ESPECIAL

Relojes biológicos ESPECIAL Relojes biológicos

CONTENIDO

Nuestra selección de artículos sobre el reloj biológico interno de los seres vivos y su funcionamiento

La cadencia Relojes internos del reloj biológico desajustados Michael W. Young Henrik Oster Investigación y Ciencia, mayo 2000 Mente y Cerebro, septiembre/octubre 2017

Nuestros relojes internos Reloj desacompasado Keith C. Summa y Fred W. Turek Thomas Kanterman Investigación y Ciencia, septiembre 2015 Mente y Cerebro, septiembre/octubre 2011 INCLUYE EL ARTÍCULO El tiempo biológico El trastorno afectivo estacional también afecta a invidentes Karen Wright Investigación y Ciencia, noviembre 2002 Russell G. Forster

Un órgano oculto en el ojo Bases moleculares Ignacio Provencio de la floración Investigación y Ciencia, julio 2011 Miguel A. Blázquez, Manuel Piñeiro y Federico Valverde La melatonina Investigación y Ciencia, mayo 2011 J. M. Guerrero, A. Carrillo Vico y P. J. Lardone Investigación y Ciencia, octubre 2007 Navegación animal M.ª Luisa Fanjul y Aldi De Oyarzábal Investigación y Ciencia, diciembre 2007

EDITA Prensa Científica, S.A. Muntaner, 339 pral. 1a, 08021 Barcelona (España) [email protected] www.investigacionyciencia.es Copyright © Prensa Científica, S.A. y Scientific American, una división de Nature America, Inc. ESPECIAL n.o 31 ISSN: 2385-5657

En portada: iStock / fotostok_pdv | Imagen superior: iStock / GeorgePeters Takaaki Kajita Angus Deaton Paul Modrich Arthur B. McDonald Shuji Nakamura May-Britt Moser Edvard I. Moser Michael Levitt James E. Rothman Martin KarplusMÁS David DE J. 100 Wineland PREMIOS Serge Haroche NÓBEL J. B. Gurdon Adam G.han Riess explicado André K. Geim sus hallazgos Carol W. Greider en Jack W. Szostak E. H. Blackburn W. S. Boyle Yoichiro Nambu Luc MontagnierInvestigación Mario R. Capecchi y Ciencia Eric Maskin Roger D. Kornberg John Hall Theodor W. Hänsch Richard Axel Frank Wilczek Riccardo Giacconi Daniel Kahneman Toyoichi Tanaka Carl E. Wieman Eric A. Cornell Alan G. MacDiarmid Eric R. Kandel Paul Greengard M. J. G. Veltman Gerard ‚t Hooft Ahmed H. Zewail Amartya Sen William D. Phillips Stanley B. Prusiner Steven Chu Robert F. Curl Richard E. Smalley David M. Lee Martin L. Perl Paul J. Crutzen C. Nüsslein-Volhard Alfred G. Gilman Joseph H. Taylor Kary B. Mullis Pierre-G. De Gennes Erwin Neher Bert Sakmann Henry W. Kendall Harold Varmus J. Michael Bishop Thomas R. Cech Norman F. Ramsey Jack Steinberger Leon M. Lederman Susumu N IO T A D Tonegawa Jean-Marie Lehn Heinrich RohrerN Gerd Binnig U O F EL B O Rita Levi-Montalcini Stanley N. Cohen N Joseph L. Goldstein E H T Klaus Von Klitzing Michael S. Brown ® © Simon Van der Meer Niels Kaj Jerne Cesar Milstein Carlo Rubbia Kenneth G. Wilson Aaron Klug Arthur L. Schawlow Roald Hoffmann N. BloembergenDescubre todosDavid H. los Hubel artículos Torsten en N. Wiesel Walterwww.investigacionyciencia.es/nobel Gilbert James W. Cronin Steven Weinberg Renat Dulbecco David Baltimore Christian De Duve Wassily W. Leontief Gerald M. Edelman Hans A. Bethe Manfred Eigen Charles H. Townes M. F. Perutz Macfarlane Burnet George W. Beadle Albert Einstein La cadencia del reloj biológico

