ramach programu przeglą- stały wprowadzone rozporządzeniem delegowanym du, poszczególne substancje czynne oceniane są przez Komisji nr 1062/2014 [4]. wybrane organy kompetentne państw członkowskich, Pomimo, że przepisy rozporządzenia 528/2012 są w odniesieniu do konkretnych grup produktowych, od- stosowane bezpośrednio na terytorium Rzeczy- powiadających ich potencjalnym zastosowaniom. Jeże- pospolitej Polskiej, poszczególne regulacje tego li dana substancja pozytywnie przejdzie proces oceny, rozporządzenia wymagały wprowadzenia dodat- zostaje zatwierdzona i może być stosowana w produk- kowych przepisów zapewniających i umożliwia- tach biobójczych. jących prawidłowe jego stosowanie. W tym celu Jednocześnie, w dyrektywie 98/8/WE zostały usta- została utworzona i opublikowana ustawa z dnia nowione tzw. „środki przejściowe” umożliwiające 9 października 2015 r. o produktach biobójczych wprowadzanie do obrotu produktów biobójczych [5]. Ustawa ta określa między innymi szczegółowe z substancjami będącymi nadal w trakcie oceny zasady udostępniania produktów biobójczych, za- w programie przeglądu. Takie produkty są udostępniane wierających substancje nadal oceniane w programie w poszczególnych krajach członkowskich na podsta- przeglądu, czyli wprowadzane do obrotu zgodnie wie wewnętrznych tzw. procedur narodowych. Tym z przepisami krajowymi. samym, sposób rejestracji danego produktu zaczął zależeć od etapu, na jakim substancja ta znajduje się w programie przeglądu. Jeżeli substancja danego pro- Produkt biobójczy – definicja duktu biobójczego jest nadal oceniana, produkt ten należy wprowadzać do obrotu zgodnie z przepisa- godnie z aktualnie obowiązującą definicją, mi krajowymi, natomiast w przypadku substancji już Zujętą w art. 3 ust. 1 litera a) rozporządzenia nr ocenionej i zatwierdzonej, należy stosować procedury 528/2012, za produkt biobójczy należy uznać: uzgodnione na poziomie Unii Europejskiej. • każdą substancję lub mieszaninę w postaci, w jakiej jest dostarczana użytkownikowi, składa- Od dnia 1 września 2013 r., zaczęły obowiązywać prze- jącą się z jednej lub kilku substancji czynnych lub pisy rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady zawierającą lub wytwarzającą jedną lub więcej (UE) nr 528/2012 z dnia 22 maja 2012 r. w sprawie udo- substancji czynnych, której przeznaczeniem jest stępniania na rynku i stosowania produktów biobójczych, niszczenie, odstraszanie, unieszkodliwianie orga- które jednocześnie uchyliły dyrektywę 98/8/WE [3]. nizmów szkodliwych, zapobieganie ich działaniu lub zwalczanie ich w jakikolwiek sposób inny niż Z uwagi na fakt, iż rozporządzenie jest aktem prawnym działanie czysto fizyczne lub mechaniczne; umożliwiającym wdrożenie wymogów prawnych w tym • każdą substancję lub mieszaninę, wytwarzaną samym czasie i w ujednolicony sposób w całej Unii, z substancji lub mieszanin, przeznaczoną do uznano, że będzie ono stosownym instrumentem praw- niszczenia, odstraszania, unieszkodliwiania or- nym dla zastąpienia dyrektywy 98/8/WE. Powodem mo- ganizmów szkodliwych, zapobiegania ich dzia- dyfikacji przepisów w zakresie produktów biobójczych łaniu lub zwalczaniu ich w jakikolwiek sposób była również potrzeba większej ich harmonizacji na inny niż działanie czysto fizyczne lub mecha- szczeblu unijnym. Głównym założeniem rozporządze- niczne, które same nie są objęte zakresem części nia nr 528/2012 jest poprawa swobodnego przepływu pierwszej;

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 73  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY BIOBÓJCZE RADY PROGRAMOWEJ  

