Receptores Serotonérgicos: Implicaciones Fisiológicas Y Terapéuticas

Receptores serotonérgicos: implicaciones fisiológicas y terapéuticas

Joaquín del Río (1) y Berta Lasheras (2)

Departamento de Farmacologfa, Facultades de Medicina (1) y Farmacia (2). Universidad de Navarra. Pamplona.

1. Introducción sD,: localizados en el músculo liso, eran antagonizados Ta identificauón de la setvtoi~:ina(5-liidroxi-tiiptam por cfibencilitia. Recientemente, ha podido comprobarse na, 5-m conio factor vasoconstrictor del suero en 1948 que los 1-eceptores tipo ,=D.están ampliamente distribui- por Rappori y cols. y la coinprobación de que diclia sus- dos en el organismo y coinciden con los receptores 5- tancia e12 igual qtie la entemtninu, encontrada en las cé- HT,, nientras que los receptores periféricos ,-M.,son asi- lulas enterocromafincs del intestino por Ersparmer y milable~en una cieria medida a los receptores ahora Asero (19521, supuso el comienzo de una seiie de inves- denominados 5-HT3 (ver apartados 2.2 y 2.3 respectiva- tigaciones encaminadas a conocer su función fisiológica mente). Posteriormente, Benneü y Snyder (1970 mos- y su posible implicación en procesos fisiopatológicos. Si traron, ~~sdndo[3Hl5-W, que dicho radioligando se unía bien en un piincipio se suponía que las funciones más con alta afuiidad y de forma saturable y estereoespecífi- imporiantes de la serotonina debían tener lugar a nivel ca a sinaptosomas de cerebro de rata. Esta unión no se pei-üético, clebido a su alta concentración en tracto gas- afectaba por lesiones de los núcleos del rafe, lo que su- trointestinal, pronto se detectó su pt~senciaen cerebro gería la localización postiináptica de los sitios de unión. de manlífei-os, se localizaron las vías serotonérgicas con Estudios subsiguientes con PHILSD (dietilamida del oiigen en los núcleos de rafe (Dahlstrom y Fuxe, 1964) y ácido lisérgico) sugirieron que había al menos dos sitios se propuso para esta amina un yapel ne~votransmisoi-, de unión distintos paya la serotonina en cerebro, uno de tanto en la periferia como en el S.N.C. En los ídtunos 6-7 ellos con alta afinidad para PH15-HT y otro para años se lla puerto de manifiesto la existencia de tnúlti- [3HILSI). Los aiitagonistas periféricos de la serotonina, ples i'cceptores paix la sei-otonina y se Iian descubieito como ciproheptadina o cinanserina, tenían una afinidad fáimacos que, achiando selectivamente sobre alguno de mis alta por los sitios a los que se fija PH15-HT que a los distintos suhtipicarelli(1957) demostix~onque la res preferentes de unión de agonistas y antagonistas res- skrotonina contraía el ileon de cobaya aislado y la res- pectivamente. La si~uaciónactual, mucho más compleja, puesta podía ser bloqueada por dibencilina o por morfi- se expone en el siguiente apartado. na. Sugirieron entonces la existencia de dos tipos de receptores en la paird intestinal: los receptores =M",local& 2. Subtipos de receptores para serotonina zaados en terminales nei~iiosas,producían la conti-acción La utilización cle radioligandos ha conti-ibuido de del iiiúsculo liso por libeixción de acetilcolma y eran nlodo importante al conocimiento actual de la distribu- antagonizados por morfina, mientras que los icceptores ción de los receptores de serotonina en distintos tejidos.

