Aus dem Institut für Pharmazie (geschäftsführender Direktor: Univ.- Prof. Dr. Patrick J. Bednarski) der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Thema: Evaluation des Wechselwirkungspotentials von komplementärmedizinischen Therapien mit in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffen

Inaugural - Dissertation zur

Erlangung des akademischen Grades Doktor der Wissenschaften in der Medizin (Dr. rer. med.)

der Universitätsmedizin

der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

2016

vorgelegt von

Annette Lendeckel geboren am 29.05.1965 in Rostock

Dekan: Prof. Dr. Max P. Baur

1. Gutachter: Prof. Christoph Ritter, Greifswald

2. Gutachter: Prof. Martin Wilhelm, Nürnberg

Ort, Raum: Greifswald, Klinik für Innere Medizin A

Tag der Disputation: 08.11.2016 Inhaltsverzeichnis Seite | III

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis VII

Kapitel 1: Einleitung 1

1.1 Bedeutung von komplementärmedizinischen Therapien in der Onkologie 1

1.2 Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen und Möglichkeiten ihrer Vorhersagbarkeit 4

1.3 An der Metabolisierung und Distribution beteiligte zelluläre Systeme 8 1.3.1 Enzyme 8 1.3.2 Transporter 11

1.4 Bedeutung und Eigenschaften der untersuchten Drogen 13 1.4.1 Mariendistelfrüchte 13 1.4.2 Johanniskraut 15 1.4.3 Mistelkraut 17 1.4.4 Sonnenhutwurzel und –kraut 18 1.4.5 Wurzel des Asiatischen Ginseng 20

1.5 Zielstellung 22

Kapitel 2: Methoden 23

2.1 Überblick über den Arbeitsprozess 23

2.2 Literaturrecherche 24 2.2.1 Nicht-systematische Literaturrecherche 24 2.2.2 Systematische Literaturrecherche zum Einfluss von komplementärmedizinisch eingesetzten AM und NEM 26

2.3 Auswertung der Publikationen 27 2.3.1 Auswertung der relevanten Publikationen in Rohdatentabellen 27 2.3.2 Methodische Ausschlusskriterien 28 Seite | IV Inhaltsverzeichnis

2.3.3 Differenzierte Auswertung für jedes zelluläre System für die jeweilige pflanzliche Präparation 28 2.3.4 Definition der klinischen Relevanz der Beeinflussung eines zellulären Systems durch eine Droge 29

2.4 Delphi-Verfahren 30

2.5 Erstellung von Standard-Arbeitsanweisungen 31

2.6 Erstellung von Interaktionsprofilen 32

2.7 Dynamische Erzeugung der Interaktionsmatrix 33 2.7.1 Eingabe und Darstellung der Datensätze 33 2.7.2 Erstellung eines Bewertungsalgorithmus 34 2.7.3 Interaktionsmatrix 34 2.7.4 Darstellung der Textbausteine 34

Kapitel 3: Ergebnisse 35

3.1 Auswertung der Literaturrecherche 35 3.1.1 Auswertung der nicht systematischen Literaturrecherche 35 3.1.2 Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche 54

3.2 Ergebnisse der Auswertung der Publikationen 55 3.2.1 Auswertung der relevanten Publikationen in Rohdatentabellen 55 3.2.2 Differenzierte Auswertung für jedes zelluläre System für die jeweilige pflanzliche Präparation 55 3.2.3 Definition der klinischen Relevanz der Beeinflussung eines zellulären Systems durch eine Droge 74

3.3 Ergebnisse des Delphi-Verfahrens 80 3.3.1 Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus 80 3.3.2 Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix und im Interaktionsprofil 89 3.3.3 Arbeit mit der Interaktionsmatrix und den Interaktionsprofilen 91

Inhaltsverzeichnis Seite | V

3.4 Standard-Arbeitsanweisungen 99

3.5 Erstellung von Interaktionsprofilen 99 3.5.1 Mariendistelfrüchte 101 3.5.2 Johanniskraut 103 3.5.3 Mistelkraut 107 3.5.4 Sonnenhutwurzel und –kraut 108 3.5.5 Wurzel des Asiatischen Ginsengs 109

3.6 Dynamische Erzeugung der Interaktionsmatrix 112 3.6.1 Eingabe der Datensätze 112 3.6.2 Darstellung der Datensätze 114 3.6.3 Bewertungsalgorithmus 149 3.6.4 Interaktionsmatrix 154 3.6.5 Textbausteine 155

Kapitel 4: Diskussion 158

4.1 Evaluation des Potentials zur Beeinflussung durch die einzelnen Drogen 158

4.2 Grenzen und Probleme 163

4.3 Ausblick 171

Kapitel 5: Zusammenfassung 173

Tabellenverzeichnis 174

Abbildungsverzeichnis 175

Literaturverzeichnis 177

Eidesstattliche Erklärung 204

Publikationen 205 Seite | VI Inhaltsverzeichnis

Lebenslauf 206

Danksagung 207

Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche 208

Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 216

Anhang 3: 2. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 223

Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 227

Anhang 5: 4. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 237

Abkürzungsverzeichnis Seite | VII

Abkürzungsverzeichnis

22Rv1 Humane Prostata-Karzinom-Zelllinie ↔ kein Effekt ↑ Induktion ↓ Inhibition µg Mikrogramm a Jahr A2780 Humane Ovarial-Zelllinie ABC ATP binding cassette ABCC1 Member of the superfamily of ABC-transporters C1 ABCC4 Member of the superfamily of ABC-transporters C4 AHH Arylhydrocarbonhydroxylase ALAT Alanin-Aminotransferase AM Arzneimittel AML Akute myeloische Leukämie AMMC 3-[2-(N,N-diethyl-N-methylamino)ethyl]-7-methoxy-4- methylcumarin ASAT Aspartat-Aminotransferase ATC anatomic and therapeutic code ATP Adenosintriphosphat AUC Area under the curve BCECF 2¢,7¢-Bis(2-carboxyethyl)-5-(6)-carboxyfluorescein BCPCF 2V, 7V-Bis-(3-carboxy-propyl)-5-(and-6)-carboxyfluorescein BCRP breast cancer resistance protein BF Benzylfluorescein BFC 7-Benzyloxy-trifluoromethyl-cumarin BHK-21 Baby hamster kidney -Zelllinie BR 7-Benzyloxyresorufin BROD Benzyloxy-Resorufin-O-Debenzylase BV Bioverfügbarkeit BQ 7-Benzyloxyquinolin Seite | VIII Abkürzungsverzeichnis

Caco-2 Humane Kolon-Adenokarzinom-Zelllinie CAM Complementary and alternative medicine CAR Constitutive androstane receptor Cat Catalase CEC 3-Cyano-7-ethoxy-cumarin CLL Chronische lymphatische Leukämie cmax maximale Plasmakonzentration CDNB 1-Chloro-2,4-dinitrobenzen CCRF-CEM Humane akute T-Zell-Leukämie (T-ALL) –Zelllinie CCRF-CEM/VLB Multidrug-resistent Sublinie von CCRF-CEM CMFDA S-Chloromethylfluorescin-diacetat CML Chronische myeloische Leukämie CPK Creatinphosphokinase css concentration in steady state

CYP450 Cytochrom P450 d Tag DM Dextrometorphan DU145 Humane Prostata-Karzinom-Zelllinie E. Echinacea spp. EC Ethoxy-3-cyanocumarin ECOD Ethoxycumarin-O-Deethylase EFC 7-Ethoxy-4-(trifluoromethyl)-cumarin EMA European Medicines Agency ERND Erythromycin N-Demethylase EROD Ethoxy-Resorufin-O-Deethylase FMO Flavinmonooxygenase g Gramm GnRH Gonadotropin-releasing hormone GSHP Glutathionperoxidase gtt guttae, Tropfen H4IIE Ratten-Hepatoma-Zelllinie Abkürzungsverzeichnis Seite | IX

HCT-116 Humane Kolonkarzinom-Zelllinie HepG2 Humane hepatozelluläre Karzinom-Zelllinie HEK Human embryonal kidney - Zelllinie HFC 7-Hydroxy-4-(trifluoromethyl)cumarin HIM Humane intestinale Mikrosomen HK-2 immortalisierte humane proximale Tubuluszellen der Niere HL60 Akute myeloische Leukämie-Zelllinie HLM Humane Lebermikrosomen HT29 Humane Kolonadenokarzinom-Zelllinie HWZ Halbwertszeit IC50 Half maximal inhibitory concentration K562 Humane chronische myeloische Leukämie-Zelllinie (in Blastenkrise) KB-C2 Multidrug-resistant Sublinie der humanen Epidermoid- Zelllinie KB KBv Humane orale epidermoide Karzinom-Zelllinie KCL22 Humane chronische myeloische Leukämie-Zelllinie (in Blastenkrise) KG Körpergewicht KG1a Humane akute myeloische Leukämie-Zelllinie LDH Laktatdehydrogenase LH luteinisierendes Hormon LLC-GA5-COL150 Porzine Nierenepithel-Zelllinie LME Luciferinmethylester LNCaP Humane Prostata-Adenokarzinom-Zelllinie, (androgen- sensitiv) LoVo Humane Kolon-Adenokarzinom (Duke’s type C)-Zelllinie LS174T Humane Kolon-Adenokarzinom (Duke’s type B)-Zelllinie LS180 Humane Kolon-Adenokarzinom (Duke’s type B)-Zelllinie MCF7 Humane Mamma-Karzinom-Zelllinie MDA Malondialdehyd Seite | X Abkürzungsverzeichnis

MDA435/LCC6M Humane Melanom-Zelllinie (früher irrtümlich als Mamma- Karzinom-Linie angesehen und verwendet) MDCK Madin Darby canine kidney Epithel-Zelllinie (Hund) MDR1 multi drug resistance protein1 MFC 7-Methoxy-4-trifluoromethylcumarin MGHU1 Humane Blasen-Karzinom-Zelllinie MK 571 Inhibitor des multidrug resistance protein1 (MRP1) ML Mistellektin mRNA messenger ribonucleic acid MROD Methoxy-Resorufin-O-Demethylase MRP multidrug resistance-related protein MTX Methotrexat MU Methylumbelliferon NCI-H460 Humanes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)-Zelllinie NEM Nahrungsergänzungsmittel OAT organic anion transporter OATP organic anion transporting polypeptide OTC over the counter (Arzneimittel für die Selbstmedikation) P388/ADM Murine Adriamycin-resistente P388-Leukämie-Zelllinie PBCEC Porcine Brain Capillary Endothelial Cell Pgp P-Glykoprotein pH pH-Wert PBMC Peripheral blood mononuclear cells PROD Pentoxy-Resorufin-O-Depentylase PXR Pregnan-X-Rezeptor RB Resorufinbenzylether SK-Hep1 Humane Leber-Adenokarzinom-Zelllinie SLCO solute carrier organic anion transporter family SN38 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin SOD Superoxiddismutase SOP standard operating procedure Abkürzungsverzeichnis Seite | XI

SULT Sulfotransferase SXR Steroid-X-Rezeptor tmax Zeitpunkt der maximalen Konzentration UDP Uridindiphosphat UGT UDP-Glucuronosyltransferase VAA Viscum album-Agglutinin

Einleitung Seite | 1

Kapitel 1: Einleitung 1.1 Bedeutung von komplementärmedizinischen Therapien in der Onkologie Die WHO definiert den Begriff Komplementärmedizin (Complementary and alternative medicine, CAM) folgendermaßen: Komplementärmedizin umfasst ein breites Spektrum an therapeutischen Praktiken, das nicht Teil der Tradition des jeweiligen Landes ist und nicht in das schulmedizinische Gesundheitssystem eines Landes integriert ist. Es ist ein Komplex von Wissen, Fähigkeiten und Fertigkeiten basierend auf teilweise wissenschaftlichen Theorien, aber auch auf Glauben und Erfahrungen in unterschiedlichen Kulturen, der zur Gesunderhaltung ebenso genutzt wird wie zur Prävention, Diagnostik oder Therapie von physischen und psychischen Erkrankungen (1). Zu den komplementärmedizinischen und alternativen Therapien zählen die Anwendung pflanzlicher Präparate, Vitamine, Mineralstoffe und Probiotika sowie Meditation, Yoga, Akkupunktur, Ernährungs- und Massagetherapien. Zwischen 2000 und 2010 hat die Zahl der Krebsneuerkrankungen bei Männern insgesamt um 21 %, bei Frauen um 14 % zugenommen. Entscheidender Einflussfaktor hierfür war die Veränderung im Altersaufbau der Bevölkerung („demografischer Wandel“, Zunahme des Anteils älterer Menschen), die bei Männern stärker ausgeprägt war als bei Frauen. Die Entwicklung der altersstandardisierten Erkrankungsraten zeigt, dass es ohne diese Veränderungen bei Männern zu keinem, bei Frauen zu einem leichten Anstieg der Erkrankungszahlen (um etwa 7 %) gekommen wäre (2). An Krebserkrankungen – der bedeutendsten Todesursache in den mittleren Lebensjahren – verstarben 2012 in Deutschland insgesamt 221611 Personen. Bei Männern waren maligne Tumoren der Verdauungsorgane (38859 Verstorbene) und der Atmungsorgane (31260 Verstorbene) die häufigste Krebsart. Bei den Frauen waren neben der Gruppe der malignen Tumore der Verdauungsorgane (31259 Verstorbene) das Mamma-Karzinom (17148 Verstorbene) die häufigste Krebsart (3).

Nach einer Studie ist für Patienten die Alternativmedizin von Interesse, da zum einen auch seelische Ursachen von Erkrankungen in der Therapie Berücksichtigung finden und zum anderen scheinbar vom Patienten wahrgenommen wird, dass sich der Behandler (Arzt) sehr viel mehr Zeit für ihn nimmt (4). Rund zwei Drittel der in diesem Survey Befragten sind sich Seite | 2 Einleitung bewusst, dass die Anwendung der Alternativmedizin bei ernsteren Erkrankungen gefährlich sein könnte. Damit wird deutlich, dass die Alternativmedizin nicht in Konkurrenz zur klassischen Schulmedizin steht, sondern die Verfahren komplementärmedizinisch betrachtet werden und in dem Gebiet der Integrativen Onkologie münden. Verlängerungen der Überlebenszeit konnten durch die CAM nicht sicher belegt werden, aber die Lebensqualität konnte verbessert werden [(5), (6)]. Die Diagnose Krebs und die darauf folgende Therapie sind bei verbesserten Überlebensraten mit physischen und psychosozialen Einschränkungen verbunden (7). Fatigue, psychische Symptomatik und Schmerzen sind dabei die häufigsten Probleme [(8) - (11)]. In den 70iger Jahren nutzten 25 % der Patienten CAM, ab 2000 waren es 49 % (12). Eine Reihe von Studien zur Nutzung von komplementärmedizinischen Therapien (CAM) zeigt, dass der Anteil der Nutzer in Abhängigkeit von der Krebsart und dem Fortschritt der Erkran- kung, dem Alter der Patienten, dem Jahr und dem Land der Erhebung zwischen 24 - 70 % variiert [(5), (13) - (26)]. Im Durchschnitt nutzen weltweit 43 % der Krebspatienten CAM, dieser Anteil ist in völliger Übereinstimmung mit dem für Deutschland beschriebenen Anteil von 41 % (12). Typische Nutzer sind Frauen mit höherem Bildungsniveau und sozialökonomischem Status. Brustkrebspatientinnen nutzen am häufigsten CAM (27). Gründe für die parallele Anwendung von CAM und klassischer Chemotherapie sind in erster Linie die angestrebte Linderung der Nebenwirkungen der Chemotherapie, die Stärkung des Immunsystems und das Gefühl, Etwas für sich selber zu tun [(28), (29)]. Zu den CAM, die als Arzneimittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel verbreitet Anwendung finden, zählen Vitamine und Mineralstoffe, Phytopharmaka, Homöopathika, Pflanzen aus der Traditionellen Chinesischen Medizin, Probiotika und diverse andere Substanzen wie bspw. spezifische Amino- und Fettsäuren. Sood et al. berichteten, dass bei 1795 Patienten, die Produkte natürlicher Herkunft einnahmen, 107 Interaktionen mit einer potentiellen klinischen Signifikanz identifiziert worden sind. Allerdings ist das wirkliche Gefahrenpotential als gering einzuschätzen, da nur eine kleine Anzahl sowohl von verordneten Arzneimitteln als auch von CAM verantwortlich ist für die meisten potentiellen Interaktionen (30). Allerdings wurde kein Patient durch diese Interaktion ernsthaft geschädigt. Nichtsdestotrotz muss das Bewusstsein der Patienten für unerwartete Ereignisse und Nebenwirkungen geschärft werden, da seitens der Patienten generell davon ausgegangen wird, dass natürliche Produkte harmlos sind und keine Einleitung Seite | 3

Nebenwirkungen zeigen (31). In einer Erhebung unter 515 Nutzern von pflanzlichen Präparaten in Großbritannien zeigte sich, dass 26 % der Nutzer ihren Hausarzt bei ernsthaften Nebenwirkungen durch konventionelle OTC-Präparate konsultieren würden; allerdings würden sie dies bei gleichen Nebenwirkungen, hervorgerufen durch pflanzliche Präparate, nicht tun (32). In Übereinstimmung mit diesen am Patienten erhobenen Daten hat auch nur eine kleine Anzahl aus den in Heil- und Pflegeberufen tätigen Personen das Bewusstsein dafür, dass die Einnahme von CAM ein Risiko darstellen kann. Bei Ärzten ist dieses Bewusstsein allerdings stärker ausgeprägt als bei Pflegepersonal (33). Diese Studie zeigte auch, dass Ärzte nicht so sehr an CAM interessiert sind wie Krankenpfleger und entsprechend sich auch nicht gut informiert und ausreichend ausgebildet fühlen (77 %), um die Patienten beraten zu können (34). Daraus resultiert die Notwenigkeit, dass Onkologen ein komfortabler Zugang zu Informationen über Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen, die in der Onkologie eingesetzt werden, und CAM ermöglicht wird. Auch in den Leitlinien zur Behandlung von Krebserkrankungen finden sich nur wenige Empfehlungen bzw. Kommentare zu CAM (35). Da der Gebrauch von pflanzlichen Präparaten besonders unter Tumorpatienten mit einer Prävalenz von bis zu 70 % üblich ist (36), ist es besonders wichtig, diese Patientengruppe über potentielle unerwartete Ereignisse zu informieren. Dieser Fakt ist auch insofern besonders beachtenswert, da in der Tumortherapie eingesetzte Arzneistoffe häufig eine geringe therapeutische Breite haben. Die Aufgabe der Apotheker sollte es unbedingt sein, Patienten, die eine Tumortherapieerfahren, umfassend zu beraten, da Phytopharmaka, Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente meistens nicht der Verschreibungspflicht unterliegen und damit den Patienten leicht zugänglich sind. Die enorme Wichtigkeit dieser Beratungstätigkeit wird zeigt sich auch in der Tatsache, dass die meisten Patienten aus diversen Gründen ihren Onkologen nicht über die Einnahme von CAM informieren [z.B. (37) - (39), (31), (29)]. Die Patienten konsultieren zu alternativen Therapien bevorzugt Heilpraktiker, von denen 45 % homöopathische Arzneimittel und 10 % Phytopharmaka wie z.B. Mistelpräparationen bzw. auch Vitamine empfehlen (40). In der Praxis bedeutet dies, dass durch CAM ebenso wie durch konventionelle Arzneistoffe hervorgerufene Nebenwirkungen bzw. auch pharmakokinetische und –dynamische Seite | 4 Einleitung

Interaktionen möglicherweise den Therapieerfolg mit den konventionell eingesetzten Tumortherapeutika beeinflussen (41).

1.2 Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen und Möglichkeiten ihrer Vorhersagbarkeit Pharmakodynamisch bedingte Interaktionen treten auf, wenn die pflanzliche Präparation die Wirksamkeit eines Arzneistoffs beeinflusst durch Angriff an gleichen Zielstrukturen bzw. auch durch Beeinflussung des gleichen Organs oder Regelkreislaufs. Hierbei kann zwischen antagonistischen und agonistischen Effekten unterschieden werden, sodass eine Wirkungsverminderung bzw. additive und synergistische Effekte resultieren können, die entsprechend auch von weniger starken bzw. verstärkten Nebenwirkungen begleitet werden können. Silymarin (3 x 140 mg/d) kann bspw. in Kombination mit Deferroxamin die Therapie bei Eisenüberladung von Thalassämie-Patienten positiv beeinflussen (42). Außerdem konnte in in vivo-Experimenten an Ratten gezeigt werden, dass Silymarin die Doxorubicin-induzierte Toxizität an der Niere, am Herz und an der Leber vermindern kann (43). Pharmakokinetische Wechselwirkungen äußern sich z.B. in Veränderungen der AUC, der maximalen Plasmakonzentration (im subtherapeutischen bzw. toxischen Bereich) bzw. des Zeitpunktes des Erreichens derselbigen und der Eliminationshalbwertszeit und finden ihren Ursprung in Veränderungen während der Resorption, Metabolisierung, Distribution und Exkretion der Arzneistoffe. Besonders deutlich kommen sie zum Tragen bei Arzneistoffen, die eine geringe therapeutische Breite haben wie z.B. Ciclosporin, sodass die unerwünschten Wirkungen schnell wahrgenommen werden. Sie sind direkter Natur, wenn Inkompatibilitäten aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der interagierenden Arzneistoffe auftreten oder indirekter Natur, wenn Veränderungen von Aktivitäten von Transportern und Enzymen zugrunde liegen.

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Abbildung 1: Überblick über mögliche Auswirkungen der Beeinflussung der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneistoffen bei gleichzeitiger Gabe von Drogen

Resorption Die Resorption beschreibt die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneistoff den Applikationsort verlässt und in die Blutbahn transportiert wird und das Ausmaß, in dem dies geschieht. Während der Resorption können der Transport der Arzneistoffe mit Hilfe von Aufnahme- und Efflux-Transportern beeinflusst werden, aber auch die Veränderung des pH-Wertes oder der Magen-Darm-Motilität (z.B. durch Metoclopramid) können veränderte Kinetiken der Arzneistoff-Resorption verursachen. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H2-Blockern bzw. die Einnahme zusammen mit Antazida kann die Wirksamkeit einiger Proteinkinase-Inhibitoren (Bosutinib, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Pazopanib, Ponatinib) vermindern, da ihre Löslichkeit abnimmt. Eine gleichzeitige Anwendung ist deshalb zu vermeiden [(44) - (50)]. Metabolisierung Das Ziel der Biotransformation besteht in der Umwandlung von (zumeist) körperfremden lipophilen Stoffen in hydrophile Abbauprodukte, die damit hauptsächlich der renalen Exkretion zugeführt werden können. Seite | 6 Einleitung

Die Biotransformation läuft im Wesentlichen in der Leber in zwei Phasen mit Hilfe von wenig substratspezifischen Enzymen ab. In der Phase-I (Funktionalisierungs-Phase) werden durch Einführen funktioneller Gruppen i.d.R. unter Beteiligung von Enzymen Metabolite produziert. Die chemischen Reaktionen sind im Wesentlichen Oxidationen, Reduktionen und Hydrolysen. Die entstandenen Produkte können nun keine pharmakodynamische Wirkung mehr erzielen, sofern es sich bei den Substraten um die Wirkform der Arzneistoffe handelte, oder sie sind aus sog. Prodrugs entstanden und sind die eigentlichen Wirkstoffe. In der Phase II (Konjugations-Phase) werden die Phase-I-Metabolite unter Beteiligung von Enzymen kovalent mit hydrophilen Molekülen verknüpft. Zu den wichtigsten chemischen Reaktionen gehören die Glucuronidierung, die Acetylierung und die Sulfatierung. Die Glucoronidierung ist quantitativ die wichtigste Konjugationsreaktion. Die Biotransformationsleistung der Leber ist sehr dynamisch. Während der Biotransformation eines Arzneistoffes können die biologischen Aktivitäten und auch die Expression der an der Phase I und II beteiligten Enzyme, wie sie in Kapitel 1.3.1 näher beschrieben werden, durch Xenobiotika inhibiert oder induziert werden. Distribution Nach der Aufnahme des Arzneistoffs in die Blutbahn kann sich dieser in interstitiellen und zellulären Flüssigkeiten in Abhängigkeit von seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften und den jeweiligen physiologischen Bedingungen verteilen. Zu veränderten Plasmaspiegeln kann es bspw. kommen, wenn zwei Arzneistoffe mit hoher Plasma-Eiweiß-Bindung gleichzeitig gegeben werden und eine Kompetition um die Bindungsstellen stattfindet. Insbesondere bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite können sich daraus Probleme ergeben. Tacrolimus wird z.B. in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden und mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen wie nichtsteroidalen Antiphlogistika, oralen Antikoagulantien und oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe Glibenclamid und Glimepirid) sind zu berücksichtigen (51). Exkretion Die Niere ist das wichtigste Organ für die Elimination von Arzneistoffen und ihren Metabolisierungsprodukten. Dieser Prozess ist u.a. abhängig von der glomerulären Filtrationsrate, vom pH-Wert, von der Plasma-Eiweiß-Bindung und von der Aktivität der Carrier wie OAT und MRP2, MRP4. So können z.B. die Wirkungen von Folsäure-Antagonisten (Methotrexat und Pemetrexed) durch nichtsteroidale Antiphlogistika verstärkt werden, da Einleitung Seite | 7 letztere bei ihrer tubulären Sekretion den OAT-Transporter hemmen. Durch die höhere Verweildauer des Methotrexats besteht die Gefahr einer Intoxikation mit Ulzerationen der Mundschleimhaut, Fieber, Übelkeit, Knochenmarkdepression und Leberschäden. Der weitaus größere Anteil der Interaktionen ist pharmakokinetischer Natur. Bei den pharmakodynamischen Interaktionen sind die hepatotoxischen Veränderungen dominierend. Betrachtet man allerdings nicht nur die onkologisch genutzten Arzneistoffe in Kombination mit CAM, sondern alle Interaktionen, die in VigiBase, der von der WHO unterhaltenen Datenbank zur Arzneimittelsicherheit, ausgewiesen sind, dann ergibt sich ein anderes Bild, wie es in der nachfolgenden Abbildung dargestellt ist.

Abbildung 2: Anteil pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Interaktionen Links: zwischen in der CAM genutzten pflanzlichen Präparationen und in der Onkologie genutzten Arzneistoffen (52) Rechts: in VigiBase. Die häufigsten Interaktionen sind pharmakokinetischer Natur. 86 % der eingetragenen Interaktionen sind mit einer Wirkungsverstärkung verbunden, 14 % mit einem relevanten Wirkungsverlust (53).

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Es ist im Allgemeinen davon auszugehen, dass klinisch relevante Interaktionen unter den folgenden Bedingungen auftreten (Zusammenfassung aus [(54) und (55)]: a. Die Elimination des Arzneistoffs erfolgt nur über einen Abbauweg. b. Der beeinflussende Arzneistoff ist ein starker Inhibitor oder Induktor. c. Die interagierenden Arzneistoffe haben eine steile Dosis-Wirkungs-Kurve. d. Die interagierenden Arzneistoffe haben eine geringe therapeutische Breite. e. Die Inhibition der am Abbau beteiligten Enzyme führt dazu, dass der Arzneistoff über sekundäre Abbauwege eliminiert wird und dadurch Metabolite entstehen, die toxisch sind oder die pharmakodynamische Aktivität verändern. f. Der Arzneistoff hat eine nichtlineare Pharmakokinetik bzw. die Interaktion führt zu einer nichtlinearen Kinetik. g. Der Arzneistoff wird entweder metabolisiert durch polymorphe Enzyme oder inhibiert diese.

1.3 An der Metabolisierung und Distribution beteiligte zelluläre Systeme 1.3.1 Enzyme 1.3.1.1 Phase I (Funktionalisierung) Wichtigste Enzyme der Phase-I-Metabolisierung sind die der Gruppe der Cytochrom-P450- Monooxygenasen. Diese hämhaltigen Membranproteine finden sich im endoplasmatischen Retikulum zahlreicher Gewebe und sie katalysieren als mikrosomale Monoxygenasen oxidative Hydroxylierungen, Desalkylierungen, Desaminierungen, Dehalogenierungen und Desulfurierungen. CYP450-Enzyme werden entsprechend ihrer Aminosäuresequenz in Familien (> 40 % Homologie, arabische Ziffer) und Subfamilien (> 55 % Homologie, Buchstabe) eingeteilt. Auch Reduktion, Hydrolyse und Hydratation werden durch CYP450- Enzyme katalysiert. Der Mensch hat 57 Gene, die für CYP450-Enzyme kodieren sowie weitere 59 Pseudogene. Mehr als 50 humane CYP450-Enzyme sind bereits isoliert, die meisten finden sich in der Leber und in den Enterozyten des Intestinums (56).

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Abbildung 3: Die wichtigsten CYP450-Enzyme der Leber und ihre relativen Anteile (56)

a) CYP1A2 Dieses Isoenzym findet sich hauptsächlich in der Leber und 20 % der Arzneistoffe werden über dieses Enzym abgebaut (57), darunter z.B. Methylxanthine. Auch kanzerogene Umweltgifte wie die polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzpyren) sind Substrate dieses Enzyms. Von den in der Onkologie genutzten Arzneistoffen sind nach unseren Auswertungen Anagrelid, Bendamustin, Carmustin, Dacarbazin, Flutamid, L- Thyroxin und Pomalidomid Substrat dieses Enzyms. CYP1A2 ist stark induzierbar und das CYP1A2-Gen ist polymorph. Zwei Polymorphismen sind insbesondere bei Brasilianern beschrieben und sind möglicherweise für veränderte Nebenwirkungen in dieser Population verantwortlich (58). Einzelne Studien weisen auf geschlechtsabhängige Unterschiede hin [(59), (60)] b) CYP2C9 CYP2C9 ist das quantitativ bedeutsamste CYP2C-Isoenzym der humanen Leber, dessen typische Substrate anionische und hydrophobe Arzneistoffe sind; 15 % der Arzneistoffe werden über dieses Enzym metabolisiert (56). Von den in der Onkologie genutzten Arzneistoffen sind nach unseren Auswertungen Cyclophosphamid, Paclitaxel, Ruxolitinib, Tamoxifen und Vismodegib Substrat dieses Enzyms. c) CYP2C19 CYP2C19 ist verantwortlich für die Metabolisierung von 10 % der Arzneistoffe. Mittlerweile sind 24 Allele dieses Enzyms bekannt (56). Poor metabolizer kommen bei Europäern mit 2 - 6 Seite | 10 Einleitung

% vor, bei Japanern und Afrikanern mit 15 - 20 % bzw. mit 10 - 20 % bei einer hohen Variabilität in den unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen. Von den in der Onkologie genutzten Arzneistoffen sind nach unseren Auswertungen Bortezomib, Cyclophosphamid und Tamoxifen Substrate dieses Enzyms. d) CYP2D6 Obwohl der Anteil von CYP2D6 an den hepatischen CYP450-Enzymen nur ca. 5 % beträgt, werden ca. 25 % der Arzneistoffe mit Hilfe dieses Enzyms abgebaut. Es wird auch im Gehirn, Knochenmark und Herz exprimiert. 72 Allele dieses Isoenzyms sind gegenwärtig beschrieben (56). Dieser genetische Polymorphismus bedingt starke Aktivitätsunterschiede. Daher warnen FDA als auch BfArM bspw. vor der Gabe von Codein an Kleinkindern, da ein erhöhter Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten Morphin zu tödlichen Atemdepressionen geführt hat [(61), (62)]. Von den in der Onkologie genutzten Arzneistoffen sind nach unseren Auswertungen Doxorubicin, Gefitinib, Lomustin und Tamoxifen Substrate dieses Enzyms. e) CYP2E1 CYP2E1 repräsentiert 10 % der in der Leber exprimierten CYP-Enzyme. Es ist verantwortlich für die Aktivierung von Carcinogenen und Procarcinogenen, die Bildung freier Radikale und für den Abbau niedermolekularer Substanzen. 2 % der hepatisch eliminierten Arzneistoffe sind Substrat von CYP2E1 (56). Von den in der Onkologie genutzten Arzneistoffen ist nach unseren Auswertungen nur Dacarbazin Substrat dieses Enzyms. f) CYP3A CYP3A repräsentiert 30 % der CYP450-Enzym-Aktivität in der Leber und 70 % im Intestinum und ist die damit am stärksten vertretene Subfamilie. 50 % der Arzneistoffe werden über CYP3A metabolisiert (56). CYP3A5 findet sich hauptsächlich bei Jugendlichen und CYP3A7 in der fetalen Leber. Das hauptsächlich vorkommende CYP3A4 ist verantwortlich für den Abbau großer und lipophiler Moleküle, zum Beispiel endogener Steroide, Cholesterol und Lipide. Von den in der Onkologie genutzten Arzneistoffen sind nach unseren Auswertungen z.B. die Tyrosinkinase-Inhibitoren, die Taxane und die Vinca-Alkaloide Substrate dieses Enzyms.

1.3.1.2 Phase II (Konjugation) Die in der mikrosomalen Membran lokalisierten Uridindiphosphat- Glucuronosyltransferasen katalysieren die Übertragung von aktivierten Glucuronsäure- Molekülen auf aromatische und aliphatische Alkohole, Carbonsäuren, Amine und freie Einleitung Seite | 11

Sulfhydrylgruppen, sodass im Resultat O-, N- und S-Glucuronid-Konjugate vorliegen. Neben hohen Expressionsraten in der Leber kommen die UGT auch in Niere, Darm, Lunge, Gehirn und Haut vor. Die beiden wichtigsten Hauptfamilien sind UGT1A und UGT2B (> 50 % Homologie). Die Elimination der Konjugate erfolgt meistens biliär. Bakterielle β- Glucuronidasen der Darmflora können die Konjugate wieder zu lipophilen Produkten spalten, die erneut resorbiert werden und in den entero-hepatischen Kreislauf eingehen. Zytosolische Sulfotransferasen katalysieren die Übertragung von Sulfat auf die Hydroxylgruppen von Phenolen und aliphatischen Alkoholen in der Leber, Niere, im Gastro- Intestinal-Trakt und in den Blutplättchen. Zytosolische N-Acetyltransferasen sind für die Acetylierung von z.B. Aminen und Sulfonamiden in der Leber verantwortlich, spielen bei der Metabolisierung von Zytostatika aber ebenso wenig eine Rolle wie die Sulfotransferasen. Substrate der in der Leber und im Gastro-Intestinal-Trakt lokalisierten Glutathion-S- Transferasen sind elektrophile Stoffe, die häufig wegen der Reaktion mit und Schädigung von DNA toxikologische Bedeutung haben (Pestizide, Herbizide, Epoxide). Die hydrophilen Produkte werden dann biliär oder renal ausgeschieden.

1.3.2 Transporter Für den gerichteten Transport von Arzneistoffen durch polarisierte Membranen im Organismus sind Transportproteine notwendig, die teilweise gegen Konzentrationsgefälle und unter Verbrauch von Energie arbeiten. 1.3.2.1 P-Glykoprotein Zur Familie der ABC-Transporter gehört das P-Glykoprotein (auch MDR1 bzw. Multidrug- Resistance-Protein 1), das unter Verbrauch von ATP toxische Stoffe aus der Zelle pumpt. Es ist ein membranständiges Transportprotein der Klasse B innerhalb der ABC-Transporter. Das entsprechende Gen, ABCB1, wird in Leber, Dünndarm, Niere und Gehirn stark exprimiert. Arzneistoffe können nach peroraler Applikation aufgrund ihrer Affinität zu dieser Efflux- Pumpe in ihrer Bioverfügbarkeit und damit in ihrer Wirksamkeit vermindert werden.

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Tabelle 1: Vorkommen von P-Glykoprotein

Organ Zelltyp Lokalisation Transportrichtung Darm Enterozyten Apikale Membran In das Darmlumen (Bürstensaum) Pankreas Epithelzellen Apikale Membran In das Pankreassekret Leber Hepatozyten Kanalikuläre In die Galle Membran Niere Epithelzellen der Apikale Membran In das Tubuluslumen proximalen Nierentubuli Gehirn Endothelzellen der Luminale Membran In das Blut Gehirnkapillaren Gehirn Epithelzellen des Apikale Membran In das Lumen der Chorois Plexus Ventrikel Placenta Syncytiotrophoblasten Apikale Membran In das mütterliche Blut

Pgp wird in Tumorzellen unterschiedlich stark exprimiert. Ein Anstieg der Expression unter Chemotherapie konnte in einer Metaanalyse an 8323 Tumoren nachgewiesen werden (63).

1.3.2.2 BCRP BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, ABCG2, MXR, Mitoxantron Resistance Gen) wurde erstmalig in Brustkrebszelllinien identifiziert, befindet sich in vivo aber auch an physiologischen Barrieren im Gastro-Intestinal-Trakt, an der Blut-Hirn-Schranke, sowie in Leber, Niere, Plazenta, Hoden (an der apikalen Membran). Viele amphiphile und lipophile Stoffe sind Substrat dieses Transporters, der für eine Abnahme der oralen Bioverfügbarkeit verantwortlich ist und damit auch eine Schlüsselfunktion bei der Abwehr potentiell toxischer endogener sowie exogener Verbindungen hat. Eine Inhibition von BCRP kann in malignen Zellen mit hoher Expression des Transporters zu einem Anstieg der intrazellulären Zytostatikakonzentration führen und dadurch die Ansprechrate der Tumorzellen erhöhen (64). Außerdem bewirkt eine Inhibition eine erhöhte Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation und der Patient profitiert im Rahmen der Chemotherapie von einer niedrigeren Nebenwirkungsrate aufgrund möglicher niedrigerer Dosierungen.

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1.3.2.3 MRP1 Multidrug Resistance associated Protein 1 (ABCC1) wird nicht nur in Tumorzellen exprimiert, sondern kommt in fast allen Geweben und Organen des menschlichen Körpers vor (basolaterale Membran). Die stärkste Expression von MRP1 findet sich ist in der Lunge, den Hoden, der Niere, im Gastrointestinaltrakt, der Blut-Hirn-Schranke sowie in Herz und Skelettmuskeln zu finden. MRP1 stellt eine physiologische Schutzfunktion des Körpers vor toxischen Fremdstoffen dar, da es in der Lage ist, viele unterschiedliche Substanzen zu transportieren, u.a. Xenobiotika und deren konjugierte Metabolite. Der MRP1-vermittelte Transport dient dem Ziel, die Konzentration potentiell toxischer Metabolite im Organismus möglichst gering zu halten (65).

1.4 Bedeutung und Eigenschaften der untersuchten Drogen 1.4.1 Mariendistelfrüchte Synonyme Silybum marianum Gaertn. Mariendistelfrüchte, Fructus Silybi mariae, Fructus Cardui Mariae, Marienkörner, Stechkörner Inhaltsstoffe Mariendistelfrüchte enthalten 1,5 bis 3 % Flavanonol-Derivate, die unter dem Oberbegriff „Silymarin“ zusammengefasst werden. Hauptkomponente ist Silibinin (Silybin), ein Gemisch aus Silibinin A und B. Weitere Komponenten sind Silicristin (Silychristin), Silidianin (Silydianin) und Isosilibinin (Isosilybin) A und B. Weiterhin sind enthalten: - 20 - 30 % fettes Öl mit einem hohen Anteil an Linolsäure (69 %) und Ölsäure (20 - 30 %) sowie Tocopherol und Cholesterol - 25 - 30 % Proteine - Flavonoide z.B. Quercetin, Taxifolin, Naringenin - Peroxidasen, Betain und Schleimstoffe [(66), (67)]

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Qualitätsanforderungen Die Droge besteht aus den getrockneten, gereinigten und vom Pappus befreiten Früchten von Silybum marianum Gaertn.. In der Monographie “Silybi mariani fructus” im Ph. Eur. 8.4 ist ein minimaler Gehalt an Silymarin, berechnet als Silibinin von 1,5 % gefordert. In der Monographie „Silybi mariani extractum siccum raffinatum et normatum“ im Ph. Eur. 8.4 (Eingestellter gereinigter Mariendistelfrüchtetrockenextrakt) sind folgende Quali- tätsanforderungen formuliert: Als Extraktionsmittel sind - Ethylacetat; - Azeton oder eine Mischung aus Azeton und Wasser; - Ethanol oder eine Mischung aus Ethanol und Wasser; - Methanol oder eine Mischung aus Methanol und Wasser einzusetzen. 90 - 110 % des in der Beschriftung angegebenen nominalen Gehalts an Silymarin, berechnet als Silibinin. Der nominale Gehalt an Silymarin beträgt 30 - 65 % (m/m) (bezogen auf den Trockenextrakt). Der Gehalt an Silymarin entspricht: Summe von Silichristin und Silidianin: 20 - 45 %, bezogen auf Gesamt-Silymarin Summe von Silibinin A und Silibinin B: 40 - 65 %, bezogen auf Gesamt-Silymarin Summe von Isosilibinin A und Isosilibinin B: 10 - 20 %, bezogen auf Gesamt-Silymarin Pharmakologische Bedeutung Mariendistelfrüchte-Extrakt ist bekannt für seine antioxidativen und hepatoprotektiven Eigenschaften, die in der Therapie von Lebererkrankungen (Zirrhose, Hepatitis und Lebervergiftungen) genutzt werden [(68), (69) - (72)]. Gegenwärtig ist die klinische Evidenz für den Nutzen von Silymarin in der Krebstherapie äußerst gering. In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 50 an akuter lymphatischer Leukämie erkrankten Kindern, die neben der Chemotherapie oral 5,1 mg/kg/KG (80 - 360 mg/d) Mariendistelfrüchteextrakt bekamen, wurde nach 56 Tagen über einen Trend der Reduktion der Lebertoxizität berichtet (Abnahme von ASAT und ALAT) (73). Einleitung Seite | 15

Vidlar untersuchte über sechs Monate bei 37 Männern nach einer Prostatektomie den Effekt von 570 mg Extrakt in Kombination mit Selen auf die Lebensqualität, das Lipidprofil, den oxidativen Stress und die Testosteronspiegel. Berichtet wird eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität und der Lipidspiegel (Cholesterin, LDL), aber es wurden keine Effekte auf den oxidativen Stress bzw. die Testosteronspiegel nachgewiesen (74). Die Dosierungsempfehlung von der Kommission E von BGA/BfArM lautet: Soweit nicht anders verordnet: mittlere Tagesdosis Droge: 12 - 15 g Zubereitungen: entsprechend 200 - 400 mg Silymarin, berechnet als Silibinin In Deutschland sind eine Vielzahl von zugelassenen Arzneimitteln mit Silymarin-Gehalten von 83 - 167 mg pro Kapsel bzw. Tablette auf dem Markt (bspw. Legalon®, Hepa loges®, Ardeyhepan®, Hepa Besch®).

