Beschlussfassung Der Arbeitsgruppe ATC/DDD Des Kuratoriums Für Fragen Der Klassifikation Im Gesundheitswesen

Uwe Fricke · Anette Zawinell

30. November 2007

Anatomisch-therapeutisch- chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

WIdO · GKV-Arzneimittelindex

Die Publikation wurde im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im Auftrag der Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen erstellt. Die vorliegende Version wurde von der Arbeitsgruppe in ihrer Sitzung am 30. November 2007 beschlossen und dem Bundesministerium für Gesundheit übergeben.

Träger des GKV-Arzneimittelindex: AOK-Bundesverband, Bonn BKK Bundesverband, Essen IKK-Bundesverband, Bergisch Gladbach Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkassen, Kassel Verband der Angestellten-Krankenkassen e. V., Siegburg Arbeiter-Ersatzkassen-Verband e. V., Siegburg Bundesknappschaft, Bochum Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland, Berlin

Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. Beschlussfassung der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 30. November 2007 Bonn, im Dezember 2007

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Pharmazeutisch-technische Assistenz: Manuela Steden Titelfoto: Ulrich Birtel

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Aktuelle Informationen zur vorliegenden Publikation erhalten Sie unter www.wido.de. Inhalt

Hinweise ...... 7

Vorwort...... 8

1 Einleitung ...... 12 1.1 Der GKV-Arzneimittelindex...... 12 1.2 Internationales ATC/DDD-System ...... 13 1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology...... 13 1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology ...... 14 1.3 Herbal ATC Classification ...... 15 1.3.1 Struktur...... 16 1.3.2 Nomenklatur...... 17 1.3.3 Allgemeine Prinzipien...... 17 1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation...... 18 1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)...... 19 1.4 Deutsches ATC/DDD-System...... 19 1.4.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege...... 19 1.4.2 Amtliche deutsche Fassung ...... 21

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem...... 22 2.1 Grundsätzliche Bemerkungen...... 22 2.1.1 Struktur...... 22 2.1.2 Nomenklatur...... 23 2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems...... 23 2.3 Grundregeln der Klassifikation...... 24 2.3.1 Allgemeine Prinzipien...... 24 2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten ...... 26 2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten ...... 27 2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika...... 29 2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation...... 29

3 Die DDD-Festlegung ...... 31 3.1 Definition...... 31 3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung...... 32 3.2.1 Monopräparate...... 33 3.2.2 Pädiatrische DDD ...... 34 3.2.3 Kombinationspräparate...... 35 3.2.4 Andere Faktoren ...... 37 3.2.4.1 Gruppen mit „fixen Dosen“...... 37 3.2.4.2 Depotzubereitungen...... 37 3.2.4.3 Intermittierende Dosierung...... 37 3.2.4.4 Behandlungsdauer...... 38 3.2.5 Verwendete Einheiten...... 38 3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD...... 40 3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ...... 40 3.2.6.2 Literaturangaben...... 41 3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD...... 42 3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung...... 42 3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ...... 43 3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln ...... 43 3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit...... 44 3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit...... 46 3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen...... 49

4 Literatur ...... 51

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen...... 53

6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2007...... 56 6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe ...... 56 6.2 ATC-Bedeutungen neuer Wirkstoffe ...... 57 6.3 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe ...... 57

7 Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände ...... 61 7.1 Empfehlungen zu allgemeinen DDD-Berechnungen ...... 61 7.1.1 Berechnung von Tagesdosen; Kombinationsarzneimittel ...... 61 7.1.2 Körpergewicht...... 62

8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopathische ATC/DDD...... 64 8.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen ...... 64 8.1.1 Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika: Zeel comp. N® ...... 64 8.1.2 Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika: Traumeel S® ...... 66 8.1.3 Homöopathische und anthroposophische Antivertiginosa: Vertigoheel® ...... 67

9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chemische ATC/DDD ...... 69 9.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder neuen ATC- Codierungen ...... 69 9.1.1 Eplerenon...... 69 9.1.2 Escherichia coli...... 70 9.1.3 Bisphosphonate, Kombinationen...... 71 9.1.4 Edrecolomab...... 73 9.1.5 Benfotiamin...... 74 9.1.6 Bupropion...... 75 9.1.7 Heparingruppe ...... 76 9.2 Empfehlungen zu DDD-Änderungen ...... 77 9.2.1 Protonenpumpenhemmer...... 77 9.2.2 Sulfasalazin...... 79 9.2.3 Paricalcitol...... 80 9.2.4 Bisoprolol...... 82 9.2.5 Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartan und Olmesartan ...... 83 9.2.6 Heparingruppe ...... 85 9.2.7 Dydrogesteron und Estrogen ...... 86

9.2.8 Koloniestimulierende Faktoren ...... 87 9.2.9 Interferon β-1a...... 88 9.2.10 Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren...... 90 9.2.11 Bisphosphonate ...... 92 9.2.12 Alfacalcidol...... 97 9.2.13 Trospiumchlorid...... 98 9.2.14 Pegvisomant ...... 99 9.2.15 Leuprorelin...... 100 9.2.16 Bupropion...... 103 9.2.17 Buprenorphin...... 104 9.2.18 Lumiracoxib ...... 106 9.2.19 Dexketoprofen...... 107 9.2.20 Omalizumab...... 109 9.2.21 Latanoprost...... 110 9.2.22 Latanoprost und Timolol...... 112

10 Anhang...... 114 10.1 Unterlagen der Hersteller ...... 114 10.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage ...... 194

Autoren...... 237

Hinweise

Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wis- senschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Auftrag der Geschäftsstelle der Ar- beitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Ge- sundheitswesen und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesverbandes noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Ver- wendung von Teilen der Original-WHO-Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKV- Arzneimittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology angezeigt.

Wichtige Information Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch For- schung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens ge- prägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Ap- plikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr über- nehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

7 Vorwort

Vorwort

Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO), unter der gemeinsamen Trägerschaft der Spitzenverbände der Krankenkassen und des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung, sorgt seit mehr als 25 Jahren für Transparenz im deutschen Arzneimittelmarkt. Dabei wird die Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arzneimittelverord- nungen in Deutschland erst dadurch ermöglicht, dass das anatomisch- therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-System) mit definierten Tagesdosen (DDD) als wesentliche methodische Grundlage im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex verwendet wird. Dafür muss bei der Analyse der deutschen Versorgungslandschaft zwischen drei unterschiedlichen Systematiken unterschieden werden, die je nach Verwendungskontext zur Anwendung kommen können:

• Die internationale ATC/DDD-Systematik der WHO, sollte bei internationalen Studien zum Arzneimittelmarkt und -verbrauch zur Anwendung kommen. • Die ATC/DDD-Systematik des GKV-Arzneimittelindex im WIdO mit einer kontinuierlichen Pflege der entsprechenden Klassifikationen bietet mit der Einbettung in die internationale Systematik und der Einbindung in die nationale Anpassung für Deutschland jeweils aktuelle Klassifikationen an, die zur Marktbeschreibung in Deutschland genutzt werden können. • Die amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wird im Rahmen des § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V – basierend auf den Vorschlägen des GKV-Arznei- mittelindex im WIdO – im jährlichen Rhythmus erstellt. Diese Fassung durchläuft ein Anhörungsverfahren, an dem die entsprechenden Fachkreise im Rahmen der Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) beteiligt sind.

Die nachfolgend dargestellten Klassifikationsgrundlagen haben damit unterschiedliche Nutzungskontexte.

Internationale ATC/DDD-Systematik der WHO Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem

8 Vorwort

Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt.

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der mittlerweile auf Englisch und Spanisch sowie in Ko- operation zwischen dem WIdO und der WHO auf Deutsch erscheint.

Kontinuierliche Pflege der ATC/DDD-Sytematik für den deutschen Arzneimittel- markt durch den GKV-Arzneimittelindex Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird seit 1980 im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das In- stitut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der Pharmakologie. Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständi- gen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klas- sifikationssystematik. Hierbei erfolgen die Vergabe von ATC-Codierungen und die Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.

Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und anthroposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombina- tionsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV-Arzneimittel- index entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählt beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codierungen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirk-

9 Vorwort

stoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen. Darüber hinaus werden national definierte Tagesdosen festgelegt, wenn keine international bindenden definierten Tagesdosen veröffentlicht sind oder die nationalen Ge- gebenheiten eine Anpassung erfordern. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu seit 1995 jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis. Seit 2002 werden das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codierungen sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2002, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell 30. April 2007) benutzerfreundlich als CD-ROM-Version kombiniert und in dieser Form jährlich veröffentlicht.

Amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO mit Stand Januar 2003 erstmals durch das Bundesministerium für Gesundheit für amtlich erklärt und über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumen- tation und Information (DIMDI) zur Verfügung gestellt. Die Anwendungszwe- cke der Klassifikation sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Hierfür wurde im Auftrag des Bundesministeri- ums für Gesundheit die Arbeitsgruppe ATC/DDD beim KKG eingesetzt, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Mit den Erfahrungen der deutschen Versionen für die Jahre 2004 bis 2007 hat sich ein transparentes und regelgebundenes Verfahren zur Fortschreibung etabliert. Bereits im Jahr 2004 hat das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG beschlossen, für das Verfahren zur Fortschreibung der nationalen ATC/DDD-Klassifikation die Adaption der WHO-Klassifikation an den deutschen Markt zugrunde zu legen, die im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im WIdO jährlich im April publiziert wird. Um die Verwen- dung der ATC-Systematik für gesetzliche Aufgaben zu vereinfachen, stellt der GKV-Arzneimittelindex seit diesem Jahr neben dem aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex auch die für das Jahr gültige amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland jeweils ma- schinenlesbar und datenbanktauglich zur Verfügung (aktuelle Version: ATC/DDD ROM2007).

Verfahren für die amtliche Klassifikation 2008 Auch im diesjährigen Verfahren hatten die Sachverständigen von pharmazeutischen Unternehmen über ihre Verbände bis zum 1. Juni 2007 Gelegenheit, Stel- lungnahmen zu der ATC-Klassifikation mit DDD-Angaben des GKV-Arznei-

10 Vorwort

mittelindex mit Stand 30. April 2007 an die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG und das WIdO einzureichen. Im Auftrag der Geschäftsstelle hat das WIdO die Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich bewertet und eine Beschlussvorlage erstellt, in der die eingegangenen Änderungsvorschläge ausführlich dokumentiert und bewertet sind. Die vom GKV-Arzneimittelindex erstellte Beschlussvorlage wurde den Mitgliedern der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG am 12. Oktober 2007 zugeleitet. Die Fach- kreise hatten bis zum 30. Oktober 2007 Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen. Am 30. November 2007 wurde die Beschlussvorlage von der Arbeitsgruppe eingehend beraten und beschlossen. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wird die Anpassung der ATC-Klassifikation und der DDD-Angaben auf Beschluss der ATC/DDD-Arbeitsgruppe sowie nach letztlicher Entscheidung des BMG vor- nehmen. Diese Fassung kann dann 2008 vom Gesundheitsministerium amtlich gestellt werden.

Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen der Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex. Wir möchten uns an dieser Stelle für die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith Günther und Dr. Anette Zawinell bedanken. Nur ihr unermüdlicher Einsatz ermöglicht eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV-Arzneimittelindex. Darüber hinaus möchten wir den pharmakologischen Gutachtern des GKV- Arzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse, Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz unseren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung ausspre- chen. Unser Dank gilt weiterhin der tatkräftigen Unterstützung von Manuela Steden sowie den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV-Arzneimittel- index Gudrun Billesfeld, Sylvia Ehrle, Sandra Heric und Sabine Roggan. Dar- über hinaus danken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stellungnahme mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Kenan Ajanovic, Gabi Brückner, Miriam-Maleika Höltgen, Ursula M. Mielke und Susanne Sollmann im WIdO, die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Texte sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beigetragen haben.

Bonn, den 30. November 2007

Katrin Nink und Helmut Schröder

11 1 Einleitung

1 Einleitung

1.1 Der GKV-Arzneimittelindex

Seit der Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Jahre 1981 ist eine kontinuierliche Beobachtung und Analyse des deutschen Arzneimittelmarktes mög- lich. Damit wird ein maßgeblicher Beitrag zur Transparenz im deutschen Arz- neimittelmarkt für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneithera- pie in der Bundesrepublik Deutschland geleistet.

Das Projekt wird von allen Spitzenverbänden der Gesetzlichen Krankenversi- cherung (namentlich vom AOK-Bundesverband, dem BKK Bundesverband, dem IKK-Bundesverband, dem Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkas- sen, dem Verband der Angestellten-Krankenkassen, dem Arbeiter-Ersatzkassen- Verband und der Knappschaft) und dem Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland gemeinsam getragen.

Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV-Arzneimittel- index erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestellungen analysiert werden können.

Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant verwendeten Arzneimittel. Seit Projektbeginn wird für die Klassifikation von Arzneimitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex das von der WHO entwickelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kationssystem (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007a; WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology, 2007b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet damit eine zusammenfas-

12 1 Einleitung

sende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirkstoffs. Durch Veränderungen bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimittelmarktes muss auch das ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology in Oslo übernommen.

1.2 Internationales ATC/DDD-System

1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b).

Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der norwegischen Regie- rung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die

• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System. Priorität hat dabei die Klassifikation von Monopräparaten. International verfügbare Kombinati- onspräparate (d. h. wichtige fixe Kombinationen) werden so weit wie mög- lich erfasst, • Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde, • Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifika- tionssystems und der DDD,

13 1 Einleitung

• Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs befassen.

1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology

Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde 1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arznei- mittelstatistik (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodo- logy) eingerichtet. Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernann- ten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arzneimittel- verbrauch, Arzneimittelzulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medi- zin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwender des ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregio- nen repräsentieren.

Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:

• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems, • Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD-Festlegungen und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD, • Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs, • Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und Änderung von ATC-Codes und DDD, • Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese konsistent und transparent sind,

14 1 Einleitung

• Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen statistischen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkonsum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen Standard anwenden, • Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittel- verbrauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher, die sich auf die Entwicklungsländer beziehen, • Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum rationa- len Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Erhebung des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergebnisbewertung von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimit- teln zu verbessern.

1.3 Herbal ATC Classification

Das Herbal ATC-System (HATC) baut auf einem Vorschlag von Peter de Smet vom Drug Information Centre, Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy in Den Haag aus dem Jahr 1991 auf. Strukturell ist die Klassifika- tion an das offizielle ATC-System angelehnt und enthält eine Auflistung latei- nischer botanischer Namen mit HATC-Codes.

Herausgeber der Richtlinien der ATC-Klassifikation von Phytopharmaka sowie des ATC-Index für Phytopharmaka ist das Uppsala Monitoring Centre (UMC), das den Status eines WHO Collaborating Centre for International Drug Monito- ring in Schweden hat (http://www.who-umc.org). Kernaufgabe des UMC ist die Sammlung und Analyse weltweiter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwir- kungen. Die so genannten „Case safety reports“ werden hierzu vom UMC in die WHO Adverse Drug Reaction Datenbank (WHO ADR database) aufgenommen. In diesem Kontext wird beim UMC in Kooperation mit IMS Health ein Arznei- mittelverzeichnis (Drug Dictionary) erstellt, indem sämtliche weltweit verfügba- ren Arzneimittelprodukte mit Informationen zu Wirkstoff, Indikationsgebieten, Darreichungsform und –stärke sowie zu pharmazeutischen Herstellern zusam- mengetragen werden (siehe Annual Report 2004 – June 2005 des UMC). Der Listung hinterlegt ist bei pflanzlichen Präparaten der HATC, wodurch die Arz- neimittelsicherheit sowohl in der Phase vor als auch nach der Markteinführung von pflanzlichen Arzneimitteln optimiert werden soll. Mit dem wachsenden

15 1 Einleitung

Bewusstsein, dass pflanzliche Arzneimittel auch schaden können, wurden Sys- teme benötigt, die die weltweit im Einsatz befindlichen pflanzlichen Arzneimit- tel klassifizieren. Der HATC soll somit die internationale Arzneimittelsicherheit auch für nicht-chemische Wirkstoffe unterstützen.

1.3.1 Struktur

Im HATC-Index (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) werden pflanzliche Arzneimittel nach ihrer therapeutischen Anwendung in Gruppen auf sechs verschiedenen Ebenen eingeteilt.

Die erste Ebene (der Buchstabe H) dient zur Unterscheidung vom offiziellen ATC-System. Die Codes der Ebenen 1 bis 4 des pflanzlichen Systems entsprechen weitgehend den Ebenen der offiziellen WHO-Systematik. Im HATC- System wurden gegenüber der WHO-ATC-Klassifikation einige spezifische Phy- topharmaka-Codes (W,Y,Z) hinzugefügt, während andere Ebenen (z. B. R01 Rhinologika) nicht genutzt werden. Die fünfte Ebene (eine vierziffrige Zahl) bezieht sich in der 5er Serie auf die Droge als Monosubstanz, die 9er Serie be- schreibt Kombinationen.

Tabelle 1–1: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe H Pflanzliche Zubereitung (0. Ebene) HA Alimentäres System und (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) Stoffwechsel HA06 Pflanzliche Laxanzien (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) HA06A Pflanzliche Laxanzien (3. Ebene, therapeutische/pharmakologische Untergruppe) HA06AB Pflanzliche Kontaktlaxanzien (4. Ebene, therapeutische/ pharmakologische/chemische Untergruppe) HA06AB5010 Oerculina turpethum (L.) A. Silva (5. Ebene, individuelle pflanzliche Manso, Wurzel Zubereitung)

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2007

16 1 Einleitung

1.3.2 Nomenklatur

Die Nomenklatur des HATC bezieht sich auf den bevorzugten lateinischen bo- tanischen Namen einschließlich des Autorennamens der einzelnen Stamm- pflanze und benennt die Art der Zubereitung (z. B. Extrakt) bzw. den verwendeten Pflanzenteil (Blüte, Wurzel etc.).

Tabelle 1–2: Nomenklatur der Kamillenblüten HATC-Code Bedeutung HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch., Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2007

1.3.3 Allgemeine Prinzipien

Im regulären ATC-System werden Arzneimittel gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestandteile, Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt (siehe auch Abschnitt 1.2). Um die verschiedenen Anwendungsgebie- te pflanzlicher Zubereitungen und auch die unterschiedlichen Indikationen in den einzelnen Ländern darzustellen, werden dagegen im HATC-System einer pflanzlichen Zubereitung bis zu sechs verschiedene HATC-Codes zugewiesen. Die Zuordnung wird jedoch nicht nach einem festgelegten wissenschaftlichen Verfahren vorgenommen, sondern „ist bis zu einem gewissen Maß subjektiv und spiegelt wahrscheinlich die Meinung der westlichen Welt wieder“ (UMC 2004).

17 1 Einleitung

Tabelle 1–3: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Andere pflanzliche stomatologische Blüten Zubereitungen HA03AW5010 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche Karminativa Blüten HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche spasmolytische Mittel die Blüten Bisabololderivate und/oder Flavonoide enthalten HA09WA5006 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche Digestiva, Amara Blüten HG02WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung Blüten prämenstrueller Syndrome oder Antidysmenorrhoika HA03AW5034 Matricaria recutita (L.) Rausch., Pflanzliche Karminativa Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch., Pflanzliche spasmolytische Mittel die Blüten Bisabololderivate und/oder Flavonoide enthalten HD03WX5011 Matricaria recutita (L.) Rausch., Andere pflanzliche Zubereitungen zur Blüten Behandlung von Wunden und Geschwüren HM01AW5014 Matricaria recutita (L.) Rausch., Pflanzliche antiinflammatorische und Blüten antirheumatische Zubereitungen HN05CM50013 Matricaria recutita (L.) Rausch., Andere Hypnotika und Sedativa Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2007

1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation

Die Richtlinien des HATC-Systems geben nicht vor, in welcher Form Ände- rungsanträge bearbeitet werden und auch nicht, in welchem zeitlichen Rahmen die publizierte Klassifikation aktualisiert werden soll. Neue HATC-Codes werden nach Anfrage vergeben, wobei kombinierten Zubereitungen nur zu einem gewissen Ausmaß HATCs zugewiesen werden. Diese sind dann vielmehr national nach den vorgegebenen Prinzipien zu klassifizieren. Zukünftig sollen neben den Phytotherapeutika der westlichen Welt auch weitere Ansätze der Medizin wie zum Beispiel traditionelle Heilmethoden aus Asien und Afrika in das Sys- tem einbezogen werden, wobei deren Terminologie beibehalten werden soll.

18 1 Einleitung

1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)

Im HATC-System werden den einzelnen HATC-Codes keine definierten Tages- dosen (DDD) zugeordnet. Mit dem System ist es damit nicht möglich, für pflanzliche Arzneimittelzubereitungen des deutschen Arzneimittelmarktes vergleichende Informationen und Hinweise nach § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V darzustellen. Auch ermöglicht die HATC-Klassifikation – wie durch die Zielsetzung des HATC-Codes bereits deutlich wird – keine Analyse des pflanzlichen Arz- neimittelverbrauchs oder tiefer gehende Analyse hinsichtlich der Verbesserung des Arzneimittelverbrauchs unabhängig von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße. Die HATC-Klassifikation wurde geschaffen, um weltweit spontan gemeldete Verdachtsfälle unerwünsch- ter pflanzlicher Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen unterschiedlichen Anwendungsgebiete zu erfassen. Für diesen Verwendungszusammenhang der Klassifikation bedarf es einer kontinuierlichen Fortschreibung.

1.4 Deutsches ATC/DDD-System

1.4.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege

Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissen- schaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium, das aus dem Fachbereich der Phar- makologie besteht.

Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwick- lung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssys- tematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO (WHO Collabora- ting Centre for Drug Statistics Methodology 2007a-d), soweit diese die Abbil- dung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.

19 1 Einleitung

tionsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV-Arzneimittel- index entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Dazu zählen beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Festlegung nationaler definierter Tagesdosen, wo keine international bindenden definierten Tagesdosen veröffentlicht sind. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1985, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell 30. April 2007). Seit 2002 werden das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2002) benutzerfreundlich als CD-ROM-Version kombiniert und in dieser Form jährlich veröffentlicht.

Aktualisierung des ATC/DDD-Systems Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007a und c) und vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstanzen.

Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATC- Klassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b und d).

Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch über das Internet eingesehen werden (www.whocc.no).

Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHO- Zentrum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System transfe- riert.

Das deutsche ATC-System basiert auf dem aktuell geltenden, international bindenden ATC/DDD-System der WHO. Weichen die nationalen deutschen Gege- benheiten von denen im international vorgeschlagenen ATC/DDD-System ab, werden in den entsprechenden Publikationen des GKV-Arzneimittelindex die

20 1 Einleitung

Leser über diese Unterschiede informiert. Gleichwohl werden auch diejenigen Wirkstoffe gelistet, die in Deutschland nicht zugelassen sind.

Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arz- neimittelspezialitäten, die international nicht erfasst sind, einem Wandel. Aus diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKV- Arzneimittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.

1.4.2 Amtliche deutsche Fassung

Gemäß § 73 Abs. 8 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit seit 2004 jährlich die amtliche deutsche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassifika- tion mit Definierten Tagesdosen (DDD) heraus. Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Das Bundesministerium für Gesundheit hat für die Weiterentwicklung der amtlichen ATC-Klassifikation beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen (KKG) eine Arbeitsgruppe ATC/DDD eingerichtet. In den vergange- nen Jahren wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt, in das die maß- geblichen Fachkreise eingebunden sind. Grundlage für die jährliche Anpassung der amtlichen ATC-Klassifikation ist das ATC-Code-Verzeichnis für den deutschen Arzneimittelmarkt, das im GKV-Arzneimittelindex im WIdO bearbeitet und publiziert wird. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wurde von der Ge- schäftsstelle der Arbeitsgruppe beauftragt, die von den Fachkreisen eingehen- den Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich zu bewerten und eine entsprechende Beratungsunterlage zu erstellen. Die daraus resultierende Beschlussvorlage wird in der Arbeitsgruppe beraten und in eine Empfehlung umgesetzt. Das Ergebnis der Beratung wird vom Bundesministeri- um für Gesundheit entgegengenommen, abschließend erklärt das Bundesminis- terium für Gesundheit die ATC-Klassifikation für amtlich.

21 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2.1 Grundsätzliche Bemerkungen

2.1.1 Struktur

Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden Arzneimittel entsprechend dem Organ oder dem Organsystem, auf das sie ein- wirken, und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften in verschiedene Gruppen eingeteilt.

Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14 Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Unter- gruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebenen sind chemische/pharmakologische/ therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirk- stoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Untergrup- pen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische Untergruppe.

Tabelle 2–1: ATC-Klassifikationssystem ATC-Code ATC-Bedeutung ATC-Ebene C Kardiovaskuläres System (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) C01 Herztherapie (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) C01A Herzglykoside (3. Ebene, pharmakologische Untergruppe) C01A A Digitalisglykoside (4. Ebene, chemische Untergruppe) C01A A02 Acetyldigoxin (5. Ebene, chemische Substanz)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007 WIdO 2007

Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikationssys- tem. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Untergliederung nach

22 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detail- lierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass eine Untergrup- pe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll (z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC-Gruppe J05A – Direkt wirkende antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.

2.1.2 Nomenklatur

Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel ame- rikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprach- raum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellsten Version der Pharmazeutischen Stoff- liste (Pharmazeutische Stoffliste) gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachi- gen Raum dar.

Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Therapeu- tic Use of Drugs – List of Terms).

2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems

Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Her- steller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antragstellung sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b). Bei der Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertigarzneimittel, die klar

23 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kri- terien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b, 2007d) nachgelesen werden können. Kom- plementäre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im Allgemeinen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD-System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht vollständig ab.

Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutschland Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind als Besonderheiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Bereich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophischen Arznei- mittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Marktsegment der Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.

2.3 Grundregeln der Klassifikation

2.3.1 Allgemeine Prinzipien

Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei legt die WHO die Hauptindikation auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur fest.

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder für zwei oder mehr Applikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

24 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen Applikationsformen eingesetzt wird:

Tabelle 2–2: ATC-Codes für Prednisolon ATC-Codes ATC-Obergruppe A07E A01 Intestinale Antiphlogistika Mittel zur Behandlung von Hämorrhoiden und Analfissuren zur topischen Anwen- C05A A04 dung D07A A03 Dermatika H02A B06 Corticosteroide zur systemischen Anwendung R01A D02 Nasale Dekongestiva S01B A04 Ophthalmika A07E A01 Intestinale Antiphlogistika

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007 WIdO 2007

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Ge- gebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, insbesondere den deutschen Arzneimittelmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendig- keit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Emp- fehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.

Beispiel: Nach den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden. Da es im bundesdeutschen Arzneimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATC- Hauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATC- Hauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B – Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit wird eine Analyse gemäß der in Deutschland zugelassenen Indikationsgebiete ermöglicht. Bei Auswertungen nach den internationalen Standards werden alle

25 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen „Zielcode“ R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.

Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomeren unterschiedliche ATC-Codes. Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben. Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC-Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer X-Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass es auf der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden neue Gruppen auf der 4. Ebene nur dann gebildet, wenn es mehr als einen Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann. Als Folge davon werden neue und innovative Arzneimittel häufig einer Gruppe für „Andere Arzneimittel“ (X-Gruppe) zugeordnet. Ist jedoch damit zu rechnen, dass in näherer Zukunft mehr als ein Wirkstoff eingeführt wird, kann eine neue 4. Ebene geschaffen werden.

Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierungen unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche Freinamen tragen.

Tabelle 2–3: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam ATC-Codes ATC-Bedeutung J01C A08 Pivmecillinam J01CA 11 Mecillinam

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007 WIdO 2007

2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten

Monopräparate werden folgendermaßen definiert:

• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der Stereoisomeren) • Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe Antibioti- kamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzu- bereitungen) und/oder die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lö-

26 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

sungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet.

Die Klassifikation der Monopräparate erfolgt auch in Deutschland nach den oben genannten Grundregeln.

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten

Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate betrachtet. Sie werden nach folgenden Grundregeln klassifiziert: a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30 klassifiziert.

Ergänzend zur WHO werden in Deutschland soweit möglich Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene an- gehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.

Tabelle 2–4: Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören ATC- ATC-Bedeutung N01B B02 Lidocain N01B B04 Prilocain N01B B20 Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain) A03A P01 Pfefferminzblätter A03A P03 Fenchelfrüchte A03A P30 Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüchte)

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2007 WIdO 2007 b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben 4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert.

27 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Tabelle 2–5: Kombinationspräparate, die nicht derselben 4. Ebene angehören ATC-Codes ATC-Bedeutung R06A A02 Diphenhydramin R06A A52 Diphenhydramin, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007 WIdO 2007 Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Hauptwirk- prinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate, die die Kombinationen Phenylpropanolamin + Brompheniramin und Phenyl- propanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.

Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirkstoffs mit anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert.

Tabelle 2–6: Kombinationspräparate, die keinen eigenen siebenstelligen ATC- Code besitzen ATC-Codes ATC-Bedeutung A07F A Mikrobielle Antidiarrhoika A07F A50 Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007 WIdO 2007

c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind, werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70er Serien eingeordnet.

Beispiel: N02B A71 – Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika (Präparate, die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier klassifiziert).

Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycholep- tika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika – eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHO- Empfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er Se- rie.

28 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombina- tion mit Psycholeptika).

Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren-Blockern und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.

2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.

Tabelle 2–7: Klassifikation von Homöopathika ATC-Codes ATC-Bedeutung A01A Stomatologika A01A H Homöopathische und anthroposophische Stomatologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2007 WIdO 2007

Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.

Tabelle 2–8: Klassifikation pflanzlicher Zubereitungen ATC-Codes ATC-Bedeutung G04B Andere Urologika, inkl. Spasmolytika G04B P Pflanzliche Urologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2007 WIdO 2007

2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation

Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden internationalen ATC-Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Ände- rungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden.

29 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Sollen diese Anträge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nachgelesen werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b, 2007d).

Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben.

30 3 Die DDD-Festlegung

3 Die DDD-Festlegung

3.1 Definition

Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch begründe- ten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungs- größe.

Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte Definition dieser Größe lautet:

Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Bei der DDD handelt es sich somit um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.

Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körperge- wicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.

Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimit- telverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirk- stoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zu Lasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten mit den deutschen Gegebenheiten zu

31 3 Die DDD-Festlegung

vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland übli- cherweise eingesetzten Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Darüber hinaus wurden abweichend von der WHO auf nationaler Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt. Die hierfür entwickelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arzneimittel in Deutschland bzw. notwendige Abweichungen von der WHO-Systematik werden in der Methodik der ATC-Klassifikation zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen eingehend beschrieben und erläutert.

Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittel- verbrauchsdaten kein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs, sondern nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben. Mit der DDD steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler un- abhängig vom Preis und von der Darreichungsform Trends beim Arzneimittel- verbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölkerungs- gruppen anstellen können.

3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung

Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jeden Applikationsweg nur eine DDD vergeben.

Wird eine neue DDD festgelegt, werden verschiedene Literaturquellen benutzt, um den besten Überblick über die tatsächliche oder erwartete Verwendung eines Arzneistoffs zu bekommen.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b). Bei der DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung entsprechend beschrieben.

32 3 Die DDD-Festlegung

3.2.1 Monopräparate

Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (ein- schließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:

• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code.

Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Er- wachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle Kinder- Darreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnahmen bestehen bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B. Wachstumshormone und Fluoridtabletten.

• Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Einige Arzneimittel werden mit unterschiedlichen Initialdosen eingesetzt, ohne dass sich dies in der DDD widerspiegelt. • Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Besteht jedoch die Hauptindikation in der Prophylaxe, wird diese Dosis verwendet, z. B. bei Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln. • Eine DDD wird gewöhnlich nach dem vom Hersteller angegebenen Inhalt (Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel wird bei den DDD von Malariamitteln die Menge der Base zugrunde gelegt.

Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimit- telmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.

• Verschiedene Stereoisomeren erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen ATC-Gruppen angegeben.

33 3 Die DDD-Festlegung

• Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im Normalfall auch keine eigene DDD. • Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamtverbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Biover- fügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht. • Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Applikation haben dieselbe DDD. • Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt. Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.5.3 bzw. 3.2.6 zu entnehmen.

• Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der zur Verfügung stehenden Informationen einschließlich der in verschiedenen Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt – verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.

3.2.2 Pädiatrische DDD

DDD basieren normalerweise auf der Anwendung bei Erwachsenen. Bei Arz- neimitteln, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, variieren die Dosierungsempfehlungen je nach Alter und Körpergewicht. Viele bei Kindern angewendete Arzneimittel sind nicht für diesen Zweck zugelassen, so dass es keine Dokumentation bezüglich der Dosierung gibt.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung weist die WHO daher normalerweise keine pädiatrische DDD zu. Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdo-

34 3 Die DDD-Festlegung

sierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharmakotherapie in der Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungs- empfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilo- gramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7-8 Jahren. Als Standardliteratur werden folgende Werke in der jeweils aktuellen Auflage zu Rate gezogen:

• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. • von Harnack G A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. • Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

3.2.3 Kombinationspräparate

Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:

DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräparate, wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monopräparate einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinationspräpa- rat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.

Beispiel I: Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff:

Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg) Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)

Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als Verbrauch von 2 DDD gezählt.

35 3 Die DDD-Festlegung

Beispiel II: Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält:

Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.

Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.

Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).

Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzi- pien angewandt:

1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Behandlung der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC-Code den Haupt- wirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinations- präparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.

2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATC- Gruppen C02L, C02N, C03E, C07B-F, C08 and C09) basieren die DDD auf der mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1 Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die einmal täglich gegeben werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die zweimal täglich gegeben werden, und 3 Tabletten als DDD für Kombinati- onspräparate gilt, die dreimal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewiesenen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff (gemäß ATC-Code) abweichen können.

Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klassifikati- on, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben aufgeführten Regeln abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website (http://www.whocc.no/atcddd/) aufgerufen werden.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kom- binationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen. ______1 Eine DE entspricht einer Dosiseinheit.

36 3 Die DDD-Festlegung

3.2.4 Andere Faktoren

3.2.4.1 Gruppen mit „fixen Dosen“

Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivitaminen die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Sol- che DDD werden als „fixe Dosen“ bezeichnet.

Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, allen Kombinationspräparaten fixe DDD, z. B. als Anzahl Tabletten unabhängig von deren Dosisstärke, zuzuweisen. Diese Regeln sind in den Kapiteln der entsprechenden ATC-Ebene in dieser Veröffentlichung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02A D. A02B D und A02B X)

Für Augentropfen zur Glaukomtherapie wurde in den verschiedenen Unter- gruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine fixe DDD festgelegt. Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Applikation nur ein Tropfen je Auge verabreicht wird.

Wurden fixe Dosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen näher beschrieben.

3.2.4.2 Depotzubereitungen

Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungs- formen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen beschrieben.

3.2.4.3 Intermittierende Dosierung

Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Präpa- rate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis

37 3 Die DDD-Festlegung

durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeiträume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeitraum einbezogen werden. Diese Regel gilt z. B. auch für antipsychotisch wirksame Depotprä- parate und Kontrazeptiva, die intermittierend angewendet werden. In der Me- thodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung findet sich ein Hinweis auf der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDD- Festlegung berücksichtigt wurden.

3.2.4.4 Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden ATC-Gruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung erläutert.

3.2.5 Verwendete Einheiten

Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie möglich als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), μg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten verwendet.

Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:

• Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc.: 1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc.

• Pulver zur oralen Anwendung: 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestand- teils.

38 3 Die DDD-Festlegung

• Pulver in abgeteilten Dosen zur oralen Anwendung: 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers.

• Pulver zur Injektion: 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injektion in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestand- teils.

• Pulver zur Inhalation: 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel.

• Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.): 1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung.

• Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung (Injektion): 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung.

• Flüssige Zubereitungen zur rektalen Anwendung: 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung.

• Flüssige Zubereitungen zur Inhalation: 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung

• Flüssige Zubereitungen zur Inhalation in Einzeldosisbehältnissen: 1 DE entspricht 1 Dosierungseinheit der Inhalationslösung.

• Klistiere: 1 DE entspricht 1 Klistier.

• Pflaster zur transdermalen Anwendung: 1 DE entspricht 1 Pflaster.

• Creme zur vaginalen Anwendung: 1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung.

39 3 Die DDD-Festlegung

Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:

AS = Augensalbe R = rektal AT = Augentropfen S.C. = subkutanes Implantat Inhal = Inhalation SL = sublingual/bukkal N = nasal T = topisch O = oral TD = transdermal P = parenteral V = vaginal

Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet:

• 1 Teelöffel entspricht 5 ml • 1 Esslöffel entspricht 15 ml • 1 Likörglas entspricht 20 ml • 1 Wasserglas entspricht 200 ml • 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt • Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt • Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht einem Esslöffel) als Einzeldosis angenommen • 1 Messerspitze entspricht 1 g

3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD

Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer einheitlichen Priorisierung.

3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines

Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-

40 3 Die DDD-Festlegung

DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO- Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet und/oder die empfohlene Tagesdosis ge- mäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Ein- klang zu bringen ist. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.

3.2.6.2 Literaturangaben

Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Angaben in allgemein akzeptierten Standardwerken der Fachliteratur, werden die substanz- spezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird neben der DDD auch die verwendete Literaturquelle genannt. Als Standardwer- ke (jeweils in der aktuellen Auflage) wurden insbesondere zu Rate gezogen:

• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. • von Harnack g A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. • Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Me- thodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzenzube- reitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbereitungskom- mission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDD- Berechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA) bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechenden Stellen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

41 3 Die DDD-Festlegung

3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD

Ist eine DDD-Empfehlung durch die WHO nicht verfügbar, so werden für den bundesdeutschen Arzneimittelmarkt substanzspezifische durchschnittliche Ta- gesdosen berechnet. Die Berechnung erfolgt nach den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus Fachinformation bzw. Gebrauchsinformation (so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD) oder den allgemein akzeptierten Standard- werken der Fachliteratur. Für jedes Präparat wird in Übereinstimmung mit der WHO die durchschnittliche bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle Hersteller arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berechnung über eine Hauptindikation, ist dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung dokumentiert. Ansonsten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.

Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet, wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstellerempfehlung in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind.

3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung

Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Her- steller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigender Wich- tigkeit Fachinformationen, die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote Liste Service GmbH), Gebrauchsinformationen, ABDA-Datenbank- Informationen, Internet-Informationen oder Herstellerinformationen per Tele- fon/Fax/Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Her- steller, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im Rahmen des Anhörungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren Hersteller- DDDs zur Überprüfung herangezogen.

42 3 Die DDD-Festlegung

3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO

3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln

Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO-Definition die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindikation, die bei Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptin- dikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.

Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoffgrup- pe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügbaren DDD ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD eine Hauptin- dikation angenommen wird dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.

Beispiel: N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1000 mg nur für die Behandlung von Schlafstörungen.

Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“ werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt bleiben dagegen Formulierungen wie beispielsweise „falls erforderlich“ und „nach Bedarf“. Werden Angaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applika- tionsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „falls erforderlich“- Formulierung gewertet und bei der DDD-Berechnung nicht berücksichtigt.

Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

43 3 Die DDD-Festlegung

Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Hersteller werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tages- dosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.

Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind (Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Be- rechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Be- rücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikations- gebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsge- biete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren.

Arzneimittel zur Anwendung bei Erwachsenen Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem mittleren Körpergewicht von 70 Kilogramm zugrunde gelegt. Bei Dosierungs- empfehlungen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Körperoberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m2 angenommen.

3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit

Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Angaben zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Ta- gesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.

Beispiel: Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tab- letten: DDD = 4 Tabletten.

44 3 Die DDD-Festlegung

Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x-mal täg- lich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x mal täglich“ gerech- net.

Beispiel: „bis zu fünf-mal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1–5-mal 1–3 Tabletten pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tablet- ten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Er- wachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.

Beispiel: 1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3 +1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine viermali- ge Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.

Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle 4 Stunden.

Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stun- den pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arz- neitag“ in der ambulanten Versorgung). Von dieser Regel wird abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie, erforderlich ist.

Beispiel: Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.

45 3 Die DDD-Festlegung

3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit

A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel)

Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHO- Empfehlungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beutel).

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)

♦ Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD- Empfehlungen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative An- gaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Ex- terna) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verordnungszeitraums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Clark (1979). Danach bedeckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm, 1 g Salbe etwa 10 Prozent mehr. Für eine einmalige Applikation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

• Gesicht 2 g • Hände 2 g • Arm 3 g • Rücken 3 g • Brust und Bauch 3 g • Bein 4 g

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.

Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede einzelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Puder, Spray) werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Angaben zur Länge des Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht berücksich-

46 3 Die DDD-Festlegung

tigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter An- gabe des Grundes abzuweichen.

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldo- sis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

♦ Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

♦ Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei Arzneistoff-haltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen An- wendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 x 10 cm2 festgelegt.

♦ Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere Angaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und Applikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen in der Methodik der ATC-Klassiifkation und DDD-Festlegung zur ATC-Hauptgruppe M).

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, sollte die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation) erfolgen.

47 3 Die DDD-Festlegung

C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)

♦ Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich – beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Tropfen- zahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumenangabe für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.

Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:

Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösungen wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhaltiger Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Viskosi- tät beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem hier angegebenen Wert abweichen.

Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzeldosis pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund, Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.

♦ Augentropfen/Ophthalmika Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthal- mika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der derma- tologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.

Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für Ophthalmika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Augen- tropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies im

48 3 Die DDD-Festlegung

Kapitel zur ATC-Hauptgruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukomtherapie, antiallergische Therapie, künstliche Tränen).

3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen

Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHO- Empfehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berechnung anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDD- Festlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intention, die zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden.

Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der gesamten Kombinationspackung.

Beispiel: Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:

Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für den Nasenspray ergeben sich auf Ba- sis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.

Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach 25 Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinationspackung. In unserem Beispiel wäre dies der Nasenspray.

Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung von Nasenspray und Augentropfen.

Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen addiert.

49 3 Die DDD-Festlegung

Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung erwähnt.

50 4 Literatur

4 Literatur

Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M, Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1753-1758. Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung und ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Bonn. Greiser E, Günther J, Niemeyer M, Schmacke N (2000): Weibliche Hormone – Ein Leben lang. Mehr Schaden als Nutzen? WIdO (Hrsg.), Bonn. von Harnack g A, Janssen F (2003): Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2006): Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. 11. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stuttgart: 66. Martindale (2007): The complete drug reference. 35. edition, Pharmaceutical Press, London. Pharmazeutische Stoffliste (2006): 15. Auflage, ABDATA, Eschborn/Taunus. Rosian I, Schröder H et al. EURO-MED-STAT: Monitoring expenditure and utilization of medicinal products in the European Union countries. A Public Health approach. European Journal of Public Health, The European Union Health Monitoring Programme. Vol. 13, Suppl. 3, September 2003:95-100. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2006): Rote Liste 2006. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2007): Rote Liste 2007. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Schwabe U (2004) Einsparpotentiale. In: Schwabe U, Paffrath D (Herausgeber): Arzneiverordnungs-Report 2003 . Springer Verlag, Berlin: 864-914. UMC (2004): Guidelines for Herbal ATC Classification. Uppsala und WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (2004) Herbal ATC-Index. Uppsala.

51 4 Literatur

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for DDD. Oslo: 17 – 23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007a): Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Doses (DDDs). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007b): Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007c): ATC-Index mit DDD. Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007d): Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

52 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA), der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Bundesverband der Arzneimittel- Hersteller (BAH) haben am 1. Juni 2007 Stellungnahmen zum ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex mit Stand 30. April 2007 eingereicht. Diese wurden vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) bis zum 1. Juli 2007 in insgesamt 50 Stellungnahmen gegliedert.

Tabelle 5–1: Eingereichte Stellungnahmen Verband eingereichte Unter- Nummer der lagen Stellungnahme Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) 15 Seiten + Anhang 1-12 Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 15 Seiten + Anhang 13-20 Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 52 Seiten + Anhang 21-50

WIdO 2007

Anschließend wurden die Stellungnahmen im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) fachlich bewertet und mit einer Empfehlung des WIdO versehen. Dabei wurden die eingegangenen Unterlagen in 34 Beschlussvorlagen zu folgenden Gruppen zusammengefasst:

Tabelle 5–2: Beschlussvorlagen Allgemeine Änderungsvorschläge Beschlussvorlagen Berechnung der Tagesdosen; Kombinationsarzneimittel 1 Körpergewicht 1 Homöopathische und anthroposophische Wirkstoffe Beschlussvorlage Empfehlungen zu ATC-Änderungen 3 Chemische Wirkstoffe Beschlussvorlagen ATC-Änderungen oder neuer ATC-Code 7 DDD-Änderungen 22

WIdO 2007

Das WIdO empfiehlt in 8 Fällen, aufgrund der Stellungnahmen der pharmazeutischen Industrie, eine Änderung in der ATC-Klassifikation und der Tagesdosen durchzuführen, in 13 Fällen lautet die Empfehlung des WIdO, die bestehende Systematik mit Tagesdosen nicht zu ändern. In 13 Fällen wurden die Ände- rungsvorschläge bereits im Verfahren zur Weiterentwicklung des amtlichen

53 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

ATC-Index mit Tagesdosen für 2007 bewertet und von der Arbeitsgruppe be- schieden. Auch diese Anträge wurden inhaltlich geprüft, insbesondere ob sich gegenüber dem Vorjahr eine neue Erkenntnislage ergeben hat, die eine erneute Bewertung erforderlich macht. Haben sich keine inhaltlichen Änderungen ergeben, verweist das WIdO – wie von der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG im Dezember 2006 vereinbart - auf das Votum der Arbeitsgruppe.