Los organismos se ajustan, en su mayoría, a ritmos cronométricos de 24 horas. La genética nos ha revelado parentescos entre los relojes moleculares de la mosca del vinagre, el ratón y el hombre Michael W. Young

SAN FRANCISCO

ay que hacer un auténtico esfuerzo para no quedarse dormido a las siete de la tarde. El apetito sentido a las quince desapa- Hrece a la hora de la cena. Nos despertamos a las cuatro de la madrugada, sin posibilidad de seguir dormidos. Son situaciones que conocen muy bien quienes viajan de Nueva York a San Francisco. En general, con motivo de unas vacaciones de una semana o por traslados de negocios, cuando el organismo se ha acostumbrado ya al nuevo horario es el momento de volver a casa y retomar la rutina. En mi laboratorio, un grupo de moscas Drosophila viaja también de Nueva York a San Francisco, o al revés, aunque en vuelo simu- lado. En vez de terminales de aeropuerto hay sendas incubadoras, del tamaño de un frigorífico, donde se lee, en una, “Nueva York” y, en la otra, “San Francisco”. Las luces de las incubadoras se encienden y se apagan en el momento en que sale o se pone el sol en esas ciudades. (Por razones de coherencia, hemos puesto el orto a las seis de la mañana y el ocaso a las seis de la tarde, en ambas urbes.) Y hemos fijado la temperatura de las incubadoras en 22 oC. Las moscas emprenden su viaje simulado en el interior de pe- queños tubos de vidrio, ajustados dentro de bandejas que controlan sus movimientos con un haz de luz infrarroja. Cada vez que una mosca atraviesa el haz, proyecta una sombra en un fototransmisor, conectado a su vez a un ordenador que registra la actividad. El ir de Nueva York a San Francisco no implica ningún vuelo real de cinco horas para los insectos. Nos limitamos a desconectar la bandeja de una incubadora, la trasladamos a la otra y conectamos.

4 NUEVA YORK

1. EL SOMETIMIENTO de moscas del vinagre a un W. Young nos muestra una de éstas repleta de tubos.) salto simulado de horario ayuda a entender las bases Cuando una bandeja de una incubadora con la hora de moleculares de los relojes biológicos de los organismos, Nueva York, donde es de noche a la 7:30 de la tarde, incluido el hombre. Las moscas se mantienen en tubos se traslada a otra incubadora que simula la hora de de vidrio pequeños (fotografía a la izquierda) dispuestos San Francisco, donde son las 4:30 y hay luz todavía, se en bandejas equipadas con sensores que registran la registra una caída en picado de los niveles de proteínas actividad de los insectos. (En la fotografía, Michael clave del cerebro de los insectos.

5 EL RELOJ BIOLOGICO CUESTIONES BASICAS

¿Dónde reside el reloj biológico? En Por lo que concierne al reloj biológico biental vigente. La exposición a una luz los mamíferos el reloj principal que dicta del ciclo normal de 24 horas, ¿de- brillante durante la noche reajusta los la actividad del ciclo de día y noche, el pende de la luz y la oscuridad? No. ritmos circadianos cambiando rápida- ritmo circadiano, se halla en el núcleo su- Los ritmos moleculares de la actividad mente la cantidad de algunos productos praquiasmático del cerebro. Pero hay cé- de estos genes cronometradores son de los genes vinculados con la función lulas por todo el organismo que también innatos y automantenidos. Persisten en de reloj. presentan este tipo de actividad rítmica. ausencia de ciclos ambientales de día y noche. ¿Cómo regula un reloj molecular la ¿Qué es lo que dirige el reloj? En el actividad día-noche de un individuo? interior de las células del núcleo supra- ¿Qué papel desempeña la luz en la Las proteínas fluctuantes sintetizadas quiasmático, hay genes rítmicos espe- regulación y reajuste del reloj bioló- por los genes cronometradores con- cializados que se activan o inactivan por gico? La luz brillante que absorbe la trolan vías genéticas adicionales que las propias proteínas que determinan, retina durante el día ayuda a sincroni- sincronizan el reloj molecular con cam- en un bucle de realimentación que tiene zar los ritmos de actividad de los ge- bios pautados de la fisiología y compor- una cadencia de 24 horas. nes cronometradores con el ciclo am- tamiento.