1.4.2 Johanniskraut Synonyme Hypericum perforatum L. Herba Hyperici, Hyperici herba, Hyperici herbae extractum siccum quantificatum Inhaltsstoffe Johanniskraut enthält zahlreiche phenolische Verbindungen, von denen für die Anwendung als Antidepressivum besonders folgende Stoffgruppen von Bedeutung sind: - Phloroglucinderivate wie Hyperforin (0,2 - 0,4 %), Adhyperforin und weitere Verbindungen wie z. B. Furanohyperforine - Naphthodianthrone (0,1 - 0,2 %; im Arzneibuch als „Gesamt-Hypericine“ bezeichnet) wie Hypericin, Pseudohypericin, Protohypericin, Protopseudohypericin und weitere Hypericin-ähnliche Verbindungen wie Cyclopseudohypericin, Demethylpseudohypericin, - Flavonoide (2 - 4 %), vor allem die Flavonolglykoside Hyperosid, Rutosid, Isoquercitrin, Quercitrin, das Aglykon Quercetin und weitere Quercetinderivate, außerdem Biflavone wie Biapigenin und Amentoflavon. Der Gehalt der Droge an den genannten Inhaltsstoffen ist stark abhängig vom Entwicklungszustand der geernteten Pflanzen. Johanniskraut enthält außerdem kleine Mengen an Xanthonderivaten (z. B. 1,3,6,7-Tetrahydroxanthon), oligomeren Procyanidinen Seite | 16 Einleitung

(z. B. Procyanidin B2) und anderen Catechinderivaten. Knospen und Blüten enthalten sehr kleine Mengen eines ätherischen Öls, das sich aus höheren n-Alkanen, Mono- und Sesquiterpenen zusammensetzt (66). Qualitätsanforderungen Die Droge besteht aus den kurz vor oder während der Blüte gesammelten und getrockneten ganzen oder zerkleinerten oberirdischen Teilen. In der Monographie “Hyperici herba” im Ph. Eur. 8.4 ist ein minimaler Gehalt an Gesamt- Hypericinen, definiert als Hypericin, von 0,08 % gefordert. In der Monographie „Hyperici herbae extractum siccum quantificatum“ im Ph. Eur. 8.4 (Quantifizierter Johanniskrauttrockenextrakt) sind folgende Qualitätsanforderungen formuliert: Als Extraktionsmittel sind Ethanol und Methanol (jeweils 50 - 80 % V/V) einzusetzen. Gesamt-Hypericin, definiert als Hypericin: 0,10 - 0,30 % Flavonoide, definiert als Rutin: 6,0 % Hyperforin: max. 6,0 % und nicht mehr als deklariert Pharmakologische Bedeutung Johanniskraut ist geeignet für die Behandlung von milden bis moderaten Depressionen und entsprechende Arzneimittel für diese Indikation sind in Deutschland in Abhängigkeit vom Wirkstoffgehalt als verschreibungspflichtig oder apothekenpflichtig zugelassen (z.B. Jarsin®, Laif®, Neuroplant®) und verordnungsfähig (75); die S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ hält einen Behandlungsversuch als vertretbar. Als Wirkungsmechanismen werden die Inhibition von Monoaminoxidase und Catechol-O-Methyltransferase durch Hypericin und die Flavonoide ebenso diskutiert wie die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Norepienphrin, Dopamin und -Aminobuttersäure (76). Die klinische Evidenz für andere Therapieansätze (Alkoholismus, menopausale Symptome, Raucherentwöhnung) ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht ausreichend (77). Die Dosierungsempfehlung der EMA in ihrem Bewertungsbericht aus 2009 lautet: 600 - 1800 mg Tagesdosis verteilt auf 1-3 Tagesdosen

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1.4.3 Mistelkraut Synonyme Viscum album L. Mistelkraut, Herba Visci albi recens, Visci herba Inhaltsstoffe Die Mistel enthält verschiedene biologisch aktive Substanzen wie Glykoproteine mit selektivem Bindungsvermögen für Zucker und damit auch für bestimmte Zelloberflächen, vor allem die Mistellektine I, II und III (ML I, ML II, ML III). Gebräuchliche Abkürzungen sind auch VAA I, II, III (Viscum-album-Agglutinin). Das Mistelkraut enthält 0,05 - 0,1 % Lektine, das entspricht nur etwa 1 % der Mistelproteine. Der Lektingehalt unterliegt großen Schwankungen und ist besonders vom Wirtsbaum und der Jahreszeit abhängig. Kiefernmisteln enthalten vorwiegend ML III und so gut wie kein ML I. Besonders lektinreich sind Eichen-, Pappel- und Apfelmisteln, wobei ML I hier deutlich überwiegt. Die Mistellektinmengen sind im Sommer erheblich größer als im Winter und befinden sich hauptsächlich im Zentrum des Mistelbusches und im Senker. Ebenso wie bei den Lektinen, ist auch der Gehalt an Viscotoxinen abhängig vom Erntezeitpunkt und Wirtsbaum. So enthalten Misteln verschiedener Wirtsbäume unterschiedliche Mengen an Viscotoxinen, die vor allem in ganz jungen Blättern, Stängeln und blütentragenden Kurztrieben (einschließlich der Beeren), also in der Peripherie der Pflanze anzutreffen sind. Der Senker enthält keine Viscotoxine. Im Juni ist der Viscotoxingehalt am höchsten. Darüber hinaus enthält sie Peptide, Aminosäuren, Oligo- und Polysaccharide (Arabinogalaktane) und zahllose Enzyme, schwefelhaltige Verbindungen, Fette, Phytosterole, Triterpene, Flavonoide, Phenylpropane, Lignane, Alkaloide, Mineralstoffe und Spurenelemente [(67), (66)]. Qualitätsanforderungen Die Droge besteht aus frischem Kraut unterschiedlicher Wirtspflanzen, das von der pharmazeutischen Industrie weiterverarbeitet wird oder tiefgefroren aufbewahrt wird. Sie ist nicht im Handel erhältlich. Eine Arzneibuch-Monographie mit definierten Gehalten an den pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffen ist in Deutschland bzw. Europa nicht vorhanden. Seite | 18 Einleitung

Die Hersteller standardisieren die wässrigen Auszüge bzw. Presssäfte zum einen auf den Gehalt an Mistellektinen und zum anderen auf den Gehalt an Viscotoxinen. Die daraus resultierende vergleichbare Wirkung der Chargen eines Fertigarzneimittels soll durch Prozessstandardisierung (Wirtsbaum, Erntezeitpunkt, Standort, Extraktionsverhältnis, Extraktionsdauer, Extraktionsmedium, Mischverfahren) gewährleistet werden. Pharmakologische Bedeutung: Die Evaluation der Mistel-Präparate zur klinischen Wirksamkeit ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht möglich, da essentielle Kriterien einer solchen nicht erfüllt werden wie z.B. eine definierte qualitative und quantitative Zusammensetzung der Extrakte und eine Dosierungsempfehlung (78). Auch Horneber et al. kommen in ihrem Cochrane-Review zu der Schlussfolgerung, dass basierend auf den kontrollierten klinischen Studien die Evidenz für den Einsatz von Mistelpräparaten in der onkologischen Praxis unzureichend ist, um sie in den entsprechenden Leitlinien zu implementieren (79). Die auf dem deutschen Markt verfügbaren Arzneimittel sind sowohl der anthroposophischen Therapie als auch der Phytotherapie zuzuordnen und somit entsprechend registriert bzw. zugelassen (Abnobaviscum®, Helixor®, Iscador®). Mistel-Präparate, parenteral, auf Mistellektin normiert, sind nur in der palliativen Therapie von malignen Tumoren zur Verbesserung der Lebensqualität sind in Deutschland verordnungsfähig (80).

1.4.4 Sonnenhutwurzel und –kraut Synonyme Echinacea purpurea, Echinacea pallida, Echinacea angustifolia, Roter Sonnenhut, Blasser Sonnenhut, Schmalblättriger Sonnenhut Sonnenhutwurzel, Sonnenhutkraut Radix Echinaceae purpureae, Herba Echinaceae purpureae, Radix Echinaceae pallidae, Radix Echinaceae angustifoliae Inhaltsstoffe Das Spektrum der Inhaltsstoffe von Echinacea purpurea, Echinacea pallida und Echinacea angustifolia ähnelt sich, die Mengen variieren allerdings. - Alkylamide = Alkamide (nicht in E. pallida) - Polysaccharide und Glykoproteine: Arabinogalaktan-Proteine Einleitung Seite | 19

- Kaffeesäurederivate: als Glykosid Echinacosid (nicht bzw. minimal in E. purpurea), außerdem Caftarsäure, Cynarin (nicht in E. pallida), Chlorogensäure, Isochlorogensäure, Kaffeesäure, Vanillinsäure - ätherisches Öl - Polyacetylene Flavonoide: Rutin, Kämpferol- und Quercetinderivate Qualitätsanforderungen Im Europäischen Arzneibuch 8.4 sind vier Monographien für aus Echinacea-Arten hergestellte Drogen zu finden. Herba Echinaceae purpureae besteht aus den getrockneten, ganzen oder geschnittenen blühenden oberirdischen Teilen von E. purpurea Moench. Der minimale Gehalt von Caftarsäure und Cichoriensäure zusammen muss 0,1 % betragen. Radix Echinaceae purpureae besteht aus den getrockneten, ganzen oder geschnittenen unterirdischen Teilen von E. purpurea Moench. Der minimale Gehalt von Caftarsäure und Cichoriensäure zusammen muss 0,5 % betragen. Radix Echinaceae pallidae besteht aus den getrockneten, ganzen oder geschnittenen unterirdischen Teilen von E. pallida Nutt. Der minimale Gehalt an Echinacosid muss 0,2 % betragen. Radix Echinaceae angustifoliae besteht aus den getrockneten, ganzen oder geschnittenen unterirdischen Teilen von E. angustifolia DC. Der minimale Gehalt an Echinacosid muss 0,5 % betragen. Für Extrakte aus diesen Drogen sind in Deutschland bzw. Europa keine Qualitätsanforderungen definiert. Pharmakologische Bedeutung: Für die Wurzel von E. purpurea allein gibt es keine Wirksamkeitsbelege in der Prävention und Therapie von Erkältungskrankheiten. In Kombination mit anderen Drogen gibt es Anhaltspunkte für eine Wirksamkeit, allerdings ist nicht geklärt, welches die aktiven Komponenten sind bzw. welche synergistischen Effekte eine Rolle spielen (81). Das Kraut von E. purpurea wird auf der Grundlage zahlreicher Studien als effektiv wirksam bei der Therapie von Infekten der oberen Luftwege angesehen (82). Beide Drogen sind in Deutschland Bestandteil zugelassener Arzneimittel (z.B. Esberitox®, Echinacea®, Echinacin®) bzw. registrierter homöopathsicher Arzneimittel. Seite | 20 Einleitung

Für die Wurzel von E. pallida zeigen die klinischen Studien, dass sie ein effektiver Immunmodulator ist, allerdings ist die Evidenz, um Empfehlungen zur Dosierung und zur Extraktqualität zu geben, nicht ausreichend (83). Die Wurzel von E. angustifolia ist nicht als erfolgsversprechend bei der Prävention von Erkältungskrankheiten anzusehen, demzufolge gibt es auch keine Dosierungsempfehlungen (84). Für den „well-established use“ der Wurzel von E. purpurea gibt die EMA keine Dosierungsempfehlung (85). Für den „well-established use“ des Presssaftes des Krauts von E. purpurea lautet die Empfehlung für Jugendliche über 12 Jahren und Erwachsene: 6 – 9 ml am Tag oder eine äquivalente Menge des getrockneten Presssaftes, verteilt aus 2 bis 4 Einzeldosen am Tag (86).

1.4.5 Wurzel des Asiatischen Ginseng Synonyme Panax ginseng C.A. Meyer (P. ginseng) Ginsengwurzel, Radix Ginseng, Koreanischer Ginseng, Asiatischer Ginseng, Weißer Ginseng, Roter Ginseng Inhaltsstoffe Im Ginseng können eine Vielzahl verschiedener Substanzgruppen nachgewiesen werden, unter anderen 2 - 3 % Triterpensaponine (Ginsenoside = Panaxoside), Polysaccharide (Panaxane A-U und Ginsenane PA, PB, S-IA und S-IIA), Flavonoide, Polyacetylene und ätherisches Öl. Bei den Ginsenosiden handelt es sich um Saponine bzw. glykolisierte Sapogenine. Die Sapogenine (Aglyka) bestehen vorwiegend aus einem Triterpengerüst vom tetrazyklischen Dammaran-Typ (Protopanaxadiol und Protopanaxatriol) und teilweise aus einem Triterpengerüst vom pentazyklischen Oleanolsäuretyp (Oleanolsäure). In Abhängigkeit von der Zahl der Zucker-Seitenketten werden die vorwiegend vorkommenen bidesmosidischen Ginsenoside von den monodesmosidischen unterschieden. Die Ginsenoside werden nach ihrem Verhalten in der Chromatographie unterschieden und nach einer eigenen Klassifikation benannt z.B. Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re und Rg1. Die wichtigsten Ginsenoside sind Rb1 (Aglykon: Protopanaxadiol) und Rg1 (Aglykon: Protopanaxatriol); die auch bei den Einleitung Seite | 21

Mindestgehaltsangaben des Europäischen Arzneibuchs genannt werden. Die Konzentration der Ginsenoside hängt vom Anbaugebiet, vom Alter der Pflanze und den untersuchten Pflanzenteilen ab. Die Wurzel wird vor dem Verzehr behandelt und entsprechend wird je nach Behandlung zwischen dem roten und dem weißen Ginseng unterschieden. Der rote Ginseng wird mit Wasserdampf von 120 - 130⁰C 2 - 3 Stunden behandelt und anschließend getrocknet. Dagegen wird der weiße Ginseng mit Schwefeldioxid gebleicht und anschließend getrocknet. Abhängig von der Art der Behandlung verändern sich Konzentration und Art der Ginsenoside (87). Qualitätsanforderungen In der Monographie “Ginseng” im Ph. Eur. 8.4 ist neben der weißen auch die rote Ginsengwurzel zugelassen. Der Mindestgehalt an Ginsenosid Rg1 und Rb1 zusammen muss 0,40 % betragen. In der Monographie „Ginseng extractum siccum“ im Ph. Eur. 8.4 (Ginsengtrockenextrakt) sind folgende Qualitätsanforderungen formuliert: Als Extraktionsmittel sind Ethanol-Wasser-Mischungen (35 - 90 % V/V) einzusetzen. Summe der Ginsenoside Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rf, Rg1 und Rg2, deklariert als Rb1 mindestens 4,0 % Pharmakologische Bedeutung: Zahlreiche Studien mit diversen Ginseng-Präparationen sind durchgeführt wurden, um die Effekte auf kognitive Funktionen, Blutglucose-Spiegel, kardiovaskuläre Funktion, erektile Dysfunktion, das Immunsystem und chronische Atemwegserkrankungen zu identifizieren. Insbesondere gibt es in den älteren Studien methodische Mängel, sodass kein systematischer Review aus den Studienergebnissen eine strenge Evidenz für die klinische Wirksamkeit der untersuchten Indikationen ableiten kann (88). In Deutschland ist z.B. Orgaplasma® ein zugelassenes Arzneimittel, das 125 mg Ginsengwurzel-Trockenextrakt (3 - 4,5:1) enthält, mit einer Dosierungsempfehlung des Herstellers für Jugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene von 2 x 2 Tabletten täglich. Eine offizielle Dosierungsempfehlung existiert nicht.

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1.5 Zielstellung Die vorliegende Arbeit ist entstanden im interdisziplinären Kompetenznetz „Komplementärmedizin in der Onkologie“ - KOKON -, das über einen Zeitraum von drei Jahren von der Deutschen Krebshilfe finanziert wurde. Das Ziel des Greifswalder Teilprojektes war die Etablierung von Wissensprodukten, die im ersten Schritt den praktisch tätigen Onkologen im praktischen Alltag eine Unterstützung bei der Entscheidungsfindung bzgl. zusätzlicher therapeutischer Maßnahmen neben der klassischen Chemotherapie sein soll. Nach der Pilotphase sollen die Informationen sowohl internetbasiert Angehörigen von Pflegeberufen und Patienten zur Verfügung gestellt werden als auch Eingang in Fortbildungen finden. In Deutschland existieren keine Datenbanken, die einen schnellen Überblick zu Wirksamkeit und pharmakodynamischen und -kinetischen Interaktionen in der integrativen Onkologie ermöglichen. Die ABDA-Datenbank, die zentral für die Apotheken in Deutschland gepflegt wird, kennt von den in dieser Arbeit vorgestellten Drogen nur das Johanniskraut. Nach einer systematischen Literaturrecherche sollte das vorhandene Wissen für Mariendistelfrüchte, die Wurzel des Asiatischen Ginsengs, Wurzel und Kraut der Sonnenhut- Arten, das Johanniskraut und das Mistelkraut aufgearbeitet werden, um dann zum einen in Interaktionsprofilen für jede Droge zusammengefasst dargestellt zu werden und zum anderen in einer sogenannten Interaktionsmatrix. In dieser soll das mögliche pharmakokinetische Interaktionspotential zwischen der Droge bzw. dem Extrakt aus dieser Droge und dem in der klassischen Onkologie genutzen Arzneistoff paarweise abgebildet werden. Der Fokus lag dabei auf der Beschreibung der Beeinflussung des Arzneistoffs durch die Droge. Für die Bewertung des möglichen Interaktionspotentials sollte ein standardisierter Prozeß entwickelt werden, der im Rahmen eines Delphi-Verfahrens zu diskutieren war und in Standard-Arbeitsanweisungen mündete. Die programmierte Datenbank „KOKONbase“ sollte in Zusammenarbeit mit Onkologen, die über besonders praktische Erfahrungen im Bereich der onkologischen Komplementärmedizin verfügen, evaluiert werden.

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Kapitel 2: Methoden 2.1 Überblick über den Arbeitsprozess Die Ziele der Arbeit bestanden zum einen in der Erstellung von Wissensberichten und zum anderen in einer Erstellung einer Interaktionsmatrix. Nach der Literaturrecherche und der Auswertung der Publikationen ergaben sich zwei grundlegende Arbeitsprozesse, die in den beiden entsprechenden Ergebnissen mündeten und in ihrer Grundstruktur nachfolgend abgebildet sind.

Abbildung 4: Übersicht über den methodischen Ablauf der Arbeit Die Grafik skizziert einen Überblick über die Methoden und den zeitlichen Ablauf des Arbeitsprozesses für die Erstellung der Interaktionsprofile und der Interaktionsmatrix. Die im Rahmen dieses Prozesses durchgeführten Konsensverfahren und peer review-Verfahren werden in den entsprechenden Kapiteln ebenso wie die Erstellung der Arbeitsanweisungen weiter unten konkret beschrieben.

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2.2 Literaturrecherche 2.2.1 Nicht-systematische Literaturrecherche a) Auswahl der Arzneistoffe Um die Arzneistoffe zu identifizieren, die in die Datenbank Eingang finden sollen, wurde im September 2012 die ABDA-Datenbank entsprechend des ATC-Code L „Antineoplastische und immunmodulierende Substanzen“ gescreent nach Arzneistoffen, die in der Onkologie eingesetzt werden. Außerdem wurden in den ATC-Code-Gruppen M05 „Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen“, H03AA“Schilddrüsenhormone“ und H02AB „Glucocorticoide“ die relevanten Arzneistoffe in der Onkologie detektiert. Arzneistoffe, die nach September 2012 zugelassen worden sind, sind erfasst aufgrund der Veröffentlichungen in der Deutschen Apotheker Zeitung, Beilage Neue Arzneimittel. b) Identifizierung der zellulären Systeme Um Enzyme und Transporter zu identifizieren, die für den Stoffwechsel von onkologisch genutzten Arzneistoffen relevant sind, wurde eine nicht-systematische Literaturrecherche durchgeführt. Recherchiert wurde von Oktober 2012 bis März 2015 in nachfolgenden Quellen: - SuperCYP – Datenbank der Charite Berlin, um die Enzyme der Biotransformation zu identifizieren - Drugbank, um die Transporter zu identifizieren Zur Verifizierung der Daten und zur Festlegung von Haupt- und Nebenabbauwegen wurde weiterhin recherchiert in: - Fachinformationen - Drug information handbook - Summary of Products characteristics der EMA (SPc) - OncoRx - ABDA-Datenbank Als hauptsächlich an der Metabolisierung beteiligte Enzyme wurden die aufgenommen, die als solche im Drug information handbook mit „major“ gekennzeichnet sind und solche, die in den Summaries of Product Characteristics so beschrieben sind und die auch für den Mechanismus der klinisch relevanten Interaktionen verantwortlich sind. Dieses Handbuch Methoden Seite | 25 erscheint jährlich und entsprechend wurden die Aktualisierungen regelmäßig bei der Auswertung der Daten berücksichtigt. Da in der Literatur keine Abstufung der Bedeutung der Transporter zu finden ist, sind alle erwähnten Transporter in die Übersicht aufgenommen worden. Aufgrund ihrer generellen Bedeutung sind bei der Bewertung der Interaktionspotentiale nur die generell sehr wichtigen und gut untersuchten Transporter P-Glykoprotein, BCRP und MRP1 in die Datenbank aufgenommen worden. Um möglicherweise neue Informationen mit in die Datenbank aufnehmen zu können, ist bei Pubmed ab November 2012 eine Suchstrategie hinterlegt worden, die monatlich neue Publikationen anzeigte. In besonderen Fällen, in denen es Abweichungen zwischen der Fachinformation und Publikationen gibt, wurde Rücksprache mit der medizinisch-wissenschaftlichen Abteilung des pharmazeutischen Herstellers genommen. Für Arzneistoffe, die nach Oktober 2012 in Deutschland zugelassen worden sind, sind nur die Angaben in den Fachinformationen ausgewertet worden. c) Charakterisierung der Drogen Für die Drogen sind folgende Kriterien bei der Literaturrecherche berücksichtigt worden:  Inhaltsstoffe  regulatorische Anforderungen an die Qualität der Droge und Extrakte  Dosierungsempfehlungen  pharmakokinetische Parameter insbesondere Metabolite und Plasmakonzentrationen Folgende Quellen wurden genutzt:  Monographien der EMA  Monographien des Ph.Eur. 8.5  Monographien des DAB 10 einschließlich Kommentar  Monographien der Kommission E  ESCOP-Monographien  Hagers Handbuch  MEDLINE Seite | 26 Methoden

Hier wurde nach folgender Suchstrategie gearbeitet: Leitsubstanz der Droge bzw. englische und lateinische Bezeichnung der Stammpflanze # pharmacokinetic, bioavailability, absorption Es wurden alle klinischen Studien und Übersichtsartikel in die Literaturdatenbank Citavi aufgenommen. Eine Liste mit den erhaltenen Ergebnissen (Stand: 03.04.2015) findet sich im Anhang 1 auf Seite 208.

2.2.2 Systematische Literaturrecherche zum Einfluss von komplementärmedizinisch eingesetzten AM und NEM

Der Suchraum zur Erhebung der Primärdaten wurde aus finanziellen Gründen auf MEDLINE beschränkt. Hier wurde nach folgender Suchstrategie gearbeitet: Leitsubstanz der Droge bzw. englische und lateinische Bezeichnung der Stammpflanze # interaction, herb-drug interaction, CYP, UGT, Pgp, MDR, transporter, dihydropyrimidindehydrogenase, cytidindeaminase, deoxycytidinkinase, drug resistance, anticancer drug, antineoplastics, chemotherapy. Die Suchen sind gespeichert worden und einmal wöchentlich von Pubmed gemeldete neue Treffer sind zeitnah bearbeitet worden. Eine Liste mit den erhaltenen Ergebnissen (Stand: 03.04.2015) stellt Anhang 1, Seite 208 dar. Alle Publikationen wurden anhand ihrer Titel auf Relevanz geprüft und nach Erfüllen der folgenden Einschlusskriterien zur weiteren Auswertung im Literaturverwaltungsprogramm Citavi 3 aufgenommen.  Sprache: alle, wenn Vollartikel und / oder Abstrakt in deutscher oder englischer Sprache vorhanden waren  Inhalt: alle pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen  Originalarbeiten und Reviews, um aus den dort vorhandenen Literaturquellen Hinweise auf Studien zu finden, die nicht über MEDLINE erfasst worden sind  Effekte auf Stoffwechselenzyme und Transportproteine durch einzelne, chemisch definierte Stoffe und Gesamtextrakte  Studienmodelle: klinische Studien, Studien am Tiermodell, in vitro-Studien am Zellmodell, Fallberichte  Die Artikel werden mittels Titeldurchsicht auf Relevanz durchgesehen. Methoden Seite | 27

2.3 Auswertung der Publikationen 2.3.1 Auswertung der relevanten Publikationen in Rohdatentabellen Aufgrund der Problematik, dass nur wenige klinische Studien zur Beeinflussung von in der Onkologie genutzten Arzneistoffen mit den zu charakterisierenden Drogen existieren, sind auch alle weiteren vorhandenen Studien mit anderen Arzneistoffen bzw. Referenzsubstanzen berücksichtigt worden. Die in 2.2.2 identifizierten Veröffentlichungen wurden gelesen und ausgewertet. Folgende Aspekte wurden erfasst:  Autor und Jahr der Publikation,  Testsubstrat  An der Beeinflussung dieser Substanz beteiligtes/r Enzym/Transporter  Pflanzliche Präparation mit Dosierung (Einzeldosis, Tagesdosis, Dauer der Anwendung) für klinische Studien bzw. Konzentration für Studien am Zellmodell  die Art der Beeinflussung des Testsubstrats durch die pflanzliche Präparation  die Folgen und Spezifizierung der Beeinflussung  das untersuchte biologische System Bei der ersten Sichtung sind bereits folgende Ausschlusskriterien beachtet worden:  Durchführung eines kurzzeitigen Assays zur Erhebung induzierender Effekte  Untersuchung der Expression der mRNA  Darstellung nichtrelevanter Problemstellungen  Untersuchung von für die Metabolisierung/Distribution nichtrelevanten Enzymen/Transportern  Mangelnde Qualität des Studiendesigns (ungeklärter Mechanismus der Beeinflussung bzw. ungenaue Kenntnis über die Kinetik der Testsubstanzen)  Darstellung einer pharmakodynamischen Interaktion  Untersuchungen von pflanzlichen Kombinationspräpaten  Fallberichte für Patienten mit Polypharmazie, in denen keine weiterführende Untersuchung der Mechanismen vorgenommen wurde  Abstracts für Veröffentlichungen mit unvollständige Angaben, die weder in deutscher noch englischer Sprache erschienen sind bzw. die nicht beschaffbar waren Die Ergebnisse sind aus Gründen der Übersichtlichkeit auf der beigelegten CD zu finden. Seite | 28 Methoden

2.3.2 Methodische Ausschlusskriterien Mit der ersten Auswertung der Studien wurde die Diversität dieser bzgl. wesentlicher Kriterien wie Studiendesign, Dauer der Applikation/Inkubation und Dosierung/Konzentration deutlich. Im Rahmen eines Konsensverfahrens, das im Kapitel 2.4 näher beschrieben ist, wurden deshalb weitere Ausschlusskriterien diskutiert und definiert.  Studien am Tiermodell  Untersuchung von Einflüssen mit zu geringen Dosierungen bzw. zu kurzer Anwendungsdauer in klinischen Studien  Untersuchung von Einflüssen am Zellmodell mit Konzentrationen der pflanzlichen Präparation bzw. seiner Metabolite, die die in der Literatur beschriebenen Plasma- Konzentrationen der Phytopharmaka überschreiten  Ausschliessliche Betrachtung anderer als der wesentlichen Inhaltsstoffe und Metabolite bzw. des Gesamt-Extrakts der offizinellen Droge Johanniskraut: Hypericin, Hyperforin Mariendistel: Silymarin, Silibinin Asiatischer Ginseng: Rb1 und Rg1 als Inhaltsstoffe; Compound K, Ginsenoside F1, Rh1 als Metabolite Sonnenhut-Arten (Roter Sonnenhut, Blasser Sonnenhut, Schmalbättriger Sonnenhut): Alkamide, Echinacosid Weißbeerige Mistel: Lektine insbesondere Viscumin, Viscotoxine  Untersuchungen von Beeinflussungen eines induzierten Enzyms  Keine differenzierte Betrachtung der UGT  Uneindeutige veraltete Nomenklatur der Enzyme

2.3.3 Differenzierte Auswertung für jedes zelluläre System für die jeweilige pflanzliche Präparation

Für die Erstellung der Interaktionsprofile bilden tabellarische Übersichten eine Grundlage, um das Gefahrenpotential insgesamt zu erkennen. Im ersten Schritt sind für jede Droge und ihre Inhaltsstoffe und Metaboliten alle verfügbaren Studienergebnisse in die Tabellen „Differenzierte Auswertung für jedes zelluläre System für die jeweilige pflanzliche Präparation“ aufgenommen worden. Nach einem Delphi-Verfahren Methoden Seite | 29 zu Fragen der Bewertung und der daraus resultierenden Definition der Auschlusskriterien sind die Daten bereinigt worden und im nachfolgenden Arbeitsschritt sind entsprechend ausgeschlossene Daten wie z. B. die aus Tierversuchen nicht mehr berücksichtigt worden. In diesem Arbeitschritt ist unterschieden worden zwischen den folgenden definierten Kategorien: Schwache Inhibition: a. Die Veränderung gemesssener Parameter wie bspw. AUC, cmax ist kleiner 25 %. b. Es wurde die IC50 mit den in der Literatur beschriebenen Plasmaspiegeln verglichen. Der Plasmaspiegel wurde mit einem Sicherheitsfaktor 100 multipliziert. Die IC50 liegt im Bereich des 100fachen Plasmaspiegels. Moderate und starke Inhibition: Die Veränderung gemesssener Parameter wie bspw. AUC, cmax ist größer 25 %. b. Es wurde die IC50 mit den in der Literatur beschriebenen Plasmaspiegeln verglichen. Der Plasmaspiegel wurde mit einem Sicherheitsfaktor 100 multipliziert. Die IC50 liegt unter dem Bereich des 100fachen Plasmaspiegels. Schwache Induktion: Die Veränderung gemesssener Parameter wie bspw. AUC, cmax ist kleiner 25 %. Moderate und starke Induktion: Die Veränderung gemesssener Parameter wie bspw. AUC, cmax ist größer 25 %. Keine Effekte: a. Es sind keine signifikanten Veränderungen gemessen. b. Es sind IC50 in Studien am Zellmodell gemessen, die so hoch sind, dass sie nicht klinisch relevant sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 - 10 ab Seite 56 gezeigt.

2.3.4 Definition der klinischen Relevanz der Beeinflussung eines zellulären Systems durch eine Droge

Im nächsten Schritt sind alle Ergebnisse für ein zelluläres System in Bezug auf die gesamte Droge mit der Relevanz der Beeinflussung zusammenzufassen. Bei der Bewertung des Potentials der Beeinflussung wurden wesentliche Regeln berücksichtigt, die auch im Kapitel 2.7 Eingang in den Bewertungsalgorithmus zur Erstellung der dynamischen Interaktionsmatrix gefunden haben. Seite | 30 Methoden

Sind mehrere Ergebnisse aus klinischen Studien vorhanden, so haben diese eine höhere Wertigkeit als Studien am Zellmodell, d.h. nur diese sind für die Bewertung ausschlaggebend. Ergebnisse aus Fallberichten fließen nur unterstützend in die Bewertung ein. Liegen keine weiteren Studienergebnisse vor, können vorliegende Fallberichte nur in der Kategorie „Beeinflussung ist möglich“ münden. Ergebnisse aus Studien am Tiermodell finden überhaupt keine Berücksichtigung, da in der Literatur zahlreiche Hinweise existieren, dass die Ausstattung an Enzymen und Transportern abweichend ist und tierexperimentelle Ergebnisse in klinischen Studien nicht bestätigt worden sind. Ist eine Inhibition oder Induktion nur in einer Studie beschrieben, wird die Bewertung „Beeinflussung ist möglich“ vorgenommen. Liegt nur eine Studie vor und wird in dieser keine Beeinflussung durch die pflanzliche Präparation beschrieben, so wurde die Einstufung „keine Aussage möglich“ vorgenommen. Sind die Ergebnisse gegenläufig (Inhibition/Induktion) wurde die Einstufung „Beeinflussung nicht einschätzbar aufgrund inkonsistenter Ergebnisse“ vorgenommen. Sind die Ergebnisse nicht eindeutig, d.h. neben inhibitorischen Effekten sind auch keine Effekte beobachtet, dann ist die Einstufung „Beeinflussung möglich“ vorgenommen worden.

2.4 Delphi-Verfahren Es sind drei Konsensverfahren durchgeführt worden. a) Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus Ziele dieses Konsensverfahrens waren die Definition von Ausschlusskriterien und wesentlicher Kriterien, die bei der Bewertung der Studienergebnisse Berücksichtigung finden sollten. Zu diesem Verfahren wurden insgesamt zwölf pharmazeutische Biologen, praktisch tätige Onkologen, klinische Pharmakologen und Krankenhausapotheker aus Deutschland eingeladen, die zum Wissenschaftlichen Beirat von KOKON gehören bzw. als bekannte Kollegen ausgewählt worden sind. Dieses Verfahren wurde in zwei Runden durchgeführt, da sich im laufenden Arbeitsprozess Fragestellungen ergeben hatten, die in der ersten Runde keine Berücksichtigung gefunden hatten. Die Fragebögen sind im Anhang 2 und 4, Seite 216 und 227 dargestellt.

Methoden Seite | 31 b) Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix und im Interaktionsprofil Ziele dieses Konsensverfahrens waren: - Diskussion der vorgeschlagenen Inhalte und des Designs der Interaktionsmatrix, um einen abgestimmten Entwurf den Programmierern vorzulegen - Diskussion der vorgeschlagenen Inhalte der Interaktionsprofile Zu diesem Verfahren waren pharmazeutische Biologen, praktisch tätige Onkologen, klinische Pharmakologen und Krankenhausapotheker aus Deutschland eingeladen, die zum Wissenschaftlichen Beirat von KOKON gehören bzw. als bekannte Kollegen ausgewählt worden sind. Der Fragebogen ist im Anhang 4, Seite 227 dargestellt. c) Arbeit mit der Interaktionsmatrix und den Interaktionsprofilen Ziele dieses Konsensverfahrens waren: - Überprüfung der Praxistauglichkeit dieser beiden Module auf der Internetplattform KOKONbase - Überprüfung der Nachvollziehbarkeit und Richtigkeit der Angaben An diesem Verfahren waren klinisch tätige Onkologen beteiligt, die im Rahmen des KOKON- Projektes auch für die Diskussion anderer Arbeitsprozesse, rekrutiert worden waren. Der Fragebogen ist im Anhang 5, Seite 237 dargestellt.

2.5 Erstellung von Standard-Arbeitsanweisungen Ziel dieser Standard-Arbeitsanweisungen (SOP) sollte es sein, den gesamten Arbeitsprozess eindeutig zu beschreiben, um somit die Reproduzierbarkeit und Transparenz der Ergebnisse zu gewährleisten. Die Standard-Arbeitsanweisungen wurden zu folgenden Themen erarbeitet:  Erhebung von Primärdaten  Erstellung eines Interaktionsprofils  Beantwortung von Anfragen von Onkologen  Erstellung eines Schnellberichtes Die Entwürfe wurden im Projektverbund KOKON diskutiert und überarbeitet. Während des Arbeitsprozesses wurden die SOP einer Revision unterworfen und auf ihre Verständlichkeit überprüft. Dazu wurden insgesamt vier Studentinnen der Pharmazie im achten Semester im Seite | 32 Methoden

Rahmen des Wahlpflichtfaches „Klinische Pharmazie“ beauftragt, anhand der SOP „Erhebung von Primärdaten“ die Daten für die einzelnen Drogen zu erheben und auszuwerten. Die Ergebnisse der Auswertung wurden mit meinen Ergebnissen verglichen, eine Fehleranalyse wurde durchgeführt.

2.6 Erstellung von Interaktionsprofilen Interaktionsprofile sind Zusammenfassungen und Bewertungen, die die für KOKONbase bestverfügbare Wissensgrundlage hinsichtlich möglicher pharmakokinetischer Interaktionen zu bestimmten komplementärmedizinisch eingesetzten Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln bei Krebs darstellen. Für jedes Interaktionsprofil wurden weitestgehend systematische Hintergrundinformationen zum Interaktionspotential eines bestimmten komplementärmedizinisch eingesetzten Arzneimittels oder Nahrungsergänzungsmittels aufbereitet. In einem Interaktionsprofil geht es darum, mögliche Beeinflussungen von komplementärmedizinisch genutzten AM und NEM auf die Metabolisierung und den Transport von in der Onkologie genutzten Arzneistoffen darzustellen. Es ist nicht Gegenstand eines Interaktionsprofils, die Beeinflussung von Arzneistoffen auf die Metabolisierung, die Distribution und Exkretion von komplementärmedizinisch genutzten AM und NEM darzustellen. Die Dokumente erfüllen Kriterien eines wissenschaftlichen Berichts und wurden entsprechend von Experten innerhalb des KOKON-Verbunds begutachtet und regelmäßig aktualisiert. Durch klare Aussagen soll das Interaktionsprofil Angehörige der Heilberufe dabei unterstützen, zusammen mit ihren Patienten Entscheidungen über die Verwendung eines bestimmten komplementärmedizinischen Verfahrens in der Prävention, Therapie und Nachsorge von Krebserkrankungen zu treffen. Die Interaktionsprofile ersetzen nicht eine kritische Auseinandersetzung und Reflexion sowie situations- bzw. fallangemessene Anwendung der dargestellten Ergebnisse. In den Interaktionsprofilen sind die wesentlichen Informationen einer Droge zusammengefasst:  die aktuell geltenden Qualitätsanforderungen zur Droge  narrative Zusammenfassung der Ergebnisse zur Beeinflussung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen nach systematischer Literaturrecherche Methoden Seite | 33

 Bewertung dieser Ergebnisse für die in der Onkologie genutzten Arzneistoffe Nach der systematischen und nichtsystematischen Literaturrecherche und anschliessenden Auswertung der Literatur wie in den Kapiteln 2.2 und 2.3 beschrieben sind die Interaktionsprofile nach folgenden Kriterien erstellt:  Vollständigkeit und Verständlichkeit  Aktualität  Unvoreingenommene Darstellung  Anwenderorientierung Nach diesen Kriterien erfolgte auch die Begutachtung durch Prof. Ritter. Die Vorgehensweise bei der Erstellung der Interaktionsprofile und ihr inhaltliches Format sind in einer entsprechenden SOP festgelegt.

2.7 Dynamische Erzeugung der Interaktionsmatrix Ein Ziel dieser Arbeit war die Bereitstellung einer Interaktionsmatrix, die dynamisch erzeugt werden soll. In dieser Interaktionsmatrix soll paarweise für jeden Arzneistoff und jede Droge mit Hilfe einer Farbkodierung das von der Droge ausgehende Gefahrenpotential dargestellt werden. Vorteil einer solchen dynamischen Matrix ist, dass diese jederzeit sowohl mit neuen Arzneistoffen als auch mit neuen Studienergebnissen erweitert werden kann. Die neu eingefügten Studienergebnisse werden dann mit den bereits vorhandenen Studien in die Bewertung des Interaktionspotentials einfließen. Die Programmierung der Datenbank erfolgte durch Peter Kössler und Jan Less, www.lessgo.com.

2.7.1 Eingabe und Darstellung der Datensätze Der erste Schritt im Prozess der Etablierung einer Interaktionsmatrix war die Definition der Daten, die in der Datenbank hinterlegt werden müssen, um mit Hilfe eines Bewertungsalgorithmus die objektiven Voraussetzungen für eine objektive Bewertung zu schaffen. Für die Eingabe der Datensätze musste eine Grafikoberfläche entwickelt werden. Die Eingabe der Datensätze erfolgte nach dem Vier-Augen-Prinzip.

Seite | 34 Methoden

2.7.2 Erstellung eines Bewertungsalgorithmus Auf der Grundlage der Einschätzung der aktuellen Studienlage musste ein Bewertungsalgorithmus entwickelt werden, um die objektive Kategorisierung des Gefahrenpotentials durch das System berechnen zu lassen.

2.7.3 Interaktionsmatrix Die Festlegung der Farbgebung und ihrer Bedeutung erfolgte im Rahmen eines Delphi- Verfahrens mit Onkologen, siehe in Kap. 2.4 und 3.3. Zur Kontrolle der Farbgebung in der finalen programmierten Interaktionsmatrix wurde diese parallel manuell erzeugt und die Ergebnisse wurden komplett mit einander verglichen. Dadurch konnten sowohl systematische Fehler in der Programmierung erfasst werden als auch Eingabefehler in den Datensätzen.

2.7.4 Darstellung der Textbausteine In Abstimmung mit den am KOKON-Projekt beteiligten Onkologen wurde im Rahmen von zwei Delphi-Verfahren die Festlegung der inhaltlichen Aspekte in den Textbausteinen abgestimmt. Dabei war das Ziel, den praktisch tätigen Onkologen im Beratungsalltag ein Mindestmaß an nötigen Informationen zur Verfügung zu stellen, dabei aber nicht auf Elemente der Übersichtlichkeit zu verzichten. Zur Kontrolle der Inhalte der Textbausteine in der finalen programmierten Interaktionsmatrix wurden diese parallel manuell erzeugt und die Ergebnisse wurden komplett mit einander verglichen, um Programmier- und Eingabefehler systematisch zu identifizieren und zu korrigieren.

Ergebnisse Seite | 35

Kapitel 3: Ergebnisse 3.1 Auswertung der Literaturrecherche 3.1.1 Auswertung der nicht systematischen Literaturrecherche 3.1.1.1 Auswahl der Arzneistoffe Die getroffene Auswahl ist in Tabelle 2 abgebildet. 3.1.1.2 Identifizierung der zellulären Systeme Die nicht-systematische Literaturrecherche mit dem Ziel, Enzyme und Transportproteine zu identifizieren, die für den Metabolismus und die Distribution der onkologisch genutzen Arzneistoffe relevant sind, ergab nachfolgend dargestellte Ergebnisse. Die Darstellung entspricht der Gruppierung innerhalb des ATC-Codes. Es sind in dieser Übersicht alle Enzyme und Transporter aus allen im Kapitel 2.2.1 beschriebenen Quellen aufgenommen. Dabei zeigte sich, dass die Angaben sehr heterogen sind. Das gilt insbesondere für die älteren Zytostatika. Demzufolge wurden alle Daten einer Verifizierung unterworfen. Dabei zeigte sich, dass nur einige wenige falsche Angaben in den Datenbanken vorhanden sind. Angaben aus Originalarbeiten, die Einzelbefunde darstellen und von den pharmazeutischen Herstellern nicht bestätigt wurden, haben keine Berücksichtigung gefunden. Nur die in Tabelle 2 fettgedruckt ausgewiesenen zellulären Systeme sind letztendlich aufgrund ihrer Richtigkeit und Wichtigkeit in die Interaktionsmatrix aufgenommen worden. Die Begriffe „minor“ und „major“ sind dem Drug Information Handbook entnommen (89).

