Kongressjournal Wmw Wiener Medizinische Wochenschrift

Band 9 / Heft 3 www.springer.at/wmw-skriptum ISSN Print 1613-3803

P. b. b. Verlagspostamt 1201 Wien / Plus.Zeitung 07Z037513P SpringerMedizin.at/schwerpunkt/oegho-2012 SpringerMedizin.at /schwerpunkt/oegho-2012 03/12 skriptum Kongressjournal wmw Wiener Medizinische Wochenschrift

Aktuelle Vorträge in der ÄrzteWoche-APP

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r* Nr. 35, Donnerstag, 1. September 2011, 25. Ja güg st ge Eurouo günstige 247,10,0 Woche Ärzte90 . hrittenem enopausalen Frauen andlung von fortgesc om bei postm * Zur Beh ** Eurouo günstigergüg st ge Mammakarzin 247,10,0 über 56 % günstiger 90 PANTONE Blue 287C 30 PANTONE Red 192C 12. bis 14. April 2012, Congress Graz enem ausalen Frauen. 1. 8. in der green box Zur abBehandlung von fortgeschritt Mammakarzinom bei postmenop** P 08/11 Stk., KK08/11

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24 ® Fachkurzinformation s or: Actonel der Österreichischen Gesellschaft Originat für Hämatologie und Onkologie und der Arbeitsgemeinschaft hämato-onkologischer Pfl egepersonen in Österreich (AHOP)

Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Prof. Dr. Werner Linkesch Jeden Tag mit Leben füllen! inhalt Meine Therapie: SUTENT ® 03/12 Inhalt brief des herausgebers Frühjahrstagung 4 Editorial 2012 der Österr. W. Linkesch, Graz Gesellschaft für beiträge Hämatologie und 6 Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) S. Burgstaller, Wels Onkologie (ÖGHO) 7 Thrombosen bei Tumorpatienten 12.–14. April 2012, Graz C. Ay, Wien 10 Jak 1/2 Inhibitoren in der Myelofibrose A. Egle, Salzburg 11 Hochrisiko MDS (HR-MDS) O. Krieger, Linz 14 Aktuelles zum Kolonkarzinom G. Prager, Wien 16 Medikamentöse Therapie von neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) 5. Jänner 16. April 11. November 24. Dezember T. Kühr, Wels 17 Erstlinientherapie der CML Schiurlaub Start Golfkurs Ganslessen Weihnachtsfeier mit der Familie A. Petzer, Linz 19 Myelodysplastische Syndrome M. Pfeilstöcker, Wien 21 Palliative Therapie (≥ first line) beim Magenkarzinom E. Wöll, Zams ® 22 Das Onkopedia-Projekt SUTENT : Gute Wirksamkeit bei B. Wörmann, Berlin 1 23 Primäre Immunthrombozytopenie des Erwachsenen • metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) I. Pabinger-Fasching, Wien • gastrointestinalem Stromatumor (GIST)2 • pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET)3* 25 Pharma News 4 Impressum 1 Motzer R et al.: J Clin Oncol 2009; 27: 3584-3590 2 Demetri GD et al.: Lancet 2006; 368(9544): 1329-1338 3 Raymond E et al.: N Engl J Med 2011; 364: 501-5013 * Weitere Informationen siehe SUTENT® Fachinformation Dezember 2010

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wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 3 Weil jeder Tag zählt

Sutent_Anz_Kombi_191211.indd 1 19.12.11 17:15 brief des herausgebers

Willkommen in Graz!

Sehr geehrte Mitglieder der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, sehr geehrte Mitglieder der AHOP, liebe Kolleginnen und Kollegen!

Die Frühjahrstagung 2012 der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie findet in Graz statt, und ich darf Sie als Tagungspräsident sehr herzlich hier begrüßen.

Das wissenschaftliche Programm bietet einen repräsentativen Querschnitt von der Grundlagen- Univ.-Prof. Dr. forschung bis zu neuen klinischen Therapien in Hämatologie und Onkologie. Werner Linkesch Tagungspräsident Dem Themenschwerpunkt „Translationale Forschung“ – getragen von den medizinischen Uni- versitäten Österreichs – folgen hämatologische und onkologische Sitzungen: Multiples Myelom, Tumore des GI-Traktes, Orphan Diseases in der Onkologie.

Aus der erfreulich hohen Zahl an Beiträgen wurden die besten für das Young Investigator Meeting ausgewählt. Ein eigenes Symposium wurde dem wichtigen Thema „Leitlinien – Herausforderung und Chance“ gewidmet. Weitere Symposien beschäftigen sich mit Mamma- und Lungenkarzinom, myeloproliferativen Erkrankungen, AML, ALL und NHL.

Die Tagung findet gemeinsam mit der Arbeitsgemeinschaft hämatologische und onkologische Pflegepersonen (AHOP) statt, dokumentiert auch durch eine gemeinsame Sitzung „Krebs und Ernährung“.

In Kooperation mit mehreren Selbsthilfegruppen findet am Samstag ein Patiententag statt.

Ich bedanke mich für Ihre Teilnahme an einer interessanten Tagung und darf Sie sehr herzlich in Graz willkommen heißen.

Mit kollegialen Grüßen,

Univ.-Prof. Dr. Werner Linkesch Tagungspräsident

IMPRESSUM Herausgeber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Sachsenplatz 4-6, P.O.Box 89, 1201 Wien, Austria, Tel.: 01/ 330 24 15, Fax: 01/330 24 26-260; Internet: www.springer.at, www.Springer- Medizin.at; Geschäftsführung: Katharina Oppitz, Peter Hendriks, Harm van Maanen; Leitung: Mag. Margarete Zupan; Redaktion: Prim. Dr. Herbert Kurz; Redaktionssekretariat: Mag. (FH) Dorothea Wolinski; Redaktionelle Koordination: Gabriele Hollinek; Portalmanagement SpringerMedizin.at: Andrea Niemann; Produktion und Layout: Katharina Bruckner; Anzeigen: Dipl.Tzt. Elise Haidenthaller, Gabriele Poper- nitsch. Es gilt die Anzeigenpreisliste 2012; Erscheinungsweise: 10x jährlich; Abonnement: WMW-Skriptum ist eine Beilage zur Wiener Medizinischen Wochenschrift (WMW); Bezugspreis pro Jahr: EUR 495, – zuzüglich MwSt. und Versandkosten; Verlagsort: Wien; Herstellungsort: Wien; Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: 1210 Wien P.b.b.; ISSN Print: 1613-3803: Band 9, Heft 03/2012; Inhalte des „Wiener Medizinischen Wochenschrift Skriptums“ sind ab Oktober 2010 auch über die Zeitungsdatenbank der APA (http://www.defacto.at) abrufbar. Design: Wojtek Grzymala; Druck: Friedrich Vereinigte Druckereien- und Verlags GmbH & Co KG, Linz, Austria. Alle namentlich gekennzeichneten Beiträge spiegeln nicht unbedingt die Meinung der Redaktion wider. Diese Beiträge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Die Redaktion übernimmt keine Haftung für unaufgefordert eingesandte Manuskripte. Mit „Sonderbericht“ oder „Advertorial“ gekennzeichnete Seiten sind entgeltliche Einschaltungen nach §26 Mediengesetz. Allgemeiner Teil/Rechtliche Hinweise für Autoren: Die Autorin/der Autor erklärt, dass ihr/sein Manuskript in dieser Form bislang nicht anderweitig veröffentlicht oder zur Veröffentlichung eingerei- cht wurde. Die Autorin/der Autor überträgt mit der Übergabe des fertigen Manuskripts und der Veröffentlichung in der Fachzeitschrift die notwendigen Nutzungsrechte zur Vervielfältigung und Verbreitung an den Verlag, insbesondere das Recht der Nutzung zu gewerblichen Zwecken durch Druck, Nachdruck, Verbreitung in elektronischer Form oder andere Verfahren und Medien durch Springer Science + Business Media. Die Autorin/der Autor holt, falls notwendig, die Nutzungsrechte an Texten und Bildern Dritter vor Übergabe des fertigen Manuskripts ein, eventuelle Ansprüche Dritter sind somit geklärt. Hinweise zur Verwertung: Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, auch auszugsweise, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlages. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Verarbeitung in elektronischen Systemen. Produkthaftung: Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Na- men im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen sind anhand anderer Literaturstellen oder der Packungsbeilage auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Der Verlag übernimmt hierfür keine Gewähr. Eigentümer und Copyright-Inhaber: © 2012 Springer-Verlag/Wien. Springer ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media. Beilage zur Wiener Medizinischen Wochenschrift 7–8/2012.

4 3/2012 © Springer-Verlag wmw skriptum (topotecan HCI)

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Sonja Burgstaller, Wels

Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Neue Entwicklungen

Die CMML ist eine klonale Erkrankung der 5q und ein isoliertes Isochromosom 17q CMML in 20–60 % nachgewiesen werden hämatopoetischen Stammzelle, die durch vor, sodass in diesen Fällen eine andere können. Auch wenn diese Mutationen re- eine absolute Monozytose im peripheren Diagnose als eine CMML wahrscheinli- lativ häufig gefunden werden, bleibt deren Blut charakterisiert ist (Tab. 1). Das Di- cher ist. Erkrankungen, die früher auf- Rolle für die Genese der Erkrankung wei- lemma der Klassifizierung einer Erkran- grund der Monozytose als CMML klassifi- terhin unklar. JAK2 Mutationen werden kung, die sowohl myelodysplastische als ziert wurden, die mit einer Eosinophilie selten (5–10 %) bei der CMML gefunden. auch myeloproliferative Merkmale auf- und mit Mutationen am platelet derived Patienten mit einer JAK2 Mutation weisen weist, wurde durch die Einführung einer growth factor receptor (PDGFR) alpha häufiger eine Splenomegalie sowie höhere neuen Kategorie in die WHO-Klassifika- und beta sowie dem fibroblast growth fac- Hämoglobin- und Neutrophilenwerte auf, tion zu lösen versucht. Bereits 2001 wurde tor receptor (FGFR) 1 einhergehen, wer- was für eine Assoziation der JAK2 Muta- die CMML aus den myelodysplastischen den seit 2008 in einer eigenen Kategorie tion mit einer proliferativen Variante der Syndromen herausgenommen und in ei- der WHO-Klassifikation erfasst und gehö- CMML spricht. Mutationen im Casitas B- ner neuen Kategorie der myelodysplasti- ren somit nicht mehr zur CMML. cell lymphoma (CBL) Gen, Runt-related schen/myeloproliferativen Syndrome transcription factor 1 (RUNX1) sowie (MDS/MPN) gemeinsam mit der juveni- Molekulare Marker ASXL1 Gen wurden in etwa 15 %, 30 % und len myelomonozytären Leukämie 45 % von CMML-Patienten nachgewiesen. (JMML), der atypischen chronisch myelo- Die Identifizierung molekularer Marker Das Vorhandensein einer ASXL1 Mutation ischen Leukämie (aCML) und den nicht hat in den letzten Jahren insbesondere war mit einem schlechteren Überleben klassifizierbaren MDS/MPN subsum- aufgrund neuer „high throughput“ Tech- und höheren Transformationsraten in miert. Die CMML ist eine seltene Erkran- nologien dramatisch zugenommen. Mu- eine akute Leukämie vergesellschaftet. kung mit einer Inzidenz von 0,5 pro tationen im TET2 Gen sind die am häu- 100.000 Einwohner pro Jahr. Bei der über figsten bei CMML detektierbaren Therapie 60-jährigen Bevölkerung steigt die Inzi- Mutationen. Kosmider et al. fanden diese denz auf 3 pro 100.000 pro Jahr. Das medi- bei etwa 50 % der Patienten mit CMML, Für die Therapie der CMML liegen nur li- ane Alter bei der Diagnosestellung beträgt wobei in dieser Arbeit der Nachweis einer mitierte Studiendaten vor, da die Erkran- zwischen 65 und 75 Jahren. Männer sind TET2 Mutation mit einem Trend zu kung aufgrund der Seltenheit immer noch etwa doppelt so häufig betroffen wie schlechterem Überleben vergesellschaftet vorwiegend in MDS-Kollektiven unter- Frauen. war. In einer anderen Arbeit von Kohl- sucht wird. In einer 1996 publizierten Stu- mann et al. wurde eine TET2 Mutation die wurden nur CMML-Patienten einge- Chromosomale Aberrationen mittels next generation sequencing (NGS) schlossen und mit Hydroxyurea (HU) oder bei etwa 44 % der CMML Patienten nach- Etoposid oral behandelt. Die Ansprechra- Chromosomale Aberrationen werden bei gewiesen. In dieser Auswertung hatten ten bei 60 % für HU im Vergleich zu 36 % etwa 20–40 % der Patienten mit CMML ge- CMML-Patienten mit einer TET2 Muta- für Etoposid mit einem medianen Überle- funden, wenngleich keine dieser Verände- tion ein besseres medianes Überleben als ben von 20 und 9 Monaten. Diese Ergeb- rungen spezifisch für die Erkrankung ist. ohne Mutation. Ob das Vorhandensein ei- nisse etablierten HU und best supportive Die häufigsten Veränderungen sind Triso- ner TET2 Mutation tatsächlich eine prog- care als Standardtherapie für die CMML. mie 8, Monosomie 7, Deletion 7q und nostische Bedeutung hat, bleibt abzuwar- Die hypomethylierenden Substanzen Aza- strukturelle Abnormalitäten am Chromo- ten. NRAS und KRAS Mutationen werden cytidine und Decitabine sind für die Be- som 12p. Sehr selten kommen Verände- häufig bei myeloischen Erkrankungen ge- handlung der CMML zugelassen. Diese rungen am Chromosom 11q23, Deletion funden, wobei NRAS Mutationen bei der Substanzen haben ihre Aktivität in Stu- dien gezeigt, die vorwiegend für MDS-Pa- tienten entworfen wurden. CMML-Patien- Zur Person ten waren in den zur Zulassung führenden Studien die Minderheit. Für Azacytidine OA Dr. Sonja Burgstaller gibt es mittlerweile eine Reihe von Erfah- Abteilung für Innere Medizin IV rungsberichten und Registerdaten, die Klinikum Wels-Grieskirchen eine Wirksamkeit belegen. Eine Studie mit Grieskirchnerstraße 42 der immunmodulierenden Substanz Le- 4600 Wels nalidomid ist in Österreich im Laufen, auf- Fax: ++43/7242/415-3993 grund der Seltenheit der Erkrankung ge- E-Mail: [email protected] staltet sich die Rekrutierung jedoch schwierig.

