Épidémiologique De La Prise En Charge De L'asthme Au Maroc

Université Mohammed V Faculté de Médecine et de Pharmacie Rabat

Centre d’Etudes Doctorales des Sciences de la Vie et de la Santé

ANNEE: 2014 THESE N°: 11/14 CSVS

Evaluation pharmaco-économique & pharmaco- épidémiologique de la prise en charge de l’asthme au Maroc

Equipe de recherche :Pharmaco-épidémiologie & Pharmaco-économie

Thése présentée et soutenue publiquement le : …………………...…..

Melle Imane GHANNAME Née le 30 juin 1984 à Rabat

Pour obtenir le grade de : Doctorat Spécialité : Sciences du médicament

JURY

Pr Mohammed HASSAR Président Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat Pr Yahia CHERRAH Directeur de Thése Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat Pr Wiam EL KHATTABI Faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca Pr Mounia SERRAJ Rapporteurs Faculté de médecine et de pharmacie de Fes Pr Redouane ABOUQAL Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat Pr Samir AHID Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat Pr Leila HERRAK Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat Mr Abdelmajid BELAICHE Consultant industriel (Pharmed)

L'élève dit à ses maîtres que le temps s'écoulera toujours trop vite pour tout ce qui lui reste à apprendre. Denis Diderot (1713-1784)

Résumé

L’asthme représente une cause majeure de morbi-mortalité, il affecte environ 300 millions individus dans le monde. En raison de sa prévalence élevée, ses coûts exhaussés et la prévention possible de ses exacerbations, l’asthme est une priorité de santé publique.

La mise en œuvre d’une prise en charge standardisée de l’asthme, accessible à la majorité des malades pourrait permettre d’améliorer leur qualité de vie, la qualité des services et de diminuer les coûts de la santé.

Dans le but de contribuer à l’avancement des connaissances sur le sujet, cette thèse s’intéresse à la thérapeutique antiasthmatique en milieu ambulatoire au Maroc. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail est de définir les caractéristiques de la dépense de médicaments antiasthmatiques au plan national par rapport à d’autres pays et d’analyser l’impact des stratégies adoptées par le Ministère de la Santé en vue d’ajuster les besoins à la consommation de cette classe thérapeutique. D’autant plus, il reflète la prise en charge de l’asthme dans la pratique réelle auprès des pneumologues de Rabat.

Pour atteindre ces objectifs, nous avons utilisé, dans un premier lieu, les données de ventes privées des antiasthmatiques de la filiale marocaine de l’IMS Health entre 1999 et 2010. La mesure de la quantité pharmaceutique a été exprimée en Defined Daily Doses/1000 habitants/jour (DID), préconisée par l’OMS. Les résultats observés de cette mesure démontrent que l'usage des antiasthmatiques par les patients marocains demeure faible malgré l’implantation de l’AMO; améliorant l’accessibilité au traitement des patients éligibles à ce régime surtout pour les molécules à coût élevé notamment les associations fixes LABA-ICS qui se sont imposés dans les prescriptions, car plus efficaces; et l’implication de l’état dans la promotion du médicament générique.

Par la suite, au terme d’une cohorte observationnelle MOSAR (Multicenter Observational Study of Asthma in Rabat)réalisée de manière prospective, sur un horizon temporel de 42 mois, auprès des trois services publics de pneumologie de Rabat sur des patients souffrants d’asthme ; nous disposons d’une base de données sociodémographique, clinique, paraclinique et thérapeutique, qui renseigne sur un groupe de 424 patients asthmatiques suivis dans le temps. Dans ce manuscrit, nous avons rapporté les résultats de la

II phase transversale qui nous a permis d’établir un profil clinico-épidemiologique des patients asthmatiques à Rabat et a indiqué que le contrôle de l’asthme peut être accompli dans une bonne proportion de patients et est associé à une meilleure qualité de vie. En outre, elle a mis en exergue que l’association fixe (Bêta-2-LDA+CSI) est la thérapie la plus utilisée agissante à la fois sur le contrôle de l'asthme et sur la qualité de vie dans un contexte marocain réel montrant de meilleurs résultats cliniques en faveur de cette famille. Par ailleurs, elle nous a permis de conclure que la stratégie thérapeutique a adopté par le médecin traitant ne doit pas négliger le contexte socioéconomique et doit être ajustée à chaque patient, en fonction de son pouvoir d’achat; de l’adhésion à la couverture médicale et des autres maladies chroniques concomitantes pour trouver le bon équilibre (dépenses/conséquences)en s’appuyant sur des évaluations pharmaco-épidémiologiques-pharmaco-économiques.

Ce mémoire constitue une ébauche pour l’établissement d’un état des lieux de la prise en charge de l’asthme au Maroc en attendant l’analyse, la modélisation et l’interprétation des résultats de la phase longitudinale de la cohorte MOSAR incluant la partie pharmaco- économique .

______Mots clés: Asthme, antiasthmatiques, pharmacoéconomie, pharmacoépidémiologie, consommation, prise en charge, Maroc.

III

Abstract

Asthma is a major cause of morbidity and mortality, it affects approximately 300 million people worldwide. Because of its high prevalence, its increasing costs and the possibility to prevent its exacerbations, asthma is a public health priority.

The implementation of standard case management of asthma, accessible to the majority of patients could improve their quality of life, the quality of services and reduce health care costs.

In order to contribute to the advancement of knowledge on the subject, this thesis is interested in the anti-asthma treatment in outpatient settings in Morocco. In this context, the objective of this work is to define the characteristics of the expenditure of asthma medications nationally compared to other countries, to analyze the impact of the strategies adopted by the Ministry of Health in order to adjust the consumer needs for this therapeutic class. Especially, this work reflects the asthma management in the actual clinical practice by Rabat pulmonologists .

To achieve these objectives, we used a private sales data of antiasthmatic from IMS Health Morocco (Intercontinental Marketing Services) between 1999 and 2010. The consumption of the drugs was expressed in Daily Defined Doses/1000 inhabitants/day (DID) recommended by WHO. The findings shows that the use of antiasmathics by marocain patients remains low, despite the introduction of the AMO (compulsory health insurance scheme), that allows access to treatment for patients eligible for this therapeutic, especially for molecules considered as high priced, including fixed combinations LABA-ICS that have already established themselves in the presciptions as more effective, and the involvement of the government in promoting the generic drug.

After this market research, we performed in a prospective manner over 42 months, an observational cohort MOSAR (Multicenter Observational Study of Asthma in Rabat) in three pneumology public health services in patients with asthma. In summary, as a result of this cohort study, we have an important database that includes sociodemographic, clinical, paraclinical and therapeutic information reported on a group of 424 patients with asthma monitored over time.

In this manuscript, we reported the results of the cross-phase that allowed us to establish a clinico-epidemiological profile of asthmatic patients in Rabat and indicate that asthma control can be achieved in a large proportion of patients and that is associated with a better quality of life. In addition, it was highlighted that the fixed combination (Beta-2- LDA+CSI) is the most used therapy, acting both on asthma control and quality of life in a real Moroccan context and showing better outcomes for this family.

Moreover, the study also allowed us to conclude that the treatment strategy adopted by the treating physician should not neglect the socio-economic context and must be adjusted to each patient, based on its purchasing power; onits health insurance sheme and other concomitant chronic disease to find the right balance (expenditure /consequences) based on pharmaco-pharmacoeconomic evaluations.

This thesis is a start to set up a pathway forward for asthma management in Morocco pending analysis, modeling and results interpretation of the of the longitudinal phase of the cohort MOSAR including pharmacoeconomic part.

______Keywords: Asthma, antiasthmatics, pharmacoeconomics, pharmacoepidemiology, consumption, case management.

ملخص

يشكل مرض الربو عامال رئيسيا للوفاة ، فهو يؤثر على نحو 033 مليون شخص في جميع أنحاء العالم . نظرا النتشاره الواسع و تكاليفه المرتفعة و كذا البحث الدائم عن الوقاية للحد من تفاقمه ،فان هذه االسباب تجعل هذا المرض من أولويات الصحة العامة.

يمكننا عن طريق تقديم رعاية طبية موحدة في مواجهة مرض الربو ،تكون في متناول غالبية المرضى، ان نقوم بتحسين نوعية حياتهم ، ونوعية الخدمات وكذا تخفيض تكاليف الرعاية الصحية.

و من أجل المساهمة في تقدم المعرفة حول هذا الموضوع، ترتكز هذه األطروحة حول العالج المضاد للربو في الوسط االستشفائي في المغرب. في هذا السياق ، يكون الهدف من هذا العمل هو تحديد ما يميز كلفة اإلنفاق على أدوية الربو على الصعيد الوطني مقارنة بدول أخرى و تحليل تأثير االستراتيجيات المعتمدة من قبل وزارة الصحة من أجل ضبط احتياجات المستهلك من هذه المجموعة العالجية. زيادة على ذلك فانه يركز الضوء على تأثير الدعم في الممارسة الفعلية بين أخصائيي أمراض الجهاز التنفسي بالرباط.

لتحقيق هذه األهداف ، كانت استعانتنا بمعطيات المبيعات الخاصة لمضادات الربو التابعة ل IMS-Health بين عامي 9111 و 0393، عبرنا عن قياس كمية هذه األدوية بالجرعات اليومية المحددة / 9333 نسمة / يوم )DID( على النحو الموصى به من قبل منظمة الصحة العالمية. و قد اظهرت نتائج هذا القياس أن استخدام مضادات الربو من طرف المرضى المغاربة ما زال متدنيا على الرغم من اعتماد التأمين الصحي اإللزامي الذي يعتبر وسيلة لتحسين فرص الحصول على العالج للمرضى المؤهلين لهذا النظام وخاصة عندما يعتمد العالج على األدوية ذات الكلفة العالية خصوصا األدوية المركبة )بيتاـ0ـاألدرينالية طويلة ـ الستيرويدات المستنشقة( التي تفرض نفسها لكونها االكثر نجاعة و فاعلية، و على الرغم من مشاركة الدولة في تطوير األدوية الهجينة.

ارتباطا بذلك، و عن طريق دراسة أترابيّة لرصد و متابعة مرضى الربو MOSAR” (Multicenter“ (Observational Study of Asthma in Rabat مجراة بطريقة مستقبلية، على مدى فترة زمنية من 20 شهرا، على مستوى ثالث مصالح عمومية لألمراض التنفسية بالرباط. تمكنا من تحصيل قاعدة بيانات اجتماعية و ديموغرافية و سريرية و شبه سريرية و عالجية ، تقدم معلومات عن مجموعة تتكون من 202 من مرضى الربو متابعين دوريا. في هذا العمل كذلك، تم استعراض نتائج المرحلة العرضية سامحة لنا بتأسيس بيانات وبائية سريرية لمرضى الربو في الرباط و قد ذكرت هذه المعطيات أن السيطرة على مرض الربو يمكن تحقيقها لذا نسبة كبيرة من المرضى و هي ايضا مرتبطة بتحسين نوعية الحياة. إضافة إلى ذلك، أبرزت هذه النتائج أن األدوية المركبة )بيتاـ0ـاألدرينالية طويلة ـ الستيرويدات المستنشقة( هي العالج األكثر استخداما لكونه متعلقا بالمراقبة و السيطرة على مرض الربو و كذا نوعية الحياة في واقع مغربي مظهرة بذلك أفضل النتائج لصالح هذه المجموعة العالجية. كما سمحت لنا النتائج أيضا أن نستنتج أن استراتيجية العالج المعتمدة من قبل الطبيب المعالج ال ينبغي أن تهمل السياق االجتماعي واالقتصادي و يجب تعديلها و مالئمتها حسب ظرف كل

مريض ، بناءا على قوته الشرائية، و على استفادته من التغطية الصحية وغيره من األمراض المزمنة المتزامنة و ذلك إليجاد التوازن الصحيح )نفقات/نتائج( على أساس التقييمات الوبائيات-الدوائية و االقتصادية-الدوائية.

يمكن أن نعتبر هذا البحث مدخال لتكوين قائمة بيانات للرعاية الطبية لمرض الربو في المغرب في انتظار تحليل و نمذجة و تفسير نتائج المرحلة الطولية لدراسة ”MOSAR“ متضمنة أيضا الجزء االقتصادي الدوائي.

______كلمات البحث: ربو، مضادات الربو، الوبائيات الدوائية االقتصادية الدوائية، استهالك، رعاية طبية

VII

À mes parents, Pour ces longues années de soutien inconditionnel, pour leur confiance permanente. Pour tous les sacrifices et les encouragements qu’ils ont consentis pour moi, mes frères et sœur, pour que nous puissions poursuivre nos études. Nous en sommes conscients et très reconnaissants.

À mes frères Issam et Ayoub et à ma sœur Fatima Azzahrae, En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance, je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de succès. Que vos rêves soient en tous exaucés.

À ma grand-mère Aïcha, Qui m’a accompagné par ses prières, sa douceur, puisse Dieu, le tout puissant, te protège et te garde.

À la mémoire de mes grands-parents, Vous demeurez toujours présents à nos esprits. Tellement vous nous manquez ce jour-là. Aucune dédicace ne pourra traduire notre profond amour et gratitude pour tout l’amour et l’affection que vous nous avez offerts. Que le paradis soit votre céleste demeure.

À mes chers oncles, tantes, leurs époux et épouses, ont mes chers cousins et cousines Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus profond et mon affection la plus sincère.

À la grande famille GHANNAME, À la grande famille EL FALSI,

À mes ami(e)s, particulièrement Abha, Bouchra et Zineb et à tous ceux qui me sont chers,

À toutes les personnes qui ont participé à l’élaboration de ce travail à tous ceux que j’ai omis de citer.

VIII

Avant-Propos

Maintenant que cette thèse a reçu sa forme définitive, je revis avec nostalgie mon parcours au sein du laboratoire de pharmacologie et de toxicologie ; sept années, difficile de faire court pour les résumer. Je voue une reconnaissance à toute personne dont la générosité, la bonne humeur et l’intérêt manifestés à l’égard de mes travaux m’ont permis de progresser dans ce voyage d’apprentissage.

Je tiens à nommer d'abord mon Maître le professeur Yahia CHERRAH qui m'a proposé de réfléchir quelques jours après l’obtention de mon diplôme de master au scénario d'un doctorat avec pour objectif premier d’explorer la pharmaco-économie comme stratégie nouvelle, contribuant à l’arbitrage et au choix aux différents moments de la vie d’un médicament. Non seulement, il m'a proposé le sujet de ce travail, mais par son exemple de probité scientifique n’a cessé de me stimuler. Pr CHERRAH m’a orienté intelligemment tout au long de ce projet avec la rigueur et la compétence qui le caractérisent. Malgré ses responsabilités il a été à mon égard d’une attention aussi constante que bienveillante. Qu’il soit très sincèrement remercié pour l’accueil attentif, la disponibilité, la sympathie et la confiance qu’il m’a toujours accordés.

Mesremerciements et toute ma reconnaissance vont à notre grand maitre le professeur Mohammed HASSAR pour l’intérêt qu’il a bien voulu accorder à tous mes travaux, cette thèse représente l’aboutissement d’une collaboration qui était pour moi riche en

échange et d’une grande satisfaction ; ses conseils et ses encouragements son ouverture d’esprit et sa disponibilité m’ont beaucoup aidé. Qu’il soit assuré de ma reconnaissance et qu’il sache que je ne saurai oublier son aide précieuse qui m’a accompagnée tout au long de cette réalisation.

Mention spéciale au professeur Samir AHID qui a, parallèlement à mon implication dans les différentes activités de notre jeune équipe de recherche en pharmaco-économie- pharmaco-épidémiologie, a suivi mes travaux de thèse et guidé le déroulement de ce travail pas à pas sans jamais se désister. J’ai toujours apprécié ses conseils et ses critiques judicieux.

Ils m’ont incité à approfondir des voies de recherches, à exploiter encore mieux mes observations. De lui j’ai appris à ordonner et clarifier mon raisonnement en me faisant confiance et en me laissant une grande liberté d’initiative tout en me faisant profiter de sa rigueur et de sa compétence en biostatistique. Je ne peux rendre compte en quelques mots de sa bienveillance. Qu’il voie dans ce document ma façon de lui témoigner ma reconnaissance.

Je suis grée à madame le professeur Leila HERRAK qui a co-encadré ce travail. Le médecin qu’elle est a su faire confiance au scientifique que je suis. Il m’a beaucoup apporté par sa vision clinique du problème. Ce fut pour moi un très grand honneur de collaborer avec un éminent spécialiste de l’asthme et de l’allergologie. Qu’elle soit chaleureusement remerciée pour notre entente, pour nos nombreuses discussions spontanées et toujours fructueuses dans un climat de confiance et de complicité, et pour les conseils judicieux si généreusement prodigués. Je l’assure de mon respect profond et de ma sincère amitié. Qu’elle trouve dans ces quelques lignes une nouvelle marque de ma gratitude.

Monsieur Abdelmajid BELAICHE, qui a malgré ses occupations a répondu favorablement à mes demandes répétées, qu’il trouve ici mes vifs remerciements pour le temps qu’il m’a consacré et l’excellence de ses conseils et idées qui m’ont considérablement aidé et guidé dans ma réflexion.

Je tiens également à exprimer ma très grande reconnaissance aux professeurs

Redouane ABOUQAL, Wiam EL KHATTABI et Mounia SERRAJ qui ont manifesté de l’intérêt à mon sujet et ont aimablement accepté de juger cette thèse et d’en être les

X rapporteurs, heureuse de les voir siéger à ce jury. Qu’ils veuillent bien accepter l’assurance de mon respect.

Il m’est agréable d’adresser mes remerciements à Monsieur le professeur Jamal

TAOUFIK, l’un de mes anciens professeurs et directeur des classes doctorales-SVS de la faculté de médecine et de pharmacie, votre cœur ancré dans les valeurs solidement humaines et votre enthousiasme à aider les doctorants dans leur parcours méritent d’être reconnus.

Je décerne une mention spéciale à messieurs les professeurs Taoufik EL FASSI

FIHRI, Ghali IRAQI, Kebir ALAOUI TAHIRI,qui ont manifesté de l’intérêt à cette thématique. C’est suite à leurs accords que j’ai pu accéder aux services de pneumologie d'Ibn-

Sina, My youssef et l'HMIMV.

Tous mes remerciements à ceux, trop nombreux pour citer, dont les contacts et les discussions m’ont éclairé, ceux qui n’ont pas hésité à m’apporter une aide précieuse dans mes travaux. Mes remerciements s’adressent entre autres à :

Pr Khalid RAHHALI et Pr Ahmed CHAKIR du département de mathématique de la faculté des sciences de Rabat qui ont toujours encouragé ce travail, exprimant maintes fois leur souhait de voir prospérer la collaboration avec notre équipe ERPEE, merci pour leur réflexion “mathématique”.

Tous les spécialistes et résidents de pneumologie-phtisiologie, ceux qui m’ont apporté aide et soutien, J’aurais une pensée spéciale pour mes amis Dr JANAH et Dr SERGE, je garde de bons souvenirs des nombreux mardis et vendredis passés en consultations. Ils m’ont apporté le meilleur d’eux-mêmes pour m’aider et m’encourager dans les moments difficiles ; ils ont leur part dans ce travail.

J’ai beaucoup apprécié ces années passées au LPT et je voudrai remercier tous les professeurs du laboratoire et m’incliner devant mon maitre le professeur Abdelaziz

BOUKLOUZE pour lui exprimer toute mon estime et reconnaissance. Merci à tous les

XI chercheurs du laboratoire, particulièrement aux membres de l’équipe de recherche ERPEE.

Merci à Hayat et El Hachmia avec qui j’ai partagé tant de moments.

Pour clore ce préambule, je vénère le travail fourni par Khadija HERRAT qui a joué des pieds et des mains afin que cette soutenance ait lieu aujourd’hui.

XII

Table de matières

Résumé ……………………………………………………………………………………..I I Abstract…………………………………………………..…………………………………I.V V I.………………………………………………………………………………………ملخص Dédicace……………………………………………………………………………………. VIII Avant-Propos…………………………………………………………………………….... IX Table de matières………………………………………………………………………..…XI II Liste des annexes…………………………………………………………………..……….X VI Liste des tableaux……………………………………………………………………..……X VII Liste des figures………………………………………………………………………..…...X VIII Liste des abréviations…………………………………………………………………..…..X IX Chapitre I –Introduction 1. Contexte…………………………………………………………………………….. 2 2. Justificatif du travail et structure de la thèse………………………………………...5 Chapitre II – Etats des connaissances 1. Définition de l’asthme…………………………….……………………………….. 8 2. Evoquer l’asthme par la clinique…………….…………………………………….. 8 2.1. Entre les crises………………………………………………….……………….8 2.2. Lors de la crise…………………………………………………………….…… 9 3. Diagnostic positif de l’asthme……………………………………………………... 9 4. Confirmer l’asthme par des examens…………………………………………..…...10 4.1. Mesure du débit expiratoire de pointe……………………………………..……10 4.2. Explorations fonctionnelles respiratoires………………………………………..11 4.3. Autres examens complémentaires…………………………………………….....13 5. Classification de l’asthme……………………………………………………….…. 14 5.1. Notion de sévérité.……………………………………………………………... 14 5.2. Notion de contrôle………………………………………………………………15. 6. Stratégie de prise en charge de l’asthme………………………………………..…..17 6.1. Développer un partenariat patient/médecin…………………………………...…17 6.2. Identifier et réduire l’exposition aux facteurs de risque…………………….….18 6.3. Evaluer, traiter et conduire le traitement de l’asthme……………………….…. 18 6.4. Prendre en charge les exacerbations……………………………………….…... 18 7. Traitement de l’asthme………………………………………………………..…….19 7.1. Dispositifs d’inhalation…………………………………………………..…….. 19 7.2. Traitement de crise…………………………………………………………..….20 7.3. Traitement de fond………………………………………………………….….. 21 7.4. Traitements médicamenteux disponibles sur le marché marocain ………….… 22 7.4.1. Bronchodilatateurs…………………………………………………….... 23 *ß2 inhalés courte durée d’action (SABA)…………………………..…... 23 *ß2 inhalés longue durée d’action (LABA)………………………..…….. 23

XIII

*Théophylline………………………………………………………….….23 *Anticholinergiques ……………………………………………………... 23 7.4.2. Anti-inflammatoires bronchiques…………………………………………24 *Corticostéroïdes inhalés…………………………………………….…... 24 *Cromones …………………………………………………………….….25 *Antileucotriènes…………………………………………………….…….25 7.4.3. Anticorps Anti-IgE……………………………………………………... 26 7.4.4. Associations fixes………………………………………………………. 26 7.4.5. Autres thérapeutiques…………………………………………………... 26 *Immunosuppresseurs…………………………………………………….27 *Antihistaminiques H1……………………………………………………27 *Acupuncture et homéopathie…………………………………………….27 8. Appréciation de l’observance……………………………………………………….27 9. Evaluation pharmaco-épidémiologique-pharmaco-économique…...……………...…28 9.1. Evaluation pharmaco-épidémiologique…..……….……………………………...28 9.2. Evaluation pharmaco-économique………..…………...…..………………..……30 9.3. Sources de données………………………………………………………………31 9.3.1. Utilisation de la base de données de l’IMS health…..…………………...31 9.3.2. Réalisation d’études coût/avantage………..……………………………..35 9.3.2.1. Mesure des coûts…………………..……..………………………...37 *Différents perspectives de coûts utilisés en pharmaco-économie………..38 *Différents types de calcul des coûts en pharmaco-économie…………….38 9.3.2.2. Types d’études utilisés en pharmaco-économie……..……..…….….39 *Etude coût-coût (ou minimisation des coûts)………………………….…39 *Etudes coût-bénéfice ……………………………………………….….…40 *Etudes coût-Utilité ……………………………………………….….… 40 *Etudes coût-efficacité ……………………………………………….…...40 i. Ratio coût-efficacité………………………………...……….. 41 ii. Incertitude sur le ratio coût-efficacité……………………….. 43 iii. Calcul de l'intervalle de confiance d'un ratio coût-efficacité... 43 9.3.2.3. Analyse de sensibilité……..…………………………..…..…….….45 9.4. Modélisation………………………………...…………………………………. 47 9.4.1. Arbres événementiels……………………………...…………………… 48 9.4.2. Processus de Markov /Chaîne de markov…………………………...…. 48 9.4.3. Méthode Monte-Carlo…………………..……………………….…….. 50 Chapitre III – Objectif de l’étude Chapitre IV – Analyse de la consommation des antiasthmatiques au Maroc (données de l'IMS : 1999-2010) : Etude IMS 1. Introduction ………………………………………………………………………...55 2. Matériels & Méthodes ……………………………………………………………...56 3. Résultats …………………………………………………………………………… 59 4. Discussion …………………………………………………………………………. 67 5. Conclusion ……………………………………………………………….…………76

XIV

Chapitre V – MOSAR 1. Introduction ………………………………………………………………………...79 2. Matériels & Méthodes ……………………………………………………………...80 3. Résultats …………………………………………………………………………… 83 4. Discussion …………………………………………………………………………. 87 5. Conclusion ………………………………………………………………………… 94 Chapitre VI – Conclusion générale 1. Recaputilatif de la thése….………………………………………………………… 96 2. Discussion de biais ……………………………………………………....…………98 3. Perspectives…………………………………………………………………………99 Annexes……..………………………………………………………………………………101. Références bibliographiques………………………………………………………………135 Articles …………………………………………………………………………………….. 147 Titres et travaux scientifiques ………….………………………………………………....165

Liste des annexes

Annexe 1 : Liste des médicaments antiasthmatiques commercialisés au Maroc ...... 101

Annexe 2 : Cahier d’observation ...... 111

Annexe 3 : Avis du comité d’éthique ...... 119

Annexe 4 : Note d’information & consentement éclairé ...... 122

Annexe 5 : Tableaux & figures ...... 131

XVI

Liste des tableaux

Tableau II- 1 : Classification de l’asthme en fonction des stades de sévérité ...... 15

Tableau II- 2 : Classification de l’asthme en fonction des niveaux de contrôle (ANAES) ...... 16

Tableau II- 3 : Classification de l’asthme en fonction des niveaux de contrôle (GINA) ...... 16

Tableau II- 4 : Avantages et inconvénients des types d’inhalateurs...... 19

Tableau II- 5 : Traitement initial de l’asthme selon le stade de sévérité ...... 22

Tableau II- 6 : Ajustement du traitement selon le niveau de contrôle ...... 22

Tableau II- 7 : Équivalences de doses journalières des ICS pour l’adulte...... 24

Tableau II- 8 : Attribution du Code ATC, Exemple du Salbutamol = R03AC02...... 35

Tableau IV- 1: Liste des classes antiasthmatiques analysée dans l’étude...... 57

Tableau IV- 2 : Part du MG (en DDD) dans la consommation des différentes familles des antiasthmatiques...... 60

Tableau IV- 3 : Évolution des médicaments génériques antiasthmatiques en coût mensuel moyen et médian par rapport au SMIG marocain...... 67

XVII

Liste des figures

Figure II- 1 : Boucle débit-volume ...... 12

Figure II- 2 : Stratégie de prise en charge de l’asthme intégrant les notions de sévérité et de contrôle. 14

Figure II- 3 : Evaluations pharmaco-économiques lors de la genèse d’un médicament...... 30

Figure II- 4 : Intervalle de confiance d’un ratio coût-efficacité incrémental...... 44

Figure IV- 1 : Évolution de la consommation des antiasthmatiques en DID ...... 59

Figure IV- 2 : Évolution de la consommation des différentes molécules des SABA en DID...... 61

Figure IV- 3 : Évolution de la consommation du Salbutamol en chiffre d’affaires...... 61

Figure IV- 4 : Évolution de la consommation des différentes molécules des LABA en DID...... 62

Figure IV- 5 : Évolution de la consommation du Formotérol en chiffre d’affaires...... 62

Figure IV- 6 : Évolution de la consommation des différentes molécules des ICS en DID...... 63

Figure IV- 7 : Évolution de la consommation du Beclométhasone en chiffre d’affaires...... 64

Figure IV- 8 : Évolution de la consommation des différentes molécules des Xanthines en DID...... 64

Figure IV- 9 : Évolution de la consommation des Xanthines en chiffre d’affaires...... 65

Figure IV- 10 : Évolution de la consommation des deux associations LABA-ICS commercialisées en DID...... 65

Figure IV-11 : Évolution de la consommation des LABA-ICS en chiffre d’affaires...... 66

Figure V-1: Tendences de prescriptions dans la prise en charge de l’asthme……………….………….86

XVIII

Liste des abréviations

OMS Organisation Mondiale de la Santé GINA Global Initiative for Asthma IMS Intercontinental Marketing Services RGO Reflux Gastro-Oesophagien DEP Débit Expiratoire de Pointe CVL Capacité Vitale Lente CVF Capacité Vitale Forcée CPUE Capacité Pulmonaire Utilisable à l’Effort VEMS Volume Maximal Exprimé en une Seconde ECG Electro-Cardio Grtrenteamme ABPA Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique NAEPP National Asthma Education and Prevention Program ANAES Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé SABA ß2 Inhalés Courte Durée d’Action ICS CorticoStéroides Inhalés LABA ß2 Inhalés Longe Durée d’Action SaO2 Saturation en Oxygène AMM Autorisation de Mise sur le Marché AINS Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens SMART Single Inhaler Maintenance and Reliever Therapy UN Unité SU Unité Standardisée DDD Dose Définit Journalière ATC Anatomique Therapeutique et Chimique EphMAR European Pharmaceutical Market Research Association R&D Recherche & Développement QALY Quality Adjusted Live-Year ICER Ratio Coût- Efficacité Incrémental AMO Assurance Maladie Obligatoire MOSAR Multicentrique Observationnelle Study of Asthma in Rabat IMC Indice de Masse corporel MG Médicament Générique MP Médicament Princeps DID Dose Définit Journalière /1000 habitants/J CMMoy Coût Mensuel Moyen CMMed Coût Mensuel Médian MAD Dirham Marocain SMIG Salaire Minimum Interprofessionnel Garanti DCI Dénomination Commune Internationale OCDE Organisation de Coopération et de Développement Economiques BPCO Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive TVA Taxe sur la Valeur Ajoutée PGTH Prix Grossiste Hors Taxes ALD Affection de Longue Durée CNSS Caisse Nationale de Sécurité Sociale CNOPS Caisse Nationale des Organismes de Prévoyance RAMED Régime d’Assistance Médicale EFR Exploration Fonctionnelle Respiratoire

XIX

Chapitre I –Introduction

1. Contexte

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des bronches dont la gravité et la fréquence varient d’une personne à l’autre. Il se définit par une gêne expiratoire et une respiration sifflante, réversible spontanément ou sous traitement [1] et il se manifeste par des crises récurrentes diurnes et/ou nocturnes pouvant s’aggraver chez certains sujets lors d’un effort physique, d’une exposition à des allergènes, etc. [2].

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a modifié en 1979 la classification des maladies, les conditions de diagnostic ont été améliorées, la consommation de médicaments antiasthmatiques a augmenté, mais cela reste insuffisant puisque la mortalité ne diminue pas[2].

Chaque année en France, on dénombre environ 2000 décès, dont une grande partie pourrait

être évitée par une meilleure connaissance de la maladie, en particulier sa gravité, son

évolution, le suivi et le traitement[2]. Au Maroc, en 2009, 3,89 % de la population marocaine a

été touchées par l’asthme, soit plus de 8 millions de personnes[3]. Aux États-Unis, il y a plus de 17 millions d’asthmatiques et il y en aurait plus de 200 millions dans le monde[2].

Sa prévalence, en constante augmentation allant de 1 à 18% selon les pays[4-9], son poids économiquement considérable, son évolution souvent imprévisible et la prévention possible des exacerbations, font de l’asthme une maladie capricieuse qui constitue une priorité de santé publique [10]. Il ne se guérit pas[11], mais l’avènement de nouvelles molécules ; l’apparition des recommandations internationales qui influence substantiellement leurs prescriptions[12, 13] et la réalisation de plusieurs essais cliniques ont permis d’améliorer considérablement sa prise en charge thérapeutique en vue de juguler le trouble et de donner au

[2] patient asthmatique une bonne qualité de vie .