Seite | 36 Ergebnisse

Tabelle 2: Übersicht über an der Metabolisierung und Distribution beteiligte zelluläre Systeme Die Tabelle zeigt alle während der Recherche identifizierten zellulären Systeme. Stand: 03.04.2015

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Alkylierende Mittel N-Lost-Analoga Melphalan keine1 Cyclophosphamid 2A6 minor1 2B6 major1 2C8 minor5 2C9 major7 2C181 2C19 major7 2D6 minor5 3A4 major1 3A51 3A71 Ifosfamid 2A6 minor1 2B1 minor5 2B6 major7 2C8 minor1 2C9 minor1 2C181 2C19 minor1 3A4 major1 3A51 3A71 Trofosfamid 2B61 3A4 major3 Chlorambucil keine3 Glutathion S-transferase P2 SLCO1A22 Bendamustin 1A2 major3 Alkylsulfonate Busulfan 3A4 major1 Glutathion S-transferase A1 und A23 Treosulfan keine3 Ethylenimine Thiotepa 3A4 major3 2B6 major3 Nitrosoharnstoffe Carmustin 1A2 major1 Lomustin 2D6 major1 andere alkylierende Mittel Dacarbazin 1A11 1A2 major1 2E1 major1 Ergebnisse Seite | 37

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Temozolomid keine1 Hydrolytischer Abbau2 (Prodrug)

Antimetabolite Folsäure-Analoga Pemetrexed keine1 OAT33 Methotrexat keine1 Aldehyde oxidase11 P-Glykoprotein2 Gamma-glutamyl hydrolase11 BCRP2 UGT1A18 MRP12, 22 OATP1B16 OAT33,6 OAT19 Purin-Analoga Nelarabin keine1 Adenosindeaminase2 Desoxyguanosinkinase2 Desoxycytidinkinase2 Fludarabin keine1 Desoxycytidinkinase2 Clofarabin keine1 Desoxycytidinkinase2 BCRP2 Cladribin keine1 Desoxycytidinkinase2 BCRP2 Mercaptopurin keine1 Hypoxanthin-Guanin- MRP 4, 52 Phosphoribosyl-Transferase11 Thiopurin- Methyltransferase2,6 Xanthinoxidase3 Thioguanin keine1 Hypoxanthin-Guanin- Phosphoribosyl-Transferase11 Thiopurin- Methyltransferase2,6 Adenosindeaminase2 Pyrimidin-Analoga 5-Fluorouracil keine1 Dihydropyrimidin- dehydrogenase2,6 Thymidinphosphorylase2 Uridinphosphorylase 2 Methylenetetrahydrofolat- reduktase2 Thymidylatsynthase2 Gemcitabin (Prodrug) keine1 Cytidindeaminase3 P-Glykoprotein2 Desoxycytidinkinase2 MRP72 Cytarabin 3A41 Cytidindeaminase3 MRP72 Desoxycytidinkinase2 5'-Nukleotidase2 Deoxycytidylatdeaminase2 Tegafur 1A21 Dihydropyrimidin- (Prodrug) 2A6 major3 Dehydrogenase3 2C81 2E11 3A51 Oteracil keine3 Seite | 38 Ergebnisse

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Gimeracil keine3 Azacitidin keine1 Capecitabin keine1 Carboxylesterase3 (Prodrug) Cytidindeaminase3 Dihydropyrimidin- Dehydrogenase3 Decitabin Desoxycytidinkinase2 P-Glykoprotein3 Pflanzliche Alkaloide und andere natürliche Mittel Vinca-Alkaloide und Analoga Vinorelbin 2D6 minor1 P-Glykoprotein3 3A4 major1 Vincristin 3A4 major1 P-Glykoprotein2 3A51 BCRP2 3A71 MRP12, 22 MRP72 Vindesin 3A4 major6 Vinflunin 3A4 major3 P-Glykoprotein3 Vinblastin 2D6 minor1 P-Glykoprotein2 3A4 major1 MRP12, 22 3A51 Podophyllotoxin-Derivate Etoposid 1A2 minor1 UGT1A110 P-Glykoprotein2 2E1 minor1 UGT1A310 BCRP2 3A4 major1 UGT1A810 MRP12, 22 3A51 MRP62 MRP72 Taxane Paclitaxel 2C8 major1 P-Glykoprotein2 2C9 major1 MRP 211,12 3A4 major1 BSEP12 3A51 MRP712 3A71

Docetaxel 1B11 P-Glykoprotein2 3A4 major1 MRP 211,12 3A51 MRP712 3A71 OATP1B113 OATP1B313 OATP1A213 Cabazitaxel 3A4 major1 P-Glykoprotein 3A5 MRP712 2C8 Andere pflanzliche und natürliche Mittel Trabectedin 2C91 P-Glykoprotein3 Ergebnisse Seite | 39

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter 2C191 2D61 2E11 3A4 major3

Zytostatische Antibiotika Anthracycline Doxorubicin 2D6 major1 P-Glykoprotein2 3A4 major1 BCRP2 3A51 MRP12, 211 MRP62 ABCB512 MDR312 OATP1B114 OATP1B314 OATP1A214 Epirubicin keine1 UGT2B72 MRP12, 211 BCRP2 MRP612 Daunorubicin 1A11 Xanthindehydrogenase/oxida P-Glykoprotein2 1A21 se2 BCRP2 3A41 NADPH--Cytochrom P450- MRP12 Reduktase2 MRP72 MDR312 Mitoxantron 2E11 NADPH--Cytochrom P450- P-Glykoprotein2 Reduktase2 BCRP2 MRP12, 211,12 ABCA212 MDR312 Idarubicin 2C91 BCRP12 2D61 Pixantron P-Glykoprotein3 BCRP3 Andere zytostatische Antibiotika Mitomycin keine1 P-Glykoprotein11

Bleomycin keine1 Bleomycinhydrolase3

Andere neoplastische Mittel Platinhaltige Verbindungen Carboplatin keine1 Oxaliplatin 1A11 BCRP 1A21 1B11 2E11 Seite | 40 Ergebnisse

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Cisplatin keine1 P-Glykoprotein MRP 211, 12 MRP612 MRP512 Methylhydrazine Procarbazin 1B11 keine, Autooxidation2 Monoklonale Antikörper Ofatumumab keine1 Bevacizumab keine1 Cetuximab keine1 Trastuzumab keine1 Trastuzumab Emtansin 3A4 major3 3A5 minor3 Alemtuzumab keine1 Rituximab keine1 Catumaxomab keine1 Panitumumab keine1 Ipilimumab keine1 Brentuximabvedotin keine1 Pertuzumab keine1 Obinutuzumab keine1 Sensibilisatoren für die photodynamische Radiotherapie 5-Aminolävulinsäure keine1 Temoporfin keine1 Methoxsalen 2A6 minor1 3A41 unbekannter Abbauweg3 Proteinkinase-Inhibitoren Everolimus 3A4 major1 P-Glykoprotein3 Vandetanib 3A4 major3 FMO1 minor3 FMO3 minor3 Imatinib 1A2 minor1 P-Glykoprotein2 2C81 BCRP2 2C9 minor1 MRP111 2C19 minor1 2D6 minor1 3A4 major1 3A51 3A71 Gefitinib 2D6 major3,16 P-Glykoprotein3 3A4 major1 BCRP 15 Sorafenib 3A4 major3 UGT1A9 major3 P-Glykoprotein2 BCRP2 Dasatinib 3A4 major1 P-Glykoprotein2 Ergebnisse Seite | 41

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter 3A51 BCRP2 1A11 1A21 1B11 Sunitinib 3A4 major1 P-Glykoprotein(17, 3A51 18) 3A71 BCRP(17, 18) Erlotinib 3A4 major1 P-Glykoprotein2 3A51 BCRP15 1A1 minor1 1A2 minor1 1B11 2C81 2D61 Nilotinib 3A4 major1 P-Glykoprotein2 2C8 minor1 BCRP2 Temsirolimus 3A4 major1 P-Glykoprotein2 3A51 3A71 Lapatinib 3A4 major1 BCRP3 3A51 P-Glykoprotein3 2C8 minor1 2C191 Pazopanib 3A4 major1 BCRP2 1A2 minor1 P-Glykoprotein2 2C8 minor1 Vemurafenib 3A4 major3 P-Glykoprotein3 MRP12 BCRP2 Axitinib 3A4 major3 UGT1A minor3, 19 P-Glykoprotein(19) 3A5 major3 1A2 minor3 2C19 minor3 Ruxolitinib 3A4 major3 2C9 major3 Crizotinib 3A4 major3 P-Glykoprotein3 3A5 major3 Bosutinib 3A4 major3 P-Glykoprotein2 Ponatinib 3A4 major4 P-Glykoprotein 3A5 minor4 schwach4 2C8 minor4 BCRP schwach4 2D6 minor4 Regorafenib 3A4 major3 UGT1A93 Dabrafenib 2C8 major3 P-Glykoprotein3 3A4 major3 BCRP3 Afatinib keine1 P-Glykoprotein3 BCRP3 Cabozantinib 3A4 major3 Nintedanib keine P-Glykoprotein3 Seite | 42 Ergebnisse

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Ibrutinib 3A4 major3 Andere Amsacrin keine1 Glutathion S-transferase3 Asparaginase keine1 Irinotecan 2B6 major1 UGT1A12 P-Glykoprotein2 3A4 major1 UGT1A92 BCRP2 3A51 MRP12, 211,412 3A71 OATP1B12 Estramustin 3A41 ABCA212 Eribulin keine1 P-Glykoprotein3 MRP3 OATP3 Topotecan keine1 P-Glykoprotein2 Hydrolytische BCRP2 Spaltung2 MRP112, 211,12, 412 Hydroxyurea unbekannt1 Mitotan unbekannt1 Pentostatin keine1 Pegaspargase keine1 Bexaroten 3A4 major3 Bortezomib 1A2 minor1 2C9 minor1 2C19 major1 2D6 minor1 3A4 major1 Tretinoin 2A6 minor1 2B6 minor1 2C8 major1 2C9 minor1 Anagrelid 1A2 major3 Arsentrioxid keine1 P-Glykoprotein2 Vismodegib 3A4 major3 P-Glykoprotein3 2C9 major3 Idelalisib 3A4 major3 Aldehydoxidase3 P-Glykoprotein3 BCRP3

Hormone Gestagene Megestrol unbekannt1 Medroxyprogesteron 3A4 major1 GnRH-Analoga Buserelin keine1 Peptidasen3 Leuprorelin keine1 Peptidasen3 Goserelin keine1 Peptidasen3 Triptorelin keine1 Peptidasen3

Hormonantagonisten Antiestrogene Tamoxifen 1A2 minor1 P-Glykoprotein2 Ergebnisse Seite | 43

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter 2A6 minor1 BCRP2 2B6 minor1 2C9 major1 2C19 major1 2D6 major1 2E1 minor1 3A4 major1 3A51 3A7 Toremifen 1A11 P-Glykoprotein2 1A2 minor1 3A4 major1 Fulvestrant 3A4 minor3; unbekannt3 Antiandrogene Flutamid 1A11 MRP111 1A2 major1 1B11 2C191 3A4 major1 3A51 Bicalutamid 3A4 major3 Enzalutamid 2C8 major3 3A4 major3 Aromatase-Inhibitoren Anastrozol unbekannt1 Letrozol 2A6 major3 3A4 major3 19A1 2C91 Exemestan 3A4 major1 Aldoketoreduktase2 Andere Abarelix keine1 Degarelix keine1 Abirateron 3A4 major3

Immunstimulantien Koloniestimulierende Faktoren Filgrastim keine1 Lenograstim keine1 Pegfilgastim keine1 Lipegfilgrastim keine1 Interferone Interferon alpha-2a keine1 Interferon alpha-2b keine1 Peginterferon alpha-2b keine1 Interleukine Aldesleukin keine1 Seite | 44 Ergebnisse

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Andere Immunstimulantien Mifamurtid keine1 Plerixafor keine1

Immunsuppressiva selektive Immunsuppressiva Sirolimus 3A4 major1 P-Glykoprotein4,7 3A5 minor1,3 3A71 Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin (1485) 3A4 major1 P-Glykoprotein2 3A51 3A71 Tacrolimus 3A4 major1 P-Glykoprotein2 3A5 major1 3A71 Andere Immunsuppressiva Thalidomid 2A6 minor1 2B6 minor1 2C9 minor1 2C19 major20 3A5 keine1 nicht- enzymatische Hydrolyse3 Lenalidomid keine1 P-Glykoprotein3 Pomalidomid 1A2 major1 P-Glykoprotein2 3A4 major1 Biphosphonate Zoledronsäure keine1 MRP12 Risedronsäure keine1 Pamidronsäure keine1 Ibandronsäure keine1 Clodronsäure keine1 Etidronsäure keine1 Tiludronsäure AV keine1 Sonstige L-Thyroxin 1A1 major3 UGT1 SLCO1C12 1A2 major3 3A4 major3 Dexamethason 3A4 major3 P-Glykoprotein2 3A51 3A71 Prednison 3A4 major3 P-Glykoprotein2 Prednisolon 3A4 minor1 UGT3 P-Glykoprotein2 3A51 Betamethason 19A11 UGT3 P-Glykoprotein2 3A4 major3 Ergebnisse Seite | 45

Arzneistoff CYP-Substrate weitere Enzyme-Substrate Transporter Methylprednisolon 3A4 major3 P-Glykoprotein2 Radium-223-dichlorid keine

Legende zu den Quellenangaben: 1 - SuperCYP der Charite der Berlin, abgerufen im September 2012, 2 - Drugbank, abgerufen im September 2012, 3 - Fachinformation, 4 - Summary of products characteristics der EMA, 5 – OncoRx, 6 - ABDA-DB, 7 - (90), 8 - (91), 9 - (407), 10 - (92), 11 - (93), 12 - (94), 13 - (95), 14 - (96), 15 - (97), 16 - (98), 17 - (99), 18 - (100), 19 - (101), 20 - (102)

Aus den nachfolgenden Abbildungen ist ersichtlich, dass im Rahmen der onkologischen Therapie hauptsächlich CYP3A4 und Pgp als zelluläre Systeme im Rahmen der Metabolisierung und Distribution beteiligt sind.

Abbildung 5: Anteil der an der Metabolisierung beteiligten Enzyme In der Abbildung ist die Anzahl der in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffe dargestellt, die durch die jeweiligen Enzyme abgebaut werden.

Seite | 46 Ergebnisse

Abbildung 6: Anteil der an der Distribution beteiligten Transporter In der Abbildung ist die Anzahl der in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffe dargestellt, die durch die jeweiligen Enzyme abgebaut werden.

In der nachfolgenden Abbildung ist dargestellt, bei welchen in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffe während der Biotransformation Enzyme und Transporter eine Rolle spielen. Im Praxisalltag bedeutet dies, dass nur bei diesen Arzneistoffen erwartet werden muß, dass die Sicherheit und Wirksamkeit durch komplementärmedizinische Verfahren beeinflusst werden könnte. Da insbesondere die Transporter an verschiedenen Membranen der Organe vorkommen, ist eine korrekte Vorhersage des Ausmaßes der Beeinflussung nicht möglich ohne klinische Studien. Ergebnisse Seite | 47

Abbildung 7: Überblick über wichtige Transporter und Enzyme, die an der Biotransformation von in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffen beteiligt sind

Aus der Darstellung ist ersichtlich, dass insbesondere die oral angewandten Proteinkinase- Inhibitoren, die Taxane, die Vinca-Alkaloide, Tamoxifen, Irinotecan und Tacrolimus durch diverse Enzyme abgebaut bzw. durch diverse Transporter transportiert werden und somit besonders prädestiniert dafür sind, dass ihre Bioverfügbarkeit von Drogen beeinflusst werden könnte. A - Dünndarmzotte, B - Niere, C - Tumor, D - Leber Seite | 48 Ergebnisse

3.1.1.3 Charakterisierung der Drogen Übersicht über Plasmakonzentrationen von Flavolignanen nach Applikation von Silymarin/Mariendistelfrüchte-Extrakt Die Inhaltsstoffe des Mariendistelextraktes werden schnell und wenig resorbiert, haben eine geringe orale BV und eine kurze Eliminationshalbwertszeit, was auf einer geringen Wasserlöslichkeit und einer extensiven präsystemischen Metabolisierung (Phase I und II) beruht [(103), (104), (105)]. Eine Akkumulation ist deshalb nicht zu erwarten. Silibinin wird in der Leber glukuronidiert und sulfatiert und über Galle und Urin ausgeschieden [(106), (105)]. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 1-2 Stunden für freie bzw. 3-8 Stunden für konjugierte Flavolignane des Silymarins, was sich auch entsprechend in den AUC widerspiegelt (105). Diese war bei Patienten mit Hepatitis C ohne Zirrhose bzw. mit Zirrhose und nichtalkoholischer Fettleber 2,4-, 4,7- und 3,3fach höher im Vergleich zu gesunden Probanden (106). Wird Silymarin komplex an Phosphatidylcholin gebunden (Siliphos®, Silipide®), kann die BV um das Drei- bis Fünffache erhöht werden (107). Auch sind die maximale Plasmakonzentration und die AUC(0-24) abhängig von der Arzneiform: so betrugen diese bspw. 193 und 710 ng/ml Silymarin bzw. 387 und 1068 ng/mlh für Silipide in Hart- und Weichgelatinekapseln (108).

Tabelle 3: Übersicht über Plasmakonzentrationen von Flavolignanen nach Applikation von Silymarin Die Tabelle zeigt in der Literatur gefundene Plasmakonzentrationen [cmax] nach Applikation von Silymarin. Die Konzentrationen gelten für die ungebundenen Substanzen, nicht für die glukuronidierten bzw. sulfatierten.

Dosierung gemessene Konzentration Referenz [cmax] 525 mg Silymarin 13 Probanden (109) 296 ng/ml Silybin A 206 ng/ml Silybin B 34 ng/ml Isosilybin A 82 ng/ml Isosilybin B 7 ng/ml Taxifolin 8 ng/ml Silychristin 9 ng/ml Silydianin Ergebnisse Seite | 49

Dosierung gemessene Konzentration Referenz [cmax] 600 mg Silymarin 3 Probanden (105) 23 ± 8 ng/ml Silybin A 15 ± 7 ng/ml Silybin B 10 ± 5 ng/ml Isosilybin A 9 ± 4 ng/ml Isosilybin B 37 ± 8 ng/ml Silychristin 21 ± 3 ng/ml Silydianin 700 mg Silymarin, 7 d 6 Probanden (110) 580 (253; 1510) ng/ml Silybin A 224 (94; 681) ng/ml Silybin B 56 (13; 113) ng/ml Isosilybin A 87 (36; 223) ng/ml Isosilybin B 95 (29; 223) ng/ml Silychristin 22 (0; 61) ng/ml Silydianin 1015 (424; 2707) ng/ml Silymarin (frei, konjugiert, sulfatiert) 175 mg Silymarin, 28 d 14 Probanden (111) 350 mg Silymarin, 28 d 106 - 300 ng/ml Silybin A 525 mg Silymarin, 28 d 30 - 120 ng/ml Silybin B 6 - 25 ng/ml Isosilybin A 22 - 76 ng/ml Isosilybin B nicht detektierbar - 8,5 ng/ml Silychristin nicht detektierbar - 7,4 ng/ml Silydianin 360 mg Silibinin, 7 d 24 Patienten mit Colon- (112) 720 mg Silibinin, 7 d Karzinom 1440 mg Silibinin, 7d 0,3 - 4 µmol/l im Plasma 0,3 - 2,5 nmol/g in der Leber 20 - 141 nmol/g Gewebe

Johanniskraut Wesentliche Daten zur Pharmakokinetik von Johanniskraut-Extrakt, Hypericin und Hyperforin sind vorhanden. Diese Angaben sind zur Abschätzung des Interaktionspotentials von Ergebnissen aus präklinischen Studien am Zellmodell herangezogen worden.

Seite | 50 Ergebnisse

Tabelle 4: Übersicht über Plasmakonzentrationen von Hypericin, Hyperforin und Pseudohypericin nach einmaliger und wiederholter Gabe von Johanniskraut-Extrakt Die Tabelle zeigt in der Literatur gefundene Plasmakonzentrationen [cmax] nach der Applikation von Johanniskraut-Extrakt.

Dosierung gemessene Konzentration [cmax] Referenz 300, 600, 1200 mg Extrakt 6 Probanden (113) mit 5 % Hyperforin, 153 ± 21, 302 ± 47 , 437 ± 101 einmalige Gabe ng/ml Hyperforin 900 mg Extrakt mit 0,5 % bzw. 5% Hyperforin, 54 Probanden einmalige Gabe bzw. über 8 18 ± 3 - 246 ± 22 ng/ml Hyperforin Tage Steady state: 100 ng/ml = 180 nM Hyperforin 1 x 6 x 300 mg Extrakt 12 Probanden (114) (standardisiert auf 900 µg 43 ng/ml Hypericin Hypericin) 3 x 1 x 300 mg Extrakt Steady state: (standardisiert auf 900 µg 12,5 ng/ml Hypericin Hypericin) für 7 Tage 1 x 612 mg Extrakt 18 Probanden (115) 3 ± 1,5 ng/ml Hypericin 83 ± 28 ng/ml Hyperforin 1 x 612 mg Extrakt für 14 Steady state: Tage 4 ± 1,5 ng/ml Hypericin 97 ± 30 ng/ml Hyperforin 1 x 900 mg Extrakt 18 Probanden (116) 3,8 ± 1,4 ng/ml Hypericin 122 ± 45 ng/ml Hyperforin 1 x 900 mg Extrakt für 14 Steady state: Tage 4,8 ± 1,2 ng/ml Hypericin 87 ± 36 ng/ml Hyperforin 1 x 300, 900, 1800 mg 12 Probanden (117) Extrakt (standardisiert auf 1,5 (1,0 - 2,0), 7,5 (6,1 - 12,5), 14 0,3 % Hypericin) (8,6 - 19,3) ng/ml Hypericin 2,7 (2,0 - 5,4), 12 (9,4 - 15), 31 (23 - 36) ng/ml Pseudohypericin Bioverfügbarkeit: 3 x 300 mg Extrakt 14 % Hypericin (standardisiert auf 0,3 % 21 % Pseudohypericin Hypericin) Steady state: 8,5 ng/ml Hypericin 5,8 ng/ml Pseudohypericin

Ergebnisse Seite | 51

Mistelkraut Die Studienergebnisse zur Pharmakokinetik von Mistel-Präparationen sind limitiert. Nach einmaliger subkutaner Injektion von abnobaVISCUM® Fraxini 20 mg (20µg/ml Mistellektin) bei 15 männlichen gesunden Probanden zeigten die maximalen Serumkonzentrationen und tmax eine hohe Variabilität (189 - 3738 pg/ml bzw. 0,3 - 336 h) (118). In einer anderen Studie wurde Tumorpatienten zweimal wöchentlich Aviscumin intravenös in Dosen von 3200 - 6400 ng/kg KG appliziert. Die Plasmakonzentrationen lagen zwischen 11-32 ng/ml, die HWZ bei 13 Minuten (119).

Sonnenhut-Arten Wurzel von Echinacea pallida Es sind keine Daten verfügbar.

Wurzel und Kraut von Echinacea purpurea/Wurzel von Echinacea angustifolia Alkamide sind nach oraler Gabe gut bioverfügbar, Caffeinsäurederivate sind im Plasma nicht identifiziert worden, deshalb kann keine Aussage zur BV getroffen werden. Wichtige im Blut gemessene Konzentrationen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 5: Übersicht über pharmakokinetische Daten von Sonnenhut-Arten Die Tabelle zeigt in der Literatur gefundene Plasmakonzentrationen [cmax] nach der Applikation von Extrakten aus Sonnenhut-Arten.

Präparation/Dosierung Pharmakokinetische Daten Referenz [cmax] in vivo-Untersuchungen 600 mg Extrakt der Wurzel 9 Probanden (120) von E. angustifolia - Keine Identifizierung von 675 Extrakt der Wurzel von E. Caffeinsäurederivaten angustifolia mg Extrakt der - cmax verschiedener Wurzel von E. purpurea Alkamide von 3,2 ± 1,3 - 221 ± 94 ng/ml - schnelle Resorption, nach 20 min im Blut nachweisbar - 12 h im Blut nachweisbar Seite | 52 Ergebnisse

Präparation/Dosierung Pharmakokinetische Daten Referenz [cmax] - 380 mg Extrakt des Krauts 8 Probanden (121) von E. purpurea und 0,22 (0,1; 0,29) ng/ml 20 mg Extrakt der Wurzel von Gesamt-Alkamide E. purpurea - 380 mg Extrakt des Krauts von E. purpurea und 20 mg Extrakt der Wurzel von 0,22 (0,07; 0,54) ng/ml E. purpurea Gesamt-Alkamide - 1 ml Echinacea Halsspray mit 863 mg Extrakt des Krauts von E. purpurea, 46 mg Extrakt der Wurzel von E. 0,23 (0,06; 0,56) ng/ml purpurea, Salbeiextrakt und Gesamt-Alkamide Pfefferminzöl

200 mg/ml Extrakt der 3 Probanden (122) Wurzel von E. angustifolia - schnelle Resorption der 300 mg/ml Extrakt der Alkamide Wurzel von E. purpurea - keine signifikanten Unterschiede für t1/2, AUC, 600 mg Extrakt der Wurzel cmax zwischen dem Flüssig- von E. angustifolia und Trockenextrakt 675 mg Extrakt der Wurzel - 114 ± 59 - 136 ± 31 ng/ml von E. purpurea Gesamt-Alkamide 2,5 ml Extrakt der Wurzel von 11 Probanden (123) E. angustifolia - cmax 0,96 ± 0,39 - 11 ± 6,5 ng/ml 60 ml Tinktur von E. purpurea 1 Proband (124) (4,3 mg Alkamid) - cmax 44 ng/ml 600 mg of 12 Probanden (125) Echinacea angustifolia - cmax 13 - 65 ng/ml root and 675 mg of Echinacea purpurea root standardized to 5.75 mg of total alkamides In vitro-Untersuchungen 25 µg/ml Alkamide Caco-2 Zellen (126) - 30 min nach apikaler Beladung waren 15% basolateral identifizierbar - nach 4 h fast vollständiger Transport - keine Metabolisierung Ergebnisse Seite | 53

Präparation/Dosierung Pharmakokinetische Daten Referenz [cmax] Caco-2 Zellen (127) Caftarsäure, Echinacoside, - schlechte Permeation, < 5 % Cichoriensäure Zimtsäure (Metabolit) - sehr gute Permeation, ca. 80 % Alkamide HLM (128) - Abbau der Alkamide durch CYP 450 - Enzyme

Asiatischer Ginseng Nach oraler Applikation werden die Ginsenoside im Magen hydrolytisch gespalten und im Dünndarm durch die natürliche Darmflora mit Hilfe von Glukosidasen deglukosidiert. Diese Metabolite mit pharmakologischer Aktivität wie z.B. Compound K, Ginsenoside F1 und Rh1 erreichen die systemische Zirkulation [(129) - (131)]. Die extensive Metabolisierung durch Cytochrom P450-Enzyme, die geringe Permeabilität (132) und schlechte Löslichkeit der deglukosidierten Produkte (133) sind für die geringe orale BV (< als 5 %) (131) verantwortlich. Höhere Dosen können möglicherweise eine höhere BV zur Folge haben, wenn an der Metabolisierung beteiligte Enzyme gesättigt werden. Die Protopanaxatriol- Ginsenoside haben eine höhere BV als die Protopanaxadiol-Ginsenoside (134). Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle, nur 0,2 – 1,2 % der ursprünglichen Ginsenoside werden mit dem Urin ausgeschieden (135). Für Compound K ist eine maximale Plasmakonzentration von 28 ± 25 ng/ml nach 11 Stunden beschrieben (130), die großen interindividuellen Schwankungen werden der unterschiedlichen Aktivität und Zusammensetzung der Darmflora zugeschrieben. Für Compund K ist durch Kim eine maximale Plasmakonzentration von 8 ± 3 ng/ml nach 12 Stunden beschrieben, wohingegen für Rb1 nur eine maximale Plasmakonzentration von 4 ± 2 ng/ml nach 9 Stunden gefunden wurde (136).

Seite | 54 Ergebnisse

3.1.2 Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche Aus Gründen der Übersichtlichkeit ist die Anzahl der Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche in MEDLINE im Anhang 1, Seite 208 dargestellt. Die Tabelle enthält alle Suchergebnisse bis einschließlich zum 03.04.2015.

Abbildung 8: Übersicht über die für die Interaktionsmatrix und -profile genutzten Publikationen Die Abbildung gibt einen Überblick, wieviele Veröffentlichungen für die Datenbewertung genutzt worden sind. Ergebnisse Seite | 55

3.2 Ergebnisse der Auswertung der Publikationen 3.2.1 Auswertung der relevanten Publikationen in Rohdatentabellen Die Rohdaten sind aufgrund ihres großen Umfangs auf der beigelegten CD zu finden. 3.2.2 Differenzierte Auswertung für jedes zelluläre System für die jeweilige pflanzliche Präparation Nach der Sichtung der Publikationen und der Erfassung in den im Kapitel 2.3 beschriebenen Tabellen mit den Rohdaten erfolgte die Auswertung der Ergebnisse differenziert nach den an der Metabolisierung und Distribution beteiligten zellulären Systemen und dem Gesamtextrakt einer Pflanze bzw. einzelner Inhaltsstoffe. Diese Vorgehensweise war erforderlich, da klinische Studien mit onkologisch genutzten Arzneistoffen und den zu untersuchenden Drogen nicht in ausreichendem Maße zur Verfügung stehen. Die Ergebnisse sind nachfolgend für jede Pflanze dargestellt. Für alle Tabellen in diesem Kapitel gilt folgende Legende: Rot – starke Inhibition Rosa – schwache Inhibition Blau – starke Induktion Hellblau – schwache Induktion Grün – keine Beeinflussungen beschrieben

Die kleingedruckt angegebenen Daten sind Ergebnisse aus Studien, die anfangs mit erfasst worden sind, aufgrund des Konsensverfahrens dann aber aus methodischen Gründen aus der weiteren Bearbeitung ausgeschlossen worden sind. Seite | 56 Ergebnisse

Tabelle 6: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Mariendistel Die Tabelle zeigt, welche Effekte Zubereitungen aus Mariendistelfrüchten auf ausgewählte Enzyme und Transporter in den bei der systematischen Literaturrecherche gefundenen Publikationen haben.

Mariendistelfrüchte CYP1A1 Zellmodell Tiermodell (137) (138) klinische Studien/ (139) Fallberichte CYP1A2 (140) (141) (142) (143) (144) (145) (146) Zellmodell Tiermodell (137) (138) (147) klinische Studien/ (148) (149) Fallberichte CYP2A6 (140) (141) (143) (144) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2B1 Zellmodell Tiermodell (137) klinische Studien/ Fallberichte CYP2B6 (140) (141) (144) (150) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (151) Fallberichte CYP2C8 (140) (141) (144) (146) Zellmodell Tiermodell Ergebnisse Seite | 57

Mariendistelfrüchte klinische Studien/ Fallberichte CYP2C9 (140) (141) (142) (143) (144) (146) (150) (152) (153) Zellmodell Tiermodell (154) (155) klinische Studien/ (156) (157) (158) Fallberichte CYP2C11 Zellmodell Tiermodell (137) klinische Studien/ Fallberichte CYP2C19 (140) (141) (142) (143) (144) (146) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (149) Fallberichte CYP2D1 Zellmodell Tiermodell (137) klinische Studien/ Fallberichte CYP2D6 (140) (141) (142) (143) (144) (146) (150) (159) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (139) (148) (149) (160) Fallberichte CYP2E1 (140) (141) (143) (144) (146) (150) (159) Zellmodell Tiermodell (138) (161) (161) (161) klinische Studien/ (148) Fallberichte CYP3A4 (140) (141) (142) (143) (143) (144) (145) (146) (146) (153) Seite | 58 Ergebnisse

Mariendistelfrüchte Zellmodell (162) (162) (162) (150) (150) (159) (163) (164) (165) (166) (167) (168) (168) (169) Tiermodell (170) (154) (147) klinische Studien/ (148) (151) (157) (171) (172) (173) (174) (175) (176) (160) Fallberichte UGT1A1 (150) (177) (178) (178) (178) (178) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A6 (150) (153) (178) (178) (179) (163) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A9 (150) (153) (177) (179) (163) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT2B1 (178) (178) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT2B3 (178) (178) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT2B7 (150) Zellmodell Tiermodell Ergebnisse Seite | 59

Mariendistelfrüchte klinische Studien/ Fallberichte UGT2B15 (150) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte P-Glykoprotein (140) (154) (180) (181) (182) (183) (165) (165) Zellmodell Tiermodell (170) (155) klinische Studien/ (151) (184) (185) (164) Fallberichte BCRP (157) (186) (186) (187) (187) (188) (189) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (151) (157) Fallberichte OATP1B1 (157) (190) (191) (191) (191) (192) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (157) Fallberichte OATP1B3 (192) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte OATP2B1 (192) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte

MRP1 (193) (194) (194) Seite | 60 Ergebnisse

Mariendistelfrüchte Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte

Tabelle 7: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Johanniskrautextrakt (G) bzw. Hypericin und Hyperforin Die Tabelle zeigt, welche Effekte Zubereitungen aus Johanniskraut auf ausgewählte Enzyme und Transporter in den bei der systematischen Literaturrecherche gefundenen Publikationen haben.

Johanniskraut CYP1A1 (195) (195) (195) (195) Pseudo- Zellmodell G Hypericin hypericin Hyperforin Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP1A2 (196) (197) (198) (197) (198) Hypericin Hyperforin Zellmodell G Hypericin Hyperforin Tiermodell (199) (200) (199) (199) G G Hypericin Hyperforin klinische Studien/ (201) (202) (203) (204) (205) (206) (207) (208) (209) G G G G Fallberichte G G G G G CYP2B6 Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (210) G Fallberichte CYP2C6 Zellmodell Tiermodell (211) G klinische Studien/ Fallberichte CYP2C8 Ergebnisse Seite | 61

Johanniskraut Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (212) (213) G Fallberichte G CYP2C9 (197) (197) (198) (198) (214) Hypericin Hyperforin G Zellmodell Hypericin Hyperforin Tiermodell klinische Studien/ (203) (215) (216) (216) (216) (216) (216) (216) (217) (202) G Fallberichte G G G G G G G G G CYP2C11 Zellmodell Tiermodell (137) klinische Studien/ Fallberichte CYP2C19 (197) (197) (214) (218) (218) (219) Hypericin Hyperforin G G Zellmodell G G Tiermodell klinische Studien/ (220) (204) (221) Fallberichte G G G CYP2D2 Zellmodell Tiermodell (211) G klinische Studien/ Fallberichte CYP2D6 (197) (197) (198) (198) (214) (219) (222) (196) (223) Hypericin Hyperforin G G Hyperforin Zellmodell Hypericin Hyperforin G G Tiermodell (224) G klinische Studien/ (203) (205) (206) (139) (207) (225) (226) (227) (228) (229) G G Fallberichte G G G G G G G G (230) G Seite | 62 Ergebnisse

Johanniskraut CYP2E1 (218) (218) Zellmodell G G Tiermodell (199) G klinische Studien/ (206) (207) (208) (209) G G Fallberichte G G CYP3A2 Zellmodell Tiermodell Durr 2000 #338} (211) G G klinische Studien/ Fallberichte CYP3A4 (214) (219) (196) (231) (232) (166) (233) (198) (232) (223) G G G Hyperforin Zellmodell G G Hyperforin Hyperforin Hyperforin (197) (234) (197) (165) (198) Hyperforin Hyperforin Hypericin Hypericin Hypericin Tiermodell (199) (235) (236) (224) (237) (238) (239) (240) (199) (236) G G G G G G G G Hyperforin Hyperforin (199) Hypericin klinische Studien/ (201) (202) (203) (205) (206) (207) (208) (209) (241) (210) G G G Fallberichte G G G G G G G (212) (225) (226) (242) (243) (244) (245) (246) (247) (248) G G G G G G G G G (249) (250) (251) (252) (253) (254) (255) (256) (257) (258) G G G G G G G G G G (259) (260) (261) (262) (263) (264) (265) (266) (267) (268) G G G G G G G G G G (269) (270) (271) (272) (273) (274) (275) (276) (277) (278) G G G G G G G G G G (279) (280) (273) (274) (281) (282) (283) (284) (285) (286) G G G G G G G G G G (287) (288) (289) (290) (291) (292) (281) (293) (274) (247) Ergebnisse Seite | 63

Johanniskraut G G G G G G G G G G GST (294) (295) Zellmodell G G Tiermodell (296) (200) G G klinische Studien/ Fallberichte P-Glykoprotein (297) (298) (299) (300) (301) (302) (165) (297) (299) (300) G G Hyperforin Zellmodell G G G Hyperforin Hyperforin Hyperforin Hyperforin (297) (298) (299) (300) (303) (165) Hypericin Hypericin Hypericin Hypericin Hypericin Hypericin Tiermodell (200) (241) (237) (304) (305) (306) (307) (306) G G G G G G G Hyperforin klinische Studien/ (202) (242) (308) (309) (241) (310) (311) (247) (312) (272) G Fallberichte G G G G G G G G G (266) (267) (287) (288) (289) (313) (314) (248) (249) (250) G G G G G G G G G G (251) (252) (253) (254) (255) (256) (258) (257) (259) (260) G G G G G G G G G G (261) (262) (263) (293) (247) G G G G G MRP1 (200) Zellmodell G Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte

MRP2 Zellmodell Tiermodell (200) (315) (316) G G G klinische Studien/ Fallberichte Tabelle 8: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Mistelkraut Seite | 64 Ergebnisse

Die Tabelle zeigt, welche Effekte Zubereitungen aus Mistelkraut auf ausgewählte Enzyme und Transporter in den bei der systematischen Literaturrecherche gefundenen Publikationen haben.

Mistelkraut CYP1A2 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2A6 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2C8 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2C9 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2C19 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2D6 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte Ergebnisse Seite | 65

Mistelkraut CYP2E1 (317) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP3A4 (317) (318) (317) (317) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte MRP5 (319) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte P-Glykoprotein (320) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (321) Fallberichte

Seite | 66 Ergebnisse

Tabelle 9: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Sonnenhut-Arten bzw. Echinacosid und Alkamide Die Tabelle zeigt, welche Effekte Zubereitungen aus Sonnenhut-Arten auf ausgewählte Enzyme und Transporter in den bei der systematischen Literaturrecherche gefundenen Publikationen haben. Legende: E - Extrakt, wenn keine Angaben zur Droge vorhanden, R - Radix, H - Herba, pu - purpurea, pa - pallida, an – angustifolia

Sonnenhut-Arten CYP1A1 Zellmodell Tiermodell (322) klinische Studien/ Fallberichte CYP1A2 (323) (323) (323) (196) Zellmodell RHpu Alkamid Alkamid Hpu Tiermodell (322) klinische Studien/ (324) (148) Fallberichte Rpu RHpu CYP2C6 Zellmodell Tiermodell (322) klinische Studien/ Fallberichte CYP2C9 (325) (326) (326) (326) (326) (326) (326) Hpu Rpu Ran Epu Ran Ean Ran Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ (324) (125) Fallberichte Rpu Ranpu CYP2C19 (323) (326) (326) (326) (326) (326) (326) (323) (323) Zellmodell RHpu Ran Rpu Ean Ran Epu Ran Alkamid Alkamid Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2D1 Zellmodell Ergebnisse Seite | 67

Sonnenhut-Arten Tiermodell (322) klinische Studien/ Fallberichte CYP2D2 Zellmodell Tiermodell (322) klinische Studien/ Fallberichte CYP2D6 (325) (326) (196) (222) (326) (326) (326) (326) (326) (323) Zellmodell Hpu Ran Hpu Hpu Ean Ran Epu Ran Rpu RHpu Tiermodell klinische Studien/ (148) (139) {Gorski Fallberichte RHpu Rpu 2004 #475 Rpu CYP2E1 (327) (327) (327) Zellmodell Rpu Alkamide Rpu Tiermodell (322) klinische Studien/ {Gurley Fallberichte 2004 #1046 RHpu CYP3A1 Zellmodell Tiermodell (322) klinische Studien/ Fallberichte CYP3A2 Zellmodell Tiermodell (322) klinische Studien/ Fallberichte CYP3A4 (167) (301) (328) Modarai 2010 (231) (166) (329) (323) (325) (326) HRanRpu #492} Zellmodell Hpu HRpu Hpu Rpuan RHpu Hpu Ran

(323) (323) (323) (231) (231) (166) (166) (323) (325) (326) 8xHpu Alkamid Alkamid Hpu Hpu Rpuan Echinacosid Rpa Hpu Ran Seite | 68 Ergebnisse

Sonnenhut-Arten (326) (326) (326) (326) (196) (162) (162) (162) Epu Ean Ran Rpu Hpu Epu Epu Epu Tiermodell klinische Studien/ (330) (331) (148) ↑↓ (332) (333) von PXR nach pu unspezifiziert Auto-induktion Fallberichte RHpu (324) RHpu (169) Rpu

Carboxyl- (334) (334) esterase 1 Hpu Hpu Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A1 (177) Zellmodell Rpu Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A4 (179) Zellmodell Rpu Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A6 (179) Zellmodell Rpu Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A9 (179) Zellmodell Rpu Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte P-Glykoprotein (335) (336) (337) (338) (167) (301) (338) (338) (335) (336) Ergebnisse Seite | 69

Sonnenhut-Arten Zellmodell Alkamide Epa Hpu Rpu HRanRpu Hpu Rpa Ran Alkamide Alkamide Tiermodell klinische Studien/ (331) (310) Fallberichte pu RHpuRan OATP (339) Zellmodell Hpu Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte

Tabelle 10: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Asiatischen Ginseng bzw. seine Metabolite und Hauptinhaltsstoffe Die Tabelle zeigt, welche Effekte Zubereitungen aus Ginsengwurzel auf ausgewählte Enzyme und Transporter in den bei der systematischen Literaturrecherche gefundenen Publikationen haben. Die kleingedruckten Studien wurden aufgrund von Ausschlusskriterien nicht weiter betrachtet.

Panax ginseng CYP1A1 (340) (341) (342) (341) (342) (343) (341) (342) (343) G CK Rb1 Rg1 Rg1 Zellmodell G Rb1 Rb1 Rg1 Tiermodell (340) (344) G G klinische Studien/ Fallberichte CYP1A2 (146) (341) (146) (345) (342) (346) (341) (345) (346) (342) CK Zellmodell G G F1 F1 CK Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 (347) (341) (342) (346) (146) (345) Rb1 Rg1 Rg1 Rg1 Rh1 Rh1 Tiermodell (348) G klinische Studien/ (207) (215) (206) G Fallberichte G G CYP1B1 (341) (341) (341) Seite | 70 Ergebnisse

Zellmodell G Rb1 Rg1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2A6 (345) (346) (345) (346) (346) F1 CK Rb1 Rb1 Rg1 Zellmodell

Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2B1 Zellmodell Tiermodell (348) (349) G klinische Studien/ Fallberichte CYP2C8 (146) (146) (146) Zellmodell G F1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2C9 (146) (350) (146) (345) (346) (347) (345) (346) (351) (352) Zellmodell G G F1 F1 CK Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Zellmodell (346) (146) (345) Rg1 Rh1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ (215) G Fallberichte CYP2C19 (146) (350) (146) (347) (353) (146) Zellmodell G G F1 Rb1 Rb1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte CYP2D6 (146) (350) (146) (345) (346) (347) (345) (353) (346) (345) Zellmodell G G F1 F1 CK Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rh1 Ergebnisse Seite | 71

(346) Rg1 Tiermodell klinische Studien/ (207) (206) Fallberichte G G CYP2E1 (146) (146) (345) (345) (345) Zellmodell G F1 F1 Rb1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ (207) (206) Fallberichte G G CYP3A4 (146) (354) (167) (350) (350) (146) (345) (346) (355) (342) CK Zellmodell G G G G G F1 F1 CK F1 (345) (342) (347) (347) (346) (356) (357) (351) (345) (355) Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rb1 Rh1 Rh1 (342) (346) (356) (358) Rg1 Rg1 Rg1 Rg1 Tiermodell (359) G klinische Studien/ (207) (215) (206) (360) (361) (362) (280) G G Fallberichte G G G G G CYP3A23 Zellmodell Tiermodell (348) G klinische Studien/ Fallberichte CYP7A1 (363) Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A1 (364) (177) (365) (365) (365) (365) (365) (365) G CK Rh1 Zellmodell G F1 Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte Seite | 72 Ergebnisse

UGT1A4 (179) Zellmodell G Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A6 (179) (365) (365) (365) (365) (365) Zellmodell G F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A7 (365) (365) (365) (365) (365) Zellmodell F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A8 (365) (365) (365) (365) (365) Zellmodell F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A9 (179) (365) (365) (365) (365) (365) Zellmodell G F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT1A10 (365) (365) (365) (365) (365) Zellmodell F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT2B7 (365) (365) (365) (365) (365) Zellmodell F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte UGT2B15 (365) (365) (365) (365) (365) Ergebnisse Seite | 73

Zellmodell F1 CK Rb1 Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte GSTA2 (340) (366) (366) G Rb1 Rg1 Zellmodell Tiermodell (344) G klinische Studien/ Fallberichte P-Glykoprotein (167) (367) (355) (368) (368) (369) (368) (370) (64) (355) G CK Zellmodell G F1 F1 CK Rb1 Rb1 Rh1 Rh1 (368) (371) (372) (64) (368) Rg1 Rg1 Rg1 Rg1 Rh1 Tiermodell (373) G klinische Studien/ (361) (362) Fallberichte G G BCRP (64) (64) Zellmodell Rg1 Rh1 Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte MRP (372) Rg1 Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte PXR (358) Rg1 Zellmodell Tiermodell klinische Studien/ Fallberichte Seite | 74 Ergebnisse

3.2.3 Definition der klinischen Relevanz der Beeinflussung eines zellulären Systems durch eine Droge Im Kapitel 3.2.2 sind die Ergebnisse für Gesamtextrakte und Inhaltsstoffe bzw. Metabolite differenziert dargestellt worden. Hier wird eine zusammenfassende Darstellung vorgenommen, die zeigt, inwieweit zu erwarten ist, dass eine pflanzliche Präparation ein zelluläres System beeinflusst. Die Tabelle zeigt in der linken Spalte für eine gegebene Pflanze die Datenlage bezogen auf die Studienmodelle, in der rechten Spalte die sich daraus ergebenden Konsequenzen. Tabelle 11: Einschätzung des Potentials der Beeinflussung zellulärer Systeme durch eine Droge und ihre Zubereitungen Die Tabelle gibt einen Überblick über die Einstufung des Gefahrenpotentials der einzelnen Drogen. Legende: Rot - Beeinflussung ist zu erwarten gelb - Beeinflussung ist möglich grün - Beeinflussung wird nicht erwartet blau – Beeinflussung nicht einschätzbar aufgrund inkonsistenter Ergebnisse

zelluläres System Marien- Marien Johannis- Johannis- Echinacea Echinacea- Mistel Mistel- Ginseng Ginseng- Ginseng- distel distel- kraut kraut- insgesamt insgesamt (Haupt- (Gesamt- insgesamt inhaltsstoffe extrakt) insgesamt insgesamt und Metabolite) CYP1A1 Inhibition Inhibition Zellmodell (1 Studie) (1 Studie) Tiermodell 1 Studie 1 Studie klinische Studie/ case reports CYP1A2 1 Studie 1 Studie Zellmodell Tiermodell 1 Studie 1 Studie klinische Studie/ 1 Studie case reports Ergebnisse Seite | 75 zelluläres System Marien- Marien Johannis- Johannis- Echinacea Echinacea- Mistel Mistel- Ginseng Ginseng- Ginseng- distel distel- kraut kraut- insgesamt insgesamt (Haupt- (Gesamt- insgesamt inhaltsstoffe extrakt) insgesamt insgesamt und Metabolite) CYP1B1 1 Studie Inhibition Zellmodell (1 Studie) Tiermodell klinische Studie/ case reports CYP3A2 Zellmodell Tiermodell Induktion (1 Studie) klinische Studie/ case reports CYP3A4 Induktion Zellmodell Tiermodell Induktion 1 Studie klinische Studie/ Induktion Inhibition case reports CYP2A6 1 Studie Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ case reports CYP2B1 Zellmodell Tiermodell 1 Studie klinische Studie/ case reports CYP2B6 1 Studie Zellmodell Seite | 76 Ergebnisse zelluläres System Marien- Marien Johannis- Johannis- Echinacea Echinacea- Mistel Mistel- Ginseng Ginseng- Ginseng- distel distel- kraut kraut- insgesamt insgesamt (Haupt- (Gesamt- insgesamt inhaltsstoffe extrakt) insgesamt insgesamt und Metabolite) Tiermodell klinische Studie/ 1 Studie case reports CYP2C6 Zellmodell Tiermodell Inhibition (1 Studie) klinische Studie/ case reports CYP2C8 1 Studie 1 Studie Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ Induktion case reports (1 Studie) CYP2C9 1 Studie Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ case reports CYP2C11 Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ case reports CYP2C19 1 Studie Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ Induktion Ergebnisse Seite | 77 zelluläres System Marien- Marien Johannis- Johannis- Echinacea Echinacea- Mistel Mistel- Ginseng Ginseng- Ginseng- distel distel- kraut kraut- insgesamt insgesamt (Haupt- (Gesamt- insgesamt inhaltsstoffe extrakt) insgesamt insgesamt und Metabolite) case reports CYP2D1 Zellmodell Tiermodell 1 Studie klinische Studie/ case reports CYP2D2 Zellmodell Tiermodell Induktion (1 Studie) klinische Studie/ case reports CYP2D6 1 Studie Zellmodell Tiermodell 1 Studie klinische Studie/ case reports CYP2E1 1 Studie 1 Studie Zellmodell Tiermodell 1 Studie klinische Studie/ 1Studie Induktion 1Studie case reports (1 Studie) P-Glykoprotein Induktion Induktion Inhibition 1 Studie 1 Studie Zellmodell Tiermodell 1 Studie Induktion 1 Studie klinische Studie/ Induktion 1 Studie case reports Seite | 78 Ergebnisse zelluläres System Marien- Marien Johannis- Johannis- Echinacea Echinacea- Mistel Mistel- Ginseng Ginseng- Ginseng- distel distel- kraut kraut- insgesamt insgesamt (Haupt- (Gesamt- insgesamt inhaltsstoffe extrakt) insgesamt insgesamt und Metabolite) BCRP 1 Studie Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ case reports MRP1 Zellmodell Tiermodell 1 Studie klinische Studie/ case reports MRP2 1 Studie Zellmodell Tiermodell klinische Studie/ case reports MRP 5 Induktion Zellmodell (1 Studie) Tiermodell klinische Studie/ case reports OATP Inhibition Zellmodell (1 Studie) Tiermodell klinische Studie/ 1 Studie case reports UGT1A1 schwache 1 Studie 1 Studie Zellmodell Inhibition (1 Studie) Ergebnisse Seite | 79 zelluläres System Marien- Marien Johannis- Johannis- Echinacea Echinacea- Mistel Mistel- Ginseng Ginseng- Ginseng- distel distel- kraut kraut- insgesamt insgesamt (Haupt- (Gesamt- insgesamt inhaltsstoffe extrakt) insgesamt insgesamt und Metabolite) Tiermodell klinische Studie/ case reports GST Inhibition Zellmodell Tiermodell Induktion (1Studie) klinische Studie/ case reports UGT1A6 schwache 1 Studie 1 Studie Zellmodell Inhibition (1 Studie) Tiermodell klinische Studie/ case reports UGT1A9 schwache 1 Studie 1 Studie Zellmodell Inhibition (1 Studie) Tiermodell klinische Studie/ case reports

Seite | 80 Ergebnisse

3.3 Ergebnisse des Delphi-Verfahrens 3.3.1 Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus Von den zwölf angefragten Teilnehmern der Konsenskonferenz haben in der ersten Runde neun den Fragebogen ausgefüllt, in der zweiten sechs. Es herrschte weitgehende Übereinstimmung in den Antworten. Eine zweite Runde wurde trotzdem aufgelegt, um neue Fragestellungen, die in der ersten Runde noch nicht thematisiert waren, sich aber im Arbeitsprozess ergeben hatten, im Rahmen dieses Expertengremiums zu diskutieren. Als Ergebnisse der ersten Runde wurden festgelegt, - dass Ergebnisse aus Tierversuchen möglicherweise nicht in die Datenbank aufgenommen werden, erneute Abfrage in der zweiten Runde. - dass klinische Studien die höchste Evidenz haben (8 von 9 Teilnehmer) und - dass Studien am Zellmodelle und Fallberichte nur zur Unterstützung der Datenlage dienen. - dass die systematische Literaturrecherche nur für den Gesamtextrakt einer Pflanze und ihre Hauptinhaltsstoffe vorgenommen wird (7 von 9 Teilnehmern): Johanniskraut: Hyperforin, Hypericin Asiatischer Ginseng: Compound K, Rh1, F1, Rb1, Rg1 Mariendistel: Silymarin, Silibinin Sonnenhut-Arten: Alkamide, Echinacosid - dass für die Recherche der am Abbau beteiligten Enzyme neben der Super-CYP der Charite Berlin auch das Drug information handbook, 20th edition, 2012 und die Fachinformation des auf dem deutschen Markt verfügbaren Fertigarzneimittels genutzt werden. Als Informationsquelle bzgl. der Transporter wird die Datenbank „drugbank“ genutzt (9 von 9 Teilnehmern). - dass für die onkologisch genutzten Arzneistoffe nur die an den Hauptabbauwegen beteiligten Enzyme in die Bewertung der möglichen Beeinflussung durch die jeweilige pflanzliche Zubereitung in Betracht gezogen werden (8 von 9 Teilnehmern). - dass Ergebnisse auch in die Datenbank einfliessen, wenn sie nur einmalig gezeigt worden sind mit der nachfolgenden Konsequenz: In der Studie wurde kein Effekt der pflanzlichen Präparation gezeigt, so wird dies als „keine Aussage möglich“ interpretiert (6 von 9 Teilnehmern). Ergebnisse Seite | 81

Als Ergebnisse der zweiten Runde wurden festgelegt, - dass nur interaktionsrelevante Nicht-CYP-Enzyme in die Betrachtung aufgenommen werden (6 von 6 Teilnehmern). - dass aus Gründen der Übersichtlichkeit nur die folgenden Transporter mit in die Auswertung aufgenommen werden: P-Glykoprotein, BCRP, MRP1, OAT3, OATP1B1 (5 von 6 Teilnehmern). - dass Ergebnisse aus Tierversuchen nicht in die Datenbank aufgenommen werden (5 von 6 Teilnehmern). - dass Ergebnisse auch in die Datenbank einfliessen, wenn sie nur einmalig gezeigt worden sind mit der nachfolgenden Konsequenz: In einer klinischen Studie wurde ein inhibierender oder induzierender Effekt gezeigt, so wird dies als „Beeinflussung möglich“ interpretiert (3 von 6 Teilnehmern). Seite | 82 Ergebnisse

Tabelle 12: Antworten zum Konsensverfahren „Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus“, Runde 1 In der Tabelle sind die Antworten zu allen gestellten Fragen von allen neun Teilnehmern, die den Fragebogen beantwortet haben, dargestellt.

