Nobelprijs Fysiologie of Geneeskunde 2004 Voor De Ontdekking Van Geurreceptoren En De Organisatie Van Het Reuksysteem

patible with adult attention deficit hyperactivity disorder 6 Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, (ADHD). Two of them, men aged 42 and 28, were seen with et al. Social dominance in monkeys: dopamine D2 receptors and their hyperactive children in the outpatient department; they cocaine self-administration. Nat Neurosci 2002;5:169-74. 7 appeared to drink huge amounts of coffee, smoked heavily or Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Actions used cannabis to facilitate sleep. The other two patients, a man of caffeine in the brain with special reference to factors that contri- bute to its widespread use. Pharmacol Rev 1999;51:83-133. aged 25 and a woman aged 35, were initially not diagnosed with 8 Schonewille WJ. Chronische dagelijkse hoofdpijn door overmatig ADHD; they had noticed that dopaminergic drugs like cocaine cafeïnegebruik. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1861-3. and an amphetamine-containing medication taken to lose 9 Huestis RD, Arnold RE, Smeltzer DJ. Caffeine versus methylpheni- weight made their behaviour much more ‘normal’, although date and d-amphetamine in minimal brain dysfunction: a double- the man was addicted. All experienced relief of their chaotic blind comparison. Am J Psychiatry 1975;132:868-70. mental activity when they were treated with methylphenidate. 10 Dalby TJ. Will population decreases in caffeine consumption unveil Smoking and addiction due to undiagnosed ADHD may lead attention deficit disorders in adults? Med Hypotheses 1985;18: to ‘automutilation’. Early recognition and awareness of the 163-7. 11 Pomerleau CS, Downey KK, Snedecor SM, Mehringer AM, Marks symptoms of ADHD is important; the clinical interview should JL, Pomerleau OF. Smoking patterns and abstinence effects in also cover items like automedication and other ADHD symp- smokers with no ADHD, childhood ADHD, and adult ADHD symptoms in the family. tomatology. Addict Behav 2003;28:1149-57. 12 Lissoni P, Resentini M, Mauri R, Esposti D, Esposti G, Rossi D, et al. Effects of tetrahydrocannabinol on melatonin secretion in man. literatuur Horm Metab Res 1986;18:77-8. 1 Weisfelt M, Schrier AC, Leeuw MC de. Druk gedrag bij volwas- 13 Smits MG, Stel HF van, Heijden K van der, Meijer AM, Coenen senen; mogelijk aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD). AM, Kerkhof GA. Melatonin improves health status and sleep in Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1481-4. children with idiopathic chronic sleep-onset insomnia: a randomized 2 Buitelaar JK, Kooij JJS. Aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003; (ADHD); achtergronden, diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr 42:1286-93. Geneeskd 2000;144:1716-23. 14 Schubiner H, Tzelepis A, Milberger S, Lockhart N, Kruger M, 3 Tannock R. Attention deficit hyperactivity disorder: advances in Kelley BJ, et al. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity cognitive, neurobiological, and genetic research. J Child Psychol disorder and conduct disorder among substance abusers. J Clin Psychiatry 1998;39:65-99. Psychiatry 2000;61:244-51. 4 Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, Hamburger SD, Vaituzius 15 Schubiner H, Saules KK, Arfken CL, Johanson CE, Schuster CR, AC, Dickstein DP, et al. Quantitative brain magnetic resonance Lockhart N, et al. Double-blind placebo-controlled trial of methyl- imaging in attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Gen phenidate in the treatment of adult ADHD patients with comorbid Psychiatry 1996;53:607-16. cocaine dependence. Exp Clin Psychopharmacol 2002;10:286-94. 5 Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Cortical abnormalities in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder. Lancet 2003;362:1699-707. Aanvaard op 7 juli 2004