• za produkt biobójczy uznaje się również wyrób odpowiednie pozwolenie lub zezwolenie na handel poddany działaniu produktów biobójczych o pod- równoległy mogą być udostępniane i stosowane na stawowej funkcji biobójczej. terytorium Polski [5]. O pozwolenie umożliwiające obrót produktem bio- Przykład 1. Chusteczka przeznaczona do dezynfek- bójczym w Polsce może ubiegać się przedsiębiorca cji powierzchni. lub jego przedstawiciel, mający siedzibę na teryto- Przykład 2. Moskitiera nasączona środkiem odstra- rium państwa członkowskiego Unii Europejskiej, szającym owady. Konfederacji Szwajcarskiej lub państwa członkow- skiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Han- Warto zwrócić uwagę, że definicja produktu biobój- dlu (EFTA). czego zawarta w rozporządzeniu nr 528/2012 została Jako biobójcze mogą być zarejestrowane jedynie pro- rozszerzona w porównaniu z poprzednio obowią- dukty spełniające łącznie wszystkie poniższe prze- zującą definicją określoną w dyrektywie 98/8/WE. słanki [3]: Nowa definicja została uszczegółowiona w odniesieniu do produktów biobójczych generowanych in situ. 1. powinien podlegać kryteriom definicji produktu Są to produkty, których substancje czynne powstają biobójczego: zgodnie z art. 3 ust. 1 rozporządzenia w miejscu ich zastosowania, w wyniku reakcji innych nr 528/2012, substancji, określanych jako prekursory, lub też z wy- 2. przeznaczenie produktu powinno zawierać się korzystaniem specyficznych urządzeń, np. generato- w kategoriach i grupach produktowych zawartych ry, elektrolizery. w Załączniku V do rozporządzenia nr 528/2012; Rozszerzenie pierwszej części definicji poprzez doda- 3. dostawcy substancji czynnych danego produktu nie zwrotu ,,wytwarzającą jedną lub więcej substancji muszą znajdować się w wykazie, o którym mowa czynnych” spowodowało, że za produkty biobójcze w art. 95 rozporządzenia nr 528/2012, należy aktualnie uznać również prekursory, które są oraz obowiązkowo, w zależności od statusu substan- dostarczane użytkownikom z intencją generowania cji czynnej, jedną z poniższych: produktu biobójczego. 1. substancje czynne zawarte w produkcie powinny Przykład 3. Tlen udostępniany w celu wytwarzania być notyfikowane i znajdować się w Załączniku II in situ ozonu. rozporządzenia nr 1062/2014. w odpowiednich dla deklarowanego przeznaczenia produktu grupach Przykład 4. Chlorek sodu udostępniany w celu produktowych; wytwarzania in situ dwutlenku chloru w procesie 2. substancje czynne muszą być zatwierdzone jako elektrolizy. istniejące substancje czynne i być dopuszczone do Z kolei, część druga definicji wyraźnie wskazuje, iż stosowania w produktach biobójczych, uwzględ- produktami biobójczymi są produkty (lub substancje) niając rozporządzenie nr 528/2012; wytwarzane in situ, niezależnie czy w tym celu jest 3. substancje czynne muszą być wymienione w za- dostarczony prekursor czy też nie. Dotyczy to m.in. łączniku I do w/w rozporządzenia i nie naruszać przypadków gdy prekursory produktów biobójczych żadnych ograniczeń tam wymienionych. są substancjami ogólnie dostępnymi i nie są wprowa- Ważne: Jeżeli produkt spełnia definicję produktu dzane na rynek z intencją wytwarzania produktu bio- biobójczego, ale jednocześnie nie może być zare- bójczego, np. tlen atmosferyczny, sól kuchenna. jestrowany jako taki, ponieważ nie spełnia wyma- ganych powyżej warunków, nie może być udostęp- Przykład 5. Ozon generowany in situ z powietrza niany na rynku i stosowany jako produkt biobójczy. atmosferycznego. Przykład 6. Nadtlenek wodoru generowany in situ z wody morskiej w procesie elektrolizy. Wybór procedury rejestracyjnej ktualnie, produkty biobójcze będące w obrocie Obowiązek rejestracji produktów biobójczych i stosowane w Polsce mogą być rejestrowane Zgodnie z art. 5 ustawy o produktach biobójczych, zgodnieA z: tylko produkty biobójcze, na które zostało wydane • procedurą narodową (na podstawie przepisów ustawy o produktach biobójczych), lub 74 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY BIOBÓJCZE 

