Memòria Científica

Disseny i maquetació Leticia Ucín

Any d’edició 2012 Memòria

Fotografia de portada Arnaldo Parra y Carlos A. Saura Localization of the científica transcriptional coactivator CRTC1 in the brain The fluorescence microscope image shows the localization of CRTC1 (red) in dendrites (green) 2008 - 2011 and nucleus (blue) of CA3 hippocampal neurons./ Localización del coactivador transcripcional CRTC1 en el cerebro La imagen de microscopía de fluorescencia muestra la localización de CRTC1 (rojo) en dendritas (verde) y núcleos (azul) de neuronas en la región CA3 del hipocampo./ Localització del coactivador transcripcional CRTC1 en el cervell La imatge de microscopia de fluorescència mostra la localització de CRTC1 (vermell) en dendrites (verd) i nuclis (blau) de neurones en la regió CA3 de l´hipocamp.

Institut de Neurociències de la UAB Index/ Índice/ Índex

Presentation/ Presentación/ Presentació 04

Governing Body/ Órganos de gobierno/ 07 Órgans de govern

Core Facilities/ Servicios cientíﬁco-técnicos/ 08 Serveis cientíﬁco-tècnics

Seminars/ Seminarios/ Seminaris 17

Funded Projects/ Proyectos Financiados/ 20 Projectes Finançats

Research groups/ Grupos de investigación/ 21 Grups d’Investigació

Index/ Índice alfabético/ Índex alfabètic 181

2 Memòria Científica Institut de Neurociències 3 Creu i Sant Pau. With these hospitals we have begun to Presentación aumento de los indicadores de calidad de producción develop protocols to coordinate the research performed científica ha sido paralelo al aumento de volumen de recursos captados en campañas de financiación in our center with the more clinical approach done in s un honor para mí poder presentar la segunda competitivas. Desde 1.333.000 euros captados en el the research institutes of these hospitals. memoria científica del Institut de 2008, se ha pasado a más de 1.600.000 euros en el año With regard to the scientific production of the INc, I Neurociències de la Universitat Autònoma de want to remark the positive increase in quality during the E 2011. En la actualidad existen 90 proyectos de Barcelona (INC- UAB). En ella podrán encontrar un investigación en curso, lo que indica que como last years. The total number of scientific peer-review compendio de las actividades científicas, docentes y promedio cada grupo SGR tiene 7 proyectos vigentes. papers published has remained between 70-90 per year de divulgación realizadas entre los años 2008-2011. Creo que este aumento en la captación de recursos de and the mean impact factor (Science Sitation Index) is El INC fue creado en el año 2003, aglutinando convocatorias competitivas es también un buen reflejo around 4.5-5.0, well above the initial impact factors 10 grupos de calidad existentes en la UAB dedicados a la de la calidad de la investigación que desarrollan los years ago (3.15 in 2002). The average impact factor per investigación en neurociencias en el seno de los grupos de investigación del INC de la UAB. paper is similar to that of other well-established departamentos. Con ello, no sólo se creó una masa Pero, la actividad del INC no se ha limitado neuroscience research centers in Spain. The increase in crítica única en España, también potenció la únicamente a la vertiente investigadora, sino que the quality indicators of scientific production has interacción multidisciplinar y la colaboración entre los también desarrolla una amplia actividad docente paralleled the increase in volume of funds collected from grupos, que ha recibido el reconocimiento nacional e como corresponde a su estatus de instituto competitive calls (from the 1,333,000 euros raised in 2008 internacional a su actividad investigadora en universitario. El INC posee un Máster en to the 2,365,394 euros raised in 2011). Currently there are enfermedades neurodegenerativas y mentales. neurociencias y un programa de Doctorado 90 ongoing research projects in the INc, indicating that on Desde su fundación, el INC ha seguido una política José Aguilera Ávila / Director Competitivo, que ha sido considerado de Excelencia average each group SGR has 7 ongoing projects. I believe activa de afiliación de investigadores aprovechando por el Ministerio de Educación. that this increase in competitive grant resources is also a los programas de reincorporación parar poder El INC también ha querido fomentar la divulgación good reflection of the quality of research developed by reforzar líneas de investigación y permitir la puesta en Presentation científica y ha organizado múltiples seminarios, research groups of the INC at the UAB. marcha de nuevos proyectos. En la actualidad, el jornadas y simposios. Durante los cuatro años de But the activity of the INC has not been limited to personal del INC está agrupado en doce grupos SGR t is an honor for me to present the second scientific actividad que se reflejan en esta memoria, se han the research field, since the INc also develops a (Grupos de calidad reconocidos por La Generalitat de report of the Institute of Neurosciences of the organizado 57 seminarios científicos, dos jornadas postgraduate teaching programs in neuroscience. The Catalunya ), integrados por aproximadamente, 150 IUniversitat Autònoma de Barcelona (INc-UAB). INC has a Masters in neuroscience and a competitive abiertas en las que se ha divulgado la actividad de los investigadores con dedicación completa, 60 de los Here you will find a compendium of scientific, grupos de investigación (años 2008 y 2010) y dos PhD program, which has been considered of excellence cuales de plantilla, 20 técnicos de laboratorio o educational and social activities developed during the simposios internacionales sobre Neurodegeneración by the Spanish Ministry of Education. servicios y 6 administrativos de gestión. years 2008-2011. espinal (2009) y sobre disfunciones sinápticas en las The INC also wanted to promote neuroscience to the El INC, para conseguir los objetivos de cohesión, The INC was created in 2003, bringing together enfermedades neurodegenerativas (2011). scientific community and also to society. With this aim, the colaboración, eficacia y transferencia, ha focalizado su existing quality groups at UAB dedicated to El año 2012 estará marcado por las obras de INc has organized numerous seminars, conferences and investigación en 3 programas científicos de investigación: neuroscience research within the departments. This symposia. During the four years of activity reflected here, ampliación del centro. Remodelación de 1500 m² 1. Fundamentos celulares y moleculares de los created a critical mass of neuroscientist unique in 57 scientific seminars have been organized. Moreover, we dedicados a la investigación, 250 m² a la gestión y un procesos neurodegenerativos. Spain and also boosted the multi-disciplinary have organized a one-day symposia (in 2008 and 2010) to estabulario y salas de comportamiento de 750 m², 2. Neurociencia regenerativa y reparativa. interaction and collaboration between groups, which communicate to an open audience our research activity. todo ello junto a las instalaciones actuales, darán un 3. Modulación de procesos cognitivos y emocionales. has received national and international recognition for Finally, two international symposia on Neuroregeneration nuevo impulso a la calidad en la investigación animal. Un aspecto muy importante a la hora de desarrollar his research in neurodegenerative and mental diseases. in the spinal cord (2009) and on synaptic dysfunction and En resumen, el compendio de actividades que nuestros programas científicos es la coordinación con Since the begining, the INc has pursued an active neurodegenerative diseases (2011). presentamos no hubiera sido posible sin el esfuerzo y los grupos de investigación existentes en los policy of integration of researchers taking advantage of The year 2012 will be marked by the improvement of la dedicación de todos los miembros del INC de la hospitales vinculados a la UAB. En este sentido, ya se reintegration programs to enhance the implementation the center. We will have an extra 1500 m² dedicated to UAB. Han sido ellos los que han transmitido su han realizado jornadas conjuntas con el Hospital de la of new projects. Currently, staff is grouped into twelve research, 250 m2 to management and a new animal vitalidad al Centro y han conseguido que, a pesar de Vall d’Hebron y con el Hospital de la Santa Creu i de INc SGR groups (group of recognized quality by the house of 750 m² for behavioural studies. These new su juventud y las carencias estructurales del centro, Sant Pau. Con estos hospitales se ha comenzado a government of Catalunya). Alltogether, these groups facilities, together with existing ones, will provide a aún no disponemos de un edificio propio, el nivel elaborar protocolos para poder coordinar la bring together approximately 150 full-time researchers further boost to the quality of our research. científico haya aumentado hasta convertirse en un investigación de carácter más básico que se realiza en (60 with a tenure track possition), 20 laboratory In summary, I want to acknowledge to all the people centro líder entre los centros nacionales dedicados a nuestro Centro con la que se realiza en los institutos technicians and 6 administrative staff. in the INc. Without them, the present report of la investigación en neurociencias. Confiamos, a pesar de investigación de los mencionados hospitales. To achieve the objectives of cohesion, cooperation, activities would not have been possible. They are de la crisis económica, que en los próximos años En lo referente a la producción científica, he de efficiency and transfer of knowledge, the INc has responsible for the vitality that the INc and also for the sigamos teniendo esta posición de privilegio y constatar la evolución muy favorable que se ha focused its research in 3 scientific research programs: high the scientific level that is continously increasing. consigamos ser un centro de solvencia internacional. 1. Cellular and molecular mechanisms of seguido durante los últimos años. El número total de Nowadays we are already a leading center in spanish Me gustaría acabar esta presentación, rindiendo un neurodegenerative diseases. artículos publicados a lo largo de estos años científicos neuroscience. We are confident, despite the economic sincero homenaje a nuestra joven compañera Laia 2. Regenerative and reparative Neuroscience. sometidos a la evaluación por pares se ha mantenido crisis, that during the coming years we will continue Acarin (1970-2011). Ella dedicó toda su ilusión y 3. Modulation of cognitive and emotional processes. constante, alrededor de 81 por año. El índice de this privileged position and will become an important talento al INC desde su creación. Esperamos heredar A very important aspect when developing our impacto medio (Science Sitation Index) se ha actor in the neuroscience field in Europe. su entusiasmo y su buen hacer científico. scientific programs is the coordination with the existing mantenido entre 4,5 y 5,4, muy por encima del factor I would like to end this presentation, paying special research groups in hospitals linked to the UAB. In this de impacto que teníamos 10 años atrás (3,15 en 2002). tribute to our young companion Dra. Laia Acarin (1970- sense, we have already made joint projects with the De hecho, el factor de impacto promedio por artículo 2011). Her enthusiasm and scientific talent will always Hospital Vall d’Hebron and the Hospital de la Santa es similar al que tienen otros centros de investigación shine above us in the INc. en neurociencias estales con mayor tradición. El

4 Memòria Científica Institut de Neurociències 5 Presentació competitives. Des de 1.333.000 euros captats el 2008, s’ha passat a més de 2.400.000 euros l’any 2011. En Governing Body l’actualitat existeixen 90 projectes de recerca en curs, Órganos de gobierno/ Órgans de govern s un honor per a mi poder presentar la segona el que indica que com a mitjana cada grup SGR té 7 memòria científica de l’Institut de projectes vigents. Crec que aquest augment en la Neurociències de la Universitat Autònoma de Director/ Director/ Director José Aguilera Ávila É captació de recursos de convocatòries competitives és Barcelona (INC-UAB). En ella hi podran trobar un també un bon reflex de la qualitat de la recerca que recull de les activitats científiques, docents i de desenvolupen els grups de recerca de l’INC de la UAB. Vice director/ Sub-Directora/ Sub-Directora Roser Nadal Alemany divulgació realitzades entre els anys 2008-2011. Però, l’activitat de l’INC no s’ha limitat únicament L’INC va ser creat l’any 2003, aglutinant grups de a la vessant investigadora, sinó que també qualitat existents a la UAB dedicats a la recerca en Administrative Manager/ Gestor/ Gestor Juan J. Rodríguez Cabedo desenvolupa una àmplia activitat docent com neurociències en el si dels departaments. Amb això, correspon al seu estatus d’institut universitari. L’INC no només es va crear una massa crítica única a Administrative assistants/ Administrativos/ Isabel Fernández Nicieza té un Màster en neurociències i un programa de Espanya, també va potenciar la interacció Administratius Juan A. Fraile Juárez Doctorat Competitiu, que ha estat considerat d’Excel multidisciplinària i la col·laboració entre els grups, ·lència pel Ministerio de Educación. Pedro M. González Hernández que ha rebut el reconeixement nacional i internacional L’INC també ha volgut fomentar la divulgació M. Isabel Iglesias Fonseca a la seva activitat investigadora en malalties científica i ha organitzat múltiples seminaris, jornades neurodegeneratives i mentals. Vanessa Leo López i simposis. Durant els quatre anys d’activitat que es Des de la seva fundació, l’INC ha seguit una Enrique Molina Ramírez reflecteixen en aquesta memòria, s’han organitzat 57 política activa d’afiliació d’investigadors aprofitant els seminaris científics, dues jornades obertes en les programes de reincorporació per a poder reforçar Board of Directors/ Equipo de Dirección/ Laia Acarin Pérez-Simó quals s’ha divulgat l’activitat dels grups de recerca línies de recerca i permetre la posada en marxa de (anys 2008 i 2010) i dos simposis internacionals sobre Equip de Direcció Margarita Martí Nicolovius nous projectes. En l’actualitat, el personal de l’INC neurodegeneració espinal ( 2009) i sobre disfuncions Roser Nadal Alemany està agrupat en dotze grups SGR (Grups de qualitat sinàptiques i malalties neurodegeneratives (2011). José Rodríguez Álvarez reconeguts per La Generalitat de Catalunya), L’any 2012 estarà marcat per les obres d’ampliació integrats per aproximadament 150 investigadors amb Carlos A. Saura Antolín del centre. Remodelació de 1500 m² dedicats a la dedicació completa, 60 dels quals de plantilla, 20 investigació, 250 m² a la gestió i un estabulari y sales tècnics de laboratori o serveis i 6 administratius de Executive Board/ Comisión Ejecutiva/ Laia Acarin Pérez-Simó de comportament de 750 m², tot això al costat de les gestió. instal·lacions actuals, donaran un nou impuls a la Comissió Executiva José Aguilera Ávila L’INC, per aconseguir els objectius de cohesió, qualitat en la investigació animal. Núria Daviu Abant col·laboració, eficàcia i transferència, ha focalitzat la En resum, el compendi d’activitats que presentem Alberto Fernández Teruel seva recerca en 3 programes científics d’investigació: no hagués estat possible sense l’esforç i la dedicació de 1. Fonaments cel·lulars i moleculars dels Jesús Giraldo Arjonilla tots els membres de l’INC de la UAB. Han estat ells els processos neurodegeneratius. Berta González de Mingo que ha transmès la seva vitalitat al Centre i han 2. Neurociència regenerativa i reparativa. Cristina Gutiérrez Salvador aconseguit que, malgrat la seva joventut i les 3. Modulació de processos cognitius i emocionals. mancances estructurals del centre, encara no Margarita Martí Nicolovius Un aspecte molt important a l’hora de disposem d’un edifici propi, el nivell científic hagi Roser Nadal Alemany desenvolupar els nostres programes científics és la augmentat fins a esdevenir un centre líder entre els Xavier Navarro Acebes coordinació amb els grups de recerca existents en els centres nacionals dedicats a la recerca en hospitals vinculats a la UAB. En aquest sentit, ja s’han José Rodríguez Álvarez neurociències. realitzat jornades conjuntes amb l’Hospital de la Vall Juan J. Rodríguez Cabedo Confiem, tot i la crisi econòmica, que els propers d’Hebron i amb l’Hospital de la Santa Creu i de Sant Carlos A. Saura Antolín anys seguim tenint aquesta posició de privilegi i Pau. Amb aquests hospitals s’ha començat a elaborar aconseguim ser un centre de solvència internacional. protocols per a poder coordinar la investigació de M’agradaria acabar aquesta presentació, rendint Organization of Seminars/ Organización de Roser Nadal Alemany caràcter més bàsic que es realitza al nostre Centre un sincer homenatge a la nostra jove companya Laia Seminarios/ Organització de Seminaris amb la investigació que es realitza als instituts de Acarin (1970-2011). Ella va dedicar tota la seva il·lusió recerca dels esmentats hospitals. i talent a l’INC des de la seva creació. Esperem Pel que fa a la producció científica, he de constatar Master Coordinator/ Coordinador del Máster Enrique Claro Izaguirre heretar el seu entusiasme i el seu bon fer científic. l’evolució molt favorable que s’ha seguit durant els en Neurociencias/ Coordinador del Màster en darrers anys. El nombre total d’articles científics Neurociències publicats al llarg dels anys sotmesos a l’avaluació per parells s’ha mantingut constant, al voltant de 81 per PhD Program Coordinator/ Coordinador de José Rodríguez Álvarez any i l’index d’impacte mitjà (Science Sitation Index) Doctorado/ Coordinador de Doctorat entre 4,5 i 5,4. El factor d’impacte mitjà per article és similar al que tenen altres centres de recerca en neurociències estatals amb més tradició. El Technical staff/ Personal técnico/Personal Mar Castillo Ruiz manteniment dels indicadors de qualitat de producció tècnic Cristina Gutiérrez Salvador científica ha estat paral·lel a l’augment de volum de recursos captats en campanyes de finançament Webmaster Juan A. Fraile Juárez

6 Memòria Científica Institut de Neurociències 7 Presentation of INc core facilities The main objective of the INc´s research core facilities Presentació dels serveis de l’INc L’objectiu principal dels serveis comuns de l’INc és is to facilitate the implementation of different facilitar la realització de diferents aproximacions experimental approaches, improving the quality of experimentals, millorant la qualitat dels treballs de research. To this end, the INc has qualified and recerca. Per això, l’INc compta amb personal tècnic experienced technical staff and a large number of qualificat i experimentat així com una gran quantitat equipment with many features, difficult to be acquired d’equips amb moltes prestacions, difícils de poder ser and redeemed by individual groups. adquirits i amortitzats per grups individuals. The INc’s common services improve the quality of Altres objectius dels serveis comuns de l’INc són els training of neuroscientists at the UAB, which provides a de millorar la qualitat de la formació dels vehicle for communication among researchers from neurocientífics formats a la UAB i servir de vehicle different disciplines. per a la comunicació entre investigadors de diferents Currently, the INc has two ongoing core facilities, the disciplines. CELL CULTURE UNIT and the HISTOLOGY UNIT. Actualment l’INc té 2 serveis en funcionament, el And the Microscope Facility will implanted in 2013. Servei de cultius i el servei d’histologia. Aquests These services and their equipment are available to INc serveis i equips estan a disposició dels grups de l’INc, groups, UAB researchers and public and private entities. investigadors de la UAB i institucions públiques i privades. The tasks offered by INc technicians include among others: Les tasques que realitzen els tècnics de l’INc són: 1. Management and maintenance of INc’s common 1. Manteniment i coordinació de l’ús d’aparells equipments. comuns de l’INc de la seva especialitat, i facilitació 2. Training in research techniques developed by the d’accés a aparells comuns d’altres especialitats. specialist technician. 2. Formació en tècniques especialitzades 3. Mandatory training of INc’s common devices users desenvolupades pel tècnic especialista. in self-service regime. 3. Formació obligatòria dels usuaris d’aparells comuns 4. Execution of experimental procedures by the de l’INc en règim d’autoservei. specialist technician. 4. Realització de procediments experimentals per part del tècnic especialista.

Presentación de los servicios El objetivo principal de los servicios comunes del INc es del INc facilitar la realización de distintas aproximaciones experimentales, mejorando la calidad de los trabajos de investigación. Para ello, el INc cuenta con personal técnico cualiﬁcado y experimentado así como una gran cantidad de equipos con muchas prestaciones, difícil de poder ser adquirido y amortizado por grupos individuales. Otros objetivos de los servicios comunes del INc son los de mejorar la calidad de la formación de los neurocientíﬁcos formados en la UAB y servir de vehículo para la comunicación entre investigadores de distintas disciplinas. Actualmente el INc cuenta con 2 servicios en marcha, el Servicio de cultivos y el servicio de histologia. Estos servicios y equipos están a disposición de los grupos del INc, investigadores de la UAB e instituciones públicas y privadas.

Las tareas que realizan los técnicos del INc son: 1. Mantenimiento y coordinación del uso de aparatos comunes del INc de su especialidad, y facilitación de acceso a aparatos comunes de otras especialidades. 2. Formación en técnicas especializadas desarrolladas por el técnico especialista. 3. Formación obligatoria de los usuarios de aparatos comunes del INc en régimen de autoservicio. 4. Realización de procedimientos experimentales por parte del técnico especialista.

8 Memòria Científica Institut de Neurociències 9 Cell culture unit SERVICES OFFERED • Descongelación mantenimiento y criogenización. • Primary neuronal cultures: cerebellar granular, Realización de stocks celulares. cortical and hippocampal neurons • Almacenamiento en N2 líquido y facilitación de • Primary glial cultures: cortical and cerebellar líneas celulares. astrocytes, oligodendrocytes, Schwann cells of • Test de micoplasma por PCR y desinfección sciatic nerves posterior si procede. • Mixed and co-cultures of neurons and astrocytes. • Siembra en placas a densidad determinada y bajo • Organotypic hippocampal cultures pedido específico posterior tratamiento y test de • Cell lines: viabilidad celular por MTT. - Defrost maintenance and cryopreservation. • Diferenciación celular de PC12 y P19. - Storage of cell lines in liquid N2 Tenemos instalaciones adecuadas para trabajo con - Test for mycoplasma by PCR and subsequent virus de nivel de bioseguridad 2. disinfection where appropriate - Cell viability test by MTT EQUIPAMIENTO - Cell differentiation of PC12 and P19 cells Hay dos salas de cultivos divididas en cultivos We have facilities to work with viruses at Biosafety primarios y líneas celulares. Level 2. • 4 cabinas de seguridad biológica de nivel de contención 2 (1 Telstar Bio II A, 2 Telstar Biostar ,1 EQUIPMENT Flufrance Biohit) There are three rooms divided in primary cultures • 2 cámaras de flujo laminar vertical (1Telstar AV-100, and cell lines. 1 Telstar Mini-V/PCR) • 4 biological safety cabinets containment level 2 (1 • 1 cámara de flujo laminar horizontal (Telstar) Telstar Bio II A, 2 Telstar Biostar, 1 Flufrance Biohit) • 1 Cámara de hipoxia (Ruskimn In vivo-2-200) • 2 vertical laminar flow chambers (1Telstar AV-100, 1 • 2 lupas estereoscópicas binoculares (Nikon, ZOOM Telstar Mini-V/PCR) smz-645) • 1 horizontal laminar flow cabinet (Telstar) • 8 incubadores de CO2. (5 Heraeus heracell150, 2 • 1 Chamber of hypoxia (Ruskimn In vivo, 200-200) Jouan IGO 150, Nuaire UN-4750) • 2 binocular stereo magnifiers (Nikon SMZ • 4 microscopios invertidos de contraste de fases. ZOOM-645) (Nikon Eclipse TS-100, Leica DM IL, Meiji) • 8 CO2 incubators. (5 Heraeus heracell150, 2 Jouan • 2 centrífugas (Jouan B4i, Jouan B3.11) IGO 150, Nuaire A-4750) • Baños, minicentrífugas (Galaxy ministar)… • 4 phase contrast inverted microscopes (Nikon • 2 tanques de nitrógeno líquido (Taylor Warton Eclipse TS-100, Leica DM IL, Meiji) LS750, Air liquide Arpege 170) • 2 centrifuges (Jouan B4i, Jouan B3.11) • 3 autoclaves de 15 a 75 litros de capacidad. (Penta • Water bath, minicentrífuges (Galaxy ministar) ... autester-E, Selecta autester-E 75 Dry, Selecta • 2 tanks of liquid nitrogen (Taylor Warton LS750, Air Mediclave) Liquide Arpege 170) • 1 esterilizador por calor seco. (Selecta Poupinel • 3 autoclaves from 15 to 75 liters. (Autester Penta-E, Drytime) Selecta Autester-E 75 Dry, Selecta Mediclave) • 1 dry heat sterilizer (Selecta Poupinel Drytime) RESPONSABLE Cristina Gutiérrez Salvador PERSON IN CHARGE Cristina Gutiérrez Salvador Servei cultius cel·lulars TÈCNIQUES OFERIDES Cultius primaris: Servicio cultivos celulares TÉCNICAS OFERTADAS • Neurones granulars Cultivos primarios: • Neurones corticals • Neuronas granulares • Neurones hipocampals • Neuronas corticales • Astròcits de còrtex • Neuronas hipocampales • Astròcits de cerebel • Astrocitos de córtex • Cultius mixtes de neurones i astròcits. • Astrocitos de cerebelo • Co-cultius de neurones i astròcits. • Cultivos mixtos de neuronas y astrocitos. • Cultius organotípics de hipocamp. • Co-cultivos de neuronas y astrocitos. • Oligodendròcits de còrtex • Cultivos organotípicos de hipocampo. • Cèl·lules de Schwann de nervis ciàtics • Oligodendrocitos de cortex Línies mòbils: • Células de Schwann de nervios ciáticos • Descongelació manteniment i criogenització. Líneas celulares: Realització d’estocs mòbils.