6 3/2012 © Springer-Verlag wmw skriptum oegho frühjahrstagung 2012

Stammzelltransplantation bleibt ein großes Tabelle 1 Problem. Die Integration neuer Therapie- WHO-Klassifikationskriterien für CMML modalitäten wie immunmodulierende und 1) persistent peripheral blood monocytosis > 1x109/L hypomethylierende Substanzen vor und 2) no Philadelphia chromosome or BCR-ABL fusion gene nach allogener Transplantation könnte zu 3) less than 20% blasts (myeloblasts, monoblasts, promonocytes) in peripheral blood or bone marrow einer Verbesserung des Outcomes beitragen. blasts Fazit 4) dysplasia in one or more myeloid lineages 5) in case of no dysplasia Zusammenfassend werden uns die neuen ■ ■ demonstration of an acquired clonal cytogenetic abnormality in marrow cells Technologien wie comprehensive next ge-

■ ■ the monocytosis has been persistent for more than 3 months neration sequencing und array CGH die Möglichkeit geben, die CMML genetisch ■ ■ all other causes of monocytosis excluded besser charakterisieren und zwischen unterschiedlichen prognostischen Gruppen Die einzige kurative Therapieoption stellt geeigneten Spenders nur für eine Minder- unterscheiden zu können. In Zukunft nach wie vor die allogene Stammzelltrans- heit der Patienten in Frage kommt. Das könnten diese Erkenntnisse auch unsere plantation dar, die aufgrund des Alters, der Auftreten von Rezidiven nach erfolgter my- therapeutischen Entscheidungen beein- Komorbiditäten sowie des Fehlens eines eloablativer und nicht myeloablativer flussen und verbessern. n

Cihan Ay, Wien

Thrombosen bei Tumorpatienten

Erhöhte Thromboseraten und Effektivität antithrombotischer Therapie

Obwohl ein Zusammenhang zwischen ve- einher. Tiefe Beinvenenthrombosen und venösen Zugängen zugesprochen. Zudem nösen Thromboembolien (VTE) und Tu- Pulmonalembolien können sich in man- tragen immer sensitivere Diagnosemög- morerkrankungen bereits vor etwa 150 chen Fällen auch als eine vorzeitige klini- lichkeiten laut mancher rezenten Studien Jahren durch Professor Armand Trous- sche Manifestation einer okkulten Krebs- zur höheren Inzidenz asymptomatischer seau beim Magenkarzinom beschrieben erkrankung präsentieren. Es konnte in Pulmonalembolien bei, die bei Staging- wurde, ist erst in den zwei vergangenen epidemiologischen Studien gezeigt wer- Untersuchungen mittels Computertomo- Jahrzehnten die starke Assoziation zwi- den, dass die Prävalenz der Tumor-assozi- graphie detektiert werden. schen Hämostase, Thrombose und Tumor ierten VTE ansteigend ist und bei etwa genauer untersucht worden. Das Risiko 4 – 20 % liegt. Dieser Anstieg wird neben Prothrombotischer Zustand von Tumorpatienten, eine VTE zu erlei- dem Einsatz einer effektiveren antineo- den, ist etwa 4-fach bis 6,5-fach (bei plastischen Therapie mit neuen zielge- Pathophysiologisch basiert das erhöhte gleichzeitiger Verabreichung einer Che- richteten Medikamenten („targeted thera- Thromboserisiko auf einem prothrombo- motherapie) erhöht. Thrombosen bei Tu- pies“), einer immer älter werdenden tischen Zustand (Hyperkogulabilität), der morpatienten stellen eine potentiell le- Population von Tumorpatienten, dem vermutlich durch eine direkte und/oder bensbedrohliche Gefahr dar und gehen Einsatz von supportiven Therapien und indirekte Interaktion des Tumors mit dem mit einer etwa 3-fach erhöhten Mortalität der vermehrten Implantation von zentral- Gerinnungssystem zustande kommt. Der Schweregrad der Hyperkoagulabilität un- terscheidet sich bei den verschiedenen Zur Person Tumorentitäten sowie Tumorstadien erheblich und drückt sich auch in einem un- Priv.-Doz. Dr. Cihan Ay terschiedlich erhöhten Thromboserisiko Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie bei den einzelnen Tumorentitäten aus Universitätsklinik für Innere Medizin I (Abb. 1). Die höchste Thromboseneigung Medizinische Universität Wien findet sich z. B. bei Patienten mit Pank- Währinger Gürtel 18-20 reas-, gastrointestinalen (Magen, Kolon, 1090 Wien Rektum) und Lungen-Karzinomen sowie Fax: ++43/1/40400-4030 Glioblastomen und hämatologischen E-Mail: [email protected] Neoplasien (Lymphome, Multiples Mye- lom und Leukämien). wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 7 oegho frühjahrstagung 2012

Das individuelle Thromboserisiko Die VTE-Inzidenz in der Vienna Cancer and Thrombosis Study aufgegliedert nach Tumorentitäten (Ay et al., J Clin Oncol 2009) Das individuelle VTE-Risiko eines VTE Inzidenz (%) Krebspatienten hängt insgesamt vom Zu- sammentreffen verschiedener Tumor-, 25 Patienten- und Behandlungs-abhängigen 20 Risikofaktoren ab. Ein von Khorana et al. 15 (Blood 2008) entwickeltes und relativ ein- faches Risikovorhersagemodell für das 10

Auftreten von VTEs, in dem einige klini- 5 sche Parameter und Laborparameter (wie z. B. Tumorentität, Body-Mass-Index, Hä- 0

Niere Magen Lunge moglobinspiegel, Thrombozyten- und Mamma Prostata Pankreas Lymphom

Leukozytenzahl) berücksichtigt werden, Kolon/Rektum andere Tumore Gesamte eignet sich sehr gut für die Risikostratifi- Studienpopulation Hirn (Glioblastom) Multiples Myelom Abb. 1: : Inzidenzen von venösen Thrombembolien (Vienna Cancer and Thrombosis Study), zierung von Tumorpatienten hinsichtlich aufgegliedert nach Tumorentitäten (Ay et al., J Clin Oncol 2009). ihres VTE-Risikos zu Beginn einer Che- motherapie (Tab. 1). Die prädiktive Be- Myelom routinemäßig empfohlen, die mit 2,0 % in der Verumgruppe (n = 779), die deutung dieses Risikovorhersagemodells Thalidomid oder Lenalidomid in Kombi- das niedermolekulare Heparin in der pro- für das Auftreten einer Tumor-assoziier- nation mit Chemotherapie/Dexametha- phylaktischen Dosierung erhielt. Da die ten VTE konnte im Rahmen der „Vienna son behandelt werden. VTE-Inzidenz in der Plazebogruppe die- Cancer and Thrombosis Study (CATS)“, ei- ser Studie relativ niedrig war, empfehlen ner prospektiven Kohortenstudie, die un- Evidenz für die primäre die Autoren eine Fokussierung auf Hochri- ter der Leitung von Univ.-Prof. Ingrid Pa- Thromboseprophylaxe sikopatienten in weiteren Studien zur pri- binger an der Klinischen Abteilung für mären Thromboseprophylaxe. Hämatologie und Hämostaseologie, Uni- In der PROTECHT-Studie konnte erstmals versitätsklinik für Innere Medizin I der der Vorteil einer Primärprophylaxe mit ei- SAVE-ONCO-Studie Medizinischen Universität Wien initiiert nem niedermolekularen Heparin (Nadro- wurde, bestätigt werden (Ay et al., Blood parin, 3800 Einheiten 1x täglich s. c.) für Die primäre Thromboseprophylaxe bei 2010). In dieser Studie gelang es auch, die- die Dauer der Chemotherapie bei Patien- Tumorpatienten im ambulanten Setting ses Risikovorhersagemodell durch eine ten mit unterschiedlichen Tumorentitäten wurde auch in einigen anderen Studien Erweiterung um zwei Biomarker (D-dimer zur Reduktion thromboembolischer Kom- untersucht. Erst kürzlich wurden die Er- und P-Selektin) hinsichtlich einer noch plikationen in einer großen, randomisier- gebnisse einer weiteren Interventions- genaueren Risikostratifizierung zu opti- ten und plazebo-kontrollierten Studie ge- studie, der SAVE-ONCO im New England mieren (Tab. 2). zeigt werden (Agnelli et al., Lancet Journal of Medicine (Agnelli et al., NEJM Oncology 2009). Das Rate thromboembo- 2012) publiziert. In dieser randomisier- Primäre Thromboseprophylaxe im lischer Ereignisse in dieser Studie betrug ten, doppel-blinden, plazebo-kontrollie- ambulanten Setting 3,9 % in der Plazebogruppe (n = 387) und ren Multizenterstudie wurden Patienten

Während eine primäre Thrombosepro- Tabelle 1 phylaxe nach größeren tumorchirurgi- Risiko-Score (nach Khorana et al., Blood 2008) für die Evaluierung der schen Operationen und bei hospitalisier- VTE-Wahrscheinlichkeit während der Chemotherapie ten Tumorpatienten entsprechend den internationalen Richtlinien heute bereits Risikofaktoren Punkte etabliert ist, wird derzeit die Durchfüh- Tumorlokalisation

rung einer primären Thromboseprophy- ■ ■ sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2 laxe im ambulanten Setting auch im Hin- ■ ■ hohes Risiko (Lunge, Lymphom, Harnblase, Hoden oder gynäkologi- blick auf das Vorliegen von neuen Daten 1 sche Tumoren im Becken) aus Interventionsstudien intensiv disku- tiert. Da die Mehrheit der Tumorpatienten Thrombozytenzahl ≥ 350 G/l* 1 Hämoglobin < 10 g/dL und/oder Verwendung von Erythropoese-stimulie- ambulant betreut wird, ihre antineoplasti- 1 sche Therapie tagesklinisch erhält und die renden Substanzen meisten thrombotischen Ereignisse in der Leukozytenzahl ≥ 11 G/l* 1 initialen Phase der Krebserkrankung – in Body-Mass-Index ≥ 35 kg/m2 1 den ersten 6 Monaten nach Diagnose – auf- * vor Beginn der Chemotherapie treten, ist die Frage, ob eine primären Thromboseprophylaxe während der ge- Risikokategorie VTE-Rate samten Dauer der Chemotherapie verab- (nach 2,4 Monaten) reicht werden soll, von großer klinischer niedrig (Score 0) 0,3–0,8 % Bedeutung. Bis dato wurde im ambulan- mittel (Score 1-2) 1,8–2,0 % ten Setting eine primäre Thrombosepro- hoch (Score ≥ 3) 6,7–7,1 % phylaxe nur bei Patienten mit Multiplen

8 3/2012 © Springer-Verlag wmw skriptum oegho frühjahrstagung 2012

TABELLE 2 Erweiterter Risiko-Score der vienna Cancer and Thrombosis Study (Ay et al., Blood 2010) für die vorhersagewahrscheinlichkeit einer Tumor-assoziierten vTE Risikofaktoren Punkte Tumorlokalisation

■ ■ sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas, Glioblastom) 2

■ ■ hohes Risiko (Lunge, Lymphom, Multiples Myelom, Niere) 1 Thrombozytenzahl ≥ 350 G/l* 1 Hämoglobin < 10 g/dL und/oder Verwendung von 1 Erythropoese-stimulierenden Substanzen Leukozytenzahl ≥ 11 G/l* 1 Body-Mass-Index ≥ 35 kg/m2 1 D-dimer ≥ 1.44 µg/ml* 1 Solubles P-Selektin ≥ 53.1 ng/ml* 1 *gemessen bei Studieneinschluss bzw. Diagnose Kumulative VTE- Risikokategorie Wahrscheinlichkeit (nach 6 Monaten) niedrig Score 0 1,0 % Score 1 4,4 % Score 2 3,5 % mittel Score 3 10,3 % hoch Score 4 20,3 % Score ≥ 5 35,0 % mit verschiedenen lokal fortgeschritte- wurde das niedermolekulare Heparin Dal- nen oder metastasieren Tumoren einge- teparin in einer gewichtsadaptierten Do- schlossen. Mit Beginn des ersten Tages sierung entsprechend dem Schema der eines Zyklus der Chemotherapie wurde CLOT-Studie für 12 Wochen (d. h. 200 IE/ im Interventionsarm Semuloparin kg s. c. einmal täglich für die ersten 4 Wo- (20 mg s. c., einmal täglich) – ein neues, chen, gefolgt von einer Reduktion auf 150 ultrakurzes, niedermolekulares Hepa- IE/ kg s. c. einmal täglich für weitere 8 Wo- rin – zur Th romboseprophylaxe für eine chen) bei Patienten mit einem primär mediane Behandlungsdauer von 3,5 Mo- nicht operablen oder metastasierten Pan- naten verabreicht. Damit konnte die kreaskarzinom zusätzlich zu einer Che- VTE-Rate von 3,4 % in der Plazebo- motherapie mit Gemcitabine appliziert. gruppe (n = 1604) auf 1,2 % in der Semu- Das bemerkenswerte an dieser Studie ist, loparingruppe (n = 1068) reduziert wer- dass hier nicht eine prophylaktische Do- den. Die relative Risikoreduktion betrug sierung, sondern eine therapeutische Do- 64 %. Die Rate großer Blutungskomplika- sierung für die primäre Th rombosepro- tionen war bei Patienten, die Semulopa- phylaxe während der Chemotherapie rin erhielten, nicht signifi kant erhöht beim Pankreaskarzinom gewählt wurde. (1,2 % vs. 1,0 %). Somit konnte in dieser Die VTE-Rate während der Chemothera- Studie gezeigt werden, dass Semuloparin pie konnte so von 23 % in der Kontroll- eff ektiv in der Prävention einer VTE bei gruppe, die Gemicitabine alleine erhielt, Tumorpatienten ist, die eine Chemothe- auf 3,4 % in der Interventionsgruppe, die rapie im ambulanten Setting erhalten, mit Gemcitabine und Dalteparin behan- und eine hohe Sicherheit ohne Erhö- delt wurde, herabgesetzt werden (relative hung großer Blutungskomplikationen Risikoreduktion: 85 %). Interessanterweise bietet. war die Inzidenz schwerer Blutungskom- plikationen trotz der therapeutischen Dal- FRAGEM-Studie teparin-Dosierung nicht signifi kant höher im Vergleich zur Kontrollgruppe (3,4 % vs. In der FRAGEM-Studie, einer randomi- 3,2 %). Studien mit neuen oralen Antiko- sierten Phase-IIb-Studie, (Maraveyas et agulantien (direkte Th rombin- oder Faktor al., European Journal of Cancer 2011) Xa-Inhibitoren) liegen derzeit weder für wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 9

Fachkurzinformation siehe Seite 27

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die Prophylaxe noch für die Therapie einer ■ ■ Bei ambulanten/tagesklinischen Pati- etwa der von Khorana et al. entwickelte Tumor-assoziierten Thrombose vor. Da- enten mit soliden Tumoren, die einen und in der Vienna Cancer and Thrombosis her ist ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei zusätzlichen VTE-Risikofaktor haben Study optimierte Risiko-Score. Auch auf Tumorpatienten noch nicht belegt. und ein niedriges Blutungsrisiko auf- die genaue Dauer der Thromboseprophy- weisen, wird eine prophylaktische Do- laxe im ambulanten Setting wird nicht nä- ACCP-Richtlinien sierung mit einem (niedermolekula- her eingegangen. ren) Heparin empfohlen (Grad 2B Die im Februar 2012 neu erschienen Richt- Empfehlung). Schlussfolgerung linien des American College of Chest Phy- ■ ■ Als zusätzliche Risikofaktoren werden sicians (ACCP Giudelines) zur Therapie VTE in der Anamnese, Immobilisie- Auf dem Gebiet der Tumor- und Thrombo- und Prophylaxe einer VTE äußern sich zur rung, Hormontherapie oder Therapie seforschung sind sowohl weitere Grundla- Thematik der routinemäßigen Thrombose- mit einem Angiogeneseinhibitor, Thali- genforschung zur genauen Aufklärung der prophylaxe bei ambulant behandelten Tu- domid und Lenalidomid angeführt. Wechselbeziehungen zwischen Tumorer- morpatienten wie folgt (Guyatt et al., Chest In der Neuauflage der ACCP-Guideli- krankungen und dem Blutgerinnungssys- 2012;141;7S-47S): nes bleiben jedoch einige Fragen weiter- tem als auch weitere klinische Studien zur ■ ■ Bei ambulant behandelten Patienten mit hin ungeklärt. So werden etwa keine klaren primären Thromboseprophylaxe basierend keinem zusätzlichen Risikofaktor für Empfehlungen zur Identifizierung von Tu- auf einer Risikostratifizierung notwendig, eine VTE wird eine routinemäßige morpatienten mit einem hohen VTE-Ri- um eine individualisierte und optimale Thromboseprophylaxe nicht empfohlen. siko angeben. Eine Möglichkeit dafür wäre Thromboseprophylaxe zu erzielen. n

Alexander Egle, Salzburg

Jak 1/2 Inhibitoren in der Myelofibrose

Hoffnung auf Therapieverbesserung

Die Osteomyelofibrose ist Teil des Spekt- durch IMIDs und Kortikoide) nur mit rela- zu können, damit eine Entscheidung für rums der myeloproliferativen Erkrankun- tiv geringen Ansprechraten zu beeinflus- oder gegen eine allogene Transplantation gen und kann entweder als primäre My- sen. Einzig eine allogenen Stammzell- mit besserem Wissen um die Dringlichkeit elofibrose auftreten oder aber als Evolution transplantation konnte das Schicksal von erfolgen kann (die letzte Variante ist der aus Polycythämia vera oder essentieller Myelofibrose-Patienten nachhaltig verän- DIPSS-plus, Tefferi et al, Am J Hemat Thrombozytose entstehen. Klinisch ist das dern. Diese Therapie steht aber auf Grund 2011). Dennoch sind für die Mehrzahl der Spektrum der Philadelphia-negativen-my- ihrer Toxizität nur einer kleinen Minder- Patienten solche Risikoeinschätzungen eloproliferativen Erkrankungen sehr hete- heit der MF-Patienten zur Verfügung und nicht in therapeutischen Konsequenzen rogen und die Myelofibrose, mit der sicher ist selbst bei fitten Patienten mit relevanter abzubilden. Im vergangenen Jahrzehnt gravierendsten Prognose, ist in der Praxis Frühmortalität verbunden. sind nun Mutationen in der Jak2 Kinase ei- sehr schwer zu therapieren. Sowohl die hä- ner essentiellen Kinase in den Signalwe- matopoetische Insuffizienz als auch aus- Risikoeinschätzung gen dieser Erkrankungen beschrieben geprägte Splenomegalien und schwere worden. Während eine überwältigende konstitutionelle Symptome haben keine In dieser Situation sind eine Reihe von Mehrzahl der Patienten mit P. vera solche echten Standardtherapieansätze und sind prognostischen Scores entwickelt worden, Mutationen zeigt, ist dies lediglich bei et- auch in experimentellen Ansätzen (z. B. um den Verlauf der Patienten einschätzen was über der Hälfte der Patienten mit My- elofibrose zu finden. Dennoch scheinen die Signale aus diesem Signalweg auch für Zur Person unmutierte Klone wichtig zu sein. Priv.-Doz. Dr. Alexander Egle Universitätsklinik für Innere Medizin III Jak2 Mutation mit Hämatologie, internistischer Onkologie, Hämatostasiologie, Insgesamt hatte die Entdeckung der Jak2 Infektiologie, Rheumatologie und Onkologisches Zentrum Mutation die Hoffnung genährt, dass da- Paracelsus Medizinische Privatuniversität durch, ähnlich wie für die CML durch Müllner Hauptstraße 48 Imatinib, eine Generation von Thyrosinki- 5020 Salzburg nase-Inhibitoren entstehen könnte, die Fax: ++43/662/4482-3468 den natürlichen Verlauf signifikant verän- E-Mail: [email protected] dern könnte. Eine große Zahl von Subs-