Nos servimos del argot transconti- cluimos en éstos la mosca del vinagre, trastornos del sueño hasta depresiones nental para identificar y estudiar las el ratón y el hombre. La identificación estacionales. funciones de varios genes que parecen de tales genes nos permite determinar El engranaje fundamental del reloj ser los engranajes del reloj biológico las proteínas que cifran, proteínas que biológico se halla en el núcleo supra- que controla los ciclos de día y noche podrían convertirse en diana del tra- quiasmático (NSQ), un grupo de células en una gama amplia de organismos. In- tamiento de diversas afecciones, desde nerviosas del hipotálamo. Cuando la luz

GLANDULA PINEAL

MELATONINA

GLANDULA PINEAL NUCLEO PRIMER MOMENTO SUPRAQUIASMATICO DE LA MAÑANA

NERVIO OPTICO

POCO DESPUES DE LA EXPOSICION A LA LUZ

AVANZADO EL DIA

2. LA LUZ que incide en el ojo frena la síntesis de melatonina la secreción de melatonina se transmite desde la retina, vía en la glándula pineal. Según parece, esa hormona (recuadros) nervio óptico, al núcleo supraquiasmático (NSQ). La conexión interviene en la inducción del sueño. La señal para reducir del NSQ con la glándula pineal es indirecta.

