SITOX INFORMA - Periodico della Società Italiana di Tossicologia - Fondata nel 1967 - Riconosciuta con DPR 16/05/1972, n. 376 - Codice fiscale: 96330980580 Iscritta Registro Persone Giuridiche Prefettura di Milano n. 351 pag. 606 vol. II - Dir. Resp. Sarah Vecchio - Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 - ISSN 2282-5738 18° Congresso Nazionale della Società Italiana di Tossicologia Bologna, 10-13 aprile 2018 - Savoia Hotel Regency

- Valutazione del rischio per i contaminanti di processo Indice dei simposi: presenti negli oli vegetali raffinati M. Binaglia...... pag. 16 Editoriale - Effetti di salute del consumo di caffè: Sarah Vecchio...... pag. 2 i dati epidemiologici A. Poli...... pag. 17 Lo stato dell’arte in tema di intossicazioni da veleni animali e biotossine Dal fitocomplesso all’integratore alimentare: qualità, efficacia e - Loxoscelismo: entità rara ma temibile rischi per la salute A. Ieri...... pag. 2 - I fitochimici tra evidenze precliniche ed - Neurotossicità del veleno di vipera efficacia clinica: l'esempio della quercetina D. Lonati ...... pag. 3 G. L. Russo ...... pag. 17 Farmaci orfani per terapie rare: quali sfide per il tossicologo - L’efficacia clinica dei prodotti a base di piante - Sviluppo pre-clinico di oligonucleotidi medicinali: generalità e dati recenti R. Tonelli, L. Montemurro, S. Angelucci, A. A. Izzo...... pag. 18 D. Bartolucci, C. Amadesi, M. Pecoraro, - Tollerabilità e sicurezza di impiego dei nutraceutici M. Lauriola, L. Falcioni, G. Nieddu, L. Cerisoli, ipocolesterolemizzanti A. Pession, P. Hrelia, A. L. Scardovi...... pag. 4 A. F. G. Cicero...... pag. 19 - Trial preclinici di prodotti biotecnologici e il giusto - Fitovigilanza e aspetti di sicurezza di fitoterapici e “bridging” verso gli studi clinici integratori alimentari I. Andreini...... pag. 5 A. Vannacci...... pag. 20 - Terapie cellulari: sfide nella ricerca e nello sviluppo Effetti indesiderati dei farmaci: dalla tossicologia pre-clinica alla preclinico farmacovigilanza C. Bernardi, G. Di Gallo...... pag. 6 - Verso la connessione tra evidenza pre-clinica e paziente - La sfida di nuovi percorsi di regolamentazione per non G. Dal Negro ...... pag. 21 ostacolare l’innovazione in campo farmaceutico - La tossicologia post-marketing: identificazione dei A. Meneguz...... pag. 6 nuovi effetti indesiderati dei farmaci nella pratica clinica - La ricerca clinica nelle malattie rare: implicazioni . quotidiana metodologiche e ruolo della farmacovigilanza D. Motola...... pag. 21 M. Morina, J. Angelini, A. Chiarenz, A. Coscarella, - Farmacovigilanza: il ruolo del Centro Antiveleni M. Scatigna...... pag. 7 S. Vecchio...... pag. 22 Problematiche tossicologiche riproduttive - Farmacovigilanza: quali le sfide future per l'azienda - Uso dei farmaci antinfiammatori ed immunosoppressori farmaceutica? in gravidanza L. Stagi...... pag. 22 M. De Santis, C. De Luca...... pag. 8 Monitoraggio biologico negli ambienti di vita e di lavoro: sfide e - Rischio embrio-fetale da farmaci antiepilettici prospettive future A. Pistelli...... pag. 8 - Monitoraggio biologico dell’esposizione occupazionale - Aspetti clinici dei disordini dello spettro alcolico fetale ed ambientale ad elementi metallici quale strumento di (FASD) nel bambino valutazione del rischio per la salute L. Tarani...... pag. 9 P. Lovreglio...... pag. 23 - Abuso di sostanze e farmacoterapia in allattamento - Aggiornamenti in tema di monitoraggio biologico dei solventi M. Gallo, G. Bacis...... pag. 14 S. Fustinoni...... pag. 24 - Valutazione del rischio da nanomateriali: possibile uso del Contaminanti di processo monitoraggio biologico nella valutazione dell’esposizione - Valutazione del rischio per la presenza di acrilamide e I. Iavicoli, V. Leso...... pag. 25 furani negli alimenti L. Ramos Bordajandi...... pag. 15 - Indicatori urinari di danno ossidativo agli acidi nucleici R. Andreoli...... pag. 26 - TTC: un approccio metodologico per contaminanti sconosciuti - L’esposoma: linea di ricerca obbligata nelle Scienze Mediche C. L. Galli...... pag. 16 Occupazionali e Ambientali G. De Palma, M. Paganelli, P. Apostoli...... pag. 26 pag. 2 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Editoriale Lo stato dell’arte in tema Sarah Vecchio di intossicazioni da veleni animali e biotossine Cari soci, (Giorno 12 aprile 2018, 10.30-12.00) con questo numero si conclude la serie di SITOX Informa dedicata alla Loxoscelismo: entità rara ma temibile Alessandra Ieri pubblicazione dei contributi relativi SODc Tossicologia Medica, CAV, AOU Careggi, ai corsi ed ai simposi organizzati in Firenze occasione del 18° Congresso Nazionale SITOX (Savoia Hotel Regency, Bologna, Il Loxosceles rufescens è uno dei ragni 10-13 aprile 2018). Gli stessi sono presenti nel bacino mediterraneo disponibili anche on line sul sito web potenzialmente pericolosi per la www.sitox.org. I temi affrontati in questo salute umana. La sua progressiva sinantropizzazione lo rende facilmente numero riguardano intossicazioni da osservabile nelle abitazioni, soprattutto veleni animali e biotossine, farmaci nelle ore notturne e nei mesi più caldi. Il orfani per terapie rare, problematiche veleno contiene tossine ad azione emolitico- tossicologiche riproduttive, contaminanti necrotica responsabili di caratteristiche di processo, fitocomplessi e integratori lesioni dermo-necrotiche talora di rilevante alimentari, effetti indesiderati dei farmaci entità e di difficile trattamento. Più e farmacovigilanza e monitoraggio raramente si possono manifestare sintomi biologico negli ambienti di vita e di sistemici (loxoscelismo viscero-cutaneo) quali astenia, febbre, malessere generale, lavoro. Temi quindi numerosi, attuali e eruzione morbilliforme, fino a forme più diversificati, come da tradizione SITOX. gravi con emolisi, ittero, rabdomiolisi e CID. Abbiamo voluto dedicare questo In Italia i casi di loxoscelismo sistemico spazio alla pubblicazione dei vostri sono rari. lavori come forma di ringraziamento In questo lavoro sono stati valutati 111 per la partecipazione alle attività della casi di presunto morso di ragno che società e per sottolineare quanto siano sono giunti alla nostra attenzione dal importanti per SITOX la presenza attiva 2013 al 2017 (consulenze CAV e visite ambulatoriali), individuando quelli ed il sostegno di ogni socio, consapevoli suggestivi di loxoscelismo. La casistica come sempre che l'eterogeneità del osservata è stata stratificata per età, mondo tossicologico costituisce la sesso, identificazione del ragno ed nostra forza e la nostra ricchezza. L'anno insorgenza della sintomatologia dolorosa. prossimo ci aspettano novità importanti Abbiamo inoltre valutato il tipo di lesione, e stimolanti, di cui inizieremo a parlare caratterizzata dalla tipica evoluzione: dal prossimo numero. Nel frattempo eritema, lesione bollosa, ischemia, SITOX continua ad essere attiva sui necrosi. L’eventuale presenza di sintomi sistemici come l’eritema generalizzato di canali social Facebook e Twitter. Adesso tipo morbilliforme, la febbre, la linfangite, auguro quindi a tutti voi, unitamente la linfo-adenopatia, i dolori articolari al Comitato Editoriale e al Consiglio o muscolari, è stata attentamente Direttivo SITOX, i migliori auguri di monitorizzata fino alla risoluzione clinica. buone feste. La diagnosi nella maggioranza dei casi pag. 3 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 è solo presuntiva, poiché il morso non è riscontrate nel veleno di vipere europee [1] Boissiere F., Masson R., Fluieraru S., Vitse J., Dessena doloroso nell’immediato e non è comune sono PLA2 in grado di causare paralisi, L., Lefevre M., Bekara F., Herlin C. Le loxoscelisme cutané, la visualizzazione del ragno da parte del influendo sulla trasmissione neuro- à propos d’une observation paziente. In mancanza dell’identificazione muscolare prevalentemente a livello exceptionnelle de 9 cas consécutifs. Ann. Chir. Plast. aracnologica la diagnosi si basa sul criterio pre-sinaptico; le PLA2 agiscono a livello Esthet., 61, 811-819, 2016. epidemiologico, presenza del ragno nella periferico in quanto non in grado di zona geografica, anamnestico, dolore ad attraversare la barriera emato-encefalica. insorgenza tardiva, e clinico, decorso della Lo studio dei casi di avvelenamento da lesione cutanea. La diagnosi differenziale morso di vipera valutati in consulenza con altre forme cliniche non è sempre facile dal Centro Antiveleni di Pavia – Centro e può comportare una tendenza ad una Nazionale di Informazione Tossicologica sopravvalutazione dei casi di aracnoidismo ha dimostrato che il 5% dei pazienti necrotico. Il trattamento prevede l’uso sviluppa neurotossicità. Tutti i casi hanno di antibiotici, cortisonici, antistaminici, manifestato segni locali di avvelenamento: eparina a basso peso molecolare, oltre al in più della metà dei casi il quadro è stato trattamento locale delle lesioni necrotiche caratterizzato da edema esteso associato [1]. a necrosi tissutale. Per quanto riguarda invece la sintomatologia sistemica, il Neurotossicità del veleno di vipera vomito, la diarrea e l’addominalgia sono Davide Lonati stati riportati più frequentemente. Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, La sintomatologia neurologica è stata IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, Pavia caratterizzata più frequentemente da disturbi dell’accomodazione, diplopia, L’avvelenamento da morso di vipera è ptosi e oftalmoplegia; più raramente si è caratterizzato da effetti clinici sia locali osservato disfagia, disartria e dispnea. La che sistemici. Gli effetti sistemici possono neurotossicità è stata l’unica espressione essere a carico del sistema gastroenterico, di tossicità sistemica in circa il 35% cardiocircolatorio e coagulatorio. In alcuni dei casi. In generale, la sintomatologia casi anche il sistema nervoso periferico neurologica compare successivamente può essere coinvolto. alla risoluzione completa dei sintomi In Italia, si elencano 4 specie di Vipera: sistemici non-neurologici e spesso dopo (i) Vipera ammodytes, diffusa nel nord- 12 ore dall’inoculazione del veleno. In est (Friuli Venezia Giulia, Trentino Alto tutti i casi la sintomatologia neurologica Adige), (ii) Vipera aspis, diffusa in tutto il è totalmente regredita ed ha coinvolto territorio italiano, escludendo la Sardegna, (finora) la muscolatura del distratto (iii) Vipera berus, presente sulle Alpi, e (iv) cranico. È verosimile che la comparsa Vipera ursinii diffusa solo in alcune zone delle manifestazioni neurologiche sia circoscritte del centro. La varietà delle condizionata da molti fattori: la quantità specie presenti corrisponde alla variabilità di veleno inoculato, la concentrazione di del veleno e di conseguenza a potenziali componente neurotossica fosfolipasica differenti quadri clinici di avvelenamento. (dipendente anche dalla specie coinvolta) Tali variabili influenzano inoltre la risposta e la risposta individuale. clinica al trattamento antidotico. La variabilità e il cambiamento nel tempo Il veleno di vipera è caratterizzato da dei componenti del veleno dei serpenti una miscela di componenti tra cui sono oggetto di continuo studio e anche proteasi, metallo-proteinasi, ialuronidasi, in Italia sono in corso studi per cercare fosfolipasi e fattori inibitori/attivatori della di caratterizzare il veleno delle differenti coagulazione. Le principali neurotossine specie di vipere. Tali aspetti sono rilevanti pag. 4 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 per la valutazione clinica e per l’indicazione (PNAs) appartengono alla più recente al trattamento antidotico con antisieri il classe di terapie biotecnologiche basate più specie-specifici possibile. su analoghi del DNA e possiedono caratteristiche del tutto uniche per il loro impiego in ambito clinico: resistenza alla Farmaci orfani per terapie degradazione, alta stabilità e alta specificità rare: quali sfide per il per le sequenze target complementari a DNA e RNA, capacità di legame alla tossicologo sequenza target e conseguente blocco (Giorno 12 aprile 2018, 14.00-16.00) della trascrizione. MYCN appartiene alla famiglia degli Sviluppo pre-clinico di oncogeni MYC ed è correlato a molte oligonucleotidi caratteristiche tipiche dei tumori più R. Tonelli1, L. Montemurro2, S. Angelucci1, aggressivi. MYCN è frequentemente D. Bartolucci1, C. Amadesi3, M. Pecoraro4, M. Lauriola5, L. Falcioni5, espresso e/o amplificato in un rilevante G. Nieddu3, L. Cerisoli3, A. Pession2, P. Hrelia1, numero di tumori solidi pediatrici tra i quali A. L. Scardovi3 il Neuroblastoma, il Rabdomiosarcoma, 1Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie il Medulloblastoma ed anche in tumori (FaBit), Università di Bologna, Bologna, 2Centro dell’adulto quali il Tumore del Polmone a Interdipartimentale per la Ricerca sul Cancro, piccole cellule. MYCN è anche un marker Università di Bologna, Bologna, 3BIOGENERA SpA, di prognosi infausta per i tumori pediatrici Bologna, 4Aptuit, Verona, Italia; 5 GLP Life Test, e dell’adulto più aggressivi. MYCN è Bologna altamente espresso in epoca fetale e nelle masse tumorali, mentre presenta un pattern Gli oligonucleotidi rappresentano di espressione molto ristretto in tessuti una classe emergente di farmaci con sani dopo la nascita; di conseguenza numerose potenziali applicazioni non sono attesi effetti avversi a seguito terapeutiche. La recente immissione sul di una terapia specifica anti-MYCN per mercato di nuovi farmaci oligonucleotidici Neuroblastomi con MYCN amplificato/ non solo aumenta l’attenzione su questa espresso. È stata dimostrata efficacia sia promettente classe, ma sottolinea anche in esperimenti in-vitro che in-vivo, questi il bisogno di caratterizzare meglio il loro ultimi condotti su tre diversi modelli profilo di efficacia e sicurezza. murini tumorali. Sono stati completati Verrà presentata una panoramica delle in topi juvenile gli studi di tossicologia e diverse generazioni di oligonucleotidi di sicurezza in conformità alle BPL. Altri terapeutici con particolare attenzione studi (valutazione cardiovascolare in alle modificazioni chimiche che sono coniglio e test dei canali hERG) sono stati state introdotte per ottimizzare i profili condotti per integrare i dati di sicurezza farmacologici e tossicologici. farmacologica. Le valutazioni di sicurezza Inoltre, verranno presentati come esempio farmacologica sul sistema nervoso centrale gli studi preclinici di efficacia e sicurezza, e sul sistema respiratorio sono state relativi ad un oligonucleotide anti-MYCN incluse nello studio tossicologico; mentre a PNA (BGA002), che ha ottenuto la lo studio del sistema cardiovascolare è designazione di farmaco orfano per il stato eseguito in conigli juvenile. Studi trattamento del Neuroblastoma (NB) (da di Farmacocinetica/Farmacodinamica in- EMA ed FDA) e per il trattamento dei vivo sono stati condotti sul sangue per Sarcomi dei Tessuti Molli (da EMA). dimostrare la biodisponibilità in topi juvenile Gli oligonucleotidi Acidi Peptido-Nucleici (somministrazione singola e ripetuta) pag. 5 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 e conigli juvenile (somministrazione biotecnologico o di terapia avanzata, singola). Per verificare la distribuzione e la prevede fasi di pura scoperta con prove persistenza negli organi è stato eseguito di farmacologia in vitro e in vivo a cui uno studio BPL di biodistribuzione seguono fasi di valutazione formale. tramite QWBA (Quantitative Whole Body Queste necessitano di standard di qualità Autoradiography) in topi juvenile. A molto controllati per poter assicurare seguito della somministrazione sistemica l’oggettività del risultato e la tracciabilità di BGA002 in modelli murini xenograft del dato. Per assicurare questo controllo tumorali con MYCN amplificato si è tradizionalmente le prove tossicologiche registrato un effetto anti-tumorale vengono svolte su animali sani, perché in caratterizzato da una potente dose- questo modo l’esperienza e i dati storici di dipendenza. La risposta farmacodinamica patologia spontanea aiutano a discriminare in-vivo è dimostrata dalla riduzione della tra patologie casuali e quelle indotte dal quantità di proteina N-Myc tramite analisi prodotto in esame. di immunoistochimica sulle masse tumorali È però sempre più evidente che prodotti estratte dagli animali trattati. I profili biotecnologici e di terapia avanzata tossicologico e di sicurezza farmacologica presentano un profilo di sicurezza assai hanno dimostrato che il BGA002 è ben diverso tra modelli sani e modelli patologici. tollerato. Per tale motivo da alcuni anni per prodotti In conclusione, gli studi preclinici di terapia avanzata viene accettato o dell’oligonucleotide anti-MYCN BGA002 addirittura richiesto di svolgere studi di hanno dimostrato una potente e specifica tossicologia in modelli animali in cui si attività anti-tumorale in-vitro e in-vivo induce la patologia con trattamenti chimici su diversi tumori positivi per MYCN. o chirurgici o con modelli geneticamente Considerando la sua consistente efficacia predisposti a sviluppare le patologie e il ben tollerato profilo tossicologico, di interesse. Questo approccio viene BGA002 prosegue nel suo percorso di adesso anche “esplorato” per prodotti sviluppo verso uno studio clinico di Fase biotecnologici in cui si pone il problema I in pazienti affetti da Neuroblastoma con del modello rilevante, dove per modello espressione di MYCN. rilevante si intende il modello in cui il prodotto svolge la azione farmacologica Trial preclinici di prodotti che ci si attende nell’uomo. biotecnologici e il giusto “bridging” Per molti prodotti biotecnologici e terapie verso gli studi clinici avanzate anche l’uso di animali superiori ha Isabella Andreini spesso una predittività limitata e, inoltre, il RTC Research Toxicology Centre, Pomezia (RM) precoce sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA) può limitare notevolmente la durata La moderna tossicologia deve ispirarsi dello studio di un prodotto previsto per oltre che ai principi delle 3R etiche terapia cronica. (Ridurre, Rifinire, Rimpiazzare) anche ai Lo sviluppo di un farmaco è un complesso principi delle 3R scientifiche (Rilevanza, processo sequenziale, e solo una piccola Robustezza, Riproducibilità). Per percentuale dei farmaci che iniziano questo tale motivo è importante prendere in cammino poi lo concludono sul mercato. considerazione le tendenze attuali nel Le cause degli insuccessi sono dovute campo della ricerca e sviluppo all’interno principalmente a insufficiente efficacia o della comunità scientifica e regolatoria. problemi di sicurezza. Nella fase preclinica Il processo di sviluppo di un nuovo sono gli studi di sicurezza preclinica che, prodotto farmaceutico, convenzionale, evidenziando i profili di tossicità, portano pag. 6 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 ad un arresto nello sviluppo di un nuovo Inoltre, secondo le indicazioni terapeutiche, prodotto farmaceutico. Importante possono essere utilizzate per via sistemica quindi è svolgere le necessarie prove o come terapia locale (es. strategie di sicurezza su modelli rilevanti in cui il di ingegneria tissutale). Trattandosi risultato sia traslabile all’uomo. Insomma di approccio e meccanismo d’azione è fondamentale, già prima di arrivare innovativo, queste terapie hanno introdotto in clinica, valutare il rapporto rischio/ nuove tipologie di rischio e la necessità di beneficio con un approccio scientifico della ricorrere a processi di controllo mirati per interpretazione di dati per poter lanciare la garanzia della sicurezza dei pazienti, fin un ponte tra la valutazione preclinica e gli dalle prime fasi di ricerca e successivamente studi clinici. nel corso dello sviluppo preclinico.

