ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
Thes Hhisi tory of Bbiochemisiochemistry
УДК 577.12 + 577.23 doi: https://doi.org/10.15407/ubj91.01.108
Внесок лауреатів Нобелівської премії в розвиток динамічної біохімії та біоенергетики. Е. Бухнер, А. Коссель, Р. Вільштеттер, О. Мейєргоф, А. Хілл, О. Варбург, А. Сент-Дьєрді
В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
І нститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ; e-mail: [email protected] Отримано: 29 листопада 2018; Затверджено: 13 грудня 2018
Дякуючи геніальним відкриттям нобелівських лауреатів першої половини ХХ ст. – Е. Бухнера, А. Косселя, Р. Вільштеттера, О. Мейєргофа, А. Хілла, О. Варбурга, А. Сент-Дьєрді, сьогодні ми маємо уявлення про механізм перетворення і окислення органічних речовин в живих організмах. В статті представлено аналіз творчої діяльності цих геніїв експерименту і людської думки, які через розшифрування основних шляхів перетворення вуглеводів і енергії в живих організмах заклали основи динамічної біохімії та біоенергетики (одного з розділів біохімічної науки). К л ю ч о в і с л о в а: Е. Бухнер, А. Коссель, Р. Вільштеттер, О. Мейєргоф, А. Хілл, О. Варбург, А. Сент- Дьєрді, зимаза, ензими, динамічна біохімія, біоенергетика.
априкінці XIX ст. дослідники вже що окислюються. Перетворення органічних зрозуміли, що між початковими і речовин у живих організмах відбувається без Н кінцевими продуктами перетворень підвищення температури і за фізіологічних складних органічних сполук мають утворю- умов завдяки участі в реакціях біологічних ватись проміжні компоненти. Так, протеїни, каталізаторів – ензимів. вуглеводи і жири не відразу утворюють дво- Але це не було відомо наприкінці ХІХ – на окис вуглецю і воду; в процесі їх перетворення початку ХХ ст. І найперше що необхідно було перебігають реакції, тобто відбувається про- з᾽ясувати – це питання: що таке ензими і яким цес окислення органічних речовин, внаслідок чином відбувається ферментація, тобто роз- якого вивільнюється енергія, необхідна для щеплення вуглеводів у клітинах. Основним життєдіяльності живих організмів. об᾽єктом досліджень на той час були дріжджі. На сьогодні механізм перетворення і окис- З’ясування цього надважливого пи- лення органічних речовин в живих організмах тання розпочалося з досліджень професора досліджено достатньо досконало. У загаль- Берлінського університету Едуарда Бухнера, них рисах можна підсумувати, що цей процес який одержав за них Нобелівську премію з хімії відбувається завдяки ензиматичному перене- у 1907 р. Фактично премію було присуджено за сенню водню, вірніше електронів і протонів, біохімічні роботи в галузі ензимології, а саме: від молекул, які окислюються, до молекул, які «за проведену ним науково-дослідну роботу з відновлюються. Внаслідок перенесення вод- біологічної хімії та відкриття позаклітинної ню від однієї органічної речовини до іншої ферментації (for his biochemical researches and вивільнюється потенційна енергія речовин, his discovery of cell-free fermentation)».
© 2019 Danilova V. M. et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
108 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
Дослідження Е. Бухнера поклали край про- тилежним поглядам на процеси бродіння і стали сенсацією в науковому і філософському світі. Едуард Бухнер Бухнер Едуард (нім. Eduard Buchner) (20.05.1860–13.08.1917 рр.) – німецький хімік – на- родився в Мюнхені в сім’ї професора судової ме- дицини і гінекології Мюнхенського університету Ернста Бухнера і Фредеріки (Мартін), яка була донькою службовця Королівського казначей- ства. Після смерті батька в 1872 р. освітою Едуар да опікувався його старший брат Ганс (Ханс). Закінчивши гімназію у 1877 р., Едуард вступив до Мюнхенського технічного університету, де вивчав хімію. Але через фінансові труднощі він покинув університет і вподовж чотирьох років працював на консервних заводах Мюн- хена і Момбаха (нім. Mombach). Саме в цей час Едуард Бухнер Е. Бухнер познайомився з технологією спирто- (1860 –1917) вого бродіння, з’ясування механізму якого стало його захопленням і основною роботою протягом всього життя. Берліні та призначено директором Інституту За фінансової допомоги брата Едуард промислового використання процесів бродіння, у 1884 р. відновив навчання, на яке отримав в якому він пропрацював 11 років. трирічну стипендію. Він вивчав хімію в Адоль- На той час, коли Е. Бухнер почав пошук фа фон Байєра (Нобелівський лауреат з хімії, активних речовин, завдяки яким відбувається 1905 р.) в Мюнхенському університеті, а також бродіння, існувало дві протилежні теорії ботаніку в Карла фон Негелі в Інституті ботаніки, бродіння. Одна теорія була віталістична. Її де працював і його брат – Ганс Бухнер, який в дотримувався Луї Пастер, який вважав, що в подальшому став відомим спеціалістом з гігієни живих клітинах (дріжджах) існує «життєва і бактеріології. Саме під керівництвом брата субстанція», що «несе відповідальність» за про- Едуард і розпочав свої дослідження спиртового цес бродіння. Віталісти стверджували, що без бродіння. У 1885 р. він опублікував свою першу клітин дріжджів бродіння відбуватися не може. статтю про вплив кисню на процес бродіння, Проти цієї теорії виступали, головним чином, в якій спростував існуюче на той час уявлен- хіміки, які підтримували механістичну (хімічну) ня про те, що бродіння не може відбуватися в теорію. Згідно з цією теорією дріжджі постійно присутності кисню, яке підтримував Луї Пастер, руйнуються до рідинного стану, створюють У 1888 р. Е. Бухнер одержав докторсь- хімічну напругу, яка сприяє розщепленню моле- кий ступінь і через два роки став асистентом кули цукру (сахарози). Але нікому не вдавалося А. Байєра, а в 1891 р. його було призначено при- виділити із дріжджів речовину, яка б спричи- ват-доцентом (позаштатним викладачем) Мюн- нювала бродіння поза клітини. хенського університету. На особисті пожертви, За підтримки брата Едуард Бухнер які надав А. Байєр, Е. Бухнер створив невеличку вирішив знайти активну речовину всередині лабораторію, де продовжив дослідження хімії клітин дріжджів. В цей час він працював в бродіння. Тюбінгенському університеті на посаді екс У 1893 р. Е. Бухнер очолив секцію траординарного професора (від 1893 р.). Ви- аналітичної хімії в Кільському університеті, а в користавши метод, запропонований асистен- 1895 р. став професором цього університету. У том свого брата Мартіном Ганом, Едуард 1898 р. його було обрано професором загальної подрібнював у ступці дріжджі разом з піском і хімії Вищої сільськогосподарської школи в землею (кізельгур) за кімнатної температури, не
109 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
використовуючи ані високої температури, ані лося показати, що спиртове бродіння може бути розчинників, як це робили його попередники. спричинене соком, який виділено із дріжджових Віджата під тиском крізь марлю рідина, в якій, клітин і який не має живих клітин… Недосяжні як вважали брати, не було живих клітин, зали- до цього часу галузі тепер стали об’єктом шалась здатною підтримувати бродіння цукру. хімічних досліджень, а перед хімічною наукою У зв’язку з цим Е. Бухнер висунув гіпотезу, що відкрились нові, до того невідомі, перспективи». активною речовиною в цій рідині (сік або гомо- У нобелівській лекції Е. Бухнер зазначив, генат із дріжджів) є ензим, який було названо що «ми все більше впевнюємося в тому, що зимазою. Це було відкриття, яке свідчило про клітини рослин і тварин є хімічними фабриками, те, що бродіння відбувається завдяки хімічній де в різних цехах виготовляються різні продук- активності ензиму, як у самій клітині, так і поза ти. Ензими в них виконують роль контролерів. дріжджової клітини, але не завдяки так званій Наші знання про ці самі важливі частини жи- «життєвій силі» [1-5]. вих речовин постійно накопичуються, і, хоч нам, Опублікована у 1897 р. робота Е. Бухнера можливо, ще далеко до мети, ми крок за кроком «Про спиртове бродіння без участі дріжджових наближаємось до неї». Нобелівську премію за клітин» [6] викликала суперечку серед його ко- відкриття позаклітинної ферментації мали от- лег – вчених, як у наукових, так і у філософських римати обидва брати – Ганс і Едуард Бухнери, колах; і в наступні роки він доклав багато зу- але Ганс на той час помер (у 1902 році). силь і часу для підтвердження своєї теорії. Його Через два роки після отримання подальші дослідження підтвердили можливість Нобелівської премії Е. Бухнер перейшов пра- бродіння різних цукрів за допомогою «продук- цювати до університету в м. Бреслау (зараз ту перетворення білкових тіл протоплазми – Вроцлав, Польща), де був завідувачем кафедри хімічною речовиною, яка не обмінювалась» і яка, фізіологічної хімії, а з 1911 р. працював у Вюрц- як вже зазначалося вище, була названа «зима- бурзькому університеті. зою». Від початку Першої світової війни Пізніше Е. Бухнер (разом з Я. Мейзенхей- 54-річний капітан Е. Бухнер добровільно пішов мером) одержав сік з інших мікроорганізмів, на військову службу (1914 р.) і був нагороджений які спричинювали молочнокисле і оцтовокисле Залізним хрестом. У 1917 р. Е. Бухнер працював бродіння («молочнокисла бактеріальна зимаза» майором медичної служби в польовому шпиталі і «спирт окислювальна зимаза» відповідно). У в Румунії, коли його було смертельно поранено 1902 р. Е. Бухнер опублікував ще одну велику шрапнеллю. Він помер 13 серпня і похований в статтю, в якій детально обґрунтував і захистив Фокшанах на братському кладовищі. результати своєї роботи. В пам’яті друзів і співробітників Е. Бухнер У 1904 р. Е. Бухнера одноголосно обрали го- залишився людиною з виключною пам’яттю, ловою німецького хімічного товариства, а також живою уявою, мужністю, щирістю. членом-кореспондентом Академії наук Болоньї. В історію науки Едуард Бухнер увійшов Його запрошували читати лекції до Парижа і як дослідник, який, за словами голови Відня. У 1905 р. його було нагороджено золотою Нобелівського комітету з хімії Г. Седербаума, медаллю Ю. Лібіха. «провів демаркаційну лінію між двома різними У 1907 р. Едуарду Бухнеру було при- епохами, вказавши напрям до розвитку нової суджено Нобелівську премію з хімії. Через фази в історії хімії бродіння» [1-5]. смерть короля Швеції Оскара ІІ церемонію на- Говорячи про позаклітинне бродіння, слід городження було відкладено, але в письмово- згадати, що насправді воно було відкрито знач- му поданні від імені Шведської королівської но раніше за Е. Бухнера. І зробила це Марія академії наук К. А. Х. Мернер узагальнив різні Михайлівна Манассеїна (1843–1903 рр.) – одна погляди на процес бродіння, яким поклали край з перших жінок в Росії, яка мала вищу освіту. дослідження Е. Бухнера. К. А. Х. Мернер писав: Вона спочатку отримала звання жінки – лікаря, «Поки бродіння розглядалось як виявлення жит- а пізніше – ступінь доктора медицини. тя, мало було надії на можливість більш глибше Від жовтня 1870 р. до квітня 1871 р. зазирнути в проблему перебігу цього процесу». М. М. Манассеїна проходила стажування в Тому «… сталася сенсація, коли Е. Бухнеру вда- Політехнічному Інституті у Відні в Юліуса
110 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
Візнера, де досліджувала процес спиртового Ознайомившись з роботою Е. Бухнера, бродіння. Саме тоді вона й зробила це визначне М. М. Манассеїна у 1898 р. вступила у бороть- відкриття, показавши, що бродіння відбувається бу за свій пріоритет у вирішенні питання про за дії особливих речовин (так званих можливість безклітинного бродіння. В журналі «неорганізованих ферментів» за термінологією «Le Physiologiste russe», який видавався в того часу), які можна виділити із клітин Москві, вона надрукувала полемічну статтю, дріжджів. Ці результати свідчили на користь присвячену цьому питанню. В цій роботі вона «хімічної» теорії бродіння, яку підтримували стверджувала, що нічого принципово нового такі видатні вчені, як Клод Бернар, Юстус Лібіх, Е. Бухнером, порівняно з її роботою, не пред- Марсель Бертло і яка була альтернативною до ставлено, а що стосується методів експеримен- «віталістичної» теорії Луї Пастера [7, 8]. ту, то в гомогенаті у Е. Бухнера могли бути Результати своїх досліджень з алкоголь- непошкоджені дріжджові клітини навіть після ного бродіння М. М. Манассеїна опублікувала пресу. В цій полемічній статті М. М. Манассеїна в 1871 р. російською мовою [9], а в 1872 р. – виявила велику ерудицію з питання про алко- німецькою [10], і ці роботи мали принципове гольне бродіння і дослідження ензимів. Але значення для подальшого розвитку ензимології. на той час вона вже працювала в іншій галузі Розпочала М. М. Манассеїна свою роботу із фізіології – сомнології (науки про сон). Померла сумніву щодо того, що «віталістична» точ- М. Манассеїна у 1903 р. в Санкт-Петербурзі. ка зору Л. Пастера на спиртове бродіння є А Нобелівську премію за відкриття вірною. Вона проводила досліди дуже ретельно позаклітинної (хімічної) природи бродіння отри- і відкинула всі заперечення стосовно наявності мав Е. Бухнер через чотири роки після її смерті в розчині мікроорганізмів: перевіряла наявність в 1907 р. Ось тут, можливо, й спрацював такий в середовищі алкоголю хімічними реакціями, фактор як «доля», а може й «людський фактор». вбивала дріжджі дією високої температури (від Але так чи інакше, відкриття позаклітинної ро- 70° до 300°), і насамкінець, вирішила провести боти ензимів було епохальним відкриттям не досліди з розтертими дріжджами. Розтирання в тільки для біохімії, але й для всієї біології. Воно скляній ступці «міцним чоловіком» повітряно- відкрило шлях до розвитку ензимології як нау- сухих дріжджів з подрібненим гірським криш- ки, а також для низки прикладних наук, зокрема талем протягом 6 або 15 год призводило до таких як біотехнологія). повного руйнування дріжджових клітин. В Продовжуючи «подорож» роботами дослідах з такими розтертими дріжджами нобеліантів, ми звернули увагу на те, що бродіння починалось швидко, енергійно і протя- біохімічна термінологія вперше з’явилась в гом 14 діб спостерігалось виділення газу і алко- нобелівській нагороді з фізіології та медици- голю. Із цих дослідів М. М. Манассеїна зробила ни в 1910 р. і отримав цю нагороду німецький обґрунтований висновок: «Живые дрожжевые фізіолог і біохімік Альбрехт Коссель «за внесок клетки не являются необходимыми для спирто- у вивчення хімії клітини завдяки дослідженням вого брожения. Более чем вероятно, что специ протеїнів, включаючи нуклеїнові речовини». фические ферменты алкогольного брожения образуются в дрожжевых клетках также, как Альбрехт Ко́ссель эмульсин в сладком миндале» [8]. Коссель Людвиг Карл Мартін Леонгард І тільки 26 років потому, в 1897 р. Е. Бух- Альбрехт (нім. Albrecht Kossel) (16.09.1853– нер, не посилаючись на роботи М. Манассеїної, 05.07.1927 рр.) народився в Ростоці в сім’ї тор- надрукував попереднє повідомлення, яке говця Альбрехта Косселя і Клари Йєппе і був закінчувалось твердженням, що «розділити єдиним сином. В дитинстві Альбрехт навчався бродильну дію від живих дріжджових клітин в гімназії в Ростоці, де виявив значний інтерес до цього часу нікому не вдавалось», і повідомив, до хімії та ботаніки. Виконуючи побажання що він вперше це зробив пресуванням суміші батька, в 1872 р. він вступив до щойно створе- дріжджів з кварцевим піском та інфузорною ного Імперського університету в Страсбурзі, землею (кізельгуром). Отриманий таким чином де навчався під керівництвом спеціаліста в дріжджовий сік після додавання цукру спричи- галузі фізіологічної хімії Фелікса Хоппе-Зейлера нював його зброджування [6]. (Хоппе-Сейлера, Hoppe-Seyler). Він відвідував
111 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
лекції міколога Антона де Барі, а також Августа Кундта і Адольфа Байєра. А. Коссель завершив своє навчання в Університеті Ростока, отримав- ши у 1877 р. докторський ступінь з медицини. Потім він повернувся до Страсбурга, де почав працювати асистентом Хоппе-Зейлера в Інсти туті фізичної хімії. Їхні спільні дослідження спочатку були присвячені перетворенню протеїнів під дією пепсину. Пізніше А. Кос- сель почав вивчати хімічні компоненти нуклеїну (нуклеїнових кислот) – речовини, багатої фос- фором, що була виявлена в 1869 р. Фрідрихом Мішером (учнем Хоппе-Зейлера) в ядрах клітин, які містились у гної. Через 10 років А. Коссель виділив нуклеїн із крохмалю. В період від 1885 Альбрехт Ко́ссель до 1901 р. А. Коссель із співробітниками вста- (1853–1927) новив, що нуклеїнові кислоти мають у своєму складі піримідинові азотовмісні основи – тимін, риб. А. Коссель довів належність протамінів цитозин і урацил. А раніше, в 1897 р. Е. Фішер і гістонів до класу простих протеїнів. В виділив пуринові основи – аденін і гуанін, про протамінах з ядер сперматозоїдів він виявив що йшлося в нашій попередній статті [11]. Тобто, амінокислоту гістидин, а потім розробив ме- на кінець XIX ст. була відкрита більша частина тод кількісного визначення «гексонових основ», основних компонентів нуклеїнових кислот, зо- а саме лужних амінокислот – аргініну, лізину, крема азотисті основи, але не були досліджені гістидину. Разом зі своїм видатним англійським їхні вуглеводні компоненти, хоча вже на той час учнем Г. Д. Дакіним він досліджував аргіназу. А. Коссель припускав, що вуглеводні структу- Трохи пізніше він виявив в ікрі риб родини осе- ри в нуклеїнових кислотах є сумішшю гексоз і ледцевих агматин (4-aminobutyl)guanidine) і роз- пентоз. Досліджуючи фізіологічні властивості робив метод його одержання. нуклеїну, А. Коссель дійшов висновку, що ця У 1901 р. А. Коссель став директором речовина відіграє певну роль в процесі росту Гейдельберзького фізіологічного інституту тканин, але не є джерелом енергії для м’язових і залишався на цій посаді до виходу на клітин. Цей висновок підтвердився тоді, коли пенсію (1924 р.). В подальшому він працю- А. Коссель виявив велику кількість нуклеїну вав в Інституті хімії протеїну, а також в (нуклеїнових кислот) в ембріональних тканинах новоствореній Гейдельберзькій медичній клініці тварин. під керівництвом Людвига Креля. У 1883 р. А. Коссель був призначений В 1910 р. Альбрехту Косселю було прису директором Відділу хімії, а через чотири джено Нобелівську премію з фізіології і/або ме- роки – асистентом-професором Берлінського дицини, як вже раніше було зазначено, за «вне- фізіологічного інституту. Але викладацька пра- сок у вивчення хімії клітини через дослідження ця залишала мало часу для наукової роботи, протеїнів, включаючи нуклеїнові речовини (in тому у 1895 р. він переїхав до Марбурга, де став recognition of the contributions to our knowledge of професором фізіології і директором Інституту cell chemistry made through his work on proteins, фізіології у Марбурзькому університеті, і у including the nucleic substances)». Інакше кажучи, А. Косселя з’явилося більше часу займатися він отримав премію за свої дослідження в галузі дослідницькою роботою. Вчені з багатьох країн клітинної біології, хімічного складу клітинного світу приїжджали до нього вчитися і працювати. ядра і за роботу з виділення і дослідження Досліджуючи інші компоненти нуклеїну, нуклеїнових кислот. На той час роль нуклеїнових А. Коссель виділив з ядер еритроцитів гусака кислот у кодуванні і передаванні генетичної протеїноподібну речовину – гістон, яка за свої інформації ще не була відома, і тому А. Кос- ми властивостями була подібна до протаміну, сель не міг передбачити, яке величезне значен- знайденому Ф. Мішером в сперматозоїдах різних ня будуть мати його роботи саме для розвитку
