<<

Index

A Adverse enzyme ��������������������������������������������������������341 Adverse outcome pathway (AOP) ������������������������������������620 Absorption, distribution, metabolism and excretion Adverse reactions ��������������������������������������������������������������431 (ADME)������������������������������������������ 62, 399, 400 Aflatoxin B1 ���������������������������������������������������������������������359 Accelerating Implementation Methodology (AIM) Age and gender �������������������������������������������������������� 479, 480 AstraZeneca approach ����������������������������������������349–353 Alanine aminotransferase (ALT) ������������������������27, 369, 404, implementation ��������������������������������������������������354–357 460, 535, 536, 597, 602, 606 industry ���������������������������������������������������������������357–361 Alkaline phosphatase (ALP) ������������������������������������ 369, 535 metabolic bioactivation �����������������������������������������������349 Ambrisentan ���������������������������������������������������������������������485 Pfizer approach ��������������������������������������������������� 353, 354 American Association of Poison Control Centers proverbial ‘problem’ �����������������������������������������������������346 (AAPCC) �������������������������������������������������������469 revolutions and resistance �������������������������������������������346 American Society for Veterinary Clinical Pathology scientific progress ��������������������������������������������������������345 (ASCVP) ��������������������������������������������������������404 toxicology �����������������������������������������������������������346–348 Amiodarone �������������������������������������������������������������� 340, 486 Acetaminophen (APAP) ���������������������� 5, 347, 359, 477, 478, Amodiaquine ��������������������������������������������������������������������524 481–484, 490, 511–518, 533, 544, 600, 602, 603, Amoxicillin-clavulanate �����������������������������481, 482, 519, 523 612, 613 Amytryptiline �������������������������������������������������������������������340 Acetylated high mobility group box protein Antiapoptosis signaling ����������������������������������������������������614 (acHMGB1) ���������������������������������������������������109 Antihypertensives �������������������������������������������������������������347 Acute and direct mitochondrial toxicity Anti-NASH/fibrosis drugs �����������������������������������������������235 mtROS production �����������������������������������������������������292 Antioxidant response ��������������������������������������������������������613 oxygen consumption ������������������������������������������� 291, 292 Antituberculosis �������������������������������������������������������� 481, 483 swelling/transmembrane potential ������������������������������291 Antituberculosis drugs �������������������������������������� 523, 571, 629 Acute bacterial sinusitis (ABS) �����������������������������������������469 Arclofenin ������������������������������������������������������������������������631 Acute exacerbation of chronic bronchitis Area under the curve (AUC) ������������������������������������ 537, 637 (AECB) ��������������������������������������������������469–471 Aspartate aminotransferase (AST) �������������������374, 377, 379, Acute hepatocellular injury ����������������368–370, 375, 380, 383 383, 385, 404, 597 Acute kidney injury (AKI)�����������������������������������������������544 Association for the Study of Liver Diseases Acute liver failure (ALF) �������������������������� 190, 368, 369, 374, (ASLD) ����������������������������������������������������������412 378, 381, 382, 557, 583 ATPase assays �����������������������������������������������������������307–309 Acute Liver Failure Study Group (ALFSG) ��������������������467 Autoimmune diseases �����������������������������������������������444–446 Acute vs. chronic lung infection ������������������������������� 447, 448 Autoimmune hepatitis (AIH) ������������������������������������������572 Acylcarnitines �������������������������������������������������������������������547 Autophagy ������������������������������������������������������������������������167 Acylthiorurea ��������������������������������������������������������������������485 Autoreactive cells ��������������������������������������������������������������382 Adaptation, see Stress responses Adaptive immunity ����������������������������������������������9, 12, 15, 16 B Adaptive stress response ����������������������������������� 612, 614, 616 BAC-GFP HepG2 reporters ADP/ATP ratio ����������������������������������������������������������������293 adaptive stress response �����������������������������������������������614 Adverse application of ������������������������������������������������������615–621 drug effects �����������������������������������������������������������������396 BAC recombineering method �������������������������������������614 liver effects ������������������������������������������������������������������406 BAC-GFP plasmid �����������������������������������������������������615 NOAEL and LOAEL ������������������������������������������������396 in HepG2 cells�����������������������������������������������������������615 Adverse drug reactions (ADRs) �������������������������������� 199, 396 stress pathways ������������������������������������������������������������615 Adverse event ������������������������������������462–465, 467, 469, 470 transfection and cell reporter cloning �������������������������615 Adverse event of special interest (AESI) ��������������������������447

Minjun Chen and Yvonne Will (eds.), Drug-Induced Liver Toxicity, Methods in Pharmacology and Toxicology, https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7677-5, © Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2018 653 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 654 Index

BAC-GFP reporters ���������������������������������������������������������619 Carnitine-acylcarnitine translocase (CACT) ��������������������547 Bacterial artificial chromosome (BAC) recombineering Carnitine palmitoyl transferase I (CPT I) ������������������������547 technology ������������������������������������������������������614 Causality assessment ������������������������������������������������� 463, 466 BC2 cells ��������������������������������������������������������������������������159 Causality assessment method (CAM) Benzbromarone ����������������������������������������������������������������204 data searches and sources ������������������������������������556–557 Benzoquinone imines �������������������������������������������������������487 differential diagnoses ������������������������������������������562–563 Bile acid homeostasis submodel������������������������������� 108, 109 DILI (see Drug-induced liver injury (DILI)) Bile acids DILIN method ��������������������������������������������������� 583, 584 biliary secretion �����������������������������������������������������������302 Germany regulatory agency BfArM ���������������������������584 cholesterol metabolites�����������������������������������������������301 HILI ���������������������������������������������������������������������������556 Bile Salt Export Pump (BSEP) idiosyncratic DILI ������������������������������������������������������555 apoptosis and necrosis pathway ����������������������������������302 liver injury �������������������������������������������������������������������559 associated DILI �������������������� 302, 303 (see also Bile acids) MV scale ���������������������������������������������������������������������583 biliary efflux transporter ���������������������������������������������629 Naranjo scale ������������������������������������������������������ 584, 585 biliary transporters ������������������������������������������������������640 perspectives �����������������������������������������������������������������585 cell surface blockage���������������������������������������������������� 303 RUCAM (see Roussel Uclaf Causality Assessment (see also Cell surface expression) (RUCAM)) direct inhibition ����������������������������������������������������������304 TTK scale �������������������������������������������������������������������583 drug-induced inhibition of �����������������������������������������644 unintentional rechallenge test �������������������������������������573 estrogen 17β-estradiol-mediated repression ���������������313 WHO method ������������������������������������������������������������585 expression ����������������������������������������������������������� 303, 313 Causality diagnosis �����������������������������������������������������������417 FXR antagonism-based BSEP promoter report CD4+ T cells ������������������������������������������������������������522–524 assays��������������������������������������������������������������314 Celecoxib metabolite ��������������������������������������������������������635 genetic deficiencies �����������������������������������������������������302 Cell cycle arrest�������������������������������������������������������� 166, 167 hepatic bile acids ���������������������������������������������������������302 Cell respiration �����������������������������������������������������������������292 human OATP1B1 ������������������������������������������������������643 Cell surface expansion idiosyncratic DILI ������������������������������������������������������628 immunofluorescence assays �����������������������������������������318 in vitro and in vivo studies ������������������������������������������302 Cell surface expression inhibitory potency ������������������������������������������������������302 biotin labeling �����������������������������������������������������316–317 mechanisms ����������������������������������������������������������������304 canalicular membrane transporter �������������������������������316 real-time PCR assay ������������������������������������������� 314, 315 flow cytometry analysis �����������������������������������������������317 systemic bile acid homeostasis ������������������������������������302 membrane localization ������������������������������������������������316 Western blotting ���������������������������������������������������������315 CellProfiler �����������������������������������������������������������������������615 Biliary ductules ��������������������������������������������������������� 368, 378 Chemokine (CKA) ����������� 116, 117, 642 Bilirubin ���������������������������������������������������������������������������110 Child–Pugh–Turcotte (CTP) scores ���������������������������������447 Bioactivation Chinese hamster ovary cells ����������������������������������������������215 drug metabolites and cellular macromolecules ������������264 Chlorotyrosine ������������������������������������������������������������������515 excessive ����������������������������������������������������������������������263 Chlorpromazine ���������������������������������������������������������������489 mass spectrometry ������������������������������������������������������272 Cholangiocytes ��������������������������������������������������������� 368, 378 reactive metabolites �����������������������������������������������������263 Cholangiography ���������������������������������������������� 631, 632, 642 structural alerts ���������������������������������������������������264–267 Cholecystitis ���������������������������������������������������������������������642 Biologic licensing applications (BLAs)����������������������������432 Cholecystography ����������������������������������������������������� 631, 632 Biomarker, miRNA-based Cholescintigraphy �������������������������������������������������������������631 DILI ����������������������������������������������������������� 600, 602, 607 Cholestatic ������������������������������������������������������������������������559 liver injury �����������������������������������������������������������603–604 Cholestatic DILI ��������������������������������������������������������������635 Bioprinted liver cocultures ������������������������������������������������225 Cholestatic injury ��������������������������������������������� 480, 535, 634 Bioprinting ���������������������������������������� 214, 225, 226, 236, 237 Cholestatic liver injury����������������������368–369, 375, 480, 629 Biotin labeling ����������������������������������������������������������316–317 Cholestyramine ����������������������������������������������������������������546 B lymphocytes ���������������������������������������������������������� 523, 524 Cholyl-lysyl-fluorescein (CLF) ����������������������������������������635 Bovine aortic epithelial cells ���������������������������������������������215 [11C]cholylsarcosine ����������������������������������������������������������635 Bunamiodyl ����������������������������������������������������������������������632 Chop-GFP reporter ���������������������������������������������������������620 C Chronic DILI �������������������������������������������������������������������576 Chronic hepatitis B ����������������������������������������������������������448 Calcium homeostasis ������������������������������������������������ 165, 166 Chronic hepatitis C ����������������������������������������������������������448 Canine kidney epithelial cells �������������������������������������������215 Ciprofloxacin ��������������������������������������������������������������������486 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 655 Index