Terapie cellulari: sfide nella ricerca e In particolare, anche su indicazione delle nello sviluppo preclinico Autorità Regolatorie, le principali fonti C. Bernardi, G. Di Gallo di rischio da investigare a garanzia della Accelera Srl, Nerviano (MI) sicurezza dei pazienti comprendono: - Rischio proliferativo/oncogenetico Nel corso dell'ultimo decennio si è assistito - Rischio di risposta infiammatoria/ ad un incremento esponenziale della immunitaria comprensione dei meccanismi cellulari e - Rischio associato alla presenza di biochimici che controllano la proliferazione contaminanti. cellulare in tessuti normali o patologici e dei meccanismi di controllo dell'attività Nel corso della presentazione saranno cellulare. affrontati e descritti gli aspetti peculiari, Questo ha portato allo sviluppo di nuovi teorici e pratici, da considerare ai trattamenti e prodotti estremamente fini di allestire un protocollo di studio innovativi, come ad esempio prodotti tossicologico adeguato a garantire un contenenti cellule umane vitali. L’impiego corretto safety assessment preclinico dei di prodotti per la terapia cellulare (PTC) PTC. contenenti cellule umane rappresenta pertanto un nuovo approccio terapeutico La sfida di nuovi percorsi di mirato e talvolta individuale per contrastare regolamentazione per non ostacolare patologie degenerative, ereditarie e l’innovazione in campo farmaceutico oncologiche altamente eterogenee e Annarita Meneguz difficilmente trattabili. I PTC sono molteplici Istituto Superiore di Sanità, Roma sia per quanto riguarda la loro origine che per il tipo di cellule che li costituiscono. La valutazione scientifica dei dati è Le cellule possono infatti avere origine strategica per valutare la sicurezza, autologa o allogenica, possono essere a l'efficacia, la qualità dei farmaci. vari stadi di differenziamento partendo Nuove linee guida e nuovi approcci sono dalle cellule staminali fino a cellule pertanto necessari per trasferire le novità completamente differenziate, possono aver scientifiche al processo di revisione e subito diversi tipi di manipolazione ex-vivo, colmare eventuali divari tra innovazione possono essere usate da sole o combinate scientifica e revisione dei farmaci. sia con componenti non cellulari che in Tali approcci devono passare attraverso combinazione con altri trattamenti (es. lo spettro della ricerca traslazionale citochine o fattori di crescita), e infine compresa la ricerca in laboratorio in vitro possono essere modificate geneticamente. e in vivo, la modellistica e la tossicologia, pag. 7 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 e prevedere la collaborazione fra caratterizzato da pochi centri specializzati agenzie regolatorie, università e e da una carenza di precedenti studi sulla industria. Il processo di revisione deve patologia con implicazioni metodologiche necessariamente uscire dalle valutazioni a ed etiche. A proposito di quest’ultimo compartimenti e basarsi sulla disponibilità aspetto è necessario sottolineare che di team interdisciplinari di tossicologi, nell’ambito delle patologie rare appare farmacologi, biologi molecolari, chimici, spesso improponibile la randomizzazione scienziati computazionali e medici per e che la popolazione è spesso poter rispondere a domande normative pediatrica. Questo scenario comporta che le nuove sfide meritano e prevedere necessariamente accorgimenti di tipo revisione di progetti a più lungo termine metodologico ed organizzativo. Da un che richiedono lo sviluppo di modelli punto di vista metodologico è necessario predittivi, strumenti e biomarcatori per ottimizzare l’efficienza statistica riducendo accelerare lo sviluppo e la valutazione di il campione e massimizzando il numero farmaci sicuri ed efficaci. La presentazione di pazienti in trattamento attivo. Questo rivede il lavoro recente condotto a livello può essere ottenuto selezionando una delle istituzioni nazionali ed europee in popolazione a rischio elevato, scegliendo tale ambito. opportuni endpoint ed utilizzando disegni di studio innovativi. Da un punto di vista La ricerca clinica nelle malattie rare: organizzativo risultano fondamentali la implicazioni metodologiche e ruolo creazione di reti a livello mondiale per della farmacovigilanza l’integrazione dei dati raccolti, i metodi M. Morina¹, J. Angelini¹, A. Chiarenz2, per agevolare la partecipazione del A. Coscarella2, M. Scatigna2 paziente alle visite e l’implementazione di 1Scuola di Specializzazione in Farmacologia e strumenti digitali. Dopo l’autorizzazione, Tossicologia Clinica, Università di Milano, 2Divisione assume particolare importanza la fase Farmacovigilanza, Sanofi Italia, Milano post-marketing. I dati raccolti dalla Farmacovigilanza durante gli studi clinici, In condizioni ottimali l’approvazione infatti, sono spesso inadeguati per la di nuovi farmaci avviene a seguito di rilevazione di reazioni avverse rare o molto grandi trial che consentono di ottenere rare a causa della scarsa dimensione dati di qualità ed un'adeguata potenza del database e per la presenza di un statistica attraverso caratteristiche quali “rumore di fondo” che può derivare, ad la randomizzazione, il disegno prospettico, esempio, dalla sopravvivenza del paziente la presenza di endpoint validati e rilevanti in una fase della patologia mai osservata ed il controllo in doppio cieco. Nello studio prima. In questo contesto, anche un di farmaci orfani spesso non è possibile singolo case report ben documentato realizzare studi di questo tipo a causa di acquista particolare rilevanza e necessita numerose difficoltà. La popolazione risulta di un'adeguata indagine per valutare il spesso fenotipicamente eterogenea, di nesso di causalità, la relazione temporale, ridotta numerosità a causa della bassa l’eventuale risposta alla sospensione/ prevalenza della patologia e dispersa riesposizione e gli elementi patologici geograficamente. Anche da un punto di sottostanti. Una raccolta nel tempo di vista metodologico si rilevano difficoltà singoli case report potrà essere studiata nella stima dell’effect-size atteso, nella attraverso metodi Bayesiani. La creazione carenza di endpoint validati e nel decorso di reti internazionali che condividano, in variabile o poco noto della patologia. Il forma anonima ma standardizzata, dati contesto in cui si realizzano gli studi è provenienti da diversi registri di patologia pag. 8 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 o di prodotto, quando possibile, costituisce del controllo della malattia minimizzando i una importante fonte di dati verificati. rischi materno-fetali. Il regime terapeutico Un’ulteriore fonte di dati verificati da ottimale durante la gravidanza viene un operatore sanitario è costituita dai influenzato da molteplici fattori, tra report sulle reazioni avverse derivanti cui il tipo di patologia, la sua severità e dai programmi di supporto al paziente. l'epoca gestazionale. I glucocorticoidi a Anche il digitale potrebbe portare ad un basse dosi (in particolare prednisone, miglioramento nella rilevazione di segnali prednisolone, metilprednisolone) di farmacovigilanza attraverso applicazioni rappresentano i farmaci di scelta per le specificamente studiate rivolte al paziente donne affette da patologie autoimmuni in o mediante la rilevazione di parametri a forma lieve. I farmaci antinfiammatori non distanza tramite strumenti indossabili o steroidei (FANS) possono essere impiegati impiantabili. Alcuni autori si spingono ad dall'inizio del secondo trimestre fino alla ipotizzare un ruolo del digitale attraverso trentesima settimana di gestazione. Il loro l’analisi dei big data derivanti dall’analisi dei impiego dopo la trentaduesima settimana commenti dei pazienti su siti specializzati è infatti stato associato alla chiusura sulla patologia o sui social network anche precoce del Dotto di Botallo. Se assunte in se questo approccio presenta problemi di epoca preconcezionale, Idrossiclorochina mancanza di specificità, difficoltà di verifica e Sulfasalazina possono essere continuate e possibili duplicazioni dei dati raccolti durante la gravidanza. Nelle forme moderate attraverso i canali della farmacovigilanza. e severe possono essere impiegati Certamente al momento appaiono sempre Glucocorticoidi, Idrossiclorochina, più importanti un approccio integrato che Azatioprina, Ciclosporina, Tacrolimus, coinvolga i pazienti, lo Sponsor, l’Accademia Immunoglobuline per via endovenosa ed il Regolatorio, il coinvolgimento delle ed inibitori del Tumor Necrosis Factor. associazioni dei pazienti, l’integrazione L'impiego di farmaci quali Metotrexate e dei registri internazionali, la creazione di Micofenolato Mofetile dovrebbe essere clinical trial network ed un nuovo approccio evitato per via dei documentati effetti digitale. teratogeni. Scarsi sono, ad oggi, i dati riguardanti l'esposizione in gravidanza a farmaci biologici. In conclusione, il Problematiche tossicologiche trattamento delle patologie autoimmuni riproduttive in gravidanza richiede una particolare (Giorno 12 aprile 2018, 16.00-17.30) attenzione da parte di una equipe multidisciplinare, al fine di impostare Uso dei farmaci antinfiammatori ed un adeguato trattamento con farmaci immunosoppressori in gravidanza immunosoppressori e/o antinfiammatori, M. De Santis, C. De Luca ponderando il rapporto rischio-beneficio Polo Scienze della Salute della Donna e del in relazione al contesto clinico e all'epoca Bambino, Fondazione Policlinico Universitario A. gestazionale. Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Rischio embrio-fetale da farmaci Le patologie autoimmuni affliggonoantiepilettici con maggiore frequenza le donne in Alessandra Pistelli età fertile, per cui il trattamento di tali Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze disordini durante la gravidanza necessita di una particolare attenzione. Finalità I farmaci antiepilettici vengono utilizzati per il della terapia è infatti il raggiungimento trattamento di alcune patologie neurologiche pag. 9 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 (epilessia, dolore neuropatico) e psichiatriche Aspetti clinici dei disordini dello [1] Wald NJ, Law MR, Morris JK, Wald DS. Quantifying the (disturbo bipolare) riscontrabili anche spettro alcolico fetale (FASD) nel effect of folic acid. Lancet. 15; 2069-73. 2001. durante la gravidanza ed è noto che alcuni bambino di essi possono essere responsabili di un Luigi Tarani [2] Cassina M, Dilaghi A, Di Sapienza Università di Roma, Policlinico Umberto I, Gianantonio E, Cesari E, De aumento del rischio malformativo di base. Santis M, Mannaioni G, Pistelli Roma A, Clementi M. Pregnancy Una patologia cronica non adeguatamente outcome in women exposed to La sindrome feto-alcolica è una condizione antiepileptic drugs: teratogenic trattata può essere responsabile di esito malformativa complessa del neonato e role of maternal epilepsy and its pharmacologic treatment. avverso della gestazione (aborto spontaneo, del bambino, descritta da Lemoine (1968) Reprod Toxicol. 39: 50-7. 