Ferner wurde das WIdO beauftragt, Beschlussvorlagen für die Wirkstoffe folgender neuer Arzneimittel des Jahres 2007 mit Empfehlungen für ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und die DDD-Festlegung zu erstellen:

1. Januvia 2. Byetta 3. Pletal 4. Mircera 5. Dynepo 6. Rasilez 7. Prezista 8. Sebivo 9. Orencia 10. Revlimid 11. Osigraft 12. Inovelon 13. Invega 14. Champix 15. Lucentis

Bis zum 30. Oktober 2007 sind fristgerecht 18 Stellungnahmen eingegangen.

Tabelle 5–3: Fristgerecht eingereichte Stellungnahmen zur Beschlussvorlage Verband eingereichte Empfehlungen in Unterlagen der Beschluss- vorlage Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) 2 Seiten 9.2.13 Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 8 Seiten + Anhang 9.2.8 und 6.3 9.2.5, 9.2.1, 6.3, Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 35 Seiten + Anhang 9.2.4, 9.2.11, 9.2.9 Kassenärztliche Bundesvereinigung 1 Seite 9.2.14 und 9.2.10

WIdO 2007

54 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

Die Empfehlungen wurden in der 6. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesunheitswesen am 30. Novem- ber 2007 einzeln fachlich diskutiert. In 2 Fällen hat sich die Arbeitsgruppe entschieden die Empfehlung des WIdO abzulehnen (siehe 9.2.1 und 6.3) und in zwei Fällen entschied die Arbeitsgruppe einen erklärenden Hinweis in die amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben im Jahr 2008 aufzunehmen (siehe 9.2.4 und 9.2.8). Zusätzlich hat die Arbeitsgruppe den GKV-Arzneimittel- index gebeten, für den Wirkstoff Pegatanib (S01LA03) in der nächsten Publika- tion der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifkation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt des GKV-Arzneimittelindex (voraussichtlich April 2008) eine DDD vorzuschlagen. Alle weiteren Empfehlungen der Be- schlussvorlage wurden angenommen und in der hier vorliegenden Beschluss- fassung umgesetzt.

55 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe

6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2007

6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe

Änderungsvorschlag: DIMDI, per E-Mail Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Arzneimittel Dynepo® mit dem neuen Wirkstoff Epoetin delta ist im ATC- Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) noch nicht klassifiziert.

Das Fertigarzneimittel Dynepo® mit dem Wirkstoff Epoetin delta besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Dynepo® ist zur Behandlung einer Anämie bei Patienten mit chronischer Nie- reninsuffizienz angezeigt. Es kann bei dialysierten und bei nicht dialysierten Patienten angewendet werden.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Epoetin delta einen ATC-Code B03XA04 in der Gruppe Andere Antianämika (B03XA), Andere Antianämika (B03X), Antianämika (B03), Blut und blutbildende Organe (B) zuzuweisen. B03XA04 Epoetin delta

Begründung Der vorgeschlagene ATC-Code entspricht den Grundregeln der Klassifikation der WHO bei der Zuweisung neuer ATC-Codes.

56 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe

6.2 ATC-Bedeutungen neuer Wirkstoffe

Änderungsvorschlag: DIMDI, per E-Mail Sachverhalt: Situation in Deutschland Der Wirkstoff des Arzneimittels Mircera®, klassifiziert unter dem ATC B03XA03 mit der ATC-Bedeutung Pegzerepoetin alfa, besitzt eine neue INN-Bezeichnung: Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Der ATC-Code B03XA03 sollte mit der neuen INN-Bezeichnung Methoxy- Polyethylenglycol-Epoetin beta benannt werden. B03XA03 Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

Begründung Als ATC-Bedeutungen werden, soweit verfügbar, die internationalen Freinamen (INN) verwendet.

6.3 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe

Änderungsvorschlag: DIMDI, per E-Mail Sachverhalt: Situation in Deutschland Folgenden Arzneimitteln wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) noch keine DDD zugewiesen:

57 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe

Tabelle 6–1: Neue Wirkstoffe ATC mit Be- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung DDD-Berechnung deutung mittel nach der Fachinformation A10BH01 Januvia Die Dosis von Januvia beträgt 100 mg ein- 100 mg O Sitagliptin mal täglich. A10BX04 BYETTA Die BYETTA-Behandlung sollte mit einer 15 μg P (voraus- Exenatid Dosis von 5 μg Exenatid zweimal täglich sichtliche WHO DDD für 2008)2 begonnen werden. Danach kann die Exenatid Dosis auf 10 μg zweimal täglich erhöht werden. Eine Erhö- hung der Dosis auf über 10 μg zweimal täglich wird nicht empfohlen. B01AC22 Pletal Die empfohlene Dosis beträgt 2-mal täglich 200 mg O Cilostazol 100 mg. B03XA03 MIRCERA Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 3 μg P Methoxy- 0,6 μg/kg KG alle 2 Wochen. Poly- ethylenglycol- Epoetin beta B03XA04 Dynepo Die Anfangsdosis beträgt 50 IE/kg dreimal 1.000 I.E. P (an- (Empfehlung) pro Woche bei intravenöser Gabe bzw. 50 lehnend an die Epoetin delta IE/kg zweimal pro Woche bei subkutaner WHO DDD für Anwendung. Erythropoietin) C09XA02 Rasilez Die empfohlene Dosierung von Rasilez be- 150 mg O Aliskiren trägt einmal täglich 150 mg. J05AE10 Da- PREZISTA Die empfohlene Dosierung von PREZISTA ist 1.200 mg O runavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir. J05AF11 Tel- Sebivo Die empfohlene Dosis Sebivo beträgt 600 mg O bivudin 600 mg einmal täglich. L04AA24 Aba- ORENCIA Für einen 70 kg Patienten 750 mg i.v. alle 4 27 mg P (voraus- tacept Wochen. sichtliche WHO DDD 2008)3 L04AX04 Le- REVLIMID Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid 18,75 mg O (ent- nalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen spricht aufgrund 1-21 im 28 Tage Zyklus (zugelassen zur einer anderen Behandlung von Patienten mit multiplen Hauptindikation Myelom). der WHO - Myelodysplasti- sches Syndrom- nicht der WHO DDD 2008 von 10 mg O)4 Fortsetzung … ______2 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/. 3 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/. 4 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.

58 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe

Tabelle 6–1: Fortsetzung Neue Wirkstoffe ATC mit Be- Fertigarznei- Dosierungsempfehlung DDD-Berechnung deutung mittel nach der Fachinformation M05BC02 Osigraft In Abhängigkeit vom Ausmaß des Defekts 3,5 mg P Eptotermin kann mehr als eine Durchstechflasche alfa (3,5 mg) zur Behandlung notwendig sein. Die Höchstdosis sollte 2 Durchstechflaschen nicht überschreiten. N03AF03 Inovelon Anwendung bei Erwachsenen 50,1 – 70,0 2.400 mg O, Rufinamid kg: maximal empfohlene Dosis 700 mg Kinder 2400 mg/Tag. DDD Anwendung bei Kindern ab dem vierten Lebensjahr und mit einem Körpergewicht unter 30 kg, die kein Valproat erhalten: Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klini- schem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 200 mg/Tag alle zwei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis von 1.000 mg/Tag erhöht werden. Dosen von bis zu 3.600 mg/Tag wurden bei einer begrenzten Anzahl von Patienten ge- prüft. N05AX13 INVEGA Die empfohlene Dosierung beträgt 6 mg 6 mg O Paliperidon einmal täglich. N07BA03 CHAMPIX Tag 8 bis Behandlungsende:1 mg zweimal 2 mg O (voraus- Vareniclin täglich. sichtliche WHO DDD 2008)5 S01LA04 Ra- Lucentis Die empfohlene Dosis ist 0,5 mg monatlich 0,036 DE nibizumab injiziert.

WIdO 2007

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlenen, die berechneten DDD in den amtlichen Index 2008 aufzunehmen.

A10BH01 Sitagliptin 0,1 g O A10BX04 Exenatid 15 μg P A16AA06 Betain 6 g O A16AB09 Idursulfase 5 mg P B01AC22 Cilostazol 200 mg O

______5 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.

59 6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe

B03XA03 Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta 3 μg P B03XA04 Epoetin delta 1000 I.E. P C09XA02 Aliskiren 0,15 g O J05AE10 Darunavir 1,2 g O J05AF11 Telbivudin 0,6 g O L04AA24 Abatacept 27 mg P L04AX04 Lenalidomid 18,75 mg O M05BC02 Eptotermin alfa 3,5 mg P N03AF03 Rufinamid 2,4 g O, 0,7 g Kinder DDD N05AX13 Paliperidon 6 mg O N07BA03 Vareniclin 2 mg O S01LA04 Ranibizumab 0,036 DE

Begründung Die festgelegten DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen.

Beschluss der Arbeitsgruppe Die Empfehlung der DDD des WIdO für Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta (B03XA03) von 3 μg parenteral wurde von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Statt dessen lautet das Votum der Arbeitsgruppe für den Wirkstoff die DDD der WHO ab 2009 von 4 μg parenteral festzulegen.6

______6 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.

60 7 Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7 Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1 Empfehlungen zu allgemeinen DDD-Berechnungen

7.1.1 Berechnung von Tagesdosen; Kombinationsarzneimittel

Änderungsvorschlag Die Tagesdosen für feste Wirkstoff-Kombinationen aus der „Liste der DDD für Kombinationsmittel“ der WHO sollen in die amtliche Fassung übernommen werden.

Unterlagen der Hersteller: 21

Sachverhalt: WHO Eine Liste aller Kombinationspräparate, bei denen die zugewiesene DDD von den aufgeführten Regeln in den Richtlinien der ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung der WHO abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und auf der Website unter www.whocc.no auffindbar.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die Tagesdosen der Kombinationsliste der WHO beziehen sich jeweils auf einzelne Fertigarzneimittel mit definierten Wirkstoffkonzentrationen und lassen sich nur teilweise auf alle Fertigarzneimittel der ATC-Codierungen in Deutsch- land übertragen.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD aus der Liste der Kombinationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen

61 7 Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen. Die Liste ist nicht im ATC- Index integriert.7

Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die Liste der Kombinationspräparate im ATC-Index zu integrieren von der Arbeitsgruppe abgelehnt.8

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

Begründung Da sich keine inhaltlichen Änderungen im Verlauf des Jahres ergeben haben, verweist das WIdO auf das Votum der Arbeitsgruppe im Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2007.

7.1.2 Körpergewicht

Änderungsvorschlag Bei der DDD-Festlegung soll für Arzneimittelzubereitungen, die nach Körper- gewicht dosiert werden, statt 70 kg ein Leitwert von 75 kg zu Grunde gelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 22

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An-

______7 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 8 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 49-51: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

62 7 Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

trag, bei der DDD-Festlegung ein Körpergewicht von 75 kg zu Grunde zu legen, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.9

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

______9 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 51: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

63 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopath. ATC/DDD

8 Beschlussvorlagen zu den Änderungs- vorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopathische ATC/DDD

8.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen

8.1.1 Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika: Zeel comp. N®

Änderungsvorschlag Um das homöopathische Arzneimittel Zeel comp. N® im ATC-Index abbilden zu können, soll ein neuer ATC-Code unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika und Antirheumatika in Kombination (M01BH) eingerichtet werden.

Unterlagen der Hersteller: 10 und 18

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert im ATC-System keine homöopathischen und anthroposophischen Arzneimittel.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Um eine ausreichende Übersicht über solche Arzneimittel zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringe Marktbedeutung besitzen, wurden für im Markt befindliche – vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zugelassene–, homöopathische und anthroposophischen Arzneimittel mit eindeutig zuweisba-

64 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopath. ATC/DDD

rem Anwendungsgebiet im ATC-System ATC-Gruppen geschaffen. Diese sind auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet.10

Nach den Informationen der AMIS-Datenbank leiten sich für Zeel comp. N® die Anwendungsgebiete von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: rheumatische Gelenkbeschwerden.

Im aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) sind in der Gruppe M09A: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, folgende homöopathische und anthroposophische ATC-Codierungen zugewiesen:

M09AH Andere homöopathische und anthroposophische Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems M09AH20 Kombinationen

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, keinen neuen ATC-Code unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika und Antirheumatika in Kombination (M01BH) einzurichten.

Begründung Das Arzneimittel lässt sich unter dem ATC-Code M09AH: Andere homöopathi- sche und anthroposophische Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, M09AH20: Kombinationen, ausreichend abbilden.

______10 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

65 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopath. ATC/DDD

8.1.2 Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika: Traumeel S®

Änderungsvorschlag Um das homöopathische Arzneimittel Traumeel S® abbilden zu können, sollen unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika in Kombination (M01BH) und unter: Homöopathische und anthroposophische Stomatologika (A01AH) neue ATC-Codierungen eingerichtet werden.

Unterlagen der Hersteller: 10,19

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert im ATC-System keine homöopathischen und anthroposophischen Arzneimittel.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Um eine ausreichende Übersicht über solche Arzneimittel zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringe Marktbedeutung besitzen, wurden für im Markt befindliche – vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte registrierte –, homöopathische und anthroposophische Arzneimittel mit eindeutig zuweisba- rem Anwendungsgebiet im ATC-System, ATC-Gruppen geschaffen. Diese sind auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet.11

Nach den Informationen der AMIS-Datenbank befindet sich Traumeel S® in der Nachregistrierung. Die Arzneimittel sind verkehrsfähig, müssen aber noch ab- schließend bearbeitet werden. Anwendungsgebiete werden nicht angegeben.12

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, keine neuen ATC-Codierungen unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika in Kombination (M01BH) und unter: Homöopathische und anthroposophische Stomatologika (A01AH) für das Arzneimittel einzurichten und die abschließende Bearbeitung durch das

______11 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 12 AMIS Datenbank

66 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopath. ATC/DDD

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte abzuwarten. Homöo- pathika ohne registrierte Anwendungsgebiete können im ATC-Index unter V60 AA Homöopathika mit Pharmazentralnummer oder V60 AB Homöopathika ohne Pharmazentralnummer abgebildet werden. V60AA Homöopathika mit Pharmazentralnummer V60AB Homöopathika ohne Pharmazentralnummer

Begründung Die vom Hersteller angegebenen Anwendungen beziehen sich auf angemeldete Anwendungsgebiete, die noch nicht abschließend vom Bundesinstitut für Arz- neimittel und Medizinprodukte bearbeitet wurden.

8.1.3 Homöopathische und anthroposophische Antivertiginosa: Vertigoheel®

Änderungsvorschlag Um das homöopathische Kombinationsarzneimittel Vertigoheel® im ATC-Index abbilden zu können, soll unter N07CH: Homöopathische und anthroposophische Antivertiginosa ein neuer ATC-Code eingerichtet werden.

Unterlagen der Hersteller: 17

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert im ATC-System keine homöopathischen und anthroposophischen Arzneimittel.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Um eine ausreichende Übersicht über solche Arzneimittel zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringe Marktbedeutung besitzen, wurden für im Markt befindliche – vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte registrierte –, homöopathische und anthroposophische Arzneimittel mit eindeutig zuweisba-

67 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopath. ATC/DDD

rem Anwendungsgebiet im ATC-System, ATC-Gruppen geschaffen. Diese sind auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet.13

Nach den Informationen der AMIS-Datenbank leiten sich für Vertigoheel® die Anwendungsgebiete von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Verschiedene Schwindelzustände.14

Im aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) sind in der Gruppe N07C: Antivertiginosa bereits folgende ho- möopathische und anthroposophische ATC-Codierungen zugewiesen: N07CH Homöopathische und anthroposophische Antivertigonosa N07CH20 Kombinationen

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt, da der gewünschte ATC-Code bereits besteht. N07CH Homöopathische und anthroposophische Antivertigonosa N07CH20 Kombinationen

Begründung Im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007), der als Grundlage für das Verfahren des amtlichen Index 2008 dient, ist es bereits möglich, homöopathische und anthroposophische Kombinationsarzneimittel mit dem Anwendungsgebiet Schwindelzustände abzubilden.

______13 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 14 AMIS Datenbank

68 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9 Beschlussvorlagen zu den Änderungs- vorschlägen der Hersteller und Verbände: Chemische ATC/DDD

9.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder neuen ATC- Codierungen

9.1.1 Eplerenon

Änderungsvorschlag Eplerenon soll einen zusätzlichen ATC-Code in einer neuen ATC-Gruppe unter: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Antiotensin-System (C09): Andere Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (C09X), „Hemmstoffe des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (C09XB)“ erhalten.

Unterlagen der Hersteller: 5

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Eplerenon in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Diuretika (C03), Kalium-sparende Mittel (C03D), Aldosteron-Antagonisten (C03DA), ATC- Code C03DA04.15

______15 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 16 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 62-63: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

69 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

9.1.2 Escherichia coli

Änderungsvorschlag Um das Arzneimittel Mutaflor® mit dem Wirkstoff Escherichia coli, Stamm Nissle 1917, zugelassen zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der Remissions- phase und zur Behandlung chronischer Obstipation, im ATC-Index abbilden zu können, sollen in den ATC-Gruppen A06 Laxanzien und A07E Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva neue ATC-Codierungen zugewiesen werden.

Unterlagen der Hersteller: 1, 2

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Escherichia coli wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Me- thodology nicht im ATC-System klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland werden Arzneimittel mit Escherichia coli im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) in den Gruppen: Mikrobielle Antidiarrhoika (A07FA06), Andere Urologika (G04BX15), Bakterielle Im- munstimmulanzien (L03AG) und Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems (M09AX09) klassifiziert.

Das Fertigarzneimittel Mutaflor® mit dem Wirkstoff E. coli, Stamm Nissle 1917 besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa in der Remissionsphase und Chronische Obstipation.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) hat in den Richtlinien über die Ver- ordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung in der „OTC-

70 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Übersicht“ unter 16.4.13 den E. coli, Stamm Nissle 1917 nur zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der Remissionsphase bei Unverträglichkeit von Mesalazin als ausnahmsweise verordnungsfähiges Arzneimittel aufgenommen.17

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, unter der ATC-Gruppe A07E: Intestinale Antiphlogistika eine Gruppe A07EF: Mikrobielle Antiphlogistika einzurichten und Escherichia coli, Stamm Nissle 1917 den ATC-Code A07EF01 zuzuweisen. Eine zusätzliche Codierung in der Gruppe der Laxantien wird nicht empfohlen. A07EF Mikrobielle Antiphlogistika A07EF01 Escherichia coli, Stamm Nissle 1917

Begründung Pharmazeutische Zubereitungen erhalten nach den Grundregeln der ATC- Klassifikation nur einen ATC-Code und werden nach ihrer Hauptindikation klassifiziert. Unter Bezug auf die Richtlinien des GBA über die Verordnung von Arzneimitteln zur Behandlung der Colitis ulcerosa wird empfohlen, diese für die ATC-Zuweisung zu berücksichtigen.

9.1.3 Bisphosphonate, Kombinationen

Änderungsvorschlag Der Kombination der Wirkstoffe Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol soll ein eigener ATC-Code in der ATC-Gruppe Bisphosphonate, Kombinationen M05BB04 zugewiesen werden.

Unterlagen der Hersteller: 43

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die Bisphosphonate in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Mittel zur Be- handlung von Knochenerkrankungen (M05), Mittel mit Einfluss auf die Kno- chenstruktur und die Mineralisation (M05B), Bisphosphonate (M05BA).

______17 http://www.g-ba.de/downloads/36-232-3/RL-AMR-2007-01-18.pdf

71 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Kombinationspräparate werden in einer eigenen ATC-Ebene klassifiziert: Bisphosphonate, Kombinationen (M05BB).18

Im WHO ATC-Index 2008 ist vorgesehen, der Kombination von Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol einen neuen ATC-Code unter M05BB04 zuzuweisen: M05BB04 Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol; Sequenzialpräparate

Sachverhalt: Situation in Deutschland In der ATC-Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt besitzt die Wirkstoffkombination aus Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol bisher keinen eigenen ATC-Code.

Seit dem 15. September 2007 ist das Arzneimittel Actonel plus® mit dieser Wirkstoffkombination auf dem Markt. Es ist für folgende Anwendungsgebiete zugelassen: Behandlung der postmenopausalen Osteoporose – zur Verringerung des Risikos von Wirbelkörperfrakturen. Behandlung der manifesten postmenopausalen Os- teoporose – zur Verringerung des Risikos von Hüftfrakturen. Dieses Arzneimit- tel ist nur für solche Patienten bestimmt, bei denen die enthaltene Calcium- und Vitamin D3-Menge als ausreichend zur Ergänzung des Bedarfs erachtet wird.19

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für die Wirkstoffkombination von Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol den vorgesehenen ATC-Code der WHO ab 2008 in der amtlichen Fassung des ATC-Index für Deutschland im Jahr 2008 zu übernehmen: M05BB04 Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol; Sequenzialpräparate

Begründung Am 15. September 2007 wurde ein Fertigarzneimittel mit der oben genannten Wirkstoffkombination in Deutschland im Markt eingeführt, das mit dem ATC- Code im ATC-Index abgebildet werden kann.

______18 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 19 AMIS Datenbank (Stand: 13.07.2007)

72 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.1.4 Edrecolomab

Änderungsvorschlag Der ATC-Code für den Wirkstoff Edrecolomab (frühere Bezeichnung MoAB17- 1A) soll aus dem ATC-Index gelöscht werden.

Unterlagen der Hersteller: 34

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Edrecolomab in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Andere Antineoplastische Mittel (L01X), Monoklonale Antikörper (L01XC), ATC-Code L01XC01.20

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Edrecolomab (Panorex®) sind seit dem 25.06.2001 in Deutschland nicht mehr verkehrsfähig. Sie waren für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

Postoperative adjuvante Therapie des kolorektalen Karzinoms im Stadium Du- kes C.21

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den ATC-Code für Edrecolomab weiterhin im ATC-Index abzubilden.

L01XC Monoklonale Antikörper L01XC01 Edrecolomab

Begründung ATC-Codierungen für Arzneimittel, die vom Markt genommen wurden, sollten im ATC-System erhalten bleiben, um den Nutzern des ATC-Systems die Arbeit mit historischen Daten zu ermöglichen.22

______20 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 21 AMIS Datenbank

73 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.1.5 Benfotiamin

Änderungsvorschlag Um Benfotiamin-haltige Arzneimittel mit neurologischen Anwendungsgebieten abbilden zu können, soll Benfotiamin ein zusätzlicher ATC-Code in der Gruppe Andere Mittel für das Nervensystem (N07X) zugewiesen werden.

Unterlagen der Hersteller: 20

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Benfotiamin in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Vitamine (A11), Vitamin B1, rein und in Kombination mit Vitamin B6 und B12 (A11D), Vitamin B1, rein (A11DA), ATC-Code A11DA03.23

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland sind Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Benfotiamin für folgende neurologische Anwendungsgebiete zugelassen: Milgamma® 300 mg Filmtabletten: Neurologische Systemerkrankungen durch nachgewiesenen Mangel an Vitamin B1 und B6.24

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Benfotiamin in der Gruppe Andere Mittel für das Nerven- system (N07X) keinen ATC-Code zuzuweisen. A11DA03 Benfotiamin

Begründung Die zugelassene neurologische Indikation von benfotiaminhaltigen Arzneimit- teln bezieht sich auf einen nachgewiesenen Mangel an Vitamin B1 und B6 und wird hinreichend in der ATC-Gruppe Vitamine (A11) abgebildet.

22 Siehe auch: Grundregeln für Änderungen der ATC-Klassifikation. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD Festlegung mit DDD. Oslo. S. 19. 23 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 24 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Milgamma®.

74 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.1.6 Bupropion

Änderungsvorschlag Bupropion soll neben dem bestehenden ATC-Code N07BA02 (Mittel zur Be- handlung der Nikotinabhängigkeit) ein weiterer ATC-Code in der Gruppe Ande- re Antidepressiva (N06AX) zugewiesen werden (siehe auch 8.2.16).

Unterlagen der Hersteller: 32

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Bupropion in die Gruppe Nervensystem (N), Andere Mittel für das Nervensystem (N07), Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen (N07B), Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit (N07BA), ATC-Code N07BA02.

Dem ATC-Code wurde eine orale DDD von 0,3 g zugewiesen.25

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Bupropion sind in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

• Zur Unterstützung und Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patienten. Die Anfangsdosierung beträgt 150 mg einmal täglich während der ersten sechs Tage, diese wird ab Tag 7 auf 150 mg zweimal täglich heraufgesetzt.26 • Zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täg- lich. Eine optimale Dosis wurde in klinischen Studien nicht ermittelt. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden.27

______25 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 26 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Zyban®. 27 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Elontril®

75 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Bupropion einen zusätzlichen ATC-Code in der Gruppe N06AX (Andere Antidepressiva) zuzuweisen. N06AX25 Bupropion 0,15 g O

Begründung Auf dem deutschen Arzneimittelmarkt steht ein bupropionhaltiges Arzneimittel zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zur Verfügung, das mit dem bestehenden ATC-Code in der Gruppe Mittel zur Behandlung der Nikotinab- hängigkeit nicht abgebildet werden kann.

9.1.7 Heparingruppe

Änderungsvorschlag Die DDD von Tinzaparin (B01AB10) soll auf Grundlage der „Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankung“ festgelegt werden. Alle im Markt vorhandenen niedermolekularen Heparine sollten in zwei Indika- tionsgebiete unterteilt werden: Primärprophylaxe und Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse (siehe auch 8.2.6)

Unterlagen der Hersteller: 14, 15

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die DDD von Tinzaparin auf Grundlage der therapeutischen Dosierung festzulegen, von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Stattdessen lautete das Votum der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Heparine keine Änderungen vorzunehmen.28

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt. ______28 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 77-79: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

76 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P anti Xa

9.2 Empfehlungen zu DDD-Änderungen

9.2.1 Protonenpumpenhemmer

Die DDD von Pantoprazol, ATC A02BC02, soll auf 20 mg oral und parenteral, die DDD von Lansoprazol, ATC A02BC03, auf 15 mg oral, die DDD von Ra- beprazol, ATC A02BC04, auf 10 mg oral und parenteral und die DDD von Eso- meprazol, ATC A02BC05, auf 20 mg oral und parenteral festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 24, 27, 31, 49

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol werden von der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mittel bei säurebedingten Erkrankungen (A02), Mittel bei peptischem Ulkus und gastroö- sophagealer Refluxkrankheit (A02B), Protonenpumpenhemmer (A02BC) klassifiziert.

Die DDD beziehen sich auf die Behandlung der gastroösophagealen Reflux- krankheit.29

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im ATC-Index 2007 sind in der ATC Gruppe der Protonenpumpenhemmer (A02BC) folgende DDD festgelegt:

______29 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo

77 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–1: Protonenpumpenhemmer ATC; Wirkstoff ATC-Index mit DDD ATC-Index mit Amtliche Fassung des des GKV-AI 2007 DDD der WHO ATC-Index mit DDD- 2007 Angaben für Deutschland im Jahr 2007 A02BC01; Omeprazol 20 mg o, p 20 mg o, p 20 mg o, p A02BC02, Pantoprazol 40 mg o, p 40 mg o, p 20 mg o, p A02BC03; Lansoprazol 30 mg o 30 mg o 15 mg o A02BC04; Rabeprazol 20 mg o 20 mg o 10 mg o, p A02BC05; Esomeprazol 20 mg o, p 30 mg o, p 20 mg o, p

WIdO 2007

Abweichend von den WHO-Empfehlungen wurde im ATC-Index des GKV- Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) die DDD für Esomeprazol in Überein- stimmung mit den Fachinformationen des Herstellers und unter Einbeziehung des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes auf 20 mg oral und parenteral festgelegt. Die DDD für Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol entspricht dem derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisstand30 sowie der Be- schlusslage der Arbeitsgruppe (AG) ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) vom 1.12.2006, jedoch nicht der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2007. Hierin hat das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) die DDD für Lansoprazol auf 15 mg oral, für Pantoprazol auf 20 mg und für Rabeprazol auf 10 mg oral und parenteral festgelegt.31

______30 Kilbinger H (2006): Gutachten zur Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibito- ren in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit. In: Fricke U / Zawinell A: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimit- telmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. – Beschlussfassung der ATC-Arbeitsgruppe des Kurato- riums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1.12.2006, Bonn 2006: 210-229. URL http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf (4.4.2007). 31 Fricke U / Zawinell A: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. – Beschlussfassung der ATC- Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1.12.2006, Bonn 2006: 210-229. URL http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_ atc-beschluss_1206.pdf (4.4.2007).

78 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

A02BC01 Omeprazol 20 mg O,P A02BC02 Pantoprazol 40 mg O,P A02BC03 Lansoprazol 30 mg O A02BC04 Rabeprazol 20 mg O A02BC05 Esomeprazol 20 mg O,P

Beschluss der Arbeitsgruppe Die Empfehlung des WIdO wurde von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Statt dessen lautet das Votum der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Protonenpumpenhem- mer die DDD entsprechend der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD- Angaben für Deutschland im Jahre 2007 festzulegen.

9.2.2 Sulfasalazin

Änderungsvorschlag Die DDD „1 Standarddosis“ für sulfasalazinhaltige Klysmen in der ATC-Gruppe Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel (A07EC) soll gelöscht werden.

Unterlagen der Hersteller: 3

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Sulfasalzin in die ATC-Gruppe Alimentäres System, Antidi- arrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva (A07), Intestinale An- tiphlogistika (A07E), Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel (A07EC) unter dem ATC-Code A07EC01.

79 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Sulfasalazin wurde eine orale und rektale DDD von 2 g zugewiesen.32

Sachverhalt: Situation in Deutschland Seit Februar 2003 (Azulfidine® Klysmen) sind in Deutschland keine sulfasala- zinhaltigen Klysmen auf den Arzneimittelmarkt mehr verfügbar.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD von 1 Standarddosis für die Applikationsform Klysma beizubehalten. A07EC01 Sulfasalazin 2 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma

Begründung DDD für Arzneimittel, die vom Markt genommen wurden, sollten im ATC- System erhalten bleiben, um den Nutzern des ATC-Systems die Arbeit mit historischen Daten zu ermöglichen.

9.2.3 Paricalcitol

Änderungsvorschlag Die DDD von Paricalcitol soll auf 1 μg parenteral festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 4 und 23

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Paricalcitol in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Vitamine (A11), Vitamin A und D, inkl. deren Kombinationen (A11C), Vitamin D und Analoga (A11CC), ATC-Code A11CC07.33

Die DDD der Wirkstoffgruppe basieren auf der therapeutischen Anwendung.34

______32 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 33 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo 34 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

80 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Die DDD von Paricalcitol wird voraussichtlich im Januar 2008 vom WHO Col- laborating Centre for Drug Statistics Methodology auf 5 μg parenteral festgelegt. Die DDD Zuweisung wird am 24. Oktober in Oslo von der WHO Internati- onal Working Group for Drug Statistics Methodology (Internationale Arbeits- gruppe der WHO für die Methodik der Arzneimittelstatistik) abschließend beraten.35

Calcitriol (A11CC04), das in den publizierten klinischen Studien als Referenz- substanz zu Paricalcitol verwendet wird, wurde eine orale und parenterale DDD von 1 μg zugewiesen.36

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Zemplar® mit dem Wirkstoff Paricalcitol ist in Deutsch- land für folgende Anwendungsgebiete zugelassen: Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patien- ten mit chronischem Nierenversagen, die hämodialysepflichtig sind.

Paricalcitol wird intravenös nicht öfter als jeden zweiten Tag während der Dia- lyse angewendet. Aus der Dosierungsempfehlung in der Fachinformation lässt sich keine durchschnittliche Tagesdosis berechnen. Die Initialdosis an Paricalci- tol sollte anhand des Parathormon (PTH)-Spiegels nach folgender Formel berechnet werden: Initialdosis (in μg) = Ausgangsspiegel des intakten PTH in pg/ml /80

In den publizierten klinischen Studien wurde mehrheitlich ein Dosierungsver- hältnis von Calcitriol zu Paricalcitol in Höhe von 1 zu 4 eingesetzt.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, das abschließende Ergebnis der WHO International Wor- king Group for Drug Statistics Methodology am 24. Oktober in Oslo abzuwarten und in der Beratung zu berücksichtigen.

______35 www.whocc.no 36 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo

81 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Begründung Die Empfehlungen in der Fachinformation beeinhalten keine Hinweise für eine durchschnittliche Tagesdosis. Nach den publizierten Studien lässt sich eine DDD für Paricalcitol in Höhe von 4 μg ermitteln.

9.2.4 Bisoprolol

Änderungsvorschlag Die orale DDD von Bisoprolol (C07AB07) soll von 10 mg auf 5 mg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 36

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Bisoprolol in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Beta-Adrenorezeptor- Antagonisten (C07), Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten (C07A), Beta-Adreno- rezeptor-Antagonisten, selektiv (C07AB), ATC-Code: C07AB07. Bisoprolol wurde eine orale DDD von 10 mg zugewiesen.37

Die DDD bezieht sich auf die Behandlung des leichten bis mittelschweren Blut- hochdrucks.38

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die in Deutschland zugelassenen Bisoprololpräparate mit dem Anwendungsge- biet Hypertonie besitzen 2 Arten von Dosierungsempfehlungen:

Beispiel Concor® Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei leichteren Formen der Hypertonie (diastolischer Blutdruck bis zu 105 mmHg) kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg ausreichend sein. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiser- höhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg. ______37 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 38WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

82 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Beispiel Bisoprolol ratiopharm® Die Dosierung sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, mit der geringst möglichen Dosis zu beginnen. Bei manchen Patienten können 5 mg/Tag ausreichend sein. Die übliche Dosis beträgt 10 mg 1-mal täglich bei einer empfohlenen maximalen Tagesdosis von 20 mg.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Me- thodology festgelegte orale DDD von 10 mg Bisoprolol beizubehalten. C07AB07 Bisoprolol 10 mg O

Begründung Die DDD entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen der im Markt befindlichen Bisoprololpräparate mit dem Anwendungsgebiet Hyper- tonie.

Beschluss der Arbeitsgruppe Die Arbeitsgruppe stimmt der Empfehlung des WIdO zu und empfiehlt, in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2008 den Hinweis aufzunehmen, dass die DDD auf das Bisoprololhemifumarat bezogen ist.

9.2.5 Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartan und Olmesartan

Änderungsvorschlag Die orale DDD von Candesartan (C09CA06) soll auf 8 mg festgelegt bleiben. Die orale DDD von Olmesartan medoxomil (C09CA08) soll auf 10 mg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 6, 26, 29 und 30.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Angiotensin-II-Antagonisten in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Mittel

83 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (C09), Angiotensin-II- Antagonisten, rein (C09C), Angiotensin-II-Antagonisten, rein (C09CA).39

Die DDD der Wirkstoffgruppe beziehen sich auf die Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie.40

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

C09CA06 Candesartan 8 mg O C09CA08 Olmesartan medoxomil 20 mg O

______39 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo 40 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und Richt- linien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 41 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 69-75: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

84 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.6 Heparingruppe

Änderungsvorschlag Die DDD von Tinzaparin (B01AB10) soll auf Grundlage der „Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankung“ festgelegt werden (siehe auch 8.1.7).

Unterlagen der Hersteller: 15

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

B01AB10 Tinzaparin 3,5 TSD E P anti Xa

______42 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 77-79: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

85 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.7 Dydrogesteron und Estrogen

Änderungsvorschlag Die oralen DDD von 0,75 Dosiseinheiten für die Zykluspackungen von Kombi- nationen aus Dydrogesteron und Estrogen unter G03FA14 und G03FB08 sollen aus dem ATC-Index gelöscht werden.

Unterlagen der Hersteller: 48

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die Wirkstoffkombination Dydrogesteron und Estrogen in die Gruppe Urogenital- system und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genital- systems (G03), Gestagene und Estrogene in Kombination (G03F), Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen (G03FA) und Gestagene und Estrogene, Sequenzialpräparate, ATC-Codierungen: G03FA14 und G03FB08.

Die DDD für Kombinationspräparate aus Estrogen und Gestagen beziehen sich auf die Anwendung zur postmenopausalen Substitutionstherapie in Zyklen von 28 Tagen. Dementsprechend beträgt die DDD für Zykluspackungen mit 21 bzw. 28 Tabletten 0,75 bzw. 1 DE.43

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland waren und sind keine Zykluspackungen mit der Wirkstoffkom- bination Dydrogesteron und Estrogen mit 21 Tabletten zugelassen.44

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die orale DDD bei Zykluspackungen mit 21 Tablette von 0,75 Dosiseinheiten aus dem ATC-Index für die ATC-Codierungen G03FA14 und G03FB08 zu löschen und ausschließlich die DDD für Zykluspackungen mit 28 Tabletten beizubehalten. G03FA14 Dydrogesteron und Estrogen Zykluspackung mit 28 Tabletten 1 DE O

______43 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007d): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 44 AMIS Datenbank

86 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

G03FB08 Dydrogesteron und Estrogen Zykluspackung mit 28 Tabletten 1 DE O

Begründung In Deutschland sind und waren keine Zykluspackungen mit der Wirkstoffkom- bination Dydrogesteron und Estrogen mit 21 Tabletten zugelassen.

9.2.8 Koloniestimulierende Faktoren

Änderungsvorschlag Die parenterale DDD von Lenograstim (L03AA10) soll von 0,35 mg auf 0,26 mg abgesenkt werden. Gleichzeitig soll die parenterale DDD von Pegfilgrastim von 0,3 mg auf 1 mg angehoben werden.

Unterlagen der Hersteller: 13

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die WirkstoffGruppe Koloniestimulierende Faktoren unter Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunstimulanzien (L03), Zytokine und Im- munmodulatoren (L03A), Koloniestimulierende Faktoren (L03AA).45

Die DDD für Pegfilgrastim basiert auf der angegebenen Menge an Filgrastim und auf dem Gebrauch als Einzeldosis pro Chemotherapiezyklus. Die DDD der anderen Granulozytenkoloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) bezieht sich auf die tägliche Dosis für sechs nachfolgende Tage.46 L03AA02 Filgrastim 0,35 mg P L03AA10 Lenograstim 0,35 mg P L03AA13 Pegfilgrastim 0,3 mg P

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An-

______45 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 46 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und Richt- linien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

87 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

trag, die DDD von Lenograstim und Pegfilgrastim zu ändern, von der Arbeits- gruppe abgelehnt.47

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

Beschluss der Arbeitsgruppe Die Arbeitsgruppe stimmt der Empfehlung des WIdO zu und empfiehlt in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2008, den Hinweis aufzunehmen, dass die DDD von Lenograstim (L03AA10) und Filgrastim (L03AA02) auf kg Körpergewicht bezogen ist.

9.2.9 Interferon β-1a

Änderungsvorschlag Die subkutane DDD von Interferon beta-1a (L03AB07) soll entweder in zwei DDD für die Dosierungen von 44 μg und 22 μg jeweils dreimal wöchentlich aufgetrennt oder von 18,86 μg auf 14,14 μg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 47

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Interferone in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunstimulanzien (L03), Zytokine und Immunmodulatoren (L03A), Inter- ferone (L03AB).48

______47 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 79-80: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf. 48 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo.

88 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Die DDD für Interferon-alfa bezieht sich auf die Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B, während die DDD für Interferon-beta sich auf die Behand- lung der multiplen Sklerose bezieht.

Die DDD für Interferon-beta-1a basiert auf der intramuskulären (i.m.) Gabe.49

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland werden für intramuskuläre und subkutane Darreichungsformen von Interferon beta-1a unterschiedliche Dosierungen angewendet. Daher wurde für subkutane Darreichungsformen eine DDD von täglich 18,86 μg festgelegt. Für intramuskuläre Darreichungsformen wurde die parenterale DDD der WHO von 4,3 μg zu Grunde gelegt.50

Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die subkutane DDD von Interferon beta-1a auf 14,14 mcg abzusenken, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.51

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

______49 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 50 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 51 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 81-84: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

89 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.10 Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren

Änderungsvorschlag Die DDD sollen an die Versorgungsrealität angepasst werden und die Kriterien für die Berechnung der DDD offengelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 50

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird ab 2008 unter: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppres- siva (L04), Immunsuppressiva( L04A) eine eigene Gruppe für Tumornekrose- faktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) einrichten.52

Die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beziehen sich auf die Behandlung der rheumatoiden Arthritis.53

Sachverhalt: Situation in Deutschland Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren werden im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex 2007 in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L0A), Tu- mornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) mit folgenden Tages- dosen klassifiziert: L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder DDD L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab 0,1 g P L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P

In Deutschland sind folgende Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)- Inhibitoren im Markt:

______52 Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/. 53 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und Richt- linien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.

90 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–2: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) ATC mit DDD im Fertig- Dosierungsempfehlung nach der Fachinfor- DDD- GKV-Arznei- arznei- mation zur Behandlung der rheumatoiden Berechnung mittelindex 2007 mittel Arthritis L04AB01, Enbrel® Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wö- 50 mg/7 Tage Etanercept 25 und chentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte = 7,14285 mg 7 mg P; 3 mg P 50 mg sich, dass 50 mg Enbrel, einmal wöchentlich Kinder DDD gegeben, sicher und wirksam sind. L04AB02; Remica- Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse 3mg x 70 kg Infliximab de® Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen KG/56 Tage 3,75 mg P weitere Infusionen mit einer Dosierung von = 3,75 mg 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. L04AB04; Adali- Humira® Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider 40mg/14 Tage mumab Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von = 2,85714 mg 2,9 mg P Humira 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird.

WIdO 2007

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beizubehalten.

Darüber hinaus sollte die DDD von Afelimomab sollte gelöscht werden, da in Deutschland kein Arzneimittel mit diesem Wirkstoff zugelassen ist und auch die WHO diesem Wirkstoff bisher keine DDD zugewiesen hat.54

L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder DDD L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P

Begründung Die zugewiesenen Tagesdosen entsprechen den Dosierungsempfehlungen der festgelegten Hauptindikation: Behandlung von rheumatoider Arthritis der in Deutschland im Markt befindlichen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)- Inhibitoren.

______54 Redaktionelle Anmerkung: Anakinra (L04AC03) wird weiterhin die bestehende WHO DDD von 0,1 g P zugewiesen. Diese DDD ist bereits seit 2006 in Deutschland amtlich.

91 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.11 Bisphosphonate

Änderungsvorschlag Für Etidronsäure, Clodronsäure, Pamidronsäure und Risedronsäure sollen die DDD der Monosubstanzen und der entsprechenden Kombinationen auf die Wirkstoffmenge der jeweiligen freien Säure bezogen werden.

Für Ibandronsäure sollen zusätzlich orale DDD zur Behandlung der Osteoporose (5 mg) und zur Behandlung der Tumorosteolyse (50 mg) aufgenommen werden.

