Adrenoleykodistrofiya Şahin Böyükağa Oğlu Əlibəyli

Adrenoleykodistrofiya Şahin Böyükağa oğlu Əlibəyli

Adrenoleukodystrophy Shahin Boyukaga oglu Alibeyli

Адренолейкодистрофия Шахин Боюкага оглы Алибейли

X-xromosomla ilişikli keçən bir irsi xəstəlik kimi adrenoleykodistrofiyanın hərtərəfli öyrənilməsi təkcə endokrinologiya, tibbi genetika, pediatriya və yuvenologiya sahəsində çalışan mütəxəssislərdən ötrü deyil, eyni zamanda nevrologiya, psixiatriya, rentgenologiya, radiologiya və ümumi terapiya ixtisasları üzrə fəaliyyət göstərən peşə sahibləri üçün olduqca vacibdir. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin hərtərəfli izah edilməsindən ibarət informasiyanın təqdim olunması müxtəlif ixtisaslar üzrə çalışan həkimlər üçün patologiyanın erkən mərhələlərində aşkara çıxarılmasını yaxşılaşdırmağa, vaxtında tibbi-genetik konsultasiyanı həyata keçirməyə və müalicə təyin etməyə, çətinliyə düşmüş ailələrdə prenatal diaqnostikanı aparmağa imkan verir. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın nisbətən yüksək olmayan tezlikdə rast gəlinməsinə baxmayaraq əksər hallarda həyatın erkən dövründə meydana çıxması (uşaq yaşlarından özünü büruzə verməyə başlaması), spesifik laborator diaqnostika metodunun olmaması, adekvat və spesifik müalicə vasitələrinin tapılmaması, sürətlə proqressivləşməsi, ağır gedişli olması, çox keçmədən ölümlə nəticələnməsi, spesifik profilaktik tədbirlərinin işlənib hazırlanmaması onun dərindən və ətraflı tədqiqini labüd etmişdir. Amerika Birləşmiş Ştatlarında və Niderlandda adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin tədqiqi üzrə institutlar açılmışdır. Adrenoleykodistrofiya kimi bir problemin müasir vəziyyətinin təqdim olunduğu monoqrafiyanın yazılması zərurəti məhz buradan irəli gəlmişdir.

Definitiv-etimoloji səciyyəsi və sinonimləri

Maddələr mübadiləsinin pozulması ilə əlaqədar olan, sinir sisteminin və böyrəküstü vəzilərin fəaliyyətində ağır dəyişikliklər törədən nadir irsi xəstəliklərdən biri adrenoleykodistrofiya (adrenoleucodystrophia) adlanır. Adrenoleykodistrofiyanın maraqlı cəhətlərindən biri onun eyni vaxtda müxtəlif parametrlər üzrə cürbəcür xəstəliklər qrupuna daxil olmasıdır. Birincisi, adrenoleykodistrofiya irsi xəstəliklər sırasına aiddir. Məşhur Belarus nevroloqu İvan Nikanoroviç Qorbaç 1995-ci ildə «Nevroloji pozğunluqlar: formaları, stadiyaları, sindromlar, gediş. Lüğət» adlı sorğu nəşrində «adrenoleykodistrofiya» termininə belə tərif vermişdir: «Adrenoleykodistrofiya toxuma və eritrositlərdə uzunzəncirli doymuş yağ turşularının toplanması ilə səciyyələnən X-xromosomla ilişikli (resessiv tip üzrə) irsi xəstəlikdir» [356].

İkincisi, adrenoleykodistrofiya peroksisom xəstəlikləri qrupuna aiddir. Peroksisom xəstəlikləri peroksisomların funksiyalarının pozulması nəticəsində meydana çıxan irsi proqressivləşən xəstəliklərin geniş bir qrupudur. Bütün peroksisom xəstəlikləri iki böyük qrupa bölünür: 1. Peroksisomun biogenezinin pozulmasından yaranan xəstəliklər; 2. Peroksisomun tək-tək zülallarının mübadiləsinin pozulmasından yaranan xəstəliklər. Peroksisomun biogenezinin tam olmaması, yaxud onların funksional aktivliyinin dərindən pozulması nəticəsində meydana çıxan xəstəliklərə peroksisomun biogenezinin pozulmasından yaranan xəstəliklər deyilir. Peroksisom biogenezinin pozulması ilə müşayiət edilən xəstəliklər əsasən neonatal dövrdə manifestasiya edən və həddən ziyadə heterogen olan xəstəliklər qrupudur. Belə xəstəliklərə aşağıdakılar aiddir: 1) Sellveger sindromu; 2) neonatal adrenoleykodistrofiya; 3) Refsum xəstəliyinin infantil forması. Peroksisom xəstəliklərinin digər qrupu peroksisomun tək-tək zülallarının mübadiləsinin pozulmasından yaranan xəstəliklər adlanır. Həmin xəstəliklərə aşağıdakılar aiddir: 1) akatalazemiya; 2) X-ilişikli adrenoleykodistrofiya [381]. Həqiqətən X-ilişikli adrenoleykodistrofiya hüceyrə orqanelləri xəstəliklərinin bir qrupu olan peroksisom xəstəliklərinə aiddir [357]. Rusiyanın tanınmış endokrinoloqları Qalina Afanasyevna Melniçenko, Valentina Aleksandrovna Peterkova, Anatoli Nikolayeviç Tülpakov və Nadejda Viktorovna Maksimova tərəfindən bir yerdə tərtib edilən və 2013-cü ildə işıq üzü görən «Endokrinologiyada eponimik sindromlar» adlı lüğətdə «adrenoleykodistrofiya» anlayışına verilmiş tərifə görə, «peroksisom xəstəlikləri qrupundan elə bir xəstəlikdir ki, bu zaman böyrəküstü vəzinin birincili xronik çatışmazlığı sinir sisteminin demielinləşdirici zədələnməsi ilə qovuşur» [375]. Üçüncüsü, adrenoleykodistrofiya sfinqolipidozlar qrupuna aiddir. Sankt- Peterburq həkimləri, İlya İliç Meçnikov adına Şimal-Qərb Dövlət Tibb Universitetinin əməkdaşı Natalya Sergeyevna Kaştanova, həmçinin Karl Andreyeviç Rauxfus adına 19 saylı şəhər uşaq xəstəxanasının əməkdaşları, tibb elmləri namizədləri Konstantin Nikolayeviç Kiriçenko və Nikolay Borisoviç Korşunov tərəfindən bir yerdə ərsəyə gətirilən, bütün ixtisaslar üzrə həkimlər üçün nəzərdə tutulmuş «Terra medica» adlı ümumrusiya jurnalında 2014-cü ildə dərc edilən «X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın uşaq serebral forması hadisəsi» başlıqlı məqalədə oxuyuruq: «X-lə bağlı adrenoleykodistrofiya sfinqolipidozlar qrupuna aid olub, mərkəzi sinir sisteminin və onurğa beyninin proqressivləşən demielinizasiyası, həmçinin böyrəküstü vəzilərin periferik çatışmazlığı ilə səciyyələnir» [365]. Dördüncüsü, adrenoleykodistrofiya neyrometabolik xəstəliklər qrupuna aiddir. Həqiqətən maddələr mübadiləsinin pozulması şəklində özünü göstərən X-ilişikli adrenoleykodistrofiya peroksisomların funksiyasının pozulması nəticəsində meydana gələn irsi neyrometabolik xəstəliklər qrupuna aiddir [360]. Yuxarıda qeyd edilən halların hamısını ümumiləşdirdikdə belə nəticə hasil olur ki, X-ilişikli adrenoleykodistrofiya sinir sisteminin demielinləşdirici zədələnməsilə

2 böyrəküstü vəzi funksiyasının xronik çatışmazlığının birləşməsilə səciyyələnən bir mübadiləvi irsi peroksisom xəstəliyidir. Adrenoleykodistrofiya böyrəküstü vəzi çatışmazlığının erkən formasının debütdə Addison xəstəliyi tipi üzrə təzahür etməsi və bundan sonra çox vaxt nevroloji simptomatikanın özünü göstərməsi ilə səciyyələnən X-xromosomla ilişikli resessiv bir irsi patologiyadır. Adrenoleykodistrofiya böyrəküstü vəzi çatışmazlığının (Addison xəstəliyinin) və diffuz periaksial ensefalitin (Şilder xəstəliyinin) kombinasiyasından ibarət olan bir simptomokompleksdir. Beləliklə, X-ilişikli adrenoleykodistrofiya sinir sisteminin mərkəzi və periferik şöbələrinin, eləcə də böyrəküstü vəzilərin bir yerdə zədələnməsilə səciyyələnən və proqressivləşən gedişə malik olan amansız bir xəstəlikdir. «Adrenoleykodistrofiya» termini latın və yunan mənşəli sözlərin birləşdirilməsindən əmələ gəlmişdir. Latınca adrenalis – böyrəküstü vəzi, yunanca leukos – ağ, dys – pozğunluq və trophe – qidalanma, yenidən doğulma deməkdir. «Adrenoleykodistrofiya» termininin xeyli sayda sinonimi təklif edilmişdir. Ədəbiyyatda onun daha çox rast gəlinən adlarını aşağıda təqdim edirik: – Addison xəstəliyi və serebral skleroz; – Addison–Şilder xəstəliyi; – Fankoni–Prader simptomokompleksi; – Fankoni–Prader sindromu; – X xromosomu ilə ilişikli adrenoleykodistrofiya; – X-ilişikli adrenoleykodistrofiya; – X-lə bağlı adrenoleykodistrofiya; – melanodermik leykodistrofiya; – sklerozlaşdırıcı bürünc xəstəliyi; – sklerozlaşdırıcı ensefalomielitlə keçən bürünc xəstəliyi; – Şilderin bürünc xəstəliyi; – Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyi; – Zimerlinq–Kreytsfeldt simptomokompleksi; – Zimerlinq–Kreytsfeldt sindromu. Bəzi mənbələrdə «Addison–Şilder xəstəliyi» və «Şilder xəstəliyi» kimi məfhumların eyniləşdirilməsinə cəhd olunur. Halbuki tamamilə fərqli olan həmin anlayışları bir-birindən ayırmaq lazımdır. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyi üçün iki abbreviatura qəbul edilmişdir: – ALD; – X-ALD. Bunlardan birincisi əsas, ikincisi isə əlavə abbreviatura hesab edilir. Aydındır ki, birinci (əsas) abbreviatura «adrenoleykodistrofiya» sözünü əmələ gətirən üç hissəciyin («adreno», «leyko» və «distrofiya») ayrı-ayrılıqda baş hərflərinin götürülməsindən yaranmışdır. İkinci abbreviaturadakı «X» hərfi patologiyanın X-xromosomla ilişikli olmasına bir işarədir.

Qısa tarixi arayış

Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin ilk təsviri alman patoloqoanatomu Valter Haberfeld (Walter Haberfeld) və alman pediatrı Fris Şpiler (Fritz Spieler) tərəfindən 1910- cu ildə nevrologiya üzrə bir jurnalda «Uşaq yaşlarında yaranan diffuz serebrospinal skleroz» adlı məqalədə təqdim edilmişdir [89]. Belə güman olunur ki, X-ilişikli ötürülmə variantında bir irsi xəstəlik olan adrenoleykodistrofiyalı pasiyent ilk dəfə məhz həmin tədqiqatçılar tərəfindən təsvir olunmuşdur. Sindrom 1912-ci ildə mənşəcə Avstriyadan olan amerikan həkimi və alimi, nevroloq, psixonevroloq, psixoanalitik, psixiatr və filosof Paul Ferdinand Şilder (Paul Ferdinand Schilder) tərəfindən müfəssəl təsvir edilmişdir [89]. Onun şərəfinə olaraq «Addison–Şilder xəstəliyi» və «Şilderin bürünc xəstəliyi» kimi eponimik terminlər təklif olunmuşdur [352; 375; 390]. Prosesə böyrəküstü vəzilərin cəlb olunması haqqında məlumatı yalnız 1923-cü ildə alman nevroloqları Ernst Zimerlinq (Ernst Ziemerling) və Hans Gerhard Kreytsfeldt (Hans Gerhard Creutzfeldt) «Sklerozlaşdırıcı bürünc xəstəliyi. Ensefalomielit (diffuz skleroz)» adlı məqalədə vermişlər [293]. Şilderin diffuz periaksial ensefalitinə yanaşı olaraq böyrəküstü vəzilərin cəlb olunmasını mükəmməl şəkildə təsvir etmiş həmin araşdırıcıların əməyinə laqeyd qalmaq istəməyən elm ictimaiyyəti bir sıra eponimik terminlər («Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyi», «Zimerlinq–Kreytsfeldt simptomokompleksi», «Zimerlinq–Kreytsfeldt sindromu») ortaya atmışlar. Məhz bu tədqiqatdan sonra xəstəliyin sinonimləri sırasına daha bir neçə ad («sklerozlaşdırıcı bürünc xəstəliyi», «sklerozlaşdırıcı ensefalomielitlə keçən bürünc xəstəliyi») əlavə olunmuşdur [352; 375; 390]. 1963-cü ildə İsveçrə həkim-pediatrları Qvido Fankoni (Guido Fanconi), Andrea Prader (Andrea Prader), Verner Azler (Werner Isler), Frits Lusi (Fritz Lüthy) və Rudolf Sebenmann (Rudolf Siebenmann) tərəfindən «Uşaqlıqdan sklerozla başlayan Addison xəstəliyi. İrsi sindrom nəslə X-xromosomla ötürülürmü?» adlı məqalədə xəstəliyin hərtərəfli təsviri verilmişdir [70]. Maraqlıdır ki, bundan sonra yalnız ilk iki müəllifin soyadı eponimik termində əksini tapmışdır. Beləcə «Fankoni–Prader simptomokompleksi», «Fankoni–Prader sindromu») terminləri ədəbiyyatda görünməyə başlamışdır. 1964-cü ildə M. E. Blau (M. E. Blaw), K. Osterberq (K. Osterberg), P. Kozak (P. Kozak) və E. Nelson (E. Nelson) tərəfindən «Sudanofilik leykodistrofiya və adrenal kortikal atrofiya» adlı məqalədə leykodistrofiyanın yağda həll olan neytral boyayıcı sudanla rənglənməyə meylli olması və böyrəküstü vəzilərin qabıq qatının atrofiyaya uğraması haqqında məlumat vermişlər [26]. 1970-ci illərin ortalarına qədər pozğunluq çox vaxt «Addison–Şilder xəstəliyi», yaxud «melanodermik tipli leykodistrofiya» («melanodermic type leukodystrophy») kimi xatırladılırdı. 1970-ci ildə uşaq nevrologiyası sahəsində sertifikatlı mütəxəssis Maykl Blau (Michael Blaw) ilk dəfə «adrenoleykodistrofiya» terminini düşünüb tapmışdır. Corc breyn (George Bruyn) və Pyer Vinken (Pierre Vinken) kimi görkəmli mütəxəssislərin redaktorluğu ilə ərsəyə gətirilən klinik nevrologiya üzrə sorğu kitabında Maykl Blau yazdığı məqalədə «melanodermik tipli leykodistrofiya» terminini əvəzləyəcək

«adrenoleykodistrofiya» sözünü işlətmişdir [27]. Həmin termin çox uğurlu alındığından ümumi olaraq hamılıqla qəbul edilmişdir. Hazırda xəstəliyin əsas adı olaraq məhz ondan istifadə edilir. Ilk dəfə 1976-cı ildə adrenoleykodistrofiyalı xəstələrdə baş beyinin və böyrəküstü vəzilərin qabıq qatının lipidlərində çox uzun zəncirli yağ turşularının toplanması müəyyən olunmuşdur. 1980-ci ildə dəri fibroblastlarında, 1981-ci ildə qan plazmasında çox uzun zəncirli yağ turşularının yüksək konsentrasiyası qeydə alınmışdır. Bundan sonra X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın etibarlı biokimyəvi diaqnostikası təmin edilmişdir. 1993-cü ildə X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın inkişafını şərtləndirən gen identifikasiya olunmuşdur. 2009-cu ildə məşhur rus həkimi və alimi, tibb elmləri doktoru, professor, epileptologiya üzrə mütəxəssis Andrey Sergeyeviç Petruxin iki cilddə «Uşaq nevrologiyası» adlı dərslik hazırlamışdır ki, həmin mötəbər mənbənin ikinci cildində «Peroksisom xəstəlikləri» başlıqlı mövzu yerləşdirilmişdir [381]. Yenə 2009-cu ildə Rusiyanın tanınmış nevroloqları Yevgeni İvanoviç Qusev, Aleksandr Nikolayeviç Konovalov, Veronika İqorevna skvorsova və Alla Borisovna Gextin redaktorluğu ilə hazırlanan «Nevrologiya» adlı milli rəhbərlikdə Andrey Sergeyeviç Petruxin, Svetlana Vitalyevna Mixaylova və Yekaterina Yuryevna Zaxarova «Peroksisom xəstəlikləri» mövzusunu işləmişlər [382].

Epidemiologiyası

X-ilişikli adrenoleykodistrofiya peroksisom patologiyaları strukturunda üstünlük təşkil edir və birincili leykodistrofiyalar arasında ən geniş yayılanı hesab edilir [378; 381; 382]. X-ilişikli adrenoleykodistrofiya rast gəlinməsi tezliyi əhəmiyyətli dərəcədə geniş bir diapazonda variasiya edən panetnik xəstəliklər sırasına aiddir [362]. Böyrəküstü vəzinin birincili xronik çatışmazlığı olan bütün təsadüflərin 6 %-i adrenoleykodistrofiyanın payına düşür [375]. Müxtəlif müəlliflərin məlumatlarına görə, xəstəliyin yayılma dərəcəsi yeni doğulan oğlan uşaqlarının hər 20000–42000 nəfərinə cəmi bir xəstə təşkil edir [375; 381]. Ədəbiyyatın son məlumatlarına görə, nadir patologiyanın rast gəlinməsi tezliyi diri doğulmuş oğlan uşaqlarının hər 20000 nəfərinə 1 xəstə təşkil edir [101]. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın rast gəlinməsi tezliyi Fransada kişi cinsli şəxslərdə 1 : 17000 təşkil edir [11]. Halbuki həmin göstərici Norveçdə müxtəlif dövrlərdə 1 : 62500 həddindən 1 : 125000 həddinə qədər olmuşdur [100]. Xəstəliyin 1 : 35000 və buna yaxın bir tezliyi Polşada [362] və Cənubi Braziliyada təsvir edilmişdir [107]. Yaponiyada oğlan uşaqları arasında adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin rast gəlinməsi səviyyəsinin 1 : 30000-dən 1 : 50000-ə qədər tərəddüd etdiyi bildirilmişdir [127]. Bir sıra müəlliflərin fikrincə, X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın rast gəlinməsi tezliyinə dair təqdim edilən məlumatların arasında fərqin böyük olması, göstəricilərin bir-

5 birindən kəskin şəkildə aralanması, onların arasında dərin uçurum yaranması heç də interpopulyasion (populyasiyal arasında) və yaxud interetnik (etnik qruplar arasında) müxtəlifliyi deyil, məhz xəstələrin aşkara çıxarılması tamlığını, bunun üçün müvafiq müayinələrin mükəmməllik və dolğunluğunu nümayiş etdirir [207; 360; 373]. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin nadir hallarda rast gəlinməsi haqqında ənənəvi fikrin artıq etibarsız, yanlış olduğu iddia edilir. 1996-cı ilin axırlarında dünyada 3000-dən artıq adrenoleykodistrofiyalı pasiyent aşkar olunmuşdur [357]. Müstəqil Dövlətlər Birliyi ərazisində adrenoleykodistrofiya xəstəliyi artıq dəfələrlə qeydə alınmışdır. Xəstəlik üzrə elmi araşdırmalar daha çox Rusiya Federasiyası, Ukrayna və Belarusda aparılır. 2003-cü ildə Ukraynada tibb elmləri doktoru, professor Stanislav Konstantinoviç Yevtuşenko tərəfindən iki uşaqda və onların ana xətti üzrə dayısında X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın ailəvi hadisəsi təsvir edilmişdir. Uşaqlarda xəstəliyin gedişi proqressiv xarakter daşımış və letal nəticə ilə qurtarmışdır. Həmin vaxt Ukraynada ilk dəfə müalicə üçün professor Hüqo Volfqanq Mozer tərəfindən xristian missiyası vasitəsilə çatdırılan Lorenso yağından istifadə edilmişdir [358].

Şəkil 1. Stanislav Konstantinoviç Yevtuşenko

Xəstəlik X xromosomundakı genetik defekt nəticəsində əsasən oğlanlarda inkişaf edir. Genin daşıyıcıları qadınlar olur [204; 313].

Etiologiyası və patogenezi

Adrenoleykodistrofiya üçün ABCD1 struktur geni müəyyən edilmişdir. Qeyd edək ki, adrenoleykodistrofiya ABCD1 genindəki mutasiyadan törəyən X-xromosomla ilişikli bir xəstəlikdir. Xromosom xəritəsində «X» xromosomunun uzun çiyninin terminal seqmentində Xq28 lokusunda qərarlaşan ABCD1 geni ilk dəfə 1993-cü ildə pozision klonlaşdırma metodunun tətbiqi sayəsində identifikasiya olunmuşdur [224]. ABCD1 geninin 19000 nukleotid cütü vardır. Onun tərkibində 10 ekzon olur. ABCD1 geni çox mühüm bir peroksisom zülalını kodlaşdırır. Həmin zülali maddəyə «adrenoleykodistrofiya zülalı» adı verilmişdir. İngilis dilində olan ədəbiyyatlarda «adrenoleykodistrofiya proteini» («adrenoleukodystrophy protein») termini işlənir. Adrenoleykodistrofiya proteini adenozintrifosfatı özünə birləşdirəcək kassetlərin olması ilə səciyyələnən, transportyor rolunu icra edən transmembran zülalları superailəsinə aiddir [365]. Adrenoleykodistrofiya proteini tərkibinə görə 745 amin turşusundan ibarətdir [204]. Normal halda ABCD1 geninin kodlaşdırdığı zülal peroksisomun membranında yerləşir və çox uzun zəncirli yağ turşularının sitoplazmadan ona doğru daşınmasında (nəql olunmasında) iştirak edir. Bir sözlə, adrenoleykodistrofiya zülalı çox uzun karbon zənciri olan doymuş yağ turşularının adenozintrifosfat turşusu ilə birləşən transmembran keçiricisi rolunu oynayır. Ancaq ABCD1 genində anomaliya baş verdiyi təqdirdə çox uzun zəncirli yağ turşuları peroksisoma çatdırıla bilmir. Xq28 lokusunda baş verən mutasiya çox uzun zəncirli yağ turşularının peroksisomal oksidləşməsinin defektinə gətirib çıxarır. Çünki adrenoleykodistrofiya zülalının mutasion dəyişikliyə uğraması zamanı çox uzun zəncirli yağ turşularının peroksisomlara nəqlinin pozulması baş verir. X-ilişikli adrenoleykodistrofiya orqanizmin toxuma və mayelərində çox uzun karbon zənciri olan doymuş yağ turşularının anomal toplanması ilə əlaqədardır. Qeyd edək ki, çox uzun zəncirli yağ turşuları karbon atomlarının sayı 24 və daha artıq olan yağ turşularıdır. Normada onlar bitkilərdə, bakteriyalarda, baş beyin toxumasında, dəridə, gözün torlu qişasında, tüklərdə olur. Mənbəyinə görə çox uzun zəncirli yağ turşularını ekzogen və endogen olmaqla iki qismə bölmək mümkündür. Onlar yeməklə bədənə daxil olan halda ekzogen, orqanizmin daxilində sintez edilən halda isə endogen adlanır. X-ilişikli adrenoleykodistrofiya zamanı böyrəküstü vəzilərdə, beyində və xayalarda çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarı 1000 dəfə arta bilər. Orqanizmin bioloji mayelərində və toxumalarında onların miqdarının yüksəlməsi xəstəliyin müasir biokimyəvi diaqnostikası üçün bir əsasdır. DNT-diaqnostikası aparılarkən X-adrenoleykodistrofiyası diaqnozu biokimyəvi cəhətdən verifikasiya olunmuş xəstələrin müayinəsinin bütün hallarında ABCD1 genində mutasiyalar aşkar olunur [222; 360; 372]. 2013-cü ildə nəşr edilən ədəbiyyatlardakı məlumatlara görə, metabolizm üçün vacib olan ABCD1 geninin 400-dən artıq müxtəlif mutasiyası məlum olmuşdur [375]. 2015-ci ildə www.x-ald.nl beynəlxalq məlumat bazasında ABCD1 geninin 800- dən artıq müxtəlif mutant variantı haqqında məlumat verilmişdir [360]. Bu patologiya üçün

7 yüksək faizdə təkrarlanmayan mutasiyaların olması xarakterikdir. Yenidən (de novo) mutasiyalar yaranma səviyyəsi 8–9 % təşkil edir [11; 250; 360; 373]. Hələ 2001-ci ildə Stefan Kemp (Stephan Kemp) tərəfindən aparılmış tədqiqatda ABCD1 genində bir dəfə tapılan mutasiyaların 60 %-ə yaxını qeydə alınmışdır. ABCD1 genindəki mutasiyaların əsas payı missens mutasiyaları ilə tutuşdurulma çərçivəsinin yerdəyişməsi mutasiyalarına düşür, az faizi nonsens mutasiyalarının, amin turşularının kiçik yerləşdirmə/delesiyalarının və splaysinq mutasiyalarının ayağına yazılır. Xəstələrdə ABCD1 genindəki mutasiyalarla X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın gedişinin ağırlıq dərəcəsi arasında korrelyasiya aşkar olunmamışdır [120; 360; 372]. Karbon zəncirinin uzunluğu C24 və C32 arasında olan doymamış yağ turşularının konsentrasiyası maksimal həddə çatır. Gendəki mutasiya nəticəsində karbon zənciri çox uzun olan doymuş yağ turşularının beta-oksidləşməsinin azalması dərhal müvafiq arzuolunmaz dəyişikliklərin təməlini qoyur. Orqanizmdə belə demək mümkünsə başlı-başına buraxılan çox uzun zəncirli doymuş yağ turşuları qanla dövr edərək müxtəlif orqanlarda toplanmağa başlayır. Liqnoserin (karbon zəncirlərinin uzunluğu C24 olan tetrakozan) turşusundan tutmuş karbon zəncirlərinin uzunluğu artıq C32 olan dotriakontan turşusuna qədər xeyli birləşmənin toplanması baş verir. Bu zaman karbon zəncirlərinin uzunluğu C26 olan serotin (heksakozan) turşularının konsentrasiyası ən yüksək həddə çatır. Bir sözlə desək, adrenoleykodistrofiya hüceyrə peroksisomlarında hasil edilən və çox uzun zəncirli doymuş yağ turşularını, xüsusən C26 turşusunu parçalaya bilən zülalın olmaması xəstəliyidir. Çox uzun zəncirli doymuş yağ turşuları əsasən baş beyinin ağ maddəsində və böyrəküstü vəzilərin qabıq qatında toplanır. Onların artıq miqdarda toplanması X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanı biokimyəvi baxımdan səciyyələndirən əsas əlamət kimi qiymətləndirilir. Xeyli miqdarda çox uzun zəncirli doymuş yağ turşuları ilə yüklənən baş beyin və böyrəküstü vəzi bundan ciddi əziyyət çəkir. Buna görə mövcud vəziyyət həmin orqanların funksiyalarının geniş ölçüdə pozulmasına gətirib çıxarır. Yeməklə daxil olan və peroksisomlarda yenidən (de novo) sintez edilən çox uzun zəncirli doymuş yağ turşularının deqradasiyasının olmaması X-ilişikli adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin patogenezinin molekul səviyyəsində əsas işəsalıcı mexanizmidir [366]. X-ilişikli adrenoleykodistrofiya zamanı daha aydın ifadə olunan dəyişikliklər sinir sisteminin mərkəzi və periferik şöbələrində, böyrəküstü vəzilərin qabıq qatında aşkara çıxarılır. Xəstəlik üçün çox uzun zəncirli yağ turşuları ilə esterifikasiya olunmuş xolesterindən ibarət lövhəcikli əlavələr xarakterikdir. Belə əlavələr baş beyin makrofaqlarında, Şvann hüceyrələrində və Leydiq hüceyrələrində müəyyən edilir [357]. Çox uzun zəncirli doymuş yağ turşularının məhz baş beyinin ağ maddəsində və böyrəküstü vəzilərin qabıq qatında toplanması ətrafında ciddi müzakirələr aparılmış və əhəmiyyətli nəticələr əldə olunmuşdur. Peroksisom membranının inteqral zülalı olan adrenoleykodistrofiya proteininin çatışmazlığı sinir hüceyrələrində (neyronlarda), böyrəküstü vəzinin qabıq qatının hüceyrələrində, qanın formalı elementlərindən eritrosit və leykositlərdə, həmçinin fibroblastlarda müşahidə edilir. Sinir sisteminin, ələlxüsus onun mərkəzi şöbəsinin ağ maddəsindəki və böyrəküstü vəzinin qabıq qatındakı hüceyrələrdə

8 zülalın çatışmazlığına qarşı həssaslıq daha böyük ölçüdə olur. Lakin X-ilişikli adrenoleykodistrofiya zamanı çox uzun zəncirli yağ turşularının toplanması ilə əlaqədar olaraq sinir sisteminin zədələnməsinin dəqiq mexanizmləri hələlik axıracan müəyyənləşdirilməmişdir və tam açılmamış olaraq qalır. Belə güman olunur ki, X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın serebral forması zamanı çox uzun zəncirli yağ turşularının beta- oksidləşməsinin birincili pozulması mərkəzi sinir sistemində mielinin strukturunun destabilizasiyasına və dağılmasına səbəb olur. Baş verən qüsur (mielinin destabilizasiyası və dağılması) makrofaqların və T-limfositlərin mərkəzi sinir sisteminə miqrasiyası baş verməklə sitokin cavabının ikincili aktivasiyasına gətirib çıxarır ki, bunlar öz növbəsində hematoensefalik baryerin zədələnməsi və sinirlərin aydın ifadə olunan ikincili iltihabi demielinizasiyası, baş beyinin diffuz mieloklastik sklerozu ilə müşayiət olunan növbəti dəyişikliklərə yol açır [127; 204]. Demielinləşməkdən ibarət olan dəyişiklik kəskin dağınıq ensefalomielit və dağınıq skleroz zamanı müşahidə olunan autoimmun demielinləşdirici prosesləri xatırladır, onlara çox bənzəyir [222; 349; 365; 380]. Anomal strukturlu çox uzun zəncirli doymuş yağ turşularının daha böyük konsentrasiyada olması baş beyindəki demielinizasiya ocaqlarına müvafiq gəlir [360]. Beləliklə, çox uzun zəncirli doymuş yağ turşularının sinir toxumasında toplanması nəticəsində mielin strukturunun destabilizasiyası və demielinizasiya baş verərək əsəb sisteminin fəaliyyətinin pozulmasını və müvafiq simptomların təzahürünü şərtləndirir. Digər tərəfdən böyrəküstü vəzilərin qabıq qatının eozinofil infiltrasiyası gedir. Adrenoleykodistrofiya bir nadir irsi xəstəlik olaraq nəslə ötürülmə baxımından X-ilişikli resessiv tipinə malikdir. Xəstəlik məhz həmin tip üzrə irsən ötürülür ki, belə hallarda qadınlar daşıyıcı olur, kişilər isə xəstələnir. Ədəbiyyatda verilən məlumata görə, ağır kəllə-beyin travması təhrikedici əhəmiyyətə malikdir, çünki adrenoleykodistrofiyaya genetik meylliliyi olan adamlarda onun inkişafını provokasiya edə, yəni belə xəstəlik hallarını süni surətdə doğura, özünü göstərməsi prosesini sürətləndirə bilər.

Təsnifatı və klinik mənzərəsi

Xəstəliklərin beynəlxalq təsnifatının X baxışında adrenoleykodistrofiya E71.3 mövqeyini tutur. Adrenoleykodistrofiya bir irsi sindrom olduğundan onun «İnsanda Mendel irsiliyi» («Online Mendelian Inheritance in Man») adlı elektron tibbi bazadakı sıralanma kodunun göstərilməsi zərurəti yaranır. Qeyd edək ki, çox vaxt qısaca «OMIM» abbreviaturası şəklində göstərilən həmin baza indiyədək elmə məlum olan genetik komponentli xəstəliklər və onların inkişafına cavabdeh genlər haqqında zəruri informasiyaların toplandığı mühüm tibbi bazadır. Bazada adrenoleykodistrofiya üçün ayrılan kod belədir: 300100 [242]. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin gedişində üç mərhələ ayırd etmək olar: 1) xəstəliyin presimptomatik mərhələsi; 2) xəstəliyin klinik təzahürü mərhələsi; 3) xəstəliyin sonuncu mərhələsi.

