Relato de Caso

Mal de Hansen, anticorpos antifosfolípides e obstrução das artérias fibulares Liz Wallin(1), Ana Paula Beckhauser(1), Osvaldo Haider(1), Francisco Araujo(1), Marilia Barreto Silva(2), Thelma L. Skare(2)

RESUMO Pacientes com Mal de Hansen (MH) podem se apresentar com quadro clínico e laboratorial sugestivo de doenças reu- máticas, o que exige um exercício cuidadoso de diagnósticos diferenciais. Descreve-se aqui o caso de uma jovem com MH que se apresentou com lesões cutâneas sugestivas de vasculite, obstrução de vasos fibulares, FAN e anticorpos antifosfolípides positivos sem muitos estigmas da doença cutânea, ilustrando essa dificuldade.

Palavras-chave: hanseníase, artrite, anticorpos antifosfolípides, vasculite.

INTRODUÇÃO al notou aparecimento de febre de até 38ºC. Negava cirurgias, internamentos e transfusões. Existia história de um acidente de Doenças infecciosas fazem parte da lista de diagnósticos dife- motocicleta há 3 anos, com fratura do septo nasal, resultando renciais das doenças reumáticas. Além da superposição de si- em uma deformidade do nariz em sela. Referia, também, uma nais e sintomas, a pesquisa de autoanticorpos pode ser positiva gestação a termo, sem complicações, quatro anos antes. Entre- em ambas as situações. Dentre as doenças infecciosas, o Mal tanto, durante o pré-natal, foi encontrado um VDRL positivo, de Hansen (MH) encontra-se entre os principais diagnósticos e a paciente recebeu seis doses de penicilina benzatina. a serem lembrados, uma vez que pode cursar com achados clínicos e laboratoriais semelhantes ao de uma vasculite de Na anamnese dirigida negava a existência de úlceras doenças autoimunes.1,2 orais, nasais ou genitais, alopécia, fenômeno de Raynaud, Neste trabalho é descrito o caso de uma paciente que foi fotossensibilidade, perda de peso, alteração no apetite, quei- encaminhada para o serviço de reumatologia para tratamento xas respiratórias, cardíacas ou qualquer alteração em cor e de vasculite, cuja investigação mostrou se tratar de MH. volume urinário. Ao exame apresentava-se subfebril, hipocorada, hidratada, com nariz em sela. Existiam lesões de pele eritemato-violáceas RELATO DE CASO com úlceras em ambos os membros inferiores (Figura 1). Paciente feminina, 23 anos, branca, foi encaminhada para Não tinha espessamento de troncos nervosos à palpação ou esclarecimento diagnóstico de lesões de pele em membros alteração da sensibilidade. Exame de pulmões, coração e inferiores Essas lesões eram de cor vermelho-violácea, com abdome eram sem anormalidades. Pulsos pediosos presentes, formação de úlceras, e haviam se iniciado há cinco anos, com mas fracos. Na investigação verificou-se hemograma com períodos de melhora e de exacerbação. Segundo a paciente, hematócrito de 36,5%, 13.800 leucócitos/mm3, função renal ela tinha sido internada em outro serviço um ano antes pelas normal, SGOT e SGPT normais, gama GT de 145,2U/l (VR mesmas queixas, tendo sido submetida à biópsia de pele que = 9-36 U/l), sorologias para HIV, hepatite A, B e C negativas. não esclareceu o diagnóstico. Oito meses antes da consulta atu- Um VDRL foi reagente no título de 1:2 com FTA abs negativo.

Recebido em 10/04/2008. Aprovado, após revisão, em 12/01/09. Declaramos a inexistência de conflitos de interesse. Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário de Curitiba 1. Residentes do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. 2. Médicas do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. Endereço para correspondência: Thelma L Skare. Rua João Alencar Guimarães, 796, Curitiba, PR. CEP: 80310-420. E-mail: [email protected]

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anticoagulada e recebeu rifamicina, dapsona e clofazimina com desaparecimento das lesões cutâneas. Cerca de seis meses após o tratamento as sorologias foram repetidas, encontrando-se aCl IgG < 11 GPL; aCl IgM = 161 MPL. O LAC não pôde ser avaliado porque a paciente estava anticoagulada.