Pharmakologe Pharmakologe Krankenhaus- Apotheker/ Pharmakologe Apotheker/ Onkologe Onkologe Pharmakologe (Apotheker) (Arzt) Apotheker Pharm. Biologie (Arzt) Pharm. Biologie Sehen Sie weitere notwendige Ein- und Ausschlusskriterien? ja ja nein nein nein nein ja nein Wenn ja, welche? - Tiermodell die von Markowitz et Kriterien der formalen herausnehmen al. (859) Studienqualität, - Ihre Folgerung, dass beschriebenen tatsächliche wiss. daher zur Bewertung Limitationen von in Evidenz der zu erwartenden vitro Studien mit Wechselwirkungen Phytopharmaka auch präklinische beachten und die Studien herangezogen Ausschlusskriterien werden, ist daran zu orientieren grundlegend falsch. Bewertung der Relevanz einer Interaktion, die nur in einer Publikation veröffentlicht ist: Das Ergebnis der Studie wird so übernommen, d.h. ist in einer Studie eine inhibierende Wirkung gezeigt worden, so wird das Interaktionspotential für dieses Enzym als „zu erwarten“ (=rot) eingestuft. Können Sie diese Entscheidung mittragen? - Produktspezifität - Produktspezifität ja nein nein, nein ja nein ja muss abgebildet muss abgebildet gelb – möglich, Eine einzelne Studie werden werden Bestätigung nötig ist nicht bindend und - Das Verhältnis von - Ausmaß muss aussagekräftig genug, Risiko und Nutzen für abgebildet werden da klinische Studien Produkte die keinen - Expertenreview häufig mit Mängeln in nachgewiesenen hinsichtlich Methodik der Durchführung Nutzen haben wird und Interpretation belastet sind. immer negativ sein. notwendig inkl. Option 2 ist besser: Daher kann es keine Limitationen Das Ergebnis wird Empfehlungen wie die - Es ist zudem unklar, kritisch betrachtet, in der Legende inwieweit in das d.h. ist in einer Studie aufgeführten gelb und Projekt Nutzen/Risiko eine inhibierende grün geben, es sei Aspekte der Wirkung gezeigt denn Sie möchte die Phytopharmaka/KAM worden, so wird da gesamte Ärzteschaft Produkte mit Interaktionspotential gegen sich aufbringen. einfließen. Da für für dieses Enzym als zahlreiche dieser „möglich“ (=gelb) Ergebnisse Seite | 83

Produkte eine robuste eingestuft. Evidenz für deren klinischen Nutzen nicht vorliegt, wird auch deren Verhältnis von Nutzen und Risiko so lange grundsätzlich negativ sein. Daher ist die Verwendung der „Ampel-Methodik“ in den Tabellen zumindest bzgl. der „grünen“ Kategorie irreführend, da sie leicht als Empfehlung missinterpretiert werden kann. Wenn nein, welche Interpretation wünschen Sie? Ihre Argumentation: 2 Es wäre schon wichtig, die Daten-dichte einzuschätzen zu können oder eine Einschätzung zu bekommen. Inkonsistente Ergebnisse: Unser Vorschlag ist, dass die Ergebnisse aus klinischen Studien, unabhängig von ihrer Anzahl, den höchsten Evidenzgrad haben Können Sie diese Entscheidung mittragen? ja ja ja ja, wenn klin. Studie nein ja ja ja ja gut Information muss zur wäre aber vorsichtig, Verfügung gestellt klinisch ist oft nicht werden, zumindest gut, methodische oder muss eine IA für statistische power? „möglich“ gehalten werden Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie diese Daten bewerten würden:

Sind Sie mit der Entscheidung, neben dem Gesamtextrakt nur die Hauptinhaltsstoffe bzw. –metabolite für Panax ginseng zu bewerten, einverstanden? nein nein ja ja ja ja ja ja ja Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden: HMPC Sind Sie mit der Entscheidung, neben dem Gesamtextrakt nur die Leitsubstanzen für Mariendistel und Johanniskraut zu bewerten, einverstanden? nein nein ja nein ja ja ja ja ja Seite | 84 Ergebnisse

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden: Flavonoide und Saponine extra recherchieren Sind Sie mit der Entscheidung, in die Bewertung der klinischen Relevanz der Interaktion nur die Enzyme miteinzubeziehen, die maßgeblich an der Metabolisierung des Zytostatikums beteiligt sind, einverstanden? Dieser Ansatz ist Dieser Ansatz ist ja ja ja ja ja nein Ja grundsätzlich sinnvoll. grundsätzlich sinnvoll. Es ist immerhin Allerdings ist Ihre Allerdings ist Ihre möglich, dass sich Definition von Definition von unter bestimmten „maßgeblich“ nicht „maßgeblich“ nicht Bedingungen sich quantitativ und daher quantitativ und daher Relevanzen nicht eindeutig. Ich nicht eindeutig. Ich verschieben. Daher schlage vor hier, in schlage vor hier, in könnten doch die Anlehnung an die EMA Anlehnung an die EMA wenig wahrscheinlich und FDA Richtlinien, und FDA Richtlinien, relevanten gelistet den Grenzwert eines den Grenzwert eines werden, aber als für bestimmten bestimmten die Metabolisierung Enzyms/Transporters Enzyms/Transporters sekundär klassifiziert? mit 25% Anteil an der mit 25% Anteil an der Gesamtclearance Gesamtclearance festzulegen. festzulegen. Wenn nein, nennen Sie uns bitte Ihre Bedenken bei dieser Verfahrensweise:

Unterschiede der Beeinflussung der Enzyme durch ein Phytopharmakon: Welche Variante favorisieren Sie? Gelb oder weiß weiß Diese beiden Beispiele gelb gelb weiß gelb gelb gelb gelb sind in der beschriebenen Form nicht eindeutig zu bewerten, da keine Informationen bzgl. der Quelle der beschriebene Substrat- Inhibitor- Charakteristika mitgeteilt wurden (in vitro oder in vivo Studien?). Grundsätzlich bin ich nicht dafür, die Antwort-Option „Keine Informationen vorhanden“ in Ergebnisse Seite | 85

Anwendung zu bringen, wenn tatsächlich gewisse Informationen (wenn auch evtl. rudimentär/limitiert) vorliegen. Unterschiede der Beeinflussung der Enzyme durch ein Phytopharmakon: Welche Variante favorisieren Sie? Grün oder weiß weiß weiß weiß weiß weiß weiß weiß Evidenzgrade: Sind Sie mit dieser Einstufung einverstanden? nein, nein, die Kategorien ja ja ja ja ja ja nein die Punkte B-D liefern B und C liefern keine mit Streichung von mehrere gute case keine Evidenz für Evidenz für klinische „haupt-sächlich“ reports könnten klinische Entscheidungen. Case Beobachtungen Entscheidungen. Dies Reports (Kategorie D) extrem aufwerten? ist besonders vor dem liefern für sich alleine Ein proof of concept Hintergrund des genommen meist case mit guter negativen Risiko/ keine robuste Evidenz, Dokumentation ist Nutzen Verhältnisses nur wenn sie in ggf. mehr wert als zu sehen. Wie Punkto Häufigkeit und Zellmodelle mit stabil begründen Sie, dass Muster auffällig exprimierten für die von Ihnen werden. Enzymen. Daher gewählte müßte dies ggf. noch Untersuchungen felxibel gehalten andere, sprich werden? geringere Anforderungen gelten sollen als für klassische Arzneimittel mit wohlgemerkt nachgewiesenem positiven Nutzen/ Risiko Verhältnis? Wenn nein, nennen Sie uns bitte Ihren Vorschlag zur Einstufung der Evidenz: D soll A3 werden Sind die Probleme bei der Bewertung so umfassend, dass Sie den Bedarf sehen, dieses Konsens-Verfahren während eines Treffens oder einer Telefonkonferenz ausführlich zu diskutieren? ja ja nein kein Bedarf nein Telko kein Bedarf

Seite | 86 Ergebnisse

Tabelle 13: Antworten zum Konsensverfahren „Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus“, Runde 2 In der Tabelle sind die Antworten zu allen gestellten Fragen von allen neun Teilnehmern, die den Fragebogen beantwortet haben, dargestellt.

Pharmakologe Pharmakologe Krankenhaus- Apotheker/ Pharmakologe Apotheker/ Onkologe Onkologe Pharmakologe (Apotheker) (Arzt) Apotheker Pharm. Biologie (Arzt) Pharm. Biologie 1. Können Sie die Entscheidung, nur interaktionsrelevante Nicht-CYP-Enzyme zu berücksichtigen, mittragen? ja ja ja ja ja ja Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden:

Das Wissen über die an der Resorption und Distribution beteiligten Transporter wächst in jüngerer Vergangenheit rasant. Aus Gründen der Übersichtlichkeit schlagen wir vor, folgende Transporter in die Datenbank aufzunehmen: P-Glykoprotein, BCRP, MRP1, OAT3, OATP1B1 2. Können Sie diese Entscheidung mittragen? nein ja ja ja ja ja Wenn nein, nennen Sie uns bitte die Transporter, die noch berücksichtigt werden müssten: OATP1B3, OCT1, OATP1A2? OCT2, OAT1, BSEP (diese Transporter sollten noch aufgenommen werden, um der aktuellen EMA DDI Guideline 2012 zu entsprechen) MRP2, MATE1/2 (für diese Transporter sind klinisch relevante Interaktionen bekannt) Wenn nein, nennen Sie uns bitte die oben genannten Transporter, die nicht berücksichtigt werden müssten:

3. Können Sie die Entscheidung, Studien am Tiermodell nicht zu berücksichtigen, mittragen? ja ja Enthaltung ja ja ja Allerdings handelt es sich um Kriterien der Studienidentifikation, nicht der Studienbewertung. Wenn es um Ergebnisse Seite | 87

Pharmakologe Pharmakologe Krankenhaus- Apotheker/ Pharmakologe Apotheker/ Onkologe Onkologe Pharmakologe (Apotheker) (Arzt) Apotheker Pharm. Biologie (Arzt) Pharm. Biologie Bewertung geht, müssten die Qualitätskriterien für Studien angewandt und definiert werden. Wie schon gesagt, Analysen entsprechend Sign, consort…. Sonst fließt jede Aussage in das Ergebnis ein, und wenn sie methodisch noch so schlecht belegt oder maximal gebiast ist. Alternativ müsste Klargestellt werden, dass Qualitätskriterien nicht auf die Studien angewandt werden. Zudem wäre es hilfreich, Ein- und Ausschlusskriterien zu trennen. 7a) Bewertung der Relevanz einer Interaktion, die nur in einer Publikation veröffentlicht ist Es wurde mehrheitlich vorgeschlagen, nach Option 2 (möglich = gelb) zu verfahren. 4. Sind Sie mit dieser Entscheidung einverstanden? ja ja ja ja Weiterhin fehlt eine nein Analyse der Wertigkeit der Studie: 1 gute studie mit 10000 Patienten und intern confirmatorischem Ansatz ist was anderes als drei weiche mit je 20. Aus dieser Entscheidung heraus ergibt sich eine neue Fragestellung. Mitunter liegt eine Studie vor, die keine Beeinflussung der Enzyme/ Transporter beschreibt. Es ergeben sich daraus unterschiedliche Möglichkeiten der Interpretation: 1. Das Ergebnis der Studie wird so übernommen, d.h. es wird keine Interaktion erwartet (=grün). Seite | 88 Ergebnisse

Pharmakologe Pharmakologe Krankenhaus- Apotheker/ Pharmakologe Apotheker/ Onkologe Onkologe Pharmakologe (Apotheker) (Arzt) Apotheker Pharm. Biologie (Arzt) Pharm. Biologie 2. Das Ergebnis wird kritisch betrachtet, das Interaktionspotential wird als „möglich“ (=gelb) eingestuft. 3. Das Ergebnis wird zur Kenntnis genommen, aber das Interaktionspotential wird als „nicht einschätzbar aufgrund der geringen Datenlage“ (=weiß) eingestuft. 5. Welche Option bevorzugen Sie? 3 3 2 1 Keine: es muss 3 zunächst mal die QUALITÄT der Publikation anaylsiert werden, die Aussagekraft wiss. Eingeschätzt werden. Hatte sie überhaupt die Power die Hypothese zu verifizieren oder falsifizieren? 6. Sind Sie mit der Entscheidung, in der Datenbank nur den Bezug zwischen dem Gesamtextrakt einer Pflanze bzw. der Leitsubstanz einer Pflanze und dem chemisch definierten Arzneistoff herzustellen, einverstanden? ja ja ja ja ja ja 6. Sind Sie mit der Entscheidung, in die Bewertung der klinischen Relevanz der Interaktion nur die Enzyme miteinzubeziehen, die maßgeblich an der Metabolisierung des Zytostatikums beteiligt sind, einverstanden? Für diese Entscheidung gab es eine deutliche mehrheitliche Zustimmung. Im Fall der Ablehnung wurde folgende Argumentation angeführt: „Dieser Ansatz ist grundsätzlich sinnvoll. Allerdings ist Ihre Definition von „maßgeblich“ nicht quantitativ und daher nicht eindeutig. Ich schlage vor hier, in Anlehnung an die EMA und FDA Richtlinien, den Grenzwert eines bestimmten Enzyms/Transporters mit 25% Anteil an der Gesamtclearance festzulegen.“ Unser Kommentar: Dieser Vorschlag ist berechtigt, aber die Daten bzgl. des Anteils an der Gesamtclearance liegen sehr unvollständig vor. Um diesen Begriff „maßgeblich“ zu quantifizieren, wurden deshalb die Angaben des Drug information handbook, 20th edition, 2012 genutzt; hier sind die Substrate mit „major“ und „minor“ näher spezifiziert. Außerdem wurden die Fachinformation des auf dem deutschen Markt verfügbaren Fertigarzneimittels und die ABDA-DB genutzt und die dort beschriebenen pharmakokinetischen Interaktionen bzgl. ihrer klinischen Relevanz ausgewertet. 7. Sind Sie mit dieser Vorgehensweise einverstanden? ja ja ja ja ja ja Es wurde weiterhin angeregt, diesem Vorschlag zu folgen, aber dem Nutzer der Datenbank, alle an der Metabolisierung beteiligten Enzyme/Transporter anzuzeigen. Es war bisher vorgesehen, die Enzyme in der Matrix (Beispiel siehe unten) überhaupt nicht anzuzeigen, sondern nur im sich daraus ableitenden - eine Ebene tiefer liegenden – ausführlichen Text die Enzyme zu nennen und ihre Beeinflussung detailliert - unter Angabe der Literaturquelle - zu beschreiben. Ergebnisse Seite | 89

Pharmakologe Pharmakologe Krankenhaus- Apotheker/ Pharmakologe Apotheker/ Onkologe Onkologe Pharmakologe (Apotheker) (Arzt) Apotheker Pharm. Biologie (Arzt) Pharm. Biologie 8. Erachten Sie es als notwendig, dem Nutzer in einer weiteren Spalte alle an der Metabolisierung beteiligten Enzyme/Transporter zur Verfügung zu stellen? ja ja nein nein nein

3.3.2 Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix und im Interaktionsprofil Von den zwölf angefragten Teilnehmern haben fünf den Fragebogen ausgefüllt. Als Ergebnis dieses Konsensverfahrens wurde festgehalten, dass Übereinstimmung besteht bzgl. der Informationsdichte und der Empfehlungen. Erst im weiteren Arbeitsprozess wurde in mehreren Gesprächen das endgültige Layout der Interaktionsmatrix festgelegt. Die Farbgebung der Interaktionsmatrix ist folgendermaßen definiert: Seien Sie vorsichtig! Überwachen Sie die Therapie sorgfältig! Seien Sie aufmerksam! Überwachen Sie die Therapie aufmerksam! WW sind nicht zu erwarten! Aufgrund der fehlenden Daten kann keine abschließende Bewertung vorgenommen werden. Tabelle 14: Antworten zum Konsensverfahren „Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix und im Interaktionsprofil“ In der Tabelle sind die Antworten zu allen gestellten Fragen von allen fünf Teilnehmern, die den Fragebogen beantwortet haben, dargestellt.

Pharmakologe (Arzt) Krankenhaus-Apotheker Pharmakologe Onkologe Onkologe 1. Sind diese Informationen ausreichend für Sie? nein ja ja ja ja ich müsste immer Zugriffmöglichkeiten auf die Methodik/Aussage der Originalquellen haben. Wenn nein, welche Zusätze wünschen Sie? - s. mein Feedback im Rahmen des Delphi 1 Fragebogens bzgl. der Notwendigkeit einer differenzierteren Betrachtung von Phytopharmaka Produkten (z.B. unter Seite | 90 Ergebnisse

Berücksichtigung von Spezies und Pflanzenbestandteilen, die zur Produktherstellung benutzt werden). - s. meine Anmerkungen zur Notwendigkeit einer differenzierten Betrachtung Johanneskrautprodukten sowie der Notwendigkeit der Beachtung von Dosierungsfragen gerade bei Arzneimittel- Induktionen im Delphi1-Fragebogen 2. Sind die Informationen ausreichend übersichtlich gestaltet? nein ja ja ja ja Wenn nein, welche Änderungen wünschen Sie? ist anhand dieses einzelnen rudimetären Beispiels nicht beurteilbar 3. Ist es notwendig, diese Textbausteine als Druckversion im PDF-Format zur Verfügung zu stellen? ja ja ja ja nein 4. Sind diese Informationen ausreichend für Sie? "sicher unwahrscheinlich" ist ein ja ja ja ja merkwürdige Wortkonstrukt. "sehr allerdings bedarf dies sehr genauer unwahrscheinlich" oder "höchst methodischer Definitionen, was z.B. unwahrscheinlich" trifft den Sachverhalt voraussetzung ist, dass klinische Daten ein womöglich besser. sicher unwahrscheinlich belegen - präklinische Daten können niemals eine humane Interaktion sicher ausschließen (s. dazu auch meine Kommnetare zum Delphi1 Fragebogen) - im wesentlichen ja, allerdings bedarf die Beschreibung der Kriterien der weiteren Überarbeitung, insbesondere 3.3. (s. Kommentar). Wenn nein, welche Zusätze wünschen Sie?

5. Sind die Informationen ausreichend übersichtlich gestaltet? s. vorangegangene Kommentare. ja ja ja nein - nur 3 Kategorien: sicher/wahrscheinlich/möglich - unwahrscheinlich/nicht vorhanden - keine Aussage möglich Wenn nein, welche Änderungen wünschen Sie?

Ergebnisse Seite | 91

3.3.3 Arbeit mit der Interaktionsmatrix und den Interaktionsprofilen Von den 14 angefragten Teilnehmern haben elf den Fragebogen beantwortet.

Es zeigte sich ein breiter Konsens über die Praktikabilität der Interaktionsmatrix und ihren Mehrwert in der onkologischen Beratungspraxis, die dargestellte Informationsdichte wird als genau richtig eingeschätzt (9 von 11 Teilnehmern).

Folgende Optimierungen an der inhaltlichen Darstellung werden vorgeschlagen:

1. Aus den geschlossenen Fragen ergibt sich:

Es ist wünschenswert, vor der eigentlichen Darstellung der Matrix eine Seite mit einführenden Inhalten zu programmieren:

 Warnhinweis, dass nur pharmakokinetische Daten in der Matrix dargestellt werden (9 von 11 Teilnehmern)

 Zusammenfassende Erläuterung des Bewertungsalgorithmus (10 von 11 Teilnehmern)

 Erläuterung der differenzierten Darstellung bzgl. Arzneistoff und Droge bzw. Arzneistoff und Zellsystemen (10 von 11 Teilnehmern)

2. Aus den offenen Fragen ergeben sich die Hinweise:

a. Implementierung der Interaktionsprofile in die CAM-Summaries

b. Darstellung der pharmakodynamischen Interaktionen

c. Verlinkung der Substrate im Interaktionsprofil mit der entsprechenden Übersicht, die zum Zeitpunkt der Befragung nur als PDF zur Verfügung stand

Im Ergebnis dieser Befragung wurden orthographische Korrekturen in den Interaktionsprofilen durchgeführt.

Tabelle 15: Antworten zum Konsensverfahren „Arbeit mit der Interaktionsmatrix und den Interaktionsprofilen“ In der Tabelle sind die Antworten zu allen gestellten Fragen von allen zehn Teilnehmern, die den Fragebogen beantwortet haben, dargestellt.

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Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1. Das in der Matrix dargestellte Risikopotential für Wechselwirkungen bezieht sich ausschließlich auf das Auftreten von pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind dagegen nicht berücksichtigt. Geht dies für Sie aus den Inhalten in den Zellen klar hervor? ja nein ja ja ja ja ja ja ja nein nein 2. Wäre ein Hinweis auf der Startseite der Matrix wünschenswert, dass pharmakodynamische Beeinflussungen keine Berücksichtigung finden? ja ja nein nein ja ja ja ja ja ja ja 3. In der Matrix ist nur die Beeinflussung der Pharmakokinetik der in der konventionellen Tumortherapie genutzten Arzneistoffe durch die entsprechende Droge dargestellt. Wie die Pharmakokinetik der Drogen möglicherweise durch die Arzneistoffe beeinflusst wird, ist nicht dargestellt. Ist dies so für Sie erkennbar? nein nein nein nein ja ja ja nein ja nein nein natürlich ist es JEDENFALLS erkennbar, wenn NICHT man sich ein UNMITTELBAR bisschen damit auseinander- setzt. Der nicht ganz so kundige wird aber wahrscheinlich etwas brauchen. Ich würde diesen Umstand daher auf jeden Fall in der Einleitung betonen! 4. Wenn Sie ein Wechselwirkungsfeld der Matrix aktivieren, gelangen Sie auf eine Seite, welche das Ausmaß des Wechselwirkungsrisikos dieses Feldes kommentiert. Dort können Sie unter anderem folgende Zwischenüberschriften finden: Interaktionsstudien zwischen Cyclophosphamid und Echinacea Interaktionsstudien zwischen Cyclophosphamid und Zellsystemen Ist Ihnen ohne weitere Erklärungen die Bedeutung dieser Einteilung bewusst? nein ja ja ja ja ja nein nein nein ja nein Auch das muss ICH FINDE NICHT im Vorwort EINMAL DEN beschrieben sein. BEGRIFF Dass diese Seite ZELLSYSTEM?! IST dermassen DAMIT DAS gehaltvoll ist, ZELLMODELL davon träumen ja GEMEINT?! Ergebnisse Seite | 93

Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

die meisten nicht einmal! 5. Wünschen Sie dazu möglicherweise auf einer Startseite der Interaktionsmatrix, die dann noch gestaltet werden müsste, nähere Erläuterungen? ja ja nein ja ja ja ja ja ja ja ja

6. Für jedes Feld der Interaktionsmatrix finden Sie die Angaben, welche Enzyme am Abbau des Arzneistoffs beteiligt sind und welche Transporter an der Verteilung. z. B. Cyclophosphamid wird metabolisiert durch: CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Cyclophosphamid wird transportiert durch: MRP1. Ist die Darstellung dieser Angaben für Sie von Interesse? ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja Aus dieser Aufstellung kann man sich wich- tige Hinweise auf mögliche Wechselwir- kungen zwischen Arz-neistoffen und Drogen holen, wenn zu den Drogen noch kein Interaktionsprofil vorliegt und sie dem-zufolge in der Matrix auch noch nicht geführt werden. Ich hatte bspw. diese Woche einen Patien-ten, der Moringa olifera einnahm, wozu wir einen Schnell-bericht in WP3-1 erstellt haben, in dem die an der Seite | 94 Ergebnisse

Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Metabo-lisierung beteiligten Enzyme aufgeführt sind und der gleich- zeitig Bendamustin bekommt. Mir ist bewusst, dass dies nicht die gleiche Belastbarkeit hat, wie ein systematisch recherchiertes Profil von WP3-2, aber es bleibt eine erste Infor- mation, auf die ich während des Gesprächs schnell zugreifen kann und zumindest eine erste Einschätzung erlaubt. 7. Alle Studien, die für die Einschätzung des Interaktionspotentials berücksichtigt werden, sind mit ihren entsprechenden Referenzen angegeben. Sollten diese im Feld der Interaktionsmatrix angegeben werden oder auf einer tieferliegenden Ebene, um möglicherweise die Übersichtlichkeit zu erhöhen. 1 - im Feld der Interaktionsmatrix 2 – in einer tieferliegenden Ebene 1 1 2 1 1 2 1 1 2 2 1 Es ist wirklich super so 8. Es fällt auf, dass eine Studie mitunter mit mehreren Studienergebnissen aufgeführt wird. Können Sie sich erklären, warum wir dies so darstellen? Wenn nein, wünschen Sie eine Erklärung auf der Startseite der Matrix? ja ja ja ja ja Ja ja ja nein ja ja nein ja nein 9. Der Darstellung der Ergebnisse in der Matrix liegt ein sehr komplexer Bewertungsalgorithmus zugrunde, damit die Matrix dynamisch erzeugt werden kann. Ergebnisse Seite | 95

Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Wünschen Sie eine Erklärung bzw. Darstellung dieses Algorithmus in KOKONbase? ja ja nein ja ja nein nein ja, aber nur ja ja ja kurz 10. In jedem Feld der Interaktionsmatrix sind alle Studienergebnisse dargestellt, die im Rahmen des Algorithmus verarbeitet werden. Wie beurteilen Sie die Informationsdichte, um die Einstufung des Wechselwirkungsrisikos nachvollziehen zu können? 1 – zu wenige Informationen 2 – Informationsdichte genau richtig 3 – zu viele Informationen 1 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 11. Alle Anregungen und Kommentare zur inhaltlichen und graphischen Optimierung der Matrix sind herzlich willkommen und werden ausgewertet! Zu 7.: Darstellung -Echinacea: statt Die Farben der Die graphische Z.Zt. sehr - gute Farbwahl von Studien und „Synonyme“ Matrix wirken Darstellung finde übersichtlich bei -auch bei den Referenzen in besser „Arten“ etwas matt. ich sehr klar! 5 Drogen. Wie Erklärungen (z.b. unterschiedliche -Johannis-kraut: Hilfreich wäre es geht es weiter, Referenzen n Farben ist M.E. spielt das wenn die wenn mehr farblich ausreichend zur Hyperforin die zusammenfassen Stoffe einfließen? abgesetzt) guten wesentliche Rolle de Aussage am Alphabetisch? -für den Kliniker Übersichtlichkeit für das große Ende einer Zu 6) Die ist neben einer Inter- Interaktions- ausführliche allgemein aktionspotential. beschreibung wie Darstellung von pharmakologisch Den Hinweis, „Überwachen Sie Metabolismus möglichen dass Hyperforin- die Therapie und Transport ist Interaktion arme Extrakte ein aufmerksam“ spannend und für natürlich vor gerin-geres erweitert mit der intensive allem eine dosis- Interaktion- Kernaussage der Beschäftigung /klinisch srisiko bergen, Analyse ergänzt toll. Für den relevante hielten Sie den wird, etwa „täglichen Beurteilung für falsch? Wie ist „Überwachen Sie Bedarf“ sehr notwendig es mit dem die Therapie ausführlich, bei Johannis-kraut- aufmerksam, da der derzeitigen Tee - Sie warnen Ginseng die Menge aber gut. auch vor Biotransformatio Ich denke es Interaktionen n von sollte zu Beginn durch den Tee Trofosfamid deutlich betont (sind denn inhibieren kann“ werden, das es in wesentliche der konkreten Hyperforin-Anteil Behandlungssitua überhaupt im tion nicht wäss-rigen ausreicht 1 Extrakt? Arzneimittel : 1 Seite | 96 Ergebnisse

Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

-Mistel: Absatz Droge zu Qualitätsanforder vergleichen. Fast un-gen: etwas alle Patienten missverständlich: kommen mit „Die Droge mehreren besteht aus Medikamenten in frischem Kraut der unterschiedlicher Vormedikation Wirtspflanzen“: (nach der sie besteht ja aus Erfahrung des dem Kraut der Hausarztes auf zusammengestell unterschiedliche t), wir fügen die n Wirtspflanzen onkologische gewachsenen Medikation (nach Mistel und nicht der Erfahrung aus dem Kraut des Onkologen) der Wirts-pflanze hinzu und dann selbst. kommt CAM Die Hersteller obendrauf. Da standar-disieren gibt die m.E. auf Lektin Interaktionsmatri oder auf den x sicherlich einen Herstellungsproz guten Einstieg, ess, aber nicht was man machen auf Visco-toxine. kann, sollte aber Klinische Daten: nie die intensive gemeint ist nicht Beobachtung der „Helixor apis“ Reaktion des sondern „Helixor Patienten Abietis“ beeinträchtigen. Eigentlich selbstverständlic h, in der Wirklichkeit aber nicht. („Hat der Patient nix von gesagt“, „Sind doch nur Naturstoffe und Essen tut er ja Ergebnisse Seite | 97

Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

auch“, „Hatte geguckt, beeinflusst die Cytochrome nicht“, beeinflussen die Wahrnehmung, sollten wir nicht verstärken). 12. Neben der Interaktionsmatrix stehen zu den Drogen Johanniskraut, Mariendistel, Asiatischer Ginseng, Mistel und Sonnenhut Interaktionsprofile zur Verfügung. Welche Unklarheiten oder Schwierigkeiten in der Anwendung der beiden Dokumente bestehen für Sie? Es ist ein Das ist alles total In der Die Ich finde die keine Wenn möglich Für die gute bisschen super, vielen Interaktionsmatri Interaktionsprofil beiden fände ich Interaktionsprofil Kombination umständlich, Dank dafür! Ich x und auch im e waren mir Dokumente Angaben zu e gilt ähnliches, (Matrix und dass in freue mich über Interaktionsprofil anfangs nicht hinrei-chend klar Dosierungen wie gerade zu 6 Profile), um verschiedenen jede gibt es eine aufgefallen. gegliedert und sinnvoll, mir ist geschrieben, entweder einen Dokumenten Erweiterung! dreistufige Skala, Vielleicht würde sehr informativ. bewusst, dass aber da es gut schnellen Informationen zu nach denen das man noch mehr Die dies schwierig abgesetzt ist Überblick oder finden sind Risiko von darauf Interaktionsmatri sein kann. finde ich es prima nähere (einschl. der Interaktionen aufmerksam x ist wie bereits so. Informationen zu Cam-summaries), eingestuft wird. werden, wenn erwähnt (Frage Bei Panax erhalten ich hätte mir Mir waren die diese sich öffnen, 10) sehr dicht an ginseng sollte -wenn von Pharma- unterschiedliche sobald man in Informa-tionen. deutlich werden Interaktionen kodynamik und – n der Tabelle auf Hilfreich wäre in (z.B. in der von … mit interaktion in Bewertungssyste den Arzneistoff der Interaktions- Zusammenfassun „Substraten Kombination me hinter diesen klickt matrix – falls g), das es hier von…“ gewünscht. Aber Skalen nicht möglich - eine wirklich nur um gesprochen wird, ich habe auch bewusst, weshalb kurze diese Pflanze wäre ein keine gute Idee, sich für mich abschließende geht. Die Hinweis/Link auf wie ich das vermeintliche Bewertung nach anderen eine Zuordnung zusammenfügen Diskrepanzen dem Muster: „Ginseng“-Arten schon, welche würde. zwischen beiden Wirkungsabschw laufen häufig pharmakologisch Mir ist nicht klar, Dokumenten ächung von unter demselben en Wirkstoffe wo in den ergeben haben. Substanz A durch Etikett (Panax hierunter Interaktionsmatri Deswegen glaube Phytothera- japonicus, Panax eingestuft ces in den ich, dass eine peutikum B nicht quinquefolius, werden Bewertungen die Erklärung des auszuschließen, Eleutherococcus „Effekte wie Bewertungs- insbesondere bei senticosus). unter 2.2 und 3.2 Algorithmus´ niedrigen/hohen beschrieben“ wichtig wäre. Dosierungen/dosi (Bsp. Ginseng) zu sun-abhängig. Seite | 98 Ergebnisse

Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer Teilnehmer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 finden sind. Anmerkung: Insgesamt finde ich das Produkt sehr hilfreich. Vielen Dank dafür.

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3.4 Standard-Arbeitsanweisungen Die Standard-Arbeitsanweisungen in ihren aktuellen Versionen finden sich aus Gründen der Übersichtlichkeit auf der beigelegten CD, da die darin beschriebenen Inhalte sich in dem Methodenteil dieser Arbeit im Wesentlichen wiederfinden. Die Validierung durch Studentinnen der Pharmazie zeigte, dass die SOP „Erhebung von Primärdaten“ praxistauglich ist. Zwischenergebnisse, die in geringem Umfang von meinen Daten abwichen, wurden einer Fehleranalyse unterzogen. In dieser zeigte sich, dass die Fehler durch ungenaues Lesen der Publikationen durch die Studentinnen zustande gekommen waren. Letztendlich sind die Studentinnen nach der Diskussion der Publikationsergebnisse zu den gleichen Ergebnissen in der Gesamtauswertung gekommen [(374), (375), (376), (377)].

3.5 Erstellung von Interaktionsprofilen Die Interaktionsprofile sind aus Gründen der Übersichtlichkeit auf der beigelegten CD zu finden. An dieser Stelle soll nur eine narrative Zusammenfassung der Ergebnisse aus den Publikationen wiedergegeben werden. Für die objektive Bewertung der Datenlage wurde ein Bewertungsalgorithmus entwickelt, der in Abbildung 10, Seite 153 dargestellt ist. Die nachfolgenden Bewertungen gelten nur für Arzneimittel, in denen Extrakte aus der jeweiligen Droge verarbeitet worden sind und für Tee, der aus dieser zubereitet wurde. Arzneimittel, in denen zusätzlich zum Extrakt weitere Drogenauszüge anderer Pflanzen oder chemisch definierte Arzneistoffe verarbeitet worden sind, können ein anderes Interaktionspotential aufweisen als Monopräparate. Dies gilt auch für Präparate, die eine Kombination aus den drei Echinacea-Arten darstellen. Homöopathische Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder topisch angewandte Kosmetika sind nicht Gegenstand dieser Bewertung. Es gelten für die Bewertung folgende Kategorien mit den entsprechenden Definitionen. Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich a) Eine Interaktion wird als sicher eingestuft, wenn in einer klinischen Studie eine Beeinflussung des Plasmaspiegels des Zytostatikums durch die pflanzliche Präparation beschrieben wurde. Seite | 100 Ergebnisse b) Eine Interaktion wird als wahrscheinlich angenommen, wenn in einer klinischen Studie eine Beeinflussung des Plasmaspiegels eines Arzneistoffs durch die pflanzliche Präparation beschrieben wurde und dieser Arzneistoff maßgeblich von einem Enzym bzw. Transporter abgebaut und transportiert wird. Es wird angenommen, dass andere Arzneistoffe, die ebenfalls Substrat dieser Enzyme/Transporter sind, durch die pflanzliche Präparation beeinflusst werden. Die Interaktion wird auch als wahrscheinlich angenommen, wenn in mehreren Studien am Zellmodell Beeinflussungen von Enzymen und Transportern durch die pflanzliche Präparation beschrieben sind. Interaktion ist möglich Eine Interaktion wird als möglich angenommen, wenn in klinischen Studien schwache bzw. in präklinischen Studien inhibierende bzw. induzierende Effekte gezeigt worden sind, das Ausmaß der klinischen Relevanz aber nicht eingeschätzt werden kann. Eine Interaktion wird auch als möglich angenommen, wenn die Einschätzung nur aus den Daten einer Studie möglich ist bzw. wenn die Daten aus mehreren Studien inkonsistent sind. Die Therapie sollte aufmerksam begleitet werden. Interaktion ist (sicher) unwahrscheinlich Eine Interaktion wird als sicher unwahrscheinlich angenommen, wenn die klinischen oder präklinischen Daten dies belegen. Eine Interaktion wird als unwahrscheinlich angenommen, wenn der Stoffwechsel und Transport der Zytostatika nicht von Enzymen und Transportern abhängig ist. Keine Aussage möglich Es ist keine Aussage möglich, da keine Daten vorhanden sind, weil - die Arzneistoffe einer extensiven Metabolisierung unterliegen und die daran beteiligten Enzyme nicht identifiziert sind. - die Arzneistoffe durch Enzyme abgebaut werden, für die keine Untersuchungen vorliegen. - die Metabolisierung nicht untersucht ist (z.B. Hydroxycarbamid).

Ergebnisse Seite | 101

3.5.1 Mariendistelfrüchte 3.5.1.1 Präklinische Daten Silymarin, in Konzentrationen wie sie nach Resorption errreicht werden könnten, zeigt im Zellmodell keine Beeinflussung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 [(140) - (144), (150), (146), (159)]. Die umfangreichen Studienergebnisse zur Beeinflussung von CYP3A4 sind nicht konsistent. Es wurde überwiegend berichtet, dass keine Effekte beobachtet werden konnten; die Anzahl von Studien, in denen dem Silymarin inhibitorische Eigenschaften zugeschrieben werden, ist aber nicht unerheblich [Übersicht in (16), (142), (166), (141)]. Die Beeinflussung von CYP2C9 wurde im Zellmodell in vielen Studien untersucht, dabei wurden i.d.R. Konzentrationen von 1 - 100 µM Silymarin/Silibinin eingesetzt bzw. die IC50 bestimmt. Es wurde in der überwiegenden Zahl der Untersuchungen keine Beeinflussung festgestellt [(140) - (142), (144), (146)]. Im Gegensatz dazu stehen aber vier Arbeiten, die inhibitorische Effekte der Flavolignane beschreiben (IC50 2 - 45 µM) [(152), (143), (150), (378)]. Aufgrund der schlechten Löslichkeit von Silymarin in herkömmlichen Präparationen ohne besondere galenische Aufbereitung liegen die Angaben der möglichen Konzentrationen von Silymarin im Blut und in der Galle nach wiederholter Applikation in der Literatur weit auseinander (0,6 - 300 µM) (143), d.h. ein Interaktionspotential wäre nicht auszuschliessen. Es konnte durch mehrere Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass verschiedene UGT unterschiedlich stark durch Silymarin/Silibinin in therapeutisch relevanten Dosen schon nach kurzer Inkubationszeit (1 - 48 h) gehemmt werden können, sodass dies für Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite relevant sein könnte [(163), (177) - (179), (150), (379)]. Für Daunomycin, Doxorubicin und Vinblastin konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Inkubation mit Silymarin zu einer Akkumulation der Zytostatika in der Zelle und damit zu einer erhöhten Toxizität führen. Diese Effekte wurden einer Inhibition des Pgp zugeschrieben, wurden aber mit Konzentrationen an Silymarin erzielt, die in dieser Höhe wahrscheinlich nicht im Blutplasma auftreten werden [(180) - (183), (154)]. Silibinin zeigte auch keinen Effekt auf die Aufnahme von Ritonavir in die Zellen bei niedrigen Konzentrationen, erst bei einer vergleichsweise hohen Konzentration von 200 µM. Das Flavonoid Quercetin, dass auch ein Inhaltsstoff der Mariendistelfrüchte ist, inhibierte allerdings schon bei einer Konzentration von 100 µM das Pgp, also vergleichbar stark wie der Seite | 102 Ergebnisse bekannte Pgp-Inhibitor Quinidin. Bei verlängerter Exposition mit Quercetin zeigte sich eine erhöhte Expression von MDR1-mRNA (165). Methotrexat, Mitoxantron und Prazosin, u.a. Substrate von BCRP, akkumulieren unter dem Einfluss von 30 - 50 µM Silymarin bzw. 1 mg/ml Gesamtextrakt der Mariendistelfrüchte in BCRP-überexprimierenden Zelllinien [(186) - (189)]. Es konnte gezeigt werden, dass der MRP1-vermittelte Efflux von Etoposid und Vinblastin gehemmt wird, allerdings in Konzentrationen von Silymarin, die keine klinische Relevanz erwarten lassen [(193), (194)]. Am Tiermodell konnten für CYP1A2 die Ergebnisse des Zellmodells bestätigt werden (137). Nach Gabe von 2,5 und 10 mg/kg KG Silibinin an Ratten war die absolute Bioverfügbarkeit von Tamoxifen, das im Wesentlichen durch CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert und durch BCRP und Pgp transportiert wird, ebenso erhöht (ca 35 % gegenüber 22 % in der Kontrolle) wie cmax (um 60 %) und die AUC (um 55 %) (154). Da diese Dosierung adäquat der Dosierungsempfehlung für Menschen ist (400 - 600 mg täglich), wurde das Ergebnis mit einer Empfehlung zur Dosisanpassung diskutiert. Die Effekte auf UGT wurden an Lebermikrosomen der Ratte untersucht, wobei drei verschiedene Substrate ausgewählt wurden, um das Spektrum der Familien UGT1A und 2B abzudecken. Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Inhibition nur auf UGT1A beschränkt (178).

In Ratten wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit und eine verzögerte tmax von Paclitaxel bei gleichzeitiger Gabe von Silymarin (10 und 20 mg/kg KG; empfohlene Tagesdosis für Menschen: 200 - 400 mg) beobachtet; die höhere Dosis führte aber zu keinen stärkeren Effekten im Vergleich zur niedrigen (155). Paclitaxel wird hauptsächlich durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert, ist aber auch Substrat von Pgp. Da Silymarin möglicherweise auch CYP2C9 inhibiert, ist eine eindeutige Interpretation für die Beeinflussung des Pgps nicht möglich.

3.5.1.2 Klinische Daten In klinischen Studien wurden an diversen Substraten, insbesondere mit antiretroviralen Arzneistoffen keine Beeinflussungen von CYP1A2, CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 durch Silymarin/Silibinin beobachtet [(380), (148), (149), (171) - (175), (151), (160), (139)]. Nur die erhöhte Clearance und ein Abfall der Urinexkretion von Metronidazol wurde mit einem möglichen Anstieg von CYP3A4 diskutiert (176), dieses Ergebnisse Seite | 103

Ergebnis steht aber nicht nur im Kontrast zu den anderen klinischen Studien sondern auch zu den in vitro-Daten. Für die beiden Transporter BCRP und Pgp sind im Vergleich zu den widersprüchlichen Ergebnissen im Zell- und Tiermodell keine Beeinflussungen belegt [(184), (185), (151), (157)]. Für OATP liegt eine klinische Studie vor, in der keine Beeinflussung durch Silymarin festgestellt wurde (157).

