Der Pathologe

Band 36 · Sonderausgabe · November 2015 Der Pathologe Organ der Deutschen Abteilung der Internationalen Akademie für Pathologie, der Deutschen, der Österreichischen und der Schweizerischen Gesellschaft für Pathologie und des Bundesverbandes Deutscher Pathologen

99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e. V.

Frankfurt am Main, 28. – 31. Mai 2015

Indexed in Science Citation Index Expanded and Medline

Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V.

www.DerPathologe.de www.springermedizin.de Der Pathologe Verhandlungen 2015 der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. Rudolf-Virchow-Preis Ausschreibung 2016

Der Preis wird laut Satzung der Rudolf-Virchow-Stiftung für Pathologie und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. einem Pathologen unter  Jahren für eine noch nicht veröffentlichte oder eine nicht länger als ein Jahr vor der Bewerbung publizierte wissenschaftliche Arbeit verliehen.

Die Verleihung des Preises erfolgt auf der . Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. .

Zusammen mit einem Lebenslauf und einer Publikationsliste reichen Bewerber ihre Arbeit ein (bitte alle Unterlagen in doppelter Ausfertigung sowie elektronisch einreichen). Abgabetermin: bis . Dezember 

Einzureichen bei:

Prof. Dr. med. Holger Moch Geschäftsführendes Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. UniversitätsSpital Zürich Institut für Klinische Pathologie Schmelzbergstrasse  CH –  Zürich [email protected]

Die Satzung der Rudolf-Virchow-Stiftung für Pathologie sowie weitere Informationen zum Rudolf-Virchow-Preis ersehen Sie unter http://www.dgp-berlin.de

Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. – Vorstand – Frühjahr  Inhalt Der Pathologe · Band 36 · Supplement 2

Verhandlungen der Hauptreferate: Neue Aspekte, Staging und Deutschen Gesellschaft für Pathologie e. V. Grading von Tumormetastasen 99. Jahrestagung C. Wittekind 153 Neue Aspekte von Staging und Grading von Tumormetastasen New aspects for staging and grading of tumor metastases

Hauptreferate: European Session ESP/DGP Im Auftrag der Gesellschaft herausgegeben von S. Sakellariou · E. Patsouris Holger Moch 158 Pathology in Greece Zürich Die Pathologie in Griechenland

Anschrift des Herausgebers: Prof. Dr. med. Holger Moch Hauptreferate: Grenzen, Pitfalls und UniversitätsSpital Zürich Perspektiven der diagnostischen massiven Institut für Klinische Pathologie parallelen Sequenzierung Schmelzbergstrasse 12 W. Weichert CH – 8091 Zürich 162 Grenzen, Pitfalls und Perspektiven der diagnostischen massiven parallelen Sequenzierung Ansprachen Limitations, pitfalls and perspectives of diagnostic massive parallel sequencing efforts in oncology M.-L. Hansmann 140 Eröffnungsrede des Tagungspräsidenten der Deutschen Gesellschaft für Pathologie zur Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen 99. Jahrestagung Opening speech by the meeting president at the 99th K. Steinestel · E. Wardelmann German Society of Pathology annual meeting 167 Metastasierung und Progressionsmechanismen von Weichteiltumoren Metastasis and progression mechanisms of soft tissue Referate Preisträger: Träger der Rudolf-Virchow- tumors Medaille 2015 K.W. Schmid P. Schirmacher 171 Lymphknoten- und Organmetastasen des 144 Laudatio auf Prof. Dr. Dr. h.c. Manfred Dietel. Schilddrüsenkarzinoms. Vergabe der Rudolf-Virchow-Medaille 2015 der Metastasen in der Schilddrüse Deutschen Gesellschaft für Pathologie Lymph node and distant metastases of thyroid Laudation for Prof. Dr. Dr. h.c. Manfred Dietel. gland cancer. Awarding of the Rudolf Virchow Medal 2015 of the Metastases in the thyroid glands German Society of Pathology L. Häberle · R. Braren · A. M. Schlitter · I. Esposito 176 Metastasierung von Pankreastumoren Metastasis of pancreatic tumors Referate Preisträger: Rudolf-Virchow-Preisträger 2015 W. Roth 181 Zelluntergänge in malignen Tumoren. B.K. Straub Relevanz der Zelltodregulation für Metastasierung 146 Lipidtropfen-assoziierte Proteine. Cell death in malignant tumors. Bedeutung für Steatose, Steatohepatitis und Relevance of cell death regulation for metastasis Hepatokarzinogenese Lipid droplet-associated proteins. Importance in M.H. Muders · G.B. Baretton steatosis, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis 185 Die metastatische Nische. Mechanismen und prognostische Implikationen The metastatic niche. Mechanisms and prognostic implications

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Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen J.U. Becker 223 Bericht aus der AG Herz-, Gefäß-, Nieren- und G. Kayser Transplantationspathologie 189 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. Neue Biomarker für Diagnostik und Therapie G. Kayser · G. Haroske Non-small cell lung cancer. New biomarkers for 225 Jahresbericht der AG Informatik der Deutschen diagnostics and therapy Gesellschaft für Pathologie A. Warth A.M. Müller 194 Diagnose, Prognose und Prädiktion nicht- 227 Bericht der AG Kinder- und Fetalpathologie kleinzelliger Lungenkarzinome. Bedeutung S. Scheil-Bertram · V. Krenn · K. Hauptmann von Morphologie, Immunhistochemie und 229 Sitzungsbericht der AG Knochen-, Gelenk- und Molekularpathologie Diagnosis, prognosis, and prediction of non-small Weichgewebspathologie. cell lung cancer. Importance of morphology, DGP-Tagung am 31. Mai 2015 immunohistochemistry and molecular pathology W. Weichert S. Macher-Göppinger 232 Bericht des Vorsitzenden der Arbeitsgruppe für 201 Biomarker in Nierenzellkarzinomen. Identifikation Kopf-/Halspathologie der Deutschen Gesellschaft und funktionelle Charakterisierung für Pathologie. Jahresaktivitäten 2014/2015 Novel biomarkers in renal cell carcinoma. W. Dietmaier · W. Weichert · C. Wickenhauser · Identification and functional characterization U. Lehmann S. Schmitt · K. Kynast · P. Schirmacher · E. Herpel 234 Bericht über die Sitzungen und 205 Aufbau und Betrieb einer Gewebebank. (Infra)- Mitgliederversammlung der AG Molekularpathologie strukturelle und qualitative Herausforderungen L. Fink ∙ F. Länger Maintainance of a research tissue bank. 237 Bericht der AG Thoraxpathologie 2015. (Infra)structural and quality aspects Entwicklungen in der Thoraxpathologie R. Knüchel-Clarke · A. Hartmann Hauptreferate: Nachwuchsakademie 240 Sitzungsbericht der AG Uropathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 2015 S. Ribback · D.F. Calvisi · A. Cigliano · J. Rausch · C.-D. Heidecke · M. Birth · F. Dombrowski 210 Molekulare und metabolische Veränderungen in Nachrufe humanen klarzelligen Leberherden Molecular and metabolic changes in human clear cell U. Bonk liver foci 243 Reinhard Bollmann 24.01.1944 – 10.11.2014 N. Wernert · G. Seitz 245 Georg Dhom 16.05.1922 – 07.11.2014 Berichte der Arbeitsgemeinschaften R. Büttner P. Meister 247 Robert Fischer 07.02.1930 – 18.08.2015 216 Bericht der AG Dermatopathologie S. Kühne A. Tannapfel 248 Werner Kühne 17.09.1930 – 19.07.2014 217 Bericht aus der AG Gastroenteropathologie B. Helpap S.F. Lax 250 Wolfgang Oehmichen 11.11.1923 – 27.09.2014 219 Sitzung der AG Gynäko- und Mammapathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 2015 H. Nizze 252 Hans-Peter Putzke 14.05.1931 – 22.07.2015 P. Möller 221 Bericht über die Sitzung der AG Hämatopathologie H. Nizze in Frankfurt 2015 254 Hartmut Schill 02.07.1928 – 08.07.2015

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Satzungen Verschiedenes 259 Satzung der Deutschen Gesellschaft für Rudolf-Virchow-Preis. Ausschreibung 2016 Pathologie e. V. Vorsitzende und Schriftführer der Deutschen 261 Satzung der Rudolf-Virchow-Stiftung für Pathologie Gesellschaft für Pathologie e.V. Preisverleihungen: Poster- und Promotionspreise 2015 Protokoll der Mitgliederversammlung Mitteilungen DGP Mitgliederversammlung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. Mitgliederverzeichnis 99. Jahrestagung am 29. Mai 2015 in Autorenverzeichnis Frankfurt am Main Impressum Vorankündigung: 100. Jahrestagung der Geschäftsordnung Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V.

Danksagung Der Herausgeber dankt Frau Manuela Zampatti für die Unter stützung bei der Herausgabe der diesjährigen DGP-Verhandlungen.

Titelbild: © Prof. Dr. M.-L. Hansmann

Service

Alle Beiträge sind im Online-Archiv von Der Pathologe frei zugänglich unter www.DerPathologe.de

Brahestraße 13 • 04347 Leipzig Tel.: 0341 / 2 33 44 05 Fax. 2 33 44 06 www.hollborn.de • (PDLO: [email protected] Seit 1880 Reagenz- und Farbstofflösungen • für die Mikroskopie und Zelldiagnostik • für naturwissenschaftliche Bereiche Auch Sonderanfertigungen

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | Herausgeber Der Pathologe

Organ der Deutschen Gesellschaft für Pathologie Organ der Deutschen Abteilung der Internationalen Akademie für Pathologie Organ der Österreichischen Gesellschaft für Pathologie Organ der Schweizerischen Gesellschaft für Pathologie Organ des Bundesverbandes Deutscher Pathologen

Federführende Schriftleitung / Editor-in-Chief Schriftleitung / Editors Univ.-Prof. Dr. K.W. Schmid, Institut für Pathologie und Neuropatho- Prof. Dr. L. Bubendorf, Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, logie, Universitätsklinikum Essen Schweiz Prof. Dr. W. Feiden, MVZ für Histologie, Zytologie und Molekulare In Zusammenarbeit mit / In cooperation with Diagnostik, Trier Prof. Dr. H.A. Baba, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Essen Prof. Dr. C. Kuhnen, Institut für Pathologie am Clemenshospital Prof. Dr. G.B. Baretton, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Münster „Carl Gustav Carus“, TU Dresden Univ.-Prof. Dr. S. Lax, Institut für Pathologie, LKH Graz West, Prof. Dr. F. Fend, Institut für Pathologie, Eberhard-Karls-Universität Österrreich Tübingen Prof. Dr. T. Mentzel, Dermatopathologische Gemeinschaftspraxis, Prof. Dr. R. Knüchel-Clarke, Institut für Pathologie, Universitäts- Friedrichshafen klinikum der RWTH Aachen Prof. Dr. W. Saeger, Institut für Pathologie und Neuropathologie, Prof. Dr. H.H. Kreipe, Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Universität Hamburg Hannover Prof. Dr. D. Schmidt, Institut für Pathologie, Referenzzentrum für Prof. Dr. H. Moch, Institut für Klinische Pathologie, UniversitätsSpital Gynäkopathologie, Mannheim Zürich, Schweiz Prof. Dr. Annette Schmitt-Gräff, Abt. Allgemeine Pathologie und Prof. Dr. P. Schirmacher, Pathologisches Institut, Universität Heidelberg Pathologische Anatomie, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg PD Dr. M. Vieth, Institut für Pathologie, Klinikum Bayreuth GmbH PD Dr. M. Werner, Institut für Pathologie, HELIOS Klinikum Emil von Behring, Berlin Rubrikherausgeber / Section editors Pitfalls / Pitfalls Prof. Dr. C. Kuhnen, Münster CME Zertifizierte Fortbildung / Continuing Medical Education Prof. Dr. C. Röcken, Kiel Prof. Dr. T. Rüdiger, Karlsruhe

Für Autoren · Instructions for Authors

Bitte reichen Sie Ihre Manuskripte ausschließlich über das Online-System Manuskripteinreichung / Online Manuscript Submission: „Editorial Manager“ ein. Wählen Sie hierzu auf der Zeitschriftenhomepage Bei Fragen zur Einreichung wenden Sie sich bitte an: www.DerPathologe.de den Navigationspunkt „Für Autoren“ und anschließend „Manuskript online einreichen“. Frau Elisabeth Althaus Editorial Office Der Pathologe Springer-Verlag GmbH Forststraße 31, 42697 Solingen E-Mail: [email protected]

| Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Vorsitzende und Schriftführer der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

Tagung Jahr Tagungsort Vorsitzender Schriftführer Tagung Jahr Tagungsort Tagungspräsident Vorsitzender Schriftführer

Konstituierende Versammlung 48 1964 Salzburg H. Hamperl W. Giese 1897 Braunschweig R. Virchow E. Ponfick 49 1965 Saarbrücken E. Uehlinger W. Giese 1 1898 Düsseldorf R. Virchow E. Ponfick 50 1966 Heidelberg W. Büngeler W. Giese 2 1899 München R. Virchow E. Ponfick 51 1967 Göttingen F. Boemke W. Giese 3 1900 Aachen R. Virchow E. Ponfick 52 1968 Würzburg W. Giese G. Seifert 4 1901 Hamburg R. Virchow E. Ponfick 53 1969 Mainz E. Müller G. Seifert 5 1902 Karlsbad F.v. Recklinghausen (Stellv.) E. Ponfick 54 1970 Berlin H. Meessen G. Seifert 6 1903 Kassel J. Orth E. Ponfick 55 1971 Nürnberg H. Bredt G. Seifert 7 1904 Berlin E. Ponfick G. Schmorl 56 1972 Graz W. Doerr G. Seifert 8 1905 Breslau E. Ponfick G. Schmorl 57 1973 Karlsruhe G. Liebegott G. Seifert 9 1906 Meran H. Chiari G. Schmorl 58 1974 Interlaken M. Ratzenhofer G. Seifert 10 1907 Stuttgart F. Marchand G. Schmorl 59 1975 Kiel W. Selberg G. Dhom 11 1908 Dresden P.v. Baumgarten G. Schmorl 60 1976 Freiburg/Brsg. H.-W. Altmann G. Dhom 12 1909 Kiel A. Heller G. Schmorl 61 1977 Erlangen Chr. Hedinger G. Dhom 13 1910 Leipzig A. Weichselbaum G. Schmorl 62 1978 Wien W. Sandritter G. Dhom 14 1911 Erlangen G. Hauser G. Schmorl 63 1979 Stuttgart E. Grundmann G. Dhom 15 1912 Strassburg R. Paltauf G. Schmorl 64 1980 Bremen H. Cain G. Dhom 16 1913 Marburg E. Fraenkel G. Schmorl 65 1981 Innsbruck M. Eder G. Dhom 17 1914 München L. Aschoff G. Schmorl 66 1982 Göttingen J.H. Holzner K. Hübner Kriegstagung 67 1983 Luzern K. Lennert K. Hübner Berlin L. Aschoff 68 1984 Berlin G. Dhom K. Hübner 18 1921 Jena G. Schmorl M. Simmonds 69 1985 Köln R. Bässler K. Hübner 19 1923 Göttingen M.B. Schmidt G. Schmorl 70 1986 Heidelberg G. Seifert K. Hübner 20 1925 Würzburg M. Askanazy G. Schmorl 71 1987 Salzburg V. Becker K. Hübner 21 1926 Freiburg/Brsg. P. Ernst G. Schmorl 72 1988 Hannover J. Kracht K. Hübner 22 1927 Danzig O. Lubarsch G. Schmorl 73 1989 Koblenz W. Thoenes K. Hübner 23 1928 Wiesbaden C. Sternberg G. Schmorl 74 1990 Aachen A. Georgii U. Löhrs 24 1929 Wien M. Borst G. Schmorl 75 1991 Friedrichshafen K. Hübner U. Löhrs 25 1930 Berlin R. Rössle G. Schmorl 76 1992 Graz R. Fischer U. Löhrs 26 1931 München W. Hueck G. Schmorl 77 1993 Würzburg B. Helpap G. Klöppel 27 1934 Rostock W. Hueck (Stellv.) G.B. Gruber 78 1994 Zürich H. Denk G. Klöppel 28 1935 Giessen A. Dietrich G.B. Gruber 79 1995 Hamburg U. Pfeifer G. Klöppel 29 1936 Breslau B. Fischer-Wasels G.B. Gruber 80 1996 Dresden H.K. Müller-Hermelink G. Klöppel 30 1937 Frankfurt/M. H. Beitzke G.B. Gruber 81 1997 Berlin Ph. U. Heitz G. Klöppel 31 1938 Stuttgart/Tübingen Th. Fahr G.B. Gruber 82 1998 Kassel D. Katenkamp G. Klöppel Kriegstagung 83 1999 Jena M. Stolte T. Kirchner 1944 Breslau W. Fischer 84 2000 Kiel H. Höfler T. Kirchner 32 1948 Dortmund A. Lauche G.B. Gruber 85 2001 Münster H. Nizze T. Kirchner 33 1949 Kiel A. Lauche E. Randerath 86 2002 Wien G. Klöppel T. Kirchner 34 1950 Wiesbaden A. Lauche E. Randerath 87 2003 Bamberg H. Stein T. Kirchner 35 1951 Hannover G.B. Gruber E. Randerath 88 2004 Rostock G. Mikuz H.H. Kreipe 36 1952 Freiburg/Brsg. G. Domagk E. Randerath 89 2005 Wuppertal H.E. Gabbert H.H. Kreipe 37 1953 Marburg C. Froboese E. Randerath 90 2006 Berlin F. Hofstädter H.H. Kreipe 38 1954 Hamburg C. Froboese (Stellv.) C. Krauspe 91 2007 Magdeburg T. Kirchner H.H. Kreipe 39 1955 Zürich E. Letterer C. Krauspe 92 2008 Berlin M. Dietel H.H. Kreipe 40 1956 Düsseldorf M. Nordmann C. Krauspe 93 2009 Freiburg i.Br. D. Kerjaschki M. Dietel H. Moch 41 1957 Bad Nauheim A.v. Albertini C. Krauspe 94 2010 Berlin H.H. Kreipe M. Dietel H. Moch 42 1958 Wien F. Büchner C. Krauspe 95 2011 Leipzig C. Wittekind M. Dietel H. Moch 43 1959 Mannheim W. di Biasi C. Krauspe 96 2012 Berlin G. Baretton M. Dietel H. Moch 44 1960 München E. Randerath C. Krauspe 97 2013 Heidelberg P. Schirmacher P. Schirmacher H. Moch 45 1961 Münster/W. A. Werthemann C. Krauspe 98 2014 Berlin A. Roessner P. Schirmacher H. Moch 46 1962 Dortmund A. Terbrüggen C. Krauspe 99 2015 Frankfurt a. M. M.L. Hansmann P. Schirmacher H. Moch 47 1963 Basel C. Krauspe W. Giese

139 | 8 Kopf des Gründungsprotokolls der „Gesellschaft für Pathologische Anatomie und Physiologie“ vom 20. September 1897 (G. Dhom (1997) 100 Jahre Deutsche Gesellschaft für Pathologie (1897 bis 1997). Der Pathologe, 18: S. 1–17) Ansprachen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:140–143 M.-L. Hansmann DOI 10.1007/s00292-015-0115-y Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Deutschland Online publiziert: 18. Dezember 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Eröffnungsrede des Tagungspräsidenten der Deutschen Gesellschaft für Pathologie zur 99. Jahrestagung

Liebe Kolleginnen und Kollegen, die eigentliche Freiheit in unserem Fach logische und molekularpathologische liebe Gäste, ihren Sitz in der Universität findet. Alle Untersuchungen nur im Kontext mit Zuhörer, die nicht der Universität ander Morphologie wertvoll werden. Ich wir haben bereits die Worte unseres gehören oder in ihr arbeiten, mögen mir möchte dies an einem histologischen Dekans des Fachbereichs Medizin hier diese sehr pointierte Äußerung verzeihen. Bild, einem wunderschönen Beispiel in Frankfurt, Herrn Prof. Pfeilschifter, Es gibt ja reichlich Gelegenheit mit Uni- eines hoch malignen B-Zell-Lymphoms gehört, den ich außerordentlich schätze versitäten zu kooperieren und an deren demonstrieren. Das histologische Bild und der ein engagierter Vertreter der Freiheit teil zu haben. Was ich damit unter dieses Lymphoms gibt uns nicht nur die Forschung und Wissenschaft ist. Er- Anderem ausdrücken will, wir haben wesentlichen morphologischen Hinweise wähnt wurden verschiedene Namen von mit dem schönen Fach Pathologie nicht auf die Diagnose, sondern ist das Resultat Ärzten, die das Fach Pathologie und die nur hier in Frankfurt sondern an ver- auch des molekularen Status seiner Gen- Medizin in ihrer Geschichte zu bieten schiedenen deutschen Universitäten die regulation, seiner RNA-Expression hat; zu nennen sind, wie so häufig bei der große Chance die Freiheit der Forschung und Proteinstruktur. Untersuchen wir Eröffnung großer Pathologietagungen auszuschöpfen und weiter zu entwickeln. dieses Lymphom mit Hilfe spezifischer Hippokrates, Morgagni und natürlich Wir können in diesem Bestreben unsere molekularbiologischer Verfahren, wie Virchow. Dennoch möchte ich ohne de- Befunde mit modernsten Technologien ich Ihnen im nächsten Bild zeige, so sieht spektierlich zu sein, ganz unkonventionell immer weiter präzisieren, mit dem Ziel man am Beispiel der Fragmentlängen- mit einem Zitat beginnen, welches noch besser zu verstehen, wieso Prozesse der analyse eine Reduktion der Morphologie nicht einmal von Goethe, dem Sohn Tumorentstehung und Entwicklung, der des histologischen Präparats auf einzel- unserer Stadt, stammt. Ich zitiere: „Als Entzündung, der Metastasierung sowie ne Peaks. Diese Peaks beschränken sich ich jünger war und anfing, mir Gedanken Tumoren des Immunsystems sich so nur auf die Längen bestimmter DNA- über meine Zukunft zu machen, be- verhalten, so verlaufen und so aussehen. Fragmente, die mit dieser Methode einschloss ich entweder Professor zu werden Und Aussehen bedeutet für uns Morpho- zig und allein die Klonalität des Prozesses oder eine Firma zu gründen. Ich glaubte, logie, Histologie, Bildstruktur, all das was und die Inanspruchnahme bestimmter beides gebe mir viel Autonomie – Die wir makroskopisch und mikroskopisch V-Gene wiederspiegeln. Wir müssen also Freiheit, von Grund auf neu zu denken, sehen und beschreiben können. Struktur, methodisch bedingt in der Molekular- ausgehend von den Anforderungen der wie Sie wissen, beinhaltet in diesem Zu- pathologie ein Problem, in diesem Fall die realen Welt, anstatt vorherrschende – sammenhang, wenn Sie so wollen, Design Klonalitätsbestimmung, mit Verfahren Weisheiten – nachzubeten.“ und dieses Design der Natur spiegelt in angehen, die Gewebestrukturen zerlegen Nun das Zitat ist neuerer Herkunft und idealer Weise die Funktion zellulärer und wie hier gezeigt DNA-Bruchstücke stammt von Larry Page, Mitbegründer Systeme wieder. entstehen lassen. Somit geht die Morpho- von Google. Weshalb halte ich dieses Zitat Auch diese Tagung wird zeigen, dass logie verloren, und es ist so, als würde ich für so bemerkenswert? Weil darin die Ge- sich die Pathologie immer enger mit der ein Gebäude, also ein Haus betrachten, danken Zukunft, Professor, Autonomie Molekularpathologie vernetzt und diese analysieren und einordnen wollen, indem und Freiheit aufgeführt werden. Wir Entwicklung ist wichtig und folgerichtig. ich es zunächst abreiße und dann seine leben hier in Deutschland, in Frankfurt Die Molekularbiologie und Molekular- Trümmer detailliert analysiere und zur und zweifellos nicht in Kalifornien, wo pathologie hat unser Fach und uns als Untersuchung wieder zusammen setzte. Freiheit von Firmen vielleicht noch Pathologen entscheidend weiter ge- Die Zerschlagung einer Struktur mit einen anderen Stellenwert als bei uns be- bracht. Darüber dürfen wir jedoch nachfolgender Untersuchung und Inter- sitzt, sodass meiner Ansicht nach nur nicht vergessen, dass molekularbio- pretation ist eine häufige Vorgehensweise

140 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Partner der Pathologie – gemeinsam in die Zukunft

HER2 EGFR BRAF 2000 2011 2012

In der Onkologie ﬁndet derzeit ein Paradigmenwechsel statt: Mithilfe von Biomarkern können einzelne Tumorentitäten genauer charakterisiert und die Patienten einer stratiﬁzierten Therapie zugeführt werden.

Roche ist in der einzigartigen Position, Spitzenexpertise aus den Bereichen Diagnostik und zielgerichtete Therapie unter einem Dach zu vereinen. Mit HER2 wurde der Grundstein gelegt, EGFR und BRAF folgten als weitere Biomarker für neue Behandlungsansätze.

Sie als Pathologe nehmen eine Schlüsselposition ein: Nur diejenigen Patienten, die zuverlässig getestet werden, können auch von zielgerichteten Therapien proﬁtieren.

Biomarkers of Excellence Zuverlässig testen. Zielgerichtet therapieren. Ansprachen

der Molekularbiologie, wie sie für Zellen logisches Institut) im Pathologischen Schwerpunkt seiner Forschung. Es folgte und deren Kompartimente sowie Grund- Institut. Die Medizinische Fakultät hatte Wolfgang Rotter, der sich besonders um bausteine eingesetzt wird. Denken wir nur schon bei ihrer Eröffnung am 18.10.1914 an die Elektronenmikroskopie, Kreislauf- an zur Routine gewordene Mutationsana- dem ausgebrochenen Weltkrieg und später pathologie und ultrastrukturelle Patho- lysen wie dem KRAS-Gen, der Saenger- 1933–1935 an den fürchterlichen Folgen logie verdient machte. In der Folgezeit Sequenzierung oder heutzutage Unter- des Nationalsozialismus zu leiden, der zur war das Institut zeitweise gleichzeitig suchungen vieler Gene gleichzeitig in Vertreibung und Ermordung jüdischer durch drei Lehrstühle (Rotter, Hübner, der NGS-Untersuchung. Der Rück- Universitätsangehöriger führte [2 ]. Stutte) vertreten. Hübner beschäftigte schluss eines Bruchstückes einer Zelle Die Medizinische Fakultät der Uni- sich mit Vorgängen der Proliferation und oder eines Gewebes auf die Gesamtzelle versität Frankfurt hat berühmte Ver- Differenzierung sowie auch malignen oder das Gesamtgewebe ist mit der aus- treter, wie Paul Ehrlich, Professor für Lymphomen, während der wissenschaft- schließlichen molekularbiologischen Pharmakologie und experimentelle liche Schwerpunkt von Stutte auf dem Untersuchung schwierig oder gar nicht Therapie; Ludwig Edinger, Neurologe; Gebiet der Milzpathologie lag. Diese drei möglich. Wir als Pathologen haben den Kurt Goldstein, Neurologe und Neuro- Lehrstühle wurden dann schrittweise unschätzbaren Vorteil, dass wir derpathologe sowie Gustav Embden, Physio- zu einem zusammengefasst, den ich seit art detaillierte molekulare Ergebnisse in loge. einigen Jahren vertrete. Gesamtprozesse einzuordnen wissen und Die Entwicklung der Universitäts- Das Neurologische Institut von damit biologische Zusammenhänge im pathologie in Frankfurt: Das Institut für Ludwig Edinger wurde von der Sencken- Kontext mit ihrem morphologischen Bild Pathologie der Universität Frankfurt bergischen Stiftung in ein selbstständiges näher verstehen können. wurde von Dr. Senckenberg gestiftet. Neurologisches Institut überführt. Die Also zurück zur Morphologie, die ich Es hat seinen Ursprung im Theatrum Neuropathologie war und ist von der Ihnen an einem Beispiel einer Metastase anatomicum Senckenberg und ist bereits Dr. Senckenbergischen Pathologie un- eines Karzinoms und damit einem seit 1885 ein Institut, welches von Patho- abhängig und ist seit einigen Jahren Beispiel zum zweiten Schwerpunkt logen geleitet Frankfurter Kranken- in einem gesonderten Gebäude unter- unserer Tagung, der Metastasierung, häuser diagnostisch und insbesondere im gebracht. zeigen möchte. Sowohl zum Immun- Rahmen von Obduktionen betreute. Das Nun habe ich mehrmals den Namen system und deren Tumoren wie auch zur Dr. Senckenbergische Institut für Patho- Senckenberg und genauer gesagt Dr. Metastasierung verschiedenster Primär- logie wurde von folgenden Direktoren Johann Christian Senckenberg und tumoren in unterschiedliche Organe wird geführt: Johann Christian Gustav Lucae seine Stiftung erwähnt. Ich möchte hier- es in dieser Tagung zahlreiche Vorträge, und Karl Weigert (1845–1904). Weigert zu noch einige, mir wichtig erscheinende Workshops und Seminare geben. leistete Pionierarbeit bei der Etablierung Informationen geben. Im Jahre 2013 Nun einige Worte zur Universität und histologischer Färbemethoden und Her- haben wir 250 Jahre Dr. Sencken- der Universitätspathologie in Frankfurt. stellung bakteriologischer Präparate. bergische Stiftung gefeiert. Sencken- Die Frankfurter Universität wurde im 20. Eugen Albrechts (1872–1908) Spezial- berg ist der Gründer der gleichnamigen Jahrhundert gegründet und wir konnten gebiet lag in zytologischen Unter- Stiftung, die nicht nur zur damaligen Zeit im vergangenen Jahr ihren 100. Geburts- suchungen. Eugen Albrecht gründete sondern auch heute als revolutionär an- tag feiern. Wesentlichen Anteil an der die Frankfurter Zeitschrift für Patho- gesehen werden kann. Bemerkenswerter Gründung der Universität hatten der logie und transferierte das Pathologische Weise hat Senckenberg mit seinem Frankfurter Oberbürgermeister Adickes Institut von der Senckenberg Anlage am Stiftungsbrief (1763) sein gesamtes Ver- und einige Frankfurter Bürger, die 1914 Eschenheimer Tor nach Sachsenhausen, mögen von 95.000 Gulden der Stiftung den Start der Frankfurter Universität er- wo es in die städtischen Krankenanstalten zukommen lassen. Diese hatte den Zweck möglichten. Eine wichtige Grundlage, und integriert wurde. Albrecht war auch für eine „bessere Gesundheitspflege“ hiesiger dies ist besonders für Frankfurt der Fall, die Entwürfe des Neubaus der Patho- Einwohner und Versorgung der armen sind private Stiftungen, die großen An- logie zuständig, die 1907 ihren Betrieb Kranken. Senckenberg hatte nicht nur teil an der Universitätsgründung hatten aufnahmen. 1914 erhielt die Stadt von der das Ziel einer verbesserten Krankenver- und auch verschiedene städtische Ein- Senckenbergischen Stiftung das Sencken- sorgung Frankfurter Bürger, sondern richtungen in die Universität integrierten. bergische Institut für Pathologie. Direktor er wollte ganz gezielt auch die Wissen- So war es folgerichtig, dass die Uni- wurde im Jahr 1908 Bernhard Fischer- schaft fördern oder zunächst einmal auf- versitätsgründung 1912 zu einer Stiftungs- Wasels (1877–1941). In der Folgezeit wurde bauen. Senckenberg war sicherlich eine universität führte, deren Ziel es war, ohne die Tumorpathologie ein wesentlicher sehr spezielle Persönlichkeit mit Ecken staatliche Unterstützung auszukommen. Schwerpunkt der Forschung des Instituts. und Kanten. Er hatte eine dramatische Als Stifter sind zu nennen: Georg und Nach einer Übergangsphase unter und tragische Familiengeschichte, mit Franziska Speyer, die Stiftung der Witwe Leitung des Prosektors Gerhard Kahlau dem Verlust dreier Ehefrauen und zweier des Bankiers Theodor Stern, die Stiftung wurde 1943 Arnold Lauche Instituts- seiner Kinder. Als eine wesentliche Trieb- Carolinum von Hannah Louise von Roth- direktor und Ordinarius. Histochemie feder die Senckenbergische Stiftung aus schild, Prof. Ludwig Edinger (Neuro- und quantitative Methoden standen im der Taufe zu heben war sicherlich die

142 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hilflosigkeit der Medizin gegenüber im vorherigen Jahr unter Anwesenheit reichen Firmen, die in ungewohnt hoher dem Leid der Menschen in Frankfurt seiner Tochter die angesprochene Stele Zahl sich auf dieser Tagung engagieren. und der fehlenden oder unzureichenden enthüllt. Ich bitte Sie auch, die Firmenstände zu medizinischen Forschung. Die Sencken- Ich habe nun einiges über Direktoren besuchen. Weiterhin danke ich meinem bergische Stiftung existiert noch heute. und auch jüdische Angehörige, die von Institut für die ständige Unterstützung Ihr Vorsitzender ist Dr. Kosta Schopow. den Nationalsozialisten verfolgt wurden, insbesondere Frau Marleen Mildenberger, Auf die Senckenbergische Stiftung aus unserem Institut berichtet. Ich dann MCI (Frau Jacob) sowie meiner Frau gehen neben unserem Institut weitere 10 möchte aber nicht unerwähnt lassen, dass und meinen Kindern. Ich wünsche eine Institute zurück, die auch heute noch sehr eine Reihe sehr bekannter Pathologen fröhliche und instruktive Tagung sowie aktiv sind. Ich möchte hier nennen: die und Wissenschaftler in neuerer Zeit in viel Erfolg. Dr. Senckenberg-Gesellschaft für Natur- unserem Institut ausgebildet wurden. forschung, die von Prof. Mosbrugger ge- Da sind zu nennen: Prof. Karl Lennert, leitet wird. Sowohl das Institut als auch der jahrelang Assistent und Oberarzt im das Museum sind weltweit bekannt. Prof. Dr. Senckenbergischen Institut war. Prof Mosbrugger wird nachher den Festvor- Lennert hat mich mehrfach besucht und Prof. Dr. Martin-Leo Hansmann, trag halten. Der Physikalische Verein, mir die verschiedenen Zimmer gezeigt, Frankfurt am Main die Universitätsbibliothek, das Bürger- in denen er gearbeitet hat. Weiterhin ist hospital, die Anatomie, das Institut für Prof. Klaus Rajewsky zu nennen, der in Tagungspräsident Geschichte und Ethik der Medizin und Frankfurt in unserem Institut studiert hat, der Botanische Garten. Die Sencken- der in unserem Kurssaal mikroskopiert Korrespondenzadresse bergischen Institute sind einander ver- hat und der eine der „key note lectures“ bunden. So machen wir gemeinsame Ver- auf unserer Tagung halten wird. Prof. Prof. Dr. M.-L. Hansmann anstaltungen und haben letztes Jahr zu- Rajewsky’s Vater war Dekan an unserer Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Frankfurt, sammen die Universität Halle besucht, in Fakultät und Rajewsky selbst ist nur Theodor-Stern-Kai 7 der Senckenberg studiert hat. wenige Meter vom Institut für Pathologie 60596 Frankfurt am Main Es ist ein schöner Brauch geworden, in einem Fachwerkhaus geboren worden. [email protected] Stelen im Universitätsklinikum zu er- Ich selbst habe ihn in Köln kennengelernt richten. Die erste Stele ist Johann und sehr viel von ihm gelernt und wir Christian Senckenberg gewidmet und haben zahlreiche Arbeiten zusammen Einhaltung ethischer Richtlinien steht vor unserem Institut für Pathologie. publiziert. Viele Besucher machen hier halt und Nach diesem kleinen geschichtlichen Interessenkonﬂ ikt . M.-L. Hansmann gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. schauen interessiert in den Schaukasten Exkurs freue ich mich auf den Beginn mit dem Stiftungsvertrag. Zwischenzeit- der Tagung in diesem hoch modernen The supplement this article is part of is not sponsored by the industry. lich sind weitere Stelen im Universitäts- Tagungszentrum. Ich freue mich, dass klinikum entstanden und geben unserem wir nicht alleine tagen, dass wir als Campus eine besondere Prägung. Be- Partner die Deutsche Gesellschaft für Literatur sonders erwähnen möchte ich eine Stele, Zytologie (Henrik Griesser), die Zyto- 1. Kreft G (2004) „...beauftragt, den wahren Geist der die Philipp Schwartz gewidmet ist. Diese logisch Technischen Assistenten und deutschen Nation in der Welt zu vertreten.“ Philipp befindet sich am zentralen Hörsaal- die IAP (Sigurd Lax) haben. Ganz be- Schwartz (1894-1977) und die Ärzteemigration gebäude. Philipp Schwartz war Pathologe sonders freue ich mich, dass ein Teil in die Türkei nach 1933. In: Scholz A, Heidel C-P (Hrsg) Emigrantenschicksale. Der Einfluss der und hat in unserem Institut gearbeitet und der Bamberger Morphologietage zu Emigranten auf Sozialpolitik und Wissenschaft in sich auch habilitiert. Er hat wesentliche unserer Tagung gestoßen ist. Dies habe den Gastländern, (Medizin und Judentum Bd. 7), Arbeiten auf dem Gebiet des zerebralen ich ganz wesentlich meinem Freund Mabuse, Frankfurt am Main, S 99–113 2. Eulner H-H (1962) Die Entwicklung der Geburtstraumas publiziert und kann als Gerhard Seitz zu verdanken sowie Ralf Medizinischen Fakultät der Universität Frankfurt Wegbereiter der modernen Perinatologie Lieberz, mit dem ich seit einigen Jahren a. M. Aus: Das Gesundheitswesen in Hessen. gelten. Philipp Schwartz musste wegen in unserem Institut äußerst vertrauens- Mushakesche Verlagsanstalt, Trautheim über Darmstadt, Mainz seiner jüdischen Herkunft Deutschland voll und erfolgreich zusammenarbeite. verlassen und war Begründer der Not- Die Frankfurter Pathologie bietet hervor- gemeinschaft für Ärzte und Wissen- ragende wissenschaftliche Möglichkeiten, schaftler, die während der Nazizeit ein dank einer lebendigen Fakultät mit Weit- neues Zuhause in der Türkei, speziell an blick unseres Dekans, Herrn Prof. Pfeil- der Universität Ankara, fanden [ 1 ]. Wir schifter, dem ich hier noch einmal explizit haben vor einigen Jahren zu Ehren von danken möchte. Danke für die hervor- Herrn Philipp Schwartz im Dr. Sencken- ragende Unterstützung der DGP Peter bergischen Institut für Pathologie eine Schirmacher und Herrn Maas. Nicht zu- Gedenkveranstaltung durchgeführt und letzt geht mein Dank auch an die zahl-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 143 Referate Preisträger: Träger der Rudolf-Virchow-Medaille 2015

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:144–145 P. Schirmacher DOI 10.1007/s00292-015-0060-9 Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg , Deutschland Online publiziert: 6. November 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Laudatio auf Prof. Dr. Dr. h.c. Manfred Dietel Vergabe der Rudolf-Virchow-Medaille 2015 der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

Liebe Kolleginnen und Kollegen, liebe te in der Habilitation zur Pathologie der Freunde und Gäste, Nebenschilddrüse (1981) und der Beru- fung auf eine C3-Professur für Pathologie mit der Rudolf-Virchow-Medaille ehrt in Hamburg (1983). Herausragend ist in die Deutsche Gesellschaft für Pathologie Folge sein Beitrag zur Tumorforschung als (DGP) Persönlichkeiten, die sich durch Koordinator des SFB232 der Deutschen ihre Leistungen um unser Fach und unsere Forschungsgemeinschaft „Funktion und Fachgesellschaft in herausragender Weise Defekte von Rezeptorsystemen“, und dies verdient gemacht haben. Der diesjährige weist bereits den Weg zu seinem heutigen Preisträger hat diese Auszeichnung sicher Forschungsschwerpunkt, nämlich der in ganz besonderem Maß und – so mei- molekularen Tumorpathologie und ihrer ne persönliche Meinung – wie kein Zwei- translationalen Umsetzung in die Real- ter verdient, und dies hat seinen Nieder- diagnostik. Im Speziellen bildet sich hier- schlag in der Entscheidung des Stiftungs- bei auch sein Interesse an der Gynäkopa- vorstands gefunden, die rasch und ein- thologie, insbesondere dem gerade der- mütig war. Für mich als Stiftungsvorsit- zeit hochaktuellen Gebiet der Pathogene- zenden, Kollegen und Freund ist es dase ovarieller Tumoren heraus; er wird Mit- her eine besondere Freude und Ehre heu- autor der entsprechenden WHO-Klassi- te Prof. Dr. Dr. h. c. Manfred Dietel mit fikation. Bei diesen Meriten ist es folge- Prof. Dr. Dr. h.c. Manfred Dietel der Rudolf-Virchow-Medaille 2015 aus- richtig, dass er zunächst in Nachfolge von zuzeichnen. Karl Lennert auf den Kieler Lehrstuhl und Mit Manfred Dietel zeichnen wir nicht nach fast 5 sehr erfolgreichen Jahren 1994 nischen Fakultät und Ärztlicher Direk- nur einen prominenten klinischen Pa- auf den großen Pathologielehrstuhl der tor der Charité hat er über viele Jahre die thologen, Wissenschaftler und akademi- Charité berufen wird. Geschicke der Berliner Medizin und For- schen Lehrer aus unserer Mitte aus, son- Auch hier muss man sich, um sei- schung erfolgreich gestaltet und weiter- dern – und dies werde ich später erläu- ne Leistung beurteilen zu können, An- entwickelt und dabei entscheidend mitge- tern – einen herausragenden Kollegen, fang und heutigen Stand ansehen. Lieber holfen, die Charité wieder in altem Glanz der unsere Gesellschaft in kritischer Zeit Manfred, Du hast damals in schwieriger zu präsentieren. an die Hand genommen hat, zukunftswei- Zeit das Institut übernommen und in den Auch auf nationaler und internationa- sende Entscheidungen und Maßnahmen letzten 20 Jahren zu einem auch auf euro- ler Ebene ist Manfred Dietel vielfach ge- umgesetzt hat und damit den Weg in eine päischer Ebene im Topbereich angesie- staltend tätig und hat damit auch unser für unser Fach vielversprechende Zukunft delten Institute entwickelt. Das Institut ist Fach prominent vertreten – dies unter an- eingeleitet hat. heute personell exzellent aufgestellt; der derem als Mitglied des Wissenschaftsra- Manfred Dietel ist in Hinsicht auf Virchow-Genius Loci ist nicht nur bau- tes der Bundesrepublik Deutschland, wo- seinen Werdegang und sicher auch mit lich, sondern auch wissenschaftlich in je- bei er maßgeblich an der Begutachtung einem Teil seines Herzens Hamburger. der Form wiederbelebt. Aus dieser Kader- der Medizinischen Fakultäten der ehe- Seine akademische Ausbildung und Prä- schmiede sind mittlerweile viele exzellen- maligen DDR beteiligt war. Er war Mit- gung erfolgte in der so erfolgreichen „Sei- te Pathologen und Lehrstuhlinhaber her- glied des wissenschaftlichen Beirats der fert-Schule“ und fand nach seinen ersten vorgegangen. Manfred Dietels Wirkung Bundesärztekammer und Vorstandsmit- wissenschaftlichen Erfolgen in der endo- geht jedoch weit über das Institut für Pa- glied des Verbands der Universitätsklini- krinen Pathologie ihre ersten Höhepunk- thologie hinaus. Als Dekan der Medizi- ka Deutschlands. Zahlreiche Kongress-

144 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 präsidentschaften – in der Pathologie und dem Amt des Vorsitzenden der DGP be- auch in anderen Fachgebieten wie Senolo- kannt gegeben hast, dass Du der nächste gie und Endokrinologie – runden das Bild Preisträger der Rudolf- Virchow-Medail- ab. International sind besonders seine ex- le sein wirst. zellenten Verbindungen und Aktivitäten Die Deutsche Pathologie und beson- im ostasiatischen Raum hervorzuheben. ders die DGP bedanken sich mit der Ru- In neuester Zeit gilt sein besonderes En- dolf-Virchow-Medaille bei Dir für das, gagement der Qualitätssicherung, dies bei was Du für unser Fach und unsere Fach- der ESP als auch als auch als neuer Vorsit- gesellschaft geleistet hast, und wir hoffen, zender unserer nationalen Qualitätssiche- dass wir auch weiterhin auf Deine tatkräf- rungseinrichtung QuIP. tige Mitarbeit zählen können. Ich wüsste Die oben genannten Aktivitäten wei- nicht, wer besser das Erbe unseres Grün- sen Manfred Dietel als begnadeten Moti- ders und Namensgebers Rudolf Virchow vator und Organisator aus, und hierdurch vertreten, umgesetzt und so weiterentwi- hat er ganz besonders auch der DGP un- ckelt hat, dass die DGP wieder optimis- schätzbare Dienste geleistet, die aus mei- tisch in eine verheißungsvolle Zukunft ner Sicht die Auszeichnung mehr noch als blickt, und freue mich daher sehr, dass ich alles andere begründen. Er hat die DGP Dir im Namen der DGP und der Rudolf- 2007 in einer sehr schwierigen Situation Virchow-Stiftung die Rudolf-Virchow- als Vorsitzender übernommen und ihr zu- Medaille 2015 verleihen darf. nächst eine neue Struktur und damit Ent- wicklungsperspektive gegeben. Es wur- P. Schirmacher den grundlegende Entscheidungen ge- Frankfurt, den 28.05.2015 fällt: Das Amt eines Vorsitzenden, der die Geschicke der Gesellschaft perspektivisch Korrespondenzadresse gestalten kann, wurde geschaffen und eine ausgestattete Geschäftsstelle in Berlin an- Prof. Dr. P. Schirmacher gesiedelt. So wurden funktionierende ad- Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg, ministrative Strukturen eingerichtet, ein Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg funktionierendes Mitgliederverzeichnis [email protected] erstellt und die finanziell prekäre Situati- on der Gesellschaft sukzessive gebessert; The supplement this article is part of is not sponsored Außenkontakte zu den anderen Fachge- by the industry. sellschaften wurden geknüpft und ver- waiste Bereiche wie die Nachwuchsarbeit wiederbelebt. Alle diese Punkte wurden im weiteren Verlauf seines Vorsitzes über 6 Jahre hinweg konsequent ausgebaut, sodass die DGP jetzt wieder einer sehr positiven Zukunft entgegensegelt und allen ihren Aufgaben gerecht werden kann. Dies habe ich selbst seit 2007 als Vorstands- mitglied hautnah miterleben dürfen und wie die anderen Vorstandsmitglieder gerne mit unterstützt. Diese Zusammenar- beit, lieber Manfred, hat aufgrund Dei- ner zupackenden, problemorientierten, selbstbewussten und trotzdem entspann- ten und humorvollen Art immer Freude gemacht. Sehr hilfreich war in dieser Zeit, dass Du ein Netzwerker im positiven Sinn bist und Deine vielfältigen Verbindungen mit Augenmaß für die Sache eingesetzt hast. So war es eine Selbstverständlich- keit für den Vorstand der Virchow-Stif- tung, als Du leider Dein Ausscheiden aus

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 145 Referate Preisträger: Rudolf-Virchow-Preisträger 2015

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:146–152 B.K. Straub DOI 10.1007/s00292-015-0082-3 Pathologisches Institut, Universitätsklinik Heidelberg, Heidelberg , Deutschland Online publiziert: 23. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Lipidtropfen-assoziierte Proteine Bedeutung für Steatose, Steatohepatitis und Hepatokarzinogenese

Steatotische Lebererkankungen nem Kern von vornehmlich Triacylglyce- TIP47, S3–12 und MLDP differentiell riden (TAG) und Sterinestern, der an der exprimiert vor [ 22 ]. In normaler Leber Erkrankungen, die mit einer Akkumula- Oberfläche von einem Phospholipidmo- weisen die Vitamin A speichernden Li- tion von Lipidtropfen einhergehen, neh- nolayer und amphiphilen Proteinen um- pidtropfen der „hepatic stellate cells“ eine men in den westlichen Industrieländern geben wird. Die quantitativ häufigsten Li- Ummantelung von TIP47 und Adipophi- an Häufigkeit zu [6 ]. Die Steatose oder Le- pidtropfen -assoziierten Proteine werden lin auf, in Hepatozyten sind TIP47 und berparenchymverfettung ist mit einer Prä- aufgrund von Aminosäuresequenzho- MLDP lediglich zytoplasmatisch, Adipo- valenz von geschätzt 15–20 % die häufigs- mologien als PAT-/Perilipinproteinfami- philin an spärlichen kleinen Lipidtropfen te Lebererkrankung in den westlichen In- lie zusammengefasst, die maßgeblich Li- nachweisbar. Perilipin kommt in norma- dustrieländern [25 ]. Ätiologisch sind ne- pidtropfenbiogenese, -aufrechterhaltung ler Leber nicht vor (. Abb. 1 ). Bei Le- ben einer alkoholischen („alcoholic fat- und -abbau regulieren [ 23 ]. In Säugetieren berparenchymverfettung unabhängig ob ty liver disease/steatohepatitis“, AFLD/ sind 5 Vertreter bekannt: Perilipin (Perili- alkoholischer, nicht-alkoholischer oder ASH) und einer nicht-alkoholischen Ge- pin 1 [ 7 ]), Adipophilin (Perilipin 2 [ 10 ]), anderer Genese lokalisier en TIP47 und nese („nonalcoholic fatty liver disease/ste- TIP47 (Perilipin 3 [ 27 ]), S3–12 (Perilipin 4 MLDP zytoplasmatisch oder an kleinen atohepatitis“, NAFLD/NASH) auch medi- [ 28 ]) und MLDP („myocardial lipid dro- Lipidtropfen bevorzugt periportal, Adi- kamentös-toxische Leberschäden, geneti- plet protein“, Perilipin 5, [ 30 ]). Perilipin pophilin an größeren Lipidtropfen ohne sche Ursachen wie ein Morbus Wilson wird als spezifisch für Adipozyten, He- zonale Bevorzugung und Perilipin, ur- sowie eine zusätzliche chronische Hepati- patozyten und steroidogene Zellen ange- sprünglich als spezifisch für Adipozyten tis C abzugrenzen [19 ]. In etwa 5–10 % al- sehen, MLDP kommt bevorzugt in Mus- beschrieben, wird de novo in Zone 3 ge- ler Fälle führt eine Steatose über eine Ste- kulatur und Leber vor, Adipophilin und bildet. TIP47, Adipophilin und verschie- atohepatitis zu einer Leberzirrhose und TIP47 nahezu ubiquitär. Während Adi- dene Perilipinspleißvarianten kolokali- geht dann mit einer erhöhten Inzidenz pophilin und Perilipin konstitutiv an Li- sieren partiell an einzelnen hepatozel- für hepatozelluläre Karzinome (HCC) pidtropfen vorliegen, werden TIP47, S3– lulären Lipidtropfen [ 19 , 22 ]. Die Prote- einher. Insbesondere bei adipösen Män- 12 und MLDP bei Bedarf vom Zytoplas- inmenge von Adipophilin und Perilipin, nern weist damit das HCC im Vergleich ma an Lipidtropfen rekrutiert [ 26 ]. Mäu- nicht jedoch von TIP47, steigt zusam- zu anderen Malignomen den stärksten In- se mit Fehlen von Perilipin (k.o.-Modell) men mit dem Verfettungsgrad der He- zidenzanstieg im Vergleich zur Normal- sind durch eine Reduktion des univaku- patozyten stark an [ 20 , 22 ]. Bei Steato- bevölkerung auf [1 ]. Zusätzlich wurden olären Fettgewebes selbst bei gleichzeitig hepatitis weisen ballonierte Hepatozyten in den letzten Jahren vermehrt HCC auf hochkalorischer Ernährung oder Lep- eine verstärkte Bildung Adipophilin-po- dem Boden einer Steatose oder Steatohe- tindefizienz dünn [ 13 ], Adipophilin-defi- sitiver Lipidtropfen auf, während Perili- patitis auch ohne zirrhotischen Parenchym- ziente Mäuse sind vor einer Fettleber ge- pin negativ ist (. Abb. 1; vgl. [4 ]). umbau diagnostiziert [ 15 ]. schützt [ 14 ]. Bei humaner Steatose, Steatohepa- Lipidtropfen und -assoziierte titis sowie in der Hepatokarzinogenese Proteine waren Lipidtropfen -assoziierte Protei- ne der PAT-Familie bislang kaum unter- Abkürzungen Lipidtropfen sind erstaunlich dynami- sucht. ASH Alkoholische Steatohepatitis sche Zellorganellen mit präzise kont- rolliertem Auf- und Abbau, die mit vie- Lipidtropfen -assoziierte HCC Hepatozelluläres Karzinom len anderen Zellorganellen wie Mito- Proteine in der Steatogenese NASH Nicht-alkoholische Steatohepati- chondrien, Peroxisomen, und dem en- tis doplasmatischen Retikulum interagie- In der Steatogenese kommen wie in der TAG Triacylglyceride ren [ 9 , 12 ]. Lipidtropfen bestehen aus ei- Adipogenese Adipophilin, Perilipin,

146 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015

Abb. 1 8 Expression Lipidtropfen -assoziierter Proteine der Perilipinfamilie in Steatose, Steatohepatitis und HCC . Immunhis- tochemie von Perilipin, Adipophilin, TIP47 und MLDP in normaler Leber zeigt lediglich eine positive Anfärbung für Adipophi- lin und TIP47 in „hepatic stellate cells“ (Pfeile ), während Hepatozyten lediglich eine zytoplasmatische Färbung für TIP47 und MLDP zeigen, Perilipin und Adipophilin sind nahezu negativ. Bei (toxischer) mikrovesikulärer Steatose, hier am Beispiel einer Transplantatleber rekrutieren Adipophilin, TIP47 und MLDP an mikroskopisch kleine hepatozelluläre Lipidtropfen, Perilipin markiert hier lediglich einzelne präexistente Lipidtropfen. Bei blander Steatose metabolischer Genese (NAFLD) zeigen groß- tropfige Lipidtropfen eine Ummantelung von Perilipin und Adipophilin. Adipophilin markiert zusätzlich ballonierte Hepato- zyten (Pfeile ) wie z. B. bei alkoholischer Steatohepatitis (ASH). Adipophilin, TIP47 und MLDP ummanteln Lipidtropfen eines HCC, steatohepatitischer Subtyp (SH-HCC), (Vergr. 400:1). (Mit freundl. Genehmigung von Elsevier, nach [16 ])

PAT-Proteinexpression bei Huh7 mit steatogenen Substanzen tra- spielen, gelang es erstmals, alle PAT-Pro- Lipidtropfenreifung ten vermehrt TIP47, MLDP und Adipo- teine einschließlich Perilipin ohne geneti- philin-positive Lipidtropfen auf, Perili- sche Manipulation in einem dynamischen Um die Dynamik der Steatogenese bes- pin wurde nicht induziert [17 ]. Unter bis In-vitro-Modell zu induzieren und damit ser verstehen zu können, entwickelten zu 40-tägiger Behandlung von Huh7-Zel- analysierbar zu machen (. Abb. 2 ) . wir ein Langzeitzellkulturmodell, das len mit DMSO, einem Faktor, der Ausdif- TIP47 und MLDP werden vom Zyto- der menschlichen Fettlebererkrankung ferenzierung und Wachstumsstillstand plasma an kleine naszierende Lipidtrop- möglichst nahe kommt [16 ]. Bei nur kur- induziert [ 18 ], in Kombination mit Oleat fen rekrutiert, und werden dort von Adi- zer Behandlung hepatozytärer Kulturzel- oder verschiedenen Substanzen, die auch pophilin und schließlich Perilipin ersetzt len der Linien PLC, HepG2, Hep3B oder eine wichtige Rolle bei der Adipogenese [16 ]. Parallel stiegen auch PPARα und γ so-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 147 Zusammenfassung · Abstract

wie C/EBPα (aktive Isoform bei 43 kDa), Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:146–152 DOI 10.1007/s00292-015-0082-3 C/EBP β (LAP/LAP*) und SREBP1 an. Mit © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 PPAR α- und -γ-Agonisten (Fenofibrat, B. K. Straub Troglitazon) und Antagonisten (GW6471; GW9662) konnte im Steatosemodell ge- Lipidtropfen-assoziierte Proteine. Bedeutung für zeigt werden, dass das Zusammenspiel Steatose, Steatohepatitis und Hepatokarzinogenese beider PPAR s die Steatogenese reguliert Zusammenfassung und für die Perilipinexpression notwendig Die hepatozelluläre Steatose ist die häufigs- stellt Adipophilin einen robusten generellen ist [ 16 ]. Durch Gabe des Noradrenalin- te Lebererkrankung in den westlichen Indus- Marker für Lipidtropfen auch in anderen Zell- Derivats und Sympathomimetikums Iso- trieländern und Grundlage von Steatohepati- typen dar. Perilipin hingegen ist wichtig ist proterenol oder durch den cAMP-Akti- tis, Leberzirrhose und hepatozellulärem Kar- für die Langzeitspeicherung von Lipiden bei vator Forskolin wurde Perilipin phospho- zinom. Die Lipidtropfen -assoziierten Prote- makrovesikulärer Steatose und steuert über ryliert und die Lipolyse induziert. In Le- ine Perilipin, Adipophilin, TIP47, S3-12 und hormonabhängige Phosphorylierung die Li- MLDP (Perilipine 1–5, PAT-Proteinfamilie) re- polyse. Bei maligner Transformation kommt berbiopsien von Patienten, bei denen im gulieren Bildung, Aufrechterhaltung und Ab- es zu einer vermehrten Bildung kleiner Lipid- Rahmen einer Lebertransplantation Null- bau von Lipidtropfen. So verhindert das Feh- tropfen und einer Überexpression der assozi- biopsien sowie Verlaufsbiopsien vorlagen len von Perilipin in der Maus die Entstehung ierten Proteine Adipophilin, TIP47 und MLDP, und die daher einen gut dokumentiertem einer Adipositas, das Fehlen von Adipophilin möglicherweise als Ausdruck einer veränder- Verlauf einer Steatose bedingt durch Me- oder TIP47 die Entwicklung einer Fettleber. In ten Stoffwechsellage der Tumorzellen, analog Langzeitzellkulturmodellen sowie in Leber- einem Warburg-Effekt. Adipophilin korreliert dikamente/Toxine, Ischämie oder paren- biopsien von Patienten mit verschiedenen hierbei positiv mit der Proliferationsrate. Bei terale Ernährung, aber auch HCV-Rein- akuten und chronischen Lebererkrankungen Herunterregulation von TIP47 und/oder Adi- fektion oder wieder auftretendem Alko- werden Lipidtropfen-assoziierte Proteine se- pophilin in Kulturzellen über siRNA („small in- holkonsum aufwiesen, war ebenfalls ei- quentiell an Lipidtropfen rekrutiert und über terfering RNA“) oder shRNA („small hairpin ne sequentielle PAT-Expression an Lipid- PPARα („peroxisome proliferator-activated re- RNA“) werden weniger, jedoch tendenziell tropfen nachweisbar (vgl. . Abb. 1 ). Die ceptor“) und PPARγ sowie posttranskriptio- größere Lipidtropfen gebildet, mit insgesamt nell über alternatives Spleißen, Lipidtrop- reduzierter Neutralfetteinlagerung. In-vitro-, In-situ- und In-vivo-Befunde fenfusion und Lipolyse reguliert. Während belegen damit eindrücklich, dass PAT- TIP47 („tail-interacting protein of 47kDa“)und Schlüsselwörter Proteinen eine unterschiedliche Rolle bei MLDP („myocardial lipid droplet protein“) Perilipin · Adipophilin · Lipolyse · Fettleber · der Reifung von Lipidtropfen zukommt kleine, neu gebildete Lipidtropfen bei akuter Karzinom, hepatozelluläres (. Abb. 3 ), vergleichbar zur Adipogene- mikrovesikulärer Steatose charakterisieren, se [ 26 ]. Lipid droplet-associated proteins. Importance in Lipidtropfenakkumulation in steatosis, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis der Hepatokarzinogenese Abstract In einem über 900 Tumoren umfassen- Hepatocellular steatosis constitutes the most LDs in acute microvesicular steatosis, adipo- frequent liver disease in western countries philin constitutes a robust general marker den Kollektiv der häufigsten Tumoren- and may progress to steatohepatitis, liver cir- for LD s in many different cell types. Perilipin titäten inklusive Subtypen und respekti- rhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). is important for the long-term storage of lip- ven Normalgeweben konnten wir nach- The lipid droplet (LD)-associated proteins ids in macrovesicular steatosis and controls li- weisen, dass Tumorzellen generell we- perilipin, adipophilin, TIP47 (“tail interacting polysis via hormone-dependent phosphory- sentlich mehr Lipidtropfen akkumulieren protein of 47 kDa”), S3-12 and myocardial LD lation. During malignant transformation, in- protein (MLDP), so-called perilipins 1–5 (PAT creased formation of small LDs and overex- als vergleichbare Normalgewebe [ 21 ] und family) govern formation, maintenance and pression of adipophilin, TIP47 and MLDP are eine verstärkte Bildung des Lipidtropfen - degradation of LDs. A lack of perilipin in mice detected, possibly as the expression of an al- assoziierten Proteins Adipophilin aufwie- inhibits obesity and a lack of adipophilin or tered tumor metabolism analogous to a War- sen. Wir interpretieren dies als Ausdruck TIP47 inhibit the development of fatty liver burg effect. Adipophilin correlates positive- eines veränderten Tumorlipidstoffwech- disease. In long-term cell culture models as ly with the proliferation rate of HCC cells. Cul- sels/Warburg-Effekt [24 , 29 ]. Wohingegen well as in liver biopsies of patients with differ- tured cells with downregulation of TIP47 or ent acute and chronic liver diseases, LD- adipophilin via small interfering RNA (siRNA) Adipophilin generell in malignen Tumo- associated proteins are sequentially recruited or small hairpin RNA (shRNA) show less but ren und nahezu allen HCC vermehrt vor- to LD s and regulated via peroxisome prolifer- larger LDs with reduced neutral fat content. kam, war Perilipin ausschließlich in hepa- ator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ tozytären, adipozytären und talgdrüsen- as well as posttranscriptionally via alterna- K e y w o r d s abgeleiteten Tumoren nachweisbar. Wäh- tive splicing, LD fusion and lipolysis. Where- Perilipin · Adipophilin · Lipolysis · Fatty liver disease · Hepatocellular carcinoma rend Perilipin in der Mehrzahl der nicht- as TIP47 and MLDP coat small newly formed neoplastischen Lebern, der dysplasti- schen Knoten und hepatozellulären Ade- nomen positiv war, reagierten jedoch nur ein Drittel der HCC positiv (. Abb. 1 ),

148 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015

Abb. 2 8 Dynamische Expression Lipidtropfen-assoziierter Proteine im Zellkulturmodell: a Immunblotanalyse von Perilipin ( Peri), Adipophilin ( AP), TIP47 und MLDP sowie Aktin in HCC-Zellen der Linie Huh7 unter bis zu 30-tägiger Behandlung mit und ohne Oleat ( OA , control), Dimethylsulfoxid-Oleat (DMSO-OA ), und DMSO alleine. b Immunblotanalyse von Huh7- Zellen unter Behandlung mit Präadipozyten-/Adipozyten-Differenzierungsmedium (PAM) mit und ohne DMSO für bis zu 40 Tage. Molekulargewichtsmarker sind rechtsseitig angegeben. c Densitometrische Auswertung der Immunblotergebnis- se von b zeigt die sequentielle Expression von TIP47, MLDP, Adipophilin und Perilipin bei der Steatogenese. d Doppelimmun- fluoreszenzmikroskopie von Perilipin (rot ) mit BODIPY-positiven Lipidtropfen (grün ) sowie mit Adipophilin (grün ) in Huh7-Zel- len an Tag 0 sowie Tag 10 nach PAM-DMSO-Behandlung (Laserscanningmikroskopie). Die De-novo-Perilipinexpression tritt an Tag 10 zeitgleich mit der Bildung von Gallenkanalikuli (ZO-1, grün ), Zellkonfluenz und Sistieren der Proliferation (Ki67, grün ) auf (Epifluoreszenzmikroskopie, Zellkerne: DAPI, blau ), (Eichstrich: 25 μm). (Mit freundl. Genehmigung von Elsevier, nach [16 ]) Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 149 Referate Preisträger: Rudolf-Virchow-Preisträger 2015

kann [21 ]. Adipophilin ist ein guter genereller Lipidtropfenmarker und korreliert positiv mit der TAG-Menge [20 ]. Zwar ist eine makrovesikuläre Verfettung konventionell-lichtmikroskopisch in Hämato- xilin-Eosin- (HE-) oder PAS- („Periodic acid-Schiff reaction-“)Färbung unschwer zu erkennen; eine mikrovesikuläre Leber- parenchymverfettung ist jedoch leicht zu unterschätzen; hier sind immunhistochemische Marker gegen z. B. Adipophilin hilfreich [ 10 , 20 , 22 ]. Während TIP47 und/oder MLDP eine akute/toxische mikrovesikuläre Verfettung unterschiedlicher Genese charakterisieren, ist Perilipin nur bei chronischer makrove- sikulärer Verfettung nachweisbar [16 ], was bei der Beurteilung des Alters einer Leber- zellverfettung beim Begutachtungsprozess einer Leberzellverfettung unterschiedlicher Genese hilfreich sein könnte, wie z. B. bei 8 Abb. 3 Schematische Darstellung der Rolle Lipidtropfen -assoziierter Proteine der Perilipinfamilie der Evaluation der Alkoholkarenz eines bei der Lipidtropfenreifung. (Mit freundl. Genehmigung von Elsevier, nach [16 ]) Patienten mit bekannter ethyltoxischer Le- berzirrhose vor Lebertransplantation. so dass Perilipin im Gegensatz zu Adi- Lipidtropfen mit insgesamt reduzierter Neben pathohistologischen Fragestel- pophilin in der Hepatokarzinogenese ab- TAG-Speicherung trotz Hochregulation lungen kann das Wissen um eine Lipid- nimmt. Adipophilin korrelierte in HCC von Perilipin (. Abb. 4 ; [ 16 ]). tropfenakkumulation auch klinisch-dia- zudem positiv mit der Proliferationsra- gnostische Verwendung finden, so z. B. te [21 ]. In Kooperation konnten gezeigt Diskussion radiologisch eine herdförmig apparente werden, dass Mäuse nach Diethylnitrosa- Steatose bei Patienten mit bekannter Le- min- (DEN-)induzierter Hepatokarzino- Eine mikroskopische Untersuchung von berzirrhose als Marker früher HCC. genese und Hochfettdiät mehr und grö- Lipidtropfen in Zellen oder Geweben er- Maus- und Zellkulturstudien zeigen, ßere Lebertumoren entwickeln, und die- fordert eine Färbung mit lipophilen Sub- dass Herunterregulation eines spezifi- se eine verstärkte Fetteinlagerung aufwei- stanzen wie Nil-, Sudan-, Ölrot oder BO- schen PAT-Proteins zelltypspezifisch zu sen [ 8 ]. Wie hier am Beispiel von IL6R-α- DIPY® in Kryogewebe oder mit Osmium einer Reduktion der TAG-Speicherung k.o.-Mäusen gezeigt, könnte Übergewicht in glutaraldehydfixiertem Material für die in Lipidtropfen führt und damit thera- durch Inaktivierung der mitochondrialen Elektronenmikroskopie. Da Lipide in FF- peutisch eingesetzt werden könnte [ 2 , 13 , Apoptose über Inhibition von PP-1α und PE-Gewebe (Formalin-fixiert, Paraffin- 14 ]. Im Menschen sind jedoch bei Fra- der Expression der Mcl-1-E3-Ligase (Mu- eingebettet) prozessierungsbedingt her- meshift-Mutation von Perilipin in bereits le) via Stabilisierung des Proteins „mye- ausgelöst werden, ist eine immunhisto- einem Allel (aut. dom.) schwerwiegende loid cell leukemia-1“ (Mcl-1), einem anti- chemische Darstellung der assoziierten Folgen beschrieben, wie partielle Lipo- apoptischen Protein aus der Bcl-2-Fami- Proteine eine Alternative, die Oberfläche dystrophie, schwere Dyslipidämie, Insu- lie, die Hepatokarzinogenese fördern [ 3 ]. von Lipidtropfen darzustellen, und damit lin-resistenter Diabetes mellitus und Fett- verlässliche Rückschlüsse auf den Verfet- leber [ 5 ]. Eine Herunterregulation von Therapeutische Nutzbarkeit tungsgrad zu ziehen [ 20 , 22 ]. PAT-Pro- Perilipin erscheint insofern als therapeu- Lipidtropfen-assoziierter Proteine teine können damit in der pathohistolo- tischer Ansatz wenig sinnvoll, zumal eine gischen Diagnostik als Indikatoren eines Fettleber und Fettleberhepatitis sowohl Bei Reduktion von Adipophilin mithilfe Zellschadens bzw. dessen Ausmaßes die- im Menschen als auch in anderen Spe- si- oder shRNA war die TAG-Einlagerung nen, sind jedoch nicht ursachenspezifisch. zies, wie z. B. in ob/ob-Mäusen auch oh- in Hepatozyten trotz steatogener Behand- Aufgrund der Zelltypspezifität bildet ne Perilipin entstehen kann [22 ]. In den lung auf dem Niveau unbehandelter Kon- Perilipin eine Ausnahme, da Perilipin nur verschiedenen Adipophilin-Mausmodel- trollzellen, wohingegen sie bei Reduktion in Hepatozyten, Sebozyten und Adipo- len liegen widersprüchliche Aussagen zu von TIP47 lediglich verzögert war. Durch zyten sowie abgeleiteten Tumoren posi- Blutserumfetten vor, so dass abschließend Fehlen von sowohl Adipophilin als auch tiv ist, und deswegen als differentialdiag- nicht klar ist, ob es durch reduzierte Li- TIP47 kam es zu Lipidtropfenfusionen nostischer Marker bei Karzinommetasta- pidspeicherfunktion der Leber konseku- mit konsekutiv weniger, jedoch größeren sen eines unbekannten Primarius dienen tiv zu einer Verschlechterung der Blutfett-

150 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015

Abb. 4 8 Stabile Herunterregulation von Adipophilin und/oder TIP47 in Huh7-Zellen verringert Anzahl von Lipidtropfen und TAG-Menge bei gleichzeitiger Lipidtropfenvergrößerung und konsekutiver Hochregulation von Perilipin: a Immunblotanaly- se von Perilipin (Peri ), Adipophilin (AP ), TIP47, MLDP, und Actin in Gesamtzelllysaten von stabil lentiviral transfizierten Huh7- Zellen mit shRNA gegen TIP47 (shT ), Adipophilin (shA ), TIP47 und Adipophilin (shT/A ), im Vergleich zu Kontroll-shRNA (cont ). b Relative TAG-Konzentrationen während PAM-DMSO-Behandlung. c Konfokale Laserscanningmikroskopie von Huh7-Zellen nach 10 Tagen PAM-DMSO (Perilipin: rot , BODIPY, BP : grün , DAPI: blau ), (Eichstrich: 25 μm). (Mit freundl. Genehmigung von El- sevier, nach [ 16 ]) werte mit erhöhtem Atheroskleroserisiko kulären Lipidtropfen bei chronischen Le- Danksagung . Die Arbeit wurde im Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg unter kommen könnte [ 11 , 14 ]. In eigenen Stu- bererkrankungen jedweder Genese ge- Leitung von Prof. Dr. med. Peter Schirmacher erstellt, dien mit si- bzw. shRNA gegen Adipophi- bildet. Bei malignen Tumoren, insbeson- und begann im Deutschen Krebsforschungszentrum lin war die Lipideinlagerung in Hepatozy- dere dem HCC, ist eine pathologische Li- Heidelberg unter Leitung von Prof. Dr. Werner W. Franke unter Initiative von Dr. Hans Heid. Im Rahmen ten trotz steatogener Behandlung auf dem pidtropfenakkumulation zu beobachten, der vorgestellten Studien entstanden Doktorarbeiten Niveau unbehandelter Kontrollzellen, so entsprechend einem veränderten Tumor- von Dr. med. Pamela Stöﬀ el, Dr. med. Merita Hashani, dass Adipophilin der maßgebende Faktor stoffwechsel/Warburg-Effekt. Durch sei- sowie Dr. rer. nat. Lena Pawella, der Erstautorin der prämierten Publikation [ 16 ], der ich für Ihren für die TAG-Einlagerung in Lipidtropfen ne zelltypspezifische Expression in He- Einsatz besonders danke. Zusätzlich danke ich der ist, und andere PAT-Proteine wie Perili- patozyten, Adipozyten und abgeleiteten exzellenten technischen Assistenz von Ralf Zimbel- pin nur in geringem Maße das Fehlen von Tumoren, ist Perilipin ein hilfreicher Mar- mann, Eva Eiteneuer, Elisabeth Specht sowie Zlata Antoni. Hilfreiche wissenschaftliche Kooperationen Adipophilin zu kompensieren vermögen. ker in der Differentialdiagnose eines HCC bestehen in den vorgestellten Arbeiten zu Prof. Dr. Adipophilin könnte damit eine geeignete bei Karzinomen eines unklaren Prima- Ralf Bartenschlager, Prof. Dr. Thomas Gruber, Prof. Dr. therapeutische Zielstruktur sein. rius. Über eine gezielte Inhibierung ent- András Kiss, sowie Prof. Dr. Wolf Müller. Menschliche Gewebe wurden durch die Gewebebank des Natio- sprechender Lipidtropfen -assoziierter nalen Zentrums für Tumorerkrankungen Heidelber g Fazit für die Praxis Proteine oder assoziierter Signalwege unter Leitung von PD Dr. Esther Herpel bereitgestellt. kann eine Steatose verhindert werden. Die wissenschaftlichen Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG STR- Steatose, Steatohepatitis und Hepato- 1160/1–1 sowie 1–2), durch den Projekt-bezogenen karzinogenese sind durch eine differen- Korrespondenzadresse Personenaustausch (PPP) des Deutschen Akademi- tielle Expression Lipidtropfen -assozi- schen Auslandsdienst (DAAD) mit Ungarn unter- stützt, und durch interne Fördermaßnahmen der ierter Proteine charakterisiert, die diag- PD Dr. B.K. Straub Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg im Rahmen nostisch und therapeutisch genutzt wer- Pathologisches Institut des Olympia-Morata-Habilitationsstipendiums sowie den können. Während MLDP und TIP47 Universitätsklinik Heidelberg des HeiProMü-Programms gefördert. naszierende Lipidtropfen in mikrovesiku- Im Neuenheimer Feld 224 69120 Heidelberg lärer Steatose umgeben, ist Adipophilin beate.straub@ ein robuster genereller Lipidtropfenmar- med.uni-heidelberg.de ker. Perilipin wird de novo an makrovesi-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 151 Referate Preisträger: Rudolf-Virchow-Preisträger 2015

Einhaltung ethischer Richtlinien 16 . Pawella LM, Hashani M, Eiteneuer E et al (2014) Pe- rilipin discerns chronic from acute hepatocellular steatosis. J Hepatol 60(3):633–642 Interessenkonﬂ ikt . B.K. Straub gibt an, dass kein 17 . Pawella LM, Hashani M, Schirmacher P et al (2010) Interessenkonﬂ ikt besteht. Lipid droplet-associated proteins in steatosis. Ef- Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen fects of induction and siRNA-mediated downregu- oder Tieren. lation of PAT proteins in cell culture models of hepatocyte steatosis. Pathologe (Suppl 2):126–131 The supplement this article is part of is not sponso- 18 . Sainz B Jr, Chisari FV (2006) Production of in- red by the industry. fectious hepatitis C virus by well-differentiated, growth-arrested human hepatoma-derived cells. J Virol 80:10253–10257 Literatur 19 . Straub BK, Schirmacher P (2010) Pathology and biopsy assessment of non-alcoholic fatty liver di- 1 . Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K et al sease. Dig Dis 28(1):197–202 (2003) Overweight, obesity, and mortality from 20 . Straub BK, Gyoengyoesi B, Koenig M et al (2010) cancer in a prospectively studied cohort of U.S. Adipophilin/perilipin-2 as a lipid droplet-specific adults. N Engl J Med 348:1625–1638 marker for metabolically active cells and diseases 2 . Carr RM, Patel RT, Rao V et al (2012) Reduction associated with metabolic dysregulation. Histopa- of TIP47 improves hepatic steatosis and gluco- thology 62(4):617–631 se homeostasis in mice. Am J Physiol Regul Integr 21 . Straub BK, Herpel E, Singer S et al (2010) Lipid dro- Comp Physiol 302:R996–1003 plet-associated PAT-proteins show frequent and 3 . Fleischer B, Schulze-Bergkamen H, Schuchmann differential expression in neoplastic steatogenesis. M et al (2006) Mcl-1 is an anti-apoptotic factor Mod Pathol 23(3):480–492 for human hepatocellular carcinoma. Int J Oncol 22 . 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152 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Neue Aspekte, Staging und Grading von Tumormetastasen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:153–157 C. Wittekind DOI 10.1007/s00292-015-0070-7 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig , Deutschland Online publiziert: 21. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Neue Aspekte von Staging und Grading von Tumormetastasen

