100 Hlavní téma Moderní antihistaminika v léčbě alergie – současné trendy v symptomatické terapii alergických onemocnění Jaroslava Braunová, Mojmír Račanský Oddělení alergologie a klinické imunologie FNOL, Ústav imunologie UP Olomouc Alergická onemocnění jsou problémem současné medicíny. Nejde o pouhé projevy sezónní rýmy, s nimiž se do jisté míry setkal snad každý, ale také o závažné stavy, jako je anafylakticky šok a exacerbace bronchiálního astmatu. Nezanedbatelnou kapitolu tvoří problematika různých kožních projevů přecitlivělosti. Vždy však působí postiženému značné nepříjemnosti. Spolu s rostoucí incidencí těchto alergolo- gických diagnóz pochopitelně stoupá i poptávka po jejich účinné léčbě. Za kauzální léčbu považujeme alergenovou imunoterapii (AIT). Ta však není indikována pro všechny pacienty a všechny alergologické diagnózy. Vyžaduje vysokou compliance ze strany nemocného, přesné určení spouštěče alergické reakce u daného pacienta a existenci dostupného standardizovaného alergenu. Symptomatická terapie antihistaminiky představuje jednu ze zásadních možností ovlivnění rozvoje alergické reakce přímo na periferním histaminovém receptoru H1. Klíčová slova: alergie, symptomatická terapie, antihistaminika, alergický zánět. Modern antihistamines in treating allergies: current trends in symptomatic therapy of allergic conditions Allergic diseases are a serious problem in modern medicine. It is not only a question of pollinosis, but also of other allergic diseases such as bronchial asthma, atopic dermatitis, urticaria, angioedema or anaphylactic reaction. Antihistamines play one of the major roles in the treatment of these conditions. Key words: allergic diseases, symptomatic therapy, antihistamines, allergic inflammation. Klin Farmakol Farm 2015; 29(3): 100–104 Histamin a histaminové receptory přes hematoencefalickou bariéru. Důsledkem Obrázek 1. Bisulepin Významným mediátorem časné alergické je široká škála vedlejších účinků, především silně CH reakce, který je do značné míry odpovědný za vyjádřená sedace, zhoršení koncentrace, suchost 3 rozvoj klinických příznaků, je histamin. Ten je sliznic, zahuštění hlenu v bronchiálním stromu. N CH uvolňován z granulí žírných buněk v důsledku V dnešní době jsou dosud používány např. bisu- 3 přemostění IgE protilátek navázaných na jejich lepin a ketotifen. povrchu antigenem. Uvolněný histamin zvyšuje kontraktilitu hladké svaloviny, zvyšuje permeabi- Bisulepin litu krevních kapilár a dráždí senzitivní nervová Bisulepin vykazuje intenzivní a poměrně S zakončení. Tyto účinky histaminu jsou zprostřed- selektivní antihistaminové působení. Nemá S kovány jeho vazbou na H1 receptory. Mimoto antiadrenergní účinky a vykazuje pouze mír- ovlivňuje histamin prostřednictvím histami- né anticholinergní a antiserotoninové účinky. nek na H2 receptory. Dimetinden také půso- nových H2 receptorů činnost buněk žaludeční Má účinky sedativní, které se objevují zejména bí jako antagonista bradykininu, serotoninu sliznice a srdeční činnost (pozitivní inotropní úči- u dětí a starších pacientů. Po perorální aplikaci je a acetylcholinu. Je to racemická směs, v níž nek) a prostřednictvím H3 receptorů také činnost podaný bisulepin zčásti metabolizován na biolo- má R-(-)-dimetinden vyšší H1 antihistaminový centrálního nervového systému. V roce 2000 gicky méně aktivní metabolity a velmi pomalu účinek. Významnou měrou snižuje nadměrnou byla prokázána v kostní dřeni, v plicích, játrech, vylučován v nezměněné podobě. permea bilitu kapilár, která je spojena s bezpro- ve střevě, v thymu, ve slezině a v tonzilách také Jeho velkou výhodou je jeho dostupnost střední reakcí přecitlivělosti. existence H4 receptorů. v parenterální formě, čehož se využívá při ur- Ve spojení s H2-antihistaminiky potlačuje Pro omezení účinku histaminu jako mediá- gentním řešení systémové alergické reakce. dimetinden prakticky všechny oběhové účinky toru alergické reakce jsou používány látky, které histaminu. více či méně selektivně blokují H1 receptory. Tyto Dimetinden V současné době je na trhu k dispozici ve látky označujeme jako antihistaminika. Dimetinden je kompetitivní inhibitor formě jak pro systémové podání ve formě tvr- histaminu na H1 receptorech. Při nízkých dých tobolek s prodlouženým uvolňováním, tak Antihistaminika první generace koncentracích stimuluje methyltransferázu v podobě kapek k per os podání. Jako jediné První antihistaminika se na světových tr- histaminu, což vede k deaktivaci histaminu. systémové antihistaminikum existuje i ve formě zích začala objevovat ve 40. letech minulého Vykazuje silnou afinitu k H1 receptorům a je gelu k lokální aplikaci, který se s výhodou užívá století. Jejich účinek však nebyl zcela selektivní silným stabilizátorem žírných buněk. Má také ke zmírnění projevů nezávažné alergické reakce k H1 receptoru a ve značné míře