İstənilən xəstəliyin gedişinin birinci mərhələsi onun klinik olaraq hələ təzahür etməməsi mərhələsidir. Buna xəstəliyin klinik təzahür etməməsi mərhələsi, yaxud elmi terminologiyanın tələblərinə müvafiq surətdə qısaldılaraq xəstəliyin presimptomatik mərhələsi deyilir. Həmin mərhələnin başlıca xüsusiyyəti həm xəstənin özü, həm də ətrafdakılar (qohumlar, yaxın adamlar) üçün xəstəliyin məlum olmamasıdır. Xəstəliyin klinik təzahür etməməsi mərhələsinin özünü iki dövrə ayırmaq olar: a) latent dövr; b) prodromal dövr. Orqanizmin patogen amilin təsirinə məruz qaldığı vaxtdan ilk klinik təzahürlərin yarandığı ana qədər keçən müddətə xəstəliyin latent dövrü deyilir. Onu başqa sözlə xəstəliyin gizli dövrü adlandırırlar. Latınca latentis – gizli, məxfi deməkdir. Xəstəliyin gizli dövründə xəstənin ümumi vəziyyətində dəyişiklik aşkar edilmir. Lakin bəzən gizli keçən patoloji dəyişiklikləri müasir müayinə metodlarının hesabına aşkar etmək mümkün olur. Gizli dövrün başlıca xüsusiyyəti həmin müddətdə orqanizmin mühafizə-uyğunlaşma qüvvələrinin xəstəliyə qarşı mübarizə aparmaq üçün səfərbərliyə alınmasıdır. Xəstəliyin ilk əlamətlərinin yarandığı vaxtdan onun bütün simptomlarının tam inkişaf etdiyi ana qədər keçən müddətə xəstəliyin prodromal dövrü deyilir. Xəstəliyin bütün simptomlarının tam inkişaf etdiyi mərhələyə onun klinik təzahürü mərhələsi deyilir. Həmin müddət çox vaxt sadəcə xəstəliyin simptomatik mərhələsi adlanır. Həqiqətən prodromal dövrün ardınca xəstəliyin klinik əlamətıləri aydın şəkildə təzahür edir. Nəhayət, xəstəliyin sonuncu mərhələsi gəlir ki, onun gedişində olan dəyişiklikləri arzulanan və arzulanmayan olmaqla iki qismə ayırmaq mümkündür. İstər xəstənin özü və yaxınları, istərsə də müalicəni aparan tibb personalı tərəfindən arzu edilən və yolunda bir çox tədbirlər görülən dəyişikliklərə aşağıdakılar aiddir: 1. Sağalma; 2. Remissiya. Müvafiq lazımi tədbirlərin görülməsinə baxmayaraq labüd surətdə yaranan arzuolunmaz dəyişikliklərə bunlar aid edilir: 1. Xəstəliyin kəskinlik dərəcəsində dəyişiklik olması; 2. Xəstəliyin residivləşməsi; 3. Xəstəliyin ölümlə nəticələnməsi. Bəzi hallarda xəstəliyə edilən müdaxilələr fonunda onun sağalması əvəzinə başqa dəyişiklik qeydə alınır və kəskinliyin əvvəlkindən fərqlənməsində özünü büruzə verir. Belə dəyişikliklər öz növbəsində iki növə ayrılır: a) kəskin xəstəliyin xronik hala keçməsi; b) xronik xəstəliyin kəskinləşməsi. Şübhəsiz ki, adrenoleykodistrofiya xəstəliyi klinik təzahürlərin geniş spektrinə malikdir. Heteroziqot fərdlərdə klinik manifestasiyanın tez-tez olması layonizasiya fenomeni ilə izah edilir. X-xromosomu genlərinin dozasının qadınlarda iki X- xromosomundan birinin inaktivasiyasında özünü göstərən kompensasiyasının hipotetik mexanizmi layonizasiya (lyonisatio) adlanır. İlk dəfə 1961-ci ildə məşhur ingilis genetiki Meri Frensis Layon (Mary Frances Lyon) X-xromosomunun inaktivasiyası kimi mühüm bioloji hadisəni kəşf etmişdir. M. F. Layon güman etmişdir ki, tüklərin rəngini

10 müəyyənləşdirən genə görə heteroziqot olan siçanların dişi fərdlərində X- xromosomlarından birinin inaktivasiyası onların tükünün xallı («xal-xal», «ləkəli») olmasını şərtləndirir. 1962-ci ildə M. F. Layon özünün hipotezini elm ictimaiyyətinə bəyan etmişdir. «Layonizasiya» termini məhz onun şərəfinə olaraq təklif edilmişdir. Layon hipotezinə görə, X-xromosomunun inaktivasiyası erkən embriogenezdə baş verir, təsadüfi şəkildə həyata keçirilir (inaktivasiya olunmuş xromosom gah ataya, gah da anaya məxsus olur), bütün xromosomu tam ölçüdə əhatə edir və davamlı olması ilə səciyyələnir (hüceyrə nəsilləri üzrə ötürülür). Təəssüf ki, adrenoleykodistrofiyanın ailəvi təsadüfləri daha tez-tez rast gəlinir. Adrenoleykodistrofiyanın ailədaxili variabelliyi autosom modifikator-genin təsiri ilə izah edilir. Fenotipdə xüsusi ifadəsi olmayan, lakin başqa genlərin ekspressiyasına təsir edən genə modifikator-gen (genum modificatorum) deyilir. Bir çox hallarda «modifikator-gen» termini daha geniş mənada başa düşülür. Qeyri-allel təbiətli başqa genlərin ekspressiyasının dərəcəsinə hər hansı şəkildə təsir edə bilən gen modifikator-gen adlanır. Fenotipə təsirin səciyyəsinə görə modifikator-gen spesifik və qeyri-spesifik olmaqla iki növə ayrılır. Yalnız əsas genin iştirak etdiyi şəraitdə onun hesabına fenotipə təsir edən genə spesifik modifikator-gen deyilir. Fenotipə təsiri əsas genin iştirakından asılı olmayan gen qeyri-spesifik modifikator-gen adlanır. Başqa genlərin ekspressiyasına edilən təsirin xarakterinə görə modifikator-genun intensifikator və inhibitor olmaqla daha iki növü ayırd edilir. Əgər başqa genlərin ekspressiyasına gücləndirici təsir göstərilərsə, belə hallarda onu törədən genə intensifikator-gen (genum modificatorum) deyilir. Başqa genlərin ekspressiyasına zəiflədici təsir göstərən gen inhibitor-gen (genum inhibitorum) adlanır. İngilis dilində yazılan ədəbiyyatlarda müvafiq olaraq «intensifier gene» («intensifying gene») və «inhibitor gene» («inhibiting gene») terminləri işlənir. Yaxın vaxtlara qədər adrenoleykodistrofiyanın yalnız kişi cinsli şəxslərdə yarandığı iddia edilirdi. Əslinə qalsa, belə bir fikir təsadüfi olaraq formalaşmamışdır və müəyyən məntiqi mülahizəyə söykənir. Belə ki, qadınlar bir qayda olaraq patoloji genin daşıyıcıları kimi çıxış edir və onların konkret olaraq xəstəliyin klinik təzahürlərilə heç bir əlaqəsi mümkün deyildir. Lakin son illər aparılan tədqiqatlar nəticəsində belə yanaşmanın doğru olmadığı birmənalı surətdə sübuta yetirildi. Nadir hallarda zərif cinsin nümayəndələrində də adrenoleykodistrofiya təsvir olunduqdan sonra belə qənaətə gəlindi. Hazırda pasiyentin cinsinə görə adrenoleykodistrofiyanın iki növü ayırd edilir: 1. Kişi adrenoleykodistrofiyası; 2. Qadın adrenoleykodistrofiyası. Aydın məsələdir ki, təsadüflərin böyük əksəriyyətində kişi adrenoleykodistrofiyası qeydə alınır. Artıq adrenoleykodistrofiyanın kişidə rast gəlinən növünün qadın cinsli şəxsləri zədələyən növündən fərqli xüsusiyyətlərinin araşdırılması baxımından xeyli iş görülmüşdür. Kişi cinsli pasiyentlərdə adrenoleykodistrofiyanın debüt müddətlərinin böyük intervalı əhatə etməsinə və patologiyanın əhəmiyyətli fenotipik variabelliyinin nəzərə çarpmasına baxmayaraq xəstənin genotipi və xəstəliyin fenotipi arasında korrelyasiya aşkar olunmamışdır [24; 365].

Lakin adrenoleykodistrofiyanın klinik formalarının ayırd edilməsi baxımından müəlliflər arasında ciddi fikir ayrılığı vardır. Məşhur Belarus nevroloqu İvan Nikanoroviç Qorbaç 1995-ci ildə «Nevroloji pozğunluqlar: formaları, stadiyaları, sindromlar, gediş. Lüğət» adlı sorğu nəşrində adrenoleykodistrofiyanın aşağıdakı dörd formasını ayırd etmişdir: 1) serebral adrenoleykodistrofiya (paraplegiya, epilepsiya, demensiya, alın paylarının atrofiyası); 2) adrenomieloneyropatik adrenoleykodistrofiya (beyinin ağ maddəsinin demielinizasiyası, multimodal biopotensialların dəyişiklikləri); 3) Addison adrenoleykodistrofiyası (böyrəküstü vəzilərin qabığı funksiyalarının çatışmazlığı, adrenokortikotrop hormonun miqdarının artması, spastiklik, ataksiya); 4) asimptom adrenoleykodistrofiya [356]. Lakin təsnifatın natamamlığı və qüsurluluğu göz qabağındadır. Birincisi, xəstəliyin klinik formalarının hamısı göstərilməmişdir. İkincisi, «Addison adrenoleykodistrofiyası» kimi kifayət qədər şübhəli bir termindən istifadə edilmişdir. Üçüncüsü, klinik formaların ayırd edilməsində prinsipsizliyə yol verilmişdir. Saratov nevroloji portalında adrenoleykodistrofiyanın altı forması fərqləndirilmişdir: 1) uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası; 2) yeniyetmə serebral adrenoleykodistrofiyası; 3) yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası; 4) adrenomieloneyropatiya; 5) nevroloji pozğunluqların olmadığı X-ilişikli Addison xəstəliyi; 6) simptomsuz adrenoleykodistrofiya [351]. Ancaq mənbələrin çoxunda verilən məlumata görə, klinik təzahürlərinə, debüt yaşına, nevroloji simptomların şiddətlənmə sürətinə görə xəstəliyin yeddi fenotipik formasının ayırd edilməsi daha məqsədəuyğundur: 1) uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası; 2) yeniyetmə serebral adrenoleykodistrofiyası; 3) yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası; 4) adrenomieloneyropatiya; 5) izolyasiya olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığı; 6) heteroziqot daşıyıcı olan qadınlarda X-ilişikli adrenoleykodistrofiya; 7) simptomsuz adrenoleykodistrofiya (biokimyəvi defekt aşkar olunan şəxslərdə adrenoleykodistrofiyanın simptomsuz forması). 2001-ci ildə «Praktik nevrologiya» jurnalında Y. N. Averyanov, Z. V. Çernyak, L. P. Zenkov və Q. Q. Toropina «-ilişikli adrenoleykodistrofiya» adlı məqalədə xəstəliyin fenotipik formalarının yeddi olduğu açıqlanmış və barələrində məlumat verilmişdir [350]. 2008-ci ildə rus neyrorentgenoloqu, tibb elmləri namizədi Sergey Vladimiroviç Serkov və əməkdaşları (İ. N. Pronin, A. G. Korşunov və V. N. Korniyenko) «Tibbi vizualizasiya» jurnalında «X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın serebral forması zamanı maqnit-rezonans tomoqrafiyası» adlı məqalədə xəstəliyin yeddi formasının olduğunu qeyd etmişlər [384]. 2009-cu ildə məşhur rus həkimi və alimi, tibb elmləri doktoru, professor, epileptologiya üzrə mütəxəssis Andrey Sergeyeviç Petruxinin hazırladığı ikicildlik «Uşaq nevrologiyası» adlı dərsliyində xəstəliyin yeddi fenotipik formaya ayrılması fikri dəstəklənmişdir [381]. 2012-ci ildə Maksim Qorki adına Donetsk Milli Tibb Universitetinin əməkdaşları S. K. Yevtuşenko və İ. S. Yevtuşenko, Ukrayna Milli Tibb Elmləri Akademiyası Vladimir Korneyeviç Qusak adına Təxirəsalınmaz və Bərpaedici Cərrahlıq İnstitutunun əməkdaşları V. A. Simonyan, S. Q. Blindaruk, O. N. Vinokurova və M. F.

İvanov, Donetsk şəhərindəki vilayət şəhər elmi-praktik neyroreabilitasiya mərkəzinin əməkdaşı M. R. Şaymurzin Ukraynanın «Beynəlxalq nevroloji jurnalı»nda dərc etdirdikləri «adrenomielonevropatiya ilə birləşən adrenoleykodistrofiya və Lorenso yağının peroral qəbul edilməsilə xəstənin müalicəsi» adlı məqalədə adrenoleykodistrofiyanın yeddi formasının olduğu bir daha təsdiqlənmişdir [357]. 2013-cü ildə işıq üzü görə və tez-tez müraciət edilən «Endokrinologiyada eponimik sindromlar» adlı sanballı lüğətdə adrenoleykodistrofiyanın qeyd edilən yeddi forması göstərilmişdir [375]. 2015-ci ildə rus alimləri Svetlana Vitalyevna Mixaylova, Yekaterina Zaxarova və Andrey Sergeyeviç Petruxin həkimlər üçün tərtib etdikləri «Uşaq və yeniyetmələrdə neyrometabolik xəstəliklər: diaqnostikası və müalicəsinə yanaşmalar» adlı rəhbərlikdə adrenoleykodistrofiyanın yeddi klinik fenotipinin ayırd edilməsi ənənəsinə sadiq qalmışlar [378]. Həmçinin başqa mənbələrdə adrenoleykodistrofiyanın yeddi klinik forması olduğu bildirilmişdir. Bəzi müəlliflər adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin səkkizinci formasını da ayırd edirlər. Ümumi götürdükdə adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin yeddi müxtəlif formasına rast gəlinir (şəkil 2). Klinik təzahürünə görə adrenoleykodistrofiyanın daha iki növü ayırd edilir: 1. İfadə olunan adrenoleykodistrofiya; 2. İfadə olunmayan adrenoleykodistrofiya. Əksər hallarda adrenoleykodistrofiya xəstəliyi müvafiq əlamətlərlə özünü göstərir. Belə hallarda xəstəlik ifadə olunan adrenoleykodistrofiya adlanır. Ona başqa sözlə «adrenoleykodistrofiyanın ifadə olunan forması», yaxud sadəcə «ifadəli adrenoleykodistrofiya» da deyilə bilər. Elmi ədəbiyyatda «simptomlu adrenoleykodistrofiya» termini üstün tutulur. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin simptomları eyni tezlikdə təzahür etmir. Rast gəlinməsi tezliyinə görə xəstəliyin bütün simptomlarını iki qismə ayırmaq olar: 1) daha çox rast gəlinən simptomlar; 2) nisbətən az rast gəlinən simptomlar. İfadə olunan adrenoleykodistrofiya öz növbəsində serebral və aserebral olmaqla iki yerə bölünür. Əgər adrenoleykodistrofiya zamanı baş beyindəki dəyişikliklər üstünlük təşkil edərsə, buna serebral adrenoleykodistrofiya deyilir. Maraqlıdır ki, serebral adrenoleykodistrofiyanın formaları xəstəliyin başladığı yaş dövrünə uyğun surətdə adlandırılmışdır. Beləliklə, serebral adrenoleykodistrofiyanın aşağıdakı üç forması ayırd edilir: 1. Uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası; 2. Yeniyetmə serebral adrenoleykodistrofiyası; 3. Yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası. Bunlar adrenoleykodistrofiyanın hər yaş dövrünə uyğun gələn fenotipik variantlarıdır.

Adrenoleykodistrofiya

Pasiyentin cinsinə Klinik təzahürünə görə görə

Qadın

İfad

işi adrenoleykodistrofiyası

siz

adr

adrenoleykodistrofiyası

enoleykodistrofiyası

Serebral adrenoleykodistrofiya Aserebral adrenoleykodistrofiya

Adrenomieloneyropatiya İzolyasiya olunmuş

Heteroziqot adrenoleykodistrofiya

Yeniyetm

Uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası Yetkin serebral ad

serebral adrenoleykodistrofiyası

renoleykodistrofiyası

böyr

küstü v

zi çatışmazlığı

Şəkil 2. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin müxtəlif formalarının təsnifatı sxemi

Həyatın ilk illərində meydana çıxan adrenoleykodistrofiya uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası adlanır. Ona başqa sözlə serebral adrenoleykodistrofiyanın uşaq forması da deyilir. Bir məlumatı qeyd edək ki, xəstəliyin formaları içərisində yalnız uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası tam ölçüdə simptomatikanı əks etdirir. Odur ki, uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası müxtəlif ədəbiyyatlarda «adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin birinci forması», «adrenoleykodistrofiyanın klassik forması», «klassik adrenoleykodistrofiya» kimi cürbəcür adlar almışdır. Hətta bəzi müəlliflər «adrenoleykodistrofiyanın tipik forması», «tipik adrenoleykodistrofiya» kimi terminlərin işlədilməsini daha məqbul hesab edirlər. Ancaq bir məsələni unutmaq olmaz ki, adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin yeniyetmələrdə və yetkin şəxslərdə təsadüf edilən formalarının ikinci dərəcəli hesab edilməsi, onların arxa plana keçirilməsi qətiyyən düzgün deyildir. Çünki bir çox hallarda xəstəliyin həmin formaları da kifayət qədər ağır keçir. Müəlliflərin bir qismi serebral adrenoleykodistrofiyanın uşaq və yeniyetmə formalarının bir yerdə xəstəliyin klassik forması hesab edilməsi fikrinə tərəfdar çıxırlar. Belə müəlliflərin qənaətinə görə, xəstəliyin klassik variantı hələ uşaqlıq və yeniyetməlik illərindən mielopatiya nəticəsində yerişin pozulması, çox vaxt yanaşı nevropatiya, böyrəküstü vəzilərin hipofunksiyası, bəzən ekstrapiramid sistemi və beyincik tərəfdən pozğunluqlar, demielinləşdirici sensomotor polineyropatiya şəklində manifestasiya edir. Uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası xəstəliyin ən çox müşahidə olunan və kifayət qədər ağır keçən bir variantıdır. Cəmi bir neçə il ərzində dərin psixonevroloji invalidizasiyaya gətirib çıxarır və letal nəticə qaçılmaz olur [373; 378]. Həqiqətən uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası baş beyinin tez proqressivləşən demielinizasiyası ilə səciyyələnir. Uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası başladığı yaş gah 2–10, gah da 5–9 kimi göstərilir. Adrenoleykodistrofiyanın uşaq serebral formasının debüt etdiyi dövr orta hesabla 7,2 ± 1,7 yaş təşkil edir [357; 381]. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin uşaq serebral forması nevroloji və psixi pozğunluqlarla manifestasiya edir. Təsadüflərin böyük əksəriyyətində (86 %-də) böyrəküstü vəzi çatışmazlığının klinik və laborator əlamətlərindən qabaq çox vaxt nevroloji və psixi pozğunluqlar olur [357; 381]. Serebral adrenoleykodistrofiyanın klassik uşaq forması bihevioral (davranış), intellektual və motor (hərəki) pozğunluqlarla səciyyələnir. Rast gəlinməsi tezliyinə görə simptomların iki qismə bölünməsi fikri xəstəliyin məhz bu formasında özünü daha çox doğruldur: 1) tez-tez rast gəlinən simptomlar; 2) nisbətən az rast gəlinən simptomlar. Uşaq serebral adrenoleykodistrofiyasının daha çox rast gəlinən əsas simptomları arasında hiperaktiv və yaxud əksinə, autistik davranış, aqressiya (aqressivlik) epizodları, yaddaşın zəifləyərək pozulması, diqqət çatışmazlığı (diqqətin konsentrasiyasının yetərincə olmaması), təlimdə (məktəbdə dərsləri oxuyarkən) problemlərlə üzləşmə, demensiya qeydə alınması və onun proqressivləşən tərzdə inkişaf etməsi, hərəkətlərin koordinasiyasının pozulması, xüsusən yeriş pozğunluğu (disbaziya) üstünlük təşkil edir.

Koqnitiv pozğunluqlar və davranış kənarlanmaları xəstəliyin erkən müşahidə olunan simptomlarıdır. Belə simptomlarla ambulator həlqədən bütün uşaq nevroloqları praktik olaraq rastlaşırlar. Xəstəliyin nisbətən az rast gəlinən simptomlarına görmə və eşitmə qabiliyyətinin ciddi şəkildə pozulması, habelə böyrəküstü vəzi çatışmazlığı əlamətləri (dəri örtüyünün hiperpiqmentasiyası, ümumi zəiflik, dövri olaraq meydana çıxan ürək bulanması və qusma) aiddir. Görmə pozğunluqları arasında homonim hemianopsiya, görmə aqnoziyası, görmənin kəskin itirilməsi, görmə sinirlərinin atrofiyası daha tez-tez müşahidə olunur. Xəstəlik proqressivləşdikcə parezlər, xüsusən spastik tetraparez, ataksiya, sensor sistemdə ağır pozğunluqlar (korluq, karlıq), disfoniya və disfagiya, antiepileptik terapiyaya cavab verməyən qıcolma epizodları inkişaf edir [368; 379; 381]. Verilən məlumatdan belə nəticə hasil olur ki, serebral adrenoleykodistrofiyanın uşaq forması tez proqressivləşir və çox keçmədən ölümlə nəticələnir. Həqiqətən uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası elə bir xəstəlikdir ki, onun gedişində cəmi bir neçə il ərzində baş beyinin ağ maddəsi tədricən dağılır, əvvəlcə nevroloji simptomatika kəskinləşir, sonra uşaq nitq, eşitmə və görməsini itirir, hərəkət etməkdən qalır, medikamentoz təsirə rezistent epilepsiya qoşulur və cəmi bir neçə il keçdikdən sonra letal nəticə qeydə alınır. Çox vaxt davranış pozğunluqları, məktəbdə dərsləri mənimsəmə səviyyəsinin qənaətbəxş olmaması (təhsildə müvəffəqiyyət faizinin əhəmiyyətli ölçüdə enməsi), görmə və eşitmənin pisləşməsi xəstəliyin ilk simptomları olur. Ədəbiyyatda verilən məlumata görə, eşitmə itiliyinin azalması və koqnitiv pozuntuların meydana çıxması 2,5 yaşdan 10 yaşa qədər manifestasiya edən xəstəliyin başlanğıc mərhələsini səciyyələndirir [366; 378; 389]. Məktəbəqədər və erkən məktəb yaşlı oğlan uşaqlarında davranış və koqnitiv pozğunluqlar stabil xarakter aldıqda, medikamentoz təsirə rezistent epilepsiya müşahidə edildikdə, baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyası zamanı spesifik dəyişikliklər qeydə alındıqda hökmən X xromosomu ilə əlaqəli adrenoleykodistrofiyanı, ələlxüsus onun serebral formasını istisna etmək lazımdır [365]. Görmə və eşitmə qabiliyyətinin ağır dərəcədə pozulması, epileptik cəngolmaların (qıcolma tutmalarının) qoşulması xəstəliyin artıq proqressivləşdiyini sübut edən əlamət kimi qiymətləndirilir. Buradan aydın olur ki, uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası sinir sisteminin getdikcə proqressivləşən ağır zədələnməsi – baş beyinin ağ maddəsinin demielinləşməsi və böyrəküstü vəzi funksiyasında çatışmazlığın yaranması ilə təzahür edir. Letal nəticənin təzahür etməsi üçün gözlənilən müddət ədəbiyyatların əksər qismində 3–4 il göstərilmişdir, yalnız bir qismində bunun 1 ilə qədər qısalması, yaxud 5 ilə qədər uzanması təsbit olunmuşdur. Bir sözlə, uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası olan xəstələr 1–5 il ərzində tələf olurlar. Xəstəlik haqqında dolğun məlumat əldə etməkdən ötrü bütün ixtisaslar üzrə həkimlər üçün nəzərdə tutulmuş «Terra medica» adlı ümumrusiya jurnalında 2014-cü ildə dərc edilən, Sankt-Peterburq həkimləri, İlya İliç Meçnikov adına Şimal-Qərb Dövlət Tibb Universitetinin əməkdaşı Natalya Sergeyevna Kaştanova, həmçinin Karl Andreyeviç Rauxfus adına 19 saylı şəhər uşaq xəstəxanasının əməkdaşları, tibb elmləri namizədləri

Konstantin Nikolayeviç Kiriçenko və Nikolay Borisoviç Korşunov tərəfindən bir yerdə ərsəyə gətirilən «X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın uşaq serebral forması hadisəsi» başlıqlı məqalədəki klinik hadisəyə nəzər salaq. 10 yaşlı xəstə A. alın paylarının və döyənəkli cismin ön şöbələrinin həcmli törəməsinə şübhə olduğundan müayinə üçün 19 saylı şəhər uşaq xəstəxanasının neyrocərrahiyyə şöbəsinə daxil olmuşdur. Toplanan məlumatlardan belə anlaşılır ki, xəstənin perinatal anamnezi yüklənmişdir (çətinliyə düşmüş və ağır keçmişdir). Motor (hərəki) və nitq inkişafında temp ləngiməsi (sürətdə yubanma) olmaqla böyüyüb inkişaf etmişdir. Məktəbə gedənə qədər loqopedik uşaq bağçasında olmuşdur. Yeddi yaşından kütləvi məktəbə getmiş, lakin uğursuzluqlarla üzləşmişdir. Uşağın valideynləri onda davranış pozğunluqları, hövsələsizlik (səbirsizlik), qərarsızlıq (uzun müddət bir yerdə oturub işləyə bilməmə), diqqət dağınıqlığı, məktəbdə olduğu dövrdə dayandırılmayan xarakterdə davranış olduğunu qeyd etmişlər. Rezidual ensefalopatiya, hiperaktivlik və diqqət çatışmazlığı sindromu ilə korreksion sinfə keçirilmişdir. Bir neçə dəfə fenibutla müalicə kursu aparılsa da, lakin preparatın qəbulundan effekt alınmamışdır. Aqressiyanın meydana çıxması, öz davranışına tənqidi münasibətin zəifləməsi ilə əlaqədar olaraq yaşadığı ərazi üzrə psixonevroloji dispanserdə uçota alınmasına zərurət yaranmış və yubadılmadan qeydiyyata götürülmüşdür. Doqquz yaşından etibarən çox vaxt səhər çağı olmaqla qusma və baş ağrısı qoşulmuşdur. 2011-ci ilin aprelində doqquz yaşında olarkən baş beyninin maqnit-rezonans tomoqrafiyası yerinə yetirilmişdir (şəkil 3).

Şəkil 3. 2011-ci ilin aprelində adrenoleykodistrofiyalı pasiyent doqquz yaşında olarkən onun baş beyninin maqnit-rezonans tomoqrafiyası [365].

Müayinə zamanı qeyri-yekcins maqnit rezonansı siqnalı ilə hər iki alın payının simmetrik şöbələrinə, kortikospinal yollarla bazal nüvələrə və beyin ayaqcığı səviyyəsinə qədər, həmçinin daha çox sağdan olmaqla gicgah paylarının polyusuna yayılan, kənarları düzgün olmayan «kəpənəyəbənzər» formada görünən, perifokal ödemli olduğu aydın nəzərə çarpan həcmli törəmə aşkar edilmişdir. Yan mədəciklərin ön buynuzlarının mülayim kompressiyası ilə cüzi «mass-effekt» qeydə alınmışdır. Yeri gəlmişkən qeyd edək ki, «mass-effekt» dedikdə xorioidal kələfin və orta xətt strukturlarının yerlərini dəyişməsi, yan mədəciklərin təzyiq altına düşməsi və sıxılaraq deformasiya uğraması,

17 likvorkeçirici yolların blokadaya (mühasirəyə) alınması və hidrosefaliyanın inkişaf etməsi nəzərdə tutulur. Onkoloqla məsləhətləşmədən sonra baş beyinin pozitron-emission tomoqrafiyası və aşkar olunan törəmənin biopsiyası məsləhət görülmüşdür. Yerinə yetirilən pozitron-emission tomoqrafiyası qlial sıradan olduğu güman edilən şişin olduğunu göstərmişdir. 2011-ci ilin oktyabrında sağ alın nahiyəsində kəllənin sümük-plastik trepanasiyası əməliyyatı icra edilmiş, biopsiya üçün sağ alın payındakı törəmədən material götürülmüşdür. Ancaq histoloji müayinənin nəticələri arasında ziddiyyətli məqamlar ortaya çıxmışdır. 19 saylı şəhər uşaq xəstəxanasında astrositomanı istisna etməyin mümkün olmadığı qeyd edilmişdir. Nikolay Nikolayeviç Petrov adına Onkologiya Elmi-Tədqiqat İnstitutunda şiş hüceyrələrinin aşkar olunmaması qənaətinə gəlinmişdir. 1 saylı şəhər uşaq xəstəxanasında isə demielinləşdirici xəstəliyin morfoloji mənzərəsi təsvir edilmişdir. Dağınıq sklerozun kompleks diaqnostikası testi mənfi nəticə vermişdir. Boz maddə neyronlarının nüvələrinə qarşı antitellər aşkar edilməmişdir. Lakin bunun paraneoplastik ensefalit diaqnozunu istisna etmədiyi vurğulanmışdır. 2011-ci ilin 24 noyabrında edilən lümbal punksiyanın verdiyi nəticələrdə 2/3 sitoz, 1,2 qram/litr zülal əksini tapmışdır. Uşaq İnfeksiyaları Elmi-Tədqiqat İnstitutunun neyroinfeksionisti ilə məsləhətləşmə gedişində bütün dəyişikliklər bir daha müzakirə edilmiş, klinik-intraskopik müayinələrin nəticələrinə əsasən uşaqda adrenoleykodistrofiya güman olunmuşdur. Sonra Rusiya Tibb Elmləri Akademiyasının Moskva şəhərində yerləşən «Tibbi- Genetik Elmi Mərkəzi»ndə uşağın müayinəsi davam etdirilmiş və X- adrenoleykodistrofiyanın serebral forması təsdiqlənmişdir. 2012-ci ilin martından uşağın xəstəliyinin dinamikasında generalizəolunmuş tonik-klonik qıcolmalar meydana çıxmışdır. Elektroensefaloqrammaya görə, sol yarımkürə boyunca ritmikliyin yavaşıması, beyin qabığının alın şöbələrinin regional yavaşıması, yüksək amplitudlu delta dalğalarının qeydiyyata alınması ilə orqanik (üzvi) xarakterli aydın ifadə olunan dəyişikliklər müşahidə olunmuş, sağ yarımkürənin gicgah şöbələrində fokal partlayışlar (epileptiform dalğaların analoqları sayıla bilən alışmalar) olmuşdur. Antikonvulsiv terapiyaya başlanılmış, lakin təyin edilən dərman preparatlarının təsiri lazımi nəticəni verməmişdir. İki ay ərzində epileptik tutmaların tezləşməsi səbəbindən qıcolma əleyhinə ikinci preparat təyin olunmuşdur. Xəstəliyin proqressivləşməsi fonunda uşaq az ünsiyyətdə olmuş, hərəkətləri həddən ziyadə yavaşımış, hər şeyi sanki dayandırılmış təsiri bağışlamışdır. Motor-sensor disfaziya nəzərə çarpmış, disfagiya yaranmış, piramidal və serebellyar çatışmazlıq şiddətlənməyə başlamış, enurez və enkoprez meydana çıxmış, bunlar hətta gündüz saatlarında baş vermişdir. Özünün səliqəlilik və təmizkarlığı üçün gərəkli bacarıq, təcrübə və vərdişlərinin reqressi müşahidə olunmuş, davranışına nəzarət mümkün olmamış, ona tənqidi münasibət büsbütün aradan qalxmışdır. Dinamikada gecə və gündüz yuxusunun əhəmiyyətli dərəcədə çoxalması ilə aydın serebrastenik sindrom qeydə alınmışdır. Medikamentoz təsirə rezistent olan generalizasiyalı tonik-klonik qıcolmalar saxlanılmışdır. Bulbar və psevdobulbar pozğunluqlar qoşulmuşdur ki. Bunlar traxeostomiya qoyulmasını və qidalanmanın yalnız zond vasitəsilə həyata keçirilməsini tələb etmişdir. Həmçinin davamlı bradikardiya

18 tendensiyası qeydə alınmış, şüur sopor səviyyəsinə qədər süstləşmişdir. Serebral və kardiovaskulyar çatışmazlıq əlamətlərinin artması üzündən edilən müdaxilələr nəticəsiz qalmış, xəstə 2013-cü ilin iyununda 11 yaşında ikən dünyasını dəyişmişdir. Letal nəticə baş verənə qədər xəstə çox əziyyət çəkmiş, xüsusən ömrünün son illərini məşəqqətli yaşamışdır. Ailədə yaşca kiçik oğlan uşağı olmuş, xoşbəxtlikdən onun müayinəsi zamanı patoloji genlər aşkar edilməmişdir [365]. Bir çox hallarda adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin uşaq serebral forması başqa orqan və sistemlərin patologiyaları ilə bir yerdə rast gəlinir. Bu baxımdan Buryatiya Dövlət Universitetinin və Respublika Perinatal Mərkəzinin əməkdaşı Yelena Robertovna Yeremina və Tibbi Genetika Elmi-Tədqiqat İnstitutunun əməkdaşı Lyudmila Pavlovna Nazarenko 2015-ci ildə «Sibir tibb jurnalı»nda «X-ilişikli adrenoleykodistrofiya klinik hadisəsi» adlı məqalədə bir nümunə gətirmişlər. Müəlliflər bir xəstədə adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin uşaq serebral forması ilə anadangəlmə ürək qüsurunun bir yerdə rast gəlinməsindən ibarət klinik hadisəni təsvir etmiş və belə hallarda diaqnostika üçün çətinliklər törənməsini aydın şəkildə izah etmişlər. Həkimlər üçün əhəmiyyətli ola biləcəyini nəzərə alıb aşağıda həmin hadisəni təqdim edirik. Bir oğlanın normal inkişaf dövründən sonra 7 yaş 11 ayı olarkən onda adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin uşaq serebral forması manifestasiya etmiş, invalidizasiya (əlillik) və 11 yaşında letal nəticəyə gətirib çıxarmışdır. Tibbi sənədlərin analizi zamanı xəstədə adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin klinik təzahürləri və gedişi haqqında məlumatlar əldə olunmuşdur. Uşağın ata və anası somatik cəhətdən sağlamdır, onlar öz aralarında qan qohumluğu olduğunu inkar edirlər. 40 həftəliyində spontan (müdaxiləsiz) doğuşla qurtaran birinci hamiləlikdən dünyaya gələn oğlanın doğularkən çəkisi 3540 qram, boyu 54 santimetr olmuşdur. Uşağın halı Apqar şkalası üzrə qiymətləndirilərkən həyatının birinci dəqiqəsində beş, beşinci dəqiqəsində isə yeddi bal verilmişdir. Uşaq düzgün bədən quruluşuna malikdir, onun xarici tənasül orqanları kişi tipi üzrə formalaşmış, xayaları xayalığa enmişdir. Anası hamiləliyin 13-cü həftəsindən etibarən uçota alınmışdır. Onun hamiləliyi remissiya mərhələsində olan xronik tonzillit, birinci dərəcəli anemiya, yüngül dərəcəli gestoz və azsululuq fonunda keçmişdir. Qadın hamiləlik vaxtı bətndaxili infeksiyalara görə müayinə olunmamışdır. Uşaq doğularkən onun sağlamlıq halı orta ağırlıqda olan vəziyyət kimi qiymətləndirilmişdir. Bunun səbəbi tənəffüs çatışmazlığı sayəsində uşağın həyatı üçün aşkar təhlükə yaranmasından ibarət olmuşdur. Auskultasiya zamanı ürək tonlarının ritmik olmasına baxmayaraq sərt sistolik küy eşidilmişdir. Yenidoğulmuşda dəri örtüyü təsvir edilərkən əl və ayaqların mülayim akrosianozu şəklində periferik mikrosirkulyasiyanın pozulması və obrazlı olaraq «ölüm üçbucağı» adlandırılan nazolabial (burun-dodaq) üçbucağının sianozu qeydə alınmışdır. Sağaltmanın ikinci mərhələsində oğlan doğum evindən neonatal stasionara keçirilmiş, orada körpəyə ağciyəraltı mədəciklərarası arakəsmənin 4–5 millimetr ölçüsündə defekti, qulaqcıqlararası arakəsmənin 4 millimetr ölçüsündə anevrizmi, aortanın boğaz səviyyəsində 5–6 millimetr ölçüsündə koarktasiyası, ürəyin sol şöbələrinin sağdakılarla müqayisədə cüzi dərəcədə olsa belə nisbətən artıq yüklənməsi diaqnozu qoyulmuşdur. Anadangəlmə ürək qüsuru səbəbindən uşağın 7 yaş 7

19 ayı olanda cərrahi müdaxilə edilmişdir. Operasiya anında xəstənin dəqiqləşdirilən diaqnozu belə olmuşdur: mədəciklərarası arakəsmənin defekti, ikinci–üçüncü dərəcəli aortal qapaq çatışmazlığı, ikinci dərəcəli hemosirkulyasiya (qan dövranı) çatışmazlığı, ikinci dərəcəli ağciyər hipertenziyası. Cərrahi müalicə zamanı Rosso əməliyyatı tətbiq olunmuş, mədəciklərarası arakəsmənin defekti və aortanın plastikası həyata keçirilmişdir. Operativ müalicənin nəticələri müsbət kimi qiymətləndirilmişdir. Oğlanın valideynləri onun 7 yaş 11 aya çatana qədər inkişafına dair heç vaxt şikayət etməmişlər. Lakin bu vaxtdan etibarən uşaqda eşitmənin zəifləməsi qeydə alınmış, buna baxmayaraq konsultasiya (məsləhətləşmə) üçün surdoloqa müraciət olunmamışdır. Elə həmin yaşda xəstədə adamayovuşmazlıq (qaradinməzlik), yaddaşın zəifləməsi və diqqətin azalması təsvir edilmişdir. Uşağın 8 yaş 8 ayı olanda valideynləri onun pis eşitməsi, yuxu zamanı çox narahat olması (yatarkən çox ora-bura tərpənməsi, çığırıb bağıraraq ayılması), görmə qabiliyyətinin pisləşməsi və aralanan çəpgözlük yaranması kimi şikayətlərlə nevroloqa müraciət etməli olmuşlar. Həqiqətən uşağın eşitmə və görməsində problemlər olduğu və yuxusunun pozulduğu qeydə alınmışdır. 8 yaş 11 ayı olanda sağ ayağında miokloniya üzə çıxmasından şikayət edilmiş, antiepileptik müalicə təyin olunmuş, lakin preparatın təsiri effektiv olmamış, elektroensefaloqrafiya edilməsinə zərurət yaranmışdır. Elektroensefaloqrammada dalğaların yazılmasının bütün dövrü ərzində sağ yarımkürənin alın-gicgan nahiyəsində daimi ocaqlı epiaktivlik, sol yarımkürənin ikincili generalizəolunmuş boşalması və cəlb olunmsı hallarının tez-tez təkrarlandığı fiksasiya edilmişdir. Bioelektrik aktivliyinin diffuz dəyişiklikləri fonunda qabıq ritmi tempinin yavaşıması sağ yarımkürədə daha aydın ifadə olunmuşdur. Elektroensefaloqrammanın qeydiyyatı zamanı əsas ritm bütövlükdə uşağın yaşına uyğun gəlməmişdir. Elə həmin yaşda oğlanın baş beyninin maqnit-rezonans tomoqrafiyasında daha çox sağda olmaqla hər iki yarımkürənin təpə-əncə və gicgah nahiyələrinin ağ maddəsinin simmetrik zədələnməsi əlamətləri orta beyin qapağı konturu boyunca təsbit edilmiş, bütün bunlar leykodistrofiyaya şəhadət verən məlumatlar kimi qiymətləndirilmişdir. Oğlanın 9 yaş 1 ayı olanda görmənin oyadılma potensiallarının müayinəsinə dair xülasəyə görə, xəstədə kobud pozuntular daha çox sağdan olmaqla hər iki tərəfdən görmə siniri boyunca okulyar afferentasiyanın əhəmiyyətli dərəcədə aydın ifadə olunan kənarlanması əlamətləri, xüsusən postxiazmal səviyyədə cavabın komponentlərinin pis diferensiasiya olunması təsvir edilmişdir ki, belə dəyişikliklər görmə sinirlərinin enən atrofiyasına və ikincili aralanan çəpgözlüyə müvafiq olmuşdur. Xəstənin 9 yaş 1 ayı olanda onda nevroloji simptomatikanın proqressivləşməsi qeydə alınmışdır. Emosional labillik, lənglik (həddən ziyadə ağır tərpənmə), komandaların qismən (hissəvi, natamam) yerinə yetirilməsi, onların icrasının axıra çatdırılmaması, əsəbilik (tez qıcıqlanma) özünü göstərmişdir. Oğlan hərəkət edərkən fizioloji əzələ tonusu saxlanılmış, yerişi pozulmamışdır. Növbəti yarım il ərzində nevroloji simptomatikanın artması müşahidə olunmuşdur. Belə ki, ayaqların klonusu, yerişin pozulması, məkan oriyentasiyasının itirilməsi üzə çıxmış, koqnitiv pozğunluqlar aydın ifadə olunmuş, ağıreşitmənin proqressivləşməsi qeydə alınmışdır.