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tanzen ist seither in klinischer Entwick- es initial sogar zu einem Hämoglobin- kungsprofil anbelangt, waren kaum Grad lung. Diese haben teilweise etwas abfall kam, war dies aber selten Grund 3/4 Toxizitäten zu beobachten. Diarrhoe, unterschiedliche Kinasespezifitäten. Für zum Abbruch. Zusätzlich erholten sich die Schwindel und Kopfschmerz waren typi- eine Reihe dieser Substanzen liegen auch Werte im Verlauf tendenziell und die Tole- sche weniger schwere Nebenwirkungen. bereits klinische Daten vor. Am weitesten ranz für die Anämie war im Ruxolitinibarm Besondere Erwähnung benötigt aber noch fortgeschritten ist dabei die Entwicklung hochsignifikant besser als im Plazeboarm. die Problematik des Absetzens der Medi- von Ruxolitinib, welches zuletzt bereits Patienten mit schwereren Thrombopenien kation. Hier kann es zu einer beeindru- von der FDA zugelassen wurde und in Ös- waren vom Studienzugang ausgeschlos- ckenden Zytokin-Symptomatik kommen, terreich im Rahmen eines Early Access sen, sodass hier keine Aussage getroffen die bis hin zum septischen Bild reicht Programmes zugänglich ist. In den beiden werden konnte. Es ist aber klar, dass die (Tefferi, Mayo Clin Proc 2011). Hier ist ent- Studien COFORT-I und -II sind auf beiden Veränderung von Markfibrose ein langsa- sprechend Vorsicht im Management ent- Seiten des großen Teiches randomisierte mer Prozess ist und somit allenfalls eine scheidend wichtig. Vergleiche mit Plazebo (respektive bester längere Beobachtungszeit für diesen End- erhältlicher Therapie) erfolgt (Verstovsek, punkt nötig sein könnte. Ebenso ist bislang Derzeitiger Wissensstand NEJM 2011, Harrison, ASH 2011). in den berichteten Studien mit Jak 1/2 In- hibitoren nur wenig Dynamik der soge- Insgesamt ist die Behandlung mit Jak 1/2 Therapieerfolg durch Jak 1/2 nannten Allelic Burden beobachtet wor- Inhibitoren aktuell noch in einer frühen Inhibitoren den. Wenn man aber den Vergleich mit der Phase. Es zeigen sich aber für diese im Ma- CML zieht, ist dort auch nicht in allen Fäl- nagement sehr komplexe Gruppe von Pati- Es zeigte sich dabei, dass vor allem die len eine rasche Verbesserung der bcr-abl enten erstmals Ansätze, die sowohl gezielt Milzgröße und die konstitutionellen Symp- Transkripte zu beobachten. Und es ist als auch hinsichtlich zumindest einiger tome exzellent auf die Therapie anspra- nicht ganz klar, ob die Dynamik im Stamm- Endpunkte ausgezeichnet wirksam sind. chen. Bislang nicht positiv beeinflusst zellkompartment der MF-Stammzelle eine Langzeitbeobachtungen und der Einsatz wurde dagegen im aktuell berichteten Be- rasche Veränderung dieses Parameters er- in früheren Therapiestadien dürften noch obachtungszeitraum die Anämie. Während warten lassen würde. Was das Nebenwir- sehr spannende Resultate bringen. n

Otto Krieger, Linz

Hochrisiko MDS (HR-MDS)

Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation 15 %) der MDS-Patienten vorbehalten. für eine frühzeitige Spendersuche und (ALLO-SCT) ist die einzige kurative Thera- Durch Risikoabschätzung (z. B. IPSS,WPSS Transplantation mit unterschiedlicher pieoption für Patienten mit myelodysplas- Scoring System) sind Patienten mit einem Methodik (Abb. 1). tischen Syndromen (MDS). Sie ist jedoch hohen Risikoscore (> 1,5), die der „Inter- wegen der möglichen Toxizität und dem mediate grade 2“ und Hochrisikogruppe Stammzellspende hohen Lebensalter der meisten MDS-Pati- angehören, mit einer medianen Überle- enten nur einer kleinen Gruppe (etwa 10– benszeit von 0,4–1,2 Jahren Kandidaten Die besten Überlebenschancen sind für Patienten publiziert, die HLA-idente Ge- schwister besitzen. In den letzten Jahren Zur Person zeigte es sich jedoch, dass Transplantatio- nen mit HLA-identen Fremdspendern OA Dr. Otto Krieger ähnliche Ergebnisse brachten. Falls kein 1. Interne Abteilung (Hämatologie mit Stammzelltransplantation, Spender zur Verfügung steht, kann auch Hämostaseologie und medizinische Onkologie) an eine Nabelschnurblut- (Cord blood) Krankenhaus der Elisabethinen Linz Transplantation gedacht werden; es liegen Fadingerstraße 1 jedoch dafür derzeit nur wenige Berichte 4010 Linz bei MDS-Patienten vor. Obwohl Trans- Fax: ++43/1/865 92 04 plantationen mit Blutstammzellen mit ei- E-Mail: [email protected] ner erhöhten chronischen Graft versus Host-Erkrankung einhergehen, sind diese wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 11 oegho frühjahrstagung 2012

aufgrund der antileukämischen Potenz und niedrigerer Rezidivrate dem Kno- TRANSPLANTATION IN MDS chenmark vorzuziehen. Durch die Mög- lichkeit dosisreduzierter Chemo- bzw. Ra- RISK-SCORE (IPSS,WPSS) diotherapie-Schemata können auch ältere PERFORMANCE STATUS Patienten einer SCT zugeführt werden. AGE / COMORBIDITY Neben dem Alter spielt jedoch immer mehr der Allgemeinzustand eine ent- INTERMEDIATE RISK / HIGH RISK MDS scheidende Rolle, ob ein MDS-Patient ein DONOR: HLA id.SIBLING / UNRELATED / CORD BLOOD (?) Transplantationskandidat ist. In den letzten Jahren wurden neue Risiko-Scores FRONT UP TX INDUCTION with AML like (in stable disease) HYPOMETHYLATING INDUCTION entwickelt, um die Gefahren einer ALLO- DRUGS (fast progession) SCT beim einzelnen Patienten besser ab- (slow progession) schätzen zu können. Der von Sorror et al. 2005 publizierte Risiko-Score (HCT-CI) kann die Komorbiditäten der MDS-Pati- Allogeneic PBPCT enten gut erfassen und Risikogruppen de- Standard or RIC finieren. acc. AGE / COMORBIDITY

ALLO-SCT mit Standard Abb. 1: PatientInnen-Auswahl, Vortherapie, Verfahrensauswahl (myeloablativer) Konditionierung

Für jüngere MDS-Patienten (< 55 Jahren) ditäts-Score) ohne erhöhte Toxizität durch- relativ stabilem Verlauf sollte (aufgrund mit „Hochrisiko-Profil“ sollte frühzeitig geführt werden. Leider werden derzeit der niedrigeren Toxizität) eine „Front-Up“ ein Spender (HLA-identes Geschwister weltweit viele verschiedene Chemothera- Transplantation erwogen werden. Die bes- bzw. Fremdspender) gesucht werden. Da- pie-Kombinationen (z. T. mit dosisredu- ten Ergebnisse wurden mit dem durch können 30–40 % der SCT-Patienten zierter Ganzkörperbestrahlung) erprobt, „FLAMSA“-Protokoll berichtet. Bei Patien- einer Langzeitremission (Heilung) zuge- und es können somit diese Konditionie- ten mit raschem progressiven Verlauf (und führt werden. Die Transplant-assoziierte rungen sehr schlecht miteinander vergli- erhöhten Blastenzahlen) muss vor der Mortalität (TRM) ist jedoch in einem ähn- chen werden. Gemeinsam ist ihnen jedoch Transplantation eine Induktionschemo- lichen Ausmaß beobachtet worden. eine Senkung der Frühmortalität auf unter therapie (nach einem AML-Protokoll) 15–20 % und ein rezidivfreies Überleben durchgeführt werden. Sicher hängt dies ALLO-SCT mit dosisreduzierter (nach 3 Jahren) von 30–40 %. Eine rando- auch von der Dauer der Spendersuche ab. (nicht myeloablativer) misierte EBMT-Studie soll klären, ob die Bei langsamer Krankheitsprogression Konditionierung (RIC-SCT) RIC-SCT bessere Ergebnisse als eine sollte versucht werden, mit hypomethylie- Transplantation mit myeloablativer Kon- renden Substanzen (z. B. Azacitidin) eine Um die TRM zu senken und gerade älteren ditionierung bringt. Remission zu erzielen und dann eine MDS-Patienten auch eine SCT offerieren ALLO-SCT durchzuführen. In Studien soll zu können, wurden dosisreduzierte Kondi- Therapeutische Interventionen VOR noch geprüft werden, ob diese Substanzen tionierungsregime entwickelt. Damit kann und NACH der ALLO-SCT die SCT-Prognose vor einer Transplanta- eine SCT auch bei 60- bis 70-jährigen tion verbessern können. Um die Rezidiv- MDS-Patienten (mit niedrigem Komorbi- Bei Patienten mit „Hochrisiko-Profil“ aber rate (30–40 %) senken zu können, werden derzeit Studien mit Therapien nach der SCT durchgeführt (z. B. Donorlymphozy- PERSPECTIVES OF STEM CELL teninfusionen, niedrig dosiertes Azaciti- din, Lenalidomid, Vakzinationen bzw. TRANSPLANTATION IN MDS Kombinationen). Ob eine präemptive The- rapie oder eine Erhaltungstherapie sinn- PRIOR SCT SCT AFTER SCT voller ist, wird die Zukunft erweisen.

TO IMPROVE REMISSIONS TO PREVENT RELAPSE ALLO SCT Ausblick Hypomethylating agents with toxicity Adoptive Immunoth. alone or dose- (preemptive DLI) in combination reduced Vaccination or CTLs Abschließend kann gesagt werden, dass Induction shortly followed regimen ag. Tu-speciﬁc Ag eine Stammzelltransplantation in Zukunft by RIC (eg. FLAMSA) Maintenance Therapy wegen der größeren Spenderauswahl für (according to alone INDUCTION OF CYTOGEN. age and with DLI immer mehr Hochrisiko-MDS-Patienten REMISSION comorbidity) with HDACs bzw. Patienten mit progredientem Krank- Lenalidomide (5q-) with Lenalidomide heitsverlauf (ohne ausgeprägte Komorbi- Hypomethylating agents (-7) dität) ein risikostratifiziertes, individuali- siertes kuratives Konzept darstellen wird, ( N.KRÖGER, ASH Educ.Book 2008 ) das möglichst frühzeitig überlegt werden Abb. 2: Therapeutische Interventionen vor und nach der ALLO-SCT sollte. n

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Gerald Prager, Wien

Aktuelles zum Kolonkarzinom

Paradebeispiel für den Therapiefortschritt

Das Kolorektalkarzinom stellt – wie kaum Overall survival (primary endpoint) eine andere Tumorentität – ein Paradebei- 1,00 spiel für den Th erapiefortschritt durch die Regorafenib Placebo Einführung zielgerichteter Th erapien dar. Median 6.4 mos 5.0 mos 95% CI 5.9–7.3 4.4–5.8 Während Patienten mit fortgeschrittenem 0,75 Kolorektalkarzinom mit Erstdiagnose von 1998 bis 2003 noch ein durchschnittliches Hazard ratio: 0.77 (95% CI: 0.64–0.94) Gesamtüberleben von etwa 18 Monaten 1-sided p-value: 0.0052 aufwiesen, so verbesserte sich diese Zahl 0,50 bei Patienten mit Erstdiagnose nach 2004 auf 29,2 Monate (95 % CI, 24,3 zu 34,2 Mo- nate) [1]. Dazu beigetragen hat nicht zu- Survival distribution function 0,25 Placebo N = 255 letzt auch die Einführung zielgerichteter Regorafenib N = 505 Th erapien gegen VEGF, i.e. Bevacizumab (Avastin ), sowie – bei k-ras wild type Tu- 0,00 ® 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 moren – die anti-EGFR Antikörper, Cetu- Days from randomization ximab (Erbitux ) bzw. Panitumumab (Vec- ® Primary endpoint met prespeciﬁed stopping criteria at interim analysis (1-sided p < 0.009279 at tibix ). Diese sogenannten Biologicals approximately 74% of events required for ﬁnal analysis) ® Mayo Clinic A. Grothey, Dankend erhalten von Fa. Bayer mit Einverständnis Dr. können laut aktuellen Empfehlungen so- Abb. 1: Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) wurde erreicht. wohl in der Erst-, Zweit- als auch Drittlini- entherapie unter Einhaltung der Indikatio- (160 mg pro Tag über 3 Wochen, 1 Woche Die Nebenwirkungen dabei waren nen bzw. Kontraindikationen angewendet Pause; alle 4 Wochen) plus Best-Suppor- überschaubar: die häufi gsten Grad-3-Ne- werden. tive Care (BCS) versus Plazebo plus BSC benwirkungen im Behandlungsarm waren randomisiert. Der primäre Studienend- dabei ein Hand-Fuß-Syndrom (17 %), Fa- Einzug eines Tyrosinkinase- punkt war das Gesamtüberleben (overall tigue (15 %) und Diarrhoe (8 %). Diese Ne- Inhibitors zur Behandlung des survival, OS). Die sekundären Endpunkte benwirkungen sind dem chemisch ver- mCRC inkludierten u. a. das progressionsfreie wandten Sorafenib, welches in der Be- Überleben (PFS), die Ansprechrate (over- handlung von Nierenzellkarzinomen und Neues zum Thema Salvage-Therapie all response rate, ORR) sowie die Krank- hepatozellulären Karzinomen zugelassen wurde im Jänner dieses Jahres im Rahmen heitskontrolle (disease control rate, DCR). ist, sehr ähnlich. Einer Hazard Ratio von des ASCO-GI Meetings durch die Präsen- Der primäre Endpunkt der Studie konnte 0,49 für das PFS von 44,8 % lässt mutma- tation einer randomisierten Phase-III-Stu- erreicht werden, wobei das mediane OS ßen, dass prädiktive Biomarker charakte- die berichtet. Axel Grothey, Mayo Clinic, 6,4 Monate (95 % CI: 5,9, 7,3) im Behand- risiert werden können. Resultate einer sol- Minnesota präsentierte die Daten der lungsarm und 5,0 Monate (95 % CI: 4,4, chen Analyse werden für das diesjährige CORRECT-Studie [2], an der 760 Patienten 5,8) in der Plazebogruppe erzielt werden ASCO-Annual Meeting im Juni erwartet. mit fortgeschrittenem und multipel vorbe- konnten; Hazard Ratio 0,773 (95 % CI: Bei tolerablem Nebenwirkungsprofi l und handeltem Kolorektalkarzinom teilnah- 0,635, 0,941; 1-seitig p = 0,0051) (Abb. 1). bewiesener Wirksamkeit ist eine Zulas- men. Die Patienten wurden in einem 2:1 Das PFS konnte mit einer Hazard Ratio sung von Regorafenib beim fortgeschritte- Verhältnis zugunsten Regorafenib, einem von 0,493 (95 % CI: 0,418, 0,581; 1-seitig nen KRK für 2013 denkbar. Dies wäre die oralen Multi-Kinase Inhibitor der Fa. Bayer p < 0,000001) beeindrucken (Abb. 2). erste Medikamentengruppe seit 2006, die zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms neu zugelassen wird. Zur Person

Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Gerald Prager Adjuvante Therapie beim Klinische Abteilung für Onkologie Kolorektalkarzinom Universitätsklinik für Innere Medizin I Ebenso beim ASCO-GI Meeting im Jänner Medizinische Universität Wien 2012 wurden die Follow-up-Daten der XE- Währinger Gürtel 18-20 LOXA-Studie (NO 16968) präsentiert. 1090 Wien Hans Joachim Schmoll et al. [3] konnten Fax: ++43/1/40400-4451 dabei zeigen, dass das Gesamtüberleben E-Mail: [email protected] in der Kombination von Oxaliplatin und