Clark type oxygen electrode ����������������������������������������������286 D Classification, DILI comparative analysis ����������������������������������������� 47, 51–53 Daclizumab ����������������������������������������������������������������������382 datasets �������������������������������������������������������������������47, 48 Daclizumab High Yield Process (DAC HYP) �����������������382 development and performance ��������������������������������46, 47 Damage-associated molecular patterns DILIps ��������������������������������������������������������������������������53 (DAMPs) �������������������������������������6, 512–514, 518 DILIrank dataset ����������������������������������������������������49–50 Dehydropravastatin ����������������������������������������������������������635 DILIscore model ����������������������������������������������������������54 Dendritic cells ������������������������������������������������������������������518 Greene classification �����������������������������������������������������50 Diclofenac ���������������������������������������������������������������� 487, 489 LiverTox database ���������������������������������������������������������50 Diclofenac acyl glucuronide ����������������������������������������������487 marketed drugs �������������������������������������������������������������46 Digoxin �����������������������������������������������������������������������������484 safety issues �������������������������������������������������������������������45 DILI prediction system (DILIps) ��������������������������������������53 safety related assessments ���������������������������������������������46 DILIN method �������������������������������������������������������� 583, 584 Suzuki classification ������������������������������������������������50, 51 DILIrank dataset ����������������������������������������������������������49–50 toxicogenomics �������������������������������������������������������������46 DILIscore model ����������������������������������������������������������������54 ® Xu classification ������������������������������������������������������������51 DILIsym Software Clavulanic acid �����������������������������������������������������������������523 ALT profile �����������������������������������������������������������������111 Clearance (CL) �������������������������������������������������������������������65 bile acid homeostasis submodel �������������������������� 108, 109 Clinical evidence based approach bilirubin ����������������������������������������������������������������������110 (LiverTox database) ������������������������������������������50 biomarkers ���������������������������������������������������������� 109, 110 Clinical Practice Research Datalink (CPRD) ������������������469 cellular process ������������������������������������������������������������106 Clinical trials CKA ������������������������������������������������������������������� 116, 117 DILI �������������������������������������������������������������������385–386 cytokeratin 18 (K18) ���������������������������������������������������111 eDISH ������������������������������������������������������������������������377 description ������������������������������������������������������������������102 hepatotoxic risk �����������������������������������������������������������369 DILI-sim Initiative support ���������������������������������������102 hepatotoxicity �������������������������������������������������������������378 drug development �������������������������������������������������������101 Cocultured hepatocytes ����������������������������������������������������313 Entolimod, toll-like receptor 5 agonist ������� 113, 115, 116 Coexposure �����������������������������������������������������������������������489 features �����������������������������������������������������������������������106 Collagen matrix method �������������������������������������������252–254 GUI �������������������������������������������������������������������� 102, 103 Colony stimulating factor-1 (CSF-1) �������������������������������544 HMGB1, DAMP molecule ����������������������������������������110 Combined structural alert ���������������������������������������������������80 innate immune submodel �������������������������������������������109 Comet assay ����������������������������������������������������������������������166 metabolites�����������������������������������������������������������������112 Comorbidities and concomitant “middle-out” multiscale approach �������������������������������102 medications ��������������������������������������������� 480, 481 mitochondrial toxicity submodel ������������������������ 107, 108 Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) �������������83 MITOsym software ����������������������������������������������������112 Corticosteroids acid ����������������������������������������������������������570 models descriptions �������������������������������������������� 103, 105 Costimulatory pathways ���������������������������������������������������381 pairs of compounds �����������������������������������������������������106 Council for International Organizations of Medical Sciences PBPK model��������������������������������������������������������������111 (CIOMS) ���������������������������������������� 375, 416, 482 pharmaceutical companies ������������������������������������������102 CRISPR/Cas9 genome editing technology ����������������������622 qualitative interactions between submodels �������� 103, 104 CRISPR/cas9 tool ������������������������������������������������������������622 quantitative descriptors ��������������������������������������� 102, 104 CRISPR/Cas9-mediated GFP tagging reactive metabolite-based hepatotoxicity ��������������������106 technology ������������������������������������������������������622 ROS/RNS ������������������������������������������������������������������107 Cryopreserved Hepatocyte Recovery Medium SDH, Arg-1 and miR-122 levels ��������������������������������111 ™ (CHRM™) �����������������������������������������������������183 SimPops ����������������������������������������������������������� 104, 106 CYP3A4 activity ������������������������������������������������������ 188, 189 TGZ �������������������������������������������������������������������112–114 CYP450 enzymes ��������������������������������������215, 222, 231, 233 Dimeglumine�������������������������������������������������������������������641 Cytochrome P450 (CYP) �������������������������������������������������600 Dimethyl fumarate (DMF) ����������������������������������������������464 Cytochrome P450 (CYP) enzymes Direct hepatocyte toxicity chemically reactive intermediate ���������������������������������272 APAP �����������������������������������������������������������������������������5 covalent modification �������������������������������������������������272 cellular stress responses and adaptive covalent protein modification �������������������������������������273 responses ���������������������������������������������������������6–9 in pharmaceutical industry�����������������������������������������272 description ����������������������������������������������������������������������4 mechanism-dependent �����������������������������������������������273 MOMP and MPT ���������������������������������������������������������5 nonreversible inhibition ����������������������������������������������272 DNA damage response �����������������������������������������������������613 Cytochrome P450 (CYP) isoforms ����������������������������������188 Drosha �������������������������������������������������������������������������������599 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 656 Index

Drug hepatotoxicity clinical presentations������������������������������������������������������3 adaptive immune mechanisms ����������������������������518–525 clinical, economic, regulatory and scientific adaptive immune response ������������������������������������������525 challenges ������������������������������������������������������������4 amoxicillin-clavulanate �����������������������������������������������523 coculture phenotype, treatment�������������������������� 231, 232 animal models ����������������������������������������������������� 524, 525 conventional/traditional coculture models ������������������214 APAP �������������������������������������������������������������������������512 CYP3A4 activity ��������������������������������������������������������189 B-lymphocytes ���������������������������������������������������� 523, 524 development ���������������������������������������������������������������485 flucloxacillin ����������������������������������������������������������������522 DILIN ���������������������������������������������������������������� 463, 467 HLA alleles ��������������������������������������������������������519–521 DILIsym® �������������������������������������������������������������������550 inflammatory mediators ����������������������������������������������512 DNA damage response �����������������������������������������������613 innate immune response ����������������������������� 512–515, 518 drug development attrition and market Kupffer cells and monocytes �������������������������������516–518 withdrawal ��������������������������������������������������������21 neutrophil-induced liver injury ��������������������������� 515, 516 in drug development ���������������������������������������������������179 NK, NKT and dendritic cells�������������������������������������518 and ��������������������������������������������������601 T-lymphocytes���������������������������������������������������� 521–523 drug products evaluation �����������������������������������������������78 tuberculosis medication ����������������������������������������������523 drug safety evaluation paradigm ���������������������������������180 Drug labeling based approach (DILIrank dataset) �������49–50 in drug toxicity ���������������������������������������������������180–182 Drug labelling �������������������������������������������������������������������628 engineered liver cocultures ������������������������������������������239 Drug lymphocyte stimulation test (DLST) ����������������������583 engineering tools ������������������������������������������������ 214, 237 Drug metabolism and pharmacokinetic (DMPK) epigenomics ����������������������������������������������������������������506 parameters ���������������������������������������������������������26 ER stress ���������������������������������������������������������������������613 Drug safety ��������������������������������������������������������������� 466, 468 FDA ���������������������������������������������������������������������������214 human cell culture models ������������������������������������������203 gene expression analysis ������������������������������������������������34 testing �������������������������������������������������������������������������203 genetic risk factors ������������������������������������������������������497 Drug trials genetic studies������������������������������������������������������������� 500 ALT, AST and ALP ���������������������������������������������������431 GWAS ���������������������������������������������������������������� 498, 504 baseline LT values �������������������������������������������������������432 HBV and HCV ����������������������������������������������������������234 categorical variables ����������������������������������������������������433 HCP ������������������������������������������������������������������� 182, 183 demographics ������������������������������������������������������439–441 hepatic P450 isoforms in human ��������������������������������182 drug applications and BLAs ���������������������������������������432 hepatocellular ��������������������������������������������������������������535 extensive test elevations ����������������������������������������������432 hepatocyte cytotoxicity assay ��������������������������������������192 FDA guidance ������������������������������������������������������������432 hepatocytes ������������������������������������������214–218, 220, 221 IQR, baseline ALT values �������������������������������������������441 hepatotoxic compounds ����������������������������������������������604 protocol specifications ������������������������������������������������433 hepatotoxicity �������������������������������������������������������������511 ranges and cumulative distributions ����������������������������441 HepG2 BAC-GFP reporter platform ���������������� 614, 615 tabulation data ������������������������������������������������������������433 HLA (see Human leukocyte antigen (HLA)) trial datasets ����������������������������������������������������������������433 HLA associations �������������������������������������������������������502 trial grouping ��������������������������������������������������������������433 human and animal hepatocytes �����������������������������������186 ULN values ���������������������������������������������������������441–442 Human Cell Paradigm�����������������������������������������������193 Drug X ������������������������������������������������������460, 462, 464–466 human hepatocyte assays, drug Drug–drug interaction studies ������������������������������������������401 development�������������������������������������������191–193 Drug-induced liver injury (DILI) human hepatocyte cryopreservation (see Human acetaminophen-induced ���������������������������������������������603 hepatocyte cryopreservation) and acute liver injury��������������������������������������������������� 545 human hepatocyte ROC/ATP assay ���������������������������191 antioxidant response ���������������������������������������������������613 iDILI ��������������������������������������������������������������������������612 APAP toxicity �������������������������������������������������������������602 idiosyncratic (see Idiosyncratic DILI) APAP-overdose ����������������������������������������������������������603 idiosyncratic and nonidiosyncratic ��������������������������������77 BAC-GFP reporters ���������������������������������������������������616 idiosyncratic hepatotoxicity ������512 (see also Idiosyncratic biomarker classification and relevance ������������������������535 hepatotoxicity) biomarkers ���������������������������������������������������������� 547, 549 idiosyncratic toxicity ������������������������������������������� 186, 187 bioprinted liver cocultures������������������������������������������225 idiosyncratic vs. intrinsic �������������������������������������557–558 candidate gene approaches ������������������������������������������498 in silico expert systems ������������������22, 24 (see also In silico cellular states ���������������������������������������������������������������614 hepatotoxicity) cellular stress ������������������������������������������������������� 613, 618 in vitro “black box” systems �������������������������������������������34 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 657 Index