Pasiyent 9 yaş 7 ayına çatanda onun görmə və eşitmə qabiliyyətini tam itirməsi təsbit edilmişdir. Xəstənin 9 yaş 9 ayı olanda «Rusiya Uşaq Klinik Xəstəxanası» Federal Dövlət Büdcə Müəssisəsinin (xəstəxananın baş həkimi tibb elmləri doktoru professor Nikolay Nikolayeviç Vaqanov, pediatrik şöbənin müdiri həkim-pediatr, tibb elmləri namizədi Sergey Yuryeviç Semıkin) tibbi genetika şöbəsi ilə videokonfrans rabitə rejimində distansion konsultasiya həyata keçirilmişdir (məsafədən məsləhət verilmişdir). Klinik simptomatika, xəstənin neyrofizioloji və neyroradioloji müayinələrinin nəticələrinə əsaslanaraq onun qanında çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının təyin edilməsi məsləhət görülmüşdür. Rusiya Tibb Elmləri Akademiyasının Moskva şəhərində yerləşən «Tibbi- Genetik Elmi Mərkəzi»nin maddələr mübadiləsinin irsi xəstəlikləri laboratoriyasında (rəhbəri tibb elmləri doktoru Yekaterina Yuryevna Zaxarova) xəstənin qan plazmasının müayinəsi zamanı C24 və C26 yağ turşularının konsentrasiyasının yüksəlməsi, C24/C22 və C26/C22 nisbətlərinin böyüməsi qeydə alınmışdır ki, belə nəticələr peroksisom patologiyaları üçün səciyyəvidir [360; 361; 378]. Xəstənin qanında çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının peroksisom xəstəlikləri üçün spesifik olan dəyişiklikləri molekulyar-genetik analiz aparılmasının zəruriliyini müəyyənləşdirmişdir. Həmin analiz yuxarıda qeyd edilən laboratoriyada aparılmışdır. Birbaşa avtomatik sekvenirləşdirmə metodu vasitəsilə ABCD1 geninin tam analizində hemiziqot halda 8-ci ekzonda c.1847–1850 ins GCCC mutasiyası aşkara çıxarılmışdır. Probandın bacısında həmin mutasiya tapılmamış, ancaq anasında müəyyənləşdirilmişdir. www.x-ald.nl beynəlxalq məlumat bazasında ABCD1 geninin xəstədə təsvir edilən mutasiyası göstərilməmişdir [120; 373]. Pasiyentə adrenoleykodistrofiya xəstəliyi diaqnozu klinik simptomatikanın aydın təzahür etdiyi mərhələdə qoyulmuşdur. Leykodistrofiyanın tipi dəqiqləşdirildikdən sonra xəstəyə dietoterapiya təyin olunmuşdur. Bununla əlaqədar olaraq təyin edilən müalicədən effekt alınmamış, hemopoetik gövdə hüceyrələrinin transplantasiyası göstəriş hesab edilməmişdir. Xəstənin 10 yaşı olanda görmənin oyadılma potensiallarının təkrar müayinəsi aparılmışdır. Müayinə gedişində hər iki tərəfdən prexiazmal və postxiazmal səviyyələrdə okulyar afferentasiyanın kobud pozuntuları, görmə sinirinin cavabının demək olar ki, tamam tükənməsi (solda bir qədər yaxşı izlənilməklə çox zəif olması) aşkara çıxarılmış, ifadə olunan kənarlanmaların postxiazmal səviyyədə daha kobud xarakter aldığı müəyyənləşdirilmişdir. Hər iki tərəfdən görmə sinirinin atrofik dəyişikliyə uğraması əlamətləri qeydə alınmışdır. Görmənin oyadılma potensiallarının müayinəsi bütövlükdə xəstənin 9 yaş 1 ayı olarkən həyata keçirilmiş analoji neyrofizioloji müayinəsinin nəticələrilə müqayisədə mənfi dinamikanı aşkara çıxarmışdır. Oğlan 11 yaşına çatdıqda onu həyatda saxlamaq mümkün olmamış, ölüm baş vermişdir. Autopsiyada təpə-ənsə və gicgah nahiyələrində lokallaşan simmetrik bilateral demielinizasiya sahələri, morfoloji olaraq baş beyinin ağ maddəsinin qlial proliferasiyalı degenerativ-demielinləşdirici zədələnməsi, beyinin perivaskulyar və perisellülar ödemi, böyük yarımkürələrin və beyinciyin nazilməsi, aydın ifadəli spastik tetraparez qeydə alınmışdır. Yanaşı diaqnoz

21 olaraq ocaqlı parenximatoz miokardit, aorta və mədəciklərarası arakəsmə defektinin Rossa əməliyyatı üzrə plastikasından sonrakı hal müəyyənləşdirilmişdir. Ailədə tibbi-genetik konsultasiya həyata keçirilmiş, bir sıra vacib məsləhətlər verilmişdir. Məsləhətlər başlıca olaraq hamiləliyin planlaşdırılması və perikonsepsion profilaktikanı əhatə etmişdir. Molekulyar-genetik diaqnostikaya əsaslanmaqla ailəyə prenatal diaqnostika üzrə lazımi məlumat verilmişdir. Xəstənin tibbi sənədlərinin hərtərəfli analizi aparılaraq manifestasiya yaşının, klinik simptomatikasının və paraklinik müayinələrin nəticələrinin X xromosomu ilə əlaqəli adrenoleykodistrofiyanın klassik gedişli uşaq serebral formasına uyğun gəldiyi göstərilmişdir. Təqdim edilmiş klinik hadisədə X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın uşaq serebral formasının diaqnostikası gecikmiş olduğundan buna müvafiq surətdə xəstəyə vaxtında müalicə təyin edilməsi artıq mümkün ola bilməzdi. Xəstədə X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın başlanmasından keçən müddət iki ilə yaxın olmuş, yalnız bundan sonra həmin diaqnoz qoyulmuşdur [360]. Yeniyetmə serebral adrenoleykodistrofiyası xəstəliyin daha bir ağır variantıdır. Ona başqa sözlə serebral adrenoleykodistrofiyanın yeniyetmə forması da deyilir. Elmi ədəbiyyatda həmçinin «adrenoleykodistrofiyanın yuvenil forması», «yuvenil adrenoleykodistrofiya» kimi terminlər çox işlənir. Əsas cəhətlərindən biri həyatın ikinci onilliyində başlamasıdır. Mənbələrin bəzisində xəstəliyin debütünün 11–20 yaşa təsadüf etdiyi bildirilir, halbuki digərlərində onun 10–21 yaşda başladığı göstərilir. Verilən məlumatlar onu göstərir ki, xəstəliyin yuvenil forması həyatın ikinci onilliyində manifestasiya edir. Klinik təzahürlərinə görə adrenoleykodistrofiyanın uşaq serebral formasına çox oxşayır. Aparıcı mütəxəssislərin yekdilliklə gəldikləri qənaət bundan ibarətdir ki, yuvenil adrenoleykodistrofiyanın klinik mənzərəsi, proqressivləşmə sürəti və proqnozu eynən xəstəliyin uşaq serebral formasında olduğu kimidir. Proqressivləşən demensiya, spastik tetraparez, görmə və eşitmə itiliyinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması, qıcolmalar meydana çıxması bunları bir-birinə oxşadan simptomlar sırasında öndə gedir. Bir sözlə desək, yeniyetmə serebral adrenoleykodistrofiyası çox parametrinə görə sindromun uşaq formasına oxşayır, fəqət bir qədər gec debütü ilə seçilir. Yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası adrenoleykodistrofiyası xəstəliyin növbəti bir variantıdır. Ona başqa sözlə serebral adrenoleykodistrofiyanın yetkin forması da deyilir. Yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası çox nadir hallarda dominant ötürülən bir variant hesab olunur. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın bütün formalarının cəmi 3 %-ni onun yetkin serebral forması təşkil edir [357]. Əsas klinik simptomların manifestasiyası yaşı kifayət qədər geniş diapazona malikdir. Müəlliflərin xeyli qismi belə bir ümumi fikrin üstündə dayanırlar ki, yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası 20 yaşdan sonra yaranır. Ancaq konkretliyi xoşlayan müəlliflər xəstəliyin bu formasının həyatın üçüncü onilliyindən beşinci onilliyinə qədər olan dövründə meydana çıxdığını göstərirlər. Yetkin serebral adrenoleykodistrofiyası kifayət qədər nadir xəstəlik olmasına baxmayaraq ağır keçir. Xəstəlik əsasən psixi sahənin sıradan çıxması şəklində təzahür edir. Çox vaxt xəstəliyin ilk meydana çıxan əlamətləri proqressivləşən demensiya və şizofrenəbənzər sindrom olur. Buna görə belə xəstələrə çox vaxt səhvən şizofreniya və

22 yaxud digər psixi xəstəlik diaqnozu qoyulur. Klinik mənzərəsi, proqressivləşmə sürəti və proqnozu serebral adrenoleykodistrofiyanın yuxarıda təsvir edilən iki formasında olduğu kimidir [357; 375; 381]. Artıq yuxarıda qeyd etdiyimiz kimi, xəstəliyin ilk üç forması «serebral adrenoleykodistrofiya» termini altında birləşdirilir. Həmin birləşdirməni məsləhət görən müəlliflər bunu belə əsaslandırırlar ki, həqiqətən hər üç patologiyada serebral dəyişikliklər dominantlıq təşkil edir. Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyinin bütün təsadüflərinin 45 %-ə yaxını məhz serebral adrenoleykodistrofiyanın payına düşür. Xəstəlik təsadüflərinin qalan 55 %-i aserebral adrenoleykodistrofiya kimi qəbul edilir. Ona başqa sözlə qeyri-serebral adrenoleykodistrofiya da deyilir. Aserebral adrenoleykodistrofiyanın aşağıdakı üç forması (fenotipik variantı) ayırd edilir: 1. Adrenomieloneyropatiya; 2. İzolyasiya olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığı; 3. Heteroziqot adrenoleykodistrofiya. Aserebral adrenoleykodistrofiyanın formalarından birincisi adrenomieloneyropatiya (adrenomyeloneuropathia) adlanır. Bəzi müəlliflər terminin «adrenomielonevropatiya» kimi yazılmasına tərəfdar olurlar [357]. Ona başqa sözlə adrenomieloneyropatik adrenoleykodistrofiya, yaxud adrenoleykodistrofiyanın adrenomieloneyropatik forması da deyilir. Əcnəbi dillərdə, xüsusən alman, ingilis, yapon dillərində olan ədəbiyyatlarda hətta adrenoleykomieloneyropatiya (adrenoleucomyeloneuropathia) termini işlənir [146]. Adrenomieloneyropatiya patologiyanın kifayət qədər çox rast gəlinən bir variantıdır. Belə ki, xəstəliyin bütün təsadüflərinin 35–40 %-i bu formanın payına düşür [375]. Adrenomieloneyropatiya X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın böyüklərdə ən tez-tez rast gəlinən formasıdır [357; 381]. Adrenomieloneyropatiya xəstəliyinin başlandığı yaş geniş diapazonda tərəddüd edir. Müəlliflərin bir qismi iddia edir ki, adrenoleykodistrofiyanın adrenomieloneyropatik forması 14–60 yaşda, çox vaxt 40 yaşdan sonra yaranır [101; 365; 368; 380]. Müəlliflərin digər qismi xəstəliyin 12 yaşdan 50 yaşa qədər başladığını güman edir [357]. Ancaq başqa müəlliflərin qənaətinə görə, adrenomieloneyropatiya bir qayda olaraq 15 və 30 yaşların arasında başlayır [375]. Adrenomieloneyropatiya əslində uşaq serebral adrenoleykodistrofiyasının X- ilişikli bir variantı olub, həm genetik, həm də klinik cəhətdən ondan fərqlənir. Təsadüflərin üçdə iki hissəsində (66–67 %-də) böyrəküstü vəzi çatışmazlığı, üçdə bir hissəsindən yarısına qədərində (30–50 %-də) baş beyinin zədələnməsi inkişaf edir [375]. Adrenomieloneyropatiya uşaq yaşlarında başladıqda bəzən böyrəküstü vəzi çatışmazlığı ilə qovuşur, onunla bir yerdə rast gəlinir [381]. Gənclik illərində böyrəküstü vəzi çatışmazlığı simptomlarının, 20 yaşdan sonra proqressivləşən aşağı spastik parezin, hipoqonadizmin, vegetativ liflər cəlb olunmaqla simmetrik distal aksonal polineyropatiyanın inkişaf etməsilə manifestasiyası qeydə alınır [375].

Dəri örtüyünün hiperpiqmentasiyası bəzən erkən uşaqlıq dövründə manifestasiya edərək böyrəküstü vəzi çatışmazlığını və nevroloji pozğunluqları bir neçə il qabaqlayır. Təsadüflərin 40 %-də böyrəküstü vəzi çatışmazlığı nevroloji simptomatikaya sələf olur və yaxud onunla üst-üstə düşür, bir vaxtda yaranır. Xəstəliyin başlanğıc mərhələsində nevroloji müayinə zamanı aşağı paraparez, vibrasiya həssaslığının azalması aşkara çıxarılır. Xəstəlik proqressivləşdikcə spastik tetraparez, həssaslığın bütün növlərinin pozulması və çanaq orqanları funksiyalarının normadan kənara çıxması inkişaf edir. Həqiqətən xəstələrdə tədricən aşağı spastik paraparez inkişaf edir. Aydın məsələdir ki, belə paraparez çox vaxt vibrasiya həssaslığının pozulması, sfinkterlərin fəaliyyətinin normadan kənara çıxması (sfinkter disfunksiyası), erektik disfunksiya (impotensiya) və başqa əlamətlərlə qovuşur. Pasiyentlərin əksəriyyətində zaman keçdikcə emosional və depressiv pozğunluq şəklində psixi kənarlanmalar qoşulur [357]. Adrenomieloneyropatiya əsasən mielopatiya ilə səciyyələnir. Belə bir xüsusiyyət onun adında əksini tapmışdır. Baş beyində demielinizasiya olmur, yaxud çox zəif dərəcədə ifadə olunur [101; 365; 368; 380]. Adrenoleykodistrofiyanın serebral formasından fərqli olaraq burada əsasən onurğa beyninin ağ maddəsi və periferik sinirlər zədələnir, sensor (hissi) və motor (hərəki) pozğunluqlar inkişaf edir. Həmçinin beyincik pozğunluqları, demensiya və hemiparez olduğu təsvir edilmişdir. Adətən adrenomieloneyropatiya kifayət qədər yavaş sürətlə proqressivləşir. Bunun üçün xəstəliyə heç olmasa 5–15 il vaxt lazım gəlir [375]. Adrenomieloneyropatiya xəstəliyinin daha bir səciyyəvi cəhəti onun remissiya epizodları olmadan cərəyan etməsidir [375]. Adrenomieloneyropatiya xəstələrinin həyatının davam etməsi müddəti çox geniş hüdud daxilində variasiya edir və bəzən ümumiyyətlə, heç bir dəyişiklik olmur [379]. Adrenomieloneyropatiya zamanı xayaların çatışmazlığının klinik simptomlarına nadir hallarda rast gəlinir. Adrenomieloneyropatiyalı pasiyentlərdə tüklər çox nazik və seyrək olur. Belə pasiyentlərdə çox vaxt erkən yaşlardan dazlaşma gedir (şəkil 4). Adrenomieloneyropatiya zamanı baş dərisi tüklərinin nazilməsi və seyrəlməsi kimi tipik bir əlamət ilk dəfə 1955-ci ildə C. N. Harris-Cons (J. N. Harris-Jones) və P. G. Nikson (P. G. Nixon) tərəfindən «Spastik paraplegiyalı ailəvi Addison xəstəliyi» adlı məqalədə təsvir edilmişdir. Adrenoleykodistrofiya və adrenomieloneyropatiyanın mümkün qovuşması haqqında ədəbiyyatda dürüst məlumatla rastlaşmaq mümkün deyildir. Yalnız 2012-ci ildə Ukraynadan olan mütəxəssislər – Maksim Qorki adına Donetsk Milli Tibb Universitetinin əməkdaşları S. K. Yevtuşenko və İ. S. Yevtuşenko, Ukrayna Milli Tibb Elmləri Akademiyası Vladimir Korneyeviç Qusak adına Təxirəsalınmaz və Bərpaedici Cərrahlıq İnstitutunun əməkdaşları V. A. Simonyan, S. Q. Blindaruk, O. N. Vinokurova və M. F. İvanov, Donetsk şəhərindəki vilayət şəhər elmi-praktik neyroreabilitasiya mərkəzinin əməkdaşı M. R. Şaymurzin tərəfindən belə bir məlumat verilmişdir. Müəlliflərin fikrincə, adrenoleykodistrofiya və adrenomieloneyropatiyanın qovuşması, onların bir yerdə meydana çıxması tamamilə mümkün olan bir hadisədir. Belə qovuşma xəstəliyin ayrıca, müstəqil forması kimi göstərilə bilər. Ayırd ediləcək həmin formanın «adrenoleykomielodistrofiya» adlandırılması doğru olardı [357].

Şəkil 4. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyası (adrenomieloneyropatiya fenotipi) olan pasiyentin baş dərisinin tükləri nazilmiş və seyrəkləşmişdir. Məqalə müəllifinin qeydinə görə, bu təsvirin dərcinə dair pasiyentdən məlumatlandırılmış yazılı razılıq alınmışdır [67].

Aserebral adrenoleykodistrofiyanın daha bir forması (fenotipik variantı) izolyasiya olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığı adlanır. Ona başqa sözlə böyrəküstü vəzi çatışmazlığının təcrid olunmuş forması da deyilir. Bəzi mənbələrdə «təcrid olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığı» məfhumu əvəzinə «nevroloji pozğunluqlar olmadan keçən X-ilişikli Addison xəstəliyi» termininə rast gəlinir. Lakin belə bir termini kifayət qədər uğurlu hesab etmək mümkün deyildir. Çünki xəstələrin təxminən yarısında (48–50 %-də) nevroloji simptomatika inkişaf edir. İzolyasiya olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığı elə çox rast gəlinməyən bir xəstəlikdir. Müxtəlif müəlliflərin məlumatlarına görə, xəstəliyin bütün hallarının cəmi 8–20 %-də izolyasiya olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığına rast gəlinir [375]. Xəstəliyin 10 % tezliyində rast gəlinməsi fikri daha çox mənbədə dəstəklənir [357]. İzolyasiya olunmuş böyrəküstü vəzi çatışmazlığı arterial hipotoniya, dispepsiya, dəri hiperpiqmentasiyası, arıqlama, zəiflik, asteniya, depressiya, hipoqlikemiya tutmaları, su-elektrolit balansının pozğunluqları ilə təzahür edir. Nevroloji müayinə zamanı çox vaxt hiperrefleksiya, aşağı ətraflarda vibrasiya həssaslığının pozulması və intellektual pozğunluqlar aşkar olunur. Heteroziqot adrenoleykodistrofiya xəstəliyin tamamilə fərqli olan bir variantıdır. Ona başqa sözlə adrenoleykodistrofiyanın heteroziqot forması da deyilir. Heteroziqot 25 adrenoleykodistrofiya təxminən 40 yaşa yaxın olan bir dövrdə özünü göstərir [375]. Heteroziqot adrenoleykodistrofiya zamanı baş beyinin və böyrəküstü vəzilərin qabıq qatının zədələnməsi əlamətlərinə nadir hallarda rast gəlinir. ABCD1 genində mutasiya daşıyıcıları olan qadınların yarısından çoxunda bu və yaxud digər nevroloji pozğunluqlar müşahidə edilir. Xəstəliyin belə bir forması adrenomieloneyropatiyaya çox bənzəyir. Heteroziqot adrenoleykodistrofiyanı adrenomieloneyropatiyadan fərqləndirməyə imkan verən iki xüsusiyyət vardır ki, onları nəzərdən qaçırmaq olmaz. Birincisi, klinik simptomatika nisbətən daha yumşaq, mülayim keçir, ikincisi, nevroloji pozuntuların yavaş proqressivləşməsi qeydə alınır. Yalnız tək-tək hallarda adrenoleykodistrofiya xəstəliyi heç bir əlamətlə özünü büruzə vermir. Belə hallarda xəstəlik ifadə olunmayan adrenoleykodistrofiya adlanır. Ona başqa sözlə «adrenoleykodistrofiyanın ifadə olunmayan forması», yaxud sadəcə «ifadəsiz adrenoleykodistrofiya» da deyilə bilər. Elmi ədəbiyyatların bir qismində «asimptom adrenoleykodistrofiya», «adrenoleykodistrofiyanın simptomsuz forması», «simptomsuz gedişli adrenoleykodistrofiya» və yaxud qısaca «simptomsuz adrenoleykodistrofiya» terminləri işlənir. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın simptomsuz forması 10 % hallarda müşahidə olunur [357]. Adrenoleykodistrofiyanın simptomsuz gedişi böyrəküstü vəzi çatışmazlığı və nevroloji pozğunluqlar olmadığı halda qanda çox uzun zəncirli yağ turşularının konsentrasiyasının yüksəlməsilə səciyyələnir. Ancaq belə hallarda sinir sisteminin zədələnmə riski yüksək olur. Simptomatikanın olduğu xəstələrin qohumları arasında biokimyəvi defekt tapıldıqda asimptom adrenoleykodistrofiya diaqnozu qoyulur. Lakin ola bilsin ki, həmin hallar xəstəliyin presimptomatik mərhələsinə aiddir [357].

Diaqnostikası

Tibb elmində qəbul edilmiş ənənəyə uyğun olaraq adrenoleykodistrofiyanın diaqnostikası iki istiqamətdə həyata keçirilir: adi və diferensial. Adrenoleykodistrofiyanın adi diaqnostikası dedikdə onun əlamətlərinə şübhə olduğu hallarda xəstəliyin əsaslı şəkildə təsdiqlənməsi, yaxud inkar edilməsi nəzərdə tutulur. Adi diaqnostika öz növbəsində klinik və laborator olmaqla iki yerə ayrılır. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın diaqnostikası əldə olunan klinik, neyrofizioloji, neyroradioloji, biokimyəvi və molekulyar-genetik məlumatların kompleks qiymətləndirilməsindən ibarətdir [360]. Adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin klinik diaqnostikasında çətinliklər mövcuddur. Həmin çətinliklər xəstəliyin bir neçə fenotipik formasının olması və aydın ifadəli klinik polimorfizmi ilə əlaqədardır [360]. Adrenoleykodistrofiyanın spesifik laborator diaqnostika metodunun olmaması vəziyyəti xeyli çətinləşdirir. Çünki xəstənin icbari surətdə xeyli yoxlamaya cəlb olunması, izafi müayinələrdən keçirilməsi onun narahat olmasına, həmçinin pasiyentin valideynlərinin və yaxud yaxınlarının ciddi ölçüdə vəsait xərcləmələrinə və vaxt itirmələrinə səbəb olur.

Verilən məlumata görə, X-ilişikli adrenoleykodistrofiya diaqnozu xəstəlik başlayandan 1–3 il keçdikdən sonra qoyulur. Diaqnozun gec qoyulmasının çoxlu səbəbi var ki, onlardan biri ilişikli adrenoleykodistrofiyanın aydın ifadə olunan fenotipik polimorfizmidir [360]. Adrenoleykodistrofiyalı pasiyentlərin anaları patogen gen daşıyıcıları olduqlarından ailədəki bütün oğlan uşaqlarının müayinə edilməsi zəruridir. Böyrəküstü vəzi çatışmazlığının səbəbi qismində Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyindən şübhələnməyin lazım gəldiyi dörd qrup xəstə ayırd edilir: 1) böyrəküstü vəzinin xronik çatışmazlığı olan 30 yaşa qədər kişilər; 2) böyrəküstü vəzinin birincili xronik çatışmazlığı və nevroloji pozğunluqları olan kişilər; 3) böyrəküstü vəzinin birincili xronik çatışmazlığı olan və zahiri görünüşünün xarakterik əlamətləri (kişi tipi üzrə qasıq tüklənməsi saxlanıldığı halda bədəndə tüklənmənin yetərincə olmaması, qaşların seyrəlməsi, tüklərin nazilməsi və çox seyrək olması, sifət cizgilərinin düzgün olmaması, mimika kasıblığı – bədbəxt və fağır kimi qiymətləndirilməyə layiq sayılan və kişi cinsli şəxslərə elə yaraşmayan bir görkəm alınması) ilə nəzərləri cəlb edən kişilər; 4) hazırkı situasiyada maraq doğuran şəkildə – erkən uşaq yaşlarında, habelə böyrəküstü vəzinin birincili xronik çatışmazlığı və yaxud nevroloji pozğunluqlarla təzahür edən xəstəlikdən vəfat etmiş qohumları olan kişilər [375]. Əlbəttə, qeyd edilən qruplardakı əlamətlərin hər birinə tənqidi yanaşılmalıdır. Məsələn, sifətindəki mimik cizgilərə görə biçarə, binəva olduğuna şübhə qalmayan, yaxud həddən ziyadə yazıq və zavallı təsiri bağışlayan hər kişidə hökmən Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyindən şübhələnmək olmaz. Ancaq istənilən halda həmin əlamətlər istiqamətində müvafiq məlumatların əldə olunması və dərindən təhlil edilməsi vacibdir. Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyi böyrəküstü vəzinin xronik çatışmazlığının klinik və laborator əlamətləri fonunda nevroloji pozğunluqlarla və intellektin zəifləməsilə təzahür edir. Müayinə gedişində aşağıdakılar həyata keçirilir: 1) qanda çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının təyin olunması (ölçülməsi); 2) sutkalıq sidiyin sərbəst kortizola görə analiz edilməsi, adrenokortikotrop hormon sınağının qoyulması; 3) baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyası; 4) onurğa beyni mayesinin analiz edilməsi (beyin-onurğa beyni mayesində yüksək miqdarda adrenoleykodistrofiya zülalının aşkar olunması xəstəlik üçün səciyyəvi əlamət kimi qiymətləndirilir); 5) ABCD1 geninin mutasiyasına yönələn molekulyar-genetik müayinə aparılması (qadınlarda xəstəliyin heteroziqot formasını aşkara çıxarmaq üçün prinsipial əhəmiyyətə malikdir) [375]. X-ilişikli adrenoleykodistrofiya diaqnozunun biokimyəvi təsdiqi üçün dokozan (C22 : 0), tetrakozan (C24 : 0) və heksakozan (C26 : 0) turşularının qan plazmasındakı miqdarı, həmçinin qan plazmasında, eritrositlərdə, leykositlərdə və dəri fibroblastlarının hüceyrə kulturasında C24 : 0/C22 : 0 və C26 : 0/C22 : 0 nisbətləri müəyyən edilir. Eləcə də

27 qan plazmasında çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının təyin edilməsi yolu ilə ana xətti üzrə probandın qohumlarının heteroziqot daşıyıcılığını müəyyənləşdirmək olar [360; 366; 381]. Qan plazmasında və eritrositlərin membranında çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının yüksəlməsi yaşdan asılı deyildir və peroksisom xəstəliklərinin əsas markerlərindən biridir [15; 360; 361]. Görmə, eşitmə, somatosensor oyadılma potensiallarının müayinəsi zamanı pozğunluqlar qeydə alınır. Adrenomieloneyropatiya zamanı elektroneyromioqrafiyadakı dəyişikliklər aksonal, sensomotor polineyropatiyalar vaxtı qeydə alınan dəyişikliklərə çox oxşayır [381]. Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyi zamanı döyənəkli cisim daha çox zədələnir. Bildiyimiz kimi, döyənəkli cisim (corpus callosum) uc beyin qabığından diferensiasiya etmiş törəmələrdən biri olub, komissural (bitişmə) sistemindən hesab edilir. Ona başqa sözlə döyənək cisim, qabaqlı cisim, kalloz cisim də deyilir. Ədəbiyyatdakı məlumatlara görə, X-ilişikli adrenoleykodistrofiya zamanı patoloji prosesin daha çox baş beyinin təpə-ənsə nahiyəsində lokalizasiyası qeydə alınır [127; 362; 368; 389]. Demielinləşdirici prosesin temporal lokalizasiyası (gicgah nahiyəsində yerləşməsi) bu neyrodegenerativ xəstəliyin olduğu xəstələrdə tipik əlamət hesab edilmir, lakin belə hal ədəbiyyatda artıq təsvir edilmişdir [384]. Xəstəliyin nadir hallarda rast gəlinməsinə baxmayaraq onun tipik formalarının klinik təzahürlər mərhələsində neyrorentgenoloji mənzərəsi dəfələrlə təsvir edilmişdir. Ədəbiyyatda verilən məlumata görə, X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın serebral formaları zamanı başlanğıc mərhələdə baş beyinin neyroradioloji müayinələrində (kompüter tomoqrafiyasında və yaxud maqnit-rezonans tomoqrafiyasında) T2 rejimində çəkilmiş təsvirdə (T2W) döyənəkli cismin yastığı nahiyəsində, kortikospinal və kortikopontin yollarda hiperintensiv siqnal alınır. Xəstəlik proqressivləşdikcə belə siqnallar əncə və arxa təpə şöbələrinə tez yayılır [360; 381]. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyadan əziyyət çəkən, sağtərəfli hemiparezi olan altı yaşlı xəstənin baş beyninin maqnit-rezonans tomoqrafiyası zamanı sol yarımkürədə massiv leykodistrofiya aşkara çıxarılması 5-ci şəkildə göstərilmişdir.

Şəkil 5. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyadan əziyyət çəkən, sağtərəfli hemiparezi olan altı yaşlı xəstənin baş beyninin maqnit-rezonans tomoqrafiyası zamanı sol yarımkürədə massiv leykodistrofiya aşkara çıxarılması [381].

Şəkil 6. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın uşaq serebral forması zamanı baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyasında anomal intensivlikli siqnalın yaranması bir çox vacib nahiyələrdə əsaslı dəyişikliklər getdiyini, xüsusən təpə-ənsə nahiyəsinin ağ maddəsində geniş ölçüdə xarakterik dəyişikliklər baş verdiyini göstərir [67]. Baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyası zamanı onun ağ maddəsindəki zədələnmənin simmetrik, yaxud asimmetrik olması ətrafında bir-birinə zidd fikirlər vardır. Mənbələrin bir qismində qeyd edilir ki, baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyası zamanı periventrikulyar və parietooksipital zonalardakı ağ maddəni və döyənəkli cismi zəbt edən asimmetrik zədələnmə adrenoleykodistrofiya üçün tipik mənzərə hesab olunur [375]. Halbuki başqa mənbələrdə verilən məlumata görə, xəstəlik proqressivləşdikcə maqnit- rezonans tomoqrafiyası zamanı təsadüflərin 80 %-də döyənəkli cismin dizinin tipik zədələnməsi və təpə-ənsə, daha doğrusu arxa təpə və ənsə nahiyələrinin dərin ağ 30 maddəsinin simmetrik diffuz zədələnməsi, kortikospinal trakt boyunca kaudal istiqamətdə demielinizasiyanın yayılması və bitişik olan subkortikal ağ maddənin tədricən cəlb olunması qeydə alınır [127; 337; 365]. Böyük beyinin kaudal şöbələrində iltihabı artan demielinizasiya ocaqlarının olması xəstələrdə görmə və eşitmənin kortikal (qabıqla əlaqəli) pozuntularına müvafiq gəlir [384; 389].

Şəkil 7. Adrenomieloneyropatiyanın çoxillik əlamətləri olan xəstədə baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyası degenerasiyaya şəhadət verən incə anomaliyaları göstərir [67].

X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın prenatal diaqnostikası çox vacib tədbirlərdən biridir. Həm biokimyəvi (qanda çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının təyin edilməsi), həm də molekulyar-genetik metodlardan istifadə olunmaqla X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın prenatal diaqnostikası aparılır [381]. Adrenoleykodistrofiya zamanı toxumalarda və bioloji mayelərdə çox uzun zəncirli yağ turşularının böyük miqdarda toplanması artıq bətndaxili dövrdə başlayır ki, həmin əlamət dölyanı mayenin və yaxud xorion xovlarının müayinəsi gedişində aşkar oluna bilər [375]. Qeyd edək ki, baş verən hamiləlik 11–13-cü həftəsinə çatdıqda döldə Zimerlinq–Kreytsfeldt xəstəliyinin molekulyar-genetik diaqnostikası üçün xorion xovlarının aspirasiyası vacibdir. Xorion xovlarının aspirasiyası X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın heteroziqot daşıyıcıları olan qadınlarda prenatal diaqnostika üçün «seçim» metodudur [372]. Kişi cinsli xəstə döllərdə xorion xovlarında və yaxud dölyanı mayedə çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarının normal olduğu cəmi bir neçə hadisə

31 məlum olmuşdur. Təsadüflərin böyük əksəriyyətində qeyd edilən göstərici qeyri-normal olur [375].

Şəkil 8. Klinik cəhətdən koqnitiv pozğunluqların yeni əlamətlərilə çox tez pisləşmiş adrenomieloneyropatiyalı pasiyentin baş beyninin maqnit-rezonans tomoqrafiyası [67].