Capecitabine behandelten Patienten im

Stadium III des Kolonkarzinoms nach 7 Progression-free survival Jahren ein signifi kant besseres Gesamt- (secondary endpoint) überleben aufwiesen als 5-FU/Leukovorin 1,00 behandelte Patienten (73 % vs. 67 %) mit Regorafenib Placebo Median 1.9 mos 1.7 mos einer HR nach 83 Monaten von 0,83 (95 % 95% CI 1.9–2.1 1.7–1.7 CI; 0,70 bis 0,99; p = 0,0367). Nach 74 Mo- 0,75 naten zeigte sich ein DFS-Rate von 63 % für XELOX versus 56 % für 5-FU/LV (HR Hazard ratio: 0.49 (95% CI: 0.42–0.58) 1-sided p-value: < 0.000001 0,80 (95 % CI 0,69-0,93; p = 0,0038). Ob- 0,50 wohl es keinen direkten „head to head“

Vergleich zwischen dem FOLFOX- und Placebo N = 255 dem XELOX-Schema in der adjuvanten Regorafenib N = 505 Survival distribution function 0,25 Th erapie gibt, so ist ein sog. Cross-over- Vergleich von im Rahmen der MOSAIC, NSABP-C07, oder NO16968 mit FOLFOX 0,00 adjuvant behandelten Patienten mit jenen 0 50 100 150 200 250 300 350 der in der XELOXA-Studie behandelten Days from randomization

Patienten möglich. Letztere Kombination A. Grothey, Dankend erhalten von der Fa. Bayer mit Einverständnis Dr. Mayo Clinic stellt daher eine akzeptable und meist gut Abb. 2: Der sekundäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) verträgliche Alternative im adjuvanten konnte mit einer Hazard Ration von 0.49 beeindrucken. Setting dar. der einzelnen Subgruppen als Ursache für Die Präsentation der Daten wird für das Ist jede kras-Mutation in ihrem die divergenten Resultate verantwortlich diesjährige ASCO Annual Meeting erwar- prädiktiven Wert gleichwertig? sein. Weitere Daten könnten hier zukünf- tet. Die Presseaussendung der Fa. Roche tig Klarheit schaff en. Zusammenfassend von Ende Jänner hat jedoch bereits das Rezente Daten von De Roock et al. [4] kann jedoch daher derzeit weiterhin keine positive Resultat des primären Endpunk- sorgten in den letzten Monaten durchaus Empfehlung zur Behandlung kras-mutier- tes, Verlängerung des Gesamtüberlebens für Aufsehen: Diese zeigten in einer retro- ter Patienten mit einem anti-EGFR gege- (OS), verkündet. Obwohl noch kein direk- spektive Analyse von 579 Patienten mit ben werden. ter Head-to-Head-Vergleich zwischen Af- kras-Mutationen, die in den Jahren 2001 libercept und Bevacizumab existiert, so bis 2008 im Rahmen klinisch-kontrollier- Zielgerichtete Therapie gegen lässt sich aufgrund des Toxizitätsprofi ls ter Studien mit Cetuximab behandelt wur- vEGF beim fortgeschrittenen von Afl ibercept die klinische Relevanz den, dass Patienten mit einer kras G13D- Kolorektalkarzinom letzterer Substanz in der Zweitlinie hinter- Mutation ein längeres Gesamt- (OS) sowie fragen; es sei denn, die derzeit laufenden progressionsfreies Überleben (PFS) auf- Als mögliche Alternative zu Bevacizumab Studien können eine biologische Überle- wiesen als Patienten mit anderen kras- wurde letztes Jahr eine positive Phase-III- genheit von Afl ibercept gegenüber Beva- Mutationen. Diese Daten gaben zunächst Studie (VELOUR-Studie) zur Zweitlinien- cizumab nachweisen, die eine erhöhte To- Aussicht auf eine Behandlungsoption mit behandlung des fortgeschrittenen Kolo- xizität rechtfertigen würden. n Cetuximab bei G13D kras-mutierten Kolo- rektalkarzinoms präsentiert [6]. Dabei rektalkarzinom-Patienten. Mark Peeters et wurde FOLFIRI mit einem VEGF-Trap (Af- LITERATUR al. [5] demonstrierten jedoch kürzlich eine lipercept, Zaltrap ) bzw. Plazebo kombi- ® 1 Kopetz S, et al. (2009) Improved survival in meta- retrospektive Analyse der Daten aller kli- niert. In dieser prospektiv-randomisierten static colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J nischen Phase-III-Studien mit Panitu- Studie zeigte sich, dass der primäre End- Clin Oncol 2009;27:3677-3683. mumab (PRIME; 2005-0181; sowie 002- punkt, die Verlängerung des Gesamtüber- 2 Grothey A, et al. (2012) Results of a phase III ran- domized, double-blind, placebo-controlled, multi- 0408) in Korrelation mit den jeweiligen lebens (OS), durch Zugabe des löslichen center trial (CORRECT) of regorafenib plus best sup- kras-Mutationsvarianten. Dabei zeigte VEGF-Rezeptorfragments im Vergleich zu portive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer sich, dass keine einzelne kras-Mutation als FOLFIRI plus Plazebo erreicht werden (mCRC) who have progressed after standard thera- positiver oder negativer prädiktiver Mar- konnte. Getrübt werden die ermutigenden pies. [abstract]. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr LBA385). ker für das PFS oder OS einer Panitu- Th erapieergebnisse im experimentellen 3 Schmoll HJ, et al. (2012) Capecitabine plus oxali- mumab-hältigen Th erapie geeignet war. Kombinationsarm jedoch durch die häufi - platin (XELOX) versus bolus 5-fl uorouracil/leucovorin (5-FU/LV) as adjuvant therapy for stage III colon can- Insbesondere verwies die Studie darauf, gen unerwünschten Nebenwirkungen in cer: Survival follow-up of study NO16968 (XELOXA). dass Patienten, die in der PRIME-Studie Form von Durchfall, Asthenie/Fatigue, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr 388). 4 De Roock W, et al. (2010) Association of KRAS (Panitumumab plus FOLFOX4 in der Erst- Stomatitis, Ulzerationen, Nausea, Infekti- p.G13D mutation with outcome in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer linie beim mKRK) eine G13D-Mutation onen und arteriellen Hypertonie. treated with cetuximab. JAMA 2010;304:1812-1820. aufwiesen und mit Panitumumab behan- Mit großer Spannung werden daher die 5 Marc Peeters J, et al. (2012) Mutant (MT) KRAS codon 12 and 13 alleles in patients (pts) with metas- delt wurden, eine ungünstigeres OS auf- Resultate der ML18147 (AIO 0504) Studie, tatic colorectal cancer (mCRC): Assessment as pro- wiesen. Dies steht im Widerspruch zu den auch TML-Trial genannt, erwartet. Dabei gnostic and predictive biomarkers of response to panitumumab (pmab). [abstract]. J Clin Oncol 30, anti-EGFR Daten der oben angeführten wurden bei Krankheitsprogression die 2012 (suppl 4; abstr 383). Studie von De Roock. Eine Erklärung dafür Fortführung einer Bevacizumab-Th erapie 6 Tabernero J, et al. (2011) Results from VELOUR, a phase 3 study of afl ibercept versus placebo in wäre das unterschiedliche Bindungsepi- unter Wechsel des Chemotherapie-Proto- combination with FOLFIRI for the treatment of pati- top beider Antikörper; schließlich können kolls als Zweitlinie mit einer alleinigen ents with previously treated metastatic colorectal cancer. European Multidisciplinary Congress aber auch die niedrigen Patientenzahlen Zweitlinienchemotherapie verglichen. 2011;Abstract 6LBA. wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 15 oegho frühjahrstagung 2012

Thomas Kühr, Wels

Medikamentöse Therapie von neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET)

Targeted Therapies, Biotherapie und Chemotherapie

Mit einer Inzidenzrate von rund Tabelle 1 2,5/100.000 Personen handelt es sich bei Nebenwirkungsprofil von Sunitinib und Everolimus. Beide Substanzen gastroenteropankreatischen Tumoren um weisen sehr unterschiedliche Profile auf eine vergleichbar seltene Tumorentität. Everolimus Sunitinib Obwohl in Hinblick auf die Auswahl der zur Verfügung stehenden systemisch-the- Ereignisse Alle Grade Grad 3/4 Ereignisse Alle Grade Grad 3/4 rapeutischen Optionen kein einheitlicher Stomatitis 64 % 7 % Diarrhoe 59 % 5 % Algorithmus existiert, stellen Lokalisation Rash 49 % 1 % Nausea 45 % 1 % (pankreatische versus gastrointestinale Diarrhoe 34 % 3 % Asthenie 34 % 5 % NETs), Differenzierungsgrad, Ausmaß der Leberbeteiligung, funktioneller Status Fatigue 31 % 2 % Erbrechen 34 % 0 % (endokrine Aktivität) und Performance Infektionen 23 % 2 % Fatigue 32 % 5 % Status therapieentscheidende Faktoren Pneumonitis 13 % 5 % Hypertonie 26 % 10 % dar. Das therapeutische Armamentarium wurde zuletzt u. a. durch die Etablierung von molekularen Interventionsmöglich- Obwohl ein direkter Head-to-Head Ver- tes (non-pNETs) ein vergleichbares symp- keiten erheblich erweitert, wodurch vor gleich zwischen den beiden Substanzen tomatisches Ansprechen bei Vorliegen ei- allem für Patienten mit pankreatischen bislang fehlt, kann eine Differenzierung in nes Karzinoid-Syndroms (50 %), ein NETs (pNETs) eine Prognoseverbesserung Hinblick auf den klinischen Einsatz u. a. vergleichbares biochemisches Anspre- erzielt wurde. anhand des Nebenwirkungsprofils der chen (70 %) und eine vergleichbare „clini- beiden Substanzen erfolgen (Tab. 1). Zu- cal benefit rate“ (partielle Remission, Aktueller Stellenwert dem unterstreicht die Tatsache, dass in Krankheitsstabilisierung 70 %) auf. Ob- zielgerichteter Therapien Hinblick auf die erreichte Eventrate des wohl im Unterschied zu Interferon alpha, primären Endpunktes (PFS) ein deutlicher Somatostatinanaloga einen Tachyphyla- Mit dem Multikinaseinhibitor Sunitinib Unterschied zu Gunsten von Everolimus xiefeffekt aufweisen, kann eine Differen- (Sutent®) und dem mTOR Inhibitor Evero- besteht, dessen solidere Evidenzlage. Im zierung in Hinblick auf den klinischen limus (Afinitor®) stehen zwei Therapieop- Unterschied zu Everolimus wurde die Stu- Einsatz u. a. auch hier anhand des Neben- tionen zur Verfügung, die auf Basis von die mit Sunitinib, nach mehreren unge- wirkungsprofils der beiden Substanzen er- Plazebo-kontrollierten, randomisierten planten Interimsanalysen, bereits nach folgen (Tab. 2). Demnach ist der Einsatz Phase-III-Studien im Dezember 2010 und 31 % der geplanten PFS-Events vorzeitig von Interferon alpha üblicherweise auf August 2011 zur Behandlung von inopera- beendet, wodurch eine weitere Verlaufs- Octreotid-refraktäre Patienten beschränkt. blen oder metastasierten, hochdifferen- beobachtung nicht gewährleistet ist. Zudem konnte in einer Plazebo-kontrol- zierten (Sunitinib, Everolimus) oder inter- lierten Studie (PROMID) bei funktionellen mediär differenzierten (Everolimus) Aktueller Stellenwert diverser und nicht funktionellen, metastasierten pNETs mit progressiver Erkrankung zuge- Biotherapien Midgut-NETs gezeigt werden, dass durch lassen wurden. Dabei konnte das mediane die Octreotidgabe eine signifikante Ver- progressionsfreie Überleben zu Gunsten Somatostatinanaloga und Interferon al- längerung der Zeit bis zur Progression er- des jeweils experimentellen Arms um 5,9 pha zählen zu den etablierten Vertretern reicht wird. Monate (Sunitinib) und 6,4 Monate (Eve- dieser Therapieoption. Beide Substanzen rolimus) signifikant verlängert werden. weisen bei NETs des Gastrointestinaltrak- Aktueller Stellenwert der Biotherapie im Vergleich zur zielgerichteten Therapie Zur Person Obwohl bei non-pNETs Somatostatinana- OA Univ.-Doz. Dr. Thomas Kühr, PMPH loga als führende Therapieoption gelten, Abteilung für Innere Medizin IV ist die Wirksamkeit von Everolimus bei Schwerpunkte Hämatologie und Internistische Onkologie, dieser Subentität ebenso wissenschaftlich Nephrologie und Dialyse, Palliativmedizin und belegt. In der sogenannten RADIANT Remobilisation/Nachsorge 2-Studie wurde der experimentelle Arm Klinikum Wels-Grieskirchen (Octreotid + Everolimus) und der Kontroll- Grieskirchner Straße 42, 4600 Wels arm (Octreotid + Plazebo) in Hinblick auf Fax: ++43/7242/415 3956 das PFS miteinander verglichen. Das Stu- E-Mail: [email protected] diendesign sah ein Crossover vom Kont-

Tabelle 2 Everolimus (5,1 Monate). Während in der guanine DNA Methyltransferase (MGMT) Nebenwirkungen der PROMID-Studie die Wirksamkeit von Oc- ist dabei prädiktiv für das Ansprechen die- Biotherapie. Verschiedene treotid bei starkem Leberbefall herabge- ser Substanz. Präliminäre Daten deuten Wirkmechanismen ergeben setzt war, zeigte die Wirksamkeit von Eve- daraufhin, dass die bei pNETs nachweis- gleichfalls unterschiedliche rolimus in der RADIANT 2-Studie keine bare Defizienz der MGMT-Expression mit Nebenwirkungen Abhängigkeit von der Tumorlast. Umge- einem klinisch relevanten Ansprechen as- kehrt kann der Einsatz von Somatostatin- soziiert ist. Im Unterschied zu zielgerich- Nebenwirkung SSA IFNα analoga in ausgewählten Fällen auch bei teten Therapien führen zytotoxische Che- Diarrhoe 37 % pNETs in Betracht gezogen werden, sofern motherapien bei rund einem Drittel der Steatorhoe 28 % dies nicht bereits aufgrund einer beste- Patienten zu einer radiologischen Tumor- henden funktionellen Symptomatik indi- verkleinerung. Bei grenzwertiger Operabi- Gallensteine 18 % ziert ist. lität kann dies u. a. ausschlaggebend für Nausea 11 % die Wahl der Therapie sein. Hyperglykämie 11 % Aktueller Stellenwert der Flue like symptoms - 89 % zytotoxischen Chemotherapie Zusammenfassung und Ausblick Fatigue 5 % 51 % Im Unterschied zu den non-pNETs stellen Während gastrointestinale NETs nach wie Anämie - 31 die Kombination von 5 Fluorouracil (5FU) vor eine Domäne der Biotherapie darstel- Leukopenie 7 und Streptozotocin bzw. Doxorubicin ve- len, wird diese bei pNETs gegenwärtig Thrombopenie 18 ritable Therapieoptionen bei pNETs dar. durch neue zielgerichtete Therapien in Die Möglichkeit der Substitution von 5FU den Hintergrund gedrängt. In Ermange- Autoimmunerkrankung - 20 % durch Capecitabine konnte bislang zu- lung der noch zu identifizierenden prädik- mindest in Phase-II-Studien belegt wer- tiven Marker ist die Auswahl allerdings rollarm in den experimentellen Arm vor. den. Eine weitere potentielle therapeuti- vorwiegend an klinische Parameter ge- Obwohl in der Auswertung kein statistisch sche Option stellt die Gabe von bunden. Die Frage der Sequenz bzw. wirk- signifikanter Unterschied detektiert Temozolamid dar. Das Expressionsprofil samerer Kombinationen stellt daher die wurde, bestand ein Trend zugunsten von des DNA-Reparaturenzyms O6-Methy- Herausforderung der Zukunft dar. n