DISCUSSÃO Autoanticorpos e queixas músculo-esqueléticas aparecem tanto em MH como em muitas das doenças reumáticas. No MH, a queixa articular é a terceira mais comum (superada apenas pelas manifestações cutâneas e neuríticas) e está pre- sente em até 84% dos casos.1,2 Entre elas temos as artralgias e artrites dos surtos reacionais, as artrites não relacionadas ao surto reacional, a síndrome das mãos inchadas, miosites e a articulação de Charcot.1,3 As artrites relacionadas aos surtos reacionais são estéreis, envolvem grandes e pequenas articulações e têm um líquido sinovial que pode ser não inflamatório, inflamatório ou até purulento. Respondem à talidomida e corticóide.3 São descri- tos casos de acometimento de sacroilíacas1 e envolvimentos com padrão semelhante ao da artrite reumatoide.3-5 Já as não relacionadas ao surto reacional são em grande maioria infec- ciosas, ou seja, o bacilo está presente em tecidos sinoviais.3,4 Essas últimas tendem a ser monoarticulares, indolentes, crônicas e com resposta pobre ao uso de anti-inflamatórios não hormonais e tratamento específico para o MH.4 Entesites 5 Figura 1. Lesões eritemato-violáceas com formação de úlceras em membros também são descritas. inferiores da paciente descrita.

ANCA-p e ANCA-c foram negativos. O FAN estava positivo (título de 1/160, padrão pontilhado fino) com anti-Ro e anti-La negativos; anticorpo anticardiolipina (aCl) IgG = 24,5 GPL (VR = até 15 GPL), IgM = 121,20 MPL (VR = até 15 MPL); pesquisa de anticoagulante lúpico (LAC) pelo teste dRVVT foi positivo. Os complementos eram: CH50 (dosado por Complement Activity Enzyme imunnoassay) = 108 CAE U/ mL (VR = 60-144U CAE U/mL), C4=37,2 mg/dl (VR = 10-40 mg/dl), C3 = 227,9 mg/dl (VR = 90-180 mg/dl). Radiografia de tórax e ecocardiograma foram normais. Uma angiografia de membros inferiores mostrou oclusão de artéria fibular em terço distal bilateralmente (Figura 2). Baciloscopia de Ziehl-Gabbet em linfa de orelha revelou 90% de bacilos íntegros. Biópsia de pele mostrou lesão granu- lomatosa com BAAR positivo. A paciente recebeu o diagnós- tico de MH, forma lepromatosa, interrogando-se a presença de uma síndrome do anticorpo antifosfolípide secundária. Foi Figura 2. Angiografia mostrando obstrução da artéria fibular.

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EM0000 Rev Bras Reumat 49(2).indd 182 24/3/2009 22:47:00 Mal de Hansen, anticorpos antifosfolípides e obstrução das artérias fibulares Leprosy, antiphospholipid antibodies and bilateral fibular arteries obstruction