10 Memòria Científica Institut de Neurociències 11 01. Neuronas y astros 02. Tissue culture inverted • Emmagatzematge en N2 líquid i facilitació de línies Primary culture from newborn microscope. Equipment used mòbils. rodent brain. Double for unstained cell culture • Test de micoplasma per PCR i desinfecció posterior observation./ Microscopio de immunohistochemistry was si escau. performed to detect astrocytes luz invertida. Equipo utilizado using GFAP (Red, conjugated para la observación de cultivos • Sembra en plaques a densitat determinada i sota with Alexa 568) and MAP-2 for celulares vivos./ Microscopi de comanda específica posterior tractament i test de neurons (Green, conjugated llum invertida. Equip utilitzat viabilitat cel·lular per MTT. with Alexa 488). Image from per a l’observació de cultius • Diferenciació cel·lular de PC12 i P19. tissue culture inverted cel·lulars vius. Tenim instal·lacions adequades per a treballar amb microscope./ Neuronas y astros Cultivo primario virus de nivell de bioseguretat 2. proveniente de un cerebro neonatal. Marcaje EQUIPAMENT inmumohistoquímico doble Hi ha dues sales de cultius dividides en cultius para la demostración de primaris i línies cel·lulars. astrocitos (Rojo, marcaje con Alexa 568) y de neuronas • 4 cabines de seguretat biològica de nivell de utilizando MAP-2 (verde, contenció 2 (1 Telstar Bio II A, 2 Telstar Biostar, 1 marcaje con Alexa 488). Flufrance Biohit) Imagen tomada en 02 • 2 cambres de flux laminar vertical (1Telstar AV-100, 1 microscopio invertido/ Telstar Mini-V/PCR) Neurones i astres Cultiu primari provinent d’un cervell • 1 càmera de flux laminar horitzontal (Telstar) neonatal. Marcatge • 1 Cambra de hipòxia (Ruskimn In vivo-2-200) inmumohistoquímico doble • 2 lupes estereoscòpiques binoculars (Nikon, ZOOM per a la demostració SMZ-645) d’astròcits (Vermell, marcatge • 8 incubadores de CO2. (5 Heraeus heracell150, 2 amb Alexa 568) i de neurones utilitzant MAP-2 (verd, Jouan IGO 150, Nuaire UN-4750) marcatge amb Alexa 488). • 4 microscopis invertits de contrast de fases. (Nikon Imatge presa en microscopi Eclipse TS-100, Leica DM IL, Meiji) invertit. • 2 centrífugues (Jouan B4i, Jouan B3.11) • Banys, minicentrífugues (Galaxy Minister) ... • 2 tancs de nitrogen líquid (Taylor Warton LS750, Air liquidi Arpege 170) • 3 autoclaus de 15 a 75 litres de capacitat. (Penta autester-E, Selecta autester-E 75 Dry, Selecta Mediclave) • 1 esterilitzador per calor seca. (Selecta Poupinel Drytime)

RESPONSABLE Cristina Gutiérrez Salvador

Histology unit TECHNIQUES OFFERED: 01 • Histological processing for paraffin embedding (only by technician) • Histological processing for freezing • Microtomy, Criotomy and vibratome sectioning • Stains: hematoxylin-eosin, toluidine blue, cresyl violet • Histochemical and immunohistochemical techniques • bright-field and epi-fluorescence microscopy (only self-service)

EQUIPMENT: • 2 ultrafreezers -80 º C (REVCO Value) • 1 refrigerator with freezer (Daewoo ERF386N) • Parafﬁn embedding station (Leica EG1150H) and cold plate (Leica EG1150 C)

12 Memòria Científica Institut de Neurociències 13 • rotation microtome (Leica RM2255) Servei histologia TÈCNIQUES OFERIDES • flotation bath (JP Selecta, Termofin 3000459) • Processament histològic d’inclusió en parafina • Thermal plate (Leica HI1220) (només per part de tècnic especialista) • Stove (55 INNOVENS JOUAN EB1) • Processament histològic per congelació • Magnetic stirrer with heat source (JP selected, • Microtomia i Criotomia AGIMATIC EC) • Coloracions: Hematoxilina-Eosina, Blau de toluïdina, • Orbital shaker plate (Heidolph Titramax 100) violeta de cresil • Cryostat (Thermo Shandon 77,210,160) • Tècniques histoquímiques i immunohistoquímiques • Cryostat (Leica CM3050S) • Microscòpia òptica de camp clar i epi-fluorescència • Vibratome (Leica VT1000S) (només com autoservei) • immunostaining system (Dako Autostainer plus) • binocular magnifier (Nikon SMZ800) camera (Nikon EQUIPAMENT DS-5M) • 2 ultracongeladors -80 º C (REVCO Value) • bright field microscope (Nikon Eclipse 50i) • 1 nevera combi (Daewoo ERF386N) • 2 bright field and epifluorescence microscopes • Centre d’inclusió de parafina: estació de parafina (Nikon Eclipse 80i and 90i) with camera (Leica EG1150H) i placa freda (Leica EG1150C) (DXM1200F) • micròtom de rotació (Leica RM2255) • Bany de flotació (JP selecta, Termofin 3.000.459) PERSON IN CHARGE: • Placa tèrmica (Leica HI1220) Mar Castillo Ruiz • Estufa (Jouan INNOVENS 55 EB1) • Agitador magnètic amb font de calor (JP selecta, AGIMATIC EC) Servicio histologia TÉCNICAS OFERTADAS • Agitador orbital per plaques (Heidolph Titramax • Procesamiento histológico de inclusión en parafina 100) (solo por parte de técnico especialista) • criostat (Thermo Shandon 77.210.160) • Procesamiento histológico para congelación • criostat (Leica CM3050S) • Microtomía y Criotomía • Vibratom (Leica VT1000S) • Coloraciones: Hematoxilina-Eosina; Azul de toluidina; • Sistema d’immunotinció (Dako Autostainer plus) violeta de cresilo • Lupa binocular (Nikon SMZ800) amb càmera • Técnicas histoquímicas e inmunohistoquímicas (Nikon DS-5M) • Microscopia óptica de campo claro y epi- • Microscopi camp clar (Nikon eclipsi 50i) fluorescencia (solo como autoservicio) • 2 Microscopis camp clar i epifluorescència (Nikon eclipsi 80i i 90i) amb càmera (DXM1200F) EQUIPAMIENTO • 2 ultracongeladores -80ºC (REVCO Value) RESPONSABLE • 1 nevera combi (Daewoo ERF386N) Mar Castillo Ruiz • Centro de inclusión de parafina: estación de parafina (Leica EG1150H) y placa fría (Leica EG1150 C) • Microtomo de rotación (Leica RM2255) • Baño de flotación (JP selecta, Termofin 3000459) • Placa térmica (Leica HI1220) • Estufa (JOUAN INNOVENS 55 EB1) • Agitador magnético con fuente de calor (JP selecta, AGIMATIC E-C) • Agitador orbital para placas (Heidolph Titramax 100) • Criostato (Thermo shandon 77210160) • Criostato (Leica CM3050S) • Vibratomo (Leica VT1000S) • Sistema de inmunotinción (Dako Autostainer plus) • Lupa binocular (Nikon SMZ800) con cámara (Nikon DS-5M) • Microscopio campo claro (Nikon eclipse 50i) 2 Microscopios campo claro y epifluorescencia (Nikon eclipse 80i e 90i) con cámara (DXM1200F)

RESPONSABLE Mar Castillo Ruiz

14 Memòria Científica Institut de Neurociències 15 01 01. Kluver-Barrera Staining. tinciones histológicas o Seminars/ Seminarios/ Seminaris 26 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE Staining used for inmunohistoquimicas./ Conferència Inaugural Màster Neurociències demonstration of neurons Microtom. Equip utilitzat per a 2008 A life in Neurosciences (Nissl corpuscles and la preparació de mostres fines KJELL FUXE nucleolus, violet) and myelin de teixit, les quals seran Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (blue). Image optic utilitzades, per exemple, per 11 JANUARY/ ENERO/ GENER microscope, high tincions histològiques o Control de la Supervivència Neuronal i de la Plasticitat 10 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE magnification./ Tinción de immunohistoquímiques. Sinàptica per CREB Neural Stem Cells in Alzheimer’s Disease Kluver-Barrera . Técnica ÁNGEL BARCO AMELIA MARUTLE utilizada para el marcaje de Institut de Neurociències d’Alacant Karolinska Institute, Stockholm, Sweden neuronas (Corpúsculos de Nissl y nucleolo, Violeta) y la 01 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER 31 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE mielina (Azul). Imagen tomada Dissecting the Role of the 3-Phosphoinositide- Stress and Depression during Adolescence a gran aumento utilizando un dependent Protein kinase-1 (PDK1) Signaling with a FRANCISCA GÓMEZ OLIVER microscopio de luz Knock-in Mutation Universidad Complutense de Madrid transmitida./ Tinció de JOSÉ R. BAYASCAS Kluver-Barrera. Tècnica Institut de Neurociències, UAB, Barcelona 21 NOVEMBER/ NOVIENBRE/ NOVEMBRE utilitzada per al marcatge de Activity Dependent Control of Glial-Neuronal Interactions neurones ( Corpuscles de 22 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER ARTURO ORTEGA 02 Nissi i nuclèol, violeta) i la Zinc and Copper in the Brain: Unraveling the Role of Centre for Research and Advanced Studies, Mexico City, Mexico mielina (Blava). Imatge presa Metallothionein-3 Log in Alzheimer’s disease/ Sesión enfermedad de Alzheimer/ a gran augment utilitzant un MILAN VASAK Sessió malaltia d’Alzheimer microscopi de llum transmesa Department of Biochemistry, University of Zurich, Switzerland 02 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE 12.00h 02. Microtome. Device used Steroids Beyond Sex: Dissecting the Role of Hormones for thin tissue preparation, 04 APRIL/ ABRIL/ ABRIL on Cognition and Alzheimer´s disease which will be used, for Rac1-Myc Signaling in Stem Cell Dynamics: Lessons GEMMA CASADESUS example, for histological from Epidermal Stem Cells Departament de Patologia, Case Western Reserve staining or electron SALVADOR AZNAR-BENITAH University Cleveland, Ohio, EEUU microscopy./ Micrótomo. Centre de Regulació Genòmica (CRG), Barcelona Log in Alzheimer’s disease/ Sesión enfermedad de Alzheimer/ Equipo utilizado para la Sessió malaltia d’Alzheimer preparación de muestras finas 25 APRIL/ ABRIL/ ABRIL de tejido, las cuales serán Senyals Metabòliques Involucrades en el Control 02 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE utilizadas, por ejemplo, para Neuroendocrí de la Funció Reproductora Causes and Consequences of Oxidative Stress in LEONOR PINILLA Alzheimer´s Disease Facultad de Medicina, Universidad de Córdoba MARK A. SMITH Departament de Patologia, Case Western Reserve 16 MAY/ MAYO/ MAIG University Cleveland, Ohio, EEUU De la Poiata a la Taula: Disseny dÁliments Neuroprotectors a partir de l’Estudi de la Patologia 12 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE Cerebrovascular en la Malaltia d’Alzheimer Brain Imaging Analysis of Strategic Thinking MERCEDES UNZETA ROSEMARIE NAGEL Institut de Neurociències i Departament de Bioquímica i Departament de Economia, Universitat Pompeu Fabra, Biologia Molecular, UAB, Barcelona Barcelona

30 MAY/ MAYO/ MAIG New Morphogenetic Mechanisms in Controlling Head Development and Nervous System Connectivity 2009 JOAQUIM EGEA Max-Planck Institute of Neurobiology, München, 16 JANUARY/ ENERO/ GENER Germany Dentritic Spines in Neocortex JAVIER DE FELIPE 12 JUNE/ JUNIO/JUNY Institut Cajal, Madrid The Oncogenic Role of TGF-Beta in Glioma JOAN SEOANE 23 JANUARY/ ENERO/ GENER Programa d’Oncologia Mèdica. Institut d’Investigació, Proteasome and Endoplasmic Reticulum Stress in Hospital Vall d’Hebron, Barcelona Aging DIEGO RUANO 27 JUNE/ JUNIO/ JUNY Universidad de Sevilla Receptors Nuclears com a Diana Terapèutica en la Isquemia Cerebral 06 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER MARÍA ANGELES MORO Motorneuron Survival and Degeneration Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, ROSA SOLER Universidad Complutense de Madrid Universitat de Lleida

19 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE 20 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER The Second Messenger NAADP in the SNC Intracranial Self-Stimulation, Learning and Memory GRANT CHURCHILL IGNACIO MORGADO Oxford University, UK Universitat Autònoma de Barcelona

16 Memòria Científica Institut de Neurociències 17 20 MARCH/ MARZO/ MARÇ 29 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE 27 MAY/ MAYO/ MAIG MRI in Acute Stroke 2010 MCP-1 in Noradrenaline-Mediated Neuroprotection Dinámica Mitocondrial en los Procesos de Muerte MHAIRIE MACRAE JOSE LUIS MUÑOZ MADRIGAL Celular University of Glasgow 15 JANUARY/ ENERO/ GENER Universidad Complutense de Madrid JOAQUÍN JORDÁN Plasticidad Retiniana y Conducta Predatoria en Universidad de Castilla-La Mancha 17 APRIL/ ABRIL/ ABRIL Peces Teleósteos 26 NOVEMBER/ NOVIENBRE/ NOVEMBRE Synaptic Plasticity in Hippocampus and Associative JOAQUÍN DE JUAN The Small Fish Living in the Oceans of Pluripotency 17 JUNE/ JUNIO/JUNY Learning Universitat d’Alacant MICHAEL EDEL Modeling Executive Functioning by a Dimensional AGNES GRUART Centre de Medicina Regenerativa, Barcelona Approach in Rodents Universidad Pablo de Olavide, Sevilla 05 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER FRANÇOISE DELLU-HAGEDORN, Stress and Amygdala Modulation of Hippocampal 17 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE Université Bordeaux 2, França 08 MAY/ MAYO/ MAIG Activity and Plasticity El Cerebro Transexual Matrix Metalloproteases in Cerebral Ischemia GAL RICHTER-LEVIN ANTONIO GUILLAMÓN 15 JULY/ JULIO/ JULIOL JOAN MONTANER University of Haifa, Israel Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED) The Role of Vasopressin in Stress-Related Institut de Recerca, Hospital de la Vall d´Hebrón, Barcelona Psychopathologies: Studies in Brattleboro Rats 26 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER DÓRA ZELENA 22 MAY/ MAYO/ MAIG Cell Fat or Fate: a Story of Lipid Droplets in the Hungarian Academy of Sciences, Hungary Neurobiology of Sensation Seeking Plenty or in Stress 2011 MARVIN ZUCKERMAN ENRIQUE CLARO 15 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE University of Delaware, EEUU Institut de Neurociències, UAB, Barcelona 07 JANUARY/ ENERO/ GENER Learning to be an Opiate Addict: Implications for Learning to be an Opiate Addict: Implications for Pain Management 29 MAY/ MAYO/ MAIG 19 MARCH/ MARZO/ MARÇ Pain Management JOSÉ A. MORÓN Adenosine and the Lesch-Nyhan Syndrome Microglial NADPH Oxidases in Development and JOSÉ A. MORÓN Columbia University Medical Center; New York. EEUU ROSA TORRES Pathologies Columbia University Medical Center; New York, EEUU Hospital Universitario La Paz, Madrid MICHEL MALLAT 30 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE INSERM, Paris, France 14 JANUARY/ ENERO/ GENER Conferència inaugural “Màster en Neurociències”, 19 JUNE/ JUNIO/JUNY Single Cell Calcium Imaging as a Tool to Identify Cell curs acadèmic 2011-12 Mad, Bad, Sad? Neural Correlates to Puberal Stress 09 APRIL/ ABRIL/ ABRIL Phenotypes from Neural Stem Cell Cultures A Life in Neurosciences Pyscopathology Analysis of a Model Organism by Systems Biology: JOAO JOSE OLIVEIRA MALVA STEVEN F. MAIER CRISTINA MÁRQUEZ how Complicated Life can be? Universidade de Coimbra, Portugal Department of Psychology & the Center for Brain and Mind Institute, Lausanne, Switzerland LUÍS SERRANO Neuroscience, University of Colorado at Boulder, EEUU Centre de Regulació Genòmica (CRG), Barcelona 04 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER 10 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE Synaptic Proteome Complexity and Evolution: 07 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE Thymic Hormones and Aging 30 APRIL/ ABRIL/ ABRIL The Case of the Human Postsynaptic Density and its Efectos de la Adrenalina sobre la Consolidación de la RODOLFO G. GOYA The Transcriptional Repressor DREAM in Role in Disease Memoria Universidad Nacional de La Plata, Argentina Neurodegeneration ÀLEX BAYÉS ISABEL PORTELL JOSÉ RAMÓN NARANJO Wellcome Trust Genome Campus; Cambridge, UK Unitat de Psicobiologia, Institut de Neurociències, UAB, 14 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE Centro Nacional de Biotecnología, Madrid Barcelona Targeting Astrocytes as a Strategy to Protect Neurons 18 FEBRUARY/ FEBRERO/ FEBRER from Forebrain Ischemia 21 MAY/ MAYO/ MAIG A Recessive Mutation in the APP Gene with 28 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE RONA GIFFARD Deficit Cognitivo en Pacientes de Parkinson Dominant-Negative Effect on Amyloidogenesis MERCÈ BOADA Stanford University, EEUU JOSÉ OBESO MARIO SALMONA Fundació ACE. Institut Català de Neurociències Universidad de Navarra Istituto di Ricerche Farmacologiche ‘‘Mario Negri,’’ Aplicades, i Hospital General Universitari de la Vall 23 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE Milan, Italy d’Hebron, Barcelona Alpha-Synuclein in Parkinson’s Disease 11 JUNE/ JUNIO/JUNY LEONIDAS STEFANIS Nitric Oxide, Opioid & Cannabinoid Receptors and 08 MARCH/ MARZO/ MARÇ 04 NOVEMBER/ NOVIENBRE/ NOVEMBRE Biomedical Research Foundation, Athens, Greece Chronic Pain Génesis de la Enfermedad de Alzheimer: Activación AMPc y Neuroinflamación: Estudio de Proteínas OLGA POL Microglial en el Envejecimiento y su Modulación por Implicadas en la Regulación de los Niveles de AMPc 09 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE Institut de Neurociències, UAB, Barcelona TGF en la Encefalomielitis Autoimmune Experimental Conferencia de Inauguració, II Edició Máster de ROMMY VON BERNHARDI MONTGOMERY GUADALUPE MENGOD Neurociències. A life in science 02 JULY/ JULIO/ JULIOL Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona PATRIZIA POPOLI Endocannabinoides en la Esclerosis Múltiple (IIBB), CSIC, IDIBAPS, CIBERNED Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy. CARMEN GUAZA 25 MARCH/ MARZO/ MARÇ Instituto Cajal, Madrid Regulación del Balance Inflamatorio/ 02 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE 29 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE Antiinflamatorio en Cerebro tras la Exposición a Modelos Animales Transgénicos para el Estudio de la Function and Dysfucntion of Synaptic Neurexins 17 SEPTEMBER/ SEPTIEMBRE/ SETEMBRE Estrés. Del laboratorio a la clínica Adicción a Drogas de Abuso FRANCISCO GÓMEZ SCHOLL Inauguració III Edició Màster de Neurociències. JUAN CARLOS LEZA PATRICIA ROBLEDO Universidad de Sevilla A life in Neuroscience: “The many faces of synaptic Universidad Complutense de Madrid IMIM (Institut de Recerca Hospital del Mar), PRBB, plasticity” Barcelona 20 NOVEMBER/ NOVIENBRE/ NOVEMBRE WASHINGTON BUÑO 15 APRIL/ ABRIL/ ABRIL How can a Stressed Brain learn? Role of NCAM Instituto Cajal, Madrid Search for Pharmacological Treatments for Cocaine 16 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE CESAR VENERO Addiction Nitric Oxide Signaling and Opioid/Cannabinoid Psicobiología, Facultad de Psicología, UNED 08 OCTOBER/ OCTUBRE/ OCTUBRE JORDI ORTIZ, Receptor Regulation in Chronic Pain Revisitando la Neurobiologia de la Orientación Institut de Neurociències, UAB, Barcelona OLGA POL 11 DECEMBER/ DICIEMBRE/ DESEMBRE Sexual Institut de Neurociències i Hospital de la Santa Creu i Conferència Plenària, III Jornades Científiques i FERNANDO MARTÍNEZ-GARCÍA 06 MAY/ MAYO/ MAIG Sant Pau, UAB, Barcelona Musicals de l’INc Universitat de València Regulación del Peso Corporal y la Homeostasis Energética ÓSCAR MARIN ROSA SEÑARIS Instituto de Neurociencias, Alicante Universidad de Santiago de Compostela

18 Memòria Científica Institut de Neurociències 19 Funded Projects Proyectos Financiados / Projectes Finançats SGR Groups grupos SGR/ grups SGR Volume of revenues generated by Basic and Año Euros applied research/ Volumen de ingresos 2008 3.038.708,00 generados por Investigación básica y aplicada/ 2009 2.242.884,21 Volum d’ingressos generats per Recerca bàsica 2010 1.242.191,31 i aplicada 2011 707.323,01 Group leaders Coordinadores de los grupos/ Coordinadors dels grups Research projects awarded for year/ Proyectos Año Proyecto de investigación adjudicados por año/ Projectes 2008 30 d’investigació adjudicats per any 2009 31 2010 21 Antonio Armario García Ignacio Morgado Bernal 2011 22 Neurobiology of Stress and Addiction/ Neurobiología del Memory Potentiation and Recovery in Normal and Brain Total 104 Estrés y la Adicción/ Neurobiologia de l’Estrès i l’Addicció Damaged Rats/ Potenciación y Recuperación de la Memoria en Ratas Normales y con Daño Cerebral/ Bernardo Castellano López Potenciació i Recuperació de la Memòria en Rates Normals i amb Dany Cerebral Project funders/ Entidades financiadoras de Ministerio de Ciencia e Innovación 62 Research Group in Glial Cells/ Grupo de Investigación en Proyectos/ Entitats finançadores de Projectes Ministerio de Sanidad y Consumo 02 Células Gliales/ Grup d’Investigació en Cèl·lules Glials Ministerio de Industria, Turismo y Comercio 03 Xavier Navarro Acebes Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad 01 Joan Xavier Comella Carnicé Neuroplasticity and Regeneration/ Neuroplasticidad y 80 Instituto de Salud Carlos III 13 Cell Signaling and Apoptosis/ Señalización Celular y Regeneración/ Neuroplasticitat i Regeneració Generalitat de Catalunya 16 Apoptosis/ Senyalització Cel·lular i Apoptosis 61 58 58 Marató TV3 08 Jordi Ortiz de Pablo 60 57 Universitat Autònoma de Barcelona 01 Ester Fernández Gimeno Biochemical Psychofarmacology Research Group/ Grupo Comunidad Europea 08 Research Group on Inflammation and Tolerance: New de Investigación Bioquímica de nuevos Psicofármacos/ 40 Marie Curie 02 therapeutic approaches/ Grupo de Investigación en Grup d’Investigació Bioquímica de Nous Psicofarmacs Ajuntament de Barcelona 01 Inflamación y Tolerancia: Nuevas aproximaciones 22 29 Ciberned 03 terapéuticas/ Grup d’Investigació en Inflamació i 20 24 José Rodríguez Álvarez 12 Convenios con Fundaciones e Industrias 23 Tolerància: Noves aproximacions terapèutiques Cell Survival Mechanisms Group/ Grupo de Mecanismos Total 143 de Supervivencia Celular/ Grup de Mecanismes de 0 Supervivència Cel·lular 2008 2009 2010 2011 Alberto Fernández Teruel Animal and Human Models in Mental Disorders/ Modelos % Publications in 1st quartill/ % Publicaciones en Animales y Humanos en Transtornos Mentales/ Models Patrocinio Vergara Esteras 1er cuartil/ % Publicacions en 1er cuartil Animals i Humans en Transtorns Mentals Research Group for the Study of Digestive Motility and its % Publications in 1st decil/ % Publicaciones en 1er Alteration in Chronic diseases/ Grupo de Investigación decil/ % Publicacions en 1er decil para el Estudio de la Motilidad Digestiva y su Alteración Jesús Giraldo Arjonilla en las Enfermedades Crónicas/ Grup de Recerca per a 125 Systems Pharmacology and Bioinformatics/ Farmacología l’Estudi de la Motilitat Digestiva i la Seva Alteració en les 108 de Sistemas y Bioinformática/Farmacologia de Sistemes Malalties Cròniques i Bioinformàtica 100 6 5,25 4,90 81 Juan Hidalgo Pareja 4,43 4,09 75 69 Neuroinflammation and Oxidative Stress/ 3,94 62 66 4 Neuroinflamación y Estrés Oxidativo/ Neuroinflamació I 50 Estrés Oxidatiu

2 José M. Lizcano de Vega 25 Protein kinases in Neuronal Differentiation and Survival/ Proteínas Quinasas en la Diferenciación y Supervivencia 0 Neuronal/ Proteïnes Quinases en la Diferenciació i 0 2007 2008 2009 2010 2011 2007 2008 2009 2010 2011 Supervivència Neuronal

Impact factor paper (mean)/ Factor de Impacto artículo Total Research Papers/ Artículos cientíﬁcos / (media)/ Factor d’impacte article (mitjana) Articles cientiﬁcs

20 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 21 Group leader/ Coordinador del grupo/ Principal investigators/ Investigadores Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Neurobiology of Stress Antonio Armario Antonio Armario García García & Roser Nadal Alemany Neurobiología del Estrés y la Adicción/ 01 and Addiction Neurobiologia de l’Estrès i l’Addicció Ref: SGR2009-0019

