ISSN 1726-6122 (Print) ISSN 2309-5148 (Online)
№4 2018 том 18
Основан в 2001 г.
BSTE F O T O R IC N I I A
T N
E –
L G
L
Y
U N
B
E
C
N
O
A
I
L
S
O
S
G
U I R S T
Полиморфизм генов ангиогенеза и сосудистого тонуса у женщин с монохориальной многоплодной беременностью, осложненной фето-фетальным трансфузионным синдромом
Исходы беременности и родов при заболеваниях щитовидной железы у женщин, проживающих в условиях Заполярья
Аденокарцинома поджелудочной железы у беременной с метастазами в плаценту
ISSN 1726-6122 (Print) ISSN 2309-5148 (Online) Министерство здравоохранения Российской Федерации Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Издательство Медиа Сфера
«Российский вестник акушера- гинеколога» — научно-практический рецензируемый медицинский журнал. . Выходит 6 раз в год. Том 18 4 2018 Основан в 2001 году. «Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa» НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ (Russian Bulletin of Obstetrician- gynaecologist) is a bimonthly peer-reviewed РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ medical journal published by MEDIA SPHERA Publishing Group. Главный редактор В.И. Краснопольский, Founded in 2001. акад. РАН, д.м.н., проф. Зам. главного редактора Л.С. Логутова, д.м.н., проф. Журнал представлен в следующих Ответственный секретарь М.Г. Симакова, к.м.н. международных базах данных и информационно-справочных изданиях: ЧЛЕНЫ РЕДКОЛЛЕГИИ РИНЦ (Российский индекс научного Л.Г. Баженова, В.А. Петрухин, д.м.н., проф. (Москва) цитирования), Web of Science (Russian Science д.м.н., проф. (Новокузнецк) Н.М. Подзолкова, д.м.н., проф. Citation Index — RSCI), EBSCOhost , Ulrich's Н.В. Башмакова, (Москва) Periodicals Directory, Google Scholar. д.м.н., проф. (Екатеринбург) В.Е. Радзинский, В.Г. Бреусенко, д.м.н., проф. (Москва) Издательство Медиа Сфера: чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. (Москва) С.Н. Буянова, д.м.н., проф. (Москва) 127238 Москва, К.Г. Серебренникова, Н.А. Жаркин, д.м.н., проф. (Волгоград) Дмитровское ш., д. 46, корп. 2, этаж 4. д.м.н., проф. (Москва) Я.З. Зайдиева, д.м.н., проф. (Москва) Тел.: (495) 482-4329 И.С. Сидорова, С.А. Леваков, д.м.н., проф. (Москва) Факс: (495) 482-4312 акад. РАН, д.м.н., проф. (Москва) С.В. Новикова, д.м.н., проф. (Москва) E-mail: [email protected] О.В. Шарапова, д.м.н., проф. (Москва) Т.Ю. Пестрикова, http://www.mediasphera.ru Н.А. Щукина, д.м.н., проф. (Москва) д.м.н., проф. (Хабаровск) Адрес для корреспонденции: 127238 Москва, а/я 54 РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ Отдел рекламы: (495) 482-0604 E-mail: [email protected] Г.Б. Безнощенко, д.м.н., проф. (Омск) Отдел подписки: (495) 482-5336 Р. Ботчоришвили, доктор медицины (Клермон-Ферранд, Франция) E-mail: [email protected] Б. Бояр, доктор медицины, приват-доцент (Берлин, Германия) А. Ватьез, доктор медицины, проф. (Страсбург, Франция) Адрес редакции: М.Г. Газазян, д.м.н., проф. (Курск) 101000 Москва, ул. Покровка, д. 22а. Н.В. Зароченцева, д.м.н. (Москва) Тел.: (495) 623-1610, 623-9835, Ю.И. Ишпахтин, д.м.н., проф. (Владивосток) 623-1054 К.В. Краснопольская, чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. (Москва) Факс: (495) 623-1720 О.И. Линева, д.м.н., проф. (Самара) А.И. Малышкина, д.м.н., проф. (Иваново) E-mail: [email protected]; Е.Г. Новикова, д.м.н., проф. (Москва) [email protected] А.А. Попов, д.м.н., проф. (Москва) Зав. редакцией В.М. Кочеткова Л.В. Посисеева, д.м.н., проф. (Иваново) Научный редактор М.Г. Симакова В.В. Потин, д.м.н., проф. (Санкт-Петербург) И.А. Салов, д.м.н., проф. (Саратов) Оригинал-макет изготовлен И.Ф. Фаткуллин, д.м.н., проф. (Казань) издательством Медиа Сфера О.С. Филиппов, д.м.н., проф. (Москва) Компьютерный набор и дизайн: А.Г. Ящук, д.м.н., проф. (Уфа) Е.Л. Коган, М.Л. Калужнин Решением Высшей аттестационной комиссии (ВАК) Министерства образова- Корректоры: В.Ю. Глазунова, ния и науки РФ журнал «Российский вестник акушера-гинеколога» включен в И.В. Корягина, Е.А. Папоян Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, выпускаемых в Российской Федерации, в которых рекомендована публикация основных ре- зультатов диссертационных исследований на соискание ученых степеней док- тора и кандидата наук. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Точка зрения авторов может не совпадать с мнением редакции. К публикации принимаются только статьи, подготовленные в соответствии с правилами для авторов. Направляя статью в редакцию, авторы принимают условия договора публичной оферты. С правилами для авторов и договором публичной оферты можно ознакомиться на Индексы по каталогу агентства «Роспечать» 80292 — для индивидуальных подписчиков сайте: www.mediasphera.ru. Полное или частичное воспроизведение материалов, 80293 — для предприятий и организаций опубликованных в журнале, допускается только с письменного разрешения издателя — издательства «Медиа Сфера». Подписано в печать 07.08.18 Формат 60×90/8; Тираж 2500 экз. Усл.печ.л. 12,5. Заказ 4065 Отпечатано в ООО «ПКФ СОЮЗ-ПРЕСС» Издательство МЕДИА СФЕРА Москва · MEDIA SPHERA Publishing Group Moscow СОДЕРЖАНИЕ CONTENTS
ЮБИЛЕЙ ANNIVERSARY Владислав Иванович Краснопольский (к 80-летию со дня 4 Vladislav Ivanovich Krasnopolsky (on the occasion of his 80th рождения) birthday)
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ EDITORIAL Безнощенко Г.Б. 6 Beznoshchenko G.B. Синдром системного воспалительного ответа в акушерской Systemic infl ammatory response syndrome in an obstetric clinic: клинике: решенные вопросы и нерешенные проблемы resolved and unresolved problems
ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА THEORY AND PRACTICE Омаров Н.С.-М., Раджабова Ш.Ш., Черкесова А.У., 11 Omarov N.S.-M., Radzhabova Sh.Sh., Cherkesova A.U., Черкесова Д.У., Аскерханова Э.Р. Cherkesova D.U., Askerkhanova E.R. Показатели окислительно-антиоксидантной системы Oxidative-antioxidant system indicators in threatened and diff erent при угрозе и различных клинических вариантах ранних clinical types of early preterm labor преждевременных родов Айтов А.Э., Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Чистякова Г.Н., 16 Aitov A.E., Bashmakova N.V., Tretyakova T.B., Chistyakova G.N., Рукосуев Н.Е., Ремизова И.И. Rukosuev N.E., Remizova I.I. Полиморфизм генов ангиогенеза и сосудистого тонуса у Gene polymorphisms of angiogenesis and vascular tone in women женщин с монохориальной многоплодной беременностью, with monochorionic multiple pregnancies complicated by feto-fetal осложненной фето-фетальным трансфузионным синдромом transfusion syndrome
ОБЗОРЫ REVIEWS Циркин В.И., Трухина С.И., Трухин А.Н., Хлыбова С.В., 21 Tsirkin V.I., Trukhina S.I., Trukhin A.N., Khlybova S.V., Анисимов К.Ю. Anisimov K.Yu. Агонисты окситоциновых рецепторов и их клиническое Oxytocin receptor agonists and their clinical application применение Буянова С.Н., Щукина Н.А., Бабунашвили Е.Л. 27 Buyanova S.N., Shchukina N.A., Babunashvili E.L. Современные медикаментозные методы лечения больных с Current medical treatments in patients with uterine myoma, the миомой матки, значение стволовых клеток в патофизиологии value of stem cells in the pathophysiology of uterine myoma, and a миомы матки и перспектива создания новых биоинженерных prospect in the development of new bioengineering techniques for методик реконструкции тканей матки uterine tissue reconstruction Бахарева И.В. 35 Bakhareva I.V. Витамин D и эндометриоз: в поиске новых возможностей Vitamin D and endometriosis: looking for new opportunities
ОБМЕН ОПЫТОМ EXCHANGE OF EXPERIENCE Кравченко Е.Н., Коваленко М.А., Безнощенко Г.Б. 44 Kravchenko E.N., Kovalenko M.A., Beznoshchenko G.B. Исходы беременности и родов при заболеваниях щитовидной Pregnancy and labor outcomes in women with thyroid diseases железы у женщин, проживающих в условиях Заполярья living under subarctic conditions Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Печкуров Д.В., Тезикова Т.А., 49 Lipatov I.S., Tezikov Yu.V., Pechkurov D.V., Tezikova T.A. Попова О.И. Popova O.I. Сравнительный анализ эффективности применения Comparative analysis of the effi ciency of using a synthetic oxytocin синтетического блокатора окситоциновых рецепторов при receptor antagonist in threatened and incipient preterm labor угрожающих и начавшихся преждевременных родах Щукина Н.А., Буянова С.Н., Чечнева М.А., Земскова Н.Ю., 57 Shchukina N.A., Buyanova S.N., Chechneva M.A., Zemskova N.Yu. Баринова И.В., Пучкова Н.В., Благина Е.И. Barinova I.V., Puchkova N.V., Blagina E.I. Основные причины формирования несостоятельного рубца Main reasons for the formation of an incompetent uterine scar after на матке после кесарева сечения cesarean section Бреусенко В.Г., Голухов Г.Н., Голова Ю.А., Мишиева О.И., 62 Breusenko V.G., Golukhov G.N., Golova Yu.A., Mishieva O.I., Плахова Т.А., Ковалева О.С., Баисова Б.И., Степанов К.И. Plakhova T.A., Kovaleva O.S., Baisova B.I., Stepanov K.I. Морфофункциональное состояние яичников у больных в The ovarian morphofunctional status in premenopausal patients пременопаузе с аномальными маточными кровотечениями with abnormal uterine bleeding after organ-sparing treatments после применения органосохраняющих методов лечения Серебренникова К.Г., Алехин А.И., Твердикова М.А., 68 Serebrennikova K.G., Alekhin A.I., Tverdikova M.A., Гевондян Н.М., Ванке Е.С., Арутюнян Н.А. Gevondyan N.M., Vanke E.S., Arutyunyan N.A. Эффективность фотодинамической терапии при лечении Effi ciency of photodynamic therapy in the treatment of endometrial гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток hyperplastic processes in older patients старшего возраста
2 © Медиа Сфера, 2018 СОДЕРЖАНИЕ CONTENTS
Гречканев Г.О., Ходосова Т.Г., Мотовилова Т.М., Никишов Н.Н., 75 Grechkanev G.O., Khodosova T.G., Motovilova T.M., Nikishov N.N., Клементе Апумайта Х.М., Хамидова А.Р. Clemente Apumaita H.M., Khamidova A.R. Гемодинамические аспекты комплексного лечения больных с Hemodynamic aspects of combination treatment using medical хроническим эндометритом с использованием медицинского ozone and bacteriophages in patients with chronic endometritis озона и бактериофагов
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ CLINICAL OBSERVATION Белокриницкая Т.Е., Филиппов О.С., Хавень Т.В., Хавень Б.Н., 80 Belokrinitskaya T.E., Filippov O.S., Khaven T.V., Khaven B.N., Лига В.Ф., Загородняя Э.Д., Дейкова Е.З., Гончарова М.А., Liga V.F., Zagorodnyaya E.D., Deikova E.Z., Goncharova M.A., Нестерова Л.А., Фалько Е.В. Nesterova L.A., Falko E.V. Аденокарцинома поджелудочной железы у беременной с Pancreatic adenocarcinoma in a pregnant woman with placental метастазами в плаценту: исход для матери и катамнез ребенка metastases: a maternal outcome and an infant follow-up Сафиуллина С.И., Вуймо Т.А., Будыкина Т.С., Илизарова Н.А. 84 Safi ullina S.I., Vuimo T.A., Budykina T.S., Ilizarova N.A. Назначение заместительной гормональной терапии Hormone replacement therapy in a patient with Shereshevsky— у пациентки с синдромом Шерешевского—Тернера с Turner syndrome and a history of congenital thrombophilia and врожденной тромбофилией и эстрогенассоциированным estrogen-associated thrombosis тромбозом в анамнезе
СОВЕТЫ ВРАЧУ GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER Логутова Л.С., Буянова С.Н., Юдина Н.В., Гукасян С.А. 88 Logutova L.S., Buyanova S.N., Yudina N.V., Gukasyan S.A. Оценка эффективности солевых гиперосмотических Evaluation of the effi cacy of salt hyperosmotic agents to stimulate средств для стимуляции функции кишечника у больных intestinal function in patients after vaginal surgery and in pregnant после влагалищных операций и беременных пациенток patients after myomectomy and removal of ovarian tumors during после миомэктомии и удаления опухолей яичника во время pregnancy беременности Ткаченко Л.В., Гриценко И.А., Складановская Т.В., Свиридова Н.И., 93 Tkachenko L.V., Gritsenko I.A., Skladanovskaya T.V., Sviridova N.I., Киселев, А.В., Кучеров В.А.,Багаева М.И. Kiselev A.V., Kucherov V.A., Bagaeva M.I. Опыт применения препарата Панавир-Интим в комплексной Experience in using Panavir-Intim in the combination therapy of терапии девочек с неспецифическим вульвовагинитом girls with nonspecifi c vulvovaginitis Новикова С.В., Цивцивадзе Е.Б., Федотова А.В. 97 Novikova S.V., Tsivtsivadze E.B., Fedotova A.V. Бактериальный вагиноз как типичная биопленочная Bacterial vaginosis as a typical biofi lm infection инфекция
Читайте в следующем номере:
ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА — о причинах формирования несостоятельного рубца на матке после кесарева сечения
ОБЗОРЫ — о клиническом применении антагонистов окситоциновых рецепторов — о влиянии ионизирующего излучения на плод
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ — о наблюдении редкого состояния — сочетания полного пузырного заноса и плода с нормальной плацентой при многоплодной беременности
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 3 ЮБИЛЕЙ
https://doi.org/10.17116/rosakush20181844
Владислав Иванович Краснопольский К 80-летию со дня рождения
Исполнилось 80 лет выдающемуся ученому нашей становлением правительства Российской Федерации от страны, высокому профессионалу акушеру-гинекологу, 21 марта 2002 г. В.И. Краснопольскому присуждена пре- президенту Московского областного НИИ акушерства и мия правительства Российской Федерации за разработку гинекологии, главному редактору журнала «Российский и внедрение в практику эндоскопических методов в гине- вестник акушера-гинеколога», академику РАН, доктору кологии. В области акушерства В.И. Краснопольским раз- медицинских наук, профессору Владиславу Ивановичу работаны новые подходы к оперативному лечению добро- Краснопольскому. качественных опухолевидных образований матки и при- Всю свою жизнь В.И. Краснопольский после оконча- датков у беременных, а также к родоразрешению ния 2-го Московского государственного медицинского ин- беременных групп высокого риска; под его руководством ститута им. Н.И. Пирогова в 1961 г. и до настоящего вре- и при непосредственном участии проведены оригиналь- мени работает в стенах только одного учреждения — Мо- ные исследования репаративных процессов рубца на мат- сковского областного НИИ акушерства и гинекологии, ке, представлены система программированного ведения пройдя в нем все ступени — от клинического ординатора родов после кесарева сечения через естественные родо- до руководителя гинекологической клиники (в течение вые пути, оптимизированная методика экстраперитоне- 12 лет), а затем директора института и академика Россий- ального кесарева сечения. ской академии наук. С 1985 по февраль 2017 г. В.И. Крас- В.И. Краснопольский создал прекрасную научную нопольский в течение 31 года являлся директором ГБУЗ школу хирургов акушеров-гинекологов, выполняющих весь МО МОНИИАГ. С января 2017 г. в ГБУЗ МО МОНИИАГ объем уро-, прокто- и общехирургических вмешательств введена должность президента института, которую он за- при сочетанной патологии гениталий и смежных органов нимает с 16.03.17 по настоящее время. брюшной полости. Одними из уникальных научно-прак- В.И. Краснопольский — не только талантливый ор- тических разработок В.И. Краснопольского и представи- ганизатор научных исследований и лечебного процесса, телей его школы являются методы диагностики, лечения и но и высококвалифицированный клиницист, прекрасный профилактики болезни оперированной матки, результа- хирург, в совершенстве владеющий всеми гинекологиче- том внедрения которых явилось увеличение числа само- скими, прокто- и урогинекологическими операциями. Им произвольных родов после кесарева сечения. В.И. Красно- предложен ряд оригинальных методов хирургического ле- польским и его учениками разработаны методы рациональ- чения гнойновоспалительных заболеваний придатков мат- ного ведения и родоразрешения беременных с тяжелой ки, генитальных свищей различной локализации, миомы экстрагенитальной патологией: сахарным диабетом, забо- матки, тяжелых форм эндометриоза, новых технологий леваниями щитовидной железы, бронхиальной астмой, органосохраняющих операций у гинекологических боль- мио пией, инфекционно-воспалительными, сердечно-со- ных, уникальных способов реконструктивно-пластиче- судистыми заболеваниями, предложены новые подходы к ских операций при пороках развития матки и влагалища, тактике ведения женщин после естественной и хирургиче- опущении и выпадении матки и стенок влагалища. По- ской менопаузы.
4 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 ANNIVERSARY
Под руководством В.И. Краснопольского выполнены онного совета при МОНИИАГ, главным редактором жур- 28 докторских и 38 кандидатских диссертаций, опублико- нала «Российский вестник акушера-гинеколога», членом ваны более 500 научных работ, среди них 26 монографий и редколлегии журнала «Акушерство и гинекология, «Аку- руководств, 29 методических рекомендаций, указаний и шерство и женские болезни», «Онкогинекология», членом пособий для врачей, 9 медицинских технологий, получе- организационного комитета ежегодно проводимых кон- ны 29 авторских свидетельств на изобретения и патентов. гресса «Человек и лекарство», форума «Мать и дитя», со- Три монографии В.И. Краснопольского удостоены премий председателем его семинаров и секций. Президиума РАМН: «Хирургическое лечение воспа- За выдающиеся заслуги в области отечественной нау- лительных заболеваний придатков матки» (М: Медицина, ки и здравоохранения Владислав Иванович награжден ор- 1984), «Генитальные свищи» (М: Медицина, 1995), «Гной- денами «За заслуги перед Отечеством» IV и III степени, ме- ная гинекология» (М: Медицина, 2004). Энергия и работо- далями «Ветеран труда», «В память 850-летия Москвы», способность позволяют В.И. Краснопольскому с блеском юбилейным знаком за большой вклад в социально-эконо- совмещать непростую работу на посту президента инсти- мическое и культурное развитие Подмосковья и в связи с тута с руководством кафедрой акушерства и гинекологии 70-летием института, значком «Отличнику здравоохране- ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, которая была ния», почетными знаками губернатора Московской обла- создана по его инициативе. сти «За труды и усердие» (2008) и Московской областной Владислав Иванович проводит большую обществен- Думы «За вклад в развитие законотворчества» (2008), ди- ную работу. В течение многих лет он являлся председате- пломом Губернатора МО за участие в выставке «Подмо- лем секции по акушерству и гинекологии Ученого совета сковье» (2009). В.И. Краснопольский является Заслужен- Минздрава России, руководителем отраслевых республи- ным врачом Российской Федерации, почетным граждани- канских научных программ, вице-президентом Российской ном Московской области. В 2015 г. он был награжден ассоциации акушеров-гинекологов, членом Координаци- орденом Почета. онного совета по повышению эффективности оказания ме- Высокий профессионализм и прекрасные человече- дицинской помощи матерям и детям 1-го года жизни ские качества позволили В.И. Краснопольскому снискать Минздравсоцразвития, членом Координационного совета любовь и уважение сотрудников института, акушеров-ги- по здравоохранению при Президенте РФ в Центральном некологов Московской области, широкого круга россий- федеральном округе и членом научно-экспертного совета ских и зарубежных ученых. при пpeдседателе Совета Федерального собрания Россий- ской Федерации, членом объединенного научно-клиниче- Коллектив МОНИИАГ и редакция журнала сердечно по- ского консультативного Совета при Национальном меди- здравляют Владислава Ивановича со славным юбилеем, же- ко-хирургическом Центре им. Н.И. Пирогова Росздрава. лают ему здоровья, дальнейших творческих успехов, долгих В настоящее время он работает председателем диссертаци- лет жизни.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 5 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.17116/rosakush20181846 Синдром системного воспалительного ответа в акушерской клинике: решенные вопросы и нерешенные проблемы Д.м.н., проф. Г.Б. БЕЗНОЩЕНКО*
Кафедра акушерства и гинекологии ДПО (зав. каф. — проф. Е.Н. Кравченко) Омского государственного медицинского университета Минздрава России, Омск, Россия
Статья посвящена чрезвычайно важной и трудноразрешимой в акушерстве проблеме — синдрому системного воспали- тельного ответа, играющему значимую роль при большинстве осложнений беременности и родов. С позиций положений доказательной мировой медицины и рекомендаций ВОЗ, рассмотрены патогенетические аспекты синдрома, этапы воз- никновения, стадии процесса при основных акушерских осложнениях. Обращено внимание на решенные вопросы кли- нической и лабораторной диагностики системной воспалительной реакции с исходом в синдром дисфункции эндотелия. Представлены лечебная тактика и перспективы коррекции системного воспалительного ответа, а также дискуссионные проблемы синдрома. Ключевые слова: беременность, лечебная тактика, нерешенные проблемы, патогенез, синдром системного воспалительного ответа. Systemic inflammatory response syndrome in an obstetric clinic: resolved and unresolved problems Prof. G.B. BEZNOSHCHENKO, MD
Postgraduate Education Department of Obstetrics and Gynecology, Omsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Omsk, Russia
The paper is devoted to systemic inflammatory response syndrome, an extremely important and intractable problem in obstetrics, which plays a significant role in most complications of pregnancy and childbirth. The pathogenetic aspects of the syndrome, the steps of its occurrence, and the stages of the process in the presence of main obstetric complications are considered through the provisions of evidence-based world medicine and the WHO recommendations. Attention is paid to the resolved issues of clinical and laboratory diagnosis of a systemic inflammatory response resulting in endothelial dysfunction syndrome. A treatment policy and prospects for correcting a systemic inflammatory response, as well as the debatable problems of the syndrome are presented. Keywords: pregnancy, treatment policy, unresolved problems, pathogenesis, systemic inflammatory response syndrome.
В настоящее время в структуре причин материнской Одновременно был введен также термин «Cars» син- смертности в мире инфекционные факторы находятся на дром системного компенсированного противовоспалитель- третьем месте и обусловливают до 15% всех материнских ного ответа (compensatory anti-inflammatory response syn- потерь. В России доля материнской смертности, причиной drome). При сбалансированном течении процесса Cars по- которой является акушерский сепсис, составляет 3,5%, од- давляет системную воспалительную реакцию (СВР), при нако с учетом наблюдений, связанных с абортами, эта циф- чрезмерной выраженности — индуцирует глубокую имму- ра достигает 10%. За последние 5 лет в России летальность нодепрессию на поздних стадиях ССВО. от сепсиса увеличилась на 25%. К настоящему времени известны этапы развития Известно, что в основе понимания сепсиса и септиче- ССВО, возможной бактериальной транслокации, полиор- ского шока (СШ) лежит синдром системного воспалитель- ганной недостаточности (ПОН). Изучено влияние синдро- ного ответа (ССВО). Термин был введен в клиническую ма на гемостаз, развитие тромбофилических состояний. практику в 1991 г. R. Bone для целей унификации и систе- В то же время проявления ССВО применительно к различ- матизации этапов инфекционного процесса. ным осложнениям в акушерской клинике изучены недо- ССВО (Sirs — systemic inflammatory response syndrome) — статочно. В лечебной тактике также пока не получили от- неспецифическая реакция организма на инфекционные и ражения в достаточной мере и патофизиологические изме- неинфекционные агенты; скрининговая категория, харак- нения, происходящие в процессе прогрессирования ССВО теризующаяся несколькими критериями (достаточно двух): [1—3]. гипертермией (гипотермией), тахикардией, тахипноэ, лей- Известно, что основу патогенеза ССВО составляет ге- коцитозом (лейкопенией). нерализованная продукция провоспалительных цитоки-
© Г.Б. Безнощенко, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-5277-0782
6 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EDITORIAL
нов (преимущественно фактор некроза опухоли — TNF-α, уменьшение показателя APACHE II с 8,6 до 6,5 балла на IL-16, IL-6, IL-8, IL-10). При этом ведущая роль в син- 3-и сутки послеоперационного периода свидетельствова- дроме дисфункции эпителия (СДЭ) принадлежит TNF-α ло о возможном выздоровлении практически на 100%. и IL-6 [4, 5]. В основе нарушения баланса про- и противо- У больных с ССВО-4 снижение этого показателя с 12,2 до воспалительных цитокинов, запускаемого рядом триггер- 8,4 балла соответствовало благоприятному прогнозу забо- ных факторов, весьма значимая роль, вероятно, принадле- левания. Полагаем, что для более тяжелого септического жит генетической детерминированности. При небольшой шока благоприятным прогностическим признаком следу- агрессивности инициирующего агента (физиологическая ет считать снижение данных показателей до 8,1±0,3 балла беременность) активность цитокинов уравновешивает- (тяжелый сепсис) и 10,1±0,5 балла (септический шок) к 7-м ся их антагонистами, и процесс останавливается на этой суткам послеоперационного периода. Полученные данные фазе. При преобладании активности цитокинов ситуация свидетельствуют о прогностической значимости системы прогрессирует, в кровотоке возрастает содержание остро- APACHE II при ССВО и сепсисе у больных с септически- фазовых белков и цитокинов, неуклонно повышается уро- ми осложнениями абортов. вень TNF и эндотоксина [6—8]. Особая роль в патогенезе На кафедре совместно с урологами [15] проводилось сепсиса принадлежит TLR (толл-подобным рецепторам), также обследование беременных с острым серозным геста- способным распознавать практически все основные типы ционным пиелонефритом (ОСГП), острым гнойным неде- патогенных агентов. структивным и деструктивным гестационными пиелонеф- Беременность, несомненно, является состоянием уме- ритами (ОГНГП и ОГДГП) — соответственно 500, 615 и ренно выраженного (компенсированного) воспалительно- 60 пациенток. го ответа и окислительного стресса, что подтверждается об- В 1-й группе преобладали больные с ССВО-1; призна- наружением маркеров воспаления и свободных радикалов ки генерализации инфекции отсутствовали. Во 2-й группе в системной циркуляции, повышением уровня активности основную массу составляли беременные с ССВО-2, реже — супероксиддисмутазы и продуктов перекисного окисления с ССВО-3, констатируя проявление начальных признаков липидов [9, 10]. У здоровых беременных выявляется акти- генерализации инфекции. В 3-й группе больные с ССВО-3 вация комплемента, являющаяся частью нормальной составили 43,7%, с ССВО-4 — 46,9%, с тяжелым сепсисом — острофазовой реакции на беременность; наблюдаются гра- 10,2%, септическим шоком — 3,2%, т.е. присутствовали яв- нулоцитоз, моноцитоз, изменение активности лейкоцитов, ные признаки генерализации инфекционного процесса. повышение уровня циркуляции эндотелиоцитов, провос- При относительно нетяжелых формах ОСГП быстрое на- палительных цитокинов. чало терапии позволяло блокировать развитие ССВО. В этой Процессы воспаления выполняют интегральную роль группе только 2% пациенток имели признаки ССВО-2. в динамике беременности, при созревании шейки матки, При ОГНГП исходно однозначные показатели, харак- разрыве плодных оболочек и регуляции маточных сокра- теризующие состояние организма в процессе лечения, при- щений. Ближе к родам в амниотической жидкости нарас- обретали достаточно выраженные достоверные различия тает количество провоспалительных цитокинов, проста- (по шкалам SAPS и SOFA). Через 3 сут после начала тера- гландинов. Увеличивается синтез TNF-α в амнионе, хори- пии у 9,5% пациенток с ОГНГП появлялись признаки оне, децидуальной оболочке, наиболее выраженный при ССВО-3; в процессе лечения у больных этой группы более хориоамнионите и преждевременных родах, особенно ас- длительно сохранялись признаки ССВО и высокие показа- социированных с бактериальным вагинозом. В шейке мат- тели интоксикации. При этом острый гнойный деструктив- ки происходит привлечение субпопуляций лейкоцитов, ма- ный пиелонефрит осложнялся развитием ССВО-3 (началь- крофагов, нейтрофилов. Лейкоцитоз в пределах миометрия ная фаза ceпcиca), ССВО-4 (сепсиса), тяжелого сепсиса и синтез цитокинов играют важную роль в регуляции ро- (ССВО-4+ПОН) и септического шока. Регистрировался
довой деятельности и ее прогрессировании. Миометрий переход ССВО-3 в ССВО-4 (соответственно — 8,6 и 2,2%),
также участвует в создании локального провоспалительно- ССВО-4 — в тяжелый сепсис и септический шок (соответ- го статуса в родах. Полагают, что изменение функции про- ственно 12,3 и 3,3%). тивовоспалительных цитокинов во время родов (пониже- Итак, тактика лечения септических осложнении ОГП ние их активности) вырабатывалось эволюционно при нор- с позиций оценки ССВО зaключается в постоянном отбо- мальной активации воспалительного процесса, ре пациенток на всех этапах лечения. На первом этапе вы- необходимого для физиологического родового акта. являются больные с риском генерализации инфекционно- Фундаментальные исследования установили, что си- го процесса, на последующих этапах определяется вероят- стемное воспаление играет ключевую роль в развитии зна- ность возникновения осложнений. По динамике индексов чительно большего количества процессов, чем считалось тяжести SAPS и SOFA можно прогнозировать течение и ис- ранее. ССВО участвует в ситуациях привычной потери бе- ход воспалительного процесса, определять время прекра- ременности (ППБ), преждевременного излития околоплод- щения интенсивной терапии, а коррекция и своевремен- ных вод (ПИОВ), эмболии амниотической жидкостью ное решение вопроса об адекватной терапии ОГП и его ос- (ЭАЖ), развитии преэклампсии (ПЭ), HELLP-синдрома, ложненных форм с позиции теории ССВО являются острого гнойного гестационного пиелонефрита, ДВС- реальным резервом снижения частоты рецидивов заболе- синдрома, антифосфолипидного синдрома, метаболиче- вания и тяжелых осложнений. ского синдрома, синдрома недостаточности плаценты [11— Как известно, патогенез преэклампсии включает три 13]. основные составляющие [20, 21]: ишемию плаценты, то- Многолетние исследования на нашей кафедре [14— тальную дисфункцию эндотелия как результат формиро- 16], посвященные изучению септических осложнений абор- вания ССВО; плацентарные факторы, обеспечивающие тов и острого пиелонефрита у беременных, проводились с взаимосвязь между локальной гипоксией плаценты и раз- помощью оценочных шкал APACHE II, SAPS и SOFA [17— витием СВО. Это связующее звено, т.е. так называемый 19]. Отмечено, что у больных после аборта с ССВО-3, фактор X, пока остается загадкой. По мере усугубления
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 7 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
тяжести процесса возрастает концентрация цитокинов (в витамина Е уменьшает интенсивность ПОЛ, снижая ле- 5—7 раз) и эндотоксина; за 10—12 нед до клинических тальность при сепсисе. проявлений преэклампсии повышается экспрессия эндо- 6. Антагонисты TNF-α (антицитокиновая терапия): телиальных молекул адгезии ICAM-1, свидетельствуя о этанелсепт, анакинра, инфлиексимаб. непосредственном их участии в регуляции воспалитель- 7. Антитела к СD-20: ритуксимаб. ного ответа. В настоящее время, несмотря на достаточно разносто- В практике акушерства известно также, что рост кон- ронние и глубокие исследования проблемы ССВО, многие центрации TNF-α и интерферона ассоциируется с прежде- вопросы Sirs, в акушерстве в том числе, остаются нерешен- временными родами, а снижение провоспалительных ци- ными. Очевидно, что абсолютизировать результаты опре- токинов (IL-4, IL-10) — со спонтанными выкидышами в деления содержания в крови любого из биомаркеров нель- I триместре беременности. Присоединение при тяжелой зя. Их необходимо соизмерять с конкретной клинической преэклампсии HELLP-синдрома, ДВС-синдрома свиде- ситуацией и спецификой течения болезни. Уровень любой тельствует о крайней степени активации процессов систем- эндогенной субстанции определяется реактивностью ма- ного воспаления и повреждении органов [19—22]. кроорганизма, характером возбудителя, локализацией оча- В 1997 г. R. Gomez и соавт. [23] была доказана взаимо- га инфекции, а также временем от начала заболевания до связь повышения концентрации IL-6 с такими процессами забора материала и т.д. у новорожденных, как респираторный дистресс-синдром, Низкая специфичность критериев СВР послужила при- неонатальный сепсис, пневмония, внутричерепные крово- чиной разработки подходов к дифференциальной диагно- излияния, перивентрикулярная лейкомаляция, дерматиты, стике синдрома инфекционного и неинфекционного гене- церебральные параличи, бронхолегочная дисплазия, анте- за. Используемая с этой целью стандартная микробиоло- и интранатальная гибель доношенного плода [24]. гическая диагностика требует времени (не менее 48 ч), а в Исходя из сложности развития ССВО и синдрома по- большинстве случаев и более длительного срока. Кроме то- лиорганной недостаточности при акушерских осложнени- го, на ее результаты могут влиять предшествующая анти- ях и иных тяжелых патологических процессах, понятно, бактериальная терапия, трудности или дефекты забора био- что терапевтические воздействия на какой-либо отдель- логического материала. ный компонент патогенеза не в состоянии прервать каскад Нередко у пациентов, нуждающихся в длительном пре- патологии. В настоящее время представляются перспек- бывании в отделении реанимации и интенсивной терапии тивными следующие аспекты терапии ССВО: и использовании инвазивных методов органосистемной 1. Антиэндотоксиновая терапия: гипериммунная плаз- поддержки, возникают проблемы, связанные с клиниче- ма, иммуноглобулины, эдобакомаб — Ig к липиду А, BPI — ской интерпретацией выделенного микроорганизма — раз- протеин. В этом плане имеется ряд ограничений. Во- делением процессов инфекции и колонизации [22]. первых, причиной ССВО может быть повреждение тканей Дополнением к диагностической концепции сепсиса, любой этиологии, а не только грамотрицательными микро- предложенной И.В. Давыдовским [26], может служить кон- организами. Во-вторых, эти препараты оказывают эффект цепция PIRO (ПИРО), которая характеризует предраспо- лишь в начальной стадии заболевания. В дальнейшем при ложенность к инфекции (Р), описывает особенности ло- активации провоспалительного каскада включаются мно- кализации и этиологии первичного инфекционного очага гочисленные патологические процессы, приводящие уже (I), системную реакцию организма (R) и наличие органной к необратимым органным нарушениям. дисфункции (О). Подобный подход дает интегральную 2. Ингибиторы цитокинового каскада: антитела к IL-8; оценку конкретной клинической ситуации, объединяя ис- пентоксифиллин; фосфодиэстераза; плазменные рецепто- ходные особенности пациента, микроорганизма и резуль- ры цитокинов; антагонисты TNF-α. Пентоксифиллин, по- тат их взаимодействия. давляя TNF-α, тормозит активацию лейкоцитов, уменьша- Важнейшей проблемой является согласованность сро- ет их способность к продукции свободных радикалов кис- ков диагностики, методов оценки клинических проявле- лорода, препятствуя повреждению легочной ткани. При ний процесса. Как мы должны учитывать клиническую кар- эндотоксиновом шоке он увеличивает выживаемость па- тину Sirs? По максимальному отклонению от каждого из циентов. отдельных показателей в течение суток заболевания или 3. Регуляторы свертывающей системы крови: дротре- иметь в виду одновременно все четыре классических кри- когин-альфа; тифакогин; ингибиторы PAF; антагонист бра- терия? Не совсем ясно, когда должен выноситься первич- дикинина — делтибант; протеины С и S; антитромбин III. ный диагноз больному — при поступлении в стационар, Известно, что управление по контролю за качеством пи- после операции или в иные сроки? Достаточно остро сто- щевых продуктов и лекарственных препаратов США одо- ит вопрос о регистрации больных с сепсисом. Если в кли- брило дротрекогин-альфа для лечения больных с тяжелым нике выносится этот диагноз, то как он должен учитывать- сепсисом, как и применение антагониста брадикинина — ся, каковы должны быть мероприятия, каковой должна делтибанта. быть реакция эпидемиолога? 4. Ингибиторы активности лейкоцитов: дифенилен Весьма принципиальным является вопрос отличия йодониумхлорида (DPI); староспорин. Применение этих СВР от классического воспаления (КВ), которое заключа- препаратов, блокирующих процессы активации нейтрофи- ется в генерализации механизмов базового уровня в ответ лов, возможно в качестве метода терапии ССВО, снижая на системное действие факторов повреждения. При этом продукцию NO в легочной ткани и уменьшая спазм сосу- суть различий сводится не к наличию или отсутствию СВР, дов легких. а к различию качественных характеристик процессов. Из- 5. Антиоксиданты: витамин Е, N-ацетилцистеин. Хо- вестно, что дифференцирующим проявлением цитокине- роший результат получен при проведении клинических ис- мии служит доминирующая локализация «воспалитель- пытаний эффективности N-ацетилцистеина; применение ных» клеток — продуцентов цитокинов: при КВ — в очаге
8 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EDITORIAL
воспаления, при СВР — в микроциркуляторном русле ор- учитывая современных представлений о клинических сим- ганов и тканей за его пределами [27]. птомах, выносят в диагноз только септицемию. Остается не ясным вопрос о том, каким образом пра- Остро стоит вопрос и о квалификации врачей хирур- вильно описать распространенность инфекции — как дис- гического профиля в этом плане. Известно, что более 20 лет семинацию (бактериемию) или как генерализацию? Если в США существует общество специалистов по хирургиче- как бактериемию — не совсем верно, ибо она — событие ской инфекции, более 15 лет — Европейское общество по весьма частое, наблюдается транзиторно при большинстве данному профилю. В то же время в отечественном здраво- инфекций и манипуляций. Следовательно, это генерали- охранении в системе первичной подготовки врачей этому зация инфекционного процесса, поскольку любое интен- уделяется внимание в основном лишь в циклах хирургии. сивное воздействие на организм с генерализацией макро- Тематические усовершенствования в системе непрерыв- фагов способно обусловить картину септического шока ного медицинского образования по акушерству и гинеко- (СШ). Поэтому такой подход на уровне ВОЗ привел, по- логии не всегда целенаправлены на хирургическую (в том видимому, к исключению СШ из понятия сепсиса как ге- числе послеродовая) инфекцию; крайне редки, к сожале- нерализованной инфекции. Вопрос унификации класси- нию, и не всегда пользуются популярностью эти циклы фикации в этом случае не просто академичен, а напротив, среди администрации стационаров, а недостаток знаний в имеет исключительное значение для практики реанимаци- этой области — основная причина многих клинических не- онно-анестезиологических отделений. При СШ определя- удач. ющее значение приобретает терапия собственно шока как Итак, дискуссионными вопросами данной проблемы такового, когда порою антибиотики могут лишь ухудшить остаются: дефиниции; уточнение механизмов патогенеза состояние пациента ввиду еще большего высвобождения эндо- и экзотоксического видов шока; прогрессирование дополнительного количества эндотоксинов. синдрома дисфункции эпителия в отсутствие (или недо- Вопрос о септицемии также сложен. Эта форма инфек- статочной выраженности) гнойно-воспалительной реак- ции без гнойных метастазов с гемолизом, васкулитами, ин- ции; патогенетические аспекты коррекции дисфункции терстициальным воспалением в отдельных органах, т.е. с эндотелия при ССВО; организационные моменты. проявлениями гиперчувствительности замедленного типа Расширение границ понимания данной патологии, (чаще при грамотрицательной флоре). Гнойные метастазы углубление знаний о механизме процесса открывают пер- при этом могут отсутствовать по причине их малой вели- спективы усовершенствования методов диагностики и те- чины либо они не успевают образоваться, а организм еще рапии многих тяжелых осложнений в акушерской клини- не способен к лейкоцитарной реакции. Следовательно, ке; дальнейшее изучение роли системного воспаления по- определению генерализованной инфекции отвечает лишь зволит проводить прегравидарную подготовку и коррекцию септикопиемия. возможных тяжелых осложнений гестационного периода Важнейшей проблемой организационного плана оста- на ранних этапах. ется несогласованность критериев диагностики ССВО с патологоанатомическими службами, которые порою, не Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного вос- with a history of preterm birth. Journal of reproductive immunology. палительного ответа. Русский медицинский журнал. 2004; 2010;84:1:111-116. https://doi.org/10.1016/j.jri.2009.10.002 12:13:141-144. [Serov VN. Obstetric pathology and syndrome of 7. Jorgensen I, Rayamajhi M, Miao EA. Programmed cell death as a systemic inflammatory response. Russkii medicinskii zhurnal. defence against infection. Nature reviews immunology. 2017;17:3: 2004;12:13:141-144. (In Russ.)]. 151-164. https://doi.org/10.1038/nri.2016.147 2. Ванько Л.В., Сафонова В.Г., Матвеева Н.К., Сухих Г.Т. Ок- 8. Dubick A, Fransson E, Centini E, Andersson E, Byström B, Malm- сидативный стресс в генезе акушерских осложнений. Москва: ström A, Petraglia F, Sverremark-Ekström E, Ekman-Ordeberg G. ГЭОТАР-Медиа, 2010;64. [Van`ko LV, Safonova VG, Matvee- Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human va NK, Sukhikh GT. Oxidative stress in the genesis of obstetric com- pretem and term cervical ripening. Journal of reproductive immunol- plications. Moscow: GEOTAR-Media Publ, 2010;64. (In Russ.)]. ogy. 2010;84:2:176-185. 3. Гнойно-воспалительные заболевания и сепсис в акушерстве. Кли- https://doi.org/10.1016/j.jri.2009.12.004 нические рекомендации (протокол лечения) №15-4/10/2-2469 9. De Guadiana Romualdo LG, Torrella PE, Acebes SR, Otón MDA, от 27.05.15. [Pyoinflammatory diseases and sepsis in obstetrics. Clin- Sánchez RJ, Holgado AH, Santos EJ, Freire AO. Diagnostic ac- ical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Feder- curacy of presepsin (sCD14-ST) as a biomarker of infection and ation (protocol of treatment) № 15-4/10/2-2469 of 27.05.15. (In sepsis in the emergency department. Clinica Chimica Acta. 2017; Russ.)]. 464:6-11. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.11.003 4. Bone RC, Yrodzin CJ, Balk RA. Sepsis: а new hypothesis for patho- 10. Ломова Н.А., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Синдром си- genesis of the disease process. Chest. 1997;112:235-243. стемного воспалительного ответа и беременность. Акушер- 5. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в ство и гинекология. 2012;1:23-28. [Lomova NA, Ordzhonikidze NV, воспалительном процессе. Научный обзор. Сибирский меди- Van`ko LV. Syndrome of systemic inflammatory response and preg- цинский журнал. 2008;6:5-8. [Serebrennikova SN, Seminskij IZh. nancy. Akusherstvo i ginekologiya. 2012;1:23-28. (In Russ.)]. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2008;6:5-8. (In Russ.)]. 11. Gomez-Lopez N, Guilbert LJ, Olson DM. Invasion of the leukocytes 6. Peltier MR, Faux DS, Hamblin SD, Silver RM, Esplin MS. Cyto- into the fetal-maternal interface during pregnancy. Journal of leukocyte kine production by peripheral blood mononuclear cell of women biology. 2010;88(4):625-633. https://doi.org/10.1189/jlb.1209796
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 9 РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Синдром си- [Medvinskii ID. Syndrome of systemic inflammatory response in стемного воспалительного ответа в акушерстве. Учебное посо- preeclampsia. Vestnik intensivnoi terapii. 2000;1:21-24. (In Russ.)]. бие для врачей. Москва: МИА, 2006;448. [Makaczariya AD, Bit- 21. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике: sadze VO, Akin`shina SV. Syndrome of systemic inflammatory re- руководство для врачей. Под ред. Макацария А.Д. Москва: sponse in obstetrics. Textbook for doctors. Moscow: MIA. 2006; 448. МИА, 2010;886. [Systemic syndromes in obstetric-gynecological clin- (In Russ.)]. ic: a guide for doctors. Ed. Makatsariya AD. Moscow: MIA, 13. Журавлев В.Н., Франк М.А., Петров Д.В. Острый гестацион- 2010;886. (In Russ.)]. ный пиелонефрит с позиции синдрома системной воспали- 22. Киншт Д.Н., Верещагин Е.И., Пасман Н.М., Верещагин И.П. тельной реакции. Урология. 2006;4:40-44. [Zhuravlev VN, Frank MA, Поздний гестоз как системная воспалительная реакция. Вест- Petrov DV. Acute gestational pyelonephritis from the position of ник интенсивной терапии. 1999;2:23-28. [Kinsht DN, Veresh- the syndrome of systemic inflammatory reaction. Urologiya. 2006;4: hagin EI, Pasman NM, Vereshhagin IP. Pre-eclampsia as a system- 40-44. (In Russ.)]. ic inflammatory reaction. Vestnik intensivnoi terapii. 1999;2:23-28. 14. Баринов С.В., Безнощенко Г.Б. Нелегальные аборты и мате- (In Russ.)]. ринская смертность. Журнал акушерства и женских болезней. 23. Gomez R, Chezzi F, Romero R, Yoon BH, Mazo M, Berg SM. 2000;1:79-80. [Barinov SV, Beznoshhenko GB. Illegal abortions Two third of human fetuses with microbal invasion of the amniot- and maternal mortality. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. ic cavity have a detectable cytokine response before birth. Ameri- 2000;1:79-80. (In Russ.)]. can Journal of Obstetrics Gynecology. 1997;176:514-520. 15. Новиков С.Б., Безнощенко Г.Б. Прогнозирование и врачеб- 24. Gomez-Lopez N, Guilbert LJ, Olson DM. Invasion of the leuko- ная тактика ведения беременных с острым пиелонефритом с cytes into the fetal-maternal interface during pregnancy. Journal of позиции теории системного воспалительного ответа. Мате- Leukocyte Biology. 2010;88:4:625-633. риалы конференции «Гнойно-септические осложнения в акушер- https://doi.org/10.1189/jlb.1209796 стве и гинекологии». Томск. 2004;51-53. [Novikov SB, Beznosh- 25. Гельфанд Б.Р., Руднов В.А., Галстян Г.М., Гельфанд Е.Б., За- henko GB. Prognostication and medical tactics of management of болотских И.Б., Золотухин К.Н., Кулабухов В.В., Лебедин- pregnant women with acute pyelonephritis from the position of the ский К.М., Левит А.Л., Нехаев И.В., Николенко А.В., Про- theory of systemic inflammatory response. Materials of the confer- ценко Д.Н., Щеголев А.В., Ярошецкий А.И. Сепсис: терми- ence «Purulent-septic complications in obstetrics and gynecology». нология, патогенез, клинико-диагностическая концепция. Tomsk. 2004;5-53. (In Russ.)]. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2017;16:1:64- 16. Кравченко Е.Н., Гордеева И.А., Кубарев Д.В. Инфекционно- 72. [Gel`fand BR, Rudnov VA, Galstyan GM, Gel`fand EB, Zab- воспалительные заболевания почек у беременных. Диагности- olotskikh IB, Zolotukhin KN, Kulabukhov VV, Lebedinskii KM, ка и лечение. Акушерство и гинекология. 2013;4:29-32. [Kravchen- Levit AL, Nekhaev IV, Nikolenko AV, Protsenko DN, Shche- ko EN, Gordeeva IA, Kubarev DV. Infectious and inflammatory dis- golev AV, Yaroshetskii AI. Sepsis: terminology, pathogenesis, clin- eases of the kidneys in pregnant women. Diagnosis and treatment. ical and diagnostic concept. Voprosy` ginekologii, akusherstva i per- Akusherstvo i ginekologiya. 2013;4:29-32. (In Russ.)]. inatologii. 2017;16:1:64-72. (In Russ.)]. 17. Александрович Ю.С., Гордеев В.И. Оценочные и прогностиче- https://doi.org/10.20953/1726-1678-2017-1-64-72 ские шкалы в медицине критических состояний. Ст.-Петербург: 26. Давыдовский И.В. Общая патология человека. Москва: Меди- ЭЛБИ-СПб. 2010;248. [Aleksandrovich YuS, Gordeev VI. Eval- цина, 1969;612. [Davy`dovskii IV. General pathology of the person. uation and prognostic scales in the medicine of critical States. St-Pe- Moscow: Medicine, 1969;612. (In Russ.)]. tersburg: ELBI-SPb. 2010;248. (In Russ.)]. 27. Bernard YR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lo- 18. Le Gall JR, Loirat P, Nicolas F, Granthil C, Wattel F, Thomas R, pez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Glaser P, Mercier P, Latournerie J, Candau P, Macquin I, Alpero- Ely EW, Fisher CJ. Efficaly and safety of recombinant human ac- vitch A, Bigel P. Use of a severity index in 8 multidisciplinary re- tivated protein C for severe sepsis. The New England journal of med- suscitation centers. Presse Med. 1983;2:12:28:1757-1761. icine. 2001;334:10:699-709. 19. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, An- https://doi.org/10.1056/NEJM200103083441001 nane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Cooper- smith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Поступила 03.03.18 Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Sep- tic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:8:801-810. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287 20. Медвинский И.Д. Синдром системного воспалительного от- вета при гестозе. Вестник интенсивной терапии. 2000;1:21-24.
10 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
https://doi.org/10.17116/rosakush201818411 Показатели окислительно-антиоксидантной системы при угрозе и различных клинических вариантах ранних преждевременных родов Д.м.н., проф. Н.С.-М. ОМАРОВ*, к.м.н. Ш.Ш. РАДЖАБОВА, к.м.н. А.У. ЧЕРКЕСОВА, д.б.н. Д.У. ЧЕРКЕСОВА, к.м.н. Э.Р. АСКЕРХАНОВА
Кафедра акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (зав. — проф. Н.С.-М. Омаров) Дагестанского государственного медицинского университета Минздрава России, Махачкала, Республика Дагестан, Россия
Цель исследования — сравнительное изучение особенностей окислительно-антиоксидантной системы при ранних пре- ждевременных родах, их угрозе, при ранних преждевременных родах на фоне преждевременного излития вод, положи- тельного уровня С-реактивного белка при преждевременном излитии вод как маркера острой фазы воспаления. Материал и методы. Обследованы 120 беременных и рожениц в сроке беременности 28—33 нед, среди них 80 пациен- ток с угрозой (20) и различными клиническими вариантами ранних преждевременных родов (начавшиеся преждевремен- ные роды без преждевременного излития околоплодных вод — 20; ранние преждевременные роды, развившиеся через 4—7 сут после излития околоплодных вод, — 20; ранние преждевременные роды, начавшиеся через 4—7 сут после изли- тия околоплодных вод на фоне положительного уровня С-реактивного белка, — 20) — 60 пациенток; 20 беременных с физиологическим течением беременности составили контрольную группу. В группу сравнения включены 20 практически здоровых небеременных женщин. Всем беременным проведено стандартное обследование, а также определены показа- тели окислительно-антиоксидантной системы (малоновый диальдегид, суммарная антиоксидантная активность, активность антиперекисного фермента каталазы, уровень С-реактивного белка в сыворотке крови. Результаты. При физиологической беременности установлено усиление процессов свободнорадикального окисления и формирование нового, адаптивного уровня системы антиоксидантной защиты. У рожениц с ранними преждевременными родами имеется повышение активности перекисного окисления липидов и ослабление механизмов антиоксидантной защиты. Невынашивание беременности на фоне преждевременного излития околоплодных вод без признаков системного воспалительного ответа сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов и значительным угнете- нием системы антиоксидантной защиты. Преждевременные роды, развившиеся на фоне преждевременного излития око- лоплодных вод и положительного уровня С-реактивного белка в крови (маркера острой фазы воспаления), характеризу- ются значительной активацией перекисного окисления липидов и образованием малонового диальдегида на фоне срыва механизмов ферментативной и общей антиоксидантной защиты. Заключение. Установленные изменения показателей окислительно-антиоксидантной системы при угрожающих и начав- шихся ранних преждевременных родах целесообразно использовать в дальнейших научных исследованиях. Подтверждена роль асептического воспаления в генезе ранних преждевременных родов. Ключевые слова: ранние преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, перекисное окисление липидов, малоновый диальдегид, каталаза, суммарная антиоксидантная активность, С-реактивный белок. Oxidative-antioxidant system indicators in threatened and different clinical types of early preterm labor Prof. N.S.-M. OMAROV, MD; SH.SH. RADZHABOVA, Cand. Med. Sci.; A.U. CHERKESOVA, Cand. Med. Sci.; D.U. CHERKESOVA, Biol.D; E.R. ASKERKHANOVA, Cand. Med. Sci.
Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Advanced and Postgraduate Training of Specialists, Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia, Makhachkala, Republic of Dagestan, Russia
Objective — to comparatively investigate the characteristics of the oxidative-antioxidant system in early preterm labor, its threat, in early preterm labor in the presence of early amniorrhea and a positive C-reactive protein level in early amniorrhea as an acute- phase marker of inflammation. Subject and methods. Examinations were made in 120 pregnant and parturient women at 28—33 weeks’ gestation, among them there were 80 patients with threatened early preterm labor (n=20) and its different clinical types [incipient preterm labor without early amniorrhea (n=20), that developing 4—7 days after amniorrhea (n=20), and that occurring 4—7 days after amniorrhea with a positive C-reactive protein level of (n=20), these were 60 patients], and 20 pregnant women with physiological pregnancy who formed a control group. A comparison group included 20 apparently healthy non-pregnant women. All the pregnant women underwent standard examination and determination of oxidative-antioxidant system indicators (malondialdehyde, total antioxi- dant capacity, activity of the antiperoxide enzyme catalase, and level of C-reactive protein in the serum). Results. In physiological pregnancy, free radical oxidation was ascertained to be enhanced and a new, adaptive level of the antioxidant defense system emerged. The parturient women with early preterm labor showed higher lipid peroxidation and weak- ened antioxidant defense mechanisms. Miscarriage in the presence of early amniorrhea without signs of a systemic inflammatory response is accompanied by enhanced lipid peroxidation processes and substantially inhibited antioxidant defense. Preterm labor in the presence of early amniorrhea and a positive blood C-reactive protein level (an acute-phase marker of inflammation) is characterized by the considerable activation of lipid peroxidation and the formation of malondialdehyde in case of a breakdown
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-3820-0440
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 11 ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
of enzymatic and overall antioxidant defense mechanisms. Conclusion. It is advisable to use the established changes in the oxidative-antioxidant system indicators in threatening and early preterm labor in further investigations. There is evidence that aseptic inflammation plays a role in the genesis of early preterm labor. Keywords: early preterm labor, early amniorrhea, lipid peroxidation, malondialdehyde, catalase, total antioxidant activity, C-reactive protein.
Проблема недонашивания беременности и, в частно- стемы при ранних ПР, их угрозе, при ранних ПР на фоне сти, преждевременных родов (ПР) во всем мире сохраня- преждевременного излития вод и положительного уровня ет свою актуальность и остается одним из приоритетных СРБ при ПИОВ как маркера острой фазы воспаления. направлений в современном акушерстве, имеющих как ме- дицинскую, так и социальную значимость. Число наблю- дений преждевременных родов, по данным ВОЗ, в эконо- Материал и методы мически развитых странах мира колеблется от 5 до 12%, в Проведены комплексные клинико-лабораторные России в 2017 г. — от 5 до 7% [1—3]. исследования у 120 беременных и рожениц в сроке бе- ПР обусловливают высокие показатели перинаталь- ременности 28—33 нед, среди них 20 с угрозой прежде- ной и неонатальной смертности — 50—70% [4]. В мире еже- временных родов и сохранившейся беременностью, 60 бе- годно рождаются 15 млн недоношенных детей [5]. Социаль- ременных с различными клиническими вариантами пре- ный аспект данной проблемы обусловлен необходимостью ждевременных родов. Средний возраст женщин составил выхаживания недоношенных детей, высокими показате- 29,7±3,2 года. Обследованные были выделены в следую- лями их инвалидизации, решением задач по улучшению щие группы: качества их жизни, что сопряжено со значительными вре- — 1-я группа — 20 беременных с угрозой прерывания менными, эмоциональными и материально-техническими беременности при сроке 28—33 нед и нереализовавшейся затратами семей и государства [1, 4]. родовой деятельностью; Проблемой при ПР является преждевременное излитие — 2-я группа — 20 рожениц с начавшимися ранними ПР; околоплодных вод (ПИОВ), частота которого колеблется от — 3-я группа — 20 рожениц с начавшимися ранними 5 до 37,3% и не имеет тенденции к снижению [6—9]. ПР, развившимися в течение 4—7 сут после излития око- ПИОВ в 37,3—56,4% наблюдений является причиной ПР, лоплодных вод; увеличивая перинатальную смертность в 4 раза, заболевае- — 4-я группа — 20 рожениц с ранними преждевремен- мость новорожденных в 3 раза [10, 11]. При этом возрастает ными родами, развившимися в течение 4—7 сут после из- частота развития осложнений у беременных и рожениц, свя- лития околоплодных вод на фоне положительного уровня занных с развитием хориоамнионита (13—60%) [6, 12, 13]. С-реактивного белка; Причинами недонашивания беременности могут быть — 5-я группа (контрольная) — 20 беременных с физи- различные сочетанные системные нарушения у женщин, ологическим течением беременности в сроках 28—33 нед; связанные с фетоплацентарной недостаточностью, воспа- — 6-я группа (группа сравнения) — 20 небеременных лительными процессами различного генеза, включая бак- практически здоровых женщин в возрасте 28—31 год. териальные и вирусные инфекции матери и плода, иммун- Получено разрешение локального этического комите- ным конфликтом [14—16]. та на проведение исследования. Важный аспект в решении проблемы ПР и их преду- Обследованные группы были сопоставимы по харак- преждения — выявление неспецифических закономерных теру перенесенных гинекологических заболеваний, ослож- реакций организма, инициирующих прерывание беремен- нений предыдущей и настоящей беременности, проводи- ности. мой терапии. Ведущим патогенетическим фактором различных па- Критериями исключения женщин из обследуемых тологических процессов в организме является усиление ге- групп были тяжелая экстрагенитальная патология, аутоим- нерации активных форм кислорода (АФК) в результате дис- мунные заболевания и бактериальная инфекция. Во всех баланса про- и антиоксидантных систем и развития окис- группах женщин методом полимеразной цепной реакции лительного (оксидантный) стресса [17—20]. выявлено наличие герпесвирусной инфекции (гениталь- Процессы свободнорадикального окисления (СРО) ный герпес — 42%, цитомегаловирус — 46%, вирус Эпштей- при физиологической беременности играют важную роль на—Барр — 12%). в ремоделировании спиральных артерий матки при фор- Диагноз ПИОВ основывался на данных осмотра вла- мировании плаценты. В то же время при дисбалансе про- галища при помощи зеркал: обнаружении амниотической цессов окислительно-антиоксидантной системы продук- жидкости в заднем своде (пулинг), наличии теста кристал- ты СРО способны запустить деструктивные процессы, за- лизации при микроскопии. В сомнительных случаях был трагивающие мембраны, генетический аппарат клеток, использован тест Amnisure на определение ПАМГ-1. В слу- нарушить регуляцию центральных механизмов нейроэн- чае принятия активно-выжидательной тактики при ПИОВ докринной системы, контролирующих процесс родораз- оформлялось информированное согласие пациентки. Кри- решения [15, 20—22]. терием отбора для пролонгирования беременности при Результаты исследований [13], выполненных в послед- ПИОВ являлось отсутствие клинических и лабораторных ние годы, указывают на процессы асептического (стериль- признаков инфекции: отсутствие лейкоцитоза, тахикар- ного) воспаления, развивающиеся при ПР. При этом воз- дии, гипертензии, патогенной микрофлоры при бактерио- растают значимость определения маркеров острой фазы скопии материала из уретры и цервикального канала. Всем воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ). женщинам в полном объеме проведен весь госпитальный Цель настоящего исследования — сравнительное из- спектр стандарта обследования и терапии при ПР без учение особенностей окислительно-антиоксидантной си- ПИОВ и с преждевременным излитием вод в соответствии
12 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 THEORY AND PRACTICE
Показатели окислительно-антиоксидантной системы в сыворотке крови обследованных женщин с угрожающими и на- чавшимися преждевременными родами (М±m, n=80) Показатель окислительно-антиоксидантной системы Группа МДА, нмоль/мл САА, % Активность каталазы, мкмоль/л/мин 1-я 11,2±1,8* 71,6±0,8* 0,025±0,002* 2-я 14,5±2,1* 61,8±1,6* 0,018±0,001* 3-я 18,4±2,7* 48,6±2,3*# 0,017±0,008* 4-я 28,7±3,4*# 40,3±1,8*# 0,010±0,003*# 5-я 8,2±1,1 79,8±2,1 0,039±0,002 6-я 5,1±1,1** 83,0±2,4 0,014±0,001**
Примечание. * — различие показателей в 1-й и 4-й группах с показателями в 5-й группе (с физиологическим течением беременности) достоверно (р<0,05); ** — различие показателей в 5-й и 6-й группах достоверно (р<0,05), # — различие показателей 4-й группы с пока- зателями 2-й группы достоверно (р<0,05).