Commentaren

Nobelprijs Fysiologie of Geneeskunde 2004 voor de ontdekking van geurreceptoren en de organisatie van het reuksysteem

j.p.h.burbach

De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde is dit volgens hebben zij ieder afzonderlijk hun wetenschap- jaar, precies honderd jaar na de Nobelprijs voor Ivan pelijke pad vervolgd: Buck eerst aan de Harvard Uni- Pavlov, weer terechtgekomen bij de fysiologie, in het bij- versity, Boston, en tegenwoordig het in Fred Hutchinson zonder de neurowetenschappen. De prijs is toegekend Cancer Research Center in Seattle. Hun beider onder- aan de ontdekkers van de geurreceptoren en de organi- zoek heeft zich niet beperkt tot de moleculaire iden- satie van het reuksysteem. tificatie van de geurreceptoren, maar betreft ook de De prijswinnaars, Richard Axel (58 jaar) en Linda B. mechanismen waarmee de diversiteit aan geuren waar- Buck (57 jaar), hebben gezamenlijk als respectievelijk genomen wordt en wordt vastgelegd in het geheugen. hoogleraar en post-doc aan de Columbia University, New York (VS), de basis gelegd voor deze toekenning De reukzin was met de smaakzin het laatste zintuig met de ontdekking van geurreceptoren in 1991.1 Ver- waarvan wij de aard en het mechanisme nog niet ken- den, terwijl de functionele eigenschappen en de fysiologische betekenis ons ieder uit eigen ervaring bekend Universitair Medisch Centrum Utrecht, Rudolf Magnus Instituut voor zijn. De reukzin of het olfactorische systeem kenmerkt Neurowetenschappen, afd. Farmacologie en Anatomie, Universiteits- zich door een groot discriminatievermogen. Mensen zijn weg 110, 3584 CG Utrecht. Hr.prof.dr.J.P.H.Burbach, moleculair neurobioloog bijvoorbeeld in staat wijn van verschillende oogsten van ([email protected]). één bepaald chateau te onderscheiden. Veel dieren her-

