Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát
BOLDINOVÉ ALKALOIDY A PERSPEKTIVY JEJICH VYUŽITÍ
a a ANNA HOŠŤÁLKOVÁ , TOMÁŠ SIATKA , jedním z nich jsou aporfinoidy, které jsou děleny do něko- a a JAKUB CHLEBEK , LUBOMÍR OPLETAL , lika podtypů. Aporfinové baze jsou současně jednou b a z početných skupin látek v rámci isochinolinových alka- PAVEL DRAŠAR a LUCIE CAHLÍKOVÁ loidů, bylo jich izolováno více než 500. Tyto sloučeniny, vycházející ze základní struktury 6-methyl-5,6,6a,7-tetra- a Katedra farmaceutické botaniky a ekologie, skupina hydro-4H-dibenzo[de,g]chinolinového skeletu, by se moh- ADINACO, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Uni- ly zdát (až na výjimky) méně atraktivními než např. skupi- verzita Karlova v Praze, Heyrovského 1203, 500 05 Hra- b ny alkaloidů morfinanového, protoberberinového anebo dec Králové, Ústav chemie přírodních látek, Fakulta bisbenzylisochinolinového typu. Je pravdou, že jim byla potravinářské a biochemické technologie, VŠCHT, Tech- věnována pozornost spíše z čistě chemického hlediska, nická 5, 166 28 Praha 6 než z hlediska detailní biologické aktivity na rozdíl od [email protected] alkaloidů např. morfinanových. V posledních 15 letech však začíná být i této skupině věnována pozornost v oblasti biologických účinků. Výpis účinků by překračo- Klíčová slova: aporfinové alkaloidy, boldinový typ, val rámec tohoto sdělení a bude mu proto věnována pozor- biologická aktivita, perspektivy nost jinde, zajímavé je však uvést alespoň rámcově jejich aktivitu z hlediska vlivu na CNS. Disponují určitými do- paminergními5, noradrenergními6–9 a serotoninovými účin- ky10, resp. antagonizují adrenergní receptory a působí anti- Obsah serotoninově. Zdá se, že by se mohly uplatnit také u některých neurodegenerativních onemocnění, protože 1. Úvod působí navíc antioxidačně a protizánětlivě. Při sledování 2. Struktura boldinových alkaloidů a jejich izolace jejich dopaminergního účinku se vyskytla úvaha o mož- 3. Rozšíření v rostlinách ném ovlivnění Parkinsonovy choroby. Z hlediska ovlivňo- 4. Biologická aktivita vání neurodegenerativních procesů při Alzheimerově cho- 4.1. Antioxidační aktivita robě lze pokládat za zajímavé ty studie, které hovoří 4.2. Antiinvazní aktivita o oxoisoaporfinových derivátech ovlivňujících acetylcho- 4.3. Ovlivnění zánětlivých procesů a imunity linesterasu a agregaci β-amyloidu. Tento typ látek byl také 4.4. Vliv na centrální nervový systém sledován z hlediska enzymového duálního účinku – inhibi- 4.5. Interakce s adrenergními receptory ce acetylcholinesterasy/butyrylcholinesterasy11. Je zřejmé, 4.6. Ovlivnění kardiovaskulárního systému že se jedná o perspektivní skupinu látek, která může při- 4.7. Vliv na trávicí ústrojí a diabetes mellitus nést mnohá poznání v oblasti biologických účinků využi- 4.8. Zásah do metabolismu xenobiotik, telných při léčbě chorob. chemoprotektivita, genotoxicita 5. Perspektivy praktického využití 6. Závěr 2. Struktura boldinových alkaloidů a jejich izolace
1. Úvod (+)-Boldin je významným aporfinovým alkaloidem, jehož reálná využitelnost je nesporná. Z jeho struktury Isochinolinové alkaloidy představují hned po alkaloi- vychází několik dalších blízkých sloučenin, kterým je dech indolových druhou největší skupinu těchto látek ve v tomto přehledu věnována pozornost; výraz „boldin“ vyšších rostlinách. O jejich významu není pochyb: v ČR tvoří součást jejich názvu, případně je jejich strukturní existuje tradice studia těchto sloučenin a je jim věnována podobnost zřejmá (tab. I). pozornost i v poslední době např. separaci kvartérních Ačkoliv za poslední půl století existuje řada metod benzo[c]fenanthridinových alkaloidů z Macleaya cordata pro izolaci látek tohoto typu, je nutné říci, že hlavní meto- (sanguinarin a chelerythrin jsou součástí aditivních přísad dou je příprava primárního extraktu z vegetabilního mate- do krmiva hospodářských zvířat)1. Jsou také diskutovány riálu ethanolem nebo methanolem, po odpaření rozpouště- z hlediska využití při terapii onkologických onemocnění dla extrakce bazí z odparku zředěnou kyselinou chlorovo- (zejména alkaloidy jednoděložných rostlin)2,3. Neméně díkovou (pH 2–3), odstranění balastních látek nejčastěji důležitý je zájem o stanovení jejich obsahu v tak důležité chloroformem (nebo dichlormethanem), alkalizace na 4 surovině, jako je makovina . pH ~ 10 roztokem Na2CO3 nebo koncentrovaným rozto- Tyto alkaloidy zahrnují několik strukturních typů; kem NH4OH a vytřepání uvolněných bazí uvedenými
846 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát
S-(+)-boldin-methochlorid (2)
R4 R3
R2 R R1 N H R5
(1,4–8,11,12,15) (3) (9) (10,14)
Tabulka I Boldinové alkaloidy
Název a R1 R2 R3 R4 R5
1 (S)-(+)-boldin OH OCH3 OCH3 OH CH3
3 (S)-N-acetyl-(+)-laurolitsin OH OCH3 OCH3 OH COOCH3
4 (S)-(+)-N-methyllaurotetanin OH OCH3 OCH3 OCH3 CH3 [(S)-(+)-2-O-methylboldin]
5 (+)-predicentrin OCH3 OCH3 OCH3 OH CH3 [(S)-(+)-9-O-methylboldin]
6 (S)-(+)-isoboldin OH OCH3 OH OCH3 CH3
7 (±)-isoboldin OH OCH3 OH OCH3 CH3
8 O,O-dimethyl-(S)-(+)-isoboldin OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 CH3
9 (R,R)-(+)-isoboldin-β-N-oxid OH OCH3 OH OCH3 CH3
10 (R)-(-)-norboldin OH OCH3 OCH3 OH H
11 (+)-laurolitsin OH OCH3 OCH3 OH H [(S)-(+)-norboldin]
12 (S)-(+)-norboldin-acetát OH OCH3 OCH3 OCOCH3 H
13 (S)-(+)-N-kyanomethylnorboldin OH OCH3 OCH3 OH CH2CN
14 (S)-(+)-laurotetanin OH OCH3 OCH3 OCH3 H
15 (S)-(+)-N-norisoboldin OH OCH3 OH OCH3 H a Dehydroisoboldin není v tomto přehledu uveden, protože jeho struktura je nekompletní a nedisponuje žádnými popisova- nými biologickými účinky
chlorovanými uhlovodíky. Na rozdíl od jiných typů iso- aporfinů oproti chloroformu. chinolinových alkaloidů se neosvědčilo pro vytřepání pou- Dělení alkaloidních koncentrátů je prováděno nejčas- žití diethyletheru (ačkoliv jsou tak obecně získávány vý- těji na silikagelu; neutrální oxid hlinitý byl použit jen třepky s menším množstvím balastních látek a separace je v omezeném počtu případů, ačkoliv je jinak běžným ad- následně snazší). Je to z důvodu nižší rozpustnosti těchto sorbentem pro dělení alkaloidů. Existují také jiné metody
847 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát
(např. chromatografie na Amberlite XAD-2, Sephadexu (+)-isoboldin (6): Aconitum, Annona, Anomianthus, Ber- LH-20, nebo iontově-párová chromatografie), z celkového beris, Cardiopetalum, Cocculus, Consolida, Corydalis, pohledu preparativní metodiky je však lze pokládat za Cryptocarya, Delphinium, Desmos, Guatteria, Laurelia, spíše okrajové. Litsea, Macrantha, Machilus, Monodora, Nectandra, Neo- litsea, Orophea, Papaver, Persea, Polyathia, Sarcocap- nos, Sassafras, Stephania, Thalictrum, Xylopia, 3. Rozšíření v rostlinách (±)-isoboldin (7): Cocculus, Glaucium, O,O-dimethyl-(+)-isoboldin (8) (syn. (+)-glaucin): Berbe- Z hlediska výskytu jsou aporfinové alkaloidy rozšíře- ris, Corydalis, Sarcocapnos, Thalictrum, Xylopia, ny v poměrně úzké skupině taxonomických jednotek, ná- (+)-isoboldin-β-N-oxid (9): Cryptocarya, Litsea, ležejících pouze do dvou podtříd. První jednotkou jsou (–)-norboldin (10): Dehaasia, Lindera, Phoebe, zástupci podtřídy Magnoliidae, resp. řádu Annonales, če- (+)-laurolitsin (11) (syn. (+)-norboldin): Actinodaphne, ledí Annonaceae (Alphonsea, Annona, Anomianthus, Car- Alseodaphne, Beilschmiedia, Cryptocarya, Dehaasia, diopetalum, Desmos, Duguetia, Fissistigma, Guatteria, Lindera, Litsea, Machilus, Nectandra, Neolitsea, Phoebe, Mitrephora, Monodora, Orophea, Polyalthia, Trivalvaria, Sassafras, Siparuna, Trivalvaria, Xylopia) a řádu Laurales, čeledí Atherospermataceae (+)-norboldin-acetát (12): Lindera, (Dryadodaphne, Laurelia, Nemuaron), Hernandiaceae (+)-N-kyanomethylnorboldin (13): Alseodaphne, (Hernandia, Sparattanthelium), Lauraceae (Actinodaphne, (+)-laurotetanin (14): Actinodaphne, Alphonsea, Annona, Alseodaphne, Aniba, Beilschmiedia, Cassytha, Cryp- Beilschmiedia, Cassytha, Corydalis, Cryptocarya, Deha- tocarya, Dehaasia, Lindera, Litsea, Machilus, Nectandra, asia, Dryadodaphne, Eschscholzia, Guatteria, Hedycarya, Neolitsea, Ocotea, Persea, Phoebe, Sassafras), Monimia- Hernandia, Laurelia, Lindera, Litsea, Machilus, Monimia, ceae (Hedycarya, Monimia, Palmeria, Peumus) a Sipa- Nectandra, Nemuaron, Neolitsea, Palmeria, Peumus, Pho- runaceae s rodem Siparuna; a řádu Magnoliales, čeledi ebe, Siparuna, Sparattanthelium, Xylopia, Magnoliaceae (Liriodendron). V druhé jednotce, třídě (+)-N-norisoboldin (15): Annona, Cocculus, Litsea. Ranunculidae, jsou to řády: Berberidales s čeleděmi Ber- beridaceae (Berberis, Nandina) a Menispermaceae (Cocculus, Stephania), Papaverales, s čeleděmi Fumaria- 4. Biologická aktivita ceae (Corydalis, Fumaria), Papaveraceae (Eschscholzia, Glaucium, Papaver, Sarcocapnos, Stylophorum) a Ranun- Ačkoliv čítá okruh základních boldinových alkaloidů culales zahrnující zde čeledi Helleboraceae (Aconitum, 15 sloučenin, je z literatury patrné, že největší pozornost Consolida, Delphinium) a Ranunculaceae (Thalictrum). z hlediska biologického studia i praktické použitelnosti je Zcela osamoceně byly tyto látky nalezeny v podtřídě Ro- věnována (+)-boldinu. Obecně vzato, je u perspektivních sidae, resp. řádu Rhamnales, čeledi Rhamnaceae (Phylica, látek nutné vzít v úvahu možnost jejich reálného získání Retanilla) a řádu Capparales, v čeledi Brassicaceae z rostlinného materiálu a v tomto ohledu se nabízí využití (Diceratella). ideální suroviny – „Boldo“, tj. listů boldovníku vonného Je pochopitelné, že metabolická cesta (+)-boldinu (Folium boldo; Peumus boldus Mol., Monimiaceae). Listy – zde nejdůležitějšího alkaloidu – zahrnuje celou skupinu tohoto neopadavého stromu z Chile a Peru jsou dostupné intermediátů, a proto se v rostlinách vyskytují boldinové v libovolném množství a mohou tak tvořit základ využitel- alkaloidy prakticky vždy ve směsi obsahující další typy né suroviny. Obsahují ~ 0,4–0,5 % alkaloidů (z toho tvoří aporfinů. (+)-boldin ~ 0,1 %); alkaloidní frakce je tvořena kromě (+)-boldinu (+)-laurolitsinem, (+)-laurotetaninem, (+)-2- Tyto alkaloidy byly nalezeny v následujících ro- -O-methylboldinem, (+)-norisokorydinem a (+)-iso- dech12,13: korydinem; velmi diskutabilní je přítomnost chinolizidino- 12 (+)-boldin (1): Actinodaphne, Beilschmiedia, Cassytha, vého (–)-sparteinu . Kromě alkaloidů hraje významnou Cryptocarya, Dehaasia, Desmos, Hedycaria, Laurelia, roli v účinku sumárního extraktu obsah silice (min. 2 %) Lindera, Litsea, Machilus, Nectandra, Neolitsea, Ocotea, představovaná směsí p-cymolu (~ 30 %), cineolu (~ 30 %) Peumus, Phoebe, Retanilla, Siparuna, a askaridolu (~40 %) a malým množstvím eugenolu, (+)-boldin-methochlorid (2): Cocculus, -pinenu a terpineolu. V listech jsou přítomny také glyko- 12 N-acetyllaurolitsin (3): Litsea, sidy isorhamnetinu a kempferolu . Biologický účinek (+)-2-O-methylboldin (4) (syn. (+)-N-methyllauro- listů boldo je cholagogní, což je způsobeno přítomností tetanin): Annona, Cassytha, Corydalis, Cryptocarya, De- silice a (+)-boldinu, a antioxidační (působí také jako sca- smos, Diceratella, Duguetia, Guatteria, Hernandia, Lin- venger volných radikálů). (+)-Boldin je alkaloidem zná- dera, Liriodendron, Litsea, Monimia, Nemuaron, Neolit- mým více než 80 let; popis jeho struktury byl proveden 14 15 sea, Palmeria, Phylica, Sarcocapnos, Siparuna, Tha- v roce 1925 (cit. ) a 1933 (cit. ). O biosyntéze bylo refe- 16 lictrum, Stephania, rováno zhruba před 40 roky a krystalografické analýze 17 (+)-9-O-methylboldin (5) (syn. (+)-predicentrin): Anno- byl podroben kolem roku 1996 (cit. ). Spolu s ostatními na, Desmos, Glaucium, výše jmenovanými alkaloidy blízké struktury vytváří zají- mavou skupinu látek s perspektivou praktického využití,
848 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát zahrneme-li do ní i určité polosyntetické deriváty. a (+)-boldin mají scavengerovou aktivitu vůči hydroxylo- V rámci rozboru biologických účinků boldinových vému radikálu a jsou také aktivní v Fe3+ redukčním testu 3+ alkaloidů má smysl opírat se pouze o údaje získané ze (Fe + EDTA + H2O2). Oba alkaloidy brání autooxidaci studií, v nichž byly použity čisté látky. Studie na modelu mozkového homogenátu. (+)-Glaucin jako s definovanými sumárními alkaloidními frakcemi pro ten- nefenolový alkaloid inhibuje inaktivaci lysozymu navoze- to účely význam nemají, a proto zde nebyly až na výjimky nou AAPH; kvarternizací dusíku (N-methylací) se ochran- uvedeny, ačkoliv po porovnání s účinky čistých látek, ný antioxidační efekt snižuje 2–3 (cit.18). podporují často jejich biologickou aktivitu. Je známo, že oxidační stres hraje významnou roli Za zajímavé lze pokládat výsledky, dosažené v patogenezi a progresi postižení pankreatické tkáně s analogy některých boldinových alkaloidů. Zdá se, že tyto a urychluje vývoj diabetu. (+)-Boldin může také zpomalit „lead structures“ jsou vhodným startovním materiálem pro vývoj STZ diabetu u potkana a zpomalit tak patogenezi získání sloučenin s potenciální biologickou aktivitou urču- tohoto onemocnění24. (+)-Boldin vykazuje také ochranný jící je k dalšímu studiu. účinek na erytrocyty vůči hemolytickému poškození indu- kovanému AAPH (cit.25). 