Es sollen insgesamt folgende Änderungen in der Gruppe der Bisphosphonate vorgenommen werden:

Tabelle 9–3: Änderungsvorschläge Bisphosphonate ATC Bedeutung DDD im GKV-Arznei- DDD-Vorschlag mittelindex (Stand 30. April 2007) M05BA01 Etidronsäure 0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro 0,33 g O; 1,24 g P Dosis pro Behandlungszyklus Behandlungszyklus M05BA02 Clodronsäure 1,6 g O; 1,5 g P Dosis pro 0,68 g O; 1,27 g P Dosis pro Behandlungszyklus Behandlungszyklus M05BA03 Pamidronsäure 60 mg P Dosis pro Behand- 50,6 mg P Dosis pro Be- lungszyklus handlungszyklus M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O; 6 mg P Dosis pro Zusätzlich: 5 mg O zur Be- Behandlungszyklus; handlung der postmeno- 3 mg P Dosis pro Behand- pausalen Osteoporose und lungszyklus Osteoporose 50 mg O zur Behandlung der Tumorosteolyse M05BA07 Risedronsäure 5 mg O; 30 mg O Morbus 4,64 mg O; 27,8 mg O Paget Morbus Paget M05BB01 Etidronsäure und Cal- 0,4 g O bezogen auf 0,33 g O bezogen auf cium, Sequenzial- Etidronsäure Etidronsäure präparate M05BB02 Risedronsäure und 4,64 mg O bezogen auf Calcium, Sequenzial- Risedronsäure präparate (ATC noch Risedronsäure, Calcium 4,64 mg O bezogen auf nicht ver- und Colecalciferol, Risedronsäure geben) Sequenzialpräparate

WIdO 2007

92 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Unterlagen der Hersteller: 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46

Kombinationspräparate werden in einer eigenen ATC-Ebene klassifiziert: Bisphosphonate, Kombinationen (M05BB).55

Die DDD für Bisphosphonate beziehen sich auf die Behandlung der Osteoporo- se, wenn dies eine zugelassene Indikation ist. Die DDD für Clodronsäure, Pa- midronsäure, Zoledronsäure, parenterale Etidronsäure und parenterale Iban- dronsäure beziehen sich auf die Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkal- zämie. Da die Behandlungsdauer der intravenösen Therapiezyklen mit Bisphosphonaten zwischen 1 und 5 Tagen variiert, werden die DDD für die parenteralen Darreichungsformen nach der Dosis für den gesamten Zyklus festgelegt. Die DDD für die oralen Darreichungsformen, die vor allem im Rahmen der Erhaltungstherapie zum Einsatz kommen, werden nach der täglichen Dosis festgesetzt. Die DDD für Alendronsäure, Risedronsäure und orale Etidronsäure beruhen auf der Behandlung der Osteoporose. Die DDD für Tiludronsäure bezieht sich auf die Behandlung des Morbus Paget.56

Sachverhalt: Situation in Deutschland Zusätzlich zur internationalen Systematik erhalten hochdosierte orale Zuberei- tungen der Risedronsäure (30 mg pro Einzeldosis), die ausschließlich zur Be- handlung des Morbus Paget zugelassen sind, eine DDD von 30 mg. Für parenterale Zubereitungen der Ibandronsäure, die ausschließlich zur Behandlung der Osteoporose zugelassen sind, wurde eine DDD von 3 mg festgelegt. Die DDD bezieht sich auf einen Behandlungszyklus von 90 Tagen.57

______55 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 56 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo. 57 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn.

93 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–4: Bisphosphonate M05BA und M05BB Präparat Bestandteil nach Fach- Dosierungsempfehlung bezogen information auf M05BA01 Etidronsäure 0,4 g O (Osteoporose); 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus (Tumor-induzierte Hyperkalzämie)

Diphos® 1 TABL = 200 mg Etidronsäure, Morbus Paget: Die Tagesdosis beträgt im Allgemeinen Salz Dinatriumsalz (Natriumetidronat) 5 mg/kg Körpergewicht.

Didronel ® 1 TABL = 200 mg Etidronsäure, Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Dosie- Salz Dinatriumsalz (Natriumetidronat) rung ist 2 TABL Didronel (400 mg) pro Tag für 14 Tage.

M05BA02 Clodronsäure 1,6 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus (Tumor-induzierte Hyperkalzämie)

Ostac® 1 FTBL = 520 mg Clodronsäure, Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Die Säure Dinatriumsalz entspr. 649,7 mg Tagesdosis beträgt im Allgemeinen 2 FTBL. Im Einzelfall Clodronsäure, Dinatriumsalz kann eine höhere Tagesdosis – bis maximal 4 FTBL – 4 H2O notwendig sein.

M05BA03 Pamidronsäure 60 mg P Dosis pro Behandlungszyklus (Tumor-induzierte Hyperkalzämie)

Aredia® 1 IJFL = 15 mg/30 mg/60 mg/ Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: je Salz 90 mg Pamidronsäure, Dinatri- nach Ausgangswert der Kaliumkonzentration 15 mg bis umsalz 90mg bezogen auf das Dinatriumsalz als Gesamtdosis pro Behandlungsgang.

M05BA04 Alendronsäure 10 mg O (Osteoporose)

Fosamax® 1 TABL = 13,05 mg Natrium- Behandlung der Osteoporose: 1 TABL täglich. Säure alendronat 3 H2O (entspr. 10 mg Alendronsäure)

Fosamax® 70 1 TABL enthält das Äquivalent von Behandlung der Osteoporose: Eine 70 mg-TABL einmal Säure 70 mg Alendronsäure als wöchentlich. 91,37 mg Natriumalendronat 3 H2O

M05BA05 Tiludronsäure 0,4 g O (Morbus Paget)

Skelid® 1 TABL = 240 mg Tiludronsäure, Morbus Paget: orale Einmaldosis von 400 mg Tiludron- Säure Dinatriumsalz ½ H2O (entspre- säure (2 TABL) chend 200 mg Tiludronsäure)

M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O (Osteoporose); 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus (Tumor-induzierte Hyperkalzämie); 3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus (Osteoporose)

Bondronat® 1 IJFL = 2 mg/6 mg Ibandronsäu- Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Bei Säure Infusion re, als 2,25/6,75 mg Ibandronsäu- den meisten Patienten ist eine Einmaldosis von 4 mg re, Mononatriumsalz 1 H2O ausreichend,. Die höchste Dosis in klinischen Studien betrug 6 mg.

Bondronat® 1 FTBL = 50 mg Ibandronsäure Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Die Säure (als Ibandronsäure, Monona- empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg FTBL täglich. triumsalz 1 H2O)

Bonviva® 1 FTBL = 150 mg Ibandronsäure Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Dosis Säure (als Ibandronsäure, Mononatri- beträgt eine 150 mg FTBL einmal monatlich. umsalz 1 H2O)

Bonviva® 1 FSPR = 3mg Ibandronsäu- Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Dosie- Säure Injektion re(entspr. 3,375 mg Ibandronsäu- rung von Ibandronsäure beträgt 3 mg, alle 3 Monate. re, Mononatriumsalz 1 H2O) Fortsetzung …

94 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–4: Fortsetzung Bisphosphonate M05BA und M05BB

M05BA07, Risedronsäure 5 mg O (Osteoporose); 30 mg O (Morbus Paget)

Actonel® 1 FTBL = 30 mg Risedronsäure, Behandlung des Morbus Paget: Die empfohlene Tages- Salz 30 mg Mononatriumsalz entsprechend dosis beträgt 1 FTBL Aconel 30 mg. 27,8 mg Risedronsäure

Actonel 1 FTBL = 35 mg Risedronsäure, Behandlung der Osteoporose: 1 FTBL Actonel 35 mg Salz 35 mg u Mononatriumsalz (Risedronat) jede Woche. Kombipck. entspr 32,5 mg Risedronsäure

Actonel® 1 FTBL = 5 mg Risedronsäure, Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Tagesdo- Salz 5 mg Mononatriumsalz (Risedronat) sis beträgt 1 FTBL Actonel 5 mg. entspr 4,64 mg Risedronsäure

M05BA08, Zoledronsäure 4 mg P; Dosis pro Behandlungszyklus (Tumor-induzierte Hyperkalzämie)

Zometa® 1 IJFL = 4 mg Zoledronsäure Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Die Säure (wasserfrei) empfohlene Dosierung bei Hyperkalzämie beträgt 4 mg Zoledronsäure.

Aclasta® 1 IFJL = 5 mg Zoledronsäure Behandlung von Morbus Paget: Die empfohlene Dosis Säure (wasserfrei), entspr. 5,330 mg ist eine Infusion von 5 mg Zoledronsäure (wasserfrei). Zoledronsäuremonohydrat

M05BB01, Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate 0,4 g O bezogen auf Etidronsäure

Didronel Kit® 1 weiße TABL = 400 mg Etidron- Die empfohlene Dosierung ist 1x 1 weiße TABL (400 mg Salz säure, Dinatriumsalz (Natriume- Natriumetidronat) täglich für 14 Tage und anschlie- tidronat). ßend 1x 1 blaue TABL (500 mg Calcium) täglich für 1 blaue TABL = 1.250 mg Calci- 76 Tage. umcarbonat (entsprechend 500 mg Calcium)

M05BB02, Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate

Actonel® Eine hellorange FTBL = 35 mg Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist eine Actonel Salz 35 mg plus Risedronsäure, Mononatriumsalz 35 mg FTBL am ersten Tag, gefolgt ab dem zweiten Tag Calcium (Risedronat-Natrium), entspre- von täglich jeweils einer Calcium 500 mg FTBL für Filmtabletten chend 32,5 mg Risedronsäure. 6 Tage. Dieser siebentägige Zyklus wird dann jede Eine blaue FTBL = 1.250 mg Cal- Woche wiederholt. ciumcarbonat, entsprechend 500 mg Calcium.

M05BB03, Alendronsäure und Colecalciferol, 10 mg O bezogen auf Alendronsäure

FOSAVANCE® Eine TABL = 70 mg Alendronsäure Die empfohlene Dosierung beträgt eine Säure als Natriumalendronat 3 H2O (70 mg/70 Mikrogramm) TABL einmal wöchentlich. und 70 Mikrogramm (2.800 I.E.) Colecalciferol (Vitamin D3).

Fortsetzung …

95 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–4: Fortsetzung Bisphosphonate M05BA und M05BB Vorgeschlagener ATC M05BB04: Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol, Sequenzialpräparate

Actonel® plus Eine FTBL = 35 mg Mononatrium- Für Erwachsene ist die empfohlene Dosis eine Actonel Salz Calcium D risedronat (entsprechend 32,5 mg 35 mg TABL am ersten Tag, gefolgt von täglich einem 35 mg + Risedronsäure). Beutel Calcium/ Vitamin D3 für die nächsten 6 Tage. 1000 mg/880 Ein BTL Brausegranulat = Dieser siebentägige Zyklus wird anschließend jede I.E. 2.500 mg Calciumcarbonat (ent- Woche wiederholt, wobei stets mit einer Actonel sprechend 1.000 mg Calcium) 35 mg TABL begonnen wird. und 22 Mikrogramm (880 I.E.) Colecalciferol (Vitamin D3).

WIdO 2007

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen die festgelegten DDD, die sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen beziehen, beizubehalten. Weiterhin wird empfohlen, Ibandronsäure (M05BA06) zur Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie eine orale DDD von 50 mg sowie der Kombination von Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate (M05BB02) eine DDD von 5 mg oral und der Kombination von Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol, Sequenzialpräparate (M05BB04) eine DDD von 5 mg oral bezogen auf Risedronsäure zuzuweisen. Zur Behandlung der Osteoporose ist für Ibandronsäure-haltige Arzneimittel (M05BA06) bereits eine orale DDD von 5 mg festgelegt. Zusätzlich sollte der Hinweis aufgenommen werden, ob sich die DDD auf die Menge des eingesetzten Salzes oder der Säure bezieht.

Tabelle 9–5: Bisphosphonate M05BA und M05BB M05BA Bisphosphonate M05BA01 Etidronsäure 0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus bezogen auf das Salz der Etidronsäure M05BA02 Clodronsäure 1,6 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus bezogen auf die Säure der Clodronsäure M05BA03 Pamidronsäure 60 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bezogen auf das Salz der Pamidronsäure M05BA04 Alendronsäure 10 mg O bezogen auf die Säure der Alendronsäure M05BA05 Tiludronsäure 0,4 g O bezogen auf die Säure DER Tiludronsäure M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O Osteoporose; 50 mg O bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bei Osteoporose bezogen auf die Säure der Ibandronsäure Fortsetzung …

96 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–5: Fortsetzung Bisphosphonate M05BA und M05BB M05BA07 Risedronsäure 5 mg O; 30 mg O bei Morbus Paget bezogen auf das Salz der Risedronsäure M05BA08 Zoledronsäure 4 mg P; Dosis pro Behandlungs- zyklus bezogen auf die Säure der Zoledronsäure M05BB Bisphosphonate, Kombinationen M05BB01 Etidronsäure u. Calcium, 0,4 g O bezogen auf das Salz der Sequenzialpräparate Etidronsäure M05BB02 Risedronsäure u. Calcium, 5 mg O bezogen auf das Salz der Sequenzialpräparate Risedronsäure M05BB03 Alendronsäure u. Colecalciferol 10 mg O bezogen auf die Säure der Alendronsäure M05BB04 Risedronsäure, Calcium u. 5 mg O bezogen auf das Salz der Colecalciferol, Sequenzial- Risedronsäure präparate

WIdO 2007

Begründung Die festgelegten DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen. Für Ibandronsäure (M05BA06) ist ein Arzneimittel zur Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie in Deutschland im Markt, dass mit den bestehenden DDD bisher nicht abgebildet wurde. Zur Behandlung der Osteoporose wurde für Ibandronsäure (M05BA06) bereits eine orale DDD von 5 mg festgelegt.

9.2.12 Alfacalcidol

Änderungsvorschlag Die DDD des Wirkstoffs Alfacalcidol (A11CC03) soll in eine orale und eine parenterale DDD differenziert werden.

Unterlagen der Hersteller: 16

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff in die Gruppe Vitamine (A11), Vitamin A und D , inkl. deren Kombinationen (A11C), Vitamin D und Analoga (A11CC) ATC-Code A11CC03.

97 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Alfacalcidol wurde eine parenterale und eine orale DDD von 1 μg zugewiesen.58

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die parenterale DDD von Alfacalcidol abzusenken, abgelehnt. Eine Diffe- renzierung der DDD für parenterale und orale Darreichungsformen war bereits vorhanden.59

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

9.2.13 Trospiumchlorid

Änderungsvorschlag Die DDD von Trospium soll von 40 mg auf 45 mg oral angehoben werden.

Unterlagen der Hersteller: 7

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Trospium in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormo- ne(G), Urologika (G04), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologi- sche Spasmolytika (G04BD), ATC-Code G04BD09.

______58 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 59 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 88-89: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

98 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Trospium wurde eine orale DDD von 40 mg zugewiesen.60

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

9.2.14 Pegvisomant

Änderungsvorschlag Die parenterale DDD von Pegvisomant soll von 10 mg auf 20 mg angehoben werden.

Unterlagen der Hersteller: 8

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff in die Gruppe Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhor- mone und Insuline (H), Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga (H01), Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga (H01A), Andere Hypo- physenvorderlappenhormone und Analoga (H01AX), ATC-Code H01AX01.

Pegvisomant wurde eine parenterale DDD von 10 mg zugewiesen.62

______60 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 61 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 102-103: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

99 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

9.2.15 Leuprorelin

Änderungsvorschlag Die DDD der Depotinjektion von Leuprorelin in Höhe von 0,134 mg soll auf 0,267 mg erhöht werden.

Unterlagen der Hersteller: 25

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Leuprorelin in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Endokrine Therapie (L02), Hormone und verwandte Mittel (L02A), Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (L02AE), ATC-Code L02AE02.

Leuprorelin wurde eine parenterale DDD von 1 mg und eine parenterale DDD von 0,134 mg für die Depotinjektion zugewiesen.64

62 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 63 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 98-99: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf. 64 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo.

100 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Sachverhalt: Situation in Deutschland Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die DDD von Leuprorelin als Depotinjektion auf 0,25 mg anzuheben, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.65

Im Jahr 2007 sind weitere Arzneimittel mit dem Wirkstoff Leuprorelin in den deutschen Markt eingeführt worden. Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Leuprorelin zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakar- zinom sind in Deutschland mit folgenden Dosierungsempfehlungen zugelassen:

Tabelle 9–6: Leuprorelin (L02AE02) Fertigarznei- Darreichungsform und erreichbare Dosierungsempfehlung pro berechnete mittel Testosteronkonzentration Tag (bezogen auf Leupro- DDD relinacetat) Eligard 7,5 mg Lyophylisat und Lösungsmittel zur Einmal im Monat 7,5 mg 0,26786 mg Prostata-CA Herstellung einer Injektions- Leuprorelinacetat als subku- suspension tane Injektion. Der mittlere Testosteronspiegel nach 6 Monaten liegt bei 6,1 (+-0,4) ng/dL. Eligard Lyophylisat und Lösungsmittel zur Alle drei Monate 22,5 mg 0,26786 mg 22,5 mg Herstellung einer Injektions- Leuprorelinacetat als subku- Prostata-CA suspension. Der mittlere Testos- tane Injektion. teronspiegel nach 6 Monaten liegt bei 10,1 (+-0,7) ng/dL. Enantone Retardmikrokapseln und Suspensi- Einmal im Monat 3,75 mg 0,13393 mg Monats-Depot onsmittel Leuprorelinacetat subkutan Prostata-CA Bei wiederholter Gabe kommt es zu applizieren. Pubertas einer anhaltenden Senkung des praecox Testosteronspieges in den Kastrati- onsbereich. Trenantone Retardmikrokapseln und Suspensi- Dreimonatlich 11,25 mg 0,13393 mg Prostata-CA onsmittel Leuprorelinacetat. Mamma-CA Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspieges in den Kastrati- onsbereich. Fortsetzung …

______65 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 114-115: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.

101 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–6: Fortsetzung Leuprorelin (L02AE02) Fertigarznei- Darreichungsform und erreichbare Dosierungsempfehlung pro berechnete mittel Testosteronkonzentration Tag (bezogen auf Leupro- DDD relinacetat) Leuprone Implantat (biologisch abbaubar) Empfohlene Dosis beträgt 0,12857 mg HEXAL 1- Bei wiederholter Gabe kommt es zu 3,6 mg Leuprorelin als Ein- Monatsdepot einer anhaltenden Senkung des zeldosis alle 4 Wochen. Proststa-CA Testosteronspieges in den Kastrati- onsbereich. Leuprone Implantat (biologisch abbaubar) Empfohlene Dosis beträgt 0,05952 mg HEXAL 3 Mo- Bei wiederholter Gabe kommt es zu 5 mg Leuprorelin als Einzel- natsdepot einer anhaltenden Senkung des dosis alle 12 Wochen. Die Proststa-CA Testosteronspieges in den Kastrati- Behandlung sollte nicht ab- onsbereich. gebrochen werden sobald eine Remission oder Besse- rung erreicht wurde. Leupro San- Implantat (biologisch abbaubar) Die empfohlene Dosis beträgt 0,12857 mg doz1- Bei wiederholter Gabe kommt es zu 3,6 mg Leuprorelin als Ein- Monatsdepot einer anhaltenden Senkung des zeldosis alle 4 Wochen. Proststa-CA Testosteronspieges in den Kastrati- onsbereich. Leupro San- Implantat (biologisch abbaubar) Die empfohlene Dosis beträgt 0,05952 mg doz3- Bei wiederholter Gabe kommt es zu 5 mg Leuprorelin als Einzel- Monatsdepot einer anhaltenden Senkung des dosis alle 12 Wochen. Proststa-CA Testosteronspieges in den Kastrati- onsbereich.

WIdO 2007

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die WHO-DDD für Depotinjektionen mit Leuprorelin in Hö- he von 0,134 mg beizubehalten.

Begründung Die in Deutschland verfügbaren Depotinjektionen mit Leuprorelin entsprechen mehrheitlich in ihren Dosierungsempfehlungen für die einmonatliche Applika- tionsform der bestehenden DDD.

102 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.16 Bupropion

Änderungsvorschlag Bupropion soll in der Gruppe Andere Antidepressiva (N06AX) eine orale DDD von 0,15 g zugewiesen werden (siehe auch 8.1.6).

Unterlagen der Hersteller: 33

Bupropion wurde in der Gruppe Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit eine orale DDD von 0,3 g oral zugewiesen.66

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Bupropion sind in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen: Zur Unterstützung und Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patienten. Die Anfangsdosierung beträgt 150 mg einmal täglich während der ersten sechs Tage, diese wird ab Tag 7 auf 150 mg zweimal täglich heraufgesetzt.67

Zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täg- lich. Eine optimale Dosis wurde in klinischen Studien nicht ermittelt. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden.68

______66 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 67 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Zyban®. 68 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Elontril®.

103 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Bupropion in der Gruppe Andere Antidepressiva (N06AX) eine orale DDD von 0,15 g zuzuweisen. N06AX25 Bupropion 0,15 g O

Begründung Die orale DDD von 0,15 g entspricht der empfohlenen Dosierung in der zugelassenen Fachinformation des Arzneimittels.

9.2.17 Buprenorphin

Änderungsvorschlag Die transdermale DDD für Buprenorphin soll von 1,2 mg auf 0,7 mg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 35

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Buprenorphin in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02), Opioide (N02A), Oripavin-Derivate (N02AE), ATC-Code N02AE01.

Buprenorphin wurde eine parenterale, sublinguale und transdermale DDD von 1,2 mg zugewiesen.69

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland sind folgende transdermale Zubereitungen von Buprenorphin im Markt: Transtec PRO® in Abgaberaten von 35 μg/h, 52,5 μg/h und 70 μg/h.

In der Fachinformation werden folgende Anwendungs- und Dosierungs- empfehlungen gegeben: Mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen bei unge- nügender Wirksamkeit nicht-opioider Schmerzmittel. ______69 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo.

104 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Bei Patienten ohne vorherige Anwendung von Analgetika soll die Behandlung mit der niedrigsten Stärke des transdermalen Pflasters (35μg/h) begonnen werden. Bei Vorbehandlung mit oralem Morphin werden folgende Empfehlungen gegeben:

Tabelle 9–7: Fachinformation Transtec PRO® Vorbehandlung mit oralem Morphin Empfehlung: initiale Stärke von Buprenorphin 35μg/h 30-60 mg (entspricht 0,84 mg pro Tag) 52,5 μg/h 90 mg (entspricht 1,26 mg pro Tag) 70 μg/h 120 mg (entspricht 1,68 mg pro Tag) 140 μg/h 240 mg (3,36 mg pro Tag)

WIdO 2007

Norspan® ist in Abgaberaten von 5 μg/h, 10 μg/h und 20 μg/h auf dem Markt verfügbar.

In der Fachinformation werden folgende Anwendungs- und Dosierungsempfeh- lungen gegeben: Behandlung von starken Schmerzen, die auf Opioidanalgetika ansprechen und durch Nicht-Opioidanalgetika nur unzureichend behandelt werden können.

Als Initialdosis sollte die niedrigste Dosis 5 μg/h verwendet werden, für die Umstellung von anderen Opioiden wird ebenfalls empfohlen mit der niedrigsten Dosis (5μg/h) einzuleiten und während der Dosistitration nach Bedarf zu- sätzlich ein kurz wirksames Analgetikum anzuwenden.

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die derzeit gültige DDD von 1,2 mg für transdermale Zube- reitungen von Buprenorphin beizubehalten.

Begründung Die DDD von Buprenorphin wurden vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Relation zur gesamten Gruppe der Opioide festgelegt (z. B. Morphin:Buprenorphin=71,4) und stimmt mit dem angegebenen Dosie-

105 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

rungsverhältnis Morphin zu Buprenorphin in der Fachinformation von Transtec® überein.

9.2.18 Lumiracoxib

Änderungsvorschlag Für den Wirkstoff Lumiracoxib (ATC: M01AH06) soll eine orale DDD von 100 mg festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 37

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Lumiracoxib in die Gruppe Muskel- und Sklettsystem (M), Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (M01), Nichtsteroidale An- tiphlogistika und Antirheumatika (M01A), Coxibe (M01AH), ATC-Code M01AH06.70

2008 wird Lumiracoxib vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Me- thodology eine orale DDD von 0,1 g zugewiesen.71

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff ist in Deutschland für folgende An- wendungsgebiete zugelassen:

Behandlung von Symptomen bei aktivierter Arthrose des Knie- und Hüft- gelenks.

Empfohlen wird eine Dosierung von 100 mg einmal pro Tag.72

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Lumiracoxib eine orale DDD von 0,1 g festzulegen. M01AH06 Lumiracoxib 0,1 g O ______70 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo. 71 http://www.whocc.no/atcddd/. 72 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Prexige®.

106 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Begründung Die orale DDD von 0,1 g entspricht der empfohlenen Dosierung in der zugelassenen Fachinformation des Arzneimittels.

9.2.19 Dexketoprofen

Änderungsvorschlag Die orale DDD von Dexketoprofen soll von 75 mg auf 37,5 mg abgesenkt werden, wobei die zugrundeliegende Dosisberechnung auf eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag bezogen wird.

Unterlagen der Hersteller: 9, 28

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Dexketoprofen in die Gruppe Muskel- und Sklettsystem (M), An- tiphlogistika und Antirheumatika (M01), Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (M01A), Propionsäure-Derivate (M01AE), ATC-Code M01AE17.

Dexketoprofen wurde eine orale und parenterale DDD von 75 mg zugewiesen.73

Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur Dexketoprofen wird oral als Trometamol-Salz eingesetzt. Die Dosis wird als Base angegeben; 36,9 mg Dexketoprofen Trometamol ist nahezu äquivalent zu 25 mg Dexketoprofen. Übliche Dosierungen sind 12,5 mg alle 4 bis 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden; die tägliche Dosis sollte 75 mg nicht überschrei- ten.74

Sachverhalt: Situation in Deutschland Nach den Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Her- stellerempfehlung wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von zwölf Stunden pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt. Von dieser Regel wird je-

______73 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo 74 Ketoprofen. Martindale (2007): The complete drug reference. 35. edition, Pharmaceutical Press, London: 62.

107 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

doch abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie, erforderlich ist.75

Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An- trag, die orale DDD von Dexketoprofen auf 37,5 mg abzusenken, von der Ar- beitsgruppe abgelehnt.76

In der Fachinformation von Sympal® werden folgende Anwendungsgebiete und Dosierungsempfehlungen gegeben:

Symptomatische Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen wie Schmerzen des Bewegungsapparates, Regelschmerzen und Zahnschmerzen.

Entsprechend der Art und der Intensität des Schmerzes beträgt die empfohlene orale Dosis 12,5 mg alle 4 – 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden. Die tägliche Gesamtdosis sollte 75 mg nicht überschreiten.77

DDD-Berechnung: 12,5 mg x 6 (alle 4h) bis 12,5 mg x 4 (alle 6 h) = 50 mg – 75 mg oder 25 mg x 3 (alle 8 h) = 75 mg

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Entfällt.

M01AE17 Dexketoprofen 75 mg O,P

______75 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. 76 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 117-118: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf. 77 Fachinformation Sympal®.

108 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.20 Omalizumab

Änderungsvorschlag Die Darreichungsform der Tagesdosis für Omalizumab soll von parenteral auf subkutan spezifiziert werden.

Unterlagen der Hersteller: 38

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Omalizumab in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Andere Mittel bei obstruktiven Atem- wegserkrankungen zur systemischen Anwendung (R03D), Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung (R03DX), ATC-Code R03DX05.

Omalizumab wurde eine parenterale DDD von 16 mg zugewiesen.78

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Xolair® mit dem Wirkstoff Omalizumab ist in Deutsch- land für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

Als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Ju- gendlichen (ab 12 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma. Die Behandlung sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem IgE-vermittelten Asthma ausgegangen werden kann.

Die geeignete Dosierung und Behandlungsfrequenz wird anhand des vor Be- handlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts (kg) bestimmt. Pro Verabreichung können 75 – 375 mg Omalizumab in Form

______78 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo.

109 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

von 1 bis 3 Injektionen benötigt werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 375 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Es erfolgt der Hinweis, dass das Arzneimittel nur zur subkutanen An- wendung und nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden soll. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.79

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die Darreichungsform der DDD von parenteral auf subkutan zu spezifizieren.

R03DX05 Omalizumab 16 mg s.c.

Begründung Arzneimittel mit dem Wirkstoff Omalizumab sind nur für die subkutane Appli- kation vorgesehen.

9.2.21 Latanoprost

Änderungsvorschlag Die DDD für Latanoprost soll von 0,1 ml auf 0,0625 ml abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 11

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Latanoprost in die Gruppe Sinnesorgane (S), Ophthalmika (S01), Glaukommittel und Miotika (S01E), Prostaglandin-Analoga (S01EE), ATC-Code S01EE01. Latanoprost wurde eine DDD von 0,1 ml zugewiesen.

______79 Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Xolair®.

110 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Die DDD basieren auf den durchschnittlich empfohlenen therapeutischen Dosen und der Applikationsfrequenz. Eine Einzeldosis ist definiert als ein Tropfen (0,05 ml) je Auge und entspricht damit bezogen auf beide Augen 0,1 ml. Dies gilt auch für Kombinationen.80

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland befinden sich drei ophtalmische Präparate mit einem Wirkstoff aus der Gruppe der Prostaglandin-Analoga auf dem Markt:

Tabelle 9–8: Prostaglandin-Analoga S01EE Präparat Dosierungsempfehlung in der Fachin- DDD formation Xalatan® 1 Tropfen täglich in den Bindehautsack 0,1 ml Wirkstoff: des erkrankten Auges. 2,5 ml entsprechen Berechnung: Latanoprost etwa 80 Tropfen (1 Tropfen = 2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag 0,03125 ml). Reichweite 40 Tage, Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage. Travatan® Einmal täglich 1 Tropfen in den Binde- 0,1 ml Wirkstoff: hautsack des betroffenen Auges. 2,5 ml Berechnung: Travoprost entsprechen nach Anfrage etwa 100 2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag Tropfen (1 Tropfen = 0,025 ml). Reich- weite 50 Tage, Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage. Lumigan® Einmal täglich 1 Tropfen in das betrof- 0,1 ml Wirkstoff: fene Auge. 3 ml entsprechen nach Anfra- Berechnung: Bimatoprost ge ungefähr 100 Tropfen (1 Tropfen = 3 ml/28 Tage = 0,10714 ml/Tag 0,03 ml). Reichweite 50 Tage, Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage.

WIdO 2007

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die festgelegte DDD für Latanoprost von 0,1 ml beizubehalten.

Begründung Die festgelegte DDD entspricht den Richtlinien der DDD-Zuweisung und steht in Relation zu den festgelegten Tagesdosen der ebenfalls im Markt befindlichen Prostaglandin-Analoga. ______80 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und DDD-Festlegung. Oslo.

111 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

9.2.22 Latanoprost und Timolol

Änderungsvorschlag Der Kombination von Timolol und Latanoprost soll eine DDD von 0,06 ml zugewiesen werden.

Unterlagen der Hersteller: 12

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die Wirkstoffkombination Timolol und Latanoprost in die Gruppe Sinnesorgane (S), Ophthalmika (S01), Glaukommittel und Miotika (S01E), Beta-Adrenorezeptor- Antagonisten (S01ED), ATC-Code S01ED61.

Timolol und Latanoprost wurde keine DDD zugewiesen.

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland befinden sich drei ophtalmische Präparate mit der Kombination eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten und eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Prostaglandin-Analoga auf dem Markt:

______81 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATC- Klassifikation und DDD-Festlegung. Oslo.

112 9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD

Tabelle 9–9: Ophthalmische Kombinationen von Timolol mit Prostaglandin- Analoga Präparat Wirkstoffe Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Xalacom® Timolol und Latanoprost 1 Tropfen täglich in den Bindehautsack des erkrankten Auges. 2,5 ml entsprechen etwa 80 Tropfen (1 Tropfen = 0,03125 ml). Reichweite 40 Tage, Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage. Berechnung: 2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag DuoTrav® Timolol und Travoprost Einmal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen Auges. 2,5 ml entsprechen nach Anfrage un- gefähr 95 Tropfen (1 Tropfen = 0,0264 ml). Reichweite 47 Tage, Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage. Berechnung: 2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag Ganfort® Timolol und Bimatoprost Einmal täglich 1 Tropfen in das betroffene Auge. 3 ml entsprechen nach Anfrage ungefähr 100 Tropfen (1 Tropfen = 0,03 ml). Reichweite 50 Tage, Dauer der Haltbarkeit 28 Tage. Berechnung: 3 ml/28 Tage = 0,10714 ml/Tag

WIdO 2007

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Kombinationen von Timolol und Latanoprost, Timolol und Travoprost und Timolol und Bimatoprost jeweils eine DDD von 0,1 ml zuzuweisen und der Kombination von Travoprost und Timolol einen eigenen ATC-Code zuzuweisen.

S01ED61 Timolol und Lantanoprost 0,1 ml S01ED62 Timolol und Bimatoprost 0,1 ml S01ED63 Timolol und Travoprost 0,1 ml

Begründung Die DDD von 0,1 ml entspricht den Richtlinien der DDD-Zuweisung und den Dosierungsempfehlungen in den zugelassenen Fachinformationen.

113 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

10 Anhang

10.1 Unterlagen der Hersteller

1. BAH Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A07FA06 Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917 DDD -

Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 unter A06 Bei E. coli Stamm Nissle 1917 handelt es sich um ein natürliches humanes Darmbakterium, welches aufgrund seiner motilitätsfördernden Wirkung auf die Darmmuskulatur zur Behandlung der chronischen Obstipation zugelassen ist (Arzneimittel Mutaflor, Zul.-Nr.: 6091994.00.00; 6091994.01.00).

Sowohl in einer Vergleichsstudie mit Lactulose als auch in einer Placebo- kontrollierten Studie konnte die Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 bei chronisch obstipierten Patienten nachgewiesen werden. Die Therapie mit E. coli Stamm Nissle 1917 erwies sich als sehr gut verträglich und nebenwir- kungsarm. Diese Studienergebnisse sind aufgrund der stammspezifischen Ei- genschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 nicht auf andere probiotische Wirk- stoffe übertragbar. Ein solches Alleinstellungsmerkmal rechtfertigt die Neuauf- nahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 in die amtliche deutsche ATC-Klassifikation.

Der Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917 ist in verschiedenen europäischen Ländern für die Indikation „Chronische Obstipation“ zugelassen und dort zum Teil schon seit Jahrzehnten im Handel (Anlage 1). Er füllt eine therapeutische Lücke in der Behandlung der chronischen Obstipation, da er auch bei Kleinkin- dern, Säuglingen und Schwangeren eingesetzt werden kann und für Patienten mit bekannter Lactose-Unverträglichkeit eine geeignete Therapiealternative darstellt. Im Gegensatz zu vielen anderen Laxanzien besitzt E. coli Stamm Niss- le 1917 kein Abhängigkeitspotential. Der Nissle-Stamm ist mit nahezu allen Wirkstoffen, mit Ausnahme von bestimmten Antibiotika und Sulfonamiden

114 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

kombinierbar. Dadurch ergibt sich ein Therapievorteil gegenüber anderen La- xanzien insbesondere für multimorbide ältere Patienten.

In den nachfolgenden Ausführungen wird auf die Qualität und die Aussage- kraft der eingereichten Belege und auf die klinische Relevanz der Erkenntnisse auf dem Indikationsgebiet der chronischen Obstipation eingegangen:

1. Einordnung von E. coli Stamm Nissle 1917 in die ATC-Klassifikation Unter den E. coli-Bakterien gibt es hochpathogene, z. B. EHEC, apathogene ohne besondere Eigenschaften, z. B. den weltweit in wissenschaftlichen, mikro- biologischen Laboratorien am häufigsten gezüchteten E. coli-Stamm K12 und physiologische, z. B. E. coli Stamm Nissle 1917. Wie die moderne Molekular- biologie gezeigt hat, verfügt E. coli Stamm Nissle 1917 über besondere teilweise einzigartige biologische Eigenschaften, die für seine therapeutische Wirk- samkeit verantwortlich sind. Der Stamm Nissle 1917 ist durch moderne serolo- gische, biochemische und molekularbiologische Methoden als apathogen cha- rakterisiert. Er besitzt keine invasiven Eigenschaften, wird nicht resorbiert und ist somit nur in seinem natürlichen Habitat (Intestinaltrakt) anzutreffen. Der E. coli-Stamm Nissle 1917 besitzt motilitätsfördernde Eigenschaften die durch seine Stoffwechselprodukte, wie z. B. kurzkettige Karbonsäure, vermittelt werden. Der E. coli-Stamm Nissle 1917 ist deshalb von anderen E. coli-Bakterien abzugrenzen.

2. Klinische Erfahrungen zur Indikation chronische Obstipation Die therapeutische Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 in der Behand- lung der Obstipation ist in 2 randomisierten, kontrollierten Studien belegt. Sie entsprechen den Qualitätsvorgaben des Deutschen Netzwerkes Evidenzbasierte Medizin e.V. der auf Evidenz basierenden Medizin der Stufe I , d. h. es handelt sich hier um Studien mit einem modern angelegten Studiendesign und hohen Qualitätsanforderungen an die Studiendurchführung. Die Studienkonzeption folgt den aktuellen Richtlinien und Empfehlungen nationaler und internationaler Überwachungsbehörden und Fachgesellschaften sowie dem aktuellen Stand der klinischen Forschung auf diesem Indikationsgebiet. Dies betrifft auch die Studiendauer und die ausgewählte Patientenzahl, die anhand der statistischen Vorgaben zur Beurteilung der Wirksamkeit vor Studienbeginn festgelegt wird. Die Ergebnisse der GCP-gerecht durchgeführten Studien sind publiziert (Anla- gen 2 und 3). Die Publikationen sind in MEDLINE und EMBASE gelistet. Den Ergebnissen kommt eine klinische Relevanz zu.

115 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

2.1 Möllenbrink & Bruckschen, 1994 Diese Studie wurde mit einer E. coli Stamm Nissle 1917 behandelten Gruppe im Vergleich zu einer Placebo-Gruppe über 8 Wochen doppelblind, randomisiert in 2 Zentren durchgeführt. Die Studie imponiert vor allem dadurch, dass zunächst alle Patienten während einer 7tägigen Vorbereitungsphase einfach verblindet Placebo erhielten, da bekannt ist, dass Obstipierte stark auf Placebo reagieren. Es wurden nur diejenigen Patienten (N=70) in die Studie eingeschlossen, die in dieser „Placebo-Run-in-Phase“ nicht mehr als 2 spontane Stühle abgesetzt hatten. Die Patienten, die in die E. coli-Gruppe aufgenommen wurden, gaben an, im Mittel seit 18,1 Jahren obstipiert zu sein. In der Placebo-Gruppe wurde eine mittlere Erkrankungsdauer von 14,1 Jahren dokumentiert. Die Vorbereitungs- phase endete mit einer einmaligen Behandlung mit Bisacodyl, um bzgl. der Stuhlentleerung eine vergleichbare Ausgangslage zu schaffen. Eingesetzt wurden in der Verumgruppe „Mutaflor“-Kapseln mit E. coli-Stamm Nissle 1917, und zwar in den ersten 2 Tagen 3x2 Kapseln pro Tag, vom 3. Tag an 4 Kapseln zum Frühstück. Die Verabreichung der Placebo-Kapseln erfolgte analog. Inner- halb von 4 Wochen erhöhte sich in der E. coli-Gruppe die Stuhlfrequenz pro Woche signifikant annähernd auf das Doppelte gegenüber der Placebo-Gruppe. Während in der E. coli-Gruppe im Verlauf der nächsten Wochen eine weitere Steigerung der Stuhlfrequenz bis auf 6 zu verzeichnen war, fiel sie in der Pla- cebo-Gruppe auf 1,9 zurück. Nach der Methode „Therapieerfolgsorientiertes change over“ wurden jene Patienten auf die andere Studienmedikation (Placebo oder Verum) gesetzt, bei denen eine Wirkung innerhalb von 4 Wochen aus- geblieben war (<3 Stühle pro Woche). Placebo-Patienten, die zu E. coli Stamm Nissle 1917 wechselten, setzten nach weiteren 4 Therapiewochen durchschnittlich 5,15 Stühle pro Woche ab. Patienten, die von E. coli-Stamm Nissle 1917 zu Placebo wechselten, setzten im Mittel nach dieser Zeit weiterhin nur 2,5 Stühle pro Woche ab. In der Beurteilung der Verträglichkeit durch Arzt und Patient zeigte sich die E. coli Stamm Nissle 1917-Therapie nach 4 Wochen dem Place- bo signifikant überlegen.

2.2 Bruckschen & Horosiewicz, 1994 In der im parallelen Gruppenvergleich durchgeführten Monozenterstudie wurden Patienten (N=108) randomisiert einer Versuchsgruppe mit E. coli-Stamm Nissle 1917 (3x1 Mutaflor-Kapsel /Tag) oder einer Vergleichsgruppe mit Lactu- lose-Sirup (2x15 ml Sirup/Tag) zugeordnet. Die Studie begann mit einer 2wöchigen Umstellungsphase zum Absetzen der gebräuchlichen Laxanzien. Die bisherige Krankheitsdauer betrug in der E. coli-Gruppe im Mittel 20 Jahre und in der Lactulose-Gruppe 20,7 Jahre. In der darauf folgenden 12wöchigen Beo- bachtungsphase waren außer der Prüfmedikation keine weiteren Laxanzien

116 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

erlaubt. Die Stuhlzahl pro Woche erhöhte sich in der E. coli-Gruppe im Ver- gleich zur Lactulose-Gruppe. Unter E. coli-Stamm Nissle 1917 hatten 53 % der Patienten in der 14. Woche mehr als 6 Stühle, unter Lactulose dagegen nur 26 % der Patienten. Die Anzahl harter Stühle nahm in beiden Behandlungs- gruppen ab, während die Zahl der Stühle mit normaler Beschaffenheit anstieg. Außerdem wurden in der E. coli-Gruppe deutlich mehr Stühle mit normaler Konsistenz gezählt als in der Lactulose-Gruppe. Die „Leichtigkeit des Stuhl- gangs“ (kein Pressen) verbesserte sich gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant. Unerwünschte Ereignisse traten unter E. coli-Stamm Nissle 1917 weitaus weniger auf als unter Lactulose. Die unerwünschten Ereignisse wurden jedoch in beiden Behandlungsgruppen toleriert. In dieser randomisierten, kontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass durch E. coli Stamm Nissle 1917 oder Lactulose bei chronischer Obstipation ein vergleichbarer Erfolg zu erzielen ist, was die Parameter Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz und Leichtigkeit des Abset- zens der Stühle betrifft. Die Verbesserung dieser Parameter entspricht im Falle der Lactulose den in der Fachliteratur bereits publizierten Daten (Bass & Den- nis, 1981; Lederle et al., 1990). Die Tatsache, dass unter der Verabreichung von E. coli Stamm Nissle 1917 71 % weniger unerwünschte Ereignisse im Vergleich zur Lactulose-Gruppe registriert wurden, was als statistisch signifikant belegt werden konnte, demonstriert die gute Verträglichkeit und klinisch- pharmakologische Unbedenklichkeit von E. coli Stamm Nissle 1917.

2.3 Schütz E, 1989 In einer retrospektiven Erhebung wurde aus einer Gesamtdokumentation von 1074 Patienten bei 167 Ärzten die Wirksamkeit des E. coli-Stammes Nissle 1917 bei Patienten mit chronischer Obstipation (N=88) überwiegend mit „gut“ oder „sehr gut“ beurteilt. Die Studie ist publiziert (Anlage 4).

2.4 Krammer et al., 2006 In einer Anwendungsbeobachtung mit 3804 Patienten wurden 253 chronische obstipierte Patienten mit Mutaflor behandelt. Bei diesen Patienten verdoppelte sich die mittlere Anzahl der Stühle pro Woche (p<0,001). Gleichzeitig verbesserte sich die Konsistenz der Stühle (Anlage 5).

2.5 Pharmakologische Daten Die klinischen Ergebnisse stehen im Einklang mit in vitro-Versuchen, die am isolierten Rattenkolon durchgeführt wurden. Hierbei bewirkte zellfreier Über- stand eines mit dem E. coli-Stamm Nissle 1917 beimpften Kulturmediums eine Verstärkung der Kontraktionsamplituden des Colon descendens. Die von Vo- derholzer et al. (1997) gefundenen Ergebnisse weisen erstmals darauf hin, dass

117 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

eine Beeinflussung der Kolonmotilität auch durch Stoffwechselprodukte des E. coli-Stammes Nissle 1917 möglich ist, wodurch seine laxierende Wirkung er- klärbar wird. Das Rattenkolon eignet sich gut als Grundlagenmodell, da Laxan- zien bei Mensch und Ratte eine vergleichbare Wirkung entfalten (Forth et al., 1972, Yajima, 1985). Bisher wurde die bakteriell vermittelte Stimulation der propulsiven Kolonmotilität primär einer Proliferation der Darmbakterien, insbesondere nach ballaststoffreicher Ernährung, zugeschrieben, die zu einer Masse- zunahme im Darmlumen sowie einer vermehrten Durchgasung der Kotsäule und somit zu einer gesteigerten Stimulation der Druckrezeptoren führt (Schulze & Zunft, In: Schulze, J., Bock, W. (Hrsg.) Aktuelle Aspekte der Ballaststofffor- schung. 1993).

2.6 Bewertungen Die Gastro-Liga hat die Anwendung von E. coli-Stamm Nissle 1917 zur Be- handlung der chronischen Obstipation empfohlen (Hotz, Gastro-Liga 1997). Die motilitätsregulierende Wirksamkeit von E. coli-Stamm Nissle 1917 kann sich positiv auch auf Symptome des Reizdarmsyndroms auswirken. Dies ist Grund- lage für die Anwendung des Präparates beim Gas- oder Blähtyp (Hotz et al., 1999; Hotz & Madisch, 2001).