2576 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 25 december;148(52) kennen elkaar aan de geur. Ook van de gevoeligheid van kunnen ruiken, de muis superieur is in de gevoeligheid de reukzin zijn er fenomenale voorbeelden in de natuur. voor en in het onderscheiden van stoffen. Een solitair levend hert bemerkt de receptieve hinde over vele kilometers afstand. Bovendien laat geur een microanatomie van het geursysteem specifieke herinnering en associatie achter. Hierdoor De identificatie van de geurreceptoren heeft bij Axel en krijgt een specifieke geur betekenis, bijvoorbeeld ge- Buck de fascinatie gewekt voor de vele fysiologische as- vaar, zoals de geur van rook of bedorven eten. Al deze pecten van de olfactie. Een belangrijk mechanistisch ele- eigenschappen maken de fysiologische functie van de ment van het olfactorische systeem is dat er in elk sen- reukzin veelzijdig en tot een essentieel onderdeel van sorisch olfactorisch neuron in het reukepitheel slechts vele fysiologische mechanismen, die terug te vinden zijn één geurreceptorgen tot expressie kan worden gebracht bij onder meer de voortplanting, het sociale gedrag en (figuur). Er zijn dus tenminste net zoveel verschillende het eetgedrag in al hun facetten. typen olfactorische neuronen als geurreceptorgenen. De mens heeft enkele honderden verschillende soorten ol- een veelheid aan genen voor geurreceptoren factorische neuronen en knaagdieren een duizendtal. In De oorspronkelijke ontdekking van Axel en Buck be- totaal bevat het reukepitheel, afhankelijk van de species, treft de identificatie van meer dan 1000 verwante genen vele duizenden tot een miljoen olfactorische neuronen. die coderen voor geurreceptoren en tot expressie komen Neuronen van hetzelfde type komen dus veel voor. Ze in het reukepitheel van de rat.1 Ook toonden zij aan dat liggen verspreid in het reukepitheel, maar sturen hun iedere individuele receptor slechts door één of enkele axonen naar dezelfde glomerulus in de bulbus olfacto- geurstoffen geactiveerd kan worden en geringe overlap rius (zie de figuur). Door deze convergentie ontstaat er in specificiteit met andere geurreceptoren heeft. Prik- een strikte ruimtelijke ordening van geurinformatie in keling van het reukepitheel door één geurstof leidt zo tot de bulbus olfactorius uit een sensorisch orgaan, de neus, een beperkt, maar specifiek activatiepatroon van geur- waarin de sensorische neuronen ongeordend verspreid receptoren. Zo heeft iedere geurstof een unieke combi- liggen. Ook hierin verschilt het olfactorische systeem natorische code.2 Op deze manier kunnen meer dan van andere sensorische systemen, waarin juist de orga- 10.000 verschillende geuren onderscheiden, herkend, nisatie van sensorische neuronen en hun projecties naar onthouden en geïnterpreteerd worden. de hersenen een ruimtelijke specificiteit hebben die Dit was een verrassend resultaat en het betekende behouden blijft in de cerebrale cortex. een nieuw sensorisch mechanisme, dat verschilde van Deze convergentie maakt dat ook de bulbaire glo- het bekendste sensorische systeem, het visuele systeem. meruli een uitzonderlijke specificiteit voor geurwaar- Het visuele systeem onderscheidt een groot palet aan neming hebben. De glomeruli bevatten de mitraalcellen kleuren met behulp van slechts drie receptoren. Dit zijn die contact hebben met verschillende hersengebieden, de rhodopsinen, die gevoelig zijn voor respectievelijk waaronder de cerebrale cortex. Deze corticale contacten groen, rood of blauw licht. zijn georganiseerd in onderscheiden clusters, die daar- Toch bestaat er een overeenkomst tussen beide syste- mee een precieze sensorische kaart in de olfactorische men, namelijk in de moleculaire structuur van de recep- cortex vormen.56Deze olfactorische kaart is opvallend toren. Net als de rhodopsinen behoren geurreceptoren gelijk bij individuele muizen, waarin met elegante gene- tot de superfamilie van GTP-ase-eiwit-gekoppelde re- tische manipulaties de projecties van de mitraalcellen ceptoren (GPCR’s). Deze receptoren liggen in het mem- naar de cortex konden worden bepaald. ‘Het verschaft braan van de cel, binden extracellulaire stoffen en ver- een mogelijke verklaring waarom iedereen vindt dat een talen deze binding naar activatie van intracellulaire en- stinkdier stinkt en een roos geurt’, zei Buck in een in- zymactiviteit via het GTP-ase-eiwit. Tot de superfamilie terview met het Howard Hughes Medical Institute News van GPCR’s, waarvoor ongeveer 5% van al onze genen (www.hhmi.org/news/buck3.html). Contacten met ande- codeert, behoren ook receptoren voor peptidehormo- re hersengebieden zijn mogelijk verschillend tussen sub- nen, neurotransmitters en andere signaalmoleculen. De families van geurreceptoren. Zo kunnen verschillende groep van ruim 1000 verwante genen voor geurrecep- typen receptorgenen, en dus geuren, gekoppeld worden toren is te verdelen in subgroepen; deze coderen voor met verschillende fysiologische functies. geurreceptoren die verwante geurstoffen herkennen.34 Het feit dat de mens minder op het reukvermogen consequenties vaart dan dieren als de muis, is terug te vinden in het ge- Het olfactorische systeem is niet het enige sensorische noom. De mens heeft ongeveer 350 functionele genen systeem dat chemische signalen vanuit de omgeving voor geurreceptoren en bijna evenveel inactieve ‘pseu- waarneemt. Ook de smaakzin en het feromoongevoeli- do-genen’, waarvan men denkt dat zij door mutaties en ge vomeronasale systeem worden geprikkeld door che- genoomveranderingen hun vermogen een functioneel mische signalen: respectievelijk smaakstoffen en uitge- eiwit te coderen hebben verloren. Alle menselijke genen scheiden lichaamseigen stoffen. Net als de geurrecepto- zijn in het genoom van de muis terug te vinden. De muis ren behoren smaakreceptoren en vomeronasale recep- heeft echter ruim 900 functionele genen voor geurre- toren tot de GPCR’s, maar hun diversiteit is geringer. ceptoren en meer en grotere subfamilies dan de mens. Geschat wordt dat er ongeveer 40 genen voor smaak- Deze genoomeigenschappen maken het begrijpelijk dat, receptoren en 300 genen voor vomeronasale receptoren hoewel de mens en de muis veel dezelfde geurstoffen zijn.7 Verwacht wordt dat de principes van waarneming

