Anatomisch-Therapeutisch- Chemische Klassifikation Mit Tagesdosen Für Den Deutschen Arzneimittelmarkt Gemäß § 73 Abs

Uwe Fricke · Anette Zawinell

27. November 2009

Anatomisch-therapeutisch- chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

WIdO · GKV-Arzneimittelindex

Die Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) und wurde für die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen erstellt.

Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. Beschlussfassung der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

Stand: 27. November 2009

Berlin, im November 2009 Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) im AOK-Bundesverband GbR Rosenthaler Str. 31, 10178 Berlin

Geschäftsführender Vorstand: Dr. Herbert Reichelt (Vorsitzender), Jürgen Graalmann http://www.aok-bv.de/impressum/index.html

Aufsichtsbehörde: Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbrau- cherschutz Brückenstraße 6, 10179 Berlin

Pharmazeutisch-technische Assistenz: Manuela Steden Titelfoto: Ulrich Birtel

Nachdruck, Wiedergabe, Vervielfältigung und Verbreitung (gleich welcher Art), auch von Teilen des Werkes, bedürfen der ausdrücklichen Genehmigung.

E-Mail: [email protected] Internet: http://www.wido.de

Inhalt

Hinweise ...... 6 Wichtige Information ...... 6 Vorwort...... 7

1 Einleitung ...... 11 1.1 Der GKV-Arzneimittelindex...... 11 1.2 Internationales ATC/DDD-System ...... 12 1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology...... 12 1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology ...... 13 1.3 Herbal ATC Classification ...... 14 1.3.1 Struktur...... 15 1.3.2 Nomenklatur...... 15 1.3.3 Allgemeine Prinzipien...... 16 1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation...... 17 1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)...... 17 1.4 Deutsches ATC/DDD-System...... 18 1.4.1 Amtliche deutsche Fassung ...... 19

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem...... 21 2.1 Grundsätzliche Bemerkungen...... 21 2.1.1 Struktur...... 21 2.1.2 Nomenklatur...... 22 2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems...... 22 2.3 Grundregeln der Klassifikation...... 23 2.3.1 Allgemeine Prinzipien...... 23 2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten...... 25 2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten...... 26 2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika...... 28 2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation...... 29

3 DDD ...... 30 3.1 Definition...... 30 3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung...... 31 3.2.1 Monopräparate...... 32 3.2.2 Pädiatrische DDD...... 34 3.2.3 Kombinationspräparate...... 35 3.2.4 Andere Faktoren...... 36 3.2.4.1 Gruppen mit Standarddosen...... 36 3.2.4.2 Depotzubereitungen...... 37 3.2.4.3 Intermittierende Dosierung...... 37 3.2.4.4 Behandlungsdauer...... 37 3.2.5 Verwendete Einheiten...... 38 3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD...... 39 3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ...... 39 3.2.6.2 Literaturangaben...... 40 3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD...... 41 3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung...... 41 3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ...... 42 3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln...... 42 3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit...... 43 3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit...... 44 3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen...... 48

4 Literatur ...... 49 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen...... 50

6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009 ...... 52 6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe ...... 52 6.1.1 Prasugrel...... 52 6.1.2 Dapoxetin...... 53 6.1.3 Histrelin ...... 55 6.2 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe ...... 56

7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände ...... 69 7.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen...... 69 7.1.1 Tiopronin...... 69 7.1.2 Zinksulfat...... 71 7.1.3 Thalidomid...... 75 7.1.4 Polidocanol ...... 77 7.1.5 Fusidinsäure...... 79 7.1.6 Mistelkraut...... 84 7.1.7 Methotrexat...... 87 7.1.8 Sulfasalazin...... 95 7.1.9 Paricalcitol...... 100 7.1.10 Pramipexol ...... 103 7.1.11 Buprenorphin...... 106 7.1.12 Formoterol und Beclometason...... 111 7.1.13 Ustekinumab...... 115 7.1.14 Parathyroid Hormon...... 118 7.1.15 Cilostazol...... 121 7.1.16 Glimepirid und Pioglitazon...... 125 7.1.17 Methylnaltrexon bromid...... 128 7.1.18 Infliximab ...... 131 7.1.19 Duloxetin...... 135 7.1.20 Redaktionelle Änderung...... 138

8 Anhang...... 139 8.1 Unterlagen der Hersteller ...... 139

5 Hinweise

Hinweise

Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wis- senschaftlichen Institut der AOK (WIdO) für die Geschäftsstelle der Arbeits- gruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesverbandes noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Verwen- dung von Teilen der Original-WHO-Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKV-Arznei- mittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology angezeigt.

Wichtige Information

Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch For- schung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens ge- prägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzel- fall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

6 Vorwort

Vorwort

Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) sorgt seit 1981 für Transparenz im Arzneimittelmarkt. Das Wissenschaftlichen Institut wird hierbei von einem Beirat begleitet, an dem neben den Krankenkas- sen und dem GKV-Spitzenverband, das Bundesministerium für Gesundheit, die Kassenärztliche Bundesvereinigung, die Bundesvereinigung Deutscher Apothe- kerverbände, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die deutsche Krankenhausgesellschaft sowie der Gemeinsame Bundesausschuss teil- nehmen. Die Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arz- neimittelverordnungen in Deutschland wird unter anderem dadurch ermöglicht, dass das anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC- System) mit definierten Tagesdosen (DDD) als wesentliche methodische Grund- lage im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex verwendet wird. Dafür muss bei der Analyse der deutschen Versorgungslandschaft zwischen drei unterschiedlichen Systematiken unterschieden werden, die je nach Verwendungskontext zur Anwendung kommen können:

• Die internationale ATC/DDD-Systematik der WHO, sollte bei internationalen Studien zum Arzneimittelmarkt und -verbrauch zur Anwendung kommen. • Die ATC/DDD-Systematik des GKV-Arzneimittelindex im WIdO mit einer kontinuierlichen Pflege der entsprechenden Klassifikationen bietet mit der Einbettung in die internationale Systematik und der Einbindung in die nationale Anpassung für Deutschland jeweils aktuelle Klassifikationen an, die zur Marktbeschreibung in Deutschland genutzt werden können. • Die amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wird im Rahmen des § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V – basierend auf den Vorschlägen des GKV-Arznei- mittelindex im WIdO – im jährlichen Rhythmus erstellt. Diese Fassung durchläuft ein Anhörungsverfahren, an dem die entsprechenden Fachkreise im Rahmen der Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) beteiligt sind.

Die nachfolgend dargestellten Klassifikationsgrundlagen haben damit unterschiedliche Nutzungskontexte.

7 Vorwort

Internationale ATC/DDD-Systematik der WHO Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zent- rale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt.

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der in den offiziellen UN-Sprachen Englisch und Spa- nisch erscheint.

Kontinuierliche Pflege der ATC/DDD-Sytematik für den deutschen Arzneimittelmarkt durch den GKV-Arzneimittelindex Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird seit 1980 im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das In- stitut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der Pharmakologie. Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständi- gen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klas- sifikationssystematik. Hierbei erfolgen die Vergabe von ATC-Codierungen und die Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.

8 Vorwort

Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO- Standard vorgenommen. Hierzu zählt beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codierungen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen. Darüber hinaus werden national definierte Tagesdosen festgelegt, wenn keine international bindenden definierten Tagesdosen veröffentlicht sind oder die nationalen Gegebenheiten eine Anpassung erfordern. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu seit 1995 jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis. Seit 2001 werden das ATC-Code- Verzeichnis und die zugrunde liegende Methodik zur Vergabe von ATC- Codierungen sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2001, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell April 2009) gemeinsam jährlich veröffentlicht.

Amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO mit Stand Januar 2003 erstmals durch das Bundesministerium für Gesundheit für amtlich erklärt und über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumen- tation und Information (DIMDI) zur Verfügung gestellt. Die Anwendungszwe- cke der Klassifikation sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Hierfür wurde im Auftrag des Bundesministeri- ums für Gesundheit die Arbeitsgruppe ATC/DDD beim KKG eingesetzt, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Mit den Erfahrungen der deutschen Versionen für die Jahre 2004 bis 2009 hat sich ein transparentes und regelgebundenes Verfahren zur Fortschreibung etabliert. Bereits im Jahr 2004 hat das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG beschlossen, für das Verfahren zur Fortschreibung der nationalen ATC/DDD-Klassifikation die Adaption der WHO-Klassifikation an den deutschen Markt zugrunde zu legen, die im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im WIdO jährlich im April publiziert wird. Um die Verwen- dung der ATC-Systematik für gesetzliche Aufgaben zu vereinfachen, stellt der GKV-Arzneimittelindex im WIdO seit dem Jahr 2007 neben dem aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex auch die für das Jahr gültige amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutsch- land jeweils maschinenlesbar und datenbanktauglich zur Verfügung.

Verfahren für die amtliche Klassifikation 2010 Auch im diesjährigen Verfahren hatten die Sachverständigen von pharmazeutischen Unternehmen über ihre Verbände bis zum 29. Mai 2009 Gelegenheit,

9 Vorwort

Stellungnahmen zu der ATC-Klassifikation mit DDD-Angaben des GKV- Arzneimittelindex mit Stand April 2009 an die Geschäftsstelle der Arbeitsgrup- pe ATC/DDD des KKG und der GKV-Arzneimittelindex im WIdO einzureichen. Das WIdO hat die Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich bewertet und eine Beschlussvorlage erstellt, in der die eingegangenen Änderungsvorschläge ausführlich dokumentiert und bewertet sind. Die vom GKV-Arzneimittelindex im WIdO erstellte Beschlussvorlage wird den Mitglie- dern der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG am 25. September 2009 zugeleitet. Die Fachkreise haben bis zum 23. Oktober 2009 Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen. Am 27. November 2009 wird die Beschlussvorlage von der Arbeits- gruppe eingehend beraten und beschlossen. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wird die Anpassung der ATC-Klassifikation und der DDD-Angaben auf Beschluss der ATC/DDD-Arbeitsgruppe sowie nach letztlicher Entscheidung des BMG vornehmen. Diese Fassung kann dann 2010 vom Gesundheitsministerium amtlich gestellt werden.

Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen der Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex. Wir möchten uns an dieser Stelle für die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith Günther, Dr. Claudia Bulin und Dr. Anette Zawinell bedanken. Nur ihr uner- müdlicher Einsatz ermöglicht eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV- Arzneimittelindex. Darüber hinaus möchten wir den pharmakologischen Gut- achtern des GKV-Arzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse, Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz unseren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung aussprechen. Unser Dank gilt weiterhin der tatkräftigen Unterstützung von Manuela Steden sowie den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV- Arzneimittelindex Gudrun Billesfeld, Sylvia Ehrle, Sandra Heric und Sabine Roggan. Darüber hinaus danken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stel- lungnahme mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Kenan Ajanovic, Gabi Brückner, Miriam-Maleika Höltgen und Ursula M. Mielke im WIdO, die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Texte sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beigetragen haben.

Berlin, im November 2009

Katrin Nink und Helmut Schröder

10 1 Einleitung

1 Einleitung

1.1 Der GKV-Arzneimittelindex

Seit Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Jahre 1981 steht ein kontinuierliches Informationsmedium zur Verfügung, welches einen maßgeblichen Beitrag zur Transparenz des deutschen Arzneimittelmarktes und für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneitherapie in der Bundesrepublik Deutschland leistet.

Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV-Arznei- mittelindex erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestellungen analy- siert werden können.

Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant verwendeten Arzneimittel. Seit Beginn wird für die Klassifikation von Arznei- mitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex das von der WHO entwickelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikations- system (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009a; WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet damit eine zusammenfas- sende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirkstoffs. Mit Veränderungen bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimittelmarktes muss auch das ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology in Oslo übernommen.

11 1 Einleitung

1.2 Internationales ATC/DDD-System

1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zent- rale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009b).

Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der norwegischen Regie- rung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die

• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System. • Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde, • Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifika- tionssystems und der DDD, • Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs befassen. • Organisation von Schulungen zur ATC/DDD Methodik und Durchführung von durch Dritte organisierte Schulungen und Seminare zu dieser Thematik. • Technischer Support beim Aufbau nationaler Arzneimittelklassifikationssys- teme in anderen Ländern und Kompetenzaufbau bei der Verwendung von Arzneimittelverbrauchsinformationen.

12 1 Einleitung

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der mittlerweile auf Englisch und Spanisch erscheint (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009a und b).

1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology

Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde 1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arznei- mittelstatistik (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodo- logy) eingerichtet.

Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernannten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arzneimittelverbrauch, Arzneimittel- zulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medizin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwender des ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregionen repräsentieren.

Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:

• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems • Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD-Festlegungen und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD • Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs • Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und Änderung von ATC-Codes und DDD • Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese konsistent und transparent sind • Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen statisti- schen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkonsum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen Standard anwenden

13 1 Einleitung

• Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittel- verbrauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher, die sich auf die Entwicklungsländer beziehen • Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum rationa- len Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Erhebung des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergebnisbewertung von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimit- teln zu verbessern.

1.3 Herbal ATC Classification

Das Herbal ATC-System (HATC) baut auf einem Vorschlag von Peter de Smet vom Drug Information Centre, Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy in Den Haag aus dem Jahr 1991 auf. Strukturell ist die Klassifika- tion an das offizielle ATC-System angelehnt und enthält eine Auflistung latei- nischer botanischer Namen mit HATC-Codes.

Herausgeber der Richtlinien der ATC-Klassifikation von Phytopharmaka sowie des ATC-Index für Phytopharmaka ist das Uppsala Monitoring Centre (UMC), das den Status eines WHO Collaborating Centre for International Drug Monito- ring in Schweden hat (http://www.who-umc.org). Kernaufgabe des UMC ist die Sammlung und Analyse weltweiter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwir- kungen. Die so genannten „Case safety reports“ werden hierzu vom UMC in die WHO Adverse Drug Reaction Datenbank (WHO ADR database) aufgenommen. In diesem Kontext wird beim UMC in Kooperation mit IMS Health ein Arznei- mittelverzeichnis (Drug Dictionary) erstellt, indem sämtliche weltweit verfügba- ren Arzneimittelprodukte mit Informationen zu Wirkstoff, Indikationsgebieten, Darreichungsform und –stärke sowie zu pharmazeutischen Herstellern zusam- mengetragen werden (siehe Annual Report 2004 – June 2005 des UMC). Der Listung hinterlegt ist bei pflanzlichen Präparaten der HATC, wodurch die Arz- neimittelsicherheit sowohl in der Phase vor als auch nach der Markteinführung von pflanzlichen Arzneimitteln optimiert werden soll. Mit dem wachsenden Bewusstsein, dass pflanzliche Arzneimittel auch schaden können, wurden Sys- teme benötigt, die die weltweit im Einsatz befindlichen pflanzlichen Arzneimit- tel klassifizieren. Der HATC soll somit die internationale Arzneimittelsicherheit auch für nicht-chemische Wirkstoffe unterstützen.

14 1 Einleitung

1.3.1 Struktur

Im HATC-Index (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) werden pflanzliche Arzneimittel nach ihrer therapeutischen Anwendung in Gruppen auf sechs verschiedenen Ebenen eingeteilt.

Die erste Ebene (der Buchstabe H) dient zur Unterscheidung vom offiziellen ATC-System. Die Codes der Ebenen 1 bis 4 des pflanzlichen Systems entsprechen weitgehend den Ebenen der offiziellen WHO-Systematik. Im HATC- System wurden gegenüber der WHO-ATC-Klassifikation einige spezifische Phy- topharmaka-Codes (W,Y,Z) hinzugefügt, während andere Ebenen (z. B. R01 Rhinologika) nicht genutzt werden. Die fünfte Ebene (eine vierziffrige Zahl) bezieht sich in der 5er Serie auf die Droge als Monosubstanz, die 9er Serie be- schreibt Kombinationen.

Tabelle 1: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe H Pflanzliche Zubereitung (0. Ebene) Alimentäres System und HA (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) Stoffwechsel HA06 Pflanzliche Laxanzien (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) (3. Ebene, therapeutische/pharmakologische HA06A Pflanzliche Laxanzien Untergruppe) (4. Ebene, therapeutische/ pharmakologi- HA06AB Pflanzliche Kontaktlaxanzien sche/chemische Untergruppe) Oerculina turpethum (L.) HA06AB5010 (5. Ebene, individuelle pflanzliche Zubereitung) A. Silva Manso, Wurzel

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2009

1.3.2 Nomenklatur

Die Nomenklatur des HATC bezieht sich auf den bevorzugten lateinischen bo- tanischen Namen einschließlich des Autorennamens der einzelnen Stamm- pflanze und benennt die Art der Zubereitung (z. B. Extrakt) bzw. den verwendeten Pflanzenteil (Blüte, Wurzel etc.).

15 1 Einleitung

Tabelle 2: Nomenklatur der Kamillenblüten HATC-Code Bedeutung HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch., Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2009

1.3.3 Allgemeine Prinzipien

Im regulären ATC-System werden Arzneimittel gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestandteile, Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt (siehe auch Kapitel 1.2 Internationales ATC/DDD-System). Um die verschiedenen Anwendungsgebiete pflanzlicher Zubereitungen und auch die unterschiedlichen Indikationen in den einzelnen Ländern darzustellen, werden dagegen im HATC-System einer pflanzlichen Zubereitung bis zu sechs verschiedene HATC-Codes zugewiesen. Die Zuordnung wird jedoch nicht nach einem festgelegten wissenschaftlichen Verfahren vorgenommen, sondern „ist bis zu einem gewissen Maß subjektiv und spiegelt wahrscheinlich die Meinung der westlichen Welt wieder“ (UMC 2004).

Tabelle 3: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) Andere pflanzliche stomatologische Zubereitungen All., Blüten HA03AW5010 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Karminativa All., Blüten HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche spasmolytische Mittel die Bisabololde- All., Blüten rivate und/oder Flavonoide enthalten HA09WA5006 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Digestiva, Amara All., Blüten HG02WB5001 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung prä- All., Blüten menstrueller Syndrome oder Antidysmenorrhoika HA03AW5034 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche Karminativa Rausch., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche spasmolytische Mittel die Bisabololde- Rausch., Blüten rivate und/oder Flavonoide enthalten HD03WX5011 Matricaria recutita (L.) Andere pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung Rausch., Blüten von Wunden und Geschwüren …

16 1 Einleitung

Fortsetzung Tabelle 3: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HM01AW5014 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche antiinflammatorische und antirheuma- Rausch., Blüten tische Zubereitungen HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) Andere pflanzliche stomatologische Zubereitungen All., Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2009

1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation

Die Richtlinien des HATC-Systems geben nicht vor, in welcher Form Ände- rungsanträge bearbeitet werden und auch nicht, in welchem zeitlichen Rahmen die publizierte Klassifikation aktualisiert werden soll. Neue HATC-Codes werden nach Anfrage vergeben, wobei kombinierten Zubereitungen nur zu einem gewissen Ausmaß HATCs zugewiesen werden. Diese sind dann vielmehr national nach den vorgegebenen Prinzipien zu klassifizieren. Zukünftig sollen neben den Phytotherapeutika der westlichen Welt auch weitere Ansätze der Medizin wie zum Beispiel traditionelle Heilmethoden aus Asien und Afrika in das Sys- tem einbezogen werden, wobei deren Terminologie beibehalten werden soll.

1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)

Im HATC-System werden den einzelnen HATC-Codes keine definierten Tages- dosen (DDD) zugeordnet. Mit dem System ist es damit nicht möglich, für pflanzliche Arzneimittelzubereitungen des deutschen Arzneimittelmarktes ver- gleichende Informationen und Hinweise nach § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V darzustellen. Auch ermöglicht die HATC-Klassifikation – wie durch die Zielsetzung des HATC-Codes bereits deutlich wird – keine Analyse des pflanzlichen Arz- neimittelverbrauchs oder tiefer gehende Analyse hinsichtlich der Verbesserung des Arzneimittelverbrauchs unabhängig von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße. Die HATC-Klassifikation wurde geschaffen, um weltweit spontan gemeldete Verdachtsfälle unerwünsch- ter pflanzlicher Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen unterschiedlichen Anwendungsgebiete zu erfassen. Für diesen Verwendungszusammenhang der Klassifikation bedarf es einer kontinuierlichen Fortschreibung.

17 1 Einleitung

1.4 Deutsches ATC/DDD-System

GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege Die Datenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium, das aus dem Fachbereich der Pharmakologie besteht.

Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwick- lung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssys- tematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und definierten Tagesdo- sen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009a und b).

Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und anthroposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombina- tionsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV- Arzneimittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählen beispielsweise die Ver- gabe von deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Fest- legung nationaler definierter Tagesdosen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, für die keine international bindenden definierten Tages- dosen veröffentlicht sind oder die internationalen definierten Tagesdosen nicht mit der Zulas-sung in Deutschland in Einklang zu bringen sind. Der GKV- Arzneimittelindex publiziert hierzu jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1995, letzte aktuelle Fassung: vorliegende Publikation). Seit 2001 wird das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2001, letzte aktuelle Fassung: vorliegende Publikation) in jährlichen Abständen veröffentlicht.

Aktualisierung des ATC/DDD-Systems Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009a) und vom

18 1 Einleitung

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstanzen.

Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATC- Klassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009b).

Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch über das Internet eingesehen werden (www.whocc.no).

Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHO-Zen- trum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System transferiert.

Das deutsche ATC-System integriert damit das aktuell geltende, international bindende ATC/DDD-System der WHO vollständig, auch wenn einige der ge- listeten Wirkstoffe in Deutschland nicht zugelassen sind.

Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arz- neimittelspezialitäten, die international nicht relevant sind, einem Wandel. Aus diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKV-Arznei- mittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.

1.4.1 Amtliche deutsche Fassung

Gemäß § 73 Abs. 8 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit seit 2004 jährlich die amtliche deutsche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassifika- tion mit Definierten Tagesdosen (DDD) heraus. Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Das Bundesministerium für Gesundheit hat für die Weiterentwicklung der amtlichen ATC-Klassifikation beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen (KKG) eine Arbeitsgruppe ATC/DDD eingerichtet. In den vergange- nen Jahren wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt, in das die maß- geblichen Fachkreise eingebunden sind. Grundlage für die jährliche Anpassung

19 1 Einleitung

der amtlichen ATC-Klassifikation ist das ATC-Code-Verzeichnis für den deutschen Arzneimittelmarkt (siehe 1.3 – Herbal ATC Classification), das das WIdO publiziert. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO bewertet die von den Fach- kreisen eingehenden Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittel- markt inhaltlich für die Arbeitsgruppe und erstellt eine entsprechende Bera- tungsunterlage. Die daraus resultierende Beschlussvorlage wird in der Arbeits- gruppe beraten und in eine entsprechende Empfehlung umgesetzt, die dem Bundesministerium für Gesundheit zur Verfügung gestellt wird. Abschließend erklärt das Bundesministerium für Gesundheit die ATC-Klassifikation mit DDD für amtlich.

20 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2.1 Grundsätzliche Bemerkungen

2.1.1 Struktur

Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden Wirkstoffe entsprechend dem Organ oder Organsystem, auf das sie einwirken, und ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften in verschiedene Gruppen eingeteilt.

Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14 Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Un- tergruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebene sind chemische/pharmakologische/therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirkstoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Unter- gruppen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische Untergruppe.

Tabelle 4: ATC Klassifikationssystem ATC-Code ATC-Bedeutung ATC-Ebene C Kardiovaskuläres System (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) C01 Herztherapie (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) C01A Herzglykoside (3. Ebene, pharmakologische Untergruppe) C01A A Digitalisglykoside (4. Ebene, chemische Untergruppe) C01A A02 Acetyldigoxin (5. Ebene, chemische Substanz)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009 WIdO 2009

Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikationssys- tem. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Untergliederung nach dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detail-

21 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

lierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass eine Untergrup- pe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll (z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC-Gruppe J05A – Direkt wirkende antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.

2.1.2 Nomenklatur

Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel ame- rikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprach- raum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellsten Version der Pharmazeutischen Stoff- liste (Pharmazeutische Stoffliste) gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachigen Raum dar.

Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Therapeu- tic Use of Drugs – List of Terms).

2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems

Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Her- steller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antragstellung sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009b). Bei der Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertigarzneimittel, die klar definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kri-

22 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

terien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009b) nachgelesen werden können. Komplemen- täre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im Allgemei- nen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD- System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht vollständig ab.

Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutschland Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind zum Beispiel als Besonder- heiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Bereich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophischen Arzneimittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Marktseg- ment der Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.

2.3 Grundregeln der Klassifikation

2.3.1 Allgemeine Prinzipien

Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder für zwei oder mehr Applikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

23 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Beispiel: Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen Applikationsformen eingesetzt wird:

Tabelle 5: ATC-Codes für Prednisolon ATC-Codes ATC-Obergruppe A07E A01 Intestinale Antiphlogistika C05A A04 Mittel zur Behandlung von Hämorrhoiden und Analfissuren zur topischen An- wendung D07A A03 Dermatika H02A B06 Corticosteroide zur systemischen Anwendung R01A D02 Nasale Dekongestiva S01B A04 Ophthalmika S02BA03 Otologika

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009 WIdO 2009

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Ge- gebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, den deutschen Arzneimit- telmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendigkeit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Empfehlungen zur Arz- neimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.

Um bei Bedarf weiterhin international kompatible Vergleichszahlen liefern zu können, wurden diese deutschen ATC-Codes mit dem gemäß den Richtlinien der WHO international gültigen „Zielcode“ programmtechnisch verbunden.

Beispiel: Gemäß den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden. Da es im deutschen Arz- neimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATC- Hauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATC-

24 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Hauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B – Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit wird für Deutschland eine Analyse gemäß der zugelassenen Indikationsgebiete ermöglicht. Bei Auswertungen nach dem internationalen Standard werden alle Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen „Zielcode“ R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.

Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomeren unterschiedliche ATC-Codes. Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben.

Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC- Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer X- Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass mehrere Gruppen auf der 4. Ebene nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden auf der 4. Ebene nur dann neue Gruppen gebildet, wenn der Gruppe mindestens zwei Wirkstoffe mit Marktzulassung zugeordnet werden können. Darüber hinaus sollte eine neue Gruppe auf der 4. Ebene von Nutzen für die Arzneimittel- verbrauchsforschung sein. Neue und innovative Produkte werden deshalb häu- fig in einer X-Gruppe („Andere“ Arzneimittel) klassifiziert, die auch nur für einen einzigen Wirkstoff gebildet werden können.

Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierungen unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche Freinamen tragen.

Tabelle 6: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam ATC-Codes ATC-Obergruppe J01C A08 Pivmecillinam J01CA 11 Mecillinam

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009 WIdO 2009

2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten

Monopräparate werden folgendermaßen definiert:

• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der Stereoisomeren)

25 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

• Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe Antibioti- kamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzu- bereitungen) und/oder die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lö- sungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet.

Die Klassifikation der Monopräparate erfolgt auch in Deutschland nach den oben genannten Grundregeln.

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten

Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate betrachtet. Sie werden nach folgenden Grundregeln klassifiziert:

a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30 klassifiziert. Ergänzend zur WHO werden in Deutschland soweit möglich Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene an- gehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.

Tabelle 7: Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören ATC ATC-Bedeutung N01B B02 Lidocain N01B B04 Prilocain N01B B20 Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain) A03A P01 Pfefferminzblätter A03A P03 Fenchelfrüchte A03A P30 Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüchte)

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2009 WIdO 2009

26 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben 4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 8: Kombinationspräparate, die nicht derselben 4. Ebene angehören ATC-Codes ATC-Bedeutung R06A A02 Diphenhydramin R06A A52 Diphenhydramin, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009 WIdO 2009

Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Hauptwirk- prinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate, die die Kombinationen Phenylpropanolamin + Brompheniramin und Phenyl- propanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.

Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirkstoffs mit anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 9: Kombinationspräparate, die keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code besitzen ATC-Codes ATC-Bedeutung A07F A Mikrobielle Antidiarrhoika A07F A50 Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009 WIdO 2009

c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind, werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70er Serien eingeordnet.

27 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Beispiel: Tabelle 10: Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten* ATC-Codes ATC-Bedeutung N02B A71 Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika * Präparate, die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier klassifiziert.

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009 WIdO 2009

Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycholep- tika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika – eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHO- Empfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er- Serie.

Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombina- tion mit Psycholeptika).

Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren-Blockern und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.

2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.

Beispiel: Tabelle 11: Klassifikation von Homöopathika ATC-Codes ATC-Bedeutung A01A Stomatologika A01A H Homöopathische und anthroposophische Stomatologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2009 WIdO 2009

28 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.

Tabelle 12: Klassifikation pflanzlicher Zubereitungen ATC-Codes ATC-Bedeutung G04B Andere Urologika, inkl. Spasmolytika G04B P Pflanzliche Urologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2009 WIdO 2009

2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation

Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden internationalen ATC-Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Ände- rungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden. Sollen diese Anträge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nachgelesen werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009b).

Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben. Die in Deutschland bereits festgelegten Tagesdosen werden, soweit die DDD-Empfehlung der WHO dem nationalen Zulassungssta- tus entsprechend, angepasst.

29 3 DDD

3 DDD

3.1 Definition

Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch begründe- ten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungs- größe.

Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte Definition dieser Größe lautet:

Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Bei der DDD handelt es sich somit um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.

Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körper- gewicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.

Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimit- telverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirk- stoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zu Lasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten mit den deutschen Gegebenheiten zu

30 3 DDD

vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland zugelassenen Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Dar- über hinaus wurden abweichend von der WHO auf nationaler Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt. Die hierfür entwickelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arzneimittel in Deutschland bzw. notwendige Abweichungen von der WHO-Systematik werden in der Methodik der ATC-Klassifikation zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen eingehend beschrieben und erläutert.

Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittel- verbrauchsdaten nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiederge- ben, nicht ein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs. Mit der DDD steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler unabhän- gig vom Preis und von der Darreichungsform, Trends beim Arzneimittel- verbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölkerungs- gruppen anstellen können.

3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung

Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jeden Applikationsweg nur eine DDD vergeben.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt.

Ist ein Produkt nicht in mindestens einem Land zugelassen und eingeführt, wird einem Arzneistoff im Normalfall keine DDD zugeordnet.

Für Wirkstoffe, die bei seltenen Erkrankungen eingesetzt werden und individuell dosiert werden, kann die Arbeitsgruppe beschließen, keine DDD festzulegen.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2009b). Bei der DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deut-

31 3 DDD

schen ATC/DDD-System sind in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung entsprechend beschrieben.

3.2.1 Monopräparate

Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (ein- schließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:

• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code.

Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Er- wachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle Kinder- Darreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnahmen bestehen bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B. Wachstumshormone und Fluoridtabletten.

• Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Die Initialdosen können sich unterscheiden, dies spiegelt sich jedoch nicht in der DDD wider. • Bei der DDD-Festlegung sollten der spezifische Wirkstoff und die Wirkstoff- gruppe berücksichtigt werden. Beispielsweise kann auch das Potenzial uner- wünschter Arzneiwirkungen in Betracht gezogen werden.