Moderne Therapieverfahren haben die dung deutet darauf hin, dass dem Anwen- de deutlich, dass Oligometastasen für je- Prognose von Patienten mit metastasier- der die TNM-Regeln nicht bekannt sind. de Krebsart individuell definiert werden ten Tumoren deutlich verbessert. Bei der Im Gegensatz zu den wenigen Katego- müssen [ 16 ]. Bestimmung der anatomischen Ausbrei- rien bei der Beschreibung der anatomi- Oligometastase(n) nur in der Leber tung, also beim Staging, sind (zumindest schen Ausbreitung von Metastasen ste- sind bei kolorektalen Karzinomen anders bei den Tumoren, bei denen sich gute hen für die Beschreibung der zunehmen- zu bewerten als bei duktalen Adenokar- Therapieoptionen ergeben) Klassifikatio- de Größe und/oder lokalen Ausdehnung zinomen des Pankreas. Es gibt noch keinen der Metastasen gefragt, die über die des Primärtumors mehrere T-Kategorien ne anerkannte Klassifikation der anatomi- Unterteilung von Metastasen von M0 vs. zur Verfügung, bei den meisten Primär- schen Ausbreitung von Oligometastasen M1/pM1 hinaus gehen. tumoren T1–T4 oder pT1–pT4. Auch der für einzelne Krebsarten. Ansätze, Metas- Der Malignitätsgrad von malignen Tu- zunehmende Befall regionärer Lymph- tasen nicht pauschal als M1/pM1 zu klas- moren soll Aussagen über die Aggressivi- knoten kann durch mehrere N-Katego- sifizieren, existieren in der 7. Auflage der tät der Tumoren erlauben und wurde be- rien beschrieben werden, in der Regel N1– TNM-Klassifikation für verschiedene Tu- sonders bei einigen Primärtumoren als N3 oder pN1–pN3. moren, ohne dass der Begriff Oligometas- prognostisch bedeutsam beschrieben. In- tasierung erwähnt wurde [ 17 ]. wieweit sich diese Beobachtungen auf das Oligometastasen Grading von Metastasen übertragen lassen, ist bisher zu wenig untersucht. Hellmann u. Wechselbaum [ 14 ] schufen In den letzten Jahren wurden Berich- 1995 den Begriff „Oligometastasen“. Sie te publiziert, die über eine ähnliche Prog- beschrieben einen Zustand, in dem nur nose von Patienten berichteten, bei denen wenige Metastasen vorliegen. Einer „oli- eine R0-Situation oder eine R1-Situation gometastasierten Situation“ liegt die An- vom Pathologen klassifiziert worden war nahme zugrunde, dass es in der Evolution T a b . 1 Unterscheidung der M-Kategorien [1 – 3 , 7 , 8 ]. Diese Ergebnisse deuten darauf der metastatischen Kapazität von soliden durch UICC nach der 7. Auflage der TNM- Klassifikation maligner Tumoren [ 17 ] hin, dass Fehlanwendungen von R1 vorlie- Malignomen – also in der Dynamik der gen könnten. Einige Aspekte der Klassi- metastatischen Progression – Zwischen- pM0 Keine Fernmetastasen mikrosko- pischa fikationen von Metastasen sollen im Fol- stadien mit differenten klinischen Ver- M0 Klinisch keine Fernmetastasen genden dargestellt werden. läufen geben kann. Das intermediäre Sta- M1 Klinisch Fernmetastasen dium zwischen der lokalisierten und der pM1 Fernmetastasen mikroskopisch be- disseminierten Situation ist durch eine UICC-Nomenklatur stätigt Metastasierung mit begrenzter Anzahl der Metastasen a Die Kategorie pM0 darf nur noch nach Obduk- und in begrenzten Organen gekennzeich- tionen verwendet werden, wenn durch mikro- Die „Union Internationale Contre le Can- net. Interessanterweise gibt es noch kei- skopische Untersuchungen keine Fernmetastasen cre“ (UICC) unterscheidet in der 7. Aufla- ne allgemein und für alle Krebsarten an- nachgewiesen wurden (MX und pMX dürfen nicht ge der TNM-Klassifikation maligner Tu- erkannte Definition der Oligometasta- mehr angewendet werden!). moren die in . Tab. 1 dargestellten M-Ka- sierung. Die Hypothese ist, dass es sich tegorien [ 17 ]. um einen beginnenden oder begrenzten Entsprechend diesen Vorgaben der Zustand einer Fernmetastasierung (M1/ T a b . 2 Definition der Stadien III und IV beim malignen Melanom des oberen UICC (und der „American Joint Commit- pM1) handelt, der ein geringeres Aus- Aerodigestivtraktes tee on Cancer“, AJCC [9 ]) gibt es bei der maß als eine Polymetastasierung hat. Die Stadiengruppierung klinischen Anwendung der M-Klassifika- Hoffnung ist, dass Makrometastasen lo- tion nur 3 noch Kategorien: M0, M1 und kal therapierbar sein sollen und Mikro- Stadium III T3 N0 M0 pM1. Die Verwendung von MX und pMX metastasen durch eine systemische Thera- Stadium IVA T4a N0 M0 ist nicht mehr erlaubt und ihre Verwen- pie behandelt werden können. Durch vie- Stadium IVB T3, T4a N1 M0 le Untersuchungen der letzten Jahre wur- Stadium IVC Jedes T Jedes N M1

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 153 Hauptreferate: Neue Aspekte, Staging und Grading von Tumormetastasen

T a b . 3 Unterscheidung der Stadiengruppierung bei Schilddrüsenkarzinomen abhängig vom T a b . 4 Unterteilung von Fernmetastasen histologischen Typ/Alter nach Organbefall Stadiengruppierung – papillär oder follikulär < 45 Jahre M1 Fernmetastasen Stadium I Jedes T Jedes N M0 M1a Metastase(n) auf ein Organ Stadium II Jedes T Jedes N M1 beschränkt (Leber, Lunge, Ovar, nichtregionäre Lymphknoten) Stadiengruppierung – papillär oder follikulär ≥ 45 Jahre M1b Metastasen in mehr als einem Stadium I T1a, T1b N0 M0 Organ oder im Peritoneum Stadium II T2 N0 M0 Stadiengruppierung Stadium III T3 N0 M0 Sta- Jedes T Jedes N M1a T1, T2, T3 N1a M0 dium Stadium IVA T1, T2, T3 N1b M0 IVA T4a N0, N1 M0 Sta- Jedes T Jedes N M1b Stadium IVB T4b Jedes N M0 dium Stadium IVC Jedes T Jedes N M1 IVB Stadiengruppierung – medullär Stadium I T1a, T1b N0 M0 Bei Patienten < 45 Jahre mit differenzier- Stadium II T2, T3 N0 M0 ten papillären oder follikulären Karzino- Stadium III T1, T2, T3 N1a M0 men werden nur zwei Stadien unterschie- Stadium IVA T1, T2, T3 N1b M0 den. Patienten mit Fernmetastasen kön- T4a Jedes N M0 nen aufgrund der sehr guten Progno- Stadium IVB T4b Jedes N M0 se einem Stadium II zugeordnet werden. Stadium IVC Jedes T Jedes N M1 Bei Patienten, die ≥ 45 Jahre sind muss die Stadiengruppierung – undifferenziert einfache Stadiengruppierung aufgrund Stadium IVA T4a Jedes N M0 der schlechteren Prognose durch eine Stadium IVB T4b Jedes N M0 subtilere ersetzt werden, die die anders zu Stadium IVC Jedes T Jedes N M1 wichtenden Parameter der T- und N-Ka- tegorien berücksichtigt [ 5 ]. Ähnlich ist die Stadiengruppierung Sonderregelungen in der Malignes Melanom des medullärer Schilddrüsenkarzinome ge- TNM-Klassifikation oberen Aerodigestivtraktes staltet [ 6 ]. Die extrem schlechte Prognose von Pa- In der 7. Auflage der TNM-Klassifikation Für das malignen Melanom des oberen tienten mit undifferenzierten Schilddrü- gibt es eine Reihe von Sonderregeln der Aerodigestivtraktes wurden zunächst kei- senkarzinomen wird durch das Vorhan- Klassifikation von Fernmetastasen, die ne T1- und T2-Kategorien definiert, son- densein verschiedener Untergruppen des nachfolgend besprochen werden sollen dern nur die Kategorien T3 und T4, um Stadium IV widergespiegelt. [ 17 ]. Diese Sonderregeln sollen speziellen das aggressive Verhalten auch kleinerer prognostischen Gegebenheiten einzelner Melanome zu berücksichtigen. Um der Kolorektale Karzinome Organtumoren Rechnung tragen. Für fol- schlechten Prognose von Patienten mit gende Tumorentitäten gibt es solche be- diesen Tumoren Rechnung zu tragen, In den letzten Dekaden konnten gezeigt sonderen Regeln der M-Klassifikation: wurden nur die Stadien III und IV defi- werden, dass Patienten mit Fernmetasta- 5 malignes Melanom des oberen Aero- niert (. Tab. 2 ) . sen, die nur in der Leber oder in der Lun- digestivtraktes, ge vorkamen (selten auch in Kombina- 5 Schilddrüse, Schilddrüsenkarzinome tion beider Organe), bei operativer Ent- 5 Kolon und Rektum, fernung eine erstaunlich gute Prognose 5 Lunge, Bei den sich biologisch sehr unterschied- aufwiesen. 5-Jahres-Überlebensraten von 5 Knochen, lich verhaltenden Schilddrüsenkarzino- 30–40 % waren bei selektionierten Patien- 5 malignes Melanom der Haut, men werden vier verschiedene Möglich- tenkollektiven zu erzielen [ 8 , 10 , 15 ]. Die 5 Merkel-Zellkarzinom der Haut, keiten der Stadiengruppierung unter- Erkenntnis, dass Patienten mit Metasta- 5 Tumoren des Ovars und der Tuba schieden, abhängig vom histologischen sen, die auf ein Organ beschränkt sind, uterina, Typ/Alter (. Tab. 3 ) : eine bessere Prognose hatten, hat zu einer 5 trophoblastäre Schwangerschaftstu- 5 papillär oder follikulär – < 45 Jahre, Unterteilung der Fernmetastasen geführt, moren, 5 papillär oder follikulär – ≥ 45 Jahre, die sich ebenfalls in einer Unterteilung der 5 Prostata, 5 medullär, Stadien niederschlägt (. Tab. 4 ) . 5 Hoden. 5 undifferenziert. Es wird sich zeigen müssen, ob diese Unterteilung für die Beschreibung der

154 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract anatomischen Ausbreitung im metasta- Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:153–157 DOI 10.1007/s00292-015-0070-7 sierten Stadium kolorektaler Karzinome © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 ausreichend ist, oder ob noch weitere und C. Wittekind anders gestaltete Unterteilungen notwendig sind. Neue Aspekte von Staging und Grading von Tumormetastasen

Zusammenfassung Lungenkarzinome Moderne Therapieverfahren haben die Prog- und Metastasen werden häufig beobach- nose von Patienten mit metastasierten Tumo- tet, ohne dass sich daraus Schlussfolgerun- Bei Patienten mit Lungenkarzinomen ren verbessert. Diese Erfolge erfordern Klas- gen für die Prognose ableiten ließen. Es gibt wird hinsichtlich des Ausmaßes der Fern- sifikationen von Metastasen, die über die Un- Arbeiten, in denen Patienten, bei denen ei- metastasen zwischen solchen unterschie- terteilung von M0 vs. M1/pM1 hinaus gehen. ne R1-Resektion von Lebermetastasen durch- den, die auf den Thoraxraum begrenzt Für einige Tumorentitäten gibt es UICC-Vor- geführt wurde, eine ähnliche Prognose hat- schläge („Union Internationale Contre le Can- ten wie Patienten nach einer R0-Resektion. sind (M1a) und solchen, die jenseits des cre“) zur Subklassifikation von Metastasen. Zumindest bei einem Teil der Patienten muss Thoraxraums (M1b) lokalisiert sind [ 11 , Zu nennen sind die kolorektalen Karzinome, von einer falschen Anwendung der R-Klassifi- 13 ]. In der Stadiengruppierung ergeben die Lungenkarzinome, maligne Knochentu- kation ausgegangen werden. Möglichkeiten, sich zwischen den Metastasensubgrup- moren, das maligne Melanom und das Mer- die zu Fehlklassifikationen als R1 geführt ha- pen keine Unterschiede, beide werden kel-Zellkarzinom der Haut sowie Cervix-uteri- ben könnten, werden diskutiert. und Prostatakarzinome. Grundsätzlich wer- dem Stadium IV zugeordnet (. Tab. 5 ) . den Metastasen nach den gleichen Kriteri- Schlüsselwörter en gegradet wie Primärtumoren. Unterschie- Metastasen · Grading · R-Klassifikation · Knochentumoren de im Malignitätsgrad zwischen Primärtumor Malignitätsgrad · Oligometastasen

Bei Patienten mit malignen Knochentu- New aspects for staging and grading of tumor metastases moren wird zwischen solchen mit Lun- genmetastasen (M1a) und solchen mit an- Abstract deren Fernmetastasen (M1b) unterschie- Modern therapeutic regimens have improved es in the grade between primary tumour and den. Die unterschiedlichen M-Katego- the prognosis of patients with metastatic tu- metastases have been described without ev- rien werden auch in der Stadiengruppie- mours. This requires a subclassification of me- ident differences in prognosis. Recent reports . tastases with more categories than M0 versus showed a similar prognosis for colorectal car- rung berücksichtigt ( Tab. 6 ) . M1/pM1. For some tumour entities UICC pro- cinoma liver metastasis resected R0 or R1. In posals exist for a subclassification of metasta- a certain percentage of R1 resections an in- Malignes Melanom der Haut ses: colorectal cancer, lung cancer, malignant consistent use of the R classification as to R1 bone tumours, malignant melanoma and may be responsible. Bei Patienten mit malignen Melanomen Merkel cell carcinomas of skin, as well as uter- ine and prostate cancer. Metastases are grad- K e y w o r d s der Haut werden aufgrund der unter- ed according to the same principles as the Metastases · Prognosis · R classification · schiedlichen Prognose drei Unterkatego- corresponding primary tumours. Differenc- Grading · Oligometastases rien des M1(pM1) unterschieden [ 4 ]. Eine Besonderheit ist, dass für die Kategorie M1c/pM1c die Serumwerte der Laktatde- neum, die bei allen anderen Krebsarten deutung, die hier nicht behandelt werden hydrogenase (LDH) als Surrogatmarker als Fernmetastasen klassifiziert werden, sollen. für ein ausgedehntes Tumorleiden ver- in der T-Kategorie klassifiziert werden wendet werden. In der Stadiengruppie- (pT2–pT3c). Eine makroskopische Peri- Prostatakarzinome rung werden diese verschiedenen M-Ka- tonealmetastase auf der Leberoberfläche tegorien nicht berücksichtigt (. Tab. 7 ) . wird als T3c/pT3c klassifiziert, eine Le- Bei Patienten mit Prostatakarzinomen berparenchymmetastase als M1/pM1 (Sta- wird die Kategorie M1/pM1 in Unterka- Merkel-Zellkarzinom der Haut dium IV). tegorien geteilt, wobei die Patienten eine unterschiedliche Prognose haben. Al- In ähnlicher Weise wie beim malignen Trophoblastäre lerdings wird die M-Unterteilung in der Melanom der Haut werden die Katego- Schwangerschaftstumoren Stadiengruppierung nicht berücksichtigt rie M1/pM1 in drei Unterkategorien ge- (. Tab. 9 ) . teilt [ 9 ]. Diese Unterteilung wird in der Bei diesen seltenen Tumoren wird bei den Stadiengruppierung nicht berücksichtigt Fernmetastasen (M1/pM1) ebenfalls zwi- Hodentumoren (. Tab. 8 ) . schen Lungenmetastasen (M1a) und anderen Fernmetastasen (mit/ohne Lungen- Ebenfalls eine Besonderheit stellen die Tumoren der Ovarien und Tuben metastasen) unterschieden. Für die Ein- Keimzelltumoren des Hodens dar. Bei ih- gruppierung in die Stadien III und IV nen erfolgt Unterteilung der Kategorie Diese Tumoren bieten insofern eine Be- sind weiter die Risikokategorien von Be- gemäß . Tab. 10. In der Stadiengruppie- sonderheit, weil Metastasen im Perito- rung existiert höchstens ein Stadium III.

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 155 Hauptreferate: Neue Aspekte, Staging und Grading von Tumormetastasen

T a b . 5 Unterscheidung von Fernmetastasen beim Lungenkarzinom 5 M1a-Metastasen in paraaortalen M1 Fernmetastasen Lymphknoten unterhalb des Zwerch- M1a Vom Primärtumor getrennte Tumorherde in einem kontralateralen Lungenlappen; fells, Tumor mit Pleurametastasen oder malignem Pleura- oder Perikarderguss 5 M1b-Fernmetastasen in anderen Lo- M1b Andere Fernmetastasen kalisationen. Stadiengruppierung Stadium IV Jedes T Jedes N M1 Zusammenfassend gibt es bei einigen Tu- morentitäten Vorschläge zur Subklassi- fikation von Metastasen, die das Prinzip T a b . 6 Unterscheidung von Fernmetastasen bei malignen Knochentumoren der Oligometastasen zwar nicht explizit M1 Fernmetastasen erwähnen, aber berücksichtigen. Insbe- M1a Lunge sondere sind die kolorektalen Karzino- M1b Andere Fernmetastasen me, die Lungenkarzinome, maligne Kno- Stadiengruppierung chentumoren, das maligne Melanom und Stadium IVA Jedes T N0, NX M1a Jedes G das Merkel-Zellkarzinom der Haut sowie Stadium IVB Jedes T N1 Jedes M Jedes G Cercix-uteri- und Prostatakarzinome zu Jedes T Jedes N M1b Jedes G nennen. Die Politik der UICC ist hinsichtlich der Einführung neuer Klassifika- T a b . 7 Unterkategorien des M1(pM1) von malignen Melanomen der Haut tion oder Unterteilungen der bestehen- M1 Fernmetastasen den Kategorien eher konservativ. Ehe et- M1a Metastase(n) in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regio- waigen Vorschlägen aus der Literatur ge- nären Lymphknoten folgt wird, müssen diese evidenzbasiert M1b Lungenmetastase(n) sein [12 ]. Demgegenüber gibt es in der Li- M1c Fernmetastase(n) anderer Lokalisation oder Fernmetastase(n) jeder teratur zahlreiche Vorschläge zu Fakto- Lokalisation mit erhöhten Serumwerten der LDH ren, die bei der Klassifikation von Leber- Stadiengruppierung metastasen kolorektaler Karzinome prog- Stadium IV Jedes T Jedes N M1 nostisch eine Rolle spielen sollen und als Klassifikationsparameter in Frage kommen könnten [ 10 , 15 ]. T a b . 8 Unterteilung der Kategorie M1/pM1 von Merkel-Zellkarzinomen der Haut M1 Fernmetastasen Grading von Metastasen M1a Haut, Subkutangewebe oder nichtregionäre Lymphknoten M1b Lungenmetastase(n) Grundsätzlich werden Metastasen nach M1c Andere Lokalisation(en) den gleichen Kriterien gegradet wie Pri- Stadiengruppierung märtumoren. Unterschiede im Maligni- Stadium IV Jedes T Jedes N M1 tätsgrad zwischen Primärtumor und Me- tastasen werden häufig beobachtet, oh- T a b . 9 Unterteilung der Kategorie M1/pM1 von Prostatakarzinomen ne dass sich daraus Schlussfolgerungen für die Prognose ableiten ließen. Bei Me- M1 Fernmetastasen tastasen, die durch eine Chemotherapie M1a Nichtregionäre(r) Lymphknoten (Strahlentherapie) vorbehandelt wurden, M1b Knochen ist die Anwendung eines Grading nicht M1c Andere Lokalisation(en) sinnvoll (schlechte Reproduzierbarkeit). Stadiengruppierung Stadium IV Jedes T Jedes N M1 Probleme der R1-Klassifikation bei Metastasenresektion

Die Zuordnung zu den Stadien ist von den Karzinome der Cervix uteri Es gibt Arbeiten, bei denen Patienten, bei T-, N- und M-Kategorien abhängig und es denen eine R1-Resektion durch geführt sollten auch die Serumwerte von α-Feto- Noch nicht in der TNM-Klassifikation wurde, eine ähnliche Prognose hatten wie protein (AFP), humanes Choriongonado- aber im TNM-Supplement [ 18 ] vorge- Patienten nach einer R0-Resektion [ 3 , 7 , tropin ß (ßHCG) und Lactatdehydroge- schlagen wird die Testung einer neuen 8 ]. Zumindest bei einem Teil der Patien- nase (LDH) berücksichtigt werden. teleskopischer Ramifikation der M/pM- ten muss von einer falschen Anwendung Kategorie dieser Krebsart: der R-Klassifikation ausgegangen werden. Aus diesen Arbeiten geht meistens nicht

156 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 T a b . 1 0 Unterteilung der Kategorie M1/ von Metastasen besser definiert wer- 10. Fong Y, Fortner J, Sun RL et al (1999) Clinical sco- re for predicting recurrence after hepatic resection pM1 von Keimzelltumoren des Hodens den. for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 M1 Fernmetastasen 5 Für das Grading gelten ähnliche Re- consecutive cases. Ann Surg 230:309–318. (discus- M1a Nichtregionäre(r) Lymphknoten- geln wie beim Primärtumor. sion 318–321) 5 11. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al (2007) THE oder Lungenmetastase(n) Möglicherweise falsche Verwendun- IASLC lung cancer staging project: Proposals for M1b Andere Fernmetastasen gen von R1 bei der chirurgischen Ent- the revision of the TNM stage groupings in the fernung von Metastasen stellen ein forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol Problem dar. 2:706–714 klar hervor, wie in diesen Arbeiten R1 de- 12. Gospodarowicz MK, Miller D, Groome PA et al finiert und angewendet wurde. Grund- (2004) The Process for continuous improvement of Korrespondenzadresse the TNM classification. Cancer 100:1–5 sätzlich sind verschiedene Möglichkeiten 13. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ et al (2007) The denkbar, die zu Fehlklassifikationen als R1 Prof. Dr. C. Wittekind IASLC lung cancer staging project: Validation of geführt haben könnten: Institut für Pathologie the proposals for revision of the T, N, and M de- scriptors and consequent stage groupings in the 5 Fibrose und Muzinseen am Resek- Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 26, 04103 Leipzig forthcoming (seventh) edition of the TNM clas- tionsrand sollen als R0 und nicht als sification of malignant tumours. J Thorac Oncol [email protected] R1 klassifiziert werden. 2:694–705 5 14. Hellmann S, Weichselbaum RR (1995) Editorial: Oli- Die Schnittführung kann so ge- gometastases. J Clin Oncol 13:8–10 wählt sein, dass bei einem sehr ge- Einhaltung ethischer Richtlinien 15. Knijn N, de Ridder JAM, Punt CJA et al (2013) His- ringen Abstand der Metastase zum topathological evaluation or resected colorec- Interessenkonﬂ ikt . C. Wittekind gibt an, dass kein tal cancer liver metastases: what should be done? Resektionsrand (< 1 mm) durch die Interessenkonﬂ ikt besteht. Histopathology 63:149–156 Schnitttechnik diese Metastase ange- 16. Niibe Y, Chang JY (2012) Novel insights of oligome- schnitten wird und somit eine R1-Si- Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen tastases and oligo-recurrence and review of the li- oder Tieren. terature. Pul Med 2012:261096 tuation vorgetäuscht wird. 17. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (2010) 5 Es gibt einige Vorschläge, eine R1-Si- The supplement this article is part of is not sponso- UICC: TNM classification of malignant tumors, tuation bereits dann zu klassifizie- red by the industry. 7. Aufl. Wiley-Blackwell, Oxford. [Deutsche Über- setzung (2010) TNM-Klassifikation maligner Tu- ren, wenn der Abstand einer Metas- moren, 7. Auflage. Herausgegeben und übersetzt tase zum Resektionsrand > 0–1 mm Literatur von Wittekind Ch. und Meyer HJ. Weinheim: Wiley- beträgt. VCH] 5 1. Adam R, Avisar E, Ariche A et al (2001) Five-year 18. Wittekind C, Compton CC, Brierley J, Sobin LH In manchen Fällen wird auch Perfora- survival following hepatic resection after neoadju- (2012) TNM-Supplement. A commentary on uni- tion der Serosa durch eine Metastase vant therapy for nonresectable colorectal cancer. form use, 4. Aufl. Wiley-Blackwell, Oxford. [Deut- als R1 klassifiziert. Ann Surg Oncol 8:347–353 sche Übersetzung (2013) TNM-Supplement. Er- 5 2. Are C, Gonen M, Zazzali K et al (2007) The impact läuterungen zur einheitlichen Anwendung. Vier- Ein großes Problem stellt die Tatsache of margins on outcome after hepatic resection for te Auflage. Übersetzt von Wittekind Ch. Wiley-VCH, dar, dass Pathologen Leberresektate colorectal metastasis. Ann Surg 246:295–300 Weinheim] erhalten, in denen eine oder mehre- 3. Ayez N, Lalmahomed ZS, Eggermont AM et al (2012) Outcome of microscopic incomplete resec- re Metastasen in den Resektionsrand tion (R1) of colorectal liver metastases in the era reichen und somit als R1 klassifi- of neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol ziert werden. Ihnen ist nicht bekannt, 19:1618–1627 4. Barth A, Wanek LA, Morton DL (1995) Prognostic dass es durch die Verwendung eines factors in 1,521 melanoma patients with distant Gewebekoagulators zur Entfernung metastasis. J Am Coll Surg 181:193–201 eines breiteren Parenchymsaums (bis 5. Brierley J, Tsang R, Simpson WJ et al (1996) Medul- lary thyroid cancer – analyses of survival and prog- 1 cm breit) gekommen ist und somit nostic factors and the role of radiation therapy in in der Gesamtbetrachtung von einer local control. Thyroid 6:305–310 R0-Situation auszugehen wäre. 6. Brierley J (2006) Thyroid cancer. In: Gospodarowicz MK, O’Sullivan B, Sobin LH (Hrsg) Progostic factors in cancer. John Wiley & Sons, Hoboken, S 119–122 Fazit für die Praxis 7. De Haas RJ, Wicherts DA, Flores E et al (2008) R1 resection by necessity for colorectal liver metastasis: 5 is it still a contraindication for surgery? Ann Surg Beim Vorhandensein erfolgreicher 248:626–637 Therapieverfahren auch im metasta- 8. Dhir M, Lyden ER, Wang A et al (2011) Influence of sierten Stadium der Erkrankung ist margins on overall survival after hepatic resection for colorectal metastasis: a meta-analysis. Ann eine detailliertere Klassifikation von Surg 254:234–242 Metastasen notwendig. Erste Ansät- 9. Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al (Hrsg) (2009) ze der UICC liegen vor, müssen evi- AJCC cancer staging manual, 7. Aufl. Springer, New York denzbasiert aber weiter ausgebaut werden. 5 Der Begriff „Oligometastasierung“ muss hinsichtlich der Klassifikation

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 157 Hauptreferate: European Session ESP/DGP

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:158–161 S. Sakellariou · E. Patsouris DOI 10.1007/s00292-015-0090-3 First Department of Pathology, University of Athens Medical School, Athens , Greece Published online: 21 September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Pathology in Greece

Introduction even Hippocrates of Kos (460–370B.C.) titioners of medicine either came from and Aristoteles (384–322 B.C.), the en- Greece or had received training in the There is a strong relationship between pa- lightened encyclopedist, based their ana- Greek method [ 3 ]. thology and Greece. Etymologically, “pa- tomical knowledge on observing traumas A great number of Greek physicians thology” derives from the ancient Greek and on zootomy [ 1 ]. To this degree they had immigrated to Rome. Of these, Sora- roots of pathos (πάθος), meaning “suffer- did not rely on material befitting for the nos the Ephesian (100 A.D.), Dioscorides ing,” and -logia (-λογία), meaning “sci- study of pathological changes. (40–90 A.D.), Archigenes, Rufus (82– ence” or the “study”of a subject. The term Hippocrates of Kos (around 460 B.C.), 48 B.C.), and Aretaeus among others pathology refers in general to the sci- who is considered the founder of medi- contributed greatly to the various fields ence that studies diseases. As such, an- cine as a rational science by medical his- of medicine, but not to the study of path- cient Greece hosted some of the earliest torians [2 ], believed the phenomena of life ological changes, except for several obser- historical societies that laid the structural and disease could be explained on the ba- vations made by Aretaeus [ 3 ]. foundations of pathology. In the modern sis of a “chemopathological” theory. Hip- Numerous features of the field of world, the discipline has been taught and pocrates recognized that the brain and pathology were provided in the colossal practiced in Athens since 1849, indicating not the diaphragm, as was believed be- works of the Greek physician Galenus the early recognition of the significance of fore him by Alcmaeon, is the seat of in- (131–201 A.D.), who having immigrat- pathology in medical science. tellect and that it also determines volun- ed and worked in Rome was, after Hip- tary movements, as evidenced by its path- pocrates, the most celebrated medical per- Ancient Greece: The early ological or traumatic damage in cases of sonality until the Renaissance. Born in structural stones crossed paralysis, to which he gave a path- Pergamon, Asia Minor, Galenus (Galen) ological basis. Furthermore, Hippocrat- is considered by many scientists the great- In ancient Greece, observation and crit- ic writers left remarkably clear descrip- est medical figure of that period and per- ical thought replaced the initially super- tions of many pathological features such haps of all time [ 3 ]. By dissecting animals natural (magic and hieratical) consid- as wound inflammation, tumors, hemor- he realized the importance of such struc- eration of disease and laid the founda- rhoids, malaria, and tuberculosis. tures as the recurrent nervous system and tions of medical science; however, sys- A greater degree of knowledge of phys- the urinary system. He described the cr- tematic investigation of the various dis- iologic anatomy and various patholog- ab-like growth of cancer and introduced eases had not yet begun. Of course, there ical changes was acquired later (about blood-letting. Galenus’ views on pathol- were many paintings and sculptures, por- 300 B.C.) when the practice of opening ogy are found in his books “Seats of Dis- trayals of body defects on vases, statu- human cadavers was initiated by the diseases” and “Abnormal Tumours ”. In this ettes, plaques, and so forth, offered main- tinguished representatives of the Alexan- work, which refers to the integral whole ly as beseeching or thanks-giving at the drian School, Herophilus the Calcedonian of medicine of his time and includes an temple of Aesculapius and other tem- (335–280 B.C.) and particularly Erasis- extensive study of anatomy (on human ples. There were also several descriptions tratus from Keo (304–205 B.C.) [ 1 ]. They cadavers, but mainly on animals), the of pathological changes, which could be described the pathological picture of liv- field of pathologic anatomy in its infan- considered as the rudimentary structur- er cirrhosis, pericarditis, various cardiop- cy is represented by observations on can- al stones of pathological anatomy; how- athies, and damage of the nervous system cer (scirrhous tumors studied separately), ever, these descriptions were incoherent and attempted to correlate this with cor- traumatic damage of the spinal cord, pul- and insufficient to form the start of a sci- responding nosological manifestations. monary phthisis, tubercules, and inflam- entific framework [ 1 – 3 ]. In the century that followed, there mation. As a practice of their religion, the an- were no significant advances in the field However, this stock of knowledge of cient Greeks never disturbed the dead. until around the time that Greece was physiological and pathological morphol- Thus, at that time the Greek anatomists conquered by the Romans (146 B.C.). ogy did not have any continuation in Alcmaeon the Crotonian (510 B.C.), Her- With the end of the Hellenistic era, many Christianized Greece (the Byzantium) aclitus (535–475 B.C.), Anaxagoras (500– elements of Greek culture and medicine although there were distinguished phy- 428 B.C.), Empedocles (495–430 B.C.), survived and were exported to the newly sicians during that period (Aetius, 502– Diogenes Apollonios (450–399 B.C.), and emerging Rome. The early Roman prac- 577 A.D.) just as among the Jews and the

158 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015

Fig. 1 8 a – c Specimen collection in the museum, First Department of Pathology, Medical School, University of Athens. (©Museum of the First Department of Pathology, Medical School, University of Athens, Chairman Prof. E. Patsouri)

the precursor of the work of another great founded in Athens exhibiting pathologi- scholar, Giovani Batista Morgagni (1682– cal specimens donated by Prof. K. Rok- 1771), who took the first step in promot- itansky (Department of Pathology, Uni- ing pathological anatomy and molding it versity of Vienna) as well as the univer- to a well-founded branch of the medical sity’s collection of specimens. During the discipline. ensuing years the first textbook of pathol- Christianized Greece under Ottoman ogy was written in the Greek language rule ( from 1453 : fall of Constantinople to by Prof.Afendoulis and was divided into 1821 : start of the war of independence in four volumes, the first of which referred Greece) was not conducive to the devel- to the “general part” and the others to the opment of pathology. It is therefore evi- “special part of our field.” Moreover, in dent that pathological anatomy, above all, 1856 Prof. Aeginitis included microscop- evolved in the free developed countries of ic examination in addition to autopsies as the Old and New World. was defined in the program of the Medi- cal School University of Athens. It should The 19th century: The pioneers be noted that many Greeks and foreigners had gifted various items for the function- The Greek war of independence that starting of the first university, not only pecu- ed in 1821 resulted in the recognition of niary donations but also textbooks, scien- Greece as an independent nation in May tific collections, and various teaching ma- 1832. Since then, a series of events took terials. place that paved the way for the establish- Of special interest for the branch of pa- ment and development of the specialty of thology is the report in the speech of Rec- pathology in the newly liberated country. tor Neophytos Vamvas, which was de- In 1835 a special service of “necroscopes” livered on 30 September 1845, concern- for the detection of the causes of death ing the donation of macroscopical path- was organized according to instructions ological specimens by Prof. K. Rokitan- that described the pathological chang- sky from the University of Vienna. Here Fig. 2 8 Specimen from Rokitansky’s donation in 1852. Museum collection, First Department of es observed. In 1837 the first university is an excerpt: “Our venerable King’s Pathology, Medical School, University of Athens. in Athens was founded by King Otto of Chief Medicine Officer … and preemi- (©Museum of the First Department of Patholo- Greece (1833–1862), son of King Ludwig nently philhellene, Mr. Reser, reported to gy, Medical School, University of Athens, Chair- of Bavaria, the first king of Greece after the Rectorate that sojourning in Vienna man Prof. E. Patsouri) the War of Independence (1821–1829). in 1844, urged Mr. Karl Rokitansky, full- In 1847, Prof. T. Afendoulis was appoint- time professor in Pathological Anatomy Arabs (Avicenna, 980–1037, and Aven- ed as the first Professor and Chair of Pa- of the University of Vienna, who had no- zoar, 1070–1162) [ 1 ]. Fourteen centuries thology of the Medical School in Athens ble sentiments towards our university, passed before the emergence in the West and at the same time pathology was in- to offer our Medical School a part of his this time and not in the East of the great cluded in the teaching program. It was collection of pathologoanatomical speci- personality Andreas Vesalius (1514– not until 1849 that the First Department mens, who willing promised to do so….” 1564), who had the spirit and the power of Pathology was established with Chair- However, the expenses required for to supplement and correct the anatomi- man Prof. Afendoulis, while 3 years lat- the requisition of the various items of cal work of Galenus. Vesalius’ work was er (1852) the Museum of Pathology was Rokitansky’s donation were at that time

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 159 Abstract · Zusammenfassung

so great that the donation was left behind Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:158–161 DOI 10.1007/s00292-015-0090-3 for 6 years (until 1851). At that time, in © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 a speech of Rector M. Apostolidis it was S. Sakellariou · E. Patsouris stated that the specimens had finally been dispatched with the solicitude and expen- Pathology in Greece diture of Baron Sina, the Greek General Abstract Consul in Vienna. The delivery was al- Pathology is the field of medicine that stud- Medical School of Athens for didactical pur- so confirmed by the next Rector, S. Pi- ies diseases. Ancient Greece hosted some of poses proved to be the most important step likas (1852), who conferred informa- the earliest societies that laid the structur- in fostering the field of pathology in mod- tion that Prof. Rokitansky would be will- al foundations of pathology. Initially, knowl- ern Greece. Presently in Greece there are sev- ing to dispatch additional specimens if a edge was based on observations but later en university departments and 74 patholo- Greek medical assistant was appointed to on the key elements of pathology were es- gy laboratories in public hospitals, employ- tablished based on the dissection of animals ing 415 specialized pathologists and 90 res- work under his direction. He also added and the autopsy of human cadavers. Chris- idents. The First Department of Pathology at that Baron Sina was prepared to under- tianized Greece under Ottoman rule (1453– the Medical School of Athens University is the take all the expenses of this new shipment 1821) was not conducive to the development oldest (1849) and largest in Greece, encom- of specimens. Finally, Rector Argyropou- of pathology. After liberation, however, a se- passing most pathology subspecialties. los in his report (1852–1853) stated that ries of events took place that paved the way for the establishment and further develop- K e y w o r d s the issue concerning the medical assis- ment of the specialty. The appointment in Greece · Pathology · Ancient Greece · Modern tant of Prof. Rokitansky had been settled 1849 of two Professors of Pathology at the Greece · History following the appointment of S. Stavrina- kis, who had been granted a scholarship by the Greek government. Die Pathologie in Griechenland The donated specimens, together with Zusammenfassung others from Greece, constituted the es- Die Fachrichtung Pathologie versteht sich im Pathologie im Jahr 1849, die das Fach an der tablishment of the Museum of Pathol- Allgemeinen als die Wissenschaft, die Krank- Medizinischen Schule von Athen lehrten, gilt ogy, which, as mentioned, was found- heiten studiert. Das antike Griechenland be- als einer der wichtigsten Schritte zur Förde- ed in 1852 under the directorship of S. herbergte einige der frühesten historischen rung der Pathologie im heutigen Griechen- Gesellschaften, die die strukturellen Grund- land. Derzeit gibt es in Griechenland 7 Uni- Stavrinakis, who had returned from Vi- steine für die Pathologie hervorbrachten. versitätsabteilungen und 74 Labore für Pa- enna. However, the establishment of the Am Anfang wurde Wissen aus einfachen Be- thologie in öffentlichen Krankenhäusern, museum would not have played a signif- obachtungen gewonnen, später wurden je- und es sind 415 Pathologen und 90 Assistenz- icant role in the fostering of pathology in doch die wesentlichen Elemente der Patho- ärzte angestellt. Die I. Abteilung für Patholo- Greece had it not been for the appoint- logie auf Grundlage der Sezierung von Tieren gie an der Medizinischen Fakultät der Univer- und der Obduktion von menschlichen Lei- sität Athen ist die älteste (1849) und größte in ment of two professors of pathology—T. chen geschaffen. Das christliche Griechen- Griechenland mit den meisten Pathologiene- Afendoulis and D. Aeginitis—3 years be- land, unter osmanischer Besatzung (1453– benfächern. fore the arrival of Rokitansky’s collection 1821), führte zunächst nicht zur erhofften (22 June and 28 March 1849) for didacti- Entwicklung der Pathologie. Nach der Befrei - Schlüsselwörter cal purposes at the Medical School of Ath- ung fanden eine Reihe von wichtigen Ent- Griechenland · Pathologie · Antikes ens. wicklungen statt, die den Weg für die Einrich- Griechenland · Modernes Griechenland · tung und Entwicklung der Fachrichtung eb- Geschichte The University of Athens can be di- neten. Die Ernennung von 2 Professoren für vided into three periods according to the tenure of its professors of pathology at the Medical School. In the first one (1849– the war of liberation under afflicting cir- ty of Vienna with Prof. Biermayer (1824), 1879), professors of pathology were doc- cumstances, shows that its significance University of Paris with Prof. Cruveilhier tors of other specialties casually engaged was recognized in Greece very early, so (1836), University of Florence with Prof. in the discipline. In the period between as to be included in the teaching program Burci (1840), and the University of Würz- 1880 and 1937, professors of pathology ever since. The timeliness of this recog- burg with Prof. Virchow (1849). were not ab initio “specialists” but they nition can also be inferred by compar- devoted themselves to the field. From ing the time when the teaching of pathol- Modern Greece: The 20th 1937 to the present all professors are ab ogy started in Athens with that reported century until today initio specialists. by universities of other European coun- However, independently of the con- tries, of which only a handful had man- In 1929–1932, the Department of Pathol- tribution to the development of patholo- aged to establish chairs in pathology ear- ogy and Chair of Pathology were estab- gy made by each of the aforementioned lier than the Medical School of Athens. lished in the new buildings of the Uni- professors, the fact that the discipline These five universities are the Universi- versity of Athens in the area of Goudi. was taught and practiced in Athens from ty of Strasbourg with Prof. Lobstein as A decade later (1942), a second depart- 1849, that is, only 21 years after the end of Professor of Pathology (1819), Universi- ment and Chair of Pathology were estab-

160 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 est in Greece. . Infobox 1 shows the De- Compliance with Infobox 1 Professors/Chairmen partment Professors/Chairmen in mod- ethical guidelines of the First Department of Patholo- ern Greece and . Infobox 2 exhibits the gy, Medical School, University of C o n ﬂ ict of interest. S. Sakellariou and E. Patsouris Athens Department Units. Among them the mu- state that there are no conﬂ icts of interest. seum (. Fig. 1a – c , 2 ) harbors more than Prof. J. Catsaras, 1937–1952 2,000 autopsy and surgical specimens cov- The accompanying manuscript does not include stu- Prof. D. Eleftheriou, 1952–1975 dies on humans or animals. ering most nosological entities, many of Prof. N. Papacharalampous, 1975–1987 Prof. V. Litsios, 1987–1992 which date back to the nineteenth centu- The supplement this article is part of is not sponsored by industry. Prof. P. Davaris, 1992–2002 ry as a gift by Prof. Rokitansky (. Fig. 2 ). Prof. E. Patsouris, 2003–today The museum is used for teaching purposes and is planned to be included in an at- References las of pathology for medical students. The 1 . Eleftheriou DS (1985) Pathology in Greece. Pah Res Infobox 2 Pathology Units of First Department of Pathology collabo- Pract 180:234–245 the First Department of Pathology, rates with the LAIKON University Gen- 2 . Adler R (2004) Medical first from Hippocrates to Medical School, University of eral Hospital and ATTIKON University the human genome. Wiley, Hoboken Athens 3 . Van den Tweel J, Taylor CR (2010) A brief history of General Hospital in Athens as well as with Pathology. Virchows Arch 457:3–10 Cardiovascular pathology 22 general hospitals in Greece and covers Endocrine pathology all aspects of diagnostic surgical patholo- Electron/confocal microscopy Gastrointestinal/liver pathology gy, carrying out 35,000 histological exam- Genital pathology inations per year. The staff of the depart- Forensic pathology/autopsies ment includes 18 qualified pathologists Head and neck pathology (lecturers, assistant professors, associate Hematopathology professors) 25 technicians, and six biol- Skin pathology ogists. The department is also engaged Neuropathology Perinatal pathology in the teaching program of 17 postgrad- Respiratory pathology uate students, ten residents in pathology, Uropathology/renal biopsy two residents in cytology, 200 students of Cytopathology medicine, and 100 students of dentistry. Molecular pathology Fine-needle biopsies Conclusion Library/museum

In ancient Greece, observation and crit- lished at the University of Thessaloniki. ical thought replaced the magic and hi- In 1965 the Greek Society of General Pa- eratical consideration of disease, laying thology and Pathological Anatomy was the foundations of medical science. Bril- founded in Athens. Presently in Greece liant scientists emerged who investigat- there are seven departments of patholo- ed systematically the various lesions es- gy in the medical schools of the universi- tablishing the key elements of patho- ties of Athens (2), Thessaloniki (1), Ioan- logic anatomy and pathology in gener- nina (1), Crete (1), Patras (1), and Alexan- al. From Greek history, it is evident that droupoli (1), as well as 74 laboratories of pathology, like most other sciences, pathology in public hospitals, collective- evolved in the free developed countries ly employing 415 active pathologists and and that when clinical work is combined 90 residents. Cytology, which is a separate with teaching programs the best results discipline in Greece with two university are achieved. laboratories and 90 laboratories in public hospitals, employs 350 active cytologists Corresponding address and 20 residents. The fact that pathology and cytology are two separate specialties S. Sakellariou in Greece is one of our main problems, First Department of Pathology, and efforts are in progress by the two so- University of Athens Medical School cieties for unification as in the rest of Eu- Mikras Assias 75, Goudi, 11527 Athens [email protected] rope, despite various difficulties. The First Department of Pathology of the Medical School of the University of Athens is the oldest (1849) and larg-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 161 Hauptreferate: Grenzen, Pitfalls und Perspektiven der diagnostischen massiven parallelen Sequenzierung

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:162–166 W. Weichert1,2 DOI 10.1007/s00292-015-0073-4 1 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Online publiziert: 21. September 2015 Universität Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg, Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 2 Institut für Pathologie, Technische Universität München, München, Deutschland Grenzen, Pitfalls und Perspektiven der diagnostischen massiven parallelen Sequenzierung

Das Konzept der personalisierten Medi- Tagen sequenziert werden können. Diese benen Mutationsprofile und Expressions- zin hat insbesondere im Bereich der On- neue Gruppe von Technologien wird mit daten zu realisieren. kologie zu erheblichen Umwälzungen in dem Begriff der massiven parallelen Se- Die beschriebenen Entwicklungen ma- der Krankenversorgung geführt. Die zu- quenzierung (MPS, auch „next generation chen große Hoffnung und wecken erheb- grundeliegende Idee hinter einer zuneh- sequencing“, NGS) bezeichnet. liche Erwartungen. Allerdings schießen in menden Individualisierung der Patienten- Die entsprechenden technischen diesem Kontext die diesbezüglichen Ver- versorgung besteht hierbei in einer prä- Entwicklungen im Kontext der immer sprechungen auch nicht selten etwas über therapeutischen Stratifizierung des zu be- schneller anwachsenden Erkenntnisse be- das Ziel hinaus. Die neuen Technologien handelnden Individuums in eine Behand- züglich neuer prädiktiver Biomarker für wie auch die generelle Entwicklung im lungsgruppe, um solche Patienten zu er- die gezielte Chemotherapie haben dazu Bereich der personalisierten Medizin wei- kennen, die von der Behandlung profitie- geführt, dass heute der evolutionäre Pro- sen durchaus eine Reihe von Problemfel- ren können sowie gleichzeitig diejenigen zess in diesem Teilgebiet der translationa- dern und Grenzbereiche auf, diese sollen Patienten heraus zu filtern, die bei mini- len Medizin durch eine Art Revolution er- im Folgenden kurz exemplarisch für eini- malem Therapieeffekt nur das Nebenwir- setzt wurde, in deren Rahmen zurzeit na- ge Punkte – teilweise bewusst plakativ – kungsspektrum der entsprechenden Be- hezu wöchentlich neue prädiktive Marker diskutiert werden. handlung in Kauf nehmen müssten. Die sowie neue Technologien und neue Mo- Identifizierung der zu behandelnden Pa- dalitäten für die Biomarkeranalytik pos- Der „suboptimale“ Biomarker tientengruppen wird nach diesem Kon- tuliert werden. zept durch sog. prädiktive Biomarker vor- In diesem Kontext ist schon heute die Die Entwicklungen und Erfolge im Be- genommen. Die in der Onkologie am bes- multiple Gene umfassende tiefe massi- reich der individualisierten Medizin in ten etablierten, zurzeit nahezu ausschließ- ve parallele Multigensequenzierung am den letzten Jahren haben u. a. zur Folge, lich gewebebasierten Biomarker umfassen routinediagnostischen Tumormaterial dass die regulatorischen Organe in Euro- neben der Erhebung der Expression ein- von Patienten in größeren onkologischen pa (Europäische Arzneimittelagentur, zelner Proteine v. a. die Analytik genomi- Zentren Realität – beispielsweise kommt EMA) und den USA („Food and Drug scher Alterationen insbesondere von Mu- diese Art der Analytik seit Beginn des Jah- Administration“, FDA) sich mittlerwei- tationen und Translokationen. Die ent- res 2014 in unserem Zentrum in Heidel- le vollständig dem Konzept des sog. „be- sprechenden Untersuchungen erfolgen berg routinediagnostisch bei allen Patien- gleitenden Diagnostikums“ („companion zurzeit im Wesentlichen an prätherapeu- ten mit einem kolorektalen Karzinom, diagnostics“) verschrieben haben. Die- tisch gewonnenem Tumormaterial. einem pulmonalen Adenokarzinom oder se „Biomarkergläubigkeit“ führt mittler- Getrieben wird die zunehmende Ent- einem Melanom zum Einsatz. Wir blicken weile dazu, dass nahezu kein „gezieltes“ wicklung dieser individualisierten Patien- bereits auf über 2000 derartig untersuch- onkologisches Medikament mehr oh- tenstratifizierungskonzepte u. a. durch die te Fälle zurück. In noch etwas experimen- ne Biomarker zugelassen wird. Dies gilt sich stetig akzelerierende Entwicklung im teller ausgerichteten Programmen am Na- auch bei bekannter suboptimaler Stratifi- Bereich der genomischen Hochdurchsatz- tionalen Centrum für Tumorerkrankun- zierungsschärfe des entsprechenden Dia- technologien. Wenige Jahre nachdem die gen (NCT) in Heidelberg werden paral- gnostikums. Als prominentes Beispiel ersten humanen Genome in großen, welt- lel dazu bei ausgewählten Patienten kom- kann hier die momentan kontrovers dis- weiten Anstrengungen sequenziert wer- plette Exome und demnächst auch Ganz- kutierte BRCA-Mutationsanalytik vor Be- den konnten, ist heute die Miniaturisie- genome sequenziert, um eine tatsächlich handlung mit sog. PARP-Inhibitoren [Po- rung und Parallelisierung der Sequenzier- vollständig individuell zugeschnittene Pa- ly(ADP-ribose)polymerase, PARPi] gel- technologien soweit fortgeschritten, dass tientenbehandlung auf der Basis der erho- ten. ganze Genome problemfrei in wenigen

162 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Während unstrittig ist, dass eine sol- sicht walten lassen sollte. Weiterhin ist zu vorschläge sind daher allenfalls studien- che Behandlung aufgrund jüngster Daten fordern, dass die entsprechende Biomar- relevant oder hochexperimentelle indi- beispielsweise im platinsensitiven, hoch- kerentwicklung im Kontext eines neuen viduelle Patientenbehandlung. Dies ist gradig maligen, serösen Ovarialkarzi- Medikaments nicht beim erstbesten Bio- im Prinzip nicht negativ zu sehen, soll- nom durchaus Überlebensvorteile mit marker enden sollte. te jedoch ehrlich kommuniziert werden, sich bringt, so ist doch der prädiktive Ef- um keine falschen Erwartungen zu we- fekt des Vorhandenseins von BRCA-Mu- Der klinisch „überflüssige“ cken. Darüber hinaus ist eine klare Tren- tationen in diesem Kontext durchaus dis- Biomarker nung in den Argumentationslinien bezüg- kutabel. Zwar ergeben sich in der Grup- lich der unterschiedlichen klinischen An- pe der BRCA-mutierten Patientinnen grö- Sequenzierpanels, mit denen heutzutage wendbarkeit von molekularen Stratifi- ßere Überlebensunterschiede in Abhän- maligne Tumoren bezüglich einer Prädik- zierungsdaten in den Kategorien Routine- gigkeit von der Therapie mit PARPi, an- tion des Therapieansprechens untersucht krankenversorgung, experimentelle Kran- dererseits zeigen sich jedoch auch in der werden, umfassen wenige bis einige 100 kenversorgung und klinische Forschung BRCA-wild-typ-Patientengruppe klini- Gene. In den dazu vorliegenden Publika- notwendig. sche Effekte, welche allerdings etwas klei- tionen wird in diesem Kontext nun regel- ner sind [ 1 ]. Dies ist darauf zurückzufüh- haft postuliert, dass molekulare Alterati- Die klinisch nicht mehr ren, dass das entsprechende Medikament onen, die in den entsprechenden Tumo- umsetzbaren Biomarker vermutlich grundsätzlich im Rahmen von ren identifiziert werden können, in einer Defekten im Signaltransduktionsweg der Mehrzahl dieser Neoplasien in der Tat ei- Die zur Zeit angedachten Stratifizierungs- homologen Rekombination wirksam ist, ne therapeutische Stratifizierung zulas- algorithmen legen nahe, dass mittelfristig jedoch nur ein Teil der entsprechend be- sen. Hierbei handelt es sich häufig um ei- nicht mehr nur ein Biomarker in einer En- troffenen Tumoren über eine BRCA-Mu- ne unzulässige Verallgemeinerung, die tität bestimmt werden muss, sondern dass tationsanalytik identifiziert werden kann. nicht selten auch durch finanzielle Erwä- die Kombination verschiedener Biomar- Somit bleibt als Folge eines suboptimalen gungen (bei privaten Anbietern) getrie- ker einen höheren prädiktiven Wert be- Biomarkers hier eine Gruppe von Patien- ben wird. Wenn man sich das Feld der sitzt, gegebenenfalls insbesondere auch tinnen, die von der PARPi-Therapie profi- zur Zeit tatsächlich zugelassenen Thera- im Hinblick auf die Kombination ver- tieren würden, denen jedoch die Behand- pien betrachtet, so ist davon auszugehen, schiedener gezielt einzusetzender Me- lung aufgrund eines negativen Testergeb- dass < 20 % der häufig getesteten Tumo- dikamente. Diese Logik bedingt jedoch nis vorenthalten wird. ren überhaupt sog. klinisch validierte „ac- eine exponentiell steigende Komplexität Als Konsequenz der entsprechend be- tionable targets“ tragen. Die Gruppe von in der Durchführung klinischer Studien. schriebenen Entwicklung bleibt zu for- Entitäten mit routinediagnostisch zu er- So ist beispielsweise bei der Kombination dern, dass im Biomarkerfeld eine Fokus- hebenden klinisch validierten relevanten von mehreren Medikamenten im Kontext sierung auf wirklich aussagekräftige Mar- prädiktiven Biomarkern umfasst darüber des Vorliegens von mehreren spezifischen ker erfolgen sollte, dies inkludiert auch, hinaus zurzeit noch deutlich unter 10 En- Mutationen im Tumor zu errechnen, dass dass man bisweilen in der Definition eines titäten. Die meisten postulierten, aus den um hochzweistellige Patientenzahlen in validen Markers durchaus zunächst Vor- genannten Daten abgeleiteten Therapie- einem Studienstratum zu erreichen, zehn-

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tausende von Patienten gescreent werden lerdings ebenfalls nur relativen) Stabilität mehr jeden Aspekt der bioinformatischen müssten [ 2 ]. Dies ist klinisch-studienspe- der althergebrachten morphologisch/phä- Analytik vollständig durchdringen, wäh- zifisch nicht umsetzbar. nomenologisch und lokalisationsabhängi- rend auf der anderen Seite der entspre- Die entsprechende Problematik ist gen klinischen Klassifikation. Grundsätz- chende Analytiker (z. B. Molekularbio- auch dadurch zu belegen, dass in den ak- lich schmälert dies nicht den Wert der Ge- loge und/oder Bioinformatiker) von der tuellen Publikationen sog. Basket-Trials nomik als wichtigen Prädiktor und auch diagnostischen Konsequenz seiner Ana- zunehmend postuliert werden muss, dass Adjunkt zur exakteren Tumorklassifi- lytik im Einzelfall nur noch ein grobes für durch seltenere Mutationen zu bestü- kation, allerdings lehrt dies eine gewis- Verständnis haben wird. Zwischen die- ckende Baskets die entsprechende mini- se Vorsicht vor einer Überinterpretation sen beiden Enden wird es noch eine Rei- male Menge vom Patienten für eine valider Bedeutung von genomischen Verän- he weiterer „Kettenglieder“ (z. B. trans- de klinische Aussage leider trotz umfas- derungen. Darüber hinaus ist zu fordern, lationaler Onkologe/Pathologe) geben sender Analytik und hohen eingeschlos- dass sich zukünftige Entwicklungsbemü- müssen, die graduell jeweils beide Aspek- senen Patientenzahlen nicht erreicht wer- hungen auch auf andere „omics-Bereiche“ te vereinen. den kann [3 ]. Um dem entgegenzuwir- (Protein, Epigenom, Metabolom) fokus- Des Weiteren sollte man versuchen, ken, wird eine Zentralisierung der klini- sieren, um durch eine integrative Analyse die entsprechende bioinformatische Ana- schen Studienlandschaft sowie die Ent- aller molekularen Veränderungen den op- lyse von molekularen Alterationen auf die wicklung intelligenter neuer Studienstra- timalen Biomarker für ein entsprechendes Kernaussagen zu fokussieren. Darüber hi- tegien unumgänglich. Des Weiteren ist si- Medikament herauszufiltern. naus ist zu diskutieren, ob und in welchen cherlich auch darüber nachzudenken, bis Konstellationen ein experimenteller Be- zu welchem Niveau an Komplexität diese Der nicht mehr verstehbare handlungsansatz ohne klinische Studien- Entwicklung überhaupt sinnvoll weiterge- Biomarker evidenz und ohne im Einzelfall darstellba- trieben werden sollte. re funktionelle Evidenz für eine Behand- Hochdurchsatzdaten sind heutzutage nur lungsdirektive als ausreichend angesehen Der „falsche“ Biomarker noch im Kontext bioinformatischer com- werden kann. putergestützter Algorithmen sinnvoll Ähnlich der Diskussion im Bereich der auszuwerten. Wie oben bereits erwähnt, Der technisch zu aufwändige RNA-Expressionsanalytik vor zwei De- führt eine solche dezidierte Auswertung und teure Biomarker kaden besteht im Rahmen des momen- zwangsläufig zu dem Ergebnis, dass wenn tanen NGS-Goldgräberrausches zuneh- man nur tief genug analysiert, jeder ein- Wie bereits oben beschrieben, wird heute mend die Tendenz, für diese Technolo- zelne Tumor als biologisches Unikat gese- schon Exom- und Ganzgenomsequenzie- gie und biologische Modalität einen „Al- hen werden muss. Zwar können die ent- rung zur Biomarkeranalytik in selektier- leinvertretungsanspruch“ zu postulieren. sprechend zu beobachtenden individuel- ten Patientenkohorten auch in Deutsch- Dies erscheint insofern problematisch, als len biologischen Alterationen noch in Sig- land eingesetzt. Eine solche Analytik ist dass es neben einer genomischen Ebene naltransduktionswege abgebildet werden, trotz des massiven Verfalls von Sequen- unstrittig noch zahlreiche weitere mole- die entsprechende Interpretation wird je- zierkosten aufgrund des beeindruckenden kulare Ebenen gibt, die ebenfalls in der doch ausgesprochen komplex. Die Kom- technologischen Fortschrittes nach wie Ansprechwahrscheinlichkeit eines gege- plexität steigt dabei mit der Menge der vor jedoch kostenträchtig. Eine Ganzge- benen Tumors auf eine Behandlung eine zur Verfügung stehenden Informationen nomsequenzierung liegt auch mit neues- Rolle spielen dürften. Gut gezeigt werden an. Dies bedingt auch, dass experimen- ter Technologie im Verbrauchsmaterial- kann die diesbezügliche „Fehlentwick- tell nachprüfbare tragfähige Aussagen in bereich noch bei minimal 1000 €. Hin- lung“, wenn man sich die zahlreichen teil- einem solchen Setting nicht mehr sinn- zu kommt, dass die entsprechenden Ge- weise hochrangig publizierten genomi- voll generiert werden können und jeder räte natürlich investiv abgebildet werden schen Klassifikationsschemata ansieht, einzelne Patient damit zwangsläufig (so müssen (ein ultramodernes X-Ten-Clus- die zum Ziel haben, die etablierte „mor- sich Behandlungsdirektiven aus diesen ter zur Ganzgenomsequenzierung kostet phologisch-klinische“ Tumorklassifika- systemmedizinisch verdichteten Infor- mehrere Millionen Euro Anschaffungs- tion in Bausch und Bogen zu ersetzen mationen ableiten lassen) in der Regel ein kosten). Das größte Problem (auch finan- und wenn man einmal vergleicht, inwie- bioinformatisch modelliertes n = 1-Expe- zieller Natur) besteht jedoch in der Menge fern sich diese Klassifizierungsalgorith- riment ist. an hochspezialisiertem Personal (s. oben), men bezüglich weiterer molekularer Ver- Um zunächst überhaupt eine Wert- das für die Interpretation der entspre- änderungen im Proteom, Epigenom oder schöpfung aus den in Hochdurchsatz- chend generierten Daten benötigt wird. Metabolom wiederfinden. Hier zeigt sich daten verborgenen Informationen mög- Die hierdurch anfallenden Kosten über- zunehmend, dass sich die vielfach vorge- lich zu machen, ist die Definition einer steigen den Verbrauchsmittelbedarf wie schlagenen genetischen Klassifikationen Verständniskette im diagnostischen Be- auch die Investivkosten nochmals um ein bezüglich der anderen molekularen Mo- reich notwendig. Der behandelnde Arzt vielfaches, werden jedoch häufig in der dalitäten in keinster Weise stabil verhal- am einen Ende kann im Rahmen einer entsprechenden Diskussion nicht ausrei- ten – dies steht im Gegensatz zu der (al- solchen Verständniskette sicherlich nicht chend gewürdigt. Es ist daher zu fordern,

164 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract dass die verschiedenen Level der klini- Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:162–166 DOI 10.1007/s00292-015-0073-4 schen Versorgung (Routineversorgung, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 experimentelle Routineversorgung, kli- W. Weichert nisches Experiment) ausreichend definiert sein sollten. Eine deutschlandweite Grenzen, Pitfalls und Perspektiven der diagnostischen Ganzgenomsequenzierung von Tumorpa- massiven parallelen Sequenzierung tienten erscheint in diesem Kontext zur- Zusammenfassung zeit wenig sinnvoll und auch nicht durch- Die beeindruckenden Entwicklungen im Be- se umfassen u. a. inhaltliche, technische, so- führbar. Wie ebenfalls bereits weiter oben reich der biomarkergetriebenen Patienten- ziale aber auch in erheblichem Maße ökono- aufgeführt, ist in diesem Zusammenhang selektion vor Behandlung mit gezielten Che- mische Aspekte. In diesem Artikel werden die sicherlich auch eine zunehmende Zent- motherapeutika haben im Konzert mit einer entsprechenden Problemfelder systematisch renbildung zu fordern und nicht zuletzt technischen Revolution durch Implemen- gewürdigt und entsprechende Lösungsmög- muss auch eine begleitende konsequen- tierung der massiven parallelen Sequenzier- lichkeiten aufgezeigt, die zum Ziel haben, ei- technologien zu einer Revolution in der per- ne erfolgreiche Implementierung der Se- te Diskussion mit den Kostenträgern und sonalisierten Medizin spezifisch im Bereich quenziertechnologien in die klinische Diag- der Öffentlichkeit geführt werden, die die der Onkologie geführt. Bei allen Hoffnungen, nostik zu unterstützen. Frage adressiert, wie viel stratifizierende die diese Entwicklung weckt, müssen jedoch Biomarkeranalytik in der Onkologie kos- auch die Problemfelder und Grenzberei- Schlüsselwörter ten darf und soll. che dieser neuen Form der Diagnostik sorg- Biomarker · Review · Diagnostik · Medizin, sam abgewogen und adressiert werden. Die- personalisierte · Signaltransduktionsweg Der technisch nicht valide Biomarker Limitations, pitfalls and perspectives of diagnostic massive parallel sequencing efforts in oncology Die ebenfalls weiter oben schon einmal Abstract angerissene Problematik der momenta- Tremendous developments in the field of social but also economic aspects which have nen Tendenz, Biomarker sehr schnell in predictive biomarkers for treatment with tar- to be addressed. In this article, the respective die Routinediagnostik zu übernehmen, geted drugs together with impressive ad- topics are systematically analyzed and con- betrifft auch die Implementierung dies- vances in the field of massive parallel se- siderations and possible solutions for the suc- bezüglicher neuer Technologien. Ein quencing (MPS) technologies have revolu- cessful implementation of MPS technologies klassisches Beispiel für die entsprechen- tionized the concept of personalized med- into patient care are discussed. icine in oncology. Although these develop- de Entwicklung bietet zurzeit die sog. „li- ments hold great promise for our patients, we K e y w o r d s quid biopsy“. Hier handelt es sich um eine must be aware of important limitations and Biomarker · Review · Neoplasms · sehr elegante Analysemethode zur Cha- pitfalls in routine diagnostic high throughput Personalized medicine · Signal transduction rakterisierung freier zirkulierender DNA sequencing. This includes scientific, technical, pathways aus Tumorzellen im Blut. Obschon diese neuartige Analysemethode in Zukunft sicherlich noch einiges erwarten lässt, ist Voraussetzung für den Einsatz eines Bio- gel fehlender Erstattungsfähigkeit der ent- die entsprechend zu verwendende opti- markers in der klinischen Routine blei- sprechenden Analytik, mehrere 1000 € für male Methodik (BEAMing, allelspezifi- ben. Voraussetzung dafür ist jeweils eine die Dienstleistung verlangt. Dies ist inso- sche PCR, NGS) sowie auch die Sensiti- sorgfältige technische Validierung und fern problematisch, da eine nachkontrol- vität und Spezifität der entsprechenden eine kritische Evaluation der Möglich- lierbare (insbesondere inhaltliche) Qua- Verfahren momentan unklar. Weiter- keiten und Grenzen der entsprechenden litätssicherung der entsprechenden „Dia- hin ist unklar, wie im Kontext einer sol- Analysemethode. gnostik“ im engeren Sinne zumeist nicht chen Analytik eine effiziente und zuver- stattfindet. Des Weiteren ergibt sich lässige Probenlogistik organisiert werden Der merkantile Biomarker häufig aus dieser Art der Analytik kei- kann, und auch der prädiktive Wert der ne zusätzliche Behandlungskonsequenz gemessenen Veränderungen ist nicht ab- Durch die breite Verfügbarkeit von (s. oben). Zusätzlich ist als kritisch an- schließend geklärt. Auf der anderen Seite Hochdurchsatztechnologien und den zu- zusehen, dass hier wesentliche Teile der geht die EMA soweit, in spezifischen dia- nehmenden Trend zu einer individuali- ärztlichen Leistung in den privaten Wirt- gnostischen Konstellationen (z. B. EGFR- sierten Patientenbehandlung (dieser wird schaftssektor ausgelagert werden – eine Mutationsbestimmung vor Therapie mit auch getrieben durch entsprechende me- Entwicklung, die großes Konfliktpoten- EGFR-Inhibitoren im Lungenkrebs) die- diale – insbesondere Internet-basierte – zial trägt. Auch der Versuch der Paten- se Art der Analytik bereits im Zulassungs- breite Information der Bevölkerung zu tierung einzelner Gene im Biomarker- text als valide diagnostische Alternative diesem Thema) kommt es zu einer Zu- bereich [das Paradebeispiel stellt hier die aufzuführen. Eine solche Entwicklung ist nahme privater kommerzieller Anbieter (versuchte) Patentierung des BRCA-Gens mit Sicherheit problematisch, ein Basis- im Bereich der prädiktiven Sequenzie- durch Myriad Genetics dar] ist in diesem niveau an Validität sollte auch weiterhin rung. Häufig werden hier, bei in der Re- Kontext sehr kritisch zu sehen. Nach mei-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 165 Hauptreferate: Grenzen, Pitfalls und Perspektiven der diagnostischen massiven parallelen Sequenzierung

nem Dafürhalten gehört Biomarkeranaly- Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder tik in die ärztliche Versorgung und nicht Tieren.

in die Hand von Firmen. Es gilt eine dies- The supplement this article is part of is not sponsored bezügliche Monopolisierung unbedingt by the industry. zu vermeiden. Hierzu sind gemeinsame Strategien aller Spieler im Gesundheits- Literatur system notwendig. 1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott CL, Meier W, Shapira- Fazit für die Praxis Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Dougherty B, Orr M, Hodgson D, Barrett JC, Ma- 5 tulonis U (2014) Olaparib maintenance therapy in Trotz aller hier einmal plakativ anein- patients with platinum-sensitive relapsed serous andergereihten Konfliktfelder bleibt ovarian cancer: a preplanned retrospective ana- unstrittig, dass genomische Stratifi- lysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15:852–861 zierung einen bleibenden und ste- 2. Klauschen F, Andreeff M, Keilholz U, Dietel M, Sten- tig wachsenden Einfluss auf die indi- zinger A (2014) The combinatorial complexity of vidualisierte Patientenbehandlung in cancer precision medicine. Oncoscience 1:504– 509 der Onkologie haben wird und dass 3. Lopez-Chavez A, Thomas A, Rajan A, Raffeld M, die neuen Entwicklungen unglaubli- Morrow B, Kelly R, Carter CA, Guha U, Killian K, Lau che Möglichkeiten in der zielgerich- CC, Abdullaev Z, Xi L, Pack S, Meltzer PS, Corless CL, Sandler A, Beadling C, Warrick A, Liewehr DJ, teten medikamentösen Therapie bie- Steinberg SM, Berman A, Doyle A, Szabo E, Wang ten. Y, Giaccone G (2015) Molecular profiling and targe- 5 Wir sollten in diesem Kontext versu- ted therapy for advanced thoracic malignancies: a biomarker-derived, multiarm, multihistology pha- chen, gemeinsam intelligente neue se II basket trial. J Clin Oncol 33:1000–1007 Strategien zur Vereinfachung der entsprechenden Analytik zu entwickeln, hierbei gilt es, insbesondere die Um- setzbarkeit im Routinekontext inklusive Kosten und Zeit der Untersu- chungen immer im Blick zu behalten. 5 Grundsätzlich erscheint darüber hinaus eine feste Verankerung jedweder molekularer Biomarkeranalytik im ärztlich-klinischen Kontext wün- schenswert, eine solche gilt es zu stär- ken und zu verteidigen. 5 Und schließlich muss eine intensive Diskussion mit der Öffentlichkeit und den Kostenträgern erfolgen, wie viel Biomarkeranalytik sinnvoll bezahlbar und umsetzbar erscheint.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. W. Weichert Institut für Pathologie Universitätsklinikum Heidelberg, Universität Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Im Neuenheimer Feld 224 69120 Heidelberg [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonﬂ ikt . W . Weichert gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht.