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 25 december;148(52) 2577 bulbaire glomerulus mitraalcel

bulbus neusepitheel olfactorius

sinus frontalis olfactorische neuronen

lamina cribrosa

lucht met geurmoleculen geurreceptor Werking en organisatie van het olfactorisch systeem. Geurstoffen in ingeademde lucht worden specifiek herkend en gebonden door reukreceptoren, aanwezig op olfactorische neuronen gelegen in het neusepitheel. Geactiveerde neuronen geven een elek- trisch signaal aan mitraalcellen, waarvan de dendrieten in glomeruli van de bulbus olfactorius liggen. In ieder olfactorisch neuron wordt slechts één geurreceptorgen tot expressie gebracht. Olfactorische neuronen met hetzelfde type receptor liggen verspreid in het epitheel, maar convergeren naar dezelfde glomerulus. Via projecties van mitraalcellen naar onder andere de cerebrale cortex ontstaat een olfactorische kaart. (Bron: http://nobelprize.org.) en signalering naar de hersenen vergelijkbaar zijn met olfactorisch systeem is geheel gebaseerd op de molecu- die van het olfactorische systeem, maar veel valt nog te laire biologie en kon snel uitgewerkt worden dankzij ontdekken op fundamenteel vlak. Zo is nog maar van toepassing van geavanceerde genetische modificatie van één vomeronasale receptor bekend welke stof eraan de muis en de beschikbaarheid van databases van het bindt.7 menselijk genoom. Het is tevens een succesverhaal over Verwacht moet worden dat het inzicht in het herken- de integratie van genoomwetenschappen met multi- ningsmechanisme van geurstoffen en de verwerking er- disciplinaire benaderingen in de neurowetenschappen, van door de hersenen zal uitmonden in toepassing van zoals de neuroanatomie, de elektrofysiologie en het ge- geurstoffen in de fysiologie en de pathofysiologie. Het dragsonderzoek. Tot slot is het ook een demonstratie reukvermogen wordt al jaren experimenteel gebruikt van hoe ‘grote wetenschap’ tegenwoordig aangepakt als indicator bij de diagnostiek van neurodegeneratieve dient te worden om echt succesvol te eindigen: met gro- zieken en dementieën.8 Mogelijk overstijgt de perceptie te persoonsgebonden subsidies voor ongebonden funda- van geur de fundamentele fysiologie en zal deze haar in- menteel onderzoek. Buck en Axel bouwden hun weten- trede in de geneeskunde gaan maken. Gedacht kan wor- schappelijke fascinatie uit als onderzoeker aan rijke den aan farmacologische beïnvloeding van stoornissen instellingen die fundamenteel onderzoek als noodzaak in vruchtbaarheid, gedrag of stemming via geurstoffen. beschouwen. Bovendien ontvingen zij ieder, naast hun reguliere subidies en beurzen, ruime steun als ‘Howard De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2004 Hughes medical investigator’. Zullen onderzoekers in is de eerste in deze discipline die voortkomt uit het het wetenschappelijk klimaat van ons land ooit nog de genoomtijdperk. De ontdekking van de werking van het zoete geur van de Nobelprijs in deze discipline kunnen

2578 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 25 december;148(52) opsnuiven, of zullen zij zich slechts de oude geur van de out the epithelium but converge in the same glomerulus. An prijs voor Nederlanders uit het verleden herinneren olfactory map is formed by means of mitral-cell projections (Willem Einthoven, 1924; Christiaan Eijkman, 1929; which run to the cerebral cortex as well as to other parts of the Nico Tinbergen, 1973) en deze associëren met een bijrol brain. Possibly the information gained about odourants will be applied in the areas of physiology and pathophysiology; in the van het Nederlandse onderzoek in het huidige inter- field of pharmacology for example where odourants may be nationale veld van de fysiologie of de geneeskunde? used in the treatment of disorders of fertility, behaviour or mood. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. literatuur 1 Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant re- abstract ceptors: a molecular basis for odor recognition. Cell 1991;65:175-87. 2 The 2004 Nobel Prize for Physiology or Medicine for research Malnic B, Hirono J, Sato T, Buck LB. Combinatorial receptor codes into the perception of smell. – The 2004 Nobel Prize for for odors. Cell 1999;96:713-23. 3 Godfrey PA, Malnic B, Buck LB. The mouse olfactory receptor Physiology or Medicine has been awarded to Richard Axel and gene family. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:2156-61. Linda B.Buck, for their discovery of smell receptors and the 4 Malnic B, Godfrey PA, Buck LB. The human olfactory receptor organisation of the olfactory system. Their original discovery gene family. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:2584-9. concerned the identification of some 1000 genes that code for 5 Zou Z, Horowitz LF, Montmayeur JP, Snapper S, Buck LB. Genetic smell receptors in the olfactory epithelium of the rat. They also tracing reveals a stereotyped sensory map in the olfactory cortex. demonstrated that each receptor can only be activated by a lim- Nature 2001;414:173-9. 6 ited number of odourants and that there is some overlap in Barnea G, O’Donnell S, Mancia F, Sun X, Nemes A, Mendelsohn specificity with other smell receptors. Odourants in inhaled air M, et al. Odorant receptors on axon termini in the brain. Science 2004;304:1468. are specifically recognized and bound by the smell receptors on 7 Mombaerts P. Genes and ligands for odorant, vomeronasal and the olfactory neurones in the nasal epithelium. The activated taste receptors. Nat Rev Neurosci 2004;5:263-78. neurones send an electrical signal to the mitral cells, the den- 8 Katzenschlager R, Lees AJ. Olfaction and Parkinson’s syndromes: drites of which lie in the glomeruli of the olfactory bulb. In each its role in differential diagnosis. Curr Opin Neurol 2004;17:417-23. olfactory neuron only one smell receptor gene is expressed. Neurones with the same type of receptor are spread through- Aanvaard op 15 november 2004