22 Memòria Científica Institut de Neurociències 23 in humans is involved in the development of tan difícil de bloquear farmacológicamente o mediante Principal investigators/ Group member/ Miembros del Ignacio Javier Marín Blasco psychopathologies including anxiety, depression and lesiones cerebrales porque probablemente involucra Investigadores principales/ grupo/ Membres del grup Ph.D. student/ Becario de drug addiction. More recently, it has been demonstrated diferentes circuitos cerebrales y procesos neuroquímicos Investigadors principals investigación/ Becari d’investigació that a single exposure to certain severe stressors can que actúan de forma paralela y redundante. Francesc X. Belda Poyato result in long-lasting neuroendocrine, cognitive and 3. Ha sido reconocido durante décadas que la exposición Antonio Armario García Research technician/ Técnico Cristina Muñoz Abellán emotional changes, reminiscent of post-traumatic stress al estrés en humanos está involucrada en el desarrollo de Professor/ Catedrático de especialista de apoyo a la Research technician/ Técnica disorder (PTSD). Our purpose is to characterize the psicopatologías incluyendo los trastornos de ansiedad, universidad numerario/ Catedràtic investigación/ Tècnic especialista superior de apoyo a la characteristics of stressors that determine their depresión y conducta adictiva. Más recientemente, se ha d’universitat numerari de suport a la recerca investigación/ Tècnica superior de psychopathological impact, as well as the biological demostrado que una simple exposición a ciertos suport a la recerca/ Ph.D. student, basis of individual differences in resilience or estímulos estresantes de naturaleza severa puede Roser Nadal Alemany Javier Carrasco Trancoso Becaria de investigación/ Becària vulnerability to the consequences of stress. In this producir cambios neuroendocrinos, cognitivos y Associate professor/ Profesora Research technician/ Cuerpo técnico d’investigació regard, one of our main focuses is the activation of the emocionales a largo plazo, semejantes a los que se titular de universidad numeraria/ de gestión/ Cos tècnic de gestió HPA axis and its key brain regulator, the corticotropin- encuentran en el trastorno de estrés post-traumático Professora titular d’universitat Cristina Rabasa Papió releasing factor/hormone (CRF o CRH), which has been (PTSD). Nuestro propósito es caracterizar las propiedades numerària Nuria Daviu Abant Ph. D. Research technician/ Técnica demonstrated to constitute a critical biological link de los estímulos estresantes que determinan su impacto student/ Becaria de investigación/ superior de apoyo a la investigación/ between stress and psychopathology. In addition, we psicopatológico, así como las bases biológicas de las Becària d’investigació Tècnica superior de suport a la have obtained evidence that activation of BNDF-trkB diferencias individuales en la resistencia o vulnerabilidad recerca/ Ph.D. student/ becaria de pathways in critical areas such as the hippocampal a las consecuencias del estrés. En este sentido, uno de Silvia Fuentes García investigación/ Becària d’investigació formation and the amygdala may also be important to nuestros centros de interés es la activación del eje HPA y Research technician/ Técnica limit the negative consequences of severe stressors. su regulador cerebral, el factor/hormona liberador de superior de apoyo a la investigación/ David Rotllant Pozo Research corticotropina (CRF o CRH), el cual se ha demostrado que Tècnica superior de suport a la technician/ Técnico superior de constituye un nexo biológico crítico entre el estrés y la recerca/ Ph.D. student/ Becaria de apoyo a la investigación/ Tècnic psicopatología. Además, hemos obtenido evidencias de investigación/ Becària d’investigació superior de suport a la recerca OBJETIVOS ESTRATÉGICOS que la activación de las vías del BDNF-trkB en áreas 1. Comprender el procesamiento cerebral de los críticas como la formación hipocámpica y la amígdala Humberto Gagliano Research Rui Pedro Santos Rosa estímulos estresantes y la utilidad de los diferentes pueden ser importantes para mitigar las consecuencias technician/ Técnico superior de Research technician/ Técnico marcadores biológicos de la activación neuronal. negativas de estímulos estresantes severos. apoyo a la investigación/ Tècnic superior de apoyo a la investigación/ 2. Procesos y mecanismos involucrados en la adaptación especialista de suport a la recerca, Tècnic superior de suport a la al estrés crónico. assistant professor/ Profesor recerca/ Ph.D. student/ Becario de 3. Impacto del estrés en psicopatología y mecanismos asociado/ Professor associat investigación/ Becari d’investigació neurobiológicos subyacentes OBJECTIUS ESTRATÈGICS 1. Comprensió del processament cerebral dels estímuls Pedro Garrido Vega Ancor Sanz García Ph. D. estressants i la utilitat dels diferents marcadors Postdoctoral fellow/ Investigador student/ Becario de investigación/ PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN biològics de l’activació neuronal. postdoctoral/ Investigador Becari d’investigació 1. Identificar las áreas cerebrales y los fenotipos 2. Processos i mecanismes involucrats en l’adaptació a postdoctoral neuronales activados por la exposición a estímulos l’estrès crònic. estresantes emocionales y farmacológicos (p.e. drogas 3. Impacte de l’estrès en psicopatologia i mecanismes Almudena Gómez Román adictivas). Utilizamos genes de expresión inmediata (IEGs) neurobiològics subjacents. Ph. D. student/ Becaria de como el c-fos y el arc y cambios epigenéticos (p.e. investigación/ Becària d’investigació fosforilación y acetilación de histonas). Nuestra hipótesis es que los cambios epigenéticos están más restringidos PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ que la expresión de los IEGs y pueden ayudar a identificar 1. Identificar les àrees encefàliques i els fenotipus áreas y neuronas cerebrales críticas. Con estas neuronals activats per l’exposició als estímuls STRATEGIC OBJECTIVES two stressors or to stressors and addictive drugs interact herramientas estamos explorando cómo la exposición estressants emocionals i farmacològics (ex. drogues 1. Understanding brain processing of stressors and the in the brain. simultánea a dos estímulos estresantes o a un estímulo addictives). Utilitzem gens d’expressió immediata (IEGs) usefulness of different biological markers of neuronal 2. After repeated exposure to a wide range of estresante y a una droga adictiva interaccionan en el com el c-fos i l’arc i canvis epigenètics (ex. fosforilació i activation. predominantly emotional stressors, there is a reduction cerebro. acetilació d’histones). La nostra hipòtesi és que els 2. Processes and mechanisms involved in adaptation to of the response to the same (homotypic) stressor that is 2. Después de la exposición repetida a un rango amplio de canvis epigenètics estan més restringits que l’expressió chronic stress. observed at physiological (i.e. hypothalamic-pituitary- estímulos estresantes predominantemente emocionales, dels IEGs i que poden ajudar a identificar àrees cerebrals 3. The impact of stress in psychopathology and the adrenal hormones) and behavioural levels. Adaptation is existe una reducción de la respuesta al mismo i tipus de neurones crítiques. Amb aquestes eines estem underlying neurobiological mechanisms. also observed in brain expression of IEGs. Our main (homotípico) estímulo estresante que se observa a nivel explorant com l’exposició simultània a dos estímuls purposes are to identify cognitive/emotional processes fisiológico (p.e. hormonas del eje hipotalámico- estressants, o a un estímul estressant i una droga involved in adaptation as well as the brain areas and hipofisario-adrenal o HPA) y conductual. La adaptación se addictiva, interacciona en el cervell. MAIN RESEARCH LINES neurochemical mechanisms involved. One of our main observa también en la expresión cerebral de los IEGs. 2. Després de l’exposició repetida a un rang ampli 1.To identify brain areas and neuronal phenotypes hypotheses is that adaptation to repeated stress is not a Nuestros objetivos principales son identificar los procesos d’estímuls estressants predominantment emocionals, hi activated by exposure to emotional and pharmacological simple habituation process, as usually assumed, but a cognitivos y emocionales involucrados en la adaptación, ha una reducció de la resposta al mateix (homotípic) (i.e. addictive drugs) stressors. We use expression of complex brain process that may involve cognitive aspects así como las áreas cerebrales y los mecanismos estímul estressant, la qual s’observa a nivell fisiològic immediate early genes (IEGs) such as c-fos and arc and and associative signals. A second one is that adaptation neuroquímicos involucrados. Una de nuestras hipótesis (ex. hormones de l’eix hipotàlem-hipofisàri-adrenal o epigenetic changes (i.e. histone phosphorylation and to stress is so difficult to block pharmacologically or by principales es que la adaptación al estrés repetido no es HPA) i conductual. L’adaptació també s’observa a nivell acetylation). Our hypothesis is that epigenetic changes brain lesions because it likely involves several different un simple proceso de habituación, como se considera de l’expressió cerebral dels IEGs. Els nostres objectius are more restricted that expression of IEGs and can help brain pathways and neurochemical processes acting in a habitualmente, sino que es un proceso cerebral complejo principals són identificar els processos cognitius i identifying critical brain areas and neurons. With these parallel and redundant way. que involucra aspectos cognitivos y señales asociativas. emocionals involucrats en l’adaptació, així com les àrees tools we are exploring how simultaneous exposure to 3. It has been known for decades that exposure to stress Una segunda hipótesis es que la adaptación al estrés es cerebrals i els mecanismes neuroquímics involucrats.

24 Memòria Científica Institut de Neurociències 25 Una de les nostres hipòtesis principals és que l’adaptació exposure to two different stressors in rats: interaction or Armario A. Belda X, Rotllant D, Fuentes S, Delgado R, Nadal R, a l’estrès repetit no és un simple procés d’habituació, independence? Activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by Armario A. com s’assumeix normalment, sinó que és un procés PLoS One. 2011;6(6):e21426. addictive drugs: different pathways, common outcome. Exposure to severe stressors causes long-lasting cerebral complex que involucra aspectes cognitius i Impact factor 4.411 Trends Pharmacol Sci. 2010;31(7):318-25. dysregulation of resting and stress-induced activation of senyals associatius. Una segona hipòtesi és que Impact factor 11.050 the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. l’adaptació a l’estrès és tan difícil de bloquejar Llorente-Berzal A, Fuentes S, Gagliano H, López- Ann N Y Acad Sci. 2008;1148: 165-73. farmacològicament o mitjançant lesions cerebrals Gallardo M, Armario A, Viveros MP, Nadal R. Daviu N, Fuentes S, Nadal R, Armario A. Impact factor 2.847 perquè probablement involucra diferents àrees cerebrals Sex-dependent effects of maternal deprivation and A single footshock causes long-lasting hypoactivity in i diferents processos neuroquímics que actuen en adolescent cannabinoid treatment on adult rat behaviour. unknown environments that is dependent on the Belda X, Fuentes S, Nadal R, Armario A. paral·lel i de forma redundant. Addict Biol. 2011; 16(4):624-637. development of contextual fear conditioning. A single exposure to immobilization causes long-lasting 3. S’ha reconegut durant dècades que l’exposició a l’estrès Impact factor 4.152 Neurobiol Learn Mem. 2010; 94(2):183-90. pituitary-adrenal and behavioral sensitization to mild en humans està involucrada en el desenvolupament de Impact factor 3.701 stressors. psicopatologies incloent l’ansietat, la depressió i l’addicció Alobid I, de Pablo J, Mullol J, Centellas S, Parramon G, Horm Behav. 2008; 54(5):654-61. a drogues. Més recentment s’ha demostrat que una Carrasco J, Armario A, Bernal-Sprekelsen M. Rotllant D, Márquez C, Nadal R, Armario A. Impact factor 3.991 simple exposició a certs estímuls estressants d’una certa Increased cardiovascular and anxiety outcomes but not The brain pattern of c-fos induction by two doses of intensitat pot produir canvis neuroendocrins, cognitius i endocrine biomarkers of stress during performance of amphetamine suggests different brain processing Muñoz-Abellán C, Andero R, Nadal R, Armario A. emocionals de llarga durada, evocadors dels que es endoscopic sinus surgery: a pilot study among novice pathways and minor contribution of behavioural traits. Marked dissociation between hypothalamic-pituitary- troben en el trastorn d’estrès post-traumàtic (PTSD). El surgeons. Neuroscience. 2010; 168(3):691-705. adrenal activation and long-term behavioral effects in nostre propòsit és caracteritzar les propietats dels Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 May;137(5): 487-92. Impact factor 3.215 rats exposed to immobilization or cat odor. estímuls estressants que determinen el seu impacte Impact factor 1.571 Psychoneuroendocrinology. 2008; 33(8):1139-50. psicopatològic, així com les bases biològiques de les Muñoz-Abellán C, Armario A, Nadal R. Impact factor 5.168 diferències individuals en la resistència o vulnerabilitat a Do Couto BR, Rodríguez-Arias M, Fuentes S, Gagliano Do odors from different cats induce equivalent les conseqüències de l’estrès. En aquest sentit, ens H, Armario A, Miñarro J, Aguilar MA unconditioned and conditioned responses in rats? Armario A, Escorihuela RM, Nadal R. centrem especialment en l’activació de l’eix HPA i en el Adolescent pre-exposure to ethanol or MDMA prolongs Physiol Behav. 2010;99 (3):388-94. Long-term neuroendocrine and behavioural effects of a seu regulador cerebral clau, el factor/hormona the conditioned rewarding effects of MDMA. Impact factor 2.891 single exposure to stress in adult animals. alliberador de corticotropina (CRF o CRH) el qual s’ha Physiol Behav. 2011;103(5):585-93. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32(6):1121-35. demostrat ser un nexe biològic crític entre estrès i Impact factor 2.891 Gagliano H, Andero R, Armario A, Nadal R. Impact factor 9.015 psicopatologia. A més, hem obtingut evidències que Repeated amphetamine administration in rats revealed l’activació de les vies del BDNF-trkB en àrees crítiques Rabasa C, Muñoz-Abellán C, Daviu N, Nadal R, consistency across days and a complete dissociation Carrasco J, Márquez C, Nadal R, Tobeña A, Fernández- com la formació hipocàmpica i l’amígdala poden ser Armario A. between locomotor and hypothalamic-pituitary-adrenal Teruel A, Armario A. també importants per limitar les conseqüències negatives Repeated exposure to immobilization or two different axis effects of the drug. Characterization of central and peripheral components dels estímuls estressants severs. footshock intensities reveals differential adaptation of Psychopharmacology 2009; 207(3):447-59. of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in the inbred the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Impact factor 3.817 Roman rat strains. Physiol Behav. 2011; 103(2):125-33. Psychoneuroendocrinology. 2008; 33(4):437-45. Impact factor 2.891 Muñoz-Abellán C, Daviu N, Rabasa C, Nadal R, Impact factor 5.168 PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Armario A. López-Gallardo M, López-Rodríguez AB, Llorente- Rabasa C, Delgado-Morales R, Muñoz-Abellán C, Cat odor causes long-lasting contextual fear conditioning Gagliano H, Fuentes S, Nadal R, Armario A. Berzal A, Rotllant D, Mackie K, Armario A, Nadal R, Nadal R, Armario A. and increased pituitary-adrenal activation, without Previous exposure to immobilisation and repeated Viveros MP. Adaptation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis modifying anxiety. exposure to a novel environment demonstrate a marked Maternal deprivation and adolescent cannabinoids and glucose to repeated immobilization or restraint Horm Behav. 2009; 56(4):465-71. dissociation between behavioral and pituitary-adrenal impact hippocampal astrocytes, CB1, and brain-derived stress is not influenced by associative signals. Impact factor 3.991 responses. Behav Brain Res. 2008; 187(2):239-45. neurotrophic factor in a sexually dimorphic fashion. Behav Brain Res. 2011; 217(1):232-9. Impact factor 3.393 Neuroscience, 2011, Epub ahead of print. Impact factor 3.393 Amador-Arjona A, Delgado-Morales R, Belda X, Impact factor 3.215 Gagliano H, Gallego X, Keck ME, Armario A, Andero R, Daviu N, Escorihuela RM, Nadal R, Armario A. Dierssen M. Ribeiro Do Couto B, Daza-Losada M, Rodríguez-Arias M, 7,8-dihydroxyflavone, a TrkB receptor agonist, blocks Susceptibility to stress in transgenic mice RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Nadal R, Guerri C, Summavielle T, Miñarro J, Aguilar MA. long-term spatial memory impairment caused by overexpressing TrkC, a model of panic disorder. INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Adolescent pre-exposure to ethanol and immobilization stress in rats. J Psychiatr Res. 2010; 44(3):157-67. Title/ título/ títol: Consecuencias de la Negligencia y el 3,4-methylenedioxymethylamphetamine (MDMA) increases Hippocampus. 2010 Dec 6. Maltrato Infantil sobre la Vulnerabilidad al Alcoholismo: conditioned rewarding effects of MDMA and drug-induced Impact factor 4.609 Belda X, Armario A. Transmisión Intergeneracional a través de Modificaciones reinstatement. Dopamine D1 and D2 dopamine receptors regulate Epigenéticas en la Línea Germinal Paterna Addict Biol. 2011; Oct 13:1369-1600. Andero R, Heldt SA, Ye K, Liu X, Armario A, Ressler KJ. immobilization stress-induced activation of the Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Impact factor 4.152 Effect of 7,8-Dihydroxyflavone, a Small-Molecule TrkB hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Sanidad, Política Social e Igualdad, Plan Nacional sobre Agonist, on Emotional Learning. Psychopharmacology 2009; 206(3):355-65. drogas Hoffmann HM, Nadal R, Vignes M, Ortiz J. Am J Psychiatry. 2011;168(2):163-72. Impact factor 3.817 Duration/ duración/ duració: 2011-2014 Chronic cocaine self-administration modulates ERK1/2 Impact factor 12.759 Amount/ importe/ import: 90.377 and CREB responses to dopamine receptor agonists in Peña Y, Prunell M, Rotllant D, Armario A, Principal Investigator/ investigador principal/ striatal slices. Ons S, Rotllant D, Marín-Blasco IJ, Armario A. Escorihuela RM. investigador principal: Roser Nadal Alemany Addict Biol. 2011; Aug 4:1369-1600. Immediate-early gene response to repeated Enduring effects of environmental enrichment from Impact factor 4.152 immobilization: Fos protein and arc mRNA levels appear weaning to adulthood on pituitary-adrenal function, Title/ título/ títol: Programa de Técnicos de Apoyo to be less sensitive than c-fos mRNA to adaptation. pre-pulse inhibition and learning in male and female rats Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio Muñoz-Abellán C, Rabasa C, Daviu N, Nadal R, Armario A. Eur J Neurosci. 2010; 31(11):2043-52. Psychoneuroendocrinology. 2009; 34(9):1390-404. Educación y Ciencia Behavioral and endocrine consequences of simultaneous Impact factor 3.658 Impact factor 5.168 Duration/ duración/ duració: 2011-2013

26 Memòria Científica Institut de Neurociències 27 Amount/ importe/ import: 56.700 Title/ título/ títol: La Preexposición a la Cocaína como Principal Investigator/ investigador principal/ Factor de Vulnerabilidad al Estrés: posible Sustrato investigador principal: Silvia Fuentes García Biológico y Papel del CRF Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Title/ título/ títol: L’Any del Cervell a Barcelona Sanidad y Consumo, Plan Nacional sobre drogas Funded by/ financiado por/ finançat per: Geneneralitat de Duration/ duración/ duració: 2007-2010 Catalunya (Departament d’Economia i Coneixement) Amount/ importe/ import: incluyendo overhead 143.000 Duration/ duración/ duració: 2011 Principal Investigator/ investigador principal/ Amount/ importe/ import: 10.000 investigador principal: Antonio Armario García Principal Investigator/ investigador principal/ 01. Double labelling IF-FISH for investigador principal: Roser Nadal Alemany Title/ título/ títol: Efectos a Largo Plazo de la Exposición Fos and c-fos mRNA in the a un Estímulo Estresante Severo sobre el Eje lateral septum in rats./ Doble Title/ título/ títol: L’Any del Cervell a Barcelona Hipotalámico-Pituitario-Adrenal y la Ansiedad en marcaje de inmunofluorescencia Funded by/ financiado por/ finançat per: Ajuntament de Roedores: a la Búsqueda del Sustrato Neurobiológico e hibridación “in situ” Barcelona (Institut de Cultura) del Síndrome de Estrés Post-Traumático fluorescente (IF-FISH) para Fos y Duration/ duración/ duració: 2011 Funded by/ financiado por/ finançat per: DGICYT, c-fos ARNm en el septum lateral de rata./Doble marcatge Amount/ importe/ import: 10.500 Ministerio de Educación y Ciencia (SAF2005-00358) d’immunofluorescència i Principal Investigator/ investigador principal/ Duration/ duración/ duració: 2005-2008 Amount/ importe/ import: 196.000 hibridació “in situ” fluorescent investigador principal: Roser Nadal Alemany (IF-FISH) per Fos i c-fos ARNm Principal Investigator/ investigador principal/ en el septum lateral de rata. Title/ título/ títol: Neurobiología del Estrés y la Adicción investigador principal: Antonio Armario García (REF. SGR2009-0019) 02. Double labelling Funded by/ financiado por/ finançat per: Generalitat de histochemistry for c-fos mRNA Catalunya, AGAUR, GRC and phospho-(Ser-10)-histone Duration/ duración/ duració: 2009-2013 H3 (pH3S10) immunoreactivity in Amount/ importe/ import: 41.600 several brain areas in rats./ Doble marcaje para ARNm de c-fos y Principal Investigator/ investigador principal/ fosfo-histona H3 (pH3S10) en investigador principal: Antonio Armario García diversas áreas encefálicas de rata./ Doble marcatge per ARNm Title/ título/ títol: Papel de la Conducta Materna en el de c-fos I fosfo-histona H3 Desarrollo de la Conducta Depresiva en Ratas (pH3S10) en diverses àrees Brattelboro. (REF. HH2008-0027). encefàliques de rata. Funded by/ financiado por/ finançat per: Acciones integradas de colaboración con Hungría 2008, Ministerio 03. Colocalization of AVP+ de Ciencia e Innovación. neurons with FLI nuclei in the Duration/ duración/ duració: 2009-2010 paraventricular nucleus of the Amount/ importe/ import: 11.590 hypothalamus in rats./ Colocalización de neuronas AVP+ Principal Investigator/ investigador principal/ con núcleos FLI en el núcleo investigador principal: Roser Nadal Alemany/ Dora paraventricular del hipotálamo Zelena. de rata./ Colocalització de neurones AVP+ amb nuclis FLI Title/ título/ títol: Nuevas Aproximaciones a la en el nucli paraventricular de Caracterización del Substrato Neurobiológico de la l’hipotàlem de rata. Sensibilización a Largo Plazo Inducida por el Estrés: 01 Papel del CRF y la Remodelación Cromatínica (SAF2008-01175) Funded by/ financiado por/ finançat per: DGICYT, Ministerio de Educación y Ciencia Duration/ duración/ duració: 2008-2011 Amount/ importe/ import: 250.000 Principal Investigator/ investigador principal/ investigador principal: Antonio Armario García

Title/ título/ títol: Red de Trastornos Adictivos: Estrés y Adicción Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Instituto de Salud Carlos III, Redes temáticas de Investigación Cooperativa en salud (RD06/0001/0015) Duration/ duración/ duració: 2007-2012 Amount/ importe/ import: Anual incluyendo overhead 63.600 Ð (2007-2010), prórroga 2011-2012: 35.000 Principal Investigator/ investigador principal/ investigador principal: Antonio Armario García

28 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 29 Group leader/ Coordinador del grupo/ Principal investigators/ Investigadores Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Research Group in Bernardo Castellano Laia Acarin Pérez-Simó López Bernardo Castellano López Grupo de Investigación en Células Gliales/ 02 Grup d’Investigació en Cèl·lules Glials & Berta González de Mingo Glial Cells Ref: SGR2009-0110

30 Memòria Científica Institut de Neurociències 31 explore mechanisms in the control of neuroinflammation PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN following hypoxia/ischemia in the newborn brain, with Desarrollo postnatal de microglia i astroglia. Respuesta special focus on the study of immune regulatory/ glial e inflamatoria tras daño cerebral neonatal. inhibitory receptors, anti-inflammatory cytokines and Mecanismos endógenos reguladores de la respuesta negative feedback mechanisms of inflammatory inflamatoria: citocinas anti-inflamatorias y receptores signalling pathways. moduladores/inhibidores en células de microglía/ macrófagos.

MAIN RESEARCH LINES Microglial and astroglial development. Glial and inflammatory response after neonatal brain damage. OBJECTIUS ESTRATÈGICS Endogenous mechanisms controlling inflammation: El dany cerebral durant el període de anti-inflammatory cytokines and modulator/inhibitor desenvolupament perinatal condueix a diversos tipus receptors on microglia/macrophages. de malalties neurològiques molt variades, incloent des de dèficits cognitius lleus fins a discapacitats severes com la paràlisi cerebral. Actualment, tot i els grans avenços en medicina neonatal, no hi ha procediments OBJETIVOS ESTRATÉGICOS terapèutics establerts per al tractament de lesions El daño cerebral asociado al periodo de desarrollo cerebrals perinatals. A diferència del cervell adult, el perinatal conduce a varios tipos de afecciones cervell immadur presenta canvis morfològics i neurológicas, variando desde déficits cognitivos leves fisiològics com a conseqüència del hasta discapacidades severas como la parálisis neurodesenvolupament postnatal. Notablement, cerebral. Actualmente, todo y los grandes avanzes en aquests esdeveniments del desenvolupament cerebral medicina neonatal, no hay procedimientos postnatal influeixen substancialment en la progressió terapéuticos establecidos para el tratamiento de del dany, de manera que el cervell neonatal mostra una lesiones cerebrales perinatales. A diferencia del major susceptibilitat a l’excitotoxicitat i la inflamació, Principal investigator/ Investigador Gemma Llovera García cerebro adulto, el cerebro inmaduro presenta que juntament amb una major resposta inflamatòria Glial and principal/ Investigador principal Master student/ Estudiante de características morfológicas y fisiológicas como induïda per el mateix dany cerebral, determinen la seva máster / Estudiant de màster consecuencia del neurodesarrollo postnatal. particular resposta. En aquest sentit, no és possible Inflammatory Laia Acarin Pérez -Simó Notablemente, estos eventos del desarrollo cerebral aplicar a neonats els avenços en investigació biomèdica Associate professor/ Profesora titular Response After Miguel A. Martil García postnatal influencian sustancialmente la progresión realitzats en adults. de universidad numeraria/ Professora Research technician/ Técnico de del daño, de manera que el cerebro neonatal muestra Investigacions en els últims anys en el sistema titular d’universitat numerària Neonatal Brain laboratorio/ Tècnic de laboratori una mayor susceptibilidad a la excitotoxicidad y la immunitari han suggerit que l’estat fisiològic anti- inflamación, que juntamente con una mayor respuesta inflamatori no és una condició resultant d’una Damage Group members/ Miembros del Mireia Recasens Torné inflamatoria inducida por daño cerebral, determinan absència d’estímuls inflamatoris, sinó una grupo/ Membres del grup Master student/ Estudiante de Respuesta Glial e Inflamatoria tras el su particular respuesta al daño. En este sentido, no es conseqüència activa que requereix la participació de máster/ Estudiant de màster posible aplicar a neonatos los avances en investigación diferents molècules responsables de mantenir Daño Cerebral Neonatal/ Resposta Mariela Chertoff Marie Curie biomédica realizados en adultos. aquesta condició, controlant els possibles estímuls Glial I inflamatòria després de Dany research associate/ Investigadora Kalpana Shrivastava Investigaciones en los últimos años en el sistema inflamatoris. Al sistema immunitari, els mecanismes Cerebral Neonatal postdoctoral Marie Curie/ Postdoctoral fellow/ Investigadora inmune han sugerido que el estado fisiológico anti- de control endògens que regulen l’activació de les Investigadora postdoctoral Marie postdoctoral/ Investigadora inflamatorio no es una condición resultante de una cèl·lules inflamatòries i el seu perfil proinflamatori Curie postdoctoral ausencia de estímulos inflamatorios, sino una inclouen l’acció dels receptors reguladors /inhibidors consecuencia activa que requiere la participación de que regulen l’activació de les cèl·lules inflamatòries; diferentes moléculas responsables de mantener esta les citocines anti-inflamatòries que regulen l’activitat i condición, controlando los potenciales estímulos el fenotip de les cèl·lules inflamatòries; i mecanismes inflamatorios. En el sistema inmune, los mecanismos de feedback negatius finalitzadors de les principals STRATEGIC OBJECTIVES which determine its particular susceptibility to damage. de control endógenos que regulan la activación de las vies de transducció de senyals inflamatòries. Insults during the perinatal period of brain development Research on the immune system suggests that the ant- células inflamatorias y su perfil pro-inflamatorio L’objectiu general del grup en els pròxims anys és lead to major causes of neurological disabilities, ranging inflammatory state is not a condition resulting from an incluyen la acción de los receptores reguladores / explorar mecanismes reguladors de la from mild cognitive deficits to severe impediments as absence of inflammatory stimulus, but it requires the inhibidores que regulan la activación de las células neuroinflamación després d’hipòxia/isquèmia al cervell cerebral palsy. Currently, despite major improvements in actions of several molecules responsible for the control inflamatorias; las citocinas anti-inflamatorias que neonatal, amb especial atenció a l’estudi dels receptors neonatal care, there are no established therapeutic of potentially inflammatory stimuli. In the innate immune regulan la actividad y el fenotipo de las células immunitaris reguladors / inhibidors, les citocines anti- procedures for the treatment of perinatal brain lesions. system, endogenous checkpoints regulating inflamatorias; y mecanismos de feedback negativos inflamatòries i els mecanismes de feedback negatius As development substantially influences the progression inflammatory cell activation and their pro-inflammatory terminadores de las principales vías de transducción reguladors de les vies inflamatòries. of brain injury, it is not possible to apply results of profile is achieved through the action of regulator/ de señales inflamatorias. biomedical research performed on adult models of injury inhibitor cell membrane receptors playing a key role in El objetivo general del grupo en los próximos años es reliably to newborns. modulation of inflammatory cell activation; anti- explorar mecanismos reguladores de la PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ In contrast to the adult, the immature brain displays distinct inflammatory cytokines adjusting inflammatory cell neuroinflamación tras hipóxia/isquemia en el cerebro Desenvolupament postnatal de micròglia i astròglia. physiological and morphological features as a consequence function and phenotype; and negative feedback neonatal, con especial atención al estudio de los Resposta glial i inflamatòria després de dany cerebral of its ongoing postnatal development. As a consequence, mechanisms of intracellular signalling pathways receptores inmunes reguladores / inhibidores, la neonatal. Mecanismes endògens reguladors de la the neonatal brain displays an increased susceptibility to modulating activation and termination of the main citocinas anti-inflamatorias y los mecanismos de resposta inflamatòria: citocines anti-inflamatòries i excitotoxicity and to pro-inflammatory molecules together inflammation-related signalling mechanisms. feedback negativos reguladores de las vías receptors moduladors/inhibidors en cèl·lules de with an exacerbated injury-induced inflammatory response, The general aim of the group in the following years is to inflamatorias. micròglia/macròfags.

