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Busca Por Polipeptídeos Bioativos Derivados Da Degradação Do Cininogênio, Fibrinogênio E Fibronectina Pela Bothropasina E Bothrops Protease A

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Busca Por Polipeptídeos Bioativos Derivados Da Degradação Do Cininogênio, Fibrinogênio E Fibronectina Pela Bothropasina E Bothrops Protease A CRISTIANE CASTILHO FERNANDES DA SILVA Busca por polipeptídeos bioativos derivados da degradação do cininogênio, fibrinogênio e fibronectina pela bothropasina e Bothrops protease A Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação Interunidades em Biotecnologia USP/ Instituto Butantan/ IPT, para a obtenção do Título de Mestre em Biotecnologia. São Paulo 2016 CRISTIANE CASTILHO FERNANDES DA SILVA Busca por polipeptídeos bioativos derivados da degradação do cininogênio, fibrinogênio e fibronectina pela bothropasina e Bothrops protease A Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação Interunidades em Biotecnologia USP/ Instituto Butantan/ IPT, para a obtenção do Título de Mestre em Biotecnologia. Área de concentração: Biotecnologia Orientadora: Drª Fernanda Calheta Vieira Portaro V e r s ã o original São Paulo 2016 CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP) Serviço de Biblioteca e informação Biomédica do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo Ficha Catalográfica elaborada pelo(a) autor(a) Castilho Fernandes da Silva, Cristiane Busca por polipeptídeos bioativos derivados da degradação do cininogênio, fibrinogênio e fibronectina pela bothropasina e Bothrops protease A / Cristiane Castilho Fernandes da Silva; orientador Fernanda Calheta Vieira Portaro. -- São Paulo, 2016. 91 p. Dissertação (Mestrado) ) -- Universidade de São Paulo, Instituto de Ciências Biomédicas. 1. Peptídeos bioativos. 2. Fibrinogênio. 3. Fibronectina. 4. Cininogênio. 5. Protease do veneno. I. Calheta Vieira Portaro, Fernanda, orientador. II. Título. UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Programa de Pós-Graduação Interunidades em Biotecnologia Universidade de São Paulo, Instituto Butantan, Instituto de Pesquisas Tecnológicas Candidato(a): Cristiane Castilho Fernandes da Silva Título da Dissertação: Busca por polipeptídeos bioativos derivados da degradação do cininogênio, fibrinogênio e fibronectina pela bothropasina e Bothrops protease A Orientador(a): Drª Fernanda Calheta Vieira Portaro A Comissão Julgadora dos trabalhos de Defesa da Dissertação de Mestrado, em sessão pública realizada a ................./................./................., considerou ( ) Aprovado(a) ( ) Reprovado(a) Examinador(a): Assinatura: ................................................................................................ Nome: ....................................................................................................... Instituição: ................................................................................................ Examinador(a): Assinatura: ................................................................................................ Nome: ....................................................................................................... Instituição: ................................................................................................. Presidente: Assinatura: ................................................................................................ Nome: ....................................................................................................... Instituição: ................................................................................................ Aos meus pais e irmão, por todo apoio durante a vida. À Fernanda, pela orientação. AGRADECIMENTOS A realização deste trabalho foi possível pela colaboração e ensinamento de diversas pessoas, às quais dirijo os meus mais sinceros agradecimentos. À Dra Fernanda Portaro, sou imensamente grata por sua orientação, incentivo e confiança nos momentos mais necessários, e pelo exemplo de profissionalismo. Aos alunos e funcionários do Laboratório de Imunoquímica do Instituto Butantan, em especial a esse time de ótimos pesquisadores e amigos, Daniela Cajado Carvalho, Roberto Kodama, Alexandre Kuniyoshi e Bruno Duzzi. Agradeço por todo auxílio, pelas discussões científicas, pelo compartilhamento de séries, pelas excelentes viagens e saídas gastronômicas. O primeiro ano deste trabalho foi realizado no Laboratório Especial de Toxinologia Aplicada (LETA), lugar onde também aprendi muito. Não poderia deixar de agradecer aos estudantes e funcionários, que fizeram ou fazem parte do LETA, por todo o auxílio e convivência durante esse período. À Marcella Faria, Myriam Palomino, Milene Menezes, Ana Karina, Ivan Novaski, Daiane Rocha, Ricardo Llanos, Leo Iwai, Maria Carolina Sabagga, Lídia, Eduardo Kitano, Solange Serrano, Ismael Feitosa e tantos outros. À Dra Ana Moura, Dr. Geraldo Magalhães e Dra. Anita Mitiko pelas discussões, sugestões