4.1. Antioxidační aktivita O (+)-boldinu se rovněž uvažuje jako o látce využi- telné v potravinářství: studie s jeho využitím pro ochranu Pozornost z hlediska tohoto efektu byla věnována sójového oleje a zábraně vzniku cholesterolových oxidač- především (+)-boldinu. (+)-Boldin je bifenolický aporfin, ních produktů však nepřinesly prakticky využitelný výsle- přičemž obě fenolické skupiny jsou chráněny methoxy- dek. Při srovnání aktivity některých antioxidantů na stabi- skupinou v ortho poloze, což je výhodná strukturální litu rybího oleje se však ukázalo, že vliv alkaloidu je vlastnost, často spojovaná s antioxidační aktivitou18. Anti- v tomto případě srovnatelný s antioxidačním účinkem radikálová aktivita látky byla prokázána v DPPH testu. kvercetinu a jeho efekt je vyšší než v případě DL-α- Významné je zjištění jeho schopnosti bránit peroxidaci tokoferolu a některých syntetických antioxidantů26. Antio- lipidů a poškození proteinů či vykonávat scavengerovou xidační aktivita extraktů z listů boldovníku je z hlediska aktivitu. Na hipokampálních řezech za pomoci TRAP její praktické využitelnosti (využití v potravinářském sek- metody se ukázalo, že je ~ 3 účinnější než 6-hydroxy- toru) velmi zajímavá. Je však jisté, že je způsobena nejen -2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylová kyselina, ve (+)-boldinem, ale také katechinem; obě dvě sloučeniny vodě rozpustný derivát vitaminu E (Trolox®), který fungu- jsou doporučeny jako markery pro posuzování kvality je jako scanvenger peroxylového radikálu. Kromě toho rostlinné suroviny z hlediska přípravy extraktů působí alkaloid proti zvýšení hladin peroxidovaných lipi- s antioxidační aktivitou27. (+)-Boldin, který je v součas- dů v průběhu ischemie, ale jeho vysoké hladiny mohou nosti pokládán za účinný a reálně využitelný alkaloid, naopak potencovat ischemický proces19. Při analýze jeho inhibuje nejen oxidaci LDL in vitro, ale u experimentál- účinku jako funkce inkubační doby se ukázalo, že metabo- ních zvířat brzdí také nástup aterosklerózy in vivo; existuje lity, vycházející z interakce látky s volnými radikály vyka- názor, že může představovat atraktivní alternativu zují rovněž antioxidační aktivitu, a to s vyšší účinností než k vitaminu E (cit.28). v případě účinku (+)-boldinu v homogenátu mozkové tkáně ponechané autooxidaci. (+)-Boldin působí preven- 4.2. Antiinvazní aktivita tivně v kultuře lidských jaterních buněk proti mikrosomál- ní peroxidaci lipidů, není však schopen zabránit inaktivaci Tímto pojmem je označován účinek všech látek, které a destrukci CYP2E1 vyvolanou CCl4, nicméně lze jej po- brání diseminaci živých organizovaných (buněčných nebo kládat za účinný antioxidant a hepatoprotektivní agens20. orgánových) struktur do lidského nebo zvířecího organis- Inhibuje mikrosomální peroxidaci lipidů v játrech potka- mu. Jedná se především o viry, bakterie, prvoky, červy na; výsledky pokusů naznačují, že by mohl být použit jako a metastázy zhoubných nádorů. klinicky využitelný antioxidant21. Při srovnávání antioxi- Výskyt studií o antivirovém účinku aporfinových dační aktivity některých isochinolových alkaloidů (také alkoidů není v literatuře nijak četný. Některé alkaloidy ze (+)-boldinu a (+)-glaucinu) se ukázalo, že (+)-boldin účin- skupiny (+)-boldinu byly sledovány spolu s dalšími aporfi- kuje v průběhu procesu peroxidace lipidů jako antioxidant ny in vitro na lidský Poliovirus. Jako aktivní se ukázaly rozvolňující řetězce22. Inhibici neenzymové peroxidace (+)-glaucin, (+)-N-methyllaurotetanin, (+)-isoboldin. Sub- lipidů vykazují kromě (+)-boldinu a (+)-glaucinu také (+)- stituenty v poloze C-1 a C-2 na isochinolinovém skeletu isoboldin, přičemž aktivita (+)-glaucinu je spojována se hrají významnou roli z hlediska aktivity vůči viru; SAR schopností se snadno oxidovat na dehydroaporfin nebo studie ukázala důležitost jak methoxyskupiny na C-2 oxoaporfin18. z hlediska zvýšení aktivity, tak i vliv methylendioxysesku- Inaktivace lysozymu indukovaná volnými radikály pení (snížení aktivity)29. (navozená AAPH), která je spojena s tvorbou karbonylo- Při studiu vlivu na HSV-1 virus se studované alkaloi- vých residuí, reaguje rozdílně na dva dále uvedené antio- dy [(+)-boldin, (+)-isoboldin, (+)-N-methyllaurotetanin] xidanty. (+)-Boldin a Trolox® plně chrání proteiny před neukázaly jako výrazně účinné; v diskusi této práce byly časnou inaktivací, ale zvýšení obsahu karbonylových reak- předloženy názory, týkající se vztahu struktury a účinku tivních reziduí není Troloxem® ovlivněno23. (+)-Glaucin aporfinů30. Tyto výsledky však lze pokládat
849 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát za fragmentární, protože byla sledována série nepříliš širo- nových alkaloidů připravených polosynteticky byla sledo- ké skupiny aporfinových alkaloidů. vána cytotoxicita na liniích neoplastických buněk A549, (+)-Glaucin byl použit pro přípravu skupiny cinna- HCT-8, KB, P-388 a L-1210. Mezi těmito látkami byly moyl- a hydroxycinnamoylderivátů, u nichž byla zjišťová- také N-oxid (+)-boldinu a (+)-glaucinu. Biologická aktivi- na antivirová aktivita. Látky mají vyšší scavengerovou ta obou derivátů uvedených alkaloidů však nebyla vý- aktivitu než výchozí sloučenina, ale nižší antioxidační znamná39. efekt než samotné hydroxyskořicové kyseliny. Některé Zdá se, že i v této oblasti je nejaktivnější látkou opět z nově syntetizovaných sloučenin vykázaly antivirovou (+)-boldin. Je silně a specificky cytotoxicky aktivní na aktivitu, zejména proti replikaci HRV-14 (cit.31). karcinom lidského hrtanu (HEp-2)40. Ukázal se jako nová, Antimikrobiální aktivitu (vůči Staphylococcus au- potenciálně antiproliferativní látka vůči buněčným liniím reus) vykazují některé deriváty (+)-laurolitsinu, resp. gliomu (U138-MG buňky); vůči normálním buňkám je N-acetyl-(+)-laurolitsin; při srovnání s rifampicinem však netoxický a je nesporně kandidátem pro další studium41. není významná. (+)-Isoboldin-N-β-oxid byl vůči uvedené Kromě (+)-boldinu vykázaly antitumorovou aktivitu vůči bakterii zcela neaktivní32. buněčným liniím sarkomu 180 a Ehrlichově karcinomu Isochinolinové alkaloidy izolované z rodů Fumaria (+)-laurolitsin, (+)-laurotetanin a (+)-isoboldin42, první a Corydalis (33 látek, z boldinového typu zastoupen pouze zmíněný i vůči Hep-2 liniím43. (+)-Laurotetanin také vyka- (+)-isoboldin), nevykázala významný antimikrobiální zoval určitou antitumorovou resp. antimetastázovou akti- efekt (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vitu44. (+)-Laurotetanin, (+)-N-methyllaurotetanin mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter bauman- a (+)-glaucin jsou cytotoxicky aktivní vůči buněčným nii, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), ale byly liniím A549, SK-OV-3, SK-MEL-2 a HCT15, přičemž účinné antifungálně (Candida albicans)33. byla v této studii sledována větší cytotoxická aktivita (+)-Boldin byl podroben zajímavé spektroskopické aporfinového typu isochinolinových alkaloidů než u typu studii z hlediska interakcí s promastigoty Leishmania