32 Memòria Científica Institut de Neurociències 33 PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ 01. NEONATAL nuclear contrast with DAPI 01 Campuzano O, Castillo-Ruiz MM, Acarin L, Castellano PROJECTES D’INVESTIGACIÓ HIPPOCAMPUS. Double (Light blue). Confocal laser B, Gonzalez B. Title/ título/ títol: Neonatal HI injury—Modulation of immunohistochemistry was microscopy./ Respuesta glial a Decreased myeloperoxidase expressing cells in the Triggering Receptor expressed in Myeloid cells 2 by performed to detect the hipoxia- isquemia en el aged rat brain after excitotoxic damage. Gene Transfer as Novel Neuroprotective Estrategy For CD200 ligand (Red, hipocampo neonatal. Marcaje Exp Gerontol. 2011; 46(9):723-30. Neonatal Hypoxic Ischemic Brain Injury Using conjugated with Alexa 568) inmunohistoquímico triple con Impact factor 3.804 Behavioural Outcome as Readout and the immune receptor pSTAT3 (rojo marcaje con Funded by/ financiado por/ finançat per: Marie Curie CD200R (Green, conjugated Alexa 568), GFAP para la with Alexa 488) and nuclear demostración de astrocitos Campuzano O, Castillo-Ruiz MM, Acarin L, Castellano B, action for International incoming fellows (IIF2009) contrast with DAPI (blue). (verde, marcaje con Alexa 488), Gonzalez B. (253110) Confocal laser microscopy./ lectina de tomate para la Increased levels of proinflammatory cytokines in the Duration/ duración/ duració: 2011-2013 HIPOCAMPO NEONATAL. demostración de células de aged rat brain attenuate injury-induced cytokine Amount/ importe/ import: 160.000 Marcaje inmumohistoquímico microglia/macrófagos (azul response after excitotoxic damage. Principal investigator/ investigador principal/ triple con el ligando CD200 oscuro, marcaje con Cy5.5) i J Neurosci Res. 2009; 87(11):2484-97. investigador principal: Laia Acarin Pérez-Simó (Rojo, marcaje con Alexa 568), contraste nuclear con DAPI Impact factor 2.958 el receptor inmune CD200R (azul claro). Imagen Title/ título/ títol: Endogenous Mechanisms Modulating (verde, marcaje con alexa 488) microscopia confocal./ Gonzalez P, Burgaya F, Acarin L, Peluffo H, Inflammation, a New Perspective for Neuroprotection y contraste nuclear con DAPI Resposta glial a hipòxia- Castellano B, Gonzalez B. after Hypoxia / Ischemia Neonatal (azul). Imagen microscopia isquèmia a l’hipocamp confocal./ HIPOCAMP neonatal. Marcatge Interleukin-10 and interleukin-10 receptor-I are Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de NEONATAL. Marcatge immunohistoquímic triple upregulated in glial cells after an excitotoxic injury to Ciencia e Innovación (BFU2009-08805) immunohistoquímic triple amb pSTAT3 (vermell, the postnatal rat brain. Duration/ duración/ duració: 2010-2012 amb el lligand CD200 marcatge amb Alexa 568), J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68(4):391-403. Amount/ importe/ import: 90.000 (vermell, marcatge amb Alexa GFAP per la demostració 02 Impact factor 4.190 Principal investigator/ investigador principal/ 568), el receptor immune d’astròcits (verd, marcatge investigador principal: Laia Acarin Pérez-Simó CD200R (verd, marcatge amb amb Alexa 488), lectina del Campuzano O, Castillo-Ruiz MM, Acarin L, Castellano B, Alexa 488) i contrast nuclear teomàquet per la demostració Gonzalez B. Title/ título/ títol: Endogenous Mechanisms Regulating amb DAPI (blau). Imatge de cèl.lules de microglia/ Distinct pattern of microglial response, cyclooxygenase-2, the Inflammatory Response Associated microscopia confocal. macròfags (blau fosc, and inducible nitric oxide synthase expression in the aged to Damage to the CNS: lessons From the Neonatal Brain marcatge amb Cy5.5) i 02. rat brain after excitotoxic damage. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Perivascular macrophages contrast nuclear amb DAPI in blood vessels. Double (blau clar). Imatge J Neurosci Res. 2008; 86(14):3170-83. Ciencia e Innovación (BFU2008-00428) immunohistochemistry was microscopia confocal. Impact factor 2.958 Duration/ duración/ duració: 2008-2009 performed to detect blood microglia/macròfags (blau Amount/ importe/ import: 30.000 vessel using laminin (Red, fosc, marcatge amb Cy5.5) i Villoslada P, Moreno B, Melero I, Pablos JL, Martino G, Principal investigator/ investigador principal/ conjugated with Alexa 568) and contrast nuclear amb DAPI Uccelli A, Montalban X, Avila J, Rivest S, Acarin L, investigador principal: Laia Acarin Pérez-Simó the immune receptor CD200R (blau clar). Imatge Appel S, Khoury SJ, McGeer P, Ferrer I, Delgado M, (Green, conjugated with Alexa microscopia confocal. Obeso J, Schwartz M. 488). Confocal laser Immunotherapy for neurological diseases. microscopy./ Macrófagos Clin Immunol. 2008; 128(3):294-305. perivasculares en vasos Impact factor 3.932 sanguíneos. Marcaje inmunohistoquímico con laminina (Rojo, marcaje con Faiz M, Acarin L, Villapol S, Schulz S, Castellano B, Alexa 568) y el receptor Gonzalez B. inmune CD200R (verde, Substantial migration of SVZ cells to the cortex results marcaje con Alexa 488). 03 in the generation of new neurons in the excitotoxically Imagen microscopia confocal./ damaged immature rat brain. Macròfags perivasculars en Mol Cell Neurosci. 2008; 38(2):170-82. vasos sanguinis. Marcatge Impact factor 3.861 immunohistoquímic amb laminina (vermell, marcatge Villapol S, Acarin L, Faiz M, Castellano B, Gonzalez B. amb Alexa 568) i el receptor Survivin and heat shock protein 25/27 colocalize with immune CD200R (verd, marcatge amb Alexa 488). cleaved caspase-3 in surviving reactive astrocytes Imatge microscopia confocal. following excitotoxicity to the immature brain. Neuroscience. 2008; 153(1):108-19. 03. Glial Response to Impact factor 3.215 hypoxia-ischemia in neonatal hippocampus. Triple immunohistochemistry was performed to detect pSTAT3 (Red, conjugated with Alexa 568), GFAP for atrocities staining (Green, conjugated with Alexa 488), Tomato lectin for microglia/macrophages detection (Dark blue, conjugated with Cy5.5) and

34 Memòria Científica Institut de Neurociències 35 STRATEGIC OBJECTIVES moleculares implicados en la modulación de la • To identify the signals modulating the activation of glial activación, proliferación y muerte de las células gliales cells in different paradigms. en diferentes modelos experimentales de inmunidad • To identify the signaling pathways that may be a innata y adquirida: lesiones excitotóxicas, axotomía del putative interaction-target to prevent neurodegeneration nervio facial, deaferentación de la fascia dentada del and promote regeneration. hipocampo, inducción de encefalopatía autoinmune • To identify the presence of antigen presenting cells experimental (EAE), etc. (APCs) in the CNS under both normal and pathological 2. Implicación de las células gliales en la regulación de conditions. la respuesta inflamatoria e inmunitaria asociadas. • To identify the signals involved in regulating the Especialmente estamos interesados en estudiar la inflammatory and immune responses in the CNS. regulación que ejercen las células microgliales, macrófagos y células dendríticas en la modulación de la entrada, activación, proliferación, anergia y apoptosis de MAIN RESEARCH LINES linfocitos infiltrados. Estos estudios los desarrollamos 1. Study of differential signalling and molecular en rata Lewis y también en ratónes transgénicos que mechanisms involved in modulating the activation, sobrexpresan citocinas inflamatorias (IL6) y proliferation and glial cell death in different experimental antinflamatorias (IL10). models of innate and acquired immunity: excitotoxic 3. Estudio de los cambios en la expresión de moléculas injury, facial nerve axotomy, deafferentation of the de la matriz extracelular y de sus receptores celulares, dentate fascia of the hippocampus, induction las integrinas, en neuronas y células gliales en experimental autoimmune encephalopathy (EAE), etc. diferentes paradigmas de daño cerebral: excitotoxicidad, 2. Characterization of the putative involvement of glial axotomia y EAE en ratas y ratones normales y también cells in the modulation of the inflammatory and immune en ratones transgénicos que sobrexpresan IL6 e IL10. responses. We are especially interested in studying the 4. Interacción con los mecanismos que regulan en el regulation exerted by microglial cells, macrophages and SNC la expresión de enzimas y citocinas inflamatorias de dendritic cells in the regulation of the infiltration, origen glial mediante la utilización de fármacos activation, proliferation, anergy and apoptosis of inhibidores de los factores de transcripción implicados Group members/ Miembros del Valentin Martin Pérez lymphocytes. These studies were developed in Lewis rats en la activación de microglia y astroglia, con el objeto de BBG - Glial grupo/ Membres del grup Assistant profesor/ Profesor and in transgenic mice that over-express inflammatory reducir la muerte neuronal secundaria subsiguiente a asociado/ Profesor associat (IL6) and anti-inflammatory (IL10) cytokines. una lesión experimental. Research Team Beatriz Almolda Ardid 3. Study of changes in the expression of extracellular 5. Evaluación de la posible utilización de complejos Postdoctoral fellow/ Investigadora BBG - Grupo de Investigació en Nadia Villacampa Pérez matrix molecules and their cellular receptors, integrins moleculares de origen no-vírico como vectores en postdoctoral/ Investigadora Células Gliales/ BBG – Grup Ph.D. student/ Becaria predoctoral in neurons and glial cells in different paradigms of brain estrategias de terapia génica para promover la postdoctoral d’Investigacio en Cel·lules Glials F.P.I/ Becaria predoctoral F.P.I damage including exctotoxicity, axotomy and EAE in neuroprotección. normal rats and mice, as well as in transgenic mice Isabella Appiah Research Principal investigators/ Investigadores over-expressing IL6 and IL10. technician/ Técnico de laboratori/ principales/ Investigadors principals 4. Interaction with the mechanisms that regulate CNS Tècnic de laboratori expression of enzymes and inflammatory cytokines from OBJECTIUS ESTRATÈGICS Bernardo Castellano López glial origin through the use of drugs that inhibit the • Identificar els senyals que controlen l’activació de les Iliana Barrera Sánchez Profesor/ Catedrático de transcription factors involved in the activation of cèl·lules glials en diferents paradigmes. Postdoctoral fellow/ Investigadora universidad numerario/ Catedràtic microglia and astroglia, in order to reduce secondary • Identificar les vies de senyalització que poden ser una postdoctoral/ Investigadora d’universitat numerari neuronal death subsequent to experimental injury. possible diana d’interacció per evitar la postdoctoral 5. Evaluation of the possible use of molecular complexes neurodegeneració i promoure la regeneració. Berta González de Mingo from non-viral origin as vectors in gene therapy • Identificar la presència de cèl·lules presentadores Anna Camps Puig Assistant Professor/ Catedrática de strategies to promote neuroprotection. d’antígens en el SNC tant en condicions normals com professor/ Professora associada/ universidad/ Catedràtica patològiques. Profesora asociada d’universitat numeraria • Identificar les senyals que intervenen en la regulació de la resposta inflamatòria i immunitària en el SNC. Ishar Dalmau Santamaria OBJETIVOS ESTRATÉGICOS Assistant profesor/ Profesor • Identificar las señales que controlan la activación de asociado/ Profesor associat las células gliales en diferentes paradigmas. PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ • Identificar las vías de señalización que pueden ser una 1. Estudi de la senyalització diferencial i mecanismes Carmen de Labra Pinedo posible diana de interacción para evitar la moleculars implicats en la modulació de l’activació, Postdoctoral fellow/ Investigadora neurodegeneración y promover la regeneración. proliferació i mort de les cèl·lules glials en diferents postdoctoral/ Investigadora • Identificar la presencia de células presentadoras de models experimentals d’immunitat innata i adquirida: postdoctoral antígenos en el SNC tanto en condiciones normales lesions excitotòxiques, axotomia del nervi facial, como patológicas. desaferentització de la fàscia dentada de l’hipocamp , Miguel A. Martil García • Identificar las señales que intervienen en la regulación inducció d’encefalopatia autoimmune experimental Research technician/ Técnico de de la respuesta inflamatoria e inmunitaria en el SNC. (EAE), etc. laboratori/ Tècnic de laboratori 2. Implicació de les cèl·lules glials en la regulació de la resposta inflamatòria i immunitària associada. PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Especialment estem interessats en estudiar la regulació 1. Estudio de la señalización diferencial y mecanismos que exerceixen les cèl·lules microglials, macròfags i

36 Memòria Científica Institut de Neurociències 37 cèl·lules dendrítiques en la modulació de l’entrada, impairment induced by prenatal immune challenge in RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ activació, proliferació, anergia i apoptosi de limfòcits rats: implications for the etiopathology of schizofrenia. PROJECTES D’INVESTIGACIÓ infiltrats. Aquests estudis els desenvolupem en rata Mol Psychiatry. 2010; 15(4): 372-83. Title/ título/ títol: Characterization of Cell Lewis i també en ratolins transgènics que Impact factor 15.470 Subpopulations of Microglia/ Macrophages of the CNS sobreexpressen citocines inflamatòries (IL6) i May Modulate LymphocyteFunction in Inflammatory antiinflamatòries (IL10). Almolda B, Costa M, Montoya M, González B, and Anti-inflammatory Microenvironments 3. Estudi dels canvis en l’expressió de molècules de la Castellano B. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de matriu extracel·lular i dels seus receptors cel· lulars, les CD4 microglial expression correlates with spontaneous Ciencia e Innovación (BFU2008-04407/BFI) integrines, en neurones i cèl·lules glials en diferents clinical improvement in the acute Lewis rat model. Duration/ duración/ duració: 2009-2011 paradigmes de dany cerebral: excitotoxicitat, axotomia i J Neuroimmunol. 2009; 209(1-2): 65-80. Amount/ importe/ import: 310.970 EAE en rates i ratolins normals i també en ratolins Impact factor 2.901 Principal investigator/ Main researcher/ investigador transgènics que sobreexpressen IL6 i IL10. principal/ investigador principal: Bernardo castellano 4. Interacció amb els mecanismes que regulen en el SNC Campuzano O, Castillo-Ruiz MM, Acarin L, Castellano B, l’expressió d’enzims i citocines inflamatòries d’origen Gonzalez B. Title/ título/ títol: Putative Neuroprotective Potencial of glial mitjançant la utilització de fàrmacs inhibidors dels Increased levels of proinflammatory cytokines in the Fluorinated Salicylates Treatment in Two Animal factors de transcripció implicats en l’activació de aged rat brain attenuate injury-induced cytokine Models of Multiple Sclerosis micròglia i astròglia, per tal de reduir la mort neuronal response after excitotoxic damage. Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundación La secundària subsegüent a una lesió experimental. J Neurosci Res. 2009; 87(11): 2484-97. Marató de TV3 5. Avaluació de la possible utilització de complexos Impact factor 2.958 Duration/ duración/ duració: 2006-2010 moleculars d’origen no-víric com a vectors en Amount/ importe/ import: 185.211 estratègies de teràpia gènica per promoure la Gonzalez P, Burgaya F, Acarin L, Peluffo H, Castellano B, Principal investigator/ Main researcher/ investigador neuroprotecció. Gonzalez B. principal/ investigador principal: Berta González de Interleukin-10 and interleukin-10 receptor-I are Mingo upregulated in glial cells after an excitotoxic injury to the postnatal rat brain. PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68(4): 391-403. 01. Rat hippocampus process immunofluorescents i a on 01 Almolda B, Costa M, Montoya M, González B, Castellano B. Impact factor 4.190 by histochemical and s’observa en vermell els Increase in Th17 and T-reg Lymphocytes and Decrease of immunohistochemical astrocits (anticosso contra IL22 Correlate with the Recovery Phase of Acute EAE IN Rat. Campuzano O, Castillo-Ruiz MM, Acarin L, Castellano B, techniques using GFAP) i en verd les cèl.lules de immunofluorescence microglia ramificades i els PLoS One. 2011; 6(11). Gonzalez B. fluorochroms. The staining vasos sanguinis (tècnica Impact factor 4.411 Distinct pattern of microglial response, correspond to astrocytes in red histoquímica de la lectina de cyclooxygenase-2, and inducible nitric oxide synthase (anti-GFAP antibody), in green tomàquet). S’observa també Campuzano O, Castillo-Ruiz MM, Acarin L, Gonzalez B, expression in the aged rat brain after excitotoxic damage. the ramified microglial cells en blau els nuclis de les cèl. Castellano B. J Neurosci Res. 2008; 86(14): 3170-83. and blood vessels (lectin lules glials, de les cèl.lules Decreased myeloperoxidase expressing cells in the aged Impact factor 2.958 histochemistry). Also the endotelials i de les neurones rat brain after excitotoxic damage. nuclei of glial cells, endothelial (contrast amb DAPI). La banda Exp Gerontol. 2011; 46(9): 723-30. Impact factor 3.804 Faiz M, Acarin L, Villapol S, Schulz S, Castellano B, cells and neurons are shown blava correspon a l’estrat de Gonzalez B. in blue (DAPI counterstaining). somes neuronals de la CA1 de Almolda B, González B, Castellano B. Substantial migration of SVZ cells to the cortex results in The blue band corresponds to l’hipocamp. neuronal cell bodies of CA1 in Antigen presentation in EAE: role of microglia, the generation of new neurons in the excitotoxically the hippocampus./ Muestra 02. Mouse cerebral cortex macrophages and dendritic cells. damaged immature rat brain. del hipocampo de la rata section process with antibodies Front . Biosci. 2011; 16: 1157-71. Mol Cell Neurosci. 2008; 38(2): 170-82. procesada mediante técnicas against Iba1, a marker of Impact factor 4.048 Impact factor 3.861 histoquímicas e microglia./ Sección de corteza inmunohistoquimicas cerebral del ratón Kendall GS, Hirstova M, Horn S, Dafou D, Acosta- Villapol S, Acarin L, Faiz M, Castellano B, Gonzalez B. mediante fluorocromos. inmunoprocesada con Saltos A, Almolda B, Zbarsky V, Rumajogee P, Heuer H, Survivin and heat shock protein 25/27 colocalize with inmunofluorescentes y donde anticuerpos contra Iba1, un 02 Castellano B, Pfeffer K, Nedospasov SA, Peebles DM, cleaved caspase-3 in surviving reactive astrocytes se Se observa en rojo los marcador de células de Raivich G. following excitotoxicity to the immature brain. astrocitos (anticuerpos contra microglia./ Secció de l’escorça TNF gene cluster deletion abolishes lipopolysaccharide- Neuroscience. 2008; 153 (1): 108-19. GFAP) y en verde las células de cerebral de ratolí mediated sensitization of the neonatal brain to hypoxic Impact factor 3.215 microglia ramificadas y los immunoprocessat amb vasos sanguíneos (técnica anticossos contra Iba1, un ischemic insult. histoquíca de la lectina de marcador de cèl.lules de Lab Invest. 2011; 91(3): 328-41. tomate). Se observa también microglia. Impact factor 4.405 en azul los núcleos de células gliales, de las células Almolda B, González B, Castellano B. endoteliales y de las neuronas Activated microglial cells acquire an immature dendritic (contraste con DAPI). La banda cell phenotype and may terminate the immune response azul corresponde al estrato de in an acute model of EAE. somas neuronales de la CA1 J Neuroimmunol. 2010; 223(1-2): 39-54. del hipocampo./ Mostra de Impact factor 2.901 l’hipocamp de rata processat mitjançant tècniques histoquímiques i Romero E, Guaza C, Castellano B, Borrell J. inmunohistoquímiques amb Ontogeny of sensorimotor gating and immune fluorocroms

38 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 39 Group leader/ Coordinador del grupo/ Principal investigators/ Investigadores Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Cell Signaling and Joan X. Comella Joan X. Comella Carnicé

Carnicé Víctor J. Yuste Mateos Señalización Celular y Apoptosis/ 03 Apoptosis Senyalització Cel·lular i Apoptosi

