100 Hlavní téma
Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění
Jaroslava Braunová, Mojmír Račanský Oddělení alergologie a klinické imunologie FNOL, Ústav imunologie UP Olomouc
Alergická onemocnění jsou problémem současné medicíny. Nejde o pouhé projevy sezónní rýmy, s nimiž se do jisté míry setkal snad každý, ale také o závažné stavy, jako je anafylakticky šok a exacerbace bronchiálního astmatu. Nezanedbatelnou kapitolu tvoří problematika různých kožních projevů přecitlivělosti. Vždy však působí postiženému značné nepříjemnosti. Spolu s rostoucí incidencí těchto alergolo- gických diagnóz pochopitelně stoupá i poptávka po jejich účinné léčbě. Za kauzální léčbu považujeme alergenovou imunoterapii (AIT). Ta však není indikována pro všechny pacienty a všechny alergologické diagnózy. Vyžaduje vysokou compliance ze strany nemocného, přesné určení spouštěče alergické reakce u daného pacienta a existenci dostupného standardizovaného alergenu. Symptomatická terapie antihistaminiky představuje jednu ze zásadních možností ovlivnění rozvoje alergické reakce přímo na periferním
histaminovém receptoru H1. Klíčová slova: alergie, symptomatická terapie, antihistaminika, alergický zánět.
Modern antihistamines in treating allergies: current trends in symptomatic therapy of allergic conditions Allergic diseases are a serious problem in modern medicine. It is not only a question of pollinosis, but also of other allergic diseases such as bronchial asthma, atopic dermatitis, urticaria, angioedema or anaphylactic reaction. Antihistamines play one of the major roles in the treatment of these conditions. Key words: allergic diseases, symptomatic therapy, antihistamines, allergic inflammation. Klin Farmakol Farm 2015; 29(3): 100–104
Histamin a histaminové receptory přes hematoencefalickou bariéru. Důsledkem Obrázek 1. Bisulepin Významným mediátorem časné alergické je široká škála vedlejších účinků, především silně CH reakce, který je do značné míry odpovědný za vyjádřená sedace, zhoršení koncentrace, suchost 3 rozvoj klinických příznaků, je histamin. Ten je sliznic, zahuštění hlenu v bronchiálním stromu. N CH uvolňován z granulí žírných buněk v důsledku V dnešní době jsou dosud používány např. bisu- 3 přemostění IgE protilátek navázaných na jejich lepin a ketotifen. povrchu antigenem. Uvolněný histamin zvyšuje kontraktilitu hladké svaloviny, zvyšuje permeabi- Bisulepin litu krevních kapilár a dráždí senzitivní nervová Bisulepin vykazuje intenzivní a poměrně S zakončení. Tyto účinky histaminu jsou zprostřed- selektivní antihistaminové působení. Nemá S
kovány jeho vazbou na H1 receptory. Mimoto antiadrenergní účinky a vykazuje pouze mír-
ovlivňuje histamin prostřednictvím histami- né anticholinergní a antiserotoninové účinky. nek na H2 receptory. Dimetinden také půso-
nových H2 receptorů činnost buněk žaludeční Má účinky sedativní, které se objevují zejména bí jako antagonista bradykininu, serotoninu sliznice a srdeční činnost (pozitivní inotropní úči- u dětí a starších pacientů. Po perorální aplikaci je a acetylcholinu. Je to racemická směs, v níž
nek) a prostřednictvím H3 receptorů také činnost podaný bisulepin zčásti metabolizován na biolo- má R-(-)-dimetinden vyšší H1 antihistaminový centrálního nervového systému. V roce 2000 gicky méně aktivní metabolity a velmi pomalu účinek. Významnou měrou snižuje nadměrnou byla prokázána v kostní dřeni, v plicích, játrech, vylučován v nezměněné podobě. permeabilitu kapilár, která je spojena s bezpro- ve střevě, v thymu, ve slezině a v tonzilách také Jeho velkou výhodou je jeho dostupnost střední reakcí přecitlivělosti.
existence H4 receptorů. v parenterální formě, čehož se využívá při ur- Ve spojení s H2-antihistaminiky potlačuje Pro omezení účinku histaminu jako mediá- gentním řešení systémové alergické reakce. dimetinden prakticky všechny oběhové účinky toru alergické reakce jsou používány látky, které histaminu.