Commentaren Nobelprijs Scheikunde 2004 voor de ontdekking van ubiquitine-gemedieerde eiwitafbraak

j.neefjes, t.a.m.groothuis en n.p.dantuma

Zoals vaak is het aantrekkelijker om aan opbouw dan aanwezig is) een cruciale rol speelt in de regulatie van de aan afbraak te werken. Dit is ook het geval in de bioche- afbraak van gewone eiwitten.12Door het baanbrekend mie waar de vraag hoe eiwitten afgebroken worden lan- onderzoek van dit drietal werd duidelijk dat ubiquitine ge tijd werd genegeerd. Natuurlijk was in 1980 al bekend fungeert als een herkenningssignaal voor intracellulaire dat eiwitten in lysosomen afgebroken worden en dat dit eiwitafbraak. Dit ubiquitine-gemedieerde afbraakme- een structuur is waar proteasen alle geëndocyteerde chanisme is tegenwoordig beter bekend onder de naam eiwitten tot aminozuren afbreken, zodat de cel deze ami- van de twee hoofdrolspelers, als ‘het ubiquitine-protea- nozuren voor nieuwe eiwitten kan gebruiken. Maar hoe soomsysteem’. Tijdens de afgelopen jaren is duidelijk zit het met de afbraak van gewone eiwitten uit een cel? geworden dat het ubiquitine-proteasoomsysteem be- trokken is bij veel verschillende pathologische proces- De 3 Nobelprijslaureaten Aaron Ciechanover (Israël), sen, waaronder maligniteiten, ontstekingsreacties, infec- Avram Hershko (Israël) en Irwin Rose (Californië, ties, autoimmuniteit en neurodegeneratieve aandoenin- VS) beschreven in 1980 hoe een klein eiwit genaamd gen, zoals de ziekten van Alzheimer en Parkinson. Het ‘ubiquitine’ (van ‘ubiquitous’, dit is ‘alomtegenwoordig’, eerste medicijn dat is gebaseerd op remming van het ubi- omdat het in vrijwel alle cellen in hoge concentraties quitine-proteasoomsysteem (bortezomib) is vorig jaar geïntroduceerd in de kliniek en wordt nu toegepast bij de behandeling van patiënten met multipele myeloma’s. Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Zieken- huis, divisie Tumorbiologie, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam. In dit artikel zullen wij ingaan op de functie van Hr.prof.dr.J.Neefjes, biochemicus; hr.drs.T.A.M.Groothuis, biochemi- ubiquitine, hoe dit de eiwitafbraak stuurt en tot welke cus. nieuwe inzichten de ontdekking van ubiquitine-geme- Karolinska Institute, Department of Cell and Molecular Biology, dieerde afbraak heeft geleid. Wij willen laten zien waar- Stockholm, Zweden. Hr.dr.N.P.Dantuma, biochemicus. om het Nobelcomité heeft besloten om de prijs toe te Correspondentieadres: hr.prof.dr.J.Neefjes. kennen aan deze drie wetenschappers die hun carrière

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 25 december;148(52) 2579