En pratique clinique actuelle, la caractérisation phénotypique de l’asthme est difficile[14]. Ainsi, des décisions pragmatiques s’imposent en fonction de chaque malade[1].

Pour prescrire le traitement adapté, les recommandations les plus récentes prônent d’évaluer la sévérité de l’asthme lors de la première consultation pour initier le traitement, et de privilégier dans le suivi la notion de contrôle pour ajuster ce traitement, tout en prenant en

[15] compte la qualité de la réponse du patient .

Les règles de ces prescriptions sont guidées de façon consensuelle selon une approche, pas-à-pas, dictée par les recommandations du groupe « Global Initiative for Asthma » (GINA).

Quatre paliers de traitement sont identifiés ; et pour chacun d’eux, plusieurs options thérapeutiques sont proposées pour obtenir un bon contrôle de l’asthme.

En cas de changement du niveau de contrôle de l’asthme, le traitement est majoré ou diminué par étapes : lorsque l’asthme n’est pas suffisamment contrôlé (non contrôlé ou partiellement contrôlé), une majoration du traitement pour atteindre le contrôle est envisagée

(Step-Up) ; lorsque l’asthme est bien contrôlé, on peut maintenir le traitement et chercher le traitement minimal efficace (Step-Down).

Le traitement symptomatique fait appel, en règle générale, à des bronchodilatateurs inhalés courte durée d’action, éventuellement associés à une corticothérapie orale, et le traitement de fond repose, essentiellement, selon les indications, sur des corticostéroïdes inhalés associés ou non à des bronchodilatateurs inhalés longue durée d’action.

L’immunothérapie spécifique peut être indiquée dans des cas spécifiques[12].

Le manque d’adhésion aux traitements pharmacologiques a souvent été reconnu comme un obstacle majeur au contrôle adéquat des symptômes de l’asthme, 5 à 10% des patients souffrent d’un asthme sévère pouvant évoluer vers une perte des

[16] fonctions respiratoires .

Le retentissement de la maladie sur la qualité de vie peut être sévère et s’accompagne de conséquences importantes sur les activités professionnelles, scolaires et sociales[17].L’absentéisme scolaire et professionnel constitue l’une des retombées sociales et

économiques les plus coûteuses dans plusieurs pays[18-22]; en Australie, Suède, Royaume-Uni et États-Unis, l’asthme constitue sa première cause[18]. Les nouvelles approches sur la prise en charge de l’asthme insistent sur l’importance du contrôle de la maladie asthmatique. En effet, les conséquences en termes de qualité de vie et de coûts («Burden of disease») de cette pathologie sont importantes. La connaissance de ces conséquences s’est imposée comme une nécessité[4, 12, 23].

Les études se sont multipliées essentiellement dans les pays développés et ont abouti à une meilleure connaissance du coût global de la pathologie [23-25]. Les exacerbations de la maladie, le recours aux urgences et les hospitalisations qui en résultent, outre l’impact qu’elles ont sur l’évolution de la maladie[26], entraînent également un surcoût non négligeable notamment avec l’utilisation des associations antiasthmatiques qui se sont imposées, car elles sont plus efficaces[27]. Leur coût est loin d’être négligeable et leur utilisation pourrait avoir des conséquences sur le coût global de l’asthme. Aux États-Unis, ce coût est estimé à 5,8 milliards de dollars, dont 5,1 milliards de coûts directs[28]. En France, le coût global de l’asthme est estimé à 1,5 milliard d’euros[29], alors qu’en Afrique, nous ne disposons d’aucune

étude pharmaco-économique sur l’asthme.

La politique des médicaments génériques, associés à une réduction des coûts, a pris place dans les recommandations de l'OMS sur l'utilisation rationnelle des médicaments et est considérée comme meilleure pratique[30]. Les médicaments génériques antiasthmatiques se sont imposés au cœur des politiques économiques et sociales de la santé publique pour faciliter l'accès des médicaments aux populations défavorisées, permettant un meilleur

4 contrôle de l’asthme, et de maîtriser les dépenses de santé non seulement dans les pays pauvres, mais aussi dans les pays développés.

2. Justificatif du travail et structure de la thèse

L’évaluation économique s’est amplement développée dans le monde médical depuis une dizaine d’années. L’appareil respiratoire, en raison de l’impact, en termes de santé publique, de ses principales pathologies, est largement concerné par ces analyses. La mise en

œuvre d'une prise en charge standardisée de l’asthme accessible à la majorité des malades et d'un bon rapport coût-efficacité, pourrait permettre d’améliorer la qualité de vie des malades, la qualité des services et de diminuer les coûts de santé.

Dans le but de contribuer à l’avancement des connaissances sur le sujet, cette thèse s’intéresse à la thérapeutique antiasthmatique en milieu ambulatoire au Maroc. La thèse est constituée de six chapitres. Suite à l’introduction, le second chapitre présente un état de connaissances détaillé.Celui-ci porte sur l’asthme, son diagnostic, sa classification selon les recommandations internationales, sa prise en charge, son traitement, l’adhésion au traitement, les aspects pharmaco-économiques pertinents et leur boite à outils ainsi que sur l’usage de la base de données de l’IMS Health, des cohortes médicales et de la modélisation dans la réalisation des études pharmaco-économiques- pharmaco-épidémiologiques. Le chapitre III présente les objectifs de ce travail. Sont ensuite présentés deux chapitres IV et V.

La première étude, au chapitre IV, reprend principalement des résultats faisant l’objet de nos deux publications, en annexe, liées à l’évolution de la consommation des médicaments antiasthmatiques au Maroc pendant une période de 11 ans à partir des ventes privées de la filiale marocaine de l’IMS Health. Cette analyse du marché pharmaceutique marocain nous a permis d’avoir une vue globale des tendances de prescriptions. Trois aspects procurent à ce chapitre son originalité. En effet, il s’agit de la première étude analysant la

5 consommation des antiasthmatiques au Maroc;le deuxième aspect original est relié au fait que l’étude couvre une période avant et après l’installation de l’assurance maladie obligatoire pour

évaluer son impact ainsi que la part économique des médicaments génériques sur le marché pharmaceutique des antiasthmatiques. Le troisième aspect original provient du faite de l’étude permet des comparaisons internationales, ainsi identifier la sur- ou la sous-consommation de cette classe thérapeutique ou de certaines de ses familles.

La seconde étude au chapitre V, est une étude multicentrique observationnelle et prospective. Sa phase transversale étaye le profil clinico-épidémiologique des patients asthmatiques qui fréquentent les centres spécialisés en pneumologie à Rabat en estimant leur niveau de contrôle ; décrit les tendances de prescription et établit les déterminants du contrôle de l’asthme. Les modèles multi-états seront adoptés dans la phase longitudinale de l’étude, développés en terme de perspectives,constitueront une alternative intéressante pour modéliser des données de type mesures répétées issues du suivi de patients. D’un point de vue théorique, nous allons étudier et développer des méthodes statistiques pour les modèles multi-états et d’un point de vue clinique, une analyse de notre cohorte sur l’asthme sera faite afin de fournir aux cliniciens des outils pour comprendre l’évolution des patients asthmatiques et de déterminer la stratégie la plus efficiente. L’originalité de cette étude est d’autant plus qu’elle reflète la situation de la vraie vie,elle utilisera de nombreuses techniques empruntées de l’économie, la gestion, les mathématiques, la sociologie, la médecine, la pharmacie…

Le chapitre VI présente une discussion portant sur les principaux résultats, les principales limites et forces méthodologiques, la validité extrême des études, les perspectives et la conclusion

Enﬁn, les difﬀérentes annexes fournissent des compléments visant à faciliter la compréhension du travail accompli.

Chapitre II – États des connaissances

1. Définition de l’asthme

La définition actuelle de l’asthme est celle qui émane des recommandations internationales émises à partir des travaux de la littérature utilisant la médecine fondée sur les preuves [31]. Cette définition, qui est notamment celle du groupe « Global Initiative for

Asthma » (GINA), est la suivante : « L’asthme est une maladie inflammatoire chronique dans laquelle de nombreuses cellules et éléments cellulaires jouent un rôle. L’inflammation chronique cause une augmentation de l’hyperréactivité des voies aériennes qui conduit à des

épisodes répétés de sifflements, dyspnée, oppression thoracique et toux, particulièrement la nuit ou au petit matin. Ces épisodes sont habituellement associés à une obstruction bronchique réversible spontanément ou sous traitement».

2. Évoquer l’asthme par la clinique

2.1. Entre les crises

Dans la grande majorité des cas, le diagnostic est évoqué lors d’une consultation où le patient, en règle générale un jeune adulte, rapporte des épisodes de difficultés respiratoires intermittentes survenant spontanément, mais aussi à l’effort, à prédominance nocturne, régressant spontanément, ou sous l’action de bronchodilatateurs ayant fréquemment déjà été essayés. Le caractère sifflant de la dyspnée complète le tableau et la difficulté sera plus de reconnaitre un diagnostic différentiel que d’évoquer l’asthme. L’examen clinique est en règle normal dans ces circonstances, mais des sibilants peuvent parfois être perçus à l’auscultation, témoignant d’une appréciation inadéquate de la gêne respiratoire par le malade[32].

2.2. Lors de la crise

L’asthme est plus rarement diagnostiqué lors d’une crise inaugurale. Après quelques quittes de toux sèche, la dyspnée sifflante s’installe. Les sibilants sont alors audibles par le patient et son entourage (Wheezing). La dyspnée prédomine à l’expiration. La ventilation s’effectue alors à haut volume pulmonaire pour permettre un calibre bronchique minimal.

Cela entraine une distension thoracique relevée dès l’inspection, et la mise en jeu des muscles respiratoires accessoires. La crise cède en quelques heures spontanément ou plus rapidement sous l’action de bronchodilatateur. Plus rarement, la crise s’aggrave évoluant vers l’asthme aigu grave. Elle s’achève classiquement par une expectoration peu abondante éventuellement avec moules bronchiques. Entre les crises, l’absence de symptômes est possible, mais il persiste souvent une gêne qui peut s’aggraver d’une crise à l’autre, marquant la progression vers l’asthme aigu grave[32].

3. Diagnostic positif de l’asthme

Le diagnostic clinique de l’asthme repose sur la reconnaissance à l’interrogatoire de crise dyspnéique sifflante paroxystique et réversible. Aucun examen complémentaire n’est nécessaire au diagnostic en cas de tableau clinique typique.

L’interrogatoire est celui de l’allergologue, minutieux, long «policier»[33]. L’asthme a en règle débuté dans l’enfance ou chez l’adulte jeune, parfois sous la forme de bronchiolites du nourrisson. Il a pu succéder dans la deuxième enfance à une rhinite saisonnière ou une dermatite atopique[32]. Les antécédents personnels et familiaux de maladie de l’atopique, asthme, rhino-conjonctivite, dermatite atopique, facteurs étiologiques (reflux gastro-

œsophagien (RGO), intolérance à l’aspirine, des bêtabloquants pour traiter une hypertension artérielle ou un glaucome, psychotropes…) sont fréquents. L’environnement du malade doit

être bien décrit, à la maison et au travail. On recherche bien entendu la présence d’animaux, on s’intéresse à la chambre à coucher, à la présence de tapis et autres tissus d’ameublement.

Le tabagisme, actif ou passif, est un facteur d’aggravation de l’asthme clairement identifié qui doit être souligné et faire l’objet d’une prise en charge spécifique.

L’interrogatoire recherche la classique unité de lieu, de temps et d’action. Les symptômes sont-ils déclenchés à la même période de l’année (asthme saisonnier, rare ou avec recrudescence saisonnière, plus fréquent) ou de la journée (asthme véspéro-nocturne dû souvent aux acariens, phanères d’animaux, des blattes, des moisissures…)? : C’est l’unité de temps. Les symptômes sont-ils déclenchés au même endroit (dans la chambre à coucher

(acariens, phanères…))? : C’est l’unité de lieu. Les symptômes surviennent-ils dans des circonstances stéréotypées? : En faisant le ménage, en changeant la litière… la crise se manifeste-t-elle toujours de la même façon, avec des prodromes identiques : c’est l’unité d’action[1].

L’interrogatoire (anamnèse) doit, également, préciser ; l’ancienneté de l’asthme, les antécédents de crises sévères, d’asthme aigu grave, d’hospitalisation, de ventilation assistée qui témoignent d’un asthme grave ; le nombre de crises par jour, par semaine ou par mois ; le nombre de réveils nocturnes du fait de l’oppression thoracique ou de la toux ; le nombre de

[34] bouffées de bronchodilatateur utilisées et leur effet ; l’existence d’une dyspnée d’effort… .

4. Confirmer l’asthme par des examens

Dans les formes atypiques comme une toux isolée ou un asthme à dyspnée continue, la mise en évidence de la variabilité de l’obstruction bronchique peut être nécessaire :

4.1. Mesure du débit expiratoire de pointe

Simple et reproductible chez un patient donné, la mesure du débit expiratoire de pointe

(DEP) à l’aide d’un débitmètre de point doit être systématique au cours d’une consultation pour l’asthme si l’on ne dispose pas d’un spiromètre. Cette mesure reflète grossièrement l’obstruction des voies aériennes et présente surtout un intérêt dans le suivi des patients pour

10 apprécier l’activité de l’asthme, son amélioration sous traitement ou la tolérance d’une diminution de traitement. Réaliser pendant la crise, cette mesure fait partie du faisceau d’arguments permettant d’apprécier sa gravité [35].

4.2. Explorations fonctionnelles respiratoires

L’asthme étant suspecté par l’histoire clinique, il est nécessaire de le confirmer par des explorations fonctionnelles respiratoires. Celles-ci comprennent une spirométrie avec boucle débit-volume. Ces mesures sont réalisées à l’aide d’un spiromètre, qui mesure les débits instantanés à l’aide d’un pneumotachographe. Après une mesure des volumes mobilisables lors de manœuvres calmes, notamment la Capacité Vitale Lente (CVL), on réalise une mesure des volumes lors d’une expiration forcée[36]. Cette manœuvre permet de prendre en compte l’obstruction bronchique qui, en limitant le débit expiratoire, va diminuer la Capacité

[37] Pulmonaire Utilisable à l’Effort (CPUE) rebaptisée Volume Maximal Exprimé en une

Seconde (VEMS). Le rapport de Tiffeneau (VEMS/CVL) donne un meilleur reflet de l’obstruction que le rapport VEMS/CVF. En effet, l’augmentation de la pression intra- thoracique entraine une compression dynamique lors de l’expiration forcée qui induit le collapsus des voies aériennes les plus distales et la Capacité Vitale Forcée (CVF) est souvent inférieure à la CVL, notamment chez l’asthmatique. L’obstruction bronchique (ou trouble ventilatoire obstructif, ou syndrome obstructif) est ainsi définie par la diminution du rapport de Tiffeneau en dessous d’une valeur théorique pour l’âge, la taille et le sexe, aux environ

80%. La spirométrie est complétée par un examen de la boucle débit-volume, dont l’aspect de portion inspiratoire et expiratoire donne un certain nombre d’indications complémentaires sur le type d’obstruction (Figure II-1) et permet parfois d’évoquer un diagnostic différentiel tel qu’une sténose trachéale ou un syndrome de dysfonction des cordes vocales. L’aspect concave vers l’extérieur de cette boucle signe l’obstruction bronchique. Cet aspect peut

11 exister même en l’absence de diminution du rapport de Tiffeneau si l’obstruction est telle que la capacité vitale est diminuée par des troubles de ventilation distaux.

Figure II- 1 : Boucle débit-volume : A) Asthme non traité. La boucle est concave vers l’extérieur dans sa portion expiratoire. Le DEP 1 est diminué. Après bronchodilatation la concavité se corrige partiellement et le DEP 2 est amélioré. B) La même patiente après un mois de traitement par corticoïdes inhalés et bronchodilatateurs de longue durée d’action. La boucle est normale.

L’obstruction bronchique peut par ailleurs être appréciée par la pléthysmographie corporelle qui permet la mesure des résistances des voies aériennes. L’inverse de ces résistances est la conductance et en pratique on utilise la conductance spécifique des voies aériennes qui rapporte la conductance au volume gazeux thoracique. Cette mesure ne nécessite pas l’expiration forcée, ce qui a l’avantage de demander moins de coopération de la part du patient, et de faire abstraction de l’effet bronchomoteur de l’expiration forcée, qui peut sur- ou sous-estimer l’obstruction[38].

S’il existe une obstruction, on réalise un test de réversibilité immédiate. Ce test consiste en la réalisation d’une nouvelle spirométrie 10 minutes après l’administration de 2 bouffées d’un ß2 inhalés courte durée d’action ou 20 minutes après la prise de deux bouffées d’un bronchodilatateur anti-cholinergique. L’amélioration du VEMS de plus de 12% de la valeur théorique et/ou de plus de 200ml signe la réversibilité[39]. C’est le critère admis actuellement dans les recommandations européennes. En l’absence de réversibilité immédiate,

12 il faut réaliser un test de réversibilité aux corticoïdes par voie générale. Celui-ci consiste à administrer pendant une à deux semaines une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1mg/Kg/j d’équivalent de presnisole. L’amélioration du VEMS à l’issue de ce test selon les mêmes critères permet d’affirmer la réversibilité.

Il convient d’insister sur le fait que l’obstruction est définie par une diminution du rapport de Tiffeneau alors que la réversibilité s’apprécie sur l’amélioration du VEMS.

L’existence d’un trouble ventilatoire obstructif réversible selon les critères énumérés ci-dessus permet de porter définitivement le diagnostic d’asthme dans un contexte clinique

évocateur.

4.3. Autres examens complémentaires

Les autres examens n’ont pas pour but de confirmer le diagnostic, mais d’évaluer la gravité et de rechercher une étiologie, des complications ou une pathologie associée.

En urgence, devant une suspicion d’asthme aigu grave, on réalise trois examens : un

ElectroCardioGramme (ECG), une radiographie thoracique et une gazométrie. En dehors de ces circonstances, si le tableau clinique et spirométrique est typique d’un asthme, ces examens ne sont pas nécessaires systématiquement chez l’adulte.

En revanche, on réalise systématiquement des tests cutanés à la recherche d’une atopie et d’une ou plusieurs allergies.

L’éosinophilie sanguine est souvent élevée, entre 500 et 1000 éosinophiles par mm3.

De même, les IgE sériques sont souvent élevées qu’il y ait ou non une atopie [40]. Cependant, la mesure de l’éosinophilie sanguine et le dosage des IgE sériques ne sont nécessaires que dans l’asthme sévère pour rechercher et étayer le diagnostic d’une étiologie particulière tel qu’une Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA).

5. Classification de l’asthme

National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) et Global Initiative for

Asthma (GINA), les plus récentes, recommandent d’évaluer la sévérité lors de la première

consultation,de proposer un traitement de fond adapté, dont la pierre angulaire est la

corticothérapie inhalée, et de privilégier dans le suivi la notion de contrôle (Figure II-2)[12,

13] .

Figure II- 2 : Stratégie de prise en charge de l’asthme intégrant les notions de sévérité et de contrôle.

5.1. Notion de sévérité

Le niveau de sévérité est fondé à la fois sur la gravité et la fréquence des symptômes, des exacerbations et également sur les paramètres fonctionnels respiratoires(VEMS, DEP) indépendamment de la clinique[41]. Le NAEPP et le GINA en décrivent quatre : asthme léger intermittent, léger persistant, modéré persistant et sévère persistant[12, 13].

Pour établir le classement des personnes asthmatiques selon la sévérité, nous prenons en compte :

o Les signes cliniques déclarés par le malade, soit essentiellement la fréquence des crises ou des gênes respiratoires survenues le jour ou la nuit au cours des 12 mois précédant l’enquête ; o La fréquence habituelle de la prise de médicaments antiasthmatiques par le malade (quotidienne ou en cas de besoin) ainsi que la nature et la posologie

journalière de chaque médicament antiasthmatique prit la veille du jour d’enquête (corticoïdes et bronchodilatateurs essentiellement).

Le stade de sévérité de l’asthme est obtenu par la combinaison de ces critères cliniques et fonctionnels en retenant le degré de sévérité le plus élevé des deux (TableauII-1).

Stades de sévérité Symptômes EFR

Asthme léger o < 1 fois par semaine o VEMS>80% ou DEP>80% intermittent o Exacerbations brèves o Variabilité du DEP <20%

Asthme léger o < 1 fois par jour o VEMS ou DEP>80% persistant o Exacerbation affectant le sommeil > 2 fois/mois o Variabilité du DEP <20-30%

Asthme modéré o Symptômes quotidiens o VEMS ou DEP entre 60-80% persistant o Exacerbation affectant l’activité ou le sommeil>1 o Variabilité du DEP >30% fois/semaine o Utilisation quotidienne de ß2 courte durée d’action Asthme sévère o Symptômes quotidiens o VEMS ou DEP<60% persistant o Exacerbations fréquentes o Variabilité du DEP > 30% o Symptômes nocturnes fréquents o Activités physiques limitées

Tableau II- 1 : Classification de l’asthme en fonction des stades de sévérité[12].

La sévérité tient, également, compte de l’histoire de la maladie sur une période suffisamment longue, habituellement de six à douze mois du diagnostic.

5.2. Notion de contrôle

Le contrôle de la maladie renvoie à l’appréciation des événements (cliniques, fonctionnels et thérapeutiques) sur une période plus courte, 7 à 30 jours pour les recommandations de l’Agence Nationale d'Accreditation et d'Évaluation en Santé

(ANAES)[42], davantage (3 mois ou plus depuis la dernière consultation) pour le GINA [12]. La notion de contrôle traduit la maîtrise de la maladie grâce à la prise en charge mise en œuvre et reflète donc l’activité, le caractère dynamique de la maladie sur quelques semaines.

Cette notion est valable, quelle que soit la sévérité del’asthme. Le niveau thérapeutique nécessaire pour obtenir le contrôle permet de définira posteriorie le niveau de sévérité[12, 13]. Les recommandations de l’ANAES et le GINA, décrivent respectivement trois

15 niveaux de contrôle : optimal,acceptable et inacceptable (ANAES) (Tableau II-2) ou bon, partiel, et non contrôlé (GINA) (Tableau II-3)[12, 13].

Paramètres Valeur / fréquence moyenne sur la période d’évaluation 1 Symptômes diurnes < 4 jours/semaine 2 Symptômes nocturnes < 1 nuit/semaine 3 Activité physique Normale 4 Exacerbations Légères, peu fréquentes 5 Absentéisme Aucun 6 ß2 courte durée d’action < 4 doses/semaine 7 VEMS ou DEP > 85% valeur personnelle 8 Variation DEP < 15%

Contrôle optimal : tous les critères remplis ou normaux Contrôle inacceptable : au moins un critère non rempli

[42] Tableau II- 2 : Classification de l’asthme en fonction des niveaux de contrôle (ANAES) .

Contrôlé Partiellement contrôlé Non contrôlé Symptômes diurnes Aucun (≤2/semaine) >2/semaine Limitation des activités Aucune Toute limitation Symptômes Aucun Tout symptôme Trois caractéristiques ou nocturnes/réveils nocturne plus de l’asthme Recours à un traitement Aucun (≤2/semaine) >2/semaine partiellement contrôlé de secours présentes au cours d’une Fonction respiratoire Normale < 80% de la mesure semaine (VEMS) théorique ou le meilleur résultat personnel(si connu) Exacerbation Aucune ≥ 1 fois/an 1 fois/semaine

Tableau II- 3 : Classification de l’asthme en fonction des niveaux de contrôle (GINA)[12].

Le contrôle est une notion composite qui doit être évaluée à chaque consultation de suivi et s’envisager de manière large en tenant compte des facteurs associés : observance, autres manifestations de l’allergie (rhinite, allergie alimentaire…), comorbidité (obésité), environnement (charge allergénique, tabac, habitat, pollution), conditions socioéconomiques,impact sur la qualité de vie et des effets secondaires du traitement.

 Asthme contrôlé

L’objectif de la prise en charge est le contrôle de l’asthme, clinique et fonctionnel.

Toutefois, la définition de l’asthme contrôlé dans le GINA tolère jusqu’à deux symptômes diurnes et deux prises de ß2 courte durée d’action (SABA) par semaine. Le contrôle total, tel que défini dans les recommandations de ANAES par l’absence de symptômes diurnes, y compris à l’effort, l’absence de prise des SABA (en dehors de la prévention de l’asthme d’effort), et par une fonction respiratoire normale y compris pour les débits distaux, doit être l’objectif chez l’asthmatique.

 Asthme mal contrôlé

Les dernières recommandations du GINA distinguent le contrôle partiel du non-

[12] contrôle ;la présence de symptômes ou de prise des SABA, y compris 2 fois ou plus par semaine témoigne d’un asthme non contrôlé, justifiant un ajustement du traitement pour obtenir le contrôle total. Dans la définition du contrôle,il est important de pondérer la place des exacerbations. Celles-ci doivent être analysées en fonction de leur gravité, du traitement nécessaire,et du phénotype de l’asthme (âge, histoire naturelle, antécédents d’asthme aigu, facteur déclenchant,allergie, traitement de fond). La prise en compte des exacerbations sur une période longue, c’est-à-dire jusqu’à un an, est justifiée pour les exacerbations graves

(hospitalisation notamment).

6. Stratégie de prise en charge de l’asthme

6.1. Développer un partenariat patient/médecin

L’éducation est au centre de ce partenariat.L’objectif de ce partenariat est pour le médecin d’apprendre à son patient (et à sa famille) à s’impliquer dans la prise en charge de sa maladie, il doit développer une relation de confiance et rechercher toujours les actions positives du patient et les valorisera. Ce partenariat passe par une attitude empathique, c’est-à- dire une écoute attentive, active et bienveillante[43].

6.2. Identifier et réduire l’exposition aux facteurs de risque

Bien que le traitement de fond soit indispensable, le GINA recommande aussi l’éviction stricte du tabagisme, chez l’enfant et les sujets âgés atteints d’asthme sévère. La vaccination antigrippale est recommandée[43, 44].

6.3. Évaluer, traiter et conduire le traitement de l’asthme

La prise en charge de l’asthme se fait donc en 2 temps ; évaluer la sévérité pour initier le traitement et surveiller le contrôle pour ajuster le traitement, tout en prenant en compte la qualité de la réponse aux traitements proposés.

Les CorticoStéroides Inhalés (ICS) constituent le meilleur traitement pour contrôler l’asthme. Au cours d’un premier palier, une faible dose est employée. Si les faibles doses du

ICS ne suffisent pas pour obtenir le contrôle de l’asthme, la posologie est augmentée voire une addition des ß2 longe durée d’action (LABA), l’antileucotriènes ou de théophylline à de faibles doses du ICS. (cf. § 7).

6.4. Prendre en charge les exacerbations

Les patients sont instruits à consulter rapidement leur médecin ou les structures de soins d’urgence, en particulier en cas d’exacerbation sévère.

L’évaluation clinique est basée sur une mesure de la saturation en oxygène (SaO2)

(normale supérieure à 95 %). Une SaO2 inférieure à 90 % sous oxygène est index de gravité de l’exacerbation. Une radiographie thoracique systématique n’est pas recommandée en dehors de signes cliniques d’atteinte parenchymateuse, pour recherche une pneumopathie infectieuse déclenchante ; facteur de gravité, et une complication possible ; un pneumothorax ou un pneumomédiastin.

Le traitement d’urgence est basé sur l’administration d’oxygène à l’aide de lunettes nasales pour obtenir une SaO2 supérieure à95 % associée à des SABA à des intervalles

18 réguliers (en toutes les 15mins). L’association à des anticholinergiques permettrait de diminuer le taux d’hospitalisation et d’améliorer le DEP. En unité de soins intensifs, le traitement comporte une oxygénothérapie, des nébulisations des SABA et de bromure d’ipratropium, des glucocorticoïdes par voie générale.

7. Traitement de l’asthme

7.1. Dispositifs d’inhalation

Il est primordial de proposer un dispositif d’inhalation qui convient au patient et de lui

[45-48] enseigner la technique adéquate de son utilisation . Contrôler systématiquement la technique d’inhalation et ainsi la compréhension du traitement. Une chambre d’inhalation

(espaceur) pour les sprays est préférable aux dispositifs à poudre en cas d’obstruction sévère chez les enfants et les personnes âgées puisque leur débit inspiratoire de pointe peut être insuffisant (Tableau II-4)[46, 49, 50].

Avantages Inconvénients Type d’inhalateur Spray (gaz) Les plus anciens sur le marché : les -Nécessite une coordination main- plus connus et souvent très investis inspiration adaptée : utilisation d’une par les patients. chambre d’inhalation recommandée. -Requiert un débit inspiratoire modéré ou élevé -Peut entraîner un important dépôt oropharyngé Autohaler (gaz) Ne pose pas de problème de -Difficile de savoir quand il est vide. coordination. Turbuhaler (poudre) Ne pose pas de problème de -On ne sent pas la poudre lors de coordination. l’inhalation. Muni d’un compteur de doses restantes. Inhalateur de gélules Ne pose pas de problème de -Système compliqué. coordination. Diskhaler & Diskus Ne pose pas de problème de -Possibilité d’abus (poudre) coordination. Sensation lors de la prise grâce à l’addition de lactose. Muni d’un compteur de doses restantes. Tableau II- 4 : Avantages et inconvénients des types d’inhalateurs.

7.2. Traitement de crise

La prise en charge de l’asthme, qu’il s’agisse d’une crise inaugurale ou d’une exacerbation, prend en compte à chaque étape les critères de gravité, en fonction de l’histoire de l’asthme du malade, de la crise elle-même et de la réponse au traitement initial[1].

En consultation, un nouveau cas d’asthme se manifeste comme une gêne respiratoire avec sensation de sifflements, et est confirmé par la présence de sibilants à l’auscultation et la réponse immédiate aux bronchodilatateurs. Souvent, c’est un asthme à l’exercice ou déclenché par un allergène de rencontre. Si le patient n’est pas connu pour être asthmatique, les SABA seront efficaces d’emblée sur cette petite crise. Cette première consultation sera l’occasion d’organiser l’éducation de cet asthmatique. Un traitement de fond ne sera pas institué d’emblée, mais après une période d’observation qui permettra d’apprécier le critère intermittent ou persistant de l’asthme[51].

Le traitement d’une crise simple se repose sur l’administration des SABA par voie inhalée, dès l’apparition des premiers symptômes. Une dose est généralement suffisante ; elle peut être renouvelée,au besoin, quelques minutes après. Une augmentation des besoins quotidiens ou la persistance des symptômes sont des facteurs d’alerte, qui doivent conduire à consulter sans délai.

Quel que soit le stade du traitement chronique, tout patient asthmatique doit disposer d’un traitement symptomatique par les SABA, à la demande.

La prise en charge des épisodes d’exacerbation qui nécessitent une surveillance médicale étroite fait appel :

- à l’administration des SABA par voie inhalée, à des posologies adaptées à la réponse clinique ; - à la mise en place d’une corticothérapie systémique (voie orale) sur plusieurs jours ; - éventuellement accompagnées d’un renforcement temporaire du traitement de fond en cours.

7.3. Traitement de fond

L’asthme ne se guérit pas, il se contrôle par un traitement au long cours. Le traitement de fond de l’asthme de l’adulte est par définition un traitement de prévention secondaire, pour

éviter d’aller mal lorsque l’on va bien. C’est là toute la difficulté qu’il y a à obtenir que ce traitement soit suivi par les patients qui conçoivent l’asthme comme une maladie aiguë récidivante et non comme une maladie chronique pour laquelle un traitement en continu est nécessaire[1].

Le but du traitement de fond comme défini par le GINA est d’obtenir un contrôle optimal de la maladie : réduire, et si possible faire disparaitre des symptômes diurnes, nocturnes et la visite en urgence ; permettre une vie normale (professionnelle, scolaire, familiale, éventuellement sportive) ; normaliser les paramètres ventilatoires et minimiser les effets indésirables du traitement[1, 34, 44].