• procedurami europejskimi (na podstawie przepisów rządzenia wykonawczego Komisji. Lista substancji rozporządzenia nr 528/2012). czynnych zatwierdzonych do stosowania w pro- Możliwość zastosowania określonej ścieżki rejestra- duktach biobójczych (zarówno tych, które otrzy- cyjnej wynika bezpośrednio ze statusu substancji czyn- mały zezwolenia zgodnie z dyrektywą 98/8/WE nych danego produktu biobójczego. jak i rozporządzeniem nr 528/2012) znajduje się w aktualizowanym wykazie dostępnym na stronie internetowej ECHA [7]. (https://echa.europa.eu/pl/ Uwagi do Tabeli 1: information-on-chemicals/biocidal-active-substan- Substancje oceniane w programie przeglądu to sub- ces). Substancje te mają w przedmiotowym wyka- stancje włączone do programu oceny istniejących zie status „approved” („zatwierdzone”). Dla każdej substancji czynnych w celu ich zatwierdzenia do sto- zatwierdzonej substancji udostępniono w wykazie sowania w produktach biobójczych [3]. Podstawy za- sprawozdania z jej oceny. łożeń tego programu opisano w rozdziale 1 niniejszego Substancje oceniane jako „nowe” to substancje artykułu. Substancje oceniane w programie przeglądu oceniane w celu ich zatwierdzenia do stosowania są wymienione w załączniku do rozporządzenia nr w produktach biobójczych, ale nie włączone do 2017/698, w odniesieniu do konkretnych grup produk- programu przeglądu. Substancje te nie były dostęp- towych, w których są oceniane [6]. ne na rynku do dnia 14 maja 2000 r. i tym samym Lista substancji czynnych ocenianych w programie nie mogą zostać poddane ocenie w programie prze- przeglądu znajduje się również w wykazie dostępnym glądu jako „istniejące” substancje czynne. W przy- na stronie internetowej ECHA, ze statusem „under re- padku produktów biobójczych zawierających takie view” („w przeglądzie”). substancje nie mają zastosowania środki przejścio- Należy jednak pamiętać, że w odniesieniu do substancji we opisane w art. 89 rozporządzenia nr 528/2012. czynnych wymienionych w załączniku rozporządzenia Tym samym, nie ma możliwości rejestrowania nr 2017/698, w zależności od rezultatu ich oceny, sys- produktów biobójczych zawierających substan- tematycznie podejmowane są decyzje w sprawie ich cje czynne ocenianych jako „nowe” w oparciu zatwierdzenia lub niezatwierdzenia. W związku z po- o przepisy krajowe. Lista substancji ocenianych jako wyższym, aby mieć pewność co do statusu danej sub- „nowe” jest również dostępna w opisanym powyżej stancji, należy sprawdzić czy w odniesieniu do niej nie wykazie, na stronie internetowej ECHA. Substancje została opublikowana w Dzienniku Urzędowym Unii te mają status „under review” („w przeglądzie”). Europejskiej decyzja wykonawcza Komisji w sprawie Należy zwrócić uwagę, że w wykazie substan- jej niezatwierdzenia albo czy nie zostało opublikowane cji czynnych dostępnym na stronie internetowej rozporządzenie wykonawcze Komisji zatwierdzające ECHA, status „under review” mają zarówno sub- ją jako substancję czynną do stosowania w produktach stancje znajdujące się w programie przeglądu jak biobójczych w danej grupy produktowej. i substancje czynne oceniane jako „nowe”. Aby Zatwierdzone substancje czynne to substancje, które odróżnić oba typy substancji, należy dodatkowo pozytywnie przeszły proces oceny i zostały zatwier- zweryfikować status substancji czynnej w oparciu dzone do użycia w produktach biobójczych dla danej rozporządzenie nr 2017/698. grupy produktowej na podstawie stosownego rozpo-

Tabela 1. Możliwy sposób rejestracji produktu biobójczego, w zależności od statusu jego substancji czynnych [3,5] Status substancji czynnych w produkcie Procedura rejestracji Typ pozwolenia Oceniane w programie przeglądu Narodowa Pozwolenie na obrót Oceniane w programie przeglądu Narodowa (do momentu zatwierdzenia Pozwolenie na obrót i zatwierdzone ostatniej substancji czynnej) Pozwolenie krajowe

Zatwierdzone Europejskie Pozwolenie unijne

Zezwolenie na handel równoległy Włączone do załącznika I rozporządzenia Europejskie Pozwolenie w procedurze uproszczonej nr 528/2012 Oceniane jako „nowe” Europejskie Pozwolenie tymczasowe

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 75  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY BIOBÓJCZE RADY PROGRAMOWEJ  