6 melatonina y de cortisol, una hormona biológico. Las moscas son ideales para MICHAEL W. YOUNG dirige el labo- del estrés que mengua su concentra- los estudios genéticos gracias a su ratorio de genética de la Universidad de ción al atardecer. Observaron que, aun vida corta y tamaño manejable, facto- Rockefeller. Preside también la unidad cuando se les había prolongado el día res que posibilitan realizar cultivos e Rockefeller de la Fundación Nacional de la Ciencia y el Centro de Ajuste en cuatro horas, la temperatura corpo- intercambiar miles de ellos en el labo- y Coordinación Temporal Biológico, ral y los niveles de melatonina y cor- ratorio hasta que empiecen a aparecer un consorcio investigador formado tisol seguían funcionando de acuerdo en número creciente las mutaciones de por las universidades de Brandeis, con su propio reloj circadiano interno interés. Para acelerar el proceso de mu- Northwestern, Rockefeller y Virginia de 24 horas. Además, no parecía que tación, se exponen los insectos a agen- y el Instituto Scripps de Investigación la edad influyera en la cadencia del tes químicos inductores de la misma. en la Jolla. reloj. Aunque los resultados obtenidos A principios de los setenta Ron Ko- en estudios anteriores sugerían que la nopka y Seymour Benzer, del Instituto edad alteraba los ritmos circadiano, en de Tecnología de California, daban la investigación de Harvard las fluc- cuenta de las primeras moscas mutan- estimula al amanecer la retina del ojo, tuaciones hormonales y de temperatura tes que presentaban ritmos circadia- ciertos nervios especializados envían corporal de los individuos de más edad nos alterados. Les administraron un señales al núcleo supraquiasmático, que seguían siendo tan regulares como las agente mutágeno; registraron, luego, a su vez controla el ciclo de producción del grupo de sujetos más jóvenes. el movimiento de 2000 individuos de de numerosas sustancias dotadas de ac- Por muy fructíferos que fueran los la progenie, sirviéndose en parte de un tividad biológica. El NSQ estimula la estudios del bunker, hubo que recurrir aparato similar al que empleamos ahora glándula pineal, una región cerebral ve- a las moscas del vinagre para inves- nosotros en los vuelos simulados. La cina. Según las instrucciones del NSQ, tigar los genes responsables del reloj mayoría de las moscas tenían un ritmo esta glándula produce con determinada cadencia melatonina, la hormona del sueño. Con el avance del día, hasta el atardecer, la glándula pineal incrementa de forma gradual la síntesis de mela- RELOJES POR TODAS PARTES tonina. Al subir los niveles sanguíneos NO ESTAN SOLO EN EL CEREBRO de la hormona, se asiste a un descenso ligero de la temperatura corporal y a un n su mayor parte, la investigación sobre los relojes biológicos se ha aumento de la tendencia al sueño. Ecentrado en el cerebro. Pero no es éste el único órgano que observa un ritmo de día y noche. El reloj humano Jadwiga Giebultowicz, de la Universidad estatal de Oregón, ha identificado proteínas PER y TIM —componentes clave de los relojes biológicos— en los túbulos malpighianos de la mosca del vinagre, semejantes a los que a luz, así parece, pone en hora vemos en el riñón. También ha observado que las proteínas se sinteti- L cada día el reloj biológico. No zan según un ciclo circadiano; aumentan de noche y decrecen de día. obstante, el ritmo circadiano, el cam- El ciclo se mantiene incluso en moscas decapitadas, lo que demuestra bio de día y noche, sigue funcionando que las células malpighianas no responden sólo a señales procedentes incluso en ausencia de luz, prueba de del cerebro del insecto. El grupo de investigación de Steve Kay, del Instituto Scripps de Inves- que la actividad del NSQ es innata. tigación en La Jolla, ha obtenido, además, pruebas de la existencia de A comienzos de los años sesenta, el relojes biológicos en las alas, patas, partes bucales y antenas de la mosca grupo de Jürgen Aschoff, del Instituto del vinagre. Al transferir genes que regulan la síntesis de proteínas PER Max Planck de Fisiología del Compor- fluorescentes a moscas vivas, el grupo de Kay ha puesto de manifiesto que tamiento en Seewiesen, demostró que cada tejido lleva un reloj fotorreceptor, independiente. Los relojes siguen los voluntarios encerrados en un bunker funcionando y responden a experimental —sin luz natural, relojes la luz cuando se extraen los tejidos del insecto para su ni otras pistas acerca del tiempo— man- análisis. tenían un ciclo casi normal de sueño y Los relojes biológicos extra- vigilia de unas 25 horas. craneales no son algo privativo Más recientemente, los grupos en- BIBLIOGRAFIAde las moscas COMPLEMENTARIA del vinagre. Ueli cabezados por Charles Czeisler y Ri- Schibler, de la Universidad de chard E. Kronauer, de la Universidad de Ginebra, demostró en 1998 Harvard, han determinado que el ritmo que operan también según un ciclo circadiano los genes circadiano humano es de 24,18 horas. per de fibroblastos de rata, Investigaron el comportamiento de 24 células del tejido conjuntivo. hombres y mujeres (11 de ellos tenían Ante la diversidad de ti- veintitantos años y 13 tenían sesenta pos celulares que presentan años o algo más) que vivieron durante actividad de reloj circadiano, más de tres semanas en un recinto sin cabe inferir que, en muchos más clave horaria que un ciclo débil de tejidos, la sincronización re- viste interés suficiente para luz y oscuridad artificialmente ajustado EN LA CABEZA de la mosca del vinagre garantizar su seguimiento lo- a 28 horas y que daba a estos individuos hay varios relojes biológicos. Las células cal. Estos hallazgos podrían la señal para dormir. extraídas de las partes bucales y antenas aportar un significado nuevo a Midieron la temperatura corporal de reflejan la misma respuesta ante ciclos de la expresión “reloj biológico”. los participantes, que en condiciones luz y oscuridad que otras células pertene- —M.W.Y. normales desciende por la noche, así cientes al cerebro. como la concentración sanguínea de

7