Andreas Petzer, Linz

Erstlinientherapie der CML

Tyrosinkinaseinhibitoren erster und zweiter Generation bestimmen die Therapie

Die Einführung des Tyrosinkinasehem- Unter der Erstlinientherapie mit Imatinib ist wie die Möglichkeit, an der Erkrankung mers (TKI) Imatinib (Glivec®) hat die Be- 400 mg/Tag beträgt das 8 Jahres- Gesamt- selbst zu versterben. Dies bedeutet aber handlung der chronischen myeloischen überleben 85 %. Werden nur die Todesfälle auch, dass die mediane Dauer der chroni- Leukämie (CML) revolutioniert und den infolge der CML berücksichtigt, beträgt schen Phase der CML von 5 bis 6 Jahren Verlauf der Erkrankung drastisch verän- das CML-spezifische Überleben 93 %. Dies sich auf weit über 20 Jahre erstrecken wird. dert. Die mediane Dauer der sogenannten bedeutet, dass unter der Therapie mit Dies hat zur Folge, dass bei gleichbleiben- chronischen Phase der CML betrug unter Imatinib die Wahrscheinlichkeit, nicht an der Inzidenz von etwa 1,5 Fällen pro Interferon +/- Interferon-α 5 bis 6 Jahre. der CML per se zu versterben, gleich groß 100.000 die Prävalenz der Erkrankung massiv ansteigt. Es wird geschätzt, dass die Zahl der CML-Patienten seit dem Jahr Zur Person 2000 von etwa 25.000 auf ca. 250.000 Pati- enten im Jahr 2050 steigen wird. Das Prim. Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer Hauptproblem in der Behandlung der Abteilung Interne I CML besteht nach wie vor im Übergang in Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie eine akzelerierte Phase (AP) bzw. Blasten- Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz krise (BC). Diese Gefahr ist in den ersten Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universitäten zwei bis drei Jahren am höchsten und Innsbruck und Graz nimmt dann kontinuierlich ab und bleibt Seilerstätte 4, 4010 Linz niedrig. Die niedrigste Wahrscheinlichkeit Fax: ++43/732/7677-7139 für den Übergang in eine AP oder BC ha- E-Mail: [email protected] ben Patienten, die möglichst rasch eine wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 17 oegho frühjahrstagung 2012

TABELLE 1 Definition des Ansprechens auf Ersttherapie nach ELN 2009. Ein Therapieversagen impliziert den Wechsel auf ein anderes Therapieschema Zeitpunkt Optimales Ansprechen Suboptimales Ansprechen Therapieversagen Diagnosestellung - - Monat 3 CHR und zumindest minore CyR Keine CyR Keine CHR Monat 6 PCyR < PCyR (> 35 % Ph+) Keine CyR Monat 12 CCyR < CCyR (> 0 % Ph+) < PCyR (> 35 % Ph+) Monat 18 MMR < MMR (> 0.1 % BCR-ABLIS) < CCyR (> 0 % Ph+) Klonale chromo-somale Veränderungen in Ph+ Stabile oder sich verbessernde MMR Verlust einer MMR, Auftreten einer Zellen Verlust einer CHR Jeder Zeitpunkt (oder CMR) Mutation (IM- sensitiv) Verlust einer CCyR Auftreten einer Mutation (IM-insensitiv) Nach Baccarani et al. J Clin Oncol 2009;27:6041-6051 CHR = Komplette hämatologische Remission; CyR = Zytogenetische Remission; CCyR = Komplette zytogenetische Remission, 0% Ph+; PCyR = Partielle zytogenetische Remission, ≤ 35 % Ph+; MMR = Majore molekulare Remission, ≤ 0,1% BCR-ABLIS

komplette zytogenetische Remission akzeptables Outcome in Folge des nicht Imatinib gezeigt werden. Es konnte jedoch (CCyR) bzw. eine sogenannte majore mo- Erreichens einer CCyR (17 %), des Verlus- gezeigt werden, dass der Übergang in eine lekulare Remission (MMR) unter Imatinib tes einer CCyR (15 %) oder aufgrund von AP und BC in den ersten beiden Jahren der erreichen. Diesem Faktum tragen auch die Nebenwirkungen von Imatinib (5 %) ha- Behandlung signifi kant niedriger war als Empfehlungen des European Leukemia ben. An therapeutischen Optionen stehen für Patienten unter Imatinib. Die Zahl die- Net (ELN) Rechnung (Tab. 1): So gilt das uns dafür heute sogenannte Zweitgenera- ser Patienten ist jedoch gering, und es ist nicht Erreichen einer CCyR nach 12 Mo- tions-TKI wie Dasatinib oder Nilotinib zur deshalb unwahrscheinlich, dass sich dies naten als suboptimaler Response sowie Verfügung. Nach Imatinib-Resistenz bzw. in den ersten Jahren tatsächlich in einem das nicht Erreichen einer CCyR nach 18 Intoleranz ist mit diesen Zweitgenera- verbesserten Gesamtüberleben äußert. Es Monaten als Th erapieversagen. Th erapie- tions-TKI im überwiegenden Teil der Fälle bleibt daher die Frage, ob zukünftig alle versagen impliziert den Wechsel der Th e- mit einem Wiederreichen einer komplet- CML-Patienten bereits initial mit Zweitge- rapie. In einer Analyse der Zulassungsstu- ten hämatologischen Remission zu rech- nerations-TKI behandelt werden sollten die IRIS zeigt sich, dass trotz des nen. In knapp 60 % können eine neuerli- oder ob diese Patienten vorbehalten blei- hervorragenden Ansprechens auf Imati- che majore zytogenetische Remission und ben sollten, die unter Imatinib eine hö- nib etwa 1/3 der Patienten (37 %) ein nicht in knapp 50 % eine neuerliche CCyR erzielt here Wahrscheinlichkeit haben, in den werden. Die Entscheidung, ob in dieser ersten Jahren in eine AP oder BC überzu- Situation Nilotinib oder Dasatinib der gehen (z. B. Patienten mit intermediate vERANSTALTUNGSHINWEIS Vorzug zu geben ist, hängt von mehre- oder hohem Sokal Risiko Score) bzw. den- ren Faktoren ab. Dies inkludiert das jenigen, welche unter Imatinib ein subop- Lunchsymposium Vorhandensein oder Nichtvorhanden- timales Ansprechen oder ein Th erapiever- Wann: sein einer BCR-ABL-spezifi schen Mu- sagen aufweisen. Wichtig wäre es jedoch, Freitag / 13. April 2012 / 11.45–13.15 tation und das Vorliegen allfälliger Ko- diese Patienten möglichst rasch herauszu- Wo: morbiditäten. Viele der darunter fi ltern. Diesbezüglich gibt es interessante Congress Graz , Saal Steiermark erzielten Remissionen sind neuerlich Beobachtungen von Hanfstein, Marin und dauerhaft. Das Gesamtüberleben nach Hochhaus. Alle drei Autoren konnten Thema: 2 Jahren liegt für Nilotinib und Dasati- kürzlich zeigen, dass Patienten, welche The Next Generation – Therapiekonzepte nib im Bereich von 87-92 %, für Dasati- keine Reduktion der BCR-ABL Transkripte der 3. Generation nib nach 5 Jahren bei 73-79 %. < 10 % auf der internationalen Skala (IS) nach drei Monaten erzielen, ein deutlich vorsitz: G. Gastl, A. Lang Gibt es eine optimierte schlechteres Outcome haben. Man Referenten: Erstlinientherapie der CML in könnte/sollte somit nach dreimonatiger chronischer Phase? Imatinib-Th erapie diejenigen Patienten Diagnose und Therapie – Status quo (vadis)? auf Zweitgenerations TKI umstellen, die G. Steger Rezente Daten zeigen, dass unter Ver- diesen frühen Endpunkt nicht erreichen. Pertuzumab & TDM-1: neue Substanzen – neue Hoffnung! wendung von Zweitgenerations-TKI in Diese rezenten Daten sind allerdings bis- M. Fiegl der Erstlinientherapie höhere Raten an lang nicht in den Empfehlungen des ELN Biosimilars versus Generika: wissenschaftliche Grundlagen und CCyR bzw. höhere Raten an MMRIS er- (Tab. 1) abgebildet. klinische Implikationen nd H. Sitte zielt werden können (ENEST Studie für Nilotinib bzw. DASISION-Studie für Neue Entwicklungen der zielgerichteten Therapie des NSCLC Weitere Optionen in der F. Ploner Dasatinib). Trotz dieser rascher eintre- Erstlinientherapie tenden und höheren Remissionen Zelboraf® – Personalisierte Therapie des Melanoms R. Greil konnte bislang jedoch kein verbesser- Mehrere Phase-III-Studien mit höher do- tes Gesamtüberleben im Vergleich zu siertem Imatinib (600-800 mg/Tag; TOPS,

ELN, German CMLSG/SAKK-Studie) missionen vor allem bei denjenigen Pati- und diese somit in kompletter molekula- zeigten ähnlich wie bei Verwendung von enten, die pegyliertes Interferon-α länger rer Remission (CMR) bzw. nach neuer Zweitgenerations-TKI höhere Raten und als 12,6 Monate tolerierten (MMRIS 82 %; Nomenklatur in MR4.5 sind, auch nach ein rascheres Auftreten an zytogeneti- Imatinib 400 mg/Tag: 41 %). Ein Amende- Absetzen von Imatinib in etwa der Hälfte schen und molekularen Remissionen, je- ment dieser Studie erlaubte die Gabe von der Fälle über längere Zeit (2 Jahre) in ei- doch bislang kein verbessertes Gesamt- pegyliertem Interferon-α in halber Dosie- ner CMR verbleiben. Bei der restlichen überleben im Vergleich zum Standard rung (45 µg/Woche). Eine rezente Sub- Hälfte kommt es relativ rasch innerhalb von Imatinib 400 mg/Tag. Bosutinib ist auswertung zeigte dabei, dass dabei die der ersten 6 Monate zu einem molekula- ein weiterer Multityrosinkinasehemmer, hämatologische Toxizität (Grad 3/4) sig- ren Relaps. Eine neuerliche Therapie mit welcher in der Erstlinientherapie zur Be- nifikant abnimmt (von 54 auf 27 %) und Imatinib kann dabei jedoch wieder er- handlung der CML in chronischer Phase signifikant mehr Patienten die Therapie folgreich durchgeführt werden. Es stellt getestet wurde. Obwohl der primäre End- zumindest über einen Zeitraum von > 6 sich somit die Frage, ob bei einem gewis- punkt einer verbesserten CCyR nach 12 Monaten tolerieren (90 vs. 60 %). Die Ef- sen Teil unserer CML-Patienten, bei Monaten nicht erreicht wurde, zeigte sich fektivitätsdaten hinsichtlich MMRIS wa- nicht mehr nachweisbaren BCR-ABL auch unter Bosutinib eine höhere Rate an ren ident im Vergleich zur höheren pegy- Transkripten die TKI-Therapie tatsäch- molekularen Remissionen sowie eine lierten Interferon-α-Dosierung (nach 12 lich unterbrochen werden kann. Diesbe- niedrigere Transformationsrate in eine Monaten 60 %). Mit dieser Rate an MMRIS züglich startet das European Leukemia AP bzw. BC. Das Nebenwirkungsprofil ist die Kombination von Imatinib plus pe- Net eine großangelegte europäische Stu- von Bosutinib ist unterschiedlich zu Ima- gyliertem Interferon-α in einem Bereich, die (Euro SKI), die dieser Frage nachge- tinib, die Hauptnebenwirkungen sind welcher sonst nur mit Zweitgenerations- hen wird. gastrointestinaler Natur. Aufgrund dieser TKI zu erzielen ist. Sollte sich dieses therapeutische Daten wird derzeit eine Zulassung bei der Procedere als erfolgreich erweisen, europäischen Arzneimittelbehörde für Unterbrechung der TKI-Therapie wären höhere Raten an erzielten MR4.5 diese Substanz beantragt. Die französi- nach Erreichen einer MR4.5 („CMR“) eine Indikation die neueren Zweitge- sche SPIRIT-Studie testete unter anderem nerations-TKIs breit in der Erstlinien- in der Erstlinientherapie Imatinib 400 mg Die französische STIM-Studie hat gezeigt, therapie zu verwenden. Das Ergebnis ± pegyliertes Interferon-α. Dabei zeigten dass Patienten, bei denen für ≥ 2 Jahre dieser Studie bleibt jedoch abzu- sich bessere Raten an molekularen Re- keine BCR-ABL Transkripte nachweisbar warten. n

Michael Pfeilstöcker, Wien

Myelodysplastische Syndrome

Neues zur Biologie – Konsequenzen?

Myelodysplastische Syndrome umfassen Zytopenien zur Folge haben und das Ri- diese Dysplasien sind in Ermangelung ei- eine heterogene Gruppe von Erkrankun- siko der Entwicklung einer akuten Leukä- nes einfach bestimmbaren, ausschließlich gen ausgehend von veränderten Kno- mie in sich tragen. Wesentliches Zeichen für MDS spezifischen Markers weiterhin chenmarkstammzellen, die eine ineffek- sind dysplastisch veränderte Zellen im wesentliche diagnostische Kriterien und tive Hämatopoese mit peripheren Knochenmark und im peripheren Blut; finden ebenfalls in der Klassifikation Ver- wendung. Auffallend bei MDS-Erkran- kungen ist oft eine Diskrepanz zwischen Zur Person gesteigerter, aber ineffektiver Blutbildung im Knochenmark und der peripheren Zy- Univ.-Prof. Dr. Michael Pfeilstöcker topenie. Auf zellulärer und subzellulärer 3. Medizinische Abteilung Ebene können verschiedenste Prozesse Hämatologie und Onkologie (Heterogenität der Erkrankung!) betroffen Hanusch-Krankenhaus Wien sein: Defekte und Veränderungen können Heinrich-Collin-Straße 30 unter anderem das Zytokinnetzwerk, die 1140 Wien Signaltransduktion, die Zellzyklusregula- Fax: ++43/1/91021-85439 tion, aber auch komplexe Prozesse wie E-Mail: [email protected] Apoptose, Immunmodulation und das Mikroenvironment betreffen. All diese wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 19 oegho frühjahrstagung 2012

Veränderungen stellen natürlich Ziele für können, hat die Geschwindigkeit, in denen dualisierten, zielgerichteten Therapie dar. mögliche Therapieansätze dar. neue Ergebnisse zu genetischen Verände- Allerdings kann die Interpretation von Da- rungen bei MDS beschrieben werden, ten heute oft nicht so schnell mit deren Ge- Entstehungsmechanismen eines deutlich erhöht. Eine wesentliche Publika- nerierung Schritt halten. Die Lücke zwi- MDS tion aus 2011 beschrieb unter Verwendung schen genetischen Veränderungen und von massive parallel sequencing Mutatio- dem MDS-Phänotyp ist in vielen Berei- Seit langem ist die genetische Instabilität nen bei MDS: somatische TET2 Mutatio- chen noch zu schließen, mögliche spezifi- der Knochenmarkstammzelle, zunächst nen fanden sich bei ungefähr 25 % der Pa- sche Zielstrukturen für Therapien sind als chromosomale Aberrationen beschrie- tienten, während zusätzliche mutierte noch zu identifizieren. Welche Konse- ben, als Ursache für MDS bekannt. Mutati- Gene wie ASXL1, ETV6, EZH2, IDH1, quenzen können also aus den neuen Da- onen, Deletionen, etc. können zu den IDH2, RUNX1, und TP53 seltener nachge- ten und Erkenntnissen gezogen werden? oben beschriebenen funktionellen Verän- wiesen wurden. Die Korrelation mit klassi- In der Diagnostik stellen die modernen derungen führen. Zusätzlich wurde in den scher Zytogenetik zeigte, dass TET2 Muta- molekularen Verfahren noch keinen Stan- letzten Jahren die Bedeutung eines weite- tionen mit normalen Karyotypen assoziiert dard dar: Basis der Diagnose bleiben Zyto- ren Faktors, der Epigenetik, erkannt. Es waren, während TP53 Mutationen häufi- morphologie, Metaphasenzytogenetik und handelt sich hier um von Zelle zu Zelle ger bei komplexem Karyotyp beobachtet FISH, eventuell ergänzt durch SNP-Analy- weitergegebene, nicht in Form der DNA wurden. Einige Mutationen fanden sich in sen. Auch in die Prognoseabschätzung fin- kodierte Informationen zur Genexpres- Kombination, andere schlossen sich ge- den die molekularen Daten noch keinen sion. DNA-Methylierung und Histonde- genseitig aus. Die Rolle vieler einzelner Eingang. Die in Ausarbeitung befindliche acetylierung sind hierbei wesentliche Me- Veränderungen ist derzeit noch unklar, vor neue Version des IPSS, die bereits am ASH chanismen. Durch epigenetische Prozesse allem ob Veränderungen die Krankheit vo- 2011 vorgestellt wurde, wird ebenfalls nur unterdrückte Genexpression, unter ande- rantreiben oder nur zufällig ohne Konse- bereits bekannte, einfach bestimmbare Pa- rem von Tumorsuppressorgenen, kann quenz vorhanden sind („Driver“ oder rameter umfassen: Veränderungen gegen- ebenfalls eine Störung oben angeführter „Passenger“ Mutationen). Ein gänzlich über dem „alten“ IPSS werden die Verwen- zellulärer Prozesse ein MDS-Phänotyp neues Konzept der Pathophysiologie bei dung neuer zytogenetischer Prognose- ausgebildet werden. Neue Entwicklungen MDS ergibt sich aus der Entdeckung von gruppen sowie neue Definitionen von Cut- in der Erforschung der MDS-Biologie ha- Mutationen im Splicing Apparat. Bisher points bereits bewährter Parameter sein. ben die Verbindung von Genetik und Epi- wurde angenommen, dass Splicing-Vari- Für spezielle Fragestellungen sollen zu- genetik bei MDS hergestellt. Eine Vielzahl anten von DNA-Mutationen stammen, sätzliche, neue Parameter wie Alter, Per- von genetischen Veränderungen in Protei- neue Daten beweisen fundamentale De- formancestatus, Ferritin, Fibrose, LDH, nen, die epigenetische Prozesse steuern, fekte bei Faktoren des Splicing-Systems etc. an ein Basismodul angedockt werden wurde inzwischen bei MDS nachgewiesen. selbst. Bis heute wurde über Mutationen in können. Daten aus modernen molekula- Betroffen sind unter anderem Gene wie folgenden Komponenten berichtet: SF3B1, ren Analysen sollen erst nach Beurteilung TET 2, ASXL 1, DNMT 3A, EZH2, UTX, SRSF2, U2AF35, ZRSR2, SF3A1, PRP40B, deren Validität in einem nächsten Schritt PcG/TrxG sowie Micro RNAs. Epigeneti- SF1 und U2AF65. Die SF3B1 Mutation ist in mögliche weitere zukünftige Prognose- sche Prozesse sind einer therapeutischen am häufigsten (20–45 % der MDS-Fälle). systeme integriert werden. Beeinflussung zugänglich, diese betrifft Alle Änderungen betreffen Erkennung und unspezifisch die epigenetische Verände- Prozessierung am 3´ Ende der RNA. Ge- Ausblick rung als Gesamtprozess, jedoch nicht ge- häuft fand sich die SF3B1 Veränderung zielt den durch Expressionsverlust von Ge- beim MDS-Subtyp RARS, ebenso wurde Am längsten dauert naturgemäß die Um- nen spezifisch ausgelösten Pathomecha- über eine Assoziation mit epigenetischen setzung neuer Erkenntnisse in therapeu- nismus. Trotzdem ist dieser Therapiean- Prozessen berichtet (Korrelation mit tischen Verfahren. Allerdings wurden satz erfolgreich und hat in Studien für Pati- DNMT1 Mutationen). Die Folgen dieser manche Schritte wie die Entwicklung enten einen Überlebensvorteil gezeigt. Entdeckungen sind noch nicht abzusehen: epigenetischer Therapieansätze bereits eine prognostische Bedeutung wird disku- vorweggenommen. Hier können die Hochdurchsatz-Sequenzierung tiert, eine Rolle als mögliches Ziel für the- neuen Daten die beobachteten Erfolge ermöglicht genetische rapeutische Ansätze ist denkbar. erklären und diese Therapieformen wei- Untersuchungen terentwickeln (Stichworte prädiktive Unzählige neue Wege Faktoren für das Ansprechen, sinnvolle Die Entwicklung moderner molekularer Kombinationstherapien). Andere neue Methoden (Highthroughput-Verfahren), Insgesamt stellen die neuen Entwicklun- Erkenntnisse wie die beobachteten Spli- mit denen komplette Genome, aber auch gen mit zunehmenden Erkenntnissen zur cing-Veränderungen können völlig neue komplexe Expressionsmuster rasch und Biologie der MDS-Erkrankungen große Wege für mögliche Therapien eröffnen. zunehmend leistbarer analysiert werden Fortschritte auf dem Weg zu einer indivi- n