Rejestracja produktów biobójczych procesem, ECHA opublikowała na swych stronach w procedurze narodowej liczne poradniki odnoszące się zarówno do wymaga- nych w procesie rejestracji informacji jak i sposobu rocedurę narodową można zastosować w przy- przeprowadzania oceny przedstawionej dokumen- padku rejestracji produktów biobójczych za- tacji. Poradniki są dostępne na następującej stronie wierającychP wyłącznie substancje czynne oceniane [12]: https://echa.europa.eu/pl/guidance-documents/ w programie przeglądu lub zawierających oprócz guidance-on-biocides-legislation. substancji ocenianych w programie przeglądu rów- nież substancje już zatwierdzone. ECHA publikuje również poradniki dotyczące technicznych aspektów składania wniosków. Opisują Pozwolenie na obrót obowiązuje tylko i wyłącznie one w szczegółowy sposób m.in. jak stworzyć wy- w Polsce. Wymogi dotyczące składanej w procesie maganą dokumentację w programie IUCLID oraz rejestracji dokumentacji są opisane w art. 17 ustawy jak składać wnioski w systemie R4BP3. Poradniki są z dnia 9 października o produktach biobójczych. dostępne na następującej stronie [13]: https://echa. Koszt złożenia wniosku - 1000 PLN. europa.eu/pl/support/dossier-submission-tools/r4bp/ Zgodnie z art. 20 ww. ustawy, pozwolenie na obrót biocides-submission-manuals. wydaje się w terminie 6 miesięcy od dnia otrzyma- nia kompletnego wniosku o wydanie tego pozwolenia Pozwolenie krajowe wraz z wymaganą dokumentacją. Termin ten należy szczególnie uwzględnić, planując rejestrację produk- Pozwolenie krajowe na udostępnianie na rynku i sto- tów zawierających substancję(e) czynną(e) z bliskim sowanie produktu biobójczego może być wydane dla terminem jej zatwierdzenia [5,8]. produktu zawierającego wyłącznie zatwierdzone substancje czynne lub substancje włączone do załącznika I rozporządzenia 528/2012. Jest ono wydawane przez Zmiana danych w pozwoleniu na obrót organ kompetentny kraju członkowskiego, w którym Zmiana danych w pozwoleniu na obrót dokonywana produkt ma być udostępniany i stosowany oraz obo- jest w oparciu o art. 27 ustawy o produktach biobój- wiązuje jedynie w kraju, w którym zostało wydane. czych. Koszt złożenia wniosku o zmianę danych wy- Wniosek o pozwolenie krajowe może zostać zło- nosi 500 PLN. żony w dowolnym czasie po zatwierdzeniu sub- Natomiast zmiana podmiotu odpowiedzialnego w po- stancji czynnej. zwoleniu na obrót dokonywana jest na podstawie art. Wymogi dotyczące dokumentacji składanej w pro- 28 ustawy o produktach biobójczych. Koszt złożenia cesie rejestracji opisane są w art. 20 rozporządze- wniosku o zmianę podmiotu odpowiedzialnego wy- nia nr 528/2012. Wnioskodawca ubiegający się nosi 100 PLN [5,8]. o pozwolenie składa razem z wnioskiem następujące dokumenty: Rejestracja produktów biobójczych • dokumentację lub upoważnienie do korzystania w procedurach europejskich z danych dotyczących produktu biobójczego, które spełniają wymogi określone w załączniku III roz- ejestracja produktów biobójczych według proce- porządzenia nr 528/2012; Rdur europejskich odbywa się zgodnie z zasadami • charakterystykę produktu biobójczego zawierającą opisanymi w rozporządzeniu nr 528/2012 [3,9]. Skła- odpowiednie informacje, o których mowa w art. 22 danie wniosków w procedurach europejskich odbywa ust. 2 lit. a), b) oraz e)–q) powyższego rozporzą- się wyłącznie w drodze elektronicznej, za pośrednic- dzenia, jeżeli ma on zastosowanie; twem systemu R4BP3, udostępnianego przez ECHA • dokumentację lub upoważnienie do korzystania z da- [10] (https://r4bp.echa.europa.eu/r4bp-web-indu- nych dla produktu biobójczego, które spełniają wymo- stry/index.xhtml). gi określone w załączniku II dotyczące każdej substan- Wymaganą dokumentację należy przygotować cji czynnej zawartej w danym produkcie biobójczym. w programie IUCLID 6, który jest również udostęp- Koszt oceny kompletności wniosku i oceny meryto- niany na stronie ECHA [11] (https://iuclid6.echa. rycznej dokumentacji wynosi 50 000 PLN. W przy- europa.eu). Z uwagi na fakt, że przygotowanie doku- padku produktu identycznego z produktem ocenia- mentacji, umożliwiającej przeprowadzenie właściwej nym w celu zatwierdzenia substancji czynnej, opłata oceny produktu biobójczego, jest skomplikowanym wynosi 5 000 PLN. 76 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY BIOBÓJCZE 