Outra forma de acometimento músculo-esquelético é a Anticorpos antifosfolípides têm sido associados com nu- síndrome das mãos inchadas, na qual existe uma inflamação merosas infecções bacterianas e virais.17,18 Embora, nesse con- granulomatosa do tecido subcutâneo, mais comum em surtos texto, anticardiolipinas do isotipo IgM sejam as mais comuns, reacionais, dando à mão um aspecto suculento, em luva, se- anticardiolipina IgG também tem sido detectada.19 Descrições melhante ao visto em casos de SR3PE.6 Por último, miosites iniciais associaram infecções com formação anticorpos anti- também são encontradas, assim como a articulação de Charcot, fosfolípides não patogênicos e não ligados à β2-glicoproteína que é vista em casos mais avançados, sendo secundária ao I (β2GPI).20 Todavia, a reatividade desses autoanticorpos com dano neurológico.1 a β2GPI foi demonstrada mais tarde e clínica associada com Além das queixas relacionadas ao aparelho músculo- SAF tem sido observada em algumas situações.19 Para explicar esquelético, outras manifestações que simulam as doenças por que os anticorpos antifosfolípides podem permanecer no reumáticas podem ser encontradas, como as de vasculites, organismo mas causar eventos trombóticos só em determi- que ocorrem ou pela presença de crioglobulinas ou pelo fe- nadas situações, uma teoria de ativação em duas etapas tem 7,8 nômeno de Lúcio. No fenômeno de Lúcio existe uma carga sido proposta por Shoenfeld et al.19 Numa primeira etapa, os 8 muito grande de bacilos que são vistos nas células endoteliais. anticorpos antifosfolípides seriam formados por mimetismo Trata-se, portanto, de uma vasculite infecciosa, que cursa com molecular entre estruturas microbianas e a β2GPI. Cria-se proliferação focal de células endoteliais, necrose e consequente assim um ambiente propício a tromboses. Todavia essas só vão 8 isquemia da epiderme subjacente. Gangrena de tecidos pro- acontecer se houver um segundo estímulo. Esse novo estímulo fundos ou de extremidades não é comum nessa entidade.8 – que poderia ser um outro encontro com agentes infecciosos – Dentre os autoanticorpos que podem ser encontrados em ativaria receptores toll-like (principalmente o tipo 4), os quais MH estão o fator reumatoide (FR),9 o FAN,9 o ANCA10 e os atuariam de maneira sinergística com o anti-β2GPI ligado às antifosfolípides.11-13 Em um trabalho envolvendo120 pacientes estruturas celulares endoteliais,19 desencadeando o evento (77 da forma lepromatosa e 43 da forma tuberculoide) viu-se trombótico. Animais geneticamente deficientes de receptores a presença de FR em 35% e FAN em 55,8% dos pacientes.9 A toll like tipo 4 estão protegidos contra a ação trombogênica presença do ANCA foi estudada em 68 pacientes com han- dos antifosfolípides.21 seníase, encontrando-se o ANCA-p em 31% dos com forma No caso descrito, além da possibilidade de SAF, existem lepromatosa e 16% dos com forma borderline; o ANCA-c foi outras explicações possíveis para o achado da oclusão vascular. visto em 5% daqueles com a forma lepromatosa. Nenhum dos Como já foi comentado anteriormente, as lesões endoteliais pacientes com forma tuberculoide tinha qualquer dos padrões do fenômeno de Lúcio podem causar obliteração. Anormali- de ANCA.10 Anticorpos anticardiolipina são encontrados em dades arteriográficas de oclusão, estreitamento, tortuosidade, 8,3% nos pacientes paucibacilares e 80,7% dos multibacilares, sem mudança nos títulos com o tratamento.12 dilatações, irregularidades de parede e falhas de enchimento No caso descrito, alguns aspectos chamaram a atenção. são descritas na circulação digital de pacientes com MH em até 11 O primeiro deles foi o do aparecimento de lesões cutâneas 94% dos casos. A literatura mostra casos de SAF que foram de aspecto semelhante ao de lesões vasculíticas em membros diagnosticados como fenômeno de Lúcio e vice e versa, assim 8,11 inferiores sem história prévia de outras manchas ou infiltra- como casos em que se julgou coexistirem os dois processos. ções cutâneas. Dentro das formas de apresentação do MH, Loizou et al. descrevem que, em MH, o isotipo mais comum 22 uma delas, denominada, lepra bonita de Latapi, cursa sem as de antifosfolípide é o IgA, o que não foi pesquisado na pa- infiltrações nodulares característisticas, dando ao paciente um ciente em questão. Na situação descrita, optou-se por manter aspecto saudável, o que dificulta o diagnóstico.14 a paciente anticoagulada. O segundo foi a presença de autoanticorpos (FAN e anticar- MH deve sempre ser lembrado em pacientes com lesões diolipina) que poderiam apontar para uma entidade reumática cutâneas que lembram vasculite, como no caso apresentado. A como causa da enfermidade. Além da presença de anticorpos presença de autoanticorpos e queixas articulares podem servir anticardiolipina positivos, o achado de obstrução de vasos fi- como fatores de confusão, sendo a biópsia de pele de grande bulares levantou a possibilidade de uma síndrome do anticorpo auxílio para diagnóstico. Em um país como o Brasil, em que antifosfolípide (SAF) secundária. Vasculites como Takayasu e MH é uma doença considerada comum, existindo 45 mil novos Granulomatose de Wegener com SAF secundária15,16 poderiam casos por ano,23 o reumatologista deve estar sempre vigilante ser incluídas no diagnóstico diferencial. para essa possibilidade.