3.5.1.3 Bewertung a. Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich Dies gilt für keine relevanten Arzneistoffe. b. Interaktion ist möglich Dies gilt für: - Substrate von UGT1A1 c. Interaktion ist (sicher) unwahrscheinlich Dies gilt für: - Irinotecan, Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, Pgp, BCRP, MRP1, UGT1A6 und UGT1A9 d. Keine Aussage möglich - Substrate von CYP1A1, CYP3A5, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A10, UGT2B15, UGT2B7

3.5.2 Johanniskraut 3.5.2.1 Präklinische Daten In Untersuchungen an Zellmodellen zeigten Extrakte von Johanniskraut hemmende Wirkungen auf CYP3A4 [(197), (223), (165), (231), (166), (167), (219), (234)] und Pgp [(298), (301)], wenn die Zellen über einen kurzen Zeitraum mit den Extrakten behandelt wurden. Bei Behandlungen über einen Zeitraum von 2 - 3 Tagen hingegen konnte eine Steigerung der Bildung von Pgp in Zellkulturen beobachtet werden [(298), (302)], die Normalisierung der Aktivität stellte sich bereits nach 48 Stunden ein (299). Es sind dosisabhängige Effekte auf CYP2C19 und CYP2E1 beschrieben, wobei bei niedrigen Dosen eine Induktion und bei hohen Dosen eine Inhibition auftraten (218). Die Inhibition trat bei Konzentrationen auf, die im steady-state nicht erreicht werden und möglicherweise auf zytotoxische Effekte des Hyperforins zurückzuführen sind. In verschiedenen Tiermodellen zeigte eine kurzzeitige Behandlung mit Johanniskrautextrakten (300 - 435 mg/kg KG) über maximal vier Tage keinen Einfluss auf die Seite | 104 Ergebnisse gebildete Menge an CYP3A4 und Transportproteinen [(199), (236)]. Wurden Tiere hingegen über eine längeren Zeitraum (12 - 21 Tage) regelmäßigen Dosen von Johanniskraut-Extrakten (140 - 300 mg/kg KG) ausgesetzt, konnte eine deutliche Steigerung von CYP3A4 und Pgp in Leber und Darm der Tiere beobachtet werden [(237), (238), (235), (239), (240), (241), (305) - (307)]. Nach Gabe von hohen Dosen an Johanniskraut-Extrakten (1000 und 1250 mg/kg KG) trat diese Induktion von CYP3A4 und Pgp im Mausmodell sogar bereits nach fünf Tagen auf (381). Für den Transporter MRP1 wurde kein Einfluss von Johanniskraut-Extrakten gefunden (200). Eine Normalisierung der Aktivität von CYP3A4 auf den Zustand vor Induktion stellte sich nach sieben Tagen ein (239). Mechanistisch ist die Induktion dadurch zu erklären, dass Hyperforin als potenter Ligand des nukleären Rezeptors PXR die Bildung von CYP3A4 und Pgp steuert (382). Hypericin hingegen zeigt diese Eigenschaften nicht [(383), (198)]. Für die Enzyme CYP1A1, CYP3A2, CYP2C6, CYP2D2 ist nur jeweils eine Studie in der Literatur zu finden [(195), (211)], in denen sowohl über induzierende als auch inhibierende Eigenschaften berichtet wird.

3.5.2.2 Klinische Daten Eine Vielzahl von Fallberichten und klinischen Studien berichten über einen Abfall der Plasmakonzentration der betroffenen Arzneistoffe bei gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut-Extrakten ab einer täglichen Dosis von 600 mg [Übersichten in (384) und (283), (385), (293)]. Als Ursache werden die induzierenden Eigenschaften des Johanniskrauts für die arzneistoff-metabolisierenden Enzyme CYP3A4, 2C19 und das Transportprotein Pgp angesehen. Allerdings ist das Ausmass der Induktion von CYP3A4 und Pgp sowohl von der Dosis an Hyperforin als auch von der Dauer der Exposition abhängig. Einnahmen von Johanniskraut- Präparaten (300 mg täglich) über eine Zeitraum von drei Tagen oder die tägliche Einnahme von 1,5 - 3,5 mg Hyperforin über einen Zeitraum von 10 - 14 Tagen konnten die pharmakokinetischen Parameter der CYP3A4-Referenzsubstrate Alprazolam und Ethinylestradiol nicht beeinflussen [(225), (283), (202)]. Eine Einzelgabe von Johanniskraut- Extrakt (900 mg) führte bei gesunden Probanden zu einer signifikanten Hemmung von Pgp (312). Ergebnisse Seite | 105

Die im Zellmodell gefundenen induzierenden Effekte bestätigten sich in mehreren klinischen Studien für CYP2C19 [(204), (220), (221)], z.B. wurde nach 15tägiger Gabe von täglich 900 mg Johanniskraut-Extrakt die AUC für Voriconazol um 59 % vermindert. Dabei konnte auch gezeigt werden, dass das Ausmaß der Beeinflussung abhängig vom Genotyp von CYP2C19 ist (386). Ein weiteres Wechselwirkungspotential wurde für CYP2E1 gefunden, hier führte in Abhängigkeit vom Alter der Patienten die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut-Extrakt (600 mg über 28 Tage) zu einer 26 - 100%igen Steigerung des Verhältnisses von Hydroxychlorzoxazon/ Chlorzoxazon im Serum [(206), (207)]. In drei von fünf klinischen Studien mit den Referenzsubstraten Coffein und Theophyllin für CYP1A2 konnte kein Einfluss von Johanniskraut-Extrakt (600 mg Extrakt täglich über 14 - 28 Tage) auf die Pharmakokinetiken dieser Substanzen gefunden werden [(203), (207), (204)], zwei weitere (600 - 900 mg Extrakt täglich über 14 - 28 Tage) zeigen schwach induzierende Effekte um 10 - 25 % [(205), (206)]. Warfarin ist ein Referenzsubstrat für CYP2C9, dessen Wirkung laut einer Fallserie durch Johanniskraut vermindert wurde [(216)]. Ein anderer Fallbericht meldet eine Verstärkung der Wirkung von Warfarin (217). In einer klinischen Studie verringerte die Einnahme von Johanniskraut-Extrakt die AUC von Warfarin um 25 % und sowohl die INR-Werte als auch die Plättchenaggregation entsprechend (215). In einer zweiten klinischen Studie mit dem CYP2C9-Substrat Tolbutamid bleiben dessen pharmakokinetische Parameter unbeeinflusst (203). Für CYP2D6 wird in mehreren klinischen Studien keine Veränderung der Kinetik für Debrisoquin und Dextrometorphan - zwei Arzneistoffen, die als Referenzsubstanzen für dieses Enzym gelten – beschrieben [(207), (139), (225) - (227), (203), (205)]. Andererseits liegt ein Fallbericht für Methylphenidat vor, der auf eine Induktion von CYP2D6 schliessen lassen könnte (228). Die Einnahme von 900 mg Johanniskraut-Extrakt zeigte einen Abfall der AUC um 26 % und einen Anstieg der oralen Clearance um 35 % des CYP2C8-Substrats Rosiglitazon (213), sodass empfohlen wird, die Blutspiegel der entsprechenden Arzneistoffe zu beobachten. Ein geringdosierter Extrakt (325 mg) hat nach 14 Tagen keine Veränderungen auf die AUC von Repaglinid und den Blutzuckerspiegel (212).

Seite | 106 Ergebnisse

3.5.2.3 Bewertung Die Bewertung gilt auch nur unter der Voraussetzung, dass die Patienten die vom Hersteller angegebene Dosierung über mindestens 14 Tage einhalten. a. Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich Dies gilt für: - Cisplatin (326) - Ciclosporin [(247), (248), (263)] und 15 Fallberichte - Imatinib [(266), (267), (387)] - Irinotecan (269) - Tacrolimus [(287), (288)] - Everolimus (385) - Docetaxel (293) Während einer Behandlung mit den betroffenen Immunsuppressiva bzw. Zytostatika sollen keine Johanniskrautpräparate, auch keine Johanniskraut-haltigen Tees eingenommen werden, um die Therapie nicht zu gefährden. Die therapeutische Wirkung kann nach wenigen Tagen abgeschwächt sein und kann im Falle der Immunsupressiva zu akuten Transplantatabstoßungsreaktionen führen. Die gleichzeitige Gabe ist unbedingt zu vermeiden. Dies gilt für: - Substrate von CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 und Pgp Durch die induzierenden Eigenschaften des Johanniskrauts werden die Flächen unter der Blutspiegelkurve kleiner, es ist daher mit einem Wirkungsverlust zu rechnen, im Falle der Immunsupressiva mit akuten Transplantatabstoßungsreaktionen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Johanniskraut kann deshalb eine Erhöhung der Dosis erforderlich sein, deshalb sind die Blutspiegel des Zytostatikums zu überwachen. b. Interaktion ist möglich Dies gilt für: - Substrate von CYP2C8, CYP2C9 c. Interaktion ist (sicher) unwahrscheinlich Dies gilt für: - Substrate von CYP1A2, CYP2D6 d. Keine Aussage möglich - Substrate von CYP2A6, CYP2B6, UGT, BCRP, MRP1 Ergebnisse Seite | 107

3.5.3 Mistelkraut 3.5.3.1 Präklinische Daten Im Zellmodell sind in nur einer vorliegenden Studie keine Beeinflussungen von Pgp, CYP1A2, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 durch abnobaVISCUM® (diverse Wirtspflanzen) bzw. IscadorM beschrieben [(317), (320)]. Lediglich für CYP3A4 wurden diese Ergebnisse mit Iscador® M Series II bestätigt (318).

3.5.3.2 Klinische Daten Es liegt eine klinische Studien mit 44 Patienten vor, in der der Einfluss von Helixor® Apis auf Gemcitabin untersucht wurde. Es zeigten sich keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter (321).

3.5.3.3 Bewertung Die nachfolgende Bewertung beruht auf einer nicht ausreichenden Datenbasis, um als abschließend angesehen zu werden. Das Wechselwirkungspotential wurde bisher nicht systematisch untersucht, allerdings sind auch keine Fallberichte bekannt. a. Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich Dies gilt für keine relevanten Arzneistoffe. b. Interaktion ist möglich Dies gilt für keine relevanten Arzneistoffe. c. Interaktion ist (sicher) unwahrscheinlich Dies gilt für: - Substrate von CYP3A4 d. Keine Aussage möglich Dies gilt für: - Substrate von CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A5, UGT, MRP1, BCRP, Pgp

Seite | 108 Ergebnisse

3.5.4 Sonnenhutwurzel und –kraut 3.5.4.1 Präklinische Daten Echinacea-Zubereitungen können im Zellmodell CYP3A4 hemmen, wobei dieser Effekt wahrscheinlich auf die Alkamide und Polyacetylene zurückzuführen ist [(323), (388), (166), (325), (231), (326), (301), (328)]. In anderen Studien mit Gesamtextrakt von E. purpurea konnte dieser inhibitorische Einfluss nicht bestätigt werden [(162), (323), (231)]. CYP1A2 wird so leicht inhibiert [(326), (323), (196)] ebenso wie CYP2C9 [(325), (326)], CYP2D6 [(325), (326), (196)], CYP2E1 [(327)], CYP2C19 [(323), (326)] und Pgp [(335) - (337)], sodass klinisch relevante Effekte nicht erwartet werden.

3.5.4.2 Klinische Daten Echinacea-Zubereitungen können intestinales CYP3A4 hemmen und hepatisches CYP3A4 induzieren (324). Diese Effekte könnten sich möglicherweise gegenseitig aufheben, sodass es zu keinen Veränderungen der Wirkstoffspiegel kommt. Die Pharmakokinetik von Docetaxel nach 14tägiger Gabe eines Extraktes der Wurzel von E. purpurea wurde ebenso wenig beeinflusst (333) wie die von Midazolam nach 28tägiger Gabe eines Extraktes aus der Gesamtpflanze E. purpurea (148). Die im Zellversuch gefundene Hemmung von CYP1A2 und CYP2C9 wurden in einer klinischen Studie jeweils bestätigt (324), in einer anderen nicht [(148), (125)]. Für CYP2D6 [(148), (139), (324)], CYP2E1 (148) und Pgp [(331), (310)] konnten die leicht inhibierenden Eigenschaften von Echinacea aus den Zellversuchen nicht bestätigt werden.

3.5.4.3 Bewertung Für Echinacea-Präparate wird die Evidenz der klinischen Relevanz als niedrig eingestuft. Studien mit Zytostatika fehlen auf experimentellen Ebenen. Die Interpretation der Ergebnisse der vorhandenen Studien war erschwert durch teilweise unzureichende Angaben bzgl. der Qualität des Phytopharmakons. Hier variieren sowohl die Stammpflanzen, als auch die Drogen und die Herstellung der Extrakte und ihre Dosierung. Da allerdings auch Fallberichte über unerwartete unerwünschte Arzneimittelwirkungen fehlen, wird das Interaktionspotential insgesamt als niedrig eingestuft.

Ergebnisse Seite | 109 a. Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich Dies gilt für keinen relevanten Arzneistoff. b. Interaktion ist möglich Dies gilt für: - Substrate von CYP1A2 c. Interaktion ist (sicher) unwahrscheinlich Dies gilt für: - Substrate von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, Pgp, d. Keine Aussage möglich Dies gilt für: - Substrate von CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, UGT, BCRP und MRP1

3.5.5 Wurzel des Asiatischen Ginsengs 3.5.5.1 Präklinische Daten Zellmodell In Studien am Zellmodell wurden an den entsprechenden Referenzsubstraten keine klinisch relevanten Beeinflussungen der Enzyme UGT [(177), (179), (365)], CYP2A6 [(345), (346)], CYP2C8 (146) und CYP2E1 [(146), (345)] sowie des Transporters BCRP (64) durch Gesamtextrakte aus der Wurzel von P. ginseng bzw. einzelne Hauptinhaltsstoffe (Rb1 und Rg1) und ihre Hauptmetaboliten (Compound K, F1 und Rh1) beobachtet. Ein Ginseng-Gesamtextrakt zeigte eine inhibitorische Wirkung auf CYP1A1, die interaktionsrelevant sein könnte, während die Ginsenoside hingegen keine Effekte zeigten [(341), (389)]. Der nicht einer sauren Hydrolyse (wie sie im Gastrointestinal-Trakt stattfindet) unterworfene Extrakt inhibierte CYP1A2, allerdings gab es keine Effekte durch diverse Inhaltsstoffe bzw. Mischungen aus diesen (341). In allen anderen vorliegenden Studien hatten weder der Extrakt noch Einzelsubstanzen relevante Einflüsse auf CYP1A2 [(146), (345) - (347), (342)]. Für CYP2C9 sind die Studienergebnisse mit einem Gesamtextrakt bzw. dem Hauptginsenosid Rb1 und dem Metaboliten Compound K nicht konsistent, während zum einen eine Inhibition nachgewiesen wurde [(350), (352), (346)], konnten in anderen keine Effekte gesehen werden [(146), (345) - (347), (351)]. Durch den Hauptinhaltsstoff Rg1 und die Hauptmetaboliten F1 und Rh1 sind keine wesentlichen Beeinflussungen beschrieben [(345), (346)]. Für CYP2C19 sind die Studienergebnisse mit einem Gesamtextrakt bzw. dem Hauptginsenosid Rb1 nicht konsistent, während zum einen eine Inhibition nachgewiesen wurde (350), konnten in anderen keine Effekte gesehen werden [(146), (347), (353)]. Seite | 110 Ergebnisse

Für CYP2D6 sind die Studienergebnisse mit einem Gesamtextrakt bzw. den Hauptginsenosiden Rb1 und Rg1 sowie den Metaboliten Compound K, F1, Rh1 nicht konsistent, während zum einen eine Inhibition nachgewiesen wurde [(350), (345), (352), (346)], konnten in anderen keine Effekte gesehen werden [(146), (345) - (347), (353)]. Für CYP3A4 sind unterschiedlich stark inhibierende Einflüsse durch den Gesamtextrakt und die wesentlichen Metabolite F1 und Rh1 in Abhängigkeit von Konzentration und Substrat beschrieben (60 - 73% Verlust der Aktivität) [(350), (167), (146), (345)], unter dem Einfluss des Gesamtextraktes blieb das Enzym allerdings auch unbeeinflusst [(146), (354)]. Die Inhaltsstoffe Rb1 und Rg1 sowie Compound K zeigen keine Effekte [(345) – (347), (342), (356), (357), (351)]. Für den Gesamtextrakt sind ebenso keine Veränderungen der Aktivität des Pgp (367) beschrieben wie für Rh1, Rb1 und Rg1 [(370) - (372), (64), (355)]. Tiermodell Gu et al. untersuchten an Ratten sowohl die Pharmakodynamik als auch die Pharmakokinetik einer Kombination aus 5-Fluorouracil und wässrigem Ginsengextrakt (hergestellt nach den

Vorschriften des chinesischen Arzneibuchs) und zeigten eine signifikant erhöhte tmax (um 40

%), eine erhöhte t1/2 (um 58 %), eine nicht signifikant erniedrigte cmax (um 12 %) und eine unveränderte AUC0-240 min, was auf eine beschleunigte Elimination schließen lässt (390).

In Ratten sinken die Bioverfügbarkeit, die AUC0-12h, cmax und das Verhältnis von Gehirn- /Plasma-Konzentration signifikant nach oraler Gabe von Fexofenadin, nach intravenöser Applikation reduzierte sich nur die Gehirn-/Plasma-Konzentration, sodass möglicherweise die Pgp-Expression im Intestinum als auch im Gehirn induziert wird (373).

3.5.5.2 Klinische Daten In klinischen Studien wurden an den entsprechenden Referenzsubstraten keine klinisch relevanten bzw. nur schwache Beeinflussungen von CYP1A2, CYP2D6 und CYP2E1 durch Gesamtextrakte aus der Wurzel von Panax ginseng beobachtet [(207), (206), (146)]. Gurley et al. untersuchte das Verhältnis von 1-Hydroxymidazolam/Midazolam (Referenzsubstrat von CYP3A4) im Serum eine Stunde nach Applikation vor bzw. nach der 28tägigen Supplementierung von Panax ginseng und konnte keine Veränderung feststellen [(206), (207)]. Mit dem gleichen Extrakt wurde von Malati et al. auch nach 28 tägiger

Applikation das Verhältnis der AUC0-∞, Halbwertszeit und maximale Plasmakonzentration vor Ergebnisse Seite | 111 und nach Ginseng-Supplementierung bestimmt. Die jeweilige Reduktion auf 66 %, 71 % und 74 % lässt vermuten, dass eine klinische Relevanz für Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite bestehen könnte (361). Diese inhibierenden Eigenschaften sind auch mit Nifedipin als Substrat beschrieben, für das sich die Plasmakonzentration 30 Minuten nach Applikation von 32,6 ± 42,5 ng/ml auf 50,0 ± 47,6 ng/ml erhöhte (280). Die Pharmakokinetik von Fexofenadin, einem Referenzsubstrat des Pgps, ist unbeeinflusst geblieben (361). In einem Fallbericht (362) wird allerdings ein 26jähriger Patient vorgestellt, der Imatinib im Rahmen der Therapie der chronischen myeloischen Leukämie erhält. Der Konsum von P. ginseng enthaltenden Energy-Drinks führte nach 3 Monaten zu einer Hepatitis. Nach Absetzen der Drinks wurde die Therapie ohne derart gelagerte Komplikationen später weitergeführt.

3.5.5.3 Bewertung Die überwiegende Zahl der Ergebnisse stammt aus Experimenten am Zellmodell. Es wurden nicht nur die Ergebnisse aus Studien mit dem Gesamtextrakt zur Bewertung herangezogen, sondern auch Studienergebnisse mit den Hauptmetaboliten Compound K, F1 und Rh1 sowie den Hauptinhaltsstoffen Rb1 und Rg1. Die Metabolite sind insofern interessant, da sie auch an der pharmakologischen Wirkung beteiligt sind und relativ rasch durch saure Hydrolyse entstehen. Insgesamt erscheint aus Sicht der Bewertung des pharmakokinetischen Interaktionspotentials die Evidenz für Panax ginseng gegenwärtig unübersichtlich aufgrund der durch unterschiedliche Extraktqualitäten, getesteten Inhaltsstoffe/Metaboliten und eingesetzten Konzentrationen/Dosierungen sowie unterschiedlichen Zellmodelle und Studiendesigns teilweise divergierenden Ergebnisse. Das Interaktionspotential wird trotzdem eher als gering eingestuft, da auch keine nennenswerten Beobachtungen bzgl. unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Interaktionen aus dem klinischen Alltag vorliegen. a. Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich Dies gilt für keinen relevanten Arzneistoff. b. Interaktion ist möglich Dies gilt für: - Substrate von CYP1A1, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Seite | 112 Ergebnisse c. Interaktion ist (sicher) unwahrscheinlich Dies gilt für: - Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, Pgp d. Keine Aussage möglich Dies gilt für: - Substrate von CYP2B6, CYP2C8, BCRP, MRP1, UGT

3.6 Dynamische Erzeugung der Interaktionsmatrix 3.6.1 Eingabe der Datensätze In die Datensätze wurden folgende Parameter aufgenommen: Referenz, Probesubstrat, beteiligtes zelluläres System, Droge, Inhaltsstoff, Art der Beeinflussung, Folgen der Beeinflussung, Studiendesign

Ergebnisse Seite | 113

Abbildung 9: Screenshot der Eingabemaske für die Datensätze In der Abbildung ist ein entsprechender Auszug aus der KOKONbase dargestellt. Seite | 114 Ergebnisse

3.6.2 Darstellung der Datensätze In den Tabellen 16 – 20 sind die Datensätze vollständig wiedergegeben, die in die Datenbank eingepflegt worden sind. Nach der Eingabe sind diese einmal auf Richtigkeit überprüft worden. Tabelle 16: Datensätze Mariendistel Die Tabelle zeigt die Datensätze, die Eingang in die Interaktionsmatrix gefunden haben.

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (173) Indinavir Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie (174) Midazolam Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie (175) Nifedipin Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie (151) Irinotecan Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie (151) Irinotecan Extrakt keine Pgp keine klinische Studie (151) Irinotecan Extrakt keine BCRP keine klinische Studie (151) Irinotecan Extrakt keine CYP2B6 keine klinische Studie (176) Metronidazol Extrakt Induktion CYP3A4 ↑ Clearance für Metronidazol und klinische Studie den Metaboliten Hydroxy- Metronidazol um 30 % ↓ HWZ ↓cmax ↓ AUC(0-48) ↓ Urinexkretion von saurem mMetronidazol, Hydroxy- Metronidazol und Metronidazol innerhalb von 48 Stunden keine Veränderung des Verteilungsvolumens (160) Darunavir- Silymarin keine CYP3A4 keine klinische Studie Ritonavir Ergebnisse Seite | 115

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (160) Darunavir- Silymarin keine CYP2D6 keine klinische Studie Ritonavir (380) Tolbutamid Silymarin keine CYP2C9 keine Klinische Studie (380) DM Silymarin keine CYP2D6 keine Klinische Studie (380) Midazolam Silymarin keine CYP3A4/5 keine Klinische Studie (380) Coffein Silymarin keine CYP1A2 keine Klinische Studie (185) Digoxin Extrakt keine Pgp keine klinische Studie (172) Indinavir Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie (171) Indinavir Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie {Han 2009 #798 Talinolol Extrakt keine Pgp keine klinische Studie (139) Debrisoquin Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie (191) Estradiol Silymarin keine OATP1B1 keine Zellmodell (191) Estron Silymarin keine OATP1B3 keine Zellmodell (191) Rosuvastatin Silymarin keine OATP2B1 keine Zellmodell (191) Estradiol Silibinin keine OATP1B1 keine Zellmodell (191) Estron Silibinin keine OATP1B3 keine Zellmodell (191) Rosuvastatin Silibinin keine OATP2B1 keine Zellmodell (140) Paclitaxel Silymarin keine CYP2C8 keine Zellmodell

(140) Bufuralol Silymarin keine CYP2D6 keine Zellmodell

(140) Chlorzoaxazon Silymarin keine CYP2E1 keine Zellmodell

(140) Testosteron Silymarin keine CYP3A4 keine Zellmodell

(140) 7-Ethoxy-resorufin Silymarin keine CYP1A2 keine Zellmodell

Seite | 116 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (141) 7-Ethoxy-resorufin Extrakt keine CYP1A2 keine Zellmodell

(141) Cumarin Extrakt keine CYP2A6 keine Zellmodell (141) Mephenytoin Extrakt keine CYP2B6 keine Zellmodell (141) Paclitaxel Extrakt keine CYP2C8 keine Zellmodell (141) Diclofenac Extrakt keine CYP2C9 keine Zellmodell (141) Mephenytoin Extrakt keine CYP2C19 keine Zellmodell

(141) Bufuralol Extrakt keine CYP2D6 keine Zellmodell (141) Chlorzoxazon Extrakt keine CYP2E1 keine Zellmodell

(141) Testosteron Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell (142) EC Silibinin keine CYP1A2 keine Zellmodell (142) MFC Silibinin keine CYP2C9 keine Zellmodell (142) EC Silibinin keine CYP2C19 keine Zellmodell (142) AMMC Silibinin keine CYP2D6 keine Zellmodell (142) RB Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (142) BFC Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (143) Erythromycin Silibinin schwache CYP3A4 Zellmodell Inhibition (143) Chlorzoxazon Silibinin keine CYP2E1 keine Zellmodell (143) Mephenytoin Silibinin keine CYP2C19 keine Zellmodell (143) Coffein Silibinin keine CYP1A2 keine Zellmodell (143) Cumarin Silibinin keine CYP2A6 keine Zellmodell (143) DM Silibinin keine CYP2D6 keine Zellmodell (143) Denitronifedipin Silibinin schwache CYP3A4 Zellmodell Inhibition Ergebnisse Seite | 117

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (143) Warfarin Silibinin moderate CYP2C9 Zellmodell Inhibition (144) Chlorzoaxazon Silibinin keine CYP2E1 keine Zellmodell (144) Cumarin Silibinin keine CYP2A6 keine Zellmodell (144) Mephenytoin Silibinin keine CYP2C19 keine Zellmodell (144) Bufuralol Silibinin keine CYP2D6 keine Zellmodell

(144) Ethoxy-resorufin Silibinin keine CYP1A2 keine Zellmodell (144) LME Silibinin keine CYP2C8 keine Zellmodell (144) Testosteron Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (144) Diclofenac Silibinin keine CYP2C9 keine Zellmodell (144) EFC Silibinin keine CYP2B6 keine Zellmodell (178) Bilirubin Silymarin moderate UGT1A1 Zellmodell Inhibition (178) Bilirubin Silibinin moderate UGT1A1 Zellmodell Inhibition (178) p-Nitrophenol Silymarin moderate UGT1A6 Zellmodell Inhibition (178) p-Nitrophenol Silibinin keine UGT1A6 keine Zellmodell (178) Ethinylestradiol Silymarin keine UGT2B1 keine Zellmodell (178) Ethinylestradiol Silibinin keine UGT2B1 keine Zellmodell (178) Ethinylestradiol Silymarin keine UGT2B3 keine Zellmodell (178) Ethinylestradiol Silibinin keine UGT2B3 keine Zellmodell (178) Ethinylestradiol Silymarin keine UGT1A1 keine Zellmodell (178) Ethinylestradiol Silibinin keine UGT1A1 keine Zellmodell (177) Estradiol Silymarin keine UGT1A1 Zellmodell (179) Serotonin Extrakt keine UGT1A6 Zellmodell

Seite | 118 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (179) Mycophenolsäure Extrakt keine UGT1A9 Zellmodell (159) Bufuralol Silibinin keine CYP2D6 keine Zellmodell

(159) p-Nitrophenol Silibinin keine CYP2E1 keine Zellmodell

(159) Nifedipin Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (165) Ritonavir Silibinin keine Pgp keine Zellmodell

(165) Cortisol Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (165) Cortisol Silibinin keine Pgp keine Zellmodell (166) Benzyloxy- Extrakt keine CYP3A4 Zellmodell resorufin (163) Testosteron Silymarin keine CYP3A4 keine Zellmodell (163) MU Silymarin keine UGT1A6/A9 Zellmodell (167) Dibenzyl- Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell fluorescein (150) HFC Silibinin moderate UGT1A1 Zellmodell Inhibition (150) HFC Silibinin keine UGT1A6 keine Zellmodell (150) HFC Silibinin keine UGT1A9 keine Zellmodell (150) HFC Silibinin keine UGT2B7 keine Zellmodell (150) HFC Silibinin keine UGT2B15 keine Zellmodell (150) HFC Silibinin Inhibition CYP2C9 Zellmodell (150) HFC Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (150) Testosteron Silibinin keine CYP3A4 keine Zellmodell (150) SN38 Silibinin keine CYP2B6 keine Zellmodell (150) SN38 Silibinin keine CYP2D6 keine Zellmodell (150) SN38 Silibinin keine CYP2E1 keine Zellmodell Ergebnisse Seite | 119

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (146) Acetanilid Extrakt keine CYP1A2 keine Zellmodell (146) Taxol Extrakt schwache CYP2C8 Zellmodell Inhibition (146) Tolbutamid Extrakt keine CYP2C9 keine Zellmodell (146) Mephenytoin Extrakt keine CYP2C19 keine Zellmodell (146) DM Extrakt keine CYP2D6 keine Zellmodell (146) Nitrophenol Extrakt keine CYP2E1 keine Zellmodell (146) Midazolam Extrakt schwache CYP3A4 Zellmodell Inhibition (146) Testosteron Extrakt schwache CYP3A4 Zellmodell Inhibition (146) Laurinsäure Extrakt keine CYP4A keine Zellmodell (168) Midazolam Silibinin keine CYP3A4 Zellmodell (168) Midazolam Silymarin keine CYP3A4 Zellmodell (152) Warfarin Silibinin moderate CYP2C9 Zellmodell Inhibition (186) Prazosin Silymarin schwache BCRP Zellmodell Inhibition (186) Mitoxanthron Silymarin schwache BCRP Zellmodell Inhibition (187) Mitoxanthron Silymarin schwache BCRP Zellmodell Inhibition (187) Mitoxanthron Silibinin schwache BCRP Zellmodell Inhibition (189) Mitoxanthron Silymarin schwache BCRP Zellmodell Inhibition (157) Rosuvastatin Silymarin Inhibition OATP1B1 Zellmodell (193) BCPCF Silibinin schwache MRP1 keine Zellmodell Inhibition Seite | 120 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (194) Vinblastin Silymarin schwache MRP1 Zellmodell Inhibition (194) Etoposid Silymarin schwache MRP1 Zellmodell Inhibition (162) BFC Extrakt Inhibition CYP3A4 Zellmodell (162) Docetaxel Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell (162) Midazolam Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell (379) MU Silymarin starke UGT1A1 Zellmodell Inhibition (379) MU Silymarin starke UGT1A8 Zellmodell Inhibition {Gufford 2014 MU Silymarin moderate UGT1A10 Zellmodell #1629 Inhibition (378) MFC Silibinin Inhibition CYP2C9 Zellmodell (378) Tolbutamid Silibinin Inhibition CYP2C9 Zellmodell

Ergebnisse Seite | 121

Tabelle 17: Datensätze Johanniskraut Die Tabelle zeigt die Datensätze, die Eingang in die Interaktionsmatrix gefunden haben. HF – Hyperforin, HC – Hypericin

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (226) Alprazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓2fach AUC (0-∞) klinische Studie ↑2fach Clearance ↓HWZ um 50 % (242) Amitryptilin SJW Extrakt Induktion CYP 3A4 ↓AUC (0-12) um 22 % klinische Studie (242) Amitryptilin SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC (0-12) um 22 % klinische Studie (243) Atorvastatin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑LDL im Serum um 12 % klinische Studie ↑Cholesterin im Serum um 6 % ↔ HDL, Triglyceride (245) Clopidogrel SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓Plättchenaggregation auf 67 % klinische Studie ↑Aktivität CYP3A4 um 30% (210) Bupropion SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance um 20 % klinische Studie ↓AUC (0-∞) auf 85 % ↔tmax, t1/2, cmax (203) Coffein SJW Extrakt keine CYP1A2 keine klinische Studie (203) DM SJW Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie (203) Tolbutamid SJW Extrakt keine CYP2C9 keine klinische Studie (203) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance um 110 % klinische Studie ↓BV auf 60% ↓AUC (0-∞) auf 48 % ↓cmax auf 61% (201) Clozapin SJW Extrakt Induktion Verschlimmerung der Schizophrenie Fallbericht ↓Plasmakonzentration (204) Coffein SJW Extrakt keine CYP1A2 keine klinische Studie Seite | 122 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (204) Mephenytoin SJW Extrakt Induktion CYP2C19 ↑Harnausscheidung klinische Studie Hydroxymephenytoin um 150 % bei extensive metabolizern, nicht bei poor metabolizern (205) DM SJW Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie (205) Coffein SJW Extrakt schwache CYP1A2 ↑metabolisches Verhältnis nur bei klinische Studie Induktion Frauen im Urin und Speichel (205) Cortisol SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑Verhältnis 6β- klinische Studie Hydroxycortisol/Cortisol im Urin auf 170 % (206) Coffein SJW Extrakt schwache CYP1A2 ↑Verhältnis Paraxanthin/Coffein um klinische Studie Induktion 26 % (206) Chlorzoxazon SJW Extrakt Induktion CYP2E1 ↑Verhältnis Hydroxychlorzoxazon/ klinische Studie Chlorzoxazon um 110 % (206) Debrisoquin SJW Extrakt schwache CYP2D6 ↑ Harnausscheidung um 23 % klinische Studie Induktion (206) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑Verhältnis klinische Studie Hydroxymidazolam/Midazolam um 98 % Effekt stärker bei Frauen als bei Männern (207) Coffein SJW Extrakt keine CYP1A2 keine klinische Studie (207) Chlorzoxazon SJW Extrakt schwache CYP 2E1 ↑Verhältnis Hydroxychlorzoxazon/ klinische Studie Induktion Chlorzoxazon um 26 % (207) Debrisoquin SJW Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie (207) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑Verhältnis klinische Studie Hydroxymidazolam/Midazolam auf 141 % Ergebnisse Seite | 123

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (246) Cortisol SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑Verhältnis 6β- klinische Studie Hydroxycortisol/Cortisol im Urin um 114 % (247) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 158 % klinische Studie ↓cmax auf 71 % ↔tmax (247) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion Pgp ↑orale Clearance auf 158 % klinische Studie ↓cmax auf 71 % ↔tmax (248) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-12) auf 48 % klinische Studie ↓cmax auf 57 % ↔tmax (248) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC (0-12) auf 48 % klinische Studie ↓cmax auf 57 % ↔tmax (249) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel um 75 % Fallbericht (250) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel von 250–300 auf 155 Fallbericht ng/ml (251) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 50 % Fallbericht (252) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓Blutspiegel auf 47 % klinische Studie (252) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion Pgp ↓Blutspiegel auf 47 % klinische Studie (253) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 57 % Fallbericht (254) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel, Abstossung Fallbericht (255) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 27 % Fallbericht (256) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel, Abstossung Fallbericht (257) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel von 200-350 ng/ml auf Fallbericht 97 ng/ml (258) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel, Abstossung Fallbericht (259) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 38 % Fallbericht Seite | 124 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (260) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 34 % Fallbericht (261) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel Fallbericht (262) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 60 % Fallbericht (263) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-12) 40 % klinische Studie Ciclosporin-Dosis muss bis 60 % gesteigert werden Dosisanpassung ab 3. Tag der SJW- Gabe nötig nach Absetzen von SJW dauert es 2 Wochen bis zur Einstellung auf die normale Dosis (263) Ciclosporin SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC (0-12) 40 % klinische Studie Ciclosporin-Dosis muss bis 60 % gesteigert werden Dosisanpassung ab 3. Tag der SJW- Gabe nötig nach Absetzen von SJW dauert es 2 Wochen bis zur Einstellung auf die normale Dosis (139) Debrisoquin SJW Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie (226) DM SJW Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie (227) DM SJW Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie Ergebnisse Seite | 125

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (308) Digoxin SJW Extrakt Induktion Pgp in den ersten 10 Tagen der SJW-Gabe klinische Studie zunehmende Abnahme von AUC und cmax ↓AUC (0-24) auf 72 % am 10.d ↓cmax auf 73 % am 10.d ↔HWZ ↔systolischer Blutdruck ↔diastolischer Blutdruck ↔Puls ↔PQ-Intervall im EKG (309) Digoxin SJW Extrakt Induktion Pgp umso höher HF-Gehalt, umso größer klinische Studie ↓AUC (0-24), bis 25 % ↓cmax um 37 % (241) Digoxin SJW Extrakt Induktion Pgp ↑1,4fache Expression von klinische Studie duodenalem Pgp korreliert mit ↓AUC (0-7) um 18 % (241) Digoxin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑1,5fache Expression von klinische Studie duodenalem CYP3A4 ↑1,4facheAktivität des hepatischen CYP3A3 (310) Digoxin SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC (0-24)um 24 % klinische Studie ↓cmax um36 % ↔tmax (311) Digoxin SJW Kraut Induktion Knotenbradykardie 36/min Fallbericht Bigeminus (293) Docetaxel SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-∞) auf 81 % klinische Studie ↑Clearance auf 112 % ↔cmax ↔tmax ↓Toxizität Seite | 126 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (293) Docetaxel SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC(0-∞) auf 81 % klinische Studie ↑Clearance auf 112 % ↔cmax ↔tmax ↓Toxizität (274) Ethinylestradiol SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance um 47 % klinische Studie ↓HWZ auf 52 % ↓AUC(0-24) auf 76 % (274) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance um 50 % klinische Studie ↔systemische Clearance ↓AUC(0-∞) auf 58 % (274) Norethisteron SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance um 15 % klinische Studie ↓HWZ auf 96 % ↓AUC(0-24) auf 91 % (281) Ethinylestradiol SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-24) um 14 % klinische Studie ↑Clearance um 27 % (281) Norethisteron SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-24) um 14 % klinische Studie ↑Clearance um 31 % (247) Fexofenadin SJW Extrakt Induktion Pgp ↑orale Clearance auf 194 % klinische Studie ↔tmax ↔HWZ (247) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 168 % klinische Studie ↑systemische Clearance auf 144 % ↓cmax auf 47 % (312) Fexofenadin SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC(0-∞) auf 90 % klinische Studie ↑orale Clearance auf 118 % ↓cmax auf 94 % ↑tmax auf 105 % (272) Fexofenadin SJW Extrakt Induktion Pgp ↑orale Clearance auf 171 % klinische Studie Ergebnisse Seite | 127

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (272) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 281 % klinische Studie ↑systemische Clearance auf 149 % (264) Finasterid SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓cmax auf 65 % klinische Studie ↓AUC(0-∞) auf 40 % ↑orale Clearance auf 240 % (265) Finasterid SJW Extrakt Induktion ↑PSA Fallbericht (266) Imatinib SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-72) um 30 % klinische Studie ↑Clearance um 43 % ↓cmax auf 85 % (266) Imatinib SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC (0-72) um 30 % klinische Studie ↑Clearance um 43 % ↓cmax auf 85 % (267) Imatinib SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-∞) um 32 % klinische Studie ↑Clearance um 43 % ↓cmax um 29 % (267) Imatinib SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC (0-∞) um 32 % klinische Studie ↑Clearance um 43 % ↓cmax um 29 % (268) Indinavir SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-8) um 57 % klinische Studie ↓cmax auf 72 % (269) Irinotecan SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓cmax SN38 um 42 % klinische Studie ↓AUC (0-25) SN38 auf 58 % ↓AUC (0-25) Irinotecan auf 87 % ↑Clearance Irinotecan auf 111 % ↓cmax Irinotecan auf 79 % (292) Ketamin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-∞) Ketamin um 58 % klinische Studie ↓cmax Ketamin um 66 % ↓AUC (0-∞) Norketamin um 18 % ↓cmax Norketamin um 23 % Seite | 128 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (270) Ivabradin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-∞) um 61 % klinische Studie ↓cmax um 51 % ↔EKG, Blutdruck (271) Methadon SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓Verhältnis (R,S)-Methadon- klinische Studie Konzentration/Dosis auf 47 % (228) Methylphenidat SJW Extrakt Induktion ↓Effektivität (Conner’s score) Fallbericht (273) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 153 % klinische Studie ↔intravenöse Clearance (273) Norethisteron SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 111 % klinische Studie (275) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-12) klinische Studie

(276) Midazolam SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 133 % klinische Studie ↔HWZ (277) Nevirapin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑orale Clearance auf 135 % klinische Studie (279) Nifedipin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-∞) Nifedipin um 45 % klinische Studie ↓cmax Nifedipin auf 60 % ↑AUC (0-∞) Dehydronifedipin um 26 % ↑cmax Dehydronifedipin um 71 % ↔tmax Nifedipin ↔tmax Dehydronifedipin (280) Nifedipin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓cmax um 53 % klinische Studie (220) Omeprazol SJW Extrakt Induktion CYP2C19 ↑cmax Hydroxyomeprazol um 38 % klinische Studie ↑AUC(0-∞) Hydroxyomeprazol um 37 % ↑cmax Omeprazolsulfon um 155 % ↑AUC(0-∞) Omeprazolsulfon um 158 % Ergebnisse Seite | 129

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (216) Warfarin SJW Extrakt Induktion ↓INR auf 53 % Fallbericht Dosiserhöhung von 18,5 auf 21,25 mg/Woche notwendig (216) Warfarin SJW Extrakt Induktion ↓INR auf 68 % Fallbericht Dosiserhöhung von 37,5 auf 40 mg/Woche notwendig (216) Warfarin SJW Extrakt Induktion ↓INR auf 47 % Fallbericht (216) Warfarin SJW Extrakt Induktion ↓INR auf 46 % Fallbericht (216) Warfarin SJW Extrakt Induktion ↓INR auf 57 % Fallbericht (216) Warfarin SJW Extrakt Induktion ↓INR auf 48 % Fallbericht (213) Rosiglitazon SJW Extrakt Induktion CYP2C8 ↓AUC um 26 % klinische Studie ↑orale Clearance um 26 % (285) Simvastatin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↔tmax klinische Studie ↓cmax auf 69 % ↓AUC(0-24) auf 52 % (286) Simvastatin SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↑LDL klinische Studie ↑Gesamt-Cholesterin ↔HDL ↑Triglyceride (287) Tacrolimus SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-12) um 59 % klinische Studie Dosisanpassung von 4,5 mg/d auf 8,0 mg/d (287) Tacrolimus SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC(0-12) um 59 % klinische Studie Dosisanpassung von 4,5 mg/d auf 8,0 mg/d (288) Tacrolimus SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC(0-100) auf 64 % klinische Studie ↑orale Clearance auf 167% ↓cmax auf 77 % ↔tmax Seite | 130 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (288) Tacrolimus SJW Extrakt Induktion Pgp ↓AUC(0-100) auf 64 % klinische Studie ↑orale Clearance auf 167 % ↓cmax auf 77 % ↔tmax (289) Tacrolimus SJW Extrakt Induktion ↓Blutspiegel auf 17 % Fallbericht (313) Talinolol SJW Extrakt Induktion Pgp ↓BV um 25 % klinische Studie ↓AUC (0-∞) um 32 % ↑orale Clearance um 93 % ↓cmax auf 79 % ↔tmax (290) Verapamil SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-∞) R-Verapamil um 78 % klinische Studie ↓AUC (0-∞) S-Verapamil um 80 % ↓cmax R-Verapamil um 76 % ↓cmax S-Verapamil um 78 % ↔tmax R-Verapamil ↔tmax S-Verapamil (221) Voriconazol SJW Extrakt Induktion CYP2C19 ↓AUC (0-∞) um 59 % klinische Studie ↓cmax um 27 % (215) Warfarin SJW Extrakt Induktion CYP2C9 ↓AUC (0-∞S-Warfarin um 27 % klinische Studie ↓AUC (0-∞)R-Warfarin um 23 % ↑Clearance S-Warfarin um 29 % ↑Clearance R-Warfarin um 23 % ↔cmax ↔tmax (217) Warfarin SJW Extrakt Inhibition ↑INR Fallbericht (314) Rhodamin SJW Extrakt Induktion Pgp ↑Efflux um 100 % klinische Studie (291) Zolpidem SJW Extrakt Induktion CYP3A4 ↓AUC (0-24) auf 69 % klinische Studie ↓cmax auf 66 % ↔tmax Ergebnisse Seite | 131

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (386) Ambrisentan SJW Extrakt Induktion CYP2C19 ↓AUC (0-24) um 17-26 % in klinische Studie Abhängigkeit vom Genotyp ↓cmax um 12-26 % in Abhängigkeit vom Genotyp (198) Testosteron HC keine CYP3A4 keine Zellmodell (198) Testosteron HF Induktion CYP3A4 Zellmodell (198) Flurbiprofen HF Induktion CYP2C9 Zellmodell

(198) Flurbiprofen HC keine CYP2C9 keine Zellmodell

(198) DM HC keine CYP2D6 keine Zellmodell

(198) DM HF keine CYP2D6 keine Zellmodell

(198) Ethoxyresorufin HC keine CYP1A2 keine Zellmodell (198) Ethoxyresorufin HF keine CYP1A2 keine Zellmodell

(165) Cortisol HC Inhibition CYP3A4 Zellmodell (165) Ritonavir HC Inhibition Pgp Zellmodell (165) Ritonavir HF Inhibition Pgp Zellmodell (233) Docetaxel HF Induktion CYP3A4 2,6–7 fache ↑Aktivität, dosisabhängig Zellmodell

(302) Rhodamin HF Induktion Pgp ↑ Aktivität auf 110 % - 190 %, Zellmodell dosisabhängig (195) 17-ß-Estradiol HF keine CYP1A1 keine Zellmodell

(195) 17-ß-Estradiol HC Inhibition CYP1A1 Zellmodell

Seite | 132 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (195) 17-ß-Estradiol SJW Extrakt schwache CYP1A1 Zellmodell

Inhibition (218) S-Mephenytoin SJW Extrakt Inhibition CYP2C19 ↑ bei niedrigen Dosen, ↓ bei Zellmodell höheren Dosen (218) S-Mephenytoin SJW Extrakt Induktion CYP2C19 ↑ bei niedrigen Dosen, ↓ bei Zellmodell höheren Dosen (218) Chlorzoxazon SJW Extrakt Inhibition CYP2E1 ↑ bei niedrigen Dosen, ↓ bei Zellmodell höheren Dosen (218) Chlorzoxazon SJW Extrakt Induktion CYP2E1 ↑ bei niedrigen Dosen, ↓ bei Zellmodell höheren Dosen (196) Phenacetin SJW Extrakt schwache CYP1A2 Zellmodell Induktion (196) DM SJW Extrakt keine CYP2D6 keine Zellmodell (196) Testosteron SJW Extrakt Induktion CYP3A4 Zellmodell (222) DM SJW Extrakt Inhibition CYP2D6 Zellmodell (298) Rhodamin SJW Extrakt Induktion Pgp Zellmodell (303) Mitoxantron HC keine Pgp Zellmodell (300) Calcein HC keine Pgp Zellmodell (300) Calcein HF keine Pgp Zellmodell (300) Calcein SJW Extrakt keine Pgp Zellmodell (299) Digoxin HF Induktion Pgp Zellmodell (299) Digoxin SJW Extrakt Induktion Pgp Zellmodell (299) Digoxin HC keine Pgp Zellmodell

Ergebnisse Seite | 133

Tabelle 18: Datensätze Mistel Die Tabelle zeigt die Datensätze, die Eingang in die Interaktionsmatrix gefunden haben.

