Enantioselektive Synthese Fluorierter Dihydroceramide
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Jens Oldendorf Enantioselektive Synthese fluorierter Dihydroceramide Analoga natürlicher Sphingolipide 2002 Organische Chemie Enantioselektive Synthese fluorierter Dihydroceramide Analoga natürlicher Sphingolipide Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften im Fachbereich Chemie und Pharmazie der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Westfälischen Wilhelms Universität Münster Jens Oldendorf aus Norden 2002 Dekan: Prof. Dr. W. Lange Erster Gutachter: Prof. Dr. G. Haufe Zweiter Gutachter: Prof. Dr. E.-U. Würthwein Tage der mdl. Prüfungen: 25.03.02, 26.03.02 und 27.03.02 Tag der Promotion: 27.03.02 Der experimentelle Teil dieser Arbeit wurde in der Zeit von Februar 1999 bis Dezember 2001 am Organisch Chemischen Institut der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster angefertigt. Meinem Doktorvater, Herrn Professor Dr. G. Haufe, danke ich für die Überlassung des interessanten Themas, die zahlreichen anregenden fachlichen Diskussionen, die umfangreiche Freiheit beim wissenschaftlichen Arbeiten und das mir entgegengebrachte Vertrauen. Adriane und meinen Eltern Norden - Ostfriesland Die Bezeichung "Norden" wird im täglichen Sprachgebrauch stets als Himmelsrichtung verstanden. In der äußersten Nordwestecke der Bundesrepublik Deutschland liegt unmittelbar an der ostfriesischen Nordseeküste jedoch eine Stadt gleichen Namens, die Stadt Norden (unten rechts das Stadtwappen). Fläche (Stand: 3/2002): 104,05 qkm Einwohnerzahl: 27.758 Einwohner Geografische Lage: 7° 12' östliche Länge, 53° 35' nördliche Breite Nord-Süd Ausdehnung: max. 21 km West-Ost Ausdehnung: max. 13 km Höchste Erhebung: ca. 9,5 m Landkreis Aurich: 184.000 Einwohner Wirtschaftsschwerpunkte: Fremdenverkehr (Nordseebad Norden-Norddeich), Dienstleistungen, Maschinenbau, Metallverarbeitung, Baustoffe, Drucktechnik, Kühl- technik , Teeverarbeitung Regierungsbezirk: Weser-Ems (Sitz in Oldenburg) Kfz-Kennzeichen: AUR (Aurich) Vorgelagerte Inseln: Juist, Norderney Ortsteile: Bargebur (0,648 qkm), Tidofeld (0,468 qkm), Süderneuland I (6,055 qkm), Süderneuland II (4,547 qkm), Neuwesteel (15,068 qkm), Leybuchtpolder (10,253 qkm), Westermarsch I (19,424 qkm), Westermarsch II (11,687 qkm), Ostermarsch (13,135 qkm), Norddeich (10,429 qkm) Das zentrale Bauwerk der Stadt ist die auf dem sechs Hektar großen baumbestandenen Marktplatz befindliche imposante Ludgerikirche, im Mittelalter aus rheinischem Tuff- und Backstein errichtet. Sie wurde nach dem Apostel der Friesen und Schutzheiligen des Norderlandes Liudger benannt. Das Langhaus als ältester Teil des heute größten mittelalterlichen Gotteshaus Ostfrieslands stammt bereits aus dem frühen 13. Jahrhundert. Das Querschiff in der heutigen Gestalt entstand 1445, nachdem ein vermutlich 1318 begonnener Vorgängerbau eingefallen war. Der dreischiffige Hochchor wurde vermutlich um 1455 fertiggestellt. An den beiden letzten Bauabschnitten war der Norder Häuptling und spätere ostfriesische Reichsgraf Ulrich I. Cirksena maßgeblich beteiligt. Im Querschiff beeindruckt die 1712 eingeweihte barocke Kanzel; ihr reichhaltiger Figurenschmuck erzählt die Heilsgeschichte. Die ältesten Sitzgelegenheiten sind der 1587 für den Magistrat errichtete Herrenboden und der 1596 gebaute Fürstenstuhl für das Haus Cirksena. Aus dem Jahre 1678 stammt das steinerne Grabdenkmal für Unico Manninga, den Lütetsburger Ahnherrn der Grafen und Fürsten zu Inn- und Knyphausen. Wahre Prachtstücke sind die sechs Messing-Kronleuchter, deren ältester von 1643 stammt. Zu den besonderen Kostbarkeiten im Hochchor zählen der Taufstein aus dem frühen 14. Jahrhundert, das gotische Chorgestühl, ein um 1500 aus Kalksandstein errichtetes Sakramentshaus sowie der Hochaltar. Mit der in der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts von dem Hamburger Meister Arp Schnitger eingebauten Barock-Orgel besitzt die Kirche ein inzwischen international berühmtes Instrument von unschätzbarem Wert. Die Register mit ihren 3110 Pfeifen sind auf fünf verschiedene Werke verteilt. Die Klangfülle der zweitgrößten in Deutschland erhaltenen Schnitger-Orgel begeistert Experten und Liebhaber aus aller Welt. Die Kirche und die Orgel sind 1980 - 1985 gründlich restauriert worden. Der freistehende Glockenturm mit einem Geläut aus drei Bronzeglocken geht auf das frühe 14. Jahrhundert zurück. Seit dem Ende des 16. Jahrhunderts war die Stadtwaage darin untergebracht. Im Erdgeschoß befindet sich seit dem Ende des 1. Weltkrieges eine Ehrenhalle für die Gefallenen. Viermal am Tag erklingt das 1992 eingerichtete Glockenspiel. Chronik 2.500 bis 1.800 v. Chr.: Älteste Spuren der Besiedlung des Norderlandes aus der Steinzeit 8. Jahrhundert: Gründung vermutlich im 8. Jahrhundert als dörfliche Warfsiedlung; Jahrhundertelang