166 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:167–170 K. Steinestel · E. Wardelmann DOI 10.1007/s00292-015-0072-5 Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Münster, Münster , Deutschland Online publiziert: 1. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Metastasierung und Progressionsmechanismen von Weichteiltumoren

Metastasierung von Metastasierungskaskade skeletts voraus; während aktindepolyme- Weichgewebetumoren risiernde Faktoren wie Cofilin-globulä- Migration res Aktin freisetzen, fügen Aktinnukleati- Patienten mit malignen Weichgewebetu- onsfaktoren wie die „actin-related prote- moren (Sarkome, STS) zeigen im Verlauf Um an einem entfernten Zielort eine Me- ins“ (ARP2/3) diese erneut zu einem ver- relativ häufig Lokalrezidive sowie Fern- tastase bilden zu können, müssen Tumor- zweigten und stabilen Netzwerk zusam- metastasen auf (17 % bzw. 22–40 %), wäh- zellen die Fähigkeit zur aktiven Migration men, was zu einer Ausstülpung der Zell- rend Lymphknotenmetastasen selten sind besitzen [ 5 , 6 ]. Dies beinhaltet die Fähig- membran in Bewegungsrichtung führt [5 , (2,6 %, [1 – 3 ]). Lokalrezidive können ins- keit, Veränderungen in der Zusammen- 6 ]. Die so entstehenden Lamellipodien besondere bei retroperitonealen Sarko- setzung des umgebenden Mikromilieus sind die Voraussetzung für die Migration, men mit hoher Morbidität und Mortali- (wie pH-Veränderungen, Hypoxie oder während die nahe verwandten Invadopo- tät einhergehen, während bei High-gra- Konzentrationsgradienten von extrazel- dien zusätzlich die extrazelluläre Matrix de-Sarkomen in anderer Lokalisation die lulären Wachstumsfaktoren) wahrzuneh- lysieren und so einen Bewegungskorri- Fernmetastasierung mit einer äußerst men und darauf mit einer gerichteten Mi- dor schaffen können (s. unten, [ 5 ]). Die- schlechten Prognose vergesellschaftet ist. grationsbewegung zu reagieren. se Umbauprozesse stehen unter der Kont- Es konnte gezeigt werden, dass der Subtyp Die meisten Untersuchungen zur zel- rolle von „nucleation-promoting factors“, sowie der Differenzierungsgrad der STS lulären Migration im Bereich der Tumor- wie dem Wiskott-Aldrich-Syndrom-Pro- entscheidend für das Metastasierungsri- biologie wurden bislang an epithelialen tein (WASP/N-WASP), dem homolo- siko sind; während das hochdifferenzierte Tumoren gewonnen; verschiedene Ar- gen Wiskott-Aldrich-Verprolin-Protein (ALT) sowie das dedifferenzierte Liposar- beitsgruppen konnten allerdings zeigen, (SCAR/WAVE) und Cortactin, die ihrer- kom (DDLS) kaum metastasieren, ist das dass die involvierten Regulatorproteine seit von kleinen GTPasen (Rho, Rac und Metastasierungsrisiko bei Synovialsarko- in kultivierten Fibroblasten sowie in Sar- Cdc42) sowie intrazellulären Signalkaska- men und Leiomyosarkomen um mehr als komzellen ebenfalls exprimiert werden den wie dem Src-Signalweg gesteuert wer- 5-fach höher [4 ]. Eine adjuvante Radio- und in diesen vergleichbare biologische den ([6 , 12 ]; . Abb. 1 ). Filopodien, wel- bzw. Chemotherapie kann hier insbeson- Prozesse nachweisbar sind (eigene unver- che eine zentrale Rolle bei der Wahrneh- dere bei High-grade-Sarkomen die Rezi- öffentlichte Daten sowie [ 7 – 10 ]). mung der Zusammensetzung der extra- divwahrscheinlichkeit senken [ 4 ]. Maligne transformierte Zellen müssen zellulären Matrix spielen, bestehen hin- Bislang liegen allerdings nur weni- sich aus ihrem originären Gewebeverband gegen aus parallel angeordneten Aktin- ge Studien zu Metastasierungsmechanis- lösen, um migrieren zu können. Voraus- filamenten, welche durch „bundling pro- men verschiedener STS-Subtypen vor. Ei- setzung hierfür ist wiederum der Verlust teins“ wie Fascin zusammengefügt wer- ne eindeutige (auch molekulargenetische) der heterotypischen „contact inhibition of den [ 5 ]. Zuordnung der Entität gelingt nur in etwa locomotion“ (CIL), eine Wechselwirkung 50 % der Fälle, die andere Hälfte der STS zwischen artfremden Zellen (beispiels- Invasion entfallen auf High-grade-Sarkome mit weise benignen Fibroblasten und malig- komplexem Karyotyp und ohne eindeu- ne transformierten Sarkomzellen), wel- Neben der Migration wird auch die Inva- tige Liniendifferenzierung. Insbesonde- che die Migration hemmt [11 ]. Die homo- sion von Tumorzellen durch spezialisier- re für die hochmalignen High-grade-STS typische CIL (unter Zellen einer identi- te Zellfortsätze vermittelt, welche neben wäre somit ein besseres Verständnis der schen Population) ist hingegen häufig er- einer Protrusion des zellulären Aktin- Biologie ihrer Ausbreitung ein wichtiger halten, weshalb die invasiven Tumorzellen skeletts auch die Fähigkeit besitzen, aktiv Schritt zur Entwicklung möglicher neuer zumeist einzeln und nicht im Gewebever- extrazelluläre Matrix (EZM) aufzulösen Therapieansätze. band migrieren [11 ]. [5 ]. Dies geschieht u. a. durch die Freiset- Der Prozess der Migration selbst setzt zung von lytischen Matrix-Metallopro- einen Umbau des zellulären Aktinzell- teinasen (MMP). So konnte gezeigt wer-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 167 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Abb. 1 8 Schematische Darstellung der Migration und Invasion von Sarkomzellen sowie der daran beteiligten Signalwege

den, dass metastasierte STS im Vergleich weise vielversprechendes therapeutisches homolog) das Metastasenwachstum über zu Kontrollgewebe und nicht metasta- Target darstellt. den Notch-Signalweg in High-grade-Sar- sierten Tumoren MMP-2 und MMP- komen [ 21 ]. Unsere eigene Arbeitsgrup- 9 heraufregulieren und eine schwäche- Adhäsion, Extravasation pe stellte zudem dar, dass die Dasatinib- re Expression von Metalloproteinasein- und Etablierung vermittelte Hemmung des Src-Signalwe- hibitoren (TIMP-2) zeigen [ 13 ]. In un- ges auch das Wachstum von Synovialsar- differenzierten pleomorphen Sarkomen Die Adhäsion von mit dem Blutstrom ver- komzellen signifikant hemmt [ 17 ]. führt eine intratumorale Hypoxie zu schleppten Tumorzellen an das Endothel HIF1α-vermittelter Expression der Pro- des Zielorts ist ein entscheidender Schritt Ausblick kollagen-Lysin-2-Oxoglutarat-5-Dioxy- in der Metastasierungskaskade und wird genasen (PLOD1/2) sowie der Lysyloxi- durch Interaktion zwischen membran- Zusammenfassend folgt die Invasion und dase (LOX), welche die Invasion durch assoziierten Liganden auf der Tumorzel- Metastasierung von Weichgewebetumo- einen gesteigerten Kollagenumbau in der le und Adhäsionsmolekülen des Endo- ren ähnlichen zellbiologischen Prinzipi- EZM fördern [14 ]. Passend hierzu zeig- thels vermittelt [18 ]. Die Expressionsmus- en, wie dies für epitheliale Tumoren ein- ten HIF1α-defiziente Mäuse in dieser Stu- ter dieser Liganden auf metastasierenden gehend beschrieben wurde. Ein Verlust die ein kürzeres metastasenfreies Überle- Sarkomzellen wurde bislang noch wenig der Kontakthemmung der maligne trans- ben. Das Tumorsuppressorprotein KAI- untersucht, jedoch könnte die konstante formierten Zelle steht am Anfang der Me- 1 hemmt die Fibronectin-Integrin-Inter- Überexpression des transmembranären tastasierungskaskade. Während speziali- aktion durch Unterdrückung des Src-Sig- und antiadhäsiven Glykoproteins Muc4 in sierte Zellfortsätze die Wahrnehmung des nalweges. Tsai et al. [ 15 ] beschrieben die fibromyxoiden Low-grade-Sarkomen eine Mikromilieus und die Bewegung der Zelle Degradation von KAI-1 in metastasie- Bedeutung für deren Metastasierungsver- vermitteln, führt die Freisetzung von Me- renden Sarkomen durch die Ubiquitinli- halten besitzen [ 19 ]. Eine Expression des talloproteinasen zur Lyse der extrazellu- gase gp78 [16 ]. Wir selbst konnten zeigen, transmembranären Glykoproteins CD44, lären Matrix und zur Schaffung eines Be- dass eine Hemmung des Src-Signalweges welches die Adhäsion von Sarkomzellen wegungskorridors. Die Adhäsion an das durch den Inhibitor Dasatinib die Migra- an Endothel vermittelt, konnte in zahlrei- Gefäßendothel und die Etablierung einer tion sowie die Invasion von Synovialsar- chen STS beobachtet werden [ 20 ]. metastatischen Absiedelung setzt die Ex- komzellen unterdrückt [ 17 ]. Für das metastatische Wachstum am pression und Aktivität bekannter (Src) so- Zusammenfassend kann gesagt wer- Zielort gelten ähnliche Grundsätze wie wie noch weitgehend unerforschter On- den, dass der Src-Signalweg eine wichti- für die primäre Tumormanifestation. koproteine und Signalkaskaden voraus. ge Rolle bei der Invasion von Sarkomzel- So unterstützt eine Unterdrückung von Diesem Ansatz folgend wird unsere Ar- len zu spielen scheint und ein möglicher- TP53 und PTEN (phosphatase and tensin beitsgruppe Migrations- und Invasions-

168 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract mechanismen von Weichgewebesarko- Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:167–170 DOI 10.1007/s00292-015-0072-5 men und die zugrundeliegenden Regu- © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 lationsprozesse in bereits begonnenen K. Steinestel · E. Wardelmann Untersuchungen weiter verfolgen. Hier- bei greifen wir auf Erklärungsmodelle Metastasierung und Progressionsmechanismen zurück, die an epithelialen Tumoren be- von Weichteiltumoren reits gut dokumentiert sind. Wir hoffen Zusammenfassung so, neue therapeutische Ansatzpunkte zu Die Invasion und metastatische Aussaat nehmend besser verstanden; so spielen Um- identifizieren, um die Invasion und meta- von Tumorzellen ist nicht nur bei epithelia- bauvorgänge des zellulären Aktinskeletts statische Aussaat von Sarkomzellen medi- len, sondern auch bei mesenchymalen Tu- hierbei eine entscheidende Rolle. Diese Über- kamentös zu beeinflussen. moren prognoseentscheidend. Bei zahlrei- sichtsarbeit stellt den momentanen Kennt- chen Weichteiltumoren tritt eine klinisch in- nisstand über die Metastasierungswege und Fazit für die Praxis apparente Mikrometastasierung bereits früh Progressionsmechanismen von Weichteil- auf, wobei das Metastasierungsrisiko bei die- tumoren dar und weist auf potentielle Ziel- sen Tumoren vom histologischen Subtyp und strukturen für mögliche antiinvasiv und anti- 5 Ein Verlust der Kontaktinhibition Malignitätsgrad abhängt. In den letzten Jah- metastatisch wirkende Therapeutika hin. steht am Beginn der Metastasie- ren wurden, analog zum zunehmenden Wis- rungskaskade. sen über die Invasion und Metastasierung Schlüsselwörter 5 Spezialisierte Zellfortsätze (Lamelli- epithelialer Tumoren, auch die Ausbreitungs- Sarkome · Invasion · Aktin · Malignitätsgrad · mechanismen von Weichgewebetumoren zu- Rezidivwahrscheinlichkeit podien/Invadopodien) und eine Dere- gulation des Src- sowie des Integrin- Signalwegs vermitteln die Migration Metastasis and progression mechanisms of soft tissue tumors und Invasion von Sarkomzellen. 5 Abstract Adhäsion/Extravasation und Etab- Invasion and metastatic dissemination of tu- has been shown that reorganization of the lierung sind noch weitgehend uner- mor cells defines prognosis not only in pa- actin cytoskeleton plays a key role in these forscht. tients with epithelial, but also mesenchy- processes. This review summarizes current 5 Ein besseres Verständnis der Mecha- mal neoplasms. Early and clinically inappar- knowledge on the mechanisms of progres- nismen der Tumorausbreitung von ent micrometastases occur in many patients, sion and metastasis of soft tissue tumors and Weichgewebesarkomen könnte neue and the risk for metastasis correlates with the points out possible targets for novel anti-in- tumor subtype and histologic tumor grade. vasive and anti-metastatic therapies. therapeutische Targets identifizieren In recent years and analogous to the situa- helfen. tion in epithelial tumors, mechanisms of tu- K e y w o r d s mor cell dissemination in soft tissue tumors Sarcoma · Invasion · Actin · have been increasingly understood, and it Neoplasm grading · Neoplasm recurrence Korrespondenzadresse

Prof. Dr. E. Wardelmann Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie Universitätsklinikum Münster 3. Coindre JM, Terrier P, Guillou L, Le Doussal V, Col- 9. Hoffman LM, Jensen CC, Kloeker S, Wang C-LA, lin F, Ranchère D, Sastre X, Vilain MO, Bonichon Yoshigi M, Beckerle MC (2006) Genetic ablation of Domagkstr. 17, 48149 Münster F, N'Guyen Bui B (2001) Predictive value of gra- zyxin causes Mena/VASP mislocalization, increa- [email protected] de for metastasis development in the main histo- sed motility, and deficits in actin remodeling. J Cell logic types of adult soft tissue sarcomas. Cancer Biol 172(5):771–782 91(10):1914–1926 10. Steinestel K, Brüderlein S, Lennerz JK, Steinestel J, Einhaltung ethischer Richtlinien 4. Italiano A, Cesne A, Mendiboure J, Blay JY, Piper- Kraft K, Pröpper C, Meineke V, Möller P (2014) Ex- no-Neumann S, Chevreau C, Delcambre C, Pe- pression and Y435-phosphorylation of Abelson in- Interessenkonﬂ ikt . K. Steinestel und E. Wardel- nel N, Terrier P, Ranchere-Vince D (2014) Prognos- teractor 1 (Abi1) promotes tumour cell adhesion, mann geben an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. tic factors and impact of adjuvant treatments on extracellular matrix degradation and invasion by local and metastatic relapse of soft-tissue sarco- colorectal carcinoma cells. Mol Cancer 13(1):145 Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen ma patients in the competing risks setting. Cancer 11. Mayor R, Carmona-Fontaine C (2010) Keeping oder Tieren. 120(21):3361–3369 in touch with contact inhibition of locomotion. 5. Ridley AJ (2011) Life at the leading edge. Cell Trends Cell Biol 20(6):319–328 The supplement this article is part of is 145(7):1012–1022 12. Rotty JD, Wu C, Bear JE (2013) New insights into not sponsored by the industry. 6. Pantaloni D, Le Clainche C, Carlier M-F (2001) the regulation and cellular functions of the ARP2/3 Mechanism of actin-based motility. Science complex. Nat Rev Mol Cell Biol 14(1):7–12 292(5521):1502–1506 13. Yang HK, Jeong KC, Kim YK, Jung ST (2014) Role of Literatur 7. Lambrechts A, Van Troys M, Ampe C (2004) The ac- matrix metalloproteinase (MMP) 2 and MMP-9 in tin cytoskeleton in normal and pathological cell soft tissue sarcoma. Clin Orthop Surg 6(4):443–454 1. Fong Y, Coit DG, Woodruff JM, Brennan MF (1993) motility. Int J Biochem Cell Biol 36(10):1890–1909 14. Eisinger-Mathason TK, Zhang M, Qiu Q, Skuli N, Na- Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma 8. Pokorna E, Jordan P, O’Neill C, Zicha D, Gilbert C, kazawa MS, Karakasheva T, Mucaj V, Shay JE, Stan- in adults. Analysis of data from a prospective data- Veselý P (1994) Actin cytoskeleton and motility in genberg L, Sadri N (2013) Hypoxia-dependent mo- base of 1772 sarcoma patients. Ann Surg 217(1):72 rat sarcoma cell populations with different metas- dification of collagen networks promotes sarcoma 2. Pisters P, Leung D, Woodruff J, Shi W, Brennan MF tatic potential. Cell motility and the cytoskeleton. metastasis. Cancer Discov 3(10):1190–1205 (1996) Analysis of prognostic factors in 1,041 pati- Cell Motil Cytoskeleton 28(1):25–33 ents with localized soft tissue sarcomas of the ext- remities. J Clin Oncol 14(5):1679–1689

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 169 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

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170 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:171–175 K.W. Schmid DOI 10.1007/s00292-015-0071-6 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen, Essen, Deutschland Online publiziert: 10. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Lymphknoten- und Organmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms Metastasen in der Schilddrüse

Metastasen von tasen beim follikulären Karzinom als sel - ma und/oder der Umgebung von papil- Schilddrüsenkarzinomen ten zu betrachten sind [ 3 ]. lären Karzinomen ebenfalls Ausdruck ei- Die unterschiedliche Molekulargene- ner biologischen Wechselwirkung zwi- Auch der klinische Verlauf von Schilddrü- tik von papillären und follikulären Karzi- schen Lymphozyten und Tumorzellen ist. senkarzinomen wird maßgeblich von ih- nomen dürfte mit hoher Wahrscheinlich- Dieses Phänomen dürfte auch die Ursa- rem Metastasierungsverhalten bestimmt keit auch für das unterschiedliche Invasi- che dafür sein, dass auch sehr kleine Pri- [17 , 20 ]. Die unterschiedlichen Karzino- onsverhalten (entweder in Lymphgefäße märtumoren (papilläre Mikrokarzinome) mentitäten (papilläres, follikuläres, gering beim papillären oder in Blutgefäße beim mit ausgedehnten Lymphknotenmetasta- differenziertes, anaplastisches und medul- follikulären Karzinom) mit verantwort- sen assoziiert sein können. läres Karzinom [ 8 , 27 ]) zeigen nicht nur lich sein. Die hohe Affinität von papil- Durch die Verfügbarkeit exzellenter eine ausgeprägt unterschiedliche Moleku- lären Schilddrüsenkarzinomen zur Aus- Tumormarker (Thyreoglobulin, Kalzito- larpathogenese mit erstaunlich geringem bildung von Lymphknotenmetastasen nin) wird erkennbar, dass auch nach bio- Überlappen der genetischen Alterationen könnte auch dafür sprechen, dass für Zel- chemischer Heilung eines Patienten durch [28 , 36 ], sondern auch ein ausgeprägt un- len von papillären Karzinomen in Lymph- die primäre Therapie (Schilddrüsenope- terschiedliches Metastasierungsverhalten knoten entsprechend günstige Wachs- ration mit onkologisch adäquater Lymph- ( . Tab. 1 ). Insbesondere die beiden häu- tumsbedingungen bestehen. Es ist davon adenektomie; bei Karzinomen mit Folli- figsten Entitäten (papilläres und follikulä- auszugehen, dass das häufig beobachtete kelzelldifferenzierung ggf. mit anschlie- res Karzinom) zeigen sowohl bei der Me- Vorkommen von Lymphozyten im Stro- ßender Radiojodtherapie) in einem nicht tastasierung in regionäre Lymphknoten als auch bei der Ausbildung von Organ- metastasen ein fast spiegelbildliches Ver- Tab. 1 Metastasen von Schilddrüsenkarzinomen halten. Während die ganz überwiegend Karzinomtyp Lymphknotenmetas- Organmetastasen Lokalisation der tasen Organmetastasen lymphogene Metastasierung beim papil- lären Karzinom in einem hohen Prozent- Papilläres 20–50 % Initial < 2 % Lunge Karzinom Bis 90 % Mikrometastasen Spät im Verlauf < 5 % Knochen satz zu regionären (zervikozentralen und (Gehirn, Leber) zervikoipsilateralen) Lymphknotenmeta- Follikuläres Selten Initial 2–5 % Lunge stasen führt [12 ] und Fernmetastasen in Karzinom Im Verlauf Knochen weniger als 5 % der Fälle und in der Re - – Gekapselt (Gehirn, Leber) gel spät im Krankheitsverlauf vorkommen Ohne Angioinvasion ~ 0 % [ 2 , 30 , 39 ], führt die fast ausschließlich hä - ≤ 3 Gefäßeinbrüche < 5% matogene Metastasierung beim follikulä- > 3 Gefäßeinbrüche 18 % – Breit invasiv 30–70 % ren Karzinom in Abhängigkeit der Aus- Medulläres 25–50 % Initial 10–15 % Leber breitungsform des Primärtumors zu Fern- Karzinom Weitere 25 % im Lunge metastasen [gekapselte follikuläre Karzi- Erkrankungsverlauf Knochen nome entwickeln im Krankheitsverlauf Nebennieren in weniger als 10 % der Fälle Organmetas- Gering Initial 16–48 % Initial 12–44 % Lunge tasen (weitere Details in . Tab. 1 ; [ 14 , 18 , differenziertes Im weiteren Erkrankungs- Im weiteren Erkrankungs- Knochen 38 ]), breit invasiv wachsende follikuläre Karzinom verlauf ca. 60 % verlauf ca. 70 % (Gehirn, Leber) Karzinome hingegen in 30–70 % der Fälle Anaplastisches 20–30 % 10–25 % Lunge [ 6 , 13 , 18 ]], während Lymphknotenmetas- Karzinom Gehirn

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 171 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Klassisches Modell Dormancy-Modell Krebs-Stammzell-Hypothese

Schilddrüsen- Schilddrüsen- Schilddrüsen- Zelle Zelle Stammzelle

CSC Driver Mutation Driver Mutation Krebs-Stammzelle

mit/ohne Driver Mutation Primärtumor Primärtumor

Primärtumor Metastasierung Weitere Mutationen, Gen-Expressions- änderungen Metastasierung

Invasion Weitere Mutationen, Weitere Mutationen, Gen-Expressions- Gen-Expressions- änderungen änderungen Weitere Mutationen, Metastasierung Weitere Mutationen, Gen-Expressions- Gen-Expressions- änderungen änderungen

Progression Progression Progression Progression Progression

Abb. 1 8 Modelle der Schilddrüsentumorprogression. Im klassischen Modell findet eine schrittweise Progression des Tumors mit durch weitere genetische Veränderungen bedingte Dedifferenzierung statt, an deren Ende die Metastasierung steht. Beim Dormancy-Modell kommt es frühzeitig zur Metastasierung von Tumorzellen, die jedoch über einen längeren Zeitraum ohne Progression verharren. Im Primärtumor als auch in den metastatischen Zellen kommt es zu weiteren genetischen Verän- derungen. Die Entwicklung der Erkrankung kann durch Kommunikation des Primärtumors und der metastasierten Zellen beeinflusst werden. Beim Krebsstammzellen (CSC)-Modell werden bereits Progenitorzellen mit oder ohne Driver-Mutation metastatisch abgesiedelt, die ruhend verharren. Nach weiteren genetischen Alterationen entwickeln sich Metastasen. Für Details s. Text. (Adaptiert nach [23])

geringen Anteil der Fälle im Verlauf der beim gering differenzierten Karzinom vor gerichteten Krebstherapie angewandt [ 11 ]. Erkrankung Organmetastasen auftreten. (12–44 % Lymphknotenmetastasen, 16– Die Gabe von ausreichenden Mengen an Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zei- 48 % Fernmetastasen) [ 3 ]. Trotz Therapie Schilddrüsenhormon zur Reduktion von gen differenzierte Karzinome mit Follikel- entwickeln Patienten mit gering differen- TSH als Wachstumsfaktor TSH-Rezep- zelldifferenzierung in 3–15 %, das C-Zell- zierten Schilddrüsenkarzinomen im Ver- toren exprimierender Schilddrüsenkar- differenzierte medulläre Karzinom in 10– lauf der Erkrankung in ca. 60 % Lymph- zinome und die Radiojodtherapie (I-131) 15 % synchrone Fernmetastasen; meta- knoten- und in ca. 70 % Fernmetastasen bei Karzinomen, die den Natrium-Jodid- chrone Organmetastasen entwickeln sich [ 5 ]. Symporter (NIS) exprimieren, sind etab- teilweise nach 10 bis 30 Jahren in weite- Eine zervikale Lymphadenopathie lierte Therapieverfahren [23 ]. Primär feh- ren 6–20 % der Follikelzell-differenzierten kann das erste klinische Symptom insbe- lendes Ansprechen auf die Radiojodthe- und weiteren 25 % der medullären Karzi- sondere eines papillären (Mikro-)Karzi- rapie oder Verlust der Radiojodsensiti- nome [ 19 , 22 ]. noms sein; eine chronische Vergrößerung vität im Krankheitsverlauf werden häu- Im Gegensatz zu den differenzierten von Halslymphknoten sollte insbesonde- fig bei progressiv verlaufenden Fällen be- Karzinomen mit Follikelzelldifferenzie- re bei Zystenbildung und Mikrokalzifika- obachtet. Metastasierende Schilddrüsen- rung zeigen sowohl das gering differen- tionen an ein Schilddrüsenkarzinom den- karzinome mit Ansprechen auf die Radi- zierte als auch das anaplastische Schild- ken lassen. In lateral gelegenen Lymph- ojodtherapie zeigen eine 10-Jahres-Über- drüsenkarzinom bereits zum Zeitpunkt knoten repräsentiert auch „normal“ er- lebensrate von > 90 %, während bei feh- der Diagnosestellung häufig Metastasen scheinendes Schilddrüsengewebe immer lendem Ansprechen die 10-Jahres-Über- sowohl in regionären Lymphknoten als eine Metastase eines (papillären) Schild- lebensrate < 10 % liegt [ 9 ]. Für Organme- auch in anderen Organen (überwiegend drüsenkarzinoms. Ektopes Schilddrüsen- tastasen wurde kürzlich sogar ein nur ge- in Lunge, Knochen, weniger häufig in Le- gewebe in Lymphknoten ist äußerst selten ringer Benefit durch die Radiojodtherapie ber und Gehirn). Da beim hochaggressi- und kommt praktisch nur in der Mittel- nachgewiesen [ 26 ]. ven anaplastischen Karzinom das rasche linie vor (Lymphknoten entlang des Ver- lokale Tumorwachstum das biologische laufs des Ductus thyreoglossus; mediasti- Hypothesen zur Metastasierung Verhalten bestimmt, kommen Lymph- nale Lymphknoten). knotenmetastasen (20–30 %) und Fern- Beim Schilddrüsenkarzinom wird be- Metastasierung ist ein komplexer biolo- metastasen (10–25 %) weniger häufig als reits seit Jahrzehnten das Konzept der ziel- gischer Vorgang, der schlussendlich zum

172 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract

Wachstum von Tumorzellen an vom Pri- Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:171–175 DOI 10.1007/s00292-015-0071-6 märtumor entfernter Lokalisation führt. © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Im klassischen Model (. Abb. 1 ) der Me- K.W. Schmid tastasierung führen weitere genetische Veränderungen des Primärtumors zum Lymphknoten- und Organmetastasen des invasiven Wachstum, Abspalten von Tu- Schilddrüsenkarzinoms. Metastasen in der Schilddrüse morzellen vom Primärtumor, Eindrin- Zusammenfassung gen dieser Tumorzellen in Lymph- und/ Die unterschiedliche Biologie der wichtigsten selten und im Falle des Auftretens meist noch oder Blutgefäße, Überleben der Zellen im Entitäten des Schilddrüsenkarzinoms (papil- mit einer geringen Tendenz zur Progression Blutkreislauf, Festsetzen im Gefäßsystem läres, follikuläres, gering differenziertes, ana- verbunden. Die am häufigsten betroffenen eines Organs, zur Extravasation und ul- plastisches und medulläres Karzinom) be- Organe sind die Lungen und Knochen. Me- timativ Proliferation der Tumorzellen in ruht überwiegend auf deren unterschied- tastasen in Gehirn, Brustdrüse, Leber, Nieren, diesem Organ. lichem Metastasierungsverhalten. Papillä- Muskel und Haut sind relativ selten oder sel- re Karzinome (PTC) metastasieren fast aus- ten. Die Schilddrüse kann auch das Zielorgan Im klassischen Modell zeigen die Tu- schließlich lymphogen in 20–50 % der Fälle in anderer Malignome sein. In Autopsieserien morzellen laufend eine Dedifferenzierung Halslymphknoten, während Fernmetastasen von Patienten mit metastasierendem Tumor- mit epithelial-mesenchymaler-Transition in < 5 % auftreten. Eine zervikale Lymphade- leiden ließen sich Schilddrüsenmetastasen in (EMT), und Metastasierung ist prinzipiell nopathie kann das erste Symptom eines pa- bis zu 10 % der Fälle nachweisen. In Schilddrü- ein spätes Ereignis der Tumorprogres- pillären (Mikro-)Karzinoms sein. Im Gegen- senoperationspräparaten bei klinischem Ma- satz dazu metastasieren follikuläre Karzino- lignitätsverdacht fanden sich in 1,4–3 % der sion. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, me (FTC) praktisch nur hämatogen; insgesamt Fälle Metastasen anderer Organtumoren. Am dass Metastasierung bei einigen Krebs- zeigen 10–20 % der FTC Fernmetastasierung. häufigsten metastasieren Nierenzellkarzino- formen schon sehr früh auftreten kann Bei Diagnosestellung zeigt ein Drittel der me- me (48,1 %), kolorektale Karzinome (10,4 %), [ 15 ] und Metastasierung auch ohne wei- dullären Karzinome (MTC) Lymphknotenme- Lungenkarzinome (8,3 %), Mammakarzino- tere Dedifferenzierung des Primärtumors tastasen und in 10–15 % Fernmetastasen; me (7,8 %) und überraschend häufig Sarkome möglich ist [ 40 ]. Ebenso wurde nachge- weitere 25 % entwickeln Metastasen während (4 %) in die Schilddrüse. des Krankheitsverlaufs. Gering differenzier- wiesen, dass zirkulierende Tumorzellen te (PDTC) und anaplastische Karzinome (ATC) Schlüsselwörter durch Absiedlung im eigenen Primärtu- metastasieren sowohl hämatogen als auch Lymphogene Metastasierung · Hämatogene mor („self-seeding“) zu dessen Wachs- lymphogen. In differenzierten Karzinomen Metastasierung · Fernmetastasierung · tum betragen können [ 7 ]. Diese Erkennt- (PTC, FTC) sind Fernmetastasen somit relativ Papilläres Karzinom · Follikuläres Karzinom nisse haben zur Entwicklung alternativer Hypothesen [Dormancy-Modell, Krebs- . Lymph node and distant metastases of thyroid stammzellmodell ( Abb. 1)] zum klassi- gland cancer. Metastases in the thyroid glands schen, schrittweisen Modell der Metasta- sierung geführt. Abstract Beim Dormancy-Modell gelangen ein- The different biological features of the vari- long-term stable disease is the typical clini- zelne Tumorzellen oder -zellkluster rela- ous major entities of thyroid cancer, e.g. pap- cal course. The major sites of distant metasta- tiv frühzeitig in ein anderes Organ, wo sie illary, follicular, poorly differentiated, anaplas- ses are the lungs and bone. Metastases to the tic and medullary, depend to a large extent brain, breasts, liver, kidneys, muscle and skin ohne Wachstum für einen prolongierten on their different metastatic spread. Papillary are relatively rare or even rare. The thyroid Zeitraum überleben, bevor sie proliferie- thyroid cancer (PTC) has a propensity for cer- gland itself can be a site of metastases from ren und sich damit zur manifesten Me- vical lymphatic spread that occurs in 20–50 % a variety of other tumors. In autopsy series of tastase entwickeln. Dieser Weg ist offen- of patients whereas distant metastasis occurs patients with disseminated cancer disease, sichtlich insbesondere bei differenzierten in < 5 % of cases. Cervical lymphadenopathy metastases to the thyroid gland were found may be the first symptom particularly of (mi- in up to 10 % of cases. Metastases from oth- Schilddrüsenkarzinomen und beim me- cro) PTC. In contrast follicular thyroid cancer er primary tumors to the thyroid gland have dullären Schilddrüsenkarzinom zu beob- (FTC) has a marked propensity for vascular been reported in 1.4–3 % of patients who achten, bei denen Metastasen auch erst but not lymphatic invasion and 10–20 % of have surgery for suspected cancer of the thy- nach Jahrzehnten auftreten können [ 24 ]. FTC develop distant metastases. At the time roid gland. The most common primary can- Beim Dormancy-Modell entwickeln sich of diagnosis approximately one third of med- cers that metastasize to the thyroid gland are zusätzliche Mutationen im Primärtu- ullary thyroid cancer (MTC) cases show lymph renal cell (48.1 %), colorectal (10.4 %), lung node metastases, in 10–15 % distant metas- (8.3 %) and breast cancer (7.8 %) and surpris- mor und den Metastasen, was zur klini- tases and 25 % develop metastases during ingly often sarcomas (4.0 %). schen und morphologischen Progression the course of the disease. Poorly differentiat- in beiden Lokalisationen führt. Eine be- ed (PDTC) and anaplastic thyroid cancer (ATC) K e y w o r d s sondere Rolle spielt dabei die extrazellu- spread via both lymphatic and vascular in- Lymphatic metastases · Vascular metastases · läre Matrix (ECM; [23 ]). Die Tumorpro- vasion. Thus distant metastases are relative- Organ metastasis · Papillary carcinoma · Follicular carcinoma gression könnte beim Dormancy-Modell ly uncommon in DTC and when they occur, auch maßgeblich durch die Kommunika- tion zwischen dem Primärtumor und den Metastasen beeinflusst sein, die durch die

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 173 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Entfernung des Primärtumors unterbro- der Schilddrüse durch ein Plattenepithel- follikulär, gering differenziert, ana- chen wird. Es ist bisher nicht absehbar, ob karzinom anderer Herkunft sind, eine Ex- plastisch, medullär) zeigen auffäl- eine Unterbrechung dieser Kommunika- pression von TTF-1 [ 1 , 33 ]. lig unterschiedliche Wege der Metas- tion auch zur Progression der Metastasen Eine hämatogene Metastasierung in tasierung, die auch wesentlich deren beitragen kann. die Schilddrüse ist für eine Vielzahl von unterschiedliche Biologie bedingen. Bei der Krebsstammzellen (CSC)-Hy- Malignomen beschrieben. Ältere Autop- 5 Insbesondere papilläre und folliku- pothese werden über Progenitorzellen mit siestudien von Patienten, die an metasta- läre Karzinome zeigen ein fast spie- oder ohne Driver-Mutationen sehr früh in sierenden Tumoren verstorben sind, ha- gelbildliches Metastasierungsverhal- der Tumorigenese Primärtumor und Me- ben gezeigt, dass die Schilddrüse in 9,5 % ten (papilläres Karzinom lymphogen tastasen angelegt, die dann bis zur Ent- der Fälle beteiligt war, wobei jedoch nur in in regionäre Lymphknoten und kaum wicklung weiterer genetischer Verände- ca. 25 % der Fälle eine Vergrößerung und/ Organmetastasen; follikuläres Karzi- rungen ruhen. Dieses Modell wird insbe- oder Funktionsstörung der Schilddrüse nom hämatogen in Lunge und Kno- sondere durch die Erkenntnis unterstützt, nachweisbar war [31 ]. In neueren Studien chen, kaum Lymphknotenmetasta- dass anaplastische Schilddrüsenkarzino- fanden sich in der Schilddrüse Metastasen sen). me, die nach dem klassischen schrittwei- in 0,5–4 % der Fälle [25 ]. In Schilddrüsen- 5 Das Progressions- und Metastasie- sen Modell aus differenzierten Karzino- operationspräparaten, die wegen Malig- rungsverhalten von Schilddrüsenkar- men entstehen, nur in einem kleinen Teil nitätsverdachtes operiert wurden, fanden zinomen ist nur bedingt durch das der Tumoren typische genetische Ver- sich in 1,4–3 % aller Fälle eine oder meh- klassische Modell der Tumorprogres- änderungen differenzierter Karzinome rere Metastasen [4 ]. Insbesondere beim sion zu erklären. Insbesondere das (BRAF-V600E-Mutation, RET/PTC-Re- Vorliegen multipler disseminierter, meist späte Auftreten von Metastasen im arrangements, PPAR-γ -Rearrangements) kleiner Tumorherde besteht der Verdacht Krankheitsverlauf sowie das Fehlen zeigen [ 10 , 21 , 32 , 35 ]. Im Sinne der Krebs- auf das Vorliegen einer Metastasierung. von typischen molekularen Alteratio- stammzellhypothese wurde vorgeschla- Auffällig häufig finden sich Metastasen in nen differenzierter Karzinome in gegen [ 34 ], dass differenzierte Schilddrü- Tumoren der Schilddrüse (überwiegend ring differenzierten und anaplasti- senkarzinome aus Progenitorlinien von Adenome, aber auch Karzinome). schen Karzinomen unterstützen alter- Schilddrüsenstammzellen (Thyreoblasten Laut einer Metaanalyse der Literatur native Progressionsmodelle. und Prothyreozyten), anaplastische Kar- der letzten 10 Jahre [ 4 ] sind die häufigs- 5 Die Schilddrüse ist auch regelmäßig zinome jedoch aus adulten Stammzellen ten Malignome die in die Schilddrüse me- das Zielorgan von Metastasen ande- entstehen. tastasieren Nierenzellkarzinome (48,1 %), rer Malignome. Nierenzellkarzinome, kolorektale Karzinome (10,4 %), Karzino- kolorektale Karzinome, Lungenkarzi- Metastasen in der Schilddrüse me der Lunge (8,3 %) Mammakarzinome nome, Mammakarzinome und Sarko- (7,8 %) und Sarkome (4 %), wobei Metas- me sind dabei die häufigsten Primär- Die Schilddrüse kann durch direktes Ein- tasen häufiger bei Frauen (Frauen:Män- tumoren. wachsen von Tumoren aus der Umgebung ner = 1,4:1) und regelmäßig in Knoten- als auch von metastatisch besiedelten kröpfen (44,2 %) auftraten. Der Mittel- Korrespondenzadresse schilddrüsennahen Lymphknoten betrof- bzw. Medianwert zwischen der Diagnose fen sein. Ausgangspunkt können Karzino- des Primärtumors und seiner Schilddrü- Univ.-Prof. Dr. K.W. Schmid me von Pharynx, Larynx, Trachea, Öso- senmetastasen beträgt 69,9 bzw. 53 Mona- Institut für Pathologie phagus und Nebenschilddrüsen sein. Ins- te; insbesondere Metastasen von Nieren- Universitätsklinikum Essen, Universität besondere subglottisch und postkrikoidal zellkarzinomen können erst nach mehre- Duisburg-Essen Hufelandstraße 55, 45147 Essen gelegene Larynxkarzinome zeigen häu- ren Jahrzehnten auftreten. In 20 % wurden [email protected] fig ein Durchwachsen des Schildknorpels die Schilddrüsenmetastasen synchron mit Infiltration der Schilddrüse. Am häu- diagnostiziert. figsten zeigen die direkt in die Schilddrü- Eine besondere Herausforderung ist Einhaltung ethischer Richtlinien se einwachsenden Karzinome eine plat- die präoperative Diagnose von Metas- Interessenkonﬂ ikt . K.W. Schmid gibt an, dass kein tenepitheliale Differenzierung. In Anbe- tasen in der Schilddrüse mittels Feinna- Interessenkonﬂ ikt besteht. tracht der Seltenheit primärer Plattenepi- delbiopsie [29 ]; diese gelingt in der Regel thelkarzinome der Schilddrüse [ 8 ] soll - mithilfe der Immunzytochemie und/oder Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. te insbesondere bei hoch- und mittelgra- Molekularpathologie meist nur bei Anga- diger Differenzierung des Plattenepithel- be von klinisch bekannten Organtumoren The supplement this article is part of is not sponso- karzinoms eine metastatische Besiedelung [ 4 , 16 , 37 ]. red by the industry. durch eines der oben genannten extrathy- reoidalen Karzinome in Betracht gezogen Fazit für die Praxis werden. In einzelnen Fällen zeigen pri- märe Plattenepithelkarzinome, die 10-mal 5 Die unterschiedlichen Entitäten der seltener als die metastatische Beteiligung Schilddrüsenkarzinome (papillär,

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Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 175 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:176–180 L. Häberle1 · R. Braren2 · A. M. Schlitter1 · I. Esposito3 DOI 10.1007/s00292-015-0077-0 1 Institut für Pathologie, Technische Universität München, München , Deutschland Online publiziert: 21. September 2015 2 Institut für Radiologie, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 München , Deutschland 3 Institut für Pathologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf , Deutschland Metastasierung von Pankreastumoren

Trotz zahlreicher Bemühungen und sektion auch von metastasierten Pankreas- Das duktale Pankreaskarzinom stetiger Fortschritte in der Krebsfor- karzinomen durchgeführt, wodurch teil- ist eine molekular schung stagniert die 5-Jahres-Über- weise ein Überleben ähnlich dem beim heterogene Entität lebensrate des Pankreaskarzinoms nicht metastasierten Pankreaskarzinom seit ungefähr 30 Jahren bei ca. 6 % erzielt werden kann. Diese Vorgehenswei- Neue Erkenntnisse aus der Grundlagen- [ 26 ]. Gemäß aktueller Schätzungen se ist allerdings beschränkt auf ein streng forschung weisen darauf hin, dass es sich wird darüber hinaus die klinische Be- selektiertes Patientengut [18 , 25 ] und wird beim Pankreaskarzinom um eine mole- deutung des duktalen Pankreaskar- allgemein nicht empfohlen [24 ]. kular heterogene Neoplasie handelt. Dies zinoms weiter zunehmen: Es wird er- Standardtherapie für das metastasier- ist insbesondere deshalb von Interesse, da wartet, dass das Pankreaskarzinom te Pankreaskarzinom ist die systemische für verschiedene Subtypen nicht nur ei- bis 2030 die zweithäufigste Ursache Therapie, wobei auch hier nur limitierte ne unterschiedliche Prognose, sondern aller Krebstodesfälle darstellen wird, Optionen bestehen. Das Pankreaskarzi- auch ein unterschiedliches Ansprechen übertroffen nur vom Bronchialkarzi- nom weist eine ausgesprochen hohe Re- auf systemische Therapieoptionen zu be- nom [23 ]. sistenz gegenüber konventionellen The- stehen scheinen. So werden beispielswei- rapien auf. se von Collisson et al. [4 ] auf der Auswer- Klinische Problematik Zur Therapie zugelassen sind aktuell tung von Transkriptionsprofilen basie- des metastasierten sowohl das Pyrimidin-Analogon Gem- rend drei molekulare Subtypen des Pan- Pankreaskarzinoms citabin als auch der Tyrosinkinasein- kreaskarzinoms vorgeschlagen („classi- hibitor Erlotinib, welcher in Kombina- cal“, „quasi-mesenchymal“ und „exocri- Die extrem schlechte Prognose des Pank- tion mit Gemcitabin ein marginal besse- ne-like“), die sich sowohl in ihrem medi- reaskarzinoms liegt v. a. darin begründet, res Überleben als die Gemcitabin-Mo- anen Überleben als auch in ihrem Anspre - dass es sich hierbei um eine höchst aggres- notherapie erreichen kann [ 19 ]. Mit dem chen auf Gemcitabin und Erlotinib von- sive Erkrankung handelt, die erst spät zu FOLFIRINOX-Regime, einer Kombina- einander unterscheiden. Neuere Untersu- Symptomen führt. Bei ungefähr 50 % der tion aus Leucovorin, 5-Fluorouracil, Iri- chungen konnten mittels Whole-genome- Patienten liegen daher zum Zeitpunkt der notecan und Oxaliplatin, kann das media- Sequenzierung und Copy-number-varia- Diagnosestellung bereits Fernmetasta- ne Überleben auf 11,1 Monate im Vergleich tion-Analyse eine Subgruppe von Pankre- sen vor, bei weiteren ca. 30–40 % eine lo- zu 6,8 Monaten unter Gemcitabin verlän- askarzinome identifizieren, die aufgrund kal fortgeschrittene Erkrankung, sodass gert werden, allerdings ist diese Therapie von Mutationen von DNA-Reparatur- nur 10–20 % der Patienten überhaupt für aufgrund ihrer relevanten Toxizität nur genen eine hohe genomische Instabilität eine kurative Resektion in Frage kommen für Patienten in gutem Allgemeinzustand aufweisen und auf platinbasierte Therapie [ 22 ]. Darüber hinaus versterben 80–90 % geeignet [ 5 ]. 2013 konnte in einer interna- ansprechen [28 ]. Eine alternative Eintei- der mit kurativer Intention resezierten Pa- tionalen Phase-III-Studie gezeigt werden, lung in prognostischen Subgruppen kann tienten schlussendlich im Verlauf der Er- dass die Kombination von Gemcitabin mit außerdem durch „whole-exome sequen- krankung. Hierbei können zum Zeitpunkt „nanoparticle albumin bound-“ (NAB-) cing“ anhand verschiedener KRAS-Mutati - der Diagnose unerkannte Mikrometasta- Paclitaxel bei beherrschbarer Toxizität ein onen getroffen werden [ 31 ]. sen eine wichtige Rolle spielen (. Abb. 1 ; medianes Überleben von 8,5 Monaten im Aktuelle Forschungsergebnisse deu- [ 7 ]). Ein überwiegender Teil der kurativen Vergleich zu 6,7 Monaten unter Gemcita- ten darauf hin, dass bereits die Untersu- Resektionen stellt sich außerdem bei nä- bin-Monotherapie erzielen kann [ 11 , 27 ]. chung des Primärtumors Hinweise auf herer Betrachtung als R1-Resektionen he- Trotz dieser aktuellen Fortschritte besteht Metastasierungstendenz und -muster ei- raus [ 9 ]. weiterhin eine große Notwendigkeit neu- nes Malignoms geben kann, unter der An- Mit steigender Sicherheit der Pank- er, besserer Therapieoptionen. nahme, dass die oben beschriebene mo- reaschirurgie wird in Einzelfällen eine Re- lekulare Heterogenität sich im Metasta-

176 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015

Abb. 1 8 Metastasierungsmuster des duktalen Pankreaskarzinoms . Axiale Schichten einer CT des Abdomens in arteriellen ( a ) und portalvenöser (b ) Kontrastmittelphase zeigen multiple hypodense Leberläsionen und Aszites, als Zeichen einer peritone- alen Metastasierung. c CT des Thoraxes zeigt eine miliare pulmonale Metastasierung 4 Wochen nach Erstdiagnose und Resek- tion eines duktalen Pankreaskarzinoms ( CT Computertomographie) sierungsverhalten widerspiegeln könnte. Metastasiertes reich behandelt werden konnte, dennoch Dabei könnte auf der einen Seite der Zell- Pankreaskarzinom sehr oft zu Rezidiven kommt. CXCR4-po- typ bzw. der Differenzierungs- bzw. Aus- sitive Krebsstammzellen könnten in der reifungsgrad der ursprünglich mutierten Bedeutung von Krebsstammzellen Zukunft ein interessantes Target darstel- Zelle, auf der anderen Seite die Art der len, um die Metastasierung von Pankre- initialen Mutation selbst eine Rolle spie- Krebsstammzellen sind Zellen innerhalb askarzinomen einzudämmen. Eine aktu- len, ob und wie aggressiv ein Tumor me- eines Malignoms, welche die Fähigkeit zur elle Metanalyse zeigt außerdem, dass die tastasiert [ 29 ]. Besonders interessant be- Selbsterneuerung besitzen und aus denen Expression von CXCR4 mit dem UICC- züglich der Metastasierungstendenz des verschiedene heterogene Zelllinien her- Stadium und dem Vorkommen von Fern- Pankreaskarzinoms ist beispielsweise die vorgehen können, die das entsprechen- metastasen in Pankreaskarzinompatien- Unterteilung von Pankreaskarzinomen de Malignom ausmachen. Es wird ange- ten assoziiert ist [17 ], was eine potentiel- anhand ihres SMAD4-Status: Es konn- nommen, dass diese Zellen nicht nur ei- le Rolle von CXCR4 nicht nur als Target- te gezeigt werden, dass Pankreaskarzi- ne wichtige Rolle in der initialen Tumor- Therapie, sondern auch als Biomarker für nome mit SMAD4-Wildtyp eher lokal- entstehung spielen, sondern auch bei der eine fortgeschrittene Erkrankung unter- invasiv wachsen, während Tumoren mit Metastasierung. mauert. SMAD4-Mutation zu einer diffusen Me- Für das Pankreaskarzinom konnte ei- Ferner konnte bereits gezeigt werden, tastasierung neigen und damit mit einer ne CD133-positive Krebsstammzellpo- dass Krebsstammzellen des Pankreaskar- schlechteren Prognose einhergehen und pulation nachgewiesen werden. Sowohl zinoms in vitro sowie in vivo mittels eines einer systemischen Therapie eher zugäng- in der invasiven Front des Primärtumors bispezifischen Antikörpers, der sowohl lich sind als lokaler Tumorkontrolle [ 15 ]. als auch in Metastasen findet sich eine gegen das von Tumorstammzellen expri- Dies ist auch deshalb ein reizvoller Ansatz, CD133-positive CXCR4-positive Subpo- mierte Oberflächenantigen EpCAM als weil sich der SMAD4-Status in der Praxis pulation [ 14 ]. Es konnte im Mausmodell auch gegen CD3 gerichtet ist, einer Ver- relativ einfach per Immunhistochemie des gezeigt werden, dass nur Pankreaskarzi- nichtung durch zytotoxische T-Zellen zu- Primarius bestimmen lässt. nome mit CD133-positiven CXCR4-po- geführt werden können [ 3 ]. In der Zukunft könnte der genetische sitiven Tumorstammzellen, nicht jedoch Status eines Pankreaskarzinoms außer- Pankreaskarzinome mit CD133-positiven Bedeutung von dem anhand der Analyse von im Blut zir- CXCR4-negativen Tumorstammzellen, Tumor-Stroma-Interaktionen kulierenden Tumorzellen (CTC, „circu- Metastasen produzieren. Darüber hinaus lating tumor cells“) oder zellfreier zirku- konnte über eine pharmakologische Inhi- Eine ausgeprägte desmoplastische Stro- lierender Tumor-DNA (ctDNA, „circula- bierung von CXCR4 die Zahl der Meta- mareaktion ist ein eindrückliches Charak- ting tumor DNA“) im Sinne der „liquid bi- stasen im CXCR4-positiven Mausmodell teristikum des Pankreaskarzinoms. Diese opsy“ bestimmt und im Verlauf kontrol- signifikant verringert werden. Pankreas- hat nicht nur einen großen Anteil an des- liert werden [16 ]. Vom so bestimmten ge- krebsstammzellen weisen außerdem eine sen Chemoresistenz, sondern spielt auch netischen Status des Primärtumors könn- besonders hohe Resistenz gegenüber der bei der lokalen Invasion und Metastasie- te dann auf dessen biologisches Verhalten Standardchemotherapie mit Gemcitabin rung des Pankreaskarzinoms eine bedeu- inklusive Metastasierungstendenz und auf [ 14 ]. tende Rolle. Therapieansprechen geschlossen werden. Die mangelnde Eradikation von Krebs- Pankreatische „stellate cells“ (PSC) des stammzellen könnte eine Erklärung dafür Stromas gehen während der Tumorentste- sein, dass es bei Patienten, bei denen der hung in einen aktivierten Zustand über Primarius durch Chemotherapie erfolg- und produzieren große Mengen von Pro-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 177 Zusammenfassung · Abstract

teinen der extrazellulären Matrix (ECM). Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:176–180 DOI 10.1007/s00292-015-0077-0 Eines dieser ECM-Proteine ist Tenascin C, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 dessen Expression im Verlauf von Vorläu- L. Häberle · R. Braren · A. M. Schlitter · I. Esposito ferläsionen hin zum invasiven Pankreas- karzinom graduell zunimmt [10 ]. In In-vi- Metastasierung von Pankreastumoren tro-Experimenten konnte gezeigt werden, Zusammenfassung dass Tenascin C die Proliferation und Mi- Mit einer seit Jahrzehnten stagnierenden Metastasierung von Pankreaskarzinomen zu gration von schlecht differenzierten Pank- 5-Jahres-Überlebensrate von 6 % gehört das spielen und könnten in Zukunft interessan- reaskrebszellen stimuliert. Zudem hat Te- duktale Pankreaskarzinom zu den tödlichs- te Zielstrukturen in der Therapie darstellen. nascin C einen Effekt auf die Adhäsions- ten Malignomen überhaupt. Trotz intensiver Interaktionen zwischen Tumorzellen und ih- tendenz von Pankreaskrebszellen: Tenas- Forschung sind die derzeit verfügbaren The- rem Mikromilieu sind ebenfalls von großer cin C stimuliert die Adhäsion von Pank- rapieoptionen nicht zufriedenstellend. Da un- Bedeutung in der Metastasierung des Pan- gefähr die Hälfte der Patienten bei Diagno- kreaskarzinoms und bieten diverse Ansatz- reaskrebszellen in Abwesenheit von Fib- sestellung bereits Fernmetastasen aufweist, punkte für neue Therapien. Bei einer wach- ronectin und hemmt deren Adhäsion in muss bei der Entwicklung neuer Therapie- senden Zahl an Zelltypen und Signalwegen, Anwesenheit von Fibronectin. Alles dies konzepte ein Fokus auf der Metastasierung die mit der Metastasierung des Pankreaskar- weist darauf hin, dass von PSC gebilde- liegen. Neue Erkenntnisse aus der Grund- zinoms in Zusammenhang gebracht werden, tes Tenascin C eine wichtige Rolle bei der lagenforschung liefern hierbei verschiede- wird die nächste große Herausforderung da- ne interessante Ansätze: So kann beispiels- rin bestehen, diese neuen Ansätze in die Kli- Metastasierung des Pankreaskarzinoms in weise die molekulare Analyse des Primärtu- nik umzusetzen. vivo spielen könnte [ 21 ]. mors Hinweise auf die Prognose, die Metas- Kollagen V ist ein weiteres bedeuten- tasierungstendenz und das Therapieanspre- Schlüsselwörter des Protein, das von PSC synthetisiert und chen eines Pankreaskarzinoms geben. Auch Pankreaskarzinom, duktales · sezerniert wird. Die Expression von Kol- scheinen bestimmte Subpopulationen von Metastasierung · Heterogenität, molekulare · Tumorstammzellen · Tumormikromilieu lagen V nimmt ähnlich deren von Tenas- Krebsstammzellen eine wichtige Rolle bei der cin C mit fortschreitender Progression des Pankreaskarzinoms stetig zu. Auch Kolla- Metastasis of pancreatic tumors gen V stimuliert das Überleben sowie die Migration und Adhäsion von Pankreas- Abstract With a 5-year survival rate that has remained so seem to be of importance in metastasis of krebszellen. Darüber hinaus konnte im stagnant at 6 % for decades, pancreatic duc- PDAC and could become potential therapeu- orthotopen Mausmodell gezeigt werden, tal adenocarcinoma (PDAC) is still one of the tic targets in the future. Interactions between dass ein stabiler Knock-down von Kol- most fatal malignancies. Despite intensive re- tumor cells and their microenvironment are lagen V dazu führt, dass Mäuse nach ei- search, currently available therapy options another crucial factor in the metastasis of ner Injektion mit Pankreaskrebszellen are less than adequate. As more than half of pancreatic cancer and present various new the patients already show distant metasta- starting points for potential therapies. As the und PSC signifikant weniger Lebermeta- ses at the time of diagnosis, metastatic dis- number of cell types and signaling pathways stasen entwickeln als Mäuse, denen Pan- ease should be a primary focus in the devel- that are found to play a role in PDAC metas- kreaskrebszellen und unveränderte PSC opment of new therapeutic strategies. New tasis continue to grow, the next big challenge injiziert wurden. Auch die Angiogenese findings from basic research provide various will be to translate these findings into viable wird durch den Knock-down von Kolla- interesting approaches: molecular profiling clinical applications. gen V gehemmt, wohingegen das Wachs- of the primary tumor seems to be a possible method to gain knowledge about the prog- K e y w o r d s tum des Primärtumors durch den Kol- nosis, metastatic potential and therapy re- Pancreatic ductal adenocarcinoma · lagen-V-Knock-down nicht beeinflusst sponse of each individual case of PDAC. Cer- Metastasis · Molecular heterogeneity · Cancer wird. Dies ist ein deutlicher Hinweis da- tain subpopulations of cancer stem cells al- stem cells · Tumor microenvironment rauf, dass auch Kollagen V in der Metas- tasierung des Pankreaskarzinoms von Be- deutung ist [ 2 ]. Expression der gleichen Proteinen, die Tenascin C scheint dabei die Expression Die Aufgabe des Stromas bei der Me- das desmoplastische Stroma des primä- von Stammzellmarkern in Krebszellen zu tastasierung ist jedoch nicht beendet, so- ren duktalen Pankreaskarzinoms charak- stimulieren [ 20 ]. bald Zellen des Primärtumors zur Metas- terisieren ( . Abb. 2 ; [ 8 , 12 , 13 ]). Für Lun- Im Falle des Pankreaskarzinoms gibt tasierung angeregt worden sind; so konnte genmetastasen von Mammakarzinomen es Hinweise darauf, dass von Tumorzel- z. B. gezeigt werden, dass PSC mit Tumor- konnte bereits gezeigt werden, dass dis- len produzierte Exosomen eine besondere zellen zu Metastasierungsorten migrie- seminierte Tumorzellen zunächst selbst Rolle bei der Etablierung der (prä)-metas- ren [ 32 ]. Die um die Metastasen gebilde- Tenascin C produzieren, um sich eine tatischen Nische spielen: Diese Exosomen te Desmoplasie ist hierbei in ihrer Zusam- (prä-)metastatische Nische mit optimalen stimulieren über MIF- („macrophage mi- mensetzung der Desmoplasie des Primär- Wachstumsbedingungen zu schaffen. So- gration inhibitory factor-“) Kupffer-Zel- tumors sehr ähnlich [30 ]. So findet man in bald nun um die Metastase genug Stroma len in der Leber, welche wiederum über der tumorbegleitende Stromareaktion in vorhanden ist, wird die Synthese von Te- TGF-β („transforming growth factor β“) Lymphknoten- und Lebermetastasen die nascin C von Stromazellen übernommen. hepatische Stellatumzellen zur Bildung

178 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015

Abb. 2 9 Zusammenset- zung des Stromas in pri- märem und metastasier- tem duktalen Pankreaskar- zinom. Immunhistochemie für das ECM-Protein SPARC zeigt dessen Expression in Zellen des tumorassoziier- ten Stromas sowohl im Pri- märtumor (a ) als auch in einer Lymphknotenmetasta- se (b ). Ein ähnliches Expres- sionsmuster zeigt sich für Periostin (c primärer Tumor, d Lebermetastase), ein weiteres, biologisch hoch rele- vantes Protein im Mikromi- lieu des Pankreaskarzinoms von Fibronectin anregen. Makrophagen klinische Herausforderung. Mit wachsen- Mausmodell die einzigen für die Metas- und Granulozyten aus dem Knochen- den Erkenntnissen aus der Grundlagen- tasierung verantwortlichen Zellen zu sein mark binden an die mit Fibronectin an- forschung ergeben sich aber zunehmen- scheinen, könnten ein interessantes An- gereicherten Areale in der Leber, wodurch de neue Ansatzpunkte für alternative The- griffsziel für neue Therapien darstellen schlussendlich eine prämetastatische Ni- rapiestrategien, die im Falle des Pankre- [ 14 ]. sche entsteht. All diese Schritte der prä- askarzinoms dringend benötigt werden. Zunehmende Beachtung findet auch metastatischen Nischenbildung können Besonders entscheidend für die Progno- die Beziehung zwischen Pankreaskrebs- durch einen Knock-down von MIF unse des Pankreaskarzinoms ist die Metasta- zellen und dem sie umgebenden Mikro- terbunden werden [ 6 ]. sierung. Diese ist v. a. deshalb von außer- milieu. Proteine, die vom und im tumor- Auch das Stroma bzw. die wichtigen Si- ordentlicher Bedeutung, weil ungefähr die assoziierten Stroma produziert werden gnalkomponenten der prämetastatischen Hälfte aller Pankreaskarzinome bei Diag- haben einen stimulierenden Effekt auf die Nischenbildung stellen potentielle neue nose bereits metastasiert sind [22 ]. Metastasierung von Pankreaskarzinomen Targets in der systemischen Therapie des Aufgrund ihrer molekularen Hetero- [ 2 , 21 ]. Sowohl das desmoplastische Stro- Pankreaskarzinoms dar. Interessanterwei- genität kann es in Zukunft von großem ma selbst als auch Exosomen, die von Tu- se scheint auch das bereits erwähnte Che- Nutzen sein, Pankreaskarzinome im Sin- morzellen sezerniert werden und Stroma- motherapeutikum NAB-Paclitaxel zu eine einer personalisierten Medizin indivi- zellen zur Bildung prämetastatischer Ni- ner reduzierten Dichte des Stromas im duell zu charakterisieren. Das molekula- schen anregen, sind potenzielle therapeu- Pankreaskarzinom zu führen, sodass die re Profil eines Malignoms kann Hinwei- tische Targets, deren Inhibition die Meta- Überlegenheit der NAB-Paclitaxel-Gem- se auf die Metastasierungstendenz geben. stasierung von Pankreaskarzinomen zu- citabin-Therapie gegenüber der Gemcita- Zirkulierende Tumorzellen (CTC) sowie mindest eindämmen könnte [ 6 ]. bin-Monotherapie in einem zusätzlichen zellfreie zirkulierende Tumor-DNA In der Zukunft wird eine große Her- gegen das Stroma und insbesondere ge- (ctDNA) könnten hierbei mittels „liquid ausforderung nicht nur darin bestehen, eigen das Albumin-bindende Stromapro- biopsy“ in der Zukunft diagnostische Weg- ne noch genauere Charakterisierung von tein SPARC („secreted protein acidic, cy- weiser darstellen [ 16 ]. metastasierenden Pankreaskarzinomzel- stein-rich“) ( . Abb. 2 c-d ) gerichteten Ef- Tumorstammzellen scheinen nicht nur len und den mit diesen assoziierten Stro- fekt begründet sein könnte [ 1 ]. eine besondere Resistenz gegenüber gän- mazellen zu erreichen sowie ein noch gigen Chemotherapien des Pankreaskar- tiefergreifenderes Verständnis der bei der Zukunftsperspektiven zinoms aufzuweisen, sondern auch eine Metastasierung beteiligten Signalwege zu in der Therapie große Rolle bei dessen Metastasierung zu erlangen, sondern auch darin, die gewon- spielen. Bestimmte Subpopulationen von nenen Erkenntnisse in die klinische Pra- Trotz stetiger Fortschritte bleibt die Thera- Tumorstammzellen, die im Pankreaskar- xis zu integrieren. pie des Pankreaskarzinoms eine immense zinom gemäß aktueller Erkenntnisse im

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 179 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

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180 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:181–184 W. Roth DOI 10.1007/s00292-015-0080-5 Pathologisches Institut, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Universität Heidelberg, Online publiziert: 23. September 2015 Heidelberg , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Zelluntergänge in malignen Tumoren Relevanz der Zelltodregulation für Metastasierung

Die Regulation des Zelltodes ist ein fun- einen mitochondrialen Signalweg. Eine grammierte und molekular definierte damentaler biologischer Mechanismus spezielle Unterform der Apoptose stellt Art der Nekrose dar, deren Signalwege in allen (multi)zellulären Lebensformen. die Anoikis dar, bei der es durch Verlust über NFkB-assoziierte Proteine wie RIP1, Insbesondere der sog. programmierte von Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-Kontak- RIP3 oder TNFR verlaufen [7 ]. Die Akti- Zelltod spielt eine zentrale Rolle in der ten zur Triggerung eines Apoptose-ähn- vität der Caspasen ist bei Auslösung von Embryonalentwicklung und in der Ge- lichen Zelltodes kommt. Autophagie ist Nekroptose üblicherweise gehemmt. Der webehomöostase des adulten Organis- eine zelluläre Reaktionsform auf Stress von unserer Arbeitsgruppe erstmalig be- mus. Doch nicht nur bei physiologischen (z. B. Nährstoffmangel), bei der die Zel- schriebene HMGB1-abhängige Zelltod Prozessen, sondern auch bei der Entste- le zur Energiegewinnung ihre eigenen Or- stellt eine distinkte Form eines Nekrose- hung von Krankheiten ist die Zelltodre- ganellen verdaut. Dies kann der Zelle als ähnlichen Zelluntergangs dar, der durch gulation wesentlich beteiligt. Im Rahmen Schutzmechanismus zur Überbrückung Bildung von Riesenmitochondrien und der Karzinogenese führt die Resistenz transienter Mangelsituationen dienen, spezifische metabolische Prozesse cha- gegenüber Zelltodauslösung zum Überle- kann jedoch bei Protrahierung auch eine rakterisiert ist [2 ]. Schließlich sind noch ben neoplastischer Zellen, und bei mani- distinkte Art des Zelltodes durch Selbst- einige weitere, oft gewebespezifische Ar- festen Tumorleiden wird das Phänomen verdauung darstellen. ten des Zelltodes bekannt, wie z. B. Korn- der Therapieresistenz oft durch eine in- Wissenschaftlich interessant sind zur- ifikation in der Haut oder Exzitotoxizität trinsische Resistenz gegenüber Zelltod zeit vor allem die Nekrose-artigen Zellto- im ZNS. verursacht. Gegenüber diesen etablierten desarten. Die Nekroptose stellt eine pro- und allgemein anerkannten pathobiologi- schen Mechanismen ist die fundamenta- le Rolle der Zelltodregulation bei Metas- tasierungsvorgängen maligner Tumoren weniger gut bekannt. Apoptose

Multiple Arten des Nekrose Zelltodes in Tumoren Anoikis

Obgleich in der alltäglichen pathologi- Nekroptose schen Praxis avitale Zellen oft uniform als „Nekrose“ bezeichnet werden, gibt es Autophagie Zelltod HMGB1-abhängig nach aktuellem Wissensstand der For- Abb. 1 9 Multiple Ar- schung ein breites Spektrum verschiede- ten des Zelltodes. Zell- Exzitotoxizität biologisch und bioche- ner, molekular definierter Arten des Zell- misch kann eine Viel- Kornifikation todes mit jeweils distinkten Charakteris- Entose zahl von Zelltodarten tika (. Abb. 1 ). Am besten bekannt ist die unterschieden werden. Apoptose als Prototyp des programmier- Einige der definierten ten Zelltodes, bei der durch sequenzielle Zelltodtypen zeichnen Mitotische Katastrophe sich auch durch spezi- Aktivierung von Caspasen der Zellunter- fische morphologische gang getriggert wird. Man unterscheidet Charakteristika aus. v. a. einen Todesrezeptor-vermittelten und (Aus [1 ])

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 181 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Abb. 2 9 Überexpression von DcR3 führt zur gesteigerten Invasivität von Tu- morzellen in vivo. Die immunhistochemischen Fär- bungen zeigen b die Ex- pression von DcR3 in stabil transfizierten ACHN- Nierenzellkarzinom-Xeno- grafts im Vergleich zu a den entsprechenden Kontroll- vektor-transfizierten Zellen. c, e, g Die Kontroll-Xeno- grafts zeigen relativ scharf begrenzte Tumorränder mit wenig Tumorzellinfiltration ins angrenzende Weichge- webe. d , f, h Im Gegensatz dazu zeigen die DcR3 über- exprimierenden Xenografts eine breite Invasionsfront mit einzeln und gruppenar- tig ins benachbarte Weich- gewebe infiltrierenden Tumorzellen (rote Pfeile). * Skelettmuskulatur, Grö- ßenbalken = 100 μm

Metastasierungskaskade und fische Arten des Zelltodes ausgelöst, um ren vermittelt und kann sowohl extra- als ihre begleitende Zelltodkaskade metastasierende Zellen sicher zu elimi- auch intravasal erfolgen. Falls eine metas- nieren [ 5 ]. tasierende Tumorzelle nach erfolgter In- Der biologische Vorgang der Metastasie- Die Anoikis stellt einen wirksamen travasation auch die immunologische Tu- rung besteht aus zahlreichen, sukzessiv Schutz gegenüber dem ersten Schritt der morabwehr überlebt hat, findet sie sich bzw. kaskadenartig ablaufenden Einzel- Metastasierung dar, bei dem sich Tumor- nach der Extravasation in einer „frem- prozessen, deren zelluläre und molekula- zellen durch Verlust der Adhärenz und den“ Extrazellulärumgebung wieder, die re Grundlagen inzwischen gut beschrie- Kohäsivität vom Haupttumor ablösen, in- in den meisten Fällen durch einen Man- ben sind. Dabei stellt die Metastasierung dem die fehlenden Zell-Zell- und -Mat- gel an Wachstumsfaktoren und Nährstof- einen im Grunde genommen sehr ineffi- rix-Kontakte zur Triggerung des Zelltodes fen charakterisiert ist. Der hierdurch be- zienten Vorgang dar, zumal nur die aller- führen. Sollte eine Tumorzelle resistent dingte zelluläre Stress führt in vielen Fäl- wenigsten Zellen, die sich vom Primärtu- gegenüber Anoikis sein und durch Mig- len zur Auslösung von Autophagie, durch mor ablösen, erfolgreich eine Makrome- ration und Invasion zur metastasierenden die sich die Zelle zunächst durch Her- tastase ausbilden können. Die Ursache für Zelle werden, besteht die nächste Linie der unterfahren der metabolischen Aktivität die Ineffizienz der Metastasierung ist die Abwehr in einer äußerst effizienten, im- schützen kann, die jedoch bei länger an- Existenz eines hocheffektiven Schutzme- munvermittelten Auslösung von Apopto- dauerndem Mangelzustand auch zum Ab- chanismus des Organismus gegen metas- se durch zytotoxische T-Zellen oder NK- sterben der Zelle führen kann. Die nächs- tasierende Zellen: Bei jedem Schritt der Zellen. Diese immunologische Apoptose te Herausforderung der metastasierenden Metastasierungskaskade werden spezi- wird über Todesliganden und -rezepto- Zelle ist die Ausbildung einer Mikrome-

182 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract tastase, was jedoch in den allermeisten Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:181–184 DOI 10.1007/s00292-015-0080-5 Fällen durch ein ausgeprägt hypoxisches © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Milieu und Nährstoffmangel und konse- W. Roth kutiven metabolischen Zelltod verhindert wird. Falls es der Zelle gelingen sollte, eine Zelluntergänge in malignen Tumoren . Relevanz Mikrometastase zu bilden, wird sie – vor der Zelltodregulation für Metastasierung der Etablierung einer suffizienten Neovas- Zusammenfassung kularisation – einer chronischen Hypoxie Gestörte Regulationsmechanismen des Zell- tor 3), das einerseits antiapoptotisch wirkt, ausgesetzt sein, welche u. a. über Entste- todes sind eine wichtige Ursache für die Ent- andererseits eine direkte fördernde Wirkung hung reaktiver Sauerstoffradikale zu Ne- stehung und die Therapieresistenz maligner auf Invasivität und Migration von Tumorzel- kroptose bzw. Nekrose führen kann. Tumoren. Hierbei unterscheidet man ein brei- len hat. Zusammengefasst spielt die geziel- Die Existenz der „Zelltodkaskade“, die tes Spektrum distinkter, molekular definierter te Auslösung definierter Zelltodesarten eine im Rahmen der Metastasierungskaskade Arten des Zelltodes, wie z. B. Apoptose, Ano- wichtige Rolle bei der Verhinderung von Me- ikis oder Nekroptose. Gleichzeitig spielt die tastasierung. Andererseits stellt die Metasta- in allen wesentlichen Teilschritten für eine gezielte Auslösung von Zelltod eine wichti- sierung einen Selektionsmechanismus dar, effektive Triggerung verschiedener Zell- ge Rolle bei der Verhinderung von Metasta- der dazu führt, dass etablierte Tumormetas- todesarten sorgt, erklärt die stochastische sierung maligner Tumoren. Neue Forschungs- tasen gegenüber zahlreichen Zelltodstimu- Ineffizienz der Metastasierung. Anderer- ergebnisse zeigen, dass spezifische Arten des li multiresistent sind. Darin ist eine wesentli- seits wird deutlich, dass nur solche Tu- Zelltodes bei den einzelnen Schritten der Me- che Ursache für die Therapieresistenz metas- tastasierungskaskade relevant sind, um Zell- tasierter Tumorleiden zu sehen. Die zukünfti- morzellen, die eine intrinsische oder er- ablösung, Migration, Invasion, Intra- und Ex- ge Forschung muss neue diagnostische Tests worbene Resistenz gegenüber multiplen travasation sowie die Etablierung von Mik- entwickeln, um Resistenzverhalten und Mög- Zelltodesarten aufweisen, erfolgreich zur ro- oder Makrometastasen zu verhindern. Au- lichkeiten der therapeutischen Überwindung Bildung einer Metastase führen können. ßerdem gibt es auf subzellulärer Ebene zahl- von Resistenz am individuellen Tumorgewe- Der Metastasierungsprozess selbst stellt reiche Vernetzungen zwischen Zelltodregu- be der Patienten vorhersagen zu können. somit einen komplexen Selektionsprozess lation und Metastasierung, d. h. Signalwe- ge und individuelle Proteine, die duale bzw. Schlüsselwörter für multiresistente Tumorzellen dar. Das multifunktionelle Wirkungen haben. Ein Bei- Zelltod · Apoptose · Nekrose · Invasivität · klinisch oft beobachtete Phänomen der spiel dafür ist das DcR3-Protein (Decoy recep- Therapieresistenz Therapieresistenz metastasierter Tumor- leiden wird so gut verständlich. Cell death in malignant tumors. Relevance of DcR3-Protein: ein Beispiel cell death regulation for metastasis für das Zusammenwirken Abstract von Zelltodregulation Defects in the regulation of cell death are im- ple, the decoy receptor 3 protein (DcR3) func- und Metastasierung portant causes for both the development and tions both as an anti-apoptotic protein and as therapy resistance of malignant tumors. Sev- a direct promotor of invasion and migration eral distinct, molecularly defined types of cell of tumor cells. In summary, the specific trig- Zwischen der Regulation des Zelltodes death are known, such as apoptosis, anoi- gering of cell death plays a pivotal role for the und der Metastasierung bestehen en- kis, and necroptosis. Moreover, the specif- prevention of metastasis. On the other hand, ge funktionelle Verbindungen. Dies wird ic triggering of cell death plays an important the stepwise process of metastasis represents auch dadurch deutlich, dass sowohl Sig- role in the prevention of metastasis. The re- a mechanism of selection resulting in estab- nalwege als auch individuelle Signalpro- sults of recent studies have shown that var- lished metastases with a multiresistant phe- teine sowohl Metastasierung als auch ious types of cell death are pivotal at differ- notype which corresponds to the clinical ob- ent steps of the metastasis cascade, in order servation that many metastasized cancers are Zelltod regulieren können. Signalwege, to prevent cellular detachment, migration, in- therapy resistant. In the future, innovative di- wie z. B. PI3K-AKT-mTOR, können so- vasion, intravasation, extravasation and the agnostic tests to individually predict the re- wohl Überleben als auch Invasivität bzw. establishment of micrometastasis and mac- sistance pattern and possibilities to overcome Migration von Tumorzellen beeinflus- rometastasis. At the subcellular level, nu- resistance are urgently needed. sen. Ein Beispiel für ein einzelnes Prote- merous links exist between cell death regu- K e y w o r d s in, das diese duale Funktionalität verdeut- lation and metastasis, specifically regarding signaling pathways and individual proteins Cell death · Apoptosis · Necrosis · licht, ist der Decoy-Rezeptor 3 (DcR3). with dual or multiple functions. As an exam- Invasiveness · Therapy resistance Hierbei handelt es sich um einen lösli- chen Rezeptor aus der TNFR-Superfami- lie, der einerseits an CD95L (FasL) bindet plexes Wirkungsspektrum, das funktio- mittelten Tumorabwehr führen kann und und dadurch die Aktivierung des Todes- nell nach derzeitigem Wissensstand v. a. andererseits über Inhibierung der Inter- rezeptors CD95 verhindern kann (anti- zu einer immunsuppressiven Wirkung aktion zwischen zytotoxischen T-Zellen apoptotische Wirkung). Gleichzeitig bin- des DcR3-Proteins führt. In der Literatur bzw. NK-Zellen und Makrophagen (über det DcR3 jedoch auch an andere Liganden sind inzwischen zahlreiche Beispiele be- LIGHT und TL1A) ein lokale Immunant- aus der TNF-Familie, speziell an TL1A schrieben, wie DcR3 einerseits zur Hem- wort hemmen kann [ 3 ]. Zudem wurde und LIGHT. Dadurch ergibt sich ein kom- mung der immunologischen CD95L-ver- beobachtet, dass DcR3 in zahlreichen Tu-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 183 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

morarten überexprimiert wird, wobei ge- Makrometastasen durch Selektionsvor- Einhaltung ethischer Richtlinien steigerte Expressionslevel häufig signifi- gänge eine ausgeprägte Resistenz gegen- kant assoziiert waren mit erhöhter Wahr- über multiplen zytotoxischen Stimuli und Interessenkonﬂ ikt . W. Roth gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. scheinlichkeit einer Lymphknoten- oder Auslösemechanismen von Zelltod aufwei- Fernmetastasierung [ 6 ]. Eine solche As- sen. Die klinisch beobachtete Therapiere- Alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren wurden eingehalten und soziation zwischen DcR3-Expression sistenz von metastasierten Tumoren wird die notwendigen Zustimmungen der zuständigen und Metastasierung konnten wir auch in hierdurch erklärbar. Die zukünftige For- Behörden liegen vor. einem großen Kollektiv von Patienten mit schung muss darauf abzielen, alternative The supplement this article is part of is not sponso- Nierenzellkarzinomen feststellen [ 4 ]. Wege der therapeutischen Zelltodauslö- red by the industry. In Anbetracht der deutlichen Korre- sung zu identifizieren, um Resistenzme- lation mit Metastasierungsstatus unter- chanismen zu überwinden. Insbesonde- Literatur suchten wir, ob DcR3 – zusätzlich zu den re müssen für das Tumorgewebe indivi- 1. Gdynia G, Roth W (2011) Neue Aspekte der Re- oben beschriebenen bekannten antiapop- dueller Patienten innovative funktionel- gulation von Zelltod in Tumoren. BIOspektrum totischen und immunsuppressiven Wir- le diagnostische Tests entwickelt werden, 17:415–417 kungen – auch direkte Auswirkungen auf um das Resistenzverhalten bzw. die the- 2. Gdynia G, Keith M, Kopitz J, Bergmann M, Fassl A, Weber AN et al (2010) Danger signaling prote- die Zellmotilität hat. Wir konnten zei- rapeutische Überwindung der Resistenz in HMGB1 induces a distinct form of cell death ac- gen, dass Nierenzellkarzinome mit gestei- vorhersagen zu können. Nur auf diesem companied by formation of giant mitochondria. gerter DcR3-Expression eine deutlich er- Weg wird es gelingen, eine echte „Präzisi- Cancer Res 70:8558–8568 3. Lin WW, Hsieh SL (2011) Decoy receptor 3: a plei- höhte Migrationsfähigkeit aufweisen [ 8 ]. onsonkologie“ zu verwirklichen. otropic immunomodulator and biomarker for in- Außerdem war die in vitro getestete Inva- flammatory diseases, autoimmune diseases and sivität der Tumorzellen abhängig von der Fazit für die Praxis cancer. Biochem Pharmacol 81:838–847 4. Macher-Goeppinger S, Aulmann S, Wagener N, DcR3-Expression. Ergänzend führten wir Funke B, Tagscherer KE, Haferkamp A et al (2008) im Mausmodell Xenograft-Experimen- 5 Die gezielte Auslösung definierter Decoy receptor 3 is a prognostic factor in renal cell te durch, in denen wir das Wachstums- Zelltodesarten spielt eine wichtige cancer. Neoplasia 10:1049–1056 5. Su Z, Yang Z, Xu Y, Chen Y, Yu Q (2015) Apoptosis, verhalten von Nierenzellkarzinom-Xe- Rolle bei der Verhinderung von Me- autophagy, necroptosis, and cancer metastasis. nografts in Abhängigkeit von der DcR3- tastasierung. Mol Cancer 14:48 Expression untersuchten. Hierbei zeigte 5 Die Metastasierung stellt einen Se- 6. Tong J, Ao R, Wang Y, Chang B, Wang BY (2014) Prognostic and clinicopathological differences of sich eine randlich im Bereich der Xeno- lektionsmechanismus dar, der dazu DcR3 in gastrointestinal cancer: evidence from graft-Tumoren deutlich gesteigerte Inva- führt, dass etablierte Tumormetasta- meta-analysis. Int J Clin Exp Med 7:3096–3105 sivität der DcR3-überexprimierenden Tu- sen gegenüber zahlreichen Zelltodsti- 7. Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden Berghe T, Kro- emer G (2010) Molecular mechanisms of necrop- morzellen im Vergleich zu Kontrollzellen muli multiresistent sind. Dies ist eine tosis: an ordered cellular explosion. Nat Rev Mol ( . Abb. 2). Als mögliche Erklärung für wesentliche Ursache für die Therapie- Cell Biol 11:700–714 diese Beobachtung fanden wir, dass DcR3 resistenz metastasierter Tumorleiden. 8. Weissinger D, Tagscherer KE, Macher-Goppinger S, 5 Haferkamp A, Wagener N, Roth W (2013) The so- zu einer gesteigerten Expression verschie- Die zukünftige Forschung muss neue luble Decoy Receptor 3 is regulated by a PI3K-de- dener invasionsassoziierter Gene führt, diagnostische Tests entwickeln, um pendent mechanism and promotes migration and wie z. B. Integrin α4, uPA und MMP7 [8 ]. Resistenzverhalten und Möglichkei- invasion in renal cell carcinoma. Mol Cancer 12:120 Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass ten der therapeutischen Überwin-

bestimmte Proteine spezifisch sowohl dung von Resistenz am individuellen Zelltod als auch Migration und Invasivi- Tumorgewebe der Patienten vorher- tät regulieren können. Es ist zu erwarten, sagen zu können. dass es sich bei DcR3 diesbezüglich um keine Ausnahme handelt, sondern dass es Korrespondenzadresse eine Vielzahl multifunktioneller Proteine gibt, die sowohl Zelltod als auch Metasta- Prof. Dr. W. Roth sierung regulieren können. Pathologisches Institut, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg Schlussfolgerung Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg [email protected] Metastasierung und Zelltodregulation sind funktionell eng verwobene Prozesse. Die offensichtliche Ineffizienz der Metas- tasierungskaskade ist ganz wesentlich eine Folge von effektiven Zelltodtriggermecha- nismen. Andererseits ist davon auszugehen, dass „erfolgreich“ metastasierte Tu- morzellen bzw. die daraus entstandenen