Adrenoleykodistrofiyanın diferensial diaqnostikası dedikdə onun oxşar əlamətlər təzahür edən hallarda başqa xəstəliklərlə fərqləndirilməsi başa düşülür. Adrenoleykodistrofiyanın diferensial diaqnostikası xəstəliyin formasından asılıdır. Belə ki, onun serebral formalarının şizofreniya və digər bəzi psixi xəstəliklərlə 32 diferensiasiya edilməsi zəruridir. Xüsusən adrenoleykodistrofiyanın serebral formaları böyük, yetkin insanlarda rast gəlinən hallarda buna diqqət yetirilməsi vacibdir. Adrenomieloneyropatiyanın dağınıq skleroz və ailəvi spastik paraparezlə fərqləndirilməsi lazım gəlir. Bundan başqa, alakrimiya, axalaziya və vegetativ disfunksiyalarla keçən addisonizm (Ollqrouv sindromu), həmçinin böyrəküstü vəzilərin infeksion və metastatik zədələnməsilə keçən Addison xəstəliyi diferensial diaqnoz qoyulacaq patologiyalar sırasında yer almalıdır. Baş beyinin ağ maddəsinin irsi şərtlənən zədələnmələri qrupunda X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın serebral forması aktiv fazada kompüter tomoqrafiyasında və maqnit-rezonans tomoqrafiyasında kontrast güclənmə ilə xarakterizə edilən azsaylı xəstəliklərdən biridir. Bu xüsusiyyət verilən xəstəliklər qrupunda onun mühüm fərqləndirici əlamətidir. Serebral X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın neyrorentgenoloji mənzərəsi xüsusiyyətləri ilə əlaqədar olaraq praktikada bir çox hallarda bədxassəli beyindaxili qliomalar, mərkəzi sinir sisteminin limfoması, ensefalitlərlə və autoimmun demielinləşdirici zədələnmələrlə diferensial diaqnoza xidmət edən mürəkkəb əməliyyatların aparılması lazım gəlir [362; 365; 368]. Sonda bir məlumatı qeyd etmək vacibdir ki, yeni doğulan uşaqların neonatal biokimyəvi skrininq proqramına X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın salınması məsələsi son iki ildən artıq bir müddətdə ciddi şəkildə müzakirə olunur. Bunun xeyli sayda ölkədə diskussiya mövzusuna çevrilməsinə baxmayaraq mütəxəssislər qərar verməkdə tələsmir, sadəcə olaraq xəstəliyin nisbətən yüksək olmayan tezlikdə rast gəlinməsinə istinad edərək bunun üzərində elə çox dayanmaq istəmirlər. Amma artıq inkişaf etmiş ölkələrin bəzisində həmin məsələnin müsbət həllini tapması haqqında xəbərlər yayılmaqdadır. Məsələn, 2016- cı ildə Amerika Birləşmiş Ştatlarında X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın neonatal biokimyəvi skrininq proqramına daxil edilməsinə dair qərar çıxarılmışdır.

Müalicəsi, profilaktikası və proqnozu

X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın preventiv terapiyası məsələsi xüsusən kəskin şəkildə qoyulur. Çünki xəstəlik özünün müvafiq klinik simptomları ilə başlayandan hələ bir neçə il qabaq xəstələrin çoxuna belə bir dəhşətli diaqnoz qoyula bilər [357; 381]. Müalicə xəstəliyin yalnız presimptomatik mərhələsində təyin edildiyi təqdirdə daha effektiv olur [61; 173]. Təəssüf ki, adrenoleykodistrofiyanın klinik təzahür mərhələsində onun müalicəsinin faydası, müsbət nəticəsi olmur və xəstələr 1–5 il ərzində ölürlər. Sinir sistemi patoloji prosesə cəlb olunmadan X-ilişikli adrenoleykodistrofiya diaqnozu təsdiqlənmiş 3 yaşdan 12 yaşa qədər kişi cinsli şəxslər (oğlanlar) dispanser müşahidə altında saxlanmalıdırlar [360; 389]. Adrenoleykodistrofiyanın spesifik müalicəsi hələlik işlənib hazırlanmamışdır. Buna görə adrenoleykodistrofiya zamanı ənənəvi müalicə metodlarından istifadə olunur: 1) qlükokortikoidoterapiya; 2) dietoterapiya.

Adrenoleykodistrofiya kimi ağır gedişli xəstəliyin müalicəsində C22-doymamış yağ turşuları ilə zənginləşdirilən xüsusi dieta tətbiq edilir. Dəri fibroblastları kulturasında olein turşusu əlavə edilməklə deksadekan turşusunun sintezini zəiflətməyə nail olunmuşdur. Məhz bunun əsasında X-ilişikli adrenoleykodistrofiya olan xəstələri müalicə etmək üçün qliserotrioleat yağından istifadə edilmişdir. Qliserotrioleat yağının istifadəsi zamanı qanda çox uzun zəncirli yağ turşularının səviyyəsinin 30–40 % azaldığı qeydə alınmışdır [357; 381]. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın hələ dərindən tədqiq edilmədiyi vaxtlarda xəstələri müalicə etmək üçün arsenalda yalnız qliserotrioleat yağı olmuşdur. Eruk turşusunun olein turşusu ilə 1 : 4 nisbətində qarışığının hazırlanması və xəstələrə təyin edilməsi X-ilişikli adrenoleykodistrofiyanın konservativ müalicəsi sahəsində növbəti addım kimi dəyərləndirilir. Həmin qarışıq «Lorenso yağı» adı altında məşhurluq qazanmışdır. İngilis dilində olan ədəbiyyatlarda «Lorenzo’s oil» adı kifayət qədər tez-tez işlənir.

Şəkil 9. Lorenso Odone (1978–2008)

Lorenso yağının yaradılma və adlandırılmasının kifayət qədər maraqlı və olduqca ibrətamiz bir tarixçəsi vardır. Hadisə Amerika Birləşmiş Ştatlarında Odone ailəsində baş vermişdir. Uşaq serebral adrenoleykodistrofiyası kimi ağır bir xəstəlikdən əziyyət çəkən Lorenso adlı uşağın valideynləri tərəfindən bir qarışıq işlənib hazırlanmışdır. Bu barədə faciə janrında Hollivudda bir bədii film də çəkilmişdir (şəkil 10).

Şəkil 10. «Lorenso yağı» filminin posteri

Avstraliyadan olan diplomlu həkim və rejissor, «Ağılsız Maks», «Beyb» və «İstvik əcinnələri» filmlərinə görə artıq məşhurluq qazanmış Corc Miller (George Miller) bu dəfə «Lorenso yağı» filmini tamaşaçıların ixtiyarına verdi. Filmin süjet xətti XX yüzilliyin 80-ci illərinin axırlarında ABŞ-da baş vermiş real hadisəyə əsaslanırdı. 129 dəqiqə çəkən film dünya kinematoqrafiyası tarixində ən optimist ruhlu, həyata nikbin münasibət bəsləməyin fayda gətirməsini təsdiqləmək baxımından çox uğurlu bir əsər kimi qarşılanmış və tanınan, sözü keçən mütəxəssislər tərəfindən təsdiqlənmişdir. Hətta iki nominasiyada Amerika Kino Akademiyasının «Oskar» mükafatını almağa iddialı olmuşdur. Məşhur amerikan kinotənqidçisi Ceyms Berardinelli (James Berardinelli) «Lorenso yağı» filminə yazdığı resenziyada belə bir möhtəşəm fikir səsləndirmişdir: «Bu film bilik uğrunda mübarizə və israrlılıq hesabına ümidin qələbə çalması haqqında bir tarixdir». Ukrayna Hərbi-Tibb Akademiyasının hərbi ümumi praktika – ailə təbabəti kafedrasının dosenti, tibb elmləri namizədi, fəlsəfə doktoru Nataliya Nikolayevna Sidorova 2006-cı ildə Kiyevdə çıxan «Terapiya» («Therapia») adlı tibb jurnalında «Lorenso üçün dərman» başlığı altında maraqlı bir məqalə dərc etdirmişdir. Gəlin, həmin məqalənin başlanğıc hissəsinə bir yerdə nəzər yetirək: «Dünyada valideynlərin öz uşaqlarına fədakarcasına, canlarından keçərək məhəbbət göstərmələrinə dair xeyli nümunə vardır. Təbabətdə tez-tez belə nümunələrlə rastlaşırıq ki, valideynlər köçürülmə üçün orqanlarını qurban verir, sağalacağına ümid hissini öz xəstə uşağına hədiyyə etməkdən ötrü ev və mənzillərini satırlar. Avropada və elə dünyada tez-tez çox imkanlı adamlar həddən ziyadə ağır gedişli xəstəliyi olan və hətta sağalmaz sayılan xəstə uşaqları övladlığa götürür, bir çox hallarda müalicə üçün nəinki hədsiz böyük xərcləri ödəməkdən çəkinmir, üstəlik bütün cavabdehliyi qəbul edirlər. Belə tarixlərdən biri günlərin birində Amerika Birləşmiş Ştatlarında baş verdi.

1992-ci ildə bir kinematoqraf nadir xəstəlikləri olan uşaqların problemlərinə ola bilsin ki, ilk dəfə təkcə tibb sahəsinin deyil, eyni zamanda dünya ictimaiyyətinin diqqətini cəlb etməyi bacarmışdır». Filmin canlandırdığı mənzərə bizim hər birimizin həyatı üçün yaxınlarımızın məhəbbətinin əhəmiyyətini açıqlayan danılmaz bir tarixdən sözün həqiqi mənasında təsirli bir nağıla çevrilmişdir. Lakin reallıq çox vaxt ekranda əks etdirildiyinə nisbətən dəfələrlə artıq dərəcədə maraqlı olur. 1994–1995-ci illərdə Amerika Birləşmiş Ştatlarında çəkilən ikiseriyalı «Kinotənqidçi» («The critic») filminin süjet xəttinin mərkəzində kinotənqidçi, kabelli televiziya kanallarından birində reytinqli proqramın aparıcısı Cey Şermanın (Jay Sherman) başına gələn müsibətlər, onun üzləşdiyi bədbəxt hadisələr dayanır. «Doktor Cey» («Doctor Jay») adı verilən epizodda baş qəhrəman Cey Şerman öz müdirinin terminal həddə çatan öldürücü xəstəliyinə dərman tapmaq üçün gərgin işləyir. Həqiqətən öldürücü gücdə olan xəstəliyə çarə tapmaq üçün bəşəriyyət daim yollar axtarmışdır. Əvvəlcə xəstə uşağın valideynləri haqqında qısa məlumat verək. Uşağın atası Auqusto Odone (Augusto Odone) 1933-cü ilin martın 6-da Romada anadan olmuşdur. Bəzi mənbələrdə onun doğum günü səhvən mayın 4-ü göstərilir. Auqusto Odone iqtisadçı diplomunu almış, barəsində məlumat verilməyən bir qadınla ailə qurmuş, həmin nikahdan bir oğlu və bir qızı dünyaya gəlmişdir. Auqusto Odone 1969-cu ildən Vaşinqtonda Ümumdünya bankında işləməyə başlamış, Mixaela Tereza Merfi Odone (Michaela Teresa Murphy Odone) adlı bir qadınla nikah bağlamışdır. Mixaela Odone 1939-cu ilin 10 yanvarında anadan olmuşdur. Auqusto və Mixaelanın nikahından 1978-ci ilin 29 mayında bir oğlan doğulmuşdur. Uşağa Lorenso (Lorenzo) adı qoyulmuşdur.

Şəkil 11. Odone ailəsinin xoşbəxt günləri

Müəyyən bir zamana qədər Odone ailəsi ABŞ-da digər ailələrdən heç nəyilə fərqlənməmişdir. Yaxşı ev-eşik, çalışqan oğul, evdar ana, uğur qazanmış biznesmen ata həmin ailənin xoşbəxt həyat sürməsindən xəbər verirdi. Ailə bir neçə il Komor adalarında yaşamış, orada oğul ingilis dili ilə bərabər həm də fransız dilində sərbəst ünsiyyət qurmağa başlamışdır. 36

Şəkil 12. Balaca Lorenso

Lorensonun beş yaşı olanda ailə Vaşinqtona qayıdır. Məhz həmin vaxtlarda uşağın psixikasında problemlər meydana çıxmağa başlayır. Əvvəlcə valideynlər bunu köçmə nəticəsində yerini dəyişməklə əlaqədar olan uşaq əsəbiliyi və şıltaqlığı kimi qəbul etmişdilər. Lakin getdikcə hirsllilik və tərslik ölçüsünü artırır, dözülməz həddə yaxınlaşırdı. İndi oğlanın xəstəliyi haqqında məlumat çoxaldıqca ailə həyatındakı xoşbəxtlik davam gətirə bilməyərək alt-üst olurdu. Əgər ilk vaxtlar özünü aparmanın qeyri-adi, kifayət qədər qəribə xarakter aldığı dövrlər adaptasiyanın ayağına yazılır və şıltaq uşağın nümayişkaranə istəklərinin nişanələri kimi qəbul edilirdisə, ancaq çox keçmədən davranışın qeyri- adekvatlığına, aqressiya partlayışlarına, epileptiform cəngolmalara, hərəkətlərin koordinasiyasının pozğunluqlarına diqqət yetirməmək sadəcə mümkün deyildi. Sonra zavallı oğlan eşitmə qabiliyyətini itirdi. Lorenso tam iflic oldu, nəinki müstəqil surətdə hərəkət etməyi bacarmadı, hətta ağız suyunu uda və danışa bilmədi.

Şəkil 13. Mixaela Tereza Merfi Odone və Lorenso Odone

Nevroloq uşağı Baltimoredə Kennedi Kriger İnstitutundan olan Hüqo Volfqanq Mozer (Hugo Wolfgang Moser) adlı bir nüfuzlu həkim tərəfindən müayinə olunmaq üçün onun yanına yollayır. Lap yaxın vaxtlarda işlənib hazırlanmış bir yeni metodla Lorensonun qanından analiz götürülməklə 1984-cü ildə qorxulu, dəhşətli diaqnoz qoyulur. Onda

Lorenso yeddi yaşına təzə keçmişdi. Müayinələr nəticəsində uşağın anası Mixaelanın və bacısının bu müdhiş xəstəliyin daşıyıcısı olduğu aşkara çıxır. Təcrübəli həkim Morezo müayinə nəticələrinə əsasən Lorenso Odonedə aşkar olunan adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin nadir bir naxoşluq olduğunu, ağır keçdiyini izah edir və təəssüflənərək oğlanın uzağı iki il ərzində öləcəyini onun valideynlərinə qabaqcadan xəbər verir.

Şəkil 14. Hüqo Volfqanq Mozer (Hugo Wolfgang Moser; 1924–2007)

Uşağın müalicə olunmayan xəstəliyi haqqında həkimin məlumat açıqlamasi valideynləri çox sarsıdır, onların bütün arzularını bir anın içində darmadağın edir. Əlbəttə, belə bir faciəni keçirmək, göz görə-görə övladın ölüm gününü gözləmək çox dəhşətlidir. Xoşbəxtlikdən belə amansız xəstəliyin müşahidə edildiyi ailələrin sayı çox deyildir. Valideynlər dünən tamamilə sağlam olmuş bir uşağın indi xəstəlikdən qurtulacağına heç bir ümidin qalmadığını, onu yavaş-yavaş gələn və əzab verən bir ölüm gözlədiyini, tezliklə sönüb məhv olacağını fikirləşdikcə kədərdən boğulur, bütün mümkün variantları bir daha nəzərdən keçirirdilər. Xəstə uşaqların valideynləri bir dəstək qrupu yaratmışdılar. Yalnız baş vermiş bədbəxtliyin, vahid kədərin, ümumi dərdin sayəsində insanların qrup halında möhkəm birləşmələri, bir-birilə sıx əlaqə yaratmaları, həmrəy, yekdil, bütöv olmaları fəlakətin doğurduğu acı hissləri yüngülləşdirməyə, bəla qarşısında möhkəm dayanmağa xidmət edirdi. Bir-birinin qeydinə qalan, dərdinə şərik olan, biri digərinin halına acıyan insanların birləşdikləri dəstək qrupunun möhkəm bir kollektivə çevrilməsi çox təsirli və ibrətamizdir. Odonenin valideynləri də başqaları kimi həkimlərə inanır, adrenoleykodistrofiyalı uşaqların valideynlərilə bir dəstək qrupuna girir, simptomatikanın yüngülləşdirilməsinə yönələn dərman vasitələrinin verilməsindən əlavə xəstənin düzgün qidalanmasının təşkilinin hələlik yeganə vacib tədbir olduğunu eşitdikdən sonra çox uzun zəncirə malik doymuş yağ turşularının orqanizmə daxil olmasını məhdudlaşdıran dietanın ciddi şəkildə gözlənilməsindən ibarət məsləhətlərə olduqca böyük dəqiqliklə, hətta

38 xırdalıqlarına varmaqla əməl edirdilər. Belə bir yanaşmanın nəzəri olaraq əsaslandırılması müəyyən qədər qüsursuz görünür və haqlı hesab edilir, çünki arzu edilməyən və əzab gətirən bütün effektlər orqanizmdə utilizasiya olunmamış və üstəlik yeməklə bir yerdə ona daxil olan maddələrin artıq miqdarda toplanması prosesilə assosiasiya olunur. Yenə təkrar edirik ki, nəzəri mülahizələrə görə, dieta hesabına belə maddələrin orqanizmə keçməsinin məhdudlaşdırılması kifayət etməliydi. Alimlər göstərişlərinin dəqiq yerinə yetirilməsini təkidlə məsləhət görürdülər. Ancaq görülən tədbirlər lazımi nəticəni vermirdi. Bunun səbəbi belə izah oluna bilərdi ki, çox uzun karbon zənciri olan doymuş yağ turşuları orqanizmdə gedən biosintez hesabına əmələ gəlməkdə davam edirdi. Odonenin ailəsi həm oğulun xəstəliyinin proqressivləşdiyini ümidsizliklə müşahidə edir, həm də dəstək qrupunda xəstə uşaqların ölüm xəbərini eşitdikcə sarsılırdı. Həqiqətən bir qədər keçdikdən sonra həkimin qabaqcadan söylədiyi dəyişikliklər baş verir. Lorenso danışa bilmir, onda karlıq yaranır, sonra uşağın çox tez bir vaxtda görməsi həddən ziyadə zəifləyir, iflic vəziyyətinə düşən zavallı xəstə yeriməkdən qalır, adi hərəkətləri belə yerinə yetirə bilmir, hətta udqunmağı bacarmır. Patologiyanın müalicəolunmaz xarakterinə təssüflənən həkimlər yeni faciələri öz hesabatlarında əsaslı şəkildə, incədən-incəyə əks etdirirdilər. Belə hesabatlar artıq ABŞ tibb statistikası miqyasında tamamilə yeni təhlillər aparılmasını labüd edirdi, çünki məlumatların sayca çoxalması ciddi narahatlıqdan xəbər verir və az məna daşımırdı. Kədəri şiddətləndirən daha bir məlumat bəzi ailələrdə eyni vaxtda bir neçə oğlan uşağında xəstəliyin qeydə alınması idi. Yatan prinsessa (şahzadə xanım) haqqında nağılda acınacaqlı və fəlakətli şeylərin qabaqcadan xəbər verilməsindən bərk təlaşa salınmış padşah on altı yaşlı qızından qorxduğu kimi, xəstə uşaqların valideynləri də səksəkə içərisində qalmışdılar. Əlbəttə, adrenoleykodistrofiyalı uşaqların həyat dövranının çox qısa olması valideynlərin hamısını qorxudurdu. Bəzən bu dövran ağrısız olur, cəmi yarım il, uzağı bir il çəkirdi, başqa hallarda zamanın bir qədər uzandığını görən valideyndə tavanasını itirmiş ümid sanki möhkəmlənmək istəyəndə birdən xəstəlik bütün gücü ilə manifestasiya edir, onları növbəti faciə burulğanına sürükləyir, dərd-ələm girdabına salırdı. Hətta bəzi ailələrdə xəstəliyin şiddətlənməsi və bir qədər yüngülləşməsi halları bir neçə dəfə təkrarlanırdı ki, həmin dəhşətli anların yaşanması xəstənin özündən çox onun yaxınlarının həyatını zəhərə çevirirdi. Tibb mütəxəssislərinin daşürəklilikdən, rəhmsizlikdən, amansızlıqdan deyil, adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin dinamikasını hərtərəfli və dərindən təhlil etmələri əsasında söylədikləri zamanın yaxınlaşması valideynlərin bütün ümidlərinin üstündən xətt çəkirdi. Həkimlərin kağız üstündə cızdıqları dəyişməz statistik tarix yaxınlaşdıqca xəstəliyin mümkün təzahürlərinin faciəli sonluq anından xəbər verdiyini görən və bundan dəhşətə gələn valideynlər uşağın davranışını hər gün lap diqqətlə izləyirdilər. Uşağının xəstəliyinin tezliklə ağırlaşacağı və ölümlə nəticələnəcəyi barəsində fikirlə barışan valideynlər artıq onun xilas olacağını deyil, heç olmasa ağrısız-əzabsız yaşamalarını arzulayır, ömrünün lap erkən çağlarından həyatın amansız hökmü qarşısında aciz qalan zavallının əlamətlərinin yüngülləşməsini istəyirdilər.

Aydındır ki, naümidlik ayrı-ayrı ailələrdə bir-birindən fərqli şəkildə özünü göstərirdi. Kimisi sadəcə təslim olur, taleyin hökmü ilə barışır, necə deyərlər, acı günləri sayır, başqası dərdini unutmaq, ətrafında baş verənləri yaddan çıxarmaq üçün içkiyə qurşanır. Ancaq Odone ailəsi belələrindən deyildi. Xəstəlik qarşısındakı ümidsiz vəziyyət bədbəxtliyin üz verdiyi ailənin başçılarını sözün bütün mənalarında fəaliyyətə sürükləmiş, onları hərəkətə keçməyə bir təkan vermişdi. Təbabətin gücsüz olduğunu bilən, əlləri üstündə ölməkdə olan uşağını gəzdirən valideynlərin artıq itirəcəkləri bir şey də qalmamışdı. Təslim olmaq istəməyən Auqusto Odone kitabxanaya yollanır, tibbi təhsili olmasa belə öz oğlunun xəstəliyi haqqında müxtəlif ədəbiyyatları qaldırır, kartotekada müraciət etmədiyi, baş vurmadığı ədəbiyyat qalmır, patologiyanı dərindən öyrənməyə başlayır, simptomların yaranma mexanizmlərini bircə-bircə təhlil edir, orqanizmdə baş verən proseslərin biokimyəvi xüsusiyyətlərini araşdırır. Övladının tezliklə öləcəyilə barışa bilməyən ata gecə-gündüz çalışır, daim yeni məlumatlar axtarır. Axtarış və araşdırmaları gedişində Auqusto belə qənaətə gəlir ki, çox uzun karbon zənciri olan doymuş yağ turşularının yeməklə daxil olmasını məhdudlaşdırmaqdan başqa onların orqanizmdəki biosintezinə təsir etmək lazım gəlir. Yalnız belə olduqda adrenoleykodistrofiyalı xəstə üçün təhlükəli kimyəvi birləşmələrin konsentrasiyasını azaltmağa nail olmaq mümkündür. Beləcə onda olein və eruk turşularını bir yerdə istifadə etmək ideyası yarandı. Auqustonun fərziyyəsi buna əsaslanırdı ki, adrenoleykodistrofiyalı pasiyentlərdə çox uzun karbon zənciri olan doymuş və monodoymamış yağ turşularının biosintezi vahid ferment kompleksi hesabına həyata keçdiyindən çox uzun zəncirə malik yeni yağ turşularının əmələ gəlməsini rəqabətli şəkildə süstləşdirmək, onu sıxışdırmaq, necə deyərlər, təzyiq altında saxlamaq və tədricən söndürmək məqsədilə olein və eruk turşuları kimi monodoymamış yağ turşularından istifadə edilməsi məntiqi cəhətdən özünü doğrulda bilən və indiki situasiyada hələlik yeganə olan bir yoldur. Yalnız bunun hesabına olein və eruk turşuları kimi monodoymamış yağ turşuları çox uzun karbon zənciri olan doymuş yağ turşuları ilə rəqabət apara bilər. Auqusto Odonenin fikrincə, xəstə uşaqların qidalanmasında monodoymamış yağ turşularının böyük miqdarda istifadə olunması çox uzun zənciri olan doymuş yağ turşularının biosintezinin blokadaya alınmasına, sonuncuların fasiləsiz yaranması prosesinin mühasirəyə salınmasına, bununla belə amansız xəstəliyin proqressivləşməsinin yavaşıyacağına və xəstənin yavaş-yavaş, pillə-pillə sağalacağına gətirib çıxaracaqdır. Lakin bu ideyaya tənqidi yanaşanlar da vardı. İnsanlar ixtisasca həkim olmayan iki sadə vətəndaşın ağır xəstəliyə dərman tapa biləcəyinə skeptisizmlə yanaşır, şübhə ilə baxır, buna sadəcə inanmaq istəmirdilər. Həkim H. V. Mozer eruk turşusundan istifadə olunmasına pis baxmış, ona mənfi xarakteristika vermişdir. Əlbəttə, savadlı həkim bunu özündən demir, yaxud gözügötürməzlik kimi bəyan etmir, siçan və siçovullar üzərində qoyulan eksperimentlərdə eruk turşusunun təhlükəsiz olmamasına şəhadət verən təcrübi tədqiqatların nəticələrinə istinad etməklə fikrini çatdırmışdı. Siçovullar üzərində aparılan eksperimentlər həmin heyvanların orqanizmində eruk turşusunun müxtəlif toxumalarda toplanma tendensiyasını aşkara çıxarmışdır. Eruk turşusunun toxumalarda artıq miqdarda toplanması orqanizmin böyüməsini və onda reproduktiv yetkinliyin başlanmasını ləngidir. 1970-ci illərdə siçovullar üzərində

40 təcrübələrdən alınan məlumatlara görə, eruk turşusu ürək-damar sistemində pozğunluqlar, miokardda və skelet əzələlərində infiltrasiya törədir, qaraciyər sirrozunun əmələ gəlməsinə səbəb olur. Filmdə həkim H. V. Mozer personajı heç də yaxşı obraz kimi təqdim edilməmişdi. Çünki klassik kinoda həmişə «yaxşı» və «pis» personajlar olmalı, belə bir fərqlilik konkret olaraq nümayiş etdirilməlidir. Xəstənin sağalacağına hesablanmış bir ideyanın əleyhinə çıxan, bunun üçün eksperimental məlumatlara söykənən həkimin kinoda mənfi obraz kimi verilməsi gözlənilən və başa düşüləndir. Ancaq real həyatda Odone ailəsi bu həkimlə sıx əlaqə saxlamış, onun məsləhət və göstərişlərinə hörmətlə yanamışdır. Bütün bunlara rəğmən Auqusto alim və həkimlərin bütövlükdə həddən ziyadə konservativ olduqlarını qeyd etmişdir. Auqusto hesab etmişdir ki, mühafizəkar mövqe tutmaqla, yeniliyə zidd olmaqla əllərini yanına salıb xəstənin ölüm gününü gözləmək olmaz. Görünür, xəstənin müalicəsilə məşğul olan həkimlər tibb ixtisası olmayan bir atanın inadkarlıq və tərsliyindən artıq qıcıqlanmağa başlamış, onun nüfuzlu mütəxəssislərə məsləhət verməsini həzm edə bilməmişdilər. Övladının həyatı uğrunda mətanət göstərən ata indi qınaq obyektinə çevrilmişdi. Həkimlər sanki onun başına ağıl qoymağa çalışır, sözün həqiqi mənasında pis fikirlərdən uzaqlaşmasını, özünə gəlməsini, reallıqla barışmasını istəyir, ciyərparasına şəfa verməyi öz öhdəsinə götürən, onu müalicə edib tam sağaltmasa da, heç olmasa xəstəliyin inkişafını dayandırmağı vəd edən istənilən bir insana inanmağa hazır vəziyyətdə olan başqa valideynlərə demorallaşdırıcı effekt bağışlaya biləcəyini, mənəvi pozğunluq, düşkünlük yarada biləcəyini nəzərə almağı dönə-dönə yadına salırdılar. Auqusto yenidən kitabxanaya yollanır, eruk turşusu haqqında bütün məlumatları saf-çürük edir, xüsusən həmin birləşmənin xassələrini öyrənməklə məşğul olmuş üç ekspertin əsərlərini aşkara çıxarır. Ekspertlərdən biri, Kanada biokimyaçısı, kənd təsərrüfatı və aqrosənaye kompleksi tədqiqatçısı Con Kramer (John K. G. Kramer) raps və yaxud kanol yağından alınan eruk turşusu haqqında danışanda məlumatların çatışmayan səviyyədə olduğunu qeyd etmişdir. Buradan eruk turşusu haqqında verilən məlumatların yetərincə olmadığını düşünən və dəqiqləşdirilməyə möhtacı olması qənaətinə gələn həssas ata bir daha ideyasına qayıdır, sanki ondan daha möhkəm yapışmağa cürətlənir. Beləcə xəstə uşağın həkim olmayan atası dietik qida əlavəsinin tərkibini işləyir. Lakin Auqusto Odone onun novator ideyalarını dəstəkləməyə tələsməyən müalicə həkimlərinin aşkar narazılığı və yenidən skeptisizm ortaya qoymaları ilə üzbəüz qalır. Bundan başqa, Auqusto təklif etdiyi preparatın istehsalına başlamaq, bunu vaxt itirmədən həyata keçirmək üçün yüzdən artıq farmasevtik kompaniyaya müraciət etmiş, lakin onlardan heç biri buna razılıq verməmişdir. İstehsalçı şirkətlərin təklifi qəbul etməmələrini bir neçə səbəblə izah etmək olardı. Birincisi, adrenoleykodistrofiya çox nadir hallarda rast gəlinən bir xəstəlikdir. Gec-gec müşahidə olunan bir xəstəliyə qarşı preparatın hazırlanması kommersiya maraqlarına uyğun gəlmir. İkincisi, təklifin özünün mütəxəssislər tərəfindən dəqiqləşdirilməsinə ehtiyacı olduğu söylənilirdi. Üçüncüsü, eruk turşusunun bitki yağlarından ayrılması prosesi çətin başa gələn və xeyli vaxt tələb edən bir prosedur sayılırdı. Ancaq ata təklif etdiyi dietik qarışığın kommersiya məqsədilə deyil, ölməkdə olan övladını həyata qaytrarmaq və belə bir acı taleyin nəsib olduğu neçə-neçə uşağa şəfa vermək məqsədi güddüyünü emosional şəkildə bəyan edir, bütün xərcləri

çəkəcəyini və üstəlik güdüləcək kommersiya maraqlarını təmin edəcəyini boynuna götürür, yalnız vaxt itirməməyi xahiş edirdi. Nəhayət, bir nəfər təklifi qəbul etməyə hazır olduğunu bildirir. «Croda International» kompaniyasında işləyən britaniyalı yaşlı bir kimyaçı-kosmetoloq Don Saddebi (Don Suddaby) narahat valideynin təklifini qarşılayır. Çox maraqlı və diqqətəlayiq hal odur ki, «Lorenso yağı» filmində həmin alimə öz rolunu oynamaq imkanı yaradılmışdır. Don Saddebinin qarşısında raps yağından əhəmiyyətli miqdarda eruk turşusu çıxarmaq kimi çətin bir vəzifə dayanırdı. Bunun üçün zəhmətkeş kimyaçıya bir neçə ay dayanmadan çalışmaq lazım gəlmişdi. Qarışığı öz oğlunun şərəfinə olaraq «Lorenso yağı» adlandıran Auqusto Odone preparatın effekt verəcəyinə hədsiz inanırdı. Nəhayət, məhsul hazır oldu və Lorensoya verildi. Həqiqətən Lorenso yağı ilə aparılan müalicə artıq özünün ilk bəhrələrini verməyə başladı. Oğul artıq kirpik çalmaqla və yaxud barmaqlarını tərpətməklə ona verilən sualları cavablandıra bilirdi. Ətraf aləmdən büsbütün təcrid olunmuş xəstə uşağın indi sualı başa düşməsi və onu müvafiq hərəkətlərlə cavablandırması sözün həqiqi mənasında bir dönüş kimi qiymətləndirilə bilərdi. Valideynlər uşağın vəziyyətinin stabilləşməyə başladığını, hətta xeyli yaxşılaşdığını görürdülər. Özündə iki monodoymamış yağ turşusunu birləşdirən dietik əlavə adrenoleykodistrofiyanın müalicəsində ilk preparat kimi tibb tarixinə yazılır. Lorenso yağı kütləvi informasiya vasitələrində çox böyük rezonans doğurur. Yeni məhsul bəzi mənbələrdə hətta «Lorenso nefti» adlandırılır. Tərkibində eruk turşusu çoxlu miqdarda olan bitkilərdən alınan yağlar, xüsusən raps yağı yanacağın setan ədədini azaltdığından son illərdə ondan biodizel istehsalında geniş istifadə edilməsinə başlanılmışdır. Tərkibində eruk turşusu olan məhsulların çox vaxt «neft» adlandırılması məhz buradan qaynaqlanır. Lorenso yağı müəyyən nisbətdə olein (C18 : 1) və eruk turşularının (C22 : 1), daha doğrusu trioleat qliserini və trierukat qliserinin 4 : 1 nisbətində qarışığından ibarət olmuş bir qida əlavəsidir. Qısaca desək, Lorenso yağı qliseroltrioleat və qliseroltrierukat qarışığı olan bir məhsuldur. Həmin komponentlər müvafiq olaraq olein və eruk turşularının triqliserid formalarıdır. Olein turşusu zeytun, eruk turşusu isə raps yağının distillasiyası prosesinin məhsuludur. Həmin birləşmələr yağ turşularının alifatik zəncirinin uzadılmasının baş verdiyi mikrosomal sistemdə çox uzun karbon zənciri olan doymuş yağ turşuları ilə rəqabətə girir, elonqaza fermentlərilə qarşılıqlı təsirdə olmaqla həddən ziyadə uzun karbon zəncirinə malik doymuş yağ turşularının biosintezinin rəqabətli süstləşməsinə gətirib çıxarır. Bir sözlə desək, olein və eruk turşuları doymamış yağ turşuları olduğundan öz kimyəvi xüsusiyyətləri hesabına çox uzun zəncirli yağ turşularını «sıxışdırıb çıxarır». Lorenso yağı adətən rasiondan heksakozan turşusu tam çıxarılmaqla (C26 : 0) aşağıyağlı dieta ilə bir yerdə tətbiq edilir. Dietanın defisitarlığı nəticəsində xoşagəlməz dəyişiklikləri qabaqlamaq üçün əvəzedilməz yağ turşuları mənbəyinin, məsələn, yunan qozunun yağı kimi məhsulların yeridilməsi zəruridir. Lorenso yağının başlıca müsbət xüsusiyyətlərindən biri mielinin dağılmasını dayandıran bir vasitə olmasıdır. Preparatın 100 millilitrinin qida dəyərinə gəldikdə zülal və karbohidratların olmaması, yağların isə 89,7 qram olduğu qeyd edilməlidir. Bunlardan 83,5

42 qramı monodoymamış, 3,2 qramı doymuş və 3,1 qramı polidoymamış yağ turşularıdır. 100 millitr yağın enerji dəyəri 807 kalori (3319 kilocoul) təşkil edir.