165 REVISTADE MEDICINA DELA UNIVERSIDADDE NAVARRAJULIOSEPTIEMBRE 133 28 PlVmtose vB que los S-- de unión denominados 5- Ki, san bimgenw fi en m>ninto, x diath~uum hasta la fecha al nxas subtipos de rtmptam m- rotw&*s, que no piuponen um espmulación sinn una sealidad quahical psse hadanado y secuends- do todos iaS subripos $0 r&ZpMi 5-HTf, el 5-HT2 y rA A ezqxián de los receptores 5-q,que &rul ampladas a un anal Einko, los de&,, mbtipw de re- Wcor m fniembtm de la supfanitie de reqmw ac~plildcaa prohdna~C, con &e& seepnentm mas- El€SDbdfla hl@&~conXCkdOXQLI~~US, 199J TZ>pQ&%fia todm esnm reepm*~, que sDn píoe de unao, irDO amhidctdd9, pmta3 kmh~dulanss y 3 ex- nrtcelulartis, Que son específiws patn cada "zq,mr que las band& transnemhan~,donde se da un @d@ Modelo de receptor serolonérgico acoplado a proteina O. En tnliyor de kmdo& en lsrs ~umciasde arninaicides la cadena de amlnoacidos se observan siete bandas irans- membrana ad como los lazos extra e iniracelulares. @i 35: l&t F2tmllia & nmrma bata ii &&a es la & ~ae'epG~5-w, en la que @e dbtiqpm al menos, 5 subtipm que m desiwan cm @S, de la A a la E. El receptor FHT4m 11% bid0 tadavla secuenUado pem tie Z.i. Receptores 5-HTq S& que teunbiBn =o&& a pdnasF. Actltahz se induye en h famh dp receptores 4- Si bien p&ctimxnmte todm 104 remptcim~S~W- W1 e 'ttdos aquellos receptates monérgk~shwia n&&m m &&des quhica8 cmmekias, es .aún ne- los que muesm una alta afinidad ía aesokmba. Presm- -o dispm de tejores liganda$ .%iedimpar@ tan tri tí* -&bamuade las mmpt~~resampkzkx a toda* &m subvipos de receptorAlo que pdda llevar wtefnas G CFiguza 13 y se conocen los sha8de se- flnaheMe no &lo a une ~ladlcacifn precisa &no gundos menmjcixm que median sus acdwne.s Cf&le ». también oi un mejor entendimiento de- su s&niff&6n hah deaa~oiladoradtolrgandos m& es~>ecBcw fiuidmdl y de su &van& clínica can situwismes fi- psra el mr@e de &unas de las diwsr&cspiorea sioi&@io p;itd&$cil~. 5-mPLa pH]rthidro~-diiwprapdamino-tetf;uha48-

Tabla 1

' No selectivos. Abreviaturas: 84LkDPAT: .8-hWroxi-di)s~rnpllamimteir~~a:mCPe; i-(3-clorofeníl) piperazina; 1-(23- dlmetoxi-1-iodofenl4-2-aminopropano:%f 5-Carboxa~triptamina; mdP&mete-clorofmn-bi~mnida. OH-DPKD, inar21í1 ~p&&dmate el $~\&lpo5-BTI, suele liacerse m LmJ5-HT rías bloqueo de otras S&- mientras que el Ilzhl eianopi&lol se fip dectiva- tipos de recqtor FIYT,. men& S iac sitios 5-a, m pinceger los sx'eflom E1 n-mgtvr >mrnm el úlrimo afiaW a esta am- R-admér@cüs. No exisreii en cambio radioligaatdris plia fa& de recepeares 5-FIT1' Puesto que la fija- suficien@mente especEficm pa@ el maFaje de los ci& rtl receptor 5-HTXnm de naturaleza bifgsica, ini- otrm ~poiCes5HTI, que suele hacme con [*HE- cialmenYe se dio esta denomimibn al wmpnente HT ms ptotep adecuadamente fw pible6 &- del proceso de Rwifm por el que la FmMmmib tic& de fijatih. Wiptamina mostraba una afiw& tjrtiti. Muy reciente- ~l reeepmr =Ti, existe en alta densidad en tqie n1mte fMcAIlister y c~ls.,19"P.B receptm ka sido nea tfrnbicas bipmWnp~,septum, a&lgd%Ia,C- también cimade, si bien se ignora totalmente su ent~xinaj,h qw pí~Peceeonlpuente con su maca- papel futichal. CI6n en el mntd & la an&&d y del esado efectivo. Genwahe~ltees& acoplado mga-te ala adeni- e.