с протоколом Минздрава России от 17.12.13 «Преждевре- В крови рожениц с ПР в сроках беременности 28— менные роды». 33 нед, развившимися в течение первых 3—7 сут на фоне Для клинико-лабораторных исследований проводили положительного уровня СРБ (4-я группа), установлена наи- забор крови из локтевой вены в стандартных условиях в 8 ч более высокая активность процессов ПОЛ. Так, уровень утра натощак. В сыворотке крови определяли показатели МДА значительно превышал таковой во всех группах бе- окислительно-антиоксидантной системы: конечный про- ременных. При этом активность каталазы и САА в плазме дукт перекисного окисления липидов (ПОЛ) — малоновый крови сохраняла устойчивую тенденцию к снижению. диальдегид (МДА), суммарную антиоксидантную актив- ность (САА), активность антиперекисного фермента ката- лазы. Проводилось количественное определение СРБ ме- Обсуждение тодом иммунотурбидиметрии в сыворотке крови у бере- Полученные результаты подтвердили выявленное на- менных в динамике наблюдения. Уровень СРБ выше 5 мг/л ми ранее повышение уровня показателей окислительно- расценивался как положительный. антиоксидантной системы у женщин с физиологической Полученные результаты подвергали статистической беременностью, что согласуется с данными других авторов, обработке, достоверность различий оценивали по t-крите- обнаруживших при физиологической беременности у жен- рию Стьюдента при р<0,05. щин в крови повышение концентрации АФК, продуктов ПОЛ и увеличение активности ферментов антиоксидант- ной защиты [23, 24]. Результаты Усиление процессов СРО и адекватное повышение ак- Результаты проведенного исследования представлены тивности антиоксидантной системы при физиологической в таблице. беременности, очевидно, отражают новый уровень окисли- Как видно из данных, приведенных в таблице, у жен- тельного гомеостаза, необходимый при адаптивной пере- щин с физиологическим течением беременности в сроках стройке метаболизма женщин во время беременности. 28—33 нед (5-я группа) имеется отличный от неберемен- На фоне реализовавшихся ПР при сроке 28—33 нед ных женщин этого же возрастного периода (6-я группа) (2-я группа) выявлена активация ПОЛ, превышающая уро- уровень показателей окислительно-антиоксидантной си- вень таковой при физиологической беременности. При этом стемы, характеризующийся повышением содержания МДА обнаружено снижение активности каталазы и САА в плаз- (на 60,78%; р<0,05) и активности каталазы (на 178,5%; ме крови. Антиперекисный фермент каталаза относится к р<0,05). группе гемопротеидов и играет важную роль в системе ан- У пациенток с угрозой преждевременных родов в сро- тиоксидантной защиты организма. Основным источником ках 28—33 нед (1-я группа) обнаружено повышение уров- активности каталазы в плазме крови являются эритроциты. ня МДА (на 36,5%), снижение активности каталазы (35,8%) При нормальных физиологических условиях активность и САА (10,2%) по сравнению с показателями контрольной фермента в плазме крови незначительная (6-я группа). По- группы (5-я группа). вышение активности фермента в плазме крови может слу- На фоне клинической картины начавшихся прежде- жить маркером лабилизации эритроцитарных мембран и временных родов у рожениц 2-й группы выявлена актива- окислительного стресса. Однако во всех группах женщин ция процессов ПОЛ. Содержание МДА превысило этот по- как с угрозой прерывания, так и начавшимися ПР, обнару- казатель при физиологической беременности на 76,8%. При живается тенденция к снижению активности каталазы в этом САА и активность каталазы снижались на 22,5 и 53,8% плазме крови на фоне снижения САА и интенсификации соответственно. ПОЛ. Хотя у беременных женщин (1-я и 2-я группы) все еще В группе рожениц с преждевременными родами (3-я поддерживается относительно высокий адаптивный уровень группа), развившимися в течение 3—7 сут на фоне прежде- САА, дисбаланс окислительно-антиоксидантной системы временного излития околоплодных вод, отмечалось зна- может привести как к нарушению структурно-функциональ- чительное возрастание уровня МДА — на 26,8% по сравне- ной целостности клеточных мембран, так и к деградации нию с этим показателем пациенток 2-й группы. Интенси- белков—ферментов антиоксидантной защиты, что в свою фикация ПОЛ при этом сопровождалась значительным очередь обусловливает низкую активность антиперекисно- снижением активности каталазы и САА (на 5,5 и 21,3% со- го фермента в плазме крови. У женщин же с отсроченными ответственно). ПР, развившимися в первые 4—7 сут после излития около-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 13 ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
плодных вод, и у рожениц с ПИОВ на фоне положительно- ПР с ПИОВ на фоне положительного маркера острой го уровня СРБ (>5 мг/л) признаки окислительного стресса фазы воспаления СРБ и значительного повышения ПОЛ на выражены значительнее, а интенсификация ПОЛ сопрово- фоне срыва САА и вовлечения в процессы СРО фермента- ждается существенным угнетением адаптивного ресурса ан- тивных компонентов антиоксидантной защиты свидетель- тиоксидантной защиты. ствуют о роли системного воспалительного ответа в их ге- Причина выраженной активации ПОЛ при ПИОВ, воз- незе. Так, показано, что IL-6, являющийся маркером ПР, можно, связана с повышенным содержанием предшествен- может приводить к активации ядерного фактора транскрип- ников простагландинов — арахидоновой кислоты, образу- ции NF-IL-6 и увеличению уровня белков острой фазы вос- ющейся при расщеплении фосфолипидов амниотической паления. Определенную роль в повышении уровня СРБ оболочки [4]. Так, при исследовании ПОЛ в околоплодных играет и непосредственная активация гипоталамо-гипофи- водах и в крови было выявлено повышение содержания ди- зарной системы под влиянием цитокинов [12, 33]. еновых конъюгатов, МДА [18, 25]. Активация ПОЛ при преждевременных родах с ПИОВ может быть вызвана также дисбалансом различных модуля- Выводы торов воспаления: интерлейкинов, хемокинов, активинов, 1. У женщин с физиологически протекающей беремен- ингибинов, простагландинов, а также повышением активно- ностью и угрозой преждевременных родов выявлены уси- сти металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9), разрушающих кол- ление процессов свободнорадикального окисления и фор- лаген околоплодных оболочек даже в отсутствие клинически мирование нового адаптивного уровня систем антиокси- выраженной инфекции. Воспалительный компонент чаще дантной защиты. возникает после ПИОВ [26]. Активированные макрофаги 2. При реализовавшихся преждевременных родах вы- продуцируют интерлейкины, вырабатывающие АФК, некон- явлены активация процессов перекисного окисления ли- тролируемое накопление последних может приводить к дис- пидов и ослабление механизмов антиоксидантной защиты балансу окислительно-восстановительных реакций и генети- с вовлечением в этот процесс ферментативного звена ан- ческим повреждениям [21]. типерекисной активности. На основании изучения полиморфизма генов фермен- 3. Преждевременные роды на фоне преждевременного тов антиоксидантной системы SOD2, МПП-2, МПП-1 вы- излития околоплодных вод без клинико-лабораторных при- сказано мнение о генетической детерминированности знаков системного воспалительного ответа сопровождаются ПИОВ и невынашивания [27—29], а также о ее связи с та- усилением процессов свободнорадикального окисления и кими модуляторами воспаления, как цитокины, активин значительным угнетением антиоксидантной защиты. А, хемокины [30, 31]. 4. Преждевременные роды, развившиеся на фоне пре- ПР при 28 нед и более ассоциированы с асептическим ждевременного излития околоплодных вод и положитель- воспалением и выбросом амфотерина (highmobitygropbox-1) ного уровня С-реактивного белка, характеризуются наи- HMGB 1-цитокинового медиатора, активирующего врож- более высоким уровнем процессов перекисного окисления денный иммунитет и связывающегося с TLR 4 (Toll-Like re- липидов, с образованием малонового диальдегида, значи- ceptor) [19, 20]. При ПР без клинических проявлений при- тельным подавлением суммарной антиоксидантной актив- знаков хориоамнионита в крови был выявлен высокий уро- ности и активности антиперекисного клеточного фермен- вень IL-2, который может служить предиктором ПР до 34 нед та каталазы. [32]. Показано, что концентрация МДА также может быть использована в качестве маркера ПР [22]. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Ледванов М.Ю. Активация vestigation of the duration of a relatively safe anhydrous period. Sta- менопероксидации как ведущий патогенетический фактор раз- tus praesens. 2017;2:38:04:105-109. (In Russ.)]. вития типовых патологических процессов и заболеваний. Сара- 7. Афанасьева М.Х., Болотских В.М., Полякова В.О. Прежде- тов: Изд-во СГМУ. 2012;114-162. [Popkov VM, Chesnokova NP, временное излитие околоплодных вод. (Современные взгля- Ledvanov MYu. Activation of menoperoxidation as a leading patho- ды на этиологию и патогенез, перспективы прогнозирова- genetic fact of development of typical pathological processes and dis- ния). Журнал акушерства и женских болезней. 2014;63:3:4-10. eases. Saratov: Publ. SGMU. 2012;114-162. (In Russ.)]. [Afanas’eva MKh, Bolotskikh VM, Polyakova VO. Premature dis- 2. Agarwal A, Gurta S, Sharma RK. Role oxidative stress female re- charge of amniotic fluid. (Modern views on the etiology and patho- production. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:28-20. genesis, prospects for prediction). Zhurnal akusherstva i zhenskikh 3. Micle O, Muresan M, Antal L, Badog F, Badog A. The influence bolezney. 2014;63:3:4-10. (In Russ.)]. of homocysteine and oxidative stress on pregnancy outcome. J Med 8. Протопопова Н.В., Шапошникова М.А. Современный взгляд Life. 2012;5:1:68-73. на проблему преждевременных родов. Сибирский медицинский 4. Айламазян Э.К., Кузьминых Т.У. Дискуссионные вопросы журнал. 2009;86:3:28-33. [Protopopova NV, Shaposhnikova MA. преждевременных родов. Журнал акушерства и женских бо- Modern view on the problem of preterm labor. Sibirskii meditsin- лезней. 2013;62:4:97-105. [Ailamazyan EK, Kuz’minykh TU. Dis- skii zhurnal. 2009;86:3:28-33. (In Russ.)]. cussion of preterm labor. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 9. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Алеев И.А. Преждевремен- 2013;62:4:97-105 . (In Russ.)]. ный разрыв плодных оболочек. Современные подходы к диа- 5. Morin M, Arnaud C, Germany L, Vayssiere CM. Preterm birth гностике и лечению. Москва: Медиабюро Status praesens. evolution 1994—2006. Gynecol Obstet Fertil. 2012;40:12:746-752. 2011;20. [Radzinskii VE, Ordiyants IM, Aleev IA. Premature rup- 6. Артымук Н.В., Елизарова Н.Н. Исследование продолжитель- ture of membranes. Modern approaches to diagnosis and treatment. ности относительно безопасного безводного периода. Status Moscow: Media Bureau Status praesens. 2011;20. (In Russ.)]. praesens. 2017;2:38:04:105-109. [Artemuk NV, Elizarova NN. In-
14 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 THEORY AND PRACTICE
10. Dubicr A, Fronsson E, Centim E. Pro-inflammatory and anti-inffl- ация с состоянием системы «перекисное окисление липидов — amuatory cytokines in rumon preterm and term cerpvical ripening. антиоксидантная защита». Журнал акушерства и женских J Reprod Ymmunok. 2010;84:176-185. болезней. 2013;62:3:34-36. [Kolesnikova LI, Darenskaya MA, Gre- 11. Rosenberg VA, Buhimschi JA, Dulay AT, Abdel-Razeg SS, Oli- belkina LA, Protopopova NV, Dolgikh MI. The course of pregnan- ver EA, Duzyj CM, Liphind H, Pettker CM, Buhmischi CS. Mod- cy of high perinatal risk in two ethnic groups: association with the ulation of amniotic fluid activin-A and inhibin A in women with state of the system «lipid peroxidation — antioxidant protection». preterm premature rupture of the membranes and infection-in- Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2013;62:3:34-36. (In duced preterm birth. Am J Reprod Jmmunol. 2012;67:122-131. Russ.)]. 12. Daneshmand SS, Chmait RH, Moore TR, Bogie L. Preterm pre- 24. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полимор- mature rupture of membranes: vascular endotherial growth factor физм генов регуляторных механизмов воспаления. Цитоки- and its association with histologic chorioamnionitis. Am J Obstet ны и воспаление. 2005;1:3-10. [Simbirtsev AS, Gromova A.Yu. Ginecol. 2002;187:5:1131-1136. Functional polymorphism of the genes of regulatory mechanisms of inflammation. Tsitokiny i vospalenie. 2005;1:3-10. (In Russ.)]. 13. Romero R, Miranda J, Chaiworapongsa T, Korreniewski SJ, Chae- msaithong P, Gotsch Fet al Prevalence and clinical significance of 25. Высоких М.Ю., Тютюнина В.А., Кан Н.Е., Курчакова Т.А., sterile intra-amniotic inflammation in patients with preterm labor Суханова Ю.А., Володина М.А., Тарасова Н.В., Цвиркун В.В., and intact membranes. Am J Reprod Jmmunol. 2014;72:5:458-474. Меджидова М.К., Арушанова А.Г. Диагностическая значи- мость определения содержания малонового диальдегида и ак- 14. Лебедева О.П., Ивашова О.Н., Пахомова С.П., Сухих Н.В. Не- тивности каталазы при преждевременных родах. Акушерство вынашивание беременности как проблема иммунного конфлик- и гинекология. 2017;4:62-67. [Vysokikh MYu, Tyutyunina VA, та. Проблемы репродукции. 2014;88-91. [Lebedeva OP, Ivashova ON, Kan NE, Kurchakova TA, Sukhanova YuA, Volodina MA, Tara- Pakhomova SP, Sukhikh NV. Mild pregnancy as a problem of immune sova NV, Tsvirkun VV, Medzhidova MK, Arushanova AG. Diag- conflict. Reproduction problems. 2014;88-91. (In Russ.)]. nostic significance of determining the content of malonic dialde- 15. Преждевременные роды. Клинические рекомендации. (протокол hyde and catalase activity in preterm labor. Akusherstvo i ginekologi- лечения МЗ РФ) 17.12.13. [Premature birth. Clinical recommenda- ya. 2017;4: 62-67. (In Russ.)]. tions. (treatment protocol MZ RF. 17.12.13) (In Russ.)]. 26. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB, 16. Селина Н.В., Карахалис Л.Ю., Андреева М.Д., Томашев- Narwal R. National, regional, and worldwide estimates of preterm ский Д.В. Преждевременное излитие околоплодных вод при birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected недоношенной беременности. Проблемы репродукции. 2012;4: countries: a systematic analyisis and implications. Lancet. 2012;379: 89-91. [Selina NV, Karakhalis LYu, Andreeva MD, Toma- 9832:2162-2172. shevskii DV. Premature discharge of amniotic fluid with premature 27. Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной си- pregnancy. Problemi reproduktsii. 2012;4:89-91. (In Russ.)]. стемы. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013;113. [Khai- 17. Ванько Л.В., Сафронова В.Г., Матвеев Н.К., Сухих Г.Т. Ок- tov RM. Immunology: structure and functions of the immune system: сидативный стресс в генезе акушерских осложнений. Москва: a textbook. Moscow: GEOTAR-Media. 2013;113. (In Russ.)]. ГЭОТАР-Медиа, 2010;64. [Van’ko LV, Safronova VG, Mat- 28. Fernandes DL, Torioni MR, Hisaba WJ. Premature rupture of veev NK, Sukhikh GT. Oxidative stress in the genesis of obstetric com- membranes before 28 weers managed expectantly maternal and plications. Moscow: GEOTAR-Media. 2010;64. (In Russ.)]. perinatal outcomes in a developing country. Obstet Gynaecol. 18. Михайлов А.В., Дятлов Л.И., Чеснокова Н.П., Поукали- 2012;32:1:45-49. RMID: 22185 536 на Е.В., Глухова Т.Н. Молекулярно-клеточные механизмы 29. Torricelli M, Conti N, Galeazzi LR. Epidemiology: relationship дестабилизации околоплодных оболочек и дородового отхож- with clinical and histopathological infective parameters. J Obstet дения околоплодных вод. Саратовский научно-медицинский Gynecol. 2013;33:2:140-143. RMID: 23445134 журнал. 2013;9:4:644-648. [Mikhailov AV, Dyatlov LI, Chesno- kova NP, Poukalina EV, Glukhova TN. Molecular-cellular mech- 30. Флоренсов В.В. Состояние процессов ПОЛ и АОС крови у anisms of destabilization of amniotic membranes and prenatal dis- женщин при физиологическом течении беременности и пла- charge of amniotic fluid. Saratovskii nauchno-meditsinskii zhurnal. центарной недостаточности. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013;9:4:644-648. (In Russ.)]. 2003;1:122-126. [Florensov VV. The state of the processes of LPO and AOS blood in women with physiological pregnancy and pla- 19. Fortunato SG, Menon RY. Screening of novel matrix metallopro- cental insufficiency. Bulleten’ VSNTs SO RAN. 2003;1:122-126. (In teinases (MMPs) in human fetal membranes. Asist Reprod Genet. Russ.)]. 2202;19:10:483-486. 31. Romero R, Miranda J, Chaemsaithong P, Chaiworapongsa T, Ku- 20. Knuppel RA, Hassan MJ, Mc Dermott JJ, Tucker M, Morrison sanovic JP, Dong Z. Sterile and microbial-associated intra-amni- JC. Oxidative stress and antioxidants: preterm birth and preterm otic inflammation preterm prelabor rupture of membranes. J Ma- infants. Selenium in Intensive Care (SIC) Study: results of a pro- tern Fetal Neonatal Med. 2015;28:12:1394-1409. spective randomized trial. 2012;5:125-150. 32. Серов В.Н., Дегтярев Д.Н., Шмаков Р.Г. Преждевременный 21. Ходжаева Д.А., Лунина С.Н., Луценко Н.Н. Роль полифор- разрыв плодных оболочек (преждевременное излитие вод). мизма гена SOD2 у женщин в генезе неразвивающейся бере- Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 2015;5: менности. Вестник РГМУ. 2011;2:134-136. (спец. выпуск). 15-32. [Serov VN, Degtyarev DN, Shmakov RG. Premature rup- [Khodzhayeva DA, Lunina SN, Lutsenko NN. The role of SOD2 ture of membranes (premature discharge of water). Clinical recom- gene polymorphism in women in the genesis of an undeveloped mendations. Akusherstvo i ginekologiya. 2015;5:15-32. (In Russ.)]. pregnancy. Vestnik RGMU. 2011;2:134-136. (special edition). (In Russ.)]. 33. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Синдром си- стемного воспалительного ответа в акушерстве. Москва: 22. Menon R. Oxidative stress damage as a detrimental factor in pre- МИА, 2006;501. [Makatsariya AD, Bitsadze VO, Akinshina SV. term birth pathology. Front J Immunol. 2014;5:567. Syndrome of systemic inflammatory response in obstetrics. Moscow: https://doi.org/10.3389/ fimmu 2014. 00567 MIA, 2006;501. (In Russ.)]. 23. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребелкина Л.А., Про- топопова Н.В., Долгих М.И. Течение беременности высоко- Поступила 13.01.18 го перинатального риска в двух этнических группах: ассоци-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 15 ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
https://doi.org/10.17116/rosakush201818416 Полиморфизм генов ангиогенеза и сосудистого тонуса у женщин с монохориальной многоплодной беременностью, осложненной фето-фетальным трансфузионным синдромом Заочн. асп. А.Э. АЙТОВ*, д.м.н., проф. Н.В. БАШМАКОВА, к.м.н. Т.Б. ТРЕТЬЯКОВА, д.м.н., проф. Г.Н. ЧИСТЯКОВА, Н.Е. РУКОСУЕВ, к.м.н. И.И. РЕМИЗОВА
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России (дир. — проф. Н.В. Башмакова), Екатеринбург, Россия
Цель исследования — оценка роли полиморфных маркеров генов, определяющих ангиогенез и сосудистый тонус у женщин с монохориальной многоплодной беременностью, осложненной фето-фетальным трансфузионным синдромом. Материал и методы. В исследование были включены пациентки с монохориальной диамниотической двойней в сроке гестации 16—22 нед, которые были разделены на две группы. В 1-ю группу вошла 21 беременная с диагностированным фето-фетальным трансфузионным синдромом, во 2-ю группу (группа сравнения) были включены 43 беременные без фето- фетального трансфузионного синдрома. Результаты. Установлено, что наиболее значимыми генетическими предикторами, ассоциированными с высокой вероят- ностью формирования фето-фетального трансфузионного синдрома у беременных с монохориальным типом плацента- ции, являются полиморфизмы гена VEGF-A 936 C>T. Это позволяет использовать данные предикторы с целью формиро- вания групп высокого риска для своевременной диагностики и начала лечения. Заключение. Установлена ассоциация полиморфизма C936 T гена VEGF-A c риском формирования фето-фетального трансфузионного синдрома, что позволяет рассматривать полиморфный аллель VEGF-A-936 Т как новый генетический маркер фето-фетального трансфузионного синдрома. Полученные нами результаты требуют дальнейших исследований в других популяционных выборках и сравнительного анализа с данными других исследователей. Кроме того, для более пол- ного понимания молекулярных механизмов вовлеченности гена VEGF-A в патогенез фето-фетального трансфузионного синдрома при монохориальной многоплодной беременности требуются дополнительные эпигенетические исследования регуляции его экспрессии. Ключевые слова: фето-фетальный трансфузионный синдром, монохориальная диамниотическая двойня, ангиогенез, генетический маркер фето-фетального трансфузионного синдрома. Gene polymorphisms of angiogenesis and vascular tone in women with monochorionic multiple pregnancies complicated by feto-fetal transfusion syndrome A.E. AITOV, Extramural Postgraduate Student*; Prof. N.V. BASHMAKOVA, MD; T.B. TRETYAKOVA, Cand. Med. Sci.; Prof. G.N. CHISTYAKOVA, MD; N.E. RUKOSUEV; I.I. REMIZOVA, Cand. Med. Sci.
Ural Research Institute of Maternal and Infant Care, Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg, Russia
Objective — to assess the role of polymorphic markers for the genes determining angiogenesis and vascular tone in women with monochorionic multiple pregnancy complicated by feto-fetal transfusion syndrome. Subject and methods. The investigation enrolled patients with monochorionic diamniotic twins at 16—22 weeks’ gestation, who were divided into 2 groups. Group 1 included 21 pregnant women diagnosed with feto-fetal transfusion syndrome (a study group); Group 2 comprised 43 pregnant women without feto-fetal transfusion syndrome (a comparison group). Results. VEGF-A 936 C>T gene polymorphisms were ascertained to be the most significant genetic predictors associated with a high probability of the development of feto-fetal transfusion syndrome in pregnant women with monochorionic placentation. This allows these predictors to be used to form high-risk groups for timely diagnosis and treatment. Conclusion. An association between VEGF-A C936T gene polymorphism and a risk for feto-fetal transfusion syndrome has been established, which permits the polymorphic VEGF-A 936T allele to be regarded as a new genetic marker for feto-fetal transfusion syndrome. Our findings need to be further investigated in other population samples and to be comparatively analyzed with the data of other investigators. In addition, a more complete understanding of the molecular mechanisms involving the VEGF-A gene in the pathogenesis of feto-fetal transfusion syndrome in monochorionic multiple pregnancy requires additional epigenetic studies of the regulation of its expression. Keywords: feto-fetal transfusion syndrome, monochorionic diamniotic twin, angiogenesis, genetic marker for feto-fetal transfu- sion syndrome.
Высокая перинатальная заболеваемость и смертность лями при дихориальной двойне или одноплодной беремен- наблюдаются при беременности двойней с монохориаль- ности [1—3]. Согласно данным литературы [4], в случае ным типом плацентации по сравнению с этими показате- внутриутробной гибели одного плода риск гибели второго
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-8676-5420
16 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 THEORY AND PRACTICE
плода из монохориальной двойни составляет 15%, а при новная) группу вошла 21 беременная с диагностированным дихориальной двойне — 3%, риск преждевременных родов — ФФТС, во 2-ю группу (группа сравнения) были включены 68 и 54% соответственно, а риск неврологических ослож- 43 пациентки без ФФТС. нений у новорожденных — 26 и 2% соответственно. Критерии включения пациенток в исследование: нали- Число наблюдений монохориальной многоплодной чие монохориальной диамниотической двойни, возраст от беременности составляет 2,5%, и примерно в 20% наблю- 18 до 45 лет. дений многоплодия и у 70% монозиготных близнецов име- Критерии исключения: тяжелая преэклампсия, синдром ется монохориальный тип плацентации [5—7]. обратной артериальной перфузии, наличие тяжелой сома- По данным литературы [8—13], монозиготные двойни тической патологии. встречаются в 2 раза чаще при применении вспомогатель- Исследование одобрено локальным этическим коми- ных репродуктивных технологий (ВРТ) по сравнению с та- тетом ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России, от всех жен- ковыми при спонтанной беременности. Причиной высо- щин получено информированное согласие на использова- кой частоты монозиготных двоен после применения ВРТ ние биологического материала в научных целях. является использование микроманипуляционных методик: Диагноз и тяжесть ФФТС верифицировали на основа- интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, асси- нии общепринятой ультразвуковой классификации Quin- стируемый хетчинг, перенос бластоцист, использование tero (1999), согласно которой выделяют 5 его последова- современных культуральных сред. тельных стадий [18]. В работе использовали анализ меди- В России частота многоплодной беременности с 2000 цинской документации I и II триместров беременности по 2012 г. возросла на 48,6% — с 0,7 до 1,1% и особый вклад (индивидуальные обменные карты беременных, истории в данную ситуацию вносит также отложенное деторожде- болезни). ние. В силу сложившихся обстоятельств у образованной Оценку генетических полиморфизмов NOS3: 786 T>C женщины меняются взгляды на деторождение, современ- и 894 G>T и гена VEGF-2578 C>A и 936 C>T проводили ме- ные женщины ограничиваются рождением одного или мак- тодом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме ре- симум двух детей. Чтобы обеспечить материальную базу ального времени с использованием детектирующего ам- для деторождения, женщины отодвигают его на более позд- плификатора ДТ-96 с автоматическим программным обе- ний срок [14]. Таким образом, число женщин, планирую- спечением ООО «НПО ДНК-Технология» (Россия). Для щих отложенное деторождение, будет только увеличивать- генотипирования исследовали венозную кровь. ДНК вы- ся, тем самым число многоплодной беременности не будет деляли с помощью реагентов Проба ГС-Генетика. Из 0,5 мл иметь тенденцию к снижению. крови, взятой в пробирку с ЭДТА в качестве антикоагулян- Монохориальная многоплодная беременность имеет та, в исследование брали не менее 1,0 нг геномной ДНК на специфические осложнения, не характерные для других реакцию. Затем проводили ПЦР в режиме реального вре- типов плацентации, обусловленные наличием плацентар- мени с использованием комплекта реагентов и протоко- 1 ных анастомозов. В целом в /3 случаев монохориальной лов. Детекцию флюоресценции осуществляли «по конеч- беременности формируются такие специфические ослож- ной точке» согласно протоколу детектирующего амплифи- нения, как фето-фетальный трансфузионный синдром катора ДТ-96. Анализ полученных данных проводился (ФФТС), селективная задержка роста (СЗР), синдром об- согласно рекомендациям в инструкции по применению на- ратной артериальной перфузии [15]. бора реагентов для генотипирования полиморфных мар- Этиология фето-фетального трансфузионного синдро- керов ООО «ТестГен» (Россия). ма в настоящее время до конца не выяснена. Как известно, Статистический анализ данных осуществляли с помо- морфологической предпосылкой для развития трансфузи- щью пакета прикладных программ Statistica 7.0. Различия онного синдрома является наличие в плаценте анастомозов между непараметрическими переменными определяли при между сосудистыми сетями обоих плодов. Однако не у всех помощи критерия χ2 Пирсона. Относительный риск оце- монохориальных двоен возникает данная патология. Фак- нивали по показателю отношения шансов (ОШ) с 95% до- торы, приводящие к развитию особенностей ангиоархитек- верительным интервалом (ДИ 95%). Нулевую гипотезу от- тоники монохориальных двоен и возникновению большего вергали при р<0,05. Тест на соответствие распределения количества глубоких анастомозов, в настоящее время неиз- генотипов закону Харди—Вайнберга в обеих выборках про- вестны. Предполагается, что они возникают из-за патоло- водили с помощью критерия χ2 с использованием програм- гии формирования плаценты «донора», в результате чего со- мы Hardy—Weinberge quilibrium. судистое сопротивление в ней растет, и формируются свя- зывающие ее с сосудами «реципиента» шунты. Кроме того, не исключается возможность влияния позднего разделения Результаты и обсуждение близнецов, тератогенных факторов, недостаточного крово- Пациентки в обследуемых группах были сопоставимы снабжения матки женщины, а также особенностей геноти- по возрасту. Средний возраст в обеих группах составил па и эпигенетических факторов [16, 17]. 30±6 лет (p>0,05). В структуре соматической патологии у Цель настоящего исследования — оценка роли полимор- пациенток 1-й группы в 1,8 раза чаще отмечали болезни физма генов сосудистого тонуса NOS3:786 T>C и 894 G>T и мочевыводящей системы (хронический пиелонефрит, ци- ангиогенеза VEGFA-2578 C>A и 936 C>T у беременных с мо- стит, мочекаменная болезнь) — в 18% против 10% во 2-й нохориальным типом плацентации, осложненной ФФТС. группе. Болезни сердечно-сосудистой системы (варикоз- ная болезнь, вегетососудистая дистония, гипертоническая болезнь) достоверно чаще регистрировались у беременных Материал и методы 1-й группы с наличием ФФТС — в 32% против 13,3% во В исследование были включены пациентки с монохо- 2-й группе (р<0,05). Первородящими в 1-й группе были риальной диамниотической двойней в сроке гестации 16— 54,5% пациенток и 23,3% — во 2-й группе (р>0,05). Отяго- 22 нед, которые были разделены на две группы. В 1-ю (ос- щенный акушерский анамнез (медицинские аборты, само-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 17 ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
Таблица 1. Распределение частот аллелей полиморфных маркеров генов NOS3 и VEGF-A у пациенток обследованных групп Частоты Показатель χ2 p ОШ 95% ДИ 1-я группа 2-я группа NOS3-786T 0,72 0,73 0,01 0,94 0,96 2,41 0,39 NOS3-786C 0,28 0,27 1,04 0,41 2,60 NOS 894G 0,47 0,55 0,58 0,45 0,73 1,66 0,32 NOS 894T 0,53 0,45 1,37 0,60 3,13 VEGFA-2578C 0,59 0,56 0,11 0,74 1,15 0,50 2,65 VEGFA-2578A 0,41 0,44 0,87 2,00 0,38 VEGFA936C 0,72 0,93 9,06 0,03 0,20 0,57 0,07 VEGFA936T 0,28 0,07 0,003 5,09 1,74 14,84
Таблица 2. Распределение частот генотипов NOS3 и VEGF-A у пациенток обследованных групп Частоты Показатель χ2 p ОШ 95% ДИ 1-я группа 2-я группа NOS3-786 TT 0,56 0,57 0,01 1,00 0,96 2,61 0,36 NOS3-786 TC 0,31 0,31 1,01 0,69 1,48 NOS3-786 CC 0,13 0,12 1,06 0,23 4,84 NOS 894 GG 0,25 0,36 0,61 0,74 0,60 2,23 0,16 NOS 894 GT 0,44 0,38 1,26 0,69 2,31 NOS 894 TT 0,31 0,26 1,28 0,68 2,42 VEGFA-2578 CC 0,38 0,38 0,46 0,79 0,98 1,05 0,91 VEGFA-2578 CA 0,44 0,36 1,40 0,52 3,77 VEGFA-2578 AA 0,19 0,26 0,65 2,30 0,18 VEGFA936 CC 0,50 0,86 9,06 0,01 0,17 0,55 0,05 VEGFA936 CT 0,44 0,14 4,67 1,67 13,01 VEGFA936 TT 0,06 0,00 ———
произвольные аборты, оперативные роды в анамнезе, бес- Результаты проведенного анализа показали, что в 1-й плодие) у пациенток 1-й и 2-й групп наблюдались практи- группе женщин с ФФТС достоверно чаще регистрировались чески с одинаковой частотой и без статистически значимых генотипы, содержащие вариантный аллель VEGF-A:936Т в различий (p>0,05). гомо и/или гетерозиготном состоянии (р=0,04, ОШ=6,00, При анализе распределения частот аллелей и геноти- 95% ДИ 1,7—21,23). Во 2-й группе (группа сравнения) чаще пов среди полиморфных маркеров С786T и G894T гена выявлялись альтернативные генотипы VEGF-A:936 СС NOS3 достоверных различий между 1-й и 2-й группами (p=0,04, ОШ=0,17, 95% ДИ 0,59—0,05) (см. табл. 3). женщин не обнаружено (табл. 1, 2). Статистически значимых отличий по распространен- Распределение частот аллелей по полиморфному мар- ности генотипов по полиморфному локусу VEGF-A-2578 керу С936Т гена VEGF-A достоверно различалось в обсле- С>A и полиморфизмам С786Т и G894Т гена NOS3 исполь- дуемых группах: распространенность аллеля VEGF-А-936T зование доминантной модели не выявило (см. табл. 3). была выше у женщин с ФФТС, чем в группе сравнения Полученные результаты исследования свидетельству- (p=0,003, ОШ=5,09, 95% ДИ 1,74—14,84). Вариантный ал- ют, что характер распределения аллелей и генотипов по по- лель VEGF-A-C936, наоборот, чаще регистрировался в лиморфным вариантам генов NOS3 и VEGF-A в обеих груп- группе сравнения (p=0,03, ОШ=0,20, 95% ДИ 0,57—0,07) пах соответствует равновесию Харди—Вайнберга. (см. табл. 1). Данные настоящего исследования показали, что носи- Анализ распределения генотипов по этому же поли- тельство в генотипе аллеля –936Т гена VEGF-A в гомо- и/ морфному локусу C936T гена VEGF-A выявил аналогичную или гетерозиготном состоянии является фактором, повы- тенденцию: в группе женщин с ФФТС достоверно чаще шающим риск формирования ФФТС при беременности с определялись генотипы, содержащие аллель 936Т в гетеро- монохориальным типом плацентации. Вариантный аллель зиготном состоянии экспрессии (p=0,01, ОШ=0,17, 95% VEGF-A:936 С в гомозиготном состоянии дает протектив- ДИ 0,55—0,05) (см. табл. 2). ный эффект в отношении формирования данной патоло- Для анализа возможного влияния генотипа на форми- гии. Продукт гена VEGF-A — сосудисто-эндотелиальный рование ФФТС у женщин с монохориальным типом пла- фактор роста — является чрезвычайно специфическим ми- центации была использована доминантная модель часто- тогеном эндотелиальных клеток, который стимулирует про- ты распределения генотипов по исследуемым локусам ге- лиферацию эндотелия, миграцию клеток и замедляет апоп- нов NOS3 и VEGF-A (табл. 3). тоз клеток хориона и децидуальной ткани. Среди белков
18 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 THEORY AND PRACTICE
Таблица 3. Доминантная модель генов NOS3 и VEGF у пациенток обследованных групп Частоты Показатель χ2 p ОШ 95% ДИ 1-я группа 2-я группа NOS3-786 TT 0,56 0,57 0,00 0,95 0,96 3,16 0,29 NOS3-786 TC+CC 0,44 0,43 1,04 0,32 3,40 NOS 894 GG 0,25 0,36 0,60 0,44 0,60 2,24 0,16 NOS 894 GT+TT 0,75 0,64 1,67 0,45 6,22 VEGFA-2578 CC 0,38 0,38 0,00 0,97 0,98 3,28 0,29 VEGFA-2578 CA+AA 0,63 0,62 1,03 0,30 3,46 VEGFA936 CC 0,50 0,86 8,07 0,04 0,17 0,59 0,05 VEGFA936 CT+TT 0,50 0,14 6,00 1,70 21,23
семейства VEGF фактор роста VEGF-A является самым леля +936Т гена VEGF-A косвенно подтверждают исследо- мощным проангиогенным протеином и играет ключевую вания Y. Yinon и соавт. [21] и A. Chon и соавт. [22]. роль в регуляции ангиогенеза. Предполагается, что плаз- менный уровень VEGF-A опосредован полиморфизмом ге- на VEGF-A. Экспрессия гена VEGF-A регулируется различ- Выводы ными факторами. В работах B. Wang и соавт. [19] показа- 1. В рамках настоящего исследования установлена ас- но, что гипоксия вызывает повышение экспрессии гена социация полиморфизма C936T гена VEGF-A c риском фор- VEGF-A в том числе в трофобласте. Полиморфный маркер мирования ФФТС, что позволяет рассматривать полиморф- VEGF-A-936 С>T(rs 302539) расположен в нетранслируе- ный аллель VEGF-A-936 Т как новый генетический маркер мом 3-м регионе гена и аллель 936 Т ассоциирован с низ- фето-фетального трансфузионного синдрома. ким уровнем продукта. 2. Полученные нами результаты требуют дальнейших Низкая экспрессия сосудисто-эндотелиального фак- исследований в других популяционных выборках и срав- тора роста может приводить к нарушению проницаемости нительного анализа с данными других исследователей. Кро- сосудов и снижать пролиферативную активность эндоте- ме того, для более полного понимания молекулярных ме- лиальных клеток, что вызывает нарушение формирования ханизмов вовлеченности гена VEGF-A в патогенез ФФТС маточно-плацентарной области и припятствует нормаль- при монохориальной многоплодной беременности требу- ному развитию хориона. В литературе имеются данные об ются дополнительные эпигенетические исследования ре- ассоциации аллеля +936Т гена VEGF-A с риском формиро- гуляции его экспресии. вания регрессирующей беременности [20]. Низкий уровень сосудисто-эндотелиального фактора Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. роста вследствие носительства в генотипе вариантного ал-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Morikawa M, Yamada T, Yamada T, Sato S, Cho K, Minakami H. Monochorionic diamniotic twin pregnancies, natural history and Prospective risk of stillbirth: monochorionic diamniotic twins vs. risk stratification. Fetal Diagn Ther. 2010;27:121-133. dichorionic twins. J Perinat Med. 2012;40:245-249. https://doi.org/10.1159/000313300 https://doi.org/10.1515/jpm-2011-0205 6. Tchirikov M. Monochorionic twin pregnancy: screening, patho- 2. Nakayama S, Ishii K, Kawaguchi H, Hayashi S, Hidaka N, Mura- genesis of complications and management in the era of microinva- koshi T, Mitsuda N. Perinatal outcome of monochorionic diamni- sive fetal surgery. J Perinat Med. 2010;2010:38:451-459. otic twin pregnancies managed from early gestation at a single cen- https://doi.org/10.1515/jpm.2010.069 ter. J Obstet Gynaecol Res. 2012;38:692-697. 7. Nikkels PG, Hack KE, van Gemert MJ. Pathology of twin placentas https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2011.01759.x with special attention to monochorionic twin placentas. J Clin Pathol. 3. Oldenberg A, Rode L, Bodker B, Ersbak V, Holmskov A, Jorgen- 2008;61:12:1247-1253. https://doi.org/10.1136/jcp.2008.055210 son FS, Larsen T, Laursen L, Mogensen H, Peterson OB, Rasmus- 8. Vitthala S, Gelbaya1 TA, Brison DR, Fitzgerald CT, Nardo LG. sen S, Skisted L, Sperling L, Stornes I, Zingenberg H, Tabor A. The risk of monozygotic twins after assisted reproductive technol- Influence of chorionicity on perinatal outcome in a large cohort of ogy: a systematic review and meta-analysis. Hum Rep Update. Danish twin pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;39: 69- 2009;15:1:45-55. https://doi.org/10.1093/humupd/dmn045 74. https://doi.org/10.1515/jpm-2011-0205 9. Elizur SE, Levron J, Shrim A, Sivan E, Dor J, Shulman. Monozy- 4. Hillman S, Morris R, Kilby M. Co-Twin prognosis after single fe- gotic twinning is not associated with zona pellucida micromanip- tal death. Obstet Gynecol. 2011;118:4:928-940. ulation procedures but increases with high-order multiple pregnan- https://doi.org/10.1097/aog.0b013e31822f129d cies. Fertil Steril. 2004;2:500-501. 5. Lewi L, Guccardo L, Van Mieghem T, de Koninck P, Beck V, Me- https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2004.02.106 dek H, van Schobroeck D, Devliger R, de Cattel L, Deprest J.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 19 ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
10. Milki AA, Jun SH, Behr B, Giudice LC, Westphal LM. Incidence bushkin IA. Twin-twin transfusion syndrome. Archiv akusherstva i of monozygotic twinning with blastocyst transfer compared to cleav- ginekologii im. I.F. Snegireva. 2015;1:4-12. (In Russ.)]. age—stage transfer. Fertil Steril. 2003;79:504-506. 18. Quintero R, Morales W, Allen M, Bornick P, Johnson P, Kruger https://doi.org/10.1016/s0015-0282(02)04754-4 M. Staging of twin-twin transfusion syndrome. J Perinatol. 1999; 11. da Costa AA, Abdelmassih S, de Oliveira FG, Abdelmassih V, Ab- 19:550-555. https://doi.org/10.1038/sj.jp.7200292 delmassih R, Nagy ZP. Monozygotic twins and transfer at the blas- 19. Wang B, Li W, Meng X, Zou F. Hypoxia up-regulates vascular tocyst stage after ICSI. Hum Reprod. 2001;16:333-336. endothelial growth factor in U-87 MG cells: Involvement of https://doi.org/10.1093/humrep/16.2.333 TRPC1. J Neurosci Lett. 2009;459:3:132-136. 12. Wright V, Schieve LA, Vahratian A, Reynolds MA. Monozygotic https://doi.org/10.1016/j.neulet.2009.05.015 twinning associated with day 5 embryo transfer in pregnancies con- 20. Третьякова Т.Б., Башмакова Н.В., Демченко Н.С. Роль поли- ceived after IVF. Hum Reprod. 2009;459:3:132-136. морфных вариантов гена сосудисто-эндотелиального факто- https://doi.org/10.1093/humrep/deh338 ра роста VEGF-A в формировании неразвивающейся бере- 13. Hamamy HA, Ajlouni HK, Ajlouni KM. Familial monozygotic менности. Проблемы репродукции. 2016;6:33-37. [Tretyakova TB, twinning: report of an extended multi-generation family. Twin Re- Bashmakova NV, Demchenko NS. The role of polymorphic vari- search. 2004;7:219-222. https://doi.org/10.1375/twin.7.3.219 ants of the gene of vascular endothelial growth factor VEGF-A. in 14. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Москва: Медиабюро the formation of an undeveloped pregnancy. Problemy reprodukt- Status Praesens. 2011;21-33. [Radsinskii VE. Akucherskaya agres- sii. 2016;6:33-37. (In Russ.)]. siya. Moscow: Mediaburo Status Praesens. 2011;21-33. (In Russ.)]. 21. Yinon Y, Ben Meir E, Berezowsky A. Circulating angiogenic factors 15. Gratacós E, Ortiz J, Martinez J. A systematic approach to the dif- in monochorionic twin pregnancies complicated by twin-to-twin ferential diagnosis and management of the complications of mono- transfusion syndrome and selective intrauterine growth restriction. chorionic twin pregnancies. Fetal diagnosis and therapy. Am J Obstet Gynecol. 2014;210:2:141.e1-141.e7. 2012;32:3:145-155. https://doi.org/10.1159/000342751 https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.09.022 16. Marsit CJ, Koestler DC, Watson-Smith D, Boney CM, Padbury JF, 22. Chon A, Chavira E, Wilson M, Ingles S, Llanes A, Chmait R. The Luks F. Developmental genes targeted for epigenetic variation be- impact of laser surgery on angiogenic and anti-angiogenic factors tween twin-twin transfusion syndrome children. Clin Epigenet. in twin-twin transfusion syndrome: a prospective study. J Maternal- 2013;5:18. https://doi.org/10.1186/1868-7083-5-18 Fetal Neonatal Med. 2017;1-7. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1309020 17. Бабушкин И.А. Синдром фето-фетальной трансфузии. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015;1:4-12. [Ba- Поступила 08.02.18
20 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 ОБЗОРЫ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818421 Агонисты окситоциновых рецепторов и их клиническое применение Д.м.н., проф. В.И. ЦИРКИН1,2*, к.б.н. С.И. ТРУХИНА1, к.б.н. А.Н. ТРУХИН1, д.м.н. С.В. ХЛЫБОВА3, к.м.н. К.Ю. АНИСИМОВ4
1ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет» (ректор — к.э.н. В.Н. Пугач), Киров, Россия; 2ФГБОУ ВО «Казанский государ- ственный медицинский университет» (ректор — д.м.н. А.С. Созинов), Казань, Россия; 3кафедра акушерства и гинекологии Кировского государственного медицинского университета (зав. — проф. С.А. Дворянский), Киров, Россия; 4кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета (зав. — д.м.н., доц. Т.А. Обоскалова) Уральского государственного медицинского университета, Екатеринбург, Россия
Окситоцин широко используется в акушерской практике для индукции родовой деятельности, родостимуляции, остановки атонических послеродовых кровотечений и усиления лактации. Однако имеется ряд ограничений для использования окси- тоцина. Поэтому ведется активный поиск агонистов окситоциновых рецепторов. Приводятся сведения о синтетических пептидных аналогах окситоцина, среди которых наиболее перспективным (в частности, для борьбы с атоническими маточ- ными кровотечениями) является карбетоцин. Представлена информация об аналогах окситоцина растительного проис- хождения, среди которых калата B1 и другие циклотиды. Они были первоначально открыты при исследовании произрас- тающих в Африке (южнее Сахары) растений, отвары которых используются в народной медицине Африки для индукции родов, родостимуляции и борьбы с атоническими кровотечениями. Приводятся данные об утеростимуляторах, содержа- щихся в семенах граната (Punic agranatum L.), в съедобной части ананаса (Ananascomosus), в пихтовом экстракте (Abies sibírica), а также о первом поколении непептидных аналогов окситоцина — препарате WAY-267464, способном проходить через гематоэнцефалический барьер и активировать окситоциновые рецепторы нейронов «эмоционального мозга». Ключевые слова: окситоцин, окситоциновые рецепторы, аналоги окситоцина — синтетические пептидные (карбетоцин), непептидные и растительного происхождения (циклотиды, калата B1), индукция и стимуляция родов, остановка атонических маточных кровотечений. Oxytocin receptor agonists and their clinical application Prof. V.I. TSIRKIN, MD1,2, S.I. TRUKHINA, Cand. Biol. Sci.1; A.N. TRUKHIN, Cand. Biol. Sci.1; S.V. KHLYBOVA, MD3; K.YU. ANISIMOV, Cand. Med. Sci.4
1Vyatka State University, Kirov, Russia; 2Kazan State Medical University, Kazan, Russia; 3Department of Obstetrics and Gynecology, Kirov State Medical University, Kirov, Russia; 4Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine, Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia
Oxytocin is widely used in obstetric practice to induce and augment labor, to stop atonic postpartum hemorrhage, and to enhance lactation. However, there are a number of restrictions on oxytocin use. Therefore, there is an active quest for oxytocin receptor agonists. The paper gives information on synthetic peptide oxytocin analogues, among which carbetocin is most promising, par- ticularly in combating atonic uterine bleeding. It also presents data on plant oxytocin analogues, including kalata B1 and other cyclotides. They were discovered originally in the study of plants growing in Africa (sub-Saharan areas), the decoctions of which are used in folk medicine in Africa to induce and augment labor and to combat atonic bleeding. There are data on the uterostimu- lants contained in pomegranate (Punica granatum L.) seeds, in the edible portion of pineapple (Ananas comosus), and in fir (Abies sibírica) needle extract, as well as on first-generation non-peptide oxytocin analogues, such as WAY-267464 that is able to pass through the blood-brain barrier and to activate oxytocin receptors in the neurons of the emotional brain. Keywords: oxytocin, oxytocin receptors, oxytocin analogues are synthetic peptide (carbetocin), non-peptide and plant (cy- clotides, kalata B1) ones, labor induction and augmentation; arrest of atonic uterine bleeding.
Окситоцин — пептид, состоящий из 9 аминокислотных ставленного пролином, лейцином и глицинамидом [1—5]. остатков со следующей их последовательностью: цистеин- Общеизвестно [1, 3, 6], что окситоцин широко использует- тирозин-изолейцин-глутамин-аспарагин-цистеин-пролин- ся в акушерской практике для индукции родовой деятель- лейцин-глицинамид. Между двумя цистеиновыми группа- ности, родостимуляции, остановки атонических послеро- ми имеется дисульфидный мостик, что делает эту молекулу довых кровотечений, а также для усиления лактации. Так циклической. Она состоит из кольца, образованного первы- как препарат свободен от белков, его можно вводить вну- ми шестью аминокислотными остатками, и «хвоста», пред- тривенно без опасности анафилактического и пирогенного
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-3467-3919
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 21 ОБЗОРЫ
действия. Вместе с тем имеется ряд проблем, связанных с ся [6, 3, 19], что этот вид кровотечения является одной из использованием окситоцина в клинической практике, ко- ведущих причин материнской заболеваемости и смертно- торые требуют разработки его аналогов. Прежде всего речь сти во всем мире. Чрезмерное кровотечение во время ро- идет о быстром выведении окситоцина из организма (за счет дов или после родов в большинстве случаев, например, по работы печени, почек и активности окситоциназы), так как данным W. Rath [19], в 67—80% наблюдений является ре- период полувыведения окситоцина составляет 10—15 мин зультатом атонии матки; поэтому повышение сократитель- [3, 7, 8]. Поэтому, например, в руководстве Национального ной активности миометрия — один из способов профилак- института клинического акушерства (США) рекомендуется тики и остановки послеродовых кровотечений. Окситоцин вводить окситоцин при индукции родов в виде непрерыв- стал применяться для остановки послеродового кровоте- ной инфузии с добавочными дозами (с интервалами не ча- чения сразу же после его открытия в 1909 г., которое было ще чем через 30 мин), до тех пор, пока не будут достигнуты сделано Г. Дейлом [20]. Первое сообщение о клиническом адекватные сокращения, т.е., как правило, 4 или 5 сокраще- применении окситоцина с целью остановки послеродово- ний за 10 мин [3]. Вторая проблема — развитие десенсити- го кровотечения появилось в этом же году в статье W. Bell зации к окситоцину, т.е. снижение эффективности актива- [21]. И до последнего времени, т.е. более века, окситоцин ции окситоциновых рецепторов при непрерывном введении используется с этой целью [3, 6]. Однако относительно ко- окситоцина. Известно, что десенситизация этих рецепто- роткий период полураспада окситоцина требует постоян- ров, как и других рецепторов, ассоциированных с G-белком, ного внутривенного введения окситоцина (как это требу- обусловлена фосфорилированием рецептора, которое про- ется и при индукции родов или при родостимуляции). По- исходит с участием киназ окситоциновых рецепторов, а так- этому был создан препарат пролонгированного действия же обусловлена интернализацией* этих рецепторов, в кото- синтометрин (syntometrine). Он представлял сочетание ок- рой участвует адаптерный белок бета-аррестин [3, 9—13]. ситоцина с алкалоидом спорыньи, т.е. с препаратом эрго- Именно десенситизация окситоциновых рецепторов явля- метрином, являющимся агонистом альфа-адренорецепто- ется одной из ведущих причин развития слабости родовой ров [3, 19]. Однако этот препарат вызывал побочные эф- деятельности [3, 5]. фекты из-за влияния эргометрина на другие гладкие Аналоги окситоцина (агонисты окситоциновых рецепто- мышцы. Поэтому он не нашел широкого применения в ров) и их применение в клинической практике. Аналоги окси- акушерстве. В последнее время для профилактики после- тоцина получают путем модификации окситоцина, либо за родовых кровотечений был разработан синтетический ана- счет создания препаратов непептидной природы [1, 14]. Био- лог окситоцина — 1-деамино-1-монокарба-(2-0-метил- логически активные искусственные аналоги окситоцина на тирозин)-окситоцин, или карбетоцин (carbetocin), у кото- базе окситоцина получаются только с заменой остатков в 3, рого период полувыведения примерно в 4—10 раз больше, 4 и 8-м положениях. Любые замены остатков аспарагина в чем у окситоцина [3, 5, 16, 19]. Карбетоцин можно вводить 5-м положении или пролина в 7-м положении приводят к в виде однократной инъекции внутривенно или внутримы- получению неактивных производных [1, 14, 15]. Агониста- шечно, а не в виде многочасовой инфузии, как в случае с ок- ми окситоциновых рецепторов являются такие пептиды, как ситоцином [19]. Его можно использовать также для профи- Thr4-окситоцин, HO1-, Thr4-окситоцин, Thr4-, Gly7- лактики атонии матки после кесарева сечения, проводимо- окситоцин [5, 15—17], а также используемые в клинической го при спинальной или эпидуральной анестезии [19]. Этот практике синтетические аналоги окситоцина пептидной препарат имеет меньше побочных эффектов, чем оксито- природы — синтоцинон (syntocinon), питоцин (pitocin), де- цин и синтометрин, т.е. он более безопасен. Однако подоб- мокситоцин (demoxytocin), депотоцин (depotocin) и карбе- но окситоцину и другим агонистам окситоциновых рецеп- тоцин (carbetocin) [3, 5, 18]. Все пептидные аналоги оксито- торов карбетоцин нельзя использовать у женщин с пре- цина оказывают некоторое гипертензивное и антидиурети- эклампсией [3, 19]. В настоящее время карбетоцин является ческое действие, подобно вазопрессину, но эти эффекты препаратом первой линии для предотвращения послеродо- выражены примерно на два порядка слабее [1, 14]. Из не- вых кровотечений [3]. пептидных агонистов окситоциновых рецепторов известен Аналоги окситоцина растительного происхождения. Ци- препарат WAY-267464 [15]. клотиды (сyclotides). Калата B1. В последние годы идет ак- Такие пептидные аналоги окситоцина, как синтоци- тивный поиск аналогов окситоцина среди биологически нон, питоцин и демокситоцин, были разработаны для ин- активных веществ (БАВ) растительного происхождения [3, дукции родов и родостимуляции, но они не имели преиму- 22—26], среди которых особый интерес представляют ци- ществ перед окситоцином [3, 5, 18]. Так, отмечено [5, 18], клические растительные пептиды, или циклотиды (сyclo- что демокситоцин (препарат Sandopart), применяемый бук- tides). Эти пептиды содержат 28—37 аминокислот и имеют кально при индукции родов (с целью чего он и создавал- в своем составе циклические пептидные цепи, которые ся), оказался менее эффективным, чем перорально вводи- формируются с участием трех дисульфидных связей, при- мый простагландин и, особенно, чем внутривенно вводи- дающих этим цепям исключительную стабильность [3, 22, мый окситоцин. В ветеринарной практике с 2000 г. с целью 24]. В настоящее время открыто до 100 этих соединений в усиления родовой деятельности применяется депотоцин, растениях. Первое сообщение о существовании циклоти- для которого характерно более продолжительное действие, дов было сделано норвежским исследователем L. Gran [27] чем у окситоцина [1]. в статье «An oxytocic principle found in Oldenlandiaaffinis DC Карбетоцин. Во всем мире наиболее широко использу- An indigenous, Congolese drug kalata-kalata used to accelerate ется окситоцин для борьбы с послеродовым кровотечени- delivery». Он показал, что растение Oldenlandiaaffinis DC (на ем, которое, согласно данным литературы [10], происхо- местном наречии — «калата-калата»), произрастающее в дит почти у 15% женщин при вагинальных родах. Считает- Конго и других африканских странах, содержит активное вещество, которое в виде чая использовалось для индук- * — от лат. internus — внутренний (в данном случае — погружение ции родов или усиления родовой деятельности у женщин рецепторов в цитозоль). Африки. В 1973 г. L. Gran [28] выделил из этого растения
22 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
пептид (калата B1), который повышал сократительную ак- оказывающих утеротоническое действие. Так, W. Promprom тивность (СА) изолированного миометрия эстрогендоми- и соавт. [25] показали, что окситоциноподобное действие нированных крыс. В последующем многие авторы изуча- на миометрий крысы проявляет метаноловый экстракт се- ли циклотиды и показали перспективность их применения мян граната (Punic agranatum L., Punicaceae). Основным в акушерской практике. Так, J. Koehbach и соавт. [23] от- компонентом экстракта оказался бета-ситостерол (beta-si- мечают, что циклотиды выявлены в таких семействах рас- tosterol), который проявляет эффект, подобный экстракту тений, как Rubiaceae (мареновые), Violaceae (фиалковые), граната. В основе этого эффекта лежит способность бета- Cucurbitaceae (тыквенные), Fabaceae (бобовые), Poaceae ситостерола повышать вход ионов Са2+ по кальциевым ка- (мятликовые злаки), Solanaceae (пасленовые). В частности, налам L-типа, ингибировать калиевые каналы миоцитов они выявлены в кофе, горошке, картофеле. Уникальная матки и работу кальциевого насоса саркоплазматического структурная топология циклотидов, их высокая стабиль- ретикулюма, т.е. SERCA, что в итоге повышает содержа- ность и толерантность к вариации последовательности де- ние ионов Са2+ в цитозоле и увеличивает чувствительность лают их перспективными шаблонами для разработки фар- киназы легких цепей миозина к ионам Са2+ (Са-сенси- мацевтических препаратов на основе пептидов. Однако ме- тизация). Таким образом, механизм действия экстракта се- ханизмы, лежащие в основе их биологической активности, мян граната и бета-ситостерола близок к механизму дей- остаются неизвестными, в частности, остается открытым ствия окситоцина. Авторы заключают, что экстракт грана- вопрос о рецепторе нативных циклотидов. Авторы данной та и бета-ситостерол могут быть полезными для стимуляции статьи доказывают [29], что препарат циклотид калата B7, сократительной деятельности матки. F. Monji и соавт. [32] выделенный из чая, приготовленного из растения Olden- показали, что водная фракция спиртового неочищенного landiaaffinis («калата-калата»), вызывает мощный утерости- экстракта съедобной части ананаса (Ananas comosus) повы- мулирующий эффект в миометрии крысы, а рецепторами шает спонтанную сократительную активность изолирован- для него служат рецепторы окситоцина и вазопрессиновые ного миометрия беременных крыс; этот эффект блокиро-
рецепторы типа V1A. Авторы также доказали, что циклоти- вался верапамилом и уменьшался под влиянием катансе- ды могут служить в качестве шаблонов для разработки се- рина, но не блокировался празозином и атозибаном. лективных лигандов окситоциновых рецепторов, облада- Авторы заключают, что ананас содержит утеростимулятор, ющих наномолярной аффинностью. Все это указывает на являющийся агонистом серотониновых (5НТ)-рецепторов. перспективность получения новых циклотидных пептид- Нами в опытах с продольными полосками рога матки не- ных лигандов. V. Tripathi и соавт. [26] проанализировали беременных и беременных крыс показано, что 100-крат- данные литературы, опубликованные на английском языке ное разведение пихтового экстракта, полученного из зеле- с 1 января 1980 г. по 30 июня 2010 г. относительно примене- ни пихты сибирской (Ábies sibírica) в Институте химии Ко- ния экстрактов растений, произрастающих в странах Афри- ми НЦ УрО РАН (Сыктывкар), проявляет выраженный ки к югу от Сахары и которые используют для усиления ро- утеротонический эффект, который сохраняется в безкаль- довой деятельности в этих странах. Обнаружено 208 видов циевой среде или на фоне блокады кальциевых каналов ве- таких растений, из которых 185 применялись для индукции рапамилом. На фоне действия экстракта блокируется спо-
родов или повышения сократительной деятельности матки собность адреналина активировать бета2-адренорецепторы, при слабости родовой деятельности, а 20 — для изгнания т.е. блокируется его способность ингибировать спонтанную плаценты и борьбы с послеродовым кровотечением. Фар- или вызванную сократительную активность миометрия. Эф- макологический анализ подтвердил 82 вида растений, обла- фект пихтового экстракта был обратим. Механограмма про- дающих утеротонической активностью. Некоторые расте- дольной полоски рога матки небеременной крысы, пред- ния проявляли модулирующее действие в отношении стан- ставленная на рисунке, иллюстрирует мощный тонотропный дартных утеротоников, т.е. усиливали или ослабляли их эффект пихтового экстракта и отсутствие ингибирующего действие. Авторы заключают, что необходимо исследовать эффекта адреналина (10–8 г/мл), который в этой концентра- эти растения для выделения препаратов, а с другой сторо- ции на интактных полосках миометрия крысы, согласно на- ны — внести коррективы в использование рецептов народ- шим данным [29], ингибирует спонтанную и вызванную (на- ной медицины в родовспомогательных учреждениях Афри- пример, окситоцином или гиперкалиевым раствором Креб- ки. J. Weidmann, D. Craik [30] сообщили, что циклотиды, со- са) сократительную активность миометрия крысы. В целом держащиеся в растениях (по 10—100 циклотидов в каждом результаты наших исследований позволяют констатировать их виде), находятся в различных тканях, включая цветы, ли- наличие в экстракте зелени пихты мощного утеростимули- стья, стебли и корни. Некоторые циклотиды содержатся в рующего фактора, подобного окситоцину, природу которо- больших количествах (до 1 г на 1 кг массы влажного расте- го предстоит выявить. ния), и их естественная функция, по-видимому, заключает- Непептидные аналоги окситоцина. С учетом того что ся в защите растений от вредителей или патогенных аген- введение окситоцина (преимущественно, интраназальное) тов. Они также обладают потенциалом как естественные уменьшает проявление признаков аутизма [2, 33—39], тре- «экологичные» инсектициды и могут служить основой для вожности [35] или депрессии [35], стал актуален поиск ана- белковой инженерии. Интерес к циклотидам продолжает логов окситоцина, способных легко проникать в мозг и возрастать. Так, обнаружено [31], что физиологическое дей- длительно оказывать положительное влияние на функци- ствие циклотидов калаты В1 и калаты В2 подобно действию онирование окситоцинчувствительных нейронов. R. Ring сурфактанта, которое проявляется в снижении поверхност- и соавт. [15] синтезировали препарат WAY-267464, кото- ного натяжения в альвеолах легких, что объясняется их спо- рый является непептидным агонистом окситоциновых ре- собностью взаимодействовать с такими фосфолипидами цепторов первого поколения с малой молекулярной мас- мембраны, как фосфатидилэтаноламин. сой. Препарат WAY-267464 является высокоаффинным, Экстракты семян граната, экстракты съедобной части мощным агонистом окситоциновых рецепторов. При этом ананаса, пихтовый экстракт. Исследуются и другие расте- он является селективным в отношении этих рецепторов. ния в целях поиска веществ, подобных окситоцину, т.е. Так, подобно окситоцину он не активирует вазопрессино-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 23 ОБЗОРЫ
Механограмма продольной полоски рога матки небеременной крысы, отражающая влияние пихтового экстракта (в разведении 1:100, ПЭ100) на ее фазную и тоническую активность и отсутствие ингибирующего эффекта адреналина (10–8 г/мл, А8) на фоне тонуса, вызванного этим экстрактом. Калибровка 10 мН, 10 мин [29].
вые рецепторы типа V , а в отличие от окситоцина он не 1B Заключение активирует вазопрессиновые рецепторы типа V1A и V2. В опытах на животных препарат WAY-267464 подобно ок- Окситоцин широко используется в акушерской практи- ситоцину проявлял анксиолитический эффект, что указы- ке для индукции родовой деятельности, для родостимуляции, вает на его способность проходить через гематоэнцефали- для остановки атонических послеродовых кровотечений, а ческий барьер и активировать окситоциновые рецепторы также для усиления лактации. В последние годы наметилась нейронов «эмоционального мозга». Таким образом, оче- тенденция использовать окситоцин для лечения таких состо- видно, что это направление будет активно разрабатывать- яний, как аутизм, шизофрения, тревожность, депрессия. Но ся наряду с поиском оптимальных агонистов для исполь- при этом имеется ряд проблем, которые ограничивают при- зования в акушерской практике. менение окситоцина, и по этой причине требуется создание Пока нет сведений о препаратах, способных предотвра- аналогов окситоцина, способных преодолеть ограничения, тить десенситизацию окситоциновых рецепторов, хотя вви- характерные для окситоцина (быстрое выведение окситоци- ду высокой выраженности десенситизации у этих рецепторов на из организма, быстрое развитие десенситизации к оксито- имеется большая потребность в таких препаратах [3], кото- цину, сложность прохождения окситоцина через гематоэн- рые мы предлагаем называть, по аналогии с сенсибилизато- цефалический барьер). В настоящее время созданы пептид- рами β-адренорецепторов [40], сенсибилизаторами оксито- ные синтетические аналоги окситоцина, в том числе циновых рецепторов. Не исключено, что такую функцию мо- синтоцинон (syntocinon), питоцин (pitocin), демокситоцин гут выполнять эстрогены и прогестерон, воздействуя через (demoxytocin), депотоцин (depotocin) и карбетоцин (carbeto- соответствующие мембранные рецепторы. Действительно, cin). Разработанные для индукции родов и родостимуляции нами показано [41, 42], что окситоцин (10–7—10–3 МЕ/мл) у женщин синтоцинон, питоцин и демокситоцин оказались снижает скорость оседания эритроцитов гепаринизирован- менее эффективными, чем окситоцин. В ветеринарии пред- ной венозной крови беременных (все 3 триместра) женщин, ложен препарат депотоцин для усиления родовой деятельно- и этот эффект блокируется атозибаном, а дидрогестерон (в сти, для которого характерно более продолжительное дей- концентрации 10–6 г/мл) [41] и эстрадиола валерат (в концен- ствие, чем у окситоцина. В последние годы предложен для трации 10–6 г/мл) [42] повышают способность окситоцина борьбы с атоническим послеродовым кровотечением карбе- снижать СОЭ, т.е. повышают эффективность активации ок- тоцин (carbetocin). Он превосходит по своей эффективности, ситоциновых рецепторов. Не исключено, что высокий уро- безопасности для матери и плода и длительности действия вень прогестерона и эстрогенов, характерный для рожающих применяемый ранее с этой целью синтометрин (syntometrine), женщин [6], является одним из физиологических механиз- который представляет собой смесь окситоцина и эргометри- мов, препятствующих развитию десенситизации окситоци- на. новых рецепторов и позволяющих сохранять высокую эф- В последние годы многие авторы возлагают надежду фективность активации окситоциновых рецепторов на про- на появление новых агонистов окситоциновых рецепто- тяжении всего периода родов. ров, которые могут быть созданы на базе или по подобию В завершении обзора отметим важное положение, вы- утеротонических веществ растительного происхождения. сказанное в работе S. Arrowsmith, S. Wray [3]. Эти авторы ука- Среди них особенно перспективны циклические расти- зывают, что родостимуляция требуется в 30% наблюдений, тельные пептиды, состоящие из 28—37 аминокислотных при этом используется, как правило, лишь окситоцин, эф- остатков. Они получили название циклотидов (сyclotides). фективность которого не превышает 50%. В сравнении с дру- Первоначально они были выявлены в растениях, произ- гими медицинскими ситуациями (например, в отношении растающих в Африке, в районах южнее Сахары. Отвары и сердечной недостаточности), когда имеется множество до- экстракты этих растений используются в народной меди- ступных лекарственных средств, наличие одного вида ле- цине Африки с целью индукции родов, родоусиления или чения для женщин в родах является плачевным. Поэтому для борьбы с атоническими кровотечениями. Первый ци- многие авторы [3, 43] указывают на большую потребность клотид был выделен и очищен из растения Oldenlandiaaffinis в создании более эффективных агонистов окситоциновых DC («калата-калата» на местном наречии). Он получил на- рецепторов (и, возможно, вазопрессина) с более конкрет- звание калата B1. В настоящее время циклотиды выявлены ными фармакологическими профилями и большей биодо- в семействах Rubiaceae (мареновые), Violaceae (фиалковые), ступностью. Cucurbitaceae (тыквенные), Fabaceae (бобовые), Poaceae
24 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
(мятликовые злаки), Solanaceae (пасленовые). Кроме то- тизации у этих рецепторов имеется большая потребность го, окситоциноподобные вещества выявлены в экстрактах в таких препаратах, которые мы предлагаем называть (по семян граната, в съедобной части ананаса, а также, как по- аналогии с сенсибилизаторами β-адренорецепторов) сен- казано нами, в пихтовом экстракте. В последние годы син- сибилизаторами окситоциновых рецепторов. Не исключе- тезирован препарат WAY-267464 — первый непептидный но, что ими могут быть эстрогены и прогестерон, так как аналог окситоцина с малой молекулярной массой, способ- в опытах с эритроцитами беременных женщин эстрадио- ный проникать через гематоэнцефалический барьер. В на- ла валерат и дидрогестерон повышают эффективность ак- стоящее время он проходит предклинические испытания. тивации окситоциновых рецепторов, т.е. усиливают спо- До настоящего времени нет сведений о препаратах, спо- собность окситоцина снижать СОЭ. собных предотвратить десенситизацию окситоциновых рецепторов, хотя ввиду высокой выраженности десенси- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Григорьева М.Е., Голубева М.Г. Окситоцин: строение, син- 12. Plested CP, Bernal AL. Desensitisation of the oxytocin receptor тез, рецепторы и основные эффекты. Нейрохимия. 2010;27:2: and other G-protein coupled receptors in the human myometrium. 93-101. [Grigor’eva ME, Golubeva MG. Oxytocin: structure, syn- Experl Physiol. 2001;86:2:303-312. PMID:11429648 thesis, receptors and main effects. Neirohimiya. 2010;27:2:93-101. https://doi.org/10.1113/eph8602187 (In Russ.)]. 13. Robinson C, Schumann R, Zhang P, Young R. Oxytocin-induced 2. Чернышева М.П., Ноздрачев А.Д. Нонапептид окситоцин: desensitization of the oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol. соматические и висцеральные функции при некоторых пси- 2003;188:2:497-502. PMID: 12592262 хопатологиях. Психофармакология и биологическая наркология. https://doi.org/10.1067/mob.2003.22 2009;9:3-4:2574-2590. [Chernysheva MP, Nozdrachev AD. Non- 14. Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии. Москва: Меди- apeptide oxytocin: somatic and visceral functions in some psycho- цина, 2000;502. [Leikok DF, Vais PG. Osnovy endokrinologii. Funda- pathologies. Psihofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. mentals of Endocrinology. Moscow: Meditsina, 2000;502. (In Russ.)]. 2009;9:3-4:2574-2590. (In Russ.)]. 15. Ring RH, Schechter LE, Leonard SK, Dwyer JM, Platt BJ, Graf R, 3. Arrowsmith S, Wray S. Oxytocin: its mechanism of action and re- Grauer S, Pulicicchio C, Resnick L, Rahman Z, Sukoff Rizzo SJ, ceptor signalling in the myometrium. J Neuroendocrinol. 2014;26:6: Luo B, Beyer CE, Logue SF, Marquis KL, Hughes ZA, Rosenz- 356-369. PMID: 24888645 https://doi.org/10.1111/jne.12154 weig-Lipson S. Receptor and behavioral pharmacology of WAY- 4. Szukiewicz D, Bilska A, Mittal TK, Stangret A, Wejman J, Szew- 267464, a non-peptide oxytocin receptor agonist. Neuropharmacol- czyk G, Pyzlak M, Zamlynski J. Myometrial contractility influenc- ogy. 2010;58:1:69-77. PMID: 19615387 es oxytocin receptor (OXTR) expression in term trophoblast cells https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2009.07.016 obtained from the maternal surface of the human placenta. BMC 16. Manning M, Stoev S, Chini B, Durroux T, Mouillac B, Guillon G. Pregnancy Childbirth. 2015;15:220. PMID: 26377392 Peptide and non-peptide agonists and antagonists for the vasopres- https://doi.org/10.1186/s12884-015-0656-3 sin and oxytocin V1a, V1b, V2 and OT receptors: research tools and 5. Vrachnis N, Malamas FM, Sifakis S, Deligeoroglou E, Iliodromi- potential therapeutic agents. Progress in Brain Res. 2008; 170:473- ti Z. The oxytocin-oxytocin receptor system and its antagonists as 512. PMID: 18655903 tocolytic agents. Int J Endocrinol. 2011;2011: art 350546. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(08)00437-8 PMID: 22190926 PMCID: PMC3235456 17. Pitt GR, Batt AR, Haigh RM, Penson AM, Robson PA, Rook- https://doi.org/10.1155/2011/350546 er DP, Tartar AL, Trim JE, Yea CM, Roe MB. Non-peptide oxy- 6. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. tocin agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004;14: Акушерство. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Ме- 17:4585-4589. PMID: 15357997 диа, 2009;1218. [Ailamazyan EK, Kulakov VI, Radzinskii VE, https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2004.04.107 Savel’eva GM. Akusherstvo. Natsional’noe rukovodstvo. Obstetrics. Na- 18. Westergaard JG, Lange AP, Pedersen GT, Secher NJ. Use of oral tional guide. Moscow: GEOTAR-Media, 2009;1218. (In Russ.)]. oxytocics for stimulation of labor in cases of premature rupture of 7. Gonser M. Labor induction and augmentation with oxytocin: phar- the membranes at term. A randomized comparative study of pros- macokinetic considerations. Arch Gynecol Obstet. 1995;256: 2:63- taglandin E2 tablets and demoxytocinresoriblets. Acta Obstetricia 66. PMID: 7611820 https://doi.org/10.1007/bf00634710 et Gynecologica Scandinavica. 1983;62:2:111-116. PMID: 6575576 8. Rydén G, Sjöholm I. Half-life of oxytocin in blood of pregnant and https://doi.org/10.3109/00016348309155773 non-pregnant women. Eur J Endocrinol. 1969;61:3:425-431. 19. Rath W. Prevention of postpartum haemorrhage with the oxytocin PMID: 5820054 https://doi.org/10.1530/acta.0.0610425 analogue carbetocin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;147:1: 9. Adachi S, Oku M. The regulation of oxytocin receptor expression 15-20. PMID: 19616358 in human myometrial monolayer culture. J Smooth Muscle Res. 1995; https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2009.06.018 31:4:175-187. PMID: 8589505 https://doi.org/10.1540/jsmr.31.175 20. Dale HH. The action of extracts of the pituitary body. Biochem J. 10. Brenninkmeijer CB, Price SA, Lуpez Bernal A, Phaneuf S. Expres- 1909;4:9:427-447. PMID: 16742120 PMCID; PMC1276314 sion of G-protein-coupled receptor kinases in pregnant term and https://doi.org/10.1042/bj0040427 non-pregnant human myometrium. J Endocrinol. 1999;162:3: 401- 21. Bell WB. The pituitary body and the therapeutic value of the in- 408. PMID:10467231 https://doi.org/10.1677/joe.0.1620401 fundibular extract in shock, uterine atony, and intestinal paresis. Br 11. Kimura T, Saji F, Nishimori K, Ogita K, Nakamura H, Koyama M, Med J. 1909;2:2553:1609-1613. Murata Y. Molecular regulation of the oxytocin receptor in periph- PMID: 20764780; PMCID: PMC2321437 eral organs. J Mol Endocrinol. 2003;30:2:109-115. PMID: 12683935 https://doi.org/10.1136/bmj.2.2553.1609
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 25 ОБЗОРЫ
22. Gruber CW, O’Brien M. Uterotonic plants and their bioactive con- the suckling period of Cd157 knockout mice: transient improve- stituents. Planta Medica. 2011;77:3:207-220. PMID: 20845261 ment by oxytocin. Frontiers in Neuroscience. 2017;11:art. 266. https://doi.org/10.1055/s-0030-1250317 PMID: 28566999 23. Koehbach J, O’Brien M, Muttenthaler M, Miazzo M, Akcan M, https://doi.org/10.3389/fnins.2017.00266 Elliott AG, Daly NL, Harvey PJ, Arrowsmith S, Gunasekera S, 36. Macdonald K, Macdonald TM. The peptide that binds: a system- Smith TJ, Wray S, Göransson U, Dawson PE, Craik DJ, Freiss- atic review of oxytocin and its prosocial effects in humans. Harvard muth M, Gruber CW. Oxytocic plant cyclotides as templates for Review of Psychiatry. 2010;18:1:1-21. PMID: 20047458 peptide G protein-coupled receptor ligand design. Proceedings of https://doi.org/10.3109/10673220903523615 the National Academy of Sciences USA. 2013;110:52:21183-21188. 37. MacDonald K, Feifel D. Oxytocin’s role in anxiety: a critical ap- PMID: 24248349 https://doi.org/10.1073/pnas.1311183110 praisal. Brain Research. 2014;1580:22-56. PMID: 24468203 24. Kupittayanant S, Munglue P, Lijuan W, Promprom W, Budhakla- https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.01.025 la N, Wray S. Finding new agents in medicinal plants to act on the 38. Munesue T, Nakamura H, Kikuchi M, Miura Y, Takeuchi N, myometrium. Exper Physiol. 2014;99:3:530-537. Anme T, Nanba E, Adachi K, Tsubouchi K, Sai Y, Miyamoto K, PMID: 4273303 https://doi.org/10.1113/expphysiol.2013.072884 Horike S, Yokoyama S, Nakatani H, Niida Y, Kosaka H, Minabe Y, 25. Promprom W, Kupittayanant P, Indrapichate K, Wray S, Kupitta- Higashida H. Oxytocin for male subjects with autism spectrum dis- yanant S. The effects of pomegranate seed extract and beta-sitos- order and comorbid intellectual disabilities: A Randomized pilot terol on rat uterine contractions. Reprod Sci. 2010;17:3:288-296. study. Frontiers in Psychiatry. 2016;7:art. 2. PMID: 19966214 https://doi.org/10.1177/1933719109352687 PMID: 26834651 https://doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00002 26. Tripathi V, Stanton C, Anderson FW. Traditional preparations used as uterotonics in Sub-Saharan Africa and their pharmacologic ef- 39. Witt DM, Winslow JT, Insel TR. Enhanced social interactions in fects. Int J Gynecol Obstet. 2013;120:1:16-22. rats following chronic, centrally infused oxytocin. Pharmacol Bio- PMID: 23021290 chem Behavior. 1992;43(3):855-861. PMID: 1448480 https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2012.06.020 https://doi.org/10.1016/0091-3057(92)90418-f 27. Gran L. An oxytocic principle found in Oldenlandiaaffinis DC An 40. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова Е.Н., Полежаева Т.В., indigenous, Congolese drug kalata-kalata used to accelerate deliv- Хлыбова С.В. Эндогенный сенсибилизатор β-адренорецеп- ery. Medd Nor Farm Selsk. 1970;32:12:173-180. торов (ЭСБАР) как компонент гуморального звена автоном- ной нервной системы и его аналоги (обзор литературы). Успе- 28. Gran L. On the effect of a polypeptide isolated from «Kalata-Kalata» хи физиологических наук. 2016;47:4:18-42. [Tsirkin VI, Noz- (Oldenlandiaaffinis DC) on the oestrogen dominated uterus. Acta drachev AD, Sizova EN, Polezhaeva TV, Khlybova SV. Pharmacol Toxicol (Copenh). 1973;33:5:400-408. PMID: 4801084 Jendogennyj sensibilizator beta-adrenoreceptorov (JeSBAR) kak 29. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Торопов А.Л. Эндогенный сен- komponent gumoral’nogo zvena avtonomnoj nervnoj sistemy i ego сибилизатор бета-адренорецепторов и его аналоги в опытах analogi (obzor literatury). Endogenous sensitizer of beta-adrener- с миометрием крысы уменьшают бета-адреноблокирующий gic receptors (ESBAR) as a component of the humoral unit of the эффект обзидана. Доклады РАН. 2010;435:1:131-137. [Tsirkin VI, autonomic nervous system and its analogues (literature review)]. Nozdrachev AD, Toropov AL. The endogenous beta-adrenocep- Uspehi fiziologicheskih nauk. 2016;47;4:18-42. (In Russ.)]. tor sensitizer and its analogs in experiments with rat myometrium 41. Циркин В.И., Анисимов К.Ю., Безмельцева О.М., Бушкова Е.Н., reduce the beta-adrenergic blocking effect observed. Doklady RAN. Братухина О.А., Дмитриева С.Л., Черепанова Т.В. Окситоцино- 2010;435:1:131-137. (In Russ.)]. реактивность эритроцитов беременных женщин и рожениц и 30. Weidmann J, Craik DJ. Discovery, structure, function, and appli- влияние на нее атозибана и дидрогестерона. Вестник Уральской cations of cyclotides: circular proteins from plants. J Experi Bota- медицинской академической науки. 2017;14:4:399-413. [Tsirkin VI, ny. 2016;67:16:4801-4812. PMID: 27222514 Anisimov KYu, Bezmel’tseva OM, Bushkova EN, Bratukhina OA, https://doi.org/10.1093/jxb/erw210 Dmitrieva SL, Cherepanova TV. Oxytocinreactivity of erythrocytes in 31. Cranfield CG, Henriques ST, Martinac B, Duckworth P, Craik DJ, pregnant women and parturient women and the impact on it of atosi- Cornell B. Kalata B1 and Kalata B2 Have a Surfactant-Like Activ- ban and dydrogesterone. Vestnik Ural’skoi medicinskoi akademicheskoi ity in Phosphatidylethanolomine-Containing Lipid Membranes. nauki. 2017;14:4:399-413. (In Russ.)]. Langmuir. 2017;33:26:6630-6637. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2017-14-4-399-413 PMID: 28605904 42. Циркин В.И., Бурова М.В., Бушкова Е.Н. Влияние оксито- https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.7b01642 цина и эстрадиола на скорость оседания эритроцитов гепа- 32. Monji F, Adaikan PG, Lau LC, Bin Said B, Gong Y, Tan HM, ринизированной венозной крови беременных женщин. Био- Choolani M. Investigation of uterotonic properties of Ananasco- диагностика состояния природных и природно-техногенных mosus extracts. J Ethnopharmacol. 2016;193:21-29. систем: Материалы XV Всероссийской научно-практической PMID: 27426506 конференции с международным участием, 4—6 декабря 2017 г. https://doi.org/10.1016/j.jep.2016.07.041 Книга 1. Киров. 2017;275-280. [Tsirkin VI, Burova MV, Bushko- va EN. The effect of oxytocin and estradiol on erythrocyte sedi- 33. Bartz JA, Hollander E. Oxytocin and experimental therapeutics in mentation rate of heparinized venous blood in pregnant women. autism spectrum disorders. Progress in Brain Res. 2008;170:451-462. Biodiagnostika sostoyaniya prirodnykh i prirodno-tehnogennykh PMID: 18655901 sistem: Materialy XV Vserossiiskoi nauchno-prakticheskoi konferen- https://doi.org/10.1016/S0079-6123(08)00435-4 tsii s mezhdunarodnym uchastiem. Kirov. 2017;275-280. (In Russ.)]. 34. Hollander E, Novotny S, Hanratty M, Yaffe R, DeCaria CM, 43. Manning M, Misicka A, Olma A, Bankowski K, Stoev S, Chini B, Aronowitz BR, Mosovich S. Oxytocin infusion reduces repetitive Durroux T, Mouillac B, Corbani M, Guillon G. Oxytocin and va- behaviors in adults with autistic and Asperger’s disorders. Neuro- sopressin agonists and antagonists as research tools and potential psychopharmacology. 2003;28:1:193-198. PMID: 12496956 therapeutics. J Neuroendocrinol. 2012;24:4:609-628. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300021 PMID: 22375852 PMCID; PMC3490377 35. Lopatina OL, Furuhara K, Ishihara K, Salmina AB, Higashida H. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2012.02303.x Communication impairment in ultrasonic vocal repertoire during Поступила 16.03.18
26 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
https://doi.org/10.17116/rosakush201818427 Современные медикаментозные методы лечения больных с миомой матки, значение стволовых клеток в патофизиологии миомы матки и перспектива создания новых биоинженерных методик реконструкции тканей матки Д.м.н., проф. С.Н. БУЯНОВА*, д.м.н., проф. Н.А. ЩУКИНА, к.м.н. Е.Л. БАБУНАШВИЛИ
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. — проф. В.А. Петрухин) Минздрава Московской области, Москва, Россия
Миома матки является моноклональным доброкачественным новообразованием гладкомышечного происхождения c боль- шим количеством экстрацеллюлярного фиброзного матрикса, обнаруживается у каждой четвертой женщины детородного возраста и является самой частой причиной гистерэктомии, а при выполнении миомэктомии у каждой третьей пациентки развивается рецидив опухоли. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, агонистов гонадотропин- рилизинг-гормона, ингибиторов ароматазы, прогестинов, селективных модуляторов прогестиновых рецепторов и ряда других лекарственных средств приводит к временному эффекту, оказывая побочное действие на организм в целом. В ходе исследований на животных ученые пришли к выводу, что стволовые клетки имеют огромный биологический потенциал, с точки зрения коррекции структурных и функциональных повреждений матки, сопряженных с дефицитом тканей, что способствует восстановлению фертильности. В перспективе необходимо оптимизировать данную методику с целью при- менения ее у человека. Таким образом, перечисленное является основанием для продолжения поиска вариантов лечения больных с миомой матки и улучшения репродуктивной функции в рамках современных доклинических и клинических исследований. Ключевые слова: селективные модуляторы рецепторов прогестерона, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторы ароматазы, миомэктомия, репродукция, таргетная терапия, коллаген, экстрацеллюлярный матрикс. Current medical treatments in patients with uterine myoma, the value of stem cells in the pathophysiology of uterine myoma, and a prospect in the development of new bioengineering techniques for uterine tissue reconstruction Prof. S.N. BUYANOVA, MD; Prof. N.A. SHCHUKINA, MD; E.L. BABUNASHVILI, Cand. Med. Sci.