2013. parto pretermine, pre-eclampsia, gestosi) e classificata da K. Jones (1973), dovuta o dello sviluppo fetale (difetti congeniti) all’effetto teratogeno dell’alcool assunto e per tale motivo sarebbe auspicabile, in durante la gravidanza. Essa è la più previsione di una gravidanza, poter scegliere comune causa di ritardo mentale acquisito il trattamento con un farmaco di comprovata nell’infanzia, pertanto totalmente evitabile efficacia e dotato del minor rischiomediante l’astensione completa della teratogenetico possibile. Nei figli di madri gestante dal consumo di alcool. Gli effetti epilettiche è stata dimostrata una maggior dell’alcool sul feto variano dall’assenza di frequenza di malformazioni e, nonostante i danni all’aborto, comprendendo uno spettro numerosi studi, non è stato ancora chiarito il di manifestazioni cliniche definito FASD (Fetal ruolo teratogeno dei farmaci o della patologia Alcohol Spectrum Disorders) che, oltre alla FAS, include la FAS parziale (PFAS), i difetti stessa. congeniti neonatali associati all’alcool (ARBD: La supplementazione con acido folico al Alcohol Related Birth Defects) ed i disturbi dosaggio di 5 mg/die da effettuare prima dello sviluppo neurologico associati all’alcool dell’inizio della gravidanza può ridurre (ARND: Alcohol Related Neurodevelopmental significativamente il rischio malformativo, in Disorders). L’incidenza varia: in Europa è stata particolare per quanto riguarda i difetti del stimata del 1-3:10.000, mentre negli USA del tubo neurale e del cuore [1]. 2-7:1000 per la FAS e del 2-5% per la FASD. I dati osservati presso il nostro centro L’unico dato italiano riguarda la prevalenza dimostrano che, analogamente a quanto nel Lazio, che per la FAS è del 3,7-7,4:1000 e riportato in letteratura [2], il rischio di per la FASD del 2-4%. malformazioni congenite è maggiore nelle donne epilettiche in trattamento Perché il pediatra può sospettarla farmacologico rispetto alle donne affette da In epoca neonatale si può sospettare la patologia psichiatrica in terapia con farmaci FAS in presenza di un piccolo per l’età anticonvulsivanti, usati come stabilizzatori gestazionale (SGA) con microcefalia e del tono dell’umore, e rispetto ad una dismorfismi tipici. Il dato della microcefalia è saliente in quanto gli SGA in genere popolazione di controllo. sono relativamente macrocefalici. Durante L’approccio multidisciplinare con il l’età pediatrica la diagnosi è più agevole coinvolgimento del tossicologo, del perché, oltre al difetto di crescita ed ai neurologo, dello psichiatra e del ginecologo segni dismorfici del volto, si possono sarebbe sempre auspicabile, in particolare rilevare il ritardo psicomotorio, i disturbi del quando la donna si rivolge ai servizi sanitari comportamento ed il deficit di attenzione e a gravidanza già iniziata. In questa maniera concentrazione. Nell’adolescenza, ai segni sarà possibile programmare gli accertamenti tipici dell’età pediatrica si possono sommare di secondo livello e le visite di controllo problemi comportamentali, scolastici e, specialistiche. soprattutto, sociali. pag. 10 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Criteri clinici di diagnosi b) almeno 1 dominio Per la mancanza di test genetici o biochimici neuro-comportamentale diagnostici, il passo decisivo per identificare tra funzioni esecutive, un soggetto affetto da FASD consiste linguaggio, memoria, nell’accertare il consumo alcolico materno abilità visuo-spaziale: > 1,5 durante la gravidanza. L’assenza di questo dato, DS sotto la media molto spesso difficile da ottenere per il senso 2) Con disturbi del di colpa delle madri, comunque non esclude comportamento, senza difetto la diagnosi, che va formalizzata seguendo cognitivo deficit in almeno 1 le recenti linee guida (Hoyme HE, 2016) che dominio tra regolazione si basano sull’approccio multidisciplinare dell’umore, attenzione, alla diade madre-bambino e sono volte ad controllo degli impulsi: > analizzare 3 aspetti essenziali della sindrome: 1,5 DS sotto la media 1) le anomalie morfologiche del neonato, II-FAS parziale 2) lo sviluppo neuropsicologico, Con conferma di assunzione materna di alcool intellettuale e sociale del bambino, in gravidanza: richiesti criteri A-B 3) i fattori di rischio materni. Senza conferma, richiesti criteri A-C A. Presenza di due o più delle Le linee guida diagnostiche suddividono la anomalie facciali (punto A della FAS FASD in varie forme. completa) I-FAS (richiesti tutti i criteri A-D) B. Deficit neuro-comportamentale Con o senza conferma dell’assunzione (punto D della FAS completa) materna di alcool in gravidanza C. Ritardo di crescita pre e/o post A. Presenza di due o più anomalie natale facciali tra: 1. Rime palpebrali brevi (<10° III-ARND richiesti i criteri A e B (la percentile) diagnosi non può essere posta in 2. Labbro superiore sottile (score bambini <3 anni) 4 o 5) A. Conferma assunzione materna di 3. Filtro lungo e piatto (score 4 o 5) alcool in gravidanza B. Ritardo di crescita pre e B. Anomalie cognitive-comportamentali postnatale (statura e/o peso <10° (punto D della FAScompleta) percentile) IV- ARBD richiesti i criteri A e B C. Microcefalia o anomalie strutturali A. Conferma assunzione materna di cerebrali o convulsioni non febbrili alcool in gravidanza ricorrenti B. Difetti congeniti strutturali (uno o più D. Deficit neuro-comportamentali a carico di cuore, reni, scheletro, (< o > dei 3 anni) orecchie, occhi e anomalie minori) < di 3 anni: ritardo mentale: > 1,5 DS sotto la media Quadro clinico e complicanze mediche > di 3 anni Ritardo di crescita: i soggetti con FASD 1) Con difetto cognitivo mostrano costantemente un ritardo di a) globale: abilità crescita postnatale che esordisce in epoca concettuale generale o QI pre-natale in quanto l’esposizione all’alcool verbale, spaziale, di del feto, specialmente se nel III trimestre, performance: > 1,5 DS ne riduce fortemente lo sviluppo somatico. sotto la media I neonati possono essere piccoli per l’età pag. 11 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 gestazionale (SGA) e rimanere al di sotto reno-ureterali. della media staturale anche nella vita • Scheletro: con sinostosi radio-ulnare, infantile ed adulta. Alcuni bambini con FASD, difetti segmentazione vertebrale con fusione probabilmente perché non esposti all’alcol vertebre cervicali (50%), anchilosi delle nell’ultimo trimestre, possono avere dei grosse articolazioni, scoliosi (15%). normali parametri di crescita, ma sviluppare • Orecchie: con ipoacusia mista (90%) o secondariamente il deficit di apprendimento neurosensoriale (30%). ed i deficit cognitivi. • Occhi: con microftalmia, strabismo, ptosi Anomalie facciali: i soggetti con la FAS palpebrale ed anomalie vascolari retiniche presentano 3 anomalie specifiche maggiori con difetto visivo associato. quali: le rime palpebrali brevi (pari o inferiori • Denti: con carie frequenti, palato ogivale e al 10° percentile), il filtro naso-labiale malocclusione di Classe III con la crescita. allungato ed appianato ed il labbro superiore • Anomalie dismorfiche minori quali: unghie sottile.Possono avere anche dimorfismiipoplasiche, brevità e clinodattilia del V dito, associati minori, in quanto meno frequenti, camptodattilia, plica palmare a “mazza da quali: l’epicanto, l’ipertelorismo, la radice hockey” e pectus excavatum/carinatum. nasale piatta con un naso corto a narici Anomalie del Sistema Nervoso Centrale: i antiverse, l’ipoplasia degli zigomi, le anomalie numerosi studi sui danni dovuti a esposizione di posizionamento delle orecchie con un intrauterina all’alcol mostrano uno spettro di aspetto “a binario ferroviario” della cartilagine esiti, cognitivi e comportamentali, a breve e dell’antelice e la micrognatia. lungo termine, derivanti proprio da anomalie L’identificazione delle tre principali alterazioni strutturali e funzionali del SNC. facciali, tipiche della FASD, può essere L’alterazione strutturale principale effettuata utilizzando alcune guide standard della FASD è la microcefalia, spesso di riferimento, come quelle di labbra e accompagnata da uno scarso accrescimento philtrum e con l’ausilio dei nomogrammi dei complessivo. Studi di risonanza magnetica percentili di crescita, per età e sesso, delle (MRI) mostrano peraltro una riduzione rime palpebrali, delle distanze interpupillari ed complessiva del volume cerebrale ed una intercantali e del filtro, per la cui rilevazione disorganizzazione del SNC, con specifiche è necessario munirsi di un righello rigido, anomalie strutturali di aree vulnerabili possibilmente trasparente. all’alcool quali corpo calloso (agenesia, I parametri dismorfologici devono essere ipoplasia), corteccia cerebrale, cervelletto, rilevati a tutte le età, ma se i segni facciali nucleo caudato e ippocampo che sono del paziente si sono attenuati nel tempo, la state correlate con le alterazioni funzionali diagnosi delle anomalie facciali dovrà essere specifiche. posta basandosi sul periodo in cui queste erano Tra i disturbi funzionali vanno annoverati maggiormente espresse, eventualmente con segni neurologici quali spasticità, l’ausilio di foto. È importante infatti osservare asimmetrie nei riflessi e, soprattutto, crisi come la facies dei soggetti affetti da FAS convulsive, la cui incidenza non è ancora rimanga fondamentalmente inalterata nel chiara, ma che comportano la conferma tempo. con EEG ed eventualmente la terapia. Difetti Congeniti Strutturali: essi comprendono anomalie dei vari organi quali: Test genetici di conferma • Cuore (25-50%): con difetti inter-atriali o La definizione dei segni dismorfici inter-ventricolari, anomalie cono-truncali o richiede che vengano eseguite precise dei grandi vasi. misurazioni della statura, del peso e della • Reni (4%): con aplasie, ipoplasie, displasie circonferenza cranica, ma anche della renali, reni a ferro di cavallo, duplicazioni lunghezza delle fessure palpebrali e del pag. 12 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 filtro. Tutti questi dati sono patologici se Prognosi intellettiva e di risultano al disotto del 10° percentile. sopravvivenza Anche l’aspetto del filtro e del labbro Nei pazienti con FASD, quando è superiore, che sono dati qualitativi, sono presente ritardo mentale, esso persiste, ma con miglioramenti correlati con le stati resi misurabili come dati quantitativi terapie riabilitative. I problemi psico- dall’impiego della Lip-Philtrum Guide. Una comportamentali, se non riconosciuti e volta sospettato un quadro sindromico, è trattati precocemente, possono favorire il bene ottenere la conferma dell’assunzione peggioramento della qualità della vita. materna di alcool in gravidanza (fattori di Da uno studio di Streissguth et al. è emerso rischio materni, adozione da paesi dell’Est che tra le persone di età compresa tra 6 e 51 Europa) e ricercare difetti congeniti anni affette da FASD: associati mediante le ecografie di encefalo, • Il 94% ha problemi di salute mentale e nel cuore ed addome, l’Rx dello scheletro e 23% la malattia mentale richiede assistenza l’eventuale RMN dell’encefalo, l’EEG, il ospedaliera • L’83% degli adulti ha problemi di test audiometrico e l’esame della vista, dipendenza nonché eseguire i test genetici di screening • Il 79% degli adulti ha problemi di come l’esame del cariotipo e l’array- occupazione CGH. In questo modo è possibile porre la Nei ragazzi di età superiore ai 12 anni invece diagnosi differenziale con le sindromi che si è visto che: hanno segni in comune, come le malattie • Il 61% ha una esperienza scolastica cromosomiche e da microdelezioni/ perturbata duplicazioni o le sindromi genetiche. • Il 60% ha problemi con la legge Infatti una diagnosi di FASD in un bambino • Il 49% assume comportamenti sessuali con disabilità non può essere posta inappropriati • Il 35% ha problemi di alcool/droga automaticamente per il solo fatto che la madre abbia assunto alcool in gravidanza Complicanze mediche note e, specie se questa conferma manca, la Le principali complicanze ascrivibili ai diagnosi di FASD deve essere posta come quadri FASD sono soprattutto relative a diagnosi di esclusione. problematiche di natura neuro-cognitiva e