me- tetrahydroprotoberberinového45. Tato skutečnost je zajíma- xicana za účelem zjištění mechanismu možného biologic- vá i s ohledem na vysokou aktivitu berberinu, isochinoli- kého účinku. Poprvé tak byly popsány fluorescenční vlast- nového alkaloidu protoberberinového typu, který má proti- nosti alkaloidu na promastigoty uvedeného parazita34, nádorový účinek in vitro – inhibuje aktivační protein 1, které mohou být využity v dalším studiu. klíčový transkripční faktor karcinogeneze v nádorových (+)-Glaucin, (+)-predicentrin a (+)-boldin byly sledo- buňkách, a DNA topoizomerasu II (cit.46). vány na účinek vůči růstu epimastigotům Tulahuen, LQ (+)-Boldin se stal také základní strukturou pro přípra- kmenům a DM 28c klonu Trypanosoma cruzii. IC50 vu některých polosyntetických derivátů; některé fosfinyl- v případě kmenu Tulahuen byly: 29 M [(+)-glaucin], deriváty vykázaly vysokou toxicitu na buněčné linie 90 M [(+)-predicentrin] a 85 M [(+)-boldin]. Zdá se, že MCF-7 a MDA-MD-231 (linie karcinomů prsu)47. trypanocidní aktivita těchto alkaloidů koreluje s jejich aktivitou antioxidační35. 4.3. Ovlivnění zánětlivých procesů a imunity Byl také sledován účinek (+)-norisoboldinu a (+)-isoboldinu na promastigota některých kmenů rodu Imunita, zánět a alergie jsou tři vzájemně se prolínají- Leishmania (L. braziliensis 2903, L. amazonensis PH-8, cí fenomény, které lze od sebe jen velmi obtížně oddělit. –1 L. donovani HS-70); IC100 byla ≥100 g ml (referenční I v těchto případech hraje významnou roli (+)-boldin. pentamidin 1 g ml–1)36. Makrofágy jsou buňky odpověděné za vývoj imunitní (+)-Laurolitsin má vysokou inhibiční aktivitu na růst odpovědi; uvolňují více než 100 sloučenin do extracelulár- Plasmodium falciparum 3D7 klonu37. ního prostředí, resp. organismu (cytokiny, produkty vzni- Cytotoxická aktivita je jednou z významných oblastí, kající v důsledku působení NO a H2O2). Tyto látky koordi- které je věnována při studiu isochinolinových alkaloidů nují postup biochemických reakcí označovaných jako pozornost. (+)-Boldin a (+)-glaucin inhibují TPA induko- oxidační vzplanutí (oxidative burst). (+)-Boldin patří mezi vanou downregulaci gap junction funkce (v závislosti na přírodní látky, které mají v tomto směru schopnost silné 48 jejich struktuře); látky se mohou uplatnit jako antitumoro- imunologické modulace v ochraně organismu . Jeho pro- vá agens pro další biologické studium v rámci mezibuněč- tizánětlivý a antipyretický účinek, jehož intenzita je závis- né komunikace38. Z těchto důvodů byly podrobeny další- lá na dávce, byl prokázán v karrageenanovém testu na 49 mu studiu. Velmi zajímavá přehledová studie byla publi- morčeti . Snižuje v závislosti na dávce blastogenezi kována v r. 2005: zahrnuje řadu pohledů na aporfinové u normálních lidských subjektů a u pacientů s chronickou alkaloidy, především biosyntézu, strukturu a antikancero- lymfocytární leukemií, u pacientů s nádory prsu dochází genní vlastnosti. Představuje zajímavý přínos oxo-, pro- ke snížení blastogeneze jen ve vysoké koncentraci. Aktivi- a dehydroaporfinů z hlediska jejich potenciální antitumo- ta NK není ovlivňována u zdravé kontroly, ale je-li tato rové aktivity. Z boldinových alkaloidů je zde pozornost aktivita snížená, dochází k jejímu zvýšení (např. u pacien- 50 věnována především (+)-glaucinu (inhibice Epsteina- tů s chronickou lymfocytární leukemií) . (+)-Boldin je Baarové viru, růstu HeLa buněk). Tento účinek je vázán rovněž účinný u experimentální kolitidy pro svůj cytopro- 51 především na enzymy, ovlivňující DNA (polymerasy, tektivní a protizánětlivý účinek . Zasahuje do metabolis- topoisomerasy). Ve skupině zhruba 50 N-oxidů isochinoli- mu angiotenzinu II, který disponuje prozánětlivou aktivi-
850 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát tou, dále tento enzym může vyvolávat různá onemocnění methojodidu (+)-boldinu sledovány účinky těchto derivátů ve spojitosti s kardiovaskulárním systémem. Zdá se, že má na neuronální nikotinové acetylcholinové receptory určitou terapeutickou hodnotu v ovlivnění neutrofilů, které (rekombinantní lidské 7 a 4β2) u (+)-glaucinu hrají významnou roli v zánětu spojeném se zvýšenou hla- a (+)-predicentrinu. Účinek klesal v pořadí: (+)-predi- dinou angiotenzinu II (cit.52). Při studiu scavengerové centrin, (+)-boldin, (+)-glaucin62. aktivity alkaloidů z kořenů Lindera angustifolia se ukáza- Zajímavé mohou být některé polosyntetické deri- lo, že (+)-boldin a (+)-laurolitsin vykazují zároveň antino- váty (+)-boldinu: některé halogenované deriváty (chlor, ciceptivní aktivitu využitelnou u zánětlivých procesů brom, jod) vykazují zvýšenou selektivitu vůči monoami- k mírnění bolesti53. Polosyntetické deriváty (+)-boldinu novým receptorům; studie vazby radioligandů těchto látek mají schopnost inhibovat tvorbu ROS a jsou vhodné pro ukázaly, že deriváty halogenované v poloze C-3 mají zvý- další výzkum především zánětlivých onemocnění, u nichž šenou afinitu vůči D1 receptorům oproti receptorům D2. tvorba ROS hraje významnou roli. Hodnoty IC50 se pohybují v některých případech v nano- (+)-Glaucin a (+)-isoboldin patří mezi látky, které molárních koncentracích (např. u 3-iodoboldinu)63. Halo- mohou inhibovat proliferaci T- a B-lymfocytů a mohou genované deriváty byly také připraveny od (+)-predi- být použity pro další studium v rámci tkáňových postižení centrinu a (+)-glaucinu a sledován u nich vztah struktury nebo infekcí, vycházejících z autoimunitních onemocně- a afinity vůči D1 a D2 receptorům. Podobně jako ní54. V případě (+)-isoboldinu však existuje údaj o tom, že v předcházející studii s (+)-boldinem ukazují získané vý- brzdí fagocytózu myšího peritoneálního makrofágu55. sledky, že hydroxyskupina na C-2 aporfinového skeletu Zajímavé účinky má také (+)-norisoboldin: protizá- může ovlivnit způsob vazby na receptory – upřednostnit nětlivé, analgetické a antimikrobiální. Zdá se, že by mohl vazbu na D1 před vazbou na D2 receptory se zvýšenou být potenciálním léčivem pro revmatoidní artritidu afinitou, je-li poloha C-3 halogenována64. a regulovat abnormální imunitní odpověď56. Inhibuje akti- vaci makrofágu a následně tvorbu prozánětlivých cytokinů 4.5. Interakce s adrenergními receptory cestou snížení aktivace MAPKs signální cesty snáze než 57 NF-κB (cit. ). (+)-Norisoboldin je součástí patentového U (+)-boldinu byla nalezena schopnost blokovat váp- spisu, který navrhuje jeho využití pro léčbu autoimunit- níkové kanály na -adrenoreceptorech6. Vykazuje zají- ních onemocnění (revmatoidní artritida, roztroušená 1 mavé vlastnosti z hlediska blokády -adrenoreceptorů mozkomíšní skleróza, systémový lupus erythematodes, 1 v hladké svalovině cév a působí v tomto ohledu jako kom- ulcerózní kolitida ad.)58. petitivní antagonista7.