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Ministry of Health of the Moscow Region, Moscow, Russia
Uterine myoma is a monoclonal benign smooth-muscle tumor with a large amount of extracellular fibrous matrix, which is detectable in every four women of childbearing age and is the most common cause of hysterectomy; but, when myomectomy is performed, every three patients develop a tumor relapse. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, gonadotropin-releasing hormone agonists, aromatase inhibitors, progestins, selective progesterone receptor modulators, and a number of other drugs causes a temporary effect, exerting a side effect on the body as a whole. During animal studies, scientists have concluded that stem cells have a huge biological potential to correct uterine structural and functional damages associated with the deficiency of tissue, which helps restore fertility. In the future, it is necessary to optimize this procedure in order to use it in humans. Thus, the above is the basis for continuing a quest for treatment options for patients with uterine myoma and for improving their reproduc- tive function in the current preclinical and clinical studies. Keywords: selective progesterone receptor modulators, gonadotropin-releasing hormone agonists, aromatase inhibitors, myom- ectomy, reproduction, targeted therapy, collagen, extracellular matrix.
Моноклональное доброкачественное новообразование проблем акушерско-гинекологического профиля [2, 3]. По- гладкомышечного происхождения c большим количеством мимо негативного влияния на качество жизни пациенток, экстрацеллюлярного фиброзного матрикса или другими миома матки создает существенную экономическую на- 1 словами — миома (лейомиома) матки выявляется у /4 жен- грузку для национальных систем здравоохранения. Так, в щин репродуктивного возраста, однако реальная распро- США ежегодные расходы, связанные с диагностикой и ле- страненность миомы гораздо выше (более 70%), что связа- чением данного заболевания, превышают 2 млрд долларов но с бессимптомным течением заболевания в большинстве [4]. случаев и, как следствие, недостаточной его диагностикой Миома матки является наиболее распространенным [1]. Миома матки является причиной большого количества показанием к проведению гистерэктомии, которая, по-
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-1358-6640
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 27 ОБЗОРЫ
прежнему, остается единственным дефинитивным (опреде- образом, аГнРГ обычно назначают в качестве предопера- ленный) методом лечения больных с этим заболеванием [5]. ционной подготовки с целью сокращения размеров опухо- Менее радикальные вмешательства — абдоминальная и ла- ли и уменьшения анемии, которая может развиться в ре- пароскопическая миомэктомия — также не лишены хирур- зультате маточного кровотечения [16], а также в послеопе- гических рисков и, кроме того, ассоциируются с высокой рационном периоде [17]. вероятностью развития осложнений (например, метрорра- Антагонисты ГнРГ (антГнРГ) также применяются в ги- гия) и рецидива новообразования (до 50% наблюдений) [6, некологической практике при лечении пациенток с миомой 7]. Сравнительно новые малоинвазивные методики — кри- матки. Фармакодинамические эффекты этих препаратов ре- омиолиз, термокоагуляция и эмболизация маточных арте- ализуются посредством классической конкурентной блока- рий — категорически не рекомендованы к выполнению у ды соответствующих рецепторов. Основное преимущество женщин, которые имеют намерение забеременеть в буду- этого класса лекарственных средств по сравнению с аГнРГ щем [3, 4, 8]. Еще более неоднозначная ситуация связана заключается в отсутствии чрезмерной стимуляции гонадо- с фармакотерапией пациенток с миомой матки. В клини- тропной оси и соответственного повышения уровней ФСГ, ческой практике активно применяются несколько классов ЛГ и эстрадиола на старте терапии, что обеспечивает более лекарственных препаратов с целью как симптоматической быстрое начало действия препарата [18]. Вместе с тем (нестероидные противовоспалительные средства, транек- антГнРГ обладают недостаточной доказательной базой, эф- самовая кислота), так и патогенетической терапии. В по- фективность и безопасность их применения у пациенток с следнем случае применяются различные лекарственные миомой матки нуждаются в дополнительном изучении. средства, воздействующие на эндокринные звенья пато- Даназол относится к андрогенам по причине химиче- генеза миомы (аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, ского сходства с 17-α-этинилтестостероном. Препарат кон- ингибиторы ароматазы, прогестины, селективные моду- курирует с эндогенными андрогенами, прогестероном и ляторы прогестиновых рецепторов и ряд других). Приме- глюкокортикостероидами за связывание с внутриклеточ- нение этих лекарственных препаратов во многих случаях ными рецепторами, что обеспечивает угнетение гипотала- позволяет добиться значительной регрессии опухолевых мо-гипофизарно-овариальной оси [19]. В когортных ис- узлов в сравнительно короткие сроки, однако этот фарма- следованиях было установлено, что применение даназола кодинамический эффект является весьма неустойчивым: позволяет достичь редукции размеров миоматозных узлов после прекращения терапии размеры опухолей практиче- лишь на 20—25%. Кроме того, обращает внимание отсут- ски всегда восстанавливаются [9]. Постоянное примене- ствие рандомизированных исследований, в которых про- ние гормональных препаратов представляется малореаль- водилось бы сравнение эффективности даназола с плаце- ным, ввиду высокого риска развития клинически значимых бо или другими препаратами, что свидетельствует о край- побочных эффектов, что также является серьезным недо- не низком уровне доказательной базы [20, 21]. статком и ограничением существующей медикаментозной Патофизиологическим обоснованием применения ин- терапии больных с миомой матки [5, 10]. По сути эксперты гибиторов ароматазы является избыточная экспрессия это- рассматривают фармакологическую интервенцию лишь в го фермента в клетках миометрия, которая обеспечивает качестве вспомогательного метода по отношению к основ- локальное паракринное повышение концентрации эстра- ному, хирургическому лечению [11]. диола [22, 23]. H. Song и соавт. [24] в рамках кокрановско- Таким образом, отсутствие оптимального медикамен- го систематического обзора приводят результаты един- тозного метода лечения больных с миомой матки, который ственного релевантного исследования с участием 70 испы- обеспечивал бы стабильную регрессию опухолевых узлов с туемых. Авторы отметили существенно меньшую частоту минимальным влиянием на репродуктивную функцию и приливов в группе с применением летрозола по сравнению низкой вероятностью развития побочных эффектов, дик- с группой применения агонистов ГнРГ (0/33 против 26/27; тует необходимость более углубленного изучения патофи- p<0,05). Через 12 нед лечения объем опухоли сократился зиологии данного заболевания с целью поиска новых фар- на 46 и 32% соответственно, хотя эти результаты не были макодинамических мишеней [12—14]. достоверными. В заключение авторы сделали вывод о не- Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) достаточном количестве данных в пользу применения ин- выпускаются в форме назальных спреев, подкожных инъ- гибиторов ароматазы при лечении больных с миомой мат- екций, а также инъекционных форм замедленного высво- ки [24]. бождения [15]. Основной фармакодинамический эффект Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов этих препаратов заключается в даунрегуляции (снижение (СМЭР) — это нестероидные лекарственные препараты, количества) и десенситизации (снижение чувствительно- которые являются частичными агонистами соответству- сти) рецепторов к ГнРГ в гипоталамо-гипофизарной си- ющих рецепторов. Эти препараты широко применяются стеме, что приводит к угнетению секреции гонадотропи- в маммологии с целью лечения и профилактики рецидива нов и половых гормонов. Применение аГнРГ позволяет до- ER-позитивного рака молочной железы [25]. Наиболее из- биться уменьшения размеров миоматозных узлов на 50% ученными лекарственными средствами этого класса явля- от начального объема в течение 3 мес терапии. Вместе с тем ются тамоксифен и ралоксифен. Первый не применяется продолжительность терапии в данном случае ограничена в лечении больных с миомой матки, потому что проявля- интервалом в 6 мес во избежание развития серьезных по- ет выраженный агонизм в отношении маточных эстроге- бочных эффектов, связанных с возникновением устойчи- новых рецепторов. Данные об эффективности последнего вой гипоэстрогении (таких как приливы к голове, сниже- были резюмированы в кокрановском обзоре L. Deng и со- ние плотности костной ткани, диспареуния и др.). После авт. [26]. Авторы приводят результаты трех наиболее реле- прекращения терапии отмечается восстановление объема вантных исследований (n=215). Сравнение проводилось с опухоли в течение в среднем 12 нед. Более длительное при- плацебо или с отсутствием терапии. В двух работах был за- менение этих лекарственных средств требует дополнитель- фиксирован удовлетворительный клинический результат, ного изучения в рамках клинических исследований. Таким тогда как в третьем исследовании ученые не обнаружили
28 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
положительного влияния ралоксифена по итогам 3- или и 10 мг/сут; 96 и 98 пациенток соответственно) с группой 6-месячного наблюдения. В целом авторы отметили крайне плацебо (48 пациенток). Длительность лечения составила низкий уровень доказательной базы, а потому сделали вы- 13 нед. Авторы отметили значительное уменьшение маточ- вод о невозможности однозначно судить об эффективности ного кровотечения (в 91, 92 и 19% наблюдений соответ- СМЭР в лечении больных с миомой матки [26]. В то же вре- ственно; p<0,001) и снижение объема миоматозных узлов мя в некоторых клинических руководствах отмечено, что (–21, –12 и +3% соответственно; p=0,006) среди пациен- эти препараты могут быть полезны в качестве дополнения ток обеих основных групп по сравнению с контрольной к аГнРГ для редукции объема миоматозных узлов [27, 28]. группой [37]. Среди всех стандартных средств фармакотерапии па- PEARL II представляло собой двойное слепое иссле- циенток с миомой матки наиболее перспективными пред- дование, целью которого было подтверждение не меньшей ставляются препараты, воздействующие на прогестиновые эффективности (non-inferiority) улипристала по сравнению рецепторы [29]. В ходе экспериментальных исследований с агонистом ГнРГ лейпрорелином. В этом исследовании было установлено, что в миоматозных тканях отмечается 307 женщин с симптомными миомами матки и сопутству- сверхэкспрессия этих рецепторов. Кроме того, было пока- ющим маточным кровотечением были рандомизированы зано, что опухолевый рост миомы является наиболее ин- на три группы: в 1-й и 2-й назначался улипристал в дозе 5 тенсивным во время секреторной фазы менструального или 10 мг/сут в течение 3 мес, а в 3-й — лейпрорелин в фор- цикла, которой сопутствует существенное повышение кон- ме ежемесячных внутримышечных инъекций в дозе 3,75 мг. центрации прогестинов в плазме [30, 31]. A. Friedman и со- Контроль маточных кровотечений был достигнут в 90, 98 авт. [32] в ходе рандомизированного исследования показа- и 89% наблюдений соответственно. Таким образом, не ли, что добавление экзогенных прогестинов к аГнРГ ниве- меньшая эффективность улипристала в этом отношении лирует противоопухолевые эффекты последних. Все была доказана. Однако авторы отметили намного более вы- перечисленное указывало на огромное значение прогести- раженную объемную редукцию миоматозных узлов в груп- нов для опухолевого роста миомы матки, что сподвигло на- пе лейпрорелина (53% против 36% и 42%) [38]. учное сообщество интенсивно изучать возможность при- В ходе исследований PEARL III и PEARL IV изучалась менения антагонистов или частичных агонистов прогести- эффективность повторных курсов улипристала. В ходе ис- новых рецепторов в лечении данного заболевания. следования PEARL III 209 женщин с интенсивным маточ- Селективные модуляторы этих рецепторов (СМПР) в насто- ным кровотечением и как минимум одним миоматозным ящее время являются наиболее изучаемыми и перспектив- узлом принимали 10 мг улипристала по открытому прото- ными препаратами для патогенетической терапии больных колу в течение 3 мес, после чего следовал второй этап с миомой матки. Наибольшее количество публикаций по- (двойной слепой) с добавлением норэтистерона или пла- священы мифепристону и улипристала ацетату, хотя в раз- цебо в течение 10 дней. Данная схема впоследствии повто- работке находятся и некоторые другие лекарственные сред- рялась до 4 раз. Авторы отметили достижение целевой аме- ства этой группы (например, телапристон и азоприснил) нореи у 79% женщин после первого же курса улипристала. [33]. Мифепристон (RU-486) проявляет практически абсо- Среди 107 пациенток, которые прошли четыре курса тера- лютный антагонизм в отношении маточных прогестиновых пии, значение данного показателя составило 90%. Приме- рецепторов. Первые крупные исследования, посвященные нение препарата также ассоциировалось с существенной применению этого препарата в лечении пациенток с мио- объемной редукцией миоматозных узлов (–63, –67 и –72% мой матки, были проведены в начале нового тысячелетия. после 2, 3 и 4-го курсов соответственно). Подгруппы норэ- V. de Leo и соавт. [34] отметили существенную объемную ре- тистерона и плацебо статистически значимо не отличались дукцию миоматозных узлов на 40—50% и уменьшение ма- друг от друга с точки зрения объема опухолей и результа- точного кровотечения у большинства субъектов в результа- тов гистологического исследования эндометрия [39]. Ис- те применения мифепристона в дозе 12,5—50 мг. Через год следование PEARL IV во многом являлось прямым про- была опубликована статья, освещавшая опыт применения должением предыдущей научной работы и характеризова- малых доз препарата (5—10 мг) в течение одного года: было лось похожей популяцией пациенток. Однако по дизайну зафиксировано уменьшение объема опухоли на 50% [35]. это было двойное слепое рандомизированное исследова- Впоследствии проводились рандомизированные контроли- ние от начала и до конца: пациентки с симптомной мио- руемые исследования на эту тему, результаты которых бы- мой матки (n=451) принимали улипристал курсами по ли резюмированы в крупном метаанализе (n=780). Авторы 12 нед в дозе 5 или 10 мг/сут. По итогам периода наблюде- сделали вывод об эффективности мифепристона с точки зре- ния в обеих группах был зафиксирован удовлетворитель- ния объемной редукции миоматозных узлов и уменьшения ный контроль маточного кровотечения, уменьшение раз- сопутствующей симптоматики [36]. При этом эксперты об- меров опухоли и повышение качества жизни пациенток ращают внимание на невозможность применения мифепри- [40]. Вместе с тем эксперты отмечают, что при всех его кли- стона и других СМПР в течение более длительного периода нических преимуществах улипристал не позволяет добить- по причине высокого риска развития гистологических из- ся абсолютной регрессии миоматозных узлов, а потому пре- менений в эндометрии и гепатотоксичности [25]. парат нельзя рассматривать в качестве эквивалентной аль- Улипристала ацетат в отличие от мифепристона в от- тернативы хирургическому лечению. ношении маточных прогестиновых рецепторов демонстри- Другие препараты, применяемые в рамках фармакоте- рует свойства частичного агониста. Эффективность и без- рапии больных с миомой матки (комбинированные перо- опасность препарата изучались в рамках европейских кли- ральные контрацептивы, прогестины, левоногестрелсодер- нических исследований III фазы под названиями PEARL I, жащие внутриматочные системы), лишь минимально воз- PEARL II, PEARL III и PEARL IV (от англ. — PGL 4001’s действуют на опухолевый рост [27]. Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine В последние годы произошел прорыв в понимании Leiomyomata). В ходе исследования PEARL I сравнивались биологии стволовых клеток, что привело к четкому осоз- исходы лечения двух групп с применением улипристала (5 нанию того, что большинство тканей в организме являют-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 29 ОБЗОРЫ
ся в высшей степени пластичными с точки зрения регене- рипотентности, будучи способными дифференцироваться in рации через различные прогениторные (стволовые) клет- vitro в самые разнообразные клетки мезодермального (мио- ки [41, 42]. Вместе с тем лишь небольшое количество циты, остеобласты, адипоциты) и эпидермального проис- подобных исследований было посвящено изучению значе- хождения. Кроме того, авторы отметили, что mAMP-клетки ния этого феномена для женских и мужских репродуктив- обеспечивали регенерацию слизистой оболочки и рекон- ных органов. К сожалению, накопленный объем научных струкцию мышечной архитектуры матки после травматиче- данных о биологии стволовых клеток в матке отличается ского воздействия. скудностью, несмотря на то, что этот орган в течение жиз- Таким образом, накопленный объем эксперименталь- ни демонстрирует, пожалуй, наиболее выраженные проли- ных данных свидетельствует о существовании низкодиф- феративные и ремоделирующие свойства [43]. ференцированных прогениторных клеток в миометрии, ко- Моноклональное происхождение миомы является уста- торые гипотетически могут становиться субстратом для новленным фактом, однако конкретные инициирующие со- опухолевой пролиферации при наличии определенных сти- бытия по-прежнему остаются неизвестными. Существует не- мулирующих условий (например, гипоксии и/или гормо- сколько гипотез, которые пытаются объяснить этиопатоге- нальной дисрегуляции) [47]. Стволовые клетки также об- нез миомы матки с этих позиций. Согласно одной из таких наруживаются в тканях самой миомы. Важнейшим направ- теорий, заболевание развивается вследствие дисрегуляции лением научного поиска является поиск специфических активности мезенхимальных стволовых клеток. P. Szotek и маркеров этих клеток, что позволит прицельно воздейство- соавт. [44] зафиксировали митотическую активность миоме- вать на эти клеточные популяции в терапевтических целях. триальных клеток, меченных 5-бромо-2’-дезоксиуридином Экспериментальная работа A. Mas и соавт. [48] была по- в ответ на стимуляцию гонадотропином у мышей, что, по священа детальному изучению данного вопроса. Целевая мнению авторов, свидетельствует о существовании гормон- клеточная популяция была выделена из постгистерэкто- регулируемых прогениторных клеток, происходящих из ме- мических образцов миомы матки путем селекции по пред- зенхимы, окружающей мюллеровы ходы. Аналогичная по- полагаемым маркерам Stro-1/CD44. В пользу низкодиф- пуляция стволовых клеток была выделена и в миометрии че- ференцированного статуса этих клеток свидетельствовала ловека с применением методики «side population» (метод повышенная экспрессия ряда прогениторных белков (OCT4, выделения стволовых клеток из нормальных и опухолевых NANOG, GDB3, ABCG2) и, напротив, минимальная экс- тканей). Авторы отметили, что эти клетки генерировали прессия стероидных рецепторов (ERα и PR-A/PR-B). Изо- участки функционального миометрия после трансплантации лированные клетки имели мезодермальное происхожде- в матку иммуносупрессированных мышей, а также диффе- ние, на что указывало наличие типичных мезенхимальных ренцировались в зрелые миометриальные клетки in vitro при маркеров (CD90, CD105, CD73). Маркеры гематопоэтиче- пониженной концентрации кислорода в среде. Более того, ских стволовых клеток (CD34, CD45) в свою очередь от- выделенные клетки были мультипотентными и продемон- сутствовали. Авторы отметили, что выделенные клетки де- стрировали способность к дифференцировке в остеоциты и монстрировали потенциал к дальнейшей дифференциров- адипоциты при наличии определенных индуцирующих ус- ке в адипоциты, остеоциты и хондроциты in vitro. Кроме ловий. Таким образом, обнаруженная популяция клеток име- того, после ксенотрансплантации (трансплантация тканей) ла фенотипические и функциональные признаки миометри- этих клеточных популяций в организм мышей было зафик- альных стволовых клеток [45]. В работе H. Chang и соавт. [46] сировано развитие миомаподобных опухолевых структур проводилась оценка характеристики прогениторных клеток [48]. Исследование P. Yin и соавт. [49] было во многом ана- в тканях миомы и здорового миометрия, которые были взя- логичным по своим целям и методологии, однако авторы ты у женщин во время гистерэктомии. Авторы отметили описали несколько иной фенотип прогениторных клеток. меньшее количество колоний стволовых клеток в образцах Они обнаружили существенно повышенную экспрессию миомы по сравнению с нормальным миометрием, что опре- генов CD49b и CD34 в боковой низкодифференцирован- делялось по накоплению специфического красителя Hoechst ной популяции по сравнению с основной клеточной по- (данный феномен является типичным для прогениторных пуляцией. В клетках с фенотипом CD34+/CD49b+ по клеток). В миометриальных образцах была выявлена гетеро- сравнению с другими фенотипами была отмечена низкая генная экспрессия CD90 — маркера, отражающего потенци- степень экспрессии ERα, PR, гладкомышечного актина ал дифференциации маточных фибробластов, тогда как в об- и, напротив, выраженная экспрессия различных факто- разцах миомы экспрессия этого маркера, напротив, имела ров стволовых клеток (таких как KLF4, NANOG, SOX2 и гомогенный характер, что указывает на большую степень за- OCT4), что подтверждает их низкодифференцированный вершенности дифференцировки клеток. Более того, авторы статус. Более того, эти клетки продемонстрировали склон- обнаружили, что изолированные клетки миомы генерирова- ность к образованию колоний in vitro и реконституции но- ли исключительно CD90-положительные клетки, в то время вообразований с молекулярно-генетическими и гистоло- как клетки миометрия даже после тщательной селекции по гическими признаками миомы после их имплантации в этому маркеру (как позитивной, так и негативной) сохраня- почечную капсулу мышей. По мнению авторов [49], раз- ли способность восстанавливать профиль гетерогенной экс- работка методов ингибирования клеточной популяции прессии in vitro [46]. Группа авторов идентифицировали осо- CD34+/CD49b+ является крайне перспективным направ- бую популяцию миометриальных клеток-предшественников лением терапии миомы матки. в биопсийных образцах у грызунов — так называемые mAMP- Таким образом, результаты приведенных исследований клетки (от англ. — murine adult myometrial precursors). Эти свидетельствуют о существовании низкодифференцирован- клетки отличались характерным профилем экспрессии по- ных плюрипотентных прогениторных клеток с гетероген- верхностных маркеров (CD31, CD34, CD44, CD117, Stro-1 и ным фенотипом в тканях здорового и опухолевого миоме- Sca-1). Аналогичная клеточная популяция впоследствии бы- трия; функциональная дисрегуляция этих клеток создает ла выделена и в образцах биопсии, взятых у человека (hAMP). мощный туморогенный потенциал, а потому поиск фарма- Эти клетки продемонстрировали высокий потенциал плю- кологических рычагов воздействия на эти клетки является
30 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
одним из приоритетных направлений научных исследова- клеточный волокнистый перфузируемый остов, который ний, посвященных изучению миомы матки. полностью повторяет архитектонику органа, а потому яв- Другой важнейший вопрос, связанный с биологией ляется биологически более благоприятной репаративной стволовых клеток, лежит в плоскости моделирования и основой. Полученная таким образом структура на следую- реконструкции тканей матки, что имеет огромный потен- щем этапе имплантируется в область пораженного участ- циал с точки зрения коррекции структурных и функцио- ка матки in vivo, где происходит обновление эндогенных про- нальных повреждений, нанесенных в ходе хирургического гениторных клеток, однако чаще проводится предваритель- и/или медикаментозного лечения миомы матки и других ная рецеллюляризация остова in vitro с помощью гинекологических заболеваний (реконструктивно-пласти- мезенхимальных стволовых или соматических дифферен- ческие операции на матке в условиях дефицита ткани). В цированных клеток. Несколько исследовательских коллек- литературе описаны многочисленные экспериментальные тивов применяли данный метод биоинженерии в ходе экс- работы, посвященные изучению этой темы. Один из воз- периментальных работ на животных моделях и отметили можных подходов к реконструкции маточных тканей за- его высокий репаративный потенциал с позиций восста- ключается в переносе стволовых клеток на коллагеновый новления структуры тканей матки и фертильности [54— остов (scaffold). Примером такого исследования являет- 56]. Понимание того, каким образом необходимо оптими- ся научная работа L. Ding и соавт. [50]. Ученые наносили зировать данную методику с целью применения у человека, костномозговые мезенхимальные стволовые клетки (BM- должно быть получено в ходе дальнейших доклинических MSC) на деградируемые коллагеновые мембраны in vitro. исследований. Эти мембраны создавали трехмерную структуру, необхо- Слоевая клеточная инженерия (cell sheet engineering) — димую для прикрепления, роста, миграции и дифферен- метод, позволяющий создавать трансплантируемые пла- циации клеток. Полученная конструкция затем имплан- сты клеток без использования коллагеновых остовов. В ос- тировалась в матку крыс, которым ранее выполнялась ре- нове этой методики лежит восстановление (рекультиви- зекция матки. Контрольным животным имплантировали рование) выделенных целевых клеток в виде слоев путем коллагеновый остов без стволовых клеток. Авторы отме- гибкого регулирования температуры среды. Процедура тили, что в раневой ткани у животных основной подгруп- проводится в емкости, поверхность которой покрыта спе- пы была повышена экспрессия bFGF, IGF-1, TGF-β1 и циальным термочувствительным нанополимером [57]. VEGF, что свидетельствует об интенсификации регенера- S. Takagi и соавт. [58] выполнили успешную реконструк- тивных и репаративных процессов. Конструкция BM-MSC/ цию эндометрия in vitro и in vivo, используя вышеописан- коллаген повышала пролиферативный потенциал эндоме- ную методологию. Проведенный гистологический анализ триальных и мышечных клеток, способствовала эффектив- рекультивированных клеток подтвердил экспрессию ци- ному восстановлению микроциркуляторного русла и зна- токератина 18 — типичного маркера эндометриальных кле- чительно повышала вероятность успешной имплантации ток и рецепторов — к половым гормонам. Кроме того, кле- и развития эмбриона. Таким образом, была продемонстри- точный слой впоследствии приобретал типичную гистоло- рована эффективность конструкции BM-MSC/коллаген с гическую архитектуру эндометриальной ткани. Авторы точки зрения регенерации тканей матки in vivo [50]. Сопо- трансплантировали полученные слои клеток в ягодичную ставимые положительные результаты были получены при область голых крыс и зафиксировали формирование желе- использовании аналогичной конструкции, содержащей че- зистых структур, типичных для эндометрия. Таким обра- ловеческие эмбриональные стволовые клетки [51]. В ходе зом, авторы подтвердили возможность применения выше- другой лабораторной работы те же ученые обнаружили, что описанного метода клеточной инженерии с целью восста- имплантация коллагенового остова с пуповинными ство- новления слизистой оболочки матки [58]. ловыми клетками (UC-MSC) способствует деградации по- Мультипотентные стволовые клетки могут быть полу- слеоперационных маточных рубцов у крыс за счет заверше- чены из любой клетки человеческого организма, даже из ния регуляции MMP-9. Кроме того, было отмечено восста- эпидермиса. Путем каскада специальных воздействий клет- новление функциональных тканей эндометрия, миометрия, ка эпидермиса может превратиться в плюрипотентную а также эффективный неоангиогенез в области рубца, что клетку, способную трансформироваться в клетку любого способствовало резкому повышению фертильности экс- органа человеческого организма, включая клетки матки. периментальных животных [52]. Коллагеновый остов мо- В результате культивирования искусственных клеток мат- жет являться резервуаром не только стволовых клеток, но ки человека возможно создание модели как органа, так и и ростовых факторов, что может иметь существенный ре- опухоли in vitro для испытания новых фармакологических паративный потенциал в отношении поврежденных тканей препаратов на пути борьбы с миомой без использования матки. Так, X. Li и группа исследователей [53] обнаружи- под опытных животных и людей. ли, что имплантация конструкции bFGF/коллагенов сам- Таким образом, несмотря на обилие вариантов пато- кам крыс после частичной резекции матки стимулирует ре- генетического лечения пациенток с миомой матки, в на- генерацию и васкуляризацию эндометрия и миометрия, а стоящее время ни один из них не позволяет добиться также улучшает исходы беременности. определенного клинического результата с минимальным Иной подход к реконструкции маточных тканей осно- риском развития побочных эффектов, что является осно- вывается на децеллюляризации (процедура удаления кле- ванием для продолжения поиска методов терапии в рам- ток из тканей с сохранением внеклеточного матрикса и ках современных доклинических и клинических исследо- трехмерности структуры органа) маточных сегментов или ваний. даже целой матки с помощью раствора детергентов или гидростатического давления. В результате образуется бес- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 31 ОБЗОРЫ
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Логутова Л.С., Буянова С.Н, Левашова И.И. Акушерская так- uterine leiomyoma in young women. Rossiiskii vestnik akushera- тика при ведении беременных с миомой матки. Акушерство ginekologa. 2016;16:1:21-27. (In Russ.)]. и гинекология. 1999;3:21-23. [Logutova LS, Buyanova SN, Levash- https://doi.org10.17116/rosakush201616121-27 ova II. Obstetric tactics in management of pregnant women with 14. Ищенко А.И., Ботвин М.А, Ланчинский В.И. Миома матки: uterine myoma. Akusherstvo i ginekologiya. 1999;3:21-23. (In (патогенез, этиология, диагностика, лечение). Москва: Видар, Russ.)]. 2010;244. [Ischenko AI, Botvin MA, Lanchinskii VI. Uterine fi- 2. Stewart EA, Cookson СL, Gandolfo RA, Schulze-Rath R. Epide- broids: (pathogenesis, etiology, diagnosis, treatment). Moscow: Vidar. miology of uterine fibroids: A systematic review. BJOG An Int J Ob- 2010;244. (In Russ.)]. stet Gynaecol. 2017;124:10:1501-1512. 15. Буянова С.Н., Бабунашвили Е.Л., Зубова Е.С., Рижинашви- https://doi.org/10.1111/1471-0528.14640 ли И.Д. Эффективность и безопасность применения аГнРГ 3. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А., Попов А.А. Бусерелин-лонг ФС у пациенток с эндометриозом в позднем Оперативная гинекология (3-е издание, переработанное). Мо- репродуктивном возрасте (клиническое исследование). Рос- сква: МЕДпресс-информ, 2017;320. [Krasnopol’skii VI, Buy- сийский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(5):87-94. [Buy- anova SN, Shchukina NA, Popov AA. Operative gynecology. Third anova SN, Babunashvili EL, Zubova ES, Rizhinashvili ID. The ef- edition revised. Moscow: MEDpress-inform, 2017;320. (In Russ.)]. fectiveness and safety of using aGnRh «Buserelin-long FS» in pa- 4. Буянова С.Н., Логутова Л.С., Бабунашвили Е.Л. Репродук- tients with endometriosis in the later reproductive years (clinical тивный прогноз при миоме матки. Российский вестник аку- study). Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2016;16:5:87-94. (In шера-гинеколога. 2003;3:4:47-49. [Buyanova SN, Logutova LS, Russ.)]. https://doi.org/10.17116/rosakush201616587-94 Babunashvili EL. The reproductive prognosis for uterine fibroids. 16. Vercellini P, Crosignani PG, Mangioni C, Imparato E, Ferrari A, Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2003;3:4:47-49. (In Russ.)]. De Giorgi O. Treatment with a gonadotrophin releasing hormone 5. Donnez J, Dolmans MM. Uterine fibroid management: from the agonist before hysterectomy for leiomyomas: Results of a multicen- present to the future. Hum Reprod Update. 2016;22:6:665-686. tre, randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105:11:1148- https://doi.org/10.1093/humupd/dmw023 1154. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb09967.x 6. Parker WH, Einarsson Jon, Istre O, Dubuisson J-B. Risk factors 17. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Петрова В.Д. Золадекс в for uterine rupture after laparoscopic myomectomy. J Minim Inva- комплексном лечении больных с миомой матки (многоцентро- sive Gynecol. 2010;17:5:551-554. вое исследование). Российский вестник акушера-гинеколога. https://doi.org/10.1016/j.jmig.2010.04.015 1998;3:52-57. [Krasnopol’skii VI, Buyanova SN, Petrova VD. Zola- dex in complex treatment of patients with uterine myoma (multicenter 7. Jefferys A, Akande V. Modern management of fibroids. Obstet Gyn- study). Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 1998;3:52-57. (In Russ.)]. aecol Reprod Med. 2016;26:5:127-132. https://doi.org/10.1016/j.ogrm.2016.02.004 18. Britten JL, Minnie Malik M, Levy G, Mendoza M, Catherino WH. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist leuprolide ac- 8. Salama SS, Kılıç GS. Uterine fibroids and current clinical chal- etate and GnRH antagonist cetrorelix acetate directly inhibit leio- lenges. J Turkish Ger Gynecol Assoc. 2013;14:1:40-45. myoma extracellular matrix production. Fertil Steril. 2012; 98:5:1299- https://doi.org/ 10.5152/jtgga.2013.09 1307. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.07.1123 9. Moroni RM, Vieira CS, Ferriani RA, Candido-dos-Reis FJ, Bri- 19. Panidis D, Vavilis D, Rousso D, Stergiopoulos K, Kalogeropou- to LGO. Pharmacological treatment of uterine fibroids. Ann Med los A. Danazol influences gonadotropin secretion acting at the hy- Health Sci Res. 2014;4:Suppl 3:185-192. pothalamic level. Int J Gynecol Obstet. 1994;45:3:241-246. https://doi.org/10.4103/2141-9248.141955 https://doi.org/10.1016 / 0020-7292 (94) 90249-6 10. Lumsden MA, Hamoodi I, Gupta J, Hickey M. Fibroids: diagno- 20. Ke LQ, Yang K, Li CM, Li J. Danazol for uterine fibroids. Cochrane sis and management. BMJ. 2015;4887:10:h4887. Database Syst Rev. 2009;3. https://doi.org/10.1136/bmj.h4887 https://doi.org/10.1002/14651858.CD007692.pub2 11. Краснопольский В.И., Щукина Н.А., Мгелиашвили М.В., Ба- 21. Радзинский В.Е., Архипова М.П. Миома матки: проблемы и бунашвили Е.Л., Титченко И.П. Хирургическая коррекция перспективы начала века. Медицинский совет. 2014;9:30-33. репродуктивной функции при миоме матки. Российский вест- [Radzinskii VE, Arkhipova MP. Uterine fibroids: problems and ник акушера-гинеколога. 2005;5:2:74-77. [Krasnopol’skii VI, prospects of the beginning of the century. Meditsinskii sovet. Shchukina NA, Mgeliashvili MV, Babunashvili EL, Titchenko IP. 2014;9:30-33. (In Russ.)]. Surgical correction of reproductive function in uterine fibroids. Ros- siiskii vestnik akushera-ginekologa. 2005;5:2:74-77. (In Russ.)]. 22. Ishikawa H, Reierstad S, Demura M, Rademaker AW, Kasai T, Inoue M, Usui H, Shozu M, Bulun SE. High aromatase expression 12. Краснопольский В.И., Сергеев П.В., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., in uterine leiomyoma tissues of African-American women. J Clin Логутова Л.С., Буянова С.Н., Титченко Л.И., Горбунова Т.Н., Endocrinol Metab. 2009;94:1752-1756. Бабунашвили Е.Л. Беременность и прогестеронзависимая ми- https://doi.org/10.1210/jc.2008-2327 ома матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003;3:3: 55-57. [Krasnopol’skii VI, Sergeev PV, Gasparyan ND, Kareva EN, 23. Sumitani H, Shozu M, Segawa T, Murakami K, Yang H, Shima- Logutova LS, Buyanova SN, Titchenko LI, Gorbunova TN, Ba- da K, Inoue M. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in bunashvili EL. Pregnancy and progesterone-dependent uterine my- uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an au- oma. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2003;3:3:55-57. (In tocrine/intracrine mechanism. Endocrinology. 2000;141:10:3852- Russ.)]. 3861. https://doi.org/10.1210/endo.141.10.7719 13. Щукина Н.А., Буянова С.Н., Кондриков Н.И., Тихомиро- 24. Song Н, Hao DL, Navaratnam K, Shi G. Aromatase inhibitors for ва А.С., Баринова И.В., Шеина Е.Н. Клинико-морфологиче- uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10. ские аспекты лейомиомы матки у молодых женщин. Россий- https://doi.org/10.1002/14651858.CD009505.pub2 ский вестник акушера-гинеколога. 2016;16:1:21-27. [Shchuki- 25. Mirkin S, Pickar JH. Selective estrogen receptor modulators na NA, Buyanova SN, Kondrikov NI, Tikhomirova AS, (SERMs): A review of clinical data. Maturitas. 2015;80:1:52-57. Barinova IV, Sheina EN. Clinical and morphological aspects of https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.10.010
32 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
26. Deng L, Wu T, Chen XY, Xie L, Yang J. Selective estrogen recep- rd P, Bart CJMF, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E. Effi- tor modulators (SERMs) for uterine leiomyomas. Cochrane Data- cacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fi- base Syst Rev. 2012;10. broids. Fertil Steril. 2015;103:2:519-527. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005287.pub4 https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.10.038 27. Vilos GA, Allaire C, Laberge P-G, Leyland N, Vilos AG, Murji A, 41. Мезен Н.И., Квачева З.Б., Сычик Л.М. Стволовые клетки: Chen I. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Учебно-методическое пособие. Минск: БГМУ. 2014. [Me- Canada. 2015;37:2:57-178. zen NI, Kvacheva ZB, Sychik LM. Stem cells. Minsk: BGMU, https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30338-8 2014. (In Russ.)]. ISBN 978-985-528-982-2 28. Тихомиров А.Л. Расширение возможностей органосохраня- 42. Шахпазян Н.К., Астрелина Т.А., Яковлева М.В. Мезенхи- ющего лечения миомы матки с использованием улипристала мальные стволовые клетки из различных тканей человека: ацетата. Гинекология. 2016;18:1:56-60. [Tikhomirov AL. The em- биологические свойства, оценка качества и безопасности для powerment of organ preservation treatment of uterine fibroids us- клинического применения. Клеточная трансплантология и ing ulipristal acetate. Ginekologiya. 2016;18:1:56-60. (In Russ.)]. тканевая инженерия. 2012;7:1:23-33.[Shakhpazyan NK, Astreli- 29. Chegini N, Ma C, Tang XM, Williams RS. Effects of GnRH ana- na TA, Yakovleva MV. Mesenchymal stem cells from different hu- logues, «add-back» steroid therapy, antiestrogen and antiproges- man tissues: biological properties, evaluation of quality and safety tins on leiomyoma and myometrial smooth muscle cell growth and for clinical use. Cell transplantology and tissue engineering. transforming growth factor-β expression. Mol Hum Reprod. 2012;7:1:23-33. (In Russ.)]. ISSN: 2313-1829 2002;8:12:1071-1078. https://doi.org/10.1093/molehr/8.12.1071 43. Carneiro M. Stem cells and uterine leiomyomas: What is the evi- 30. Kawaguchi K, Fujii S, Konishi I, Nanbu Y, Nonogaki H, Mori T. dence? JBRA Assist Reprod. 2016;20:1:33-37. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20160008 Am J Obstet Gynecol. 1989;160:3:637-641. 44. Szotek PP, Chang HL, Zhang L, Preffer F, Dombkowski D, Dona- https://doi.org/10.1016/S0002-9378(89)80046-8 hoe PK, Teixeira J. Adult mouse myometrial label-retaining cells divide 31. Kawaguchi K, Fujii S, Konishi I, Iwai T, Nanbu Y, Nonogaki H, in response to gonadotropin stimulation. Stem Cells. 2007;25:5:1317- Ishikawa Y, Mori T. Immunohistochemical analysis of oestrogen 1325. https://doi.org/10.1634/stemcells.2006-0204 receptors, progesterone receptors and Ki-67 in leiomyoma and myo- 45. Ono M, Maruyama T, Masuda H, Takashi T, Nagashima T, metrium during the menstrual cycle and pregnancy. Virchows Arch Arase T, Ito M, Ohta K, Uchida H, Asada H, Yoshimura Y, A Pathol Anat Histopathol. 1991;419:4:309-315. Okano H, Matsuzaki Y. Side population in human uterine myome- https://doi.org/10.1007/BF01606522 trium displays phenotypic and functional characteristics of myo- 32. Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Gleason R, Rein MS, metrial stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:47:18700- Leboff M. Long-term medical therapy for leiomyomata uteri: a pro- 18705. https://doi.org/10.1073/pnas.0704472104 spective, randomized study of leuprolide acetate depot plus either 46. Chang HL, Senaratne TN, Zhang L, Szotek PP, Stewart E, Domb- oestrogen-progestin or progestin «add-back» for 2 years. Hum Re- kowski D, Preffer F, Donahoe PK, Teixeira J. Uterine leiomyomas prod. 1994;9:9:1618-1625. exhibit fewer stem/progenitor cell characteristics when compared https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a138762 with corresponding normal myometrium. Reprod Sci. 2010;17:158- 33. Murji A, Whitaker L, Chow TL, Sobel ML. Selective progesterone 167. https://doi. org/10.1177/1933719109348924 receptor modulators (SPRMs) for uterine fibroids. Cochrane Da- 47. Zhou S, Yi T, Shen K, Zhang B, Huang F, Zhao X. Hypoxia: The tabase Syst Rev. 2017;4. driving force of uterine myometrial stem cells differentiation into https://doi.org/10.1002/14651858.CD010770.pub2 leiomyoma cells. Med Hypotheses. 2011;77:6:985-986. 34. de Leo V, Morgante G, La Marca A, Musacchio MC, Sorace M, https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.08.026 Cavicchioli C, Petraglia F. A benefit-risk assessment of medical 48. Mas A, Nair S, Laknaur A, Simón C, Diamond MP, Al-Hendy A. treatment for uterine leiomyomas. Drug Saf. 2002;25:11:759-779. Stro-1/CD44 as putative human myometrial and fibroid stem cell PMID: 12222988 markers. Fertil Steril. 2015;104:1:225-234.e3. 35. Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, Le Roux HD, Guzick DS. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.04.021 Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol. 2003; 49. Yin P, Ono M, Moravek MB, Coon JSV, Navarro A, Monsivais D, 101:2:243-250. https://doi.org/10.1016/S0029-7844(02)02511-5 Dyson MT, Druschitz SA, Malpani SS, Serna VA, Qiang W, 36. Sheni Q, Hua Y, Jiang W, Wenwen Z, Chen M, Zhu X. Effects of Chakravarti D, Julie Kim J, Bulun SE. Human uterine leiomyoma mifepristone on uterine leiomyoma in premenopausal women: A stem/progenitor cells expressing CD34 and CD49b initiate tumors meta-analysis. Fertil Steril. 2013;6. in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4:E601-E606. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.08.039 https://doi.org/10.1210/jc.2014-2134 37. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, 50. Ding L, Li X, Sun H, Su J, Lin N, Péault B, Song T, Yang J, Dai J, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Manju JP, Bestel E, Terrill P, Os- Hu Y. Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells on terloh I, Loumaye E. Ulipristal Acetate versus placebo for fibroid collagen scaffolds for the functional regeneration of injured rat uter- treatment before surgery. N Engl J Med. 2012a;366:5:409-420. us. Biomaterials. 2014;35:18:4888-4900. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1103182 https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.02.046 38. Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, Bouchard P, Lemieszczuk B, 51. Song T, Zhao X, Sun H, Li X, Lin N, Ding L, Dai J, Hu Y. Regen- Baró F, Nouri K, Selvaggi L, Sodowski K, Bestel E, Terrill P, Os- eration of uterine horns in rats using collagen scaffolds loaded with terloh I, Loumaye E. Ulipristal Acetate versus leuprolide acetate human embryonic stem cell-derived endometrium-like cells. Tis- for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012b;366:5:421-432. sue Eng Part A. 2015;21:(1-2):353-361. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1103180 https://doi.org/10.1089/ten.tea.2014.0052 39. Donnez J, Vázquez F, Tomaszewski J, Nouri K, Bouchard P, Faus- 52. Li X, Ding L, Wang L, Cao Y, Zhu H, Lu J, Li X, Song T, Hu Y, er BCJM, Barlow DH, Palacios S, Donnez O, Bestel E. Long-term Dai J. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on scaffolds treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. facilitate collagen degradation via upregulation of MMP-9 in rat 2014;101:6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.02.008 uterine scars. Stem Cell Res Ther. 2017;8:1. https://doi.org/10.1186 / s13287-017-0535-0 40. Donnez J, Hudecek R, Donnez O, Matule D, Arhendt HD, Kasi- lovskiene Z, Dumitrascu MC, Fernandez H, Barlow DH, Boucha-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 33 ОБЗОРЫ
53. Li X, Sun H, Lin N, Hou X, Wang J, Zhou B, Xu P, Xiao Z, 56. Hellström M, Moreno-Moya JM, Bandstein S, Bom E, Akouri RR, Chen B, Dai J, Hu Y. Regeneration of uterine horns in rats by Miyazaki K, Maruyama T, Brännström M. Bioengineered uterine collagen scaffolds loaded with collagen-binding human basic tissue supports pregnancy in a rat model. Fertil Steril. 2016;106: fibroblast growth factor. Biomaterials. 2011;32:32:8172-8181. 2:487-496. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.03.048 https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.07.050 57. Elloumi-Hannachi I, Yamato M, Okano T. Cell sheet engineering: 54. Miyazaki K, Maruyama T. Partial regeneration and reconstruction A unique nanotechnology for scaffold-free tissue reconstruction of the rat uterus through recellularization of a decellularized uter- with clinical applications in regenerative medicine. Journal of In- ine matrix. Biomaterials. 2014;35:31:8791-8800. ternal Medicine. 2010;54-70. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.06.052 https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2009.02185.x 55. Santoso EG, Yoshida K, Hirota Y, Aizawa M, Yoshino O, Kishi- 58. Takagi S, Shimizu T, Kuramoto G, Ishitani K, Matsui H, Yama- da A, Osuga Y, Saito S, Ushida T, Furukawa KS. Application of to M, Okano T. Reconstruction of functional endometrium-like detergents or high hydrostatic pressure as decellularization process- tissue in vitro and in vivo using cell sheet engineering. Biochem Bio- es in uterine tissues and their subsequent effects on in vivo uterine phys Res Commun. 2014;446:1:335-340. regeneration in murine models. PLoS One. 2014;9:7. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.02.107 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0103201 Поступила 19.03.18
34 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
https://doi.org/10.17116/rosakush201818435 Витамин D и эндометриоз: в поиске новых возможностей Д.м.н., проф. И.В. БАХАРЕВА*
Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета (зав. — проф. Ю.Э. Доброхотова) Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
В последние годы представления о биологической роли витамина D существенно расширены, его рассматривают как D-гормон с иммуномодулирующими, противовоспалительными свойствами, что может быть использовано в этиопатоге- нетическом лечении эндометриоза. Представлен аналитический обзор публикаций отечественных и зарубежных авторов с оценкой современных представлений о роли витамина D в метаболических процессах и о возможной связи витамина D c развитием эндометриоза. В работах показано, что риск развития эндометриоза может зависеть от диетического потребления витамина D и концентрации гидроксивитамина D в плазме. В нормальном циклически функционирующем эндометрии, а также в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом обнаружены рецепторы
витамина D (VDR) и ферменты его метаболизма — 24-гидроксилаза и 1α-гидроксилаза. Метаболит витамина D3 (холе-
кальциферола) кальцитриол [1,25(OH)2D] воздействует на эндометрий посредством регуляции транскрипции генов и иммуномодулирую щего эффекта. В эндометрии пациенток с эндометриозом отмечаются нарушения регуляции ряда фер- ментов и рецепторов витамина D. При бесплодии, ассоциированном с эндометриозом, выявлено нарушение экспрессии гена НОХА10. Терапия препаратами витамина D позволяет уменьшить частоту и степень выраженности болевого син- дрома при эндометриозе. Агонисты рецепторов витамина D (VDR-агонисты) могут снизить риск развития эндометрио- идных очагов и частоту рецидивов заболевания. Анализ взаимосвязи между витамином D и эндометриозом позволяет расширить представления об этиологии и патогенезе заболевания и проводить его рациональную профилактику и тера- пию. Патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения эндометриоза является назначение препарата холекальциферола (Детримакса) при выявленном дефиците витамина D. Ключевые слова: витамин D, эндометриоз, бесплодие, рецептор витамина D (VDR), иммуномодулятор, ген НОХА10, VDR-агонисты, препараты витамина D (Детримакс). Vitamin D and endometriosis: looking for new opportunities Prof. I.V. BAKHAREVA, MD*
Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
The ideas of the biological role of vitamin D have been recently expanded substantially; the latter is considered as D hormone with immunomodulatory and anti-inflammatory properties, which can be used in the etiopathogenetic treatment of endometriosis. The paper provides an analytical review of the publications by Russian and foreign authors assessing the present ideas about the role of vitamin D in metabolic processes and about the possible relationship of vitamin D to the development of endometriosis. The publications show that the risk of endometriosis may be related to dietary vitamin D intake and plasma hydroxyvitamin D concentrations. The receptors of vitamin D and its metabolic enzymes (24-hydroxylase and 1α-hydroxylase) were found in the normal cyclic endometrium, as well as in the eutopic and ectopic endometrium of patients with endometriosis. The metabolite
of vitamin D3 (cholecalciferol) calcitriol [1,25 (OH)2D] affects the endometrium by regulating gene transcription and immu- nomodulatory effects. There is dysregulation of a number of enzymes and vitamin D receptors (VDR) in the endometrium of patients with endometriosis. The expression of the NOHA10 gene has been found to be impaired in endometriosis-associated infertility. Vitamin D therapy can decrease the frequency and severity of pain in endometriosis. VDR agonists can reduce the risk of endometriotic lesions and the rate of disease recurrences. Analysis of the relationship between vitamin D and endometriosis can expand our understanding of the etiology and pathogenesis of the disease and perform its rational prevention and therapy. The pathogenetically grounded prevention and treatment of endometriosis is the use of cholecalciferol (Detrimax) for identified vitamin D deficiency, Keywords: vitamin D, endometriosis, infertility, vitamin D receptor (VDR), immunomodulator, НОХА10 gene, VDR agonists, vitamin D (Detrimax).
Частота эндометриоза в популяции не имеет тенден- теории развития эндометриоза, однако происходящие па- ции к снижению и достигает 10% среди женщин репродук- тофизиологические изменения позволяют его рассматри- тивного возраста [1]. Клиническими проявлениями эндо- вать как хроническое, эстрогензависимое, воспалительное метриоза являются дисменорея, диспареуния, хроническая заболевание [3, 4]. тазовая боль, аномальные маточные кровотечения и/или В последние годы пересмотрены представления о ви- бесплодие [2]. Следует отметить, что не существует единой тамине D: кроме регуляции кальциево-фосфорного обме-
*e-mail: [email protected]; © И.В. Бахарева, 2018 https://orcid.org/0000-0002-3078-0744
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 35 ОБЗОРЫ
на и минерализации скелета, витамин D является по сути 25(OH)D (кальцидол) и 1,25(OH)2D (кальцитриол) — игра- стероидным гормоном, регулирующим разнообразные фи- ют важную роль и в других биологических процессах («не- зиологические процессы в организме. Витамин D играет классические» эффекты витамина D): регуляции клеточно- важную роль в ряде патофизиологических процессов. Так, го роста и ангиогенеза, стимуляции продукции инсулина и были доказаны его противовоспалительные и иммуномо- кателицидинов (противомикробных пептидов), ингибиро- дулирующие свойства, что может играть роль в патогенезе вании продукции ренина; обладают противовоспалитель- и лечении эндометриоза [5, 6]. ным, антибактериальным, противоопухолевым, антиги- В большом проспективном исследовании было пока- пертензивным действием [5]. В систематическом обзоре зано снижение частоты лапароскопически подтвержден- 290 рандомизированных проспективных исследований бы- ного эндометриоза у женщин с более высоким уровнем ло показано влияние уровня витамина D на 172 основных
25-гидроксивитамина-D3 (25-OHD) в плазме и более вы- физиологических показателя, отражающих риск различ- соким суточным потреблением с пищей [7]. Взаимосвязь ных возраст-ассоциированных заболеваний , дефицит ви- между уровнем витамина D и эндометриозом представля- тамина D в этих исследованиях является маркером ухуд- ется комплексной и является предметом многочисленных шения состояния здоровья [11]. исследований, указанных в данном обзоре [6, 8]. 2. Дефицит витамина D и критерии диагностики 1. Метаболизм и основные эффекты витамина D Согласно данным зарубежных и российских исследова- Витамин D — это группа веществ, наиболее известны- ний, можно утверждать, что не менее 50% населения Земли
ми из которых являются холекальциферол — витамин D3 и имеют дефицит витамина D. К группам риска по гипови-
эргокальциферол — витамин D2. Около 95% витамина D3 таминозу D относятся младенцы и пожилые люди, люди, (холекальциферола) синтезируется в коже под воздействи- проживающие в условиях низкой инсоляции, темноко- ем ультрафиолетового излучения из 7-дегидрохолестерола жие, люди с ожирением, с заболеваниями, сопровождаю-
(производного холестерина — 7-DHС). Витамин D3 также щимися нарушением всасывания жиров. С возрастом ча- поступает из пищевых продуктов животного происхожде- стота дефицита витамина D в мире возрастает до 80—90% ния (яй ца, молоко, сливочное масло, рыбий жир). Вита- [10], причем даже при хорошей инсоляции, это связано со
мин D2 содержится в пище растительного происхождения снижением содержания предшественника — 7-дегидрохо- (хлеб, дрожжи, некоторые овощи, грибы). лестерола (7-DHС) в коже пожилых людей.
Витамины D2 и D3 биологически неактивны, для пре- Эпидемиологические исследования, проведенные в вращения в активные формы необходимо ферментативное России, установили, что сниженная концентрация вита- гидроксилирование. Холекальциферол взаимодействует с мина D в крови наблюдается у 50—92% взрослого населе- сывороточным витамин D-связывающим белком и метабо- ния трудоспособного возраста и детей вне зависимости от лизируется через двухступенчатый ферментативный путь: сезона года. Причинами дефицита витамина D у большей при участии 25-гидроксилазы печени на первом этапе об- части российского населения являются как недостаточное разуется 25(ОН)D — биологически активный кальцидол, его потребление с пищей, так и низкий уровень его синте- затем под действием 1α-гидроксилазы (CYP27B1) экстра- за в коже вследствие географического расположения тер- ренальных тканей и тканей почек он преобразуется в био- ритории РФ (низкая инсоляция) [12].
