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Cerdà-Costa et al. 5

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1. Barrett AJ, Rawlings ND, Salvesen G, Woessner JF. Introduction. In: Rawlings ND, Salvesen G, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic . Academic Press, Oxford (UK), pp. Ii-Iiv. 2. Neurath H. Limited and zymogen activation. In: Reich E, Rifkins DB, Shaw E, Eds. (1975) and biological control. Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, pp. 51-64. 3. Neurath H, Walsh KA (1976) Role of proteolytic enzymes in biological regulation. Proc Natl Acad Sci USA 73:3825-3832. 4. López-Otín C, Overall CM (2002) degradomics : a new challenge for proteomics. Nat Rev Mol Cell Biol 3:509-519. 5. Kheradmand F, Werb Z (2002) Shedding light on sheddases: role in growth and development. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 24:8-12. 6. Arribas J, Merlos-Suárez A (2003) Shedding of plasma membrane proteins. Curr Top Dev Biol 54:125- 144. PMID: 12696748 {Medline} 7. Blobel CP (2005) ADAMs: key components in EGFR signalling and development. Nat Rev Mol Cell Biol 6:32-43. PMID: 15688065 {Medline} 8. Hartley BS (1955) Chemical nature of the active centres of enzymes. Ann Repts Prog Chem (Chem Soc, London) 51:303-311. 9. - (1960) Proteolytic enzymes. Ann Rev Biochem 29:45-72. 10. Barrett AJ, McDonald JK (1986) Nomenclature: protease, proteinase and peptidase. Biochem J 237:935- 935. 11. Rawlings ND, Barrett AJ, Bateman A (2010) MEROPS: the peptidase database. Nucleic Acids Res 38:D227-D233. PMID: 19892822 {Medline} 12. Rawlings ND, Barrett AJ, Bateman A (2011) Asparagine peptide : a seventh catalytic type of proteolytic enzymes. J Biol Chem 286:38321-38328. PMID: 21832066 {Medline} 13. Barrett AJ, Rawlings ND, Woessner JF. 2004. Handbook of proteolytic enzymes., Elsevier, Amsterdam. 14. Stroud RM, Kossiakoff AA, Chambers JL (1977) Mechanisms of zymogen activation. Annu Rev Biophys Bioeng 6:177-193. PMID: 17350 {Medline} 15. Holzer H, Heinrich PC (1980) Control of proteolysis. Annu Rev Biochem 49:63-91. PMID: 6996569 {Medline} 16. Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (2004) Evolutionary families of peptidase inhibitors. Biochem J 378:705-716. PMID: 14705960 {Medline} 17. Dollery CM, Libby P (2006) Atherosclerosis and proteinase activation. Cardiovascular research 69:625- 635. PMID: 16376322 {Medline} 18. Murphy G, Nagase H (2008) Reappraising metalloproteinases in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: destruction or repair? Nature clinical practice Rheumatology 4:128-135. PMID: 18253109 {Medline} 19. Nalivaeva NN, Fisk LR, Belyaev ND, Turner AJ (2008) Amyloid-degrading enzymes as therapeutic targets in Alzheimer's disease. Current Alzheimer research 5:212-224. PMID: 18393806 {Medline} 20. Chang C, Werb Z (2001) The many faces of metalloproteases: cell growth, invasion, angiogenesis and metastasis. Trends in cell biology 11:S37-43. PMID: 11684441 {Medline} 21. López-Otín C, Matrisian LM (2007) Emerging roles of proteases in tumour suppression. Nat Rev Cancer 7:800-808. PMID: 17851543 {Medline} 22. Miyoshi S, Shinoda S (2000) Microbial metalloproteases and pathogenesis. Microbes Infect 2:91-98. 23. Taylor LH, Latham SM, Woolhouse ME (2001) Risk factors for human disease emergence. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences 356:983-989. PMID: 11516376 {Medline}