Ref: SGR2009-0346

40 Memòria Científica Institut de Neurociències 41 decrease their intracellular levels. We also will look for OBJECTIUS ESTRATÈGICS molecules that can physically interact with lifeguard and La mort cel·lular apoptòtica contribueix a l’homeòstasi FAIM-L (by the two hybrid technology) and could de l’organisme controlant el nombre de cèl·lules. Aquest contribute to explain the mode of action. tipus de mort està finament regulada per l’activació 2. To validate the functional relevance of the NFkB d’enzims anomenats caspases. Les caspases s’activen activation by TNFR1 as an antiapoptotic strategy in the quan s’allibera citocrom c de l’espai intermembrana nervous system. We will analyze the antiapoptotic genes mitocondrial, o mitjançant l’activació de receptors de that are dependent on NFkB transcription activation and membrana coneguts com receptors de mort (Fas o could antagonise TNFR1 activation. We will also want to TNFR1, per exemple). El nostre interès se centra en further analyse how JNK activation and mitochondria caracteritzar els mecanismes que regulen la mort participate in TNF induced cell death. neuronal induïda por aquests receptors. Així mateix, 3. To analyse how TNFR1 activates ERK/MAPK and PI3K/ volem estudiar la rellevància fisiològica dels Akt intracellular signalling pathways and the relationship antagonistes intracel·lulars d’aquests receptors: to neuronal survival, differentiation and death. lifeguard, FAIM-L i FLIP. Un altre aspecte important de la nostra investigació se centra en caracteritzar els efectes de l’activació del factor de transcripció NFkB (promogut per l’acció de receptors de mort) en la prevenció de la OBJETIVOS ESTRATÉGICOS mort apoptòtica induïda per aquests receptors. El La muerte celular apoptótica contribuye a la coneixement d’aquests mecanismes permetria homeostasis del organismo controlando el número de comprendre la patogènesi de malalties células. Este tipo de muerte está finamente regulada por neurodegeneratives com ara Alzheimer o Parkinson, i la activación de enzimas llamadas caspasas. Las permetria obrir noves estratègies terapèutiques. caspasas se activan cuando se libera citocromo c del espacio intermembrana mitocondrial, o mediante la activación de receptores de membrana conocidos como PRINCIPALS LÍNIES DE RECERCA receptores de muerte (Fas o TNFR1, por ejemplo). 1. Caracterització dels mecanismes d’acció dels Principal investigator/ Investigador Rana Moubarak Juan de la Nuestro interés se centra en caracterizar los antagonistes de receptors de mort FAIM-L, lifeguard i Death Receptor principal/ Investigador principal Cierva researcher/ Investigador mecanismos que regulan la muerte neuronal inducida FLIP en sistema nerviós, mitjançant l’ús de tècniques que Juan de la Cierva/ Investigador por estos receptores. Asimismo, queremos estudiar la incrementen o redueixen els seus nivells intracel·lulars. A Antagonists in Joan X. Comella Carnicé Juan de la Cierva relevancia fisiológica de los antagonistas intracelulares més, cerquem molècules capaces d’interactuar Professor/ Catedrático de the Physiology de estos receptores: lifeguard, FAIM-L y FLIP. Otro físicament amb Lifeguard o FAIM-L (per la tècnica “two universidad numerario/ Catedràtic Laura Planells Ferrer Ph.D. aspecto importante de nuestra investigación se centra hybrid”) que expliquin el seu mecanisme d’acció. d’universitat numerari and Pathology student/ Becaria de investigación/ en caracterizar los efectos de la activación del factor de 2. Validació funcional de l’activació de NFkB per TNFR1 Becària d’investigació transcripción NFkB (promovido por la acción de com estratègia antiapoptòtica en el sistema nerviós. of the Nervous Group members/ Miembros del receptores de muerte) en la prevención de la muerte Analitzarem gens antiapoptòtics que són dependents de grupo/ Membres del grup System Stéphanie Reix CIBERNED apoptótica inducida por estos receptores. El l’activació transcripcional de NFkB i que puguin researcher/ Investigador CIBERNED/ conocimiento de estos mecanismos permitiría antagonitzar l’activació de TNFR1. A més, analitzarem Paulina Carriba Domínguez Antagonistas de Receptores de Investigador CIBERNED comprender la patogénesis de enfermedades com la mitocòndria o l’activació de JNK participen en la CIBERNED researcher/ Investigador Muerte en la Fisiología y Patología neurodegenerativas como Alzheimer o Parkinson, y mort cel·lular induïda per TNF. CIBERNED/ Investigador CIBERNED del Sistema Nervioso/ Antagonistes Jorge Urresti Ibáñez Ph.D. permitiría abrir nuevas estrategias terapéuticas. 3. Anàlisi de l’activació de las vies de senyalització ERK/ student/ Becario de investigación/ de Receptors de Mort en la Joaquín López Soriano MAPK i PI3K/Akt per TNFR1, i la seva relació amb els Fisiologia i Patologia del Sistema Becari d’investigació processos de supervivència, diferenciació i mort CIBERNED researcher/ Investigador Nerviós PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN neuronals. CIBERNED/ Investigador CIBERNED 1. Caracterización de los mecanismos de acción de los antagonistas de receptores de muerte FAIM-L, lifeguard Fernando Marqués y FLIP en sistema nervioso, mediante el uso de técnicas Ph.D. student/ Becario Fernández que incrementen o reduzcan sus niveles intracelulares. PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS de investigación/ Becari d’investigació Además, buscamos moléculas capaces de interactuar McDermott-Roe C, Ye J, Ahmed R, Sun XM, Serafín A, físicamente con Lifeguard o FAIM-L (por la técnica “two Ware J, Bottolo L, Muckett P, Cañas X, Zhang J, Rowe GC, hybrid”) que expliquen su mecanismo de acción. Buchan R, Lu H, Braithwaite A, Mancini M, Hauton D, 2. Validación funcional de la activación de NFkB por Martí R, García-Arumí E, Hubner N, Jacob H, Serikawa T, STRATEGIC OBJECTIVES the effects of NFkB activation (induced by death receptor TNFR1 como estrategia antiapoptótica en el sistema Zidek V, Papousek F, Kolar F, Cardona M, Ruiz-Meana M, Apoptotic cell death contributes to body homeostasis by engagement) on the prevention of death receptor induced nervioso. Analizaremos genes antiapoptóticos que son García-Dorado D, Comella JX, Felkin LE, Barton PJ, controlling the cell number. Apoptosis is tightly controlled apoptosis. The knowledge from this approach should be dependientes de la activación transcripcional de NFkB y Arany Z, Pravenec M, Petretto E, Sanchis D, Cook SA. by caspase activation. Caspases activate when cytochrome used to better understand the pathogenesis and que puedan antagonizar la activación de TNFR1. Endonuclease G is a novel determinant of cardiac C is released from the intermembrane space of the treatment of neurodegenerative diseases such as Además, analizaremos cómo la mitocondria o la hypertrophy and mitochondrial function. mitochondria or by activation of plasma membrane death Alzheimer or Parkinson. activación de JNK participan en la muerte celular Nature. 2011; 478(7367): 114-8. receptors (like Fas or TNF receptor). We aim to inducida por TNF. Impact factor 36.104 characterize the mechanisms that regulate neuronal 3. Análisis de la activación de las vías de señalización death induced by death receptors. We also want to assess MAIN RESEARCH LINES ERK/MAPK y PI3K/Akt por TNFR1, y su relación con los Badiola N, Penas C, Miñano-Molina A, Barneda-Zahonero B, the physiological relevance of intracellular death receptor 1. To characterize the mechanism of death receptor procesos de supervivencia, diferenciación y muerte Fadó R, Sánchez-Opazo G, Comella JX, Sabriá J, Zhu C, antagonists (lifeguard, FAIM-L and FLIP). Another antagonism of FAIM-L, lifeguard and FLIP in the nervous neuronales. Blomgren K, Casas C, Rodríguez-Alvarez J. important aspect of our activity is devoted to characterize system through techniques that either increase or Induction of ER stress in response to oxygen-glucose

42 Memòria Científica Institut de Neurociències 43 deprivation of cortical cultures involves the activation of pathway through p38 MAPKmediated, p53-independent RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ the PERK and IRE-1 pathways and of caspase-12. activation of Bax and PUMA. PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Cell Death Dis. 2011; 2:e149 J Neurochem. 2008; 104(6): 1599-612. Project Title/ título del proyecto/ títol del projecte: Impact factor 4.337 Activación Glial en el Proceso Neuroinflamatorio: Zhang J, Ye J, Altafaj A, Cardona M, Bahi N, Llovera M, una Potencial Diana Terapéutica para la Enfermedad HeLa cells transfected with a Cañas X, Cook SA, Comella JX, Sanchis D. EndoG links Sanchis D, Llovera M, Ballester M, Comella JX. de Alzheimer GFP-LFG-FLAG plasmid. The Bnip3-induced mitochondrial damage and caspase- An alternative view of apoptosis in heart development Funded by/ financiado por/ finançat per: immunostaining with antibody independent DNA fragmentation in ischemic and disease. CIBERNED (Proyectos Cooperativos) detecting C-terminus FLAG shows the distribution of LFG in cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2008; 77(3): 448-51. Duration/ duración/ duració: 2010 - 2012. the cytoplasm of the HeLa cells. PLoS One. 2011; 6(3): e17998. Impact factor 6.051 Amount/ importe/ import: 250.000 (40.000 para el This staining is collocalised with Impact factor 4.411 subproyecto de Joan Comella) the N-terminus-fused GFP de Pablo Y, Pérez-García MJ, Georgieva MV, Sanchis D, Principal investigator/ investigador principal/ expression as control of the Garcera A, Mincheva S, Gou-Fabregas M, Caraballo- Lindqvist N, Soler RM, Comella JX, Llovera M. investigador principal: Francisco Javier Vitorica integrity of the protein./ Células Miralles V, Lladó J, Comella JX, Soler RM. Tyr-701 is a new regulatory site for neurotrophin receptor Fernández (Universidad de Sevilla) HeLa transfectadas con un A new model to study spinal muscular atrophy: Neurite TrkA trafficking and function. plásmido GFP-LFG-FLAG. La degeneration and cell death is counteracted by BCL-X(L) J Neurochem. 2008; 104(1): 124-39. Project Title/ título del proyecto/ títol del projecte: inmunotinción con anticuerpo overexpression in motoneurons. Impact factor 4.337 Senyalització Cel·lular i Apoptosi contra el FLAG C-terminal Neurobiol Dis. 2011; 42(3): 415-26. Funded by/ financiado por/ finançat per: Generalitat de muestra la distribución de LFG en el citoplasma de las células Impact factor 5.121 Pérez García MJ, De Pablo Y, Llovera M, Comella J.X, Catalunya – Direcció General de Recerca - Convocatòria HeLa. La tinción colocaliza con la Soler R.M. de Suport al Grups de Recerca (SGR2009-346) GFP unida al extremo Georgieva MV, de Pablo Y, Sanchis D, Comella JX, Calmodulin kinase IV regulates neuronal survival through Duration/ duración/ duració: 2009 - 2012. N-terminal, expresada como Llovera M. the Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein Kinase B pathway. Amount/ importe/ import: 45.760 control de integridad de la Ubiquitination of TrkA by Nedd4-2 regulates receptor J. Biol. Chem. 2008; 283: 4133-4144. Principal investigator/ investigador principal/ proteína./ Cèl·lules HeLa lysosomal targeting and mediates receptor signaling. Impact factor 5.328 investigador principal: Joan X. Comella Carnicé transfectades amb un plàsmid J Neurochem. 2011; 117(3): 479-93. GFP-LFG-FLAG. La Impact factor 4.337 Gozzelino R, Sole C, Llecha N, Segura MF, Moubarak Project Title/ título del proyecto/ títol del projecte: immunotinció amb anticòs contra RS, Iglesias-Guimarais V, Perez-Garcia MJ, Reix S, Paper de la Proteïna Extracel·lular Reelin en l’Estudi el FLAG C-terminal mostra la Moubarak RS, Solé C, Pascual M, Gutierrez H, Llovera M, Zhang J, Badiola N, Sanchis D, Rodriguez-Alvarez J, Cognoscitiu i a la Patogènesi de la Malaltia d’Alzheimer distribució de LFG en el Pérez-García MJ, Gozzelino R, Segura MF, Iglesias- Trullas R, Yuste VJ, Comella JX. Funded by/ financiado por/ finançat per:Caixa Catalunya citoplasma de les cèl·lules HeLa. La tinció colocalitza amb la GFP Guimarais V, Reix S, Soler RM, Davies AM, Soriano E, BCL-XL regulates TNF-Ð-mediated cell death Obra Social unida a l’extrem N-terminal, Yuste VJ, Comella JX. independently of NF-ÐB, FLIP and IAPs. Duration/ duración/ duració: 2008 - 2010. expressada com a control The death receptor antagonist FLIP-L interacts with Trk Cell Research 18:1020-1036, 2008. Amount/ importe/ import: 75.000 /año (25.000 /año a d’integritat de la proteïna. and is necessary for neurite outgrowth induced by Impact factor 9.417 Joan Comella) neurotrophins. Principal investigator/ investigador principal/ J Neurosci . 2010. 30(17): 6094-105. Encinas M, Rozen EJ, Dolcet X, Jain S, Comella JX, investigador principal: Eduardo Soriano (PCB/UB) (JX. Impact factor 7.271 Milbrandt J, Johnson EM Jr. Comella por la UAB) Analysis of Ret knockin mice reveals a critical role for Zhang J, Bahi N, Llovera M, Comella JX, Sanchis D B-Raf, but not PI 3-K, in neurotrophic factor-induced Title/ título/ títol: Laboratorio de Señalización Polypyrimidine tract binding proteins (PTB) regulate the survival of sympathetic neurons. Celular i Apoptosis expression of apoptotic genes and susceptibility to caspase- Cell Death Differ. 2008; 15(9): 1510-21. Funded by/ financiado por/ finançat per: CIBERNED (ISCIII) dependent apoptosis in differentiating cardiomyocytes. Impact factor 9.050 Duration/ duración/ duració: 2007 - 2011 Cell Death Differ. 2009; 16(11): 1460-8. Principal investigator/ investigador principal/ Impact factor 9.050 David MD, Yeramian A, Duñach M, Llovera M, Cantí C, de investigador principal: Joan X. Comella Carnicé Herreros AG, Comella JX, Herreros J. Badiola N, Malagelada C, Llecha N, Hidalgo J, Comella JX, ß-catenin phosphorylation by Neurotrophins and Hepatocyte Project Title/ título del proyecto/ títol del projecte: Sabriá J, Rodríguez-Alvarez J. Growth Factor signaling regulates axon morphogenesis. Caracterización del Proceso de Muerte Neuronal Activation of caspase-8 by tumour necrosis factor receptor J Cell Sci. 2008; 121: 2718-30. inducido por el Factor de Necrosis Tumoral 1 is necessary for caspase-3 activation and apoptosis in Impact factor 6.290 Funded by/ financiado por/ finançat per: Dirección oxygen-glucose deprived cultured cortical cells. General de Investigación – Ministerio de Educación y Neurobiol Dis. 2009; 35(3):438-47. Marler KJ, Becker-Barroso E, Martínez A, Llovera M, Ciencia (SAF2007_60287) Impact factor 5.121 Wentzel C, Poopalasundaram S, Hindges R, Soriano E, Duration/ duración/ duració: 2007-2010 Comella J, Drescher U. Amount/ importe/ import: 143.000 Gou-Fabregas M, Garcera A, Mincheva S, Perez-Garcia MJ, A TrkB – ephrinA interaction controls retinal axon Principal investigator/ investigador principal/ Comella JX, Soler RM. branching and synaptogenesis. investigador principal: Joan X. Comella Carnicé Specific vulnerability of mouse spinal cord motoneurons J Neurosci. 2008; 28(48): 12700-12. to membrane depolarization. Impact factor 7.271 J Neurochem. 2009; 110(6): 1842-54. Impact factor 4.337

Gomez-Lazaro M, Galindo MF, Concannon CG, Segura MF, Fernandez-Gomez FJ, Llecha N, Comella JX, Prehn JH, Jordan J. 6-Hydroxydopamine activates the mitochondrial apoptosis

44 Memòria Científica Institut de Neurociències 45 research laboratories are disappointing: most of GBM humanes derivades de glioblastoma multiforme (GBM) are resistant to TRAIL-triggered apoptosis needing the quin tipus de mort cel·lular és provocada. addition of an inhibitor of the macromolecular synthesis 2. Verificar l’existència d’una via principal i comú entre to become sensitive. For this reason, we will study the totes les drogues tòxiques, i analitzar els diferents implication of the DISC endogenous inhibitors in the components d’aquesta via per fixar els principals acquisition of this resistance, as well as the role that protagonistas d’ambdues línies cel·lulars i els tumors the anti-apoptotic members of Bcl-2’s family play in primaris. TRAIL-induced cell death. Moreover, we will approach 3. Amb l’objectiu d’estudiar el potencial terapèutic dels the study of the relevance of the apoptotic nucleases in fàrmacs descrits anteriorment, s’analitzaran els the regulation of TRAIL-mediated apoptotic cell death. efectes i els mecanismes moleculars implicats en la inducció de mort cel·lular en els cultius primaris. 4. Es durà a terme un estudi in vitro per respondre si hi ha una resposta fagocítica i/o immunitària OBJETIVOS ESTRATÉGICOS estimulada per les cèl·lules de GBM que han estat 1. Determinar qué compuestos químicos son los más sensibles a diferents estímuls apoptòtics. eficientes para inducir la muerte celular en líneas celulares humanas derivadas de glioblastoma multiforme (GBM) qué tipo de muerte celular es PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ provocada. Anàlisi dels mecanismes implicats en la resistència 2. Verificar la existencia de una vía principal y común contra l’apoptosi desencadena per la mort dels entre todas las drogas tóxicas, y analizar los diferentes receptors en les cèl · lules de glioblastoma componentes de esta vía para fijar los principales multiforme protagonistas de ambas líneas celulares y los tumores L’objectiu fonamental del projecte es basa en l’estudi primarios. dels mecanismes moleculars implicats, i encara no 3. Con el objetivo de estudiar el potencial terapéutico caracteritzats, en la resistència inherent de les cèl · de los fármacos descritos anteriormente, se lules de glioblastoma multiforme (GBM) a la Principal investigator/ Investigador Mercè Garcia Belinchon analizarán los efectos y los mecanismos moleculares citotoxicitat mediada per TRAIL. Les dades obtingudes Cell Death, principal/ Investigador principal PhD. student (FPI)/ Becaria de implicados en la inducción de muerte celular en los en diferents laboratoris són decebedors: la majoria de investigación (FPI)/ Becària Senescence and Victor J. Yuste Mateos cultivos primarios. cèl · lules GBM són resistents a l’apoptosi activada per d’investigació (FPI) 4. Se llevará a cabo un estudio in vitro para responder TRAIL i necessiten l’addició d’un inhibidor de la síntesi Ramón y Cajal research/ Survival si hay una respuesta fagocítica y / o estimulada por las de macromolècules per a ser sensibles. Per aquesta Investigador Ramón y Cajal/ Estel Gil Guiñon Postdoctoral células GBM que han sido sensibles a diferentes raó, anem a estudiar la implicació dels inhibidors Investigador Ramón y Cajal Muerte Celular, Senescencia y fellow/ Investigadora postdoctoral/ estímulos apoptóticos. endògens de DISC en l’adquisició d’aquesta Supervivencia/ Mort Cel·lular, Investigadora postdoctoral resistència, així com el paper que els membres anti- Group members/ Miembros del Senescència i Supervivència apoptòtics de la família Bcl-2 juguen a la-mort cel · grupo/ Membres del grup Victoria Iglesias Guimarais PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN lular induïda per Trail. D’altra banda, abordarem Ph.D. student (FPI)/ Becaria Análisis de los mecanismos implicados en la l’estudi de la pertinència de les nucleases

Elisenda Casanelles Abella predoctoral (FPI)/ Becària resistencia contra la apoptosis desencadena por la apoptòsiques en la regulació de la mort cel · lular Ph.D. student/ Becaria de predoctoral (FPI) muerte de los receptores en las células de apoptòtica mediada per TRAIL. investigación/ Becària d’investigació glioblastoma multiforme María Sánchez Osuna El objetivo fundamental del proyecto se basa en el Gisela Gabernet Garriga Master student/ Estudiante de estudio de los mecanismos moleculares implicados, y Graduate student/ Alumno interno máster/ Estudiant de màster aún no caracterizados, en la resistencia inherente de PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS de investigación/ Alumne intern las células de glioblastoma multiforme (GBM) a la Pérez-Álvarez S, Iglesias-Guimarais V, Solesio ME, d’investigació citotoxicidad mediada por TRAIL. Los datos obtenidos Melero-Fernández de Mera RM, Yuste VJ, Galindo MF, en diferentes laboratorios son decepcionantes: la Jordán J. mayoría de células GBM son resistentes a la apoptosis Methadone induces CAD degradation and AIF-mediated activada por TRAIL y necesitan la adición de un necrotic-like cell death in neuroblastoma cells. inhibidor de la síntesis de macromoléculas para ser Pharmacol Res. 2011; 63(4): 352-60. STRATEGIC OBJECTIVES is a phagocytic and/or immune response stimulated by sensibles. Por esta razón, vamos a estudiar la Impact factor 3.612 1. To establish which chemical compounds are the most GBM cells that have been sensitive to different apoptotic implicación de los inhibidores endógenos de DISC en la efficient inducing cell death in glioblastoma multiform stimuli. adquisición de esta resistencia, así como el papel que Dieker J, Iglesias-Guimarais V, Décossas M, Stevenin J, cells (GBM) derived human cell lines and to determine los miembros anti-apoptóticos de la familia Bcl-2 van der Vlag J, Yuste VJ, Muller S. which type of cell death is provoked. juegan en la-muerte celular inducida por Trail. Por otra Early Apoptotic Reorganization of Spliceosomal Proteins 2. To verify the existence of a main and common pathway MAIN RESEARCH LINES parte, vamos a abordar el estudio de la pertinencia de Involves Caspases, CAD and Rearrangement of NuMA. among all the toxic drugs and to analyze the different Analysis of the mechanisms involved in the resistance las nucleasas apoptósicas en la regulación de la Traffic. 2011 Oct 24. doi: 10.1111/j.1600-0854.2011.01307. components of this pathway to fix the major actors in against death receptor-triggered apoptosis in muerte celular apoptótica mediada por TRAIL. Impact factor 5.278 both cell lines and primary tumors. glioblastoma multiform cells 3. With the aim to study the therapeutic potential of the The mail goal of the project is based on the study of the López-Royuela N, Pérez-Galán P, Galán-Malo P, Yuste VJ, above described drugs, we will analyze the effect and the molecular mechanisms involved, and not yet Anel A, Susín SA, Naval J, Marzo I. molecular mechanism involved in cell death induction in characterized, in the inherent resistance of OBJECTIUS ESTRATÈGICS Different contribution of BH3-only proteins and caspases our primary cultures. glioblastoma multiform cells (GBM) from TRAIL- 1. Determinar quins compostos químics són els més to doxorubicin-induced apoptosis in p53-deficient 4. An in vitro study will be carried out to answer if there mediated cytotoxicity. The data obtained in different eficients per induir la mort cel·lular en línies cel·lulars leukemia cells.

46 Memòria Científica Institut de Neurociències 47 Biochem Pharmacol. 2010 Jun 15;79 (12):1746-58. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Overexpression of human CAD STP (STP), 500 nM STP más 50 Impact factor 4.889 INVESTIGACIÓN/PROJECTES D’INVESTIGACIÓ in IMR-5 cells restores µM z-VAD-fmk (STP + VAD), o Title/ título/ títol: Detección de MicroRNAs oligonucleosomal DNA mantenidas en ausencia de Artus C, Boujrad H, Bouharrour A, Brunelle MN, Hoos S, Implicados en la Resistencia del Glioblastoma degradation and apoptotic STP (control) durante 12 h. Se Yuste VJ, Lenormand P, Rousselle JC, Namane A, Multiforme a TRAIL: Desarrollo de Nuevas nuclear morphology. A and B, extrajo el ADN y se analizó England P, Lorenzo HK, Susin SA. Aproximaciones Diagnósticas y Terapéuticas IMR-5 cells transfected with mediante electrophoresis AIF promotes chromatinolysis and caspase-independent Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de empty pcDNA3 (left panels) or convencional en gel de programmed necrosis by interacting with histone H2AX. Ciencia e Innovación (subprograma TRACE) with pcDNA3/hCAD (right agarosa. Obsérvese como panels) were treated with 100 únicamente las células EMBO J. 2010; 29(9):1585-99. Duration/ duración/ duració: 2010 - 2011 nm STP for 24 h (A and bottom transfectadas con hCAD son Impact factor 10.124 Amount/ importe/ import: 90.266 panels in B) or left untreated capaces tanto de fragmentar Principal investigator/ investigador principal/ (top panels in B). Then cells el núcleo como degradar el Moubarak RS, Solé C, Pascual M, Gutierrez H, Llovera M, investigador principal: Víctor J. Yuste Mateos were stained with Hoechst ADN apoptóticamente, en Pérez-García MJ, Gozzelino R, Segura MF, Iglesias- 33258 (A) or included in forma de escalera. / L’expressió Guimarais V, Reix S, Soler RM, Davies AM,Soriano E, Title/ título/ títol: Senyalització Cel·lular i Apoptosi Durcupan and processed for forçada de CAD humana Yuste VJ, Comella JX. Funded by/ financiado por/ finançat per: Generalitat electron microscopy (B). Note (hCAD) en cèl·lules IMR-5 The death receptor antagonist FLIP-L interacts with Trk de Catalunya – Conv. de Suport Grups de Recerca that STP treatment of hCAD- recupera la seva capacitat per and is necessary for neurite outgrowth induced by (2009SGR346) transfected IMR-5 cells a degradar la cromatina en neurotrophins. Duration/ duración/ duració: 2009 - 2013 induces a higher chromatin peces de tamany condensation when compared oligonucleosomal i per a la J Neurosci. 2010; 30(17): 6094-105. Principal investigator/ investigador principal/ with empty pcDNA3- generació de la morfologia Impact factor 7.271 investigador principal: Joan X. Comella Carnicé transfected cells. Thebars nuclear apoptòtica. A, tinció indicate 20 µm in A and 2 µm nuclear amb bisbenzimida de Barbier S, Chatre L, Bras M, Sancho P, Roué G, Virely C, Title/ título/ títol: Señales Proapoptóticas en el inB. C, IMR-5 cells transfected Hoechst en cèl·lules IMR-5 Yuste VJ, Baudet S, Rubio M, Esquerda JE, Sarfati M, Glioblastoma y Resistencia a TRAIL: la Mitocondria y with empty pcDNA3, pcDNA3/ transfectades amb pcDNA3 Merle-Béral H, Susin SA. las Endonucleasas hCAD, or pcDNA3/hICADL or (panell a l’esquerra) o amb Caspase-independent type III programmed cell death in Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de double transfected with pcDNA3/hCAD (panell a la chronic lymphocytic leukemia: the key role of the F-actin Ciencia e Innovación pcDNA3/hCAD and pcDNA3/ dreta) tractades amb 100 nM cytoskeleton. Duration/ duración/ duració: 2009 - 2011 hICADL were treated for 12 h de STP durant 24 h. B, Haematologica. 2009; 94(4): 507-17. Amount/ importe/ import: 91.960 (més becari FPI) with 500 nm STP (STP), 500 imatges de microscopia Impact factor 6.532 Principal investigator/ investigador principal/ nm STP plus 50 µm z-VAD- electrònica mostrant l’aspecte fmk (STP + VAD), or left de la cèl·lula IMR-5, sobre- investigador principal: Víctor J. Yuste Mateos untreated (control). DNA was expressant hCAD (I5/hCAD) o Ter Avest PC, Fischer K, Mancuso ME, Santagostino E, extracted and analyzed by no (I5/pcDNA3), tractades Yuste VJ, van den Berg HM, van der Bom JG. Title/ título/ títol: Estudio de la Alteración de las Vías conventional agarose gel amb 100 nM STP durant 24 h CANAL Study Group. Risk stratification for inhibitor Intracelulares Proapoptóticas en el Glioblastoma electrophoresis./ La (panells inferiors) o cultivades development at first treatment for severe hemophilia A: a Multiforme: Relevancia y Contribución en la Resistencia expression forzada de CAD en el medi de creixement tool for clinical practice. a la Quimioterapia humana (hCAD) en células habitual (panells superiors). J Thromb Haemost. 2008; 6(12): 2048-54. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de IMR-5 recupera su capacidad Les barres indiquen 20 µm en Impact factor 5.439 Educación y Ciencia tanto para degradar la A y 2 µm en B. C, cèl·lules Duration/ duración/ duració: 2007 - 2008 cromatina en fragmentos de IMR-5 transfectades amb Gozzelino R, Sole C, Llecha N, Segura MF, Moubarak RS, Amount/ importe/ import: 15.000 tamaño oligonucleosomal pcDNA3 buit, pcDNA3/hCAD o como para generar morfología Iglesias-Guimarais V, Pérez-Garcia MJ, Reix S, Zhang J, Principal investigator/ investigador principal/ pcDNA3/hICADL, o doblement nuclear apoptótica. A, tinción transfectades amb pcDNA3/ Badiola N, Sanchis D, Rodríguez-Álvarez J, Trullas R, investigador principal: Víctor J. Yuste Mateos nuclear con bisbenzimida de hCAD i pcDNA3/hICADL i Yuste VJ, Comella JX. Hoechst en células IMR-5 mantingudes en absència BCL-XL regulates TNF-alpha-mediated cell death Title/ título/ títol: Laboratorio de Señalización Celular i transfectadas con pcDNA3 (control) o en presència de 500 independently of NF-kappaB, FLIP and IAPs. Cell Res. Apoptosis (panel izquierdo) o con nM STP (STP) o 500 nM STP 2008; 18(10): 1020-36. Funded by/ financiado por/ finançat per: CIBERNED pcDNA3/hCAD (panel més 50 µM z-VAD-fmk (STP + Impact factor 9.417 (ISCIII) derecho) tratadas con 100 nM VAD) durant 12 h. Es va Duration/ duración/ duració: 2007- 2011 de STP durante 24 h. B, extreure l’ADN i es va analitzar Ribas J, Yuste VJ, Garrofé-Ochoa X, Meijer L, Esquerda JE, Principal investigator/ investigador principal/ imágenes de microscopía mitjançant electroforesi Boix J. investigador principal: Joan X. Comella Carnicé electrónica mostrando el convencional en gel 7-Bromoindirubin-3’-oxime uncovers a serine protease- aspecto de la célula IMR-5, d’agarosa. Noteu com, sobre-expresando hCAD (I5/ únicament les cèl·lules mediated paradigm of necrotic cell death. hCAD) o no (I5/pcDNA3), transfectades amb hCAD són Biochem Pharmacol. 2008; 76(1): 39-52. tratadas con 100 nM de STP capaços tant de fragmentar el Impact factor 4.889 durante 24 h (paneles nucli com degradar l’ADN inferiors) o cultivadas con el apoptòticament, en forma medio de crecimiento de d’escala. rutina (paneles superiores). Las barras indican 20 µm en A y 2 µm en B. C, células IMR-5 transfectadas con pcDNA3 vacío, pcDNA3/hCAD o pcDNA3/hICADL, o doblemente transfectadas con pcDNA3/hCAD y pcDNA3/ hICADL y tratadas con 500 nM

48 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 49 Group leader/ Coordinador del grupo/ Coordinador del grup Research Group on Inﬂammation Ester Fernández Gimeno and Tolerance: New therapeutic

Grupo de Investigación en Inﬂamación y Tolerancia: Nuevas 04 approaches aproximaciones terapéuticas/ Grup d’Investigació en Inﬂamació i Tolerància: Noves aproximacions terapèutiques Ref: SGR2009-0997

STRATEGIC OBJECTIVES PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN • To gain knowledge on the functions of enteric neurons • Valoración de la eficacia terapéutica de estrategias de and glia and their interactions with other cell types found in Knock down génico in vitro e in vivo en modelos the intestine. We intend to progress in the understanding animales de inflamación (EII) y cancer de colon. the role of the enteric nervous system in the innate • Valoración de la eficacia terapéutica de estrategias de immune response, the maintenance of tolerance and the sobreexpresión génica in vitro e in vivo en modelos switch between tolerance and inflammation and between animales de inflamación (EII) y cancer de colon. inflammation and tumorigenesis. • Funciones inmunomoduladores de las neuronas yla • To explore the cross talk of toll-like receptors and other glia entéricas. pattern recognition receptors with other signalling pathways. • Interrelación de las vias activadas por la estimulación • Our research combines molecular, cellular and whole de receptores de reconocimineto de patrones animal approaches using a variety of techniques and models. moleculares y TLR con otras cascadas de señalización • Through these studies we intend to propose new strategies • Mecanismos implicados en la quimio-resistència for therapeutic intervention based on the use of new tools, adquirida. vehicles and targets including gene therapy vectors.