184 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:185–188 M.H. Muders · G.B. Baretton DOI 10.1007/s00292-015-0079-y Institut für Pathologie, Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“ an der TU Dresden, Dresden , Deutschland Online publiziert: 22. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Die metastatische Nische Mechanismen und prognostische Implikationen

In der „Seed-and-soil-Hypothese“ dritischen und Langerhans-Zellen, Mi- Achse bei malignen Erkrankungen. Vor wird zum ersten Mal ein Konzept dis- kroglia und Astrozyten, sowie auf emb- mehr als 10 Jahren wurde dann erstmals kutiert, das der Interaktion zwischen ryonischen Stammzellen lokalisiert [ 2 , 3 ]. auch eine hohe Expression von CXCR4 in den Krebszellen („seed“) und dem CXCR4-exprimierende Zellen mig- Brustkrebszellen aufgezeigt [ 8 ]. Es folgte Zielorgan („soil“) eine entscheiden- rieren entlang einem CXCL12-Gradien- der Beweis einer Überexpression in zahl- de Rolle bei der Ausbildung von Me- ten. Der CXCR4-Ligand CXCL12 (auch reichen weiteren Entitäten wie Nieren-, tastasen einräumt. Eine der Funktio- SDF1α) ist in verschiedenen Organen Prostata- und kolorektalen Karzinomen. nen dieser metastatischen Nische ist wie der Leber, Lunge, Niere, Gehirn und Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass die Sekretion von tumoranlockenden im Knochenmark exprimiert [ 4 ]. Die CXCR4 der am häufigsten überexprimier- Faktoren, die das Anwachsen der ma- sehr hohe Homologie von CXCR4 und te Chemokinrezeptor in soliden malignen lignen Zellen erleichtern. Im Folgen- CXCL12 in der humanen und der muri- Tumoren ist. Dabei konnte in Mausmo- den wird die Rolle der „anlockenden“ nen Spezies (91 % bei CXCR4 und 99 % dellen belegt werden, dass CXCR4 bei der CXCR4/CXCL12-Chemokinachse in bei CXCL12) unterstreicht die Bedeutung Metastasierung (nicht aber bei der Gewe- diesem Prozess dargestellt und pub- dieser Signalachse in der normalen Phy- beinvasion) eine wichtige Rolle spielt [9 ]. lizierte Daten zur Interaktion mit der siologie [ 5 ]. So zeigen dann auch Unter- In den gewebespezifischen, für den Ort Rezeptorgruppe der Neuropiline zu- suchungen in CXCR4- bzw. CXCL12-de- der Metastasierung wichtigen perivas- sammengefasst. fizienten Mäusen eine wichtige Rolle der kulären Nischen des Knochens, der Lun- CXCR4/CXCL12-Signalachse beim Ho- ge oder des Gehirns wird der CXCR4- Die CXCR4/ ming hämatopoetischer Stammzellen, Ligand CXCL12 als anlockender Faktor CXCL12-Chemokinachse die sich im Menschen bestätigen lassen. nicht nur für die Tumorzellen, sondern Daneben spielt CXCR4 auch eine wich- auch für die Knochenmarkszellen sezer- Ein bedeutender Signalweg tige Rolle in der Angiogenese und bei der niert. Knochenmarkszellen sind ein wich- der metastatischen Nische Chemotaxis entzündlicher Zellen. tiger Bestandteil der metastatischen Ni- Interessanterweise sind Mutationen sche. Bei der Entstehung von LK-Metas- Die Gruppe der Chemokine besteht aus von CXCR4 extrem selten. Eine spezi- tasen spielt diese Chemokinachse eben- 15–20 kDa großen Mediatorstoffen, die fische dominanten CXCR4-Keimbahn- falls eine Rolle. Das Chemokin CXCL12 an G-Protein gekoppelte heterotrimere mutation wurde beim WHIM-Syndrom wird dabei z. B. von lymphoendothelialen Chemokinrezeptoren binden und wich- (Warzen, Hypogammaglobulinämie, In- Zellen gebildet. tig für Proliferation und Zellwanderung fektionen, und Myelokathexis), einer Im- sind. CXCR4 (CXC-Motiv-Chemokinre- munerkrankung, beschrieben [6 ]. Das Die lymphovaskuläre Nische zeptor 4 auch HUMSTR, LESTR, Fusin WHIM-Syndrom ist durch eine konsti- als Prognosefaktor oder CD148) stellt einen wichtigen Be- tutive Aktivierung von CXCR4 definiert, standteil dieser Chemokinrezeptorfamilie die zu einer fehlenden Ausschwemmung Nachdem die Gruppe um M. Detmar dar. CXCR4 wurde 1996 als Korezeptor reifer neutrophiler Granulozyten in das [ 11 , 12 ] in verschiedenen Mausmodellen für das Eindringen von HIV in die Zel- Blut und damit zu einer peripheren Neu- nachweisen konnte, dass die Bildung in- len identifiziert [ 1 ]. Die Aktivierung von tropenie führt. Somatische Mutationen in tranodaler Lymphgefäße im Bereich des CXCR4 führt zu einem Anstieg der int- CXCR4 wurden auch in 27 % der Patien- Sentinel-Lymphknotens essentiell für die razellulären Calciumkonzentration, einer ten mit einer Waldenström-Makroglobu- Ausbildung von Lymphknotenmetastasen Steigerung der Proliferation, Chemotaxis linämie dokumentiert [ 7 ]. ist, belegten wir im menschlichen Gewebe und Gentranskription. CXCR4 ist u. a. auf Die Rolle von CXCR4/CXCL12 in der die Bedeutung der vaskuläre Umorganisa- neutrophilen Granulozyten, hämatopoe- Chemotaxis während der normalen Em- tion und der damit verbundenen erhöhten tischen und endothelialen Vorläuferzel- bryogenese und Entzündungspatholo- Dichte von intranodalen Lymphgefäßen len, Makrophagen und Monozyten, den- gie führte zu einer Untersuchung dieser

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 185 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

in den regionären Lymphknoten von Rek- dothelial growth factor“) CXCR4 hochre- für die gesteigerte Expression von Genen, tumkarzinompatienten. gulieren [ 17 ]. die wichtig für die Zellproliferation sind In unserer Studie färbten wir die Lym- Auch Störungen in der endosoma- wie Cyclin D1 und Gene wie SOX2, die phoendothelien in den regionären Lymph- len Reifung können zu einer aberranten für die Stammzelleigenschaften essentiell knoten von 203 Patienten, die mit einer Oberflächenexpression von CXCR4 füh- sind. Dabei stellt sich natürlich die Frage, kurativen R0-Rektumresektion und neo- ren. So konnten Bamidele et al. [ 18 ] zei- ob bei Aktivierung der Proliferation auch adjuvanter Radiochemotherapie behan- gen, dass ein Protein wie IQGAP1 die andere Rezeptoren hinzugezogen werden. delt wurden, mit einem D2-40-Antikörper Interaktion von CXCR4 enthaltenden Der Korezeptor Neuropilin-1 könnte da- (einem kommerziell erhältlichen Antikör- EEA1-positiven Endosomen (frühe En- bei die Interaktion erleichtern. per von DAKO gegen Podoplanin). Die Pa- dosomen) mit dem MTOC („microtubu- Bisher gibt es nur sehr wenige Publika- tienten, die in mindestens einem regionä- le-organizing center“) stört und somit die tionen, die eine Rolle der Neuropiline bei ren Lymphknoten intranodale Lymphan- Funktion und Expression von CXCR4 de- der Regulation der CXCR4-Signaltrans- giogenese aufwiesen, hatten dabei eine sig- reguliert. Wegen der von uns bereits pu- duktion belegen. Eine Rolle bei der Expres- nifikant schlechtere Prognose bzw. ein sig- blizierten Rolle der Neuropilinrezeptor- sionsregulierung von CXCR4 nimmt Neu- nifikant kürzeres progressionsfreies Über- gruppe bei vesikulären intrazellulären ropilin-1 ein. In verschiedenen Mammakar- leben [ 10 ]. Studien aus anderen Laborato- Transportprozessen wie der Autophagie zinomzelllinien konnte VEGF-A nach Bin- rien lassen vermuten, dass diese Zunahme [ 19 ] und der hohen Expression der Neu- dung an seinen Korezeptor Neuropilin-1 intranodaler Lymphgefäße durch Faktoren ropiline in metastatischen Geweben [20 ] die Expression von CXCR4 steigern [ 25 ]. wie den lymphangiogenen Wachstumsfak- folgt eine Beschreibung der bekannten Die Rolle von Neuropilin-2 bei der Regu- tor VEGF-C, der durch den Tumor selbst Funktion von Neuropilin bei der Modu- lation von CXCR4 konnte bereits von einer produziert wird, aber auch durch VEGF-A lation der CXCR4/CXCL12-Signalachse. japanischen Arbeitsgruppe belegt werden. induziert wird [11 , 12 ]. Im Mammakarzinom korreliert die zyto- Zusammenfassend ist davon auszuge- Neuropiline in der Regulation plasmatische CXCR4-Expression mit der hen, dass die Proliferation der Lymphen- der CXCR4-Achse Expression von Neuropilin-2 [ 26 ]. Die dothelien in lokoregionären Lymphkno- Neuropilin-2-Blockade mit Antikörpern ten im Rahmen des vaskulären Remode- Neuropiline sind transmembranöse Gly- kann dabei die Expression von CXCR4 he- lings u. a. durch Sekretion von CXCL12 koproteine. Es gibt zwei verschiedene, runterregulieren. ein geeignetes Mileu für das spätere Auf- auf unterschiedlichen chromosomalen Bisher ist unklar, ob sich dies auch auf treten von Metastasen (CXCR4-expri- Regionen lokalisierte Neuropiline – das andere Karzinomentitäten wie dem kolo- mierende Tumorzellen) schafft (die sog. Neuropilin-1 und das Neuropilin-2. Bei- rektalen Karzinom oder dem Prostatakar- „prämetastatische Nische“). 58 % der Zel- de Neuropiline besitzen 44 % homologe zinom verallgemeinern lässt. Des Weiteren len im kolorektalen Karzinom zeigen eine Sequenzen. Zu den homologen Sequen- fehlen Erklärungsansätze über die Mecha- starke Anfärbung von CXCR4 [ 13 ]. Die zen gehören die Bindungsdomänen für nismen der Neuropilin-gesteuerten Regu- CXCR4-Expression korreliert mit einem die wichtigsten Liganden – den Molekü- lation. Im Gegensatz zu den bisher publi- erhöhten Risiko eines Rezidivs und dis- len der VEGF-Gruppe und der solublen zierten Daten deuten vorläufige, nicht pu- tanter Metastasen, mit Lymphknotenbe- Semaphorine. Neuropiline besitzen nur blizierte Daten aus unserem Labor darauf fall und signifikant reduziertem Überle- sehr kurze intrazytoplasmatische Domä- hin, dass nicht die Neuropilin-2-gesteuerte ben (9 vs. 23 Monate, p = 0,03). nen, die keine eigenständige Signaltrans- minimale Expressionsverminderung ent- duktion ermöglichen. Die Proteine der scheidend für die CXCR4-Regulation ist, Regulationsmechanismen Neuropilin-Gruppe spielen eine wichtige sondern andere wichtige Mechanismen von CXCR4 Rolle bei der Therapieresistenz und der wie das CXCR4-Trafficking. Induktion von Autophagie [ 21 – 23 ]. CXCR4 wird entscheidend über das Es konnte bereits bewiesen werden, Die CXCR4-Achse als Sauerstoffangebot reguliert. Im Kolon- dass Neuropiline eine Rolle in der peri- therapeutisches Ziel karzinom induziert Hypoxie nicht nur tumoralen Nische spielen [ 24 ]. Beck et eine signifikante Steigerung von CXCR4- al. [24 ] konnten im Plattenepithelkarzi- Natürlich legen die hier präsentierten Messenger-RNA, sondern auch des Prote- nom der Haut zeigen, dass Neuropilin Daten nahe, dass die CXCR4/CXCL12- ingehalts [ 14 ]. Des Weiteren haben Ana- in der tumoralen perivaskulären Nische Achse ein wichtiger therapeutischer An- lysen der Promoterregion von CXCR4 ge- eine besondere Rolle spielt. So sezernie- satzpunkt sein könnte. Einer der ersten zeigt, TGFβ („transforming growth factor ren Krebsstammzellen in der Haut gro- CXCR4 Antagonisten war AMD3100. beta“[ 15 ]) und NF-κB („nuclear factor ße Mengen an VEGF-A, welches nicht AMD3100 wurde eigentlich als Anti-HIV- kappa-light-chain-enhancer of activated nur die Ausbildung einer vaskulären Ni- Therapeutikum entwickelt. AMD3100 B-cells“, [ 16 ]) die Expression von CXCR4 sche, sondern auch autokrin die Tumor- wirkt dabei spezifisch auf CXCR4 und hat steuern und über die Promoteraktivie- stammzellen zu weiterem Wachstum an- keine Kreuzreaktivität mit anderen Che- rung erhöhen. Daneben können FGF („fi- regt. Neuropilin-1 interagiert dabei mit mokinrezeptoren. Es hat eine sehr poten- broblast growth factor“) und EGF („en- dem VEGF-R2 und ist verantwortlich te Wirkung (zusammen mit G-CSF) in

186 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract der Mobilisierung von hämatopoeti- Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:185–188 DOI 10.1007/s00292-015-0079-y schen Zellen aus dem Knochenmark [27 ]. © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 AMD3100 wurde auch sehr ausgiebig bei M.H. Muders · G.B. Baretton onkologischen Krankheitsbildern ausge- testet. So blockiert AMD3100 das Wachs- Die metastatische Nische. Mechanismen tum und die Metastasierung von Tumo- und prognostische Implikationen ren in vitro und in vivo in zahlreichen Zusammenfassung Karzinomentitäten [28 ]. Die Ergebnis- Die prämetastatische Nische ist essentiell für len und Knochenmarkszellen anlocken. CX- se mit anderen ähnlichen CXCR4-Anta- die Ausbildung von Metastasen. Sie wird u. a. CL12 ist einer dieser Stoffe. CXCL12 aktiviert gonisten wie AMD3465 oder CTCE9908 durch vaskuläres Remodeling und eingewan- den Chemokinrezeptor CXCR4 und induziert (kompetitiver CXCL12-Inhibitor) zeigen, derte Knochenmarkszellen charakterisiert. die gradientenabhängige Migration. Dieser dass v. a. die Kombination mit anderen Sowohl die Forschungsarbeit anderer Grup- Übersichtsartikel behandelt die Regulation zytotoxischen Therapien erfolgverspre- pen als auch unsere Studienergebnisse konn- und Funktion der CXCR4/CXCL12-Signalach- ten belegen, dass die Neubildung intranoda- se während der Metastasierung maligner Er- chend sein könnte [29 ]. Interessant sind ler Lymphgefäße in lokoregionären Lymph- krankungen sowie therapeutische Blockade- auch Studien, die belegen, CXCR4-Blo- knoten das Auftreten von Lymphknotenme- optionen. ckaden die Sensitivität einer „Immune- tastasen fördert und bei neoadjuvant vor- checkpoint-Therapie“ gegen CTLA4 und behandelten Rektumkarzinompatienten die Schlüsselwörter PD1 erhöhen können [ 30 ]. Länge des progressionsfreien Überlebens Neuropilin · Lymphknotenmetastasen · vorhersagt. Dabei sezernieren die neugebil- Lymphgefäße, intranodale · Lymphknoten, deten Endothelien Substanzen, die Tumorzel- lokoregionäre · Überleben, progressionsfreies Fazit für die Praxis

5 Zusammenfassend zeigen die bis- The metastatic niche. Mechanisms and prognostic implications her publizierten Studien, dass die CX- Abstract CR4-Achse einen wichtigen Bestand- Disseminated tumor cells require a special CR4 chemokine axis and induces migration teil der metastatischen Nische dar- microenvironment to form metastases. This along its gradient. Several factors, such as hy- stellt und eine Blockade therapeu- metastatic niche is organ specific and forms poxia, have been described to regulate CX- tisch sinnvoll sein kann. prior to the establishment of visible metas- CR4 function and surface expression on tu- 5 Weitere Untersuchungen zur Interak- tases. The niche is characterized by vascular mor cells. Low molecular weight agents have remodeling and bone marrow-derived cells been used to block CXCR4 activation. This re- tion der Neuropilinrezeptoren mit die- which have migrated into it.Studies by oth- view focuses on the function and regulation ser Achse sind nötig, um die Wechsel- er groups and our own results have already of CXCR4 and its ligand CXCL12 in metastases wirkungen besser verstehen zu können. shown that intranodal lymphangiogenesis is formation. It also discusses potential options an important prerequisite for regional lymph for therapeutic blockage. node metastases in rectal cancer patients, Korrespondenzadresse and can be used as a prognostic marker for K e y w o r d s progression-free survival. Niche cells such as Neuropilin · Lymph node metastasis · PD Dr. M.H. Muders endothelia secrete factors that attract tumor Lymphatic vessels, intranodal · Lymph nodes, Institut für Pathologie and bone marrow-derived cells. CXCL12 is locoregional · Survival, progression-free Universitätsklinikum „Carl one of these factors. CXCL12 activates the CX- Gustav Carus“ an der TU Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen 3. Kucia M, Reca R, Campbell FR, Zuba-Surma E, Maj- oder Tieren. ka M, Ratajczak J et al (2006) A population of ve- michael.muders@ ry small embryonic-like (VSEL) CXCR4(+)SSEA-1(+) uniklinikum-dresden.de The supplement this article is part of is not sponso- Oct-4 + stem cells identified in adult bone mar- red by the industry. row. Leukemia 20(5):857–869. doi:10.1038/ PD Dr. G.B. Baretton sj.leu.2404171 Institut für Pathologie 4. Kucia M, Jankowski K, Reca R, Wysoczynski M, Ban- dura L, Allendorf DJ et al (2004) CXCR4-SDF-1 sig- Universitätsklinikum „Carl Literatur nalling, locomotion, chemotaxis and adhesion. J Gustav Carus“ an der TU 1. Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA (1996) Mol Histol 35(3):233–245 Dresden HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a 5. Schabath R, Muller G, Schubel A, Kremmer E, Lipp Fetscherstraße 74 seven-transmembrane, G protein-coupled recep- M, Forster R (1999) The murine chemokine recep- 01307 Dresden tor. Science 272(5263):872–877 tor CXCR4 is tightly regulated during T cell devel- gustavo.baretton@ 2. Bleul CC, Fuhlbrigge RC, Casasnovas JM, Aiuti A, opment and activation. J Leukoc Biol 66(6):996– uniklinikum-dresden.de Springer TA (1996) A highly efficacious lymphocy- 1004 te chemoattractant, stromal cell-derived factor 1 6. Bachelerie F (2010) CXCL12/CXCR4-axis dysfunc- (SDF-1). J Exp Med 184(3):1101–1109 tions: Markers of the rare immunodeficiency di- sorder WHIM syndrome. Dis Markers 29(3–4):189– Einhaltung ethischer Richtlinien 198. doi:10.3233/DMA-2010-0736

Interessenkonﬂ ikt . M.H. Muders und G.B. Baretton geben an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 187 Hauptreferate: Metastasierungsmechanismen

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188 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:189–193 G. Kayser DOI 10.1007/s00292-015-0084-1 Institut für Klinische Pathologie, Department für Pathologie, Online publiziert: 21. September 2015 Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Neue Biomarker für Diagnostik und Therapie

Das Lungenkarzinom ist weltweit die nen Tumorblöcken auf die TMA übertra- einem einzigen histologischen Schnitt zu- häufigste Todesursache unter den malig- gen. Zusätzlich wurde ein TMA mit zuge- verlässig beantwortet werden kann [ 5 ]. nen Erkrankungen und stellt mit täglich hörigem tumorfreien Lungengewebe er- Dieser Assay basiert auf einem Bi-co- ca. 200 neu diagnostizierten Patienten al- stellt. lor-Protokoll unter Berücksichtigung der lein in Deutschland, sowie einer 5-Jahres- In einer klinischen Studie von Scag- verschiedenen Zellkompartimente (nuk- Überlebensrate zwischen 5 und 19 % ei- liotti et al. [14 ] wurde beim NSCLC im leär, zytoplasmatisch, membranär). Ent- ne große sozioökonomische Herausfor- UICC-Stadium IIIb und IV („Union In- sprechend haben wir die Antikörper TTF- derung für die Gesundheitssysteme dar ternationale Contre le Cancre“) festge- 1 und p63 für die Differenzierung zwi- [4 , 6 , 7 ]. Von daher ist die Erforschung stellt, dass der histologische Subtyp der schen Plattenepithel- und Adenokarzino- neuer Marker zur besseren Risikostratifi- NSCLC der einzige prädiktive Faktor für men herangezogen, wobei TTF-1 hierar- zierung der Patienten und zum besseren eine platinbasierte Doublette in Kombina- chisch p63 übergeordnet ist. Diesen bei- Verständnis der Biologie des Lungenkar- tion von entweder Gemcitabin oder Pe- den untergeordnet und nach negativem zinoms von einem hohen wissenschaftli- metrexed ist. Entsprechend wird seitdem Ausfall dieser diagnostisch relevant wer- chen und volkswirtschaftlichen Stellen- in den S3-Leitlinien der Deutschen Krebs- dend, dient ein neuroendokriner Cocktail wert. Dieser Herausforderung haben wir gesellschaft, die Unterscheidung von Plat- bestehend aus CD65, Chromogranin und uns unter unterschiedlichen Fragestel- tenepithelkarzinomen und Adenokarzi- Synaptophysin zur Diagnose der LCNEC. lungen diagnostischer und tumorbiologi- nomen auch an kleinem Biopsiemateri- Als 6. Antikörper wurde Vimentin in das scher Art gestellt: Wie ist eine genaue Klas- al gefordert. Färbeprotokoll aufgenommen. Zum einen sifikation der nicht-kleinzelligen Lungen- Travis et al. [16 ] haben für diese Strati- ist er ein ziemlich sensibler Marker für ei- karzinome (NSCLC) an spärlichem Biop- fikation verschiedene Antikörper vorge- ne inadäquate Gewebefixierung und kann siematerial zuverlässig und ökonomisch schlagen, wie auch einen hierarchischen somit als interne Kontrolle für diese her- möglich? Welche Umstellungen im Glu- diagnostischen Entscheidungsbaum. Da angezogen werden. Zum anderen stellt er kosestoffwechsel werden durch die ma- zum einen auch die Subgruppe der groß- differenziert das Tumorstroma dar und ligne Transformation zum NSCLC rea- zellig-neuroendokrinen Lungenkarzino- erleichtert somit die morphologische Be- lisiert und sind diese subtypenspezifisch me (LCNEC) eine für die Therapie diffe- urteilbarkeit der kleinen Gewebeproben. und von prognostischer Bedeutung? Wel- rente Entscheidung darstellt und die en- Neben einer erstaunlich guten Beur- che Abwehrmechanismen des menschli- doskopisch gewonnenen Gewebepro- teilbarkeit des Multiimmunassays konn- chen Körpers lassen sich nachweisen, und ben oft eine sehr eingeschränkte Anzahl ten wir feststellen, dass die Klassifikation sind diese potentiell für eine Therapiestra- weiterführender, wenngleich notwendi- der NSCLC in unserem Kollektiv durch tifikation nutzbar? ger diagnostischer und prädiktiver Tests diesen in Verbindung mit unserem hierar- Nach Erstellung und Charakterisie- [z. B. molekulare Analyse bezüglich EGFR chischen Klassifikationsalgorithmus nicht rung unseres NSCLC-Kollektivs entspre- und ALK ] erfordern, haben wir einen im- nur die intratumorale Heterogenität signi- chend der WHO-Klassifikation von 2004 munhistochemischen Multiantikörperas- fikant reduziert, sondern auch die biologi- [ 15 ], welche auf der HE-Morphologie der say entwickelt, mit welchem in Verbin- sche Wertigkeit der NSCLC-Subgruppen Operationspräparate basierte, wurden dung eines erweiterten und von uns mo- signifikant besser darstellt. In diesem Sin- „tissue-multi arrays“ (TMA) mit einem difizierten hierarchischen Diagnosealgo- ne war das Gesamtüberleben der immun- Stanzdurchmesser von 2 mm erstellt. Um rithmus die diagnostische Fragestellung histochemisch als Adenokarzinome und einen Bias durch die bei Lungentumoren nach Vorliegen eines Plattenepithel-, eines NSCLC-NOS klassifizierten NSCLC sig- bekannte Tumorheterogenität auszuglei- Adenokarzinoms, eines LCNEC und eines nifikant besser als das der Plattenepithel- chen, wurden von jedem Tumor 3 Stanzen NSCLC-NOS/großzelligem Karzinom an karzinome und der LCNEC. aus (wenn möglich) jeweils 3 verschiede-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 189 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

bezüglich des Zitratzyklus, respektive der Generierung von Pyruvat und Acetyl-Co- enzym A (Acetyl-CoA). Kontrolliert werden diese Proteine in ihrer Expression maßgeblich durch den hypoxieinduzierten Faktor 1α (HIF1α, [ 2 , 3 ]). In einzelnen immunhistochemischen Untersuchungen der Proteinexpression an unserem NSCLC-Kollektiv konnten wir für TKTL1, wie auch für ACLY und ME1 eine prognostische Bedeutung feststellen [ 1 , 11 ]. Gleichzeitig waren die Pro- teine, wie auch LDH5 different in den verschiedenen NSCLC-Subgruppen exprimiert [ 1 , 9 , 11 ]. Von großem Interesse war für uns zu- sätzlich das Zusammenspiel dieser 7 En- zyme und des Transkriptionsfaktors HIF1a in Bezug auf das NSCLC und sei- Abb. 1 8 Hierarchische Clusteranalyse der Expression von Stoffwechselproteinen ne Subgruppen. In Korrelationsanalysen stellten wir fest, dass es zwischen vielen Das Protokoll zusammen mit dem Überschuss an Laktat produzieren [ 17 ]. der einzelnen Proteine eine signifikante Klassifizierungsalgorithmus stellt somit Dieses als Warburg-Effekt bekannt ge- zumeist positive Korrelation der Protein- ein reliables und valides Werkzeug in der wordene Phänomen beruht auf Umstel- expression gab, wenngleich die oft nied- Diagnostik der NSCLC dar. Doch auch lungen v. a. im Kohlenhydratstoffwech- rigen Korrelationskoeffizienten auf einen aus ökonomischer Sicht hat uns das ent- sel. Durch diese metabolischen Verände- sehr komplexen Zusammenhang in der wickelte Protokoll überzeugt. Zum einen rungen ist es den Tumorzellen, die keine jeweiligen Regulation hinweisen [1 , 9 , 11 ]. durch den sehr ressourcensparenden Um- eigentliche physiologische Funktion (z. B. Um einen entsprechend besseren Ein- gang mit dem Gewebe, da nun nur noch Muskelkontraktion, Enzymproduktion) blick zu bekommen, haben wir eine hier- ein Sechstel der Schnittpräparate im Ver- mehr erfüllen müssen, möglich, die auf- archische Clusteranalyse (Cluster 3D, eu- gleich den Einzelfärbungen benötigt wird. genommene Glukose für die Produktion klidischer Abstand) durchgeführt. In die- Zum anderen verkürzt sich die vom Pa- von Grundbausteinen des Zellwachstums ser Analyse unseres Kollektivs wurden thologen benötigte Diagnosezeit erheb- (Nukleinsäuren, Fettsäuren, Aminosäu- insgesamt vier große Gruppen generiert, lich [ 8 ]. ren), wie auch von reduktiven Äquivalen- von denen die erste in etwa gleicher An- Im Gegensatz zu anderen Multianti- ten zu nutzen [2 , 3 ]. Verschiedene Enzy- zahl Adeno- und Plattenepithelkarzinome körperassays, die sich mit der Klassifika- me spielen hier eine Schlüsselrolle: Trans- aufwies und nur geringe Überexpressio- tion des NSCLC befassen [12 , 13 ], umfasst ketolase-like-Protein 1 (TKTL1) bildet nen der untersuchten Proteine zeigte. Des der von uns entwickelte Test zum einen einen Shunt zwischen der aeroben Gly- Weiteren separierten sich die Plattepei- weltweit erstmalig die Färbung von 6 kolyse und dem Pentose-Phosphat-Weg thelkarzinome nahezu komplett von den Antikörpern simultan in der Durchlicht- und wird in der malignen Zelltransforma- Adenokarzinomen, wobei zwei unter- mikroskopie, zum anderen ist er der einzi- tion verantwortlich für einen gesteigerten schiedliche Plattenepithelkarzinomclus- ge, der das LCNEC mit einbezieht und so- Glukoseshunt zugunsten der Nukleinsäu- ter auftraten: In einem waren überwie- mit eine höhere diagnostische Akkuranz resynthese gemacht. Laktatdehydrogena- gend die Transporterproteine GLUT1 und und Ökonomie aufweist [ 8 ]. se (LDH), v. a. seine Isoform LDH5, ist für SLC1a5 überexprimiert, entsprechend Da durch unseren Multi-IHC-Assay einen Transport von entstehendem Lak- einem „Transportertyp“, im anderen wa- eine prognostisch relevantere Klassifika- tat aus der Zelle verantwortlich. Gluko- ren überwiegend gleichförmige Verände- tion der NSCLC-Subgruppen möglich ist, setransporter 1 (GLUT1, SLC2a1) und der rungen bezüglich HIF1a und GLUT1 vor- als mit der konventionellen HE-Morpho- Aminosäuretransporter SLC1a5 ermögli- handen, Proteine die im allgemeinen als logie allein, interessierte uns nun die Fra- chen die Aufnahme von Glukose, respek- Hypoxiemarker gelten (Hypoxietyp). Um ge, ob sich diese Subtypen auch bezüglich tive Glutamin in die Zellen und stellen dies zu verifizieren, führten wir eine ana- ihrer biologischen Eigenschaften, auch im somit die Versorgung mit diesen essen- loge Analyse an den mRNA-Expressions- Hinblick auf eventuelle neue Therapie- tiellen Basisbausteinen sicher. Acetylci- daten der TCGA-Datenbank (http://can- möglichkeiten, unterscheiden. Seit An- tratlyase (ACLY) verbindet den Glukose- cergenome.nih.gov ) durch. Auch in die- fang des letzten Jahrhunderts ist bekannt, stoffwechsel mit dem Fettsäurestoffwech- ser konnten analoge Ergebnisse errechnet dass maligne Tumoren auch in Gegen- sel. Malate-Enzym 1 (ME1) und Pyruvat- werden. Einschränkend muss jedoch zur wart von genügend Sauerstoff, einen Kinase M2 (PKM2) sind Schlüsselenzyme Kenntnis genommen werden, dass zum

190 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:189–193 DOI 10.1007/s00292-015-0084-1 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

G. Kayser Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. Neue Biomarker für Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung Das Lungenkarzinom ist die häufigste Todes- schied bezüglich des Gesamtüberlebens auf- Gesamtüberleben zusammenhängen. Auch ursache unter den Malignomen weltweit. zeigen. Auf dem Boden dieser Klassifikation die Expression von PD-L1 („programmed- Trotz der rasanten Entwicklung zielgerich- führten wir Untersuchungen bezüglich Stoff- death“) auf den Tumorzellen wies einen signi- teter Therapien in den letzten Jahren konn- wechselveränderungen im NSCLC durch. Da- fikanten Zusammenhang mit der Immunant- te nur ein geringer Überlebenszeitzugewinn bei stellten wir fest, dass sich Adenokarzino- wort auf. Aus unseren Ergebnissen schluss- erzielt werden, so dass es notwendig ist, die me und Plattenepithelkarzinome bezüglich folgern wir, dass eine genaue Subtypisierung Biologie des Lungenkarzinoms besser zu ver- ihres Kohlenhydratstoffwechsels unterschei- der NSCLC, idealerweise mit gewebesparen- stehen, um neue Therapiestrategien entwi- den und dass innerhalb der Plattenepithel- den Methoden, wie unserem Multiantikör- ckeln zu können. Grundlage hierfür (wie auch karzinome zwei Subtypen, ein Hypoxie- und perassay, die Biologie derselben besser her- für eine palliative Chemotherapie) ist eine ge- ein Transportertyp zu bestehen scheinen. In vorhebt und somit maßgeblich zur persona- naue histomorphologische Klassifikation v. a. der Analyse der NSCLC-mRNA-Daten der TC- lisierten Therapie beitragen kann. Ferner lie- der nicht-kleinzelligen Karzinome (NSCLC). GA-Datenbank („the cancer genome atlas“) gen offensichtlich unterschiedliche Stoff- Für diese Fragestellung haben wir einen Mul- konnten wir unsere erhobenen Ergebnisse wechselveränderungen in den NSCLC-Sub- tiantikörperassay entwickelt, mit dem die NS- bestätigen. Da Tumorstoffwechsel und anti- typen vor, die sich auch auf die antitumoröse CLC-Subtypen Adenokarzinom, Plattenepi- tumoröse Immunantwort eng zusammen- Immunantwort auswirken. thelkarzinom, großzellig-neuroendokrines hängen, haben wir das lymphozytäre Infilt- Karzinom (LCNEC) und NSCLC-NOS/großzel- rat in unserem Kollektiv bezüglich T-Zellen Schlüsselwörter liges Karzinom reliabel an einem einzigen und deren Lage charakterisiert. Hierbei fiel Immunhistochemie · Metabolismus · Schnittpräparat diagnostiziert werden kön- auf, dass die Lage der Lymphozyten und de- Tumorimmunologie · Multiantikörperassay · nen. Des Weiteren konnten wir mit Hilfe die- ren Anzahl zum einen mit der Expression von Lymphozyten ser Klassifikation einen signifikanten Unter- Laktatdehydrogenase, zum anderen mit dem

Non-small cell lung cancer . New biomarkers for diagnostics and therapy

Abstract Although advances in targeted therapies ysis it could be shown that adenocarcinoma NSCLC. This subtyping results in a better bio- have recently been achieved, lung cancer re- and squamous cell carcinoma harbor differ- logical stratification of NSCLC and is the basis mains a major health burden worldwide. It is ent metabolic shifts and, furthermore, that not only for palliative treatment options but therefore pivotal to investigate the biology two distinct groups of squamous cell carcino- also for further investigations on NSCLC biol- of lung cancers in order to design new thera- ma seem to exist, a hypoxia and a transporter ogy. It was discovered that metabolic chang- peutic strategies. To address this a multi-anti- type. These results could be verified by anal- es during malignant transformation are dif- body assay has been developed for the classi- ysis of mRNA data obtained from the TCGA ferent in adenocarcinoma and squamous fication of non-small cell lung cancer (NSCLC). database. As a close association between tu- cell carcinoma. The latter group can be fur- Using this assay the pathologist is able to re- mor metabolism and anti-tumor immune re- ther divided into a hypoxia and a transport- liably subtype NSCLC into adenocarcinoma, sponse has been reported, the lymphocyt- er type. Anti-tumor immune responses are in- squamous cell carcinoma, large cell neuro- ic infiltrates were characterized with respect fluenced by the metabolic shift in NSCLC and endocrine carcinoma (LCNEC) and NSCLC not to T-cells and their location within the tumor. lymphocyte density with respect to the loca- otherwise specified (NOS) large cell carcino- Besides a negative correlation of lympho- tion within the tumor is of prognostic signif- ma, as required by the new World Health Or- cyte density and expression of lactate dehy- icance in NSCLC. Therefore, the results con- ganization (WHO) classification of 2015, on drogenase, it could be shown that depend- tribute to a better biological understanding a single glass slide. In our cohort this classi- ing on the location and type a high lympho- of NSCLC and may lead to new treatment op- fication algorithm showed significant differ- cyte density indicates a significantly better tions by targeting metabolic enzymes or trig- ences in overall survival of the therapeutical- overall survival of NSCLC patients. Investigat- gering anti-tumor responses. ly important subgroups, which reflects the ing the expression of PD-L1 in NSCLC cells, a accuracy of the assay. To investigate the biol- significant correlation with lymphocyte den- K e y w o r d s ogy of NSCLC subtypes further, several pro- sity was detected. In conclusion, the multi- Immunohistochemistry · Metabolism · teins involved in carbohydrate metabolism antibody assay is a new and economically at- Tumor immunology · Multi-antibody assay · were analyzed. In a hierarchical cluster anal- tractive tool for a reliable subclassification of Lymphocytes einen die Verteilung der NSCLC-Sub- Unsere Daten weisen somit auf eine dene Gruppen innerhalb der Plattenepi- gruppen der TCGA-Daten sich nicht un- unterschiedliche Regulation der metabo- thelkarzinome gibt. Ein Faktum, das be- erheblich von unseren unterscheidet und lischen Stoffwechselvorgänge bei Platten- sonders bei der Austestung hier eingrei- m-RNA-Daten zu SLC1a5 nicht vorhan- epithel- und Adenokarzinomen hin. Fer- fender Inhibitoren (z. B. für ALCY) zu be- den sind (. Abb. 1 ) . ner kann davon ausgegangen werden, dass rücksichtigen ist [1 ].Durch den Warburg- es zumindest metabolisch zwei verschie- Effekt überschüssig produziertes und in

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 191 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

die Mirkoumgebung der Tumorzellen titumoröse Immunantwort gehemmt. Einhaltung ethischer Richtlinien ausgeschleustes Laktat begünstigt das Tu- Wir konnten feststellen, dass mit zuneh- morwachstum zusätzlich auf mehreren mender Aggressivität, definiert durch die Interessenkonﬂ ikt . G. Kayser gibt an, dass kein Wegen: Zum einen führt es über eine Ver histologische Graduierung, die Anzahl Interessenkonﬂ ikt besteht. änderung des pH-Wertes zu einer Erleich- der PD-L1-positiven NSCLC zunimmt. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen terung der Invasionsfähigkeit der Tumor- Gleichzeitig war dies jedoch unabhängig oder Tieren. zellen, zum anderen können dadurch Zy- von der Anzahl der im Stroma gelegenen The supplement this article is part of is not sponso- tokine in ihrer Aktivität gehemmt werden, PD1-positiven Lymphozyten. Jedoch zeig- red by the industry. so dass die Immunantwort gegenüber den te sich ein Zusammenhang mit der Dich- Tumorzellen reduziert wird [ 3 ]. te des lymphozytären Infiltrats im Tumor- Literatur Um diese Zusammenhänge weiter zu stroma. Unsere Ergebnisse weisen daher 1 . Csanadi A, Kayser C, Donauer M et al (2015) Prog- untersuchen, führten wir zwei immunhis- darauf hin, dass die Expression von PD-L1 nostic value of malic enzyme and ATP-Citrate Lya- tochemische Doppelfärbungen bezüglich durch die Tumorzellen als Schutzmecha- se in non-small cell lung cancer of the young and CD3/CD8 und CD4/CD25 durch. Hier- nismus vor einer antitumorösen Immun- the elderly. PloS One 10:e0126357 2 . Deberardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E et al (2007) mit kann die zytotoxische T-Zell-Ant- antwort genutzt wird, gleichzeitig ergeben Beyond aerobic glycolysis: transformed cells can wort, wie auch die T-Zell-Regulation un- sich Hinweise auf einen autokrinen-para- engage in glutamine metabolism that exceeds the tersucht werden. In der Analyse der Ge- krinen Loop, der die zytotoxische Im- requirement for protein and nucleotide synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A 104:19345–19350 samtzahl mit der Expression von LDH5 munantwort hemmt. 3 . Deberardinis RJ, Sayed N, Ditsworth D et al (2008) ergab sich eine signifikante negative Kor- Brick by brick: metabolism and tumor cell growth. relation, so dass offensichtlich ein Zusam- Fazit für die Praxis Curr Opin Genet Dev 18:54–61 4 . Goldstraw P, Ball D, Jett JR et al (2011) Non-small- menhang zwischen der metabolischen cell lung cancer. Lancet 378:1727–1740 Umstellung innerhalb der NSCLC und 5 Zusammenfassend ergibt sich durch 5 . Gollard R, Jhatakia S, Elliott M et al (2010) Large der Ausprägung der antitumorösen Im- die Entwicklung und Etablierung cell/neuroendocrine carcinoma. Lung Cancer 69:13–18 munantwort besteht. Neben der Gesamt- unseres Multiantikörperassays die 6 . Husmann G, Kaatsch P, Katalinic A et al (2010) zahl der Lymphozyten wurde erstmalig in Möglichkeit, das NSCLC verlässlich in Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten der Literatur deren Lage (z. B. zwischen seine Subgruppen, das Plattenepi- und Trends. Robert-Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland den Tumorzellen – „intratumoral“ bzw. thelkarzinom, das Adenokarzinom, 7 . Jemal A, Bray F, Center MM et al (2011) Global can- im Tumorstroma – „peritumoral/stro- das LCNEC und das NSCLC-NOS/groß- cer statistics. CA Cancer J Clin 61:69–90 mal“) ebenfalls mit in Betracht gezogen. zellige Karzinom einzuteilen. 8 . Kayser G, Csanadi A, Otto C et al (2013) Simulta- 5 neous multi-antibody staining in non-small cell Diesen Ansatz hatten wir gewählt, da un- Weiterhin konnten wir zeigen, dass lung cancer strengthens diagnostic accuracy espe- terschiedliche Autoren zu widersprüchli- diese Subgruppen sich prognostisch cially in small tissue samples. PloS One 8:e56333 chen Ergebnissen bezüglich der prognos- different verhalten und unterschiedli- 9 . Kayser G, Kassem A, Sienel W et al (2010) Lacta- te-dehydrogenase 5 is overexpressed in non-small tischen Aussagekraft der tumorinfiltrie- che Stoffwechselumstellungen im Zu- cell lung cancer and correlates with the expression renden Lymphozyten gekommen waren. ge der malignen Transformation er- of the transketolase-like protein 1. Diagn Pathol In unserer Analyse konnten wir zei- fahren. Ferner wirken sich diese meta- 5:22 10 . Kayser G, Schulte-Uentrop L, Sienel W et al (2012) gen, dass zum einen eine hohe Anzahl der bolischen Transformationen auch auf Stromal CD4/CD25 positive T-cells are a strong and Lymphozyten, v. a. der regulatorischen T- die antitumoröse Immunantwort aus, independent prognostic factor in non-small cell Zellen von prognostischem Benefit für deren prognostische und wahrschein- lung cancer patients, especially with adenocarcinomas. Lung Cancer 76(3):445–451 die Patienten ist und dass dies in hohem lich auch therapeutische/prädiktive 11 . Kayser G, Sienel W, Kubitz B et al (2011) Poor out- Maße für die peritumoral/stromal gelege- Bedeutung unseren Ergebnissen nach come in primary non-small cell lung cancers is pre- nen gilt, nicht jedoch für die Auswertun- in erster Linie mit der Anzahl der im dicted by transketolase TKTL1 expression. Patholo- gy 43:719–724 gen bezüglich der intratumoral gelege- Tumorstroma gelegenen Lymphozy- 12 . Mukhopadhyay S, Katzenstein AL (2011) Subclassi- nen. In der multivariaten Analyse stellte ten zusammenhängt. fication of non-small cell lung carcinomas lacking sich dies nicht nur als unabhängiger pro- morphologic differentiation on biopsy specimens: Utility of an immunohistochemical panel contai- gnostischer Faktor dar, sondern war in Korrespondenzadresse ning TTF-1, napsin A, p63, and CK5/6. Am J Surg seinem Rang nach dem UICC-Stadium Pathol 35:15–25 13 . Pelosi G, Rossi G, Bianchi F et al (2011) Immun- der stärkste das Überleben beeinflussen- P D D r. G . K a y s e r histochemistry by means of widely agreed-upon de Faktor [ 10 ]. Institut für Klinische Pathologie markers (cytokeratins 5/6 and 7, p63, thyroid tran- In weiteren immunhistochemischen Department für Pathologie scription factor-1, and vimentin) on small biopsies Analysen bezüglich PD1 („programmed- Universitätsklinikum Freiburg of non-small cell lung cancer effectively parallels Breisacher Strasse 115a, 79106 Freiburg the corresponding profiling and eventual diagno- death 1) und PD-L1 wollten wir die Im- [email protected] ses on surgical specimens. J Thorac Oncol 6:1039– munantwort, wie auch die Escape-Me- 1049 chanismen des NSCLC weiter untersu- 14 . Scagliotti GV, Parikh P, Von Pawel J et al (2008) Pha- se III study comparing cisplatin plus gemcitabine chen. Durch eine Expression von PD-L1 with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy- auf den Tumorzellen wird über Mediati- naive patients with advanced-stage non-small-cell on der regulatorischen T-Zellen die an- lung cancer. J Clin Oncol 26:3543–3551

192 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 15 . Travis WD, Brambilla E, Mueller-Hermelink HK et al (Hrsg) (2004) Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. IARCPress, Lyon 16 . Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al (2011) International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6:244–285 17 . Warburg O (1956) On the origin of cancer cells. Science 123:309–314

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 193 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:194–200 A . W a r t h DOI 10.1007/s00292-015-0085-0 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg , Deutschland Online publiziert: 21. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Diagnose, Prognose und Prädiktion nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome Bedeutung von Morphologie, Immunhistochemie und Molekularpathologie

Die Entdeckung molekularer Alteratio- Prognostische und (2015) übernommen. Die Reproduzier- nen als therapeutische Zielstrukturen im prädiktive Bedeutung barkeit der Klassifikation wurde erstmals nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NS- der Histomorphologie im Rahmen der AG Thoraxpathologie der CLC) hat nicht nur nach Jahrzenten des Deutschen Gesellschaft für Pathologie un- Stillstands entscheidende Fortschritte in Nach Durchführung erster Studien mit tersucht. Hierbei zeigte sich, dass die An- der Behandlung und damit dem Überle- zielgerichteten Therapien in pulmona- wendung in der Routinediagnostik mach- ben der Patienten erbracht, sondern zu ei- len Adenokarzinomen (ADC) zeigte sich, bar erscheint, jedoch bei spezifischen Fra- ner umfassenden Charakterisierung die- dass diese zwar eine Verbesserung für die gen der Musterinterpretation perspekti- ser Tumoren auf morphologischer, im- Prognose bzw. das rezidivfreie Überle- visch eine weitere Präzisierung erfolgen munhistochemischer und molekularer ben darstellen, jedoch molekulare Befun- sollte [17 , 34 ]. Ein weiterer interessanter Ebene geführt. Die Erkenntnisse dieser de alleine häufig nicht ausreichend sind, Aspekt der semiquantitativen Musterana- Arbeiten haben nicht nur zu einer Neu- um das tumorbiologische Verhalten und lyse ergibt sich aus dem Aspekt, dass ei- klassifikation zahlreicher Entitäten ge- das Ansprechen von NSCLC verlässlich nige der Muster auch bildgeben, naturge- führt, welche nun Basis der im April 2015 voraus zu sagen. In diesem Kontext wur- mäß mit einigen technisch bedingten Ein- erschienenen WHO-Klassifikation sind, den Entwicklungen in der histomorpho- schränkungen, reproduzierbar sind und sondern auch zur Etablierung diagnosti- logischen Klassifikation aufgegriffen, wel- somit präoperativ im Rahmen von Ver- scher Algorithmen für die immer wichti- che seit den 1980er Jahren im asiatischen laufsbeobachtungen als auch ggf. in der ger werdende rationale Aufarbeitung von Raum, insbesondere durch Masayuki No- palliativen Situation ein weiteres Werk- spärlichem zytologischen und biotischen guchi et al. [14 ], vorangetrieben wurden zeug vorhanden ist, um eine verbesser- Material. Aufgrund der zahlreichen Ent- und schließlich 2011 in einer ersten mul- te interdisziplinäre Klassifikation und tu- wicklungen in zeitlich immer kürzer wer- tidisziplinären Klassifikation von ADC morbiologische Einordnung von ADC zu denden Abständen gewinnen integrierte mündeten. erreichen [7 ]. Analysen der unterschiedlichen diagnos- Die Basis dieser Klassifikation ist die Trotz der enormen Fortschritte im Be- tischen, prognostischen und prädiktiven semiquantitative Analyse spezifischer his- reich der histomorphologische Subtypi- Parameter zunehmend an Bedeutung, um tomorphologischer Wuchsmuster, deren sierung von ADC sind nach wie vor eini- klinisch praktikable Handlungsstrategien stadienunabhängige prognostische Be- ge Fragen offen. So wurde z. B. das cribri- daraus abzuleiten. deutung von uns erstmals validiert wer- forme Muster aufgrund der morphologi- Im Rahmen der vorliegenden Arbeit den konnte [ 31 ]. Zusätzlich konnten im schen Ähnlichkeit zunächst dem azinären sollen spezifische Aspekte dieser Ent- Rahmen dieser Arbeit erste Hinweise er- Muster zugeschlagen, obgleich es hierfür wicklungen auf Basis eigener Arbeiten be- bracht werden, dass die Histomorpholo- keine wirklich belastbare Evidenz gab. In leuchtet werden, wobei in diesem Kontext gie auch von prädiktiver Bedeutung sein jüngsten Arbeiten zeigt sich nun, dass prä- durchgeführte Studien zu neuroendokri- kann [31 ], was sich in weiteren Arbeiten dominant cribriforme ADC ein eher ag- nen Neoplasien aus Platzgründen unbe- zu bestätigen scheint [ 36 ]. gressives tumorbiologisches Verhalten rücksichtigt bleiben [ 1 , 21 , 22 , 23 , 24 , 37 ]. Weltweit wurde die prognostische Re- mit frühen Rezidiven zeigen [ 6 , 9 , 29 ] Zu umfassenderen Übersichten zu diesen levanz der Histomorphologie zwischen- und auch aus molekularer Sicht – mit ho- Themenkomplexen sei zudem auf bereits zeitlich in mehr als 30 Studien bestätigt hen Raten an KRAS - und BRAF -Mutatio- kürzlich publizierte Arbeiten verwiesen und aktuell mehr oder weniger unver- nen, jedoch in unseren Kohorten fehlen- [ 3 , 13 , 19 , 20 , 35 , 36 ]. ändert in die neue WHO-Klassifikation dem Nachweis von EGFR -Mutationen –

194 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 bung elastischer Fasern (u. a. Elastica van 1,0 NapsinNaps Gieson, EvG), welche seit Einführung der 0 7. TNM-Klassifikation (2010) notwendig 0,8 1 0 - zensiertze zur Bewertung der Pleurainfiltration sind 1 - zensiertze [ 28 ]. Immunmarker mit potentiell prädik- 0,6 tivem Potential werden im Abschnitt zur Molekularpathologie besprochen. . Überleben 0,4 Nachdem entitätsspezifische zielge- m richtete Therapien im klinischen Alltag 0,2 etabliert waren, stellte sich zunehmend die Frage nach verlässlichen diagnosti-

0,0 p=0.041 schen Immunmarkern mit hoher Sensi- tivität und Spezifität, um am häufig nur 0 20 40 60 80 100 120 spärlich vorhandenen Tumormaterial ei- a SurvM ne belastbare Diagnose zu ermöglichen. 1,0 TTF1 Zu diesem Zweck wurden weltweit zahl- 0 reiche Studien durchgeführt. Auf Basis ei- 0,8 1 gener Kohorten wurden hierzu mehr als 0 - zzensierte 1 - zzensierte 1000 NSCLC parallel systematisch auf die 0,6 Expression entsprechender Marker untersucht (CK5/6, CK7, TTF-1, Napsin, p63, . Überleben0,4 Ku

m Desmocollin-3). Hierbei zeigte sich, dass

Ku insbesondere CK5/6 und TTF-1 sowie 0,2 Napsin und p63 geeignete Immunmar- 9 Abb. 1 Gesamtüber- ker für differentialdiagnostische Frage- leben (Monate) pulmo- p=0.028 0,0 naler ADC stratifiziert stellungen sind [ 27 ]. Aufgrund der nuk- leären Expression einerseits (TTF-1, p63) 0 20406080 100 120 nach Napsin- (a ) und b SurvM TTF-1-Expression (b , und der zytoplasmatischen Lokalisati- 0 = negativ, 1 = positiv) on von Zytokeratinen andererseits haben sich entsprechende Doppelfärbungen be- einem aus therapeutischer Sicht ungüns- vasion, welches jedoch bei der semiquan- währt (z. B. CK5/6/ TTF-1). Diese sind di- tigen Phänotyp zuzuordnen sind [ 30 ]. Da titativen Musteranalyse keine Berücksich- agnostisch meist gut interpretierbar und eine Zuordnung des cribriformen Musters tigung findet. Auch hier war bei Einfüh- sparen 50 % der benötigten Schnitte ein, zum azinären oder ggf. auch soliden Mus- rung dieses Kriteriums in die neue WHO- welche dann wiederum für anschließende ter die prognostische Bedeutung dieser Klassifikation (2015) keine belastbare Evi- prädiktive Analysen Verwendung finden Gruppen jeweils schwächen würde, macht denz vorhanden, erste Arbeiten bestätigen können. Problematisch ist jedoch nach perspektivisch ggf. die Etablierung prädo- jedoch die prognostische Bedeutung von wie vor, dass bei allen Markern eine hö- minant cribriformer ADC als separate En- STAS. STAS hat zusätzlich zu den Wuchs- here Spezifität mit einer geringeren Sensi- tität Sinn. Auch in einem in den nächsten mustern einen prognostischen Effekt und tivität bzw. eine höhere Sensitivität mit ei- Jahren zu etablierenden Gradingsystem scheint insbesondere im Kontext limitier- ner geringeren Spezifität einhergeht, d. h. erscheint es gegenwärtig sinnvoller, ADC ter Resektionen von Bedeutung für das re- im diagnostischen Alltag häufig Mar- mit prädominant cribriformem Muster zidivfreie Überleben zu sein [ 5 , 30 ]. kerkombinationen notwendig sind [ 27 ]. aufgrund ihres tumorbiologischen Ver- Hinzu kommt die Schwierigkeit, dass die haltens eher in der „High-grade-Katego- Diagnostisch und prognostisch Marker jeweils mit der zellulären Diffe- rie“ (G3) anzusiedeln und damit auch eine relevante immunhistochemische renzierung assoziiert sind, d. h. bei mor- klarere Trennung von prädominant azinä- Marker von NSCLC phologisch nicht klassifizierbaren Tumo- ren ADC zu erreichen. ren öfters nur fokal oder gar nicht mehr Ein weiterer wichtiger Faktor in der Auch im Hinblick auf diagnostische Im- exprimiert sind. Dies zeigt sich exempla- histomorphologischen Analyse von ADC munmarker und deren Etablierung in der risch in ADC, in welchen die Expression ist die Etablierung einer neuen Art der Tu- Routinediagnostik kam es in den letz- von TTF-1 und Napsin jeweils mit einem morinvasion in Form einer intraalveolä- ten Jahren zu einem Paradigmenwechsel. signifikant besseren Überleben assoziiert ren Tumoraussaat („spread through air Nicht zu vergessen sind hier auch histo- ist ([ 33 ]; . Abb. 1 ) . spaces“, STAS). STAS gilt nun neben der chemische Untersuchungen wie z. B. die Das Konzept einer immunhistochemi- tumorösen Infiltration der Basalmemb- PAS-Färbung („periodic acid-Schiff reac- schen Typisierung morphologisch nicht ran, der Pleura sowie von Blut-/Lymph- tion“), welche fester Bestandteil diagnosti- eindeutig klassifizierbarer NSCLC wur- gefäßen als ein weiteres Kriterium der In- scher Algorithmen ist, oder auch die Fär- de zwischenzeitlich auch auf Resektate

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 195 Zusammenfassung · Abstract

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:194–200 DOI 10.1007/s00292-015-0085-0 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

A . W a r t h Diagnose, Prognose und Prädiktion nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome . Bedeutung von Morphologie, Immunhistochemie und Molekularpathologie

Zusammenfassung Die Tumordiagnostik basiert auf histomor- scher, immunhistochemischer und moleku- molekulare Alterationen wie z. B. BRAF-Mu- phologischen, immunhistochemischen und larer Tumorcharakteristika wurden systema- tationen, aber auch der Proliferationsindex molekularpathologischen Analysen, welche tisch an großen Kohorten untersucht und mit (Ki67), wurden als weitere prognostisch re- jeweils von diagnostischer, prognostischer bildgebenden sowie klinischen Parametern levante Merkmale identifiziert. Die integrier- und/oder prädiktiver Bedeutung sein kön- inklusive dem Überleben korreliert. Nach De- te klinische, morphologische, immunhisto- nen. Obwohl entsprechende Merkmale für finition spezifischer und sensitiver Markerpa- chemische und molekularpathologische Ana- nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) nel s und Optimierung diagnostischer Testal- lyse NSCLC ermöglicht eine deutlich verbes- zur Kategorisierung verwendet wurden, wa- gorithmen konnte auf morphologischer Ebe- serte prognostische Stratifikation von Patien- ren diese aus klinischer Sicht nicht sonder- ne erstmals gezeigt werden, dass die semi- ten und ist nun Basis der neuen WHO-Klassi- lich relevant, da keine spezifischen Therapie- quantitative Subtypisierung pulmonaler Ade- fikation (2015). optionen vorhanden waren. Dies hat sich mit nokarzinom e ein stadienunabhängiger Prä- der Entdeckung von potentiell therapeutisch diktor für das Überleben ist. Die morphologi- Schlüsselwörter nutzbaren molekularen Alterationen, u. a. sche Klassifikation ist zudem verlässlich an- Tumordiagnostik · Adenokarzinom, KRAS-, EGFR -, und BRAF -Mutationen sowie wendbar und korreliert mit bildgebenden Be- pulmonales · Klassifikation, morphologische · Translokationen von ALK und ROS1 geändert. funden, was eine bessere tumorbiologische Alterationen, molekulare · Mutationen Die diagnostische, prognostische und prädik- Einordnung präoperativ oder ggf. auch in der tive Bedeutung entsprechender morphologi- palliativen Situation ermöglicht. Spezifische

Diagnosis, prognosis, and prediction of non-small cell lung cancer . Importance of morphology, immunohistochemistry and molecular pathology

Abstract Tumor diagnostics are based on histomor- have led to a significantly improved patient interdisciplinary classification, especially in phology, immunohistochemistry and molec- outcome. The diagnostic, prognostic and pre- the preoperative or palliative setting. More- ular pathological analysis of mutations, trans- dictive value of imaging, morphological, im- over, specific molecular characteristics, for ex- locations and amplifications which are of di- munohistochemical and molecular character- ample BRAF mutations and the proliferation agnostic, prognostic and/or predictive val- istics as well as their interaction were system- index (Ki-67) were identified as clinically rel- ue. In recent decades only histomorphol- atically assessed in a large cohort with avail- evant prognosticators. Comprehensive clin- ogy was used to classify lung cancer as ei- able clinical data including patient surviv- ical, morphological, immunohistochemical ther small (SCLC) or non-small cell lung can- al. Specific and sensitive diagnostic markers and molecular assessment of NSCLCs allow cer (NSCLC), although NSCLC was further sub- and marker panels were defined and diag- an optimized patient stratification. Respec- divided in different entities; however, as no nostic test algorithms for predictive biomark- tive algorithms now form the backbone of specific therapy options were available classi- er assessment were optimized. It was dem- the 2015 lung cancer World Health Organiza- fication of specific subtypes was not clinical- onstrated that the semi-quantitative assess- tion (WHO) classification. ly meaningful. This fundamentally changed ment of ADC growth patterns is a stage-in- with the discovery of specific molecular al- dependent predictor of survival and is repro- K e y w o r d s terations in adenocarcinoma (ADC), e.g. mu- ducibly applicable in the routine setting. Spe- Tumor diagnostics · Adenocarcinoma, tations in KRAS , EGFR and BRAF or transloca- cific histomorphological characteristics cor- pulmonary · Classification, morphological · tions of the ALK and ROS1 gene loci, which related with computed tomography (CT) im- Alterations, molecular · Mutations now form the basis of targeted therapies and aging features and thus allowed an improved

übertragen; hier nehmen nun TTF-1 und analysen wird deutlich, dass Ki-67 ins- maximal unterschiedlichen Hazard Rati- p40 (Isoform von p63) eine führende Rol- besondere ein prognostisches Potential os und damit einer bestmöglichen prog- le ein. Zu Auswirkungen auf die Tumor- birgt, wie dies auch für zahlreiche ande- nostischen Patientenstratifikation zu er- klassifikation durch quasi entitätsdefinie- re Entitäten bekannt ist [ 4 , 8 ]. In unter- reichen [ 18 ]. Der Proliferationsindex ist rende Immunmarker am Resektat sei auf schiedlichen Kohorten von zusammen zudem signifikant mit den prädominan- eine kürzlich publizierte Übersichtsarbeit etwa 1500 NSCLC konnte belegt werden, ten histomorphologischen Subtypen von verwiesen [ 13 ]. dass Ki-67 für ADC jedoch nicht für Plat- ADC assoziiert und in spezifischen Fäl- Ein bislang in der Routinediagnostik tenepithelkarzinome ein signifikanter len ggf. auch differentialdiagnostisch hilf- bei NSCLC unzureichend genutzter im- prognostischer Parameter ist. Ein Prolife- reiche, z. B. bei der Frage einer neuroen- munhistochemischer Marker ist der Ki- rationsindex von 25 % ist hierbei ein op- dokrinen Differenzierung [ 18 , 29 ]. 67-Proliferationsindex. In großen Meta- timaler Grenzwert, um 2 Gruppen mit

196 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 1 2 3 4 5 6 7 8 910111213141516171819202122232425262728293031323334353637 TP53 CDKN2A RB1

KRAS Allelfrequenz -80/weniger EGFR Allelfrequenz -60/-80 BRAF Allelfrequenz -40/-60 PIK3CA Allelfrequenz -20/-40 PDGFR Allelfrequenz -20/+20 MET Allelfrequenz +20/+40 NRAS Allelfrequenz +40/+60 ERBB2 Allelfrequenz +60/+80 Allelfrequenz +80/höher KEAP1 NFE2L2 mehr als 1 Mutation im selben Gen

STK11 AMER1 CBL SOX2 NOTCH1 SMARCA4

Geschlecht männlich weiblich LC Histologie SQCC ADC CTX ja nein RTX ja nein a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728293031323334353637

Abb. 2 8 Veränderungen von Allelfrequenzen häufig mutierter Gene im NSCLC unter neoadjuvanter Therapie (a ) in Relation zu klinischen und pathologischen Charakteristika. b Sortierung der Fälle nach Häufigkeit und Ausmaß der Veränderungen. Negative Zahlen stehen für eine Reduktion der Allelfrequenz von prä- (Biopsie) zu posttherapeutischen Tumorproben (Resek- tat). Positive Zahlen stehen für entsprechende Zugewinne ( CTX Chemotherapie, RTX Radiochemotherapie, ADC Adenokarzi- nom, SQCC Plattenepithelkarzinom, LC großzelliges Karzinom)

Bedeutung der von Grenzbereichen, ich welchen z. B. ein Tumor getroffen werden sollen. Die An- Molekularpathologie Mutationsnachweis nicht mehr verläss- strengungen die hierbei bei der Etablie- lich möglich ist. Hierbei zeigte sich u. a., rung einer verlässlichen ALK-Immun- Zu einer Übersicht der Entwicklungen in dass im Rahmen der Sanger-Sequenzie- histochemie unternommen wurden be- der Molekulardiagnostik und zu prädikti- rung der Nachweis einer Punktmutation legen exemplarisch, dass reproduzierba- ven Biomarkern im NSCLC sei auf kürz- im EGFR -Gen bei einem Tumorzellge- re immunhistochemische Analysen flä- lich publizierte Arbeiten verwiesen [19 , halt von < 30 % ggf. nicht mehr verlässlich chendeckend prinzipiell möglich sind [15 , 20 , 35 ]. Die enorme Geschwindigkeit in möglich ist. Für komplexe Mutationen lie- 16 ]. Auch ROS1 ist ein potentieller Kan- der Entdeckung und Translation prädik- gen die Grenzwerte niedriger [ 32 ]. didat, bei welchem zumindest ein Scree- tiver gewebsständiger Biomarker hat Pa- Insbesondere bei immunhistochemi- ning mittels Immunhistochemie möglich thologen in den letzten Jahren insbeson- schen Analysen zur Prädiktion sind vor erscheint [ 26 ]. dere vor die Herausforderung gestellt, der Anwendung in der Routinediagnos- Zytotoxische Substanzen bilden nach entsprechende Analysen zeitnah und mit tik weitere Fragen zu beantworten. Da wie vor das Rückgrat der palliativen Be- hoher Qualität anbieten zu können. Das hier regelhaft eine Quantifizierung des handlung von Patienten mit Lungenkar- Konzept von nationalen Ringersuchen Immunsignals erforderlich ist, stellt sich zinomen, es profitiert jedoch in diesem mit daraus abgeleiteten Handlungsemp- generell die Frage nach der Spezifität und Rahmen nur ein relativ kleiner Teil der fehlungen hat sich hierbei als ein Erfolgs- Sensitivität der verwendeten Antikörper behandelten Patienten. Neben sog. Trei- faktor in der Molekularpathologie erwie- und Färbemethoden, welche zunächst bermutationen, welche nur in einer Min- sen [ 12 , 15 , 16 ]. systematisch evaluiert werden müssen, derheit der Tumoren nachweisbar bzw. Im Rahmen der Etablierung prädikti- andererseits aber auch die Frage nach der therapeutisch nutzbar sind, wurden da- ver Biomarkeranalysen stellen sich unter- Heterogenität des jeweiligen Antigens in- her für konventionelle Chemotherapien schiedliche Fragen, welche es vor der An- nerhalb meist großer und nicht resektab- u. a. die Expressionsanalyse von Fakto- wendung in der Routinediagnostik zu ler Tumoren. Auch Aspekte der Fixation ren der DNA-Reparatur (z. B. „excision klären gilt. Dies betrifft zunächst die Fra- werden relevant, wenn auf Basis winziger repair cross-complementing rodent rege nach der Verlässlichkeit der Analy- Biopsiepartikel oder ggf. zytologischem pair deficiency, complementation group sen, d. h. der systematischen Austestung Material Aussagen zu einem kompletten 1“, ERCC1) als prädiktive Biomarker vor-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 197 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

geschlagen. Hohe ERCC1-Expression gilt Gesamtüberleben als negativ prädiktiv für die Responsivität höheres Alter auf platinhaltige Chemotherapie. Ein sol- BRAF-Mutation 8 männlich * BRAS-Mutation Raucher cher Zusammenhang ist funktionell sinn- 7 voll, da eine erhaltene DNA-Reparatur- EGFR-Mutation Stadium II * 6 maschinerie in der Lage ist, durch zytoto- ALK-Translokation 5 Stadium III * xische Chemotherapie entstandene DNA- 4 Schäden effizient zu reparieren. Nach ini- TS negativ * 3 Stadium IV * tial mehreren erfolgreichen Studien zeig- 2 te sich jedoch, dass offenbar die Spezifi- ERCC1 negativ 1 pT2 * tät der kommerziell erhältlichen ERCC1- Antikörper nicht ausreichend ist, um eine 0 akzeptable Reproduzierbarkeit zu errei- Napsin negativ pT3 * chen [ 19 ]. In eigenen Arbeiten mit einem neu ge- TTF1 negativ * pT4 * nerierten ERCC1-Antikörper konnte jedoch ein prognostischer bzw. prädikti- CK7 positiv pN1 * ver Effekt in der Gruppe der Plattenepi- thelkarzinome gezeigt werden [11 ]. Da für mikropapillär * pN2 * diese Entität ohnehin kaum zielgerichtete papillär * pN3 * Therapieoptionen zur Verfügung stehen solide * M1 * azinär * erscheint es sinnvoll, das Potential von Rezidivfreies Überleben ERCC1 und verwandten Enzymen weiter zu analysieren und ggf. weitere Analyse- höheres Alter * methoden zu validieren. Dies gilt analog BRAF-Mutation * 8 männlich * auch für die Thymidylatsynthase, ein Ziel- BRAS-Mutation Raucher 7 enzym von Pemetrexed. Auch hier konn- EGFR-Mutation 6 Stadium II * te in zahlreichen Arbeiten ein prädikti- ver Wert aufgezeigt werden, aufgrund der Keine ALK… 5 Stadium III * heterogenen Expression innerhalb des Tu- 4 mors sowie der Empfindlichkeit des Anti- TS negativ * 3 Stadium IV * gens im Rahmen der Gewebefixation ge- 2 lang jedoch eine Translation in die Routi- ERCC1 negativ 1 pT2 * nediagnostik bislang nicht [2 , 19 , 20 ]. Per- 0 spektivisch birgt hier insbesondere die Napsin negativ pT3 * Analyse von Polymorphismen die Chan- ce, verbesserte prädiktive Aussagen zur

TTF1 negativ * pT4 * Frage einer Pemetrexed-Therapie zu er- möglichen.