Les règles du traitement de fond sont actuellement assez bien codifiées en fonction des caractéristiques de la maladie chez un patient donné. Elles sont guidées de façon consensuelle selon une approche pas-à-pas dictée par le GINA. Cependant, comme dans le traitement de la crise, des choix plus pragmatiques s’imposent dans la réalité en fonction de chaque malade.

Le traitement de fond repose en premier lieu sur la lutte contre l’inflammation, et donc sur les ICS. L’adaptation à la sévérité et au contrôle obtenu de l’asthme est réalisée sur deux paramètres : la dose journalière de ICS (cf. § 7.4.2) et les associations thérapeutiques[12]. Les stratégies schématisées dans le tableauII-5 répondent à la prise en charge initiale selon le stade de sévérité. Elles sont ensuite adaptées individuellement, en fonction du niveau de contrôle (TableauII-6).

Asthme léger Asthme léger Asthme modéré Asthme sévère intermittent persistant persistant persistant Education concernant l’asthme + contrôle de l’environnement SABA à la demande Choisir une option Choisir une option Ajouter une ou plus Ajouter une ou plus Faible dose de ICS* Faible dose de ICS* + Dose moyenne à GS PO LABA élevée* de ICS + (la plus faible dose) LABA Antileucotriènes Dose moyenne à Antileucotriènes Traitement anti-IgE Options de élevée* de ICS contrôle Faible dose de ICS*+ Théophylline Antileucotrènes Faible dose de ICS* + Théophylline SABA : ß2 courte durée d’action (Short Acting Beta Agonists), LABA: ß2 longue durée d’action (Long Acting Beta Agonists), ICS: CorticoStéroides Inhalés (Inhaled CorticoSteroids)GS PO :CorticoStéroidesPer Os * les équivalences de dose des ICS sont représentées dans le tableau 7(cf. § 7.4.2)

Tableau II- 5 : Traitement initial de l’asthme selon le stade de sévérité[12].

Niveau de contrôle Traitement thérapeutique

Contrôlé Maintenir et rechercher le palier le plus bas

Partiellement contrôlé Envisager un palier supérieur pour atteindre le contrôle

Non contrôlé Augmenter le palier pour atteindre le contrôle

Exacerbation Traiter comme un épisode d’exacerbation Augmenter(Step-up) Réduire (Step-down)

Tableau II- 6 : Ajustement du traitement selon le niveau de contrôle[12].

La réduction progressive du traitement est réalisée en diminuant de 50 % les doses du

ICS jusqu’à l’obtention d’une faible dose. Une fois arrivé à une faible dose du ICS on peut, soit essayer une dose unique quotidienne du ICS pour les patients traités initialement pas du

ICS seul, soit arrêter le LABA chez les patients traités par association de ICS et LABA.

7.4. Traitements médicamenteux disponibles sur le marché marocain (Annexe 1)

Les médicaments de l’asthme peuvent être séparés en deux, principales, catégories : [52-54] les bronchodilatateurs et les anti-inflammatoires :

7.4.1. Bronchodilatateurs

 ß 2 inhalés courte durée d’action (SABA)

Les bêta β2 mimétiques à courte durée d’action sont utilisés à la demande dans le traitement des symptômes (traitement de crise), administrés par voie inhalée, agissent rapidement, en quelques minutes, mais leur durée d’action, en moyenne de 4 à 6 heures, nécessite des administrations répétées au cours de la journée[34].

 ß2 inhalés longue durée d’action (LABA)

Les bêta β2 mimétiques à longue durée d’action permettent une bronchodilatation prolongée et une protection contre le bronchospasme sur une période de 10 à 12 heures. Ils sont indiqués chez des patients déjà traités quotidiennement par des doses modérées à fortes de corticoïdes inhalés. Leur longue durée d’action fait qu’ils pourraient être utiles dans l’asthme nocturne et dans l’asthme post-exercice, ils ne doivent en aucun cas être utilisés en monothérapie[34].

 Théophylline

La théophylline est le médicament antiasthmatique le plus ancien, utilisée depuis plus de 50 ans dans le traitement de l’asthme, elle exerce une action relaxante sur le muscle lisse par un mécanisme encore incomplètement élucidé, son activité bronchodilatatrice est moins rapide et moins puissante que celle des bêta β2 mimétiques. Elle est inactive par voie inhalée et doit donc être administrée par voie orale ou injectable. La faible marge de tolérance, la variabilité du métabolisme individuel[55] et la fréquence des effets indésirables positionnent la théophylline en deuxième ligne, comme thérapeutique bronchodilatatrice d’appoint[34].

 Anticholinergiques

Les anticholinergiques entrainent une bronchoconstriction en diminuant le tonus bronchoconstructeur cholinergique. Leur mode d’action est donc complémentaire aux bêta β2

23 mimétiques. La bronchodilatation obtenue est moins rapide et moins importante qu’avec les bêtaβ2 mimétiques, mais sa durée de vie est plus prolongée[1, 34].

7.4.2. Anti-inflammatoires bronchiques

 CorticoStéroïdes Inhalés(ICS)

L’effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes est bien connu. Leur utilisation au long cours se heurte toutefois au problème de leurs effets secondaires (ostéoporose, troubles cutanés, amyotrophie, HTA, diabète…)[1]. À ce titre, le développement du ICS fortement dosé représente le progrès le plus important dans le traitement de fond de l’asthme, au cours de ces quinze dernières années. Les effets secondaires systémiques sont exceptionnels, jusqu’à des posologies de 1500 µg/j chez l’adulte, et 400 à 600 µg/j chez l’enfant. Des effets secondaires locaux à type de mycose buccopharyngée[50]ou de dysphonie sont en revanche relativement fréquents. L’indice de candidoses buccales (5 à 15 % des cas) est souvent lié à une mauvaise utilisation du système d’inhalation. Elle peut être réduite par le couplage d’une chambre d’inhalation avec l’aérosol-doseur et par le rinçage de bouche après la prise du produit. La dysphonie, qui est liée directement à l’action de la molécule du corticostéroïde sur les cordes vocales, est plus difficile à éviter.

Faible dose Dose moyenne Forte dose Molécules (µg) (µg) (µg) Beclométasone 200 – 500 > 500 – 1 000 > 1 000 – 2 000 diproprionate Budésonide 200 – 400 > 400 – 800 > 800 – 1 600 Fluticasone 100 - 250 > 250 – 500 > 500 – 1 000 Tableau II- 7 :Équivalences de doses journalières des ICS pour l’adulte. Les corticostéroïdes systémiques peuvent être administrés par voie orale, intramusculaire et intraveineuse. La corticothérapie per os peut être prescrite, sans inconvénient, en cure courte, au cours d’une exacerbation d’asthme. Dans le traitement de fond, elle doit être réservée aux asthmes particulièrement sévères avec un syndrome ventilatoire obstructif important, ainsi qu’aux malades non stabilisés par les ICS à forte dose.

La dose minimum efficace doit être recherchée. L’administration en une prise unique matinale est préférable à la corticothérapie alternée parfois proposée dans le traitement d’autres maladies inflammatoires chroniques. Dans ces cas difficiles, la corticothérapie per os quotidienne doit être préférée à l’injection régulière intramusculaire d’un corticostéroïde retard, car le métabolisme de ces produits est mal connu et le risque d’effets secondaires est

élevé[34].

 Cromones

Les cromoglycates exercent une action stabilisante sur les cellules impliquées dans l’inflammation bronchique (mastocytes). Il s’agit d’une action purement locale qui ne s’accompagne pas de passage systémique. Ils ne peuvent donc être administrés que par voie inhalée. Leur efficacité, moindre que les corticostéroïdes topiques, doit être évaluée après 2 -

3 mois de traitement. Ils sont utilisés en particulier lors de l’asthme atopique, surtout chez l’enfant, plus rarement chez l’adulte jeune, et peuvent constituer une alternative pour les patients «cortico-phobiques»[50]. Les effets secondaires sont exceptionnels et toujours bénins

(toux lors de la prise), même lors d’utilisation très prolongée. Le cromoglycate de sodium est d’autant plus efficace que l’inflammation bronchique est récente et favorisée par une cause allergique. Le nédocromil aurait une action anti-inflammatoire plus large équivalente à des doses quotidiennes de l’ordre de 400 µg de dipropionate de béclométhasone[34].

 Antileucotriènes

L’action des antileucotriènes (récemment développés) repose sur la mise en évidence du rôle des leucotriènes dans l’inflammation bronchique. Ces médiateurs, libérés dans les voies aériennes par différentes cellules, ont une action inflammatoire et bronchoconstrictrive puissante. En thérapeutique, ce sont surtout des agonistes des récepteurs qui ont été développés dans le traitement de l’asthme. Ils sont actifs par voie inhalée ou par voie orale.

Leur activité anti-inflammatoire est inférieure à celle des ICS[34].

Au Maroc, une seule molécule est commercialisée. Les indications retenues par l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) sont le traitement de l’asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlé par les ICS, en complément de ceux-ci et le traitement préventif de l’asthme associé à l’aspirine ou aux AINS, l’asthme d’effort et chez les fumeurs.

Les effets secondaires sont rares et bénins (douleurs abdominales, céphalées) [34].

7.4.3. Anticorps Anti-IgE

Anticorps anti-IgE que l’on peut proposer en cas d’asthme extrinsèque avec un taux d’IgE

élevé (300 à 700 UI.ml) après avis spécialisé[1].

7.4.4. Associations fixes

La mise sur le marché de l’association fixe d’un LABA et d’un ICS

(Salmétérol/Fluticasone et Formoterol/Budésonide) a pour but de simplifier et d'améliorer, significativement,l’acceptabilité du traitement de fond de l’asthme et de permettre le bon contrôle de ce dernier ; par une protection contre la survenue d’exacerbations aussi bonne que

[56, 57] celle conférée par des associations libres .

Une approche simplifiée proposée par le concept SMART (Single Inhaler

Maintenance and Reliever Therapy) postule que l’association fixe ICS et LABA à la fois rapide et prolongée peut être utilisée à la fois comme traitement de fond et comme traitement symptomatique d’urgence[58, 59]. Néanmoins, cette approche n’est pas, à ce jour, intégrée dans les diverses recommandations internationales et n’est pas indiquée dans le traitement des symptômes au Maroc.

7.4.5. Autres thérapeutiques

Aucune de ces alternatives n’a montré d’efficacité incontestable, mais certaines valent d’être essayées dans l’asthme corticorésistant ou lorsque les effets secondaires sont tels que les corticostéroïdes ne sont plus tolérables :

 Immunosuppresseurs

Les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le méthotrexate qui ont été utilisés chez des asthmatiques graves corticodépendants par voie générale. Les conclusions de ces essais sont divergentes. Les effets secondaires potentiels de ces médicaments sont importants.

Dans l’état actuel, il n’est pas possible d’envisager de les utiliser hors d’essais cliniques contrôlés[1, 34].

 Antihistaminiques H1

Les antihistaminiques H1 qui sont efficaces sur les symptômes de rhinite, fréquemment associés à l’asthme. Néanmoins, il n’y a pas actuellement d’étude démontrant leur efficacité dans le traitement de l’asthme[34].

 Acupuncture et homéopathie

L’acupuncture et l'homéopathie qui n’ont pas d’effet documenté par des essais contrôlés méthodologiquement satisfaisants, permettant de valider leur utilisation dans le cadre de la maladie asthmatique[34].

8. Appréciation de l’observance

C’est probablement, bien qu’elle soit à chiffrer, la cause principale de l’asthme difficile

[60]. L’interrogatoire suffit rarement à apprécier l’observance, et on est démuni dans cette appréciation à moins d’utiliser des méthodes que l’éthique interdit parce qu’elles sont à l’insu du patient (enregistrement électronique du DEP, analyse de doses restantes dans un dispositif d’inhalation, enquêtes auprès des pharmaciens ou des caisses de sécurité sociale). C’est ainsi qu’un asthme doit avant bénéficier d’action d’éducation des crises répétées[61].

L’observance du traitement de fond sera d’autant meilleure que le système d’inhalation sera approprié et que le patient aura activement participé à ce choix. Le choix du dispositif doit donc tenir compte d’un ensemble de facteurs liés à la fois au système d’inhalation et au

[62] patient (attraction, maniabilité…) . La démonstration de la technique d’inhalation est indispensable lors de la prescription initiale et l’utilisation adéquate du système doit être

[42] vérifiée lors de chaque consultation .

L’explication de l’ordonnance en particulier la posologie et la durée de traitement, la régularité des consultations et l’éducation du malade peuvent, aussi améliorer l’observance en renforçant le partenariat médecin – patient.

La stratégie thérapeutique à adopter par le médecin traitant ne doit pas négliger le contexte socioéconomique et doit être ajustée à chaque patient en fonction ; du pouvoir d’achat qui ne permet pas souvent aux malades de s’acquérir du traitement ; de l’adhésion à la couverture médicale et des autres maladies chroniques concomitantes.

Il est, donc, indispensable de trouver le bon équilibre (dépenses/conséquences) s’appuyant sur des évaluationspharmaco-épidémiologiques-pharmaco-économiques, sinon l’observance ne peut être pérenne.

9. Évaluation pharmaco-épidémiologique-pharmaco-économique

L’évaluation pharmaco-épidémiologique-pharmaco-économique se heurte constamment au manque d’informations relatives à la mesure de la santé et aux données concernant les coûts. Il faut donc, le plus souvent, aller dénicher les données par des enquêtes plus ou moins difficiles ou alors se contenter de postuler tout un ensemble d’hypothèses difficilement vérifiables.

9.1. Évaluation pharmaco-épidémiologique

Cette évaluation, relativement récente, fait appel à des études observationnelles visant à déterminer les effets désirables et indésirables des médicaments dans la pratique courante après leur AMM et d’apporter un éclairage précieux sur la façon dont ils sont réellement utilisés permettant ainsi de compléter l’évaluation des médicaments effectuée avant

28 l’AMM[63]. Elle met en application les méthodes et/ou le raisonnement épidémiologique(s) pour évaluer, souvent sur de grandes populations, l'efficacité, le risque et l'usage des médicaments [64].

La réalisation de ces études requiert l’utilisation d’outils, structures, méthodes et de bases de données afin d’obtenir des résultats fiables et valides permettant de démontrer l’association entre la prise d’un médicament et un événement clinique et sur lesquels seront prises de grandes décisions réglementaires.

La pharmaco-épidémiologie s’applique en tant que :

 Outil sécuritaire ;afin de déterminer les effets désirables ou indésirables des

médicaments sur les populations réellement utilisatrices à travers des effets

cliniquement pertinents (qualité de vie, morbidité, mortalité) en faisant appel à

une population bien plus importante, non sélectionnée et incluant l’analyse de

la co-prescription, des cofacteurs et les impacts écologiques [65-68].

 Outil d’évaluation des prescriptions et consommation ; visant l’obtention

d’informations sur les quantités, les volumes d’utilisation et les profils des

médicaments utilisés, ainsi que l’évaluation de la population effectivement

traitée [68] et, éventuellement, la mise en évidence d’un mésusage par rapport

aux recommandations thérapeutiques[69]. Ainsi, proposer des changements

stratégiques éventuels[70].

 Outil d’évaluation des coûts ;en évaluant l’ensemble des conséquences

médico-économiques imputables à l’usage d’un médicament. Elle identifie,

mesure et compare les coûts (ressources consommées) et les effets (bénéfices,

avantages) [68, 71, 72] (cf.§ 9.3.2.1.) .

9.2. Évaluation pharmaco-économique

Les dépenses des ressources économiques attribuables aux dépenses de santé ne sont pas illimitées[73]. Une rationalisation de leur allocation impliquant un choix parmi des stratégies thérapeutiques en fonction de leurs résultats est donc nécessaire [74]. Ce déséquilibre chronique entre dépenses consommées et ressources disponibles a suscité l’intérêt, des pouvoirs publics, des financeurs, des gestionnaires des établissements de soins, des médecins, des firmes pharmaceutiques et des patients pour les évaluationspharmaco-économiques[75] pas seulement aux différents moments de la vie d’un médicament, mais aussi comme outil à la prise de décision à la base d’informations issues d’analyse comparative des coûts et conséquences d’une stratégie thérapeutique en aval de la commercialisation (Figure II-3).

Figure II- 3 : Évaluations pharmaco-économiques lors de la genèse d’un médicament.

L’évaluation pharmaco-économique des traitements pharmacologiques est essentielle à la prise de décisions éclairées sur le bien-fondé de leur utilisation.

9.3. Sources de données

9.3.1. Utilisation de la base de données de l’IMS health

Il existe plusieurs sources de données permettant de mener des études sur l’utilisation des médicaments ; les études de marché, les unités de soins institutionnelles ou ambulatoires, les tiers payants et les individus eux-mêmes.

L’IMS (Intercontinental Marketing Services), principal fournisseur de services de conseils stratégiques pour les industries pharmaceutiques et de soins de santé, recueille les données auprès de 29 000 fournisseurs à 225 000 emplacements dans le monde entier, surveillant 75 % des ventes des médicaments de prescription dans plus de 100 pays.

Au Maroc, L’IMS s’intéresse uniquement au marché pharmaceutique privé qui représente

90 à 95 % du marché national. Le recueil de ses données se fait à travers deux canaux :

 Un canal indirect ou canal grossistes qui représente 90 à 95 % ;  Un canal direct ou canal de ventes directes aux pharmaciens qui représente 5 à 10 %.

Les experts de l’IMS vérifient, raffinent et transforment ces données, chiffres et figures, en tendances,

es et prévisions, en examinant la part du marché, les volumes et les valeurs de ventes, les modèles des prix...

L’IMS est une source objective pour les compagnies pharmaceutiques, les gouvernements et les établissements de santé publique, les chercheurs médicaux et universitaires, les organismes de normalisation de soins de santé et les observateurs d’industrie, y compris les journalistes et la communauté financière. Sa base de données, accessible aux clients chaque mois (une analyse plus large des bases de données semestrielles ou annuelles est aussi disponible), permet de segmenter le marché par un potentiel de vente

31 selon la géographie et de déterminer les attitudes de prescription ; d'identifier la plupart des concurrents significatifs pour un produit ; d'analyser les tendances et la démographie régionale et nationale de la maladie ; d'évaluer le succès potentiel d’une nouvelle drogue avant son lancement... Elle favorise l’obtention de grands échantillons permettant de conduire des études de population ; une considération majeure pour la recherche économique.

Malgré que le manque de renseignements cliniques, d’indications de prescription, d’informations sur le remboursement des médicaments… représente un obstacle dans l’analyse d’une étude effectuée à partir de ces bases de données ; seules les données de la société IMS Health, fondées sur des caractéristiques communes, permettent des comparaisons internationales[76]. Elles sont construites autour de cet objectif général et adaptées aux spécificités des pays liées notamment aux modes et circuit de dispensation des médicaments propres à chacun d’entre eux.

La mesure de la quantité de produits pharmaceutiques doit, donc, tenir compte de la diversité des principes actifs, des formes galéniques, des dosages et des conditionnements.

L’IMS Health fournit trois indicateurs, les unités, les unités standardisées et kilogrammes de principes actifs. L’OMS promeut pour sa part les « Defined Daily dose » :

o L’« unité » (Unit : UN) de conditionnement (la boite) représente l’indicateur de mesure le plus immédiat, utilisé par les firmes comme par la plupart des instituts statistiques.

Il est simple, mais présente toutefois une limite importante : il s’applique mal aux comparaisons internationales, car il est sensible aux différences parfois importantes dans les tailles de boites, les dosages et les formes galéniques que l’on observe entre pays[77].

o L’« unité standardisée » (Standard Unit : SU) : indicateur utilisé par l’IMS Health pour tenir compte des défauts de l’indicateur « unité ». Il s’obtient en multipliant le nombre d’unités (boites) vendues par la taille de la boite (en comprimés, capsules, millilitres…) divisée par le facteur d’unité standardisée qui est la plus petite dose commune pour un produit,

32 définit par l’IMS Health (pour les formes orales solides, la SU est le comprimé ou la capsule ; pour les formes en sirop, c’est la cuillère à café (5ml) et pour les formes injectables, l’ampoule ou le flacon)[77].

o Le Kilogramme de principe actif (KG) : indicateur utilisé par l’IMS Health exprimant les ventes et consommation en kg. Il a l’intérêt d’éliminer les différences de dosages et de conditionnement, mais il est cependant difficile à utiliser quand on s’intéresse à des données agrégées au niveau d’une classe thérapeutique avec des principes actifs différents[77].

o La Dose Définit Journalière (Defeined Daily Dose : DDD) : concept introduit pas le

« Nordic council on Medicines » en 1975 dans le cadre du développement de la classification

Anatomique, Thérapeutique et Chimique (ATC) des médicaments. Les ventes ou consommations en unités sont divisées par une dose journalière conventionnelle pour un sujet adulte (70 kg). Bien qu’il permette de tenir compte des conditionnements et des dosages, l’indicateur DDD à l’inconvénient d’être fondé sur des doses journalières arbitraires ne pouvant correspondre à aucune recommandation ni à aucune pratique réelle, notamment dans les pays méridionaux dont les traditions médicales sont éloignées de celles des pays nordiques[77].

Initié par l’EphMAR (European Pharmaceutical Market Research Association) pour encourager le développement de l’étude des marchés pharmaceutiques (Market Research) et adopté par l’OMS pour dériver son système de classification chimique, le système ATC –

DDD est actuellement, largement utilisé au niveau international et le nombre de ses utilisateurs ne cesse d’augmenter.

L’objectif principal du centre collaborateur de l’OMS dédié au système ATC – DDD est d’attribuer des codes ATC à toutes les molécules utilisées en thérapeutique humaine ou vétérinaire ainsi que les DDDs correspondants.

Il est à noter que la classification des substances actives dans le système ATC – DDD ne constitue en aucun cas des recommandations pour leur usage. Elle ne constitue pas non plus un jugement sur l’efficacité des médicaments ou des groupes de médicaments considérés

Dans le système ATC, les médicaments sont divisés en plusieurs groupes selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent, et selon leurs propriétés chimiques, pharmacologiques et thérapeutiques.

Les médicaments sont classés en groupes dans 5 niveaux différents. Ils sont d’abord divisés en 14 principaux groupes (1er niveau de classification selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent).

À : Appareil digestif et métabolisme B : Sang et organes hématopoïétiques C : Système Cardio-vasculaire D : Dermatologie G : Système Génito-urinaire et hormones sexuelles H : Préparations systémiques hormonales à l’exception des hormones sexuelles et de l’insuline J : Anti-infectieux à usage systémique L : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs M : Système musculo-squelettique N : Système nerveux P : Produits antiparasitaires, insecticides et révulsifs R : Système respiratoire S : Organes sensoriels V : Divers

Chaque groupe du 1er niveau est lui-même subdivisé au 2e niveau en sous-groupes thérapeutiques ; chaque sous-groupe thérapeutique du 2e niveau est lui-même subdivisé, au 3e niveau, en sous-groupes pharmacologiques ; chaque sous-groupe pharmacologique du 3e niveau est lui-même subdivisé, au 4e niveau, en groupes chimiques et chaque groupe chimique du 4e niveau est subdivisé lui-même, au 5e niveau, en substances chimiques[78].

Le code ATC a, donc, la forme générale suivante (où L représente une lettre et C un

[79, 80] chiffre): LCCLLCC .

Niveau Description du niveau Système correspondant Code 1 Organe ou système Système respiratoire R Médicaments pour les syndromes obstructifs 2 Sous-groupe thérapeutique R03 des voies aériennes 3 Sous-groupe pharmacologique Adrénergiques pour inhalation R03A 4 Groupe chimique Agonistes sélectifs ß2 adrénergiques R03AC 5 Substance chimique Salbutamol R03AC02

Tableau II- 8 : Attribution du Code ATC, Exemple du Salbutamol = R03AC02.

Le code ATC est attribué à un médicament en fonction de la principale indication du principe actif[81]. Les substances médicamenteuses peuvent avoir plus d’un seul code ATC lorsqu’ils sont disponibles sous deux ou plusieurs formes ou voies d’administration qui sont clairement différentes sur le plan de l’utilisation thérapeutique.

Les associations de produits médicamenteux contenant deux ou plusieurs substances actives sont classées selon deux règles principales :

a. Les associations contenant 2 ou plus de substances actives appartenant au même 4e niveau sont normalement classées en utilisant le 5e niveau avec des codes séries 20 ou 30.

b. Les associations contenant 2 ou plusieurs substances actives n’appartenant pas au même 4e niveau sont normalement classées en utilisant le 5e niveau avec des codes séries 50.

Le Maroc accuse, malheureusement, un sérieux retard en matière d’usage du système

ATC-DDD. L’utilisation de ce système de classification et du DDD comme unité de mesure reste exceptionnelle. Le nombre de thèses et autres travaux utilisant la méthodologie ATC –

DDD, réalisé au Maroc, reste très faible.

9.3.2. Réalisation d’études pharmaco-économiques coût/avantage

Si l’analyse médico-économique réalisée par une étude « multi-critères » prend en compte

à la fois les coûts (inputs) et les conséquences (outputs) de l’ensemble des stratégies médicales à comparer ; la pharmaco-économie s’intéresse, particulièrement, aux stratégies

35 médicamenteuses et peut être définie comme l’évaluation du médicament qui utilise au moins un critère économique.Elle correspond le plus souvent à l’analyse comparative des coûts et des conséquences de plusieurs stratégies médicamenteuses[82].

L’évaluation économique du médicament présente deux avantages par rapport à celle des autres types de stratégies médicales :

o Sur le plan médical, on dispose, pour le médicament, plus que dans tous les autres domaines de

santé, d’une grande quantité de données issues des expérimentations réalisées en vue de l’AMM

et des enquêtes permanentes sur sa prescription.

o Sur le plan économique, si une stratégie thérapeutique fait intervenir des actes et des procédures

difficilement valorisables, le médicament est caractérisé par un prix unique sur tout le territoire

(excepté à l’hôpital où le prix est négocié établissement par établissement et est donc inférieur

au « prix public »).

Avant même que les pouvoirs publics (commission de fixation de prix du médicament, agences de remboursement, gestionnaires des établissements de soins …) en aient formulé le besoin, une série de facteurs a appelé le développement de la pharmaco-économie[82] :

- Le coût élevé des médicaments innovants : la pharmaco-coéconomie tente à justifier au cas par cas le coût élevé de ces médicaments par l’amortissement de tous les investissements engagés pour financer la R&D.

- Le renforcement des politiques de maitrise de dépenses de santé : comme il est plus facile d’agir sur l’offre que sur les demandes des patients, il est plus facile d’agir sur l’industrie pharmaceutique que sur l’hôpital, le prix du médicament constitue une cible privilégiée des pouvoirs publics.

- Le contrôle de la prescription : évolution récente visant, théoriquement, à décourager les prescriptions « inutiles ».

- L’évaluation de la stratégie des grands laboratoires pharmaceutiques qui s’engagent à une réflexion vers des stratégies globales de prise en charge des soins

(management care) et de prise en charge de la maladie (disease management). Le médicament pourrait donc être en passe de ne devenir qu’un élément de toutes les stratégies efficientes de prise en charge thérapeutiques du patient qu’il faudra pouvoir évaluer.

9.3.2.1. Mesure des coûts

La mesure des coûts où « valorisation des coûts » est la première étape importante de l’évaluation pharmaco-économique. La première question que l’on doit se poser est :

Qui paye ?

Le « point de vue » (ou perspective) de toute étude pharmaco-économique doit donc toujours être précisé avant d’envisager de valoriser les coûts[82-84]. Il peut s’agir classiquement de :

- Payeur (assurance maladie ou collectivité locale) :considère ce qu’il verse aux hôpitaux et/ou patients. On cherchera, dans ce cas, à quantifier toutes les dépenses ainsi que les prestations en nature. La valorisation des coûts sera, donc, fondée sur la nomenclature des actes sur les différents documents tarifaires publiés [82, 85]. - Patient : seules les dépenses médicales à la charge du patient seront prises en compte (« ticket modérateur » en l’absence de mutuelles et dépassement d’honoraires le cas échéant), ainsi que les coûts indirects liés à la maladie et à son traitement[82, 85]. - Prestataire de soins (hôpital, clinique ou médecins) : Les coûts doivent être valorisés à l’hôpital, par exemple, en termes de mobilisation des ressources financières, matérielles et humaines. Il est à noter que les coûts « réels » supportés par l’hôpital sont différents des coûts « tarifs » vu que le laboratoire pharmaceutique établit librement ce prix tarifaire et le négocie avec l’hôpital. Pour les produits injectables, par exemple, le temps infirmier nécessaire à la préparation, A l’injection et à la surveillance doit être pris en compte. - Société : La vision la plus large est celle de la société tout entière. Elle consiste à additionner tous les coûts induits pas la maladie et le traitement, quels que soient les agents économiques qui les supportent. Ce point de vue est choisi lorsqu’on veut prendre en compte certains coûts indirects sans savoir qui les supporte réellement, par exemple le manque à gagner exprimé en termes de journées d’arrêt de travail[85].

 Différentes perspectives de coûts utilisés en pharmaco-économie

La synthèse des ressources d’intervention est obtenue en sommant les différents coûts qu’elle entraine [86, 87]. On distingue classiquement les coûts directs, les coûts indirects et les [82] coûts intangibles :

- Coûts directs : Correspondent à la valeur de l’ensemble des ressources directement consommées à partir de la nomenclature générale des actes professionnels publiée par la sécurité sociale. On en distingue : o les coûts directs médicaux ; qui ont trait à l’hospitalisation, aux soins médicaux et paramédicaux, aux tests diagnostiques, aux services de prévention et de rééducation, aux équipements spéciaux, aux médicaments (spécialités pharmaceutiques, mais aussi tout ce que comprennent la prévention et le traitement des effets indésirables, la préparation et l’administration des prises, la surveillance du patient…) ; o Les coûts directs non médicaux ; recouvrant les frais de transport du patient vers les structures de soins, les dépenses liées aux soins fournissent par la famille, la garde des enfants pour cause de la maladie, l’adaptation à domicile du patient…[82, 85]. - Coûts indirects :Liés aux conséquences indirectes d’une stratégie thérapeutique telles que les arrêts de travail, les pertes d’activité, ou même le coût du temps perdu…[82, 85]. - Coûts intangibles : représentent les conséquences sociales ou psychologiques induites par la pathologie et son traitement, anxiété, douleur, troubles causés par la souffrance, handicap, perte d’emploi, défiguration, dépendance économique et sociale, isolement, désorganisation familiale, détérioration des relations humaines…. Il s’agit de la valorisation du préjudice psychologique et moral ou l’altération que la qualité de vie subit par le patient et son entourage. Comme ces coûts sont difficiles à cerner, ils sont encore plus difficiles à monétariser… Une solution utilisée est celle de la « propension à payer » qui consiste à savoir de combien on est disposé à payer pour éviter un préjudice[82].  Différents types de calcul des coûts en pharmaco-économie

- Coût moyen : est le coût par unité produite, le plus utilisé et le plus facile à déterminer, mais peu utile s’il n’est pas associé aux informations sur la distribution des coûts(médiane, variance, Q1…)autour de la moyenne.

- Coût marginal (incrémental) : est le coût d’une amélioration de santé ou d’une unité supplémentaire de produit qui peut être une mesure physique d’efficacité pour un malade (ex. : crise d’asthme évitée) ou un taux de guérison (ex. : un patient supplémentaire guéri et pour lequel on aura pu éviter la maladie ou le décès). - Coûts fixes & coûts variables : les coûts fixes sont des coûts qui demeurent constants, quel que soit le niveau d’activité (ex. : prix de la consultation), contrairement aux coûts variables qui sont des coûts qui varient en fonction du niveau d’activité (ex. : consommation médicamenteuse). - Coûts partiels & coût complet : les coûts partiels correspondent aux coûts des différents segments d’une séquence de la maladie ou du traitement. Le coût complet correspond à la somme des coûts partiels[82].