Allgemeine Prinzipien zur Interpretation von Empfehlungen zur Dosisan- passung:

• Die Dosis sollte – sofern vom Patienten vertragen – hoch gewählt werden. Eine hohe Dosis gilt als wirkungsvoller und sollte deshalb zur Festlegung der DDD herangezogen werden. • Die Initialdosis sollte jedoch nur dann erhöht werden, wenn sie nicht ausreichend wirksam ist. Höhere Dosen sind mit einem größeren Risiko uner- wünschter Arzneiwirkungen verbunden, und die DDD basiert dann eher auf der Initialdosis.

32 3 DDD

• Liegen nur begrenzte Angaben zur Dosisanpassung vor, wird der Mittelwert von Initial- und maximaler Dosis als DDD festgesetzt. • Für einige Arzneimittelgruppen gelten besondere Regeln für die DDD- Festlegung (z. B. basiert die DDD für selektive Serotoninantagonisten zur Be- handlung von Migräne auf der Initialdosis). Diese Regeln sind in den Richtli- nien zu finden. • Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Ist jedoch die Pro- phylaxe Hauptindikation, wird die entsprechende Dosis verwendet. Dies ist z. B. bei Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln der Fall. • Eine DDD wird gewöhnlich nach der vom Hersteller angegebenen Zusam- mensetzung (Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel basiert die DDD von Malariamitteln auf dem Gehalt an Base.

Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimit- telmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abwei- chenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.

• Verschiedene Stereoisomeren erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen ATC-Gruppen angegeben. • Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im Normalfall auch keine eigene DDD. • Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamtverbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Biover- fügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht. • Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Applikation haben dieselbe DDD.

33 3 DDD

• Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt. Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.5.3 bzw. 3.2.6 zu entnehmen. • Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der zur Verfügung stehenden Informationen einschließlich der in verschiedenen Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt – verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.

3.2.2 Pädiatrische DDD

DDD basieren normalerweise auf der Anwendung bei Erwachsenen. Bei Arz- neimitteln, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, variieren die Dosierungsempfehlungen je nach Alter und Körpergewicht. Viele bei Kindern angewendete Arzneimittel sind nicht für diesen Zweck zugelassen, so dass es keine Dokumentation bezüglich der Dosierung gibt.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung weist die WHO daher normalerweise keine pädiatrische DDD zu. Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdo- sierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharmakotherapie in der Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungs- empfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilo- gramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7-8 Jahren. Als Standardliteratur werden folgende Werke in der jeweils aktuellen Auflage zu Rate gezogen:

Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. von Harnack G A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlags- gesellschaft mbH, Stuttgart. Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

34 3 DDD

3.2.3 Kombinationspräparate

Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:

DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräparate, wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monopräparate einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinationspräpa- rat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.

Beispiel I: Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff:

Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg) Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)

Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als Verbrauch von 2 DDD gezählt.

Beispiel II: Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält:

Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.

Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.

Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).

Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzi- pien angewandt:

1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Behandlung der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC-Code den Haupt-

______1 Eine DE entspricht einer Dosiseinheit.

35 3 DDD

wirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinations- präparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.

2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATC- Gruppen C02L, C02N, C03E, C07B-F, C08 and C09) basieren die DDD auf der mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1 Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die einmal täglich gegeben werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die zweimal täglich gegeben werden, und 3 Tabletten als DDD für Kombinati- onspräparate gilt, die dreimal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewiesenen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff (gemäß ATC-Code) abweichen können.

Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klassifikati- on, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben aufgeführten Regeln abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website (http://www.whocc.no/atcddd/) aufgerufen werden.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kom- binationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen.

3.2.4 Andere Faktoren

3.2.4.1 Gruppen mit Standarddosen

Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivitaminen die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Sol- che DDD werden als „Standarddosen“ bezeichnet.

Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, allen Kombinationspräparaten Standard-DDD, z. B. als Anzahl Tabletten unabhängig von deren Dosisstärke, zuzuweisen. Diese Regeln sind in den Kapiteln der entsprechenden ATC-Ebene

36 3 DDD

in dieser Veröffentlichung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02A D, A02B D und A02B X).

Für Augentropfen zur Glaukomtherapie wurde in den verschiedenen Unter- gruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine Standard-DDD festgelegt. Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Applika- tion nur ein Tropfen je Auge verabreicht wird.

Wurden Standarddosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen näher beschrieben.

3.2.4.2 Depotzubereitungen

Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungs- formen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen beschrieben.

3.2.4.3 Intermittierende Dosierung

Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Präpa- rate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeiträume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeitraum einbezogen werden. Diese Regel gilt z. B. auch für antipsychotisch wirksame Depotprä- parate und Kontrazeptiva, die intermittierend angewendet werden.

In der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung findet sich ein Hinweis auf der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDD-Festlegung berücksichtigt wurden.

3.2.4.4 Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden

37 3 DDD

ATC-Gruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung erläutert.

3.2.5 Verwendete Einheiten

Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie möglich als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), mcg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten verwendet.

Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:

Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc. 1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc. Pulver zur oralen Anwendung 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils Pulver in abgeteilten Dosen zur oralen 1 DE entspricht 1 abgeteilten Dosis des Pulvers Anwendung Pulver zur Injektion 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injektion in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils Pulver zur Inhalation 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel Flüssige Zubereitungen zur oralen 1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.) Flüssige Zubereitungen zur parente- 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung ralen Anwendung (Injektion) Flüssige Zubereitungen zur rektalen 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Anwendung Flüssige Zubereitungen zur Inhalation 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Klistiere 1 DE entspricht 1 Klistier Pflaster zur transdermalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Pflaster Creme zur vaginalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung

38 3 DDD

Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:

AS Augensalbe R rektal AT Augentropfen s.c. subkutan i.m. intramuskulär SL sublingual/bukkal Inhal Inhalation T topisch N nasal TD transdermal O oral U urethral P parenteral V vaginal

Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet:

1 Teelöffel entspricht 5 ml 1 Esslöffel entspricht 15 ml 1 Likörglas entspricht 20 ml 1 Wasserglas entspricht 200 ml 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht einem Esslöffel) als Einzeldosis angenommen 1 Messerspitze entspricht 1 g

3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD

Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer einheitlichen Priorisierung.

3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines

Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO- DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO- Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet und/oder die empfohlene Tagesdosis ge- mäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Ein-

39 3 DDD

klang zu bringen ist. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.

3.2.6.2 Literaturangaben

Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Ergebnisse aus gut dokumentierten Studien oder Angaben in allgemein akzeptierten Stan- dardwerken der Fachliteratur, die auf das in Deutschland zugelassene Anwen- dungsgebiet sowie auf den empfohlenen Tagesdosen der Fachinformationen zutreffen, werden die substanzspezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird neben der DDD auch die verwendete Literatur- quelle genannt. Als Standardwerke (jeweils in der aktuellen Auflage) wurden insbesondere zu Rate gezogen:

• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. • von Harnack G. A., Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. • Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Me- thodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzen- extraktzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDD-Berechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA) bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinpro- dukte (BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechenden Stellen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

40 3 DDD

3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD

Ist weder eine DDD-Empfehlung durch die WHO noch eine gut dokumentierte Literaturstelle verfügbar, so werden für den deutschen Arzneimittelmarkt sub- stanzspezifische durchschnittliche Tagesdosen (sogenannte durchschnittliche Hersteller-DDD) berechnet. Die Berechnung erfolgt nach den Dosierungsemp- fehlungen der Hersteller aus Fachinformation bzw. Gebrauchsinformation. Für jedes Präparat wird in Übereinstimmung mit der WHO die durchschnittliche bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle Hersteller arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häu- figsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berechnung über eine Hauptindikation, ist dies in der Methodik der ATC- Klassifikation und DDD-Festlegung dokumentiert. Ansonsten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.

Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet, wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstellerempfehlung in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind. Zudem werden für versorgungsrelevante Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen DDD festgesetzt um sie für Deutschland berücksichtigen zu können.

3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung

Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Her- steller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigender Wich- tigkeit Fachinformationen, die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote Liste Service GmbH), Gebrauchsinformationen, ABDA-Datenbank-Infor- mationen, Internet-Informationen oder Herstellerinformationen per Telefon/ Fax/Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Herstel- ler, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im Rahmen des Anhö- rungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren Hersteller-DDD zur Überprüfung herangezogen.

41 3 DDD

3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO

3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln

Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO-Definition die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindikation, die bei Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptin- dikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.

Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoffgrup- pe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügbaren DDD ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD eine Hauptin- dikation angenommen wird dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.

Beispiel: N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1.000 mg nur für die Behandlung von Schlafstörungen.

Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“ werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt bleiben dagegen Formulierungen wie „kann“ und „nach Bedarf“. Werden An- gaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applikationsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „kann“-Formulierung gewertet und bei der DDD- Berechnung nicht berücksichtigt.

Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

42 3 DDD

Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Hersteller werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tages- dosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.

Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind (Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Be- rechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Be- rücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikations- gebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsge- biete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren.

Arzneimittel zur Anwendung bei Erwachsenen Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem mittleren Körpergewicht von 70 Kilogramm zugrunde gelegt. Bei Dosierungs- empfehlungen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Körperoberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m2 angenommen.

3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit

Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Angaben zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Ta- gesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.

Beispiel: Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tab- letten: DDD = 4 Tabletten.

43 3 DDD

Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x-mal täg- lich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x-mal täglich“ ge- rechnet.

Beispiel: „bis zu fünfmal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1–5-mal 1–3 Tabletten pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tablet- ten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Er- wachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.

Beispiel: 1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3+1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine vier- malige Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.

Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle 4 Stunden.

Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stun- den pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arz- neitag“ in der ambulanten Versorgung). Von dieser Regel wird abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie, erforderlich ist.

Beispiel: Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.

3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit

A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel)

44 3 DDD

Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHO- Empfehlungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beutel).

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)

Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD- Empfehlungen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative An- gaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Ex- terna) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verordnungszeitraums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Clark (1979). Danach bedeckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm, 1 g Salbe etwa 10 Prozent mehr. Für eine einmalige Applikation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

Gesicht 2 g Hände 2 g Arm 3 g Rücken 3 g Brust und Bauch 3 g Bein 4 g

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.

Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede ein- zelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Puder, Spray) werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Angaben zur Länge des Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht berücksich- tigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter An- gabe des Grundes abzuweichen.

45 3 DDD

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldo- sis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei Arzneistoff-haltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen An- wendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 x 10 cm2 festgelegt.

Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere Angaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und Applikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung zur ATC-Hauptgruppe M).

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, sollte die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation) erfolgen.

C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)

46 3 DDD

Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich – beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Tropfen- zahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumenangabe für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.

Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:

Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösungen wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhaltiger Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.

Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Viskosi- tät beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem hier angegebenen Wert abweichen.

Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzeldosis pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund, Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.

Augentropfen/Ophthalmika Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthal- mika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der dermatologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.

Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für Ophthalmika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Augen- tropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung im Kapitel zur ATC- Hauptgruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukomtherapie, antiallergische The- rapie, künstliche Tränen).

47 3 DDD

3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen

Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHO- Empfehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berechnung anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDD- Festlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intention, die zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden.

Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der gesamten Kombinationspackung.

Beispiel: Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:

Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für das Nasenspray ergeben sich auf Basis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.

Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach 25 Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinationspackung. In unserem Beispiel wäre dies das Nasenspray.

Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung von Nasenspray und Augentropfen.

Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen addiert.

Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung erwähnt.

48 4 Literatur

4 Literatur

Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M, Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1753-1758. Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung und ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Berlin. von Harnack G A, Janssen F (2009): Pädiatrische Dosistabellen. 14. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2008): Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. 13. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stuttgart: 66. Martindale (2009): The complete drug reference. 36. edition, Pharmaceutical Press, London. Pharmazeutische Stoffliste (2006-2009): 15. – 16. Auflage, ABDATA, Eschborn/Taunus. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2008): Rote Liste 2008. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2009): Rote Liste 2009. ECN Edition Cantor Verlag, Aulendorf. Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. UMC (2004): Guidelines for Herbal ATC Classification. Uppsala und WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (2004) Herbal ATC-Index. Uppsala. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for DDD. Oslo: 17 – 23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009a): Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Doses (DDDs). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009b): Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo.

49 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA), der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Bundesverband der Arzneimittel- Hersteller (BAH) haben am 29. Mai 2009 Stellungnahmen zum ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex mit Stand April 2009 eingereicht. Diese wurden vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) bis zum 12. Juni 2009 in insgesamt 17 Stellungnahmen gegliedert.

Tabelle 13: Eingereichte Stellungnahmen Eingereichte Nummer der Verband Unterlagen Stellungnahme Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH) 1 Seite + Anhang 1 Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 16 Seiten + Anhang 2-9 Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 24 Seiten + Anhang 9-17 Fristgerecht eingereichte Stellungnahme von Wyeth 5 Seiten + Anhang 18 ohne Einbindung der Verbände Nicht fristgerecht eingereicht über den Verband VFA 2 Seiten + Anhang 19

WIdO 2009

Anschließend wurden die Stellungnahmen im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) fachlich bewertet und mit einer Empfehlung des WIdO versehen. Dabei wurden die eingegangenen Unterlagen in 17 Beschlussvorlagen zu folgenden Gruppen zusammengefasst:

Tabelle 14: Beschlussvorlagen Beschlussvorlagen Empfehlungen zu ATC-Änderungen 8 Empfehlungen zu DDD-Änderungen 9

WIdO 2009

Das WIdO empfiehlt in 9 Fällen, aufgrund der Stellungnahmen der pharmazeutischen Industrie, eine Änderung in der ATC-Klassifikation und der Tagesdosen durchzuführen, in 7 Fällen lautet die Empfehlung des WIdO, die bestehende Systematik mit Tagesdosen nicht zu ändern. In einem Fall wurde der Ände-

50 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen

rungsvorschlag bereits in vorherigen Verfahren zur Weiterentwicklung des amtlichen ATC-Index mit Tagesdosen bewertet und von der Arbeitsgruppe be- schieden. Auch diese Anträge wurden inhaltlich geprüft, insbesondere ob sich gegenüber den Vorjahren eine neue Erkenntnislage ergeben hat, die eine erneute Bewertung erforderlich macht. Haben sich keine inhaltlichen Änderungen ergeben, verweist das WIdO auf das Votum der Arbeitsgruppe.

Ferner sollen Wirkstoffe versorgungsrelevanter neuer Arzneimittel, die bis zum 15. September 2009 in Deutschland im Markt verfügbar sind, in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2010 be- rücksichtigt werden. Das WIdO hat für folgende neue Arzneimittel Beschluss- vorlagen mit Empfehlungen für ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und die DDD- Festlegung erstellt:

1. Cervarix 2. Bridion 3. Intelence 4. Xarelto 5. Vidaza 6. RoActemra 7. Stelara 8. Kuvan 9. Efient 10. Valdoxan 11. Ixiaro 12. Synflorix 13. Abraxane 14. Priligy 15. Removab 16. Firmagon 17. Vantas 18. Victoza 19. Thalidomide Celgene 20. Iressa 21. Mozobil 22. Samsca 23. Vedrop

51 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

In Analogie zum letztjährigen Verfahren werden für versorgungsrelevante Arz- neimittel mit neuen Wirkstoffen, die bis zum 15. September 2009 in Deutsch- land im Markt verfügbar sind, Empfehlungen zu ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und DDD gegeben um sie in der amtlichen ATC-Klassifikation 2010 mit DDD- Angaben für Deutschland berücksichtigen zu können.

6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe

6.1.1 Prasugrel

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 Der Wirkstoff Prasugrel ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Efient mit dem Wirkstoff Prasugrel besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete und pharmakologische Eigen- schaften:

Efient ist in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) angezeigt zur Präventi- on atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Prasugrel hemmt die Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Es wirkt durch die irreversible Bindung seines aktiven Metaboliten an einen ADP Rezep- tor der Klasse P2Y12 auf Thrombozyten.2

______2 Fachinformation Efient mit dem Stand März 2009.

52 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird vor- aussichtlich ab Januar 2010 Prasugrel unter dem ATC-Code B01AC22 in die Gruppe Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin (B01AC), Antithrom- botische Mittel (B01A), Antithrombotische Mittel (B01), Blut und Blut bildende Organe (B) klassifizieren.3

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Prasugrel unter dem ATC-Code B01AC22 in der Gruppe Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin (B01AC), Antithrombotische Mittel (B01A), Antithrombotische Mittel (B01), Blut und Blut bildende Organe (B) zu klassifizieren.

B01AC22 Prasugrel

Begründung Das Anwendungsgebiet und die pharmakologischen Eigenschaften der Fachin- formation entsprechen dem vorgeschlagenen ATC-Code der WHO.

6.1.2 Dapoxetin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 Der Wirkstoff Dapoxetin ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Priligy mit dem Wirkstoff Dapoxetin besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete und pharmakologische Eigen- schaften:

Priligy ist für die Behandlung von vorzeitiger Ejakulation (Ejaculatio praecox, EP) bei Männern zwischen 18 und 64 Jahren indiziert.

______3 http://www.whocc.no/atcddd/

53 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

Der Wirkmechanismus von Dapoxetin bei vorzeitiger Ejakulation ist vermutlich mit der Hemmung der neuronalen Serotonin-Wiederaufnahme und der darauf folgenden Potenzierung der Wirkung des Neurotransmitters auf die prä- und postsynaptischen Rezeptoren verbunden.4

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird vor-aussichtlich ab Januar 2010 Dapoxetin unter dem ATC-Code G04BX14 in die Gruppe Andere Urologika (G04BX), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologika (G04), Urogenitalsystem und Sexualhormone (G) klassifizieren.5

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Dapoxetin unter dem ATC-Code G04BX14 in der Gruppe Andere Urologika (G04BX), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Uro- logika (G04), Urogenitalsystem und Sexualhormone (G) zu klassifizieren.

G04BX14 Dapoxetin

Soweit neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC- Codierungen kollidieren, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben.6 Es wird daher empfohlen, den derzeitigen ATC-Code G04BX14 im ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2010 mit der Bedeutung Chlorhexidin auf die Positi- on G04BX19 zu verschieben.

G04BX19 Chlorhexidin

Begründung Der Wirkstoff Dapoxetin mit seinem zugelassenen Anwendungsgebiet lässt sich nicht einer bereits vorhandenen ATC-Gruppe verwandter Wirkstoffe der

______4 Fachinformation Priligy mit dem Stand April 2009. 5 http://www.whocc.no/atcddd/ 6 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 24.

54 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

4. Ebene zuordnen und wird daher unter der X-Gruppe Andere Urologika klassifiziert.

6.1.3 Histrelin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 Der Wirkstoff Histrelin wird im ATC-Index unter dem ATC H01CA03 klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Histrelin unter dem ATC-Code H01CA03 in die Gruppe Gonadotropin- Releasing-Hormone (H01CA), Hypothalamushormone (H01C), Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga (H01), Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline (H).7

Gonadotropinfreisetzungshormone zur Behandlung von neoplastischen Erkran- kungen werden unter L02A – Hormone und verwandte Mittel – klassifiziert.8

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Vantas mit dem Wirkstoff Histrelin besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Palliative Behandlung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs.9

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Histrelin zusätzlich unter dem ATC-Code L02AE05 in der Gruppe Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (L02AE), Hormone und verwandte Mittel (L02A), Endokrine Therapie (L02), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) zu klassifizieren. ______7 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo. 8 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 217. 9 Fachinformation Vantas mit dem Stand Mai 2009.

55 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

L02AE05 Histrelin

Begründung In Deutschland ist ein Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Histrelin zur Be- handlung neoplastischer Erkrankungen zugelassen.

6.2 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe

Sachverhalt: Situation in Deutschland Folgenden Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) noch keine DDD zugewiesen:

Tabelle 15–1: Cervarix ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung J07BM02 Cervarix Standarddosis: 1 Einzeldosis P Humaner Papillomvi- rus-Impfstoff (Typen 16,18) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Cervarix ist ein Impfstoff zur Prävention von prämalignen Läsionen der Zervix und von Zervixkarzinomen, die durch die Typen 16 und 18 des humanen Papillomvirus (HPV) verursacht werden. Dosierung: Das empfohlene Impfschema ist 0, 1, 6 Monate. Es ist noch nicht bekannt, ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist. Es wird empfohlen, dass die Personen, die bereits eine Dosis Cervarix erhalten haben, die komplette Impfserie, bestehend aus 3 Dosen, mit Cervarix abschließen. (Stand der Fachinformation: Juli 2009)

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Tabelle 15–2: Bridion ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung V03AB35 Bridion 4 mg/kg Sugammadex Sugammadex = 4 mg /kg KG = 280 mg P Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade. Pädiatrische Patienten: Sugammadex wird nur zur routinemäßigen Aufhebung einer Rocuronium-induzierten Blockade bei Kindern und Jugendli- chen empfohlen. Dosierung: Erwachsene Routinemäßige Aufhebung: Eine Dosierung von 4 mg/kg Sugammadex wird empfohlen, wenn sich die Rocu- roniumoder Vecuronium-induzierte neuromuskuläre Blockade auf mindestens 1–2 Pos t-Tetanic Counts (PTC) erholt hat. Die mittlere Dauer bis zur Erholung des T4/T1 Verhältnisses auf 0,9 beträgt etwa 3 Minuten. Eine Dosierung von 2 mg/kg Sugammadex wird empfohlen, wenn die Spontanerholung nach der Rocuronium- oder Vecuroniuminduzierten Blockade mindestens T2 erreicht hat. Die mittlere Dauer bis zur Erholung des T4/T1 Verhältnisses auf 0,9 beträgt etwa 2 Minuten. Die Anwendung der empfohlenen Dosierungen für die routinemäßige Aufhebung führt bei Rocuronium-induzierten im Vergleich zu Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockaden zu etwas kürzeren mittleren Erholungswerten des T4/T1 Verhältnisses auf 0,9. Sofortige Aufhebung einer Rocuroniuminduzierten Blockade: Falls nach Verabreichung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebung besteht, wird eine Dosierung von 16 mg/kg Sugam- madex empfohlen. Wenn 16 mg/kg Sugammadex 3 Minuten nach einer Bolusgabe von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid verabreicht wird, kann eine mittlere Erholungsdauer des T4/T1 Verhältnisses auf 0,9 in etwa 1,5 Minuten erwartet werden. Es liegen keine Daten zur Empfehlung der Anwendung von Sugammadex für eine sofortige Aufhebung einer Vecuro- nium-induzierten Blockade vor. Wiederholte Verabreichung von Sugammadex: Für den seltenen Fall eines postoperativen Wiederauftretens einer Blockade nach einer initialen Gabe von 2 mg /kg oder 4 mg/kg Sugammadex wird eine erneute Gabe von 4 mg/kg Sugammadex empfohlen. Nach einer zweiten Gabe von Sugammadex sollte der Patient eng über- wacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktion sicherzustellen. Wiederholte Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Sugammadex: Eine Wartezeit von 24 Stunden sollte in Betracht gezogen werden. (Stand der Fachinformation: Juli 2008)

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Tabelle 15–3: Intelence ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung J05AG04 Intelence 0,4 g O (voraussichtliche WHO DDD 2010) Etravirin Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Etravirin in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor und anderen antiretroviralen Arzneimitteln ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1) bei antiretroviral vorbehan- delten erwachsenen Patienten. Dosierung: Erwachsene: Die empfohlene Dosierung von Etravirin ist 200 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit. (Stand der Fachinformation: April 2009)

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Tabelle 15–4: Xarelto ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung B01AX06 Xarelto 10 mg O (voraussichtliche WHO DDD 2010) Rivaroxaban Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatz- operationen. Dosierung: Die empfohlene Dosis ist 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich eingenommen. (Stand der Fachinformation: Mai 2009)

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Tabelle 15–5: Vidaza ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L01BC07 Vidaza 75 mg x 1,8 KOF x 7 Tage/28 Tage = 33,75 mg P Azacitidin gerundet auf 34 mg P Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Azacitidin ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen: • myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nachInternational Prognostic Scoring System (IPSS), • chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 – 29 % Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung, • akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 – 30 % Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO). Dosierung: Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämato- logischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Be- handlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus). Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt. (Stand der Fachinformation: Dezember 2008)

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Tabelle 15–6: RoActemra ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L04AC07 RoActemra 8 mg x 70 kg = 560 mg/28 Tage = 20 mg P Tocilizumab Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: RoActemra ist, in Kombination mit Methotrexat (MTX), für die Behandlung erwachsener Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) angezeigt, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder Tumornekrosefaktor-(TNF)- Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RoActemra kann bei diesen Patienten als Monotherapie verabreicht werden, falls eine Methotrexat-Unverträglichkeit vorliegt oder eine Fortsetzung der Therapie mit Methotrexat unange- messen erscheint. Dosierung: Die empfohlene Dosierung beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, aber nicht weniger als 480 mg, einmal alle vier Wochen. Dosierungen von mehr als 1,2 g wurden in klinischen Prüfungen nicht untersucht. (Stand der Fachinformation: Januar 2009)

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Tabelle 15–7: Stelara ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L04AC05 Stelara 45 mg/84 Tage = 0,54 mg P Ustekinumab (voraussichtliche WHO DDD 2010) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Ustekinumab ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Dosierung: Es wird eine initiale Dosierung von 45 mg Ustekinumab, die in Woche 0 subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgt von einer 45-mg-Dosis in Woche 4 und dann alle 12Wochen. Bei Patienten, die auf die Therapie nach bis zu 28 Behand- lungswochen nicht angesprochen haben, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen. (Stand der Fachinformation: Januar 2009)

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Tabelle 15–8: Kuvan ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung A16AX07 Kuvan 10 mg x 70 kg = 700 mg = 0,7 g O Sapropterin Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Kuvan ist bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit Phenylketonurie zur Behandlung der Hyperphe- nylalaninämie (HPA) angezeigt, die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen. Kuvan ist auch angezeigt zur Behandlung einer Hyperphenylalaninämie (HPA) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel, die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen. Dosierungsempfehlung: Kuvan wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht. PKU: Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag eingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielen und aufrechtzuerhalten. BH4-Mangel Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel einmal täglich 2 bis 5 mg/ kg Körpergewicht. Die Dosierung kann auf bis zu 20 mg/kg/Tag angepasst werden. Es kann erforderlich sein, die Gesamttagesdosis in 2 bis 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben, um den therapeutischen Effekt zu opti- mieren. (Stand der Fachinformation: Dezember 2008 )

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Tabelle 15–9: Efient ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung B01AC22 Efient 10 mg O (voraussichtliche WHO-DDD 2010) Prasugrel Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Prasugel ist Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) angezeigt zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Dosierung: Prasugel sollte mit einer einzelnen 60 mg Aufsättigungsdosis begonnen und dann mit einer Erhaltungsdosis von einmal täglich 10 mg fortgesetzt werden. Patienten, die Efient einnehmen, müssen außerdem täglich ASS (75 mg bis 325 mg) einnehmen. (Stand der Fachinformation: März 2009)

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Tabelle 15–10: Valdoxan ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung N06AX22 Valdoxan 25 mg O Agomelatin Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen. Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich beim Zubettgehen einzunehmen ist. Sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, kann die Dosis auf einmal täglich 50 mg (2 Tabletten à 25 mg) beim Zubettgehen erhöht werden. (Stand der Fachinformation: Februar 2009)

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Tabelle 15–11: Ixiaro ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung J07BA02 Ixiaro Standarddosis: 1 Einzeldosis P Encephalitis, japani- Abweichend von der WHO werden für Impfstoffe sche, inaktiviert, gan- Standarddosen mit einer Einzeldosis als DDD fest- zes Virus gelegt.10 Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Aktive Immunisierung gegen das Japanische-Enzephalitis-Virus für Erwachsene. IXIARO ist angezeigt bei Personen, die auf Reisen oder beruflich dem Risiko einer Infektion ausgesetzt sind. Dosierung: Erwachsene: Die Grundimmunisierung besteht aus zwei Dosen von je 0,5 ml entsprechend dem folgenden Impfschema: Erste Dosis am Tag 0. Zweite Dosis 28 Tage nach Verabreichung der ersten Dosis. Die Dauer der Schutzwirkung ist unbekannt. Der Zeit- punkt und die Wirkung einer Auffrischimpfung werden zurzeit untersucht. Es wird empfohlen, nach Erhalt der ersten Dosis von IXIARO die Grundimmunisierung mit der zweiten Dosis zu komplettieren. (Stand der Fachinformation: April 2009)

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______10 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 245.

61 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

Tabelle 15–12: Synflorix ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung J07AL52 Synflorix Standarddosis: Pneumokokken, gereinigtes Polysaccha- 1 Einzeldosis P rid-Antigen und Haemophilus-influenzae Abweichend von der WHO wer- B, konjugiert den für Impfstoffe Standarddo- sen mit einer Einzeldosis als DDD festgelegt.11 Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Aktive Immunisierung gegen durch Streptococcus pneumoniae verursachte invasive Erkrankungen und akute Otitis media bei Säuglingen und Kindern ab einem Alter von 6Wochen bis zum vollendeten 2. Lebensjahr. Die Anwendung von Synflorix sollte auf Basis öffentlicher Empfehlungen erfolgen und den Einfluss von invasiven Erkran- kungen in den verschiedenen Altersgruppen sowie die Variabilität der Epidemiologie der Serotypen in den verschiedenen geographischen Gebieten berücksichtigen. Dosierung: Die Impfschemata für Synflorix sollten den offiziellen Impfempfehlungen folgen. Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten: Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Dosen (je 0,5 ml), die im Abstand von mindestens 1 Monat zwischen den Dosen verabreicht werden. Eine Auffrischimpfung wird mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung, vorzugsweise im Alter von 12 bis 15 Monaten, empfohlen. (Stand der Fachinformation: Mai 2009)

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Tabelle 15–13: Abraxane ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L01CD01 Abraxane 260 mg x 1,8/21 Tage = 468 mg/21 Tage = 22 mg Paclitaxel P (Nanopartikel) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete und pharmakologische Eigenschaften: Abraxane-Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von metastasierendem Mammakarzinom bei Patientinnen, bei denen die Erstlinientherapie für metastasierende Krankheit fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthra- cyclin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist. Abraxane enthält Paclitaxel, das an Humanserumalbumin-Nanopartikel gebunden ist, wo das Paclitaxel in einem nicht- kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Dosierung: Die empfohlene Dosis für Abraxane beträgt 260 mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten in dreiwöchi- gem Abstand. (Stand der Information: EMEA Januar 2008)

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______11 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 245.