Die Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 ist mit bereits unter der ATC- Gruppe A06A aufgelisteten Laxanzien vergleichbar. E. coli Stamm Nissle 1917 zeigt im Gegensatz zu einer Vielzahl der auf dem Markt erhältlichen Laxanzien keinen Gewöhnungseffekt. Gewöhnungseffekte, stetiger Wechsel zwischen verschiedenen Laxanzien oder paralleler Einsatz mehrerer Präparate führt zu di- rekten, aber auch indirekten Kosten für das Gesundheitswesen. Die Studiener- gebnisse sind aufgrund der stammspezifischen Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 nicht auf andere probiotische Wirkstoffe übertragbar. Ein solches Alleinstellungsmerkmal rechtfertigt die Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 in die amtliche deutsche ATC-Klassifikation.

Es wird daher die Aufnahme des Wirkstoffes E. coli Stamm Nissle 1917 in die ATC-Klassifikation unter ATC-Code A06 beantragt. Alternativ könnte E. coli Stamm Nissle 1917 in eine neue noch zu bestimmende Kategorie A06Ax Mikrobielle Laxanzien eingruppiert werden.

Literaturangaben siehe Anlage.

118 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

2. BAH Seite 6 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A07FA06 Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917 DDD -

Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 unter A07E Bei E. coli Stamm Nissle 1917 handelt es sich um ein natürliches humanes Darmbakterium, welches für die Indikation Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa zugelassen ist (Arzneimittel Mutaflor, Zul.-Nr.: 6091994.00.00; 6091994.01.00).

Die vergleichbare Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 zu Mesalazin in der Remissionserhaltung der Colitis wird durch GCP-gerecht durchgeführte klinische Studien und durch Erkenntnisse zur antiphlogistischen Aktivität des Nissle-Stammes belegt. Diese Studienergebnisse sind aufgrund der stammspezifischen Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 nicht auf andere probiotische Wirkstoffe übertragbar. Ein solches Alleinstellungsmerkmal rechtfertigt die Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 in die amtliche deutsche ATC-Klassifikation.

Der Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917 ist in verschiedenen europäischen Länder für die Indikation Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa zugelassen und dort zum Teil schon seit Jahrzehnten im Handel (Anlage 7). Er füllt eine therapeutische Lücke in der Behandlung der Colitis, da er auch bei Kleinkin- dern, Säuglingen und Schwangeren eingesetzt werden kann und für Patienten mit bekannter Salizylat-Unverträglichkeit eine geeignete Therapiealternative darstellt.

119 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

se einzigartige biologische Eigenschaften, die für seine therapeutische Wirk- samkeit verantwortlich sind. Der Stamm Nissle 1917 ist durch moderne serolo- gische, biochemische und molekularbiologische Methoden als apathogen cha- rakterisiert. Er besitzt keine invasiven Eigenschaften, wird nicht resorbiert und ist somit nur in seinem natürlichen Habitat (Intestinaltrakt) anzutreffen. Der E. coli-Stamm Nissle 1917 besitzt antagonistische und immunmodulatorische Ei- genschaften, die, unterstützt durch verschiedene Fitnessfaktoren, die sein Durchsetzungsvermögen gegenüber pathogenen oder potentiell-pathogenen Keimen fördern, seine Wirksamkeit vermitteln. Der E. coli-Stamm Nissle 1917 ist deshalb von anderen E. coli-Bakterien abzugrenzen.

2. Klinische Erfahrungen zur Indikation Colitis Die therapeutische Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 in der Behand- lung der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn ist in 4 verschiedenen klinischen Studien belegt worden (Kruis et al., 2004; Rembacken et al., 1999; Kruis et al., 1997; Malchow, 1997 (Anlagen 8 bis11). Die Publikation der Ergebnisse erfolgte in hochrangigen, internationalen „peer-reviewed“ Journals. Alle Publi- kationen sind in MEDLINE und EMBASE gelistet. Es zeigt sich eine mit Mesala- zin äquivalente Wirksamkeit und ein Prednisoloneinsparungseffekt. Die Ergeb- nisse der GCP-gerecht durchgeführten Studien sind als klinisch relevant einzu- stufen. Sie entsprechen den Qualitätsvorgaben des Deutschen Netzwerkes Evi- denzbasierte Medizin e.V. der auf Evidenz basierenden Medizin der Stufe I, d. h. es handelt sich hier um Studien mit einem modern angelegten Studiende- sign und hohen Qualitätsanforderungen an die Studiendurchführung. Die Stu- dienkonzeption folgt den aktuellen Richtlinien und Empfehlungen nationaler und internationaler Überwachungsbehörden und Fachgesellschaften sowie dem aktuellen Stand der klinischen Forschung auf diesem Indikationsgebiet. Dies betrifft auch die Studiendauer und die ausgewählte Patientenzahl, die anhand der statistischen Vorgaben zur Beurteilung der Wirksamkeit vor Studienbeginn festgelegt wird. In den Studien zeigt sich eine mit Mesalazin äquivalente Wirk- samkeit und ein Prednisoloneinsparungseffekt. Diese Ergebnisse sind für die tägliche Praxis von großer Bedeutung, Sowohl für den Patienten als auch für den Kliniker stellt der E. coli-Stamm Nissle 1917 ein wirksames und gleichzeitig nebenwirkungsarmes Präparat dar, wodurch eine therapeutische Lücke in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen geschlossen werden kann. Um die Überlegenheit eines innovativen Präparates in der Therapie zu zeigen, ist nicht der direkte Vergleich mit einem Placebo sondern mit der verfügbaren Standardtherapie notwendig. Nur dieser direkte Vergleich führt zu weitreichenden Informationen für die klinische Anwendung. Dies ist in der Langzeitanwendung besonders wichtig, da Mesalazin und Prednisolon ein nicht

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zu unterschätzendes Nebenwirkungsrisiko aufweisen können. Für den E. coli- Stamm Nissle 1917 bestehen diese Bedenken nicht. Die Patienten werden weniger belastet, das Risiko für das Auftreten therapiebedürftiger Nebenwirkungen wird reduziert und die Lebensqualität der Patienten gesteigert. Der Patienten- nutzen kann insgesamt als bedeutsam eingestuft werden.

Zusammenfassend kann zur Behandlung der Colitis gesagt werden, dass mehrere Studien zur Remissionserhaltung durchgeführt wurden. Die Studien zur Re- missionserhaltung sind sowohl bezüglich Studiendesign als auch Gruppengröße und Durchführung unter GCP-Gesichtspunkten geplant und durchgeführt worden. Sie belegen, dass E. coli-Stamm Nissle 1917 gleich gut wirksam ist wie die aktuelle Standardtherapie mit Mesalazin.

2.1 Weitere klinische Erfahrungen Auch bei anderen Formen der Colitis, z. B. der pseudomembranösen (Anlage 12) oder kollagenen Colitis (Anlage 13), sowie bei therapieresistenten Fällen (Anlagen 14 und 15), konnte eine erfolgreiche therapeutische Wirksamkeit des E. coli Stammes Nissle 1917 beobachtet werden. In einer Anwendungsbeobach- tung wurde die Wirksamkeit des E. coli-Stammes Nissle 1917 bei Patienten mit Colits ulcerosa oder Morbus Crohn (N=415) überwiegend (76,1 %) mit „gut“ oder „sehr gut“ beurteilt (Anlage 16). Alle diese Publikationen sind in MEDLINE und EMBASE gelistet.

3. Pharmakologische/ Pathophysiologische Erkenntnisse 3.1 Bedeutung der Darmflora in der Äthiopathogenese der CED Die Äthiopathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist bis heute nur teilweise aufgeklärt. Bei der Colitis ulcerosa scheint eine genetische Prä- disposition, verschiedene Umweltfaktoren sowie eine immunologische Fehl- steuerung des intestinalen Immunsystems gegenüber der eigenen Darmflora eine wichtige Rolle zu spielen. Nach heutigen Erkenntnissen ist der Verlust der oralen Toleranz gegenüber der eigenen, intestinalen Bakterienflora maßgeblich verantwortlich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung der Krankheitsakti- vität chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Campieri & Gionchetti, 2001; Madsen et al., 1999; Sellon et al., 1998; Sadlack et al., 1993; Rath et al., 1996; Duchmann et al., 1995; Sartor, 1997a,b). So manifestiert sich die mukosale Entzündung vornehmlich an Orten erhöhter Bakterienkonzentration (terminales Ileum, Colon). Experimentelle Daten bestätigen, dass z. B. in immundefizienten (IL-10-ko) gnotobiotischen Mäusen eine spontane Colitis nicht auftritt. Werden diese Tiere dann unter normalen, konventionellen Bedingungen gehalten, wird häufig das Auftreten einer spontanen Colitis beobachtet (Sellon et al., 1998;

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Bhan et al., 2000). Ein bestimmtes Bakterium konnte bisher nicht als alleinige Ursache der Colitis ulcerosa identifiziert werden (Sartor, 1997a). Re- Kolonisierungsexperimente mit keimfreien Tieren zeigten, dass nicht alle Bak- terienstämme gleichermaßen in der Lage sind, eine Colitis zu induzieren und aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz zu Gesunden lassen sich bei Colitis-ulcerosa- Patienten vermehrt pathogene und potentiell-pathogene Darmkeime wie Kleb- siella, Enterobacter, Proteus und Pilze nachweisen (Haralambie, 1991; Burke & Axon, 1988). Der E. coli-Stamm Nissle 1917 ist in der Lage, bei Colitis ulcerosa-Patienten in Remission die mukosale Besiedlung des Colons mit Bakterien zu reduzieren (Swidsinski et al., Gastroenterology 2000, Abstract). E. coli Nissle 1917 hemmt das Eindringen von verschiedenen pathogenen invasiven Bakteri- en, wie Salmonellen, Shigellen, enteroinvasive E. coli, Listerien, Yersinien und Legionellen (Oelschlaeger et al., 2001, Altenhoefer et al., 2004) sowie adhärent- invasiven E.-coli-Stämmen von Morbus-Crohn-Patienten (Boudeau et al., 2003) in humane Epithelzellen in der Zellkultur.

3.2 Antiphlogistische Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 (EcN) In-vitro-Versuche mit verschiedenen Zelllinien haben gezeigt, dass gramnega- tive und grampositive Mikroorganismen sehr unterschiedliche Wirkungen auf die Expression von immunologischen Botenstoffen, wie z. B. Interleukine, aus- üben können (Cross et al., 2004, Otte & Podolsky, 2004, Ukena et al., 2005, Helwig et al., 2006). Der E. coli Stamm Nissle 1917 besitzt ausgeprägte anti- entzündliche Wirkungen. Versuche mit HCT-15-Epithelzellen (Maeda et al., 2004) haben gezeigt, dass EcN in dieser Zelllinie die durch TNF-ß induzierte IL- 8-Produktion dosisabhängig hemmt. In-vitro-Untersuchungen mit mononukle- ären Zellen aus menschlichem peripheren Blut haben gezeigt, dass durch Kon- takt mit EcN bzw. EcN-Zellextrakten oder -fragmenten die Synthese des anti- inflammatorischen Botenstoffs Interleukin-10 (IL-10) angeregt wird (Helwig et al., 2006). EcN synthetisiert Signalstoffe, die den Zellzyklus von peripheren T-Lymphozyten anhalten und deren Zellexpansion hemmen (Sturm et al., 2005). Dadurch wird in-vivo eine Neurekrutierung aktiver T-Zellen von der Peripherie in den Intestinaltrakt unterbunden. Auf die T-Zellen des Darmim- munsystems hat EcN demgegenüber keine Wirkung. Des Weiteren moduliert EcN die intestinale Immunantwort über eine differenzielle Regulation von Toll- like Rezeptoren, Adaptormolekülen, der COX-2-Expression und der Synthese antimikrobieller Peptide, wie z. B. Defensine (Wehkamp et al., 2004, Otte et al., 2005a, 2005b; Schlee et al., 2007). E. coli Stamm Nissle 1917 zeigt in Tiermo- dellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) keine proinflam- matorischen Wirkungen (Waidmann et al., 2003, Bohn et al., 2006). In weiteren Tiermodellen für CED kam es durch orale Verabreichung von EcN sogar zu

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entzündungshemmenden Effekten (Schultz et al., 2004, Kamada et al., 2005, Grabig et al., 2006, Kokesova et al., 2006). In einem in-vivo-Tiermodell für chronische intestinale Entzündungen verringerte die orale Verabreichung von E. coli Nissle 1917 die makro- und mikroskopischen Gewebsschäden und hemmte die Infiltration von Monozyten und polymorphkernigen Lymphozyten in die Kolonmukosa (Kamada et al., 2005).

4. Bewertungen Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselstörungen (DGVS) dokumentiert in ihrem Konsensuspapier 2004 (Anlage 17) die remissionserhal- tende Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 bei Patienten mit Colitis ulcerosa mit der bestmöglichen Empfehlungsstärke A. In einem gemeinsamen Aktionsprogramm heben 10 führende Gastroenterologen und die Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV e.V.) die Bedeutung der The- rapie mit E. coli Stamm Nissle 1917 in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen hervor und stellen dieses als ein unverzichtbares Medika- ment in der Arzneimittelversorgung der Betroffenen dar (Anlage 18). Die moderne Molekularbiologie hat zu neuen Erkenntnissen geführt, sodass die Thera- pie mit lebenden Mikroorganismen wieder an Bedeutung gewinnt. Darüber hinaus äußern Patienten immer wieder ihren Wunsch nach einer nebenwirkungsarmen und gleichzeitig wirksamen Therapie mit dem natürlichen Wirk- stoff E. coli Stamm Nissle 1917.

5. Rechtsprechung Der Gemeinsame Bundesausschuss in der Vertragsärztlichen Versorgung (G-BA) hat in seiner indikationsbezogenen Wirkstoffliste (gemäß § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V) alle nicht-verschreibungspflichtigen Arzneimittel aufgenommen, die bei der Behandlung schwerwiegender Erkrankungen als Therapie- standard gelten und deren entsprechender therapeutischer Nutzen dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechen. Gemäß diesem Verfahren ist der Wirkstoff E.-coli-Stamm Nissle 1917 für die folgende Indikation zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen ausnahmsweise verord- nungsfähig (§ 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V):

_16.4.13 E.-coli-Stamm Nissle 1917 zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der Remissionsphase bei Unverträglichkeit von Mesalazin“.

6. Schlussfolgerungen Auch Kinder sind zunehmend von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen betroffen. In einer offenen Studie wurde Mutaflor erfolgreich bei Kindern und

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Jugendlichen mit Colitis ulcerosa eingesetzt (Anlage 19). Im Gegensatz zu E. coli Stamm Nissle 1917 sind Standardtherapeutika mit chemisch definierten Substanzen bei diesem Patientenklientel oftmals nur eingeschränkt einsetzbar. In diesem Zusammenhang ist auf das jeweilige Nebenwirkungsprofil der bisher eingesetzten Arzneistoffe in der Remissionserhaltung hinzuweisen. Die Anwen- dung von z. B. Salizylaten in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kleinkin- dern wird in den jeweiligen Fachinformationen unter dem Punkt „Gegenanzei- gen“ näher erläutert. Oftmals wird auch auf eine begleitende Kontrolle von Blutwerten unter der Therapie hingewiesen. Bei Eltern mit Kindern ist auf Grund der genannten Nebenwirkungen die Akzeptanz häufig geringer als bei einer nebenwirkungsarmen Therapie mit E. coli Stamm Nissle 1917. Es ist darauf hinzuweisen, dass die aus dem Klinikalltag heraus bekannten Unverträg- lichkeiten von Patienten gegenüber Salizylaten ein nicht zu vernachlässigendes Problem darstellen. In der remissionserhaltenden Therapie hatte sich zu Sulfa- salazin bzw. 5-Aminosalizylaten bisher keine Alternative etablieren können. Mit E. coli Stamm Nissle 1917 ist eine solche Alternative vorhanden. E. coli Stamm Nissle 1917 füllt als ein nebenwirkungsarmes Medikament eine therapeutische Lücke. Dies wirkt einer mangelnden Arzneimittelversorgung der Be- völkerung entgegen. Unter sozioökonomischen Gesichtspunkten erweisen sich die im Vergleich zu anderen auf diesem Indikationsgebiet angewendeten Sub- stanzen niedrigeren Tages-Therapiekosten unter E. coli Stamm Nissle 1917 ge- genüber Mesalazin als volkswirtschaftlicher Vorteil, da diese, zusammen mit der ausgesprochen niedrigen Nebenwirkungsrate und den daraus resultierenden verminderten indirekten Kosten die gesetzlichen Krankenkassen entlasten. Ge- ringe Nebenwirkungsrate und niedrige Therapiekosten stellen sozioökonomi- sche Vorteile gerade bei der Behandlung chronisch kranker Patienten dar.

Es wird daher die Aufnahme des Wirkstoffes E. coli Stamm Nissle 1917 in die ATC-Klassifikation unter ATC-Code A07E beantragt. Alternativ könnte E. coli Stamm Nissle 1917 in eine neue noch zu bestimmende Kategorie A07EE Mikrobielle Antiphlogistika eingruppiert werden.

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3. BAH Seite 9 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A07EC01 Wirkstoff Sulfasalazin DDD 2 g O, R; Standarddosis: 1 Klysma

Änderung der DDD-Angabe für Sulfasalazin Es wird die Änderung der DDD-Angabe für Sulfasalazin von 2 g O, R; Stan- darddosis: 1 Klysma auf 2 g O, R beantragt.

Da der Wirkstoff Sulfasalazin (Anlage 21) in der entsprechenden Darreichungs- form bereits seit mehreren Jahren sowohl im Offizin als auch im Klinikbereich nicht mehr verfügbar ist, kann der Zusatz Standarddosis: 1 Klysma gelöscht werden.

4. BAH Seite 9 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A11CC07 Wirkstoff Paricalcitol DDD -

Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Paricalcitol Es wird die Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Paricalcitol von 1 μg beantragt.

Die publizierte Datenlage ist ausreichend, um eine DDD für Paricalcitol bestimmen zu können. Die Erhaltungsdosis beträgt 2 – 3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche), um den Parathormon (PTH)-Wert im Zielbereich nach Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) aufrecht zu erhalten. Dies entspricht einer DDD von 1 μg.

Begründung Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die Anpassung von

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DDD-Angaben an die Angaben zur Dosierung in den amtlichen Fachinformati- onen, wobei im Rahmen der Dosierangaben der Fachinformation auch Beson- derheiten der Versorgung berücksichtigt werden, soweit hierzu valide Daten vorliegen (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen, Amtliche deutsche Fassung 2006, S. 3). Zu Paricalcitol liegen valide Daten vor, die zeigen, dass eine DDD von 1 μg sachgerecht ist.

Die DDD sind ein maßgebliches Steuerungsinstrument der Arzneimittelverord- nung in der GKV. Als solches bilden Sie z. B. den Anknüpfungspunkt zur Bo- nus-Malus-Regelung (§ 84 Abs. 7a SGB V) und sollen Eingang in die Arznei- mittelrichtlinien finden (§ 92 Abs. 2 SGB V). Außerdem stellen die DDD einen Bezugspunkt für Wirtschaftlichkeitsinformationen dar, welche Krankenkassen und Kassenärztliche Vereinigungen (KVen) gegenüber Vertragsärzten abgeben (§ 73 Abs. 8 S. 1-5 SGB V). Auf Basis dieser gesetzlichen Bestimmungen ist es um so wichtiger, dass die DDD die Versorgungssituation in Deutschland be- rücksichtigt sowie sachgerecht und korrekt festgesetzt wird. Gemäß WHO- Definition richtet sich die DDD (defined daily dose) nach der Erhaltungsdosis. Dies ist die Menge des Wirkstoffes, die täglich neu zugeführt werden muss, um die Sättigungsdosis und den therapeutischen Effekt zu erhalten. Die mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt bei Paricalcitol 2 – 3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche) zur Erhaltung von PTH-Werten im Zielbereich nach K/DOQI, was einer DDD von 1 μg entspricht.

Nach § 73 Abs. 8 S. 6 SGB V gilt für die DDD der vom DIMDI im Auftrag des BMG herausgegebene ATC/DDD-Index; dieser ist für einen Stichtag zu erstellen und in geeigneten Zeitabständen, im Regelfall jährlich, zu aktualisieren (§ 73 Abs. 8 S. 6 SGB V). Von der WHO übernommene DDD sind bei Bedarf an die besondere Situation in Deutschland anzupassen. Für Paricalcitol ist bislang durch die WHO keine DDD veröffentlicht worden. Auch im deutschen ATC/DDD-Index ist für Paricalcitol keine DDD ausgewiesen. Da der „Arzneiver- ordnungsreport“ eine nicht sachgerecht ermittelte DDD verwendet, wird zur Erlangung von Rechtssicherheit die Vergabe einer offiziellen DDD auf Basis der unten erläuterten medizinisch-wissenschaftlichen, validen Datenlage beantragt. Die im „Arzneiverordnungsreport“ für Paricalcitol veröffentlichte DDD bezieht sich nicht –wie in der DDD-Definition vorgegeben– auf die in Deutschland üb- liche mittlere Erhaltungsdosis für Paricalcitol, sondern auf die in der US- amerikanischen Fachinformation angegebene, signifikant höhere, maximal zulässige Dosis. Als Folge dieses Fehlers werden im „Arzneiverordnungsreport 2006“ für das Arzneimittel Zemplar nicht sachgerechte Tagestherapiekosten angegeben, die in der Realität weit niedriger liegen. Der Report hat auch nicht

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berücksichtigt, dass die DDD-Angaben „an die Besonderheiten der Versor- gungssituation in Deutschland“ anzupassen (vergleiche oben, dazu § 73 i.V.m. § 92 SGB V) sind.

Als unmittelbare Folge der vorgenannten unsachgemäßen DDD-Berechnung hat z. B. die KV Nordrhein für das Arzneimittel Zemplar sehr hohe DDD-Kosten kalkuliert und Zemplar daraufhin auf die so genannte Me-too-Liste genommen. Als Konsequenz kann die Verordnung von Zemplar für Kassenärzte in Nord- rhein unter bestimmten Umständen Regresse nach sich ziehen. Deshalb ist eine offizielle DDD-Angabe für Paricalcitol erforderlich.

Ein staatliches Informationshandeln, wie es durch die DDD-Bezifferung im ATC/DDD-Index geschieht, muss sachlich richtig sein (vergleiche BverfGE 105, 252 – „Glykol“). Dies gilt im besonderen Maße für die DDD, weil diese – wie vorerwähnt – wichtige Eingangsgröße für verschiedene Arzneimittelverord- nungs-Steuerungsinstrumente des SGB V ist. Wegen der fehlerhaften Angabe des Arzneiverordnungsreports, die unkritisch für viele Steuerungsmechanismen übernommen wird, entsteht ein sachlicher Korrekturbedarf. Dies gilt umso mehr, als die „inoffizielle“ und nicht zutreffende DDD für Paricalcitol aus dem Arzneiverordnungsreport eine faktische Vorwirkung auch für andere GKV- Steuerungsmechanismen entfalten könnte. Eine sachlich geeignete, verhältnis- mäßige und damit ermessensgerechte Korrektur kann in dieser Situation nur dergestalt erfolgen, dass durch eine amtliche DDD gemäß § 78 Abs. 8 S. 6 SGB V eine allgemeinverbindliche und verlässliche Ausgangsgröße festgelegt wird. Eine solche Korrektur entspräche auch der Intention des Gesetzgebers, wonach die Tagestherapiekosten (auf DDD-Basis) eine sachgerechte Messgröße für die Wirtschaftlichkeit darstellen und die Verordnungskosten differenziert abbilden sollen (Bundestags-Drucksache 16/194, S.10).

Medizinisch-wissenschaftliche Erläuterung Paricalcitol (in Deutschland unter dem Handelsnamen Zemplar 5 Mikro- gramm/ml Injektionslösung seit April 2005 auf dem Markt) ist zugelassen zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patien- ten mit chronischem Nierenversagen, die hämeodialysepflichtig sind. Das Ziel einer Behandlung dieser Erkrankung ist die Reduktion erhöhter Parathor- monspiegel zur Verhinderung einer Hyperplasie der Parathyroidea, Verbesse- rung der Knochengesundheit und Verhinderung von extraossären Calcifizie- rungen. Als Zielbereich für das Parathormon (PTH) bei dialysepflichtigen Pati- enten geben die K/DOQI-Leitlinien einen Bereich von 150 – 300 pg/ml an (An- lage 22). Entsprechend der deutschen Zulassung wird Paricalcitol in Abhängig-

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keit von der Schwere der Erkrankung, d. h. der Höhe des initialen PTH-Spiegels dosiert, und zwar basierend auf der Formel Initialdosis Paricalcitol (μg) = PTH (pg/ml)/80. Im Verlauf der Behandlung wird die Dosis dann entsprechend der Verläufe von Calcium und Phosphat im Serum sowie der PTH-Senkung angepasst (Anlage 23). Hierbei kommt es in den allermeisten Fällen zur Dosisreduk- tion. Dem entsprechend sollte als DDD nicht eine Initialdosis, sondern diejenige Dosis, welche nach einer gewissen Behandlungsdauer und Erreichen des Ziel- PTH benötigt wird, verwendet werden. Entsprechende klinische Daten werden hierzu im Folgenden präsentiert.

In einer Studie von Llach et al. (Anlage 24) wurden Calcitriol resistente Patien- ten (durchschnittliche letzte Calcitriol-Dosis 3,2 ± 1,6 μg/Dialyse; mittleres iPTH 901 ± 58 pg/ml) mit Paricalcitol behandelt. Über den 16-monatigen Beo- bachtungszeitraum verringerte sich die notwendige Dosis kontinuierlich. Nach 12 Monaten betrug die mittlere Dosis 2 μg bzw. 4 μg pro Dialyse und erreichte nach 16 Monaten Mittelwerte zwischen 1,5 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert zwischen 600 und 800 pg/ml) und 3 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert von über 800 pg/ml, respektive). Dies entspricht einer DDD von 0,6 bzw. 1,3 μg. Die zu diesem Zeitpunkt verabreichte Dosis ist als Erhaltungsdosis (entsprechend der WHO-DDD-Definition) zu betrachten, da zu diesem Zeitpunkt keine wesentliche Dosisänderung bzw. Änderung des PTH-Spiegels mehr im Vergleich zu den jeweiligen Werten nach 12 Monaten erfolgt war und der PTH-Wert im K/DOQI-Zielbereich lag.

Eine Studie von Tentori et al. (Anlage 25) untersuchte die Mortalität an insgesamt 7.331 Hämodialyse-Patienten, welche nach Beginn der Dialysepflicht initial mit verschiedenen aktivierten Vitamin D-Präparaten (Calcitriol, Doxercalci- ferol und Paricalcitol) behandelt wurden. 2.087 Patienten wurden mit Paricalci- tol behandelt. Der durchschnittliche PTH-Wert in dieser Gruppe lag vor der Paricalcitol-Gabe bei 318 pg/ml. Die durchschnittliche Wochendosis von Pari- calcitol innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn der Therapie betrug 7,5 μg/Woche. Da bei diesen Patienten der PTH-Wert mit 318 pg/ml bereits fast den empfohlenen K/DOQI-Bereich erreicht hatte, erscheint es gerechtfertigt, die Wochendosis von 7,5 μg als eine weitere Näherung für die DDD zu betrachten. Nach dieser Studie ergibt sich somit eine DDD von 1,1 μg.

In einer Arbeit von Teng et al. (Anlage 26) wurden in der Gruppe der 29.021, nicht mit Vitamin D-Präparaten vorbehandelten Patienten, die Paricalcitol erhielten, über die jeweilige Studiendauer gemittelte Paricalcitol-Dosen von 4,2 ± 2,5 μg (3 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie), 4,3 ± 2,7 μg (6 Mona-

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te nach Beginn der Paricalcitol-Therapie) und 4,3 ± 2,8 μg (12 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie) pro Dialyse ermittelt. Auch wenn in dieser Studie ein breites Spektrum initialer PTH-Werte vorlag und die so ermittelte Dosis keine Erhaltungsdosis darstellt (da immer über alle verabreichten Dosen im jeweiligen Zeitraum gemittelt wurde), ergibt der auf Basis der Dosis pro Dia- lyse nach 12 Monaten (4,3 μg) ermittelte Wert von 1,8 μg/Tag einen Wert, der von den anderen oben ermittelten DDD-Werten nicht stark abweicht. Bedenkt man zusätzlich, dass sehr wahrscheinlich bei einer großen Zahl von Patienten auf Grund des PTH-Abfalls die Dosis über den Studienzeitraum reduziert wurde, ist es realistisch anzunehmen, dass die tatsächliche Erhaltungsdosis noch niedriger liegt.

5. BAH Seite 12 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation C03DA04 Wirkstoff Eplerenon DDD 50 mg O

Änderung des ATC-Codes für Eplerenon Es wird die Änderung des ATC-Codes für Eplerenon von C03DA04 auf C09XB01 beantragt.

Seit 2007 wird Eplerenon in der Roten Liste in folgende Wirkstoffgruppe klassifiziert (Anlage 27):

27.B.1.3. Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems 27.B.1.3.3. Andere Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Eplerenon hat in der zugelassenen Dosierung keine klinisch bedeutsame diure- tische Wirkung (Anlage 28). Deshalb sollte Eplerenon aufgrund des Wirkungs- mechanismus in die ATC-Gruppe C09X Andere Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System eingruppiert werden:

C09XB Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems C09XB01 Eplerenon

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In Deutschland ist Eplerenon zusätzlich zu einer Standardtherapie, die Betablo- cker einschließt, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40 %) und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetre- tenem Herzinfarkt zugelassen. Es besteht in Deutschland keine Zulassung zur Behandlung des Bluthochdrucks.

6. BAH Seite 12 Pharmazeutischer Unternehmer – ATC-Klassifikation C09CA08 Wirkstoff Olmesartan medoxomil DDD 20 mg O

Änderung der DDD-Angabe für Olmesartan Es wird die Absenkung der DDD-Angabe für Olmesartan von 20 mg O auf 10 mg O beantragt.

Durch die neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stichwort: „Bonus/Malus“) werden die DDDs verstärkt auf regionaler Ebene zu Arzneimittelkostenberechnun- gen und –vergleichen herangezogen. Dabei führt die reine Orientierung an der WHO-Klassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis üblichen, davon abweichenden Dosierungen sowie den vergleichbaren Dosis- angaben der jeweiligen Zulassungen (Anlagen 29 und 30) zu irreführenden Steuerungsgrößen für die reinen Angiotensin-II-Antagonisten in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation. Aus diesem Grund wird die Festsetzung der DDD für Olmesartan medoxomil auf 10 mg beantragt. Darüber hinaus wird beispielsweise auch durch wissenschaftliche Untersuchungen die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan gezeigt (Dominiak P et al.; Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren AT1-Rezeptorenblocker; Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2315-2318).

7. BAH Seite 12 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation G04BD09 Wirkstoff Trospium DDD 40 mg O

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Änderung der DDD-Angabe für Trospium Es wird die Anhebung der DDD-Angabe für Trospium von 40 mg O auf 45 mg O beantragt.

Bereits im letzten Aktualisierungsverfahren der amtlichen deutschen ATC- Klassifikation wurde dargelegt, dass die DDD-Angabe für Trospiumchlorid von 40 mg O zwar der Vorgabe des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology entspricht, jedoch nicht die in Deutschland vorliegenden Verord- nungsverhältnisse wiederspiegelt. Gemäß § 73 Abs. 8 SGB V sind diese jedoch bei der Aktualisierung der amtlichen Klassifikation zu berücksichtigen.

Im Laufe des letzten Jahres ist es zu einer weiteren Verschiebung der Verord- nungsanteile im deutschen Markt gekommen, die die Bevorzugung der Tages- dosierung von 45 mg Trospiumchlorid verdeutlicht. Deshalb wird nochmals die Anpassung der Tagesdosisangabe der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation an die realen Verhältnisse in Deutschland beantragt. Zur Verdeutlichung sind in Anlage 31 die Absatzmengen (Packungen) der Trospiumchlorid-Präparate seit Beginn des Jahres 2003 gelistet und graphisch dargestellt, differenziert nach Präparaten mit zugelassenen Tagesdosierungen von 45 mg und 40 mg. Es wurden überwiegend Präparate verordnet, für die Tagesdosierungen von 45 mg zugelassen sind (Spasmex 15/30/5, Trospi 30, Spasmolyt 30, Spasmo-Urgenin). Das Verhältnis betrug im 1. Quartal 2007 86,8 % (45 mg) vs. 13,2 % (40 mg), im Unterschied zum letzten Aktualisierungsverfahren (78,9 % vs. 21,1 %). Die sich aus den Absatzmengen ergebende Anzahl an Tagesdosen verdeutlicht dies:

Abbildung 10–1: Vergleich der verordneten Tagesdosen mit 45 und 40 mg im 1. Quartal 2007 (berechnet nach IMS)

12%

40 mg 45 mg

88%

WIdO 2007

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Ergänzend wird darauf hingewiesen, dass das Präparat Spasmex 15 (Tagesdosis 45 mg) in Deutschland erstmalig im Dezember 1989 zugelassen wurde. Demge- genüber erfolgte die Nachzulassung einer Tagesdosierung mit 40 mg erst 1996 (Spasmolyt). Die Markteinführung der Tagesdosierung mit 45 mg erfolgte im April 1990, die der 40 mg-Tagesdosierung erst im Dezember 1990. Die Tages- dosierung mit 45 mg ist somit als Dosierung des Originalpräparates anzusehen. Entsprechend wird das Arzneimittel Spasmex in den GamSi-Daten des WIdO als Originator-Präparat gelistet.

8. BAH Seite 13 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation H01AX01 Wirkstoff Pegvisomant DDD 10 mg P

Änderung der DDD-Angabe für Pegvisomant Es wird die Anhebung der DDD-Angabe für Pegvisomant von 10 mg P auf 20 mg P beantragt.

Die DDD-Angabe in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation berücksichtigt die Startdosis von Pegvisomant laut Fachinformation (Anlage 32), jedoch nicht die publizierten täglichen Durchschnittsdosen für das Therapieziel, eine erfolgreiche Senkung des IGF-I-Spiegels in den altersadaptierten Normbereich. Be- handelt werden akromegale Patienten, bei denen Operation und/oder Strahlen- therapie nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielten und bei denen eine adäquate medikamentöse Behandlung mit Somatostatin-Analoga die IGF-I-Konzentration nicht normalisiert bzw. nicht vertragen wurde.

In einer veröffentlichten zulassungsrelevanten Dosisfindungsstudie (Anlage 33) wurde Pegvisomant bei akromegalen Patienten über 12 Wochen in den Dosie- rungen 10, 15 und 20 mg täglich subkutan verabreicht. In der Dosisgruppe mit 20 mg konnten mit Abstand die besten Therapieerfolge erzielt werden. Die Normalisierungsrate für IGF-I, dem Hauptzielkriterium, betrug 89 % der Patien- ten, wohingegen für nur 54 % der Patienten einen Therapieerfolg in der Dosis- gruppe mit 10 mg täglich erzielt werden konnte. Die Dosisabhängigkeit bezieht sich ebenfalls auf patientenrelevante Parameter wie krankheitsspezifische Sym- ptome, die in der Dosisgruppe mit 20 mg signifikant verbessert werden konnten, dahingegen verbesserten sich die Symptome unter der Dosierung mit 10 mg täglich nur marginal.

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In einer weiteren, 2001 veröffentlichten, Arbeit (Anlage 34) konnte weiter gezeigt werden, dass zur Normalisierung der IGF-I-Spiegel die mittlere Durch- schnittsdosis nach einer 18-monatigen Behandlungsdauer bei 19,9 mg täglich liegt. Mit dieser Dosis konnten die IGF-I-Spiegel bei 97 % der untersuchten Patienten in den altersgerechten Normbereich gesenkt werden, was die Ergeb- nisse hinsichtlich der Wirksamkeit aus den klinischen Studien übertrifft.

Die zu Beginn dieses Jahres veröffentlichten Daten aus einer Anwendungsbeo- bachtung (Anlage 35), in der ca. 88 % aller in Deutschland mit Pegvisomant behandelten Patienten dokumentiert sind, zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Praxis eine mittlere Dosis von 16,5 mg eingesetzt wurde. Dies führte in ca. 76 % der Fälle zu einer Normalisierung der IGF-I Werte, d. h. auch unter Beachtung einer wahrscheinlich geringeren Patienten-Compliance im Vergleich zu kontrollierten Studienbedingungen, dürfte die zur biochemischen Kontrolle notwendige Dosis noch deutlich höher liegen, als in den oben zitier- ten Zulassungsstudien gezeigt werden konnte.

Die Datenlage spricht dafür, dass bei einer zur Zeit angegebenen DDD von 10 mg nicht mit einer IGF-I-Normalisierung und signifikanten Verbesserung der krankheitsspezifischen Symptome zu rechnen ist. 10 mg ist eine Startdosis, die während der Titrationsphase im Mittel auf eine Dosis von 20 mg anzuheben ist, um den gewünschten und zu erwartenden Therapieerfolg zu erzielen.

9. BAH Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation M01AE17 Wirkstoff Dexketoprofen DDD 75 mg O,P

Änderung der DDD-Angabe für Dexketoprofen Es wird die Absenkung der DDD-Angabe für Dexketoprofen von 75 mg O,P auf 37,5 mg O beantragt.

Sowohl in der pharmakologischen Standardliteratur (Sweetman SC (Ed), Mar- tindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electro- nic version, 35th Edition, 2007-05-09) als auch in der Fachinformation zu dem Arzneimittel mit dem Handelsnamen Sympal (Anlage 36) wird empfohlen, Dexketoprofen oral 12,5 mg alle 4 bis 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden

133 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

einzunehmen. Für den Fall, dass die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage sondern auf Stunden bezogen wird, ist in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung des WIdO mit Stand von April 2007 festgelegt (Seite 38), dass für die DDD-Berechnung eine durchschnittliche Ein- nahmezeit von 12 Stunden pro Tag zugrunde gelegt wird. Dies entspricht einem sog. Arzneitag in der ambulanten Versorgung. Beispielhaft wird angeführt, dass bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ die DDD auf 6 Tabletten festgelegt wird.

Für Dexketoprofen bedeutet dies, dass für die Empfehlung „alle 4 bis 6 Stun- den“ die DDD auf 3 bis 2 Tabletten und für die Empfehlung „alle 8 Stunden“ auf 1,5 Tabletten festgelegt werden müsste. Unter diesen Voraussetzungen berechnet sich die DDD für Dexketoprofen wie folgt:

12,5 mg x 3 bis 12,5 mg x 2 = 37,5 mg bis 25 mg oder 25 mg x 1,5 = 37,5 mg.

10. BAH Seite 15 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation Präparat Zeel comp. N; Traumeel S DDD -

Neuaufnahme einer Position MO1BH Es wird die Neuaufnahme einer Position MO1BH beantragt.

Ein entsprechendes homöopathisches Arzneimittel (Handelsname Zeel comp. N) hat die Zulassung (Zul.-Nr.: 48834.00.00, 37188.00.00) erstmalig zum 9. April 1998 (Ampullen) und zum 16. August 2001 (Tabletten) vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erhalten. Das zugelassene Anwendungsge- biet lautet: Rheumatische Gelenkbeschwerden. In dieser Indikation wird das Arzneimittel zudem seit Jahren von den Ärztinnen und Ärzten verordnet.

134 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Ein weiteres homöopathisches Arzneimittel (Handelsname Traumeel S) befindet sich seit 22. Februar 1978 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte in der Nachzulassung (Eingangs-Nr. 45391, 45422, 45379). Die angemeldeten Anwendungsgebiete lauten u.a.: Arthrosen der Hüft-, Knie- und kleinen Gelenke, entzündliche, degenerative Prozesse am Stütz- und Bewe- gungsapparat (Tendovaginitis, Styloiditis, Epicondylitis, Bursitis, Periarthritis humeroscapularis) sowie entzündliche Prozesse an Geweben.

11. BAH Seite 15 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation S01EE01 Wirkstoff Latanoprost DDD 0,1 ml

Änderung der DDD-Angabe für Latanoprost Es wird die Absenkung der DDD-Angabe für Latanoprost von 0,1 ml auf 0,06 ml beantragt.

Laut Fachinformation enthält eine 2,5 ml Flasche etwa 80 Tropfen (Anlage 37). Ein Tropfen enthält dabei etwa 1,5 Mikrogramm Latanoprost. Die empfohlene Therapie ist ein Tropfen täglich pro Auge. Drei Mikrogramm (1,5 pro Auge) entsprechen etwa 0,0625 ml.

12. BAH Seite 15 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation S01ED61 Wirkstoff Timolol und Latanoprost DDD -

Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Latanoprost und Timolol Es wird die Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Latanoprost und Timolol von 0,06 ml beantragt.

135 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Das entsprechende Arzneimittel ist in 2,5 ml Flaschen mit etwa 80 Tropfen Inhalt erhältlich (Anlage 38). Laut Fachinformation ist die empfohlene Therapie ein Tropfen täglich pro Auge. Bei einer Anwendung an beiden Augen beträgt die DDD somit etwa 0,0625 ml.

13. BPI Seite 2 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation L03AA02, L03AA10, L03AA13 Wirkstoff Koloniestimulierende Faktoren Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim DDD Filgrastim 0,35 mg P, Lenograstim 0,35 mg P, Pegfilgrastim 0,3 mg P

Änderung DDD für Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim Die die deutsche Versorgungswirklichkeit widerspiegelnden DDD’s von Le- nograstim und Pegfilgrastim sollten auf die zugelassene Dosierung bei Le- nograstim bzw. auf die zugelassene Anwendung als Einmalgabe pro Zyklus bei Pegfilgrastim mit Berechnung der DDDs mittels der durchschnittlichen Thera- piedauer wie folgt festgelegt werden:

L03AA02 Filgrastim (Neupogen®) 0,35 mg P L03AA10 Lenograstim (Granocyte®) 0,26 mg P L03AA13 Pegfilgrastim (Neulasta®) 1 mg P

Begründung Die DDD-Angaben von Lenograstim und Pegfilgrastim entsprechen nicht den Zulassungen und spiegeln nicht die tatsächlich verordneten Dosen wider. Zu- dem werden bei Verwendung der theoretischen DDD-Angaben für Kostenbe- rechnungen die effektiv entstehenden Tagestherapiekosten falsch dargestellt.

In Ergänzung zu dem letztjährigen, gleichlautenden Antrag auf Änderung der DDDs wurde ein Gutachten von IMS eingeholt (komprimierte Fassung siehe

136 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Anlage 1), das die Versorgungswirklichkeit in Deutschland darstellt. Analysiert wurden die Daten von 20 Millionen Patienten, bei denen über 36.000 G-CSF- Verordnungen veranlasst wurden.

Bei einer angenommenen Dauer eines Chemotherapiezyklus von 21 Tagen wurden im Mittel 5,51 Spritzen Filgrastim bzw. 4,73 Spritzen Lenograstim oder 1,07 Spritzen Neulasta eingesetzt. Die Therapiekosten belaufen sich hierbei für Granocyte auf durchschnittlich 684,50 €, bei Neupogen auf 1.002,0 € und bei Neulasta auf 1.669,0 € (siehe auch Preisliste Tabelle 10-1) - und stehen damit im klaren Widerspruch zu den anhand der mit den theoretischen DDDs berechneten Kosten.

Die DDD-Zuordnungen der WHO sind ausdrücklich nicht für Preisvergleiche vorgesehen und Preisvergleiche auf Basis der DDD gelten als Missbrauch derselben. In Deutschland sollen (gemäß Homepage WIdO) die ATC-Systematik mit den DDDs auch für gesetzliche Aufgaben wie beispielsweise Preisvergleiche (§ 73 Abs. 8 SGB V) verwendet werden. Eine Anpassung an die Versorgungs- wirklichkeit ist somit zwingend. Bei unkritischer Verwendung der bisherigen „DDD-Kosten“ zur Bahnung ärztlicher Verordnungsentscheidungen entsteht eine fehlerhafte Allokation von Ressourcen. Die vorgeschlagenen Änderungen der DDDs von Lenograstim und Pegfilgrastim decken sich mit den jeweiligen Zulassungen und bringen die anhand der vorgeschlagenen DDDs berechneten Kosten mit den tatsächlich entstehenden Kosten in Deckung.