MAIN RESEARCH LINES OBJECTIUS ESTRATÈGICS • Therapeutic efficacy of gene knocking down in vitro and in • Progressar en el coneixement de la funció del sistema vivo in animal models of inflammation (IBD) and colon cancer. nerviós entèric i com interacciona amb la resta de tipus • Therapeutic efficacy of gene overexpression in vitro and cel·lulars que es troben a l’intestí per a poder in vivo in animal models of inflammation (IBD) and colon comprendre com es regula a aquest nivell la resposta cancer. immune innata, el manteniment de la tolerància i la • Immunomodulatoy functions of enteric glial cells and transició de tolerància a inflamació i d’infamació a enteric neurons. tumorogènesi. Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del • Pattern recognition receptors and Toll like receptor • Explorar la interacció entre els receptors de Research Group principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup signalling. Cross talk with other signalling cascades. reconeixement de patrons moleculars, –i particularment • Mechanisms involved in acquired chemoresistance. els receptors toll-like- , i altres vies de senyalització. on Inflammation Ester Fernández Gimeno Joan Francesc Burgueño • La nostra recerca combina aproximacions moleculars, and Tolerance: Associate Professor/ Profesora Banús Research technician/ cel·lulars i estudis en animals utilitzant una àmplia titular de universidad numeraria/ Técnico superior de soporte a la varietat de tècniques i models. New therapeutic Professora titular d’universitat investigación/ Tècnic superior de OBJETIVOS ESTRATÉGICOS • Mitjançant aquests estudis pretenem plantejar noves numerària suport a la recerca • Progresar en el conocimiento de la función del estratègies d’intervenció terapèutica basades en l’ús de approaches. sistema nervioso entérico y cómo interacciona con el noves eines, dianes i vehicles incloent vectors de teràpia Elena Eyre Sánchez resto de tipos celulares que se encuentran en el gènica. Grupo de Investigación en Inflamación Ph.D. student/ Becaria de intestino para poder comprender cómo se regula en y Tolerancia: Nuevas aproximaciones investigación/ Becària d’Investigació. este nivel la respuesta inmune innata, el terapéuticas/ Grup d’Investigació en mantenimiento de la tolerancia y la transición de PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Inflamació i Tolerància: Noves Laura Gascón Crespí situaciones de tolerancia a inflamación y de infamación • Valoració de l’eficàcia terapèutica d’estrategies de aproximacions terapèutiques Collaborator/ Colaboradora/ a tumorogénesis. Knock down gènic in vitro i in vivo en models animals Col·laboradora • Explorar la interacción entre los receptores de d’inflamació (MII) i càncer de còlon. reconocimiento de patrones moleculares , - y en • Valoració de l’eficàcia terapèutica d’estrategies de Adolfo Río Fernández particular los receptores toll-like-con otras vía de sobreexpressió gènica in vitro i in vivo en models animals Assistant lecturer (part time)/ señalización. d’inflamació (MII) i càncer de còlon. Professor associat a temps parcial/ • Nuestra investigación combina aproximaciones • Funcions immunomoduladores de les neurones i la glia Profesor asociado a tiempo parcial moleculares, celulares y estudios en animales entèriques. utilizando una amplia variedad de técnicas y modelos. • Inter-relació de les vies activades per l’estimulació de • Mediante estos estudios pretendemos plantear receptors de reconeixment de patrons moleculars i TLR estrategias novedosas de intervención terapéutica amb altres cascades de senyalització basadas en el uso de nuevas herramientas, dianas y • Mecanismes implicats en la quimio-resistència vehículos incluyendo vectores de terapia génica. adquirida.

50 Memòria Científica Institut de Neurociències 51 PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Title/ título/ títol: Noves Estratègies de Teràpia Gènica Triple labelling with the pan Ocampo SM, Romero C, Aviñó A, Burgueño J, Gassull per al Tractament de la Malaltia Inflamatòria Intestinal: neuronal marker PGP9.5 MA, Bermúdez J, Eritja R, Fernandez E, Perales JC. La Silenciació Gènica de TNF-Alfa i la Sobreexpressió (green), the glial marker S100 Functionally enhanced siRNA targeting TNF attenuates d’IL-10 (blue) and with anti TLR9 DSS-induced colitis and TLR-mediated Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La antibodies (red). The image is immunostimulation in mice. Marató de TV3 an overlay showing Mol Ther. 2012 Feb;20(2):382-90. doi: 10.1038/ Duration/ duración/ duració: 2004-2008 preferential glial expression of mt.2011.236. Epub 2011 Nov 1 Amount/ importe/ import: 78.300 TLR9 in enteric ganglia developed from primary Impact factor 7.149. comentar Tina ¿12 u 11? Acciones especiales Ministerio de Educación y Ciencia cultures of rat embrionic Principal investigator/ investigador principal/ cells./ Triple marcaje con el Aulí M, Nasser Y, Ho W, Burgueño JF, Keenan CM, investigador principal: Ester Fernández Gimeno marcador pan-neuronal Romero C, Sharkey KA, Fernández E. PGP9.5 (verde), el marcador Neuromuscular changes in a rat model of colitis. Title/ título/ títol: Renovación de la Red Temática glial S100 (azul) y con Auton. Neurosci-Basic Clin. 2008 Aug 18;141(1-2):10-21. Científico-Técnica IBDnet anticuerpos anti receptor Impact factor 1.671 Funded by/ financiado por/ finançat per: Acciones TLR9 (rojo). Imagen especiales Ministerio de Educación y Ciencia mostrando la expresión Río A, Gassull MA, Aldeguer X, Ojanguren I, Cabré E, Duration/ duración/ duració: 2009-2010 preferentemente glial de TLR9 Fernández E. Principal investigator/ investigador principal/ en ganglios de sistema nervioso entérico obtenidos a Reduced liver injury in the interleukin-6 knockout mice investigador principal: Ester Fernández Gimeno partir de cultivos primarios de by chronic carbon tetrachloride administration. células embrionarias de rata./ Eur J Clin Invest. 2008 May;38(5):306-16. Title/ título/ títol: Enfermedades Hepáticas y Digestivas. Triple marcatge amb el Impact factor 2.736 Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de marcador pan-neuronal Salud Carlos III Investigadora Colaboradora PGP9.5 (vert), el marcador Aulí M, Fernández E. Duration/ duración/ duració: 2010 glial S100 (blau) i amb Time course of neural and contractile disturbances in a Principal investigator/ investigador principal/ anticossos contra el receptor rat model of colitis induced by Trichinella spiralis. investigador principal: M.A. Gassull - E. Cabré TLR9 (vermell).En la matge es Life Sci. 2007 Sep 15;81(14):1117-29. mostra l’expressió Impact factor 2.451 Title/ título/ títol: Creación de una Red de Enfermedad preferentment glial del Inflamatoria Intestinal (IBDnet) receptor TLR9 en ganglis de sistema nerviós entèric Funded by/ financiado por/ finançat per: Acciones obtinguts a partir de cultius Especiales Ministerio de Educación y Ciencia primaris de cèl·lules RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Duration/ duración/ duració: 2006-2009 embrionàries de rata. INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Principal investigator/ investigador principal/ Title/ título/ títol: Implicación de los TLR en la investigador principal: M.A. Gassull tumorogénesis intestinal: Estudios sobre modelos murinos de displasia espontánea, cáncer de colon Title/ título/ títol: Grupo de Investigación. Unidad de esporádico y cancer asociado a colitis cancer. Patología Digestiva Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de Funded by/ financiado por/ finançat per: Comissionat per Salud “Carlos III” a Universitats i Recerca Duration/ duración/ duració: 2010-2012 Duration/ duración/ duració: 2005-2009 Amount/ importe/ import: 74.415 Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: M.A. Gasull investigador principal: Ester Fernández Gimeno

Title/ título/ títol: Grup de Recerca en Inflamació i Tolerància Funded by/ financiado por/ finançat per: Comissionat per a Universitats i Recerca. Ajuts de suport als grups de recerca de Catalunya (SGR) Duration/ duración/ duració: 2010-2015 Amount/ importe/ import: 1 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Ester Fernández Gimeno

Title/ título/ títol: Estudio in Vivo del Papel de los Receptores Toll Like en la Tolerancia y en la Inflamación Intestinal Funded by/ financiado por/ finançat per: Duration/ duración/ duració: 2006-2009 Amount/ importe/ import: 72.600 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Ester Fernández Gimeno

52 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 53 Group leader/ Coordinador del grupo/ Principal investigators/ Investigadores Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Animal and Human Models in Alberto Fernández Alberto Fernández Teruel Modelos Animales y Humanos en Teruel Lidya Giménez Llort Transtornos Mentales/ Models Animals i 05 Rafael Torrubia Beltri Mental Disorders Humans en Transtorns Mentals

Ref: SGR2009-0051

54 Memòria Científica Institut de Neurociències 55 conocimiento sobre las bases psicológicas, colaboración con la profesora Margarita Prunell neurobiológicos y genéticas de varias enfermedades (Universidad de La Laguna, España), la Dra. Yolanda Principal investigator/ Investigador Lydia Giménez Llort psicológicas y neurológicas. El progreso hacia estos Peña (Universidad de Essex, Reino Unido), la profesora Neurobiological principal/ Investigador principal Associate professor/ Profesora objetivos se basa en el uso de varios recursos y enfoques Mercedes Unzeta (Departamento de Bioquímica de la agregada laboral/ Professora and Genetic experimentales, a saber: UAB), los profesores Juan Hidalgo y Antonio Armario Alberto Fernández Teruel agregada laboral Basis of Mental Associate professor/ Profesor 1. Ratas psicogenéticamente seleccionadas RHA-I y RLA i (Departamento de Biología Cel·lular Fisiologia I ), y la titular de universidad numerario/ Esther Martínez Membrives que difieren notablemente en ansiedad/estrés Profesora Roser Nadal (Psicobiologia, Facultat de (conductuales y hormonales) y las respuestas a los Psicologia, UAB). and Neurological Professor titular d’universitat Research technician (IE)/ Técnica incentivos de búsqueda de drogas, representan un buen numeràri especialista de apoyo a la modelo para estudiar las bases neurobiológicas y genéticas Diseases investigación (IE)/ Tècnica especialista de la ansiedad y la adicción a las drogas. Group members/ Miembros del de suport a la recerca (IE) Bases Neurobiológicas y Genéticas grupo/ Membres del grup 2. Además del uso de estas ARS-I y RLA-I cepas, el N / NIH- OBJECTIUS ESTRATÈGICS de Enfermedades Mentales y Adolf Tobeña Pallarés HS población de ratas genéticamente heterogéneas (que se Les investigacions actuals i futures del nostre grup de Neurológicas/ Bases Neurobiològiques mantienen en nuestro laboratorio) es un poderoso recurso laboratori tenen com a objectiu millorar el Gloria Blázquez Romero Professor/ Catedrático de I Genètiques de Malalties Mentals I que se utiliza para el mapeo genético del complejo coneixement sobre les bases psicològiques, Research technician (IE)/ Técnico universidad numerario/ Catedràtic Neurològiques fenotipos relacionados con la enfermedad como la neurobiològics i genètiques de diverses malalties especialista de apoyo a la d’universitat numerari investigación (IE)/ Tècnic especialista ansiedad / miedo, depresión, esclerosis múltiple, la presión psicològiques i neurològiques. El progrés cap a de suport a la recerca (IE) arterial, las características relacionadas con la diabetes y aquests objectius es basa en l’ús de diversos recursos otros rasgos endocrinos e inmunológicos. i enfocaments experimentals, a saber: Antoni Cañete Ramírez 3. Los ratones triple transgénicos 3xTgAD son también un 1. Les rates picogenèticament seleccionades RHA-I i Research technician/ Técnico modelo de gran alcance para la demencia de Alzheimer, RLA-I , que difereixen notablement en ansietat / estrès especialista laboral/ Tècnic que se utiliza en nuestro laboratorio para investigar las (conductuals i hormonals) i les respostes als incentius especialista laboral posibilidades de prevenir o retrasar la aparición de los / de recerca de drogues, són un bon model per estudiar síntomas neuropatológicos y conductuales de la demencia les bases neurobiològiques i genètiques de l’ansietat i infantil / juvenil con tratamientos del medio ambiente l’addicció a les drogues. enriquecido. 2. A més de l’ús d’aquestes soques ARS-I i RLA-I, la població de rates genèticament heterogènies N / NIH- STRATEGIC OBJECTIVES Fernandez-Teruel), this research line is carried out in HS (que es mantenen en el nostre laboratori) és un PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Current and future research of our group/laboratory is collaboration with the groups of Drs. Jonathan Flint poderós recurs que s’utilitza pel mapeig genètic del Neurogenética de la ansiedad y de enfermedades aimed at improving knowledge on the psychological, (Oxford), Peter Driscoll (Switzerland), Tomas Olsson complex fenotips relacionats amb la malaltia com relacionadas con fenotipos neuronales y no neuronales neurobiological and genetic basis of several (Sweden), Dominique Gauguier (Oxford), Norbert Hubner l’ansietat / por, depressió, esclerosi múltiple, la en ratas psychological and neurological diseases. Progress (Berlin), Rickard Holdmdal (Sweden), Anna Dominizak pressió arterial, les característiques relacionades amb towards these objectives is based on the use of several (Scottland) and 10 other european research labs. Utilizando datos en N/NIH-HS y RHA/ratas RLA, y la diabetis i altres trets endocrins i immunològics. 3. resources and experimental approaches, namely: financiado por el SAF-2003-03480 (IP: A. Fernández- Els ratolins triple transgènics 3xTgAD són també un 1. The psychogenetically-selected RHA-I and RLA-I Effects of postnatal stimulation (neonatal handling) and Teruel), por la Welcome Trust (J. Flint, Reino Unido) y por model de gran abast per a la demència d’Alzheimer, inbred rats, which markedly differ in anxious/stress environmental enrichment on neuromorphological, una subvención europea FP6 (IP : Timothy Aitman, que s’utilitza en el nostre laboratori per investigar les (behavioural and hormonal) responses and incentive/ neurochemical and behavioural anomalies related with Londres IP colaborador 11:. A. Fernández-Teruel), esta possibilitats de prevenir o retardar l’aparició dels drug-seeking, are a good model to study the aging and dementia línea de investigación se lleva a cabo en colaboración con símptomes neuropatològics i conductuals de la neurobiological and genetic basis of anxiety and drug In collaboration with Dr. F.M. LaFerla (California, USA) a los grupos de los Dres. Jonathan Flint (Oxford), Peter demencia infantil / juvenil amb tractaments del medi addiction. colony of 3xTgAD mice (a very recent Alzheimer model) Driscoll (Suiza), Tomas Olsson (Suecia), Dominique ambient enriquit. 2. Besides the use of these RHA-I and RLA-I strains, has been established in our lab. Funding for this research Gauguier (Oxford), Norbert Hubner (Berlín), Rickard the N/Nih-HS genetically heterogeneous rat stock line has been obtained from I+D (Spanish Ministery of Holdmdal (Suecia), Anna Dominizak (Escocia) y 10 PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ (maintained at our lab) is a powerful resource which is Education and Science, 2006-2008) and “Marató de TV3” laboratorios de otros centros de investigación europeos. Neurogenètica de l’ansietat i de malalties being used for fine (high resolution) genetic mapping of (IP: Lydia Giménez-Llort; Collaborators: Dr. F.M. LaFerla, Efectos de la estimulación postnatal (manejo de recién relacionades amb fenotips neuronals i no neuronals complex disease-related phenotypes like anxiety/ UCI, USA i Dr. B. Johansson, Karolinska Institute, nacidos) y del enriquecimiento ambiental sobre en rates fearfulness/depression, multiple esclerosis, blood Stockholm; Dr. C. Sanfeliu, CSIC, Barcelona, Spain). anomalías en el comportamiento relacionadas con el pressure, diabetes-related traits and other endocrine Utilitzant dades en N / NIH-HS i RHA / rates RLA, i envejecimiento y la demencia and immunological traits. Environmental enrichment, physical exercise and/or finançat pel SAF-2003-03.480 (IP: A. Fernández- 3. The triple transgenic 3xTgAD mice are also a special diets in rodents: Long term behavioral and En colaboración con el Dr. F.M. LaFerla (California, EE. Teruel), per la Welcome Trust (J. Flint, Regne Unit) i powerful model for Alzheimer dementia, which is used biochemical effects UU.) una colonia de ratones 3xTgAD (un modelo de per una subvenció europea FP6 (IP: Timothy Aitman, at our lab to investigate the possibilities of preventing This research line is being developed in collaboration enfermedad de Alzheimer muy reciente) se ha Londres IP col · laborador 11:. A. Fernández-Teruel), or delaying the appearance of neuropathological and with Prof. Margarita Prunell ( Universidad de La Laguna, establecido en nuestro laboratorio. La financiación de aquesta línia d’investigació es porta a terme en col · behavioural symptoms of dementia following infantile/ Spain), Dr. Yolanda Peña (University of Essex, UK), Prof. esta línea de investigación ha sido obtenida de I + D laboració amb els grups dels Drs. Jonathan Flint juvenile environmentally-enriched treatments. Mercedes Unzeta (Dept. Bioquímica, UAB), Profs. Juan (Ministerio Español de Educación y Ciencia, 2006-2008) y (Oxford), Peter Driscoll (Suïssa), Tomas Olsson Hidalgo and Antonio Armario (Dept. Biologia Cel.lular i “Marató de TV3” (IP: Lydia Giménez-Llort, (Suècia), Dominique Gauguier (Oxford), Norbert Fisiologia), and Prof. Roser Nadal (Area Psicobiologia, Colaboradores: Dr. FM LaFerla, UCI, EE.UU. i y el Dr. B. Hubner (Berlín), Rickard Holdmdal (Suècia), Anna MAIN RESEARCH LINES Facultat de Psicologia, UAB). Johansson, Instituto Karolinska, de Estocolmo, el Dr. C. Dominizak (Escòcia) i 10 laboratoris d’altres centres de Neurogenetics of anxiety and genetics of disease- Sanfeliu, Barcelona, CSIC, España). recerca europeus related neural (and non neural) phenotypes in rats Enriquecimiento ambiental, ejercicio físico y/o dietas Efectes de l’estimulació postnatal (maneig de Using the N/Nih-HS and RHA/RLA rats, and funded by especiales en roedores: Efectos a largo plazo en el nadons) i de l’enriquiment ambiental sobre SAF-2003-03480 (IP: A. Fernandez-Teruel), by the OBJETIVOS ESTRATÉGICOS comportamiento y la bioquímica anomalies en el comportament relacionades amb Welcome Trust (J. Flint, UK) and by a FP6 european grant Las investigaciones actuales y futuras de nuestro grupo l’envelliment i la demència (IP: Timothy Aitman, London. IP Partner 11: A. de investigación tienen como objetivo mejorar el Esta línea de investigación se está desarrollando en