9.3.2.2. Types d’études coût/avantage

La pharmaco-économie contribue à l’arbitrage et au choix des priorités entre les différentes stratégies médicamenteuses disponibles. Elle consiste de chercher à savoir dans quelle mesure il est possible d’apporter le maximum de santé aux patients, compte tenu des ressources disponibles, pour cela, la pharmaco-économie fait appel à différentes méthodes dont les plus utilisées sont :

 Étude coût-coût (ou minimisation des coûts)

S’applique à la comparaison de stratégies thérapeutiques dont les conséquences cliniques sont supposées équivalentes. Il s’agit du cas le plus simple des analyses bi-critères

(coût-avantage), car les avantages étant équivalents, il ne reste qu’à comparer les coûts. La stratégie à privilégier sera alors celle qui minimise les coûts[82].

Dans la plupart des cas, les avantages des stratégies thérapeutiques ne sont pas

équivalents et il n’est donc pas possible de réaliser une simple étude minimisation des coûts.

On réalise alors une étude coût-avantage qui est une véritable analyse bi-critère car elle compare les coûts d’une stratégie médicale avec ses avantages :

 Études coût-bénéfice

Les avantages de ce type d’étude seront exprimés en unité de monnaie. Les bénéfices sont estimés soit par la méthode des « coûts évités », c’est-à-dire les coûts qui auraient été mobilisés si la stratégie médicale étudiée n’avait pas été appliquée (ex. : bilan évité) ; soit par la méthode de la « propension à payer » (cf. coûts intangibles)[82].

 Études coût-utilité

Sauver une vie est important, mais n’est pas suffisant, il faut prendre en compte la qualité de vie du patient sauvé par une stratégie thérapeutique[88]. L’analyse coût-utilité est considérée comme une forme particulière d’analyse coût-efficacité où les résultats sont mesurés en années de vie gagnées ajustées par la qualité de vie ou QALY (Quality Adjusted

Live-Year) [84]. L’utilité d’un état de santé est habituellement exprimée sur une échelle allant de 0 à 1, où 0 est la mort et 1 est la bonne santé[89].

 Études coût-efficacité1

C’est une méthode d’examen de l’efficience économique de différentes alternatives utilisant des ressources[90]. Elle permet de comparer différents programmes de santé sur la base des coûts imputés aux différents programmes et de leur efficacité respective. Dans une analyse coût-efficacité, le coût marginal ou (incrémental) d’un programme est comparé aux effets incrémentaux de ce programme sur la santé. Les effets sur la santé sont alors exprimés en unités physiques permettant de répondre aux objectifs de l’analyse, par exemple le nombre de vies sauvées, d’années de vie gagnées, de rechutes évitées... ou encore des taux de

1L’efficacité au sens utilisé en économie recouvre deux notions individualisées en anglais par « efficacy » ou par « effectiveness » : - « efficacy » désigne une efficacité expérimentale dans des conditions d’étude proches de l’idéal (essai clinique). - « effectiveness » est utilisé dans le cas de l’efficacité de terrain, dans des conditions moyennes de réalisation d’une intervention ou d’utilisation d’une technologie (vie réelle). L’efficience ou « efficiency » est proche de la notion de rendement, il s’agit d’obtenir les meilleurs résultats au meilleur prix.

40 guérison[82]. L’analyse coût-efficacité est adaptée aux analyses comparant différentes stratégies avec une efficacité différente et des coûts différents, mais dont les conséquences sont de même nature et peuvent être exprimées dans une même unité physique[71].

L’objectif de ce type d’analyse est d’obtenir des ratios coût-efficacité pour chacun des programmes afin de déterminer lequel est le plus efficient selon la perspective envisagée.

Malgré que certaines difficultés puissent se présenter, l’analyse coût-efficacité peut être un guide assez puissant concernant les décisions relatives à l’allocation des ressources[90].

o Ratio coût-efficacité

La mesure désirée d’une analyse coût-efficacité est le ratio coût-efficacité. Il est le quotient de la variable des coûts sur la variable d’efficacité. Selon le ratio coût-efficacité, deux types d’études coût-efficacité existent :

*Études coût-efficacité en moyenne : consistent à calculer le coût d’une unité

d’efficacité (coût moyen) en effectuant le rapport entre le coût et la valeur

d’efficacité. La stratégie thérapeutique à privilégier sera celle dont le coût par

unité d’efficacité sera le moins élevé.

*Étude coût-efficacité marginale (incrémentale ou encore différentielle) :

consistent à calculer le coût d’une unité supplémentaire d’efficacité à un niveau

d’efficacité donné en effectuant le rapport entre la différence de coût et la

différence d’efficacité de deux stratégies thérapeutiques. Elles répondent

directement à la question de ce qu’on accepte de payer pour une unité

supplémentaire d’efficacité.

Les lignes directrices canadiennes[91] ne soutiennent que les coûts et les effets doivent

être présentés sous forme d’incréments (différence entre deux traitements), mais il convient

41 aussi de présenter les coûts et les résultats totaux de chacune des options. Le ratio coût- efficacité incrémental (ICER) se présente sous la forme suivante :

ICER = (µCB - µCA) / (µEB - µEA)

Le coût moyen du traitement A (µCA) est soustrait du coût moyen du traitement (|µCB)

puis est divisé par l’efficacité moyenne de ce traitement (µEB) de laquelle est soustraite

[92, 93] l’efficacité moyenne du traitement A (µEA) .

 Ratio positif : représente le coût pour chaque unité additionnelle d’efficacité en faveur de l’un ou l’autre des traitements[94].

 Ratio négatif : peut refléter deux situations : soit une économie de coût (les coûts du traitement B sont inférieurs et l’efficacité supérieure à A) ou un mauvais investissement (les coûts du traitement B sont supérieurs et l’efficacité moindre que celle de A).

Il importe maintenant d’aborder le concept de dominance d’un traitement par rapport à un autre. On dira qu’un traitement est dominant d’un autre lorsqu’il est moins coûteux et plus efficace. Dans ce cas, nul besoin de calculer un ratio coût- efficacité incrémental[95].

Lorsqu’un traitement est dominé non pas par un seul autre choix, mais plutôt par la moyenne pondérée de deux autres traitements on dit qu’il y a dominance étendue. Les traitements qui sont dominés sont donc inefficients et doivent être éliminés des analyses.

Dans le cas d’une comparaison entre plusieurs traitements pharmacologiques mutuellement exclusifs où l’on désire connaître le médicament le plus efficient, on doit comparer les ratios coût-efficacité incrémentaux de chacun des traitements par rapport à celui qui le précède dans l’ordre croissant des coûts et choisir le traitement engendrant le ratio coût- efficacité incrémental le plus faible[71].

o Incertitude sur le ratio coût-efficacité

Lorsque l’on mène une analyse pharmaco-économique il est essentiel de traiter de l’incertitude. Celle-ci peut être associée à des erreurs d’échantillonnage, lorsque des données stochastiques échantillonnées sont disponibles, c’est-à-dire lorsque le protocole de l’étude est adapté à la collecte prospective de données spécifiques sur les coûts et l’efficacité pour tous les sujets [96]. L’incertitude peut aussi être reliée à des hypothèses lorsque des données déterministes non échantillonnées sont utilisées dans l’analyse. Des données déterministes non échantillonnées sont des données recueillies dans le cadre d’analyses secondaires, obtenues à partir d’études n’ayant pas été à l’origine menées dans une perspective d’analyse

économique[91, 97].

Dans le premier cas, les conventions de l’inférence statistique et des tests d’hypothèses sont utiles alors que dans le second, c’est plutôt des analyses de sensibilité qui permettent d’envisager d’autres hypothèses plausibles et de déterminer la robustesse des résultats (Cf paragraphe 9.4.).

o Calcul de l’intervalle de confiance d’un ratio coût-efficacité

L’intervalle de confiance est un outil statistique intéressant puisqu’il permet de porter un jugement sur la signification statistique d’un résultat, mais aussi sur l’amplitude de la différence observée[97]. La difficulté dans la détermination d’un intervalle de confiance pour un ratio coût-efficacité vient du fait que le numérateur et le dénominateur du ratio sont tous deux stochastiques (probabilistes) et qu’il n’y a pas de méthodes exactes pour estimer la variance d’un tel ratio[92].

Un problème est causé par les propriétés mêmes d’un ratio. Par exemple, si l’efficacité différentielle entre deux programmes tend vers zéro, alors, même pour une différence de coûts

43 relativement faible le ratio coût-efficacité peut être très grand. L’inverse est aussi possible et les valeurs de ratio peuvent ainsi varier grandement.

L’intervalle de confiance d’un ratio coût-efficacité doit être traité comme une région de confiance à deux dimensions puisque deux paramètres sont impliqués. Si on considère les deux intervalles de confiance possibles, celui des coûts et celui de la variable d’efficacité, et que l’on met les données d’un ratio coût-efficacité incrémental en graphique, alors l’axe des abscisses représente les différences d’efficacité entre deux traitements aux limites inférieures

(∆Ei) et supérieures (∆ES) et l’axe des ordonnées représente les différences de coûts entre les deux traitements aux limites inférieures (∆Ci) et supérieures (∆ES). On obtient une zone de confiance pouvant être représentée graphiquement de la façon suivante[95]:

Figure II- 4 : Intervalle de confiance d’un ratio coût-efficacité incrémental, représenté par une région de confiance à deux dimensions, figure tirée de Gold et coll.[95]. La zone de confiance délimitée par le carré est la plus prudente et la plus simple. Une fonction de densité de probabilité permet de définir une zone de confiance représentée par le cercle[97]. En fait, il s’agit d’une ellipse dont la forme varie selon la covariance entre coût et effet[95]. La covariance est causée par le fait que les estimations différentielles des coûts et de l’efficacité ne sont pas indépendantes [98]. Il est rarement possible de savoir à priori si cette

44 covariance est positive ou négative, cependant on peut suspecter qu’elle soit négative, car un manque d’efficacité peut entraîner une augmentation des coûts.

Plusieurs méthodes peuvent être utilisées afin de déterminer l’intervalle de confiance autour d’un ratio coût-efficacité. Certaines, paramétriques, reposent sur des postulats concernant la distribution des données de coûts et d’efficacité(distribution normale par exemple) et d’autres, non-paramétriques, ne reposent pas sur de tels postulats[92].

L’application de la théorie standard normale des intervalles de confiance peut être particulièrement imprécise dans des situations où la distribution de la statistique est loin de la normalité. C’est pourquoi la vérification des distributions et le respect des postulats de base sont importants dans le choix d’une méthode statistique. Selon les lignes directrices pour l'évaluation économique des produits pharmaceutiques au Canada[91], il s’agit d’un secteur de l’évaluation économique qui est en voie de développement et les chercheurs sont encouragés à explorer ces méthodes lorsqu’elles peuvent s’appliquer aux analyses. La méthode standard de

Bootstrap[99, 100]semble l’approche non paramétrique à privilégier.

9.3.2.3. Analyse de sensibilité

Il existe toujours une part d’incertitude dans les études d’évaluation pharmaco-

économique. En effet, toute étude repose sur un certain ensemble d’hypothèses qui concernent aussi bien les coûts, les avantages que les pratiques médicales en général. Afin de tester l’impact de ces hypothèses sur le résultat final, il est possible d’étudier l’importance d’un facteur sur le résultat final en faisant varier la valeur de ce facteur. C’est ce que l’on appelle une étude de sensibilité.

Les études de sensibilité servent donc à explorer le degré d’imprécision, tant pour la mesure des ressources et leur valorisation que pour les résultats, et à tester la robustesse des

45 résultats et des hypothèses qui les sous-tendent. L’étude sera ainsi d’autant plus convaincante que ses conclusions résisteront aux variations de différents paramètres incertains.

L’analyse de sensibilité consiste à recalculer le ratio en faisant varier chacun des paramètres caractéristiques des interventions comparées afin de déterminer quelle amplitude de variation va se traduire par un changement dans l’ordre de préférence des stratégies thérapeutiques. Par exemple, si A domine B, sont recherchées les variations qui vont faire que

B domine A.

Plus l’amplitude est éloignée de l’hypothèse raisonnable, plus l’analyse est considérée comme robuste[101].

Les conclusions peuvent ainsi être modifiées, ou invalidées sous certaines hypothèses : le ratio est alors dit sensible à telle ou telle variable[85].

Les analyses de sensibilité peuvent également contribuer à indiquer les valeurs critiques au-dessus ou au-dessous desquelles la rentabilité d’une stratégie ne peut être démontrée

(analyse de seuil).

Au terme de l’analyse de sensibilité, il est recommandé de choisir une attitude prudente

"conservatrice" qui vise à retenir de manière préférentielle, lorsqu’il y a incertitude, les données a priori les plus défavorables au produit étudié.

De la même façon, il est possible de tester l’impact de la variation simultanée de deux ou plusieurs paramètres incertains (analyse de sensibilité multidimensionnelle). Si les principales conclusions de l’étude n’en sont pas trop affectées, la fiabilité de l’analyse s’en trouve renforcée.

9.4. Modélisation

Dans de nombreux domaines, décrire l’évolution des phénomènes dans le temps est d’un intérêt capital, en particulier pour aborder les problématiques de la prédiction et de la recherche de facteurs causaux[102].

En effet, fondées sur les descriptions schématiques de la réalité appelées « modèles », de plus en plus utilisés ; les modélisations permettent de formaliser un problème complexe comme l’histoire naturelle d’une maladie chronique sous un traitement donné. Une modélisation est donc utile chaque fois qu’il n’est pas possible de réaliser une enquête en population réelle (car il faudrait beaucoup trop de sujets ou alors l’étude devrait se poursuivre sur une trop longue période) ; que différentes simulations sont envisagées pour connaître l’impact d’un seul facteur sur les résultats ou quand nous avons, rapidement, besoin de résultats pour orienter une décision sans pouvoir se permettre d’attendre les conclusions d’une

étude prospective[82].

Les objectifs de la modélisation doivent se définir clairement et préalablement à l’étude, car ceux-ci conditionnent en grande part les méthodes qui pourront être mises en œuvre. Nous pouvons modéliser pour :

Explorer ou vérifier, représenter, décrire les variables et leurs liaisons et positionner les observations de l’échantillon,

Expliquer ou tester l’influence d’une variable ou facteur dans un modèle supposé connu

à priori,

Prévoir & sélectionner un meilleur ensemble de prédicteurs par exemple dans la recherche de bio-marqueurs,

Prévoir par une éventuelle meilleure « boite noire » sans besoin d’interprétation explicite[103].

9.4.1. Arbres événementiels

Les arbres événementiels représentent la forme la plus simple et donc la plus fréquente des modélisations de la santé. Ils sont basés sur le fait qu’une stratégie de soins se décompose souvent en une succession d’événements dont les modalités varient en fonction de la réponse du patient à une stratégie considérée. L’évaluation d’une telle stratégie implique alors de prendre en compte tous les événements et leurs probabilités. Les arbres événementiels formalisent les situations en représentant tous les événements possibles à envisager affectés de leurs probabilités respectives sur une période de temps fixe[82].

Dans le cas où les événements peuvent être contrôlés par un décideur (médecin par exemple), on parle d’arbres de décision.

Ils sont d’usage de représenter la distribution empirique de l’attribut à prédire sur chaque sommet (nœud) de l’arbre, ils comportent des embranchements ou nœuds d’éventualité ou de décision (selon le type d’arbre) et des chemins qui aboutissent aux conséquences respectives des événements ou des décisions qui ont été prises[82].

9.4.2. Processus de Markov /Chaîne de Markov

Les observations correspondent souvent à des mesures d’une même caractéristique faites à plusieurs instants. Ces données, appelées mesures répétées, se distinguent de celles présentes dans arbres événementiels. En ﬀet,

*La même variable est mesurée plusieurs fois sur un même individu en des temps différents, implique que les réponses ne peuvent plus être considérées comme étant indépendantes,

*Plusieurs individus sont inclus dans l’échantillon implique que les réponses ne forment pas une série chronologique simple[102].

Les données de cohorte, d’une étude pharmaco-épidémiologique, constituent la source majeure de mesures répétées. Ces données sont obtenues quand on observe un groupe de patients au cours du temps afin d’identifier, décrire ou quantifier un phénomène.

Dans la plupart des maladies chroniques, des données de cohorte sont mises en place pour mieux comprendre l’évolution de la maladie. L’espace des temps d’observation étant continu, certains modèles statistiques usuels pour données longitudinales ne conviennent plus.

Par exemple, l’analyse de la variance pour mesures répétées, qui nécessite des temps d’observation ﬁxés, n’est pas adaptée. Les modèles multi-états constituent une alternative intéressante pour modéliser des données de type mesures répétées.

Depuis une trentaine d’années, les modèles multi-états ne cessent de connaître un intérêt croissant. Ces modèles utilisent la notion d’« état » et de processus pour décrire un phénomène. La notion de processus est utilisée pour représenter les diﬀérents états successivement occupés à chaque temps d’observation. En épidémiologie, ils permettent par exemple, de représenter l’évolution d’un patient à travers les diﬀérents stades d’une maladie.

Après définition des différents stades, les modèles multi-états permettent d’étudier de nombreuses dynamiques complexes. L’étude de ces modèles consiste à analyser les forces de passage (intensités de transition) entre les différents états.

Les modèles de type Markovien sont très utiles, car ils supposent que l’information sur les états précédents est résumée par l’état présent.

Dans ces modèles de type Markovien, les intensités de transition entre les états peuvent dépendre de diﬀérentes échelles de temps, en particulier :

*La durée du suivi (temps depuis l’inclusion dans l’étude),

*Le temps depuis la dernière transition (durée dans l’état présent).

Les intensités de transition sont définies comme suite : α(t ; d) ; où t représente la durée du suivi et d la durée passée dans l’état :

 Lorsque α(t ; d) = α; le modèle est dit homogène par rapport au temps t.  Lorsque α(t ; d) = α(t) ; le modèle est dit non-homogène.  Lorsque α(t ; d) = α(d) ; le modèle est semi-Markovien homogène par rapport au temps t.  Lorsque α(t ; d) dépend des deux échelles de temps, le modèle est semi-Markovien non- homogène.

Les intensités de transition sont alors mises sous forme matricielle (en lignes et colonnes) tandis que les coûts et les avantages sont soumis à ces probabilités de façon récurrente en fonction de la durée de la modélisation souhaitée.

9.4.3. Méthode Monte-Carlo

De plus en plus utilisées en complément des chaînes de Markov depuis que la puissance des ordinateurs s’est considérablement accrue.

La méthode de simulation de Monte-Carlo permet d’introduire une approche statistique du risque dans une décision. Elle consiste à isoler un certain nombre de variables- clés du projet, et à leur affecter une distribution de probabilités. Pour chacun de ces facteurs, un grand nombre de tirages aléatoires est effectué dans les distributions de probabilité déterminées précédemment, afin de trouver la probabilité d’occurrence de chacun des résultats.

La méthode de Monte-Carlo permet, aussi, de simuler, par exemple, la distribution d’un petit nombre de patients en générant de façon aléatoire le devenir d’un très grand nombre de patients fictifs.

Chapitre III – Objectif de l’étude

Notre travail sur la thérapeutique antiasthmatique a été conçu pour réaliser ; dans un premier temps ; une étude du marché pharmaceutique marocain des antiasthmatiques au cours de la période 1999-2010, dont les objectifs étaient de :

- Estimer la consommation des antiasthmatiques (en volume et en valeur),

- Identifier les familles des antiasthmatiques les plus consommées,

- Etudier l’impact de l’Assurance Maladie Obligatoire (AMO) sur la consommation

des antiasthmatiques,

- Evaluer si l’expiration du brevet protégeant le médicament princeps et

l’introduction du médicament générique entraîne une augmentation de la

consommation au sein de la classe des médicaments antiasthmatiques,

- Déterminer la part du médicament générique antiasthmatique en valeur et

d’estimer son apport sur la réduction du coût de la prise en charge de l’asthme.

À la suite de cet état des lieux, et en écho d’une étude pharmaco-économique- pharmaco-épidémiologique, nous avons mené notre étude MOSAR (Multicentrique

Observationnelle Study of Asthma in Rabat) afin de :

- Étayer le profil clinico-épidémiologique des patients asthmatiques qui fréquentent

les trois centres spécialisés en pneumologie à Rabat, en fonction du niveau de

contrôle,

- Décrire les tendances de prescription,

- Etablir les déterminants du contrôle de l’asthme.

- Décrire les différents facteurs pouvant être à l’origine de l’aggravation de

l’asthme,

- Recueillir des informations sur les traitements antiasthmatiques et leur corrélation

avec le contrôle de l’asthme,

Les perspectives futures de ce travail sont nombreuses ; nous visons réaliser une modélisation multi-états de type markovien afin de :

- Définir les états de contrôle de l’asthme à partir des variables de la cohorte ; deux

types de modèles seront considérés : un modèle à trois états et un modèle à deux

états,

- Estimer les probabilités et les intensités de transition entre les niveaux de contrôle

de l’asthme selon les cas suivants :

o Modèles de Markov homogènes o Modèles de Markov homogènes par périodes o Modèles semi-Markovien homogènes o Modèles de Markov non-homogènes - Comparer les résultats obtenus par les différents modèles en terme d’efficacité et

de coût,

- Estimer les probabilités de transition ajustées à chaque groupe de patients en

incorporant des co-variables dans le modèle, telles que l’Indice de Masse Corporel

(IMC), tabagisme, âge, sexe, …

- Prédire l’évolution de nos patients.

Chapitre IV – Analyse de la consommation des antiasthmatiques

au Maroc (1999-2010)

Chapitre IV – Analyse de la consommation des antiasthmatiques au Maroc (1999-2010)

1. Introduction

D’après les estimations de l’OMS il y a actuellement 235 millions d’asthmatiques dans

[2] le monde .En raison de sa prévalence élevée, ses coûts exhaussés et la prévention possible des exacerbations, l’asthme est une priorité de santé publique[10].

Notre connaissance de l’asthme continue à progresser rapidement suite à l’avènement des nouveaux concepts, le changement de gestion et de contrôle de la maladie et le développement de nouveaux agents thérapeutiques [104], qui restent le contributeur majeur à l’accroissement mondial des dépenses en soins de santé.

Le prix des médicaments antiasthmatiques varie énormément d’une famille à une autre, avec des écarts de prix, entre les spécialités dans la même famille, qui quelques fois obéit à la loi de fixation des prix et d’autres fois la franchit[105] (Annexe 1). Les spécialités novatrices encore protégées par des brevets,notamment les associations fixes qui se sont imposées, car elles sont plus efficaces[27] coûtent de plus en plus cher, contrairement aux médicaments génériques ; qui dans la perspective du ministère de la Santé permet de garantir l’accessibilité

à la médication.

Le médicament générique (MG), associé à une réduction des coûts conformément avec les recommandations de l’OMS sur les critères rationnels d’utilisation des médicaments et considéré comme la meilleure pratique[106] a pu s’imposer au cœur des politiques de santé et dans de nombreux enjeux économiques et sociaux à l’échelle internationale ; enjeux d’accès aux soins pour les pays défavorisés, enjeux de maitrise des dépenses de santé dans la plupart des pays développés, enjeux industriels et financiers pour l’industrie pharmaceutique.Tous ces

55 enjeux prennent de l’ampleur avec la part croissante des médicaments génériques dans la

[107] production et la consommation des médicaments .

Néanmoins, vu l’importance des dépenses et leur rapidité de progression, il semble légitime de s’interroger sur la consommation des antiasthmatiques au Maroc. Pour cela, nous avons réalisé cette étude sur le marché pharmaceutique marocain, au cours de la période 1999-2010, pour objectifs de définir les caractéristiques de la dépense de médicaments antiasthmatiques au Maroc, par rapport à d’autres pays, d’identifier les groupes thérapeutiques et pharmacologiques les plus utilisés, d’évaluer l’impact de l’assurance maladie obligatoire et si l’expiration du brevet protégeant le médicament princeps (MP) et l’introduction du MG ont pu entraîner une augmentation de la consommation au sein de la classe des médicaments antiasthmatiques et de déterminer la part du MG antiasthmatique en chiffre d’affaires et d’estimer son apport sur la réduction du coût de la prise en charge de l’asthme.

Ce chapitre présente d’abord la méthode, puis les résultats et ouvre ensuite la discussion.

2. Matériels et Méthodes

Il s’agit d’une étude descriptive, ne présentant aucun conflit d’intérêts, et rétrospective utilisant les données de 11 ans, période suffisamment longue pour contrôler le biais de saisonnalité [108].Les données de la consommation médicamenteuse sont issues de la base de données de la filiale marocaine de l’IMS Health et correspondent aux ventes de médicaments réalisées par les laboratoires pharmaceutiques et les grossistes répartiteurs aux officines,représentant 90 % de la consommation pharmaceutique au Maroc.

L’approche de cette évaluation économique a nécessité l’utilisation du système de la classification ATC[78]. L’étude a concerné les principales familles antiasthmatiques avec les

DCI représentées sur le Tableau IV-1.

Familles/DCI ATC Bêta 2 adrénergiques inhalés à courte durée d’action Salbutamol R03AC02 Terbutaline R03AC03 Fénotérol R03AC04 Pirbutérol R03AC08 Orciprénaline R03AB03 Bêta 2 adrénergiques à usage systémique Salbutamol R03CC02 Terbutaline R03CC03 Bêta 2 adrénergiques inhalés à longue durée d’action Formétérol R03AC12 Salmétérol R03AC13 Association Bêta-2-adrénergiques/Glucocorticoïdes Fluticasone/Salmétérol R03AK06 Budésonide/Formétérol R03AK07 Glucocorticoïdes inhalés Beclométhasone R03BA01 Budésonide R03BA02 Fluticasone R03BA05 Xanthines par voie générale Théophylline R03DA04 Diprophylline/Tiemonium iodure R03DA51

DCI : Dénomination Commune Internationale, ATC : Classification Anatomique Thérapeutique Chimique

Tableau IV- 1: Liste des classes antiasthmatiques analysées dans l’étude. Dans ce travail, la mesure de la quantité pharmaceutique a été exprimée en DDDs

(Defined Daily Dose) pour 1000 habitants et par jour(DID).

Sur la base de données de l’IMS Health, les quantités de médicaments consommées sont exprimées en nombre d’unités standards ; il s’agit d’un indicateur produit par l’IMS en multipliant le nombre de boîtes vendues par le nombre d’unités par boîte permettant de s’affranchir des problèmes posés par les différences de conditionnement[109]. En revanche, cet indicateur ne donne pas d’information sur la quantité du principe actif contenue dans l’unité standard ; en effet, le dosage de l’unité standard peut différer selon les pays.

Cet inconvénient peut être levé en exprimant les quantités consommées en nombre de journées de traitement. L’expression des quantités consommées en nombre de journées de traitement se fait en deux temps ;

Les quantités consommées, exprimées en unités standards, doivent tout d’abord être converties en masse (généralement en kg) par molécule consommée, en utilisant le dosage de principe actif dans chaque médicament.

(Masse du principe actif (kg) = Nombre d’unités par boite * Nombre de boites vendues * Dosage du principe actif)

Le résultat est ensuite divisé par le DDD attribué par le centre collaborateur de l’OMS

Osloqui est « une estimation de la dose moyenne de maintien par jour d’un médicament utilisé pour son indication principale chez un jeune adulte »[110].

Une DDD est assignée à chaque forme pharmaceutique d’un médicament[110].Ainsi pour chaque médicament du système ATC, une dose journalière reçoit la valeur d’une DDD.

Pour les principes actifs non inclus dans la classification ATC de l’OMS, ainsi que pour les associations médicamenteuses, la dose journalière recommandée par le dictionnaire des médicaments (VIDAL®) a été employée comme DDD.

Pour avoir une consommation journalière en DDDpour 1000 habitants et par jour

(DID), nous divisons le nombre de la DDD obtenue par 365 jours et par la population, et le

[111] multiplions par 1000 habitants .

DID = [Nombre de DDD / Nombre de jours (365) × Nombre de personnes] × 1000)

Cette unité de mesure permet de réaliser des comparaisons à l’échelle internationale en

éliminant les difficultés de mesure liées à l’hétérogénéité des formes galéniques, des présentations, des dosages et des conditionnements des médicaments entre les pays.

Du point de vue socioéconomique, nous avons calculé le Coût Mensuel

Moyen(CMMoy)CMM pondéré= [Ventes en valeur/ 0,63)/∑(unités vendues*DDD]*30,42)et le

Coût Mensuel Médian du traitement (CMMed), en dirham marocain (MAD) (1€= 11 MAD), des différents antiasthmatiques par rapport au Salaire Minimum Interprofessionnel Garanti

(SMIG)[112]au Maroc, pour mettre en exergue la part de la consommation de ces médicaments dans les dépenses des ménages.

Les données ont été saisies et analysées à l’aide du logiciel IBM SPSS 13.0. Les variables quantitatives ont été exprimées en moyennes arithmétique et pondérée et écart-type et/ou en médiane et interquartile et les variables qualitatives en effectif et pourcentage.

3. Résultats

Au cours de la période de l’étude (1999-2010), la consommation totale de la classe des antiasthmatiques est passée de 3,91 à 14,41DID.

Durant cette période, l’évolution de la part de la consommation du MG antiasthmatique peut-être subdivisée en 3 phases ; une première avant 2002, pendant laquelle la part du MG oscillait entre 47 et 41 %. Une deuxième phase, marquée par une stabilisation

(35 % en 2002 et 34 % en 2006) et une troisième, après 2006, durant laquelle une régression de la consommation du MG, allant de 27 % en 2007 à 23 % en 2010, a été notée(Figure IV-1).

Figure IV- 1 :Évolution de la consommation des antiasthmatiques en DID.

Avec la commercialisation de nouvelles spécialités (de 7 en 1999 à 8 en 2010) et de

nouvelles présentations (de 9 en 1999 à 12 en 2010) et pour une consommation allant de 1,95

DID en 1999 à 4 DID en 2010, les SABA accaparaient une bonne part du marché tout au long

de l’étude.La part du médicament générique, de cette famille, est passée de 21,8 % en 1999 à

33,5 % en 2010(Tableau IV-2).

1999 2010

Total MG Total MG Familles antiasthmatiques antiasthmatiques antiasthmatiques antiasthmatiques NS NP DID NS NP DID (%) NS NP DID NS NP DID (%)

SABA 7 9 1,95 2 2 0,4 (21,86 %) 8 12 3,99 6 8 0,73 (33,48 %) 0,0006 LABA 2 3 0,03 ------2 2 0,0406 1 1 (0,03 %) Bêta 2 0,26 adrénergiques à 4 14 0,27 3 7 0,15 (8,19 %) 6 13 0,35 5 10 (11,92 %) usage systémique ICS 5 9 0,71 3 4 0,65 (35,52 %) 9 13 1,13 7 8 0,83 (38,07 %)

Association fixe ------4 12 8,52 2 6 0,18 (8,25 %) LABA-ICS Xanthines par 9 22 0,95 7 18 0,63 (34,43 %) 5 12 0,38 3 9 0,18 (8,25 %) voie générale

Total 27 57 3 ,91 15 31 1,83 (100 %) 34 64 14,41 24 42 2,18 (100 %)

NS:Nombredespécialités, NP:Nombredeprésentations, SABA : β2 mimétiques à courte durée d’action, LABA : β2 mimétiques à longue durée d’action, ICS : Corticostéroïdes inhalés

Tableau IV- 2 : Part du MG (en DDD) dans la consommation des différentes familles des antiasthmatiques.

Sous forme d’aérosol doseur,le Salbutamol reste, de loin, la molécule la plus

consommée (1,29 DID pour le princeps versus 0,40 DID pour les génériques, en 1999 et 3,21

DID pour le princeps versus 0,73 DID pour tous les génériques en 2010) (Figure IV-2).