логически активный гормон кальцитриол — 1,25(OH)2D. Для диагностики дефицита витамина D используется Ограничению образования активной формы способствует определение в крови уровня промежуточного метаболита стимуляция фермента CYP24A1 (24-гидроксилазы), пре- 25-гидроксивитамина D [25(OH)D], отражающего общее вращающего кальцитриол в неактивную водорастворимую количество витамина D, синтезируемого в коже и получа- форму кальцитроевой кислоты, которая выводится из ор- емого из пищевых продуктов [10]. «Золотым стандартом»
ганизма с желчью. 1,25(OH)2D может синтезироваться в определения концентрации 25(ОН)D в крови является ме- костях, костном мозге, простате и макрофагах. Транспорт тод тандемной хромато-масспектрометрии (мультистеро- витамина D осуществляется транспортными белками плаз- идный анализ), позволяющий точно выявить дефицит или мы, основным из них является витамин D-связывающий недостаточность витамина D. протеин, синтезирующийся в печени [5, 7, 9]. Дефицит витамина D определяется как уровень 25(OH) В клетках различных органов и тканей витамин D ока- D в сыворотке крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л); недоста- зывает свое действие путем связывания со специфически- точность витамина D — как уровень 20—30 нг/мл (50— ми рецепторами витамина D (Vitamin D Receptors, или 75 нмоль/л) [10]. Нормальный уровень 25(OH)D составля- VDR) — ядерными рецепторами, влияющими на транс- ет более 30 нг/мл (75 нмоль/л), однако, по мнению ряда крипцию более 900 генов [7]. Экспрессия VDR осущест- экспертов, в частности, Канадского общества по витами- вляется во многих тканях и органах, включая костный ске- ну D (http://www.vitamindsociety.org/benefits.php#2), для лет, паращитовидные железы и репродуктивные органы. более высокого качества жизни необходим уровень вита- Регуляция экспрессии VDR является одним из основных мина D в сыворотке крови 40—60 нг/мл (100—150 нмоль/л). механизмов, посредством которых клетки-мишени реаги- Оптимальный уровень 25(OH)D в сыворотке крови позво- руют на кальцитриол и меняют режим функционирования. ляет снизить риск возрастассоциированных заболеваний, Действие витамина D через специфические ядерные ре- таких как остеопороз, сахарный диабет, онкологические цепторы позволяет рассматривать его как D-гормон, функ- заболевания, и способствовать увеличению продолжитель- ции которого состоят в способности генерировать и моду- ности жизни [13, 14]. лировать биологические реакции в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов [9, 10]. 3. Витамин D и эндометриоз К «классическому» эффекту витамина D относится его Витамин D оказывает влияние на репродуктивную ключевая роль в метаболизме костной ткани и регуляции функцию женщин через рецепторы витамина D (VDR), минерального гомеостаза. Активные формы витамина D — экспрессия которых происходит в репродуктивных орга-
36 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018
REVIEWS
нах — так, VDR экспрессируются в эндометрии, ткани яич- в плазме является некорректным, необходимы таргетные ников, фаллопиевых трубах, а во время беременности — в исследования in vitro. децидуальной оболочке и плаценте. Кроме того, витамин D опосредованно регулирует репродуктивную функцию, ока- 3.2. Эндометриоз и признаки опухолевого роста: роль зывая влияние на синтез стероидных гормонов (эстроге- витамина D нов, прогестерона, тестостерона) [15—17]. Эндометриоз имеет ряд общих признаков со злокаче- Низкое диетическое потребление витамина D ассоции- ственными заболеваниями: снижение апоптоза опухоле- руется с эндометриозом, что связано с влиянием витами- вых клеток, инвазию клеток эндометрия в соседние орга- на D на воспаление, тонус гладкой мускулатуры, иммуни- ны (кишечник, мочевой пузырь), усиление ангиогенеза, тет и баланс эстрогенов. В крупном проспективном когорт- рецидивы и необходимость повторных хирургических вме- ном исследовании за 14-летний период, проведенном в шательств [8]. У женщин с эндометриозом риск развития США H. Harris и соавт. [7] (исследование здоровья мед- рака яичников в 2 раза выше, чем у практически здоровых; сестер — Nurses’ Health Study, 70 566 женщин), включаю- этот риск увеличивается в 4 раза при ассоциированном с щем 1385 случаев лапароскопически подтвержденного эн- эндометриозом бесплодии [22]. дометриоза, у женщин, употребляющих более 3 порций На экспериментальных доклинических моделях было по- молочных продуктов в день, на 18% реже диагностирова- казано, что 1,25(OH)2D проявляет значительную противо- ли эндометриоз, чем у пациенток, употребляющих две опухолевую активность, действуя подобно фактору транс- порции в день (ОР=0,82, 95% ДИ — 0,71—0,95). В этом крипции, влияющему на центральные механизмы тумо- исследовании уровень 25(OH)D в плазме крови обратно рогенеза: рост, дифференцировку клеток и апоптоз. коррелировал с распространенностью эндометриоза; у па- Ингибирование опухолевой инвазии 1,25(OH)2D включа- циенток с уровнем витамина D, находящихся в верхнем ет блокирование сериновых протеиназ, металлопротеиназ квинтиле (80—100%), риск эндометриоза был на 24% ни- и торможение ангиогенеза [23, 24]. Двойное слепое рандо- же, чем у женщин с уровнем 25(OH)D, находящихся в мизированное плацебо-контролируемое исследование, нижнем квинтиле (0—20%), (ОР=0,76, 95% ДИ 0,6—0,97). проведенное у 1179 женщин, показало, что нормализация Эти данные противоречат более ранним сообщениям о со- кальциево-фосфорного обмена и оптимальный уровень ви- поставимых уровнях 25(OH)D у женщин с эндометриозом тамина D существенно снижают риск всех форм рака у жен- и без него [8, 18], что можно объяснить малым размером щин в постменопаузе [25]. выборки, гетерогенностью и исследованиями по типу слу- В исследовании A. Ciavattini и соавт. [26] была оцене- чай—контроль. на взаимосвязь между уровнем витамина D в сыворотке крови и размерами эндометриомы яичников у женщин ре- 3.1. Эндометриоз как аутоиммунное заболевание и продуктивного возраста с диагнозом односторонней эндо- витамин D как иммуномодулятор метриомы. Средний уровень витамина D в сыворотке кро- Согласно современным данным о патогенезе эндоме- ви у пациенток с эндометриомой составлял 22,0±8,9 нг/мл, триоза, это заболевание удовлетворяет большинству крите- у 85,7% женщин был диагностирован гиповитаминоз ви- риев аутоиммунной патологии, включая предрасположен- тамина D. При гиповитаминозе D у женщин средний диа- ность женщин, семейные случаи возникновения, возможные метр эндометриом яичника составил 40,2±22,6 мм, тогда генетические предпосылки, высокую вероятность других как у женщин с нормальным уровнем витамина D — аутоиммунных болезней (например, хронические воспали- 26,7±12,1 мм. Авторами [26] была выявлена достоверная тельные заболевания кишечника), а также нарушенную им- линейная корреляция между уровнем витамина D в сыво- мунную регуляцию функции Т- и B-лимфоцитов [19, 20]. Де- ротке крови и диаметром эндометриом яичников. фицит витамина D сочетается с повышенным риском раз- Потенциальное противоопухолевое/антипролифера-
вития заболеваний, имеющих аутоиммунный компонент: тивное действие 1,25(OH)2D на эндометриоидные очаги хронических воспалительных заболеваний кишечника, рев- необходимо исследовать на экспериментальной модели эн- матоидного артрита, системной красной волчанки, рассеян- дометриоза, что будет способствовать пониманию патоге- ного склероза и сахарного диабета. неза эндометриоза и оптимизации его лечения. Предполагается, что опосредованный иммунной си- стемой дефект распознавания и элиминации рефлюксных 3.3. Хроническая тазовая боль при эндометриозе и фрагментов эндометрия в брюшной полости играет реша- витамин D ющую роль в развитии эндометриоза [19]. Активирован- Эндометриоз у женщин детородного возраста являет- ные лимфоциты CD4+, CD8+, макрофаги и дендритные ся наиболее частой причиной хронической тазовой боли, клетки широко экспрессируют не только VDR, но и фер- приводящей к значительной физической и социальной дез- менты активации и метаболизма витамина D, 1α-гидрокси- адаптации. Роль дефицита витамина D была доказана при лазу и 24-гидроксилазу. Это позволяет предположить, что таких хронических болевых состояниях, как мышечно-ске-
1,25(OH)2D может синтезироваться локально в иммунной летная боль, боли в пожилом возрасте, предменструальный системе и выполнять важную функцию аутокринно-пара- синдром, фибромиалгия и дисменорея [27]. кринной регуляции [21]. В рандомизированном двойном слепом исследовании Несмотря на имеющиеся доказательства рассмотрения [28] была изучена эффективность витамина D у пациенток эндометриоза как аутоиммунного заболевания и витами- с первичной дисменореей. Пациентки получали однократ- на D, как иммуномодулятора, взаимосвязь между ними ную пероральную дозу холекальциферола (300 000 МЕ/мл) остается сложной. Вполне вероятно, что иммуномодули- за 5 дней до предполагаемой менструации (n=20) или пла- рующая роль витамина D при этом заболевании является цебо (n=20). В группе, получавшей витамин D, в течение локальной, аутокринной и/или паракринной, и реализу- 60-дневного периода наблюдения было отмечено сниже- ется на уровне эндометриоидных очагов. В этом случае со- ние среднего показателя боли на 41% (p<0,01). Максималь- поставление проявлений заболевания с уровнем 25(OH)D ное снижение болевых показателей (r=–0,76; p<0,01) от-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 37 ОБЗОРЫ
мечено у женщин с исходно наиболее выраженным боле- препятствующие овуляции и имплантации [31]. Показано, вым синдромом [28]. что в эктопическом эндометрии снижена экспрессия био- Уменьшение болевого синдрома можно объяснить вли- логических маркеров рецептивности эндометрия, таких как
янием 1,25(OH)2D, приводящим к снижению синтеза про- avβ3-интегрин, гликоделин A, остеопонтин и HOXA10 [32]. стагландинов в эндометрии путем подавления циклоокси- Роль метаболитов витамина D в имплантации была по- геназы-2 и их инактивации вследствие усиления регуляции казана на экспериментальной модели животных: введение
15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы [29]. 1,25(OH)2D в матку крыс 1,25(OH)2D индуцировало децидуальную ре- может также оказывать противовоспалительное действие акцию эндометрия, необходимую для имплантации бла- путем ингибирования пути ядерного фактора NF-κB и бло- стоцисты. У пациенток с псевдо-витамин D-дефицитным кирования синтеза провоспалительных цитокинов. Таким рахитом, обусловленным невозможностью превращать
образом, терапия препаратами витамина D у пациенток с 25(OH)D в 1,25(OH)2D, были выявлены нарушения деци-
эндометриозом, особенно при низких уровнях 25(OH)D в дуализации. Роль кальцитриола (1,25(OH)2D) в импланта- плазме, может позволить уменьшить дозу нестероидных ции, вероятно, связана с прямой активацией транскрип- противовоспалительных средств или совсем отказаться от ции гена HOXA10, участвующего в процессе имплантации этой группы препаратов, что является важным преимуще- в качестве мощного стимулятора ανβ3, биомаркера окна ством в лечении заболевания [28]. имплантации [31]. При эндометриозе, являющемся основной причиной На экспериментальной модели эндометриоза были по- вторичной дисменореи, этиология боли может быть связа- казаны изменения в процессах метилирования и экспрес- на с процессом нейроангиогенеза — «прорастанием» нерв- сии гена HOXA10 в эутопическом эндометрии, нарушаю- ных волокон в эндометриоидных очагах [29]. Этот процесс щие экспрессию ανβ3. Низкая экспрессия ανβ3 описана у приводит к усилению центральной и периферической чув- половины женщин с эндометриозом, что, возможно, объ- ствительности, распространению болевых раздражителей ясняет высокую частоту неудач применения методов вспо- на несколько сегментов спинного мозга и возникновению могательных репродуктивных технологий, отмеченную у сопутствующих болевых синдромов у женщин с эндоме- этого контингента женщин [31].
триозом, таких как синдром болезненного мочевого пузы- Таким образом, потенциальная роль 1,25(OH)2D при ря и синдром раздраженного кишечника [29]. Этот патоге- ассоциированном с эндометриозом бесплодии может быть нетический механизм, несомненно, более сложный, чем связана с изменениями метаболизма витамина D на уров- механизм дисрегуляции простагландинов при первичной не эндометрия, что приводит к снижению экспрессии дисменорее, клинические проявления которой можно HOXA10 и ανβ3, нарушениям имплантации и бесплодию. уменьшить при приеме препаратов витамина D. Однако и при вторичной дисменорее витамин D способствует облег- 4. Эндометрий — мишень действия витамина D
чению болевого синдрома, учитывая роль 1,25(OH)2D в тор- Эндометрий представляет собой стероидзависимую можении ангиогенеза in vivo и нейроангиогенеза [24]. ткань со сложной клеточной регуляцией, опосредованной В двойном слепом исследовании F. Almassinokiani и ядерными рецепторами. Показано, что клетки стромы эн- соавт. [30] был оценен эффект витамина D при хрониче- дометрия экспрессируют VDR и активные формы гена и ской тазовой боли у пациенток с лапароскопически диа- белка 1α-гидроксилазы вне зависимости от фазы менстру- гностированным эндометриозом. В группу исследования ального цикла, однако эта регуляция особенно выражена включили 39 пациенток через 8 нед после хирургического в ранние сроки беременности. Эндометрий также являет-
лечения с оценками по визуальной аналоговой шкале ся местом экстраренального синтеза 1,25(OH)2D и мише- (ВАШ) не менее 3 баллов для дисменореи и/или тазовой нью его действия путем регуляции генов и иммуномодуля- боли. Пациенткам методом случайной выборки был назна- торного эффекта [33]. чен витамин D (50 000 МЕ еженедельно в течение 12 нед) — 19 женщинам или плацебо — 20 женщинам. Выраженность 4.1. Регуляция специфических генов болевого синдрома в двух группах (лечение и плацебо) срав- Ген HOXA10 относится к Homeobox-генам — высоко- нивали на основании результатов ВАШ через 24 нед после консервативным факторам транскрипции, передающим хирургического лечения. После лечения витамином D или анатомическое и функциональное тождество сегментар- плацебо не было обнаружено достоверных различий меж- ным единицам тела в процессе онтогенеза. HOXA10 в эм- ду двумя группами в тяжести хронической тазовой боли и бриогенезе участвует в развитии эпителия, стромы и мышц дисменореи, что, возможно, связано с небольшим объемом матки. Под влиянием эстрогенов и прогестерона происхо- наблюдений [30]. дит циклическая экспрессия гена в эндометрии, одной из
Ассоциация уровня 1,25(OH)2D в плазме со степенью функций HOXA10 является регуляция рецептивности эн- выраженности болевого синдрома, вызванного эндометри- дометрия в течение окна нидации. 1,25(OH)2D индуциру- озом, окончательно не установлена, а положительный эф- ет транскрипцию HOXA10 посредством связывания VDR с фект витамина D при дисменорее требует продолжитель- витамин D-регулируемым элементом (VDRE) в зоне 5 ге- ных рандомизированных исследований его применения на HOXA10. Прямая активация транскрипции HOXA10 ви- как терапевтического агента. тамином D индуцирует дифференцировку различных тка- ней, в том числе дифференцировку клеток эндометрия до 3.4. Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом, и децидуальных клеток. K. Deng и соавт. [34] было показано витамин D снижение экспрессии гена HOXA10 в эутопическом и эк- У 25—50% женщин с бесплодием диагностируется эн- топическом эндометрии при эндометриозе, что, возмож- дометриоз, и 30—50% пациенток с эндометриозом страда- но, связано с патогенезом эндометриоза и развитием бес- ют бесплодием. Биологическими механизмами, приводя- плодия. щими к бесплодию при эндометриозе, являются анатоми- Вторым важным геном, экспрессируемым в эндоме- ческие изменения, нарушения функции тазовых органов, трии под контролем витамина D, является ген остеопонти-
38 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
на (OPN) — высокофосфорилированного сиалопротеина, 4.3. Экспрессия метаболитов витамина D в известного в качестве основного компонента внеклеточ- эндометрии женщин с эндометриозом ных матриц костей и зубов. Остеопонтин экспрессирует- Патологические изменения эндометрия при эндоме- ся клетками в различных тканях, включая кости, дентин, триозе включают дисрегуляцию метилирования ДНК и по- почки, мозг, сосудистые ткани и цитотрофобласт ворсин давление сигнальных путей транскрипции, ремоделирова- хориона в матке и децидуальной оболочке. Он принима- ние хроматина и нарушения экспрессии генов рецепторов ет участие во многих биологических процессах, включая стероидных гормонов и факторов транскрипции, в частно- кальцификацию и резорбцию костной ткани, заживление сти, HOXA10 [39]. A. Аgic и соавт. [8] исследовали наруше- ран, иммунологические реакции, канцерогенез, а также им- ния регуляции метаболизма витамина D в эутопическом плантацию и децидуальную реакцию эндометрия. S. Cho и эндометрии у женщин с эндометриозом. Был проведен ана- соавт. [35] показали, что экспрессия мРНК OPN в эутопи- лиз результатов биопсии эндометрия у 10 женщин с лапа- ческом эндометрии и уровень остеопонтина в плазме кро- роскопически подтвержденным эндометриозом и у 5 здо- ви у пациенток с эндометриозом выше, чем у пациенток ровых пациенток контрольной группы. Уровень мРНК без эндометриоза. D. Hapangama и соавт. [36] по данным VDR в клетках эпителия и эндометрия у пациенток с эн- иммуногистохимического исследования, подтвержденно- дометриозом был выше, чем в контрольной группе (71,9±23 го иммуноблоттингом и данными ПЦР в реальном време- и 20,8±7,9; р<0,01; 31,3±9,8 и 7,4±2,6; р<0,01 соответствен- ни, предположили, что повышение экспрессии OPN во но). Также были показаны увеличение экспрессии мРНК вторую фазу цикла в секреторном эндометрии у женщин с 1α-гидроксилазы и тенденция к повышенной экспрессии эндометриозом свидетельствует о возможной роли OPN в 24-гидроксилазы в эндометрии у женщин с эндометрио- патогенезе заболевания. зом по сравнению с таковыми в контрольной группе. В не- Принимая во внимание, что 1,25(OH) D является мощ- 2 давнем исследовании, проведенном на стромальных кле- ным стимулятором синтеза остеопонтина костными клет- точных линиях эндометриоидных гетеротопий, было под- ками и эпидермальными клеточными линиями, а также тверждено выраженное повышение (в 369 раз) экспрессии индуцирует экспрессию гена ОPN как при циклических гена CYP24A1 (24-гидроксилазы) — фермента, метаболи- изменениях эндометрия, так и в ранние сроки беременно- зирующего кальцитриол до неактивной формы [40]. Авто- сти [37], изменения экспрессии OPN в эндометрии и его ры сделали вывод, что повышение экспрессии мРНК VDR, уровня в сыворотке крови у женщин с эндометриозом мо- 1α-гидроксилазы и 24-гидроксилазы в эндометрии жен- гут быть вторичными по отношению к нарушениям мета- щин с эндометриозом свидетельствует об активной про- болизма витамина D. дукции и дезактивации 1,25(OH)2D и, таким образом, ука- 4.2. Иммуномодулирующий эффект зывает на ускорение метаболизма витамина D на уровне эндометрия, что уменьшает его потенциал в обеспечении Одной из функций 1,25(OH) D является содействие 2 иммунной толерантности [8, 40]. переключению иммунного ответа Th1-типа на ответ Th2- типа путем ингибирования секреции ИЛ-12, ИЛ-2, ФНО 5. Витамин D-связывающий белок в патогенезе и интерферона Т-клетками, макрофагами и дендритными эндометриоза
клетками. Это предполагает возможное действие 1,25(OH)2D в качестве естественного регулятора иммунной системы, 5.1. Полиморфизм витамин D-связывающего белка в действующего локально в матке для обеспечения иммун- сыворотке крови ной защиты при нормальной беременности. При беремен- Витамин D-связывающий белок, или группоспецифи- ности уровень 1,25(OH) D повышается во II и III триме- 2 ческий компонент (Gc), является основным транспортным страх, что связано как с изменением иммунологической белком витамина D и его метаболитов в плазме, а также толерантности, так и усиленной реабсорбцией кальция в предшественником фактора активации макрофагов Gс- кишечнике для обеспечения потребностей плода [31]. белка (GcMAF), запускающего скавенджер*-функцию ма- В недавнем исследовании in vitro M. Miyashita и соавт. крофагов без инициирования индуцированного макрофа- [38] оценили влияние витамина D на эндометриоидные гами воспалительного ответа. клетки человека и определили уровень сывороточного ви- J. Borkowski и соавт. [18] не выявили различий в об- тамина D у пациенток с эндометриозом. Эндометриоид- щей концентрации витамин D-связывающего белка в сы- ные клетки выделяли из эндометриом яичников и культи- воротке крови и перитонеальной жидкости женщин с лапа- вировали с витамином D. Исследования in vitro показали, роскопически документированным эндометриозом (n=26) что витамин D оказывает выраженное противовоспали- по сравнению с женщинами с доброкачественными гине- тельное действие: снижает индуцированную ИЛ-1β и кологическими новообразованиями (n=17). Однако в этом ФНО-α экспрессию ИЛ-8, активность простагландинов, исследовании не были дифференцированы продукты раз- экспрессию матриксных металлопротеиназ — 2 и 9 (MMP- личных Gc-аллелей витамин D-связывающего белка. В 2 и MMP-9), ингибирует активацию ядерного фактора NF- другом исследовании K. Faserl и соавт. [41] отметили зна- κB. Витамин D также уменьшает количество эндометрио- чительно более высокие уровни витамин D-связывающего идных клеток и синтез ДНК, но не влияет на апоптоз. Уро- белка у женщин с эндометриозом I и II степени (n=20), эн- вень сывороточного витамина D был значительно ниже у дометриозом III степени (n=20) и эндометриозом IV сте- пациенток с тяжелым эндометриозом, чем у женщин с эн- пени (n=20) по сравнению с контрольной группой (n=20). дометриозом легкой степени и в контрольной группе [38]. Кроме того, в данном исследовании экспрессия продукта Поскольку 1,25(OH) D участвует в физиологических 2 аллеля Gc2 была в 3 раза выше в группах с эндометриозом изменениях в качестве иммуномодулятора и регулятора по сравнению с контрольной группой (р=0,006). специфических генов эндометрия, нарушение его экспрес- сии может привести к патологическим состояниям эндо- метрия. * — от англ. scavenger — уборщик мусора.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 39 ОБЗОРЫ
Форма витамин D-связывающего белка, кодируемая ал- нальной селективности: ингибиторы ароматаз, антагони- лелем Gc2, является менее гликозированной, хуже преоб- сты гонадотропин-рилизинг-гормона, селективные моду- разуется в GcMAF и, таким образом, в меньшей степени ак- ляторы эстрогеновых рецепторов, иммуномодуляторы, тивирует скавенджер-функцию макрофагов [42]. Неспособ- антиангиогенные агенты, статины и антиоксиданты. По ность в достаточной степени активировать фагоцитарную мнению экспертов, медикаментозное лечение эндометри- функцию у женщин с эндометриозом, обусловленная специ- оза все еще не является удовлетворительным, и существу- фическими полиморфизмами в витамин D-связывающем ет потребность в поиске новых препаратов с большей эф- белке (Gc2), может приводить к имплантации эндометри- фективностью и лучшей переносимостью. оидной ткани в брюшную полость [41]. Это объясняет бо- Агонисты рецепторов витамина D (VDR) рассматри- лее высокий уровень макрофагов и цитокинов (ИЛ-1β, ваются как потенциальные терапевтические препараты при ФНО-α и сосудистого эндотелиального фактора роста) в ревматоидном артрите, системной красной волчанке и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом по аутоиммунном простатите. Плейотропные эффекты, ока-
сравнению с пациентками контрольной группы, а также зываемые 1,25(OH)2D и его аналогами, а также их иммуно- невозможность препятствовать имплантации эндометри- регуляторные и противовоспалительные свойства могут оидной ткани [41]. быть полезными при пролиферативных состояниях, на- пример, псориазе, как и при других патологических состо- 5.2. Витамин D-связывающий белок в моче: новый яниях, характеризующихся хроническим воспалением. маркер эндометриоза? Для предупреждения гиперкальциемии, связанной с
Для поиска потенциального биомаркера эндометрио- 1,25(OH)2D, применяется препарат Elocalcitol — агонист за проводились исследования различных клинических об- VDR с низким влиянием на кальциевый обмен и четко вы- разцов, включая сыворотку крови, перитонеальную жид- раженными антипролиферативными и противовоспали- кость, ткань эндометрия и мочу. Недавние исследования тельными свойствами при хронических воспалительных показывают, что протеомный анализ мочи (двухмерный процессах. Показано, что Elocalcitol блокирует воспали- электрофорез, жидкостная хроматография и/или масс- тельный ответ по таргетному пути ядерного фактора NF- спектрометрия) может быть использован для диагностики κB, обычно активированному в эндометриоидных клетках и определения степени тяжести эндометриоза [43]. В про- и запускающему продукцию ИЛ-8, что приводит к аттрак- спективном двойном слепом исследовании матриксные ции макрофагов и естественных киллеров [47]. металлопротеиназы мочи (ММП-2, ММП-9 и ММП-9/ Научные исследования проблемы лечения эндометри- нейтрофильный желатиназаассоциированный липокалин) оза сталкиваются с трудностями поиска доступной моде- достоверно чаще выявлялись в моче женщин с эндометри- ли заболевания, так как эндометриоз встречается только у озом, чем у пациенток в контрольной группе. Наличие в приматов, причем у животных приматов — с низкой часто- моче любой из этих трех желатиназ увеличивало вероят- той и медленным прогрессированием заболевания [48]. Бы- ность эндометриоза в восемь раз (ОШ=8,3, 95% ДИ 3—22,7) ла разработана модель эндометриоза на мышах путем инъ- [44]. екции фрагментов эндометриоидной ткани взрослым сам- N. Tokushige и соавт. [45] показали, что все пробы мо- кам мышей [47]. В этой модели Elocalcitol в дозе 100 мкг/кг чи у женщин с доказанным эндометриозом (n=11) оказа- 1 раз в сутки способствовал уменьшению общей массы по- лись положительными на антитела к антицитокератину-19 ражения до 70% при лечении в течение 1 нед до индукции (CK-19), тогда как у женщин без эндометриоза (n=6) — от- заболевания и 2 нед после нее, а также ингибировал транс- рицательными. В корейском исследовании S. Cho и соавт. порт макрофагов [47]. [46] с использованием протеомных методов на образцах При дальнейшей апробации этого препарата и других мочи женщин с эндометриозом и здоровых женщин бы- потенциальных агонистов VDR на моделях приматов и, в ла выявлена дифференциальная экспрессия 22 белковых конечном итоге, у женщин, страдающих эндометриозом, спотов, один из которых был идентифицирован как вита- может быть найдено эффективное средство, которое устра- мин D-связывающий белок. У женщин с эндометриозом няет эндометриоидные очаги, предотвращает рецидивы за- уровень витамин D-связывающего белка в моче с поправ- болевания и не препятствует овуляции. кой на экспрессию креатинина (вит D-связывающий бе- лок/креатинин) был значительно выше. 6.2. Коррекция дефицита и недостаточности Несмотря на то что показатель «Вит D-связывающий витамина D белок/Креатинин» имеет ограниченную ценность в каче- Средний уровень витамина D при генитальном эндоме- стве диагностического маркера эндометриоза (чувствитель- триозе снижен и составляет, по данным одного из проведен- ность 58%, специфичность 76%) [46], повышение уровня ных исследований, 21,3±8,9 нг/мл [29]. Исследования, ка- витамин D-связывающего белка в моче у этих женщин под- сающиеся влияния образа питания на возникновение эндо- тверждает предполагаемую взаимосвязь витамин D-связы- метриоза, показывают, что диета является потенциально вающего белка с патогенезом эндометриоза. модифицируемым фактором риска развития эндометрио- за. Употребление фруктов и овощей, а также рыбьего жи- 6. Новые стратегии профилактики и лечения ра, молочных продуктов, богатых кальцием и витамином D, эндометриоза и жирных кислот омега-3 связано с меньшим риском раз- вития эндометриоза [48]. 6.1. Применение агонистов VDR в лечении Восполнение дефицита витамина D с помощью пре- эндометриоза паратов витамина D является необходимым условием до- Было предложено много фармакологических методов стижения и поддержания нормальной концентрации каль- лечения эндометриоза, основанных на предполагаемых па- цидола [25(OH)D] в сыворотке крови. Препараты натив- тогенетических механизмах или гипотетической гормо- ного витамина D (холекальциферол) предпочтительны для профилактики и коррекции дефицита витамина D у боль-
40 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
шинства пациенток, что связано с безопасностью приме- между эндометриозом — заболеванием, имитирующим опу- нения и долгосрочностью положительного действия на здо- холевый рост и удовлетворяющим большинству критери- ровье. Нативный витамин D циркулирует в крови в виде ев аутоиммунного заболевания, и уровнем витамина D, неактивной формы 25(ОН)D, его легко можно определить агента с антипролиферативными, противовоспалительны- в крови в большинстве лабораторий. Подбор оптимальной ми и иммуномодулирующими свойствами. дозы витамина D проводится в зависимости от исходной Синтез витамина D и экспрессия рецепторов витами- концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Организм по- на D и 1α-гидроксилазы в нормальном циклически функ- средством паратгормона (ПТГ) контролирует производ- ционирующем эндометрии, регулирование ферментов и
ство активной формы кальцитриола [1,25(ОН)2D] в зави- рецепторов витамина D в эутопическом эндометрии жен- симости от уровня кальция в крови, что защищает от ги- щин с эндометриозом, характерные полиморфизмы вита- перкальциемии. мин D-связывающего протеина, проявляющиеся диффе- Лечебная тактика при подтвержденном дефиците ви- ренциальной экспрессией аллеля Gc2 в эндометриоидных тамина D заключается в быстрой коррекции уровня вита- очагах, обратная зависимость между развитием эндометри- мина D в крови до целевых значений — более 40 нг/мл, оза и уровнем 25(OH)D в сыворотке крови в сочетании с затем проводится поддерживающая терапия. Взрослым с доказательствами увеличения витамин D-связывающего дефицитом витамина D назначается холекальциферол в белка в моче женщин с эндометриозом — все это свиде- дозе 50 000 МЕ в неделю в течение 8 нед, что эквивалент- тельствует в пользу потенциальной роли витамина D и его но 6000 МЕ/сут, с дальнейшим приемом 1500—2000 МЕ метаболитов как местных аутокринных/паракринных аген- холекальциферола в сутки для поддержания достигнутой тов, имеющих значение в этиологии и патогенезе эндоме- концентрации витамина D в крови. У пациентов с ожире- триоза. нием, синдромом мальабсорбции или принимающих пре- В большинстве источников описана связь низкого параты, нарушающие метаболизм витамина D, холекаль- уровня витамина D с развитием и тяжестью течения ге- циферол применяется в дозах 6000—10 000 МЕ/сут, а под- нитального эндометриоза. Прием витамина D сопрово- держивающие дозы обычно составляют 3000—6000 МЕ/сут. ждается уменьшением болевых ощущений при первичной Контроль уровня кальцидола в крови рекомендуется про- дисменорее путем ингибирования синтеза простагланди- водить через неделю от последнего приема высоких доз хо- нов, витамин D также эффективен в купировании вторич- лекальциферола, когда установится равновесная концен- ной дисменореи или хронической тазовой боли при эн- трация в крови [5, 10]. дометриозе, связанной с процессом нейроангиогенеза. Для профилактики витамин-D-дефицитных состоя- Терапия препаратами витамина D у пациенток с эндоме- ний и ассоциированных с ними заболеваний в качестве триозом, особенно при низких уровнях 25(OH)D в плаз- биологически активной добавки к пище — дополнитель- ме, может позволить уменьшить дозу нестероидных про- ного источника витамина D — рекомендуется препарат Де- тивовоспалительных средств или отказаться от этой груп-
тримакс — витамин D3, одна таблетка которого содержит пы препаратов. Витамин D увеличивает вероятность 25 мкг (1000 МЕ) холекальциферола. Прием витамина D в наступления беременности при бесплодии, ассоцииро- комплексной терапии эндометриоза может препятствовать ванном с эндометриозом, в том числе при применении прогрессированию эндометриоза, способствовать облегче- методов вспомогательных репродуктивных технологий. нию болевого синдрома при хронической тазовой боли/дис- Необходимо проведение крупных рандомизированных менорее, сохранению репродуктивной функции и эффектив- исследований применения витамина D при эндометриозе ному лечению бесплодия, в том числе методами вспомога- для более углубленного понимания механизмов действия тельных репродуктивных технологий. и разработки оптимальных терапевтических доз. Приме- нение витамина D может стать новой медикаментозной стратегией как в лечении, так и в первичной профилакти- Заключение ке развития данного заболевания. Многочисленные исследования подтверждают огром- ное влияние витамина D на репродуктивную систему жен- Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. щин. В настоящее время является доказанной ассоциация
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Yeung PJr. The laparoscopic management of endometriosis in pa- va DA, Tyuzikov IA, Mskhalaya GZh, Sablin KS, Dymova AV. tients with pelvic pain. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41:3:371- Vitamin D and woman’s reproductive health. Problemy reproduktsii. 383. Epub 2014 Jul 9. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2014.05.002 2016;4:28-36. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/repro2016224 2. Bulun SE. Endometriosis. Review. N Engl J Med. 2009;360:3:268-279. 6. Денисова А.С., Ярмолинская М.И. Роль витамина D в пато- 3. Brown J, Farquhar C. Endometriosis: an overview of Cochrane Re- генезе генитального эндометриоза. Журнал акушерства и жен- views. Cochrane Database Syst Rev. 2014;Mar 10;3:CD009590. ских болезней. 2017;66:6:81-88. [Denisova AS, Yarmolinskaya MI. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009590.pub2 The role of vitamin D in genital endometriosis pathogenesis. Zhur- nal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2017;66:6:81-88. (In Russ.)]. 4. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of en- https://doi.org/10.17816/JOWD66681-88 dometriosis. Fertil Steril. 2012;98:511-519. 7. Harris H, Chavarro J, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA. Dairy- 5. Калинченко С.Ю., Жиленко М.И., Гусакова Д.А., Тюзи- food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometri- ков И.А., Мсхалая Г.Ж., Саблин К.С., Дымова А.В. Вита- osis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol. 2013; 177:420-430. мин D и репродуктивное здоровье женщин. Проблемы репро- дукции. 2016;4:28-36. [Kalinchenko SYu, Zhilenko MI, Gusako-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 41 ОБЗОРЫ
8. Agic A, Xu H, Altgassen C, Noack F, Wolfler MM, Diedrich K, Fried- 26. Ciavattini A, Serri M, Delli Carpini G, Morini S, Clemente N. rich M, Taylor RN, Hornung D. Relative expression of 1,25-dihy- Ovarian endometriosis and vitamin D serum levels. Gynecol Endo- droxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1 alpha-hydroxylase, vitamin D crinol. 2017;33:2:164-167. 24-hydroxylase, and vitamin D 25-hydroxylase in endometriosis and https://doi.org/10.1080/09513590.2016.1239254 gynecologic cancers. Reprod Sci. 2007;14:486-497. 27. Hirani V. Vitamin D, status and pain: analysis from the Health Sur- 9. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. Москва: Анахарсис. 2005; vey for England among English adults aged 65 years and over. Br J 152. [Shvarts GYa. Vitamin D and D-hormone. Moscow: Anakhar- Nutr. 2012;107:1080-1084. sis. 2005;152. (In Russ.)]. 28. Lasco A, Catalano A, Benvenga S. Improvement of primary dys- 10. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Han- menorrhea caused by a single oral dose of vitamin D: results of a ley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM; Endocrine Society. randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vita- Med. 2012;172:366-367. min D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. 29. Stratton P, Berkley KJ. Chronic pelvic pain and endometriosis: J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:7:1911-1930. translational evidence of the relationship and implications. Hum 11. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: Reprod Update. 2011;17:327-346. a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:76-89. 30. Almassinokiani F, Khodaverdi S, Solaymani-Dodaran M, Ak- 12. Коденцова В.М., Мендель О.И., Хотимченко С.А., Бату- bari P, Pazouki A. Effects of Vitamin D on Endometriosis - Re- рин А.К., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Физиологическая по- lated Pain: A Double-Blind Clinical Trial. Med Sci Monit. 2016;22: требность и эффективные дозы витамина D для коррекции 4960-4966. его дефицита. Современное состояние проблемы. Вопросы пи- 31. Sayegh L, Ghada El-Hajj Fuleihan, Anwar H. Nassar. Vitamin D тания. 2017;86:2:47-62. [Kodentsova VM, Mendel’ OI, Khotim- in endometriosis: a causative or confounding factor? Metabolism chenko SA, Baturin AK, Nikityuk DB, Tutel’yan VA. Physiologi- clinical and experimental. 2014;63:32-41. cal need and effective doses of vitamin D for correction of its defi- 32. Endometriosis and infertility: a committee opinion. Fertil Steril. ciency. Contemporary state of problem. Voprosy pitaniya. 2017;86: 2012;98:591-598. 2:47-62. (In Russ.)]. 33. Vigano P, Lattuada D, Mangioni S, Ermellino L, Vignali M, Capor- 13. The Vitamin D Society. izzo E, Panina-Bordignon P, Besozzi M, di Blasio AM. Cycling https://www.vitamindsociety.org/benefits.php#2 and early pregnant endometrium as a site of regulated expression 14. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, Wagner CL, Hollis BW, Grant WB, of the vitamin D system. J Mol Endocrinol. 2006;36:415-424. Shoenfeld Y, Lerchbaum E, Llewellyn DJ, Kienreich K, Soni M. 34. Deng KX, Liu XC, Zheng YH, Hu LQ, Luo RH, Qiang R. Expres- Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoim- sion and significance of HOXA10 gene in the eutopic and ectopic munity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, demen- endometrium of endometriosis. Zhonghua Fu Chan Kke Za Zhi. tia and mortality — a review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2011;46:813-816. 2013;12:10:976-989. 35. Cho S, Ahn YS, Choi YS, Seo SK, Nam A, Kim HY, Kim JH, 15. Anagnostis P, Karras S, Goulis DG. Vitamin D in human repro- Park KH, Cho DJ, Lee BS. Endometrial osteopontin mRNA ex- duction: a narrative review. Int J Clin Pract. 2013;67:3:225-235. pression and plasma osteopontin levels are increased in patients 16. Merhi Z, Doswell A, Krebs K, Cipolla M. Vitamin D alters genes in- with endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2009;61:286-293. volved in follicular development and steroidogenesis in human cumu- 36. Hapangama DK, Raju RS, Valentijn AJ, Barraclough D, Hart A, lus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:6:E1137-E1145. Turner MA, Platt-Higgins A, Barraclough R, Rudland PS. Aber- 17. Buggio L, Roncella E, Somigliana E, Vercellini P. Vitamin D and rant expression of metastasis-inducing proteins in ectopic and benign gynaecological diseases: A critical analysis of the current ev- matched eutopic endometrium of women with endometriosis: im- idence. Gynecol Endocrinol. 2015;16:1-5. plications for the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod. 18. Borkowski J, Gmyrek GB, Madej JP, Nowacki W, Goluda M, 2012;27:394-407. Gabryś M, Stefaniak T, Chełmońska-Soyta A. Serum and perito- 37. Haussler MR, Whitfield GK, Kaneko I, Haussler CA, Hsieh D, neal evaluation of vitamin D-binding protein in women with endo- Hsieh JC, Jurutka PW. Molecular mechanisms of vitamin D ac- metriosis. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:103-109. tion. Calcif Tissue Int. 2013;92:77-98. 19. Eisenberg VH, Zolti M, Soriano D. Is there an association between 38. Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, autoimmunity and endometriosis? Autoimmun Rev. 2012;11:806-814. Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, 20. Jess T, Frisch M, Jorgensen KT, Pedersen BV, Nielsen NM. In- Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y. Effects of 1,25-Dihydroxy Vi- creased risk of inflammatory bowel disease in women with endo- tamin D on Endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101: 3 metriosis: a nationwide Danish cohort study. Gut. 2012;61:1279- 6:2371-2379. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1515 1283. 39. Zelenko Z, Aghajanova L, Irwin JC, Giudice LC. Nuclear recep- 21. Van Etten E, Stoffels K, Gysemans C, Mathieu C, Overbergh L. tor, coregulator signaling, and chromatin remodeling pathways sug- Regulation of vitamin D homeostasis: implications for the immune gest involvement of the epigenome in the steroid hormone response system. Nutr Rev. 2008;66:125-134. of endometrium and abnormalities in endometriosis. Reprod Sci. 22. Oral E, Ilvan S, Tustas E, Korbeyli B, Bese T, Demirkiran F, Arvas M, 2012;19:152-162. Kosebay D. Prevalence of endometriosis in malignant epithelial ova- 40. Ingles SA, Wu L, Liu BT, Chen Y, Wang CY, Templeman C,
ry tumours. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003;109: 97-101. Brueggmann D. Differential gene expression by 1,25(OH)2D3 in an 23. Vuolo L, Di Somma C, Faggiano A, Colao A. Vitamin D and can- endometriosis stromal cell line. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017; cer. Front Endocrinol. 2012;3:58. 173:223-227. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.01.011 24. Trump DL, Deeb KK, Johnson CS. Vitamin D: considerations in 41. Faserl K, Golderer G, Kremser L, Lindner H, Sarg B, Wildt L, See- the continued development as an agent for cancer prevention and ber B. Polymorphism in vitamin D-binding protein as a genetic risk therapy. Cancer J. 2010;16:1-9. factor in the pathogenesis of endometriosis. JCEM. 2011;96:E233- E241. 25. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: re- 42. Borges CR, Jarvis JW, Oran PE, Nelson RW. Population studies of sults of a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2007;85:1586-1591. vitamin D binding protein microheterogeneity by mass spectrom-
42 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 REVIEWS
etry lead to characterization of its genotype- dependent O-glyco- 46. Cho S, Choi YS, Yim SY, Yang HI, Jeon YE, Lee KE, Kim H, sylation patterns. JPR. 2008;7:4143-4153. Seo SK, Lee BS. Urinary vitamin D-binding protein is elevated in 43. Vodolazkaia A, El-Aalamat Y, Popovic D, Mihalyi A, Bossuyt X, patients with endometriosis. Hum Reprod. 2012;27:515-522. Kyama CM, Fassbender A, Bokor A, Schols D, Huskens D. Eval- 47. Mariani M, Vigano P, Gentilini D, Camisa B, Caporizzo E, Di Lu- uation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis cia P, Monno A, Candiani M, Somigliana E, Panina-Bordignon P. of endometriosis. Hum Reprod. 2012; 27:2698-2711. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces en- 44. Becker CM, Louis G, Exarhopoulos A, Mechsner S, Ebert AD, dometriosis development in a mouse model by inhibiting peritone- Zurakowski D, Moses MA. Matrix metalloproteinases are elevat- al inflammation. Hum Reprod. 2012;27:2010-2019. ed in the urine of patients with endometriosis. Fertil Steril. 2010;94: 48. Jurkiewicz-Przondziono J, Lemm M, Kwiatkowska-Pamuła A, 2343-2346. Ziółko E, Wójtowicz MK. Influence of diet on the risk of develop- 45. Tokushige N, Markham R, Crossett B, Seong BA, Nelaturi VL, ing endometriosis. Ginekol Pol. 2017;88:2:96-102. Khan A, Fraser IS. Discovery of a novel biomarker in the urine in https://doi.org/10.5603/GP.a2017.0017 women with endometriosis. Fertil Steril. 2011;95:46-49. Поступила 25.04.18
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 43 ОБМЕН ОПЫТОМ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818444 Исходы беременности и родов при заболеваниях щитовидной железы у женщин, проживающих в условиях Заполярья Д.м.н., проф. Е.Н. КРАВЧЕНКО1*, заочн. асп. М.А. КОВАЛЕНКО2, д.м.н., проф. Г.Б. БЕЗНОЩЕНКО1
1Кафедра акушерства и гинекологии ДПО (зав. — д.м.н. Е.Н. Кравченко) Омского государственного медицинского университета (ректор — В.А. Охлопков) Минздрава России, Омск, Россия; 2ГБУЗ Ямало-Ненецкого автономного округа «Лабытнангская городская больница» (глав. врач — Р.А. Гатауллин), Лабытнанги, Россия
Цель исследования — определить исходы беременности и родов у женщин с заболеваниями щитовидной железы, прожи- вающих в условиях Заполярья. Материал и методы. В проспективном исследовании произведен анализ функции щитовидной железы у 191 беременной, жительницы Заполярья, в сроке беременности до 12 нед. Исследование включало изучение гормонального фона — уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина, проведены ультразвуковое сканирование щитовидной железы матери и новорожденного, осмотр эндокринолога. В зависимости от результатов обследования женщины были разделены на две группы: основная — 68 пациенток с заболеваниями щитовидной железы, группа сравнения — 123 пациентки без патоло- гии щитовидной железы. Результаты. Распространенность заболеваний ЩЖ среди женщин, вставших на учет в женской консультации Лабытнанги (Заполярье), составила 36,42%. Первое место среди заболеваний щитовидной железы занял субклинический гипотиреоз (24%). У женщин с заболеваниями щитовидной железы, проживающих в условиях Заполярья, отмечен более старший воз- раст, у новорожденных — гипертрофия щитовидной железы (увеличение ее объема). Заболевания щитовидной железы у беременных женщин оказывали влияние на течение гестации и исходы родов. Заключение. У пациенток с патологией щитовидной железы среди осложнений беременности чаще выявлялись отеки, вызванные беременностью, из осложнений родов — острая гипоксия плода. Ключевые слова: заболевания щитовидной железы, беременные — жительницы Заполярья, исходы беременности, родов. Pregnancy and labor outcomes in women with thyroid diseases living under subarctic conditions Prof. E.N. KRAVCHENKO, MD1; M.A. KOVALENKO, Extramural Postgraduate Student2; Prof. G.B. BEZNOSHCHENKO, MD1
1Postgraduate Education Department of Obstetrics and Gynecology, Omsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Omsk, Russia; 2Labytnangi Town Hospital, Labytnangi, Yamal-Nenets Autonomous District, Russia
Objective — to determine pregnancy and labor outcomes in women with thyroid diseases living under subarctic conditions. Subject and methods. The prospective study analyzed thyroid function in 191 women at less than 12 weeks’ gestation, who were residents of the Subartic Region. The study embraced hormonal background examinations, namely: determination of thyroid- stimulating hormone and free thyroxine levels, maternal and neonatal thyroid ultrasound scanning, and examination by an endo- crinologist. According to the examination results, the women were divided into two groups: 1) 68 patients with thyroid diseases (a study group); 2) 123 patients without thyroid abnormalities (a comparison group). Results. The prevalence of thyroid diseases among the women registered in the female health clinic in the town of Labytnangi (Subarctic Region) amounted to 36.42%. Subclinical hypothyroidism (24%) ranks first among the thyroid diseases. Thyroid dis- eases were noted in older women living in the subarctic areas; newborn infants had hypertrophy of the thyroid (its enlarged volume). Thyroid diseases in pregnant women had an impact on the course of gestation and the outcomes of labor. Conclusion. Edema caused by pregnancy among its complications was more frequently encountered in patients with thyroid dis- eases; acute fetal hypoxia was more common among the childbirth complications. Keywords: thyroid diseases, pregnant women are residents of the Subarctic Region, pregnancy and labor outcomes.
Free full text in English: on web-site:https://www.mediasphera.ru/journal/rossijskij-vestnik-akushera-ginekologa
В последние годы распространенность заболеваний пофиза плода [3, 4]. Дефицит йода в питании приводит к щитовидной железы (ЩЖ) у беременных растет, что вли- нарушению синтеза тиреоидных гормонов и развитию ряда яет на состояние физического и психического здоровья де- состояний, объединенных общим термином, — йоддефи- тей, так как установлено, что даже субклинические формы цитные заболевания [5—7]. Йоддефицитные заболевания тиреоидной патологии у матери могут крайне неблагопри- оказывают негативное воздействие на течение беременно- ятно отражаться на состоянии плода и новорожденного [1, сти и родов [8]. Заболевания ЩЖ, сопровождающиеся на- 2]. Нормальное развитие плода невозможно без адекватно- рушением ее функции, часто ведут к расстройствам менстру- го обеспечения тиреоидными гормонами, особенно на эта- ального цикла, снижению фертильности, оказывают отри- пе эмбриогенеза, когда отсутствует активность ЩЖ и ги- *e-mail: [email protected]; © Коллектив авторов, 2018 https://orcid.org/0000-0001-9481-8812
44 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
цательное влияние на все звенья обмена веществ, ня ТТГ. Уровень свободного тироксина составил 14,0±3,1 микроциркуляцию, сосудистый тонус, иммунный и гор- пмоль/л, объем ЩЖ — 14,4±6,7 см3. мональный гомеостазы, что в свою очередь не может не При осмотре женщин эндокринологом в сроке бере- сказаться на процессах эмбриогенеза, плацентации и тече- менности до 12 нед заболевания ЩЖ, не диагностирован- нии беременности [1]. Дефицит йода увеличивает частоту ные до гестации, были выявлены в 36,4% наблюдений. На врожденного гипотиреоза, приводящего к необратимым первом месте был субклинический гипотиреоз, выявлен- нарушениям мозга у плода и новорожденного и в наиболее ный у 46 (24,1%) женщин из 191, на втором — диффузный выраженных случаях — к тяжелой умственной отсталости. эутиреоидный зоб — у 14 (7,3%), на третьем — узловой В регионах с выраженным дефицитом йода частота врож- зоб — у 5 (2,6%), на четвертом — аутоиммунный тиреои- денного гипотиреоза, по данным скрининга, может дости- дит — у 3 (1,6%). Для оценки различий осложнений бере- гать 9—11% [9]. Распространенность заболеваний ЩЖ сре- менности, родов, экстрагенитальной патологии (ЭГП) бы- ди беременных, проживающих в неблагоприятных услови- ли вычислены процентные доли в обследуемых группах. ях Заполярья, высока [10, 11]. Результаты представлены в табл. 1. Цель исследования — определить исходы беременно- Анализ осложнений беременности, родов, ЭГП пока- сти и родов у пациенток с заболеваниями ЩЖ, прожива- зал статистически значимые отличия по следующим кри- ющих в условиях Заполярья. териям: острая гипоксия плода в родах, крупный плод, оте- ки, вызванные беременностью, гестационный сахарный диабет. Показаниями к проведению кесарева сечения слу- Материал и методы жили в основной группе рубец на матке после кесарева се- В период с 2012 по 2014 г. в Государственном бюджет- чения (49%), острая гипоксия плода (21%), аномалии ро- ном учреждении Лабытнангская городская больница (Яма- довой деятельности (12%), клинически узкий таз (7%), пре- ло-Ненецкий автономный округ) проведено проспектив- ждевременная отслойка плаценты (7%), неправильное ное исследование, включающее обследование 191 беремен- положение плода (4%). В группе сравнения причинами ной, вставшей на учет в женскую консультацию. У всех проведения кесарева сечения были рубец на матке после женщин в сроке беременности до 12 нед была исследова- кесарева сечения (63%), аномалии родовой деятельности на функция ЩЖ с помощью изучения уровня гормонов — (18%), клинически узкий таз (2%), преждевременная от- определения уровня тиреотропного гормона и свободного слойка плаценты (9%), острая гипоксия плода (8%). Аку- тироксина, а также проведения ультразвукового сканиро- шерские щипцы и вакуум-экстракция плода при ослож- вания ЩЖ и осмотра эндокринолога. ненных родах не применялись. Кроме того, проведено срав- В 24—28 нед беременности всем беременным прово- нение средних величин для количественных признаков дился пероральный глюкозотолерантный тест. Женщи- (анамнестических, клинических, лабораторных, инстру- нам с патологией ЩЖ, выявленной во время исследова- ментальных данных, доз препаратов) (табл. 2). ния, после родоразрешения были даны рекомендации по При сравнении средних значений в обследуемых груп- дальнейшему наблюдению у эндокринолога. В зависимо- пах отмечалось статистически значимое различие по воз- сти от полученных результатов обследования пациентки расту: в основной группе — более старший возраст паци- были разделены на две группы: основная — 68 пациенток енток (p=0,0001). С возрастом нарастала доля экстрагени- с заболеваниями ЩЖ, группа сравнения — 123 пациентки тальной патологии у женщин, в том числе заболеваний без патологии ЩЖ. Критерии исключения из исследова- ЩЖ. В то же время группы пациенток оказались идентич- ния: пациентки, которые наблюдались и лечились до бере- ны по паритету беременностей и родов. менности по поводу патологии ЩЖ. Для статистической Принципиальное отличие выявлено при анализе уров- оценки отличий в течении беременности и ее исходах бы- ня ТТГ: у пациенток основной группы уровень ТТГ был ли использованы следующие методы: проведено сравне- выше (p=0,0001), причем выше референсных значений для ние долей при помощи критерия Z, с поправкой Йетса, данного срока беременности. Это свидетельствует о том, проведено сравнение средних величин для количествен- что заболевания ЩЖ, выявленные при осмотре эндокри- ных признаков методом проверки статистических гипотез нологом в I триместре беременности, сопровождаются сни- в сравнении полученного значения р с принятым уровнем жением ее функции. При анализе средних уровней тирок- значимости. Критерий Z использовался для определения сина статистически значимых отличий не выявлено; это долей и применялся при стандартном нормальном распре- свидетельствует о том, что преобладали субклинические делении. Критическое значение Z для 5% уровня значимо- формы гипотиреоза, при которых уровень тироксина оста- сти — 1,96. ется неизменным, а повышается уровень ТТГ. Определение объема ЩЖ при УЗИ также выявило статистически значимые отличия: у пациенток основной Результаты группы объем ЩЖ был больше (p=0,0036), что свидетель- Средний возраст пациенток основной группы соста- ствует о наличии дефицита йода, при котором происхо- вил 28,9±6,2 года. Средняя продолжительность пребыва- дит гипертрофия ЩЖ. Статистически значимое отличие ния женщин на Крайнем Севере составила 17,9±10,6 года. получено и при сравнении среднего объема ЩЖ ново- Среднее число беременностей — 2,5±1,8. Среднее число рожденных матерей обследуемых групп. Так, при нали- родов — 1,7±0,8. Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у чии заболеваний ЩЖ у матери объем ее у новорожденно- пациенток с патологией ЩЖ составил 3,7±2,2 мкМЕ/мл, го был больше (p=0,044), чем у новорожденного матери среднее значение ТТГ в основной группе было выше лабо- без заболеваний ЩЖ. Таким образом, патология ЩЖ у раторной нормы для I триместра беременности (0,1— матери свидетельствует о наличии дефицита йода у плода 2,5 мкМЕ/мл). Следовательно, патология, имеющаяся у и новорожденного. беременных, была связана преимущественно с недостат- Пациентки обеих групп принимали йод во время бе- ком гормонов ЩЖ и, как следствие, с повышением уров- ременности. Статистически значимого отличия в дозе йода,
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 45 ОБМЕН ОПЫТОМ
Таблица 1. Гестационные осложнения и экстрагенитальная патология Группа сравнения Основная группа Критерий Осложнение беременности и родов n=123 n=68 Z абс. % абс. % Осложнения гестации Преэклампсия 4 3,2 5 7,3 1,62 Плацентарные нарушения 37 30,8 24 35,29 0,78 Маловодие 16 13,0 11 16,1 0,77 Многоводие 5 4,06 4 5,88 0,74 Задержка роста плода 7 5,6 8 11,7 1,8 Вызванные беременностью отеки 16 13,0 16 23,52 2,07 Ранний токсикоз 4 3,2 1 1,47 0,26 Угроза прерывания беременности 60 48,78 38 55,88 1,10 Гестационный сахарный диабет 7 5,6 11 16,1 1,98 Гипертензивные расстройства 15 12,1 13 19,11 1,53 Железодефицитная анемия 62 50,4 36 52,94 1,08 Инфекции мочевыводящих путей 13 10,5 10 14,7 1,08 Осложнения родов Преждевременный разрыв плодных оболочек 26 21,1 19 27,4 1,16 Острая гипоксия плода 10 8,1 11 16,1 1,97 Проведение кесарева сечения 37 30 13 19,8 1,36 Крупный плод 18 14,6 19 27,9 2,41 Преждевременная отслойка плаценты 7 5,6 1 1,4 1,03 Быстрые (стремительные) роды 10 8,1 3 4,4 0,76 Тазовое предлежание плода 6 4,8 1 1,4 0,82
Таблица 2. Сравнение средних величин количественных признаков обследуемых групп Основная группа Группа сравне- Достигнутый уровень Показатель (количественный признак) n=68 ния n=121 значимости р среднее значение среднее значение Количественные и социальные признаки Возраст, годы 28,87 27,74 0,0001 Длительность проживания на Крайнем Севере, годы 17,96 20,31 0,1014 Число беременностей 2,52 2,45 0,7143 Число родов 1,66 1,63 0,8444 Показатели исследования функции щитовидной железы Уровень ТТГ, мкМЕ/мл 3,66 1,83 0,0001 Уровень свободного тироксина, ммоль/л 14,00 14,00 0,9947 УЗИ, объем щитовидной железы, см3 14,39 12,158 0,0036 Признаки, характеризующие состояние плода Объем щитовидной железы новорожденного, см3 0,89 0,84 0,044 Оценка новорожденного по шкале Апгар на 1-й минуте, баллы 7,39 7,37 0,9653 Оценка новорожденного по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 8,34 8,33 0,9017 Дозы препаратов, мкг Прием препаратов йода в I триместре 157,92 190,43 0,60 Прием препаратов йода во II триместре 163,41 170,183 0,7960 Прием препаратов йода в III триместре 212,80 184,26 0,9438
который принимали пациентки в обеих группах, не выяв- болевания ЩЖ, при этом на первом месте в их структуре лено. Всем беременным была рекомендована доза йода находился субклинический гипотиреоз (у 24%). У пациен- 250 мкг/сут. По личным убеждениям некоторые беремен- ток с субклиническим гипотиреозом среди осложнений бе- ные либо вовсе отказывались от приема йода, либо само- ременности чаще наблюдались отеки, вызванные беремен- стоятельно снижали рекомендуемую дозу. ностью, из осложнений родов — острая гипоксия плода. По данным зарубежных авторов [10, 11], среди осложне- ний у беременных с выраженным и субклиническим гипо- Обсуждение тиреозом чаще наблюдаются самопроизвольные аборты в Результаты исследования показали, что у 36,4% бере- ранние сроки беременности.. По данным других исследо- менных города Лабытнанги (Заполярье) были отмечены за- вателей [12], субклинические изменения уровней гормо-
46 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
нов ЩЖ у беременной могут влиять на риск развития пре- гипотиреоза высока [19]. В то же время данные других ис- ждевременных родов, и сила этих ассоциаций зависит от следователей [20] подтверждают рекомендации о том, что возраста беременной. Наши исследования показали, что у беременным с бессимптомным гипотиреозом и низким ри- беременных с патологией ЩЖ, проживающих в условиях ском развития осложнений гестации не нужно регулярно Заполярья, отмечается более старший возраст. проводить скрининг для определения дисфункции ЩЖ Есть данные исследований, показывающие, что при суб- или аутоиммунитета. клиническом гипотиреозе увеличивается частота не только абортов и преждевременных родов, но и гестационной ги- пертензии, гестационного диабета и задержки роста плода. Выводы В то же время применение тироксина в начале беременно- 1. Распространенность заболеваний щитовидной же- сти может снизить частоту указанных осложнений [13—16]. лезы среди беременных Заполярья составляет 36,4%; на Другие исследования [17] показали, что снижение уровня первом месте среди них — субклинический гипотиреоз
гормонов ЩЖ T3 и T4, увеличение ТТГ и наличие антител (24%). против антигена глобулина и антитиреоидной пероксидазы 2. У обследованных беременных с патологией щито- приводят к развитию преэклампсии. видной железы среди осложнений беременности чаще на- Наши исследования показали, что у новорожденных блюдаются отеки, вызванные беременностью, из осложне- матерей с патологией ЩЖ отмечается ее гипертрофия, что ний родов — острая гипоксия плода. выражается в увеличении ее объема при ультразвуковом 3. У беременных с патологией щитовидной железы, сканировании. По данным зарубежных исследователей [13, проживающих в условиях Заполярья, отмечается более 18], у новорожденных чаще определялась макросомия, свя- старший возраст. занная с гестационным диабетом, или задержка роста пло- 4. У новорожденных матерей с патологией щитовид- да. ной железы, жительниц Заполярья, отмечается гипертро- Учитывая неблагоприятные исходы беременности для фия щитовидной железы, что выражается в увеличении ее матери и плода, некоторые ученые рекомендуют проводить объема при ультразвуковом сканировании. универсальный скрининг для определения гипотиреоза при беременности в популяции, поскольку распространенность Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Йоддефицит и беремен- 8. Andersson M, de Benoist B, Rogers L. Epidemiology of iodine de- ность. Лечащий врач. 2008;1:43-48. [Petrukhin VA, Burumkulo- ficiency: salt iodisation and iodine status. Best Pract Res Clin En- va FF. Iodine deficiency and pregnancy. Lechashchii vrach. docrinol Metab. 2010;24:1:1-11. 2008;1:43-48. (In Russ.)]. 9. Павлова Т.В., Малютина Е.А., Петрухин В.А. Влияние пато- 2. Платонова Н.М., Трошина Е.А. Йодный дефицит: решение логии щитовидной железы на течение беременности и родов. проблемы в мире и России (25-летний опыт). Consilium Med- Фундаментальные исследования. 2011;3:15-21. [Pavlova TV, Maly- icum. 2017;4:17:44-50. [Platonova NM, Troshina EA. Iodine defi- utina EA, Petrukhin VA. Influence of thyroid gland pathology on ciency: solving the problem in the world and in Russia (25 years of the course of pregnancy and childbirth. Fundamental’nye issledo- experience). Consilium Medicum. 2017;4:17:44-50. (In Russ.)]. vaniya. 2011;3:15-21. (In Russ.)]. 3. Платонова Н.М. Гипотиреоз и беременность. Поликлиника 10. He Y, He T, Wang Y, Xu Z, Xu Y, Wu Y, Ji J, Mi Y. Comparison of №2. 2014;1:7-11. [Platonova NM. Hypothyroidism and pregnan- the effect of different diagnostic criteria of subclinical hypothyroid- cy. Poliklinika №2. 2014;1:7-11. (In Russ.)]. ism and positive TPO-Ab on pregnancy outcomes. Zhonghua Fu 4. Трошина Е.А. Йододефицитные заболевания и беременность. Chan Ke Za Zhi. 2014;49:11:824-828. Современные аспекты профилактики. Трудный пациент. 11. Wang S, Teng WP, Li JX, Wang WW, Shan ZY. Effects of maternal 2012;8:10-16. [Troshina EA. Iodine deficiency diseases and preg- subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early nancy. Modern aspects of prevention. Trudnyi patsient. 2012;8:10- pregnancy. Journal of Endocrinological Investigation. 2012;35:3:322- 16. (In Russ.)]. 325. 5. Щеплягина Л.А., Курмачева Н.А. Профилактика дефицита 12. Johns LE, Ferguson KK, McElrath TF, Mukherjee B, Seely EW, йода у беременных и кормящих женщин: проблемы и реше- Meeker JD. Longitudinal profiles of thyroid hormone parameters ния. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;4:29-33. in pregnancy and associations with preterm birth. PLoS One. [Shcheplyagina LA, Kurmacheva NA. Prevention of iodine defi- 2017;6:12:1:e0169542. eCollection 2017 ciency in pregnant and lactating women: problems and solutions. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169542 Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2014;4:29-33. (In Russ.)]. 13. Chen LM, Du WJ, Dai J, Zhang Q, Si GX, Yang H, Ye EL, 6. Учакина Р.В., Супрун С.В., Козлов В.К. Функционирование Chen QS, Yu LC, Zhang C, Lu XM. Effects of subclinical hypo- щитовидной железы у беременных женщин коренного и при- thyroidism on maternal and perinatal outcomes during pregnancy: шлого населения Приамурья. Дальневосточный медицинский a single-center cohort study of a Chinese population. PLoS One. журнал. 2012;4:93-95. [Uchakina RV, Suprun SV, Kozlov VK. 2014;29:9:10:e109364. eCollection 2014. Functioning of the thyroid gland in pregnant women of the indig- https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109364 enous and newcomer population of the Amur Region. Dal’ne- 14. Männistö T, Vääräsmäki M, Pouta A. Thyroid dysfunction and au- vostochnyi meditsinskii zhurnal. 2012;4;93-95. (In Russ.)]. toantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy 7. Фадеев В.В. Йоддефицитные заболевания. Русский медицин- complications and maternal morbidity in later life. Journal of Clin- ский журнал. 2006;4:263. [Fadeev VV. Iodine deficiency disorders. ical Endocrinology and Metabolism. 2010;95:3:1084-1094. Russkii meditsinskii zhurnal. 2006;4:263. (In Russ.)].
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 47 ОБМЕН ОПЫТОМ
15. Sharmeen M, Shamsunnahar PA, Laita TR, Chowdhury SB. Overt 18. Cleary-Goldman J, Malone FD, Lambert-Messerlian G. Mater- and subclinical hypothyroidism among Bangladeshi pregnant wom- nal thyroid hypofunction and pregnancy outcome. Obstetrics and en and its effect on fetomaternal outcome. Bangladesh Med Res Gynecology. 2008;112:1:85-92. Counc Bull. 2014;40:2:52-57. 19. Goel P, Kaur J, Saha PK, Tandon R, Devi L. Prevalence, associ- 16. Yang J, Guo H, Ding S, Tao B, Zhang X. Effect of the treatment ated risk factors and effects of hypothyroidism in pregnancy: a study acceptance on the perinatal outcomes in women with subclinical- from north India. Gynecol Obstet Invest. 2012;74:2:89-94. hypothyroidism, positive thyroid gland peroxidase antibody in ear- 20. Wilson KL, Casey BM, McIntire DD, Halvorson LM, and Cun- ly pregnancy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2015;50:9:652-657. ningham FG. Subclinical thyroid disease and the incidence of hy- 17. Zhou J, Du J, Ma B, Liu X, Qiu H, Li J, Wang X. Thyroid hor- pertension in pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2012;119:2:1:315- mone changes in women with pre-eclampsia and its relationship 320. with the presence of pre-eclampsia. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2014;49:2:109-113. Поступила 11.01.18
48 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
https://doi.org/10.17116/rosakush201818449 Сравнительный анализ эффективности применения синтетического блокатора окситоциновых рецепторов при угрожающих и начавшихся преждевременных родах Д.м.н., проф. И.С. ЛИПАТОВ1*, д.м.н., проф. Ю.В. ТЕЗИКОВ1, д.м.н., проф. Д.В. ПЕЧКУРОВ2, Т.А. ТЕЗИКОВА3, О.И. ПОПОВА1
1Кафедра акушерства и гинекологии №1 (зав. —– проф. Ю.В. Тезиков), 2кафедра детских болезней (зав. — проф. Д.В. Печкуров) Самарского государственного медицинского университета (ректор — акад. РАН, проф. Г.П. Котельников) Минздрава России, Самара, Россия; 3Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина (гл. врач — доц. Д.Н. Купцов), Самара, Россия
Цель исследования — оценка эффективности применения синтетического антагониста окситоцина при угрожающих и начавшихся преждевременных родах. Материал и методы. Анализ эффективности применения блокатора окситоциновых рецепторов — атозибана при родах в сроке беременности 24—33 нед 6 дней проведен у 176 пациенток. В 1-ю группу вошли 92 беременных с клиническими проявлениями угрожающих преждевременных родов; 2-ю группу составили 84 пациентки с клиническими проявлени- ями начавшихся преждевременных родов. Всем пациенткам проводили ультразвуковое исследование с цервикометрией, ультразвуковую допплерографию, кардиотокографию. Токолитическую терапию антагонистом окситоцина проводили в соответствии с клиническими рекомендациями, длительность ее не превышала 48 ч, максимальная курсовая доза пре- парата — 330 мг. Использовали шкалы оценки состояния сердечно-сосудистой системы плода и субъективной оценки самочувствия беременной в течение первых 3, 24 и 48 ч лечения. Количественная и качественная оценка секрета молоч- ных желез проводилась на 4—5-е сутки послеродового периода. Результаты. Установлено, что блокатор окситоциновых рецепторов атозибан способствует полному прекращению сократительной деятельности миометрия при угрожающих преждевременных родах, а при начавшихся преждевременных родах — пролонгированию беременности на 48 ч у 57,1% пациенток, до доношенного срока — у 38,1%. Подтверждена более высокая эффективность препарата при угрожающих преждевременных родах. Заключение. Результаты исследования указывают на целесообразность применения синтетического антагониста оксито- цина атозибана при угрожающих и начавшихся преждевременных родах. Ключевые слова: беременность 24—33 нед 6 дней, угрожающие и начавшиеся преждевременные роды, синтетический антагонист окситоцина. Comparative analysis of the efficiency of using a synthetic oxytocin receptor antagonist in threatened and incipient preterm labor Prof. I.S. LIPATOV, MD1; Prof. YU.V. TEZIKOV, MD1; Prof. D.V. PECHKUROV, MD2; T.A. TEZIKOVA3; O.I. POPOVA1
1Obstetrics and Gynecology Department One, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia, Samara, Russia; 2Department of Childhood Diseases, Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia, Samara, Russia; 3V.D. Seredavin Samara Regional Clinical Hospital, Samara, Russia
Objective — to evaluate the efficiency of using a synthetic oxytocin antagonist in threatened and incipient preterm labor. Subject and methods. The efficacy of the oxytocin receptor antagonist atosiban used during labor at 24—33 weeks 6 days’ gestation was analyzed in 176 patients. Group 1 included 92 pregnant women with clinical manifestations of threatened preterm labor; Group 2 consisted of 84 patients with clinical manifestations of incipient preterm labor. All the patients underwent ultrasonography with cervicometry, Doppler ultrasound, and cardiotocography. Tocolytic therapy with the oxytocin antagonist was performed in accor- dance with its clinical practice guidelines; its duration did not exceed 48 hours; the maximum cycle dose of the drug was 330 mg. The scales for evaluation of the fetal cardiovascular system and for subjective assessment of a pregnant woman’s health were used during the first 3, 24 and 48 hours of treatment. Lactation was quantitatively and qualitatively assessed on days 4—5 postpartum. Results. The oxytocin receptor antagonist atosiban was established to contribute to complete cessation of myometrial contractile activity in threatened preterm labor, to pregnancy prolongation by 48 hours in 57.1% of patients with incipient preterm labor, and to a full-term period in 38.1%. There was evidence for the higher efficacy of the drug in treating threatened preterm labor. Conclusion. The results of the study indicate that it is advisable to use the synthetic oxytocin antagonist of atosiban in threatened and incipient preterm labor. Keywords: 24—33 weeks 6 days’ gestation, threatened and incipient preterm labor, synthetic oxytocin antagonist.
Преждевременные роды (ПР) являются «большим аку- ВОЗ [1, 2], ПР являются исходом 5—12% всех беременно- шерским синдромом» с вовлечением отцовских, материн- стей в экономически развитых странах. При анализе меха- ских, плодовых и эпигенетических факторов. По данным * e-mail: [email protected]; © Коллектив авторов, 2018 https://orcid.org/0000-0001-7277-7431
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 49 ОБМЕН ОПЫТОМ
низмов развития ПР выделены 4 основные группы причин: с истинной угрозой и начавшимися ПР и адекватная тера- 1) инфекция — острая, хроническая, системная, восходя- пия преждевременного прерывания беременности с помо- щая, бактериальная и/или вирусная; 2) стресс матери и/ щью эффективных и одновременно безопасных медика- или плода, обусловленный наличием экстрагенитальной ментозных средств [12, 13]. патологии, осложнений беременности и плацентарной не- В исследованиях, посвященных применению токоли- достаточности; 3) тромбофилические нарушения, ведущие тиков, доказано, что ингибиторы циклооксигеназы являют- к отслойке плаценты, тромбозам в плаценте; 4) перерастя- ся эффективными препаратами для пролонгирования бере- жение матки при многоплодии, многоводии, при пороках менности. Однако их применение вызывает ряд побочных развития матки, инфантилизме [3—5]. Ранее активно из- эффектов не только у матери, но и у плода: снижение функ- учались социальные факторы риска развития ПР: доказа- ции почек, преждевременное закрытие боталлова протока, на высокая частота недоношенной беременности у житель- повышенный риск внутрижелудочкового кровоизлияния и ниц северных и отдаленных районов, а также сменивших развития некротического энтероколита. Зарубежные иссле- регион проживания женщин, достигающая 18%, что объ- дователи рекомендуют назначать бета-миметики на корот- ясняется сниженными адаптационными возможностями к кий промежуток времени только для того, чтобы достичь новым, порой экстремальным, условиям; ПР регистриро- эффекта от кортикостероидных препаратов или для «транс- вались чаще в крупных городах, вблизи аэродромов, круп- портировки ребенка in utero» в акушерский стационар, име- ных автодорожных магистралей; у женщин, работающих ющий отделение реанимации и интенсивной терапии ново- 42 ч в неделю, частота ПР составляла более 8,5%, а у рабо- рожденных [14, 15]. тающих менее 42 ч в неделю — до 4,5%; среди беременных, К токолитикам нового поколения с механизмом дей- пользующихся несколькими видами транспорта по пути на ствия, отличным от такового бета-миметиков, относится работу, ПР наблюдались у 22%, при меньшей нагрузке — у атозибан (Ат), разработанный специально для применения 6,3%; у занятых физическим трудом, сочетающих работу и при развитии самопроизвольной сократительной деятель- учебу, ПР встречались в 2 раза чаще; у женщин моложе 20 ности матки. Препарат является синтетическим конкурент- лет и старше 40 лет частота ПР была достоверно выше. Сле- ным ингибитором вазопрессина и окситоцина, взаимодей- довательно, ПР — многофакторный процесс, требующий ствующим с мембраносвязанными рецепторами клеток универсального подхода к выбору патогенетически обо- миометрия и блокирующим потенциалзависимые каналы снованного токолитика [6, 7]. миоцитов, в результате чего уменьшается внутриклеточное Перинатальная смертность недоношенных новорож- содержание кальция, стимулирующего сокращения мио- денных в 33 раза выше, чем доношенных. Мертворожде- метрия [16, 17]. ние при ПР наблюдается в 8—13 раз чаще, чем при свое- В России Ат зарегистрирован в качестве токолитика с временных родах. Заболевания нервной системы у детей 2012 г. (рег. номер ЛП-003585). Исследуемый лекарствен- при глубокой морфофункциональной незрелости, в том ный препарат прошел клинические испытания и разре- числе детский церебральный паралич, нарушения зрения, шен к применению у беременных для лечения угрозы и слуха, а также тяжелые хронические заболевания легких, начавшихся ПР согласно клиническим рекомендациям сердечно-сосудистой и эндокринной систем наблюдаются Минздрва России «Организация медицинской эвакуации значительно чаще, чем в популяции [8, 9]. В сроке 28—33 беременных женщин, рожениц и родильниц при ПР» нед 6 дней беременности ускорение созревания легких у №15-4/10/2-5803 от 02.10.15, входит в перечень жизненно плода при применении кортикостероидов происходит до- важных лекарственных препаратов с 01.01.15 (Распоряже- статочно эффективно, а пролонгирование беременности ние Правительства РФ №2782-р от 30.12.14). до срока 34—36 нед 6 дней не оказывает существенного вли- Изучение эффективности препарата при различных яния на показатели перинатальной смертности. Наименее стадиях ПР и определение его места в терапии досрочного благоприятные показатели перинатальной заболеваемости самопроизвольного прерывания беременности является и смертности наблюдаются до срока 27 нед 6 дней. В по- своевременной задачей, имеющей большое научно-прак- следние годы делается большой упор на выхаживание глу- тическое значение. боконедоношенных детей, но при родах в сроке 24 нед ге- Цель исследования — оценить эффективность приме- стации в 80% наблюдений отмечается летальный исход (при нения синтетического антагониста окситоцина при угрожа- родах в сроке более 34 нед этот показатель сокращается до ющих и начавшихся преждевременных родах с клинических 10%). Более 50% новорожденных, родившихся в сроке 22— позиций и с помощью стандартов доказательной медицины. 27 нед 6 дней, умирают в первые 7 дней жизни. Многие де- ти с экстремально низкой и низкой массой тела в последу- ющем имеют тяжелые формы инвалидности [10, 11]. Материал и методы ПР являются комплексной междисциплинарной, меж- Анализ частоты ПР на фоне внедрения блокатора ок- ведомственной медико-социальной проблемой, связанной ситоциновых рецепторов проведен в Перинатальном цен- с решением задач по улучшению качества последующей тре Самарской областной клинической больницы (СОКБ) жизни детей, родившихся недоношенными, и сопряжены им. В.Д. Середавина за период 2013—2017 гг. Эффектив- со значительными материально-экономическими затрата- ность препарата в сравнительном аспекте при угрожающих ми. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, и начавшихся ПР оценена у 176 женщин с недоношенной обратно пропорциональна гестационному сроку ПР. В этой беременностью в сроке 24—33,6 нед. В зависимости от ста- связи наиболее актуальными становятся вопросы профи- дии ПР беременные распределены на 2 группы: в 1-ю груп- лактики ПР и разработки эффективных методов пролон- пу вошли 92 беременные с клиническими проявлениями гирования беременности. Основной принцип организации угрожающих ПР, во 2-ю группу — 84 женщины с клиниче- медицинской помощи при ПР заключается в немедленной скими проявлениями начавшихся ПР. Статистически зна- неонатальной помощи новорожденному. Важнейшие со- чимые различия по гестационному сроку манифестации ставляющие тактики врача при ПР — выявление женщин угрожающих и начавшихся ПР отсутствовали.