in vitro and in vivo assays���������������������������������������������� 78 Drug-metabolizing enzymes and transporters incidence range ���������������������������������������������������������������3 (DMETs) ��������������������������������������������������������152 inflammatory TNFα signaling ������������������������������������614 Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging intrinsic and idiosyncratic ���������������������������������������22, 23 (DCE-MRI) ����������������������������������� 629, 643, 644 isomiR fingerprints �����������������������������������������������������603 E KID ������������������������������������������������������������ 187, 188, 190 liver coculture platforms �������������������������������������238–239 Ectodomain ����������������������������������������������������������������������544 liver cocultures ������������������������������������������������������������214 Efavirenz ������������������������������������������������������������������ 340, 486 liver toxicity events �������������������������������������������������������21 EIF2/ER stress signaling ��������������������������������������������������620 liver-born extracellular microvesicles ��������������������������603 Electrophile trapping micropatterned coculture platform �����������������������������219 chemical modification and appropriate candidate microRNA biomarkers �������������������������������������������������78 selection ����������������������������������������������������������269 miR-122 and miR-192 �����������������������������������������������602 correlations �����������������������������������������������������������������272 miRNA-based biomarkers ������������������������������������������598 cyanide adducts �����������������������������������������������������������271 modulators ������������������������������������������������������������������487 glutathione ethyl-ester ������������������������������������������������270 NAFLD �������������������������������������������������������������� 234, 235 hepatotoxic and safe carboxylic acid drugs ���������� 271, 272 networks ���������������������������������������������������������������������499 iminium ions ���������������������������������������������������������������271 non-HLA genes (see Non-HLA genes) liver microsomal preparations �������������������������������������271 nonparenchymal cell types �������������������214–218, 220, 221 mass MS/MS spectra�������������������������������������������������� 271 North American patients ��������������������������������������������479 nucleophilic reagents, structure �����������������������������������269 NPC types ������������������������������������������������������������������237 positive and negative ionization mass open access resources ����������������������������������������������������35 spectrometry ���������������������������������������������������270 oxidative stress and hepatocyte toxicity����������������������194 post-acquisition data analysis�������������������������������������271 P450 isoform ��������������������������������������������������������������185 precursor ion scanning ������������������������������������������������271 pathogenesis of �������������������������������������������������������4, 600 Elimination half-life �����������������������������������������������������������65 perfused cocultures ���������������������������������������������227–231 Endoplasmic reticulum (ER) stress �������������������������� 165, 166 perfused liver cocultures ����������������������������������������������226 Endotoxemia ������������������������������������������������������������ 515, 516 pharmaceutical industry, clinicians, research scientists Engineered cell lines and regulatory agencies �������������������������������������77 CAR overexpressing line (HepaRG-CAR) ����������������161 phenotypic assessment of ��������������������������������������������535 CYP enzymes �������������������������������������������������������������160 post-marketing safety and health data collections ��������36 drug metabolism and metabolite-mediated practical considerations ��������������������������������������� 236, 237 toxicity ������������������������������������������������������������161 preclinical and clinical drug development �����������������������3 HepG2-based cell models ������������������������������������������161 preclinical and clinical safety regiments ����������������������193 orphan nuclear receptors ���������������������������������������������160 preclinical toxicities ������������������������������������������������������34 phase I enzymes ����������������������������������������������������������160 prediction ��������������������������������������������������������������������612 THLE cells����������������������������������������������������������������160 primary human hepatocytes ����������������������������������������195 Entolimod, toll-like receptor 5 agonist ������������� 113, 115, 116 primary KCs ���������������������������������������������������������������233 ER stress ���������������������������������������������������������������������������613 principles of ��������������������������������������������������������560–563 Erlotinib ���������������������������������������������������������������������������635 private–public partnerships �������������������������������������������22 Estradiol-17β d-glucuronide ��������������������������������������������642 public health trackers devices ����������������������������������������36 Ethambutol �������������������������������������������������������������� 523, 629 QSAR (see Quantitative structure–activity relationship European Centre for the Validation of Alternative (QSAR)) Methods (ECVAM) ���������������������������������������143 reactive metabolites �����������������������������������������������������194 European Innovative Medicine Initiative (IMI) �����������������29 risk factor ��������������������������������������������������������������������480 Evaluation of drug-induced serious hepatotoxicity (eDISH) ROS/ATP ratio ����������������������������������������������������������194 clinical trials ����������������������������������������������������������������422 RUCAM ������������������������������������������������������������ 558, 559 eDISH 1 ALT × TBL plot incidence �������������������������423 serum miR-122 and miR-155 ������������������������������������604 eDISH 2- time course, diagnosis ��������������������������������424 spheroidal and bioprinted cocultures ������������������221–227 hepatocellular injury ���������������������������������������������������422 spheroidal liver cocultures �������������������������������������������222 OPaSS ������������������������������������������������������������������������422 translational biomarkers and utility ����������������������������541 quadrants ������������������������������������������������������������ 423, 425 “transparent-box assay” strategy ������������������������������34, 35 RUCAM ��������������������������������������������������������������������422 UPR���������������������������������������������������������������������������613 SAS program ��������������������������������������������������������������424 viral hepatitis B and C coinfections ����������������������������481 SAS/IntrNet ������������������������������������������������������� 424, 425 zonated liver cocultures �����������������������������������������������230 visualization software tool ������������������������������������������422 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 658 Index

Evaluation of Drug-Induced Serious Liver Injury Graphical user interface (GUI) ����������������������������������������103 (eDISH) ���������������������������������������������������������535 Greene classification �����������������������������������������������������������50 Exploratory biomarker�����������������������������������������������������535 H External validation method ������������������������������������������92, 93 Extracellular acidification rate (ECAR) ���������������������������107 Hanging drop system ����������������������������������������������� 254, 255 Extracellular matrix (ECM) �����������������������������215, 216, 218, Hapten hypothesis ��������������������������������������������������������������11 219, 221, 224, 230, 232, 237 Hazard Matrix from AstraZeneca ������������������������������������352 Extracellular vesicles (EVs) ����������������������������������������������542 Hep3B cells ����������������������������������������������������������������������158 F HepaRG cells cultured differentiated ������������������������������������������������292 Fa2N-4 cells ���������������������������������������������������������������������159 global oxygen consumption ����������������������������������������292 Fatty acid-binding proteins (FABPs) �������������������������������544 glutathione levels ������������������������������������������������293–294 FDA Adverse Event Reporting System transmembrane potential ��������������������������������������������292 (FAERS) ����������������������������������������� 462–470, 472 HepaRG differentiated cells ������������������������������������� 288, 289 FDA Liver Toxicity Knowledge Base (LTKB) �������������������35 Hepatic cellular models ��������������������������������������������294–296 FDA’s Center for Drug Evaluation and Research Hepatic P450 isoforms ���������������������� 181, 182, 185, 188, 194 (CDER) ���������������������������������� 461–465, 467–471 Hepatic stellate cells (HSCs) ����������������������������215, 225, 226, Fenofibrate �����������������������������������������������������������������������502 228, 235–237 Flecainide �������������������������������������������������������������������������485 Hepatobiliary Flow cytometry analysis ���������������������������������������������������317 indications of ��������������������������������������������������������������397 Flucloxacillin ���������������������������������������������������� 519, 521–524 nonclinical and clinical �����������������������������������������������396 Flucloxacillin DILI����������������������������������������������������������501 primary serum indicators ��������������������������������������������404 Fluoroquinolone trovafloxacin ������������������������������������������484 Hepatobiliary efflux transporters ��������������������������������������638 Fluoroquinolones ������������������������������������������������������ 471, 484 Hepatobiliary transporters �����������������628, 629, 634, 638–644 Food and Drug Administration (FDA) ����������������������������460 Hepatocellular carcinoma �������������������������������������������������480 Force field-based description ����������������������������������������������83 Hepatocyte cytotoxicity assay �������������������������������������������192 FOXP3+ T regulatory cells �����������������������������������������������381 Hepatocyte growth factor (HGF) ������������������������������������109 �����������������������������������������������������������������������359 Hepatocyte-like cells (HLCs) FXR antagonism-based BSEP promoter report adult hPHs �����������������������������������������������������������������204 assays��������������������������������������������������������������314 advantages������������������������������������������������������������������205 G differentiation protocols���������������������������������������������205 DILI modeling �����������������������������������������������������������201 Gadobenate �������������������������������������������������������������� 633, 641 hepatic phenotypes �����������������������������������������������������205 Gadocoletic acid ���������������������������������������������������������������631 micropatterned cocultures �������������������������������������������206 Gadodiamide ��������������������������������������������������������������������641 somatic cells ����������������������������������������������������������������205 Gadopentetate ������������������������������������������������������������������641 Hepatocyte-NPC cocultures ��������������������������������������������216 α Gadoversetamide ��������������������������������������������������������������641 Hepatocyte-nuclear 4 factor (HNF4A) ��������������������������600 Gadoxetate Hepatocytes DILI in rats ��������������������������������������������������������642–644 C3H/10T1/2 mouse embryo cells ������������������������������215 in liver disease diagnosis ������������������������������������� 641, 642 intracellular drug concentration ����������������������������������639 Genetic variations ��������������������������������������481, 482, 487, 489 NPCs ��������������������������������������������������������������������������215 Geneticin ��������������������������������������������������������������������������615 PHHs �������������������������������������������������������������������������216 Genome-wide association studies (GWAS) sinusoid �����������������������������������������������������������������������215 advantages������������������������������������������������������������������497 suspension ����������������������������������������������������������� 310, 311 amoxicillin-clavulanate-related toxicity ����������������������502 Hepatotoxicity genotype, SNP ������������������������������������������������������������498 and acute liver failure ��������������������������������������������������545 HLA genotypes ����������������������������������������������������������501 APAP �������������������������������������������������������������������������542 SNPs ���������������������������������������������������������������������������498 clinical patterns �����������������������������������������������������������367 Glatiramer acetate ������������������������������������������������������������382 eDISH ������������������������������������������������������������������������377 Global oxygen consumption ���������������������������������������������292 idiosyncratic ������������������������������������������������ 373, 377, 382 Glucocorticoids ����������������������������������������������������������������486 infants and children ����������������������������������������������������384 Glutamate dehydrogenase (GLDH)������������������������ 404, 546 K18 predispose �����������������������������������������������������������545 Glutathione methylfluorescein �����������������������������������������636 pathologic phenotypes ������������������������������������������������367 Good laboratory practices (GLP) ����������������������� 29, 401, 402 patients �����������������������������������������������������������������������370 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 659 Index