Einsatz von G-CSF (Lenograstim, Filgrastim, Pegfilgrastim) Eine Nebenwirkung von Chemotherapien ist das nachfolgende Absinken der Neutrophilenwerte (größte Fraktion der weißen Blutkörperchen), wodurch die Infektanfälligkeit erhöht wird. G-CSF ist ein Wachstumsfaktor für die neutrophilen Granulozyten und beschleunigt die natürliche Erholung dieser weißen Blutkörperchen. G-CSF wird nach einer Chemotherapiegabe so lange gegeben, bis die Neutrophilenwerte wieder im Normbereich liegen. Eine Erhö- hung der Anzahl der Neutrophilen über die Normwerte bringt keinen weiteren Vorteil; (in Studien, insbesondere Zulassungsstudien, wurden auch Zielwerte für die Anzahl der Neutrophilen angestrebt, die höher als der Normwert lagen). Nach Erholung der Anzahl der Neutrophilen wird die G-CSF-Gabe beendet. Dies ist bei den meisten Therapien nach 5 bis 6 Tagen G-CSF-Gabe der Fall.

Chemotherapien werden häufig im Rahmen einer Gesamttherapie 4- bis 8-mal gegeben. Man strebt einen bestimmten Abstand zwischen den einzelnen Che- motherapiegaben an, wobei der häufigste Abstand 3 Wochen sind (2-wöchige

137 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Abstände sind beispielsweise bei Non Hodgkin-Lymphomen Standard). Dieser Abstand hat nichts mit der Gabe von G-CSF zu tun, da die G-CSF-Gabe weit vor Abschluss der 3 Wochen beendet wird – nämlich dann, wenn die Neutrophilen wieder im Normbereich sind.

Sachlage Lenograstim: Die empfohlene Dosis von Granocyte beträgt laut Fachinformation Punkt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: „150 μg/m2 Körperoberfläche täg- lich, therapeutisch äquivalent zu 5 μg/kg Körpergewicht.“ Des Weiteren ist in der Fachinformation explizit aufgeführt: „Granocyte 34 Mio IE kann bei Pati- enten mit einer Körperoberfläche von bis zu 1,8 m2 eingesetzt werden“.

Dies macht eindeutig klar, dass die therapeutische Äquivalenz von 150 μg/m2 KOF keine Mengenäquivalenz zu 5 μg/kg bedeutet. Die Angabe soll einen Hin- weis liefern und die Sicherheit vermitteln, dass mit der zugelassenen, niedrigeren Dosierung in μg für Lenograstim bei Berechnung mit der Körperoberfläche dieselbe Wirkung erzielt wird, mit der Anfang der 90er Jahre üblicheren Dosie- rung von 5 μg/kg Körpergewicht. Entsprechend gibt die Gebrauchsinformation für Patienten auch die Dosierung an mit: “Granocyte® 34 Millionen IE sollte täglich in der empfohlenen Dosis von 150 μg (19,2 Mio I.E.) pro m2 Körper- oberfläche pro Tag als subkutane Injektion, ...“. Bei Patienten ist lediglich die zugelassene Dosierung aufgeführt, da hier der für den Arzt als zusätzliche In- formation notwendige zusätzliche Hinweis unnötig ist.

Granocyte 34 Mio IE enthält 0,263 mg Lenograstim und wurde exakt für einen Durchschnittspatienten mit 70 kg Körpergewicht entwickelt:

Durchschnittlicher Patient: 70 kg Körpergewicht und 1,65 m Körpergröße = 1,77 m2 Körperoberfläche 70 kg Körpergewicht und 1,7 m Körpergröße = 1,8 m2 Körperoberfläche 1 Spritze Granocyte 34 Mio IE (mit 0,26 mg) ist somit die zugelassene Tagesdo- sis.

1 Spritze Granocyte 34 Mio IE (mit 0,26 mg) ist auch die tatsächlich verordnete Tagesdosis (PDD, prescribed daily dose), da G-CSF durch die Patienten selbst subkutan verabreicht wird und nur „ganze“ Spritzen verabreicht werden kön- nen. (Die bisherige DDD von 0,35 würde bedeuten, dass 1,35 Spritzen pro Tag verabreicht werden müssten.) Würde man fälschlicherweise – entgegen der Zu- lassung - die Dosierung von 5 μg/kg verwenden wollen, so müsste man un-

138 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

terstellen, dass die größte im Handel befindliche Packung (Granocyte 34 Mio IE) für Patienten mit einem Körpergewicht von maximal 52 kg (!) konzipiert wurde.

Sachlage Pegfilgrastim: Pro Chemotherapiezyklus wird in der Fachinformation eine 6 mg Dosis Peg- filgrastim empfohlen. Die Phase III-Zulassungsstudien wurden mit einem 3- wöchigen Chemotherapie-Regime durchgeführt. Die eine Hälfte der Patienten erhielt 6 mg Pegfilgrastim als Fixdosis und die andere Hälfte der Patienten erhielt täglich Filgrastim. Filgrastim wurde bei dieser Studie 11 Tage lang verabreicht, wobei die Zielwerte der Neutrophilen über dem Normbereich lagen. Die- se Zulassungsstudien zeigten gleiche Wirksamkeit von 6 mg Pegfilgrastim als Einmalgabe mit 11 Tagesdosen Filgrastim. Filgrastim wurde NICHT bis zur nächsten Gabe von Chemotherapie verabreicht, sondern solange, bis die Ziel- werte erreicht waren. Die Dauer bis zur nächsten Chemotherapie (hier 3 Wo- chen) ist für die Dauer der G-CSF-Gabe unerheblich. Dies bedeutet, dass bei der Berechnung einer für Deutschland maßgeblichen Tagesdosis nicht davon ausgegangen werden kann, dass 6 mg Pegfilgastrim in einem Zeitraum von 21 Tagen eingesetzt werden, sondern dass 6 mg das Äquivalent zu 11 Tagesdosen Filgastrim sind. Bei einer Berechnung auf der Basis von 21 Tagen entsteht eine zu geringe Tagesdosis für Pegfilgastrim. Bei der Berechnung einer DDD auf Basis der Zulassungsstudien müsste die in einer Spritze enthaltene Menge von 6 mg Pegfilgastrim anstatt durch 21 Tage durch 11 Tage geteilt werden.

Mögliche DDD-Berechnung nach der Zulassungsstudie: 6 mg : 11 Tage (für 11 Tage wurde Filgrastim gegeben) = 0,55 mg DDD (für Pegfilgrastim in Bezug auf die Zulassungsstudien) Berechnung an Hand des realen G-CSF-Einsatzes: Die Berechnung anhand der Zulassungsstudien gibt allerdings nicht die realen Gegebenheiten in Deutschland wieder. Die Versorgungsanalyse von IMS gibt in Übereinstimmung mit verschiedenen Publikationen die durchschnittliche An- zahl Spritzen Filgrastim pro 21 Tage Chemotherapiezyklus mit 5,51 an. Für die Prophylaxe der chemotherapieinduzierten Neutropenie können somit entweder 1 Spritze Neulasta oder 5,51 Spritzen Filgrastim pro 21 Tage verwendet werden (Wirkungsäquivalente). Dies bedeutet, dass für die Berechnung der realen DDD in Deutschland nicht der Wert von 6 mg Pegfilgastrim durch die in der Zulas- sungsstudie verwendeten 11 Tage, sondern durch die von IMS die wahren Ge- gebenheiten bestätigenden 5,51 Tage geteilt werden müssen, um eine realistische DDD für Pegfilgastrim in Deutschland zu erhalten.

139 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Mögliche DDD-Berechnung anhand der Verordnungsdaten: 6 mg : 5,51 = 1,09 mg DDD für Pegfilgrastim Pegfilgrastim ist kein Depot-Präparat, weshalb nicht die intermittierende Gabe als Grundlage der Berechnung dienen kann (zumal dann die intermittierende Gabe auch für täglich zu verabreichendes G-CSF verwendet werden müsste mit 5 bis 6 Gaben pro 21 Tage Chemotherapiezykluslänge). Es handelt sich bei dem Präparat Neulasta um ein „selbstregulierendes Medikament“, bei dem der Über- schuss an Wirkstoff „selbstreguliert“ abgebaut wird ohne weitere Wirkung zu erzielen. Es kann somit nicht die Tagesdosis bezogen auf übliche Chemothera- piezyklusdauern berechnet werden. Die Dauer eines Chemotherapiezykluses ist unerheblich für den G-CSF-Einsatz, da G-CSF nur so lange verabreicht wird, bis die Nebenwirkung (zu niedrige Werte an Neutrophilen) abgeklungen ist.

Im theoretischen Fall mit Bezug auf die Zulassungsstudien beträgt die DDD von Pegfilgrastim somit 0,55 mg. Wie anhand der realen Verordnungsdaten gezeigt, beträgt die DDD von Pegfilgrastim jedoch wirkungsäquivalent zur täglichen Verabreichung von Filgrastim 1,09 mg. Eine auf 1 mg geänderte DDD spiegelt die tatsächliche Verwendung und die real entstehenden Kosten im deutschen Gesundheitssystem genau wider.

Tabelle 10–1: Packungsgrößen und Preise (Lauer-Taxe) der im Handel befindlichen G-CSF-Präparate: Präparat mg Einheiten Preis Anzahl Spritzen pro Spritze pro Spritze pro Packung Granocyte 34 Mio IE 0,26 mg 33,6 Mio E 741,11 € (N2) 5 Spritzen Neupogen 30 0,3 mg 30 Mio E 789,77 € (N2) 5 Spritzen Neupogen 48 0,48 mg 48 Mio E 1243,76 € (N2) 5 Spritzen Neulasta 6 mg ---- 1563,53 € (N1) 1 Spritze

WIdO 2007

14./15. BPI Seite 7 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation B01AB – Heparingruppe B01AB10 Wirkstoff Tinzaparin DDD 3,5 TSD E P anti Xa

140 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Änderung DDD für Tinzaparin Die DDD-Angaben des niedermolekularen Heparins Tinzaparin sollten auf die zugelassene Dosierung in der Hauptindikation „Behandlung von Venenthrom- bosen und thromboembolischer Erkrankungen“ festgelegt werden.

Begründung Tinzaparin wird hauptsächlich zur Therapie von Venenthrombosen einschließ- lich tiefer Venenthrombosen eingesetzt. Die zugelassene Dosierung bei dieser Hauptindikation von innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml entspricht 175 Anti-Xa I.E./kg Körpergewicht. Die derzeitige DDD-Angabe, welche sich auf die Prophy- laxe-Dosierung (3.500 I.E.) bezieht, entspricht damit nicht der in Deutschland bzw. Europa zugelassenen Hauptindikation von Tinzaparin.

Durch die Anpassung der DDD bilden die errechneten Kosten auf Basis der DDD die tatsächlichen Therapiekosten bei der 1x täglichen Gabe von Tinzapa- rin in der Hauptindikation „Behandlung von Venenthrombosen/thromboembolischen Ereignissen“ realistisch ab.

Der folgende Therapiekostenvergleich zeigt deutlich den wirtschaftlichen Vor- teil von innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml gegenüber der anderen niedermolekularen Heparinen:

AVP € lt. Lauer-Taxe Stand: 15.5.2007 AVP Tagestherapie- Produkt Anwendung Pack.-Größe in € kosten in € innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml 1x täglich s.c. 6x0,7 ml Fertigspritzen 114,62 19,1 (Tinzaparin) Clexane® (Enoxaparin) 2x täglich s.c. 10x0,8 ml Fertigspritzen 116,19 23,24 Fraxiparin® (Nadroparin)) 2x täglich s.c. 10x0,8 ml Fertigspritzen 116,19 23,24 Fraxodi® (Nadroparin) 1x täglich s.c. 6x0,8 ml Fertigspritzen 133,3 22,22 Mono-Embolex® (Certoparin) 2x täglich s.c. 10x0,8 ml Fertigspritzen 100,27 20,05

Alle im Markt vorhandenen niedermolekularen Heparine werden in zwei Indi- kationsgebiete unterteilt, die

• Primärprophylaxe und • Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse

141 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

wobei bei der Primärprophylaxe eine bis 7-fach geringere Dosierung eingesetzt wird.

Aufgrund dieser klaren Differenzierung von niedermolekularen Heparinen ist die Bestimmung einer mittleren täglichen Erhaltungsdosis die letztendlich die gesamte Heparingruppe (B01AB) umfassen soll, problematisch. Folgende Grün- de sind hier zu nennen:

1. Es besteht keine gemeinsame Berechnungsgrundlage für die unterschiedlichen Anwendungsdosierungen.

Die für die Berechnung zugrunde gelegten Anti-Xa Werte sind insofern zu hin- terfragen, da eine lineare Steigerung der antithrombotische Wirksamkeit nicht mit einer ebensolchen Steigerung der Anti-Xa Aktivität gleichzusetzen ist.

2. Beide Indikationsgebiete verfügen über eine völlig unterschiedliche Preis- struktur.

Zwar sind alle niedermolekularen Heparine in ihrer Wirksamkeit miteinander vergleichbar. Allerdings ist bei der Behandlung von thromboembolischen Er- eignissen ein entscheidendes und für die Anwendung am Patienten äußerst wichtiges Unterscheidungsmerkmal der Aspekt der Sicherheit und die damit einhergehende höhere therapeutische Dosierung.

Tinzaparin stellt eine sichere Therapieoption dar, da das Präparat auch bei Nie- reninsuffizienz kaum kumuliert und somit bevorzugt bei „Problempatienten“ wie älteren und multimorbiden Patienten und sogar in der Schwangerschaft eingesetzt wird (Siguret2/Pautas3/Smith4).

Tinzaparin ist zudem das einzige niedermolekulare Heparin mit einer Zulassung zur Akuttherapie einer Lungenembolie im Stadium 2-3. Eine Anwendung von anderen niedermolekularen Heparinen in dieser Indikation ist eine Off-Label Anwendung und daher nicht verordnungsfähig.

Tinzaparin wird überwiegend zur Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse eingesetzt und nicht wie bei anderen niedermolekularen Heparinen in der Pri- märprophylaxe. Die aktuellen Verordnungsdaten spiegeln dies wider:

142 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Abbildung 10–2:

Verordnungen innohep

120.000

innohep Prophylaxe innohep Prophylaxe 100.000

35 % 35 %

80.000

60.000 Verordnungen 64 % 64 % 40.000 innohep Therapie innohep Therapie

20.000

0 Quelle: Insight Health NVI 3/2007 2006 MAT 3/2007

WIdO 2007

Als Ergebnis sollte daher zur Berechnung der entsprechenden DDDs analog deren Definition die therapeutische Dosierung als Grundlage herangezogen werden.

Anlagen Fachinformation innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml (Anlage 2) Siguret et al., Thromb. Haemost. 2000; 84: 800-804 (Anlage 3) Pautas et al., Drug Saf 2002; 25 (10): 725-733 (Anlage 4) Smith, M. P. et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190: 495-501 (Anlage 5)

16. BPI Seite 11 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A11CC – Vitamin D und Analoga A11CC03 Wirkstoff Alfacalcidol DDD 1 μg O,P

143 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Änderung DDD für Alfacalcidol Die DDD des Wirkstoffs Alfacalcidol (A11CC03) sollte nach oraler und parenteraler Darreichungsform differenziert werden. Beide Formulierungen unterscheiden sich deutlich in den zugelassenen Indikationen und Dosierungs- empfehlungen sowie in der Bioverfügbarkeit der unterschiedlichen Dar- reichungsformen.

Begründung Die orale Form (Kapseln) und die parenterale Form (Injektionslösung) sind in ihren zugelassenen Anwendungsgebieten und Dosierungsempfehlungen nicht identisch:

EinsAlpha® Kapseln EinsAlpha® i.v.

Zugelassene Anwendungsgebiete Postmenopausale Osteoporose, Osteo- Störungen des Vitamin-D3- porose bei Glukokortikoid-Behandlung, Metabolismus durch Beeinträchtigung Osteomalazie infolge unzureichender der 1ß-Hydroxylierung bei Patienten Resorption, bei Hypoparathyreoidismus unter Langzeithämodialyse oder hypophosphatämischer Osteo- dystrophie, Erkrankungen bei denen im Vitamin-D-Metabolismus die 1ß- Hydroxylierung in der Niere beein- trächtigt ist, wie renale Osteo- dystrophie mit verminderter Kalzium- resorption. Dosierungsempfehlung 1-3 μg/Tag 1-6 μg/ Dialyse

Die in der DDD „Alfacalcidol“ festgelegte Tagesdosis von 1 μg kann nicht auf die intravenöse Formulierung übertragen werden. Die Injektionslösung wird im Rahmen der Dialysebehandlung, die 2-3 mal pro Woche erfolgt, verabreicht. Der Behandlungszyklus liegt damit bei 2-3 Gaben/Woche. Die Dosierungsemp- fehlung sollte sich an dem Behandlungszyklus Dialyse (2-3x/Woche) orientier- ten.

Die unterschiedlichen Indikationen und insbesonders die unterschiedlichen Dosierungsangaben der oralen und parenteralen Form zeigen sich auch deutlich in anerkannten Leitlinien:

• Die nationale Leitlinie des Dachverbandes Osteologie (DVO) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose4 zeigt deutlich, dass nur die Kapseln zur Therapie der Osteoporose zugelassen sind. In der Leitlinie wird Alfacalcidol oral in der Dosierung von 1-3 μg empfohlen. Die parenterale Form deckt die Indikation „Osteoporose“ nicht ab und

144 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

wird dementsprechend in der Leitlinie nicht empfohlen. In der Osteoporose- therapie ist das Therapieziel die Erhöhung der Knochenmineraldichte und Verbesserung der Knochenqualität. • Die internationale Leitlinie der National Kidney Foundation K/DOQI empfiehlt in der Leitlinie 83 Vitamin D Therapie bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und damit in einer komplett anderen Indikation Alfa- calcidol und Calcitriol. Die empfohlene Dosierung beträgt für die parenterale Form in Abhängigkeit von dem Parameter PTH

0,5 bis 5 μg pro Hämodialyse. Die Dosierung bei chronischen Nierenerkrankun- gen wird von Parametern wie Serumspiegel, Parathormon, Kalzium und Phos- phat abhängig gemacht. Das Therapieziel ist das Erreichen von physiologischen Parathormon und Vitamin D Hormon-Spiegeln. K/DOQI sind die derzeit einzigen weltweit akzeptierten Leitlinien bei Nierenfunktionsstörungen und damit verbundenen Knochenmineralisierungsstörungen.

Darüber hinaus ist in Studien die unterschiedliche Pharmakokinetik der beiden verschiedenen Darreichungsformen belegt. Die Arbeit von Brandi5 2002 zeigt folgendes Bild (Auszug):

Abbildung 10–3:

WIdO 2007

145 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Klar ersichtlich ist hier der über 48 Stunden stark unterschiedliche Wirkspiegel der beiden Darreichungsformen. In dieser Publikation ist auch eine reguläre Hämodialyse mit 4,5 bis 5 Stunden jeweils 3 mal pro Woche definiert.

Durch diese Besonderheiten ist bei dem Wirkstoff „Alfacalcidol“ eine Differen- zierung der Tagesdosen in die orale und intravenöse Darreichungsform erforderlich.

Anlagen Fachinformation EinsAlpha® Kapseln (Anlage 6) Fachinformation EinsAlpha® i.v. (Anlage 7) National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines: bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl 3): S1-S201 (Anlage 8) DVO: Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Glukokortikoid- induzierten Osteoporose 2006 (Anlage 9) Brandi L, Egfjord M, Olgaard K. Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1a(OH)D3 in normal and uraemic men. Nephrol DiaBrandi L, Egfjord M, Olgaard K. Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1a(OH)D3 in normal and uraemic men. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 829-842. (Anlage 10)

17. BPI Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation N07CH20 Präparat Vertigoheel (Tabletten, Mischung, Ampullen) DDD -

Neueingruppierung homöopathischer Arzneimittel in den ATC-Code: Vertigoheel Eingruppierung von Vertigoheel in den ATC-Code N07C bzw. N07CH (weil Homöopathikum).

Begründung Das o.g. homöopathische Arzneimittel hat die Zulassung (Zul.-Nr.: 6046396.00.00, 6045511.00.00, 13442.00.00) erstmalig zum 01.07.1997 vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erhalten. Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet: Verschiedene Schwindelzustände.

146 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Zudem wird es seit Jahren in dieser Indikation von Ärzten verordnet.

18. BPI Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation - Präparat Zeel comp. N (Tabletten, Ampullen) DDD -

Neueingruppierung homöopathischer Arzneimittel in den ATC-Code M01BH: Zeel comp. N Eingruppierung von Zeel comp. N in den ATC-Code M01B bzw. M01BH (weil Homöopathikum).

Begründung Das o.g. homöopathische Arzneimittel hat die Zulassung (Zul.-Nr.: 48834.00.00, 37188.00.00) erstmalig zum 09.04.1998 (Ampullen) und zum 16.08.2001 (Tabletten) vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- dukte erhalten. Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet: Rheumatische Ge- lenkbeschwerden.

Zudem wird es seit Jahren in dieser Indikation von Ärzten verordnet.

19. BPI Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A01AH20 Präparat Traumeel S (Tabletten, Mischung, Ampullen) DDD -

Neueingruppierung homöopathischer Arzneimittel in den ATC-Code M01BH und A01AH: Traumeel S Eingruppierung von Traumeel S (Tabletten, Mischung, Ampullen) in den ATC- Code M01B bzw. M01BH (weil Homöopathikum) und in den ATC-Code A01AH.

147 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Begründung Das o.g. Arzneimittel befindet sich seit 22.02.1978 beim Bundesinstitut für Arzneimitteln in der Nachzulassung (Eingangs-Nr. 45391, 45422, 45379). Die angemeldeten Anwendungsgebiete lauten u.a.: Arthrosen der Hüft-, Knie- und kleinen Gelenke, entzündliche, degenerative Prozesse am Stütz- und Bewe- gungsapparat (Tendovaginitis, Styloiditis, Epicondylitis, Bursitis, Periarthritis humeroscapularis) sowie entzündliche Prozesse an Geweben.

Zudem wird es seit Jahren in diesen Indikationen von Ärzten verordnet.

20. BPI Seite 15 Pharmazeutischer Unternehmer - ATC-Klassifikation A11DA03 Wirkstoff Benfotiamin DDD -

Neueingruppierung in den ATC-Code Hiermit beantragen wir für Benfotiamin, Monosubstanz, die Aufnahme eines neuen ATC-Codes. Beantragt wird die Einordnung in die Gruppe

N07X Andere Mittel für das Nervensystem N07XB Neuropathiepräparate

Begründung Benfotiamin, ein lipidlösliches Vitamin-B1-Derivat, wird nicht nur in der Kom- bination mit anderen B-Vitaminen (ATC-Code N07XB56) zur Therapie von Po- lyneuropathien unterschiedlichen Ursprungs eingesetzt. Vielmehr haben For- schungen der letzten Jahre ergeben, dass Vitamin B1 maßgebliche Stoffwech- selprozesse bei erhöhten Glucosespiegeln positiv beeinflusst (Hammes et al. 2003). Durch eine ausreichende Supplementation der bei Diabetikern reduzierten Vitamin-B1-Spiegel kann somit die Entstehung von Nervenschäden reduziert und bereits bestehende neuropathische Symptome gebessert werden. Hier- zu liegt eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Ben- fotiamin in Monotherapie (300 bzw. 600 mg täglich) vor (Haupt et al. 2005) sowie eine offene Studie an einer großen Zahl an Patienten mit diabetischer Polyneuropathie (Schmidt 2002, 150 bzw. 300 mg täglich). Die Anwendung

148 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

von Benfotiamin in Monotherapie bei Polyneuropathien stellt das wesentliche Anwendungsgebiet dar, da andere Vitamin-B1-Mangelzustände wie Beri-Beri in unserer Region eher selten auftreten.

Laut VIP machen die Indikationen „Polyneuropathie“ (ICD: G629) und „Diabe- tes mellitus + neurologische Komplikationen“ (ICD: E144) knapp 50 % aller Verschreibungen von Benfotiamin in Monotherapie (milgamma® mono 50 bzw. 150) aus (siehe Anlage).

Referenzen Hammes HP, Du X, Edelstein D et al. (2003) Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic reti- nopathy. Nature Medicine, doi:10.1038/nm834, 18th February 2003 (Anlage 11)

Haupt E, Ledermann H, Köpcke W (2005) Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP Study). Clin Pharmacol Ther 43:71-77 (Anlage 12)

Schmidt J (2002) Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie. Kassenarzt 2002;14/15:40-43 (Anlage 13)

Weitere betroffene Produkte Auf dem deutschen Markt sind keine weiteren lipidlöslichen Vitamin-B1- Monopräparate verfügbar.

21. VfA Seite 4 Pharmazeutischer Unternehmer Allgemeine Stellungnahme ATC-Klassifikation - Wirkstoff - DDD Wirkstoffkombinationen aus der „Liste der DDD für Kombina- tionsmittel“ der WHO

Übernahme von DDD-Werten Übernahme von DDD-Werten für feste Wirkstoffkombinationen grundsätzlich angezeigt.

149 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Begründung Der VFA plädiert dafür, den Anhang mit den DDD-Werten für feste Wirkstoff- kombinationen entsprechend dem Vorgehen bei der WHO zu übernehmen. Der amtlichen deutschen ATC/DDD-Klassifikation liegt die gültige Fassung der WHO zu Grunde. Dort gibt es einen offiziellen Anhang mit den DDD-Werten für feste Wirkstoffkombinationen. Es ist nicht nachvollziehbar, warum dieser nicht in die amtliche deutsche Fassung übernommen wird.

Die Festlegung der DDD-Werte für feste Wirkstoffkombinationen entzieht sich derzeit einer öffentlichen Kontrolle in Deutschland. Beispielsweise werden zum Zwecke der Berechnung von DDD-Kosten für den Arzneiverordnungs-Report beim WIdO eigene DDD-Werte für feste Wirkstoffkombinationen festgelegt. Dies führt zu nicht nachvollziehbaren Abweichungen von den entsprechenden DDD-Werten der WHO. Insofern wird durch die Übernahme der DDD-Werte für feste Wirkstoffkombinationen eine Harmonisierung der Verfahren herbeige- führt. Im Bedarfsfall könnten über den Weg der wissenschaftlichen WIdO- Anhörung Anpassungen an spezifisch deutsche Verhältnisse vorgenommen werden.

22. VfA Seite 5 Pharmazeutischer Unternehmer Allgemeine Stellungnahme ATC-Klassifikation - Wirkstoff - DDD Bezogen auf das Körpergewicht

Anpassung des Körpergewichts an die Realität Schließlich ist darauf hinzuweisen, dass die Vorgaben der WHO für ein Körper- gewicht von 70 kg nicht mehr mit den aktuellen deutschen Durchschnittsge- wichten übereinstimmen. So weisen die aktuellen Mikrozenzus-Werte von 2005 für einen Erwachsenen in Deutschland ein durchschnittliches Körpergewicht von 74,8 kg aus (Männer: 82,4 kg; Frauen: 67,5 kg), was einer Differenz von etwa +6 % gleichkommt. Konsequenterweise wäre dies bei den DDD-Werten zu berücksichtigen, denen eine Dosierung nach Körpergewicht zugrunde liegt. Leitwert könnte hier ein Körpergewicht von 75 kg sein.

150 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

23. VfA Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer Abbott ATC-Klassifikation A11CC Vitamin D und Analoga A11CC07 Wirkstoff Paricalcitol DDD -

Beantragung einer DDD für Paricalcitol, „Vitamin D und Analoga A11CC07“ Vorschlag für eine DDD (erstmalige Veröffentlichung): Wir beantragen eine DDD für Paricalcitol von 1 μg.

Die publizierte Datenlage ist ausreichend, um eine DDD für Paricalcitol bestimmen zu können. Die Erhaltungsdosis beträgt 2 – 3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche), um den Parathormon(PTH)-Wert im Zielbereich nach Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) aufrecht zu erhalten. Dies entspricht einer DDD von 1 μg.

Begründung „Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die Anpassung von DDD-Angaben an die Angaben zur Dosierung in den amtlichen Fachinformati- onen, wobei im Rahmen der Dosierangaben der Fachinformation auch Beson- derheiten der Versorgung berücksichtigt werden, soweit hierzu valide Daten vorliegen.“ (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdo- sen, Amtliche deutsche Fassung 2006, S. 3). Zu Paricalcitol liegen valide Daten vor, die zeigen, dass eine DDD von 1 μg sachgerecht ist (vergleiche medizinisch-wissenschaftliche Erläuterung).

151 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Gemäß WHO-Definition richtet sich die DDD (defined daily dose) nach der Er- haltungsdosis. Dies ist die Menge des Wirkstoffes, die täglich neu zugeführt werden muss, um die Sättigungsdosis und den therapeutischen Effekt zu erhalten. Die mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt bei Paricalcitol 2–3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche) zur Erhaltung von PTH-Werten im Zielbereich nach K/DOQI, was einer DDD von 1 μg entspricht.

Die im „Arzneiverordnungsreport“ für Paricalcitol veröffentlichte DDD bezieht sich nicht – wie in der DDD-Definition vorgegeben – auf die in Deutschland übliche mittlere Erhaltungsdosis für Paricalcitol, sondern auf die in der US- amerikanischen Fachinformation angegebene, signifikant höhere, maximal zulässige Dosis. Als Folge dieses Fehlers werden im Arzneiverordnungsreport 2006 für ZemplarÒ nicht sachgerechte Tagestherapiekosten angegeben, die in der Realität weit niedriger liegen. Der Report hat auch nicht berücksichtigt, dass die DDD-Angaben „an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland“ anzupassen (vergleiche oben, dazu § 73 i.V.m. § 92 SGB V) sind.

Als unmittelbare Folge der vorgenannten unsachgemäßen DDD-Berechnung hat die KV Nordrhein für ZemplarÒ sehr hohe DDD-Kosten kalkuliert und ZemplarÒ daraufhin auf ihre so genannte Me-too-Liste genommen. Als Konse- quenz kann die Verordnung von ZemplarÒ für Kassenärzte in Nordrhein unter bestimmten Umständen Regresse nach sich ziehen. Deshalb ist eine offizielle DDD Angabe für Paricalcitol erforderlich.

Ein staatliches Informationshandeln, so wie es durch die DDD-Bezifferung im ATC/DDD-Index geschieht, muss sachlich richtig sein (vergleiche BverfGE 105, 252 – „Glykol“). Dies gilt im besonderen Maße für die DDD, weil diese – wie vorerwähnt – wichtige Eingangsgröße für verschiedene Arzneimittelverord- nungs-Steuerungsinstrumente des SGB V ist. Wegen der fehlerhaften Angabe

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des Arzneiverordnungsreports, die unkritisch für viele Steuerungsmechanismen übernommen wird, entsteht ein sachlicher Korrekturbedarf. Dies gilt umso mehr, als dass die „inoffizielle“ und nicht zutreffende DDD für Paricalcitol aus dem Arzneiverordnungsreport eine faktische Vorwirkung auch für andere GKV- Steuerungsmechanismen entfalten könnte. Eine sachlich geeignete, verhältnis- mäßige und damit ermessensgerechte Korrektur kann in dieser Situation nur dergestalt erfolgen, dass durch eine amtliche DDD gemäß § 78 Abs. 8 S. 6 SGB V eine allgemeinverbindliche und verlässliche Ausgangsgröße festgelegt wird. Eine solche Korrektur entspräche auch der Intention des Gesetzgebers, wonach die Tagestherapiekosten (auf DDD-Basis) eine sachgerechte Messgröße für die Wirtschaftlichkeit darstellen und die Verordnungskosten differenziert abbilden sollen (BT-Drs. 16/194, S.10).

Daher besteht auf Grund der faktischen Vorwegnahme der DDD-Bildung au- ßerhalb des vorgesehenen Verfahrens seitens Abbott ein aktuelles Bedürfnis für eine verbindliche Richtigstellung.

Medizinisch-wissenschaftliche Erläuterung: Paricalcitol (in Deutschland unter dem Handelsnamen ZemplarÒ 5 Mikro- gramm/ml Injektionslösung seit April 2005 auf dem Markt) ist zugelassen zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patien- ten mit chronischem Nierenversagen, die hämeodialysepflichtig sind. Das Ziel einer Behandlung dieser Erkrankung ist die Reduktion erhöhter Parathor- monspiegel zur Verhinderung einer Hyperplasie der Parathyroidea, Verbesse- rung der Knochengesundheit und Verhinderung von extraossären Calcifizie- rungen. Als Zielbereich für das Parathormon (PTH) bei dialysepflichtigen Pati- enten geben die K/DOQI-Leitlinien einen Bereich von 150 – 300 pg/ml an1.

Entsprechend der deutschen Zulassung wird Paricalcitol in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung, d. h. der Höhe des initialen PTH-Spiegels dosiert, und zwar basierend auf der Formel Initialdosis Paricalcitol (μg) = PTH (pg/ml)/80. Im Verlauf der Behandlung wird die Dosis dann entsprechend der Verläufe von Calcium und Phosphat im Serum sowie der PTH-Senkung angepasst. Hierbei kommt es in den allermeisten Fällen zur Dosisreduktion. Dem entsprechend sollte als DDD nicht eine Initialdosis, sondern diejenige Dosis, welche nach einer gewissen Behandlungsdauer und Erreichen des Ziel-PTH benötigt wird, verwendet werden. Entsprechende klinische Daten werden hierzu im Folgenden präsentiert.

153 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

In einer Studie von Llach et al.3 wurden Calcitriol resistente Patienten (durchschnittliche letzte Calcitriol-Dosis 3,2 ± 1,6 μg/Dialyse; mittleres iPTH 901 ± 58 pg/ml) mit Paricalcitol behandelt. Über den 16-monatigen Beobachtungszeit- raum verringerte sich die notwendige Dosis kontinuierlich. Nach 12 Monaten betrug die mittlere Dosis 2 μg bzw. 4 μg pro Dialyse und erreichte nach 16 Monaten Mittelwerte zwischen 1,5 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert zwischen 600 und 800 pg/ml) und 3 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert von über 800 pg/ml, respektive) (Abb. 5 in der beigefügten Publikation3). Dies entspricht einer DDD von 0,6 bzw. 1,3 μg. Die zu diesem Zeitpunkt verabreichte Dosis ist als Erhaltungsdosis (entsprechend der WHO-DDD-Definition) zu betrachten, da zu diesem Zeitpunkt keine wesentliche Dosisänderung bzw. Änderung des PTH-Spiegels mehr im Vergleich zu den jeweiligen Werten nach 12 Monaten erfolgt war und der PTH- Wert im K/DOQI-Zielbereich lag.

Eine Studie von Tentori et al.4 untersuchte die Mortalität an insgesamt 7.331 Hämodialyse-Patienten, welche nach Beginn der Dialysepflicht initial mit verschiedenen aktivierten Vitamin D-Präparaten (Calcitriol, Doxercalciferol und Paricalcitol) behandelt wurden. 2.087 Patienten wurden mit Paricalcitol behandelt. Der durchschnittliche PTH-Wert in dieser Gruppe lag vor der Paricalcitol- Gabe bei 318 pg/ml. Die durchschnittliche Wochendosis von Paricalcitol innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn der Therapie betrug 7,5 μg/Woche. Da bei diesen Patienten der PTH-Wert mit 318 pg/ml bereits fast den empfohlenen K/DOQI-Bereich erreicht hatte, erscheint es gerechtfertigt, die Wochendosis von 7,5 μg als eine weitere Näherung für die DDD zu betrachten. Nach dieser Studie ergibt sich somit eine DDD von 1,1 μg.

In einer Arbeit von Teng et al. (2003)5 wurden in der Gruppe der 29.021, nicht mit Vitamin D-Präparaten vorbehandelten Patienten, die Paricalcitol erhielten, über die jeweilige Studiendauer gemittelte Paricalcitol-Dosen von 4,2 ± 2,5 μg (3 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie), 4,3 ± 2,7 μg (6 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie) und 4,3 ±2,8 μg (12 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie) pro Dialyse ermittelt. Auch wenn in dieser Studie ein breites Spektrum initialer PTH-Werte vorlag und die so ermittelte Dosis keine Erhaltungsdosis darstellt (da immer über alle verabreichten Dosen im jeweiligen Zeitraum gemittelt wurde), ergibt der auf Basis der Dosis pro Dialyse nach 12 Monaten (4,3 μg) ermittelte Wert von 1,8 μg/Tag einen Wert, der von den anderen oben ermittelten DDD-Werten nicht stark abweicht. Bedenkt man zusätz- lich, dass sehr wahrscheinlich bei einer großen Zahl von Patienten auf Grund des PTH-Abfalls die Dosis über den Studienzeitraum reduziert wurde, ist es

154 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

realistisch anzunehmen, dass die tatsächliche Erhaltungsdosis noch niedriger liegt.

Literaturverzeichnis/Anlagen National Kidney Foundation. Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Initiative. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: S1-S202. Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung. Abbott GmbH & Co. KG. April 2005. Llach F, Yudd M. Paricalcitol in Dialysis Patients With Calcitriol-Resistant Secondary Hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 38(5): Suppl 5: S45-S50. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA, Rohrscheib MR, Bedrick EJ, Meyer KB, Johnson HK, Zager PG. Mortality Risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int 2006; 70(10): 1858-65. Teng M, Wolf M, Lowrie MMs, Ofsthun N, Lazarus M, Thadhani R. Survival of Patients Undergoing Hemodialysis with Paricalcitol or Calcitriol Therapy. N Engl J Med 2003; 349: 446-56.

24. VfA Seite 7 Pharmazeutischer Unternehmer Altana Pharma Deutschland ATC-Klassifikation A02BC02 Wirkstoff Pantoprazol DDD 40 mg O,P

Änderung DDD (WIdO) und Beibehaltung amtliche DDD (DIMDI) Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD: DDD WIdO ATC Wirkstoff amtliche Fassung der ATC-/DDD-Klassifikation Vorschlag 30.04.2007 1.1.2007 A02BC02 Pantoprazol 20 mg o, p 40 mg

Beibehaltung der amtlichen DDD: ATC Wirkstoff DDD A02BC02 Pantoprazol 20 mg o, p

Begründung Die amtliche Festlegung der DDD 20 mg für den Protonenpumpenhemmer (PPI) Pantoprazol erfolgte zum 1.1.2006 und 1.1.2007 nach intensiven Erörterungen

155 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

der ATC/DDD-Gruppe unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG).

Es ist kein Grund ersichtlich, warum diese Festlegung, die auch die Protonen- pumpenhemmer Lansoprazol und Rabeprazol in gleicher Weise betrifft, erneut zur Anhörung gestellt wird. Insbesondere da sich zwischenzeitlich keine neue Datenlage ergeben hat.

Wir verweisen hierzu auf die umfassenden Unterlagen der Anhörungen in 2005 und 2006, hierbei insbesondere auch auf das externe Gutachten vom 28.11.2006, das die 20 mg Dosierung von Pantoprazol in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit als äquieffektiv zu Omeprazol 20 mg, Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 15 mg und Rabeprazol 10 mg bestätigt.

Die amtlich festgelegten DDD für PPI (für Pantoprazol 20 mg) stimmen auch mit der Beschlussvorlage des WIdO vom 31.10.2005 für die Leitindikation "Langzeittherapie der Refluxösophagitis" überein!

Beschlussvorlage_WIdO_ATC_AG_KKG_20051031, Seite 72 ATC Wirkstoff WHO-Index 2006 DDD-Anpassung Langzeit- Alternative DDD-Anpassung behandlung der Refluxö- Akutbehandlung der erosi- sophagitis ven Refluxösophagitis A02BC01 Omeprazol 20 mg o,p 10–20 mg 40 mg A02BC02 Pantoprazol 40 mg o,p 20 mg 40 mg A02BC03 Lansoprazol 30 mg o 15 mg 30 mg A02BC04 Rabeprazol 20 mg o,p 10-20 mg A02BC05 Esomeprazol 30 mg o 20 mg 40 mg

Da die amtlich festgelegte DDD 20 mg für Pantoprazol in Übereinstimmung steht mit

• den Angaben der Fachinformation • den Leitlinien der Fachgesellschsft DGVS • der Studienlage • der Entscheidung des BMG vom 15.12.2005 • der amtlichen Fassungen des DIMDI vom 1.1.2006 und 1.1.2007 sowie • dem beigefügten Gutachten

156 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

beantragen wir die Beibehaltung und Fortführung der DDD 20 mg für Pan- toprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).

Literatur Gutachten – Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) in der Langzeitthera- pie der gastroösophagealen Refluxkrankheit – Medizinische Hochschule Hannover; Universitätsklinikum Rostock und Charité Universitätsmedizin Berlin; vom 28.11.2006

25. VfA Seite 10 Pharmazeutischer Unternehmer Astellas Pharma ATC-Klassifikation L02AE (Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga) L02AE02 Wirkstoff Leuprorelin DDD 1 mg P; 0,134 mg Depotinjektion

Änderung DDD für Leuprorelin-acetat/Eligard® 7,5 mg, 22,5 mg, 45 mg als 1-, 3- und 6-Monatsdepotformulierung Vorschlag für eine neue DDD: 0,267 mg DDD.

Begründung In dem ATC-Verzeichnis mit DDD-Angaben vom April 2007 wird unter L02AE Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga unter anderem Leuprorelin gelistet. Die DDD ist mit 0,134 mg P Depotinjektion angegeben. Diese bezieht sich allerdings nur auf die im Handel befindlichen Formulierungen von Enantone® bzw. Trenatone® der Pharmazeutischer Unternehmer Takeda Pharma GmbH, Aachen, und nicht auf das Produkt Eligard® der Pharmazeutischer Unternehmer Astellas Pharma GmbH, München.

Eligard® enthält aufgrund eines neuartigen Gel-Systems (Atrigel®) die doppelte Menge an Leuprorelin-acetat, nämlich 0,267 mg DDD im Vergleich zu den anderen Leuprorelinformulierungen (z. B. Mikrosphären-Formulierung bei Enan- tone®/Trenantone®).

Der Vorteil der höheren Dosis resultiert in einer stärkeren Absenkung des Tes- tosterons auf unter 20 ng/dL, jedoch nicht verbunden mit einer Zunahme der Nebenwirkungen.

157 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

In der Untersuchung von Mazzei (1990) wurde gezeigt, dass die Dosierungen von Leuprorelin 3,75 mg, 7,5 mg und 15 mg nach subkutaner Applikation den Testosteron-Serum-Spiegel auf deutlich unter 5 nmol/L absenken. Die objektive Antwort wurde anhand einer Beurteilung der ‚response’-Kriterien getroffen, von Progression der Erkrankung bis zu kompletter Freiheit vom PCa. Die höhe- re Dosis zeigt in allen Kriterien den besseren Effekt gegenüber den niedrigeren Dosierungen: Komplette ‚response’ in 17 %, teilweise ‚response’ in 83 % der Patienten bei 15 mg gegenüber 20 % bzw. 40 % bei 7,5 mg. Nur die hohe Dosis zeigt in keinem einzigen Fall eine Progression oder stabiles Fortbestehen der PCa-Erkrankung. Aufgrund der kleinen Fallzahl sind die Unterschiede allerdings nicht statistisch signifikant.

Bezüglich der Wirksamkeit ist Eligard® in der Lage, die Testosteronwerte auf unter 20 ng/dL gleich 0,7 nmol/L abzusenken. Dieser Wert ist identisch mit den Werten, die nach einer bilateralen Orchiektomie erzielt werden; die Werte be- wegen sich je nach Autor zwischen 15 und 25 ng/dL (Kaisary 1991; Rohl 1992; Vogelzwang 1995; Oefelein 2000). Die Orchiektomie als chirurgischer Eingriff ist als der ‚Gold Standard’ anerkannt. Die Wirksamkeit von Eligard® (und eigentlich auch aller anderen LHRH-Analoga) sollte mit dem chirurgischen Ein- griff verglichen werden und kann somit als neuer Maßstab bei der Absenkung des Testosteron durch LHRH-Agonisten angesehen werden (Zlotta 2005; Schulman 2006).

Eligard® führt bei einer sehr großen Anzahl an Patienten zur Testosteronsup- pression: unter 50 ng/dL in 100 % der Patienten behandelt mit 1- bzw. 3- Monatsdepot, unter 20 ng/dL in 98 % der Patienten behandelt mit dem 1- Monatsdepot bzw. in 94 % der Patienten behandelt mit dem 3-Monatsdepot (Perez-Mareno 2003, Chu 2002). Mit dem 6-Monatsdepot von Eligard® (Eli- gard® 45 mg wurde im November 2006 vom BfArM als erstes LHRH-Analogon die Zulassung des 6-Monatsdepot erteilt) sind 99 % der Patienten auf Testoste- ronwerte unter 50 ng/dL, 88 % der Patienten auf unter 20 ng/dL abgesenkt (Crawford 2006). Die mittleren Testosteronwerte nach 1-, 3- bzw. 6-Monats- depot Eligard® liegen bei 6,1 bzw. 10,1 bzw. 12,3 ng/dL (gemessen über 6 bzw. 12 Monate Therapie). Bei einer anderen Leuprorelin-Formulierung sind nur 66 % der Patienten (McLeod 2001), mit Goserelin (ein anderer LHRH-Agonist) nur 77 % der Patienten (Zinner 2004) unter die Grenze von 20 ng/dL Testoste- ron abgesenkt.