Şəkil 15. Lorenso yağı

Lorenso yağının miqdarı və onun duruluşadırılma qaydası xəstənin yaşından, bədən çəkisindən və sağlamlıq halından asılı olaraq müalicə həkimi tərəfindən dietoloqla məsləhətləşməklə təyin edilir. Əsas müalicə protokolları enerjiyə olan sutkalıq tələbatın təxminən beşdə birinin (20 %-nin) Lorenso yağının köməyilə əvəz edilməsini məsləhət görürlər. Lorenso yağı yalnız həkimin müşahidəsi altında qəbul edilə bilər. Ondan yeganə qida mənbəyi kimi istifadə etmək olmaz. Bundan başqa, bir yaşa qədər uşaqlara verilə bilməz. Həmçinin parenteral istifadə üçün nəzərdə tutulmamışdır. Auqusto Odone adrenoleykodistrofiya problemi üzrə ilk beynəlxalq simpozium çağırılmasının təşəbbüskarı olmuş, dünyanın müxtəlif ölkələrində bu sahədə çalışan mütəxəssisləri dəvət etmişdir. Odone ailəsinin ixtirası və preparatın Lorenso tərəfindən qəbulunun onda müsbət effekt verməsi haqqında məlumatların ildırım sürətilə yayılması uşaqları belə naxoşluqdan əziyyət çəkən valideynlər arasında bir emosiya qasırğası törətmişdi. Onlar amansız xəstəlik üzərində qələbə çalınacaq günün yetişməsindən ürəklənmiş və uşaqlarının müalicə olunmasından ötrü preparatın tətbiqinə təkid etmişdilər. Artıq alim və həkimlər adrenoleykodistrofiya xəstəliyinə münasibətdə yüksək risk qrupu olan oğlan uşaqlarında «Lorenso yağı» preparatını test etməyə, onu sınaqdan çıxarmağa sadəcə məcbur olmuşdular. Xeyli sayda yaxşılaşma xəbərinin yayılması ilə yanaşı, bədbinliyə qapılma məlumatları da çoxalmışdı. Artıq xəstələnmiş uşaqların Auqusto qarışığı ilə müalicəsindən sonra gözlədikləri effekti ala bilməyən valideynlər qollarını yanlarına salaraq lap pis, dözülməz vəziyyətə düşmüşdülər. Durmadan davam etdirilən elmi tədqiqatlar narahat valideynlərin diqqətindən bir an belə kənarda qalmırdı. Dərc edilən məlumatlara görə, aparılan elmi tədqiqatlarda

«Lorenso yağı» adlı preparatın xəstəliyin inkişafını yalnız dayandırdığı, həmçinin profilaktik təsir göstərdiyi müəyyən edilmişdir. Maddələr mübadiləsi pozğunluqlarının bütün dünyada tanınan aparıcı tədqiqatçılarından biri, məşhur amerikan həkimi Hüqo Voilfqanq Mozer həmin yağın yaradıldığı ilk günlərdən onun effektiv olacağına inanmamışdır. Görkəmli tədqiqatçının fikrincə, nevroloji pozğunluqları aydın ifadə olunan pasiyentlərdə belə bir dieta tamamilə qeyri-effektiv olur [381]. Bununla belə həkim H. V. Mozerin komandasında Lorenso yağının tətbiqi həyata keçirilirdi. Risk qrupuna məxsus olan, lakin hələ simptomları görünməyən 120 oğlana Lorenso yağı verilmişdir. On il ərzində aparılan müşahidədən sonra onların 69 %- də (83 nəfərində) xəstəlikdən qaçmağa, ondan gen durmağa müvəffəq olunmuşdur. Cari anda Lorenso yağının kifayət qədər effekt verməməsini onunla əlaqələndirirdilər ki, preparat çox uzun zəncirə malik doymamış yağ turşularının sintezinə mühüm dərəcədə təsir göstərmir. Bundan başqa, H. V. Mozerin uşaqlardan bəzisində preparatın trombositopeniya törətməsi haqqında xəbərdarlığından sonra valideynlər ondan qismən ehtiyatlanmağa başlamışdılar. Odone ailəsi məhsulun gec başa gəlməsinə təəssüflənirdi. Amma buna baxmayaraq ağır vəziyyətdə olan Lorenso atasının ixtira etdiyi yağı qəbul edərək yaşayırdı. 1992-ci ildə artıq onun 14 yaşı tamam oldu. Auqusto Odone Şotlandiyanın Sterlinq Universitetindən (University of Stirling) tibb doktoru fəxri dərəcəsini almışdır. Auqusto Odone tədqiqatlarına vəsait cəlb etməkdə dayanmamış və «Mielin proyekti» («The myelin project») adlı bir tədbirin reallaşmasında aktiv iştirak etmiş, elmi məqsədli həmin qrupa ölənə qədər rəhbərlik etmişdir.

Şəkil 16. Mixaela Odone (solda) və Süzan Sarandon (sağda)

Filmdə ananın rolunu oynamış Süzan Sarandon (Susan Sarandon) 1992-ci ildə «Mielin proyekti»ndə iştirak edir. Bu rola görə Amerika Kino Akademiyasının «Oskar» mükafatına nominasiya edilərkən aktrisa təntənəli mərasimdə Lorensonun anasının onu müşayiət etməsini təkidlə istəyir. Ancaq Süzan Sarandon həmin film əsasında deyil, «Ölü gəlir» («Dead Man Walking») filmindən sonra qadın rolunu ən yaxşı ifa etdiyinə görə 1996-cı ildə «Oskar» mükafatını alır. S. Sarandon həmçinin ətraf mühitin mühafizəsi və seksual azlıqların hüquqlarının qorunması uğrunda aktiv çıxış edir. Müəyyən müddət ağciyər xərçəngi ilə mübarizə aparan bədbəxt ana Mixaela Tereza Merfi Odone 2000-ci ilin 10 iyununda 61 yaşında ikən vəfat etdi. Oğlu haqqında onun yazdığı poema əfsanəvi ingilis musiqiçisi, müğənni, bəstəkar, prodüser və aktyor Filip Devid Çarlz Kollinz (Philip David Charles Collins) tərəfindən «Lorenso» 44

(«Lorenzo») adlı əsərin yaradılmasının əsasını qoydu. Poemanın təsiri altında bəstələnən həmin möhtəşəm əsəri musiqiçinin 1996-cı ildə buraxdırdığı «İşıqda rəqs» («Dance into the light») albomunda dinləmək olar.

Şəkil 17. Ailənin sevimli dostu Umuri Hassana xəstə Lorensoya kömək edir

Anası öldükdən sonra Lorenso atası ilə Virciniyada yaşamışdır. Ataya bu ağır işdə tibb bacıları və ailənin sevimli dostu Umuri Hassana (Oumouri Hassane) kömək etmişlər.

Şəkil 18. Artıq böyümüş Lorenso

2007-ci ilin 20 yanvarında Merilend ştatının Baltimore şəhərində 82 yaşlı Hüqo Volfqanq Mozer (Hugo Wolfgang Moser) vəfat etdi. H. V. Mozerin arvadı və kollegası, Kennedi Kreger İnstitutunun peroksisom xəstəlikləri laboratoriyasının həmdirektoru Enn Mozer (Ann B. Moser) hələ geriyədönməz dəyişikliklər baş verməzdən qabaq azyaşlının «Lorenso yağı» qəbul etməyə başlaması və rahatlıqla digər müalicə metodlarını almaları naminə yeni doğulan uşaqlarda xəstəliyin erkən aşkara çıxarılması üçün sadə və effektli test yaradılması sahəsində ərinin işini davam etdirmişdir.

Şəkil 19. Auqusto Odonenin xəstə oğluna bəslədiyi münasibət ata məhəbbətinin ən parlaq nümunəsi kimi

Atasının fədakarlığı hesabına Lorenso müalicə həkiminin vəfatından bir il sonra özünün 30 yaşını qeyd etdi. Lorenso yalnız gözlərini yumub-açmaqla və barmaqlarını tərpətməklə «xəbərini çatdırmışdır». Ancaq Lorenso ağlını itirməmiş, onun üçün bir şeyi oxuduqda, yanında musiqi səsləndirdikdə buna razılıq qismində reaksiyasını bildirmişdir. Valideynlərinin böyük zəhmət hesabına saxladıqları xəstə uşaq barəsində atanın söylədiklərini həyəcansız oxumaq mümkün deyildir: «Onun yaxşı və pis günlərinin olduğunu başa düşmək çətin deyildi, yatağa məhkum edilmiş, zondun imkan verdiyi qədər qidalanmış, bundan artıq yeyə bilməmiş, ... amma onun şüuru hələ yerində olmuşdur. Bizlərin onun üçün oxuduğunu, musiqinin onun üçün çalındığını, yanında kimlərin olduğunu yaxşı bilirdi... »

Şəkil 20. Adrenoleykodistrofiyalı xəstə Lorenso və onun qayğıkeş atası Auqusto

Özünün 30 illik yubileyindən cəmi bir gün sonra 2008-ci ilin 30 mayında Lorenso aspirasion pnevmoniyadan sonrakı ağırlaşmadan vəfat etdi.

Şəkil 21. Lorensonun 30 yaşının qeyd ediləcəyindən bir gün qabaq atası Auqusto onun hərarətinin yüksəlməsindən narahatlıq keçirir. Bundan cəmi iki gün sonra Lorenso ölür

Amerikanın nüfuzlu nəşrlərindən olan «Vaşinqton Post» («Еру Washington Post») qəzetinə verdiyi müsahibədə Auqusto Odone müasir həkimləri məzəmmət edərək onlara belə bir müraciət etmişdir: «Tibb elminin problemi ondadır ki, həkimlər hər şeyi bildiklərini fikirləşirlər. Ancaq həqiqətdə onlar çox az, ola bilsin ki, yalnız 5 % bilirlər...» Lorenso öldükdən iki il sonra Auqusto Odone 2010-cu ilin ortalarında Virciniyadakı öz evini satmış, doğma ölkəsi İtaliyada atasının kəndinin yaxınlığında Akvi Terme (Acqui Terme) deyilən bir yerə köçmüşdür. Atası vaxtilə Qamalero (Gamalero) kəndində ömür sürmüş, Auqustonun özü gənclik illərinə qədər orada yaşamışdır. İtaliyaya qayıtdıqdan sonra ata mərhum oğlunun əziz xatirəsinə ithaf etdiyi bir kitab yazmışdır. Qəhrəman ata Auqusto Odone 2013-cü ilin 24 oktyabrında 80 yaşında ikən kənddə dünyasını dəyişmişdir. Əvvəlki nikahdan olan bir oğlu və bir qızı, həmçinin 1960-cı ilin 11 noyabrında dünyaya göz açan qız nəvəsi britaniyalı jurnalist, redaktor və yazıçı Kristina

Patrisiya Odone (Christina Patricia Odone) məşhur nəsli ölməyə qoymamış, onu yaşatmışlar. Qan plazmasında çox uzun zəncirli yağ turşularının miqdarını normaya salmaq məqsədilə xəstəyə aşağıyağlı dieta və Lorenso yağı təyin olunur. Söz yox ki, müalicənin effektivliyi üçün dieta ilə kombinasiya halında xəstəyə Lorenso yağı verilməsi zəruridir. X- ilişikli adrenoleykodistrofiyalı xəstələrin müalicəsində həmin yağdan çox istifadə olunur. Lorenso yağı dünyanın xeyli sayda ölkəsində müxtəlif tibb mərkəzlərində aprobasiya olunmuşdur. Lakin onun effektivliyinin qiymətləndirilməsi olduqca çətin başa gəlmişdir. Məsələ bundadır ki, Lorenso yağı qəbul edən xəstələrin bir qismində təəccüb doğuracaq qədər yaxşılaşma qeydə alınmış, başqa bir qismində yalnız təəssüf hissilə qarşılana bilən effektivsizlik müşahidə edilmişdir. Aparılan müşahidə və tədqiqatlar nəticəsində məlum olmuşdur ki, adrenoleykodistrofiya xəstəliyinin klinik əlamətləri təzahür edənə qədərki mərhələsində Lorenso yağının peroral qəbulu və müvafiq dietanın təyini hesabına müsbət effekt alınır. Həqiqətən xəstəliyin erkən, yəni klinik əlamətlərinin təzahür etməsinə qədər olan mərhələsində onun istifadəsindən müsbət nəticə alına bilir. Lorenso yağı təzə-təzə istifadə edilməyə başlayan vaxtlarda onun qəbulundan çox gözəl effekt alınması haqqında məlumatlar elmi tədqiqatlarla məşğul olan bütün həkimlərdə olmazın dərəcədə böyük təəccüb doğurmuşdu. Lorenso yağı hesabına təkcə Amerika Birləşmiş Ştatlarında deyil, eyni zamanda İngiltərə, Fransa, Hollandiya, İtaliya və Yaponiyada neçə-neçə ailədə xəstəliyin vaxtında qarşısının alınmasının mümkün olmasına dair getdikcə məlumatlar çoxalırdı. Artıq hər kəsə aydın olmuşdur ki, adrenoleykodistrofiyanın gedişində klinik yaxşılaşma baş verməsi üçün Lorenso yağı hələ simptomlar təzahür etməzdən qabaq verilməlidir.

Şəkil 22. Lorenso və Auqusto Odone. «BBC» telekanalının 2013-cü il 28 oktyabrında saat 12 : 59-da yayımladığı kadr

Bədbəxtlik və xilasın bir vaxtda olmasının qeydə alındığı məşhur tarixi hadisələrdən biri kimi Stafford ailəsi göstərilə bilər. «BBC News» jurnalistləri tərəfindən bütün dünyaya xəbər verilən ailə adrenoleykodistrofiyaya çarə axtarmış, Lorenso yağı barəsində məlumat əldə edən kimi ondan istifadəyə başlamışdır. Ancaq yağın verilməsindən qabaq ailənin böyük oğlu Barri (Barry) artıq adrenoleykodistrofiya ilə xəstələnmişdi. Barri Birləşmiş Krallıqda məşhur preparatı qəbul edən ilk uşaq kimi tarixə düşmüşdür. Lorenso qarışığının ilk dozaları Barrinin bədəninə daxil olanda onun vəziyyətinin heç də yaxşı olmadığını hamı bilirdi. Artıq gec olduğundan yağla müalicə oğlana kömək etmədi, ailə tezliklə onu itirdi. Böyük uşağın ölməsindən sonra ailənin bütün ümidi Qlenn (Glenn) adlı kiçik oğulun sağ qalmasına köklənmişdi. Hələ iki yaşı təzə olan oğlanın müayinələrinin nəticələri valideynləri növbəti əzab dalğasına saldı. Çünki uşaqda ABCD1 patoloji genotipi aşkar olunmuş və faciənin təkrarlanacağını vəd edən bir xəbərdarlıqdan sonra valideynlərin bütün rahatlığı əllərindən alınmışdı. Ancaq ortada Qlennin xeyrinə işləyən bir amil (Lorenso yağı) vardı. Auqusto Odone tərəfindən işlənilmiş və dərindən tədqiq edilmiş preparatı alan, ancaq xəstəliyin simptomları görünməyən ilk uşaq sayılan Qlenn bundan olmazın fayda götürdü. Həqiqətən yağ özünün möcüzəli təsirini göstərdi. Klinik cəhətdən tamamilə sağlam olan oğlan artıq 21 yaşına çatanda ona və ailəsinə ümid qığılcımlarının hədiyyə edilməsinə görə təşəkkürünü belə bildirmişdi: «Məhz bu yağın hesabına mən indi sizlərlə bir yerdəyəm». Əlbəttə, xəstəliyin lap erkən çağlarında Lorenso yağı qəbul edildiyi təqdirdə onun gedişini tormozlamağa, inkişafını dayandırmağa qabil olması balaca uğur deyildir. Bu yağın ixtirası elə bir ilk cəhd idi ki, özündən sonra onun yerini tutmağa hazırlaşan yeni strategiyalar doğurmuşdu. Söz yox ki, Lorenso yağını əvəz edən yeni metodların arasında da alimlərin gözləntilərini doğrultmayanlar oldu, amma tədqiqat sahəsinin genişləndirilməsinə möhkəm təkan vermələri baxımından belə addımların atılması yalnız alqışlana bilərdi. İstənilən halda böyük çətinliklər hesabına yaradılan Lorenso yağı ümidsiz vəziyyətə düşmüş neçə-neçə valideynə ən çətin məqamda yol göstərən bir ulduza, onlara düzgün istiqamət verə bilən çırağa çevrilmiş, məntiqi mülahizəyə söykənən hər hansı sağlam ideyanın inkişaf etdirilməsi üçün məsləkdaşların bir nöqtəyə vurmaqla yorulmadan çalışmaları üçün bir örnək kimi təbliğ edilmişdir. Lorenso yağının ixtirası bir fədakarlıq salnaməsi, övladın sağ qalması yolunda dayanmadan və inadla mübarizə aparmağın, cəmiyyətin müəyyən üzvlərinin ciddi təzyiq göstərdiyi zamanda onlarla kor-koranə hesablaşmadan deyil, elmi biliklərini artırmaqla qətiyyətli addım atmağın parlaq nümunəsi kimi hələ uzun müddət xatirələrdən silinməyəcəkdir. Ancaq xəstəliyin simptomları tam ölçüdə özünü büruzə verən hallarda Lorenso yağından nəsə gözləmək əbəsdir, belə hallarda onun effektivliyinə bel bağlamaq, ümid etmək olmaz. Çünki psixonevroloji pozğunluqları aydın ifadə olunan xəstələrin belə bir dietik məhsulu qəbul etmələri lazımi nəticə verə bilməz [381]. Lorenso yağının tətbiq edilməsinin sözün tam mənasında müalicə hesab edilməməsi, Auqusto Odonenin təklif etdiyi preparatın son hesabda gözlənilən bütün ümidləri doğrultmaması məhz bununla izah oluna bilərdi ki, xəstəlik klinik simptomlarının təzahür etdiyi mərhələyə keçdikdə onun qəbulu lazımi effekti vermir. Həqiqətən ağırlaşmış

50 xəstələr Lorenso yağı qəbul etmələrinə baxmayaraq çox aşağı bir effektivlik hasil olur [222; 357; 378; 381]. Adrenoleykodistrofiyanın serebral forması olan uşaqlara Lorenso yağı kömək edə bilmir, yaxud cüzi dərəcədə kömək edir. Müasir təsəvvürlərə görə, Lorenso yağı ilə aparılan müalicəyə tam arxa çevirmək olmaz. Maksim Qorki adına Donetsk Milli Tibb Universitetinin əməkdaşları S. K. Yevtuşenko və İ. S. Yevtuşenko, Ukrayna Milli Tibb Elmləri Akademiyası Vladimir Korneyeviç Qusak adına Təxirəsalınmaz və Bərpaedici Cərrahlıq İnstitutunun əməkdaşları V. A. Simonyan, S. Q. Blindaruk, O. N. Vinokurova və M. F. İvanov, Donetsk şəhərindəki vilayət şəhər elmi-praktik neyroreabilitasiya mərkəzinin əməkdaşı M. R. Şaymurzin 2012- ci ildə Ukraynanın «Beynəlxalq nevroloji jurnalı»nda dərc etdirdikləri «adrenomielonevropatiya ilə birləşən adrenoleykodistrofiya və Lorenso yağının peroral qəbul edilməsilə xəstənin müalicəsi» adlı məqalədə nadir hallarda rast gəlinən bir klinik hadisəni təsvir etmiş, pasiyentin instrumental və laborator müayinəsinin nəticələrini, Lorenso yağının peroral qəbul edilməsilə xəstənin patogenetik müalicəsinin aparılması fonunda katamnestik müşahidədə aşkar olunan əlamətləri göstərmişlər [357]. Müəlliflərin adrenoleykodistrofiya və adrenomieloneyropatiyanın qovuşduğu diaqnostikaya nümunə kimi gətirdikləri klinik hadisəni aşağıda təsvir edəcək və həmin formanın Lorenso yağı vasitəsilə müalicəsinin mümkünlüyü haqqında məlumatı çatdıracağıq. Ukraynanın Çerkas vilayətində yaşayan 20 yaşlı pasiyent yaddaşın zəifləməsi, nitqin dəyişməsi, ətraflarda zəiflik olması, yeriyərkən səndələməyin meydana çıxması şikayətləri ilə 2011-ci ilin iyununda «Ukrayna Milli Tibb Elmləri Akademiyası Vladimir Korneyeviç Qusak adına Təxirəsalınmaz və Bərpaedici Cərrahlıq İnstitutu» dövlət müəssisəsinin nevrologiya klinikasına daxil olmuşdur. Erkən yaşlarından diffuz hiperpiqmentasiya qeydə alınmışdır. Fiziki və psixi inkişafı yaşına uyğun gəlmişdir. 14 yaşından böyrəküstü vəzinin xronik çatışmazlığı səbəbindən endokrinoloqun müşahidəsi altında olmuş, 15 yaşından etibarən fludrokortizon (kortinef) və prednizolon qəbul etməyə başlamışdır. Yuxarıda təsvir edilən şikayətlər 16 yaşından etibarən tədricən artmış və şiddətlənmişdir. Müayinə zamanı daxili orqanlar tərəfdən patoloji dəyişiklik aşkar olunmamışdır. İntensiv qaralma (gündə yanma) tipi üzrə dərinin diffuz piqmentasiyası diqqəti özünə cəlb etmişdir (şəkil 23). Piqmentasiya dirsək, diz və sağrı nahiyələrində xüsusən aydın ifadə olunmuşdur. Əlin içinin (ovucun) şəkli güclənmiş, qanadabənzər kürək sümükləri müşahidə olunmuşdur (şəkil 24).

Şəkil 23. Xəstədə dərinin diffuz piqmentasiyası [357]

Şəkil 24. Xəstədə əlin içinin (ovucun) şəklinin güclənməsi, kürək sümüklərinin qanadabənzər forma alması [357]

Qanın və sidiyin ümumi analizi, qan zərdabının biokimyəvi göstəriciləri normada olmuşdur. Qan zərdabı kortizolu dinamikada 20,6–160–195 nmol/l (norma 190– 750 nmol/l), sutkalıq sidiyin 17-oksikokortikosteroidləri 5,8 nmol/l (norma 3,6–20,7 nmol/l) müəyyənləşdirilmişdir. Böyrəküstü vəzilərin ultrasəs müayinəsi zamanı onlarda elə

53 bir dəyişiklik aşkar edilməmişdir. Sağ gözün görmə itiliyi (visus oculus dextra) – 0,5, sol gözün görmə itiliyi (visus oculus sinistra) – 0,5 olmuş, göz dibində görünə biləcək bir patologiya aşkara çıxarılmamışdır. Xəstə klinikaya daxil olarkən elektroneyromioqrafiya nəticələri: sağ dirsək sinirinin hərəki lifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 45 m/san, sol orta sinirin hərəki lifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 37 m/san, sağ böyük tibial (böyük baldır) sinirinin hərəki lifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 12 m/san, sol böyük tibial (böyük baldır) sinirinin hərəki ifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 16 m/san, sağ kiçik tibial (böyük baldır) sinirinin hərəki ifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 24 m/san, sol kiçik tibial (böyük baldır) sinirinin hərəki ifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 16 m/san, sol orta sinirin hissi lifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 48 m/san, sol kiçik tibial (böyük baldır) sinirinin hissi ifləri boyunca oyanmanın ötürülməsi sürəti 6 m/san olmuşdur (şəkil 25).

Şəkil 25. Xəstə klinikaya daxil olarkən elektroneyromioqrafiya nəticələrinin qrafik təsviri [357].

Altı aydan sonra aparılan elektroneyromioqrafiya nəticələri mənfi dinamikasız olmuşdur. Elektroensefaloqrammada əsasən sol təpə-gicgah ayırmalarında delta diapazonunun dominantlıq edən patoloji yüksək amplitudlu ritmi qeydə alınmış, fotostimulyasiya və hiperventilyasiya beyinin epileptiform aktivliyinə şəhadət verən «şiddətli dalğa – yavaş dalğa» kompleks və birləşmələrinin miqdarının artdığını aşağa çıxarmışdır.

Qısamüddətli yaddaşın (short-term memory) müayinəsinin nəticələri: P200–N200* – məkani və riyazi patternin müayinəsi zamanı məlum nümunələrlə tutuşdurulma (müqayisə edilmə) prosesinin, oriyentasiya (səmtləşmə – durduğu yerin cəhətini müəyyənləşdirə bilmə) və diqqət yetirmə mexanizmlərinin, qısamüddətli yaddaşın pozulması. P300** göstəricisinin uzanması – bütün patternlərin və yaddaş sisteminin müayinəsi zamanı qərar qəbulu proseslərində modalospesifik işçi yaddaşının və informasiyaların yenidən emalının pozulması. P600 göstəricisinin olmaması – qanqlilərin qabıqaltı strukturlarının zədələnməsinə şəhadət verən bir əlamət. N400 göstəricisinin uzanması – semantik və assosiativ (epizodik) anlamanın və yaddaşın pozulması. *P200–N200* – stimulun nümunə ilə komparasiyası və məzmunun yaddaşda yenilənməsi. ( P300 – qərar qəbulu, fəaliyyətin seçilməsi və yatırılması, nəticələrə nəzarət olunması, emosiya və duyğuların kodlaşdırılması, məkani analiz. Sensomotor reaksiya müddətinin uzanması. Emosional-obrazlı patternin və epizodik yaddaşın qiymətli və qiymətsiz stimulları arasında diferensiasiyanın olmaması. Qeyd edilən nəticələr parietofrontohippokampal (təpə – alın – hippokamp) koqnitiv disfunksiyasının aydın ifadə olunmasına şəhadət vermişdir. Baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyasının nəticələri: hər iki tərəfdən təpə- ənsə nahiyəsinin ağ maddəsində, döyənəkli cisimdə, həmçinin gicgah paylarının ağ maddəsinin dərin şöbələrində yüksəlmiş maqnit rezonansı siqnalının aydın olmayan (anlaşılmaz, qarışıq), qeyri-düz (hamar olmayan) konturları ilə səciyyələnən zonalar vizuallaşır, analoji maqnit rezonansı siqnalı sahəsinin döyənəkli cisim dizində, beyin ayaqcıqlarında və Varoli körpüsünün əsasında vizuallaşdığı qeyd edilmişdir. Altı aydan sonra baş beyinin maqnit-rezonans tomoqrafiyasının nəticələri mənfi dinamikasız olmuşdur. Xəstənin şikayətləri, uzunmüddətli müşahidələrin, klinik monitorinqin, okulist və hepatoloqla məsləhətləşmələrin nəticələri əsasında belə bir diaqnoz qoyulmuşdur: polinevropatiyalı, mülayim tetraparezli, ataksiya, disleksiya və koqnitiv pozğunluqlu adrenoleykomielodistrofiya. Dezintoksikasion (reosorbilakt) və metabolik terapiya (neyrotropin, tiotriazolin, heptral) aparılmışdır. Növbəti altı ay ərzində pasiyent aşağıyağlı dieta gözləməklə bir yerdə Lorenso yağını qəbul etmişdir (şəkil 26). Aparılan müalicə fonunda yaddaş və diqqətin yaxşılaşması, ataktik sindromun ifadəliliyinin azalması şəklində xəstənin vəziyyətinin yaxşılaşdığı və prosesin stabilizasiyası qeydə alınmışdır. Pasiyent Lorenso yağı, kortinef, həmçinin kortikotrop (beyin qabığına təsir) və suprarenal (böyrəküstü vəzilərə təsir) aktivliyə malik olan qliserin tabletlərinin qəbulunu davam etdirmişdir. Bir ildən sonrakı katamnez: koqnitiv funksiyalar və yeriş müəyyən qədər yaxşılaşmış, ataksiya praktik olaraq aradan getmişdir. Xəstəyə terapiyanı davam etdirməsi tövsiyə olunmuşdur.

Şəkil 26. Xəstənin müalicə sisteminə Lorenso yağının peroral qəbulu əlavə edilir [357].

Beləliklə, təqdim edilən klinik nümunədə mütəxəssislərin xəstə üzərindəki müşahidələri bir daha göstərmişdir ki, diaqnozun erkən qoyulması və patogenetik terapiya aparılması (Lorenso yağ və kortikotrop terapiya) invalidləşdirici simptomların inkişafını mühüm dərəcədə yavaşıdır, onların təzahürünü əhəmiyyətli ölçüdə yubadır. Hal-hazırda adrenoleykodistrofiyanın müalicəsi sahəsində transplantologiya elminin dönüş yaradacağına böyük ümidlər bəslənilir. Transplantoloji araşdırmalar əsasən iki istiqamətdə aparılır. Bunlardan birincisi ondan ibarətdir ki, sümük iliyinin transplantasiyasının effektivliyi ətraflı öyrənilir. Ikinci istiqamət xəstənin özünə məxsus olan qanyaradıcı gövdə hüceyrələrinin genetik korreksiyasından sonra onların transplantasiyası metodunun işlənib hazırlanmasından ibarətdir. Adrenoleykodistrofiyalı uşaqlara yalnız sümük iliyinin transplantasiyası kimi əməliyyat edirlər. Ancaq əməliyyatdan sonra uşağın sağ qala bilməsi və sağlamlığına qovuşması barəsində fikir söyləmək hələ çox tezdir. Erkən posttransplantasion dövrdə pis gedişə malik infeksion ağırlaşmaların yaranması riskinin həddən ziyadə yüksək olması bu metodun geniş miqyasda yeridilməsini əngəlləyir. Axır vaxtlar dünyada səhiyyəsi güclü inkişaf etmiş ölkələrdə oxşar əməliyyatlar edilir, lakin neçə-neçə imkanlı şəxsin külli vəsait xərcləmələrinə baxmayaraq ondan gözlənilən nəticə hasil olmur. Təəssüf ki, adrenoleykodistrofiya, xüsusən onun uşaq serebral forması qarşısında müasir təbabət hələlik acizdir. Hazırda adrenoleykodistrofiyanın müalicəsinin daha effektiv metodu hemopoetik hüceyrələrin transplantasiyası hesab olunur (şəkil 27). 56

Şəkil 27. Hemopoetik gövdə hüceyrələrinın köçürülməsi vasitəsilə lipid metabolizminin bərpası sxemi

Mərkəzi sinir sisteminin cüzi və yaxud mülayim dərəcədə ifadə olunan zədələnməsinin qeydə alındığı X-ilişikli adrenoleykodistrofiyalı xəstələrə hemopoetik gövdə hüceyrələrinin transplantasiyası göstərişdir. Onun həyata keçirilməsi nəticəsində psixi funksiyaların yaxşılaşması, kompüter tomoqrafiyası və maqnit-rezonans tomoqrafiyası kimi mükəmməl neyroradioloji müayinə metodları sayəsində aşkara çıxarılmış anomaliyaların geriyə inkişafı olur [11; 173; 378]. Hal-hazırda bir neyrodegenerativ xəstəlik olaraq adrenoleykodistrofiyanın genoterapiya metodu vasitəsilə müalicəsi işlənib hazırlanır və onun yaxın gələcəkdə hemopoetik gövdə hüceyrələrinin transplantasiyasına alternativ bir çıxış yolu olacağı gözlənilir [360; 378; 389]. Son zamanlar gen texnologiyalarının istifadəsi zamanı ümidləndirici nəticələr alınmışdır. Fransız alimləri belə tədqiqatlara start vermişlər. Onlar ayrılmış autoloji CD34+ hüceyrələrinin genetik korreksiyası üçün özündə ABCD1 geninin surəti olan «insanın immun çatışmazlığı virusu – 1» əsasında lentivirus vektorundan istifadə etmişlər. Bu metodikaya müvafiq olaraq tam mieloablyasiyaya nail olmaq məqsədilə siklofosfamid və bisulfanın qəbulundan sonra xəstəyə modifikasiya olunmuş CD34+ hüceyrələrinin infuziyasını etmişlər. Adrenoleykodistrofiyanın terapiyasında bu yeni yanaşmanın effektivliyi bütövlükdə götürüldükdə donor hemopoetik hüceyrələrinin transplantasiyasından əldə olunan nəticələri əhəmiyyətli dərəcədə arxada qoymuşdur.

Ancaq buna baxmayaraq yeni metod hələ dərindən öyrənilməsini və bir çox xüsusiyyətlərinin dəqiqləşdirilməsini tələb edir. Adrenoleykodistrofiyanın proqnozu onun klinik formasından asılıdır. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyası olan pasiyentlərə ambulator nəzarəti təsvir edən blok-sxem 28-ci şəkildə verilmişdir.

Şəkil 28. X-ilişikli adrenoleykodistrofiyası olan pasiyentlərə ambulator nəzarəti təsvir edən blok-sxem [67].