(+)-Boldin a (+)-glaucin vystupují jako parciální ago- 4.4. Vliv na centrální nervový systém nisté, případně antagonisté s určitými neuroleptickými,
antikonvulzivními a antinociceptivními účinky v důsledku (+)-Boldin ovlivňuje aktivitu 5-HT receptorů pro- 2A interakce s adrenergními receptory8. Každá z látek má střednictvím kompetitivní vazby podle podmínek buď jako mechanismus účinku na těchto receptorech odlišný než agonista, nebo antagonista10. Nevykazuje účinnou centrál- některé jiné aporfiny: nevykazují přímý vliv na ní dopaminergní antagonistickou aktivitu in vivo navzdory -adrenoreceptory (vas deferens); (+)-glaucin a (+)-iso- své vazebné aktivitě na D a D receptory, zatímco 1 2 boldin mají inhibiční efekt na aktivitu adenylátcyklasy (+)-glaucin, ačkoliv je méně efektivní in vitro, vykazuje v CNS (cit.9). dopaminergní aktivitu in vivo5. Při studiu jeho vlivu na U halogenovaných derivátů (+)-boldinu (substituce cholinergní synapse CNS hmyzu se ukázalo, že látka inter- v poloze C-3) byla zjištěna významná specifická aktivita aguje s nikotinovými cholinergními receptory jako antago- vůči 1A-adrenoreceptorům a snížená afinita pro benzodia- nista, aniž by vykázala efekt na muskarinové a GABAerg- 65 ní receptory. Může tedy fungovat jako specifický nikoti- zepinové vazebné místo ve vápníkovém kanálu . nový antagonista v mozku hmyzu11. (+)-Boldin, sekobol- Účinek (+)-isoboldinu na potkaní dělohu (zvířata din, (+)-isoboldin a (+)-laurotetanin inhibují lidskou ace- nebyla březí) je výrazně antagonizován propranololem, ale tylcholinesterasu, čímž rovněž stimulují cholinergní sys- inhibice neproběhla po podání moupinamidu, což nazna- 59 čuje, že látka působí relaxaci svalstva mechanismy závis- tém . Podle údajů z nedávné doby však ovlivnění lid- 66 ských cholinesteras (erytrocytární a sérové) (+)-boldinem lými i nezávislými na β-adrenergních receptorech . a (+)-laurotetaninem nebylo tak vysoce významné60; stu- die však nejsou jednoznačně uzavřeny. 4.6. Ovlivnění kardiovaskulárního systému (+)-Boldin byl také studován z hlediska protektivního účinku na dopaminem indukovanou permeabilitu mem- V případě (+)-boldinu, který byl sledován z hlediska brán v mitochondriích mozkových buněk. Může zmírnit účinku na 1- a 2-adrenoreceptory bylo zjištěno, že má dysfunkci mitochondrií mozkových buněk podmíněnou zhruba 50 slabší aktivitu než diltiazem (blokátor vápní- katecholaminy a snížit případy dopaminem indukované kového kanálu používaný u hypertenze, angina pectoris smrti experimentálních buněk svojí scavengerovou aktivi- a některých typů arytmií)67. V této souvislosti je nutné tou, inhibicí tvorby melaninu a zábranou oxidace thiolů61. zmínit se o vasorelaxační a antitrombocytární aktivitě této V případě studia kvarterních dusíkatých bazí byly kromě látky. (+)-Boldin a (+)-laurolitsin inhibují tvorbu TXA2
851 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát a navozují tak určitý antitrombocytární účinek68. Kromě ale také cytoprotektivní aktivita v kultuře izolovaných (+)-boldinu vykazovaly silnou inhibiční aktivitu agregace hepatocytů82. destiček vyvolanou kyselinou arachidonovou i N-acetyl- Při studiích (+)-boldinu in vitro z hlediska interakcí (+)-laurolitsin a (+)-N-methyllaurotetanin; (+)-N-methyl- mikrosomálního cytochromu P 450 nebyl zjištěn žádný laurotetanin rovněž agregaci vyvolanou kolagenem. vliv látky na dealkylační reakce83. Vykázal inhibiční akti- (+)-Laurotetanin a (+)-boldin mají vasorelaxační účinky vitu na jaterní mikrosomální CYP1A-dependentní na krysí aortu69, přičemž u (+)-laurotetaninu jsou také 7-ethoxyresorufin O-deethylasu a CYP3A-dependentní zprostředkovány blokádou vápníkového kanálu (jak napě- testosteron 6β-hydroxylasu a stimuloval aktivitu glu- ťově řízenou, tak prostřednictvím receptorů)70. (+)-Lauro- tathion S-transferasy v buňkách Hepa-1. Je zřejmé, že tetanin také snižuje krevní tlak u normálních krys a vyka- snižuje metabolickou aktivaci také některých chemických zuje velmi nízkou toxicitu71. mutagenů84. (+)-Boldin je schopen modulovat expresi adinopekti- Při sledování genotoxického, mutagenního a rekom- nu a jeho regulátorů v 3T3-L1 buňkách a má potenciální, binogenního účinku (+)-boldinu na některé prokaryotní velmi příznivý účinek v případě kardiovaskulárních one- a eukaryotní organismy (Salmonella typhimurium TA100, mocnění spojených s obezitou68. TA98, TA102, Saccharomyces cerevisiae) byly zjištěny Z polosyntetických derivátů má význam N-allyl- jen velmi nepatrné cytoplazmatické mutace v haploidních sekoboldin, který disponuje antiarytmickými účinky72. buňkách kvasinky85. V SOS-Chromotestu nebyla genoto- Tato sloučenina má také účinky vasorelaxační73 a derivát xicita (+)-boldinu prokázána86. Při sledování genotoxické- (+)-laurotetaninu připravený N-alkylací (R = Bu) vykazo- ho potenciálu (+)-boldinu na savčí buňky in vitro i in vivo val antiarytmické vlastnosti74. nebyl prokázán žádný klastogenní efekt (lidské periferní krevní lymfocyty, sledování SCEs) a zdá se, že tato látka 4.7. Vliv na trávicí ústrojí a diabetes mellitus je zcela bezpečná87.