56 Memòria Científica Institut de Neurociències 57 En col · laboració amb el Dr F.M. LaFerla (Califòrnia, Sánchez L, Díaz-Morán S, Grau-López L, Moreno A, Computer simulations for bioequivalence trials: Redei EE, Fernández-Teruel A, Flint J. EUA) una colònia de 3xTgAD ratolins (un model de Eiroa-Orosa FJ, Roncero C, Gonzalvo B, Colom J, selection of analyte in BCS drugs with first-pass A resource for the simultaneous high-resolution malaltia d’Alzheimer molt recent) s’ha establert en el Casas M. metabolism and two metabolic pathways. mapping of multiple quantitative trait loci in rats: the nostre laboratori. El finançament d’aquesta línia Ambulatory group treatment for cocaine dependent Eur J Pharm Sci. 2010 Dec 23;41(5):716-28. NIH heterogeneous stock. d’investigació ha estat obtinguda de R + D (Ministeri patients combining cognitive behavioral therapy and Impact factor 3.291 Genome Res. 2009 Jan;19(1):150-8. Espanyol d’Educació i Ciència, 2006-2008) i “Marató de motivational interviewing Impact factor 13.588 TV3” (PI: Lydia Giménez-Llort, Col · laboradors: Dr FM Psicothema. 2011 Feb; 23(1):107-13. López-Aumatell R, Vicens-Costa E, Guitart-Masip M, LaFerla, UCI, EE . EUA. i el Dr. B. Johansson, Institut Martínez-Membrives E, Valdar W, Johannesson M, Guitart-Masip M, Johansson B, Fernández-Teruel A, Karolinska, d’Estocolm, el Dr C. Sanfeliu, Barcelona, Díaz-Morán S, Tobeña A. Cañete T, Blázquez G, Driscoll P, Flint J, Tobeña A, Tobeña A, Giménez-Llort L. CSIC, Espanya). Research contributions of Spanish Psychiatry (2004- Fernández-Teruel A. Divergent effect of the selective D3 receptor agonist 2009): a bibliometric analysis of a university Unlearned anxiety predicts learned fear: a comparison pd-128,907 on locomotor activity in Roman high- and Enriquiment ambiental, exercici físic i / o dietes department among heterogeneous rats and the Roman rat strains. low-avoidance rats: relationship to NGFI-A gene especials en rosegadors: Efectes a llarg termini en el Actas Esp Psiquiatr. 2011 Sep-Oct; 39(5):294-301. Behav Brain Res. 2009 Aug 24;202(1):92-101. expression in the Calleja islands. comportament i la bioquímica Impact factor 0.695 Impact factor 3.393 Psychopharmacology (Berl). 2008 Jan;196(1):39-49. Aquesta línia de recerca s’està desenvolupant en col · Impact factor 3.817 laboració amb la Professora Margarita Prunell Hoekzema E, Carmona S, Ramos-Quiroga JA, Barba Gómez MJ, Escarabajal MD, de la Torre L, Tobeña A, (Universitat de La Laguna, Espanya), la Dra Yolanda E, Bielsa A, Tremols V, Rovira M, Soliva JC, Casas M, Fernández-Teruel A, Torres C. Lopez-Aumatell R, Guitart-Masip M, Vicens-Costa E, Peña (Universitat de Essex, Regne Unit), Professora Bulbena A, Tobeña A, Vilarroya O. Consummatory successive negative and anticipatory Gimenez-Llort L, Valdar W, Johannesson M, Flint J, Mercedes Unzeta (Departament de Bioquímica de la Training-induced neuroanatomical plasticity in ADHD: contrast effects in inbred Roman rats. Tobeña A, Fernandez-Teruel A. UAB), els Professors. Juan Hidalgo i Antonio Armario a tensor-based morphometric study. Hum Brain Physiol Behav. 2009 Jun 22;97(3-4):374-80. Fearfulness in a large N/Nih genetically (Departament de Biologia Cel.lular Fisiologia I), i la Mapp. 2011 Oct;32(10):1741-9. Impact factor 2.891 heterogeneous rat stock: differential profiles of timidity Professora Roser Nadal (Psicobiologia, Facultat de Impact factor 5.107 and defensive flight in males and females. Psicologia, UAB). López-Aumatell R, Blázquez G, Gil L, Aguilar R, Behav Brain Res. 2008 Mar 17;188(1):41-55. Carmona S, Hoekzema E, Ramos-Quiroga JA, Cañete T, Giménez-Llort L, Tobeña A, Fernández- Impact factor 3.393 Richarte V, Canals C, Bosch R, Rovira M, Carlos Soliva Teruel A. J, Bulbena A, Tobeña A, Casas M, Vilarroya O. The Roman High- and Low-Avoidance rat strains differ PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Response inhibition and reward anticipation in in fear-potentiated startle and classical aversive Guitart-Masip M, Johansson B, Cañete T, Fernández- López-Aumatell R, Martínez-Membrives E, medication-naïve adults with attention-deficit/ conditioning. Teruel A, Tobeña A, Terenius L, Giménez-Llort L. Vicens-Costa E, Cañete T, Blázquez G, hyperactivity disorder: A within-subject case-control Psicothema. 2009 Feb;21(1):27-32. Regional adaptations in PSD-95, NGFI-A and Mont-Cardonab C, Johannesson M, Flint J, Tobeña A, neuroimaging study. secretogranin gene transcripts related to vulnerability Fernández-Teruel A. Hum Brain Mapp. 2011 Aug 8. Gómez MJ, Morón I, Torres C, Esteban FJ, de la Torre to behavioral sensitization to amphetamine in the Effects of environmental and physiological covariates Impact factor 5.107 L, Cándido A, Maldonado A, Fernández-Teruel A, Roman rat strains. on sex differences in unconditioned and conditioned Tobeña A, Escarabajal MD. Neuroscience. 2008 Jan 2;151(1):195-208. anxiety and fear in a large sample of genetically Hoekzema E, Carmona S, Tremols V, Gispert JD, One-way avoidance acquisition and cellular density in Impact factor 3.215 heterogeneous (N/Nih-HS) rats. Guitart M, Fauquet J, Rovira M, Bielsa A, Soliva JC, the basolateral amygdala: strain differences in Roman Behav Brain Funct. 2011 Nov 25;7(1):48. Tomas X, Bulbena A, Ramos-Quiroga A, Casas M, high- and low-avoidance rats. Carrasco J, Márquez C, Nadal R, Tobeña A, Impact factor 2.305 Tobeña A, Vilarroya O. Neurosci Lett. 2009 Feb 6;450(3):317-20 Fernández-Teruel A, Armario A. Enhanced Neural Activity in Frontal and Cerebellar Impact factor 2.055 Characterization of central and peripheral components Alam I, Koller DL, Sun Q, Roeder RK, Cañete T, Circuits After Cognitive Training in Children with of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis in the Blázquez G, López-Aumatell R, Martínez-Membrives E, Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Fernández-Teruel C, Gonzalez-Alvarez I, Navarro- inbred Roman rat strains. Vicens-Costa E, Mont C, Díaz S, Tobeña A, Fernández- Hum Brain Mapp. 2010 Dec;31(12):1942-50. Fontestad C, García-Arieta A, Bermejo M, Casabó VG. Psychoneuroendocrinology. 2008 May;33(4):437-45. Teruel A, Whitley A, Strid P, Diez M, Johannesson M, Impact factor 5.107 Computer simulations of bioequivalence trials: Impact factor 5.168 Flint J, Econs MJ, Turner CH, Foroud T. selection of design and analyte in BCS drugs with first- Heterogeneous stock rat: A unique animal model for Morón I, Gómez MA, Escarabajal MA, de la Torre L, pass hepatic metabolism: Part II. Non-linear kinetics. Gómez MA, de la Torre L, Callejas-Aguilera JE, mapping genes influencing bone fragility Cándido A, Maldonado A, Tobeña A, Fernández-Teruel Eur J Pharm Sci. 2009 Jan 31;36(1):147-56. Lerma-Cabrera JM, Rosas JM, Escarabajal MA, Bone. 2011 May 1; 48(5):1169-77. A, Torres C. Impact factor 3.291 Agüero A, Tobeña A, Fernández-Teruel A, Torres C. Impact factor 4.601 One-way avoidance learning in female inbred Roman The partial reinforcement extinction effect (PREE) in high- and low-avoidance rats: effects of bilateral Fernández-Teruel C, Nalda Molina R, González- female Roman high- (RHA-I) and low-avoidance Sabariego M, Gómez MJ, Morón I, Torres C, electrolytic central amygdala lesions. Alvarez I, Navarro-Fontestad C, García-Arieta A, (RLA-I) rats. Fernández-Teruel A, Tobeña A, Cañete T, Martínez- Neurosci Lett. 2010 Apr 19;474(1):32-6. Casabó VG, Bermejo M. Behav Brain Res. 2008 Dec 12;194(2):187-92. Conejero JA, Horcajadas JA, Esteban FJ. Impact factor 2.055 Computer simulations of bioequivalence trials: Impact factor 3.393 Differential gene expression between in bred Roman selection of design and analyte in BCS drugs with first- high- (RHA-I) and low- (RLA-I) avoidance rats. Moreno M, Cardona D, Gómez MJ, Sánchez-Santed F, pass hepatic metabolism: linear kinetics (I). Neurosci Lett. 2011 Oct 31; 504(3):265-70. Epub 2011 Tobeña A, Fernández-Teruel A, Campa L, Suñol C, Eur J Pharm Sci. 2009 Jan 31;36(1):137-46. Sep 29. Escarabajal MD, Torres C, Flores P. Impact factor 3.291 Impact factor 2.055 Impulsivity Characterization in the Roman High- and Low-Avoidance Rat Strains: Behavioral and Johannesson M, Lopez-Aumatell R, Stridh P, Diez M, Molinuevo B, Escorihuela RM, Fernández-Teruel A, Neurochemical Differences Tuncel J, Blázquez G, Martinez-Membrives E, Cañete Tobeña A, Torrubia R. Neuropsychopharmacology. 2010 Apr;35(5):1198-208. T, Vicens-Costa E, Graham D, Copley RR, Hernandez- How we train undergraduate medical students in Impact factor 6.685 Pliego P, Beyeen AD, Ockinger J, Fernández- decoding patients’ nonverbal clues Santamaría C, Gulko PS, Brenner M, Tobeña A, Med Teach. 2011; 33(10):804-7. Navarro-Fontestad C, González-Álvarez I, Fernández- Guitart-Masip M, Giménez-Llort L, Dominiczak A, Impact factor 1.494 Teruel C, Garcia-Arieta A, Bermejo M, Casabó VG. Holmdahl R, Gauguier D, Olsson T, Mott R, Valdar W,

58 Memòria Científica Institut de Neurociències 59 RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Title/ título/ títol: Genetics of Anxiety in Genetically Heterogeneous N/Nih and Inbred Roman Rats: Diferential Gene Expression in Target Brain Areas Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La Marató de TV3 Duration/ duración/ duració: 2010-2012 Amount/ importe/ import: 197.461 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Alberto Fernández Teruel

Title/ título/ títol: Models Animals i Humans en Transtorns Mentals Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Departament d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació Duration/ duración/ duració: 2009-2013 Amount/ importe/ import: 43.680 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Alberto Fernández Teruel

Title/ título/ títol: Models Animals en Trastorns Mentals i Neurològics Funded by/ financiado por/ finançat per: Departament d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació Duration/ duración/ duració: 2005-2008 Group members/ Miembros del Amount/ importe/ import: 35.600 Efosa Oghagbon Guest Behavioral grupo/ Membres del grup Principal investigator/ investigador principal/ investigador scientist/ Científico invitado/ principal: Alberto Fernández Teruel Científic convidat Neuroscience Raquel Baeta Corral Ph.D. student/ Becaria de investigación, Neurociencia Conductual/ Paula Ramírez Boix: Ph.D. becària d’Investigació Neurociència Conductual student/ Becaria de investigación/ Becària d’Investigació 01. Acoustic startle response/ Juan Beauquis Guest scientist, Test de respuesta de Principal investigator/ Investigador Científico invitado/ Científic convidat sobresalto/ Test de resposta principal/ Investigador principal Baldomero Toledo Tapia de sobresalt. Ph.D. student/ Becario de Lydia Giménez Llort Denise Kinoshita Guest investigación/ Becari d’Investigació scientist/ Científico invitado, 02. 2-way shuttlebox Associate professor/ Profesora Científic convidat avoidance conditioning/ agregada laboral/ Professora Virginia Torres-Lista Ph.D. Condicionamiento en el test agregada laboral student/ Becaria de investigación/ de evitación active en dos Aida Muntsant Soria Master Becària d’Investigació sentidos/ Condicionament en Student/ Estudiante de Máster/ el test d’evitació activa en dos Estudiant de Màster 01 02 sentits.

STRATEGIC OBJECTIVES Alberto Fernández-Teruel), RETICEF (RD06/0013/0003) Modeling and characterizing behavioral and and UCM-CM ENEROINN 910379 (UCM, IP: Mónica De neuroinmunoendocrine phenotypes related to the process la Fuente), Network 4the5. of aging or those characteristic of neurodegenerative or The translational approach is achieved thanks to research neurological disorders is a challenge but it is relevant in agreements with Karolinska and Huddinge Hospitals of order to provide research tools to study the mechanisms Karolinska Institute, Stockholm, Sweden (IP: Björn underlying the pathophysiological events and to assess the Johansson and Marianne Schultzberg, respectively), potential of preventive and therapeutical strategies. UVAMID Hospital Santa Katerina, Salt, Girona (IP: Secundí Our research is focused on behavioral neuroscience López-Pousa), CIME-CETIR, Esplugues de Llobregat, (behavioral screening, behavioral pharmacology and non- Barcelona (IP: Ignasi Carrió), Neurogenet Consortium pharmacological approaches) with a ‘bed-to-bench’ and (IGTP, CSIC, UAB; Coordinator: Antoni Matillas). ‘bench-to-bed’ translational view. We are also interested in We are members of the European Consorcium MEMOSAD the social and intergenerational relationships in the human and We are the Spanish representatives in the European being and their impact on the well-being of the elderly. An Cooperation in the Field of Scientiﬁc and Technical issue that we also try to address from basic research. Research COST-action TD1005 ‘Pain Assessmment in We are members of SGR AF042271 (Coordinator: Patients with Impaired Cognition, especially Dementia’.

60 Memòria Científica Institut de Neurociències 61 MAIN RESEARCH LINES respectivamente), UVAMID Hospital Santa Katerina, La nostra recerca es focalitza en la neurociència PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS 1. Behavioral characterization of cognitive and BPSD- Salto, Girona (IP: Secundí López-Pousa), CIME-CETIR, conductual (caracterització conductual, farmacologia García-Mesa Y, Giménez-Llort L, López LC, Venegas C, like symptoms in animal models of aging and dementia. Esplugues de Llobregat, Barcelona (IP: Ignacio Carrió), conductual i aproximacions no farmacològiques) intentant, Cristòfol R, Escames G, Acuña-Castroviejo D, Sanfeliu C. 2. Behavioral pharmacology of NMDA-DA-Adenosine Neurogenet Consortium (IGTP, CSIC, UAB, en la mesura que ens és possible, de fer una aproximació Melatonin plus physical exercise are highly neuroprotective interactions. Coordinador: Antonio Matillas).Forman parte del translacional. També estem interessats en les relacions in the 3xTg-AD mouse. 3. Behavioral assessment of non-pharmacological Consorcio MEMOSAD y somos los representantes socials i intergeneracionals humanes i llur impacte en la Neurobiol Aging. 2011 Dec 16. (handling, enrichment, exercice) preventive and españoles en el European Cooperation in the Field of qualitat de vida de la gent gran; un aspecte que intentem Impact factor 6.634 therapeutical strategies in animal models of aging and Scientific and Technical Research COST-action TD1005 perfilar també des de la recerca bàsica. neurodegenerative disorders. ‘Pain Assessmment in Patients with Impaired Som membres del SGR AF042271 (Coordinador: Alberto Alonso E, Vale C, Vieytes MR, Laferla FM, Giménez- Cognition, especially Dementia’ Fernández-Teruel), RETICEF (RD06/0013/0003), UCM-CM Llort L, Botana LM. Spanish colony of 3xTgAD-mice. ENEROINN 910379 (UCM, IP: Mónica De la Fuente) i el 13-Desmethyl spirolide-C is neuroprotective and reduces Thanks to MTAs (2004; 2007) with Dr. F.M. LaFerla Network 4the5. L’aproximació translational es planteja intracellular A and hyperphosphorylated tau in vitro. (University of California Irvine, USA) colonies of 3xTg- PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN gràcies a acords i convenis de col·laboració amb els Neurochem Int. 2011 Dec;59(7):1056-65. AD mice and their wild-type strain have been 1. Caracterización conductual de deficiencias cognitivas Hospital Karolinska i Hospital Huddinge de l’Institut Impact factor 3.601 established. The triple-transgenic 3xTg-AD mice (Oddo y síntomas de tipo SPCD en modelos por Karolinska, Estocolm, Suècia (IP: Björn Johansson i et al, 2003, Neuron, 39, 409-421) harboring PS1M146V, envejecimiento y demencia. Marianne Schultzbeg, respectivament), UVAMID Hospital Alonso E, Vale C, Vieytes MR, Laferla FM, Giménez- APPSwe and tauP301L transgenes progressively 2. Farmacología conductual de las interacciones entre Santa Katerina, Salt, Girona (IP: Secundí López-Pousa), Llort L, Botana LM. develop A plaques and neurofibrillary tangles with a NMDA-DA-Adenosina. CIME-CETIR, Esplugues de Llobregat, Barcelona (IP: The cholinergic antagonist gymnodimine improves a temporal- and regional-specific profile that closely 3. Evaluación conductual de estrategias preventivas y/o Ignasi Carrió), Neurogenet Consortium (IGTP, CSIC, UAB; and tau neuropathology in an in vitro model of mimics their development in the human AD brain. terapéuticas no farmacológicas (handling, Coordinador: Antoni Matillas). Alzheimer disease. Synaptic and cognitive disfunction are manifested in an enriquecimiento ambiental, ejercicio) en modelos Formen part del Consorci MEMOSAD i som els Cell Physiol Biochem. 2011;27(6):783-94. age and gender-dependent manner, but before plaque animales de envejecimiento y enfermedades representants espanyols al European Cooperation in Impact factor 3.585 and tangle pathology. Nowadays, this model is one of neurogeneratives. the Field of Scientific and Technical Research COST- the most promising tools to study the mechanisms of action TD1005 ‘Pain Assessmment in Patients with Arranz L, Gimenez-Llort L, Baeza I, De Castro NM, action of the pathophysiological contribution of Colonia española de 3xTgAD ratones. Impaired Cognition, especially De la Fuente M. intracellular A in AD, and try to determine how Gracias a los ATM (2004, 2007) con el Dr. F.M. LaFerla Effect of environmental enrichment on the extensive plaque, as well as tangle pathologies may (Universidad de California en Irvine, EE.UU.), las neuroimmunoendocrine aging of male and female triple- contribute to late-stage cognitive deficits, assess colonias de 3xTg-AD ratones y su cepa de tipo salvaje se PRINCIPALS LÍNIES DE RECERCA transgenic 3xTg-AD mice for Alzheimer’s disease. second generation therapeutical strategies and to han establecido. El triple-transgénicos AD 3xTg ratones 1. Caracterització conductual de deficiències cognitives J Alzheimers Dis. 2011;25(4):727-37. which extent preventive approaches are able to improve (Oddo et al, 2003, Neuron, de 39 años, cuatrocientos i símptomes de tipus SPCD en models per envelliment i Impact factor 3.832 both behavioral and pathological phenotypes. nueve hasta cuatrocientos veintiuno) que alberga demencia. Some of these questions are or have been addressed in PS1M146V, APPswe y transgenes tauP301L desarrollar 2. Farmacologia conductual de les interaccions entre García Y, López-Ramos JC, Giménez-Llort L, Revilla S, this colony thanks to collaborative efforts between progresivamente las placas y los ovillos neurofibrilares NMDA-DA-Adenosina. Guerra R, Gruart A, Laferla FM, Cristòfol R, Delgado- several research groups of our and other institutions. A con un perfil temporal y regionales específicos, que 3. Evaluació conductual d’estrategies preventives i/o García JM, Sanfeliu C. se asemeja mucho a su desarrollo en el cerebro terapèutiques no-farmacològiques (handling, Physical Exercise Protects Against Alzheimer’s Disease humano AD. Disfunción sináptica y cognitivas se enriquiment ambiental, exercici) en models animals in 3xTg-AD Mice. manifiestan en la edad y el sexo de forma dependiente, d’envelliment i malalties neurogeneratives. J Alzheimers Dis. 2011;24(3):421-54. OBJETIVOS ESTRATÉGICOS pero antes de que la patología de placa y el enredo. Hoy Impact factor 3.832 Modelar y caracterizar los fenotipos conductuales y en día, este modelo es una de las herramientas más Colònia espanyola de 3xTgAD ratolins. neuroimmunoendocrinos relacionados con el prometedoras para estudiar los mecanismos de acción Gràcies als ATM (2004, 2007) amb el Dr F.M. LaFerla Giménez-Llort L, García Y, Buccieri K, Revilla S, Suñol C, envejecimiento y aquellos que son característicos de de la contribución fisiopatológica de A intracelular en (Universitat de Califòrnia a Irvine, EUA), les colònies de Cristofol R, Sanfeliu C. enfermedades neurodegenerativas o neurológicas se el año, y tratar de determinar qué tan extensa placa, así 3xTg-AD ratolins i la seva soca de tipus salvatge s’han Gender-Specific Neuroimmunoendocrine Response to convierte en un reto necesario si queremos disponer de como patologías maraña pueden contribuir a la última establert. El triple-transgènics AD 3xTg ratolins (Oddo et Treadmill Exercise in 3xTg-AD Mice. herramientas útiles para estudiar los mecanismos etapa de déficits cognitivos, evaluar segunda al, 2003, Neuron, de 39 anys, 409-421) que alberga Int J Alzheimers Dis. 2010. subyacentes a la patofisiología pero también para ensayar generación de estrategias terapéuticas y preventivas PS1M146V, APPswe i transgens tauP301L desenvolupar Impact factor (SCI): Free access. el potencial preventivo y terapéutico de nuevas terapias. que se acerca a medida son capaces de mejorar los progressivament les plaques i els cabdells neurofibril A Nuestra investigación se focaliza en la neurociencia fenotipos conductuales y patológicas. amb un perfil temporal i regionals específics, que Hedberg MM, Clos V, Ratia M, González D, Lithner CU, conductual (caracterización conductual, farmacología Algunas de estas preguntas son o han sido tratados en s’assembla molt al seu desenvolupament en el cervell Camps P, Muñoz-Torrero D, LaFerla FM, Badia A, conductual y aproximaciones no farmacológicas) esta colonia, gracias a los esfuerzos de colaboración humà AD. Disfunció sinàptica i cognitives es manifesten Giménez-Llort L, Nordberg A intentando, en la medida que nos es posible, de hacer una entre varios grupos de investigación de nuestra y otras en l’edat i el sexe de forma dependent, però abans que la Effects of huprine X on AB, synpatophysin, and alfa7 aproximación traslacional. También estamos interesados instituciones. patologia de placa i l’embolic. Avui dia, aquest model és neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the brain en las relaciones sociales e intergeneracionales humanas una de les eines més prometedores per estudiar els of 3xTg-AD and APPswe transgenic mice. y su impacto en la calidad de vida de las personas mecanismes d’acció de la contribució fisiopatològica de Neurodegener Dis. 2010;7(6):379-88. mayores, un aspecto que intentamos perfilar también A intracel.lular l’any, i tractar de determinar què tan Impact factor 5.959 desde la investigación básica. OBJECTIUS ESTRATÈGICS extensa placa, així com patologies embolic poden Somos miembros del SGR AF042271 (Coordinador: Modelar i caracteritzar els fenotips conductuals i contribuir a l’última etapa de dèficits cognitius, avaluar Ratia M, Giménez-Llort L, Camps P, Muñoz-Torrero D, Alberto Fernández-Teruel), RETICEF (RD06/0013/0003), neuroimmunoendocrins relacionats amb l’envelliment i segona generació d’estratègies terapèutiques i Clos MV, Badia A. UCM-CM ENEROINN 910.379 (UCM, IP: Mónica De la aquells que són característics de malalties preventives que s’acosta a mida són capaços de millorar Behavioural effects and regulation of PKC Fuente) y el Network 4the5. La aproximación neurodegeneratives o neurològiques as esdevé un els fenotips conductuals i patològiques. and MAPK by huprine X in middle aged mice. Translational se plantea gracias a acuerdos y convenios repte necessari si volem disposar d’eines útils per a Algunes d’aquestes preguntes són o han estat tractats Pharmacol Biochem Behav. 2010 Jun;95(4):485-93. de colaboración con los Hospital Karolinska y Hospital estudiar els mecanismes subjacents a la patofisiologia en aquesta colònia, gràcies als esforços de col. Impact factor 2.751 Huddinge del Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia però també per assajar el potencial preventiu i laboració entre diversos grups de recerca de la nostra i (IP: Björn Johansson y Marianne Schultzbeg, terapèutic de noves terapies. altres institucions.

62 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 63 De la Fuente M, Gimenez-Llort L. Ogren SO, Johansson B. INCITE09 261 080 PR. investigador principal: Lydia Giménez-Llort (INc, UAB), Models of aging of neuroimmunomodulation: strategies Effects of naltrexone and acamprosate on alcohol- Duration/ duración/ duració: 2009-2011 Coral Sanfeliu (IDIBAPS, CSIC), Björn Johansson for its improvement. induced NGFI-A expression in mouse brain. Amount/ importe/ import: 50.000 (Karolinska Institutet, Suecia) Neuroimmunomodulation. 2010;17(3):213-6. Epub 2010 Feb 4. Neurochem Res. 2008 Oct;33(10):2062-9. Epub 2008 Apr 22. Principal investigator/ investigador principal/ Cordinator/ coordinador/ coordinador: Lydia Giménez Impact factor 1.212 Impact factor 2.608 investigador principal: Mª Carmen Vale Llort (INc, UAB)