Autor untersuchter Präparation An der Beeinflussung beteiligtes Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff beteiligtes/r zelluläres Beeinflussung Enzym/Transporte System (321) Gemcitabin Helixor Apis keine Pgp keine Klinische Studie (317) Phenacetin abnobaVISCUM® keine CYP1A2 keine Zellmodell 20 mg (317) Cumarin abnobaVISCUM® keine CYP2A6 keine Zellmodell 20 mg (317) Bupropion abnobaVISCUM® keine CYP2B6 keine Zellmodell 20 mg (317) Paclitaxel abnobaVISCUM® keine CYP2C8 keine Zellmodell 20 mg (317) Diclofenac abnobaVISCUM® keine CYP2C9 keine Zellmodell 20 mg (317) Mephenytoin abnobaVISCUM® keine CYP2C19 keine Zellmodell 20 mg (317) Bufuralol abnobaVISCUM® keine CYP2D6 keine Zellmodell 20 mg (317) Chlorzoxazon abnobaVISCUM® keine CYP2E1 keine Zellmodell 20 mg (317) Testosteron abnobaVISCUM® keine CYP3A4 keine Zellmodell 20 mg (318) Testosteron Mistletoe, Iscador® keine CYP3A4 keine Zellmodell M Serie II (320) Digoxin Iscador M Serie II keine Pgp keine Zellmodell

Seite | 134 Ergebnisse

Tabelle 19: Datensätze Sonnenhut-Arten Die Tabelle zeigt die Datensätze, die Eingang in die Interaktionsmatrix gefunden haben.

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (333) Docetaxel E. purpurea keine CYP3A4 keine klinische Studie (Wurzel und Kraut) (148) Chlorzoxazon E. purpurea keine CYP2E1 keine klinische Studie (Gesamtextrakt) (148) Coffein E. purpurea keine CYP1A2 keine klinische Studie (Gesamtextrakt) (148) Midazolam E. purpurea keine CYP3A4 keine klinische Studie (Gesamtextrakt) (148) Debrisoquin E. purpurea keine CYP2D6 keine klinische Studie (Gesamtextrakt) (324) Coffein E. purpurea schwache CYP1A2 ↓orale Clearance um 27 % klinische Studie (Wurzel) Inhibition (324) Midazolam E. purpurea Inhibition CYP3A4 intestinal ↑systemische Clearance um 34 % klinische Studie (Wurzel) ↔ orale Clearance ↓AUC (0-∞) um 23 % (324) Midazolam E. purpurea Induktion CYP3A4 hepatisch ↑systemische Clearance um 34 % klinische Studie (Wurzel) ↔ orale Clearance ↓AUC (0-∞) um 23 % (324) DM E. purpurea keine CYP2D6 keine klinische Studie (Wurzel) (324) Tolbutamid E. purpurea schwache CYP2C9 ↓ orale Clearance um 11 % klinische Studie (Wurzel) Inhibition (139) Debrisoquin E. purpurea keine CYP2D6 keine klinische Studie (Extrakt) Ergebnisse Seite | 135

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (331) Fexofenadin E. purpurea keine Pgp keine klinische Studie (Extrakt) (125) Warfarin E. angustifolia keine CYP2C9 keine klinische Studie (Wurzel) und E. purpurea (Wurzel) (310) Digoxin E. purpurea keine Pgp keine klinische Studie (Gesamtextrakt) E. angustifolia (Wurzel) (335) Calcein Alkamide moderate Pgp ↑Aufnahme in Gehirnzellen Zellmodell Inhibition (335) Calcein Alkamide keine Pgp keine Zellmodell (336) Calcein E. pallida moderate Pgp Zellmodell (Wurzel) Inhibition (336) Calcein Alkamide schwache Pgp Zellmodell Inhibition (337) Digoxin E. purpurea Inhibition Pgp Zellmodell (Extrakt) (301) Testosteron E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Kraut) Inhibition (301) Digoxin E. purpurea keine Pgp keine Zellmodell (Kraut) (328) Testosteron E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Kraut und Inhibition Wurzel) (231) BFC E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Kraut) Inhibition Seite | 136 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (231) BQ E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Kraut) Inhibition (231) Testosteron E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Kraut) Inhibition (166) BR E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (166) BR E. angustifolia schwache CYP3A4 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (166) BR Echinacosid keine CYP3A4 keine Zellmodell (323) CEC E. purpurea keine CYP1A2 keine Zellmodell (Wurzel und Kraut) (323) CEC Dodeca- keine CYP1A2 keine Zellmodell 2E,4E,8Z,10E/Z- tetraensäure- isobutylamid (323) CEC Dodeca-2E,4E- keine CYP1A2 keine Zellmodell diensäure- isobutylamid (323) CEC E. purpurea keine CYP2C19 keine Zellmodell (Wurzel und Kraut) (323) CEC Dodeca- keine CYP2C19 keine Zellmodell 2E,4E,8Z,10E/Z- tetraensäure- isobutylamid (323) CEC Dodeca-2E,4E- keine CYP2C19 keine Zellmodell diensäure- isobutylamid Ergebnisse Seite | 137

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (323) AMMC E. purpurea keine CYP2D6 keine Zellmodell (Wurzel und Kraut) (323) AMMC Dodeca- keine CYP2D6 keine Zellmodell 2E,4E,8Z,10E/Z- tetraensäure- isobutylamid (323) AMMC Dodeca-2E,4E- keine CYP2D6 keine Zellmodell diensäure- isobutylamid (323) BFC Dodeca- keine CYP3A4 keine Zellmodell 2E,4E,8Z,10E/Z- tetraensäure- isobutylamid (323) BFC Dodeca-2E,4E- keine CYP3A4 keine Zellmodell diensäure- isobutylamid (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Wurzel und Kraut) (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) Seite | 138 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) (323) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (Kraut) (323) BFC E. pallida keine CYP3A4 keine Zellmodell (Wurzel) (325) AMMC E. purpurea keine CYP2D6 keine Zellmodell (Kraut) (325) Resorufin- E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell benzylether (Kraut) (325) BFC E. purpurea schwache CYP3A4 Zellmodell (Kraut) Induktion (325) MFC E. purpurea schwache CYP2C9 keine Zellmodell (Kraut) Inhibition (326) MFC E. angustifolia Inhibition CYP2C9 Zellmodell (Wurzel) (326) MFC E. purpurea moderate CYP2C9 Zellmodell (Extrakt) Inhibition (326) MFC E. angustifolia keine CYP2C9 keine Zellmodell (Extrakt) (326) MFC E. angustifolia keine CYP2C9 keine Zellmodell (Wurzel) (326) MFC E. purpurea schwache CYP2C9 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) MFC E. angustifolia Inhibition CYP2C9 Zellmodell (Wurzel) (326) CEC E. angustifolia Inhibition CYP2C19 Zellmodell (Wurzel) Ergebnisse Seite | 139

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (326) CEC E. purpurea moderate CYP2C19 Zellmodell (Extrakt) Inhibition (326) CEC E. angustifolia Inhibition CYP2C19 Zellmodell (Extrakt) (326) CEC E. angustifolia keine CYP2C19 keine Zellmodell (Wurzel) (326) CEC E. purpurea moderate CYP2C19 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) CEC E. angustifolia moderate CYP2C19 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) AMMC E. angustifolia moderate CYP2D6 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) AMMC E. purpurea moderate CYP2D6 Zellmodell (Extrakt) Inhibition (326) AMMC E. angustifolia Inhibition CYP2D6 Zellmodell (Extrakt) (326) AMMC E. angustifolia Inhibition CYP2D6 Zellmodell (Wurzel) (326) AMMC E. purpurea moderate CYP2D6 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) AMMC E. angustifolia moderate CYP2D6 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) Testosteron E. angustifolia schwache CYP3A4 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (326) Testosteron E. purpurea moderate CYP3A4 Zellmodell (Extrakt) Inhibition (326) Testosteron E. angustifolia Inhibition CYP3A4 Zellmodell (Extrakt) Seite | 140 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (326) Testosteron E. angustifolia Inhibition CYP3A4 Zellmodell (Wurzel) (326) Testosteron E. purpurea Inhibition CYP3A4 Zellmodell (Wurzel) (326) Testosteron E. angustifolia schwache CYP3A4 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (196) Phenacetin E. purpurea starke CYP1A2 Zellmodell (Kraut) Inhibition (196) DM E. purpurea starke CYP2D6 Zellmodell (Kraut) Inhibition (196) Testosteron E. purpurea starke CYP3A4 Zellmodell (Kraut) Inhibition (222) DM E. purpurea schwache CYP2D6 Zellmodell (Kraut) Inhibition (327) p-Nitrophenol Alkylamide moderate CYP2E1 Zellmodell Inhibition (327) p-Nitrophenol E. purpurea schwache CYP2E1 Zellmodell (Wurzel) Inhibition (327) p-Nitrophenol E. purpurea keine CYP2E1 keine Zellmodell (Wurzel) (179) Trifluoperazin E. purpurea schwache UGT1A4 keine Zellmodell (Wurzel) Inhibition (179) Serotonin E. purpurea schwache UGT1A6 keine Zellmodell (Wurzel) Inhibition (179) Mycophenolsäure E. purpurea schwache UGT1A9 keine Zellmodell (Wurzel) Inhibition (177) Estradiol E. purpurea schwache UGT1A1 keine Zellmodell (Wurzel) Inhibition Ergebnisse Seite | 141

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (334) Oseltamivir E. purpurea keine Carboxylesterase 1 keine Zellmodell (Kraut) ethanolisch (334) Oseltamivir E. purpurea schwache Carboxylesterase 1 keine Zellmodell (Kraut) Inhibition wässrig (339) Estron-3-sulfat E. purpurea starke OATP B Zellmodell (Kraut) Inhibition (162) Docetaxel E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (162) BFC E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (162) Midazolam E. purpurea keine CYP3A4 keine Zellmodell (378) Tolbutamid E. purpurea keine CYP2C9 keine Zellmodell (378) MFC E. purpurea keine CYP2C9 keine Zellmodell

Tabelle 20: Datensätze Asiatischer Ginseng Die Tabelle zeigt die Datensätze, die Eingang in die Interaktionsmatrix gefunden haben.

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (206) Coffein Extrakt keine CYP1A2 keine klinische Studie

(206) Debrisoquin Extrakt keine CYP2D6 keine klinische Studie

(206) Chlorzoxazon Extrakt keine CYP2E1 keine klinische Studie

(206) Midazolam Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie Seite | 142 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (207) Coffein Extrakt keine CYP1A2 keine klinische Studie (207) Debrisoquin Extrakt schwache CYP2D6 keine klinische Studie Inhibition (207) Chlorzoxazon Extrakt keine CYP2E1 keine klinische Studie (207) Midazolam Extrakt keine CYP3A4 keine klinische Studie (362) Imatinib Extrakt Inhibition ↑Hepatotoxizität Fallbericht (361) Midazolam Extrakt moderate CYP3A4 ↓AUC (0-∞) auf 65 % klinische Studie Induktion ↓cmax auf 74 % (361) Fexofenadin Extrakt keine Pgp keine klinische Studie (280) Nifedipin Extrakt moderate CYP3A4 ↑cmax (30 min) um 53 % klinische Studie Inhibition (167) Dibenzylfluorescein Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell (177) Estradiol Extrakt keine UGT1A1 keine Zellmodell (179) Serotonin Extrakt keine UGT1A6 keine Zellmodell (179) Mycophenolsäure Extrakt keine UGT1A9 keine Zellmodell (179) Trifluoperazin Extrakt keine UGT1A4 keine Zellmodell (365) MU F1 keine UGT1A1 keine Zellmodell (365) MU Rb1 keine UGT1A1 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT1A1 keine Zellmodell {Fang 2013 MU F1 keine UGT 1A6 keine Zellmodell #645 (365) MU Rb1 keine UGT 1A6 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 1A6 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 1A6 keine Zellmodell (365) MU F1 keine UGT 1A7 keine Zellmodell (365) MU Rb1 keine UGT 1A7 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 1A7 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 1A7 keine Zellmodell Ergebnisse Seite | 143

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (365) MU F1 keine UGT 1A8 keine Zellmodell (365) MU Rb1 keine UGT 1A8 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 1A8 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 1A8 keine Zellmodell (365) MU Compound K keine UGT 1A9 keine Zellmodell (365) MU F1 keine UGT 1A9 keine Zellmodell (365) MU Rb1 keine UGT 1A9 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 1A9 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 1A9 keine Zellmodell (365) MU F1 keine UGT 1A10 keine Zellmodell (365) MU Rb1 keine UGT 1A10 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 1A10 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 1A10 keine Zellmodell (365) MU F1 schwache UGT 2B7 keine Zellmodell Inhibition (365) MU Rb1 keine UGT 2B7 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 2B7 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 2B7 keine Zellmodell (365) MU F1 keine UGT 2B15 keine Zellmodell (365) MU Rb1 keine UGT 2B15 keine Zellmodell (365) MU Rg1 keine UGT 2B15 keine Zellmodell (365) MU Rh1 keine UGT 2B15 keine Zellmodell (146) Acetanilid Extrakt keine CYP1A2 keine Zellmodell

(146) Taxol Extrakt keine CYP2C8 keine Zellmodell

(146) Tolbutamid Extrakt keine CYP2C9 keine Zellmodell

Seite | 144 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (146) Mephenytoin Extrakt keine CYP2C19 keine Zellmodell

(146) DM Extrakt keine CYP2D6 keine Zellmodell (146) Nitrophenol Extrakt keine CYP2E1 keine Zellmodell

(146) Midazolam Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell

(146) Testosteron Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell

(146) Laurinsäure Extrakt keine CYP4A keine Zellmodell (146) Acetanilid F1 keine CYP1A2 keine Zellmodell

(146) Taxol F1 keine CYP2C8 keine Zellmodell

(146) Tolbutamid F1 keine CYP2C9 keine Zellmodell

(146) Mephenytoin F1 keine CYP2C19 keine Zellmodell

(146) DM F1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (146) Nitrophenol F1 keine CYP2E1 keine Zellmodell

(146) Midazolam F1 keine CYP3A4 keine Zellmodell

(146) Testosteron F1 keine CYP3A4 keine Zellmodell

(146) Laurinsäure F1 keine CYP4A keine Zellmodell (146) Acetanilid Rh1 keine CYP1A2 keine Zellmodell

Ergebnisse Seite | 145

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (146) Taxol Rh1 keine CYP2C8 keine Zellmodell

(146) Tolbutamid Rh1 keine CYP2C9 keine Zellmodell

(146) Mephenytoin Rh1 keine CYP2C19 keine Zellmodell

(146) DM Rh1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (146) Nitrophenol Rh1 keine CYP2E1 keine Zellmodell

(146) Midazolam Rh1 keine CYP3A4 keine Zellmodell

(146) Testosteron Rh1 keine CYP3A4 keine Zellmodell

(146) Laurinsäure Rh1 keine CYP4A keine Zellmodell (353) Mephenytoin Rb1 keine CYP2C19 keine Zellmodell (353) Bufuralol Rb1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (370) Rb1 keine Pgp keine Zellmodell (347) EC Rb1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (347) MFC Rb1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (347) EC Rb1 keine CYP2C19 keine Zellmodell (347) AMMC Rb1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (347) RB Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (347) BFC Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (64) Doxorubicin Rh1 keine Pgp keine Zellmodell (64) Doxorubicin Rg1 keine Pgp keine Zellmodell (64) Mitoxantron Rh1 keine BCRP keine Zellmodell (64) Mitoxantron Rg1 keine BCRP keine Zellmodell Seite | 146 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (350) Benzyloxy- Extrakt Inhibition CYP3A4 Zellmodell resorufin (350) MFC Extrakt Inhibition CYP2C9 Zellmodell (350) EC Extrakt Inhibition CYP2C19 Zellmodell (350) AMMC Extrakt Inhibition CYP2D6 Zellmodell (350) Saquinavir Extrakt Inhibition CYP3A4 Zellmodell (354) Quinin Extrakt keine CYP3A4 keine Zellmodell (346) Testosteron Compound K keine CYP3A4 keine Zellmodell (346) DM Compound K keine CYP2D6 keine Zellmodell (346) Diclofenac Compound K keine CYP2C9 keine Zellmodell (346) Cumarin Compound K keine CYP2A6 keine Zellmodell (346) Phenacetin Compound K keine CYP1A2 keine Zellmodell (346) Testosteron Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (346) DM Rb1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (346) Diclofenac Rb1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (346) Cumarin Rb1 keine CYP2A6 keine Zellmodell (346) Phenacetin Rb1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (346) Testosteron Rg1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (346) DM Rg1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (346) Diclofenac Rg1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (346) Cumarin Rg1 keine CYP2A6 keine Zellmodell (346) Phenacetin Rg1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (345) Phenacetin Rh1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (345) Cumarin Rh1 keine CYP2A6 keine Zellmodell (345) Diclofenac Rh1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (345) DM Rh1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (345) Chlorzoxazon Rh1 keine CYP2E1 keine Zellmodell (345) Testosteron Rh1 keine CYP3A4 keine Zellmodell Ergebnisse Seite | 147

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (345) Phenacetin Rb1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (345) Cumarin Rb1 keine CYP2A6 keine Zellmodell (345) Diclofenac Rb1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (345) DM Rb1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (345) Chlorzoxazon Rb1 keine CYP2E1 keine Zellmodell (345) Testosteron Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (345) Phenacetin F1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (345) Cumarin F1 keine CYP2A6 keine Zellmodell (345) Diclofenac F1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (345) DM F1 keine CYP2D6 keine Zellmodell (345) Chlorzoxazon F1 keine CYP2E1 keine Zellmodell (345) Testosteron F1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (357) Testosteron Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Rb1 keine CYP1A1 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Rg1 keine CYP1A1 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Extrakt Inhibition CYP1A1 Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Rb1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Rg1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Extrakt Inhibition CYP1A2 Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Rb1 keine CYP1B1 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Rg1 keine CYP1B1 keine Zellmodell (341) Ethoxyresorufin Extrakt Inhibition CYP1B1 Zellmodell (371) Daunorubicin Rg1 keine Pgp keine Zellmodell (367) Paclitaxel Extrakt keine Pgp keine Zellmodell (351) Tolbutamid Rb1 keine CYP2C9 keine Zellmodell (351) Testosteron Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (352) Tolbutamid Rb1 schwache CYP2C9 keine Zellmodell Inhibition Seite | 148 Ergebnisse

Autor untersuchter Präparation Art der An der Beeinflussung Folgen und Spezifizierung der Studiendesign Jahr Arzneistoff Beeinflussung beteiligtes/r Beeinflussung Enzym/Transporter (372) Daunorubicin Rg1 keine Pgp keine Zellmodell (342) Rb1 keine CYP1A1 keine Zellmodell (342) Rb1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (342) Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (342) Rg1 keine CYP1A2 keine Zellmodell (342) Rg1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (356) Testosteron Rb1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (356) Testosteron Rg1 keine CYP3A4 keine Zellmodell (356) Testosteron Compound K keine CYP3A4 keine Zellmodell (368) Rhodamin Compound K Inhibition Pgp Zellmodell (368) Rhodamin Rb1 keine Pgp keine Zellmodell (368) Rhodamin F1 keine Pgp keine Zellmodell (368) Rhodamin Rg1 keine Pgp keine Zellmodell (368) Rhodamin Rh1 keine Pgp keine Zellmodell (355) Digoxin Rh1 keine Pgp keine Zellmodell (355) Digoxin F1 keine Pgp keine Zellmodell (355) Midazolam Rh1 schwache CYP3A4 keine Zellmodell Inhibition (355) Midazolam F1 schwache CYP3A4 keine Zellmodell Inhibition Ergebnisse Seite | 149

3.6.3 Bewertungsalgorithmus In Abbildung 10 ist der mathematische Algorithmus dargestellt, der die Grundlage für die Programmierung war, um eine dynamisch erzeugte Interaktionsmatrix im Ergebnis darzustellen.

Seite | 150 Ergebnisse

Ergebnisse Seite | 151

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Ergebnisse Seite | 153

Abbildung 10: Algorithmus zur Bewertung des Risikos der Beeeinflussung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen durch pflanzliche Präparationen In der Abbildung ist die Vorgehensweise bei der Bewertung des von der Droge ausgehenden Gefahrenpotentials auf den jeweiligen Arzneistoff beschrieben. Seite | 154 Ergebnisse

3.6.4 Interaktionsmatrix In der Interaktionsmatrix wird paarweise für Droge und dem in der Onkologie genutzten Arzneistoff das von der Droge ausgehende Gefährdungspotential für die Veränderungen der pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffs dargestellt. Die Farbgebung wurde als Ampelschema ausgewählt, um den Onkologen in der Beratungspraxis mit einem Blick zu signalisieren, wie hoch das Gefährdungspotential möglicherweise ist. Diese Farbgestaltung ist im Rahmen eines Delphi-Verfahrens abgestimmt. Die Farben haben nachfolgende Bedeutungen: Rot: Interaktion wird erwartet Gelb: Interaktion ist möglich Grün: Interaktion wird nicht erwartet Weiß: Keine Aussage möglich Ausgehend von dieser Darstellung wird den Onkologen empfohlen in Abhängigkeit des Gefahrenpotentials die entsprechende Zelle anzuwählen, um dann die Textbausteine präsentiert zu bekommen und damit weiterführende Informationen.

Abbildung 11: Screenshot der Interaktionsmatrix in der KOKONbase In der Abbildung ist ein entsprechender Auszug aus der KOKONbase dargestellt.

Ergebnisse Seite | 155

3.6.5 Textbausteine In den Textbausteinen werden folgende Aspekte abgebildet: - eine Handlungsempfehlung - an der Metabolisierung und am Transport beteiligte Enzyme und Transporter - Ergebnisse für den jeweiligen Arzneistoff aus klinischen Studien, Studien am Zellmodell und Fallberichten - Ergebnisse für das jeweilige Enzym bzw. den jeweiligen Transporter aus klinischen Studien und Studien am Zellmodell - Literaturquelle/Referenz: Durch Auswahl der Referenz wird der Nutzer zur jeweiligen Quelle in der Datenbank MEDline weitergeleitet.

Abbildung 12: Screenshot des Textbausteins “Interaktion wird erwartet“ In der Abbildung ist ein entsprechender Auszug aus der KOKONbase dargestellt. Seite | 156 Ergebnisse

Abbildung 13: Screenshot des Textbausteins “Interaktion ist möglich“ In der Abbildung ist ein entsprechender Auszug aus der KOKONbase dargestellt.

Ergebnisse Seite | 157

Abbildung 14: Screenshot des Textbausteins “Interaktion wird nicht erwartet“ In der Abbildung ist ein entsprechender Auszug aus der KOKONbase dargestellt.

Abbildung 15: Screenshot eines Textbausteins “Keine Aussage möglich“ In der Abbildung ist ein entsprechender Auszug aus der KOKONbase dargestellt. Seite | 158 Diskussion

Kapitel 4: Diskussion

Im Rahmen des Pilot-Projektes KOKON wurden die CAM Mistelkraut, Wurzel des Asiatischen Ginsengs, Kraut und Wurzel von Sonnenhut-Arten, Johanniskraut und Mariendistelfrüchte bearbeitet. Diese Drogen wurden ausgesucht, da ihr Einsatz im deutschsprachigen Raum weit verbreitet ist. Zum anderen war im Vorfeld der systematischen Literaturrecherche bewusst, dass die Quantität und Qualität der Studien zu diesen fünf Drogen variieren und somit möglichst viele Probleme bei der Aufbereitung der Studienergebnisse und Erstellung der Interaktionsmatrix detektiert werden können.

4.1 Evaluation des Potentials zur Beeinflussung durch die einzelnen Drogen Um das Potential zur Beeinflussung durch die CAM Mariendistelfrüchte, Mistelkraut, Johanniskraut, Wurzel und Kraut diverser Sonnenhut-Arten und Wurzel des Asiatischen Ginsengs bewerten zu können, wurde eine systematische und eine nichtsystematische Literaturrecherche durchgeführt.

Bei der nichtsystematischen Literaturrecherche wurden für die in die Datenbank aufzunehmenden Arzneistoffe an der Metabolisierung relevant beteiligten Enzyme und an der Distribution beteiligten Transporter identifiziert. Bei der systematischen Literaturrecherche wurden alle experimentell belegten Beeinflussungen der betrachteten Drogen auf zelluläre Systeme (Enzyme und Transporter) bzw. auf Arzneistoffe und Testsubstrate erfasst.

Es wird darauf hingewiesen, dass in dieser Evaluation nur die pharmakokinetischen Wechselwirkungen abgebildet sind. Pharmakodynamische Wechselwirkungen bleiben hier unberücksichtigt. Niedrigdosierte Extrakte wie sie in Nahrungsergänzungsmitteln und homöopathischen Arzneimitteln eingesetzt werden sind nicht Gegenstand dieser Be- wertung, desweiteren wird von einem bestimmungsgemäßen Gebrauch der Arzneimittel ausgegangen. Das Interaktionspotential der Mariendistelfrüchte-Präparationen ist insgesamt als gering einzustufen. Es liegen Untersuchungen der Beeinflussung der wichtigsten CYP-Enzyme und UGT sowie der Transporter Pgp, BCRP und OATP in klinischen Studien und Studien am Zellmodell vor. Diskussion Seite | 159

Lediglich auf UGT sind inhibitorische Einflüsse durch Mariendistelfrüchte-Präparationen beschrieben, deren klinische Relevanz aber noch nicht vollumfänglich eingeschätzt werden kann. Die Therapie mit Arzneistoffen, die Substrate dieser Enzyme sind, insbesondere Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite sollte deshalb aufmerksam begleitet werden. Das Interaktionspotential nach bestimmungsgemäßem Gebrauch von mindestens 600 mg Johanniskraut-Extrakt über mindestens 14 Tage ist als hoch einzustufen. Diese Einschätzung beruht hauptsächlich auf der Vielzahl der vorliegenden klinischen Studien und Fallberichten insbesondere für Arzneistoffe, die Substrate von CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 und Pgp sind. Induzierende Effekte sind für diese Enzyme klar ausgeprägt, während für CYP2C8 und CYP2C9 diese scheinbar schwächer auftreten. Für Substrate von CYP1A2 und CYP2D6 sind keine Interaktionen zu erwarten. Die Einflüsse auf die Transporter BCRP, MRP1 und OATP sind nicht untersucht. Auffallend ist, dass sowohl CYP3A4 als auch Pgp induziert werden. Dies lässt sich damit erklären, dass die Gene dicht beieinander liegen und ihre Expression durch xenobiotic response elements (XRE) in ihrem Promotor kontrolliert werden. Diese XRE werden ihrerseits durch Transkriptionsfaktor-Komplexe (z.B. nukleäre Rezeptoren wie PXR, CAR und SXR) aktiviert (391). Substanzen können Aktivatoren dieser Rezeptoren sein und logischerweise werden dann CYP3A4 und Pgp induziert. Die Einschätzung des Interaktionspotentials von Mistel-Präparationen ist aufgrund der vollständig fehlenden klinischen Studien nicht möglich, lediglich drei Studien am Zellmodell liegen vor. Allerdings sind auch keine Fallberichte bekannt, die unerwartete Arznei- mittelwirkungen beschreiben, die auf pharmakokinetischen Interaktionen basieren könn- ten. In einer vorliegenden Studie wurden keine Beeinflussungen von Pgp, CYP1A2, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 durch abnobaVISCUM® (diverse Wirtspflanzen) bzw. Iscador M beschrieben. Lediglich für CYP3A4 wurden diese Ergebnisse mit Iscador® M Series II bestätigt. Das Interaktionspotential von Echinacea-Präparationen ist insgesamt als moderat bis gering einzustufen. Für Echinacea-Produkte gibt es einen Hinweis für eine Induktion des hepatischen CYP3A4 einerseits und eine präsystemische Inhibition im Intestinum andererseits. Die Pharmakokinetik von Docetaxel und Midazolam, beide typische Substrate von CYP3A4, wurde allerdings nicht beeinflusst.

Seite | 160 Diskussion

Für CYP1A2 und CYP2C9 ist die Datenlage inkonsistent und die klinische Relevanz kann noch nicht abschließend bewertet werden, wird aber eher als gering eingeschätzt, es sei denn, dass es sich um Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite handelt. Für Substrate von CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, UGT und Pgp werden keine Interaktionen mit Echinacea-Präparationen erwartet. Für CYP1A1, CYP3A5, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, die Transporter BCRP, MRP und OATP liegen keine Daten vor. Das Interaktionspotential der Panax ginseng-Präparationen mit Arzneistoffen, die durch CYP-Enzyme und UGT metabolisiert werden, ist insgesamt als gering einzustufen. Diese Einschätzung beruht auf der Auswertung einer großen Anzahl von Studien am Zellmodell mit einer breiten Vielfalt an getesteten Ginsenosiden, Metaboliten und einem Gesamtextrakt aus der Wurzel. Klinische Studien sind unterrepräsentiert. Lediglich bei der gleichzeitigen Anwendung von Panax ginseng mit Substraten von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 ist die Therapie aufmerksam zu begleiten, insbesondere bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite.

Aus der nachfolgenden Tabelle geht hervor, dass eine ernsthafte Beeinflussung der Pharmakokinetik von den 156 onkologisch genutzten Arzneistoffen nur für 76 CYP3A4-bzw. Pgp-Substrate zutrifft unter der Voraussetzung, dass sie gleichzeitig mit Johanniskraut- Präparationen eingesetzt werden. Für die Mistel fehlen insgesamt die Studien, um präzise Bewertungen abschliessend vornehmen zu können. Die Datenlage für Sonnenhut-Arten und Asiatischen ginseng ist dahngehend als diffus und damit problematisch einzuschätzen, da zum einen verschiedene Sonnenhut-Arten mit ihren Inhaltsstoffen und zum anderen beim Asiatischen Ginseng alle verwertbaren Studien für Metabolite und Inhaltsstoffe in die Auswertung mit einbezogen sind. Für 52 Arzneistoffe sind keine Beeinflussungen zu erwarten, da sie weder Substrat von Enzymen noch von Transportern sind. Für spezielle Enzyme wie z.B. Dihydropyrimidindehydrogenase, Thiopurin- Methyltransferase, Cytidindeaminase, Desoxycytidinkinase fehlen Studien vollständig, sodass für die Folsäure- und Pyrimidin-Analoga keine befriedigenden Einschätzungen vorgenommen werden können.

Diskussion Seite | 161

Tabelle 21: Übersicht über die klinische Relevanz der möglichen Beeeinflussung durch pflanzliche Präparationen Die Zahlen geben die Anzahl der Arzneistoffe an, deren Pharmakokinetik durch die Drogen beeinflusst werden könnten.

Zelluläres Johanniskraut Mariendistel Sonnenhut- Mistel Asiatischer System Arten Ginseng

Inhibition, die klinisch relevant ist 0 0 0 0 1 (Fallbericht) Induktion, die klinisch relevant ist 76 0 0 0 0 CYP/Enzyme CYP3A4 CYP2C19 Transporter Pgp Keine Beeinflussung bzw. Effekte am Zellmodell, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie klinisch relevant sind 55 128 60 65 70 CYP/Enzyme CYP1A2 CYP1A2 CYP2C19 CYP 3A4 CYP1A2 CYP2D6 CYP2A6 CYP2D6 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP 2E1 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Transporter Pgp Pgp Pgp BCRP MRP1 Keine Aussage möglich aufgrund fehlender Daten 23 28 31 91 25 CYP/Enzyme CYP1B1 CYP1A1 CYP1A1 CYP1A1 CYP3A5 CYP3A5 CYP1B1 CYP1B1 CYP1A2 CYP3A7 CYP3A7 CYP3A5 CYP3A5 CYP1B1 CYP2B6 CYP2A6 CYP3A7 CYP3A7 CYP3A5 CYP 2C8 CYP2B6 CYP2A6 CYP3A7 CYP2B6 CYP2A6 CYP2C8 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 Transporter BCRP BCRP BCRP BCRP MRP1 MRP1 MRP1 MRP1 Pgp Interaktion möglich 2 0 65 0 60 CYP/Enzyme CYP1A1 CYP1A2 CYP1A1 CYP2C8 CYP3A4 CYP1B1 CYP2C9 CYP2C9 CYP3A4 CYP2E1 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6

Seite | 162 Diskussion

Es gibt eine Vielzahl von Interaktionsdatenbanken zugeschnitten auf das Informationsbedürfnis von Patienten, von Wissenschaftlern und von Klinikern. Diese Datenbanken haben im Vergleich zu der im Rahmen von KOKON erstellten Informationsplattform für den praktisch tätigen Onkologen folgende Defizite: - Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht dargestellt - englischsprachig - kostenpflichtige Lizenz - Bewertung von Arzneistoffen ausgewählter klinischer Gebiete, aber nicht der Onkologie - Datengrundlage ist nicht eine systematische Literaturrecherche - veraltete Updates - Beschreibung ausgewählter Studien ohne abschliessende zusammenfassende Bewertung - ausschliessliche Implementierung von Arzneistoffen der konventionellen Therapie - fehlende Literaturquellen - fehlende Hinweise auf Evidenz und Klassifizierungsstufen Vergleicht man die Datenbanken, dann kommen deutliche inhaltliche Unterschiede bzgl. Klassifizierung des Schweregrades, den klinischen Auswirkungen und der Evidenz zum Tragen (392). Dieses Problem besteht aber nicht nur in Hinblick auf Wechselwirkungen mit CAM, sondern generell. Abarca analysierte 2001 vier Kompendien zu Interaktionen mit dem Ergebnis, dass von den 406 wichtigen Interaktionen nur neun in allen vier Kompendien Eingang fanden. 291 Interaktionen waren nur in einem Kompendium beschrieben, dort jedoch mit größter klinischer Relevanz (393). Es ist grundsätzlich notwendig, effektive Strategien zum Vermeiden und Managen von Interaktionen zu entwickeln.

Mit der Erarbeitung der hier vorgestellten Informationsplattform war es notwendig, einen Bewertungsalgorithmus zu entwickeln, da die klinischen Studien zwischen CAM und konventionellen Arzneistoffen nicht ausreichen, um eine gesicherte Evidenz abbilden zu können. Aus diesem Grunde sind alle klinischen Studien zwischen Arzneistoffen bzw. Testsubstraten und CAM in die Auswertung einbezogen worden. Darüber hinaus wurden sämtliche Studien am Zellmodell mit CAM ausgewertet, die die Evidenz unterstützen können. Um Rückschlüsse auf die Beeinflussung von onkologisch genutzten Substanzen ziehen zu können, wurden die Studien auf der Ebene der zellulären Systeme betrachtet, sprich Enzyme und Transportproteine. Alle nachfolgenden Studienergebnisse mit Diskussion Seite | 163

Testsubstanzen können perspektivisch genauso ausgewertet werden und beeinflussen dann die Bewertung umgehend einer möglichen Interaktion.

4.2 Grenzen und Probleme Literaturrecherche Die systematische Literaturrecherche beschränkte sich aus Kapazitätsgründen auf MEDLINE. Um trotzdem sicherzustellen, dass alle Studien erfasst werden, wurden auch die Übersichtsartikel ausgewertet, um Hinweise auf Studien zu finden, die nicht über die Suchstrategie in MEDLINE erfasst worden waren. Der Recherche lag eine definierte Suchstrategie zugrunde. Die vollständige Erfassung aller Studien hängt natürlich von einer richtigen und vollständigen Verschlagwortung der Primärliteratur ab. Anhand der Titel der Veröffentlichung wurde die Relevanz für unser Studienziel festgelegt. Es ist nicht generell auszuschliessen, dass potentielle Studien nicht in unsere Auswertungen aufgenommen worden sind, da die Titel nicht ausreichend aussagekräftig waren. Da sich im Rahmen der Recherche zeigte, dass nur für sehr wenige Transporter Daten vorliegen, ist im Rahmen des ersten Delphi-Verfahrens entschieden worden, nur die Transporter Pgp, BCRP und MRP1 in die Betrachtung einzubeziehen.

Phytopharmaka Die Klassifikation des Potentials zum Verursachen von pharmakokinetischen Interaktionen wie sie bspw. die FDA (http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093583.htm), die EMA und das BfArM (http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Zulassung/zulassungsarten /besTherap/amPflanz/int-20040116.pdf?__blob=publicationFile&v=2) in entsprechenden Entwürfen fordern, ist mit einer Vielzahl an Herausforderungen verbunden. Die Probleme zur Bewertung des Interaktionspotentials sind derzeit ungelöst, spiegeln sich auch in unserem Bewertungssystem wider und sollen nachfolgend exemplarisch dargestellt werden. Für die pflanzlichen Präparationen mit ihrer Vielzahl an Möglichkeiten der galenischen Verarbeitung sind im Bereich der Komplementärmedizin nicht immer Wirksamkeitsnachweise erbracht, geschweige denn Dosis-Wirkungs-Beziehungen untersucht. Für die Therapeuten und Patienten fehlen häufig Angaben zur Produktqualität und zur Dosierung bei bestimmungsgemässen Gebrauch, für Mistelkraut existiert im Ph.Eur.

Seite | 164 Diskussion keine Monographie. Für die anderen vier in dieser Arbeit untersuchten Drogen existieren diese Monographien mir Qualitätsanforderungen, allerdings werden sie von Herstellern von Nahrungsergänzungsmitteln nicht beachtet. Erschwerend kommt weiterhin dazu, dass pflanzliche Präparationen Gemische unbekannter chemischer Zusammensetzung sind, sodass sowohl die Identitäten als auch die Konzentrationen der beeinflussenden Komponenten unbekannt sind. Die Daten zur Bioverfügbarkeit von Gesamtextrakten und einzelnen Inhaltsstoffen liegen nicht komplett vor. Es besteht daher nur die Möglichkeit, die Konzentrationen im Magen-Darm-Takt als geschätzten Wert zu grunde zu legen, dies ist eine offensichtliche Übertreibung der realen Konzentrationen, die zum Zeitpunkt der Aktivierung oder Inhibition von an Phase-I- und II- Reaktionen beteiligten Enzymen und Transportern, vorliegen. Wir haben teilweise bei definierten Leitsubstanzen der Drogen die in Studien gemessenen Plasmakonzentrationen zugrunde gelegt bei der Bewertung der IC50. Ist die IC 50 weit höher als die jemals gemessenen Plasmakonzentrationen, dann ist davon auszugehen, dass keinen klinisch relevante Beeinflussung zum Tragen kommt. Untersuchungen zur Pharmakokinetik der Pflanzeninhaltsstoffe haben allerdings gezeigt, dass bei Vorliegen bestimmter Erkrankungen die Plasmakonzentrationen unterschiedlich sein können. So sind diese für Silybin A und B z.B. höher bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber im Vergleich zu Patienten mit Hepatitis C (106). Für Krebspatienten sind keine konkreten Daten bekannt. Es gibt keine Untersuchungen inwieweit pflanzliche Präparationen eine Verschiebung von pH-Werten verursachen können und dadurch möglicherweise die Löslichkeit der Arzneistoffe der konservativen Therapie, z.B. der Tyrosinkinaseinhibitoren. Ebenso kann nicht die Plasma- Protein-Bindung von allen Extrakten mit den entsprechenden Konsequenzen eingeschätzt werden, für Silymarin ist diese z.B. mit ca. 70 % nicht unerheblich (394). Bei unserer Auswertung sind nicht nur die Daten von Gesamtextrakten berücksichtigt worden, sondern auch von einzelnen Haupt-Inhaltssoffen und Metaboliten. Gerbstoffe, die in Spuren vorhanden sind und die Enzyme koagulieren, sind unberücksichtigt geblieben. In diesem Zusammenhang sei auch daruf hingewiesen, dass der Entwurf des BfArM zur Bewertung von Interaktionen von Phytopharmaka vorsieht, dass die zu testenden Extraktkonzentrationen im Hinblick auf die klinische Relevanz zu wählen sind, dass aber zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht für alle Phytopharmaka die Dosis-Wirksamkeits-Beziehungen Diskussion Seite | 165 vorliegen und entsprechend Dosierungen nicht definiert sind, geschweige denn, dass die pharmakokinetischen Daten vorliegen (395).

Bedeutung des Studiendesigns und der Substratspezifizität Es sind Diskrepanzen zwischen Ergebnissen aus Studien am Zell- bzw. Tiermodell und klinischen Studien beschrieben [(396), (397)], deshalb muss bei fehlenden klinischen Studien sorgfältig die Verlässlichkeit der in-vitro- basierten Evidenz hinterfragt werden. Am Beispiel von Mariendistel soll dies hier verdeutlicht werden. Silymarin zeigte inhibitorische Effekte auf CYP3A4 und CYP2C9 [(143), (163), (150)] sowie UGT (163) und Pgp [(181), (180)]. In klinischen Studien mit gesunden Probanden konnten diese Effekte nicht belegt werden. Piscitelli (171) und DiCenzo (172) fanden keine Beeinflussung des CYP3A4- und Pgp-Substrats Indinavir. Gurley zeigte, dass die Midazolam-Clearance (CYP3A4-Referenzsubstrat) nur minimal verändert war (148). In den in-vitro-Studien wird häufig mit Krebszelllinien gearbeitet (z.B. Caco-2). Als Probleme werden der unterschiedliche Selektionsdruck in unterschiedlichen Laboren und die Variabilität der Zellinien angesehen, sodass Ergebnisse aus verschiedenen Laboren nicht vergleichbar sind. Mit der Variabilität der Zelllinie verbunden ist z.B. eine unterschiedliche Expression der zellulären Systeme in Abhängigkeit von der Zahl der Passagen, der Inkubationszeit und dem Kulturmedium. Inkubationsmedien können variieren genauso wie die Lösungsmittel der CAM. Die Ergebnisse aus Studien mit unterschiedlichen Zelllinien können so nicht miteinander verglichen und reproduziert werden. Beim Einsatz von humanen Lebermikrosomen ist zu berücksichtigen, dass diese als natürliche Quelle Schwankungen im Gehalt von Enzymen in Abhängigkeit vom genetischen Polymorphismus, dem ethnischen Hintergrund, dem Geschlecht und den Erkrankungen des Zellspenders unterliegen. Die extrahepatische Metabolisierung bei der Extrapolation der Daten auf die klinische Situation bleibt auch unberücksichtigt.