Alkaloidům z Peumus boldus byla věnována pozor- nost z hlediska jejich účinku na procesy v GIT více než 5. Perspektivy praktického využití 50 let; je u nich popisována řada farmakologických účin- ků, které zde už byly jmenovány. Významnou složkou Je nepochybné, že (+)-boldin, resp. boldinové alkaloi- různých typů extraktů je především (+)-boldin. Kromě dy přítomné ve směsi v sumárních extraktech z listů bol- jiných účinků zvyšuje sekreci žluči75, má hepatoprotektiv- dovníku jsou vhodné pro použití jako netoxické látky při ní účinek76, chrání žaludeční mukózu před jejím poškoze- onemocnění GIT. Ukáže-li se však perspektivnost čistého ním (podobně jako (+)-laurolitsin); obě látky mají určitý (+)-boldinu, a to nejen jako látky samé, ale především prokinetický účinek77. (+)-Boldin, (+)-glaucin, (+)-N- některých jeho derivátů, pak se může stát sloučeninou methyllaurotetanin, (+)-predicentrin a některé jejich polo- komerčně zajímavou. Jeho základ účinku tvoří nesporně syntetické deriváty mají schopnost snižovat glykémii široká scavengerová a antioxidační aktivita, na níž se roz- u diabetických potkanů (STZ)78. Velmi příznivě hypogly- víjí další účinky. kemicky působí také některé deriváty (+)-boldinu Z farmaceutického hlediska byly u řady aporfinových a sekoboldinu79. alkaloidů boldinové skupiny připraveny polosyntetické deriváty, které se mohou uplatnit jako inhibitory metallo- 4.8. Zásah do metabolismu xenobiotik, proteinas [(+)-boldin, (+)-glaucin]88, jako látky při léčbě chemoprotektivita, genotoxicita mozkových ischemických onemocnění (apoplexie, trom- bóz, embolií, hypoxické encefalopatie), ischemií srdeč- Znalost všech těchto tří uvedených faktorů, uplatňují- ních, ischemické enteropatie a chorob souvisejících cích se při podávání určité látky v širším rozsahu, resp. ve s metabolickým syndromem, především cévních onemoc- formě doplňků stravy, je velmi důležitá. Ačkoliv se při nění v důsledku diabetes mellitus [(+)-boldin, (+)-iso- využívání těchto látek nahlíží k historické zkušenosti boldin, (+)-laurolitsin, (+)-N-methyllaurotetanin]89. Někte- (a listy „boldo-de-Chile“ jsou bez problému podávány ré deriváty (+)-boldinu a (+)-glaucinu působí proti vývoji v Evropě prakticky celé století), je nutné těmto faktorům chorob, jejichž iniciátorem je oxidační stres a mají antihy- věnovat velkou pozornost. perglykemický účinek90. Spektrum použití v důsledku (+)-Boldin přítomný ve vodném extraktu z listů bol- antioxidační aktivity těchto látek je však podstatně širší: dovníku výrazně snižuje peroxidaci lipidů indukovanou nezahrnuje jen onemocnění kardiovaskulárního systému, cisplatinou v hepatocytech myší. Zdá se, že může být diabetes mellitus, ale může se uplatnit také při poruchách v tomto ohledu použit jako chemoprotektivní látka při apoptózy (zrychlené stárnutí) a Alzheimerově chorobě91. chemoterapii zhoubných nádorů80. Má také chemoprotek- Z hlediska využití v nefarmaceutické oblasti však tivní efekt vůči působení chloridu cínatého; může s ním existují dva překvapující fakty: (+)-boldin a jeho deriváty reagovat a působit preventivně proti vzniku ROS a násled- (o dalších boldinových alkaloidech nejsou zmínky) nejsou né toxicitě81. Nabízí se úvaha, že alkaloid může podobně součástí žádného dosud vyráběného doplňku stravy, který reagovat s jinými bivalentními kationty a ovlivňovat tak by v nich disponoval nejen antioxidačními účinky, ale jejich toxicitu. Byla u něho prokázána nejen antioxidační, řadou dalších protektivních efektů, ačkoliv vykazují vyu-
852 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát
žitelnou aktivitu a jsou prakticky netoxické. Druhým fak- SAR structure activity relationship tem je skutečnost, že (+)-boldin bude mít patrně velkou scavenger zametač naději pro externí dermatologické využití s různým profi- SCEs sister-chromatid exchanges lem účinku. Má protektivní účinek na kultury enterobakte- STZ streptozotocin 92 rií exponované UV zářením a při studiích na lidské po- TXA2 tromboxan A2 kožce bylo zjištěno, že optimálním polosyntetickým deri- TPA 12-O-tetradekanoylforbol-12-acetát vátem je (+)-diacetylboldin. Tento LUMISKIN ovlivňuje TRAP total antioxidant potential aktivitu tyrosinasy dvěma klíčovými faktory: influxem vápníkových iontů a stabilizací aktivní formy tyrosinasy93. Práce vznikla za podpory grantu Univerzity Karlovy (+)-Diacetylboldin je spolu s dalšími látkami (extrakty) č. 17/2012/UNCE, SVV 260 184 a Evropským sociálním z Aspalathus linearis, Arctostaphylos uva-ursi, Equisetum fondem a státním rozpočtem České republiky. TEAB, re- arvense a produktů ze žraloka součástí přípravku vhodné- gistrační číslo projektu: CZ.1.07/2.3.00/20.0235. ho při odstraňování dermatologických symptomů spoje- ných se stářím (alopecie, keratózy, fotopoškození, psoriá- LITERATURA za a různé typy ekzémů)94. V případě nativních alkaloidů, resp. sumárního ex- 1. Vičar J., Soural M., Hlaváč J..: Chem. Listy 104, 51 traktu z listů boldovníku, bylo prokázáno, že (+)-boldin (2010). působí preventivně proti destrukci buněk, která byla navo- 2. Cibíková P., Šturdíková M., Maruna M.: Chem. Listy zena UV zářením a NO mediovaným poškozením DNA 104, 12 (2010). a snižuje expresi Hsp70 proteinu v buněčné linii melano- 3. Dalecká M., Havelek R., Královec K., Brůčková L., mu95. Je také údajně schopen působit při odstraňování Cahlíková L.: Chem. Listy 107, 701 (2013). celulitidy, pro odstranění nežádoucího tuku pod pokožkou 4. Laryšová N., Endlová L., Vrbovský V., Navrátilová (slimming) a k tonizaci pokožky96. Z.: Chem. Listy 109, 229 (2015). 5. Asencio M., Delaquerriere B., Cassels B. K., Speisky H., Comoy E., Protais P.: Pharmacol. Biochem. Be- 6. Závěr hav. 62, 7 (1998). 6. Ivorra M. D., Chulia S., Lugnier C., D´Ocon M. P.: (+)-Boldin je jednoznačně nejvýznamnějším alkaloi- Eur. J. Pharmacol. 231, 165 (1993). dem boldinové skupiny alkaloidů. Studie provedené od 7. Chulia S., Moreau J., Naline E., Noguera M. A., Ivo- 90. let minulého století prokázaly, že je jedním rra M. D., D´Ocon J. P., Advenier C.: Brit. J. Pharma- z nejsilnějších přírodních antioxidantů; jeho účinky se col. 119, 1305 (1996). významně projevují v oblasti ochrany buněk, má rovněž 8. Zetler G.: Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296, 255, určité antitumorové, protizánětlivé, antidiabetické a anti- (1988). aterogenní účinky. Může se také uplatnit jako vasorelaxač- 9. De Ias Heras B., Rios J. L., Martinez-Mir I., Rubio E.: ní a trypanocidní agens, imuno- a neuromodulátor Pharmazie 45, 443 (1990). a v neposlední řadě jako látka s cholagogní aktivitou. Pole 10. Chung L. Y., Lo M. W., Mustafa M. R., Goh S. H., výzkumu zůstává v tomto případě otevřené v oblasti ně- Imiyabir Z.: Phytother. Res. 23, 330 (2009). kterých jeho polosyntetických derivátů. 