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Tabelle 15–14: Priligy ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung G04BX14 Priligy 30 mg O (voraussichtliche WHO-DDD 2010) Dapoxetin Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Priligy ist für die Behandlung von vorzeitiger Ejakulation (Ejaculatio praecox, EP) bei Männern zwischen 18 und 64 Jah- ren indiziert. Dosierungsempfehlung: Erwachsene Männer (im Alter von 18 bis 64 Jahren) Die empfohlene Initial-Dosis für alle Patienten beträgt 30 mg, die nach Bedarf ca. 1 bis 3 Stunden vor der sexuellen Aktivität einzunehmen ist. Die maximale empfohlene Dosierungsfrequenz ist einmal alle 24 Stunden. Falls die Wirkung von 30 mg nicht ausreicht und die Nebenwirkungen akzeptabel sind, kann die Dosis auf die maximale empfohlene Dosis von 60 mg erhöht werden. Es sollte keine Steigerung der Dosis auf 60 mg erfolgen, wenn der Patient eine orthostatische Reaktion auf die Initial-Dosis gezeigt hat. (Stand der Fachinformation: April 2009)

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Tabelle 15–15: Removab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L01XC09 Removab 10 μg + 20 μg + 50 μg + 150 μg = Catumaxomab 230 μg/11 Tage = 21 μg P Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Removab ist indiziert zur intraperitonealen Behandlung des malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzi- nomen, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist. Dosierung: Das Dosierungsschema von Removab umfasst die folgenden vier intraperitonealen Infusionen: 1. Dosis 10 Mikrogramm an Tag 0 2. Dosis 20 Mikrogramm an Tag 3 3. Dosis 50 Mikrogramm an Tag 7 4. Dosis 150 Mikrogramm an Tag 10 Zwischen den Infusionen ist ein Intervall von mindestens zwei Tagen einzuhalten. Im Falle relevanter Nebenwirkungen kann der Abstand zwischen den Infusionen verlängert werden. Insgesamt sollte die Behandlungsdauer jedoch 20 Tage nicht überschreiten. Eine Reduktion der Removab-Dosis wurde im Rahmen der klinischen Studien nicht untersucht. (Stand der Fachinformation: April 2009)

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Tabelle 15–16: Firmagon ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L02BX02 Firmagon 2,7 mg P Degarelix (voraussichtliche WHO-DDD 2010) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Degarelix ist ein Gonadotropin-Releasing- Hormon-(GnRH)-Antagonist zur Behandlung von erwachsenen männlichen Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigen Prostatakarzinom. Dosierung: Anfangsdosierung: 240 mg gegeben in zwei subkutanen Injektionen von je 120 mg Erhaltungsdosis – monatliche Gabe: 80 mg gegeben als eine subkutane Injektion. (Stand der Fachinformation: Juli 2009)

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Tabelle 15–17: Vantas ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L02AE05 Vantas 50 mg Imp- 50 mg/365 Tage = 0,137 mg P Depotimplantat Histrelin lantat Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Palliative Behandlung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs. Dosierung: Die empfohlene Dosis Vantas ist ein Implantat für die Dauer von 12 Monaten. Täglich setzt es durchschnittlich 50 μg Histrelinacetat frei. Das Implantat wird auf der Innenseite des Oberarms subkutan implantiert. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten muss das Implantat entfernt werden. Um die Behandlung weiterzufüh- ren, kann das entfernte Implantat durch ein neues Implantat ersetzt werden. (Stand der Fachinformation:Mai 2009)

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Tabelle 15–18: Victoza ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung A10BX07 Victoza 1,2 mg P Liraglutid Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Victoza wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen: In Kombination mit: – Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz maximal verträgli- cher Dosis bei Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff In Kombination mit: – Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz Therapie mit 2 oralen Antidiabetika Dosierung: Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit beträgt die tägliche Anfangsdosis 0,6 mg Liraglutid. Nach mindestens einer Woche ist die Dosis auf 1,2 mg zu erhöhen. Einige Patienten können von einer Erhöhung der Dosis von 1,2 mg auf 1,8 mg profitieren. Um die Einstellung des Blutzu- ckerspiegels zu verbessern, kann basierend auf dem Behandlungserfolg nach mindestens einer weiteren Woche die Dosis auf 1,8 mg erhöht werden. Höhere Tagesdosen als 1,8 mg werden nicht empfohlen. (Stand der Fachinformation: Juni 2009)

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Tabelle 15–19: Thalidomide Celgene ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L04AX02 Thalidomide Celgene 0,2 g O Thalidomid 0,1 g O (amtliche DDD 2009) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Thalidomide Celgene in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbe- handeltem multiplen Myelom ab einem Alter von ≥65 Jahren bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt. Dosierung: Die empfohlene orale Dosis beträgt 200 mg pro Tag. Es sollten maximal 12 Zyklen von jeweils 6 Wochen gegeben werden. Um die Auswirkungen von Somnolenz zu reduzieren, sollte Thalidomide Celgene als Einzeldosis vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Thalidomide Celgene kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. (Stand der Fachinformation: Februar 2009)

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Tabelle 15–20: Iressa ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L01XE02 Iressa 0,25 g O Gefitinib Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Iressa ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK. Dosierung: Die empfohlene Dosierung von Iressa beträgt eine 250-mg-Tablette einmal täglich. Falls die Einnahme einer Dosis ver- gessen wird, dann sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald der Patient dies bemerkt. Falls es bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden sind, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht einnehmen. Patienten sollten keine doppelte Dosis (zwei Dosen zur selben Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen. (Stand der Fachinformation: Juli 2009)

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Tabelle 15–21: Mozobil ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung L03AX16 Mozobil 0,24 mg X 70 kg KG = 16,8 mg P Plerixafor Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Mozobil ist indiziert, in Kombination mit G-CSF, die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschließenden autologen Transplantation bei Patienten mit Lymphom undmultiplemMyelom zu verbessern, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren Dosierung: Die empfohlene Dosis Plerixafor ist 0,24 mg/ kg Körpergewicht/Tag. Es sollte durch subkutane Injektion 6 bis 11 Stunden vor Einleitung der Apherese im Anschluss an eine 4-tägige Vorbehandlung mit Granolocyte- Colony Stimulating Factor (G-CSF) gegeben werden. In klinischen Studien wurde Mozobil häufig an 2 bis 4 (und bis zu 7) aufeinander folgenden Tagen angewendet. (Stand der Fachinformation: Juli 2009)

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66 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

Tabelle 15–22: Samsca ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung C03XA01 Samsca 37,5 mg O Tolvaptan Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Behandlung von Erwachsenen mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH). Dosierung: Die Behandlung mit Tolvaptan muss mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich eingeleitet werden. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen. (Stand der Fachinformation: August 2009)

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Tabelle 15–23: Vedrop ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD-Berechnung A11HA08 Vedrop 17 mg x 25 kg KG = 425 mg RRR-alpha-Tocopherol Tocofersolan in Form von Tocofersolan Kinder DDD Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Vedrop ist bei Vitamin-E-Mangel aufgrund digestiver Malabsorption bei pädiatrischen Patienten indiziert, die an kongenitaler chronischer Cholestase oder erblicher chronischer Cholestase leiden, und zwar ab der Geburt (reife Neugeborene) bis zum Alter von 16 oder 18 Jahren je nach Region. Dosierung: Die empfohlene tägliche Gesamtdosis bei pädiatrischen Patienten mit kongenitaler chronischer Cholestase oder erblicher chronischer Cholestase beträgt 0,34 ml/kg/Tag (17 mg/kg RRR-alpha-Tocopherol in Form von Tocofersolan). (Fachinformation unter www.emea.europa.eu)

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Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlenen, die berechneten DDD in den amtlichen Index 2010 auf- zunehmen.

J07BM02 Humaner Papillomvirus-Impfstoff (Typen 16,18) Standarddosis: 1 Einzeldosis P

V03AB35 Sugammadex 0,28 g P J05AG04 Etravirin 0,4 g O B01AX06 Rivaroxaban 10 mg O L01BC07 Azacitidin 34 mg P

67 6 Beschlussvorlagen neue Wirkstoffe des Jahres 2009

L04AC07 Tocilizumab 20 mg P L04AC05 Ustekinumab 0,54 mg P A16AX07 Sapropterin 0,7 g O B01AC22 Prasugrel 10 mg O N06AX22 Agomelatin 25 mg O

J07BA02 Encephalitis, japanische, inaktiviert, ganzes Virus Standard- dosis: 1 Einzeldosis P

J07AL52 Pneumokokken, gereinigtes Polysaccharid-Antigen und Haemophi- lus-influenzae B, konjugiert Standarddosis: 1 Einzeldosis P

L01CD01 Paclitaxel 22 mg P Nanopartikelformulierung G04BX14 Dapoxetin 30 mg O L01XC09 Catumaxomab 21 mcg P L02BX02 Degarelix 2,7 mg P L02AE05 Histrelin 0,137 mg P Depotimplantat A10BX07 Liraglutid 1,2 mg P L04AX02 Thalidomid 0,2 g O L01XE02 Gefitinib 0,25 g O L03AX16 Plerixafor 16,8 mg P C03XA01 Tolvaptan 37,5 mg O A11HA08 Tocofersolan 0,425 g RRR-alpha-Tocopherol in Form v. Tocofersolan Kinder DDD

Begründung Die DDD beziehen sich auf die bereits festgelegten DDD-Angaben des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology und den Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen.

Beratungsergebnisse der Arbeitsgruppe Auf der 8. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen wurde die Stellungnahme zur Beschluss- vorlage diskutiert, die DDD für Histrelin auf die Freisetzungsrate von 50 mcg festzulegen. Es wurde beschlossen, zusätzlich zur DDD die Freisetzungsrate von 50 mcg pro Tag anzugeben (siehe auch Präsentation zur 8. Sitzung 2009). Das WIdO wurde beauftragt für das nächste Anhörungsverfahren die DDD der Gruppe L02AE zu prüfen und gegebenenfalls auf die Freisetzungsraten zu beziehen.

68 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7 Beschlussvorlagen zu den Änderungs- vorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD- Änderungen

7.1.1 Tiopronin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 A05BA22 Tiopronin R05CB12 Tiopronin

Änderungsvorschlag Für Tiopronin wird eine Überprüfung und gegebenfalls eine Anpassung der Eingruppierung beantragt.

Unterlagen der Hersteller: 1 Eingereicht über den Verband BAH. Es liegen keine Beschlüsse zu ATC und DDD von Tiopronin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Tiopronin in die Gruppe Respirationstrakt (R), Husten- und Er- kältungspräparate (R05), Expektoranzien, exkl. Kombinationen mit Antitussiva (R05C), Mukolytika (R05CB), ATC-Code R05CB12.12

R05CB12 Tiopronin ______12 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo.

69 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wird der Wirkstoff Tiopronin zusätzlich in die Gruppe Alimen- täres System und Stoffwechsel (A), Gallen- und Lebertherapie (A05), Leberthe- rapie, lipotrope Substanzen (A05B), Lebertherapie (A05BA), ATC-Code A05BA22 klassifiziert. Eine DDD wurde nicht festgelegt.13

Sachverhalt: Grundregeln der Klassifikation Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

______13 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV-Arznei- mittelindex, Berlin.

70 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

neimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.14

Tabelle 16: Captimer DDD des GKV-Arzneimittelindex ATC Bedeutung Fertigarzneimittel 2009 A05BA22 Tiopronin Keine DDD Captimer 100 Captimer 250 Aus der Fachinformation Anwendungsgebiete: Cystinurie, Cystinurolithiasis Schwermetallvergiftungen, insbesondere Quecksilber, Kupfer, Eisen, Hämosiderose (Eisen- überladung), Morbus Wilson (Kupferüberladung). (Stand der Fachinformation: April 2008).

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Tiopronin einen neuen ATC-Code in die Gruppe A16A – Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, A16AA – Ami- nosäure und Derivate festzulegen. Der ATC-Code A05BA22 - ATC-Gruppe Le- bertherapie – soll gestrichen werden.

A16AA11 Tiopronin

Begründung In Deutschland ist ein Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Tioprin zur Be- handlung der Cystinurie und Cystinurolithiasis sowie von Schwermetallvergif- tungen zugelassen, dass sich in der bestehenden ATC-Klassifikation nicht hin- reichend abbilden lässt.

7.1.2 Zinksulfat

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

______14 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19 und 20.

71 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

ATC-Codes: A12CB01 Zinksulfat D02AB02 Zinksulfat D10BX02 Zinksulfat

Änderungsvorschlag Zinksulfat (Virudermin) soll in die Gruppe D06BB - Antivirale Mittel klassifiziert werden.

Unterlagen der Hersteller: 2 Eingereicht über den Verband BPI. Es liegen keine Beschlüsse zu Zinksulfat für die dermatologische Anwendung aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Zinksulfat in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mineralstoffe (A12), Andere Mineralstoffe (A12C), Zink (A12CB), ATC-Code A12CB01.

A12CB01 Zinksulfat 0,6 g O15

Sachverhalt: Situation in Deutschland A12CB01 Zinksulfat 20 mg O,P

D02AB02 Zinksulfat D10BX02 Zinksulfat In Deutschland wird der Wirkstoff Wirkstoff Zinksulfat in die Gruppe Alimen- täres System und Stoffwechsel (A), Mineralstoffe (A12), Andere Mineralstoffe (A12C), Zink (A12CB), ATC-Code A12CB01 und in die Gruppe Dermatika (D), Emollientia und Hautschutzmittel (D02), E- mollientia und Hautschutzmittel (D02A), Zink-haltige Mittel (D02AB), ATC- Code D02AB02

______15 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo.

72 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

sowie in die Gruppe Dermatika (D), Aknemittel (D10), Aknemittel zur systemischen Anwendung (D10B), Andere Aknemittel zur systemischen Anwendung (D10BX), ATC-Code D10BX02 klassifiziert.

Für den ATC A12CB01 wurde eine DDD von 20 mg O,P festgelegt.16

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

______16 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin.

73 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

neimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.17

Anwendungsgebiete in der Fachinformation:

Tabelle 17: Zinksulfat ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 D02AB02 Zinksulfat Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Virudermin Anwendungsgebiete: Adstringens zur Frühbehandlung von Herpes labialis und perioralis . Dosierungsempfehlung: Virudermin Gel soll bis zu 4-mal täglich dünn auf die befallenen Stellen aufgetragen werden. Je früher die Anwendung erfolgt, desto besser ist der Heilerfolg. Virudermin Gel soll bis zur vollständigen Abheilung verwendet werden. Pharmakodynamische Eigenschaften: Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokaltherapeutikum bei Herpes-simplex-Infektionen ATC-Code: D11A Das in Virudermin Gel enthaltene ionisierte Zink reduziert in vitro die Infektiosität freier Herpesviren innerhalb weniger Stunden. Der antivirale Effekt ist auf die Anlagerung von Zinkionen an die Membran der Herpesviren zurückzuführen. Dadurch ist das Herpesvirus nicht mehr in der Lage, sich an eine Zelle zu adsorbieren und die Zelle zu penetrieren. Der weitere Befall gesunder Zellen mit Herpesviren wird also durch Zinkionen unterbunden. Es liegt keine zytoinvasive Wirkung der Zinkionen vor. Zinksulfat besitzt leichte antiseptische Eigenschaf- ten. Im Tierversuch führt lokal zugeführtes Zinksulfat zu einer Verbesserung der Wundhei- lung. (Stand der Fachinformation: April 2008)

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Zinksulfat keinen weiteren ATC-Code in der Gruppe D06BB - Antivirale Mittel festzulegen.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lässt sich das Fertigarzneimittel Virudermin mit seinem Anwendungsgebiet und den pharmakodynamischen Eigenschaften der Fachinformation unter dem ATC-Code D02AB02 abbilden.

______17 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19 und 20.

74 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.3 Thalidomid

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

L04AX02 Thalidomid 0,1 g O

Änderungsvorschlag Die orale DDD für Thalidomid soll auf 0,2 g erhöht werden (siehe auch Kapitel 6.2 Empfehlung zu DDD-Berechnung neuer Wirkstoffe).

Unterlagen der Hersteller: 3 Eingereicht über den Verband BPI Es liegen keine Beschlüsse zu Thalidomid aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Thalidomid in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A), Andere Immunsuppressiva (L04AX), ATC-Code L04AX02.

L04AX02 Thalidomid 0,1 g O18

Sachverhalt: Situation in Deutschland L04AX02 Thalidomid 0,1 g O19

75 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.20

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungs- empfehlungen in den Fachinformationen:

Tabelle 18: Thalidomid DDD des GKV-Arzneimittelindex ATC Bedeutung Fertigarzneimittel 2009 L04AX02 Thalidomid 0,1 g O Thalidomide Celgene 50 mg Hartkapseln Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Anwendungsgebiete: Thalidomide Celgene in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbe- handeltem multiplen Myelom ab einem Alter von ≥65 Jahren bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt. Empfohlene Dosierung für Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis beträgt 200 mg pro Tag. Es sollten maximal 12 Zyklen von jeweils 6 Wochen gegeben werden. (Stand der Fachinformation: Februar 2009). DDD Berechnung: 0,2 g O

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen

Es wird empfohlen die DDD von Thalidomid auf 200 mg anzuheben.

L04AX02 Thalidomid 0,2 g O

______20 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26 sowie Seite 34 und 35.

76 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Die derzeitige DDD der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology entspricht nicht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformati- on.

7.1.4 Polidocanol

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 A01AE05 Polidocanol A01AE55 Polidocanol, Kombinationen C05BB02 Polidocanol C05AD60 Polidocanol, Kombinationen D04AB11 Polidocanol D04AB61 Polidocanol, Kombinationen

Änderungsvorschlag Die ATC-Bedeutungen für Polidocanol sollen entsprechend der INN Bezeich- nung in Lauromacrogol 400 umbenannt werden.

Unterlagen der Hersteller: 4 Eingereicht über den Verband BPI Es liegen keine Beschlüsse zu Polidocanol aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Polidocanol in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Vasoprotektoren (C05), Antivarikosa (C05B), Sklerosierende Mittel zur lokalen Injektion (C05BB), ATC- Code C05BB02.21

C05BB02 Polidocanol

______21 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD, Oslo.

77 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel ame- rikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprach- raum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellsten Version der Pharmazeutischen Stoff- liste gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachigen Raum dar.22

Bezeichnung der Bestandteile in den Fachinformationen:

Tabelle 19: Polidocanol ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 A01AE05 Polidocanol Fertigarzneimittel Bestandteile in der Fachinformation Recessan Salbe Wirkstoff: Polidocanol (Macrogollaurylether) (Stand der Fachinformation: August 2005)

WIdO 2009

______22 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 18.

78 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 20: Polidocanol ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 C05BB02 Polidocanol Fertigarzneimittel Bestandteile in der Fachinformation Aethoxysklerol Wirkstoff: Lauromacrogol 400 (auch bekannt als Polidocanol) (Stand der Fachinformation: Mai 2007)

WIdO 2009

Tabelle 21: Polidocanol ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 D04AB11 Polidocanol Fertigarzneimittel Bestandteile in der Fachinformation Anaesthesulf Lotio 100 g Lotio enthalten als Wirkstoff 8,0 g Polidocanol (Stand der Fachinformation: März 2006)

WIdO 2009

Bezeichnung in der Pharmazeutischen Stoffliste: Polidocanol 400, Syn: Lauromacrogol 400 INN.L6.D

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die ATC-Bedeutung Polidocanol mit der INN Bezeichnung Lauromacrogol 400 zu ergänzen.

Polidocanol (Lauromacrogol 400)

Begründung Lauromacrogol 400 als neue INN-Bezeichnung entspricht den allgemeinen Re- geln der ATC-Klassifikation zur Nomenklatur. Da Polidocanol jedoch auch in Fachkreisen noch die übliche Bezeichnung ist, sollte Lauromacrogol 400 in Klammern gesetzt werden.

7.1.5 Fusidinsäure

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 D06AX01 Fusidinsäure 60 mg T

79 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Änderungsvorschlag Die topische DDD für Fusidinsäure soll gestrichen werden.

Unterlagen der Hersteller: 5 Eingereicht über den Verband BPI Es liegen keine Beschlüsse zu Fusidinsäure aus den vorangegangenen Verfah- ren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Fusidinsäure in die Gruppe Dermatika (D), Antibiotika und Chemotherapeutika zur dermatologischen Anwendung (D06), Antibiotika zur topischen Anwen- dung (D06A), Andere Antibiotika zur topischen Anwendung (D06AX), ATC D06AX01. Eine DDD wurde nicht festgelegt.23

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)

• Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD-Emp- fehlungen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative Angaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Externa) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lem- beck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verord- nungszeitraums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Kollegen (Arndt und Clark 1979). Danach bedeckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm, 1 g Salbe etwa 10 % mehr. Für eine einmalige Applikation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

______23 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo. 24 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und Seite 34.

80 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Gesicht 2 g Hände 2 g Arm 3 g Rücken 3 g Brust und Bauch 3 g Bein 4 g

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldo- sis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

• Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

• Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei Arzneistoff-haltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen An- wendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 x 10 cm2 festgelegt.

81 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

• Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere Angaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und Applikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen zur ATC-Hauptgruppe M).

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, erfolgt die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation).25

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsempfeh- lungen in den Fachinformationen:

Tabelle 22: Fusidinsäure ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 D06AX01 Fusidinsäure 60 mg T Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Fucidine Creme Anwendungsgebiete: 1 g Creme enthält Fucidine eignet sich zur lokalen Behandlung von infizierten Hauterkrankungen, die durch 20,3 mg Fusidinsäure 0.5 Fusidinsäureempfindliche Bakterien hervorgerufen werden.

H2O, entsprechend Dosierung: Fucidine Creme 20,0 mg Fusidinsäure Fucidine Creme wird ein- bis mehrmals täglich auf die geschädigte Haut dünn aufgetragen. Bei Behandlung ohne Verband soll die Fucidine Creme 3-mal täglich aufgetragen werden. Bei Anlegen eines Verbandes genügt das einmalige tägliche Auftragen. (Stand der Fachinformati- on: November 2004). DDD-Berechnung: 3-mal täglich 1 g Creme = 60 mg Fusidinsäure …

______25 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 39 bis 41.

82 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 22: Fusidinsäure Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Fucidine Salbe Anwendungsgebiete: 1 g Salbe Fucidine eignet sich zur lokalen Behandlung von infizierten Hauterkrankungen, die durch enthält 20,0 mg Natri- Fusidinsäure-empfindliche Bakterien hervorgerufen werden. umfusida Dosierung: Fucidine Salbe Fucidine Salbe wird 3-mal täglich aufgetragen und mit einem Verband abgedeckt. In Nase und Ohr kann Fucidine Salbe 2-mal täglich mit einem Wattestäbchen eingebracht werden. (Stand der Fachinformation: November 2004). DDD Berechnung: 3-mal täglich 1 g Salbe = 60 mg Fusidinsäure Fusidinsäure acis Creme Anwendungsgebiete: 1 g Creme/Salbe enthält Fusidinsäure acis Creme/Salbe eignet sich zur lokalen Behandlung von oberflächlichen infi- 20,3 mg Fusidinsäure 0,5 zierten Hauterkrankungen, die durch Fusidinsäureempfindliche Bakterien hervorgerufen wer- H2O (entsprechend den. 20,0 mg Fusidinsäure) Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Die Anwendung erfolgt dreimal täglich (z. B. morgens, mittags und abends). Die lokale An- wendung erfolgt über 6–8 Tage. Über eine eventuell notwendige längere Behandlung entscheidet der behandelnde Arzt. (Stand der Fachinformation: Dezember 2007). DDD Berechnung: 3-mal tgl. 1 g Salbe oder Creme = 60 mg Fusidinsäure Fusidinsäure acis Salbe Anwendungsgebiete: 1 g Creme/Salbe enthält Fusidinsäure acis Creme/Salbe eignet sich zur lokalen Behandlung von oberflächlichen infi- 20,3 mg Fusidinsäure 0,5 zierten Hauterkrankungen, die durch Fusidinsäureempfindliche Bakterien hervorgerufen wer-

H2O (entsprechend den. 20,0 mg Fusidinsäure). Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Die Anwendung erfolgt dreimal täglich (z. B. morgens, mittags und abends). Die lokale An- wendung erfolgt über 6–8 Tage. Über eine eventuell notwendige längere Behandlung entscheidet der behandelnde Arzt. (Stand der Fachinformation: Dezember 2007). DDD Berechnung: 3-mal tgl. 1 g Salbe oder Creme = 60 mg Fusidinsäure Fusicutan Creme Fusicu- Anwendungsgebiete: tan Creme/Fusicutan Fusicutan Creme/Fusicutan Salbe eignet sich zur lokalen Behandlung von oberflächlichen Salbe: infizierten Hauterkrankungen, die durch Fusidinsäure-empfindliche Bakterien hervorgerufen 1 g Creme/Salbe enthält werden. 20,3 mg Fusidinsäure 0,5 Dosierung: H O (entsprechend 2 Die Anwendung erfolgt dreimal täglich (z. B. morgens, mittags und abends). (Stand der Fach- 20,0 mg Fusidinsäure). information: Juni 2006) DDD Berechnung: 3-mal tgl. 1 g Salbe oder Creme = 60 mg Fusidinsäure Fusicutan Salbe Fusicu- Anwendungsgebiete: tan Creme/Fusicutan Fusicutan Creme/Fusicutan Salbe eignet sich zur lokalen Behandlung von oberflächlichen Salbe: 1 g Creme/Salbe infizierten Hauterkrankungen, die durch Fusidinsäure-empfindliche Bakterien hervorgerufen enthält 20,3 mg Fusidin- werden. säure 0,5 H2O (entspre- Dosierung: chend 20,0 mg Fusidin- Die Anwendung erfolgt dreimal täglich (z. B. morgens, mittags und abends). säure) (Stand der Fachinformation: Juni 2006) DDD Berechnung: 3-mal tgl. 1 g Salbe oder Creme = 60 mg Fusidinsäure

WIdO 2009

83 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD für Fusidinsäure beizubehalten.

D06AX01 Fusidinsäure 60 mg T

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lässt sich die DDD aus den allgemeinen Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa herleiten und entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel. Die DDD bezieht sich nicht auf fusidinhaltige Verbände.

7.1.6 Mistelkraut

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 L01CP01 Mistelkraut

Änderungsvorschlag Es wird die Einführung einer neuen ATC-Obergruppe Andere homöopathische und anthroposophische Zytostatika unter L01CH sowie ein ATC-Code für Mis- telkraut unter L01CH01 beantragt.

Unterlagen der Hersteller: 6 Eingereicht über den Verband BPI Es liegen keine Beschlüsse zu Mistelkraut aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology hat für den Wirkstoff Mistelkraut keinen ATC-Code und keine DDD vergeben.

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wird Mistelkraut zur Krebstherapie in die Gruppe Antineoplasti- sche und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Pflanz-

84 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

liche Alkaloide und andere natürliche Mittel (L01C), Andere pflanzliche Zytos- tatika (L01CP), ATC-Code L01CP01 klassifiziert.26

Sachverhalt Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind. Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC- Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.27

Tabelle 23: Mistelkraut Wirkstoff Fertigarzneimittel Wässriger Auszug aus Viscum album (Tanne, Apfelbaum, Kiefer) Helixor A/-M/-P Anwendungsgebiete in der Fachinformation Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z. B.: - bösartige und gutartige Geschwulsterkrankungen – bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe – defienierte Präkanzerosen – Rezidivprophylaxe nach Geschwulstoperationen – Anregung der Knochen- marktätigkeit. (Stand der Fachinformation: März 2003, Prüfung ohne Änderung Dezember 2008) Wirkstoff Fertigarzneimittel Fermentierter wässriger Auszug aus Viscum album (Tanne, Apfel- Iscador M; M/Qu spezial; baum, Kiefer; Eiche; Ulme) P; Qu; U und jeweils cum Arg.; Cu; Hg Anwendungsgebiete in der Fachinformation Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z. B.: – bösartige und gutartige Geschwulsterkrankungen – bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe – definierte Präkanzerosen – Rezidivprophylaxe nach Geschwulstoperationen – Anregung der Knochenmark- tätigkeit. (Stand der Fachinformation: März 2003, Prüfung ohne Änderung Dezember 2008) Wirkstoff Fertigarzneimittel Press-Saft aus Mistelkraut (Tanne, Ahorn, Mandelbaum; Birke; Weiß- Abnobaviscum dorn; Esche; Apfelbaum; Kiefer; Eiche) und Viscum album des bestimmten Wirtsbaumes ex herba recente col. …

______26 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin. 27 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 24.

85 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 23: Mistelkraut Anwendungsgebiete in der Fachinformation Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis, dazu gehören: Behandlung bösartiger und gutartiger Geschwulsterkrankungen; Behandlung bösartiger Erkrankungen der blutbildenden Organe; Behandlung definierter Prä- cancerosen; Vorbeugung gegen Rückfälle nach Geschwulstoperationen. (Stand der Fachinformation: August 2007) Wirkstoff Fertigarzneimittel Mistelzweige mit Blättern – Fluidextrakt Eurixor Anwendungsgebiete in der Fachinformation Zur Palliativtherapie im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren. (Stand der Fachinformation: Februar 2009) Wirkstoff Fertigarzneimittel Wäßriger Auszug aus unverholzten Mistelzweigen mit Blättern Lektinol Anwendungsgebiete in der Fachinformation Zur Palliativtherapie (unterstützende Behandlung) im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren. (Stand der Fachinformation: August 2008) Wirkstoff Fertigarzneimittel Wäßriger Auszug aus Mistelkraut Cefalektin Anwendungsgebiete in der Fachinformation Zur Palliativtherapie im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren. (Stand der Fachinformation: Juli 2001) Wirkstoff Fertigarzneimittel Viscum album e planta tota (Tanne; Weißdorn; Eiche) Iscucin Wala Anwendungsgebiete in der Fachinformation Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrations- kräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z. B.: - bösartige und gutartige Geschwulsterkrankungen - definierte Präkanzerosen - Rezidivprophylaxe nach Geschwulstoperationen - chronisch- entzündliche, grenzüberschreitende Erkrankungen, z. B. Morbus Crohn, chronische Gelenkerkrankungen. (Stand der Fachinformation: Juli 2008)

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, eine neue ATC-Obergruppe Andere homöopathische und anthroposophische Zytostatika unter L01CH sowie einen ATC-Code für Mistel- kraut unter L01CH01 einzurichten.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen sind in Deutschland anthroposophische Mistelkrautzubereitungen zugelassen, die mit der bestehenden Klassifi- kation nicht dargestellt werden können.

86 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.7 Methotrexat

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 L01BA01 Methotrexat Standarddosis: 1 Applikationsform P L04AX03 Methotrexat 2,5 mg O M01CX01 Methotrexat 10 mg O,P Wochendosis

Änderungsvorschlag Die DDD von Methotrexat unter dem ATC-Code L04AX03 soll auf eine Wo- chendosis von 30 mg O und die DDD von Methotrexat unter dem ATC-Code M01CX01 soll auf eine Wochendosis von 15 mg 0,P Wochendosis festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 7 Eingereicht über den Verband BPI Es liegen keine Beschlüsse zu Methotrexat aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert orale Zubereitungen von Methotrexat in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A), Andere Immunsuppressiva (L04AX), ATC-Code L04AX03 und parenterale Zubereitungen von Methotrexat in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Antimetabolite (L01B), Folsäure-Analoga (L01BA), ATC-Code L01BA01.

L04AX03 Methotrexat 2,5 mg O28 L01BA01 Methotrexat

______28 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 262.

87 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland Abweichend von der WHO werden Methotrexat-haltige Zubereitungen, die vornehmlich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Antiphlogistika und Antirheumati- ka (M01), Spezifische Antirheumatika (M01C), Andere spezifische Antirheuma- tika (M01CX), ATC-Code M01CX01 klassifiziert.

Die DDD von Methotrexat-haltigen Zubereitungen, die vornehmlich zur Be- handlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, wurde unter Berück- sichtigung der Herstellerempfehlungen auf eine Wochendosis von 10 mg Me- thotrexat oral und parenteral festgelegt.

M01CX01 Methotrexat 10 mg O,P Wochendosis29

DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungsemp- fehlungen in den Fachinformationen:

______29 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 262. 30 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26 sowie Seite 34 und 35.

