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Manuscrit Full.Pdf Faculté de Médecine Laboratoire de Recherche en Orthopédie Traumatologie (LROT) Etude des effets d’un courant électrique pulsé de basses fréquences sur les kératinocytes humains Jean-François Collard Thèse présentée en vue de l’obtention du grade académique de Docteur en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques Devant le Jury composé des Professeurs : Philippe LEBRUN (Président - ULB) Maurice HINSENKAMP (Promoteur - ULB) Carine MAENHAUT (Secrétaire - ULB) Véronique DEL MARMOL (ULB) Marcel ROOZE (ULB) Stéphane SWILLENS (ULB) Isabelle LAGROYE (Université de Bordeaux, France) Année académique Antonio SAROLIC (Université de Split, Croatie) 2015-2016 Faculté de Médecine Laboratoire de Recherche en Orthopédie Traumatologie (LROT) Etude des effets d’un courant électrique pulsé de basses fréquences sur les kératinocytes humains Jean-François Collard Thèse présentée en vue de l’obtention du grade académique de Docteur en Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques Devant le Jury composé des Professeurs : Philippe LEBRUN (Président - ULB) Maurice HINSENKAMP (Promoteur - ULB) Carine MAENHAUT (Secrétaire - ULB) Véronique DEL MARMOL (ULB) Marcel ROOZE (ULB) Stéphane SWILLENS (ULB) Isabelle LAGROYE (Université de Bordeaux, France) Antonio SAROLIC (Université de Split, Croatie) Année académique 2015-2016 Remerciements Je suis conscient que ce travail a été rendu possible grâce à la confiance que me témoigne le Pr. Hinsenkamp depuis plusieurs années. C'est un réel plaisir de discuter Sciences avec lui et de confronter nos idées. Je suis sincèrement reconnaissant pour l'autonomie et les nombreuses responsabilités qu'il m'a confiées au fil des années. Le terme le plus juste et pourtant si simple que m'offre la langue française pour lui témoigner ma gratitude est le mot "Merci". Je remercie le Président de mon Comité d'Accompagnement, le Pr. Rooze, ainsi que ses Membres, les Prs. Maenhaut, Verschaeve et Hinsenkamp, pour les conseils et l'intérêt porté à ce travail ainsi que pour le soutien apporté lorsque certaines difficultés se sont présentées. Il n'est pas possible de parler de cet écrit sans remercier le Pr. Burny pour ses nombreuses lectures, corrections et simplifications. Son œil averti et ses remarques ont été précieux pour améliorer et organiser ce texte. Je remercie également Monique Donkerwolcke, Sylvie Fourez et ma petite maman pour leur aide dans la recherche des coquilles, la correction orthographique et pour leur soutien. J'ai également une pensée pour le Dr. Mukisi que je revois assis il y a quelques années dans ce bureau surchauffé pour terminer sa thèse avec le Pr. Burny; j'ai souvent songé à lui durant la rédaction pour me donner du courage… Je remercie les Ingénieurs du Beams et du LISA de l'ULB et tout particulièrement le Dr. Mertens et Nicolas Juliemont pour leur aide précieuse lors des mesures et de l'analyse des paramètres électriques utilisés dans ce travail. Merci au Pr. Maenhaut de m'avoir ouvert son laboratoire pour y réaliser les PCR et au Dr. Dom pour sa sympathie et ses précieux conseils. Je souhaite remercier le Pr. de Maertelaer pour ses avis et conseils avisés dans le domaine des statistiques. Merci au Pr. Soularue pour notre fructueuse collaboration et à son équipe pour leur accueil au sein de PartnerChip (Commissariat à l'Energie Atomique (CEA), Evry France). Je remercie tout particulièrement le Dr. Baulade pour son aide et ses conseils dans l'analyse des échantillons microarrays. Ce travail a été rendu possible grâce au financement du Belgian BioElectroMagnetics Group (BBEMG). Je remercie les différentes équipes universitaires pour l'intérêt porté à mon travail. Je remercie tout particulièrement le soutien et les encouragements du Pr. Verschaeve, Pr. Geuzaine, Dr. Crasson, Dr. Maes, Dr. De Ridder, Dr. Du Four, Véronique Beauvois, Maryse Ledent, Lyse Mulpas et Jean Hoeffelman. Résumé Ces dernières décennies, les populations, civiles en général et professionnelles en particulier, ont été soumises à une exposition croissante aux champs électriques (EF) et magnétiques (MF) d'extrêmement basses fréquences (ELF). Différentes réponses biologiques ont été observées sur différents types de cellules et de tissus exposés à des courants et des champs ELF. Ces études permettent une meilleure connaissance de notre environnement électromagnétique mais les mécanismes biologiques précis et les implications des fréquences ELF sur la santé restent peu connus. Il est nécessaire de développer des protocoles de recherche pour répondre à ces questions. La revue exhaustive de la littérature met clairement en avant : - le manque de connaissance des mécanismes cellulaires activés après stimulation ELF; - l'importance de leur étude pour toutes recherches liées à l'utilisation de la stimulation