#?.Rewptores S-HT, Iam-aclaw, Si bieh se ha demmcado tarnbib ;nuv $e ac- que d receptor "& del PP~Oeo3nteg- puede aamr 14 churra, lo qhe sugte~ela poslbbe m& tuial es igwl al denpminado 5-HTa m reebro. En la m& de aibtípos. Lm reeptofe3 5-IET, de 10% n6cle- actualidad se cmque 108 rec$p@m 5-HT2 son prin- os del rafe ,sea receptow presináwcüs que '~>ntrolan dpaimenre temptorea patvinilpti~que medLan un la libaa&n de fe-HT mienme que en los terminales gan número de respueetas fuici~nales,Diferentes serotonrSrgiemY su iO&i=~i6n ers postsináptiw. Esta ptpamciones Va&ulat.eS, p. ej. ama de lata a&hdtI, &#tinta Imlizacidn celular $x&ca la diñcil intwpmta- pu&n utiiimwe pan diar%goniscas del recepr cibn de 10s cmf.ios en b dihárriica smmn&~icatras 5-atale wno la a-meW.-serotoniha Capni* es- la admnistración de agcsrustas a anragonistas. peac~1, y establecer el pea an~@mtade susta* El aqtor sws>Mn&@CQ5% se consid6fa rm- clas cam Ia la%5rx&w o ritawerina, Se ha demos- %rif@d~ al mc&m $e roedores y ausente a el ha- Uado que &re umt anelacioti entre los lugares de brea Es kia R-~XQSprtxíímtptico que contrda la libra- filacien de la PHIktanserlna en honwgenizadw de ciCar dei neurotran~i~yes6 acqAado neptivamen- csac;a emhd de rata y el reeepm de lw psepam te a I$ adenhto-cicleisa. Estnimtralmente preenta una cbnes va~~l~~lo que apoya la asimüacián de las gran analogía con el receptQr 5-HT2m humana, sf bien lugwes de Fyac6n 5-H& al eceptor da. de Gkddm y las dieremias funGian&í(sson rna~cadas. Iieareni. Inicialnx&e se ronsider6 que el subtfpo de eceptor El recepmr %HTe fie ini&Irnente mrs2rdo m ei S-HTIG araba mai&& al ppbm wmtdeo, aunque anagmi* dopamín&r&o. I$Hle$piprgria y m hablS hoy &a se que &e ia;uahmte en w1as #&o- de e1 conio e,? rnmponmm semtm@ico dd 5-w@h>r nes ce~blales@ame y Pala&, l%J. Pmmta una pp~slaet~ta&%fcm Gysen y cola, 19783. M aqh- gmn homalqglii m el r&!r 5-H'& y m hecho, do al sbtema de WafldBnositalers y, corno anw se unido a qve el Wema catarttlm de mhrece- &di&, cmiituye prira aiguncx autares urra familia in- es el de la fosh@am C, hace que algunos auXm la depndieme pnto ean el 5-HT, GTaha 1). El i.eceQtof- camideen i~~entede la &mj& 5-HT,. 5-HT, es totalrneme avlp1~en wanto a su re@lacibn ,Más i.e<:L:nleineiire,un cuarto siihripo de riio por tr.it;riniciit<>con finniias ;igi 5-1 IT, hie itl<:nrific;icloy dcnoriiúiailo 5-Ifi',,,. lisizacopride. sum de do&da en Ia iata, hecho tainbih okrvado WSreptores, a diferencia del mito, no están ccrn el awioadccr buspima Ewpex, 1989. El incre- rrqladoa a pmteÚl@ G. Bl efecto celuh inx%ai de la mento en la &cm de dimento por pe~~do& activa6ie>n de ios i=epcmes 5-HT3 se imduce en una de ago&m FHTI, pudera w debkdo a la aetiwatih desp-cion monai &pida asodada ii un aumwi- de autoreceptores 8eroton&rgiwclmaliáad~s en el nip- ro de la andummcia de cariones mmovalentes CT&l@ cleo del rafee cuya esthmW6n puede la ac- 1). En la pe~If* La localimi6n de ros receptww 5- tividad saram8gia eenVal y ton ello incrementrmr la HT, es fundamtalmente neuional y es& presentes hgsw. Eahecho puvde tener un valor tarapéaiw en el sistema nervioso enfgdco, en el &tema simpktí- poreneial en el desarrolla de fhmaem para mar la so y paraétmp%tica y en aferwtee sensorírrles. En snorexja nerikxia. S.N.G. ia lam;.I-xims densidad ex tia en &ea pmwekna, n6- &Q del tiacto &&o y ccrrteza enmrhl. S.