PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění

Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění

MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D., MUDr. Mojmír Račanský Oddělení alergologie a klinické imunologie fakultní nemocnice Olomouc, Ústav imunologie Univerzity Palackého Olomouc

Alergická onemocnění jsou problémem současné medicíny. Nejde o pouhé projevy sezónní rýmy, s nimiž se do jisté míry setkal snad kaž­ dý, ale také o závažné stavy, jako je anafylaktický šok a exacerbace bronchiálního astmatu. Nezanedbatelnou kapitolu tvoří problematika různých kožních projevů přecitlivělosti. Vždy však působí postiženému značné nepříjemnosti. Spolu s rostoucí incidencí těchto alergolo- gických diagnóz pochopitelně stoupá i poptávka po jejich účinné léčbě. Za kauzální léčbu považujeme alergenovou imunoterapii (AIT). Ta však není indikována pro všechny pacienty a všechny alergologické diagnózy. Vyžaduje vysokou compliance ze strany nemocného, přesné určení spouštěče alergické reakce u daného pacienta a existenci dostupného standardizovaného alergenu. Symptomatická terapie antihistaminiky představuje jednu ze zásadních možností ovlivnění rozvoje alergické reakce přímo na periferním histaminovém receptoru H1. Klíčová slova: alergie, symptomatická terapie, antihistaminika, alergický zánět.

Modern antihistamines in treating allergies: current trends in symptomatic therapy of allergic conditions Allergic diseases are a challenge for contemporary medicine. They involve not only the mere manifestations of seasonal rhinitis, encountered to a certain degree by nearly everyone, but also serious conditions, such as anaphylactic shock and bronchial asthma exacerbation. A non-negligible aspect is the issue of various skin manifestations of hypersensitivity. They are invariably associat- ed with a great deal of discomfort for the sufferer. With a rising incidence of these allergic conditions, the demand for effective treatment naturally rises. An example of causal therapy is allergen immunotherapy (AIT). Unfortunately, it is not indicated in all patients and all allergic conditions. It requires high patient compliance, precise determination of the trigger of allergic response in a particular patient, and the existence of an available standardized allergen. Symptomatic treatment with antihistamines represents one of the essential options of affecting the development of an allergic response directly on the peripheral histamine H1 receptor. Key words: allergic diseases, symptomatic therapy, antihistamines, allergic inflammation.

Histamin a histaminové zakončení. Tyto účinky histaminu jsou zprostřed- Pro omezení účinku histaminu jako mediá- receptory kovány jeho vazbou na H1 receptory. Mimoto toru alergické reakce jsou používány látky, které Významným mediátorem časné alergické ovlivňuje histamin prostřednictvím histami- více či méně selektivně blokují H1 receptory. reakce, který je do značné míry odpovědný za nových H2 receptorů činnost buněk žaludeční Tyto látky označujeme jako antihistaminika. rozvoj klinických příznaků, je histamin. Ten je sliznice a srdeční činnost (pozitivní inotropní uvolňován z granulí žírných buněk v důsledku účinek) a prostřednictvím H3 receptorů také Antihistaminika první generace přemostění IgE protilátek navázaných na jejich činnost centrálního nervového systému. V roce První antihistaminika se na světových tr- povrchu antigenem. Uvolněný histamin zvyšuje 2000 byla prokázána v kostní dřeni, v plicích, v já- zích začala objevovat ve 40. letech minulého kontraktilitu hladké svaloviny, zvyšuje permeabi- trech, ve střevě, v thymu, ve slezině a v tonzilách století. Jejich účinek však nebyl zcela selektivní litu krevních kapilár a dráždí senzitivní nervová také existence H4 receptorů. k H1 receptoru a ve značné míře přestupovaly

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: Převzato a aktualizováno z: MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D., [email protected] Klin Farmakol Farm 2015; 29(3): 100–104 Oddělení alergologie a klinické imunologie FN Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc

138 INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI www.internimedicina.cz PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění

Obr. 1. Bisulepin né anticholinergní a antiserotoninové účinky. N-demetylovaných forem. Nezměněný ketotifen

CH3 Má účinky sedativní, které se objevují zejména a jeho metabolity jsou vylučovány převážně mo- u dětí a starších pacientů. Po perorální aplikaci je čí. Velmi častým nežádoucím účinkem provázejí- N podaný bisuleptin zčásti metabolizován na bio- cí léčbu ketotifenem je výrazný sedativní účinek, CH3 logicky méně aktivní metabolity a velmi pomalu který však v průběhu léčby často ustupuje. vylučován v nezměněné podobě. Pro pacienty trpící alergickou konjunktiviti- Jeho velkou výhodou je jeho dostupnost dou je k dispozici i ve formě očních kapek. v parenterální formě, čehož se využívá při ur- S gentním řešení systémové alergické reakce. Antihistaminika druhé S generace Obr. 2. Ketotifen Dimetinden Jde o selektivní H1 reverzní agonisty s pro- O Dimetinden je kompetitivní inhibitor his- dlouženou dobou účinku. Minimálně pronikají taminu na H1 receptorech. Při nízkých koncen- hematoencefalickou bariérou. Nemají proto tracích stimuluje methyltransferázu histaminu, sedativní účinek. Na rozdíl od antihistaminik I. což vede k deaktivaci histaminu. Vykazuje silnou generace inhibují rovněž syntézu a uvolňová- S afinitu k H1 receptorům a je silným stabilizáto- ní mediátorů z žírných buněk a bazofilů. Tlumí rem žírných buněk. Má také lokální anestetický produkci prostaglandinů a leukotrienů, omezují účinek. Nemá žádný účinek na H2 receptory. migraci eozinofilů a jejich chemotaxi. Potlačují Dimetinden také působí jako antagonista bra- expresi adhezivních molekul na povrchu bu- dykininu, serotoninu a acetylcholinu. Je to ra- něk. Díky tomu je jejich působení komplexnější cemická směs, v níž má R-(-)-dimetinden vyšší a přispívá také k potlačení příznaků zánětu, a to H1 antihistaminový účinek. Významnou měrou i bakteriálního nebo virového původu. snižuje nadměrnou permeabilitu kapilár, která Systémová – cetirizin a levocetirizin, lora- je spojena s bezprostřední reakcí přecitlivělosti. tadin a desloratadin, fexofenadin, rupatadin, N Ve spojení s H2 antihistaminiky potlačuje bilastin. dimetinden prakticky všechny oběhové účinky Lokální – levocabastin, azelastin, olopatadin. histaminu. CH3 V současné době je na trhu k dispozici jak Cetirizin a levocetirizin Obr. 3. Cetirizin a levocetirizin pro systémové podání ve formě tvrdých tobolek Cetirizin je silný selektivní reverzní agonista s