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the one seen in RS3PE syndrome (Remitting Seronegative descriptions associated infections with antiphospholipid non- Symmetrical Synovitis with Pitting Edema).6 Lastly, myositis pathogenic antibodies and not associated to β2-glicoprotein are also found, as well as Charcot arthropathy, which is seen I (β2GPI).20 However, the reactivity of these autoantibodies in more advanced cases, being secondary to neurological with β2GPI was demonstrated later and clinical association damage.1 with APS have been observed in some situations.19 To explain In addition to the muscle-skeletal complaints, other why antiphospholipid antibodies can remain in the system but manifestations that simulate rheumatic diseases can be found, cause thrombotic events only in determined situations, a two such as vasculitis associated with cryoglobulins or Lucio’s hit hypothesis has been proposed by Shoenfeld et al.19 In the 7,8 phenomenon. In Lucio’s phenomenon there is a very large first moment, antiphospholipid antibodies would be produced 8 load of bacilli seen in endothelial cells. It is, therefore, an by molecular mimetism between microbian structures and infectious vasculitis, which runs with focal proliferation of β2GPI. So, a propitious environment to thrombosis is created. endothelial cells, necrosis and consequently ischemia of the However, this will only happen if there is a second hit. This 8 subjacent epidermis. Deep tissues or extremities gangrene is new stimulus – which could be another encounter of infectious 8 not common in this entity. agents – would activate the toll-like receptors (mainly type Autoantibodies that can be found in HD include rheuma- 4), which would act in a synergistic way with the anti-β2GPI toid factor (RF),9 ANA,9 ANCA10 and the antiphospholipid linked to endothelial cellular structures,19 unleashing the antibodies.11-13 In a study involving 120 patients (77 of the thrombotic event. Toll-like receptor type 4 genetically deficient lepromatous form and 43 of turberculoid form) the presence animals are protected against the thrombogenic action of the of RF was seen in 35% and ANA was seen in 55,8% of the antiphospholipid.21 patients.9 The presence of ANCA was studied in 68 patients In the reported case, besides the possibility of APS, there with Hansen’s disease and ANCA-p was found in 31% of those are other possible explanations for the vascular occlusion find- with lepromatous form and 16% of those with borderline form; ing. As it was previously mentioned, the endothelial lesions ANCA-c was seen in 5% of those with the lepromatous form. None of the patients with the tuberculoid form had a positive of Lucio`s phenomenon can cause obliteration. Arteriographic ANCA.10 Anticardiolipin antibodies are found in 8,3% of the occlusion abnormalities, narrowing, tortuosity, dilations, wall paucibacillary patients and in 80,7% of the multibacillary, irregularities and filling flaws are described in the digital 11 without any change in the titers after treatment.12 circulation of patients with HD in up to 94% of the cases. In the reported case, some aspects draw attention. The The literature shows APS patients misdiagnosed as Lucio`s first one was the appearance of cutaneous lesions of similar phenomenon and vice-versa, as well as patients in which both in aspect to vasculitis in lower limbs without previous history processes were thought to exist.8,11 Loizou et al. describe that, of other lesions or cutaneous infiltrations. Within the forms of in HD, the most common isotype of antiphospholipid antibody HD presentation, one of them, denominated pure and primitive is IgA,22 which was not investigated in the referred patient. diffuse lepromatosis (Latapi`s leprosy), characterized by a dif- In the reported patient, the decision was to keep the patient fuse infiltration of all the skin which never is transformed into anticoagulated. nodule, giving the patient a healthy aspect, and consequently HD should always be remembered in patients with cutane- the diagnosis is difficult.14 ous lesion which resemble vasculitis, as in the presented case. The second one was the presence of autoantibodies (ANA The presence of autoantibodies and articular complaints can and anticardiolipin) that could indicate a rheumatic entity be confusing factors, and skin biopsy is of great help for the as the cause of the illness. Besides the presence of positive diagnosis. In a country like Brazil, in which HD is considered anticardiolipin antibodies, the finding of fibular artery obstruc- common and there are 45 thousand new cases per year,23 rheu- tion raised the possibility of a secondary antiphospholipid matologists should always be vigilant to this possibility. syndrome (APS). Vasculitis such as Takayasu and Wegener’s granulomatosis with secondary APS15,16 could be included in the differential diagnosis. REFERÊNCIAS References Antiphospholipid antibodies have been associated with 1. Hayata ALS, Gonçalves CR, Souza APTC, Abreu AC, Dulcine M, numerous bacterial and viral infections.17,18 Although, in this Gelbert C et al. Artrite causada pelo “Mycobacterium leprae”: causa context, anticardiolipins of the IgM isotype are more com- rara de envolvimento articular na hanseníase? Rev Bras Reumatol mon, anticardiolipin IgG have also been detected.19 Initial 1999;39:245-7.

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