W przypadku ubiegania się o pozwolenie krajowe w od- Koszt oceny formalnej wniosku i oceny meryto- niesieniu do produktu biobójczego udostępnianego już rycznej dokumentacji o pozwolenie krajowe na ro- na rynku na podstawie wydanego pozwolenia na obrót, dzinę produktów biobójczych wynosi 100 000 PLN. należy pamiętać aby wniosek o pozwolenie w procedurze europejskiej został złożony nie później niż w dniu Wzajemne uznawanie pozwoleń zatwierdzenia ostatniej z substancji czynnych w danej grupie produktowej przedmiotowego produktu. Jeżeli W przypadku, gdy wnioskodawca planuje wprowa- taki wniosek nie zostanie złożony lub zostanie złożo- dzić do obrotu ten sam produkt w kilku krajach, ist- ny po upływie tego terminu, wówczas zgodnie z art. 36 nieje możliwość wzajemnego uznania wydanego już ust. 1 ustawy o produktach biobójczych, pozwolenie na pozwolenia krajowego na dany produkt. Wzajemnie obrót zostanie wygaszone w terminie 180 dni od dnia uznać można zarówno pozwolenie na pojedynczy zatwierdzenia ostatniej substancji czynnej tego produk- produkt, jak i na rodzinę produktów biobójczych. tu. W związku z powyższym, w przypadku gdy intencją W przypadku gdy pozwolenie na dany produkt wnioskodawcy jest utrzymanie na rynku produktu zare- zostało już wydane, wnioskodawca może skła- jestrowanego zgodnie z procedurą narodową, zaleca się dać wniosek o jego wzajemne uznanie sekwen- aby wnioski o pozwolenia krajowe w procedurach euro- cyjne (MRS), zgodnie z art. 33 rozporządzenia pejskich były składane odpowiednio wcześniej, w czasie nr 528/2012. Wniosek może być złożony w dowol- umożliwiającym ich właściwą weryfikację [3,8]. nym czasie po uzyskaniu pozwolenia krajowego. Wnioski należy składać we wszystkich krajach, Rodzina produktów biobójczych w których produkt miałby być udostępniany na rynku. W sytuacji, gdy wnioskodawca, chce ubiegać się Pozwolenie krajowe na udostępnianie na rynku i stoso- o wzajemne uznanie pozwolenia w odniesieniu wanie produktu biobójczego może być wydane zarów- do produktu biobójczego, który jeszcze nie uzyskał no dla pojedynczego produktu jak i dla rodziny produk- pozwolenia krajowego powinien złożyć wniosek tów biobójczych. o jego wzajemne uznanie równoległe (MRP), zgod- Zgodnie z definicją, zawartą w art. 3 ust. 1 litera s) roz- nie z art. 34 rozporządzenia nr 528/2012. Wniosek porządzenia nr 528/2012, rodzina produktów biobój- powinien zostać złożony jednocześnie z wnioskiem czych to grupa produktów biobójczych o podobnych o wydanie pozwolenia krajowego na udostępnianie zastosowaniach, zawierających substancje czynne na rynku i stosowanie produktu biobójczego w kra- o takich samych specyfikacjach oraz charakteryzu- ju oceniającym. Odpowiednie wnioski o wzajem- jącymi się określonymi różnicami w składzie, które ne uznanie pozwolenia powinny być złożone we nie wpływają negatywnie na poziom ryzyka stwarza- wszystkich krajach, w których produkt miałby być nego przez nie ani nie ograniczają w istotny sposób udostępniany na rynku. ich skuteczności. Pozwolenia wydane w procedurze MRP i MRS Wszystkie produkty należące do tej samej rodziny obowiązują tylko w krajach, w których są wydane. produktów biobójczych są objęte jednym pozwole- Właścicielem pozwolenia wydanego w procedurze niem. Szczegółowe wytyczne odnośnie praktycznych MRS lub MRP może być inny podmiot, niż właści- aspektów ubiegania się o pozwolenie na udostępnianie ciel pozwolenia na produkt referencyjny, które było na rynku i stosowanie dla rodziny produktów biobój- przedmiotem wzajemnego uznania. Nowy podmiot czych można znaleźć w następujących dokumentach musi posiadać prawa do danych będących podsta- Komisji, opublikowanych na stronach CIRCABC: wą wydania tego pozwolenia. Ważnym jest, aby pa- CA-Nov14-Doc.5.8 – Final.rev3 Implementing the new miętać, że produkt posiadający pozwolenie krajowe concept of biocidal product families oraz CA-May15- na udostępnianie na rynku i stosowanie, może być Doc.4.6.a – Final Summary of product characteristics for przedmiotem wzajemnego uznania w danym kraju a biocidal product family [14,15]. tylko raz [3,8]. W czasie projektowania rodziny produktów biobój- Koszt złożenia oceny wniosku dla pojedynczego czych istotnym jest, aby pamiętać, że klasyfikacja, produktu (MRS, MRP) wynosi 6250 PLN. W przy- zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia i zwroty wska- padku wniosku dla rodziny produktów biobójczych zujące środki ostrożności dla wszystkich produktów – 12500 PLN. w danej rodzinie produktów biobójczych muszą być takie same lub mniej „rygorystyczne" [3,8].

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 77  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY BIOBÓJCZE RADY PROGRAMOWEJ  