Eligard® schützt zuverlässig vor Testosterondurchbrüchen (mit dem 1-Monats- depot bei keinem Patienten, mit dem 3- bzw. 6-Monatsdepot nur bei jeweils

158 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

1 % Patienten). Im Gegensatz dazu finden sich in der Publikation von Khan (1998) Daten zu einer anderen Leuprorelin-Formulierung, mit der bei 13 % der Patienten Testosterondurchbrüche beobachtet wurden.

Fazit In Deutschland steht mit Eligard® 7,5 mg, 22,5 mg und 45 mg als 1-, 3- und 6- Monatsdepotformulierung ein Fertigarzneimittel mit hoher Dosierung des Wirk- stoff Leuprorelin im Anwendungsgebiet antihormonelle Therapie des Prostata- karzinoms zur Verfügung. Die aktuelle DDD für Leuprorelin von 0,134 mg De- potinjektion muss geändert und mit nunmehr 0,267 mg DDD gelistet werden.

Literaturverzeichnis Mazzei T et al: Human pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of leuprorelin acetate depot in prostatic cancer patients. The Journal of International Medical Research 1990, vol 18, suppl. 1, 42-56 Kaisary A V: Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urology 1991, 67, 502-508 Rohl H: Effect of orchiectomy on serum concentrations of testosterone and dihydrotestosterone in patients with prostatic cancer. Scand J Urol Nephrol 1992, 26, 11-14 Vogelzwang N J: Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced cancer: final results of a randomized trial. Urology 1995, 46, 220-226 Oefelein M G: Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000, 56, 1021-1024 Zlotta A: Expert opinion on optimal testosterone control in prostate cancer. European Urology Suppl 2005, 4, 37-41 Schulman C C: Advances in prostate and bladder management: proceedings from the symposium ‘new horizons in urology’. European Urology Suppl 2006, 5, 359–376 Perez-Mareno R: A six-month, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clinical Therapeutics 2003, vol 24, no 11, 1902-1913 Chu F: A clinical study of 22.5 mg LA-2550: a new subkutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Journal of Urology 2002, vol 168, 1199-1203 Crawford E D: A 12-month clinical study of LA-2585 (45,0 mg): a new 6-month subkutaneous delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer, Journal of Urology 2006, vol 175, 533-536 McLeod D: A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001, 58, 756-761

159 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Zinner N R: Similar frequency of testosterone surge after injections of goserelin (Zoladex) 3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized open-label trial. Urology 2004, 64, 1177-1181 Khan M S: An evaluation of pharmacokinetics and pharmacodynamics of leuprorelin acetate 3M-depot in patients with advanced and metastatic carcinoma of the prostate. Urol Int 1998, 60, 33-40

26. VfA Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca ATC-Klassifikation C09CA06 Wirkstoff Candesartan DDD 8 mg O

Festsetzung der DDD Bestätigung des WIdO-Vorschlags: Candesartan 8 mg

Begründung (Begründung des WIdO beachten!) AstraZeneca schliesst sich dem Vorschlag des WIdO zur Festsetzung einer DDD von 8 mg für Candesartan an.

27. VfA Seite 15 Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca ATC-Klassifikation A02BC05 Wirkstoff Esomeprazol DDD 20 mg O,P

Bestätigung der DDD Bestätigung des WIdO-Vorschlags: Esomeprazol 20 mg

Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Bereits im Anhörungsverfahren der AG ATC/DDD für die Erstellung des amtlichen Indexes (DIMDI) wurde vom WIdO ein Gutachten in Auftrag gegeben zur „Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren in der Lang-

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zeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit“, Prof. Kilbinger, Univer- sität Mainz). Im amtlichen ATC-/DDD-Index des DIMDI ist ebenfalls die Festle- gung einer DDD von 20 mg für Esomeprazol erfolgt.

AstraZeneca kann sich den Vorschlägen des Gutachten für die Festlegung der DDDs anschliessen.

Literaturverzeichnis/Anlagen Gutachten zur „Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibito- ren in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit“, Prof. Kilbinger, Universität Mainz, 2006, S. 232-258 (in: WIdO, Beschlussvorlage für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 01. Dezember 2006)

28. VfA Seite 16 Pharmazeutischer Unternehmer Berlin-Chemie AG ATC-Klassifikation M01AE17 Wirkstoff Dexketoprofen DDD 75 mg O,P

Änderung DDD für Dexketoprofen Vorschlag für eine neue DDD: Dexketoprofen 37,5 mg, O

Begründung In den „Grundregeln für die DDD-Festlegung“ des WIdO [1], S. 39, ist festgelegt, dass für die DDD-Berechnung eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag, entsprechend einem „Arzneitag“ in der ambulanten Versor- gung, zugrunde gelegt wird, wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage sondern auf Stunden bezogen wird. Beispielhaft wird hier ange- führt, dass bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ die DDD auf 6 Tabletten festgelegt wird.

Wie bereits 2006 vom WIdO in der Beschlussvorlage zu den Änderungsvor- schlägen der Hersteller und Verbände festgehalten wurde, wird sowohl in der pharmakologischen Standardliteratur [2] als auch in der Fachinformation [3] empfohlen, Dexketoprofen oral 12,5 mg alle 4 bis 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden einzunehmen.

161 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Danach müsste für die Einnahme „alle 4 bis 6 Stunden“ die DDD auf 3 bis 2 Tabletten, für „alle 8 Stunden“ auf 1,5 Tabletten festgelegt werden.

Unter diesen Voraussetzungen berechnet sich die DDD für Dexketoprofen wie folgt: 12,5 mg x 3 (alle 4 h) bis 12,5 mg x 2 (alle 6 h) = 37,5 mg bis 25 mg oder 25 mg x 1,5 (alle 8 h) = 37,5 mg.

Literaturverzeichnis/Anlagen GKV-Arzneimittelindex – Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit den Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß §73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 01. Dezember 2006 Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, (35th Edition [2007-05-09]). Fachinformation Sympal® 25 mg Filmtabletten, Stand Juli 2006

29. VfA Seite 18 Pharmazeutischer Unternehmer Berlin-Chemie AG ATC-Klassifikation C09CA08 Wirkstoff Olmesartan medoxomil DDD 20 mg O

Änderung DDD für Olmesartan medoxomil Vorschlag für eine neue DDD: Olmesartan medoxomil 10 mg O

Begründung Bei der Festlegung der DDDs ist eine Äquivalenz der Wirkungsstärke innerhalb einer therapeutischen Gruppe anzustreben. Dieses Gebot wird im Vergleich zur Festlegung einer DDD von 8 mg für Candesartan verletzt, da hiermit eine Äquivalenz dieser 8 mg beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil suggeriert wird. Dies entspricht jedoch weder der therapeutischen Realität noch den vergleichbaren Dosisangaben der jeweiligen Zulassungen (s. Fachinformationen Atacand® und Votum®).

162 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, siehe Anlage) wird die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan gezeigt.

Durch die seit 01.01.2007 geltenden neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stich- wort: „Bonus/Malus“) werden die DDDs verstärkt auf regionaler Ebene zu (eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und –vergleichen herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHO- Klassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis üblichen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungs- größen, da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Sub- stanzmenge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.

Wir beantragen deshalb die Festsetzung der DDD für Olmesartan medoxomil auf 10 mg – das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand hatte.

Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation Votum® Fachinformation Atacand® Dominiak P et al. Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren AT1-Rezeptoren- blocker; Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2315-2318

30. VfA Seite 20 Pharmazeutischer Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland GmbH ATC-Klassifikation C09CA08 Wirkstoff Olmesartan medoxomil DDD 20 mg O

Änderung DDD für Olmesartan medoxomil Daiichi Sankyo Deutschland beantragt die Absenkung der DDD von Olmesartan medoxomil von 20 mg auf 10 mg.

163 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Äquivalenz dieser 8 mg beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil suggeriert wird. Dies entspricht jedoch weder der therapeutischen Realität noch den vergleichbaren Dosisangaben der jeweiligen Zulassungen (s. Fachinformationen Atacand und Olmetec).

Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, sieheAnlage) wird die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan gezeigt.

Durch die seit 1.1.2007 geltenden neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stich- wort: „Bonus/Malus“) werden die DDD verstärkt auf regionaler Ebene zu (eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und – vergleichen herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHO- Klassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis üblichen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungs- größen, da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Sub- stanzmenge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.

Daiichi Sankyo Deutschland beantragt deshalb die Festsetzung der DDD für Olmesartan medoxomil auf 10 mg – das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand hatte.

Anlagen Fachinformation Olmetec Fachinformation Atacand Studie Dominiak (2003)

164 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

31. VfA Seite 21 Pharmazeutischer Unternehmer Eisai GmbH ATC-Klassifikation A02BC04 Wirkstoff Rabeprazol DDD 20 mg O

Änderung DDD (WIdO) für Rabeprazol ATC Wirkstoff DDD WIdO amtliche Fassung der ATC-/DDD-Klassifikation Vorschlag 30.04.2007 1.1.2007 A02BC04 Rabeprazol 10 mg o, p 20 mg

Beibehaltung der amtlichen DDD: ATC Wirkstoff DDD A02BC04 Rabeprazol 10 mg o, p

Begründung Die dem Vorschlag des WIdO zugrunde liegende ATC/DDD-Klassifikation der WHO ist ausweislich der Aussage der WHO nicht für Kostenvergleiche zwischen Arzneimitteln geeignet. Sofern in Deutschland Preise für Arzneimittel auf der Grundlage der ATC/DDD-Klassifikation verglichen werden (z. B. nach § 73, Abs. 8 SGB V), sind somit nationale Anpassungen (z. B. an die erteilten Zulas- sungen) der WHO-Klassifikation essentiell. Die amtliche Festlegung der DDDs für Protonenpumpeninhibitoren (PPI) erfolgte zum 1.1.2006 und 1.1.2007 nach intensiven Erörterungen der Arbeitsgruppe ATC/DDD unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) durch das Bun- desministerium für Gesundheit (BMG). Für den PPI Rabeprazol wurde hier eine DDD von 10 mg festgelegt.

Es ist kein Grund ersichtlich, warum diese Festlegung, die auch die PPI Lan- soprazol und Pantoprazol in gleicher Weise betrifft, erneut zur Anhörung gestellt wird, insbesondere da sich zwischenzeitlich keine neue Datenlage ergeben hat. Wir verweisen hierzu auf die umfassenden Unterlagen der Anhörungen in 2005 und 2006.

Da die amtlich festgelegte DDD 10 mg für Rabeprazol in Übereinstimmung steht mit

165 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

• der Zulassung für Pariet® • den Angaben der Fachinformation • den Leitlinien der Fachgesellschaft DGVS • der Studienlage • der Entscheidung des BMG vom 15.12.2005 • der amtlichen Fassungen des DIMDI vom 1.1.2006 und 1.1.2007,

beantragen wir die Beibehaltung und Fortschreibung der DDD 10 mg für Rabe- prazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).

32. VfA Seite 23 Pharmazeutischer Unternehmer GlaxoSmithKline ATC-Klassifikation N07BA Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit N07BA02 Bupropion Wirkstoff Bupropion DDD 0,3 g O

Vorschlag für einen weiteren ATC-Code N06AX12 Bupropion – 0,15 g O (alternativ: N06AX25)

Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Bereits am 28. Juni 2000 wurde Bupropion unter dem Handelsnamen Zyban® zur Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patienten in Verbin- dung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmen in Deutschland zugelassen. Zyban® ist eine Retardtablette (Bupropion SR). Der Wirkstoff ist Bupropi- onhydrochlorid. Die Tagesdosis wird nach anfänglicher Einmalgabe (150 mg) während der ersten sechs Tage, auf zweimal täglich 150 mg heraufgesetzt.

Zum Zeitpunkt der Zulassung vergab die WHO konsequenter Weise einen ATC- Code in der Gruppe der Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit (N07BA02) mit der sich aus der Zulassung ergebenden DDD von 300 mg oral.

Seit 21. Februar 2007 ist Bupropion (Elontril®) darüber hinaus zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression)

166 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

zugelassen. Elontril® ist eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung, d. h. mit noch stärkerer Retardierung (Bupropion XL). Der Wirkstoff ist ebenfalls Bupropionhydrochlorid. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täglich. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden (höchs- te in Deutschland zugelassene Tagesdosis).

4.1 Beantragung eines weiteren ATC-Codes 4.1.1 Nichterstattungsfähigkeit von Mitteln zur Raucherentwöhnung Die Arzneimittelrichtlinien schließen im Abschnitt 18.2 die Erstattung für „Arzneimittel, die überwiegend … zur Raucherentwöhnung … dienen“ aus. Dies ist als Information und Warnhinweis auch in entspr. Dokumenten und z. B. Praxissoftware verankert. Hier wird im Zusammenhang mit Bupropion/Zyban® ausgewiesen, dass eine Erstattung von Präparaten zur Raucherentwöhnung im Rahmen der GKV nicht erfolgt.

Um in der Zukunft auszuschließen, dass in Verbindung mit Bupropion/Elontril® bei Depression ein sachlich falscher Hinweis auf die Nichterstattungsfähigkeit erfolgt und damit die Gefahr einzuschränken, dass es zu ungerechtfertigten Verordnungsunterlassungen kommt, erscheint es zweckmäßig, einen weiteren ATC-Code einzuführen. Wir schlagen N06AX12 vor (alternativ: N06AX25 als nächste zur Verfügung stehende offene Position).

4.1.2 Einklang mit § 73 (8) SGB V Die amtliche ATC/DDD-Klassifikation geht zurück auf §73 Abs. 8 SGB V, in dem die Informationspflichten und -möglichkeiten der Selbstverwaltung im Rahmen ihrer Aktivitäten zur Konkretisierung des Wirtschaftlichkeitsgebots geregelt sind. Dabei wird die Verpflichtung zur Sicherstellung einer Vergleich- barkeit explizit herausgestellt.

Der Anwendungszweck der amtlichen Klassifikation beschränkt sich vorrangig auf solche Arzneimittel, die zu Lasten der GKV verordnet werden können. Der Wirkstoff Bupropion ist in Deutschland nur als Antidepressivum erstattungsfä- hig, nicht jedoch als Mittel zur Raucherentwöhnung. Dies sollte sich auch in der ATC-Kodierung eindeutig widerspiegeln. Dies würde auch missweisend Auswertungen und Statistiken und mögliche Fehlinterpretationen einschrän- ken. Dies umso mehr, als im Falle von Bupropion als Antidepressivum nur eine deutlich reduzierte DDD von 150 mg zweckdienlich ist.

167 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

4.2 Anpassung der DDD Wie bereits dargestellt, ist die normale Erhaltungsdosis zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung 150 mg pro Tag. Im Falle einer fehlenden Besserung nach vierwöchiger Behandlung kann diese Dosis im Einzelfall auf 300 mg pro Tag erhöht werden. Dies war in den europäischen Zulassungs- studien je nach Studie bei 30 bis 44 Prozent der Patienten unter Bupropion XL notwendig (Aufdosierung unter Placebo zwischen 42 und 49 Prozent)1. Daher erscheint eine DDD von 150 mg im Sinne einer durchschnittlichen Erhaltungs- dosis bei Depression adäquat.

1 Publikation in Vorbereitung; Einzelergebnisse aus klinischen Studien auf Anfrage

ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen) Fachinformation Elontril®, Stand Februar 2007 Fachinformation Zyban®, Stand Oktober 2006

33. VfA Seite 23 Pharmazeutischer Unternehmer GlaxoSmithKline ATC-Klassifikation N07BA Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit N07BA02 Bupropion Wirkstoff Bupropion DDD 0,3 g O

Änderung DDD für Bupropion N07BA Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit

N07BA02 Bupropion – 0,3 g O

WIdO-Version April 2007

DDD-Zuweisung: N06AX12 Bupropion – 0,15 g O

168 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

sen. Zyban® ist eine Retardtablette (Bupropion SR). Der Wirkstoff ist Bupropi- onhydrochlorid. Die Tagesdosis wird nach anfänglicher Einmalgabe (150 mg) während der ersten sechs Tage, auf zweimal täglich 150 mg heraufgesetzt.

Seit 21. Februar 2007 ist Bupropion (Elontril®) darüber hinaus zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) zugelassen. Elontril® ist eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung, d. h. mit noch stärkerer Retardierung (Bupropion XL). Der Wirkstoff ist ebenfalls Bupropionhydrochlorid. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täglich. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden (höchs- te in Deutschland zugelassene Tagesdosis).

Beantragung eines weiteren ATC-Codes Nichterstattungsfähigkeit von Mitteln zur Raucherentwöhnung Die Arzneimittelrichtlinien schließen im Abschnitt 18.2 die Erstattung für „Arzneimittel, die überwiegend … zur Raucherentwöhnung … dienen“ aus. Dies ist als Information und Warnhinweis auch in entspr. Dokumenten und z. B. Praxissoftware verankert. Hier wird im Zusammenhang mit Bupropion/Zyban® ausgewiesen, dass eine Erstattung von Präparaten zur Raucherentwöhnung im Rahmen der GKV nicht erfolgt.

Einklang mit § 73 (8) SGB V Die amtliche ATC/DDD-Klassifikation geht zurück auf §73 Abs. 8 SGB V, in dem die Informationspflichten und -möglichkeiten der Selbstverwaltung im Rahmen ihrer Aktivitäten zur Konkretisierung des Wirtschaftlichkeitsgebots geregelt sind. Dabei wird die Verpflichtung zur Sicherstellung einer Vergleich- barkeit explizit herausgestellt.

169 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Anpassung der DDD Wie bereits dargestellt, ist die normale Erhaltungsdosis zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung 150 mg pro Tag. Im Falle einer fehlenden Besserung nach vierwöchiger Behandlung kann diese Dosis im Einzelfall auf 300 mg pro Tag erhöht werden. Dies war in den europäischen Zulassungs- studien je nach Studie bei 30 bis 44 Prozent der Patienten unter Bupropion XL notwendig (Aufdosierung unter Placebo zwischen 42 und 49 Prozent)1. Daher erscheint eine DDD von 150 mg im Sinne einer durchschnittlichen Erhaltungs- dosis bei Depression adäquat.

1 Publikation in Vorbereitung; Einzelergebnisse aus klinischen Studien auf Anfrage

Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation Elontril®, Stand Februar 2007 Fachinformation Zyban®, Stand Oktober 2006

34. VfA Seite 26 Pharmazeutischer Unternehmer GlaxoSmithKline ATC-Klassifikation L01XC01 Wirkstoff Edrecolomab DDD -

Änderung ATC für Edrecolomab L01XC01 Vorschlag für Streichung von Edrecolomab aus der ACT-Liste

170 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Begründung (Begründung des WIdO beachten!) In Deutschland war Edrecolomab unter dem Namen Panorex® seit Ende 1994 für die postoperative adjuvante Therapie des kolorektalen Karzinoms im Stadi- um Dukes C zugelassen. Aufgrund der Ergebnisse einer internationalen klinischen Studie, bei der sich die Edrecolomab-Monotherapie gegenüber einer ad- juvanten Chemotherapie als klinisch unterlegen herausgestellt hat, wurde der Vertrieb von Edrecolomab zum 7. August 2000 eingestellt. Die Herstellung und die klinische Entwicklung von Edrecolomab wurden ebenfalls beendet. Das Präparat ist weltweit nicht mehr erhältlich.

35. VfA Seite 27 Pharmazeutischer Unternehmer Grünenthal ATC-Klassifikation N02AE01 Wirkstoff Buprenorphin DDD 1,2 mg P,SL,TD

Änderung DDD für Buprenorphin transdermal N02AE01 Buprenorphin (transdermal) – 1,2 mg TD

Vorschlag für eine neue DDD: N02AE01 Buprenorphin (transdermal) – 0,7 mg TD

Begründung Im Jahr 2005 wurde für transdermales Buprenorphin eine DDD von 1,2 mg festgelegt. Zu diesem Zeitpunkt standen nur hochdosierte Buprenorphin-Pflas- ter (Transtec) mit Freisetzungsraten von 35μg/h, 52,5 μg/h und 70 μg/h zur Verfügung. Im Januar 2007 wurden in Deutschland niedrigdosierte Bupre- norphin-Pflaster (Norspan) mit Freisetzungsraten von 5 μg/h, 10 μg/h und 20 μg/h ausgeboten. Die transdermal applizierten Tagesdosen liegen bei den niedrig dosierten Buprenorphin-Pflastern mit 0,12 mg, 0,24 mg und 0,48 mg um sechzig bis neunzig Prozent unter der derzeit gültigen DDD für Bupre- norphin. Deshalb bildet die derzeit gültige DDD für Buprenorphin die Beson- derheiten der Versorgungssituation in Deutschland nicht korrekt ab.

Aus klinischen Studien lässt sich für die hochdosierten Buprenorphin-Pflaster eine mittlere Erhaltungsdosis von 1,1 mg pro Tag errechnen.

171 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Referenz Indikation Anzahl der Durchschnittl. Patienten Finale Tagesdosis PMS study Germany Chronic cancer and 13.179 1,05 mg non-cancer pain Sittl et al. 2003: Clin Ther Chronic cancer and 157 0.95 mg 25(1): non-cancer pain 150-168 Böhme K et al. 2003: Pain Chronic pain 151 1,59 mg Clinic 15(2):193-202 Mercadente S et al. 2006: Cancer Pain 29 (mean daily dose) J Pain Symptom Manage 1,07 mg 32(2):175-179 Gonzales-Esclada 2004 : Chronic pain 93 1,27 mg Rev Soc Esp Dolor : 11(V) :3-10 Rodríguez-Lopez 2004 : Neuropathic pain 237 0,89 mg Rev Soc Esp Dolor : 11(V) : 11-21 Camba MA 2004 : Rev Soc Chronic pain 361 1,02 mg Esp Dolor : 11(V) : 22-30 Barutell de C 2004 : Rev Pain 297 1,05 mg Soc Esp Dolor : 11(V) : 31- 40 Muriel C 2004 : Rev Soc Cancer pain 164 1,08 mg Esp Dolor : 11(V) : 41-48

Durchschnittl. finale Tagesdosis 1.1 mg

Für die niedrig dosierten Buprenorphin-Pflaster sind noch keine klinischen Studien veröffentlicht worden. In dem für die Zulassung eingereichten „Clinical Expert Report“ sind die Erhaltungsdosen für alle 1698 Patienten der Phase II und Phase III Studien enthalten. Hieraus errechnet sich eine mittlere Erhal- tungsdosis von 0,3 mg pro Tag.

Pflasterstärke Durchschnittl. finale Tagesdosis

5 μg/h 10 μg/h 20 μg/h μg/h mg/Tag Anzahl der Patienten 389 466 843 13,8 0.3 mg

Der Mittelwert aus den für hoch- und niedrig dosierte Buprenorphin-Pflaster gefundenen Erhaltungsdosen beträgt 0,7 mg pro Tag und bildet als neue DDD die Versorgungssituation in Deutschland besser ab.

172 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

36. VfA Seite 30 Pharmazeutischer Unternehmer Merck Pharma GmbH ATC-Klassifikation C07AB07 Wirkstoff Bisoprolol DDD 10 mg O

Änderung DDD für Bisoprolol/Bisoprololhemifumarat Vorschlag für eine neue DDD: C07AB07 – Bisoprolol – 5 mg (O)

Die Hauptindikation für Bisoprololhemifumarat ist (weltweit) die Hypertonie, die zweitwichtigste Indikation die koronare Herzerkrankung. Die aktuelle Er- haltungsdosis für Bisoprololhemifumarat in diesen beiden Hauptindikation be- trägt international 5 mg und wird nicht durch die offizielle DDD widergespiegelt. Eine entsprechende Reduktion der DDD Bisoprolol von 10 mg auf Bisopro- lol 5 mg wird hiermit beantragt.

Begründung „Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen. ... Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt.“ (WIdO GKV- Arzneimittelindex vom 01.12.2006).

„Bei der Festlegung der Durchschnittskosten je definierter Dosiereinheit sind Besonderheiten unterschiedlicher Anwendungsgebiete zu berücksichtigen.“ (SGB V § 84, 7a).

Die Defined Daily Dose soll somit sowohl nach Äußerungen der WHO, des DIMDI, des WiDO als auch des Gesetzgebers die mittlere tägliche Erhaltungsdo- sis für die Hauptindikation eines Arzneimittels widerspiegeln. Dies ist bei Bi- soprolol nicht der Fall.

Die aktuelle angeführte DDD – Bisoprolol 10 mg – ist doppelt so hoch wie die in den beiden Hauptindikationen (Hypertonie, KHK) tatsächlich empfohlene Erhaltungsdosis von 5 mg Bisoprololhemifumarat.

173 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Eine entsprechende Reduktion der DDD im WIdO-GKV-Arzneimittelindex/ATC- Klassifikation mit Tagesdosen von Bisoprolol 10 mg auf 5 mg wird hiermit beantragt:

Gemäß der aktuellen durch das BfArM genehmigten Summary of Product Cha- racteristics (Fachinformation, Mai 2006) von Concor® (Bisoprololhemifumarat) wird die Dosierung von Bisoprololhemifumarat in der Hauptindikationen wie folgt festgehalten:

Hypertonie: Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprolol- hemifumarat. Bei leichteren Formen der Hypertonie (diastolischer Blutdruck bis zu 105 mmHg) kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg ausreichend sein. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.

Koronare Herzkrankheit (Angina pectoris): Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnah- mefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.

Die empfohlene mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt somit zweifelsfrei Bisoprololhemifumarat 5 mg für die Hauptindikationen.

Diese Daten werden durch entsprechende Daten für den deutschen Markt ge- stützt.

Der deutsche Markt ist nach dem aktuell für Concor vorliegenden PSUR Nr. 4 vom 28. Januar 2005 der mit Abstand führende. Im Zeitraum vom 1.10.1999 bis 30.09.2004 wurden weltweit 2.700.704.000 Tabletten verkauft. Hiervon entfielen 722.394.000 (26,7 %) auf den deutschen Markt.

Die Verordnungen verteilen sich hier auf die Indikationen von Bisoprololhemi- fumarat wie folgt:

65,3 % Hypertonie 21,8 % KHK 4,3 % Herzinsuffizienz.

174 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Der Absatz der Bisoprololhemifumarat-Tabletten (Original plus Generika) ver- teilt sich wie folgt:

Bisoprolol Mono-Markt Quelle: Insight Health (Apothekenmarkt) - alle Indikationen und Hersteller - Stärke Packungsgröße Packungen Tabletten % verord. (2006) (2006) Tabletten Total Total 9.421.960 856.504.550

10mg Total 1.973.089 185.145.310 21,60 % 100ST 1.743.550 174.355.000 50ST 195.207 9.760.350 30ST 34.332 1.029.960 7,5mg Total 48.679 4.322.320 0,50 % 100ST 40.885 4.088.500 30ST 7.794 233.820 5mg Total 6.119.598 564.272.160 65,90 % 100ST 5.248.292 524.829.200 50ST 665.188 33.259.400 30ST 206.120 6.183.600 20ST -2 -40 3,75mg Total 75.596 6.896.770 0,80 % 100ST 66.127 6.612.700 30ST 9.469 284.070 2,5mg Total 1.020.082 87.705.590 10,20 % 100ST 815.759 81.575.900 30ST 204.323 6.129.690 1,25mg Total 184.916 8.162.400 1,00 % 100ST 55.801 5.580.100 20ST 129.115 2.582.300

Auf die 5mg-Tablette entfallen somit fast 2/3 (65,9 %) aller Verordnungen. Die rechnerisch mittlere Tablettenstärke aller Verordnungen von Bisoprololhemi- fumarat beträgt 5,79 mg (2006). Somit widerspricht die DIMDI/WiDO-DDD für Bisoprolol der Definition und geht an der (international) empfohlenen Dosis- empfehlung sowie dem Markt vorbei.

175 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Darüber hinaus wird in der „Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen vom 2. Dezem- ber 2005“ unter Abschnitt 3.2.5.1 der Option einer nationalen DDT-Festlegung Rechnung getragen. Die internationalen Empfehlungen, deren Korrektur wir ebenfalls beantragen werden, stehen mit der nationalen Darstellung der Dosie- rung ist offensichtlich nicht in Einklang.

Daher ist hier eine nationale Anpassung der DDD Bisoprolol auf 5 mg erforderlich. Zugrunde gelegt werden soll hier die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformation Bisoprololhemifumarat 5 mg sowie die Verordnungsrealität mit im Mittel 5,79 mg Bisoprololhemifumarat (= 4,91 mg Bisoprolol).

Anlage Fachinformation Concor® Deutschland (2006)

37. VfA Seite 34 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH ATC-Klassifikation M01AH06 Wirkstoff Lumiracoxib DDD

Änderung DDD für Lumiracoxib Vorschlag für eine neue DDD: 100 mg einmal täglich

Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Gemäß Fachinformation wird zur Behandlung von Symptomen bei aktivierter Arthrose des Knie- und Hüftgelenks eine Dosis von 100 mg einmal pro Tag empfohlen

Die Tagesdosis von 100 mg (O) entspricht des Weiteren der vorläufigen WHO- Empfehlung.

Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation in der Anlage Mitteilung der WHO zu ATC Code/DDD für Lumiracoxib

176 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

38. VfA Seite 35 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH (Novartis Europharm Limited) ATC-Klassifikation R03DX05 Wirkstoff Omalizumab DDD 16 mg P

Änderung DDD für Omalizumab Vorschlag für eine neue DDD: 16 mg s.c.

Begründung Laut aktueller Fachinformation, 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: „Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.“

Literaturverzeichnis/Anlagen siehe aktuelle Fachinformation zu Xolair®

177 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

39-44. VfA Seite 37 Pharmazeutischer Unternehmer Procter & Gamble Pharmaceuticals ATC-Klassifikation M05BA01 M05BA07 M05BB01 M05BB02 Wirkstoff Bisphosphonate Etidronsäure Risedronsäure Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol DDD Etidronsäure 0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus Risedronsäure 5 mg O; 30 mg O Morbus paget Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate 0,4 g O bezogen auf Etidronsäure Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate noch keine DDD festgelegt Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol noch keine DDD festgelegt

a) geänderte DDD für die Wirkstoffe Etidronsäure bzw. Risedronsäure Wir beantragen, die angegebenen definierten Tagesdosen für die vorstehend aufgeführten und durch unser Unternehmen vermarkteten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen folgendermaßen anzupassen: Etidronsäure 0,33 g O; 1,24 g P Dosis pro Behandlungszyklus

Risedronsäure 4,64 mg O; 27,8 mg O (Morbus Paget)

b) ATC-Code M05BB04 für die Kombination Risedronsäure, Calcium und Colecalcirerol, sequentiell Wir beantragen die Übernahme des auf der März-Sitzung der WHO Internatio- nal Working Group for Drug Statistics Methodology für die Kombination Ri- sedronsäure, Calcium und Colecalciferol, sequentiell, für 2008 vereinbarten ATC-Codes M05BB04 in die amtliche deutsche Fassung des ATC-Index für das Jahr 2008.

Begründung Zu a)

178 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Die für die einzelnen Wirkstoffe der Gruppe der Bisphosphonate sowie der Bisphosphonate in Kombinationen angegebenen DDD enthalten einen systematischen Fehler. Während sich die gelisteten DDD für die Wirkstoffe Alendron- säure, Tiludronsäure, Ibandronsäure und Zoledronsäure jeweils auf die freie Säure beziehen, beziehen sich demgegenüber die gelisteten DDD für die Wirk- stoffe Etidronsäure, Clodronsäure, Pamidronsäure und Risedronsäure auf die jeweiligen Natriumsalze und nicht auf den Gehalt an freier Säure, wovon aufgrund der Nennung der freien Säure als Wirkstoffbezeichnung in der linken Spalte fälschlicherweise auszugehen ist.1,2,3,4,5,6,7,8

In der durch das WIdO herausgegebenen Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung9 ist u.a. auf S. 31 ausgeführt:

„Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arznei- mittelmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.“

Da mit Ausnahme der Zoledronsäure auch bei Alendronsäure, Tiludronsäure und Ibandronsäure üblicherweise die jeweiligen Natriumsalze in den auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittel als Wirkstoffe enthalten sind, sollte daher zur Wahrung der Konsistenz eine Korrektur der DDD für Etidronsäure, Clodronsäure, Pamidronsäure und Risedronsäure vorgenommen werden, um eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.

Demzufolge betragen die DDD für diese Wirkstoffe: Etidronsäure 0,33 g O; 1,24 g P Dosis pro Behandlungszyklus Clodronsäure 0,68 g O; 1,27 g P Dosis pro Behandlungszyklus Pamidronsäure 50,6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus Risedronsäure 4,64 mg O; 27,8 mg O (Morbus Paget). Analoges gilt für die entsprechenden Calcium-Kombinationen.

Sollte aufgrund übergeordneter Gesichtspunkte eine Korrektur der DDD für die vorstehend genannten Wirkstoffe nicht möglich sein, sollte zumindest durch einen entsprechenden Verweis hinter den betroffenen DDD-Werten darauf hingewiesen werden, dass die betreffenden DDD-Werte sich auf die jeweiligen Nat- riumsalze der Wirkstoffe beziehen.

179 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Wir halten eine solche Klarstellung sachlich für unbedingt geboten, da es sich in der Praxis gezeigt hat, dass es aufgrund der zumindest missverständlichen Angaben in einigen Fällen zu falschen Berechnungen der Tagestherapiekosten kam (z. B. indem Praxissoftware-Anbieter unter Berufung auf den amtlichen ATC-Code ihrem Algorithmus zur Berechnung der Tagestherapiekosten u.a. einen DDD-Wert von 5 mg Risedronsäure statt Mononatriumrisedronat zugrunde legten).

Wie im Vorwort zur vorliegenden amtlichen deutschen Fassung 200710 ausge- führt, sollten die DDD-Angaben der Klassifikation nach § 73 Abs. 8 SGB V eine rechtssichere Grundlage für die Bestimmung der Tagestherapiekosten sein, durch welche dem Arzt der Vergleich von Arzneimittelkosten erleichtert werden soll. Die Anwendung der Klassifikation in der vorliegenden Form gewähr- leistet aber gerade nicht für alle Hersteller und Präparate einen einheitlichen Bezug für die Angabe von Tagestherapiekosten.

Wir weisen darauf hin, dass unser Mutterunternehmen im Rahmen der Anhö- rungsfrist für den WHO ATC-Index 2008 eine gleichartige Stellungnahme ge- genüber dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo abgeben wird.

Zu b)

Auf der März-Sitzung der WHO International Working Group for Drug Sta- tistics Methodology wurde ein neuer ATC-Code – M05BB04 – sowie ein zuge- höriger DDD-Wert für die Kombination Risedronsäure, Calcium und Colecalci- ferol, sequentiell, zur Aufnahme in den WHO ATC-Index 2008 vereinbart.11

Wir schlagen die Übernahme dieses ATC-Codes in die amtliche deutsche Fas- sung vor, da in Schweden eine Zulassung für ein Arzneimittel mit dieser Wirk- stoffkombination erteilt ist und das darauf basierende europäische Zulassungs- verfahren unter Einbeziehung Deutschlands bereits positiv abgeschlossen wurde. Die deutsche Markteinführung wird noch in diesem Jahr erfolgen.

Hinsichtlich des DDD verweisen wir auf unsere Ausführungen zu a), die hier analog anzuwenden sind.

Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation Fosamax 10 mg, Stand Mai 2006 Fachinformation Skelid, Stand Oktober 2006

180 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Fachinformation Bonviva 150 mg, Stand Oktober 2006 Fachinformation Zometa, Stand Oktober 2006 Fachinformation Didronel 200 mg, Stand November 2006 Fachinformation Bonefos 800 mg, Stand Januar 2004 Fachinformation Aredia, Stand März 2006 Fachinformation Actonel 5 mg, Stand Januar 2007 WIdO: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, Version 2006, Uwe Fricke, Judith Günther, Anette Zawinell (Hrsg.), Version April 2006, S. 31 Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007, Herausgegeben vom DIMDI im Auftrag des BMGS, Seite 3; http://www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/downloadcenter/atcddd/version2007 New ATC codes and DDDs, WHO Collaborating Centre, Oslo, April 2007; http://www.whocc.no/atcddd/new_atc_ddd.html.

45 VfA Seite 41 Pharmazeutischer Unternehmer Roche Pharma AG ATC-Klassifikation M05BA06 Wirkstoff Ibandronsäure 5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus; 3 mg P Dosis DDD pro Behandlungszyklus Osteoporose

Änderung der DDD für Ibandronsäure Ergänzung des amtlichen ATC Codes mit einer DDD für Bonviva oral von 5 mg für die Indikation postmenopausale Osteoporose Handelsform: Bonviva® 150 mg Filmtablette

Vorschlag für eine neue DDD: Vorschlag zur Ergänzung einer DDD: Aufnahme einer neuen DDD für Bonviva oral 5mg in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose.

Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Bonviva® ist als Monatstablette mit 150 mg Wirkstoff entsprechend einer DDD von 5 mg und als Fertigspritze mit 3 mg Wirkstoff zur quartalsweisen intrave- nösen Injektion für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.

181 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Bondronat® 50 mg täglich und die Bondronat® Infusionslösung ist indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochen- komplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirugrischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. Als Infussionslö- sung ist Bondronat® zusätzlich indiziert zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen. Dies entspricht einer DDD von 6 mg.

Ausweisung im amtlichen ATC Code in unterschiedlichen Dosierungen Die Dosierung in den verschiedenen Indikationsgebieten ist stark different, die primäre Zielsetzung in der Therapie unterschiedlich. Behandlungsziel bei postmenopausaler Osteoporose ist die langfristige Verhinderung von Frakturen infolge von Hormonmangel bedingtem Knochenabbau. In der Therapie von Knochenmetastasen zählt für die Tumorpatienten in erster Linie die rasche, dauerhafte Schmerzlinderung, verursacht durch tumorstimulierte Knochenzer- störung und in zweiter Linie die Verringerung bzw. Verhinderung des Auftre- tens von skelettalen Ereignissen.

Der amtliche ATC Code berücksichtigt bereits die unterschiedlichen Dosierun- gen in der i.v. Gabe in den unterschiedlichen DDDs. (M05BA06 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus (Tumortherapie) und M05BA06 3 m gP Dosis pro Be- handlungszyklus (Osteoporose))

Entsprechend sollten die unterschiedlichen DDDs für die orale Verabreichung bei Osteoporose und zur Behandlung der Tumorosteolyse berücksichtigt werden.

Ausweisung in unterschiedlichen Darreichungsformen Für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose hat sich in klinischen Stu- dien die

1 x monatliche Gabe von 150 mg Bonviva® als die geeignete Dosierung erwie- sen. Dies entspricht einer DDD von 5 mg.

Die einmal monatliche Gabe von Bonviva® 150 mg oral in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose sollte daher im amtlichen ATC Code mit einer DDD von 5mg berücksichtigt werden.

182 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

ner Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Ra- diotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen, sowohl in der i.v. Form als auch in der oralen Form.

Deshalb sollte die orale Form von Bondronat® - Bondronat® 50 mg - im amtlichen ATC Code des DIMDI berücksichtigt werden, da die orale Therapie speziell zur ambulanten Therapie geeignet ist.

Literaturverzeichnis/Anlagen Die klinischen Erkenntnisse und Studienergebnisse entnehmen Sie bitte den beigefügten Fachinformationen. Fachinformation Bonviva® 150 mg Filmtablette Fachinformation Bondronat® 50 mg

46 VfA Seite 41 Pharmazeutischer Unternehmer Roche Pharma AG ATC-Klassifikation M05BA06 Wirkstoff Ibandronsäure 5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus; 3 mg P Dosis DDD pro Behandlungszyklus Osteoporose

Ergänzung des amtlichen ATC-Codes für Ibandronsäure Mit einer DDD für Bondronat oral von 50 mg für die Behandlung der Tumo- rosteolyse bei Patientinnen mit Brustkrebs Handelsform: Bondronat® 50 mg

Bonviva®/Bondronat® - M05BA06 – 5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungs- zyklus, 3 mg Dosis pro Behandlungszyklus Osteoporose, gemäß WIdO Version 30. April 2007

Bondronat® 50 mg täglich und die Bondronat® Infusionslösung ist indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochen-

183 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

komplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirugrischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. Als Infussionslö- sung ist Bondronat® zusätzlich indiziert zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen. Dies entspricht einer DDD von 6 mg.

Entsprechend sollten die unterschiedlichen DDDs für die orale Verabreichung bei Osteoporose und zur Behandlung der Tumorosteolyse berücksichtigt werden.

Ausweisung in unterschiedlichen Darreichungsformen Für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose hat sich in klinischen Stu- dien die

1 x monatliche Gabe von 150 mg Bonviva® als die geeignete Dosierung erwie- sen. Dies entspricht einer DDD von 5 mg.

Die einmal monatliche Gabe von Bonviva® 150 mg oral in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose sollte daher im amtlichen ATC Code mit einer DDD von 5mg berücksichtigt werden.

In der Tumortherapie werden hauptsächlich die i.v.-Formen, in diesem Fall Bondronat® i.v., eingesetzt, gilt es doch hier schnell hohe Wirkspiegel beim Patienten zu erreichen. Bondronat® ist indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Ra- diotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit

184 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Brustkrebs und Knochenmetastasen, sowohl in der i.v. Form als auch in der oralen Form.

Deshalb sollte die orale Form von Bondronat® - Bondronat® 50 mg - im amtlichen ATC Code des DIMDI berücksichtigt werden, da die orale Therapie speziell zur ambulanten Therapie geeignet ist.

Literaturverzeichnis/Anlagen Die klinischen Erkenntnisse und Studienergebnisse entnehmen Sie bitte den beigefüg- ten Fachinformationen. Fachinformation Bonviva® 150 mg Filmtablette Fachinformation Bondronat® 50 mg

47 VfA Seite 44 Pharmazeutischer Unternehmer Serono GmbH ATC-Klassifikation L03AB07 Wirkstoff Interferon ß-1a DDD 4,3 mcg P i.m; 18,86 mcg P s.c.

Änderung DDD für Interferon ß -1a Vorschlag für eine neue DDD: Aufteilung der DDD für Interferon ß-1a in zwei getrennte DDDs für die Dosierungen von Interferon ß -1a 44 mcg (DDD = 18,86 mcg) und 22 mcg (DDD = 9,43 mcg) jeweils 3xwöchentlich s.c.

Hilfsweise Absenkung der DDD von 18,86 mcg auf 14,14 mcg s.c. durch Bil- dung eines Mittelwertes aus den Dosierungen von Interferon ß -1a 44 mcg und 22 mcg.

Begründung Gründe für die Antragsablehnung im Verfahren 2006 Die Serono GmbH hatte bereits im letzten Stellungnahmeverfahren die Ände- rung der DDD für Interferon ß-1a s.c. gefordert. Der Antrag wurde jedoch abgelehnt. Begründet wurde dies damit, dass die DDD sich nach der Hauptindikation eines Arzneimittels richteten. Nach den Anwendungs- und Dosierungsempfeh- lungen in der Fachinformation ergebe sich für Interferon ß-1a s.c. eine DDD von 18,86 mcg.

185 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Fehlsteuerungen durch die DIMDI/DDD in der Praxis Die Kriterien zur Anpassung der WHO/DDD an die deutschen Verhältnisse sind nicht kompatibel mit dem Einsatz der DDD in Deutschland. Deshalb führt die Nutzung der DIMDI/DDD in der Praxis zu Fehlsteuerungen:

• Die WHO hat die DDD nur für Vergleiche des Arzneimittelverbrauchs geschaffen. Eine Nutzung der DDD für Preis- oder Wirtschaftlichkeitsvergleiche wird von der WHO ausdrücklich als Missbrauch der DDD abgelehnt:1 „Ba- sing detailed reimbursment, therapeutic group reference pricing and other specific pricing decisions on the ATC and DDD assignements is a misuse of the system.“ Begründet wird diese Aussage von der WHO damit, dass die DDDs ausschließlich dafür geschaffen seien, ein stabiles System zur Messung des Arzneimittelverbrauchs (d. h. der Mengenkomponente, nicht der Preis- komponente) zu schaffen. Zusammenfassend stellt die WHO fest: „[...] DDDs are not suitable for comparing drugs for specific, detailed pricing, reim- bursement and cost-containment decisions.” • Das WIdO betont in seiner Veröffentlichung des deutschen ATC-Index mit DDD-Angaben die zentrale Bedeutung der DDD für die Transparenz des Arz- neimittelmarktes und nennt dann eine Vielzahl von Beispielen, die zeigen, dass die DDD-Kosten zunehmend auch für direkte Preisvergleiche genutzt werden2 (z. B. § 73 Abs. 8: Vergleichende Information der Vertragsärzte über Arzneimittelpreise auf Basis der DDD-Kosten. In der KV Westfalen-Lippe werden DDD-Kosten als Aufgreifkriterium für die Wirtschaftlichkeitsprüfung verwendet, etc.).