88 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 24: Methotrexat ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 Vorschlag L04AX03 Methotrexat 2,5 mg O 30 mg O Wo- chendosis M01CX01 Methotrexat 10 mg O,P Wochendosis 15 mg 0,P Wo- chendosis Fertigarz- DDD Berech- Anwendung Dosierung neimittel nung Onkologische Dosierung bei onkologischen

Erkrankungen Erkrankungen Methotrexat Maligne 15 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) Tag 1 bis 5, Wieder- 15 mg x 1,8 x Lederle Tablet- Trophoblasttumore holung nach 3 Wochen. 5/21 Tage = ten 6,43 mg /d Akute lymphatische Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von Leukämien (ALL) 20–40 mg/m2 KOF Methotrexat. (Stand der Fachinformation: März 2009) MTX Sandoz Chorionepitheliom Empfohlene Einzeldosis (meist in Kombinationsbe- Minimal: 7,5 mg Tablet- (Blasenmole) handlung): 2,5 mg x 1,8 ten Mammakarzinome 2,5 mg – 30 mg Methotrexat/m2 KOF einmal wöchent- m2/7 Tage = Maligne Tumoren im lich oder am 1. und 8. Tag alle 3 – 4 Wochen. 0,64 mg/d Kopf- und Halsbereich (Stand der Fachinformation: Oktober 2008) Maximal: Akute lymphatische 30 mg x 2 x 1,8 m2/ Leukämien (Methotre- 21 Tage = xat in niedriger Dosie- 5,14 mg/d rung zur remissionser- Durchschnitt: haltenden Therapie) 2,89 mg/d MTX Sandoz Maligne 15 mg/m2 KOF Tag 1 bis 5, Wiederholung nach 3 Wo- 15 mg x 1,8 x 2,5 mg/10 mg Trophoblasttumoren chen. 5 Tage/21 Tage = Tabletten 6,43 mg/d

Akute lymphatische Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von Leukämien (Methotre- 20 – 40 mg/m2 KOF Methotrexat. xat in niedriger Dosie- (Stand der Fachinformation: Juni 2009) rung zur Remissionser- haltung) MTX HEXAL Chorionepitheliom Empfehlungen (meist in Kombinationsbehandlung): Minimal: 2,5 mg/10 mg/ (Blasenmole) 2,5-30 mg Methotrexat/m2 KOF einmal wöchentlich 2,5 mg x 7,5 mg Tablet- Mammakarzinome oder am 1. und 8. Tag alle 3-4 Wochen. 1,8 m2/7 Tage = ten Maligne Tumoren im (Stand der Fachinformation: Dezember 2005) 0,64 mg/d Kopf- und Halsbereich Maximal: Akute lymphatische 30 mg x 2 x 1,8 m2/ Leukämien (Methotre- 21 Tage = xat in niedriger Dosie- 5,14 mg/d rung zur remissionser- Durchschnitt: haltenden Therapie) 2,89 mg/d. Kleinzelliges Bronchial- Karzinom (nur MTX HEXAL 2,5/10 mg) …

89 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 24: Methotrexat Fertigarz- DDD Berech- Anwendung Dosierung neimittel nung Onkologische Dosierung bei onkologischen

Erkrankungen Erkrankungen MTX HEXAL Maligne 15 mg/m² KOF 15 mg X 1,8 X 5 mg/15 mg Trophoblasttumoren Tag 1 bis 5, Wiederholung nach 3 Wochen. 5 Tage /: 21 Tage = Tabletten 6,43 mg/d Methotrexat Akute lymphatische Übliche Einzeldosen liegen im Bereich HEXAL Leukämien von 20-40 mg/m² KOF Methotrexat. 2,5/5/7,5/10/ 15 mg Tab- (Stand der Fachinformation MTX: August 2006) letten (Stand der Fachinformation Methotrexat: Oktober 2008) Nicht-onko- Dosierung bei nicht-onkologischen logische Erkran- Erkrankungen kungen Lantarel FS Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale 7,5/10/15/ aktiven rheumatoiden wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: 20/25 mg Arthritis (chronische 2,5 mg gesteigert werden. Alternativ kann auch mit 10 mg/Woche Polyarthritis) einer höheren Dosis begonnen werden. Die mittlere wöchentliche Dosis beträgt 15 – 20 mg Methotrexat. Lantarel Eine Wochendosis von 20 mg Methotrexat sollte im 2,5/7,5/10 mg Allgemeinen nicht überschritten werden. Tabletten

Empfohlene Initialdosis: einmalige Testdosis von 2,5 – Schwere Formen der 5 mg zur Abschätzung der Toxizität. Bei unveränderten Halbmaximale Psoriasis vulgaris und Laborparametern eine Woche später Fortführung mit Dosierung: der Psoriasis arthro- ca. 7,5 mg. Die Dosis wird schrittweise (5 – 7,5 mg pro 15 mg/Woche pathica (= Arthritis Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis psoriatica) erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotre- xat sollte imAllgemeinen nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformationen: Juni 2009) MTX Sandoz Schwere aktive rheu- Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale 7,5 mg/ml matoide Arthritis wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um je Dosierung: Injektionslö- 2,5 mg erhöht werden. Eine Wochendosis von 25 mg 12,5 mg/Woche sung in einer Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten FS werden.

90 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 24: Methotrexat Fertigarz- DDD Berech- Anwendung Dosierung neimittel nung Nicht-onko- Dosierung bei nicht-onkologischen logische Erkran- Erkrankungen kungen MTX HEXAL FS Schwere aktive rheu- Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale 7,5 mg/ml matoide Arthritis wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um je Dosierung: 2,5 mg erhöht werden. Eine Wochendosis von 25 mg 12,5 mg/Woche Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Empfohlene Initialdosis: einmalige Testdosis von 2,5 – Schwere Formen der Halbmaximale 5 mg zur Abschätzung der Toxizität. Bei unveränderten Psoriasis vulgaris und Dosierung: Laborparametern wird die Behandlung eine Woche der Psoriasis arthro- 12,5 mg/Woche später mit etwa 7,5 mg fortgesetzt. Die Dosis wird pathica (= Arthritis schrittweise (5 – 7,5 mg pro Woche) erhöht, bis ein psoriatica) optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wo- chendosis von 25 mg Methotrexat sollte im Allgemei- nen nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Mai 2009) MTX Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale 5/10/25/50 mg Arthritis psoriatica wöchentlich. Bei guter Verträglichkeit der Initialdosis Dosierung: HEXAL injekt werden je nach Krankheitsaktivität 10-15 mg Me- 10 mg/Woche thotrexat einmal wöchentlich verabreicht. Eine Wo- chendosis von 20 mg Methotrexat soll nicht über-

schritten werden.

Einzeldosis von 7,5-25 mg einmal wöchentlich. Die Halbmaximale Schwerste, generali- Dosierung wird schrittweise gesteigert, bis ein optima- Dosierung: sierte, therapieresisten- les Therapieergebnis erreicht wird, sollte jedoch im 15 mg/Woche te Psoriasis vulgaris Allgemeinen eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten. (Stand der Fachinformation: Mai 2005) Metex Injekti- Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale onslösung aktiven rheumatoiden wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: 7,5 mg/ml Arthritis (chronischen 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 12,5 mg/Woche Polyarthritis) 25 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

Schwerste Formen der Empfohlen: Testdosis von 5 – 10 mg eine Woche vor Halbmaximale Psoriasis vulgaris und Therapiebeginn, um idiosynkratische Nebenwirkungen Dosierung: der Psoriasis arthro- aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 15 mg/Woche pathica (= Arthritis 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich. Die Dosierung psoriatica) wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemei- nen eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten. (Stand der Fachinformation: Mai 2008) …

91 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 24: Methotrexat Fertigarz- DDD Berech- Anwendung Dosierung neimittel nung Nicht-onko- Dosierung bei nicht-onkologischen logische Erkran- Erkrankungen kungen Metex Injekti- Aktive rheumatoide Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale onslösung Arthritis wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: 50 mg/ml 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 12,5 mg/Woche 25 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

Empfohlen: Testdosis von 5 – 10 mg eine Woche vor Schwere therapieresis- Halbmaximale Therapiebeginn, um idiosynkratische Nebenwirkungen tente Psoriasis vulgaris Dosierung: sowie Psoriasis arthro- aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 12,5 mg/Woche 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich. Die Dosierung pathica (= Arthritis wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemei- psoriatica) nen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. (Stand der Fachinformation: Dezember 2008) MTX dura Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale aktiven rheumatoiden wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: 10 mg/ Arthritis (chronische 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von Woche Polyarthritis) 20 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

Schwerste Formen der Empfohlene Initialdosis: einmalige Testdosis von 2,5 – Halbmaximale Psoriasis vulgaris und 5 mg zur Abschätzung der Toxizität. Bei unveränderten Dosierung: der Psoriasis arthro- Laborparametern wird die Behandlung eine Woche 15 mg/Woche pathica (= Arthritis später mit etwa 7,5 mg fortgesetzt. Die Dosis wird psoriatica) schrittweise (5 – 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wo- chendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemei- nen nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Mai 2008) Methotrexat Schwerste Formen der Empfohlene Initialdosis: einmalige Testdosis von 2,5 – Lederle Tab- Psoriasis vulgaris 5 mg zur Abschätzung der Toxizität. Bei unveränderten Halbmaximale letten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit Dosierung: etwa 7,5 mg. Die Dosis wird schrittweise (5 – 7,5 mg 15 mg/Woche pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieer-

gebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg

Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

und der Psoriasis Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale arthropathica (= Arth- wöchentlich. Bei guter Verträglichkeit der Initialdosis Dosierung: ritis psoriatica) werden je nach Krankheitsaktivität 10-15 mg Me- 10 mg/Woche thotrexat einmal wöchentlich verabreicht. Eine Wo- chendosis von 20 mg Methotrexat soll nicht über- schritten werden (Stand der Fachinformation: März 2009) …

92 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 24: Methotrexat Fertigarz- DDD Berech- Anwendung Dosierung neimittel nung Nicht-onko- Dosierung bei nicht-onkologischen logische Erkran- Erkrankungen kungen MTX Sandoz Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale Tabletten aktiven chronischen wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: 10 mg 7,5/2,5/10 mg Polyarthritis (rheuma- 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von /Woche toiden Arthritis) 20 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

Schwerste Formen der Empfohlene Initialdosis: einmalige Testdosis von 2,5 – Halbmaximale Psoriasis vulgaris und 5 mg zur Abschätzung der Toxizität. Bei unveränderten Dosierung: der Psoriasis arthro- Laborparametern eine Woche später Fortführung mit 15 mg/Woche pathica (= Arthritis etwa 7,5 mg. Die Dosis wird schrittweise (5 – 7,5 mg psoriatica) pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieer- gebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Oktober 2008 und Juni 2009) MTX HEXAL Rheumatoide Arthritis Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale 2,5/5/7,5/10 / wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: 10 mg 15 mg Tab- 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von /Woche letten 20 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

Schwerste Formen der Psoriasis Empfohlene Initialdosis: einmalige Testdosis von 2,5 – Halbmaximale 5 mg zur Abschätzung der Toxizität. Bei unveränderten Dosierung: Laborparametern eine Woche später Fortführung mit 15 mg/Woche etwa 7,5 mg. Die Dosis wird schrittweise (5 – 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieer- gebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: September 2004, Dezember 2005, August 2006)) Metex 2,5 mg/ Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale Tabletten aktiven rheumatoiden wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: Arthritis (chronischen 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 10 mg/Woche Polyarthritis) 20 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

93 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 24: Methotrexat Fertigarz- DDD Berech- Anwendung Dosierung neimittel nung Nicht-onkol- Dosierung bei nicht-onkologischen ogische Erkran- Erkrankungen kungen Metex Schwere Formen der Empfohlene Initialdosis: 7,5 mg Methotrexat einmal Halbmaximale 7,5/10 mg aktiven rheumatoiden wöchentlich. Die Initialdosis kann schrittweise um Dosierung: Tabletten Arthritis (chronische 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 10 mg/Woche Polyarthritis) 20 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden.

Schwerste Formen der Empfohlen: Testdosis von 5 – 10 mg eine Woche vor Halbmaximale Psoriasis vulgaris und Therapiebeginn, um idiosynkratische Nebenwirkungen Dosierung: der Psoriasis arthro- aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 15 mg/Woche pathica (= Arthritis 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich. Die Dosierung psoriatica wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemei- nen eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten. (Stand der Fachinformation: Mai 2008)

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD von Methotrexat-haltigen Zubereitungen, die vornehmlich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, auf eine Wochendosis von 10 mg Methotrexat beizubehalten. Auch für Methotre- xat-haltige Zubereitungen, die sowohl zur Behandlung neoplastischer Erkran- kungen als auch zur Behandlung der rheumatoiden Arthiritis eingesetzt werden, sollte die DDD von 2,5 mg oral beibehalten werden. M01CX01 Methotrexat 10 mg O,P Wochendosis L04AX03 Methotrexat 2,5 mg O

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen sind in Deutschland Methotrexat- haltige Zubereitungen im Markt, die sowohl zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen als auch zur Behanldung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden. Die bestehende DDD unter M01CX01 läßt sich aus den Dosierungs- empfehlungen der Fachinformationen zur Behandlung der rheumatoiden Arth- ritis herleiten. Die DDD unter L04AX03 entspricht den WHO-Empfehlungen und ist in den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen zur Behand- lung neoplastischer Erkrankungen enthalten.

94 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Beratungsergebnisse der Arbeitsgruppe Auf der 8. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen wurde die Stellungnahme zur Be- schlussvorlage diskutiert, die DDD von Methotrexat (ATC M01CX01) zu prüfen. Die Arbeitsgruppe hat beschlossen die DDD auf 2,5 mg O,P festzulegen (siehe auch Präsentation zur 8. Sitzung 2009).

7.1.8 Sulfasalazin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 A07EC01 Sulfasalazin 2 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma M01CX02 Sulfasalazin 2 g O,R

Änderungsvorschlag Die DDD für Sulfasalazin unter dem ATC-Code A07EC01 soll auf 3 g O,R er- höht werden.

Unterlagen der Hersteller: 8 Eingereicht über den Verband BPI Beschlüsse zur DDD von Sulfasalazin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 79-80 und Seite 125 zum Änderungsvorschlag die DDD für Sulfasalazin-haltige Klysmen zu löschen. (Der Herstellervorschlag wurde abgelehnt).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Sulfasalazin in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Antidi- arrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva (A07), Intestinale An- tiphlogistika (A07E), Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel (A07EC), ATC- Code A07EC01.

95 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

A07EC01 Sulfasalazin 2 g O,R31

Sachverhalt: Situation in Deutschland Abweichend von der WHO werden Sulfasalazin-haltige Zubereitungen, die vornehmlich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, unter Muskel- und Skelettsystem (M), Antiphlogistika und Antirheumatika (M01), Spezifische Antirheumatika (M01C), Andere spezifische Antirheumatika (M01CX), ATC M01CX02 klassifiziert.

Die DDD von Sulfasalazin-haltigen Zubereitungen wurde in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der WHO unter A07EC mit 2.000 mg oral und rektal festgelegt.

M01CX02 Sulfasalazin 2 g O,R32

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Bei der DDD handelt es sich um eine rein rechnerische Größe, die nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosie- rungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.33 DDD-Berechnungen anhand der WHO-Empfehlung und der Dosierungs- empfehlungen in den Fachinformationen: ______31 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo. 32 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 269. 33 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26 sowie Seite 34 und 35.

96 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 25: Sulfasalazin ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 A07EC01 Sulfasalazin 2 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Azulfidine Anwendungsgebiete: • Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa • Akutbehandlung des milden bis moderaten Morbus Crohn bei Befall des Colons • Arthropathien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Azulfidine sollte je nach der Verträglichkeit und Schwere des Krankheitsbildes individuell dosiert werden. Dabei empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung, die schrittweise auf die vorgegebene Dosierung erhöht wird. Hier empfiehlt sich die Anwendung von Azulfidine Tab- letten, die magensaftlöslich sind. Bei starker Magenunverträglichkeit sind magensaftresistente Filmtabletten indiziert, die sich erst im Dünndarm auflösen. Diese sind wegen ihrer besseren Magenverträglichkeit besonders für die Rezidivprophylaxe geeignet. Es ist zu beachten, dass bei sehr schneller Darmpassage (sehr häufigen Stühlen pro Tag) aus den magensaftresis- tenten Filmtabletten weniger Wirkstoff freigesetzt wird. In diesem Fall sollten Tabletten eingenommen werden. Die Dosierungen im Einzelnen: Je nach Schweregrad und Acetylierertyp erhalten Erwachsene im akuten Schub 3 bis 4 g Sulfasalazin täglich, entsprechend 6 bis 8 Tabletten/Filmtabletten, aufgeteilt in möglichst 3 gleich große Einzeldosen. Zur Rezidivprophylaxe sowie im chronischen Verlauf der Colitis ulcerosa beträgt die tägliche Dosis 2 bis 3 g Sulfasalazin, entsprechend morgens und abends je 2 bis 3 Tabletten/Filmtabletten. (Stand der Fachinformation: Mai 2009) DDD Berechnung: 2,5 g Colo-Pleon Anwendungsgebiete: Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa. Akutbehandlung des milden bis moderaten Morbus Crohn bei Befall des Colons. Dosierung: Akuter Schub (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn): 6 bis 8 magensaftresistente Filmtabletten (3,0 – 4,0 g Sulfasalazin) täglich in 3 – 6 gleichen Dosen. Falls erforderlich, kann die Dosis auch darüber hinaus erhöht werden, wobei dann in Abständen von 2 bis 4 Wochen Blutbildkontrollen erfolgen sollen. Rezidivprophylaxe (Colitis ulcerosa) während der Remissionsphase/chronisch kontinuierlicher Verlauf: 4 bis 6 magensaftresistente Filmtabletten (2,0 – 3,0 g Sulfasalazin) täglich in 2 – 6 gleichen Dosen. Als unterste effektive Dosis werden 4 magensaftresistente Filmtabletten (2,0 g Sulfasalazin) täglich angesehen. (Stand der Fachinformation: Oktober 2007) DDD Berechnung: 2,5 g …

97 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 25: Sulfasalazin Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Azulfidine RA Anwendungsgebiete: Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis) des Erwachsenen. – Behandlung der aktiven juvenilen idiopathischen Oligoarthritis (Enthesitis-assoziierte Arth- ritis) bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr, die unzureichend auf nicht steroidale Antiphlogistika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) und/ oder lokale Glukokortikoidinjektionen angesprochen haben. – Behandlung der aktiven juvenilen idiopathischen Polyarthritis und polyarthritischen Spon- dylarthritis bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr (Enthesitis-assoziierte Arthritis), die unzureichend auf nicht steroidale Antiphlogistika (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) angesprochen haben. Dosierung Aktive rheumatoide Arthritis Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Azulfidine RA täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen, und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden. Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Therapie mit 2× 2 Filmtabletten (2× 1.000 mg Sulfasalazin) pro Tag ansprechen, kann die Tagesdosis auf 3× 2 Filmtabletten (3× 1.000 mg Sulfasalazin) erhöht werden. Dosierungen über 4.000 mg Sulfasalazin sollten nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Mai 2009) DDD Berechnung: 2 g Sulfasalazin-Heyl Anwendungsgebiete: Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis) des Erwachsenen. Dosierung: Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Sulfasalazin-Heyl täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden. Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Therapie mit 2-mal 2 Filmtabletten täg- lich ansprechen, kann die Dosis auf 3-mal 2 Filmtabletten erhöht werden. Dosierungen über 4.000 mg Sulfasalazin sollten nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: Juni 2009) DDD Berechnung: 2 g Pleon RA Anwendungsgebiete: Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis) des Erwachsenen. Behandlung der aktiven juvenilen idiopathischen Oligoarthritis (Enthesitis-assoziierte Arthri- tis) ab dem 6.Lebensjahr, die unzureichend auf nichtsteroidale Antiphlogistika (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) und/oder lokale Glukokortikoidinjektionen angesprochen hat. Behandlung der aktiven juvenilen idiopathischen Polyarthritis und polyarthritischen Spondy- larthritis ab dem 6.Lebensjahr (Enthesitis-assoziierte Arthritis), die unzureichend auf nichtsteroidale Antiphlogistika (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) angesprochen hat. Dosierung: Aktive rheumatoide Arthritis Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Pleon RA täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen, und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden. Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufrieden stellend auf die Therapie mit 2-mal 2 Filmtabletten täglich ansprechen, kann die Dosis auf 3-mal 2 Filmtabletten erhöht werden. Eine maximale Tagesdosis von 4.000 mg Sulfasalazin sollte nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: September 2007) DDD Berechnung: 2 g …

98 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 25: Sulfasalazin Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Sulfasalazin medac Anwendungsgebiete: Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen Dosierung: Aktive rheumatoide Arthritis Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Sulfasalazin medac täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen, und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden. Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufrieden stellend auf die Therapie mit 2-mal 2 Tablet- ten täglich ansprechen, kann die Dosis auf 3-mal 2 Tabletten erhöht werden. Dosierungen über 4.000 mg Sulfasalazin sollten nicht überschritten werden. Erfahrungsgemäß setzt die klinische Wirksamkeit innerhalb von 1– 3 Monaten ein. Eine zusätzliche Therapie mit Schmerzmitteln oder entzündungshemmenden Arzneimitteln wird zumindest bis zum Wir- kungseintritt von Sulfasalazin medac empfohlen. Die Therapie sowie zusätzliche Behandlun- gen erfolgen unter medizinischer Aufsicht. Im Allgemeinen wird Sulfasalazin zur Langzeitthe- rapie eingesetzt. Bei zufrieden stellender Wirksamkeit und Verträglichkeit kann es über Jahre eingenommen werden. (Stand der Fachinformation: Februar 2009) DDD Berechnung: 2 g Sulfasalazin HEXAL Anwendungsgebiete: Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen Dosierung: Aktive rheumatoide Arthritis Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Sulfasalazin HEXAL täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen, und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden. Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Therapie mit 2 x 2 Tabletten täglich ansprechen, kann die Dosis auf 3 x 2 Tabletten erhöht werden. Dosierungen über 4.000 mg Sulfasalazin sollten nicht überschritten werden. Erfahrungsgemäß setzt die klinische Wirksamkeit innerhalb von 1-3 Monaten ein. Eine zusätzliche Therapie mit Schmerzmit- teln oder entzündungshemmenden Arzneimitteln wird zumindest bis zum Wirkungseintritt von Sulfasalazin HEXAL empfohlen. Die Therapie sowie zusätzliche Behandlungen erfolgen unter medizinischer Aufsicht. Im Allgemeinen wird Sulfasalazin zur Langzeittherapie eingesetzt. Bei zufriedenstellender Wirksamkeit und Verträglichkeit kann es über Jahre eingenommen werden. (Stand der Fachinformation: Juli 2007) DDD Berechnung: 2 g

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen wird empfohlen, die DDD für Sulfasalazin unter dem ATC-Code A07EC01 von 2 g O,R beizubehalten.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lässt sich die bestehende DDD aus den allgemeinen Grundregeln für die Berechnung von DDD herleiten. Sie ent-

99 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

spricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und der WHO-Empfehlung.

7.1.9 Paricalcitol

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

A11CC07 Paricalcitol 2 mcg O,P

Änderungsvorschlag Paricalcitol soll entsprechend dem Vorschlag des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology für Januar 2010 unter H05BX02 klassifiziert werden.

Unterlagen der Hersteller: 9

Eingereicht von der Firma Abbott GmbH & Co.KG über den Verband VFA Beschlüsse zur DDD von Paricalcitol aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 80-82, Seite 125-129 und Seite 151-155 zum Änderungsvorschlag für Paricalcitol eine DDD von 1 mcg parenteral festzulegen. (Ablehnung des Herstellervorschlags. Das Votum der Arbeitsgruppe lautete das abschließende Ergebnis der WHO International Wor- king Group for Drug Statistics Methodology abzuwarten).

Beschlussfassung vom 28. November 2008: Seite 90-94 und Seite 134-139 zum Änderungsvorschlag für Paricalcitol eine DDD von 1 mcg parenteral festzulegen. (Ablehnung des Herstellervorschlags. Das Votum der Arbeitsgruppe lautete: Die DDD der WHO International Working Group for Drug Statistics Metho- dology ab dem Jahr 2009 entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachin- formationen von Paricalcitol.)

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Paricalcitol bisher in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A),

100 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Vitamine (A11), Vitamin A und D, inkl. deren Kombinationen (A11C), Vitamin D und Analoga (A11CC), ATC-Code A11CC07.34

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2009:

Die DDD der Wirkstoffgruppe basieren auf der therapeutischen Anwendung.35

Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology sieht vor, den Wirkstoff Paricalcitol ab Januar 2010 in der Gruppe Systemische Hormon- präparate, exkl. Sexualhormone und Insuline (H), Calciumhomöostase (H05), Nebenschilddrüsen-Antagonisten (H05B), Andere Nebenschilddrüsen- Antagonisten (H05BX), ATC H05BX02 zu klassifizieren. Die DDD von 2 mcg oral und parenteral bleibt unverändert.36

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wird Paricalcitol in die Gruppe Alimentäres System und Stoff- wechsel (A), Vitamine (A11), Vitamin A und D, inkl. deren Kombinationen (A11C), Vitamin D und Analoga (A11CC), ATC-Code A11CC07 klassifiziert.37

Sachverhalt: Änderungen der ATC-Klassifikation Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben. Die in Deutschland bereits festgelegten Tagesdosen werden, soweit die DDD-Empfehlung der WHO dem nationalen Zulassungssta- tus entsprechend, angepasst.38

Anwendungsgebiete in den Fachinformationen: ______34 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD, Oslo. 35 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 103. 36 www.whocc.no/atcddd. 37 Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifika- tion im Gesundheitswesen am 30. November 2007, Seite 80-82: http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1107.pdf. 38 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 24.

101 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 26: Paricalcitol ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 A11CC07 Paricalcitol 2 mcg O,P Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Zemplar 5 μg/ml Injekti- Anwendungsgebiete: onslösung Paricalcitol ist indiziert zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidis- mus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die hämodialysepflichtig sind. Pharmakologische Eigenschaften: Wirkmechanismus: Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin-D-Analogon von Calcitriol mit Modifikationen der Seitenkette (D2) und des A (19-nor) Rings, die eine selektive Vitamin-D- Rezeptor(VDR)-Aktivierung ermöglichen. Paricalcitol kann selektiv die VDR in der Neben- schilddrüse hochregulieren, ohne die VDR im Darm zu erhöhen und ist weniger aktiv bezüg- lich der Knochenresorption. Paricalcitol kann außerdem den calciumempfindlichen Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse hochregulieren. Als Ergebnis reduziert Paricalcitol den Pa- rathormon (PTH)-Spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsenproliferation und Erniedri- gung der PTH-Synthese und -Sekretion, bei gleichzeitig minimaler Beeinflussung der Calci- um- und Phosphat-Spiegel und kann unmittelbar auf die Knochenzellen einwirken, um die Knochendichte aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln, mit einer Normalisierung der Calcium- und Phosphat- Homöostase, kann die metabolische Knochenerkrankung, die mit chronischer Nierenerkran- kung assoziiert ist, verhindern oder behandeln. (Stand der Fachinformation: Oktober 2007) Zemplar Weichkapseln Anwendungsgebiete: Zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus, assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialy- se. Chronische Nierenerkrankung (CKD) der Stadien 3 und 4 Pharmakologische Eigenschaften: Wirkmechanismus: Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin-D-Analogon von Calcitriol mit Modifikationen der Seitenkette (D2) und des A (19-nor) Rings, die eine selektive Vitamin-D- Rezeptor(VDR)-Aktivierung ermöglichen. Paricalcitol kann selektiv die VDR in der Neben- schilddrüse hochregulieren, ohne die VDR im Darm zu erhöhen und ist weniger aktiv bezüg- lich der Knochenresorption. Paricalcitol kann außerdem den calciumempfindlichen Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse hochregulieren. Als Ergebnis reduziert Paricalcitol den Pa- rathormon (PTH)-Spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsenproliferation und Erniedri- gung der PTH-Synthese und -Sekretion, bei gleichzeitig minimaler Beeinflussung der Calci- um- und Phosphat-Spiegel und kann unmittelbar auf die Knochenzellen einwirken, um die Knochendichte aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln, mit einer Normalisierung der Calcium- und Phosphat- Homöostase, kann die metabolische Knochenerkrankung, die mit chronischer Nierenerkran- kung assoziiert ist, verhindern oder behandeln. (Stand der Fachinformation: Februar 2008)

WIdO 2009

102 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den ATC der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology für 2010 zu übernehmen.

H05BX02 Paricalcitol 2 mcg O, P

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen bestehen für Paricalcitol mehrere Klassifizierungsmöglichkeiten. Die vorgeschlagene neue Klassifizierung der WHO entspricht dem Anwendungsgebiet und den Pharmakologischen Eigen- schaften der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und ermöglicht eine größtmögliche Kompatibilität der deutschen Fassung mit der WHO-Fassung.

7.1.10 Pramipexol

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 N04BC05 Pramipexol 2,5 g O Salz

Änderungsvorschlag Die DDD von Pramipexol soll von 2,5 g oral bezogen auf die Salzform auf 1,4 g oral abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 10 Eingereicht von der Firma Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG über den Verband VFA. Beschlüsse zur DDD von Pramipexol aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 151, Seite 202-204 zum Ände- rungsvorschlag für Pramipexol die DDD auf 1,5 g oral bezogen auf die Salz- form abzusenken. (Ablehnung des Herstellervorschlags).

103 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Pramipexol in der Gruppe Nervensystem (N), Antiparkinsonmittel (N04), Do- paminerge Mittel (N04B), Dopamin-Agonisten (N04BC). ATC-Code N04BC05.

N04BC05 Pramipexol 2,5 g O Salz39

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wurde für den Wirkstoff Pramipexol die WHO-Empfehlung übernommen.

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

______39 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo. 40 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26 sowie Seite 34 und 35.

104 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 27: Pramipexol ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 N04BC05 Pramipexol 2,5 g O Salz Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Sifrol 0,088 mg, 0,18 mg, Anwendungsgebiete: 0,35 mg, 0,7 mg Pramipexol ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Par- kinson, allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des gesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Levo- dopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten (sog. end-of-dose- oder on-off-Phänomene). Pramipexol ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung des mittelgradigen bis schweren idiopathischen Restless Legs Syndroms in Dosierungen bis zu 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform). Dosierung: Morbus Parkinson: Die Tagesdosis wird, aufgeteilt in drei gleich große Dosen, 3× täglich eingenommen. Anfangsbehandlung: Beginnend mit einer Initialdosis von 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag sollte die Dosierung im Intervall von 5 – 7 Tagen schrittweise erhöht werden. Unter der Vor- aussetzung, dass keine schwerwiegendenNebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolges erhöht werden. Ist eine weitere Dosissteige- rung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,54 mg der Base (0,75 mg der Salzform) bis zu einer Höchstdosis von 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag erhöht werden. Es sollte aber beachtet werden, dass die Inzidenz von Schläfrigkeit erhöht ist, wenn die Tagesdosis 1,5 mg (Salzform) überschreitet. Dauerbehandlung: Die individuelle Dosierung sollte zwischen 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) bis maximal 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen. In drei klinischen Hauptstu- dien trat während der Dosiserhöhung die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) ein. Weitere Dosisanpassungen sollten in Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbild und dem Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden. In klinischen Studien wurden annähernd 5 % der Patienten mit weniger als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag behandelt. Bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Dosis von mehr als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Levodopa-Dosierung angestrebt wird. Es wird empfohlen, sowohl während der Initial- als auch während der Erhaltungsdosis mit Pramipexol die Levo- dopa-Dosis in Abhängigkeit von der Reaktion des einzelnen Patienten zu reduzieren. (Stand der Fachinformation: April 2009) DDD Berechnung: 0,375 mg bis maximal 4, 5 mg = 2,4375 mg

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD von Pramipexol nicht zu ändern.