phase III ��������������������������������������������������378 Human liver-derived cell lines preclinical/clinical trial �����������������������������������������������387 BC2 cells ��������������������������������������������������������������������159 risk factors ������������������������������������������������������������������375 DMETs ����������������������������������������������������������������������152 Hepatotoxins ��������������������������������������������������������������������206 drug-metabolizing genes, relative HepG2 BAC reporter platform ����������������������������������������616 abundance ���������������������������������������������������� 152–154 HepG2 BAC-GFP reporter platform �������������� 614, 615, 617 Fa2N-4 cells ���������������������������������������������������������������159 HepG2 cell line ����������������������������������������������������������������621 Hep3B cells ����������������������������������������������������������������158 HepG2 cells ��������������������������������������������������������������152–156 HepaRG cells ����������������������������������������������������� 157, 158 HepG2 spheroids ����������������������������������������������������� 223, 224 HepG2 cells ��������������������������������������������������������152–156 Heterotypic cell–cell interactions �������������������������������������215 Huh7 cells ���������������������������������������������������������� 156, 157 High content screening (HCS) THLE cells����������������������������������������������������������������159 biological phenotypes �������������������������������������������������333 Human pluripotent stem cell-derived hepatocyte-like cells cell culturing ������������������������������������������������������� 337, 338 (hPSC-HLC) �������������������������������������������������224 cells and cellular organelles �����������������������������������������338 Human primary hepatocytes (hPH) ���������������������������������200 cocultures and 3D systems ������������������������������������������341 Human umbilical vein endothelial cells complex models ��������������������������������������������������334–337 (HUVECs) ������������������������������������� 224, 226, 228 compound addition and incubation ����������������������������338 3′-hydroxyacetanilide ��������������������������������������������������������359 DILI �������������������������������������������������������������������333–336 Hy’s law engineered reporter cell lines ��������������������������������������332 drug-induced hepatocellular jaundice �������������������������421 field/confocal imaging ������������������������������������������������332 FDA reviewers ���������������������������������������������������� 418, 421 image analysis ����������������������������������������������������� 339, 340 first DILI Conference 19 April 1999 ����������������� 418, 419 multiparametric phenotypes ���������������������������������������331 gastrointestinal drugs ��������������������������������������������������418 optional cell fixation ���������������������������������������������������339 pharmaceutical industry ����������������������������������������������421 predictive toxicology and safety assessments ���������������331 toxicities ����������������������������������������������������������������������418 Quadprobe assay ���������������������������������������������������������340 troglitazone �����������������������������������������������������������������418 software suits ��������������������������������������������������������������332 Hyperbilirubinemia ����������������������������������������������������������642 three-dimensional microphysiological systems �����������332 I High mobility group box 1 (HMGB1) protein �������������������������������������400–401, 512, 513 Idiosyncratic drug reaction �����������������������������������������������278 High throughput screening (HTS) ����������������������������������200 Idiosyncratic drug-induced liver injury (IDILI) High-content screening (HCS) ����������������������������������������612 adaptation hypothesis ���������������������������������������������������12 Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) ������������384 autoimmunity checkpoints �������������������������������������������14 High-mobility group box-1 protein (HMBG1) ���������������407 cell types �����������������������������������������������������������������12, 13 Huh7 cells ���������������������������������������������������������������� 156, 157 cellular injury/stress initiation �����������������������������487–489 Human DILI ��������������������������������������������������������������������628 clinical adaptation ���������������������������������������������������������12 Human hepatocyte assays �������������������������������������������������193 development of �����������������������������������������������������������477 Human hepatocyte covalent binding ��������������������������������351 drug’s pharmacological action �������������������������������������477 Human hepatocyte cryopreservation drug–host interactions ������������������������������������������������491 CHRM �����������������������������������������������������������������������183 drug properties idiosyncratic drug toxicity �����������������������������������184–186 dose �����������������������������������������������������������������������484 nonhuman animal hepatocytes �����������������������������������184 fluoroquinolone trovafloxacin �������������������������������484 Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) �������������201 hepatic transporter inhibition ����������������������� 486, 487 Human leukocyte antigen (HLA) lipophilicity ��������������������������������������������������� 484, 485 amoxicillin-clavulanate DILI����������������������������� 501, 502 mitochondrial liability ����������������������������������486–487 class II serotypes ���������������������������������������������������������501 pharmacological effect ������������������������������������������484 flucloxacillin ����������������������������������������������������������������501 reactive metabolite formation �������������������������������485 flucloxacillin DILI ������������������������������������������������������503 genetic risk factors ������������������������������������������������������503 GWAS data ����������������������������������������������������������������501 Hapten hypothesis ��������������������������������������������������������11 immune cells ���������������������������������������������������������������500 hepatic metabolism and transport ���������������������������������10 mechanistic studies �����������������������������������������������������503 host factors reporters ����������������������������������������������������������������������622 age and sex ���������������������������������������������������� 479, 480 in susceptibility �����������������������������������������������������������504 comorbidities and concomitant Human leukocyte antigen (HLA) alleles ���������� 482, 519, 521 medications ��������������������������������������������� 480, 481 Human leukocyte antigens �������������������������������������������������10 genetic variations ������������������������������������������ 481, 482 Human liver microsomes (HLM) ��������������������������������������69 patient lifestyle ����������������������������������������������482–484 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 660 Index