Cerdà-Costa et al. 6

24. Potempa J, Pike RN (2005) Bacterial peptidases. Contrib Microbiol 12:132-180. PMID: 15496780 {Medline} 25. Turk B (2006) Targeting proteases: successes, failures and future prospects. Nature reviews Drug discovery 5:785-799. PMID: 16955069 {Medline} 26. Bjarnason JB, Fox JB (1994) Hemorrhagic metalloproteinases from snake venoms. Pharmac Ther 62:325-372. 27. Tonello F, Morante S, Rossetto O, Schiavo G, Montecucco C (1996) Tetanus and botulism neurotoxins: a novel group of zinc-. Adv Exp Med Biol 389:251-260. 28. Gomis-Rüth FX (2003) Structural aspects of the metzincin clan of . Mol Biotech 24:157-202. 29. Quesada V, Ordoñez GR, Sánchez LM, Puente XS, López-Otn C (2009) The Degradome database: mammalian proteases and diseases of proteolysis. Nucl Acids Res 37(Database issue):D239-D243. PMID: 18776217 {Medline} 30. Bode W, Gomis-Rüth FX, Stöcker W (1993) , serralysins, snake venom and matrix metalloproteinases exhibit identical zinc-binding environments (HEXXHXXGXXH and Met-turn) and topologies and should be grouped into a common family, the ´metzincins´. FEBS Lett 331:134- 140. 31. Stöcker W, Bode W (1995) Structural features of a superfamily of zinc-endopeptidases: the metzincins. Curr Opin Struct Biol 5:383-390. PMID: 7583637 {Medline} 32. Stöcker W, Grams F, Baumann U, Reinemer P, Gomis-Rüth FX, McKay DB, Bode W (1995) The metzincins - Topological and sequential relations between the astacins, adamalysins, serralysins, and matrixins () define a superfamily of zinc-peptidases. Prot Sci 4:823-840. 33. Bode W, Grams F, Reinemer P, Gomis-Rüth FX, Baumann U, McKay DB, Stöcker W (1996) The metzincin-superfamily of zinc-peptidases. Adv Exp Med Biol 389:1-11. PMID: 8860988 {Medline} 34. Sterchi EE (2008) Special issue: metzincin metalloproteinases. Mol Aspects Med 29:255-257. PMID: 18796311 {Medline} 35. Gomis-Rüth FX (2009) Catalytic domain architecture of metzincin metalloproteases. J Biol Chem 284:15353-15357. 36. Rivera S, Khrestchatisky M, Kaczmarek L, Rosenberg GA, Jaworski DM (2010) Metzincin proteases and their inhibitors: foes or friends in nervous system physiology? The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 30:15337-15357. PMID: 21084591 {Medline} 37. Balaban NP, Rudakova NL, Sharipova MR (2012) Structural and functional characteristics and properties of metzincins. Biochemistry Biokhimiia 77:119-127. PMID: 22348470 {Medline} 38. Rawlings ND, Barrett AJ, Bateman A (2012) MEROPS: the database of proteolytic enzymes, their substrates and inhibitors. Nucl Acids Res 40:D343-D350. PMID: 22086950 {Medline} 39. Rawlings ND, Salvesen G. Handbook of Proteolytic Enzymes. (2013). Academic Press, Oxford (UK), pp. 4094. 40. Jiang W, Bond JS (1992) Families of metalloendopeptidases and their relationships. FEBS Lett 312:110- 114. PMID: 1426239 {Medline} 41. Hooper NM (1994) Families of zinc metalloproteases. FEBS Lett 354:1-6. 42. Lewis AP, Thomas PJ (1999) A novel clan of zinc metallopeptidases with possible intramembrane cleavage properties. Prot Sci 8:439-442. PMID: 10048339 {Medline} 43. Gomis-Rüth FX (2008) Structure and mechanism of metallocarboxypeptidases. Crit Rev Biochem Mol Biol 43:319-345. 44. Lowther WT, Matthews BW (2002) Metalloaminopeptidases: common functional themes in disparate structural surroundings. Chem Rev 102:4581-4608. PMID: 12475202 {Medline} 45. Seibert CM, Raushel FM (2005) Structural and catalytic diversity within the amidohydrolase superfamily. Biochemistry 44:6383-6391. PMID: 15850372 {Medline}

Cerdà-Costa et al. 7

46. Botelho TO, Guevara T, Marrero A, Arêde P, Fluxa VS, Reymond JL, Oliveira DC, Gomis-Rüth FX (2011) Structural and functional analyses reveal that Staphylococcus aureus antibiotic resistance factor HmrA is a zinc-dependent . J Biol Chem 286:25697-25709. PMID: 21622555 {Medline} 47. Tran HJ, Allen MD, Lowe J, Bycroft M (2003) Structure of the Jab1/MPN domain and its implications for proteasome function. Biochemistry 42:11460-11465. PMID: 14516197 {Medline} 48. Ambroggio XI, Rees DC, Deshaies RJ (2004) JAMM: a metalloprotease-like zinc site in the proteasome and signalosome. PLoS Biol 2:E2. PMID: 14737182 {Medline} 49. Sato Y, Yoshikawa A, Yamagata A, Mimura H, Yamashita M, Ookata K, Nureki O, Iwai K, Komada M, Fukai S (2008) Structural basis for specific cleavage of Lys 63-linked polyubiquitin chains. Nature 455:358-362. PMID: 18758443 {Medline} 50. Meinnel T, Blanquet S, Dardel F (1996) A new subclass of the zinc metalloproteases superfamily revealed by the solution structure of peptide deformylase. J Mol Biol 262:375-386. PMID: 8845003 {Medline} 51. Chan MK, Gong W, Rajagopalan PT, Hao B, Tsai CM, Pei D (1997) Crystal structure of the Escherichia coli peptide deformylase. Biochemistry 36:13904-13909. 52. Gomis-Rüth FX, Botelho TO, Bode W (2012) A standard orientation for metallopeptidases. Biochim Biophys Acta 1824:157-163. 53. Auld DS. Chapter 78 — Catalytic mechanism for metallopeptidases. In: Rawlings ND, Salvesen G, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic Enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 370-396. 54. Bochtler M, Odintsov SG, Marcyjaniak M, Sabala I (2004) Similar active sites in lysostaphins and D- Ala-D-Ala metallopeptidases. Protein Sci 13:854-861. PMID: 15044722 {Medline} 55. Marcyjaniak M, Odintsov SG, Sabala I, Bochtler M (2004) Peptidoglycan amidase MepA is a LAS metallopeptidase. J Biol Chem 279:43982-43989. PMID: 15292190 {Medline} 56. van Heijenoort J (2011) Peptidoglycan of Escherichia coli. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR 75:636-663. PMID: 22126997 {Medline} 57. Fritsche E, Paschos A, Beisel HG, Bock A, Huber R (1999) Crystal structure of the hydrogenase maturating endopeptidase HYBD from Escherichia coli. J Mol Biol 288:989-998. 58. Theodoratou E, Huber R, Bock A (2005) [NiFe]-Hydrogenase maturation endopeptidase: structure and function. Biochem Soc Trans 33:108-111. PMID: 15667279 {Medline} 59. Lenart A, Dudkiewicz M, Grynberg M, Pawlowski K (2013) CLCAs - a family of metalloproteases of intriguing phylogenetic distribution and with cases of substituted catalytic sites. PloS one 8:e62272. PMID: 23671590 {Medline} 60. Rawlings ND, Barrett AJ (1991) Homologues of insulinase, a new superfamily of metalloendopeptidases. Biochem J 275:389-391. 61. Becker AB, Roth RA (1992) An unusual identified in a family of zinc metalloendopeptidases. Proc Natl Acad Sci U S A 89:3835-3839. PMID: 1570301 {Medline} 62. Maruyama Y, Chuma A, Mikami B, Hashimoto W, Murata K (2011) Heterosubunit composition and crystal structures of a novel bacterial M16B metallopeptidase. J Mol Biol 407:180-192. PMID: 21262231 {Medline} 63. Matthews BW (1988) Structural basis of the action of and related zinc peptidases. Acc Chem Res 21:333-340. 64. Polgár L. Basic kinetic mechanisms of proteolytic enzymes. In: Sterchi EE, Stöcker W, Eds. (1999) Proteolytic enzymes - Tools and targets. Springer Verlag, Berlin/Heidelberg, pp. 148-166. 65. Schechter I, Berger A (1967) On the size of active site in proteases. I. Papain. Biochem Biophys Res Commun 27:157-162.