N04BC05 Pramipexol 2,5 g O Salz

105 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lässt sich die bestehende DDD aus den allgemeinen Grundregeln für die Berechnung von DDD herleiten und entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformation der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel.

7.1.11 Buprenorphin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

N02AE01 Buprenorphin 1,2 mg P, SL, TD

Änderungsvorschlag Die transdermale DDD von Buprenorphin soll von 1,2 mg auf 0,9 mg abgesenkt werden.

Unterlagen der Hersteller: 11

Eingereicht von der Firma Grünenthal GmbH über den Verband VFA. Beschlüsse zur DDD von Buprenorphin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 3. Dezember 2004: Seite 145-146 und Seite 220-221 zum Änderungsvorschlag für Buprenorphin die transdermale DDD von 1,2 mg auf 1,05 mg transdermal abzusenken. (Ablehnung des Herstellervorschlags).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 104-106 und Seite 171-172 zum Änderungsvorschlag für Buprenorphin die transdermale DDD von 1,2 mg auf 0,7 mg abzusenken. (Ablehnung des Herstellervorschlags).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Buprenorphin in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02), Opioide (N02A), Oripavin-Derivate (N02AE), ATC N02AE01.

106 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

N02AE01 Buprenorphin 1,2 mg P, SL, TD41

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wurde die WHO-Festlegung für den Wirkstoff Buprenorphin übernommen.

Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darrei- chungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamt- verbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Bioverfügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht.

Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i. v.) und intramuskuläre (i. m.) Applikation haben dieselbe DDD.42

______41 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo. 42 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25, 26 und 28 sowie Seite 34, 35.

107 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

Tabelle 28: Buprenorphin ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 N02AE01 Buprenorphin 1,2 mg P, SL, TD Anwendung, Dosierungsempfehlung und Pharmakodynamische Fertigarzneimittel Eigenschaften in der Fachinformation Transtec PRO Anwendungsgebiete: 35 Mikrogramm/h Mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen bei ungenügender Wirksam- 52,5 Mikrogramm/h keit nicht-opioider Schmerzmittel. Transtec PRO ist für die Behandlung von akuten Schmer- 70 Mikrogramm/h zen nicht geeignet. Dosierung: Die Dosierung von Transtec PRO soll grundsätzlich der Situation des einzelnen Patienten (Schmerzstärke, Leidensdruck, individuelle Reaktion) angepasst werden. Es ist jeweils die niedrigste ausreichend schmerzlindernde Dosierung anzustreben. Pharmakodynamische Eigenschaften: Buprenorphin ist ein stark wirksames Opioid mit agonistischer Aktivität am μ-Opioidrezeptor und antagonistischer Aktivität am kappa-Opioidrezeptor. Die Eigenschaften von Buprenorphin scheinen vergleichbar mit denen von Morphin, die Substanz weist jedoch spezifische pharmakologische und klinische Besonderheiten auf. Darüber hinaus muss der Einfluss zahlreicher Faktoren wie z. B. Indikation, klinische Situation, Applikationsweg und interindividuelle Varia- bilität auf die analgetische Wirksamkeit bei einem Vergleich verschiedener Analgetika be- rücksichtigt werden. In der täglichen klinischen Praxis werden unterschiedliche Opioide mittels einer relativen Potenz eingeordnet, obwohl dies eine starke Vereinfachung darstellt. Die relative Potenz von Buprenorphin in unterschiedlichen Darreichungsformen und verschiedenen klinischen Situationen ist in der Literatur wie folgt beschrieben worden: – Morphin p.o. : Buprenorphin i.m. als 1: 67 — 150 (Einmalgabe, Akutschmerzmodell) – Morphin p.o. : Buprenorphin s.l. als 1: 60 — 100 (Einmalgabe, Akutschmerzmodell; Mehr- fachgabe, chronischer Schmerz, Tumorschmerz) – Morphin p.o. : Buprenorphin TTS als 1:75 — 115 (Mehrfachgabe, chronischer Schmerz) (Stand der Fachinformation: April 2008). Norspan transdermal Anwendungsgebiete: 5 Mikrogramm/h Behandlung vonmittelstarken nichtmalignen Schmerzen, wenn ein Opioid zum Erreichen einer 10 Mikrogramm/h adäquaten Analgesie notwendig ist. Norspan ist nicht zur Behandlung akuter Schmerzen 20 Mikrogramm/h geeignet. Dosierung: Als Initialdosis sollte als niedrigste Dosis Norspan 5 Mikrogramm/h transdermales Pflaster verwendet werden. Die Opioidanamnese des Patienten sowie der derzeitige Allgemeinzustand und klinische Zustand des Patienten sollten mit berücksichtigt werden. Dosistitration: Bei der Einleitung der Therapie und zur Dosistitration mit Norspan sollten die Patienten nach Bedarf zusätzlich kurz wirksame Analgetika (siehe Abschnitt 4.5) in den erforderlichen Dosie- rungen erhalten, bis die analgetische Wirkung vonNorspan eingetreten ist. …

108 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 28: Buprenorphin Anwendung, Dosierungsempfehlung und Pharmakodynamische Fertigarzneimittel Eigenschaften in der Fachinformation Norspan transdermal Die Dosis sollte nicht vor Ablauf von 3 Tagen erhöht werden, da dann erst die Maximalwir- 5 Mikrogramm/h kung der jeweiligen Wirkstärke erreicht ist. Weitere Dosissteigerungen können dann je nach 10 Mikrogramm/h Notwendigkeit einer weiteren Schmerzlinderung und entsprechend des analgetischen Anspre- chens des Patienten auf das Pflaster erfolgen. Zur Dosissteigerung sollte das gegenwärtig 20 Mikrogramm/h applizierte Pflaster durch ein Pflaster mit höhererWirkstärke ersetzt oder eine Kombination von Pflastern an verschiedenen Körperstellen verwendet werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als zwei Pflaster gleichzeitig zu applizieren, unab- hängig von deren Dosisstärke. 3 bis 4Wochen sollten mindestens vergangen sein, bevor ein neues Pflaster auf dieselbe Hautpartie geklebt wird. Patienten sind sorgfältig und regelmäßig zu überwachen, umdie optimale Dosis und Behandlungsdauer zu bestimmen. Umstellung von Opioiden Norspan kann als alternative Behandlung zu anderen Opioiden verwendet werden. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten Dosis (Norspan 5 Mikro- gramm/ h transdermales Pflaster) eingeleitet und während der Dosistitration je nach Bedarf zusätzlich ein kurz wirksames Analgetikum angewendet werden. Pharmakodynamische Eigenschaften: Buprenorphin ist ein partieller Opioidagonist und wirkt am μ-Opioidrezeptor. Es besitzt auch eine antagonistische Aktivität am j-Opioidrezeptor. Die Wirksamkeit wurde im Rahmen von fünf Phase-III-Pivotalstudien mit einer Dauer von bis zu 12Wochen bei Patienten mit nichtmalignen Schmerzen unterschiedlicher Genese, u. a. bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Osteoarthritis und Rückenschmerzen, untersucht. Norspan führte zu einer klinisch signifikanten Senkung der Schmerzscores (etwa 3 Punkte auf der BS-11-Skala) und einer signifikant stärkeren Schmerzkontrolle als Placebo. Auch eine offene Langzeit- Extensionsstudie (n = 384) wurde bei Patienten mit nichtmalignen Schmerzen durchgeführt. Unter Langzeitgabe wurde eine Schmerzkontrolle bei 63 % der Patienten über sechs Monate, bei 39 % der Patienten über 12 Monate, 13 % der Patienten über 18 Monate und bei 6 % der Patienten über 21 Monate erreicht. Etwa 17 % der Patienten wurden unter der 5-mg-Dosis, 35 % unter der 10-mg-Dosis und 48 % unter der 20-mg-Dosis stabilisiert. (Stand der Fachinformation März 2009). Triquisic Anwendungsgebiete: 35 Mikrogramm/h Mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen bei ungenügender Wirksam- 52,5 Mikrogramm/h keit nicht opioider Schmerzmittel. Triquisic ist für die Behandlung von akuten Schmerzen 70 Mikrogramm/h nicht geeignet. Dosierung: Die Dosierung von Triquisic soll grundsätzlich der Situation des einzelnen Patienten (Schmerzstärke, Leidensdruck, individuelle Reaktion) angepasst werden. Es ist jeweils die niedrigste ausreichend schmerzlindernde Dosierung anzustreben. Pharmakodynamische Eigenschaften: Buprenorphin ist ein stark wirksames Opioid mit agonistischer Aktivität am μ-Opioidrezeptor und antagonistischer Aktivität am κ-Opioidrezeptor. Die Eigenschaften von Buprenorphin scheinen vergleichbar mit denen von Morphin, die Substanz weist jedoch spezifische pharmakologische und klinische Besonderheiten auf. Darüber hinaus muss der Einfluss zahlreicher Faktoren, wie z. B. Indikation, klinische Situation, Applikationsweg und interindividuelle Variabilität, auf die analgetische Wirksamkeit bei einem Vergleich verschiedener Analgetika berücksichtigt werden. In der täglichen klinischen Praxis werden unterschiedliche Opioide mittels einer relativen Potenz eingeordnet, obwohl dies eine starke Vereinfachung darstellt. Die relative Potenz von Buprenorphin in unterschiedlichen Darreichungsformen und verschiedenen klinischen Situationen ist in der Literatur wie folgt beschrieben worden: …

109 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 28: Buprenorphin Anwendung, Dosierungsempfehlung und Pharmakodynamische Fertigarzneimittel Eigenschaften in der Fachinformation Triquisic • Morphin peroral : Buprenorphin intramuskulär als 1 : 67 bis 150 (Einmalgabe; Akut- 35 Mikrogramm/h schmerzmodell) 52,5 Mikrogramm/h • Morphin peroral : Buprenorphin sublingual als 1 : 60 bis 100 (Einmalgabe, Akutschmerzmo- 70 Mikrogramm/h dell, Mehrfachgabe, chronischer Schmerz, Tumorschmerz) • Morphin peroral : Buprenorphin transdermal als 1 : 75 bis 115 (Mehrfachgabe, chronischer Schmerz) (Stand der Fachinformation: Januar 2009) Buprenorphin AWD Anwendungsgebiete: 35 Mikrogramm/h Mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen bei ungenügender Wirksam- 52,5 Mikrogramm/h keit nicht-opioider Schmerzmittel. Buprenorphin AWD Matrix ist zur Behandlung akuter 70 Mikrogramm/h Schmerzen nicht geeignet. Dosierung: Es ist jeweils die niedrigste ausreichend schmerzlindernde Dosierung anzustreben. Bei Umstellung von einem Analgetikum der WHO-Stufe III (stark wirksames Opioid) auf Buprenorphin AWD Matrix empfiehlt es sich zur Minimierung einer Versorgungslücke, bei der Wahl der initialen Stärke des transdermalen Pflasters die Vorbehandlung nach Art des Wirk- stoffs, Art der Anwendung und der durchschnittlichen Tagesdosierung zu berücksichtigen. Allgemein ist es empfehlenswert die Dosis individuell zu titrieren, indem mit der kleinsten Pflasterstärke (Buprenorphin AWD Matrix 35 Mikrogramm/h) begonnen wird. Klinische Er- fahrungen haben gezeigt, dass Patienten, die zuvor mit höheren Tagesdosen eines stark wirksamen Opioids behandelt wurden (in der Größenordnung von etwa 120 mg oral ap- pliziertem Morphin), die Therapie auch mit der nächst größeren Pflasterstärke beginnen können. Pharmakodynamische Eigenschaften: Buprenorphin ist ein stark wirksames Opioid mit agonistischer Aktivität amμ-Opioidrezeptor und antagonistischer Aktivität am kappa-Opioidrezeptor. Die Eigenschaften von Buprenorphin scheinen vergleichbar mit denen von Morphin, die Substanz weist jedoch spezifische pharmakologische und klinische Besonderheiten auf. Darüber hinaus muss der Einfluss zahlreicher Faktoren wie z. B. Indikation, klinische Situation, Applikationsweg und interindividuelle Varia- bilität auf die analgetische Wirksamkeit bei einem Vergleich verschiedener Analgetika be- rücksichtigt werden. In der täglichen klinischen Praxis werden unterschiedliche Opioide mittels einer relativen Potenz eingeordnet, obwohl dies eine Vereinfachung darstellt. (Stand der Fachinformation: Februar 2009).

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD von Buprenorphin nicht zu ändern.

N02AE01 Buprenorphin 1,2 mg P, SL, TD

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen stimmt die DDD von Bupre- norphin mit dem in den Fachinformationen angebenen Dosierungsverhältnis

110 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Morphin zu Buprenorphin überein. Das WIdO verweist auf das Votum der Ar- beitsgruppe in den Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD- Angaben für Deutschland in den Jahren 2004 und 2007.

7.1.12 Formoterol und Beclometason

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 R03AK27 Formoterol und Beclometason

Änderungsvorschlag Für die Kombination von Formoterol und Beclometason soll eine DDD von 2 Hüben festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller:12 Eingereicht von der Firma Janssen-Cilag GmbH über den Verband VFA. Es liegen keine Beschlüsse zur Kombination von Formoterol und Beclometason aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die Fixkombination von Formoterol und Beclometason in die Gruppe Respirations- trakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Inhalative Sympathomimetika (R03A), Sympathomimetika und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03AK), Formoterol und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, ATC-Code R03AK07.

R03AK07 Formoterol und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegs- erkrankungen43

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2009:

Die DDD für Kombinationspräparate beziehen sich auf die Erhaltungstherapie des schweren Asthmas oder COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, ______43 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo.

111 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Die DDD basieren auf den zugelassenen Dosierungsempfehlungen. Die festgelegten DDD können nicht immer mit denen der Monopräparate verglichen werden. Siehe Liste der DDD für Kombi- nationsmittel: www.whocc.no.44

Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology hat für die Wirkstoffkombination Formoterol und Beclometason in der Liste der DDD für Kombinationsmittel eine DDD von 4 UD (= 4 doses inhal.aer.) festgelegt.

Tabelle 29a: Formoterol und Beclometason45 ATC Fertigarzneimittel Wirkstoffmenge pro DDD comb Dosiseinheit (UD) R03AK07 Foster Formoterol 6 mcg/ Bec- 4 UD (=4 doses inhal.aer) lometason 0.1 mg

WIdO 2009

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wird die Fixkombination von Formoterol und Beclometason in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegs- erkrankungen (R03), Inhalative Sympathomimetika (R03A), Sympathomimetika und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03AK), ATC- Code R03AK27 klassifiziert.

R03AK27 Formoterol und Beclometason

Eine DDD wurde nicht festgelegt.46

______44 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 331-332. 45 http://www.whocc.no/atcddd/ 46 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, GKV-Arzneimittelindex, Berlin.

112 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachin- formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kom- binationspräparate insoweit verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen.47

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

Tabelle 29b: Formoterol und Beclometason ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 R03AK27 Formoterol Keine DDD und Beclome- tason Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Foster 100/6 Mikro- Anwendungsgebiete: gramm Druckgas- Foster ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung inhalation eines Kombinationsprodukts (von inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2- Agonisten) angezeigt ist:

• Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und inhalativen kurzwirksamen Beta- 2- Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind oder • Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten in Kombination bereits ausreichend eingestellt sind. Jeder Sprühstoß (abge- Dosierung: geben aus dem Ventil) enthält: Foster ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkom- ponenten erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. 100 Mikrogramm Bec- Dies sollte nicht nur bei Beginn der Behandlung mit Kombinationspräparaten beachtet lometasondipropionat werden, sondern auch bei Dosisanpassungen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benö- und 6 Mikrogramm tigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Do- Formoterolfumaratdi- sierungen von Beta-2-Agonisten und/oder Kortikosteroiden in separaten Inhalatoren ver- hydrat. ordnet werden. … ______47 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26, Seite 31 sowie Seite 34 und 35.

113 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 29b: Formoterol und Beclometason Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Dies entspricht einer (Forsetzung: Dosierung:) über das Mundstück Das in Foster enthaltene Beclometasondipropionat ist durch eine extrafeine Partikelgrößen- abgegebenen Menge von verteilung gekennzeichnet, die zu einer stärkeren Wirkung führt als Zubereitungen, die keine 84,6 Mikrogramm Bec- extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (eine Dosis von 100 Mikrogramm Beclometa- lometasondipropionat sondipropionat der extrafeinen Zubereitung entspricht einer Dosis von 250 Mikrogramm und 5,0 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer nicht extrafeinen Zubereitung). Die tägliche Dosis an Beclo- Formoterolfumaratdi- metasondipropionat, die mit Foster verabreicht wird, sollte darum niedriger sein als die tägli- hydrat. che Dosis an Beclometasondipropionat, die durch eine nicht extrafeine Beclometasondipropi- onat- Zubereitung verabreicht wird. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von einer nicht extrafeinen Beclometason- Zubereitung auf Foster umgestellt wird. Die Dosis an Beclometasondipropionat sollte niedriger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Pati- enten eingestellt werden. Empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren: Zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Inhalationen. (Stand der Fachinformation: Januar 2009). Inuvair Anwendungsgebiete: Jeder Sprühstoß (abge- Inuvair ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung geben aus dem Ventil) eines Kombinationsprodukts (von inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2- enthält: Agonisten) angezeigt ist: • Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und inhalativen kurzwirksamen Beta- 2- 100 Mikrogramm Bec- Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind, oder lometasondipropionat • Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten in und 6 Mikrogramm Kombination bereits ausreichend eingestellt sind. Formoterolfumaratdi- Dosierung: hydrat. Inuvair ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkom- ponenten erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies entspricht einer Dies sollte nicht nur bei Beginn der Behandlung mit Kombinationspräparaten beachtet wer- über das Mundstück den, sondern auch bei Dosisanpassungen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die abgegebenen Menge von nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen 86,4 Mikrogramm Bec- von Beta-2-Agonisten und/oder Kortikosteroiden in separaten Inhalatoren verordnet werden. lometasondipropionat Das in Inuvair enthaltene Beclometasondipropionat ist durch eine extrafeine Partikelgrößen- und 5,0 Mikrogramm verteilung gekennzeichnet, die zu einer stärkeren Wirkung führt als Zubereitungen, die keine Formoterolfumaratdi- extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (eine Dosis von 100 Mikrogramm Beclometa- hydrat. sondipropionat der extrafeinen Zubereitung entspricht einer Dosis von 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer nicht extrafeinen Zubereitung). Die tägliche Dosis an Beclo- metasondipropionat, die mit Inuvair verabreicht wird, sollte darum niedriger sein als die tägliche Dosis an Beclometasondipropionat, die durch eine nicht extrafeine Beclometason- dipropionat- Zubereitung verabreicht wird. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Pati- ent von einer nicht extrafeinen Beclometason- Zubereitung auf Inuvair umgestellt wird. Die Dosis an Beclometasondipropionat sollte niedriger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden. Empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren: Zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Inhalationen. (Stand der Fachinformation: April 2008)

WIdO 2009

114 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für die Kombination von Formoterol und Beclometason mit einer Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit von 6 μg Formoterol und 0.1 mg Beclo- metason eine DDD von 4 Hüben festzulegen.

R03AK27 Formoterol und Beclometason 4 ED (bezogen auf 6 μg Formete- rol).

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lässt sich die DDD aus den allgemeinen Grundregeln für die Berechnung von DDD herleiten. Sie entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und den Empfehlungen der WHO.

Beratungsergebnisse der Arbeitsgruppe Auf der 8. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen wurde die Stellungnahme zur Beschluss- vorlage diskutiert, die DDD für Formoterol und Beclometason zu prüfen. Es wurde beschlossen, eine DDD von 24 mcg Inhal. Aerosol (bezogen auf Formo- terolfumaratdihydrat) festzulegen (siehe auch Präsentation zur 8. Sitzung 2009). Das WIdO wurde beauftragt für das nächste Anhörungsverfahren eine DDD für die Kombination Formoterol und Budesonid vorzuschlagen.

7.1.13 Ustekinumab

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 L04AC05 Ustekinumab

(siehe auch Kapitel 6.2 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe)

Änderungsvorschlag Die DDD von Ustekinumab soll auf 0,5 mg parenteral festgelegt werden.

115 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Unterlagen der Hersteller: 13 Eingereicht von der Firma Janssen-Cilag GmbH über den Verband VFA. Es liegen keine Beschlüsse zu Ustekinumab aus vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Ustekinumab in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A), Interleukin-Rezeptor- Inhibitoren (L04AC). ATC-Code L04AC05.

L04AC05 Ustekinumab48

Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology schlägt für Januar 2010 eine DDD von 0,54 mg parenteral vor. (WHO-temp.)49

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland ist für den Wirkstoff Ustekinumab noch keine DDD festgelegt.

______48 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo. 49 Http://www.whocc.no/atcddd

116 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

formationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlun- gen ableiten lässt.50

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

Tabelle 30: Ustekinumab ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 L04AC05 Ustekinumab Keine DDD Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Stelara Anwendungsgebiete: Ustekinumab ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Dosierung: Es wird eine initiale Dosierung von 45 mg Stelara, die in Woche 0 subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgt von einer 45-mg-Dosis in Woche 4 und dann alle 12Wochen. Bei Patienten, die auf die Therapie nach bis zu 28 Behandlungswochen nicht angesprochen haben, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen. Patienten mit einem Körpergewicht über100 kg Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg beträgt die Dosis 90 mg, die in Woche 0 subkutan verabreicht wird, gefolgt von einer 90-mg-Dosis in Woche 4 und dann alle 12 Wochen. Bei Patienten, die über 100 kg wiegen, haben sich auch 45 mg als wirksam er- wiesen. 90 mg führten jedoch bei diesen Patienten zu einer besseren Wirksamkeit. (Stand der Fachinformation: Januar 2009). DDD Berechnung: 45 mg alle 12 Wochen = 45 mg /: 84 Tage = 0,53571 mg gerundet auf 0,54 mg (WHO DDD ab 2010 von 0,54 mg).

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen. Es wird empfohlen, die vorgeschlagene DDD der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology für 2010 für die amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland zu übernehmen.

L04AC05 Ustekinumab 0,54 mg P

______50 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26 sowie Seite 34 und 35.

117 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lässt sich die DDD aus den allgemeinen Grundregeln für die Berechnung von DDD herleiten und entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel.

7.1.14 Parathyroid Hormon

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

H05AA03 Parathyroid Hormon

Änderungsvorschlag Es wird die Einführung eines zusätzlichen ATC für Parathyroid Hormon unter M05BX- Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Minerali- sation- beantragt.

Unterlagen der Hersteller:14

Eingereicht von der Firma Nycomed Deutschland GmbH über den Verband VFA. Es liegen keine Beschlüsse zu Parathyroid Hormon aus vorangegangenen Ver- fahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutsch- land vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Parathyroid Hormon in die Gruppe Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexu- alhormone und Insuline (H), Calciumhomöostase (H05), Nebenschilddrüsen- hormone und Analoga (H05A), Nebenschilddrüsenhormone und Analoga (H05AA), ATC-Code H05AA03.

H05AA01 Nebenschilddrüsenextrakt H05AA02 Teriparatid 20 mcg P

118 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

H05AA03 Parathyroid Hormon 0,1 mg P51 Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 200952: H05AA Nebenschilddrüsenhormone und Analoga In dieser Gruppe werden Nebenschilddrüsenextrakte klassifiziert. M05 Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen

Arzneimittel zu Behandlung von Knochenerkrankungen: siehe auch: A11C C – Vitamin D und Analoga A12A – Calcium A12C D – Fluorid G03C/G03F – Estrogene/Gestagene und Estrogene in Kombination H05B A – Calcitonin-haltige Zubereitungen

Sachverhalt: Klassifikation Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

______51 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo 52 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 276.

119 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, den deutschen Arzneimit- telmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendigkeit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Empfehlungen zur Arz- neimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.53

Anwendungsgebiet in der Fachinformation:

Tabelle 31: Parathyroid Hormon ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 H05AA03 Parathyroid 0,1 mg P Hormon Fertigarzneimittel Anwendungsgebiete in der Fachinformation Preotact Anwendungsgebiete: Behandlung der Osteoporose von Hochrisiko- Patientinnen in der Postmenopause, die ein hohes Frakturrisiko aufweisen. Eine signifikante Abnahme der Inzidenz an Wirbelfrakturen, nicht jedoch an Hüftfrakturen, ist nachgewiesen. Dosierung: Nach derzeitiger Datenlage empfiehlt sich eine kontinuierliche Behandlung mit Preotact bis zu 24 Monate. Im Anschluss an eine Preotact-Therapie können die Patienten mit einem Bisphosphonat behandelt werden, um eine zusätzliche Steigerung der Knochenmineraldichte zu erzielen. (Stand der Fachinformation: April 2006)

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Parathyoid Hormon keinen weiteren ATC-Code in der Gruppe M05BX zuzuweisen. Stattdessen sollte in der Methodik der ATC- Klassifikation und DDD-Festlegung des GKV-Arzneimittelindex unter M05 folgender Hinweis aufgenommen werden: Arzneimittel zu Behandlung von Knochenerkrankungen: siehe auch: H05A A Nebenschilddrüsenhormone und Analoga

______53 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19 und 20.

120 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen entspricht der bestehende ATC- Code den allgemeinen Grundregeln der Klassifikation.

7.1.15 Cilostazol

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) C04AX33 Cilostazol 0,2 g O amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 B01AC22 Cilostazol 0,2 g O

Änderungsvorschlag Cilostazol soll weiterhin unter dem ATC B01AC22 klassifiziert werden.

Unterlagen der Hersteller:15 Eingereicht von Otsuka Frankfurt Research Institute GmbH über den Verband VFA Es liegen keine Beschlüsse zu Cilostazol aus vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology hat für den Wirkstoff Cilostazol ab Januar 2010 einen ATC-Code in die Gruppe Kardio- vaskuläres System (C), Periphere Vasodilatatoren (C04), Periphere Vasodilatato- ren (C04A), Andere periphere Vasodilatatoren (C04AX), ATC-Code C04AX33 eingerichtet.

C04AX33 Cilostazol 0,2 g O54

______54 http://www.whocc.no/atcddd

121 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

In einem Schreiben an die Firma Otsuka Frankfurt Research GmbH teilt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der Firma mit, dass aufgrund ihres Antrags die Klassifizierung des Wirkstoffs Cilostazol erneut in der Arbeitsgruppensitzung im Oktober 2009 diskutiert wird. Entscheidet die Arbeitsgruppe den ATC-Code C04AX33 beizubehalten, wird der ATC-Code von der WHO im ATC-Index für das Jahr 2010 publiziert. Entscheidet die Arbeits- gruppe den ATC-Code zu ändern ist der neue ATC-Code bis Februar 2010 als vorläufig anzusehen. In dieser Frist können interessierte Parteien Kommentare und Einwände einbringen. Gehen keine Einwände ein, wird der neue ATC-Code von der WHO als endgültig angesehen und in die Ausgabe des ATC-Index für das Jahr 2011 aufgenommen.

Sachverhalt: Situation in Deutschland In der amtlichen Fassung des ATC-Index wird seit dem Jahr 2008 der vom GKV-Arzneimittelindex eingerichtete ATC-Code für Cilostazol Blut und blutbil- dende Organe (B), Antithrombotische Mittel (B01), Antithrombotische Mittel (B01A), Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin (B01AC), B01AC22 übernommen. Der ATC-Code für Cilostazol wurde in der diesjährigen Publikati- on der Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt des GKV-Arzneimittelindex geändert und auf den endgültigen ATC-Code des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ATC-Code angepasst.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

122 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 32: Cilostazol ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 C04AX33 Cilostazol 0,2 g O Anwendungsgebiete und pharmakodynmaische Eigenschaften aus der Fertigarzneimittel Fachinformation Pletal 100 mg, 50 mg Anwendungsgebiete: Pletal ist zur Verlängerung der maximalen und schmerzfreien Gehstrecke bei Patienten mit Claudicatio intermittens indiziert, die keinen Ruheschmerz und die keine Anzeichen von peripheren Gewebsnekrosen haben. Pharmakodynamische Eigenschaften: Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin; ATC-Code: B01AC Daten aus 9 Placebo-kontrollierten Studien (in denen 1.634 Patienten Cilostazol exponiert waren) haben gezeigt, dass Cilostazol die Bewegungskapazität beurteilt durch Änderungen der Absolute Claudication Distance (ACD, oder maximale Gehstrecke) und Initial Claudication Distance (ICD, oder schmerzfreie Gehstrecke) auf dem Laufband verbessert. Nach 24 Wochen Behandlung mit Cilostazol 100 mg b.i.d. reichten die mittleren Zunahmen der ACD von 60,4-129,1 Meter, während die mittleren ICD-Steigerungen von 47,3-93,6 Me- tern reichten. Eine auf gewichteten mittleren Unterschieden basierende MetaAnalyse über die 9 Studien zeigte, dass es eine signifikante absolute Post-Baseline-Zunahme der maximalen Gehstrecke (ACD) von 42 m für Cilostazol 100 mg b.i.d. bezogen auf die Zunahme unter Placebo gab. Dies entspricht einer relativen Verbesserung von 100 % gegenüber Placebo. Dieser Effekt war bei Diabetikern geringer als bei Nicht- Diabetikern. … ______55 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19 und 20 sowie Seite 24.