Diese beiden Nutzungsarten (Verbrauchsforschung vs. Preisvergleiche) sind jedoch inkompatibel. Dies führt in der Praxis zu Fehlsteuerungen, wie Tabelle 1 mittels eines Vergleichs der DDD bzw. PDD (Prescribed Daily Dose) und der zugehörigen DDD- bzw. PDD-Kosten (tatsächliche, reale, echte Kosten) aller Interferon-ß-1a-Präparate am deutschen Markt verdeutlicht:

186 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Präparat DDD PDD DDD-Kosten PDD-Kosten Interferon ß-1a 4,3 mcg 4,3 mcg 49,28 € 52,56 € 30mcg 1x Wo. i.m. Interferon ß-1a 18,86 mcg 9,43 mcg 94,08 € 47,04 € 22mcg 3xWo. s.c. Interferon ß-1a 18,86 mcg 18,86 mcg 57,94 € 57,94 € 44mcg 3xWo. s.c. Interferon ß-1a 18,86 mcg 14,15 mcg 76,01 € 52,49 € s.c.1) 1 Annahme: Marktanteil 22mcg und 44 mcg 50 % zu 50 % (PDD: (9,43 + 18,86)/2 = 14,15; DDD-Kosten: (94,08 + 57,94)/2 = 76,01; PDD-Kosten: (47,04 + 57,94)/2 = 52,49.

Preisstand: 15.05.2007; Quelle: Online-Lauer-Taxe; eigene Berechnungen.

• Fehlsteuerung 1 „Falsche Preise“: Tabelle 1 zeigt, dass die DDD bzw. DDD- Kosten von Interferon ß-1a 22mcg um 100 % höher liegen als die PDD bzw. PDD-Kosten. Zudem sind die DDD-Kosten von Interferon ß-1a 22mcg die höchsten aller Interferon ß-1a-Präparate, während die realen PDD-Kosten die niedrigsten sind. Werden die DDD-Kosten von Interferon ß-1a 22mcg und 44mcg zusammengefasst, wie es i.d.R. bei DDD-Kosten-Vergleichen geschieht, sind auch die DDD-Kosten der Dosierung 44mcg höher als die zuge- hörigen echten PDD-Kosten. • Fehlsteuerung 2 „Unwirtschaftliche Verordnung“: Befolgten die Ärzte Thera- pieempfehlungen auf Basis der DDD-Kosten, so kann dies zu einer unwirt- schaftlichen Verordnung führen, wenn sie eigentlich Interferon ß-1a 22mcg s.c. verordnen wollten, aber aufgrund der überhöhten DDD-Kosten auf Inter- feron ß-1a i.m. ausweichen würden. Dies widerspricht der Zielsetzung des Gesetzgebers, aber auch den Interessen der Krankenkassen und KVen, denn die tatsächlichen Arzneimittelkosten wären dann höher. • Fehlsteuerung 3 „Unterversorgung“: Auch kann die Orientierung an DDD- Kosten zu einer Unterversorgung von Patienten führen. Die MS- Therapieleitlinien empfehlen: „Bei anhaltender oder zunehmender Krank- heitsaktivität unter der begonnen Basistherapie Umstellung auf ein anderes Betainterferonpräparat mit höherer Applikationsfrequenz bzw. höherer Do- sierung.“ Die überhöhten DDD-Kosten suggerieren dem Arzt jedoch, dass diese Umstellung exorbitant teuer ist. Anreize zu einer Unterversorgung bei einer so schwerwiegenden Erkrankung wie der Multiplen Sklerose zu setzen, ist aus unserer Sicht auch ethisch bedenklich.

187 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Vorschlag zur Vermeidung von Fehlsteuerungen durch die DIMDI/DDD Diese Fehlsteuerungen können gesetzeskonform vermieden werden. In der Ge- setzesbegründung zum § 73 (8) SGB V gibt der Gesetzgeber dem DIMDI auf, die WHO-DDD sachgerecht an die deutsche Versorgungssituation anzupassen. Sachgerecht bedeutet bei verständiger Auslegung, dass die Kriterien zur Anpas- sung der DIMDI/DDD an die deutsche Versorgungssituation auch der tatsächli- chen Nutzung der DDD-Kosten in Deutschland angepasst sein müssen. Wenn die DDD-Kosten für direkte Preisvergleiche genutzt werden, ist es nicht sachgerecht die Anpassung allein auf Basis der WHO-Kriterien vorzunehmen, da die WHO/DDD ausschließlich für den Zweck der Arzneimittelverbrauchsforschung entwickelt wurden und unstrittig zur Nutzung für Preisvergleiche ungeeignet sind.

Die DIMDI/DDD von Interferon ß-1a 22mcg s.c. sind um 100 % höher als die zugehörigen PDD. Damit widersprechen die DIMIDI/DDD der deutschen Versor- gungssituation. Eine Anpassung an die deutsche Versorgungssituation wie o- ben vorgeschlagen, ist aus mindestens drei Gründen notwendig und auch for- mal zu rechtfertigen:

• Die WHO hat bislang keine DDD für Interferon ß-1a s.c. festgelegt. Es besteht nur eine DDD für Interferon ß-1a i.m. Da es keine WHO/DDD gibt, muss auch nicht von einer WHO-Vorgabe abgewichen werden. Vielmehr können die bestehenden Freiheitsgrade der DDD-Festlegung sachgerecht genutzt werden. • Zudem besteht bei der WHO dann eine Bereitschaft die DDD anzupassen, wenn der Unterschied zwischen PDD und DDD sehr groß sind: „Alterations are not made unless there is evidence that changes in PDD are large [...]“. Dies ist bei Interferon ß-1a eindeutig der Fall. Eine Anpassung der DDD für Interferon ß-1a ist konform mit den WHO-Kriterien. • Wie bereits in unserer Stellungnahme vom Mai 2006 ausführlich dargelegt, sind für die MS-Therapie zwei unterschiedliche Dosierungen von Interferon ß-1a s.c. als Erhaltungsdosis zugelassen. Diese werden in verschiedenen Pati- entengruppen eingesetzt. Die MS ist eine komplexe, extrem individuell ver- laufende Erkrankung, die sich nicht generell nach einem festen Schema be- handeln lässt. Deshalb geben sowohl die Richtlinien als auch die Fachinfor- mationen den Ärzten genügend Raum innerhalb von Rahmenvorgaben, den individuellen Bedürfnissen und Erfordernissen des jeweiligen Patienten zu entsprechen. Eine Einteilung in Haupt- und Nebenindikation bzw. in eine Haupt- und Nebendosierung wird der Versorgungsrealität nicht gerecht.

188 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Auch 2006 betrug die Verordnungsverteilung nahezu 50 zu 50 (22 mcg: 47 %; 44 mcg: 53 %).

Exkurs: Zulassungsänderung als Alternative? Der Arbeitsgruppe ist die Problematik der DDD-Festlegung für Interferon ß-1a s.c. offenbar bewusst. In der Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratori- ums wurde deshalb empfohlen eine Änderung der Hauptindikation in der Fach- information (SPC) zu beantragen. Leider ist dies jedoch keine realistische Mög- lichkeit. Interferon ß-1a s.c. untersteht dem zentralisierten europäischen Zulas- sungsverfahren bei der EMEA, so dass die Zulassung nicht nur für Deutschland, sondern gleichzeitig für alle EU-Staaaten gültig ist. Zusätzlich gehen die Anga- ben in der Fachinformation (SPC) auf zahlreiche zur Zulassung eingereichten klinischen Untersuchungen und Studien zurück. Um die SPC im Abschnitt 4.2 ändern zu können, müssten neue klinische Studien durchgeführt werden.

Literaturverzeichnis/Anlagen Vgl. zu den folgenden Zitaten die Internetseite des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology: http://www.whocc.no/atcddd/ , Rubrik „use and misuse“, aufgesucht am 11.05.2007. Vgl. hierzu Fricke U. et al. (2007), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt, April 2007, herunterladbar unter (aufgesucht am 11.05.2007) http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc- indexN_0407.pdf

48 VfA Seite 48 Pharmazeutischer Unternehmer Solvay Arzneimittel GmbH ATC-Klassifikation G03FA14; G03FB08 Wirkstoff Dydrogesteron und Estrogen DDD Zykluspackung mit 28 Tabletten 1 DE O; Zykluspackung mit 21 Tabletten 0,75 DE O

Änderung DDD für Dydrogesteron und Estrogen Streichung: Eine „Zykluspackung mit 21 Tabletten 0,75 DE O“ ist nicht im Handel.

189 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

49 VfA Seite 49 Pharmazeutischer Unternehmer Takeda Pharma GmbH ATC-Klassifikation A02BC03 Wirkstoff Lansoprazol DDD 30 mg O

Änderung DDD für Änderung der DDD (WIdO) und Beibehaltung der amtlichen DDD (DIMDI) für Protonenpumpenhemmer.

Beibehaltung der amtlichen DDD: ATC Wirkstoff DDD A02BC03 Lansoprazol 15 mg o, p

Begründung Die Festlegung der amtlichen DDD 15 mg für den Protonenpumpenhemmer (PPI) Lansoprazol wurde durch das Bundesministerium für Gesundheit zum 1.1.2006 und zum 1.1.2007 nach intensiven Erörterungen durch

• die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen sowie • unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgenommen.

Sie basiert auf der für Protonenpumpenhemmer festgelegten Leitindikation (‚Behandlung der Refluxösophagits in der Langzeittherapie’), die mit derjenigen der WHO übereinstimmt, und stellt – entsprechend der für Deutschland zugelassenen Fachinformation 1) – die Erhaltungsdosis dar.

Die Festlegung der amtlichen DDD erfolgte in gleicher Weise für die übrigen Protonenpumpenhemmer wie z. B. Pantoprazol und Rabeprazol. Sie wird ent-

190 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

sprechend der aktuellen Studienlage durch die Leitlinien der Fachgesellschaft DGVS unterstützt 2).

Diese Sachlage wurde folgerichtig auch in der Beschlussvorlage des WIdO vom 31.10.2005 entsprechend wiedergegeben:

Daher ist es für uns unverständlich, dass auch die aktualisierte Version der ATC/DDD-Klassifikation des WIdO vom April 2007 – wie schon in 2006 – für Lansoprazol abweichend eine DDD von 30 mg zugrunde legt.

Die Protonenpumpeninhibitoren Pantoprazol und Rabeprazol sind in gleicher Weise betroffen.

Eine Zusammenfassung der relevanten Studiendaten für Lansoprazol wurde bereits vom VFA in unserer Stellungnahme vom April 2006 vorgelegt 3). Die Studienlage hat sich seither nicht geändert.

Basierend auf der Hauptindikation für Protonenpumpenhemmer, der Langzeit- behandlung der Refluxösophagitis, und übereinstimmend mit der Fachinforma- tion, den Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS, der Entscheidung des BMG vom Dezember 2005 und den amtlichen Fassungen des DIMDI vom 1.1.2006 und vom 1.1.2007 stellen wir daher den Antrag, die DDD von 15 mg für Lan- soprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) fortzuführen.

Anlagen Aktuelle Fachinformation von Agopton® 15 mg/ Agopton® 30 mg, Stand: August 2006 Koop H, Schepp W et al.: Gastroösophageale Refluxkrankheit – Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 2005: 43: 163-194.

191 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

VFA-Stellungnahme zur Überprüfung der DDD-Angaben bei den Protonenpumpen- hemmern vom 3.4.2006

50 VfA Seite 52 Pharmazeutischer Unternehmer Wyeth Pharma GmbH ATC-Klassifikation L04AB Wirkstoff Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren DDD

Änderung DDD für L04AB Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD: L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder DDD L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab 0,1 g P L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P L04AB05 Certolizumab pegol

Vorschläge für eine neue DDD: Vorschlag 1: Anpassung der DDD an die Versorgungsrealität.

Vorschlag 2: Offenlegung der Kriterien für die Berechnung der DDD.

Begründung Zielsetzung der Angabe von DDD ist lt. WIdO (vergleiche Homepage) u.a. die Verwendung für gesetzliche Aufgaben wie beispielsweise Preisvergleiche (§ 73 Abs. 8 SGB V) zu vereinfachen. Erst die eindeutige Zuordnung von Arzneimit- teln mit Hilfe des ATC-Codes und die Messung der verordneten Arzneimittel- menge mit Hilfe definierter Tagesdosen (DDD) soll lt. WIdO eine tiefer gehende und reproduzierbare Analyse der Verordnungsdaten in Deutschland ermögli- chen.

Die in der ATC-Klassifikation angegebenen DDD - Angaben orientieren sich offenbar an der niedrigsten Dosierungsmöglichkeit lt. Fachinformation. Diese Berechnungsgrundlagen spiegeln die Versorgungslage in der oben angeführten ATC-Gruppe nicht wieder und sind daher nicht für Preisvergleiche geeignet.

192 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Wissenschaftliche Auswertungen auf Basis des vom Deutschen Rheumafor- schungszentrum (DRFZ) geführten Biologika-Registers1 belegen, dass in der Hauptindikation Rheumatoide Arthritis üblicherweise nicht die in der Fachin- formation empfohlene Dosis verordnet bzw. appliziert wird. Im bundesweiten Durchschnitt wird aufgrund rapide nachlassender Wirksamkeit regelmäßig mit höheren Dosen therapiert.

Literaturverzeichnis/Anlagen Zink A, Listing J, Strangfeld, Gromnica-Ihle E, Demary E und Schneider M. Dosisanpassung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit Infliximab in der rheumatologischen Versorgung in Deutschland. Ergebnisse aus dem Biologika-Register RABBIT. Zeitschrift für Rheumatologie. Online publiziert: 14. März 2006

______1 Im deutschen Biologika-Register „RABBIT“ werden neben den Sicherheitsdaten der Präparate Eta- nercept, Infliximab, Adalimumab und Kineret u.a. auch versorgungsrelevante Aspekte wie Klini- sche Outcomes, Lebensqualität, Dosierung(-sintervalle) der Therapeutika und Abbruchraten dokumentiert. Näheres unter: http://www.biologika-register.de .

193 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

10.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage

1. BAH Seite 1-2 Pharmazeutischer Unternehmer - Betrifft Empfehlung in der Be- schlussvorlage 9.2.13 ATC-Klassifikation G04BD09 Wirkstoff Trospiumchlorid DDD 40 mg O

Hinsichtlich der Beschlussvorlage des Wissenschaftlichen Instituts der Allge- meinen Ortskrankenkassen (WIdO) vom 12. Oktober 2007 zur vorgeschlagenen Beibehaltung der defined daily dose (DDD) für den Wirkstoff Trospium (Be- schlussvorlage Seite 97) wird folgende Stellungnahme abgegeben:

In der Beschlussvorlage wird die beantragte Erhöhung der DDD für Trospium von 40mg auf 45mg oral abgelehnt. In der Beschreibung des Sachverhalts zur Situation in Deutschland wird auf das Verfahren zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des ATC-Index für Deutschland im Jahre 2007 verwiesen, bei dem der Antrag auf „Absenkung“ der oralen DDD für Trospium abgelehnt wurde (siehe Seite 98). Wir weisen in diesem Zusammenhang darauf hin, dass bereits bei dem Vorjahresverfahren eine Erhöhung und keine Absenkung beantragt wurde, der Sachverhalt jedoch erneut ignoriert wurde. Und dies, obwohl es im Jahr 2007 zu einer weiteren Verschiebung der Verordnungsanteile im deutschen Markt gekommen ist, mit der Präferenz einer Tagesdosierung von 45mg oral.

Wie in der Begründung der BAH-Stellungnahme vom 1. Juni 2007 dargelegt, werden in Deutschland in 86,8 % der Fälle Präparate mit Tagesdosierungen von 45mg verordnet. Die Verordnung von Präparaten mit einer Tagesdosierung von 40mg erfolgt lediglich in 13,2 % der Fälle. Der unverändert beibehaltene DDD- Wert in der von U. Fricke und A. Zawinell erstellten Beschlussvorlage entspricht damit in keiner Weise der in Deutschland gegebenen Versorgungssitua- tion und steht somit im Widerspruch zu den in § 73 Abs. 8 SGB V i.V.m. den Ausführungen zur Amtlichen ATC-Klassifikation definierten Kriterien:

194 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

§ 73 Abs. 8 SGB V „... Die Kosten der Arzneimittel je Tagesdosis sind nach den Angaben der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikation anzugeben. Es gilt die vom Deutschen Institut für medizinische Dokumentation und Information im Auf- trage des Bundesministeriums für Gesundheit herausgegebene Klassifikation in der jeweils gültigen Fassung. Die Übersicht ist für einen Stichtag zu erstellen und in geeigneten Zeitabständen, im Regelfall jährlich, zu aktualisieren. ...“

Vorwort zu: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2007

„... Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die An-passung von DDD-Angaben an die Angaben zur Dosierung in den amtlichen Fachinformati- onen, wobei im Rahmen der Dosierangaben der Fachinformation auch Beson- derheiten der Versorgung berücksichtigt werden, soweit hierzu valide Daten vorliegen. ...“

2. BPI Seite 1-7 Pharmazeutischer Unternehmer Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.8 ATC-Klassifikation L03AA10 Wirkstoff Koloniestimulierende Faktoren DDD 0,35 mg P

9.2.8. Koloniestimulierende Faktoren Antrag: Änderung der DDD für Lenograstim auf 0,26 mg (alt: 0,35 mg)

Begründung: 1. Es wurden neue, relevante Daten vorgelegt.

In der Begründung der Ablehnung der DDD-Änderung für Lenograstim bzw. Pegfilgrastim wird angeführt, dass sich „keine inhaltlichen Änderungen im

195 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Verlauf des Jahres ergeben haben“, weshalb auf das Votum im letztjährigen Verfahren verwiesen wird. Es wurden jedoch neue Daten vorgelegt, die geeignet sind, den Sachverhalt erneut zu prüfen. Durch eine Versorgungsanalyse von IMS bei der 20 Millionen Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten ausgewertet wurden, wurde die Situation in Deutschland erstmals auf Basis von abgerechneten Kassenrezepten erfasst und stellt damit eine neue Bewertungs- grundlage dar, insbesondere, da die DDDs den Gegebenheiten in Deutschland anzupassen sind, um den Regelungszweck des § 73 zu erfüllen.

Die DDD in Deutschland haben durch die Einführung in den § 73 Abs. 8 SGB V eine Bedeutungsänderung erfahren, die über die frühere alleinige Verwendung zur Abschätzung des Arzneimittelverbrauchs in verschiedenen Zeiträumen bzw. verschiedenen Ländern hinausgeht. Eine Anpassung an die reale Versorgungs- situation ist deshalb zwingend geboten (siehe auch Vorwort zur ATC- Klassifikation, Seite 10).

Es wurden neue relevante Daten zur Versorgungsrealität in Deutschland vorgelegt.

2. Fachinformation, zugelassene Dosierung Im letztjährigen Verfahren, auf das in der Ablehnung Bezug genommen wird, wurde zudem als Ablehnungsgrund darauf verwiesen, dass die zugewiesene DDD von Lenograstim den Stellungnahme 2 ATC DDD Runde 2008.doc Seite 3 von 8 Dosierungsempfehlungen in der Fachinformation entspräche. Dies trifft jedoch bei Lenograstim nicht zu.

Die aktuelle DDD von Lenograstim entspricht nicht der Fachinformation.

Richtig zitiert wurde die Fachinformation Lenograstim mit „Die empfohlene Dosis von Granocyte beträgt 150 μg (19,2 Mio IE) pro m2 Körperoberfläche (KOF) täglich, therapeutisch äquivalent zu 5 μg (0,64 Mio IE) pro kg Körperge- wicht (KG) täglich.“ Die Gebrauchsinformation enthält nicht den zusätzlichen Hinweis auf therapeutische Äquivalenz, sondern nur die zugelassene Dosis von 150 μg/m2. Eine Dosis von 0,35 mg kann zudem nicht mit den im Handel befindlichen Darreichungsformen appliziert werden. Die größte im Handel befindliche Darreichungsform enthält 0,26 mg Lenograstim und ist für einen Durch- schnittspatienten in der zugelassenen Dosierung konzipiert (bis 1,8 m2, entsprechend 70 kg bei 1,70 m).

196 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Bezüglich des Verständnisses der „therapeutischen Äquivalenz“ verweisen wir auf die von Prof. Schwabe im Auftrag der KV Nordrhein erstellte Liste „Markt- übersicht“ (siehe Anlage), in der 300 μg Filgrastim als therapeutisch äquivalent zu 263 μg (0,26 mg) Lenograstim aufgeführt werden. Therapeutische Äquiva- lenz ist keine Mengenäquivalenz.

Berechnet man die zugelassenen Dosierungen von Filgrastim und Lenograstim in Einheiten, wie bei DDD-Berechnungen zulässig (siehe Punkt 3), zeigt sich, dass die aktuellen DDDs von Filgrastim und Lenograstim keine Aquivalenz haben und die aktuelle DDD von Lenograstim nicht der zugelassenen Dosierung entspricht.

Filgrastim 100.000 Einheiten / μg Lenograstim 127.760 Einheiten / μg

Filgrastim 0,35 mg (aktuelle DDD) 35 Mio E Lenograstim 0,35 mg (aktuelle DDD) 44,7 Mio E Lenograstim 0,26 mg (beantragte DDD) 33,2 Mio E

Die Fachinformationen beziehen ebenfalls die Einheiten in die Angaben ein:

Lenograstim: „Die empfohlene Dosis von Granocyte beträgt 150 μg (19,2 Mio IE) pro m2 Körperoberfläche (KOF) täglich,....“ Filgrastim: „Die empfohlene Dosis von Neupogen beträgt 0,5 Mio E (5 μg) pro kg Körpergewicht (KG) und Tag.“

Berechnet man die zugelassenen Dosierungen in Einheiten für einen Durch- schnittspatienten mit 70 kg KG und 1,7 m2 Körperoberfläche ergibt sich:

Lenograstim: 19,2 Mio E x 1,7 m2 KOF = 32,64 Mio E Filgrastim: 0,5 Mio E x 70 kg KG = 35 Mio E

Bei Umrechnung der Einheiten in mg ergibt sich:

Lenograstim: 32,64 Mio E = 255 μg = 0,26 mg (= beantragte DDD) Filgrastim: 35,00 Mio E = 350 μg = 0,35 mg (= aktuelle DDD)

197 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

3. DDD-Prinzipien Das Vorwort des Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Ta- gesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V Zur Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 30. November 2007 be- schreibt zutreffend verschiedene Sachverhalte, um deren Berücksichtigung wir bei der Überprüfung der DDD von Lenograstim bitten:

• „Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssi- tuation in Deutschland angepasst wird.“ (Seite 10) • Die zugelassene Dosierung von 150 μg/m2 entspricht bei einem Durch- schnittspatienten einer DDD von 0,26 mg; die im Handel befindliche Darrei- chungsform Granocyte 34 mit 0,26 mg Lenograstim ist die tatsächlich verordnete Tagesdosis (und damit die Dosis, die die Versorgunssituation in Deutschland darstellt). Die vorgelegten Daten von IMS zeigen die Versor- gungssituation in Deutschland. • „Bei der DDD handelt es sich somit um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.“ „Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD- Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimittelverbrauchsstatistiken diskutiert werden.“ (Seite 31) • Bei Kostenvergleichen sind Abweichungen der DDD von der PDD ebenfalls von entscheidender Bedeutung. Die WHO ändert DDD-Angaben nur dann, wenn sich eine mindestens 50-%ige Änderung ergibt. Bei Kostenvergleichen, für die diese DDDs in Deutschland herangezogen werden, sind auch Ände- rungen um weniger als 50 % relevant. Beantragt ist für Lenograstim eine Änderung um etwa 25 % (von 0,35 auf 0,26 mg). Die tatsächlich verordnete Dosis (PDD) von Lenograstim beträgt 0,26 mg. Dies bestätigt auch die Marktübersicht von Herrn Prof. Schwabe im Auftrag der KV Nordrhein: auf- geführt werden die „verordnungshäufigsten Packungen“; aufgeführt ist Gra- nocyte 34 mit 0,26 mg Lenograstim. • „Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittel- verbrauchsdaten keinexaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs, sondern nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben.“ (Seite 32) • Die WHO spricht sogar von Missbrauch („misuse“) der DDDs, wenn diese für Preisberechnungen herangezogen werden. Es ist bei Verwendung der DDDs

198 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

für Preisberechnungen, wie sie explizit im Stellungnahme 2 ATC DDD Runde 2008.doc Seite 5 von 8 § 73 Abs. 8 SGB V vorgesehen sind, zwingend notwendig, wie vorgesehen, eine Anpassung an die Gegebenheiten in Deutschland vorzunehmen. Die Versorgungsrealität in Deutschland kann anhand der vorgelegten Untersu- chung von IMS und der Marktübersicht von Herrn Prof. Schwabe zu der ve- rordnungshä ufigsten Packung beurteilt werden.

• „In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwen- dungsgebiet und/oder die empfohlene Tagesdosis gemäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Einklang zu bringen ist.“ (Seite 41) „Verwendete Einheiten“: „Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie möglich als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maß einheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), ..., Mio E (Million Einhei- ten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. Unit) wird sowohl für international gebrä uchliche als auch für andere Einheiten verwendet.“ (Seite 38)

• Auch wenn nachvollziehbar ist, dass die deutsche ATC/DDD-Klassifikation ungern von den von der WHO vorgegebenen Werten abweicht, muss festge- stellt werden, dass die WHO mit der Systematik ein grundsä tzlich anderes Ziel verfolgt, als die Preisvergleiche mittels DDD wie in § 73 Abs. 8 SGB V festgelegt. Eine Änderung der DDD bei Kolonie-stimulierenden Faktoren er- füllt darüber hinaus auch die Bedingung, dass die aktuelle DDD von Le- nograstim nicht der Zulassung entspricht. • Eine identische DDD in mg für Filgrastim und Lenograstim, wie bei den aktuellen DDDs, ist auch deshalb nicht gerechtfertigt, da die beiden Substanzen gemäß internationalem Standard unterschiedliche spezifische Aktivitä ten haben. Das heißt, Filgrastim hat pro μg 100.000 Einheiten und Lenograstim hat 127.760. Abgeleitet von den unterschiedlichen spezifischen Aktivitäten sind unterschiedliche Dosierungen zugelassen. Die zugelassene Dosierung von Lenograstim ist in mg niedriger als die zugelassene Dosierung von Filgrastim (und in Einheiten vergleichbar). • Bezüglich der zugelassenen Dosierung von Lenograstim verweisen wir auf die Berechnungen unter Punkt 2.

199 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

4. reale und „virtuelle“ Preisvergleiche Filgrastim und Lenograstim Der Regelungszweck des § 73 Abs 8 SGB V sind reale Kosteneinsparungen. Die DDDs werden für Kostenberechnungen verwendet.

Dass ein eklatanter Widerspruch zwischen den „virtuellen DDD-Kosten“ nach der ATC/DDDKlassifikation des GKV-Arzneimittelindexes im Wissenschaftli- chen Institut der AOK und den realen Kosten für die Krankenkassen bei Le- nograstim bzw. bei der G-CSF-Gruppe allgemein besteht, belegt die Marktüber- sicht von Prof. Schwabe im Auftrag der KV Nordrhein.

In der Marktübersicht heiß t es: „Neben einer übereinstimmenden Packungsgrö ße wurden als weitere Kriterien der pharmakologisch-therapeutischen Ver- gleichbarkeit eine identische Darreichungsform und eine therapeutisch äquiva- lente Dosisstärke herangezogen.“

In der Tabelle der Marktübericht wird dargestellt, dass die DDD-Kosten für Le- nograstim 197,25 € betragen im Vergleich zu DDD-Kosten von 184,28 € bei Filgrastim. Auf Basis dieser theoretischen DDD-Preise wird vorgeschlagen, eine 5er-Packung Granocyte 34 (Lenograstim) mit einem Preis von 741,11 € aufgrund der höheren DDD-Kosten gegen eine 5er-Packung Neupogen 30 zu einem Preis von 789,77 € auszutauschen!

Lenograstim Filgrastim Virtuelle DDD-Kosten 197,25 € 184,28 € Realer Preis 5er Packung 741,11 € 789,77 €

Die Tabelle gibt eine Übersicht der realen* und virtuellen Kosten der G-CSF-Prä parate.

200 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Lenograstim Filgrastim Pegfilgrastim Virtuelle Kosten per aktueller 197,25 € 184,28 € 78,18 € DDD (DDD 0,35 mg) Virtuelle Kosten bei geänderter 146,53 € 184,28 €

DDD (DDD 0,26 mg) (unverändert) Reale Kosten 1/5 5er bzw. 1er Packung, Lauer-Taxe; 148,22 € 157,95 € 1.563,53 € = realer Preis / Tag Reale Kosten / Therapiezyklus bei 741,11 € 789,77 € 1.563,53 € 5 Tagen G-CSF Reale Kosten / Therapiezyklus bei 889,33 € 947,72 € 1563,53 € 6 Tagen G-CSF Reale Kosten / Therapiezyklus IMS, 684,50 € 1002 € 1669,00 € reale Versorgungsanalyse (4,73 Tage) (5,51 Tage) (1,07 Tage) * Preise nach Lauer-Taxe, Stand 15.10.2007 5er Packung Granocyte 34 741,11 € 5er Packung Neupogen 30 789,77 € 5er Packung Neupogen 48 1243,76 € 1er Packung Neulasta 1563,53 €

3. BPI Seite 7-8 Pharmazeutischer Unternehmer Betrifft Empfehlung in der Beschluss- vorlage 6.3 ATC-Klassifikation L04AX04 Wirkstoff Lenalidomid DDD 18,75 mg O

6.3. DDD für Revlimid Hinsichtlich der Beschlussvorlage des Wissenschaftlichen Instituts der Allge- meinen Ortskrankenkassen (WIdO) zur vorgeschlagenen defined daily dosage (DDD) des Fertigarzneimittels REVLIMID mit dem Wert 18,75 mg O wird folgende Stellungsnahme abgegeben.

Die Anwendungszwecke der ATC-Klassifikation und der Tagesdosen sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATCKlassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird.

201 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Im Falle des Fertigarzneimittels REVLIMID ist eine Anpassung vorzunehmen, da die in der Beschlussvorlage vom 12.10.2007 vorgeschlagene DDD von 18,75 mg O aus zwei Gründen nicht die Versorgungsrealität in Deutschland wiedergibt.

1. Eine DDD von 18,75 mg O eine rein technische Größe dar, für die weder eine entsprechende Handelsform auf dem deutschen Markt verfügbar ist noch die vorgeschlagene DDD durch Kombination einzelner Handelsformen zusammen- gestellt und appliziert werden kann (das Arzneimittel ist mit 21 Hartkapseln pro Packung in den Wirkstärken 25 mg, 15 mg, 10 mg und 5 mg erhältlich, eine Tablettenteilung ist nicht möglich und aus Gründen der Erhaltung der pharmazeutischen Reinheit des Inhalts der Kapseln verboten).

2. Die Versorgungsrealität bei einer DDD von 18,75 mg O wird deswegen nicht abgebildet, weil ein großer Teil der Patienten nicht mit der Wirkstärke von 25 mg, sondern mit den reduzierten Wirkstärken 15 mg, 10 mg und 5 mg behandelt wird. Dies ist einerseits auf Dosierungseinstellungen zu Beginn der Thera- pie zurückzuführen (z. B. aufgrund von Neutropenien und Thrombozytopenien oder vorbestehender Niereninsuffizienz, siehe dazu auch die Fachinformation von REVLIMID mit den entsprechenden Dosierungshinweisen). Andererseits wird der in der Versorgung zu beobachtende Anteil der Handelsformen mit niedrigeren Wirkstärken von der Prävelenz an niereninsuffizienten Myelom- Patienten bestimmt. Myelom-Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuf- fizienz zeichnen für gut ein Drittel der Patientenpopulation verantwortlich (siehe dazu Tabelle 1 und die dabei entsprechend zitierte Literatur). Je nach Schwere der Niereninsuffizienz des Myelom-Patienten ist eine Dosisanpassung erforderlich (vgl. hierzu die Fachinformation von REVLIMID).

Die heterogene Aufteilung der Verordnungen von REVLIMID auf die 4 genannten Handelsformen müsste sich entsprechend in den aktuellen Verordnungs- zahlen des GKV-Arzneimittelindex widerspiegeln. Um eine DDD für REVLIMID zu entwickeln, die der Versorgungssituation in Deutschland entspricht, ist dementsprechend eine Neuberechnung der DDD unter Berücksichtigung der Ver- ordnungszahlen aus dem GKV-Arzneimittelindex zu fordern. Unter Anwen- dung der Methodik zur Berechnung der DDDs mit entsprechender Gewichtung der Marktanteile der jeweiligen Wirkstärken müsste sich in der Folge eine sachgemäße DDD ergeben, die im Vergleich zur aktuellen um gut ein Viertel geringer ausfä llt. Bei der Neufassung der Stellungnahme 2 ATC DDD Runde 2008.doc Seite 8 von 8 Beschlussvorlage für die DDD von REVLIMID ist schließ

202 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

lich darauf zu achten, dass eine DDD vorgeschlagen wird, die mit den im Markt verfügbaren Handelsformen appliziert werden kann.

Tabelle 10–2: Prävalenz der Niereninsuffizienz bei Patienten mit Multiplen Myelom Autor Anzahl der Definition der Niereninsuffi- % der Myelom-Patienten mit Patienten zienz Niereninsuffizienz Kyle 2003 1027 1,3 - 1,9 mg/dL 29 % >2 mg/dL 19 % >8 mg/dL 1,26 % Bladé 1998 423 >177 micromol/L (2mg/dL) 22 % Alexanian 449 >177 micromol/L 18 % 1990 Knudsen 1994 1353 130-200 microm/L 15 % >200 microm/L 16 % MRC UK 2592 130-199 microm/L 22 % >199 microm/L 18 %

Literatur: Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2003; 78:21-33 Bladé J, Fernández-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma. Arch Intern Med 1998 ; 158 :1889-93 Alexanian R, Barlogie B, Dixon D. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications. Arch Int Med 1990; 150:1693-5 Knudsen LM, Hippe E, Hjorth, et al. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma. A demographic study of 1353 patients. Eur J Hematol 1994; 53:207-212

203 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

4. VFA Seite 2 Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.5 ATC-Klassifikation C09CA06 Wirkstoff Candesartan DDD 8 mg O

Stellungnahme der Firma AstraZeneca zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC- Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) hier: - Candesartan 8 mg

1. Name /Anschrift des Herstellers AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD C09CA06 Candesartan 8 mg

3. Bestätigung WIdO-Vorschlag Candesartan 8 mg

4. Begründung AstraZeneca schliesst sich dem Vorschlag des WIdO zur Festsetzung einer DDD von 8 mg für Candesartan an.

5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen

204 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

5. VFA Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer AstraZeneca Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.1 ATC-Klassifikation A02BC05 Wirkstoff Esomeprazol DDD 20 mg O

Stellungnahme der Firma AstraZeneca zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC- Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) hier: - Esomeprazol 20 mg

1. Name /Anschrift des Herstellers AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD A02BC Esomeprazol 20 mg

3. Bestätigung WIdO-Vorschlag: Esomeprazol 20mg

4. Begründung (Begründung des WIdO beachten!) AstraZeneca kann sich den aktuell gültigen Vorschlägen des Bundesministeri- ums für Gesundheit (Ersatzvornahme) für die Festlegung der DDDs anschliessen.

5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen

205 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

6. VFA Seite 4-6 Pharmazeutischer Unternehmer Bristol-Myers Squibb Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 6.3 ATC-Klassifikation L04AA24 Wirkstoff Abatacept DDD 27 mg P

Stellungnahme der Firma Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) - hier Änderung DDD für Abatacept (Orencia®)

1. Name /Anschrift des Herstellers Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Sapporobogen 6-8 80632 München

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD (gemäß WIdO-Version vom 12.10.2007, Angabe der Ziffer) ATC Code: L04AA24, DDD: 27mg P

3.Vorschlag für eine neue DDD DDD: 21 mg P

4. Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Bei der WHO-Empfehlung wird von einem theoretischen Durchschnittspatien- ten mit 70 kg KG ausgegangen. Diese Sichtweise berücksichtigt jedoch nicht die stufenweise gewichtsangepasste Dosierung.

Die isolierte Betrachtung nur eines Gewichts- und damit Dosisbereiches führt in diesem Fall zu einer falsch hohen DDD. Die Festlegung der DDD anhand eines fixen Körpergewichtes erscheint daher nicht sachgerecht.

Um einer Anpassung der DDD für den deutschen Markt gerecht zu werden sollte die gemittelte durchschnittliche Dosis berücksichtigt werden. Die Angabe einer DDD 27mg würde nur dann zutreffen, wenn alle behandelten Patienten

206 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

mehr als 60 kg wiegen würden. Der Anteil der Patienten mit <60kg KG muss daher als Korrekturfaktor Berücksichtigung finden.

Die internen Absatzmengen von Bristol-Myers Squibb geben die tatsächlich angewandten Mengen realistisch wieder, da aufgrund der Produktbesonderhei- ten eine Bevorratung im pharmazeutischen Handel praktisch nicht stattfindet. Eine Erstbevorratung des Handels hat nicht stattgefunden, zudem wird ein gro- ßer Anteil direkt an die bestellenden Apotheken geliefert. Folgende Verteilung ergibt sich hinsichtlich der beiden Packungsgrößen innerhalb der ersten fünf Monate nach Einführung:

Orencia® 2x250mg: 38%

Orencia® 3x250mg: 62%

Diese Angaben beziehen sich auf über 1000 Applikationen und stellen damit aussagefähige Daten dar.

Anhand der Daten aus vorliegenden internationalen klinischen Studien ergibt sich folgende Verteilung der Patienten nach Gewichtsklassen:

<60 kg: 30%

60 bis 100kg: 66%

>100 kg: 4%

Die Ergebnisse bestätigen damit die Größenordnung der Gewichtsverteilung, die in Deutschland feststellbar ist.

Erfahrungen aus den USA zeigen, dass in der Regel die Applikation nicht exakt alle 28 Tage sondern monatlich erfolgt. Das spiegelt die ärztlichen Therapiege- wohnheiten und die Besuchsfrequenz der Patienten auch in Deutschland wieder. Damit ergeben sich in der Praxis monatliche Einbestell- und Applikations- termine. Daraus resultieren 12 Applikationen pro Jahr.

Unter Berücksichtigung der tatsächlichen Gewichts- und Dosisverteilung sowie der Applikationsfrequenz ergibt sich eine DDD von 21mg (38 % x 500 mg + 62 % x 750 mg = 654 mg/30,5 Tage= 21 mg).

207 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen) Fachinformation Orencia® Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M: Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor a Inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-1123

7. VFA Seite 7 Pharmazeutischer Unter- Daiichi Sankyo nehmer Betrifft Empfehlung in der 9.2.5 Beschlussvorlage ATC-Klassifikation C09CA08 Wirkstoff Olmesartan medoxomil DDD 20 mg O

Stellungnahme der Firma Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, 81366 München, zur Beschlußvorlage des WIdO (Stand 12.10.2007) für die Anpassung der ATC- Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) für den deutschen Arzneimittelmarkt in 2008 Änderung DDD für Olmesartan medoxomil – ATC C09CA08

Daiichi Sankyo Deutschland beantragt die Absenkung der DDD von Olmesartan medoxomil von 20 mg auf 10 mg.

Begründung Bei der Festlegung der DDDs ist eine Äquivalenz der Wirkungsstärke innerhalb einer therapeutischen Gruppe anzustreben. Dieses Gebot wird bei einer Festle- gung auf 8 mg für Candesartan verletzt, da hier eine Äquivalenz dieser 8 mg beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil suggeriert wird. Dies entspricht jedoch weder der therapeutischen Realität noch den vergleichbaren Dosisanga- ben der jeweiligen Zulassungen (s. Fachinformationen Atacand und Olmetec).

Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, s.Anlage) wird die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan gezeigt.

208 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Durch die seit 1.1.2007 geltenden neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stich- wort: „Bonus/Malus“) werden die DDD verstärkt auf regionaler Ebene zu (eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und – vergleichen herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHO- Klassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis übli- chen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungsgrößen, da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Substanzmen- ge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.

Daiichi Sankyo Deutschland beantragt deshalb die Festsetzung der DDD für Olmesartan medoxomil auf 10 mg - das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand hatte.

Anlagen: Fachinformation Olmetec Fachinformation Atacand Studie Dominiak (2003)

8. VFA Seite 8-10 Pharmazeutischer Unternehmer Eisai GmbH Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.1 ATC-Klassifikation A02BC04 Wirkstoff Rabeprazol DDD 20 mg O

Stellungnahme der Firma Eisai GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC- Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) mit Stand April 2007 - hier Änderung DDD (WIdO) für Rabeprazol

1. Name /Anschrift des Herstellers Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt/Main

209 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

2. Angabe des Wirkstoffes mit ATC-Code und DDD DDD WIdO ATC Wirkstoff amtliche Fassung der ATC-/DDD-Klassifikation Vorschlag 30.04.2007 1.1.2007 A02BC04 Rabeprazol 10 mg o 20 mg o

3. Beibehaltung der amtlichen DDD ATC Wirkstoff DDD A02BC04 Rabeprazol 10 mg o

4. Begründung Die ATC/DDD-Klassifikation wurde von der WHO für Vergleiche des Arznei- mittelverbrauchs, also für die Verbrauchsforschung, entwickelt. Eine Nutzung dieses Instruments für Preis- und Wirtschaftlichkeitsvergleiche wird von der WHO ausdrücklich als Missbrauch abgelehnt.

In Deutschland stellt die ATC/DDD-Klassifikation jedoch ausdrücklich ein maß- gebliches Steuerungsinstrument der Arzneimittelverordnung in der GKV dar. Aus der gesetzlichen Grundlage hierfür in § 73 (8) SGB V ergibt sich der An- knüpfungspunkt zur Bonus-Malus-Regelung (§ 84 (7a) SGB V). In den Informa- tionen der Krankenkassen und den Kassenärztlichen Vereinigungen für die Vertragsärzte zur wirtschaftlichen Verordnung von Arzneimitteln (z. B. in Form von „Analogpräparatelisten“) stellen die DDD einen Bezugspunkt für die Wirt- schaftlichkeit dar. DDD-Kosten werden als Aufgreifkriterium für Wirtschaftlich- keitsprüfungen verwendet.

Vor dem Hintergrund der obigen Ausführungen wird deutlich, dass die unterschiedlichen Nutzungsarten (Verbrauchsforschung vs. Preisvergleiche) inkompatibel sind. Kollisionen zwischen den WHO-Angaben und den amtlichen deutschen Werten sind somit unvermeidbar. Da in Deutschland auf Grund der gesetzlichen Bestimmungen die ATC/DDD-Klassifikation für Preisvergleiche Ver- wendung findet, ist es zwingend notwendig, dass die amtliche ATC/DDD- Klassifikation die rechtliche (Zulassungen) und wissenschaftliche (Studien, Leit- linien der Fachgesellschaften) Situation in Deutschland wiedergibt. Die Über- einstimmung mit der ATC/DDD-Klassifikation der WHO wäre zwar wün- schenswert, muss jedoch auf Grund der missbräuchlichen Verwendung dieses Instruments in Deutschland zweitrangig sein.

210 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Hier sei der Hinweis erlaubt, dass das WIdO eben dieser Argumentation folgt für den Wirkstoff Esomeprazol. Für Esomeprazol beträgt die DDD der WHO 30 mg, abweichend hiervon wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) die DDD für Esomeprazol auf 20 mg festgelegt. Als Be- gründung hierfür werden die Fachinformationen des Herstellers - somit die für Deutschland erteilten Zulassungen – sowie der derzeitige wissenschaftliche Erkenntnisstand angeführt (S. 77). Dieser DDD-Wert von 20 mg für Esomepra- zol wird denn auch für die amtliche deutsche Fassung der ATC-Klassifikation empfohlen.