@. Twa~re@uiaclÓn kS ECZptORS $msEf3mpOCQ p@RCE%l ~0n~~ni&Divemas obsavacbne< eirperimetttaies asgian ñ la una especie hornogensi y existe una evidencia cre- serotonlna un papel importante en los memnisrnos cien& de que deben existir distintos subtipw, al que intervienen en la termwegulaci6n. LChs agonisxas menos al mmjderar wpecies animales diiaenm ?p. 5-I1T,, sueim producir hpae~m&,y el efecto es más ei Eiipatrick y mis., ISJ9UI. pronunciado en la rata kmha que en el macho (Gu- debky y wls., l$XB). A su ve, buspimna, gepirona e 2-4- Rwre~kH7q ipaapirerna, agoniaas pa~ialesde los xeceptorw 5- Constituyen, hasta el momento, el tiltWtimo gran HTIA, idxiben el efecto hipomtnizanze: de agarristas gmpo de receptoles &etotonéfgia identifkmia. Este prais, -0 el &OH-DPAT, en mtsls, PO$SU ,U&e, LOS mpTch esta asoc@do pmE~~amentea la adrtnlam ci- agofustas 5-HTn y 5-HT2producen hipeitemia en roe- cim .CDumuis y d~.,19883, amo se ha dernootraclo dures. & &cil wnduir, na nbsfsnte, &e la relevan- en neurona$ centralesa en miociw y en c@ulasde1 cia que puede= tener -03 hailalgs en el hombre. múseu1o lisa dgj esdrrgo. Ligandos pam este receptor9 corao úemamülas y be&imidsEoloms, han permitido a.3. Compoi.tamienM sexual paer de manifiesto la &&cibudbn muy uariada de lm En general, las aponis?as sei'o~g1cosWen un fizdeptores 5-HT$. efecto inhibidor sobre el cempwtamiento semal en En el @&remanemiaso entérico, aste peceptor pfae IfBCb GA~~~NUSy h~n, lB$R, lllhW$3S que e&c inipiii 4i la actividad gastwddtica inducida hs C"npqestm que reducen la n~~ou&ston *o- por bmamidas del tip de tnetochoprdtnicia o dsapri- toníqia tienden a h&icar &a ~ondudaen dnixmies de. La esimul-n del receptor FHTd en el ?leanpro- de experimenracion. La mezcla de etecs ffi~Iikdofe% duce la ükadán de addeolina puesto ~UI?,a aceion e hihibirkires del agmW SITI;, 8-OH-DPAT en La. del Wb5-ff~etoxitriptamina es antag~&ada par rata madi% se ha explicado par su pwibie aauadh ampina (paaard, 19933 como anta@sta a Mde remptm 5-IV1, pmtsi- n&#cos yJo como -5sa a nreel pMsh76pCico. Este U. Paaei fitiIoI6~~0de los maptoms mismo fknmparcce tener un papeJ inhibítorlri en la seratonérgkas mxptividad de ía rata hembra. S.1. Contmí aei apcnto bBSganiSm @S deesXptaies S-HTfB también pa~t:~en $nuaImerue está peff$mamat e&sbkcido que TA wasionar diferentes efectos en roedores machos o semrmina es uno de khq princip?& neuroQW6d~m he~h-$fas,inhibtendo e1 ~pOBa-nr0 sextlal en sl Ymplicadw en la. inwa de aljmmtcs. iz~fentluramlna macho, pero f&d&Mok, en la hemb CMe1dehn y y ia ~u0x&tma.fármacos que incmtan la tramlnf- Garz~lk,IR+$. Eh genmala suelen m atStrnc&a las Si& sem%m%.rgicap faCllitaMn de la liberacion @en- co~se~nc%tade Ia manifmhci6n s&rato&@ca se* flmmhal o iRhMci6n de la recapadán Cfiuo- d aexq Im sistemas seroronérh:icos parecen efitas m de 5-HT dkminupen el ap&krkrsiendo la knflulaminñ mndidmes badea m@ acfivados en hmk.La uno &e 109 escasos &rmacos ano&xkm acepdm í~lerancmde estas efeaar en el ~mmimrnse- p* uw Coi&. gual iiuma~oes desszmocida, Algunos hecho$ &e- ren que ia flumtina, inkibtdQr selectkro de la reapta- Dado que la esümuiación de los recepes 5% @n de serotonina, aumenra la %ido en el hoh% indwe ~~uicciljn,91 bloqueo de 10s mismos por pero 363 $fiarasi es un &do idiosiiidtico @co, o anmg&tas como la ketimce~ínapodría ser apme- el resultado de una acdvaci6n aumentada de subtrpos &adQ en TeQysáutica para inducir hipotensiirn. No es-- de receptmw para la serotonina. obsm~te,la ketan.m-ina es &mbiC!n un b1oqueanfe a- adr&Or@cr?* y m parece Claro que su efecto teiyáiti- 3.4. Sueiio co se deme únicamente del bloqueo de L^rs rekteptwm Se sabe que la cwbtmtna ejwe un papel en la rrs- FHT* ~ulacionde los edgr de meKo y vigjlia [p. E!. Koe- Ila, 19@1, ptw no es& daros los suhlpm de recep- 4. Pisiopatología e Implieaciones clínicas de tores IrPaolueradas en -05 pmwsr-hs. Egtudias expen- los receptores srYot~n~rgicos mental= sugien que Iua ago*tas 5-Fn;, demoran 4.1. Actividad anslotRiea el comienza del sueño REM, mientpas que las anta@- Uw de los avances m& impmes en el con&- nktas