4 3,5 3

2,5

2 DID 1,5 1 0,5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Orciprénaline Pirbutérol Fénotérol Terbutaline Salbutamol

Figure IV- 2 :Évolution de la consommation des différentes molécules des SABA en DID.

En valeur ; son chiffre d’affaires est passé de 46 à 101 millions de dirhams entre 1999 et 2010 ; en 2006 (année d’implantation de l’AMO) la part du MG de cette molécule s’est

élevée à 21,9 %, une refonte une année après, puis une stagnation à 17,7 % depuis

2008(Figure IV-3-a).

a b

Figure IV- 3 :Évolution de la consommation du Salbutamol en chiffre d’affaires (a : voie inhalée, b : voie systémique).

En contrepartie, la part, en chiffre d’affaires, du MG du Salbutamol à usage systémique a connu une hausse de 20 % entre 1999 et 2010, allant de 45,6 % à 68,9 % du chiffre d’affaires de cette DCI (Figure IV-3-b).

Les LABA sont représentés, dans le marché pharmaceutique marocain,par deux molécules Formotérol et Salmétérole. Le Formotérol occupait depuis 2006 plus que 90 % du marché en volume de cette famille(Figure IV-4).

Figure IV- 4 :Évolution de la consommation des différentes molécules des LABA en DID.

En volume, grâce à l’implantation de l’AMO en 2006 le MG a pris part de 13,2 % du chiffre d’affaires de la famille des LABA ; 4 ans après, le MP reprend sa place et monopolise

à nouveau la consommation (Figure IV-5), malgré que le prix du MG soit 43 % moins cher que le MP(Annexe 1).

Figure IV- 5 :Évolution de la consommation du Formotérol en chiffre d’affaires.

Les ICS, famille représentée par 5 spécialités en 1999 et 9 en 2010, sa part en volume a augmenté allant de 35,5 à 38 %, principalement aux dépens de la famille des xanthines(Tableau IV-2). La famille des ICS a occupé la première place dans la consommation du MG, tout au long de l’étude (0,65DID en 1999, 0,83DID en 2010) représentant respectivement 91,55 % en 1999 et 73,45 % en 2010 de la consommation totale de la famille (Tableau IV-2).

Dans cette famille, le nombre total de DID consommé de Budésonide inhalé, qui ne présente aucun MG sur le marché marocain, a chuté entre 1999 (0,02 DID) et 2010 (0,0005

DID) (Figure IV-6).

1,2

0,8

0,6 DID 0,4

0,2

0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Fluticasone Budésonide Béclométhasone

Figure IV- 6 :Évolution de la consommation des différentes molécules des ICS en DID.

Contrairement à la Budésonide, la Béclométhasonea pleinement bénéficié de l’introduction du MG et le nombre des DID consommé était de 0,82 DID pour le MG versus

0,19 DID pour le médicament princeps en 2010. La part du marché en chiffre d’affaires (CA) du MG du Beclométhasone était entre 100 et 93 %(Figure IV-7).

Figure IV- 7 :Évolution de la consommation du Beclométhasone en chiffre d’affaires.

En revanche, la récession de 58,95 % de la consommation de la famille des Xanthines pour voie générale (de 0,95 DID en 1999 à 0,39 DID en 2010) (Figure IV-8) à tirer à la baisse la part de ses MG en volume (0,63 DDD/1000 habitants/jour en 1999 à 0,18 DDD/1000 habitants/jour en 2010)(Tableau IV-2) et en valeur (59,8 % du CA en 1999 à 39,8 % du CA en 2010) (Figure IV-9).

1 0,9 0,8 0,7 0,6

DID 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Diprophylline/Tiemonium iodure Théophylline

Figure IV- 8 :Évolution de la consommation des différentes molécules des Xanthines en DID.

Figure IV- 9 :Évolution de la consommation des Xanthines en chiffre d’affaires.

Durant la période de l’étude, les associations fixes LABA-ICS sont apparues et sont devenus les plus consommées en 2010(FigureIV-10), la consommation de l’association

Salmétérol-Fluticasone a considérablement évolué grâce à la mise sur le marché de son MG.

Suivant la même tendance, la deuxième association, Formotérol-Budésonide, a affiché une nette progression alors qu’elle ne présente aucun MG sur le marché (Tableau IV-2).

4 3,5 3

2,5

DID 2 1,5 1 0,5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Budésonide-Formotérol Fluticasone-Salmétérol

Figure IV- 10 :Évolution de la consommation des deux associations LABA-ICS commercialisées en DID.

Contrairement à la part en volume de chaque association de la famille des LABA-ICS la part, en valeur, de l’association Fluticasone-Salméterol accapare la part du marché de ladite famille en CA(Figure IV-11).

Figure IV- 11 :Évolution de la consommation des LABA-ICS en chiffre d’affaires.

Les rapports CMMoy/SMIG et CMMed/SMIG de différentes familles antiasthmatiques, présentant au moins un MG mis sur le marché marocain,ont baissé entre

1999 et 2010 suivant la même tendance du CMMoy et du CMMed qui ont dinimué progressivement pour l’ensemble des antiasthmatiques par rapport à un SMIG qui augmente annuellement (Tableau IV-3).

----: Absence de MG, SABA : β2 mimétiques à courte durée d’action, LABA : β2 mimétiques à longue durée d’action, ICS : Corticostéroïdes inhalés, CMMoy : Coût Mensuel Moyen, CMMed : Coût Mensuel Médian, SMIG1999 = 1659,86 MAD, SMIG2006 = 1841,00 MAD,SMIG2010 = 2433,60 MAD

Tableau IV- 3 :Évolution des médicaments génériques antiasthmatiques en coût mensuel moyen et médian par rapport au SMIG marocain.

4. Discussion

Les médicaments représentent une composante importante du coût du système de santé.Ils ont atteint plus de 40 % du coût du système de santé marocain en 2007, en comparaison aux 18 % en moyenne dans les pays de l’OCDE (Organisation de Coopération et de Développement Economique)[113].

Dans les prescriptions européennes de 2005, la part des

MG s’établit autour de 50 % et atteint près de 40 % en France et 52 et 57 % respectivement en Allemagne et en Grande-Bretagne. Aux États-Unis le marché du MG est

[114, 115] plus mature, sa part dépasse les 60 % . Au Maroc,avec un volume de 77 millions de boites et un chiffre d’affaires de 200 millions €, les MG représentaient en 2009, 27 % du

67 marché pharmaceutique.La part des MG en volume au niveau des appels d’offre hospitaliers reste beaucoup plus importante (80 à 90 %), pour l’acquisition des médicaments au moindre prix. En 2010, la part des MG vendus en pharmacie a atteint 27,6 % en volume et 28,3 % en valeur [115, 116]. En effet, en 9 ans, l’utilisation des MG n’a augmenté que de 6,45 points de pourcentage, soit 0,72 % par an, allant de 19,15 % en 2001 à 27,6 % en 2010[116, 117].

En 2009, le segment des médicaments de l’appareil respiratoire s’accaparait 45 % des parts du marché pour les 4 industries pharmaceutiques classées premières parmi 30 (Ratios de

[117] concurrence : Cr4=45, Cr8=72 et Cr20=99) . .Les prévisions mondiales estiment que la part des MG pour affections respiratoires devrait augmenter considérablement[118].

À travers cette étude, pionnière au Maroc, nous avons analysé les données de la consommation des antiasthmatiques, en volume et en valeur, l’évolution de la part du marché du MG au sein de la classe des antiasthmatiques et déterminé les facteurs qui influencent cette

évolution.

Entre 1999 et 2010, la consommation des médicaments antiasthmatiques, toutes classes confondues, a connu une nette évolution. Cette période de 11 ans a été marquée par trois événements majeurs :

-Une grande prévalence des maladies respiratoires, nécessitant un traitement par des médicaments antiasthmatiques notamment l’asthme et la Broncho-Pneumopathie

Chronique Obstructive (BPCO), chez la population marocaine surtout dans les villes industrialisées (Rabat : Asthme 6,6 %, Casablanca : Asthme 12,1 % et Bronchite Chronique

14 %)[3, 119]affichant des indices de pollution élevés. Celle-ci qui représente l’un des facteurs de risque les plus importants pour cette maladie[120] explique l’augmentation considérable de l’asthme dans les pays industrialisés, ces dernières décades, où la prévalence est d’environ

10 %[121].

-Une évolution du niveau socioéconomique et socioculturel de la population marocaine au cours de la dernière décennie, en relation étroite avec l’exode rural et

[122] l’urbanisation ; permettant une accessibilité de plus en plus importante de la population aux structures hospitalières et aux produits pharmaceutiques.

-L’avènement du régime de l’Assurance Maladie Obligatoire,en 2006,en permettant un accroissement considérable de la population couverte par une assurance maladie (de 5,76millions de personnes en 2009 à 6,01 en 2010)[123], qui a amplement impulsé cette progression et amélioré l’accessibilité financière des patients éligibles à ce régime surtout pour les nouvelles molécules à coût élevé, notamment l’association fixe LABA-ICS.

Malgré cela, la consommation des antiasthmatiques demeure faible par rapport aux autres pays. Viens et coll.[124] ont montré qu’en 2004, en Allemagne et en France, la consommation de cette classe thérapeutique a été respectivement estimée à 60 et 62 DID pour une prévalence de près de 7 %, le Royaume-Uni consomme 130 DID pour une prévalence comprise entre 15,3 % et 18,4 %. En revanche, les niveaux de consommation espagnol et italien peuvent sembler élevés au regard de la prévalence : respectivement 81 DID pour une prévalence de 5,7 % et 65 DID pour une prévalence de 4,5 %. Tandis qu’au Maroc, en 2009, pour une prévalence de 3,8 % la consommation a été estimée à 12,76 DID [3].

L’encouragement de la prescription et de la consommation du MG pourrait constituer un levier supplémentaire à côté des politiques publiques qui s’orientent vers une généralisation de l’assurance maladie obligatoire afin de permettre un accès aux soins à une plus grande tranche de la population marocaine et une refonte du système marocain de

[125] fixation des prix .

MG ou MP, le Beclométhasone,incarne la majorité de la consommation de la famille des ICS, en volume et en valeur, indiquée comme traitement de première ligne de l’asthme

69 symptomatique conformément aux différentes recommandations préconisant une glucocorticothérapie le plutôt possible[55, 126-128].

En revanche, la consommation des Xanthines, comme alternative de substitution aux

ICS selon le GINA, a décliné, dont la théophylline qui représente une part considérable de la consommation de cette classe. Cette évolution apparait justifiée par la faible marge de tolérance et la variabilité du métabolisme individuel de la théophylline[55].

En 2004, en France et en Italie, le recours aux associations fixes LABA-ICSest le plus fréquent (respectivement 38 % et 37 % de la consommation d’antiasthmatiques)[124], alors qu’au Maroc, la commercialisation de ces produits s’est traduite par une progression extrêmement rapide du recours à ces traitements qui apportent une plus grande commodité d’emploi pour les patients en ayant besoin, mais dont l’indication est limitée, la plupart du temps, à une prescription en deuxième intention[129].

L’association Salmeterol-Fluticasone,commercialisée en 2002 en tant que MP importé

(Seretide®Diskus, GSK) s’est imposée dans les prescriptions médicales, car plus efficace[27], aux dépens de la part du MG antiasthmatique toutes classes confondues qui est passée de

46 % en 2001 à 33 % en 2005.

Sanctionné par un retard de 5 ans, de protection complémentaire,« Data protection », prolongeant la vie du brevet et créant un nouvel obstacle à l’accès aux MG et « un crime contre la concurrence pharmaceutique »[130-133] confinés au princeps ; Saflu® PMDI2 (Cooper

Pharma), son premier générique importé, a pénétré le marché en 2007 avec un prix réduit aux deux tiers, respectant, ainsi, la règle de fixation de prix du premier générique. Malgré cet écart de prix, le Diskus a gardé les faveurs des prescripteurs et des patients en vue d’une bonne observance, grâce à sa manipulation facile[133]. En outre, le PMDI nécessite chez les enfants et

2Press. MeterDose Inhaler

70 les sujets âgés, l’utilisation d’une chambre d’inhalation qui engendre un coût supplémentaire au traitement.

On s’attendait que la commercialisation de la deuxième association fixe à base de

Budésonide et Formétérol (Symbicort®Turbuhaler, AstraZeneca) allait s’accompagner d’une baisse de prix due à l’arrivée de la concurrence, mais son prix était au double du prix de

Seretide®Diskus. La multiplication de dispositifs a mis en jeu d’autres paramètres (Dose déposée au niveau des bronches, Force d’inspiration…) pour prouver l’efficacité et juger du prix de chacune des spécialités [46]. Cette association fixe ne présente à ce jour aucun MG.

L’augmentation de la consommation des ICS et de l’association fixe LABA-ICS ne s’accompagne pas de la réduction conjointe de la consommation des SABA à laquelle on aurait pu s’attendre, dans l’hypothèse où cette réduction serait le reflet d’une meilleure prise en charge thérapeutique globale de l’asthme. Le Salbutamol, emblématique de sa famille, occupe au Maroc (50,44 % en 2006)[134], comme au Royaume-Uni (58 %) et en Espagne

(51 %) une part prépondérante de la consommation des antiasthmatiques.

Souvent, lorsqu’un principe actif perd son brevet, les dépenses se portent théoriquement vers les MG. Ceci n’était pas le cas du Salbutamol, prescrit, selon le GINA, comme traitement de crise[12], Les MG de ce principe actif ont faiblement évolué au cours de cette décennie. Ainsi le MP, Ventoline®, classé au Maroc, 6emedes médicaments les plus vendus en valeur et 17e en volume[116], représentant 10 % du chiffre d’affaires de GSK[117], a un prix, aligné à son prix d’origine en France (5,11 €)[135], très proche des autres MG

(Magistral® 3,64 €, le MG le moins cher au Maroc). Il reste soutenu par une prescription médicale et une automédication importantes, car le critère principal du succès du générique

(Prix) n’est pas respecté.

Pour un pays à proximité et à niveau de développement comparable, mais qui bénéficie d’un système de santé qui lui permet d’être mieux classé que le Maroc sur la quasi-

71 totalité des indicateurs de l’OMS, la Tunisie commercialise la Ventoline® à 2,27 € soit -56 % du Prix Public Maroc (1 Dinar tunisien =5.9893 DH)[136]. Rien qu’en 2006, 2007 et 2008, les patients Marocains ont payé plus de 19 millions d’euros en trop pour la Ventoline®, par rapport à la Tunisie, rapporte la commission des finances de la chambre des représentants dans son rapport de la mission d’information sur le prix de médicament au Maroc[113]. Cette différence de prix ne s’explique ni par la taille du marché ni par la TVA, ni par les droits de douane, ni par les marges de distribution, mais par un système de centralisation des achats des médicaments importés de tous les intervenants publics et privés via l’Institut Pasteur de

Tunisie et la Pharmacie Centrale de Tunisie, grâce à leur pouvoir de négociation, reconnu par l’OMS, vis-à-vis des fournisseurs et fabricants étrangers[117]. Le même système adopté aussi par la nouvelle Zélande à qui il a conféré le label du modèle promettant dans les études sur les prix des médicaments à travers le monde.

Il est paradoxal que dans des pays à faible pouvoir d’achat, comme le Maroc, les produits les plus chers soient les plus vendus. Les causes sont à rechercher dans l’inadaptation des politiques de promotion du MG et dans l’efficacité des stratégies pour le combattre, mises en place par les fabricants de médicaments de marque.

Le meilleur indicateur du succès ou de l’échec de ces stratégies est la part du MG dans le volume des médicaments vendus.Le MG antiasthmatique jusqu’à aujourd’hui n’a pas eu le succès escompté, sa part n’a pas dépassé 23 % en 2010. L’OMS affirmait, en 2004, dans son

[113] étude sur le prix du médicament, citée dans le rapport de la mission que « La prédominance des médicaments de marque au Maroc est peut être expliquée par la politique de fixation des prix qui est biaisée en faveur des produits les plus chers ».Le fabricant du médicament princeps perçoit, dans ce cas, un gain supplémentaire, par ses marges bénéficiaires élevées, lui permettant aisément d’investir dans des compagnes publicitaires pour augmenter les ventes de son produit créant ainsi un véritable cercle vicieux, aux dépens

72 des consommateurs. De ce fait, les MG ont été suspectés sur leur qualité et leur efficacité, suspicion entretenue par les fabricants de princeps auprès des médecins et des patients (même si officiellement ils déclarent le contraire).

En 2010, une compensation par une nouvelle méthodologie de fixation de prix des médicaments princeps a été instaurée, par le ministère de santé, basée sur un benchmark du

Prix Grossiste Hors Taxes (PGHT) dans les pays retenus, notamment, la France, la Belgique, l’Espagne, le Portugal, la Grèce, la Turquie et l’Arabie Saoudite.Le prix qui sera retenu pour tout nouveau médicament d’innovation est égal au prix le plus bas pratiqué dans ces 7 pays.

L’AMIP, dans sa synthèse de mars 2010[116] propose d’introduire un benchmarking systématique par rapport à des pays qui ont réussi à obtenir des prix bas (princeps ou générique), et dont les prix sont disponibles publiquement, tels que la Tunisie, l’Égypte, l’Afrique du Sud… ainsi que certains pays européens, et par rapport aux bases de données des médicaments essentiels établies, mises à jour régulièrement par l’OMS et disponibles publiquement, et de ne plus faire de distinction dans la procédure de définition du prix entre princeps et générique pour les médicaments dont le brevet a expiré. Ainsi, elle prévoit une amélioration du taux de pénétration des MG en le portant de 29 % en 2010 à plus de 50 % d’ici 2015.

Malgré les efforts fournis, les fabricants des MG n’ont pas encore réussi à donner confiance et contrecarrer ainsi la stratégie des fabricants du médicament de marque.

Pour aller au bout de la logique générique, un engagement des moyens nécessaires pour vaincre les réticences, entre autres, une communication massive auprès du public et des professionnels, en particulier des prescripteurs ; une instauration du droit de substitution au pharmacien, tout en garantissant à ce dernier une marge sur le MG égale à celle du princeps correspondant ; une réduction pour l’assurance maladie des dépenses liées au remboursement des produits du répertoire (un remboursement à la base du générique le moins cher incitera les

73 fabricants de marques à baisser le prix du princeps et encouragera les génériqueurs à produire) ; seront nécessaires [114].

Les traitements par les antiasthmatiques comme pour toute autre Affectionde Longue

Durée (ALD) sont en règle générale économiquement lourds. En 2002, selon Godard et coll.

[26]les coûts annuels directs de l’asthme en France s’échelonnaient de 263 € (stades I) à 2

782 € (stade IV), hospitalisations exclues (en raison des difficultés de valorisation de ces séjours à l’époque). Les médicaments représentaient 58 à 75 % des coûts selon les stades[137]tandis qu’au Maroc, le coût mensuel de la thérapie antiasthmatique est passé de

161,48 ± 158,32 MAD (soit 14,68 ± 14,39 €) à 121,50 ± 76,93 MAD (soit 11,05 ± 6,40 €) des dépenses pharmaceutiques marocaines entre 1999 et 2010. La part la plus importante de la consommation était représentée par les glucocorticoïdes inhalés.

En effet, les ALD imposent un suivi et des traitements réguliers sur de longues durées, voire à vie. La majorité de ces malades ont un revenu insuffisant pour acquérir régulièrement les médicaments et leurs dépenses de soins ne sont dans beaucoup de pays que peu ou pas couvertes par une assurance sociale[138]. En absence d’une couverture par une assurance maladie, la situation devient intenable pour les patients et notamment pour les plus démunis.

La France dispose del’un des meilleurs systèmes d’assurance maladie du monde, elle couvre 100 % de sa population. En Tunisie, 80%de la population est pratiquement couverte tandis qu’au Maroc, 2/3 des citoyens restent encore exclus de tout système d’assurance maladie[139].

Au Maroc, en 2006, date de début de l’AMO régulée par l’ANAM et gérée par la

CNSS et la CNOPS pour les salariés et avec le RAMED pour les personnes diminues, le taux d’augmentation moyen des dépenses de médicaments liées aux ALD, par la CNOPS, a été de

40 % par an pour atteindre en 2008 un chiffre de plus de 32 millions d’euros[117], elle rembourse 100 % des coûts pour les médicaments relatifs à ces affections (41 affections).

En 2009, plus de 2500 médicaments étaient remboursés (soit environ 60 % des médicaments présents sur le marché marocain), 69,5 % parmi les spécialités antiasthmatiques sont remboursables.

L’analyse, par le Conseil de la Concurrence, de l’évolution des coûts des génériques acquis par la CNOPS, par rapport à ceux des princeps, montre une disparité flagrante[117].

Les médicaments génériques ne représentaient que 7 % des dépenses pharmacie de la

CNOPS en valeur alors qu’ils représentent près de 30 % des ventes des médicaments en pharmacie et près de 90 % des achats du ministère de la Santé en volume. La plupart des médicaments remboursés par la CNOPS sont dits « innovants » (70 %) et n’ont pas de MG.

Mais même pour les médicaments disposant de génériques, les prescriptions des médecins restent dominées par les médicaments de marque (ou princeps).

Cette faiblesse peur être expliquer par la part des MG dans les achats de la pharmacie de la CNOPS, d’une part, par la rareté voire par l’absence des MG pour certaines ALD, et d’autre part, par la faiblesse de l’utilisation de ces MG quand ils existent.

Pour garantir la viabilité de l’AMO, la mission d’information sur le prix du médicament au Maroc propose que le remboursement doive se faire sur la base du prix de référence3, que le médicament dont le prix est supérieur de plus de 30 % au prix de référence ne doit plus être remboursé, un remboursement sélectif qui mettra fin à cette multiplication anarchique des MG et d’exclure immédiatement du remboursement tout médicament coûteux dont il existe un

MG et dont le prix reste supérieur de plus de 20 % à celui du MG le moins cher. Si ces mesures s’accompagnent d’une campagne d’information ciblée vers les médecins traitants afin que les patients ne soient pas lésés, elles devraient se traduire par des baisses de plus de

3La Mission d'Information Sur le Prix du Médicament au Maroc, dans son rapport,recommande que le prix de référence soit définit sur la base du prix le plus bas et en tenant compte dans informations obtenues à l’aide des benchmarks établis par rapport aux autres pays[113].

40 % du prix de ces médicaments et d’une participation dans la promotion du MG. Elle suggère, aussi, aux médicaments remboursables par l’AMO de porter sur leur emballage un label distinctif visible pouvant orienter le prescripteur.

Cette étude ayant montré le profil de consommation des antiasthmatiques et la part de ses MG, au Maroc au cours de cette décennie a présenté certaines limites, notamment, la méthode utilisée pour calculer la consommation. La DDD est une unité approchée de mesure et ne reflète pas nécessairement la dose journalière consommée, elle ne tient pas aussi compte du niveau de sévérité de l’asthme[55].

En outre, les données ne contiennent aucune information sur les observances du traitement, et donc le terme « Consommation » est utilisé au sens figuré, et à aucun moment nous ne pouvons supposer que le médicament commercialisé a été effectivement consommé.

Toutefois, ces limites font en sorte que cette méthode peut être utile comme indicateur de première ligne pour suivre l’utilisation d’un médicament ou d’une classe, mais que les autres méthodes peuvent s’avérer nécessaires pour vérifier plus précisément l’état réel de la situation, particulièrement lorsqu’on souhaite tenir compte des caractéristiques d’une population étudiée.

5. Conclusion

Au Maroc, la consommation des antiasthmatiques a connu une augmentation entre

1999 et 2010. Elle demeure faible, malgré l’implantation de l’AMO en 2006 et l’implication de l’état dans la promotion du médicament générique ; dont la part reste limitée par la dominance des médicaments princeps dont l’échéance de certains brevets tient toujours, à savoir l’association fixe LABA-ICS. Toutefois, la mise en place des études pharmaco-

économiques et pharmaco-épidémiologiques permettront d’intégrer d’autres facteurs, tels que les habitudes de prescription et les modes de prises en charge nécessaires, pour expliquer la

76 sous-consommation de cette classe au Maroc par rapport aux autres pays et de chiffrer les coûts de la thérapeutique de cette pathologie.

Chapitre V – MOSAR

(Multicenter Observational Study of Asthma in Rabat)

Chapitre V – MOSAR

1. Introduction

Bien que notre connaissance, l’asthme continue à progresser rapidement ; notre compréhension de son évolution encore insuffisante et bien des asthmes mortels pourraient

être prévenus par une amélioration du suivi thérapeutique et une meilleure éducation du patient. Certaines études ont montré qu’en France, l’asthme insuffisamment pris en charge aboutirait trop fréquemment à des formes graves nécessitant une hospitalisation en urgence et que près de 50 % des personnes asthmatiques ne suivent pas le traitement prescrit. Il parait donc indispensable de mieux comprendre l’évolution de cette maladie. En effet, une meilleure connaissance de l’évolution des patients asthmatiques peut permettre (i) d’éduquer les malades pour qu’ils disposent des compétences nécessaires à la bonne prise en charge de leur maladie au quotidien et pour qu’ils adhérent en toute confiance aux prescriptions et aux conseils du médecin (ii) et aux cliniciens de mieux adapter les thérapeutiques et les protocoles de suivi afin d’éviter les changements d’état conduisant aux états de la maladie les plus sévères.

Notre premier travail sur l’évaluation de la consommation des antiasthmatiques au

Maroc[134] a montré que malgré sa prévalence élevée[3],la prise en charge thérapeutique de l’asthme reste mal assurée au plan national par rapport à d’autres pays, en raison probable de la conjonction de plusieurs facteurs ; l’environnement socio-économique très particulier des pays en voie de développement avec ses corollaires (faible pouvoir d’achat...) ; la part du médicament générique et la couverture sanitaire insuffisante et mal répartie. À cela, il faut ajouter les difficultés inhérentes aux patients asthmatiques (influence des croyances) et l’absence de recommandations nationales sur la prise en charge de l’asthme[140].

Dans ce qui suit et sur la base de ces hypothèses, nous retraçons le protocole de réalisation de la cohorte MOSAR(Multicenter Observational Study of Asthma in Rabat),nous décrivons le profil clinico-épidémiologique des patients lors de leur inclusion dans l’étude.

Nous estimons leurs niveaux de contrôle de l’asthme, établissons les déterminants du contrôle et évaluons l’attitude thérapeutique, dans la pratique clinique réelle des trois centres spécialisés en pneumologie à Rabat, dans la prise en charge de l’asthme.

Les résultats de la phase longitudinale de l’étude, incluant la partie pharmaco-

économique, seront interprétés en termes de perspectives.

2. Matériels et Méthodes

2.1. Type et lieux de l’étude

MOSAR (A Multicenter Observational Study of Asthma in Rabat) est une cohorte observationnelle ; ne modifiant en aucune façon la prise en charge médicale habituelle des patients ; et prospective a été menée auprès de trois centres hospitaliers de Rabat (Hôpital Ibn

Sina, Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V et Hôpital Moulay Youssef)

2.2. Population de l’étude

Parmi les consultants de pneumologie-allergologie ; seuls les patients asthmatiques, selon les directives du GINA[12], agés de plus de 5 ans, pour éviter les intrications avec la bronchiolite[141], diagnostiqués depuis au moins 3 mois auparavant, afin d’éviter le faux diagnostic d’asthme ; ont été recrutés.

Les patients présentant une Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO),

Dilatation De Bronches (DDB)ou un asthme cardiaque ont été exclus de l’étude(cf. Tableau

V-1).

Critères d’inclusion Critères d’exclusion Les patients: -Patients ayant une BPCO -Tous Performans Status -Patients ayant une DDB diagnostiqué depuis plus de 3 mois -Patients ayant un asthme -Âge> 5ans cardiaque -Patients non asthmatiques La maladie : -Le diagnostic de l’asthme est prouvé par une EFR

-La date d’inclusion correspond à la date de la premièreprise de contact avec le patient DDB : Dilatation De Bronches ; BPCO : Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive

Tableau V-1 : Critères d’inclusion et d’exclusion des patients à l’étude MOSAR

2.3. Référentiel

Les recommandations internationales du GINA[12] concernent le diagnostic, la sévérité, le traitement,le contrôle et l’éducation des patients asthmatiques.Elles permettent une prise en charge adaptée à la sévérité de l’asthme, avec comme objectif la maîtrise de la maladie. Les stades de sévérité et de contrôle sont déterminés par combinaison de plusieurs critères : la fréquence des symptômes diurnes, nocturnes, leur retentissement sur l’activité et le sommeil, et les résultats de la fonction respiratoire[142] (cf. TableauII-1 et II-3).

2.4. Horizon temporel et perspective adoptée

Le recueil des données médicales et économiques est réalisé de manière prospective sur un horizon temporel de 42 mois. La perspective adoptée est celle du patient.

2.5. Paramètres cliniques et thérapeutiques recueillis

Sur cette période, une fiche d’inclusion de 89 items rassemblés en 7 rubriques

(Annexe 2) : les renseignements sur le médecin traitant et la structure sanitaire, le niveau de contrôle de l’asthme ; apprécié conformément aux critères actualisés du GINA, défini en fonction des symptômes et du résultat de la fonction respiratoire et qui précise 3 niveaux de contrôle : asthme contrôlé, asthme partiellement contrôlé et asthme non contrôlé ; les

80 caractéristiques sociodémographiques et générales du patient en particulier le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), l’habitat, le niveau d’instruction, la profession et la couverture sociale ; l’anamnèse prenant en compte les antécédents, l’ancienneté de l’asthme, les facteurs de risque, les habitudes tabagiques, les pathologies associées, la fréquence et l’intensité des crises, les réveils nocturnes et les symptômes clés ; les examens cliniques et paracliniques ainsi que les prescriptions, a été remplis pour chaque patient.

Le suivi porte sur un recueil trimestriel des données médico-économiques et cliniques sur une fiche de suivi (Annexe 2). Les indicateurs comprennent d’une part les coûts et d’autre part les conséquences de la mise en œuvre d’une thérapeutique médicale.

Une étude de faisabilité a été menée dans les trois centres de l’étude pour évaluer l’exhaustivité et la qualité du questionnaire.

2.6. Éthique

L’avis d’effectuer l’étude a été obtenu auprès du comité d’éthique pour la recherche biomédicale (CERB) de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat. Le protocole a reçu l’avis favorable (Annexe 3).Un consentement concernant l’étude a été remis à tous les participants (Annexe 4).

2.7. Conflit d’intérêts

Il s’agit d’un travail de recherche purement universitaire qui ne présente aucun conflit d’intérêts.

2.8. Saisie des données et analyse statistique

Un masque de saisie a été élaboré à partir du logiciel EPI INFO version 3.5.1 et a servi de matrice pour la saisie des données. Le logiciel Statistique Package for SocialScience IBM

13.0 pour Windows®a été utilisé en complément pour l’analyse statistique des données.Le risque α des tests utilisés pour la comparaison de pourcentages ou de moyennes est fixé à 5 %.

Une analyse descriptive à partir des fréquences relatives a été réalisée. Les variables quantitatives ont été exprimées en moyenne ± écart-type et les variables qualitatives en effectifs et pourcentage.

Le test du Khi-2 a été utilisé pour comparer les variables qualitatives des 3 niveaux de contrôle, tandis que les comparaisons des variables quantitatives ont été réalisées au moyen de l’analyse de variance (ANOVA). Des comparaisons Post-hoc, corrigés par la méthode de

Bonferroni ont été effectuées.