In klinischen Studien gezeigte Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter bedeuten aber auch nicht zwangsläufig, dass eine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion vorliegt. Der quantitative Zusammenhang zwischen Arzneistoffspiegel und Wirkungen ist nicht linear. Oft nähert sich die Wirkungsintensität bei Erhöhung der Konzentration asymptotisch an die maximal mögliche Wirkintensität an. Erhöht sich die

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Arzneistoffkonzentration in diesm Bereich, kann die Wirkintensität trotzdem unverändert bleiben und damit auch das klinische Bild der erwünschten und unerwünschten Wirkungen. Für die in unsere Auswertung einbezogenen klinischen Studien sind für die genutzten Substanzen keine Parameter beschrieben, die eine reproduzierbare Qualifizierung der Wirkungen erlauben. Aus diesem Problembewusstsein heraus schlagen forschende Pharmafirmen in den USA (PhRMA) in einem Positionspapier für Inhibitionen die nachfolgende numerische Klassifkation vor (398). Für Enzyminduktionen fehlt ein entsprechender Vorschlag. Tabelle 22: Vorschlag zur Klassifizierung der Inhibition der CYP3A-Hemmaktivität in vivo (398)

Klassifizierung der Inhibition Anstieg der AUC von Midazolam stark > 5fach moderat > 2fach – 4,9fach schwach < 2fach keine ca. 1

CYP3A4 ist ein Isoenzym mit hoher Kapazität und niedriger Affinität, sodass es hauptsächlich Arzneistoffe in hoher Konzentration verstoffwechselt. Wird es inhibiert, übernehmen andere Isoenzyme mit niedriger Kapazität und hoher Affinität (u.a. CYP2D6) die Aufgabe des Fremdstoffmetabolisierung. Da diese Isoenzyme aber mitunter nur eine geringe Kapazität haben, steigt die Blutkonzentration und es kommt damit unter Umständen zu toxischen Nebenwirkungen. Das Ausmass dieser sekundären Stoffwechselwege kann durch die vorliegenden Daten derzeit nicht erfasst werden, da die klinischen Studien zwischen den Zytostatika und den pflanzlichen Präparationen fehlen und fast ausschliesslich die Bewertung auf der Ebene der zellulären Systeme vorgenommen wurde. So wird Pomalidomid bspw. mit Hilfe von CYP3A4 und CYP1A2 metabolisiert, die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (CYP3A4-Referenz-Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A4-Referenz-Induktor) zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen (AUC, cmax). Erst die Koadministration von Pomalidomid mit Fluvoxamin (CYP1A2-Referenz-Inhibitor) und Ketoconazol führte zu einer Verdopplung der AUC (399). Die Vorhersage über die Ausprägung der Effekte ist schwer realisierbar. Diskussion Seite | 167

In der Fachinformation von Imbruvica® (Wirkstoff: Ibrutinib, Stand: Oktober 2014) wird darauf hingewiesen, dass „die gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4- Inhibitoren und Imbruvica® kann zu einer gesteigerten Ibrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für Toxizitäten führen. Umgekehrt kann eine gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einer verminderten Imbruvica-Exposition und somit zu einem Risiko für mangelnde Wirksamkeit führen. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von Imbruvica mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren möglichst vermieden werden.“ Bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen Inhibitoren ist die Dosis zu reduzieren, bei gleichzeitiger Gabe schwacher Inhibitoren sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden. In unseren Bewertungen kann eine solche Differenzierung bgzl. des Ausmaßes der Beeinflussung durch CAM nicht vorgenommen werden aufgrund der fehlenden Daten. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass es keine klinischen Studien gibt, die die Beeinflussung von CAM auf ein - wie in der Onkologie typisch - komplexes Therapieregime untersuchen. In der Interaktionsmatrix wurden mögliche Beeeinflussungen von CAM auf die Arzneisoffe nur betrachtet, wenn diese Arzneistoffe im Drug information handbook als ein starkes Substrat des Enzyms gekennzeichnet sind. Dieses ist dahingehend kritisch anzumerken, da z.B. Idelalisib hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Maße durch CYP3A und UGT1A4. Trotzdem wird in der Fachinformation von Zydelig® (Stand: September 2014) darauf hingewiesen, dass „in einer klinischen Wechselwirkungsstudie die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 150 mg Idelalisib und Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) zu einer Verminderung der AUCinf von Idelalisib um ca. 75 % führte. Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig® mit mittelstarken oder starken CYP3A- Induktoren sollte vermieden werden, da dies zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.“ Anhand von Erlotinib wird diese Problematik auch deutlich. Der Abbau von Erlotinib über CYP1A2 ist nur ein Nebenabbauweg, deshalb ist in der Interaktionsmatrix CYP1A2 nicht berücksichtigt worden. In der Fachinformation von Tarceva® (As: Erlotinib) wird aber darauf hingewiesen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Erlotinib mit Ciprofloxacin, einem moderaten CYP-1A2-Inhibitor, sich die AUC signifikant um 39 % erhöhte, während keine statistisch signifikante Veränderung von Cmax gefunden wurde. Die klinische Relevanz

Seite | 168 Diskussion dieser Erhöhung wurde nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Ciprofloxacin oder ein starker CYP1A2-Inhibitor mit Erlotinib kombiniert wird. Falls Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Erlotinib beobachtet werden, kann die Dosis von Erlotinib verringert werden. In unsere Betrachtungen sind nur die Arzneistoffe eingegangen, nicht ihre Metabolite, die mitunter die eigentlich wirksamen Substanzen sind, wenn der applizierte Arzneistoff ein Prodrug ist. Es ist in der Datenbank entsprechend nicht hinterlegt, ob die Hemmung eines Enzyms zu einem Abfall oder Anstieg der Wirkung des Arzneistoffs führen kann. Für einige Arzneistoffe ist der Metabolisierungsweg noch nicht vollständig untersucht bzw. es finden sich abweichende Angaben bzgl. des Anteils in den Fachinformationen der pharmazeutischen Hersteller und der Primärliteratur, die nicht vom pharmazeutischen Hersteller zur Verfügung steht (z.B. Anastrozol, Fulvestrant, Hydroxycarbamid, Idarubicin, Megestrol, Methoxsalen, Mitotan). Für Thalidomid wird in der Fachinformation Thalidomide Celgene®, Stand: Februar 2013 ausgeführt, dass Thalidomid ein „schlechtes Substrat für die Cytochrom-P450-Isoenzyme darstellt und daher klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Inhibitoren und/oder Induktoren dieses Enzymsystems sind, unwahrscheinlich sind. Die nicht- enzymatische Hydrolyse von Thalidomid, die den primären Clearance-Mechanismus darstellt, lässt darauf schließen, dass das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Thalidomid und anderen Arzneimitteln gering ist. Chowdhury kommt allerdings zu der Feststellung, dass Thalidomid ein Substrat von CYP2C19 ist (102). In der hier vorgestellten Matrix blieb diese Veröffentlichung unberücksichtigt, da die Fachinformation als verbindliches Dokument angesehen wird. Inhibitionen können kompetetiv reversibel und irreversibel sein, die Effekte sind entsprechend abhängig von der HWZ eines Arzneistoffs bzw. von der Dauer der CYP- Regeneration und damit auch nach Absetzen des Inhibitors spürbar. Induktionen hingegen erreichen erst nach ein bis zwei Wochen ihren maximalen Effekt, nach dem Absetzen des Induktors nehmen die Effekte langsam ab. Dies liegt daran, dass z.B. Johanniskraut an das PXR bindet, welches dann in Zellkern eindringen kann, wo die Transkription von CYP3A4 gefördert wird mit der Konsequenz, dass die daraus resultierende erhöhte Aktivität die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten steigert. Solche Zeiteffekte sind in unserer Matrix unberücksichtigt geblieben. Diskussion Seite | 169

Qualität der Studienteilnehmer Die existierenden Studien sind an gesunden Probanden ausgeführt worden. In unseren Bewertungen ist deshalb nicht berücksichtigt, inwiefern sich Tumore in speziellen Organsystemen auf die Metabolisierung und Distribution auswirken, weil Enzyme und Transporter möglicherweise in ihren Aktivitäten beeinflusst sind. So konnte zum einen nach 12monatiger Gabe eine gesteigerte Imatinib-Clearance bei Patienten mit gastro-intestinalen Tumoren gezeigt werden (400). Andererseits wurde beschrieben, dass nach 90 Therapietagen mit Imatinib die systemische Exposition auf 29 % sank, in den nachfolgenden Monaten blieb diese dann konstant; für 100 cm3 Anstieg an Tumorvolumen in der Leber wurde ein Abfall der Clearance von 4 % beobachtet (401). In der Fachinformation von Glivec® (As: Imatinib, Stand: Oktober 2012) werden die Ergebnisse folgendermaßen zusammengefasst: „Bei GIST-Patienten war die Exposition im Steady-State 1,5fach höher als bei CML- Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST- Patienten gibt es drei Variable (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation können Lebermetastasen möglicherweise zu Leberinsuffizienz und reduzierter Metabolisierung führen.“ Ishii et al. konnten zeigen, dass bei Patienten nach einer Gastroektomie die Wirksamkeit von Triazolam bzw. Imatinib geringer war als in der Kontrollgruppe. Die Untersuchungen zeigten, dass die Expression der CYP-Enzyme in der Leber, nicht aber im Dünndarm, und damit einhergehend die metabolische Aktivität gestiegen war, allerdings erst nach einem Zeitraum von 12 Wochen. Dieser Effekt war bis zum Ende der Studie (24 Wochen nach Operation) noch anhaltend (402). Erlotinib wird hauptsächlich hepatisch durch CYP3A4 abgebaut. In der Fachinformation von Tarceva® (As: Erlotinib, Stand: Juni 2012) wird aber auch auf die Bedeutung von CYP1B1 im Tumorgewebe hingewiesen, das möglicherweise ebenfalls zur metabolischen Clearance von Erlotinib beitragen kann. Daraus abgeleitet ergibt sich der Hinweis für mögliche Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die durch diese beiden Enzyme verstoffwechselt werden oder bei denen es sich um Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme handelt.

Seite | 170 Diskussion

Pgp wird in Tumorzellen in unterschiedlich starker Ausprägung exprimiert und ein differenzierter Anstieg der Expression unter einer Chemotherapie konnte in einer Metaanalyse an 8323 Tumoren nachgewiesen werden (63), somit ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von CAM, die als Inhibitoren oder Induktoren von Pgp fungieren, zu unterschiedlich starken pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Effekten führt. Die Pharmakokinetik ist mitunter in weiteren besonderen klinischen Situationen verändert wie z. B. auch bei den Rauchern. Die Clearance von Erlotinib, Gefitinib und Irinotecan ist bei Rauchern erhöht und die Nebenwirkungen sind daher deutlich abgeschwächt (403), Dosiserhöhungen werden empfohlen (404). Inwieweit dann die gleichzeitige Gabe von CAM diese besondere Kinetik wiederum beeinflusst, ist nicht vorhersagbar. Patienten mit einem höheren Imatinib-Spiegel sind Ältere, was mit einer möglichen geringeren Metabolisierung bzw. auch einem geringeren BMI in dieser Gruppe diskutiert wird (405). Diese Ergebnisse zeigen, dass unabhängig von der Komedikation die Pharmakokinetik von spezifischen Patientenfaktoren geprägt ist und ein therapeutisches drug monitoring erfordern. Es finden sich in der Literatur Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Enzymausstattung, dies ist in unserer Datenbank nicht abgebildet und liegt in der Hand des behandelnden Onkologen, diesen Aspekt zu berücksichtigen [(59), (60), (406)]. Pharmakogenetische Unterschiede sind nicht in der Matrix abgebildet aufgrund der dürftigen Studienlage. Einzelne Studienergebnisse zeigen aber Unterschiede zwischen einzelnen Rassen. Xie und Mitarbeiter zeigten z.B., dass Kaukasier vor einer Enzyminduktion eine höhere Clearance (intravenös und oral) und eine niedrigere hepatische Verfügbarkeit für Midazolam (Testsubstrat für CYP3A4) haben als Asiaten, Lateinamerikaner und Indios (272). Dies könnte mit einer höheren intrinsischen hepatischen CYP3A4-Enzymaktivität begründet werden. Die induzierenden Effekte durch Johanniskraut waren allerdings ähnlich stark ausgeprägt, es zeigten sich jedoch stärkere Effekte auf intestinales CYP3A4 als auf hepatisches. Auch diese unterschiedliche Ausprägung der Effekte ist in der Interaktionsmatrix nicht berücksichtigt, da die klinischen Studien fehlen und die Betrachtung auf der Ebene der zellulären Systeme angesiedelt ist.

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Zusammenfassung Aus diesen Gründen ist es nicht verwunderlich, dass Effekte von pflanzlichen Präparationen auf die Therapien aller Krankheiten beobachtet werden müssen, Fallberichte systematisch erfasst werden müssen und davon ausgehend sind in in vitro-Studien die zugrundeliegenden Mechanismen zu detektieren und in die Fachinformationen sollten die entsprechenden Warnhinweise bzw. Therapieempfehlungen aufgenommen werden. Andernfalls kann eine Überbewertung der klinischen Relevanz zu Therapieabbruch und Verunsicherung bei Patienten führen. Dieser Tatsache wurde in dem vorliegenden Bewertungsalgorithmus nicht zwingend Rechnung getragen. Es ist von einem worst-case-Szenario ausgegangen worden, um den Patienten weitestgehend zu schützen. Das Signal „Keine Interaktion zu erwarten“ wird nur gegeben, wenn dies in mehreren Studien belegt ist bzw. wenn während der Metabolisierung und Distribution der Arzneistoffe keine Enzyme und Transporter beteiligt sind. Aufgrund der nicht ausreichenden Datenlage ist in der hier vorgestellten Datenbank ein Warnsystem in Bezug auf zu erwartende Wechselwirkungen dargestellt. Es können keine dosisabhängigen Effekte beschrieben werden und daraus resultierend können keine konkreten Handlungsanweisungen gegeben werden in Bezug auf Dosisanpassung und Einnahmeabstand zwischen CAM und Zytostatikum. Besonderes Augenmerk sollte in der Therapie auf Arzneistoffe mit einer geringen therapeutischen Breite wie z.B. Ciclosporin gelegt werden.

4.3 Ausblick Interaktionen zwischen Arzneimitteln sind sehr komplexer Natur und bei weitem noch nicht untersucht bzgl. ihres Ausmaßes und ihrer Mechanismen. Therapeuten stellt das insbesondere im Rahmen der Polypharmazie vor Herausforderungen, Dosisregime sind abzustimmen. Die therapeutischen Risiken sind gegen den Nutzen für den Patienten abzuwägen. Im Rahmen der Komplementärmedizin wird dieser Prozess erschwert durch die Tatsache, dass für die komplementärmedizinischen Verfahren die Wirksamkeit ungeachtet von möglichen Wechselwirkungen für die Patienten häufig nicht in ausreichendem Maße Gegenstand von klinischen Studien war. Der Verlauf von Plasma-Spiegel-Kurven ist generell von individuellen Parametern wie Alter, Geschlecht, Ernährungsstatus, Nieren- und Leberfunktion abhängig. Da diese Daten im Zusammenhang mit CAM nicht vorliegen und

Seite | 172 Diskussion erst recht nicht im Rahmen der Polypharmazie müssen die behandelnden Ärzte den Therapieverlauf sehr genau beobachten und auffällige Unregelmässigkeiten in Fallberichten beschreiben bzw. im Rahmen der Pharmakovigilanz der zuständigen Behörde melden. Eine Häufung von unerwünschten Ereignissen könnte möglicherweise dazu führen, dass im Rahmen von experimentellen Studien Mechanismen und Ausmaß untersucht werden würden. Da häufig das Wissen zu möglichen Interaktionen und daraus resultierenden negativen Beeinflussungen des Therpaieerfolgs fehlt, sollte das Bewusstsein der Patienten in den Beipackzetteln mit entsprechenden Warnhinweisen geschärft werden. Die Patienten sollten ermutigt werden, ihre Therapeuten über die Anwendung von CAM zu informieren.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind in der Interaktionsmatrix nur fünf Drogen aufgenommen worden. Sollte die Datenbank erweitert werden, müsste aus Platzgründen das Layout überdacht werden. Um die Arzneimitteltherapiesicherheit zu erhöhen, ist es notwendig, pharmakodynamische Interaktionen mit in die Bewertung aufzunehmen.

Auf der Basis des entwickelten Bewertungsalgorithmus wird es im Rahmen von Ergänzungen neuerer Studienergebnisse möglich sein, eine regelmäßige Neubewertung des Gefahrenpotentials vorzunehmen.

Zusammenfassung Seite | 173

Kapitel 5: Zusammenfassung

1. Im Rahmen des Verbund-Forschungsprojektes KOKON wurde nach systematischer Literaturrecherche eine Datenbank entwickelt; in der KOKONbase sind sowohl die Interaktionsprofile als auch die Interaktionsmatrix die wesentlichen Elemente der Vorhaltung von primärem und bewertetem Wissen. In der Interaktionsmatrix wird mit Hilfe eines Ampelschemas die Möglichkeit der Beeinflussung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen durch ausgewählte Drogen dargestellt. Die Droge und die Arzneistoffe werden paarweise abgebildet. 2. Im Interaktionsprofil werden die Anforderungen an die Qualität der Phytopharmaka beschrieben, wenn sie als Arzneimittel in Deutschland zugelassen sind. Außerdem wird im Interaktionsprofil das Potential einer Droge beschrieben, andere Arzneistoffe in ihrer Pharmakokinetik zu beeinflussen. 3. Johanniskraut ist ein Induktor von CYP3A4 und Pgp und somit müssen für Substrate dieses Enzyms bzw. Transporters die Blutspiegel kontrolliert werden bzw. die gemeinsame Applikation vermieden werden. 4. Insgesamt ist die Datenlage aus klinischen Studien mit Extrakten aus Mistelkraut, Sonnenhut-Arten, Asiatischem Ginseng und Mariendistelfrüchten als unbefriedigend einzuschätzen. 5. Aufgrund der Komplexizität des menschlichen Organismus und der pflanzlichen Präparationen ist es notwendig für die Darstellung einer gesicherten Datenlage, die klinischen Studien direkt zwischen dem Arzneistoff und dem Phytopharmakon durchzuführen in Analogie zu den Forderungen bei konventionellen, synthetisch hergestellten Arzneistoffen. 6. Die Interaktionsmatrix wird dynamisch erzeugt auf der Grundlage eines programmierten Bewertungsalgorithmus und nach systematischer Literaturrecherche. 7. Die Interaktionsmatrix wird duch praktisch tätige Onkologen als sehr wertvolles Instrument in der onkologischen Beratungspraxis angesehen, um schnell einen Überblick über das von einer Droge ausgehende Gefahrenpotential bzgl. der Beeinflussung der Wirksamkeit eines in der Onkologie genutzten Arzneistoffs zu bekommen.

Seite | 174 Tabellenverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Vorkommen von P-Glykoprotein 12 Tabelle 2: Übersicht über an der Metabolisierung und Distribution beteiligte zelluläre Systeme 36 Tabelle 3: Übersicht über Plasmakonzentrationen von Flavolignanen nach Applikation von Silymarin 48 Tabelle 4: Übersicht über Plasmakonzentrationen von Hypericin, Hyperforin und Pseudohypericin nach einmaliger und wiederholter Gabe von Johanniskraut-Extrakt 50 Tabelle 5: Übersicht über pharmakokinetische Daten von Sonnenhut-Arten 51 Tabelle 6: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Mariendistel 56 Tabelle 7: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Johanniskrautextrakt (G) bzw. Hypericin und Hyperforin 60 Tabelle 8: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Mistelkraut 63 Tabelle 9: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Sonnenhut-Arten bzw. Echinacosid und Alkamide 66 Tabelle 10: Auswertung der Beeinflussung von zellulären Systemen durch Asiatischen Ginseng bzw. seine Metabolite und Hauptinhaltsstoffe 69 Tabelle 11: Einschätzung des Potentials der Beeinflussung zellulärer Systeme durch eine Droge und ihre Zubereitungen 74 Tabelle 12: Antworten zum Konsensverfahren „Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus“, Runde 1 82 Tabelle 13: Antworten zum Konsensverfahren „Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus“, Runde 2 86 Tabelle 14: Antworten zum Konsensverfahren „Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix und im Interaktionsprofil“ 89 Tabelle 15: Antworten zum Konsensverfahren „Arbeit mit der Interaktionsmatrix und den Interaktionsprofilen“ 91 Tabelle 16: Datensätze Mariendistel 114 Tabelle 17: Datensätze Johanniskraut 121 Tabelle 18: Datensätze Mistel 133 Tabelle 19: Datensätze Sonnenhut-Arten 134 Tabellenverzeichnis Seite | 175

Tabelle 20: Datensätze Asiatischer Ginseng 141 Tabelle 21: Übersicht über die klinische Relevanz der möglichen Beeeinflussung durch pflanzliche Präparationen 161 Tabelle 22: Vorschlag zur Klassifizierung der Inhibition der CYP3A-Hemmaktivität in vivo 166 Tabelle 23: Suchbegriffe der systematischen Literaturrecherche (PubMed-Datenbank) 208

Seite | 176 Abbildungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Überblick über mögliche Auswirkungen der Beeinflussung der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneistoffen bei gleichzeitiger Gabe von Drogen 5 Abbildung 2: Anteil pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Interaktionen 7 Abbildung 3: Die wichtigsten CYP450-Enzyme der Leber und ihre relativen Anteile (56) 9 Abbildung 4: Übersicht über den methodischen Ablauf der Arbeit 23 Abbildung 5: Anteil der an der Metabolisierung beteiligten Enzyme 45 Abbildung 6: Anteil der an der Distribution beteiligten Transporter 46 Abbildung 7: Überblick über wichtige Transporter und Enzyme während der Biotransformation von in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffen 47 Abbildung 8: Übersicht über die für die Interaktionsmatrix und -profile genutzten Publikationen 54 Abbildung 9: Screenshot der Eingabemaske für die Datensätze 113 Abbildung 10: Algorithmus zur Bewertung des Risikos der Beeeinflussung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen durch pflanzliche Präparationen 153 Abbildung 11: Screenshot der Interaktionsmatrix in der KOKONbase 154 Abbildung 12: Screenshot des Textbausteins “Interaktion wird erwartet“ 155 Abbildung 13: Screenshot des Textbausteins “Interaktion ist möglich“ 156 Abbildung 14: Screenshot des Textbausteins “Interaktion wird nicht erwartet“ 157 Abbildung 15: Screenshot eines Textbausteins “Keine Aussage möglich“ 157

Literaturverzeichnis Seite | 177

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Seite | 204 Eidesstattliche Erklärung

Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden. Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.

Datum Unterschrift

Publikationen Seite | 205

Publikationen

Wesentliche Ergebnisse dieser Arbeit wurden in der folgenden Publikation bei der Zeitschrift “Clinical Pharmacology and Therapeutics“ eingereicht: „Algorithm-assisted drug interaction matrix to estimate risk of pharmacokinetic drug interactions with complementary or alternative herbal remedies in cancer treatment” Annette Lendeckel, Susann Müller, Peter Koessler, Markus Horneber, Christoph A. Ritter

Seite | 206 Lebenslauf

Lebenslauf

Familienstand: verheiratet, zwei Kinder (26 und 20 Jahre) Persönliche Angaben: Staatsangehörigkeit: Deutschland Alter: 51 Jahre Geburtsort: Rostock

Berufserfahrung 1983-1984 Vorpraktikum in der Zentralapotheke der Universität Rostock

1990-1991 Praktisches Jahr in der Zentralapotheke der Otto-von- Guericke-Universität Magdeburg und Erhalt der Approbation

1991-2005 Öffentliche Apotheke in Magdeburg und Nebenbeschäftigung als Lehrkraft für Apothekenpraxis an der Berufsbildende Schule

2005-2009 Stellvertretende Geschäftsführerin der Apothekerkammer Sachsen-Anhalt und Nebenbeschäftigung als Prüfer im 3. Prüfungsabschnitt nach der Approbationsordnung für Apotheker

2010-Juli 2012 Wissenschaftliche Mitarbeiterin bei der RIEMSER Arzneimittel AG, Abt. Qualitätssicherung

Juli 2012-Juni 2014 Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Institut für Pharmazie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald, AG Klinische Pharmazie

Dezember 2014- Lehr- und Lernzentrum begreifbar der Universitätsmedizin Greifswald

Ausbildung 1971-1973 POS „Pawel Beljajew“ in Rostock

1973-1981 Schule mit erweitertem Russischunterricht in Rostock, Abschluß der 10.Klasse

1981-1983 1. EOS „Ernst Thälmann“ in Rostock, Abitur

1984-1989 Pharmazie-Studium, Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Abschluß als Diplom-Pharmazeut

1991 Approbation als Apothekerin

2003 Fachapothekerin für Offizinpharmazie

Danksagung Seite | 207

Danksagung

Prof. Dr. Christoph Ritter danke ich für die Überlassung des Themas und für das entgegengebrachte Vertrauen in meine selbstständige Arbeitsweise. Danke an die Deutsche Krebshilfe, die die Realisierung des Projekts KOKON finanziell ermöglicht hat. Peter Kössler danke ich für die konstruktive Diskussion des Bewertungsalgorithmus, der die Grundlage für seine Programmierung ist, damit die Interaktionsmatrix eine dynamische sein kann. Ich danke der Beharrlichkeit meiner Eltern, die für mich aufgrund der widrigen politischen Umstände einen Studienplatz der Pharmazie erstreiten mussten.

Seite | 208 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche

Tabelle 23: Suchbegriffe der systematischen Literaturrecherche (PubMed-Datenbank) Die Tabelle zeigt Suchbegriffe und Anzahl der Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche. Stand: 03.04.2015

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl Silybum herb drug interaction 03.09.2012 34 marianum plant interaction 03.09.2012 14 interaction 03.09.2012 28 02.07.2013 1 02.01.2014 2 20.01.2014 1 06.10.2014 1 26.01.2015 1 28.02.2015 2 CYP 03.09.2012 10 21.05.2013 2 06.10.2014 1 UGT 03.09.2012 3 21.05.2013 1 14.07.2014 1 P-Glycoprotein 03.09.2012 22 Pgp 03.09.2012 3 BCRP 03.09.2012 2 MRP 03.09.2012 1 transporter 03.09.2012 20 18.02.2013 1 11.11.2013 1 23.06.2014 1 drug resistance 03.09.2012 20 05.08.2013 1 anticancer drug 30.08.2012 5 28.01.2013 1 13.05.2014 1 chemotherapy 05.09.2012 229 22.04.2013 1 cancer 04.09.2012 147 04.03.2013 1 08.04.2013 1 26.01.2015 1 antineoplastics 04.09.2012 88 absorption 05.09.2012 84 bioavailability 05.09.2012 43 17.06.2013 1 phase I 05.09.2012 58 phase II 05.09.2012 21 pharmacokinetic 05.09.2012 35 05.08.2013 1 01.09.2014 1 clinical trials 05.09.2012 92 dihydropyrimidin- 26.08.2013 0 dehydrogenase cytidindeaminase 26.08.2013 0 deoxycytidinkinase 26.08.2013 0 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche Seite | 209

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl Milk thistle herb drug interaction 03.09.2012 32 plant interaction 03.09.2012 14 interaction 03.09.2012 25 16.03.2015 1 CYP 03.09.2012 10 UGT 03.09.2012 3 P-Glycoprotein 03.09.2012 21 Pgp 03.09.2012 3 BCRP 03.09.2012 2 MRP 03.09.2012 0 transporter 03.09.2012 18 drug resistance 03.09.2012 15 OATP 30.08.2012 1 anticancer drug 30.08.2012 29 chemotherapy 05.09.2012 197 cancer 04.09.2012 132 antineoplastics 04.09.2012 78 absorption 05.09.2012 76 bioavailability 05.09.2012 34 phase I 30.08.2012 56 phase II 30.08.2012 19 pharmacokinetic 05.09.2012 32 clinical trials 05.09.2012 81 Silymarin herb drug interaction 28.08.2012 9 plant interaction 28.08.2012 12 interaction 28.08.2012 42 CYP 03.09.2012 14 UGT 03.09.2012 5 P-Glycoprotein 03.09.2012 25 Pgp 28.08.2012 1 BCRP 03.09.2012 4 MRP 03.09.2012 0 transporter 13.09.2012 44 drug resistance 03.09.2012 63 anticancer drug 30.08.2012 95 chemotherapy 05.09.2012 751 cancer 04.09.2012 319 antineoplastics 04.09.2012 260 absorption 11.09.2012 147 bioavailability 05.09.2012 82 phase I 05.09.2012 114 phase II 05.09.2012 31 pharmacokinetic 30.08.2012 46 clinical trials 31.08.2012 144 Silybinin herb drug interaction 29.08.2012 4

Seite | 210 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl plant interaction 03.09.2012 8 interaction 03.09.2012 21 CYP 03.09.2012 6 UGT 03.09.2012 4 P-Glycoprotein 03.09.2012 10 Pgp 03.09.2012 0 BCRP 03.09.2012 0 MRP 03.09.2012 0 transporter 03.09.2012 21 drug resistance 03.09.2012 33 anticancer drug 30.08.2012 43 chemotherapy 05.09.2012 255 cancer 04.09.2012 192 antineoplastics 04.09.2012 134 absorption 05.09.2012 80 bioavailability 05.09.2012 49 phase I 05.09.2012 59 phase II 05.09.2012 17 pharmacokinetic 31.08.2012 25 clinical trials 28.08.2012 39 Legalon herb drug interaction 29.08.2012 9 plant interaction 03.09.2012 12 interaction 03.09.2012 42 CYP 03.09.2012 15 UGT 03.09.2012 5 P-Glycoprotein 03.09.2012 26 Pgp 28.08.2012 1 BCRP 03.09.2012 4 MRP 28.08.2012 0 transporter 03.09.2012 44 drug resistance 03.09.2012 63 anticancer drug 30.08.2012 68 chemotherapy 05.09.2012 802 cancer 04.09.2012 332 antineoplastics 04.09.2012 260 absorption 05.09.2012 149 bioavailability 05.09.2012 82 phase I 05.09.2012 111 phase II 05.09.2012 30 pharmacokinetic 31.08.2012 46 clinical trials 05.09.2012 146 St. John’s wort herb drug interaction 17.12.2012 203 08.04.2013 1 16.01.2014 2 plant interaction 30.01.2013 126 interaction 19.12.2012 159 10.02.2014 1 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche Seite | 211

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl 18.03.2014 1 07.04.2014 1 15.10.2014 1 28.02.2015 1 CYP 18.12.2012 47 UGT 30.01.2013 2 P-Glycoprotein 18.12.2012 63 Pgp 18.12.2012 5 BCRP 30.01.2013 1 MRP 30.01.2013 2 transporter 08.01.2013 117 drug resistance 08.01.2013 47 anticancer drug 08.01.2013 19 02.10.2013 1 chemotherapy 09.01.2013 912 24.05.2013 1 cancer 08.01.2013 164 antineoplastics 08.01.2013 349 30.01.2014 1 absorption 14.02.2013 270 reviews 73 bioavailability 14.02.2013 56 phase I phase II pharmacokinetic 14.02.2013 241, 66 reviews clinical trials constituents 14.02.2013 224 dihydropyrimidin- 26.08.2013 0 dehydrogenase cytidindeaminase 26.08.2013 0 deoxycytidinkinase 26.08.2013 0 Hypericum herb drug interaction 18.12.2012 144 perforatum plant interaction 31.01.2013 110 interaction 31.01.2013 120 CYP 31.01.2013 47 UGT 31.01.2013 0 P-Glycoprotein 18.12.2012 63 Pgp 18.12.2012 5 BCRP 31.01.2013 0 MRP 31.01.2013 1 transporter 31.01.2013 90 drug resistance 31.01.2013 32 anticancer drug 31.01.2013 13 cancer 31.01.2013 124 antineoplastics 31.01.2013 323 absorption 14.02.2013 45 reviews bioavailability 14.02.2013 11 reviews

Seite | 212 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl pharmacokinetic 195, 43 reviews Hyperforin herb drug interaction 18.12.2012 21 plant interaction 14.02.2013 24 interaction 08.01.2013 30 CYP 31.01.2013 17 UGT 31.01.2013 0 P-Glycoprotein 18.12.2012 30 Pgp 18.12.2012 3 BCRP 31.01.2013 1 MRP 31.01.2013 0 transporter 31.01.2013 55 drug resistance 31.01.2013 13 absorption 14.02.2013 53 bioavailability 14.02.2013 16 pharmacokinetic 14.02.2013 53 Hypericin herb drug interaction 18.12.2013 17 interaction 08.01.2013 45 CYP 31.01.2013 10 UGT 31.01.2013 1 P-Glycoprotein 18.12.2012 18 Pgp 18.12.2012 1 BCRP 31.01.2013 1 MRP 31.01.2013 0 transporter 31.01.2013 37 drug resistance 31.01.2013 29 absorption 14.02.2013 53 bioavailability 14.02.2013 16 pharmacokinetic 14.02.2013 53 Viscum album herb drug interaction 08.03.2013 4 10.01.2014 1 plant interaction 08.03.2013 29 interaction 08.03.2013 33 CYP 08.03.2013 0 UGT 08.03.2013 0 P-Glycoprotein 08.03.2013 1 Pgp 08.03.2013 0 BCRP 08.03.2013 0 MRP 08.03.2013 0 transporter 08.03.2013 3 drug resistance 08.03.2013 5 anticancer drug 13.03.2013 23 chemotherapy 23.04.2013 188 cancer 23.04.2013 264 03.04.2014 1 antineoplastics 13.03.2013 215 absorption 13.03.2013 10 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche Seite | 213

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl bioavailability 13.03.2013 1 phase I 13.03.2013 34 phase II 13.03.2013 16 pharmacokinetic 13.03.2013 0 clinical trials 23.04.2013 64 constituents 13.03.2013 10 dihydropyrimidin- 26.08.2013 0 dehydrogenase cytidindeaminase 26.08.2013 0 deoxycytidinkinase 26.08.2013 0 Mistletoe herb drug interaction 23.04.2013 7 plant interaction 23.04.2013 43 interaction 23.04.2013 50 CYP 23.04.2013 0 UGT 23.04.2013 0 P-Glycoprotein 23.04.2013 5 Pgp 23.04.2013 0 BCRP 08.03.2013 0 MRP 08.03.2013 0 transporter 08.03.2013 12 drug resistance 08.03.2013 18 anticancer drug 23.04.2013 47 bioavailability 13.03.2013 6 phase I 13.03.2013 69 03.12.2013 1 pharmacokinetic 13.03.2013 3 Lectine herb drug interaction 23.04.2013 6 plant interaction 23.04.2013 934 interaction 23.04.2013 7748 CYP 23.04.2013 15 UGT 23.04.2013 9 P-Glycoprotein 23.04.2013 98 Pgp 23.04.2013 53 BCRP 23.04.2013 2 MRP 23.04.2013 12 transporter 23.04.2013 2871 drug resistance 23.04.2013 1242 anticancer drug 23.04.2013 183 chemotherapy 23.04.2013 7897 Viscumin 23.04.2013 158 Viscotoxin 23.04.2013 76 Echinacea herb drug interaction 08.03.2013 69 28.02.2015 1 plant interaction 08.03.2013 32 interaction 08.03.2013 35 CYP 08.03.2013 19 UGT 08.03.2013 1

Seite | 214 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl P-Glycoprotein 08.03.2013 18 Pgp 08.03.2013 2 BCRP 08.03.2013 0 MRP 08.03.2013 0 transporter 08.03.2013 18 drug resistance 08.03.2013 21 anticancer drug 08.03.2013 5 chemotherapy 12.03.2013 267 cancer 08.03.2013 61 antineoplastics 12.03.2013 47 absorption 13.03.2013 56 bioavailability 13.03.2013 18 phase I 13.03.2013 52 phase II 13.03.2013 8 pharmacokinetic 13.03.2013 25 clinical trials 13.03.2013 143 constituents 13.03.2013 71 dihydropyrimidin- 26.08.2013 0 dehydrogenase cytidindeaminase 26.08.2013 0 deoxycytidinkinase 26.08.2013 0 Echinacoside 13.03.2013 104 Alkamides 14.03.2013 46 caftaric acid 10.04.2013 62 cichoric acid 10.04.2013 139 Ginseng herb drug interaction 05.11.2012 101 02.05.2013 1 10.01.2014 1 26.08.2014 1 13.10.2014 1 05.01.2015 1 28.02.2015 1 plant interaction 84 interaction 05.11.2012 124 19.02.2013 2 29.04.2013 1 03.04.2014 1 CYP 05.11.2012 20 03.04.2014 1 UGT 18.01.2013 5 P-Glycoprotein 05.11.2012 171 10.02.2014 1 Pgp 05.11.2012 6 BCRP 05.11.2012 3 MRP 05.11.2012 3 transporter 07.11.2012 181 drug resistance 07.11.2012 107 anticancer drug 06.11.2012 65 29.04.2013 2 17.06.2013 1 Anhang 1: Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche Seite | 215

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl chemotherapy 06.11.2012 1133 12.02.2013 1 cancer 07.11.2012 598 07.05.2013 1 03.04.2014 2 antineoplastics 07.11.2012 485 absorption 18.01.2013 212 08.04.2013 2 22.04.2013 1 bioavailability 18.01.2013 55 04.06.2013 3 phase I 18.01.2013 285 phase II 18.01.2013 27 pharmacokinetic 18.01.2013 76 19.02.2013 1 07.05.2013 1 14.05.2013 1 03.09.2013 1 28.10.2013 1 19.11.2013 1 26.11.2013 1 03.12.2013 1 03.03.2014 1 clinical trials 18.01.2013 317 17.04.2013 1 dihydropyrimidindeh 26.08.2013 0 ydrogenase cytidindeaminase 26.08.2013 0 deoxycytidinkinase 26.08.2013 0 Ginsenoside herb drug interaction 05.11.2012 15 plant interaction 05.11.2012 20 interaction 05.11.2012 91 CYP 05.11.2012 7 UGT 05.11.2012 1 P-Glycoprotein 06.11.2012 69 Pgp 06.11.2012 2 BCRP 06.11.2012 0 MRP 06.11.2012 0 transporter 18.01.2013 133 08.05.2013 1 drug resistance 18.01.2013 44 anticancer drug 05.11.2012 40 21.05.2013 1 chemotherapy 07.11.2012 503 cancer 18.01.2013 283 antineoplastics 18.01.2013 290 absorption 18.01.2013 145 bioavailability 18.01.2013 43 phase I 18.01.2013 180 phase II 18.01.2013 11 pharmacokinetic 18.01.2013 70 21.05.2013 1 clinical trials 18.01.2013 38 Panaxadiol 06.11.2012 63

Seite | 216 Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren

Suchbegriff Suchbegriff Datum der Ergebnisse Updates Recherche Datum und Anzahl Panaxatriol 06.11.2012 52 Panaxoside 06.11.2012 5 Compound K herb drug interaction 06.11.2012 2 plant interaction 06.11.2012 2 Interaction 06.11.2012 13 CYP 06.11.2012 0 UGT 18.01.2013 15 P-Glycoprotein 06.11.2012 7 Pgp 06.11.2012 8 BCRP 06.11.2012 2 MRP 06.11.2012 12 Transporter 06.11.2012 10 drug resistance 06.11.2012 6 anticancer drug 06.11.2012 5 Chemotherapy 06.11.2012 39 Cancer 06.11.2012 39 20.01.2015 Antineoplastics 06.11.2012 33 Absorption 06.11.2012 27 Bioavailability 06.11.2012 6 phase I 18.01.2013 14 phase II 18.01.2013 2 pharmacokinetic 18.01.2013 4 clinical trials 18.01.2013 2 Panax 28.01.2013 175 quinquefolius

Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren

„Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus“, 1. Runde

Sehr geehrter ,

Im Rahmen des Forschungsprojektes KOKON - Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie, gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, beschäftigt sich das Teilprojekt 3 mit der Bereitstellung der Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit ausgewählter komplementärmedizinischer Methoden im Rahmen der Krebstherapie und –prävention für Ärzte und Patienten. Daher besteht die Notwendigkeit sowohl eine evidenzbasierte Datenbank als auch anwenderfreundliche Instrumente zur Nutzung dieser Datenbank bereitzustellen.

So heterogen wie die Methoden der komplementärmedizinschen Therapie und ihre Anwendungsgebiete sind, so diffus sind auch die Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit. Aufgabe des Teilprojekts 3.2 „Wechselwirkungen Pflanzen - Arzneistoffe: Entwicklung und Implementierung einer Wissensdatenbasis und Entscheidungsinstrumenten“ ist im ersten Schritt die Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 217 systematische Literaturrecherche gewesen. Da die Daten sich im Bereich der klinischen Studien als sehr rudimentär erwiesen, müssen für die Bewertung der zu erwartenden Wechselwirkungen auch präklinische Studien herangezogen werden.

Nachfolgend haben wir unsere Vorgehensweise von der Datenerhebung bis zur Entwicklung der Informationsplattform dargelegt und wir möchten Sie nun bitten, kritisch die Darstellung zu überprüfen und mit Anregungen und Hinweisen zu versehen. Wir bitten in diesem Konsensverfahren Kollegen aus den Bereichen Pharmazeutische Biologie, Klinische Pharmakologie und Onkologie um ihre Unterstützung. In dieser ersten Runde des Verfahrens geht es um eine qualitative Erfassung Ihrer Expertenmeinung, die dann in einer zweiten Runde als quantitatives Konsensverfahren münden soll. Aus Kapazitätsgründen haben wir uns für eine schriftliche Befragung entschieden ohne im Voraus alle Experten einzuladen und die Verfahrensweise mündlich zu erläutern. Für Rückfragen steht Ihnen folgende Mitarbeiterin der AG Klinische Pharmazie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität jederzeit gern zur Verfügung:

Annette Lendeckel Email: [email protected] Tel.: 03834-864932 Gern schicken wir Ihnen diesen Fragebogen auch schriftlich zu.

Bitte senden Sie uns die Umfrage bis 15.09.2013 zurück per mail oder Fax 03834-864802!

1. Systematische Recherche zur pflanzlichen Präparation und deren Inhaltsstoffen

Für die systematische Literaturrecherche wurde die Datenbank Pubmed genutzt. Die Qualitätsanforderungen an die Extrakte wurden - sofern vorhanden – der Monographie des Europäischen Arzneibuchs entnommen.

2. Systematische Recherche zur Metabolisierung der Zytostatika bezüglich Enzymen/Transportern und Ausmaß der Metabolisierung

Für jedes Zytostatikum wurden die Enzyme und Transporter tabellarisch erfasst, die an der Metabolisierung und am Transport beteiligt sind.

Als Informationsquellen bzgl. der Enzyme wurden die Super-CYP der Charite (http://bioinformatics.charite.de/supercyp/), das Drug information handbook, 20th edition, 2012 und die Fachinformation des auf dem deutschen Markt verfügbaren Fertigarzneimittels genutzt. Als Informationsquelle bzgl. der Transporter wurde die Datenbank „drugbank“ genutzt.

3. Systematische Recherche der vorhandenen Literatur zur Beeinflussung von Enzymen/Transportern durch pflanzliche Präparate/Inhaltsstoffe

Für die systematische Literaturrecherche wurde die Datenbank Pubmed genutzt.

Seite | 218 Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 4. Auswertung aller Studien zu Interaktionen

Folgende Parameter aus den Studien wurden erfasst: untersuchtes Substrat, Qualität des Extraktes, Dosierung des Extraktes/der Inhaltsstoffe, Beteiligtes zelluläres System, Studiendesign, untersuchtes biologisches System, Folgen der Beeinflussung, Art der Beeinflussung

Die Wertigkeit der Studien wurde in folgender Reihenfolge festgelegt:

1. Klinische Studien und Fallberichte mit Zytostatika 2. Klinische Studien und Fallberichte mit sonstigen Arzneistoffen 3. Präklinische Untersuchungen am Tiermodell mit Zytostatika 4. Präklinische Untersuchungen am Tiermodell mit sonstigen Arzneistoffen 5. Präklinische Studien am Zellmodell mit Zytostatika 6. Präklinische Studien am Zellmodell mit sonstigen Arzneistoffen 7. Übersichtsarbeiten

5. Definition von Ein- und Ausschlusskriterien zur Studienbewertung a) Studien, die pharmakodynamische Wechselwirkungen beschreiben b) Studien mit beschriebenen Wechselwirkungen, deren Mechanismen nicht spezifiziert werden konnten c) Fallberichte, in denen eine gleichzeitige Gabe mehrerer Arzneistoffe erfolgte d) Studien, bei denen mehrere Arzneistoffe gleichzeitig eingesetzt worden sind e) klinische Studien mit einem Arzneistoff, der durch mehrere Enzyme verstoffwechselt wird: nur das Enzym, für das der Arzneistoff nachgewiesenermaßen major-Substrat ist, wird in die Auswertung aufgenommen f) Studien am Zellmodell, die nur die Expression der mRNA untersuchen, nicht die Enzymaktivität g) Studien, bei denen entweder zu hohe oder zu niedrige Konzentrationen/Dosen eingesetzt wurden, - aber: Studien, bei denen zu hohe Konzentrationen/Dosierungen genutzt worden und die trotzdem keine Effekte zeigten, sind nicht aus der Auswertung herausgenommen worden. - aber: Studien, bei denen die Hemmkonzentration im Zellmodell ermittelt wurden, wurden nicht generell ausgeschlossen: War die Hemmkonzentration größer als die mögliche erreichbare Plasmakonzentration des Extraktes/Inhaltsstoffes, wurde diese Studie ausgeschlossen. War die Hemmkonzentration kleiner als die mögliche erreichbare Plasmakonzentration des Extraktes/Inhaltsstoffes, wurde diese Studie nicht ausgeschlossen und als „keine Beeinflussung“ bewertet.

2. Sehen Sie weitere notwendige Ein- und Ausschlusskriterien?

 ja  nein

Wenn ja, welche? Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 219 6. Differenzierte Bewertung des Einflusses der pflanzlichen Präparation auf am Stoffwechsel beteiligte zelluläre Systeme kategorisiert nach Modellsystemen

Die Studienergebnisse werden tabellarisch Johanniskraut Studie Studie Studie erfasst. 1 2 3 CYP 2C9 Legende: in vitro [301] [302] [303] [300] = Literaturquelle Tiermodell [304] [305] [306] Rot - starke Inhibition, die klinisch relevant sein klinische Studien/case reports [307] [308] [309] wird

CYP 3A4 Rosa - schwache Inhibition, von der nicht zu erwarten ist, dass sie klinisch relevant ist in vitro [310] [311] [312] Blau - starke Induktion, die klinisch relevant sein Tiermodell [313] wird klinische Studien/ case reports [314] [315] [316] Hellblau - schwache Induktion, von der nicht zu erwarten ist, dass sie klinisch relevant ist

Grün - keine Beeinflussung

7. Bewertung der Wechselwirkung zwischen pflanzlichem Präparat/Inhaltsstoffen und Enzymen/Transport

Enzym/ Marien- Marien- Johannis- Johannis- Echi- Echinacea Ginseng Ginseng Ginseng Transporter distel distel kraut kraut nacea insgesamt (Haupt- Gesamt- insgesamt insgesamt insgesamt inhalts- extrakt stoffe und Metabolit e)

1A1 1 Studie Inhibition 1 Studie keine keine Inhibition Zellmodell (1 Studie) Daten Daten (1 Studie) Tiermodell 1 Studie keine keine keine 1 Studie Daten Daten Daten klinische keine keine keine keine keine Studie/ Daten Daten Daten Daten Daten case reports Legende:

Rot Es ist eine Interaktion zu erwarten. Sein Sie vorsichtig/zurückhaltend! Vermeiden Sie diese Kombination! Oder Überwachen Sie die Therapie sorgfältig! Gelb Eine Interaktion ist möglich. Sind Sie aufmerksam! Überwachen Sie die Therapie aufmerksam! Grün Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten! Hellblau Aufgrund der inkonsistenten Daten ist keine Aussage möglich. Weiß keine Daten vorhanden

Seite | 220 Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren

7a) Bewertung der Relevanz einer Interaktion, die nur in einer Publikation veröffentlicht ist

Für die Beeinflussung diverser Enzyme durch die einzelnen Phytopharmaka liegt mitunter nur eine Studie vor; dies ist nicht nur in Ausnahmefällen so. In 41 Fällen ist nur eine Studie vorhanden.

Es ergeben sich daraus unterschiedliche Möglichkeiten der Interpretation: 1. Das Ergebnis der Studie wird so übernommen, d.h. ist in einer Studie eine inhibierende Wirkung gezeigt worden, so wird das Interaktionspotential für dieses Enzym als „zu erwarten“ (=rot) eingestuft. 2. Das Ergebnis wird kritisch betrachtet, d.h. ist in einer Studie eine inhibierende Wirkung gezeigt worden, so wird da Interaktionspotential für dieses Enzym als „möglich“ (=gelb) eingestuft. 3. Das Ergebnis wird zur Kenntnis genommen, aber das Interaktionspotential wird als „nicht einschätzbar aufgrund der geringen Datenlage“ (=weiß) eingestuft. Wir schlagen vor, nach der ersten Option zu verfahren.

3. Können Sie diese Entscheidung mittragen?

 ja  nein

Wenn nein, welche Interpretation wünschen Sie? Ihre Argumentation:

7b) Inkonsistente Ergebnisse

Aus der Farbgebung wird offensichtlich deutlich, dass die Ergebnisse im Zell-, Tiermodell und aus klinischen Studien nicht einheitlich sind. Unser Vorschlag ist, dass die Ergebnisse aus klinischen Studien, unabhängig von ihrer Anzahl, den höchsten Evidenzgrad haben (siehe Abschnitt 4). Das bedeutet z.B. dass inhibierende Eigenschaften einer Droge, die im Zellmodell gezeigt wurden, negiert werden, wenn sich in klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten zeigten. Auch Beeinflussungen der Pharmakokinetik, die im Tier nachzuweisen waren, aber nicht im Menschen, werden vernachlässigt.