Biblioqrafiya

1. Afifi A., Menenes X., Reed L., Bell W. Atypical presentation of X-linked childhood adrenoleukodystrophy with an unusual magnetic resonance imaging pattern [Text] // Journal of child neurology, 1996, volume 11, pages 497–499 2. Al-essa Mohammed, Sakati Nadia A., Bakheet Siema M., Patay Zoltan J., Dabbagh Omar, Chaves-Carballo Enrique, Ozand Pinar T. X-linked adrenoleukodystrophy. The Saudi experience [Text] // Saudi medical journal, 2000, volume 21, pages 61–71

3. Allgrove J., Clayden G., Grant D. Familial glucocorticoid deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production [Text] // Lancet, 1978, june 17, volume 1, issue 8077, pages 1284–1286 4. Amorosi Cyntia Anabel, Myskova Helena, Monti Mariela Roxana, Argaraňa Carlos Enrique, Morita Masashi, Kemp Stephan, de Kremer Raquel Dodelson, Dvorakova Lenka, de Ramirez Ana Maria Oller. X-linked adrenoleukodystrophy: molecular and functional analysis of the ABCD1 gene in Argentinean patients [Text] // Public library of science one, 2012, volume 7, isue 12, e52635 5. Antoku Yasunobu, Ohtsuka Yachiyo, Nagara Hitoshi, Sakai Tetsuo, Tsukamoto Kohsuke, Iwashita Hiroshi, Goto Ikuo. A comparison of erythrocytes, lymphocytes and blood plasma as sample in fatty acid analysis for the diagnosis of adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of the neurological sciences, 1989, volume 94, issues 1–3, pages 193–200 6. Antoku Yasunobu, Sakai Tetsuo, Goto Ikuo, Iwashita Hiroshi, Kiroiwa Yoshigoro. Adrenoleukodystrophy abnormality of very-long fatty acids in the erythrocyte membrane phospholipids [Text] // Neurology, 1984, november, volume 34, issue 11, pages 1499–1501 7. Antoku Yasunobu, Sakai Tetsuo, Goto Ikuo, Katafuchi Yukihiko, Sato Hiroshi, Iwashita Hiroshi, Kiroiwa Yoshigoro. Adrenoleukodystrophy: fatty acid analysis of total glycerophospholipids in erythrocyte membranes [Text] // Acta Neurologica Acandinavica, 1985, august, volume 2, issue 2, pages 193–197 8. Asano J., Suzuki Y., Yajima S., Inoue K., Shimozawa N., Kondo N.. Murase M., Orii T. Effects of erucic acid therapy on Japanese patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Brain and development, 1994, november–december, volume 16, issue 6, pages 454–458 9. Asheuer M., Bieche I, Laurendeau I., Moser A., Hainque B., Vidaud M., Aubourg P. Decreased expression of ABCD4 and BG1 genes early in the pathogenesis of X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Human molecular genetics, 2005, volume 14, issue 10, pages 1293–1303 10. Askanas Valerie, McLaughlin Jack, Engel King W., Adornato Bruce T. Abnormalities in cultured muscle and peripheral nerve of a patient with adrenoleukodystrophy [Text] // The New England Journal of Medicine, 1979, september 13, volume 301, pages 588–590 11. Aubourg Patrick. X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Annales d’endocrinologie, Paris, 2007, december, volume 68, issue 6, pages 403–411 12. Aubourg Patrick, Adamsbaum Catherine, Lavallard-Rousseau Marie- Claude, Rocchiccioli Francis, Cartier Nathalie, Jambaque Isabelle, Jakobezak Christine, Lemaitre Anne, Boureau François, Wolf Claude, Bougneres Pierre-François. A two-year trial of oleic and erucic acids («Lorenzo’s oil») as treatment for adrenomyeloneuropathy [Text] // The New England Journal of Medicine, 1993, september 9, volume 329, pages 745–752 13. Aubourg Patrick, Adamsbaum Catherine, Lavallard-Rousseau Marie- Claude, Lemaitre Anne, Boureau François, Mayer Michele, Kalifa Gabriel. Brain MRI and

59 electrophysiologic abnormalities in preclinical and clinical adrenomyeloneuropathy [Text] // Neurology, 1992, january, volume 42, issue 1, pages 85–91 14. Aubourg Patrick, Blanche Stephane, Jambaque Isabelle, Rocchiccioli Francis, Kalifa Gabriel, Naud-Saudreau Catherine, Rolland Marie-Odile, Debre Mariane, Chaussain Jean-Louis, Griscelli Claude, Fischer Alain, Bougneres Pierre-François. Reversal of early neurologic and neuroradiologic manifestations by bone marrow transplantation [Text] // The new England journal of medicine, 1990, june 28, volume 322, pages 1860–1866 15. Aubourg Patrick, Bougneres Pierre-François, Rocchiccioli Francis. Capillary gas-liquid chromatographic-mass spectrometric measurement of very long chain (C22 to C26) fatty acids in microliter samples of plasma [Text] // The journal of lipid research, 1985, february, volume 26, issue 2, pages 263–267 14. Aubourg Patrick, Dubois-Dalcq Monique. X-linked adrenoleukodystrophy enigma how does the ALD peroxisomal transporter mutation affect CNS glia? [Text] // Glia, 2000, january 15, volume 29, issue 2, pages 186–190 17. Bamiou D., Davies R., Jones S., Musiek F. E., Rudge P., Stevens J., Luxon L. M. An unusual case of X-linked adrenoleukodystrophy with auditory processing difficulties as the first and sole clinical manifestation [Text] // Journal of the American Academy of Audiology, 2004, february, volume 15, issue 2, pages 152–160 18. Barcelo A., Giros M., Albiach V. J., Vaquerizo J., Pampols T., Estivill X. Identification of two new nonsense mutations (Q311X and W326X) in Exon 2 of the adrenoleukodystrophy (ALD) gene [Text] // Human mutation, 1996, volume 8, issue 3, pages 286–287 19. Barcelo A., Giros M., Sarde C. O., Martinez-Bermejo A., Mandel J. L., Pampols T., Estivill X. Identification of a new frameshift mutation (1801delAG) in the ALD gene [Text] // Human molecular genetics, 1994, volume 3, issue 10, pages 1889–1890 20. Berger Johannes, Gärtner Jutta. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, biochemical and pathogenic aspects [Text] // Biochemica et Biophysica Acta. 2006, july 26, volume 1763, issue 12, pages 1721–1732 21. Berger Johannes, Molzer Brunhilde, Fae Ingrid, Bernheimer Hanno. X- linked adrenoleukodystrophy (ALD): a novel mutation of the ALD gene in 6 members of a family presenting with 5 different phenotypes [Text] // Biochemical and biophysical research communications, 1994, december 30, volume 205, issue 3, pages 1638–1643 22. Berger Johannes, Pujol Aurora, Aubourg Patrick, Forss-Petter Sonja. Current and future pharmacological treatment Strategies in X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Brain pathology, 2010, volume 20, issue 4, pages 845–856 23. Bernheimer Hanno, Budka Herbert, Müller Paul. Brain tissue immunoglobulins in adrenoleukodystrophy comparison with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus [Text] // Acta neuropathologica, Berlin, 1983, volume 59, pages 95–102

24. Bezman Lena, Moser Hugo Wolfgang. Incidence of X-linked adrenoleukodystrophy and the relative frequency of its phenotype [Text] // American journal of medical genetics, 1998, volume 76, pages 415–419 25. Bezman Lena, Moser Ann B., Raymond Gerald V., Rinaldo Piero, Watkins Paul A., Smith Kirby D., Kass Nancy E., Moser Hugo W. Adrenoleukodystrophy incidence, new mutation rate, and results of extended family screening [Text] // Annals of Neurology, 2001, april, volume 49, issue 4, pages 512–517 26. Blaw M. E., Osterberg Karl, Kozak P., Nelson E. Sudanophilic leukodystrophy and adrenal cortical atrophy [Text] // Archives of neurology, 1964, december, volume 11, pages 626–631 27. Blaw Michael E. Melanodermic type leukodystrophy (adrenoleucodystrophy) in neurodystrophies and neurolipidoses [Text] // Handbook of clinical neurology – Vinken Pierre, Bruyn George. (eds), North Holland Publishing Co, 1970, pages 128–130 28. Boehm C. D., Cutting G. R., Lachtermacher M. B., Moser H. W., Chong S. S. Accurate DNA-based diagnostic and carrier testing for X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Molecular genetics and metabolism, 1999, february, volume 66, issue 2, pages 128–136 29. Boles D. J., Craft D. A., Padgett D. A., Loria R. M., Rizzo W. B. Clinical variation in X-linked adrenoleukodystrophy – fatty acid and lipid metabolism in cultured fibroblasts [Text] // Biochemical medicine and metabolic biology, 1991, february, volume 45, issue 1, pages 74–91 30. Bonilla Guerrero R., Wolfe L. A., Rayne N., Tortorelli S., Matern D., Rinaldo P., Gavrilov D., Melan M., He M., Steinberg S. J., Raymond G. V., Vockley J., Gibson K. M. Essential fatty acid profiling for routine nutritional assessment unmasks adrenoleukodystrophy in an infant with isovaleric acidaemia [Text] // Journal of inherited metabolic disease: Short Report, 2008 31. Børresen A. L., Hovig E., Brøgger A. Detection of base mutations in genomic DNA using denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) followed by transfer and hybridization with gene-specific probes [Text] // Mutation research, 1988, november, volume 202, issue 1, pages 77–83 32. Braun Andreas, Ambach Helmut, Kammerer Stefan, Rolinski Boris, Stockler Sylvia, Rabl Wolfgang, Gärtner Jutta, Zierz Stephan, Roscher Adelbert Anton. Mutations in the gene for X-linked adrenoleukodystrophy in patients with different clinical phenotypes [Text] // American journal of human genetics, 1995, volume 56, issue 4, pages 854–861 33. Broccardo C., Troffer-Charlier N., Savary S., Mandel J. L., Chimini G. Exon organization of the mouse gene encoding the adrenoleukodystrophy related protein (ALDRP) [Text] // European journal of human genetics, 1998, november–december, volume 6, issue 6, pages 638–641 34. Brown F., Chen W. W., Kirschner D. A., Frayer K. L., Powers J. M., Moser A. B., Moser H. W. Myelin membrane from adrenoleukodystrophy brain white matter –

61 isolation and physical/chemical properties [Text] // Journal of neurochemistry, 1983, august, volume 41, issue 2, pages 341–348 35. Budka H., Sluga E., Heiss W. D. Spastic paraplegia associated with Addison’s disease adult variant of adrenoleukodystrophy // Journal of neurology, 1976, august, volume 213, issue 3, pages 237–250 36. Cai Y. N., Jiang M. Y., Liang C. L., Peng M. Z., Cheng J., Sheng H. Y., Fan L. P., Chen X. Q., Liu L. A novel ABCD1 gene mutation in a Chinese patient with X- linked adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2015, may, volume 28, issue 5–6, pages 725–729 37. Cartier N., Haccein-Bey-Abina S., Bartholomae C. C, Veres G., Schmidt M., Kutschera I., Vidaud M., Abel U., Dal-Cortivo L., Caccavelli L., Mahlaoui N., Kiermer V., Mittelstaedt D., Bellesme C., Lahlou N., Lefrere F., Blanche S., Audit M., Payen E., Leboulch P., I’Homme B., Bougneres P., Von Kalle C., Fischer A., Cavazzana- Calvo M., Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X- linked adrenoleukodystrophy [Text] // Science, 2009, november 6, volume 326, issue 5954, pages 818–823 38. Cartier N., Sarde C. O., Douar A. M., Mosser J., Mandel J. L., Aubourg P. Abnormal messenger RNA expression and a missense mutation in patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Human molecular genetics, 1993, volume 2, issue 11, pages 1949–1951 39. Chen X., Chen Z., Huang D., Liu X., Gui Q., Yu S. Adult cerebral adrenoleukodystrophy and Addison’s disease in a female carrier [Text] // Gene, 2014, volume 544, issue 2, pages 248–251 40. Chen Winston W., Watkins Paul A., Osumi Takashi, Hashimoto Takashi, Moser Hugo W. Peroxisomal 13-oxidation enzyme proteins in adrenoleukodystrophy: distinction between X-linked adrenoleukodystrophy and neonatal adrenoleukodystrophy [Text] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1987, march, volume 84, issue 5, pages 1425–1428 41. Chiong Mary Anne D., Tan Marilyn A., Cruz-Rama Kahlil Izza Dela, Demata Michelle A., Salonga Aida M., Lee Joy Y. X-linked adrenoleukodystrophy in Three Filipino Families [Text] // Case report, 2009, volume 43, issue 1, pages 43–48 42. Chiu H. C., Liang J. S., Wang J. S., Lu J. F. Mutational analyses of Taiwanese kindred with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Pediatric neurology, 2006, volume 35, issue 4, pages 250–256 43. Coll M., Palau N., Camps C., Ruiz M., Pampols T., Giros M. X-linked adrenoleukodystrophy in Spain. Identification of 26 novel mutations in the ABCD1 gene in 80 patients. Improvement of genetic counseling in 162 relative females [Text] // Clinical genetics, 2005, volume 67, issue 5, pages 418–424 44. Confort-Gouny S., Vion-Dury J., Chabrol B., Nicoli F., Cozzone P. J. Localized proton magnetic resonance spectroscopy in X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of pediatric neuroradiology, 1995, october, volume 37, issue 7, pages 568–575

45. Contreras M., Mosser J., Mandel J. L., Aubourg P., Singh I. The protein coded by the X-adrenoleukodystrophy gene is a peroxisomal integral membrane protein [Text] // FEBS Letters, 1994, may 16, volume 344, issues 2–3, pages 211–215 46. Cooper D., Youssoufian H. The CpG dinucleotide and human genetic disease [Text] // Human genetics, 1988, february, volume 78, issue 2, pages 151–155 47. Corzo Deyanira, Gibson William, Johnson Kisha, Mitchell Grant, LePage Guy, Cox Gerald F., Casey Robin, Zeiss Carolyn, Tyson Heidi, Cutting Garry R., Raymond Gerald V., Smith Kirby D., Watkins Paul A., Moser Ann B., Moser Hugo W., Steinberg Steven J. Contiguous deletion of X-linked adrenoleukodystrophy gene (ABCD1) and DXS1357E: a novel neonatal phenotype similar to peroxisomal biogenesis disorders [Text] // American journal of human genetics, 2002, june, volume 70, issue 6, pages 1520– 1531 48. Costello D. J., Eichler F. S., Grant P. E., Auluck P. K. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 1–2009. A 57-year-old man with progressive cognitive decline [Text] // New England journal of medicine, 2009, volume 360, issue 2, pages 171–181 49. Dacremont Georges, Vincent Gent. Assay of plasmalogens and polyunsaturated fatty acids (PUFA) in erythrocytes and fibroblasts [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1995, january, volume 18, supplement 1, pages 84–89 50. De Andres C., Gimenez-Roldan S. Familial spastic paraparesis: phenotypic variant of adrenoleukodystrophy [Text] // Neurologia, 1990, january, volume 5, issue 1, pages 24–28 51. De Meirleir L., De Schepper J., Schots H., Katzira H., Desprechins B., Dermanet C., Seneca S., Hofmans K., Lissens W. Successful bone marrow transplantation in a case of progressive juvenile ALD [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 2000, volume 23, supplement 1, pages 250–251 52. Delong G. R., Halperin J. J., Richardson E. P. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 5–1982. A 15-year-old boy with slowly progressive dementia [Text] // New England journal of medicine, 1982, february 4, volume 306, pages 286–293 53. Deon M., Wajner M., Sirtori L. R., Fitarelli D., Coelho D. M., Sitta A., Barschak A. G., Ferreira G. C., Haeser A., Giugliani R., Vargas C. R. The effect of Lorenzo’s oil on oxidative stress in X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of the neurological sciences, 2006, september 25, volume 247, issue 2, pages 157–164 54. Desloques L., Januel A. C., Mejdoubi M., Catalaa I., Pariente J., Cognard C. X-linked adult onset adrenoleukodystrophy. A case report [Text] // Journal of neuroradiology, 2006, june, volume 33, issue 3, pages 201–205 55. Di Chiro G., Eiben R. M., Manz H. J., Jacobs I. B., Schellinger D. A new CT pattern in adrenoleukodystrophy [Text] // Radiology, 1980, december, volume 137, issue 3, pages 687–692 56. Di Filippo Massimiliano, Luchetti Elisa, Prontera Paolo, Donti Emilio, Floridi Piero, Di Gregorio Maria, Tambasco Nicola, Sarchielli Paola, Calabresi Paolo. Heterozygous X-linked adrenoleukodystrophy-associated myelopathy mimicking primary

63 progressive multiple sclerosis [Text] // Journal of neurology, 2011, february, volume 258, issue 2, pages 323–324 57. Dionne A., Brunet D., McCampbell A., Dupre N. Adrenomyeloneuropathy: report of a new mutation in a French Canadian female [Text] // Canadian journal of neurological sciences, 2005, may, volume 32, issue 2, pages 261–263 58. DiRocco Maja, Doria-Lamba Laura, Caruso Ubaldo. Monozygotic twins with X-linked adrenoleukodystrophy and different phenotypes [Text] // Annals of neurology, 2001, september, volume 50, issue 3, page 424 59. Dobyns W. B., Filauro A., Tomson B. N., Chan A. S., Ho A. W., Ting N. T., Oosterwik J. C., Ober C. Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked [Text] // American journal of medical genetics part A, 2004, august 30, volume 129A, issue 2, pages 136–143 60. Dohle C. I., Bannykh S. I., Hisama F. M., Baehring J. M. Leukoencephalopathy in adults: Is it adrenoleukodystrophy? A case report and molecular analysis [Text] // Journal of neurological sciences, 2009, october 15, volume 285, issues 1– 2, pages 235–237 61. Dubey Prachi, Raymond Gerald V., Moser Ann B., Kharkar Sidharth, Bezman Lena, Moser Hugo W. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long-chain fatty acid screening [Text] // Journal of pediatrics, 2005, april, volume 146, issue 4, pages 528–532 62. Dubois-Dalcq Monique, Feigenbaum Valerie, Aubourg Patrick. The neurobiology of X-linked adrenoleukodystrophy, a demyelinating peroxisomal disorder [Text] // Trends in neurosciences, 1999, january, volume 22, issue 1, pages 4–12 63. Dumic M., Ille J., Fumic K., Kacic-Milicic Z., Cvitanovic M., Plavsic V., Spehar A., Janjanin N., Filipovic-Grcic B. X-linked adrenoleukodystrophy – case reports of 4 patients in a family [Text] // Journal «Lijecnicki vjesnik», 2002, aufust–september, volume 124, issues 8–9, pages 258–262 64. Dunne E., Hyman N. M., Huson S. M., Nemeth A. H. A novel point mutation in X-linked adrenoleukodystrophy presenting as a spinocerebellar degeneration [Text] // Annals of Neurology, 1999, volume 45, issue 5, pages 652–655 65. Durmaz A., Atik T., Onay H., Canda E. E., Uçar S. K., Bademkıran F., Coker M., Coğulu Ö, Özkınay F. Molecular analysis in X-linked adrenoleukodystrophy patients: identification of a novel mutation [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 2014, volume 29, issue 3, pages 809–812 66. Dvorakova L., Storkanova G., Unterrainer G., Hujova J., Kmoch S., Zeman J., Hrebicek M., Berger J. Eight novel ABCD1 gene mutations and three polymorphisms in patients with X-linked adrenoleukodystrophy: The first polimorphysm causing an amino acid exchange [Text] // Human mutation, 2001, volume 18, issue 1, pages 52–60 67. Engelen Marc, Kemp Stephan, de Visser Marianne, van Geel Björn M., Wanders Ronald J. A., Aubourg Patrick, Poll-The Bwee Tien. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow- up and management [Text] // Orphanet journal of rare diseases, 2012, august 13, volume 7, page 51

68. Engelen Marc, van der Kooi Anneke J., Kemp Stephan, Wanders Ronald J. A., Sistermans Erik A., Waterham Hans R., Koelman Johannes T. M., van Geel Björn M., de Visser Marianne. X-linked adrenoleukodystrophy due to a novel missense mutation in the ABCD1 start codon presenting as demyelinating neuropathy [Text] // Journal of the Peripheral Nervous System, 2011, volume 16, issue 4, pages 353–355 69. Fan E., Levin D. B., Glickman B. W., Logan D. M. Limitations in the use of SSCP analysis [Text] // Mutation Research, 1993, july, volume 288, issue 1, pages 85–92 70. Fanconi Guido, Prader Andrea, Isler Werner, Lüthy Fritz, Siebenmann Rudolf. Morbus Addison mit Hirnsklerose im Kindesalter. Ein hereditäres Syndrom mit X- chromosomaler Vererbung? [Text] // Helvetica, paediatrica acta, 1963, volume 18, pages 480–501 71. Fanen P., Guidoux S., Sarde C. O., Mandel J. L., Goossens M., Aubourg P. Identification of mutations in the putative ATP-binding domain of the adrenoleukodystrophy gene [Text] // Journal of clinical investigation, 1994, volume 94, issue 2, pages 516–520 72. Fatemi Ali, Barker Peter B., Uluğ Aziz M., Nagae-Poetscher Lidia Mayumi, Beauchamp Norman Joseph, Moser Ann Boody, Raymond Gerald V., Moser Hugo Wolfgang, Naidu Sakkubai. MRI and proton MRSI in woman heterozygous for X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Neurology, 2003, april 22, volume 60, issue 8, pages 1301–1307 73. Feigenbaum Valerie, Lombard-Platet Gael, Guidoux Sylvie, Sarde Claude- Olivier, Mandel Jean-Louis, Aubourg Patrick. Mutational and protein analysis of patients and heterozygous women with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // American journal of human genetics, 1996, volume 58, issue 6, pages 1135–1144 74. Finsterer Josef, Lässer Stefan, Stöphasius Elisabeth. Dementia from the ABCD1 mutation c.1415–1416delAG in a female carrier [Text] // Gene, 2013, volume 530, issue 1, pages 155–157 75. Fogel B. L., Young P., Thompson A. R., Perlman S. A family with combined mutations of the hemophilia A and X-linked adrenoleukodystrophy genes [Text] // Neurogenetics, 2008, volume 9, issue 3, pages 215–218 76. Forsyth C. C., Forbes M., Cumings J. N. Adrenocortical atrophy and diffuse cerebral sclerosis [Text] // Archives of disease in childhood, 1971, volume 46, pages 273– 284 77. Fouquet F., Zhou J. M., Ralston E., Murray K., Troalen F., Magal E., Robain O., Dubois-Dalcq M., Aubourg P.. Expression of the adrenoleukodystrophy protein in the human and mouse central nervous system [Text] // Neurobiology of disease, 1997, volume 3, issue 4, pages 271–285 78. Fuchs S., Sarde C. O., Wedemann H., Schwinger E., Mandel J. L., Gal A. Missense mutations are frequent in the gene for X-chromosomal adrenoleukodystrophy (ALD) [Text] // Human molecular genetics, 1994, volume 3, issue 10, pages 1903–1905 79. Garashi M., Belchis S., Suzuki K. Brain gangliosides in adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of neurochemistry, 1976, july, volume 27, issue 1, pages 327–328

80. Garside S., Rosebuch P., Levinson A., Mazurek M. Late-onset leukodystrophy associated with long-standing psychiatric symptoms [Text] // Journal of clinical psychiatry, 1999, august, volume 60, issue 7, pages 460–468 81. Gärtner Jutta, Braun Andreas, Holzinger Andreas, Roerig Peter, Lenard Hans Gerd, Roscher Adelbert Anton. Clinical and genetic aspects of X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Neuropediatrics, 1998, volume 29, issue 1, pages 3–13 82. Gärtner Jutta, Moser Hugo Wolfgang, Valle David. Mutations in the 70K peroxisomal membrane protein gene in Zellweger syndrome [Text] // Nature genetics, 1992, april, volume 1, issue 1, pages 16–23 83. Gilg Anne Genevieve, Singh Avtar Kaur, Singh Inderjit. Inducible nitric oxide synthase in the central nervous system of patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of neuropathology & experimental neurology, 2000, december, volume 29, issue 12, pages 1063–1069 84. Gosalakkal J., Balky A. P. Intra familial phenotypical variations in adrenoleukodystrophy [Text] // Neurology India, 2010, volume 58, issue 1, pages 109–111 85. Gomez-Lira M., Perusi C., Mottes M., Pignatti P. F., Uziel G., Rizzuto N., Salviati A. Two novel frameshift mutations in the adrenoleukodystrophy gene in Italian patients [Text] // Journal of the neurological sciences, 1999, may 1, volume 165, issue 1, pages 62–65 86. Griep M. A. The chemistry of Lorenzo’s oil [Text] // The world of chemistry: essentials. The 4th edition / M. D. Joesten, J. I. Hogg, M. E. Castellion. Thomson Brooks / Cole, 2007, 404 page. 87. Griffin Diane E., Moser Hugo W., Mendoza Querubin, Moench Thomas R., O’Toole Susan, Moser Ann B. Identification of the inflammatory cells in the nervous system of patients with adrenoleukodystrophy [Text] // Annals of neurology, 1985, december, volume 18, issue 6, pages 660–664 88. Guimaraes C. P., Lemos M., Sa-Miranda C., Azevedo J. E. Molecular characterization of 21 X-ALD Portuguese families: identification of eight novel mutations in the ABCD1 gene // Molecular genetics and metabolism, 2002, may, volume 76, issue 1, pages 62–67 89. Haberfeld Walter, Spieler Fritz. Zur diffusen Hirn-Rückenmarksklerose im Kindesalter [Text] // Deutsche Zeitschrift für Nervenheilk, 1910, bd. 40, seite 436–463 90. Hershkovitz Eli, Narkis Ginat, Shorer Zamir, Moser Ann B., Watkins Paul A., Moser Hugo W., Manor Esther. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy in a girl with Xq27-Ter deletion [Text] // Annals of neurology, 2002, august, volume 52, issue 2, pages 234–237 91. Higgins Christopher Francis. ABC transporters: from microorganisms to man [Text] // Annual Review of cell and developmental biology, 1992, volume 8, pages 67–113 92. Hitomi T., Mezaki T., Tomitoto H., Ikeda A., Shimohama S., Okazaki T., Uchiyama T., Shibasaki H. Long-term effect of bone marrow transplantation in adult-onset adrenoleukodystrophy [Text] // European journal of neurology, 2005, october, volume 12, issue 10, pages 807–810

93. Hoefnagel D., van den Noort S., Ingbar S. H. Diffuse cerebral sclerosis with endocrine abnormalities in young males [Text] // Brain, 1962, september, volume 85, pages 553–568 94. Holzinger Andreas, Kammerer Stefan, Roscher Adelbert Anton. Primary structure of human PMP69, a putative peroxisomal ABC-transporter [Text] // Biochemical and biophysical research communications, 1997, august 8, volume 237, issue 1, pages 152–157 95. Holzinger Andreas, Maier Esther, Stockler-Ipsiroglu Sylvia, Braun Andreas, Roscher Adelbert Anton. Characterization of a novel mutation in exon 10 of the adrenoleukodystrophy gene [Text] // Clinical Genetics, 1998, june, volume 53, issue 6, pages 482–487 96. Holzinger Andreas, Mayerhofer Peter U., Maier Esther, Roscher Adelbert Anton, Berger Johannes. Evidence against the adrenoleukodystrophy-related gene acting as a modifier of X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Advances in experimental medicine and biology, 2003, volume 544, pages 95–96 97. Holmberg B. H., Hägg E., Duchek M., Hagenfeldt L. Screening of patients with hereditary spastic paraparesis and Addison’s disease for adrenoleukodystrophy/adrenomyelodystrophy [Text] // Acta Neurologica Scandinavica, 1992, february, volume 85, issue 2, pages 147–149 98. Hommes Frits A. (editor) Techniques in diagnostic human biochemical genetics. A laboratory manual [Text]. Wiley-Liss, NewYork, 1991, 650 pages 99. Hoppin A. G., Katz E. S., Kaplan L. M., Lauwers G. Y. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 31–2006. A 15-year-old girl with severe obesity [Text] // New England journal of medicine, 2006, october 12, volume 355, issue 15, pages 1593–1602 100. Horn M. A., Retterstøl L., Abdelnoor M., Skjeldal O. H., Tallaksen C. M. Adrenoleukodystrophy in Norway: high rate of de novo mutations and age-dependent penetrance [Text] // Pediatric neurology, 2013, june, volume 48, issue 3, pages 212–219 101. Hsieh S., White P. C. Presentation of primary adrenal insufficiency in childhood [Text] // Journal of clinical endocrinology & metabolism, 2011, june, volume 96, issue 6, pages E925–E928 102. Huang L. H., Zeng J., Yang B. S., Huang H. J., Wu Y. S., Lan F. H. Two novel missense mutations in the ATP-binding domain of the adrenoleukodystrophy gene: immunoblotting and immunocytological study of two patients [Text] // Chinese journal of medical genetics, 2004, volume 21, issue 3, pages 193–197 103. Hwu W. L., Chien Y. H., Liang J. S., Lee W. T., Wang P. J., Tsai W. Y. Adrenoleukodystrophy initially diagnosed as idiopathic Addison’s disease in two patients the importance of early testing [Text] // Journal of the Formosan Medical Association, 2003, july, volume 102, issue 7, pages 510–513 104. Igarashi M., Schaumburg Herbert, Powers James M., Kishimoto Yasuo, Kolodny Edwin, Suzuki Kinuko. Fatty acid abnormality in adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of neurochemistry, 1976, april, volume 26, issue 4, pages 851–860

105. Imamura A., Suzuki Y., Song X. Q., Fukao T., Uchiyama A., Shimozawa N., Kamijo K., Hashimoto T., Orii T., Kondo N. Two novel missense mutations in the ATP-binding domain of the adrenoleukodystrophy gene: immunoblotting and immunoicytological study of two patients [Text] // Clinical genetics, 1997, may, volume 51, issue 5, pages 322–325 106. Inoue S., Terada S., Matsumoto T., Ujike H., Uchitomi Y. A case of adult- onset adrenoleukodystrophy with frontal lobe dysfunction: a novel point mutation in the ABCD1 gene [Text] // Journal of internal medicine, 2012, volume 51, issue 11, pages 1403–1406 107. Jardim L. B., da Silva A. C., Blank D., Villanueva M. M., Renck L., Costa M. L., Vargas C. R., Deon M., Coelho D. I.. Vedolin L., de Castro C. G. Jr, Gregianin L., Bonfim C.. Giugliani R. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical course and minimal incidence in South Brazil [Text] // Brain and development, 2010, march, volume 32, issue 3, pages 180–190 108. Jiang M. Y., Cai Y. N., Liang C. L., Peng M. Z., Sheng H. Y., Fan L. P., Lin R. Z., Jiang H., Huang Y., Liu L. Clinical, biochemical, neuroimaging and molecular findings of X-linked adrenoleukodystrophy patients in South China [Text] // Metabolic brain disease, 2015, december, volume 30, issue 6, pages 1439–1444 109. Johnson A. B., Schaumburg Herbert H., Powers James M. Histochemical characteristics of the striated inclusions of adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of histochemistry & cytochemistry, 1976, june, volume 24, issue 6, pages 725–730 110. Jorge P., Quelhas D., Oliveira P., Pinto R., Nogueira A. X-linked adrenoleukodystrophy in patients with idiopathic Addison disease [Text] // European journal of pediatrics, 1994, august, volume 153, issue 8, pages 594–597 111. Jwa H. J., Lee K. S., Kim G. H., Yoo H. W., Lim H. H. A Korean boy with atypical X-linked adrenoleukodystrophy confirmed by an unpublished mutation of ABCD1 [Text] // Korean journal of pediatrics, 2014, september, volume 57, issue 9, pages 416–419 112. Kallabi F.. Hadj Salem I., Ben Chehida A., Ben Salah G., Ben Turkia H., Tebib N., Keskes L., Kamoun H. Splicing defects in ABCD1 gene leading to both exon skipping and partial intron retention in X-linked adrenoleukodystrophy Tunisian patient [Text] // Neuroscience research, 2015, august, volume 97, pages 7–12 113. Kallabi F.. Hadj Salem I., Ben Salah G., Ben Turkia H., Ben Chehida A., Tebib N., Fakhfakh F., Kamoun H. Molecular characterization of X-linked adrenoleukodystrophy in a Tunisian family: identification of a novel missense mutation in the ABCD1 gene [Text] // Neurodegenerative diseases, 2013, volume 12, issue 4, pages 207–211 114. Kamijo K., Taketani S., Yokota S., Osumi T., Hashimoto T. The 70-kDa peroxisomal membrane protein is a member of the Mdr (P-glycoprotein)-related ATP- binding protein superfamily [Text] // Journal of biological chemistry, 1990, march 15, volume 265, issue 8, pages 4534–4540 115. Kano Satoko, Watanabe Mitsunori, Kanai Mitsuyasu, Koike Ryoko, Onodera Osamu, Tsuji Shoji, Okamoto Koichi, Shoji Mikio. A Japanese family with

68 adrenoleukodystrophy with a codon 291 deletion: a clinical, biochemical, pathological and genetic report [Text] // Journal of the neurological sciences, 1998, june 30, volume 158, issue 2, pages 187–192 116. Kararizou E., Karandreas N., Davaki P., Davou R., Vassilopoulos D. Polyneuropathies in teenagers: a clinicopathological study of 45 cases [Text] // Neuromuscular disorders, 2006, may, volume 16, issue 5, pages 304–307 117. Kawamura Nariko, Moser Ann Boody, Moser Hugo Wolfgang, Ogino Tadashi, Suzuki Kinuko, Schaumburg Herbert, Milunski Aubrey, Murphy Jerome, Kishimoto Yasuo. High consentration of hexacosanoate in cultured skin fibroblast lipids from adrenoleukodystrophy patients [Text] // Biochemical and biophysical research communications, 1978, may 15, volume 82, issue 1, pages 114–120 118. Kemp Stephan, Ligtenberg Marjolijn J. L., van Geel Björn M., Barth Peter G., Sarde Claude-Olivier, van Oost Bernard A., Bolhuis Pieter A. Two intronic mutations in the adrenoleukodystrophy gene [Text] // Human mutation, 1995, volume 6, issue 3, pages 272–273 119. Kemp Stephan, Ligtenberg Marjolijn J. L., van Geel Björn M., Barth Peter G., Wolterman Ruud A., Schoute Frans, Sarde Claude-Olivier, Mandel Jean-Louis, van Oost Bernard A., Bolhuis Pieter A. Identification of a two base pair deletion in five unrelated families with adrenoleukodystrophy: a possible hot spot for mutations [Text] // Biochemical and biophysical research communications, 1994, july 29, volume 202, issue 2, pages 647–653 120. Kemp Stephan, Pujol Aurora, Waterham Hans R., van Geel Björn M., Boehm Corinne D., Raymond Gerald V., Cutting Garry R., Wanders Ronald J. A., Moser Hugo Wolfgang. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database: role in diagnosis and clinical correlations [Text] // Human mutation, 2001, december, volume 18, issue 6, pages 499–515 121. Kemp Stephan, Mooyer Petra A. W., Bolhuis Pieter A., van Geel Björn M., Mandel Jean-Louis, Barth Peter G., Aubourg Patrick, Wanders Ronald J. A. ALDP expression in fibroblasts of patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1996, volume 19, issue 5, pages 667–674 122. Kemp Stephan, Valianpour Fredoen, Mooyer Petra A. W., Kulik Willem, Wanders Ronald J. A. Method for measurement of peroxisomal very-long-chain fatty acid {beta}-oxidation in human skin fibroblasts using stable-isotope-labeled tetracosanoic acid [Text] // Clinical chemistry, 2004, october, volume 50, issue 10, pages 1824–1826 123. Kennedy C. R., Allen J. T., Fensom A. H., Steinberg S. J., Wilson R. X- linked adrenoleukodystrophy with non-diagnostic plasma very long chain fatty acids [Text] // Journal of neurology, neurosurgery & psychiatry, 1994, june, volume 57, issue 6, pages 759–761 124. Kirk Edwin P. E., Fletcher Janice M., Sharp Peter, Carey Bill, Poulos Alfred. X-linked adrenoleukodystrophy. The Australian experience [Text] // American journal of medical genetics, 1998, april 13, volume 76, issue 5, pages 420–423

125. Kishimoto Yasuo, Moser Hugo Wolfgang, Suzuki Kinuko. Neurochemistry of adrenoleukodystrophy [Text] // Abel Lajtha (editor). The Handbook of Neurochemistry, New York Penum, 1984, volume 10 126. Kitchin W., Cohen-Cole S. A., Mickel S. F. Adrenoleukodystrophy: frequency of presentation as a psychiatric disorder [Text] // Biological psychiatry, 1987, november, volume 22, issue 11, pages 1375–1387 127. Knaap Marjo S. van der, Valk Jaap. X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Magnetic resonance of myelination and myelin disorders. 3rt edition. Edited by Heilmann U. Berlin, Heidelberg – New York, Springer, 2005, pages 176–190 128. Knazek R. A., Rizzo W. B., Schulman J. D., Dave J. R. Membrane microviscosity is increased in the erythrocytes of patients with adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy [Text] // Journal of clinical investigation, 1983, july, volume 72, issue 1, pages 245–248 129. Kobayashi T., Katayama M., Suzuki S., Tomoda H., Goto I., Kuroiwa Y. Adrenoleukodystrophy: detection of increased very long chain fatty acids by high- performance liquid chromatography [Text] // Journal of neurology, 1983, volume 230, issue 4, pages 209–215 130. Koike Ryoko, Onodera Osamu, Tabe Hiroyuki, Kaneko Kiyotoshi, Miyatake Tadashi, Iwasaki Shinichi, Nakano Misa, Shizuma Nami, Ikeguchi Kunihiko, Nishizawa Masatoyo, Mosser Jean, Sarde Claude-Olivier, Tsuji Shoji. Partial deletions of putative adrenoleukodystrophy (ALD) gene in Japanese ALD patients [Text] // Human mutation, 1995, july, volume 6, issue 3, pages 263–267 131. Kok Fernando, Neumann Sylvia, Sarde Claude-Olivier, Zheng Siqun, Wu Kuei-Hua, Wei He-Ming, Bergin James, Watkins Paul A., Gould Stephen, Sack George, Moser Hugo Wolfgang, Mandel Jean-Louis, Smith Kirby D. Mutational analysis of patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Human mutation, 1995, volume 6, issue 2, pages 104–115 132. Kopala Lili C., Tan S., Shea C., Orlik H., Vandorpe Robert A., Honer William G. Adrenoleukodystrophy associated with psychosis [Text] // Schizophrenia research, 2000, october 27, volume 45, issue 3, pages 263–265 133. Korenke G. Christoph, Fuchs Sigrid, Krasemann Ernst, Doerr Helmuth G., Wilichowski Ekkehard, Hunneman Donald H., Hanefeld Folker. Cerebral adrenoleukodystrophy (ALD) in only one of monozygotic twins with an identical ALD genotype [Text] // Annals of neurology, 1996, august, volume 40, issue 2, pages 254–257 134. Korenke G. Christoph, Roth C., Krasemann Ernst, Hüfner M., Hunneman Donald H., Hanefeld Folker. Variability of endocrinological dysfunction in 55 patients with X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, laboratory and genetic findings [Text] // European journal of endocrinology, 1997, july, volume 137, issue 1, pages 40–47 135. Korenke G. Christoph, Krasemann Ernst, Meier Volker, Beuche Wolfgang, Hunneman Donald H., Hanefeld Folker. First missense mutation (W679R) in exon 10 of the adrenoleukodystrophy gene in siblings with adrenomyeloneuropathy [Text] // Human mutation, 1998, supplement 1, pages 204–206