více či méně selektivně blokují H1 receptory. Tyto Dimetinden V současné době je na trhu k dispozici ve látky označujeme jako antihistaminika. Dimetinden je kompetitivní inhibitor formě jak pro systémové podání ve formě tvr-
histaminu na H1 receptorech. Při nízkých dých tobolek s prodlouženým uvolňováním, tak Antihistaminika první generace koncentracích stimuluje methyltransferázu v podobě kapek k per os podání. Jako jediné První antihistaminika se na světových tr- histaminu, což vede k deaktivaci histaminu. systémové antihistaminikum existuje i ve formě
zích začala objevovat ve 40. letech minulého Vykazuje silnou afinitu k H1 receptorům a je gelu k lokální aplikaci, který se s výhodou užívá století. Jejich účinek však nebyl zcela selektivní silným stabilizátorem žírných buněk. Má také ke zmírnění projevů nezávažné alergické reakce
k H1 receptoru a ve značné míře přestupovaly lokální anestetický účinek. Nemá žádný úči- např. po bodnutí hmyzem.
Klinická farmakologie a farmacie | 2015; 29(3) | www.klinickafarmakologie.cz Hlavní téma 101
Obrázek 2. Ketotifen jsou vylučovány převážně močí. Velmi častým Levocetirizin je omezeně metabolizován játry. O nežádoucím účinkem provázejícím léčbu keto- Z organizmu je vylučován převážně ledvinami tifenem je výrazný sedativní účinek, který však (asi 85 % podané dávky). S v průběhu léčby často ustupuje. Pro pacienty trpící alergickou konjunktiviti- Loratadin a desloratadin dou je k dispozici i ve formě očních kapek. Loratadin patří mezi tricyklická antihistami- nika. Jde o účinnou látku selektivně působící na
Antihistaminika druhé generace periferní histaminové receptory H1. V průběhu
Jde o selektivní H1 reverzní agonisty s pro- klinických studií nebyl prokázán prakticky žádný dlouženou dobou účinku. Minimálně pronikají účinek loratadinu na H a H receptory. Loratadin N 2 3 hematoencefalickou bariérou. Nemají proto nevykazuje významné sedativní nebo anticholi- CH 3 sedativní účinek. Na rozdíl od antihistaminik nergní účinky, nezabraňuje zpětnému vychytá- I. generace inhibují rovněž syntézu a uvolňová- vání noradrenalinu a nemá klinicky významnější Obrázek 3. Cetirizin a levocetirizin ní mediátorů z žírných buněk a bazofilů. Tlumí účinek na srdeční činnost. produkci prostaglandinů a leukotrienů, omezují Desloratadin je aktivním metabolitem lora-
migraci eozinofilů a jejich chemotaxi. Potlačují tadinu, který vykazuje vysokou selektivitu k H1 H expresi adhezivních molekul na povrchu bu- receptoru. Jeho klinické účinnosti je v porovnání OH něk. Díky tomu je jejich působení komplexnější s loratadinem dosahováno nižšími podanými N O a přispívá také k potlačení příznaků zánětu, a to dávkami. Významně redukuje uvolňování prozá- N O CI i bakteriálního nebo virového původu. nětlivých cytokinů (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13), chemoki- CI Systémová – cetirizin a levocetirizin, loratadin nů a RANTES (Regulated on Activation, Normal N O a desloratadin, fexofenadin, rupatadin, bilastin. T-cell Expressed and Secreted). Tímto zásahem N O OH Lokální – levocabastin, azelastin, olopatadin. do kaskády zánětu je vyjádřen jeho významný H imunomodulační účinek. Cetirizin a levocetirizin Cetirizin je silný selektivní reverzní agonista Fexofenadin
periferních H1 receptorů. Ve studiích byl pro- Fexofenadin, farmakologicky aktivní me- Obrázek 4. Loratadin kázán rovněž protialergický účinek cetirizinu. tabolit terfenadinu, je selektivně působící OO Při podání 10 mg jednou nebo dvakrát denně antihistaminikum bez sedativního účinku. Při CH3 byla pozorována inhibice pozdní fáze průniku perorální aplikaci dochází k rychlému vstře- N eozinofilů do kůže a sliznice spojivkového va- bávání s dosažením maximální plazmatické ku u atopických osob vystavených působení koncentrace za 1–3 hodiny. Fexofenadin se alergenu. Při perorálním podání cetirizinu je poměrně intenzivně váže na plazmatické bíl- dosaženo maximální plazmatické koncentrace koviny (60–70 % podané dávky) a je velmi ome- N za 1 až 1,5 hodiny. Při podávání cetirizinu dobro- zeně metabolizován v játrech. Fexofenadin