CK7 positiv pN1 * Um das prädiktive Potential gewebs- ständiger Biomarker einordnen zu kön- mikropapillär * pN2 * nen, stellt sich nach entsprechender Eta- blierung von Testverfahren stets die Fra- papillär * pN3 * solide * M1 * ge, ob der jeweilige Marker per se und azinär * unabhängig von einer spezifischen The- rapie mit einer besseren oder schlechte- Abb. 3 8 Spinnennetzdiagramm mit Darstellung der Hazard Ratios (HR ) univariater Überlebensanaly- ren Prognose assoziiert ist. Dies erfordert sen inklusive höheres Alter (HR-Referenz: jüngeres Alter; Grenze 65 Jahre), männliches Geschlecht (weib- die systematische Analyse großer Kohor- liches Geschlecht), Raucher (Nie-Raucher), Tumorstadien II-IV (Stadium I), pT2–4 (pT1), pN1–3 (pN0), M1 (M0), prädominantes azinäres, papilläres, mikropapilläres und solides Wuchsmuster (prädominant le- ten, um die prognostische Bedeutung im pidisches Wuchsmuster), CK7 positiv (CK7 negativ), TTF-1 negativ (TTF-1 positiv), Napsin negativ (Nap- natürlichen Verlauf der Erkrankung zu sin positiv), ERCC1 negativ (ERCC1 positiv), Thymidylatsynthase (TS ) negativ (TS positiv), keine ALK-Trans- untersuchen. Für ADC zeigte sich hierbei lokation (ALK-Translokation), EGFR-Mutation (EGFR-Wildtyp), KRAS-Mutation (KRAS Wildtyp) und BRAF- kein signifikanter prognostischer Effekt Mutation (BRAF-Wildtyp), (signifikante Unterschiede sind mit einem Stern markiert). (Adaptiert nach [33], für KRAS- , EGFR- und ALK- , jedoch ein This material has not been reviewed by European Respiratory Society prior to release; therefore the European Respiratory Society may not be responsible for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences deutlich negativer Effekt für BRAF -Muta- arising there from, in the content. Reproduced with permission of the European Respiratory Society: Eur Re- tionen [33 ]. ROS1 -Translokationen finden spir J March 2014 43:872-883; published ahead of print August 29, 2013, doi:10.1183/09031936.00018013) sich wiederum eher in gut differenzierten

198 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 ADC und sind möglicherweise mit einer re Analysen hilfreich sind, um eine kli- täten sein, welche optimaler Weise leicht besseren Prognose assoziiert [ 26 ]. nisch relevante Tumortypisierung zu er- schrittweise erfolgen und nach und Eine weitere Herausforderung für die reichen [ 25 ]. nach adaptierbar sein sollte. Bei ADC Molekularpathologie zeichnet sich be- Zahlreiche der hier aufgeführten As- drängt sich hier zunächst eine Inte- reits in der Routinediagnostik ab, in wel- pekte haben bereits Eingang in die WHO- gration der Morphologie in Parame- cher zunehmend die Frage nach der Be- Klassifikation (2015) gefunden bzw. sind ter des Tumorstaging auf, was nach stimmung von Resistenzfaktoren (z. B. Gegenstand aktueller Forschungspro- und nach durch weitere immunhisto- EGFR T790m) zu beobachten ist. Nach gramme nationaler und internationaler chemische und/oder molekularpatho- initial teils hohen Ansprechraten zielge- Verbünde und Organisationen. logische Charakteristika supplemen- richteter Therapien kommt es meist in- tiert werden sollte (. Abb. 3 ). nerhalb von Monaten zu einer Resistenz Fazit für die Praxis 5 Prognostische Aussagen zu Tumor- von Tumorzellklonen und damit einem entitäten erlangen erst dann Rele- Tumorprogress, welcher eine Umstellung 5 Aus pathologischer Sicht erscheinen vanz, wenn auf ihrer Basis belastba- des therapeutischen Konzepts erfordert. weitere Anstrengungen nötig, um die re klinische Entscheidungen getroffen Die Schwierigkeit entsprechender mole- Translation der gewonnenen Erkennt- werden können. Oberstes Ziel muss kularpathologischer Analysen liegt hier- nisse in den klinischen Alltag zu ver- es daher sein, die zahlreichen neuen bei einerseits darin begründet, dass unter- bessern. Merkmale nach abgeschlossener Ka- schiedliche Therapien jeweils zahlreiche 5 Eine prognostisch bzw. klinisch re- tegorisierung an klinische Entschei- unterschiedliche Resistenzmechanis- levante Subtypisierung pulmonaler dung zu knüpfen. Dies erfordert je- men bedingen, andererseits jedoch auf- Neoplasien gilt es analog zu ADC auf doch die Durchführung entsprechen- grund des Tumorprogresses wenig Zeit andere Entitäten auszuweiten. Ers- der klinischer Studien und auch die zur Umstellung von Therapiekonzep- te Arbeiten belegen, dass eine op- Bereitschaft, aktuelle Leitlinien zur ten bleibt. Dies gilt im Übrigen nicht nur timierte prognostische Einordnung adjuvanten Therapie im Kontext der für zielgerichtete Therapien. Auch unter auf Basis der Morphologie z. B. auch neuen Erkenntnisse kritisch zu hinter- konventionellen Therapien zeigt sich im für pulmonale Plattenepithelkarzino- fragen. NSCLC eine hohe Dynamik molekularer me möglich ist (Daten zur Publikation 5 Im Bereich der Molekularpathologie Veränderungen, welche es in den nächs- eingereicht). Ziel ist hierbei in den stehen sowohl strukturelle als auch ten Jahren systematisch zu analysieren gilt nächsten Jahren ein international ak- methodische Änderungen an, welche (. Abb. 2 ) . zeptiertes und reproduzierbares Gra- die Zusammenarbeit aller Pathologen dingsystem für alle Entitäten zu etab- erfordern wird [ 19 , 20 ]. Zu einem Up- Perspektiveintegrierte Analysen lieren. Neben der Histomorphologie date aktuell in klinischer Testung be- gilt es hier bei ADC zunächst die prog- findlicher Medikamente auf Basis ge- Aufgabe des Pathologen ist es stets, ge- nostische Bedeutung der Proliferation webeständiger Biomarker sei auf eine webeständige Charakteristika zu erfas- weiter zu analysieren. Da > 50 % aller diesbezüglich umfassende Übersicht sen, zu kategorisieren und so zu ordnen, ADC in die Gruppe prädominant azi- verwiesen [ 10 ]. Bei der sequentiellen dass daraus evidenzbasierte klinische Ent- närer und papillärer Tumoren fallen, Aufarbeitung von Biopsie- oder Zyto- scheidungen möglich sind. Aufgrund der welche nach aktuellem Stand als G2 logiematerial ist bzgl. Gewebebedarf enormen Entwicklungen auf unterschied- zu kategorisieren wären, wird hier ein ein Punkt erreicht, an welchem paral- lichen Ebenen der Lungentumordiagnos- weiterer Faktor wie z. B. die Mitosen- lele Analysen (NGS) unumgänglich er- tik stellt sich die Frage, wie die multip- zahl notwendig sein, um eine belast- scheinen, ggf. ergänzt durch ausge- len neuen Faktoren perspektivisch sinn- bare Einordnung des Tumors bzgl. ad- wählte immunhistochemische Ana- voll Eingang in klinische Algorithmen juvanter Therapieentscheidungen zu lysen (z. B. ALK, PD-L1, [ 19 , 20 ]). Dies finden. Hierbei erscheint es unumgäng- ermöglichen. Denkbar ist hier z. B. ein gilt auch insbesondere für die Analy- lich, klinische, bildgebende, morphologi- Konzept analog zum St. Gallen-Kon- se von Resistenzmechanismen bei Tu- sche und molekulare Charakteristika in- sensus für Mammakarzinome. morprogress, bei welcher multiple Al- tegriert zu analysieren. Dies erfordert je- 5 Um eine bessere Einordnung bildge- terationen in kurzer Zeit untersucht doch einerseits sehr große Kohorten, an- bender Befunde zu erreichen, wird werden müssen, um eine Umstellung dererseits führen entsprechende Analy- weiter die Integration radio- und his- der Therapie zu ermöglichen. sen unvermeidbar zu komplexen Asso- tomorphologischer Daten notwendig 5 Um ein Verständnis für die dynami- ziationen, welche bezüglich ihre prognos- sein. Entsprechende Programme hier- schen Veränderungen eines Tumors tischen Bedeutung neu kategorisiert wer- zu wurden bereits initiiert, ein Fokus unter einer spezifischen Therapie zu den müssen ([ 33 ], . Abb. 3 ). Bei der pa- liegt hierbei insbesondere auf der Ein- erlangen und daraus Therapieent- rallelen morphologischen und molekula- ordnung multifokaler (Tumor-)Herde. scheidungen abzuleiten, wird es un- ren Analyse von NSCLC konnte bereits 5 Die Integration prognostisch relevan- umgänglich sein, sequentiell gewon- aufgezeigt werden, wie im Grenzbereich ter Tumormerkmale wird eine zent- nene Tumorproben systematisch mit- der Morphologie ergänzende molekula- rale Herausforderung bei allen Enti- tels umfassender Sequenziertech-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 199 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

nologien zu untersuchen. Auch hier 4. Jakobsen JN, Sorensen JB (2013) Clinical impact of 21. Warth A, Fink L, Fisseler-Eckhoff A et al (2013) ki-67 labeling index in non-small cell lung cancer. Interobserver agreement of proliferation index (Ki- sind bereits zahlreiche Forschungs- Lung Cancer 79:1–7 67) outperforms mitotic count in pulmonary carci- programme zur Beantwortung dieser 5. Kadota K, Nitadori J, Sima CS et al (2015) Tumor noids. Virchows Archiv 462:507–513 Fragen initiiert worden, welche über spread through air spaces is an important pattern 22. Warth A, Herpel E, Krysa S et al (2009) Chromoso- of invasion and impacts the frequency and loca- mal instability is more frequent in metastasized die nächsten Jahre die entsprechende tion of recurrences after limited resection for small than in non-metastasized pulmonary carcinoids Expertise von Pathologen erforder- stage I lung adenocarcinomas. J Thorac Oncol but is not a reliable predictor of metastatic poten- lich machen. Neben den zielgerichte- 10:806–814 tial. Exp Mol Med 41:349–353 6. Kadota K, Yeh YC, Sima CS et al (2014) The cribri- 23. Warth A, Herpel E, Schmahl A et al (2008) Diffuse ten Therapien sollte hier auch ein Fo- form pattern identifies a subset of acinar predomi- idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyper- kus auf der großen Gruppe an Patien- nant tumors with poor prognosis in patients with plasia (DIPNECH) in association with an adenocar- ten liegen, welche nach wie vor eine stage I lung adenocarcinoma: a conceptual pro- cinoma: a case report. J Med Case Rep 2:21 posal to classify cribriform predominant tumors as 24. Warth A, Krysa S, Zahel T et al (2010) [S 100 pro- konventionelle Therapie erhalten. Um a distinct histologic subtype. Mod Pathol 27:690– tein positive sustentacular cells in pulmonary car- weitere Fortschritte im Hinblick auf 700 cinoids and thoracic paragangliomas: differential das Gesamtüberleben der Patienten 7. Lederlin M, Puderbach M, Muley T et al (2013) Cor- diagnostic and prognostic evaluation]. Pathologe relation of radio- and histomorphological pat- 31:379–384 zu erreichen, müssen auch hier prä- tern of pulmonary adenocarcinoma. Eur Respir J 25. Warth A, Macher-Goeppinger S, Muley T et al diktive Faktoren zur optimierten The- 41:943–951 (2012) Clonality of multifocal nonsmall cell lung rapiesteuerung identifiziert und vali- 8. Martin B, Paesmans M, Mascaux C et al (2004) Ki- cancer: implications for staging and therapy. Eur 67 expression and patients survival in lung cancer: Respir J 39:1437–1442 diert werden. systematic review of the literature with meta-ana- 26. Warth A, Muley T, Dienemann H et al (2014) ROS lysis. Br J Cancer 91:2018–2025 1 expression and translocations in non-small-cell 9. Moreira AL, Joubert P, Downey RJ et al (2014) Cri- lung cancer: clinicopathological analysis of 1478 Korrespondenzadresse briform and fused glands are patterns of high- cases. Histopathology 65:187–194 grade pulmonary adenocarcinoma. Hum Pathol 27. Warth A, Muley T, Herpel E et al (2012) Large-scale P D D r. A . W a r t h 45:213–220 comparative analyses of immunomarkers for dia- Institut für Pathologie 10. Morgensztern D, Campo MJ, Dahlberg SE et al gnostic subtyping of non-small-cell lung cancer Universitätsklinikum Heidelberg (2015) Molecularly targeted therapies in non- biopsies. Histopathology 61:1017–1025 Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg small-cell lung cancer annual update 2014. J Tho- 28. Warth A, Muley T, Herpel E et al (2010) A histoche- rac Oncol 10:S1–S63 mical approach to the diagnosis of visceral pleu- [email protected] 11. Muley TR, Sianidou M, Thomas M et al (2014) Com- ral infiltration by non-small cell lung cancer. Pathol parison of two ERCC1 antibodies as prognostic and Oncol Res 16:119–123 predictive biomarkers for early non-small cell lung 29. Warth A, Muley T, Kossakowski C et al (2015) Prog- Danksagung . Für die langjährige Unterstützung bei cancer. Anticancer Res 34:3707–3713 nostic impact and clinicopathological correlations den im Rahmen meiner Habilitation durchgeführten 12. Penzel R, Sers C, Chen Y et al (2011) EGFR mutation of the cribriform pattern in pulmonary adenocarci- Projekten gilt mein besonderer Dank: Professor Dr. detection in NSCLC–assessment of diagnostic ap- noma. J Thorac Oncol 10:638–644 Peter Schirmacher, Professor Dr. Wilko Weichert, Pro- plication and recommendations of the German Pa- 30. Warth A, Muley T, Kossakowski CA et al (2015) fessor Dr. Philipp A. Schnabel, Professor Dr. Hendrik nel for Mutation Testing in NSCLC. Virchows Arch Prognostic impact of intra-alveolar tumor spread Bläker, PD Dr. Esther Herpel und dem Team der NCT 458:95–98 in pulmonary adenocarcinoma. Am J Surg Pathol Gewebebank, Dr. Roland Penzel und Team, Jennifer 13. Petersen I, Warth A (2014) [Lung cancer. Develop- 39:793–801 Schmitt, Professor Dr. Hans Hoff mann und Dr. Tho- ments, concepts and preview of the new WHO 31. Warth A, Muley T, Meister M et al (2012) The novel mas Muley mit dem gesamten Team der STF. classification]. Pathologe 35:547–556 histologic International Association for the Study 14. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al (2011) of Lung Cancer/American Thoracic Society/Euro- International association for the study of lung can- pean Respiratory Society classification system of Einhaltung ethischer Richtlinien cer/american thoracic society/european respira- lung adenocarcinoma is a stage-independent pre- tory society international multidisciplinary classi- dictor of survival. J Clin Oncol 30:1438–1446 Interessenkonfl ikt . A. Warth gibt an, dass kein fication of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 32. Warth A, Penzel R, Brandt R et al (2012) Optimized Interessenkonfl ikt besteht. 6:244–285 algorithm for Sanger sequencing-based EGFR mu- 15. Von Laffert M, Penzel R, Schirmacher P et al (2014) tation analyses in NSCLC biopsies. Virchows Archiv Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen Multicenter ALK testing in non-small-cell lung can- 460:407–414 oder Tieren. cer: results of a round robin test. J Thorac Oncol 33. Warth A, Penzel R, Lindenmaier H et al (2014) 9:1464–1469 EGFR, KRAS, BRAF and ALK gene alterations in The supplement this article is part of is not sponso- 16. Von Laffert M, Warth A, Penzel R et al (2014) Multi- lung adenocarcinomas: patient outcome, interplay red by the industry. center immunohistochemical ALK-testing of non- with morphology and immunophenotype. Eur Res small-cell lung cancer shows high concordance af- J 43:872–883 ter harmonization of techniques and interpreta- 34. Warth A, Stenzinger A, Von Brunneck AC et al Literatur tion criteria. J Thorac Oncol 9:1685–1692 (2012) Interobserver variability in the application 17. Warth A, Cortis J, Fink L et al (2012) Training increa- of the novel IASLC/ATS/ERS classification for pul- 1. Eichhorn F, Dienemann H, Muley T et al (2015) Pre- ses concordance in classifying pulmonary adeno- monary adenocarcinomas. Eur Res J 40:1221–1227 dictors of survival after operation among patients carcinomas according to the novel IASLC/ATS/ERS 35. Warth A, Stenzinger A, Weichert W (2013) [Novel with large cell neuroendocrine carcinoma of the classification. Virchows Archiv 461:185–193 morphological and molecular aspects of lung can- lung. Ann Thorac Surg 99:983–989 18. Warth A, Cortis J, Soltermann A et al (2014) Tu- cer]. Pathologe 34:419–428 2. Herpel E, Schnabel PA, Steins M et al (2012) Assess- mour cell proliferation (Ki-67) in non-small cell 36. Weichert W, Warth A (2014) Early lung cancer with ment of thymidylate synthase expression in biop- lung cancer: a critical reappraisal of its prognostic lepidic pattern: adenocarcinoma in situ, minimal- sy specimens and corresponding resection speci- role. Br J Cancer 111:1222–1229 ly invasive adenocarcinoma, and lepidic predo- mens of non-small-cell lung cancer. Histopatholo- 19. Warth A, Endris V, Kriegsmann M et al (2015) [Mo- minant adenocarcinoma. Curr Opin Pulm Med gy 61:465–472 lecular diagnostics of non-small cell lung can- 20:309–316 3. Herth FJ, Bubendorf L, Gutz S et al (2013) [Diagno- cer: new markers and technologies]. Pathologe 37. Zahel T, Krysa S, Herpel E et al (2012) Phenotyping stic and predictive analyses of cytological speci- 36:154–163 of pulmonary carcinoids and a Ki-67-based gra- mens of non-small cell lung cancer: strategies and 20. Warth A, Endris V, Penzel R et al (2014) [Molecu- ding approach. Virchows Archiv 460:299–308 challenges]. Pneumologie 67:198–204 lar pathology of lung cancer. State of the art 2014]. Pathologe 35:565–573

200 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:201–204 S. Macher-Göppinger DOI 10.1007/s00292-015-0081-4 Pathologisches Institut, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland Online publiziert: 11. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Biomarker in Nierenzellkarzinomen Identifikation und funktionelle Charakterisierung

Epidemiologie und Therapie ren [10]. In den Nieren entstehen unter- pen als jeweils eigenständige Erkrankun- schiedliche maligne und benigne Tumo- gen anzusehen. Die drei häufigsten Subty- In den letzten zwei Jahrzehnten hat die In- ren. Unter den malignen Nierentumo- pen des NZK sind das klarzellige (65 %), zidenz von Nierenzellkarzinomen (NZK) ren ist das NZK mit ca. 90 % die häufigs- das papilläre (15–20 %) und das chromo- in Europa und Nordamerika stetig zu- te Tumorentität, wobei auch NZK keine phobe (5 %) NZK [8]. In der täglichen genommen, die Nierenkrebssterblich- einheitliche Tumorentität darstellen, son- Diagnostik erfolgt die Klassifizierung der keit sinkt hingegen seit Mitte/Ende der dern hierunter mehrere unterschiedliche NZK anhand von morphologischen Cha- 1990er Jahre. Durch den vermehrten Ein- Subtypen zusammengefasst werden [11]. rakteristika. satz und technischen Verbesserungen der Sieht man von der gemeinsamen Ab- Klarzellige NZK (kzNZK) weisen eine bildgebenden Diagnostik werden NZK stammung von Tubulusepithelien ab, le- erhebliche Heterogenität auf. Offenbar heute zunehmend in früheren Stadien gen neue Erkenntnisse zu Pathogenese, prädisponiert eine VHL-Mutation zwar entdeckt, die Folge ist eine Zunahme von Prognose und Ansprechen auf Therapie für die Entstehung eines kzNZK, weitere Tumoren < 4 cm und ein Abnehmen des nahe, die unterschiedlichen NZK-Subty- genetische Veränderungen, sind jedoch durchschnittlichen Tumordurchmessers (. Abb. 1). Auf die totale Nephrektomie kann hierdurch oftmals verzichtet und organerhaltende Behandlungsstrategien wie die nephronsparende Chirurgie, ab- lative Therapieverfahren oder die Active Surveillance können angewendet werden. Darüber hinaus stehen neben der Hoch- dosis-Interleukin-2-Therapie mit Suniti- nib und Temsirolimus erstmals zielgerichtete Therapien für metastasierte NZK zur Verfügung, deren Ansprechraten jedoch noch nicht zufriedenstellend sind. Um nicht-radikale Therapieformen oder zielgerichtete Therapeutika optimal einset- zen und Patienten identifizieren zu kön- nen, die von diesen Behandlungsansätzen am meisten profitieren, ist die Entwick- lung valider prognostischer und prädik- tiver Biomarker nötig.

Klassifikation und Heterogenität

Die Klassifikation von renalen Tumo- ren erfolgt auch heutzutage noch weitgehend analog der 1997 publizierten Hei- Abb. 1 8 Veränderung des Tumordurchmessers und des Anteils an Nierentumoren < 4 cm aufgezeigt delberger Klassifikation der Nierentumo- anhand von 1128 Patienten operiert in Heidelberg zwischen 1990–2009

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 201 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Tab. 1 Häufige somatische Mutationen in Biomarkern, die eine rationale Therapie- ten und kürzerer tumorabhängiger Über- klarzelligen NZK entscheidung leiten können. Die Arbeit, lebenszeit vergesellschaftet ist [14]. Genmuta- Biologischer Häufigkeit die in dieses Feld in den letzten Jahren in- Der Todesligand TRAIL („tumor ne- tion Prozess (%) vestiert wurde, ist erheblich, was sich auch crosis factor related apoptosis inducing li- VHL Zelluläre Sauer- 60 in zahlreichen Publikationen zu diesem gand“) erregte in jüngster Zeit Aufmerk- [2] stoffhomöostase Thema niedergeschlagen hat. In der täg- samkeit, da er in Tumorzellen, nicht je- PBRM1 Chromatinorga- 40 lichen Therapieentscheidung finden Bio- doch in normalen Körperzellen Apopto- [21] nisation marker derzeit noch keine Anwendung. se auslöst und somit zukünftig eine viel- BAP1 Chromatinorga- 15 NZK sind bekannt für ihre schlech- versprechende Therapieoption darstellen [18] nisation te Ansprechrate auf konventionelle Che- könnte. Wir konnten zeigen, dass sowohl SETD2 Chromatinorga- 3 mo- und Strahlentherapien und weisen der Todelsligand TRAIL aber auch seine [3] nisation eine hohe Apoptoseresistenz auf. Hierzu Rezeptoren TRAIL-R2 und TRAIL-R4 KDM 5C Chromatinorga- 3 [3] nisation führen z. B. die Überexpression von an- in einem Teil der NZK exprimiert wird KDM 6A Chromatinorga- 1,4 tiapoptotischen Proteinen wie Livin [7] und insbesondere Karzinome mit aggres- [6] nisation oder verminderte Expression von pro- siverem Phänotyp häufig eine hohe Ex- apoptotischen Proteinen wie BIM [23]. pression des proapoptotischen Rezeptors Der Expressionsstatus korreliert außer- TRAIL-R2 aufweisen [13]. Im Zellkultur- offenkundig notwendig für die Tumorent- dem mit klinischen und pathologischen modell konnten wir zeigen, dass NZK- stehung. Erst in den letzten Jahren werden Merkmalen und lässt Rückschlüsse auf Zellen teilweise sensitiv gegenüber TRAIL abgesehen von VHL, neue, häufig mutier- das tumorabhängige Überleben zu. Die sind und eine Kombinationstherapie mit te Gene identifiziert, und dies scheint nur Daten deuten darauf hin, dass die Dys- TRAIL und Cycloheximid einen Apop- der Anfang zu sein (. Tab. 1). regulation der Apoptose in NZK sowohl toseblock in Zellkulturversuchen durch- Über die funktionelle Relevanz und bei der Entstehung aber auch beim Pro- brechen und Zelltod auslösen kann. Neu die klinische Bedeutung der unterschied- gress eine bedeutende Rolle spielt und so- Therapieansätze mit TRAIL-Rezeptor- lichen Mutationen hinsichtlich Prognose mit Proteine, die regulatorisch auf apop- agonisten könnten somit eine vielspre- und Therapie ist derzeit noch wenig be- totische Signalkaskaden wirken, sowohl chende Option in der Behandlung von kannt [9]. Auffällig ist jedoch, dass die neu vielversprechende prognostische Biomar- Patienten mit fortgeschrittenem NZK identifizierten Gene häufig in der Organi- ker darstellen, aber auch naturgemäß als darstellen. sation von Chromatin eine Rolle spielen interessante Zielstrukturen für neue The- [17]. Die Genprodukte modifizieren ent- rapieansätze in Frage kommen. Nierenzellkarzinome mit weder Histone oder bilden, wie im Falle Der „Decoy-receptor-3“ (DcR3) ist ein Xp11.2-Translokation von PBRM1, eine Untereinheit des „SWI/ lösliches Protein, das den CD95-Liganden SNF chromatin-remodeling-complex“. bindet und inaktiviert. Wir konnten zei- Das NZK mit Xp11.2-Translokation (Xp11- Darüber hinaus wurde in kzNZK kürzlich gen, dass DcR3 häufig in NZK überexpri- NZK) ist durch eine Translokation des auch eine erhebliche intratumorale Hete- miert ist und erhöhte DcR3-Konzentra- TFE3-Gens, lokalisiert auf Chromosom rogenität festgestellt, welche insbesondere tionen sich mittels ELISA („enzyme-lin- Xp11.2 definiert. Die Fusion von TFE3 für zielgerichtete Therapieansätze ein Pro- ked immunoabsorbant assay“) im Serum mit unterschiedlichen Fusionspartnern blem darstellen dürfte [5, 20]. von Patienten mit NZK nachweisen las- wie PRCC, PSF, NONO, ASPL oder CTLC Mit dem Xp11.2-Translokation asso- sen. Tumoren mit hoher Expression von führt zu einer Überexpression des Pro- ziierten-NZK wurde in der aktuell gelten- DcR3 zeigen ein aggressives Tumorver- teins. Xp11-NZK zeigen bestimmte mor- den WHO-Klassifikation jedoch erstmals halten mit geringer Differenzierung, lo- phologische (papillär-klarzellig), biolo- eine Entität anhand molekularer Aberra- koregionäre Lymphknotenmetastasen gische (frühe Metastasierung) und klini- tionen definiert [4]. Zur Diagnosestellung und Fernmetastasen. Darüber hinaus er- sche (junges Patientenalter) Charakteris- ist hier der Translokationsnachweis mit- gaben multivariate Analysen, dass DcR3 tika [16]. Obwohl diese Tumoren zunächst tels molekularer Methoden erforderlich. einen unabhängigen ungünstigen prog- in Kindern beschrieben wurden und ca. nostischen Marker darstellt [12]. 30 % aller kindlichen NZK ausmachen [1], Biomarker Die Bindung von Todesliganden an treten diese seltenen Tumoren auch in Er- ihre Rezeptoren löst in NZK aufgrund wachsenen auf. Wir untersuchten ein Kol- Die Auswahl der Therapie für den einzel- eines Apoptoseblocks oftmals keinen Zell- lektiv von 876 Patienten und stellten mit- nen Patienten mit Nierenkrebs wird der- tod aus, kann aber die Aktivierung von al- tels Immunhistochemie eine TFE3-Ak- zeit hauptsächlich aufgrund des klini- ternativen protumorigenen Signalwegen tivierung in 9 % aller Tumoren fest. Je- schen Gesamtbildes, der Einschlusskrite- initiieren. Somit ist die auf den ersten doch lag nur in 0,6 % der Fälle eine TFE3- rien der Phase-III-Studien, Patientenvor- Blick widersprüchliche Überexpression Translokation vor [15]. lieben, Begleiterkrankung und den zu er- proapoptotischer Rezeptoren wie z. B. Neben Translokationen konnten wir wartenden Kosten getroffen [19]. Hieraus CD95 zu erklären, welche wiederum mit mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisie- ergibt sich der dringende Bedarf an neuen einem aggressiven biologischen Verhal- rung (FISH) auch Amplifikationen von

202 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract

TFE3 nachweisen. Für die Diagnose eines Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:201–204 DOI 10.1007/s00292-015-0081-4 NZK mit Xp11.2-Translokation ist ein © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 positiver immunhistochemischer Befund S. Macher-Göppinger demzufolge nicht ausreichend, da u. a. auch eine Amplifikation des TFE3-Gens Biomarker in Nierenzellkarzinomen. Identifikation für die Aktivierung verantwortlich sein und funktionelle Charakterisierung kann (. Abb. 2). Somit muss die Diagno- Zusammenfassung se eines Xp11-NZK mit molekularen Me- Nierenzellkarzinome (NZK) werden auf- wohl vielversprechende prognostische Bio- thoden verifiziert werden. Dies ist insbe- grund fortgeschrittener bildgebender Ver- marker, aber auch interessante Zielstruktu- sondere wichtig, da derzeit Met-Inhibito- fahren früher erkannt und können heutzuta- ren für neue Therapieansätze darstellen. Fer- ren in klinischen Studien als neue Thera- ge oftmals kurativ operiert werden, überwie- ner zeigen unsere Untersuchungen, dass mo- pieoption für Tumoren mit TFE3-Trans- gend sogar unter Erhaltung der tumorfrei- lekulare Tests erforderlich sind, um eine kor- lokation erprobt werden [22]. en Restniere. Ferner stehen den behandeln- rekte Tumorklassifizierung eines NZK mit den Ärzten erstmals zielgerichtete Therapeu- Xp11.2-Translokation zu gewährleisten, da Unabhängig vom zugrunde liegenden tika in der Behandlung des fortgeschritte- neben Translokationen auch Amplifikationen molekularen Pathomechanismus zeig- nen NZK zur Verfügung. Trotz dieser positiven zur Aktivierung von TFE3-Gens in NZK füh- ten NZK mit erhöhter TFE3-Expressi- Entwicklung mit sinkender Nierenkrebssterb- ren können. Die translationale Forschung mit on ein aggressives Tumorverhalten und lichkeit fehlen Biomarker, die es ermöglichen, Identifikation und Etablierung von Biomar- erkrankte Patienten ein kürzeres tumor- den Verlauf der Erkrankung besser zu prog- kern sowie die Subtypisierung und moleku- nostizieren, um dann unter Berücksichtigung lare Charakterisierung von NZK ist Vorausset- abhängiges Überleben. Der älteste Pa- der Komorbiditäten, Abwägung des Behand- zung für eine erfolgreiche zielgerichtete The- tient mit einem NZK mit TFE3-Fusion lungsrisikos und der molekularen Tumorcha- rapie des NZK. war 75 Jahre alt, somit treten Xp11-NZK rakteristika eine für den Patienten maßge- zwar gehäuft bei Kindern auf, sind aber schneiderte Therapie einzuleiten. Wir konn- Schlüsselwörter insgesamt ein seltene Tumorerkrankung ten zeigen, dass Proteine, die regulatorisch Apoptose · Nierenkrebssterblichkeit · Signalkaskaden, apoptotische · Biomarker, die sich in jedem Lebensalter manifestie- auf apoptotische Signalkaskaden wirken, so- prognostische · Nierenzellkarzinom ren kann.

Fazit für die Praxis Novel biomarkers in renal cell carcinoma. Identification and functional characterization Trotz positiver Entwicklungen mit stei- genden Überlebensraten bei Patienten Abstract mit Nierenzellkarzinomen sind die The- Due to advanced imaging techniques, renal ers, but also interesting targets for new ther- cell carcinoma (RCC) is now identified earli- apeutic approaches. Furthermore, our da- rapieoptionen für bestimmte Patienten- er, often in localized stages. As a result, neph- ta demonstrate that molecular tests are nec- gruppen unzureichend. Einer der Gründe ron-sparing surgical resection is possible in essary to correctly classify a RCC with Xp11.2 hierfür ist der Mangel an prädiktiven und most cases. The development of new target- translocation, since in addition to transloca- prognostischen Biomarkern, die eine ra- ed therapies has changed the way metastat- tion, amplification can also result in TFE3 ac- tionale Entscheidung für eine der verfüg- ic RCC is treated. Despite this positive trend tivation. Translational research with RCC bio- baren Therapieoptionen ermöglichen. with improved survival rates and expand- marker identification and establishment, as ing treatment options, reliable biomarkers well as molecular characterization and sub- Unsere Forschungsergebnisse beschrei- for better predicting disease course are lack- typing of RCCs is required to guide therapeu- ben neue vielversprechende prognosti- ing. These are urgently needed to enable per- tic decisions and enable personalized medi- sche Biomarker und zeigen interessan- sonalized therapy based on the treatment-as- cine in RCC patients. te Zielstrukturen für neue Therapieansät- sociated risks, the presence of comorbidities, ze auf. Zudem belegen sie die moleku- and molecular tumor characteristics. We were Keywords able to show that proteins with a regulato- Apoptosis · Renal cancer mortality · Signal lare Heterogenität von Nierenzellkarzi- ry influence on apoptotic signal cascades rep- cascades, apoptotic · Biomarker, prognostic · nomen, welche sicherlich dazu beiträgt, resent not only promising prognostic mark- Renal cell carcinoma dass die Ansprechrate auf die derzeit ein- gesetzten Therapieformen noch nicht zufriedenstellend ist. Dies unterstreicht Einhaltung ethischer Richtlinien Korrespondenzadresse noch einmal den dringenden Bedarf an Interessenkonﬂ ikt. S. Macher-Göppinger gibt an, Biomarkern, welche den Klinikern wert- PD Dr. S. Macher-Göppinger dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. volle prädiktive sowie prognostische In- Pathologisches Institut formationen liefern können und somit Universität Heidelberg Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. eine optimale maßgeschneiderte und in- Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg [email protected] dividuelle Therapie ermöglichen. The supplement this article is part of is not sponsored by the industry.

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 203 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

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204 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:205–209 S. Schmitt2 · K. Kynast1 · P. Schirmacher1 · E. Herpel 1,2 DOI 10.1007/s00292-015-0083-2 1 Institute of Pathology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg , Deutschland Online publiziert: 21. September 2015 2 NCT Tissue Bank, National Center for Tumor Diseases (NCT), Heidelberg , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Aufbau und Betrieb einer Gewebebank (Infra)strukturelle und qualitative Herausforderungen

Die Bereitstellung hochqualitativer hu- Gewebebanking als te Aufklärung von Spendern, andererseits maner Gewebeproben sowie der Zugang interdisziplinäre Aufgabe tragen sie auch praktisch zum schnellst- zu den jeweils assoziierten histopatholo- möglichen Transport von Geweben in die gischen und klinischen Daten zählen zu Die Gewinnung von Gewebeproben für Gewebebank bei. Auch im weiteren Ver- den Schlüsselfaktoren der biomedizini- Forschungszwecke ist ein aufwendiges lauf spielen die klinischen Einheiten eine schen Forschung und ist insbesondere für Verfahren, das aus diversen kritischen wesentliche Rolle; denn nur durch eine die Bereiche der Proteom- und Genom- Vorgängen besteht, die von unterschied- gut annotierte Gewebeprobe und einer forschung sowie im Rahmen der perso- lichsten, miteinander kooperierenden Korrelation zu klinischen Parametern ist nalisierten Medizin von größter Relevanz Einheiten bewältigt werden müssen. Da- Forschung auf hohem Niveau möglich. [ 1 , 12 ]. Es gilt daher, qualitätsgesicherte mit eine schnelle, qualitätsgesicherte As- Durch eine enge Assoziation zur Patho- Gewebebanken aufzubauen und nachhal- servierung von Gewebeproben in eine logie ist die größte fachliche Expertise be- tig zu gestalten, damit Grundlagen- und Gewebebank erfolgen kann, ist es daher züglich der Gewebeentnahme und -lage- translationale Forschung auf der Basis notwendig, dass alle beteiligten Einhei- rung, inklusive der technischen Ausstat- hochwertiger und gut annotierter Gewe- ten eng zusammenarbeiten, was nur er- tung zur Verarbeitung der Gewebepro- beproben betrieben werden kann [ 9 , 12 ]. reicht werden kann, wenn eine interdis- ben gegeben [ 3 ]. Zudem besitzen Patho- Die Vorhaltung hochwertiger Gewe- ziplinäre Struktur der Gewebebank gege- logen das Wissen und die nötige Erfah- beproben stellt allerdings eine große He- ben ist [ 18 ]. So können die unterschied- rung, adäquate Gewebeproben für die Ge- rausforderung an eine Gewebebank dar lichen Abläufe von der Gewebeentnah- webebank v. a. im Hinblick auf die Ver- [ 10 ]. Diese bezieht sich einerseits auf die me über die Lagerung bis hin zur Ver- wendung in Forschungsprojekten aus- Bioproben als solche inklusive aller, mit wendung in Projekten durch die jewei- zuwählen und diesbezüglich projektspe- deren Asservierung, Lagerung und Ver- ligen kompetenten Ansprechpartner ab- zifisch zu evaluieren. Interdisziplinari- arbeitung assoziierten Prozesse und an- gedeckt, Synergien erzielt und maxima- tät im Gewebebiobanking schließt fer- dererseits auch auf (infra)strukturelle Vo- le Effektivität erzielt werden: Die klini- ner eine enge Anbindung an das Daten- raussetzungen, die letztlich einen indirek- schen Einheiten garantieren durch den management, respektive die „information ten Einfluss auf die Probenqualität neh- Kontakt zu möglichen Gewebespendern technology“ (IT) ein, um eine bestmögli- men [ 19 ]. einerseits eine Aquirierung und adäqua- che Nachverfolgbarkeit, Dokumentation Obwohl innerhalb der letzten Jahre umfassende Gewebekollektive im Rah- T a b . 1 Auf Gewebebanken anwendbare Standards, Guidelines und Empfehlungen men des Gewebebanking gesammelt wur- OECD-Guidelines http://www.oecd.org/sti/biotech/44054609.pdf den, existieren deutliche Unterschiede in ISBER-Guidelines http://c.ymcdn.com/sites/www.isber.org/resource/resmgr/Files/ISBER_ der fachlichen Expertise und der struktu- Best_Practices_3rd_Edi.pdf rellen Harmonisierung von Gewebeban- NCI-Guidelines http://biospecimens.cancer.gov/bestpractices/2011-NCIbestpractices.pdf ken. Dies hat in der Folge zur Sammlung CAP http://www.cap.org/apps/docs/labaratory_accreditation/built/pdf/ von Gewebeproben heterogener Qualität bap_standards geführt und stellt letztlich die Glaubwür- SPREC http://www.isber.org/?page=SPREC digkeit von Forschung und Entwicklung BRISQ recommen- http://redbiobancos.es/Pages%5CDocs%5CBRISQ.pdf sowie deren zugrundeliegende Daten und dations Ergebnisse in nicht unerheblichem Maß OECD „Organization for Economic Co-operation and Development“, ISBER „International Society for Biological in Frage [ 20 ]. And Environmental Repositories“, NCI „National Cancer Institute“, CAP „College of American Pathologist“, SPREC „standard preanalytical code“, BRISQ „biospecimen reporting for improved study quality“.

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 205 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Abb. 1 9 Mechanismen der Qualitätskontrolle in einer Gewebebank

Abb. 2 9 Projektmanage- ment mit einem interdiszi- plinären „scientific advisory board“ zur Regelung aller im Zusammenhang mit einem Projekt stehenden Abläufe

und Aufarbeitung bzw. Bereitstellung der klärung potentieller Spender einzuführen, stimmen müssen oder ein „Opt-out-Ver- Proben und insbesondere der assoziierten das einerseits den Belangen der Spender fahren“, bei dem Spender aktiv einer Ge- Daten gewährleisten zu können. und andererseits auch denen der Gewe- webeprobespende widersprechen müs- bebank selbst gerecht wird. sen, Anwendung finden. Ethische Herausforderungen Spender von Gewebematerialien müs- Grundsätzlich ist jedoch anzumerken, an eine Gewebebank sen gemäß ethisch-rechtlicher Vorgaben dass unabhängig vom jeweiligen Infor- grundsätzlich über den Sinn und Zweck med-consent-Verfahren eine möglichst Die Herausforderungen in Bezug auf ethi- einer Gewebespende, deren Risiken und breite Zustimmung zur Nutzung der Ge- sche Gesichtspunkte für eine Gewebe- Vorteile in Kenntnis gesetzt werden. webeproben von Spendern eingeholt wer- bank sind vielfältig, nicht zuletzt, da Ge- Hierfür existieren verschiedenste Mög- den muss, damit Gewebebanken ihrem webebanken in der Regel mit langfristi- lichkeiten und es muss unter Berücksich- umfassenden Versorgungscharakter ge- gem Charakter angelegt sind und künf- tigung der lokalen Gegebenheiten ein- recht werden können. tige Forschungsmöglichkeiten zum Zeit- schließlich der jeweiligen lokalen Ethik- punkt der Gewebespende oftmals gar kommission bzw. der Ausrichtung der SOP und Qualitätsdokumen- nicht abschätzbar sind [ 13 , 14 ]. Hier gilt Gewebebank entschieden werden, welche tation in einer Gewebebank es, insbesondere in Abgrenzung zu sog. Form des Informed-consent-Verfahrens wilden Gewebebanken, ein ausgewoge- am ehesten zutrifft und umgesetzt wer- Alle Prozesse, insbesondere die Kernpro- nes ethisches Konzept inklusive adäqua- den kann. Hier kann einerseits ein „Opt- zesse, welche die Arbeit einer Gewebe- ter Strukturen zur Information bzw. Auf- in-Verfahren“, bei dem Spender aktiv zu- bank abbilden, müssen harmonisiert und

206 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Zusammenfassung · Abstract qualitätsgesichert ablaufen und sollten in Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:205–209 DOI 10.1007/s00292-015-0083-2 einer Qualitätsmanagement- (QM)-Do- © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 kumentation fixiert sein [ 6 , 7 , 17 ]. Tech- S. Schmitt · K. Kynast · P. Schirmacher · E. Herpel nische Kernprozesse müssen durch Ar- beits- und Verfahrensanweisungen Aufbau und Betrieb einer Gewebebank . („standard operating procedures“, SOP) (Infra)strukturelle und qualitative Herausforderungen beschrieben werden und müssen sich an Zusammenfassung den Regeln der „good scientific and labo- Die Verfügbarkeit von hochwertigen huma- operating procedures“) und IT- („Information- ratory practice“ orientieren und bereits nen Gewebeproben und der Zugang zu as- technology-“)Aspekte angewandt werden vorhandene Leitlinien und Standards be- soziierten histopathologischen und klini- müssen. Auch die eigentliche standardisier- rücksichtigen ( . Tab. 1). Elemente einer schen Daten ist essenziell für die biomedizi- te Qualitätskontrolle von Gewebeproben, die solchen QM-Dokumentation sind neben nische Forschung. Daher ist es erforderlich, in einer Gewebebank gelagert und für For- der Probenentnahme und Asservierung qualitätsgesicherte Gewebebanken zu etab- schungsprojekte herausgegeben werden ist lieren, die hochwertige humane Gewebepro- von zentraler Bedeutung. auch die Lagerung und alle die Projekt- ben zur Verfügung stellen. In diesem Zusam- abwicklung betreffenden Prozessen (sog. menhang gilt es zu beachten, dass sich Qua- Schlüsselwörter Projektmanagement), nur um hier eini- litätsaspekte nicht nur auf das Gewebe selbst Forschung, biomedizinische · ge der wichtigsten Kernelemente aufzu- beziehen dürfen, sondern auch auf struktu- Qualitätsmanagement · Qualitätskontrolle · führen [5 ]. Kernprozesse müssen struk- relle Voraussetzungen wie z. B. ethische As- Projektmanagement · Technologieplattform pekte, Dokumentation der SOP („standard turell unterstützt werden. Hier sind sog. Managementprozesse zu etablieren, welche organisatorische Aspekte wie z. B. Zu- Maintainance of a research tissue bank . gangsberechtigungen, Verantwortlichkei- (Infra)structural and quality aspects ten und Schulungen regeln [ 13 ]. Abstract Dazu sollte eine QM-Dokumentation The availability of high quality human tis- project management and information tech- in regelmäßigen Abständen einer Begut- sue samples and access to associated histo- nology (IT) administration. Moreover, an in- achtung durch unabhängige Dritte zu- pathological and clinical data are essential tegral aspect of tissue biobanks is the quality geführt werden. Dies kann z. B. erreicht for biomedical research. Therefore, it is nec- assured evaluation of every tissue specimen werden, indem (im Idealfall) eine Gewe- essary to establish quality assured tissue bio- that is stored in a tissue biobank and used for bebank entweder ein Akkreditierungs- banks that provide high quality tissue sam- projects to guarantee high quality assured ples for research purposes. This entails quali- biomaterial. oder Zertifizierungsverfahren durch- ty concerns referring not only to the biomate- läuft. Diesbezüglich anzumerken ist aber, rial specimen itself but encompassing all pro- K e y w o r d s dass bis dato noch keine spezifische „Bio- cedures related to biobanking, including the Research, biomedical · Quality management · bankennorm“ existiert und daher ver- implementation of structural components, Quality control · Projectmanagement · schiedenste ISO-Standards („Interna- e.g. ethical and legal guidelines, quality man- Technology platform tional Standardization Organization“, agement documentation as well as data and z. B. ISO 15189, ISO 17020, ISO 17025, ISO 9001 etc.) verwendet werden können bzw. zur Anwendung gekommen sind cherte Eingangs- und Ausgangskontrol- ve die sog. Eingangskontrolle von Gewe- mit der Konsequenz, dass trotz Akkredi- len , durchgeführt werden (. Abb. 1 ) . be kann daher nur durch einen Experten tierung/Zertifizierung weiterhin eine nur Präoperative Therapieansätze haben (Pathologen) erfolgen. Gleiches gilt für eingeschränkte Vergleichbarkeit unter sich innerhalb der letzten Dekade er- die Auswahl von Gewebematerialien und Forschungsbiobanken gegeben ist [ 4 , 11 ]. heblich verbessert und dazu beigetragen, funktionaler labortechnischer Arbeits- Um hier Abhilfe zu schaffen, finden der- dass Tumoren bereits zu einem frühen methoden im Falle einer Projektbearbei- zeit Bestrebungen unter der Leitung der Stadium diagnostiziert und chirurgische tung. Hier sollte eine projektspezifische ISO statt um eine entsprechende Norm Eingriffe gleichfalls zunehmend früher und sachgemäße Ausgangskontrolle je- für Biobanken zu erarbeiten. vollzogen werden. Infolgedessen werden der Gewebeprobe und/oder derer Deri- immer weniger kryoasservierte Gewebe- vate unter Berücksichtigung der jeweili- Mechanismen der proben für Forschungszwecke akquiriert gen Fragestellung durch einen Patholo- Qualitätskontrolle in bzw. erfolgt die Gewinnung von Gewebe- gen aufgrund seiner Expertise durchge- einer Gewebebank proben häufig aus im Behandlungssetting führt werden [8 , 25 ]: Wissenschaftliche gewonnenen Material, welches für diag- Fragestellungen, die eine Beschreibung Um Gewebe von hoher Qualität für For- nostische Zwecke nicht mehr benötigt morphologischer Gewebestrukturen ver- schungszwecke zur Verfügung stellen zu wird (sog. Restmaterial). langen (z. B. immunhistochemische Fär- können, müssen strukturierte Kontroll- Die fachgerechte Auswahl zweckmäßi- bungen), können einer projektadaptier- mechanismen, vorrangig qualitätsgesi- ger Gewebe sowie die eigentliche Gewe- ten konventionell-lichtmikroskopischen beasservierung und Lagerung, respekti- Ausgangskontrolle mit z. B. Angabe des

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 207 Hauptreferate: Aktuelle Habilitationen

Prozentsatzes (z. B. vitale/avitale Zellen, Auch der Transfer von Geweben bzw. angeboten werden [ 15 ]. Auch die Analy- Gehalt an Nekrose oder Bindegewebe Derivaten ist im Rahmen des Projektma- se von Forschungsergebnissen kann über etc.) zugeführt werden [ 7 , 10 ]. Sind mole- nagements in Form eines „material trans- die Technologieplattform unterstützt kularbiologische RNA-, DNA- und Prote- fer aggreements“ festgelegt. Hierrüber werden, indem Verfahren der virtuellen inexpressionsanalysen oder der Nachweis werden die Leistungen einer Gewebebank Mikroskopie bzw. der digitalen Bildver- metabolischer Stoffwechselprodukte in bzw. der jeweiligen Kooperationspartner arbeitung genutzt werden können [ 25 ]. Gewebehomogenitäten geplant, müssen dokumentiert und im Falle des Zustan- hier zusätzliche Qualitätskontrollen (z. B. dekommens von wissenschaftlichen Pu- Nachhaltigkeitsaspekte mittels quantitative Real-time-Polyme- blikationen können die Leistungen einer von Gewebebanken rasekettenreaktion, qRT-PCR) durchge- Gewebebank bzw. der respektiven Ko- führt werden, um so die maximale Gewe- operationspartner eingefordert und Fehl- Gewebe bzw. deren Derivate gewinnen bequalität für das jeweilige Forschungs- verhalten sanktioniert werden. mit der Zeit erheblich an Wert, was be- projekt zu garantieren. Durch diese pro- deutet, dass Gewebebanken primär mit jektspezifische und von einem Experten Gewebebanken als langfristigem Charakter anzulegen sind. betreute Bereitstellung und Evaluation Technologieplattform Eine diesbezügliche Nachhaltigkeit ist in von Gewebeproben für Forschungszwe- der Regel aber sehr heterogen bis kaum cke wird sichergestellt, dass resultieren- Die technischen Möglichkeiten bei der geregelt, nicht zuletzt, da verschiedenste de Forschungsergebnisse entsprechend Verarbeitung von Gewebeproben ha- Interessenvertreter, alle mit unterschied- der „good scientific practice“ erzielt wer- ben sich in den letzten Jahren stark ent- lichen Anliegen und Leistungen, am Be- den und auch eine ideale Ausnutzung der wickelt bzw. sind im Umbruch begriffen. trieb einer Gewebebank beteiligt sind [ 16 , Gewebe bzw. derer Derivate erreicht wird. Verschiedene technische Verfahren und 24 ]. Nachhaltigkeit muss hier aber unter Methoden zur Gewebebearbeitung wer- diversen Aspekten gesehen werden: Die Handhabung und den unterdessen als Standardverfahren „operationale“ Nachhaltigkeit kann si- Realisierung von Projekten in der biomedizinischen Forschung vor- chergestellt werden, indem eine quali- über eine Gewebebank ausgesetzt bzw. gefordert, sind aber ins- tätsgesicherte und transparente Doku- besondere für kleinere Forschungsein- mentation aller Prozesse und Strukturen Prozesse des Gewebebanking greifen heiten oftmals finanziell nicht realisier- in Form einer QM-Dokumentation gege- höchst interdisziplinär ineinander über, bar. Hier müssen Gewebebanken als zen- ben ist. Die „Versorgungssicherheit“ mit werden von vielen Faktoren beeinflusst trale Technologieplattform und „Gewe- Geweben für Forschungszwecke kann nur und benötigen die unterschiedlichsten bemakler“ agieren, um damit eine effizi- durch interdisziplinäre und transparente Fachexpertisen. Daher muss sich diese ente und optimierte Verwendung der Ge- Strukturen und ein enge, vertrauensvolle interdisziplinäre Zusammenarbeit auch webeproben und derer Derivate sicherzu- Zusammenarbeit aller beteiligten Einhei- im Management von Projekten wider- stellen bzw. auch kleineren Forschungs- ten gewährleistet werden. spiegeln, da nur so eine maximale Trans- einheiten den Zugang zu Gewebe zu ge- Qualitätsgesichertes Biobanking ist parenz einerseits und Akzeptanz der Ge- währleisten [ 6 , 23 ]. mit erheblichen Kosten und finanziel- webebankstrukturen andererseits erreicht Durch ein breites Spektrum an diver- lem Aufwand verbunden. Hauptschwer- werden kann [2 ]. Hierzu eignet sich im sen Technologien, gebündelt in einer Ge- punkt in punkto Nachhaltigkeit stellt da- Besonderen ein standardisiertes Projekt- webebank, können Kosten gespart, fi- her die Sicherstellung einer adäquaten „fi- management mit einem interdisziplinä- nanzielle Mittel besser eingesetzt und nanziellen Nachhaltigkeit“ dar. Hier muss res „scientific advisory board“, welches al- auch eine ineffiziente Nutzung von Ge- das Ziel sein, eine mindestens kostenneut- le im Zusammenhang mit einem Projekt webematerialien reduziert bzw. verhin- rale Finanzierung zu erzielen. Dieses kann stehenden Abläufe regelt ( . Abb. 2 ): Die dert werden. Zum Beispiel können Ge- u. a. erreicht werden, indem verschieden Projektanfrage, das Verfahren der Pro- webeschnitte oder -extrakte aus Gewebe- Finanzierungsquellen bzw. Ebenen, die jektevaluation/-genehmigung, die Be- proben generiert und zur Verfügung ge- sich z. B. aus lokalen Fördermittel, selbst arbeitung sowie die entsprechende Über- stellt werden. Die eigentliche Probe ver- eingeworbenen Drittmittel und ggf. Auf- gabe inkl. einer entsprechenden Nach- bleibt in der Gewebebank, so dass mög- wandsentschädigungen zusammensetzt, verfolgung (sog. Tracking) der Projekte. lichst viele Forschungsprojekte bedient vorgehalten und kontinuierlich an die Be- Dem „scientific advisory board“ kommt werden können. Darüber hinaus können dürfnisse der Gewebebank angepasst wer- hierbei eine zentrale Rolle zu, da dieses paraffineingebettete Gewebe für die Her- den [ 21 , 22 ]. auf der Grundlage seiner fachlich fundier- stellung von Gewebemicroarrays („tissue ten Expertise die Realisierbarkeit von Pro- microarrays“, TMA) herangezogen wer- Fazit für die Praxis jektanträgen kritisch überprüft, über de- den oder weitere Technologien, z. B. Ver- ren Durchführung entscheidet und ent- fahren zur Extraktion von Nukleinsäuren 5 Um die Akzeptanz und Funktiona- sprechende Kooperationspartner aus Kli- (RNA, DNA) und Proteinen oder Verfah- lität einer Gewebebank zu sichern, nik und Pathologie zuweist. ren der Gewebemikrodissektion über die muss eine interdisziplinäre Struktur Technologieplattform einer Gewebebank, geschaffen werden, in der alle, für die

208 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Funktion einer Gewebebank relevan- 2. Bell WC, Sexton KC, Grizzle WE (2009) How to ef- 19. Schmitt S, Kynast K, Schirmacher P, Herpel E (2015) ficiently obtain human tissues to support speci- Challenges for quality management in implemen- ten Einheiten berücksichtigt werden. fic biomedical research projects. Cancer Epidemiol tation, maintenance, and sustainability of research Ferner muss ein strukturiertes Qua- Biomark Prev 18(6):1676–1679 tissue biobanks. Virchows Arch 467. doi:10.1007/ litäts- und Projektmanagement vor- 3. Bevilacqua G, Bosman F, Dassesse T, Hofler H, Janin s00428-015-1825-5 A, Langer R, Larsimont D, Morente MM, Riegman 20 . Simeon-Dubach D, Watson P (2014) Biobanking handen sein, um den qualitätsgesi- P, Schirmacher P, Stanta G, Zatloukal K, Caboux E, 3.0: evidence based and customer focused bio- cherten Umgang mit Geweben bzw. Hainaut P (2010) The role of the pathologist in tis- banking. Clin biochem 47(4–5):300–308 eine zügige und korrekte Abwicklung sue banking: European Consensus Expert Group 21. Vaught J, Rogers J, Carolin T, Compton C (2011) Report. Virchows Arch 456(4):449–454 Biobankonomics: developing a sustainable busi- von Projekten zu ermöglichen. Dies 4. Carter A, Betsou F, Clark BJ (2011) Quality manage- ness model approach for the formation of a hu- beinhaltet standardisierte Eingangs- ment and accreditation of research tissue banks. man tissue biobank. J Natl Cancer Inst Monogr kontrollen und projektspezifische Virchows Arch 458(2):247–248. (author reply 249– 2011(42):24–31 250) 22. Vaught J, Rogers J, Myers K, Lim MD, Lockhart N, Ausgangskontrollen von allen Gewe- 5. Chadwick D, Roehrl MHA (2013) High-quality bio- Moore H, Sawyer S, Furman JL, Compton C (2011) ben bzw. Derivaten, die in eine Gewe- banking for personalized precision medicine: Bio- An NCI perspective on creating sustainable bio- bebank eingeschleust bzw. über die Specimen Sciences at the helm. Diagn Histopathol specimen resources. J Natl Cancer Inst Monogr 19(12):447–456 2011(42):1–7 Gewebebank zur Verfügung gestellt 6. Grizzle WE, Bell WC, Sexton KC (2010) Issues in col- 23. Watson P (2002) The importance of tumor ban- werden. lecting, processing and storing human tissues and king: bridging no-mans-land in cancer research. 5 Gewebebanken müssen als Technolo- associated information to support biomedical re- Expert Rev Anticancer Ther 2(1):1–3 search. Cancer Biomark 9(1–6):531–549 24 . Watson PH, Nussbeck SY, Carter C, O’Donoghue S, gieplattformen fungieren, da nur so 7. Grizzle WE, Sexton KC, Bell WC (2008) Quality as- Cheah S, Matzke LAM, Barnes RO, Bartlett J, Car- eine effiziente Nutzung von Gewebe- surance in tissue resources supporting biomedical penter J, Grizzle WE, Johnston RN, Mes-Masson proben erreicht und Synergieeffekte research. Cell Preserv Technol 6(2):113–118 A-M, Murphy L, Sexton K, Shepherd L, Simeon-Du- 8. Hainaut P, Caboux E, Bevilacqua G, Bosman F, Das- bach D, Zeps N, Schacter B (2014) A framework wissenschaftlicher und ökonomischer sesse T, Hoefler H, Janin A, Langer R, Larsimont D, for biobank sustainability. Biopreserv Biobank Art erzielt werden können. Morente M, Riegman P, Schirmacher P, Stanta G, 12(1):60–68 5 Schließlich muss eine Gewebebank Zatloukal K (2009) Pathology as the cornerstone 25. Wei BR, Simpson RM (2014) Digital pathology and of human tissue banking: European consensus ex- image analysis augment biospecimen annotation kontinuierlich die Zufriedenheit der pert group report. Biopreserv Biobank 7(3):157– and biobank quality assurance harmonization. Clin Gewebebanknutzer erfassen um 160 Biochem 47(4–5):274–279 rechtzeitig auf neue Standortbedürf- 9. Hallmans G, Vaught JB (2011) Best practices for establishing a biobank. Methods Mol Biol 675:241– nisse reagieren zu können. Überdies 260 müssen Nachhaltigkeitsaspekte so- 10. Herpel E, Koleganova N, Schreiber B, Walter B, Kalle wohl finanzieller als auch operationa- CV, Schirmacher P (2012) Structural requirements of research tissue banks derived from standardized ler Art von Beginn an beachtet wer- project surveillance. Virchows Arch 461(1):79–86 den um den langfristigen Charakter 11. Herpel E, Rocken C, Manke H, Schirmacher P, Flech- einer Gewebebank gerecht zu werden tenmacher C (2010) Quality management and accreditation of research tissue banks: experience of und um diese dauerhaft mit Erfolg the National Center for Tumor Diseases (NCT) Hei- betreiben zu können. delberg. Virchows Arch 457(6):741–747 12. Hewitt RE (2011) Biobanking: the foundati- on of personalized medicine. Curr Opin Oncol Korrespondenzadresse 23(1):112–119 13. Hoeyer K, Olofsson BO, Mjorndal T, Lynoe N (2005) PD Dr. E. Herpel The ethics of research using biobanks: reason to question the importance attributed to informed Institute of Pathology consent. Arch Intern Med 165(1):97–100 Heidelberg University Hospital, 14. Bioethik-Kommission der Bayerischen Staatsre- Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg gierung (2010) Biobanken. http://www.bavaria. [email protected] de/wp-content/uploads/2015/01/Stellungnah- me-der-Bioethik-Kommission-vom-17.-Septem- ber-2010.pdf. Zugegriffen: 29. Mai 2013 Einhaltung ethischer Richtlinien 15. Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays Interessenskonﬂ ikt . S. Schmitt, K. Kynast, P. for high-throughput molecular profiling of tumor Schirmacher und E. Herpel geben an, dass kein specimens. Nat Med 4(7):844–847 Interessenskonﬂ ikt besteht. 16. McQueen MJ, Keys JL, Bamford K, Hall K (2014) The Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen challenge of establishing, growing and sustaining oder Tieren. a large biobank: a personal perspective. Clin Bio- chem 47(4–5):239–244 The supplement this article is part of is not sponso- 17. Moore HM, Kelly AB, Jewell SD, McShane LM, Clark red by the industry. DP, Greenspan R, Hayes DF, Hainaut P, Kim P, Mans- field E, Potapova O, Riegman P, Rubinstein Y, Sei- jo E, Somiari S, Watson P, Weier HU, Zhu C, Vaught J (2011) Biospecimen reporting for improved study Literatur quality (BRISQ). J Proteome Res 10(8):3429–3438 18. Riegman PH, Dinjens WN, Oosterhuis JW (2007) 1. Baker M (2012) Biorepositories: building better Biobanking for interdisciplinary clinical research. biobanks. Nature 486(7401):141–146 Pathobiology 74(4):239–244

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 209 Hauptreferate: Nachwuchsakademie

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:210–215 S. Ribback1 · D.F. Calvisi1 · A. Cigliano1 · J. Rausch1 · C.-D. Heidecke2 · M. Birth3 · DOI 10.1007/s00292-015-0089-9 F. Dombrowski1 Online publiziert: 19. Oktober 2015 1 Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 2 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald , Deutschland 3 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Helios Hanse-Klinikum Stralsund, Stralsund , Deutschland Molekulare und metabolische Veränderungen in humanen klarzelligen Leberherden

Hintergrund menten zu HCC weiterentwickelt haben HCC, 22 cholangiozelluläre Karinome [7 ]. Dabei spielen die protoonkogenen Si- und 4 hepatozelluläre Adenome [ 11 ]). Die Das humane hepatozelluläre Karzinom gnalwege von „phosphoinositid-3-kina- Untersuchungen wurden von der Ethik- (HCC) ist eines der häufigsten malignen se/V-AKT murine thymoma viral onco- kommission der Ärztekammer Mecklen- Tumoren und seine Inzidenz steigt ins- gene homolog/mammalian target of ra- burg-Vorpommern (Aktenzeichen Reg.- besondere in nicht-zirrhotischen Lebern pamycin“ (PI3K/AKT/mTOR) und „rat Nr. BB 67/10) geprüft und genehmigt. (20 % der HCC) an [1 , 2 ]. Beim Menschen sarcoma/mitogen activated protein kina- In Hämatoxylin-Eosin- (HE-)gefärb- sind bisher nur dysplastische Knoten in se“ (Ras/MAPK) als nachgeschaltete Ef- ten Schnitten sind CCF als Gruppen hel- der zirrhotischen Leber als Vorläuferläsio- fektoren der Insulinkaskade eine wesent- ler, vergrößerter Hepatozyten zu erkennen des HCC akzeptiert [3 ]. Die Entwick- liche Rolle. Neben einer gesteigerten Pro- nen, deren Zytoplasma sich in der PAS- lung eines HCC in der nicht-zirrhotischen liferationsaktivität sind CCF dabei durch Reaktion („periodic acid-Schiff reaction“) Leber ist aber bisher kaum verstanden. eine Induktion der De-novo-Lipogenese kräftig anfärbt (. Abb. 1 ; [ 11 ]). In darauf Präneoplastische Leberherde sind in und der Glykolyse sowie eine Hemmung folgenden Gefrier- bzw. Paraffinserien- diversen Hepatokarzinogenesemodellen der Glukoneogenese und Glykogenolyse schnitten wurden die korrespondieren- sowie in der zirrhotischen Leber des Men- gekennzeichnet [ 8 – 10 ]. den Läsionen mit histochemischen und schen bekannt [4 , 5 ]. Der häufigste Typ ist In der humanen Hepatokarzinoge- immunhistochemischen Reaktionen se- der Glykogenspeicherherd („clear cell fo- nese sind die Bedeutung präneoplasti- miquantitativ ausgewertet. cus“, CCF). scher Herde und insbesondere von CCF Zur Validierung der immunhistoche- in nicht-zirrhotischem Lebergewebe bis- mischen Ergebnisse wurden quantitative Ziel der Arbeit her weitgehend unbeachtet geblieben. Wir Real-time-RT-PCR-Analysen („reverse haben CCF im Hinblick auf ihre Häufig- transcription polymerase chain reaction“), Präneoplastische Läsionen des HCC keit, ihr Proliferationsverhalten sowie ih- Kinaseassays und Messung der Fettsäure- im Tiermodell und beim Menschen re metabolischen und molekularen Ver- syntheseaktivität angeschlossen. änderungen und einen damit möglicher- Die morphometrische Bestimmung In präneoplastischen CCF bestehen Ver- weise präneoplastischen Charakter hin der Volumenfraktion sowie der Prolifera- änderungen im Glukose- und Energie- untersucht. tionsaktivität (Ki-67-Index) erfolgte in re- stoffwechsel, wie sie in malignen Tumo- präsentativen Schnitten von 88 Fällen mit ren als Warburg-Effekt bezeichnet wer- Material und Methoden CCF. Für alle Lebern wurden der Verfet- den [ 6 ]. Diese Veränderungen entspre- tungsgrad, der Grad der Steatohepatitis chen denen von Insulin-Effekten auf He- Zur Untersuchung des nicht-zirrhoti- und der Fibrose bestimmt. Die statistische patozyten so weit, dass bei diabetischen schen, extrafokalen Lebergewebes von Auswertung erfolgte mittels des Student`s Ratten derartige Herde durch einen lo- insgesamt 262 Leberteilresektaten erfolg- t-Test, Unterschiede von p< 0,05 wurden kalen Hyperinsulinismus nach Pank- ten histologische, histochemische, imals statistisch signifikant bewertet. reasinseltransplantation induziert wer- munhistochemische, elektronenmik- den konnten, die sich in Langzeitexperi- roskopische und molekularpatholische Ergebnisse Analysen. Die Leberresektionen wurden meist aufgrund von Karzinommetastasen Wir fanden glykogenotische CCF in 88 Dieser Artikel basiert auf der Originalarbeit „Molecular and metabolic changes in human (n = 173), weniger häufig aufgrund primä- von 262 (33,6 %) nicht-zirrhotischen Le- liver clear cell foci resemble the alterations rer Lebertumoren oder tumorartiger Lä- berteilresektaten. Die Proliferationsak- occurring in rat hepatocarcinogenesis“ [11 ]. sionen durchgeführt (n = 77, darunter 15 tivität (Ki-67-Labeling-Index) ist inner-

210 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Das helle Zytoplasma entspricht einer vermehrten Glykogenspeicherung, demonstrierbar in der PAS-Reaktion und elektronenmikroskopisch in Form von zahlreichen α-Glykogenpartikeln, die alle anderen Zellorganellen an die äußeren Zellgrenzen verdrängen und den Hepa- tozyten einen pflanzenzellähnlichen As- pekt verleihen. Sie sind in die präexisten- te Azinusarchitektur der Leber integriert, ohne verdrängend zu wachsen. Manch- mal enthalten sie kleine intrazytoplasmatische Fetttröpfchen. CCF treten als einzelne aber häufiger als multiple Herde und sind unabhängig von der Nähe zu einem neoplastischen Prozess in der Leber verteilt (. Abb. 1 und 2 ; [ 11 ]). Die vermehrte Glykogenspeicherung ist u. a. Folge einer verminderten Enzym- aktivität des glukoneogenetischen En- zyms Glukose-6-Phosphatase sowie einer verminderten Glykogenolyse (inaktivier- te/phosphorylierte Glykogensynthase-Ki- nase 3β). Humane CCF zeigen wie CCF des In- seltransplantationsmodells eine Überex- pression des Insulinrezeptors sowie von insulinvermittelten und protoonkogenen Signalkaskaden wie PI3K/AKT/mTOR und Ras/Raf-1/MAP-Kinasen und nach- geschalteten molekularen und metabolischen Veränderungen. Infolge dessen sind Transkriptions-, Translations- und Zellproliferation regulierende Faktoren wie ERK 1/2 („extracellular related kinase“), 4E-BP1 („eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1“), RPS6 („ribosomal protein S 6“), chREBP („carbohydrate responsive element binding protein“) und SREBP-1 („sterol regulatory element binding protein 1“) [12 , 13 ] im Vergleich zum Normalgewebe überex- primiert. Metabolisch sind sie durch ei- 8 Abb. 1 Makroskopische und mikroskopische Merkmale humaner CCF. CCF treten als multiple (a ) ne Heraufregulation von Glukosetrans- oder einzelne (b ) blasse Läsionen auf der Schnittfläche des Lebergewebes auf. Die Hepatozyten zeigen einen pflanzenzellartigen Aspekt in der HE-Färbung (c ), was einer kräftigen Glykogenspeicherung portern (insbesondere des insulinabhän- in der PAS-Reaktion ( d ) entspricht. Sogar in großen CCF ( e, korrespondierende Histologie in f ) sind die gigen GLUT4), eine gesteigerte Glykoly- Portalfelder erhalten (*) und Zentralvenulen (Pfeilspitze ) ohne Störung der azinären Architektur. Länge se u. a. mit den Schlüsselenzymen (Glu- der unteren Bildkante 3 cm (a ), 1 cm (b ), 1 mm (c , d ), 1 cm (e ), 7,5 mm (f ). (Mit freundl. Genehmigung kokinase, Pyruvatkinase, Phosphofruk- von Elsevier, aus [ 11 ]) tokinase) und der De-novo-Fettsäure- synthese (ATP-Citratlyase, Acetyl-CoA- halb der CCF im Vergleich zum Nor- angegangenen Chemotherapie und einer Carboxylase, Fettsäuresynthase, Stearoyl- malgewebe um das 2,08fache erhöht nicht-diabetischen Kondition assoziiert CoA-Desaturase) und Cholesterinsynthe- (0,74 vs. 0,36 %; n = 31; p = 0,004). Ihr Vo- (p< 0,05). Es ergab sich keine Korrelation se (β-HMG-CoA-Reduktase, Squalensyn- lumenanteil am Lebergewebe beträgt zu vorhandenen primären Lebertumoren thase) charakterisiert (. Abb. 3 ; [ 11 ]). 0,20 ± 0,04 Vol%. Ihr Auftreten ist mit (HCC, cholangiozelluläres Karzinom, he- einem weiblichen Geschlecht, einer vor- patozelluläre Adenome).

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 211 Zusammenfassung · Abstract

Diskussion Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:210–215 DOI 10.1007/s00292-015-0089-9 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Glykogenspeicherherde sind die häufigs- S. Ribback · D.F. Calvisi · A. Cigliano · J. Rausch · C.-D. Heidecke · M. Birth · F. Dombrowski ten präneoplastischen Leberläsionen in diversen chemischen, viralen und hor- Molekulare und metabolische Veränderungen monellen Hepatokarzinogenesemodel- in humanen klarzelligen Leberherden len. Insbesondere bei der Ratte repräsen- Zusammenfassung tieren sie die frühesten Vorläuferläsionen Die Aktivierung der AKT/mTOR- und Ras/ sowie von Glukosetransportern, Enzymen der des HCC [ 14 ]. MAPK-Signalwege sowie des lipogenen Phä- Glykolyse und der De-novo-Lipogenese. Die In unseren Untersuchungen fanden notyps sind im humanen hepatozellulären Proliferationsaktivität ist um das doppelte ge- wir, dass CCF auch häufig in nicht-zirrho- Karzinom und im Insulin-induzierten Hepa- genüber dem extrafokalen Lebergewebe er- tischem Lebergewebe vorkommen und sie tokarzinogenesemodell der Ratte in den frü- höht. Klarzellige Herde veränderter Hepato- metabolisch und proliferativ aktive Läsio- hesten präneoplastischen Läsionen, den klar- zyten sind auch beim Menschen metabolisch zelligen Herden veränderter Hepatozyten und proliferativ aktive Läsionen, die häufig in nen sind. Sie weisen sehr ähnliche mor- („clear cell coci“, CCF), nachweisbar. CCF wur- nicht-zirrhotischen Lebern auftreten. Sie äh- phologische und metabolische Verände- den auch in der humanen Leber beschrie- neln den aus Tiermodellen bekannten prä- rungen auf, wie sie aus dem Inseltrans- ben, bisher aber nicht auf ihre molekularen neoplastischen Herden in ihrer Morpholo- plantationsmodell der diabetischen Ratte und metabolischen Eigenschaften hin cha- gie, ihrem Glykogenspeicherverhalten, in ih- und humanen hepatozellulären Karzino- rakterisiert. In dieser Studie wurden spora- ren Proteinexpressionsmustern von Signal- disch auftretende CCF in einem Kollektiv hu- wegen und der Aktivierung des lipogenen men bekannt sind [ 10 , 15 , 16 ]. Sie zeigen maner nicht-zirrhotischer Leberresektate his- Phänotyps sehr, die auch beim hepatozellulä- eine frühe Überexpression der protoon- tologisch, histo- und immunhistochemisch, ren Karzinom des Menschen gefunden wur- kogenen PI3K/AKT/mTOR- und Ras/ elektronenmikroskopisch sowie molekularpa- den. Es liegt deshalb nahe, dass die klarzel- Raf-1/MAPK-Signalwege sowie einen ge- thologisch untersucht. Humane CCF treten in ligen Leberherde auch beim Menschen sehr steigerten Metabolismus in Form der Gly- ~ 33 % der Fälle in nicht-zirrhotischem Leber- frühe Läsionen in der Hepatokarzinogene- kolyse, Glykogensynthese und De-novo- gewebe auf. Sie speichern kräftig Glykogen se darstellen. in ihrem Zytoplasma, insbesondere durch ei- Fettsäuresynthese – und damit einen sog. ne verminderte Aktivität des glukoneogene- Schlüsselwörter . lipogenen Phänotyp ( Abb. 4 ; [ 11 ]). tischen Enzyms Glukose-6-Phosphatase. Die Glykogen · Insulin · Leberherde, Zwar bestand keine Korrelation der Hepatozyten zeigen eine Heraufregulation präneoplastische · Hepatokarzinogenese · Häufigkeit von CCF zu gleichzeitig vor- der protoonkogenen Signalwege von AKT/ Lipogenese · Hepatozyten handenen HCC, allerdings waren HCC in mTOR und Ras/MAPK, des Insulinrezeptors unserem Kollektiv selten (15 von 262 Le- berteilresektaten), sodass dieses Ergeb- Molecular and metabolic changes in human clear cell liver foci nis aufgrund der kleinen Anzahl einge- schränkt beurteilbar ist. Su et al. [4 ] konn- Abstract ten zeigen, dass CCF in der zirrhotischen Activation of the AKT/mTOR and Ras/MAPK ceptor, glucose transporters and enzymes pathways and the lipogenic phenotype are of glycolysis and de novo lipogenesis. Prolif- Leber des Menschen mit dem Auftreten evident both in human hepatocellular carci- erative activity was 2-fold higher than in ex- eines HCC assoziiert sind. noma and in the rat model of insulin-induced trafocal tissue. The CCFs of altered hepato- Daher weisen insbesondere die hier hepatocarcinogenesis in the earliest preneo- cytes are metabolically and proliferatively ac- beschriebenen metabolischen und mole- plastic lesions, i.e. clear cell foci (CCF) of al- tive lesions even in humans. They resemble kularen und Veränderungen darauf hin, tered hepatocytes. These CCFs have also been the well-known preneoplastic lesions from described in the human liver but character- experimental models in terms of morpholo- dass klarzellige Leberherde auch beim ization of molecular and metabolic chang- gy, glycogen storage, overexpression of pro- Menschen sehr frühe Vorformen des he- es are still pending. In this study, human spo- tooncogenic signaling pathways and activa- patozellulären Karzinoms darstellen und radic CCFs were investigated in a collection tion of the lipogenic phenotype, which are al- sind ein Hinweis für die noch unbeant- of human non-cirrhotic liver specimens us- so known in human hepatocellular carcino- wortete Frage des Beginns der Hepato- ing histology, histochemistry, immunohisto- ma. This suggests that hepatic CCFs also rep- karzinogenese in der nicht-zirrhotischen chemistry, electron microscopy and molec- resent very early lesions of hepatocarcino- ular pathological analysis. Human CCFs oc- genesis in humans. Leber. curred in approximately 33 % of non-cirrhotic livers and stored masses of glycogen in K e y w o r d s Fazit für die Praxis the cytoplasm, largely due to reduced activ- Glycogen · Insulin · Preneoplastic liver ity of glucose-6-phosphatase. Hepatocytes foci · Hepatocarcinogenesis · Lipogenesis · 5 Klarzellige Herde veränderter Hepa- revealed an upregulation of the AKT/mTOR Hepatozyten tozyten (CCF) treten häufig spora- and the Ras/MAPK pathways, the insulin re- disch in der nicht-zirrhotischen Leber auf und sind durch eine kräftige Gly- kolyse und De-novo-Lipogenese mit genen Signalwege AKT/mTOR und kogenspeicherung gekennzeichnet. Ausbildung des lipogenen Phänotyps. Ras/MAPK aktiviert. Sie sind proliferativ und metabolisch 5 Innerhalb der humanen CCF sind die 5 Somit zeigen humane CCF metaboli- aktiv in Form einer gesteigerten Gly- insulinvermittelten und protoonko- sche und molekulare Veränderungen,

212 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Abb. 2 9 Elektronenmi- kroskopische Merkmale von humanen CCF: In Se- midünnschnitten (a HE-, b PAS-, c Färbung nach Ri- chardson) finden sich kleine Gruppen von klarzellig alterierten Hepatozyten mit deutlicher PAS-Reakti- vität (b ) als Folge der dich- ten Glykogenpartikelspei- cherung im Zytoplasma (f , vergrößerter Ausschnitt in g ) im Vergleich zu nicht veränderten Hepatozyten (d , vergrößerter Ausschnitt in e ). Infolge der Glyko- gen- und Lipidakkukumu- lation werden Mitochond- rien (Pfeile ), Peroxisomen (Pfeilspitzen ) und das endo- plasmatische Retikulum (*) an die äußeren Zellgrenzen verdrängt. Länge der unteren Bildkante 190 μm in (a , b, c ), 4,2 μm (d ), 1 μm (e ), 4,1 μm (f ), 1 μm (g ). (Mit freundl. Genehmigung von Elsevier, aus [ 11 ])

Abb. 3 9 Repräsentati- ve immunhistochemische Befunde in humanen CCF: Die Glykogenakkumulati- on ist Folge der verminderten Aktivität des glukoneo- gentischen Enzyms Gluko- se-6-Phosphatase. In den CCF sind die Signalwege von AKT und mTOR phos- phoryliert und somit aktiviert. Die Ras/MAPK-Kaska- de wird über IRS1 („Insulin Rezeptor Substrat 1“) aktiviert, dadurch wird wiederum ERK1/2 heraufregu- liert. p-AKT und der Tran- skriptionsfaktor ChREBP induzieren u. a. die Glykolyse (PFKL, Phosphofruktokina- se) und die Lipidsynthese (HMG-CoA-Rβ-Reduktase). (Mit freundl. Genehmigung von Elsevier, aus [ 11 ])

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 213 Hauptreferate: Nachwuchsakademie

Abb. 4 8 Schematische Darstellung molekularer Mechanismen, die dem lipogenen metabolischen Phänotyp in humanen CCF zugrunde liegen. Die Deregulation der Signaltransduktion der Ras/MAPK-Kaskade (IRS-1, Ras, Raf-1, RalA, MEK-1, ERK1/2, MKP-3) und die Aktivierung des AKT/mTOR-Komplexes induziert die De-novo-Fettsäuresynthese (chREBP, SREBP-1, p-ACLY, ACAC, FASN, USP-2, SCD-1), Cholesterinbiosynthese (MVK, HMGCoAR, SQS) und die Glykolyse (IGLK, PKM2, PFKL). Die benö- tigte Glukose wird über eine Heraufregulation von Glukosetransportern (GLUT1,2,4) bereit gestellt. Die Glukoneogenese und Glykogenolyse werden über die Inhibition der Glukose-6-Phosphatase und der Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3β) gehemmt, des Weiteren werden die AMP-Kinase α (AMPKα) und der Transkriptionsfaktor 4E-BP1 herunter reguliert. Die aberran- te Aktivierung der Lipogenese und Glykolyse durch die Signalwege von Ras/MAPK und AKT/mTOR führen zu einer Herauf- regulation onkogener Transkriptionsfaktoren, sodass die Apoptose inhibiert und die Proteintranslation aktiviert wird was zu Proliferation und Zellwachstum der Hepatozyten führt (Pfeile Aktivierung, abgerundete Pfeile Inhibition). (Mit freundl. Geneh- migung von Elsevier, aus [ 11 ])

wie sie aus präneoplastischen Her- Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen 7. Dombrowski F, Bannasch P, Pfeifer U (1997) Hepa- oder Tieren. tocellular neoplasms induced by low-number pan- den in Hepatokarzinogenesemodel- creatic islet transplants in streptozotocin diabetic len und in humanen hepatozellulären The supplement this article is part of is not sponso- rats. Am J Pathol 150:1071–1087 Karzinomen bekannt sind. red by the industry. 8. Evert M, Sun J, Pichler S, Slavova N, Schneider- 5 Stock R, Dombrowski F (2004) Insulin receptor, re- Daher stellen CCF womöglich auch ceptor substrate-1, Raf-1, and Mek-1 during hor- beim Menschen sehr frühe Läsionen Literatur monal hepatocarcinogenesis by intrahepatic pan- in der Hepatokarzinogenese dar. creatic islet transplantation in diabetic rats. Cancer 1. El-Serag HB, Rudolph KL (2007) Hepatocellular car- Res 64:8093–8100 cinoma: epidemiology and molecular carcinoge- 9. Evert M, Schneider-Stock R, Dombrowski F (2005) nesis. Gastroenterology 132:2557–2576 Overexpression of fatty acid synthase in chemical- Korrespondenzadresse 2. Evert M, Dombrowski F (2008) Hepatocellular car- ly and hormonally induced hepatocarcinogenesis cinoma in the non-cirrhotic liver. Pathologe 29:47– of the rat. Lab Invest 85:99–108 Dr. S. Ribback 52 10. Evert M, Calvisi D, Evert K, De Murtas V, Gasparetti Institut für Pathologie, 3. Libbrecht L, Desmet V, Roskams T (2005) Preneo- G, Mattu S et al (2012) AKT/mTOR Activation Indu- Universitätsmedizin Greifswald plastic lesions in human hepatocarcinogenesis. Li- ces a Module of Metabolic Changes Contributing Friedrich-Loeffler-Str. 23e , 17487 Greifswald ver Int 25:16–27 to Growth in Insulin-induced Hepatocarcinogene- [email protected] 4. Su Q, Benner A, Hofmann WJ, Otto G, Pichlmayr R, sis. Hepatology 55:1473–1484 Bannasch P (1997) Human hepatic preneoplasia: 11. Ribback S, Calvisi DF, Cigliano A, Sailer V, Peters phenotypes and proliferation kinetics of foci and M, Rausch J, Heidecke CD, Birth M, Dombrowski nodules of altered hepatocytes and their relation- F (2013) Molecular and metabolic changes in hu- Einhaltung ethischer Richtlinien ship to liver cell dysplasia. Virchows Arch 431:391– man liver clear cell foci resemble the alterations 406 occurring in rat hepatocarcinogenesis. J Hepatol Interessenkonﬂ ikt . S. Ribback, D.F. Calvisi, A. 5. Bannasch P (1996) Pathogenesis of hepatocellular 58:1147–1156 Cigliano, J. Rausch, C.-D. Heidecke, M. Birth und F. carcinoma: sequential cellular, molecular, and me- Dombrowski geben an, dass kein Interessenkonﬂ ikt tabolic changes. Prog Liver Dis 14:161–197 besteht. 6. Warburg O (1956) On the origin of cancer cells. Sci- ence 123:309–314