Cerdà-Costa et al. 8

66. Timmer JC, Zhu W, Pop C, Regan T, Snipas SJ, Eroshkin AM, Riedl SJ, Salvesen GS (2009) Structural and kinetic determinants of protease substrates. Nat Struct Mol Biol 16:1101-1108. PMID: 19767749 {Medline} 67. Madala PK, Tyndall JDA, Nall T, Fairlie DP (2010) Update 1 of: Proteases universally recognize beta strands In their active sites. Chem Rev 110:PR1-PR31. PMID: 20377171 {Medline} 68. Vallee BL, Neurath H (1954) Carboxypeptidase, a zinc metalloprotein. J Am Chem Soc 76:5006-5006. 69. Vallee BL, Auld DS (1990) Zinc coordination, function, and structure of zinc enzymes and other proteins. Biochemistry 29:5647-5659.

70. Vallee BL, Auld DS (1990) Active-site zinc ligands and activated H2O of zinc enzymes. Proc Natl Acad Sci USA 87:220-224. PMID: 2104979 {Medline} 71. Lipscomb WN, Hartsuck JA, Reeke Jr. GN, Quiocho FA, Bethge PH, Ludwig ML, Steitz TA, Muirhead H, Coppola JC (1968) The structure of carboxypeptidase A. VII. The 2.0-Å resolution studies of the and of its complex with glycyltyrosine, and mechanistic deductions. Brookhaven Symp Biol 21:24-90. 72. Matthews BW, Jansonius JN, Colman PM, Schoenborn BP, Dupourque D (1972) Three-dimensional structure of thermolysin. Nature 238:37-41. 73. Pelmenschikov V, Siegbahn PEM (2002) Catalytic mechanism of matrix metalloproteinases: two-layered ONIOM study. Inorg Chem 41:5659-5666. PMID: 12401069 {Medline} 74. Bertini I, Calderone V, Fragai M, Luchinat C, Maletta M, Yeo KJ (2006) Snapshots of the reaction mechanism of matrix metalloproteinases. Angew Chem Int Ed Engl 45:7952-7955. PMID: 17096442 {Medline} 75. Bode W, Gomis-Rüth FX, Huber R, Zwilling R, Stöcker W (1992) Structure of and implications for activation of astacins and zinc-ligation of collagenases. Nature 358:164-167. 76. Gomis-Rüth FX, Kress LF, Bode W (1993) First structure of a snake venom metalloproteinase : a prototype for matrix metalloproteinases/ collagenases. EMBO J 12:4151-4157. 77. Kilshtain-Vardi A, Glick M, Greenblatt HM, Goldblum A, Shoham G (2003) Refined structure of bovine carboxypeptidase A at 1.25 Å resolution. Acta Crystallogr sect D 59:323-333. PMID: 12554943 {Medline} 78. Jongeneel CV, Bouvier J, Bairoch A (1989) A unique signature identifies a family of zinc-dependent metallopeptidases. FEBS Lett 242:211-214. 79. McKerrow JH (1987) Human fibroblast contains an amino acid sequence homologous to the zinc- of Serratia protease. J Biol Chem 262:5943-5943. 80. Feng L, Yan H, Wu Z, Yan N, Wang Z, Jeffrey PD, Shi Y (2007) Structure of a site-2 protease family intramembrane metalloprotease. Science 318:1608-1612. PMID: 18063795 {Medline} 81. Fushimi N, Ee CE, Nakajima T, Ichishima E (1999) Aspzincin, a family of metalloendopeptidases with a new zinc-binding motif. Identification of new zinc-binding sites (His(128), His(132), and Asp(164)) and three catalytically crucial residues (Glu(129), Asp(143), and Tyr(106)) of deuterolysin from Aspergillus oryzae by site-directed mutagenesis. J Biol Chem 274:24195-24201. 82. Hori T, Kumasaka T, Yamamoto M, Nonaka N, Tanaka N, Hashimoto Y, Ueki U, Takio K (2001) Structure of a new 'aspzincin' from Grifola frondosa : implications for the catalytic mechanism and substrate specificity based on several different crystal forms. Acta Crystallogr sect D 57:361-368. 83. McAuley KE, Jia-Xing Y, Dodson EJ, Lehmbeck J, Ostergaard PR, Wilson KS (2001) A quick solution : ab initio structure determination of a 19 kDa metalloproteinase using ACORN. Acta Crystallogr sect D 57:1571-1578. 84. Bieniossek C, Schalch T, Bumann M, Meister M, Meier R, Baumann U (2006) The molecular architecture of the metalloprotease FtsH. Proc Natl Acad Sci USA 103:3066-3071. PMID: 16484367 {Medline}