ELF; - l'efficacité des techniques omiques qui permettent l'identification de ces mécanismes cellulaires; - l'importance du choix des modèles expérimentaux utilisés afin de faciliter l'extrapolation des résultats chez l'homme. Pour répondre à ces observations, nous avons recherché les gènes et les mécanismes cellulaires impliqués lors de la stimulation ELF sur un modèle de culture d'explants de kératinocytes humains mis en culture sur support dermique dévitalisé et stimulé par un courant électrique pulsé. Nous pensons que la recherche sur un modèle humain in vitro permet d'obtenir des résultats plus intéressants pouvant être extrapolés plus facilement aux études épidémiologiques ou cliniques. Les résultats préliminaires obtenus sur ce modèle de culture par Hinsenkamp et al. aboutissent à la même conclusion que leurs études des effets des champs sur le tissu osseux. Ils ont observés à partir de différents modèles, une maturation plus rapide de la matrice cartilagineuse associée à une accélération de l'ossification des tissus embryonnaires. Les analyses microarrays ont été réalisées sur 288 explants d'épiderme provenant de 3 cultures cellulaires indépendantes utilisant l'épiderme de 3 sujets différents. La première analyse des résultats montre que, pour un certain nombre de sondes, la valeur du taux d'expression est différente lorsque l'on compare deux à deux les conditions d'échantillonnage. Cette observation est valable pour l'évolution naturelle au cours du temps des cultures témoins (J4T/J1T : 296 sondes; J7T/J1T : 702 sondes; J12T/J1T : 1006 sondes) ou des cultures stimulées (J4S/J1T : 941 sondes; J7S/J1T : 625 sondes; J12S/J1T : 946 sondes) ainsi que pour la comparaison d'un temps stimulé à son temps témoin (J4S/J4T : 304 sondes; J7S/J7T : 220 sondes; J12S/J12T : 496 sondes). L'analyse de l'évolution des résultats au cours du temps (comparaison de Jx à J1) pour le groupe témoin et stimulé montre que, si la stimulation augmente ou diminue la régulation de certains gènes par rapport à J1 (témoin), la variation n'est généralement pas suffisante pour statistiquement inverser le sens de la régulation naturellement observée dans le temps. Seuls 3 gènes (EPS8, ADAMTS1, NOS1) ne suivent pas cette règle. De plus, la comparaison des listes de gènes aux 3 temps d'échantillonnage J4, J7 et J12, montre que 3 gènes sont systématiquement exprimés dans les trois groupes stimulés comparés à leur II Résumé témoin respectif : TXNRD1, ATF3 et MME. Ils sont connus pour jouer un rôle dans la prolifération, la différenciation et la mitose. L'analyse du rôle joué par DKK1 et MACF1 au temps J4 montre que la sur-expression de DKK1 et la sous-expression de MACF1 ont pour effet l'inhibition du "pathway Wnt" ce qui provoque une diminution de la prolifération et une augmentation de la différenciation terminale. Parmi les variations intéressantes, BMP-2 est sur-exprimée au temps J12. Cette protéine est connue pour jouer un rôle important dans l'ostéogenèse, l'angiogenèse et la maturation cellulaire. Une analyse par triangulation montre que la stimulation par un courant ELF pulsé accélère la sur- ou la sous-expression de certains gènes qui, dans des circonstances normales (groupe témoin non stimulé), auraient suivi la même tendance (sur- ou sous-régulation) mais de manière plus lente. Parmi ces gènes, CHEK1, DKK1, NDRG4, SPRR3 sont connus pour jouer un rôle dans la prolifération et la différenciation; UBE2D3 est actif dans la voie de signalisation de la BMP-2; les autres gènes sont actifs dans la mitose, le développement cellulaire et la réplication de l'ADN. Nous avons ensuite utilisé des outils informatiques qui permettent une analyse sans apriori des résultats : L'analyse du graphe orienté acyclique généré par WebGestalt sur base des données de GO a mis en évidence les processus biologiques impliquant les gènes présents dans nos résultats et dont la régulation a été modifiée. Ces gènes ont des fonctions dans les mécanismes du cycle cellulaire, de la mitose, de la prolifération ou de la différenciation. Ces résultats sont cohérents avec les résultats macroscopiques précédents et les premières observations présentées ci-dessus. Pour mettre en évidence les voies de signalisation actives dans les processus biologiques, nous avons utilisé KEGG qui indique que les voies "cycle cellulaire" et "voie de signalisation de p53" utilisent un nombre statistiquement significatif de gènes présents dans nos résultats. Le cycle cellulaire et la mitose sont impliqués dans la prolifération cellulaire. La différenciation a également besoin de cette étape proliférative puisque ce sont les cellules filles qui deviendront des cellules matures. La "voie de signalisation p53" est également active dans le cycle cellulaire, la différenciation, l'apoptose et le maintien de l'intégrité cellulaire.
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