214 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 12. Dentin R, Girard J, Postic C (2005) Carbohydra- te responsive element binding protein (ChREBP) and sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c): two key regulators of glucose metabolism and lipid synthesis in liver. Biochimie 87:81– 86 13. Uyeda K, Repa JJ (2006) Carbohydrate response element binding protein, ChREBP, a transcription factor coupling hepatic glucose utilization and lipid synthesis. Cell Metab 4:107–110 14. Bannasch P, Zerban H, Hacker HJ (1997) Foci of altered hepatocytes, rat. In: Jones TC, Popp J, Mohr U (Hrsg) Monographs on pathology of laboratory animals, Digestive system. Springer, Berlin, S 3–37 15. Calvisi DF, Ladu S, Gorden A, Farina M, Conner EA, Lee JS et al (2006) Ubiquitous activation of Ras and Jak/Stat pathways in human HCC. Gastroenterolo- gy 130:1117–1128 16. Calvisi DF, Wang C, Ho C, Ladu S, Lee SA, Mattu S et al (2011) Increased lipogenesis, induced by AKT- mTORC1-RPS6 signaling, promotes development of human hepatocellular carcinoma. Gastroenter- ology 140:1071–1083

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 215 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:216 P. Meister DOI 10.1007/s00292-015-0063-6 Mü nchen , Deutschland Online publiziert: 21. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Bericht der AG Dermatopathologie

Wie schon in den vergangenen Jahren Hautveränderungen im Sinne eines tra- leicht im Zusammenhang mit einem all- wurde die Sitzung der AG Dermatopatho- ditionellen Myelosarkoms bei Leukämien. gemeinen institutionellen Interesse an Be- logie wiederum in Kooperation von Der- B. Zelger (Pathologin) und B. Zel- ziehungen zwischen Viren und Neoplas- matologen (I. Moll/Hamburg) und Patho- ger (Dermatologe) stellten aufbauend auf men erforschten sie die Wirkung antivi- logen (P. Meister/München) geplant und etablierten Vaskulitisklassifikationen ihr raler Medikamente wie Ribavirin und Ci- abgehalten. Konzept der kutanen Vaskulitiden vor. Al- dovofir. Antivirale Medikamente könn- D. Metze, langjähriger Vorsitzender gorithmisch unterschieden sie: 1. isolierter ten allein oder in Kombination mit ander Arbeitsgemeinschaft Dermatohisto- kutaner oder systemischer Befall, 2. klei- deren Therapeutika, z. B. BRAF-Inhibito- pathologie (ADH) der deutschen Gesell- ne oder (zusätzlich) größere Arterien und ren, eine Therapieoption darstellen. Dabei schaft für Dermatologie, war zu einem Venen, 3. vorherrschende leukozytäre oder muss das molekulare Profil noch weiter er- Referat über die „Interface Dermatitis“ lymphozytäre Reaktion sowie auch Granu- forscht werden, um die Frage eines indi- eingeladen. lombildung. Interessant dabei ist der Hin- viduellen Therapieresponses abzuklären. Das Hauptinteresse gilt dabei den weis, dass Leukozyten (d. h. Granulozy- Die Suche nach neuen Therapieoptio- Wechselwirkungen zwischen Epidermis ten) und Leukozytoklasie bezeichnend für nen scheint besonders vor dem Hinter- und Lymphozyten, besonders im Rah- „authentische“ Vaskulitiden sind, während grund wichtig zu sein, dass sich zunehmen von Autoimmunerkrankungen, je- Lymphozyten für eine sekundäre Vaskuli- mend Resistenzen nach Behandlung mit doch auch z. B. bei Tumorregressionen. tis bei Koagulopathien sprechen. Granu- BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie auch In diesem Zusammenhang ergeben sich lome treten dabei dann auf, wenn im Rah- Nebenwirkungen beobachten lassen und auch zukünftige Ansatzpunkte zur Erfor- men eine Vaskulitis eine wesentliche Bin- darüber hinaus nach Behandlungsmög- schung der Funktionen der T-Lymphozy- degewebsdestruktion vorliegt. Abschlie- lichkeiten für immerhin 52 % der Mela- ten, die aktuell im Mittelpunkt zahlreicher ßend wurden auch die verschiedenen ma- nompatienten ohne BRAF-Mutation ge- Forschungsprojekte stehen. Histopatholo- kroskopischen, klinischen Bilder der ku- sucht wird. gisch ist noch auf die differenzialdiagnos- tanen Vaskulitiden dargestellt, die Rück- Im Zeichen der Kooperation zwischen tische Abgrenzung einer lymphozyten schlüsse auf die unterschiedlichen histo- Dermatologen und Pathologen ist ge- Reaktion von kutanen T-Zell-Lymphom pathologischen Befunde erlauben. plant, die Sitzung der AG Dermatopatho- hinzuweisen. Die folgenden freien Vorträge befass- logie zum Jahreskongress der DGP 2016 I. Oschlies referierte über die Haut- ten sich mit der Prognose und Therapie in Berlin gemeinsam mit der ADH zu or- beteiligung bei systematischen malignen des malignen Melanoms. ganisieren. Lymphomen und Leukämien. Wegen der W. Laqua et al. untersuchten das Ver- unterschiedlichen therapeutischen Kon- halten der „death-associated protein ki- Korrespondenzadresse sequenzen ist die Differenzialdiagnose nase“ (DAPK) bei Progression des mali- primäres oder sekundäres kutanes Lym- gnen Melanoms. DAPK spielt eine Rol- Prof. Dr. P. Meister phom von großer Bedeutung. Neben im- le bei Migration und Zelltod. Es konn- Hesseloher Str. 8 munhistologischen sind hierbei beson- ten in verschiedenen Zelllinien keine Be- 80802 Mü nchen ders auch molekulare Analysen ausschlag- ziehungen zur Zellproliferation gefunden [email protected] gebend. Interessant ist in diesem Zusam- werden. Niedere Werte oder Verlust von menhang ein auf die Hautbeteiligung be- DAPK konnten jedoch bei metastasier- Einhaltung ethischer Richtlinien schränktes „Richter-Phänomen“. So kann ten Melanomen sowohl in den Metasta- Interessenkonﬂ ikt . P. Meister gibt an, dass kein z. B. beim Mantelzelllymphom die auftre- sen wie auch im Primärtumor nachgewie- Interessenkonﬂ ikt besteht. tende kutane Blastenvariante Probleme in sen werden. Beim Primärtumor war der der Abgrenzung von einem primären ku- Verlust der DAPK besonders ausgeprägt Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. tanen anaplastischen großzelligen Lym- an der Invasionsfront, was als Zeichen der phom machen. Wichtig ist auch der Hin- Aggressivität gewertet wurde. The supplement this article is part of is not sponso- weis auf nicht nur diffuse, sondern auch L. Hillen et al. stellten eine mögliche red by the industry. tumorförmige umschriebene sekundäre ergänzende Melanomtherapie vor. Viel-

216 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:217–218 A. Tannapfel DOI 10.1007/s00292-015-0061-8 Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum, Bochum , Deutschland Online publiziert: 1. September 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Bericht aus der AG Gastroenteropathologie

Zusammenfassung der Schwerpunkte der Tätigkeit der Leitlinie Magenkarzinom steht zur Über- Sitzung vom 28. Mai 2015 Arbeitsgemeinschaft Gastro- arbeitung an. Die Leitlinie primär sklero- im Rahmen der 99. Tagung enterologische Pathologie sierende Cholangitis (PSC) und Autoim- der DGP in Frankfurt muncholangiopathien wird im Herbst Im Rahmen der jährlich stattfindenden 2015 konsentiert. Die Leitlinie zur Reflux- Auch in diesem Jahr wurde eine dreiteili- Mitgliederversammlung anlässlich der erkrankung ist bereits erschienen. ge Sitzung der Arbeitsgemeinschaft Gast- Jahrestagung wurde kurz über die Akti- Eine besondere Bedeutung gewinnt roenteropathologie zusammengestellt, die vitäten des vergangenen Jahres referiert. die in diesem Jahr beginnende Aktua- einerseits Beiträge aus dem Bereich des Im letzten Jahr wurde wiederum eine lisierung der S3-Leitlinie zur Diagnos- oberen Gastrointestinaltrakts, darüber hi- ganze Reihe von Fachtagungen klinisch tik und Therapie des kolorektalen Karzi- naus wissenschaftliche Vorträge über Le- kooperierender Fachgesellschaften durch noms. Hier wurde über die Bedeutung der ber, Pankreas und den unteren Gastroin- Beiträge unterstützt, hier insbesondere die Liquid Biopsy im Rahmen der Mitglieder- testinaltrakt beinhalteten. Es handelte sich Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft versammlung diskutiert. Insbesondere im um 18 wissenschaftliche Beiträge, die das für Verdauungs- und Stoffwechselerkran- UICC-Stadium IV der Erkrankung gibt es gesamte Spektrum der gastroenterologi- kungen (DGVS), der Jahrestagung der innovative Ansätze, hier eine Liquid Bio- schen Pathologie abdeckten. Es wurde ei- Deutschen Gesellschaft für Viszeralchi- psy erstmalig klinisch zu implementieren, ne ausgewogene, interessante Mischung rurgie sowie der Deutschen Gesellschaft um die molekularpathologische Analyse aller relevanten Methoden vorgetragen für Innere Medizin, um nur eine kleine von Tumorzellen im metastasierten Sta- – von konventionell histomorphometri- Auswahl der unterstützten Tagungen zu dium durchführen zu können. Abgese- schen Analysen über Immunhistochemie nennen. hen von methodischen Schwierigkei- bis hin zu ersten Ergebnissen des Next Ge- Insbesondere bei der folgenden Ta- ten muss hier die klinische Relevanz kri- neration Sequencings (NGS). gung der DGVS im Herbst 2015 ist eine tisch bewertet werden. Derzeit ist die wis- Am Ende der Sitzung hielt Profes- ganze Reihe von Beiträgen von Patholo- senschaftliche Datenlage unklar – auf die sor N. Shepherd aus Gloucestershire eigen angefordert worden, ein eigener The- eindeutigen Positionspapiere der DGP in nen eingeladenen Übersichtsvortrag zum menblock hepatozelluläres Karzinom diesem Zusammenhang wurde eindring- Thema „Barrett-Schleimhaut und Be- wurde konzipiert. lich hingewiesen. cherzellen“. Professor Shepherd fasste den Wiederum kritisch wurde die Teilnah- Einen breiten Raum nahm die Diskus- derzeitigen medizinischen Wissensstand me an der jährlichen Sitzung der Deut- sion zur Frage des Polypenmanagements und die englische Einschätzung der Be- schen Gesellschaft für Endoskopie und kleiner kolorektaler Läsionen ein. Hier ist cherzellen bei der Bewertung der Barrett- Bildgebende Verfahren (DGE-BV) in die Diskussion „Resect and Discard“ be- Schleimhaut zusammen. Es wurde deut- München diskutiert. In den letzten Jahren sonders kritisch zu bewerten. Auf die ein- lich, dass die „U.K.-Kollegen“ nach wie vor hat eine eigene „GastroPatho“-Sitzung we- schlägigen Beiträge in den relevanten Pu- davon ausgehen, dass die Diagnose einer nig Resonanz gefunden. Auch die DGE- blikationsorganen wurde als Argumenta- Barrett-Schleimhaut eine endoskopische BV-Tagung im Frühjahr 2015 war im Hin- tionsbasis ebenfalls hingewiesen. ist – die an der Biopsie nachgewiesenen blick auf pathohistologische Fragestellun- Im Rahmen der Leitlinienaktualisie- Becherzellen hier irrelevant sind. Es han- gen gut aufgestellt, einige Kollegen sind rung muss die kritische Diskussion ge- delt sich um eine Sichtweise der Dinge, in interdisziplinäre Vortragsreihen einge- führt werden, die den (Un-)Sinn der „Re- für die es sowohl unterstützende als auch bunden. Eine eigenständige Sitzung der sect and Discard“- Strategie aufzeigt. kontradiktorische Daten gibt. In diesem Pathologen ist aktuell nicht geplant. Der Vorstand der Deutschen Gesell- Zusammenhang sei angefügt, dass im Ein Überblick über die aktuellen Leit- schaft für Pathologie hat sich entschlos- Rahmen der gerade konsentierten Leitli- linienaktivitäten wurde auch in diesem sen, eine Aktualisierung der Mitglieder- nie zur Diagnose der Refluxkrankheit die Jahr gegeben. Die S3-Leitlinie kolorekta- adressen aller Arbeitsgemeinschaften Diagnose einer Barrett-Schleimhaut in les Karzinom wird aktuell überarbeitet. durchzuführen. Alle Mitglieder, die im Deutschland auf dem Nachweis von Be- Die Leitlinie Fettlebererkrankung steht Rahmen der Mitgliederversammlung an- cherzellen in der Histologie beruht. vor der abschließenden Drucklegung. Die wesend waren, wurden um aktuelle Ad-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 217 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

ressmitteilung bzw. E-Mail-Kontakte ge- beten. Es wurde beschlossen, dass sich die AG Gastroenteropathologie wie üblich im Herbst oder Winter erneut trifft, um die nächsten Veranstaltungen zu beraten. Darüber hinaus wurde diskutiert, ein Zusammentreffen im Rahmen des sog. Patho-Updates in Bamberg mit Herrn Professor Seitz zu besprechen. Hierzu werden aktuelle Informationen in Kürze ausgesandt. Eine Terminabfrage wird da- rüber hinaus erfolgen. Die Mitgliederver- sammlung wurde zeitgerecht um 18 Uhr geschlossen.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. A. Tannapfel Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonﬂ ikt . A. Tannapfel gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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218 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:219–220 S.F. Lax DOI 10.1007/s00292-015-0062-7 Institut für Pathologie , Landeskrankenhaus Graz Süd-West, Standort West, Graz , Österreich Online publiziert: 7. Januar 2016 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Sitzung der AG Gynäko- und Mammapathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 2015

Im Rahmen der Sitzung der Arbeitsge- men als angenommen (SO-030). Die Ana- ting beim Mammakarzinom. Diese ver- meinschaft Gynäko- und Mammapa- lyse des HLA-Ligandoms bei schlecht dif- änderten Empfehlungen führen zu einer thologie anlässlich der 99. Jahrestagung ferenzierten serösen Ovarialkarzinomen Steigerung der Positivrate um 1,8 %, ins- der Deutschen Gesellschaft für Patholo- zeigte spezifische tumorassoziierte Anti- besondere durch eine größere Anzahl gie in Frankfurt wurden 15 freie Vorträge gene mittels Massenspektrometrie, die ei- von FISH-positiven Fällen (3,2 % erhöht). präsentiert, davon 9 auf dem Gebiet der ne Basis für ein mögliches Multipeptid- Die gesteigerte Rate von 5,3 % an Fällen Mammapathologie sowie je 3 auf dem Ge- vakzin gegen Ovarialkarzinom darstellen mit fraglicher Her2-Überexpression bzw. biet der Uterus- bzw. Ovarialpathologie. könnten (SO-031). In einem ausgedehnten Amplifikation führte zu einer Verzöge- Zwei eingeladene Referate beschäftigten Review von 600 Endometriumkarzinom- rung der Diagnosestellung (SO-035). Ein sich mit dem aktuellen Thema der BRCA- fällen konnte gezeigt werden, dass durch weiterer Vortrag beschäftigte sich mit der Testung beim Ovarial- und Mammakarzi- Expertenreview in 9 % der Fälle eine diag- Bestimmung der Expression von ESR1, nom. Die Abstracts sind in einem Ergän- nostische Diskrepanz nachgewiesen wer- PGR, Her2 und Ki67 durch einen kom- zungsband des Pathologen publiziert [ 1 ]. den kann. Die Hauptschwierigkeiten be- merziell erhältlichen RT-qPCR-Kit, wobei In der Folge werden die Themen der ein- standen dabei in der Typisierung des En- die Untersuchungen an Patientinnen des zelnen Vorträge kurz zusammengefasst. dometriumkarzinoms, in der Abgrenzung FIN-Her2-Trials erfolgten. Dieses Test- Ein Vortrag beschäftigte sich mit der zwischen gut differenziertem endometri- system scheint nicht durch einen unter- Erstellung eines optimierten Immu- oidem Karzinom und atypischer Hyper- schiedlichen Tumorzellgehalt, insbeson- noscores für fortgeschrittene, schlecht plasie sowie in der Bestimmung des Dif- dere infolge von DCIS-Komponenten be- differenzierte seröse Ovarialkarzinome. ferenzierungsgrades (SO-032). Das vor einflusst zu werden (SO-035). Eine com- Durch kombinierte quantitative Bestim- Kurzem beschriebene Protein L1CAM putergesteuerte Analyse des Ki67-Färbe- mung von CD3- bzw. CD103-positiven tu- spielt scheinbar als Prognosefaktor in der index an ganzen Schnitten zeigte die Be- morinfiltrierenden Lymphozyten konnte Subgruppe der gut differenzierten endo- deutung der Region of Interest (ROI). eine prognostisch günstige Gruppe mit metrioiden Karzinome des Endometri- Diese hat einen enormen Einfluss auf die Koexpression von CD3 und CD103 her- ums eine hochsignifikante prognostische Höhe des Färbeindex und kann fallbezo- ausgefiltert werden. Diese Patientinnen Rolle. Außerdem hilft es, schlecht diffe- gen mittels Software modelliert werden könnten in Zukunft von einer Immunthe- renzierte, insbesondere seröse Karzino- (SO-036) [ 1 ]. rapie besonders profitieren, ebenso durch me zu identifizieren (SO-033). Als Folge Eine Vergleichsanalyse zeigte, dass für eine zu entwickelnde Impfung (SO-029). der Impfung gegen HPV scheint es zu ei- Luminal-B-Karzinome unter Einbezie- Intraepitheliale Vorläuferläsionen in Form nem kontinuierlichen Wechsel der prädo- hung des Ki67-Färbeindex die Überein- des serösen intraepithelialen Karzinoms minierenden HPV-Typen zu kommen mit stimmung zwischen Corenadelbiopsien (STIC) konnten nur in 19 % der Fälle ei- nachfolgendem Einfluss auf die Vakzina- und Operationspräparaten gut ist. Dabei nes schlecht differenzierten serösen Ova- tion. So überwiegt in der nicht geimpften wird der Ki67-Färbeindex in den Core- rialkarzinoms gefunden werden sowie Population der HPV-Typ 16 neben den biopsien eher unter- als überschätzt (SO- in 9 % aller Adnexektomiepräparate bei Typen 18 und 31, deren Frequenz aber in 037). Invasive lobuläre Mammakarzinome BRCA-Keimbahnmutationsträgerinnen, der geimpften Altersgruppe scheinbar zu- scheinen sich durch einen besonders ho- während im Vergleich dazu Kontrollfäl- rückgeht. Dies wurde durch den Vergleich hen Gehalt an methylierten CpG-Inseln le keine STIC aufwiesen. Bei den BRCA- zweier Altersgruppen nachgewiesen (SO- mit dem höchsten Grad an Methylierung positiven Patientinnen fanden sich außer- 034). der DNA auszuzeichnen im Gegensatz dem in etwa 10 % der Fälle invasive seröse Ein Vortrag beschäftigte sich mit der zu invasiven Karzinomen ohne speziel- Karzinome. STIC könnten daher bei serö- Auswirkung der modifizierten ASCO- len Typ (NST). Es scheint sich hierbei um sen Ovarialkarzinomen seltener vorkom- CAP 2013 Guidelines auf das Her2-Tes- eine Form der epigenetischen Instabilität

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 219 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

zu handeln. Dies könnte therapeutische ration. Eine papilläre Hyperplasie der Tu- fügung (P.SA-055). Im Stadium 1 zeigt sich Auswirkungen speziell durch den Nach- benschleimhaut scheint speziell mit je- ein signifikant schlechteres Überleben der weis neuer therapeutischer Zielstrukturen nen serösen Borderline-Tumoren assozi- Typ-2-Endometriumkarzinome vergli- haben (SO-038). Metaplastische Mamma- iert zu sein, die in „low-grade“ seröse Kar- chen mit Typ-1-Karzinomen, ebenso wie karzinome scheinen eine hochgradig he- zinome übergehen, jedoch ohne Signifi- für gemischte Karzinome (P.FR-022) [ 4 ]. terogene Gruppe mit einem ungewöhn- kanz. Die papilläre Hyperplasie der Tube Vier Poster beschäftigten sich mit dem lichen Mutationsspektrum darzustellen, scheint speziell mit jenen Borderline-Tu- Einsatz des EndoPredict-Tests bei Mam- wie dies anhand von Untersuchungen moren assoziiert zu sein, die in „low-gra- makarzinom, wurden aber im Rahmen mittels Next Generation Sequencing ge- de“ seröse Karzinome übergehen. Die Er- des Hauptthemas Metastasierung präsen- zeigt werden konnte. Es fanden sich da- gebnisse sind aber nicht statistisch signi- tiert (P.SA-006-8 und P.SA-010; [ 5 ]). bei zahlreiche bisher noch nicht nachge- fikant (P.SA-049). Die Tubenepithelme- wiesene Mutationen, die möglicherweise taplasie im Endometrium scheint nicht Korrespondenzadresse auch therapeutische Zielstrukturen dar- nur in Drüsen postmenopausaler Frauen stellen (SO-039). Das Expressionsmuster vorzukommen, sondern auch bei jungen Prim. Univ.-Prof. Dr. S.F. Lax der miRNA scheint beim Mammakarzi- Frauen. Im Zuge einer stärkeren Prolife- Institut für Pathologie nom mit den unterschiedlichen intrinsi- ration und des Fehlens einer Abstoßung Landeskrankenhaus Graz Süd-West, schen Subtypen zu korrelieren und eben- scheint es zu einem gehäuften Auftreten Standort West Göstinger Straße 22 , 8020 Graz so eine Aussagekraft hinsichtlich mögli- einer Tubenepithelmetaplasie zu kom- [email protected] cher Lymphknotenmetastasen aufzuwei- men. Die histologische Identifikation wird sen (SO-040). Die Glyoxalasen 1 und DJ- durch immunhistochemisch verwende- 1, die eine zentrale Rolle im Dicarbonyl- te Antikörper gegen Anti-Ciliated, Anti- Einhaltung ethischer Richtlinien stress aufweisen, scheinen mögliche pro- dynein und Anti-alpha-Tubulin verbes- Interessenkonﬂ ikt . S.F. Lax gibt an, dass kein gnostische Parameter beim Östrogenre- sert (P.SA-050). In dedifferenzierten Kar- Interessenkonﬂ ikt besteht. zeptor-positiven Mammakarzinom dar- zinomen des Endometriums konnte eine zustellen (SO-041) [ 2 ]. SMARCA-4-defiziente undifferenzierte Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Insgesamt 15 Poster beschäftigten sich rhabdoide Komponente dargestellt wer- mit den Themenbereichen Gynäko- und den, die einen möglichen neuen Pathway The supplement this article is part of is not sponso- Mammapathologie, von denen 11 im Rah- repräsentiert (P.SA-051). Die SMARCA- red by the industry. men der Posterbegehung am Samstag, den 4-Immunhistochemie scheint außerdem 30.05.2015, im Bereich Gynäko- und Pä- ein wertvolles diagnostisches Instrument Literatur dopathologie präsentiert wurden [3 ]. Eine für die Identifikation des kleinzelligen 1. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (2015) Untersuchung an HPV-induzierten squa- Ovarialkarzinoms vom hyperkalzämi- 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für mösen intraepithelialen Läsionen (SIL) schen Typ zu sein, dargestellt an einer sehr Pathologie e. V. Pathologe 36(Suppl 1):79–82 des Plattenepithels bei Patientinnen mit kleinen Fallzahl (P.SA-052). Beim Mam- 2. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (2015) 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Lichen planus der Vulva zeigte, dass spe- makarzinom des Mannes scheinen eine Pathologie e. V. Pathologe 36(Suppl 1):88–90 ziell auf dem Boden einer erosiven Form schwache Progesteronrezeptorexpressi- 3. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (2015) des Lichen planus rasch HPV-induzierte on, eine hohe PARP1-Expression und ei- 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e. V. Pathologe 36(Suppl 1):133–136 SIL entstehen können. Die immunhisto- ne Her2-Amplifikation ungünstige prog- 4. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (2015) chemische Untersuchung mit p16 ist für nostische Faktoren zu sein, wohingegen 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für die korrekte Klassifikation der HPV-in- die Östrogenrezeptorexpression und die Pathologie e. V. Pathologe 36(Suppl 1):101 5. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (2015) duzierten SIL hilfreich (P.SA-046). Eine Androgenrezeptorexpression bzw. -amp- 99. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Untersuchung an Metastasen in der Tu- lifikation prognostisch ohne Bedeutung Pathologie e. V. Pathologe 36(Suppl 1):42–43 be zeigte, dass es speziell bei metastati- zu sein scheinen (P.SA-053). Die prakti- schen Adenokarzinomen des Endomet- sche Anwendung der NanoString-Tech- riums und der Zervix zu Schwierigkeiten nologie konnte anhand eines größeren in der Abgrenzung von STIC kommen Kollektivs von Studienpatientinnen nach- kann (P.SA-047). In der Abgrenzung zwi- gewiesen werden, wobei auch die Repro- schen entzündlichen und neoplastischen duzierbarkeit an unterschiedlichen Insti- Veränderungen der Tube scheint die Be- tutionen getestet wurde (P.SA-054). In der stimmung der Proliferation mittels Ki67- Progression vom duktalen Carcinoma in Färbeindex hilfreich zu sein. Ein Müller- situ zum invasiven Mammakarzi nom Epithelphänotyp bleibt bei Entzündun- scheinen bestimmte microRNAs eine Rol- gen scheinbar erhalten (P.SA-048). Ein le zu spielen und könnten daher als pro- Großteil der Borderline-Tumoren des gnostischer Biomarker eingesetzt wer- Ovars zeigt eine Assoziation mit Zyst- den. Für den Nachweis steht eine CHIP- adenostrukturen ohne atypische Prolife- basierte Microarray-Technologie zur Ver-

220 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:221–222 P. Möller DOI 10.1007/s00292-015-0086-z Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm , Deutschland Online publiziert: 6. November 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Bericht über die Sitzung der AG Hämatopathologie in Frankfurt 2015

Die Sitzung der AG Hämatopathologie und auch nicht die cRel-Aktivität deter- dem Sprecher übernehmen. Die Hilfe der war die Auftaktveranstaltung der dies- miniert, ein sehr ernüchterndes (Zwi- DGP-Geschäftsstelle würde man erbitten. jährigen Tagung und, was die Teilneh- schen) ergebnis. Bonzheim et al. (Tübin- Weiterhin werde, so der Sprecher, mit merzahl ( n = 31) anging, wohl anreisebe- gen) konnten überzeugend darlegen, dass Unterstützung der Geschäftsstelle, eine dingt etwas weniger besucht als in den okuläre Lymphome, die eine Rarität sind eigene Homepage der AG Hämatopatho- Jahren zuvor. Wieder nahm sich das In- und deren Diagnostik immer eine Her- logie unter dem Dach der DGP eingerich- teresse fachfernerer Kollegen vergleichs- ausforderung ist, da mit nur wenig Zell- tet, deren Zugang der breiten Öffentlich- weise bescheiden aus, einerseits, weil diese material z. B. aus Vitrektomien gearbei- keit in einigen Bereichen ermöglicht wer- Sitzung am Vortag der eigentlichen Kon- tet werden muss, die bei diesen Lympho- den soll, um darüber Einblick z. B. in die gresseröffnung stattfand und andererseits, men häufige MYD88-Mutation als dia- Publikationsaktivität zu vermitteln, wäh- weil einige andere AGs (Urologische Pa- gnostische Zielstruktur benutzt werden rend andere Bereiche Passwort geschützt thologie, Gastroenterologische Pathologie kann. Federmann et al. (Tübingen) be- nur den Mitgliedern der AG Hämatopa- und Informatik in der Pathologie) parallel richteten von einem Fall eines EBV-ne- thologie vorbehalten sein sollen. In die- tagten. Dies antizipierend hatte der Spre- gativen Grauzonenlymphoms aus dem sem „internen“ Bereich könne man sich cher in Abstimmung mit mehreren Kolle- Allo-Transplantat nach hämatopoeti- austauschen, wobei dem Sprecher eine gen aus den Lymphomreferenzzentren die scher Stammzelltransplantation. Bürger Art „chat room“ vorschwebe, in dem z. B. Idee entwickelt, die AG Hämatopatholo- et al. (Göttingen) zeigten 5 Fälle von Thy- Fragen nach Fällen gestellt werde können, gie auch einmal außerhalb des Frühjah- mommetastasen, die sie mittels kompara- so dass interessante Fallkollektive für wis- reskongress der DGP tagen zu lassen. tiver genomischer Hybridisierung analy- senschaftliche Kooperationen entstehen In diesem Jahr war nur ein einziger Bei- siert hatten. Dabei zeigte sich, dass es kei- können. Zu diesem Themenkomplex er- trag zum Knochenmark im Programm: ne großen Unterschiede zwischen Primär- bat sich der Sprecher eine Rückkopplung Schürch et al. (Bern) berichteten über die tumor und Metastase gab, somit keine er- der Mitglieder. CD27/CD70-Expression in AML. Dieses kennbaren Veränderungen in Richtung Weiter ging es mit Beiträgen zur Lym- Signalsystem ist tatsächlich auf neu dia- Tumorprogression. phompathologie. Hartung et al. (Ulm) gnostizierten AML und AML-Linien ex- Der Sprecher stellte in einem eigenen stellten dar, dass reaktive Sauerstoffspezies primiert. Die Interferenz mit blockieren- Wortbeitrag den Plan, die AG Hämatopa- die NF-κB-Aktivität in Zellen des klassi- dem Antikörper könnte eine neue Be- thologie auch einmal zusätzlich im Herbst schen Hodgkin-Lymphoms beeinflussen handlungsoption sein, wie die vorgestell- tagen zu lassen, den Anwesenden vor. und zwar die Aktivität des klassischen wie ten In-vitro-Experimente erhoffen lassen. Nach kurzer Aussprache fand die Idee, auch des alternativen Signalwegs, und dies Schmidt et al. (Ulm) stellten die welt- solch ein Treffen im Spätjahr 2015 zu orga- durch die Inhibition von NOX-vermit- weit erste permanente Zelllinie einer nisieren, breite Zustimmung; auch wurde telter ROS-Produktion. In thematischer Richtertransformation einer therapiere- der Titel: „Die AG Hämatopathologie lädt Fortführung berichteten Marienfeld et al. fraktären p53-mutierten B-CLL vor. Die- ein“ gutgeheißen. So könne man auch die- (Ulm), dass die Blockade dieser NOX-ver- se Linie ist klonal verwandt mit der ur- jenigen motivieren, deren wissenschaftli- mittelten ROS-Produktion die Prolifera- sprünglichen B-CLL und befindet sich ches Interesse auf anderen Gebieten liegt, tion beeinträchtigen und das Überleben phänotypisch in einer Grauzone zwi- zu kommen und sich zu informieren. Der von klassischen Hodgkin-Zellen verkür- schen einem klassischen Hodgkin-Lym- diesjährige Tagungspräsident, Herr Prof. zen, und dies über Interferenz mit dem phom und einem DLBCL. Dr. Martin-Leo Hansmann, erklärte sich JAK-STAT-Signalweg. Schulte et al. (Ulm) zeigten mit funk- bereit, die Gastgeberfunktion zu über- Die beiden letzten Beiträge kamen aus tionellen Studien an B-Lymphomlinien, nehmen, so dass der Tagungsort Frank- der Thymomforschung. Hakroush et al. dass die REL -Amplifikation, die so häu- furt festgelegt werden konnte. Die wis- (Göttingen, Mannheim) wiesen darauf fig ist in B-Zelllymphomen, die cRel-Pro- senschaftliche Programmgestaltung wer- hin, dass Typ-B2- und -B3-Thymome in teinexpression nicht konsistent bestimmt de Prof. Dr. German Ott zusammen mit etwa 5 % keine Keratinexpression aufwei-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 221 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

sen und damit zu diagnostischen Fallstri- cken werden können. Deswegen, so wurde empfohlen, solle man bei diagnostisch problematischen Mediastinaltumo- ren auch p63 mitfärben. Bohnenberger et al. (Göttingen, Mannheim) untersuchten die Thymuskarzinomzelllinie T1889c auf Sensitivität/Resistenz gegenüber Cispla- tin und Etoposid unter ansteigender Do- sierung dieser Zytostatika. Es wurde dabei die globale Proteinexpressionssignatur bestimmt. Dies geschah über Gabe radio- aktiver Aminosäuren und anschließen- der hochauflösender Massenspektrome- trie. Über 3000 Proteine wurden quanti- fiziert und Signaturen für die Cisplatin- und Etoposid-Resistenz für dieses Zell- system gefunden. Die hier nur schlaglichtartig charakterisierten Beiträge sind in Abstractform in Der Pathologe , Suppl 1: 53–54 und 67–68 (2015) etwas detaillierter nachzulesen.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. P. Möller Institut für Pathologie Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 23, 89070 Ulm [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonﬂ ikt . P. Möller gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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222 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:223–224 J . U . B e c k e r DOI 10.1007/s00292-015-0101-4 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Köln, Köln , Deutschland Online publiziert: 27. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Bericht aus der AG Herz-, Gefäß-, Nieren- und Transplantationspathologie

Erfreulicherweise konnten die beiden Sit- gialzellen und Parietalzellen zur Prolifera- zeptor PDGFR-β nahmen sowohl beim zungsleiter R. M. Bohle (Homburg) und tion angeregt – aus letzteren können die Menschen als auch in der Maus in fi- J. U. Becker (Köln) in diesem Jahr wieder als Aktivitätsmarker gefürchteten Kap- brosierten Nieren zu. Durch Doppel- erheblich mehr Teilnehmer begrüßen. Im selproliferate entstehen. Bei Glomerulo- färbungen mit „α-smooth muscle ac- Vorjahr hatte das damalige Unwetter doch nephritis wurden sowohl MIF, als auch tin“ (α-SMA) konnte Sie belegen, dass zu viele Reisepläne vereitelt. Noch mehr CD74 und CD44 insbesondere in Parie- PDGF-D in den Schlüsselzellen der Ver- Grund zur Freude gab der hohe Anteil an talzellen überexprimiert. Hierzu passen narbung, den Myofibroblasten expri- jungen Wissenschaftlern und angehenden auch Ihre Befunde, dass in homozygoten miert wird. Weitere Mehrfachfärbungen Pathologen, die sowohl mit Ihren Vorträ- MIF-Knockoutmäusen bei „nephrotoxic mit Tubulussegmentmarkern zeigten ein- gen als auch mit Diskussionsbeiträgen die serum nephritis“ (NTS) die Nierenfunk- drucksvoll, wie in vernarbten Nephro- Sitzung sehr bereicherten. tion besser, hingegen die Mesangialzell- nen PDGF-D nicht mehr nur in Sammel- Leider musste krankheitsbedingt der proliferation und die Bildung von Kapsel- rohren, sondern zudem in weiter proxi- erste Vortrag zum Thema einer eisenab- proliferaten gehemmt waren. Diese sehr mal gelegenen Tubulusabschnitten neu hängigen Form des nicht-apoptotischen interessanten Ergebnisse wurden mittler- exprimiert wird. Damit würde sich die programmierten Zelltodes, der Ferropto- weile zur Publikation angenommen ( Jour- PDGF-D/PDGFR-β-Achse als Ziel einer se, bei renalen Tubulusepithelzellen durch nal of the American Society of Nephrology , antifibrotischen Therapie anbieten. Dies Endocannabinoide entfallen. Dies war beim Druck). wurde in zwei Modellen tubulointersti- sonders schade, weil es sich dabei um ein Auch der darauf folgende Vortrag aus tieller Vernarbung, der unilateralen Ure- sehr aktuelles Thema handelt. Insbeson- Köln beschäftigte sich mit der Entstehung terobstruktion (UUO) und dem chroni- dere aus den USA wurden im letzten Jahr von Kapselproliferaten. J.U. Becker stell- schen Ischämie-/Reperfusionsmodell an vermehrt Fälle mit akutem Nierenversa- te zunächst Daten aus mikrodissezierten homozygoten PDGF-D-Knockout-Mäu- gen nach Einnahme von synthetischen Parietalzellen und daraus abgeleiteten fri- sen weiter untersucht. In beiden Model- Cannabinoiden als Partydroge beobach- schen Kapselproliferaten vor. Nach Aus- len konnten eine verminderte Fibrose der tet. Die Mitglieder der AG wünschen Frau wertung von qRT-PCR-Arrays und be- Nierenrinde, eine verringerte Expression M. Schlosser (Köln) eine baldige Gene- stätigenden Einzel-PCR konnte er zei- von Kollagen Typ I und III, PDGF-B und sung und hoffen, dass Sie Ihre Daten auf gen, dass die beiden miRNA miR-21–5p PDGFR-β gezeigt werden. Hingegen wur- einer der nächsten Sitzungen präsentie- und miR-708–5p in Kapselproliferaten den durch eine künstliche Überexpression ren kann. verglichen mit Parietalzellen überexpri- von PDGF-D in der Leber von Mäusen Der nächste Vortrag von S. Djudjaj aus miert waren. Für beide miRNA konnte diese Parameter ungünstig beeinflusst. der Arbeitsgruppe von P. Boor (Aachen) seine Arbeitsgruppe in vitro einen posi- Weil PDGF-D in gesunden Nieren so- beleuchtete die Rolle des „macrophage tiven Einfluss auf die Migration und Pro- wohl für die Entwicklung, als auch für die migration inhibitory factor“ (MIF), sei- liferation von humanen Parietalzellen be- Homöostase entbehrlich zu sein schien, nes Rezeptors CD74 und dessen Kore- legen. Zumindest für die Proliferation scheint hiermit tatsächlich ein vielver- zeptors CD44 bei Glomerulonephritiden, könnte dieser Effekt der beiden miRNA sprechendes Ziel für antifibrotische The- speziell auch bei extrakapillär proliferati- durch die Suppression des klassischen Tu- rapien entdeckt worden zu sein. Auch die- ven Formen. MIF wird physiologisch in morsuppressors „Phosphatase und Tensin se Arbeit wurde mittlerweile zur Publika- geringer Menge von Podozyten, Parietal- Homolog“ (PTEN) entstehen. tion angenommen (Journal of the Ameri- zellen und Mesangialzellen exprimiert, Chronischen Nierenerkrankungen can Society of Nephrology , im Druck). CD74 von Podozyten. Die Expression und speziell den Mechanismen der Nie- Mit methodischen Aspekten bei der konnte in vitro bei Podozyten durch die renfibrose galt der nächste Vortrag. E.M. Auswertung von Tiermodellen zur Nie- Stressoren Adriamycin und auch durch Buhl (Aachen) stellte ihre Ergebnisse renfibrose beschäftigte sich der nächste nephrotoxisches Serum stimuliert wer- zum „platelet-derived growth factor D“ Vortrag, der wieder von der Gruppe um den. Zudem wurden durch MIF Mesan- (PDGF-D) vor. PDGF-DD und sein Re- P. Boor (Aachen) gehalten wurde. J. Eh-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 223 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

ling trug Daten zur In-vivo-Mikrocom- thesen der Bostoner Originalarbeit stark 4. Unter dem Stichpunkt „Verschiede- putertomographie (μCT) nach Kontrast- in Frage. Selbst wenn Abatacept bei bei- nes“ wurde ein Vorschlag von J.U. Be- mittelgabe zur Darstellung der renalen den Erkrankungen effektiv sein sollte, cker diskutiert, der Deutschen Trans- Gefäßlichtungen vor. Mit dieser Methode scheint die Zielzelle eher nicht der Podo- plantationsgesellschaft (DTG) für wurden zwei der bereits oben genannten zyt zu sein. Die Ergebnisse dieser Arbeit Ihre Jahrestagungen eine von Mitglie- Modelle (UUO und chronische Ischämie/ sind als Manuskript eingereicht. Eine ab- dern der AG gestaltete, ca. 2-stündige Reperfusion) sowie eine Mausmodell der schließende Bewertung dieses Verfahrens Sitzung mit dem Titel „Update Trans- Alport-Glomerulopathie untersucht. Zu- der prädiktiven Nephropathologie und plantationspathologie Herz, Lunge, sammengefasst konnte in allen drei Mo- der daraus abgeleiteten Abatacept-Thera- Leber, Niere“ anzubieten. Sollte die- dellen gezeigt werden, dass schon vor der pie muss aber in prospektiven randomi- se Sitzung bei der Jahrestagung der Fibrose eine Verringerung des Blutflusses sierten Studien erfolgen. DTG im Jahre 2016 in Essen erfolg- stattfindet. Dies könnte darauf hindeuten, In der anschließenden ordentlichen reich sein, könnte sie möglicherwei- dass möglicherweise Endothelschäden Mitgliederversammlung wurden vor den se zur festen Einrichtung werden und ganz am Anfang der Nierenvernarbung obligatorischen Wahlen die folgenden die Verbindungen zwischen der AG stehen. Auch dieser Vortrag wurde von Themen behandelt: und der DTG festigen. den Teilnehmern der Sitzung lebhaft dis- 1. Zum Stand der Vorbereitungen für kutiert und wir dürfen uns auf weitere Er- das IAP-Meeting in Köln 2016 berich- In den abschließenden Wahlen wurden kenntnisse freuen, die mit dieser elegan- tet R. M. Bohle über die Aktivitäten R.M. Bohle zum Vorsitzenden und ten Methode gewonnen werden können. der kardiovaskulären Pathologie, die J.U. Becker zum stellvertretenden Vorsit- Der letzte Vortrag drehte sich um eine nach Plan verlaufen. Gleiches konn- zenden ernannt. Außerdem wurde P. Boor aktuelle Frage zur prädiktiven Pathologie te J. U. Becker von den Aktivitäten in den Beirat der AG aufgenommen. bei der Therapie von glomerulären Mini- zur Nierenpathologie bei diesem Tref- malläsionen (Minimal-change-Glomeru- fen berichten. Die notwendigen Ab- Korrespondenzadresse lopathie, MCG) und der primären foka- stimmungen mit der „Renal Patholo- len und segmentalen Glomerulosklerose gy Society“ (RPS) sind getroffen. K. P D D r. J . U . B e c k e r (pFSGS) mit dem gegen CD80 gerichte- Amann (Erlangen) und J.U. Becker Institut für Pathologie, ten Abatacept. Abatacept ist für die The- sind zu den Programmgestaltern für Universitätsklinikum Köln rapie der rheumatoiden Arthritis zugelas- die nierenpathologischen Sitzungen Kerpener Straße 62 , 50937 Köln [email protected] sen. In einem vor Kurzem veröffentlich- bestimmt worden und werden dieser ten Aufsatz einer Arbeitsgruppe aus Bos- Aufgabe in enger Abstimmung mit ton [ 1 ] wurde suggeriert, dass Patienten der AG, der „European Society of Pa- Einhaltung ethischer Richtlinien mit MCG bzw. pFSGS bei immunhisto- thology“, der RPS und anderen Insti- Interessenkonﬂ ikt . J.U. Becker gibt an, dass kein logischer CD80-Positivität der Podozyten tutionen nachkommen. Interessenkonﬂ ikt besteht. durch Abatacept-Gabe in Remission ge- 2. Zum Stand der Website der AG ist zu bracht werden können. Diese Ergebnis- berichten, dass bisher die Inhalte zum Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. se und die Nachweismethode von CD80 Thema Lungentransplantate und Nie- mittels Immunfluoreszenz aus dem Bos- ren vorliegen. Sobald die übrigen In- The supplement this article is part of is not sponso- toner Originalaufsatz wurden vielerorts halte (Herz, Gefäße, Lebertransplan- red by the industry. angezweifelt. Die Kölner Arbeitsgruppe tate) zumindest rudimentär vorliegen, hat die Nachweismethodik von CD80 auf werden diese an die Geschäftsstelle Literatur Podozyten bzw. in Glomeruli an zwei klei- der DGP weitergeleitet, um formatiert 1. Yu CC, Fornoni A, Weins A et al (2013) Abatacept in nen Kollektiven mit MCG und pFSGS so- auf die Server geladen zu werden. B7–1-Positive Proteinuric Kidney Disease. N Engl wie Kontrollnieren mit Immunhistoche- 3. Ferner stellte J.U. Becker eine Initia- J Med 369(25):2416–2423 mie und qRT-PCR an mikrodissezierten tive zur Werbung von neuen Mit- Glomeruli untersucht. Ihren Ergebnissen gliedern und zur Konsolidierung der zufolge ist es möglich, CD80 am Paraffin- Daten von Altmitgliedern der AG vor. material immunhistochemisch nachzu- Durch die Geschäftsstelle der DGP weisen, wie die positiven internen Kon- soll eine Online-Umfrage zu mögli- trollen mononukleärer Zellen und auch chen On- und Offline-Aktivitäten der ein einziger pFSGS-Fall mit positiven Po- AG und zur Neuwerbung von AG- dozyten zeigten. Offenbar wird CD80 auf Mitgliedern verteilt werden. Später den in der Originalarbeit vorgeschlage- sollen diese Aktivitäten auch auf Mit- nen Zielzellen der Abatacept-Therapie glieder anderer möglicherweise inte- aber nur sehr selten und wenn überhaupt ressierter Gesellschaften zur Anwer- in extrem geringer mRNA-Menge expri- bung von neuen Mitgliedern ausge- miert. Diese Ergebnisse stellen die Hypo- dehnt werden.

224 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:225–226 G. Kayser1 · G. Haroske2 DOI 10.1007/s00292-015-0064-5 1 Institut für Klinische Pathologie, Department für Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg, Online publiziert: 16. September 2015 Freiburg , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 2 Institut für Pathologie „Georg Schmorl“, Klinikum Dresden-Friedrichstadt, Dresden , Deutschland Jahresbericht der AG Informatik der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

Den Höhepunkt für die AG Informatik ne und modulare Programmierweise auch ra- als auch eine Interobservervariabilität bildete dieses Jahr wieder die Jahresta- für Qualitätszirkel und andere Fragestel- festgestellt, die jedoch insgesamt unter der gung der Deutschen Gesellschaft für Pa- lungen in Forschung und Lehre (z. B. di- liegt, die aus der analogen quantitativen thologie in Frankfurt. Wie in den letzten gitale Lehrbücher, Ringversuche, Konsile Pathologie bekannt ist. In der Weiterent- Jahren ist es uns wieder gelungen, ein wis- etc.) eignet. Als erste Plattform dieser Art wicklung sind entsprechende Ergebnisse senschaftlich anspruchsvolles und inter- ist „mikropi“ unabhängig vom Bildformat wichtig, um die Interpretation der Ergeb- essantes wie auch vielfältiges Programm der virtuellen Schnitte. Realisiert wur- nisse entsprechend werten zu können. zusammenzustellen, das sich in eine Vor- de dieses Projekt in Zusammenarbeit mit Herr Zhong aus der Arbeitsgruppe um trags- und eine Postersitzung glieder- der Fachhochschule Furtwangen, und sei- Herrn Wild aus Zürich berichtete über Al- te, Letztere zusammen mit der AG Kopf- ne Originalität wurde mit dem World Me- gorithmen zur Quantifizierung einer p16 Hals-Pathologie. dia Award 2015 in Silber ausgezeichnet. CISH am Prostatakarzinom in Fortfüh- Die Themenbereiche, über die refe- Aus Mannheim wurde von Herrn Ka- rung ihres letztjährig vorgestellten Pro- riert wurde, umfassten virtuelle Mikros- ther ein Algorithmus zur Detektion an- jekts. Hierbei konnte eine hohe Kon- kopie und ihre Anwendungsmöglichkei- giogenetischer Hotspots in kolorekta- kordanz zwischen der Deletion des p16 - ten, automatisierte Quantifizierung vir- len Karzinomen vorgestellt. Hierbei wird Gens (homo- und heterozygot) und Pro- tueller immunhistochemisch gefärbter die Verteilung der automatisch detektier- teinanalysen des PTEN-Pathways gezeigt Schnittpräparate, statistische Auswerte- ten Gefäße mit einer zufällig generierten werden. Gleichzeitig unterschieden sich algorithmen für molekulare Analyse wie verglichen, und bei Abweichung werden die Muster innerhalb der verschiedenen auch strukturierte Befundung und Bio- die entsprechenden Areale als Hotspot ge- Gleason-Muster. In Zeiten der zielgerich- bzw. Datenbanken. wertet. Die Arbeitsgruppe verspricht sich teten Therapien stellen diese Analysen gu- Um die Anwendung der virtuellen hiervon einen neuen Einblick in die Tu- te Ansätze zur weiteren Patientenstratifi- Mikroskopie anwenderorientierter zu ge- morbiologie kolorektaler Karzinome. kation dar. stalten, berichtete die Arbeitsgruppe um Aufgrund des Aufstrebens quantitati- In ihrer zweiten Arbeit präsentierte Müller und Hufnagl der Charité, Berlin, ver Analysen in der Pathologie und de- Herr Grießmann aus der Mannheimer über ihre Erfahrungen mit Gestensteue- ren automatisierter Auswertungen be- Arbeitsgruppe einen Ansatz zur Visuali- rung zur Navigation innerhalb virtueller schäftigte sich die Arbeitsgruppe virtuel- sierung von Proliferationshotspots in thy- Schnitte. Durch die Nutzung von Infrarot- le Mikroskopie in Freiburg mit der Fra- mischen neuroendokrinen Neoplasien. LED-Sensoren und 2 Kameras werden die ge der Intra- und Interobservervariabili- Der mathematische Ansatz ist in Analo- Aufnahmen von Handbewegungen regis- tät derselben, da diese im Allgemeinen als gie zur Bewertung der angiogenetischen triert und entsprechend der Programmie- nicht existent angenommen wird. Als Mo- Hotspotanalyse zu sehen und zielte auf ei- rung für die Steuerung interpretiert. Die dell für die Interobservervariabilität wur- ne genauere Klassifikation der neuroen- Arbeitsgruppe demonstrierte damit eine den die Schnittpräparate mit verschiede- dokrinen Neoplasien des Thymus ab. In alternative Steuerung innerhalb der virtu- ner Anzahl an Fokusebenen im Extended- der Heatmap-Darstellung ist den Autoren ellen Mikroskopie zu der Steuerung mit- focus-Modus aufgenommen und mit ei- eine Separierung der atypischen Karzino- tels Maus, Touchpad oder ähnlichen Zu- ner kommerziellen Software quantitativ ide von großzellig-neuroendokrinen Kar- satzgeräten. analysiert. Als Intraobservervariabilitäts- zinomen gelungen. Im zweiten Vortrag der Sitzung wurde modell diente die Auswertung der virtu- Aus der Heidelberger Gruppe um aus Freiburg die Plattform „mikropi“ vor- ellen Schnitte auf mehreren Computern Herrn Weichert wurde ein statistisches gestellt. Diese ist ein neuartiges Portal für mit gleicher Software und gleichen Ein- Model zur Berechnung von „copy num- die Integration der virtuellen Mikroskopie stellungen. Interessanterweise wurden in ber variations“ in der Analyse von Next- in der Lehre, wobei sie sich durch die offe- beiden Rechenansätzen sowohl eine Int- generation-sequencing-Daten vorgestellt.

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 225 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Diese komplexe Fragestellung wird nur Aufbau und den Möglichkeiten verschie- unzureichend von kommerziellen Soft- dener Biobanken, wobei die Gruppe aus warepaketen adressiert, sodass die Au- Heidelberg computerisierte Möglichkei- toren ein Open-source-R-Paket erstellt ten zur Registrierung und zur darauf ba- haben. Dieses besitzt neben einer Com- sierten Auswertung von Qualitätskenn- mand-line-Steuerung auch eine Groovy- zahlen vorstellte. basierte Benutzeroberfläche. Dadurch ist Nach einem erfolgreich verlaufenen dieses Tool zum einen frei verfügbar und Jahr freuen wir uns auf ein weiter wach- leichter bedienbar. Eigenschaften, die für sendes Interesse in der Gemeinschaft der eine Benutzung auch von biostatistisch Pathologen. Vor diesem Hintergrund wer- und in Programmierumgebungen wie R den wir die Statuten zusammen mit den nicht so erfahrenen Anwendern sehr hilf- Mitgliederlisten überarbeiten und aktuali- reich sind. sieren. Ein weiterer Schwerpunkt wird die Herr Haroske aus Dresden beleuch- engere Verknüpfung in der Zusammenar- tete die Möglichkeiten und Schwierig- beit mit der Kommission Digitale Patho- keiten von strukturierten Befundberich- logie des Berufsverbands Deutscher Pa- ten in der Pathologie. Ein besonderes Au- thologen darstellen. genmerk wurde hier auf für das Qualitäts- management wichtige Begriffe (z. B. Pro- Korrespondenzadresse zessen, Container, Verfahren) gelegt – ein für die Pathologie neuer, wenngleich sehr P D D r. G . K a y s e r wichtiger Ansatzpunkt, da die Auswer- Institut für Klinische Pathologie, Department für tung der Arbeitsabläufe in der Diagnos- Pathologie tik durch die Ausweitung des Qualitäts- Universitätsklinikum Freiburg Breisacher Straße 115a managements eine entscheidende Rolle 79106 Freiburg spielt und durch entsprechende Struktu- [email protected] rierungen nicht nur in den Arbeitsabläu- fen, sondern auch innerhalb der Befund- berichte hier eine entscheidende Erleich- Einhaltung ethischer Richtlinien terung bieten kann. Zusätzlich bieten die- Interessenkonﬂ ikt . G. Kayser und G. Haroske se Strukturierungen und deren Wahrneh- geben an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. mung von uns Pathologen auch in der In- tegration innerhalb der IT-Umgebung Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. (z. B. HL-7, IHE, DICOM) entscheidende Schnittstellen und Verbesserungen. The supplement this article is part of is not sponso- Den Abschluss des ersten Teils der red by the industry. Vortragssitzung bildete der Vortrag von Herr Korsching, der über den Aufbau einer neuen Datenbank für Osteosarkome berichtete. Für diese war das Ziel, das international publizierte Wissen zusam- menzuführen. Neben dem Aufbau der In- frastruktur wurde auch das Sammeln des Wissens vorgestellt, welches zwar durch Datenbankabfragen (Pubmed, KEGG, OMIN) automatisiert werden konnte, das entsprechende Zusammenführen wie auch die Qualitätskontrolle der entsprechenden publizierten Daten jedoch weiterhin ein manueller und sehr zeitaufwen- diger Prozess bleiben. Für die Nutzung dieser öffentlich zugänglichen Datenban- ken obliegt dem Anwender somit eine hohe Wertschätzung. Der zweite Teil der Sitzung wie auch die Postersitzung befasste sich mit dem

226 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte den Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:227–228 A.M. Müller DOI 10.1007/s00292-015-0095-y Zentrum für Kinderpathologie und Pathologie , MVZ Venusberg, Online publiziert: 19. Oktober 2015 Universitätsklinikum Bonn , Bonn , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Bericht der AG Kinder- und Fetalpathologie

Im Rahmen der 99. Tagung der DGP in höhte Rezidivgefahr betonten sie die Be- cavatum und Pectus carinatum durch un- Frankfurt am Main wurden für die Sek- deutung der korrekten Diagnostik die- terschiedliche pathophysiologische Pro- tion Kinderpathologie 23 Beiträge ange- ser verschiedenen Plazentabefunde. Ha- zesse bedingt sind und nicht allein Fol- meldet, von denen 4 als Poster und 16 als ger et al. (Essen) demonstrierten, dass in ge mechanischer Einflüsse sind. Schoner Vortrag angenommen und am Samstag präeklamptischen Plazenten eine signifi- et al. (Marburg) demonstrierten die dia- (Poster) bzw. Sonntag (Vorträge) präsen- kant erhöhte trophoblastäre p53-Expres- gnostischen Fallstricke bei COL1A2- bzw. tiert wurden. sion mit einer hypoxieinduzierten ver- PPIB-mutationsbedingter Osteogenesis Im Rahmen der mit der AG Gynäkolo- mehrten Apoptose bei Präeklampsie kor- imperfecta. Sie zeigten dabei auch die Be- gie gemeinsam abgehaltenen Poster-Sessi- reliert und diskutierten davon ausgehend, deutung der exakten Dokumentation und on stellten Seidmann et al. (Mainz) die Ex- dass die vermehrte p53-Expression Ein- Expertise auf, die Voraussetzung ist, um pression von CD15 in der chorialen Ma- fluss auf die reduzierte Trophoblastproli- die zur korrekten Diagnose führende ge- krovaskulatur als einen neuen diagnosti- feration haben und damit mit zu der nut- zielte Mutationsanalyse einzuleiten. Jütt- schen Marker für die Diagnose einer feta- ritiven plazentaren Dysfunktion bei Prä- ner u. Leuschner (Kiel) sprachen über die len Asphyxie dar, der dem Pathologen er- eklampsie beitragen könnte. Bedeutung der adäquaten Tumorproben- laubt, allein anhand der Plazenta die Di- Turowski et al. (Oslo) zeigten anhand entnahme beim intraokularen Medulloe- agnose einer hypoxisch bedingten fetalen ihrer Zellkulturversuche an Plazentazel- pitheliom. Döbert et al. (Kiel) stellten in Stresssituation zu diagnostizieren. Falk- len die reduzierte Verlässlichkeit von vi- ihrem Beitrag über die Aktivierung von eis-Viets et al. (Bayreuth) sprachen über rusinduzierten zytologisch-morphologi- Teilen des AKT/mTOR/P13K-Pathways die letale Form der Epidermolysis bullo- schen Befunden bei Virusinfekten in der in alveolären Weichteilsarkomen dar, dass sa Herlitz, Ihringer et al. (Augsburg) über Plazenta und betonten die sich hieraus er- die Überexpression von Akt und 4E-BP4 die diffuse multifokale Chorangiomatose gebende Bedeutung spezifischer immun- unabhängig von der mTOR-Aktivierung der Plazenta und Böcking et al. (San Fran- histochemischer oder molekularpatholo- verläuft und folgerten, dass bei Spätrezi- cisco/USA) über die mangelhafte Korre- gischer Untersuchungen. diven oder Metastasen IGFIR und EGFR lation pränataler Ultraschalldiagnosen Haen (Tübingen) entwickelte in ihrem potentielle therapeutische Angriffspunk- mit pathomorphologischen Autopsiebe- Vortrag eine Systematik für die Differenti- te sein könnten. funden. aldiagnose von intrauterinen Darm- bzw. Möller et al. (Kiel) sprachen über ihren In der ungewöhnlich gut besuchten abdominelle Läsionen und stellte den sich Nachweis von SIX1, SIX2 und SALL1 im AG-Sitzung am Sonntag berichteten im hieraus ergebenden diagnostisch-thera- Großteil der blastemen Anteile in Wilms- Teil I Müller et al. (Bonn) über die man- peutischen Algorithmus als Hilfe für die Tumoren, unabhängig davon, ob es sich gelnde Datenlage bei Studien zu Ursachen frühe Diagnose und Behandlung dieser um Intermediate- oder High-risk-Fälle von Totgeburten. Gürtl-Lackner (Graz) Erkrankung vor. handelt. Sie wiesen die Expression dieser stellte in ihrem Beitrag über die Morpho- Haas et al. (Bonn) zeigten ihre Un- Marker auch in (schlecht differenzierten) logie und Pathologie der frühen Plazen- tersuchungsergebnisse zur unterschied- epithelialen Elementen nach, die aber nur ta die differentialdiagnostisch wichtigen lichen Entwicklung der Expression von sehr selten im Stroma der Wilms-Tumo- pathomorphologischen Unterschiede bei Caldesmon, CD56, Desmin, MyoD1 und ren sei. Sie folgerten daraus, dass die SIX1- verschiedenen Abortursachen dar. Feist Sacormerem Aktin in fetalem Muskelge- Überexpression nicht durch eine SIX1- u. Hussein (Flensburg/Hannover) präsen- webe in Abhängigkeit vom Gestationsal- Genamplifikation verursacht wird. tierten Untersuchungsergebnisse zu sog. ter und diskutierten die sich hieraus er- Seils et al. (Mannheim) stellten eine „Maternal floor-Infarkten“, massiven peri- gebende Möglichkeit, anhand verschie- Zellkulturstudie vor, in der sie eine Mus- villösen Fibrinabscheidungen und chroni- dener Markerkombinationen diagnosti- keldifferenzierung in RMS-Tumoren scher Intervillositis als Ursache rezidivie- sche Hinweise für schlecht differenzierte durch Gabe einer subletalen Dosis von render Aborte, intrauteriner Wachstums- Weichteilsarkome zu finden. Brochhausen ATO- (Arsenic-III-Oxid-) induzierten retardierung und intrauterinen Fruchtto- et al. (Mainz) lieferten weitere Studiener- und diskutierten damit ATO als ein po- des. Mit Hinweis auf die teils deutlich ergebnisse zu der Hypothese, dass Pectus ex- tentielles immunotherapeutisches Agens.

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 227 Berichte den Arbeitsgemeinschaften

Huang et al. (Graz) untersuchten in Nephroblastomzelllinien die Expression des Transkriptionsfaktors SIX2 und zeigten eine Überexpression der kompletten „coding sequence“ von SIX2, ohne jedoch morphologische Veränderungen zu finden. Sie folgerten daraus, dass der Tran- skriptionsfaktor SIX2 offenbar eine Rolle in verschiedenen biologischen und pathologischen Prozessen spielt. Gürtl-Lacner et al. (Graz) stellten ihre Befunde zur MYC-N-Expression in Ne- phroblastomen vor, nach denen die Über- expression von MYC-N in Nephroblasto- men nicht auf einer erhöhten Zahl genomischer Kopien dieses Protoonkogens zu beruhen scheint. Neben den angemeldeten Vorträgen sprach Prof. Helmut Popper (Graz) als ein- geladener Redner über die aktuellen diagnostischen Aspekte entzündlicher Lun- generkrankungen bei Kindern.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. A.M. Müller Zentrum für Kinderpathologie und Pathologie MVZ Venusberg, Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 , 53127 Bonn [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonﬂ ikt . A.M. Müller gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht.

Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

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228 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:229–231 S. Scheil-Bertram 1 · V. Krenn2 · K. Hauptmann3 DOI 10.1007/s00292-015-0066-3 1 Institut für Pathologie und Zytologie, HELIOS Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden, Online publiziert: 16. September 2015 Wiesbaden , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 2 Zentrum für Histologie, Zytologie & Molekulare Diagnostik, Trier , Deutschland 3 Institut für Pathologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Charité Campus Mitte (CCM), Berlin , Deutschland Sitzungsbericht der AG Knochen-, Gelenk- und Weichgewebspathologie DGP-Tagung am 31. Mai 2015

Zum siebten Mal tagte die Arbeitsgemein- sche Ansätze mit Tyrosinkinaseinhibito- metrie hier das Methodenspektrum hilf- schaft der Knochen-, Gelenk- und Weich- ren vorliegen. Eine sensitive Mutation ist reich erweitern kann. Es wurden 60 Par- gewebspathologie (AG). Es wurde ein für diese Therapeutika bislang nicht iden- affinmaterial (FFPE)/FFPE-Gewebe von breites Spektrum an Themen aus unter- tifiziert. Der Ulmer Arbeitsgruppe gelang Synovialmembranen analysiert [30 neu- schiedlichen Forschungsgebieten präsen- es, mehrere Chordomzelllinien dieser trophilenreiche Proben mit > 20 Neutro- tiert. Erneut gelang es der AG, nicht nur langsam wachsenden Neoplasien zu etab- philen je "High Power Field" (HPF) und Beiträge zu neuen molekularen Aspek- lieren. Mithilfe von genomischen, mRNA- 30 neutrophilenarme Proben]. Es fand ten der Weichteil- und Knochensarkome und Proteinprofiling-Methoden, die spe- sich ein hochsignifikant unterschiedlicher (teilweise wurden diese schon an anderen ziell den CDK4/6-Signalweg betreffen, ge- Proteinnachweis zwischen beiden Grup- Tagen im Rahmen der AG Molekularpa- lang es der Ulmer Arbeitsgruppe in einer pen. Es wurden folgende Proteine identi- thologie vorgestellt), sondern auch ortho- Inhibitionsstudie mit dem CDK4/6-Inhi- fiziert (. Abb. 1 ): Calgranulin C (S 100- pädische Fragestellungen zur Verbesse- bitor Palbociclib erste Hinweise auf eine A12), Annexin-A1 (m/z 660.273), Histone rung der Diagnostik in der Gelenkinfek- zielgerichtete Therapie in diesen lokal ag- H2A (m/z 944.533) und Calgizzarin (m/z tionspathologie für die Sitzung der AG zu gressiven und oft rezidivierenden Tumo- 1349.621; p < 0,000001; [1 ]). Möglicherwei- gewinnen. Ferner wurde ein technischer ren zu finden. Die Gruppe analysierte zu- se kann diese proteomische Methode das Beitrag zur Qualitätssicherung von Mul- sätzlich 43 Chordomen und identifizier- methodologische Spektrum für die In- ti-Tissue-Blöcken in der Immunhistoche- te Biomarker für eine potenzielle Respon- fektdiagnose verbessern. Ob die MAL- mie umfangreich diskutiert. dergruppe (87 %). Hieraus könnten sich DI-Imaging-Methode als Routineverfah- Aus der Ulmer Arbeitsgruppe von Pro- Ansätze für Targeted-Therapie-Strategien ren und zuverlässiger Test bei dem Scree- fessor Möller stellte Herr von Witzleben in Chordomen entwickeln. ning von Prothesenpräparaten an peripro- („Chordomzelllinien sprechen gleicher- Der von Frau Casadonte [„Untersu- thetischem FFPE-Gewebe eingesetzt wer- maßen auf die pharmakologische Inhibi- chung von Proteinen/Peptiden neutrophi- den kann, muss noch in weiteren Studien tion des CDK4/CDK6-Pathways an. Prä- ler Granulozyten in periprothetischen Ge- geklärt werden. sentation von 6 neuen Chordomzelllini- webe mittels Matrix-assisted laser desorp- Anschließend stellte Frau Schmitz en und Definition eines potenziellen im- tion/ionization (MALDI) imaging“] ein- („MET-Amplifikation ist ein potenziel- munhistologischen Responder-Profils“) gereichte Artikel wurde von Herrn Mark les therapeutisches Target in undifferen- Daten aus seiner Dissertation zum The- Kriegsmann vorgestellt. Aktuell gibt es zierten pleomorphen Sarkomen“) eine ma Chordomtherapie vor. Diese selte- keine weltweit akzeptierten histomor- Multicenterstudie aus Göttingen, Müns- nen Tumore treten zumeist im Bereich phologischen Grenzwerte, ab wann man ter und Kassel vor. Undifferenzierte pleo- des Sakrums auf. In der Regel wird eine von einem Infekt bei Arthritis und/oder morphe Sarkome (UPS) treten mit einer komplette Resektion angestrebt und die- bei Gelenkersatz spricht. Diese Diagno- Inzidenz von 1 bis 2/100.000/Jahr auf, ha- se mit postoperativer Bestrahlung kombi- se stellt immer noch eine interdisziplinä- ben hohe Rezidivraten und ein hohes Me- niert oder auch eine Schwerionenbestrah- re Herausforderung dar, da bei Low-gra- tastasierungsrisiko. Die 5-Jahres-Überle- lung bei Schädelbasistumoren erwogen. de-Infekten ein geringer Mikroorganis- bensrate beträgt 50–60 %. In der Studie Für die Standardtherapie liegt noch kei- menanteil vorliegt und der Keimnachweis wurden 36 UPS zunächst mit je 2 Stanz- ne einheitliche zielgerichtete Therapie vor, schwierig sein kann. Es stellte sich die Fra- proben im "Tissue Micro Array" (TMA) wenngleich vielversprechende therapeuti- ge, ob die MALDI-TOF-Massenspektro- untersucht. Die Kohorte wurde mithil-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 229 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Abb. 1 8 a HE-Färbung: periprothetisches Gewebe mit Arealen mit > 20 neutrophilen Granulozyten pro hochauflösendem Gesichtsfeld (schwarze Umrandung). b MALDI-Bildgebung: Die Verteilung von 4 Peptidionen (Annexin A1, Calgranulin C, His- ton H2A und Calgizzarin) ist dargestellt. Diese sind mit neutrophilen Granulozyten assoziiert und stellen somit mögliche prä- diktive Biomarker für die Diagnose einer periprothetischen Infektion dar. (Mit freundl. Genehmigung von Herrn K. Kriegs- mann)

fe der kommerziellen c-MET-FISH-Son- Antikörpern). In Zukunft könnten mit eine starke Hypomethylierung nachge- de (ZytoLight® SPEC MET/CEN 7 Dual den hier angewandten Methoden mög- wiesen werden, die nach Gabe eines Met- Color Probe) und immunhistochemisch licherweise UPS-Patienten für spezielle hyldonors, wie z. B. SAM, reversibel war. mit einem validierten, kommerziellen c- Tyrosinkinaseinhibitoren-Studien iden- Mittels ELISA konnte gezeigt werden, MET-Antikörper (Rabbit Monoclonal tifiziert werden. dass die Zelllinie UGCT-1 vermehrt den Primary Antibody, clon SP44, Ventana) Herr Lüke („Der Nachweis der RANK-Liganden synthetisiert. Die Beob- analysiert. Die Auswertung der FISH er- H3F3A-Genmutation ist charakteristisch achtung in der Zelllinie UGCT-1 lässt ver- folgte nach Kriterien von Schildhaus et al. für Riesenzelltumoren des Knochens und muten, dass Genmutationen, die das His- [ 2 ]. Die Ergebnisse der Immunhistoche- ist vorhanden in der Riesenzelltumorli- ton H3 kodieren, mit einer globalen Hy- mie wurde nach Empfehlungen von Ko- nie U-GCT-1“) stellte eine weitere Arbeit pomethylierung gekoppelt sind. Dies ist eppen et al. [3 ] ausgewertet. Insgesamt aus der Ulmer Arbeitsgruppe vor. Der bereits von H3-Mutationen in kindlichen fand sich bei 19 % der TMA-UPS-Pro- Schwerpunkt dieser Arbeit waren Rie- Glioblastomen bekannt [ 6 ]. Der Nach- ben ein positiver MET-FISH-Befund. An senzelltumoren (RZT). Die Differenzial- weis der Mutation ist in der Differenzial- Großflächenschnitten des Tumors wur- diagnose ossärer riesenzellreicher Läsio- diagnose des RZT bzw. von riesenzellrei- den daraufhin bislang die 6 positiven Fäl- nen bereitet häufig Probleme. Von Flana- chen Läsionen des Knochens hilfreich. le und zusätzlich 4 weitere UPS-Proben gan et al. [ 5 ] konnte im RZT eine Muta- Herr Knösel stellte die Studie aus sei- mittels der FISH analysiert. Erstaunli- tion im H3F3 -Gen beschrieben werden, ner Arbeitsgruppe vor (E. Kampmann cherweise zeigen die Tumore an Großflä- die in fast 90 % der Fälle zu finden war. et al.: „Tumorinfiltrierende Lymphozy- chenschnitten eine erhebliche intratumo- Mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) ten sind mit einem kürzeren Überleben rale Heterogenität. Durch die ergänzende und Sanger-Sequenzierung wurden in und der Graduierung in Weichgewebstu- Untersuchung konnten 3 weitere positi- Ulm insgesamt 31 riesenzellreiche Läsio- moren assoziiert“): Die Rolle der den Tu- ve UPS identifiziert werden. Es fand sich nen, darunter auch Fälle von aneurysma- mor infiltrierenden Lymphozyten (TILs) keine Korrelation zwischen Immunhis- tischen Knochenzysten (AKZ) und rie- als Prognosemarker ist in einer Reihe von tochemie oder FISH-Analyse. Teile die- senzellreiche Sarkome, hinsichtlich dieser Karzinomen beschrieben. Dagegen ist de- ser Arbeit wurden kürzlich publiziert [ 4 ]. Mutation im H3F3 -Gen untersucht. Fer- ren Bedeutung in Weichgewebssarkomen Welche Methode für die Identifikation ner wurde auch die erste in Ulm etablier- bisher nicht bekannt. In der vorliegenden der Patienten mit therapeutischem Tar- te Zelllinie eines RZT (UGCT-1) hinsicht- Studie wurden 279 Weichgewebssarko- get valide geeignet ist, ist noch nicht kom- lich dieser Alteration überprüft. Eine Mu- me auf TILs untersucht und mit klinisch- plett geklärt (Nachweis der MET-Ampli- tation im H3F3-Gen fand sich nicht nur pathologischen und Prognosemarkern, fikation in FISH vs. Nachweis der Pro- in den RZTs, sondern auch in der Zelllinie wie z. B. dem Langzeitüberleben, korre- teinüberexpression mit kommerziellen UGCT-1. In UGCT-1 konnte zusätzlich liert. Hohe Werte für TILs (30 %) wur-

230 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 den in 84 undifferenzierten pleomorphen de am New York Sloan-Kettering Cancer 2. Schildhaus HU, Schultheis AM, Rüschoff J et al (2015) MET amplification status in therapy-naive Sarkomen (UPS) gefunden, außerdem in Center eine Methode zur Optimierung adeno-and squamous cell carcinomas of the lung. 19 % von 53 Leiomyosarkomen, in 18 % der Verwendung von MTBs und TMAs Clin Cancer Res 21:907–915 von 50 untersuchten dedifferenzierten entwickelt, die vorgestellt wurde. Benutzt 3. Koeppen H, Januario T, Filvaroff E et al (2012) Cha- racterization and clinical validation of an immuno- Liposarkomen, in 10 % von 29 Angiosar- wird dafür ein Akzeptormedium/-gewe- histochemical assay for Met in non-small cell lung komen, in 4 % von 11 MPNSTs sowie in be, das die Qualität und Anzahl der einge- cancer. Lab Invest 92:480A–480A 8 % von 23 Mischsarkomen. In den un- betteten Gewebezylinder garantiert. Da- 4. Schmitz K, Koeppen H, Binot E et al (2015) MET gene copy number alterations and expression of MET tersuchten Synovialsarkomen waren die für wurden die Gewebezylinder (Donor- and hepatocyte growth factor are potential bio- TILS nicht erhöht. Die Auswertung der gewebe) für die MTBs mit Stanznadeln markers in angiosarcomas and undifferentiated Ergebnisse zeigte, dass die Zahl der TILs gewonnen, die routinemäßig in der Der- pleomorphic sarcomas. PLOS one 10:e0120079 5. Behjati S, Tarpey PS, Presneau N et al (2013) Dis- mit höherem Grading korreliert. So konn- matologie verwendet werden. Sie werden tinct H3F3A and H3F3B driver mutations define ten in 69 % der Grad-2-Tumoren und in in ein zirkuläres Akzeptorgewebe großen chondroblastoma and giant cell tumor of bone. 85 % der G3-Tumoren 4 oder mehr TILs Durchmessers eingelassen, das nach Ent- Nat Genet 45:1479–1482 6. Lewis PW, Müller MM, Koletsky MS et al (2013) In- (p = 0,002) nachgewiesen werden. In einer nahme aus einem Block neu eingebettet hibition of PRC2 activity by a gain-of-function H3 univariaten und multivariaten Analyse, wurde. Dieses Gewebe, z. B. Milz, dient als mutation found in pediatric glioblastoma. Science die die Expression der TILs, das Grading, Stützgewebe. Es enthält Poren, die durch 340:857–861 die Abwesenheit von Fernmetastasen so- Stanznadeln größeren Durchmessers ein- wie die Art der Operation (radikal oder gelassen wurden. In diese Poren werden nicht) bzw. die neoadjuvante Chemothe- die anfangs beschriebenen Gewebezylin- rapie einschloss, konnte gezeigt werden, der (Donorgewebe) gegeben. Nachdem dass TILs signifikant mit einem kürzeren das Paraffin nochmals erwärmt wurde, Patientenüberleben und mit einem hohen können die Gewebezylinder eingelas- Malignitätsgrad assoziiert sind. Die Er- sen werden, und man erhält eine weitge- gebnisse lassen vermuten, dass eine TIL- hend plane Oberfläche mit den vorberei- basierte Immunotherapie, wie z. B. eine teten Poren. Die gleiche Technik wird für Anti-PD-L1-Gabe, einen neuen Ansatz in TMAs angewendet, statt der Oberfläche der Behandlung der Weichgewebssarko- des Paraffins wird ein Carrier-Gewebe- me darstellen kann. medium verwendet. Das Verfahren ist in- Der Beitrag von Herrn A. Jungbluth zwischen patentiert. Eine zusätzliche Vor- und seiner technischen Mitarbeiterin stellung im Rahmen eines MTA-Work- D. Frosina („Eine verbesserte Methode shops wäre zu empfehlen. zur Herstellung von Gewebe-Arrays mittels eines Trägermediums“) stieß eben- Korrespondenzadresse falls auf großes Interesse und hätte durchaus auch einen Stellenwert in einer Sit- PD Dr. S. Scheil-Bertram zung gemeinsam mit den medizinisch Institut für Pathologie und Zytologie technischen Mitarbeitern finden können. HELIOS Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden Im Rahmen von immunhistochemischen Ludwig-Erhard-Str. 100, 65199 Wiesbaden [email protected] oder molekularpathologischen Analysen gewinnen Paraffinblöcke mit mehr als einem Gewebe u. a. als Kontrollgewebe im- Einhaltung ethischer Richtlinien mer mehr an Bedeutung. In Abhängigkeit Interessenkonﬂ ikt . S. Scheil-Bertram, V. Krenn und von Größe und Anzahl des Gewebes wer- K. Hauptmann geben an, dass kein Interessenkonﬂ ikt den sie als Multi-Tissue-Blocks (MTBs) besteht. oder Tissue-Micro-Arrays (TMAs) be- Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen zeichnet. Während MTBs verschiede- oder Tieren. ne größere Gewebeproben enthalten, bestehen TMAs aus mehreren 100 Gewe- The supplement this article is part of is not sponsored by the industry. bestanzen (Testfeldern) von gewöhnlich < 1 mm. Die Anzahl der Gewebeproben in MTBs ist aufgrund der Größe und Form Literatur der einzelnen Proben begrenzt, und in 1. Gravius S, Randau TM, Casadonte R et al (2015) In- TMAs kommt es immer wieder aufgrund vestigation of neutrophilic peptides in peripros- des mehrfachen Trimmens bzw. An- thetic tissue by matrix-assisted laser desorption io- schneidens des Gewebes zu hohem und nisation time-of-flight imaging mass spectrometry. Int Orthop 39:559–567 unnötigem Gewebeverlust. Deshalb wur-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 231 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:232–233 W. Weichert1,2 DOI 10.1007/s00292-015-0065-4 1 Institut für Pathologie , Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Online publiziert: 21. September 2015 Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 2 Institut für Pathologie, Technische Universität München, München , Deutschland Bericht des Vorsitzenden der Arbeitsgruppe für Kopf-/ Halspathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie Jahresaktivitäten 2014/2015