Tabella Diagnosi differenziale FAS-altre sindromi

Sindrome di Sindrome Sindrome Effetti sul feto di Sindrome di Sindrome di Sindrome di Sindrome di Brachmann-De Embriopatia da fetale da fetale da fenilchetonuria Aarskog Williams Noonan Dubowitz Lange toluene Dilantin Valproato materna Sindrome

Rime palpebrali Philtrum Epicanto, rime Naso piccolo brevi, narici Ponte nasale Rime palpebrali allungato, Rime palpebrali Narici anteverse, palpebrali a sella, narici anteverse, abbassato, brevi, labbro superiore brevi, ipoplasia Ipertelorismo, philtrum brevi, philtrum anteverse, philtrum ipertelorismo, ipertelorismo, assottigliato, viso mediano, ponte nasale allungato, appiattito,

FASD philtrum ampio, allungato, labbro superiore depresso Segni Segni epicanto epicanto ponte nasale ipertelorismo labbro superiore ipertelorismo epicanto, naso depresso assottigliato sottile

comuni alla alla comuni a sella

Bocca ampia, Sopracciglio Micrognazia, Faccia rotonda, pattern a stella Cheratocono, Cresta singolo a fontanella Naso piccolo a ptosi palp., dell’iride, ptosi palpebrale, sovraorbitale cespuglio lungo anteriore aperta, Naso corto con Fronte alta, piega sella, glabella piega sotto il rigonfiamento bocca ampia con bassa con ponte la fronte, ciglia anomalie labbro superiore infraorbitale, prominente, labbro inferiore, periorbitale, protrusione del del naso a livello lunghe, arti corti, dei capelli, ad arco bocca piccola faccia problemi di disturbi delle labbro superiore della fronte palato ad arco restringimento arrotondata Caratteri eruzione dentale

differenziali cartilagini acuto bifrontale. pag. 13 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 comportamentale. Tra i deficit cognitivi quelli problemi, monitoraggio) ed i disturbi del più comuni sono le difficoltà linguistiche sia di comportamento (difficoltà ad assumere un produzione che di comprensione e i disturbi contegno appropriato, labilità emotiva, scarso dell’attenzione. Il ritardo mentale, invece, non rendimento scolastico ed interazione sociale rappresenta una caratteristica costante della carente), che pregiudicano enormemente sindrome in quanto il QI del bambino può l’adattamento sociale. variare da un range di normalità fino a una In Italia la Sindrome Feto-Alcolica è grave disabilità. Molto frequenti sono i deficit classificata tra le Malattie Rare ed il DM nelle funzioni esecutive (ragionamento per 279 del 18/5/200 ha assegnato a questa gradi, pianificazione, giudizio, soluzione di condizione il codice di esenzione: RP0040.

Tabella riassuntiva per il follow up clinico Valutazione specialistica/ esame strumentale Cadenza Valutazione pediatrica con misurazione dei parametri auxologici Alla diagnosi, poi annuale Valutazione Neuropsichiatrica Infantile e riabilitazione neuro-comportamentale Alla diagnosi e successivamente a seconda dell’evoluzione Alla diagnosi, successivamente a seconda dell’andamento Valutazione neurologica e EEG delle problematiche Valutazione oculistica Alla diagnosi, successivamente biennale Alla diagnosi, successivamente con tempistiche Valutazione ortopedica/fisiatrica determinate dalle problematiche presenti Alla diagnosi, successivamente a seconda dell’andamento Valutazione cardiologica delle problematiche Visita odontoiatrica Ogni sei mesi

Valutazione ORL Alla diagnosi, successivamente annuale Alla diagnosi, successivamente con tempistiche Ecografia addominale/urinaria determinate dalle problematiche presenti (IVU/enuresi) Cassidy e Allanson, modificata, 2010.