Cerdà-Costa et al. 9

85. Suno R, Niwa H, Tsuchiya D, Zhang X, Yoshida M, Morikawa K (2006) Structure of the whole cytosolic region of ATP-dependent protease FtsH. Mol Cell 22:575-585. PMID: 16762831 {Medline} 86. Bieniossek C, Niederhauser B, Baumann UM (2009) The crystal structure of apo-FtsH reveals domain movements necessary for substrate unfolding and translocation. Proc Natl Acad Sci U S A 106:21579-21584. PMID: 19955424 {Medline} 87. Langklotz S, Baumann U, Narberhaus F (2012) Structure and function of the bacterial AAA protease FtsH. Biochim Biophys Acta 1823:40-48. PMID: 21925212 {Medline} 88. López-Pelegrín M, Cerdà-Costa N, Martínez-Jiménez F, Cintas-Pedrola A, Canals A, Peinado JR, Martí- Renom MA, López-Otín C, Arolas JL, Gomis-Rüth FX (2013) A novel family of soluble minimal scaffolds provides structural insight into the catalytic domains of integral-membrane metallopeptidases. J Biol Chem 288:21279-21294. PMID: 23733187 {Medline} 89. Montecucco C, Schiavo G (1993) Tetanus and botulism neurotoxins: a new group of zinc proteases. Trends in biochemical sciences 18:324-327. PMID: 7901925 {Medline} 90. Swaminathan S (2011) Molecular structures and functional relationships in clostridial neurotoxins. FEBS J 278:4467-4485. PMID: 21592305 {Medline} 91. Tronrud DE, Roderick SL, Matthews BW (1992) Structural basis for the action of thermolysin. Matrix 1:107-111. PMID: 1480010 {Medline} 92. Adekoya OA, Sylte I (2009) The thermolysin family (M4) of enzymes: therapeutic and biotechnological potential. Chem Biol Drug Des 73:7-16. PMID: 19152630 {Medline} 93. Eijsink VG, Matthews BW, Vriend G (2011) The role of calcium ions in the stability and instability of a thermolysin-like protease. Protein science : a publication of the Protein Society 20:1346-1355. PMID: 21648000 {Medline} 94. Pannifer AD, Wong TY, Schwarzenbacher R, Renatus M, Petosa C, Bienkowska J, Lacy DB, Collier RJ, Park S, Leppla SH, Hanna P, Liddington RC (2001) Crystal structure of the anthrax lethal factor. Nature 414:229-233. 95. Xu Q, Gohler AK, Kosfeld A, Carlton D, Chiu HJ, Klock HE, Knuth MW, Miller MD, Elsliger MA, Deacon AM, Godzik A, Lesley SA, Jahreis K, Wilson IA (2012) The structure of Mlc titration factor A (MtfA/YeeI) reveals a prototypical zinc metallopeptidase related to anthrax lethal factor. Journal of bacteriology 194:2987-2999. PMID: 22467785 {Medline} 96. Pryor EE, Jr., Horanyi PS, Clark KM, Fedoriw N, Connelly SM, Koszelak-Rosenblum M, Zhu G, Malkowski MG, Wiener MC, Dumont ME (2013) Structure of the integral membrane protein CAAX protease Ste24p. Science 339:1600-1604. PMID: 23539602 {Medline} 97. Quigley A, Dong YY, Pike AC, Dong L, Shrestha L, Berridge G, Stansfeld PJ, Sansom MS, Edwards AM, Bountra C, von Delft F, Bullock AN, Burgess-Brown NA, Carpenter EP (2013) The structural basis of ZMPSTE24-dependent laminopathies. Science 339:1604-1607. PMID: 23539603 {Medline} 98. Kyrieleis OJ, Goettig P, Kiefersauer R, Huber R, Brandstetter H (2005) Crystal structures of the tricorn interacting factor F3 from Thermoplasma acidophilum, a zinc aminopeptidase in three different conformations. J Mol Biol 349:787-800. PMID: 15893768 {Medline} 99. Addlagatta A, Gay L, Matthews BW (2006) Structure of aminopeptidase N from Escherichia coli suggests a compartmentalized, gated active site. Proc Natl Acad Sci USA 103:13339-13344. PMID: 16938892 {Medline} 100. Tholander F, Muroya A, Roques BP, Fournie-Zaluski MC, Thunnissen MM, Haeggstrom JZ (2008) Structure-based dissection of the active site chemistry of leukotriene A4 : implications for M1 aminopeptidases and inhibitor design. Chem Biol 15:920-929. PMID: 18804029 {Medline} 101. Eckhard U, Schonauer E, Nuss D, Brandstetter H (2011) Structure of collagenase G reveals a chew-and- digest mechanism of bacterial collagenolysis. Nat Struct Mol Biol 18:1109-1114. PMID: 21947205 {Medline}