S-HT, suprmn el suaa BEM y 'denen miena de la i-ehiain entre an'kdad y seratonina ha Yanc1bles &e el suefiO normal (Pastel, 19885. sido el desarr~llode wmpuesujs corno buspirona3 g@. pfrona e ipsapimnia coma nuevoa aWtfc~las @m a.5. DoIOf &mam dan lugar a un metabolito rnnnún, 1-[2-pIci- Lbs sistemas setotein&@cos Cles~endentesm im- midlnü)-piperazfna (1-PP), que pude mnuibuic a este ponaiiW en 10s me6anismo'r endágem de antinmi- efecto. Estm agenfes ansioh'ticm no s&an vy4 raq- cepdón, pero no m ComEri m prerisrón los aubti- @re GABA, coma la$ bmodlazepinas y, embar- pos de rrwptores implicadoS en la m$dultr e%@nal. go* mwesmn alta dnidad por los sítius 5-J3Tm De Pw ejemplo, fa ín~cci6nimmtecd en mtas &e aemto- mue 10s compwaw dem1I;rdos ca~lactividad sah nina o dd &go~ista 2-metii-e-nina produce el fieepmr 5-X!&, la buspirona, un agonisra parcial, anal@ que es bloqueada pos an~gonlmscomo el se utiIPza en Taapef&a para el tnitamkrm de estados uwmm nrlf?nmque les rc$Qxwas 5-Hr,, pueden de aMedad y tanto buspiro~~~?corno angIogm pradudr hiperalgesia. Ik d@d! precisar en el momento suyas, por ejemplo &sftpWona, presentan admk pm actual la rdmancia clluica de esta* y muchos otros p"dadm antkkprestvas (Giaser, lp8). Se cree que datas expmimmtaJe8. ato5 farrnacos ejacen sus efeao$ ansioEtiws redu- ciendo nwks anormzilmente ~lwadosde actividad sr' S.6. Sistenra OardfOMSerilgr rotdrgica en el S.N.C. Las de- cafdi-T de la serotMiina depen- En estudios qamentahe, estas at&&cos adpi- den de la especie anhlI de kk hIIaaEión del Ido cos muestnin acdones mixtas, comportandose C~O vascuiar y de las oondi~ome%pmimentaies. Lsz cm- ~ag&as en algunas &naciones x en o& cc*ao anta- plejas ac*ones de ia sero- sobre d .circula- @&%S, POPesta razh sqn considewdm como ago- torio y cara%&, han &do mimbs frecuentemente Ip. nistas parcialm de los receptora S-m,,, acmando ej. 1%@. La ~~ir#ravencm desero- camu dgonisas en los i'eceprwm presinápticoa 5-HTIA tonina dcx lugar. a utia mpwsta Wi%que wf15ist.e en o mmo antagonistas en los recepwa 5-HTIApmi- m heMporeusota mnsMacon bradimdia Cw&io si%ptic~s.El he&? de que su eR%tn terd.p&icono sea de Bwld-fair& gegui& cle ~mafase hipertmlva y fi- inmediato sino que tarde en producirse variers dAw nafmente de una lenta y proi~ngadaFase hipoleasara plantea dudas wbfe la irnporhnck relativa de estos iSn &-as tres fases dniiryiliduilos rece- FHT&5- ~~ismuspre- y pQStsina~05. m; y 5-HT, mpeaivamenre C&na y Willalljn41m. LOJ-anfaganistas&l$s mptozeg ij,-HT& sobre ecnlo Bn an2mab de mprimentaci4n el agmista 5-HT1, h ritanwina, se han mmdo tlmaiEn ef- en g-OH-OPAT origtxa hipoten&& y bdied.El fld- niodel~sanirmies de amiedad, Moque pnrece ha- nos& es asimismo un a&onlnta de este rrceptor a beme cwoborado en elgunos estudio5 &hiCQ@:, &el bulkr y su pátenfe accEBn vaSoiülata$ara perife- Los asastragmi8tas 5-HTs rnim&Bgn 108 ef@m ansio- rica pu& re@fesf?n@rum nWapruzñfsción al m- lí&m de laa bemodiazepínas, pero (Ufimen de ellas temiento de la hipertensión, como ya se ha puesto de en la amen& de zc&n ~edanáe, re^^ mcuiar manifiesto en vados ensayos ckieas (&xena y Villa- amésica. Estos Compuems m ~~&tnentePO. liM, 141CMscMS renta en arianal6-s dP3- ~~~ci~ny ;.li los itailaz- l 80s clúiicas se eqns~liiam,padrlan redtar @I gnipo te a mvmtigar la mi& de varfos ulbibii selecti- intefesarm de amío&cm no iOnzodi~epf~casEw- vos de la mdptad6n de sercaoliiaa @ ~muds ;yo- nard, i@B. nims y mitwgo~.ist%tils-mlecriw & remptm mato- Per tanto, m Im dam apetlmendea 4s cfinim n&gias en d m~a&knto de atas wfwe*. dlsponíbles, se puede mn&dew que 1% xgonime. F&mmx mm~elbpa%im* que se une con alta afi- paruiiales de 10s meptm 3- y Le8 ñnlae&a93- ~"lada receptom 5-ríra, y S-HTra .