112 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
генетики і молекулярної біології. Хоча ще в нуклеїнових кислот і азотистих основ разом з 1893 р. він повідомив, що хромосоми склада- Е. Фішером привело в подальшому до відкриття ються з нуклеїнових кислот і різної кількості подвійної спіралі ДНК Джеймсом Уотсоном протеїну (гістону), але дослідженням природи (James D. Watson) і Френсісом Кріком (Francis спадковості він не займався. Однак ще у 1912 р. Crick) у 1953 році, тобто до наступних епохаль- А. Коссель прочитав лекцію про протеїни, в них відкриттів структури та з’ясування ролі якій вказав на різноманітність поліпептидів, і нуклеїнових кислот в такому важливому процесі припустив, що хімічною основою передавання як спадковість. спадкової інформації може бути будова протеїну. Наступним нобеліантом, який зробив Також вагомим внеском у розвиток значний внесок у розвиток біохімічної нау- біохімічної науки було і те, що А. Коссель впер- ки, був німецький хімік Ріхард Вільштеттер. ше розробив концепцію про будівельні елемен- У 1915 р. йому було присуджено Нобелівську ти клітини. Він зазначав, що деякі речовини – премію з хімії «за дослідження рослинних амінокислоти, стерини, пурини і піримідини, які пігментів, особливо хлорофілу (for his researches знаходяться в усіх клітинах тварин і рослин, є on plant pigments, especially chlorophyll)». Але в основними будівельними блоками, що беруть біохімічних колах він був відомий як спеціаліст участь у різних фізіологічних процесах. із хімії протеїнів і ензимів. Роботи А. Косселя наблизили ідею, що живі клітини в організмі ведуть певною мірою Ріхард Вільштеттер незалежне життя і є тим самим місцем, де Вільштеттер Ріхард Мартін (нім. Richard відбуваються життєво важливі процеси. Його Martin Willstätter) (13.08.1872–03.08.1942 рр.) на- дослідження значно розширили уявлення про родився в Карлсруе в єврейській сім’ї торговця клітини і це було його здобутком, який належ- тканинами Макса і Софії (Ульман) Вільштеттер. ною мірою оцінив Нобелівський комітет. У 1890 р. після закінчення реальної гімназії А. Коссель є також автором однієї з теорій Ріхард вступив до Мюнхенського технічного будови протеїнів з амінокислотних залишків. В університету, щоб вивчати хімію. Але там інтерв’ю для газети «New York Times» А. Кос- рівень викладання цієї науки його не влаштував сель сказав: «Життєві процеси як драма, і я і він перейшов до Мюнхенського університету досліджую акторів, а не сюжет. Акторів бага- в лабораторію відомого хіміка Адольфа фон то, їхні характери є основою всієї вистави. Я на- Байєра (Нобелівська премія з хімії, 1905 р.). У магаюсь зрозуміти їхні навички й особливості» [12-15]. А. Коссель, крім Нобелівської премії, мав багато й інших нагород, у тому числі почесні ступені університетів Кембриджа, Дубліна, Единбурга, Гента, Грейфсвальда, Сент-Ендрюса. Він був членом багатьох наукових товариств, таких як Шведська королівська академія наук і Королівське наукове товариство Упсали та ін. Після смерті Хоппе-Зейлера – засновни- ка Журналу фізіологічної хімії («Zeitschrift für Physiologische Chemie») – його редактором впро- довж 30 років був А. Коссель. Пішов з життя А. Коссель 5 липня 1927 р. у віці 73-х років від зупинки серця. Інститут нейрорегенерації ім. Альбрехта Косселя в Ростоцькому університеті названо на його честь. Альбрехт Коссель – один із дійсно великих вчених в галузі біохімії, генетики і молекулярної Ріхард Вільштеттер біології. Виділення та дослідження ним (1972–1942)
113 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
1894 р. Р. Вільштеттер отримав докторський але оскільки під час війни церемонії нагоро ступінь з хімії, за два роки став приват-доцен- дження не відбувались, він одержав премію том, а ще за шість років (1902 р.) він обійняв тільки в 1920 р. В своїй Нобелівській промові посаду екстраординарного професора (ад’юнкт- Р. Вільштеттер сказав: «Мета моєї роботи по- професора) в лабораторії А. Байєра. У 1905 році лягала в тому, щоб встановити структурні Вільштеттер стає професором хімії Федерально- характеристики найширше розповсюджених го технологічного інституту міста Цюріха. пігментів рослин, особливо хлорофілу, і знай- Саме в Цюріху Р. Вільштеттер розпочав ти певні критерії їх хімічної функції». Робота досліджувати хлорофіл – речовину зеленого Р. Вільштеттера над хлорофілом і антоціанами кольору, яка присутня в усіх зелених рослинах показала, що в основі всього розмаїття рослин- і яка відіграє важливу роль у процесі фото- них пігментів лежить лише декілька хімічних синтезу. На той час структура хлорофілу не сполук і що біохімічні основи фотосинтезу ма- була відома, хоча цим питанням дослідники ють бути універсальними. Саме це і має стати цікавились ще з 1837 року, починаючи з об’єктом наукового аналізу. Я. Берцеліуса. У 1906 році М. С. Цвєт методом Після смерті А. Байєра у 1916 р. адсорбційної хроматографії розділив хлорофіли Р. Вільштеттер став професором Мюнхенського на дві форми – α- і β-хлорофіли. На той час вва- університету. Там, «аби прорватись у невідоме», жалось, що в кожній рослині існує багато різних він обрав новий напрям досліджень і взявся хлорофілів і що царство рослин є джерелом їх за дослідження ензимів, про які ні він, ні його нескінченної кількості. Методично досконалі колеги майже нічого не знали. В цей період роботи Р. Вільштеттера (разом з його учнем творчої діяльності ним було розроблено мето- Артуром Штолем), зробили значний внесок ди адсорбції і елюції ензимів, які широко вико- у дослідження структури хлорофілів. Так, із ристовуються ензимологами до цього часу. Він листків кропиви, що є дешевою сировиною для виділив, очистив і сконцентрував амілазу, саха- одержання хлорофілу, дослідники виділили разу, пероксидазу, ліпазу та деякі інші ензими. його в кристалічний формі і показали, що ос- Ще в 1922 р. він вперше висловив припущення новою його структури є тетрапірол, тобто чо- про наявність в них каталітично активної групи тири пірольних кільця, які зв’язані в центрі ато- і колоїдного носія. мом магнію. Вони також показали дві майже Із приходом до влади нацистів у 1933 р. подібні форми хлорофілу – α і β. Продовжуючи життя Р. Вільштеттера і його сім᾽ї ускладнилось. роботу з цього напряму і проаналізувавши по- Йому не дозволили приходити до університету, над 200 видів рослин, Р. Вільштеттер встано- вив універсальність хлорофілів α і β і, таким проте його співробітники продовжували чином, продемонстрував, що у всьому рослин- досліджувати ензими. Так, його учениця доктор ному світі структура хлорофілу є однаковою, а М. Родевальд досліджувала процеси засвоєння звідси й те, що в рослинах в процесі фотосинтезу цукрів і утворення глікогену в організмі. відбуваються однакові хімічні реакції. Р. Вільштеттер слідкував за її роботою і, теле- У 1912 р. Р. Вільштеттер на пропозицію фонуючи, консультував. Ганса Фішера перейшов до новоствореного Аби не бути знищеним в концентраційному Інституту кайзера Вільгельма в Берліні, де про- таборі Дахау, він у 1939 р. емігрував до довжив дослідження також барвників, але вже Швейцарії. Учень Р. Вільштеттера А. Штоль дав антоціанів. Він встановив, що більша части- йому можливість поселитись на віллі «Ермітаж», на квіток рослин має своє забарвлення завдяки де він і помер 3 серпня 1942 р. від хвороби сер- наявності усього трьох антоціанів, які різняться ця. Як писав англійський хімік Р. Робінсон між собою тільки кількістю гідроксильних груп «Р. Вільштеттер був великим експериментато- на одному з кілець їх молекули, тобто колір ром і великим винахідником експерименту. Але квіток залежить від суміші кількох антоціанів, його найвищий дар дослідника полягав у вмінні а також каротиноїдів (для надання їм жовтого організувати роботу». кольору). Але ці дослідження було перервано Підсумовуючи творчий шлях Ріхарда розпочатою першою світовою війною (1914 р). Вільштеттера, слід зазначити, що він передусім Нобелівську премію з хімії Ріхарду з᾽ясував дуже складну структуру хлорофілу і Вільштеттеру було присуджено у 1915 р., антоціанів, що й було високо оцінено науко-