Pozwolenie dla takich samych produktów biobójczych Pozwolenie w procedurze uproszczonej Pozwolenie na takie same produkty biobójcze może Wydanie pozwolenia w procedurze uproszczonej jest zostać wydane na produkt, na który zostało już wy- możliwe jedynie w sytuacji, gdy dany produkt bio- dane pozwolenie krajowe, pozwolenie unijne lub bójczy zawiera wyłącznie substancje czynne wymie- pozwolenie w procedurze uproszczonej („produkt re- nione w załączniku I do rozporządzenia nr 528/2012 ferencyjny”). Można również wystąpić z wnioskiem i nie naruszają one żadnych ograniczeń wymienio- o pozwolenie na taki sam produkt dla produktu, na nych w tym załączniku. Procedura ta została wprowa- który został złożony odpowiedni wniosek o takie po- dzona w celu zachęcania do stosowania produktów zwolenie („przyszły produkt referencyjny”) [16, 17]. biobójczych, które są mniej szkodliwe dla zdrowia Różnice między takim samym produktem i powią- ludzi i zwierząt oraz dla środowiska. zanym „produktem referencyjnym” dotyczą jedynie Wnioski o udzielenie pozwolenia w procedurze informacji, które mogą być przedmiotem zmian ad- uproszczonej składa się do Europejskiej Agencji Che- ministracyjnych, zgodnie z rozporządzeniem wyko- mikaliów, wskazując, który właściwy organ w pań- nawczym (UE) nr 354/2013 [18]. stwie członkowskim przeprowadzi ocenę wniosku. Produkt referencyjny może być pojedynczym produk- Zasady wydawania pozwolenia w procedurze uprosz- tem, lub też produktem należącym do rodziny pro- czonej zostały opisane w art. 25 ww. rozporządzenia. duktów biobójczych. Wytyczne Komisji Europejskiej Pozwolenia wydane w procedurze uproszczonej nie dotyczące składania wniosku o taki sam produkt na podlegają konieczności wzajemnego uznania przed pojedynczy produkt z rodziny produktów biobójczych wprowadzeniem ich na rynek w innym kraju członkow- można znaleźć w dokumencie: CA-March15-Doc.4.7- skim. Właściciel pozwolenia musi jednak powiadomić Final Applications for a same biocidal product of an państwo członkowskie, w którym chce udostępniać individual product of a biocidal product family [19]. produkt, nie później niż 30 dni przed wprowadzeniem Pozwolenie na taki sam produkt składa się do organu go do obrotu na jego terytorium. Powiadomienia doko- kompetentnego kraju członkowskiego, w którym produkt nuje się za pośrednictwem R4BP 3 [3,8]. będzie udostępniany. Właścicielem pozwolenia na taki Produkt biobójczy kwalifikuje się do uproszczo- sam produkt może być podmiot będący właścicielem po- nej procedury udzielania pozwoleń, jeżeli spełnia zwolenia na produkt referencyjny, lub inny podmiot. wszystkie następujące warunki: Szczegółowe zasady dotyczące wydawania pozwoleń • wszystkie substancje czynne znajdujące się w tym na takie same produkty zostały opisane w rozporzą- produkcie biobójczym są wymienione w załączni- dzeniu wykonawczym Komisji nr 414/2013 z dnia ku I do rozporządzenia nr 528/2012 i nie naruszają 6 maja 2013 r. określającym procedurę wydawania żadnych ograniczeń tam wymienionych; pozwoleń dla takich samych produktów biobójczych • produkt biobójczy nie zawiera żadnej substancji zgodnie z rozporządzeniem nr 528/2012. Dodat- potencjalnie niebezpiecznej; kowo, w rozporządzeniu wykonawczym Komisji nr 2016/1802 z dnia 11 października 2016 r. zmienia- • produkt biobójczy nie zawiera żadnych jącym rozporządzenie wykonawcze nr 414/2013, za- nanomateriałów; sady te zostały doprecyzowane w odniesieniu do pro- • produkt biobójczy jest wystarczająco skuteczny; duktów, które uzyskały pozwolenie unijne lub zostały • postępowanie z produktem biobójczym i jego pla- zarejestrowane zgodnie z procedurą uproszczoną. nowane wykorzystanie nie wymagają stosowania Biorąc pod uwagę powyższe informacje, należy pod- środków ochrony indywidualnej. kreślić, że na taki sam produkt wydawane jest nieza- Koszt oceny dokumentacji do wniosku o udziele- leżne pozwolenie tzn. z innym numerem pozwolenia nie pozwolenia w procedurze uproszczonej wynosi niż pozwolenie dla produktu referencyjnego. Nato- 10 000 PLN. W przypadku produktu identycznego miast data wygaśnięcia pozwolenia dla takiego same- z produktem ocenianym w celu włączenia substancji go produktu pozostaje ta sama jak data wygaśnięcia do załącznika I rozporządzenia 528/2012, opłata wy- pozwolenia dla produktu referencyjnego. W związku nosi 1 000 PLN. Powyższe kwoty dotyczą tylko opłat z tym, pozwolenia na stosowanie takiego samego wnoszonych na rzecz organu oceniającego wniosek. produktu lub powiązanego produktu referencyjnego mogą być zmieniane lub unieważnione niezależnie od siebie [3, 9].