123 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Fortsetzung: Tabelle 32: Cilostazol Anwendungsgebiete und pharmakodynmaische Eigenschaften aus der Fertigarzneimittel Fachinformation Pletal 100 mg, 50 mg (Forsetzung: Pharmakodynamische Eigenschaften:) Tierstudien haben gezeigt, dass Cilostazol vasodilatatorische Eigenschaften besitzt. Dies konnte in kleinen Studien beim Menschen belegt werden, in denen der Blutfluss am Knöchel mittels Strain-Gauge Plethysmographie gemessen wurde. Cilostazol hemmt auch die Proliferation der glatten Muskelzellen bei Ratten und die mensch- lichen glatten Muskelzellen in vitro. Des Weiteren wird die Blutplättchen- Freisetzungsreaktion des Blutplättchen-Wachstumsfaktors und PF-4 aus humanen Thrombo- zyten gehemmt. Studien an Tieren und Menschen (in vivo und ex vivo) haben gezeigt, dass Cilostazol eine reversible Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirkt. Die Hemmung ist wirksam gegen eine Auswahl von Aggregatoren (einschließlich Scherkräfte, Arachidonsäure, Kollagen, ADP und Adrenalin). Beim Menschen dauert die Hemmung bis zu 12 Stunden an und nach Beendigung der Cilostazolgabe erfolgte innerhalb von 48-96 Stunden die Wieder- herstellung der Aggregation ohne Rebound-Hyperaggregabilität. Bei Patienten unter Pletal wurden die Auswirkungen auf zirkulierende Plasmalipide untersucht. Nach 12 Wochen be- wirkte Pletal 100 mg b.i.d im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der Triglyceride um 0,33 mmol/l (15 %) und einen Anstieg des HDL-Cholesterins um 0,10 mmol/l (10 %). Zur Untersuchung der Langzeitwirkung von Cilostazol wurde eine randomisierte doppelblinde Placebo- kontrollierte Phase IV Studie durchgeführt, die sich auf Sterblichkeit und Sicherheit fokussierte. Insgesamt wurden 1.439 Patienten mit intermittierender Claudicatio und ohne Herzschwäche bis zu 3 Jahren mit Cilostazol oder Placebo behandelt. Bezogen auf die Sterblichkeit betrug die beobachtete 36-Monate Kaplan-Meier Ereignisrate für Todesfälle unter Studienmedikati- on mit einer medianen Behandlungsdauer von 18 Monaten für Cilostazol 5,6 % (95 % CI von 2,8 bis 8,4 %) und für Placebo 6,8 % (95 % CI von 1,9 bis 11,5 %). Langzeitbehandlung mit Cilostazol führte nicht zu Sicherheitsbedenken. (Stand der Fachinformation: November 2008)

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die bestehende ATC-Obergruppe für Cilostazol B01AC vor- erst beizubehalten und das Ergebnis der Arbeitsgruppensitzung des WHO Col- laborating Centre for Drug Statistics Methodology abzuwarten.

Um eine Kollision mit dem voraussichtlichen neuen WHO ATC-Code für Pra- sugrel zu vermeiden, sollte Cilostazol auf einen höheren siebenstelligen ATC- Code in dieser Gruppe verschoben werden.

B01AC23 Cilostazol 0,2 g O

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen bestehen für das Fertigarzneimit- tel Pletal mit dem Wirkstoff Cilostazol mehrere Klassifizierungsmöglichkeiten.

124 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.16 Glimepirid und Pioglitazon

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 A10BD06 Glimepirid und Pioglitazon

Es wurde keine DDD festgelegt.

Änderungsvorschlag Die DDD für die Fixkombination von Glimepirid und Pioglitazon soll auf 1 Darreichungsform O multipliziert mit der Applikationshäufigkeit pro Tag festgelegt werden.

Unterlagen der Hersteller: 16 Eingereicht von der Firma Takeda Pharma GmbH über den Verband VFA. Es liegen keine Beschlüsse zu der Fixkombination Glimepirid und Pioglitazon aus vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Glimepirid und Pioglitazon in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Antidiabetika (A10), Antidiabetika, exkl. Insuline (A10B), Kombinationen mit oralen Antidiabetika (A10BD). ATC-Code A10BD06.

A10BD06 Glimepirid und Pioglitazon 56

Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung 2009:

Für diese Gruppe wurde es als sinnvoll erachtet, Standard-DDD (DE) festzulegen, die auf dem durchschnittlichen Verbrauch der jeweiligen Kombinationen beruhen. Die Stärke der verschiedenen Bestandteile wird dabei nicht berück- sichtigt oder verglichen. Die Standard-DDD für Präparate, die einmal täglich gegeben werden, ist 1 Tablette; die Standard-DDD für Präparate, die zweimal täglich einzunehmen sind, ist entsprechend 2 Tabletten. Die festgesetzten DDD können nicht in jedem Fall mit denen für Monopräparate verglichen werden. ______56 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo.

125 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Siehe Liste der DDD für Kombinationspräparate: www.whocc.no.57

Tabelle 33: Glimepirid und Pioglitazon ATC Fertigarzneimittel Wirkstoffmenge pro DDD comb Dosiseinheit (UD) R03AK07 Duetact Glimepirid 2 mg Piogli- 1 UD (= 1 tab) tazon 30 mg R03AK07 Duetact Glimepirid 4 mg Piogli- 1 UD (= 1 tab) tazon 30 mg

WIdO 2009

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wurde der ATC-Code der WHO für die Kombination von Glime- pirid und Pioglitazon übernommen. Es wurde bisher keine DDD festgelegt.

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation: ______57 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 98. 58 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 25 und 26 sowie Seite 34 und 35.

126 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 34: Glimepirid und Pioglitazon ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 A10BD06 Glimepirid und Pioglitazon Keine DDD Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Tandemact 30 mg/2 mg Anwendungsgebiete: Tandemact ist angezeigt zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Metformin aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist und die bereits mit einer Kombination von Pioglitazon und Glimepirid behandelt werden. Dosierung: Die Tabletten werden einmal täglich kurz vor oder mit der ersten Hauptmahlzeit eingenommen. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Dosis von Tandemact reduziert oder eine kombinierte Gabe der Monopräparate in Betracht gezogen werden. Pati- enten, die Pioglitazon in Kombination mit einem anderen Sulfonylharnstoff als Glimepirid einnehmen, sollten vor der Umstellung auf Tandemact auf Pioglitazon in Kombination mit Glimepirid eingestellt werden. (Stand der Fachinformation: März 2008). DDD Berechnung: 1 Tablette 1-mal täglich = 1 DE Tandemact 30 mg/4 mg Anwendungsgebiete: Tandemact ist angezeigt zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Metformin aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist und die bereits mit einer Kombination von Pioglitazon und Glimepirid behandelt werden. Dosierung: Die Tabletten werden einmal täglich kurz vor oder mit der ersten Hauptmahlzeit eingenommen. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Dosis von Tandemact reduziert oder eine kombinierte Gabe der Monopräparate in Betracht gezogen werden. Pati- enten, die Pioglitazon in Kombination mit einem anderen Sulfonylharnstoff als Glimepirid einnehmen, sollten vor der Umstellung auf Tandemact auf Pioglitazon in Kombination mit Glimepirid eingestellt werden. (Stand der Fachinformation: Dezember 2007). DDD Berechnung: 1 Tablette 1-mal täglich = 1 DE

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD für die Kombination von Glimepirid und Pioglita- zon unabhängig von der Wirkstoffmenge der Bestandteile auf 1 Darreichungs- form O multipliziert mit der Applikationshäufigkeit pro Tag festzugelegen.

A10BD06 Glimepirid und Pioglitazon 1 Darreichungsform O multipliziert mit der Applikationshäufigkeit pro Tag

127 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.17 Methylnaltrexon bromid

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

A06AH01 Methylnaltrexon bromid 6 mg P

Änderungsvorschlag Der Wirkstoff Methylnaltrexon bromid soll in einer neuen ATC-Obergruppe mit der Bedeutung Periphere Opioidrezeptorantagonisten unter Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mittel bei funktionellen gastrointestinalen Störungen (A03), Mittel bei funktionellen Störungen des Darms (A03A), Periphere Opi- oidrezeptor-Antagonisten (A03AF), ATC-Code A03AF01 klassifiziert werden.

Unterlagen der Hersteller: 17 Eingereicht von der Firma Wyeth Pharma GmbH über den Verband VFA Beschlüsse zum ATC von Methylnaltrexon bromid aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 28. November 2008: Seite 57.59

Auf der 7. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen wurde die Stellungnahme zur Beschluss- vorlage diskutiert, Methylnaltrexon in eine neue Gruppe – A03AF Periphere Opioidrezeptorantagonisten – zu klassifizieren. Dieser Vorschlag wurde abge-

______59 http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1108.pdf

128 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

lehnt. Stattdessen soll der Vorschlag der WHO abgewartet werden (siehe auch Präsentation zur 7. Sitzung 2008).60

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Methylnaltrexon bromid ab Januar 2010 in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Laxanzien (A06), Laxanzien (A06A), Periphere Opioidre- zeptor-Antagonisten (A06AH). ATC-Code A06AH01.

Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology legt im Januar 2010 eine DDD von 6 mg parenteral fest.

A06AH01 Methylnaltrexon bromid 6 mg P61

Sachverhalt: Situation in Deutschland In der dritten Sitzung der Arbeitsgruppe am 3. Dezember 2004 wurde das Ziel formuliert, eine größt mögliche Kompatibilität der deutschen Fassung mit der WHO-Fassung zu gewährleisten. Dabei soll der Auftrag des Gesetzgebers, Be- sonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland zu berücksichtigen, beachtet werden. Dies gilt insbesondere für die Berücksichtigung von Arzneimit- teln der besonderen Therapierichtungen, für die Zuordnung von Arzneimitteln zu Leitindikationen und für die DDD-Angaben, soweit die WHO-Werte außer- halb der Empfehlungen der Tagesdosen entsprechend der Fachinformationen angibt.62

In Deutschland wurde der Vorschlag der WHO-Festlegung 2010 für den Wirk- stoff Methylnaltrexon bromid mit dem ATC A06AH01 übernommen.

Anwendungsgebiet und Pharmakologische Eigenschaften in der Fachinfor- mation:

______60 http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_pras_atc-ddd_ag7_1108.pdf 61 http://www.whocc.no/atcddd. 62 http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_3sitz_atc-ag_kkg_0505.pdf

129 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 35: Methylnaltrexon bromid ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 A06AH01 Methylnaltrexon bromid 6 mg P Anwendungsgebiete und Pharmakologische Eigenschaften in der Fach- Fertigarzneimittel information Relistor Anwendungsgebiete: Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei Patienten in fortgeschrittenen Krank- heitsstadien, die eine palliative Behandlung erhalten, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit den üblichen Laxantia unzureichend ist. Pharmakologische Eigenschaften: Wirkungsmechanismus: Methylnaltrexoniumbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioid- Bindung am mu-Rezeptor (μ-Rezeptor). In vitro -Studien zeigten, dass Methylnaltrexoniu- meinmu-Opioid-Rezeptor-Antagonist ist (Hemmungskonstante [Ki]=28 nM), mit einer 8fach geringeren Wirkung auf kappa-Opioid-Rezeptoren (Ki= 203 nM) und einer stark reduzierten Affinität zu delta-Opioid-Rezeptoren. Da es ein quaternäres Amin ist, ist die Fähigkeit von Methylnaltrexonium, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, eingeschränkt. Dies erlaubt es Methylnaltrexonium, als peripher wirkender mu-Opioid- Rezeptor-Antagonist in Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt seine Wirkung zu entfalten, ohne die Opioid-vermittelten analgetischen Effekte im zentralen Nervensystem zu beeinflussen. (Stand der Fachinformation:Juli 2009).

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die Klassifizierung des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology für Methylnaltrexon bromid zu übernehmen.

A06AH01 Methylnaltrexon bromid 6 mg P

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen bestehen für das Fertigarzneimit- tel Relistor mit dem Wirkstoff Methylnaltrexon bromid mehrere Klassifizie- rungsmöglichkeiten. Die vorgeschlagene Klassifizierung der WHO entspricht dem Anwendungsgebiet und den Pharmakologischen Eigenschaften der Fach- information der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und ermöglicht eine größt mögliche Kompatibilität der deutschen Fassung mit der WHO-Fassung.

130 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

7.1.18 Infliximab

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009

L04AB02 Infliximab 3,75 mg P

Änderungsvorschlag Änderung der DDD für Infliximab auf 6,75 mg und Bezug auf die Indikationen Morbus Crohn und Morbus Bechterew.

Unterlagen der Hersteller: 18 Die Stellungnahme wurde fristgerecht von der Firma Wyeth ohne Einbindung des Verbandes eingereicht. Beschlüsse zur DDD von Infliximab aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland:

Beschlussfassung vom 2. Dezember 2005: Seite 91-92 und Seite 118-119 zum Änderungsvorschlag eines Herstellers die DDD von Infliximab von 3,75 mg auf 4,5 mg parenteral anzuheben (Ablehnung des Herstellervorschlages).

Beschlussfassung vom 1. Dezember 2006: Seite 116-117, Seite 120-126 , und Seite 134-135 zum Änderungsvorschlag die DDD von Infliximab auf mindestens 5 mg zu erhöhen sowie der Gegendarstellung mit der Forderung auf Bei- behaltung der bestehenden DDD Festlegung (Ablehnung des Vorschlages die DDD anzuheben und Annahme des Vorschlages die DDD beizubehalten).

Beschlussfassung vom 30. November 2007: Seite 90-91 und Seite 192-193 zum Änderungsvorschlag die DDD der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)- Inhibitoren an die Versorgungsrealität anzupassen und die Kriterien für die Berechnung der DDD offen zu legen. (Darstellung der DDD-Festlegung anhand der festgelegten Hauptindikation „Behandlung von rheumatoider Arthritis“ und der Dosierungsempfehlungen in den Fachinformationen, (Ablehnung des Her- stellervorschlages zur Änderung der DDD).

Beschlussfassung vom 28. November 2008: Seite 124-128 und Seite 152-157 zum Änderungsvorschlag Die DDD der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)- Inhibitoren sollen entsprechend der Versorgungsrealität sowie anhand der ak-

131 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

tuellen Fachinformationen angepasst werden. Zudem soll die Gruppe der Im- munsuppressiva (Ebene 2) anders strukturiert werden. (Ablehnung des Herstel- lervorschlages)

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren werden von der WHO seit 2008 in der Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Im- munsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A) eine eigene Gruppe für Tu- mornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) klassifiziert.

L04AB01 Etanercept 7 mg P L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P L04AB05 Certolizumab pegol 14°mg P

Die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beziehen sich auf die Behandlung der rheumatoiden Arthritis.63

Sachverhalt: Situation in Deutschland ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009)

L04AB01 Etanercept 7 mg P, 3°mg P Kinder DDD L04AB02 Infliximab 3,75 mg P L04AB03 Afelimomab L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P L04AB05 Certolizumab pegol 14°mg P L04AB06 Golimumab

______63 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 261.

132 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

DDD-Berechnungen anhand der Dosierungsempfehlungen in der Fachinfor- mation:

Tabelle 36: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder-DDD Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Enbrel 25 mg und 50 mg Rheumatoide Arthritis Die Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte sich, dass 50 mg Enbrel, einmal wöchentlich gegeben, sicher und wirksam sind (Stand der Fachinformation: Juli 2009). DDD Berechnung: Indikation Rheumatoide Arthritis 50 mg/7 Tage = 7,14285 mg Enbrel 25 mg/ml für Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis Kinder und Jugendliche Kinder und Jugendliche (>=4 Jahre bis <18 Jahre) 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg Etanercept) nach Auflösen von 25 mg Etanercept in 1 ml Lösungsmittel, verabreicht als zweimal wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-Injektionen. (Stand der Fachinformation: Juli 2009) DDD Berechnung: Bei einem Gewicht von 25 kg 0,4 mg/kg x 25 kg zweimal wöchentlich = 20 mg pro Woche = 2,85614 mg

WIdO 2009

______64 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2008): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn, Seite 25 und 34.

133 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 37: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 L04AB02 Infliximab 3,75 mg P Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Remicade Rheumatoide Arthritis Patienten, die zuvor nicht mit Remicade behandelt wurden: Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosie- rung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Anspre- chen oder verliert er das Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um ungefähr 1,5 mg/kg bis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erwogen werden. Alternativ kann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates Ansprechen erreicht, sollte die ausgewählte Dosierung bzw. das Dosie- rungsintervall fortgeführt werden. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung oder nach Anpassung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig überdacht werden (Stand der Fachinformation: Juli 2009). DDD-Berechnung: Alle 8 Wochen 3 mg/kg 70 kg x 3 mg/56 d = 3,75 mg

WIdO 2009

Tabelle 38: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 L04AB04 Adalimumab 2,9°mg P Fertigarzneimittel Dosierungsempfehlung in der Fachinformation Humira Rheumatoide Arthritis Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von Humira 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird (Stand der Fachinformation April 2009). DDD-Berechnung: 40 mg jede 2. Woche s.c. = 40 mg/14 Tage = 2,85714 mg s.c.

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die DDD für Infliximab nicht zu ändern.

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen und Abgleich mit den vorangegangenen Beschlüssen der Arbeitsgruppe ergaben sich bezüglich der Festlegung der DDD keine inhaltlichen Änderungen. Die DDD entspricht für die Hauptindi- kation Rheumatoide Arthritis den Dosierungsempfehlungen der Fachinformati-

134 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

onen der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und der WHO-DDD. Das WIdO verweist auf das Votum der Arbeitsgruppe in den Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland in den Jahren 2005, 2006, 2007 und 2008.

7.1.19 Duloxetin

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 N06AX21 Duloxetin G04BX18 Duloxetin

Änderungsvorschlag Duloxetin soll zusätzlich in der Gruppe N07XB – Neuropathiepräparate - oder alternativ in der Gruppe N03AX- Andere Antiepileptika – klassifiziert werden.

Unterlagen der Hersteller: 19 Nicht fristgerecht eingereicht von der Firma Lilly Deutschland GmbH über den Verband VFA.

Beschlüsse zum ATC und DDD von Duloxetin aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland: Beschlussfassung vom 2. Dezember 2005: Seite 66-67, Seite 83-85 und Seite 113-114 zum ATC und DDD von Duloxetin (Annahme des Vorschlages).

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert Duloxetin in der Gruppe Andere Antidepressiva (N06AX), Antidepressiva (N06A), Psychoanaleptika (N06), Nervensystem (N), ATC-Code N06AX21.

Die WHO hat eine DDD von 60 mg O festgelegt.

N06AX21 Duloxetin 60 mg O65

______65 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2009): ATC-Index mit DDD. Oslo.

135 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland In Deutschland wird Duloxetin zusätzlich in der Gruppe Andere Urologika (G04BX), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologika (G04), Uro- genitalsystem und Sexualhormone (G), ATC-Code G04BX18 klassifiziert.

Es wurde eine DDD von 80 mg oral festgelegt.

G04BX18 Duloxetin 80 mg O66

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

______66 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin Seite 212.

136 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

neimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.67

Anwendungsgebiete in der Fachinformation:

Tabelle 39: Duloxetin ATC Bedeutung DDD des GKV-Arzneimittelindex 2009 N06AX21 Duloxetin 60 mg O G04BX18 Duloxetin 80 mg O Fertigarzneimittel Anwendungsgebiete in der Fachinformation Cymbalta (N06AX21) Anwendunsgebiete: Zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression). Zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen. Dosierung: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 60 mg einmal täglich, unabhän- gig von den Mahlzeiten. Zur Behandlung der generalisierten Angststörung. (Stand der Fachinformation: Juli 2009). Ariclaim (N06AX21) Anwendunsgebiete: Zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen. Dosierung: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 60 mg einmal täglich, unabhän- gig von den Mahlzeiten. (Stand der Fachinformation: Juli 2009). Yentreve (G04BX18) Anwendunsgebiete: Yentreve ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Be- lastungs(harn)inkontinenz; englisch Stress Urinary Incontinence — SUI Dosierung: Die empfohlene Dosis von Yentreve beträgt 40 mg zweimal täglich, die unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Nach 2 – 4 Wochen muss die Behandlung der Pati- entinnen bezüglich Nutzen und Verträglichkeit überprüft werden. Manche Patientinnen kön- nen von einer Startdosis von zweimal täglich 20 mg in den ersten zwei Behandlungswochen profitieren, bevor auf die Zieldosis von zweimal täglich 40 mg erhöht wird. (Stand der Fachin- formation: Juli 2009)

WIdO 2009

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für den Wirkstoff Duloxetin keinen neuen ATC-Code einzurichten.

______67 Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19 und 20.

137 7 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

G04BX18 Duloxetin 80 mg O N06AX21 Duloxetin 60 mg O

Begründung Nach Prüfung der eingegangenen Unterlagen lassen sich die im Markt befindlichen Arzneimittel in der ATC-Klassifikation ausreichend abbilden.

7.1.20 Redaktionelle Änderung

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 G02BA03 Plastik-IUP mit Progesteron G02BA04 Plastik-IUP mit Levonorgestrel

Änderungsvorschlag Der ATC G02BA03 soll umbenannt werden in Plastik-IUP mit Gestagen und der ATC G02BA04 soll gestrichen werden. G02BA03 Plastik-IUP mit Gestagen

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2009) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 G03DD Gestagene, vaginale Zubereitungen

Änderungsvorschlag Die ATC Gruppe soll umbenannt werden in Gestagene, topische Zubereitungen. G03DD Gestagene, topische Zubereitungen

138 8 Anhang

8 Anhang

8.1 Unterlagen der Hersteller

1. BAH Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer BAH ATC-Klassifikation A05BA22 und R05CB 12 Wirkstoff Tiopronin DDD -

Überprüfung und ggf. Anpassung der Eingruppierung von Tiopronin: In der aktuell gültigen Fassung der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klas- sifikation nach § 73 Abs. 8 SGB V sowie der entsprechenden Klassifikation des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIdO) mit Stand April 2009 ist der Wirkstoff Tiopronin (α-Mercaptopropionylglycin) zweifach aufgeführt. Die Ein- gruppierung lautet wie folgt:

A05B LEBERTHERAPIE, LIPOTROPE SUBSTANZEN A05BA Lebertherapie A05BA22 Tiopronin und R05C EXPEKTORANZIEN, EXKL. KOMBINATIONEN MIT ANTITUSSIVA R05CB Mukolytika R05CB12 Tiopronin

Die Eingruppierung als Lebertherapeutikum wird als deutsche Gegebenheit ge- sehen, da die Klassifikation der WHO lediglich die Eingruppierung als Mukoly- tikum vorsieht.

Der BAH bittet in diesem Zusammenhang um Überprüfung und ggfs. Anpas- sung der Eingruppierung von Tiopronin, da das einzige in Deutschland im Markt befindliche Arzneimittel mit diesem Wirkstoff, Captimer®, für die folgenden Anwendungsgebiete zugelassen ist:

139 8 Anhang

• Cystinurie, Cystinurolithiasis • Schwermetallvergiftungen, insbesondere Quecksilber, Kupfer, Eisen, Hämosi- derose (Eisenüberladung), Morbus Wilson (Kupferüberladung)

Anlage: Fachinformation für Captimer®

2. BPI Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation D06BB Wirkstoff Zinksulfat DDD -

Antrag Zinksulfat auch im ATC-Code D06BB aufzuführen : Es wird beantragt, den Wirkstoff Zinksulfat auch im ATC-Code D06BB aufzu- führen.

Begründung: Wie aus Kapitel 5.1. der beiliegenden Fachinformation (siehe Anlage 1) zum Fertigarzneimittel Virudermin ersichtlich wird, wirkt das in Virudermin enthaltene Zinksulfat antiviral. Der antivirale Effekt ist auf die Anlagerung von Zinkionen an die Membran der Herpesviren zurückzuführen. Dadurch ist das Herpesvirus nicht mehr in der Lage, sich an eine Zelle zu adsorbieren und die Zelle zu penetrieren.

Das Fertigarzneimittel Virudermin verfügt über keine weitere Indikation, so dass die antivirale Wirkung auf Herpesviren für dieses Arzneimittel als Hauptindikation eingestuft werden muss.

Dies macht eine Eingruppierung von Zinksulfat auch im ATC-Code D06BB „Antivirale Mittel“ erforderlich.

Nach Einrichtung des neuen ATC-Codes D06BB soll eine Änderung des bestehenden ATC-Codes D11A in der Fachinformation von Virudermin in den neuen Code D06BB vorgenommen werden. Die Einstufung in den zurzeit in der Fach- information vorgesehenen Code D11A ist in Ermangelung einer geeigneteren Alternative erfolgt. Ziel dieses Antrags ist es, einen der Wirkweise des Zinksul- fats in Virudermin angemessenen ATC-Code in der amtlichen deutschen ATC- Klassifikation festzulegen.

140 8 Anhang

Anlage 1: Fachinformation zum Fertigarzneimittel Virudermin

3. BPI Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation L04AX02 Wirkstoff Thalidomid DDD 0,1 g O

Änderung der DDD für L04AX02 Thalidomid: Es wird beantragt die DDD für Thalidomid von 0,1 g auf 0,2 g zu erhöhen

Begründung: Gemäß der Methodik zur Festlegung einer DDD in Deutschland bedarf es einer Erhöhung der DDD für Thalidomid von 0,1 g auf 0,2 g: Die DDD ist gemäß der Definition die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptin- dikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen. Gemäß der aktuellen Fachinfor- mation für Thalidomide Celgene (siehe Anlage 2) beträgt die empfohlene orale Dosis 200 mg pro Tag, d. h. 0,2 g pro Tag.

Ziel der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation ist es, eine für die deutsche Versorgungssituation zutreffende DDD festzulegen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland üblicherweise eingesetzten Anwen- dungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Dies ist hier eindeutig der Fall. Die auf der zentralen Zulassung beruhende und in der deutschen Fachinformation festgelegte empfohlene Dosierung von 0,2 g pro Tag entspricht nicht den von der WHO festgelegten 0,1 g. Die von der WHO zugrunde gelegte empfohlene Tagesdosis für Thalidomid ist offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Übereinstimmung. Daher sollte bei der Festlegung einer DDD in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation für Thalidomid von den WHO-Vorgaben abgewichen werden.

• Gemäß Methodenpapier wird in Fällen wie bei Thalidomid, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformation zurückgegriffen. Diese beträgt für Thalidomid, wie bereits weiter oben gezeigt, 0,2 g pro Tag.

Anlage 2: Fachinformation für Thalidomide Celgene

141 8 Anhang

4. BPI Seite 5 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation A01AE05; C05AD10; C05BB02; D04AB11 und Kombinationen Wirkstoff Polidocanol DDD -

Änderung des Internationalen Freinamens Polidocanol in Lauromacrogol 400 Es wird beantragt, in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation statt des al- ten Internationalen Freinamens (INN) Polidocanol den neuen INN Lauromacro- gol 400 zu verwenden.

Begründung: Wie aus anliegendem Schreiben (siehe Anlage 3) ersichtlich ist, wurde der INN für den Wirkstoff Polidocanol von der WHO in Lauromacrogol 400 geändert. Diese Anpassung ist bisher in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation nicht vorgenommen worden. Es wird daher beantragt, den von der WHO vorgegebenen INN Lauromacrogol 400 zukünftig auch in der amtlichen deutschen ATC- Klassifikation zu verwenden und den bisherigen INN Polidocanol an den entsprechenden Stellen zu ändern.

Anlage 3: Schreiben der WHO

5. BPI Seite 5 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation D06AX01 Wirkstoff Fusidinsäure DDD 60 mg T

Löschung der DDD für D06AX01 Fusidinsäure: Die geplante Neuaufnahme einer Tagesdosisangabe für den Bereich der äußerli- chen Antibiotikatherapie (hier: D06AX01 Fusidinsäure Creme/Salbe/Gaze) ist abzulehnen, da es sich hier ausschließlich um eine Akuttherapie handelt. Wei- terhin unterscheiden sich die Darreichungsformen deutlich in ihrer Zusammen- setzung, den Dosierungsempfehlungen und ihrer Bioverfügbarkeit, so dass eine einheitliche DDD-Vorgabe nicht möglich ist. Die Festlegung einer DDD sollte daher nicht erfolgen.

142 8 Anhang

Begründung: Die DDD wird definiert mit der angenommenen mittleren täglichen Erhaltungs- dosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels. Genau dies liegt aber bei der Antibiotika-Therapie nicht vor, da hier ausschließlich akut und nach Bedarf therapiert wird. Erhaltungstherapien gibt es nicht, da bei längerfristiger Antibi- otikagabe Resistenzentwicklungen befürchtet werden müssen. Für die Akut- Therapie gilt, dass die Wirkstoffkonzentration am Wirkort zwingend die minimale Hemmkonzentration überschreiten muss, da sonst die Therapie nicht greift mit entsprechenden negativen Folgen. Die äußerliche Antibiotika- Therapie ist zwingend individuell vorzunehmen, eine Vorgabe einer DDD erscheint verwirrend und wirkt bezüglich der Therapie irreleitend..

Seites der WHO wurde keine DDD für Fusidinsäure vorgegeben. Dies entspricht auch den Richtlinien für ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung – Version 2004, wonach für topische Zubereitungen keine DDD festgelegt werden. Die neu aufgenommene DDD für Fusidinsäure weicht sowohl von der WHO- Empfehlung als auch der o. g. Richtlinie ab.

Bekanntermaßen besteht bei topischer Therapie die Schwierigkeit, dass es keine verbindlichen quantitativen Angaben für die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln gibt. So kann eine durchschnittlich benötigte Arz- neimenge nicht berechnet werden, wenn die durchschnittlich betroffene Haut- oberfläche nicht bekannt ist. Dies ist für die Therapie von Hautinfektionen der Fall, wenn sie äußerlich vorgenommen wird.

Die Biologie von Hautinfektionen ist äußerst kompliziert, da bei Behandlungs- beginn sowohl körpereigene Abwehrmechanismen als auch die nichtpathogene Besiedlung mit Mikroorganismen beachtet werden muss. Dennoch ist die antibiotische Lokalbehandlung berechtigt, da hier unmittelbar auf die Erreger ein- gewirkt werden kann, wobei das Antibiotikum üblicherweise nicht durch die intakte Haut penetriert und somit keine systemischen Interaktionen zu erwarten sind.

Dies gilt aber nur, wenn die unterschiedlichen Antibiotika in ihren Dar- reichungsformen richtig angewendet werden (Dosierung, Anwendungshäufig- keit, usw.).

Im vorliegenden Vorschlag werden verschiedene Darreichungsformen (Cre- me/Salbe/Gaze) kombiniert, ohne die Unterschiede der einzelnen Arzneiformen zu berücksichtigen. Demgemäß muss zwingend die Darreichungsform Gaze von

143 8 Anhang

den Darreichungsformen Creme/Salbe getrennt betrachtet werden, da diese Therapieform ausschließlich unter einem Verband angewendet wird (Okklusiv- bedingungen). Unter Okklusivbedingungen sind die Bioverfügbarkeit und insbesondere die Pharmakokinetik des Wirkstoffs stark verändert. Darüber hinaus liegt bei Verwendung der Gaze eine abweichende Anwendungshäufigkeit vor. Während die Salbe und die Creme dreimal täglich angewendet werden sollen, verbleibt ein Stück Gaze für bis zu 2-3 Tage auf der betroffenen Hautstelle. Die erreichbaren Wirkstoffkonzentrationen unterscheiden sich somit stark. Die Zu- sammensetzung der Creme/Salbe weicht von der der Gaze zudem ab: 1 g Cre- me/Salbe enthält 20 mg Fusidinsäure; 100 cm2 Gaze enthalten 30 mg Fusidin- säure (siehe Anlage 4).

Anlage 4: Fachinformation für Fucidine®

6. BPI Seite 7 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation L01CH Wirkstoff Mistelkraut DDD -

Antrag auf Einrichtung eines neuen ATC-Codes „L01CH Andere anthroposophische Zytostatika“: Es wird beantragt, dass in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation unter „L01C Pflanzliche Alkaloide und andere natürliche Mittel“ als neue Rubrik in einer eigenständigen Position „L01CH Andere anthroposophische Zytostatika“ – hilfsweise auch „L01CH Andere homöopathische und anthroposophische Zy- tostatika“ – eingerichtet wird.