50 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
Критерии включения в исследование: спонтанная бе- Для субъективной оценки самочувствия беременной в ременность, удовлетворительное состояние беременной и течение первых 3, 24 и 48 ч лечения использовали шкалу плода, интактный плодный пузырь, срок беременности самооценки: самочувствие ухудшилось, не изменилось, не- 24—33 нед 6 дней, зарегистрированная сократительная де- значительно улучшилось, значительно улучшилось, ниче- ятельность матки (4 схватки и более за 20 мин), раскрытие го не беспокоит [21, 22]. Степень эффективности токоли- шейки матки на 0—3 см и укорочение ее длины менее 25 мм, за определяли по длительности пролонгирования беремен- отсутствие в анамнезе ПР, информированное согласие па- ности — до 37 нед и на 48 ч, так как пролонгирование циентки на проведение токолитической терапии. Крите- беременности на 48 ч дает возможность провести профи- рии исключения: тяжелая акушерская патология, требу- лактику респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода ющая родоразрешения в экстренном порядке (преждев- глюкокортикоидами. ременная отслойка нормально расположенной плаценты, ПР являются действующим фактором нарушения лак- тяжелая преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром), тя- тации. В связи с этим становление лактационной функции желая экстрагенитальная и гинекологическая патология, может быть одним из маркеров качества оказания меди- преждевременное излитие околоплодных вод, дистресс цинской помощи беременным с различными стадиями ПР. плода, многоплодная беременность, врожденные пороки Количественная и качественная оценка секрета молочных развития, задержка роста и антенатальная гибель плода, желез проводилась на 4—5-е сутки послеродового перио- хориоамнионит, острый инфекционный процесс. да. Для определения количества молока применяли грави- Критерии диагностики угрожающих и начавшихся ПР метрический метод [23]. Качественный состав секрета мо- соответствовали клиническому протоколу МЗ РФ «Пре- лочных желез (белок, молочный жир, лактоза) определяли ждевременные роды» №15-4/10/2-9480 от 17.12.13. Диагноз на биохимическом анализаторе Cobas e411 HITACHI. устанавливали на основании жалоб на тянущие боли вни- Обработку результатов исследования осуществляли в зу живота, регулярных сокращений матки продолжитель- среде Windows 7 с использованием программы SPSSSta- ностью не менее 15—20 с и частотой не менее 4 схваток в tistics версия 21 (лицензия №20130626-3). В работе исполь- течение 20 мин, а также структурных изменений шейки зованы методы дескриптивной статистики [24]. Для про- матки (длина менее 25 мм) или ее открытии. При посту- верки статистической значимости различий категориаль- плении всем пациенткам проводили УЗИ с цервикоме- ных переменных использовали критерий согласия (χ2). трией трансвагинальным доступом. Решение о проведе- Для выявления степени взаимосвязи между показателя- нии токолитической терапии принимал консилиум аку- ми применяли корреляционный анализ с расчетом коэф- шеров-гинекологов и неонатологов с учетом согласия фициента Спирмена (κ). Уровень значимости статисти- самой пациентки. Токолитическую терапию начинали сра- ческих различий принимали равным 0,05. Эффект лечеб- зу после установления диагноза, уточнения срока беремен- ного вмешательства оценивался на основании принципов ности, оценки состояния беременной и плода, а также про- доказательной медицины [25]. Были рассчитаны следую- тивопоказаний к назначению изучаемого препарата. щие параметры: ЧИЛ — частота исходов в 1-й (основной) Токолиз антагонистом окситоцина проводили в соот- группе лечения; ЧИС — частота исходов во 2-й группе — ветствии с клиническими рекомендациями: I этап — вну- группе сравнения; СОР — снижение относительного ри- тривенно болюсно 1 флакон 0,9 мл препарата без разведе- ска (ЧИЛ—ЧИС/ЧИС); САР — снижение абсолютного ния в течение 1 мин (начальная доза 6,75 мг); II этап — ин- риска (ЧИЛ—ЧИС); ЧБНЛ — число больных, которым фузионно на инфузомате в дозе 300 мкг/мин (скорость необходимо проводить лечение, чтобы предотвратить не- введения — 24 мл/ч) в течение 3 ч.; III этап — продолжи- благоприятный исход у одной пациентки (1/САР); ОШ — тельная инфузия в дозе 100 мкг/мин (скорость введения — отношение шансов [25]. 8 мл/ч) в течение 45 ч. Максимальная курсовая доза пре- парата не превышала 330 мг. Длительность токолитической терапии не превышала 48 ч. Безопасность определяли по Результаты и обсуждение частоте побочных эффектов, возникавших при проведении Ведение ПР в Перинатальном Центре СОКБ им. В.Д. Се- токолиза [18]. редавина (Самара) осуществляется строго в соответствии Оценку эффективности блокатора окситоциновых ре- с Приказом Минздрава России №572н от 01.11.12 «Об ут- цепторов проводили на основании клинических проявле- верждении Порядка оказания медицинской помощи по ний, подтвержденных результатами УЗИ с цервикометри- профилю «акушерство и гинекология» (за исключением ей и токографического исследования. Результаты кардио- использования вспомогательных репродуктивных техно- токографии и УЗ-диагностики в динамике токолитической логий)», клиническим протоколом. терапии и после ее окончания (через 6 ч) служили контро- Анализ ПР в Перинатальном Центре СОКБ им. В.Д. Се- лем реакции плода на Ат. Реакцию сердечно-сосудистой редавина после широкого внедрения Ат с 2016 г. показы- системы плода (РСССП) оценивали с учетом рекоменда- вает отчетливую тенденцию к снижению их частоты (рис. 1). ций И.С. Сидоровой [19] с применением 5-балльной шка- В целом полученный результат снижения частоты ПР по- лы оценки РСССП во время беременности. Регистрацию сле применения токолитика обнадеживает в отношении показателя состояния плода (ПСП) осуществляли на пол- оптимизации ведения беременных с ПР — снижения ча- ностью автоматизированном компьютерном кардиотоко- стоты ПР на 29% после внедрения препарата. Следователь- графе АУСП («Уникос-02», Россия): ПСП менее 1,0 — здо- но, каждые 3—4 ПР при применении токолиза антагони- ровый плод; 1,0≤ПСП<2,0 — начальное нарушение состо- стом окситоцина удается пролонгировать до срока доно- яния плода; 2,0≤ПСП<3,0 — выраженное нарушение шенной беременности. состояния плода; ПСП≥3,0 — резко выраженное наруше- Частота ПР в Перинатальном Центре СОКБ им. В.Д. Се- ние состояния плода. Ультразвуковую допплерографию со- редавина в 2017 г. составила 546/5975 (9,1% от общего ко- судов ФПК проводили в соответствии с рекомендациями личества родов). Из них в сроке от 22 до 27 нед 6 дней про- А.Н. Стрижакова и соавт. [20]. изошло 46/5975 родов (0,8% от общего числа родов), в сро-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 51 ОБМЕН ОПЫТОМ
% 12,8 12,6 12,8 14 12 9,2 9,1 10 8 6 4 2 0 2013 2014 2015 2016 2017 Годы
Рис. 1. Динамика частоты ПР за период 2013—2017 гг.
Таблица 1. Характеристика репродуктивной функции обследованных женщин 1-я группа (n=92) 2-я группа (n=84) Показатель абс. % абс. % Первобеременные 78 84,8 66 78,6 Повторнобеременные 14 15,2 18 21,4 Самопроизвольные аборты (от 1 до 4) 14 15,2 26 31* Медицинские аборты (от 1 до 4) 6 6,5 30 35,7* Бесплодие в анамнезе 2 2,2 2 2,4
Примечание. * Здесь и в табл. 2 — различия показателей в 1-й и 2-й группах статистически значимы (p<0,05).
ке от 28 до 33 нед 6 дней — 106/5975 (1,8% от общего числа из 176), из них учащихся — 122 (2,5%). У 144 (83,7%) из 176 родов), в сроке от 34 до 36 нед 6 дней — 394/5975 (6,6% от пациенток беременность была первая, у 32 (18,2%) — по- общего числа родов). Соотношение очень ранних, ранних вторная. Никто из обследованных беременных не имел ПР ПР и преждевременных родов составило 1:2:8. В сроке ге- в анамнезе, что исключает возможный наследственный ха- стации 22—27 нед 6 дней родились 63 новорожденных (17 — рактер патологии. Во 2-й группе женщин с начавшимися из многоплодной беременности): из них 21 (33,3%) из 6) ПР статистически значимые различия касались только отя- мертворожденных и 42 (66,7%) живорожденных; в сроке гощенного акушерского анамнеза: отмечена более высо- 28—33 нед 6 дней родились 169 новорожденных: из них 19 кая частота самопроизвольных и медицинских абортов. (11,2%) мертворожденных и 150 (88,8%) живорожденных; Данные акушерского анамнеза представлены в табл. 1. в сроке 34—36 нед 6 дней родились 612 новорожденных: из В 1-й и 2-й группах показаниями к токолитической те- них 5 (0,8%) мертворожденных и 607 (99,2%) живорожден- рапии явились угрожающие и начавшиеся ПР в сроке бе- ных. Соотношение мертворожденных при очень ранних, ременности 24–33 нед 6 дней: 58 (32,8%) женщин из 176 в ранних ПР и ПР составило 4,2:3,8:1. Это соотношение сви- сроке 25—27 нед 6 дней, 44 (25,3%) — 28—30 нед 6 дней, 74 детельствует о том, что наибольшее количество мертворож- (41,8%) — 31—33 нед 6 дней. Все беременные 1-й группы дений произошло при очень ранних и ранних ПР. Из всех предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота раз- недоношенных живорожденных 11 (1,4%) из 799 умерли в личной степени интенсивности. Во 2-й группе 70 (79,8%) первые 7 сут, причем все умершие дети в раннем неона- из 84 беременных указывали на регулярные маточные со- тальном периоде рождены до 34 нед. Основные причины кращения по 15—20 с (4—5 раз) в течение 20 мин. По дан- ранней неонатальной смерти — пороки развития и внутри- ным кардиотокографии в 100% наблюдений подтвердился утробная инфекция. повышенный тонус матки. По медико-социальным факторам статистически зна- В 1-й группе у всех женщин длина шейки матки соста- чимых различий в 1-й (n=92) и 2-й (n=84) группах выявле- вила менее 25 мм (18±5 мм). Во 2-й группе у 56 (66,8%) из но не было. Возраст обследованных варьировал от 24 до 84 женщин состояние шейки матки характеризовалось 39 лет и в среднем составил 32±4,5 года. Среди гинеколо- сглаживанием, у 28 (33,2%) внутренний зев был раскрыт на гических заболеваний диагностированы неспецифический 2—3 см. кольпит у 48 (28%) из 176, эктопия шейки матки — у 30 Большинство беременных отмечали улучшение состо- (18%) беременных. Выявлено, что профессиональную де- яния в первые 3—6 ч от начала лечения, через 24 ч улучше- ятельность вели 150 (85,2%) из 176 женщин. Большинство ние отмечено у 172 (97,7%) из 176 пациенток. Для профи- из них осуществляли ручной, механизированный и авто- лактики РДС новорожденных женщинам 3 раза вводили матизированный труд. Неработающих выявлено 26 (14,8%) дексаметазон по 8 мг внутримышечно через 8 ч. Ответив-
52 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
% 89,1 90 80 70 60 57,1 1-я группа 50 38,1 2-я группа 40 30 20 8,7 10 4,8 2,2 0 0 0 Менее 48 ч 48 ч 7–14 сут Более 37 нед
Рис. 2. Распределение сроков родов в обследованных группах.
Таблица 2. Результаты пролонгирования беременности при лечении блокатором окситоциновых рецепторов пациен- ток с угрожающими и начавшимися преждевременными родами Длительность пролонгирования беременности Группа менее 48 ч на 48 ч и более 37 нед и более абс. % абс. % абс. % 1-я (n=92) 0 0 10 10,9* 82 89,1* 2-я (n=84) 4 4,8 48 57,1 32 38,1 Всего (n=176) 4 2,3 58 33 114 64,7
шие на лечение пациентки выписывались с прогрессиру- Контроль состояния плода в динамике токолиза и по- ющей беременностью. Последующее течение беременно- сле его окончания показал отсутствие негативного влия- сти протекало без особенностей. Длительность пролонги- ния Ат: на фоне введения препарата среднее значение рования беременности после лечения блокатором РСССП составило 4,4±0,3 балла, ПСП соответствовал ме- окситоциновых рецепторов представлена в табл. 2. нее 1,0 (здоровый плод); после завершения лечения значе- Анализ показал, что в 1-й и 2-й группах пролонгиро- ние РСССП составило 4,6±0,4 балла, ПСП соответствовал вать беременность на 48 ч удалось у 172 (97,7%) пациенток, значению менее 1,0 (здоровый плод). до срока доношенной беременности — у 114 (64,8%). В 1-й При ультразвуковой допплерографии у пациенток об- группе своевременные роды произошли у 82 (89,1%) паци- следованных групп выявлено отсутствие межгрупповых енток, а у 10 (10,9%) беременных терапия препаратом Ат статистически значимых различий показателей систоло- была малоэффективной: в результате применения препа- диастолического отношения и патологических кровотоков рата у 1 пациентки удалось пролонгировать беременность в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозго- на 2-й неделе, а у остальных 9 — на 48 ч. Во 2-й группе про- вой артерии плода (табл. 3). лонгирование беременности на 48 ч достигнуто у 48 (57,1%) Сравнительный анализ особенностей становления лак- пациенток, до доношенного срока — у 32 (38,1%) из 84. В тационной функции у родильниц обследованных групп по- этой же группе у 2 (2,4%) из 84 беременных терапия дан- казал, что к 4—5-м суткам послеродового периода в 1-й ным токолитиком была неэффективна. Обе женщины по- группе у 86 (89,6%) из 96 пациенток количество молока со- ступили в сроке гестации 32—33 нед с жалобами на регу- ответствовало потребностям новорожденных (315±22 мл) лярные схваткообразные боли внизу живота по 15—20 с че- и у 10 (10,4%) пациенток выявлено несоответствие потреб- рез 4—6 мин. При влагалищном исследовании шейка ностям новорожденных I степени (215±18 мл — до 25%); матки сглажена, открытие 2—3 см, плодный пузырь цел. во 2-й группе у 57 (67,9%) из 84 пациенток имелось соот- Антагонист окситоцина вводили в течение 16 ч. Несмотря ветствие потребностям новорожденных (238±34 мл) и у 27 на проведенную терапию, развилась регулярная родовая (32,1%) — несоответствие потребностям новорожденных деятельность, через несколько часов произошли самопро- I степени (142±14 мл — до 25%). Качественный состав мо- извольные роды. Дети наблюдались в отделении интенсив- лока к 4—5-м суткам, когда уровень основных компонен- ной терапии, проводились искусственная вентиляция лег- тов более приближен к составу зрелого молока, показал от- ких и другие мероприятия согласно клиническому прото- сутствие статистически значимых различий по содержа- колу. Сроки родоразрешения после лечения блокатором нию белка, молочного жира и лактозы между 1-й (1,9% окситоциновых рецепторов в 1-й и 2-й группах представ- [1,7—2,1], 4% [3,7—4,3], 6,9% [6,5—7,4] соответственно) и лены на рис. 2. 2-й (2% [1,6—2,3], 3,9% [3,5—4,2], 6,8% [6,3—7,3] соответ-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 53 ОБМЕН ОПЫТОМ
Таблица 3. Показатели систолодиастолического отношения в маточных артериях, артерии пуповины и средней моз- говой артерии плода, M (m) 1-я группа (n=92) 2-я группа (n=84) Исследуемый сосуд во время лечения после лечения во время лечения после лечения Маточные артерии: правая 1,66 (0,03) 1,75 (0,03) 1,68 (0,04) 1,74 (0,02) левая 1,69 (0,04) 1,76 (0,02) 1,67 (0,03) 1,75 (0,03) Артерия пуповины 2,62 (0,05) 2,76 (0,08) 2,58 (0,06) 2,73 (0,07) Средняя мозговая артерия 3,54 (0,07) 3,72 (0,08) 3,51 (0,06) 3,68 (0,09)
ственно) группами (p<0,05). Корреляционный анализ меж- ветствовала 7—8 баллам. Новорожденные находились в ус- ду характеристиками секреторной функции молочных же- ловиях совместного пребывания с матерью, выписаны на лез у женщин, получавших лечение блокаторами оксито- 4—5-е сутки. циновых рецепторов в связи с ПР, и сроком гестации при Побочных эффектов (головная боль, головокружение, родоразрешении показал наличие положительной средней тошнота, рвота, тахикардия, боль в грудной клетке, тре- силы ассоциативной связи (для 1-й группы — κ от 0,7 до мор, гипотония, лихорадка, зуд, кровотечение, гипергли- 0,74 (p<0,05); для 2-й группы — κ от 0,73 до 0,78 (p<0,05). кемия, гипокалиемия) на фоне терапии препаратом ни Корреляционные связи между параметрами секреторной у одной пациентки выявлено не было. активности молочных желез и длительностью применения Таким образом, современные представления о ПР сви- дозой антагониста окситоцина оказались статистически детельствуют об их полиэтиологической природе. При этом незначимыми (для 1-й и 2-й групп — от 0,18 до 0,24; при время появления симптомов и эффективность терапии за- p<0,05). Различия, полученные по секреторной активно- висят от причины, степени тяжести нарушений, компен- сти молочных желез, в обследованных группах связаны с саторных резервов. В настоящее время препараты, приме- фактом ПР, а не с применением токолитика. Корреляци- няемые для купирования ПР, имеют разные механизмы онный анализ между сроком пролонгирования беременно- действия. В клинической практике применяют препараты, сти после лечения Ат и стадией ПР, при которой началось блокирующие окситоциновые рецепторы (Ат) или кальци- лечение, показал наличие сильной ассоциативной связи евые каналы (нифедипин); активирующие β-адренорецеп- при угрожающих ПР (κ=0,91; p<0,05) и средней силы при торы (гексопреналин); подавляющие синтез простаглан- начавшихся ПР (κ=0,69; p<0,05). Применение методоло- динов (ингибиторы циклооксигеназы — индометацин). Од- гических стандартов доказательной медицины [25] для ним из главных механизмов, участвующих в развитии оценки эффективности токолитика при угрожающих ПР родов, является сократительная активность миометрия, ко- по сравнению с начавшимися ПР позволило получить сле- торая моделируется окситоцином. Блокатор окситоцино- дующие характеристики. При пролонгировании беремен- вых рецепторов — атозибан, непосредственно прерывая ности до доношенного срока при угрожающих ПР: патогенетическую цепочку развязывания родовой деятель- ЧИЛ=10,9%, ЧИС=57,8%; СОР=81,1% (ДИ 95% 69—94; ности на уровне миометрия, показал высокую эффектив- р<0,05), САР=46,9% (ДИ 95% 33—61; р<0,05), ЧБНЛ=2 (ДИ ность. С этих позиций практическое значение представля- 95% 1—2; р<0,05), ОШ=0,1 (ДИ 95% 0,04—0,18; р<0,05). ет сравнение эффективности токолитической терапии с При пролонгировании беременности до доношенного сро- учетом стадии ПР. ка при начавшихся ПР: ЧИЛ=61,9%, ЧИС=77,1%, На основании мониторинга частоты ПР в крупном ре- СОР=19,7% (95% ДИ 13—31; р<0,05), САР=15,2% (95% ДИ гиональном перинатальном центре в динамике пятилетне- 8—24; р<0,05), ЧБНЛ=7 (95% ДИ 5—9; р<0,05), ОШ=0,5 го периода сделано заключение, что широкое внедрение (95% ДИ 0,3—0,7; р<0,05). Ключевые показатели эффекта антагониста окситоцина в лечение ПР, независимо от ста- лечебного вмешательства подтвердили более высокую эф- дии патологии, позволяет оптимизировать ведение бере- фективность препарата при угрожающих ПР: при данной менных на 29%, т.е. каждые 3—4 ПР удается пролонгиро- стадии ПР показатель ЧБНЛ (число больных, которых не- вать до срока доношенной беременности. обходимо пролечить для получения эффекта) ниже в 3,5 Как показали полученные результаты, препарат эф- раза, показатель ОШ (отношение шансов — вероятность фективен как при угрожающих, так и начавшихся ПР, что неблагоприятного исхода) ниже в 5 раз. подтверждается клиническим действием в отношении про- В обеих группах у 158 (89,8%) из 176 пациенток были лонгирования беременности на 48 ч и более у 97,7% жен- самопроизвольные роды без осложнений в интранаталь- щин. Данный временной промежуток важен для проведе- ном и послеродовом периодах. Кесарево сечение выпол- ния профилактики РДС новорожденного и транспорти- нено у 18 (10,2%) пациенток. У 14 женщин показанием к ровки пациентки в стационар третьего уровня. оперативному родоразрешению явилось наличие неполно- По результатам исследования установлено, что бло- ценного рубца на матке после кесарева сечения (все были катор окситоциновых рецепторов способствует полному прооперированы в плановом порядке в сроке 38—39 нед прекращению сократительной деятельности миометрия беременности). Четырем беременным абдоминальное ро- при угрожающих ПР (у 89,1%) возможно вынашивание доразрешение выполнено в связи с тазовым и поперечным беременности до доношенного срока, а при начавшихся положением плода. ПР — пролонгированию беременности для проведения Масса доношенных детей при рождении колебалась от курса профилактики РДС (у 57,1%) — пролонгирование 2700 до 4100 г (3200±350 г), оценка по шкале Апгар соот- на 48 ч, у 38,1% — до доношенной беременности. Ключе-
54 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
вые стандарты лечебного вмешательства подтвердили бо- 2. Применение препарата не сопровождается нежела- лее высокую эффективность препарата при угрожающих тельными эффектами как у плода (дистресс), так и у мате- ПР ЧБНЛ=2 (95% ДИ 1—2; р<0,05), ОШ=0,1 (95% ДИ ри, такими как головная боль, головокружение, тошнота, 0,04—0,18; р<0,05)). рвота, тахикардия, боль в грудной клетке, тремор, гипото- ния, лихорадка, зуд, кровотечение, гипергликемия, гипо- калиемия, что расширяет возможности его использования Выводы у беременных с экстрагенитальными заболеваниями. 1. Эффективность изученного токолитика зависит от времени начала лечения и коррелирует со стадией ПР. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Menon R. Preterm birth: a global burden on maternal and child 11. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology health. Pathog Glob Health. 2012;106:3:139-140. аnd causes of preterm birth. Lancet. 2008;371:75-84. 2. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Клименко П.А., 12. Ходжаева З.С., Федотовская О.И., Холин А.М. Медикамен- Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Плеханова Е.Р., Выхри- тозная терапия угрожающих преждевременных родов. Аку- стюк Ю.В., Лебедев Е.В. Преждевременные роды как важней- шерство и гинекология. 2013;5:17-22 [Hodzhaeva ZS, Fedotovs- шая проблема современного акушерства. Акушерство и гине- kaya OI, Holin AM. Medicamental therapy threatening preterm кология. 2012;8-2:4-10. [Savel’eva GM, Shalina RI, Kurtser MA, birth. Akusherstvo i ginekologiya. 2013;5:17-22. (In Russ.)]. Klimenko PA, Sichinava LG, Panina OB, Plekhanova ER, Vykhris- 13. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А., Милушева А.К. Коррек- tyuk YuV, Lebedev EV. Preterm births as a major problem of mod- ция истмико-цервикальной недостаточности при пролабиро- ern obstetrics. Akusherstvo i ginekologiya. 2012;8-2:4-10. (In Russ.)]. вании плодного пузыря: возможности терапии. Акушерство и 3. Nour NM. Premature delivery and the millennium development гинекология. 2015;9:106-109. [Tetruashvili NK, Agadzhanova AA, goal. Rev Obstet Gynecol. 2012;5:2:100-105. Milusheva AK. Correction of isthmic-cervical insufficiency with 4. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. prolapse of membranes: therapeutic options. Akusherstvo i gine- Руководство для практикующих врачей. Москва: МИА, kologiya. 2015;9:106-109. (In Russ.)]. 2011;536. [Sidel’nikova VM, Sukhikh GT. Unintention of pregnan- 14. Jorgensen JS, Weile LK, Lamont RF. Preterm labor: current toco- cy. Rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachei. Moscow: MIA, lytic options for the treatment of preterm labor. Expert Opin Phar- 2011;536. (In Russ.)]. macother. 2014;15:5:585-589. 5. Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Результаты применения карбо- 15. Баев О.Р., Васильченко О.Н., Карапетян А.О., Тетруашви- генотерапии для профилактики плацентарной недостаточно- ли Н.К., Ходжаева З.С. Сравнение токолиза гексопренали- сти. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11:5:71-77. ном и атозибаном. Медицинский совет. 2017;2:57-61. [Baev OR, [Tezikov YuV, Lipatov IS. The results of applying karbogenotera- Vasil’chenko ON, Karapetyan AO, Tetruashvili NK, Hodzhae- pii to prevent placental insufficiency. Rossiiskii vestnik akushera- va ZS. Comparative tocolysis of the hexoprenaline and atosiban. ginekologa. 2011;11:5:71-77. (In Russ.)]. Medicinskii sovet. 2017;2:57-61. (In Russ.)]. 6. Серов В.Н., Сухорукова О.И. Профилактика преждевремен- 16. Haram K, Mortensen JH, Morrison JC. Tocolysis for acute pre- ных родов. РМЖ. 2014;1:3-10. [Serov VN, Sukhorukova OI. Pre- term labor: does anything work. J Matern Fetl Neonatal Med. vention of preterm delivery. RMZh. 2014;1:3-10. (In Russ.)]. 2015;2:7-9. 7. Липатов И.С., Мельников В.А., Тезиков Ю.В. Оценка степе- 17. Курцер М.А., Кутакова Ю.Ю., Черепнина А.Л., Борец М.В., ни тяжести плацентарной недостаточности у беременных. Курбатская О.Л. Опыт применения трактоцила (атозибан) Российский вестник акушера-гинеколога. 2008;8:5:38-43. [Lipa- при лечении беременных с угрозой преждевременных родов. tov IS, Mel’nikov VA, Tezikov YuV. Score severity of placental in- Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;3:47-49. [Kurts- sufficiency at pregnant. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. er MA, Kutakova YuYu, Cherepnina AL, Borets MV, Kurbatska- 2008;8:5:38-43. (In Russ.)]. ya OL. Experience with the use of tractocile (atosiban) in the treat- 8. Wood N, Marlow N, Costeloe K, Chir B, Gibson A, Wilkinson A. ment of pregnant women with threatened preterm labor. Rossiiskii Neurologic and developmental disability after extremely preterm vestnik akushera-ginekologa. 2014;3:47-49. (In Russ.)]. birth. EPI Cure Study Group. N Engl J Med. 2000;343:6:378-384. 18. Lamont RF, Kam KYR. Atosiban as a tocolytics for the treatment 9. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Санталова Г.В., Овчиннико- of spontaneous preterm labor. Expert Rev Obstet Gynecol. 2008;4- ва М.А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции 18. у беременных и внутриутробного инфицирования плода ви- 19. Сидорова И.С. Акушерство: руководство для практикующих русом простого герпеса. Российский вестник акушера-гинеко- врачей. Москва: МИА, 2013;118-143. [Sidorova IS. Akusherstvo: лога. 2014;14:4:63-68. [Lipatov IS, Tezikov YuV, Santalova GV, rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachei. Moscow: MIA,2013; Ovchinnikova MA. Prevention of the recurrence of herpes infec- 118-143. (In Russ.)]. tion in pregnant women and intrauterine fetal infection with her- 20. Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Комплексная pes simplex virus. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2014;14: оценка степени тяжести хронической плацентарной недоста- 4:63-68. (In Russ.)]. точности. Акушерство и гинекология. 2012;3:20-25. [Strizha- 10. Доброхотова Ю.Э., Керчелаева С.Б., Кузнецова О.В., Бурден- kov AN, Lipatov IS, Tezikov YuV. A comprehensive assessment of ко М.В. Преждевременные роды: анализ перинатальных ис- the severity of chronic placental insufficiency. Akusherstvo i ходов. РМЖ. 2015;1220-1223. [Dobrohotova YuE, Kerchelaeva SB, ginekologiya. 2012;3:20-25. (In Russ.)]. Kuznetsova OV, Burdenko MV. Premature birth: analysis of peri- 21. Заугстад Ола Дидрик. Недоношенный ребенок. Если ребенок ро- natal outcomes. RMZh. 2015;1220-1223. (In Russ.)]. дился раньше срока. Под ред. Байбариной Е.Н. Москва: ГЭО-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 55 ОБМЕН ОПЫТОМ
ТАР-Медиа, 2012;192. [Zaugstad Ola Didrik. A premature baby. If Prediction and correction of lactating dysfunction, by using visible the child was born prematurely. Ed. Baibarina EN. Moscow: GEO- infrared polarized light at the stage of laktogenezis. Rossiiskii vest- TAR-Media, 2012;192. (In Russ.)]. nik akushera-ginekologa. 2008;7:2:30-37. (In Russ.)]. 22. Серов В.Н., Тютюнник В.Л. Тактика лечения угрожающих 24. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика: учеб- преждевременных родов. Репродуктивная эндокринология. ное пособие. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015;216. [Petri A, Seh- 2012;5:22-24. [Serov VN, Tyutyunnik VL. Clinical management of bin K. Visual medical statistics: ucheb. posobie. Moscow: GEOTAR- threatened preterm labor. Reproduktivnaya endokrinologiya. 2012; Media. 2015;216. (In Russ.)]. 5:22-24 (In Russ.)]. 25. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. 23. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Есартия М.А. Прогнозирова- Научно-обоснованная медицинская практика. Москва: ГЭО- ние и коррекция нарушений лактационной функции с ис- ТАР-Медиа, 2012;210-222. [Kotel’nikov GP, Shpigel’ AS. Evi- пользованием видимого инфракрасного поляризованного dence-based medicine. Science-based medical practice. Moscow: света на этапе лактогенеза. Российский вестник акушера-гине- GEOTAR-Media, 2012;210-222. (In Russ.)]. колога. 2008;7:2:30-37. [Lipatov IS, Tezikov YuV, Esartiya MA. Поступила 05.03.18
56 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018
EXCHANGE OF EXPERIENCE
https://doi.org/10.17116/rosakush201818457 Основные причины формирования несостоятельного рубца на матке после кесарева сечения Д.м.н., проф. Н.А. ЩУКИНА*, д.м.н., проф. С.Н. БУЯНОВА, д.м.н. М.А. ЧЕЧНЕВА, Н.Ю. ЗЕМСКОВА, д.м.н. И.В. БАРИНОВА, к.м.н. Н.В. ПУЧКОВА, к.м.н. Е.И. БЛАГИНА
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. — проф. В.А. Петрухин) Минздрава Московской области, Москва, Россия
Цель исследования — выявление основных причин формирования несостоятельного рубца на матке после кесарева сече- ния с помощью морфологического и иммуногистохимического исследования несостоятельных рубцов на матке в ранние сроки наблюдения после КС (от 7 сут до 2 мес) в сопоставлении с анамнестическими и клинико-лабораторными данными, уточнение роли инфекционных факторов, технических особенностей выполнения операции. Материал и методы. Обследованы 50 пациенток в ранние сроки наблюдения после кесарева сечения — от 7 сут до 2 мес. Основную группу составили 20 пациенток с осложненным течением послеоперационного периода и УЗ-признаками фор- мирования несостоятельного рубца на матке, контрольную — 30 пациенток с неосложненным течением послеоперацион- ного периода и состоятельным рубцом на матке. Проведены полное клинико-лабораторное обследование с углубленной оценкой состояния системы гемостаза и использованием теста тромбодинамики, УЗИ органов малого таза по стандарт- ному и специальному протоколам, гистероскопия, гистологическое и иммуногистохимическое исследование. Результаты. Установлено, что пациентки основной группы с осложненным послеоперационным периодом после кесарева сечения достоверно чаще, чем в контрольной группе, имели обострения герпетической инфекции, хронического пиело- нефрита, острые респираторные заболевания во время беременности. Обращало внимание, что ни у одной из пациенток основной группы с осложненным течением послеоперационного периода не отмечалось гипертермии и количество лей- коцитов не превышало норму. Основное значение в диагностике формирования несостоятельного рубца на матке имели УЗИ и гистероскопия. С тяжестью эндометрита у пациенток основной группы коррелировали такие лабораторные показа- тели, как тромбоцитоз/тромбоцитопения, увеличение скоростных параметров теста тромбодинамики и плотности сгустка крови, СОЭ, концентрация С-реактивного белка. По результатам бактериологического исследования, рост патогенной микрофлоры отмечен у 60% пациенток основной группы. Морфологическое изучение иссеченных рубцов у пациенток основной группы выявило преобладание обширных очагов некроза. Заключение. Основной причиной формирования несостоятельного шва (рубца) на матке после кесарева сечения явля- ются первичное тяжелое воспалительное или травматическое повреждение эндо- и миометрия, ишемия зон репарации, вследствие нарушения техники операции, сопровождающиеся формированием обширных грануляций с замедленным и неполноценным созреванием соединительной ткани и исходом в фиброзную ткань. Ключевые слова: кесарево сечение, осложнения кесарева сечения, эндометрит, несостоятельный рубец на матке, УЗИ, гистероскопия, метропластика, гистерэктомия. Main reasons for the formation of an incompetent uterine scar after cesarean section Prof. N.A. SHCHUKINA, MD; Prof. S.N. BUYANOVA, MD; M.A. CHECHNEVA, MD; N.YU. ZEMSKOVA; I.V. BARINOVA, MD; N.V. PUCHKOVA, Cand. Med. Sci.; E.I. BLAGINA, Cand. Med. Sci.
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Ministry of Health of the Moscow Region, Moscow, Russia
Objective — to identify the main reasons for the formation of an incompetent uterine scar after cesarean section (CS), by using morphological and immunohistochemical examinations of incompetent uterine scars in the early follow-up period after CS (from 7 days to 2 months) in comparison with anamnestic and clinical laboratory data and to clarify the role of infection factors and the technical features of the surgery. Subject and methods. Fifty patients were examined in the early follow-up period (from 7 days to 2 months) after CS. A study group consisted of 20 patients with a complicated postoperative period and ultrasound signs of an incompetent uterine scar; a control group included 30 patients with an uncomplicated postoperative period and a competent uterine scar. The patients underwent a complete clinical laboratory examination with in-depth hemostatic system evaluation, a thrombodynamics test, pelvic ultraso- nography according to the standard and special protocols, hysteroscopy, and histologic and immunohistochemical examinations. Results. The patients in the study group with a complicated postoperative period after CS were found to have significantly more often the exacerbations of herpetic infection, chronic pyelonephritis, and acute respiratory diseases during pregnancy than those in the control group. Attention is given to the fact that none of the patients in the study group with a complicated postoperative period had hyperthermia and the white blood cell count did not exceed the normal values. Ultrasound and hysteroscopy were of primary importance in the diagnosis of the formation of an incompetent uterine scar. Laboratory parameters, such as thrombocy- tosis/thrombocytopenia; increases in the velocity indices of a thrombodynamics test and in the density of a blood clot; erythrocyte sedimentation rate; and C-reactive protein concentration, were correlated with the severity of endometritis in patients of the study group. A bacteriological study showed the growth of pathogenic microflora in 60% of the study group patients. Morphological examination of the excised scars in the study group patients revealed the prevalence of extensive necrotic foci.
*e-mail: [email protected]; © Коллектив авторов, 2018 https://orcid.org/0000-0003-2274-4070
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 57 ОБМЕН ОПЫТОМ
Conclusion. The main reason for the formation of an incompetent uterine suture (scar) after CS is primary severe inflammatory or traumatic endo- and myometrial damage and repair zone ischemia due to a break in surgical techniques, which were accompa- nied by extensive granulation formation with delayed and incomplete connective tissue maturation and an outcome of fibrous tissue. Keywords: cesarean section, cesarean section complications, endometritis, incompetent uterine scar, ultrasound study, hysteros- copy, metroplasty, hysterectomy.
Возросший интерес исследователей к проблеме рубца течением послеоперационного периода и УЗ-признаками на матке после кесарева сечения (КС) объясняется изме- формирования несостоятельного рубца на матке, контроль- нением акушерской стратегии и значительным расшире- ную — 30 пациенток с неосложненным течением послеопе- нием показаний к оперативному родоразрешению [1—5]. рационного периода и состоятельным рубцом на матке. Всем Послеродовой период даже при физиологическом течении больным проведено полное клинико-лабораторное обсле- является благоприятным для развития инфекционных ос- дование с углубленной оценкой состояния системы гемо- ложнений, при оперативном родоразрешении на него «на- стаза и проведением теста тромбодинамики. УЗИ включа- кладывается» послеоперационный период и связанные с ло эхографию органов малого таза по стандартному прото- ним дополнительные значимые факторы риска (кровопо- колу, в том числе оценку толщины миометрия, степени теря, отек, ишемия, деструкция тканей в области шва, на- деформации внутреннего и наружного контуров матки, на- личие микрогематом, инородного шовного материала [5, личие и характер дефектов миометрия («ниш») и патологи- 6]. Гнойно-септические заболевания являются одной из ческих включений в структуре шва. Для определения ха- основных причин материнской заболеваемости и смертно- рактера кровотока использовались цветовое допплеровское сти в пуэрперии [3, 4, 7, 8]. Послеродовой эндометрит — картирование сосудов и энергетическая допплерография. локализованное проявление воспалительного процесса, Обследование проводилось при помощи аппарата Medison при этом абдоминальное родоразрешение обусловливает accuvix V20 с использованием трансвагинального исследо- от 80 до 89,6% всех эндометритов [9, 10]. Следует согла- вания с частотой датчика 4—9 МГц в режиме двухмерной ситься с мнением о том, что воспалительный процесс у визуализации [11]. Для гистологического исследования пациенток после КС следует сразу расценивать как эндо- препараты окрашивали стандартно гематоксилином и эо- миометрит, поскольку происходит инфицирование всей зином, а также пикрофуксином по Ван-Гизону для выяв- толщи эндо- и миометрия. К сожалению, истинная часто- ления коллагена соединительной ткани, по методу MSB та послеродового эндометрита и эндометрита после КС (оранжевый—красный—голубой) — для выявления фибри- неизвестна. Она значительно занижена вследствие ис- на, реактивом Шиффа — для идентификации патологиче- пользования маскирующих диагнозов, перевода пациен- ски измененных тканевых компонентов (гликопротеины, ток в другие стационары, скрытой или поздней (после вы- полисахариды). Иммуногистохимическое исследование писки) манифестации воспалительного процесса. Оцен- включало идентификацию с помощью первичных антител ка репаративных процессов после КС в организме в гладкомышечной ткани (гладкомышечный актин, SMA), целом, восстановления оперированной матки в условиях эндотелия сосудов (CD31), составных компонентов вне- эндомиометрита и анализ исходов данных процессов име- клеточного матрикса — матриксных металлопротеиназ, ют огромное значение, в том числе в понимании форми- участвующих в его ремоделировании (MMP9, MMP19), же- рования несостоятельного шва/рубца на матке после КС латиназ, факторов роста — сосудистого эндотелиального [4—6, 9]. Известно, что гладкомышечная ткань относится (VEGF) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). к стабильным видам тканей, которые обладают минималь- Проведение исследования утверждено этическим комите- ной способностью к пролиферации и регенерации после том института. повреждения. В процессе естественной репарации под дей- ствием факторов роста пролиферируют остатки повреж- денных тканей — эндотелий сосудов и фибробласты, фор- Результаты и обсуждение мирующие рубец, заполняющий дефекты ткани матки. В Средний возраст пациенток основной группы соста- этих условиях заживление осуществляется только посред- вил 22,7 года и был сопоставим с возрастом пациенток кон- ством роста соединительной (фиброзная) ткани, всегда с трольной группы. Среди экстрагенитальных заболеваний формированием рубца. Неоднозначность и недостаточ- у пациенток основной группы достоверно чаще встреча- ность сведений по проблеме формирования несостоятель- лись хронические инфекционные заболевания органов ды- ного рубца на матке, необходимость выявления наиболее хания и ЛОР-органов (55%) по сравнению с таковыми в значимых факторов, оказывающих негативное влияние на контрольной группе (13,3%). Обращало внимание раннее процессы репарации, послужили основаниями для прове- начало половой жизни у пациенток основной группы — дения данного исследования в принятом направлении. 13,5 года (в контрольной — 16,2 года). Достоверно чаще (80%) пациентки основной группы имели инфекции, пе- редаваемые половым путем (ИППП), — цитомегаловирус- Материал и методы ную инфекцию, вирус простого герпеса 2-го типа и др. Работа выполнена на базе Московского областного на- (26,7% — в контрольной группе). Анализ течения беремен- учно-исследовательского института акушерства и гинеко- ности и родов у пациенток с несостоятельным швом (руб- логии (МОНИИАГ). Нами обследованы 50 пациенток в цом) на матке после КС выявил, что достоверно чаще (45%) ранние сроки наблюдения после КС — от 7 сут до 2 мес. они во время беременности перенесли острые респиратор- Основную группу составили 20 пациенток с осложненным ные инфекции (в контрольной группе — 6,7%), обостре-
58 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
ние герпетической инфекции (10%). Большое число на- ло 457·109/л, при этом выявлен как выраженный тромбо- блюдений обострения хронических экстрагенитальных за- цитоз с максимальным значением 750·109/л у 7 (35%) болеваний отмечено у 55% обследованных основной и у пациенток, так и тромбоцитопения — менее 100·109/л у 3 40% контрольной группы, при этом обострение хрониче- (15%). Тяжесть воспалительного процесса коррелировала ского пиелонефрита достоверно чаще (p<0,05) встретилось с СОЭ — она была достоверно выше у всех обследованных у пациенток основной группы (21,1%). У пациенток основ- основной группы и составила в среднем 32,2±10,2 мм/ч ной группы КС достоверно чаще (p<0,05) проводилось в (максимальное значение 62 мм/ч). Стандартные исследо- экстренном порядке — 70% (26,7% в контрольной группе), вания гемостаза не выявили различий у обследованных ос- наиболее частым показанием к экстренному родоразре- новной и контрольной групп. Только тест тромбодинами- шению у пациенток основной группы явился клинически ки, позволяющий оценить пространственные и временные узкий таз — 55% (25% в контрольной). Нами выявлены аспекты свертывания крови, выявил достоверное увеличе- различия в продолжительности операций: более 90 мин ние скоростных параметров теста и плотности сгустка у КС длилось у 30% пациенток основной группы (13,3% в пациенток основной группы, что свидетельствовало о на- контрольной группе), менее 1 ч — у 30% (20% — в кон- личии у них гиперкоагуляции по плазменному пути гемо- трольной группе). Достоверных различий между основ- стаза. Кроме того, у данных больных нами выявлена по- ной и контрольной группами в отношении таких техниче- вышенная концентрация гомоцистеина в сыворотке кро- ских особенностей операции, как доступ, использование ви — 8,2±1,4 мкмоль/л при норме 3—6 мкмоль/л непрерывного или отдельных швов для зашивания матки (известно, что длительно повышенные концентрации го- и наличие послеоперационных осложнений, нами выяв- моцистеина в сыворотке крови могут стимулировать ад- лено не было. Однако при анализе методики зашивания гезионную активность тромбоцитов, способствуя форми- разреза на матке нами выявлена взаимосвязь между заши- рованию пристеночного тромбообразования [12, 13]. Кон- ванием одним рядом швов и наличием гематом в области центрация С-реактивного белка превысила норму у всех послеоперационного шва (15% — при однорядном заши- пациенток основной группы, среднее значение состави- вании). У 3 (15%) пациенток основной группы в протоко- ло 8,7±4,7 мг/л. Высокие показатели антистрептолизина, лах операций описаны такие технические особенности: за- который указывает на присутствие одного из видов стреп- трудненное извлечение головки плода с «расслоением ниж- тококковой инфекции в организме, выявлены у 4 (20%) па- него маточного сегмента до параметриев» (1), гипотония циенток с тяжелым течением эндометрита. Анализ резуль- матки, наложение компрессионных швов (1), продление татов бактериологического исследования отделяемого из разреза на матке на левое маточное ребро, миометрий в ви- цервикального канала и полости матки у пациенток основ- де «вареного мяса». У 2 пациенток отмечалась повышен- ной группы выявил массивный рост патогенной микро- ная кровоточивость разреза на матке, что потребовало на- флоры у 5 (25%) родильниц, у 4 (20%) выявлена условно- ложения дополнительных гемостатических швов. Кроме патогеннная флора, у 11 (55%) — роста микроорганизмов того, у 3 (15%) пациенток основной группы отмечена па- выявлено не было. Микробный пейзаж у 7 (35%) пациен- тологическая кровопотеря, потребовавшая проведения ге- ток был представлен аэробной грамположительной микро- мотрансфузии. Анализ использованного шовного матери- флорой коагулазоотрицательными и коагулазоположитель- ала не выявил достоверных отличий в исходах. Однако ными стафилококками (Staphylococcus epidermidis, Staphy- применение разнородного шовного материала описано lococcus aureus), у 2 (10%) — энтерококками (Faecium) и только у 2 (10%) пациенток основной группы. Таким об- энтеробактериями (E. coli). У пациенток контрольной груп- разом, технические особенности операции кесарева сече- пы роста микрофлоры установлено не было. ния, приводящие к дополнительной травме тканей мат- По результатам стандартного УЗИ для всех пациенток ки, установлены нами у 8 (40%) пациенток основной груп- основной группы было характерно несоответствие инво- пы, они обусловливают факторы риска формирования люции матки суткам послеоперационного периода. Рас- несостоятельного шва (рубца) на матке вследствие замед- ширение полости матки и наличие в ней неоднородного ленной и неполной репарации тканей (ишемия, некроз). содержимого выявлены у 12 (60%) обследованных. У 7 Пациентки основной группы были переведены в МОНИ- (35%) пациенток выявлены признаки несостоятельного ИАГ на 7—59-е сутки послеродового периода, причем толь- рубца на матке в сочетании с наличием гематом параме- ко 8 (40%) из них — из акушерских стационаров с диагно- триев или гематом, расположенных под пузырно-маточ- зом гемато- и лохиометра, остальные 12 (60%) — с поздней ной складкой, причем у 4 (20%) из них было выявлено со- манифестацией эндометрита на 18—27-е сутки пуэрперия — общение между гематомой и полостью матки. Несостоя- из гинекологических отделений. Из них 7 (35%) пациенток тельность шва после КС в виде формирующейся ниши до госпитализации по месту жительства длительно лечи- выявлена у 4 (20%) пациенток, в виде полного расхожде- лись антибиотиками широкого спектра действия в амбула- ния миометрия — у 4 (20%), в виде частичного дефекта мио- торных условиях. Обращало внимание, что ни у одной па- метрия, не доходящего до серозной оболочки матки, — у циентки основной группы не отмечалось гипертермии. 5 (25%). Анализ результатов лабораторного обследования в кли- Отсутствие признаков генерализации инфекции по- нике показал, что ни у одной пациентки с осложненным зволило после проведения предоперационной подготовки течением послеоперационного периода и формированием 16 (80%) пациенткам основной группы провести лечебно- несостоятельного рубца на матке количество лейкоцитов диагностическую гистероскопию. У всех обследованных не превысило норму. Среднее количество лейкоцитов в пе- выявлены признаки эндометрита и несостоятельности шва риферической крови у пациенток основной группы соста- на матке, при этом признаки некротического эндометри- вило 6,9±2,1·109/л, контрольной группы — 6,3±1,2·109/л. та выявлены у 7 пациенток, гнойного — у 1, фибринозно- Лейкопении, как и лейкоцитоза, не было ни у одной паци- го — у 8. У 10 пациенток несостоятельность шва на матке ентки. Среднее количество тромбоцитов в основной груп- была частичной, у 6 выявлено полное расхождение шва на пе обследованных достоверно превысило норму и состави- матке. Фрагменты шовного материала визуализировались
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 59 ОБМЕН ОПЫТОМ
у 13 пациенток, остатки плацентарной ткани — у 6, фор- — коррекцию метаболических нарушений, создание мирующиеся синехии — у 1, пузырьки газа в полости мат- лучших условий репарации (антикоагулянты, антиагреган- ки — у 9. ты, спазмолитики). Таким образом, диагностика послеродового эндоме- Несостоятельность шва, генерализация процесса не трита и несостоятельного рубца на матке после КС слож- наблюдались ни в одном из случаев. на, поскольку в современных условиях имеется трансфор- У 4 (20%) пациенток в связи с наличием панметрита и мация клинической симптоматики в сторону поздней ма- полной несостоятельности шва проведено радикальное хи- нифестации заболевания и атипичного его течения — без рургическое лечение в объеме экстирпации матки без при- таких важнейших симптомов, как гипертермия и лейкоци- датков. Таким образом, сохранить репродуктивную функ- тоз, за счет преобладания некротических форм эндометри- цию удалось у 80% и гормональную — у всех пациенток с та над гнойными (у 7 и у 1 пациентки соответственно), в тяжелым эндомиометритом и несостоятельным швом на связи с чем основное значение в диагностике эндометри- матке после КС. та после КС имеют ультразвуковые методы исследования Морфологическое изучение иссеченных рубцов у па- и гистероскопия. С тяжестью эндометрита коррелируют циенток основной группы (эндометрит, несостоятельность такие лабораторные показатели, как тромбоцитоз/тромбо- шва на матке после КС в сроки от 7 сут до 2 мес) выявило цитопения, СОЭ, концентрация С-реактивного белка. Учи- преобладание обширных очагов некроза с признаками ор- тывая особенности современного течения эндометрита по- ганизации по периферии (рис. 1, на цв. вклейке), имелись сле КС (наличие стертых форм, атипического течения, участки гладкомышечной ткани, грануляционная ткань, поздней манифестации), при появлении жалоб любого ха- соединительная ткань от рыхлой до плотной волокнистой, рактера на любом временном отрезке у родильниц необхо- фиброзной со склеротическими изменениями (рис. 2, на димо в первую очередь исключить эндометрит. Недопусти- цв. вклейке), отмечалась инфильтрация нейтрофилами, мы амбулаторное наблюдение и лечение пациенток с по- лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофага- слеродовым эндометритом (кроме этапа реабилитации). ми, имелись гранулемы инородных тел вокруг фрагменти- Лечение всех пациенток проводилось по комплексной, рованного шовного материала, в отдельных участках опре- разработанной в МОНИИАГ системе: 4 (20%) пациенткам делялась регенерация эндометрия. основной группы успешно проведено консервативно-хи- Имелись обширные участки грануляционной ткани с рургическое лечение, при котором хирургическим компо- пролиферацией эндотелия и экспрессией протеиназ, сосу- нентом была оперативная гистероскопия. В соскобах эн- дистого эндотелиального фактора роста и рецептора эпи- дометрия структурные особенности свидетельствовали о дермального фактора роста, стимулирующих ангиогенез и послеродовом гнойно-некротическом эндометрите с при- развитие грануляционной ткани, которая в наших наблю- знаками подострого течения: определялись крупные фраг- дениях занимала значительный объем формирующегося руб- менты некротизированной децидуальной ткани и секве- ца. Грануляционная ткань (рис. 3, а, б, на цв. вклейке) харак- стрированного миометрия, диффузная инфильтрация ней- теризовалась не только пролиферацией эндотелия с экспрес- трофилами и некроз отмечены в слизистой оболочке тела сией CD31, но также выраженной положительной матки с признаками инволюции, примесью плазматиче- экспрессией матриксных металлопротеиназ — желатиназ ских клеток в базальных отделах и очаговыми рубцовыми ММР9 и ММР19, умеренно выраженной экспрессией сосу- изменениями, имелись фрагменты регенерирующего эн- дистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и рецепто- дометрия. ра эпидермального фактора роста (EGFR). У 12 (60%) пациенток, у которых после проведения В гранулемах инородных тел — шовного материала (рис. консервативно-хирургического лечения и купирования 4, а, на цв. вклейке) в полиморфном клеточном инфильтра- острого эндомиометрита сохранялся значительный дефект те (см. рис. 4, б, на цв. вклейке) преобладали маркеры макро- миометрия, представляющий реальную угрозу разрыва мат- фагов CD68, в меньшей степени и в порядке убывания — ки при последующей беременности, проведено органосбе- маркеры лимфоцитов Т-хелперов (CD4), T-супрессоров регающее хирургическое лечение — пластика нижнего сег- (CD8) и Т-киллеров (CD57). Многоядерные гигантские мента матки, наложение вторичных швов на матку. Техни- клетки инородных тел отличались выраженной экспресси- ческими особенностями выполнения пластики нижнего ей желатиназ ММР9 и ММР19 и слабо выраженной экс- сегмента матки являлись следующие: прессией VEGF. — тщательная мобилизация передней стенки матки и В удаленных матках (4 наблюдения) имелись обширные задней стенки мочевого пузыря; дефекты ткани в зоне шва с фибринозно-гнойным детри- — иссечение острым путем всех некротизированных том, фрагментированным шовным материалом и широким и деструктивных тканей нижнего маточного сегмента до диастазом краев, в маточном и шеечном краях операцион- достижения неизменных участков миометрия, полное уда- ной раны — очаги некроза, организующиеся гематомы, вне ление остатков старого шовного материала; зоны операции — распространенный некротический эндо- — наложение однорядного вторичного шва на матку миометрит с секвестрацией некротизированных децидуаль- (мышечно-мышечного), дренирование полости матки двух- ной ткани и внутреннего слоя миометрия, очаги некроза в просветной трубкой); стадии организации в наружном слое миометрия с продук- — использование адекватного тонкого (00) шовного тивным воспалением, грануляционной тканью, лимфома- материала (викрил, полисорб). крофагальной инфильтрацией, спаечный периметрит. Та- Тактика ведения таких больных включала: ким образом, основной причиной формирования несосто- — применение аспирационно-промывного дрениро- ятельного шва на матке после КС явилось первичное вания полости матки в послеоперационном периоде, т.е. тяжелое воспалительное или травматическое (ишемия зон заживление в условиях «сухой раны»; репарации вследствие нарушения техники операции) некро- — антибиотикотерапию препаратами широкого спек- тическое повреждение эндо- и миометрия с замедленным и тра действия, включающего антианаэробное; неполноценным созреванием соединительной ткани и дли-
60 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 К статье Н.А. Щукиной и соавт. «Основные причины формирования несостоятельного рубца на матке после кесарева сечения»
Рис. 1. Обширные поля некроза мышечной ткани матки с признаками организации по периферии у пациенток с эн- дометритом и несостоятельным швом на матке после КС. Окраска по Ван-Гизону. Ув. 50.
Рис. 2. Структура несостоятельного рубца на матке после КС (участки гладкомышечной ткани, грануляционная ткань, соединительная ткань от рыхлой до фиброзной со склеротическими изменениями). Иммуногистохимическая реакция с антителами к гладкомышечному актину (SMA). Ув. 50. К статье Н.А. Щукиной и соавт. «Основные причины формирования несостоятельного рубца на матке после кесарева сечения» (продолжение)
а б Рис. 3. Грануляционная ткань у пациенток с эндометритом и несостоятельным швом на матке после КС: а — иммуногистохимическая реакция с антителами к эндотелию сосудов CD31. Ув. 100; б — иммуногистохимическая реакция с анти- телами к MMP9. Ув. 400.
а б Рис. 4. Гранулематозное воспаление в иссеченных рубцах. а — гистохимическая реакция, окраска по MSB. Ув. 100; б — иммуногистохимическая реакция с антителами к MMP19. Ув. 400. EXCHANGE OF EXPERIENCE
тельно персистирующим в ране обширным гранулематоз- затели, как тромбоцитоз/тромбоцитопения, СОЭ, концен- ным воспалением. трация С-реактивного белка. 2. Основной причиной формирования несостоятель- ного шва (рубца) на матке после КС в пуэрперии является Выводы первичное тяжелое воспалительное или травматическое 1. Диагностика эндометрита и несостоятельного руб- некротическое повреждение эндо- и миометрия, ишемия ца на матке после КС сложна, поскольку в современных зон репарации вследствие нарушения техники операции, условиях имеется трансформация клинической симптома- сопровождающиеся формированием обширных грануля- тики в сторону поздней манифестации заболевания и ати- ций с замедленным и неполноценным созреванием соеди- пичного его течения — без таких важнейших симптомов, нительной ткани и исходом в фиброзную ткань. как гипертермия и лейкоцитоз, в связи с чем основное зна- чение в диагностике имеют УЗИ и гистероскопия. С тяже- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. стью эндометрита коррелируют такие лабораторные пока-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Буяно- BJOG An International Journal of Obstetrics аnd Gynaecology. ва С.Н., Попов А.А., Чечнева М.А., Ахвледиани К.Н., Цив- 2011;118(Suppl 1):1-203. цивадзе Е.Б., Мельников А.П. Место абдоминального и вла- https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2010.02847.x галищного оперативного родоразрешения в современном аку- 8. Gedikbasi A, Akyol AE, Bingol B, Uncu R, Sargin A. and Cey- шерстве. Реальность и перспективы. Акушерство и гинекология. lan Y. Re-Laparotomy after Caesarean section: Operative Compli- 2012;1:4-8. [Krasnopol’skii VI, Logutova LS, Petrukhin VA, Buy- cations in Surgical Delivery. Archives of Gynecology and Obstetrics. anova SN, Popov AA, Chechneva MA, Akhvlediani KN, Tsivtsiv- 2012;218-224. https://doi.org/10.1007/s00404-008-0604-9 adze EB, Mel’nikov AP. The place of abdominal and vaginal oper- ative delivery in modern obstetrics. Reality and prospects. Akush- 9. Глухов Е.Ю., Обоскалова Т.А., Столин А.В., Спирин А.В., Бу- erstvo i ginekologiya. 2012;1:4-8. (In Russ.)]. тунов О.В. Рубец на матке после кесарева сечения в клинике и эксперименте. Российский вестник акушера-гинеколога. 2. Dew L, Harris S, Yost N, Magee K, Deprisco G. Second trimes- 2014;1:10-18. [Glukhov EYu, Oboskalova TA, Stolin AV, Spirin AV, ter placenta percreta presenting as acute abdome. Journal Baylor Butunov OV. Post-cesarean section uterine scar in clinical and ex- University Medical Center Proceedings. 2015;28:38-44. perimental settings. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2014; https://doi.org/10.1080/08998280.2015.11929180 1:10-18. (In Russ.)]. 3. Goonewardene M, Kumara Jathun Arachchi, Vithanage Wijew- 10. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Чечнева М.А., Мгелиашви- eera. The rising trend in caesarean section rates: should we and can ли М.В., Титченко Ю.П., Пучкова Н.В., Барто Р.А. Совре- we reduce it. Sri Lanka Journal of Obstetrics and Gynaecology. менные методы диагностики несостоятельности швов или 2012;34:1118. https://doi.org/10.4038/sljog.v34i1.4816 рубца на матке после кесарева сечения. Российский вестник 4. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Айламазя- акушера-гинеколога. 2013;1:73-77. [Buyanova SN, Shchukina NA, на А.К., Кулакова В.И., Радзинского В.Е., Савельевой Г.М. Chechneva MA, Mgeliashvili MV, Titchenko YuP, Puchkova NV, Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014;1030. [Obstetrics: national guide. Barto RA. Current diagnostic techniques for inconsistent uterine Eds. Ailamazyan AK, Kulakov VI, Radzinskii VE, Savel’eva GM. sutures or scar after cesarean section. Rossiiskii vestnik akushera- Moscow: GEOTAR-Media Publ, 2014;1030. (In Russ.)]. ginekologa. 2013;1:73-77. (In Russ.)]. 5. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. Гнойно- 11. Чечнева М.А., Панов А.Е., Федоров А.А., Благина Е.И. Воз- септические осложнения в акушерстве и гинекологии: осо- можности ультразвуковой диагностики и ведения беремен- бенности течения на современном этапе. Тактика ведения. ности в рубце на матке. SonoAce Ultrasound-журнал по ультра- Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;4:82-85. [Krasno- сонографии. 2015;27:3-10. [Chechneva MA, Panov AE, Fe- pol’skii VI, Buyanova SN, Shchukina NA. Purulent-septic com- dorov AA, Blagina EI. Possibilities of ultrasound diagnosis and plications in obstetrics and gynecology: features of the current at pregnancy in the rumen on the uterus. SonoAce Ultrasound-zhur- the present stage. Tactics of reference. Rossiiskii vestnik akushera- nal po ul’trasonografii. 2015;27:3-10. (In Russ.)]. ginekologa. 2013;4:82-85. (In Russ.)]. 12. Бондарь Т.П., Муратова А.Ю., Цатурян Е.О. Динамика пока- 6. Щукина Н.А., Благина Е.И., Баринова И.В. Причины фор- зателей плазменного гемостаза у женщин с тромбогенными мирования и методы профилактики несостоятельного рубца осложнениями беременности и родов. Саратовский научно- на матке после кесарева сечения. Альманах клинической меди- медицинский журнал. 2012;8:3:720-723. [Bondar’ TP, Murato- цины. 2015;37:85-92. [Shchukina NA, Blagina EI, Barinova IV. va AYu, Tsaturyan EO. Dynamics of plasma hemostasis in women Causes of formation and methods of prevention of an inconsistent with thrombogenic pregnancy and delivery complications. Sarato- scar on the uterus after cesarean section. Al’manakh klinicheskoi vskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2012;8:3:720-723. (In Russ.)]. meditsiny. 2015;37:85-92. (In Russ.)]. 13. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. Патология си- 7. Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, Dawson A, Drife J, Gar- стемы гемостаза: руководство для врачей. Москва: ГЭОТАР-Ме- rod D. Saving Mothers’ Lives: reviewing maternal deaths to make диа, 2013;288. [Dement’eva II, Charnaya MA, Morozov YuA. Pa- motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Confi- thology of the hemostatic system: a guide for doctors. Moscow: GEO- dential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. TAR-Media Publ, 2013;288. (In Russ.)].
Поступила 22.03.18
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 61 ОБМЕН ОПЫТОМ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818462 Морфофункциональное состояние яичников у больных в пременопаузе с аномальными маточными кровотечениями после применения органосохраняющих методов лечения Д.м.н., проф. В.Г. БРЕУСЕНКО1*, член-корр. РАН, д.м.н., проф. Г.Н. ГОЛУХОВ1, к.м.н. Ю.А. ГОЛОВА1, к.м.н. О.И. МИШИЕВА2, асп. Т.А. ПЛАХОВА1, О.С. КОВАЛЕВА3, к.м.н. Б.И. БАИСОВА1, к.м.н. К.И. СТЕПАНОВ1
1ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ «Городская клиническая больница №31» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; 3ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва, Россия
Цель исследования — оптимизация выбора метода лечения у пациенток с аномальными маточными кровотечениями в пременопаузе на основании морфофункционального состояния яичников. Материал и методы. Обследованы 98 пациенток в пременопаузе (45—55 лет) с аномальными маточными кровотечени- ями, обусловленными гиперпластическими процессами в эндометрии. Основную группу составили 68 больных, которым были выполнены органосохраняющие внутриматочные хирургические вмешательства — тотальная электрохирургическая резекция эндометрия (у 16), субтотальная электрохирургическая резекция полипа эндометрия и субмукозных миоматоз- ных узлов (у 22), термическая баллонная аблация эндометрия (у 30). В группу сравнения вошли 30 пациенток, получавших гормональную терапию. Полученные результаты ультразвуковых исследований и исследований гормонов сравнивали с результатами 30 здоровых женщин периода пременопаузы. Всем больным проводили ультразвуковое сканирование орга- нов малого таза, гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки, гистологическое исследование соскобов. Результаты. Установлено, что аблация (резекция) эндометрия с применением различных видов энергий является эффек- тивным методом лечения у пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии, субмукозной миомой матки в пременопаузе. Однако при использовании всех внутриматочных методов лечения больных с аномальными маточными кровотечениями (термическая баллонная аблация, электрохирургическая резекция, гормональная терапия) в различные сроки могут возникать рецидивы гиперпластических процессов в эндометрии, связанные с появлением ретенционных образований и истинных опухолей яичников. Заключение. Все пациентки в пременопаузе с наличием гиперпластических процессов в эндометрии в анамнезе вне зави- симости от метода лечения должны находиться под динамическим наблюдением. Ключевые слова: пациентки в пременопаузе, аномальные маточные кровотечения, гиперпластические процессы в эндометрии, электрохирургическая резекция эндометрия, термическая баллонная аблация, гормональная терапия, ретенционые образования и опухоли яичников. The ovarian morphofunctional status in premenopausal patients with abnormal uterine bleeding after organ-sparing treatments Prof. V.G. BREUSENKO, MD1; Prof. G.N. GOLUKHOV, MD, Corr. Member of the Russian Academy of Sciences1; YU.A. GOLOVA, Cand. Med. Sci.1; O.I. MISHIEVA, Cand. Med. Sci.2; T.A. PLAKHOVA, Postgraduate Student1; O.S. KOVALEVA3; B.I. BAISOVA, Cand. Med. Sci.1; K.I. STEPANOV, Cand. Med. Sci.1
1N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2City Clinical Hospital Thirty- One, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia; 3Central Clinical Hospital with Polyclinic, Presidential Administration of the Russian Federation, Moscow, Russia
Objective — to optimize the choice of a treatment option for premenopausal patients with abnormal uterine bleeding on the basis of the ovarian morphofunctional status. Subject and methods. Ninety-eight premenopausal patients aged 45—55 years with abnormal uterine bleeding caused by endo- metrial hyperplastic processes were examined. A study group consisted of 68 patients who underwent organ-sparing intrauterine surgical interventions, such as total electrosurgical endometrial resection in 16 cases, subtotal electrosurgical resection of an endometrial polyp and submucous myomatous nodules in 22 cases, and thermal balloon endometrial ablation in 30 cases. A com- parison group included 30 patients receiving hormonal therapy. The obtained results of ultrasound and hormonal studies were compared with those in 30 healthy premenopausal women. All the patients underwent pelvic ultrasound scanning, hysteroscopy, separate diagnostic curettage of the uterine mucosa, and histological scrape examination. Results. Endometrial ablation/resection using different power types is an effective treatment in premenopausal patients with endo- metrial hyperplastic processes and submucous uterine myoma. However, all the intrauterine treatments used in patients with abnormal uterine bleeding (thermal balloon ablation, electrosurgical resection, hormonal therapy) may lead to recurrent endo-
*e-mail: [email protected]; © Коллектив авторов, 2018 https://orcid.org/0000-0001-9160-5547
62 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
metrial hyperplastic processes associated with the appearance of retention formations and true ovarian tumors at different times. Conclusion. All premenopausal patients with a history of endometrial hyperplastic processes regardless of the treatment method should be followed up. Keywords: premenopausal patients, abnormal uterine bleeding, endometrial hyperplastic processes, electrosurgical endometrial resection, thermal balloon ablation, hormonal therapy, retention formations and ovarian tumors.