Nachdem im Herbst 2013 eine strukturel- mit für die anstehende 100. DGP-Tagung sowohl vonseiten der Kopf-/Halspatholo- le Neuausrichtung der Arbeitsgruppe mit 2016 terminiert. gen als auch vonseiten der klinischen und einem ersten konstituierenden Treffen in In Analogie zu dem im Jahr 2013 ab- grundlagenwissenschaftlich tätigen Kolle- Heidelberg initiiert werden konnte und gehaltenen Herbsttreffen in Heidelberg gen in der Hals-/Nasen-/Ohrenheilkunde auf der letztjährigen DGP-Tagung 2014 mit seinerzeit 15 Teilnehmern war von (sowie auch der Mund-/Kiefer-/Gesichts- schließlich eine Umbenennung von AG uns zunächst auch für 2014 wieder die chirurgie) eine engere Verzahnung ein- Oralpathologie in AG Kopf-/Halspatholo- Durchführung eines Herbsttreffens, das deutig gewünscht wird, sodass im Rah- gie beschlossen wurde, stand das vergan- dieses Mal in Erlangen stattfinden soll- men der nächsten Tagung zur experi- gene Jahr ganz im Zeichen der Konsoli- te, angedacht worden. Es ergab sich je- mentellen Kopf-Hals-Onkologie im Ja- dierung und der weiter umzusetzenden doch kurzfristig, dass die Beteiligung an nuar 2017 nun erstmals ein eigener Pro- Neustrukturierung sowie der Bestands- einem solchen Treffen wohl doch lei- grammtopic Pathologie vorgesehen wird aufnahme. Im Rahmen der Neustruktu- der deutlich unter 10 Teilnehmer ausfal- und wir den Mitgliedern unserer Arbeits- rierung wurden unter anderem ein Ar- len würde, sodass wir einsehen mussten, gruppe die Teilnahme an dieser Tagung beitsgruppenverteiler sowie ein aktuelles dass die deutschsprachigen Kopf-/Hals- empfehlen werden. Wir hoffen, dass sich Mitgliederverzeichnis eingerichtet. Die pathologen für sich genommen mögli- dieses Konstrukt bewährt und insbeson- aktuelle Mitgliederzahl der Arbeitsgrup- cherweise nicht die kritische Masse für dere auch die Verzahnung der forschen- pe beträgt 17 Personen. einen halbjährlichen Turnus der Arbeits- den klinisch-onkologisch orientierten Ich möchte mich als neu gewählter gruppentreffen aufweisen. Nach länge- Kollegen in diesem onkologischen Teil- Vorsitzender in diesem Zusammenhang rer Diskussion haben wir uns daher da- gebiet mit den entsprechend forscherisch zunächst – auch im Namen aller Mitglie- zu entschlossen, diesbezüglich neue Stra- tätigen Pathologen fördert. Eine Versteti- der der Arbeitsgruppe – bei Prof. Arne tegien zu erwägen. In diesem Zusammen- gung der diesbezüglichen Zusammenar- Burkhardt bedanken, der sich lange Zeit hang wurde andiskutiert, uns an das all- beit ist bereits avisiert. Des Weiteren wur- für die Organisation der AG zur Verfü- jährlich im Winter stattfindende Sympo- de von uns beschlossen, auch die europä- gung gestellt hat, und dessen Verdiens- sium zur experimentellen und klinischen ische Vernetzung im Rahmen der Euro- te um die deutsche Kopf-/Halspatholo- Forschung in der Kopf-Hals-Onkologie pean Society of Pathology, die eine sehr gie auch im Rahmen der Leitlinienarbeit der Arbeitsgemeinschaft Onkologie der starke Kopf-/Halspathologiegruppe be- sicherlich nicht hoch genug eingeschätzt Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen- heimatet, zu stärken, und allen Mitglie- werden können. Nachdem Prof. Burk- Ohren-Heilkunde anzugliedern. Um die dern unserer AG empfohlen, sich – so hardt aus Altersgründen nicht mehr zur Umsetzbarkeit dieser Idee zu prüfen, wur- möglich – hier auch aktiv mit einzubrin- Verfügung stand, ist nun der Vorsitz die- de Kontakt mit dem nächstjährigen Aus- gen. ser Arbeitsgruppe bei der letzten Wahl richter des Jahrestreffens, Frau Prof. Wol- Für die diesjährige Arbeitsgruppensit- 2014 zunächst an mich und meinen Stell- lenberg, in Lübeck aufgenommen und die zung der Kopf-/Halsgruppe am 28.05.2015 vertreter Prof. Abbas Agaimy aus Erlangen entsprechende Fachgesellschaft bezüglich im Rahmen der 99. Jahrestagung der übergegangen. Eine neue Wahl des Vorsit- der grundsätzlichen Möglichkeit einer ge- Deutschen Gesellschaft für Pathologie in zenden sowie des Stellvertreters erfolgt im meinsamen Tagungsaktivität kontaktiert. Frankfurt, die erfreulicherweise erneut Zweijahresturnus, die nächste Wahl ist so- Im Rahmen des Kontaktes ergab sich, dass an einem Donnerstag stattfinden durf-

232 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 te, konnten wir uns über eine respektable Menge an qualitativ hochwertigen Einrei- chungen freuen, die es uns ermöglichten, eine interessante, abwechslungsreiche und diskussionsintensive Arbeitsgruppensit- zung abzuhalten. Die Resonanz war auch entsprechend zufriedenstellend mit einer Zuhörerzahl von 20 bis 30 Personen. Die- ser doch erneut ermutigende Zuspruch bestärkte uns darin, trotz einiger Schwie- rigkeiten weiterhin aktiv diese Arbeits- gruppe voranzutreiben. Höhepunkte der Arbeitsgruppensitzung waren diesjährig sicherlich der eingeladene Vortrag von PD Jochen Hess aus der Experimentellen Hals-/Nasen-/Ohrenheilkunde der Uni- versität Heidelberg zum Thema „Biologie des Plattenepithelkarzinoms der Kopf-/ Hals Region“ sowie der eingeladene Vor- trag von Prof. Alena Skalova, einer weltweit ausgewiesenen Kopf-/Halspatholo- gin aus der Universität Pilsen zum The- ma Speicheldrüsentumoren. Wir hoffen, in den kommenden Jah- ren durch die genannten Aktivitäten und die konsequente Fortführung des einge- schlagenen Weges noch weitere Kollegin- nen und Kollegen aus der Pathologie für unser spezifisches, wie wir finden sehr interessantes und in weiten Abschnit- ten unterforschtes Teilgebiet der Patho- logie interessieren zu können, um so die Grundlage für einen erfolgreichen Beitrag auch deutscher Pathologen zu der Erfor- schung von Kopf-/Halserkrankungen in der nächsten Dekade legen zu können.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. W. Weichert Institut für Pathologie Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Im Neuenheimer Feld 224 69120 Heidelberg [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonﬂ ikt . W. Weichert gibt an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 233 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:234–236 W. Dietmaier 1 · W. Weichert2 · C. Wickenhauser3 · U. Lehmann4 DOI 10.1007/s00292-015-0067-2 1 Institut für Pathologie, Universität Regensburg, Regensburg , Deutschland Online publiziert: 21. September 2015 2 Institut für Pathologie, Technische Universität München, München , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 3 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Halle (Saale), Halle (Saale), Deutschland 4 Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover , Deutschland Bericht über die Sitzungen und Mitgliederversammlung der AG Molekularpathologie

Neben der Mitgliederversammlung fan- In den letzten Jahren hat eine ungeheu- in der spezialisierten hämatopatholo- den im Rahmen der DGP-Tagung drei re Weiterentwicklung der Methoden zum gischen Diagnostik bereits routinemä- Sitzungen der AG Molekularpathologie Nachweis epigenetischer Veränderungen ßig zum Einsatz, lässt sich aber nur mit statt, in denen insgesamt 20 Vorträge, 25 in menschlichen Zellen stattgefunden, so neuen Hochdurchsatzsequenzieransät- Poster, zwei „What’s New-Vorträge“ und dass inzwischen das DNA-Methylierungs- zen „der nächsten Generation“ („next ge- eine Zusammenfassung der Posterpräsen- muster des ganzen Genoms hochauflö- neration sequencing“) realisieren, da kei- tationen präsentiert wurden. send und quantitativ erfasst werden kann, ne fokussierten Regionen mit hoher Mu- Der erste „What’s New-Vortrag“ wur- allerdings mit erheblichem technischen, tationsfrequenz („hot spots of mutation“) de in der ersten Sitzung gehalten und be- finanziellen und biomathematischen Auf- in diesen Genen existieren. Im Gegensatz handelte das Thema „Epigenetik in der wand. Von diesen technischen Innovati- dazu lassen sich die allermeisten Mutatio- Pathologie und Molekularen Diagnostik“ onen hat deshalb bisher nur an speziali- nen im Histonvariantengen H3F3 A , wel- (U. Lehmann): sierten Zentren der Einsatz des 450-k-Me- ches für die präzise Diagnose pädiatri- Unter dem Begriff „Epigenetik“ wer- thylierungsarrays der Firma Illumina Ein- scher Gehirntumoren wichtig ist, mit ei- den diejenigen Phänomene und moleku- gang in die Routinediagnostik zur Klassi- nem einfachen Pyrosequenzierungsassay laren Mechanismen zusammengefasst, die fizierung von Gehirntumoren gefunden. zuverlässig erfassen. die Genexpression (und damit die Identi- Trotz zahlreicher vielversprechender Zu der seit Jahrzehnten diskutierten tät und den Aktivitätszustand) einer Zel- Kandidaten, die z. T. sogar bereits ver- Frage, ob epigenetische Aberrationen nur le stabil und vererbbar modifizieren, ohne marktet werden, hat sich noch kein Me- Folge genetischer Veränderungen sind mit Veränderungen der primären DNA- thylierungsmarker in der molekularpa- oder selbst primär kausal Krebs verursa- Sequenz im Sinne einer Mutation ver- thologischen Routinediagnostik durch- chen können, bestätigen neueste Arbeiten bunden zu sein. Bekannte physiologische gesetzt. Zu viele Fragen bezüglich Sensi- unterschiedliche Modelle: In experimen- epigenetische Phänomene sind die Inak- tivität, Spezifität, Kosten und Nutzen sind tellen Systemen der chronischen myeloi- tivierung des zweiten X-Chromosoms in noch nicht abschließend beantwortet. schen Leukämie (CML) oder von Gehirn- weiblichen Körperzellen und das Imprin- Die 2009 beschriebene (Wieder)entde- tumoren induzieren genetische Läsionen ting; molekulare Mechanismen, die dafür ckung der 6. DNA-Base Hydroxymethyl- epigenetische Veränderungen, während u. a. verantwortlich sind, sind die DNA- cytosin hat unser Bild der epigenetischen eine experimentell induzierte Hyperme- Methylierung und Histonmodifikationen Modifikation des menschlichen Genoms thylierung des Zellzyklusregulatorgens sowie nicht-kodierende RNA-Molekü- deutlich bereichert und vertieft. Aller- p16 INK4A in Versuchstieren primär kausal le mit regulatorischer Funktion (z. B. mi- dings fehlen noch kostengünstige und tumorigen wirken kann. Abhängig vom croRNA). robuste Verfahren zum Nachweis dieser zellulären Kontext und der Erkrankung Eingang in die Routinediagnostik hat Dann-Modifikation in Patientenproben beschreiben also beide Szenarien wahr- bereits die Analyse der DNA-Methylie- (sei es nun genomweit oder lokusspezi- scheinlich komplementäre Aspekte der rung des Reparaturgens hMLH1 gefunden fisch), so dass noch nicht abzusehen ist, Tumorbiologie. zur Unterscheidung einer somatischen wann dieser Biomarker eine Anwendung Ob die in eukaryoten Modellorganis- epigenetischen Inaktivierung in den Tu- in der Diagnostik finden wird. men wie z. B. Caenorhabditis elegans oder morzellen von einer Keimbahnmutation Die Mutationsanalyse „epigenetischer Drosophila jüngst nachgewiesene DNA- als Ursache des Expressionsverlusts von Gene“, d. h. von Genen, deren Produkte Modifikation Methyladenosin auch in hMLH1 im kolorektalen Karzinom und in DNA-Methylierung und Chromatin- menschlichen Zellen eine Rolle spielt, Endometriumkarzinom (Ausschluss von modifikationen involviert sind (wie z. B. muss noch erforscht werden. bzw. Hinweis auf Lynch-Syndrom). TET2, DNMT3 A und EZH2), kommt

234 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Inhibitoren von Enzymen, die DNA tes Programm zur Exom- und Transkrip- artige moderne „experimentelle“ Thera- methylieren oder Histone modifizie- tomsequenzierung individueller Patienten piestrategien jedoch als Leuchtturmpro- ren (Acetylasen, Methylasen u. a.) haben etabliert, welches zum Ziel hat auf der Ba- gramm an selektierten Zentren ausgebaut schon Eingang in die klinische Praxis ge- sis von Hochdurchsatzdaten bei Tumor- werden sollten. funden (zugelassenen Präparate: Vida- patienten ohne verbliebene etablierte the- Neben den „What’s New-Vorträgen“ za, Decitabine, Vorinostat, Panobinostat). rapeutische Alternativen Ansatzpunkte fanden auch die regulären Vorträge ein Insbesondere Fragen der langfristig auf- für zielgerichtete Therapien aufzuzeigen. breites Interesse. tretenden unerwünschten Nebenwirkun- Eingeschlossen werden in diesem Pro- Die erste AG-Sitzung begann mit gen sind aber noch ungeklärt. Wegen der gramm insbesondere junge Patienten, so- einem Vortrag von C. Wickenhau- deutlich verzögerten Wirksamkeit dieser wie Patienten mit unerklärlicher Krank- ser (Halle), die über Exon-6-Skipping Medikamente sind sie für den akuten Ein- heitsbeschleunigung und Patienten mit der MDMX-pre-mRNA in Ovarialkar- satz (fortgeschrittene Leukämie oder hoch überraschend erfolgreichem Therapie- zinomzellen berichtete. F. Hildebrandt aggressiver Tumor) weniger geeignet. ansprechen. In dieses Programm wurden (Göttingen) zeigte molekulare Daten zu Der zweite „What’s New-Vortrag“ wur- mittlerweile mehr als 300 Patienten aus FGFR1–4-Rezeptoren beim Thymuskar- de im Rahmen der zweiten AG-Sitzung ganz Deutschland inkludiert. Für das Pro- zinom (keine aktivierende Genmutatio- gehalten und befasste sich mit einem wei- gramm wurde ein kompletter paralleler nen, seltene Genamplifikation); E.E. Hol- teren aktuellen Thema „Der individuelle Workflow von Gewebeentnahme, histo- mes (Bonn) präsentierte Daten zur DNA- Patient“ (W. Weichert): logischer Beurteilung des Kryomaterials, Methylierung von Homeobox-Genen bei Die molekulare Ursache für Tumorer- Exom- und Transkriptomsequenzierung, Kopf-/Halstumoren (prognostisch güns- krankungen ist molekular von Patient zu bioinformatischer Auswertung, moleku- tiger Marker); N. Soijka (Göttingen) be- Patient oft sehr unterschiedlich. Sie kann larpathologischer Validierung und on- richtete über Kinaseinhibitionsprofile für u. a. auf verschiedene Mutationen, Trans- kologisch-translationaler Interpretation Sunitinib beim malignen Thymom und lokationen, Kopienzahlveränderungen am Standort etabliert. Ein regelmäßiges Thymuskarzinomen (bei Patientenpro- oder epigenetische Veränderungen im molekulares Tumorboard am NCT dient ben Cluster mit zwei Gruppen: klinische Erbgut – oft in Kombination – zurückge- schließlich dazu, den einzelnen Patienten Responder und Non-Responder; In-si- hen. Eine Entwicklung hin zu einer um- abschließend in Zusammenschau aller lico- Prädiktionsmodell: Schlüsselkina- fassenden molekularen Charakterisierung Daten nochmals zu würdigen. Das Board sen über Upstream-Kinasen-Analysen jedes Patienten erlaubt inzwischen einen ist interdisziplinär besetzt und bringt so entscheidend); B. Benderska (Erlangen) Einblick in dieses individuelle Geschehen, die Expertise der Kliniker, Pathologen, zeigte interessante Daten zur miRNA-26b und immer öfter auch eine individuell zu- Wissenschaftler, Ethiker, Bioinformatiker Expression beim kolorektalen Karzinom, sammengestellte Therapie, mit optimalem und Sequenzierspezialisten zusammen. In UC-assoziierten- und sporadischen CRC. Nutzen und minimierten Nebenwirkun- > 50 % der Fälle wird auf Basis der mole- M. Ihle (Köln) zeigte einen KIT-muta- gen. Gerade im Hinblick darauf, dass der- kularen Daten im Tumorboard eine The- tionsunabhängigen Zusammenhang von zeit zunehmend Wirkstoffe auf den Markt rapieempfehlung ausgesprochen, eine tat- miRNA-221- und −222-Expression und kommen, die sich zielgenau gegen be- sächliche Behandlung in diesem Sinne er- reduzierter Viabilität, induzierter Apopto- stimmte Veränderungen in Tumorzellen folgt allerdings zurzeit nur in knapp 20 % se bei GIST mit Signaltransduktion un- richten, die durch genomische Alteratio- der Fälle. Eine Erhöhung dieser Prozent- ter Beteiligung von KIT, AKT und BCL2. nen ausgelöst werden, erlaubt eine Kennt- zahl, gegebenenfalls über eine Erhöhung K.-F. Becker (München) gab einen inter- nis dieser Veränderungen prinzipiell ziel- der Anzahl von Patienten, die auch in mo- essanten Bericht über den Weg von wis- gerichtetere Therapieansätze. derne stratifizierende molekulare Studien senschaftlichen Forschungsergebnissen Darüber hinaus lassen neue technische eingeschlossen werden, sowie auch eine bis hin zu ISO-Standards (relevant für Entwicklungen in der Sequenzierung die Erhöhung des Patientendurchsatzes sind z. B. Biobanken, Akkreditierung, mole- Kosten der Charakterisierung eines gan- Nahziele, die verwirklicht werden sollen. kulare Pathologie, Biomarkerentwicklung zen Exoms/Genoms fallen und rücken „Erfolgreich“ behandelte Patienten sollen etc.) und ermutigte alle Kollegen, selbst eine solche Analytik zunehmend in das als „Signal/Signatur“ genutzt werden, um auch an solchen Standardisierungsaktivi- Blickfeld der klinischen Diagnostik. Zwar in den entsprechenden Entitäten sowohl täten zu arbeiten. M. Jesinghaus (Heidel- ist der Weg bis zu einer flächendecken- quantitativ-phänomenologisch als auch berg) zeigte Daten zu Mutationsanalysen den Anwendung in der klinischen Praxis funktionell nach einer Generalisierbarkeit (PGM-NGS, 30 Genanalysen) beim MSS- noch weit, jedoch ist eine Erforschung der der gesehenen Effekte zu forschen. CRC und syn- und metachron auftreten- Möglichkeiten und Grenzen einer umfas- Abschließend bleibt zu sagen, dass den Metastasen. Hier zeigte sich eine hohe senden Hochdurchsatzsequenzierung in derartige moderne, jedoch relativ kosten- Konkordanz, die auf einen gemeinsamen der unmittelbaren klinischen Anwen- und ressourcenintensive molekulare Pati- Stamm von Primärtumor und Metastasen dung sinnvoll und notwendig. Aus die- entenstratifizierungsprogramme sicher- hinweist und Primärtumor oder Metasta- sem Grund wurden am Nationalen Cen- lich nicht zeitnah deutschlandweit in die sen für Mutationsanalysen gleichermaßen trum für Tumorerkrankungen (NCT) in breite Routineanwendung in der Onko- geeignet darstellt. Das Thema NGS („next Heidelberg ein NCT-MASTER benann- logie überführt werden können, dass der- generation sequencing“) wurde auch von

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 235 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

M. Rechsteiner (Zürich) aufgegriffen, der „high resolution cgh microarrays“ und Korrespondenzadresse Ergebnisse eines NGS-Ringversuchs dar- Methylierungsanalysen. stellte (16 DNA-Proben als Ausgangsma- Im Verlauf der dritten AG-Sitzung folg- Prof. Dr. W. Dietmaier Institut für Pathologie terial, Teilnehmer: 12 × PGM, 1 × IonPro- ten interessante Vorträge zur Proteinana- Universität Regensburg ton, 2 × MiSeq, verschiedene „cancer pa- lytik von K.F. Becker, München („rever- 93053 Regensburg nels“, Auswertung von BAM-Files mit se phase protein array“), T. Gou, Zürich [email protected] IonReporter4.2). Es zeigte sich eine ho- („pressure cycling technology-SWATH he Übereinstimmung, aber auch wenige mass spectrometry“, ermöglicht quantita- Einhaltung ethischer Richtlinien nicht erkannte Varianten (Sensitivität 95– tive Analyse einer sehr hohen Anzahl von Interessenkonﬂ ikt . W. Dietmaier, W. Weichert, C. 100 %). Abschließend folgte der „What’s Proteinen aus „Fresh-frozen-“ und FF- Wickenhauser und U. Lehmann geben an, dass kein New-Vortrag“ von U. Lehmann (s. oben). PE-Biopsien), F. Klauschen, Berlin (NGS Interessenkonﬂ ikt besteht. Die zweite AG-Sitzung begann mit und Phosphoproteomics an Zellkulturen Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen dem „What’s New-Vortrag“ von W. Wei- und „computer network modelling“ zur oder Tieren. chert (s. oben). Anschließend berichte- Vorhersage von Resistenzmechanismen te N. Valtcheva (Zürich) über Mausmo- und wirkungsvollen Kombinationsthera- The supplement this article is part of is not sponsored by the industry. dellexperimente zur Untersuchung von pien) und U. Wagner, Zürich (SystemX- Treibermutationen (NGS, 99 Gene) bei Project: integrativer Ansatz von Exom-/ der Entwicklung vom Endometriumkar- RNA-Sequenzierung, „copy number mi- zinom. Hier zeigten sich keine gemeinsa- croarrays“, PCT-SWATH („pressure cyc- men „single nucleotide variants“ (SNV), ling technology coupled with sequential aber eine höhere Wahrscheinlichkeit für window acquisition of all theoretical frag- das Auftreten von Deletionen, Insertio- ment ion spectra“) und Computerberech- nen und LOH-Ereignisse. T.P.G. Grüne- nung zur verbesserten Stratifizierung von wald (Paris/München) zeigte anhand von Intermediate-grade-Prostatakarzinompa- Deep-sequencing-Daten vom EGR2-Lo- tienten). Einen interessanten Ansatz zur kus einen regulatorischen GG(A/T)T- Genkopienzahlbestimmung (CNV, Dele- SNP (flankiert von GGAA-Mikrosatelli- tionen/Gains) an FFPE-Material auf Basis ten; A als Risikoallel), der zu einer erhöh- von NGS („ion torrent PGM“) und einem ten EWSR1-FL11 abhängigen Enhancerak- einfach ausführbaren Algorithmus stellte tivität und damit zu einer erhöhten EGR2- N. Pfarr, Heidelberg, vor. Beendet wurde Expression beim Ewing-Sarkom führt. die Vortragsreihe mit einem Beitrag von Zu Beginn der dritten AG-Sitzung J. Budczies, Berlin, der einen neuen Al- wurde in einem Poster-Review von C. gorithmus zum Nachweis von CNV auf Wickenhauser ein Überblick über die 24 Basis eines „customer designed 154 am- präsentierten Poster, die aus 18 Standor- plicon-panel“ und NGS am Beispiel der ten stammten, gegeben: 7 Beiträge be- HER2 -Genamplifikation vorstellte. fassten sich dabei mit rein methodi- Am Ende der dritten AG-Sitzung er- schen Themen, 9 Arbeiten waren funkti- folgte im Rahmen der Mitgliederver- onell bzw. aus der Grundlagenforschung, sammlung turnusgemäß die Neuwahlen 8 Poster hatten direkten klinischen Bezug. der AG-Sprecher und Stellvertreter. W. Das Spektrum der verwendeten Metho- Dietmaier (Regensburg) als erster Spre- den war erwartungsgemäß sehr breit und cher und S. Merkelbach-Bruse (Köln) so- umfasste „reverse phase protein array“, wie R. Penzel (Heidelberg) als stellvertre- Immunhistochemie, In-silico-Daten- tende Sprecher stellten sich zur Wieder- analysen, „next generation sequencing“ wahl. Aus dem Auditorium gab es keine (3 Arbeiten aus 3 Instituten), Zellkul- weiteren Wahlvorschläge. Sprecher und tur/Transfektionen/Knockdown-Experi- Stellvertreter wurden ohne Gegenstimme mente, Zytotoxizitätsassays, FACS-Analy- wieder gewählt und nahmen die Wahl je- sen („fluorescence activated cell sorter“), weils an. „western blot“, Immunpräzipitation, Flu - Abschließend wurde noch darauf hin- oreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), gewiesen, dass das nächste (und dritte) „scanner laser optical tomography“, „pro- Herbsttreffen der AG Molekularpatholo- ximity ligation assay“ (PLA), Sanger-Se- gie am 12./13.11.2015 in Münster stattfin- quenzierung, „vision array chip hybridiza- den wird. tion“, „DNA content based ploidy sorting“,

236 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:237–239 L. Fink1 · F. Länger2 DOI 10.1007/s00292-015-0068-1 1 Institut für Pathologie und Zytologie, Überregionalen Gemeinschaftspraxis (ÜGP), Wetzlar , Deutschland Online publiziert: 1. September 2015 2 Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Bericht der AG Thoraxpathologie 2015 Entwicklungen in der Thoraxpathologie

Die Arbeitsgemeinschaft (AG) Pneumo- 2015 das Sprecheramt übernehmen. Zu- 5 pulmonale Hypertonie, pathologie der Deutschen Gesellschaft für dem wurde PD Arne Warth (Heidel- 5 interstitielle Lungenerkrankungen. Pathologie (DGP) wurde im September berg) einstimmig in den Beirat gewählt. 2008 in Bremen gegründet. Seit 2009 fan- Die übrigen Beiräte wurden für wei- Herbsttagung der AG, den fünf Herbsttreffen der AG statt. Seit tere 2 Jahre in ihrem Amt bestätigt. Es Wetzlar, 15./16.11.2014 2010 wurden die jährlichen Tätigkeitsbe- sind Frau Prof. Annette Fisseler-Eckhoff richte an gleicher Stelle in Der Pathologe (Wiesbaden), Prof. Klaus Junker (Bre- Die Herbsttagung nahm die Schwerpunk- veröffentlicht [ 1 – 5 ]. men), Dr. Florian Länger (Hannover), te der AG auf und sollte ein „Update“ ver- Aufgrund der topographischen Nä- Prof. Iver Petersen (Jena), Prof. Philipp mitteln. Die fertiggestellte neue WHO- he von Lunge und Mediastinum und der Schnabel (Heidelberg) und Prof. Ludger Klassifikation und insbesondere deren Herausforderung Thymusneoplasien zu Fink (Wetzlar). Änderungen zur vergangenen Klassifi- beurteilen, bestand der Wunsch der AG Eine weitere Mitgliederversammlung kation wurde vorgestellt und diskutiert. nach Erweiterung um das Spezialgebiet fand im Rahmen der AG-Sitzung anläss- Bei den neuroendokrinen Tumoren lag der Thymuspathologie. Diese Erweite- lich der Jahrestagung der DGP in Frank- der Schwerpunkt auf der Diagnostik und rung, die auch die auf Thymuspatholo- furt am 31.05.2015 statt. Neben der oben Therapie der großzelligen neuroendokri- gie spezialisierten neuen AG-Mitglieder genannten Erweiterung der AG und Na- nen Karzinome. Der aktuelle Stand der Prof. Alexander Marx und Prof. Philipp mensänderung lud Dr. Florian Länger molekularen Analysen an Lungentumo- Ströbel unterstützten, wurde von der Mit- zur nächsten Herbsttagung am 13./14. ren wurde von Heidelberg und Köln prä- gliederversammlung der AG während der November nach Hannover ein. Kritisch sentiert. Hier ist absehbar, dass nach Vali- Jahrestagung der DGP am 31.05.2015 in wurde der Entwurf einer AG Satzungs- dierung das „next generation sequencing“ Frankfurt beschlossen. Um dieser Erwei- änderung diskutiert, bei der die Mög- (NGS) die bisherigen Techniken zur Mu- terung auch namentlich Ausdruck zu ver- lichkeit einer assoziierten AG-Mitglied- tationsanalyse in der Diagnostik ablösen leihen, wurde eine Umbenennung in „AG schaft wegfallen soll, da eine solche as- wird und ein viel umfassenderes Mutati- Thoraxpathologie“ beschlossen. soziierte Mitgliedschaft in den Satzun- onsprofil der Tumoren erlaubt. Des Wei- gen der DGP nicht vorgesehen ist. Ob es teren wurde die neue WHO-Klassifikati- Aktivitäten der AG 2014/2015 möglich ist, durch Änderung der DGP- on für Thymome vorgestellt. Zur Behand- Satzungen die assoziierte Mitgliedschaft lung der pulmonalen Hypertonie wurde Wie in den Vorjahren fand anlässlich der zu erhalten, soll zusammen mit dem mit der Gruppe der Stimulatoren der lös- Herbsttagung in Wetzlar am 22.11.2014 DGP-Vorstand diskutiert werden. lichen Guanylatzyklase ein neues und po- eine Mitgliederversammlung der AG Inhaltliche Schwerpunkte der AG- tentes Therapiekonzept zugelassen. Als statt. Es wurde vereinbart, bei der Jah- Aktivitäten 2014/2015 waren: operatives Konzept der thrombemboli- restagung der DGP in Frankfurt eine Sit- 5 Lungentumoren: schen pulmonalen Hypertonie wurde die zung zusammen mit der Deutschen Ge- z Was ändert sich in der neuen Thrombendarteriektomie vorgestellt. Bei sellschaft für Zytologie zu planen, die WHO? den interstitiellen Lungenerkrankungen sich mit der zytologischen Diagnostik z molekulare Diagnostik und The- erfolgte durch die „American Thoracic von Lungentumoren, Infektionskrank- rapie, Society“ (ATS) und „European Respirato- heiten und interstitiellen Lungenerkran- z neuroendokrine Tumoren. ry Society“ (ERS) eine Aktualisierung der kungen beschäftigen soll. 5 Thymustumoren – was ändert sich IIP-Klassifikation. Als neue Entität wurde Dr. Florian Länger (Hannover) wurde in der neuen WHO? die pleuroparenchymale Fibroelastose an- zum stellvertretenden Sprecher der AG 5 zytologische Diagnostik bei Lungen- hand eines Fallberichts besprochen. gewählt und wird mit der Herbsttagung erkrankungen,

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 237 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Jahrestagung der Deutschen Studie wurde der Posterpreis der Gesell- rung der Histondemethylase LSD1 in Gesellschaft für Thoraxchirurgie, schaft verliehen. nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom- Osnabrück, 02.10.2014 In einer zweiten Studie untersuchte zellen“; die Arbeitsgruppe histomorphologische 5 M. Kriegsmann, R. Casadonte, J. In guter Tradition fand während der 23. Merkmale von Plattenepithelkarzinomen. Kriegsmann, J.H. Kobarg, H. Diene- Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft Fehlen einer Verhornung, die Größe der mann, T. Muley, A. Stenzinger A. für Thoraxchirurgie Anfang Oktober 2014 Tumorzellverbände und die Anzahl der Warth, W. Weichert, Heidelberg, in Bamberg das pathologisch-thoraxchi- „buddings“ am Tumorrand waren prog- „Differenzierung von Plattenepithel- rurgische Kolloquium statt. Zu den The- nostisch relevant. Auf dem Boden dieser karzinomen und Adenokarzinomen men „Inkomplette Resektion R1/R2: Me- Merkmale wurde ein Gradingsystem ent- der Lunge durch MALDI-Imaging- thodik und Beurteilung aus Pathologi- wickelt. Dies soll von den Mitgliedern der Massenspektrometrie an FFPE-Ge- scher Sicht“ und „Bronchiale Absetzung: AG in den kommenden Monaten evalu- webeproben“. Lymphangiose, Dysplasie. Methodik und iert werden. Beurteilung aus Pathologischer Sicht“ re- Weitere Studien beschäftigten sich mit Gemeinsame Sitzung der ferierten Prof. Klaus Junker und PD Arne der Analyse von ctDNA bei Lungentu- AG und der Deutschen Warth, während die beiden Thoraxchir- morpatienten in der Routinediagnostik Gesellschaft für Zytologie urgen PD Paul Schneider und Prof. Hans (J. Fassunke et al.), der Differenzierung Hoffmann aus klinischer Sicht die The- von Plattenepithel- und Adenokarzino- In dieser gemeinsamen Sitzung stell- men besprachen. men mittels MALDI-Imaging-Massen- te Prof. Lukas Bubendorf die zytologi- spektrometrie an FFPE-Gewebeproben sche Diagnostik bei Lungentumoren ein- Konsensustreffen Pathologie (M. Kriegsmann et al.), der Glutamin- schließlich des Algorithmus der Immun- der Lungentransplantation Transporter SLC1A5-Expression im nicht- zytochemie und der molekularpatholo- kleinzelligen Lungenkarzinom (Csana- gischen Analyse vor. Prof. Dirk Theegar- Am 05.11.2014 fand im Institut für Patho- di A et al.), der Inhibierung der Histon- ten zeigte die Möglichkeiten der zytologi- logie der MH Hannover ein von Dr. Flo- demethylase LSD1 in nicht-kleinzelligen schen Diagnostik bei pulmonalen Infekti- rian Länger und PD Danny Jonigk organi- Lungenkarzinomen (I. Macheleidt et al.), onskrankheiten mit histochemischen Spe- siertes Konsensustreffen zur Beurteilung dem Einfluss der miRNA-Expression auf zialfärbungen und molekularpathologi- von Lungentransplantatbiopsien statt. Es die MDM2-Expression in Pleuramesothe- schen Techniken auf. PD Jens Krugmann wurden die aktuellen Kriterien für die liomen (R.F.H. Walter et al.), der gezielten präsentierte eine Studie zur Differenzie- Diagnostik der zellulären und humoralen Massivparallelsequenzierung in neuroen- rung von interstitiellen Lungenerkran- Abstoßungsreaktionen besprochen so- dokrinen Lungentumoren (C. Vollbrecht kungen anhand des BAL-Zellbildes und wie die Gradierung anhand von Beispie- et al.), der Expression von ARC im nicht- -Lymphozytengehalts. Anschließend wur- len vorgestellt und diskutiert. Die Inter- kleinzelligen Bronchialkarzinom (NS- den zwei Abstracts präsentiert: „Infektion observervarianz in der Gradierung wur- CLC, C. Tóth et al.) und der computer- mit humanem Bocavirus induziert profi- de zu Beginn und am Ende der Veranstal- gestützten Bewertung des Proliferations- brotische und karzinogenesetypische Zy- tung anhand ausgewählter Fallbeispiele index bei NSCLC (R. Rixecker). Zudem tokinexpression in der Lunge“ (V. Schild- im elektronischen Abstimmungsverfah- wurden zwei Fallreporte vorgestellt: Ko- gen et al.) und „Quantitative PCR detek- ren überprüft. inzidenz einer DIPNECH und einer Me- tiert okkulte Pneumocystis-jirovecii-In- ningoendotheliose mit einem pulmonalen fektionen“ (M. Brockmann et al.). PD Ar- Jahrestagung der DGP in Frankfurt Adenokarzinom in einem Lungenlappen ne Warth et al. stellten eine Studie zur pro- (P. Schnabel et al.) sowie ein primäres my- gnostischen Bedeutung und klinisch-pa- Die Jahrestagung fand vom 28. bis 31.05. xoides Sarkom der Lunge (A. Abbas et al.). thologischen Korrelationen des kribrifor- in Frankfurt statt. In der Postersitzung men Musters bei pulmonalen Adenokar- der AG wurden 12 z. T. exzellente wissen- Preise der AG zinomen vor. schaftliche Studien präsentiert. In der zweiten Sitzung der AG erfolg- Die Gruppe von PD Arne Warth und Auf der Jahrestagung wurden von der AG ten mündliche Präsentationen eingereich- Prof. Wilko Weichert hatte die intraal- Posterpreise für folgende Beiträge verlie- ter Abstracts. Prof. Achim Jungbluth et al. veoläre Tumoraussaat (STAS) in pulmo- hen: spannten einen Bogen von der Entde- nalen Adenokarzinomen untersucht, die 5 C. Kossakowski, T. Muley, A. Stenzin- ckung der „Cancer-testis-Antigene“ bei erstmals auch in der neuen WHO-Klas- ger, H. Dienemann, P. Schirmacher, Tumorvakzinierungen bis hin zur Be- sifikation beschrieben wird. In etwa der W. Weichert, A. Warth, Heidelberg, stimmung des CT-Antigens NY-ESO-1 Hälfte der Adenokarzinome war eine al- „Histomorphologische Merkmale zur im Serum, das mit der Proteinexpression veoläre Tumorstreuung nachweisbar, as- prognostischen Stratifizierung pul- im Tumor korreliert. PD Arne Warth et soziiert mit einer signifikant verringerten monaler Plattenepithelkarzinome; al. beschrieben die molekularen Verände- Überlebenszeit. Insofern kommt STAS ei- 5 I. Macheleidt, P. Dalvi, R. Büttner, M. rungen von NSCLC unter neoadjuvanter ne prognostische Bedeutung zu. Dieser Odenthal, S.-Y. Lim, Köln, „Inhibie- Therapie. R. Casanova et al. berichteten

238 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 über die Korrelation von Tumorfragmen- Einhaltung ethischer Richtlinien tierung beim Plattenepithelkarzinom und Interessenkonﬂ ikt . L. Fink und F. Länger geben an, schlechterem Überleben. Über die Ergeb- dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. nisse der Identifizierung von Therapiezie- len mit Parallelsequenzierung und digita- Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. ler Expressionsanalyse sprachen F. Mai- ringer et al. Die genetische und phänoty- The supplement this article is part of is not sponso- pische Diversität von BRAF-Mutationen red by the industry. im Lungenkarzinom präsentierten K.-F. Deml et al. Zudem wurde über moleku- Literatur larbiologische Analyse von Pleurameso- 1. Fisseler-Eckhoff A (2010) Sitzungsbericht der AG theliomen (R.F.H. Walter et al.) und über Pneumopathologie. Pathologe 31(Suppl 2):316– Glycodelin im NSCLC und Pleurameso- 317 theliom (M.A. Schneider et al.) berichtet. 2. Petersen I, Schnabel PA (2011) Neues zur Lungen- pathologie. Bericht der Arbeitsgemeinschaft Pneu- mopathologie der Deutschen Gesellschaft für Pa- Zukünftige Aktivitäten thologie. Pathologe 32(Suppl 2):351–357 3. Schnabel PA, Petersen I, Junker K (2012) Aktuel- les zur Pneumopathologie. Bericht der Arbeits- Im September ist im Rahmen der 24. Jah- gemeinschaft Pneumopathologie der Deutschen restagung der Deutschen Gesellschaft für Gesellschaft für Pathologie. Pathologe 33(Suppl Thoraxchirurgie, die in Berlin stattfindet, 2):351–354 4. Junker K, Länger F, Schnabel P (2013) Update wieder ein thoraxchirurgisches/patholo- Pneumopathologie. Bericht der AG Pneumopatho- gisches Kolloquium vorgesehen. Dieses logie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie. wird sich unter dem Thema „Intraope- Pathologe 34(Suppl 2):304–307 5. Junker K (2014) Bericht der AG Pneumopathologie rative Gewebediagnostik“ mit der „Art- 2014. Pathologe 35(Suppl 2):300–301 diagnose der intrathorakalen Läsion im Schnellschnitt“ und „Möglichkeiten und Grenzen des Schnellschnitts in der Tho- raxchirurgie“ beschäftigen. Die Herbsttagung der AG wird im No- vember in Hannover stattfinden. Dr. Flo- rian Länger hat dazu folgende Schwer- punkte geplant: 5 Klinik und Pathologie der Immun- checkpointblockade, 5 Bedeutung der NGS-Technik für die molekulare Diagnostik beim NSCLC, 5 Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der ILD, 5 Bedeutung der „liquid biopsy“ für Klinik und Pathologie, 5 seltene Lungenerkrankungen unter Berücksichtigung von Sarkomen und Lymphomen.

Korrespondenzadresse

P r o f . D r. L . F i n k Institut für Pathologie und Zytologie Überregionalen Gemeinschaftspraxis (ÜGP) Forsthausstr. 1, 35578 Wetzlar [email protected]

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 239 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:240–242 R. Knüchel-Clarke1 · A. Hartmann2 DOI 10.1007/s00292-015-0069-0 1 Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland Online publiziert: 5. November 2015 2 Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Sitzungsbericht der AG Uropathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 2015

Die Arbeitsgemeinschaft Uropathologie Schwerpunkt „Biomarker“ findet dieses werten beim Prostatakarzinom. Die Ge- der Deutschen Gesellschaft für Patholo- Jahr in Dresden statt (19.11.–21.11.2015). webeexpression zeigte eine Korrelation gie (DGP) traf sich am Donnerstag, den Vorher noch wird die Deutsche Ge- zum Gleason-Grad, aber nicht zur Prog- 28. Mai 2015 zu ihrer 6. Sitzung anlässlich sellschaft für Urologie in Hamburg tagen nose des Prostatakarzinoms. Die Serum- der 99. Tagung der DGP in Frankfurt. (23.–25.9.2015). Präsident ist dieses Jahr werte waren bei fortgeschrittener Erkran- Prof. Stefan Roth aus Wuppertal. kung erhöht und ein unabhängiger Faktor Rückblick und Ausblick für ein ungünstiges Überleben. auf die Aktivitäten Wissenschaftlicher Herr Rupp aus Zürich stellte Untersu- Teil der Sitzung chungen der Genkopienzahl (CNV) beim Herr Hartmann und Frau Knüchel-Clarke Prostatakarzinom unter Verwendung von schildern in der Mitgliederversammlung, Die uropathologischen Beiträge lagen bei „Affymetrix-OncoScan-Arrays“ vor. Ver- dass die S3-Leitlinien für die Prostata- Tumoren der nicht berücksichtigen ne- schiedene Gewebeproben (Tumor, Nor- und Nierentumoren abgeschlossen sind phropathologischen Themen in der Ge- malgewebe, duktales Karzinom) von 3 Pa- und die S3-Leitlinie für die Harnblasen- samtzahl bei ca. 40 (>25 Vorträge). Neben tienten wurden aus Paraffin- und Frisch- tumoren in diesem Jahr beendet werden denen in diesem Beitrag wiedergespiegel- gewebe untersucht. Es zeigten sich über- soll. Eine Neuauflage des WHO-Buches ten Themen der eigentlichen AG-Sitzung wiegend konkordante Daten zwischen (2004) zu den urologischen Tumoren ist fanden sich Beiträge zum Hauptthema der unterschiedlichen Regionen des Tumors. fertig konzipiert, die Neuauflage soll An- Metastasierung an den Organen Prostata Bei einzelnen Patienten fanden sich aller- fang 2016 erscheinen. Prof. H. Moch hat und Harnblase sowie auch im Bereich der dings Unterschiede zwischen Formalin-fi- die Konsensuskonferenz koordiniert und AG Molekularpathologie und schließlich xiertem Gewebe und Frischgewebe. Eine ein sehr gutes Symposium zu den urolo- auch ein buntes Spektrum interessan- Polyploidie wurde sehr gut erkannt. On- gischen Tumoren in Zürich veranstaltet. ter und lebhaft diskutierter Poster. Prof. coScan-Arrays können CNV beim Pros- Im Rahmen der Mitgliederversamm- Dan Theodorescu hat neben dem unten tatakarzinom auch aus Paraffinmaterial lung wurde die im Vorjahr beschlosse- zitierten Vortrag in der AG auch zusätz- sehr gut identifizieren. ne Neuwahl der AG-Leiter durchgeführt. lich einen Vortrag zu translationaler For- Herr Muders aus Dresden stellte Mit großer Mehrheit wurden Herr Prof. schung zur Metastasierung des Urothel- Untersuchungen zur Bedeutung des Alz- Dr. Peter Wild (Zürich) und Herr Prof. karzinoms gehalten. heimer-assoziierten Proteins FAC1 und Dr. Glen Kristiansen (Bonn) von den von WDFY-1 bei der Therapieresistenz Mitgliedern gewählt. Herr Hartmann Vorträge der AG-Sitzung des Prostatakarzinoms vor. und Frau Knüchel-Clarke danken allen In einem RNAi-Screen nach Knock- Mitgliedern für Ihr bisheriges Engage- Herr Reis aus Essen stellte die Ergebnis- out von Neuropilin-1 konnten 34 diffe- ment und freuen sich auf ein besonde- se der Arbeitsgruppe zur klinischen Re- rentiell regulierte Gene identifiziert wer- res Engagement unserer AG im Rahmen levanz der Syndecan-1- (CD138-)Expres- den. VEGF-2 und Neuropilin-2 füh- der 100. Jahrestagung in Berlin vom 19.– sion beim Prostatakarzinom vor. Synde- ren zur starken Suppression des endoso- 21.5.2016, die als einen Schwerpunkt die can-1 ist ein transmembranöses Protein, malen Proteins WDFY-1, das in der Re- Uropathologie beinhaltet. das Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interak- gulation der frühen Endosome wesent- Es wurde nochmals auf die beiden we- tionen vermittelt. Insgesamt wurden 109 lich ist. Das DNA-bindende Protein FAC1 sentlichen deutschen Kongresse für unse- Prostatakarzinome mit sehr langer klini- wird in den Zellkern disloziert und akti- re AG in diesem Jahr hingewiesen: scher Beobachtungszeit und das jeweilige viert WDFY-1, was zur Aktivierung endo- Die Tagung der AG für Urologische Serum untersucht. Es zeigte sich eine ver- somaler Reifungsprozesse und der Auto- Forschung (hier ist die AG Uropathologie minderte Membranexpression von Syn- phagie führt. FAC1 könnte ein potentiel- seit mehreren Jahren assoziiert) mit dem decan-1 im Gewebe bei erhöhten Serum- les Therapietarget beim gegen eine anti-

240 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 androgene Therapie resistenten Prostata- Auch eine Korrelation mit dem Überleben von SlanDC ist mit höherem Metastasie- karzinom sein. der Patienten konnte nicht nachgewiesen rungsrisiko und schlechterem Überleben Herr Stöhr aus Erlangen untersuchte werden. assoziiert. SlanDC im Nierenzellkarzinom die Bedeutung von hTERT-Promotermu- Frau Zimpfer aus Rostock untersuch- weisen dabei einen tolerogenen Phänotyp tationen beim Prostatakarzinom. Diese te die Expression des „retinoid acid recep- auf und scheinen die Proliferation von Mutationen wurden in den letzten Jahren tor responder protein 1“ (RARRES 1) auf CD4- und CD-8-positiven T-Lymphozy- in zahlreichen verschiedenen malignen Chromosom 3q beim Nierenzellkarzinom. ten zu hemmen. Tumoren identifiziert. Insgesamt wurden RARRES ist bei verschiedenen Tumorty- Herr Rüschoff aus Zürich stellte in Ver- 167 Patienten mittels Sequenzierung und pen als Kandidatentumorsuppressorgen tretung von Herrn Buser Untersuchun- SNaP-shot-Analyse untersucht. Insge- beschrieben worden, wobei beim Mam- gen zur Expression von Connexin 43 in samt konnten keine Mutationen in hTERT makarzinom eine höhere Expression mit Tumor- und Endothelzellen beim nicht- nachgewiesen werden. hTERT-Promoter- zunehmender Aggressivität der Erkran- muskelinvasiven Urothelkarzinom der mutationen scheinen beim Prostatakarzi- kung assoziiert war. In Expressionsanaly- Harnblase vor. Connexin 43 ist ein Gap- nom keine wesentliche Rolle zu spielen. sen zeigte sich eine verminderte Expression junction-Protein, das in unterschiedli- Herr Schallenberg aus Göttingen stellt von RARRES 1 beim Nierenzellkarzinom. chen Tumortypen sowohl als Tumorsup- die Ergebnisse seiner Promotion vor. Er Mittels TMA („tissue microarrays“) pressorgen als auch als wachstumsför- untersuchte die Bedeutung einer N-Cad- wurden 903 Patienten immunhisto- derndes Gen beschrieben wurde. 348 Ge- herin-Hemmung für Proliferation und chemisch untersucht. 28 % der Nieren- webeproben von 174 Patienten wurde mit- Migration in testikulären Keimzelltumo- zellkarzinom zeigten einen Verlust von tels TMA immunhistochemisch unter- ren. Die untersuchten Zelllinien und die RARRES 1 zytoplasmatisch und 63 % nu- sucht. Eine erhöhte Expression im Tumor- Xenografts dieser Zellen exprimierten kleär. Zytoplasmatisch positive Fälle wie- gewebe wurde in 68 % der Patienten nach- N-Cadherin. Eine N-Cadherin-Blockade sen häufiger einen höheren Grad auf und gewiesen und war mit höherem Tumor- mittels siRNA führte zur Hemmung von zeigten ein signifikant kürzeres Überleben grad, erhöhter Proliferation (ki67) und Proliferation, Zellmigration und Invasivi- in klarzelligen pT1/2-Nierenzellkarzinom. verringertem Rezidiv- und Progressions- tät, unabhängig von einer Cisplatin-Re- Herr Kriegsmann aus Trier stellte ein freiem Überleben assoziiert. Die Expres- sistenz. Die Proliferationsabnahme könn- Kooperationsprojekt mit Erlangen zur sion in den Gefäßendothelien zeigte kei- te über eine MAPK-Aktivierung („mito- Bedeutung der Imaging-Massenspektro- ne Korrelation zu klinischen Parametern. gen-activated protein kinase“) und An- metrie (IMS) in der Unterscheidung von Herr Wirtz aus Köln stellte eine ge- stieg der Apoptoserate erklärt werden. chromophoben Nierenzellkarzinom und meinsame Studie mit Erlangen und Re- Herr Bremmer aus Göttingen unter- Onkozytomen vor. Beide Tumorentitä- gensburg zur molekularen Subtypisie- suchte 14 Leydig-Zelltumoren und 12 Ser- ten sind in der täglichen Diagnostik oft rung der Urothelkarzinome dar. Dabei toli-Zelltumoren auf die Expression und schwierig zu differenzieren. Mittels MAL- wurde die Expression von ER, PR, ki67 aktivierende Mutationen von β-Cate- DI-Imaging (matrixunterstützte Laserde- und Her2 mittels quantitativer Polymera- nin. Leydig-Zelltumoren zeigten in 2 von sorption/-ionisation) wurden TMA von sekettenreaktion (qPCR) unter Verwen- 14 Fällen und Sertoli-Zelltumoren in 6 beiden Tumortypen mit jeweils 60 Fäl- dung eines CE-zertifizierten Kits (Bion- von 12 Fällen eine β-Catenin-Mutation. len untersucht. Unter Verwendung der Tec) in 100 Patienten mit nicht-muskel- Mutierte Sertoli-Zelltumoren zeigten eine ScilsLab-Software konnten beide Tumor- invasivem Urothelkarzinom untersucht. starke nukleäre Expression von β-Catenin entitäten mit einer Sensitivität von 95 % Eine hohe ER- und PR-Expression war und CyclinD1, im Gegensatz zu den Ley- unterschieden werden. Die geplante Iden- mit einer signifikant besseren Prognose dig-Zelltumoren, die immer negativ waren. tifizierung differentiell exprimierter Pro- assoziiert. Bei Anwendung eines modifi- β-Catenin und Cyclin D1 könnten als dia- teine könnte zur Aufdeckung neuer dia- zierten Algorithmus, der beim Mamma- gnostische Marker bei der Differentialdia- gnostischer Marker in beiden Tumoren- karzinom angewendet wird, konnte mit gnose dieser Tumoren eingesetzt werden. titäten führen. der Expression der o. genannten vier Ge- Herr Reis aus Essen stellte in seinem Frau Toma aus Dresden stellte Unter- ne eine Stratifikation in luminale Subty- zweiten Vortrag Daten zur Bedeutung suchungen zur Expression von toleroge- pen (Luminal A bzw. B) und basale Sub- von YKL-40 beim Nierenzellkarzinom nen humanen 6-SulfoLacNac-positiven typen durchgeführt wurden. Basale und dar. YKL-40 wird in der Embryogene- dendritischen Zellen (SlanDC) beim Nie- Her2-positive Tumoren zeigten ein sig- se und in embryonalen Stammzellen ex- renzellkarzinom dar. SlanDC sind Subty- nifikant schlechteres Überleben. In den primiert. Es spielt bei zahlreichen chroni- pen der myeloiden dendritischen Zellen, luminalen Tumoren definierte eine hohe schen Entzündungen eine Rolle und gilt die in der Immunreaktion gegen den Tu- Proliferation eine prognostisch ungünsti- als Akute-Phase-Protein. Serumproben mor eine Rolle spielen könnten. 265 klar- ge Patientengruppe. und Tumorproben von insgesamt 123 Pa- zellige Nierenzellkarzinome, 24 Lymph- Damit konnten Daten aus der Litera- tienten mit Nierenzellkarzinom wurden knotenmetastasen und 67 Fernmetasta- tur bestätigt werden, dass beim Urothel- untersucht. Es zeigte sich keine Korrela- sen wurden unter Verwendung von TMA karzinom molekulare Subtypen nachge- tion der Serumkonzentration von YKL-40 untersucht. SlanDC akkumulieren in Nie- wiesen werden können, die denen des mit der Genexpression im Tumorgewebe. renzellkarzinomen und eine hohe Anzahl Mammakarzinoms sehr ähnlich sind.

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 241 Berichte der Arbeitsgemeinschaften

Der zweite Teil der Sitzung der Arbeits- mische Untersuchung zeigte einen Verlust Catenin beschrieben. Nach derzeitigen gruppe begann mit dem Vortrag von Prof. von MED12 mit zunehmender Malignität. Erfahrungen bleiben 40 % der Fälle so we- Dr. Dan Theodorescu aus Denver, der Frau Gostek aus Aachen zeigte in nig eindeutig, dass die klinischen Daten über die Bedeutung von neuen Genen Ihrem Vortrag an Harnblasenkarzinom- für Entscheidung der Primärtumordia- beim Urothelkarzinom berichtete, die zelllinien, dass eine Inhibierung von Po- gnose wichtig bleiben. Molekulare Ana- mit dem Warburg-Effekt assoziiert sind. ly(ADP-ribose)Polymerase 1 (PARP1), lysen der gut charakterisierten Tumoren Er stellte Untersuchungen vor, mit denen welches in Mamma- und Ovarialkarzi- sind eingeleitet worden. er die „Driver-Gene“ für die Metastasie- nomen bereits ein modernes therapeuti- Frau Zinall aus Erlangen befasst sich rung des Urothelkarzinoms identifizie- sches Konzept ist, auch für das Harnbla- mit dem mikropapillären Urothelkarzi- ren möchte. Zunächst wurde ein shRNA- senkarzinom vielversprechend scheint. nom als bekannter aggressiver Variante Screen mit lentiviralen Vektoren durch- Die Zelllinien zeigten mehrheitlich Muta- des Urothelkarzinoms. Innerhalb des re- geführt und die Bedeutung der identi- tionen in den Genen für die DNA-Strang- zenten Konzepts eines luminalen und ba- fizierten Gene für die Metastasierung bruchreparatur und die Wirksamkeit der salen Typs des Urothelkarzinoms (in An- nach Transfektion in normale Urothel- PARPP1-Inhibtoren war z. T. mehr als ad- lehnung an die Mammakarzinome) wird zellen im Mausmodell untersucht. Dabei ditiv bei gleichzeitiger Gabe von Cisplatin. gezeigt, dass auch in der Immunhistoche- wurden 5 metastasierungsrelevante Ge- Frau Bertz aus Erlangen bediente sich mie erstaunliche Parallelen zum Mam- ne (AGL, ASR2, INMT, ZBTB4, GPR107) einer Serie chemotherapierter fortge- makarzinom bestehen und die u. a. Her- identifiziert. Das Glycogen-Debranching- schrittener Harnblasenkarzinome in einer 2-neu positiven Tumoren einem lumina- Enzym AGL wurde im Weiteren näher retrospektiven Studie, um immunhisto- len Phänotyp entsprechen. untersucht. Es fanden sich keine Muta- chemisch zu untersuchen, ob ZEB1 („zinc Abschließend berichtet Herr Giedl aus tionen, aber eine deutlich reduzierte Ex- finger E-box binding homeobox 1“) in Re- Erlangen an einer bereits molekular gut pression im Urothelkarzinom. Die Über- lation zu Therapieansprechen gestellt wer- definierten Kohorte mit Material junger expression von AGL führte zur deutlichen den kann. Patienten (< 45) mit Harnblasenkarzino- Hemmung der Metastasierungsfähigkeit Ein wesentliches Ergebnis besteht da- men, dass Mutationen im TERT- (Telo- im Xenograftmodell. Zellen mit AGL- rin, dass eine zytoplasmatische Expres- merase-reverse-Transkriptase-)Promoter Verlust zeigten eine starke Abhängigkeit sion von ZEB1 mit besseren Überlebens- bei den jungen Patienten gefunden wer- von einer Glukoseversorgung, wobei die- raten nach Zystektomie und Chemothera- den, aber seltener als bei den älteren Pa- ser Effekt offensichtlich glykogenunab- pie verbunden ist, so dass die Möglichkeit tienten sind. Da jedoch allgemein bei den hängig ist. Die Suche nach AGL-regulier- der Prädiktion des Therapieansprechens jungen Patienten sehr viel weniger Muta- ten Genen mittels Massenspektrometrie durch ZEB1 weiter untersucht werden soll. tionen als bei den „Standardharnblasen- und Affymetrix-Expressionsarrays führ- Herr Rose aus Aachen berichte- tumoren“ gefunden werden, wird es inte- te zum Nachweis der „serine hydroxy mete von der Suche nach epigenetisch re- ressant, die Rolle der TERT-Promotermu- thyl transferase 2“ (SHMT2). Ein Knock- gulierten Genen aus der Gruppe der tation bei den früh auftretenden Tumoren down von SHMT2 konnte die AGL-indu- DNA-Reparaturgene in den öffentlich zu untersuchen. zierte Tumorentstehung im Mausmodell zugängigen TCGA-Datenbanken. Aus- verhindern. Als zweites AGL-induziertes gehend von den Erkenntnissen aus ge- Korrespondenzadresse Gen konnte die Hyaloronsäuresynthetase nomweiten Studien, in denen tumorspe- (HAS 2) identifiziert werden. HAS 2 kann zifische Muster für die epigenetische Re- Prof. Dr. R. Knüchel-Clarke über einen CD44-vermittelten Weg Tu- gulation gefunden werden, wurde speziell Institut für Pathologie morwachstum und Metastasierung indu- für das Harnblasenkarzinom gesucht. Als Uniklinik RWTH Aachen zieren. Zusammenfassend konnten ver- sehr spezifisch für diesen Tumor wurde Pauwelsstr. 30, 52062 Aachen [email protected] schiedene neue Metastasierungsmecha- das DNA-Reparaturgen RBBP8 gefun- nismen des Urothelkarzinoms aufgedeckt den, das eine Endonuklease kodiert und werden, die neue potentielle therapeuti- Hoffnung auf einen interessanten spezifi- Einhaltung ethischer Richtlinien sche Optionen eröffnen. Für eine rezente schen Urinmarker darstellt. Interessenkonﬂ ikt. R. Knüchel-Clarke und A. Hart- Übersicht zu den Arbeiten verweisen wir Frau Gaisa aus Aachen berichtete über mann geben an, dass kein Interessenkonﬂ ikt besteht. auf Lew et al. [1]. die Schwierigkeit, Adenokarzinome der Aus der Arbeitsgruppe von Herrrn Harnblase eindeutig von Adenokarzino- Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Perner aus Bonn stellte Herr Klümper men anderer Lokalisation abzugrenzen Daten zu MED12 einem Multiprotein- und beschränkte sich in einer immunhis- The supplement this article is part of is not sponsored Mediator-Komplex vor, der in einigen tochemischen Studie auf intestinal diffe- by the industry. Tumoren eine Rolle in der Tumorigense renzierte Tumoren. Als beste Kombina- spielt (Kolonkarzinom und Leiomyom) tion für die Definition eines Adenokar- Literatur und in der TCGA-Datenbank im Harn- zinoms der Harnblase wird die Koex- 1. Lew CR, Guin S, Theodorescu D (2015) Targeting blasenkarzinom häufig deletiert und mu- pression von GATA3 und Cytokeratin 7 glycogen metabolism in bladder cancer. Nat Rev tiert gefunden wird. Die immunhistoche- bei gleichzeitig fehlendem nukleären β- Urol 12(7):383–391

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Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:243–244 U . B o n k DOI 10.1007/s00292-015-0094-z München , Deutschland Online publiziert: 19. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Reinhard Bollmann 24.01.1944 – 10.11.2014

dizinische Ader zu entwickeln oder sein Er konnte wie kein Zweiter beschreiben, musikalisches Talent. Ein Leben als Di- wie sich die Grammatik unseres Denkens rigent hätte er sich nämlich ebenfalls gut unter dem Diktat des Internets und der ge- vorstellen können. Wie die Wahl letzt- netischen sowie molekularen Erkenntnis- lich ausfiel, ist heute natürlich allgemein se unwiederbringlich wandelt. Die deut- bekannt, er ging als Westfale ins Rhein- schen Pathologen kennen heute die Soft- land, um in Bonn Medizin zu studieren. ware der Firma „Bollmann“ (vom Sohn 1969 Promotion in Freiburg mit dem The- Oliver geführt) und für Fragen der gene- ma: „Untersuchungen zur diaplazentaren tischen und molekularen Diagnostik „Gen- krebserzeugenden Wirkung des Diäthyl- OPath GBR“ im Institut unter der Lei- nitrosamins an Ratten.“ Wissenschaftli- tung seiner Ehefrau Dr. Magda Bollmann che Assistentenzeit bei Prof. W. Sandrit- und Tochter Dr. Alinda Várnai-Händel. ter, Arbeitsgruppe von Prof. C. Thomas Besonders wichtig war Reiner Bollmann im Pathologischen Universitätsinstitut in eine hohe Laborqualität mit sorgfältiger Freiburg. Anschließend erhielt er ein Sti- Schnitt- und Färbetechnik. Eine transpa- pendium der Deutschen Forschungsge- rente Diagnostik an den stets modernsten meinschaft im Department of Pathology Mikroskopen und Diskussionsmikrosko- der Royal Postgraduate Medical School, pen, Einrichtungen für die DNA-Zytome- Hammersmith Hospital, London, Prof. trie und Laborgeräten war obligat. Gerä- Reinhard Bollmann A.G.E. Pearse. Vor Gründung seines In- te, die nicht dem neuesten Stand entspra- stitutes für Pathologie in Bonn-Duisdorf chen, spendete er großzügig für die Drit- Mit gerade 70 Jahren verstarb am 10. No- zum 1. Januar 1980 war er Oberarzt im In- te Welt. Jedes Thema, das er aufgriff, be- vember 2014 nach einer nur wenige Mo- stitut für Pathologie des Städtischen Kran- arbeitete er ernsthaft und intensiv. Dabei nate dauernden Tumorerkrankung der kenhauses Siegburg. war er kein Macher, sondern ein Denker. Bonner Pathologe Prof. Dr. Reinhard (ge- Während der fast 40 Jahre, die wir uns Er war durch und durch klinisch-dia- nannt Reiner) Bollmann. Der Tod ereilte kannten, hatte ich nie für den Bruchteil gnostischer Pathologe, der die „Routine- Reiner Bollmann für alle unerwartet und einer Sekunde an den Tod von Reiner ge- arbeit“ liebte und sich stets für die Ver- aus scheinbar bester Gesundheit. Umso dacht. Seine Lebhaftigkeit und die Inten- bindung von Morphologie, wissenschaft- unfassbarer war für uns, die ihn kannten, sität der Gespräche schlossen diese Mög- lichen Grundlagen und dem Schicksal des die Nachricht von seinem Ableben. Sein lichkeit aus. Seine Interessen und intel- Patienten interessierte. Seine besondere Leben erlosch für Außenstehende unver- lektuellen Anlagen konnte er in unserem Fähigkeit mit der sich ständig weiter ent- mittelt. Voller Vitalität erlebten die Kol- breit angelegtem Fach der Lehre von den wickelnden Technik an Hightech-Mikros- legen Reiner Bollmann auf der Jahresta- Krankheiten umfassend einbringen. Es kopen und Laborgeräten souverän umzu- gung des Bundesverbandes 2014 in Berlin, ist ein unschätzbares Verdienst unserer gehen, hatte für mich eine Erklärung: Sei- wo er v. a. als Experte für die Zytopatho- Nestoren und Lehrer, dass sie es stets ab- ne Passion als Amateurfunker – ein Faib- logie zum wiederholten Male in den Bun- lehnten, uns nur auf eine Arbeitsmetho- le, das ihm quasi schon von seinem Vater desvorstand gewählt wurde. de zu begrenzen. Die Vielzahl neuer, teils in die Wiege gelegt wurde. Dadurch war Am 24. Januar 1944 wurde Reiner in revolutionärer wissenschaftlicher Entde- er ganz nebenbei global vernetzt. Reiner Schwelm als Sohn des Fernmeldetechni- ckungen in seiner und unserer Lebenszeit Bollmann hat in seinen 70 Jahren ver- kers Reinhard Bollmann und seiner Ehe- waren für Reiner Bollmann der Impuls, mutlich mehr erfahren und geleistet, als frau geboren. Die Schulausbildung er- möglichst viel davon in die angewandte manch ein anderer Zeitgenosse, dem 80, folgte mit dem Abitur am Gevelsberger Pathologie des Alltags einzuführen. Sein 90 oder gar 100 Jahre vergönnt sind. Von Gymnasium. Anschließend stand er vor Institut spiegelt die komplexe Geschichte seinem Naturell her war er nämlich das, der Entscheidung, entweder seine me- unseres Faches der letzten 40 Jahre wider. was man mit Recht ein Energiebündel

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nennen kann, und dies uneingeschränkt letzt der Semmelweis Gesellschaft. Buda- Korrespondenzadresse auf ganzer Linie. Dies belegt schon allein pest sollte für Reiner eine sehr persönli- die Tatsache, dass 5 h Schlaf am Tag für che Bedeutung erlangen. 1996 flogen Rei- P r o f . D r. U . B o n k ihn völlig ausreichend gewesen sind. Die ner und der Unterzeichner zum Europäi- Bockmeyrstr. 7 , 80992 München verbleibenden 19 h zu füllen, fiel ihm in- schen Pathologenkongress in diese Stadt, [email protected] sofern nicht schwer, als er bis zuletzt ext- um uns vor allem mit den englischen Kol-

rem engagiert war, und das auf eine Wei- legen Elston und Ellis aus Nottingham in se, wie sie facettenreicher kaum hätte sein Vorbereitung des Deutschen Mammogra- können. phie-Screening-Projekts wieder einmal Wissenschaftliche und berufliche zu treffen. Beim Gesellschaftsabend wur- Schwerpunkte: Experimentelle Kanze- de unserem Tisch aus Briten und Deut- rogenese, Enzymhistochemie, objekti- schen eine Dame und Kollegin mit dem ve Verfahren in der Morphologie mit- Namen Magdolna (genannt Magda) zuge- tels Molekularpathologie, DNA-Zytome- ordnet. Es war um Reiner und Magda getrie, PCR-Technik, FISH-Technik, chir- schehen. Sie wurden beruflich und privat urgische Pathologie mit Schwerpunkt der ein Dreamteam. diagnostischen, prognostischen und prä- Auf diese Weise bekam Reiner dann diktiven Verfahren beim Mammakarzi- zusätzlich zu seinen beiden Söhnen Oli- nom, medizinische Zytologie mit Schwer- ver und Daniel noch eine Tochter ge- punkt Krebsfrüherkennung und Diagnos- schenkt mit Namen Alinda. Die Familie tik des Zervixkarzinoms, Telepathologie, wanderte gern und Reiner fand Zeit für Entwicklung der patentierten Bollmann- ihren Goldenen Weinberg in Kroatien als Kammer zur Lokalisation nicht-tastbarer passioniertes Mitglied der Deutsch-kroa- Mammaveränderungen. tischen Gesellschaft und der Deutschen Mit großer Hingabe und Überzeu- Gesellschaft für Weingeschichte. Von sei- gung ging es ihm um die Worte „objek- ner musischen Ader und seinem exzel- tiv“ und „individualisierte Konzepte“ in lenten Geigenspiel profitierte der Musik- den Redaktionsbesprechungen schon vor verein Beuel. Seine Söhne sind ebenfalls 15 Jahren bei gemeinsamen Buchprojek- großartige Musiker sowie Sänger und Oli- ten wie in „Breast Cancer, International ver komponiert. Recommendations for an Objective Di- Die Trauerfeier war geprägt von der agnosis“ oder in „Individualisierte Kon- anrührenden Musik der jungen Leute mit zepte der primär systemischen und adju- eigenen Kompositionen von Oliver wie vanten Therapie des Mammakarzinoms – sein Lied „My child“, das Reiner so lieb- Gen und Genexpression“. te. Seiner Familie und besonders seiner So wahr und auch für Reiner Boll- lieben Frau Magda wünschen wir für die manns Schicksal zutreffend, stoßen wir in kommende Zeit Kraft und eine gute Ge- der Widmung letzterer Publikation auf ein sundheit, um den schmerzlichen Verlust Zitat von Gerhard Domagk (1895–1964), des treusorgenden Gatten und Familien- Professor für Pathologie in Münster, ge- vaters zu ertragen. Wie heißt es im Ge- schrieben kurz nach Beginn des Zweiten dicht: „Was immer wir besitzen, es ist nur Weltkrieges, als er wegen der Annahme geborgt. Auch die Menschen, die uns et- des Nobelpreises 1939 für die Entdeckung was bedeuten, sind nur geborgt. Wann der Sulfonamide im Gefängnis saß: „Es sie gehen, das entscheiden wir nicht. ist leichter, Tausende von Menschenleben Stattdessen können wir jedoch entschei- zu vernichten, als eines zu erhalten“. Rei- den, ob wir die Erinnerung an sie als Ge- ner Bollmann war aktives Mitglied in über schenk annehmen wollen.“ Einen wie ihn 30(!) beruflichen und wissenschaftlichen werden wir nicht wiedersehen. Es stimmt Organisationen weltweit. Im deutschspra- nicht, dass jeder ersetzbar ist. Manche chigen Raum den Kollegen v. a. bekannt Menschen werden im Tod zur dauernden als Landesobmann Nordrhein für den Be- Abwesenheit, und er ist nun eine solche. rufsverband, Vorstandsmitglied im Bun- desverband, Sprecher der AG Zytopatho- Ulrich Bonk logie der Deutschen Gesellschaft für Pa- München thologie, Vorstand der AG Zytometrie und diverser Qualitätsnetze und nicht zu-

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Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:245–246 N. Wernert1 · G. Seitz2 DOI 10.1007/s00292-015-0105-0 1 Medizinische Fakultät, Dekanat , Universität Bonn , Bonn , Deutschland Online publiziert: 19. Oktober 2015 2 Gemeinschaftspraxis für Pathologie am Klinikum Bamberg, Bamberg , Deutschland © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Georg Dhom 16.05.1922 – 07.11.2014

dung im Fach Pathologie am privaten In- motiviert. Seine soziale Einstellung hat er stitut bei Eugen Kirch in Regensburg, dem in vielen Situationen demonstriert. „Hun- er 1950 anlässlich dessen Berufung an die de zum Jagen tragen“ mochte er allerdings Würzburger Pathologie folgte. 1950 habili- nicht! Bei seinen Studenten war er hoch tiert, war er 3 Jahre Oberarzt, dann – nach beliebt, auch bei den „68ern“! Und noch der Emeritierung seines Lehrers Kirch – vor seiner letzten Vorlesung im Amt war kommissarischer Institutsleiter bis zur Be- er etwas aufgeregt. rufung von H.W. Altmann im Jahre 1959. Sektionszahlen von über 500 pro Jahr 1960 wurde Georg Dhom in Würz- im damaligen Institut – mit Vorstellung burg zum außerplanmäßigen Professor der interessantesten Fälle in einer 14-tä- ernannt. 1965 erhielt er den Ruf auf den gigen Sektionskonferenz vor interdiszip- Homburger Lehrstuhl für Pathologie der linär gefülltem Hörsaal (Beginn Freitags Universität des Saarlandes. Er leitete und um 18:00 Uhr) – werden wohl noch lange prägte das Institut über 20 Jahre bis zu sei- der Vergangenheit angehören. ner Emeritierung im Jahre 1987. Die histopathologische Ausbildung sei- 1969/1970 stand er als Dekan an der ner Assistenten an seinem geliebten alten Spitze seiner Fakultät. Ihm ist es auch zu Zeiss-Mikroskop (das er mit in den Ruhe- verdanken, dass das Universitätsklinikum stand nahm) war für Georg Dhom Chef- Georg Dhom des Saarlandes in Homburg eine eigene sache! Lag ein Assistent mit seiner Ein- Rechts- und Gerichtsmedizin erhielt. schätzung ungewöhnlich weit von gän- Am 7. November 2014 verstarb 92-jährig Seine Forschungsschwerpunkte wa- gigen Diagnosen entfernt, äußerte er de- Prof. em. Dr. med. Georg Dhom in Hom- ren die Tumorepidemiologie (er gründe- zent, dass er „hier anderer Meinung“ sei. burg-Saar. te und leitete den saarländischen Landes- Wissenschaftlich aktive Assistenten Es ging nicht nur einer der „großen al- verband für Krebsforschung und Krebs- durften ihn bei Kongressreisen begleiten. ten“ Pathologen von uns, der das Fach na- bekämpfung sowie das Saarländische Führten diese nach München, so gerieten tional und international über viele Jahre Krebsregister), die Pathologie der endo- sie im „Franziskaner“ mitunter zu „Initia- mitgeprägt hat, sondern auch ein lebens- krinen Organe (insbesondere der Ne- tionsriten“ in Sachen bayerischer Ess- und froher, humorvoller, von seinem engeren, benniere) und natürlich das Prostatakar- Trinkgewohnheiten. wie weiteren privatem und beruflichem zinom. Seine Arbeiten zu diesem Tumor Georg Dhom redigierte seine Befunde Umfeld hochgeschätzter Mensch! brachten ihm hohes und dauerhaftes na- und wissenschaftlichen Arbeiten meis- Georg Dhom wurde am 16.05.1922 tionales wie internationales Ansehen, bis terhaft in kurzen, klaren Sätzen und ver- in Endorf im Chiemgau/Oberbayern als hin zu seinem Mitwirken in der WHO. suchte diese Kunst weiter zu geben. Eine Sohn eines Arztes geboren. Er absolvier- Er war Mitglied der „Deutschen Akade- seiner Vorlesungsstunden der allgemei- te sein Medizinstudium im Zweiten Welt- mie der Naturforscher Leopoldina“, kor- nen Pathologie war jedes Semester dem krieg im Rahmen des Wehrdienstes an der respondierendes Mitglied der „Akademie Thema „Wie schreibe ich eine Doktorar- Militärärztlichen Akademie (Peppiniére) der Wissenschaften und der Literatur“ in beit“ gewidmet. Schon damals beklagte er in Berlin. Von den als junger Mann erleb- Mainz, sowie Träger des großen Bundes- die „Schreibstarre“ der Promovend(inn) ten Schrecken des Krieges erzählte er nur verdienstkreuzes am Band und der Ernst- en nach erfolgreichem Abschluss des Er- sporadisch. von-Bergmann-Plakette. gebnisteiles einer Arbeit. Heute wird diese 1945–1946 war er Assistent im Regens- Georg Dhom hat als Institutsleiter in Starre manchmal in unglückseliger Wei- burger Lazarett, dann bis 1947 am Kran- Krankenversorgung, Forschung und Leh- se durch digitale Hilfsmittel gelockert, wie kenhaus in Weiden/Oberpfalz in der Gy- re neben dem Fach auch immer die mit VroniPlag den Fakultäten immer wieder näkologie. 1948 begann er seine Ausbil- ihm arbeitenden Menschen gesehen und vor Augen führt.