Problematiche cliniche specifiche da considerare in caso di urgenza/emergenza

Complicanza acuta o malformazione maggiore Percentuale

Complicanze mediche acute letali o gravi 0%

SNC (Microcefalia, Idrocefalo: segni di ipertensione endocranica, Assenza del corpo calloso, Anomalie cerebellari, Anomalie della migrazione neuronale) convulsioni 50-80%

Cardiache: complicanze mediche delle cardiopatie congenite (DIV, DIA) 25-50%

Denti: carie dentale 50%

Sviluppo psico-intelletivo (ADHD) 75-100% pag. 14 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Abuso di sostanze e farmacoterapia in alcol o sostanze d’abuso può interferire allattamento con la capacità di giudizio della madre, M. Gallo, G. Bacis compromettendo la possibilità di prendersi UOSD Centro Antiveleni e Tossicologia, Teratology cura del neonato, nonché essere causa Information Service (TIS), ASST Ospedale Papa di importanti effetti tossici nel lattante. Giovanni XXIII, Bergamo Alcol e sostanze d’abuso passano nel latte materno in maniera differente le une dalle L'allattamento al seno presenta numerosi altre e possono determinare effetti nel vantaggi sanitari e psicosociali, sia per il lattante sia a breve che a lungo termine. lattante che per la madre. Il latte materno L’alcol è stato associato ad un alterato rappresenta l’alimento ideale per il neonato sviluppo motorio e a scarsa crescita dopo per tutto il primo anno di vita essendo sicuro la nascita, a diminuzione del consumo di dal punto di vista microbiologico, bilanciato latte e disturbi del sonno. da un punto di vista nutrizionale, inoltre Il fumo di sigaretta espone il lattante a contiene sostanze immunologicamente concentrazioni di nicotina che risultano attive. È stato dimostrato che migliora la essere maggiori di circa 2-3 volte la sopravvivenza infantile, riduce l’incidenza concentrazione plasmatica materna. di malattie infettive, riduce il rischio di Nicotina e cotinina, principale metabolita patologie allergiche ed asma, migliora lo della nicotina, sono escreti nel latte materno sviluppo psico-intellettivo; l’allattamento in quantità proporzionali al numero di al seno favorisce il benessere emozionale sigarette fumate. Inoltre, la clearance della e psicologico della madre, riduce il rischio nicotina nel lattante è notevolmente più di tumori della mammella e dell'ovaio. lenta rispetto alla clearance materna. Una delle motivazioni che talvolta pone Il consumo di cannabis da parte di donne problemi durante l’allattamento al seno è che allattano è controindicato. Il Delta- rappresentata dalle terapie farmacologiche 9-Tetraidrocannabinolo (THC), principale materne e dall’uso/abuso di sostanze alcaloide psicoattivo, è liposolubile e per psicotrope. Le terapie farmacologiche uso continuato tende ad accumularsi nel non rappresentano una controindicazione latte materno in elevate concentrazioni, assoluta all’allattamento al seno. La maggior con livelli fino a 8 volte più elevati nel parte dei farmaci passa nel latte materno latte rispetto al plasma materno. I dati solo in piccolissima quantità. La quantità disponibili sugli effetti a lungo termine nel di farmaco che passa dal plasma al latte lattante per esposizione a cannabis sono materno dipende dalle caratteristiche del scarsi. farmaco stesso. In generale, contribuiscono La cocaina viene assorbita rapidamente al passaggio plasma-latte un basso legame e si distribuisce nei tessuti e nel latte alle proteine plasmatiche, un basso peso materno. Sono stati riportati casi di molecolare e un’elevata lipofilia. La sicurezza tossicità da cocaina (convulsioni, di alcuni farmaci dipende anche dall’età del irritabilità, agitazione, vomito, diarrea, neonato. In generale, neonati e prematuri brividi) in lattanti esposti attraverso il latte hanno una diversa capacità di assorbire materno. ed eliminare farmaci rispetto a lattanti L’eroina passa nel latte in quantità più grandi. Nella maggioranza dei casi, sufficiente a determinare dipendenza nel interrompere l’allattamento è probabilmente lattante e sintomi di astinenza in seguito più dannoso del farmaco stesso. I rischi alla sospensione dell’allattamento. sono sicuramente maggiori nel caso Anche l’utilizzo di sostanze psicoattive dell’uso/abuso di sostanze psicotrope come amfetamina, metamfetamina o da parte della madre. L’esposizione ad sostanze allucinogene rappresenta pag. 15 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 un elevato rischio per il lattante per neuropatia periferica e 0.17 mg/kg di peso l’elevato passaggio nel latte materno e i corporeo/die per gli effetti neoplastici. possibili effetti sul lattante (tachicardia, La valutazione degli studi epidemiologici ipertensione, convulsioni). disponibili non hanno identificato dati L’uso/abuso di alcol e sostanze psicotrope utilizzabili per la caratterizzazione della può rappresentare un elevato rischio per relazione di dose risposta nell’uomo. I i lattanti che deve essere sempre valutato dati sulla presenza di acrilamide negli con attenzione. alimenti hanno evidenziato concentrazioni maggiori nel caffè e nei suoi succedanei e nei prodotti a base di patate fritte. La Contaminanti di processo stima dell’esposizione cronica ha indicato (Giorno 12 aprile 2018, 16.00-18.00) livelli giornalieri fino a 3.4 µg/kg di peso corporeo. Considerando la genotossicità Valutazione del rischio per la presenza e carcinogenicità dell’acrilamide, l’EFSA di acrilamide e furani negli alimenti ha impiegato l’approccio dei Margini di Luisa Ramos Bordajandi Esposizione (MOE) per la caratterizzazione Unità BIOCONTAM, Autorità Europea per la del rischio e non è stata stabilita una Dose Sicurezza Alimentare, Parma Giornaliera Tollerabile (DGT). Sebbene gli studi epidemiologici non abbiano La cottura ad alte temperature e i confermato una chiara associazione fra trattamenti termici a livello industriale l’esposizione ad acrilamide e l’aumento possono portare alla formazione di dell’incidenza tumorale, i margini di contaminanti chimici negli alimenti. esposizione calcolati, basati su evidenze In seguito a richieste da parte della in animali da esperimento, indicano Commissione Europea, l’Autorità Europea una possibile preoccupazione per la per la Sicurezza Alimentare (EFSA) ha salute pubblica. I furani e metilfurani recentemente pubblicato due pareri si formano da differenti precursori scientifici sul rischio per la salute pubblica negli alimenti, come acido ascorbico, relativo alla presenza di acrilamide negli amminoacidi, carboidrati, acidi grassi alimenti e furani e metilfurani negli insaturi e carotenoidi; sono rilevati in una alimenti. L’acrilamide si forma come molteplicità di alimenti come il caffè e gli risultato della reazione di Maillard fra alimenti conservati in contenitori di metallo zuccheri ed amminoacidi durante la o in vetro. La valutazione dell’EFSA si è preparazione di alcuni tipi di alimenti basata principalmente sul furano, a causa a temperature superiori a 120° C e in della limitata disponibilità di dati sulla condizioni di bassa umidità. La valutazione tossicità dei metilfurani e sui relativi livelli dei dati tossicologici ha condotto l’EFSA a di concentrazione negli alimenti. Negli concludere che l’acrilamide è una sostanza animali di laboratorio il furano, in seguito genotossica e cancerogena. Altri effetti ad attivazione metabolica, induce tossicità critici sono stati identificati sul sistema e carcinogenicità epatica. Sebbene il nervoso, il sistema riproduttivo e lo modo d’azione non sia completamente sviluppo. L’analisi della relazione di dose- delucidato, non è stato possibile escludere risposta sui dati tossicologici sperimentali, che il furano possa indurre la formazione effettuata tramite l’applicazione dei modelli dei tumori epatici attraverso un’azione di Benchmark dose (BMD), ha portato alla genotossica diretta, e di conseguenza non selezione di valori di BMDL10 pari a 0.43 è stata stabilita una DGT. L’applicazione mg/kg di peso corporeo pari a 0.43 mg/ dei modelli BMD, dei valori di BMDL10 pari kg di peso corporeo/die per gli effetti di a 0.064 e 1.31 mg/kg di peso corporeo/ pag. 16 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 die sono stati calcolati rispettivamente applicare una soglia TTC di 90 µg/giorno per per gli effetti non-neoplastici e neoplastici una sostanza sconosciuta nel cibo. del furano e impiegati per la stima dei margini di esposizione. I maggiori livelli Valutazione del rischio per i di esposizione cronica giornaliera, pari contaminanti di processo presenti a 1.8 µg/kg di peso corporeo, sono stati negli oli vegetali raffinati stimati per i neonati tramite gli alimenti Marco Binaglia pronti al consumo. Nella popolazione Unità BIOCONTAM, Autorità Europea per la adulta il caffè porta il maggior contributo Sicurezza Alimentare, Parma all’esposizione. Anche nel caso del furano Una serie di contaminanti derivati dal i margini di esposizione calcolati indicano glicerolo si può formare in seguito a specifici una possibile preoccupazione per la salute processi industriali, ad esempio durante pubblica. la produzione di salsa di soia e proteine vegetali idrolizzate e la raffinazione di oli TTC: un approccio metodologico per contaminanti sconosciuti vegetali. L’Autorità Europea per la Sicurezza Corrado L. Galli Alimentare (EFSA) ha valutato il rischio Università degli Studi di MIlano relativo ad alcuni di questi contaminanti negli alimenti, in particolare il 3-monocloropropan Quando, durante il monitoraggio di routine diolo (3-MCPD) ed i relativi esteri degli di un alimento, in un laboratorio di controllo acidi grassi, e i glicidil esteri degli acidi di qualità, viene rilevato un segnale grassi (GE). I dati riguardanti la presenza cromatografico non osservato in precedenza di questi contaminanti negli alimenti hanno durante le analisi di un lotto di produzione indicato dei livelli particolarmente elevati per lo stesso alimento, necessitano degli principalmente nell’olio e nei grassi di palma, approfondimenti al fine di valutare la e in altri oli vegetali sottoposti a raffinazione. sicurezza di queste “nuove sconosciute” In base alle evidenze sperimentali, le forme sostanze presenti in tale materia prima. Un esterificate sono largamente idrolizzate ulteriore approfondimento analitico al fine prima dell’assorbimento sistemico e di una migliore identificazione può essere conseguentemente la valutazione del rischio lungo, costoso e in alcuni casi difficile. è basata principalmente sulle rispettive Inoltre, in molti casi, non saranno disponibili sostanze libere, 3-MCPD e glicidolo. L’analisi informazioni tossicologiche per la sostanza. dei dati tossicologici sperimentali sul Pertanto, è necessario sviluppare strumenti 3-MCPD ha evidenziato il rene e il sistema pragmatici per una valutazione della riproduttivo maschile come principali organi potenziale tossicità di sostanze, con identità bersaglio. Negli animali da esperimento sconosciuta, in tempi brevi. l’esposizione cronica a 3-MCPD è associata Viene descritto un approccio graduale che allo sviluppo di tumori nel rene, tuttavia, utilizza il giudizio esperto sulla fonte del in assenza sostanziale di genotossicità in cibo, informazioni sulle tecniche analitiche, vivo, e probabilmente secondario agli effetti il consumo alimentare di fonti alimentari nefrotossici è la conseguente iperplasia contenenti la sostanza sconosciuta e rigenerativa. Utilizzando i modelli di informazioni quantitative della sostanza Benchmark Dose (BMD) per lo studio della sconosciuta per valutare la sicurezza del relazione di dose-risposta, l’EFSA ha calcolato consumatore utilizzando come mezzo di un BMDL10 di 0.2 mg/kg di peso corporeo/ prioritizzazione il Threshold of Toxicological die per l’incidenza di iperplasia tubulare, che Concern (TTC). Seguendo questo approccio ha portato a stabilire una Dose Giornaliera graduale, potrebbe essere possibile Tollerabile (DGT) di 20 µg/kg di peso pag. 17 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 corporeo. Per quanto riguarda il glicidolo, la e, più in generale, di aumentato rischio valutazione dei dati tossicologici ha fornito cardiovascolare. sufficienti evidenze per considerare la Gli studi osservazionali, ed alcune recenti sostanza come genotossica e cancerogena. metanalisi, sembrano in realtà suggerire Tuttavia, le limitazioni presenti negli studi a che il consumo di caffè, specie se mantenuto lungo termine disponibili per la valutazione entro i limiti equivalenti a 2-3 tazzine al hanno permesso solamente una stima giorno, non si associ a nessun incremento approssimativa della caratterizzazione del del rischio cardiovascolare o di mortalità pericolo attraverso la derivazione della per tutte le cause. In alcune metanalisi dose associata con un aumento del 25% si osserva una riduzione del rischio di incidenza tumorale (T25). Questa dose associata ai livelli di consumo ricordati. è stata utilizzata per stimare i margini Poiché questo meccanismo protettivo di esposizione (MOE) ai GE, in base trova giustificazione negli effetti di alcuni all’approccio raccomandato da EFSA per componenti antiossidanti delle bevande le sostanze genotossiche e cancerogene. a base di caffè, e poiché numerosi studi La stima dell’esposizione cronica ha confermano gli effetti favorevoli, anche a evidenziato dosi giornaliere più elevate livello vascolare, di tale consumo, appare nelle classi più giovani della popolazione, corretto riconsiderare le controindicazioni arrivando a 3.2 µg/kg di peso corporeo prima ricordate. Sulla base di dati più per 3-MCPD e 4.9 µg/kg di peso corporeo recenti non sempre infatti sembra esserci per il glicidolo. La caratterizzazione del motivo, nemmeno presenza, di un alto rischio ha portato a concludere che i GE rischio cardiovascolare, di una restrizione costituiscono un potenziale problema per di moderati consumi di caffè. la salute per tutte le fasce d’età più giovani e mediamente esposte, nonché per i consumatori di tutte le età con esposizione Dal fitocomplesso elevata. Per il 3-MCPD e i relativi esteri, la DGT stabilita è leggermente superata all’integratore alimentare: solamente nel caso dei forti consumatori qualità, efficacia e rischi per delle fasce di età più giovane. la salute (Giorno 13 aprile 2018, 9.00-11.00) Effetti di salute del consumo di caffè: i dati epidemiologici I fitochimici tra evidenze precliniche Andrea Poli ed efficacia clinica: l'esempio della Milano quercetina Gian Luigi Russo Il consumo di caffè, probabilmente per il Istituto di Scienze dell’Alimentazione, Consiglio contenuto in caffeina, è spesso considerato, Nazionale delle Ricerche, Avellino dal mondo medico, un potenziale fattore di rischio cardiovascolare, per i possibili Il concetto che i fitochimici possono effetti sui livelli pressori e sulla comparsa rappresentare un efficace aiuto nella terapia di ipertensione, per la possibile induzione di molte patologie cronico e degenerative, di aritmie e per i disturbi del sonno indotti, incluso il cancro, è profondamente radicato in molte persone, dal suo consumo. La nella popolazione. Tale convinzione deriva prassi da parte della comunità medica e spesso dall’osservazione che tali composti cardiologica, di conseguenza, è di limitare bioattivi agiscono da potenti e/o potenziali l’apporto di caffè in tutte le persone antiossidanti naturali. In una recente portatrici di anomalie dei valori pressori pubblicazione del nostro gruppo di pag. 18 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 1 Russo GL, Tedesco I, Spa- ricerca si è voluto affrontare criticamente il bersaglio diretto e primario della gnuolo C, Russo M. Antioxidant polyphenols in cancer treat- questo aspetto, mettendo in evidenza quercetina, la chinasi CK2, la cui attività è ment: Friend, foe or foil? Semin Cancer Biol. 2017; 46:1-13. le contraddizioni del settore soprattutto inibita dopo pochi secondi dall’aggiunta legate ai diversi risultati ottenuti nei alle cellule del flavonoide. Considerando trials clinici rispetto agli studi preclinici il rapido assorbimento della quercetina e (principalmente linee cellule e modelli la bassa tossicità linfocitaria, è giustificata murini). L’altro importante motivo che la progettazione di studi clinici mirati a contribuisce a generare dati conflittuali dimostrare l'uso potenziale della molecola è la mancanza, in molti studi, di una nella chemioterapia adiuvante contro la LLC. chiara distinzione tra effetti dei fitochimici nella prevenzione primaria in soggetti a L’efficacia clinica dei prodotti a base rischio, quando la patologia è probabile di piante medicinali: generalità e dati ma non ancora presente, rispetto alla recenti loro somministrazione in terapia, quando Angelo A. Izzo la malattia si è manifestata. Dall’analisi Dipartimento di Farmacia, Scuola di Medicina e critica della letteratura è emersa la Chirurgia, Università di Napoli Federico II, Napoli necessità di rivedere i modelli preclinici utilizzati selezionandoli e/o disegnandoli Le piante medicinali rappresentano il al fine di fornire risposte specifiche in fondamento di sistemi di cura tradizionali, termini di possibile efficacia clinica (1). quali la Medicina Tradizionale Cinese, la Un buon esempio deriva dal potenziale medicina Ayurvedica e la medicina Kampo uso della quercetina nella leucemia e sono comunemente utilizzate nei paesi linfatica cronica (LLC). La quercetina è il industrializzati, dove il loro utilizzo risulta polifenolo (classe flavonoidi, sottoclasse spesso integrato a quello dei farmaci flavonoli) più abbondante nella nostra convenzionali. Secondo le stime più recenti dieta ed in grado di modulare diversi riferite al mercato statunitense, per il hallmarks del cancro, incluso la resistenza tredicesimo anno consecutivo si è osservato all'apoptosi. Precedenti studi del nostro un aumento della vendita di tali prodotti, gruppo di ricerca hanno dimostrato la e nel 2016 un aumento del 7,7% rispetto capacità della quercetina di sensibilizzare all’anno precedente. Di fronte ad un utilizzo in maniera sinergica diverse linee cellulari così massiccio, risulta prioritario ottenere e cellule leucemiche isolate da pazienti informazioni rigorose sull’efficacia di tali affetti da LLC ad agenti pro-apoptotici prodotti. L’efficacia per ogni singolo prodotto (ad es. induttori dei death receptors a base di piante medicinali deve essere CD95 e TRAIL) o farmaci chemioterapici accuratamente valutata e generalizzazioni (fludarabina, ABT-737, altri BH3-mimetici). del tipo “le piante medicinali sono efficaci” Questo effetto è mediato dai cambiamenti o, in alternativa, “le piante medicinali non nell'espressione di Mcl-1, una proteina anti- sono superiori al placebo” non possono apoptotica appartenente alla famiglia Bcl- essere scientificamente accettate. Come per 2, la cui espressione ed attività sono state i farmaci di sintesi, l’efficacia clinica delle associate alla resistenza apoptotica nella piante medicinali può essere determinata LLC. Utilizzando la nuova linea cellulare HG3 dall’analisi dei risultati degli studi clinici. derivata da cellule leucemiche immortalate Gli studi clinici randomizzati e controllati, con il virus Epstein-Barr, si è dimostrato specialmente se condotti in doppio cieco, che l'associazione tra il farmaco ABT-737 rappresentano il metodo più rigoroso per e la quercetina attiva in maniera sinergica stabilire l’efficacia delle piante medicinali. l'apoptosi attraverso l'inibizione della via di Tuttavia, i singoli studi clinici, anche se condotti

