PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY MODERNÍ ANTIHISTAMINIKA V LÉčBě ALERGIE – SOUčASNÉ TRENDY V SYMPTOMATICKÉ TERAPII ALERGICKÝCH ONEMOCněNÍ Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D., MUDr. Mojmír Račanský Oddělení alergologie a klinické imunologie fakultní nemocnice Olomouc, Ústav imunologie Univerzity Palackého Olomouc Alergická onemocnění jsou problémem současné medicíny. Nejde o pouhé projevy sezónní rýmy, s nimiž se do jisté míry setkal snad kaž- dý, ale také o závažné stavy, jako je anafylaktický šok a exacerbace bronchiálního astmatu. Nezanedbatelnou kapitolu tvoří problematika různých kožních projevů přecitlivělosti. Vždy však působí postiženému značné nepříjemnosti. Spolu s rostoucí incidencí těchto alergolo- gických diagnóz pochopitelně stoupá i poptávka po jejich účinné léčbě. Za kauzální léčbu považujeme alergenovou imunoterapii (AIT). Ta však není indikována pro všechny pacienty a všechny alergologické diagnózy. Vyžaduje vysokou compliance ze strany nemocného, přesné určení spouštěče alergické reakce u daného pacienta a existenci dostupného standardizovaného alergenu. Symptomatická terapie antihistaminiky představuje jednu ze zásadních možností ovlivnění rozvoje alergické reakce přímo na periferním histaminovém receptoru H1. Klíčová slova: alergie, symptomatická terapie, antihistaminika, alergický zánět. Modern antihistamines in treating allergies: current trends in symptomatic therapy of allergic conditions Allergic diseases are a challenge for contemporary medicine. They involve not only the mere manifestations of seasonal rhinitis, encountered to a certain degree by nearly everyone, but also serious conditions, such as anaphylactic shock and bronchial asthma exacerbation. A non-negligible aspect is the issue of various skin manifestations of hypersensitivity. They are invariably associat- ed with a great deal of discomfort for the sufferer. With a rising incidence of these allergic conditions, the demand for effective treatment naturally rises. An example of causal therapy is allergen immunotherapy (AIT). Unfortunately, it is not indicated in all patients and all allergic conditions. It requires high patient compliance, precise determination of the trigger of allergic response in a particular patient, and the existence of an available standardized allergen. Symptomatic treatment with antihistamines represents one of the essential options of affecting the development of an allergic response directly on the peripheral histamine H1 receptor. Key words: allergic diseases, symptomatic therapy, antihistamines, allergic inflammation. Histamin a histaminové zakončení. Tyto účinky histaminu jsou zprostřed- Pro omezení účinku histaminu jako mediá- receptory kovány jeho vazbou na H1 receptory. Mimoto toru alergické reakce jsou používány látky, které Významným mediátorem časné alergické ovlivňuje histamin prostřednictvím histami- více či méně selektivně blokují H1 receptory. reakce, který je do značné míry odpovědný za nových H2 receptorů činnost buněk žaludeční Tyto látky označujeme jako antihistaminika. rozvoj klinických příznaků, je histamin. Ten je sliznice a srdeční činnost (pozitivní inotropní uvolňován z granulí žírných buněk v důsledku účinek) a prostřednictvím H3 receptorů také Antihistaminika první generace přemostění IgE protilátek navázaných na jejich činnost centrálního nervového systému. V roce První antihistaminika se na světových tr- povrchu antigenem. Uvolněný histamin zvyšuje 2000 byla prokázána v kostní dřeni, v plicích, v já- zích začala objevovat ve 40. letech minulého kontraktilitu hladké svaloviny, zvyšuje permeabi- trech, ve střevě, v thymu, ve slezině a v tonzilách století. Jejich účinek však nebyl zcela selektivní litu krevních kapilár a dráždí senzitivní nervová také existence H4 receptorů. k H1 receptoru a ve značné míře přestupovaly KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: Převzato a aktualizováno z: MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D., [email protected] Klin Farmakol Farm 2015; 29(3): 100–104 Oddělení alergologie a klinické imunologie FN Olomouc I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc 138 INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI www.internimedicina.cz PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY MODERNÍ ANTIHISTAMINIKA V LÉčBě ALERGIE – SOUčASNÉ TRENDY V SYMPTOMATICKÉ TERAPII ALERGICKÝCH ONEMOCněNÍ Obr. 1. Bisulepin né anticholinergní a antiserotoninové účinky. N-demetylovaných forem. Nezměněný ketotifen CH3 Má účinky sedativní, které se objevují zejména a jeho metabolity jsou vylučovány převážně mo- u dětí a starších pacientů. Po perorální aplikaci je čí. Velmi častým nežádoucím účinkem provázejí- N podaný bisuleptin zčásti metabolizován na bio- cí léčbu ketotifenem je výrazný sedativní účinek, CH3 logicky méně aktivní metabolity a velmi pomalu který však v