e contribuições significativas ao projeto, e de grande valia para minha formação. Aos meus amores humanos. À minha mãe, Maria, ao meu pai, João e ao meu irmão João. Às minhas avós, Ana e Maria (in memoriam). Agradeço por absolutamente tudo! E aos felinos, Charlinho, Ju e Lina por trazerem mais alegria. Aos amigos de longa data e os que encontrei neste período, Lê, Audrey, Marion, João, Manu, Daniel, Tabata, Tamires, Claudia, Andrea, Fabian, Ana Maria, Kamilla, Juliana, Simone e Mauricio, pela convivência, trilhas, pelas discussões acerca da vida, da pós-graduação, da vida na pós..., pelo compartilhamento de teto, comidas, bebidas, filmes e risadas. Aos professores que com seu trabalho inspiram. À Dra Johanna Joyce por ter concedido o Carl Storm International Diversity Award, que possibilitou a apresentação deste trabalho na Gordon Conference. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Processo N º 2014/02788-7) pelo apoio financeiro. RESUMO SILVA, C.C.F. Busca por polipeptídeos bioativos derivados da degradação do cininogênio, fibrinogênio e fibronectina pela bothropasina e Bothrops protease A. 2016. 90 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. O presente trabalho teve como objetivo o estudo da ação da metaloprotease bothropasina e da serino protease, Bothrops protease A (BPA) purificadas do veneno da serpente Bothrops jararaca sobre proteínas plasmáticas humanas (fibrinogênio, fibronectina e cininogênio de alta massa molecular), como ferramenta para geração de novos peptídeos bioativos. Focamos nossas buscas por peptídeos em comum provenientes de degradação proteica, gerados tanto pela bothropasina quanto pela BPA. Estes peptídeos foram estudados in silico para a predição de suas possíveis atividades antiangiogênicas e também foram analisados como moduladores da atividade de proteases humanas envolvidas na angiogênese, como a trombina e a elastase. Os produtos das digestões foram analisados por espectrometria de massas e identificados utilizando o programa Peaks Studio 7.0. A hidrólise do fibrinogênio gerou 83 sequências no total, e a da fibronectina, 100. Foram encontradas sequências em comum liberadas simultaneamente por ambas as proteases, sendo oito peptídeos provenientes do fibrinogênio e 11, da fibronectina. Estes peptídeos possuem preferencialmente o resíduo de aminoácido Arg na posição P1. Embora o cininogênio seja um substrato conhecido de serino proteases, apenas a bothropasina foi capaz de clivá-lo. A bothropasina exibiu maior atividade hidrolítica na condição testada sobre os substratos utilizados em comparação à BPA, sendo responsável pela liberação de mais de 80 % das sequências de oligopeptídeos obtidos. Dentre os peptídeos em comum provenientes do fibrinogênio, foram encontradas sequências similares aos fibrinopeptídeos A e B, produtos do processamento endógeno, liberados pela trombina durante a coagulação sanguínea. Outro peptídeo derivado da cadeia α do fibrinogênio, liberado pela bothropasina e BPA, SQLQKVPPEWK, foi descrito como vasoativo por aumentar a permeabilidade microvascular. Selecionamos para síntese química dez peptídeos em comum liberados pelas duas proteases do veneno, sendo seis do fibrinogênio (FBG1-FBG6) e quatro da fibronectina (FN1-FN4), além do des-Arg9-BK, que foi produto de hidrólise do cininogênio pela bothropasina. Oito dos onze peptídeos apresentam potencial antiangiogênico predito pela plataforma AntiAngioPred. Observamos a predominante inibição da elastase (28-20%) causada pelos peptídeos derivados do fibrinogênio, enquanto foi observada a maior ativação da elastase, de 19%, por FN1. Em relação à trombina, a melhor inibição encontrada foi de 17%, causada por FBG1. Entretanto, a maioria dos peptídeos sintéticos intensificou a atividade da trombina, sendo o peptídeo FBG4 o mais potente, com 46%. Des-Arg9-BK mostrou ser um fraco ativador da elastase (7%) e da trombina (15%). Por fim, este trabalho sugere que as metalo e serino proteases de veneno de serpentes podem ser usadas como ferramentas bioquímicas para processar componentes macromoleculares de plasma e/ ou matriz extracelular, visando à busca por novos peptídeos bioativos. Palavras-chave: Peptídeos bioativos. Fibrinogênio. Fibronectina. Cininogênio. Protease do veneno. ABSTRACT SILVA, C.C.F. Search for bioactive derived degradation polypeptides of kininogen, fibrinogen and fibronectin by bothropasin and Bothrops protease A. 2016. 90 p. Dissertation (Masters thesis in Biotechnology) - Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. This work aimed to the study the action of the metalloprotease bothropasin and serine protease, Bothrops protease A (BPA) purified from the venom of snake Bothrops jararaca upon human plasma proteins (fibrinogen, fibronectin and high molecular weight kininogen) as a tool to generate new bioactive peptides. We focus our search for common peptides from protein degradation, generated both by bothropasin
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