В структуре гинекологических заболеваний у пациен- 30 пациенток группы сравнения получали гормональ- ток в пременопаузе аномальные маточные кровотечения ную терапию (норэтистерон 10 мг 2 раза в день в течение (АМК) составляют 30—50% среди другой генитальной па- 6 мес) после выполнения гистероскопии с механическим тологии [1, 2]. В 25—30% наблюдений АМК обусловлены удалением патологического очага и гистологического ис- органическими причинами: гиперпластическими процес- следования соскобов. сами в эндометрии (ГПЭ), миомой матки, аденомиозом, Показаниями к аблации (резекция) эндометрия у об- раком эндометрия [3, 4]. следованных больных основной группы были полипы эн- Современные подходы лечения больных с АМК пред- дометрия у 22 (32,3%), железистая гиперплазия эндометрия усматривают на первом этапе удаление патологического (ЖГЭ) — у 8 (11,7%), сочетание полипов эндометрия и очага под контролем гистероскопии, на втором этапе при- ЖГЭ — у 17 (25%), сочетание полипов эндометрия и суб- меняются гормональная терапия, аблация (резекция) эн- мукозных миоматозных узлов (МУ) — у 5 (7,3%), ЖГЭ и дометрия, гистерэктомия [5—8]. МУ — у 3 (4,4%), изолированные МУ — у 3 (4,4%). Пока- Аблация эндометрия в лечении АМК в последние го- заниями к гормональному лечению у пациенток группы ды востребована, что обусловлено многими факторами: по- сравнения были полипы эндометрия у 17 (56,6%) больных, явлением аппаратуры, невозможностью адекватного про- ЖГЭ — у 13 (43,4%). ведения гормональной терапии из-за наличия выраженных Полученные результаты ультразвуковых исследований экстрагенитальных заболеваний, а также изменением пси- как при первичном обследовании, так и в динамике (объ- хологии женщин старших возрастных групп, нежеланием ем овариальной ткани, количество антральных фоллику- и в ряде случаев категорическим отказом от проведения ра- лов в 1 срезе), а также показатели исследования гормонов дикальных (органоуносящих) операций. крови спустя 1 год после лечения (ФСГ, эстрадиол) мы В то же время у пациенток в пременопаузе после орга- сравнивали с результатами здоровых женщин этой же воз- носохраняющих внутриматочных операций остается веро- растной группы (n=30). ятность возникновения патологических процессов в яич- Больные, перенесшие внутриматочные хирургические никах. Результаты опубликованных работ показывают, что вмешательства и гормональную терапию, были сопостави- в этой возрастной группе чаще, чем у женщин репродук- мы по возрасту и виду патологического процесса в эндо- и тивного возраста возникают опухолевидные образования миометрии. Возраст обследованных колебался от 45 до и истинные опухоли яичников [9—13]. У пациенток стар- 55 лет, в среднем — 49,4±0,3 года. ших возрастных групп преобладают эпителиальные опухо- Критериями включения в исследование явились добро- ли, их доля значительно возрастает после 40 лет с 15,8 до качественные гиперпластические процессы в эндо- и миоме- 42,2%, опухолевидные образования яичников в этом воз- трии у наблюдаемых больных, клинически проявляющиеся растном периоде встречаются в 4—19% наблюдений [14, АМК. Критериями исключения послужили наличие истин- 15]. До настоящего времени не решен вопрос об объеме хи- ных опухолей яичников на момент взятия под динамическое рургического лечения доброкачественных заболеваний эн- наблюдение, атипическая гиперплазия и аденокарцинома эн- до- и миометрия в пременопаузе, целесообразности прове- дометрия по данным гистологического заключения, острые дения радикальных операций с удалением яичников и ор- воспалительные заболевания гениталий. ганосохраняющих вмешательств. В доступной литературе У всех обследованных патологические процессы были мы не встретили данных о влиянии внутриматочной хи- диагностированы на основании данных гистероскопии, рургии, особенно различных видов энергий, на структуру раздельного диагностического выскабливания с последу- и функцию яичников. ющим гистологическим исследованием соскобов; ультра- Цель исследования — оптимизация выбора метода ле- звукового исследования. У 67 (68,4%) из 98 обследуемых чения у пациенток с АМК в пременопаузе на основании ГПЭ был рецидивирующим. изучения морфофункционального состояния яичников. Ранее в различные сроки однократно гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой обо- лочки матки имели в анамнезе 36 (36,7%) обследуемых, дву- Материал и методы кратно — 22 (22,4%), более 3 раз — 9 (9,2%). Полученные Обследованы 98 пациенток в пременопаузе с АМК. В результаты предыдущих гистологических исследований зависимости от метода лечения больные были разделены свидетельствовали о доброкачественных изменениях эн- на две группы. Основную группу составили 68 больных, у дометрия. которых были применены органосохраняющие методы вну- Различные виды гормональных препаратов в качестве триматочной хирургии. Тотальная электрохирургическая второго этапа лечения ГПЭ ранее принимали все 67 паци- резекция эндометрия была выполнена 16 (23%) пациент- енток с рецидивирующими патологическими процессами кам с рецидивирующими ГПЭ; субтотальная электрохи- в эндометрии. Продолжительность гормональной терапии рургическая резекция (резекция полипа эндометрия с при- варьировала от 3 мес до 5 лет. лежащей слизистой оболочкой, резекция субмукозных мио- У 50 (51%) из 98 обследованных больных имелись до- матозных узлов — 12 (18%) и 10 (15%) соответственно; брокачественные заболевания молочных желез, из них у 46 баллонная аблация эндометрия — 30 (44%). были выявлены ультразвуковые и рентгенологические при-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 63 ОБМЕН ОПЫТОМ
Таблица 1. Структура наблюдаемых больных исходя из возрастного периода и метода лечения Метод лечения, абс. число Возрастной ин- баллонная субтотальная резекция тотальная резекция тервал, годы гормональная терапия Итого, абс. (%) аблация эндометрия эндометрия 45—48 16 8 10 8 42 (42,8) 49—51 6 14 5 4 29 (29,6) 52—55 8 8 7 4 27 (27,6) Всего 98 (100)
знаки фиброзно-кистозной болезни, у 4 — фиброаденомы 14—20 дней после гистероскопии, раздельного диагности- молочных желез, 2 пациентки были ранее прооперирова- ческого выскабливания и получения результатов гистоло- ны в объеме секторальной резекции молочной железы. Ги- гического исследования. Всем пациентками сразу после пертоническая болезнь имелась у 38 (55,9%) наблюдаемых. выполнения термической баллонной аблации мы произ- Инфаркт миокарда ранее перенесли 2 пациентки из основ- водили контрольную гистероскопию с целью объективной ной группы. Варикозное расширение вен нижних конеч- оценки результатов аблации эндометрия. ностей отмечено в 50% наблюдений, из них у 2 больных из Длительность наблюдения за больными составила от основной группы в анамнезе был тромбоз глубоких вен 1 года до 5 лет. нижних конечностей с последующей имплантацией кава- Статистическая обработка полученных результатов фильтра, длительной антикоагулянтной терапией. Обмен- производилась с применением пакета статистических про- но-эндокринные заболевания, такие как сахарный диа- грамм Microsoft Excel и методов описательной статистики, бет 2-го типа, узловые и диффузные изменения ткани щи- непараметрическим анализом для оценки качественных товидной железы отмечены у 8 (8,1%) и 22 (22,4%) величин был выбран критерий χ2 Пирсона. наблюдаемых соответственно. Нарушение жирового об- 1 мена встречалось более чем в /3 наблюдений, при этом III степень (индекс массы тела более 40) отмечена у 5 (5,1%) Результаты и обсуждение обследованных. Таким образом, представленные данные Для достоверной оценки структуры и функции яични- определили необходимость поиска наиболее эффективно- ков все наблюдаемые пациентки пременопаузального воз- го и щадящего метода хирургического лечения обследован- раста были разделены на три возрастных периода (табл. 1). ных больных. Наибольшую группу (n=42) составили пациентки в возрас- У всех наблюдаемых как на первом этапе обследова- те 45—48 лет. ния, так и в дальнейшем при динамическом наблюдении, В табл. 2 представлены изменения объема ткани яич- кроме общеклинических, мы использовали дополнитель- ников до лечения больных пременопаузального возраста с ные методы исследования: ультразвуковое исследование аномальными маточными кровотечениями и при динами- органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагно- ческом их наблюдении продолжительностью до 5 лет по- стическим выскабливанием слизистой оболочки матки и сле внутриматочного вмешательства и гормональной тера- последующим гистологическим исследованием соскобов пии. До начала лечения во всех группах размеры яичников по показаниям, определение концентраций ФСГ и эстра- были сопоставимы, статистически значимых отличий в сто- диола в сыворотке крови через 1 год после лечения. При рону уменьшения размеров с возрастом получено не было. беседе с пациентками мы учитывали вегетососудистые про- Из табл. 2 видно, что во всех возрастных периодах после явления климактерического синдрома до лечения и спустя внутриматочных хирургических вмешательств статистиче- 1 год после него. ски значимое уменьшение объема овариальной ткани бы- Ультразвуковое сканирование органов малого таза вы- ло отмечено через 3—6 мес после лечения, у пациенток в полняли на ультразвуковом аппарате TOSHIBA Aplio 500 в возрасте 45—48 лет после курса гормональной терапии нор- режиме реального времени первые полгода наблюдения каж- этистероном достоверное уменьшение объема овариаль- дые 3 мес, в последующем 1 раз в год производилась оцен- ной ткани было выявлено при сроке наблюдения больше ка состояния эндометрия и миометрия, структуры яични- 2 лет. ков (наличие и количество фолликулов, наличие или отсут- При анализе состояния овариального резерва у обсле- ствие патологических образований). Пациенткам, у которых дованных больных всех групп и у здоровых пациенток до возникли яичниковые образования в ходе наблюдения, лечения и при динамическом наблюдении статистически производилось исследование концентрации онкомаркера значимое уменьшение количества антральных фолликулов СА 125. в 1 срезе при ультразвуковом сканировании было выявле- Гистероскопия с раздельным диагностическим выска- но лишь в старшей возрастной группе (52—55 лет) при дли- бливанием выполнялась по стандартной методике. тельности наблюдения больше 5 лет после проведения гор- Биполярная электрохирургическая резекция эндоме- мональной терапии, а также после баллонной аблации при трия выполнялась на аппарате Versapoint с использовани- сравнении с количеством фолликулов после гормонотера- ем петлевого электрода. Ее осуществляли сразу после ви- пии. Полученные данные можно объяснить возрастными зуализации полости матки при гистероскопии, когда дан- особенностями, на что указывают данные литературы [16]. ные осмотра позволяли предполагать доброкачественные Исследование гормонального профиля определило до- изменения эндометрия. стоверное снижение концентрации эстрадиола (p<0,05) с Термическая баллонная аблация эндометрия осущест- увеличением возраста как после применения методов вну- влялась с использованием латексных наконечников через триматочной хирургии, так и после проведения курса гор-
64 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
мональной терапии. При сравнении концентраций эстра- диола после аблации (резекция) эндометрия и проведения 1,0 1,6 2,2± 3,0± 2,6±
1,1**,* гормональной терапии отмечено, что его концентрация была достоверно ниже у больных после тотальной резек- ### ### ### ции эндометрия в возрасте от 49 лет до 51 года. Статисти- 1,9± 0,9± 1,6± 1,2 0,5 0,4 чески значимое повышение концентрации ФСГ выявлено
## ## у пациенток старших возрастных групп после баллонной 0,4 2,3± 2,6± 2,1± 1,2 0,5 аблации и терапии гестагенами. Вегетососудистые прояв-
# # # ления климактерического синдрома до лечения имелись у 1,2 0,4 0,5 1,9± 1,6± 0,9± 54,55% из 98 обследованных. Спустя 1 год частота вегето- сосудистых проявлений увеличилась и составила 78% на- блюдений. 1,6 0,7 3,4± 3,9± 2,9±
0,6**,* За время динамического наблюдения структурные из-
— статистически значимое уменьшение менения в яичниках были выявлены у 41 (40,8%) пациент- # ### ### .
1,3 ки, у 27 — после применения современных методов вну- 1,5± 2,2± 1,9± 1,1 0,9 триматочной хирургии, 14 больных получали традицион- ## ную гормональную терапию. Истинные опухоли были 0,8 1,9 2,3± 2,3± 4,8± 1,8 диагностированы у 14 больных, 12 из них ранее перенесли
# # аблацию/резекцию эндометрия, 2 получали гормональную 1,1 0,7 1,3 1,7± 1,9±
2,03± терапию. У остальных 15 наблюдаемых после аблации (ре- зекция) эндометрия и 12 пациенток, получавших терапию 0,5 0,5 1,0 гестагенами, изменения в яичниках были ретенционными 4,0± 3,7± 4,0± и носили характер функциональных кист с тенденцией к регрессу в течение 3 мес. Сроки возникновения структур- — статистически значимое уменьшение объема овариальной ткани по- 1,5 1,3 2,3 3,6± 2,1± 2,8±
### ных изменений в яичниках при разных методах лечения и характере патологического процесса отражены на рисунке 2,7 2,1 3,7 6,6± 7,7± 6,4± (см. на цв. вклейке). Метод лечения Среди 30 наблюдаемых после баллонной аблации у 4 # 1
0,9 (13%) в различные сроки были диагностированы истинные 0,5 3,6± 2,8± 3,3± опухоли яичников, у 8 (26%) — функциональные кисты. После субтотальной (парциальной) резекции эндометрия p <0,05). 0,9* 5,3± 5,2± 5,1± истинные опухоли яичников отмечены у каждой третьей 0,9*,** 0,8*,** больной, ретенционные яичниковые образования — у 3 на-
### ### ### блюдаемых из 22. Функциональные кисты яичников у 3 из 2,0± 2,2± 1,9± 0,7 0,9 0,7 16 больных после тотальной электрохирургической резек- ции были выявлены на первом году наблюдения. Ретенци- ## онные яичниковые образования у пациенток после прове- 2,1 1,7 2,7± 2,6± 2,2± 1,9 дения курса гормональной терапии отмечены у 12 (40%) из
# # 30 наблюдаемых. 0,7 0,6 0,7 2,3± 2,5± 3,2± Хирургическому лечению ввиду выявленных яични- ковых образований подверглись 10 наблюдаемых (8 из ос- 0,7 0,9 новной группы, 2 из группы сравнения). Две больные из 5,2± 5,6± 4,5± 0,9** группы сравнения были подвергнуты гистерэктомии с при- датками ввиду рецидива ГПЭ и сочетанного наличия тон- 1,5 1,2 1,0 3,4± 2,7± 2,3± костенных яичниковых образований, при гистологическом
## заключении выявлены серозные цистаденомы. 1,2 1,0 2,7± 2,3± 3,4± 1,5 Гистерэктомия была проведена 8 пациенткам после аблации (резекция) эндометрия по поводу выявленных ис- # # 1,5 БА ТР СТР ГТ БА ТР СТР ГТ БА ТР СТР ГТтинных БА ТР СТР опухолей ГТ БА яичников. ТР СТР ГТ При морфологическом иссле- 1,0 1,1 1,7± 2,4± 2,2± Через 3 мес после лечения Через 6 мес после лечения Через 1 год после лечения Через 2 года после лечения Через 5 лет после лечения довании операционного материала серозные цистаденомы
— статистически значимое уменьшение объема овариальной ткани после ТР; были выявлены у 4 больных, фибромы яичников — у 2, му- 1,5 0,7 1,9 ## 6,1± 5,7± 6,9± цинозная цистаденома — у 1, папиллярная цистаденофи-
3 брома — у 1. У всех наблюдаемых с истинными опухолями 0,8 2,6 1,0 4,7± 8,3± 5,5± яичников повышения уровня онкомаркеров СА 125, НЕ4 отмечено не было. 0,8 2,6 1,5
ников, см Под динамическим наблюдением продолжали нахо- 4,8± 5,1± 10,5± диться 4 пациентки из основной группы с тонкостенными жидкостными аваскулярными образованиями небольших 0,8 1,2 1,1 Исходные размеры яич- 4,5± 5,4± размеров без тенденции к уменьшению; хирургическое ле- чение представляло для них риск для жизни ввиду наличия . Объемы ткани яичников при динамическом наблюдении за больными после применения всех методов аблации (резекции) эндометрия и гормональнойи эндометрия (резекции) аблации методов всех применения после больными за наблюдении динамическом при яичников те- ткани Объемы . выраженной соматической патологии. При статистическом анализе выявлено, что выбор ме- годы тода лечения не влияет на количество выявленных струк- по возрасту, Распределе- ние больных 2 52 года— 55 лет 45—48 5,4± 49 лет— 51 год Таблица 2 Таблица рапии объема овариальной ткани после БА; сле СТР; * — статистически значимое уменьшение объема овариальной ткани при сравнении БА и ГТ; ** умен ьшение СТР и ГТ; *** — статистически значимое уменьшение объема овариальной ткани после курса ГТ ( Примечание . Баллонная аблация (БА); тотальная резекция эндометрия (ТР); субтотальная (СТР); гормональная терапия (ГТ) турных изменений в яичниках (χ — 0, 414; p>0,05).
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 65 ОБМЕН ОПЫТОМ
Одновременно нами была оценена эффективность ис- наблюдаемых, на 2-м году у 5 больных. У всех больных ре- пользованных методов внутриматочной хирургии. За пе- цидивы ГПЭ клинически проявились маточными крово- риод наблюдения длительностью 5 лет за пациентками течениями. Всем больным с рецидивами ГПЭ на первом пременопаузального возраста после баллонной аблации этапе была выполнена гистероскопия с раздельным диа- клиническая эффективность отмечена у 23 (76,6%) из 30 об- гностическим выскабливанием. При гистологическом ис- следованных. У остальных 7 в различные сроки (1 год, 2 го- следовании у всех обследованных диагностирован ГПЭ. да, 5 лет) возникли рецидивы гиперпластических процессов Двум пациенткам был вновь назначен прием норэтистеро- в эндометрии, по поводу чего им проводились гистероско- на, 4 выполнена тотальная электрохирургическая резекция пия, раздельное диагностическое выскабливание, гистоло- эндометрия с последующим назначением терапии гестаге- гическое исследование удаленной ткани. У всех больных нами, одной больной выполнена субтотальная электрохи- диагноз был подтвержден. Рецидив ГПЭ у всех наблюдае- рургическая резекция эндометрия; 2 пациентки, как уже мых возник на фоне образований яичников. Три пациентки было отмечено ранее, были прооперированы в объеме ги- были прооперированы в объеме гистерэктомии с придат- стерэктомии с придатками, учитывая сочетание ГПЭ с опу- ками, в удаленных яичниках у 2 выявлены серозные циста- холями яичников. Функциональные кисты были у 4 паци- деномы, у 1 — фиброма яичника. У остальных 4 пациенток енток с рецидивами ГПЭ, при наблюдении отмечен их были функциональные кисты, которые самостоятельно ре- спонтанный регресс через 3—4 мес. грессировали. Для лечения рецидива ГПЭ у 4 больных бы- При статистическом анализе выявлено, что появление ла произведена тотальная электрохирургическая резекция опухолей яичников влияет на возникновение рецидивов эндометрия, рекомендован прием норэтистерона в непре- ГПЭ как у больных после органосохраняющих внутрима- рывном режиме с положительным эффектом. точных хирургических вмешательств (χ2 — 7,582; p<0,05), Анализ наблюдения за больными в пременопаузе по- так и после проведения курса гормональной терапии (χ2 — сле электрохирургических методов лечения в течение 5 лет 5,000; p<0,05). показал, что клиническая эффективность тотальной элек- трохирургической резекции выявлена у 14 из 16, субтоталь- ной — у 19 (86,3%) из 22. Суммарная клиническая эффек- Выводы тивность электрохирургических методов лечения состави- 1. Аблация (резекция) эндометрия с применением раз- ла 86,8%. Рецидивы ГПЭ, клинически проявившиеся как личных видов энергий является эффективным методом ле- АМК, возникли на 1-м году наблюдения у 2 пациенток, на чения внутриматочной патологии у пациенток с гиперпла- 2-м году — у 1, при 5-летнем наблюдении — у 2. Всем боль- стическими процессами в эндометрии, миомой матки в ным с рецидивами была произведена гистероскопия с раз- пременопаузе. дельным диагностическим выскабливанием, морфологи- 2. При использовании всех методов лечения больных чески диагноз подтвержден у всех пациенток. Две больные с АМК (баллонная аблация, электрохирургическая резек- с рецидивами ГПЭ и сопутствующими опухолями яични- ция, гормональная терапия) в различные сроки могут воз- ков были прооперированы в объеме гистерэктомии с при- никать рецидивы ГПЭ, клинически проявляющиеся как датками, при гистологическом исследовании в ткани яич- АМК, связанные с появлением функциональных образо- ников у одной диагностирована фолликулярная киста, у ваний и истинных опухолей яичников как после проведе- второй — муцинозная цистаденома. Остальным 3 больным ния аблации (резекции) эндометрия, так и у пациенток, выполнена тотальная электрохирургическая резекция эн- получавших гормональное лечение. дометрия, назначен прием гестагенов с эффектом. 3. Все пациентки в пременопаузе с наличием ГПЭ в Таким образом, при 5-летнем наблюдении у 9 (13,2%) анамнезе, вне зависимости от метода лечения, должны на- из 68 обследованных основной группы рецидивы ГПЭ воз- ходиться под динамическим наблюдением, скрининговым никли на фоне структурных изменений в яичниках (у 5 — методом диагностики которого должно являться ультра- истинные эпителиальные опухоли, у 4 — функциональные звуковое исследование органов малого таза. В случае воз- кисты яичников). никновения рецидива ГПЭ после применения всех мето- Эффективность гормональной терапии при 5-летнем дов лечения целесообразно выполнять гистерэктомию с наблюдении за пациентками составила 70%. Возникнове- придатками. ние рецидивов ГПЭ отмечено у 9 (30%) из 30 обследован- ных, из них на 6-м месяце наблюдения у 2, на 1-м году у 2 Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Singh S, Best C, Dunn S, Leyland N, Wolfman W, Leyland N, Golova YuA, Golukhov GN, Kapranov SA, Krasnova IA. Modern Wolfman W, Allaire C, Awadalla A, Best C, Dunn S, Heywood M, technologies in diagnostics and treatment of diseases of uterus. Ros- Lemyre M, Marcoux V, Menard C, Potestio F, Rittenberg D and siiskii meditsinskii zhurnal. 2006;5:22-25. (In Russ.)]. Singh S. Abnormal Uterine Bleeding in Pre-Menopausal Women. 3. Talukdar B, Mahela S. Abnormal uterine bleeding in perimeno- J Obstet Gynaecol Canada. 2013;35:5:473—475. pausal women: Correlation with sonographic findings and histo- https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30939-7 pathological examination of hysterectomy specimens. J Mid-life 2. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Голова Ю.А., Голухов Г.Н., Health. 2016;7:2:73. https://doi.org/10.4103/0976-7800.185336 Капранов С.А., Краснова И.А. Современные технологии в 4. Matsumoto N, Ikeda N, Takenaka T, Yazaki S and Sato Y. Clinical диагностике и лечении заболеваний матки. Российский меди- practice and short-term efficacy of 2.45-GHz microwave endome- цинский журнал. 2006;5:22-25. [Savel’eva GM, Breusenko VG,
66 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
trial ablation to treat menorrhagia. Gynecol Minimally Invasive Ther. pause and postmenopause. Proceedings of the conference «Science 2015;4:3:76-80. https://doi.org/10.1016/j.gmit.2015.03.002 and technology: a step into the future». 2012. (In Russ.)]. 5. Marjoribanks J, Lethaby A, Farquhar C. Surgery versus medical ther- 11. Савельева Г.М., Соломатина А.А., Братчикова О.В., Степа- apy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. нов К.И., Прохоренко Е.В. Эпителиальные опухоли яични- 2016;29:1:CD003855. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003855 ков. Клиника, диагностика, лечение. Доктор. Ру. 2009;6- 6. Römer T. Prospective comparison study of levonorgestrel IUD ver- 1(50):32-37. [Savel’eva GM, Solomatina AA, Bratchikova OV, Ste- sus Roller-Ball endometrial ablation in the management of refrac- panov KI, Prohorenko EV. Epithelial tumors of the ovaries. Clinic, tory recurrent hypermenorrhea. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. diagnosis, treatment. Doctor. Ru. 2009;6-1(50):32-37. (In Russ.)]. 2000;90:1:27-29. 12. Нечаева И.Д., Винокуров В.Л. Опухоли яичников. Москва: Ме- 7. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Голова Ю.А., Мишиева О.И., дицина, 1987;270. [Nechaeva I.D., Vinokurov V.L. Ovarian tu- Ивановская Т.Н. Гиперпластические процессы эндометрия mors. Moscow: Meditsine, 1987;270. (In Russ.)]. в пре- и постменопаузе. Методы терапии. Онкогинекология. 13. Хайрутдинова М.Р., Эгамбердиева Л.Д. Вопросы ведения па- 2012;1:43-46. [Savel’eva GM, Breusenko VG, Golova YuA, Mishie- циентов с овариальными образованиями. Практическая ме- va OI, Ivanovskaya TN. Hyperplastic processes of endometrium дицина. 2015;4:89:1:191-196. [Khairutdinova MR, Egamberdie- of patients in pre- and postmenopausal period. Methods of treat- va LD. The management of patients with ovarian neoplasms. Prak- ment. Onkoginekologiya. 2012;1:43-46. (In Russ.)]. ticheskaya meditsina. 2015;4:89:1:191-196. (In Russ.)]. 8. A, Q. A Long-term follow up of results of women undergoing an 14. Danilidis A, Karagiannis V. Epithelial ovarian cancer. Risk factors, office based thermablate endometrial ablations for the treatment of screening and the role of prophylactic oophorectomy. Hippokratia. menorrhagia. Obstetrics & Gynecology International Journal. 2007;11:2: 63-66. 2016;4:5. https://doi.org/10.15406/ogij.2016.04.00127 15. Суханова А.А., Егоров М.Ю., Манжура Е.П., Печура Н.С. 9. Соломатина А.А., Шабрина О.В., Ширинова С.С., Сарг- Эпидемиологические особенности опухолей яичников на со- сян Н.С. Значение факторов риска в диагностике яичнико- временном этапе. Здоровье женщины. 2015;89:105:141-144. вых образований. Вестник РГМУ. 2007;4:57:34-41. [Solomati- [Sukhanova AA, Egorov MYu, Manzhura EP, Pechura NS. Epi- na AA, Shabrina OV, Shirinova SS, Sargsyan NS. The importance demiological features of ovarian tumors at the present stage. of risk factors in the diagnosis of ovarian formations. Vestnik RG- Zdorov’e zhenshchiny. 2015;89:105:141-144. (In Russ.)]. MU. 2007;4:57:34-41. (In Russ.)]. 16. Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их 10. Гребенкин Б.Е., Шилова Ф.А., Барабадзе Б.З. Морфологиче- коррекции. Consilium Medicum. 2001;3:11:546-550. [Smetnik VP. ская характеристика яичников, эндометрия, миометрия в пе- Climacteric disorders and methods of their correction. Consilium риоде перименопаузы и постменопаузы. Материалы конфе- Medicum. 2001;3:11:546-550. (In Russ.)]. ренции «Наука и технологии: шаг в будущее». 2012. [Greben- kin BE, Shilova FA, Barabadze BZ. Morphological characteristics Поступила 28.03.18 of ovaries, endometrium, myometrium in the period of perimeno-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 67 ОБМЕН ОПЫТОМ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818468 Эффективность фотодинамической терапии при лечении гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток старшего возраста Д.м.н., проф. К.Г. СЕРЕБРЕННИКОВА¹*, д.м.н., проф. А.И. АЛЕХИН¹, М.А. ТВЕРДИКОВА¹, к.х.н. Н.М. ГЕВОНДЯН², Е.С. ВАНКЕ¹, к.м.н. Н.А. АРУТЮНЯН¹
¹Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва, Россия; ²Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, Москва, Россия
Фотодинамическая терапия основана на селективной деструкции пролиферирующих клеток в результате фотохимиче- ского воздействия при взаимодействии накапливающегося в них фотосенсибилизатора и активирующего его света опре- деленной длины волны. Цель исследования — оценка эффективности лечения гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток в пре- и менопаузальном периодах с использованием метода фотодинамической терапии. Материал и методы. Была проведена оценка эффективности фотодинамической терапии у 655 пациенток старшего возраста с гиперпластическими процессами в эндометрии: 1-ю группу составили 42 пациентки с полипом эндометрия, 2-ю группу — 23 пациентки с гиперплазией эндометрия. В качестве фотосенсибилизатора использовали препарат Фото- дитазин. Облучение полости матки происходило лазером с длиной волны 660 нм с помощью внутриматочного баллонного световода — оптоволоконного диффузора баллонного типа (ОВДБ КОВБ-660) через 1,5—2 ч после внутривенного введе- ния фотосенсибилизатора. Доза лазерного излучения составляла 150—300 Дж/см². Результаты. Результаты исследования показали, что благодаря уникальной конструкции диффузора, лазерное излучение равномерно распределяется в полости матки, не приводя к дальнейшей облитерации стенок полости матки. Показано иммуномодулирующее действие лазерного излучения на функциональную активность (авидность) антитела класса G. Заключение. Фотодинамическая терапия является малоинвазивным, локальным, щадящим, легко переносимым, безопас- ным методом лечения. Ключевые слова: гиперпластический процесс в эндометрии, полип эндометрия, гиперплазия эндометрия, менопауза, фотодинамическая терапия, авидность антител. Efficiency of photodynamic therapy in the treatment of endometrial hyperplastic processes in older patients Prof. K.G. SEREBRENNIKOVA, MD1; Prof. A.I. ALEKHIN, MD1; M.A. TVERDIKOVA1; N.M. GEVONDYAN, Cand. Chem. Sci.2; E.S. VANKE1; N.A. ARUTYUNYAN, Cand. Med. Sci.1
1Central Clinical Hospital, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 2Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia
Photodynamic therapy is based on the selective destruction of proliferating cells as a result of photochemical action in the interac- tion of their accumulating photosensitizer and activating its light of a certain wavelength. Objective — to evaluate the efficiency of treatment using photodynamic therapy for endometrial hyperplastic processes in pre- and menopausal patients. Subject and methods. The efficiency of photodynamic therapy was evaluated in 655 older patients with endometrial hyperplastic processes. Group 1 consisted of 42 patients with endometrial polyp; Group 2 included 23 patients with endometrial hyperplasia. Photoditazin was used as a photosensitizer. The uterine cavity was irradiated with a 660 nm laser through an intrauterine balloon light guide, a fiber-optic balloon-type diffuser (KOVB-660), 1.5—2 hours after intravenous introduction of the photosensitizer. The laser radiation dose was 150—300 J/cm2. Results. The investigation demonstrated that due to the unique design of the diffuser, the laser radiation is distributed evenly in the uterine cavity, without leading to further obliteration of the uterine cavity walls. The laser radiation was shown to have an immunomodulatory effect on the functional activity (avidity) of class G antibodies. Conclusion. Photodynamic therapy is a minimally invasive, local, sparing, well-tolerated, and safe treatment. Keywords: endometrial hyperplastic process, endometrial polyp, endometrial hyperplasia, menopause, photodynamic therapy, antibody avidity.
Проблема развития гиперпластических процессов в структуре заболеваний органов репродуктивной системы эндометрии (ГПЭ) у женщин в менопаузальном периоде патологические процессы в эндометрии занимают веду- носит ярко выраженный медико-социальный характер. В *e-mail: [email protected]; © Коллектив авторов, 2018 https://orcid.org/0000-0003-0249-8829
68 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
щее место и служат наиболее частым поводом для тех или ния тканей за счет повреждения эндотелия кровеносных иных диагностических и оперативных вмешательств. сосудов и их микротромбоза; реакции, обусловленные сти- По данным исследователей [1—6], частота развития па- муляцией продукции интерлейкинов, фактора некроза опу- тологии эндометрия составляет 4,1—55,1% и неуклонно холи, активацией макрофагов и лимфоцитов. растет. Трансформация фоновых заболеваний эндометрия Однако оценка роли и места ФДТ, а также ее эффек- в рак достигает 2—10%, а предрака в рак эндометрия — 10— тивности при лечении таких нозологических форм, как ги- 20%. перплазия эндометрия, находится на начальном этапе [20]. Так, по данным Н.М. Подзолковой и соавт. [7], рас- Применение ФДТ в гинекологии является одним из пер- пространенность ГПЭ в пременопаузе сохраняется на уров- спективных направлений, что обусловливает необходи- не 6,5%, а простой гиперплазии без атипии возрастает до мость проведения дальнейших клинических исследований. 17%, при сочетании же с миомой матки показатель выяв- Цель исследования — оценка эффективности лечения ления ГПЭ увеличивается до 76%. При обследовании па- гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток в циенток с меноррагиями ГПЭ выявляется в 23% наблюде- пре- и менопаузальном периодах с использованием мето- ний [8]. Распространенность различных патологических да ФДТ. процессов в эндометрии в постменопаузе является следу- ющей: полипы эндометрия выявляются в 39,2—69,3%, атро- фия эндометрия — в 16,72—47,4%, гиперплазия эндоме- Материал и методы трия без атипии — в 3,34—4,86%, гиперплазия эндоме- Отбор пациенток для проведения данного исследова- трия с атипией — в 0,54—5,2%, аденокарцинома — в ния осуществлялся в отделении вспомогательных репро- 0,54—14%, субмукозная миома матки — в 3,65—8,5%, вну- дуктивных технологий с дневным стационаром в ЦКБ триматочные синехии — в 4,8—7,9%. Распространенность РАН. Были проведены обследование и лечение 65 жен- патологических процессов в эндометрии зависит от мето- щин с ГПЭ. Все пациентки были разделены на две группы: дики исследования, длительности постменопаузы и нали- 1-я группа — 42 пациентки с полипом эндометрия, 2-я чия маточного кровотечения (наиболее частого симптома группа — 23 пациентки с гиперплазией эндометрия. в постменопаузе, заставляющего пациентку обратиться к Всем пациенткам на момент госпитализации прове- врачу) [1, 2, 9—12]. дено стандартное клинико-лабораторное обследование, В пременопаузе ГПЭ клинически может проявляться исследование системы гемостаза — активированное ча- кровянистыми выделениями из половых путей, но неред- стично тромбопластиновое время, микроскопическое ис- ко протекает бессимптомно. следование мазков из уретры, цервикального канала и вла- У пациенток в постменопаузе чрезвычайно важны свое- галища на степень чистоты, онкоцитологическое иссле- временная диагностика и лечение патологических процес- дование эпителия шейки матки и цервикального канала. сов в эндометрии. По мнению многих отечественных и за- Диагноз устанавливался на основании обследования рубежных авторов [13—15], все пациентки, даже в отсут- пациенток, включающего УЗИ органов малого таза, гисте- ствие жалоб, должны подвергаться скрининговому роскопию с раздельным диагностическим выскабливани- исследованию с целью исключения каких-либо измене- ем слизистой оболочки цервикального канала и стенок ний в полости матки. К такому скрининговому методу для полости матки (для оценки состояния эндометрия после выявления патологических процессов в эндометрии и их проведенного лечения производился вакуум-кюретаж эн- дифференциальной диагностики относится ультразвуко- дометрия по общепринятой методике) с последующим па- вое исследование (УЗИ). Трансвагинальное УЗИ позво- томорфологическим исследованием полученного матери- ляет оценить структуру, симметричность и толщину М-эха. ала, исследование уровня, функциональной активности и В настоящее время за норму принята толщина М-эха 3— авидности (степени прочности соединения антитела с ан- 4 мм в зависимости от длительности постменопаузы [15, тигеном) антител класса G. 16]. По мнению большинства специалистов, толщина эн- При гинекологическом исследовании оценивалось со- дометрия в постменопаузе, превышающая 5 мм, рассма- стояние наружных половых органов, проводился осмотр тривается как ведущий эхографический признак патоло- влагалища и шейки матки при помощи зеркал. Всем паци- гических изменений в эндометрии [4, 13]. Среди пациен- енткам была выполнена кольпоскопия с обязательным ци- ток без жалоб при эхографическом скрининге частота тологическим исследованием мазков из экзо- и эндоцер- выявления патологии эндометрия в постменопаузе состав- викса, по результатам которой атипических клеток выяв- ляет 4,9%. лено не было. Лечебная тактика при ГПЭ определяется морфологи- При бимануальном гинекологическом исследовании ческой характеристикой гиперплазии, возрастом и мета- изучали величину, форму и положение матки и ее придат- болическим статусом пациентки, сопутствующей экстра- ков, наличие патологических образований внутренних по- генитальной патологией и наличием противопоказаний ловых органов. [17]. УЗИ органов малого таза производилось на аппаратах С внедрением новых технологий в лечение пациенток VOLUSON 730 и Pro V AIXPLORER MULTIWAVE транс- с ГПЭ существенно расширился лечебный диапазон для абдоминальным и трансвагинальным датчиками. При УЗИ пациенток, имеющих соматическую патологию (O. Kochli, особое внимание уделялось длине и ширине матки, что 2000). Одним из таких методов является фотодинамическая имеет немаловажное значение, так как внутриматочный терапия (ФДТ), основанная на селективной деструкции баллонный световод, вводимый в полость матки для сеан- пролиферирующих клеток в результате фотохимического са ФДТ, имеет стандартные размеры. воздействия при взаимодействии накапливающегося в них Для оценки влияния ФДТ на иммунную систему у всех фотосенсибилизатора (ФС) и активирующего его света пациенток с ГПЭ было проведено исследование уровня, определенной длины волны [18, 19]. В механизме деструк- функциональной активности и авидности естественных ции клеток важную роль играют нарушение кровоснабже- иммуноглобулинов G (к антигенам грамположительных и
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 69 ОБМЕН ОПЫТОМ
грамотрицательных бактерий). Как известно, антитела яв- где Р — мощность лазерного излучения на конце светово- ляются важнейшим фактором гуморального иммунитета, да (Вт), S — площадь поверхности эндометрия (см2). обеспечивающим специфическую защиту и долгосрочную Время лазерного воздействия в минутах для достиже- адаптацию организма. ния плотности энергии (Е) 40 Дж/см2 определялось по фор- Забор крови осуществляли до ФДТ и через 1, 30 и муле: 90 дней после сеанса терапии. Для определения уровня ан- тител был использован модифицированный микрометод E = 40 . P ×60 РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), интенсив- s ности и эффективности антителогенеза — тест-система для Проводилось облучение полости матки лазером с дли- экспресс-диагностики доклинических и клинически вы- ной волны 660 нм. Световод извлекался из полости матки. раженных форм иммунологической недостаточности, в ос- Лазерное воздействие проводили без применения вну- нову которой положены структурные различия высоко- и тривенной анестезии, с использованием только нестеро- низкоавидных антител и их способность к трансформации идных противовоспалительных средств внутримышечно во с изменением функциональной активности in vivo/in vitro. время и в течение 12 ч после процедуры ФДТ. В норме относительное содержание высокоавидных анти- Статистическую значимость различий определяли с тел составляет 75—100%, низкоавидных — 0—25%. Нару- использованием непараметрических критериев Манна— шение соотношения в сторону увеличения последних сви- Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05. детельствует о снижении эффективности иммунного отве- та и наличии вторичной иммунной недостаточности (ВИН) [12, 21—23]. Результаты Всем пациенткам были произведены гистероскопия и Возраст обследованных пациенток с патологией эндо- раздельное диагностическое выскабливание эндометрия с метрия колебался от 43 до 65 лет, средний возраст составил использованием аппаратуры Karl Storz (Германия) с после- 54±2,3 года. Основными жалобами у пациенток с полипа- дующим патоморфологическим исследованием соскобов ми эндометрия были мажущие кровянистые выделения из эндометрия. половых путей нерегулярного характера, у пациенток с ги- Аспирационная биопсия эндометрия производилась перплазией эндометрия — обильные кровянистые выделе- при помощи пайпеля по общепринятой методике через ния из половых путей. 4 нед после проведенной ФДТ эндометрия. Все обследованные пациентки имели сопутствующую Методика проведения фотодинамической терапии. Всем экстрагенитальную патологию различной степени выра- 65 пациенткам была проведена ФДТ эндометрия. Методи- женности (табл. 1). Достоверно чаще (p<0,0001) вне зави- ка проведения процедуры включала несколько этапов. На симости от возраста в 1-й группе преобладали заболевания 1-м этапе — за 1,5—2,0 ч до проведения ФДТ внутривенно сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного трак- вводился фотосенсибилизатор Фотодитазин (ООО «Вета- та и детские инфекции, во 2-й группе — заболевания сер- гранд») в дозе 1 мг/кг массы тела на 200 мл 0,9% раствора дечно-сосудистой системы, заболевания почек и мочевы- хлорида натрия. Раствор вводился внутривенно капельно водящих путей и детские инфекции. со скоростью 20 капель в минуту. На втором этапе в поло- Анамнестически при изучении становления менстру- жении больной на гинекологическом кресле проводилось альной функции у всех обследованных пациенток было вы- УЗИ органов малого таза вагинальным датчиком, с изме- явлено, что средний возраст менархе составлял 13 лет, про- рением толщины М-эха. Мощность лазерного излучения должительность менструаций по 4,5 дня. Начало половой устанавливалась на уровне 1,0—1,3 Вт. После соответству- жизни в обеих группах было преимущественно в возрасте от ющей обработки наружных половых органов шейка матки 18 лет до 21 года, средний возраст составил 18,9 года. Чис- обнажалась при помощи зеркал, обрабатывалась раствором ло родов у каждой обследуемой пациентки не превышало антисептика. Без дополнительного расширения в полость двух. Искусственное прерывание беременности отмечалось матки вводился стерильный внутриматочный баллонный в анамнезе у 86% пациенток. Внематочные беременности световод — оптоволоконный диффузор баллонного типа имели место у 6 (14%) пациенток в 1-й группе, во 2-й груп- (ОВДБ КОВБ-660). Баллонная манжета наполнялась физи- пе внематочной беременности выявлено не было. ологическим раствором, производилось УЗИ полости мат- Тщательному анализу были подвергнуты сопутству- ки, измерение по продольным и поперечным осям полости ющие гинекологические заболевания как перенесенные матки. Удельная доза лазерного излучения составляла 150— ранее, так и существующие на момент обследования. 300 Дж/см². Индивидуально для каждой пациентки произ- Структура гинекологических заболеваний представлена в водился расчет площади эндометрия, определение плотно- табл. 2, из которой видно, что наиболее частым заболева- сти мощности и времени лазерного воздействия в мину- ниями органов репродуктивной системы вне зависимости тах для достижения плотности энергии согласно формуле. от возраста были полип эндометрия (рецидивирующий), Расчет площади эндометрия (S) производится по формуле: миома матки, гиперплазия эндометрия, эктопия шейки S = Ш×Д×3,14, матки (p<0,001). где Ш — размер полости матки в поперечной оси в санти- У всех пациенток в анамнезе были гинекологические метрах, Д — размер полости матки в продольной оси в сан- оперативные вмешательства. Структура перенесенных опе- тиметрах. ративных вмешательств на органах малого таза представ- Путем вычисления производилось определение плот- лена в табл. 3. Достоверно чаще (p<0,05) вне зависимости
ности мощности (Ps) лазерного излучения по формуле: от возраста были выполнены органосохраняющие опера- тивные вмешательства. P P = , Эффективность методики ФДТ у пациенток с ГПЭ s S оценивали на основании клинических данных, УЗИ, мор- фологического исследования материала из полости матки,
70 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
Таблица 1. Сопутствующая экстрагенитальная патология у пациенток обследованных групп 1-я группа (n=42) 2-ягруппа (n=23) Нозологическая форма абс. (%) абс. (%) Заболевания ЛОР-органов 10 (24) 4 (17) Заболевания дыхательных путей 5 (12) 1 (4) Заболевания сердечно-сосудистой системы 17 (40) 5 (22) Заболевания желудочно-кишечного тракта 14 (33) 3 (13) Заболевания почек и мочевыводящих путей 12 (29) 5 (22) Заболевания эндокринной системы 4 (9,5) 4 (17) Аллергические заболевания 11 (26) 3 (13) Детские инфекции 36 (86) 12 (52)
Таблица 2. Гинекологические заболевания у пациенток обследованных групп 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=23) Нозологическая форма абс. (%) абс. (%) Сальпингоофорит 8 (19) 4 (17) Хронический эндометрит 1 (2) 0 Цервицит 2 (5) 1 (4) Эктопия шейки матки 13 (31) 10 (43) Полип эндометрия (рецидивирующий) 36 (86) 14 (61) Полип цервикального канала 8 (19) 4 (17) Гиперплазия эндометрия 8 (19) 14 (31) Миома матки 16 (38) 10 (43) Аденомиоз 5 (12) 2 (9) Доброкачественные образования яичников 2 (5) 0 Киста яичника 4 (10) 2 (9) Синдром поликистозных яичников 0 1 (4) Внематочная беременность 6 (14) 0
Таблица 3. Перенесенные оперативные вмешательства на органах малого таза у пациенток обследованных групп 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=23) Оперативное вмешательство абс. (%) абс. (%) Резекция яичников 2 (4,7) 1 (4,3) Цистэктомия 1 (2,3) 1 (4,3) Тубэктомия 1 (2,3) 1 (4,3) Адгезиолизис 2 (4,7) 0 Миомэктомия 2 (4,7) 1 (4,3)
полученного путем аспирационной биопсии, исследова- спечивающих реализацию иммунного ответа, упал соответ- ния уровня антител класса G и их авидности. ственно в 5 и 10,6 раза по отношению к норме и не превы- Исследование уровня иммуноглобулинов G и их авидности шал соответственно 17,6±1,4 и 8,2±1,1%, при норме 75— до ФДТ и через 1, 30 и 90 дней после сеанса терапии. 100% (табл. 4). По результатам первичного обследования иммунного Столь резкое смещение соотношения высоко- и низ- статуса у всех больных были обнаружены лабораторные при- коавидных антител в сторону увеличения последних сви- знаки вторичного иммунодефицита, отражающие недоста- детельствовало о глубокой супрессии протективной функ- точность антибактериального иммунитета и дисбаланс в ции В-системы иммунитета, несмотря на активацию про- функционировании звеньев иммунной системы. Несмотря цессов пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов на высокий уровень антителогенеза, превышающий норму в плазматические клетки. в 5,8—6,4 раза, преобладающей продукцией плазматических Таким образом, в обеих группах ГПЭ развивались на клеток являлись иммуноглобулины G с низкой авидностью фоне дисбаланса В-системы иммунитета, следствием чего и функциональной активностью, не способные к реализа- являлась гиперактивация антителогенеза функционально ции эффекторных функций антител. Относительное содер- неактивных низкоавидных иммуноглобулинов G, не спо- жание низкоавидных антител в 1-й группе достигло собных к реализации защитных функций антител. Изуче- 82,4±1,4%, во 2-й группе — 91,8±1,3% (р<0,001), при норме ние патогенеза ВИН-ассоциированных заболеваний пока- 0—25%. Напротив, уровень высокоавидных антител, обе- зало, что их накопление в органах и тканях в составе плохо
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 71 ОБМЕН ОПЫТОМ
Таблица 4. Результаты исследования уровня IgG и относительного содержания высоко- и низкоавидных антител у обследованных больных до ФДТ и после нее 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=23) Срок наблюде- уровень IgG*, усл. ваIgG,** уровень IgG*, усл. на IgG,***, % ваIgG,**, % наIgG,***, % ния ед., норма %, норма (75— ед., норма норма (0—25) норма (75—100) норма (0—25) (10,1±1,1) 100) (10,1±1,1) До примене- ния ФДТ 58,5±2,8 17,6±1,4 82,4±1,4 69,2±3,5 8,2±1,1 91,8±1,3 Через 1 сут 58,5±2,8 34,8± 2,1 64, 6±0,9 69,2±3,5 20,5±1,3 79,5±1,3 Через 30 дней 63,2±1,8 56±2,8 42,6±1,2 72,66±2,4 46,6±1,3 53,2±1,7 Через 90 дней 44,2±1,6 65±1,6 34,6±1,4 59,4±2,4 55,6±1,4 44±1,2
Примечание. * — Среднее значение титра IgG в усл.ед. (М±m), р<0,001; **ваIgG — высокоавидные иммуноглобулины G; ***наIgG — низкоавидные иммуноглобулины G.
фагоцитирующихся иммунных комплексов, как правило, антигенов и патогенов из организма (активация системы провоцирует развитие воспалительных и патологических комплемента, фагоцитоза, нейтрализация вирусов и др.). процессов [24—26]. Состояние эндометрия оценивалось на дооперацион- Существенные изменения в иммунном статусе были ном этапе с помощью УЗИ. При гиперплазии эндометрия отмечены у 94% гинекологических больных после прове- у 23 пациенток М-эхо было утолщено до 20±2,7 мм (p<0,05) дения одного сеанса ФДТ. Двукратная активация иммун- и характеризовалось неоднородной структурой, у 42 паци- ного ответа, обусловленная трансформацией низкоавид- енток М-эхо имело включения округлой или овоидной фор- ных антител в высокоавидное состояние при неизменном мы с четкими контурами различных размеров, максималь- уровне антителогенеза, была отмечена в первые же сутки ные из описанных размеров были до 2,5±0,5 мм (p<0,05), после проведения процедуры (см. табл. 4). что мы расценивали как полипы эндометрия. Правильность К 30-м суткам после проведения ФДТ при незначи- ультразвуковой диагностики в последующем была под- тельном повышении антителогенеза содержание высоко- тверждена при гистероскопии. авидных антител увеличилось в 1-й группе до 56±2,8%, во При гистероскопии полипы эндометрия различной 2-й группе — до 46,6±1,3%. К 90-м суткам после терапии формы, как одиночные, так и множественные, были обна- наметилась тенденция к уменьшению напряженности им- ружены у 42 из 65 пациенток. Размеры полипов варьиро- мунной системы. При снижении уровня антител на 30— вали от 1,5 до 3 мм и были локализованы в области устьев 32% содержание высокоавидных антител в 1-й группе уве- маточных труб и в дне матки. Всем 42 пациенткам были личилось в 3,7 раза по сравнению с исходными данными и произведены полипэктомия, раздельное диагностическое достигло 65±1,6%, во 2-й группе — в 6,8 раза, в то же вре- выскабливание слизистой оболочки эндометрия под кон- мя относительное содержание высокоавидных антител не тролем гистероскопии. превысило 55,6±1,4% (см. табл. 4). У 23 пациенток при гистероскопии полипы выявлены Из полученных данных следует, что повышение адап- не были, у этих пациенток было произведено раздельное тивного иммунитета связано исключительно с качеством диагностическое выскабливание, патологический эндоме- секретируемых антител. Значения уровня антител и их трий удалялся при помощи кюретки. В последующем этим авидности слабо коррелируют между собой (r=–0,4), что пациенткам после получения результатов гистологическо- можно объяснить различными механизмами активации им- го исследования производили ФДТ эндометрия по поводу мунного ответа. диагностированной железистой гиперплазии эндометрия. Таким образом, анализируя эффективность ФДТ с по- зиции иммунореактивности организма, важно отметить мультивекторный характер действия электромагнитных Обсуждение излучений, которые, с одной стороны, непосредственно В результате анализа полученных данных УЗИ было влияют на циркулирующие в крови антитела, вызывая их отмечено, что у всех пациенток на 3, 30 и 90-е сутки после трансформацию из низкоавидного в высокоавидное состо- проведения сеанса ФДТ отмечено линейное М-эхо. яние, о чем свидетельствовало увеличение относительно- В наших наблюдениях максимальная точность диагно- го содержания высокоавидных антител в первые часы по- стики (100%) выявлена при полипах эндометрия — у всех сле процедуры, с другой — на процессы фолдинга иммуно- пациенток с полипами эндометрия, которые были обнару- глобулинов в плазматической клетке, предопределяющие жены при гистероскопии и затем были подтверждены ги- структурно-функциональную организацию секретируемых стологически. Чувствительность гистероскопии в диагно- антител, что отражалось на повышении уровня высоко- стике железистой гиперплазии эндометрия у пациенток в авидных антител в среднем и отдаленном периодах наблю- менопаузе составила 94%. дения. Способность антител акцептировать кванты све- Все обследованные пациентки к моменту проведения та была открыта и использована при разработке способов ФДТ эндометрия находились в удовлетворительном состо- и приборов для фотоиммуномодулирующей терапии при янии, экстрагенитальные заболевания были в стадии ком- ВИН-ассоциированных заболеваниях [22, 27, 28]. Как из- пенсации. вестно, высокоавидные антитела посредством образования Оценивая переносимость пациентками ФДТ, было от- комплекса антиген—антитело обеспечивают запуск и уси- мечено, что 25 больных во время сеанса ФДТ и в течение ление естественных механизмов разрушения и выведения 12 ч после него испытывали болевые ощущения внизу жи-
72 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
вота ноющего характера слабо, либо умеренно выражен- струкции диффузора баллонного типа (ОВДБ КОВБ-660), ные, что купировалось с помощью внутримышечного вве- вызывающей в организме синергичные процессы — селек- дения нестероидных противовоспалительных средств. тивную фотохимическую деструкцию пролиферирующих Изучив отдаленные результаты лечения у пациенток с клеток и фотоактивацию иммунной системы, в частности ГПЭ, мы выявили, что методика ФДТ эндометрия была эф- IgG-зависимых механизмов защиты организма, супрессия фективной в 94% наблюдений, что делает полученные резуль- которых отмечается при ГПЭ, обеспечат развитие стойкой таты вполне удовлетворительными. Эхография, выполнен- клинической и иммунологической ремиссии, необходи- ная в первые 3 сут после ФДТ эндометрия, показала, что у мых для восстановления и возвращения трудоспособно- всех пациенток сформировалась зона инфильтрации в поло- сти пациенткам. сти матки в прилегающем миометрии. Она имела повышен- ную эхогенность, относительно четкие контуры, в менопау- зу и постменопаузу толщина ее была не более 5±0,3 мм, в пре- Выводы менопаузе до 6±0,6 мм, что явилось статистически 1. Фотодинамическая терапия является малоинвазив- достоверным. При допплеровском картировании в зоне ин- ным, локальным, щадящим, легко переносимым, безопас- фильтрации эхосигналы кровотока не определялись. Нали- ным методом лечения. чие зоны инфильтрации вокруг всей полости матки свиде- 2. Проведение сеанса фотодинамической терапии в ам- тельствовало о равномерном лазерном воздействии. булаторных условиях возможно без анестезиологического Рецидив был выявлен у 4 (6%) пациенток в группе с ги- пособия. перплазией эндометрия в пременопаузе, который прояв- 3. Фотодинамическая терапия пациенток с гиперпла- лялся кровотечениями, а также был связан с персистиру- стическими процессами в эндометрии является альтерна- ющими фолликулярными кистами, что потребовало по- тивным методом лечения в пре- и менопаузальном перио- вторного проведения гистероскопии и раздельного дах при отягощенном соматическом анамнезе. диагностического выскабливания эндометрия. 4. Благодаря уникальной конструкции диффузора, ла- Реабилитация пациенток происходила быстро, всех па- зерное излучение равномерно распределяется в полости циенток на следующие сутки после операции выписывали матки, не приводя к дальнейшей облитерации стенок по- домой. Состояние органов гениталий по данным гинеко- лости матки. логического исследования и УЗИ в первые 2 сут после опе- 5. Фотодинамическая терапия пациенток с гиперпла- рации свидетельствовало об отсутствии осложнений. Сра- стическими процессами в эндометрии с использованием зу после выписки пациентки возвращались к обычному об- фотосенсибилизатора фотодитазин позволяет в короткие разу жизни, либо к труду. сроки добиться клинической ремиссии (в 94% наблюде- Обобщая полученные результаты, можно заключить, ний). что разработка и внедрение в клиническую практику прин- ципиально новой высокоэффективной технологии лече- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. ния пациенток с ГПЭ с помощью ФДТ и уникальной кон-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Сапрыкина Л.В. Эндо- 5. Schmidt T, Breidenbach M, Nawroth F. Hysteropscopy for asymp- хирургические методы лечения предраковых состояний эндоме- tomatic postmenopausal women with sonographically thickened трия. Лечебное дело: периодическое учебное издание РГМУ. Мо- endometrium. Maturitas. 2009;62:2:176-178. h сква. 2010;2:6-69. [Dobrokhotova YuE, Venediktova MG, Sapryki- https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2008.11.018 na LV. Endosurgical methods of treatment of precancerous conditions 6. Wethington SL, Herzog TJ, Burke WM. Risk and predictors of ma- of the endometrium. Lechebnoe delo: periodic educational edition of lignancy in women with endometrial polyps. Ann Surg Oncol. 2011; the Russian State Medical University. Moscow. 2010; 2:6-69. (In 18:13:3819-3823. https://doi.org/10.1245/s10434-011-1815-z Russ.)]. 7. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В. Гиперпластические процес- 2. Мартиросян К.А. Пролиферативные процессы эндометрия у па- сы эндометрия. Методические рекомендации. М. 2007;2-29. циенток старше 60 лет. Современные технологии в диагностике [Podzolkova NM, Kuznetsova IV. Hyperplastic processes of the en- и хирургическом лечении: Дис. … канд. мед. наук. М. 2012;26. dometrium. Methodical recommendations. Moscow. 2007;2-29. (In [Martirosyan KA. Proliferative processes of endometrium in patients older Russ.)]. than 60 years. Modern technologies in diagnostics and surgical treatment: Dis. ... cand. med. nauk. Moscow. 2012;26. (In Russ.)]. 8. Ищенко А.И., Зуев В.М., Бахвалова A.A. Аблация эндоме- трия: новый подход к лечению меноррагии. Акушерство и ги- 3. Фролова Н.Б. Совершенствование лечебной тактики ведения некология. 1999;1:6-10. [Ishenko AI, Zuev VM, Bakhvalova AA. пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном воз- Ablation of the endometrium: a new approach to the treatment of расте и пременопаузе: Дис. … канд. мед. наук. Омск. 2010;24. menorrhagia. Akusherstvo i ginekologiya. 1999;1:6-10. (In Russ.)]. [Frolova NB. Improvement of therapeutic tactics for managing pa- tients with endometrial hyperplasia in the reproductive age and pre- 9. Бреусенко В.Г. Лечение гиперпластических процессов эндо- menopause: Dis. cand. med. nauk. Omsk. 2010;24. (In Russ.)]. метрия в периоде постменопаузы. Акушерство и гинекология. 2009;4:19-23. [Breusenko VG. Treatment hyperplasia of endome- 4. Dreisler E, Sorensen S, Ibsen P. Prevalence of endometrial polyps trial in the postmenopausal period. Akusherstvo i ginekologiya. and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged 20-74 2009;4:19-23. (In Russ.)]. years. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33:1:102-108. https://doi.org/10.1002/uog.6259
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 73 ОБМЕН ОПЫТОМ
10. Хитрых О.В. Отдаленные результаты и оптимизация такти- 21. Gevondyan NM, Volynskaia AM, Gevondyan VS. Four free cys- ки лечения полипов эндометрия в постменопаузе: Дис. … канд. teine residues Found in Human IgG1 of Healthy Donors. Biochem- мед. наук. Москва. 2009;18. [Khitrykh OV. Long-term results and istry. (Mosc.) 2006;71:3:279-284. MID16545064 optimization of the tactics of treatment of endometrial polyps in post- 22. Zharov VP, Gevondyan VS, Gevondyan NM, Ermilov SA. Volyn- menopausal women: author’s abstract: Dis. ... cand. med. nauk. Mos- skaya AM. Light activation of immune system. Part I. Influence on cow. 2009;18. (In Russ.)]. G-Class antibodies. Progress in Biomedical Optics and Imaging. 11. Curcic A, Durdevic S, Mladenovic-Segedi L. Ultrasound in screen- Laser—Tissue Interaction XI: Photochemical, Photothermal, and ing of endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal Photomechanical (USA). 2000;1:8:527-536. women. Med Pregl. 2009;62:5-6:263—237. 23. Гевондян В.С., Гевондян Н.М., Гевондян М.В. Патент РФ https://doi.org/10.2298/mpns0906263c №2196333, приоритет от 06.03.2000. Способ и набор для экс- 12. Wilson BC, Patterson MS. The physics, biophysics and technolo- пресс-диагностики доклинических и клинически выражен- gy of photodynamic therapy. Phys Med Biol. 2008;53:9:R61-109. ных форм иммунологической недостаточности по Гевондян. Epub 2008. https://doi.org/10.1088/0031-9155/53/9/r01 M. 2000. [Gevondyan VS, Gevondyan NM, Gevondyan MV. Pat- 13. Гажонова В.Е., Девятовская А.Г., Смирнова Т.Е., Чурки- ent RU No.2196333, priority of 06.03.2000. Method and kit for ex- на С.О. Применение трехмерной эхографии в мониторинге press diagnostics of preclinical and clinically pronounced forms of лечения гиперпластических процессов эндометрия. Кремлев- immunological failure according to Gevondyan. Patent of the Rus- ская медицина. Клинический вестник. 2008;2:24. [Gazhono- sian Federation No. 2196333, 2003. Bul. №1. (In Russ.)]. va VE, Devyatovskaya AG, Smirnova TE, Churkina SO. Applica- 24. Гевондян Н.М., Гевондян В.С., Трофимова И.Б., Мишу- tion of the three-dimensional ultrasound to monitor the treatment рис Л.А., Волынская А.М., Щукина И.В., Гевондян М.В. Ави- of endometrial hyperplasia. Kremlovskaya meditsina. Klinicheskii дитетантител в патогенезе атопического дерматита. Аллерго- vestnik. 2008;2:24. (In Russ.)]. логия. 2003;3:17-23. [Gevondyan NM, Gevondyan VS, Trofimo- 14. Демидов В.Н., Гус А.И. Патология полости матки и эндоме- va IB, Mishuris LA, Volynskaia AM, Shchukina IV, Gevondyan MV. трия. ВМК. Эхография органов малого таза у женщин. Прак- Aviditeantibodies in the pathogenesis of atopic dermatitis. Allergol- тическое пособие. Москва. 2001;138. [Demidov VN, Gus AI. Pa- ogya. 2003,3:17-23. (In Russ.)]. thology of the uterine cavity and endometrium. IUD. Echography of 25. Гевондян Н.М., Гевондян В.С., Трофимова И.Б., Лебедев В.В., pelvic organs in women. Practical manual. Moscow. 2001;138. (In Мишурис Л.А., Волынская А.М., Щукина И.В., Гевон- Russ.)]. дян М.В. Повышение авидитета антител G класса — альтер- 15. Dreisler E, Rahimi S. The oncogenic potential of endometrial pol- нативный путь лечения больных атопическим дерматитом. yps: a syste-matic review and metaanalyses. Obstet Gynecol. Аллергология. 2003,4:27-35. [Gevondyan NM, Gevondyan VS, 2011;118:2Pt1:361-362. Trofimova IB, Lebedev VV, Mishuris LA, Volynskaia AM, Shchuki- https://doi.org/10.1097/aog.0b013e3182273b6e na IV, Gevondyan MV. Increasing avidite antibodies G class — an alternative way to treat patients with atopic dermatitis. Allergolog- 16. Щеглова Е.А. Ультразвуковая диагностика гиперпластиче- ya. 2003,4:27-35. (In Russ.)]. ских процессов эндометрия у женщин различных возрастных периодов: Дис. … канд. мед. наук. Москва. 2009;26. [Shcheglo- 26. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М., Ильи- va EA. Ultrasound diagnosis of hyperplastic processes of the endo- на Е.Н., Гевондян В.С., Гевондян Н.М., Тазулахова Э.Б., Бе- metrium in women of different age periods: Dis. ... cand. med. ликова М.М., Щепеткова И.Н. Роль вируса Эпштейна—Барр nauk. Moscow. 2009;26. (In Russ.)]. в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дис- функции. International Journal On Immunorehabilitation. 17. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. Мо- 2000;2:1:102-111. [Malashenkova IK, Didkovskii NA, Govo- сква. 2009;48. [Kuznetsova IV. Hyperplastic processes of the endo- run VM, Ilyina EN, Ghevondyan VS, Gevondyan NM, Tazulak- metrium. Moscow: 2009;48. (In Russ.)]. hova EB, Belikova MM, Shchepetkova IN. The role of the Ep- 18. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Рехвиашвили С.А. Возмож- stein—Barr virus in the development of the syndrome of chronic ности фотодинамической терапии в лечении гинекологиче- fatigue and immune dysfunction. International Journal On Immu- ских заболеваний. Вестник Российского государственного ме- norehabilitation. 2000;2:1:102-111. (In Russ.)]. дицинского университета. 2004;4:107-111. [Khashukoeva AZ, 27. Гевондян B.C., Ермилов C.A., Гевондян H.M., Волын- Otdel’nova OB, Rekhviashvili SA. Possibilities of photodynamic ская A.M., Жаров В.П. Изучение влияния низкоинтенсивно- therapy in the treatment of gynecological diseases. Vestnik Rossi- го оптического излучения на гуморальный иммунитет. Био- iskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2004;4:107-111. медицинская радиоэлектроника. 1999;5:32-35. [Gevondyan VS, (In Russ.)]. Ermilov SA, Gevondyan NM, Volynskaya AM, Zharov VP. Study 19. McCaughan JSJr. Photodynamic therapy: a review. Drugs Aging. of the in fluence of low-intensity optical radiationon humora lim- 1999;15:1:49-68. https://doi.org/10.2165/00002512-199915010-00005 munity. Biomeditsinskaya radioelectronika. 1999;5:32-35. (In 20. Пасман Н.М., Никонов С.Д., Антонюк И.В., Колеснико- Russ.)]. ва О.А., Смирнова Ю.А., Козырева Е.А. Гистероскопическая 28. Патент РФ №2240843, приоритет от 29.12.2000. Гевон- фотодинамическая терапия больных с хроническим эндоме- дян Н.М., Гевондян В.С., Жаров В.П. Способ и устройство тритом и гиперплазией эндометрия. Вестник НГУ. Серия: Био- фотоиммуномодулирующей терапии по Гевондян и Жарову. логия, клиническая медицина. 2011;11:2:9. [Pasman NM, Niko- Патент России №2240843. 2004; Бюл. 33. [Patent R.U. No. nov SD, Antonyuk IV, Kolesnikova OA, Smirnova YuA, Kozyre- 2240843, priority from 29.12.2000. Gevondyan NM, Gevondy- va EA. Hysteroscopic photodynamic therapy of patients with an VS, Zharov VP. Method and device of photoimmunomodulat- chronic endometritis and endometrial hyperplasia. Vestnik NGU. ing therapy according to Ghevondian and Zharov. Patent of the Series: Biology, clinical medicine. 2011;11:2:9. (In Russ.)]. Russian Federation No. 2240843. 2004;33. (In Russ.)].