Hauptort des westlichen Norderlandes; ursprünglich dem Bistum Münster, später dem Bistum Bremen zugeordnet; ältester Ortskern vermutlich die hochgelegene Westerstraße um 1235: Der älteste Teil der Ludgerikirche entsteht 21. April 1255: Erstmalige urkundliche Erwähnung anläßlich einer Zusammenkunft von Bevollmächtigen der Stadt Bremen mit Vertretern des Emsgaues und des Norderlandes wegen des Abschlusses eines Vertrages zur Wahrung des Friedens und zur Sicherung der Verkehrswege; die Klosteranlage, im östlich gelegenen Ortsteil Ekel beginnend und nordöstlich in das Marktareal ein- mündend, verband das im 12. Jahrhundert gegründete Benediktinerinnen- kloster Marienthal mit dem Kernbereich Nordens um St. Ludgeri; die Marktanlage wird in der ersten Hälfte des 13. Jahrhunderts erstellt 1277: Schaffung eines Rechtsorgans, bestehend aus drei Richtern und einem Sprech- er; mit dem Bau der Andreaskirche wird begonnen um 1370: Hafenstadt nach Einbruch der Leybucht; dadurch rascher Aufstieg zum bedeutendsten Ort der Region; der Hafen diente für Jahrhunderte als Umschlagplatz für eingeführte und auszuführende Waren 11. November 1491: Erste offizielle Nennung als "Stadt" neben Emden und Aurich in der Rolle der Emder Goldschmiedezunft 19. Januar 1498: Das älteste Norder Stadtsiegel ist an der Urkunde "Grafschaft Rietberg Nr. 526" nachweisbar; Graf Edzard von Ostfriesland regelt in dieser Urkunde den Lebensunterhalt für seine Gemahlin im Falle seines Todes 1535: Erlaß der Verordnung "Instituta Nordana" durch die Grafen Enno II. und Johann: Aufzeichnungen zu landesherrlichen Verwaltungsvorschriften, zur Gerichtsbarkeit, dem Bürgerrecht sowie zum Markt- und Gewerberecht 1744: Ostfriesland wird preußisch; Friedrich der Große erhält den Titel eines Fürsten von Ostfriesland; es folgt die wirtschaftliche Festigung Ostfrieslands, u.a. durch Fabrikgründungen und das Vorantreiben der Moorkultivierung 1806: Unter dem Einfluß Napoleons zunächst eine Besatzung von Holländern, 1810 von Franzosen; die von Napoleon veranlaßte Kontinentalsperre gegen England verleitete die Ostfriesen zu umfangreichen Schmuggeleien 1815 bis 1866: Ostfriesland gehört nach den Vereinbarungen des Wiener Kongresses zum Königreich Hannover, ab 1866 mit Hannover zusammen wieder zu Preußen 1882: Anschluß an das Eisenbahnnetz 1892: Ausbau der Strecke Norden-Norddeich 1895: 6794 Einwohner 1908: Neben der weit über Ostfriesland hinaus bekannten Geneverbrennerei Doornkaat mit einem jährlichen Ausstoß von rund 2 Millionen Liter Genever zählte die 1848 gegründete Norder Eisenhütte mit 200 Arbeitern und die Tabakmanufaktur Steinbömer & Lubinus vor dem 1. Weltkrieg zu den wichtigsten Arbeitgebern 1910: Die Einwohnerzahl beträgt 6893 1925: Eingemeindung der Sandbauerschaft; die Einwohnerzahl wächst auf 11.025 1929: Nach der Errichtung des Schöpfwerkes Neuwesteel ist Norden ohne direkte Verbindung zum Meer 1945: Eingliederung Ostfrieslands in das neugebildete Land Niedersachsen 1952: Eingemeindung von Tidofeld (vormals Teil der Gemeinde Lütetsburg) 1972: Im Rahmen der Gemeindereform werden die Gemeinden Bargebur, Süderneuland I, Süderneuland II, Neuwesteel, Leybuchtpolder, Westermarsch I, Westermarsch II, Norddeich (Lintelermarsch) und Ostermarsch als Ortsteile eingemeindet 1977: Der Landkreis Norden geht im Zuge der Gebiets- und Verwaltungsreform in den Landkreis Aurich auf Teile der in dieser Arbeit beschriebenen Ergebnisse wurden bereits veröffentlicht: a) Veröffentlichungen "Synthesis of α,β-unsaturated,γ-fluorinated carboxylic esters" J. Oldendorf, G. Haufe, J. Prakt. Chem. 2000, 342, 52-57 b) Posterbeiträge "Synthesis of 4-Fluorosphinganine" J. Oldendorf, G. Haufe, 13th European Symposium on Fluorine Chemistry, Bordeaux, France, July 15-20, 2001 "Synthesis of precursors of stereoisomeric 4-Fluoroceramides" J. Oldendorf, G. Haufe, Symposium des Sonderforschungsbereiches 424 "Molekulare Orientierung als Funktionskriterium in chemischen Systemen", Münster, 07.-09. November 2001 Inhaltsverzeichnis I Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung .......................................................................................................................... 1 1.1 Fluor in der Natur...................................................................................................................................... 1 1.2 Fluorierte organische Verbindungen und ihre Bedeutung für die pharmazeutische Industrie .................. 2 1.3 Sphingolipide............................................................................................................................................ 3 1.3.1 Klassifizierung und struktureller Aufbau der Sphingolipide........................................................... 3 1.3.2 Eigenschaften und Funktionen der Sphingolipide..........................................................................