průběhu léčby často ustupuje. vylučován v nezměněné podobě. Pro pacienty trpící alergickou konjunktiviti- Jeho velkou výhodou je jeho dostupnost dou je k dispozici i ve formě očních kapek. v parenterální formě, čehož se využívá při ur- S gentním řešení systémové alergické reakce. Antihistaminika druhé S generace Obr. 2. Ketotifen Dimetinden Jde o selektivní H1 reverzní agonisty s pro- O Dimetinden je kompetitivní inhibitor his- dlouženou dobou účinku. Minimálně pronikají taminu na H1 receptorech. Při nízkých koncen- hematoencefalickou bariérou. Nemají proto tracích stimuluje methyltransferázu histaminu, sedativní účinek. Na rozdíl od antihistaminik I. což vede k deaktivaci histaminu. Vykazuje silnou generace inhibují rovněž syntézu a uvolňová- S afinitu k H1 receptorům a je silným stabilizáto- ní mediátorů z žírných buněk a bazofilů. Tlumí rem žírných buněk. Má také lokální anestetický produkci prostaglandinů a leukotrienů, omezují účinek. Nemá žádný účinek na H2 receptory. migraci eozinofilů a jejich chemotaxi. Potlačují Dimetinden také působí jako antagonista bra- expresi adhezivních molekul na povrchu bu- dykininu, serotoninu a acetylcholinu. Je to ra- něk. Díky tomu je jejich působení komplexnější cemická směs, v níž má R-(-)-dimetinden vyšší a přispívá také k potlačení příznaků zánětu, a to H1 antihistaminový účinek. Významnou měrou i bakteriálního nebo virového původu. snižuje nadměrnou permeabilitu kapilár, která Systémová – cetirizin a levocetirizin, lora- je spojena s bezprostřední reakcí přecitlivělosti. tadin a desloratadin, fexofenadin, rupatadin, N Ve spojení s H2 antihistaminiky potlačuje bilastin. dimetinden prakticky všechny oběhové účinky Lokální – levocabastin, azelastin, olopatadin. histaminu. CH3 V současné době je na trhu k dispozici jak Cetirizin a levocetirizin Obr. 3. Cetirizin a levocetirizin pro systémové podání ve formě tvrdých tobolek Cetirizin je silný selektivní reverzní agonista s prodlouženým uvolňováním, tak v podobě periferních H1 receptorů. Ve studiích byl pro- kapek k per os podání. Jako jediné systémové kázán rovněž protialergický účinek cetirizinu. H antihistaminikum existuje i ve formě gelu k lokál- Při podání 10 mg jednou nebo dvakrát denně OH N O ní aplikaci, který se s výhodou užívá ke zmírnění byla pozorována inhibice pozdní fáze průniku projevů nezávažné alergické reakce např. po eozinofilů do kůže a sliznice spojivkového va- N O CI bodnutí hmyzem. ku u atopických osob vystavených působení CI alergenu. Při perorálním podání cetirizinu je N O Ketotifen dosaženo maximální plazmatické koncentrace N O OH Ketotifen je tricyklický benzocy- za 1 až 1,5 hodiny. Při podávání cetirizinu dobro- H kloheptathiofenový derivát s vysokou afinitou volníkům v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů k histaminovým H1 receptorům, jeho anti- nebyla pozorována kumulace v organismu. Míra cholinergní působení je však velmi omezené. biologické dostupnosti cetirizinu není ovlivněna přes hematoencefalickou bariéru. Důsledkem je Ketotifen dále inhibuje degranulaci žírných příjmem potravy. Při perorálním podání dochází široká škála vedlejších účinků, především silně buněk a snižuje tak uvolňování histaminu k metabolizaci při průchodu játry. Cetirizin je vyjádřená sedace, zhoršení koncentrace, suchost a leuko trienů, zvyšuje intracelulární hladinu vylučován především ledvinami. sliznic, zahuštění hlenu v bronchiálním stromu. cAMP a upravuje sníženou citlivost beta2 re- Levocetirizin je optickým enantiomerem V dnešní době jsou dosud používány např. bisu- ceptorů. Může tak působit preventivně při léčbě cetirizinu, který vykazuje přísné selektivní ovliv- lepin a ketotifen. bronchiál ního astmatu. Při perorální aplikaci je nění H1 receptorů. Afinita levocetirizinu k H1 vstřebáno až 80 % podané dávky a maximál- receptorům je přibližně dvojnásobná ve srovnání Bisulepin ních plazmatických koncentrací je dosaženo s cetirizinem. Ze studií vyplývá, že po jednorázo- Bisulepin vykazuje intenzivní a poměrně po 3–4 hodinách. Ketotifen je metabolizován vém podání dojde k obsazení 90 % periferních selektivní antihistaminové působení. Nemá v játrech za vzniku biologicky neaktivních H1 receptorů do 4 hodin od aplikace. Účinnost antiadrenergní účinky a vykazuje pouze mír- N-glukuronidových forem a biologicky aktivních a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v ně- www.internimedicina.cz INTERNÍ MEDICÍNA PRO PRAXI 139 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY MODERNÍ ANTIHISTAMINIKA V LÉčBě ALERGIE – SOUčASNÉ TRENDY V SYMPTOMATICKÉ TERAPII ALERGICKÝCH ONEMOCněNÍ Obr. 4. Loratadin Obr. 5. Fexofenadin OOCH 3 OH N O N N OH CI OH Obr. 6. Rupatadin CI dávkami. Významně redukuje uvolňování prozá- pozici asi o 23 % a prodloužení času dosažení nětlivých cytokinů (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13), chemoki- maximální plazmatické koncentrace asi o 1 hodi- N nů