Cerdà-Costa et al. 10

102. Eckhard U, Schonauer E, Brandstetter H (2013) Structural basis for activity regulation and substrate preference of clostridial collagenases G, H, and T. J Biol Chem 288:20184-20194. PMID: 23703618 {Medline} 103. Oefner C, D'Arcy A, Hennig M, Winkler FK, Dale GE (2000) Structure of human neutral endopeptidase () complexed with phosphoramidon. J Mol Biol 296:341-349. 104. Bland ND, Pinney JW, Thomas JE, Turner AJ, Isaac RE (2008) Bioinformatic analysis of the neprilysin (M13) family of peptidases reveals complex evolutionary and functional relationships. BMC evolutionary biology 8:16. PMID: 18215274 {Medline} 105. Baral PK, Jajcanin-Jozic N, Deller S, Macheroux P, Abramic M, Gruber K (2008) The first structure of dipeptidyl-peptidase III provides insight into the catalytic mechanism and mode of substrate binding. J Biol Chem 283:22316-22324. PMID: 18550518 {Medline} 106. Yeh DC, Parsons LM, Parsons JF, Liu F, Eisenstein E, Orban J (2005) NMR structure of HI0004, a putative essential gene product from Haemophilus influenzae, and comparison with the X-ray structure of an Aquifex aeolicus homolog. Protein science : a publication of the Protein Society 14:424-430. PMID: 15632286 {Medline} 107. Penhoat CH, Li Z, Atreya HS, Kim S, Yee A, Xiao R, Murray D, Arrowsmith CH, Szyperski T (2005) NMR solution structure of Thermotoga maritima protein TM1509 reveals a Zn-metalloprotease-like tertiary structure. Journal of structural and functional genomics 6:51-62. PMID: 15965736 {Medline} 108. Oganesyan V, Busso D, Brandsen J, Chen S, Jancarik J, Kim R, Kim SH (2003) Structure of the hypothetical protein AQ_1354 from Aquifex aeolicus. Acta Crystallogr sect D 59:1219-1223. PMID: 12832766 {Medline} 109. Jacob AI, Kohrer C, Davies BW, RajBhandary UL, Walker GC (2013) Conserved bacterial RNase YbeY plays key roles in 70S ribosome quality control and 16S rRNA maturation. Molecular cell 49:427-438. PMID: 23273979 {Medline} 110. Zhan C, Fedorov EV, Shi W, Ramagopal UA, Thirumuruhan R, Manjasetty BA, Almo SC, Fiser A, Chance MR, Fedorov AA (2005) The ybeY protein from Escherichia coli is a metalloprotein. Acta Crystallogr sect F 61:959-963. PMID: 16511207 {Medline} 111. Baumann U, Wu S, Flaherty KM, McKay DB (1993) Three-dimensional structure of the alkaline protease of Pseudomonas aeruginosa : a two-domain protein with a calcium binding parallel beta roll motif. EMBO J 12:3357-3364. 112. Bode W, Reinemer P, Huber R, Kleine T, Schnierer S, Tschesche H (1994) The X-ray crystal structure of the catalytic domain of human neutrophil collagenase inhibited by a substrate analogue reveals the essentials for catalysis and specificity. EMBO J 13:1263-1269. 113. Kurisu G, Kinoshita T, Sugimoto A, Nagara A, Kai Y, Kasai N, Harada S (1997) Structure of the zinc endoprotease from Streptomyces caespitosus. J Biochem 121:304-308. 114. Schlagenhauf E, Etges R, Metcalf P (1998) The crystal structure of the Leishmania major surface proteinase leishmanolysin (gp63). Structure 6:1035-1046. 115. Díaz-Perales A, Quesada V, Peinado JR, Ugalde AP, Alvarez J, Suarez MF, Gomis-Rüth FX, López- Otín C (2005) Identification and characterization of human archaemetzincin-1 and -2, two novel members of a family of metalloproteases widely distributed in Archaea. J Biol Chem 280:30367- 30375. PMID: 15972818 {Medline} 116. Tallant C, García-Castellanos R, Seco J, Baumann U, Gomis-Rüth FX (2006) Molecular analysis of ulilysin, the structural prototype of a new family of metzincin metalloproteases. J Biol Chem 281:17920-17928. PMID: 16627477 {Medline} 117. Goulas T, Arolas JL, Gomis-Rüth FX (2010) Structure, function and latency regulation of a bacterial enterotoxin potentially derived from a mammalian adamalysin/ADAM xenolog. Proc Natl Acad Sci USA 108:1856-1861.

Cerdà-Costa et al. 11

118. Waltersperger S, Widmer C, Wang M, Baumann U (2010) Crystal structure of archaemetzincin AmzA from Methanopyrus kandleri at 1.5 Å resolution. Proteins 78:2720-2723. PMID: 20597090 {Medline} 119. Graef C, Schacherl M, Waltersperger S, Baumann U (2012) Crystal structures of archaemetzincin reveal a moldable substrate-binding site. PloS one 7:e43863. PMID: 22937112 {Medline} 120. Yu AC, Worrall LJ, Strynadka NC (2012) Structural insight into the bacterial mucinase StcE essential to adhesion and immune evasion during enterohemorrhagic E. coli infection. Structure 20:707-717. PMID: 22483117 {Medline} 121. Ng NM, Littler DR, Paton AW, Le Nours J, Rossjohn J, Paton JC, Beddoe T (2013) EcxAB Is a founding member of a new family of metalloprotease AB toxins with a hybrid cholera-like B subunit. Structure 21:2003-2013. PMID: 24095060 {Medline} 122. Maskos K, Bode W (2003) Structural basis of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases. Mol Biotechnol 25:241-266. PMID: 14668538 {Medline} 123. Pieper M, Betz M, Budi!a N, Gomis-Rüth FX, Bode W, Tschesche H (1997) Expression, purification, characterization, and X-ray analysis of selenomethionine 215 variant of leukocyte collagenase. J Protein Chem 16:637-650. 124. Boldt HB, Overgaard MT, Laursen LS, Weyer K, Sottrup-Jensen L, Oxvig C (2001) Mutational analysis of the proteolytic domain of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): classification as a metzincin. Biochem J 358:359-367. PMID: 11513734 {Medline} 125. Hege T, Baumann U (2001) The conserved methionine residue of the metzincins : a site-directed mutagenesis study. J Mol Biol 314:181-186. 126. Butler GS, Tam EM, Overall CM (2004) The canonical methionine 392 of 2 ( A) is not required for catalytic efficiency or structural integrity: probing the role of the methionine-turn in the metzincin metalloprotease superfamily. J Biol Chem 279:15615-15620. PMID: 14732714 {Medline} 127. Perez L, Kerrigan JE, Li X, Fan H (2007) Substitution of methionine 435 with leucine, isoleucine, and serine in tumor necrosis factor ! converting enzyme inactivates ectodomain shedding activity. Biochem Cell Biol 85:141-149. PMID: 17464354 {Medline} 128. Oberholzer AE, Bumann M, Hege T, Russo S, Baumann U (2009) The metzincin's canonical methionine is responsible for the structural integrity of the zinc-binding site. Biol Chem 390:875-881. 129. Tallant C, García-Castellanos R, Baumann U, Gomis-Rüth FX (2010) On the relevance of the Met-turn methionine in metzincins. J Biol Chem 285:13951-13957. 130. Tallant C, García-Castellanos R, Marrero A, Canals F, Yang Y, Reymond JL, Solà M, Baumann U, Gomis-Rüth FX (2007) Activity of ulilysin, an archaeal PAPP-A-related gelatinase and IGFBP protease. Biol Chem 388:1243-1253. PMID: 17976018 {Medline} 131. Grams F, Dive V, Yiotakis A, Yiallouros I, Vassiliou S, Zwilling R, Bode W, Stöcker W (1996) Structure of astacin with a transition-state analogue inhibitor. Nature Struc Biol 3:671-675. 132. Yiallouros I, Grosse-Berkhoff E, Stöcker W (2000) The roles of Glu93 and Tyr149 in astacin-like zinc peptidases. FEBS Lett 484:224-228. 133. Hege T, Baumann U (2001) Protease C of Erwinia chrysanthemi : the crystal structure and role of amino acids Y228 and E189. J Mol Biol 314:187-193. 134. Gomis-Rüth FX, Stöcker W, Huber R, Zwilling R, Bode W (1993) Refined 1.8 Å X-ray crystal structure of astacin, a zinc-endopeptidase from the crayfish Astacus astacus L. Structure determination, refinement, molecular structure and comparison with thermolysin. J Mol Biol 229:945-968. PMID: 8445658 {Medline} 135. Gomis-Rüth FX, Trillo-Muyo S, Stöcker W (2012) Functional and structural insights into astacin metallopeptidases. Biol Chem 393:in press.