114 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
вою спільнотою – присудженням Нобелівської премії. Але не менш важливими для біохімії є його роботи з виділення і дослідження ензимів. На жаль, за умов нацизму в Німеччині, де вче- ний не зміг повністю реалізувати свої наукові ідеї, цей напрям досліджень не знайшов розвит- ку в його роботах. Р. Вільштеттера було також нагороджено медаллю Деві Лондонського королівського това- риства (1932 р.) і медаллю Уілларда Гіббса Аме- риканського хімічного товариства (1933 р.); він удостоєний почесних ступенів Оксфордського, Манчестерського і Паризького університетів; був іноземним членом Лондонського королівського товариства і почесним членом Британського хімічного товариства [16-19]. Із 1915 до 1918 р. і у 1921 р. Нобелівські премії з фізіології та/або медицини не прису Отто Мейєргоф джувались. У 1922 р. нею було удостоєно двох (1884–1951) науковців – німецько-американського біохіміка Отто Мейєргофа і англійського фізіолога Арчи- балда Хілла. Премію їм було вручено в 1923 р.: спеціальності. За німецькою традицією вчити- Отто Мейєргоф був нагороджений «за відкриття ся як мінімум в двох університетах він продов тісного зв’язку між процесом поглинання кис- жував навчання в Страсбурзі і Гейдельберзі. У ню і метаболізмом молочної кислоти в м᾽язах 1909 р. Мейєргоф закінчив навчання з диплом- (for his discovery of the fixed relationship between ною роботою під назвою «Внесок у психологічну теорію розумових захворювань». Працюючи the consumption of oxygen and the metabolism of протягом трьох років асистентом у відділенні lactic acid in the muscle)», а Арчибалд Хілл – «за внутрішніх хвороб, О. Мейєргоф зустрів Отто відкриття стосовно теплоутворення в м᾽язах Варбурга, під впливом якого залишив за- (for his discovery relating to the production of heat няття з психології та психіатрії і перейшов на in the muscle)». Обидва вчених фактично вперше експериментальні біохімічні дослідження. розпочали дослідження обміну речовин в м᾽язах, У 1912–1924 рр. О. Мейєргоф працю- відкривши новий напрям в біохімії – динамічну вав у фізіологічному відділенні Кільського біохімію, найважливішим завданням якої є університету. Саме там він вперше використав дослідження хімічних перетворень органічних концепції термодинаміки для аналізу клітинних речовин в живих організмах. Одже, динамічна реакцій і запропонував теорію з біоенергетики біохімія ставить своїм завданням дослідити клітинних процесів (1913 р). На той час хімічні закономірності, які лежать в основі метаболізм вуглеводів ще не було з’ясовано. процесів обміну речовин між живим організмом Проте було відомо, що вуглеводи відкладаються і довкіллям. Розробка проблеми проміжного в печінці та м’язових клітинах у вигляді обміну речовин, започаткована О. Мейєргофом і глікогену, а також те, що процес біохімічного якоюсь мірою А. Хіллом, завершилась досягнен- розщеплення глікогену і глюкози відбувається нями, які відкрили новий, небачений до цього двома шляхами – аеробним і анаеробним. часу світ хімічних реакцій в живих організмах. Аеробне перетворення вуглеводів завершується утворенням двоокису вуглецю і води, анаероб- Отто Мейєргоф не – утворенням молочної кислоти (лактату). Мейєргоф Отто Фріц (нім. Otto Fritz Запропонована О. Мейєргофом методика ек- Meyerhof ) (12.04.1884–06.10.1951 рр.) народився в сперименту включала визначення і зіставлення Ганновері в єврейській родині Фелікса і Беттіни кореляцій між клітинним поглинанням кис- (Мей) Мейєргоф. Більшу частину дитинства він ню (диханням), клітинною теплопродукцією провів у Берліні, де пізніше навчався медичній (термодинамікою), біохімічними процесами в
115 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
клітинах та механічною роботою, яку вико- кайзера Вільгельма в Гейдельберзі, де в 1932 р. нують спеціалізовані м᾽язові клітини. У 1917 р. він з колегами екстрагували ензими основних він показав, що ензимні системи вуглеводів біохімічних реакцій, які відбуваються в процесі у дріжджів і тваринних клітинах подібні, анаеробного перетворення глюкози до молочної підтвердивши тим самим концепцію біохімічної кислоти. Цей основний анаеробний клітинний єдності живого світу. шлях вуглеводного метаболізму називають та- Продовжуючи свої дослідження в наступні кож шляхом Ембдена–Мейєргофа. Справа в роки, О. Мейєргоф вимірював кількість погли- тому, що в 1921–1927 рр. Густав Ембден виявив, нутого кисню і утворення молочної кислоти що під час розщеплення глікогену в соці м᾽язів (лактату) як за наявності, так і за відсутності зникає неорганічний фосфат і утворюються кисню у разі скорочення м᾽язів жаби. Ці досліди органічні гексозофосфорні кислоти. В 1932 р. показали, що з молочної кислоти, утвореної він показав, що за розщеплення вуглеводів у під час анаеробного перетворення глюкози, за м᾽язах утворюються гліцеринфосфорні кисло- наявності кисню лише 1/5 частина від її кількості ти. Виявлення цих продуктів дало можливість повністю окислюється до двоокису вуглецю Г. Ембдену запропонувати схему анаеробного і води. Виходячи з цього, О. Мейєргоф дійшов розщеплення вуглеводів, яка була значно розши- висновку, що клітинна енергія, яка утворюється рена і доповнена дослідженнями О. Мейєргофа завдяки окислювальним процесам (окислення зі співробітниками, а пізніше ще Я. Парнасом, лактату), використовується клітиною для ресин- який вперше виявив зв᾽язок між окремими лан- тезу молекул глюкози і глікогену із залишків ками обміну глюкози і глікогену. Тому процес лактату, який утворився в клітині. Він встано- анаеробного розщеплення вуглеводів у м᾽язах вив, що джерелом утворення лактату в м’язах зараз має назву цикл Ембдена-Мейєргофа- є глікоген. Парнаса. Саме за ці дослідження Отто Мейєргофа У 1938 р. О. Мейєргоф залишив фашистську було відзначено Нобелівською премією з Німеччину і переїхав до Парижа, де продовжив фізіології та медицини в 1922 р., яку було вру- свої дослідження в Інституті фізико-хімічної чено в 1923 р. і яку він розділив з Арчибал- біології. Під час окупації Франції німцями він дом Хіллом. У своїй нобелівській промові у 1940 р. емігрував до США, де працював до О. Мейєргоф сказав: «Справжнє життя вченого кінця життя професором Пенсильванського складається не з нагород, які є лише кінцевим, а університету. вірніше, другорядним її продуктом. Вона полягає О. Мейєргоф помер 6 жовтня 1951 р. в революційній думці, нових теоріях, фундамен- тальних відкриттях, які народжуються в при- у Філадельфії в 67 років після повторного значеному для цієї мети розумі, як і витвір ми- інфаркту. стецтва, внаслідок творчого акту». Він також О. Мейєргоф був членом Лондонського високо оцінив роботи А. Хілла, які, «сяючи, як королівського товариства, Національної академії маяк крізь морську імлу, допомогли не зійти з наук США, мав почесний ступінь Единбурзького курсу і уникнути можливості сісти на мілину». університету, а також багато інших нагород. Він Від 1924 до 1929 р. О. Мейєргоф працював цікавився філософією, мистецтвом, археологією професором Біологічного інституту кайзера і писав вірші. Його завжди цікавили проблеми Вільгельма в Берліні. Він виховав цілу плеяду взаємодії науки і суспільства [20-23]. відомих біохіміків, серед яких Ганс Кребс, Фріц Отто Мейєргофа можна вважати одним із Ліпман і Северо Очоа – майбутні нобеліанти. У засновників сучасної біохімії, а саме біохімічної 1929 р. один з його співробітників – Карл Ломан динаміки і біоенергетики. Найважливішими є відкрив аденозинтрифосфат (АТР) одночасно з його роботи з біохімії м᾽язового скорочення і, американськими біохіміками Сайрусом Фіске і особливо, присвячені ензиматичним перетво- Йєллапрагадою Суббарао. О. Мейєргоф і К. Ло- ренням вуглеводів і спряженим з ними перетво- ман з᾽ясували роль АТР в м᾽язовому скороченні, ренням АТР і креатинфосфату. О. Мейєргофу а в 1941 р. Ф. Ліпман встановив роль цієї сполуки належить відкриття зв᾽язку між анаеробним і в перенесенні енергії. аеробним перетворенням вуглеводів, а також У 1929–1938 рр. О. Мейєргоф був дирек- з᾽ясування механізму м᾽язового скорочення з тором нового Інституту медичних досліджень використанням енергії, яка вивільнюється за
116 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