Begründung: Die Misteltherapie des Krebses wurde durch Dr. Steiner und Dr. Wegman 1920 in die (anthroposophische) Medizin eingeführt. Erst Ende der 1930er Jahre ent- stand auf Grund der guten Erfolge der anthroposophischen Misteltherapie ein phytotherapeutisches Mistelpräparat (Fa. Madaus, später auch Fa. Biosyn). In den 80er Jahren entwickelten sowohl die Kommission C (Anthroposophische Medizin) als auch die Kommission E (Phytotherapie) je eine Aufbereitungs- monographie zu Viscum album.

144 8 Anhang

Die Mistelpräparate entwickelten sich im Laufe der Jahre zu dem bedeutendsten und anerkanntesten Arzneimittel der anthroposophischen Medizin überhaupt. 2003 erschien im Schattauer-Verlag von den Autoren Kienle und Kiene das Buch "Die Mistel in der Onkologie" mit 750 Seiten und 3.200 zitierten Litera- turstellen. Damit gehört die Mistel zu den am besten untersuchten Arzneipflan- zen überhaupt. 75 % der Studien wurden mit den Präparaten der anthroposophischen Medizin durchgeführt.

Es ist deshalb nicht nachvollziehbar, warum in der amtlichen deutschen ATC- Klassifikation unter L01C bisher Mistelkraut nur unter "andere pflanzliche Zy- tostatika" (L01CP01) aufführt und dieses nicht auch unter einer Rubrik der anthroposophischen Therapierichtung. Dies kann nur ein Versehen sein, da an 55 Stellen in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation Arzneimittel der anthroposophischen Therapierichtung explizit genannt werden. Mit diesem Antrag soll dieser systematischen Irregularität abgeholfen werden. Würde an dieser Stelle nur der phytotherapeutischen Mistel Rechnung getragen werden, bedeutete dies eine Diskriminierung und Ungleichbehandlung der anthroposophischen Therapierichtung, die inhaltlich nicht gerechtfertigt wäre.

Die Anthroposophische Medizin ist nicht identisch mit der Homöopathie. Um dieses an einer Stelle zu dokumentieren, wäre dem BPI an der Formulierung „L01CH Andere anthroposophische Zytostatika“ gelegen. Zudem wird auch im Entwurf eines Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vor- schriften (Bundestags-Drucksache Drs. 16/12256) erstmalig die Definition eines Anthroposophischen Arzneimittels eingeführt, welche diese Präparategruppe nunmehr noch eindeutiger definiert. Außerdem gibt es ausschließlich anthroposophische, aber keinerlei homöopathische Zytostatika, so dass in der Rubrik nach unserer Kenntnis ohnehin nur anthroposophische Präparate auftauchen werden. Sollte es aus formalen Gründen nicht möglich sein, an dieser Stelle auf die Besonderheit der anthroposophischen Medizin hinzuweisen, wäre der BPI auch mit der Variante "L01CH Andere homöopathische und anthroposophische Zytostatika " einverstanden.

Als Vorbild für die Einführung einer solchen Position kann die gegenwärtige Klassifizierung von Präparaten zur Anwendung bei Störungen des Muskel- und Skelett-Systems gelten (Quelle: ATC-Index mit DDD-Angaben, sortiert nach ATC-Code – Amtliche deutsche Fassung 2009):

145 8 Anhang

M09A ANDERE MITTEL GEGEN STÖRUNGEN DES MUSKEL- UND SKELETT- SYSTEMS

M09AA Chinin und Derivate M09AA01 Hydrochinin 0,2 g O M09AA02 Chinin 0,2 g O M09AA52 Chinin, Kombinationen exkl. Psycholeptika M09AA72 Chinin, Kombinationen mit Psycholeptika

M09AB Enzyme M09AB01 Chymopapain M09AB52 Trypsin, Kombinationen

M09AH Andere homöopathische und anthroposophische Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems M09AH01 Guajacum M09AH02 Thymus M09AH03 Arnika M09AH04 Viscum album M09AH10 Verschiedene M09AH20 Kombinationen M09AH50 Kombinationen mit anderen Mitteln

M09AP Andere pflanzliche Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems M09AP03 Teufelskrallenwurzel 4,5 g O Droge M09AP04 Brennnesselblätter 10 g O Droge aus Kraut und Blättern M09AP05 Weidenrinden 90 mg O bezogen auf Gesamtsalicin M09AP06 Mistelkraut M09AP07 Guajakholz M09AP30 Kombinationen

Hier wird deutlich, dass sowohl ein Nebeneinander von verschiedenen Präpara- ten möglich ist als auch dass sich die Koexistenz von pflanzlichen sowie ho- möopathischen und anthroposophischen Mitteln weder ausschließt noch die Übersichtlichkeit bzw. Verständlichkeit der amtlichen deutschen ATC- Klassifikation negativ beeinflusst.

146 8 Anhang

7. BPI Seite 10 Pharmazeutischer Unternehmer BPI a) L04A X03 ATC-Klassifikation b) M01C X01 Wirkstoff Methotrexat a) 2,5°mg O DDD b) 10 mg O,P Wochendosis

Anpassung der DDD für den Wirkstoff Methotrexat: Nicht zuletzt aufgrund der zunehmenden Bedeutung der DDD-Angaben im ATC-Index bei der Bewertung wirtschaftlichen Verordnungsverhaltens der nie- dergelassenen Ärzteschaft68 wird für den Wirkstoff Methotrexat die Festlegung folgender evidenzbasierter sowie dem ärztlichen Verordnungsverhalten ange- messener DDD-Angaben in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation beantragt:

• L04A X03 Methotrexat 30 mg O Wochendosis • M01C X01 Methotrexat 15 mg O,P Wochendosis

Begründung: Heutige Einordnung von Methotrexat im ATC-Index69 70 71: L01B A01 Methotrexat Standarddosis: 1 Applikationsform P L04A X03 Methotrexat 2,5 mg O M01C X01 Methotrexat 10 mg O,P Wochendosis

Stellenwert von Methotrexat in der aktuellen wissenschaftlichen Literatur: Der Wirkstoff Methotrexat ist u.a. in aktuellen evidenzbasierenden Artikeln und Leitlinien zu verschiedenen (pädiatrischen) Krebserkrankungen72 und den

______68 Pfannkuche MS et al., Kostenvergleiche für Arzneimittel auf der Basis von DDD im Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung. Gesundh ökon Qual mang 2009;14:17-23 69 DIMDI (Hg.), ebd., Seiten 102, 237 70 DIMDI (Hg.), ebd., Seiten 108, 238 71 DIMDI (Hg.), ebd., Seiten 111, 238 72 z. B. AWMF online, Akute lymphoblastische (ALL) und akute myeloische (AML) Leukämie im Kindesalter. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 025/014 (http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/025-014.htm [Stand: 29.4.2009])

147 8 Anhang

Indikationen Rheumatoide Arthritis73, Psoriasisarthritis74, Morbus Crohn75, Coli- tis ulcerosa76 und Psoriasis vulgaris77 fest verankert.

Dort werden von Experten zu den Indikationen folgende Therapieempfehlun- gen getroffen (Indikationen in Auswahl):

akute lymphoblastische Leukämie78: Konsolidierung: 5 g/m2/Tag P Erhaltung: 20 mg/m2/Woche O Rheumatoide Arthritis79: Induktion: 15 mg/Woche O,P Eskalation: 20-30 mg/Woche O,P Erhaltung: 7,5-25 mg/Woche O,P Psoriasisarthritis80: ≥ 20 mg/Woche O,P

______73 DGRh (Hg.), Interdisziplinäre Leitlinie - Management der frühen rheumatoiden Arthritis, Darmstadt 2. Auflage 2007; Wollenhaupt J et al., Aktuelle Therapiestrategien bei rheumatoider Arthritis. MMW Fortschr Med. 2006;148:38-42; ÖGR (Hg.), Konsensusstatement der ÖGR für den Arzt zur Basistherapie der chronischen Polyarthritis und anderen entzündlich rheumatischen Gelenkser- krankungen, o.O. 2006; Braun J et al., Comparison of the clinical efficacy and safety of subcuta- neous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ar- thritis Rheum. 2008;58:73-81; Visser K, van der Heijde D., Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008 Nov 25. [Epub ahead of print]; Tarner IH et al., Evidenzbasierte Empfehlungen einer nationalen Expertenrunde zum Ein- satz von Methotrexat bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Akt Rheumatol. 2009;34:59- 66 74 Mrowietz U/Reich K, Psoriasis – neue Erkenntnisse zur Pathogenese und Therapie. Deutsches Ärz- teblatt 106;2009:11-19; Ritchlin CT et al., Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2008 Oct 24. [Epub ahead of print] 75 Hoffmann JC et al., S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“. Z Gastroenterol 2008;46:1094–1146; Baumgart DC, Diagnostik und Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Deutsches Ärzteblatt 106;2009:123-133 76 Dignass AU et al., Chronisch aktiver Verlauf. Z Gastroenterol 2004;42:1012-1016; Baumgart DC, Diagnostik und Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Deutsches Ärzteblatt 106;2009:123-133 77 Nast A et al., S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris. J Dtsch Dermatol Ges. 2007; Suppl 3:1-119 78 Möricke A et al., Risk-adjusted therapy of acute lymphoplastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival. Blood 2008;111:4477-4489, hier Seiten 4480f.; von Stackelberg A et al., High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia. Blood 2008;111:2573-2580, hier Seite 2573; AWMF online, Akute lymphoblastische (ALL) und akute myeloische (AML) Leukämie im Kindesalter. 5. Therapie der ALL 79 Wollenhaupt J et al., ebd., Seite 40; ÖGR (Hg.), ebd., Seiten 12-14; Braun J et al., ebd.; Visser K, van der Heijde D., ebd., Recommendation 2; Tarner IH et al., ebd., Seite 62 80 ÖGR (Hg.), Österreichische Verschreibungs-Empfehlungen für TNF-Blocker bei Psoriasisarthritis, November 2005, Seite 1

148 8 Anhang

Morbus Crohn81: Induktion: 25 mg/Woche P Erhaltung: 15-25 mg/Woche P Colitis ulcerosa82: Induktion: 20-25 mg/Woche O,P Erhaltung: 10-15 mg/Woche O,P Psoriasis vulgaris83: Induktion: 5-15 mg/Woche O,P Erhaltung: 5-22,5 mg/Woche O,P

Stellenwert von Methotrexat in aktuellen Arzneimittelfachinformationen: In aktuellen Fachinformationen in Deutschland zugelassener Präparate mit dem Wirkstoff Methotrexat werden folgende Therapieempfehlungen getroffen (Indi- kationen in Auswahl): akute lymphoblastische Leukämie: „Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m2 KOF Metho- trexat“84.

Rheumatoide Arthritis: „Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich […]. Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg gesteigert werden. Alternativ kann auch mit einer hö- heren Dosis begonnen werden. Die mittlere wöchentliche Dosis beträgt 15– 20 mg Methotrexat“85. „Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte nicht überschritten werden“86.

Psoriasis vulgaris: „Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5–10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu applizieren, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspü- ren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchent- lich […]“87.

______81 Hoffmann JC et al., ebd., Seite 1109+1114; Baumgart DC, ebd., Seite 129 82 Dignass AU et al., ebd., Seite 1014 83 Nast A et al., ebd., Seite 48 84 Wyeth, Fachinformation Methotrexat ,,Lederle‘‘ Tabletten, Münster April 2008 85 Wyeth, Fachinformation Lantarel® FS, Münster August 2008 86 Medac, Fachinformation metex® FS 50 mg/ml, Hamburg Dezember 2008 87 Medac, Fachinformation metex® FS 50 mg/ml, Hamburg Dezember 2008

149 8 Anhang

„Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schrit- ten von 5–7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden“88.

Schlussfolgerung: Aus den oben genannten evidenzbasierten Dosisempfehlungen der angeführten Literatur wird ersichtlich, dass für den genannten Wirkstoff die angegebenen Wirkstoffdosen in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation 2009 für L04A X03 und M01C X01 zu niedrig angesetzt sind und nicht der aktuellen For- schungsliteratur sowie den Empfehlungen der Fachgesellschaften entsprechen. Die DDD sollten folglich der PDD sowie den oben genannten Empfehlungen angeglichen werden.

Für die Bewertung haben wir wo nötig folgende aktuelle Durchschnittswerte der deutschen Bevölkerung zugrunde gelegt89:

Erwachsener männlich: 82,4 kg 1,78 cm 2,01 m2 Körperoberfläche, Erwachsener weiblich: 67,5 kg 1,65 cm 1,74 m2 Körperoberfläche, Kind 10 Jahre unisex: 1,24 m2 Körperoberfläche, Kind 7 Jahre unisex: 0,97 m2

Daraus folgen für die Erhaltungstherapie der akuten lymphoblastische Leukä- mie eine Wochendosis Methotrexat von durchschnittlich 37,6 mg für einen deutschen Erwachsenen.

Selbst ein angenommenes Standardgewicht von 70 kg bei einer Körpergröße von 1,70 cm wäre mit einer Körperoberfläche von 1,81 m2 immer noch mit 36,2 mg Wochendosis Methotrexat zu therapieren.

______88 Wyeth, Fachinformation Lantarel®, Münster März 2007 89 Statistisches Bundesamt (Hg.), Leben in Deutschland. Haushalte, Familien und Gesundheit – Er- gebnisse des Mikrozensus 2005, Wiesbaden 2006, Tabellenanhang, Tabelle 54; Stolzenberg H et al., Körpermaße bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland. Ergebnisse des Kinder- und Ju- gendgesundheitssurveys (KiGGS). Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz. 2007;50(5-6):659-69. Die Berechnung der Körperoberfläche erfolgte nach der Formel von Dubois: KO [m2] = Ge- wicht0,425 * Größe0,725 * 0,007184 [m2/kg*cm].

150 8 Anhang

Ausgehend von den Therapieempfehlungen und den Fachinformationen folgen für die Behandlung der angeführten Autoimmunerkrankungen einen Wochen- dosis Methotrexat von mindestens 15 mg.

8. BPI Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer BPI ATC-Klassifikation A07E C01 Wirkstoff Sulfasalazin DDD 2 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma

Antrag auf Anpassung der DDD für den Wirkstoff Sulfasalazin: Nicht zuletzt aufgrund der zunehmenden Bedeutung der DDD-Angaben im ATC-Index bei der Bewertung wirtschaftlichen Verordnungsverhaltens der nie- dergelassenen Ärzteschaft90 wird für den Wirkstoff Sulfasalazin die Festlegung folgender evidenzbasierter sowie dem ärztlichen Verordnungsverhalten ange- messener DDD-Angaben in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation beantragt: A07E C01 Sulfasalazin 3 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma.

Begründung: Heutige Einordnung von Sulfasalazin im ATC-Index91,92: A07E C01 Sulfasalazin 2 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma M01C X02 Sulfasalazin 2 g O,R

Stellenwert von Sulfasalazin in der aktuellen wissenschaftlichen Literatur: Der Wirkstoff Sulfasalazin ist u.a. in aktuellen evidenzbasierenden Artikeln und Leitlinien zu den Indikationen Rheumatoide Arthritis93, Morbus Crohn94 und Colitis ulcerosa95 fest verankert.

______90 Pfannkuche MS et al., Kostenvergleiche für Arzneimittel auf der Basis von DDD im Rahmen der vertragsärztlichen Versorgung. Gesundh ökon Qual mang 2009;14:17-23 91 DIMDI (Hg.), ebd., Seiten 21, 267 92 DIMDI (Hg.), ebd., Seiten 111, 267 93 DGRh (Hg.), Interdisziplinäre Leitlinie - Management der frühen rheumatoiden Arthritis, Darm- stadt 22007; Wollenhaupt J et al., Aktuelle Therapiestrategien bei rheumatoider Arthritis. MMW Fortschr Med. 2006;148:38-42; ÖGR (Hg.), Konsensusstatement der ÖGR für den Arzt zur Basis- therapie der chronischen Polyarthritis und anderen entzündlich rheumatischen Gelenkserkran- kungen, o.O. 2006

151 8 Anhang

Dort werden von Experten zu den Indikationen folgende Therapieempfehlun- gen getroffen:

Rheumatoide Arthritis96: Induktion: 0,5–1 g/Tag O Eskalation: 3–4 g/Tag O Erhaltung: 2 g/Tag O Morbus Crohn97: 3–6 g/Tag O Colitis ulcerosa98: Induktion: 2–6 g/Tag O Erhaltung: 2–4 g/Tag O

Stellenwert von Sulfasalazin in aktuellen Arzneimittelfachinformationen: In aktuellen Fachinformationen in Deutschland zugelassener Präparate mit dem Wirkstoff Sulfasalazin werden folgende Therapieempfehlungen getroffen:

• Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: „Je nach Schweregrad und Acetylierertyp erhalten Erwachsene im akuten Schub 3 bis 4 g Sulfasalazin täglich, […]. Zur Rezidivprophylaxe sowie im chronischen Verlauf der Colitis ulcerosa beträgt die tägliche Dosis 2 bis 3 g Sulfasalazin, …“99.

• Rheumatoide Arthritis: „Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sollte Azulfidine RA täglich eingenommen werden, initial in kleinen Dosen, und stufenweise auf die optimale Dosis erhöht werden.“

94 Hoffmann JC et al., S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“. Z Gastroenterol 2008;46: 1094–1146; Baumgart DC, Diagnostik und Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Deutsches Ärzteblatt 106;2009:123-133 95 Dignass AU et al., Chronisch aktiver Verlauf. Z Gastroenterol 2004;42:1012-1016; Baumgart DC, Diagnostik und Therapie von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Deutsches Ärzteblatt 106;2009:123-133 96 ÖGR (Hg.), ebd., Seite 14f. 97 Hoffmann JC et al., ebd., Seite 1114; Baumgart DC, ebd., Seite 129 98 Baumgart DC, ebd., Seite 130 99 Pfizer, Fachinformation Azulfidine®, Berlin November 2008

152 8 Anhang

Woche 1 2 3 4* morgens – 1 Filmtablette 1 Filmtablette 2 Filmtabletten (500 mg Sulfasa- (500 mg Sulfasa- (1.000 mg Sulfa- lazin) lazin) salazin) abends 1 Filmtablette 1 Filmtablette 2 Filmtabletten 2 Filmtabletten (500 mg Sulfasa- (500 mg Sulfasa- (1.000 mg Sulfa- (1.000 mg Sulfa- lazin) lazin) salazin) salazin)

„Bei Patienten, die nach 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Therapie mit 2×2 Filmtabletten (2× 1.000 mg Sulfasalazin) pro Tag ansprechen, kann die Tagesdosis auf 3 × 2 Filmtabletten (3 × 1.000 mg Sulfasalazin) erhöht werden.“100

Schlussfolgerung: Aus den oben genannten evidenzbasierten Dosisempfehlungen der angeführten Literatur wird ersichtlich, dass für den genannten Wirkstoff die angegebenen Wirkstoffdosen im ATC-Index 2009 für A07E C01 zu niedrig angesetzt sind und nicht der aktuellen Forschungsliteratur sowie den Empfehlungen der Fach- gesellschaften entsprechen. Die DDD sollten folglich der PDD sowie den oben genannten Empfehlungen angeglichen werden.

Ausgehend von den Therapieempfehlungen und den Fachinformationen folgen für die Behandlung der angeführten gastroenterologischen Autoimmunerkran- kungen eine Tagesdosis Sulfasalazin von mindestens 3 mg.

MW/DrSr

9. VFA Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer Abbott GmbH & Co. kg ATC-Klassifikation A11CC07 Wirkstoff Paricalcitol DDD 2 mcg O,P

______100 Pfizer, Fachinformation Azulfidine® RA, Berlin November 2008

153 8 Anhang

Änderung ATC für Paricalcitol Vorschlag für einen geänderten ATC-Code: Wir beantragen die Übernahme des geänderten WHO-ATC-Codes H05BX02 für Paricalcitol bereits für die Aktualisierung des deutschen ATC-Index 2010.

Begründung: Sachverhalt: WHO-Klassifikation: Die WHO International Working Group for Drug Statistics Methodo-logy hat in der Sitzung vom Oktober 2008 beschlossen, Paricalcitol in die Gruppe H05BX umzuklassifizieren.

Grundlage dafür waren die zugelassene Indikation (bestätigt durch verschiedene klinische Studien), die therapeutischen Eigenschaften und die alleinige Verwendung von Paricalcitol zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (SHPT).

Diese Änderung wird in der Zwischenzeit als final angesehen, ist auf der Homepage der WHO veröffentlicht und wird im Januar 2010 vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodo-logy in den WHO-ATC-Index übernommen [1].

H SYSTEMISCHE HORMONPRÄPARATE, EXKL. SEXUAL- HORMONE UND INSULINE H05 CALCIUMHOMÖOSTASE H05B NEBENSCHILDDRÜSEN-ANTAGONISTEN H05BX Andere Nebenschilddrüsen-Antagonisten H05BX02 Paricalcitol

Sachverhalt: Situation in Deutschland: Paricalcitol (Zemplar®) ist im ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV- Arzneimittelindex (Stand April 2009) und der amtlichen Fas-sung des ATC- Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009 unter A11CC07 klassifiziert.

A ALIMENTÄRES SYSTEM UND STOFFWECHSEL A11 VITAMINE A11C VITAMIN A UND D, INKL. DEREN KOMBINATIONEN A11CC Vitamin D und Analoga

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A11CC07 Paricalcitol

Paricalcitol (in Deutschland unter dem Handelsnamen Zemplar® seit April 2005 auf dem Markt) ist für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus, assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse [2a, 2b].

Ausführliche Begründung: 2005 wurde von der WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ein ATC-Code festgelegt. Paricalcitol wurde zu diesem Zeitpunkt in der Gruppe A11CC Vitamin D und Analoga klassifiziert.

Die Indikation von Paricalcitol weicht jedoch von den zugelassenen Indikationen der anderen Arzneimittel dieser Gruppe ab.

Paricalcitol ist zugelassen zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus (SHPT), assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD Stadium 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse.

SHPT ist eine schwere Störung, die bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz auftritt und einer effektiven Behandlung bedarf, ohne dabei andere metabolische Parameter wie Serum-Calcium und Serum-Phosphat zu beeinflussen.

Paricalcitol ist der einzige Wirkstoff in der Gruppe A11CC, der zur Behandlung und Prävention des SHPT zugelassen worden ist.

Die übrigen unter A11CC klassifizierten Substanzen werden vielmehr bei diversen unterschiedlichen Erkrankungen, wie z. B. Osteoporose, Rachitis, Hypoparathyreoidismus (d. h. der Behandlung zu niedriger Parathormon(PTH)- Werte – im Gegensatz zur Behandlung von SHPT, wo das Therapieziel die Senkung des zu hohen PTH-Spiegel ist), usw. verwendet.

Die einzige Substanz, die für eine vergleichbare Indikation wie Paricalcitol zugelassen ist, ist Cinacalcet, welches gemäß der ATC-Klassifikation mit Stand

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April 2009 unter H05BX klassifiziert ist [3]. In der aktuellen Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung ist in der Gruppe H05BX ebenfalls ein Verweis auf Paricalcitol (als einzigem unter A11CC gelistetem Wirkstoff) zu finden, was der Vergleichbarkeit dieser Wirkstoffe Rechnung trägt [4].

Nach den Grundregeln der ATC-Klassifikation soll eine Klassifikation aufgrund der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs erfolgen [5].

Auf der Grundlage des vom WidO im April 2009 herausgegebenen ATC/DDD- Index sind Paricalcitol und Cinacalcet die einzigen Stoffe mit einer Zulassung für die Behandlung des SHPT bei dialysepflichtigen CKD Patienten. Es erscheint daher sinnvoll und zielgerichteter, Komponenten mit derselben therapeutischen Hauptanwendung und Zulassung in einer Gruppe zu klassifizieren.

Um eine internationale Vergleichbarkeit der amtlichen deutschen Klassifikation mit dem WHO-ATC-Klassifikationssystem zu wahren, wird beantragt, den seitens der WHO geänderten ATC-Code bereits im amtlichen ATC-Index 2010 umzusetzen.

Die möglichst frühzeitige Verwendung des ATC-Codes in Deutschland ist notwendig, um unter anderem die Anwendung des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs treffsicherer zu gestalten. Beispielsweise werden zur Abbildung des neuen Ausgleichsfaktors „Morbidität“ im Rahmen des morbi- ditätsorientierten Risikostrukturausgleichs ambulante und stationäre Diagnosen nach ICD-10-Kodierung verwendet, wobei ein Teil der ambulanten Diagnosen durch die zugehörigen Arzneimittelverordnungen (auf Basis des ATC-Codes) abgesichert werden müssen.

Die Festlegungen zu den berücksichtigungsfähigen Arzneimitteln je Diagnose- gruppe (DxGruppe) basieren auf dem GKV-Arzneimittelindex, der im Wissen- schaftlichen Institut der AOK (WIdO) erstellt wird [6].

Durch die Klassifizierung von Paricalcitol unter A11CC kam es daher dazu, dass Paricalcitol als Aufgreifkriterium für Osteoporose (DXG201) genutzt wird, obwohl es dazu weder zugelassen ist, noch genutzt wird und damit die „alte“ Klassifizierung irreführend ist.

156 8 Anhang

Deshalb wird die zügige Übernahme des geänderten WHO-ATC-Codes H05BX02 für Paricalcitol bereits für die Aktualisierung des deutschen ATC- Index für 2010 beantragt.

Literaturverzeichnis/Anlagen: [1] http://www.whocc.no/atcddd/ [2a] Fachinformation Zemplar® Weichkapseln [2b] Fachinformation Zemplar® Injektionslösung [3] Fachinformation Mimpara® Filmtabletten [4] Fricke U, Günther J, Zawinell A: Anatomisch-chemisch-therapeutische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt – Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung; 222 (2009) [5] Methodik zur ATC Klassifikation und DDD-Festlegung [6] http://wido.de/morbi-rsa.html

10. VFA Seite 7 Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim ATC-Klassifikation N04BC05 Wirkstoff Pramipexol DDD 2,5 mg O Salz

Änderung DDD für den Wirkstoff Pramipexol (Sifrol®) Vorschlag für eine neue DDD: 1,4 mg O Salz

Begründung: Sachverhalt: WHO-Klassifikation: Pramipexol wird von der WHO in die Gruppe Nervensystem (N), Antiparkinsonmittel (N04), Dopaminerge Mittel (N04B), Dopamin-Agonisten (N04BC) (ATC N04BC05) klassifiziert. Die DDD (defined daily dose) wurde von der WHO auf 2,5 mg oral festgelegt. Die DDD wird auf das Salz bezogen.

Sachverhalt: Situation in Deutschland: Sifrol (Pramipexol) ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson, allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des gesamten Krankheitsverlaufs bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Levodopa nachlässt oder

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unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten (sog. end-of-dose- oder on-off-Phänomene).

Pramipexol wird in der amtlichen deutschen Fassung des ATC-Index mit DDD- Angaben, wie auch in der WHO-Klassifikation, unter dem ATC-Code N04BC05 geführt. Seine DDD ist mit 2,5 mg oral angegeben. Die DDD wird wiederum auf das Salz bezogen.

Vorangegangener Änderungsantrag aus dem Jahr 2004: Die Firma Boehringer Ingelheim hat bereits im Jahr 2004 im Rahmen des offiziellen Stellungnahmeverfahrens beim Kuratorium für Fragen der Klassi- fikation im Gesundheitswesen (KKG) eine Änderung der DDD für den Wirkstoff Pramipexol beantragt. Dieser Antrag wurde mit der Begründung abgelehnt, dass die international gültige DDD von 2,5 mg der in der Fachinformation durchschnittlich empfohlenen Dosierung in der Dauerbehandlung entspricht (Fricke & Zawinell, 2004).

Begründung des aktuellen Änderungsantrages: Die im Rahmen des letzten Änderungsantrages vorgebrachte Begründung gegen eine Änderung der DDD von Pramipexol ist aus Sicht von Boehringer Ingelheim nicht sachgerecht, da in der Fachinformation keine konkrete Dosierung zur Erhaltungstherapie empfohlen wird und zu keiner Zeit empfohlen wurde (s. beigefügte Fachinformationen der Jahre 2002 bis 2008). Die Fachinformation verweist lediglich auf einen therapeutischen Bereich sowie eine individuelle Dosierung („Die individuelle Dosierung sollte zwischen 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) bis maximal 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen“) und nicht auf eine durchschnittliche Erhaltungsdosis. In der Fachinformation findet sich ferner die Information, dass „in drei klinischen Hauptstudien (…) die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) eintrat“.

Ein Ziel des deutschen ATC-Systems ist es zudem, die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes zu berücksichtigen (Fricke et al., 2009). Über- trägt man dies auf den Wirkstoff Pramipexol, kann festgehalten werden, dass im deutschen Versorgungsalltag in Beobachtungsstudien für Pramipexol eine mittlere PDD (prescribed daily dose) von 1,4 mg (Salzform) ermittelt werden konnte (Tabelle 1). Diese Beobachtung wurde durch eine aktuelle Auswertung des Disease Analyzers® der Firma IMS Health (Abbildung 1) bestätigt.

158 8 Anhang

Eine Anpassung der Fachinformation mit dem Ziel einer Änderung der amtlichen deutschen DDD zu erreichen, ist in praxi kaum realisierbar, da es sich bei Sifrol® um ein zentral zugelassenes Arzneimittel handelt und für eine Än- derung der Dosierungsempfehlung in der Fachinformation/Summary of Product Characteristics (SPC) die Therapiegewohnheiten sämtlicher EU-Länder zu berücksichtigen sind. Die durchschnittlichen, in Beobachtungsstudien ermittelten Erhaltungsdosen sind für die Abbildung der Versorgungsrealität aussagekräftiger als die in Zulassungsstudien eingesetzten Dosierungen. Diese weisen verschiedene Besonderheiten im Protokoll auf, die einer Verallgemeinerung entgegenstehen. Beispielsweise führen eine „forced titration“ und/oder die Zielsetzung, einen maximalen Effekt bzw. die maximale Toleranz zu ermitteln, zu einer Verzer- rung hin zu höheren Dosen. Wir bitten daher um Anpassung der DDD für Pramipexol auf 1,4 mg.