Поступила 12.03.18
74 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
https://doi.org/10.17116/rosakush201818475 Гемодинамические аспекты комплексного лечения больных с хроническим эндометритом с использованием медицинского озона и бактериофагов Д.м.н., проф. Г.О. ГРЕЧКАНЕВ1*, Т.Г. ХОДОСОВА2, к.м.н. Т.М. МОТОВИЛОВА1, к.м.н. Н.Н. НИКИШОВ3, д.м.н., проф. Х.М. КЛЕМЕНТЕ АПУМАЙТА4, студ. А.Р. ХАМИДОВА1
1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» (и.о. ректора — д.м.н. Н.Н. Карякин) Минздрава России, Нижний Новгород, Россия; 2ГАУ Калининградской области «Региональный перинатальный центр» (глав. врач — О.А. Грицкевич), Калининград, Россия; 3Медицинский институт ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта» (дир. — проф. С.В. Коренев), Калининград, Россия; 4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (ректор — акад. РАН, проф. П.В. Глыбочко) Минздрава России, Москва, Россия
Цель исследования — установление характера воздействия озоно-бактериофаготерапии на кровоток в бассейне маточ- ных артерий у больных с хроническим эндометритом. Материал и методы. Были обследованы 100 пациенток в возрасте от 24 до 42 лет с диагнозом хронический эндометрит. Больные 1-й группы (n=50) получали 5—7 внутриматочных орошений озонированным изотоническим раствором натрия хлорида с последующим введением в полость матки препарата комплексного пиобактериофага. Больные 2-й группы (n=50) получали традиционное лечение в виде антибиотиков широкого спектра действия, комплексов витаминов, микроэлементов и физиотерапии. Всем пациенткам проводились УЗИ органов малого таза и допплерометрическое исследование гемодина- мики сосудов матки на 19—24-й день цикла (промежуток «окна имплантации») до лечения и через 1 мес после его окончания. Результаты. Исходно у большинства пациенток при ультразвуковом сканировании в промежуток «окна имплантации» отмечались гипоплазия эндометрия, гиповаскуляризация одной из стенок матки, нарушения кровотока на уровне арку- 1 атных, радиальных, базальных артерий, спиральные артерии визуализировались менее, чем у /3 пациенток. В результате озоно-бактериофаготерапии у 80% пациенток были обнаружены увеличение частоты визуализации концевых артерий матки и восстановление симметричного кровотока в миометрии, снижение PI, IR и S/D в сосудах всех калибров, начиная с маточных артерий и заканчивая спиральными, увеличение толщины эндометрия на 48,2%. Во 2-й группе недостаточность кровоснабжения и признаки гипоплазии эндометрия сохранялись у 78% женщин. Заключение. Использование медицинского озона в составе озоно-бактериофаготерапии оказывает положительное воз- действие на гемодинамику в бассейне маточных артерий, что имеет большое значение для успеха лечения больных с хроническим эндометритом. Ключевые слова: хронический эндометрит, озоно-бактериофаготерапия, гемодинамика в бассейне маточных артерий. Hemodynamic aspects of combination treatment using medical ozone and bacteriophages in patients with chronic endometritis Prof. G.O. GRECHKANEV, MD1; T.G. KHODOSOVA, Cand. Med. Sci.2; T.M. MOTOVILOVA, Cand. Med. Sci.1; N.N. NIKISHOV, Cand. Med. Sci.3; Prof. H.M. CLEMENTE APUMAITA, MD4; A.R. KHAMIDOVA, Student1
1Volga Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Nizhny Novgorod, Russia; 2Kaliningrad Regional Perinatal Center, Kaliningrad, Russia; 3Medical Institute, Immanuil Kant Baltic Federal University, Kaliningrad, Russia; 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Objective — to establish the impact of ozone-bacteriophage therapy on blood flow in the uterine arterial bed of patients with chronic endometritis. Subject and methods. A total of 100 patients aged 24 to 42 years with a diagnosis of chronic endometritis were examined. Group 1 patients (n=50) received 5—7 intrauterine irrigations with ozonized isotonic saline solution, followed by the administration of a complex pyobacteriophage into the uterine cavity. Group 2 patients (n=50) had traditional treatment with broad-spectrum antibiotics, vitamin complexes, and trace elements, as well as physiotherapy. All the patients underwent pelvic ultrasound and Doppler study of uterine vessel hemodynamics on 19 to 24 days of the cycle («the window of implantation») before and 1 month after treatment. Results. Baseline ultrasound scanning during «the window of implantation» revealed that the majority of patients had marked endometrial hypoplasia, hypovascularity of one of the uterine walls, and blood flow disorders in the arcuate, radial, and basal arteries; spiral arteries were visualized in less than one-third of the patients. After ozone-bacteriophage therapy, 80% of the patients were found to have higher uterine terminal artery visualization rates and symmetric myometrial flow restoration, lower PI, IR and S/D in the blood vessels of all calibers, ranging from the uterine to spiral arteries, and a 48.2% increase in the endometrial thickness. In Group 2, insufficiency in blood supply and signs of endometrial hypoplasia persisted in 78% of the women. Conclusion. The application of medical ozone for ozone-bacteriophage therapy has a positive effect on uterine arterial bed hemo- dynamics, which is of great importance for the successful treatment of patients with chronic endometritis. Keywords: chronic endometritis, ozone-bacteriophage therapy, uterine arterial bed hemodynamics.
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0003-0021-030X
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 75 ОБМЕН ОПЫТОМ
Одной из актуальных проблем современной гине- Больные были случайным образом разделены на две кологии продолжает оставаться хронический эндоме- равные по числу группы, которые были сопоставимы по воз- трит (ХЭ), являющийся одной из главных причин бес- расту, семейному положению, социальному статусу, обра- плодия, невынашивания беременности, неудач в реа- зованию, гинекологической и соматической патологии: лизации вспомогательных репродуктивных технологий 1-я группа (n=50) получала процедуры озонотерапии в [1—7]. Хронический эндометрит — это клинико-морфо- виде внутриматочных орошений озонированным изотони- логический синдром, при котором в результате перси- ческим раствором натрия хлорида в количестве 400 мл (кон- стирующего повреждения эндометрия инфекционным центрация озона в озоно-кислородной смеси — 5000 мкг/л). агентом возникают множественные вторичные морфо- После окончания орошения в полость матки вводили 4— функциональные изменения, нарушающие циклическую 7 мл препарата комплексного пиобактериофага. Для пре- трансформацию и рецептивность слизистой оболочки те- дотвращения вытекания раствора и дополнительного ан- ла матки [1, 2, 7]. В числе механизмов, реализующих этот тимикробного воздействия на слизистую оболочку влага- эффект, безусловно, лежат гемодинамические расстрой- лища в задний его свод на 3—4 ч устанавливали тампон, ства в бассейне маточных артерий [8]. В литературе [8— смоченный этим же препаратом. Данные процедуры осу- 12] наряду с медикаментозным лечением описаны раз- ществляли через день, на курс — 5—7 процедур; личные, главным образом физиотерапевтические, методы 2-я группа (n=50) получала традиционное лечение в коррекции этих нарушений, среди них — использование виде антибиотиков широкого спектра действия, комплек- кавитированных ультразвуком растворов, лазеротерапия, сов витаминов, микроэлементов и физиотерапии. магнитотерапия, электротерапия, их сочетания. Одним До лечения всем пациенткам проводилось УЗИ орга- из перспективных способов комплексного воздействия нов малого таза и допплерометрическое исследование ге- на гомеостаз пациенток с ХЭ является озоно-бактерио- модинамики сосудов матки на 19—24-й день цикла («ок- фаготерапия, совмещающая антимикробное воздействие но имплантации») на ультразвуковом сканере экспертного фагов и озон с его известными гемореологическими эф- класса Xario XG Toshiba (Япония). С помощью цветового фектами [13, 14]. Важно отметить, что данные два метода допплеровского картирования (ЦДК) исследовали визуа- лечения не противоречат друг другу, что было ранее до- лизацию всех последовательных ветвей сосудистого дере- казано в эксперименте [15]. ва матки (маточные, аркуатные, радиальные, базальные, Цель исследования — определение характера воздей- спиральные артерии), кровоток в них оценивали по сле- ствия озоно-бактериофаготерапии на кровоток в бассейне дующим уголнезависимым показателям: пульсационный маточных артерий у больных с ХЭ. индекс (PI), индекс резистентности (IR), систолодиасто- лическое соотношение (S/D), которые определялись ав- томатически. Повторное исследование проводили также в Материал и методы промежуток времени «окна имплантации» через 1 мес по- Были обследованы 100 пациенток в возрасте от 24 до сле окончания лечения. 42 лет (средний возраст 28,4±1,2 года) с диагнозом хрони- ческий эндометрит, который был подтвержден гистологи- чески. Выполнение исследования было утверждено локаль- Результаты ным этическим комитетом ГБОУ ВО «Нижегородская го- Исходно у 45 (90%) женщин 1-й и 43 (86%) 2-й группы сударственная медицинская академия» Минздрава России при ультразвуковом сканировании в промежутке «окна им- в 2016 г. Получено информированное письменное согла- плантации» отмечалась гипоплазия эндометрия (6,42±0,04 мм сие пациенток. в 1-й группе и 6,28±0,04 — во 2-й группе; р>0,05). При ЦДК Жалобы пациенток (80%) сводились к периодически базальные артерии визуализировались у 76% женщин 1-й возникающим белям, 60% больных характеризовали мен- и 78% 2-й группы, спиральные артерии — соответственно струации как скудные. В анамнезе пациенток были отме- у 30 и 34% пациенток (табл. 1). Гиповаскуляризация одной чены характерные для данной патологии нарушения ре- из стенок матки была отмечена у 50% женщин 1-й группы продуктивной функции (бесплодие, самопроизвольные и 58% — 2-й группы. прерывания беременности, неудачные попытки экстракор- По нашим данным (табл. 2), кровоток в маточных ар- порального оплодотворения и переноса эмбрионов). Ши- териях у пациенток находился в целом на уровне норма- роко были распространены в группе наблюдения перене- тивных значений. В аркуатных, радиальных и базальных сенные ранее инфекционно-воспалительные заболевания артериях исследуемые параметры кровотока у 90% боль- с локализацией как в половом тракте, так и экстрагени- ных обеих групп были изменены. тальные. Сравнительный анализ значений PI, IR, S/D аркуат- Для идентификации возбудителей воспалительного ных, радиальных, базальных и спиральных артерий у па- процесса проводилось микробиологическое исследование циенток 1-й и 2-й групп выявил (см. табл. 2), что показате- содержимого влагалища, слизи цервикального канала и ма- ли гемодинамики у них до начала лечения не различались териала, полученного из полости матки. В 80% наблюде- (р>0,05). ний бактериоскопическая картина и результаты фемофлор- Таким образом, до начала лечения как показатели ге- скрина вагинального мазка соответствовали дисбиозу модинамики, так и толщина эндометрия в 1-й и 2-й груп- влагалища. Изучение микрофлоры полости матки обна- пах достоверно не различались и свидетельствовали о на- ружило у 90% пациенток ассоциации из 2—3 микроорга- рушениях, характерных для ХЭ. низмов, представленных, в том числе Staphylococcus spp., Процедуры озоно-бактериофаготерапии пациентками Enterococcus, E. coli, Streptococcus spp., Klebsiella, Actinomyces, переносились хорошо — побочных эффектов или ослож- Peptostreptococcus, Clostridium, которые демонстрировали нений отмечено не было. Через 1 мес после окончания ком- низкую чувствительность к основным группам антибиоти- бинированного лечения патологические выделения из вла- ков в 36% наблюдений. галища исчезли, микробиоценоз влагалища нормализовал-
76 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
Таблица 1. Динамика данных цветового допплеровского картирования на фоне озоно-бактериофаготерапии (1-я груп- па) и традиционного лечения (2-я группа)
Визуализация оцениваемого па- 1-я группа 2-я группа раметра до лечения, абс. (%) после лечения, абс. (%) до лечения, абс. (%) после лечения, абс. (%) Базальные артерии 38 (76) 45 (90) 39 (78) 40 (80) Спиральные артерии 15 (30) 42 (84) 17 (34) 20 (40) Равномерная перфузия миоме- трия 26 (52) 46 (92) 22 (44) 25 (50)
Таблица 2. Влияние озоно-бактериофаготерапии (1-я группа) и традиционного лечения (2-я группа) на показатели кро- вотока в бассейне маточных артерий у больных с хроническим эндометритом Систолодиастолическое отно- Группа Пульсационный индекс (PI) Индекс резистентности (IR) Артерии шение (S/D) больных до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Маточные 1-я (n=50) 2,74±0,06 2,10±0,04* 0,92±0,03 0,81±0,01* 7,2±0,06 5,1±0,08 * 2-я (n=50) 2,69±0,05 2,55±0,07** 0,90±0,01 0,91±0,02** 7,7±0,08 7,5±0,07** Аркуатные 1-я (n=50) 1,53±0,08 0,86±0,04* 0,87±0,01 0,72±0,03* 4,4±0,03 2,9±0,03* 2-я (n=50) 1,64±0,03 1,49±0,05** 0,85±0,02 0,85±0,04** 4,3±0,02 4,4±0,01** Радиальные 1-я 1,42±0,03 0,85±0,03* 0,75±0,02 0,63±0,02* 3,8±0,05 2,0±0,02* (n=50) 2-я (n=50) 1,46±0,02 1,52±0,01** 0,73±0,02 0,74±0,03** 3,6±0,02 3,5±0,04** Базальные 1-я 1,03±0,01 0,72±0,03* 0,61±0,01 0,52±0,02* 2,6±0,01 1,7±0,02* (n=50) 2-я (n=50) 0,98±0,01 1,11±0,05** 0,63±0,01 0,64±0,02** 2,7±0,02 2,5±0,04** Спиральные 1-я 0,75±0,01 0,52±0,03* 0,62±0,01 0,48±0,02* 2,11±0,05 1,67±0,08* (n=50) 2-я (n=50) 0,78±0,04 0,71±0,06** 0,63±0,01 0,61±0,02** 2,09±0,04 2,13±0,05
Примечание.* — достоверность различий (р<0,05) показателя по отношению к исходному; ** — достоверность различий (р<0,05) пока- зателя 2-й группы по отношению к показателю 1-й группы.
ся, посевы содержимого полости матки стали стерильными пользованием озоно-бактериофаготерапии на уровне ра- у всех женщин. диальных артерий. В 1-й группе PI снизился до 0,85±0,03, Во 2-й группе больных у 20 (40%) пациенток в посевах т.е. на 40%, RI — до 0,63±0,02, т.е. на 16%, S/D — до содержимого полости матки по-прежнему выявлялись ус- 2,0±0,02, т.е. на 47,4% (р<0,05 во всех наблюдениях). ловно-патогенные микроорганизмы. Изменения на уровне базальных артерий были следу- Повторные после проведенного лечения УЗИ и ЦДК ющими (см. табл. 2). В 1-й группе PI снизился до 0,72±0,03, показали значительные отличия влияния двух сравнивае- т.е. на 30%, RI — до 0,52±0,02, т.е. на 14,8%, S/D — до мых способов лечения на кровоток. В процессе озоно-бак- 1,7±0,02, т.е. на 34,6% (р<0,05 во всех наблюдениях). териофаготерапии у пациенток были обнаружены увели- В случае выявления спиральных артерий динамика рас- чение (р<0,05) частоты визуализации концевых артерий сматриваемых параметров оценивалась и на этом уровне. матки (см. табл. 1) и восстановление симметричного кро- В 1-й группе PI снизился до 0,52±0,03, т.е. на 30,6%, RI — вотока в миометрии. Во 2-й группе частота выявления спи- до 0,48±0,02, т.е. на 22,6%, S/D — до 1,67±0,08 т.е. на 20,9% ральных артерий увеличилась незначительно. (р<0,05 во всех наблюдениях). При количественной оценке изменений гемодинами- В целом нормализация изучаемых параметров маточ- ческих параметров оказалось, что влияние озоно-бактерио- ного кровотока произошла у 80% пациенток 1-й группы. фаготерапии было однонаправленным на всех уровнях, Во 2-й группе изменения уголнезависимых показателей в включая и маточные артерии (см. табл. 2). артериях всех калибров были минимальными, что имело Так, было выявлено снижение PI в маточных артери- следствием сохранение недостаточности кровоснабжения ях до 2,10±0,04, т.е. на 23,4%, RI уменьшился до 0,81±0,01, у 78% женщин. т.е. на 12%, S/D составило 5,1±0,08, что ниже исходного При контрольном УЗИ оценка толщины эндометрия, на 29% (р<0,05 во всех наблюдениях). проводимая в промежуток «окна имплантации», в 1-й На уровне аркуатных артерий PI снизился до 0,86±0,04, группе пациенток (см. рисунок), показала ее увеличение с т.е. на 43,7%, RI до 0,72±0,03, т.е. на 17,2%, S/D на 34% — 6,42±0,04, до 9,52±0,05 мм, т.е. на 48,2% (р<0,01). В резуль- до 2,9±0,03 (р<0,05 во всех наблюдениях). тате у 41 (82%) больной показатель достиг нормативных Аналогичная положительная динамика показателей значений. Во 2-й группе увеличение толщины эндометрия кровотока отмечалась после комплексного лечения с ис- произошло с 6,28±0,04 до 7,44±0,05 мм, т.е. на 17,8%
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 77 ОБМЕН ОПЫТОМ
(р<0,05) соответственно, у 35 (70%) больных сохранялись 10 признаки гипоплазии эндометрия. 9,5 *
Обсуждение 9 8,5 Как известно, ультразвуковое и допплерометрическое исследование являются важнейшими неинвазивными ме- 8 тодами как диагностики, так и мониторинга эффективно- 7,5 сти любых терапевтических методик, направленных на кор- 7 рекцию кровоснабжения эндометрия [1, 2]. Выявленное Толщина эндометрия, мм нами типичное для ХЭ обеднение сосудистого рисунка и 6,5 асимметричное распределение цветовых сигналов, изме- 6 нения значений уголнезависимых параметров кровотока в До лечения После различных, в том числе дистальных, отделах маточных ар- лечения терий являются маркерами неадекватной перфузии матки, 1-я группа 2-я группа что ухудшает прогноз наступления и вынашивания бере- менности [4, 6]. Мы в нашем исследовании ставили зада- Влияние озоно-бактериофаготерапии (1-я группа) и тра- чей достижение двойного эффекта — антибактериального диционного лечения (2-я группа) на толщину эндометрия за счет использования бактериофага и вазотропного, при- у пациенток с хроническим эндометритом. сущего терапии озоном [13, 14]. * — достоверность различий (р<0,05) показателя 1-й группы по от- Как показало динамическое наблюдение, проведен- ношению к показателю 2-й группы. ный курс внутриматочных орошений озонированным изо- тоническим раствором натрия хлорида способствовал улуч- Выводы шению кровотока во всех (включая дистальные) отделах Использование медицинского озона в составе озоно- маточных артерий, о чем свидетельствовало снижение всех бактериофаготерапии оказывает положительное воздей- уголнезависимых показателей (PI, IR, S/D). В результате у ствие на гемодинамику в бассейне маточных артерий, что большинства больных в промежутке «окна имплантации» имеет большое значение для успеха лечения больных с хро- произошла нормализация толщины эндометрия, что явля- ническим эндометритом. ется предпосылкой восстановления его морфофункцио- нальных характеристик. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в аку- 6. El Hachem H, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legen- шерстве и гинекологии. Под ред. Серова В.Н., Сухих Г.Т., При- dre G, Bouet PE. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. лепской В.Н., Радзинского В.Е. М.: ГЭОТАР-Медиа, Int J Womens Health. 2017;9:331-345. 2016;1136. [Guide for outpatient care in obstetrics and gynecology. https://doi. 10.2147/IJWH.S100817 Eds. Serov VN, Sukhikh GT, Prilepskaya VN, Radzinskii VE. 7. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хрониче- Moscow: GEOTAR-Media Publ, 2016;1136. (In Russ.)]. ский эндометрит — субклиническое воспалительное заболе- 2. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титчен- вание органов малого таза. Гинекология. 2014;16:1:104-109. ко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, клиника, ди- [Tapil’skaya NI, Karpeev SA, Kuznetsova IV. Chronic endometri- агностика, лечение. Российский вестник акушера-гинеколога. tis is a subclinical inflammatory disease of the pelvic organs. 2013;5:21-27. [Zarochentseva NV, Arshakyan AK, Men’shikova NS, Ginekologiya. 2014;16:1:104-109. (In Russ.)]. Titchenko YuP. Chronic endometritis: etiology, clinic, diagnostics, 8. Зуев В.М., Александров М.Т., Калинина Е.А., Кукушкин В.И., treatment. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2013;13:5:4-8. (In Ищенко А.И., Джибладзе Т.А. Прегравидарная подготовка: Russ.)]. современные аспекты и новые технологии диагностики и ле- https://doi.org/10.17116/rosakush20151514-8 чения на основе лазерной рамановской спектроскопии и фо- 3. Лызикова Ю.А. Хронический эндометрит как причина нару- тоиммунной терапии. Гинекология. 2014;16; 5:67-72. [Zuev VM, шений репродуктивной функции у женщин. Проблемы здоро- Aleksandrov MT, Kalinina EA, Kukushkin VI, Ishchenko AI, Dzhi- вья и экологии. 2015;3:45:9-16. [Lyzikova YuA. Chronic endome- bladze TA. Pregraviditas preparation: modern aspects and new tech- tritis as a cause of reproductive dysfunction in women. Problemy nologies of diagnosis and treatment based on laser Raman spec- zdorov’ya i ekologii. 2015;3:45:9-16. (In Russ.)]. troscopy and photoimmune therapy. Ginekologiya. 2014;16:5:67- 4. Kitaya K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscar- 72. (In Russ.)]. riages. Fertil Steril. 2011;95:1156-1158. 9. Мальцева Л.И., Смолина Г.Р., Юпатов Е.Ю. Хронический https://doi.10.1016/j.fertnstert.2010.09.061 эндометрит и тазовая боль. Акушерство, гинекология и репро- 5. Chen YQ, Fang RL, Luo YN, Luo CQ. Analysis of the diagnostic дукция. 2012;6:3:23-27. [Mal’tseva LI, Smolina GR, Yupatov EYu. value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the Chronic endometritis and pelvic pain. Akusherstvo, ginekologiya i pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic en- reproduktsiya. 2012;6:3:23-27. (In Russ.)]. dometritis on pregnancy: a cohort study. BMC Womens Health. 10. Глухов Е.Ю., Дикке Г.Б. Применение и клинические эффек- 2016;16:1:60. https://doi. 10.1186/s12905-016-0341-3 ты низкочастотной ультразвуковой кавитации в акушерстве
78 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 EXCHANGE OF EXPERIENCE
и гинекологии Акушерство и гинекология. 2016;1:109-116. ской государственной медицинской академии. 2016;384. [Glukhov EYu, Dikke GB. Application and clinical effects of low- [Grechkanev GO. Technologies of ozone therapy in obstetrics and gy- frequency ultrasonic cavitation in obstetrics and gynecology. Akush- necology (monograph). N. Novgorod: Nizhny Novgorod state med- erstvo i ginekologiya. 2016;1:109-116. (In Russ.)]. ical Academy Publishing house. 2016;384. (In Russ.)]. 11. Плясунова М.П., Хлыбова С.В., Феоктистов А.А., Шарда- 14. Schwartz AT, Matínez Sanchez G. Ozone therapy and its scientif- ков В.И. Эффекты комплексной физиотерапии при хрониче- ic foundations. Биорадикалы и антиоксиданты. 2014;1:1:10-33. ском эндометрите: динамика активности воспалительного [Schwartz AT, Matínez Sanchez G. Ozone therapy and its scien- процесса. Медицинская иммунология. 2014;16:6:587-592. [Plyas- tific foundations. Bioradikaly i antioksidanty. 2014;1:1:10-33. unova MP, Hlybova SV, Feoktistov AA, Shardakov VI. Effects of 15. Гречканев Г.О., Мотовилова Т.М., Горшунова Л.Г., Понома- complex physiotherapy in chronic endometritis: dynamics of the рева И.В., Никишов Н.Н., Котова Т.В., Бойченко Т.А., Гра- inflammatory process. Meditsinskaya immunologiya. 2014;16:6:587- бан И.В., Пшеницына С.М. Сочетанное местное применение 592. (In Russ.)]. медицинского озона и бактериофагов в лечении женщин с 12. Ковалева Ю.В. Применение низкочастотного ультразвука в воспалительными заболеваниями гениталий (эксперимен- комплексной терапии и реабилитации пациенток с хрониче- тальное обоснование). Российский вестник акушера-гинеколо- ским эндометритом. Вопросы курортологии, физиотерапии и га. 2016;16:1:17-20. [Grechkanev GO, Motovilova TM, Gorshu- лечебной физической культуры. 2017;94:3:32-38. [Kovaleva YuV. nova LG, Ponomareva IV, Nikishov NN, Kotova TV, Boichenko Application of low-frequency ultrasound in complex therapy and TA, Graban IV, Pshenitsyna SM. Combined topical application of rehabilitation of patients with chronic endometritis. Voprosy kuror- medical ozone and bacteriophages in the treatment of women with tologii, fizioterapii i lechebnoi fizicheskoi kul’tury. 2017;94:3:32-38. inflammatory diseases of the genitals (experimental substantiation) (In Russ.)]. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2016;16: 1:17-20. (In Russ.)]. 13. Гречканев Г.О. Технологии озонотерапии в акушерстве и гине- Поступила 27.02.18 кологии (монография). Н. Новгород: издательство Нижегород-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 79 КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818480 Аденокарцинома поджелудочной железы у беременной с метастазами в плаценту: исход для матери и катамнез ребенка Д.м.н., проф. Т.Е. БЕЛОКРИНИЦКАЯ1*, д.м.н., проф. О.С. ФИЛИППОВ2, Т.В. ХАВЕНЬ3, Б.Н. ХАВЕНЬ3, В.Ф. ЛИГА4, д.м.н., проф. Э.Д. ЗАГОРОДНЯЯ1, Е.З. ДЕЙКОВА5, М.А. ГОНЧАРОВА5, Л.А. НЕСТЕРОВА3, Е.В. ФАЛЬКО3
1Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Читинской государственной медицинской академии Минздрава России, Чита, Россия; 2Минздрав России, Департамент медицинской помощи детям и службы родовспоможения, кафедра репродуктивной медицины и хирургии, ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; 3ГУЗ «Краевая клиническая больница», Чита, Россия; 4Министерство здравоохранения Забайкальского края, Чита, Россия; 5ГУЗ «Забайкальское краевое патологоанатомическое бюро», Чита, Россия
Рак поджелудочной железы является редким заболеванием при беременности. Ранняя диагностика заболевания сложна, потому что симптомы появляются на поздней стадии рака. Во время беременности диагностика еще более затруднительна, поскольку диспепсия, рвота, абдоминальные боли могут быть у здоровых беременных. В статье представлено наблюдение протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с метастазами в плаценте, которое клинически проявлялось симпто- мами обострения хронического панкреатита. Данное наблюдение демонстрирует сложности диагностики рака поджелу- дочной железы, несмотря на выполнение ультразвукового сканирования и магнитно-резонансной томографии. Пациентке было произведено кесарево сечение на 26-й неделе беременности из-за прогрессирующей печеночной недостаточности. Через 18 дней после родоразрешения пациентка умерла. У ребенка, рожденного массой 880 г, с оценкой по шкале Апгар 3—6 баллов, за 12 мес постнатального периода метастатического внутриутробного поражения не выявлено. Ключевые слова: беременность, рак поджелудочной железы, метастазы в плаценту. Pancreatic adenocarcinoma in a pregnant woman with placental metastases: a maternal outcome and an infant follow-up Prof. T.E. BELOKRINITSKAYA, MD1; Prof. O.S. FILIPPOV, MD2; T.V. KHAVEN3; B.N. KHAVEN3; V.F. LIGA4; Prof. E.D. ZAGORODNYAYA, MD1; E.Z. DEIKOVA5; M.A. GONCHAROVA5; L.A. NESTEROVA3, E.V. FALKO3
1Department of Obstetrics and Gynecology, Pediatric Faculty for Advanced Training and Professional Retraining of Specialists, Chita State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Chita, Russia; 2Department of Children’s Health Care and Obstetric Care, Ministry of Health of Russia; Department of Reproductive Medicine and Surgery, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3Territorial Clinical Hospital, Chita, Russia; 4Ministry of Health of the Trans-Baikal Territory, Chita, Russia; 5Trans-Baikal Territorial Anatomic Pathology Department, Chita, Russia
Pancreatic cancer is a rare disease during pregnancy. Early diagnosis of the disease is difficult because symptoms occur during the late stage of cancer. Diagnosis is even more difficult during pregnancy because dyspepsia, vomiting, and abdominal pain can be in healthy pregnant women. The paper describes a case of ductal adenocarcinoma of the pancreas with placental metastases, which was clinically manifested by the symptoms of an exacerbation of chronic pancreatitis. This case demonstrates difficulties in diagnosing pancreatic cancer, despite ultrasound scanning and magnetic resonance imaging have been performed. The patient underwent caesarean section at 26 weeks’ gestation due to progressive liver failure. She died 18 days after childbirth. The baby born with a weight of 880 g and an Apgar score of 3—6 was found to have no metastatic intrauterine lesions in the 12-month postnatal period. Keywords: pregnancy, pancreatic cancer, placental metastases.
В современной литературе отсутствуют систематиче- торами риска развития панкреатической карциномы [5—7]. ские обзоры и метаанализы, посвященные изучению рака Мультифакторный эпидемиологический анализ не выявил поджелудочной железы (РПЖ) у беременных. Имеющиеся дополнительных специфических факторов риска развития сведения представлены в основном описанием частных кли- РПЖ у женщин: не установлено ассоциативной связи меж- нических наблюдений [1—4]. Это обусловлено тем, что РПЖ ду заболеванием и приемом гормональных контрацептивов, при беременности выявляется редко, заболевание обычно гинекологическими нарушениями и операциями, числом и ошибочно интерпретируют как острый или хронический исходом беременностей [8]. панкреатит [1—4]. Хронический панкреатит вместе с сахар- РПЖ редкое, но фатальное заболевание: он склонен ным диабетом являются общепризнанными основными фак- быстро прогрессировать, разрастаясь по площади, давая
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-5447-4223
80 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 CLINICAL OBSERVATION
начало метастазам в лимфоузлах, печени, костях и легких отрицает, ежегодно проходила плановые профилактиче- [7]. Панкреатическая протоковая аденокарцинома состав- ские осмотры. Скрининговое обследование в I триместре ляет более 95% наблюдений РПЖ и является самым смер- беременности патологии не выявило. Во время настоящей тоносным раком: более 60% пациентов умирают в течение беременности наблюдалась нерегулярно, несмотря на не- нескольких месяцев, только 30% больных доживают до 1 го- однократные патронажи и приглашения на прием. Всего да [7]. Это во многом обусловлено тем, что в более полови- было 3 посещения врача женской консультации. не случаев заболевание диагностируется на IV стадии [9]. Данные объективного осмотра при поступлении: созна- В целом во всем мире панкреатическая протоковая адено- ние сохранено, состояние средней степени тяжести. Кож- карцинома является четвертой ведущей причиной онколо- ные покровы и склеры желтушные. Пульс 90 ударов в ми- гической смертности [7]. нуту. АД 120 и 70 мм рт.ст. Частота дыхательных движений Практика показывает, что РПЖ сложно диагностиро- 18 в минуту. Живот увеличен за счет подкожной жировой вать на ранней стадии, поскольку он долго не проявляется клетчатки и беременной матки, соответствующей гестацион- симптомами, а поздние проявления могут маскироваться ному сроку, симметричный, участвует в акте дыхания, уме- под основное заболевание или быть неспецифическими, ренно болезненный при пальпации в верхних отделах, боль- что значительно затрудняет диагностику, особенно при бе- ше в эпигастрии и слева. При наружном и внутреннем аку- ременности [4—7, 10]. Причины этого заключаются в том, шерском исследовании, аускультации и кардиотокографии что само местонахождение поджелудочной железы скры- (КТГ) плода патологических изменений не выявлено. В био- то за внутренними органами; к тому же, признаки данной химическом анализе крови обнаружены проявления цитоли- онкологической патологии похожи на симптомы многих тического синдрома: билирубин общий — 67,9 мкмоль/л других заболеваний и состояний, возникающих даже при (норма — до 20,0 мкмоль/л), билирубин прямой — 53,6 физиологической беременности (повышенная утомляе- мкмоль/л (норма — до 4,1 мкмоль/л), аспартатаминотранс- мость, боль в поясничной области, диспепсические явле- фераза (АСТ) 48 ед/л (норма — до 40 ед/л), аланинамино- ния) [1—7, 10]. трасфераза (АЛТ) 62 ед/л (до 42 ед/л); амилаза 121,6 ед/л Согласно сведениям современной литературы [1—4, (до 120,0 ед/л). Остальные лабораторные показатели были 11], РПЖ наиболее часто был диагностирован во втором в пределах допустимых значений. При абдоминальном УЗИ триместре беременности, реже — в III триместре и после в проекции тела поджелудочной железы обнаружено по- родов. Не описано случаев выявления заболевания в I три- лостное образование размером 18×22 мм. местре беременности [11]. Большинство этих пациенток Консилиумом врачей поставлен диагноз «обострение умерли в течение года после постановки диагноза и завер- хронического панкреатита, холецистита. Киста поджелу- шения беременности, самый продолжительный задокумен- дочной железы. Алиментарно-конституциональное ожи- тированный период выживаемости составил 16 мес [1—4, рение I степени». 11]. Проводимая в течение 3 сут терапия, назначенная в со- В представленных источниках литературы отмечено, ответствии с поставленным диагнозом, эффекта не оказа- что перинатальные исходы определяются в первую очередь ла, признаки интоксикации нарастали, и пациентка была гестационным сроком и тяжестью состояния матери. Од- эвакуирована на III уровень — в Краевую клиническую нако немаловажным аспектом проблемы является риск ме- больницу (ККБ). тастазирования в плаценту и плод, который всегда присут- При поступлении беременной в реанимационное от- ствует при злокачественных опухолях у беременной [12]. деление ККБ состояние расценено как тяжелое, жалобы В описанных клинических наблюдениях метастазирование прежние. в плаценту при РПЖ, легких, бронхов, желудка не сопро- вождалось повреждением плода [11—15]. Исключение со- ставляет меланома у матери, наиболее часто метастазиру- Результаты ющая как в плаценту, так и мозг плода (до 30%) [16]. Абдоминальное УЗИ. Диффузные изменения и увели- чение размеров поджелудочной железы, утолщение стенок Описание клинического наблюдения желчного пузыря, застойный желчный пузырь. Пиелоэк- Пациентка П., 37 лет, при сроке беременности 25 нед тазия слева. Спленомегалия. доставлена бригадой скорой помощи в ЦРБ с жалобами на Компьютерная томография. Признаки отечного пан- тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, слабость, боли в эпи- креатита, перихолецистита. Застойная желчь в пузыре. гастральной области, которые появились 4 дня назад и по- Брюшная и забрюшинная лимфаденопатия. Гиперплазия степенно нарастали. левого надпочечника. Анамнестические данные: настоящая беременность пя- УЗИ и КТГ плода — патологии не выявлено. тая, имела двое неосложненных родов (7 и 5 лет назад, де- Лабораторные исследования (4-е сутки от момента ти здоровы) и два медицинских аборта без осложнений. обращения за медицинской помощью, 8-е — от начала за- При данной беременности впервые обратилась в женскую болевания) констатировали прогрессивное увеличение консультацию ЦРБ с клиническими проявлениями угро- уровней общего билирубина с 67,9 до 87,9 мкмоль/л (нор- жающего самопроизвольного аборта на 8-й неделе геста- ма — до 20,0 мкмоль/л), АЛТ с 62 до 108,3 ед/л (норма — ции, госпитализирована в гинекологическое отделение до 42,0 ед/л); АСТ с 48 до 85,5 ед/л (норма — до 40,0 ед/л), ЦРБ. Обследование, проведенное в стационаре (общий амилаза крови с 121,6 до 151,8 ед/л (норма — до 120,0 анализ крови и мочи, биохимические показатели функции ед/л); появление гипергликемии — глюкоза 7,7 ммоль/л печени, мочевыделительной системы, УЗИ органов мало- (норма — до 5,6 ммоль/л). Прямой билирубин оставался го таза), патологии не выявило. Соматические заболевания повышенным на исходном уровне — 53,3 мкмоль/л (нор- — хронический панкреатит и гастрит, остеохондроз пояс- ма — до 4,1 мкмоль/л). Уровень диастазы мочи в 5,8 раза ничного отдела позвоночника, по поводу которых прово- превышал верхнее референсное значение 2344 ед/л (нор- дилось только амбулаторное лечение. Вредные привычки ма — до 400 ед/л). Электролитные нарушения проявля-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 81 КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
лись только гипокалиемией — 3,0 ммоль/л (3,4—4,5 ку, сдавлением общего желчного протока и эктазией вне- ммоль/л). печеночных протоков, прорастанием в стенку двенад- Проведены консультативные осмотры инфекциони- цатиперстной кишки, желчного пузыря, заднюю стен- ста, хирурга, гастроэнтеролога, акушера-гинеколога. Кон- ку желудка, большой и малый сальники, корень брыжейки силиумом врачей поставлен диагноз «обострение хрониче- поперечной ободочной кишки, забрюшинную клетчатку, ского панкреатита. Киста поджелудочной железы. Внепе- стенозом мочеточников с умеренно выраженным урете- ченочная билиарная гипертензия, реактивный желчный ро-гидронефрозом, множественными метастазами в пра- пузырь. Беременность 25—26 нед. Отягощенный акушер- вом подключичном лимфоузле, забрюшинных, панкреато- ский анамнез». дуоденальных, брыжеечных, парааортальных лимфатиче- Многокомпонентная терапия в течение суток дала кра- ских узлах (от 0,5 до 3 см), левом надпочечнике, печени, тковременное клиническое улучшение (прекращение рво- селезенке, канцероматозом висцеральной брюшины тон- ты и уменьшение боли) и некоторое снижение уровня об- кой и толстой кишки, висцеральной плевры легких с фи- щего билирубина (до 57,2 мкмоль/л), ферментов крови бропластической реакцией и частичной облитерацией пра- (АЛТ 75 ед/л, АСТ 100 ед/л; амилаза 133 ед/л), мочи (диа- вой плевральной полости, плаценту. стаза 1543 ед/л). Осложнения: диффузный мелкоочаговый панкреоне- Через сутки состояние больной стало прогрессивно кроз с множественными коагуляционными некрозами па- ухудшаться: возобновились интенсивные боли, вновь по- ренхимы и парапанкреатической клетчатки. Двусторонний явились рвота, слабость, увеличилась желтушность кож- геморрагическо-фибринозный плеврит. Фибринозный ных покровов, появился кожный зуд. Результаты лабора- оментобурсит, ограниченный фибринозный перитонит. торных исследований подтвердили прогрессирование ци- Эндотоксический шок. Множественные рассеянные не- толитического синдрома (АЛТ — 130 ед/л, АСТ — 160 ед/л; крозы миокарда. Двусторонняя мелкоочаговая бронхо- билирубин общий — 117 мкмоль/л, билирубин прямой — пневмония. Отек легких, головного мозга. ДВС-синдром. 87 мкмоль/л. Общее малокровие. Тяжелая дистрофия внутренних орга- В связи с нарастающей печеночной недостаточностью нов. было выполнено досрочное оперативное родоразрешение: При морфологическом исследовании плаценты обна- нижнесрединная лапаротомия, кесарево сечение. Извле- ружены метастазы материнского рака: опухолевые ком- чен живой плод массой 860 г, длиной 31 см, оценен по Ап- плексы локализовались в интервиллезном пространстве гар — 3—5 баллов. Новорожденному проведены реанима- без прорастания в ворсины хориона (см. рисунок на цв. ционные мероприятия, начата ИВЛ аппаратом Sirio Baby. вклейке). Операция осложнилась гипотонией матки и гипокоагуля- В связи с выявленными плацентарными метастазами цией, рефрактерных к консервативным методам лечения. РПЖ матери ребенок включен в группу риска возможного Проведена перевязка внутренних подвздошных артерий, развития внутриутробного метастатического поражения. экстирпация матки. При ревизии органов брюшной поло- Осложнения раннего неонатального периода были об- сти обнаружены парааортальные малоподвижные, плотные условлены экстремально низкой массой тела и гестаци- лимфоузлы диаметром от 0,5 до 5 см, плотная бугристая на онным сроком 26 нед и представлены неонатальной пнев- всем протяжении поджелудочная железа. Проведена холе- монией, билатерательными внутрижелудочковыми кро- цистостомия, биопсия лимфатического узла большого саль- воизлияниями I степени, гемодинамически значимым ника (гистологическое заключение: вторичное и неточное функционирующим артериальным протоком, некротизи- злокачественное образование лимфатических узлов). Ос- рующим энтероколитом. С терапевтической целью эндо- новной диагноз после операции «рак головки поджелудоч- трахеально вводился куросурф 200 мг/кг. На 7-е сутки жиз- ной железы IV стадии (Т4N1M1). Метастазы в сальнике, ни при адекватной вентиляции легких экстубирован с по- забрюшинных лимфоузлах, по брюшине». следующим проведением неинвазивной ИВЛ аппаратом На 6-е сутки после операции в связи с нарастающей Hamilton. В неврологическом статусе с рождения на про- билиарной гипертензией проведена рентген-хирургическая тяжении постнатального периода наблюдения преобладал гепатикостомия (хирург В.Ю. Погребняков), на 7-е сутки — синдром угнетения ЦНС в виде гипокинезии, мышечной дренирование правой плевральной полости по поводу ги- гипотонии, снижения коммуникабельности. По данным дроторакса, обусловленного канцероматозом плевры. Со- наблюдений и обследований в течение 12 мес у ребенка ме- стояние больной оставалось стабильно тяжелым, получала тастатических поражений не выявлено. симптоматическое лечение. На 13-е сутки после родораз- Представленное клиническое наблюдение подтверж- решения для проведения дальнейшего лечения больная пе- дает общепризнанные сложности диагностики РПЖ и реведена в онкологический диспансер, где в течение 5 сут крайне неблагоприятное клиническое течение при бере- отмечалось прогрессивное ухудшение состояния, и насту- менности. При наличии злокачественной опухоли у мате- пил летальный исход. ри клиницисту и патоморфологу всегда следует помнить о возможности метастазирования в плаценту и плод. Обна- Патологоанатомический диагноз ружение плацентарных метастазов служит основанием для Основное заболевание: диффузно-инфильтративная более пристального наблюдения за ребенком в постнаталь- форма рака поджелудочной железы с тотальным пораже- ном периоде на предмет выявления внутриутробного ме- нием (размером 20×7×8 см, протоковый вариант низко- тастатического поражения. дифференцированной аденокарциномы с участками пер- стневидно-клеточного строения), с распадом, выраженным Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. инфильтративным ростом в парапанкреатическую клетчат-
82 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 CLINICAL OBSERVATION
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lui MW, Lai CW, Ong CY. Metastatic pancreatic adenocarcino- 8. Azeem K, Horáková D, Tomášková H, Ševčíková J, Vlčková J, Pas- ma presented as back pain in pregnancy: case report and review of tucha D, Procházka V, Shonová O, Martínek A, Janout V, Žíd- literature. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29:9:1421-1424. ková V, Kollárová H. A multifactor epidemiological analysis of risk https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1049942 factors for pancreatic cancer in women. Epidemiol Mikrobiol Im- 2. Marci R, Pansini G, Zavatta C, Mossuto E, Giugliano E, Marzo- munol. 2015;64:1:34-40. la M, Patella A. Pancreatic cancer with liver metastases in a preg- 9. Kollarova H, Azeem K, Tomaskova H, Horakova D, Prochazka V, nant patient: case report and review of the literature. Clin Exp Ob- Martinek A, Martinek A, Shonova O, Sevcikova J, Sevcikova V, stet Gynecol. 2012;39:1:127-130. Janout V. Is physical activity a protective factor against pancreatic 3. Marinoni E, Di Netta T, Caramanico L, Tomei B, Moscarini M, cancer? Bratisl Lek Listy. 2014;115:474-478. Di Iorio R. Metastatic pancreatic cancer in late pregnancy: a case 10. Freelove R, Walling AD. Pancreatic cancer: diagnostic and man- report and review of the literature. J Matern Fetal Neonatal Med. agement. American Family Physician. 2006;73:3:485-492. 2006;19:4:247-249. https://doi.org/10.1080/14767050600591407 11. Davis J, Bashir S, Wubneh H, Borum ML. Metastatic pancreatic 4. Perera D, Kandavar R, Palacios E. Pancreatic adenocarcinoma pre- adenocarcinoma during pregnancy. ACG Case Rep J. 2016;3:4:e190. senting as acute pancreatitis during pregnancy: clinical and radio- https://doi.org/10.14309/crj.2016.163 logic manifestations. J La State Med Soc. 2011;1636:2:114-117. 12. Dessolle L, Dalmon C, Roche B, Daraï E. Placental metastases 5. Лазебник Л.Б., Винокурова Л.В., Яшина Н.И., Быстров- from maternal malignancies: review of the literature. J Gynecol Ob- ская Е.В., Бордин Д.С., Дубцова Е.А., Орлова Ю.Н. Хрони- stet Biol Reprod (Paris). 2007;36:4:344-53. ческий панкреатит и рак поджелудочной железы. Эксперимен- https://doi.org/10.1016/j.jgyn.2006.12.022 тальная и клиническая гастроэнтерология. 2012;2:3-9. [Lazeb- 13. Su LL, Biswas A, Wee A, Sufyan W. Placental metastases from pan- nik LB, Vinokurova LV, Yashina NI, Bystrovskaya EV, Bordin DS, creatic adenocarcinoma in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. Dubtsova EA, Orlova YuN. Chronic pancreatitis and pancreatic 2006;85:5:626-627. cancer. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2012; 2:3-9. (In Russ.)]. 14. Al-Adnani M, Kiho L, Scheimberg I. Maternal pancreatic carci- noma metastatic to the placenta: a case report and literature review. 6. Kirkegård J, Mortensen FV, Cronin-Fenton D. Chronic pancre- Pediatr Dev Pathol. 2007;10:1:61-65. atitis and pancreatic cancer risk: a systematic review and metaanal- ysis. Am J Gastroenterol. 2017;112:9:1366-1372. 15. Davis J, Bashir S, Wubneh H, Borum ML. Metastatic pancreatic https://doi.org/10.1038/ajg.2017.218 adenocarcinoma during pregnancy. ACG Case Rep J. 2016;3:4:e190. https://doi.org/10.14309/crj.2016.163 7. Kuroczycki-Saniutycz S, Grzeszczuk A, Zwierz ZW, Kołodzi- ejczyk P, Szczesiul J, Zalewska-Szajda B, Ościłowicz K, Waszkie- 16. De Carolis S, Garofalo S, Degennaro VA, Zannoni GF, Salvi S, wicz N, Zwierz K, Szajda SD. Prevention of pancreatic cancer. Moresi S, Di Pasquo E, Scambia G. Placental and infant metasta- Contemp Oncol (Pozn). 2017;21:1:30-34. sis of maternal melanoma: a new case. J Obstet Gynaecol. 2015; https://doi.org/10.5114/wo.2016.63043 35:4:417- 418. https://doi.org/10.3109/01443615.2014.969207 Поступила 21.02.18
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 83 КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818484 Назначение заместительной гормональной терапии у пациентки с синдромом Шерешевского—Тернера с врожденной тромбофилией и эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе К.м.н. С.И. САФИУЛЛИНА1*, к.б.н. Т.А. ВУЙМО2,3, д.м.н. Т.С. БУДЫКИНА4, д.м.н. Н.А. ИЛИЗАРОВА1
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» (ректор — д.м.н. А.С. Созинов) Минздрава России, Казань, Россия; 2Высшая школа молекулярной и экспериментальной медицины Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (ген. дир. — акад. РАН, проф. А.Г. Румянцев) Минздрава России, Москва, Россия; 3ФГБУ «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН» (дир. — проф. М.А. Пантелеев) Москва, Россия; 4ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области (дир. — проф. В.А. Петрухин), Москва, Россия
Представлено клиническое наблюдение персонифицированного подбора заместительной гормональной терапии в соче- тании с тромбопрофилактикой у пациентки с синдромом Шерешевского—Тернера с врожденной тромбофилией и эстро- генассоциированным тромбозом в анамнезе. В качестве препаратов для тромбопрофилактики были использованы перо- ральные антикоагулянты. Мониторинг и контроль сочетанной терапии проводился с помощью глобального теста тром- бодинамики. Назначенная терапия позволила подобрать оптимальный режим заместительной гормональной терапии и тромбопрофилактики и улучшить состояние здоровья пациентки. Ключевые слова: синдром Шерешевского—Тернера с врожденной тромбофилией, заместительная гормональная терапия, профилактика тромбозов, прямые пероральные антикоагулянты, глобальный тест тромбодинамики. Hormone replacement therapy in a patient with Shereshevsky—Turner syndrome and a history of congenital thrombophilia and estrogen-associated thrombosis S.I. SAFIULLINA, Cand. Med. Sci.1; T.A. VUIMO, Cand. Biol. Sci.2,3; T.S. BUDYKINA, MD4; N.A. ILIZAROVA, MD1
1Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia, Kazan, Russia; 2Higher School of Molecular and Experimental Medicine, Dmitry Rogachev Federal Research and Clinical Center for Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology, Russia Academy of Sciences, Moscow, Russia; 4Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Moscow, Russia
The paper describes a clinical case of personalized selection of hormone replacement therapy in combination with thrombo- prophylaxis in a female patient with Shereshevsky—Turner syndrome and a history of congenital thrombophilia and estrogen- associated thrombosis. Oral anticoagulants were used as thromboprophylaxis agents. The combined therapy was monitored and controlled using a global thrombodynamics test. The prescribed therapy made it possible to choose the optimal regimen of hormone replacement therapy and thromboprophylaxis and to improve the patient’s health. Keywords: Shereshevsky—Turner syndrome with congenital thrombophilia, hormone replacement therapy, thrombosis preven- tion, direct oral anticoagulants, global thrombodynamics test.
Первичная овариальная недостаточность (primary ovar- терапии (ЗГТ), для которой существуют разные формы, до- ian insufficiency — POI) — редкое встречающееся патоло- зы и пути введения [3]. ЗГТ, предусматривающая замеще- гическое состояние, которое не только приводит к беспло- ние отсутствующих физиологических уровней гормонов, дию, но и ассоциируется с множеством рисков для здоро- имеет первостепенное значение для здоровья и качества вья женщины, включая снижение плотности костной жизни женщин с POI. Выбранная ЗГТ должна имитировать ткани (и, как следствие, — высокий риск переломов), ран- нормальное производство стероидных гормонов яичников нее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечивать достаточный уровень эстрогенов для умень- и повышенный риск развития инсульта, снижения когни- шения симптомов менопаузы, поддерживать минеральную тивных функций и т.д. [1, 2]. Женщины с POI имеют низ- плотность костной ткани, минимизировать психологиче- кий уровень эстрогена, что и приводит к неблагоприятным ские последствия дефицита эстрогена и обеспечивать защи- последствиям. Нивелировать симптомы и снизить риск ту против раннего прогрессирования сердечно-сосудистых развития осложнений в данной когорте пациенток возмож- заболеваний и деменции. ЗГТ следует продолжать до до- но с помощью длительной заместительной гормональной
*e-mail: [email protected]; © Коллектив авторов, 2018 https://orcid.org/0000-0003-4657-0140
84 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 CLINICAL OBSERVATION
стижения естественной менопаузы [1]. Необходимость ин- адренархе были характерны отставание в росте от сверстни- дивидуального подхода зависит от возраста и целей паци- ков, широкая грудная клетка, короткая шея с типичными ентки. К женщинам старше 50 лет, подросткам и желаю- складками, нарушение цветовосприятия (избирательный щим забеременеть следует подходить по-разному [2]. Одной дальтонизм). В пубертатный период сохранились низко- из первостепенных задач ЗГТ является также повышение рослость, менструации не начались (первичная аменорея), качества жизни женщин с POI [1, 2]. вторичные половые признаки были слабо выражены, одна- POI встречается примерно у 0,01% женщин моложе ко ЗГТ в виде эстрогенов/гестагенов и соматотропина не 20 лет, у 0,1% женщин в возрасте до 30 лет и у 1% женщин получала. ЗГТ была назначена только в 2013 г. в возрасте моложе 40 лет. Среди подростков с POI примерно у 50% 24 лет в связи с прогрессированием симптоматики эстро- выявляется аномальный кариотип, включая синдром Шер- генодефицита и спровоцировала острый илеофеморальный шевского—Тернера (СШТ) [4, 5]. тромбоз. В течение 3 лет ЗГТ не проводилась. Обратилась Приводим клиническое наблюдение пациентки с СШТ, к гематологу в 2016 г. с вопросом о возможности назначе- у которой в связи с эстрогенассоциированным тромбозом ния ЗГТ и подбора тромбопрофилактики, в связи с нарас- в анамнезе возникли сложности с назначением и продол- тающей симптоматикой эстрогенодефицита — прогресси- жением длительной ЗГТ. Большинство исследований ри- рующим слабоумием, эмоциональной нестабильностью, ска развития венозных тромбоэмболических осложнений нарушением социализации, агрессивностью, прогресси- (ВТЭО) на фоне ЗГТ проведено у женщин старше 50 лет. рующим остеопорозом. С целью минимизации побочно- Показано, что риск развития ВТЭО может повышаться в го влияния на систему гемостаза был назначен трансдер- следующих случаях: возраст старше 60 лет, отягощенный мальный эстроген (дивигель 0,5 г) и вагинальный про- личный и семейный анамнез, высокие дозы эстрогенов, гестерон (утрожестан 200 мг). По данным исследований ожирение, артериальная гипертензия, метаболические на- [10], трансдермальные формы эстрогенов в связи с отсут- рушения, курение, оперативное вмешательство, длитель- ствием печеночного метаболизма практически не вызыва- ная иммобилизация [6, 7]. Известно, что баланс гемостаза ют патологической гиперкоагуляции, те же данные по от- вследствие назначения ЗГТ у женщин в пременопаузе сме- сутствию побочного эффекта на гемостаз и у вагинально- щается в область гиперкоагуляции в пределах референс- го прогестерона [11]. ных значений. При этом неблагоприятные эффекты про- С целью оценки риска развития тромботических ослож- являются снижением концентрации антикоагулянтов и по- нений до начала приема ЗГТ проведено дополнительное ла- вышением прокоагулянтов, а благоприятные эффекты об- бораторное обследование. У пациентки выявлены врожден- условлены повышением активности фибринолитической ный дефицит протеина S (тромбофилия умеренного риска), системы [6, 7]. При подозрении на возможный риск раз- протромботические полиморфизмы — гомозигота фактора вития тромбоэмболии рекомендовано применение транс- XIII, гетерозигота PAI 1. По данным гемостазиограммы — дермальных эстрогенов в сочетании с микронизированным повышение уровня растворимых фибринмономерных ком- прогестероном или дидрогестероном. Общеизвестно, что плексов (РФМК) до 8 мг% (норма до 4 мг%), показатели ЗГТ противопоказана у женщин с осложненным личным тромбодинамики (ТД) — нормокоагуляция. Данных, под- тромботическим анамнезом или тромбофилией высокого тверждающих антифосфолипидный синдром, не получе- риска [6, 7]. В доступной литературе отсутствует информа- но, по общепринятым показателям системы гемостаза (фи- ция о влиянии ЗГТ на систему гемостаза у подростков и бриноген, активированное частично тромбопластиновое женщин репродуктивного возраста, в том числе у пациен- время, протромбиновое время, D-димер) патологическая ток с СШТ, особенно в сочетании с тромбофилией. гиперкоагуляция не зафиксирована. В недавнем обзоре L. Webber и соавт. [8] указано, что Через 2 нед от начала приема ЗГТ по данным ТД вы- в случае наличия факторов риска развития венозной тром- явлена хронометрическая гиперкоагуляция (см. таблицу). боэмболии (ВТЭ) у молодых женщин перед назначением Под контролем тромбодинамики, D-димера и XIIа-зави- ЗГТ им рекомендовано провести модификацию факторов симого фибринолиза проводился подбор перорального ан- риска, а также предупредить о возможных тромботических тикоагулянта (ПОАК): назначен апиксабан в дозе 2,5 мг 2 осложнениях. Определено, что мониторинг ЗГТ пациент- раза в день, затем добавлена ацетилсалициловая кислота кам с POI не показан, но может быть рекомендован в ин- (АСК) 50 мг/сут в связи с нарастающей структурной гипер- дивидуальных случаях, видимо, это касается и показателей коагуляцией по данным ТД (повышение плотности сгуст- системы гемостаза. ка), но нормокоагуляция не была достигнута. Принято ре- Мы нашли только одно упоминание о возможности шение заменить апиксабан дабигатраном с подбором дозы: контроля ЗГТ у женщин в постменопаузе с целью прогно- целевая нормокоагуляция достигнута при дозе дабигатра- зирования риска развития тромбоза с помощью глобаль- на 110 мг утром и 75 мг вечером и АСК в дозе 100 мг/сут. ного теста оценки системы гемостаза — теста генерации Показатели гемостаза (фибриноген и D-димер) отражали тромбина [9]. Возможно, что существуют перспективы для тенденцию к гиперкоагуляции в пределах референсных зна- использования и других глобальных тестов в качестве спо- чений. соба прогнозирования тромботических осложнений ЗГТ у На фоне сочетанной терапии (ЗГТ и ПОАК) у паци- женщин из группы риска развития ВТЭО, а также новые ентки достигнуто клиническое улучшение — значительно возможности для сочетанного использования ЗГТ и совре- уменьшились симптомы эстрогенодефицита: появилась менных антикоагулянтов. менструальная функция, улучшилось настроение, исчезли симптомы агрессии, купирован оссалгический синдром. Приводим описание клинического наблюдения Регулярный контроль безопасности назначенной ЗГТ, кор- Пациентка Т.А., 27 лет. Основной диагноз: синдром рекция возможных гиперкоагуляционных сдвигов с помо- Шерешевского—Тернера. Диагноз поставлен в детстве, щью прямого ПОАК под контролем ТД позволили эффек- подтвержден результатами кариотипирования (45Х0). Для тивно и безопасно продолжить пациентке прием ЗГТ уже пациентки с классической формой синдрома с периода на протяжении 2 лет.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 85 КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Показатели тромбодинамики у пациентки Т.А. на фоне ЗГТ (подбор антикоагулянта) Tlag, D, усл. CS, Динамика приема ЗГТ Vi, мкм/мин Vst, мкм/мин Препараты мин ед. мкм До начала приема 0,95 48,62 25,08 28564 1056 Через 2 нед после на- чала приема 0,95 53,71 30,4 29271 1173 Через 4 нед 1,35 49,89 31,05 32051 1190 Апиксабан 2,5 мг 2 раза в день Через 6 нед 0,95 58,51 31,57 30375 1211 Апиксабан 2,5 мг 2 раза в день + АСК 50 мг Через 8 нед 1,25 54,2 31,7 32872 1253 Дабигатран 75 мг 2 раза в день + АСК 100 мг Через 10 нед 1,25 45,08 27,61 30717 1037 Дабигатран 110 мг+75 мг + АСК 100 мг
Примечание. Tlag — время задержки роста сгустка в начальную фазу свертывания; Vi — начальная скорость роста сгустка; Vst — ско- рость роста сгустка; D — плотность сгустка; CS — размер фибринового сгустка через 30 мин после контакта плазмы со вставкой-акти- ватором.
Обсуждение так как основной побочный эффект применения антико- агулянтов — это кровотечение. С введением в практику Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично тако- глобальных тестов оценки системы гемостаза современ- вому комбинированных пероральных контрацептивов, но ная медицина получила более широкие возможности ран- в меньшей степени. В представленном наблюдении у мо- ней диагностики состояния тромботической готовности лодой женщины с первичной овариальной недостаточно- — предиктора развития тромбоза, индивидуальному кон- стью и прогрессирующей клиникой дефицита эстрогена, тролю не только за антикоагулянтами, но и за комбина- эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе, выяв- цией антикоагулянтов и антиагрегантов с прогнозирова- ленной тромбофилией умеренного риска развития ВТЭО нием как риска кровотечения, так и неэффективности на- сложно принять решение о продолжении столь необхо- значенной терапии [14, 15]. димой длительной ЗГТ. И в этом исключительном случае В клинической практике доля женщин как молодых, можно рассмотреть применение сочетанной терапии: со- так и старшего возраста, нуждающихся в длительной ЗГТ, провождение ЗГТ антикоагулянтами, чаще ПОАК. При встречается все чаще. Возможно, что управляемый гемо- этом в силу индивидуальных особенностей метаболизма стаз с помощью применения современных относительно пациенток необходим персонифицированный подбор до- безопасных антикоагулянтов будет полезен данной кате- зы антикоагулянта [12, 13]. Персонифицированная тром- гории часто сложных пациенток с сочетанной патологией. бопрофилактика возможна с достижением контролируе- мой гипо-/нормокоагуляции. Это позволяет снизить ча- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. стоту нежелательных эффектов от сочетанной терапии,
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Sullivan SD, Sarrel PM, Nelson LM. Hormone replacement ther- of woman’s health at a nature age. Clinical recommendations. (Report apy in young women with primary ovarian insufficiency and early of treatment). Pis’mo Ministerstva zdravookhraneniya RF 02.10.2015. menopause Fertility and Sterility. 2016;7:1588-1599. № 15–4/10/2–5804. (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.09.046 7. Baber RJ, Panay N, Fenton A. and the IMS Writing Group NS 2. Primary ovarian insufficiency. A Clinical guide to early menopause. 2016 IMS. Recommendations on women’s midlife health and Ed. Santoro NF, Cooper A.R. Springer International Publishing. menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19:2:109-150. January. 2016;207. https://dx.doi.org/ 10.3109/13697137.2015.1129166 https://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-22491-6_12 8. Webber L, Anderson RA, Davies M, Janse F, Vermeulen N. HRT 3. Tsimaris P, Vrachnis N, Iliodromiti Z, Deligeoroglou E. Long-term for women with premature ovarian insufficiency: a comprehensive followup of adolescent and young adult females with hypergonad- review. Human Reprod Open. 2017;1:11. otropic hypogonadism. Int J Endocrinol. 2012;2012:680569. https://dx.doi.org/10.1093/hropen/hox007REVIEW https://dx.doi.org/10.1155/2012/862892 9. Canonico M. Hormone therapy and hemostasis among postmeno- 4. Gordon CM, Kanaoka T, Nelson LM. Update on primary ovari- pausal women: a review. Menopause: J North Am Menopause Soci- an insufficiency in adolescents. Curr Opin Pediatr. 2015;4:511-519. ety. 2014;7:753-762. https://dx.doi.org/10.1097/MOP.0000000000000236 https://dx.doi.org/10.1097/gme.0000000000000296 5. Kanj RV, Ofei-Tenkorang NA, Altaye M, Gordon CM. Evaluation 10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лимано- and management of primary ovarian insufficiency in adolescents ва О.А., Серов В.Н. Молекулярно-фармакологические меха- and young adults. J Pediatr Adol Gynecol. 2018;1:13-18. низмы стимуляции гиперкоагуляции препаратами перораль- https://dx.doi.org/10.1016/j.jpag.2017.07.005 ных и трансдермальных эстрогенов. Гинекология. 2014;2:22- 6. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин 28. [Gromova OA, Torshin IYu, Tetruashvili NK, Limanova OA, зрелого возраста. Клинические рекомендации (Протокол лече- Serov VN. Molecular-pharmacological mechanisms of stimulation ния). Письмо Министерства здравоохранения РФ №15–4/10/ of hypercoagulation with oral and transdermal estrogens. Gine- 2–5804 от 02.10.15. [Menopause hormone therapy and preservation kologiya. 2014;2:22-28. (In Russ.)].
86 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 CLINICAL OBSERVATION
11. Van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JAM, 14. Panteleev MA, Hemker HC. Global/integral assays in hemostasis Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. diagnostics: promises, successes, problems and prospects. Thrombo- Human Reprod Update. 2012;1:473. sis J. 2015;1:1-4. https://dx.doi.org/10.1186/s12959-014-0032-y https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dms017 15. Липец Е.Н., Атауллаханов Ф.И., Пантелеев М.А. Интеграль- 12. Применение теста тромбодинамики для оценки состояния си- ные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоа- стемы гемостаза: учебно-методические рекомендации. Под ред. гуляции и оценке риска тромбоза. Онкогематология. 2015;3: Шулутко А.М. М. 2015;85. [Application of the thrombodynam- 73-91. [Lipets EN, Ataullakhanov FI, Panteleev MA. Integral lab- ics test to assess the status of the hemostatic system: educational oratory tests of hemostasis in the diagnosis of hypercoagulation and guide]. Ed. Shulutko AM. Moscow. 2015;85. (In Russ.)]. assessment of the risk of thrombosis. Onkogematologiya. 2015;3:73- 13. Brinkman HJM. Global assays and the management of oral anti- 91. (In Russ.)]. coagulation. Thrombosis J. 2015;13:9. https://dx.doi.org/10.17650/1818-8346-2015-10-3-73-77 https://dx.doi.org/10.1186/s12959-015-0037-1 Поступила 05.02.18
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 87 СОВЕТЫ ВРАЧУ
https://doi.org/10.17116/rosakush201818488 Оценка эффективности солевых гиперосмотических средств для стимуляции функции кишечника у больных после влагалищных операций и беременных пациенток после миомэктомии и удаления опухолей яичника во время беременности Д.м.н., проф. Л.С. ЛОГУТОВА*, д.м.н., проф. С.Н. БУЯНОВА, к.м.н. Н.В. ЮДИНА, к.м.н. С.А. ГУКАСЯН
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. — проф. В.А. Петрухин) Минздрава Московской области, Москва, Россия
Цель исследования — оценка эффективности применения солевых гиперосмотических средств (фосфатной клизмы Энема Клин) как в лечении гинекологических больных после влагалищных операций и беременных пациенток после уда- ления доброкачественных опухолей, страдающих запорами, так и в их профилактике. Материал и методы. Обследованы 52 пациентки с гинекологическими заболеваниями, требующими хирургического лечения. В 1-ю группу были включены 32 (61,5%) гинекологические больные в возрасте от 55 до 82 лет, которым были выполнены операции влагалищным доступом; 2-ю группу составили 20 (38,5%) беременных пациенток в возрасте от 26 до 35 лет, которым во время беременности выполнялись миомэктомия или удаление опухолей яичников как лапароско- пическим, так и лапаротомным доступом. Результаты. После применения данного препарата 41 (78,8%) пациентка отметила достаточный эффект (стул был оформ- ленным, пациентки испытывали чувство полного опорожнения кишечника в течение 2—5 мин без болевых ощущений и спазма), у 11 (21,2%) — эффект был слабым (недостаточный), что потребовало повторного применения фосфатной клизмы на вторые сутки после операции. При анализе электролитного состава крови до применения слабительного сред- ства Энема Клин и после него значительных изменений не выявлено. Заключение. Для устранения запоров у больных разного возраста после влагалищных операций целесообразно приме- нение фосфатной клизмы Энема Клин. Применение данного слабительного средства эффективно, безопасно и просто в использовании и при этом не вызывает изменений в электролитном составе крови. Важным свойством данного средства является отсутствие побочных эффектов, что немаловажно во время беременности в связи с ограниченностью спектра разрешенных к применению препаратов в период гестации, а также с возникновением ряда осложнений беременности. Ключевые слова: запор беременных и больных после гинекологических операций, фосфатная клизма, профилактика запоров после влагалищных операций. Evaluation of the efficacy of salt hyperosmotic agents to stimulate intestinal function in patients after vaginal surgery and in pregnant patients after myomectomy and removal of ovarian tumors during pregnancy Prof. L.S. LOGUTOVA, MD; Prof. S.N. BUYANOVA, MD; N.V. YUDINA, Cand. Med. Sci.; S.A. GUKASYAN, Cand. Med. Sci.
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Ministry of Health of the Moscow Region, Moscow, Russia
Objective — to evaluate the efficiency of using salt hyperosmotic agents (the phosphate microclyster Enema Clean) in both the treatment of gynecological patients after vaginal surgery and pregnant patients after benign tumor removal, who suffered from constipation, and its prevention. Subject and methods. Fifty-two patients with gynecological diseases requiring surgical treatment were examined. Group 1 included 32 (61.5%) gynecological patients aged 55 to 82 years who underwent vaginal-access surgery; Group 2 consisted of 20 (38.5%) pregnant patients aged 26 to 35 years who had myomectomy or ovarian tumor removal via both laparoscopic and laparotomic accesses during pregnancy. Results. After using this agent, 41 (78.8%) patients reported a sufficient effect (the stool was solid; they experienced a feeling of complete bowel emptying during 2—5 minutes without painful sensations and spasm); 11 (21.2%) had a weak (insufficient) effect that required repeated phosphate enema use on day 2 postsurgery. Analysis revealed no considerable changes in the blood elec- trolyte composition before and after the use of the laxative Enema Clean. Conclusion. It is advisable to use the phosphate Enema Clean to avoid constipation in patients of different ages after vaginal surgery. This laxative is effective, safe, and easy-to-use and, at the same time, does not cause changes in the blood electrolyte composition. The important property of this agent is the absence of side effects, which is important during pregnancy due to a limited number of agents that may be used during gestation, as well as to the occurrence of a number of pregnancy complications. Keywords: constipation in pregnant women and patients after gynecological surgery, phosphate enema, prevention of constipa- tion after vaginal surgery.