Idiosyncratic drug-induced liver injury (IDILI) (cont.) radiography and CT �������������������������������������������632–633 human leukocyte antigens ��������������������������������������������10 scintigraphy/SPECT ��������������������������������������������������634 Hy’s law ������������������������������������������������������������������������14 semiquantitative imaging analysis ����������������������� 637, 638 immune responses ����������������������������������������������� 489, 490 toxic bile salts ��������������������������������������������������������������628 immune tolerance ���������������������������������������������������12, 13 Iminodiacetic acid 99mTc-chelate��������������������������������������634 immune-mediated and non-immune-mediated Immunoallergic DILI �������������������������������������������������������380 reactions ����������������������������������������������������������498 Immunofluorescence assays ����������������������������������������������318 in silico modeling �������������������������������������������������������490 In silico hepatotoxicity individual ������������������������������������������������������������ 487, 490 acute and chronic ����������������������������������������������������������30 inflammatory stress hypothesis �������������������������������������11 approaches ��������������������������������������������������������������������28 iPSC-HCs ������������������������������������������������������������������491 compound pattern recognition �������������������������������������28 liver microenvironment �������������������������������������������������12 eTOX chemical space coverage ������������������������������29, 30 mechanistic relationship �����������������������������������������������15 functional assays �����������������������������������������������������������31 MHC genes ��������������������������������������������������������������������9 functional liver-like systems ������������������������������������������31 microbiome, role of �������������������������������������������������������14 GLP�����������������������������������������������������������������������������29 multiple determinant hypothesis ����������������������������������11 hERG inhibition ����������������������������������������������������������29 normalizations ��������������������������������������������������������������32 human primary cell sources ������������������������������������������31 pathophysiology ��������������������������������������������������������������9 in vitro assays ����������������������������������������������������������������29 peptide repertoire hypothesis ����������������������������������������11 “liver-optimized” chemical series ����������������������������������28 peripheral immune-tolerance induction �����������������������13 ontology-related issues�������������������������������������������������29 pharmacological factors ��������������������������������������������������9 prediction ����������������������������������������������������������������������28 p-i hypothesis ���������������������������������������������������������������11 prophesy �����������������������������������������������������������������������28 preclinical development phases �������������������������������������22 refined assays ����������������������������������������������������������������31 risk factors ������������������������������������������������������������������478 SWEETLEAD database���������������������������������������������29 risk modifiers ��������������������������������������������������������������479 In vitro assay scores tissue repair ��������������������������������������������������������� 489, 490 vs. CVB �������������������������������������������������������������� 351, 352 tolerogenic properties ���������������������������������������������������14 in silico modeling �������������������������������������������������������358 toxicological responses ����������������������������������������487–489 in vitro DILI hazard matrix ����������������������������������������350 troglitazone and tolvaptan ������������������������������������������491 nefazodone �����������������������������������������������������������������357 Idiosyncratic hepatotoxicity In vitro assays classical animal studies�������������������������������������������������32 integrated ��������������������������������������������������������������������352 data collection and idiosyncrasy ������������������������������������33 test drugs ��������������������������������������������������������������������351 engender endless model validations ������������������������������32 In vitro cell lines extensive additional knowledge �������������������������������������33 autophagy �������������������������������������������������������������������167 “genetic background” category ��������������������������������������32 concentration- and time-response approach ���������������161 in vitro cellular assays ����������������������������������������������������33 DNA damage and cell cycle arrest ��������� 166, 167 (see also pharma industry ������������������������������������������������������������33 Engineered cell lines) “traditional” herbal remedies �����������������������������������������32 ER stress and calcium homeostasis ��������������������� 165, 166 Idiosyncratic toxin ������������������������������������������������������������227 genetic modifications ��������������������������������������������������167 IgG antibodies ���������������������������������������������������������� 523, 524 hepatocyte-derived �����������������������������������������������������152 iHep spheroids �����������������������������������������������������������������224 (see also Human liver-derived cell lines) Illumina HiSeq 2000 sequencing platform �����������������������604 mechanistic studies, DILI ����������������������������������� 162, 163 ImageJ ������������������������������������������������������������������������������615 mitochondrial dysfunction ������������������������������������������164 Imaging technologies�����������������������������������������������641–644 molecular mechanisms ������������������������������������������������162 BSEP ��������������������������������������������������������������������������628 necrosis and apoptosis����������������������������������������� 162–164 DCE-MRI ��������������������������������������������������������� 629, 644 preclinical screening, drug candidates �������������������������152 fluorescence �������������������������������������������������������� 635, 636 primary hepatocytes ����������������������������������������������������151 gadoxetate (see Gadoxetate) primary human hepatocytes ����������������������������������������168 hepatobiliary imaging modalities and ROS �������������������������������������������������������������������� 164, 165 tracers�����������������������������������������������������629–636 toxicity testing, drugs ��������������������������������������������������151 hepatobiliary transporters ��������������������������� 628, 638–641 In vitro DILI assays hepatocellular transporter expression ������������������ 636, 637 advantages and limitations ������������������������������������������138 in pharmaceutical companies ��������������������������������������628 chronic exposure in clinics ����������������������������������141–142 MRI �������������������������������������������������������������������� 633, 634 compound management �������������������������������������130–132 PET ��������������������������������������������������������������������634–635 concentrations and cutoffs ������������������������������������������132 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 661 Index

culture conditions �������������������������������������������������������135 spectrophotometric assay ��������������������������������������������415 end point selection ����������������������������������������������133–135 transamination ���������������������������������������������������� 413, 415 fialuridine (FIAU) ������������������������������������������������������138 Integrated discrimination improvement (IDI) �����������������537 guidelines ������������������������������������������������������������ 143, 144 Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)������������������515 human DILI prediction ��������������������������������������139–141 Interleukin-1β (IL-1β) ��������������������������������������������� 514, 517 in silico approaches �����������������������������������������������������143 Internal validation method �������������������������������������������91, 92 inflammatory components ������������������������������������������142 International Classification of Diseases (ICD) �����������������468 maximum human blood concentration �����������������������139 International Human Epigenome Consortium Data Portal noninvasive label-free end points ������������������������ 142, 143 (IHEC) �������������������������������������������������������������35 pathology disease and genetic diversity �����������������������141 Interstitium����������������������������������������������������������������������636 prediction of �����������������������������������������������������������130, 131 Intrinsic DILI ����������������������������������������������������������556–558 (see also Single cell-type in vitro cytotoxicity assays) direct and dose-proportional hepatotoxicity �����������������22 technologies and hazard identification �����������������������125 drug developers �������������������������������������������������������������28 translatability, animal toxicological data���������������������138 hepatotoxic compounds ������������������������������������������������23 validation studies, coculture models ��������������������135–137 normalizations ��������������������������������������������������������������32 In vivo hepatotoxicity Iodipamide ��������������������������������������������������������������� 632, 633 chemical and biological entities ������������������������������������27 Iotroxate ������������������������������������������������������������������� 632, 633 DMPK parameters �������������������������������������������������������26 Ipilimumab �����������������������������������������������������������������������381 eTOX database �������������������������������������������������������24, 25 IsomiRs ������������������������������������������������������������ 598, 603, 606 fat vacuoles �������������������������������������������������������������������25 Isoniazid ����������������������������������������������������������� 522–524, 629 market drug-withdrawal �����������������������������������������������24 K micro RNA 122 (miR122) �������������������������������������������27 parameters ��������������������������������������������������������������������27 Keratin-18 (K18) ���������������������������������������������� 407, 545, 547 phospholipids ���������������������������������������������������������������26 ��������������������������������������������������������������������340 plasma hepatic biomarkers and tissue Ketolides ���������������������������������������������������������������������������469 histopathology ��������������������������������������������������26 Key Idiosyncratic Determinants (KID) ��������������������187–190 preclinical and clinical development �����������������������������26 Kidney injury molecule-1 (KIM-1) ����������������������������������544 preclinical toxicology species ����������������������������������������27 King’s College Criteria (KCC) �����������������������������������������544 progress �������������������������������������������������������������������������26 Known valid biomarker ����������������������������������������������������534 Indocyanine Green (ICG) ������������������������������������������������636 Kupffer cells (KCs) ������������������������12, 13, 215, 221, 223, 224, Induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs) 228, 233, 237, 512, 516, 517 drug discovery process ������������������������������������������������200 L HepaRG cell line ��������������������������������������������������������200 HPHs �������������������������������������������������������������������������200 Lactate dehydrogenase (LDH) �����������������������������������������227 phenotyping ����������������������������������������������������������������207 Lapatinib ������������������������������������������������������������������ 359, 521 production ���������������������������������������������������������� 201, 202 Leave-one-out cross-validation (LOOCV) �����������������������91 3D-culture systems �����������������������������������������������������201 Lifestyle, DILI moderators �����������������������������������������������482 toxicological studies �������������������������������������������� 202, 204 Lipophilicity ����������������������������������������������������� 397, 484, 485 Inflammatory stress hypothesis ������������������������������������������11 Literature based approach (Greene classification) ��������������50 α Inflammatory TNF signaling �����������������������������������������614 Literature based approach (Xu classification) ���������������������51 Ingenuity Pathway Analysis (IPA) �����������������������������������620 Liver acinus microphysiological system (LAMPS) �����������229 Innate immune submodel �������������������������������������������������109 Liver Biochemical Tests ������������������������������������������������������27 Innate immunity Liver injury in drug toxicity �����������������������������������������������������������516 chemical characteristics ������������������������������������������������62 Innovative Medicines Initiative’s Mechanism-Based HLA associations �������������������������������������������������������520 Integrated Systems for Prediction of Drug- orally administered drugs ����������������������������������������������62 Induced Liver Injury (IMI MIP-DILI) ���������333 physicochemical properties (see Physicochemical Innovators properties) Arthur Karmen, serum enzyme biomarkers �������� 413, 414 role of liver ��������������������������������������������������������������������61 ASLD �������������������������������������������������������������������������412 structural features ���������������������������������������������������������62 Hans Popper, founder of hepatology ������������������ 412, 413 water soluble biomolecules �������������������������������������������62 Hyman J. Zimmerman, definer of DILI������������ 413, 414 Liver metastases ����������������������������������������������������������������447 oral and intravenous aureomycin ��������������������������������412 Liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) ����������� 12, 13, 109 revolutionized clinical medicine ���������������������������������412 Liver toxicity���������������������������������������������������� 460, 462, 471 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 662 Index