хімічного перетворення вуглеводів, розшиф- здібностям Арчибалда. Прийнявши пораду рування шляху утворення молочної кислоти. Флетчера, Хілл розпочав вивчення цієї нау Важливими є також його роботи з ізолювання ки, зробивши наголос на заняттях хімією і і дослідження окремих ензимів окисного і фізикою. У 1909 р. він закінчив Кембріджський гліколітичного процесів. університет з відзнакою і розпочав працюва- ти у фізіологічній лабораторії Кембріджа. Під Арчибалд Хілл впливом свого керівника – фізіолога М. Флет- Другим Нобелівським лауреатом в чера – який разом з Ф. Г. Гопкінсом прово- галузі фізіології та/або медицини за 1922 р. див дослідження біохімічних властивостей був англійський фізіолог Хілл Арчибалд м᾽язів жаби, Арчибалд розпочав дослідження Вівієн (англ. Archibald Vivian Hill) (26.09.1886– фізіологічних властивостей м᾽язів. І тут йому 03.06.1977 рр.). Він народився в Бристолі (Велика знадобились грунтовні знання з хімії та фізики. Британія) в сім’ї торговця лісоматеріалами. Бать- Використавши гальванометр і термопару (при- ко залишив сім’ю, коли Арчибалду виповнилося лад для вимірювання температури), А. Хілл три роки. Дітей виховувала мати, дуже рішуча встановив невідомий до цього часу факт про і сильна жінка. До 7 років Арчибалд навчався зв᾽язок « механізму м᾽язового скорочення із про- дома з матір’ю, потім, коли сім’я переїхала до цесом перетворення енергії хімічних реакцій в Вестон-супер-Маре, він пішов до підготовчої електричну енергію високого потенціалу». Він школи. У 1899 р. Хілла було прийнято до колед- показав, що в м᾽язах жаби тепло утворюється як жу Блюнделла, де він виявив здібності до мате- на початковій фазі під час скорочення м’яза, так матики. і у фазі відновлення. А. Хілл також виявив, що У 1905 році він продовжив навчання з ма- утворення початкового тепла обумовлено ут- тематики в Триніті-коледжі Кембріджського воренням лактату з глюкози і глікогену, а утво- університету. Арчибалд був блискучим студен- рення тепла під час відновлення – окисленням і том і закінчив курс навчання на рік раніше. розщепленням лактату. Але на цей час його інтерес до математи- Саме «за відкриття механізму стосов- ки ослабшав і він звернувся за порадою до свого но теплоутворення в м᾽язах (for his discovery керівника фізіолога М. Флетчера, який запропо- relating to the production of heat in the muscle)» Ар- нував Хіллу зайнятися фізіологією, що, на його чибалда Хілла (разом з О. Мейєргофом) у 1922 р. думку, більше відповідало інтелектуальним було відзначено Нобелівською премією в галузі фізіології та медицини, яку він одержав у 1923 р. У нобелівській лекції А. Хілл звернув увагу аудиторії на «надзвичайно складну проблему фізіології м᾽язів і відзначив необхідність прове- дення подальших експериментів для дослідження статики, динаміки і термодинаміки в м᾽язах, а також підкреслив важливість створення і ви- користання нових лабораторних інструментів для таких досліджень». У 1920–1923 рр. А. Хілл – професор Манче- стерського і Лондонського університетів, а через три роки і до 1951 р. був професором Лондонсь- кого королівського товариства. Досліджуючи м᾽язову активність, А. Хілл виявив, що під час незначного навантаження мо- лочна кислота (лактат), що утворюється в м᾽язах, після його зняття швидко окислюється. Але під час інтенсивної роботи в м᾽язах накопичується велика кількість молочної кислоти, яка Арчибалд Хілл дифундує в кров та інші органи. Оскільки для (1986–1977) ресинтезу або окислення молочна кислота має
117 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
дифундувати назад у м᾽язову тканину, то для ли початок створення ще однієї галузі науки – її відновлення необхідно кілька годин. Така біоенергетики. концепція А. Хілла пояснювала процеси, які Нобелівською премією в галузі фізіології відбуваються в організмі спортсменів за сильно- та/або медицини за 1931 р. було відзначено го навантаження і наступного відновлення. німецького біохіміка Отто Варбурга «За Від 1947 до 1963 р. А. Хілл працював у Бри- відкриття природи і механізму дії дихального танському музеї. ензиму (for his discovery of the nature and mode of Підсумовуючи, слід зазначити, що action of the respiratory enzyme)», тобто за робо- основні наукові роботи А. Хілла присвя- ти з розкриття метаболізму органічних речовин чено термодинаміці м᾽язової діяльності та в клітинах тварин і рослин та з біоенергетики. механізмам м᾽язового скорочення: серед іншого Ця нагорода знайшла його майже через десять він також удосконалив термоелектричний спосіб років після одержання Нобелівської премії вимірювання температурних явищ в м᾽язах, О. Мейєргофом, якого саме О. Варбург залучив відкрив явище прихованого теплоутворення в до дослідження біохімічних перетворювань в м᾽язах за збудження і винайшов низку точних організмі, зокрема у м᾽язах. приладів для вимірювання теплоутворення в нервах і м᾽язах. У 1922 р. він визначив кількість Отто Варбург тепла, що виділяє м᾽яз у стані спокою і у стані Варбург Отто Генріх (нім. – Warburg скорочення, створив теорію м᾽язового скорочен- Otto Heinrich) (8.10.1883–1.08.1970) народився у ня і подразливості. А. Хілл ввів поняття «кис- Фрайбурзі в сім᾽ї Еміля і Елізабет Варбургів. нева заборгованість», розробив математичні Його батько був професором фізики і таланови- моделі процесів, які відбуваються в збуджених тим музикантом. В будинку Варбургів часто бу- тканинах, відкрив явище теплоутворення в нерві вали музиканти, артисти і колеги батька, зокрема за його збудження. Його абсолютно справед- фізики Макс Планк, Альберт Ейнштейн, Вальтер ливо вважають батьком біофізики і спортивної Нернст, хімік-органік Еміль Фішер, фізіолог Тео- біохімії. дор Енгельман. Коли Отто виповнилося 12 років, А. Хілл – слушний приклад вченого, родина переїхала до Берліна, де батька було який має значно більше переваг, застосовуючи міждисциплінарний підхід. Ось чому математи- призначено професором фізики Берлінського ки або фізики часто роблять великі наукові про- університету. Молодий Отто отримав початкову риви саме у фізіології та біохімії. освіту в гімназії Фрідриха Вердера. А. Хілл був членом понад 40 наукових то- вариств і мав почесні ступені 17 університетів, включаючи Единбурзький, Оксфордський, Джона Гопкінса і Колумбійський. Він нагоро джений Орденом Честі (1946 р.) і медаллю Коплі Королівського товариства (1948 р.), а також ба- гатьма іншими медалями і преміями. Талановитий вчений і громадський діяч (був обраним в парламент від Кембріджського університету) А. Хілл під час Другої світової війни як член товариства підтримки вчених при департаменті наукових і економічних досліджень по суті, спас від смерті понад 900 вчених (серед яких 18 нобелівських лауреатів). А. Хілл прожив 90 років і пішов з життя 3 липня 1977 р. від ускладнень після вірусної інфекції, залишивши після себе багато талано- витих учнів [24-27]. Роботи О. Мейєргофа і А. Хілла стали фун- даментом для розкриття механізму аеробного Отто Варбург і анаеробного обміну в м᾽язах, а також закла- (1883–1970)
118 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
У 1901 р. О. Варбург стає студентом- Ще в 1913 р, досліджуючи використання хіміком Фрайбурзького університету, а через два кисню клітинами печінки, О. Варбург виявив роки переходить до лабораторії Еміля Фішера субклітинні частинки, які він назвав гранула- Берлінського університету. У 1906 р. він захис ми (як виявилось пізніше, це були мітохондрії). тив дисертацію з питань оптичної активності Крім того, він вважав, що саме з цими частин- пептидів та їх ензиматичного гідролізу і отри- ками пов’язані процеси окислення глюкози до мав ступінь доктора філософії з хімії. З метою двоокису вуглецю і води. Досліджуючи вико- зробити відкриття, яке б допомогло в лікуванні ристання кисню нормальними і пухлинними онкологічних захворювань, О. Варбург роз- клітинами на зрізах тканин, О. Варбург показав, почав вивчати медицину в Гейдельберзькому що пухлинні клітини частіше використовують університеті, працюючи в лабораторії відомого анаеробний шлях метаболізму глюкози і тому, терапевта Рудольфа фон Креля. Одночасно з як він вважав, нормальні клітини трансформу- ним там працювали біохімік Отто Мейєргоф і ються в злоякісні через нестачу кисню. Він по- біолог Джуліан Ханслі – майбутні нобеліанти. казав, що аеробне дихання інгібується такими У 1911 р. він одержав медичний ступінь речовинами, як ціаніди і до 1967 р. вважав, що Гейдельберзького університету і впродовж онкологічні захворювання виникають внаслідок трьох років проводив в ньому дослідження, а порушень в енергетичному метаболізмі клітин. також на зоологічній станції в Неаполі (Італія) – За роботу з метаболізму пухлинних клітин міжнародному центрі біологічних досліджень. Нобелівський комітет у 1926 р. розглядав пи- У 1913 р. О. Варбург був обраний членом То- тання про присудження премії з фізіології та/ вариства кайзера Вільгельма і призначений або медицини О. Варбургу, але її було прису керівником відділу і лабораторії Інституту джено датському лікарю і досліднику Йохан- біології кайзера Вільгельма в Берліні, що давало несу Фібігеру «За відкриття карциноми, яку йому повну незалежність у виборі предмету нау спричинює Spiroptera». Це був один із курйозів кових досліджень. в роботі Нобелівського комітету, оскільки ці ре- Під час першої світової війни О. Варбург зультати досліджень нобеліанта в подальшому пішов добровольцем в армію, де протягом чо- не було підтверджено. Нагородження Й. Фібігера тирьох років служив у кавалерії, отримав пора- було дещо поспішним, результати виявились по- нення і був нагороджений Залізним хрестом. У милковими, але його роботи викликали вели- 1918 р. на прохання Альберта Ейнштейна О. Вар- ку зацікавленість у сучасників і стимулювали бург повернувся до Берлінської лабораторії на проведення нових додаткових експериментів. І посаду професора. Від військової пори він зберіг хто знає, досягла б сучасна онкологія високого любов до верхової їзди і кожного