136. Köster W., Böhm B. Point mutations in two conserved glycine residues within in the integral membrane protein FhuB affect iron (III) hydroxamate transport [Text] // Molecular genetics and genomics, 1992, april, volume 232, issue 3, pages 399– 407 137. Krasemann Ernst, Meier Volker, Korenke G. Christoph, Hunneman Donald H., Hanefeld Folker. Identification of mutations in the ALD-gene of 20 families with adrenoleukodystrophy/adrenomyeloneuropathy [Text] // Human genetics, 1996, volume 97, issue 2, pages 194–197 138. Kremser Karl, Stangl Herbert, Pahan Kalipada, Singh Inderjit. Nitric oxide regulates peroxisomal enzyme activities [Text] // Journal of the European Federation of clinical chemistry and laboratory medicine, 1995, november, volume 33, issue 11, pages 763–774 139. Krenn Manfred, Bonelli Raphael Maria, Niederwieser Gerald, Reisecker Franz, Költringer Peter. Adrenoleukodystrophy mimicking multiple sclerosis [Text] // Der Nervenarzt, 2001, october, volume 72, issue 10, pages 794–797 140. Krivit W., Lockman L. A., Watkins P. A., Hirsch J., Shapiro E. G. The future for treatment by bone marrow transplantation for adrenoleukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, globoid cell leukodystrophy and Hurler syndrome [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1995, october, volume 18, issue 4, pages 398–412 141. Kruse B., Barker P. B., van Zijl P. C.. Duyn J. H., Moonen C. T., Moser H. W. Multislice proton magnetic resonance spectroscopic imaging in X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Annals of neurology, 1994, october, volume 36, issue 4, pages 595–608 142. Kumar A. J., Köhler W., Kruse B., Naidu S., Bergin A., Edwin D., Moser H. W. MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy [Text] // American journal of neuroradiology, 1995, june–july, volume 16, issue 6, pages 1227–1237 143. Kumar G. Sravan, Das Undurti N., Kumar K. Vijay, Madhavi N., Das N. P., Tan B. K. H. Effect of n-6 and n-3 fatty acids on the proliferation of human lymphocytes and their secretion of the TNF-α and IL-2 in vitro [Text] // Nutrition research, 1992, volume 12, issue 6, pages 815–821 144. Kumar N., Shukla P., Taneja K. K., Kalra V., Bansal S. K. De novo ABCD1 gene mutation in an Indian patient with adrenoleukodystrophy [Text] // Pediatric neurology, 2008, october, volume 39, issue 4, pages 289–292 145. Kumar N., Taneja K. K., Kalra V., Behari M., Aneja S., Bansal S. K. Genomic profiling identifies novel mutations and SNPs in ABCD1 gene: a molecular, biochemical and clinical analysis of X-ALD cases in India [Text] // Public library of science one, 2011, volume 6, issue 9, e25094 146. Kurihara Masaaki, Kumagai Komei, Yagishita Set, Imai Masaaki, Watanabe Mitsunori, Suzuki Yasuyuki, Orii Tadao. Adrenoleukomyeloneuropathy presenting as cerebellar ataxia in a young child: a probable variant of adrenoleukodystrophy [Text] // Brain and development, 1993, september–october, volume 15, issue 5, pages 377–380

147. Kuroda S., Hirano A., Yuasa S. Adrenoleukodystrophy- cerebello- brainstem dominant case [Text] // Acta neuropathologica, 1983, volume 60, issues 1–2, pages 149–152 148. Lachtermacher M. B., Seuanez H. N., Moser A. B., Moser H. W., Smith K. D. Determination of 30 X-linked adrenoleukodystrophy mutations, including 15 not previously described [Text] // Human mutation, 2000, volume 15, issue 4, pages 348–353 149. Lan F. Molecular diagnostics in China [Text] // Clinical chemistry and laboratory medicine, 2001, december, volume 39, issue 12, pages 1190–1194 150. Lan F., Wang Z., Ke L., Xie H., Huang L., Huang H., Tu X., Zheng D., Zeng J., Li H., Xin N., Yang B. A rapid and sensitive protocol for prenatal molecular diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Clinica Chimica Acta, 2010, december 14, volume 411, issues 23–24, pages 1992–1997 151. Lan F., Wang Z., Xie H., Huang L., Ke L., Yang B., Zhu Z. Molecular diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy: experience from a clinical genetic laboratory in mainland China with report of 13 novel mutations [Text] // Clinica Chimica Acta, 2011, may 12, volume 412, issues 11–12, pages 970–974 152. Larner A. J. Adult-onset dementia with prominent frontal lobe dysfunction in X-linked adrenoleukodystrophy with R152C mutation in ABCD1 gene [Text] // Journal of neurology, 2003, october, volume 250, issue 10, pages 1253–1254 153. Laryea M. D., Jiang Y. F., Xu G. L., Lombeck I. Fatty acid composition of blood lipids in Chinese children consuming high erucic acid rapeseed oil [Text] // Annals of nutrition and metabolism, 1992, october, volume 36, issues 5–6, pages 273–278 154. Lazo O., Contreras M., Hashmi M., Stanley W., Irazu C., Singh I. Peroxisomal lignoceroyl-CoA ligase deficiency in childhood adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy [Text] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1987, march, volume 84, issue 5, pages 1425–1428, 1988, october, volume 85, issue 20, pages 7647–7651 155. Laureti Stefano, Casucci Giovanni, Santeusanio Fausto, Angeletti Gabriella, Aubourg Patrick, Brunetti Paolo. X-linked adrenoleukodystrophy is a frequent cause of idiopathic Addison’s disease in young adult male patients [Text] // Journal of clinical endocrinology &metabolism, 1996, october, volume 81, issue 10, pages 470–474 156. Laureti Stefano, Aubourg Patrick, Calcinaro Filippo, Rocchiccioli Francis, Casucci Giovanni, Angeletti Gabriella, Brunetti Paolo, Lernmark Ake, Santeusanio Fausto, Falorni Alberto. Etiological diagnosis of primary adrenal insufficiency using an original flowchart of immune and biochemical markers [Text] // Journal of clinical endocrinology &metabolism, 1998, september, volume 83, issue 9, pages 3163–3168 157. Lecumberri B., Giros M. L., Coll M. J., Marco A., Casado M., Pallardo L. F., Pardo J. Diffuse hair loss in Addison disease: a reason for X-linked adrenoleukodystrophy screening [Text] // Journal of the American Academy of Dermatology, 2012, may, volume 66, issue 5, pages 860–861 158. Lesca G., Vanier M. T., Creisson E., Bendelac N., Hainque B., Ollagnon- Roman E., Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy in a female proband: clinical

72 presentation, biological diagnosis and family consequences [Text] // Archives de pediatrie, 2005, august, volume 12, issue 8, pages 1237–1240 159. Li Jie-Yuan, Hsu Chia-Chi, Tsai Chi-Ren. Spinocerebellar variant of adrenoleukodystrophy with a novel ABCD1 gene mutation [Text] // Journal of the neurological sciences, 2010, march, volume 290, issues 1–2, pages 163–165 160. Ligtenberg M. J., Kemp S., Sarde C. O., van Geel B. M., Kleijer W. J., Barth P. G., Mandel J. L., van Oost B. A., Bolhuis P. A. Spectrum of mutations in the encoding the adrenoleukodystrophy protein [Text] // American journal of human genetics, 1995, january, volume 56, issue 1, pages 44–50 161. Lindblom Bertil, Holmund Gunilla. Rapid DNA purification restriction fragment length polymorphism analysis [Text] // Gene analysis techniques, 1988, september–october, volume 5, issue 5, pages 97–101 162. Liu Lang Xia, Janvier Katy, Berteaux-Lecellier Veronique, Cartier Nathalie, Benarous Richard, Aubourg Patrick. Homo- and heterodimerisation of peroxisomal ATP-binding cassette half-transporters [Text] // Journal of biological chemistry, 1999, volume 274, pages 327–338 163. Liu Y. T., Lin K. H., Soong B. W., Liao K. K., Lin K. P. A novel ABCD1 gene mutation in a Chinese-Taiwanese patient with adrenomyeloneuropathy [Text] // Pediatric neurology, 2007, may, volume 36, issue 5, pages 348–350 164. Loes Daniel J., Hite Stephen, Moser Hugo W., Stillman Arthur E., Shapiro Elsa, Lockman Lawrence, Latchaw Richard E., Krivit William. Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations [Text] // American journal of neuroradiology, 1994, volume 15, pages 1761–1766 165. Loes Daniel J., Stillman Arthur E., Hite Stephen, Shapiro Elsa, Lockman Lawrence, Latchaw Richard E., Moser Hugo W., Krivit William. Childhood cerebral form of adrenoleukodystrophy: short term effect of bone marrow transplantation on brain MR observations [Text] // American journal of neuroradiology, 1994, october, volume 15, pages 1767–1771 166. Loes Daniel J., Fatemi Ali, Melhem Elias R., Gupte Nikhil, Bezman Lena, Moser Hugo W., Raymond Gerald V. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Neurology, 2003, august 12, volume 61, issue 3, pages 369–374 167. Lombard-Platet G., Savary S., Sarde C. O., Mandel J. L., Chimini G. A close relative of the adrenoleukodystrophy (ALD) gene codes for a peroxisomal protein with a specific expression pattern [Text] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1996, february 6, volume 93, issue 3, pages 1265–1269 168. Lopez-Erauskin J., Fourcade S., Galino J., Ruiz M., Schluter A., Naudi A., Jove M., Portero-Otin M., Pamplona R., Ferrer I, Puiol A. Antioxidants halt axonal degeneration in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy [Text] // Annals of neurology, 2011, july, volume 70, issue 1, pages 84–92

169. Lorenzo Odone Subject of Lorenzo’s oil, the film portraying his parents quest to cure his degenerative disease [Text] // The Telegraph, june 1, 2008, Retrieved june 14, 2010 170. Lourenço Charles Marques, Simao Gustavo Novelino, Santos Antonio Carlos, Marques Wilson. X-linked adrenoleukodystrophy in heterozygous female patients: women are not just carriers [Electronic resource] // Arquivos de neuro-psiquiatria, 2012, july, volume 70, issue 7, pages 487–491 171. Luda E., Barisone M. G. Adult-onset adrenoleukodystrophy: a clinical and neuropsychological study [Text] // Journal of the neurological sciences, 2001, february, volume 22, issue 1, pages 21–25 172. Maestri N. E., Beaty T. H. Predictions of a 2 locus model for disease heterogeneity: application to adrenoleukodystrophy // American journal of medical genetics, 1992, november 15, volume 44, issue 5, pages 576–582 173. Mahmood Asif, Dubey Prachi, Moser Hugo W., Moser Ann B. X-linked adrenoleukodystrophy: therapeutic approaches to distinct phenotypes // Pediatric Transplantation, 2005, december, volume 9, supplement 7, pages 55–62 174. Maier E. M., Kammerer S., Muntau A. C., Wichers M., Braun A., Roscher A. A. Symptoms in carriers of adrenoleukodystrophy relate to skewed X inactivation // Annals of neurology, 2002, november, volume 52, issue 5, pages 683–688 175. Maier E. M., Roscher A. A., Kammerer S., Mehnert K., Conzelmann E., Holzinger A. Prenatal diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy combining biochemical, immunocytochemical and DNA analyses // Prenatal diagnosis, 1999, april, volume 19, issue 4, pages 364–368 176. Mak C. M., Lam K. S., Ma O. C., Tso A. W., Tam S. Novel insertion 496– 497insG creating a stop codon D194X in a Chinese family with X-linked adrenoleukodystrophy combining biochemical, immunocytochemical and DNA analyses // Hormone Research, 2005, april, volume 63, issue 1, pages 1–5 177. Makkar R. S., Contreras M. A., Paintlia A. S., Smith B. T., Hag E., Singh I. Molecular organization of peroxisomal enzymes: protein-protein interactions in the membrane and in the matrix // Archives of Biochemistry and Biophysics, 2006, july 15, volume 451, issue 2, pages 128–140 178. Marsden C. D., Obeso J. A., Lang A. E. Adrenoleukomyeloneuropathy presenting as spinocerebellar degeneration // Neurology, 1982, september, volume 32, issue 9, pages 1031–1032 179. Matsukawa T., Asheuer M., Takahashi Y., Goto J., Suzuki Y., Shimozaüa N., Takano H., Onodera O., Nishizawa M., Aubourg P., Tsuji S. Identification of novel SNPs of ABCD1, ABCD2, ABCD3 and ABCD4 genes in patients with X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) based on comprehensive resequencing and association studies with ALD phenotypes // Neurogenetics, 2011, february, volume 12, issue 1, pages 41–50 180. Matsumoto Tadashi, Kondoh Tatsuro, Masuzaki Hideaki, Harada Naoki, Matsusaka Tetsuo, Kinoshita Eiichi, Takeo Goh, Tsujihata Mitsuhiro, Suzuki Yasuyuki, Tsuji Yoshiro. A point mutation at ATP-binding region of the ALD gene in a family with

X-linked adrenoleukodystrophy // Japanese journal of human genetics, 1994, september, volume 39, issue 3, pages 345–351 181. Matsumoto Tadashi, Miyake Noriko, Watanabe Yoshiaki, Yamanaka Gaku, Oana Shingo, Ogiwara Masaaki, Hoshika Akinori, Sasaki noriko, Miyahara Harumi, Niikawa Norio. X-linked adrenoleukodystrophy with partial deletion of ALD due to fusion with the neighbor gene, PLXNB3 // American journal of medical genetics part A, 2005, october 15, volume 138A, issue 3, pages 300–302 182. Matsumoto Tadashi, Tsuru Akira, Amamoto Nagisa, Shimuzu Takashi, Kondoh Tatsuro, Saitoh Nakamichi, Tsujii Tomomi, Tamagawa Kimiko. Mutation analysis of the ALD gene in seven Japanese families with X-linked adrenoleukodystrophy // Japanese journal of human genetics, 2003, volume 48, issue 3, pages 125–129 183. McGuinness M. C., Griffin D. E., Powers J. M., Moser H. W., Smith K. D. Semi-quantitative analysis of cytokines in inflammatory demyelinative lesions in X-linked adrenoleukodystrophy and multiple sclerosis // American journal of human genetics, 1995, volume 57, issue 4, pages 1961–1967 184. McGuinness M. C., Griffin D. E., Raymond G. V., Washington C. A., Moser H. W., Smith K. D. Tumor necrosis factor-alpha and adrenoleukodystrophy // Journal of neuroimmunology, 1995, september, volume 61, issue 2, pages 161–169 185. Melhem E. R., Breiter S. N., Ulug A. M., Raymond G. V., Moser H. W. Improved tissue characterization in adrenoleukodystrophy using magnetization transfer imaging // American journal of roentgenology, 1996, march, volume 166, issue 3, pages 689–695 186. Menkes J., Corbo L. Adrenoleukodystrophy accumulation of cholesterol ethers with very long chain fatty acids [Text] // Neurology, 1977, volume 27, pages 928– 932 187. Michael V., Johnston M. D., Gary W., Goldstein M. D. Хьюго Мозер / Hugo Moser (1924–2007) [Электронный ресурс] Kennedy Krieger Institute, Baltimore, USA // Международный неврологический журнал, Украина, 2008, № 4 (20) 188. «Michaela Odone, 61, the «Lorenzo’s oil» Mother dies» by Wolfgang Saxon // The New York Times, 2000, june 10 189. Migeon B. R., Moser H. W., Moser A. B., Axelman J., Sillence D., Norum R. A. Adrenoleukodystrophy: evidence for X-linkage, inactivation and selection favoring the mutant allele in heterozygous cells [Text] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1981, august, volume 78, issue 8, pages 5066– 5070 190. Mishra S., Modi M., Das C. P., Prabhakar S. Adrenoleukodystrophy manifesting as spinocerebellar degeneration [Text] // Neurology India, 2006, june, volume 54, issue 2, pages 195–196 191. Miwa A., Adachi J., Mizuno K.. Tatsuno Y. Very long-chain fatty acid pattern in crush syndrome patients in the Kobe earthquake [Text] // Clinica Chimica Acta, 1997, february 17, volume 258, issue 2, pages 125–135 192. Miyajima H., Adachi J., Tatsuno Y., Takahashi Y., Fujimoto M., Kaneko E., Gitlin J. D. Increased very long-chain fatty acids in erythrocyte membranes of patients

75 with aceruloplasminemia [Text] // Neurology, 1998, january, volume 50, issue 1, pages 130–136 193. Miyoshi Y., Sakai N., Hamada Y., Tachibana M., Hasegawa Y., Kiyohara Y., Yamada H., Murakami M., Kondou H., Kimura-Ohba S., Mine J., Sato T., Kamio N., Ueda H., Suzuki Y., Shiomi M.ş, Ohta H., Shimozawa N., Ozono K. Clinical aspects and adrenal functions in eleven Japanese children with X-linked adrenoleukodystrophy // Endocrine journal, 2010, volume 57, issue 11, pages 965–972 194. Moench Thomas R., Griffin Dianne E. Immunocytochemical identification and quantitation of the mononuclear cells in the cerebrospinal fluid, meninges and brain during acute viral meningoencephalitis // Journal of experimental medicine, 1984, january 1, volume 159, issue 1, pages 77–88 195. Moller J. R., Yanagisawa K., Brady R. O.. Tourtellotte W. W., Quarles R. H. Myelin-associated glycoprotein in multiple sclerosis lesions: a quantitative and qualitative analysis // Annals of neurology, 1987, october, volume 22, issue 4, pages 469– 474 196. Moloney J. B., Masterson J. G. Detection of adrenoleukodystrophy carriers by means of evoked potentials [Text] // Lancet, 1982, october 16, volume 2, issue 8303, pages 852–853 197. Molzer B., Bernheimer H., Heller R., Toifl K., Vetterlein M. Detection of adrenoleukodystrophy by increased C26 : 0 fatty acid levels in leukocytes [Text] // Clinica chimica acta, 1982, november 10, volume 125, issue 3, pages 299–305 198. Montagna G., Di Biase A., Cappa M., Melone M. A., Piantadosi C., Colabianchi D., Patrono C., Attori L., Cannelli N., Cotrufo R., Salvati S., Santorelli F. M. Identification of seven novel mutations in ABCD1 by a DHPLC-based assay in Italian patients with X-linked adrenoleukodystrophy // Human mutation, 2005, february, volume 25, issue 2, page 222 199. Mori S., Crain B. J., Chacko V. P., van Zijl P. C. Three-dimensional tracking of axonal projections in the brain by magnetic resonance imaging [Text] // American journal of neuroradiology, 1999, february, volume 45, issue 2, pages 265–269 200. Morita M., Kobayashi J., Yamazaki K., Kawaguchi K., Honda A., Sugai K., Shimozawa N., Koide R., Imanaka T. A novel double mutation in the ABCD1 gene in a patient with X-linked adrenoleukodystrophy: analysis of the stability and function of the mutant ABCD1 protein // Journal of inherited metabolic disease reports, 2013, volume 10, pages 95–102 201. Moser A., Moser K. The prenatal diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Prenatal diagnosis, 1999, volume 19, pages 46–48 202. Moser A. B., Jones D. S., Raymond G. V., Moser H. W. Plasma and red blood cell fatty acids in peroxisomal disorders [Text] // Neurochemical research, 1999, february, volume 24, issue 2, pages 187–197 203. Moser A. B., Kreiter N., Bezman L., Lu S., Raymond G. V., Naidu S., Moser H. W. Plasma very long chain fatty acids in 3000 peroxisomal disease patients and 29000 controls // Annals of neurology, 1999, january, volume 45, issue 1, pages 100–110

204. Moser H. W. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy // Brain, 1997, august, volume 120, part 8, pages 1485–1508 205. Moser H. W. Peroxisomal disease [Text] // Journal of pediatrics, 1986, volume 108, pages 89–91 206. Moser H. W., Aubourg P., Cornblath D., Borel J., Wu J. W., Bergin A., Naidu S. Therapy for X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Treatment of genetic disease (Desnick Robert J.), chapter 7, Churchill Livingstone, New York, 1991, pages 111–129 207. Moser H. W., Dubey P., Fatemi A. Progress in X-linked adrenoleukodystrophy // Current Opinion in Neurology, 2004, june, volume 17, issue 3, pages 263–269 208. Moser H. W., Loes D. J., Melhem E. R., Raymond G. V., Bezman L., Cox C. S., Lu S. E. X-linked adrenoleukodystrophy: overview and prognosis as a function of age and brain magnetic- resonance imaging abnormality. A study involving 372 patients // Neuropediatrics, 2000, october, volume 31, issue 5, pages 227–239 209. Moser H. W., Mahmud A., Raymond G. V. X-linked adrenoleukodystrophy // Nature Clinical Practice Neurology, 2007, march, volume 3, issue 3, pages 140–151 210. Moser H. W., Moser A. B. Measurements of saturated very long-chain fatty acids in plasma [Text] // Hommes Frits A. (editor) Techniques in diagnostic human biochemical genetics. A laboratory manual. Wiley-Liss, NewYork, 1991 211. Moser H. W., Moser A. B. X-linked adrenoleukodystrophy [Electronic resources] http://www.geneclimcs.org 212. Moser H. W., Moser A. B., Boehm C. D. X-linked adrenoleukodystrophy [Text]. Genereviews. Available at http://www.geneclinics.org. Accessed october 6, 2004 213. Moser H. W., Moser A. B., Frayer K. K., Chen W., Schulman J. D., O’Neill B. P., Kishimoto Y. Adrenoleukodystrophy: increased plasma content of saturated very long chain fatty acids [Text] // Neurology, 1981, october, volume 31, issue 10, pages 1241–1249 214. Moser Hugo Wolfgang, Moser Ann Boody, Kawamura Nariko, Murphy Jerome, Suzuki Kinuko, Schaumburg Herbert, Kishimoto Yasuo. Adrenoleukodystrophy: elevated C26 fatty acid in cultured skin fibroblasts [Text] // Annals of neurology, 1980, june, volume 7, issue 6, pages 542–549 215. Moser Hugo Wolfgang, Moser Ann Boody, Naidu Sakkubai, Bergin Ann. Clinical aspects of adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy [Text] // International journal of developmental neuroscience, 1991, volume 13, issues 4–5, pages 254–261 216. Moser Hugo W., Moser Ann B., Powers James M., Nitowsky Harold M., Schaumburg Herbert H., Norum Robert A., Migeon Barbara R. The prenatal diagnosis of adrenoleukodystrophy. Demonstration of increased hexacosanoic acid in cultured amniocytes and fetal adrenal gland [Text] // Oediatric research, 1982, march, volume 16, issue 3, pages 172–175

217. Moser Hugo W., Moser A. E., Singh I., O’Neill B. P. Adrenoleukodystrophy: survey of 303 cases: biochemistry, diagnosis and therapy // Annals of neurology, 1984, december, volume 16, issue 6, pages 628–641 218. Moser H. W., Naidu S., Kumar A. J., Rosenbaum A. E. The adrenoleukodystrophies [Text] // Chemical Rubber Company critical reviews in neurobiology, 1987, volume 3, issue 1, pages 29–88 219. Moser H. W., Raymond G. V., Dubey P. Adrenoleukodystrophy: new approaches to a neurodegenerative disease [Text] // Journal of the American Medical Association, 2005, december 28, volume 294, issue 24, pages 3131–3134 220. Moser H. W., Raymond G. V., Lu S. E., Muenz L. R., Moser A. B., Xu J., Jones R. O., Loes D. J., Melhem E. R., Dubey P., Bezman L., Brereton N. H., Odone A. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo’s oil [Text] // Archives of neurology, 2005, july, volume 62, issue 7, pages 1073–1080 221. Moser H. W., Smith K. D., Watkins P. A., Powers J. M., Moser A. B. X- linked adrenoleukodystrophy [Text] // The metabolic and molecular bases of inherited disease. Edited by Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. New York ets: McGraw-Hill, 7th edition, 1995, volume 2, pages 2325–2349 222. Moser H. W., Smith K. D., Watkins P. A., Powers J. M., Moser A. B. X- linked adrenoleukodystrophy [Text] // The metabolic and molecular bases of inherited disease. Edited by Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D. New York ets: McGraw-Hill, 8th edition, 2001, volume 2, pages 3257–3301 223. Moser H. W., Tutschka P. J., Brown F. R., Moser A. E., Yeager A. M., Singh I., Mark S. A., Kumar A. A., McDonnell J. M., White C. L. Bone marrow transplant in adrenoleukodystrophy [Text] // Neurology, 1984, november, volume 34, issue 11, pages 1410–1417 224. Mosser J., Douar A. M., Sarde C. O., Kioschis P., Feil R., Moser H. W., Poustka A. M., Mandel J. L., Aubourg P. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters // Nature, 1993, february 25, volume 361, issue 6414, pages 726–730 225. Mosser J., Lutz Y., Stoeckel M. E., Sarde C. O., Kretz C., Douar A. M., Lopez J., Aubourg P., Mandel J. L. The gene responsible for adrenoleukodystrophy encodes a peroxisomal membrane protein [Text] // Human molecular genetics, 1994, february, volume 3, issue 2, pages 265–271 226. Mukherjee S., Newby E., Harvey J. N. Adrenomyeloneuropathy in patients with «Addison’s disease»: genetic case analysis // Journal of the Royal Society of Medicine, 2006, may, volume 99, issue 5, pages 245–249 227. Naidu S., Washington C., Thirumalai S., Smith K. D., Moser H. W., Watkins P. A. X-chromosome inactivation in symptomatic heterozygotes of X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Annals of Neurology, 1997, volume 42, 498a–498a 228. Netik A.. Forss-Petter S., Holzinger A., Molzer B., Unterrainer G., Berger J. Adrenoleukodystrophy-related protein can compensate functionally for adrenoleukodystrophy protein deficiency (X-ALD): implications for therapy [Text] // Human molecular genetics, 1999, may, volume 8, issue 5, pages 907–913

229. Neumann S., Topper A., Mandel H., Shapira I., Golan O., Gazit E., Loewenthal R. Identification of new mutations in Israeli patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Genetic Testing, 2001, spring 5, issue 1, pages 65–68 230. Niu Y. F., Ni W., Wu Z. Y. ABCD1 mutations and phenotype distribution in Chinese patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Gene, 2013, june 10, volume 522, issue 1, pages 117–120 231. Noetzel M. J., Landau W. M., Moser H. W. Adrenoleukodystrophy carrier state presenting as a chronic nonprogressive spinal cord disorder [Text] // Archives of neurology, 1987, may, volume 44, issue 5, pages 566–567 232. Odone Augusto. L’olio di Lorenzo. Una storia d’amore. Mondadori, 2011 233. Odone Augusto, Odone Michaela. More on Lorenzo’s oil [Text] // The new England journal of medicine, 1994, june, volume 330, issue 26, pages 1904–1905 234. Odone Augusto, Odone Michaela. More on Lorenzo’s oil. A new treatment for adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of pediatric neurosciences, 1989, volume 5, pages 55–61 235. Odone Augusto and Michaela: http:en.wikipedia.org 236. Ofman R., Dijkstra I. M., van Roermund C. W., Burger N., Turkenburg M., van Cruchten A., van Engen C. E., Wanders R. J., Kemp S. The role of ELOVL1 in very long-chain fatty acid homeostasis and X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // European Molecular Biology Organization molecular medicine, 2010, march, volume 2, issue 3, pages 90–97 237. Ogino Tadashi. Biochemical study of adrenoleukodystrophy (ALD) [Text] // Folia psychiatrica et neurologica Japonica, 1980, volume 34, issue 2, page 117 238. Ohi T., Takechi S., Itokazu N., Shiomi K., Sugimoto S., Antoku Y., Kato K., Sugimoto T., Nakayama T., Matsukura S. Two novel mutations in the adrenoleukodystrophy gene in two unrelated Japanese families and the long-term effect of bone marrow transplantation [Text] // Journal of the neurological sciences, 2000, volume 177, pages 131–138 239. Ohno T., Tsushida H., Fukuhara N., Yuasa T., Harajama H., Tsuji S., Miyatake T. Adrenoleukodystrophy: a clinical variant presenting as olivopontocerebellar atrophy [Text] // Journal of neurology, 1984, volume 231, issue 4, pages 167–169 240. O’Neill G. N., Aoki M., Brown R. H. ABCD1 translation-initiator mutation demonstrates genotype-phenotype correlation for AMN [Text] // Neurology, 2001, december, volume 57, issue 11, pages 1956–1962 241. O’Neill B., Forbes G. Computerized tomography and adrenomyeloneuropathy [Text] // Archives of neurology, 1981, volume 38, pages 393–396 242. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Electronic resource] http://www.ncbi.nlm.nih.gov 243. Orita M., Iwahana H., Kanazawa H., Hayashi K., Sekiya T. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms [Text] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1989, april, volume 86, issue 8, pages 2766–2770

244. Osaka H., Sekiguchi H., Inoue K., Ikuta K., Sakakihara Y., Oka A., Onishi H., Miyakawa T., Suzuki K., Kimura S., Kosaka K., Matsuyama S. A novel mutation found in an adrenoleukodystrophy patient who underwent bone marrow transplantation [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1998, april, volume 21, issue 2, pages 162– 166 245. Pai G. S., Khan M., Barbosa E., Key L. L., Craver J. R., Cure J. K., Betros R., Singh I. Lovastatin therapy for X-linked adrenoleukodystrophy: clinical and biochemical observations on 12 patients [Text] // Molecular genetics and metabolism, 2000, april, volume 69, issue 4, pages 312–322 246. Pan H., Xiong H., Zhang Y. H., Wu Y., Bao X. H., Jiang Y. W., Wu X. R. X-linked adrenoleukodystrophy ABCD1 gene mutations analysis in China [Text] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2004, volume 21, issue 1, pages 1–4 247. Pan H., Xiong H., Wu Y., Zhang Y. H., Bao X. H., Jiang Y. W., Wu X. R. ABCD1 gene mutations in Chinese patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Pediatric neurology, 2005, volume 33, issue 2, pages 114–120 248. Park J. A., Jun K. R., Han S. H., Kim G. H., Yoo H. W., Hur Y. J. A novel mutation in the ABCD1 gene of a Korean boy diagnosed with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Gene, 2012, volume 498, issue 1, pages 131–133 249. Park H. J., Shin H. Y., Kang H. C., Choi B. O., Suh B. C., Kim H. J., Choi Y. C., Lee P. H., Kim S. M. Clinical and genetic aspects in twelve Korean patients with adrenomyeloneuropathy [Text] // Yonsei medical journal, 2014, volume 55, issue 3, pages 676–682 250. Pereira Femanda dos Santos, Matte Ursula, Habekost Clarissa Troller, de Castilhos Raphael Machado, El Husny Antonette Souto, Lourenço Charles Marques, Vianna-Morgante Angela M., Giuliani Liane, Galera Marcial Francis, Honjo Rachel, Kim Chong Ae, Politei Juan, Vargas Carmen Regla, Jardim Laura Bannach. Mutations, clinical findings and survival estimates in South American patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Public library of science one, 2012, march 29, volume 7, issue 3, page e34195 251. Peruci C., Gomez-Lira M., Mottes M., pignatti P. F., bertini E., Cappa M., Vigliani M. C., Schiffer D., Rizzuto N., Salviati A. Two novel missense mutations causing adrenoleukodystrophy in Italian patients [Text] // Molecular and cellular probes, 1999, june, volume 13, issue 3, pages 179–182 252. Peters C., Charnas L. R., Tan Y., Ziegler R. S., Shapiro E. G., DeFor T., Grewal S. S., Orchard P. J., Abel S. L., Goldman A. I., Ramsay N. K., Dusenbery K. E., Loes D. J., Lockman L. A., Kato S., Aubourg P. R., Moser H. W., Krivit W. Cerebral X- linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999 [Text] // Blood, 2004, august 1, volume 104, issue 3, pages 881–888 253. Pillion J. P., Kharkar S., Mahmood A., Moser H. W., Shimizu H. Auditory brainstem response findings and peripheral auditory sensitivity in adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of the neurological sciences, 2006, september 25, volume 247, issue 2, pages 130–137

254. Ping L. L., Bai X. H., Wang A. H., Pan H., Wu Y., Xiong H., Zhang Y. H., Jiang Y. W., Qin J., Wu X. R. The genotype and phenotype studies of 40 Chinese patients with X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) [Text] // Beijing Da Xue Bao, 2006, february 18, volume 38, issue 1, pages 66–70 255. Pollard H., Moreau J., Aubourg P. Localisation of mRNAs for adrenoleukodystrophy and the 70 kDa peroxisomal (PMP70) proteins in the rat brain during postnatal development [Text] // Journal of the neurological sciences, 1995, october 15, volume 42, issue 3, pages 433–437 256. Powers James M. Adrenoleukodystrophy (adreno-testiculo-leukomyelo- neuropathic-complex) [Text] // Clinical neuropathology, 1985, september–october, volume 4, issue 5, pages 181–199 257. Powers James M., DeCiero David P., Ito Masumi, Moser Ann B., Moser Hugo W. Adrenomyeloneuropathy: a neuropathologic review featuring its noninflammatory myelopathy [Text] // Journal of neuropathology & experimental neurology, 2000, february, volume 59, issue 2, pages 89–102 258. Powers James M., Liu Yan, Moser Ann B., Moser Hugo W. The inflammatory myelinopathy of adrenoleukodystrophy cells, effector molecules and pathogenetic implications [Text] // Journal of neuropathology & experimental neurology, 1992, november, volume 51, issue 6, pages 630–643 259. Powers J. M., Moser H. W., Moser A. B., Ma C. K., Elias S. B., Norum R. A. Pathologic findings in adrenoleukodystrophy heterozygotes [Text] // Archives of pathology & laboratory medicine, 1987, volume 111, issue 2, pages 151–153 260. Powers James M., Schaumburg Herbert H. The adrenal cortex in adrenoleukodystrophy [Text] // Archives of pathology & laboratory medicine, 1973, volume 96, page 305 261. Powers James M., Schaumburg Herbert H. Adrenoleukodystrophy. Similar ultrastructural changes in adrenal cortical and Schwann cells [Text] // Archives of neurology, 1974, volume 30, issue 5, pages 406–408 262. Powers James M., Schaumburg Herbert H. Adrenoleukodystrophy. Similar ultrastructural changes in adrenal cortical and Schwann cells [Text] // Archives of pathology & laboratory medicine, 1974a, volume 30, pages 406–411 263. Powers James M., Schaumburg Herbert H. Adrenoleukodystrophy (sex- linked Schilder’s disease). A pathogenic hypothesis based on ultrastruktural lesions in adrenal cortex, peripheral nerve and testis [Text] // American journal of pathology, 1974b, volume 76, pages 481–491 264. Powers James M., Schaumburg Herbert H. A fatal cause of sexual inadequacy in men adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of urology, 1980a, volume 124, pages 583–585 265. Powers J. M., Schaumburg H. H., Johnson A. B., Raine C. S. A correlative study of the adrenal cortex in adrenoleukodystrophy: evidence for a fatal intoxication with very long chain saturated fatty acids [Text] // Journal investigative & cell pathology, 1980b, october–december, volume 3, issue 4, pages 353–376