Une analyse multivariée a été réalisée à l’aide d’un modèle de régression ordinaire construit selon une procédure pas à pas au seuil de 5 %. Le niveau de contrôle de l’asthme

était la variable dépendante. Les variables explicatives étaient soient des variables significativement liées (p<0,05) identifiées lors des analyses univariées effectuées préalablement, soit sur des modèles de pertinence clinique couramment considérés comme déterminants potentiels qui comprenaient l'âge, le sexe (femme, homme), la saison de la consultation (hiver, printemps, été, automne), le statut marital (Marié : oui, non), le territoire

(rural, suburbain, urbain), la couverture sociale (oui, non), le niveau d’instruction (illettré, primaire, secondaire, supérieur), l’ancienneté de l’asthme, les maladies concomitantes (rhinite, conjonctivite, reflux gastro-œsophagien (RGO), infections respiratoires), le tabagisme passif

(oui, non), le tabagisme actif (fumeur, fumeur occasionnel, sevré, non-fumeur), les facteurs de risque de l’asthme y compris l'environnement professionnel (oui, non), après avoir étudié la multicolinéarité entre les variables explicatives pour s'assurer qu'aucune corrélation entre elles n’existe.

3. Résultats

De septembre 2010 à avril 2014, un total de 7440 consultants en pneumologie- allergologie, toutes pathologies confondues, ont été vus.

Les données sociodémographiques et cliniques ainsi que les caractéristiques de la maladie chez ces patients sont scindées en trois tableaux 1 et 2 (Annexe 5).

Les patients étaient suivis par 28 médecins traitants différents. Parmi ceux-ci, 24 médecins avaient comme patients plusieurs sujets de l’échantillon : plus de 5 patients pour 12 médecins, quatre pour 2médecins, trois pour 6 médecins et deux pour 4 médecins. Pour 14,1% des sujets de l’échantillon, les médecins traitants étaient des professeurs ou des spécialistes.

Quatre cent vingt-quatre patients asthmatiques répondant aux critères d’inclusion ont

été colligés, soit un pourcentage de 5,70% d’asthmatiques parmi les malades consultants en pneumologie pour diverses raisons, 52,5% ont été jugés contrôlés, 18,9% partiellement contrôlés et 28,6% non contrôlés.

Dans l’échantillon, les femmes étaient 2 fois plus nombreuses que les hommes

(66,4%) et autant pour le sexe féminin que pour le sexe masculin (p=0,182) plus que la moitié des patients étaient contrôlés51,1% et 54,9% respectivement pour les femmes et les hommes

(tableau 2).L’âge moyen des patients était de 40,56±14,94 ans, 84,9% des patients avaient entre 18 et 64 ans. Parmi les patients ayant une couverture sociale, 60,2% sont contrôlés,

16,5% sont partiellement contrôlés et 23,3% sont non contrôlés (p<0,05).

Plus que la moitié des patients sans couverture sociale bénéficie du certificat d’indigence différemment répartie entre les trois niveaux de contrôle (p<0,05). Chez les sujets instruits (≥niveau secondaire) la prévalence de l’asthme contrôlé était de 42% (p=0,022).

On n’observe aucune différence significative entre les niveaux de contrôle en ce qui concerne la saison (p=0,319), la saison prise en compte ayant été définie selon la date de la consultation. En considérant la date des premiers symptômes de l’asthme déclarée par les patients, l’évolution de l’asthme était inférieure ou égale à 12 ans chez 67% des patients repartis sans différence significative entre les trois niveaux de contrôle (p=0,528).

Dans cet effectif d’asthmatiques, le diagnostic de comorbidité est statistiquement diffèrent entre les classes comparées (rhinite: p=0,012, conjonctivite: p=0,010 et infections respiratoires: p<0,05), à l'exception du RGO (p=0,014).

Des antécédents d’asthmes étaient retrouvés chez l’un des ascendants chez 41,9% des patients, aucune différence significative n’a été marquée entre les trois classes (p=0,846).

84,2% des patients sont des non-fumeurs, par contre, plus que la moitié (61,1%) de la population disait subir un tabagisme passif.

Les principales raisons du mauvais contrôle n’étaient pas différentes significativement par rapport au niveau de contrôle à l’exception de l’exposition aux phanères de chiens et/ou de chats (p=0,005).

Contrairement à la toux (p=0,233), les sifflements (p=0,013), les expectorations

(p<0,005) et la dyspnée (p<0,005)représentent un signe du mauvais contrôle. La fréquence des symptômes n’était pas corrélée au niveau de contrôle. Des réveils nocturnes, des crises diurnes dépassant le nombre de deux par semaine et des exacerbations ont été fortement associés au niveau de contrôle (p<0,05), les patients qui ont déclaré avoir présenté au moins une exacerbation dans les trois mois qui précédaient, étaient au nombre de 65 patients dont

81,5%étaient non contrôlés. Parmi les 44 patients ayant une EFR, 34,8% ont une fonction respiratoire normale.

La totalité des patients avait bénéficié d’un traitement de crise Bêta-2-Courte Durée d’Action (Bêta-2-CDA).

Le traitement de fond a été nécessaire chez 401 patients, les produits les plus utilisés

étaient les CorticoStéroïdes Inhalés (CSI) seuls (39,4% des patients) ou en association fixe avec les Bêta-2-Longue Durée d’Action (Bêta-2-LDA) (55,2% des patients), significativement prédictifs du niveau de contrôle (Figure V-I).

La Corticothérapie orale prescrite était indispensable chez 48des patients dont 77,1% sont non contrôlés.

Figure V- 1 :Tendences de prescriptions dans la prise en charge de l'asthme

Le traitement de fond est prescrit la plupart du temps en association avec des antihistaminiques [28,5% de la population totale, majoritairement représentée par des sujets contrôlés (35,5%)] et/ou des CorticoStéroïdes Nasaux (CSN) (11,3% des cas) et/ou un traitement anti-reflux (6,1% des patients).

L’antibiothérapie a été prescrite dans 15,6% des cas, en cure de 5 à 8 jours, en association ou non avec un fluidifiant bronchique.

L’interrogatoire suffit rarement à apprécier l’observance, et on est démuni dans cette appréciation à moins d’utiliser des méthodes à l’insu du patient que l’éthique interdit. Tous nos patients ont bénéficié d’une éducation thérapeutique, la mauvaise observance était signalée chez 8,3% de la population étudiée. Le non-respect de l’ordonnance en particulier la posologie et la durée de traitement, surtout au Ramadan, la non-régularité des consultations,

85 un système d’inhalation non approprié, sans négliger le contexte socio-économique à savoir le pouvoir d’achat; qui ne permet pas souvent aux malades de s’acquérir du traitement; l’adhésion à la couverture médicale et la lourdeur des autres maladies chroniques concomitantes en étaient les principales causes.

La répartition des patients selon les niveaux de contrôle a été croisée avec chacun des principaux déterminants des données sociodémographiques et des comorbidités et avec les différentes familles du traitement prescrit.

La répartition des patients selon les niveaux de contrôle a été croisée avec chacun des principaux déterminants des données socio-démographiques, cliniques et paracliniques en un modèle expliquant le niveau de contrôle de l’asthme à 95,8 %.

Après ajustement, le RGO, les crises diurnes, les réveils nocturnes et les épisodes d’exacerbations ont gardé leurs valeurs prédictives, les autres critères étudiés n'ont pas été significativement associés au niveau de contrôle de l'asthme (Tableau V-3).

À l’issu de cette analyse, pour la variable RGO qui explique une proportion ne dépassant pas 2,5% de la variation entre patients dans les niveaux de contrôle de l’asthme, il ressort qu’une personne ayant un RGO a un risque de 50 fois (1/0,02) plus de passer à un niveau de contrôle inférieur qu’une personne qui ne l’a pas.

Les crises diurnes, les réveils nocturnes et les exacerbations sont des prédicteurs plus importants que le RGO et expliquent, respectivement, une variation de 64%, 49,9% et 10,5% entre les patients dans le contrôle de leur asthme. La probabilité pour qu’une personne qui se réveille la nuit et/ou qui fait plus de deux crises diurnes par semaine et/ou des exacerbations, améliore sont niveau de contrôle est nulle [(ORReveil nocturne,0,00 ; IC à 95%, 0,00-0,05 ; p=0,001), (ORCrises diurnes,0,00 ; IC à 95%, 0,00-0,00 ; p<0,005), (ORExecerbation,0,00 ; IC à 95%,

0,00-0,00 ; p<0,005)].

4. Discussion

La phase transversale de l'étude MOSAR nous permet de dégager le profil des patients asthmatiques référés à la consultation de pneumologies de trois centres hospitaliers à Rabat.

Notre travail montre un pourcentage d’asthmatiques parmi les consultants pour diverses raisons de 5,67%, supérieur à la prévalence de l’asthme au Maroc (3,89%) retrouvée par

Benkheder et coll. dans l’étude maghrébine AIRMAG[143], qui peut être expliquée par la centralisation des consultations spécialisées aux grandes villes, mais elle reste similaire à de nombreux pays qui connaissent une élévation permanente et continue de cette prévalence[144-

146].

L’étude de Stempel et coll.[147]qui s’était intéressée à la fluctuation du contrôle de 63 324 patients asthmatiques sur trois ans estime que la majorité des patients présente des signes de non-contrôle durant l’évolution de leur maladie. Cazzoletti et coll.[148] dans leur étude européenne sur le contrôle de l’asthme, recrutant 1 241 patients, rapportent que le taux des patients non contrôlés variait de 20% (Islande) à 67% (Italie). Notre travail relève que

28,6%des patients avaient un asthme non contrôlé.

La prédominance féminine observée dans notre échantillon a aussi été rapportée dans la cohorte européenne de l’étude ENFUMOSA[149] ainsi que par de nombreux auteurs aussi bien au Maghreb qu’ailleurs[3, 150-153].

L’asthme touche toutes les tranches d’âge avec des prédominances variables d’un pays à un autre. La moyenne d’âge de nos patients, qui était de 40,5 ans, sans différence significative entre les différents niveaux de contrôle, était similaire à celle trouvée dans la majorité des

études[143, 152, 154]. Dans notre échantillon, la tranche d’âge la plus touchée se situait entre 18 et

65 ans (360patients soit 84,9%); dans l’enquête décennale française de l’Insee[150] c’est plutôt au-delà de cet âge qu’il y a une plus grande prévalence.

La moitié de nos patients avait un surpoids ou une obésité, mais cela ne semble pas influencer le niveau de contrôle de l’asthme.

L’association entre le surpoids et l’asthme a été quantifiée par une méta-analyse réunissant les données des études de cohorte: le risque d’asthme était augmenté chez les hommes comme chez les femmes en surpoids, le risque d’asthme étant multiplié par 1,4 chez

[155] les personnes en surpoids sans obésité et par 1,9 chez les personnes obèses .

Coogan et coll.[146]ont trouvé que l’IMC élevé est souvent associé à l’asthme et est corrélé avec un mauvais contrôle[148, 154, 156, 157], par contre, Sutherland et coll.[158]ont montré sur une cohorte de 1 265 patients que l’obésité était corrélée à une moins bonne réponse au traitement que les patients non obèses.

Néanmoins, il y a toujours une controverse pour déterminer si l’asthme est secondaire

à l’obésité ou bien si l’asthme et l’obésité sont la conséquence de facteurs communs génétiques, le régime alimentaire ou la sédentarité[159, 160].

Loerbroks et coll.[161]ont rapporté dans une cohorte de 5 114 patients âgés de 40 et 65 ans que l’asthme est associé à l’obésité et que sa prévalence est plus élevée chez la femme obèse.

Dans notre étude, la prévalence des fumeurs actifs était plus faible que celle retrouvée

[162, 163] dans la littérature où elle varie de 15 à 25% selon les pays par contre, plus que la moitié de nos patients subissait un tabagisme passif. Ceci pourrait être expliqué par le contexte socioculturel Marocain, où il y a une sous-déclaration du tabagisme chez la femme dont la prévalence est, néomoins, relativement faible (3,1% versus 31,5% pour les hommes selon

Nejarri et coll.)[164].

Le tabagisme, qu’il soit actif ou passif, est décrit comme facteur de risque de survenue de l’asthme et de mauvais contrôle[146, 165-168]en plus, il peut altérer la réponse aux CSI[169].

Les trois quarts de nos patients ont consulté en automne ou en hiver, ceci pourrait être expliqué par l’humidité élevée dans la ville de Rabat. Dans le même sens, et selon une enquête Belge[170], 5,1% des ménages habitant dans la région bruxelloise disent avoir été gênés chez eux au cours des 12 derniers mois de l’étude par un problème d’humidité.

Cette association entre l’humidité et la prévalence des symptômes de l’asthme a été démontrée. La multiplication des acariens ou des moisissures est une des explications possibles de cette association[171].

Si certains pays comme la France ne connaissent pas de différence en ce qui concerne la prévalence de l’asthme en fonction des saisons[150]; il y a une recrudescence des crises lors de la saison pollinique pour d’autres[150, 172, 173].

Selon Apter et coll.[167]l’atopie est souvent associée à l’asthme.Cette association serait due à l’occidentalisation des sociétés[174].

Dans notre étude la présence d’au moins une maladie concomitante était retrouvée chez plus que la moitié des patients. La rhinite allergique était majoritairement représentée

(61,2%) et était trois fois plus élevée que dans l’enquête décennale française (21,6 %)[10].

[175] La présence d’une rhinite prédit le développement d’un asthma . Chez nos patients, si elle était souvent associée à un asthme contrôlé, ceci a également été décrit par Wallaert

[176] qui rapporte que bien traiter la rhinite améliore le contrôle de l’asthme .

Chez plus que la moitié de nos patients présentant au moins une comorbidité, nous avons trouvé un bon contrôle de l’asthme alors que Apter et d’autres ont rapporté l’inverse

[167, 177, 178] dans leurs revues .

Le RGO a été retrouvé chez 9% de nos patients. Bien qu’il est habituellement

[179] considéré comme un facteur d’aggravation et du mauvais contrôle de l’asthme .Pour Didier et coll.[180], il n’est pas justifié de rechercher systématiquement sa présence s’il n’existe pas de

symptomatologie digestive.

Seul un tiers de nos patients rapportait des crises nocturnes, tandis que la majorité des patients ont moins de deux crises par semaine, ceci peut être expliqué par le grand nombre de patients contrôlés dans notre série.

La dyspnée, les expectorations et les sifflements sont les symptômes les plus retrouvés chez nos patients, rejoignant les données de la littérature[150].

Trente-cinq pour cent ont une VEMS normal malgré l’ancienneté de l’asthme. Celle-ci, toujours sous-estimés (biais de rappel), représentant souvent un risque d’erreur[152],qui reste relativement courte chez la majorité de nos patients en comparaison avec l’étude de Allegra et coll.[141]réalisée en Italie en 2011 (16,9± 13,4) ans.

La radiographie pulmonaire est demandée dans l’exploration initiale pour poser le diagnostic, mais n’est pas un examen usuel de suivi pour les patients asthmatiques; par contre, une spirométrie,étant un examen qui occupe une place indispensable tant dans le diagnostic que dans la surveillance de l’asthme[181],doit être réalisée régulièrement ou à la demande pour

évaluer l’impact de l’asthme sur la fonction respiratoire, expliquant le nombre de patients en ayant bénéficié.

Aucun de nos patients n’a fait d’examens biologiques,comme le taux d’éosinophiles au niveau sanguin ou des crachats, ceux-ci n’étant pas non plus des examens de routine[182].

L’avènement de nouvelles molécules; grâce à une première révolution dans les années

1970, qui a été la découverte des agonistes bêta puis des bêta 2adrénergiques ; d’une deuxième au début des années 1980, qui a été l’avènement de la corticothérapie inhalée et d’une troisième par les LABA qui ont permis dès le milieu des années 1990 de contrôler des patients plus sévères avec une épargne en CSI et par voie générale[11] ; la prise en charge thérapeutique de l’asthme connait un essor considérable.

D’après les recommandations du GINA[15, 43], instaurées depuis 1995 et mises à jour périodiquement,la thérapeutique du patient asthmatique repose sur un partenariat médecin-

90 malade intégrant des aspects éducationnels, l'éviction des facteurs de risque et des traitements médicamenteux.

En adéquation avec ces recommandations, le traitement de l’asthme comprend trois volets; traitement de fond, traitement des crises et traitement adjuvant.

Le premier à base de Bêta-2-CDA est toujours prescrit indépendamment du niveau de contrôle.

Malgré que les CSI sont le traitement de fond de première ligne de l’asthme symptomatique[126-128],que les recommandations les préconisent le plus tôt possible[55], et que l’association fixe (Bêta-2-LDA+CSI)se limite, la plupart du temps, à une prescription en

[129] seconde intention ; la moitié de nos patients qui en sont traités n’ont pas eu de traitement préalable par les GSI seuls[183]. 56% des patients italiens recrutés par Allgra et coll.[141]dans leur étude sont sous association tandis que moins de 12% sont sous CSI, et en accord avec d’autres études observationnelles récentes qui montrent que l’association fixe (Bêta-2-

LDA+CSI)est le traitement le plus efficace contre l’asthme[184-186]. Les tendances de prescription de notre étude paraissent aller dans le même sens puisque 42.2% de nos patients sont sous CSI tandis qu’un patient sur deux (52,4%) a recours à l’association fixe (Bêta-2-

LDA+CSI).

Ainsi, probablement, une proportion importante de nos patients ne bénéficie pas d’un traitement de fond adéquat, et reçoit d’emblée des associations de molécules, correspondant à des traitements réservés, en principe, à une deuxième intention.

Les antihistaminiques sont prescrits pour stabiliser certains symptômes nasaux et oculaires, et soulager le prurit nasal, les éternuements et la rhinorrhée[187, 188],mais les CSN demeurent le traitement de préférence pour les symptômes nasaux[187]et le choix de l’agent thérapeutique repose sur la nature de la rhinite allergique (forme persistante ou intermittente) et sur la sévérité des symptômes (légers, modérés ou sévères).

La prescription d'antibiotiques est recommandée devant l’installation rapide de signes infectieux pour éviter toute exacerbation. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont, généralement, pour traiter ou prévenir le RGO.

L'objectif de la gestion de l'asthme est d'obtenir et de maintenir son contrôle.Sachant que le niveau de contrôle est fluctuant[147],notre étude ne reflète que les tendances de celui-ci durant les 42 mois de travail.

A l’issue de la régression ordinale multivariée, de nombreux de risque ont pu être mis en évidence.

[3] Pour l’OMS ., l’asthme ne se guérit pas, mais une bonne prise en charge permet de juguler le trouble et de donner au patient asthmatique une bonne qualité de vie chez nos patients, une bonne prise en charge des comorbidités en particulier,la rhinite, le RGO et les infections respiratoires, associées à l’asthme améliore le niveau de contrôle.

Si pour Haughney et coll., Soussan et coll. et Carvalho-Pinto et coll.[154, 189, 190] la présence d’une rhinite est associée à un mauvais contrôle de l’asthme; Wallaert[176] rapporte que bien traiter, la rhinite améliore le niveau de contrôle, ceci a été vérifié dans notre

échantillon.

De nombreuses études[191]ont pu ressortir l’association du RGO avec le mauvais contrôle, paradoxalement, la nôtre a confirmé cette association et a objectivé que prendre en charge le RGO semble améliorer le niveau de contrôle.

Notre travail a confirmé qu’avoir un traitement de fond adapté et bien le suivre,

[143, 190] confinait le patient à être bien contrôlé , contrairement aux résultats de l’étude américaine REACT qui rapporte que plus que la moitié de son échantillon était non contrôlée

[145] malgré le traitement de fond .

La prise en charge de l'asthme reste mal assurée au plan national par rapport à d’autres pays [134, 140]. Les raisons de cette mauvaise qualité du traitement relèvent de la conjonction de deux facteurs; d’une part l'environnement socio-économique très particulier de pays en voie de développement avec ses corollaires : faible pouvoir d'achat, insuffisance de la couverture sociale... Et d’autre part les difficultés inhérentes aux patients asthmatiques : influence des croyances, mauvaise observance...

Les études d'observation sont, généralement, limitées par la présence possible les facteurs confondants non mesurés ou méconnus.

Nous signalons que certains facteurs associés au niveau de contrôle n’ont pas été discutés dans ce travail ou évalués durant notre enquête comme l’exploration par le débitmètre (geste rudimentaire chiffrant la fonction respiratoire), l’impact psychologique et la relation médecin-malade, l’éducation thérapeutique des malades (qui conçoivent l’asthme comme une maladie aiguë récidivante et non comme une maladie chronique[193], les revenus des ménages qui peuvent être la principale cause de la non-adhésion au traitement…

5. Conclusion

La phase transversale de l’étude MOSAR a permis d’établir un profil clinico-

épidemiologique des patients asthmatiques à Rabatet a indiqué que le contrôle de l’asthme peut être accompli dans une bonne proportion de patients et est associé à une meilleure qualité de vie. En outre, elle a mis en exergue que l’association fixe (Bêta-2-LDA+CSI) est la thérapie la plus utilisée agissant à la fois sur le contrôle de l'asthme et sur la qualité de vie dans un contexte marocain réel montrant de meilleurs résultats cliniques en faveur de cette famille.

Ce travail constitue une ébauche pour l’établissement du profil et de du phénotype de l’asthme au Maroc en attendant une généralisation des résultats par des travaux à l’échelle nationale.

Chapitre VI –Conclusion générale

Décrire l’évolution des phénomènes dans le temps est d’un intérêt capital en pharmaco-épidémiologie et en pharmaco-économie ; les maladies chroniques, les tendances de prescription, l’impact d’un traitement, ou encore la qualité et le coût du suivi doivent être

étudiés de manière dynamique. Au-delà d’une analyse des tendances de la consommation d’une classe thérapeutique pour une population donnée ; l’étude statistique des données d’une cohorte est devenue essentielle pour une meilleure compréhension des maladies, une amélioration du suivi et une rationalisation des dépenses. Les modèles multi-états de type

Markovien répondent à cette problématique et constituent un outil important pour l’analyse de ces données.

1. Récaputilatif de la thèse

L'état des connaissances présenté au chapitre second a permis de regrouper toute l'information pertinente nécessaire à la conduite de cette recherche ; nous avons rappelé les notions cliniques essentielles, les états de contrôle de l’asthme, la stratégie de sa prise en charge selon les recommandations en vigueur et la structure des différents modèles utilisés pour analyser et interpréter les résultats recueillis.

Dans le cadre de la première étude, nous souhaitions mesurer la consommation de la classe des antiasthmatiques utilisés en milieu ambulatoire par la population marocaine par rapport à d’autres nations afin d’analyser l’impact des stratégies adoptées par le ministère de la Santé en vue d’ajuster les besoins à la consommation de cette classe thérapeutique.

Les résultats observés, dans le cadre de cette étude portant sur une analyse détaillée du marché des antiasthmatiques au Maroc pour une période de 11 ans présentée au chapitre IV, démontrent que l'usage des antiasthmatiques par les patients souffrant d’asthme, BPCO ou

DDB demeure faible malgré l’implantation de l’AMO ;améliorant l’accessibilité au traitement

0 des patients éligibles à ce régime surtout pour les molécules à coût élevé notamment les associations fixes LABA-ICS qui se sont imposés dans les prescriptions ; car plus efficaces ; et l’implication de l’état dans la promotion du médicament générique telle que détaillée dans la section 4 du dit chapitre.

Dans un second temps, nous avons retracé le protocole de réalisation de notre cohorte

MOSAR (Multicenter Observational Study of Asthma in Rabat), reflétant la pratique réelle dans les différents services publics de pneumologie de Rabat. Ont été colligés 424 patients asthmatiques diagnostiqués depuis au moins 3 mois et consultants spontanément. Les données sociodémographiques, cliniques, paracliniques et thérapeutiques sont recueillies lors de la première visite afin de décrire le profil clinico-épidémiologique des patients et d’estimer leurs niveaux de contrôle de l’asthme lors de leur inclusion dans l’étude.Bien que le maintien d'un contrôle optimal soit un objectif majeur de la gestion de l'asthme, la maîtrise de ses déterminants est peu étudiée dans notre pays. L'étude MOSAR avait pour objectif secondaire d’établir les déterminants des différents niveaux de contrôle.

Le suivi trimestriel portait sur le recueil des données médico-économiques et cliniques.

Les indicateurs de jugement pharmaco-économique-pharmaco-épidémiologique comprenaient d’une part les coûts et d’autre part les conséquences de la mise en œuvre d’une thérapeutique médicale.

La phase transversale de l’étude MOSAR a permis d’établir un profil clinico-

épidemiologique des patients asthmatiques à Rabat et a indiqué que le contrôle de l’asthme peut être accompli dans une bonne proportion de patients et est associé à une meilleure qualité de vie. En outre, elle a mis en exergue que l’association fixe (Bêta-2-LDA+CSI) est la thérapie la plus utilisée agissante à la fois sur le contrôle de l'asthme et sur la qualité de vie dans un contexte marocain réel montrant de meilleurs résultats cliniques en faveur de cette famille et elle nous a permis de conclure que la stratégie thérapeutique a adopté par le

1 médecin traitant ne doit pas négliger le contexte socioéconomique et doit être ajustée à chaque patient, en fonction du son pouvoir d’achat; de l’adhésion à la couverture médicale et des autres maladies chroniques concomitantes pour trouver le bon équilibre

(dépenses/conséquences) s’appuyant sur des évaluations pharmaco-épidémiologiques- pharmaco-économiques.

2. Discussion des biais et limites

Les études dans lesquelles sont utilisées des bases de données administratives, comme celles faisant l'objet la première partie de cette thèse, permettent d'obtenir des renseignements très utiles sur l'usage des médicaments en situation de vraie vie sur de grands échantillons.

Cependant, les études effectuées à partir de bases de données comme celle de l’IMS comportent aussi généralement d'importantes limites méthodologiques. Les résultats doivent donc être interprétés adéquatement en tenant compte de ces limites :

• Le manque de données cliniques est une faiblesse de l'étude. L'évaluation des

symptômes de la maladie, la sévérité de celle-ci, le nombre de crises ainsi que les

effets indésirables des médicaments sont tous des caractéristiques cliniques qu'il est

impossible de déterminer directement. Ces informations permettraient de mieux

contrôler le biais d'indication ;

• La DDD est unité approchée de mesure qui ne reflète pas nécessairement la dose

journalière consommée ;

• Les données ne contiennent aucune information sur les observances du traitement, et

donc le terme « Consommation » est utilisé au sens figuré, et à aucun moment nous ne

pouvons supposer que le médicament commercialisé a été effectivement consommé ;

• L’absence de codes diagnostiques cliniques précis dans ces bases de données, les

antiasthmatiques peuvent être utilisés dans d'autres indications, particulièrement la

BPCO et la DDB.

Notons également que de nombreux biais sont inhérents aux études observationnelles et sont très difficiles à éliminer. Parmi les biais les plus courants dans ce type d’étude, nous citons :

• Le biais de confusion dû aux corrélations entre les co-variables et qui n’est que

partiellement réglé par l’ajustement.

• Le biais de sélection dû au fait que ce n’est pas n’importe quelle population qui prend

un médicament et de ce fait la population traitée est particulière.

• Le biais de compliance, lui est d’une autre forme : en général, les patients qui prennent

bien les traitements adhèrent au système de soins, ont une meilleure hygiène de vie et

une meilleure santé (comparativement aux individus non compliants).

3. Perspectives

Dans le domaine de la pharmaco-économie-pharmaco-épidémiologie, décrire l’évolution des phénomènes dans le temps est d’un intérêt capital, en particulier pour aborder les problématiques de la prédiction et de la recherche de facteurs causaux et pour identifier la stratégie thérapeutique la plus efficiente parmi d’autres. Les observations correspondent souvent à des mesures d’une même caractéristique faites à plusieurs instants. Les données de notre cohorte MOSAR constituent une source de mesures répétées pour comprendre l’évolution de l’asthme au Maroc et pour simuler (simulation de Monte-Carlo) le cheminement des patients parmi le nombre d’états de contrôle, et donc d’accumuler les

« récompenses », ainsi que conséquences.

Les modèles multi-états seront développés en terme de perspectives et constitueront une alternative intéressante pour modéliser des données de type mesures répétées issues du suivi

3 de patients en accord avec les recommandations internationales du GINA. Nous utiliserons pour l’analyse la phase longitudinale de l’étude contenant uniquement les patients ayant au moins deux consultations. L’échantillon comprend 223 patients avec un total de 597 consultations. D’un point de vue théorique, nous allons étudier et développer des méthodes statistiques pour les modèles multi-états de type markovien afin (i) de définir les états de contrôle de l’asthme à partir des variables de la base de données, en considérant deux types de modèles ; un modèle à deux états et un modèle à trois états ;(ii) d’estimer les probabilités et les intensités de transition entre les niveaux de contrôle de l’asthme selon un modèle de

Markov homogène, un modèle de Markov homogènes par périodes, modèle semi-markovien homogène et un modèle de Markov non-homogène ; (iii) de comparer les résultats obtenus par les différents modèles en terme d’efficité et de coût et (vi) d’estimer les probabilités de transition ajustées à chaque groupe de patients en incorporant des co-variables dans le modèle, telles que l’IMC, tabagisme, âge, sexe…

La robustesse du modèle sera testée par une étude de sensibilité, réalisée en faisant varier les différents paramètres (probabilités de transition et les coûts des différents états).

D’un point de vue clinique, une analyse de notre cohorte sur l’asthme sera faite afin de fournir aux cliniciens des outils pour comprendre l’évolution des patients asthmatiques et de déboucher sur la formulation de recommandations pratiques pouvant être envisagées dans la prise en charge du malade asthmatique en consultation.

Annexe 1 : Liste des médicaments antiasthmatiques commercialisés au

Maroc[105]

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G PRM DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR Bulmol/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Salbutamol 100 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 48,00 0,24 G R 48,00 Butamyl/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Salbutamol 100 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 53,05 0,26 G R 53,05 Solution buvable : 2mg/5ml/ Fl 150ml* 21,40 - G R 21,40 Comprimés : 2mg/Cps/Bte 40 Cps* 19,40 0,48 G R 19,40 Suppositoires : 1mg/Suppo/Bte 12 Suppo* 30,60 2,55 G R 30,60 Butovent/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Salbutamol 100 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 55,20 0,27 G R 55,20 Solution buvable : 2mg/5ml/ Fl 150ml* 21,95 - G R 21,95 Comprimés : 2mg/Cps/Bte 50 Cps* 21,90 0,43 G R 21,90 4mg/Cps (sécables)/Bte 50 Cps* 35,10 0,70 G R 35,10 Dilator/ Solution pour inhalation par nébuliseur : Salbutamol 2,5mg/ Récipient/ Bte 10 Réc.** 2,5mg/ Récipient/ Bte 20 Réc.** 2,5mg/ Récipient/ Bte 60 Réc.** Suspension pour inhalation : 100 µg/inhal./Fl 200 doses 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard(A 50,00 0,25 G R 50,00 100 µg/inhal./Fl 300 doses (Ecospray) la demande) 55,00 0,18 G R 55,00 Inaler/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Salbutamol 100 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 50,00 0,25 G R 50,00 Solution buvable : 2mg/5ml/ Fl 100ml* 16,30 - G R 16,30

Magistral/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Salbutamol 100 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 40,00 0,20 G R 40,00

Ventoline/ Solution pour inhalation par nébuliseur : Salbutamol 5mg/ Récipient/ Bte 10 Réc. 52,80 - P R 52,80 Suspension pour inhalation : 100 µg/inhal./Fl 200 doses 56,30 0,28 P R 55,20 Solution buvable : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard 2mg/5ml/ Fl 150ml* (A la demande) 27,35 - P R 21,95 Comprimés : 2mg/Cps/Bte 40 Cps* 22,35 0,55 P R 19,40 Vitair/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Salbutamol 100 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 50,00 0,25 G R 50,00 Combivent/ Suspension pour inhalation : 2 inhal., 4 fois/jour (A la demande) Salbutamol,bromure 100 µg/20 µg inhal./Fl 200 doses 103,70 0,51 P - d’ipatropium Bricanyl/ Solution pour inhalation : Terbutaline 5mg/ml/unidose/ Bte de 50 unidoses 384,50 7,69 P R 384,50 Poudre pour inhalation (turbuhaler) : 1 inhal. Répétées qqs mn plus tard (A la 500 µg/inhal./Fl 200 doses demande) 157,50 0,78 P R 157,50 Maxair/ Suspension pour inhalation : 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard Pirbuterol 200 µg/inhal./Fl 200 doses (A la demande) 155,20 P R 155,20 G : Médicament générique, P : Médicament princeps, R : Remboursable, NR : Non Remboursable, PBR : Prix base de remboursement4 * Forme pédiatrique ** usage hospitalier

Tableau 1 : Liste des SABA commercialisées au Maroc (SABA pour voie systémique non-traitées)

4Le prix servant comme base de remboursement est le suivant :

 Tout générique est remboursé par rapport à son propre Prix Public Maroc (PPM).  En l’absence du médicament générique, le princeps est remboursé par rapport à son PPM.  En présence d’un ou de plusieurs génériques, le Prix Base de Remboursement du princeps est le PPV du générique qui se rapproche le plus du PPM du princeps.