ранку до по- рівня, якби Й. Фібігер не зробив свого помилко- чатку роботи впродовж багатьох років (до 85 вого відкриття? років) здійснював прогулянки верхи на коні. Але повернемося до О. Варбурга. Напри За п’ятдесят років своєї наукової діяльності кінці 20-х років ХХ ст. він відкрив дихальний О. Варбург проводив дослідження в трьох на- ензим цитохромоксидазу, який каталізує окисні прямах: вивчення фотосинтезу, дослідження реакції на поверхні гранул, тобто мітохондрій онкологічних захворювань і вивчення хімічної («енергетичних станцій» в клітині). Викори- природи ензимів, які відповідають за біологічне ставши метод мічених ізотопів, О. Варбург окислення і трансформацію енергії. Для про- встановив, що активним коензимом цитохро- ведення цих досліджень він розробив багато моксидзи є молекула порфірину з атомом заліза, аналітичних методів, включаючи манометрію яка діє як переносник електронів. Це була пер- для дослідження зміни тиску у клітинному ша ідентифікація каталітично активної групи в диханні і за ензиматичних реакцій (апарат Вар- складі ензимів. бурга); спектрофотометрію для вимірювання Саме за дослідження природи й механізму швидкості біохімічних реакцій і кількості дії дихального ензиму в 1931 р. О. Варбур- метаболітів; методи тканинних зрізів для га було нагороджено Нобелівською премією дослідження використання кисню клітинами з фізіології та/або медицини. Під час вручен- без їхнього механічного руйнування. ня премії з формулюванням «за сміливі ідеї…
119 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
проникливий розум і рідкісну завершеність в Проте нормально працювати він зміг тільки мистецтві точного вимірювання» Ерік Хам- до 1943 р. Коли лабораторію надто часто почали марстен з Каролінського інституту відмітив, турбувати бомбардування союзної авіації, Вар- що це відкриття «було першою демонстрацією бург переніс її до свого маєтку, яке було розта- роботи ефективного каталізатора – ензиму в шоване за 50 км на північ від Берліну, де за два живому організмі; ця ідентифікація надваж- роки її разом з бібліотекою вилучила радянська лива тому, що вона висвітлює основний процес окупаційна влада. підтримання життя». Із закінченням війни з’явився ще один У 1931 р. О. Варбург був призначений ди- міф, пов’язаний із особистістю Отто Варбур- ректором нового Інституту фізіології кліти га. В багатьох джерелах можна було прочита- ни кайзера Вільгельма (пізніше – Інститут ти, що у 1944 р. йому було присуджено другу Макса Планка). В цей період він одержав 9 Нобелівську премію в галузі фізіології та/або ензимів анаеробного шляху метаболізму глю- медицини за роботи з нікотинаміду і відкриття кози в кристалічному стані. Також він отримав флавіну, але гітлерівська влада примусила Вар- у кристалічному стані флавін («люміфлавін») бурга відмовитися від премії. Насправді ж (1932 р.). Разом з колегою У. Христіаном ізолю О. Варбург був тоді тільки номінований лауреа вав два коензими (1938 р.): флавінаденінди том 1937 року Альбертом Сент-Дьєрді, проте нуклеотид (FAD) і нікотинамідаденіндинуклео премію одержали Джозеф Ерлангер і Герберт тидфосфат (NADP), які беруть участь у Спенсер Гассер за відкриття, пов’язані з нерво- перенесенні водню й електронів в окисних вими волокнами. А трохи пізніше нобелівським реакціях, що каталізуються описаними ним лауреатом став його співробітник Ганс Кребс. жовтими ензимами, або флавопротеїнами. Після війни О. Варбург продовжував Відкриття NАDР, до складу якого входить свої дослідження з онкології та фотосинтезу в нікотинова кислота, виявило функцію вітамінів Західному Берліні, публікуючи до п᾽яти статей як коензимів. на рік. Під час дослідження фотосинтезу Він прожив довге життя, помер 1 серпня О. Варбург визначив «термін життя», тобто 1970 р. у Берліні (ФРН). тривалість темнової та світлової фази, а вив- О. Варбург був широко ерудованою люди- чаючи відновлення нітратів в зелених рослинах, ною, він цікавився історією, літературою і музи- відкрив переносника електронів – ферредоксин. кою. Водночас колеги і близькі завжди говори- Використовуючи кількісні методи, О. Варбург ли про нього як про дуже скромну людину, що виявив кореляцію між інтенсивністю світла за фотохімічної реакції і швидкістю фотосинтезу. уникала говорити про себе: під час зустрічей з У 1939−1944 рр. він досліджував низку журналістами або репортерами, які не пізнавали проміжних реакцій бродіння й гліколізу, опи- його в обличчя, його улюбленою фразою була сав кристалічну енолазу, механізм гальмуван- «Професора Варбурга не можна інтерв’ювати, ня енолазної реакції фторидами, одержав у він помер». кристалічному стані м’язову альдолазу та інші Отто Варбург, крім Нобелівської премії, ензими. мав інші почесні нагороди: премію Лондонської Коли нацисти прийшли до влади, Варбур- королівської спільноти (1934 р.), почесну ступінь гу, як особі з єврейським корінням, заборони- Оксфордського університету, орден «За заслу- ли викладання. А коли у 1941 р. він дозволив ги» уряду НДР та інші [28-30]. собі деякі критичні висловлювання на адресу Увічненням його пам’яті є присудження влади – миттєво лишився й посади директора медалі Отто Варбурга Товариством біохімії Інституту. Цілком ймовірно, що він міг лиши- і молекулярної біології (нім. – Gesellschaft für тися й життя, але його врятував панічний страх Biochemie und Molekularbiologie) з 8 жовтня Адольфа Гітлера перед онкологічними захво- 1963 р. рюваннями. Саме тому за кілька тижнів О. Вар- Підсумовуючи життєвий і творчий шлях бург отримав особистий дозвіл безпосередньо із О. Варбурга, слід ще раз наголосити, що він зро- канцелярії фюрера продовжити свої наукові ро- бив неоціненний внесок у розвиток біохімічної боти з етіології злоякісних утворень в Інституті науки, а саме у вивчення клітинного дихання, фізіології клітин. гліколізу, природи ензимів і коензимів, він впер-
120 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
ше описав жовтий дихальний ензим, отримав у кристалічному стані флавін, FAD і NADP, аль- долазу м᾽язів і низку інших ензимів. Величезне значення мають також його дослідження в галузі фотосинтезу і онкології, в яких він значно роз- ширив методологію і зробив фундаментальні відкриття. Людиною, яка продовжила дослідження своїх попередників стосовно механізмів окис- лення органічних речовин, розшифрувавши низ- ку реакцій аеробного перетворення вуглеводів, був Альберт Сент-Дьєрді. Американський біохімік, угорець за по- ходженням, Альберт Сент-Дьорді отримав Нобелівську премію з фізіології та медици- ни в 1937 р. «за відкриття в галузі процесів біологічного окислення, особливо пов᾽язані з дослідженням вітаміну С і каталізу фумарової Альберт Сент-Дьєрді кислоти». (1893–1986) Альберт Сент-Дьєрді навчання в Будапешті і отримав диплом лікаря. Сент-Дьєрді Альберт (угор. Szent-Györgyi За розподілом він був направлений в армійську Albert) (16.09.1893–22.10.1986) народився в бактеріологічну лабораторію, де проводили- Будапешті в сім᾽ї Ніколаса фон Сент-Дьєрді, ба- ся експерименти на італійських полонених. Це гатого землевласника і Йозефіни Сент-Дьєрді, викликало протест вченого, з-за чого його було чий батько, Джозеф Ленхоссек, і брат Михайло відправлено на заслання на північ Італії, в боло- були професорами анатомії в Університеті Бу- тисту місцевість, де існувала реальна небезпека дапешта. В родині батьків часто звучала музи- загинути; там він захворів на тропічну малярію, ка і велись інтелектуальні бесіди. Пізніше Аль- але вижив. берт зазначить: «Я зрозумів, що інтелектуальні Після закінчення війни працював асистен- цінності варті того, щоб до них прагнути; том професора фармакології Університету в художні і наукові досягнення – вища цінність Позоні (зараз Братислава, Словаччина). Через людського буття». декілька місяців, згідно з Версальським мирним В дитинстві Альберт вважався малоздібною договором, місто було передано Чехословаччині дитиною, але раптово захопився читанням в і він повернувся до Будапешта, забравши з со- підлітковому віці, що дозволило йому закінчити бою лабораторне обладнання. Після приходу до середню школу з найвищими оцінками. влади комуністів на чолі з Белом Куном, А. Сент- У 1911 р. Альберт вступив до Будапештсь- Дьєрді емігрував і впродовж десяти років прово- кого університету (медичний факультет), який див наукові дослідження в різних країнах світу. закінчив у 1917 р., отримавши ступінь доктора У 1920 році А. Сент-Дьєрді став асистентом медицини. Там він займався дослідницькою ро- в Університетському інституті фармакології в ботою в лабораторії свого дядька і вже на третьо- Лейдені, а з 1922 до 1926 р. працював в Інституті му курсі опублікував кілька статей з гістології. фізіології у Гронінгені (Нідерланди). Потім З початком першої світової війни він був призва- у 1927 році його було запрошено до Кембри ний до австро-угорської армії; служив три роки джа (Велика Британія), де під керівництвом на італійському і російському фронтах, був на- нобелівського лауреата за 1929 р. сера городжений срібною медаллю «За звитягу». «Не Ф. Г. Гопкінса (англ. Frederick Gowland Hopkins) бажаючи брати участь у жорстокій і безглуздій проводив дослідження у галузі хімії; ще один бійні», він вистрілив собі в руку і, таким чи- рік він працював у клініці Мейо (США, штат ном, після поранення зміг повернутися додо- Міннесота). У 1930 р. повернувся до Угорщини, му у 1917 році. Цього ж року Альберт закінчив здобув кафедру медичної хімії, а в 1935 р. – кафе-