Liver Toxicity Knowledgebase (LTKB) ����������������������������353 Microsomes ����������������������������������������������������������������������399 Liver transporter assessment Microvesicles ��������������������������������������������������������������������602 imaging tracers and contrast agents ����������������������������632 Minocycline �������������������������������������������������������������� 480, 521 in vivo �������������������������������������������������������������������������633 miRNeasy Mini Kit ����������������������������������������������������������604 LiverChip model ��������������������������������������������������������������234 Mitochondrial dysfunction ����������������������������������������� 72, 164 LiverChip multiwell platform������������������������������������������227 Mitochondrial hypopolarization ���������������������������������������339 Liver-on-a-chip ����������������������������������������������������������������226 Mitochondrial outer membrane permeabilization Liver-on-chip method ����������������������������������������������255–257 (MOMP) ������������������������������������������������������������5 LiverTox ��������������������������������������������������������������������� 50, 550 Mitochondrial permeability transition (MPT) ���������������������5 Lowest observed adverse effect level (LOAEL) ��������� 64, 396 Mitochondrial reactive oxygen species (mtROS)�������������� 194 Lung epithelial cells ����������������������������������������������������������215 Mitochondrial toxicity of drugs M acute/chronic injury ����������������������������������������������������283 ADP/ATP ratio ����������������������������������������������������������293 Major histocompatibility complex (MHC) ����������������������521 antiretroviral drugs �����������������������������������������������������284 Mangafodipir ��������������������������������������������������������������������634 biological models Maria and Victorino scale ������������������������������������������������560 HepaRG differentiated cells ������������������������� 288, 289 Mebrofenin �����������������������������������������������������������������������631 isolated mitochondria ����������������������������������� 287, 288 Mechanism-based toxicity screening ��������������������������������622 chemicals ��������������������������������������������������������������������285 Mechanistic modeling ������������������������������������������������������102 early stage identification ���������������������������������������������285 Mechanistic studies, see In vitro cell lines EC20 calculations ��������������������������������������������������������293 MedWatch program ������������������������������������������������� 462, 467 ������������������������������������������������������������������������283 Metabolic comparative cytotoxicity assay (MCCA) ���������192 extracellular flux (XF) analyzer �����������������������������������294 Metallothionein ����������������������������������������������������������������516 first-pass hepatic extraction ����������������������������������������284 Metformin ���������������������������������������������������������������� 635, 638 fluorescent probes �������������������������������������������������������294 Methapyrilene ������������������������������������������������������������������359 glycolytic activity ��������������������������������������������������������291 Michaelis–Menten constants ��������������������������������������������643 homogenization buffer�����������������������������������������������285 Microdoses �����������������������������������������������������������������������630 MitoXpress �����������������������������������������������������������������294 Microfabrication ���������������������������������������������������������������216 model characterization (see Model characterization) Microfluidics �������������� 214, 224, 228, 230, 231, 233, 234, 236 mtDNA quantification �����������������������������������������������293 Micropatterned coculture platform����������������������������������219 OXPHOS process ������������������������������������������������������284 Micropatterned cocultures (MPCCs) ���������������214, 217–221, oxygraphs ��������������������������������������������������������������������294 228, 232–237, 240 pharmaceutical industries �������������������������������������������284 Microphysiological systems (MPS) (see also Polarographic oxygen sensors) biomarkers ������������������������������������������������������������������258 Red-Flash devices �������������������������������������������������������294 context of use ��������������������������������������������������������������258 respiration buffer ��������������������������������������������������������285 early stages, drug development �����������������������������������257 respiratory chain complex activity �������������������������������291 MicroRNA-122 (miR-122) ���������������������������������������������542 (see also Soluble sensors) MicroRNAs (miRNAs) ����������������������������������������������������540 swelling buffer ������������������������������������������������������������285 ALT levels ������������������������������������������������������������������597 transporters �����������������������������������������������������������������284 APAP overdose �����������������������������������������������������������606 See also Acute and direct mitochondrial toxicity biogenesis and regulatory function ���������������������598–600 Mitochondrial toxicity submodel ������������������������������ 107, 108 biogenesis, regulatory function and secretion ��������������599 MitoSOX sensor ���������������������������������������������������������������287 biomarker role of ��������������������������������������������������������598 MitoXpress sensor ������������������������������������������������������������287 circulatory system �������������������������������������������������������602 Mode of action (MoA) �����������������������������������������������������612 DILI �������������������������������������������������������������������602–605 Model characterization drug metabolism �������������������������������������������������600–602 HepaRG cells �������������������������������������������������������������289 in human serum ����������������������������������������������������������606 RCI ���������������������������������������������������������������������289–291 Illumina HiSeq 2000 sequencing platform �����������������604 Model-for-end-stage liver disease (MELD) isomiR proportions �����������������������������������������������������606 score �������������������������������������������������������� 447, 636 liquid biopsies ����������������������������������������������������� 598, 607 Molecular descriptors ���������������������������������������������������������80 liver-enriched miRNA miR-122 ��������������������������������606 Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) ��������������517 metabolizing system ���������������������������������������������������601 Monocytes �������������������������������������������������������� 512, 517, 518 miRNome �������������������������������������������������������������������598 Mrp2 efflux ����������������������������������������������������������������������636 multi-omics studies �����������������������������������������������������606 mtDNA quantification �����������������������������������������������������293 pharmacotherapy ��������������������������������������������������������607 mtROS production �����������������������������������������������������������292 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 663 Index

Multidrug resistance related proteins (MRPs) ������������������127 Non-pegylated IFN-α ������������������������������������������������������382 Multidrug resistance-associated protein 3 (MRP3) ����������486 Nonrodent studies ���������������������������������������������������� 402, 403 Multiparametric imaging ���������������������������������� 333, 336, 337 Nrf2-dependent oxidative stress ���������������������������������������613 Multiple determinant hypothesis ����������������������������������������11 Nrf2-regulated proteins ����������������������������������������������������204 MV scale ��������������������������������������������������������������������������583 Nuclear medicine modalities ��������������������������������������������630 N O

N-(24-[7-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-2,1,3- OATP1B1 transporter ������������������������������������������������������640 benzoxadiazole)]amino-3α,7α,12α-trihydroxy- Obeticholic acid (OCA) ���������������������������������������������������235 27-nor-5β-cholestan-26-oyl)-2­ ′- Office of Pharmacoepidemiology and Statistical aminoethanesulfonate �������������������������������������635 Science (OPaSS) ���������������������������������������������425 N-acetyl cysteine ��������������������������������������������������������������603 Oncotherapy ���������������������������������������������������������������������381 N-acetyl p-benzoquinoneimine (NAPQI)�������������������������68 Optoacoustic imaging �������������������������������������������������������631 N-acetylcysteine (NAC) ���������������������������������������������������547 Oral �������������������������������������������������������63, 64 N-acetylimidoquinone (NAPQI) �������������������������������������400 Organization for Economic Co-operation and N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)���������������������482 Development (OECD) ����������������������������� 91, 401 Nalp3 inflammasome�������������������������������������������������������514 Oxidative stress ������������������������������������������164, 165, 293, 295 Naranjo scale ��������������������������������������������������������������������584 Oxygen consumption rate (OCR) ������������������������������������107 National Center for Toxicological Research (NCTR) ������188 P National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Para-benzoquinone imine �������������������������������������������������487 (NEISS-CADES) ������������������������������������������469 Paroxetine �������������������������������������������������������������������������486 National Inpatient Sample (NIS) �������������������������������������469 Pathogen-associated molecular pattern (PAMP) ��������������489 National Institute of Diabetes and Digestive Kidney Pediatric Acute Liver Failure (PALF) Registry Study Disease (NIDDK) ������������������������������������������467 Group �������������������������������������������������������������467 Necrosis and apoptosis ���������������������������������������������162–164 Pembrolizumab �����������������������������������������������������������������381 Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) �������������������������������641 Pemoline ���������������������������������������������������������������������������485 Net reclassification improvement (NRI) ��������������������������537 Peptide repertoire hypothesis���������������������������������������������� 11 Neutrophil-induced liver injury �������������������������������� 515, 516 Perfused liver cocultures ���������������������������������������������������226 Neutrophils ������������������������������������������������������� 512, 514–518 Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) �����������������521 Nevirapine ������������������������������������������������������������������������524 Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) �����������71 New chemical entities (NCEs) �����������������������������������������200 Peroxynitrite ���������������������������������������������������������������������516 Next-generation sequencing (NGS) ���������������������������������598 Pharmacoepidemiology studies ����������������������������������������467 NIH LiverTox website �����������������������������������������������������572 Pharmacokinetic (PK) blood levels �����������������������������������373 Nitrofurantoin ���������������������������������������������������������� 480, 501 Pharmacological interaction (p-i) hypothesis ���������������������11 Nivolumab ������������������������������������������������������������������������381 Pharmacotherapy ��������������������������������������������������������������607 NKT cells ����������������������������������������������������������������� 512, 518 Pharmacovigilance ������������������������������������ 386, 459, 461, 465, No observed adverse effect level (NOAEL) ������������� 396, 406 467, 470, 471 Nonalcoholic steatohepatitis ������������������������������������� 448, 642 Phenotyping ���������������������������������������������������������������������207 Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) ���������������������� 234, 545 Phosphate buffered saline (PBS) ��������������������������������������338 Nonclinical Phospholipidosis (PLD) ������������������������������������� 26, 334, 611 drug–drug interaction studies �������������������������������������401 Photolithographic micropatterning process ����������������������218 hepatobiliary ADRs ����������������������������������������������������396 Physicochemical drug properties ������������������������������ 484, 486 safety assessment ���������������������������������������� 396, 405, 408 Physicochemical properties species, human metabolites �����������������������������������������406 ADME properties ��������������������������������������������������������62 Non-HLA genes clearance (CL) ��������������������������������������������������������������65 in idiosyncratic DILI ��������������������������������������������������503 elimination half-life ������������������������������������������������������65 isoniazid-related DILI ������������������������������������������������504 lipophilicity �������������������������������������������������������������������63 oxidative stress genes in DILI �������������������������������������504 oral bioavailability ���������������������������������������������������63, 64 risk factors ����������������������������������������������������������504–506 pharmacokinetic profile ������������������������������������������������62 STAT4 and PTPN22 �������������������������������������������������504 pKa value �����������������������������������������������������������������������63 Noninvasive label-free end points ����������������������������� 142, 143 PPB ������������������������������������������������������������������������������64 Nonparenchymal cells (NPC)�������������������� 12, 214, 215, 219, toxicology ���������������������������������������������������������������������62 223, 225, 227, 237, 251–253 Vd concept ��������������������������������������������������������������������64 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 664 Index

Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) Pulmonary arterial hypertension (PAH) ��������������������������387 model ���������������������������������������������� 111, 132, 640 Pyrazinamide ������������������������������������������������������������ 523, 629 Plasma protein binding (PPB) �������������������������������������������64 Q Plasmodium �����������������������������������������������������������������������233 Polarographic oxygen sensors Quadprobe assay ������������������������������������������������������� 338, 339 Clark type oxygen electrode ����������������������������������������286 Qualification, biomarkers Red-Flash technology ������������������������������������������������286 clinical end point/biological process ���������������������������535 Poly (2-hydroxymethyl methacrylate) (HEMA) ��������������222 COU ���������������������������������������������������������������������������538 Polydimethylsiloxane (PDMS) ������������������218, 219, 226, 228 DILI ���������������������������������������������������������������������������548 Polypharmacy �������������������������������������������������������������������487 preclinical �������������������������������������������������������������������537 Porcine-derived whole liver extracellular matrix renal injury ������������������������������������������������������������������548 (P-LECM) �����������������������������������������������������229 TSBM ������������������������������������������������������������������������539 Positron emission tomography (PET) ���������������������� 630, 634 Quantitative structure–activity relationship (QSAR) Postmarketing surveillance ATC code ���������������������������������������������������������������������94 biomedical literature ������������������������������������������� 466, 467 bioactivity estimation ����������������������������������������������������79 clinical specialty networks������������������������������������������467 chemical structures �������������������������������������������������86–89 DILI �������������������������������������������������������������������460–469 combined structural alert ����������������������������������������������80 FAERS case assessment ��������������������������������������462–464 CoMFA model �������������������������������������������������������������83 FAERS disproportionality assessment ����������������464–466 CoMSIA ����������������������������������������������������������������������83 FAERS reports �����������������������������������������������������������462 databases �����������������������������������������������������������������84, 86 hepatotoxin �����������������������������������������������������������������460 DF algorithm ����������������������������������������������������������������89 nutraceuticals ��������������������������������������������������������������472 DILI risk groups �����������������������������������������������������������93 pharmacovigilance ���������������������������������������������� 459, 461 drug’s ������������������������������������������������80 pharmacovigilance surveillance ���������������������������468–469 external data sets �����������������������������������������������������������94 Sentinel system �����������������������������������������������������������468 external validation method �������������������������������������92, 93 telithromycin ��������������������������������������������������������������472 fingerprints and tools ����������������������������������������������������81 telithromycin and DILI ��������������������������������������469–471 fingerprints and tools ����������������������������������������������80–82 Preclinical approaches, DILI risk �����������������������������371–372 force field-based description �����������������������������������������83 Preclinical safety �����������������������������������������������������������������22 in silico models �������������������������������������������������������������78 Prediction, DILI, see Quantitative structure–activity internal validation method ��������������������������������������91, 92 relationship (QSAR) ligand-based/small molecule-based ������������������������������79 Predictive Safety Testing Consortium low prediction accuracy �������������������������������������������������93 (PSTC) ��������������������������������������������������� 538, 539 machine learning algorithms ����������������������������������������85 Predictive toxicology ����������������������������������������������� 28, 35, 36 model development ������������������������������������������������84, 86 Predictivity molecular descriptors ����������������������������������������������������80 cell health measurements ��������������������������������������������333 OECD ��������������������������������������������������������������������90, 91 DILI ���������������������������������������������������������������������������337 permutation tests ����������������������������������������������������������93 human clinical hepatotoxicity �������������������������������������333 regression models ����������������������������������������������������������79 Pregnane x receptor (PXR) �����������������������������������������������601 structural alerts �������������������������������������������������������������79 Primary biliary cholangitis ������������������������������������������������450 supervised learning algorithms �������������������������������������83 Primary human hepatocytes (PHHs) ���������������128, 216–221, supervised machine learning algorithms �����������������������83 223–225, 227–229, 232–235, 240 tenfold cross-validations �����������������������������������������������93 ® Primovist �������������������������������������������������������������������������641 3D QSAR ��������������������������������������������������������������������79 Probable valid biomarker ��������������������������������������������������534 training chemicals, numerical descriptions �������������������79 PRO-EURO-DILI registry ���������������������������������������������499 Quantitative systems pharmacology (QSP) ����������������������117 Proinflammatory cytokine ������������������������������������������������514 Quantitative systems toxicology (QST) models ���������������118 α Proinflammatory cytokine TNF �������������������������������������614 Quinone imines ����������������������������������������������������������������489 Protein micropatterning ���������������������������������������������������214 Published nonreactive SARs R lipophilicity �������������������������������������������������������������������71 Ranitidine ����������������������������������������������������������������� 227, 233 mitochondrial dysfunction ��������������������������������������������72 Reactive metabolites (RMs) pharmacological mechanisms ���������������������������������������71 BBW ����������������������������������������������������������������������������69 PPAR ���������������������������������������������������������������������������71 benign biotransformation pathways ����������������������������268 redox cycling �����������������������������������������������������������72, 73 BSEP ����������������������������������������������������������������������������70 transporter homeostasis ������������������������������������������72, 73 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 665 Index

cellular nucleophiles ������������������������������������������������������69 age and pregnancy ������������������������������������������������������571 chemoproteomics ��������������������������������������������������������278 alcohol ������������������������������������������������������������������������571 covalent binding studies ��������������������������������������273–275 ALT/ALP �����������������������������������������������������������564–571 cytochrome P450 ��������������������������������������������������������268 concomitant drugs and herbs ��������������������������������������571 (see also Cytochrome P450 enzymes) core elements of ��������������������������������������������������560–561 and daily clinical dose �������������������������������������������������277 DILI and HILI cases�����������������������������������������575–582 de-risking strategy ��������������������������������������������������������70 drug administration ����������������������������������������������������564 electrophile trapping �������������������������������������������269–272 hepatocellular injury and cholestatic ���������������������������558 excessive bioactivation ������������������������������������������������263 in hepatology ��������������������������������������������������������������563 GSH trapping assay ����������������������������������������������������268 hepatotoxicity �������������������������������������������������������������572 hepatotoxicity ���������������������������������������������������������������70 HEV and anti-HEV ���������������������������������������������������572 high throughput electrophile trapping studies ������������267 individual score �����������������������������������������������������������572 HLA alleles ����������������������������������������������������������������278 limitations ��������������������������������������������������� 570, 576–582 HLM ����������������������������������������������������������������������������69 Petasites hybridus (PH) ����������������������������������������565–569 integrated reactive metabolite testing strategy ������������275 phenotype �������������������������������������������������������������������564 marketed drugs test negative, GSH adducts ������� 264, 265 unintentional rechallenge ��������������������������������������������572 model electrophiles �����������������������������������������������������268 Roussel Uclaf Causality Assessment Method NAPQI �������������������������������������������������������������������������68 (RUCAM) ����������������������� 375, 376, 384, 463, 534 pharmaceutical companies ������������������������������������������268 Rule of Two model (RO2) ��������������������������������������������������53 phenols subgroup ����������������������������������������������������������70 S proteomics ������������������������������������������������������������������278 risk–benefit assessment �����������������������������������������������269 Safer and Faster Evidence-based Translation (SAFE-T) safe and high risk drugs ����������������������������������������������277 consortium ������������������������������������������������������539 structural alerts ���������������������������������������������������264–267 Safety pharmacology studies ���������������������������������������������398 structural alerts, hepatotoxicity �������������������������������������68 Salicylazosulfapyridine �����������������������������������������������������484 thiazolinedione structural alert �������������������������������������71 Sandwich cultured hepatocytes ���������������������������������311–313 to S-oxide and/or epoxide Scintigraphy���������������������������������������������������������������������630 bioactivation�����������������������������������������������69, 70 Sclerosing cholangitis �������������������������������������������������������642 XenoSite �����������������������������������������������������������������������69 Screening approaches �������������������������������������������������������349 Reactive oxygen species (ROS) ��������������������������������� 164, 165 Screening methods �����������������������������������������������������������272 Reactive oxygen/nitrogen species (ROS/RNS) �����������������107 Sensitivity, biomarkers Real-time PCR assay ������������������������������������������������ 314, 315 clinical chemistry parameters ��������������������������������������543 Receiver Operator Characteristic (ROC) analysis ������������536 DILI ���������������������������������������������������������������������������534 Receptor for advanced glycation end products Sentinel system �����������������������������������������������������������������468 (RAGE) �������������������������������������������������� 513, 543 Sequentially layered self-assembled liver Red-Flash technology ������������������������������������������������������286 (SQL-SAL) ����������������������������������������������������229 Redox cycling ���������������������������������������������������������������72, 73 Serum bilirubin concentration ���������������������������������� 422, 425 Reference groups ��������������������������������������������������������������444 Serum enzyme activities Reference standards �����������������������������������433, 440, 441, 444 causality assessment ����������������������������������������������������417 Registry based approach (Suzuki classification) �����������50–51 CIOMS ����������������������������������������������������������������������416 Regression models ��������������������������������������������������������������79 description ������������������������������������������������������������������415 Regulatory T cells (Tregs) ���������������������������������������� 382, 384 epidemiologic studies ��������������������������������������������������416 Repaglinide ��������������������������������������������������������������� 640, 641 Karmen’s method ��������������������������������������������������������416 Respiratory chain ���������������������������������������������� 287, 289, 290 Serum sorbitol dehydrogenase (SDH) ������������������������������404 Respiratory chain complex activity �����������������������������������291 Simeprevir ������������������������������������������������������������������������642 Respiratory control index (RCI) �������������������������������289–291 Simulated populations (SimPops™) ����������������������������������104 Rifampicin ���������������������������������������������������������������� 523, 629 Simvastatin �����������������������������������������������������������������������486 Risk assessment approach ��������������������������264, 268, 275–278 Simvastatin acid (SVA) �����������������������������������������������������640 Risk Minimization Action Plan (RiskMAP) �������������������387 Single cell-type in vitro cytotoxicity assays RNA polymerase II ����������������������������������������������������������598 BSEP and MRPs ��������������������������������������������������������127 RNA-induced silencing complex (RISC) �������������������������599 cellular composition and architecture, liver �����������������126 Rodent studies ������������������������������������������������������������������403 dog toxicity studies �����������������������������������������������������128 Rosuvastatin ������������������������������������������������������������� 635, 640 drug metabolism and transport reactions ��������������������130 Roussel Uclaf Causality Assessment (RUCAM) genotoxicity and cardiotoxicity risks ���������������������������126 advantages�������������������������������������������������� 570, 572–582 HepaRG cells �������������������������������������������������������������129 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 666 Index