266. Rajanayagam V., Grad J., Krivit W., Loes D. J., Lockman L., Shapiro E., Balthazor M., Aeppli D., Stillman A. E. Proton MR spectroscopy of childhood adrenoleukodystrophy [Text] // American journal of neuroradiology, 1996, june–july, volume 17, issue 6, pages 1013–1024 267. Raymond Gerald V., Seidman Roberta, Monteith Teshamae S., Kolodny Edwin, Sathe Swati, Mahmood Asif, Powers James M. Head trauma can initiate the onset of adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of the neurological sciences, 2010, march 15, volume 290, issues 1–2, pages 70–74 268. Reinecke C. J., Knoll D. P., Pretorius P. J., Steyn H. S., Simpson R. H. The correlation between biochemical and histopathological findings in adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of the neurological sciences, 1985, august, volume 70, issue 1, pages 21– 38 269. Resnick I. B., Abdul Hai A., Shapira M. Y., Bitan M., Hershkovitz E., Schwartz A., Ben-Harush M., Or R., Slavin S., Kapelushnik J. Treatment of X-linked childhood cerebral adrenoleukodystrophy by the use of an allogeneic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning regimen [Text] // Clinical transplantation, 2005, december, volume 19, issue 6, pages 840–847 270. Rizzo William B. Lorenzo’s oil – hope and disappointment [Text] // The New England Journal of Medicine, 1993, september 9, volume 329, issue 11, pages 801– 802 271. Rizzo William B., Phillips Mary W., Dammann Andrea L., Leshner Robert T., Jennings Sandra S., Avigan Joel, Proud Virginia K. Adrenoleukodystrophy dietary oleic acid lowers hexacosanoate levels [Text] // American Neurological Association, 1987, march, volume 21, issue 3, pages 232–239 272. Rizzo W. B., Watkins P. A., Phillips M. W., Cranin D., Campbell B., Avigan J. Adrenoleukodystrophy: oleic acid lowers fibroblast saturated C22–C26 fatty acids [Text] // Neurology, 1986, march, volume 36, issue 3, pages 357–361 273. Ronghe M., Barton J., Jardine P., Crowne E., Webster M., Armitage M., Allen J., Steward C. The importance of testing for X-linked adrenoleukodystrophy in males with idiopathic Addison’s disease [Text] // Archives of disease in childhood, 2002, march, volume 86, issue 3, pages 185–189 274. Ruiz M., Coll M. J., Pampols T., Giros M. X-linked adrenoleukodystrophy: phenotype distribution and expression of ALDP in Spanish kindreds [Text] // American journal of medical genetics, 1998, april 13, volume 76, issue 5, pages 424–427 275. Sakai T., Antoku Y., Goto I., Ochiai J.. Iwashita H., Kuroiwa Y., Katafuchi Y. Very long-chain fatty acids in neutral lipids and glycerophospholipids of adrenoleukodystrophy-cultured skin fibroblasts [Text] // Journal of the neurological sciences, 1985, december, volume 71, issues 2–3, pages 301–306 276. Salsano E., Tabano S., Sirchia S. M., Colapietro P., Castellotti B., Gellera C., Rimoldi M., Pensato V., Mariotti C., Pareyson D., Miozzo M., Uziel G. Preferential expression of mutant ABCD1 allele is common in adrenoleukodystrophy female carriers but unrelated to clinical symptoms [Text] // Orphanet journal of rare diseases, 2012, january26, volume7, issue 1, page 10

277. Sarde C. O., Mosser J., Kioschia P., Kretz C., Vicaire S., Aubourg P., Poustka A., Mandel J. L. Genomic organization of adrenoleukodystrophy gene [Text] // Genomics, 1994, july 1, volume 22, issue 1, pages 13–20 278. Sargent J. R., Coupland K., Wilson R. Nervonic acid and demyelinating disease [Text] // Medical hypotheses, 1994, april, volume 42, issue 4, pages 237–242 279. Saurin W., Koster W., Dassa E. Bacterial binding protein-dependent permeases characterization of distinctive signatures for functionally related integral cytoplasmic membrane proteins [Text] // Molecular microbiology, 1994, june, volume 12, issue 6, pages 993–1004 280. Schaumburg Herbert H., Powers James M., Raine Cedric S., Suzuki Kinuko, Richardson Edward P. Adrenoleukodystrophy. A clinical and pathological study of 17 cases [Text] // Archives of neurology, 1975, september, volume 32, issue 9, pages 577–591 281. Schaumburg H. H., Powers J. M., Raine C. S., Spencer P. S., Griffin J. W., Prineas J. W., Boehme D. M. Adrenomyeloneuropathy: a probable variant of adrenoleukodystrophy. II. General pathologic, neuropathologic and biochemical aspects [Text] // Neurology, 1977, december, volume 27, issue 12, pages 1114–1119 282. Schilder Paul Ferdinand. Die encephalitis periaxialis diffusa [Text] // Archiv für psychiatrie und nervenkrankheiten, 1924, volumen 71, seiten 327–332 283. Schilder Paul Ferdinand. Zur frage der encephalitis periaxialis diffusa (sogenannten diffusen sklerose) [Text] // Zeitschrift für die gesamte neurologie und psychiatrie, 1913, dezember, volumen 15, band 1, seiten 359–376 284. Schutgens R. B. H., Heymans H. S. A., Wanders R. J. A., van den Bosch H., Tager J. M. Peroxisomal disorders: a newly recognized group of genetic diseases [Text] // European journal of pediatrics, 1986, february, volume 144, issue 5, pages 430– 440 285. Sener Rifat Nuri. Atypical X-linked adrenoleukodystrophy: new MRI observations with FLAIR, magnetization transfer contrast, diffusion MRI and proton spectroscopy [Text] // Journal of magnetic resonance imaging, 2002, february, volume 20, issue 2, pages 215–219 286. Sener Rifat Nuri, Atalar Mehmet Haydar. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the early diagnosis of neonatal adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of clinical imaging science, 2011, volume 1, page 20 287. Sereni C., Paterneau-Jouas M., Aubourg P., Baumann N., Feingold J. Adrenoleukodystrophy in France: an epidemiological study [Text] // Neuroepidemiology, 1993, volume 12, issue 4, pages 229–233 288. Shani N., Jimenez-Sanchez G., Steel G., Dean M., Valle D. Identification of a fourth half ABC transporter in the human peroxisomal membrane [Text] // Human molecular genetics, 1996, october, volume 6, issue 11, pages 1925–1931 289. Shapira Emmanuel. Techniques in diagnostic human biochemical genetics. Edited by Frits Hommes [Text] // American journal of human genetics, 1991, october, volume 49, issue, page 907

290. Shapira E., Krivit W., Lockman L., Jambaque I., Peters C., Cowan M., Harris R., Blanche S., Bordigoni P., Loes D., Ziegler R., Crittenden M., Ris D., Berg B., Cox C., Moser H. W., Fischer A., Aubourg P. Long term beneficial effect of bone marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Lancet, 2000, august, volume 356, issue 9231, pages 713–718 291. Shaw-Smith C. J., Lewis S. J., Reid E. X-linked adrenoleukodystrophy presenting as autosomal dominant pure hereditary spastic paraparesis [Text] // Journal of neurology, neurosurgery & psychiatry, 2004, may, volume 75, issue 5, pages 686–688 292. Shimozawa Nobuyuki, Honda Ayako, Kajiwara Naomi, Kozawa Sachi, Nagase Tomoko, Takemoto Yasuhiko, Suzuki Yasuyuki. X-linked adrenoleukodystrophy: diagnostic and follow-up system in Japan [Text] // Journal of human genetics, 2011, february, volume 56, issue 2, pages 106–109 293. Siemerling Ernst, Creutzfeldt Hans Gerhard. Bronzekrankheit und sklerosierende encephalomyelitis (diffuse sklerose) [Text] // Archiv für psychiatrie und nervenkrankheiten, 1923, volumen 1, band 68, seiten 217–244 294. Simpson R., Rodda J., Reinecke C. J. Adrenoleukodystrophy in a mother and son [Text] // Journal of neurology, neurosurgery & psychiatry, 1987, september, volume 50, issue 9, pages 1165–1172 295. Singh I., Moser A. E., Goldfischer S., Moser H. W. Lignoceric acid is oxidized in the peroxisomes implications for the Zellweger cerebro-hepato-renal syndrome and adrenoleukodystrophy [Text] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1984, july, volume 81, issue 13, pages 4203–4207 296. Smith K. D., Kemp S., Braiterman L. T., Lu J. F., Wei H. M., Geraghty M., Stetten G., Bergin J. S., Pevsner J., Watkins P. A. X-linked adrenoleukodystrophy: genes, mutations and phenotypes [Text] // Neurochemical research, 1999, april, volume 24, issue 4, pages 521–535 297. Smith K. D., Sack G., Beaty T., Bergin A., Naidu S., Moser H. W. A genetic basis for the multiple phenotypes of X-linked adrenoleukodystrophy: genes, mutations and phenotypes [Text] // American journal of human genetics, 1991, volume 49, supplement 1, page 165 298. Soardi F. C., Esquiaveto-Aun A. M., Guerra-Junior G., Lemos-Marini S. H., de Mello M. P. Phenotypic variability in a family with X-linked adrenoleukodystrophy caused by the p.Trp132Ter mutation [Text] // Arquivois Brasileiros de endocrinologia & metabologia, 2010, november, volume 54, issue 8, pages 738–743 299. Sobue Gen, Ueno-Natsukari Ikuko, Okamoto Hideki, Connell Thomas A., Aizawa Izumi, Mizoguchi Koichi, Honma Masamitsu, Iskihawa Gen, Mitsuma Terunori, Natsukari Naoki. Phenotypic heterogeneity of an adult form of adrenoleukodystrophy in monozygotic twins [Text] // Annals of neurology, 1994, december, volume 36, issue 6, pages 912–915 300. Song Xiang-Qian, Fukao Toshiyuki, Suzuki Yasuyuki, Imamura Atsushi, Uchiyama Atsushi, Shimozawa Nobuyuki, Kondo Naomi, Orii Tadao. Identification of a novel frameshift mutation in a Japanese adrenoleukodystrophy patient [Text] // Human molecular genetics, 1995, june, volume 4, issue 6, pages 1093–1094

301. Steinberg S. J., Fensom A. H., Dalton N. R., Toseland P. A., Kennedy C. R., Mowat A. P. Measurement of plasma very long-chain fatty acids as a preliminary screening procedure for the diagnosis of peroxisomal disorders [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1994 may, volume 17, issue 3, pages 323–326 302. Stephenson Donna J., Bezman Lena, Raymond Gerald V. Acute presentation of childhood adrenoleukodystrophy [Text] // Neuropediatrics, 2000, december, volume 31, issue 6, pages 293–297 303. Stradomska Teresa Joanna, Tylki-Szymanska Anna. Serum very long chain fatty acids levels determined by gas chromatography in the diagnosis of peroxisomal disorders in Poland [Text] // Folia neuropathologica, 2009, volume 47, issue 4, pages 306– 313 304. Sutovsky Stanislav, Kolnikova Miriam, Petrovic Robert, Kollar Branislav, Siarnik Pavel, Chandoga Jan, Fischerova Maria, Turcani Peter. Differing clinical presentations of two unrelated cases of X-linked adrenoleukodystrophy with identical mutation Y296C in the ABCD1 gene [Text] // Neuroendocrinology letters, 2014, volume 35, issue 5, pages 411–416 305. Sutovsky Stanislav, Petrovic Robert, Chandoga Jan, Turcani Peter. Adult onset cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy with dementia of frontal lobe type with new L160P mutation in ABCD1 gene [Text] // Journal of the neurological sciences, 2007, volume 263, issues 1–2, pages 149–153 306. Suzuki Yasuyuki, Takemoto Yasuhiko, Shimozawa Nobuyuki, Imanaka Tsuneo, Kato Shunichi, Furuya Hirokazu, Kaga Makiko, Kato Koji, Hashimoto Naohiro, Onodera Osamu, Tsuji Shoji. Natural history of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan [Text] // Brain and development, 2005, august, volume 27, issue 5, pages 353–357 307. Takano Hiroki, Koike Ryoko, Onodera Osamu, Sasaki Ryogen, Tsuji Shoji. Mutational analysis and genotype-phenotype correlation of 29 unrelated Japanese patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Archives of neurology, 1999, march, volume 56, issue 3, pages 295–300 308. Takemoto Yasuhiko, Suzuki Yasuyuki, Tamakoshi Akiko, Onodera Osamu, Tsuji Shoji, Hashimoto Takashi, Shimozawa Nobuyuki, Orii Tadao, Kondo Naomi. Epidemiology of X-linked adrenoleukodystrophy in Japan [Text] // Journal of human genetics, 2002, november, volume 47, issue 11, pages 590–593 309. Taketomi T., Hara A., Kitazawa N., Takada K., Nakamura H. An adult case of adrenoleukodystrophy with features of olivo-ponto-cerebellar atrophy; II. Lipid biochemical studies [Text] // Japanese journal of experimental medicine, 1987, february, volume 57, issue 1, pages 59–70 310. Tan E. K., Lim S. H., Chan L. L., Wong M. C., Tan K. P. X-linked adrenoleukodystrophy: spinocerebellar variant [Text] // Clinical neurology and neurosurgery, 1999, june, volume 101, issue 2, pages 137–140 311. Tang Nelson Leung Sang, Hui Joannie, Law Lap Kay, Cheung Kam Lau, Yeung Wai Lan, Li Chi Kong, Fok Tai Fai. X-linked adrenoleukodystrophy (ALD) in Chinese: a mutation analysis [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 2000, volume 23, supplement 1, page 253 (506-P)

312. Tateishi J., Sato Y., Suetsugu M., Takashiba T. Adrenoleukodystrophy with olivopontocerebellar atrophy-like lesions [Text] // Clinical neuropathology, 1986, january–february, volume 5, issue 1, pages 34–39 313. Tchitcherina E. B. Haarveranderungen bei patienten mit adrenoleukodystrophie. Inag dissertation, Marburg, 1999, volume 83 314. The Myelin project. Photo Albums. Lorenzo: http://www.myelin.org 315. Theda C., Moser A. B., Powers J. M., Moser H. W. Phospholipids in X- linked adrenoleukodystrophy white matter: fatty acid abnormalities before the onset of demyelination [Text] // Journal of the neurological sciences, 1992, july, volume 110, issues 1–2, pages 195–204 316. Theda C., Woody R. C., Naidu S., Moser A. B., M., Moser H. W. Increased very long chain fatty acids in patients on a ketogenic diet: a cause of diagnostic confusion [Text] // Journal of pediatrics, 1993, may, volume 122, issue 5, part 1, pages 724–726 317. Tourbah A., Stievenart J. L., Iba-Zizen M. T., Lubetzki C., Baumann N., Eymard B., Moser H. W., Lyon-Caen O., Cabanis E. A. Localized proton magnetic resonance spectroscopy in patients with adult adrenoleukodystrophy. Increase of choline compounds in normal appearing white matter [Text] // Archives of neurology, 1997, may, volume 54, issue 5, pages 586–592 318. Triantafyllou P., Economou M., Viachaki E., Aggelaki M., Athanassiou- Mataxa M., Michelakaki E., Zafeiriou D. I. Multiple endocrine disorders associated with adrenomyeloneuropathy and a novel mutation of the ABCD1 gene [Text] // Pediatric neurology, 2014, yune, volume 50, issue 6, pages 622–624 319. Troffer-Charlier N., Doerflinger N., Metzger E., Fouquet F., Mandel J. L., Aubourg P. Mirror expression of adrenoleukodystrophy and adrenoleukodystrophy related genes in mouse tissues and human cell lines [Text] // European journal of cell biology, 1998, march, volume 75, issue 3, pages 254–264 320. Tsuji Shoji, Suzuki Minoru, Ariga Toshio, Sekine Michiko, Kuriyama Masaru, Miyatake Tadashi. Abnormality of long-chain fatty acids in erythrocyte membrane sphingomyelin from patients with adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of neurochemistry, 1981, march, volume 36, issue 3, pages 1046–1049 321. Uchiyama A., Suzuki Y., Song X. Q., Fukao T., Imamura A., Tomatsu S., Shimozawa N., Kondo N., Orii T. Identification of a nonsense mutation in ALD protein cDNA from a patient with adrenoleukodystrophy [Text] // Biochemical and biophysical research communications, 1994, january 31, volume 198, issue 2, pages 632–636 322. Ueyama Hisao, Yamano Tsunekazu, Shimada Morimi, Ohkubo Iwao. Novel missense and frameshift mutations in the adrenoleukodystrophy gene [Text] // Japanese journal of human genetics, 1996, december, volume 41, issue 4, pages 407–411 323. Uyama E., Iwagoe H., Maeda J., Nakamura M., Terasaki T., Ando M. Presenile-onset cerebral adrenoleukodystrophy presenting as Balint’s syndrome and dementia [Text] // Neurology, 1993, june, volume 43, issue 6, pages 1249–1251

324. Vachalova I., Chandoga J., Petrovic R., Copikova-Cudrakova D., Sykora M., Traubner P. Adrenoleukodystrophy-a new mutation identified [Text] // Bratislavske lekarske listy, 2007, volume 108, issues 10–11, pages 462–466 325. Valadares E. R., Trindade A. L., Oliveira L. R., Arantes R. R., Daker M. V., Viana B. M., Haase V. G., Jardim L. B., Lopes G. C., Godard A. L. Novel exon nucleotide deletion causes adrenoleukodystrophy in a Brazilian family [Text] // Genetics and molecular research, 2011, volume 10, issue 1, pages 65–74 326. Valle D., Gärtner J. Human genetics. Penetrating the peroxisome [Text] // Nature, 1993, february 25, volume 361, issue 6414, pages 682–683 327. Van Geel Björn M., Assies Johanna, Wanders Ronald J. A., Barth Peter G. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical presentation, diagnosis and therapy [Text] // Journal of neurology, neurosurgery & psychiatry, 1997, july, volume 63, issue 1, pages 4– 14 328. Van Geel Björn M., Assies Johanna, Weverling Gerrit J., Barth Peter G. Predominance of the adrenomyeloneuropathy phenotype of X-linked adrenoleukodystrophy in the netherlands a survey of 30 kindreds [Text] // Neurology, 1994, december, volume 44, issue 12, pages 2343–2346 329. Van Geel Björn M., Bezman Lena, Loes Daniel J., Moser Hugo W., Raymond Gerald V. Evolution of phenotypes in adult male patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Annals of neurology, 2001, february, volume 49, issue 2, pages 186–194 330. Van Roermund C. W. T., Visser W. F., Ijlst L., van Cruchten A., Boek M., Kulik W., Waterham H. R., Wanders R. J. The human peroxisomal ABC half transporter ALDP functions as a homodimer and accepts acyl-CoA esters [Text] // Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008, december, volume 22, issue 12, pages 4201–4208 331. Vedantam Shankar. He defied the doctors until death defied him [Text] // Washington Post, 2008, september 23, tuesday 332. Verhoeven N. M., Kulik W., van den Heuvel C. M., Jacobs C. Pre- and postnatal diagnosis of peroxisomal disorders using stable isotope dilution gas chromatography-mass spectrometry [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1995, volume 18, supplement 1, pages 45–60 333. Vianello M., Manara R., Betterle C., Tavolato B., Mariniello B., Giometto B. X-linked adrenoleukodystrophy with olivopontocerebellar atrophy [Text] // European journal of neurology, 2005, november, volume 12, issue 11, pages 912–914 334. Vorgerd M., Benkmann H. G., Tegenthoff M., Gal A., Malin J. P. Adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy. Clinical biochemical and molecular genetic findings [Text] // Der Nervenarzt, 1998, february, volume 69, issue 2, pages 174– 179 335. Vreken P., van Lint A. E. M., Bootsma A. H.. Overmars H., Wanders R. J. A. Rapid stable isotope dilution analysis of very long chain fatty acids, pristanic acid and phytanic acid using gas chromatography-electron impact mass spectrometry [Text] //

Journal of chromatography B: biomedical sciences and applications, 1998, august 25, volume 713, issue 2, pages 281–287 336. Wanders R., van Roermung C., Lageweg W., Jakobs B. S., Schutgens R. B., Nijenhuis A. A., Tager J. M. X-linked adrenoleukodystrophy biochemical diagnosis and enzyme defect [Text] // Journal of inherited metabolic disease, 1992, volume 15, issue 4, pages 634–644 337. Wang S., Wu J. M., Cheng Y. S. Asymmetric cerebral lesion pattern in X- linked adrenoleukodystrophy [Text] // Journal of the Chinese Medical Association, 2006, august, volume 69, issue 8, pages 383–386 338. Wang Y., Busin R., Reeves C., Bezman L., Raymond G., Toomer C. J., Watkins P. A., Snowden A., Moser A., Naidu S., Bibat G., Hewson S., Tam K., Clarke J. T., Charnas L., Stetten G., Karczeski B., Cutting G., Steinberg S. X-linked adrenoleukodystrophy: ABCD1 de novo mutations and mosaicism [Text] // Molecular genetics and metabolism, 2011, september–october, volume 104, issues 1–2, pages 160– 166 339. Wang Z., Ke L., Yan A., Zhu Z., Lan F. Identification of two de novo mutations in Chinese patients with X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // Clinical chemistry and laboratory medicine, 2008, volume 46, issue 12, pages 1702–1706 340. Watkins P. A., Gould S. J., Smith M. A., Braiterman L. T., Wei H. M., Kok F., Moser A. B., Moser H. W., Smith K. D. Altered expression of ALDP in X-linked adrenoleukodystrophy [Text] // American journal of human genetics, 1995, august, volume 57, issue 2, pages 292–301 341. Weber Angela, Wienker Thomas F., Jung Martin, Easton Douglas, Dean Heather J., Heinrichs Claudine, Reis Andre, Clark Adrian J. L. Linkage of the gene for the triple A syndrome to chromosome 12ql3 near the type II keratin gene cluster [Text] // Human molecular genetics, 1996, volume 5, issue 12, pages 2061–2066 342. Whitcomb R., Linehan W., Knazek R. Effects of long-chain, saturated fatty acids on membrane microviscosity and adrenocorticotropin responsiveness of human adrenocortical cells in vitro [Text] // Journal of clinical investigation, 1988, january, volume 81, issue 1, pages 185–188 343. Wichers M., Kohler W., Brennemann W., Boese V., Sokolowski P., Bidlingmaier F., Ludwig M. X-linked adrenoleukodystrophy associated with 14 novel ALD-gene mutations: no correlation between type of mutation and age of onset [Text] // Human genetics, 1999, july–august, volume 105, issues 1–2, pages 116–119 344. Xie H. H., Ke L. F., Wang Z. H., Huang L. H., Lan F. H. [A novel missense mutation resulting in X-linked adrenoleukodystrophy in female heterozygotes of a Chinese family]. [Article in Chinese] [Text] // Zhonghua Yi xue Yi chuan Xue Za Zhi, 2010, april, volume 27, issue 2, pages 144–148 345. Yanagawa H., Nishio H., Takeshima Y., Saiki K., Nakamura H., Matsuo M. Splicing error due to a aplice acceptor site mutation in the ALD gene identified in a Japanese childhood cerebral adrenoleukodystrophy case [Text] // Kobe journal of medical sciences, 1998, february, volume 44, issue 1, pages 9–17

346. Yasutake T., Yamada T., Furuya H., Shinnoh N., Goto I., Kobayashi T. Molecular analysis of X-linked adrenoleukodystrophy patients [Text] // Journal of the neurological sciences, 1995, july, volume 131, issue 1, pages 58–64 347. Zhan Z. X., Liao X. X., Du J., Luo Y. Y., Hu Z. T., Wang J. L., Yan X. X., Zhang J. G., Dai M. Z., Zhang P., Xia K., Tang B. S., Shen L. Exome sequencing released a case of X-linked adrenoleukodystrophy mimicking recessive hereditary spastic paraplegia [Text] // European journal of medical genetics, 2013, july, volume 56, issue 7, pages 375–378 348. Zhang X., De Marcos Lousa C., Schutte-Lensink N., Ofman R., Wanders R. J., Baldwin S. A., Baker A., Kemp S., Theodoulou F. L. Conservation of targeting but divergence in function and quality control of peroxisomal ABC transporters: an analysis using cross-kingdom expression [Text] // Biochemical Journal, 2011, june 15, volume 436, issue 3, pages 547–557 349. Аверьянов Ю. Н., Черняк З. В., Зенков Л. Р., Торопина Г. Г. Х- сцеплѐнная адренолейкодистрофия [Текст] // Неврологический журнал, Москва, 1998, № 2, стр. 29–34 350. Аверьянов Ю. Н., Черняк З. В., Зенков Л. Р., Торопина Г. Г. Х- сцеплѐнная адренолейкодистрофия [Текст] // Журнал «Практическая неврология», Москва, 2001, стр. 292–303 351. Аддисона–Шильдера болезнь [Электронный ресурс] http://www.neurosar.ru 352. Блейхер Вадим Моисеевич, Крук Инна Вадимовна. Толковый словарь психиатрических терминов [Текст] / Редактор: кандидат медицинских наук Сергей Никанорович Боков. Воронеж, общество с ограниченной ответственностью научно-производственное объединение «Модэк», 1995, 640 стр. 353. Бойко А. Н., Серков С. В., Овчаров В. В., Борец О. Г., Гольцова Н. Ю. Случай дифференциальной диагностики между Х-сцеплѐнной адреномиелонейропатией и рассеянным склерозом = A case of differential diagnosis between X-linked adrenomyeloneuropathy and multiple sclerosis [Текст] // Журнал неврологии и психиатрии имени Сергея Сергеевича Корсакова, Москва, 2010, том 110, № 4, стр. 92–96 354. Бохенек Збигнев, Дубровски Ежи, Закшевски Тадеуш, Квазебарт Людвик, Кендра Мечислав, Кошля Мечислав, Насиловски Веслав, Орловски Витольд, Фейгин Мечислав, Хигер Ежи, Чаплицки Сильвестер, Янушкевич Ежи. Словарь-справочник синдромов и симптомов заболеваний [Текст] / Под редакцией профессора Мечислава Фейгина. Перевод с польского. Переводчики: Ежи Ланговой, Розалия Лозовска, Галина Херинг; научный редактор перевода: профессор Георгий Ефимович Островерхов. Варшава, Польское государственное медицинское издательство, 1968, 240 стр. 355. Воинова Виктория Юрьевна. Х-сцеплѐнная умственная отсталость у детей: клинико-генетическая и эпигенетическая характеристика [Текст].

Автореферат диссертации на соискание учѐной степени доктора медицинских наук, Москва, 2011 356. Горбач Иван Никанорович. Неврологические расстройства: формы, стадии, синдромы, течение. Словарь. Справочное издание [Текст] / Рецензент: доктор медицинских наук, профессор Иосиф Исаакович Протас [Текст]. Минск, издательство «Наука и техника», 1995, 272 стр. 357. Евтушенко С. К., Евтушенко И. С., Симонян В. А., Блиндарук С. Г., Винокурова О. Н., Иванова М. Ф., Шаймурзин М. Р. Адренолейкодистрофия в сочетании с адреномиелоневропатией и лечение больного пероральным приѐмом масло Лоренцо [Текст] // Международный неврологический журнал, Украина, 2012, № 5 (51), стр. 11–14 358. Евтушенко С. К., Перепечаенко Ю. М. Семейный случай Х- сцеплѐнной адренолейкодистрофии и попытка лечения маслом Лоренцо [Текст] Донецкий государственный медицинский университет // Международный неврологический журнал, Украина, 2005, № 4 (4), стр. 70–75 359. Евтушенко С. К., Перепечаенко Ю. М., Прохорова Л. М. Эпилептический синдром и гиперпигментация кожи как основа дебюта адренолейкодистрофии у детей [Текст] Донецкий национальный медицинский университет имени Максима Горького, Областная детская клиническая больница города Донецка // Международный неврологический журнал, Украина, 2008, № 5 (21) 360. Еремина Елена Робертовна, Назаренко Людмила Павловна. Клинический случай Х-сцеплѐнной адренолейкодистрофии // Сибирский медицинский журнал, 2015, № 4, стр. 100–104 361. Захарова Екатерина Юрьевна. Оценка относительных частот и оптимизация методов биохимической и молекулярно-генетической диагностики наследственных болезней обмена [Текст]. Автореферат диссертации на соискание учѐной степени доктора медицинских наук, Москва, 2012, 43 стр. 362. Захарова Екатерина Юрьевна, Михайлова Светлана Витальевна, Руденская Галина Евгеньевна и др. Дифференциальная диагностика лейкодистрофий детского возраста с установленным первичным дефектом [Текст] // Журнал «Медицинская генетика», Москва, 2004, том 3, № 10, стр. 453–459 363. Ижевская Вера Леонидовна. Современные методические и этические проблемы медико-генетического консультирования [Текст]. Автореферат диссертации на соискание учѐной степени доктора медицинских наук, Москва, 2005, 48 стр. 364. Ижевская Вера Леонидовна. Современные методические и этические проблемы медико-генетического консультирования [Текст]. Диссертация на соискание учѐной степени доктора медицинских наук, Москва, 2005, 214 стр. 365. Каштанова Наталья Сергеевна, Кириченко Константин Николаевич, Коршунов Николай Борисович. Случай детской церебральной формы Х- сцеплѐнной адренолейкодистрофии // Всероссийский журнал для врачей всех специальностей «Terra medica», Москва, 2014, № 1, стр. 45–48

366. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ [Текст]. Справочное пособие для врачей. Москва, Региональная общественная организация «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005, 364 стр. 367. Краснопольская К. Д., Чивилев И. В., Ахунов В. С. Биохимическая генетика пероксисомных болезней [Текст] // Журнал «Генетика», Москва, 1994, том 30, № 2, стр. 149–166 368. Краснопольская К. Д., Шехтер О. В., Руденская Г. Е., Вандерс Р. Полиморфизм клинической манифестации детской церебральной формы Х- сцеплѐнной адренолейкодистрофии [Текст] // Неврологический журнал, Москва, 2000, том 5, № 1, стр. 9–14 369. Кроненберг Генри, Мелмед Шломо, Полонски Кеннет, Ларсен Рид. Эндокринология по Вильямсу. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия [Текст] / Оригинальное название: Kronenberg Henry M., Melmed Shlomo, Polonsky Kenneth S., Larsen P. Reed. Williams Textbook of Endocrinology / перевод с английского под редакцией Ивана Ивановича Дедова и Галины Афанасьевны Мельниченко. Москва, издательство «Рид Элсивер», 2010, 392 стр. [стр. 85–88] 370. Кухаренко В. И., Кулиев А. М., Гринберг К. Н., Терских В. В. Митотические циклы в диплоидных штаммах, полученные из кожных биопсий доноров [Текст] // Журнал «Цитология», Москва, 1974, том 16, № 10, стр. 1228–1232 371. Лавин Норман. Эндокринология [Текст] / Перевод с английского: В. И. Кандрор, Э. А. Антух, Т. Г. Горлина; редактор перевода: кандидат биологических наук А. В. Тимофеев, Москва, издательство «Практика», 1999, 1128 стр. 372. Ломоносова Елена Зиновьевна. Х-сцеплѐнная адренолейкодистрофия: клинико-биохимический и молекулярно-генетический анализ [Текст]. Автореферат диссертации на соискание учѐной степени кандидата медицинских наук, Москва, 2006, 23 стр. 373. Ломоносова Е. З., Руденская Г. Е., Шехтер О. В. И др. Клинико- генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х- сцеплѐнной адренолейкодистрофии [Текст] // Журнал «Медицинская генетика», Москва, 2006, том 5, № 6, стр. 38–47 374. Маниатис Том, Фрич Эдвард, Сэмбрук Джозеф. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование [Текст] / Перевод с английского, Москва, издательство «Мир», 1984, 479 стр. 375. Мельниченко Галина Афанасьевна, Петеркова Валентина Александровна, Тюльпаков Анатолий Николаевич, Максимова Надежда Викторовна. Эпонимические синдромы в эндокринологии (серия «Современная российская медицина») [Текст] / Под редакцией Ивана Ивановича Дедова. Москва, издательство «Практика», 2013, 172 стр. 376. Михайлова Светлана Витальевна. Дифференциальная диагностика наследственных нейрометаболических заболеваний у детей [Текст]. Диссертация на соискание учѐной степени доктора медицинских наук, Москва, 2010, 242 стр.

377. Михайлова Светлана Витальевна. Стратегия диагностики наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации мозга у детей [Текст]. Автореферат диссертации на соискание учѐной степени кандидата медицинских наук, Москва, 2005, 27 стр. 378. Михайлова Светлана Витальевна, Захарова Екатерина Юрьевна, Петрухин Андрей Сергеевич. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению [Текст]. Руководство для врачей. Москва, издательство «Литтерра», 2015, 352 стр. 379. Мозолевский Юрий Васильевич, Солоха Оксана Александровна. Адреномиелонейропатия с надпочечниковой недостаточностью и алопецией (клиническое наблюдение) // Русский медицинский журнал, Москва, 2000, № 10, том 8, стр. 440–443 380. Никанорова Марина Юрьевна, Белоусова Елена Дмитриевна. Адренолейкодистрофия у детей [Текст] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. Москва, 2000, № 4, стр. 33–36 381. Петрухин Андрей Сергеевич. Детская неврология. Учебник в двух томах. Москва, издательство «ГЭОТАР-Медиа», 2009, том 1, 272 стр., том 2, 560 стр. 382. Петрухин Андрей Сергеевич, Михайлова Светлана Витальевна, Захарова Екатерина Юрьевна. Пероксисомные болезни [Текст] // Неврология. Национальное руководство / Под редакцией Евгения Ивановича Гусева, Александра Николаевича Коновалова, Вероники Игоревны Скворцовой, Аллы Борисовны Гехт. Москва, издательство «ГЭОТАР-Медиа», 2009, стр. 885–888 383. Серков Сергей Владимирович, Корниенко В. Н., Пронин И. Н. Токсические и метаболические энцефалопатии // Журнал «Диагностическая нейрорентгенология», Москва, издательство «Андреева Т. М.», 2006, стр. 1051–1087 384. Серков Сергей Владимирович, Пронин И. Н., Коршунов А. Г., Корниенко В. Н. Магнитно-резонансная томография при церебральной форме Х- сцеплѐнной адренолейкодистрофии [Текст] // Журнал «Медицинская визуализация», Москва, 2008, № 3, стр. 64–73 385. Серков Сергей Владимирович, Пронин И. Н., Фадеева Л. М., Корниенко В. Н. Нейрорентгенология в диагностике нейродистрофии [Текст] // Журнал «Медицинская визуализация», Москва, 2003, № 2, стр. 77–90 386. Сидорова Наталия Николаевна. Лекарство для Лоренцо [Текст] // Научный журнал «Therapia», Киев, ВКФ «Триада», 2006, стр. 77–80 387. Тюрин Юрий Николаевич, Макаров Алексей Алексеевич. Статистический анализ данных на компьютере [Текст] / Под редакцией Виктора Эвальдовича Фигурнова. Издание третье, переработанное и дополненное, Москва, издательство «Инфра-М», 2002, 528 стр. 388. Шишкин Сергей Владимирович, Калинин Вячеслав Николаевич. Медицинские аспекты биохимической и молекулярной генетики [Текст]. Государственная научно-техническая программа «Геном человека»: Всероссийский

институт научной и технической информации Российской академии наук, Москва, 1992, 215 стр. 389. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцеплѐнной адренолейкодистрофии [Текст] // Подготовители: профессор Пѐтр Васильевич Новиков, доктор медицинских наук Светлана Витальевна Михайлова, доктор медицинских наук Екатерина Юрьевна Захарова, доктор медицинских наук Виктория Юрьевна Воинова. Федеральные госудларственные бюджетные учреждения «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, «Российская детская клиническая больница» Минздрава России и «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, Москва, 2013, май, 20 стр. 390. Чурилов Леонид Павлович, Колобов Андрей Викторович, Колобова Оксана Леонидовна, Константинова Анастасия Михайловна, Строев Юрий Иванович, Утехин Владимир Иосифович. Толковый словарь избранных медицинских терминов. Эпонимы и образные выражения [Текст] / Редакторы Леонид Павлович Чурилов, Андрей Викторович Колобов, Юрий Иванович Строев. Санкт-Петербург, издательство «Элби», 2010, 352 стр.