121 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
дру органічної хімії в Сегедському університеті. кислот, або цикл лимонної кислоти, або цикл У 1945–1947 рр. А. Сент-Дьєрді працював про- Кребса. Але саме Сент-Дьєрді ще в 1937 р. при- фесором і завідувачем кафедри медичної хімії пустив, що цей процес є циклічним і був близький Будапештського університету. У 1947 році до з᾽ясування всіх етапів синтезу АТР в ньому. він емігрував до США. Працював у Морській Отже, А. Сент-Дьєрді вперше описав біологічній лабораторії у Вудс-Голі (штат Мас- взаємозалежність активації кисню і водню і сачусетс) і в Інституті з дослідження м’язів. У зробив перші спостереження за кодегідразами 1975 р. став науковим керівником Національного і системами поліфенолоксидази рослин. Він фонду досліджень раку. також вперше продемонстрував існування Ранні дослідження Сент-Дьєрді в відновлюючої речовини в тканинах рослин і Гронінгені стосувалися хімії дихання клітин. тварин. А відбулося це важливе відкриття ще На цей час (20-ті роки ХХ ст.) біохіміки вже тоді, коли він працював у Кембріджському з᾽ясували, що глюкоза і форма її збереження – університеті в лабораторії Фредеріка Гопкінса глікоген – метаболізуються двома можливими у 1927 р. Із соку апельсинів, лимонів, капусти, шляхами: анаеробним (за відсутності кисню) з а пізніше (в США) із надниркових залоз тварин утворенням молочної кислоти (лактату) і ае- він виділив сполуку, яка мала шість атомів ву- робним (у присутності кисню), за якого глюко- глецю і яку він назвав гексуроновою кислотою. за перетворюється у піровиноградну кислоту За цю роботу Кембріджський університет при- (піруват), а потім на двоокис вуглецю і воду. судив йому ступінь доктора філософії з біохімії Анаеробний шлях перетворення вуглеводів у (1927 р.) Він також доказав її ідентичність з клітинах був краще досліджений порівняно з вітаміном С – аскорбіновою кислотою (від назви аеробним. Залишались нез᾽ясованими шляхи цинги (scorbutus), визначивши разом з хіміком окислення органічних сполук у присутності У. Н. Хоуорсом (англ. Walter Norman Haworth) її кисню. Як ми вже зазначали раніше, О. Вар- повну хімічну структуру. Аскорбінова кислота бург вважав, що важливою стадією біологічного легко віддає протони і тому бере участь у бага- окислення є активація кисню. В той самий час тьох окислювально-відновних реакціях. німецький хімік-органік Генріх Віланд (нім. Heinrich Otto Wieland) важливішим за окислен- ня вважав процес активації і видалення водню. Але саме Альберту Сент-Дьєрді вдалося вста- новити, що для реакцій клітинного окислення важливі ці обидва процеси: як активація кисню, так і активація водню. І що особливо важливо, він відкрив ензими перетворення дикарбонових кислот – бурштинової, фумарової і яблучної та А скорбінова кислота встановив їхню роль в процесах тканинного ди- Після повернення до Угорщини А. Сент- хання. Кожна з кислот сприяє окисленню вугле- Дьєрді продовжив дослідження аскорбінової воду, який знаходиться в клітині. Він вважав, що кислоти. Він виявив, що в паприці (Capsicum водень з цього вуглеводу відновлює першу з ди- annuum), або угорському перці, міститься вели- карбонових кислот – щавлевооцтову, утворюю- ка її кількість (до 2 мг вітаміну на 1 г речови- чи яблучну кислоту, яка відновлювала фумарову, ни). Працюючи в Університеті Сегеда, А. Сент- а утворена, таким чином, бурштинова кислота, Дьєрді також виявив, що рослинні пігменти в свою чергу, переносить водень на цитохром. флавоноїди зменшують ламкість капілярів, Важливим є також і те, що він показав зв’язок і це веде до зниження кровотеч у хворих із каталітичної системи з внутрішньоклітинними геморагічним васкулітом. Він назвав ці речови- структурами, які О. Варбург назвав гранула- ни вітаміном Р (від латинського permеability – ми (сучасна назва – мітохондрії). Ці відкриття, проникність) – антигеморагічний фактор зроблені А. Сент-Дьєрді в 30-ті роки ХХ ст. (1936 р.), зараз він відомий як рутин, цитрин, у Гронінгені, заклали основи для майбутніх вітамін проникності. Вітамін Р – це флавоноїди, досліджень біохімічних реакцій Гансом Креб- що нормалізують проникність судин, тобто ма- сом, відомих зараз як цикл ди- і трикарбонових ють подібну до вітаміну С дію.
122 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
У 1937 р. А. Сент-Дьєрді був удостоєний Пізніше він напише: «Побачити, як Нобелівської премії в галузі фізіології та/або міозин швидко скорочується і як вперше поза медицини «за дослідження біологічного окис- організмом відтворюється найдавніша і лення і особливо за відкриття вітаміну С* і таємнича ознака живого – рух… було найбільш каталізу фумарової кислоти» (for his discoveries хвилюючим моментом в моїх роботах». У 1944 р. in connection with the biological combustion він остаточно сформулював свої уявлення про processes, with special reference to vitamin C and механізм м᾽язового скорочення і роль АТР в цьо- the catalysis of fumaric acid). му процесі, на основі яких створив низку теорій Під час презентації проф. Ерік Хаммар- м᾽язового скорочення (1939–1946 рр.). стен з Каролінського інституту звернув увагу Під час Другої світової війни Сент-Дьєрді на те, що відкриття А. Сент-Дьєрді відіграло залишався в Угорщині, брав участь у підпільній важливу роль «для отримання перших уявлень боротьбі. Незадовго до закінчення війни йому, про послідовність окислювальних процесів». У переслідуваному нацистами, вдалося за одну нобелівській лекції А. Сент-Дьорді зазначив, ніч за підтримки короля отримати шведське гро- що починаючи ще з робіт Г. Віланда – ініціатора мадянство і за кілька годин до прибуття гестапо досліджень в цій галузі, стало зрозумілим, що покинути Будапешт і переправитися до Швеції для організму людини важливим є тільки одне через дипломатичну місію. джерело енергії – водень (але не вуглець і дво Після війни, розчарований радянською окис вуглецю, як вважалося до того часу). окупацією Угорщини і деморалізований не- Здавалося б, можна і заспокоїтися на цьому, вдачею у своїй політичній діяльності як члена але це – не про Альберта Сент-Дьєрді… Дихан- Угорського парламенту, він в 1947 р. емігрував ня клітини – дихання м’язів – робота м’язів – до США і в 1955 р. отримав американське гро- мадянство. біохімія м’язового скорочення… Приблизно так У Вудс-Голі (штат Массачусетс) в Морській виглядає його науковий шлях, який він розвивав біологічній лабораторії А. Сент-Дьєрді до початку Другої світової війни в Угорщині, а організував Інститут дослідження м᾽язів. після зі своїми доробками й ідеями переїхав до В цьому інституті він проводив дослідження США. регуляції росту ракових (трансформованих) Через рік після отримання Нобелівської клітин, електрофізіологічних властивостей премії А. Сент-Дьєрді був запрошений про- біологічних мембран і гормональних функцій фесором університету в Л’єжі (Бельгія). Там тимуса, ізолювавши з нього речовину, яка сти- він зацікавився біохімією м᾽язових тканин. мулювала ріст тварин. Його наукова робота з Найбільше його цікавило питання про те, як вивчення ракових клітин несподівано отримала скорочуються, або рухаються м᾽язи. Вивчаючи підтримку Національного інституту здоров’я споживання кисню під час м’язового скорочен- в Бетесді, куди потім переїхав Сент-Дьєрді, і ня, А. Сент-Дьєрді встановив каталітичну роль фонду Рокфеллера. У 1975 р. він став науковим у цьому процесі дикарбонових кислот. У ході керівником Національного фонду досліджень робіт, які було виконано в 1939–1946 роках, він раку, а також брав активну участь у боротьбі відкрив актоміозиновий комплекс, що відіграє за ядерне роззброєння, проти війни США у ключову роль в цьому процесі і показав, що В᾽єтнамі. цей комплекс складається із двох компонентів – Завдяки зусиллям А. Сент-Дьєрді, спря- протеїнів: актину та міозину. Він також вперше мованим на розвиток Інституту дослідження продемонстрував роль аденозинтрифосфорної м᾽язів (в який він пізніше перейменував і свій кислоти (АТР) як джерела енергії під час роботи фонд), а також серії легко і з гумором написаних м᾽язів. ним книг про всю свою історію з дослідження м’язової системи, Альберт Сент-Дьєрді став на один щабель із самими відомими розумами *Слід зазначити, що того самого року Нобелівську Америки. Його запрошували читати лекції, ви- премію з хімії було вручено його колезі Уолтеру ступати на телебаченні і радіо; його непростою Норману Хоуорсу, якому він надсилав зразки для долею цікавились біографи і письменники. розшифрування структури аскорбінової кислоти, а При цьому Сент-Дьєрді не відступив від також Паулю Карреру – також за вітамін С. свого покликання і наприкінці 1950-х він вже
123 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