11. Hue B., Le Corronc H., Kuballa B., Anton R.: Phar- mac. Pharmacol. Lett. 3, 169 (1994). Seznam zkratek 12. Hager Archiv 4.0664, v databázi: HAGER ROM 2010: Hager´s Enzyklopädie der Arzneistoffe und Drogen AAPH 2,2'-azobis-2-methyl-propanimidamid- (Blaschek W., Hilgenfeldt U., Holzgrabe U., Reich- dihydrochlorid ling J., Ruth P., Schluz V., eds), Wissenschaftliche CNS centrální nervový systém Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2010. DPPH 1,1'-difenyl-2-pikrylhydrazyl radikál 13. Dictionary of Natural Products on CD-ROM, version EDTA ethylendiaminotetraoctová kyselina 6:2, Chapman and Hall 1998. Gap junction představuje mezibuněčné spoje, umožňu- 14. Warnat K.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. [Abteilung] B: jící přímou komunikaci cytosolem soused- Abhandlungen 58B, 2768 (1925). ních buněk 15. Spath E., Tharrer K.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. GIT trávicí ústrojí [Abteilung] B: Abhandlungen 66B, 904 (1933). HRV-14 kmen rodu Rhinovirus 16. Tewari S., Bhakuni D. S.; Kapil R. S.: J. Chem. Soc. HSV-1 Herpes simplex virus typ 1 D 22, 940 (1974). 5-HT2A 5-hydroxytryptaminové 2A receptory 17. Asencio M., Cassels B. K., Manriquez V., Boys D.: MAPKs mitogen-activates protein kinases Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. MPTP 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- 52C(6), 1581 (1996). tetrahydropyridin 18. Cassels B. K., Asencio M., Conget P., Speisky H., NO oxid dusnatý Videla L. A., Lissi E. A: Pharmacol. Res. 31, 103 ROS reactive oxygen species (1995).
853 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát
19. Konrath E. L., Santin K., Nassif M., Latini A., Hen- Yoshida M., Gottlieb O. R., Souza I. A., Henriques A. riques A., Salbego Ch.: NeuroToxicol. 29, 1136 T.: Int. J. Pharmacogn. 31, 189 (1993). (2008). 43. Nguyen V. H., Nguyen V. T.: Tap Chi Hoa Hoc 42, 20. Kringstein P., Cederbaum A. I.: Free Rad. Biol. Med. 205 (2004); Chem. Abstr. 143, 189911 (2005). 18, 559 (1995). 44. Wang R., Tang S., Zhai H., Duan H.: Zhongguo 21. Cederbaum A. I., Kukielka E., Speisky H.: Biochem. Zhongyao Zazhi 36, 1032 (2011); Chem. Abstr. 157, Pharmacol. 44, 1765 (1992). 420189 (2011). 22. Ubeda A., Montesinos C., Paya M., Terencio C., 45. Kim, K. H., Piao C. J., Choi S. U., Son M. W., Lee K. Alcaraz M. J.: Free Rad. Res. Commun. 18, 167 R.: Planta Med. 76, 1732 (2010). (1993). 46. Cibíková P., Šturdíková M., Maruna M.: Chem. Listy 23. Jimenez I., Lissi E. A., Speisky H.: Arch. Biochem. 104, 12 (2010). Biophys. 381, 247 (2000). 47. Thomet F. A., Pinol P., Villena J., Reveco P. G.: Mo- 24. Jang Y. Y., Song J. H., Shin Y. K., Han E. S., Lee Ch. lecules 16, 2253 (2011). S.: Pharmacol. Res. 42, 361 (2000). 48. Moreira R. G. D., Carlos I. Z., Vilegas W.: Biol. 25. Jimenez I., Garrido A., Bannach R., Gotteland M., Pharm. Bull. 24, 201 (2001). Speisky H.: Phytother. Res. 14, 339 (2000). 49. Backhouse N., Delporte C., Givernau M., Cassels B. 26. Valenzula A., Nieto S., Cassels B. K., Speisky H.: J. K., Valenzuela A., Speisky H.: Agents Action 42, 114 Am. Chem. Soc. 68, 935 (1991). (1994). 27. Quezada N., Asencio M., Del Valle J. M., Aguilera J. 50. Gonzales-Cabello R., Speisky H., Bannach R., Valen- M., Gomez B.: J. Food Sci. 69, C371 (2004). zuela A., Feher J., Gergely P.: J. Investigat. Alergol. 28. Santanam N., Penumetcha M., Speisky H., Parthasara- Clin. Immunol. 4, 139 (1994). thy S.: Atherosclerosis 173, 203 (2004). 51. Gotteland M., Jimenez I., Brunser O., Guzman L., 29. Boustie J., Stigliani J.-L., Montanha J., Amoros M., Romero S., Cassels B. K., Speisky H.: Planta Med. 63, Payard M., Girre L.: J. Nat. Prod. 61, 480 (1998). 311 (1997). 30. Montanha J. A., Amoros M., Boustie J., Girre L.: 52. Estelles R., Milian L., Abu N., Yafa N., Mateo T., Planta Med. 61, 419 (1995). Cerda-Nicolas M., Losada M., Ivorra M. D., Issekutz 31. Spasova M., Philipov S., Nikolaeva-Glomb L.; Gala- A. C., Cortijo J., Morcillo E. J. et al.: J. Leucocyt. bov A. S.; Milkova T., Bioorg. Med. Chem. 16, 7457 Biol. 78, 696 (2005). (2008). 53. Zhao Q., Zhao Y., Wang K.: J. Ethnopharmacol. 106, 32. Feng T., Xu Y., Cai X. H., Du Z. Z., Luo X. D.: Planta 408 (2006). Med. 75, 76 (2009). 54. Hu L., Zuo J., Zheng Z., Zhou Y., Zhong X.: Faming 33. Orhan I., Ozcelik B., Karaoglu T., Sener B.: Z. Natur- Zhuanli Shenqing CN 1923813 (2007); Chem. Abstr. forsch. 62C, 19 (2007). 146, 365149 (2007). 34. Hung J., Castillo J., Jimenez G., Hasegawa M., Rodri- 55. Ivanovska N., Philipov S.: Phytother. Res. 10, 62 guez M.: Spectrochim. Acta 59A(13), 3177 (2003). (1996). 35. Morello A., Lipchenca I., Cassels B. K., Speisky H., 56. Luo Y., Liu M., Xia Y., Dai Y., Chou G., Wang Z.: Aldunate J., Repetto Y.: Comp. Biochem. Physiol., Phytomedicine 17, 726 (2010). Part C: Pharmacol., Toxicol. Endocrinol. 107C, 367 57. Luo Y., Liu M., Dai Y., Yao X., Xia Y., Chou G., (1994). Wang Z.: Inflammation 33, 389 (2010). 36. Fournet A., Ferreira M. E., Rojas de Arias A., Guy I., 58. Dai Y., Xia Y., Liu M., Chou G., Wang Z.: Faming Guinaudeau H., Heinzen H.: Fitoterapia 78, 382 Zhuanli Shenqing CN 101375850 A 20090304 (2007). (2009); Chem. Abstr. 150, 298895 (2009). 37. Omar H., Elya B., Nafiah M. A., Awang K., Mukhtar 59. Mollataghi A., Coudiere E., Hadi A. H. A., Mukhtar M. R., Hadi A. H. A.: Kamphaengsaen Int. Nat. Prod. M. R., Awang K., Litaudon M., Ata A.: Fitoterapia Symp: The relationship between living organisms and 83, 298 (2012). Environment, Proc. Book, 1st, Bangkok, Oct. 23-24, 60. Hostalkova A., Opletal L., Kunes J., Novak Z., Hrabi- 2010, 191; Chem. Abstr. 154, 454041 (2010). nova M., Chlebek J., Cegan L., Cahlikova L.: Nat. 38. Hu J., Speisky H., Cotgreave I. A.: Biochem. Pharma- Prod. Commun. 10, 577 (2015). col. 50, 1635 (1995). 61. Youn Y. Ch., Kwon O. S., Han E. S., Song J. H., Shin 39. Wu Y. C., Liou Y. F., Lu S. T., Chen C. H., Chang J. Y. K., Lee Ch. S.: Biochem. Pharmacol 63, 495 J., Kee K. H.: Planta Med. 55, 163 (1989). (2002). 40. Rahman P., Muhammad I., Choudhury M., Jabbar A.: 62. Iturriaga-Vasquez P., Perez E. G., Slater E. Y., Ber- Bangl. J. Bot. 17, 25 (1988). mudez I., Cassels B. K.: Bioorg. Med. Chem. 15, 3368 41. Gerhardt D., Horn A. P., Gaelzer M. M., Frozza R. L., (2007). Delgado-Canedo A., Pelegrini A. L., Henriques A. T., 63. Sobarzo-Sanchez E. M., Arbaoui J., Protais P., Cas- Lenz G., Salbego Ch.: Investigat. New Drugs 27, 517 sels B. K.: J. Nat. Prod. 63, 480 (2000). (2009). 64. Asencio M., Hurtado-Guzman C., Lopez J. J., Cassels 42. Moreno P. R. H., Von Poser G. L., Rates S. M. K., B. K., Protais P., Chagroui A.: Bioorg. Med. Chem.