78 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH  PRODUKTY BIOBÓJCZE 

Pozwolenie unijne wniosku dla rodziny produktów biobójczych – Pozwolenie unijne może być wydane dla produktu bio- 300 000 PLN. Natomiast dla produktu identyczne- bójczego lub rodziny produktów biobójczych, zawiera- go z produktem ocenianym w celu zatwierdzenia jących wyłącznie zatwierdzone substancje czynne. Po- substancji, opłata wynosi 40 000 PLN. Powyższe zwolenie to wydawane jest przez Komisję Europejską kwoty dotyczą tylko opłat wnoszonych na rzecz i obowiązuje na terenie całej Unii Europejskiej, o ile organu oceniającego wniosek. w pozwoleniu nie określono inaczej. W poszczegól- Opłaty wnoszone na rzecz ECHA są określone nych krajach, których dotyczy dane pozwolenie unijne, w załączniku II rozporządzenia nr 564/2013 z dnia daje ono ich właścicielom takie same przywileje i na- 18 czerwca 2013 r. w sprawie opłat i należności kłada na nich takie same obowiązki, jak wydane w tych wnoszonych na rzecz Europejskiej Agencji Che- krajach indywidualne pozwolenia krajowe. mikaliów na podstawie rozporządzenia Parlamentu Należy podkreślić, że podobnie jak w przypadku po- Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w sprawie zwoleń krajowych, złożenie wniosku o wydanie po- udostępniania na rynku i stosowania produktów zwolenia unijnego daje możliwość utrzymania na ryn- biobójczych [20]. ku istniejącego produktu biobójczego udostępnianego już na rynku na podstawie wydanego pozwolenia na Pozwolenie tymczasowe obrót. Aby było to możliwe, wniosek o pozwolenie Pozwolenie tymczasowe wydaje się na okres nie- unijne musi zostać złożony nie później niż w dniu za- przekraczający trzech lat na produkt biobójczy twierdzenia ostatniej z substancji czynnych w danej zawierający nową substancję czynną (jeszcze nie- grupie produktowej przedmiotowego produktu [3,8]. zatwierdzoną). Pozwolenie tymczasowe może być Wnioski o udzielenie pozwolenia unijnego składa się pozwoleniem o zasięgu krajowym lub unijnym do Europejskiej Agencji Chemikaliów, wskazując, któ- i może zostać wydane, jeżeli: ry właściwy organ w państwie członkowskim przepro- • właściwy organ kompetentny przeprowadził wadzi ocenę wniosku. Na stronie internetowej ECHA już ocenę dokumentacji substancji czynnej tego publikowana jest lista produktów biobójczych, które produktu zgodnie z art. 8 rozporządzenia nr uzyskały pozwolenie unijne. 528/2012 oraz zlecił zatwierdzenie tej substancji; Zasady wydawania pozwoleń unijnych zostały opisa- • organy oceniające wniosek o pozwolenie (or- ne w rozdziale VIII rozporządzenia nr 528/2012. Po- gany kompetentne krajów członkowskich lub zwolenie unijne może zostać wydane dla produktów ECHA- w przypadku pozwolenia unijnego) biobójczych, które mogą być stosowane na podobnych uznały, że dany produkt biobójczy będzie speł- warunkach na terenie całej Unii, z wykluczeniem pro- niał odpowiednie wymogi określone w art. 19 duktów zawierających substancje czynne spełniające ww. rozporządzenia. kryteria wyłączenia zgodnie z art. 5 rozporządzenia nr 528/2012 oraz produktów należących do grup pro- Zasady wydawania pozwoleń tymczasowych oraz duktowych 14, 15, 17, 20 i 21. ich przedłużeń są opisane w art. 55 rozporządzenia nr 528/2012. Pozwolenia unijne mogą być udzielane w różnych ter- minach w zależności, czy dany produkt zawiera „nowe” Koszt oceny formalnej i oceny merytorycznej wnio- czy „istniejące” substancje czynne: sku dla pojedynczego produktu wynosi 5 000 PLN. W przypadku produktu identycznego z produktem • od 1 września 2013 r. – na produkty biobójcze za- ocenianym w celu zatwierdzenia substancji, opłata wierające jedną nową substancję czynną lub większą wynosi 1000 PLN [8]. ich liczbę i produkty biobójcze z grup produktowych 1, 3, 4, 5, 18 i 19. Zezwolenia na handel równoległy • od 1 stycznia 2017 r. – na produkty biobójcze z grup produktowych 2, 6 i 13. Zezwolenie na handel równoległy może zostać • od 1 stycznia 2020 r. – na produkty biobójcze z po- udzielone w danym państwie członkowskim („pań- zostałych grup produktowych tzn. 7, 8, 9, 10, 11, 12, stwie wprowadzenia”) dla produktu biobójczego, 16 i 22. na który wydano pozwolenie krajowe w innym państwie członkowskim („państwie pochodzenia”), Koszt oceny dokumentacji do wniosku dla pojedyn- jeżeli organ oceniający uzna, że produkt w odnie- czego produktu wynosi 150 000 PLN; w przypadku sieniu do którego złożono wniosek o zezwolenie