Revolade 25 mg und 50 mg Filmtabletten; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält Eltrombopagdi(olamin), entsprechend 25 mg bzw. 50mg Eltrombopag. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Magnesiumstearat, Mannitol (E421), Mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Carboxymethylstärke‐Natrium (Typ A); Filmüberzug Revolade 25 mg Filmtabletten: Hypromellose, Macrogol (400), Polysorbat 80, Titandioxid (E171); Filmüberzug 50 mg Filmtabletten: Hypromellose, Eisen(III)‐oxid (E172), Eisen(III)‐hydroxid‐oxid x H20 (E172), Macrogol (400), Titandioxid (E171). Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, ATC‐Code: B02BX 05. Anwendungsgebiete: Revolade ist für die Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit chronischer immun (idiopathischer)‐thrombozytopenischer Purpura (ITP) indiziert, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline). Die Anwendung von Revolade kann als Zweitlinien‐Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Eltrombopag oder einen der sonstigen Bestandteile. Zulassungsinhaber: GlaxoSmithKline Trading Services Limited, 6900 Cork Airport Business Park, Kinsale Road, Cork, Irland Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept‐ und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Revolade 25 mg – Filmtabletten EMEA/ H/C/1110/001, EMEA/H/C/1110/002, EMEA/H/C/1110/003 Revolade 50 mg – Filmtabletten EMEA/H/C/1110/004, EMEA/H/C/1110/005, EMEA/H/C/1110/006. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.

Ewald Wöll, Zams

Palliative Therapie (≥ first line) beim Magenkarzinom

Therapeutischen Optionen deutlich verbessert

Obwohl die Inzidenz des Magenkarzinoms Palliativ Chemotherapie vs BSC in den letzten Jahrzehnten rückläufig ist, hat die Erkrankung nichts an ihrer Aggres- Pyrhönen 1992 FEMTX vs BSC MedSurv sivität verloren. Das Fünfjahresüberleben in allen Stadien liegt zwischen 25 und 30 %. Murad 1993 FAMTX vs BSC MedSurv Ein Großteil der Patienten ist bei der pri- Scheithauer 1995 ELF vs BSC MedSurv + QoL mären Diagnostik bereits lokal fortgeschritten oder metastasiert, sodass eine Glimelius 1997 ELF/FU vs BSC MedSurv + QoL kurative Behandlung nicht mehr möglich Überleben 8 vs 5 Monate und Verbesserung der Lebensqualität ist. Im Vordergrund steht bei diesen Pati- enten daher die Verbesserung der Lebens- E. Wöll, KH Zams, 2012 qualität und die Lebenszeitverlängerung. Dabei haben sich in den letzten Jahren Abb. 1: Seit den 1990er Jahren ist mehrfach bewiesen, die palliative Chemotherapie einer rein nicht nur die therapeutischen Optionen supportiven Therapie vorzuziehen deutlich verbessert, sondern es wird auch der individuellen Situation, insbesondere therapie und dass eine Chemotherapie aus Durchführbarkeit und Effektivität einer auch dem biologischen Alter des Patien- drei Substanzen etwas effektiver ist als eine Zweitlinientherapie unterstreichen. Die ten, Rechnung getragen. Chemotherapiedublette. Die Dreierkom- Zweitlinienchemotherapie ist letztlich ab- binationen (z. B. Taxotere, Cisplatin, 5FU hängig von der Art der Erstlinienchemo- Palliative first line Therapie oder Epirubicin, Cisplatin, 5FU) zählen zu therapie und wird in der Regel eine Mono- den effektivsten Kombinationschemothe- chemotherapie oder eine Chemothera- Seit den 90iger Jahren ist durch mehrere rapien. Diese sind jedoch im Vergleich zur piedublette sein. Indirekte Ergebnisse, kontrollierte randomisierte Studien bewie- Kombination aus zwei Zytostatika deutlich aber auch zwei kleinere randomisierte Un- sen, dass eine palliative Chemotherapie toxischer. Die individuelle Patientensitua- tersuchungen unterstützten die Effektivität gegenüber bester supportiver Therapie tion muss daher zur optimalen Auswahl einer Zweitlinienmonochemotherapie mit nicht nur das mediane Überleben, son- der Chemotherapie unter Berücksichti- Doxetacel oder Irinotecan. Dabei konnte dern auch die Lebensqualität verbessern gung der Co-Morbidität berücksichtigt in der deutschen Studiengruppe (AIO) kann (Abb. 1). Ein wesentlicher Bestand- werden. Insgesamt konnte jedoch durch auch gezeigt werden, dass eine Zweitlini- teil dieser Therapeutika sind Platinderivate die Implementierung neuer Zytostatika, enchemotherapie mit Irinotecan gegen- sowie 5 Fluorouracil (5FU). Der Stellen- insbesondere Docetaxel, eine weitere Ver- über bester supportiver Therapie nicht nur wert von Anthrazyklinen ist weniger klar längerung des medianen Gesamtüberle- zu einer nahezu Verdoppelung der Überle- abgesichert. Mehrere randomisierte Stu- bens erreicht werden (Abb. 2). benszeit führt, sondern auch zu einer dien zeigen dabei, dass Cisplatin durch deutlichen und relevanten Verbesserung Oxaliplatin mit etwas günstigerem Neben- Zweitlinientherapie der Lebensqualität. wirkungsprofil ersetzt werden kann und dass auch 5 FU durch Capecitabine ersetzt Im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten Therapie beim älteren Patienten werden kann. Weiters ist in der Erstlinien- war die Zweitlinientherapie beim Magen- therapie gut abgesichert, dass eine Kombi- karzinom lange Zeit nicht gut untersucht. Wie auch bei anderen Tumorentitäten ist nationschemotherapie mit zwei Substan- In den letzten Jahren mehren sich jedoch das Magenkarzinom eine Erkrankung, die zen effektiver ist, als eine Monochemo- direkte und indirekte Evidenzen, die die mit zunehmendem Lebensalter häufiger auftritt. Besonders die Behandlung von äl- teren Patienten stellt aufgrund der Co- Zur Person Morbiditäten eine große Herausforderung dar. Kleinere Untersuchungen zeigen hier, Prim. Univ.-Doz. Dr. Ewald Wöll dass auch bei über 70-jährigen Patienten Abteilung für Innere Medizin eine primäre Chemotherapie ähnlich effi- St. Vinzenz Krankenhaus zient ist wie bei jüngeren Patienten und es Sanatoriumstraße 43 auch hier neben einer Lebenszeitverlänge- 6511 Zams rung eine Symptombesserung ergibt. Be- Fax: ++43/5442/600-7420 sonders oxaliplatinhältige Kombinations- E-Mail: [email protected] therapien wie das FLO-Protokoll erweisen sich bei älteren Patienten als durchführbar und effektiv. wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 21 oegho frühjahrstagung 2012

HER2/NEU Überexpression. Für diese Pa- Palliativ Gesamtüberleben Phase III tienten konnte seit der TOGA-Studie eine Fortgeschr. MagenCa, 1st Line klinisch relevante und statistisch signifi- FAMTX n=108 kante Lebenszeitverlängerung von vier Monaten durch Zugabe von Trastuzumab FAMTX n=133 zur systemischen Chemotherapie mit Cis- FUP n=134 platin und Capecitabin oder 5FU erreicht CF n=163 werden. Diese Kombinationstherapie ist damit Standard für Patienten mit HER2/ CF n=224 NEU überexprimierendem inoperablen ECF n=111 Adenokarzinom des Magens. Für Patien- ECF n=289 ten mit symptomatischem Aszites ohne MCF n=284 Chemotherapieoption steht mit Catuma- xomab ein trivalenter Antikörper zur Ver- IF n=170 fügung, mit dem es gelingt, die Punktions- DCF n=221 häufigkeit des Aszites deutlich zu E C/O F/X n=1002 reduzieren.

5 6 7 8 9 10 11 Mo Zusammenfassung Vanhoefer 2000, Waters 1999, Ross 2002, Dank 2005, Moiseyenko 2005, Cunningham 2008 Insgesamt haben sich in den letzten Jah- Abb. 2: Durch die Entwicklung neuer Doppel- und Trippeltherapien ist die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom auf bis zu 11 Monate ren die therapeutischen Optionen in der angestiegen palliativen Therapie des Magenkarzinoms deutlich verbessert. Es stehen sequentielle Zielgerichtete Therapeutika zum Kolonkarzinom konnte hier bisher Therapieoptionen zur Verfügung, darüber für Anti-EGFR gerichtete Therapeutika so- hinaus gezielte Therapeutika für selektio- Wie bei anderen Tumorentitäten steht wie für Neoangiogeneseinhibitoren noch nierte Patienten. Der Einsatz von weiteren beim Magenkarzinom auch die Entwick- kein eindeutig positiver Effekt nachgewie- zielgerichteten Therapeutika ist derzeit lung von zielgerichteten Therapeutika im sen werden. 17 bis 20 % der Patienten mit Gegenstand von laufenden klinischen Mittelpunkt des Interesses. Im Gegensatz Magenkarzinom zeigen jedoch eine Studien. n

Bernhard Wörmann, Berlin

Das Onkopedia-Projekt

Transparent, aktuell, multinational und interaktiv

Leitlinien beeinflussen täglich ärztliche Krankheitsbilder und vor allem aufgrund mittlung von Wissen. Sie basieren auf der Entscheidungen, sind aber ein relativ der großen wissenschaftlichen Aktivität standardisierten Bewertung von Studien- neues Gebiet in der Medizin. Für die On- von besonderer Bedeutung. ergebnissen. In Kombination mit der kologie und die Hämatologie ist das Ziel von Leitlinien ist die Verbesserung praktischen Erfahrung von Experten re- Thema aufgrund der Komplexität der der medizinischen Versorgung durch Ver- sultieren Standards für Diagnostik und Therapie. Leitlinien sind Diskussions- grundlage in Tumorkonferenzen und Ba- Zur Person sis für Behandlungsempfehlungen. Zu- nehmend werden sie auch von Patienten Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann wahrgenommen. Sie haben gesundheits- Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und berufspolitische Relevanz, beeinflus- Hauptstadtbüro, Berolinahaus sen die Kostenerstattung von Leistungen Alexanderplatz 1 und Medikamenten. 10178 Berlin (Mitte) Die aktuelle, kritische Auseinanderset- Fax: ++49/30/27 87 60 89-18 zung mit Leitlinien stellt ihre Relevanz E-Mail: [email protected] nicht grundsätzlich in Frage, hat aber De- fizite auf unterschiedlichen Ebenen iden- tifiziert.

Bisphosphonate ■ ■ nicht-maligne hämatologische Erkran- lokal fortgeschritten, ossär kungen (8 Leitlinien), Fernmetastasen, metastastasiert kastrationsresistent RANKL Antikörper ■ ■ maligne hämatologische Neoplasien (19 Leitlinien), ■ ■ asymptomatisch symptomatisch reduzierte AZ / solide Tumore (8 Leitlinien), Kontraindikationen ■ ■ supportive Therapie (10 Leitlinien). oder Mitoxantron Zentrale Elemente von Onkopedia sind Umstellung der oder orientierende Algorithmen zu Diagnostik endokrinen Estramustin Therapie und Therapie (Abb. 1). oder Vervollständigt werden die Leitlinien Steroide durch Anhänge, die die Entscheidungs- abwarten Progress / Docetaxel oder Rezidiv Symptom- prozesse transparent machen können und orientierte Progress / Therapie zur Vertiefung des Themas dienen: Rezidiv oder ■ ■ Zusammenfassung der Leitlinien-re- BSC levanten Studien bzw. Metaanalysen oder bei ausschließlich oder oder mit Verlinkung zu den Originalpubli- ossärer Metastasierung kationen, ■ ■ Protokolle der medikamentösen Tumor- 223 Ra Abirateron Cabazitaxel therapie, Abb. 1: Therapie des kastrastionsrefraktären Prostatakarzinoms ■ ■ Informationen zum Zulassungsstatus. Ein zusätzliches, neues Element ist die Hierzu gehören: 2011 ist Onkopedia ein Gemeinschaftspro- Kommentarfunktion. Jeder registrierte Nut- ■ ■ uneinheitliche Kriterien für die Bewer- jekt zusammen mit der OeGHO und den zer kann die Leitlinien kommentieren, auf tung von Daten (evidence based medi- beiden schweizerischen Fachgesellschaf- Fehler hinweisen, auch alternative Bewer- cine), ten SGH+SSH und SGMO. tungen von Empfehlungen vorschlagen. ■ ■ Publikationsbias, Mit der Internet-Präsentation wurde Onkopedia hat sich in kurzer Zeit zu ei- ■ ■ wenig Nutzer-freundliche Präsentation, ein Instrument geschaffen, das zumindest nem umfangreichen und gut akzeptierten ■ ■ fehlende Aktualisierung, einen Teil der Defizite bisheriger Leitli- Portal für deutschsprachige Leitlinien in ■ ■ eingeschränkter Zugang. nien vermeiden kann. Inhalte werden Bereich der Hämatologie und Onkologie Im Rahmen einer Qualitätsinitiative komprimiert, übersichtlich, aktuell und entwickelt. Die Kooperation zwischen hat die DGHO – Deutsche Gesellschaft für für jeden zugänglich präsentiert. Bis März Vertretern der Fachgesellschaften ist Hämatologie und Onkologie 2009 das In- 2012 wurden 50 Leitlinien erstellt, geord- höchst erfreulich. Sie ist konstruktiv, krea- ternet-Portal ‚Onkopedia‘ für Leitlinien net in die Bereiche tiv und nutzt die Stärken der jeweiligen der Fachgesellschaft etabliert. Seit Anfang ■ ■ Grundlagen (5 Leitlinien), Fachgesellschaften. n