Cerdà-Costa et al. 12

136. Guevara T, Yiallouros I, Kappelhoff R, Bissdorf S, Stöcker W, Gomis-Rüth FX (2010) Proenzyme structure and activation of astacin metallopeptidase. J Biol Chem 285:13958-13965. PMID: 20202938 {Medline} 137. Stöcker W, Gomis-Rüth FX, Bode W, Zwilling R (1993) Implications of the three-dimensional structure of astacin for the structure and function of the astacin-family of zinc-endopeptidases. Eur J Biochem 214:215-231. 138. Bond JS, Beynon RJ (1995) The astacin family of metalloendopeptidases. Prot Sci 4:1247-1261. 139. Zwilling R, Stöcker W. The astacins — Structure and function of a new . (1997) Naturwissenschaftliche Forschungsergebnisse. Verlag Dr. Kova", Hamburg (Germany), pp. 370. 140. Villa JP, Bertenshaw GP, Bylander JE, Bond JS (2003) Meprin proteolytic complexes at the cell surface and in extracellular spaces. Biochemical Society symposium:53-63. PMID: 14587282 {Medline} 141. Semenova SA, Rudenskaia GN (2008) [The astacin family of metalloproteinases]. Biomeditsinskaia khimiia 54:531-554. PMID: 19105396 {Medline} 142. Sterchi EE, Stöcker W, Bond JS (2008) Meprins, membrane-bound and secreted astacin metalloproteinases. Mol Aspects Med 29:309-328. PMID: 18783725 {Medline} 143. Maeda H, Morihara K (1995) Serralysin and related bacterial proteinases. Meth Enzymol 248:395-413. 144. Baumann U. Chapter 180 - Serralysin and related enzymes. In: Rawlings ND, Salvesen GS, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic Enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 864-867. 145. Morihara K (1957) Studies on the protease of Pseudomonas. II. Crystallization of the protease and its physicochemical and general properties. Bull Agric Chem Soc Jpn 21:11-17. 146. Morihara K, Homma JY. Pseudomonas proteases. In: Holder IA, Ed. (1985) Bacterial enzymes and virulence. CRC Press, Boca Ratón, FL, pp. 41-79. 147. Baumann U (1994) Crystal structure of the 50 kDa metallo protease from Serratia marcescens. J Mol Biol 242:244-251. 148. Baumann U, Bauer M, Letoffe S, Delepelaire P, Wandersman C (1995) Crystal structure of a complex between Serratia marcescens metallo-protease and an inhibitor from Erwinia chrysanthemi. J Mol Biol 248:653-661. 149. Hege T, Feltzer RE, Gray RD, Baumann U (2001) Crystal structure of a complex between Pseudomonas

aeruginosa alkaline protease and its cognate inhibitor. Inhibition by a zinc-NH2 coordinative bond. J Biol Chem 276:35087-35092. 150. McHugh B, Krause SA, Yu B, Deans AM, Heasman S, McLaughlin P, Heck MM (2004) Invadolysin: a novel, conserved metalloprotease links mitotic structural rearrangements with cell migration. J Cell Biol 167:673-686. PMID: 15557119 {Medline} 151. Trillo-Muyo S, Martínez-Rodríguez S, Arolas JL, Gomis-Rüth FX (2013) Mechanism of action of a Janus-faced single-domain protein inhibitor simultaneously targeting two peptidase classes. Chem Sci 4:791-797. 152. Kurisu G, Kai Y, Harada S (2000) Structure of the zinc-binding site in the crystal structure of a zinc endoprotease from Streptomyces caespitosus at 1 Å resolution. J Inorg Biochem 82:225-228. 153. Gross J, Lapière CM (1962) Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay. Proc Natl Acad Sci USA 48:1014-1022. 154. Cerdà-Costa N, Guevara T, Karim AY, Ksiazek M, Nguyen KA, Arolas JL, Potempa J, Gomis-Rüth FX (2011) The structure of the catalytic domain of Tannerella forsythia karilysin reveals it is a bacterial xenologue of animal matrix metalloproteinases. Mol Microbiol 79:119-132. PMID: 21166898 {Medline} 155. Guevara T, Ksiazek M, Skottrup PD, Cerda-Costa N, Trillo-Muyo S, de Diego I, Riise E, Potempa J, Gomis-Ruth FX (2013) Structure of the catalytic domain of the Tannerella forsythia matrix metallopeptidase karilysin in complex with a tetrapeptidic inhibitor. Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun 69:472-476. PMID: 23695557 {Medline}