Single cell-type in vitro cytotoxicity assays (cont.) RMs (see Reactive metabolites (RMs)) hepatic CYP2B11 �������������������������������������������������������128 SARs ����������������������������������������������������������������������������66 hepatotoxic reactions ��������������������������������������������������127 structural alert ���������������������������������������������������������������65 human DILI prediction �������������������������������������� 128, 129 structural motifs/structural alerts ����������������������������������65 liver slice technology ���������������������������������������������������129 Structure–activity relationships (SARs) �������������� 66, 397, 408 microfluidic culture systems ����������������������������������������130 Sudoxicam ������������������������������������������������������������������������485 multiple and interindependent toxicological Supervised learning algorithms ������������������������������������������83 mechanisms ����������������������������������������������������127 Supervised machine learning algorithms ����������������������������83 perfusion systems ��������������������������������������������������������130 Surveillance ����������������������������������������������������������������������386 PHHs �������������������������������������������������������������������������128 Suzuki classification �����������������������������������������������������50, 51 retrospective analysis ���������������������������������������������������127 Systems microscopy sub-lethal markers ������������������������������������������������������127 3D culture HepG2 BAC-GFP reporter tolcapone ��������������������������������������������������������������������127 system �������������������������������������������������������������621 Single nucleotide polymorphisms (SNPs) adaptive stress �����������������������������������������������������612–614 GWAS chip ����������������������������������������������������������������498 AOP ���������������������������������������������������������������������������620 Single-photon emission computed tomography BAC-GFP stress response reporters ���������������������������620 (SPECT) ���������������������������������������� 630, 631, 634 cellular and biochemical perturbations �����������������������612 Sitaxsentan ������������������������������������������������������� 352, 353, 360 cellular physiology ������������������������������������������������������618 Soluble sensors cellular stress pathway �������������������������������������������������618 DiOC6 ������������������������������������������������������������������������286 cellular structures ��������������������������������������������������������612 MitoSOX�������������������������������������������������������������������287 fluorescent toxicity pathway reporter ������������������ 621, 622 MitoXpress �����������������������������������������������������������������287 iDILI ��������������������������������������������������������������������������612 Rhodamine 123 ����������������������������������������������������������286 MoA-related markers �������������������������������������������������612 Special Government Employees (SGEs) ��������������������������461 pathologies ������������������������������������������������������������������611 Specificity, biomarkers T GLDH �����������������������������������������������������������������������546 hepatic ����������������������������������������������������������������540–543 T cells ��������������������������������������������������������������� 519, 521–524 Spheroidal liver cocultures ������������������������������������������������222 [99mTc]galactosyl-human serum albumin ��������������������������634 Steatosis �������������������������������������������������������������������� 334, 642 [99mTc]mebrofenin ������������������������������������������������������������634 Streptomycin ��������������������������������������������������������������������629 [99mTc]N-pyridoxyl-5-methyltryptophan Stress responses ([99mTc]PMT) �������������������������������������������������634 and adaptive ��������������������������������������������������������������������6 [99mTc]sestamibi ����������������������������������������������������������������634 autophagy/mitophagy, role of �����������������������������������������7 T lymphocytes direct toxicity ������������������������������������������������������������������8 [3H]thymidine ������������������������������������������������������������522 mechanisms ��������������������������������������������������������������������6 amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity ������������������������523 pathogenesis �������������������������������������������������������������������8 flucloxacillin hepatotoxicity ����������������������������������������522 PINK1 kinase �����������������������������������������������������������������7 PBMCs ����������������������������������������������������������������������521 reactive metabolites ���������������������������������������������������������6 tuberculosis medication hepatotoxicity �����������������������523 retrograde signaling ��������������������������������������������������������7 Tacrine ������������������������������������������������������������������������������486 signaling kinases �������������������������������������������������������������6 Tamoxifen ����������������������������������������������������������������� 204, 486 stressed hepatocytes ��������������������������������������������������������7 T-antigen immortalized human liver epithelial (THLE) mito UPR ���������������������������������������������������������������������������7 cell lines ����������������������������������������������������������348 Stressed hepatocytes �������������������������������������������������������������7 Telithromycin �����������������������������������������������������������469–471 Stress-response dynamics Telmisartan �����������������������������������������������������������������������635 and DILI ������������������������������������������������������������ 613, 614 Terbinafine ��������������������������������������������������������������� 502, 521 GFP ����������������������������������������������������������������������������614 THLE cells ����������������������������������������������������������������������159 MoA toxicity ��������������������������������������������������������������616 3D bioprinted liver quantitative assessment �����������������������������������������������612 3D scaffolds ����������������������������������������������������������������255 Structural alert methodology ����������������������������������������������65 inkjet bioprinting ��������������������������������������������������������255 Structure–activity (SA) relationships laser-assisted bioprinting ��������������������������������������������255 BSEP inhibition and/or mitochondrial liabilities ���������66 microextrusion bioprinting �����������������������������������������255 chemical toxicity expression ������������������������������������������65 tissue ATP and secreted albumin computer algorithms �����������������������������������������������������66 measurement ������������������������������������������� 255, 256 published SARs ������������������������������������������������������66–68 3D culture HepG2 BAC-GFP reporter system ���������������621 Drug-Induced Liver Toxicity: Methods in Pharmacology and Toxicology 667 Index

3D liver models United Network for Organ Sharing (UNOS) ������������������467 3D spheroids (see 3D Spheroids) Ursodesoxycholic acid �������������������������������������������������������570 description ������������������������������������������������������������������251 V liver-on-chip method ������������������������������������������255–257 3D spheroids Validation, biomarkers cocultured with DILI ���������������������������������������������������������������������������539 collagen matrix method ��������������������������������252–254 eDISH ������������������������������������������������������������������������548 hanging drop system ������������������������������������� 254, 255 TSBM ������������������������������������������������������������������������539 nonparenchymal cells ������������������������������������251–253 Valproic acid (VPA) ����������������������������������384, 480, 486, 487 description ������������������������������������������������������������������251 Vesicular membrane-based assays Ticlopidine ��������������������������������������������������������������� 502, 519 ATPase assays �����������������������������������������������������307–309 Time course inside-out vesicles �������������������������������������������������������305 DILI diagnosis �����������������������������������������������������������422 membrane fractions ����������������������������������������������������305 liver tests ������������������������������������������������������������� 424, 426 small membrane vesicles ���������������������������������������������305 Toll-like receptors (TLRs)������������������������512–514, 518, 604 vesicular transport assays ������������������������������������305–307 Toxicology ���������������������������������������������������������������� 396, 398 Vesicular transport assays ������������������������������������������305–307 Translational safety biomarkers (TSBMs) ���������������� 539, 540 VigiBase® ������������������������������������������������������������������ 469, 480 Translational value, nonclinical studies �����������������������������396 Volume of Distribution (Vd) ����������������������������������������������64 Transmembrane potential assay �����������������284–287, 291, 292 Transparent-box assay strategy �������������������������������������������34 W Transporter homeostasis �����������������������������������������������72, 73 WHO method ������������������������������������������������������������������585 Trifluoroacetyl halide metabolite ��������������������������������������524 Whole cell-based assays Triiodophenyl moieties �����������������������������������������������������632 bile acid uptake �����������������������������������������������������������309 Triiodophenyl-based radiographic contrast media ������������634 BSEP-overexpressing cells ���������������������������������� 309, 310 TRISTAN project ������������������������������������������������������������644 cocultured hepatocytes ������������������������������������������������313 Troglitazone (TGZ) �������������������������������������������������112–114 hepatocytes ��������������������������������������������������������� 310, 311 Trovafloxacin ��������������������������������������������������������������������489 primary hepatocytes ����������������������������������������������������309 TTK scale �������������������������������������������������������������������������583 sandwich cultured hepatocytes���������������������������311–313 Type 2 diabetes mellitus (T2DM) �������������������� 234, 446, 597 World Drug Index database �����������������������������������������������29 2D hepatocyte models advantages and disadvantages �������������������������������������250 X cytotoxicity �����������������������������������������������������������������250 DILI approaches������������������������������������������������ 249, 250 Xenobiotics �����������������������������������������������������������������������347 micropatterned models �����������������������������������������������251 Ximelagatran ��������������������������������������������������������������������519 primary hepatocytes and liver-derived cell lines ���������250 Xu classification ������������������������������������������������������������������51 transporter function assessment ����������������������������������251 Y U Yamanaka Factors �������������������������������������������������������������201 UDP-glucuronosyltransferase (UGT) ������������������������������601 Z UK-based Medical Research Practice Database ���������������556 Unfolded protein response (UPR) ������������������������������������613 Zonated liver cocultures ���������������������������������������������������230