Ingrid Pabinger-Fasching, Wien

Primäre Immunthrombozytopenie des Erwachsenen

Österreichisches Konsensusstatement zu Diagnostik und Therapie

Obwohl die Immunthrombozytopenie und Onkologie (OeGHO) vor. Dieser stellt iert sein kann. So sind auch das Präsenta- (ITP) eine seltene und bei den meisten Pa- das Ergebnis der Expertendiskussion zu tionssymptom der chronischen ITP tienten nicht schwerwiegende Erkrankung Klassifikation, Epidemiologie, Klinik, Dia- Blutungen, am häufigsten in Form von darstellt, kann es bei einem Teil der Pati- gnostik und Therapie der primären ITP Hämatomen oder Petechien. Da die enten zu sehr niedrigen Thrombozyten- beim Erwachsenen auf der Grundlage be- Thrombozytenzahl beim individuellen Pa- zahlen und einer beträchtlichen Blutungs- reits publizierter Leitlinien dar und adap- tienten hinsichtlich des Blutungsrisikos neigung kommen. Zur adäquaten tiert diese an die nationalen Vorausset- nur bedingt aussagekräftig ist, orientieren Anwendung der seit einigen Jahren ver- zungen und Bedürfnisse. sich Diagnostik, Therapie und Prognose fügbaren neuen Therapeutika, den soge- Bei der ITP handelt es sich um eine Au- der ITP weniger an den absoluten Throm- nannten Thrombopoetinrezeptor-Ago- toimmunerkrankung, die durch ein Miss- bozytenzahlen, sondern vielmehr an der nisten (TRA), liegen nun nicht nur verhältnis zwischen Produktion und Ab- klinischen Blutungsneigung. Die Dia- internationale Leitlinien, sondern seit Jah- bau von Thrombozyten charakterisiert ist. gnose der ITP kann nur klinisch in Zusam- resbeginn auch ein Konsensus der Öster- Klinisch besteht eine isolierte Thrombozy- menschau aller Befunde gestellt werden. reichischen Gesellschaft für Hämatologie topenie, die mit Blutungsneigung assozi- Voraussetzung ist eine isolierte Thrombo- wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 23 oegho frühjahrstagung 2012

Tabelle 1 Alte und neue Therapiesequenz bei ITP Therapielinie Bisher Neu First Line Steroide, bei starker Blutung zusätzlich IVIG1; ev. Anti-D; Wie bisher ev. Thrombozytenkonzentrate; Second Line Splenektomie oder Azathioprin, Vinca-Alkaloide Splenektomie (Evidenzlevel2 IIb) TRA3 (Evidenzlevel2 Ib/IIa) Rituximab4 (Evidenzlevel2 IIa/III) Azathioprin (Evidenzlevel2 III) Vinca-Alkaloide (Vincristin als Einzelsubstanz Evidenzlevel2 IV, in Kombination mit anderen Substanzen als Notfallmaß- nahme Evidenzlevel2 IIb) Third Line Azathioprin, Vinca-Alkaloide TRA3, Rituximab4 und wie bisher Post Third Line Anti-D, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Mycophenolatmo- Wie bisher fetil, Danazol, Dapson, Alemtuzumab, Kombinations- Chemotherapie, Stammzelltransplantation 1 IVIG = Intravenöse Immunglobuline G. 2 Die – sonst im Dokument nicht durchgeführte – Erwähnung von Evidenzleveln bei den aktuellen Optionen der Second-Line-Therapie erfolgt als Ergebnis der innerhalb des Panels geführten Diskussion über die Wertigkeit einzelner der hier angeführten Therapiemaßnahmen. 3 TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten – s. auch Text unter 6.1.2 4 Rituximab ist nicht für die Therapie der ITP zugelassen

zytopenie mit Thrombozytenzahl < 100 G/l Spricht der Patient auf eine First-Line- Der rekombinante, chimärische, mo- (< 100.000/μl) im peripheren Blut bei Feh- Therapie nicht oder nur ungenügend an, noklonale Antikörper Rituximab führte bei len anderer fassbarer Ursachen. ist eine Second- bzw. Third-Line-Therapie refraktärer ITP zu Ansprechraten zwischen angezeigt, die neuerdings mit den Throm- 40 und 75 % sowie kompletten Remissio- Therapie bopoetinrezeptor-Agonisten (TRA) auf einen zwischen 18 und 46 %, weist jedoch nen neuen Wirkungsansatz zurückgreifen eine erhebliche Toxizität auf und ist für die Als Mittel der Wahl in der First-Line-Thera- kann. Derzeit sind zwei TRA zugelassen: Behandlung der ITP weder in Österreich pie gelten nach wie vor Kortikosteroide, Eltrombopag und Romiplostim. noch in einem anderen Land weder vor wobei mit oralem Prednison/Prednisolon Eltrombopag führte in Studien zu ei- noch nach Splenektomie zugelassen. 50–65 % aller Patienten innerhalb der ers- nem signifikant höheren Anteil an Patien- Da die Milz als Hauptabbauort der ten Woche eine partielle oder komplette ten, deren Thrombozytenwerte auf über Thrombozyten gilt, ist ihre Entfernung eine Remission erzielen, die jedoch nur bei 50 G/l anstiegen verglichen mit Plazebo. kurative Therapieoption nach Versagen etwa 10–15 % (der Gesamtgruppe) auch Dabei zeigt sich ein vergleichbares Anspre- der First-Line-Therapie bei ITP. Aufgrund anhält. Wird ein rascher Wirkungseintritt chen bei splenektomierten und nicht sple- des perioperativen Risikos stellt eine Spe- gewünscht (z. B. bei schwerer Blutungsnei- nektomierten Patienten. Die Thrombozy- nektomie bei ITP jedoch immer eine indi- gung oder vor Operationen oder bei Trau- tenwerte kehrten bei den meisten viduelle Therapieentscheidung dar. men), besteht die Option einer Verab- Patienten innerhalb von zwei Wochen wie- reichung intravenöser Immunglobuline der zum Ausgangswert zurück. Zusammenfassung G (IVIG). Das Ansprechen auf IVIG erfolgt Auch Romiplostim führte in Studien zu zumeist schnell – etwa 80 % der Patienten einem signifikant häufigeren Ansprechen Die Therapie der ITP ist in jedem Fall indi- erreichen damit eine partielle oder kom- sowohl bei splenektomierten wie nicht viduell zu gestalten. Nicht die Thrombozy- plette Remission, die allerdings zumeist splenektomierten ITP-Patienten im Ver- tenzahl, sondern die Blutungsneigung und nach zwei bis vier Wochen wieder abklingt. gleich mit Plazebo. Die Ansprechrate lag das individuelle Risiko eines Patienten ste- Als Notfalltherapie und nur zusätzlich zu auch in der Langzeitbeobachtung bei 87 %. hen für die Therapieentscheidung im Vor- den anderen erwähnten Therapiemaßnah- TRA sind in Österreich derzeit für er- dergrund. men können Thrombozytenkonzentrate wachsene, splenektomierte Patienten mit Aus der Datenlage ergibt sich die prin- verabreicht werden, wodurch es bei thera- chronischer ITP zugelassen, die gegenüber zipielle Möglichkeit, bei Patienten, die auf pierefraktären Patienten kurzfristig zum anderen Therapien (z. B. Kortikosteroide, die Therapie ansprechen, mittels TRA eine Stillstand von Blutungen kommen kann. IVIG) refraktär sind. Splenektomie hinauszuschieben. Bei neu diagnostizierter ITP könnte durch eine vo- rübergehende Therapie mit TRA eine Sple- Zur Person nektomie bei einem Teil von Patienten überhaupt verhindert werden, da in den Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger-Fasching ersten sechs bis zwölf Monaten noch mit Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie einer hohen Rate an Spontanremissionen Universitätsklinik für Innere Medizin I zu rechnen ist. n Medizinische Universität Wien Ki Währinger Gürtel 18-20 1090 Wien Auszug aus: Pabinger et al.: Primäre Immunthrom- Fax: ++43/1/40 400 4030 bozytopenie des Erwachsenen – Diagnostik und Therapie, Konsensus-Statement der Österreichi- E-Mail: [email protected] schen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO). Wien Klin Wochenschr (2012) 124: 111- 123, DOI 10.1007/s00508-012-0123-3

Online Information über zierter Blutplättchenzahl nicht unbedingt sich an den Blutungszeichen orientiert. Immunthrombozytopenie zu Symptomen kommen muss. Nach den Die Therapie erfolgt in erster Linie mit aktuellen internationalen Leitlinien wer- Glukokortikoiden („Kortison“), bei aku- den anhand der Krankheitsdauer unter- ten, starken Blutungen mit Immunglobu- - Selbstcheck erkennt schieden: linen. Bei Patienten, die nicht auf Gluko- Hinweise auf ■ ■ neu diagnostizierte, akute ITP (in den kortikoide ansprechen, können neue, Blutungsneigung ersten drei Monaten nach Diagnosestel- vielversprechende Medikamente ange- lung), wendet werden. Bei einem schweren Ver- - Auflistung von ■ ■ persistierende ITP (zwischen drei und lauf der ITP ist die Entfernung der Milz hämatologischen Zentren in zwölf Monate nach der Diagnose), eine Alternative zur Behandlung mit Me- Österreich ■ ■ chronische ITP (länger als zwölf Monate dikamenten. Ein neues Patientenservice zur Immun- nach Diagnosestellung andauernd). thrombozytopenie, kurz ITP, auf NetDok- Die Prognose der ITP tor.at*), realisiert mit Unterstützung von Zur Therapie der ITP GlaxoSmithKline, bietet einen Selbsttest Bei Erwachsenen ist ein rasches Ausheilen zur Blutungsneigung durch Beantwor- Ziel der Therapie ist es, die Gefahr von – der Erkrankung im Gegensatz zu Kindern tung von sieben einfachen Fragen, gibt unter Umständen lebensgefährlichen – nur selten zu erwarten. In der Regel Aufschluss über die Erkrankung und be- Blutungen weitestgehend zu minimieren. kommt es zu einem chronischen, also inhaltet eine Auflistung der hämatologi- Eine niedrige Blutplättchenanzahl alleine über zwölf Monate andauernden, Verlauf. schen Zentren in Österreich. rechtfertigt noch keine Therapie. Ent- Die Symptome und ihre Ausprägung sind scheidend ist neben bestehenden Vorer- sehr unterschiedlich und nicht vorher- Dr. Michael Fillitz, Facharzt für Hämatolo- krankungen die individuelle Blutungsnei- sagbar, weshalb oft eine langfristige und gie und Onkologie, Hanusch-Krankenhaus gung bzw. -gefährdung, die für jeden engmaschige ärztliche Kontrolle erforder- Wien: „Es freut mich sehr, dass GSK ge- Patienten ermittelt werden muss. Die lich ist. Je älter der Patient, desto größer ist meinsam mit NetDoktor.at diese Informa- Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat das Risiko schwerer Blutungskomplikatio- tionsseite entwickelt hat, da es auch für uns dazu ein vierstufiges Schema erstellt, das nen. n Ärzte sehr wertvoll ist, den Patienten alle wichtigen Informationen zukommen zu lassen. Auf dieser Seite kann sich der Pati- Weitere Informationen ent in Ruhe informieren.“ Symptomcheck: Zur Immunthrombozytopenie, unter http://www.netdoktor.at/teste-dich-selbst/blutungsneigung/ kurz ITP Infoflyer ITP: bitte unter [email protected] bestellen

Die primäre ITP ist eine seltene Autoim- GlaxoSmithKline engagiert sich als eines der weltweit führenden forschenden munerkrankung. Körpereigene Antikörper Arzneimittel- und Gesundheitsunternehmen für die Verbesserung der Lebensquali- führen dazu, dass zu wenige Blutplättchen tät, um Menschen ein aktiveres, längeres und gesünderes Leben zu ermöglichen. im Blut vorhanden sind. Infolgedessen kommt es zu einer Beeinträchtigung von Kontakt: Blutgerinnung und Blutstillung. Bei einem Dr. Sophie Nagler Teil der Patienten führen Symptome wie Lead of Scientific Liaison & Medical Advisor Hematology & Oncology, Blutergüsse, häufiges Nasenbluten oder Medical Department petechiale Blutungen zu einer Blutuntersu- Tel.: ++43 1 970 75/506 chung, bei der die ITP dann diagnostiziert E-Mail: [email protected] wird. Oft wird die ITP aber auch bei einer routinemäßigen Laboruntersuchung des Dipl.-Kffr. Martha Bousek Blutes festgestellt. Zeigt das Blutbild weni- Corporate Communications & Public Affairs ger als 100.000 Blutplättchen pro Mikroliter Tel.: ++43 1 970 75/501 Blut bei sonst normalen Laborwerten und E-Mail: [email protected] unauffälligen Untersuchungsbefunden, besteht der Verdacht auf die Erkrankung. GlaxoSmithKline Pharma GmbH Bei Kindern verschwindet die Erkrankung Albert Schweitzer-Gasse 6 meist von selbst, während sie bei Erwach- 1140 Wien senen fast immer einen chronischen Ver- lauf nimmt. Nicht jeder Mensch mit ITP Rückfragen zum redaktionellen Content auf NetDoktor.at: muss behandelt werden, weil es trotz redu- Dr. Christian Maté Geschäftsführer netdoktor.at GmbH E-Mail: [email protected] Tel.: ++43 1 405 55 75-0 *) NetDoktor.at zeichnet für den redaktionellen In- halt verantwortlich wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 25 pharma news

AvASTIN: RÜCKGRAT DER THERAPIESTRATEGIE BEIM Oxaliplatinhaltige CT mCRC oder Irinotecanhaltige CT (abhängig von 1st line Chemotherapie) Intensive Diskussionen um 1st line Therapie des + Avastin die positive TML Studie mCRC mit oxali- oder irinotecanhaltiger CT beim Expertenforum in Wien + Avastin bis Progress Randomisation Oxaliplatinhaltige CT Am 2.3.2012 fand das jährliche XELODA oder Irinotecanhaltige CT Expertenforum in Wien statt. Die Veran- (abhängig von 1st line Chemotherapie) staltung wurde von Prof. D. Arnold (Co- Principal Investigator der AVASTIN TML Studie) und Prof. W. Scheithauer geleitet. Abb. 1: Studiendesign TML (ML18147; formerly AIO 0504) -Treatment in Multiple Lines