переймався вивченням раку, що й привело його процеси біологічного окислення, хімія вітамінів, до дослідження вільних радикалів. Він вважав, механізми м᾽язового скорочення, онкологічні що багато непомітних процесів в живих систе- захворювання. Переоцінити внесок Альберта мах залежать не тільки від макромолекул, з яких Сент-Дьєрді в розвиток біохімії просто немож- складаються живі істоти, але й від маленьких ливо. Дуже вагомими і важливими, на наш по- реакційноздатних одиниць – вільних радикалів. гляд, є також його теоретичні й філософські У дослідженнях біологічних циклів ди- підходи до розуміння живого. хання Сент-Дьєрді наблизився до того, щоб Помер А. Сент-Дьєрді в 93 роки 22 жовтня зібрати всі деталі біологічних процесів в одне 1986 р. від лейкемії. Серед нагород А. Сент- ціле. Вільні радикали (атоми або молекули з не- Дьєрді, крім Нобелівської премії, – премія Ка- спареними електронами) виникають внаслідок мерона Единбурзького університету (1946 р.) окисно-відновних реакцій в клітинах. Вони мо- і премія Альберта Ласкера Американської жуть потрапляти в організм із забрудненням із кардіологічної асоціації (1954 р.). Він був фун- довкілля, з наркотиками, хімічними речовина- датором і членом Будапештської академії наук, ми або радіацією. Вільні радикали зв᾽язуються членом Національної академії наук США, в клітинах з ензимами, антиоксидантними Американської академії наук і мистецтв та вітамінами, такими як вітамін С, рутин (власні Національної академії Будапешта, іноземним дослідження А. Сент-Дьєрді), дезактивуються, членом-кореспондентом АН СРСР. Йому було і це захищає організм. Підхід А. Сент-Дьєрді до присуджено почесні звання університетів Ло- дослідження онкологічних захворювань виник з занни, Падуї, Парижа, Бордо, Кембриджа, Окс його впевненості в тому, що багато біохімічних форда і Брауна [31-34]. процесів у живих системах залежить від Завершуючи характеристику робіт високої реакційної здатності делокалізованих нобелівських лауреатів першої половини електронів. Він вважав, що клітинну активність ХХ ст. – Е. Бухнера, А. Косселя, Р. Вільштеттера необхідно вивчати, спостерігаючи за пере- і, особливо, О.Мейєргофа, А. Хілла, О. Варбур- несенням електронів між біомолекулами, які га та А. Сент-Дьєрді – слід підкреслити, що знаходяться в структурі клітин. Саме тому в саме вони заклали основи динамічної біохімії останні десять років свого життя він багато та біоенергетики (одного з розділів біохімічної співпрацював із біофізиками, заклавши основи науки) завдяки розшифруванню основних ще однієї науки про життя – біоенергетики. шляхів перетворення вуглеводів і енергії в жи- Сент-Дьєрді є автором численних наукових вих організмах на прикладі роботи м᾽язів. праць – «Хімія м’язового скорочення» (Chemistry Але це був тільки початок… Перед на- of Muscular Contraction; 1947), «Біоенергетика» ступним поколінням вчених постало нове важ- (Bioenergetics, 1957); «Вступ до субмолекулярної ливе завдання: з᾽ясувати фізико-хімічні основи біології» (Submolecular Biology, 1960). У 1970 він та інтимні механізми кожної з реакцій в живій написав книгу «Божевільна мавпа» (The Crazy клітині і визначити їх функціональне значен- Ape), в якій висловив стурбованість долею люд- ня. І тут доречно навести слова Альберта Сент- ства в епоху науково-технічного прогресу. Дьєрді: «Ми дійсно наблизимось до розуміння Узагальнити цей короткий аналіз творчої життя тільки тоді, коли наші знання про всі діяльності нобелівського лауреата А. Сент- структури і функції на всіх рівнях – від елек- Дьєрді можна таким чином. Впродовж свого тронного до надмолекулярного – об᾽єднаються довгого життя він однаково плідно переймав- в єдине ціле». ся різними науковими проблемами, такими як
124 В. М. Данилова, Р. П. Виноградова, С. В. Комісаренко
The contribution of the 7. Lagnado J. Was the first biochemist a woman? Nobel Prize laureates Biochemist. 1992; 14(5): 21-22. to the development of 8. Vinokurov SI, Chagovets RV. Maria Manasseina dynamic biochemistry and and her contribution to the discovery of acellular bioenergetics. E. Buchner, fermentation. Biokhimiia. 1950; 15(6): 558-562. A. Kossel, R. Willstätter, 9. Manassein M. To the doctrine of alcoholic O. Meyerhof, A. Hill, fermentation. Medical Herald. 1871; 8: 57-59. O. Warburg, A. Szent-Györgyi 10. Manasseina M. Beiträge zur Kenntnis der Hefe zur Lehre von der alkoholishen Gärung. V. M. Danilova, R. P. Vynogradova, Mikroskopische Untersuchungen, Stuttgart, 187: S. V. Komisarenko 116-128. 11. Danylova TV, Komisarenko SV. Scientific Palladin Institute of Biochemistry, National investigations of the Nobel prize winner Emil Academy of Sciences of Ukraine, Kiyv; Fischer as a launching pad for the development e-mail: [email protected] of biochemistry: a brief overview. Ukr Biochem Thanks to the great discoveries of the No- J. 2018: 90(4): 135-142. bel laureates of the first half of the 20th century - 12. Kossel Albrecht. Nobel Prize Laureates: E. Buchner, A. Kossel, R. Willstätter, O. Meyerhof, Encyclopedia: A-L: Trans. from English M.: A. Hill, O. Warburg, A. Szent-Györgyi, we have Progress, 1992. P. 590-592. gained a deep understanding of the mechanisms 13. Kossel Albrecht. Prominent chemists of the of organic substances conversion and oxidation in world: Biographical reference book. Volkov VА, living organisms. This article gives an analysis of Vonsky ЕV, Kuznetsova GI. Ed. Kuznetsova VI. the research activity of these distinguished scientists, M.: Vyshcha shkola, 1991. P. 223-224. who, through decoding the main ways of conver 14. Kossel Albrecht. Regime of access : https:// ting carbohydrates and energy in living organisms, ru.wikipedia.org/wiki/ laid the foundations of dynamic biochemistry and 15. Kossel Albrecht. Biologists: Biographical bioenergetics (one of the branches of biochemical directory. K.: Naukova Dumka, 1984. P. 325- science). 326. 16. Willstätter Richard. Nobel Prize Laureates: K e y w o r d s: E. Buchner, A. Kossel, R. Will- Encyclopedia: A-L: Trans. from English M.: stätter, O. Meyerhof, A. Hill, O. Warburg, A. Szent- Progress, 1992. P. 275-278. Györgyi, zymase, enzymes, dynamic biochemistry, 17. Willstätter Richard Martin. Prominent chemists bioenergetics. of the world: Biographical reference book. References Volkov VА, Vonsky ЕV, Kuznetsova GI. Ed. Kuznetsova VI. M.: Vyshcha shkola, 1991. P. 94- 1. Buchner Edward. Nobel Prize Laureates: 95. Encyclopedia: A-L: Trans. from English M.: 18. Willstätter Richard Martin. Biologists: Progress, 1992. P. 211-214. Biographical directory. K.: Naukova Dumka, 2. Edward Buchner. Prominent chemists of the 1984. P. 132-133. world: Biographical reference book. Volkov VА, 19. Richard Martin Willstätter. Regime of Vonsky ЕV, Kuznetsova GI. Ed. Kuznetsova VI. access : http://www.chem.msu.su/rus/elibrary/ M.: Vyshcha shkola, 1991. P. 81-82. nobel/1915-Willstaetter.html. 3. Edward Buchner. Regime of access : http://www. 20. Meyerhof Otto. Nobel Prize Laureates: chem.msu.ru/rus/elibrary/nobel/1907-Buchner. Encyclopedia: M-Ya: Trans. from English M.: html. Progress, 1992. P. 55-58. 4. Eduard Buchner. Regime of access : http://www. 21. Meyerhof Otto Fritz. Prominent chemists of the nobel.se/chemistry/laureates/1907/index.html. world: Biographical reference book. Volkov VА, 5. Edward Buchner. Biologists: Biographical Vonsky ЕV, Kuznetsova GI. Ed. Kuznetsova VI. directory. K.: Naukova Dumka, 1984. P. 108-109. M.: Vyshcha shkola, 1991. P. 292. 6. Buchner E. Alkoholische Gärung ohne 22. Meyerhof Otto Fritz. Biologists: Biographical Hefezellen. Ber Dtsch Chem Ges. 1897: 30: 117- directory. K.: Naukova Dumka, 1984. P. 409- 124. 410.
125 ISSN 2409-4943. Ukr. Biochem. J., 2019, Vol. 91, N 1
23. Severin SE. Meyerhof Otto. Greater Medical 29. Warburg Otto Heinrich. Biologists: Biographical Encyclopedia. Regime of access : http://бмэ. directory. K.: Naukova Dumka, 1984. P. 120. орг/index.php. 30. Warburg Otto Heinrich. Prominent chemists 24. Hill Archibald Vivian. Nobel Prize Laureates: of the world: Biographical reference book. Encyclopedia: M-Ya: Trans. from English M.: Volkov VА, Vonsky ЕV, Kuznetsova GI. Ed. Progress, 1992. P. 666-669. Kuznetsova VI. M.: Vyshcha shkola, 1991. P. 25. Hill Archibald Vivian. Biologists: Biographical 88-89. directory. K.: Naukova Dumka, 1984. P. 670. 31. Szent-Györgyi Albert. Nobel Prize Laureates: 26. Archibald Vivian Hill. The second father of Encyclopedia: M-Ya: Trans. from English M.: biophysics. Mathematician, athlete and scientist. Progress, 1992. P. 389-392. Wikimedia Commons Anna Khoruzhaya. 32. Szent-Györgyi Albert. Biologists: Biographical Regime of access : https://indicator.ru/ directory. K.: Naukova Dumka, 1984. P. 565. article/2017/08/16/archibald-hill/ 33. Szent-Györgyi Albert. Prominent chemists of the 27. Archibald V. Hill – Biographical. https:// world: Biographical reference book. Volkov VА, www.nobelprize.org/nobel prizes/medicine/ Vonsky ЕV, Kuznetsova GI. Ed. Kuznetsova VI. laureates/1922/hill-bio/html. M.: Vyshcha shkola, 1991. P. 403-404. 28. Warburg Otto. Nobel Prize Laureates: 34. Szent-Györgyi Albert. Regime of access : Encyclopedia: A-L: Trans. from English M.: https://www.krugosvet.ru/enc/nauka_i_tehnika/ Progress, 1992. P. 244-247. himiya/SENT-DERDI_ALBERT.html.
126