Tabelle 1: Tagesdosis von Pramipexol auf der Basis von in Beobachtungs- studien eingesetzten Dosierungen BI-Studien-Nr. Anzahl Anzahl Stadium der Parkinson Er- Durchschnittliche Zentren Patienten krankung Pramipexol Tagesdosis (mg) Salzform 248.360101102103 298 657 Fortgeschrittenes 1,5 248.511104 516 1.392 Fortgeschrittenes 1,4 248.517105 487 1.202 Frühes und fortgeschrittenes 1,5 248.527106 425 1.293 Frühes 1,3 248.539107 269 442 Frühes 1,4 248.639108 340 1.192 Frühes und fort. 1,4 Gesamt 2.335 6.178 1,4

______101 Lemke M.R. et al. (2002): Effect of pramipexole on depression and anhedonia in Parkinson's disease patients7th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Miami, 10–14 Nov 2002 Mov Disord 17 (Suppl 5), S 224 102 Lemke MR et al. (2005): Anhedonia, depression, and motor functioning in Parkinson's disease during treatment with pramipexole. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 17 (2), 214-220 103 Reichmann H. et al. (2003): Pramipexole in routine clinical practice: a prospective observational trial in Parkinson's disease. CNS Drugs 17 (13), 965-973 104 Lemke, M.R. et al. (2003): Effect of pramipexole on tremor and depression Parkinson’s disease patients. Journal of Neural Transmission 110(2), Abstr. P 59 105 Data on File Boehringer Ingelheim 106 Date on File Boehringer Ingelheim 107 Date on File Boehringer Ingelheim 108 Lemke M.R. et al. (2008): Non-motor symptoms (depressive symptoms) of Parkinson's disease and their course under pramipexole treatment. 6th Int Cong on Mental Dysfunctions and Other Non- Motor Features in Parkinson Disease and Related Disorders, Dresden, 16–19 Oct 2008 (Poster)

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Abbildung 1 Durchschnittliche Tagesdosis (PDD) für Pramipexol (Sifrol®) bei Hausärzten (APIs) und Neurologen/Psychiatern

Durchschnittliche Tagesdosis in mg für Sifrol bei APIs und Neurologen/Psychiatern

1,25

1,00

0,75

1,32

0,50 1,02 Durchschnittliche Tagesdosis in mg in Tagesdosis Durchschnittliche 0,25

0,00 APIs Neurologen/Psychiater

Literaturverzeichnis/Anlagen: [1] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand November 2002 [2] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand Oktober 2004 [3] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand März 2005 [4] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand April 2006 [5] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand August 2006 [6] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand September 2007 [7] Fachinformation Sifrol® 0,18 mg Tabletten, Stand Februar 2008 [8] Fricke U, Zawinell A (2004): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 S. 5 SGB V. Angenommene Beschlussvorlage der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 3. Dezember 2004: 151-152. www.dimdi.de (letzter Zugriff: 20.01.2009) [9] Fricke U, Günther J, Zawinell A (2009): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung [10] Lemke M.R. et al. (2002): Effect of pramipexole on depression and anhedonia in Parkinson's disease patients7th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Miami, 10–14 Nov 2002 Mov Disord 17 (Suppl 5), S 224

160 8 Anhang

[11] Lemke, M.R. et al. (2003): Effect of pramipexole on tremor and depression Parkinson’s disease patients. Journal of Neural Transmission 110(2), Abstr. P 59 [12] Lemke MR et al. (2005): Anhedonia, depression, and motor functioning in Parkinson's disease during treatment with pramipexole. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 17 (2), 214-220 [13] Lemke M.R. et al. (2008): Non-motor symptoms (depressive symptoms) of Parkinson's disease and their course under pramipexole treatment. 6th Int Cong on Mental Dysfunctions and Other Non-Motor Features in Parkinson Disease and Related Disorders, Dresden, 16–19 Oct 2008 (Poster) [14] Reichmann H. et al. (2003): Pramipexole in routine clinical practice: a prospective observational trial in Parkinson's disease. CNS Drugs 17 (13), 965-973

11. VFA Seite 12 Pharmazeutischer Unternehmer Grünenthal GmbH ATC-Klassifikation N02AE01 Wirkstoff Buprenorphin DDD 1,2 mg TD

Änderung der Änderung DDD für Buprenorphin transdermal: Vorschlag für eine neue DDD: Buprenorphin DDD transdermal: 0,9 mg.

Begründung: Aufgrund der Markteinführung des Fertigarzneimittels Norspan® in den deutschen Markt im Januar 2007 besteht die Möglichkeit, niedrig dosiertes Bupre- norphin zur Behandlung von chronischen Schmerzen einzusetzen [1].

Der Einsatz von Norspan®, dargestellt anhand der Absatzdaten von transder- malem Buprenorphin aus der Quelle DPM® von IMS, führt von 2006 bis 2009 zum Absinken der durchschnittlichen DDD auf 0,9 mg [2].

Anlagen: [1] Fachinformation Norspan® [2] Berechnung der DDD mit Marktdaten aus der Absatzstatistik DPM® von IMS

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12. VFA Seite 13 Pharmazeutischer Unternehmer Janssen-Cilag GmbH ATC-Klassifikation R03AK27 Wirkstoff Formoterol und Beclometason DDD -

Änderung der DDD für Beclometason und Formoterol (Inuvair®): Vorschlag für eine neue DDD: Die Dosierungsempfehlung gemäß Fach- information sieht eine Dosierung von 2 x täglich 1-2 Hub vor [1]. In der Praxis wird überwiegend die Dosierung 2 x 1 Hub eingesetzt [2]. Wir regen daher an, dass für den deutschen Versorgungsalltag eine DDD von 2 Hüben Verwendung finden sollte.

Begründung: Asthma bronchiale wird ab einem gewissen Schweregrad mit Fixkombi- nationen zweier Wirkstoffe (langwirksame Beta-2-Sympathomimetika und inhalative Glucocorticoide) behandelt. Hierzu gehört auch das Präparat Inuvair® mit der Wirkstoffkombination Beclometason/Formoterol. Bisher ist für diese Fixkombination vom DIMDI keine DDD festgelegt worden. Von der WHO wurde eine DDD von 4 Hüben festgelegt, die zwar der täglichen Maximaldosis von Inuvair® entspricht, nicht jedoch den Versorgungsalltag abbildet.

Literaturverzeichnis/Anlagen: [1] Fachinformation Inuvair® [2] eigene Berechnungen aus dem Versorgungsalltag auf der Grundlage von IMS Disease Analyzer Daten, 2008

13. VFA Seite 14 Pharmazeutischer Unternehmer Janssen-Cilag GmbH ATC-Klassifikation L04AC05 Wirkstoff Ustekinumab DDD -

Änderung der DDD für Ustekinumab (Stelara®): Vorschlag für eine neue DDD: Bisher wurde für Ustekinumab noch keine DDD festgelegt. Wir beantragen daher 0,5 mg (P) als DDD.

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Begründung: Der Wirkstoff Ustekinumab ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Als Standarddosis steht Stelara® mit 45 mg Ustekinumab als applikationsfertige Injektionslösung in einer Durchstechflasche zur subcutanen Injektion zur Verfügung. In der Erhaltungstherapie wird Ustekinumab 45 mg alle 12 Wochen appliziert. [1].

Die Grundlage für unseren Vorschlag von 0,5 mg (P) bildet folgende Berechnung: Ustekinumab 45 mg: Reichweite 12 Wochen = 12 x 7 Tage = 84 Tage, das entspricht einer DDD von 45 mg: 84 = 0,536 mg, gerundet auf eine signifikante Stelle ergibt dies eine DDD von 0,5 mg.

Die Rundung auf eine signifikante Stelle entspricht dem Vorgehen beim TNF- alpha-Inhibitor Etanercept. Die rechnerische Tagesdosis beträgt hier 7,14 mg bei Anwendung von 50 mg pro Woche mit einer Reichweite von 7 Tagen. Die DDD für Etanercept wurde mit einer signifikanten Stelle auf 7 mg festgelegt.

Literaturverzeichnis/Anlagen: [1] Fachinformation Stelara®

14. VFA Seite 16 Pharmazeutischer Unternehmer Nycomed Deutschland GmbH ATC-Klassifikation H05AA03 Wirkstoff Parathyroid Hormon DDD 0,1°mg P

Vorschlag für einen weiteren ATC-Code: M05BX

Begründung: Parathyroidhormon ist im vorliegenden ATC-Code der Gruppe der Calcium- homöostase zugeordnet. Es fehlt der ATC-Code für die Funktion des Einflusses auf die Knochenstruktur (Gruppe M05BX). Dies ist wichtig, da inzwischen im

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Rahmen des Morbi-RSA für die Validierung der Diagnosen die entsprechenden Wirkstoffe nach ATC-Code herangezogen werden. Fehlt der ATC-Code für eine Funktion eines Wirkstoffes, so erhalten die Krankenkassen im Rahmen des Morbi-RSA keine Zuschläge (siehe Anlage 2).

Die Aufführung eines Wirkstoffes in mehreren ATC-Gruppen ist typischerweise bei Hormonen der Fall (entsprechend den WidO-Begründungen). So sollte auch Parathyroidhormon entsprechend seiner verschiedenen Funktionen auch verschiedenen ATC-Codes zugeordnet sein. Parathyroidhormon hat neben der Funktion als Regulator der Calciumhomöostase auch einen direkten Einfluss auf die Stimulation der Osteogenese, d. h. es sollte zusätzlich unter die ATC- Gruppe M05BX (Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation) fallen. Der neue ATC-Code ist dann auch übereinstimmend mit der Fachinformation (siehe Anlage 1).

Aus diesem Grund schlagen wir die Aufnahme von Parathyroidhormon in die Gruppe M05BX vor, damit würde es auch in dieselbe Gruppe gehören wie Strontium ranelat.

Literaturverzeichnis/Anlagen: [1] Fachinformation Preotact (Parathyroidhormon) [2] Auszug Osteoporosemittel aus der Klassifikation des Bundesversicherungsamtes für berücksichtigungsfähige Arzneimittel je DxGruppe

15. VFA Seite 18 Otsuka Frankfurt Research Institute GmbH/ Schwarz Pharma Pharmazeutischer Unternehmer AG ATC-Klassifikation C04AX33 Wirkstoff Cilostazol DDD 0,2 g O

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code: Cilostazol ATC-Code: B01AC22 (entspricht bisherigem amtlichen ATC-Index) DDD: 0,2 g O (unverändert)

Begründung: In der aktuellen Liste der neuen ATC-Codes des „WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology“ wurde für Cilostazol der Code C04AX33 (peri-

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phere Vasodilatatoren) veröffentlicht, der nicht der wesentlichen therapeutischen Anwendung des Wirkstoffs entspricht.

Cilostazol beeinflusst als Hemmstoff der Phosphodiesterase (PDE)-III die Thrombozytenaggregation und wird daher weltweit therapeutisch überwiegend als Thrombozytenaggregationshemmer und nicht als peripherer Vasodilatator eingesetzt.

Aus diesem Grund wurde das „WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology“ um eine entsprechende Korrektur des ATC-Codes gebeten [1].

Der dem „WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology“ vorgeschlagene korrigierte ATC-Code für Cilostazol lautet B01AC22 (Thrombo- zytenaggregationshemmer exkl. Heparin). Die mit dem Korrekturvorschlag vorgelegte Begründung mit Angaben zum Wirkmechanismus, den international zugelassenen Indikationen und der hauptsächlichen therapeutischen An- wendung ist dieser Stellungnahme beigefügt.

Da Cilostazol in der amtlichen deutschen Fassung des ATC-Index bereits seit 2008 unter dem korrekten ATC-Code B01AC22 aufgeführt wird, bitten wir, bis zur endgültigen Klärung dieses Sachverhalts den bisherigen offiziellen deutschen ATC-Code für Cilostazol beizubehalten.

Literaturverzeichnis/Anlagen: [1] Änderungsvorschlag WHO ATC-Index mit Begründung

16. VFA Seite 20 Pharmazeutischer Unternehmer Takeda Pharma GmbH ATC-Klassifikation A10BD06 Wirkstoff Glimepirid und Pioglitazon DDD -

Änderung der DDD für Änderung DDD für Glimepirid und Pioglitazon (A10BD06): Vorschlag für eine neue DDD: 1 Darreichungsform O multipliziert mit der Applikationshäufigkeit pro Tag.

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Begründung: In der ATC-Rubrik A10BD (Kombinationen mit oralen Antidiabetika) wird – mit Ausnahme der Kombinationen „Phenformin und Sulfonamide“ und „Metformin und Sulfonamide“ für alle Antidiabetika-Kombinationen die allgemeine DDD „1 Darreichungsform O multipliziert mit der Applikationshäufigkeit pro Tag“ angegeben. Analog sollte die DDD auch für die Kombination „Glimepirid und Pioglitazon“ angegeben werden.

17. VFA Seite 21 Pharmazeutischer Unternehmer Wyeth Pharma GmbH ATC-Klassifikation A06AH01 Wirkstoff Methylnaltrexon DDD 6 mg P

Vorschlag für einen geänderten ATC-Code: Änderung/Neuerung der Klasseneinteilung in A03AF.

Begründung: Aus der Beschlussvorlage geht hervor, dass das WIdO beabsichtigt Methyl- naltrexon bromid (kurz: MNTX, Handelsname: Relistor®) in die Gruppe der Laxanzien einzuordnen. Dies erfolgt mit folgender Begründung: „Das Arznei- mittel Relistor® mit dem Wirkstoff Methylnaltrexon bromid wird nach dem zugelassenen Anwendungsgebiet als Laxans eingesetzt und ist den bestehenden Untergruppen der 4. Ebene nicht zuzuordnen.“

Methylnaltrexon bromid ist ein selektiver Antagonist peripherer μ-Opioid- rezeptoren, der subkutan verabreicht wird. Methylnaltrexon bromid ist zugelassen für die „Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine palliative Behandlung erhalten, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit den üblichen Laxantia unzureichend ist.“[1]

Bei Methylnaltrexon bromid handelt sich um ein quaternäres Amin, das die Blut-Hirnschranke nicht passiert. Hierdurch werden ausschließlich die μ-Opio- idrezeptoren in den peripheren Geweben wie im Gastrointestinaltrakt blockiert; die opioidvermittelten analgetischen Wirkungen im zentralen Nervensystem bleiben erhalten. [1], [2]

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Alle Laxanzien der vorgesehenen Gruppe A06A und der Untergruppe A06AX zielen darauf ab, eine Defäkation bei allen obstipierten Patienten herbei- zuführen. Sie haben keinen direkten Antagonisteneffekt an den μ-Opioidrezep- toren, sind systembezogen angreifend. Methylnaltrexon bromid hingegen wirkt einzig und allein durch den peripheren μ-Opioidrezeptorantagonismus und somit kausal.

Demnach ist die Zuordnung zur Gruppe wie „andere Laxativa“ A06AX04 durch nichts ableitbar; orale Laxantien bewirken nur eine symptomatische Erleich- terung für OIC (opioid-induced constipation); sie führen zu keiner Erleichterung anderer Aspekte der Darmdysfunktion wie verlangsamte Entleerung des Magens und abdominelle Krämpfe, weil sie nicht auf die zu Grunde liegende Pathophysiologie von OIC abzielen. Zudem sind weitere Indikationen denkbar, die durch die periphere Wirkung von Opioiden verursacht werden z. B. Aufhebung des Sphinkterverschlusses der Blase unter Opioiden, Verkürzung der oro-zoekalen Transitzeit, Behandlung des unter Opioiden induzierten Pruritus, Aufhebung des unter Opioiden verursachten biliären Spasmus. [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Die nicht-selektiven Opioidrezeptorantagonisten (z. B. Naloxon, Gruppe V03AB) blockieren Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem wie auch im peripheren Nervensystem. Dadurch wird die Analgesie vermindert. Ein selektiver Opioidrezeptorantagonist mit vermehrter Polarität und nachfolgend geringer Lipophilie, wie Methylnaltrexon bromid, konkurriert am peripher lokalisierten Opioidrezeptor selektiv. Hierdurch gelingt es, die mit der Opioidtherapie assoziierte Nebenwirkung Obstipation zu lindern bzw. zu beheben, ohne die Opioidanalgesie zu beeinflussen. [2], [3]

Auch wenn das WIdO formal richtig der WHO Empfehlung folgt, kann eine Zuordnung zur Gruppe der Laxanzien zur Falschanwendung von Relistor® führen, da die Ärzte dies mit den üblichen Laxanzien und damit den Einsatz bei allgemeiner Obstipation assoziieren, wie aus verschiedenen ärztlichen Anfragen an unser Medizinisches Informations- und Kundenservicecenter hervorgeht.

Die Anwendung von Methylnaltrexon bromid bei Opioid-induzierter Obsti- pation ist nur geeignet, wenn das Ansprechen auf diese üblichen Laxativa unzureichend ist. Methylnaltrexon bromid ist ausschließlich bei Opioid- induzierter Obstipation einzusetzen. Es sollte deshalb ergänzend zu einer existierenden Therapie mit Laxantien verabreicht werden, da Obstipation bei

167 8 Anhang

Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung jedoch multifaktorielle Gründe haben kann.

Bei Methylnaltrexon bromid handelt es sich folglich um kein klassisches Laxans. Aus diesem Grund sollte Methylnaltrexon bromid nicht in die vom WidO vorgeschlagene Gruppe A06AX04 eingestuft werden. Vielmehr sollte die Erstellung einer neuen Gruppe vorgenommen werden und eine Klassifizierung in die Gruppe A03AF erfolgen, da Methylnaltrexon bromid sowohl die Kriterien der anatomischen Hauptgruppe A03, der pharmakologischen Subgruppe A, als auch der neu zu bildenden chemischen Subgruppe F erfüllt (vgl. Tabelle 1).

Tabelle 1:Begründung der neuen Gruppe A03AF

Gruppe u. Bezeichnung Begründung Codierung Anatomische Mittel bei MNTX ist ein peripherer μ-Rezeptorantagonist Hauptgruppe/ funktionellen therapeutische gastro- Subgruppe: intestinalen Störungen μ Opioidrezeptoren befinden sich im Zentralnervensystem und in der Peripherie A03 MNTX passiert nur eingeschränkt die Blut-Hirn-Schranke Periphere μ-Rezeptoren beeinflus-sen die gastrointestinale Motili- tät, Sekretion, Absorption und den Blutfluss Dies ist Ursache für eine verspätete Magenentleerung, oro-coecale Transitzeit und Hemmung der Defäkation MNTX zeigte eine schnelle Beseiti-gung der Opioid-induzierten Obstipation Die zugelassene Indikation für MNTX lautet: „Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine palliative Behandlung erhalten, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit den üblichen Laxantia unzureichend ist.“ Pharmakolog. Mittel bei Die Opioid-induzierte Darmstörung ist eine funktionelle Darmstö- Subgruppe funktionellen rung Störungen des MNTX ist kein Belladonna/Belladonna Derivat (B) oder ein Spasmo- Darms lytikum (C) A Chemische Periphere MNTX ist weder unter den anderen existierenden Subgruppen (A Subgruppe Opioidrezeptor bis D) klassifizierbar, noch spricht es die Serotinin Rezeptoren (E) -antagonisten an Ein anderer selektiver peripher wirksamer μ-Opioidrezeptoranta- gonist, Entereg® (Almivopan), ist bereits von der FDA in den USA zugelassen worden (Indikation: Post Operativer Ileus (POI)), so dass die Eröffnung einer eigenen Gruppe gerechtfertigt ist. F Weitere μ-Opioidrezeptorantagonisten werden folgen.

168 8 Anhang

Die ATC Gruppe A03AF deckt somit folgende Aspekte adäquat ab: • die Eigenschaft der Erkrankung • die derzeitigen und zukünftigen Indikation von Methylnaltrexon bromid • angemessene Klassifikation weiterer μ-Opioidrezeptorantagonisten • adäquate Abbildung in Arzneimittelverbrauchsstatistiken

Anlagen, in der Begründung zitierte Literatur, Fachinformation: [1] Fachinformation Relistor, Stand 02.07.2008 [2] Thomas J, 2008 [3] Foss JF, 2001 [4] Yuan CS, 2004 [5] Holzer P, 2009 [6] Moss J, Rosow CE, 2008 [7] Goodman AJ, Le Bourdonnec B, Dolle RE, 2007 [8] Friedman JD, Dello Buono FA, 2001 [9] Yuan CS, Foss JF, O'Connor M, Osinski J, Roizen MF, Moss J, 1998 [10] Woo M, O'Connor M, Yuan CS, Moss J, 2008 [11] Saclarides TJ, 2006 [12] Viscusi ER, Gan TJ, Leslie JB, Foss JF, Talon MD, Du W, Owens G, 2009 [13] Cannom RR, Mason RJ, 2009 [14] Becker G, Blum HE, 2009 [15] Thompson CA, 2006 [16] Carter S, 2006 [17] Sinatra RS, 2006 [18] Reichle FM, Conzen PF, 2008 [19] Sandner-Kiesling A, Eisenach JC, 2002

18. Nicht über den Verband Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Wyeth Pharma GmbH ATC-Klassifikation L04AB02 Wirkstoff Infliximab DDD 3,75 mg P

169 8 Anhang

Änderung der DDD für Infliximab: Änderung der DDD für Infliximab (ATC-Code L04AC05).

Vorschlag für eine neue DDD: Anpassung der DDD Berechnungen an die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der aktuell gültigen deutschen Fachinfor- mation bzw. Anpassung an die Versorgungsrealität.

Begründung: Die aktuelle DDD-Angabe für den Wirkstoff Infliximab deckt nicht die Dosie- rungsempfehlungen der Fachinformation ab und entspricht auch nicht dem in der Realität beobachteten Einsatz von Infliximab.

Die deutsche Fachinformation sieht vor, dass der Wirkstoff Infliximab in der Therapie der rheumatoiden Arthritis bis zu einer Dosis von 3 mg/kg, 4,5 mg/kg, 6 mg/kg, oder 7,5 mg/kg alle 8 Wochen, oder mit 3 mg/kg alle 4 Wochen appliziert werden kann (Dosiseskalationsstrategie). Aus diesen Angaben ergibt sich eine mittlere tägliche Erhaltungsdosis für Infliximab von 6,75 mg (Berechnungsgrundlagen siehe Tabelle 1).109

Tabelle 1: Berechnung der mittleren täglichen Erhaltungsdosis für Infliximab laut aktueller deutscher Fachinformation.

Erhaltungs- Applikations- Körper- Gesamtdosis Ermittlung DDD dosis modus gewicht pro Appli- DDD in mg kation 3 mg/kg KG alle 8 Wochen/ 70 kg 210 210/56 3,75 alle 56 Tage 4,5 mg/kg alle 8 Wochen/ 70 kg 315 315/56 5,63 KG alle 56 Tage 6 mg/kg KG alle 8 Wochen/ 70 kg 420 420/56 7,5 alle 56 Tage 7,5 mg/kg alle 8 Wochen/ 70 kg 525 525/56 9,38 KG alle 56 Tage 3 mg/kg KG alle 4 Wochen/ 70 kg 210 210/28 7,5 alle 28 Tage Berechnung der durchschn. (3,75 + 5,63 + 7,5 + 9,38 + 7,5)/5 DDD = Durchschn. DDD = 6,75 mg

______109 Fachinformation Remicade, März 2009.

170 8 Anhang

Im Rahmen einer Krankenkassenauswertung wurde das reale Verordnungsver- halten für Etanercept (n=137 Patienten) und Infliximab (n=106 Patienten) in der Indikation rheumatoide Arthritis untersucht. Die verordneten DDD-Mengen von Etanercept lagen in der Arthritis mit 0,92 (± 0,21) geringfügig unter dem erwarteten Wert von einer DDD pro Tag und Patient. Der monoklonale Anti- körper Infliximab wurde mit 1,72 (± 0,59) in signifikant höheren DDD-Mengen eingesetzt.110

Weitere wissenschaftliche Auswertungen auf Basis des vom Deutschen Rheu- maforschungszentrum (DRFZ) geführten Biologika-Registers111 belegen, dass bereits vor Aufnahme der Dosiseskalationsstrategie in die Fachinformation im Jahr 2007, in der rheumatoiden Arthritis üblicherweise nicht die in der Fachin- formation empfohlene minimale Dosis von 3 mg/kg KG verordnet bzw. appliziert wurde. Vielmehr wurden durch Intervallverkürzung und Dosiserhöhung deutlich mehr mg eingesetzt.112

Im Rahmen einer europäischen Beobachtungsstudie mit insgesamt 739 Patien- ten kamen die Autoren ebenfalls zu dem Schluss, dass Infliximab in der Indika- tion rheumatoide Arthritis mit einer signifikanten Dosissteigerung einhergeht, während die Dosierung von Etanercept konstant bleibt.113

Die vom WIdO angegebenen DDDs basieren auf der Annahme, dass die Patien- ten ein vollständiges Jahr mit Infliximab therapiert werden. Nicht berück- sichtigt ist jedoch, dass die DDDs gerade in der Anfangsphase der Therapie (Erstinfusion, dann Applikation nach 2 und 6 Wochen) durch die kürzeren Ap- plikationsintervalle wesentlich höher ausfallen und das etliche Patienten genau in diesen ersten Wochen – aus unterschiedlichen Gründen – die Therapie ab- brechen.114

______110 Höer A et al. 2009, DGRh 2009 23.-26.09.09, Köln, Abstract eingereicht. 111 Im deutschen Biologika-Register „RABBIT“ werden neben den Sicherheitsdaten der Präparate Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Kineret, Rituximab und Abatacept u.a. auch versorgungsrelevante Aspekte wie Klinische Outcomes, Lebensqualität, Dosierung(-sintervalle) der Therapeutika und Abbruchraten dokumentiert. Näheres unter: http://www.biologika-register.de . 112 Zink A et al. 2006. 113 Moots R et al. 2008. 114 http://www.biologika-register.de/pnadmin/contents/ergebnisse_pdf/Rabbit_EULAR_trmt_ continuation.pdf, Zugriff: 18.05.2009.

171 8 Anhang

Weiter ist die Frage der Hauptindikation zu berücksichtigen. Wie in der Metho- dik zur ATC-Klassifikation des WIdO festgelegt, kann von der durch die WHO festgelegten Hauptindikation dann abgewichen werden, wenn diese „…nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet entspricht.“115 Aktuelle Marktforschungszahlen der Firma IMS Health belegen, dass die Indikationen Morbus Crohn und Morbus Bechterew die sind, in denen Infliximab in Deutschland am häufigsten eingesetzt wird (vgl. Abbildung 1).116

Abbildung 1: Sales des Wirkstoffes Infliximab in den einzelnen Indikationen

Quelle: IMS/VIP 2009

Gemäß der Zulassung des Wirkstoffes Infliximab liegt in diesen Indikationen die Einstiegsdosis mit 5 mg/kg Körpergewicht, so dass sich entsprechender Be- rücksichtigung dieser Indikationen als Hauptindikation die DDD wie folgt berechnet:

Verwendete Menge pro Applikation: 5 x 70 kg KG = 350 mg pro Applikation Verwendete Menge pro Jahr: 8 x 350 mg = 2.800 mg pro Jahr Menge DDD: 2.800 mg/365 Tage = 7,67 mg

______115 Fricke U et al. 2009, S. 20. 116 IMS/VIP 2009.

172 8 Anhang

Auch diese DDD von 7,67 mg liegt deutlich über der in der aktuellen ATC- Klassifikation angesetzten DDD.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Remicade, März 2009. Höer A, Scholz C, Runge C, Volmer T, Häussler B. Routinedatenanalyse der tatsächlich verschriebenen Mengen definierter Tagesdosen (DDD) von TNF-alpha-Antagonisten bei Patienten mit Rheumatoider Arthtritis. DGRh 2009 23–26.09.09, Köln, Abstract eingereicht. Zink A, Listing J, Strangfeld A, Gromnica-Ihle E, Demary W, Schneider M. Dosisanpassung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit Infliximab in der rheumatologischen Versorgung in Deutschland Ergebnisse aus dem Biologika- Register RABBIT. Z Rheumatol 2006 (65):441–446. Moots R, V. Riel P, Kekow J, Cerinic M, Haraoui P, Schaeverbeke T, Tedeschi M, Freundlich B, Singh A. Dose escalation is associated with differences in cost of care in 739 patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF agents: results from the DART study. EULAR Congress 2008, Paris, 11–14 Juni 2008 Poster #FRI-0139. Zink A, Strangfeld A, Herzer P, Bungartz C, von Hinueber U, Wassenberg S, Listing J. Long-term continuation of anti-TNF in combination with either methotrexate or leflunomide compared to monotherapy – results from the German biologics register, EULAR, Barcelona,13.–16. Juni 2007, Poster #THU 0227, , http://www.biologika-register.de/pnadmin/contents/ergebnisse_pdf/ Rabbit_EULAR_trmt_continuation.pdf, Zugriff: 18.05.2009. Fricke U, Günther J, Zawinell A. Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt – Methodik der ATC- Klassifikation und DDD-Festlegung. Berlin. 2009. IMS VIP® - Verschreibungsindex für Pharmazeutika, 2009.

19. VFA (nicht fristgerecht) Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Lilly Deutschland GmbH ATC-Klassifikation N06AX21; G04BX18 Wirkstoff Duloxetin DDD N06AX21 60 mg O G04BX18 80 mg O

173 8 Anhang

Änderung ATC für Duloxetin: Bisher:

ATC-Code Bedeutung DDD-Info N06AX21 Duloxetin; andere Antidepressiva 60 mg O G04BX18 Duloxetin; andere Urologika 80 mg O

Vorschlag für einen weiteren ATC-Code, zusätzlich sollte eingerichtet werden:

ATC-Code Bedeutung DDD-Info N03AX Duloxetin; andere Antiepileptika 60 mg O oder N07X Duloxetin; andere Mittel für das Nervensystem 60 mg O

Begründung: Der Wirkstoff Duloxetin (als Hydrochlorid) wurde erstmalig am 14.08.2004 im Rahmen eines zentralen Zulassungsverfahrens zugelassen, und zwar für die Behandlung der Belastungsharninkontinenz der Frau. In weiteren Verfahren erfolgten Zulassungen zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und zur Behandlung der generalisierten Angststörung.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist eine verbesserte Anwendungs- und Markt- transparenz. Erst die eindeutige Zuordnung von Arzneimitteln mit Hilfe des ATC-Codes und die Messung der verordneten Arzneimittelmenge mit Hilfe definierter Tagesdosen (DDD) ermöglicht eine tiefer gehende und reprodu- zierbare Analyse der Verordnungsdaten in Deutschland.

Dieses Ziel lässt sich nur dann erreichen, sofern unterschiedliche therapeutische Gebiete durch unterschiedliche ATC-Codes abgebildet werden.

Für die Anwendung von Duloxetin in der Urologie existiert bereits ein eigener ATC-Code (G04BX18). Für die Anwendung psychiatrischer Krankheitsbilder (depressive Erkrankungen und generalisierte Angststörung) erscheint es an- gemessen, dies mit einem einzigen ATC-Code zu erfassen (N06AX21).

Die Anwendung zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuro- pathie unterscheidet sich jedoch vom Patientenkollektiv und den Behandlungs- richtlinien von den psychiatrischen Erkrankungen, so dass eine Erfassung des

174 8 Anhang

Arzneimittelverbrauchs zur Behandlung neuropathischer Schmerzen nur durch einen separaten ATC-Code möglich ist.

Ob dies am besten durch die Eingruppierung

• in N07XB „Neuropathiepräparate“, N07XX „andere Mittel für das Nerven- system“ oder einen anderen Code im Gebiet N07X erfolgen sollte, bzw. • in N03AX „Andere Antiepileptika“ erfolgen sollte, stellen wir dem WIdO anheim.

Literaturverzeichnis/Anlagen (elektronisch verfügbar): Fachinformation Cymbalta® (Stand: April 2009) Fachinformation Yentreve® (Stand: April 2009) Fachinformation Ariclaim® (Stand: April 2009) Praxis-Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, aktualisierte Version 2008 (verfügbar unter: http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/ redaktion/mitteilungen/leitlinien/PL_DDG2008_Neuropathie)

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