Cerdà-Costa et al. 13

156. McCawley LJ, Matrisian LM (2001) Matrix metalloproteinases : they're not just for matrix anymore! Curr Opin Cell Biol 13:534-540. 157. Nagase H, Woessner Jr. JF (1999) Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 274:21491-21494. 158. Tallant C, Marrero A, Gomis-Rüth FX (2010) Matrix metalloproteinases: fold and function of their catalytic domains. Biochim Biophys Acta - Mol Cell Res 1803:20-28. 159. Puente XS, Sánchez LM, Overall CM, López-Otín C (2003) Human and mouse proteases: a comparative genomic approach. Nat Rev Genet 4:544-558. PMID: 12838346 {Medline} 160. Springman EB, Angleton EL, Birkedal-Hansen H, Van Wart HE (1990) Multiple modes of activation of latent human fibroblast collagenase : evidence for the role of a Cys73 active-site zinc complex in latency and a "cysteine switch" mechanism for activation. Proc Natl Acad Sci USA 87:364-368. 161. van Wart HE, Birkedal-Hansen H (1990) The cysteine switch : a principle of regulation of metalloproteinase activity with potential applicability to the entire matrix metalloproteinase gene family. Proc Natl Acad Sci USA 87:5578-5582. 162. Nagase H (1997) Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem 378:151-160. 163. Woessner Jr. JF, Nagase H. 2000. Matrix metalloproteinases and TIMPs (Protein Profile Series - Ed. P. Sheterline). Oxford University Press, New York. 164. Clark IM. Matrix metalloproteinase protocols. In: Walker JM, Ed. (2001) Methods in molecular biology. Humana Press Inc., Totowa, New Jersey (USA), pp. 545. 165. Visse R, Nagase H (2003) Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res 92:827-839. PMID: 12730128 {Medline} 166. Murphy G, Nagase H (2008) Progress in matrix metalloproteinase research. Mol Aspects Med 29:290- 308. PMID: 18619669 {Medline} 167. Murphy G (2011) Tissue inhibitors of metalloproteinases. Genome biology 12:233. PMID: 22078297 {Medline} 168. Knapinska A, Fields GB (2012) Chemical biology for understanding matrix metalloproteinase function. Chembiochem : a European journal of chemical biology 13:2002-2020. PMID: 22933318 {Medline} 169. Oshiro N, Miyagi E. Matrix metalloproteinases - Biology, functions and clinical implications. (2012) Protein biochemistry, synthesis, structure abd cellular functions. Nova Science Publishers Inc., Hauppauge, NY (USA), pp. 241. 170. Tocchi A, Parks WC (2013) Functional interactions between matrix metalloproteinases and glycosaminoglycans. The FEBS journal 280:2332-2341. PMID: 23421805 {Medline} 171. Fox JW, Bjarnasson JB (1995) Snake venom metalloendopeptidases : reprolysins. Meth Enzymol 248:345-368. 172. Schlondorff J, Blobel CP (1999) Metalloprotease-disintegrins : modular proteins capable of promoting cell-cell interactions and triggering signals by protein-ectodomain shedding. J Cell Sci 112:3603- 3617. 173. Cal S, Obaya AJ, Llamazares M, Garabaya C, Quesada V, López-Otín C (2002) Cloning, expression analysis, and structural characterization of seven novel human ADAMTSs, a family of metalloproteinases with disintegrin and thrombospondin-1 domains. Gene 283:49-62. 174. Fox JW, Serrano SM (2005) Structural considerations of the snake venom metalloproteinases, key members of the M12 reprolysin family of metalloproteinases. Toxicon : official journal of the International Society on Toxinology 45:969-985. PMID: 15922769 {Medline} 175. Hooper NM, Lendeckel U. The ADAM family of proteases. (2005). Springer, Dordrecht, The Netherlands, pp. 344. 176. Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ (2008) The ADAM metalloproteinases. Mol Aspects Med 29:258-289. PMID: 18762209 {Medline} 177. Murphy G (2008) The ADAMs: signalling scissors in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer 8:929-941. PMID: 19005493 {Medline}