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0001-8806-3273
88 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
Число лиц, страдающих запорами, повсеместно воз- Также достаточно часто запором страдают беременные растает, эта проблема становится очень важной в повсед- (в 63—75%), что обусловлено физиологическими сдвига- невной практике врача из-за широкой распространенно- ми в системе пищеварения и ее регуляции в гестационном сти данного состояния, снижения социальной активно- периоде. Установлено ослабление автоматической рит- сти и качества жизни больных. Принято считать, что мической деятельности кишечника у беременных вслед- частота запоров в высокоразвитых странах составляет 10% ствие повышения порога возбудимости его рецепторов к среди взрослого населения. Согласно данным междуна- биологически активным веществам (серотонин, ацетил- родной статистики, запором страдает каждый второй холин, гистамин). Простагландины, влияя на тонус глад- взрослый человек, независимо от возраста и социальной кой мускулатуры, активизируют деятельность кишечни- принадлежности, причем 70% больных составляют жен- ка. Однако при беременности он становится толерантным щины. Констипация или запор — замедленное, затруд- к обычным физиологическим раздражителям. Это биоло- ненное или систематически недостаточное опорожнение гически оправдано, так как при общей с маткой иннер- кишечника, интервалы между актами дефекации по срав- вации всякое чрезмерное усиление перистальтики может нению с индивидуальной физиологической нормой уве- спровоцировать сократительную деятельность матки, вы- личиваются [1—5]. звав тем самым угрозу прерывания беременности. Проге- Установлено, что акт дефекации зависит от многих стерон, концентрация которого в крови многократно воз- факторов, главными из которых являются микрофлора растает к концу II триместра беременности и держится ста- кишечника и моторная деятельность желудочно-кишеч- бильно высокой вплоть до родов, действует расслабляюще ного тракта. Основу микрофлоры кишечника составляют на гладкомышечную ткань. Снижая тонус мускулатуры бифидобактерии, лактобактерии и кишечная палочка, об- матки, он естественно расслабляет и мускулатуру толсто- разующие на поверхности слизистой оболочки кишечника го кишечника [16]. В дополнение к этому происходят ана- защитную биопленку. Нормальное количество защитной томические изменения: во второй половине беременности микрофлоры обеспечивает расщепление белков, жиров, увеличенная матка сдавливает кишечник, затрудняя про- углеводов, нуклеиновых кислот, регулирует всасывание во- хождение каловых масс, что клинически проявляется за- ды и питательных веществ, а также моторику желудочно- пором [6, 8, 13, 14]. кишечного тракта. В норме позывы на дефекацию возни- Традиционно для лечения больных, страдающих за- кают при наполнении ампулы прямой кишки [6]. У каждо- порами, применяются слабительные препараты. По ме- го человека есть свой биоритм освобождения кишечника. ханизму действия слабительные средства подразделяют- Нормальная частота дефекаций разнообразна: от 2 раз в ся на следующие группы: размягчающие фекалии; сред- сутки до 3 раз в неделю. Поэтому нарушение ритма и ха- ства, увеличивающие объем содержимого кишечника; рактера опорожнения кишечника относится к патологиче- слабо абсорбируемые ди- и олигосахариды; слабительные, ским состояниям. Запор является не самостоятельным за- повышающие осмотическое давление; препараты раздра- болеванием, а симптомом, связанным с эндокринными и жающего действия; препараты, усиливающие моторную метаболическими нарушениями (гипотиреоз, гиперкаль- функцию кишечника [6, 13, 17—19]. Отдельные виды сла- циемия, порфирия, амилоидоз); неврологическими заболе- бительных препаратов имеют побочные эффекты, что де- ваниями (паркинсонизм, рассеянный склероз, нарушение лает невозможным их широкое и длительное применение функций спинного мозга, нарушение парасимпатической для лечения беременных с запорами. Так, размягчающие иннервации из крестцового сплетения, автономная нейро- слабительные средства (вазелиновое, касторовое масло и патия при сахарном диабете (синдром кишечной псевдооб- др.) депонируются в стенке кишечника, что может при- струкции); психогенными факторами (эмоциональные пе- водить к нарушению всасывания жирорастворимых вита- регрузки, стресс, депрессия, анорексия, навязчивые идеи минов (витамины А, D). Раздражающие слабительные «внутренней чистоты»); с гастроэнтерологическими заболе- препараты могут вызывать рефлекторные боли, диарею, ваниями (нарушение кишечной проходимости в результа- нарушение электролитного обмена, развитие привыкания те стриктуры, обструкции опухолью или инородным телом, и обладают онкогенным потенциалом, что является недо- внешнего сдавления (спаечная болезнь), врожденный аган- пустимым. Средства, увеличивающие объем кишечного со- глиоз (болезнь Гиршпрунга), долихосигма, миопатии, ней- держимого (пищевые волокна), требуют приема большого ропатии различного генеза, системная склеродермия с по- количества жидкости, а это нарушает водный баланс и мо- ражением кишечника, синдром раздраженного кишечника жет приводить к задержке жидкости в организме и разви- (вариант с преобладанием запоров), глистная инвазия); с тию отеков. У каждой из указанных групп препаратов есть патологией органов аноректальной зоны (стеноз анально- свои достоинства и недостатки, и должна быть «своя» груп- го канала, несостоятельность мышц тазового дна, опуще- па больных для использования того или иного препарата, ние половых органов, ректоцеле II—III степени, язва пря- характеризующаяся определенным типом расстройства мо- мой кишки) с образом жизни (недостаточное употребле- торики, возрастом, сочетанной патологией, характером ние пищевых волокон, малый объем принимаемой пищи расстройства микрофлоры и др. и жидкости, низкая физическая активность); с воздействи- Запоры не только ухудшают качество жизни женщин, ем внешних факторов (побочное действие лекарственных но и способствуют развитию дисбактериоза кишечника, препаратов (ятрогенные запоры)) [7—14]. активации условно-патогенной микрофлоры, транслока- Пролапс гениталий — одно из наиболее часто встреча- ции микробов и их токсинов через кишечную стенку, сни- ющихся гинекологических заболеваний (от 28 до 56,3%), жению иммунитета, что является непосредственной при- нередко наблюдается в молодом возрасте и имеет тенден- чиной серьезных осложнений как в послеоперационном цию к прогрессированию. Так, у каждой четвертой жен- периоде после абдоминальных и влагалищных операций, щины пролапс гениталий сопровождается нарушением ак- так и во время беременности. та дефекации, что зачастую приводит к хроническим запо- Профилактика пареза кишечника в послеоперацион- рам [15]. ном периоде по стандартной методике, принятой в хирур-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 89 СОВЕТЫ ВРАЧУ
гической практике (активная стимуляция кишечника с проходного отверстия (признак должен встречаться чаще, 1 применением ингибиторов холинэстеразы и очиститель- чем в /4 актов дефекации); ных клизм) у пациенток после реконструктивных опера- — ощущение чувства блокирования содержимого в ций на промежности и у беременных не допустима, так как прямой кишке при потугах (аноректальная обструкция); у группы пациенток после влагалищных операций высок — не менее 25% времени акта дефекации сопровожда- риск гнойно-септических осложнений с формированием ется натуживанием, иногда возникает необходимость уда- прямокишечно-влагалищных свищей, а у беременных уси- ления содержимого из прямой кишки при помощи паль- 1 ленная кишечная перистальтика, сопровождающаяся по- ца, поддержки пальцами тазового дна (чаще, чем в /4 ак- ступлением в кровь увеличенного количества ацетилхоли- тов дефекации) [21]. на, приводит к стимуляции сократительной деятельности Согласно данным критериям, в 1-й группе диагности- матки, что увеличивает риск таких осложнений, как пре- рован запор у 18 (56,3%) пациенток, дискомфорт в живо- рывание беременности, отслойка нормально расположен- те, чувство неполного опорожнения кишечника выявлено ной плаценты, внутриутробная гипоксия плода. у 14 (43,7%) пациенток. В настоящее время особый интерес вызывают сред- Кроме хронических, выделяют «временные» запоры, ства для очищения толстой кишки более щадящим и, глав- причинами развития которых являются следующие: изме- ное, более эффективным способом — использование рас- нение условий быта; изменение характера питания и пи- творов для ректального введения. В результате введения щи; изменение комфортных условий для дефекации («за- солевых гиперосмотических слабительных средств в ки- поры путешественников»); эмоциональный стресс; бере- шечнике повышается концентрация солей, что способ- менность (с закономерным изменением гормонального ствует поступлению жидкости в просвет кишечника из статуса); постельный режим; прием лекарственных препа- окружающих тканей. Удерживая воду, медикаменты дан- ратов, изменяющих моторику толстой кишки [21]. К дан- ной группы предупреждают отвердение пищевого комка, ной категории можно отнести всех пациенток 2-й группы. усиливают перистальтику и последующее безболезненное Оперативное лечение в 1-й группе проводилось под очищение кишечника [20]. спинальной анестезией, продолжительность операции не Нами было проведено исследование, цель которого — превышала 60 мин. В 5 (15,6%) наблюдениях было произ- оценка эффективности применения солевых гиперосмо- ведено оперативное лечение в объеме передней экстрапе- тических средств (фосфатной клизмы Энема Клин) как в ритонеальной кольпопексии с использованием синтетиче- лечении гинекологических больных после влагалищных ских протезов в сочетании с кольпоперинеолеваторопла- операций и беременных пациенток после удаления добро- стикой; 8 (25%) пациенткам была произведена задняя качественных опухолей, страдающих запорами, так и в их экстраперитонеальная кольпопексия с использованием профилактике. проленового протеза, дополненная у всех кольпоперинео- леваторопластикой; 7 (21,9%) пациенткам проведено опе- ративное лечение в объеме передней кольпорафии и коль- Материал и методы поперинеолеваторопластики; 8 (25%) пациенткам с непол- Для выполнения поставленной цели нами были обсле- ным или полным выпадением матки и стенок влагалища дованы 52 женщины, поступившие в клинику ГБУЗ МО была произведена влагалищная гистерэктомия; 4 (12,5%) «Московский областной научно-исследовательский ин- пациенткам с полным выпадением матки была произведе- ститут акушерства и гинекологии» с гинекологическими на срединная кольпорафия (операция Нейгебауэра—Ле- заболеваниями, требующими хирургического лечения. фора). У всех больных операции прошли без технических Критериями исключения явились следующие: сложностей и интраоперационных осложнений. — наличие поливалентной аллергии; Оперативное лечение во 2-й группе проводилось под — непроходимость кишечника в анамнезе; спинальной анестезией у 13 (65%) пациенток: миомэкто- — язвенные поражения дистальных отделов толстого мия — у 10 (77%) беременных, аднексэктомия — у 3 (23%). кишечника. Под эндотрахеальным наркозом операция проведена у 7 Исследование было одобрено локальным этическим (35%) беременных, объем оперативного лечения — одно- комитетом; получено информированное согласие больных сторонняя аднексэктомия. Ни у одной беременной интра- на участие в исследовании. Пациентки были выделены в операционных осложнений не было. две группы: в 1-ю группу включены 32 (61,5%) гинеколо- Послеоперационное ведение имеет свои специфиче- гические больные в возрасте от 55 до 82 лет, которым бы- ские особенности, обусловленные необходимостью созда- ли выполнены операции влагалищным доступом; 2-ю груп- ния благоприятных условий репарации тканей, профилак- пу составили 20 (38,5%) беременных пациенток в возрасте тики гнойно-септических осложнений, адекватного функ- от 26 до 35 лет, которым во время беременности выполня- ционирования кишечника, ликвидации угрозы прерывания лись миомэктомия или удаление опухолей яичников как беременности и улучшения маточно-плацентарного крово- лапароскопическим, так и лапаротомным доступом. тока для пациенток 2-й группы. Пациентки, которые под- У каждой пациентки 1-й группы оценивался факт на- вергаются хирургическому вмешательству, как правило, по- личия запора по международным критериям (Римские кри- лучают антибактериальную терапию, при обезболивании — терии III, 2006), согласно которым должны присутствовать анестетики, миорелаксанты и наркотические анальгетики. два или более из числа следующих признаков: Такая медикаментозная нагрузка часто сопровождается не- — редкая эвакуация содержимого кишечника (менее 3 желательными последствиями: нарушением моторики ки- дефекаций в неделю); шечника — процессов переваривания и усвоения пищи, — отхождение при дефекации малого количества кала обострением болезней кишечника, подавленным настро- (<35 г/сут); ением. Также после операции пациентки могут испыты- — отхождение плотного, сухого кала, фрагментирован- вать дискомфорт, боль, связанную с процессом заживле- ного по типу «овечьего», травмирующего область задне- ния тканей. Задачами восстановления работы кишечника
90 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
Показатели электролитного состава крови до применения фосфатной клизмы и после него Число больных Показатель, 1-я группа (n=32) 2-я группа (n=20) Референсные значения ммоль/л до после до после Са2+ 2,33±0,15 2,30±0,13 2,37±0,11 2,40±0,06 2,20—2,65 К+ 4,60±0,07 4,40±0,10 4,28±0,09 4,40±0,12 3,50—5,10 Na+ 134,8±4,46 135,2±4,67 136,1±4,20 136,5±1,30 136,0—146,0 Сl– 104,9±1,42 105,0±1,50 102,3±1,76 102,1±0,28 98,0—107,0 Mg2+ 0,80±0,05 0,82±0,09 0,76±0,08 0,78±0,07 0,73—1,03
после операции являются: нормализация перистальтики, водился опрос пациенток для объективной оценки пере- т.е. восстановление физиологической моторики кишечни- несения процедуры очищения кишечника. ка, профилактика диспепсии и лекарственного дисбакте- риоза, улучшение функции слизистой оболочки желудка и кишечника, улучшение переваривания и усваивания пищи, Результаты и обсуждение предупреждение отдаленных послеоперационных послед- Анализ опроса пациенток позволил констатировать, ствий, и, конечно, улучшение качества жизни. что после применения данного препарата 41 (78,8%) паци- В послеоперационном периоде всем пациенткам обе- ентка отметила достаточный эффект (получен оформлен- их групп проводилось очищение толстой кишки с приме- ный стул с чувством полного опорожнения кишечника в нением фосфатной клизмы Энема Клин. Данный препа- течение 2—5 мин без болевых ощущений и спазма), у 11 рат представляет собой солевое гиперосмотическое слаби- (21,2%) — эффект был слабым (недостаточным), что по- тельное средство, действующими активными веществами требовало повторного применения фосфатной клизмы на которого являются натрия гидрофосфат гептагидрат и на- 2-е сутки после операции. трия дигидрофосфат моногидрат. В результате их введения Для оценки влияния данного слабительного средства концентрация солей в кишечнике повышается, вследствие на электролитный состав крови проводился биохимиче- чего в его просвет из окружающих тканей поступает жид- ский контроль до применения данного препарата и после кость. Она смягчает консистенцию каловых масс, стиму- него. Оценивался электролитный состав крови — содержа- лирует перистальтику и обеспечивает безболезненное опо- ние Са2+, К+, Na+, Сl–, Mg2+ (см. таблицу). рожнение, безопасное очищение кишечника и полное опо- При анализе электролитного состава крови до приме- рожнение нисходящей ободочной, сигмовидной и прямой нения слабительного средства Энема Клин и после него кишки обычно в течение 5—7 мин. Форма выпуска — фла- значительных изменений не выявлено. Полученные лабо- коны объемом 120 мл. Препарат применялся самостоятель- раторные результаты совпадают с данными других иссле- но пациентками вне зависимости от возраста без участия дований [21]. медицинского персонала, согласно инструкции по приме- нению. Перед применением фосфатной клизмы необходи- мо снять защитную пленку с флакона, далее отвернуть за- Выводы щитный колпачок вместе с наконечником и снять защит- Для устранения запоров у гинекологических больных ную пробку с флакона. Пациентка в положении на левом разного возраста после влагалищных операций целесо- боку с согнутой правой ногой в колене снимает защитный образно применение фосфатной клизмы Энема Клин. колпачок со смазанным наконечником содержимого фла- Применение данного слабительного средства эффек- кона и аккуратно вводит в анальное отверстие, надавив с тивно, безопасно и просто в использовании и при этом не небольшим усилием в направлении пупка. По инструкции вызывает изменений в электролитном составе крови. необязательно выдавливать содержимое до конца, посколь- Важным свойством данного средства является отсут- ку флакон содержит 15 мл избытка препарата. Удерживать ствие побочных эффектов, что немаловажно во время бе- препарат в кишечнике рекомендуется 8—10 мин. Положе- ременности в связи с ограниченностью спектра разрешен- ние тела следует сохранять до наступления позывов к опо- ных к применению препаратов в период гестации, а также рожнению. возникновением ряда осложнений беременности. Эффективность лечения оценивалась по результатам клинических и лабораторных исследований. А также про- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Трухан Д.И. Дифференциальная диагностика запора. Справоч- 2. Парфенов А.И. Запоры — непреходящая гастроэнтерологи- ник поликлинического врача. 2016;02:4-7. [Trukhan DI. Differen- ческая проблема. Гастроэнтерология. (Прил.) 2011;1:64-68. cialnaya diagnostika zapora. (Differential diagnosis of constipation). [Parfenov AI. Constipation — lasting gastrointestinal problem. Gas- Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016;02:4-7. (In Russ.)]. troenterologiya (Approx.) 2011;1:64-68. (In Russ.)].
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 91 СОВЕТЫ ВРАЧУ
3. Плотникова Е.Ю. Современные представления о запоре. Ле- vodstvo po ekstragenital’noi patologii u beremennykh. (Guide to ex- чащий врач. 2015;8:7-17. [Plotnikova EYu. Modern views on con- tragenital pathology in pregnant women). Moscow: Triada-X. 1999; stipation. Lechashchii vrach. 2015;8:7-17. (In Russ.)]. 527. (In Russ.)]. 4. Шемеровский К.А. Современный подход к проблеме запора. 14. Fusgen I. Constipation. Munchen: Medizin-Verlag. 1993;52. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2015;2:20- 15. Гинекология: Национальное руководство. Под ред. Савелье- 24. [Shemerovskii KA. Modern approach to the problem of con- вой Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н., Радзинского В.Е., Ману- stipation. Novye St.-Petersburg vrachebnye vedomosti. 2015;2:20-24. хина И.Б. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2017; (In Russ.)]. 1008. [Ginekologiya: Natsionalnoe rukovodstvo. (Obstetrics: nation- 5. Осадчук М.А., Балашов Д.В., Осадчук М.М. Запор в поликли- al guide). Eds. Savel’eva GM, Sukhikh GT, Serov VN, Radzinskii нической практике. Поликлиника. 2015;1:2:90-94. [Osadchuk MA, VE, Manukhin IB. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media. 2017;1008. Balashov DV, Osadchuk MM. Constipation in polyclinic practice. (In Russ.)]. Poliklinika. 2015;1:2:90-94. (In Russ.)]. 16. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии 6. Лебедев В.А., Пашков В.М., Клиндухов И.А. Запоры у бере- у беременных. Москва: Триада-Х. 2005;816. [Shekhtman MM. менных: пути решения проблемы. 2010;9:2:16-21. [Lebedev VA, Rukovodstvo po ekstragenital’noi patologii u beremennykh. (Guide to Pashkov VM, Klindukhov IA. Constipation in pregnant women: extragenital pathology in pregnant women). Moscow: Triada-X. 2005; ways to solve the problem. 2010;9:2:16-21. (In Russ.)]. 816. (In Russ.)]. 7. Бурков С.Г. Заболевания органов пищеварения у беременных. 17. Лебедев В.А. Клиническая эффективность применения пре- Москва: КРОН–ПРЕСС. 1996;224. [Burkov SG. Zabolevaniya парата Дюфалак для подготовки пациенток к гинекологиче- organov pichevareniya y beremennikh. (Diseases of the digestive sys- ским операциям. Вопросы гинекологии, акушерства и перина- tem in pregnant women). Moscow: KRON-PRESS. 1996;224. (In тологии. 2003;2:5-6:83-86. [Lebedev VA. Clinical efficacy of the Russ.)]. drug Duphalac for preparation of patients to gynecological opera- 8. Бурков С.Г. Запоры беременных: взгляд на проблему. РМЖ. tions. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2003;2:5-6:83- 2006;1:28-31. [Burkov SG. Constipation of pregnant women: a look 86. (In Russ.)]. at the problem. RMZh. 2006;1:28-31. (In Russ.)]. 18. Стрижакова М.А., Толорая К.О. Применение препарата Дю- 9. Краткое руководство по гастроэнтерологии. Под ред. Иваш- фалак для подготовки пациенток перед влагалищной гисте- кина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. Москва: Изда- рэктомией. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло- тельский Дом М-Вести». 2001;458. [Kratkoe rukovodstvo po gas- гии. 2003;2:2:103-104. [Strizhakova MA, Toloraya KO. Applica- troenterologii. Brief guide to gastroenterology. Ed. Ivashkin VT, Ko- tion the drug Duphalac for preparation of patients before vaginal marov FI, Rapoport SI. Moscow: Publishing. House M-Vesti. hysterectomy. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2003; 2001;458. (In Russ.)]. 2:2:103-104. (In Russ.)]. 10. Парфенов А.И. Профилактика и лечение запоров у беремен- 19. Фролькис А.В. Прокинетические средства (прокинетики) в ных. Гинекология. Consilium Medicum. 2002;4:3:21-25. [Parfenov AI. лечении моторных расстройств желудочно-кишечного трак- Prevention and treatment of constipation in pregnant women. та. Терапевтический архив. 1988;2:69-72. [Frol’kis AV. Agents Ginekologiya. Consilium Medicum. 2002;4:3:21-25. (In Russ.)]. (prokinetics) in the treatment of motor disorders of the gastroin- 11. Парфенов А.И. Запор: от симптома к болезни. Гастроэнтеро- testinal tract. Terapevticheskii arkhiv. 1988;2:69-72. (In Russ.)]. логия. 2003;5:1:23-28. [Parfenov AI. Constipation: from symptom 20. Мельник Т.Н. О применении фосфатной клизмы Энема Клин to disease. Gastroenterologiya. 2003;5:1:23-28. (In Russ.)]. в практике родильного стационара. Российский вестник аку- 12. Подзолкова Н.М., Назарова С.В. Транзипег в регуляции ба- шера-гинеколога. 2013;13:2:59-60. [Mel’nik TN. Use of an «En- рьерной функции кишечника у беременных с запорами. Ги- ema Clin» phosphate enems in the practice of an obstetric hospi- некология. 2006;4:308-311. [Podzolkova NM, Nazarova SV. Tran- tal. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2013;13:2:59-60. (In sipeg in the regulation of intestinal barrier function in pregnant Russ.)]. women with constipation. Gynecologiya. 2006;4:308-311. (In 21. Минушкин О.Н. Функциональный запор: рекомендации по Russ.)]. диагностике и лечению. РМЖ. 2016;11:703-707. [Minushkin ON. 13. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии Functional constipation: recommendations for diagnosis and treat- у беременных. М.: Триада-X. 1999;527. [Shekhtman MM. Ruko- ment. RMZh. 2016;11:703-707. (In Russ.)]. Поступила 19.04.18
92 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 К статье В.Г. Бреусенко и соавт. «Морфофункциональное состояние яичников у больных в пременопаузе с аномальными маточными кровотечениями после применения органосохраня- ющих методов лечения»
аб
4 7 Термическая 6 баллонная аблация 3 6 3 Тотальная резекция 5 эндометрия
2 2 2 2 4 Парциальная резекция 2 эндометрия 3 Резекция
Число больных Число больных 2 2 22 2 2 1 1 миоматозного узла 1 2 1 11 1 1 1 1 Гормональная терапия 1
0 0 3 мес 6 мес 1 год 2–5 лет >5 лет 3 мес 6 мес 1 год 2–5 лет >5 лет
Сроки возникновения истинных опухолей яичников (а) и функциональных кист (б) при разных методах лечения.
К статье Т.Е. Белокриницкой и соавт. «Аденокарцинома поджелудочной железы у беременной с метастазами в плаценту: исход для матери и катамнез ребенка»
аб
вг Метастазы рака поджелудочной железы в плаценте: а — опухолевые комплексы в интервиллезном пространстве, окруженные фибриноидом, прорастания в ворсины хориона нет; окраска гематоксилином и эозином; ×100; б — опухолевые комплексы: крупные опухолевые клетки с эозинофильной цитоплазмой и крупным полиморфным ядром, расположенным преимущественно эксцентрично и с наличием фигур митозов; окраска гематоксилином и эозином; ×400; в — накапливание в опухолевых клетках кислых мукополисахаридов; Шик-реакция; ×100; г — аргирофильные волок- на (аргирофильный «каркас») вокруг комплексов опухолевых клеток; окраска по Футу (серебрение); ×100. Онлайн телевидение для врачей
• Более 80 000 зрителей • Свыше 1 500 городов вещания • 40 специализаций • Вещание в прямом эфире • Телесеминары, школы, репортажи с мероприятий, круглые столы, видеоконференции • Прямое общение с лекторами в режиме on-line GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
https://doi.org/10.17116/rosakush201818493 Опыт применения препарата Панавир-Интим в комплексной терапии девочек с неспецифическим вульвовагинитом Л.В. ТКАЧЕНКО*, И.А. ГРИЦЕНКО, Т.В. СКЛАДАНОВСКАЯ, Н.И. СВИРИДОВА, А.В. КИСЕЛЕВ, В.А. КУЧЕРОВ, М.И. БАГАЕВА
ФГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (дир. — акад. РАН, проф. В.И. Петров) Минздрава России, Волгоград, Россия; ФГБУН Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Ул. Косыгина 4, Москва РФ, 119991; ООО «Лихвинские воды», Тульская область, пос. Рождествено, Россия; ООО «Панафарм», Москва, Россия
Цель исследования — оценка целесообразности назначения и эффективности местного применения иммунного препа- рата Панавир-Интим в комплексной терапии часто болеющих девочек с хроническим неспецифическим вульвовагинитом. Материал и методы. Обследованы и пролечены 67 девочек с хроническим неспецифическим вульвовагинитом. Средний возраст детей составил 6,9±0,6 года. Все девочки были обследованы детским гинекологом, проведено бактериологическое исследование с определением чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам, в соответствии с чем назначалась системная и местная терапия. Основную группу составили 35 пациенток, которым, помимо общепринятого лечения, назначалась локальная иммуномодулирующая терапия спреем Панавир-Интим. В группу сравнения вошли 32 девочки, получавшие общепринятое лечение. Результаты. У обследованных девочек с хроническим неспецифическим вульвовагинитом выявлены хроническая сома- тическая патология с высоким инфекционным индексом (4,1) и высокий процент аллергических заболеваний. Включение локальной иммуномодулирующей терапии в комплекс общепринятого лечения позволило не только повысить эффектив- ность лечения, но и качество жизни данной категории пациенток. Заключение. Лечение иммуномодулирующим препаратом — спреем Панавир-Интим показало у пациенток основной группы его высокую безопасность и хорошую переносимость. Ключевые слова: хронический неспецифический вульвовагинит, девочки, иммуномодулятор, лечение, Панавир. Experience in using Panavir-Intim in the combination therapy of girls with nonspecific vulvovaginitis L.V. TKACHENKO, I.A. GRITSENKO, T.V. SKLADANOVSKAYA, N.I. SVIRIDOVA, A.V. KISELEV, V.A. KUCHEROV, M.I. BAGAEVA
Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia, Volgograd, Russia; N.N. Semenov Institute of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; OOO «Likhvinskie Vody», Rozhdestveno Settlement, Tula Region, Russia; OOO «Panapharm», Moscow, Russia
Objective — to assess whether it is expedient to prescribe the immune drug Panavir-Intim and the efficiency of its local use in the treatment of frequently ill girls with chronic nonspecific vulvovaginitis. Subject and methods. Sixty-seven girls with chronic nonspecific vulvovaginitis were examined and treated. Their mean age was 6.9±0.6 years. All the girls were examined by a pediatric gynecologist; a bacteriological study was conducted to determine microflora sensitivity to antibacterial drugs, whereby systemic and local therapy was prescribed. A study group consisted of 35 female patients who received local immunomodulatory therapy with Panavir-Intim spray in addition to conventional treatment. A comparison group included 32 girls who had conventional treatment. Results. The examined girls with chronic nonspecific vulvovaginitis were found to have chronic somatic disease with a high index of infection (4,1) and a high rate of allergic diseases. The incorporation of local immunomodulatory therapy in the complex of conventional treatment makes it possible not only to increase the efficiency of treatment, but also the quality of life in this category of patients. Conclusion. Treatment with the immunomodulatory drug Panavir-Intim spray showed its high safety a nd good tolerance in patients of the study group. Keywords: chronic nonspecific vulvovaginitis, girls, immunomodulator, treatment, Panavir.
Согласно данным современной литературы, частота так как в детском возрасте высока частота перехода НВВ в вульвовагинитов составляет около 78% всех заболеваний хроническую форму воспаления, вовлечения в процесс мо- половых органов. В структуре гинекологических заболева- чевыделительной системы, приобретения аллергической ний у девочек самой частой локализацией воспалительно- патогенетической формы, что в последующем приводит к го процесса являются вульвовагиниты, которые отличают- нарушению становления репродуктивного здоровья [3—5]. ся разнообразием этиологических факторов и клинических Одной из основных причин такого течения вульвова- проявлений. По статистике у девочек чаще возникают вуль- гинита у девочек является перенапряжение защитных си- вовагиниты вирусной этиологии и хронические вульвова- стем организма ребенка, обусловленное рядом факторов, гиниты неспецифической этиологии [1, 2]. а именно: угнетение иммунной системы на фоне дисбак- Актуальность изучения проблемы неспецифических териоза родовых путей матери; нарушение нормального вульвовагинитов (НВВ) у девочек не вызывает сомнения, периода адаптации новорожденного; нарушение станов-
© Коллектив авторов, 2018 *e -mail: [email protected]
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 93 СОВЕТЫ ВРАЧУ
ления микробиоценоза слизистых оболочек ребенка, ча- вочек. Однако становится очевидным, что необходим бо- стые ОРВИ; гипертрофия элементов лимфоидного аппа- лее дифференцированный подход к терапии, в том числе с рата носоглотки; высокий инфекционный индекс (ИИ) учетом нарушения иммунного статуса и аллергологическо- [5—7]. го анамнеза, а также более активное применение иммуно- По мнению большинства авторов [2, 4, 8, 9], неспеци- модуляторов с высокой доказанной эффективностью [10, фические (неаллергенные) факторы, провоцирующие вуль- 11]. вовагиниты у детей, всегда вторичны, им предшествует сен- В комплекс лечения хронического неспецифического сибилизация организма с развитием аллергического вос- вульвовагинита у девочек включен спрей Панавир-Интим, паления кожи и ее гиперреактивности. оригинальный российский противовирусный препарат рас- В настоящее время хорошо известны особенности фи- тительного происхождения, широкого спектра антивирус- зиологии детского влагалища и вульвы. Плоский эпителий, ного действия. Спрей Панавир-Интим повышает устойчи- покрывающий эти органы у девочек нейтрального перио- вость организма к воздействию различных инфекций и спо- да, состоит из небольшого количества слоев (5—8), клетки собствует выработке интерферона — защитного белка, его не ороговевают, почти не содержат гликогена, поэто- синтезируемого клетками организма в ответ на заражение му во влагалище девочки нет условий для существования вирусами. Субстанция Панавир является биологически ак- палочки молочно-кислого брожения, создающей кислую тивным полисахаридом, полученным из растения Solanum среду, выполняющую барьерную функцию, как у взрослой tuberosum (Паслен клубненосный) и относящимся к клас- женщины. Влагалище девочки заселено только условно- су высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного патогенными микроорганизмами (обычно эпидермальным строения. В состав молекулы панавира входят: глюкоза, га- стафилококком) и имеет щелочную реакцию. лактоза, рамноза, манноза, ксилоза и уроновые кислоты. Цель исследования — оценить целесообразность на- Панавир обладает оригинальными фармакологическими значения и эффективность местного применения иммун- свойствами, хорошо переносится пациентками, успешно ного препарата Панавир-Интим в комплексной терапии применяется там, где обычные противовирусные средства часто болеющих девочек с хроническим неспецифическим не действуют, противопоказаны или действуют неудовлет- вульвовагинитом. ворительно. Спрей Панавир-Интим способствует восста- новлению и регенерации слизистых оболочек, увлажняет их, тем самым устраняет дискомфортные состояния (су- Материал и методы хость, жжение, зуд). Для достижения поставленной цели проспективно бы- ли обследованы и пролечены 67 девочек в возрасте от 3 до 11 лет, средний возраст составил 6,9±0,6 года, с хрониче- Результаты ским неспецифическим вульвовагинитом, а в ходе ретро- Комплекс обследования включал: подписание инфор- спективного анализа аналогичных 51 истории болезни уста- мированного согласия, беседу с родителями (с учетом воз- новлено выраженное нарушение микроэкосистемы влага- раста использовалась разработанная для родителей модель лища у обследуемых девочек, что соответствует данным анкетирования, которая включала субъективные жалобы литературы [1, 2, 8]. девочек), гинекологический осмотр, бактериологическое При оценке комплекса лекарственных препаратов, исследование до лечения и после него. Получено разреше- применяемых для лечения девочек с неспецифическими ние локального этического комитета на проведение иссле- вульвовагинитами в анамнезе, получены следующие дан- дования. ные: согласно документации, все девочки были обследова- Согласно протокола, проспективно наблюдаемые па- ны детским гинекологом. Бактериологическое исследова- циентки были разделены на две группы: основная группа ние с определением чувствительности микрофлоры к ан- (n=35) и группа сравнения (n=32). Девочкам в группе срав- тибактериальным препаратам (АБП) было выполнено в нения было назначено общепринятое лечение вульвоваги- 70,6% наблюдений. Лечение с учетом этих результатов про- нита. У пациенток основной группы, помимо общеприня- ведено в 38,8% наблюдений. В 8,3% проводилась систем- той терапии, одновременно была назначена локальная им- ная терапия, местное лечение проведено в 75% наблюде- муномодулирующая терапия препаратом Панавир по ний, а комплексная терапия проведена у 19,4% пациенток. рекомендованной производителями методике в течение По данным медицинской документации, из системных 10—14 дней. АБП чаще всего назначались амоксициллин, эритромицин При анализе соматического здоровья девочек выявле- и мидекамицин. В качестве местной санации чаще всего но, что практически здоровых девочек в обследуемой груп- назначались мази и кремы (метронидазол, эритромицин), пе не было. Все девочки имели предрасполагающие забо- гели (инстиллагель и метронидазол), растворы фурацили- леванию факторы, а именно: инфекционные заболевания на, 3% перекиси водорода; в 86,2% пациенткам назнача- рото- и носоглотки (51%), перенесли детские инфекции лись сидячие ванночки с настоями ромашки или календу- (45,1%), глистную инвазию (17,6%), лямблиоз (25,5%), дис- лы. Иммунотропная терапия была назначена в 33,3% на- бактериоз кишечника (45,1%), экссудативный диатез и ато- блюдений, представлена фитопрепаратами для приема пический дерматит (37,2%), инфекции мочевых путей внутрь: таблетки и сиропы эхинацеи пурпурной, настой (31,4%); несоблюдение гигиенических требований имело травы душицы. После данной комплексной терапии реци- место у 37,3% пациенток. В 41,2% наблюдений определе- дивирование неспецифического вульвовагинита происхо- но укорочение периода грудного вскармливания, что так- дило у 84% пациенток. же можно рассматривать как фактор риска для развития При анализе данной информации, важно отметить, что НВВ. в целом лечение обследованных пациенток с неспецифи- При анализе данных особое внимание обращали на ческими вульвовагинитами соответствует современным определение инфекционного индекса (ИИ) — отношения стандартам и подходам к лечению данной патологии у де- суммы всех случаев ОРЗ в течение года к возрасту ребенка.
94 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
Таблица 1. Микробиологический спектр влагалищного содержимого у обследованных больных до лечения при микстинфекции Микроорганизм До лечения, абс. (%) Степень обсемененности, KOE/мл Staphylococcus epidermidis 27 (53) 104—106 Staphylococcus aureus 10 (19,6) 104—105 E. coli 21 (41,2) 104—107 Prot. vulgaris 5(9,8) 103—107 Ps. aeruginosa 6 (11,7) 102—105 Klebs. pneumoniae 6 (11,8) 103—106 Грибы рода Candida 24 (46,1) 103—105 Лактобактерии 12 (23,5) 0—102
В результате обследования пациенток выявлен высокий сти проводимой терапии у пациенток основной группы. ИИ равный 4,1. Учитывая особенности иммунного стату- В 86,7% наблюдений клинические проявления отсутство- са (ИС) детей, а именно: критические периоды становле- вали, при этом жалобы на незначительный дискомфорт во ния ИС в онтогенезе, когда у детей в крови уменьшается влагалище сохранялись у 14,3% пациенток. Выявлено зна- количество лимфоцитов (в этот период содержание в кро- чимое повышение качества жизни пациенток — показате- ви IgG, IgM приближается к уровням взрослых, уровень ли родительской оценки тяжести уменьшились на 72,4%. IgA остается низким) и высокий процент заболеваний ал- Проведенная терапия в группе сравнения также при- лергического характера, у 56% девочек возникла необхо- вела к повышению качества жизни пациенток, но показа- димость применения препарата, обладающего выработкой тели родительской оценки тяжести уменьшились только интерферона в организме пациентки. Так как для детей на 52,2%. При этом у каждой третьей пациентки группы предпочительны препараты локального применения, на- сравнения (31,3%) сохранялись клинические проявления ми обосновано применение спрея Панавир-Интим. вульвовагинита. При изучении микробиологического спектра вагиналь- Кроме того, значимых изменений микрофлоры вла- ного содержимого у обследованных девочек нами установ- галища у пациенток в группе сравнения после лечения не лено, что только у 15 (23,5%) девочек определен один вид наблюдалось (табл. 2). В основной группе по сравнению возбудителя, чаще всего St. epidermidis, но высокой степе- с исходным микробиологическим спектром влагалищно- ни обсемененности, а в 76,5% наблюдений имела место го содержимого произошли позитивные изменения в нор- микстинфекция. мализации микрофлоры влагалища. У пациенток основ- В случаях микстинфекции в 53% наблюдений выявле- ной группы доминировали эпидермальные и сапрофитные на условно-патогенная (Staphylococcus epidermidis) и в 19,6% — стафилококки почти в 3 раза реже, чем в группе сравне- патогенная микрофлора (Staphylococcus aureus). Из пред- ния, и в 6 раз реже, чем до лечения высевалась патогенная ставителей семейства кишечных чаще определялась E. coli микрофлора (Staphylococcus aureus). В 4 раза реже в посе- (41,2%), реже Prot. vulgaris, и Klebs. pneumoniae (табл. 1). вах обнаруживались E. coli и бактерии рода Enterococcus. У Почти у половины девочек (46,1%) высевались дрож- пациенток основной группы после лечения в достаточном жеподобные грибы, которые, как известно, являются мар- количестве, соответствующем возрастной норме, встреча- кером иммунодефицитного состояния. лись лактобактерии. Значительно уменьшилось количество Патогенная микрофлора (Staphylococcus aureus, Prot. дрожжеподобных грибов рода Candida, увеличение которых vulgaris, Klebs. pneumoniae), выявленная в 22 наблюдениях, свидетельствует о снижении местного иммунитета [1, 4, 10]. возможно была следствием того, что 16 детей в текущем го- ду неоднократно лечились в стационаре, и в происхожде- нии выделенных штаммов имела значение госпитальная Выводы инфекция. 1. У девочек с хроническим неспецифическим вульво- Выявленные нарушения микробиоценоза влагалища у вагинитом выявлены хроническая соматическая патоло- девочек с соматической патологией, установление диагно- гия с высоким ИИ (4,1) и высокий процент заболеваний с за хронического неспецифического вульвовагинита дикту- аллергическими проявлениями. ют необходимость назначения активного ведения данной 2. Включение локальной иммуномодулирующей тера- группы пациенток с включением локальной иммуномоду- пии в комплекс общепринятого лечения позволило повы- лирующей терапии. В качестве препарата для местного ле- сить не только эффективность лечения, но и качество жиз- чения, сочетающего, согласно данным литературы, доста- ни данной категории пациенток. точную эффективность при высокой безопасности, нами 3. Лечение спреем Панавир-Интим показало его вы- был выбран спрей Панавир. сокую безопасность и хорошую переносимость. Нежела- Для оценки его клинической эффективности, безопас- тельных эффектов, связанных с назначением препарата, ности и переносимости было проведено исследование в ди- не возникло ни в одном из случаев. Все пациентки завер- зайне простого контролируемого не рандомизированного шили курс лечения, соблюдая предписанные рекоменда- в параллельных группах. ции. После проведения предлагаемого метода лечения, ре- зультаты исследования свидетельствовали об эффективно- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 95 СОВЕТЫ ВРАЧУ
Таблица 2. Микробиологический спектр влагалищного содержимого исследуемых девочек (до и после проведенного лечения) После лечения Микроорганизм До лечения (n=67), абс. (%) основная группа (n=35), группа сравнения (n=32), абс. (%) абс. (%) Lactobacillus species 40 (60) 29 (82,8%) 23 (65,7) Бактерии рода: Staphylococcus spp. 44 (66) 11 (31,4) 20 (62,5) Staphylococcus epidermidis 24 (36) 5 (14,2) 11 (34,3) Staphylococcus aureus 20 (30) 2 (5,7) 5 (15,6) Бактерии рода: Enterobacterium 22 (33) 3 (8,6) 13 (9,4) E. coli 16 (24) 2 (5,7) 7 (21,8) Proteus vulgaris 6 (9) 1 (2,8) 3 (9,3) Бактерии рода: Enterococcus 8 (12) 2 (5,7) 5 (15,6) Enterocuccus faecalis 4 (6) 1 (2,8) 3 (9,4) Streptococcus haemolyticus 4 (6) 1 (2,8) 2 (6,25) Corynebacterium spp. 5 (7,5) 1 (2,8) 3 (9,4) Klebs. pneumoniae 7 (10,5) 0 2 (6,25) Ps. aeruginosa 8 (12) 1 (2,8) 5 (15,6) Дрожжеподобные грибы рода Candida 25 (37,3) 6 (17,1) 14 (43,8)
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Баранов И.И. Экология влагалища и воспалительные заболе- 7. Schober J, Dulabon L, Martin-Alguacil N, Kow L-M, Pfaff D. Sig- вания половых органов. Гинекология. 2010;12: 3:4-6. [Baranov II. nificance of topical estrogens to labial fusion and vaginal introital Ecology of the vagina and inflammatory diseases of the genital or- integrity. Pediatr Adolesc Gynecol. 2006;19:5:337-339. gans. Ginekologiya. 2010;12:3:4-6. (In Russ.)]. https://doi.org/10.1016/j.jpag.2006.06.004 2. Гусева Е.В., Кузнецова И.В., Николаева С.Н. Структура вуль- 8. Сергиенко М.Ю., Яковлева Э.Б., Желтоноженко Л.В., Куз- вовагинальной патологии у девочек разных возрастных групп. нецова И.А., Бабенко-Сорокопуд И.В. Оптимизация лечения Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2007;1:33-37. и профилактики синехий малых половых губ у девочек. Здо- [Guseva EV, Kuznetsova IV, Nikolaeva SN. The structure of vul- ровье женщины. 2007;2:172-175. [Sergienko MYu, Yakovleva EB, vovaginal pathology in girls of different age groups. Reproduktivnoe Zheltonozhenko LV, Kuznetsova IA, Babenko-Sorokopud IV. Op- zdorov’e detei i podrostkov. 2007;1:33-37. (In Russ.)]. timization of treatment and prevention of adhesions of the labia 3. Гусева Е.В., Кузнецова И.В., Николаева С.Н. Сочетанная па- minora in girls. Zdorov’e zhenshchiny. 2007;2:172-175. (In Russ.)]. тология мочевыводящих путей и половой систем у девочек. 9. Вольф А.С., Миттаг Ю.Э. Атлас детской и подростковой ги- Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2007;3:50-54. некологии. Пер. с нем. Под ред. Кулакова В.И. М. 2004;304. [Guseva EV, Kuznetsova IV, Nikolayeva SN. Combined urinary [Volf AS, Mittag YuE. Atlas detskoi i podrostkovoi ginekologii. Per. and genital sistems pathology in girls. Reproduktivnoe zdorov’e de- s nem. Pod red. Kulakov VI. M. 2004;304. (In Russ.)]. tei i podrostkov. 2007;3:50-54.(In Russ.)]. 10. Ткаченко Л.В., Фролова Н.В. Эффективность локальной им- 4. Кохреидзе Н.А., Кутушева Г.Ф. Проблемные аспекты диагно- мунотропной терапии вульвовагинита у девочек с атопиче- стики и терапии вульвовагинита у девочек. Репродуктивное ским дерматитом. Акушерство и гинекология. 2006;6:43-45. здоровье детей и подростков. 2013;2:49:30-36. [Kokhreidze NA, [Tkachenko LV, Frolova NV. Efficiency of local immunotropic ther- Kutusheva GF. Diagnostics and treatment aspects of vulvovagini- apy for vulvovaginitis in girls with atopic dermatitis. Akusherstvo i tis in girls. Reproduktivnoe zdorov’e detei i podrostkov. 2013;2:49:30- ginekologiya. 2006;6:43-45. (In Russ.)]. 36. (In Russ.)]. 11. Казакова А.В., Спиридонова Н.В., Линева О.И. Основные 5. Lachmann N, Chadoutaud B, deBelilovsky C. Local hygiene of закономерности развития репродуктивной системы девочек: pediatric vulvovaginitis. J Am Acad Dermatol. 2011;64:2:AB136. пособие для врачей. Самара: Офорт, 2013;52. Kazakova AV, 6. Основные закономерности развития репродуктивной систе- Spiridonova NV, Lineva OI. Osnovnye zakonomernosti razvitiya мы девочек: пособие для врачей. Под ред. Казаковой А.В., reproduktivnoi sistemy devochek: posobie dlya vrachei. Samara: Спиридоновой Н.В., Линевой О.И. Самара: Офорт. 2013;52. Ofort, 2013;52. (In Russ.)]. [Osnovnye zakonomernosti razvitiya reproduktivnoi sistemy devo- chek: posobie dlya vrachei. Kazakova AV, Spiridonova NV, Line- Поступила 14.05.18 va OI. Samara: Ofort. 2013;52. (In Russ.)].
96 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
https://doi.org/10.17116/rosakush201818497 Бактериальный вагиноз как типичная биопленочная инфекция Д.м.н. С.В. НОВИКОВА1,2*, к.м.н. Е.Б. ЦИВЦИВАДЗЕ1, к.м.н. А.В. ФЕДОТОВА1
1ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. — проф. В.А. Петрухин) Минздрава Московской области, Москва, Россия; 2кафедра акушерства и гинекологии (зав. каф. — акад. РАН В.И. Краснопольский) ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Минздрава Московской области, Москва, Россия
Цель исследования. Оценка эффективности препарата «Мульти-Гин АктиГель» для лечения бактериального вагиноза (БВ) как типичной биопленочной инфекции и профилактики его рецидивов у беременных. Материал и методы. В основную группа (1-я группа) вошли 50 беременных с угрозой преждевременных родов и впервые выявленным БВ. Группу сравнения (2-я группа) составили 30 беременных с БВ, пролеченных метронидазолом и клиндами- цином за 3 мес до госпитализации. Проведены клиническое и лабораторное обследования. В ходе терапии БВ пациентки 1-й группы получали Мульти-Гин АктиГель. В группе сравнения назначался пробиотик. Заключение. Препарат «Мульти-Гин АктиГель» — эффективное средство для лечения БВ и профилактики его рецидивов, действует на биопленочную инфекцию. Он является безопасным для плода и может назначаться беременным в ранние гестационные сроки, когда решаются вопросы наиболее эффективной профилактики осложнений беременности и родов. Ключевые слова: Мульти-Гин АктиГель, пробиотик, бактериальный вагиноз, преждевременные роды, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная инфекция. Bacterial vaginosis as a typical biofilm infection S.V. NOVIKOVA, MD1,2*; E.B. TSIVTSIVADZE, Cand. Med. Sci.1; A.V. FEDOTOVA, Cand. Med. Sci.1
1Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Ministry of Health of the Moscow Region, Moscow, Russia; 2Department of Obstetrics and Gynecology, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Ministry of Health of the Moscow Region, Moscow, Russia
Objective: to evaluate the efficacy of Multi-Gyn ActiGel in treating bacterial vaginosis (BV) as a typical biofilm infection and in preventing its recurrence in pregnant women. Subjects and methods. A study group (Group 1) included 50 pregnant women with threatened preterm labor and new-onset BV. A comparison group (Group 2) consisted of 30 pregnant women with BV who had been treated with metronidazole and clindamycin 3 months prior to their admission. Clinical and laboratory examinations were conducted. During therapy for BV, Group 1 received Multi-Gyn ActiGel; Group 2 took a probiotic. Conclusion. Multi-Gyn ActiaGel is an effective drug to treat BV and to prevent its recurrence and it acts on biofilm infection. It is safe for the fetus and can be prescribed to pregnant women in the early gestational periods when the problems of the most effective prevention of complications of pregnancy and labor are solved. Keywords: Multi-Gyn ActiGel, probiotic, bacterial vaginosis, preterm labor, fetoplacental insufficiency, intrauterine infection.
Бактериальный вагиноз (БВ) является одним из наи- другом и приобретают повышенную устойчивость к фак- более распространенных нарушений состава вагинальной торам внешней среды [1]. Согласно определению, микроб- микрофлоры у женщин репродуктивного возраста. В аку- ная биопленка – это кооперация микроорганизмов, при- шерской практике он встречается у 10—30% беременных крепленных к поверхности эпителия или друг к другу, что [1]. БВ — это синергический полимикробный синдром, ха- обеспечивает значительное увеличение выживаемости в рактеризующийся снижением концентрации или отсут- присутствии агрессивных сред и антимикробных препара- ствием Lactobacillus spp., а также иинтенсивным ростом об- тов [2]. Биопленка является основным способом суще- лигатно- и факультативно-анаэробных условно-патоген- ствования микробных сообществ в естественных услови- ных микроорганизмов. Бактериями, специфичными для ях обитания. При этом адсорбированные на субстрате и БВ, являются Gardenarella vaginalis, Prevotella spp., прикрепленные друг к другу клетки заключены в матрицу Porphyromonas spp., Bacteroides, Peptostreptococcus spp., внеклеточных полимерных субстанций, продуцируемых Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus, микроорганизмами в соответствии с уровнем развития по- Atopobium vaginae. В основе возникновения БВ лежат нару- пуляции и условиями транскрипции генов. Биопленки мо- шения микробиоценоза влагалища, что связано с экзоген- гут образовывать и условно-патогенные бактерии — пред- ными и эндогенными воздействиями. У каждой 4-й паци- ставителей нормальной микробиоты, и условно-патогенные ентки БВ может протекать бессимптомно. Это заболева- бактерии — дисбиотической микробиоты, и патогенные ние часто имеет хроническое или рецидивирующее течение, бактерии, вызывающие инфекционные процессы различ- что инициирует поиск причин, приводящих к этому. ной локализации [3]. В последнее время внимание ученых направлено на из- У пациенток с БВ биопленки выявляются в 90% наблю- учение микробных сообществ, объединенных в биоплен- дений. Наиболее распространенными микроорганизмами, ки. В составе биопленок бактерии взаимодействуют друг с входящими в состав биопленок при БВ, являются G. vaginalis
© Коллектив авторов, 2018 *e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0001-7303-0268
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 97 СОВЕТЫ ВРАЧУ
(от 60 до 90% массы биопленки), Sneathiasanguinegens, Porphy- Таблица 1. Общая характеристика обследованных бере- romonas assaccharolytica, Megasphera spp., Atopobium vaginae. Atop- менных obium vaginae — труднокультивируемые бактерии. Их ассоци- Показатель Обследованные беременные ация с БВ обнаружена недавно благодаря использованию мо- лекулярных методов диагностики. Наряду с Gardnerella Возраст, годы 29,8±7,6 vaginalis эти бактерии вовлечены в формирование биопленок Вес, кг 57,1±6,7 на эпителии влагалища. Они составляют от 1 до 40% массы Рост, см 164,6±4,9 биопленки. Кроме того, в образовании биопленок участвуют Менархе, годы 12,7±1,0 вагиноз-ассоциированные бактерии, родственные Clostridium Число беременностей 2,2±2,7 phylum, Megasphaera и/или Leptotrichia и др. [1]. Число родов 0,5±0,6 Образование биопленок условно-патогенных бактерий, Число абортов 1,5±2,1 концентрация клеток в которых достигает более 10 млн КОЕ/см2, сопряжено с продукцией факторов патогенности. На фоне дисбактериоза при БВ может возникнуть эндоток- БВ должно быть устранение патогенетических факторов, синемия [4, 5]. Бактерии в биопленках более устойчивы к ан- приводящих к торпидному течению заболевания и обуслов- тимикробным препаратам. Их резистентность к антимикроб- ливающих постоянные рецидивы [6]. ным препаратам в 1000 раз выше, чем у планктонных бакте- Цель исследования — оценка эффективности приме- рий, что может приводить к хронизации инфекционного нения препарата «Мульти-Гин АктиГель» для лечения БВ процесса и торпидному течению заболевания. как типичной биопленочной инфекции и профилактики Клиническое значение проблемы обусловлено повы- его рецидивов у беременных. шением риска (до 7,1%) преждевременных родов (ПР) у этих больных, а также возможностью развития хориоам- нионита (ХА), послеродового эндометрита (ПЭ), воспали- Материал и методы тельных процессов половых органов, гнойно-септических Под наблюдением находились 80 беременных, госпи- осложнений у матери и ребенка в послеродовом периоде, тализированных в акушерское обсервационное отделение рождения детей с низким весом, что влияет на частоту аку- МОНИИАГ. Их общая характеристика представлена в шерской патологии и неонатальной заболеваемости [5]. табл. 1. Терапия БВ во время беременности является сложной Все беременные были разделены на 2 группы. В 1-ю задачей из-за возможного неблагоприятного воздействия группу (основная группа) вошли 50 женщин, при обследо- лекарственных препаратов на плод, особенно в ранние ге- вании которых в сроке беременности 14—15 нед был выяв- стационные сроки, когда решаются вопросы наиболее эф- лен БВ. Возраст обследованных составил от 18 до 39 лет. фективной профилактики осложнений беременности и ро- Беременные 1-й группы были разделены на 2 подгруппы. дов [6]. Подгруппа 1а состояла из 35 беременных, у которых при- Лечение БВ состоит из двух этапов [6]. На первом эта- сутствовали все симптомы, характеризующие БВ: выделе- пе назначается антибактериальная терапия. Средства 1-й ния из влагалища с «рыбным» запахом, зуд, боль, жжение, линии при этом — метронидазол и клиндамицин. Эффек- гиперемия, лабораторные и микроскопические характери- тивность лечения в отношении устранения симптомов за- стики, результаты посевов. В подгруппу 1б включены 15 болевания и восстановления нормальной вагинальной фло- беременных, у которых диагноз БВ был установлен только ры составляет 85%, и у 75—80% пролеченных в течение на основании данных лабораторного обследования. Для 8 мес возможны рецидивы. Большинство лекарственных лечения БВ все беременные 1-й группы получали Мульти- средств с противомикробным действием имеет узкую те- Гин АктиГель. рапевтическую активность, вызывает угнетение лактобак- Во 2-ю группу (группа сравнения) вошли 30 беремен- терий, после антибактериальной терапии возникает рези- ных, у которых также в 15 нед беременности был обнару- стентность к антибиотикам. Кроме того, наблюдается рост жен БВ, но им проводилась терапия метронидазолом или лактобактерий, не продуцирующих перекиси. На втором клиндамицином с назначением пробиотиков. По возрасту этапе лечения необходимо восстановить микроценоз вла- и паритету беременные обеих групп не имели существен- галища путем применения биологических препаратов (аци- ных различий. лакт, вагилак, лактобактерин, бифидобактерии и т.д.) [7—9]. Для постановки диагноза и оценки эффективности ле- Нельзя не отметить, что большинство препаратов содер- чения всем пациенткам были проведены следующие об- жит лактобактерии кишечного происхождения, которые следования: не способны хорошо приживаться из-за низких адгезив- — клиническое: жалобы, анамнез, общий осмотр, вла- ных свойств к вагинальным эпителиоцитам. Кроме того, галищное исследование; бактерии находятся в биологически неактивном состоянии — лабораторное: микроскопия мазка на степень чисто- и не сразу проявляют свою активность. ты влагалищного содержимого, окрашенного по Грамму, Высокая частота рецидивов БВ, возможные осложне- бактериологическое и вирусологическое исследование, ис- ния во время беременности и в послеродовом периоде дик- следование влагалищных выделений с определением каче- туют необходимость разработки новых подходов к терапии ственных и количественных характеристик микробных ко- этого заболевания. Трудности диагностики смешанных ин- лоний. Оценивали критерии Амселя, включая pH-метрию фекций и адекватности выбора препарата определяют не- влагалищного секрета и амино-тест. Обследование прово- обходимость патогенетических подходов к лечению. дилось дважды: до начала лечения и после завершения кур- При формировании бактериальных биопленок выде- са терапии. ляют три этапа: адгезию микроорганизмов к плотному суб- Пациентки 1-й группы получали препарат «Мульти- страту, колонизацию поверхности и, наконец, слияние и Гин АктиГель» на основе 2QR-комплекса. 2QR — это ком- рост микроколоний. Необходимым компонентом терапии плекс биоактивных полисахаридов, полученных из мяко-
98 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 GUIDELINES FOR THE PRACTITIONER
Таблица 2. Эффективность лечения БВ в подгруппе 1а Диагностические критерии До лечения Через 2 нед после лечения Перед родами Жалобы Есть Нет Нет Бели Есть Нет Нет pH-метрия >4,5 Кислая Кислая Амино-тест Положительный Отрицательный Отрицательный «Ключевые» клетки в мазках Есть Нет Нет
Таблица 3. Эффективность лечения БВ в подгруппе 1б Диагностические критерии До лечения Через 2 нед после лечения После проведения повторного курса лечения Жалобы Нет Нет Нет Бели Нет Нет Нет pH-метрия Кислая — у 3 Кислая — у 8 Кислая >4,5 — у 12 >4,5 — у 7 Амино-тест Отрицательный Отрицательный Отрицательный «Ключевые» клетки в мазках Есть Нет — у 8, есть — у 7 Нет
ти алоэ способом молекулярной фильтрации. 2QR-ком- ние. Лишь у 7 из 50 беременных сохранялись симптомы БВ, плекс позволяет нейтрализовать «вредные» микробы путем в связи с чем проведен повторный курс терапии. После по- физического воздействия. Он блокирует адгезины на кле- вторного курса лечения признаки БВ были купированы во точной поверхности патогенных микроорганизмов. 2QR- всех наблюдениях (см. табл. 2, 3). В дальнейшем рецидивов комплекс — это сетчатый полимер галактоарабинана и по- заболевания во время беременности не отмечено. лиглюкуроновой кислоты. Вспомогательными компонен- Все беременные 1-й группы были родоразрешены при до- тами являются глюкоза, галактоза, ксилоза и глюкуроновая ношенной беременности: 47 — через естественные родовые кислота. Функция 2QR-комплекса заключается во взаимо- пути, у 3 — предпринято абдоминальное родоразрешение в действии полисахаридов и адгезинов в профилактике бак- связи с аномалиями сократительной деятельности матки. Де- териальных инфекций. Заряженные 2QR-молекулы обла- ти родились в удовлетворительном состоянии и не нуждались дают высокой способностью связываться с патогенными в проведении этапного лечения. У родильниц послеродовых компонентами — адгезинами на поверхности клетки. Тем инфекционно-воспалительных осложнений не было. самым блокируется связывание микроорганизмов с кле- Пациентки 2-й группы повторно были обследованы точными рецепторами организма, которые обладают силь- через 7 и 14 дней после лечения. Через 7 дней обследова- ной антимикробной активностью, контролируют натураль- ние проведено у 30 беременных. При первом контрольном ную микрофлору и предотвращают бактериальные пробле- обследовании ни у одной пациентки не произошло полной мы, т.е. развитие инфекции на ранней стадии. Мульти-Гин нормализации микробиоценоза влагалища. Однако у всех АктиГель назначался для обработки влагалища и вульвы обследованных женщин количество лактобактерий увели- 2 раза в сутки через 12 ч в течение 5 дней. После нанесения чилось на 70—80%, снизилось количество «ключевых» кле- геля возникало легкое пощипывание, которое исчезало че- ток. У 21 беременной количество аэробов/анаэробов сни- рез 5—10 мин. По показаниям (данные клинико-лабора- зилось до 10×3—4 КОЕ/мл, у 9 — осталось выше нормы. торного обследования) через 2 нед терапию повторяли. Через 14 дней от начала лечения у 16 беременных из 30 Пациенткам 2-й группы метронидазол назначался было констатировано состояние нормобиоценоза влагали- внутрь по 250 мг 3 раза в день, препараты клиндамицина — ща. У 1-й при высоком титре лактобактерий (более 80%) по 300 мг 2 раза в день внутрь в течение 7 дней. Вагилак на- обнаружены Mycoplasma spp. и Candida albicans, у 1-й — значался по 50 мг внутрь 2 раза в день. Ureaplasma spp., однако количество этих микроорганизмов Пробиотики, назначаемые беременным, являются пре- не превышало 10×4 КОЕ/мл. Динамическое наблюдение паратами, содержащими пробиотические лактобациллы показало, что в последующем у 16 беременных, пролечен- и/или бифидобациллы, что способствует увеличению чис- ных по поводу БВ, отмечены рецидивы через 3—4 мес по- ла бактерий во влагалище и нормализует микрофлору [8, 9]. сле проведенного лечения. 10 пациенток 2-й группы были родоразрешены путем операции кесарева сечения: 8 — произведено повторное Результаты кесарево сечение в связи с наличием несостоятельного руб- В 1-й группе было 33 первородящих и 17 повторноро- ца на матке, 2 — первое кесарево сечение в связи с деком- дящих женщин. У всех беременных этой группы БВ диа- пенсированной фетоплацентарной недостаточностью. Про- гностирован еще на этапе постановки на учет в женской изошло 4 случая ПР в сроке беременности 36 нед. У 20 па- консультации, но в I триместре беременности лечение не циенток были самопроизвольные роды, 11 роженицам в проводилось. связи с угрозой разрыва промежности произведена эпизи- У всех пациенток 1-й группы диагноз БВ был под- отомия. При осмотре родовых путей у 5 родильниц обна- твержден на основании низкой концентрации лактобакте- ружены разрывы шейки матки I степени. Глубоких раз- рий (менее 50%), повышенного содержания анаэробов (бо- рывов влагалища не было. Ранний послеродовой и после- лее 10×4 КОЕ/мл). Кроме того, отмечены положительные операционный периоды у 28 родильниц протекали без критерии Амселя в обеих подгруппах 1-й группы (табл. 2, 3). осложнений. У 2 родильниц после кесарева сечения была Через 2 нед после лечения проведено повторное обследова- диагностирована субинволюция матки.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018 99 СОВЕТЫ ВРАЧУ
У 28 новорожденных из 30 не было проявлений внутри- ром вирулентности, поскольку ее наличие связано с повы- утробной инфекции (ВУИ). У 2 детей, родившихся от мате- шенной устойчивостью к антибиотикам. рей с неоднократно рецидивирующим БВ, диагностирова- Таким образом, действие препарата «Мульти-Гин на ВУИ: внутриутробная пневмония – у 1, везикулез – у 1. АктиГель» заключается в блокировании адгезии патогенных Дети переведены на этапное лечение. После проведенного бактерий, нормализации pH влагалища, оптимизации нор- лечения выписаны в удовлетворительном состоянии. мальной микрофлоры влагалища, а также в поддержании естественной системы восстановления тканей. С другими лекарственными средствами препарат не взаимодействует. Обсуждение Поскольку действие Мульти-Гин АктиГеля основано Результаты проведенного исследования свидетельству- не на агрессивных химических или токсических веществах, ют о высокой эффективности Мульти-Гин АктиГеля для не влияет на полезные бактерии, не оказывает негативно- лечения БВ и профилактики акушерских осложнений. На го влияния на клетки организма, не имеет побочных эф- фоне назначения препарата снижалась степень выражен- фектов, безвреден и безопасен, он соответствует всем тре- ности жалоб беременных (сухость, болезненность во вла- бованиям, предъявляемым к лекарственным средствам, на- галище, зуд, жжение, патологические выделения). При на- значаемым беременным. несении геля во влагалище он сразу создал оптимальный Важным следует считать и то, что врач может рекомен- уровень pH, что подтверждено проведенным исследовани- довать беременной нетоксичный гель, выдаваемый без ре- ем. В группе беременных, которым назначался Мульти- цепта, для самостоятельного применения пациенткой с це- Гин АктиГель, рецедивов заболевания не отмечено, все лью профилактики рецидива заболевания, не опасаясь пе- женщины были родоразрешены в срок. В группе сравне- редозировки. ния, беременные которой получали антибактериальные препараты и пробиотики, в 4 наблюдениях произошли ПР, у 2 детей диагностирована ВУИ. Заключение Основным компонентом препарата «Мульти-Гин Акти- Таким образом, препарат «Мульти-Гин АктиГель» — Гель» является 2QR-комплекс, который состоит из отри- эффективное средство лечения БВ и профилактики его ре- цательно заряженного высокомолекулярного полисахарид- цидивов. При этом он является безопасным для плода, что ного комплекса, полученного из алоэ лекарственного. Дан- позволяет назначать его беременным в ранние гестацион- ные полисахариды оказывают мощное антиадгезивное ные сроки, когда решаются вопросы наиболее эффектив- действие. Предотвращение адгезии микроорганизмов, ко- ной профилактики осложнений беременности и родов. торая обнаруживается при проведении микроскопии био- птатов влагалища женщин с БВ, является важным факто- Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Березовская Е.С., Макаров И.О., Гомберг М.А., Боровко- [Mavzyutov AR, Bondarenko KR, Bondarenko V.М. Systemic en- ва Е.И., Чулкова Е.А., Аракелян Л.А. Биопленки при бакте- dotoxinemia as a pathogenetic factor of complication of pregnan- риальном вагинозе. Акушерство, гинекология и репродукция. cy. Journal of Microbiology. 2012;5:16-21.(In Russ.)]. 2013;2:34-36. [Berezovskaya ES, Makarov IO, Gomberg MA, 6. Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., Казенашев В.В., Вучено- Borovkova EI, Chulkova EA, Arakelyan LA. Biofilms with bacte- вич Ю.Д., Манухина Е.И., Фириченко С.В., Крижанов- rial vagalosis. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2013;2:34- ская А.Н. Бактериальный вагиноз. Научно-практическая мо- 36. (In Russ.)]. нография. М., Фарм-Синтез, 2017;50. [Tikhomirov AL, Manukh- 2. Лаврова Л.В., Лавочкина Л.Н., Копейкина Е.А., Шеманае- in IB, Kazenashev VV, Vuchenovich Yu.D., Manukhina EI, ва Т.В. Бактериальный вагиноз: сравнительная оценка эф- Firichenko SV, Krizhanovskaya AN. Bacterial vaginosis. Scientif- фективности локальной антибактериальной терапии. Гине- ic and practical monograph. M., Farm-Synthesis, 2017: 50 p. (in кология. 2011;3:41-43. [Lavrova LV, Lavochkina LN, Kopeiki- Russ.)]. na EA, Shemanayeva Т.V. Bacterial vaginosis: a comparative 7. Бондаренко В.М., Бондаренко К.Р., Рыбальченко О.В., Озо- assessment of the effectiveness of local antibiotic therapy. Gyneco- линя Л.А. Микроэкосистема при бактериальном вагинозе: logy. 2011; 3:41-43. (In Russ.)]. возможности регуляции пробиотиками. Лечение и профилак- 3. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М. Образование биопленок тика (акушерство и гинекология, эндокринология). 2014;2: 10:17- симбиотными представителями микробиоты кишечника как 27. [Bondarenko VM, Bondarenko KR, Rybalchenko OV, Ozoli- форма существования бактерий. Вестник СПбГУ. 2013;1:1:179- na L.A. Microecosystem in bacterial vaginosis: the possibility of 186. [Rybalchenko OV, Bondarenko V.М. The formation of bio- regulation by probiotics. Treatment and prevention (obstetrics and films by symbiotic representatives of the intestinal microbiota as a gynecology, endocrinology). 2014; 2:10:17-27. (In Russ.)]. form of the existence of bacteria. Bulletin of St. Petersburg State Uni- 8. Мазуркевич М.В., Фирсова Т.А., Духанина М.В. Патогенети- versity. 2013;1:1:179-186. (In Russ.)]. ческая коррекция дисбиоза влагалища. Гинекология. 2014;4:3- 4. Мавзютов А.Р., Бондаренко К.Р., Бондаренко В.М. Эндоток- 6. [Mazurkevich MV, Firsova TA, Dukhanina MV. Pathogenetic синемия и антиэндотоксиновый иммунитет у женщин при correction of vaginal dysbiosis. Gynecology. 2014;4:3-6.(In Russ.)]. бактериальном вагинозе. Журнал Микробиология. 2009;5:57- 9. Логутова Л.С. Лечение бактериальной инфекции у женщин 61. [Mavzyutov AR, Bondarenko KR, Bondarenko V.М. Endoto- репродуктивного возраста. РМЖ Акушерство и гинекология. xinemia and antiendotoxin immunity in women with bacterial vag- 2015;1:10-12. [Logutova L.S. Treatment of bacterial infection in inosis. Journal of Microbiology. 2009; 5:57-61. (In Russ.)]. women of reproductive age. Breast cancer Obstetrics and Gynecolo- 5. Мавзютов А.Р., Бондаренко К.Р., Бондаренко В.М. Систем- gy. 2015; 1:10-12.5.(In Russ.)]. ная эндотоксинемия как патогенетический фактор осложне- ния беременности. Журнал Микробиология. 2012;5:16-21. Поступила 25.06.18
100 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 4, 2018