přestupovaly lokální anestetický účinek. Nemá žádný úči- např. po bodnutí hmyzem. Klinická farmakologie a farmacie | 2015; 29(3) | www.klinickafarmakologie.cz Hlavní téma 101 Obrázek 2. Ketotifen jsou vylučovány převážně močí. Velmi častým Levocetirizin je omezeně metabolizován játry. O nežádoucím účinkem provázejícím léčbu keto- Z organizmu je vylučován převážně ledvinami tifenem je výrazný sedativní účinek, který však (asi 85 % podané dávky). S v průběhu léčby často ustupuje. Pro pacienty trpící alergickou konjunktiviti- Loratadin a desloratadin dou je k dispozici i ve formě očních kapek. Loratadin patří mezi tricyklická antihistami- nika. Jde o účinnou látku selektivně působící na Antihistaminika druhé generace periferní histaminové receptory H1. V průběhu Jde o selektivní H1 reverzní agonisty s pro- klinických studií nebyl prokázán prakticky žádný dlouženou dobou účinku. Minimálně pronikají účinek loratadinu na H a H receptory. Loratadin N 2 3 hematoencefalickou bariérou. Nemají proto nevykazuje významné sedativní nebo anticholi- CH 3 sedativní účinek. Na rozdíl od antihistaminik nergní účinky, nezabraňuje zpětnému vychytá- I. generace inhibují rovněž syntézu a uvolňová- vání noradrenalinu a nemá klinicky významnější Obrázek 3. Cetirizin a levocetirizin ní mediátorů z žírných buněk a bazofilů. Tlumí účinek na srdeční činnost. produkci prostaglandinů a leukotrienů, omezují Desloratadin je aktivním metabolitem lora- migraci eozinofilů a jejich chemotaxi. Potlačují tadinu, který vykazuje vysokou selektivitu k H1 H expresi adhezivních molekul na povrchu bu- receptoru. Jeho klinické účinnosti je v porovnání OH něk. Díky tomu je jejich působení komplexnější s loratadinem dosahováno nižšími podanými N O a přispívá také k potlačení příznaků zánětu, a to dávkami. Významně redukuje uvolňování prozá- N O CI i bakteriálního nebo virového původu. nětlivých cytokinů (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13), chemoki- CI Systémová – cetirizin a levocetirizin, loratadin nů a RANTES (Regulated on Activation, Normal N O a desloratadin, fexofenadin, rupatadin, bilastin. T-cell Expressed and Secreted). Tímto zásahem N O OH Lokální – levocabastin, azelastin, olopatadin. do kaskády zánětu je vyjádřen jeho významný H imunomodulační účinek. Cetirizin a levocetirizin Cetirizin je silný selektivní reverzní agonista Fexofenadin periferních H1 receptorů. Ve studiích byl pro- Fexofenadin, farmakologicky aktivní me- Obrázek 4. Loratadin kázán rovněž protialergický účinek cetirizinu. tabolit terfenadinu, je selektivně působící OO Při podání 10 mg jednou nebo dvakrát denně antihistaminikum bez sedativního účinku. Při CH3 byla pozorována inhibice pozdní fáze průniku perorální aplikaci dochází k rychlému vstře- N eozinofilů do kůže a sliznice spojivkového va- bávání s dosažením maximální plazmatické ku u atopických osob vystavených působení koncentrace za 1–3 hodiny. Fexofenadin se alergenu. Při perorálním podání cetirizinu je poměrně intenzivně váže na plazmatické bíl- dosaženo maximální plazmatické koncentrace koviny (60–70 % podané dávky) a je velmi ome- N za 1 až 1,5 hodiny. Při podávání cetirizinu dobro- zeně metabolizován v játrech. Fexofenadin je volníkům v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů vylučován převážně žlučí, pouze 10 % podané CI nebyla pozorována kumulace v organizmu. Míra dávky je vyloučeno ledvinami. Při aplikaci dávky biologické dostupnosti cetirizinu není ovlivněna 240 mg jednou denně po dobu jednoho roku příjmem potravy. Při perorálním podání dochází zdravým dobrovolníkům a dávky 240 mg dva- Ketotifen k metabolizaci při průchodu játry. Cetirizin je krát denně po dobu dvou týdnů pacientům se Ketotifen je tricyklický benzocykloheptathio- vylučován především ledvinami. sezónní alergickou rýmou nebylo pozorováno fenový derivát s vysokou afinitou k histamino- Levocetirizin je optickým enantiomerem prodloužení QTc intervalu. vým H1 receptorům, jeho anticholinergní pů- cetirizinu, který vykazuje přísné selektivní sobení je však velmi omezené. Ketotifen dále ovlivnění H1 receptorů. Afinita levocetirizinu Rupatadin inhibuje degranulaci žírných buněk a snižuje k H1 receptorům je přibližně dvojnásobná ve Rupatadin je dlouhodobě působící vysoce se- tak uvolňování histaminu a leukotrienů, zvy- srovnání s cetirizinem. Ze studií vyplývá, že po lektivní reverzní agonista H1 receptoru. Ve studiích šuje intracelulární hladinu cAMP a upravuje jednorázovém podání dojde k obsazení 90 % prováděných in vitro bylo prokázáno, že rupatidin sníženou citlivost beta2 receptorů. Může tak periferních H1 receptorů do 4 hodin od aplika- inhibuje ve vysokých koncentracích degranulaci působit preventivně při léčbě bronchiálního ce. Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla žírných buněk a uvolňování TNF-α žírnými buňka- astmatu. Při perorální