prodlouženým uvolňováním, tak v podobě periferních H1 receptorů. Ve studiích byl pro- kapek k per os podání. Jako jediné systémové kázán rovněž protialergický účinek cetirizinu. H antihistaminikum existuje i ve formě gelu k lokál- Při podání 10 mg jednou nebo dvakrát denně OH N O ní aplikaci, který se s výhodou užívá ke zmírnění byla pozorována inhibice pozdní fáze průniku projevů nezávažné alergické reakce např. po eozinofilů do kůže a sliznice spojivkového va- N O CI bodnutí hmyzem. ku u atopických osob vystavených působení CI alergenu. Při perorálním podání cetirizinu je N O Ketotifen dosaženo maximální plazmatické koncentrace N O OH Ketotifen je tricyklický benzocy- za 1 až 1,5 hodiny. Při podávání cetirizinu dobro- H kloheptathiofenový derivát s vysokou afinitou volníkům v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů k histaminovým H1 receptorům, jeho anti- nebyla pozorována kumulace v organismu. Míra cholinergní působení je však velmi omezené. biologické dostupnosti cetirizinu není ovlivněna přes hematoencefalickou bariéru. Důsledkem je Ketotifen dále inhibuje degranulaci žírných příjmem potravy. Při perorálním podání dochází široká škála vedlejších účinků, především silně buněk a snižuje tak uvolňování histaminu k metabolizaci při průchodu játry. Cetirizin je vyjádřená sedace, zhoršení koncentrace, suchost a leuko­trienů, zvyšuje intracelulární hladinu vylučován především ledvinami. sliznic, zahuštění hlenu v bronchiálním stromu. cAMP a upravuje sníženou citlivost beta2 re- Levocetirizin je optickým enantiomerem V dnešní době jsou dosud používány např. bisu­ ceptorů. Může tak působit preventivně při léčbě cetirizinu, který vykazuje přísné selektivní ovliv- lepin a ketotifen. bronchiál­ního astmatu. Při perorální aplikaci je nění H1 receptorů. Afinita levocetirizinu k H1 vstřebáno až 80 % podané dávky a maximál- receptorům je přibližně dvojnásobná ve srovnání Bisulepin ních plazmatických koncentrací je dosaženo s cetirizinem. Ze studií vyplývá, že po jednorázo- Bisulepin vykazuje intenzivní a poměrně po 3–4 hodinách. Ketotifen je metabolizován vém podání dojde k obsazení 90 % periferních selektivní antihistaminové působení. Nemá v játrech za vzniku biologicky neaktivních H1 receptorů do 4 hodin od aplikace. Účinnost antiadrenergní účinky a vykazuje pouze mír- N-glukuronidových forem a biologicky aktivních a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v ně- www.internimedicina.cz INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI 139 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění

Obr. 4. Loratadin Obr. 5. Fexofenadin OOCH 3 OH N O N

N OH

CI OH

Obr. 6. Rupatadin

CI dávkami. Významně redukuje uvolňování prozá- pozici asi o 23 % a prodloužení času dosažení nětlivých cytokinů (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13), chemoki- maximální plazmatické koncentrace asi o 1 hodi- N nů a RANTES (Regulated on Activation, Normal nu. Vstřebaný rupatadin je intenzivně metaboli- T-cell Expressed and Secreted). Tímto zásahem zován v játrech na biologicky neaktivní a aktivní do kaskády zánětu je vyjádřen jeho významný metabolity (desloratadin a jeho hydroxylované imunomodulační účinek. deriváty) a v nezměněné podobě se prakticky nevylučuje. Je třeba se vyhnout kombinaci rupa- N Fexofenadin tadinu se silnými inhibitory CYP3A4 a v kombi- Fexofenadin, farmakologicky aktivní meta- naci se středně silnými inhibitory CYP3A4 má bolit terfenadinu, je selektivně působící antihis- být rupatadin podáván s opatrností. Může být taminikum bez sedativního účinku. Při perorální nezbytná úprava dávky senzitivních substrátů aplikaci dochází k rychlému vstřebávání s dosa- CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin) a substrátů N žením maximální plazmatické koncentrace za CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. kolika dvojitě slepých, placebem kontrolovaných 1–3 hodiny. Fexofenadin se poměrně intenzivně cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, klinických studiích, prováděných u dospělých váže na plazmatické bílkoviny (60–70 % podané cisaprid), protože rupatadin může zvyšovat pacientů trpících sezónní, celoroční i perzistující dávky) a je velmi omezeně metabolizován v já- plazmatické koncentrace těchto léků. alergickou rinitidou. Levocetirizin je po pero- trech. Fexofenadin je vylučován převážně žlučí, Není doporučeno užívat rupatadin s grapef- rálním podání rychle vstřebáván a maximální pouze 10 % podané dávky je vyloučeno ledvi- ruitovou šťávou. plazmatické koncentrace je dosaženo nezávisle nami. Při aplikaci dávky 240 mg jednou denně na podané dávce za 0,9 hodiny. Levocetirizin je po dobu jednoho roku zdravým dobrovolníkům Bilastin omezeně metabolizován játry. Z organismu je a dávky 240 mg dvakrát denně po dobu dvou Bilastin je nesedativní dlouhodobě pů- vylučován převážně ledvinami (asi 85 % podané týdnů pacientům se sezónní alergickou rýmou sobící antihistaminikum se selektivní afinitou dávky). nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. k periferním H1 receptorům. Nevykazuje prak- ticky žádnou afinitu k centrálním muskarino- Loratadin a desloratadin Rupatadin vým receptorům. Téměř vůbec neproniká he- Loratadin patří mezi tricyklická antihista- Rupatadin je dlouhodobě působící vysoce matoencefalickou bariérou, čímž se vysvětluje minika. Jde o účinnou látku selektivně působící selektivní reverzní agonista H1 receptoru. Ve zanedbatelná sedativita. Bilastin inhibuje při na periferní histaminové receptory H1. V průbě- studiích prováděných in vitro bylo prokázáno, jednorázovém podání kožní reakce navozené hu klinických studií nebyl prokázán prakticky že rupatadin inhibuje ve vysokých koncentra- histaminem, jako jsou zarudnutí či otok, po dobu žádný účinek loratadinu na H2 a H3 receptory. cích degranulaci žírných buněk a uvolňování až 24 hodin. Dle dostupných prací je efektivita Loratadin nevykazuje významné sedativní nebo TNF-α žírnými buňkami. Jeho dalším působe- bilastinu vyšší ve srovnání s desloratadinem. Je anticholinergní účinky, nezabraňuje zpětnému ním dochází k utlumení tvorby PAF (platelets prokázán také imunomodulační efekt přípravku, vychytávání noradrenalinu a nemá klinicky vý- activating factor). kdy po podání dochází k útlumu lokání zánět- znamnější účinek na srdeční činnost. Po perorální aplikaci je rupatadin velmi rych- livé reakce urtikárních lézí. Po perorální aplikaci Desloratadin je aktivním metabolitem lora- le vstřebáván a maximální plazmatické koncent- je absorbováno přibližně 63 % podané dávky tadinu, který vykazuje vysokou selektivitu k H1 race je dosaženo po 0,75 hodině. Vstřebatelnost a maximálních plazmatických koncentrací je receptoru. Jeho klinické účinnosti je v porovnání rupatadinu je významně ovlivněna příjmem dosaženo za 1,3 hodiny. Biologická dostupnost s loratadinem dosahováno nižšími podanými potravy, kdy dochází ke zvýšení systémové ex- bilastinu je významně ovlivněna současným

140 INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI www.internimedicina.cz PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění

Obr. 7. Bilastin Obr. 9. Olopatadin OC H 2 5 N

CH3 N COOH N CH3 HO N Obr. 8. Azelastin O O CH H C 3 3 HCI N N O O Olopatadin Olopatadin je lokální antihistaminikum N N s účinky protizánětlivými. Ty jsou zprostřed- H H N N kovány zejména stabilizací membrány žírných buněk. Je indikován v léčbě alergické konjunk- tivitidy u dospělých a dětí od 3 let věku. Podává se dvakrát denně do každého oka. CI CI Indikace antihistaminik podáním ovocných šťáv, zejména pak šťávy gra- jako jsou histamin, leukotrieny, inhibitory PAF Sezónní alergická rýma, perzistující pefruitu, kde může dojít ke snížení dostupnosti nebo serotonin. alergická rýma, alergická konjunktivitida, až o 30 %. Vstřebaný bilastin je metabolizován Určen k symptomatologické léčbě a pre- urticaria acuta, urticaria subacuta, urticaria velmi omezeně a 95 % podané dávky je v ne- venci alergické konjunktivitidy a rinokonjunk- chronica, anafylaktická reakce a anafylaktic- změněné podobě vyloučeno stolicí (asi 66 %) tivitidy u dospělých, mladistvých a dětí od 4 ký šok. Antihistaminika II. generace a také nebo močí (asi 28 %). Poločas eliminace je přitom let. Přípravky s obsahem azelastinu jsou ur- antihistaminika II. generace s imunomodu- 14,5 hodiny. čeny k aplikaci do očí a nosní sliznice. Zde je lačním působením je možné použít také jako obvykle aplikována jedna kapka do každého doplňkovou léčbu atopického a kontaktního Azelastin oka dvakrát, ve zvlášť těžkých případech až ekzému, alergického astmatu, sinusitid a mi- Azelastin je dlouhodobě působící antialer- čtyřikrát denně, případně do nosu ve formě grén. Vzhledem k jejich imunomodulační- gikum se selektivními antagonizujícími účinky spreje 2× denně. mu účinku je jejich podání výhodné také na H1 receptorech. Azelastin inhibuje syntézu V posledním roce je dostupná i fixní kombi- v prevenci opakovaných respiračních infek- a uvolňování chemických mediátorů uplatňu- nace azelastinu s flutikason propionátem k lokál- tů a v prevenci vzniku reakcí při alergenové jících se v časné i pozdní fázi alergické reakce, ní nosní aplikaci (Dymistin®). imunoterapii.

LITERATURA 1. Maulina S, Bennett C, Carter B, Cohen SN. H1-antihistami- 5. Shamizadeh S, Brockow K, Ring J. Rupatadine: efficacy and on of wheal and flare response induced by intradermal his- nes for chronic spontaneous urticaria: An abridged Cochrane safety of non-sedating antihistamine with PAF-antagonist tamine in healthy volunteers. Curr Med Res Opin. 2017 Jan; Systematic Review. American Academy of Dermatology 2015. effect. Allergo J Int 2014; 23: 87–95. 33(1): 129–136. Epub 2016 Oct 21. 2. Churg MK, Churg DS. Pharmacology of antihistamines. In- 6. Ridolo E, Montagni M, Bonzano L, Incorvaia C, Canonica 9. Sastre J, Joaquim Mulla J, Valero A. Efficacy and safety of dian J Dermatology 2013; 58: 219–224. GW. Bilastine: new insight into antihistamine treatment. Cli- bilastine 20 mg compared with ceti ri zine 10 mg and pla- 3. Canonica G, Walter Blaiss M. Antihistaminic, Anti-Inflamma- nical and Molecular Allergy 2015; 13: 1. cebo in the treatment of perennial allergic rhinitis. Currentt tory, and Antilallergic Properties of the Nonsedating Secon- 7. Hindmarch I, Shamsi Z, Kimber S. An evaluation of the effect Medical & OplmJ•' VoL 28. No. 1, 2012. 121–130. d-Generation Antihistamine Desloratadine: A Review of the of high-dose fexofenadine on the central nervous system: 10. Holgate ST, Canonica GW, Simons FER. Consensus group Evidence. WAO Journal 2011; 4: 47–53. A double-blind, placebo-controlled study in healthy vollun- on new-generation antihistamines (CONGA): present status 4. Ohsawa Y, Hirasawa N. The Role of Histamine H1 and H4 Re- teers. Clin Exp Allerg 2002; 32: 133–139. and recommendations. Clin Exp Allergy 2003; 33: 1305–1324. ceptors in Atopic Dermatitis: From Basic Research to Clinical 8. Antonijoan R, Coimbra J, García-Gea C. Comparative effica- 11. Bystroň J. Antihistaminika v léčbě alergického zánětu. Re- Study. Allergology International 2014; 63: 533–542. cy of bilastine, desloratadine and rupatadine in the suppressi- media 2014; 24: 272–278.

www.internimedicina.cz INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI 141