Cerdà-Costa et al. 14

178. Apte SS (2009) A disintegrin-like and metalloprotease (reprolysin-type) with thrombospondin type 1 motif (ADAMTS) superfamily: functions and mechanisms. J Biol Chem 284:31493-31497. PMID: 19734141 {Medline} 179. Takeda S (2009) Three-dimensional domain architecture of the ADAM family proteinases. Semin Cell Dev Biol 20:146-152. PMID: 18706512 {Medline} 180. Klein T, Bischoff R (2011) Active metalloproteases of the A Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) family: biological function and structure. Journal of proteome research 10:17-33. PMID: 20849079 {Medline} 181. Le Goff C, Cormier-Daire V (2011) The ADAMTS(L) family and human genetic disorders. Human molecular genetics 20:R163-167. PMID: 21880666 {Medline} 182. Weber S, Saftig P (2012) Ectodomain shedding and ADAMs in development. Development 139:3693- 3709. PMID: 22991436 {Medline} 183. Lund J, Olsen OH, Sorensen ES, Stennicke HR, Petersen HH, Overgaard MT (2013) ADAMDEC1 is a metzincin metalloprotease with dampened proteolytic activity. J Biol Chem 288:21367-21375. PMID: 23754285 {Medline} 184. Zhu GZ, Lin Y, Myles DG, Primakoff P (1999) Identification of four novel ADAMs with potential roles in spermatogenesis and fertilization. Gene 234:227-237. PMID: 10395895 {Medline} 185. Nagase H, Fushimi K (2008) Elucidating the function of non catalytic domains of collagenases and aggrecanases. Connect Tissue Res 49:169-174. PMID: 18661336 {Medline} 186. Grams F, Huber R, Kress LF, Moroder L, Bode W (1993) Activation of snake venom metalloproteinases by a cysteine switch-like mechanism. FEBS Lett 335:76-80. 187. Gomis-Rüth FX, Kress LF, Kellermann J, Mayr I, Lee X, Huber R, Bode W (1994) Refined 2.0Å X-ray crystal structure of the zinc-endopeptidase adamalysin II. Primary and tertiary structure determination, refinement, molecular structure and comparison with astacin, collagenase and thermolysin. J Mol Biol 239:513-544. 188. Cirilli M, Gallina C, Gavuzzo E, Giordano C, Gomis-Rüth FX, Gorini B, Kress LF, Mazza F, PaglialungaParadisi M, Pochetti G, Politi V (1997) 2 Å X-ray structure of adamalysin II complexed with a peptide phosphonate inhibitor adopting a retro-binding mode. FEBS Lett 418:319-322. 189. Gomis-Rüth FX, Meyer EF, Kress LF, Politi V (1998) Structures of adamalysin II with peptidic inhibitors. Implications for the design of tumor necrosis factor ! convertase inhibitors. Prot Sci 7:283-292. 190. Wisniewska M, Goettig P, Maskos K, Belouski E, Winters D, Hecht R, Black R, Bode W (2008) Structural determinants of the ADAM inhibition by TIMP-3: crystal structure of the TACE-N-TIMP- 3 complex. J Mol Biol 381:1307-1319. PMID: 18638486 {Medline} 191. Baumann U, Gomis-Rüth FX. Chapter 270 — Ulilysin (Methanosarcina acetivorans). In: Rawlings ND, Salvesen G, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic Enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 1208-1211. 192. García-Castellanos R, Tallant C, Marrero A, Solà M, Baumann U, Gomis-Rüth FX (2007) Substrate specificity of a metalloprotease of the pappalysin family revealed by an inhibitor and a product complex. Arch Biochem Biophys 457:57-72. 193. Kosowska K, Reinholdt J, Rasmussen LK, Sabat A, Potempa J, Kilian M, Poulsen K (2002) The Clostridium ramosum IgA proteinase represents a novel type of metalloendopeptidase. J Biol Chem 277:11987-11994. PMID: 11815614 {Medline} 194. Potempa J, Poulsen K. Chapter 274 - The IgA protease of Clostridium ramosum. In: Rawlings ND, Salvesen G, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic Enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 1225-1228. 195. Mulks MH, Shoberg RJ (1994) Bacterial immunoglobulin A1 proteases. Methods in enzymology 235:543-554. PMID: 8057925 {Medline} 196. Plaut AG, Qiu J. Chapter 278 - IgA-specific metalloendopeptidase. In: Rawlings ND, Salvesen G, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic Enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 1243-1248.

Cerdà-Costa et al. 15

197. Merritt EA, Hol WG (1995) AB5 toxins. Current opinion in structural biology 5:165-171. PMID: 7648317 {Medline} 198. Beddoe T, Paton AW, Le Nours J, Rossjohn J, Paton JC (2010) Structure, biological functions and applications of the AB5 toxins. Trends in biochemical sciences 35:411-418. PMID: 20202851 {Medline}

199. Gomis-Rüth FX (2013) A different look for AB5 toxins. Structure 21:1909-1910. 200. Myers LL, Firehammer BD, Shoop DS, Border MM (1984) Bacteroides fragilis: a possible cause of acute diarrheal disease in newborn lambs. Infect Immun 44:241-244. 201. Shiryaev SA, Remacle AG, Chernov AV, Golubkov VS, Motamedchaboki K, Muranaka N, Dambacher CM, Capek P, Kukreja M, Kozlov IA, Perucho M, Cieplak P, Strongin AY (2013) Substrate cleavage profiling suggests a distinct function of Bacteroides fragilis metalloproteinases (fragilysin and metalloproteinase II) at the microbiome-inflammation-cancer interface. J Biol Chem. PMID: 24145028 {Medline} 202. Goulas T, Gomis-Rüth FX. 186. Fragilysin. In: Rawlings ND, Salvesen GS, Eds. (2013) Handbook of proteolytic enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 887-891. 203. Karaolis DKR, Lan R, Kaper JB, Reeves PR (2001) Comparison of Vibrio cholerae pathogenicity islands in sixth and seventh pandemic strains. Infect Immun 69:1947-1952. 204. Szabady RL, Yanta JH, Halladin DK, Schofield MJ, Welch RA (2011) TagA is a secreted protease of Vibrio cholerae that specifically cleaves mucin glycoproteins. Microbiology 157:516-525. PMID: 20966091 {Medline} 205. Szabady RL, Welch RA. Chapter 286 — StcE peptidase and the StcE-like metallopeptidases. In: Rawlings ND, Salvesen G, Eds. (2013) Handbook of Proteolytic Enzymes. Academic Press, Oxford, pp. 1272-1280. 206. Lathem WW, Grys TE, Witowski SE, Torres AG, Kaper JB, Tarr PI, Welch RA (2002) StcE, a metalloprotease secreted by Escherichia coli O157:H7, specifically cleaves C1 esterase inhibitor. Molecular microbiology 45:277-288. PMID: 12123444 {Medline}