4. Können Sie diese Entscheidung mittragen?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie diese Daten bewerten würden:

Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 221 7c) Drogen sind Vielstoffsysteme

Für die einzelnen Pflanzen wurden neben den Daten für den Gesamtextrakt auch die für einzelne Inhaltsstoffe erhoben. Das betrifft im Einzelnen: Mariendistel: Silymarin, Silybinin Johanniskraut: Hypericin, Hyperforin Ginseng: 20 Ginsenoside und die Metabolite Compound K, Rh1 und F1 Echinacea: Echinacoside, Alkamide Mistel: Lektine insbesondere Viscumin, Viscotoxine

7c1) Insbesondere ist die Datenlage für Panax ginseng durch die Vielzahl der Ginsenoside sehr breit angelegt. Es wird vorgeschlagen, in die Bewertung nur die Haupt-Ginsenoside Rb1 und Rg 1 sowie die hauptsächlichen Metabolite Compound K, Ginsenosid Rh1 und F1 einzuschließen.

5. Sind Sie mit der Entscheidung, neben dem Gesamtextrakt nur die Hauptinhaltsstoffe bzw. – metabolite für Panax ginseng zu bewerten, einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden:

7c2) Für Mariendistel und Johanniskraut werden standardisierte Extrakte eingesetzt mit den oben genannten Leitsubstanzen. Flavonoide, insbesondere Quercetin bzw. Rutin wurden nicht recherchiert und entsprechend nicht in die Bewertung einbezogen.

6. Sind Sie mit der Entscheidung, neben dem Gesamtextrakt nur die Leitsubstanzen für Mariendistel und Johanniskraut zu bewerten, einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden:

8. Bewertung des Enzyms/Transporters, das/der für die Verstoffwechselung des Zytostatikums hauptsächlich verantwortlich ist

Die Enzyme und Transporter sind von höher- bzw. niedrigrangiger Bedeutung im Stoffwechselweg eines Zytostatikums. Bei der Einstufung des Interaktionspotentials für ein Zytostatikum besteht die Möglichkeit, alle beteiligten zellulären Systeme zu berücksichtigen oder nur die, die für dieses Zytostatikum eine große Bedeutung haben. Am Beispiel der Beeinflussung des Bexarotens durch Johanniskraut sollen die Konsequenzen für die Bewertung des Interaktionspotentials veranschaulicht werden. Johanniskraut ist ein starker Induktor für CYP3A4. Wird dieses Potential berücksichtigt, obwohl CYP3A4 von untergeordneter Bedeutung ist, ergäbe sich eine Einstufung für Bexaroten mit einem erheblichem Interaktionspotential (=rot). Wird dieses Potential nicht berücksichtigt, ist dies Interaktionspotential dahingehend einzustufen, dass eine Interaktion nicht zu erwarten (= grün) ist. Wir schlagen vor, Bexaroten als „keine Interaktion zu erwarten“ einzustufen, da es kein major-Substrat eines Enzyms ist.

Seite | 222 Anhang 2: 1. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 7. Sind Sie mit der Entscheidung, in die Bewertung der klinischen Relevanz der Interaktion nur die Enzyme miteinzubeziehen, die maßgeblich an der Metabolisierung des Zytostatikums beteiligt sind, einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte Ihre Bedenken bei dieser Verfahrensweise:

9. Bewertung des Wechselwirkungsrisikos zwischen pflanzlichem Präparat und Zytostatikum

Die Bewertung des Wirkungspotentials mündet in der sog. KOKON-Matrix, die im 2. Fragebogen beschrieben ist.

9a) Unterschiede der Beeinflussung der Enzyme durch ein Phytopharmakon

Mitunter ist ein Zytostatikum das major-Substrat mehrerer Enzyme. Das Phytopharmakon beeinflusst diese Enzyme in unterschiedlicher Art und Weise. Die sich daraus ergebende Problematik bei der Bewertung des Interaktionspotentials soll an folgenden zwei Beispielen für die Wechselwirkung mit Panax ginseng demonstriert werden.

9a1) Paclitaxel ist major-Substrat von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4. Für CYP2C9 liegen inkonsistente Daten zum Ginseng-Extrakt vor, für CYP2C8 und 3A4 sind keine Interaktionen zu erwarten. Daraus ergeben sich zwei Möglichkeiten der Bewertung:

„Lesen Sie bitte weiter! Seien Sie aufmerksam!“ (gelb) oder

„Keine Informationen vorhanden!“ (weiß)

8. Welche Variante favorisieren Sie?

 gelb  weiß

9a2) Cyclophosphamid ist major-Substrat von CYP2B6 und CYP3A4. Für CYP2B6 liegen keine Daten vor, für CYP3A4 sind keine Interaktionen zu erwarten. Daraus ergeben sich zwei Möglichkeiten der Bewertung:

„Sie müssen nicht weiterlesen! Interaktionen werden nicht erwartet!“ (grün) oder

„Keine Informationen vorhanden!“ (weiß)

9. Welche Variante favorisieren Sie?

 grün  weiß

9b) Evidenzgrade

In den Interaktions-Datenbanken, die derzeit im englischsprachigen Raum zur Verfügung stehen, werden unterschiedliche Evidenzgrade festgelegt, die aus unserer Sicht nicht in jedem Fall praktikabel sind.

Anhang 3: 2. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 223 Wir schlagen folgende Einstufung vor:

A 1 – Daten stammen hauptsächlich aus klinischen Studien, die mit dem Extrakt dieser Droge bzw. der Leitsubstanz und diesem Zytostatikum durchgeführt wurden.

A 2 – Daten stammen hauptsächlich aus klinischen Studien, die mit dem Extrakt dieser Droge bzw. der Leitsubstanz und anderen Arzneistoffen durchgeführt worden sind, aber bei der Metabolisierung von den gleichen Enzymen/Transportern angesprochen werden.

B – Daten stammen aus Tiermodellen: Die Interaktion wurde postuliert basierend auf dem hypothetischen Potential der Inhaltsstoffe bzw. Gesamtextrakte, im Tierversuch die Aktivität von Enzymen/Transportern zu beeinflussen.

C – Daten stammen aus Zellmodellen: Die Interaktion wurde postuliert basierend auf dem hypothetischen Potential der Inhaltsstoffe bzw. Gesamtextrakte, im Zellmodell die Aktivität von Enzymen/Transportern zu beeinflussen.

D – Daten stammen aus case reports mit diesem Zytostatikum oder anderen Arzneistoffen

10. Sind Sie mit dieser Einstufung einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte Ihren Vorschlag zur Einstufung der Evidenz:

11. Sind die Probleme bei der Bewertung so umfassend, dass Sie den Bedarf sehen, dieses Konsens-Verfahren während eines Treffens oder einer Telefonkonferenz ausführlich zu diskutieren?

 kein Bedarf  Telefonkonferenz ausreichend  Treffen notwendig

Anhang 3: 2. Fragebogen zum Konsens-Verfahren

„Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix“, 1. Runde Sehr geehrter , im Rahmen des Forschungsprojektes KOKON - Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie, gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, beschäftigt sich das Teilprojekt 3 mit der Bereitstellung der Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit ausgewählter komplementärmedizinischer Methoden im Rahmen der Krebstherapie und –prävention für Ärzte und Patienten. Daher besteht die Notwendigkeit sowohl eine evidenzbasierte Datenbank als auch anwenderfreundliche Instrumente zur Nutzung dieser Datenbank bereitzustellen.

So heterogen wie die Methoden der komplementärmedizinschen Therapie und ihre Anwendungsgebiete sind, so diffus sind auch die Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit.

Seite | 224 Anhang 3: 2. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Aufgabe des Teilprojekts 3.2 „Wechselwirkungen Pflanzen - Arzneistoffe: Entwicklung und Implementierung einer Wissendatenbasis und Entscheidungsinstrumenten“ ist im ersten Schritt die systematische Literaturrecherche und die Etablierung eines Bewertungsalgorithmus für das Interaktionspotentials gewesen. Im zweiten Schritt soll eine Matrix für die Interaktionen zwischen Zytostatikum und Pflanze etabliert werden, die als Internetplattform den Onkologen zur Verfügung gestellt werden soll.

Wir bitten in diesem Konsensverfahren Kollegen aus den Bereichen Pharmazeutische Biologie, Klinische Pharmakologie und Onkologie um ihre Unterstützung. In dieser ersten Runde des Verfahrens geht es um eine qualitative Erfassung Ihrer Expertenmeinung, die dann in einer zweiten Runde als quantitatives Konsensverfahren münden soll. Aus Kapazitätsgründen haben wir uns für eine schriftliche Befragung entschieden ohne im Voraus alle Experten einzuladen und die Verfahrensweise mündlich zu erläutern. Für Rückfragen steht Ihnen folgende Mitarbeiterin der AG Klinische Pharmazie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität jederzeit gern zur Verfügung:

Annette Lendeckel

Email: [email protected]: Tel.: 03834-864932 Gern schicken wir Ihnen diesen Fragebogen auch schriftlich zu.

Bitte senden Sie uns die Umfrage bis 25.08.2013 zurück per mail oder Fax 03834-864802!

1. Darstellung der Gesamtbewertung des Wechselwirkungsrisikos in der KOKON -Matrix

Um einen schnellen Zugang zu Informationen bzgl. der möglichen Interaktionen zwischen komplementärmedizinisch genutzten Pflanzen und Zytostatika zu erhalten, soll auf der Startseite der Informationsplattform eine Matrix abgebildet werden mit nachfolgender Struktur. In der Senkrechten werden alle in Deutschland zugelassenen Zytostatika alphabetisch gelistet, in der Waagerechten die komplementärmedizinisch eingesetzten Pflanzen.

Bitte beachten Sie:

In dieser Matrix sind nur pharmakokinetische Interaktionen berücksichtigt worden. Die nachfolgende Bewertung gilt nur für Arzneimittel, in denen Extrakte mit den Qualitätsanforderungen des Europäischen Arzneibuchs bzw. von vergleichbaren Monographien verarbeitet worden sind und für Teezubereitungen. Als Voraussetzung wird auch angesehen, dass die Patienten die vom Hersteller angegebene Dosierung einhalten. Niedrigdosierte Pflanzen-Extrakte wie sie in Nahrungsergänzungsmitteln und registrierten traditionell pflanzlichen bzw. homöopathischen Arzneimitteln, eingesetzt werden, sind bei dieser Bewertung kritisch zu betrachten. Das gilt auch für topisch angewandte Kosmetika. Arzneimittel, in denen mehrere Drogenauszüge verarbeitet worden sind, können ein anderes Interaktionspotential aufweisen als Monopräparate.

Anhang 3: 2. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 225

Interaktion Mariendistel Echinacea Johanniskraut Mistel Ginseng Zytostatikum - Pflanze

Bendamustin Busulfan Chlorambucil Cyclophosphamid Ifosfamid Melphalan

Die Felder sind farblich markiert mit folgender Bedeutung: Rot Lesen Sie bitte unbedingt weiter! Seien Sie vorsichtig! Gelb Lesen Sie bitte weiter! Seien Sie aufmerksam! Grün Sie müssen nicht weiterlesen! Interaktionen werden nicht erwartet! Weiß Keine Informationen vorhanden!

Ausgehend von dem Farbfeld der Matrix können vertiefende Informationen zur Wechselwirkung Zytostatikum – Pflanze eingeholt werden, siehe 2. 2. Erstellung von Textbausteinen für jedes Zytostatikum Der Aufbau der Textbausteine (Arbeitstitel) soll hier beispielhaft erklärt werden:

Zytostatikum-Pflanze Ifosfamid-Johanniskraut Bedeutung Seien Sie vorsichtig! Konsequenzen für die Die AUC und cmax sind verringert. Ifosfamid wird hauptsächlich durch CYP3A4, Blutplasmaspiegel 2C19 und 2A6 abgebaut. Wodurch wird das Zytostatikum Für CYP3A4 sind in mehreren klinischen Studien abgebaut und transportiert? mit anderen Arzneistoffen die indu- Welche Studienergebnisse liegen für die zierenden Eigenschaften von Johanniskraut einzelnen Enzyme/Transporter vor? nachgewiesen [220,221]. Wurden die Daten in klinischen oder Für CYP2C9 wurden im Zellmodell für andere präklinischen Studien erhoben? Arzneistoffe induzierende Eigenschaften des Literaturquelle mit Link zur Literaturdatenbank Johanniskrauts nachgewiesen, die klinische Relevanz ist aber unbekannt [240,241]. Für CYP2A6 liegen keine Daten vor. Therapieempfehlung Überwachen Sie die Therapie sorgfältig!

Seite | 226 Anhang 3: 2. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 1. Sind diese Informationen ausreichend für Sie?

 ja  nein

Wenn nein, welche Zusätze wünschen Sie?

2. Sind die Informationen ausreichend übersichtlich gestaltet?

 ja  nein

Wenn nein, welche Änderungen wünschen Sie?

3. Ist es notwendig, diese Textbausteine als Druckversion im PDF-Format zur Verfügung zu stellen?

 ja  nein

3. Erstellung eines herb-drugs-interactions fact sheets (Arbeitstitel) für jede Pflanze

Hier sind alle wichtigen Informationen zu den möglichen Wechselwirkungen einer Pflanze zusammengefasst. Wir schlagen für dieses Dokument die nachfolgende Struktur vor.

Überschrift: Name der Pflanze

1 Eigenschaften der pflanzlichen Droge 1.1 Synonyme 1.2 Inhaltsstoffe 1.3 Qualitätsanforderungen 2 Pharmakokinetische Interaktionen 2.1 präklinische Daten: Differenziert für jedes/n in der Literatur beschriebene/n Enzym/Transporter 2.2 klinische Daten: Differenziert für jedes/n in der Literatur beschriebene/n Enzym/Transporter 3 Bewertung des Ausmaßes der Wechselwirkung und Empfehlung 3.1 Die Interaktion ist sicher/wahrscheinlich a) Eine Interaktion wird als sicher eingestuft, wenn in einer klinischen Studie eine Beeinflussung des Plasmaspiegels des Zytostatikums durch Extrakt beschrieben wurde. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika - Folgen der Beeinflussung und Therapieempfehlung b) Eine Interaktion wird als wahrscheinlich angenommen, wenn in einer klinischen Studie eine Beeinflussung des Plasmaspiegels eines Arzneistoffs durch Extrakt beschrieben wurde und dieser Arzneistoff maßgeblich von einem Enzym bzw. Transporter abgebaut und transportiert wird. Es wird angenommen, dass andere Arzneistoffe, die ebenfalls Substrat dieser Enzyme/Transporter sind, durch den Extrakt beeinflusst werden. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika - Folgen der Beeinflussung und Therapieempfehlung 3.2 Interaktion ist möglich Eine Interaktion wird als möglich angenommen, wenn der Extrakt in präklinischen Studien eine schwache Beeinflussung der Metabolisierung von Arzneistoffen zeigte. Klinische Daten fehlen, eine Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 227 abschließende Bewertung ist deshalb noch nicht möglich. Oder Die klinischen Daten waren nicht konsistent, eine abschließende Bewertung ist deshalb noch nicht möglich. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika - Folgen der Beeinflussung und Therapieempfehlung 3.3 Interaktion ist sicher unwahrscheinlich/ unwahrscheinlich Eine Interaktion wird als sicher unwahrscheinlich angenommen, wenn die klinischen oder präklinischen Daten dies belegen. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika Eine Interaktion wird als unwahrscheinlich angenommen, wenn der Stoffwechsel und Transport der Zytostatika nicht von Enzymen und Transportern abhängig ist. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika 3.4 keine Aussage möglich a) Es ist keine Aussage möglich, da keine Daten vorhanden sind. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika b) Es ist keine Aussage möglich, da die Daten inkonsistent sind. - Dies gilt für: Liste der Zytostatika 4. Sind diese Informationen ausreichend für Sie?

 ja  nein

Wenn nein, welche Zusätze wünschen Sie?

5. Sind die Informationen ausreichend übersichtlich gestaltet?

 ja  nein

Wenn nein, welche Änderungen wünschen Sie?

Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren

„Definition der Ausschlusskriterien und Kriterien für den Bewertungsalgorithmus“ und „Darstellung der Ergebnisse in der Interaktionsmatrix“, 2. Runde

Sehr geehrter , wir bedanken uns sehr herzlich für Ihre Teilnahme an der ersten Runde des Konsensverfahrens zur Entwicklung einer Wissensbasis zur Wirksamkeit und Sicherheit der Komplementärmedizin in der Onkologie.

Ihre Antworten enthielten wertvolle Hinweise und Anregungen, die wir in unseren Entscheidungen berücksichtigen werden. Aus Kapazitätsgründen haben wir uns entschlossen, Ihnen die wesentlichen Inhalte der Diskussion schriftlich zur Verfügung zu stellen. Wir möchten Sie bitten, auch auf diesem Wege die sich daraus ergebenden Fragen zu beantworten.

Seite | 228 Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Aus Gründen der Übersichtlichkeit und Verständlichkeit sind die Inhalte und Fragestellungen der ersten Runde noch einmal aufgeführt (schwarz) und an der entsprechenden Stelle Ihre Argumente und unsere Kommentare (blau) ergänzt und die sich neu ergebenden Fragen (rot) eingefügt.

Für Rückfragen steht Ihnen folgende Mitarbeiterin der AG Klinische Pharmazie der Ernst-Moritz- Arndt-Universität jederzeit gern zur Verfügung:

Annette Lendeckel Email: [email protected] Tel.: 03834-864932 Bitte senden Sie uns die Umfrage bis 15.11.2013 zurück per mail oder Fax 03834-864802!

1. Systematische Recherche zur pflanzlichen Präparation und deren Inhaltsstoffen

Für die systematische Literaturrecherche wurde die Datenbank Pubmed genutzt. Die Qualitätsanforderungen an die Extrakte wurden - sofern vorhanden – der Monographie des Europäischen Arzneibuchs entnommen.

2. Systematische Recherche zur Metabolisierung der Zytostatika bezüglich Enzymen/Transportern und Ausmaß der Metabolisierung

Für jedes Zytostatikum wurden die Enzyme und Transporter tabellarisch erfasst, die an der Metabolisierung und am Transport beteiligt sind.

Es sei ergänzend zu berichten, dass nicht nur die klassischen Zytostatika berücksichtigt worden sind, sondern alle in der Onkologie eingesetzten Arzneistoffe entsprechend des ATC- Codes. Darüber hinaus sind auch die in der Onkologie eingesetzten Biphosphonate, Glucocorticoide und Thyroxin in die Datenbank aufgenommen.

Als Informationsquellen bzgl. der Enzyme wurden die Super-CYP der Charite (http://bioinformatics.charite.de/supercyp/), das Drug information handbook, 20th edition, 2012 und die Fachinformation des auf dem deutschen Markt verfügbaren Fertigarzneimittels genutzt. Als Informationsquelle bzgl. der Transporter wurde die Datenbank „drugbank“ genutzt.

Da die Super-CYP fehlerbehaftet ist, sind die Angaben anhand der oben genannten Quellen sowie der entsprechend zitierten Originalliteratur verifiziert worden.

Nach der Veröffentlichung der ersten Runde dieses Konsensverfahrens hat sich im Rahmen der Verifizierung eine neue Fragestellung eröffnet. Es wurden anfangs in die Betrachtung nur alle CYP-Enzyme und UGT eingeschlossen, sofern der Arzneistoff major-Substrat dieses Enzyms ist. Es spielen aber auch weitere Enzyme eine Rolle bei der Metabolisierung. Mitunter sind in der Fachinformation bzw. in der ABDA-Datenbank auch Interaktionen für einen Arzneistoff beschrieben, die auf die Beeinflussung eines solchen Enzyms zurückzuführen sind. Wir schlagen deshalb vor, auch solche Nicht-CYP-Enzyme zu berücksichtigen, die interaktionsrelevant sind. Nicht-CYP-Enzyme, auf die keine Interaktionen zurückzuführen sind, werden nicht berücksichtigt. Interaktionsrelevante Nicht-CYP-Enzyme sind für nachstehende Arzneistoffe: Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 229 Mercaptopurin: Thiopurin-Methyltransferase, Xanthinoxidase Thioguanin: Thiopurin-Methyltransferase 5-Fluorouracil: Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Tegafur: Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Capecitabin: Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

1. Können Sie die Entscheidung, nur interaktionsrelevante Nicht-CYP-Enzyme zu berücksichtigen, mittragen?

 ja  nein Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden: Das Wissen über die an der Resorption und Distribution beteiligten Transporter wächst in jüngerer Vergangenheit rasant. Aus Gründen der Übersichtlichkeit schlagen wir vor, folgende Transporter in die Datenbank aufzunehmen: P-Glykoprotein, BCRP, MRP1, OAT3, OATP1B1

2. Können Sie diese Entscheidung mittragen?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte die Transporter, die noch berücksichtigt werden müssten:

Wenn nein, nennen Sie uns bitte die oben genannten Transporter, die nicht berücksichtigt werden müssten:

3. Systematische Recherche der vorhandenen Literatur zur Beeinflussung von Enzymen/Transportern durch pflanzliche Präparate/Inhaltsstoffe

Für die systematische Literaturrecherche wurde die Datenbank Pubmed genutzt.

Folgende Suchstrategie wurde eingesetzt:

Name der Stammpflanze lateinisch herb drug interaction, plant interaction, Name der Stammpflanze englisch + interaction, CYP, Pgp, P-Glycoprotein, BCRP, MRP Hauptinhaltsstoffe transporter, drug resistance, anticancer drug, chemotherapy, cancer, antineoplastics, absorption, bioavailability, phase I, phase II, pharmacokinetic, clinical trials

Diese Suchstrategie ist auch als Definition der Einschlusskriterien zu werten. Unter 5. sind dann entsprechend die Ausschlusskriterien definiert.

Seite | 230 Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 4. Auswertung aller Studien zu Interaktionen

Folgende Parameter aus den Studien wurden erfasst:untersuchtes Substrat, Qualität des Extraktes, Dosierung des Extraktes/der Inhaltsstoffe, Beteiligtes zelluläres System, Studiendesign, untersuchtes biologisches System, Folgen der Beeinflussung, Art der Beeinflussung

Die Wertigkeit der Studien wurde in folgender Reihenfolge festgelegt:

1. Klinische Studien und Fallberichte mit Zytostatika 2. Klinische Studien und Fallberichte mit sonstigen Arzneistoffen 3. Präklinische Untersuchungen am Tiermodell mit Zytostatika 4. Präklinische Untersuchungen am Tiermodell mit sonstigen Arzneistoffen 5. Präklinische Studien am Zellmodell mit Zytostatika 6. Präklinische Studien am Zellmodell mit sonstigen Arzneistoffen 7. Übersichtsarbeiten

5. Definition von Ein- und Ausschlusskriterien zur Studienbewertung a) Studien, die pharmakodynamische Wechselwirkungen beschreiben b) Studien mit beschriebenen Wechselwirkungen, deren Mechanismen nicht spezifiziert werden konnten c) Fallberichte, in denen eine gleichzeitige Gabe mehrerer Arzneistoffe erfolgte d) Studien, bei denen mehrere Arzneistoffe gleichzeitig eingesetzt worden sind e) klinische Studien mit einem Arzneistoff, der durch mehrere Enzyme verstoffwechselt wird: nur das Enzym, für das der Arzneistoff nachgewiesenermaßen major-Substrat ist, wird in die Auswertung aufgenommen f) Studien am Zellmodell, die nur die Expression der mRNA untersuchen, nicht die Enzymaktivität g) Studien, bei denen entweder zu hohe oder zu niedrige Konzentrationen/Dosen eingesetzt wurden, - aber: Studien, bei denen zu hohe Konzentrationen/Dosierungen genutzt worden und die trotzdem keine Effekte zeigten, sind nicht aus der Auswertung herausgenommen worden. - aber: Studien, bei denen die Hemmkonzentration im Zellmodell ermittelt wurden, wurden nicht generell ausgeschlossen: War die Hemmkonzentration größer als die mögliche erreichbare Plasmakonzentration des Extraktes/Inhaltsstoffes, wurde diese Studie ausgeschlossen. War die Hemmkonzentration kleiner als die mögliche erreichbare Plasmakonzentration des Extraktes/Inhaltsstoffes, wurde diese Studie nicht ausgeschlossen und als „keine Beeinflussung“ bewertet.

1. Sehen Sie weitere notwendige Ein- und Ausschlusskriterien?

 ja  nein

Wenn ja, welche?

Für diese Entscheidung gab es eine deutliche mehrheitliche Zustimmung.

Im Fall der Ablehnung wurde folgende Argumentation angeführt: Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 231 „Präklinische Untersuchungen an Tiermodellen sind generell ungeeignet die klinische Relevanz von Interaktionen am Menschen zuverlässig vorherzusagen. Derartige Untersuchungen sollten daher nicht als eigenständige Evidenz-Kategorie gelistet werden, sondern können allenfalls supportiven Charakter haben, wenn sie mit vorhandener klinischer Evidenz konkordant sind und/oder mutmaßlich einen mechanistischen Beitrag zur Erklärung bestimmter Interaktionen leisten.“ Unser Kommentar: Wir schließen unser dieser Aussage an, auch unter der Berücksichtigung, dass die ausgewerteten Studien am Tiermodell nicht so gewichtig sind, das sie unverzichtbar sind.

3. Können Sie die Entscheidung, Studien am Tiermodell nicht zu berücksichtigen, mittragen?  ja  nein

6. Differenzierte Bewertung des Einflusses der pflanzlichen Präparation auf am Stoffwechsel beteiligte zelluläre Systeme kategorisiert nach Modellsystemen

Die Studienergebnisse werden tabellarisch Johanniskraut Studie Studie Studie erfasst. Legende: 1 2 3 [300] = Literaturquelle CYP 2C9 Rot - starke Inhibition, die klinisch relevant sein in vitro [301] [302] [303] wird Tiermodell [304] [305] [306] Rosa - schwache Inhibition, von der nicht zu klinische Studien/case reports [307] [308] [309] erwarten ist, dass sie klinisch relevant ist Blau - starke Induktion, die klinisch relevant sein wird Hellblau - schwache Induktion, von der nicht zu erwarten ist, dass sie klinisch relevant ist Grün - keine Beeinflussung

7. Bewertung der Wechselwirkung zwischen pflanzlichem Präparat/Inhaltsstoffen und Enzymen/Transport

Enzym/ Marien- Marien- Johannis- Johannis- Echi- Echinacea Ginseng Ginseng Ginseng Transporter distel distel kraut kraut nacea gesamt (Haupt- Gesamt- gesamt gesamt gesamt inhalts- extrakt stoffe und Metabolite) 1A1 1 Studie Inhibition 1 Studie keine keine Inhibition Zellmodell (1 Studie) Daten Daten (1 Studie) Tiermodell 1 Studie keine keine keine Daten 1 Studie Daten Daten klinische keine keine keine keine Daten keine Studie/ Daten Daten Daten Daten case reports

Seite | 232 Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Legende:

Rot Es ist eine Interaktion zu erwarten. Sein Sie vorsichtig/zurückhaltend! Vermeiden Sie diese Kombination! Oder Überwachen Sie die Therapie sorgfältig! Gelb Eine Interaktion ist möglich. Sind Sie aufmerksam! Überwachen Sie die Therapie aufmerksam! Grün Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten! Hellblau Aufgrund der inkonsistenten Daten ist keine Aussage möglich. Weiß keine Daten vorhanden

7a) Bewertung der Relevanz einer Interaktion, die nur in einer Publikation veröffentlicht ist

Für die Beeinflussung diverser Enzyme durch die einzelnen Phytopharmaka liegt mitunter nur eine Studie vor; dies ist nicht nur in Ausnahmefällen so. In 41 Fällen ist nur eine Studie vorhanden. Es ergeben sich daraus unterschiedliche Möglichkeiten der Interpretation:

1. Das Ergebnis der Studie wird so übernommen, d.h. ist in einer Studie eine inhibierende Wirkung gezeigt worden, so wird das Interaktionspotential für dieses Enzym als „zu erwarten“ (=rot) eingestuft 2. Das Ergebnis wird kritisch betrachtet, d.h. ist in einer Studie eine inhibierende Wirkung gezeigt worden, so wird da Interaktionspotential für dieses Enzym als „möglich“ (=gelb) eingestuft. 3. Das Ergebnis wird zur Kenntnis genommen, aber das Interaktionspotential wird als „nicht einschätzbar aufgrund der geringen Datenlage“ (=weiß) eingestuft. Wir schlagen vor, nach der ersten Option zu verfahren.

2. Können Sie diese Entscheidung mittragen?

 ja  nein

Wenn nein, welche Interpretation wünschen Sie? Ihre Argumentation:

Es wurde mehrheitlich vorgeschlagen, nach Option 2 zu verfahren.

4. Sind Sie mit dieser Entscheidung einverstanden?

 ja  nein

Aus dieser Entscheidung heraus ergibt sich eine neue Fragestellung. Mitunter liegt eine Studie vor, die keine Beeinflussung der Enzyme/ Transporter beschreibt. Es ergeben sich daraus unterschiedliche Möglichkeiten der Interpretation:

1. Das Ergebnis der Studie wird so übernommen, d.h. es wird keine Interaktion erwartet (=grün).

2. Das Ergebnis wird kritisch betrachtet, das Interaktionspotential wird als „möglich“ (=gelb) eingestuft.

3. Das Ergebnis wird zur Kenntnis genommen, aber das Interaktionspotential wird als „nicht einschätzbar aufgrund der geringen Datenlage“ (=weiß) eingestuft. Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 233 5. Welche Option bevorzugen Sie?

 1  2  3

7b) Inkonsistente Ergebnisse

Aus der Farbgebung wird offensichtlich deutlich, dass die Ergebnisse im Zell-, Tiermodell und aus klinischen Studien nicht einheitlich sind. Unser Vorschlag ist, dass die Ergebnisse aus klinischen Studien, unabhängig von ihrer Anzahl, den höchsten Evidenzgrad haben (siehe Abschnitt 4). Das bedeutet z.B. dass inhibierende Eigenschaften einer Droge, die im Zellmodell gezeigt wurden, negiert werden, wenn sich in klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten zeigten. Auch Beeinflussungen der Pharmakokinetik, die im Tier nachzuweisen waren, aber nicht im Menschen, werden vernachlässigt.

3. Können Sie diese Entscheidung mittragen?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie diese Daten bewerten würden:

Mit dieser Entscheidung waren alle einverstanden, unter der Voraussetzung, dass nur klinische Studien betrachtet werden, die die formalen Kriterien der Studienbewertung erfüllen.

7c) Drogen sind Vielstoffsysteme

Für die einzelnen Pflanzen wurden neben den Daten für den Gesamtextrakt auch die für einzelne Inhaltsstoffe erhoben. Das betrifft im Einzelnen: Mariendistel: Silymarin, Silybinin Johanniskraut: Hypericin, Hyperforin Panax ginseng: 20 Ginsenoside und die Metabolite Compound K, Rh1 und F1 Echinacea: Echinacoside, Alkamide Mistel: Lektine insbesondere Viscumin, Viscotoxine

7c1) Insbesondere ist die Datenlage für Panax ginseng durch die Vielzahl der Ginsenoside sehr breit angelegt. Es wird vorgeschlagen, in die Bewertung nur die Haupt-Ginsenoside Rb1 und Rg 1 sowie die hauptsächlichen Metabolite Compound K, Ginsenosid Rh1 und F1 einzuschließen.

4. Sind Sie mit der Entscheidung, neben dem Gesamtextrakt nur die Hauptinhaltsstoffe bzw. – metabolite für Panax ginseng zu bewerten, einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden:

Für diese Entscheidung gab es eine deutliche mehrheitliche Zustimmung.

7c2) Für Mariendistel und Johanniskraut werden standardisierte Extrakte eingesetzt mit den oben genannten Leitsubstanzen. Flavonoide, insbesondere Quercetin bzw. Rutin wurden nicht recherchiert und entsprechend nicht in die Bewertung einbezogen.

Seite | 234 Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 5. Sind Sie mit der Entscheidung, neben dem Gesamtextrakt nur die Leitsubstanzen für Mariendistel und Johanniskraut zu bewerten, einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden:

Für diese Entscheidung gab es eine deutliche mehrheitliche Zustimmung.

Im Fall der Ablehnung wurde folgende Argumentation angeführt: „Bitte beachten Sie, dass Wirkung wie Nebenwirkung von pflanzlichen Arzneimittel streng produktspezifisch zu sehen sind , d.h. eine mögliches Interaktionspotential eines KAM Produktes in einer Studie ermittelt, kann bei einem anderen Produkt anders aussehen. Dies ist im gesamten Aufbau der Tabellen und den dazu gehörenden Legenden zu beachten.“

Unser Kommentar: Aufgrund der Diversität der getesteten Inhaltsstoffe und Extrakte einerseits und der sehr wenigen Studien mit antineoplastischen Arzneistoffen andererseits muss aus unserer Sicht auf eine produktspezifische Darstellung für das Phytopharmakon verzichtet werden. Die Datenbank soll als Orientierung dienen. Der Nutzer wird aber auf jeden Fall darauf hingewiesen, dass die Angaben sich nur auf die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch eingesetzten Phytopharmaka beziehen, die arzneibuchkonform hergestellt worden sind (sofern diese Definitionen existieren). Für Nahrungsergänzungsmittel und Kosmetika gelten die Angaben nicht.

6. Sind Sie mit der Entscheidung, in der Datenbank nur den Bezug zwischen dem Gesamtextrakt einer Pflanze bzw. der Leitsubstanz einer Pflanze und dem chemisch definierten Arzneistoff herzustellen, einverstanden?

 ja  nein

8. Bewertung des Enzyms/Transporters, das/der für die Verstoffwechselung des Zytostatikums hauptsächlich verantwortlich ist

Die Enzyme und Transporter sind von höher- bzw. niedrigrangiger Bedeutung im Stoffwechselweg eines Zytostatikums. Bei der Einstufung des Interaktionspotentials für ein Zytostatikum besteht die Möglichkeit, alle beteiligten zellulären Systeme zu berücksichtigen oder nur die, die für dieses Zytostatikum eine große Bedeutung haben. Am Beispiel der Beeinflussung des Bexarotens durch Johanniskraut sollen die Konsequenzen für die Bewertung des Interaktionspotentials veranschaulicht werden. Johanniskraut ist ein starker Induktor für CYP3A4. Wird dieses Potential berücksichtigt, obwohl CYP3A4 von untergeordneter Bedeutung ist, ergäbe sich eine Einstufung für Bexaroten mit einem erheblichem Interaktionspotential (=rot). Wird dieses Potential nicht berücksichtigt, ist dies Interaktionspotential dahingehend einzustufen, dass eine Interaktion nicht zu erwarten (= grün) ist. Wir schlagen vor, Bexaroten als „keine Interaktion zu erwarten“ einzustufen, da es kein major-Substrat eines Enzyms ist.

Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 235 6. Sind Sie mit der Entscheidung, in die Bewertung der klinischen Relevanz der Interaktion nur die Enzyme miteinzubeziehen, die maßgeblich an der Metabolisierung des Zytostatikums beteiligt sind, einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte Ihre Bedenken bei dieser Verfahrensweise:

Für diese Entscheidung gab es eine deutliche mehrheitliche Zustimmung.

Im Fall der Ablehnung wurde folgende Argumentation angeführt: „Dieser Ansatz ist grundsätzlich sinnvoll. Allerdings ist Ihre Definition von „maßgeblich“ nicht quantitativ und daher nicht eindeutig. Ich schlage vor hier, in Anlehnung an die EMA und FDA Richtlinien, den Grenzwert eines bestimmten Enzyms/Transporters mit 25% Anteil an der Gesamtclearance festzulegen.“

Unser Kommentar: Dieser Vorschlag ist berechtigt, aber die Daten bzgl. des Anteils an der Gesamtclearance liegen sehr unvollständig vor. Um diesen Begriff „maßgeblich“ zu quantifizieren, wurden deshalb die Angaben des Drug information handbook, 20th edition, 2012 genutzt; hier sind die Substrate mit „major“ und „minor“ näher spezifiziert. Außerdem wurden die Fachinformation des auf dem deutschen Markt verfügbaren Fertigarzneimittels und die ABDA-DB genutzt und die dort beschriebenen pharmakokinetischen Interaktionen bzgl. ihrer klinischen Relevanz ausgewertet. 7. Sind Sie mit dieser Vorgehensweise einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte einen Vorschlag, wie Sie verfahren würden:

Es wurde weiterhin angeregt, diesem Vorschlag zu folgen, aber dem Nutzer der Datenbank, alle an der Metabolisierung beteiligten Enzyme/Transporter anzuzeigen. Es war bisher vorgesehen, die Enzyme in der Matrix (Beispiel siehe unten) überhaupt nicht anzuzeigen, sondern nur im sich daraus ableitenden - eine Ebene tiefer liegenden – ausführlichen Text die Enzyme zu nennen und ihre Beeinflussung detailliert - unter Angabe der Literaturquelle - zu beschreiben.

Interaktion Mariendistel Echinacea Johanniskraut Mistel Ginseng Zytostatikum - Pflanze

Busulfan

Etoposid

Seite | 236 Anhang 4: 3. Fragebogen zum Konsens-Verfahren 8. Erachten Sie es als notwendig, dem Nutzer in einer weiteren Spalte alle an der Metabolisierung beteiligten Enzyme/Transporter zur Verfügung zu stellen?

 ja  nein

9. Bewertung des Wechselwirkungsrisikos zwischen pflanzlichem Präparat und Zytostatikum

Die Bewertung des Wirkungspotentials mündet in der sog. KOKON-Matrix, die im 2. Fragebogen beschrieben ist.

9a) Unterschiede der Beeinflussung der Enzyme durch ein Phytopharmakon

Mitunter ist ein Zytostatikum das major-Substrat mehrerer Enzyme. Das Phytopharmakon beeinflusst diese Enzyme in unterschiedlicher Art und Weise. Die sich daraus ergebende Problematik bei der Bewertung des Interaktionspotentials soll an folgenden zwei Beispielen für die Wechselwirkung mit Panax ginseng demonstriert werden.

9a1) Paclitaxel ist major-Substrat von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4. Für CYP2C9 liegen inkonsistente Daten zum Ginseng-Extrakt vor, für CYP2C8 und 3A4 sind keine Interaktionen zu erwarten. Daraus ergeben sich zwei Möglichkeiten der Bewertung:

„Lesen Sie bitte weiter! Seien Sie aufmerksam!“ (gelb) oder

„Keine Informationen vorhanden!“ (weiß)

7. Welche Variante favorisieren Sie?

 gelb  weiß

Für die Option „gelb“ gab es eine deutliche mehrheitliche Zustimmung.

9a2) Cyclophosphamid ist major-Substrat von CYP2B6 und CYP3A4. Für CYP2B6 liegen keine Daten vor, für CYP3A4 sind keine Interaktionen zu erwarten. Daraus ergeben sich zwei Möglichkeiten der Bewertung:

„Sie müssen nicht weiterlesen! Interaktionen werden nicht erwartet!“ (grün) oder

„Keine Informationen vorhanden!“ (weiß)

8. Welche Variante favorisieren Sie?

 grün  weiß

Für die Option „weiß“ gab es ein einstimmiges Votum.

9b) Evidenzgrade

In den Interaktions-Datenbanken, die derzeit im englischsprachigen Raum zur Verfügung stehen, werden unterschiedliche Evidenzgrade festgelegt, die aus unserer Sicht nicht in jedem Fall praktikabel sind. Anhang 5: 4. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 237 Wir schlagen folgende Einstufung vor:

A 1 – Daten stammen hauptsächlich aus klinischen Studien, die mit dem Extrakt dieser Droge bzw. der Leitsubstanz und diesem Zytostatikum durchgeführt wurden.

A 2 – Daten stammen hauptsächlich aus klinischen Studien, die mit dem Extrakt dieser Droge bzw. der Leitsubstanz und anderen Arzneistoffen durchgeführt worden sind, aber bei der Metabolisierung von den gleichen Enzymen/Transportern angesprochen werden.

B – Daten stammen aus Tiermodellen: Die Interaktion wurde postuliert basierend auf dem hypothetischen Potential der Inhaltsstoffe bzw. Gesamtextrakte, im Tierversuch die Aktivität von Enzymen/Transportern zu beeinflussen.

C – Daten stammen aus Zellmodellen: Die Interaktion wurde postuliert basierend auf dem hypothetischen Potential der Inhaltsstoffe bzw. Gesamtextrakte, im Zellmodell die Aktivität von Enzymen/Transportern zu beeinflussen.

D – Daten stammen aus case reports mit diesem Zytostatikum oder anderen Arzneistoffen

9. Sind Sie mit dieser Einstufung einverstanden?

 ja  nein

Wenn nein, nennen Sie uns bitte Ihren Vorschlag zur Einstufung der Evidenz:

Da auf die Studien aus Tiermodellen verzichtet werden soll, wird hier entsprechend der Evidenzgrad B gestrichen.

Anhang 5: 4. Fragebogen zum Konsens-Verfahren

„Arbeit mit der Interaktionsmatrix und den Interaktionsprofilen“, 1. Runde

Liebe Kollegen aus WP 5!

Aus unserem Projekt zu „Arzneimittelwechselwirkungen“ liegt jetzt eine erste Version der „Interaktionsmatrix“ vor, mit der es zukünftig rasch und gezielt möglich sein soll, konkrete Fragen zu Wechselwirkungsrisiken zu klären. Wir bitten Sie jetzt um Ihre Mitarbeit bis zum 19. Januar 2014, um diesen ersten Entwurf zu optimieren. Es ist uns ein Anliegen, die “Interaktionsmatrix” so zu gestalten, dass sie eine Hilfe und Erleichterung in der täglichen Praxis darstellt. Es sollte aus unserer Sicht gewährleistet sein, dass die Informationen in der Matrix ohne erklärende Einführungsveranstaltung bzw. ohne zusätzliche schriftliche Einweisung verstanden werden.

Auf der Seite der Interaktionsmatrix wird die nachfolgende Legende in Zukunft angezeigt werden. Sie muss noch einprogrammiert werden.

Die Farben der Matrix sind folgendermaßen zu verstehen:

Seite | 238 Anhang 5: 4. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Grün Sie müssen nicht weiterlesen! Interaktionen werden nicht erwartet!

Gelb Lesen Sie bitte weiter! Seien Sie aufmerksam!

Rot Lesen Sie bitte unbedingt weiter! Seien Sie vorsichtig!

Weiß Es stehen keine ausreichenden Informationen zur Verfügung.

1. Das in der Matrix dargestellte Risikopotential für Wechselwirkungen bezieht sich ausschließlich auf das Auftreten von pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind dagegen nicht berücksichtigt.

Geht dies für Sie aus den Inhalten in den Zellen klar hervor?

 ja  nein

2. Wäre ein Hinweis auf der Startseite der Matrix wünschenswert, dass pharmakodynamische Beeinflussungen keine Berücksichtigung finden?

 ja  nein

3. In der Matrix ist nur die Beeinflussung der Pharmakokinetik der in der konventionellen Tumortherapie genutzten Arzneistoffe durch die entsprechende Droge dargestellt. Wie die Pharmakokinetik der Drogen möglicherweise durch die Arzneistoffe beeinflusst wird, ist nicht dargestellt.

Ist dies so für Sie erkennbar?

 ja  nein

4. Wenn Sie ein Wechselwirkungsfeld der Matrix aktivieren, gelangen Sie auf eine Seite, welche das Ausmaß des Wechselwirkungsrisikos dieses Feldes kommentiert. Dort können Sie unter anderem folgende Zwischenüberschriften finden:

Interaktionsstudien zwischen Cyclophosphamid und Echinacea

Interaktionsstudien zwischen Cyclophosphamid und Zellsystemen

Ist Ihnen ohne weitere Erklärungen die Bedeutung dieser Einteilung bewusst?

 ja  nein

5. Wünschen Sie dazu möglicherweise auf einer Startseite der Interaktionsmatrix, die dann noch gestaltet werden müsste, nähere Erläuterungen?

 ja  nein

6. Für jedes Feld der Interaktionsmatrix finden Sie die Angaben, welche Enzyme am Abbau des Arzneistoffs beteiligt sind und welche Transporter an der Verteilung. z. B. Cyclophosphamid wird metabolisiert durch: CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Cyclophosphamid wird transportiert durch: MRP1. Anhang 5: 4. Fragebogen zum Konsens-Verfahren Seite | 239 Ist die Darstellung dieser Angaben für Sie von Interesse?

 ja  nein

7. Alle Studien, die für die Einschätzung des Interaktionspotentials berücksichtigt werden, sind mit ihren entsprechenden Referenzen angegeben. Sollten diese im Feld der Interaktionsmatrix angegeben werden oder auf einer tieferliegenden Ebene, um möglicherweise die Übersichtlichkeit zu erhöhen.

 im Feld der Interaktionsmatrix  in einer tieferliegenden Ebene

8. Es fällt auf, dass eine Studie mitunter mit mehreren Studienergebnissen aufgeführt wird.

Können Sie sich erklären, warum wir dies so darstellen?

 ja  nein

Wenn nein, wünschen Sie eine Erklärung auf der Startseite der Matrix?

 ja  nein

9. Der Darstellung der Ergebnisse in der Matrix liegt ein sehr komplexer Bewertungsalgorithmus zugrunde, damit die Matrix dynamisch erzeugt werden kann. Wünschen Sie eine Erklärung bzw. Darstellung dieses Algorithmus in KOKONbase?

 Ich wünsche eine Erklärung.  Ich wünsche keine Erklärung.

10. In jedem Feld der Interaktionsmatrix sind alle Studienergebnisse dargestellt, die im Rahmen des Algorithmus verarbeitet werden. Wie beurteilen Sie die Informationsdichte, um die Einstufung des Wechselwirkungsrisikos nachvollziehen zu können?

 Zu wenig Information  Informationsdichte genau richtig  Zu viel Information

11. Alle Anregungen und Kommentare zur inhaltlichen und graphischen Optimierung der Matrix sind herzlich willkommen und werden ausgewertet!

12. Neben der Interaktionsmatrix stehen uns zu den Drogen Johanniskraut, Mariendistel, Asiatischer Ginseng, Mistel und Sonnenhut Interaktionsprofile zur Verfügung. Welche Unklarheiten oder Schwierigkeiten in der Anwendung der beiden Dokumente bestehen für Sie?

Wir danken Ihnen für die Unterstützung!

Bitte senden Sie den ausgefüllten Fragebogen an [email protected]. Bei telefonischen Rückfragen bin ich unter 03834-864932 zu erreichen.

Mit freundlichen Grüßen

Annette Lendeckel Prof. Christoph Ritter Dr. Markus Horneber Dr. Adele Stapf