Der DDD-Wert für Rabeprazol beträgt gemäß der amtlichen deutschen Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen 10 mg. Dieser Wert steht in Übereinstimmung mit

• den erteilten Zulassungen für Pariet, • somit den Angaben in den Fachinformationen, • der Studienlage, • den Leitlinien der Fachgesellschaft DGVS, • der Entscheidung des BMG vom 15.12.2005.

Der Vorschlag des WIdO zur Änderung des DDD-Wertes für Rabeprazol auf 20 mg soll dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechen. Als Quelle hierfür wird lediglich ein im Auftrag des WIdO von Kilbinger erstelltes Gutachten angeführt. Die bereits im letzten Jahr von Eisai GmbH vorgelegten Gutachten führender Pharmakologen (Klotz, Petersensen) sowie Gutachten weiterer Unternehmen zeigen die Mängel des Kilbinger-Gutachtens auf und belegen den DDD-Wert für Rabeprazol von 10 mg.

Im Vergleich zum Vorjahr hat sich die Datenlage in sofern geändert, als in dem ebenfalls vom WIdO erstellten Arzneiverordnungs-Report 2007 die Kostenbe- rechnung für die PPI ebenfalls auf Basis der amtlichen DDD Werte vorgenommen wurde.

Vor diesem Hintergrund sollte der DDD-Wert für Rabeprazol mit 10 mg beibehalten und in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen fortgeschrieben werden.

211 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

5. Anlagen Stellungnahme zum „Gutachten zur Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren in der Langzeittherapie der gastrooesophagealen Refluxkrankheit“ von H. Kilbinger von Prof. Dr. med Karl-Uwe Petersen (Pharmakologe und Toxikologe apl. Prof. an der RWTH Aachen; 0berdorf Str. 22 52072 Aachen-Horbach) Gutachterliche Stellungnahme zu Äquivalenzdosen von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) für die Langzeittherapie der Refluxkrankheit (GERD) von Prof. Dr. Ulrich Klotz (Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie; Auerbachstr. 112; 70376 Stuttgart)

9. VFA Seite 11-14 Pharmazeutischer Unternehmer Janssen Cilag Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 6.3 ATC-Klassifikation N05AX13 Wirkstoff Paliperidon DDD 6 mg O

Stellungnahme der Janssen Cilag GmbH zum Beschlussvorschlag einer DDD für Paliperidon (Invega), ATC-Code N05AX13 Das Wissenschaftliche Institut der AOK (WIdO) hat in seinem Beschlussvor- schlag für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifi- kation im Gesundheitswesen für den Wirkstoff Paliperidon (N05AX13) einen DDD von 6 mg oral vorgeschlagen. Begründet wird dies damit, dass die "empfohlene Dosierung ... 6 mg einmal täglich" (Beschlussvorlagen, S. 58) beträgt.

WHO-Antrag DDD 4,5 mg Wir weisen darauf hin, dass die WHO noch keine DDD für den Wirkstoff Pali- peridon festgelegt hat. Der WHO liegt vielmehr ein Antrag des Herstellers vor, die DDD auf 4,5 mg festzulegen. Wir bitten das Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen, Vorschlag, die DDD auf 4,5 mg festzulegen zu folgen.

212 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

In der gebotenen Kürze erlauben wir uns, die wesentlichen Gründe, die für die Festlegung der Paliperidon-DDD auf 4,5 mg sprechen, darzulegen. Es sprechen sowohl die klinische Evidenzlage als auch erste Erkenntnisse aus der Versor- gungsrealität für eine DDD von 4,5 mg. Die folgenden Argumente liegen auch der WHO vor.

Die DDD wird üblicherweise als die mittlere Erhaltungsdosis für Erwachsene definiert. Aus unserer Sicht wird die mittlere Erhaltungsdosis für Erwachsene bei Nutzung von Paliperidon ER unterhalb der in den Fachinformationen zu Invega angegebenen empfohlenen Tagesdosis von 6 mg liegen. Invega ist in Wirkstärken von 3 mg, 6 mg und 9 mg verfügbar. Alle Dosen sind wirksam; die 3mg- und 6mg-Tagesdosen weisen ein vorteilhaftes Verträglichkeitsprofil auf. Die Versorgungsrealität wird sich daher bei Erhaltungsdosen zwischen 3 mg/Tag und 6 mg/Tag einspielen, so dass 4,5 mg ein sinnvoller Wert für die DDD ist.

Ergebnisse aus klinischer Forschung Im Einzelnen sei auf folgende Ergebnisse aus der klinischen Forschung hingewiesen:

Die Phase III-Studien zu Paliperidon ER (Invega) haben bewiesen, dass die Ta- gesdosierungen von 3 mg und 6 mg wirksam und verträglich sind.

Abbildung 10–4 zeigt das Ergebnis der gepoolten Analyse von drei Phase III- Studien, von Paliperidon versus Plazebo. Alle untersuchten Dosen zeigen hinsichtlich des primären Endpunktes (PANSS score) eine signifikante Verbesse- rung.

213 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Abbildung 10–4: Gepoolte Daten aus drei Phase III-Studienzeigen signifikante Verbesserung der PANSS-Scores für alle untersuchten Dosen iv

Days

4 8 15 22 29 38 43 0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

-18 Least squares mean change from baseline from mean change squares Least -20

placebo paliperidone ER 3mg paliperidone ER 6mg paliperidone ER 9mg paliperidone ER 12mg

Gleichzeitig weisen die Wirkstärken 3 mg und 6 mg ein vorteilhafteres Verträg- lichkeitsprofil auf als andere untersuchte Wirkstärken. Die gepoolten Daten aus den genannten klinischen Studien zeigen, dass die Zusatzmedikation zur Be- handlung von Nebenwirkungen (Anti-EPS-Medikation und Antihistaminika) bei den Wirkstärken 3 mg und 6 mg niedriger ist als bei höheren Dosen und vergleichbar mit Placebo (vgl. Abbildung 10–5).iv Ebenso wurde gezeigt, dass Gewichtszunahme als Nebenwirkung dosisabhängig ist und bei den Wirkstär- ken von 3 mg und 6 mg geringer ausfällt als bei höheren Wirkstärken.

214 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Abbildung 10–5: Nutzung von Begleitmedikation (gepoolte Analyse)iv

30%

25% 24%

22%

20%

15% 14% 14% 13% 12%

10%

5% Anti-EPS or antihistamine use (% subjects)

0% placebo paliperidone ER paliperidone ER paliperidone ER paliperidone ER olanzapine 3mg 6mg 9mg 12mg 10mg

In der klinischen Praxis ist es üblich, die Erhaltungsdosis so zu wählen, dass diese noch wirksam ist, aber die Nebenwirkungen minimiert (insbesondere EPS und Gewichtszunahme). Das gilt insbesondere für die Erhaltungsphase in der Langzeitbehandlung, in der die Dosierungen in der Praxis häufig reduziert werden. Im Falle von Paliperidon geschieht dies mit den Wirkstärken 3 mg und 6 mg. Die Festlegung einer DDD von 6mg würde demgegenüber die Akutphase der Behandlung betonen, in der oft höhere Dosen gegeben werden müssen; dies stünde im Widerspruch zur Definition der DDD, die auf die Erhaltungsphase fokussiert.

Versorgungsrealität Invega ist als Einmal-täglich-Gabe konzipiert und muss nicht auftitriert werden, vielmehr kann die Therapie direkt mit der Zieldosis beginnen. Erste Daten aus der Versorgungsrealität (4 Wochen nach Marktzutritt von Invega im Juni 2007) zeigen, dass überwiegend die 3 mg und 6 mg-Tabletten eingesetzt werden. Die durchschnittliche Dosierung liegt bei 4,8 mg (vgl. Abbildung 10–6).

215 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Abbildung 10–6: Nutzung der verfügbaren Invega-Wirkstärken in Deutschland

9mg 8%

3mg 47%

6mg 45%

Die niedrigste Dosierung in den Phase-III-Studien, 3mg/Tag, erwies sich als wirksam. Derzeit findet eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie statt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer niedrigeren Dosierung von 1,5 mg/Tag mit der von 6 mg /Tag und mit Placebo zu vergleichen. Die Verfügbarkeit einer niedrigeren Wirkstärke von 1,5 mg/Tag lässt erwarten, dass die durchschnittliche Dosierung in der Schizophreniebehandlung eher noch weiter sinkt und wird, in Abhängigkeit der Studienergebnisse, zu einer Anpassung der Fachinformation führen.

Zusammenfassend sprechen aus unserer Sicht die Ergebnisse der klinischen Forschung, die bekannten Behandlungsmuster und erste Erkenntnisse aus der Versorgungsrealität dafür, dass sich die Behandlungspraxis an den Tagesdosen von 3 mg und 6 mg orientieren wird. 4,5 mg ist daher ein geeigneter Wert für die DDD von Paliperidon.

Literatur Marder SR, Kramer M, Ford L, Eerdekens E, Lim P, Eerdekens M, Lowy A. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007; 27 June [Epub ahead of print] Davidson M, Emsley R, Kramer M, Ford L, Pan G, Lim P, Eerdekens M. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007; 93(1-3): 117- 30.

216 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Kramer M, Simpson G, Maciulis V, Kushner S, Vijapurkar U, Lim P, Eerdekens M. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27(1): 6-14. Johnson & Johnson, data on file. Meltzer H, Kramer M, Gassmann-Mayer C, Lim P, Bobo W, Eerdekens M. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week placebo-controlled studies. Poster no. P02.226, CINP 2006; Chicago, USA, 9–13 July, 2006. Picchioni MM, Murray RM. Schizophrenia. BMJ 2007; 335: 91-5.

10. VFA Seite 15-18 Pharmazeutischer Unternehmer Merck Pharma GmbH Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.4 ATC-Klassifikation C07AB07 Wirkstoff Bisoprolol DDD 10 mg O

Stellungnahme der Merck Pharma GmbH – ein Unternehmen der Merck Serono S.A. - zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) vom 12.10.2007 - Änderung DDD für Bisoprolol/Bisoprololhemifumarat -

1. Name /Anschrift des Herstellers Merck Pharma GmbH Alsfelder Straße 17 64289 Darmstadt

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD C07AB07 – Bisoprolol – 10 mg (O)

3. Vorschlag für eine neue DDD C07AB07 – Bisoprolol – 4.24 mg (O)

217 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

4. Begründung Die DDD soll sich auf den reinen Substanzgehalt der Darreichungsform beziehen, ohne Berücksichtigung des Salzgehaltes. Dabei ist die DDD definiert als „... die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen. ... Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt.“ (WIdO GKV-Arzneimittelindex vom 01.12.2006).

Dies ist bei Bisoprolol nicht der Fall. Bisoprololhemifumarat-haltige Tabletten, die eine DDD von 10 mg Bisoprolol (entspr. 11,9 mg Bisoprololhemifumarat) abbilden, sind (und waren) weltweit nicht verfügbar. Die Dosierungsempfeh- lung der Zulassungstexte bezieht sich auf Bisoprololhemifumarat, nicht auf den reinen Substanzgehalt.

Fachinformation Concor® (Mai 2006):

Hypertonie: Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemi- fumarat. Bei leichteren Formen der Hypertonie (diastolischer Blutdruck bis zu 105 mmHg) kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg ausreichend sein. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.

Die Hauptindikation für Bisoprololhemifumarat ist (weltweit) die Hypertonie, die zweitwichtigste Indikation die koronare Herzerkrankung. Die Erhaltungsdo- sis für Bisoprololhemifumarat in diesen beiden Hauptindikationen beträgt international 5 mg und wird nicht durch die offizielle DDD widergespiegelt. Eine entsprechende Reduktion der DDD Bisoprolol von 10 mg auf Bisoprolol 4,24 mg wird hiermit – wie auch bereits der WHO vorliegend – beantragt.

Obwohl die Zulassungsstudien von Bisoprolol Dosierungen von 20 mg Bisopro- lolhemifumarat beinhalten, wurde bereits kurz nach Markteinführungen deutlich, dass die mittlere Erhaltungsdosis in den Hauptindikationen bei 5 mg Bi- soprololhemifumarat liegt. Dementsprechend erfolgte eine Ergänzung der Do-

218 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

sierungsempfehlung um 2,5 mg Bisoprololhemifumarat für die milde Hyperto- nie. In den USA werden auch entsprechende Tabletten vermarktet.

Dies spiegelt sich sowohl in den bereits vorliegenden deutschen Daten (siehe Stellungnahme Mai 2007) als auch den hier dargelegten internationalen Daten wider.

Bisoprolol hemifumarate Mono Tablets (per 1000) – Prescribed Worldwide – (Source: IMS) - all indications and marketing organizations - 2004 2005 2006 1,25 mg Tabl. 62.629 94.726 140.873 2,5 mg Tabl. 81.725 119.834 160.487 3,75 mg Tabl. 11.639 15.449 21.253 5 mg Tabl. 1.302.097 1.537.292 1.696.860 7,5 mg Tabl. 8.431 10.127 13.187 10 mg Tabl. 618.419 661.366 685.775 Prescribed Tablets in % 2004 2005 2006 % 1,25 mg Tabl. 2,8 % 3,6 % 4,8 % % 2,5 mg Tabl. 3,7 % 4,6 % 5,4 % % 3,75 mg Tabl. 0,5 % 0,6 % 0,7 % % 5 mg Tabl. 58,7 % 58,6 % 57,3 % % 7,5 mg Tabl. 0,4 % 0,4 % 0,4 % % 10 mg Tabl. 27,9 % 29,8 % 30,9 % 2004 2005 2006 Bisoprolol hemifumarate 13.084.147 14.851.993 16.097.958 (g) prescribed worldwide Average content of Bi- soprolol hemifumarate 5,90 5,66 5,44 (mg) per tablet

Der mittlere Wirkstoffgehalt aller abgegebenen Bisoprolol-haltigen Tabletten betrug (weltweit) 5,44 mg Bisoprololhemifumarate, d. h. 4,57 mg Bisoprolol. Demzufolge ist die bisher dem Bisoprolol zugewiesene DDD von 10 mg sowohl unter Bezugnahme auf die Zulassung als auch die Abbildung der tatsächlichen mittleren Erhaltungsdosis als um mehr als 100 % zu hoch abzulehnen. Somit würde die beantragte Reduktion der DDD sowohl der empfohlenen mittleren Erhaltungsdosis von 5 mg Bisoprololhemifumarat (~4,24 mg Bisoprolol) als auch den tatsächlichen Therapiegewohnheiten entsprechen, die sicherlich nicht

219 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

durch die bisherige DDD von 10 mg Bisoprolol (entspricht 11,9 mg Bisoprolol- hemifumarat) abgebildet wird.

Werden nur die für die Therapie der Hauptindikationen Hypertonie und koronare Herzkrankheit zugelassenen Dosisstärken von Bisoprololhemifumarat betrachtet, so beträgt das Verhältnis der verschriebenen 5 mg-Tabletten zu den 10 mg-Tabletten ca. 2:1. Die Mehrheit (> 55 %) der verschriebenen Tabletten enthält nur 5 mg Bisoprololhemifumarat (~4,2 mg Bisoprolol). Allerdings werden zunehmend (insbesondere unter Kostenaspekten) Tabletten geteilt, so dass die vorliegenden Marktzahlen tendenziell die mittlere Bisoprololhemifumarat- Dosierung überschätzen. (Die speziellen Zahlen für den deutschen Markt wurden im Mai d. J. eingereicht.)

2004 2005 2006 5 mg Tabl. 1.302.097 1.537.292 1.696.860 10 mg Tabl. 618.419 661.366 685.775 Bisoprololhemifumate tablets 5/10 mg world- 1.920.516 2.198.658 2.382.635 wide % 5 mg tablets 67,8% 69,9% 71,2%

Auch dies unterstützt die beantragte Reduktion der DDD auf 4.24 mg Bisopro- lol (resp. 5 mg Bisoprololhemifumarat).

5. Anlage Fachinformation Concor® Deutschland (2006)

220 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

11. VFA Seite 19-20 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma GmbH Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 6.3 ATC-Klassifikation S01LA04 Wirkstoff Ranibizumab DDD 0,036 DE

Stellungnahme der Firma Novartis Pharma GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) - hier Änderung DDD für Ranibizumab

1. Name /Anschrift des Herstellers Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD (gemäß WIdO-Version vom 12.10.2007, Angabe der Ziffer) S01LA04 Ranibizumab 0,036 DE

3. Vorschlag für eine neue DDD keine DDD festsetzen

4. Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Die Behandlung mit Ranibizumab erfolgt durch Applikation der vorgeschriebe- nen Dosis von 0,5mg per Injektion in den Glaskörper des Auges (intravitreale Injektion).

Laut Fachinformation erfolgen zunächst 3 Injektionen im Abstand von jeweils einem Monat. Danach wird erst wieder erneut appliziert, wenn Visusmessungen eine Verschlechterung erkennen lassen (Visusverlust >5 Buchstaben). Statisti- sche Analysen hierzu ergeben durchschnittlich 8,1 Injektionen pro Jahr.

Neuere Studien wie PRONTO (A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al. 2007) oder SUSTAIN (nicht publizierte Zwischenauswertung) zeigen, dass sich das Thera-

221 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

piefreie Intervall noch verlängert und somit pro Jahr lediglich 5-6 Injektionen erforderlich sind.

Auf Grund der interindividuell sehr stark schwankenden Anzahl notwendiger Re-Injektionen pro Jahr (sh. A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al. 2007; S. 575-577), ist die Festsetzung einer DDD nicht möglich.

5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen Fachinformation zu Lucentis (Stand: Juli 2007) A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al.; Am J Ophthalmol 2007; 143: 566-583

12. VFA Seite 21-22 Pharmazeutischer Unternehmer Novartis Pharma Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.11 ATC-Klassifikation M05BA Wirkstoff Zoledronsäure/Pamidronsäure/Ibandronsäure DDD

Stellungnahme der Firma Novartis Pharma GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) - hier Änderung DDD und /oder ATC für Bisphosphonate

1. Name /Anschrift des Herstellers Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25 90429 Nürnberg

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD (gemäß WIdO-Version vom 12.10.2007, Angabe der Ziffer) Zoledronsäure

Ibandronsäure

222 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

3.Vorschlag für eine neue DDD (Unzutreffendes streichen) Indikation Tumorinduzierte Zoledronsäure iv 1x 4mg Hypercalzämie Zometa 4mg Indikation Tumorosteolyse 4mg monatl. = Zyklus à DDD 0,13mg Zoledronsäure iv Indikation Osteoporose 5mg pro Jahr Aclasta 5mg à DDD 0,014mg Indikation Tumorinduzierte Ibandronsäure iv 1x 4-6mg Hypercalzämie Bondronat iv Indikation Tumorosteolyse 6mg monatl. = Zyklus à DDD 0,2mg Ibandronsäure iv Indikation Osteoporose 4 x 3 mg à DDD 0,033 mg Bonviva nicht zugelassen für Tumorin- Ibandrons. oral duzierte Hypercalzämie! Bondronat (50mg) Indikation Tumorosteolyse 50mg pro Tag à DDD 50mg 150mg monatl.= Zyklus Bonviva à DDD Ibandrons. oral Indikation Osteoporose 5mg Indikation Tumorinduzierte Pamidronsäure iv 1x 90mg Hypercalzämie Aredia und Generika Indikation Tumorosteolyse 90mg monatl. = Zyklus à DDD 3mg

4. Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Alle drei Substanzen (Zoledronsäure, Ibandronsäure und Pamidronsäure) sind in onkologischen Indikationen zugelassen und Zoledron- und Ibandronsäure sind zusätzlich als 2. Marke mit anderer Dosierung in der Osteoporose- Behandlung zugelassen.

Die onkologische Indikation beinhaltet bei allen iv Bisphosphonaten immer die Tumorinduzierte Hypercalzämie in der akuten Notfallmedizin mit einer einmaligen Gabe. Ansonsten werden diese iv Formen in onkologischen Indikationen (=Tumorosteolyse) monatlich infundiert.

Ibandronat hat zusätzlich eine orale Darreichungsform (für die onkologische Indikation und für die Osteoporose). Hier ist die Notfallindikation Tumorindu- zierte Hypercalcämie nicht zugelassen wegen der langsamen Bioverfügbarkeit der oralen Gabe. In onkologischen Indikationen werden 50mg täglich gegeben, für die Osteoporose 150mg monatlich (entspricht 5mg täglich).

5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen) Fachinformationen Zometa, Aclasta, Bondronat, Bondronat oral, Bonviva, Aredia und für ein Generika- Beispiel: Pamidron Hexal

223 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

13. VFA Seite 23-25 Pharmazeutischer Unternehmer Nycomed Deutschland GmbH Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.1 ATC-Klassifikation A02BC02 Wirkstoff Pantoprazol DDD 40 mg O,P

Stellungnahme der Firma Nycomed Deutschland GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) mit Stand Oktober 2007 - hier Änderung DDD (WIdO) und Beibehaltung amtliche DDD (DIMDI)

1. Name /Anschrift des Herstellers Nycomed Deutschland GmbH (vormals ALTANA Pharma Deutschland GmbH) Moltkestraße 4 78467 Konstanz

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD DDD WIdO ATC Wirkstoff amtliche Fassung der ATC-/DDD-Klassifikation Vorschlag 12.10.2007 1.1.2007 A02BC02 Pantoprazol 20 mg o, p Keine Empfehlung

3. Beibehaltung der amtlichen DDD ATC Wirkstoff DDD A02BC02 Pantoprazol 20 mg o, p

4. Begründung Die amtliche Festlegung der DDD der Protonenpumpenhemmer (PPI) und damit auch von Pantoprazol, die seit dem 1.1.2006 gültig ist und zum 1.1.2007 bestä- tigt wurde, ist beizubehalten. Dies wird auch dadurch bestätigt, dass in der aktuellen Beschlussvorlage vom 12.10.2007 daraufhingewiesen wird, dass sich aus Sicht des WIdO keine neue Datenlage ergeben hat.

224 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Nach wie vor nicht berücksichtigt wird jedoch in der Beschlussvorlage das eingereichte Gutachten der Medizinische Hochschule Hannover, Universitätsklini- kum Rostock und Charité Universitätsmedizin Berlin vom 28.11.2006, das die Dosierung von Pantoprazol 20 mg in der Langzeittherapie der gastroösopha- gealen Refluxkrankheit als äquieffektiv zu Omeprazol 20 mg, Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 15 mg und Rabeprazol 10 mg bestätigt.

Eine Entscheidungsempfehlung des WIdO wird in der aktuell vorliegenden Be- schlussvorlage nicht gegeben.

Die amtlich festgelegten DDD’s für PPI (und damit ebenfalls für Pantoprazol 20 mg) stimmen auch mit der Beschlussvorlage des WIdO vom 31.10.2005 für die Leitindikation "Langzeittherapie der Refluxösophagitis" überein!

(Beschlussvorlage_WIdO_ATC_AG_KKG_20051031, Seite 72)

Da die amtlich festgelegte DDD von 20 mg für Pantoprazol in Übereinstim- mung steht mit

• den Angaben der Fachinformation • den Leitlinien der Fachgesellschsft DGVS • der Studienlage • der Entscheidung des BMG vom 15.12.2005 • der amtlichen Fassungen des ATC/DDD DIMDI vom 1.1.2006 und 1.1.2007 sowie • dem eingereichten Gutachten beantragen wir die Beibehaltung und Fortführung der bisher gültigen DDD der PPI einschließlich der DDD von 20 mg für Pantoprazol in der amtlichen Fas- sung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).

5. Literaturverzeichnis Siehe Stellungnahme vom 30.04.2007 incl. Gutachten – Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit – Medizinische Hochschule Hannover; Universitätsklinikum Rostock und Charité Universitätsmedizin Berlin; vom 28.11.2006

225 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

14. VFA Seite 26-27 Pharmazeutischer Unternehmer Roche Pharma AG Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 6.3 ATC-Klassifikation B03XA03 Wirkstoff Methoxy-PEG-Epoetin beta DDD 3μg P

Stellungnahme der Firma Roche Pharma AG zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) - hier Änderung DDD Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

1. Name /Anschrift des Herstellers Roche Pharma AG Emil-Barell-Straße 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen

2. Angabe des Wirkstoffes mit ATC-Code und DDD (gemäß WIdO-Version vom 12.10.2007, Angabe der Ziffer) Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta

Vorschlag laut aktueller Beschlussfassung des WIdO: B03XA03

3.Vorschlag für eine neue DDD 4 μg P

4. Begründung (Begründung des WIdO beachten!) Die Berechnung des WIdO (mit dem Ergebnis einer DDD von 3μg P) basiert auf der in der Fachinformation von MIRCERA® empfohlenen Anfangsdosis von 0,6μg/kg KG alle 2 Wochen. Diese Anfangsdosis bezieht sich auf Patienten, die zuvor noch kein ESA (Erythropoiesis stimulating agents) erhalten haben.

Gemäß der Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 30. November 2007 wird bei der Festlegung der DDD jedoch normalerweise die Erhaltungsdosis verwendet (Kap. 3.2.1 Grundregeln für die DDD-Festlegung/ Monopräparate). Die Be-

226 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

tonung auf Verwendung der (mittleren) Erhaltungsdosis zur Berechnung der DDD findet sich außerdem in den Kapiteln 3.2.6.1, 3.2.6.3, 3.2.7.1. wieder.

Für Patienten, die aktuell mit einem ESA behandelt werden, beträgt die Dosie- rung laut Fachinformation 120 μg/Monat, wenn die Dosis entweder < 8.000 IE/Woche bei Erythropoietin oder <40 μg/Wo bei Darbepoetin alfa betrug (siehe Fachinformation).

Fachinformation MIRCERA® Oktober 2007

Das Nichtberücksichtigen der höheren Dosierungsbereiche (200 μg bzw. 360 μg MIRCERA®) ist im Dosisbedarf des klinischen Alltags begründet. In Deutschland beträgt die mittlere EPO-Dosierung eines Dialyse-Patienten 86 IE/kg pro Wo- che, was bei einem 70 kg schweren Patienten 6.020 IE pro Woche entspricht (Locatelli et al., NDT 2004). Dieser Dosisbereich findet sich im Stratum <8000 IE Epoetin bzw. <40μg Darbepoetin alfa wieder.

Legt man als Referenzwert für Darbepoetin alfa 4,5 μg/Tag (= 31,5 μg/Woche) bzw. für Epoetin 1000 Einheiten/Tag (= 7.000 E/Woche) zugrunde, ergibt sich für MIRCERA® eine DDD von 4 μg (120 μg pro Monat:30 Tage = 4 μg pro Tag).

ATC-Klasifikation mit Tagesdosen; Amtliche deutsche Fassung 2007 (Stand Januar 2007)

Weiterhin entspricht die Dosis von 4 μg/Tag am ehesten den Ergebnissen der klinischen Studien:

WHO-Request for DDD Assignment for MIRCERA®

Diese Daten sowie weitere Daten der Studienphase III wurden auch im Rahmen des Antrags zur DDD – Festlegung an die WHO eingereicht. Der Antrag ist diesem Dossier beigefügt.

Zusammenfassung 1. Eine DDD, die sich auf die Erhaltungstherapie bezieht, ist Berechnungsgrund- lage im GKV-Arzneimittelindex und kommt der therapeutischen Realität am nächsten. 2. Der Dosis-Vergleich mit Darbepoetin alfa bzw. Erythropoetin laut Fachin- formationen legt eine DDD von 4 μg für MIRCERA nahe.

227 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

Aus dem oben Gesagten ergibt sich für MIRCERA® eine DDD von 4μg.

5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen ATC-Klasifikation mit Tagesdosen; Amtliche deutsche Fassung 2007 (Stand Januar 2007). Fachinformation MIRCERA® Oktober 2007. WHO-Request for DDD Assignment for MIRCERA® . Locatelli et al. (Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 121-132.

15. VFA Seite 29-33 Pharmazeutischer Unternehmer Serono GmbH Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.9 ATC-Klassifikation L03AB07 Wirkstoff Interferon beta-1a DDD 18,86 μg

Stellungnahme der Firma Serono GmbH – ein Unternehmen der Merck Serono S.A. - zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) vom 12.10.2007 - hier Änderung DDD für Interferon ß-1a

1. Name /Anschrift des Herstellers Serono GmbH – Ein Unternehmen der Merck Serono S.A. Freisinger Straße 5 85716 Unterschleißheim

2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD (gemäß WIdO-Version 2007) L03AB07 Interferon ß-1a: DDD 4,3 mcg P i.m; 18,86 mcg P s.c.

3.Vorschlag für eine neue DDD • Aufteilung der DDD für Interferon ß-1a in zwei getrennte DDDs für die Do- sierungen von Interferon ß-1a 44 mcg (DDD = 18,86 mcg) und 22 mcg (DDD = 9,43 mcg) jeweils 3xwöchentlich s.c.

228 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

• Hilfsweise Absenkung der DDD von 18,86 mcg auf 14,14 mcg s.c. durch Bil- dung eines Mittelwertes aus den Dosierungen von Interferon ß-1a 44 mcg und 22 mcg.

4. Begründung 4.1 Gründe für die Antragsablehnung in der WIdO-Beschlussvorlage Die Serono GmbH hatte bereits in den letzten Stellungnahmeverfahren die Än- derung der DDD für Interferon ß-1a s.c. gefordert. Der Antrag wurde in der Beschlussvorlage des WIdO vom 12.10.2007 erneut abgelehnt.

Begründet wird die erneute Ablehnung damit, dass sich im Verlauf des Jahres keine inhaltlichen Änderungen ergeben hätten. Es wird lediglich auf das Votum der Arbeitsgruppe im letztjährigen Verfahren verwiesen. Damals wurde die An- tragsablehnung damit begründet, dass die DDD sich nach der Hauptindikation eines Arzneimittels richteten. Nach den Anwendungs- und Dosierungsempfeh- lungen in der Fachinformation ergebe sich für Interferon ß-1a s.c. eine DDD von 18,86 mcg.

4.2 Ebenen der Bewertung Für die Festlegung der amtlichen ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt. Damit ergeben sich zwei Ebenen der Bewertung von DDD-Festlegungen:

1. Wurden die Regeln richtig angewandt?

2. Sind die Regeln richtig?

Das WIdO verschließt sich bei der Bewertung der Stellungnahmen jeglicher Diskussion über die Richtigkeit der Regeln. Dies ist aus unserer Sicht nicht ak- zeptabel. Zumindest müsste das WIdO aus Gründen der Transparenz darlegen, warum es seine Regeln in Bezug auf das Ziel für richtig hält.

Wann sind Regeln richtig? Regeln müssen immer einen Zielbezug haben. Ver- fehlt die Anwendung bestimmter Regeln die gesetzten Ziele, so müssen diese Regeln angepasst werden, bis Regeln und Ziele logisch zusammenpassen. An- sonsten wird die Festlegung von DDD ein sich selbst genügender technokra- tisch/bürokratischer Akt.

229 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

4.3 Sind die Regeln richtig? Wie in unseren bisherigen Stellungnahmen bereits mehrfach gezeigt, sind die Regeln zur DDD-Festlegung nicht logisch kompatibel mit der gesetzgeberischen Zielsetzung. Die Argumentationsgang sei hier nochmals kurz skizziert:

1. Rechtsgrundlage der amtlichen ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung ist der § 73 Abs. 8 SGB V.

2. Ziel: Der Gesetzgeber verfolgt mit dem § 73 Abs. 8 SGB V das Ziel der „Si- cherung der wirtschaftlichen Verordnungsweise“.

3. Instrument: Dies soll gemäß § 73 Abs. 8 SGB V durch Kostenvergleiche auf Basis der amtlichen DIMDI/DDD erfolgen.

4. DDD-Kosten sind nicht geeignet für Wirtschaftlichkeitsvergleiche: Die von der WHO veröffentlichten DDD sowie die WHO-Regeln zur Ermittlung von DDD sind – wie die WHO selbst immer wieder betont hat – nicht geeignet für Wirtschaftlichkeitsvergleiche. Dies wird vom WIdO, das sich bei den DDD- Vorschlägen im wesentlichen auf die WHO-Vorgaben stützt, nicht ausreichend berücksichtigt.

5. DIMDI/DDD verhindern Zielerreichung: Die Nutzung der DDD-Kosten gemäß der amtlichen Klassifikation führt daher in vielen Fällen zu im Sinne der Zielerreichung („wirtschaftliche Verordnungsweise“) falschen Ergebnissen, d. h. wenn Ärzte ihr Verordnungsverhalten an den amtlichen DDD-Kosten ausrichten führt dies entgegen des gesetzgeberischen Ziels in vielen Fällen zu Verschwendung statt Wirtschaftlichkeit.

6. Beispiel Interferon ß-1a s.c.: Im Falle von Interferon ß-1a s.c. führt die Nut- zung der DDD-Kosten gemäß der amtlichen ATC-Klassifikation mit DDD- Festlegung zu ...

a. ... falschen Preisen: Die DDD-Kosten von Interferon ß-1a s.c. 22mcg (44 mcg) liegen 100 % (31 %) über den PDD-Kosten.

b. ... Unwirtschaftlichkeit: Folgen Ärzte den DDD-Kosten verordnen sie Prä- parate mit niedrigeren DDD- aber höheren PDD-Kosten.

c. ... Unterversorgung, wenn wegen zu hoher DDD-Kosten nicht das für den individuellen Patienten optimale Präparat ausgewählt wird.

230 10 Anhang– Unterlagen der Hersteller

7. WIdO-Regeln sind nicht gesetzeskonform: Diese Fehlsteuerungen bzw. Ziel- verfehlungen müssen vermieden werden. Nur dann sind die Regeln gesetzeskonform bzw. zielkonform. In der Gesetzesbegründung zum § 73 (8) SGB V gibt der Gesetzgeber dem DIMDI auf, die WHO-DDD sachgerecht an die deutsche Versorgungssituation anzupassen. Sachgerecht bedeutet bei verständi- ger Auslegung, dass die Kriterien zur Anpassung der DIMDI/DDD an die Ziel- setzung des § 73 (8) SGB V angepasst sein müssen.

4.4 Wurden die Regeln richtig angewandt? Es gibt zudem gute Argumente dafür, dass selbst bei Anwendung der vom WI- dO selbst gewählten Regeln die DDD-Kosten für Interferon ß-1a s.c. geändert werden können:

1. Laut Beschlussempfehlung des WIdO wird, wenn – wie dies bei Interferon ß-1a s.c. der Fall ist – eine DDD-Empfehlung durch die WHO nicht verfügbar ist, substanzspezifisch die durchschnittlichen Tagesdosen berechnet. Dabei wird zunächst pro Präparat die empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Diese beträgt gemäß Fachinformation für Interferon ß-1a 22 mcg s.c. 3 x 22 mcg pro Woche. und für Interferon ß-1a 44 mcg s.c. 3 x 44 mcg pro Woche.

2. Die DDD wird nun entweder als eine gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen berechnet (wenn es keine Hauptindikation gibt) oder über die durchschnittliche Erhaltungsdosis der Hauptindikation festgelegt.

3. Letztlich ist es eine rein subjektive Interpretation des Fachinformationstextes durch das WIdO, dass zu der Festlegung der DDD von 18,86 mcg für Interfe- ron ß-1a s.c. geführt hat. Es gibt keine Festlegung einer Hauptindikation für Interferon ß-1a s.c. durch die WHO. Die Aussage in der Fachinformation, dass Interferon ß-1a s.c. 22 mcg zur Behandlung derjenigen Patienten empfohlen wird, die nach Ansicht des behandelnden Arztes, die höhere Dosie- rung nicht vertragen können bedeutet keineswegs wie das WIdO unterstellt, das Interferon ß-1a s.c. 44 mcg die mittlere Erhaltungsdosis für die Hauptin- dikation ist. Auch wenn dies das Sprachgefühl nahe legen mag, muss es doch hier mehr um die medizinischen Zusammenhänge und weniger um Se- mantik gehen:

• Zunächst ist der Einsatz medizinisch völlig offen formuliert. Die Ent- scheidung liegt letztlich in der Hand des Arztes in Abstimmung mit seinem Patienten. Die Fachinformation trifft eben gerade ganz bewusst kei-

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ne Entscheidung über die Hauptindikation. Auch die WHO hat dies – wahrscheinlich auch ganz bewusst – nicht getan. • Interferon ß-1a s.c. 22 mcg und 44 mcg haben unterschiedliche Therapie- schemata, um den Besonderheiten der sehr individuell verlaufenden MS- Erkrankung gerecht zu werden. Diese werden in verschiedenen Patien- tengruppen eingesetzt. • Die Marktanteile von Interferon ß-1a s.c. 22 mcg und Interferon ß-1a s.c. 44 mcg sind annähernd gleich.

4. Wenn die WHO keine Hauptindikation festgelegt hat, fordert das WIdO, um der WHO nicht vorzugreifen, die Mittlung der durchschnittlichen Erhal- tungsdosis über alle angegeben Indikationsgebiete. Für Interferon ß-1a s.c. ergeben sich hierbei zwei Indikationen: a) Patienten, die die höhere Dosis vertragen und b) Patienten, die die höhere Dosis nicht vertragen. Die gemittelte durchschnittlich Erhaltungsdosis betrüge dann (18,86 mcg + 9,43 mcg)/2 = 14,15 mcg.

5. Zudem besteht bei der WHO dann eine Bereitschaft die DDD anzupassen, wenn der Unterschied zwischen PDD und DDD sehr groß sind: „Alterations are not made unless there is evidence that changes in PDD are large [...]“. Die DDD von 18,86 mcg für Interferon ß-1a s.c. führt wegen der 100% Diskre- panz zwischen DDD (18,86 mcg) und PDD (9,43 mcg) bei Interferon ß-1a s.c. 22 mcg zu nicht trivialen Fehleinschätzungen auch der Versorgungssituation von MS Patienten und der Mengen- und Versorgungsentwicklung. Eine An- passung der amtlichen DIMDI/DDD für Interferon ß-1a s.c. scheint daher auch nach den WHO-Kriterien geboten.

Exkurs: Transparenz der Begründung? Das WIdO betont in seiner Beschlussvorlage die Transparenz und die Regelge- bundenheit des Festlegungsverfahrens. Leider findet jedoch keine wirklich transparente Begründung der Vorschläge in der Beschlussvorlage statt. Es wird kaum auf die Argumente der Antragsteller eingegangen, sondern oft nur auf bisherige Beschlüsse verwiesen, die ebenfalls nur unzureichend begründet wurden. Es ist daher nicht klar, in welchen Punkten noch Dissens besteht und in welchen Punkten nicht. Dies erschwert den Unternehmen die zielgerichtete Konzentration der Stellungnahmen auf die noch strittigen Punkte. Dies erhöht letztlich auf beiden Seiten den Arbeitsaufwand. Auch ist es nicht nachvollziehbar warum auf grundsätzliche Methodenkritik nicht eingegangen wird. Es

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reicht nicht aus, die Regeln transparent zu machen. Sie bedürfen auch einer nachvollziehbaren Begründung, warum sie zur Zielerreichung beitragen.

5. Fazit / Antrag 1. Wir beantragen die Änderung der DDD für Interferon ß-1a s.c. gemäß des obigen Vorschlags (Punkt 3).

2. Wir beantragen eine Überprüfung der Regeln zur Ermittlung der amtlichen DIMDI/DDD in Bezug auf das gesetzgeberische Ziel.

3. Wir beantragen bei Ablehnung unseres Antrages eine transparente und nachvollziehbare Begründung, statt des Verweises auf frühere Beschlüsse.

6. Literaturverzeichnis/Anlagen

16. VFA Seite 34-35 Pharmazeutischer Unternehmer TAKEDA PHARMA GmbH Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.1 ATC-Klassifikation A02BC03 Wirkstoff Lansoprazol DDD 30 mg O

Stellungnahme der Firma TAKEDA PHARMA GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) mit Stand Oktober 2007 - Beibehaltung der amtlichen DDD (DIMDI) für

Protonenpumpenhemmer

1. Name /Anschrift des Herstellers TAKEDA PHARMA GmbH Viktoriaallee 3-5 52066 Aachen

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3. Beibehaltung der amtlichen DDD ATC Wirkstoff DDD A02BC03 Lansoprazol 15 mg o, p

4. Begründung Die DDD von 15 mg für Lansoprazol in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD für Deutschland vom 1.1.2007 basiert auf der für Protonenpumpen- hemmer festgelegten Leitindikation (,Behandlung der Refluxösophagits in der Langzeittherapie’), die mit derjenigen der WHO übereinstimmt. Sie entspricht der in Deutschland zugelassenen Fachinformation 1).

Im Dezember 2006 wurde ein Art. 30-Referral-Verfahren zu Lansoprazol abgeschlossen, in dem die Fachinformationen europaweit harmonisiert wurden.

Die harmonisierte Fassung bestätigt die Lansoprazol-DDD von

15 mg in der Langzeittherapie der Refluxösophagitis 1).

Auch die Festlegung der amtlichen DDD für die übrigen Protonenpumpenhem- mer wie z. B. Pantoprazol und Rabeprazol erfolgte auf Basis der o. g. Leitindi- kation. Sie wird entsprechend der aktuellen Studienlage durch die Leitlinien der Fachgesellschaft DGVS unterstützt 2).

Eine Zusammenfassung der relevanten Studiendaten für Lansoprazol wurde bereits vom VFA in unserer Stellungnahme vom April 2006 vorgelegt 3). Die Studienlage hat sich seither nicht geändert, wie auch in der Beschlussvorlage bestätigt wird.

Wir beantragen daher die Fortführung der DDD von 15 mg für Lansoprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).

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5. Anlagen Aktuelle Fachinformation von Agopton® 15 mg Kapseln/ Agopton® 30 mg Kapseln, Stand: Dezember 2006 Koop H, Schepp W et al.: Gastroösophageale Refluxkrankheit – Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 2005: 43: 163-194. VFA-Stellungnahme zur Überprüfung der DDD-Angaben bei den Protonen- pumpenhemmern vom 3.4.2006

17. KBV Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.14 ATC-Klassifikation H01AX01 Wirkstoff Pegvisomant DDD 10 mg P

9.2.14 Pegvisomant: Der Antrag des Herstellers lautet, die DDD anzuheben. Dies wird in der Stellungnahme mit dem Hinweis abgelehnt, dass es bereits den Beschluss gab, einem Antrag auf Absenkung nicht zu folgen. Korrekte Argu- mentation? Schreibfehler?

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18. KBV Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Betrifft Empfehlung in der Beschlussvor- lage 9.2.10 ATC-Klassifikation L04AB03 Wirkstoff Afelimomab DDD

Das WIdO schlägt vor, Afelimomab aus der Liste zu löschen, weil es in Deutschland nicht zugelassen ist und die WHO bisher keine DDD zugewiesen hat. Bei anderen Substanzen (Edrecolomab, Sulfasalazin-Klysmen), die nicht verkehrsfähig sind, werden beantragte Löschungen jedoch abgelehnt, "um den Nutzern des ATC-Systems die Arbeit mit historischen Daten zu ermöglichen". Im deutschen ATC/DDD-System befinden sich u. E. zahlreiche Substanzen ohne DDD, die in Deutschland nicht zugelassen sind. Sollte man mit solchen Sub- stanzen nicht einheitlich verfahren?

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Prof. Dr. rer. nat. Uwe Fricke Institut für Pharmakologie Klinikum der Universität zu Köln Gleueler Str. 24 50931 Köln E-Mail: [email protected] Geboren 1942. Universitätsprofessor a.D. am Institut für Pharmakologie, Klinikum der Universität zu Köln. Nach dem Studium der Pharmazie in Hamburg Wissenschaftlicher Assistent am Pharmakologischen Institut der Universität Mainz. 1970 Promotion zum Dr. rer. nat. Anschließend Wissenschaftlicher Assistent an der Medizinischen Hoch- schule Hannover. 1975 Habilitation für Pharmakologie und Toxikologie. 1976 Oberas- sistent am Institut für Pharmakologie der Universität zu Köln. 1981 apl. Professor, 1983 Universitätsprofessor. Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzte- schaft seit 1994. Von 1987 bis 2005 Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission, 1992 bis 2005 Mitglied und 1995 bis 2005 Vorsitzender des Ausschusses für Pharma- kologie der Deutschen Arzneibuchkommission. Fachpharmakologe DGPT und Fachapo- theker für Arzneimittelinformation.

Dr. rer. nat. Anette Zawinell Wissenschaftliches Institut der AOK Kortrijker Str. 1 53177 Bonn E-Mail: [email protected] Geboren 1972. Studium der Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität in Düssel- dorf. 2002 Promotion zum Dr. rer. nat. an der Rheinischen Friedrich-Wilhelms- Universität in Bonn. Seit 2002 Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Forschungsbereich Arzneimittel, Heilmittel und Betriebli- che Gesundheitsförderung. Fachapothekerin für Arzneimittelinformation.

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