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Der regelmäßige Kontakt zu Freun- den und Kollegen im damals noch abge- schnittenen Osten der Republik war ihm ein großes Anliegen. Treffen wurden auf „Umwegen“ organisiert, wobei Ängstlich- keit keine seiner Eigenschaften war. Ein größeres Projekt, das er schon als Privatdozent ins Auge gefasst hatte, und während der aktiven Berufsphase nie realisieren konnte, nahm er mit in den Ruhe- stand. In den 15 Jahren nach seiner Eme- ritierung bereiste er alle zugänglichen Ar- chive Ost- und Westeuropas, um end- lich eine „Geschichte der Histopatholo- gie“ (Springer) zu verfassen. Dieses viel zu wenig bekannte (und noch immer als Taschenbuch erhältliche) Werk, ist eine Hommage an unser Fach und ein großer Ansporn für die Zukunft. Seine geliebte Frau Dorothee ging vor ihm. Dieses Ereignis war für ihn lange einschneidend. Aber noch mit 87 Jahren hielt er 2009 auf dem Petersberg in Bonn in gewohnt souveräner Weise einen Vor- trag zum zeitlosen Thema der „Epidemio- logie des Prostatakarzinoms“. Es ist ganz im Sinne Georg Dhom s, wenn sich die Deutsche Gesellschaft für Pathologie seiner fröhlich erinnert!

Nicolas Wernert Bonn

Gerhard Seitz Bamberg

Korrespondenzadresse

Univ.-Prof. Dr. N. Wernert Medizinische Fakultät, Dekanat Universität Bonn Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn [email protected]

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Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:247 R. Büttner DOI 10.1007/s00292-015-0118-8 Institut für Pathologie, Uniklinik Köln, Köln , Deutschland Online publiziert: 12. November 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Robert Fischer 07.02.1930 – 18.08.2015

übte er das Amt des Dekans aus, von 1978 Lymphoms und der beispielhaften Ent- bis 1982 war er Senatsmitglied. Von 1978 wicklung von pathologischer Klassi- bis 1981 war er zugleich Präsident der fikation und stadiengerechten Therapien, Deutschen Abteilung der Internationalen für diese früher tödliche Lymphom- Akademie für Pathologie und 1982 er zum erkrankung. Mitglied in die Deutsche Akademie der Mit dem Tod von Robert Fischer ver- Naturforscher Leopoldina gewählt sowie liert die Universität zu Köln und die Ehrenmitglied der Ungarischen Gesell- Deutsche Pathologie einen außergewöhn- schaft für Pathologie. lichen Menschen, eine prägende Persön- Von 1990 bis 2002 übte er das Amt des lichkeit und einen innovativen Streiter Vorsitzenden des Medizinischen Beirats für die Weiterentwicklung der Patho- der Deutschen Krebshilfe aus, dem Vor- logie. In seiner menschlichen wie zustand gehörte er von 1992 bis 2001 an. Bis gleich fordernden und fördernden Weise zuletzt war er der Deutschen Krebshilfe hat Robert Fischer zahlreiche junge eng verbunden. Durch seine große Sach- Menschen auf ihrem Weg in Forschung, kenntnis beeinflusste er über viele Jahre Lehre sowie Patientenversorgung be- richtungsweisend die Aufgaben und Ziele gleitet. Noch in seinem letzten Lebensjahr dieser größten Deutschen Krebsstiftung. habe ich viele Besuche und Gespräche zur Robert Fischer Für die Amtszeit 1991/1992 fungierte Krebsforschung und wissenschaftlichen Robert Fischer als Vorsitzender der DGP. Pathologie mit Robert Fischer persönlich Das Institut für Pathologie der Universität In der Gesellschaft für Pädiatrische erlebt und seinen kritischen Geist, sein zu Köln trauert um Professor Fischer, den Onkologie und Hämatologie (GPOH) war hohes Engagement und seine wertvollen langjährigen Direktor unseres Instituts, er Gründungs- und Ehrenmitglied. 1995 Ratschläge schätzen gelernt. Mit Robert der am 18. August im Alter von 85 Jahren hat er die Karl-Heinz-Bauer-Medaille Fischer geht ein ganz großer Wissen- verstorben ist. der Deutschen Krebsgesellschaft sowie schaftler, Pathologe und Mensch. Professor Fischer wurde am 7. Februar die Mildred-Scheel-Medaille in Gold 1930 in Porz am Rhein geboren und hat der Deutschen Krebshilfe erhalten. 1998 Reinhard Büttner von 1949 bis 1955 in Frankfurt am Main wurde ihm das Verdienstkreuz 1. Klasse Köln studiert und promoviert. Seine ärztliche des Verdienstordens der Bundesrepublik und wissenschaftliche Ausbildung erfuhr Deutschland verliehen. 2001 hat er zudem Korrespondenzadresse er in Frankfurt, München und Bonn, wo die Ehrendoktorwürde der Medizinischen er sich am 24. Juli 1964 für das Fach All- Fakultät der Ludwig-Maximilians-Uni- Prof. Dr. R. Büttner gemeine Pathologie und Pathologische versität in München erhalten und 2003 Institut für Pathologie, Anatomie habilitiert hat. Bereits 1971 die Rudolf-Virchow-Medaille der DGP. Uniklinik Köln erfolgte die Berufung auf den Lehrstuhl Unvergessen sind sein Engagement für Kerpener Str. 62 , 50937 Köln [email protected] für Pathologie nach Köln in der Nach- das Schicksal von krebskranken Kindern, folge von Professor Max Eder, mit dem sein Einsatz für die Gründung und den er lebenslang in tiefer Freundschaft ver- Aufbau des Kieler Kindertumorregisters bunden blieb. Eine weitere Berufung auf und der Knochenmarkspenderdatei sowie den Lehrstuhl der Universität Heidel- die Neueinrichtung und Erweiterung von berg lehnte er 1982 ab und verblieb mit Knochenmarkstransplantationszentren. seiner Fakultät in Köln bis zu seiner Für immer verbunden sein wird sein Emeritierung 1995 verbunden. 1973–1974 Name mit der Pathologie des Hodgkin-

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Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:248–249 S. Kühne DOI 10.1007/s00292-015-0100-5 GP für Pathologie Dr. Lenz/Dr. Kühne, Magdeburg , Deutschland Online publiziert: 30. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Werner Kühne 17.09.1930 – 19.07.2014

dass er ab 1948 an der Friedrich-Schiller- dizinischen Akademie Magdeburg. Die- Universität Jena Humanmedizin studier- ses Institut war eines der größten Patho- te und mit dem Staatsexamen 1954 ab- logischen Institute der DDR mit Versor- schloss. Danach begann seine Tätigkeit gung der überwiegenden Teile des dama- im Institut für Pathologie an der Univer- ligen Bezirkes Magdeburg. Diese Position sität Jena unter Prof. Dr. Dr. Bolck, wel- bekleidete er bis 1992. cher langjährig über mehrere Amtspe- Unter seinem Direktorat entstanden rioden auch Dekan, Prorektor und Rek- zunehmend selbständige Abteilungen, tor an der Friedrich-Schiller-Universität wie z. B. die Kinder- bzw. Neuropatho- war. 1956 promovierte Prof. Kühne über logie, Elektronenmikroskopie, Zytologie das Thema: „Morphologische statisti- und Eingangshistologie. Jede Abteilung sche Untersuchungen über Wachstums- hatte eigenständige Arbeitsmöglichkei- formen des unbehandelten Mäusekreb- ten. Allen Fachärzten stand es von nun an ses“. 1959 erfolgten die Facharztanerken- offen, an anderen Instituten zu hospitie- nung und die Ernennung zum Oberarzt, ren und an Tagungen im In- und sozia- 1963 dann zum Prosektor. Er habilitierte listischen Ausland teilzunehmen. Bei über sich Ende 1964 mit dem Thema: „Staub- 3000 Obduktionen und etwa 35.000 Ein- inhalation und Lungenemphysem, Unter- sendungen jährlich gab es auch einen im- Werner Kühne suchung zur Frage der Emphysemgene- mensen Fundus für weitere Forschungen. se“. 1965 wurde er zum Dozenten und Von 1975 an gehörte er zum Wissen- Am 19.07.2014 verstarb Prof. Dr. med. 1969 in den Wissenschaftlichen Rat der schaftlichen Rat der Medizinischen Aka- habil. Werner Kühne, langjähriger Direk- Universität Jena berufen. Während sei- demie Magdeburg, 1978 wurde er Vorsit- tor des Instituts für Pathologie der Medi- ner Tätigkeit in Jena war er intensiv am zender der Arbeitsgruppe Erziehung und zinischen Akademie Magdeburg. studentischen Unterricht beteiligt, zuerst Ausbildung. 1975 erfolgte die Berufung in Er wurde am 17.09.1930 in Esper- als Lehrbeauftragter, dann vertretungs- die zentrale Facharztprüfungskommis- stedt/Kyffhäuser in Thüringen geboren. weise für die Hauptvorlesungen und zu- sion der DDR, deren Mitglied er lange Von 1941 bis 1948 besuchte er das Hu- letzt hauptamtlich für die Vorlesungen Jahre war. Die Facharztprüfungen in der manistische Gymnasium zu Schulpforte. zuständig. Neben der Tätigkeit im Insti- Pathologie erfolgten jährlich zentral für Die Internatsschule zeichnete sich durch tut gab es oft Außensektionen in entfern- die gesamte DDR mit schriftlichen und Strenge, Disziplin und hohe Anforderun- ten Krankenhäusern, mit Fahrten teils tief mündlichen Prüfungen über zwei Tage. gen aus. Dies ermöglichte ihm eine um- in den Thüringer Wald und zu jeder Jah- Seine wissenschaftlichen Arbeiten fassende humanistische Bildung. Noch reszeit. Zur Neustrukturierung der „All- befassten sich mit verschiedenen The- Jahrzehnte nach der Schulzeit konnte er gemeinen Krankheitslehre“ des Medizin- men. Er wandte sich in den 1950er und aus Texten von Ovid oder Homer zitie- studiums in der DDR wurde er 1970 vom 1960er Jahren vorrangig Lungenerkran- ren. Eine enge Bindung an die von ihm Ministerium für Hochschulwesen mit der kungen zu mit besonderer Konzentration verehrte Schule bestand bis an sein Le- Leitung einer Arbeitsgruppe beauftragt. auf Pneumokoniosen, den Formen des bensende. Die jährlich dort stattfindende Von 1971 bis 1974 leitete Prof. Kühne Emphysems, der chronischen Bronchi- ECCE-Feier für ehemalige Alumni wid- als Chefarzt das Institut für Pathologie am tis sowie derer Entstehungsweisen. Ver- mete ihm 2014 ein Gedenken in Form der Bezirkskrankenhaus „Heinrich-Braun“ in besserte Techniken der Bronchoskopie Verlesung der Vita. Zwickau. Es galt hier, die Arbeit in diesem und Thorakotomie brachten neue Her- Er bewarb sich gleichzeitig an mehre- Institut neu zu organisieren. ausforderungen betont für die Biopsie- ren Universitäten zum Studium für Ve- 1974 erfolgte dann die Berufung zum diagnostik. Ein spezielles Thema waren terinär- oder Humanmedizin. Die Zu- ordentlichen Professor und zum Direk- Schäden der Atmungsorgane nach Inha- sage für Humanmedizin kam zuerst, so tor des Institutes für Pathologie der Me- lation quarzfreier Stäube. Diese Ergebnis-

248 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 se trugen dazu bei, dass die Lungenschä- che Ehrungen seiner wissenschaftlichen den der Schleifer in der Schmalkaldener Tätigkeit waren Ausdruck der Wertschät- Werkzeugindustrie als „Schmalkaldener zung seines beruflichen Engagements. Schleiferlunge“ versicherungsrechtlich Aus der Hochschule schied er 1992 als Berufserkrankung anerkannt wur- aus und ging mit 62 Jahren noch mit zwei den. Enge und langjährige Kooperatio- weiteren Kollegen in die private Nieder- nen mit Arbeitsmedizinern waren dafür lassung. sehr wichtig. Hospitationsaufenthalte in Mit 71 Jahren trat er in den Ruhestand. den 1960er Jahren bei Prof. Sandritter in Nun konnte er sich intensiver anderen In- Gießen, Prof. Otto in Erlangen und Prof. teressen wie der Literatur, Musik, Reisen Uehlinger in Zürich boten Möglichkeiten und ausgedehnten Wanderungen wid- zur Erweiterung der Kenntnisse. men. Andere Themen waren die Ge- Er erwarb sich große Achtung bei Kol- schwulstpathologie von Lungen-, Schild- legen und Mitarbeitern durch sein außer- drüsen- und Knochentumoren sowie die ordentlich breites, ständig anwendungs- Tuberkulose im Wandel der Zeiten. Medi- bereites fachliches und Allgemeinwissen zinhistorisch befasste er sich u. a. mit dem und seinen sachlichen Führungsstil. Magdeburger Pathologen Gustav Ricker, Er war seit 1955 mit der Kinderärztin seinen Forschungen und deren naturwis- Dr. Felicitas Kühne verheiratet. Aus der senschaftliche und philosophische Aus- Ehe gingen zwei Söhne hervor, die eben- wirkungen auf die Pathologie. Bereits in so im ärztlichen Beruf tätig sind. den 1960er Jahren setzte er sich in Vor- trägen mit dem Thema „Fehldiagnosen, Stephan Kühne Entstehung und Folgen“ auseinander ein- Magdeburg schließlich der Angabe eigener Erfahrun- gen. Korrespondenzadresse Diese Arbeiten und Untersuchungen fanden ihren Niederschlag in der Habi- Dr. S. Kühne litationsschrift, Monografien, Lehrbuch- GP für Pathologie Dr. Lenz/Dr. Kühne, beiträgen sowie Publikationen in ost- und Blesshuhnweg 1, 39114 Magdeburg westeuropäischen Fachzeitungen und [email protected] zahlreichen Vorträgen im In- und Aus- land. Über 50 Jahre war er Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Pathologie. Er trat der Gesellschaft bei noch vor deren Trennung in eine west- und eine ostdeut- sche Gesellschaft. Einige Jahre war er Se- kretär der Gesellschaft für Pathologie der DDR. In den Vorständen der Gesellschaf- ten für Bronchologie, Bronchopulmologie und Tuberkulose der DDR und im Redak- tionskollegium der Zeitschrift für Erkran- kung der Atmungsorgane war Prof. Kühne aktiv. Weitere Mitgliedschaften bestanden in den Arbeitsgemeinschaften für Chro- nische Bronchitis, für Pathophysiologie der Atmung, der Gesellschaft für Osteo- logie sowie der „European Society of Pa- thology“. Am Herzen lag ihm immer die Aus- und Weiterbildung. Er betreute zahlreiche Doktoranden und Habilitationen. Fünf Oberärzte wurden unter seiner Lei- tung zu außerordentlichen Professoren ernannt. Viele Auszeichnungen, zahlrei-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 249 Nachrufe

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:250–251 B. Helpap DOI 10.1007/s00292-015-0106-z Institut für Pathologie, Hegau-Bodensee-Klinikum , Singen , Deutschland Online publiziert: 21. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Wolfgang Oehmichen 11.11.1923 – 27.09.2014

unterstreicht. An der Verschlankung des rück, dem Verband erstmals dauerhafte Verhandlungsbandes ab 1998 und einer Strukturen über die damals übliche Füh- damit verbundenen Absenkung der Her- rung eines Verbandes „in Nebentätigkeit stellungskosten war er maßgeblich betei- mit Sekretärin“ hinaus zu geben. Er stellte ligt. Auch der Übergang vom Fischer-Ver- 1984 Gisela Kempny ein, die 1990 die Ge- lag zum Springer-Verlag mit der Sonder- schäftsführung des Verbandes übernahm. ausgabe „Der Pathologe“ wurde von ihm Auf diesen Grundlagen konnte der Ver- wohlwollend begleitet. band seine Struktur weiter ausbauen und Unter den deutschen Pathologen war zu seiner jetzigen Größe wachsen, die in sein Name lange Zeit ein Synonym für der neuen, vielfältigeren und auch raueren den Berufsverband. Zunächst stand er Zeit der Berufspolitik unverzichtbar ist. als Landesobmann, dann als Schriftfüh- Niemand konnte so ernsthaft und un- rer von 1971 bis 1998 an der Schnittstel- ermüdlich den Abstand von der Labor- le der Pathologen zur beruflichen Außen- medizin anmahnen und die individuel- welt. Er war liberal und stand eigentlich le ärztliche Rolle des Pathologen in den allen Pathologen, auch über den Berufs- Mittelpunkt stellen. Folgerichtig betrieb er verband hinaus, mit Rat und Tat zur Sei- diese Philosophie auch in Europa. Er or- Wolfgang Oehmichen te. Während seiner 27-jährigen Tätigkeit ganisierte die Trennung der damals noch im Berufsverband war Oehmichen an der unter der Sektion Labormedizin zusam- Seite mehrerer Vorsitzender der eigentli- mengefassten Pathologen Europas in eine Am 27. September 2014 verstarb Dr. med. che Manager. Er hatte klare und feste Ziele eigen- und selbstständige Sektion Patho- Wolfgang Oehmichen im 91. Lebensjahr im Sinn. Als guter Diplomat gab er ihnen logie des Europäischen Facharztverban- in Mönchengladbach. Er war Träger der leise Ausdruck. Dennoch folgten ihm die des UEMS. Er war 1988 ihr Gründungs- Rudolf-Virchow-Medaille der Deutschen anderen oft, in den Mitgliederversamm- mitglied und erster Präsident, ein muti- Gesellschaft für Pathologie und Ehren- lungen des Berufsverbandes, in den ver- ger Schritt für den im Englischen nicht mitglied der Deutschen Gesellschaft für schiedensten Gremien der Landes- und sehr Bewanderten. In seiner Zeit wurden Pathologie sowie des Bundesverbandes Bundesärztekammer, der KV Nordrhein von den europäischen Ländern wichtige Deutscher Pathologen. und des Marburger Bundes. Ich habe ihn Schritte in der Angleichung der Weiter- Wolfgang Oehmichen hat sich nicht bei vielen angespannten Sitzungen beglei- bildungszeiten in der Pathologie gemacht. nur für den Berufsverband, sondern auch tet und beobachten können: Mit seiner Wolfgang Oehmichen leitete umsich- für die DGP in vielfältiger Weise verdient ihm eigenen Ruhe schlug er seine Pflö- tig, aber auch mit einer gewissen penib- gemacht. Von 1983 bis 2001 hat er sich als cke ein und konnte so manch gutes Er- len Strenge, ein großes freiberufliches In- Schatzmeister um die Finanzen der DGP, gebnis für das Fach und seine Fachkolle- stitut für Pathologie. Eine ganze Genera- insbesondere um die der Rudolf- Vir- gen selbst herausschlagen. Er war voraus- tion von Pathologen hat darin das damals chow- Stiftung, gesorgt und auch nach sei- schauend, ohne dass man das damals viel- noch vorgeschriebene Vorbereitungsjahr ner aktiven Zeit die jeweiligen Vorsitzen- leicht so sah. Das sei an zwei Themen ver- auf die kassenärztliche Tätigkeit absol- den der Gesellschaft in Finanzfragen wei- deutlicht: Ende der 80er Jahre bereits re- viert und von ihm in puncto Organisati- terhin beraten und weit reichende Emp- klamierte er bei der Bundesärztekammer on und Lebenslust gelernt. Denn trotz sei- fehlungen gegeben. 2007 hat Wolfgang das Molekulare auch für die Pathologen. ner vielfältigen Aufgaben war Oehmichen Oehmichen 10.000 Euro an die Rudolf- Auf seine Initiative hin wurde die Mole- immer entspannt und fröhlich. Er wird si- Virchow-Stiftung gespendet, mehr als bis kularpathologie erstmals 1993 in die Wei- cher nicht nur als Berufsständler, sondern dato große Firmen. Ein außergewöhnli- terbildungsordnung aufgenommen. Wei- auch als dem Leben zugewandter Mensch cher Akt, der seine große Verbundenheit terhin ging es auf ihn und den damaligen in Erinnerung bleiben, der das Essen, den zur DGP und Rudolf-Virchow-Stiftung Vorsitzenden Fritz Kößling, Bremen, zu- Wein, die Relais und Chateaux, das Bal-

250 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 lonfahren und seine PS-starken Boliden genießen konnte. Er machte gerne anderen eine Freude mit Einladungen in einmalig gelegene Feinschmecker-Restau- rants oder an Bord seines Schiffes auf der Zuiderzee und hinterlässt damit bei vielen freundliche Erinnerungen. Am 28. Mai 1999 wurde Wolfgang Oehmichen auf Vorschlag des Präsiden- ten Werner Schlake zum Ehrenmitglied des Berufsverbandes Deutscher Patho- logen ernannt. Die Laudatio hielt Ulrich Pfeifer, Bonn, im Namen des Berufsver- bandes, der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Pathologie und der Internationalen Aka- demie für Pathologie, ein Zeichen seiner Wertschätzung im deutschsprachigen Raum. Für seine besonderen Verdienste um die gesamte Pathologie wurde ihm 1993 in Würzburg die Rudolf-Virchow-Medaille als höchste Auszeichnung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie verliehen. Wolfgang Oehmichen war der passen- de Vertreter von Pathologen in einer Zeit, in der Berufspolitik eine Sache von wenigen Personen war, die einander vertrau- ten. Als permanentem Kämpfer für das Wohlergehen und die Einheit unseres interessanten Faches Pathologie gebührt ihm tiefer Dank.

Burkhard Helpap Singen

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. B. Helpap Institut für Pathologie Hegau-Bodensee-Klinikum Virchowstr. 10c, 78224 Singen [email protected]

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 251 Nachrufe

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:252–253 H. Nizze DOI 10.1007/s00292-015-0096-x Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Rostock, Rostock , Deutschland Online publiziert: 19. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Hans-Peter Putzke 14.05.1931 – 22.07.2015

Hans-Peter hier die Schule besuchte und gearbeitet hatte. Nach der Wende erhielt 1951 das Abitur machte. Im gleichen Jahr Hans-Peter Putzke 1992 eine C3-Professur begann er das Studium der Humanmedi- für Pathologie an der Universität Rostock. zin an der Universität Rostock, das er 1957 Hans-Peter Putzke hatte ein erfüll- mit Staatsexamen und Approbation als tes fachliches, akademisches und insbe- Arzt beendete. Nach der Pflichtassisten- sondere wissenschaftlich erfolgreiches tenzeit schon in der Pathologie wurde er Leben. Mehr als 3 Jahrzehnte befasste er 1958 mit einer Arbeit über das Fibroade- sich überwiegend mit der Pathologie des nom der Brustdrüse promoviert und be- exokrinen Pankreas und war maßgeblich gann die Facharztausbildung am Rosto- an Monographien und Lehrbuchbeiträ- cker Universitätsinstitut, die er 1961 unter gen über Pankreaserkrankungen betei- dem Direktorat von Alexander Bienen- ligt. Über 100 wissenschaftliche Arbeiten gräber (1911–1991) mit der Facharztan- sind von/mit ihm als Autor erschienen, erkennung abschloss. Danach war Hans- die vornehmlich experimentelle und kli- Peter Putzke bis zum Ende seiner Dienst- nisch-pathologische Untersuchungen zur zeit 1996 fortgesetzt am Rostocker Insti- Ätiologie und Pathogenese der akuten tut unter drei Direktoren 39 Jahre lang und chronischen Pankreatitis betreffen. nachhaltig erfolgreich tätig. Seine subti- Erstmals im Schrifttum diskutierte Hans- Hans-Peter Putzke le, stets auf dem gegenwärtigen Stand der Peter Putzke (1979) expressis verbis die Kenntnisse basierende ärztliche, akademi- jetzt geläufige „Autoimmunpankreatitis“ Am 22. Juli 2015 verstarb Prof. Dr. med. sche und wissenschaftliche Arbeitsweise als eine Ursache der chronischen sklero- Hans-Peter Putzke im 85. Lebensjahr in schätzten alle Beteiligten sehr. sierenden Pankreatitis, wie D. S. Longne- Hamburg. Nach längerem Krankenla- 1966 hatte sich Hans-Peter Putzke mit cker (2013) unlängst in einem Rückblick ger hatten die Folgen einer rezidivieren- einer Arbeit „Histologische, histochemi- mitteilte. Nahezu 60 Diplomarbeiten und den Sigmadivertikulitis zum Tode ge- sche und ultramikroskopische Untersu- 30 Dissertationen hat Hans-Peter Putzke führt. Der Verstorbene leitete viele Jahre chungen über die experimentelle Beein- erfolgreich betreut. National und inter- das Elektronenmikroskopische Zentrum flussung der Funktion und Kinetik der national hat er mehr als 100 Referate und am Rostocker Universitätsinstitut für Pa- äußeren Pankreassekretion“ habilitiert. Vorträge gehalten. Medizin- und insbe- thologie. Seine Fachkollegen, die klini- Im gleichen Jahr wurde er zum Oberarzt sondere Zahnmedizinstudenten erhielten schen Partner sowie zahlreiche Studen- ernannt und war mit dem Aufbau einer von ihm zwei Jahrzehnte lang im Fach Pa- tenjahrgänge der Zahn- und Humanme- Abteilung für submikroskopische Patho- thologie einen umfassenden Unterricht. dizin erinnern Hans-Peter Putzke mit ho- logie betraut, die er später als Elektro- Seine didaktischen Bemühungen um die her Wertschätzung. Diese betraf sowohl nenmikropisches Zentrum leitete, das für Oralpathologie schlugen sich auch in sei- sein breites diagnostisches und wissen- Wissenschaftler aller interessierten Fakul- ner diagnostischen und wissenschaftli- schaftliches Spezialwissen als auch seine täten der Universität interdisziplinär offen chen Expertise nieder, die Fachkollegen stets kollegiale konstruktive Zusammen- war. 1970 wurde Hans-Peter Putzke zum gern in Anspruch nahmen. Von 1974 bis arbeit, an die sich mehrere Generationen Hochschuldozenten ernannt und 1976 1983 war er Vorsitzender der Prüfungs- Rostocker Ärzte gern erinnern. zum außerordentlichen Professor beru- kommission Klinische Medizin der Me- Hans-Peter Putzke wurde am 14. Mai fen. Seitdem fungierte er auch als stellver- dizinischen Fakultät. 1981 erhielt er einen 1931 in Lübeck als Sohn des Dekorateurs tretender Institutsdirektor während des Universitätspreis der Universität Rostock. und Werbeleiters Willi Putzke und des- gesamten Direktorates von Hartmut Schill Hans-Peter Putzke gehörte mehreren sen Ehefrau Irma geboren. Die Familie (1928–2015), mit dem er insgesamt 35 Jah- Fachgesellschaften an, darunter der Me- zog 1932 nach Rostock, so dass der junge re einvernehmlich im Institut zusammen- dizinischen Gesellschaft Rostock, deren

252 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Vorsitzender er von 1980 bis 1985 gewesen ist. Er war bemüht, neben gewünsch- ten Fortbildungsreferaten vorzugsweise wissenschaftlich orientierte Themen bei der Gestaltung der Sitzungen zu berück- sichtigen. Gemeinsam mit Hartmut Schill richtete er zwei Symposien zur Oralpa- thologie mit internationaler Beteiligung aus (1988 und 1990). Seit 1960 war Hans- Peter Putzke Mitglied der Deutschen Ge- sellschaft für Pathologie (DGP), in deren Verzeichnissen er sich wegen heute kaum noch vorstellbarer DDR-Zwangs- vorschriften ab 1969 nicht mehr führen ließ. Durch die widrigen Zeitläufte bedingt war es ihm trotz ausgezeichneter wissenschaftlicher Ergebnisse leider nie- mals vergönnt, auf DGP-Tagungen vor- zutragen. Nach der Wiedervereinigung Deutschlands wurde er als reaktiviertes Mitglied ab 1990 wieder im Mitglieder- verzeichnis geführt. Nach Eintritt in den Ruhestand zog Hans-Peter Putzke zunächst nach Berlin und später nach Hamburg. In den ersten Ruhestandsjahren hat er mehrfach frühe- re Rostocker Mitarbeiter in ihren Praxen zu Urlaubszeiten vertreten. Leider blieb er in den letzten Jahren von chronischer Krankheit nicht verschont, so dass er am Fakultäts-, Klinik- und Institutsleben in Rostock keinen Anteil mehr nehmen konnte. Er hinterlässt drei Kinder aus erster Ehe. Die ehemaligen Rostocker Mit- arbeiter, Kollegen und Studenten trauern in dankbarer Erinnerung um Herrn Professor Hans-Peter Putzke, der für alle, die ihn kannten, unvergessen bleiben wird.

Horst Nizze Rostock

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. H. Nizze Institut für Pathologie Universitätsmedizin Rostock Strempelstr. 14 , 18057 Rostock [email protected]

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 253 Nachrufe

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:254–255 H. Nizze DOI 10.1007/s00292-015-0098-8 Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Rostock, Rostock , Deutschland Online publiziert: 16. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Hartmut Schill 02.07.1928 – 08.07.2015

und dessen Ehefrau Edith geboren. Noch stets nur milde lächeln. 1958 wurde Alex- in Danzig wurde er eingeschult, jedoch ander Bienengräber (1911–1991) als achter gelangte die Familie im Gefolge des Zwei- Lehrstuhlinhaber an das Rostocker Insti- ten Weltkrieges nach Mecklenburg, wo tut berufen. Unter seinem Direktorat wur- der junge Schill zunächst die Oberschu- de Hartmut Schill Facharzt (1958), Ober- le in Schönberg besuchte und dann 1948 arzt (1959), Prosektor (1965) und stellver- in Schwerin an der Goethe-Oberschule tretender Institutsdirektor. Er habilitierte das Abitur machte. Danach studierte er sich 1966 mit der Arbeit „Experimentelle von 1948 bis 1954 Humanmedizin an der enzymhistochemische, fluoreszenz-, licht- Universität Rostock. Die Pflichtassisten- und elektronenmikroskopische Untersu- tenzeit absolvierte er an der Kinderklinik chungen zur Funktion der Zellorganellen sowie auch schon am Institut für Patho- der renalen Hauptstückepithelien bei der logie der Universität Rostock. Hier erleb- Rückresorption heterologer Substanzen“. te er den siebten Lehrstuhlinhaber Her- 1967 erfolgte seine Berufung zum Hoch- mann Loeschcke (1882–1958) in seinem schuldozenten und 1971 zum ordentlichen letzten Dienstjahr 1954/55, auf den unter Professor für Pathologie. anderem eine Stadieneinteilung der Lo- Nach der Emeritierung Alexander Bie- Hartmut Schill bärpneumonie sowie in der Sektionstech- nengräbers wurde Hartmut Schill 1976 der nik der sog. Loeschckesche Kragenschnitt neunte Lehrstuhlinhaber der Rostocker Im 150. Jahr des 1865 gegründeten Lehr- (1914) als Eröffnungsschnitt bei der Lei- Pathologie. Wissenschaftlich hat er über stuhls für Pathologie der Universität Ros- chenöffnung zurückgehen. die experimentelle Saccharosenephro- tock verstarb der 9. Ordinarius, Professor Seit 1955 war Hartmut Schill wissen- se (1965), die Pathomorphologie medika- Dr. med. Hartmut Schill, am 8. Juli 2015 schaftlicher Assistent am Rostocker Uni- mentöser Nierenschädigungen (1983) so- im friesischen Jever. Wenige Tage vor sei- versitätsinstitut, in dem er insgesamt 37 wie über die Kapillarosklerose des Ureters nem diesjährigen Geburtstag hatte ihn bei Jahre bis zum Eintritt in den Ruhestand im Obduktionsgut als Beitrag zur Anal- vorbestehenden früheren Herzoperatio- Ende 1992 erfolgreich und nachhaltig getikanephropathie im Norden der DDR nen während der Gartenarbeit ein plötz- ärztlich, akademisch und wissenschaft- (1989) gearbeitet. Er hat Diplomanden licher Herzstillstand ereilt. Trotz zunächst lich tätig gewesen ist. 1958 wurde er mit und Doktoranden betreut sowie zwei sei- erfolgreicher Wiederbelebung und inten- einer Arbeit über „Die Osteochondrosis ner Mitarbeiter zur Habilitation geführt. sivmedizinischer Behandlung verstarb deformans juvenilis coxae“ zum Dr. med. Alle Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter er 6 Tage nach Vollendung seines 87. Le- promoviert. Nach Loeschckes Emeritie- haben Hartmut Schill sehr geschätzt und bensjahres, ohne das Bewusstsein wie- rung war Schill unter Martin Meyer (1915– gern unter ihm gearbeitet. Während sei- dererlangt zu haben. Der Verstorbene ist 1977) tätig, der das Rostocker Institut von nes Direktorats ausgebildete Fachärzte seinen früheren Mitarbeitern, Fachkolle- 1955 bis 1958 kommissarisch leitete und sind in Flensburg, Hamburg und Berlin gen und klinischen Partnern sowie zahl- später zum ersten Anatomieordinarius sowie in Rostock, Güstrow und Stralsund reichen Studentenjahrgängen in lebhafter nach Magdeburg berufen wurde. Durch als Chefärzte und niedergelassene Patho- Erinnerung. Sie schätzten ihn nicht nur Flucht in den Westen bedingter extremer logen tätig oder tätig gewesen. Darüber wegen seiner das Gesamtfach umfassen- Personalmangel Ende der fünfziger Jahre hinaus sind von Schills ehemaligen Fach- den diagnostischen Kenntnisse, sondern erforderte von Hartmut Schill, rasch alle ärzten heute mehrere in verantwortungs- besonders auch wegen seines liebenswer- im Institut in Diagnostik und Lehre anfal- vollen Ämtern: einer ist Bundestagsabge- ten ruhigen, ausgleichenden Wesens. lenden Aufgaben zu erlernen und zeitwei- ordneter, ein weiterer Landesärztekam- Hartmut Schill wurde am 2. Juli 1928 se allein zu bewältigen. Klagen nachmali- merpräsident und ein dritter ist Landes- in der damaligen Freien Stadt Danzig als ger jüngerer Kollegen über vermeintliche vorsitzender des Bundesverbandes Deut- Sohn des Stabszahlmeisters Ewald Schill Arbeitsbelastungen ließen ihn deshalb scher Pathologen. Medizinstudenten er-

254 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 hielten mehr als 3 Jahrzehnte lang in wis- dere DDR-Kollegen wieder in den Ver- Urlaubszeiten vertreten. Die Freude an senschaftlich aktuellen und praxisbezoge- handlungsbänden verzeichnet und ver- Frau und Kindern und Enkelkind sowie nen Schillschen Vorlesungen und Kursen folgte das Wirken der Gesellschaft bis in eine bis in jüngste Zeit genossene gemein- einen umfassenden Unterricht in Allge- die jüngste Zeit. Eine eigenartige Fügung same familiäre Reisetätigkeit bestimmten meiner und Spezieller Pathologie. mag es sein, dass sein Rostocker Nach- seine letzten Lebensjahrzehnte. Vom Fa- Nach Nazizeit und Krieg war Hartmut folger 2001 die 85. Tagung der Deutschen kultäts-, Klinik- und Institutsleben in Schill aus sozialem menschlichem Emp- Gesellschaft für Pathologie leiten durfte, Rostock ließ er sich aus jährlich wiederfinden bereits als Student 1948 in die So- die – 40 Jahre nach Schills Prontosil-Vor- kehrenden Anlässen fernmündlich oder zialistische Einheitspartei Deutschlands trag – erneut in Münster stattfand. brieflich berichten. Die ehemaligen Mit- eingetreten, da diese ein besseres Deutsch- Hartmut Schill war Mitglied der Euro- arbeiterinnen und Mitarbeiter sowie Kol- land aufzubauen versprach. Gleichfalls päischen Gesellschaft für Pathologie und legen und Studenten trauern in dankbarer durch Schills humanistische Gesinnung mehrerer medizinischer Fachgesellschaf- Erinnerung um Herrn Professor Hartmut erklärt sich sein Wirken für das Deutsche ten. 1982 leitete er die 9. Tagung der Ge- Schill, der für alle, die ihn kannten, unver- Rote Kreuz, dessen Bezirkskomitee Ros- sellschaft für Pathologie der DDR in Neu- gessen bleiben wird. tock er von 1983 bis 1990 leitete und dem brandenburg, die vom Rostocker Insti- er auch nach der Wende von 1990 bis 1995 tut ausgerichtet worden war. Hauptthe- Horst Nizze als Mitglied des Landesverbandes Meck- ma war die Pathologie des Magen-Darm- Rostock lenburg-Vorpommern angehörte. 1985 er- Traktes. Als namhafter Gast referierte hielt er das Ehrenzeichen des Deutschen Max Ratzenhofer (Graz) über die Karzi- und 1987 auch das des Polnischen Roten noide mit dem bemerkenswerten Unterti- Korrespondenzadresse Kreuzes. Seit 1976 war er Träger der Hufe- tel: „Das Dilemma ihrer Pathogenese und land-Medaille. In Parteifunktionen sowie ein Lösungsversuch.“ – Sieben Jahre spä- Prof. Dr. H. Nizze als Prorektor für Medizin (1972–1976) und ter nahmen Mitarbeiter des Rostocker In- Institut für Pathologie Universitätsmedizin Rostock Dekan der Medizinischen Fakultät (1989– stitutes am 20. Wissenschaftlichen Col- Strempelstr. 14 , 18057 Rostock 1990) hat Hartmut Schill durch eine sach- loquium der Gesellschaft für Pathologie [email protected] liche medizinische, wissenschaftliche und der DDR teil, das in Schwerin von Günter akademische Arbeit das Ansehen der Me- Möbius (1921–2003) ausgerichtet worden dizinischen Fakultät in Rostock erhalten war. Am 9./10. November 1989 wurden die und gefestigt. Politische Indoktrinatio- Teilnehmer dort von der Nachricht der nen hat er im Rahmen seiner Möglichkei- Öffnung der Berliner Mauer überrascht. ten verhindert und sie insbesondere sei- Unvergessen ist das spontane enthusias- nen Mitarbeitern erspart. In seinen Di- tische Grußwort des Gastes Udo Löhrs rektorenjahren sorgte er für ein angeneh- (damals Lübeck), dessen Institut wir 1990 mes Arbeitsklima im Institut für Patholo- auf seine freundliche Einladung im Rah- gie und gewährte uns dankenswerte Frei- men eines Fakultätsbesuchs kennenlern- heiten für eine unbeschwerte berufliche ten. Hartmut Schill steuerte das Rosto- Entwicklung. cker Institut besonnen und zukunfts- Seit 1960 war Hartmut Schill Mitglied orientiert über die ersten Jahre nach der der Deutschen Gesellschaft für Patholo- deutschen Wiedervereinigung. Schmerz- gie. Wenige Wochen vor dem Bau der Ber- lich war nach 1989 bei allgemeiner Perso- liner Mauer hatte er auf der 45. Tagung in nalkürzung die Halbierung der Gesamt- Münster 1961 über Prontosil-Schäden der mitarbeiterzahl und der Anzahl der Ärzte. Skelettmuskulatur vorgetragen. Sein Vor- Als erleichternd und bereichernd erwie- trag fand das Interesse des Münsteraner sen sich die nun auch in den neuen Bun- Genius loci und Entdeckers der kurati- desländern zugängliche Immunhistologie ven Prontosil-Wirkung Gerhard Domagk und Computertechnik, die rasch am Insti- (1895–1964), der zu Schills Vortrag eine tut eingeführt wurden. längere Diskussionsbemerkung machte. Ende 1992 ging Hartmut Schill in den Durch die Zeitläufte bedingt blieb dies Ruhestand und zog später mit seiner Ehe- der einzige DGP-Vortrag von Hartmut frau Ursel geb. Jakubzick nach Jever in Schill. Infolge heute kaum noch vorstell- Friesland, wo deren jüngere Tochter als barer DDR-Zwangsvorschriften ließ er Kinderärztin tätig ist. Die ältere Toch- sich ab 1969 im DGP-Mitgliederverzeich- ter arbeitet als Internistin in Friedland nis nicht mehr führen. Als reaktiviertes in Vorpommern. In seinen ersten Ruhe- Mitglied war er nach der Wiedervereini- standsjahren hat Hartmut Schill noch frü- gung Deutschlands ab 1990 wie viele an- here Mitarbeiter in Rostocker Praxen in

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 255 Mitteilungen der DGP

Rudolf-Virchow- Träger der Rudolf- Preisträger Virchow-Medaille

2015 Beate Straub, Heidelberg der Deutschen 2014 Thomas Longerich, Heidelberg 2013 Peter Johannes Wild, Zürich Gesellschaft für 2012 Irene Esposito, München 2012 David Horst, München Pathologie e.V. 2011 Diego Francesco Calvisi, Greifswald 2010 Sven Perner, Tübingen 2015 Manfred Dietel, Berlin 2009 Wilfried Roth, Heidelberg 2013 Paul Kleihues, Zürich 2007 Martin Anlauf, Kiel 2011 Hans-Konrad Müller-Hermelink, 2007 Aurel Perren, Zürich Würzburg 2006 Stefan Gattenlöhner, Würzburg 2009 Philipp U. Heitz, Zürich 2005 Karl Sotlar, Tübingen 2007 Gottfried Geiler, Leipzig 2004 Wolfram Jochum, Zürich 2005 Dieter Harms, Kiel 2003 Arndt Hartmann, Regensburg 2003 Robert Fischer, Köln † 2002 Axel Greiner, Würzburg 2001 Roland Bässler, Fulda 2001 Thomas Brabletz, Erlangen 1999 Ekkehard Grundmann, Münster 2000 Frank Dombrowski, Bonn 1997 Gerhard Seifert, Hamburg † 1999 Iver Petersen, Berlin 1995 Karl Lennert, Kiel † 1998 Martina Deckert-Schlüter, Bonn 1993 Wolfgang Oehmichen, 1997 Guido Sauter, Basel Mönchengladbach † 1996 Thomas Papadopoulos, Würzburg 1991 Hans-Werner Altmann, Würzburg † 1995 Paul Komminoth, Zürich 1989 Christoph Hedinger, Zürich † 1994 Henrik Griesser, Toronto/Kiel 1987 Wilhelm Doerr, Heidelberg † 1991 Roland Moll, Mainz 1985 Walter Büngeler, München † 1989 Herrmann-Josef Gröne, Göttingen 1983 Walter Müller, Essen 1988 Josef Müller-Höcker, München 1981 Franz Büchner, Freiburg † 1987 Mathias Vierbuchen, Köln 1982 Rüdiger Waldherr, Heidelberg 1980 Franz Borchard, Düsseldorf † 1980 Ursus-Nikolaus Riede, Freiburg

256 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Ehrenmitglieder der Korrespondierende Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft Mitglieder der Deut- Arbeitsgemeinschaften für Pathologie e.V. schen Gesellschaft für AG Dermatopathologie P. Meister, München Prof. Dr. med. Sir C. Berry Pathologie e.V. AG Gastroenteropathologie London, Großbritannien A. Tannapfel, Bochum Prof. Dr. med. G. Dhom † Prof. Dr. K. M. Brinkhous Homburg, Deutschland Chapel Hill, USA AG Gynäkopathologie und Mammapathologie Prof. Dr. med. J. Diebold Prof. Dr. G. Bussolati S. Lax, Graz Paris, Frankreich Turin, Italien Prof. Dr. med. F. M. Enzinger Prof. Dr. A. Cardesa AG Hämatopathologie Washington, USA Barcelona, Spanien P. Möller, Ulm Prof. Dr. med. J. H. Holzner † Prof. Dr. T. M. Grogan AG Herz-, Gefäß-, Nieren- und Wien, Österreich Arizona, USA Transplantationspathologie Prof. Dr. med. P. Isaacson Prof. Dr. T. Hattorin J. U. Becker, Köln (bis 05/15) London, Großbritannien Otsu, Japan R. Bohle, Homburg (ab 06/15) Prof. Dr. med. A. Llombart-Bosch Prof. Dr. R. Machinami AG Informatik in der Pathologie Valencia, Spanien Tokyo, Japan G. Kayser, Freiburg Dr. med. W. Oehmichen † Prof. Dr. O. Midorikawa Kyoto, Japan AG Kinder- und Fetalpathologie Mönchengladbach, Deutschland A. M. Müller, Bonn Prof. Dr. med. G. Seifert † Prof. Dr. A. B. Price Hamburg, Deutschland Harrow, Großbritannien AG Knochen-, Gelenk- und Prof. Dr. H. Rotterdam Weichgewebspathologie Prof. Dr. med. J. R. Warren V. Krenn, Trier Perth, Australien New York, USA Dr. med. H. H. Wegener Prof. Dr. E. Tahara AG Kopf-/Halspathologie Berlin, Deutschland Hiroshima, Japan W. Weichert, Heidelberg Prof. Dr. J. Han J.M. van Krieken AG Molekularpathologie Nijmegen, Niederlande W. Dietmaier, Regensburg Prof. Dr. Z. Wu AG Thoraxpathologie Wuhan, Hubei, China L. Fink, Gießen/Wetzlar AG Urologische Pathologie J. Wild, Zürich AG Zytopathologie D. Schmidt, Mannheim

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 257 Mitteilungen der DGP

Wissenschaftliches A. Roessner, Magdeburg 100. Jahrestagung der A. Rosenwald, Wü rzburg Komitee 2015 W. Roth, Heidelberg Deutschen Gesellschaft J. Rü schoﬀ , Kassel A. Agaimy, Erlangen P. Schirmacher, Heidelberg für Pathologie e.V. H. Baba, Essen K. W. Schmid, Essen G. Baretton, Dresden J. U. Becker, Kö ln D. Schmidt, Mannheim A. Beilhack, Wü rzburg P. Strö bel, Gö ttingen H. Blä ker, Berlin A. Tannapfel, Bochum R. M. Bohle, Homburg E. Wardelmann, Mü nster R. Bü ttner, Kö ln W. Weichert, Heidelberg M. Christgen, Hannover M. Werner, Freiburg W. Dietmaier, Regensburg C. Wickenhauser, Halle F. Dombrowski, Greifswald C. Döring, Frankfurt/Main C. Wittekind, Leipzig I. Esposito, Innsbruck 19. bis 21. Mai 2016 F. Fend, Tü bingen bcc, Berlin Congress Center L. Fink, Gießen S. Gattenlö hner, Gießen F. Greten, Frankfurt/Main M.-L. Hansmann, Frankfurt/Main (Vorsitz) Schwerpunktthemen : Virchow-Preis-Jury 2015 5 G. Haroske, Dresden Pathologie und innovative Technologie A. Hartmann, Erlangen I. Esposito, Innsbruck 5 Uropathologie S. Hartmann, Frankfurt/Main T. Kirchner, München (Vorsitz) K. Hauptmann, Berlin G. Kristiansen, Bonn M. Hummel, Berlin W. Roth, Heidelberg Tagungspräsidentin: E. Jü ttner, Kiel P. Ströbel, Göttingen Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke G. Kayser, Freiburg E. Wardelmann, Münster Institut für Pathologie D. Kerjaschki, Wien Universitätsklinikum der RWTH Aachen T. Kirchner, Mü nchen Pauwelsstr. 30 W. Klapper, Kiel 52062 Aachen R. Knüchel-Clarke, Aachen Telefon-Nr.: +49 241 80-89280 I. Koch, Frankfurt/Main Posterpreisjury 2015 Telefax-Nr.: +49 241 80-82439 H. H. Kreipe, Hannover [email protected] V. Krenn, Trier G. Kristiansen, Bonn D. Aust, Dresden H.-M. Kvasnicka, Frankfurt/Main A. Hartmann, Erlangen F. Lä nger, Hannover K. Hauptmann, Berlin S. Lax, Graz G. Kayser, Freiburg A. Marx, Mannheim D. Kerjaschki, Wien P. Meister, Mü nchen H. H. Kreipe, Hannover (Vorsitz) S. Merkelbach-Bruse, Kö ln S. Lassmann, Freiburg D. Metze, Mü nster S. Lax, Graz H. Moch, Zü rich A. Müller, Bonn R. Moll, Marburg P. Meister, München P. Mö ller, Ulm P. Möller, Ulm A. Mü ller, Bonn E. Patsouris, Athen S. Newrzela, Frankfurt/Main S. Perner, Bonn I. Oschlies, Kiel I. Petersen, Jena R. Penzel, Heidelberg C. Wickenhauser, Halle S. Perner, Bonn H. van Krieken, Nijmegen I. Petersen, Jena H. Popper, Graz B. Rengstl, Frankfurt/Main C. Röcken, Kiel

258 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Satzungen

Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:259–260 DOI 10.1007/s00292-015-0102-3 Satzung der Deutschen Online publiziert: 16. Dezember 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Gesellschaft für Pathologie e. V.

§ 1 Name, Sitz und Rechtsfähigkeit. Der Satzungszweck wird verwirklicht insbe- ditionen für den Mitgliedsbeitrag (Re- Name der Gesellschaft lautet „Deutsche sondere über die Durchführung wissen- duktion oder Freistellung), die von der Gesellschaft für Pathologie e. V.“. Ihr Sitz schaftlicher Veranstaltungen, die Vergabe Mitgliederversammlung festgelegt wer- ist Berlin. Sie ist in das Vereinsregister von Preisen an Nachwuchswissenschaft- den und Einschränkungen bei den Aus- Berlin-Charlottenburg eingetragen. lerinnen und -wissenschaftler sowie die sendungen der Gesellschaft zur Folge ha- Herausgabe von wissenschaftlichen Pub- ben. Sie werden im Mitgliedsverzeichnis § 2 Zweck der Gesellschaft. Zweck der likationen zur Weiterbildung. 2. Die Ge- geführt und können zu den Bedingungen Gesellschaft ist: Förderung der wissen- sellschaft ist selbstlos tätig. Sie verfolgt ordentlicher Mitglieder an Veranstaltun- schaftlichen und ärztlichen Belange der nicht in erster Linie eigenwirtschaftliche gen der Gesellschaft teilnehmen. Sie ha- Pathologie im weitesten Umfang in dem Zwecke. 3. Mittel der Gesellschaft dürfen ben nicht mehr das Stimm- und Wahl- Bestreben, der Erforschung und Abwehr nur für Satzungszwecke verwendet wer- recht. Fördernde Mitglieder zahlen neben von Krankheiten zu dienen und die Pa- den. Die Mitglieder erhalten keine Zu- dem Förderbeitrag keinen Jahresbeitrag thologie in ihrer zentralen Bedeutung für wendungen aus Mitteln der Gesellschaft. oder eine Umlage. Jedes ordentliche und die gesamte Medizin weiterzuentwickeln. 4. Es darf keine Person durch Ausga- jedes fördernde Mitglied ist zur Zahlung Hierzu dienen: Die Abhaltung einer Jah- ben, die dem Zweck der Gesellschaft des Jahres- bzw. Förderbeitrags am An- restagung und ggf. weiterer Tagungen und fremd sind oder durch unverhältnismä- fang des laufenden Jahres verpflichtet. die Veröffentlichung der Referate in einer ßig hohe Vergütungen begünstigt werden. Sonderregelungen können sich aus der geeigneten Form. Hierzu dienen weiter- 5. Bei Auflösung oder Aufhebung der jährlich neu beschlossenen Beitragsord- hin der Gedanken- und Erfahrungsaus- Gesellschaft oder bei Wegfall ihres steu- nung ergeben. Die Mitgliederversamm- tausch zwischen Pathologen; die Herstel- erbegünstigen Zweckes fällt das Vermö- lung kann eine Umlage beschließen. Der lung und Vertiefung der Beziehungen zu gen an die Deutsche Forschungsgemein- Jahresbeitrag ist am 01. Februar des Jahres den der Pathologie verbundenen Diszi- schaft (DFG Bonn-Bad Godesberg), die es fällig und muss bis dahin auf dem Kon- plinen der Medizin und der Naturwissen- ausschließlich für gemeinnützige Zwecke to der Gesellschaft eingegangen sein. Der schaften sowie zu in- und ausländischen (insbesondere zur Förderung der Wissen- Beitrag wird per Lastschrift eingezogen. Fachgesellschaften; die Auszeichnung schaft und Forschung) zu verwenden hat. Der Vorstand kann Ausnahmen von die- von Personen, die sich um die Entwick- ser Regelung beschließen. 4. Die Mitglied- lung der Pathologie besonders verdient § 4 Mitgliedschaft. 1. Die Deutsche Ge- schaft endet durch Austritt, Erlöschen, gemacht haben (Rudolf-Virchow-Me- sellschaft für Pathologie hat ordentliche Ausschluss oder durch den Tod. Die Mit- daille), die Auszeichnung wissenschaftli- Mitglieder, außerordentliche Mitglieder, gliedschaft kann jederzeit zum Jahresen- cher Arbeiten auf dem Gebiet der Patho- Ehrenmitglieder, korrespondierende Mit- de durch Austrittserklärung schriftlich logie (Rudolf-Virchow-Preis, Forschungs- glieder und fördernde Mitglieder. 2. Or- gekündigt werden. Gezahlte Mitglieds- preis), die Arbeitsgemeinschaften der Ge- dentliche Mitglieder können Ärzte, Zahn- beiträge und erhobene Umlagen werden sellschaft und die Förderung des wissen- ärzte, Tierärzte sowie Naturwissenschaft- nicht zurückerstattet. Nichtbezahlung schaftlichen Nachwuchses. ler mit abgeschlossener Hochschulausbil- des Beitrags trotz dreifacher Mahnung dung werden. Über die Aufnahme ent- führt zum Erlöschen der Mitgliedschaft. § 3 Gemeinnützigkeit. 1. Die Deutsche scheidet der Vorstand. 3. Der Jahresbei- Dies wird dem Mitglied bekannt gegeben. Gesellschaft für Pathologie verfolgt aus- trag für die ordentlichen Mitglieder wird Der Ausschluss eines Mitglieds kann vom schließlich und unmittelbar gemeinnüt- von der Mitgliederversammlung für das Vorstand nach Anhörung des betreffen- zige Zwecke im Sinne des Abschnitts folgende Geschäftsjahr festgesetzt. Jedes den Mitglieds verfügt werden, wenn es „Steuerbegünstigte Zwecke“ der Abga- beitragspflichtige Mitglied ist zur Zah- die Interessen der Gesellschaft schwer- benordnung. Zweck der Körperschaft lung des Beitrags zu Anfang des laufenden wiegend geschädigt hat. Gegen den Aus- ist die Förderung von Wissenschaft und Jahres verpflichtet. Sonderregelungen er- schluss ist die Beschwerde zulässig, die Forschung im Bereich der Pathologie. Der geben sich aus der jährlich neu beschlos- innerhalb eines Monats nach Zustellung senen Beitragsordnung. Ordentliche Mit- des Ausschlussbescheids beim Vorstand glieder können nach Beendigung ihrer einzulegen ist. Über die Beschwerde ent- Gem. Beschluss der Mitgliederversammlung vom 01. Juni 2012, geändert bzw. ergänzt durch beruflichen Tätigkeit auf Antrag außer- scheidet die Mitgliederversammlung mit Beschluss der Mitgliederversammlung vom 13. ordentliche Mitglieder werden. Außeror- einfacher Mehrheit. Der Ausschluss und Juni 2014. dentliche Mitglieder erhalten Sonderkon- das Erlöschen der Mitgliedschaft werden

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 259 Satzungen

mit Zustellung des Ausschlussbescheids Vertreter aus Österreich oder der Schweiz § 8 Geschäftsjahr, Sonstiges. Das Ge- wirksam. 5. Die ordentlichen Mitglie- vertreten sein. 6. Der Vorstand gibt sich schäftsjahr der Gesellschaft ist das Kalen- der sind stimmberechtigt und wählbar. eine Geschäftsordnung, über die die Mit- derjahr. Satzungsänderungen gelten ab 6. Mitglieder oder Persönlichkeiten, die gliederversammlung mit einfacher Mehr- Eintrag in das Vereinsregister. Vorstands- sich um die Pathologie besondere Ver- heit beschließt. 7. Kosten- bzw. Auslagen- mitglieder nach § 6 Abs. 2 sind sofort nach dienste erworben haben, können von der ersatz kann grundsätzlich gemäß Punkt 7 ihrer Wahl im Amt. Mitgliederversammlung zu Ehrenmitglie- der Geschäftsordnung erstattet werden. dern ernannt werden. Ehrenmitglieder zahlen keinen Jahresbeitrag. 7. Die Mit- § 7 Die Mitgliederversammlung. 1. Min- gliederversammlung kann vom Vorstand destens einmal im Jahr ist vom Vorstand vorgeschlagene, nicht dem deutschen eine ordentliche Mitgliederversamm- Sprachraum angehörende Wissenschaft- lung einzuberufen. Die Einladung muss ler zu korrespondierenden Mitgliedern schriftlich oder per E-Mail mindestens der Gesellschaft wählen. Korrespondie- 4 Wochen vor dem vorgesehenen Ter- rende Mitglieder zahlen keinen Jahresbei- min erfolgen und die Tagesordnung ent- trag. 8. Personen sowie private und öffent- halten. Eine außerordentliche Mitglieder- liche Vereinigungen, die die Ziele der Ge- versammlung ist gem. vorstehender Rege- sellschaft unterstützen, können vom Vor- lung vom Vorstand einzuberufen, wenn stand als fördernde Mitglieder aufgenom- das Interesse der Gesellschaft es erfor- men werden. Die Höhe des Förderbeitrags dert oder wenn ein Zehntel der ordentli- wird vom Vorstand im Einvernehmen mit chen Mitglieder dies schriftlich unter An- dem fördernden Mitglied festgesetzt. För- gabe des Zwecks und der Gründe bean- dernde Mitglieder sind weder stimmbe- tragt. Die Einberufungsfrist kann auf eine rechtigt noch wählbar. Woche abgekürzt werden. In der Mit- gliederversammlung sind folgende An- § 5 Organe der Gesellschaft. Organe der gelegenheiten zu behandeln: a. die Wahl Gesellschaft sind: a. der Vorstand, b. die von Vorstandsmitgliedern, b. Beschluss- Mitgliederversammlung. fassung über Tagungsthemen und -or- te, c. die Entgegennahme des Finanzbe- § 6 Vorstand. 1. Der Vorstand besteht aus richts über das abgelaufene Kalender- folgenden Mitgliedern: a. dem amtieren- jahr und die Festsetzung des Mitglieds- den Vorsitzenden (auf 2 Jahre gewählt, beitrags für das kommende Kalender- zweimalige Wiederwahl in Kontinuität jahr, d. Entlastung des Vorstands, e. Wahl möglich), b. dem Geschäftsführenden von zwei Kassenprüfern, f. Beschlussfas- Vorstandsmitglied (für 3 Jahre gewählt, sung über die Ernennung von Ehrenmit- zweimalige Wiederwahl in Kontinuität gliedern und die Wahl von korrespondie- möglich), c. dem/der Tagungspräsiden- renden Mitgliedern, g. Beschlussfassung ten/in (einmalig für 1 Jahr gewählt, dann über Satzungsänderungen. 2. Anregun- Ersatz durch den nach einem Amtsjahr gen und Anträge für die Mitgliederver- nachrückenden designierten Tagungs- sammlung sind dem Vorstand bis spätes- präsidenten/in), d. dem/der designierten tens 2 Wochen vor dem Termin der Mit- Tagungspräsident/in (für 1 Jahr gewählt), gliederversammlung schriftlich einzurei- e. 7 Beisitzer/innen (Amtszeit 2 Jahre, chen. 3. Die Mitgliederversammlung fasst zweimalige Wiederwahl in Kontinuität ihre Beschlüsse grundsätzlich mit der ein- möglich). 2. Vorstand im Sinne des § 26 fachen Mehrheit der anwesenden Mitglie- BGB sind der/die amtierende Vorsitzen- der. Die Auflösung der Gesellschaft kann de und das Geschäftsführende Vorstands- nur mit einer Drei-Viertel-Mehrheit der mitglied als stellvertretende/r Vorsitzen- anwesenden Mitglieder beschlossen werde/r. 3. Sie vertreten die Gesellschaft ge- den. Gleiches gilt für eine Änderung von richtlich und außergerichtlich. Jeder der § 2 und § 3 der Satzung. Sonstige Sat- beiden Vorstandsmitglieder hat Einzel- zungsänderungen bedürfen einer Zwei- vertretungsbefugnis. 4. Die Wahl der Drittel-Mehrheit. Über die Mitgliederver- unter Abs. 1 a–e genannten Vorstands- sammlung ist ein Protokoll zu führen, das mitglieder erfolgt in der ordentlichen Mit- vom amtierenden Vorsitzenden und vom gliederversammlung mit einfacher Mehr- geschäftsführenden Vorstandsmitglied zu heit. 5. Im Vorstand sollte möglichst ein unterschreiben ist.

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Pathologe 2015 · [Suppl 2] 36:261–262 DOI 10.1007/s00292-015-0109-9 Satzung der Rudolf-Virchow- Online publiziert: 14. Oktober 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Stiftung für Pathologie

§ 1 Name und Sitz der Stiftung . Die gen Ausschreibung nach freiem Ermes- seiner Verhinderung das geschäftsführen- Stiftung führt den Namen „Rudolf-Vir- sen ausgelobt. de Vorstandsmitglied, unter Bekanntgabe chow-Stiftung für Pathologie“. Sie ist Der Preisträger wird vom Vorstand der Tagesordnung mit einer Ladungsfrist eine rechtsfähige Stiftung des bürgerli- auf Vorschlag einer fünfköpfigen Jury von 14 Tagen ein. Den Vorsitz im Vor- chen Rechts und hat ihren Sitz in Berlin. ausgewählt. Wahl und Zusammensetzung stand der Stiftung führt der Vorsitzende der Jury erfolgt alle 2 Jahre. der DGP e. V. 5. Nach Ablauf der Amts- § 2 Zweck der Stiftung, Vergabevoraus- Die Jury unterbreitet dem Vorstand zeit führen die Mitglieder des Vorstands setzungen. Die Stiftung verfolgt aus- ein begründetes schriftliches Votum über ihr Amt bis zum Amtsantritt der Nach- schließlich und unmittelbar gemeinnüt- ihren Wahlvorschlag. Über die Verlei- folger weiter. Scheiden Vorstandsmitglie- zige Zwecke i. S. d Abschnitts „steuerbe- hung des Preises entscheidet der Vor- der vorzeitig aus, bilden die verbliebenen günstigte Zwecke“ der AO. stand auf der Grundlage des Vorschlags. Vorstandsmitglieder bis zur Vervollstän- Zweck der Stiftung ist die Förderung Die Verleihung des Preises erfolgt durch digung des Vorstands den Vorstand allein von Wissenschaft und Forschung. Die den amtierenden Vorsitzenden des Vor- und führen die unaufschiebbaren Aufga- Stiftung soll die wissenschaftliche Tätig- stands. ben der Stiftungsverwaltung weiter aus. keit und Forschung im Bereich der Pa- 3. Die Rudolf-Virchow-Medaille wird thologie fördern und auszeichnen; sie ist alle 2 Jahre an einen Pathologen verlie- § 4 Aufgaben des Vorstandes . Zu den selbstlos tätig und verfolgt nicht in erster hen, der sich um die Pathologie beson- Aufgaben des Vorstandes gehört insbe- Linie eigenwirtschaftliche Zwecke. ders verdient gemacht hat. Über die Ver- sondere die Verwaltung des Stiftungsver- 1. Zu diesem Zweck verleiht die Stif- gabe der R udolf-Virchow-Medaille ent- mögens, tung an Wissenschaftler den Rudolf-Vir- scheidet der Vorstand. 5 die Vergabe der Stiftungsmittel, chow-Preis und eine damit verbundene 5 die Führung der laufenden Geschäfte, Dotierung als Auszeichnung für ihre wis- § 3 Vorstand. 1. Alleiniges Organ der 5 die Erstellung von Jahresrechnung senschaftliche Tätigkeit im Bereich der Stiftung ist der Vorstand. 2. Vorstand der und -bericht (§ 7), Pathologie und ehrt zusätzlich Patholo- Stiftung ist der jeweilige Gesamtvorstand 5 die Beschlussfassung über gen für ihre Verdienste im Bereich der der DGP e. V., dem gemäß § 6 der Sat- z Satzungsänderungen, Pathologie durch Verleihung der Rudolf- zung der DGP e. V. der Vorsitzende, der z Aufhebung oder Auflösung der Virchow-Medaille. Der Rudolf-Virchow- geschäftsführende Vorsitzende, der Ta- Stiftung, Preis und die Rudolf-Virchow-Medail- gungspräsident, der designierte Tagungs- z Zusammenlegung mit oder Zu- le können auch an ausländische Wissen- präsident sowie 7 Beisitzer angehören. legung zu einer anderen Stiftung. schaftler verliehen werden. Der Nachweis, dass die Beschlussfassun- 2. Der Rudolf-Virchow-Preis wird gen der Deutschen Gesellschaft für Pa- § 5 Verwaltung des Stiftungsvermö- entsprechend dem Verleihungszweck thologie e. V. ordnungsgemäß und mit gens . Das Vermögen der Stiftung ist in der Stiftung jährlich an einen Patholo- den erforderlichen Mehrheiten zustan- seinem Bestand ungeschmälert zu erhal- gen unter 40 Jahren für eine noch nicht de gekommen sind, wird durch eine mit ten. Die Mittel der Stiftung dürfen nur für veröffentlichte, oder für eine nicht län- Wirkung nach außen legitimierende Er- die satzungsmäßigen Zwecke verwendet ger als ein Jahr vor der Bewerbung pu- klärung des jeweiligen Vorsitzenden des werden. Die Erträge des Stiftungsvermö- blizierte wissenschaftliche Arbeit verlie- Vorstands der Deutschen Gesellschaft gens sind ausschließlich zur Erfüllung des hen. Der Preis wird vom Vorstand ein für Pathologie e. V. (DGP) geführt. 3. Stiftungszwecks zu verwenden. Das glei- Jahr vor der Verleihung ausgeschrieben, Vorstand der Stiftung im Sinne des § 26 che gilt für Zuwendungen Dritter, sofern wobei eine angemessene Frist für die Be- BGB sind der amtierende Vorsitzende diese ausschließlich dafür bestimmt sind. werbung in der Ausschreibung anzuge- der DGP e. V., der Tagungspräsident als Anderenfalls sind sie dem Stiftungsver- ben ist. Die Dotierung des Preises erfolgt stellvertretender Vorsitzender und das mögen zuzuführen. aus den Erträgen des Stiftungsvermögens Geschäftsführende Vorstandsmitglied. Keine Person darf durch Ausgaben, und wird vom Vorstand in der jeweili- Sie vertreten die Stiftung gerichtlich und die dem Zweck der Stiftung fremd sind, außergerichtlich. Jeder der genannten oder durch unverhältnismäßig hohe Ver- Vorstandsmitglieder hat Einzelvertreter- gütungen begünstigt werden. Verwal- Beschlossen am 28.05.2010 zur Mitglieder- versammlung der Deutschen Gesellschaft für befugnis. 4. Vorstandssitzungen finden tungsausgaben der Stiftung sind auf das Pathologie e. V. (DGP), zuletzt geändert durch einmal jährlich statt. Zu den Vorstands- notwendige Mindestmaß zu beschrän- Vorstandsbeschluss vom 17. Dezember 2014. sitzungen lädt der Vorsitzende, im Falle ken. Die Stiftungsmittel sind ausschließ-

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 261 Satzungen

lich für gemeinnützige Zwecke i. S. d Ab- an die Deutsche Gesellschaft für Patholo- schnitts „steuerbegünstigte Zwecke“ der gie e. V., die es ausschließlich und unmit- AO zu verwenden. telbar für gemeinnützige Zwecke zu ver- Als Geschäftsführendes Vorstandsmit- wenden hat. glied der Stiftung fungiert das Geschäfts- führende Vorstandsmitglied der Deut- § 10 Inkrafttreten . Diese Satzung tritt schen Gesellschaft für Pathologie e. V. Die mit der Genehmigung durch die Stif- Prüfungen der finanziellen Unterlagen tungsbehörde in Kraft. der Stiftung erfolgen durch die beiden ge- wählten Kassenprüfer der Deutschen Ge- sellschaft für Pathologie e. V.

§ 6 Geschäftsjahr. Das Geschäftsjahr ist

das Kalenderjahr. Prof. Dr. Peter Schirmacher § 7 Jahresrechnung und Jahresbe- Vorsitzender richt. 1. Der Vorstand erstellt nach Ab- lauf eines jeden Geschäftsjahres eine Jah- resendabrechnung, eine Vermögensüber- sicht sowie einen Bericht über die Erfül- lung des Stiftungszwecks. Diese Unter- lagen sind der Aufsichtsbehörde innerhalb von 4 Monaten nach Ablauf des Prof. Dr. Holger Moch Geschäftsjahres vorzulegen. 2. Der Vor- Geschäftsführender Vorsitzender stand hat einmal jährlich gegenüber der Mitgliederversammlung der DGP e. V. einen Rechenschaftsbericht für das abgelaufene Kalenderjahr vorzulegen. Der Re- chenschaftsbericht muss eine Bilanz enthalten; er ist schriftlich abzufassen und für die Mitglieder der DGP e. V. zu ver- öffentlichen.

§ 8 Stiftungsaufsicht . Die Stiftung unterliegt der staatlichen Aufsicht nach Maßgabe des jeweiligen Stiftungsrechts.

§ 9 Satzungsänderungen, Auflösung der Stiftung, Anfallsberechtigte . 1 . D e r Vorstand muss mit ¾-Mehrheit seiner Mitglieder über Satzungsänderungen be- schließen. 2. Ist die weitere Verfolgung des in § 2 der Satzung genannten Zwecks der Stiftung unmöglich geworden oder erscheint sie aufgrund einer wesentlichen Veränderung der Verhältnisse nicht mehr sinnvoll, kann der Vorstand die Auflö- sung oder eine Änderung des Zwecks der Stiftung beschließen. Der Beschluss kann nur mit Zustimmung aller Vorstandsmit- glieder gefasst werden. Ein solcher Be- schluss wird erst wirksam, wenn er von der Aufsichtsbehörde genehmigt ist. 3. Bei Aufhebung oder Auflösung der Stif- tung oder bei Wegfall steuerbegünstigter Zwecke fällt das Vermögen der Stiftung

262 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 Preisverleihungen: Poster- und Promotionspreise 2015

Prognostische Bedeutung der intraalveolären Tumoraussaat Posterpreise 2015 (STAS) in pulmonalen Adenokarzinomen

A. Warth*1 , T. Muley2 , C. Kossakowski1 , B. Goeppert1 , H. Dienemann2 , P. Schirmacher1 , W. Weichert1

1 Institute of Pathology, University Hospital, Heidelberg, Germany, 2 Thoracic Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

Ein einzigartiger Fall einer CALR mutierten essentiellen Thrombozythämie mit Weiterentwicklung in eine chronisch myeloische Leukämie mit koexistierender CALR Mutation und BCR/ABL Translokation

I. Bonzheim*1 , B. Mankel1 , P. Klapthor 2, T. Hinrichsen 3 , J. Schmidt1 , F. Fend1 , L. Quintanilla-Martinez1

1 Institute of Pathology and Neuropathology, University Hospi- Vier gleichwertige Posterpreise à EUR 500.00 gingen an: tal, Tübingen, Germany, 2 Hämato-Onkologie, Munich, Germa- ny, 3Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumdiagnostik, Munich, Germany Differential markers in the diagnosis of solitary fibrous tumors: A study of 454 soft tissue tumors Die beiden Promotionspreise à EUR 500.00 gingen an: M. Trautmann* 1, S. Ouladan2 , E. Orouji 3 , W. Hartmann 1 , S. Huss 1 , R. Büttner2 , E. Wardelmann1 Anne Offermann, Bonn MED15 Überexpression im kastrations-resistenten Prostatakarzi- 1 University Hospital of Münster, Gerhard-Domagk Department of nom vermittelt durch Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signal- Pathology, Münster, Germany, 2 Institute of Pathology, University weges Hospital, Cologne, Germany, 3 German Cancer Research Center, DKFZ, Skin Cancer Unit, Heidelberg, Germany Lavinia Mägel, Hannover Dreidimensionale (3D) Untersuchung der plexiformen Vaskulo- Epigenomische Analysen von Formalin-fixiertem, Paraffin-ein- pathie in der Pulmonalen Hypertonie gebettetem (FFPE) Gewebe mittels Infinium HumanMethylati- on450 BeadChip assays

T.C. de Ruijter1 , J.P. de Hoon1 , J. Slaats1 , B. de Vries2 , M.J. Janssen3 , T. van Wezel 4, M.J. Aarts 1, M. van Engeland 2, V.C. Tjan-Heijnen 1 , L. Van Neste2 , J. Veeck*1, 5

1 Maastricht University, Division of Medical Oncology, Maast- richt, Netherlands, 2 Maastricht University, Department of Patho- logy, Maastricht, Netherlands, 3 ServiceXS, Leiden, Netherlands, 4 Leiden University, Department of Pathology, Leiden, Netherlands, 5 Institute of Pathology, RWTH University, Aachen, Germany

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | 263 Autorenverzeichnis Autorenverzeichnis

B M Baretton, G.B...... 185 Macher-Göppinger, S...... 201 Becker, J.U...... 223 Meister, P...... 216 Bonk, U...... 243 Möller, P...... 221 Büttner, R...... 247 Muders, M.H...... 185 Müller, A.M...... 227 D Dietmaier, W...... 234 N Nizze, H...... 252, 254 E Esposito, I...... 176 R Ribback, S...... 210 Roth, W...... 181 F Fink, L...... 237 S Sakellariou, S...... 158 H Scheil-Bertram, S...... 229 Häberle, L...... 176 Schirmacher, P...... 144 Hansmann, M.-L...... 140 Schmid, K.W...... 171 Helpap, B...... 250 Schmitt, S...... 205 Herpel, E...... 205 Steinestel, K...... 167 Straub, B.K...... 146

K Kayser, G...... 189, 225 T Knüchel-Clarke, R...... 240 Tannapfel, A...... 217 Kühne, S...... 248 W L Wardelmann, E...... 167 Lax, S.F...... 219 Warth, A...... 194 Weichert, W...... 162, 232 Wernert, N...... 245 Wittekind, C...... 153

Aufgeführt sind die Erstautoren der Beiträge, die korrespondierenden Autoren sind kursiv gesetzt

Der Pathologe · Supplement 2 · 2015 | Impressum Der Pathologe

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Vorankündigung 100. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V.

19. bis 21. Mai 2016 bcc, Berlin Congress Center

Schwerpunktthemen: Tagungspräsidentin:

F Pathologie und innovative Technologie Prof. Dr. med. Ruth Knüchel-Clarke F Institut für Pathologie Uropathologie Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52062 Aachen Telefon-Nr.: +49 241 80-89280 Telefax-Nr.: +49 241 80-82439 [email protected]

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