je volníkům v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů vylučován převážně žlučí, pouze 10 % podané CI nebyla pozorována kumulace v organizmu. Míra dávky je vyloučeno ledvinami. Při aplikaci dávky biologické dostupnosti cetirizinu není ovlivněna 240 mg jednou denně po dobu jednoho roku příjmem potravy. Při perorálním podání dochází zdravým dobrovolníkům a dávky 240 mg dva- Ketotifen k metabolizaci při průchodu játry. Cetirizin je krát denně po dobu dvou týdnů pacientům se Ketotifen je tricyklický benzocykloheptathio- vylučován především ledvinami. sezónní alergickou rýmou nebylo pozorováno fenový derivát s vysokou afinitou k histamino- Levocetirizin je optickým enantiomerem prodloužení QTc intervalu. vým H1 receptorům, jeho anticholinergní pů- cetirizinu, který vykazuje přísné selektivní sobení je však velmi omezené. Ketotifen dále ovlivnění H1 receptorů. Afinita levocetirizinu Rupatadin inhibuje degranulaci žírných buněk a snižuje k H1 receptorům je přibližně dvojnásobná ve Rupatadin je dlouhodobě působící vysoce se- tak uvolňování histaminu a leukotrienů, zvy- srovnání s cetirizinem. Ze studií vyplývá, že po lektivní reverzní agonista H1 receptoru. Ve studiích šuje intracelulární hladinu cAMP a upravuje jednorázovém podání dojde k obsazení 90 % prováděných in vitro bylo prokázáno, že rupatidin sníženou citlivost beta2 receptorů. Může tak periferních H1 receptorů do 4 hodin od aplika- inhibuje ve vysokých koncentracích degranulaci působit preventivně při léčbě bronchiálního ce. Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla žírných buněk a uvolňování TNF-α žírnými buňka- astmatu. Při perorální aplikaci je vstřebáno až prokázána v několika dvojitě slepých, placebem mi. Jeho dalším působením dochází k utlumení 80 % podané dávky a maximálních plazmatic- kontrolovaných klinických studiích prováděných tvorby PAF (platelets activating factor). kých koncentrací je dosaženo po 3–4 hodinách. u dospělých pacientů trpících sezónní, celoroční Po perorální aplikaci je rupatadin velmi Ketotifen je metabolizován v játrech za vzniku i perzistující alergickou rinitidou. Levocetirizin rychle vstřebáván a maximální plazmatické biologicky neaktivních N-glukuronidových fo- je po perorálním podání rychle vstřebáván koncentrace je dosaženo po 0,75 hodině. rem a biologicky aktivních N-demetylovaných a maximální plazmatické koncentrace je dosa- Vstřebatelnost rupatadinu je významně ovliv- forem. Nezměněný ketotifen a jeho metabolity ženo nezávisle na podané dávce za 0,9 hodiny. něna příjmem potravy, kdy dochází ke zvýšení
www.klinickafarmakologie.cz | 2015; 29(3) | Klinická farmakologie a farmacie 102 Hlavní téma
Obrázek 5. Fexofenadin Obrázek 6. Rupatadin
OH CI
O N N OH
OH N
systémové expozici asi o 23 % a prodloužení Bilastin N času dosažení maximální plazmatické koncen- Bilastin je nesedativní dlouhodobě působící trace asi o 1 hodinu. Vstřebaný rupatadin je in- antihistaminikum se selektivní afinitou k peri-
tenzivně metabolizován v játrech na biologicky ferním H1 receptorům. Nevykazuje prakticky ní dostupnosti až o 30 %. Vstřebaný bilastin je neaktivní a aktivní metabolity (desloratadin žádnou afinitu k centrálním muskarinovým re- metabolizován velmi omezeně a 95 % podané a jeho hydroxylované deriváty) a v nezměně- ceptorům. Bilastin inhibuje při jednorázovém dávky je v nezměněné podobě vyloučeno stolicí né podobě se prakticky nevylučuje. Je třeba podání kožní reakce navozené histaminem, jako (asi 66 %) nebo močí (asi 28 %). Poločas eliminace se vyhnout kombinaci rupatadinu se silnými jsou zarudnutí či otok, po dobu až 24 hodin. je přitom 14,5 hodiny. inhibitory CYP3A4, a v kombinaci se středně Po perorální aplikaci je absorbováno přibližně silnými inhibitory CYP3A4 má být rupatadin 63 % podané dávky a maximálních plazmatic- Azelastin podáván s opatrností. Může být nezbytná úpra- kých koncentrací je dosaženo za 1,3 hodiny. Azelastin je dlouhodobě působící antialer- va dávky senzitivních substrátů CYP3A4 (např. Není potřeba úpravy dávky u pacientů s renální gikum se selektivními antagonizujícími účinky