segnale PI3K/Akt. Inoltre, è stato identificato in modo sufficientemente rigoroso, possono pag. 19 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 fornire risultati diversi e contraddittori. È di vitamine liposolubili. Nei rarissimi casi Cicero AFG, Colletti A, Bajra- ktari G, Descamps O, Djuric pertanto la totalità degli studi clinici, raccolti affetti da sitosterolemia familiare vengono DM, Ezhov M, Fras Z, Katsiki N, Langlois M, Latkovskis G, in revisioni sistematiche e metanalisi, che assorbiti a livello sistemico e causano Panagiotakos DB, Paragh G, ci può fornire la più affidabile evidenza di ateromasia precoce. Il prototipo dell’inibitore Mikhailidis DP, Mitchenko O, Paulweber B, Pella D, Pitsavos efficacia clinica. Negli ultimi anni diverse della sintesi epatica del colesterolo è il C, Reiner Ž, Ray KK, Rizzo M, Sahebkar A, Serban MC, Sper- revisioni sistematiche e metanalisi sono riso rosso fermentato, il cui principio attivo ling LS, Toth PP, Vinereanu D, state pubblicate e sono pertanto disponibili (la monacolina K) ad alto dosaggio può Vrablík M, Wong ND, Banach M. Lipid-lowering nutraceuti- dati aggiornati sull’efficacia dei rimedi a causare gli stessi effetti collaterali delle cals in clinical practice: posi- tion paper from an International base di piante medicinali. Tuttavia, per la statine (mialgie, miopatia). La miotossicità Lipid Expert Panel. Nutr Rev. maggior parte di tali rimedi, esistono poche della monacolina K è dose-dipendente, 2017 Sep 1; 75(9): 731-767. doi: conclusioni definitive e generalmente, dalle quindi non deve essere associata a statine di 10.1093/nutrit/nux047. sintesi. La monacolina K è un substrato del Cicero AF, Colletti A. An revisioni sistematiche, emerge la necessità update on the safety of nutra- di condurre studi clinici più rigorosi. Diversi CYP450 (in particolare 3A4 e 2D6): l’utilizzo ceuticals and effects on lipid parameters. Expert Opin Drug sono infatti i limiti metodologici degli studi concomitante di inibitori enzimatici (succo Safety 2018; In press. clinici analizzati, come ad esempio il numero di pompelmo, ciclosporina, niacina, fibrati, limitato di pazienti arruolati, la breve durata verapamil, warfarin) possono aumentare dei singoli studi, la variabilità nella dose la concentrazione ematica di monacoline utilizzata e, ultimo – ma non per importanza aumentando quindi il rischio di miotossicità. – l’inaccurata o l’assenza di informazione Da un punto di vista tossicologico è sul tipo di preparazione vegetale utilizzata e necessario che gli estratti contengano sulle sue caratteristiche (parte della pianta citrinina a dosaggi inferiori a 0.2 mcg/kg utilizzata, nome scientifico della pianta, perché questo prodotto della fermentazione metodo di estrazione e solvente utilizzato, del riso rosso può causare nefrotossicità standardizzazione e caratterizzazione e genotossicità. Fra gli altri inibitori della fitochimica dell’estratto). sintesi del colesterolo, estratti di carciofo e bergamotto sembrano sicuri e ben tollerati, Tollerabilità e sicurezza di impiego dei mentre gli estratti di aglio invecchiato nutraceutici ipocolesterolemizzanti possono causare gastrite ed allungamento Arrigo F. G. Cicero del tempo di sanguinamento. L’induttore Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Alma di escrezione del colesterolo prototipico Mater Studiorum Università di Bologna, Bologna è la berberina. Avendo una bassissima biodisponibilità orale causa prevalentemente I nutraceutici ipolipemizzanti sono effetti collaterali intestinali. Inibendo la ampiamente utilizzati in popolazione glicoproteina P tuttavia può aumentare generale, spesso senza il filtro di medici la biodisponibilità (e quindi la tossicità) o altro personale sanitario. Si possono di farmaci substrato di questa proteina, distinguere sulla base del meccanismo come la ciclosporina. Fra le sostanze con d’azione in 3 principali gruppi: inibitori meccanismo d’azione misto, il tè verde può dell’assorbimento del colesterolo intestinale, inibire l’assorbimento intestinale di ferro ed inibitori della sintesi del colesterolo epatico acido folico. Gli isoflavoni della soia possono ed induttori dell’escrezione biliare del alterare la funzionalità tiroidea e la fertilità, colesterolo. Al primo gruppo appartengono mentre i fitati della soia l’assorbimento sostanze con scarsissima possibilità di intestinale di diversi minerali. In conclusione, tossicità sistemica, perché svolgono la loro per quanto il profilo di sicurezza dei azione a livello del lume intestinale (fitosteroli, nutraceutici ad azione ipolipemizzante fibre solubili, resine): i loro effetti collaterali sia globalmente elevato, pazienti fragili sono principalmente gastrointestinali. I e sottoposti a trattamenti con range fitosteroli tendono a ridurre l’assorbimento terapeutico ristretto dovrebbero assumerli pag. 20 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 solo dietro prescrizione e controllo medico. a un fitoterapico. Dal marzo 2002 è in particolare attiva una sorveglianza delle Fitovigilanza e aspetti di sicurezza di reazioni avverse da prodotti di origine fitoterapici e integratori alimentari vegetale coordinata dal Centro Nazionale di Alfredo Vannacci Università degli Studi di Firenze, Dipartimento di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e della Salute dell’Istituto Superiore di Sanità Salute del Bambino (NEUROFARBA), Sezione di in collaborazione con l’Agenzia Italiana Farmacologia e Tossicologia, Firenze del Farmaco e il Ministero della Salute. Il sistema di sorveglianza delle sospette La fitoterapia è la disciplina medica reazioni avverse da prodotti di origine che utilizza le piante medicinali e i loro naturale è parallelo alla Rete Nazionale derivati per prevenire e curare le malattie. di Farmacovigilanza gestita da AIFA e Secondo un'indagine ISTAT del 2013 il raccoglie in una banca dati diversa e ricorso medio alla fitoterapia in Italia è del 1,9%, con alcune regioni che spiccano specifica le segnalazioni di eventi avversi. particolarmente, come ad esempio la Nell’ambito di tale sistema è possibile Toscana. Secondo un'indagine della classificare le segnalazioni pervenute in Agenzia Regionale di Sanità Toscana un determinato numero di categorie, tra la del 2009 infatti, se in regione le persone quali le principali sono: che dichiarano di aver fatto ricorso alla - Utilizzo del prodotto in soggetti fragili fitoterapia negli ultimi tre anni sono (bambini, anziani, gravidanza etc) l’1,9% (in linea col dato nazionale), la - Reazioni idiosincrasiche e/o prevalenza d’uso sale addirittura al 25% geneticamente determinate se si considerano i prodotti erboristici. - Presenza di principi attivi a marcata Con la diffusione dell’utilizzo dei prodotti azione farmacologica di origine vegetale, sono emerse anche - Interazioni con la terapia farmacologica le diverse problematiche associate a questi prodotti. Molti prodotti a base in atto di piante medicinali sono infatti ancora - Presenza di componenti naturali non oggi pubblicizzati come più sicuri perché dichiarati “naturali” e vengono consigliati spesso - Presenza di adulteranti di sintesi proprio nelle situazioni in cui dovrebbero - Problematiche nel controllo di qualità essere usati con maggior cautela, come la gravidanza, l’allattamento, l’età pediatrica Il sistema di Fitovigilanza si basa e l’età geriatrica. pertanto sulla raccolta e valutazione Per queste ragioni, in seno alla di segnalazioni spontanee di sospette Farmacovigilanza, è nata la Fitovigilanza, reazioni avverse insorte dopo l’assunzione/ una disciplina che si propone di valutare somministrazione di prodotti non registrati il rischio connesso all’uso dei fitoterapici nella categoria dei farmaci, quali: vitamine e, attraverso il monitoraggio delle reazioni e minerali, integratori alimentari, prodotti avverse, di aiutare a definirne la sicurezza. Tra tutti gli strumenti disponibili, quello erboristici, prodotti omeopatici (in base che gioca un ruolo di primaria importanza al Decreto legislativo 219/2006), prodotti è rappresentato dalla segnalazione utilizzati in Medicine Tradizionali (come ad spontanea, ovvero il report da parte di esempio quelli della medicina tradizionale un operatore sanitario o di un cittadino cinese e ayurvedica), probiotici e altri del verificarsi di una reazione avversa prodotti non dotati di ATC. pag. 21 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Effetti indesiderati dei nuovi approcci sembrino promettenti nel farmaci: dalla tossicologia riprodurre la pato-fisiologia umana e nel pre-clinica alla predire eventi indesiderati nell’uomo, la maggior parte di essi è ancora in una farmacovigilanza fase di sviluppo e caratterizzazione molto (Giorno 13 aprile 2018, 9.00-11.00) precoce. In questa presentazione verrà discusso lo stato dell’arte e le prospettive Verso la connessione tra evidenza della tossicologia pre-clinica nel settore pre-clinica e paziente farmaceutico. Gianni Dal Negro London, United Kingdom La tossicologia post-marketing: identificazione dei nuovi effetti Nel settore farmaceutico, non sempre i indesiderati dei farmaci nella pratica finding evidenziati dagli studi regolatori clinica quotidiana permettono di valutare il meccanismo Domenico Motola tossicologico né, soprattutto, la loro Department of Medical and Surgical Sciences, rilevanza per l’uomo. Per colmare il vuoto University of Bologna, Bologna nella comprensione dei meccanismi che portano all’evento tossico, vengono La farmacovigilanza post-marketing utilizzati strumenti investigativi per rappresenta il sistema più economico produrre dati a complemento del dossier e diffuso per la continua valutazione regolatorio. Infatti, screening tossicologici del profilo di sicurezza dei farmaci in e attività investigative vengono condotti commercio e per l’individuazione dei prima, durante e, talvolta, dopo gli studi nuovi segnali di sicurezza. regolatori pre-clinici previsti dalle linee- Ciò è necessario in quanto la guida ICH al fine di definire la cosiddetta sperimentazione clinica pre-registrativa, Adverse Outcome Pathway (AOP), ovvero per ragioni numeriche, etiche e temporali, quella serie di eventi che inizia con il non consente di individuare tutte le primo contatto/interazione molecolare possibili reazioni avverse da farmaci, in della sostanza tossica con l’ospite fino particolare quelle rare che spesso sono alla manifestazione tossicologica finale. La anche quelle gravi e talvolta mortali. comprensione della rilevanza per l’uomo di La segnalazione spontanea è anche un un evento tossico osservato a livello pre- obbligo di tipo normativo che, recependo clinico ha un’importanza fondamentale direttive comunitarie, obbliga tutti gli nella valutazione del rischio e nel operatori sanitari alla segnalazione spontanea determinare l’eventuale progressione della di sospette reazioni avverse, estendendo sostanza nella fase di sperimentazione questa possibilità anche ai cittadini/pazienti. clinica. Questa necessità ha rappresentato Le segnalazioni spontanee, una volta verificate, lo stimolo maggiore alla ricerca e sviluppo di vengono inserite nella Rete Nazionale di sistemi “umanizzati” nell’ultimo decennio. Farmacovigilanza e periodicamente riversate Nuovi screening e strumenti investigativi nella rete europea Eudravigilance. Lo scopo basati su cellule o tessuti di origine umana principale della segnalazione spontanea è vengono continuamente esplorati, mentre quindi quello di individuare nuovi segnali le agenzie regolatorie dimostrano apertura d’allarme (associazioni tra farmaco e ADR nel considerare dati generati con questi precedentemente non note o poco studiate) nuovi approcci nella prospettiva di una da sottoporre alla valutazione dell’autorità loro possibile adozione futura per scopi europea (EMA) ai fini dell’adozione di regolatori. Tuttavia, nonostante questi apposite misure regolatorie, come ad pag. 22 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 esempio la modifica del Riassunto eventi quali reazioni avverse a farmaci delle Caratteristiche del Prodotto fino ed errori terapeutici che si verificano alla revoca dell’AIC del medicinale sul territorio nazionale e regionale: coinvolto. Questa procedura di analisi la rilevazione di “eventi sentinella” e valutazione dei segnali è codificata e di aumenti di frequenza inattesi di dalle norme attualmente in vigore reazioni avverse o errori terapeutici e prevede l’applicazione di metodi sono mansioni che i CAV normalmente statistici ai dati di farmacovigilanza, in svolgono come facenti parte delle loro particolare il Reporting Odds Ratio e funzioni. il Proportional Reporting Ratio, come misure di disproporzionalità. Farmacovigilanza: quali le sfide I vari Stati Membri, le agenzie future per l'azienda farmaceutica? regolatorie nazionali e i Centri Regionali Lisa Stagi di Farmacovigilanza sono chiamati a Roche, Monza contribuire a questo network europeo per il monitoraggio continuo della La Farmacovigilanza consiste in sicurezza dei farmaci ai fini di un uso tutte le attività finalizzate a valutare più consapevole e sicuro dei medicinali in maniera continuativa il rapporto nel primario interesse della salute dei beneficio/rischio dei farmaci e serve pazienti. pertanto ad assicurare ai pazienti un continuo monitoraggio della sicurezza Farmacovigilanza: il ruolo del dei farmaci che assumono. Centro Antiveleni Conoscere meglio i farmaci significa Sarah Vecchio infatti anche utilizzarli in modo Ser.D Biella, Servizio Dipendenze, Biella appropriato e minimizzare i rischi collegati a possibili eventi avversi. Nell’ambito delle attività di farmaco Queste attività presuppongono quindi e tossicovigilanza, i Centri Antiveleni la continua raccolta e valutazione di (CAV) forniscono consulenze relative informazioni sugli effetti indesiderati alle reazioni avverse da farmaci, associati ai trattamenti farmacologici, in probabili o sospette, e alle assunzioni un panorama reso sfidante dall’utilizzo incongrue di farmaci derivanti da di nuove tecnologie, dall’ingresso nella errori terapeutici di prescrizione, vita quotidiana della digitalizzazione e dispensazione o somministrazione. Per dalla possibilità di analizzare e avere a quanto riguarda le reazioni avverse, disposizione grandi volumi di dati. generalmente si tratta di richieste Tutti questi fattori, uniti all'evoluzione da parte di medici o privati cittadini del panorama normativo, impongono sul possibile nesso di causalità tra alle aziende un continuo aggiornamento esposizione a farmaci tradizionali, dei processi e delle strutture interne. prodotti erboristici o omeopatici ed L’intervento mira quindi ad approfondire eventi patologici. In altri casi è lo questi differenti aspetti e le implicazioni specialista tossicologo del CAV che, del sistema di Farmacovigilanza in di fronte ad un determinato quadro Italia e in Europa, dal punto di vista clinico e approfondendo l’anamnesi legislativo, organizzativo e di impatto farmacologica, pone il sospetto di ADR. sulla salute dei pazienti, unitamente I Centri Antiveleni, per la natura del all'evoluzione che le attività di servizio che svolgono, costituiscono farmacovigilanza stanno subendo un punto di osservazione privilegiato di all’interno dell’azienda farmaceutica. pag. 23 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Monitoraggio biologico negli inoltre, risulta essenziale l’utilizzo della ambienti di vita e di lavoro: tecnica della speciazione che consente sfide e prospettive future di misurare separatamente le diverse specie dell’elemento metallico. Per (Giorno 13 aprile 2018, 9.00-11.00) l’arsenico, ad esempio, la speciazione consente di distinguere le specie Monitoraggio biologico urinarie che originano dall’assorbimento dell’esposizione occupazionale ed dell’arsenico inorganico quali As3, ambientale ad