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G PRM DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR Foradil/ Inhalateur de gélules : Formotérol 12 µg/Caps (poudre)/Bte 30 Caps 1 à 2 inhal. Caps, 2 fois/j 206,30 13,75-27,50 P R 123,80 Fortair/ Poudre pour inhalation (Spray?) : Formotérol 12 µg/Caps (poudre)/ Fl. 120 ML 1 à 2 inhal., 2 fois/j 120,00 2,00 - 4,00 G R 120,00 Broncotec/ Inhalateur de gélules : Formotérol 12 µg/Caps (poudre)/Bte 20 Caps 1 à 2 inhal. Caps, 2 fois/j 84,60 8,46-16,92 G R 84,60 12 µg/Caps (poudre)/Bte 30 Caps 1 à 2 inhal. Caps, 2 fois/j 123,80 8,25-16,50 G R 123,80 12 µg/Caps (poudre)/Bte 60 Caps 1 à 2 inhal. Caps, 2 fois/j 235,20 7,84-15,68 G R 235,20 Formotérol SMB/ Inhalateur de gélules : Formotérol 12 µg/Caps (poudre)/Bte 60 Caps 1 à 2 inhal. Caps, 2 fois/j 215,30 7,18-14,35 G R 215,30

Sérévent/ Spray (suspension pour inhalation) Salmétérol 25 µg/inhal./Fl 60 doses 2 inhal., 2 fois/j 298,40 19,90 P R 298,40 25 µg/inhal./Fl 120 doses 2 inhal., 2 fois/j 520,00 17,33 P R 520,00 Bricanyl LP/ Comprimés LP : Terbutaline 5mg/Cps LP/Bte 30 Cps 1 Cps, 2 fois/j 47,20 3,14 P NR ----- Bulmol/ Géllules LP : Salbutamol 4mg/Gel LP/Bte 10Gel* 8mg/Gel LP/Bte 10Gel 1 Cps, 2 fois/j 38,00 7,60 G R 38,00 Volmax/ Comprimés LP : Salbutamol 4mg/Cps LP/Bte 14Cps* 8mg/Cps LP/Bte 14 Cps 1 Cps, 2 fois/j 69,20 9,88 P R 69,20 Tableau 2 : Liste des LABA commercialisées au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR PRM Théophylline Suppositoire : bruneau/ Ad : 350mg/Suppo/Bte 12 Suppo Patient>50Kg : 1 Suppo Ad 15,20 1,26 P R 15,20 Théophylline Enf : 100mg/Suppo/Bte 6 Suppo* Patient<50Kg : 2 Suppo Enf 10,90 3,63 P R 10,90 Théostat LP/ Comprimés sécables : Théophylline 100mg/Cps LP/Bte 30 Cps Ad : 7 à 12mg/kg/j en 1 ou 2 prises 17,55 - P R 17,55 300mg/Cps LP/Bte 30 Cps 29,25 - P R 29,25 Xanthium LP/ Géllules : Théophylline 200mg/Gel LP/Bte 30 Gel Prise unique quotidienne 21,80 - G R 21,80 300mg/Gel LP/Bte 60 Gel >17 ans: 10mg/kg/j 56,80 - G R 56,80 400mg/Gel LP/Bte 30 Gel 37,60 - G R 37,60 Microphylline/ Géllules : Théophylline 50mg/Gél AP/Bte 30 Gel 7 à 12 mg/kg/j en 1 ou 2 prises 16,70 - - - 100mg/Gél AP/Bte 30 Gel 23,30 - - - 200mg/Gél AP/Bte 30 Gel 27,90 - - - 300mg/Gél AP/Bte 30 Gel 33,20 - - - Tableau 3 : Liste des théophyllines commercialisés au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR PRM Atrovent/ Solution pour inhalation par nebuliseur : Ipratropium 0,25mg/2ml/ Réc. Unidose/Bte 10 1 à 2 inhal. Répétées qqs mn plus tard 54,00 5,4 P R 54,00 0,5mg/2ml/ Réc. Unidose/Bte 10 76,90 7,7 P R 76,90 Tableau 4 : Liste des spécialités d’Anticholinergiques commercialisés au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR PRM Aircort/ Suspension pour inhalation : Beclometasone 250µg/inh/Fl 200 Inhal bucc. 500-2000µg/j en 2 à 4 prises 83,00 0,82 – 3,28 G R 83,00 Beclojet/ Suspension pour inhalation : Beclometasone 250µg/inh/Fl 200 Inhal bucc. 500-2000µg/j en 2 à 4 prises 133,40 1,33 – 5,33 G R 133,40 Clénil Forte/ Suspension pour inhalation : Beclometasone 250µg/inh/Fl 200 Inhal bucc. 500-2000µg/j en 2 à 4 prises 91,70 0,91 – 3,66 G R 91,70 Cortivent/ Suspension pour inhalation : Beclometasone 50µg/inh/Fl 200 Inhal bucc.* 250µg/inh/Fl 200 Inhal bucc. 500-2000µg/j en 2 à 4 prises 55,00 1,37 – 5,50 G R 55,00 Miflasone/ Géllules à inhaler : Beclometasone 200µg/Géll à inh/Bte 60 Géll.* 400µg/Géll à inh/Bte 60 Géll. 500-2000µg/j en 2 à 4 prises 140,20 2,33 – 9,34 P R 140,20 Flixotide/ Suspension pour inhalation : 100-1000µg/j en 2 prises Fluticasone -Aérosol 50µg//inh/Fl 120 Inhal bucc. 110,00 1,83-18,30 P R 110,00 125µg//inh/Fl 60 Inhal bucc. 125,00 2,08-16,66 P R 125,00 250µg//inh/Fl 60 Inhal bucc. 150,00 2,50-10,00 P R 150,00 -Diskus 100µg//inh/Bte 28 Inhal bucc. 67,00 2,39-23,90 P R 67,00 100µg//inh/Bte 60 Inhal bucc. 145,00 2,41-24,16 P R 145,00 250µg//inh/Bte 28 Inhal bucc. 130,00 4,64-18,56 P R 130,00 250µg//inh/Bte 60 Inhal bucc. 289,00 4,81-19,26 P R 289,00 500µg//inh/Bte 28 Inhal bucc. 255,00 9,10-18,21 P R 255,00 500µg//inh/Bte 60 Inhal bucc. 490,00 8,16-16,33s P R 490,00 Flotec/ Suspension pour inhalation : Fluticasone 125µg/inh/Fl 120 Inhal bucc. 100-1000µg/j en 2 prises 130,00 1,08-8,64 G R 130,00 Fluzair/ Suspension pour inhalation : Fluticasone 125µg/inh/Fl 120 Inhal bucc. 100-1000µg/j en 2 prises 180,00 1,50– 12,00 G R 180,00 Budena/ Suspension pour inhalation : Budesonide 200µg/inh/Fl 200 Inhal bucc. 500-2000µg/j en 2 à 4 prises 234,00 2,34-9,36 G R 234,00 Pulmicort/ Suspension pour inhalation : 500-2000µg/j en 2 à 4 prises Budesonide -Aérosol : 200µg/inh/Fl 100 Inhal bucc. 201,60 4,03-16,12 P R 201,60 -Turbuhaler: 200µg/inh/Fl 100 Inhal bucc. 436,60 8,72-34,88 P R 436,60 Tableau 5 : Liste des spécialités des ICS commercialisés au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G PRM DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR Cotipred/ Comprimés sécables effervescents : Traitement d’attaque : Prednisolone 20mg/Cp/Boite 20 Cps 0,35 à 1,2 mg/kg/j 48,50 --- G R 48,50 Traitement d’entretien : 5 à 15mg/j Effipred/ Solution buvable : Traitement d’attaque : Prednisolone 1mg/ml/Fl 50ml 0,35 à 1,2 mg/kg/j 21,60 --- G R 21,60 Comprimés effervescents : Traitement d’entretien : 5mg/Cp/Boite 30 Cps 0,25 à 0,5mg/Kg/j 28,00 G R 28,00 20mg/Cp/Boite 20 Cps 64,70 G R 64,70 Hostacortin-H/ Comprimés : Traitement d’attaque : Prednisolone 5mg/Cp/Boite 20 Cps 0,5 à 1 mg/kg/j 21,70 --- P R 21,70 Traitement d’entretien : 5 à 15mg/j Isolone/ Comprimés : Traitement d’attaque : Prednisolone 5mg/Cp/Boite 30 Cps 0,5 à 1 mg/kg/j 22,00 G R 22,00 20mg/Cp/Boite 30 Cps Traitement d’entretien : 57,10 --- G R 57,10 50mg/Cp/Boite 20 Cps 5 à 20 mg/j 85,80 G R 85,80 Comprimés sécables effervescents : 5mg/Cp/Boite 30 Cps 23,00 G R 23,00 20mg/Cp/Boite 20 Cps 40,00 G R 40,00 Orapred/ Comprimés effervescents : Traitement d’attaque : Prednisolone 5mg/Cp/Boite 30 Cps 0,35 à 1,2 mg/kg/j 20,00 --- G R 20,00 5mg/Cp/Boite 60 Cps Traitement d’entretien : 38,00 G R 38,00 20mg/Cp/Boite 20 Cps (sécables) 5 à 15 mg/j 65,00 G R 65,00 Predni 20/ Comprimés effervescents : Traitement d’attaque : Prednisolone 20mg/Cp/Boite 20 Cps 0,35 à 1,2 mg/kg/j 42,00 --- G R 42,00 Traitement d’entretien : 5 à 15 mg/j Prednisolone Win/ Comprimés effervescents : Traitement d’attaque : Prednisolone 20mg/Cp/Boite 20 Cps 0,35 à 1,2 mg/kg/j 35,50 --- G R 35,50 Traitement d’entretien : 5 à 15 mg/j

Solupred/ Solutionpour gouttes buvables : Traitement d’attaque : Prednisolone 1mg/ml/Fl 50ml 0,35 à 1,2 mg/kg/j 27,00 --- P R 21,60 Comprimés effervescents : Traitement d’entretien : 5mg/Cp/Boite 30 Cps 0,25 à 0,5mg/Kg/j 33,30 P R 28,00 20mg/Cp/Boite 20 Cps 79,40 P R 64,70 Siprozone/ Comprimés : Traitement d’attaque : Prednisolone 20mg/Cp/Boite 20 Cps 0,35 à 1,2 mg/kg/j 35,00 --- G R 35,00 Traitement d’entretien : 0,25 à 0,5mg/Kg/j Cortancyl/ Comprimés : Traitement d’attaque : Prednisone 1mg/Cp/Bte 30 Cps 0,35 à 1,2 mg/kg/j 13,40 --- P R 12,35 5mg/Cp/Bte 30 Cps Traitement d’entretien : 22,80 P R 19,05 20mg/Cp/Bte 20 Cps 5 à 15mg/j 64,70 P R 57,10 Isone/ Comprimés : Traitement d’attaque : Prednisone 1mg/Cp/Bte 30 Cps 0,5 à 1 mg/kg/j 12,35 --- G R 12,35 5mg/Cp/Bte 30 Cps Traitement d’entretien : 19,05 G R 19,05 20mg/Cp/Bte 20 Cps 5 à 20mg/Kg/j 57,10 G R 57,10 50mg/Cp/Bte 20 Cps 85,80 G R 85,80 Médrol/ Comprimés sécables : Traitement d’attaque : Methylprednisolone 4mg/Cp/Bte 30 Cps 0,3 à 1 mg/kg/j 35,10 --- P R 35,10 16mg/Cp/Bte 20 Cps Traitement d’entretien : 65,70 P R 65,70 4 à 16mg/j Oradexon/ Comprimés sécables : Déxamethasone 0,5mg/Cp/Bte 20 Cps 0,5 à 10 mg 14,30 --- P R 14,30 Solution buvable : 0,05mg/ml/Fl 100ml 1 à 6 c. mes./j 16,30 P R 16,30 Décadron/ Comprimés sécables : Traitement d’attaque : Déxamethasone 0,5mg/Cp/Bte 20 Cps 0,05 à0, 1 mg/kg/j 21,50 --- P R 21,50 0,5mg/Cp/Bte 40 Cps Traitement d’entretien : 36,00 P R 36,00 0,5 à 1,5mg/j Cléstène/ Comprimés dispersibles sécables : Traitement d’attaque : Bétamethasone 2mg/Cp/Bte 20 Cps 2 à 4 mg/j 72,10 --- P R 72,10 Solution gouttes buvables : 120 à 320 gttes/j 0,5mg/ml/Fl 30ml Traitement d’entretien : 38,10 P R 38,10 1 à 2mg/j 40 à 160 gttes/j

Hydrocortisone Roussel/ Comprimés sécables : En 2 prises/j (à 8h du matin et vers 16 Hydrocortisone 10mg/Cp/Bte 25 Cps à 18h le soir) : 42,80 --- P R 42,80 20 à 40 mg/j

Cékacort/ Comprimés enrobés gastro-résistants : Traitement d’attaque : Prednisone, VitC, KCl 5mg/Cp/Bte 30 Cps 1,6 à 3,2 mg/j Traitement d’entretien : 20,30 --- P R 20,30 0,4 à 1,2 mg/j Diaster/ Comprimés sécables : Traitement d’attaque : Cortivazol 0,4mg/Cp/Bte 30 Cps 1,6 à 3,2 mg/j 34,70 --- P NR --- Traitement d’entretien : 0,4 à 1,2 mg/j Tableau 6 : Liste des spécialités de CS “per os” commercialisés au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G PRM DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR Nekar/ Comprimés : 1Cp en 2 prises/j Kototifene 1mg/Cp/Boite 30 Cps 47,00 3,13 G NR --- 1mg/Cp/Boite 60 Cps 90,00 3,00 G NR --- Totifen/ Géllules : 1Géll. en 2 prises/j Kototifene 1mg/Gél/Boite 30 Géll. 58,25 3,88 G NR --- 1mg/Gél/Boite 60 Géll. 109,85 3,66 G NR --- Solution buvable : 0,02 %/Fl 150ml* 57,10 --- G NR --- Zaditen/ Géllules : 1Géll. en 2 prises/j Kototifene 1mg/Gél/Boite 30 Géll. 84,50 5,63 P NR --- 1mg/Gél/Boite 60 Géll. 158,90 5,29 P NR --- Solution buvable : 1mg/Fl 150ml* 67,70 --- P NR --- Tableau 7 : Liste des spécialités Cromones commercialisés au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G PRM DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR Singlair/ Comprimés à croquer : Montelukast 4mg/Cp/Boite 14 Cps* 149,50 P NR --- 4mg/Cp/Boite 28 Cps* 299,00 P NR --- 5mg/Cp/Boite 28 Cps* Comprimés pelliculés : 10mg/Cp/Boite 28 Cps 1Cp/J 349,00 12,46 P NR --- Gramules : 4mg/Sachet/Boite 28 Sachets* 299,00 P NR --- Tableau 8 : Liste des spécialitésd’Antileucotriènes commercialisés au Maroc

Nom de spécialité / Posologie Prix/Boite Coût unitaire R/ Type d’inhalateur/ Dosage / Présentation P/G DCI (adulte) (MAD) (MAD) NR PRM

Saflu/ Suspension pour inhalation (Aerosol) : Fluticasone,Salmeterol 50/25µg/ Inh/ Fl 120 doses 2 inh. 2 fois/j, recherche de la dose 130,00 G R 130,00 125/25µg/ Inh/ Fl 120 doses minimale efficace 150,00 G R 150,00 250/25µg/ Inh/ Fl 120 doses 195,00 G R 195,00 Sérétide/ Suspension pour inhalation (Aerosol) : 2 inh. 2 fois/j, recherche de la dose Fluticasone,Salmeterol 50/25µg/ Inh/ Fl 120 doses minimale efficace 140,00 P R 130,00 125/25µg/ Inh/ Fl 120 doses 175,00 P NR --- 250/25µg/ Inh/ Fl 120 doses 218,00 P NR --- Poudre pour inhalation (Diskusl) : 1 inh. 2 fois/j, recherche de la dose 100/50µg/ Inh/ Distributeur 60 doses minimale efficace 199,00 P R 199,00 250/50µg/ Inh/ Distributeur 60 doses 248,00 P R 248,00 500/50µg/ Inh/ Distributeur 60 doses 340,00 P R 340,00 Serohale/ Suspension pour inhalation (Aerosol) : Fluticasone,Salmeterol 50/25µg/ Inh/ Fl 120 doses 2 inh. 2 fois/j, recherche de la dose 123,00 G R 123,00 125/25µg/ Inh/ Fl 120 doses minimale efficace 142,00 G R 142,00 250/25µg/ Inh/ Fl 120 doses 185,00 G R 185,00 Symbicort/ Poudre pour inhalation (Turbuhaler) : Budesonide,Formoterol 100/6µg/ Inh/ Fl 120 doses 2 inh. 2 fois/j, recherche de la dose 243,00 P R 243,00 200/6µg/ Inh/ Fl 120 doses minimale efficace 299,00 P R 299,00 400/12µg/ Inh/ Fl 120 doses 299,00 P R 299,00 Tableau 9 : Liste des spécialités d’Associations fixesLABA-ICS commercialisés au Maroc

Annexe 2 : Cahier d’observation

UNIVERSITE MOHAMMED V – SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE

Pr Y. CHERRAH

Titre : Étude Multicentrique Observationnelle de l’Asthme à Rabat (MOSAR) :Analyse Coût / efficacité des différentes thérapeutiques antiasthmatiques

Visite d’inclusion

Date de consultation : _ _ / _ _/ _ _

Avant de remplir cette fiche, prière de vérifier le respect des critères d’inclusion :

Renseignements sur le médecin : Nom du médecin : ………………………………………………………………. Profession :  Enseignant  Spécialiste  Résident Nom de la structure sanitaire : …………………………………………………

Diagnostic : Nouvellement diagnostiqué : Oui  Non Contrôlé Partiellement contrôlé Non contrôlé  Exacerbation Suivi habituel

Données sociodémographiques :

Nom :………………………………………..…. N° du dossier médical : Prénom………….……………………………… Sexe : F  M  Age : ………...ans Poids : ……………Kg Taille : …………………cm IMC :…………………… Tél Fixe :…………………Tél Portable :……………………..Tel du tuteur : ………………… Ville d’habitation : ………………………… Rural Sub-UrbainUrbain Statut marital : Célibataire Veuf Marié Divorcé Enfants  Oui, le nombre d’enfant…………………..  Non Niveau d’instruction : Illettré Primaire Secondaire Supérieur Profession :…………………………………………………………… Adhésion à l’assurance maladie Oui Non Si oui,  CNOPS CNSS Autres :……………………… Revenu des ménages : < 2100 Dhs  entre 2100 Dhs et 5000 Dhs > 5000 Dhs Certificat d’indigence : Oui Non

Evaluation diagnostique

I. Anamnèse : 1. Antécédents : Personnels : Rhinite : Oui NonConjonctivite : Oui Non Autres : ………… Familiaux :Asthme : Oui NonRhinite : Oui Non Autres : ………… 2. Durée et Évolution : Ancienneté : ……………………..ans 3. Facteurs susceptibles de déclencher ou d’augmenter la fréquence des crises : Médicaments d’ordonnance : Anti-inflammatoires non stéroïdiens(Aspirine) Oui Non β-bloquants Oui Non IEC Oui Non Facteurs allergiques : Poussiéres de maison, acariens Oui Non Phanéres de chat et/ou de chiens Oui Non Moisissures Oui Non Pollens Oui Non Alimentaire Oui Non Si Oui, présisez :………………………………………………………………… Autres Oui Non Si Oui, présisez :………………………………………………………………… Autres facteurs : Tabagisme passif Oui Non Infections respiratoire récentes Oui Non Exposition aux aéropolluants Oui Non Profession Oui Non 4. Mode de vie : Gain de poids Oui Non Apnée du sommeil (symptômes) Oui Non Ronflement Fatigue pendant la journée Somnolence Fatigue dés le reveil Tendance à s’endormir dans la journée Irritabilité Nervosité Activité physique :  Sédentaire  moyenne  intense Tabagisme actif : Fumeur Sevré (Arrêt de 6 mois à 1 an) Non fumeur Si fumeur : Nombre de paquets année :…………………………………………….. 5. Remarques éventuelles : ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… ……………………………………….. ……………… ……………………………………… …………………………

III. Examen physique : DEP Théorique : ……………….. en l/mn Meilleur DEP : ………………….l/mn, ………….en % de la théorique Evaluation de la variabilité : [(DEP le plus élevé - DEP le plus bas)/DEP le plus bas]*100 :……………………………...%

Radio poumon : Oui  Non Résultat :…………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……… Service de Radiologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ……………………….

Blandeau : Oui  Non Blandeau Scan: Oui  Non Résultat :…………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……… Service de Radiologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ……………………….

Numérotation des éosinophiles :<1000/mm3>1000/ mm3

Tests cutanées :Oui Non

Résultat :…………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……… Laboratoire de Biologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ……………………….

Autres :…………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………...……… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……………...………………………………………………………………

IV. Traitement :

Traitement Nombre Origine du Dosage en Type du (en nom de d’unité Posologie /j médicament Prix (PA) traitement** spécialité) par boite prescrit* Ventoline 100 1 à 2 D P Ex Aérosol® μg inhal/Epi sode

*Médicament acheté en pharmacie (P) ou procuré de l’hôpital (H) **Traitement de fond (F) ou traitement à la demande (D)

Observations : ………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………

Prix de consultation : ……………………..

Signé par le médecin

Visite de suivi Suivi …. : Après …. semaines de la visite d’inclusion

Date de consultation : _ _ / _ _/ _ _

I. Motif de la visite : Suivi régulier :Oui Non Autre, précisez le motif : …………………………………………

II. Interrogatoire : Nombre de crises :  ………./jour ou ………../semaine ou ……. …/mois Reveils nocturnes : Oui NonSi Oui, Nombre : ………………/nuit Signes respiratoires importants pendant la nuit : Toux : Oui Non Expectoration : Oui Non Sifflements :Oui Non Dyspnée :Oui Non Diminution de la consommation de matière grasse :  Oui  Non Augmentation de la consommation des poissons, fruits et légumes : Oui  Non Pratique d’une activité physique :  Oui  Non Arrêt du tabac :  Oui  Non RéductionNon fumeur

III. Examens complémentaires : Spirométrie : Capacité Vitale Forcée : ………………....l/mn, ………….en % de la théorique Volume expiratoire maximal / seconde : ………………….l/mn, ………….en % de la théorique Indice de Tiffeneau (VEMS/CVF) :…………………………….. % Réalisées dans un Service Pneumologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ………………………. Radio poumon : Oui  Non Résultat :…………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… Service de Radiologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ……………………….

Blandeau : Oui  Non Blandeau Scan: Oui  Non Résultat :…………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………

Service de Radiologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ……………………….

Numérotation des éosinophiles :<1000/mm3>1000/ mm3

Tests cutanées :Oui Non

Résultat :…………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… Laboratoire de Biologie : Privé Public Le patient a bénéficié de son certificat d’indigence (CI) : Oui Non Coût : ……………………….

IV. Evaluation de la compliance au traitement : Traitement suivi :  Oui  Non Si Oui, précisez son efficacité :Amélioration Stabilisation Aggravation Si Non,précisez la cause : …………………………………………………………………………………… ...... ……………………………….

Traitement reconduit Traitement modifié

Remplir le tableau, en cas de modification ou d’ajout : Nombre Dosage Origine du Traitement (en nom de d’unité Posologie Type du en médicament Prix spécialité) par /j traitement** (PA) prescrit* boite

*Médicament acheté en pharmacie (P) ou procuré de l’hôpital (H) **Traitement de fond (F) ou traitement à la demande (D)

V. Apparition des effets secondaires :

Apparition des effets secondaires :  Oui  Non Si oui, veuillez les indiquer ………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………….

Le(s) médicament(s) suspect responsables pour ces effets indésirables : 1…………………………………………………………………………………………….. 2…………………………………………………………………………………………….. 3…………………………………………………………………………………………….. 4……………………………………………………………………………………………. 5…………………………………………………………………………………………….. 6……………………………………………………………………………………………..

VI. Traitement des effets indesirables :

Origine du Dosage Posologie Type du Durée du Traitement Nom de spécialité médicament Prix en PA /j traitement** traitement prescrit*

*Médicament acheté en pharmacie (P) ou procuré de l’hôpital (H) **Traitement de fond (F) ou traitement à la demande (D)

Prix de consultation : ……………………..

Signé par le médecin

Annexe 3 : Avis du comité d’éthique

Annexe 4 : Note d’information & Consentement éclairé

NOTE D’INFORMATIONAU PATIENT

Titre de l’étude :Étude Coût / efficacité des différentes thérapeutiques antiasthmatiques: Étude prospective observationnelle.

Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles.

Vous pourrez alors décider si vous voulez participer à cette recherche ou non.

Monsieur, Madame, Mademoiselle La doctorante Nom et prénom : GHANNAME Imane

Adresse : Equipe de recherche Pharmaco-économie-Pharmaco-épidémiologie - Laboratoire de pharmacologie et toxicologie- Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat - Maroc

Téléphone : + 212 654 94 8 614

Vous propose de participer à cette étude.

OBJECTIF DE L’ETUDE Les thérapeutiques antiasthmatiques ont prouvé leur efficacité dans certaines affections pulmonaires chroniques si elles sont bien conduites.

Ces thérapeutiques nécessitent une grande rigueur afin de minimiser les coûts et les effets secondaires qui sont confrontés au faible taux d’accessibilité aux soins et aux traitements au Maroc.

Cette étude a pour objectif de rassembler des informations susceptibles d’améliorer le traitement antiasthmatique. Nous proposons de rassembler des expériences thérapeutiques de 3 hôpitaux pour adapter les recommandations internationales au contexte marocain.

TYPE ET LIEU DE L’ETUDE Étude concernant les patients qui se présentent à la consultation d’allergologie pour une affection pulmonaire chronique. L’étude sera menée à l’hôpital Ibn Sina, à l’hôpital Militaire d’instruction Med V et l’hôpital My Youssef de Rabat.

LES EFFETS PREVISIBLES LIES A LA REALISATION DE CETTE ETUDE SONT :

 Bénéfices attendus : Evaluation de l’efficacité et du coût de la thérapeutique antiasthmatique etses effets secondaire.  Risques potentiels et inconforts. Cette étude ne présente aucune atteinte physique ni mentale pour le patient ou les personnes participantes. DROIT DE RETRAIT DE CETTE ETUDE

Votre participation à cette étude est entièrement volontaire. Votre refus de participer n’aura aucune conséquence sur le type et la qualité de votre prise en charge, ainsi que sur les relations avec le médecin traitant. Si vous acceptez, vous pouvez à tout moment quitter cette étude sans conséquences sur votre futur traitement.

CONFIDENTIALITE

Seules les données nécessaires à l’étude seront recueillies. Ces données resteront anonymes. Vous aurez le droit de demander à ce que les données inexactes ou devenues inexactes soient rectifiées. Vous pourrez à tout moment exercer ces droits auprès du l’investigateur de l’étude, Melle GHANNAME Imane, n° de téléphone : +212 654 94 86 14.

Toutes informations vous concernant resteront strictement confidentielles et ne seront accessibles qu’aux personnes participant à cette recherche et aux personnes chargées de contrôler la qualité de l’étude.

COMPENSATION

Les pharmaciens et médecins ne sont pas rémunérés pour leurs efforts dans la collecte des données et lors de la réalisation de cette étude. Aucun coût supplémentaire à la prise en charge habituelle ne vous sera facturé. De même aucune indemnité ne vous sera versée au terme de cette étude.

FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ECLAIRE DU PATIENT Titre de l’étude :Étude Coût / efficacité des différentes thérapeutiques antiasthmatiques: Étude prospective observationnelle.

Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles.

Si vous acceptez de participer à cette étude, veuillez compléter le formulaire ci-dessous.

Nom, prénom et adresse (patient ou son représentant légal) :………………………………….. …………………………………………………………………………………….……………...... Je soussigné (e), M………………………………………………… (nom complet en lettres capitales) déclare avoir compris le but de cette étude, qui m’a été pleinement expliqué par le Docteur ………………………………………………

 J’ai reçu le formulaire d’information spécifique que j’ai eu la possibilité d’étudier avec attention.  Les investigateurs ont répondu à toutes mes questions et j’en suis satisfait(e).  J’ai disposé d’un délai de réflexion suffisant avant de prendre ma décision.  Je sais que je pourrai, à tout moment, retirer mon consentement sans que cela n’affecte mes relations avec mon médecin et mon traitement ultérieur.  J’ai été informé(e) que toutes les données me concernant, y compris mon dossier médical, resteront confidentielles.  Je n’autorise leur consultation que par les personnes qui collaborent à la recherche et ceux chargées de contrôler la qualité de l’étude.  J’ai bien noté que je dispose d’un droit d’accès aux données me concernant ainsi qu’un droit de rectification.  Je peux exercer ces droits à tout moment auprès du Melle GHANNAME Imane, n° de téléphone : +212 654 94 86 14.

 J’accepte de mon plein gré de participer à cette recherche dans les conditions précisées dans le formulaire d’information ci-joint, en toute connaissance de cause et en toute liberté. À REMPLIR PAR LE PATIENT (OU PAR SON REPRESENTANT LEGAL) Date : ……/………/……….. Signature du patient (ou de son représentant légal), précédé de la mention « lu et approuvé »

REMPLIR PAR L’INVESTIGATEUR

Je soussigné Docteur………………………. (nom en lettres capitales) confirme avoir pleinement expliqué au patient le but et les modalités de cette étude ainsi que ses risques potentiels. Je m’engage à faire respecter les termes de ce formulaire de consentement, conciliant le respect des droits et des libertés individuelles et les exigences d’un travail scientifique.

N° de téléphone de l’investigateur : Dr……………………………………..

Signature de l’investigateur :

Date : ……/………/………..

Fait en deux exemplaires dont un sera conservé par l’investigateur, et un autre remis au patient.

رسالة المعلومات المتعلقة بالمرضى

عنوان الدراسة: دراسة التكلفة و الفعالية العالجية للربو:

دراسةمستقبلية قائمة على المالحظة.

المرجو قراءة هذا الدليل بعناية واطرح أي أسئلة ترونها مفيدة.

.يمكنكم أن تقرروا ،بعد ذلك، إذا كنتم تريدون أن تشاركوا في هذا البحث أم ال.

السيد، السيدة، اآلنسة

طالبة الدكتوراه: االسم: غنام إيمان

العنوان: مختبر علم األدوية والسموم بكلية الطب والصيدلة بالرباط-المغرب

الهاتف: 492 8 12 452 +090

تدعوكم للمشاركة في هذه الدراسة.

أهداف الدراسة

قد أثبتت عالجات الربو فعاليتها في بعض أمراض الرئة المزمنة إذا اتبعت بشكل صحيح.

في المغرب، هذه العالجات تتطلب صرامة للحد من التكاليف واآلثار الجانبية التي تواجه الوصول إلى الرعاية والعالج.

تهدف هذه الدراسة إلى جمع المعلومات المناسبة لتحسين عالج الربو. نقترح، لهذا الغرض، جمع الخبرات العالجية لثالثة مستشفيات لتكيف التوصيات الدولية مع السياق المغربي.