~oaa&n- H'S2 y 5-HT, m, o puedw nbgar a S@% nuevos Bma- tm antk~m&m,rnienms qinr oWos agonBt4s 5HT1, cw annioM&cas dewmhde akuaw de las así wmo anta$a&as 5-HT2 y 5-m$%m inacrívos m stxundarios rnás dpim ds las benzocih-inas. este mtido ILemard, 1993. Witen tamb@n dam que sugtefen inb.tbid~= seWsos de fa E-- 4.2. Actividad alitlpsfoófica eiGn de serptonina, tales wmflumetlm* reducen el NuWde las raewgt&pticxxekctkss en UIn'i se etsrnp@amiento ~~~lsivo~lo m1 puede contribuir a comportan wao 6~1tago~asde los re6epfdr& 5% m edün temg&utim en el dt2tmht6 de b Wtor- en ~exime~~ci6nanbi (<31ehmn, 19@), @ib1a m abs&vo~coquMy~s,pmiblememe ~duCiendQ no pitrem muy phble que la *dividad anti@&a los hTmem de &&dio. En el meanUmto de lQar aa- de las neurdéptkas pueda ser &endida salamante q- de p$nícb 1% UlluMdores de la reaptación de Ia w su =i& sobre LeCl'pQw 5-HT,. En eah~dtmpcast- aerotunina san eáicams C%e&m, lPS, pem la Im- nu>- en mreh de pcientm esqt&saM&sa se p!.i&eibn de ta mwconim en 1%&do$% de la mFex- k enwnmdo disminuido el núawro de Pede~tOrtosS- medad no eakZ tgckvfa establ&&. tIT2 cri la corteza prefn>nt:ii,pero multa par~dOjio, uue cl tratarnicrito antir>sirútico~r6iiico tient>stantc,que algunc~sricun>lép(iccs la wsióii.Se ~g;i)r: cw, aun m et de dis- tom semmn&gíos en ka dqx~&&ny m la a& de crasiaiar: hemámaa que canlleva, tieae uaa posieidn tbs aBtldeprwivm no estPi clara. Útrica m el tfa~nkata & los .%E= negati?ms de la Ee ha wtudiado m fiecuenck en sinimfes de a- [email protected]ía. perimeaBcih la Mueneia 11% la adrím.&a&i& &- La adiyadán nle Iw reaptomes 5-HTS puede wdu- ~a de ñnodepmh.os wbm &mms suhtipw & mxp- lar b YkmeEin de umvarPedad de neutamwm¿.wxm ta~1:mtoYlrirgicc*;. lit my~&& km mU&pZm dei S.N.C., ernre Tos que agUra la &pamb fE3hdina muestra m mmtniento agu& una aB?dd baja pa>p y L&., 1$%%. Rdem&, llas efeftw mduwms 103 sidm 54iT, y sblo madma* pcx les rm3ptoies 5- nifusi6n de dopmúla en el niicl~gm~urnbs sai No &tante, cs basante gmml la afmnüludrón a~~enit~wPQCt~nmi~11~ pie tds rcicz~b- a 18 bia,ad 4-ma m= res 5-HT,. Esta o&wa~m& pudierrrii mastibris la de ata tras d immmientó *ntidePresi~acr~niro base p"" jpstifimr la pazenci&&d mQxc&tica de los rtsa y a&.,1%@. De otm parte, en suicidas m~ usra antagmW 4&T3 Emall y cols., 198iT), Na miste &staria de%.&@ de depreS0-fi se ha hrfta E- una aua, a'h m beclWcE3 qua: pcxmia ek- dértri hmdann *aune$~taen ia dmI&d de re+ tom 5-ETs cn !a m1Ct:z.a cembrdl &snn y. mb., 1!%@. E&dsntemente, s4 @te aumento de rirCmtoreb $HEP m padentw de@rt&h he* un daüi totalm$!ntecan- sWent@,e& subtipo & recqü%3-iT &a& esirecba- mm 1- a lit @es& y' t@tsmimm & los trasmr- d%preSvs~.U% WMOSen &as wbtfpos ck S cepro~'wotone@eqs tras mtmitos ~wi&pmi- vcff wtah mudie menw ~ontmmdos.guid e1 dgk m uiás consistente m la hipwsensqibiüdad de los re'EpIb 19891, así cm0 su accicín favorecedoia del aprendim- res 5-HTM pvstsínápticos junto a la desensihilízacibn je y de la consolidacibn de la memoria CChugh y mis., de los presinápticos después de mramíentos cf6nicos 19911, se ha considerado también la posible utilidad con antidepresivw Welner y cols., 1c)s9). de reta clase de fármacos en la demencia y, de hecho, se ha Uevado ya a cabo aigún ensaya úTnica preW- 4.R Actividad alueinirgena nxr en esre sentido No está clara si las accione de los alucintigenos se deben a acciones aganisras o antagonisw sobm los re- 4.8. vómito ceproies sero@nér&m. La