simvastatin, lovastatin) a substrátů CYP3A4 s úz- insuficiencí. Nemetabolizuje se přes CYP450, na H1 receptorech. Azelastin inhibuje syntézu kým terapeutickým indexem (např. cyklospo- takže není potřeba úpravy dávky u pacientů a uvolňování chemických mediátorů uplatňu- rin, takrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprid), s hepatální insuficiencí a starších pacientů, jících se v časné i pozdní fázi alergické reakce, protože rupatadin může zvyšovat plazmatické u kterých hrozí interakce s jinými léky. Biologická jako jsou histamin, leukotrieny, inhibitory PAF koncentrace těchto léků. dostupnost bilastinu je významně ovlivněna nebo serotonin. Není doporučeno užívat rupatadin s grape- současným podáním ovocných šťáv, zejména Je určen k symptomatologické léčbě a pre- fruitovou šťávou. pak šťáv grapefruitu, kde může dojít ke sníže- venci alergické konjunktivitidy a rinokonjunkti- vitidy u dospělých, mladistvých a dětí od 4 let. Obrázek 7. Bilastin Přípravky s obsahem azelastinu jsou určeny k apli- kaci do očí a na nosní sliznici. Zde je obvykle aplikována jedna kapka do každého oka dvakrát, OC2H5 ve zvlášť těžkých případech až čtyřikrát denně,
CH3 případně do nosu ve formě spreje 2× denně. N COOH V posledním roce je dostupná i fixní kom- binace azelastinu s flutikason propionátem k lo- N kální nosní aplikaci (Dymistin®). CH3 N Olopatadin Olopatadin je lokální antihistaminikum Obrázek 8. Azelastin s účinky protizánětlivými. Ty jsou zprostřed- CH H C 3 3 Obrázek 9. Olopatadin N N O O N N N H H N N HO
O O CI CI HCI
Klinická farmakologie a farmacie | 2015; 29(3) | www.klinickafarmakologie.cz 104 Hlavní téma
kovány zejména stabilizací membrány žírných Literatura A double-blind, placebo-controlled study in healthy vollun- teers. Clin Exp Allerg 2002; 32: 133–139. buněk. Je indikován v léčbě alergické konjunk- 1. Maulina S, Bennett C, Carter B, Cohen SN. H1-antihis- 8. Bystroň J. Antihistaminika v léčbě alergického zánětu. Re- tivitidy u dospělých a dětí od 3 let věku. Podává tamines for chronic spontaneous urticaria: An abridged media 2014; 24: 272–278. se dvakrát denně do každého oka. Cochrane Systematic Review. American Academy of Der- matology 2015. 2. Churg MK, Churg DS. Pharmacology of antihistamines. In- Indikace antihistaminik dian J Dermatology 2013; 58: 219–224. Článek přijat redakcí: 26. 8. 2015 Sezónní alergická rýma, perzistující alergická 3. Canonica G. Walter, Blaiss Michael. Antihistaminic, Anti-In- Článek přijat k publikaci: 8. 10. 2015 rýma, alergická konjunktivitida, urticaria acuta, fl ammatory, and Antilallergic Properties of the Nonsedating Second-Generation Antihistamine Desloratadine: A Review urticaria subacuta, urticaria chronica, anafylak- of the Evidence. WAO Journal 2011; 4: 47–53. tická reakce a anafylaktický šok. Antihistaminika 4. Ohsawa Y, Hirasawa N. The Role of Histamine H1 and H4 II. generace a také antihistaminika II. generace Receptors in Atopic Dermatitis: From Basic Research to Clinical s imunomodulačním působením je možné pou- Study. Allergology International 2014; 63: 533–542. 5. Shamizadeh S, Brockow K, Ring J. Rupatadine: effi cacy and žít také jako doplňkovou léčbu atopického a kon- safety of non-sedating antihistamine with PAF-antagonist taktního ekzému, alergického astmatu, sinusitid eff ect. Allergo J Int 2014; 23: 87–95. MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D. 6. Ridolo E, Montagni M, Bonzano L, Incorvaia C, Canonica a migrén. Vzhledem k jejich imunomodulačnímu Oddělení alergologie a klinické imunologie FNOL GW. Bilastine: new insight into antihistamine treatment. Cli- účinku je jejich podání výhodné také v prevenci I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc nical and Molecular Allergy 2015; 13: 1. [email protected] opakovaných respiračních infektů a v prevenci 7. Hindmarch I, Shamsi Z, Kimber S. An evaluation of the eff ect vzniku reakcí při alergenové imunoterapii. of high-dose fexofenadine on the central nervous system:
Klinická farmakologie a farmacie | 2015; 29(3) | www.klinickafarmakologie.cz