نوع ومكان الدراسة

تخص هذه الدراسة المرضى الذين يلتمسون عالج أمراض الرئة المزمنة باألدوية المضادة للربو.

ستجرى الدراسة في مستشفى ابن سينا، المستشفى العسكري محمد الخامس و مستشفى موالي يوسف بالرباط.

اآلثار المتوقعة المتعلقة بهذه الدراسة هي * الفوائد المتوقعة : تقييم فعالية وتكلفة عالج الربو وآثاره الجانبية.

* المخاطر المحتملة والمضايقات : هذه الدراسة ال تقدم أي ضرر بدني أو عقلي للمريض أو المشاركين.

الحق في االنسحاب من هذه الدراسة

مشاركتكم في هذه الدراسة طوعية تماما. ورفضكم للمشاركة لن يكون له تأثير على نوع وجودة الرعاية الخاصة بكم، فضال عن العالقات مع الطبيب المعالج. إذا وافقتم، يمكنكم في أي وقت ترك الدراسة دون عواقب على العالج الخاص بك في المستقبل.

خصوصية

سيتم جمع البيانات المطلوبة فقط للدراسة و ستبقى هذه البيانات مجهولة. لديكم الحق في طلب تصحيح البيانات غير الدقيقة أوالتي أصبحت غير دقيقة . يمكنكم في أي وقت ممارسة تلك الحقوق مع المحقق في الدراسة، األنسة إيمان غنام، رقم الهاتف : 33090452128492

سوف تظل جميع المعلومات الخاصة بكم سرية للغاية ، وسيكون متاحا فقط لألشخاص المشاركين في هذا البحث وللمسؤولين عن مراقبة الجودة للدراسة التطلع عليها.

تعويضات

ال يدفعمقابل للصيادلة واألطباء لجهودها في جمع البيانات، وأثناء إجراء هذه الدراسة. ال يتم أداء أي تكاليف إضافية للرعاية المعتادة. وكذا ال يتم دفع أي تعويض في نهاية هذه الدراسة.

إستمارة الموافقة الواعية للمريض

عنوان الدراسة: دراسة التكلفة و الفعالية العالجية للربو: دراسةمستقبلية قائمة على المالحظة.

المرجو قراءة هذا الدليل بعناية واطرح أي أسئلة ترونها مفيدة.

إذا كنت توافق على المشاركة في هذه الدراسة، يرجى ملء النموذج أدناه.

اسم وعنوان )المريض أو ممثله القانوني(...... ………………………………… ......

أنا الموقع أدناه، السيد)ة(، اآلنسة...... )االسم الكامل( أفهم الغرض من هذه الدراسة، التي أوضحت تماما بالنسبة لي من قبل......

* تلقيت رسالة المعلومات المتعلقة بالمرضى التي أتيحت لي الفرصة أن أدرسها بعناية. * المحققين أجابوا على جميع أسئلتي وأنا مرتاح. * أخدت مدة كافية للتفكر قبل إتخاد قراري. * أدرك أنه يجوز في أي وقت سحب موافقتي دون أن يؤثرعلى عالقتي مع طبيبي أو على عالجي. * أبلغت أن البيانات الخاصة بي بما في ذلك السجالت الطبية ستظل سرية. * لن أأذن مراجعتها إال من قبل األشخاص الذين يتعاونون في مجال البحث والمسؤولين عن مراقبة جودة الدراسة. * أدرك أن لدي الحق في الوصول إلى بياناتي الخاصة والحق في تصحيحها. * أستطيع ممارسة هذه الحقوق في أي وقت باإلتصال باألنسة غنام إيمان،على الرقم 33090452128492

أنا أوافق على المشاركة طوعا في هذه الدراسة وفقا للشروط المحددة في رسالة المعلومات المتعلقة بالمرضى المرفقة، بكل دراية وبكل حرية.

يستكمل من قبل المريض )أو ممثله القانوني(

التاريخ ...... /...... /...... توقيع المريض )أو من ينوب عنه(، مسبوقا بعبارة "قرأت ووافقت"

يمأل من قبل المحقق

أنا، الموقع أدناه...... )االسم الكامل( أؤكد أنني أوضحت تماما للمريض الغرض وأساليب هذه الدراسة والمخاطر المحتملة لها. أنا أوافق على االلتزام ببنود هذه االستمارة، وتحقيق التوازن في الحقوق والحريات ومتطلبات العمل العلمي.

رقم هاتف المحقق: ......

التاريخ ...... /...... /...... توقيع المحقق

حرر في نسختين منها واحدة يحتفظ بها المحقق، وأخرى تعطي للمريض

Annexe 5 : Tableaux & figures

Asthme partiellement Nombre de Asthme contrôlé Asthme non contrôlé sujets évalués contrôlé p-value* N=424 n =222 n =80 n =121 Age, Années, Moy±ET 40,56±14,94 43,84±14,48 35,47±13,99 39,11±15,30 ,272 Age Catégories, n(%) ,007 ≥ 65 ans 26(6,1) 17(65,4) 2(7,7) 7(26,9) 40-64 ans 198(46,8) 120(60,6) 27(13,6) 51(25,8) 18-39 ans 162(38,3) 69(42,6) 39(24,1) 54(33,3) < 18 ans 27(6,4) 11(40,7) 8(29,6) 8(29,6) Sexe, n(%) ,182 Hommes 142(33,6) 78(54,9) 31(21,8) 33(23,2) Femmes 280(66,4) 143(51,1) 49(17,5) 88(31,4) IMC, n(%) ,162 2 Obésité (≥30 Kg/m ) 48(20,8) 33(68,8) 6(12,5) 9(18,8) 2 71(30,7) 34(47,9) 15(21,1) 22(31) Surpoids (≥25 et <30 Kg/m ) 99(42,9) 59(59,6) 16(1-,2) 24(24,2) Poids normal (≥18,5 et < 25 2 13(5,6) 7(46,2) 5(38,5) 2(15,4) Kg/m ) 2 Maigreur (<18,5 Kg/m ) Statut marital, n(%) ,056 Célibataire 95(23) 36(37,9) 25(26,3) 34(35,8) Marié 296(71,7) 168(56,8) 46(15,5) 82(27,7) Divorcé 6(1,5) 3(50) 2(33,3) 1(16,7) Veuf 16(3,9) 9(56,2) 3(18,8) 4(25) Statut marital (Marié(e)), n(%) 295(71,3) 168(56,9) 46(15,6) 81(27,5) ,009 Nombre d’enfants ,005 ≤2 enfants 113(38,8) 52(46) 22(19,5) 39(34,5) >2 enfants 178(61,2) 116(65,2) 25(14) 37(20,8) Territoire, n(%) ,492 Rural 10(2,5) 3(30) 3(30) 4(40) Suburbain 48(12,1) 22(47,9) 11(22,9) 14(29,2) Urbain 340(85,4) 185(54,4) 58(17,1) 97(28,5) Couverture sociale, n(%) <,05 CNOPS 27(6,4) 8(29,6) 4(14,8) 15(55,6) CNSS 24(5,7) 12(50) 6(25) 6(25) FAR 265(62,6) 164(61,9) 45(17) 56(21,1) Autres 8(1,9) 7(87,5) ---- 1(12,5)

Payant (Certificat d’indigence), 60(14,4) 14(23,3) 18(30) 28(46,7) <,05 n(%) Niveau d’instruction, n(%) ,100 Illettré 149(44,3) 87(58,4) 23(15,4) 39(26,2) Primaire 75(22,3) 41(54,7) 17(27,7) 17(22,7) Secondaire 95(28,3) 38(40) 21(22,1) 36(37,9) Supérieur 17(5,1) 9(52,9) 2(11,8) 6(35,3)

Instruit (≥ Niveau secondaire) 112(33,3) 47(42) 23(20,5) 42(37,5) ,022 Profession, n(%) ,056 En fonction 94(22,2) 48(51,1) 18(19,1) 28(29,8) Retraité 23(5,4) 15(65,2) 4(17,4) 4(17,4) Au foyer 221(52,2) 126(57) 32(14,5) 63(28,5) Eleve/Etudiant 44(10,4) 19(43,2) 12(27,3) 13(29,5)

Les données sont représentées en moyenne ± écart-type ou fréquence (%). *p-valeur a été calculée par le test Khi-2 ou l’ANOVA entre les trois niveaux de contrôle. Les caractères gras indiquent la valeur p<,05.

IMC: Indice de Masse Corporelle, CNOPS:Caisse Nationale des Organismes de Prévoyance Sociale, CNSS: Caisse Nationale De Sécurité Sociale, FAR: Forces Armées Royales.

Tableau V-1 :Données sociodémographiques et caractéristiques des patients

Asthme Asthme non Nombre de sujets Asthme contrôlé partiellement contrôlé évalués contrôlé p-value* N=424 n =222 n =80 n =121 Saison, n(%) ,319 Eté 74(17,6) 46(62,2) 12(16,2) 16(21,6) Automne 139(33,1) 65(46,8) 30((21,6) 44(31,7) Hiver 164(39) 88(53,7) 26(15,9) 50(30,5) Printemps 43(10,2) 21(48,8) 11(25,6) 11(25,6) Ancienneté de l’asthme, Moy±ET 10,97±9,54 13,40±10,61 9,58±9,26 10,73±9,27 ,346 Ancienneté de l’asthme, catégories, ,528 n(%) ≤12 ans 264(67) 137(51,9) 53(20,1) 74(28) >12 ans 130(33) 72(55,4) 20(15,4) 38(29,2) Maladies concomitantes, n(%) Rhinite 243(61,2) 123(47,7) 51(21) 76(31,3) ,012 Conjonctivite 179(45,1) 81(45,3) 40(22,3) 58(32,4) ,010 RGO 38(9) 12(31,6) 8(21,1) 18(47,4) ,014 Infections respiratoires 68(16,2) 13(19,1) 19(27,9) 36(52,9) <,05 Antécédents familiaux, n(%) 174(41,9) 94(54) 30(17,2) 50(28,7) ,846 Tabagisme passif, n(%) 239(61,1) 125(52,3) 44(18,4) 70(29,3) ,934 Tabagisme actif, n(%) ,010 Fumeur 33(7,9) 22(66,7) 7(21,2) 4(12,1) Fumeur occasionnel 3(0,7) ---- 2(66,7) 1(33,3) Non-fumeur 353(84,2) 176(49,9) 65(18,4) 112(31,7) Sevré 30(7,2) 22(73,3) 4(13,3) 4(13,3) Raison de non contrôle de l’asthme, n(%) Facteurs d’exposition Poussière de maison 319(77,6) 166(50,8) 63(19,7) 94(29,5) ,140 Phanères (chats et chiens) 83(20,2) 31(37,3) 21(25,3) 31(37,3) ,005 Moisissures 252(61,3) 130(51,6) 48(19) 74(29,4) ,682 Pollen 128(31,2) 60(46,9) 27(21,1) 41(32) ,198 Fumée 21(5) 10(47,6) 6(28,6) 5(23,8) ,508 All. médicamenteuse 42(10) 25(59,5) 4(9,5) 13(31) ,255 All. alimentaire 52(14,1) 25(48,1) 7(13,5) 20(38,5) ,234 Profession 41(11,8) 18(43,9) 10(24,4) 13(31,7) ,404 Changement de climat 93(22) 51(54,8) 11(11,8) 31(33,3) ,120 Stress 8(1,9) 4(50) 2(25) 2(25) ,903 Emotion 2(0,5) ------2(100) ,082 Effort 18(4,3) 6(33,3) 3(16,7) 9(50) ,114 Odeurs fortes 71(16,8) 37(52,1) 11(15,5) 23(32,4) ,621 Aspect clinique de l’asthme, n(%) Crises Nocturnes (Oui) 149(35,8) ---- 61(40,9) 88(59,1) <,05 Diurnes <2/semaine 294(70,3) 21,9(74,5) 62(21,1) 13(4,4) <,05 ≥2/semaine 124(29,7) ---- 17(13,7) 107(86,3) Symptômes dans les 3 derniers mois Expectorations 32(7,6) ---- 9(28,1) 23(71,9) <,05 Sifflements 101(72,7) ---- 42(41,6) 59(58,4) ,013 Dyspnée 120(28,4) ---- 44(36,7) 76(63,3) <,05 Toux 73(53,6) ---- 28(37,8) 46(62,2) ,275 Exacerbation dans les 3 derniers mois 65(15,3) 4(6,2) 12(18,5) 53(81,5) <,05 Fonction respiratoire ,178 VEMS<80 30(65,2) 16(53,3) 7(23,3) 7(23,3) VEMS≥80 16(34,8) 6(37,5) 8(50) 2(12,5) Observance (Mauvaise observance) 36(8,5) 13(36,1) 9(25) 14(38,9) ,120

Tableau V-2 : Histoire de l’asthme, données cliniques et paracliniques

Analyse univariée Analyse multivariée

OR IC à 95% p-value ORAjusté IC à 95% p-value Age 0,98 [0,97-0,99] ,002 0,99 [0,87-1,10] ,849 Sexe ,221 Hommes 1 Femmes 1,27 [0,86-1,87] Saison ,219 Eté 0,56 [0,32-0,97] Automne 1 Hiver 0,82 [0,54-1,26] Printemps 0,86 [0,45-1,64] IMC ,023 Maigreur 2,27 [1,20-4,31] 0,45 [0,01-16,02] ,664 Normal 1,39 [0,69-2,81] 0,27 [0,00-15,86] ,526 Surpoids 2,17 [1,04-4,50] 0,25 [0,00-12,55] ,491 Obésité 1 1 Statut marital ,015 ,772 Marié 1 1 Non Marié 1,64 [1,09-2,45] 1,79 [0,03-92,57] Nombre d’enfants ,001 ,367 ≤ 2 enfants 2,13 [1,34-3,37] 0,31 [0,03-3,90] > 2 enfants 1 1 Couverture sociale <0,05 CNOPS 4,47 [2,08-9,60] 9,17 [0,13-640,98] ,306 CNSS 1,49 [0,67-3,31] 7,03 [0,02-2409,08] ,513 FAR 1 1 Autres 0,25 [0,03-1,91] 0,00 [0,00-0,00] --- Niveau d’instruction ,045 Illettré 0,73 [0,28-1,89] Primaire 0,77 [0,28-2,08] Secondaire 1,43 [0,54-3,77] Supérieur 1 Ancienneté de l’asthme 0,99 [0,97-1,01] ,250 Maladies concomitantes Rhinites <,05 ,246 Oui 1 1 Non 0,55 [0,37-0,82] 0,18 [0,01-3,25] Conjonctivite <,05 ,946 Oui 1 1 Non 0,57 [0,39-0,83] 1,34 [0,20-9,17] RGO <,05 ,004 Oui 1 1 Non 0,40 [0,21-0,75] 0,02 [0,00-0,29] Infections respiratoires <,05 ,960 Oui 1 1 Non 0,23 [0,14-0,39] 0,93 [0,05-18,15] Tabagisme passif ,719 Oui 1 Non 0,93 [0,63-1,37] Tabagisme actif ,006 Fumeur 0,45 [0,21-0,95] 0,03 [0,00-1,33] ,070 Fumeur occasionel 2,43 [0,28-21,26] Sevré 0,35 [0,15-0,80] 0,19 [0,00-109,62] ,610 Non fumeur 1 1 Facteurs d’exposition Poussière de maison ,096 Oui 1 Non 0,68 [0,43-1,07]

Phanères (chats et chiens) <,05 ,074 Oui 1 1 Non 0,51 [0,32-0,80] 0,11 [0,00-1,24] Moisissures ,424 Oui 1 Non 0,85 [0,58-1,25] Pollen ,102 Oui 1 Non 0,72 [0,48-1,07] Profession comme facteur aggravant ,294 Oui 1 Non 0,72 [0,39-1,33] Aspect clinique de l’asthme Reveils nocturnes <,05 ,001 Oui 1 1 Non 0,03 [0,02-0,06] 0,00 [0,00-0,05] Crises diurnes <,05 <,05 <2/semaine 0,00 [0,00-0,01] 0,00 [0,00-0,00] ≥2/semaine 1 1 Symptômes dans les 3 derniers mois Expectorations <,05 ,994 Oui 1 1 Non 0,95 [0,05-0,24] 0,98 [0,00-706,27] Sifflements ,899 Oui 1 Non 0,95 [0,45-2,02] Dyspnée <,05 ,468 Oui 1 1 Non 0,05 [0,03-0,09] 0,22 [0,00-12,85] Toux ,399 Oui 1 Non 0,75 [0,38-1,47] Exacerbation dans les 3 derniers mois <,05 <,05 Oui 1 1 Non 0,05 [0,02-0,09] 0,00 [0,00-0,00]

Les caractères gras indiquent la valeur p<0,05. AC: Asthme Contrôlé, APC: Asthme Partiellement Contrôlé, RGO: Reflux Gastro-Osophagien, Bêta-2-CDA: Bêta-2 adrénergiques Courte Durée d’Action, Bêta-2-CLA: Bêta-2 adrénergiques Longue Durée d’Action, CSI: Corticostéroïdes Inhalés, CSO : Corticostéroïdes Oraux, CSN : Corticostéroïdes Nasaux.

Tableau V-3 : Fateurs prédictifs du niveau de contrôle de l’asthme : Régression ordinale (analyse univariée et multivariée)

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Articles

Premier article: “Trends in the use of antiasthmatic medications in Morocco (1999–2010)”

I. Ghanname, S.Ahid, G. Berrada, A. Belaiche, M. Hassar and Y. Cherrah

Article 1

Deuxième article : “Factors Influencing Anti-Asthmatic Generic Drug Consumption in Morocco: 1999-2010”

I. Ghanname, S.Ahid, G. Berrada, A. Belaiche, M. Hassar and Y. Cherrah

Article 2

Titres et travaux scientifiques

 Articles

1. Berrada El Azizi G, Ahid S, Ghanname I, Belaiche A, Hassar M, Cherrah Y, Trends in antihypertensives use among Moroccan patients, Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Oct;21(10):1067-73.

2. Ghanname I, Ahid S, Berrada G, Belaiche A, Hassar M, Cherrah Y, Trends in the use of antiasthmatic medications in Morocco (1999-2010),Springerplus. 2013,2:82.

3. Berrada El Azizi G, Ahid S, Ghanname I, Belaiche A, Hassar M, Cherrah Y, Les medicaments génériques et l’évolution de la consummation des antihypertenseurs au Maroc, Thérapie 2013 Sep-Oct;68(5):303-12. Erratum in: Therapie. 2014 May- Jun;69(3):263. Ghannam, Imane [corrected to Ghanname, Imane].

4. Ghanname I, Ahid S, Berrada G, Belaiche A, Hassar M, Cherrah Y, Factors Influencing Anti-Asthmatic Generic Drug Consumption in Morocco: 1999- 2010,Springerplus. 2014,3:192.

5. Cherkaoui Dekkaki I, Ghanname I, Ouzir M, Barakat A, Coexistence of obesity and anemia in schoolchildren attending public schools of the city of Rabat (en cours)

6. Cherkaoui Hassani A, Ghanname I, N Mouane, Assessment of Cadmium in human breast milk: a systematic review (en cours)

7. Ghanname I, Herrak L, Ebongueb S.A, Chaker A, Rahhali K, Ahid S, El Fassi Fehri T, Cherrah Y, Profil épidémiologique et clinique des patients asthmatiques à Rabat : Etude multicentrique observationnelle de l’asthme à Rabat (MOSAR) (en cours)

Ghanname I, Herrak L, Ebongueb S.A, Chaker A, Rahhali K, Ahid S, El Fassi Fehri T, Cherrah Y, Etude multicentrique observationnelle de l’asthme à Rabat (MOSAR) : Tendances thérapeutiques (en cours)

 Communications orales

Résumé publié

1. S. Ahid, I. Ghanname, G. Berrada, A. Cheikh, F. Laakabi, A. Belaiche, Y. Cherrah, Connaissances, attitudes et pratiques des pharmaciens sur les médicaments génériques par les pharmaciens marocains (étude MedGen), 5e colloque de Pharmaco-

épidémiologie 26 mai 2011. Paris. France. (Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique, Volume 51, N°3, October 2011, Page 398).

Résumés non publiés

1. Ghanname Imane, Evolution de la consommation des antiasthmatiques au Maroc, 2e Edition du prix SRPOO de La Recherche Et Des Sciences Pharmaceutiques (Oujda) 22- 23 Octobre 2010(4ém prix/ Catégorie : doctorant).

2. Ghanname Imane, Evolution pharmaco-économique de la corticothérapie dans le traitement de l’asthme au Maroc, 2e journée scientifique des Doctorants, Centre d’Etudes Doctorales - Sciences de la Vie et de la Santé Rabat, 22 janvier 2011.

3. G.Berrada, S. Ahid, I. Ghanname, A. Belaiche, Y Cherrah, Impact des génériques sur l‘évolution de la consommation des antihypertenseurs au Maroc, 2e journée scientifique des Doctorants, Centre d’Études Doctorales - Sciences de la Vie et de la Santé Rabat, 22 janvier 2011.

4. S. Ahid, G. Berrada, I. Ghanname, A. Belaiche, Y. Cherrah, Attitudes, perception et connaissance des pharmaciens sur les médicaments Génériques (Etude MedGen I), 2e journée scientifique des Doctorants, Centre d’Etudes Doctorales - Sciences de la Vie et de la Santé Rabat, 22 janvier 2011.

5. Ghanname I., Ahid S., Berrada G., Belaiche A., Hassar M. and Cherrah Y, Consumption trends of antiasthmatic medications in Morocco (1999-2010), 1st Congress of Pharmacology, 3 and 4 may2012, Rabat, Morocco.

6. Ghanname Imane, encadrée par Pr HERRAK Leila, Analyse phénotypique, aspects cliniques et tendances thérapeutiques : Étude Multicentrique Observationnelle de l’Asthme à Rabat (MOSAR,) DU de Pharmaco-économie-Pharmaco-économie, FMPR, présenté le 14/12/2012.

7. S. Arnaul Ebongue, I.Ghanname, S.Ahid, H. Janah, M. Soualhi, L.Herrak, Y. Cherrah, Asthme et comorbidités, 28e congrès national Marocain SMMR 2013, 22, 23,24 Mars 2013.

8. I. Ghanname, S. Ahid, L.Herrak, S. ArnaulEbongue, M. Soualhi, T. El FassyFihry, Y. Cherrah, Etude multicentrique observationnelle de l’asthme à Rabat –MOSAR) : Aspects cliniques et tendances thérapeutiques 1èrColloque national de pharmaco- épidémiologie et pharmaco-économie (Rabat) 10- 11 Mai 2013.

 Communications affichées

Résumés publiés

1. I.Ghanname, S. Ahid, G. Berrada, A. Belaiche, Y. Cherrah, Analyse de la consommation des antiasthmatiques au Maroc (1999-2009), ConsumptionAnalyze of the antiasthmaticsdrugs in Morocco : Period 1999-2009, Congrès de Physiologie Pharmacologie et Thérapeutique Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique (Grenoble) 22 au 24 Mars 2011 (Fundamental and ClinicalPharmacology, 25 (Suppl. 1), page 107).

2. G. Berrada, S. Ahid, I. Ghanname, A. Belaiche, Y. Cherrah, Évolution of the consumption of antihypertensive in morocco (between 1991 and 2009), 6ém Congrès de Physiologie Pharmacologie et Thérapeutique Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique (Grenoble) 22 au 24 Mars 2011 (Fundamental and ClinicalPharmacology, 25 (Suppl. 1), page 111).

3. G. Berrada, S. Ahid, I. Ghanname, A. Belaiche, Y. Cherrah. Impact des médicaments génériques sur l’évolution de la consommation des antihypertenseurs au Maroc, 5e colloque de Pharmaco-épidémiologie 26 mai 2011. Paris. France, (Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique, Volume 59, Supplement 3, October 2011, Page S74).

4. I. Ghanname, S. Ahid, G. Berrada, A. Belaiche, L. Herrak, Y. Cherrah, Évolution de la part du générique dans le traitement de l’asthme au Maroc (1999-2009), 6ém Congrès Francophone d’Allergologie (Paris) 14 au 22 avril 2011 (Revue française d’allergologie, Volume 51, Supplement 3, Avril 2011, Page S74).

5. I.Ghanname, S.Ahid, S. ArnaulEbongue, H. Janah, M. Soualhi, L.Herrak, Y. Cherrah, Profil épidémiologique, clinique et thérapeutique de l’asthme à Rabat (Maroc) : Étude multicentrique, 7ém Congrès Francophone d’Allergologie (Paris) 24 au 27 avril 2012, (Revue Française d’Allergologie, Volume 52, Issue 3, April 2012, Page 295).

6. I.Ghanname, S. Ahid, G. Berrada, A. Belaiche, L. Herrak, Y. Cherrah, Evaluation of the management of asthma: Multicenterstudy, 7ème Congrès de Physiologie, de Pharmacologie et de Thérapeutique, Dijon, du 4 au 6 Avril 2012 (Fundamental and ClinicalPharmacology).

7. A.Cheikh, N.Ismaili, S.Ahid, I.Ghanname, H.Errihani, Y. Cherrah, Treatement costs of earlybreast cancer in Morocco : evaluation of cost of twochemotherapyregimens, 7ème Congrès de Physiologie, de Pharmacologie et de Thérapeutique, Dijon, du 4 au 6 Avril 2012 (Fundamental and ClinicalPharmacology).

8. I.Ghanname, S.Ahid, S. ArnaulEbongue, H. Janah, M. Soualhi, L.Herrak, Y. Cherrah, Clinical and therapeutic aspects in Asthma : A multicenter study, ISPE: Meetings -28th International Conference on Pharmacoepidemiology& Therapeutic Risk Management, August 22-26, 2012, Barcalona, Sapain, (Pharmacoepidémiology and drug safety, 21:(SUPPL. 3), page 472).

9. I.Ghanname, S.Ahid, S. ArnaulEbongue, H. Janah, M. Soualhi, L.Herrak, Y. Cherrah, PerfilEpidemiológico, Clínico y Terapeútico Del asma en Rabat (Marruecos) : EstudioMulticéntrico, ISPE: Meetings -28th International Conference on Pharmacoepidemiology& Therapeutic Risk Management, August 22-26, 2012, Barcalona, Sapain, (Pharmacoepidémiology and drug safety, 21:(SUPPL. 3) page 471).

10. S.A. Ebongue, I. Ghannane, L. Herrak, Y. Cherrah, S. Ahid, K. Alaoui-Tahiri, Facteurs de contrôle de l’asthme : expérience de l’hôpital militaire de Rabat, 17e congres de pneumologie de langue française, (Revue des Maladies Respiratoires, Volume 30, Supplement 1, January 2013, Page A55).

11. S.A. Ebongue, I. Ghanname, L. Herrak, Y. Cherrah, S. Ahid, K. Alaoui-Tahiri, Profil épidémiologique et clinique des patients asthmatiques, 17e congres de pneumologie de langue française (Revue des Maladies Respiratoires, Volume 30, Supplement 1, January 2013, Page A57). 12. I. Ghanname, L. Herrak, S. Arnauld Ebongueb, S. Ahid, T. El Fassi Fehri, Y. Cherrah, Les facteurs associés aux niveaux de contrôle de l’asthme : étude multicentrique observationnelle de l’asthme à Rabat (MOSAR) 8e Congrès Francophone d’Allergologie (Paris) 17- 19 Avril 2013 (Revue Française d’Allergologie, Volume 53, Issue 3, April 2013, Pages 378-379).

Résumés non publiés

1. I. Ghanname , S. Ahid , G. Berrada , A. Belaiche, Y. Cherrah, Analyse de la consommation des antiasthmatiques au Maroc (1999-2009), Consumptionanalyze of the antiasthmaticsdrugs in Morocco : Period 1999-2009, 9th annualMetting& 2nd International Workshop, Al AkhawaynUniversity in Ifrane, Morocco, July 19-22, 2010.

2. G.Berrada, S. Ahid, I. Ghanname, A. Belaiche, Y Cherrah, Evolution of the antihypertensive drugs in Morocco (1991 and 2009), 9th annual Metting& 2nd International Workshop, Al Akhawayn University in Ifrane, Morocco, July 19-22, 2010.

3. I. Ghanname, S.Ahid, S. ArnaulEbongue, H. Janah, M. Soualhi, L.Herrak, Y. Cherrah, Evaluation of the management of asthma: Multicenter study, 1st Congress of Pharmacology, 3 and 4 may 2012, Rabat, Morocco.

4. I. Ghanname, S. Ahid, A. Cheikh, A. Belaiche, Y. Cherrah, La part du médicament générique dans la consommation des antiasthmatiques au Maroc (1999-2010), 3es Journées scientifiques du CeDoc-SVS (Rabat) 27 - 28 Janvier 2012.

5. I. Ghanname ; S.Ahid ; S.ArnauldEbongue ; H.Janah ; M.Soualhi ; L.Herrak ; Y.Cherrah, La part du medicament générique dans la consummation des antiasthmatiques au Maroc (1999-2010), 1st Congress of Pharmacology, 3 and 4 may 2012, Rabat, Morocco.

6. S. A Ebongue, I. Ghanname, H. El Ouazzani, H. Janah, L. Herrak, S. Ahid, T. El FassyFihry, Y. Cherrah, A. Abid, Prise en charge de l’asthme en pratique, 28e congrès national Marocain SMMR 2013, 22, 23,24 Mars 2013.

7. I. Ghanname, S. Ahid, A. Belaiche, A.Cheikh, M. Hassar, Y. Cherrah, Les facteurs influençants la consommation des médicaments génériques antiasthmatiques au Maroc (1999-2010) 1èr Colloque national de pharmaco-épidémiologie et pharmaco- économie (Rabat) 10- 11 Mai 2013.

 Livre

1. Ghanname Imane et Wahid Fouad Amal, « Guide méthodologie de la recherche biomédicale », en cours.

 Reviwer

1. Suhadi R, Atthobari J, Irawan B, Dwiprahasto I, Cost Effectiveness Analysis of the hypertension Medication Based on the Therapy Intensification Score, Pharmacoepidemiology and Drug Safety, soumis le 17 janvier 2014, refusé le 01 mai 2014(IF=3,172).

 Formation continue

Diplôme Universitaire

1. DU de pharmacoéconomie-pharmacoépidémiologie, FMPR, promotion 2012. Ateliers de formation 1. Atelier de formation Méthodologie ATC/DDD et son interet dans les études pharmacoéconomiques, animé par Mr Abedelmajid BELAICHE, FMPR, Février 2010. 2. Atelier de formation Apport de la modélisation dans l’évaluation médicoéconomique, animé par Pr Samir AHID, FMPR, Mai 2013. Stages de formation

1. Stage en Marketaccess et P, Service Médical & Affaires réglementaires,Sanofi-aventis, du 03mai 2013 au30 mai 2014.

2. Stage au Services de Pneumologie :CHU Ibn sina, HMIMV, HôpitalmyYoussef , du septembre 2010 au Juin 2014.

 Activités para-doctorales

1. Membre de l’équipe de recherche en phamacoépidémiologie-pharmacoéconomie de la faculté de médecine et de pharmacie- Rabat.

2. Vice-Secrétaire général de l’association des doctorants de la faculté de médecine-Rabat (AMaDoc).

3. Vice-président du comité d’organisation des 2émes et 3émes journées scientifiques du CEDoc-SVS.

4. Membre du comité d’organisation du 1eret du 2ém colloque national de pharmacoéconomie et pharmacoépidémiologie.

5. Membre du comité d’organisation, en partenariat avec l’institut de formation doctorale de l’univérsité de Pierre et Marie CURIE, du séminaire « Comment valoriser sa formation doctorale en contribuant au développement du secteur de la santé marocain ? ».

6. Encadrement des travaux pratiques de chimie thérapeutique (1ére année pharmacie), Novembre-Décembre 2012.

7. Encadrement des travaux pratiques de pharmacologie spéciale (2éme année pharmacie et 1ere année master « Assurance Qualité des Médicaments»), Mars-Avril 2011.