Neben der Erkenntnis, dass neue Studien- Darüber hinaus geben Beobachtungen bei den, ein signifi kant längeres Gesamtüber- daten beim adjuvanten CC und mCRC die Patienten, die über den Progression hinaus leben ab dem Randomisationszeitpunkt Standardtherapie nun auch in Kombina- mit Bevacizumab behandelt wurden, zeigen, als jene Patienten, die lediglich tion mit Oxaliplatin mit Xeloda bestätigen, Grund zur Annahme, dass dies zu einer Chemotherapie in der Zweitlinie erhalten wurden auch aktuelle Neuigkeiten zur weiteren Verbesserung des Gesamtüberle- haben. TML Studie (Treatment in Multiple Lines) bens führen kann. Durch zahlreiche positive Phase III Stu- erörtert. In der bereits 2007 am ASCO präsen- dien hat sich die Kombination von Bevaci- Bevacizumab demonstrierte bereits in tierten BRiTE Studie wurde in der Patien- zumab mit Chemotherapie über 7 Jahre der Vergangenheit in mehreren Phasen III tengruppe, die Bevacizumab über mehr als hinweg als ein Th erapiestandard in der Studien seine Wirksamkeit. In der zuletzt eine Linie („beyond progression“) erhalten ersten und zweiten Th erapielinie beim publizierten MACRO [1] Studie, wurde bei hatte, ein Gesamtüberleben von 31,8 Mo- mCRC etabliert. Der Grundgedanke, Beva- mCRC Patienten mit dem Genotyp KRAS nate beobachtet. In der ARIES Studie, eine cizumab über mehr als eine Linie als Rück- WT, die mit der Kombination Bevaci- große multizentrische Beobachtungsstu- grat der Th erapie beim mCRC zu verabrei- zumab und XELOX in der Erstlinie behan- die, die am ASCO 2010 präsentiert wurde, chen, und der damit angestrebte Über- delt wurden, ein Gesamtüberleben von konnte ebenfalls ein Überlebensvorteil lebensvorteil, konnte jetzt durch Erreichen 27,2 Monate gezeigt. In den nicht-inter- durch die Gabe von Bevacizumab über die des primären Endpunkts in der TML Stu- ventionellen Studien BRiTE [2] und ARIES Progression hinaus gezeigt werden. Unge- die bestätigt werden. Die Studiendaten der [3] konnten die bestehenden Phase III Da- achtet der Th erapiedauer über 2 Linien ist TML werden am ASCO 2012 in Chicago ten im klinischen Alltag bestätigt werden. in beiden Studien die Verträglichkeit von präsentiert, wobei mit besonderer Span- Bevacizumab in der täglichen Pra- nung auf die Auswertung der Subgruppen gewartet wird. Das neue Behandlungskon- vERANSTALTUNGSHINWEIS xis bestätigt worden. Die aus den nicht-interventio- zept „Treatment in Multiple Lines“ gibt Satellitensymposium nellen Studien abgeleitete Hypo- demnach Hoff nung, dem Ziel des Lang- these, dass die Gabe von Bevaci- zeitüberlebens beim mCRC einen großen Wann: zumab über den Progress hinaus Schritt näher gekommen zu sein. n Donnerstag / 12. April 2012 / 17.45–19.15 einen weiteren Überlebensvorteil Wo: bringt, wurde nun, mit einer Vorab- LITERATUR Congress Graz , Saal Steiermark Presse Aussendung am 26.1.2012 zu 1 Díaz-Rubio García E et al. Role of KRAS Sta- Thema: den ersten Ergebnissen der TML tus in Patients With Metastatic Colorectal Can- Leading Oncology – (ML 18147) [4] Studie das Erreichen cer Receiving First-line Chemotherapy Plus des primären Endpunktes bestätigt. Bevacizumab – a TTD Spanish Group Coopera- Angiogenesehemmung in der Onkologie tive Study. EMCC 2011; Abstract 6003. Bei der TML Studie handelt es sich 2 Grothey A et al. Association between expo- sure to bevacizumab (BV) beyond fi rst progres- vorsitz: C. Zielinski, E. Wöll um eine randomisierte Phase III sion (BBP) and overall survival (OS) in patients Studie, in der nach Progression un- (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Referenten: ter einer Bevacizumab-haltigen Results from a large observational study (BRiTE). ASCO 2007: Poster 4036. A. Grothey et al.Beva- Th erapie Patienten randomisiert Avastin® – Einblicke in die Erfolgsgeschichte der angio-genetischen cizumab Beyond fi rst Progresssion Is Associa- ted With Prolonged Overall Survival in Metasta- Therapie wurden, die in der Zweitlinienthe- tic Colorectal Cancer: Results From a Large S. Frings rapie die Chemotherapie als alleini- Observational Cohort Study (BRiTE). J Clin On- Daten – Fakten – Strategien beim Kolorektalkarzinom ges Behandlungsschema weiter er- col 2008;26(33):5326-5334. 3 Cohn A et al. Clinical Outcomes in Bevaci- G. Prager hielten, oder ob Avastin in der zumab (BV)-Treated Patients (pts) with Metasta- Rolle der Angiogenesekontrolle beim NSCLC Zweitlinientherapie weitergeführt tic Colorectal Cancer (mCRC): Results from R. Pirker und somit über 2 Th erapielinien ARIES Observational Cohort Study (OCS) and Confi rmation of BRiTE Data on BV Beyond Pro- 7 Jahre VEGF-Hemmung beim Mammakarzinom – verabreicht wurde. Die Presse-Aus- gression (BBP). ASCO 2010: Poster 3596. wo stehen wir heute? sendung berichtet, dass Patienten, 4 Investors update; Basel 26.1.2012. Avastin- R. Bartsch based regimen extends survival when continued die sowohl in der Erst- als auch in beyond initial treatment in patients with metas- Avastin® – Neuer Standard in der Frontline-Therapie beim der Zweitlinie mit einer Standard- tatic colorectal cancer. First randomised phase Ovarialkarzinom Chemotherapie in Kombination III trial evaluating continued use of Avastin with P. Horak chemotherapy after disease progression meets

mit Bevacizumab behandelt wur- primary endpoint. AVA-INS13/03.12 Werbemittelnummer:

Tarceva® 100 mg Filmtabletten / Tarceva® 150 mg Filmtabletten Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Tarceva 100 mg: Eine Filmtablette enthält 100 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 69,21 mg Lactose-Monohydrat. Tarceva 150 mg: Eine Filmtablette enthält 150 mg Erlotinib (als Erlotinibhydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 103,82 mg Lactose-Monohydrat. Anwendungsgebiete: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Tarceva ist zur First-Line-Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen angezeigt. Tarceva ist auch als Monotherapie zur Erhaltungsbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC angezeigt, deren Krankheitszustand nach 4 Behandlungszyklen einer platinbasierten First-Line-Standardchemotherapie unverändert ist. Tarceva ist auch zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC angezeigt, bei denen mindestens eine vorausgegangene Chemotherapie versagt hat. Beim Verschreiben von Tarceva sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden. Bei Patienten mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(EGFR)-ICH-negativen Tumoren konnten weder ein Überlebensvorteil noch andere klinisch relevante Wirkungen durch die Behandlung gezeigt werden (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“). Pankreaskarzinom: Tarceva in Kombination mit Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom angezeigt. Beim Verschreiben von Tarceva sollten Faktoren, die im Zusammenhang mit einer verlängerten Überlebenszeit stehen, berücksichtigt werden (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitte 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“). Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom konnte ein Überlebensvorteil nicht gezeigt werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Erlotinib oder einen der sonstigen Bestandteile. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose (E 460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b) Filmüberzug: Hyprolose (E 463), Titandioxid (E 171), Macrogol (400), Hypromellose (E 464) Tarceva 100 mg - graue Drucktinte: Schellack (E 904), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171) Tarceva 150 mg - braune Drucktinte: Schellack (E 904), Eisen(III)-oxid (E 172) Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel Proteinkinase-Hemmer, ATC-Code: L01XE03. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Bezeichnung: PeriOLIMEL 2,5 % mit Elektrolyten – Emulsion zur Infusion // ZentroOLIMEL 3,3 % / 4,4 % / 5,7 % mit Elektrolyten – Emulsion zur Infusion / 5,7 % - Emulsion zur Infusion. Pharmakotherapeutische Gruppe: Lösungen zur parenteralen Ernährung / Kombinationen. ATC-Code: B05 BA10. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: PeriOLIMEL, ZentroOLIMEL 3,3 %, 4,4%, 5,7% mit Elektrolyten, ZentroOLIMEL 5,7 % wird in einem Dreikammer-Beutel geliefert. Jeder Beutel enthält eine Glucoselösung (mit Calcium), eine Lipidemulsion und eine Aminosäurenlösung (mit anderen Elektrolyten). Wirkstoffe: 1.500 ml gebrauchsfertige Emulsion enthalten: Mischung aus raffiniertem Olivenöl (ca. 80 %) und raffiniertem Sojaöl (ca. 20 %) 45//60/60/60/60 g, Alanin 5,50//7,14/9,61/12,36/12,36 g, Arginin 3,72//4,84/6,51/8,37/8,37 g, Asparaginsäure 1,10//1,43/1,92/2,47/2,47 g, Glutaminsäure 1,90//2,47/3,32/4,27/4,27 g, Glycin 2,63//3,42/4,60/5,92/5,92 g, Histidin 2,26//2,95/3,97/5,09/5,09 g, Isoleucin 1,90//2,47/3,32/4,27/4,27 g, Leucin 2,63//3,42/4,60/5,92/5,92 g, Lysin (als Lysinacetat) 2,99 (4,21)//3,88 (5,48)/5,23 (7,31)/6,72 (9,48)/6,72 (9,48) g, Methionin 1,90//2,47/3,32/4,27/4,27 g, Phenylalanin 2,63//3,42/4,60/5,92/5,92 g, Prolin 2,26//2,95/3,97/5,09/5,09 g, Serin 1,50//1,95/2,62/3,37/3,37 g, Threonin 1,90//2,47/3,32/4,27/4,27 g, Tryptophan 0,64//0,82/1,10/1,42/1,42 g, Tyrosin 0,10//0,13/0,17/0,22/0,22 g, Valin 2,43//3,16/4,25/5,47/5,47 g, Natriumacetat-Trihydrat 1,73//2,24/2,24/2,24/- g, Natriumglycerophosphat, hydratisiert 2,87//5,51/5,51/5,51/- g, Kaliumchlorid 1,79//3,35/3,35/3,35/- g, Magnesiumchlorid-Hexahydrat 0,67//1,22/1,22/1,22/- g, Calciumchlorid-Dihydrat 0,44//0,77/0,77/0,77/- g, Glucose-Monohydrat 123,75//189,75/231,00/181,50/- g. Liste der sonstigen Bestandteile: Kammer mit Lipidemulsion: Gereinigtes Eilecithin, Glycerol, Natriumoleat, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Kammer mit Aminosäurenlösung (mit Elektrolyten): Essigsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Kammer mit Glucoselösung (mit Calcium): Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: PeriOLIMEL, ZentroOLIMEL 3,3 %, 4,4%, 5,7% mit Elektrolyten, ZentroOLIMEL 5,7% wird für die parenterale Ernährung bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren angewendet, wenn eine orale oder enterale Ernährung nicht möglich, unzureichend oder kontraindiziert ist. Gegenanzeigen: Die Anwendung von PeriOLIMEL, ZentroOLIMEL 3,3 %, 4,4% 5,7 % mit Elektrolyten, ZentroOLIMEL 5,7 % ist kontraindiziert bei: Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern unter 2 Jahren, Überempfindlichkeit gegenüber Eiproteinen, Soja, Erdnüssen oder einem der Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile, schwerer Niereninsuffizienz ohne die Möglichkeit einer Hämofiltration oder einer Dialyse, schwerer Leberinsuffizienz, angeborenen Störungen des Aminosäurestoffwechsels, schweren Gerinnungsstörungen, schwerer Hyperlipidämie oder schweren Störungen des Lipidmetabolismus, gekennzeichnet durch Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie mit einem Bedarf von über 6 Einheiten Insulin/ Stunde, hoher und pathologischer Plasmakonzentration eines der in PeriOLIMEL, ZentroOLIMEL 3,3%, 4,4% 5,7 % mit Elektrolyten enthaltenen Elektrolyte. Folgende Gegenanzeigen gelten allgemein für die Verabreichung einer intravenösen Infusion: Akutes Lungenödem, Hyperhydratation, dekompensierte Herzinsuffizienz, Hypotone Dehydratation, Instabiler Zustand (z. B. schwere posttraumatische Zustände, dekompensierter Diabetes mellitus, akute Phase eines Kreislaufschocks, akuter Myokardinfarkt, schwere metabolische Azidose, schwere Sepsis und hyperosmolares Koma). Inhaber der Zulassung: Baxter Healthcare GmbH, A-1020 Wien. Stand der Information: August 2010. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Lovenox 20 mg / 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg-Spritzampullen, Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen, Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen, Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen, Lovenox 100 mg/ ml Durchstichflasche Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Lovenox 20 mg / 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg Spritzampullen: 1 Fertigspritze zu 0,2/0,4/0,6/0,8/1,0/. 0,8/1,0 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 20,00 mg / 40,00 mg / 60,00 mg / 80,00 mg / 100,00 mg / 120,00 mg / 150,00 mg, entsprechend ca. 2.000 / 4.000 / 6.000 / 8.000 /10.000 / 12.000 / 15.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 500-1.000 / 1.000-2.000 / 1.500-3.000 / 2.000-4.000 / 2.500-5.000 / 3.000-6.000 / 3.750-7.500 aPTT). - Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen: 1 Pen zu 3,0 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium: mittleres Molgewicht ca. 4500) 200,00 mg / 400,00 mg, entsprechend ca. 20.000 / 40.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 5.000-10.000 / 10.000-20.000 aPTT), entsprechend 10 Einzeldosen zu 20 mg / 40 mg Enoxaparin-Natrium. Sonstiger Bestandteil: Benzylalkohol 45 mg/3 ml. - Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen: 1 Ampulle zu 1,0 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 100,00 mg, entsprechend ca. 10.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 2.500-5.000 aPTT). - Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: 1 Durchstichflasche zu 10,0 ml / 3 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 100,00 mg / 300,00 mg, entsprechend ca. 10.000 / 30.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 2.500-5.000 / 7.500-15.000 aPTT). - *Die aPTT ist ein Maß für die gerinnungshemmende Wirkung, während die Anti-Xa-Aktivität die antithrombotische Wirkung widerspiegelt. Die Aktivität liegt zwischen 90 und 125 I.E. Anti-Faktor-Xa-Aktivität je Milligramm, berechnet auf die getrocknete Substanz. Das Verhältnis der Anti-Faktor-Xa-Aktivität zur Anti-Faktor-IIa-Aktivität liegt zwischen 3,3 und 5,3. Liste der sonstigen Bestandteile: Lovenox 20 mg / 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg Spritzampullen, Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen, Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: Wasser für Injektionszwecke. - Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: zusätzlich Natriumchlorid. - Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: Benzylalkohol, Wasser für Injektionszwecke.• Anwendungsgebiete: Lovenox 10 x 40 mg Pen; Lovenox 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg Spritzampullen, Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche; Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen: Zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und zur Therapie der Pulmonalembolie. Zur Behandlung der instabilen Angina pectoris und des nicht-transmuralen Myokardinfarkts. Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts mit ST-Streckenhebung (STEMI).• Zusätzlich für Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen: Zur Antikoagulation bei Hämodialyse und Hämofiltration.• Zusätzlich für Lovenox 40 mg Spritzampullen / Lovenox 10 x 40 mg Pen: Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Hochrisikopatienten. Zur Reisethromboseprophylaxe bei Personen mit hohem Risiko zur Entwicklung einer tiefen Venenthrombose, die nicht mit anderen Antikoagulantien behandelt werden. • Lovenox 20 mg Spritzampullen / Lovenox 10 x 20 mg Pen: Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit mittlerem Thromboembolierisiko. • Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration. • Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Heparin oder Heparin-Derivate, einschließlich anderer niedermolekularer Heparine, oder einen der sonstigen Bestandteile; Thrombozytopenie mit positivem In-vitro-Aggregationstest in der Gegenwart dieses niedermolekularen Heparins; Hämorrhagische Diathese, z.B. Purpura, Hämophilie, Patienten mit erhöhter Kapillarpermeabilität; aktive starke Blutungen und Zustände mit einem hohen Risiko für unkontrollierte Blutungen; Hämorrhagischer Insult, Enzephalomalazie, akute intrakranielle Blutungen; Operationen am Zentralnervensystem sowie am Auge, proliferative Retinopathia diabetica; Ulcus pepticum, Blutungen im Gastrointestinaltrakt; Blutungen in der Lunge, aktive Tuberkulose; schwere Leberinsuffizienz, Pankreatitis; Blutungen der Niere und der ableitenden Harnwege; unkontrollierte schwere Hypertonie; Endocarditis lenta; Abortus imminens. • Zusätzlich für Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: Anwendung bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren: Lovenox 10 x 20 mg Pen /10 x 40 mg Pen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche beinhaltet Benzylalkohol als Konservierungsstoff und darf daher nicht bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren angewendet werden. Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und allergische Reaktionen hervorrufen (die Verabreichung von Medikamenten, die Benzylalkohol beinhalten, wurde mit tödlichen Fällen von „Gasping Syndrome“ assoziiert). • Zulassungsinhaber: sanofi-aventis, Wien. • Rezeptpflicht / Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. • Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe (ATC-Code B01AB05). • Stand der Information: 04/2011, 03/2011, 09/2010, 08/2010. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Avastin® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder Milliliter enthält 25 mg Bevacizumab. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in 16 ml, entsprechend 1,4 bis 16,5 mg/ml bei Verdünnung gemäß Empfehlung. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Anwendungsgebiete: Avastin (Bevacizumab) wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“. Avastin wird in Kombination mit Capecitabin zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet, bei denen eine Behandlung mit anderen Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehen wird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxan- und Anthracyclin- haltige Therapieregime im Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten haben, sollten nicht mit Avastin in Kombination mit Capecitabin therapiert werden. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“. Avastin wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, angewendet. Avastin wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Avastin wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV angewendet. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile. - Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. - Schwangerschaft (siehe veröffentlichte Fachinformation unter Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“). Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC07. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

SUTENT 12,5 mg / 25 mg / 50 mg Hartkapseln Zusammensetzung: Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 12,5 mg / 25 mg / 50 mg Sunitinib. Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Mannitol (Ph. Eur.) (E 421), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K 25), Magnesiumstearat (Ph. Eur.); Orangefarbene Kapselhülle (SUTENT 12,5 mg / 25 mg): Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171); Karamellfarbene Kapselhülle (SUTENT 25 mg / 50 mg): Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172); Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon, Titandioxid (E 171). Anwendungsgebiete: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST): SUTENT wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht reserzierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinib wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist. Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC): SUTENT wird bei Erwachsenen zur Behandlung fortgeschrittener/metastasierter Nierenzellkarzinome (mRCC) eingesetzt. Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET): SUTENT wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren mit Krankheitsprogression eingesetzt. Die Erfahrung mit SUTENT als First-line-Behandlung ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Arzneimittel, Protein-Kinase-Inhibitoren. ATC-Code: L01XE04. Inhaber der Zulassung: Pfizer Ltd, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Stand der Information: Januar 2012. Verschreibungspflicht/Apotheken¬pflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Angaben zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. wmw skriptum © Springer-Verlag 3/2012 27 http://www.springer.com/journal/12545