ALMANACH Vol.12 NR 2´ 2017 79  OD PRZEWODNICZĄCEGO PRODUKTY BIOBÓJCZE RADY PROGRAMOWEJ   i produkt na który zostało wydane pozwolenie („pro- Piśmiennictwo: 1. Dyrektywa 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 lutego 1998 r. dotycząca dukt referencyjny”) są takie same, zgodnie z art. 53 wprowadzania do obrotu produktów biobójczych (Dz. Urz. WE L 123 z 24.04.1998, str. 1, ust. 3 rozporządzenia nr 528/2012. z późn. zm.;Dz. Urz. UE Polskie wydanie specjalne, rozdz. 3, t. 23, str. 3). 2. Ustawa z dnia 13 września 2002r. o produktach biobójczych (Dz.U. z 2015 r., poz. 242). Produkt biobójczy uznaje się za taki sam jak produkt 3. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 z 22 maja 2012 r. referencyjny jedynie w przypadku, gdy spełnione są w sprawie udostępniania na rynku i stosowania produktów biobójczych (Dz. U. UE. L 167 z 27.06.2012, str. 1z późn. zm.). wszystkie poniższe wymogi: 4. Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) nr 1062/2014 z dnia 4 sierpnia 2014r. w sprawie programu pracy, którego celem jest systematyczne badanie wszystkich 1. zostały one wytworzone przez to samo przedsię- istniejących substancji czynnych zawartych w produktach biobójczych, o których mowa biorstwo, przez przedsiębiorstwo powiązane lub na w rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 (Dz. U. UE. L 294 z 10.10.2014, str. 1). licencji w takim samym procesie produkcyjnym; 5. Ustawa z dnia 9 października 2015 r. o produktach biobójczych (Dz. U. z 2015 r. poz. 2. są one identyczne pod względem specyfikacji i za- 1926). 6. Rozporządzenie Delegowane Komisji (UE) 2017/698 z dnia 3 lutego 2017 r. zmieniające wartości substancji czynnych oraz rodzaju formy rozporządzenie delegowane (UE) nr 1062/2014 w sprawie programu pracy, którego celem jest systematyczne badanie wszystkich istniejących substancji czynnych zawartych użytkowej; w produktach biobójczych, o których mowa w rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w sprawie udostępniania na rynku i stosowania produktów 3. są takie same pod względem substancji niebędą- biobójczych (Dz. U. UE. L 103 z 19.04.2017 r., str. 1). cych substancjami czynnymi; 7. Biocidal Active Substances, Europejska Agencja Chemikaliów, https://echa.europa.eu/ web/guest/information-on-chemicals/biocidal-active-substances. 4. rozmiar, materiał i forma ich opakowania są takie 8. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 grudnia 2015 r. w sprawie opłat za czynności same albo równoważne pod względem możliwego związane z dopuszczeniem produktu biobójczego do obrotu (Dz. U z 2015 r. poz. 2192). niepożądanego wpływu na bezpieczeństwo pro- 9. Practical Guide on Biocidal Products Regulation, Europejska Agencja Chemikaliów, https://echa.europa.eu/practical-guides/bpr-practical-guides duktu w odniesieniu do zdrowia ludzi, zdrowia 10. Europejska Agencja Chemikaliów, zwierząt lub do środowiska. https://r4bp.echa.europa.eu/r4bp-web-industry/index.xhtml Zezwolenie na handel równoległy ustanawia takie 11. Europejska Agencja Chemikaliów, https://iuclid6.echa.europa.eu same warunki udostępnienia na rynku i stosowania 12. Europejska Agencja Chemikaliów, oraz ma taki sam termin ważności jak pozwolenie na https://echa.europa.eu/guidance-documents/guidance-on-biocides-legislation produkt referencyjny. 13. Europejska Agencja Chemikaliów, https://echa.europa.eu/support/dossier-submission-tools/r4bp/biocides-submission- Zasady wydawania zezwoleń na handel równoległy manuals są opisane w art. 53 rozporządzenia nr 528/2012. 14. CA-Nov14-Doc.5.8 – Final.rev3 Implementing the new concept of biocidal product families, CIRCABC. Koszt oceny formalnej i merytorycznej wniosku dla 15. CA-May15-Doc.4.6.a – Final Summary of product characteristics for a biocidal product pojedynczego produktu wynosi 2 000 PLN [8]. family, CIRCABC. 16. Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) nr 414/2013 z dnia 6 maja 2013 r. określające procedurę wydawania pozwoleń dla takich samych produktów biobójczych zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 (Dz. U. UE. L 125 z 07.05.2013). Zmiany danych w pozwoleniach wydanych 17. Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) nr 2016/1802 z dnia 11 października 2016 r. procedurach europejskich zmieniające rozporządzenie wykonawcze (UE) nr 414/2013 określające procedurę wydawania pozwoleń dla takich samych produktów biobójczych zgodnie zrozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 (Dz. U. UE. L 275 z 12.10.2016, str. 34). łaściciel pozwolenia ma prawo wnioskować 18. Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) nr 354/2013 z dnia 18 kwietnia 2013 r. o zmianę danych w wydanym pozwoleniu w sprawie zmian produktów biobójczych, na które udzielono pozwolenia zgodnie z roz- W porządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 (Dz. U. UE. L 109 z w oparciu o przepisy rozporządzenia nr 528/2012. 19.04.2016, str. 4). Zmian w warunkach pozwolenia może dokonać or- 19. CA-March15-Doc.4.7-Final Applications for a same biocidal product of an individual gan, do którego został złożony wniosek o zmianę lub product of a biocidal product family, CIRCABC. 20. Rozporządzenie Wykonawcze Komisji (UE) nr 564/2013 z dnia 18 czerwca 2013 r. w w przypadku pozwolenia unijnego – Komisja Europej- sprawie opłat i należności wnoszonych na rzecz Europejskiej Agencji Chemikaliów na podstawie rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w ska. Procedury przeprowadzania zmian zostały szcze- sprawie udostępniania na rynku i stosowania produktów biobójczych (Dz. U. UE. L 167 gółowo opisane w rozporządzeniu nr 354/2013 [18]. z 19.06.2013, str. 17). Koszt przeprowadzenia zmian zależy od rodzaju i ilości Oświadczam, że powyższy artykuł nie był wcześniej publikowany (pod tym samym tytułem zmian w danym wniosku. Poszczególne kwoty są wy- lub innym tytułem; nie stanowi również części innej publikacji) w innym wydawnictwie mienione w rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 oraz na innym polu medialnym; niniejsze opracowanie nie zawiera treści uzyskanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. grudnia w sprawie opłat za czynności związane z do- Barbara Jaworska-Łuczak puszczeniem produktu biobójczego do obrotu [8]. Wiceprezes ds. Produktów Biobójczych Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

80 Vol.12 NR 2´ 2017 ALMANACH