LSD, por ejemplo, puede En la acción emética de los Fámam citotóxicos uti- comportarse amo agonista o antagoilista, dependien- lidos en la quimioterapia antisamerosa no parecen do del tejido en particular, de la concenmúón Y de las estar implicados los receptores dopamlriétgicos, ya condiciones expedmentales (Gleunon, 198&). Sin m- que sulpiride y domperidona, que bloquean completa- bargo, trabajos experimentales sugieren que lo? efectos mente el vÓ*ámito inducido psr apomoffm, no tienen, sobre el ~rnporparnientode varios alucinógenos deri- por ejtmplo, ekaos signikativos en el inducido por vados de iudoialquilamina Ctipo UD) o de fdalquila- Gs-piaw. La metoclopi-dmida sí ateda la respuesta mina ltipo mescalina'J pueden ser atenuades por anta- emética producida par la quimiotempia o radioterapia gonistas S-FF12 y que la potencia de esta clase de aiuci- en pacientes cancerm y este femaco no sólo es un n63tmos como agonistas 5-% $e comlaúona con su antagonista de receptores dopaminé~gimssino tam- putencia alucin6gena en el hombre CClenno~1988). bién un débil antagonista de los receptoces 5-HTa. Parece improbable sin embargo que t&fi los aluciná- La alta densi$ad da receptores 5-HT3 IodaliZados en $enos deban su actividad a la e~imuhcL6nde los re- las terminaciones vagales. del nibo digestivo así como ceptores 5-HT,. Por ejemplo, LsD y 5-metoxidúnetil- en el .tema nervioso central (sobre todo en área pos- triptamina interaccionan también con sitios 5-HT,, trema y nade0 del mcto soIí~rio3es congnwite con mientras que la fcnciclidina bloquea el d dei re- ia Knplicacidn de csm receptoas en el vimtito, Hoy ceptor para N-metil-D-aspartata. Atin ast, el conjunto OI ea&e~~te establecido que antagonistas 5-HT5 de datos experimentales sugiere que los alucinógeno8 con minima afinidad por los receptores DZ, tales como m& claslcos, como ED, mescdina y psjlmib'm actít- ondamktrirn y gt;rniset&, son altamente eficaccb en an coma agonigas de los receptores 5-BT2' la pmenaán de las náuseas y áel vWto inducidos por la quimioterapia anticmcerasa o por la radiotea- 4.6. Migrañe pia, tmto en los animales mmo en el hombre (Khg y El ~umaaiptán~un agonista selectivo de los recepto- Landauer, 1990). EI efecto anQonista 5-HT,, atwnte res humanos 5-HTI,, tanto & la forma a como de la de la acckón antieméüca, no se acompaña ni de seda- fama B (I3artig y cols., 19923 es un fBfmaco muy di- cion ni de eFkctos exmpWdalec como en el caso de caz en el tratamtento de los ataques agudos de migra- los antagonistas dopamin&gicos. Adema8 de las &reas iia. Ls seratonion tiene un papel fmpMIante en la paro- cerebrales antes atadas, resulta evidente también la fiSaloP;a de la niigmib, que se piensa es mnsemeacia participacibn de mecankmos periféAms en la acción de una dktadón excesiva de las artericds cérebmles. El antiemetica de los antagonistas 5-HT3' La administra- uum&tript3n,que m atravkw la. bariera hematoence%- ción de fámacos citotóxicos o la radiación causa daho lica, altvk el dalot al provocar una cowtri<;ciónarteria1 en la mucosa del tracta gastrointestinal y fa respuesta (Perrin y cols., 19891. emética se reduce par vagotomía abdominal. Este hecho, junto con la dstencia de una alta densidad de 4.7. Enfermedades neuredegenemtiuas weptores 5-HT3 en las terminaciones sensoriales va- Actualmente, se especula can el papel neuroprotee- galeal conduce a pensar que la erosih de la mucosa tm que pueden ejercrr los antagonistas 5-HT* p. ej. gastr6kntestina1 por la qu~miotcmpiaanticanceiasa o la ketanserina, frente al daiho neuronai producido por ¡S- radioterapia atusa übemcián de seratonina de las célu- quemia/hipmia en distintos modelos experimentales la enteracrumafines,las cuales estimulan receptores 5- Cp. ej. ñliuch y Bode-Greuell, 19921. vagales. La actividad de fias aferentes vagales Dado el conocido di-flcít de aceü~rtlien la enfer- inicia el camino hacia la producción del vOmito a m- medad de Alzheinrer y la capacidad de los antaws- vés de un mecanismo que imph probablemente el tas 5-Hr3 pasa liberar acetilcolina CBarnes y cols., 51ea postrema, donde se encuentra la zona gatillo del IMPLICACIONES PATOFISIOLOGICAS MAS IMPORTANTES DE LOS DISTINTOS SUBTIPOS DE RECEPTORES SEROTONERGICOS

emducS aIimentqrindu6ra renid Wnuida por e$#&& 5.Hff5"HIi*11. Mor Ann'mí~ep&npar &ub 5.m (5-m3y obaol, dtot&h Hipetlemibn nMiMpaiansión p LugareQ uasibles de la accidn antiemética Qe los aMagonig aniqmhs5-HTS E) y qonb5-Wl~. tas de los íebeptores SW, Abrevíawrag: CV: centro del vi% - mito;@ área pasVenia;NTS n<ícleo del traeto soMaria Amiedad E(soo amiditka de qonidns podde~S*~IA Y anM~onistasS-Hzy $Ha. @ririto, y al rrúdw del tract~dtarlo en donde la se- Esquimhafiia &k aiaipsicMc0 de rotohtna a& a traVes de iwceprcfes S* @1gm 22. anfagonisfar ~HJu'd-Hffc - i5Wa ?L 5. %nctusTones y perspectivas DapmMn SubssnsibWdad de meptom El ~~nilaedesarmilo en los úlümm años de Las 5-HTl antidsp~édwli tkzn?naa de Biologia MdecuIar ha conducido a la ame- MlemRa Hsaoaa;miarn@ig- ~ganistba5mrI. m. Algvnos de ellrri son saloI aI d& de hoy" aructu- - ras moMar%~en km de urca función miawas que Modlldsdghhio. Adón garho9inetrm de en titrm aim, par ejetqlb los receptom 5-HTl 7 5- agonbtar 5-HT4. HTl, se ha u'm que CBnsütnym el lugql. de spsicm de V6mb Beda ddrnde *e han *o nitevgs h-bnteg en el mrai ontagonb 511Tdi mimto del vdmito y de la kquem reupeaivaenre. Es evidente que la wmtgnfna es42 implicada en una ainplia medad de pesmpatofisiolE>gim y que las la para el diseño de hacw que abran nums perturbachnes de la función sihiotonérgica pued9n hmizontes terapeuticaf, y el pmi~JilekmIlo a @nw impmmtia en la eriolagía & dwks deme- cano piam de radioiigmdos p;spdfi~ssedi de pn dades gastmintesthiaks, ~ovasculareso deJ &tema urilid en es@ sentido. La m1mcBn de la situación nerviosu cenM, t9m se ha domerionnente funcigrial de subtipos de mzprorres &ton&gic:as en y se expone de fwreamide en La TabIa I La diver- eruémedades psiqui&tcica:s y neur~lílgic%puede z;er sidad de r~toresmtgn&gia% en dEstWs rejldos también @mnte ieli $1 -1futrua pam el diagnosti~oy la abre La pewibilkkd de una manipulacdb seleaIva que vaiomd@n de la rquata al ~~~. permita alanzar nuem objetivos temp&utiws. Palgu- En iesumen, el deswbrüniento de: miiltipieg rroep nos de IQ~recqtotm lecienkmente identülmdass par tox& semt~neL@cosen loa SI- ha hahD que ejemplo los S-HT~,cdhim el blann, de fkmaeos La cerotanha haya pisado de se?r un newotrm*~ ~r-acEbde antiguo, pem cuyo mecanimm se mora- m una bnCiáa hcím Y os~ma mnvertime en un son [>a, (:orno las ag(:ntci g;istn><:in~ti<:os.irx rr(:epto- 1 pilo cit. atracción tl~icl>r<;l~l,lcnieiitc g,:ncr~~í a corto res sin funcihn corio<:idü11:ista :ihota pucrinlientos tiinscen(lciict.s cii T 441475. sexual imhav~nr.1.. Brain 5WT,, recep- De1 Ho J., Montecu d., De Ccbaüos Xinp G.L., Landauer M.R. Effats of w)rs @ds. C.T. Dourlsh, S. Ahlenius y M.L wng-hsting ehan* afta perinaial zacopride and BMYZ%Ol @atanopridel P H~Hutsonl, Eli~Howwd, Chicheber, qposure tu antidepressan~.Pro@ Brara on radiation-induced emah and locomc- 1W, págs. 185-198. 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