elementi metallici 5 quale strumento di valutazione del As e in parte MMA da quelle che rischio per la salute possono avere origine sia dall’arsenico Piero Lovreglio inorganico che da quello organico di Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Sezione origine alimentare, quale il DMA, e di Medicina del Lavoro “E. C. Vigliani”, Università di da quelle di sicura origine organica Bari, Bari come l’arsenobetaina. Questa differenziazione appare essenziale L’inquinamento da elementi metallici per la stima del rischio per la salute negli ambienti di lavoro e di vita, in quanto solo l’arsenico inorganico sebbene contenuto rispetto al passato, risulta essere tossico e cancerogeno rappresenta a tutt’oggi un importante per l’uomo, mentre l’arsenobetaina e gli problema di salute pubblica, e il altri composti organici sono considerati monitoraggio biologico si è dimostrato sostanzialmente non tossici. La tecnica un valido strumento per la valutazione multielemento, infine, rappresenta dell’esposizione dei lavoratori e un’altra metodica essenziale per il della popolazione generale a questi monitoraggio biologico dell’esposizione inquinanti. ad elementi metallici, in quanto consente Negli ultimi anni sono state messe a una valutazione contemporanea punto nuove metodiche analitiche per dell’esposizione a più elementi metallici il biomonitoraggio che consentono di utilizzando un solo campione di urine. misurare concentrazioni sempre più Questo può essere di particolare basse degli elementi metallici, in linea utilità sia nello studio dell’esposizione con la progressiva riduzione dei loro della popolazione residente in aree a livelli di esposizione negli ambienti rischio di inquinamento ambientale da di lavoro e di vita. Peraltro, l’utilizzo più elementi metallici, sia per valutare di matrici biologiche alternative l’esposizione multipla ad elementi rispetto alle urine e al sangue, quale il metallici in ambienti di lavoro dove condensato dell’aria esalata (EBC), ha questa può essere presente, come ad anche consentito di individuare nuovi esempio le fonderie. indicatori biologici di esposizione. In conclusione, i progressi nella messa La concentrazione del cromo a punto di nuove tecniche analitiche e nell’EBC, ad esempio, rappresenta un la ricerca di nuovi indicatori biologici biomarcatore particolarmente utile per hanno reso il monitoraggio biologico il monitoraggio dei composti insolubili degli elementi metallici uno strumento del cromo VI e per misurare la dose indispensabile per la valutazione dell’elemento metallico che raggiunge dell’esposizione, in grado di fornire il polmone, organo bersaglio dell’effetto informazioni complementari rispetto al cancerogeno del cromo VI. Per il monitoraggio ambientale per la stima biomonitoraggio di alcuni elementi del rischio per la salute conseguente a metallici come arsenico e cromo, questa esposizione. pag. 24 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Aggiornamenti in tema di limite BAT, di riferimento BG, valori monitoraggio biologico dei solventi tecnici guida BW e equivalenti per le Silvia Fustinoni sostanze cancerogene EKA (include Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, 36 sostanze). Per il benzene sono Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico e raccomandati l’acido t,t-muconico, Università degli Studi di Milano, Milano l’acido S-fenilmercapturico e il benzene Il monitoraggio biologico dell’esposizione a urinari; per il toluene sono raccomandati solventi è iniziato negli anni ‘80, con la misura l’o-cresolo e il toluene urinari. dei metaboliti principali nell’urina e nel Per il monitoraggio dell’esposizione in sangue dei soggetti esposti in ambiente di ambiente di vita, pratica sempre più lavoro come indici di esposizione. Tra questi applicata per valutare l’esposizione ad possiamo citare il fenolo urinario per il inquinanti che derivano da sorgenti benzene e l’acido ippurico urinario per quali, ad esempio, il traffico e la il toluene. Questa pratica si è evoluta presenza di siti industriali, ma anche nel corso degli anni per rispondere per stabilire valori di riferimento in alla richiesta di indici sempre più assenza di esposizione occupazionale, specifici e sensibili, necessari per il la necessità di disporre di indicatori monitoraggio di esposizioni che si sono sensibili e specifici è ancora più progressivamente abbassate, come sentita. Per questo è necessario risposta alle evidenze scientifiche e adottare tecniche analitiche che alle imposizioni legislative per la tutela possano utilmente distinguere i segnali della salute nei luoghi di lavoro. In generati dalle molecole di interesse da particolare per alcuni metaboliti si sono quelle di centinaia di altre molecole dimostrate le interferenze derivanti presenti nei fluidi biologici (specificità dalla dieta, dalle abitudini personali, analitica), e che siano in grado di tra cui l’abitudine al fumo di tabacco, misurare concentrazioni molto piccole, dal metabolismo di amminoacidi o tipicamente alcuni ordini di grandezza altre molecole endogene. Per questo inferiori a quelli in cui molte molecole motivo l’attenzione dei ricercatori si è fisiologiche sono presenti (sensibilità spostata progressivamente su indici analitica). Negli anni queste tecniche biologici specifici, spesso rappresentati hanno privilegiato l’applicazione della da metaboliti secondari dei solventi spettrometria di massa, che consente di o sulla misura delle sostanze non identificare le molecole sulla base degli metabolizzate.Inoltre molti studi si sono spettri di massa, ovvero l’insieme degli focalizzati sulla possibilità di utilizzare l’urina, matrice biologica abbondante, ioni generati dalla frammentazione che non necessita pratiche invasive per molecolare, e che viene considerato alla la sua raccolta ed è facile da conservare. stregua di un'impronta digitale della Oggi, il monitoraggio biologico molecola stessa. Questa evoluzione dell’esposizione a solventi negli ambienti delle conoscenze e della tecnologia di lavoro e la successiva valutazione ci consente oggi di fronteggiare le del rischio possono essere affrontati problematiche poste dalla misura di utilizzando la lista degli indici biologici concentrazioni molto piccole in fluidi proposti dalla statunitense ACGIH biologici e dunque di studiare la con i relativi valori limite biologici BEI relazione tra esposizione dell’ambiente (include 30 diverse sostanze), oppure e dose interna e tra questa e gli effetti dalla tedesca DFG e i relativi valori per la salute. pag. 25 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 Valutazione del rischio da avversi. In tale scenario, il monitoraggio nanomateriali: possibile uso del biologico appare essenziale al fine di monitoraggio biologico nella ottenere informazioni complementari a valutazione dell’esposizione quelle fornite dal monitoraggio ambientale, I. Iavicoli, V. Leso tenendo in considerazione tutte le possibili Dipartimento di Sanità Pubblica, Sezione di Medicina vie di assorbimento dei nanomateriali e del Lavoro, Università degli Studi di Napoli “Federico le caratteristiche individuali dei soggetti II”, Napoli esposti. Dati preliminari, ottenuti in studi sul campo (Pelclova e coll. 2015) Il rapido progresso compiuto dalla e in vivo (Iavicoli e coll. 2014), hanno ricerca nel campo dello sviluppo e dimostrato come nel caso di esposizione dell’applicazione delle nanotecnologie a nanomateriali ingegnerizzati a ha offerto l'opportunità di produrre composizione metallica o a base di ossidi nanomateriali ingegnerizzati caratterizzati di metallo, ad es. nanoparticelle di argento, da peculiari proprietà fisico-chimiche. d’oro o di biossido di titanio, il dosaggio Queste caratteristiche hanno permesso del contenuto del metallo elementare in ai nanomateriali di essere impiegati matrici biologiche facilmente accessibili, in differenti settori produttivi tra cui come sangue ed urine, possa essere l’elettronica, la chimica, il settore considerato un utile indicatore biologico biomedico, tessile, cosmetico e alimentare. di dose interna, in seguito ad esposizioni Tale diffusione ha determinato il costante inalatorie, cutanee e attraverso la via aumento dei livelli di esposizione della gastrointestinale. Tuttavia, la definizione popolazione generale a nanomateriali e, e validazione di possibili marcatori in particolare, dei lavoratori impiegati in biologici di esposizione, nonché la corretta tali settori, facendo emergere in modo interpretazione dei risultati, necessitano sempre più pressante l’esigenza di di un’approfondita comprensione valutarne adeguatamente i rischi (Leso della tossico-cinetica e dinamica e coll. 2017). Secondo la definizione di dei nanomateriali una volta assorbiti rischio generalmente accettata in ambito nell’organismo, anche in relazione alle tossicologico, tale valutazione è funzione loro proprietà fisico-chimiche, intrinseche delle intrinseche proprietà pericolose o acquisite nel contatto con i diversi delle sostanze chimiche e della relativa sistemi biologici. Considerando le dosi probabilità di esposizione. Pertanto, estremamente elevate frequentemente valutare l’esposizione ai nanomateriali impiegate in contesti sperimentali, futuri appare un elemento essenziale a studi dovranno valutare la validità di tali tale scopo. Tuttavia, il monitoraggio indicatori in situazioni di esposizione ambientale di xenobiotici di dimensione a dosi inferiori e per più lunghi nanometrica trova degli ostacoli operativi periodi di trattamento, maggiormente nella mancanza di strategie condivise e rappresentativi dei reali scenari espositivi standardizzate di campionamento, anche riscontrabili negli ambienti di vita generale in relazione alla difficoltà di definire quali e di lavoro. Un'adeguata valutazione parametri metrologici, ad es. la massa, il della relazione dose-risposta potrebbe numero di particelle, l’area di superficie permettere al monitoraggio biologico di delle stesse, sia necessario misurare in fornire indicazioni, non solo in merito alle quanto maggiormente rappresentativi dosi assorbite, ma anche sui possibili rischi della reattività biologica dei nanomateriali per la salute di soggetti esposti a livello e quindi di una “dose di esposizione individuale e/o di gruppo. Pertanto ulteriori efficace” in termine di possibili effetti studi appaiono necessari per validare pag. 26 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 tali possibili marcatori di esposizione ossidativo subito dagli acidi nucleici e dal ed eventualmente definire appropriati pool dei nucleotidi, ma che l’organismo è protocolli di monitoraggio biologico da stato in grado di riparare spontaneamente includere in programmi di sorveglianza o a seguito dell’attivazione di specifici sanitaria per i lavoratori esposti. Questo meccanismi di riparazione esistenti (BER, permetterà di ottenere informazioni utili MMR, ecc). L’utilizzo di tecniche analitiche alla valutazione del rischio, ma, al tempo che permettano la determinazione stesso, di verificare l’efficacia di strategie simultanea di questi tre indicatori di di prevenzione e protezione adottate per danno ossidativo consente una maggior la tutela della salute dei lavoratori esposti. caratterizzazione sia dei meccanismi di riparo attivati dall’organismo, sia una Indicatori urinari di danno ossidativo stima della loro efficienza. Recentemente agli acidi nucleici sono state osservate associazioni tra Roberta Andreoli questi indicatori, in particolare l’8-oxo- Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di dG, e alcune patologie (diabete di tipo 2, Parma, Parma l’obesità, tumore al colon e alla mammella) ed esposizioni ad inquinanti ambientali I principali bersagli macromolecolari e occupazionali (benzene e idrocarburi delle specie reattive dell’ossigeno sono policiclici aromatici). gli acidi nucleici, i lipidi e le proteine. Le Trattandosi di indicatori di effetto, gli modificazioni di questi target e la loro indicatori di danno ossidativo alla guanina successiva degradazione enzimatica e sono aspecifici e, per una corretta non-enzimatica portano alla formazione di interpretazione dei meccanismi d’azione e numerosi prodotti: basi ossidate dagli acidi delle possibili associazioni con agenti tossici nucleici e dal pool dei nucleotidi, aldeidi presenti a bassi livelli di concentrazione, provenienti da processi di perossidazione particolare attenzione deve essere posta lipidica, aminoacidi ossidati dalle proteine. alla caratterizzazione dei diversi fattori di Tra le basi degli acidi nucleici la guanina confondimento, come abitudini voluttuarie, è quella più suscettibile a reagire con copresenza di più patologie, differenze le specie reattive, in particolare quelle anagrafiche o socio-economiche; alla dell’ossigeno, e l’ossidazione avviene scelta e identificazione dei gruppi utilizzati principalmente in posizione 8. A seconda come controllo; alle problematiche relative della matrice e del tipo di trattamento alla metodiche analitiche utilizzate per la a cui si sottopone il campione da loro determinazione. analizzare, le forme in cui è possibile determinare l’ossidazione della guanina L’esposoma: linea di ricerca obbligata sono prevalentemente tre: 8-idrossi- nelle Scienze Mediche Occupazionali 2’deossiguanosina (8-oxo-dG), specifica e Ambientali di un danno ossidativo subito dalla guanina G. De Palma, M. Paganelli, P. Apostoli contenuta nel DNA, 8-idrossiguanosina Dipartimento Specialità Medico-Chirurgiche, (8-oxo-Guo), specifica di un dannoScienze Radiologiche e Sanità Pubblica, Sezione ossidativo subito dalla guanina contenuta Sanità Pubblica e Scienze Umane, Brescia nell’RNA e 8-idrossiguanina (8-oxo- Gua), che rispecchia un danno ossidativo La decodifica del genoma umano subito dalla guanina presente nel pool dei ha permesso non solo l’acquisizione nucleotidi, nell’RNA o nel DNA. Se dosati di importanti conoscenze sul nostro nelle urine, le concentrazioni di questi patrimonio genetico, ma ha soprattutto indicatori rappresentano la quota del danno comportato una svolta metodologica: con pag. 27 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018 la genomica infatti nascono le “omics”, un sviluppi; il Medico del Lavoro possiede nuovo modo di produrre sapere scientifico infatti gli strumenti per qualificare e a partire da raccolte di dati sistematici ed quantificare le esposizioni: le tecniche organizzati di dimensioni sempre maggiori. proprie dell’igiene industriale, della L’esposomica rappresenta un’estensione di psicologia del lavoro e dell’ergonomia questo metodo allo studio delle esposizioni possono essere opportunamente adattate ambientali ed occupazionali: l’obiettivo è per un utilizzo che superi gli stretti idealmente la decodifica delle molteplici ambiti occupazionali; possiede inoltre esposizioni a cui un individuo è sottoposto, la conoscenza specialistica dei contesti da mettere in relazione con altri “omics” espositivi occupazionali, dei rischi specifici (trascrittomica, proteomica, epigenomica) e delle patologie che possono essere messe per meglio caratterizzare ed interpretare in relazione con i diversi fattori di rischio gli effetti sempre più precoci sulla salute occupazionali e non. umana ed elaborare strategie preventive sempre più efficaci, a livello di gruppi sempre più ristretti della popolazione, sino al singolo individuo. La caratterizzazione dell’esposoma costituisce dunque il nucleo imprescindibile della futura prevenzione “di precisione”. Dall’intuizione dell’esposoma, risalente ai primi anni 2000, si avanza oggi verso la sua formalizzazione mediante studi promossi e condotti da prestigiosi centri di ricerca. La Medicina del Lavoro è inevitabilmente destinata ad essere coinvolta da tali pag. 28 Anno XXI n. 3 - Dicembre 2018

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