854 Chem. Listy 109, 846855(2015) Referát
13, 3699 (2005). 84. Kubinova R., Machala M., Minksova K., Neca J., 65. Martinez S., Madrero Y., Elorriaga M., Noguera M. Suchy V.: Pharmazie 56, 242 (2001). A., Cassels B., Sobarzo E., D´Ocon P., Ivorra M. D.: 85. Moreno P. R. H., Vargas V. M. F., Andrade H. H. R., Life Sci. 64, 1205 (1999). Henriques A. T., Henriques J. A. P.: Mut. Res, Gen. 66. Lemos V. S., Thomas G., Barbosa F. J. M.: J. Toxicol. Test. 260, 145 (1991). Ethnopharmacol. 40, 141 (1993). 86. Henriques J. A., Moreno P. R., Von Poser G. L., Que- 67. Eltze M., Grebe T., Michel M. C., Czyborra P., rol C. C., Henriques A. T.: Memor. Instit. Oswaldo Ullrich B.: Eur. J. Pharmacol. 443, 151 (2002). Cruz 86, Suppl. 2, 71 (1991). 68. Yu B., Cook C., Santanam N.: J. Med. Food 12, 1074 87. Tavares D. C., Takahashi C. S.: Mut. Res. Gen. Toxi- (2009). col. 321, 139 (1994). 69. Chen K.-S., Ko F.-N., Teng C.-M., Wu Y.-C.: Planta 88. Krell H. L., Grams F., Brunner A.: PCT Int. Appl. Med. 62, 133 (1996). WO 9916441 (1999). 70. Chen W.-Y., Ko F.-N., Wu Y.-C., Lu S.-T., Teng C. 89. Lee S. S., Su M. J.: PCT Int. Appl., WO 2007134485 M.: J. Pharm. Pharmacol. 46, 380 (1994). (2007). 71. Schmeda-Hirschmann G., Loyola J. I., Rodriguez J., 90. Fan Ch. T., Lai Ch. S., Lin M. J.: U.S. Pat. Appl. Pu- Dutra-Behrens M.: Phytother. Res. 8, 49 (1994). bl., US 20090318488 (2009). 72. So M., Don T., Ri S.: Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 91. Fan Ch. T., Lai Ch. S., Lin M. J.: U.S. Pat. Appl. Publ. 07053480 (1995); Chem. Abstr. 122, 291255 (1995). US 20090318489 (2009). 73. Yu S. M., Lee S. S., Hou Y. S., Teng Ch. M.: Naunyn- 92. Hidalgo M. E., Gonzales I., Toro F., Fernandez E., Schmiedeberg´s Arch. Pharmacol. 349, 637 (1994). Speisky H., Jimenez I.: Cosmet. Toilet. 113, 59 74. Leboeuf M., Cave A., Provost J., Tiberghien R., For- (1998). gacs P.: Ann. Pharm. Franc. 38, 537 (1980). 93. Lintner K.: Res. Disclosure RD 480011, 2040410 75. Borkowski B., Desperak-Naciazek A., Obojska K., (2004). Szmal Z.: Diss. Pharm. Pharmacol. 18, 455 (1966). 94. Christensen F. K.: PCT Int. Appl., WO 2005041854 76. Lanhers M. C., Joyeux M., Soulimani R., Fleurentin (2005). J., Sayag M., Mortier F., Younos C., Pelta J. M.: Plan- 95. Russo A., Cardile V., Caggia S., Gunther G., Tron- ta Med. 57, 110 (1991). coso N., Garbarino, J.: J. Pharm. Pharmacol. 63, 1219 77. Ishihara R., Takamatsu A., Norito M., Irino M., Taki- (2011). guchi Y.: Kenkyu Hokoku – Wakayama-ken Kogyo 96. Lintner K.: PCT Int. Appl., WO 2002066000 (2002). Gijutsu Senta 2010, 23; Chem. Abstr. 154, 149943 (2010). 78. Chi T. Ch., Lee S. S., Su M. J.: Planta Med. 72(13), 1175 (2006). A. Hošťálkováa, T. Siatkaa, J. Chlebeka, L. Opletala, 79. Lee S. S., Su M. J.: PCT Int. Appl., WO 206136063 P. Drašarb, and L. Cahlíkováa (a Department of Pharma- (2006). ceutical Botany and Ecology, ADINACO Research Group, 80. Fernandez J., Lagos P., Rivera P., Zamorano-Ponce Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in E.: Phytother. Res. 23, 1024 (2009). Hradec Králové, b Department of Chemistry of Natural 81. Wanke R. I., Ribeiro da Silva C., Felzenswalb I., Car- Compounds, University of Chemistry and Technology, los Pelielo de Mattos J., Fonseca de Oliviera D., Jose Prague): Boldine Alkaloids and Prospects of Their Uti- da Silva Jantas F., Bezerra R. J. A. C., Caldeira de lization Araujo A., Bernardo-Filho, M.: J. Ethnopharmacol. 68, 345 (1999). The review deals with boldine-type of alkaloids, their 82. Bannach R., Valenzuela A., Cassels B. K., Nunez- distribution in plants and their biological activities inclu- Vergara L. J., Speisky H.: Cell Biol. Toxicol. 12, 89 ding antioxidant and anti-invasive effects as well as with (1996). their influence on the inflammatory intervention in meta- 83. Peeples A., Dalvi R. R.: J. Appl. Toxicol. 2, 300 bolism of xenobiotics, genotoxicity, chemoprotective (1982). effects and application the alkaloids and their derivatives.
855