Baeza I, De Castro NM, Giménez-Llort L, De la Fuente M. Guitart-Masip M, Johansson B, Cañete T, Fernández- Title/ título/ títol: Effects of Acetylcholinesterase Title/ título/ títol: Investigation of Brain Tissues with Ovariectomy, a model of menopause in rodents, causes Teruel A, Tobeña A, Terenius L, Giménez-Llort L*. Inhibitors (Huprines and Heterodimers) on Neurotoxic TOF-SIMS in Combination with Conventional Histology a premature aging of the nervous and immune systems. Regional adaptations in PSD-95, NGFI-A and and Neurogenic Process ‘in vivo’ and ‘in vitro’: Role of Swedish Medical Council J Neuroimmunol. 2010 Feb 26;219(1-2):90-9. secretogranin gene transcripts related AChE-s and AChE-R isoforms Funded by/ financiado por/ finançat per: Swedish Medical Impact factor 2.901 to vulnerability to behavioral sensitization to Funded by/ financiado por/ finançat per: SAF2009-10553 Council amphetamine in the Roman rat strains. Duration/ duración/ duració: 2009-2011 Duration/ duración/ duració: 2006-2011 Vale C, Alonso E, Rubiolo JA, Vieytes MR, Laferla FM, Neuroscience. 2008 Jan 2;151(1):195-208. Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ Giménez-Llort L, Botana LM. Impact factor: 3.427 investigador principal: Mª Victòria Clos Guillén investigador principal: Björn Johansson, Karolinska Profile for Amyloid-beta and Tau Expression in Primary Hospital, Stockholm, Suecia Cortical Cultures from 3xTg-AD Mice. Vale C. Lopez-Aumatell R, Guitart-Masip M, Vicens-Costa E, Title/ título/ títol: Diseño Racional de Anticuerpos Cell Mol Neurobiol. 2010 May;30(4):577-90. Gimenez-Llort L, Valdar W, Johannesson M, Flint J, humanizados como terapia de la enfermedad de Alzheimer: Title/ título/ títol: Mecanismos Inmunlógicos Implicados Impact factor 2.423 Tobeña A, Fernandez-Teruel A. Ensayos en un Modelo Triple-Transgénico 3xTgAD en la Mayor Susceptibilidad a Infecciones con el Fearfulness in a large N/Nih genetically heterogeneous Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundación FMM Envejecimiento. Acción de Antioxidantes España J, Giménez-Llort L, Valero J, Miñano A, rat stock: differential profiles of timidity and defensive Investigación Médica FMM Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundación FMM Rábano A, Rodriguez-Alvarez J, Laferla FM, Saura CA flight in males and females. Duration/ duración/ duració: 2008-2011 Investigación Médica Intraneuronal beta-Amyloid Accumulation in the Behav Brain Res. 2008 188(1):41-55. Amount/ importe/ import: 45.000 Duration/ duración/ duració: 2006-2009 Amygdala Enhances Fear and Anxiety in Alzheimer’s Impact factor 2.591 Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ Disease Transgenic Mice. investigador principal: Sandra Villegas investigador principal: Mónica de la Fuente Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):513-21. Guitart-Masip M, Johansson B, Fernández-Teruel A, Impact factor 8.674 Tobeña A, Giménez-Llort L*. Title/ título/ títol: Memory loss in Alzheimer´s disease: Title/ título/ títol: Estudio Inmunitario y Oxidativo en Divergent effect of the selective D3 receptor agonist pd- Underlying mechanisms and therapeutic targets Ratones Triple-Transgénicos para la Enfermedad de Arranz L, Giménez-Llort L, De Castro NM, Baeza I, 128,907 on locomotor activity in Roman high- and low- Funded by/ financiado por/ finançat per: MEMOSAD, Alzheimer. Efecto del Enriquecimiento Ambiental De la Fuente M. avoidance rats: relationship to NGFI-A gene expression Proyecto Europeo FP7-200611 Funded by/ financiado por/ finançat per: MEC, CCG06- [Social isolation during old age worsens cognitive, in the Calleja islands. Duration/ duración/ duració: 2008-2010 UCM/SAL-1319 behavioral and immune impairment] Psychopharmacology 2008 (Berl)196(1):39-49. Amount/ importe/ import: 240.000 Duration/ duración/ duració: 2006-2009 Rev Esp Geriatr Gerontol. 2009 May-Jun;44(3):137-42. Impact factor 3.625 Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Carlos A. Saura Antolín investigador principal: Mónica de la Fuente López-Aumatell R, Blázquez G, Gil L, Aguilar R, Cañete T, Giménez-Llort L, Tobeña A, Fernández-Teruel A. Title/ título/ títol: Envejecimiento, Neuroinmunología y Title/ título/ títol: Estimulación Cognitiva en la Enfermedad The Roman High- and Low-Avoidance rat strains differ RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Nutrición de Alzheimer. Estudios en ratones Triple-Transgénicos in fear-potentiated startle and classical aversive INVESTIGACIÓN/PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Funded by/ financiado por/ finançat per: Programa de 3xTgAD, un Modelo único para esta Enfermedad conditioning. Title/ título/ títol: Mortality Risk in Alzheimer’s Disease Creación y Consolidación de Grupos de Investigación Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Psicothema. 2009 Feb;21(1):27-32. Associated to Treatment with Antipsychotics, Risk Factors Universidad Complutense – Comunidad de Madrid Educación y Ciencia (SAF2006-13642) and Preventive/Therapeutical Strategies: Studies in Duration/ duración/ duració: 2008-2010 Duration/ duración/ duració: 2006-2008 Giménez-Llort L, Arranz L, Maté I, De la Fuente M. Triple-Transgenic 3xTgAD Mice for Alzheimer’s Disease. Principal investigator/ investigador principal/ Amount/ importe/ import:124.000 Gender-specific neuroimmunoendocrine aging in a Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de investigador principal: Mónica de la Fuente Principal investigator/ investigador principal/ triple-transgenic 3xTg-AD mouse model for Sanidad Carlos III, FIS PI10/00283 investigador principal: Lydia Giménez Llort Alzheimer’s disease and its relation with longevity. Duration/ duración/ duració: 2010-2013 Title/ título/ títol: Modelos Bidimensionales in vitro para Neuroimmunomodulation. 2008;15(4-6):331-43. Amount/ importe/ import: 45.000 la Enfermedad de Alzheimer a partir de Ratones Tiple- Title/ título/ títol: Estudio de las acciones no canónicas Impact factor 2.642 Principal investigator/ investigador principal/ Transgénicos 3xTgAD. Terapias Farmacológicas con de los anticolinesterásicos y su importancia en la investigador principal: Lydia Giménez Llort Toxinas Marinas enfermedad de Alzheimer: Papel de los derivados de Johannesson M, Lopez-Aumatell R, Stridh P, Diez M, Funded by/ financiado por/ finançat per: Xunta de Galicia, las huprinas Tuncel J, Blázquez G, Martinez-Membrives E, Cañete T, Title/ título/ títol: Activación de Receptores 5-HT4 de 07CSA012261PR Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Vicens-Costa E, Graham D, Copley RR, Hernandez- Serotonina como Aproximación para Interferir en la Duration/ duración/ duració: 2007-2009 Educación y Ciencia Pliego P, Beyeen AD, Ockinger J, Fernández- Deposición del Péptido Amiloide AB: Evaluación en un Amount/ importe/ import: 50.000 Duration/ duración/ duració: 2006-2008 Santamaría C, Gulko PS, Brenner M, Tobeña A, Modelo de Ratón Triple-Transgénico de la Enfermedad Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ Guitart-Masip M, Giménez-Llort L, Dominiczak A, de Alzheimer investigador principal: Mª del Carmen Vale investigador principal: Mª Victoria Clos Guillén Holmdahl R, Gauguier D, Olsson T, Mott R, Valdar W, Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de Redei EE, Fernández-Teruel A, Flint J. Salud Carlos III, FIS PS09/00468. Title/ título/ títol:Contrarrestando la Progresión de la Title/ título/ títol: Malattie Neurodegenerative Legate A resource for the simultaneous high-resolution Duration/ duración/ duració: 2009-2011 Enfermedad de Alzheimer. Efectos de Tratamientos all’Invecchiamento: Dalla Patogenesi alle Prospettive mapping of multiple quantitative trait loci in rats: the Principal investigator/ investigador principal/ ambientales infanto-juveniles en ratones triple- Terapeutiche per un Progetto Translazionale NIH heterogeneous stock. investigador principal: Mª Teresa Vilaró Comas transgénicos 3xTgAD Funded by/ financiado por/ finançat per: Istituto Genome Res. 2009 Jan;19(1):150-8. Epub 2008 Oct 29. Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La Superiori di Sanità (Rome, Italy), Ministry of Health, Impact factor 13.588 Title/ título/ títol: Obtención de Células Nai e Liñas Marató de TV3-062930 Lundbeck SpA Celulares Neuronais para o Estudo da Enfermidade de Duration/ duración/ duració: 2007-2009 Duration/ duración/ duració: 2005-2008 Lindholm J, Guitart-Masip M, Hassankhali H, Alzheimer. Actividade Terapéutica de Icotoxinas Mariñas Amount/ importe/ import: 362.131 Principal investigator/ investigador principal/ Landgren S, Nicoleau C, Giménez-Llort L, Terenius L, Funded by/ financiado por/ finançat per: Xunta de Galicia, Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Nicola B. Mercuri

64 Memòria Científica Institut de Neurociències 65 OTHER PROJECTS AND COLLABORATIONS/ OTROS Title/ título/ títol: Regulación de la Via de Senalización PROYECTOS Y COLABORACIONES/ ALTRES PROJECTES de CREB Nuclear y Mitocondrial como Estrategia I COL·LABORACIONS Terapeútica en Modelos Transgénicos de la Title/ título/ títol: Caracterización de Receptores de Enfermedad de Alzheimer Galanina y su Relación con la Neurotransmisión Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Colinérgica Educación y Ciencia Funded by/ financiado por/ finançat per: UPV/EHU05/58 Duration/ duración/ duració: 2007-2009 Duration/ duración/ duració: 2008-2010 Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Carlos A. Saura Antolín investigador principal: Rafael Rodríguez Puertas Title/ título/ títol: Consorcio para el Desarrollo de Title/ título/ títol: Relación entre las Alteraciones de la Tecnologías Avanzadas para la Medicina (CDTEAM), Neurotransmisión Colinérgica y los Oligómeros Proyecto CENIT (Consorcio Estratégico Nacional de Solubles de Beta Amiloide Investigación Tecnológica) Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de Funded by/ financiado por/ finançat per: Proyecto CENIT Salud Carlos III. (Consorcio Estratégico Nacional de Investigación Tecnológica). Duration/ duración/ duració: 2008-2010 Centro de Desarrollo Tecnológico Industrial CDT. Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Rafael Rodríguez Puertas investigador principal: Ignasi Carrió

Principal investigator/ Investigador Daniella Tinoco González Human Lab, principal/ Investigador principal Ph.D. student/ Becaria de investigación/ Becària d’investigació Medical Rafael Torrubia Beltri Psychology Unit Associate professor/ Profesor titular David Torrents Rodas Ph.D. de universidad numerario/ Professor student/ Becario de investigación/ Laboratorio Humano, titular d’universitat numerari Becari d’investigació Unidad de Psicología Médica/ Laboratori Humà Unitat de Group members/ Miembros del Psicologia Mèdica grupo/ Membres del grup

Óscar Andión Pérez Assistant profesor/ Profesor asociado/ Professor associat

Xavier Caseras Vives Associate professor/ Profesor agregado/ Professor agregat

Miquel A. Fullana Rivas Assistant profesor/ Profesor asociado/ Professor associat

Beatriz Molinuevo Alonso Postdoctoral fellow/ Investigadora postdoctoral/ Investigadora postdoctoral

Yolanda Pardo Cladellas Assistant profesor/ Profesora asociada/ Professora associada

66 Memòria Científica Institut de Neurociències 67 STRATEGIG OBJECTIVES muestras de estudio; b) tareas neuropsicológicas de d’adquisició de la por i de l’ansietat, utilitzant el reflex Psychological Medicine (2011), Page 1 of 12. The study of vulnerability to a number of mental laboratorio; c) medidas psicofisiológicas; y d) técnicas de d’ensurt i l’activitat electrodermal com a índexs de Impact factor 5.200 disorders (personality disorders, anxiety disorders and neuroimagen estructural y funcional. processament afectiu. affective disorders) related to the functioning of the Perroud N, Guipponi M, Pertusa A, Fullana MA, aversive and the appetitive neural systems. This aim Correlats neurobiològics dels trastorns mentals Iervolino AC, Cherkas L, Spector T, Collier D, Mataix-Cols D. implies research on the basic psychological processes PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN mitjançant tècniques de neuroimatge Genome-wide association study of hoarding traits. involved in the onset and maintenance of the disorders, Psicofisiología de la vulnerabilidad a los trastornos de Recerca, mitjançant tècniques de ressonància Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011 individual differences in these processes and the ansiedad magnètica funcional, del funcionament cerebral Mar;156(2):240-2. relating neurobiological structures. Research Investigación en población subclínica de los associat a determinats trastorns mentals Impact factor 4.156 methodology includes: a) development and adaptation mecanismos psicològicos bàsicos implicados en los (fonamentalment d’ansietat) i de possibles factors de of assessment scales for the selection of samples; procesos de adquisición del miedo y de la ansiedad, vulnerabilitat a patir aquests trastorns. Becerra Bachino V, Cots F, Guedea F, Pera J, Boladeras A, neuropsychological laboratory tasks; utilizando el reflejo de sobresalto y la actividad Aguiló F, Suárez JF, Gallo P, Murgui L, Pont A, Cunillera O, psychophysiological measures; and d) structural and electrodermal como índices de procesamiento afectivo. Els sistemes neurals aversiu i apetitu com a Pardo Y, Ferrer M; Grupo Multicéntrico Español de functional neuroimage techniques. dimensions de vulnerabilitat a la psicopatologia Cáncer de Próstata Organoconfinado. Correlatos neurobiológicos de los trastornos Estudi del paper dels sistemes aversiu i apetitiu com a Cost comparison of three treatments for localized mentales mediante técnicas de neuroimagen factors de vulnerabilitat a diversos trastorns prostate cancer in Spain: radical prostatectomy, MAIN RESEARCH LINES Investigación, mediante técnicas de resonancia (obsessivo-compulsiu, depressió major, trastorn prostate brachytherapy and external 3D conformal Psychophysiology of vulnerability to anxiety disorders magnética funcional, del funcionamiento cerebral bipolar i personalitat psicopàtica). S’utilitza radiotherapy. Research of the basic psychological mechanisms asociado a determinados trastornos mentales metodologia psicomètrica en població clínica i Gac Sanit. 2011 Jan-Feb;25(1):35-43. involved in the processes of fear and anxiety acquisition (fundamentalmente de ansiedad) y de posibles factores subclínica y, en alguns casos, proves de laboratori Impact factor 1.114 in subclinical populations using startle reflex and de vulnerabilidad a sufrir estos trastornos. neuropsicològiques i d’aprenentatge. electrodermal activity as indexes of affective processing. Pardo Y, Guedea F, Aguiló F, Fernández P, Macías V, Los sistemas neurales aversivo y apetitivo como Adaptació i estandardització d’instruments per al Mariño A, Hervás A, Herruzo I, Ortiz MJ, Ponce de Neurobiological correlates of mental disorders using dimensiones de vulnerabilidad a la psicopatología diagnòstic i l’avaluació psicològica León J, Craven-Bratle J, Suárez JF, Boladeras A, Pont neuroimage techniques Estudio del papel de de los sistemas aversivo y apetitivo Aquest línia de recerca pretén posar a l’abast de la À, Ayala A, Sancho G, Martínez E, Alonso J, Ferrer M. Research, using fMRI techniques, of the brain como factores de vulnerabilidad a diversos trastornos comunitat científica alguns instruments d’avaluació Quality-of-life impact of primary treatments for functioning associated with a number of mental (obsesivo-compulsivo, depresión mayor, trastorno rellevants per a la recerca i la clínica mitjançant localized prostate cancer in patients without hormonal disorders (mainly anxiety) and of possible vulnerability bipolar y personalidad psicopática). Se utiliza l’adaptació al nostre context cultural de qüestionaris ja treatment. factors for suffering these disorders. metodología psicométrica en población clínica y publicats en altres països o la construcció de nous J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4687-96. subclínica y, en algunos casos, pruebas de laboratorio instruments psicomètrics. Impact factor 18.970 The aversive and appetitive neural systems as neuropsicológicas y de aprendizaje. vulnerability dimensions to psychopathology Cunillera O, Tresserras R, Rajmil L, Vilagut G, Study of the role of aversive and appetitive systems as Adaptación y estandarización de instrumentos para el Brugulat P, Herdman M, Mompart A, Medina A, Pardo vulnerability factors to several disorders (obsessive- diagnóstico y la evaluación psicológica PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Y, Alonso J, Brazier J, Ferrer M. compulsive, major depression, bipolar disorder and Esta línea de investigación pretende poner al alcance Andión O, Ferrer M, Gancedoa B, Calvo N, Barrala C, Discriminative capacity of the EQ-5D, SF-6D, and SF-12 psychopathic personality). A psychometric de la comunidad científica algunos instrumentos de Torrubia R, Casas M. as measures of health status in population health survey. methodological approach is used in clinical and evaluación relevantes para la investigación y la clínica Confirmatory Factor Analysis of Borderline Personality Qual Life Res. 2010 Aug;19(6):853-64. subclinical populations and, in some cases, mediante la adaptación a nuestro contexto cultural de Disorder symptoms based on two different interviews: the Impact factor 1.958 neuropsychological and learning laboratory tasks. cuestionarios ya publicados en otros países o la Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis II Disorder construcción de nuevos instrumentos psicométricos. and the Revised Diagnostic Interview for Borderline. Guedea F, Ramos A, Herruzo I, Sánchez Calzado JA, Adaptation and standardization of instruments for Psychiat Res. 2011; 190: 304-308. Contreras J, Romero J, Craven-Bartle J, Willisch P; psychological diagnosis and assessment Impact factor 2.803 SEOR (Spanish Society of Radiation Oncology), López This line of research has the aim of providing the Torrecilla JL, Maldonado X, Sancho G, Zapatero A; scientific community with a number of assessment OBJECTIUS ESTRATÉGICS Iervolino AC, Rijsdijk FV, Cherkas L, Fullana MA, UROONCOR (Prostate Group of SEOR), Ferrer M, Pardo instruments which are relevant for research and Estudi de la vulnerabilitat a diversos trastorns mentals Mataix-Cols D. Y, Fernández P, Mariño A, Hervás A, Macís V, clinical purposes. It encompasses the adaptation of (trastorns de la personalitat, trastorns d’ansietat y A multivariate twin study of obsessive-compulsive Boladeras A, Ferrer F; Multicentric Spanish Group of published questionnaires to our cultural context and trastorns afectius) relacionada amb el funcionament symptom dimensions. Clinically Localized Prostate Cancer, Davis BJ. the development of new ones. dels sistemes neurals aversiu i apetitiu. Aquest objectiu Arch Gen Psychiatry. 2011 Jun;68(6):637-44. Treatment of localised prostate cancer with radiation es concreta en la recerca dels porcessos psicològics Impact factor 10.782 therapy: evidence versus opinion. bàsics implicats en l’aparició i el manteniment dels Clin Transl Oncol. 2010 May;12(5):315-7. trastorns, les diferències individuals en aquests Fullana MA, Vilagut G, Ortega N, Bruffaerts R, Impact factor 1.254 OBJETIVOS ESTRATÉGICOS processos i les estructures neurobiològiques rellevants. de Girolamo G, de Graaf R, Haro JM, Kovess V, Estudio de la vulnerabilidad a diferentes trastornos La metodologia de recerca inclou: a) desenvolupament i Matschinger H, Bulbena A, Alonso J. Pertusa A, Frost RO, Fullana MA, Samuels J, Steketee G, mentales (trastornos de la personalidad, trastornos de adaptació d’instruments d’avaluació per a la selecció de Prevalence and correlates of respiratory and non-respiratory Tolin D, Saxena S, Leckman JF, Mataix-Cols D. ansiedad y trastornos afectivos) relacionada con el les mostres d’estudi; b) tasques neuropsicològiques de panic attacks in the general population. Refining the diagnostic boundaries of compulsive funcionamiento de los sistemas neurales aversivo y laboratori; c) mesures psicofisiològiques; y d) tècniques J Affect Disord. 2011 Jun;131(1-3):330-8. Epub 2010 Dec 22. hoarding: a critical review. apetitivo. Dicho objetivo se concreta en la investigación de neuroimatge estructural i funcional. Impact factor 3.740 Clin Psychol Rev. 2010 Jun;30(4):371-86. de los procesos psicológicos básicos implicados en la Impact factor 5.882 aparición y el mantenimiento de los trastornos, las Grisham JR, Fullana MA, Mataix Cols D, Moffitt T E, diferencias individuales en dichos procesos y las PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Caspi A, and Poulton R. Fullana MA, Vilagut G, Rojas-Farreras S, Mataix-Cols D, estructuras neurobiológicas relevantes. La metodología Psicofisiologia de la vulnerabilitat als trastorns d’ansietat Risk factors prospectively associated with adult de Graaf R, Demyttenaere K, Haro JM, de Girolamo G, de investigación incluye: a) desarrollo y adaptación de Recerca en població subclínica dels mecanismes obsessive–compulsive symptom dimensions and Lépine JP, Matschinger H, Alonso J; ESEMeD/MHEDEA instrumentos de evaluación para la selección de las psicològics bàsics implicats en els processos obsessive–compulsive disorder. 2000 investigators.

68 Memòria Científica Institut de Neurociències 69 Obsessive-compulsive symptom dimensions in the American Journal of Psychiatry, first published on Aug Carrillo de la Peña M, Bailles E, Caseras X, Martinez A, Torrubia R, Avila C, Caseras X. general population: results from an epidemiological 17, 2009. Ortet G, Perez J. Reinforcement Sensitivity Scales. study in six European countries. Impact factor 12.759 Formative assessment and academic achievement in pre- In P.J. Corr (Ed.) The Reinforcement Sensitivity Theory J Affect Disord. 2010 Aug;124(3):291-9. graduate students of health sciences of Personality. Cambridge: Cambridge University Press, Impact factor 3.740 Fullana MA, Mataix-Cols D, Caspi A, Harrington H, Adv Health Sci Educ Theory Pract, 2009; 14: 61-67. 2008 (ISBN 978-0-521-85179-4), pp. 188-227. Grisham J R, Moffitt TE, Poulton R. Impact factor 1.416 Mack H, Fullana MA, Russell AJ, Mataix-Cols D, Obsessions and Compulsions in the Community: Avila C, Torrubia R. Nakatani E, Heyman I. Prevalence, Interference, Help-Seeking, Developmental Ávila C, Torrubia R. Performance and conditioning studies. Obsessions and compulsions in children with Stability, and Co-Occurring Psychiatric Conditions. Neurobiological paradigms should complement but not In P.J. Corr (Ed.) The Reinforcement Sensitivity Theory Asperger’s syndrome or high-functioning autism: a American Journal of Psychiatry, 2009; 166: 329 – 336 substitute self-reported questionnaires of Personality. Cambridge: Cambridge University Press, case-control study. Impact factor 12.759 European Journal of Personality. 2008; 22: 385-387. 2008 (ISBN 978-0-521-85179-4), pp. 228-260. Aust N Z J Psychiatry. 2010 Dec;44(12):1082-8. Impact factor 2.098 Impact factor 2.418 Torrubia R, Avila C, Caseras X. PAPERS/ ARTÍCULOS/ ARTICLES (NOT INDEXED IN Reinforcement Sensitivity Scales. In P.J. Corr (Ed.) The Pertusa A, Fullana M A, Singh S, Alonso M P, Menchon J M, JCR WEB) Caseras X, Mataix-Cols D, Trasovares M V, López-Solá Reinforcement Sensitivity Theory of Personality. Mataix-Cols D. Molinuevo B, Torrubia R. M, Ortriz H, Pujol J, Soriano-Mas C, Giampietro V, Cambridge: Cambridge University Press, 2008 Compulsive hoarding: a symptom of OCD, a distinct Validation of the Catalan version of the communication Brammer M J, Torrubia R. (ISBN 978-0-521-85179-4), pp. 188-227. clinical syndrome, or both? skills attitude scale (CSAS) in a cohort of south Dynamics of brain responses to phobic-related American Journal of Psychiatry, 2008, 165: 1289-1298 European medical and nursing students. stimulation in specific phobia subtypes European Pertusa A, Fullana M A, Singh S, Alonso M P, Menchon Impact factor 3.565 Educ Health. 2011;24: 1-13. Journal of Neuroscience, 2010; 32: 1414-1422. J M, Mataix-Cols D. Impact factor 3.658 Compulsive hoarding: a symptom of OCD, a distinct Jollant F, Lawrence N, Giampietro V, Brammer M, Loinaz I, Torrubia R, Echeburúa E, Navarro J C, clinical syndrome, or both?. Fullana M A, Drapier D, Courtet P and Phillips, M. Fernández L. Molinuevo B, Bonillo A, Pardo Y, Doval E , Torrubia R. American Journal of Psychiatry, 2008; 165: 1289-1298. Orbitofrontal cortex response to disaproval in males Implicaciones de las tipologías de agresores de pareja Participation in extracurricular activities and emotional Impact factor 12.759 with histories of suicide attempts. para el tratamiento en prisión. Cuadernos de Medicina and behavioral adjustment in middle childhood in American Journal of Psychiatry, 2008; 165: 740-748. Psicosomática y Psiquiatría de Enlace, 2009; 91: 19–25 Spanish boys and girls. Jollant F, Lawrence N, Giampietro V, Brammer M, Impact factor 12.759 Journal of Community Psychology, 2010; 38: 842-857. Fullana M A, Drapier D, Courtet P, Phillips M. Pinto-Meza A, Suárez D, Caseras X, Haro J M, Impact factor 0.792 Orbitofrontal Cortex Response to Disaproval in Males with Caseras X, Mataix-Cols D, Rimes KA, Giampietro V, Serrano-Blanco A, Torrubia R. Histories of Suicide Attempts American Journal of Brammer M, Zelaya F, Chalder T, Godfrey E. Evaluación telefónica de los Sistemas de Activación e Ferrer M, Andión O, Matalí J, Valero S, Navarro JA, Psychiatry, 2008; 165: 740-748. The neural correlates of fatigue: an exporatory imagined Inhibición Conductual. Ramos-Quiroga JA, Torrubia R, Casas M. Impact factor 12.759 fatigue provocation study in Chronic Fatigue Syndrome. Revista de Psiquiatria y Salud Mental, 2009; 2: 66-71 Comorbid Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Psychological Medicine, 2008; 38: 941-952. Borderline Patients defines an impulsive subtype of Ávila C. and Torrubia R. Impact factor 5.200 Fullana M A, Marks I M. Borderline Personality Disorder. Neurobiological paradigms should complement but not Self-help materials for phobia/panic. Journal of Personality Disorders, 2010; 24: 812-822 substitute self-reported questionnaires. Mataix-Cols D, An, SK, Lawrence N, Caseras X, Psychiatric Bulletin, 2008; 32: 158-160. Impact factor 1.968 European Journal of Personality. 2008; 22: 385-387. Giampietro V, Brammer M, Speckens A, Phillips M. Impact factor 2.098 Individual differences in disgust sensitivity modulate Torrubia R, Molinuevo B, Pardo Y. Torres X, Baillés E, Collado A, Taberner J, Gutiérrez F, neural responses to aversive/disgusting stimuli. El desenvolupament de la conducta antisocial: Peri JM, Arias A, Fullana MA. Caseras X, Giampietro V, Lamas A, Brammer M, European Journal of Neuroscience, 2008; 27: 3050- trajectòries evolutives, factors de risc i prevenció. The Symptom Checklist-Revised (SCL-90-R) is able to Vilarroya O, Carmona S, Rovira M, Torrubia R, 3058. Impact factor 3.658 Suports, 2008; 12: 40-54. discriminate between simulation and fibromyalgia. Mataix-Cols D. Journal of Clinical Psychology, 2010; 66: 1-17. The functional neuroanatomy of blood-injection-injury Ibañez J, Aylett R, Delgado-Mata C, Molinuevo B. Torrubia R, Cuquerella A. (2008). Impact factor 1.612 phobia: A comparison with spider phobics and healthy On the implications of the virtual storyteller’s point of Psicopatía: una entitdad clínica controvertida pero controls. view. necesaria en psiquiatría forense. Loinaz I. Echeburúa E, Torrubia R. Psychological Medicine, 2009; 40: 125 - 134. Knowledge Engineering Review, 2008; 23: 339-367. Revista Española de Medicina Legal, 34, 25-35. Tipología de agresores contra la pareja: Un estudio Impact factor 5.200 Impact factor 1.257 pìloto en prisión. Psicothema, 2010; 22: 112-117. Fullana M A, Mataix-Cols D, Caspi A, Harrington H, BOOKS/ LIBROS/ LLIBRES Impact factor 0.939 Grisham J R, Moffitt T E, Poulton R. Baeza R, Torrubia R, Baños J E. Obsessions and Compulsions in the Community: Escala de valoración del dolor en personas con Caseras X, Giampietro V, Lamas A, Brammer M, Prevalence, Interference, Help-Seeking, Developmental trastorno cognitivo. Vilarroya O, Carmona S, Rovira M, Torrubia R, Mataix- Stability, and Co-Occurring Psychiatric Conditions. Saarbrücken: VDM Verlag Dr. Müller, 2010 (ISBN Cols, D. American Journal of Psychiatry, 2009; 166: 329 – 336 978-3-639-20084-3). The functional neuroanatomy of blood-injection-injury Impact factor 12.759 phobia: A comparison with spider phobics and healthy BOOK CHAPTERS/ CAPÍTULOS DE LIBRO/ CAPÍTOLS controls Taberner J, Fullana M A, Caseras X, Pertusa A, Bados A, DE LLIBRE Psychological Medicine, 2009; 40: 125 - 134. van den Bree M, Torrubia R, Mataix-Cols D. Moltó J, Poy R, Torrubia R. Impact factor 5.200 Are obsessive-compulsive symptom dimensions familial Adaptación española del PCL-R: análisis in non-clinical individuals? psicométricos en muestras penitenciarias. Iervolino A C, Perroud N, Fullana M. A, Guipponi M, Depression & Anxiety, 2009; 26: 902-908. In R.D. Hare. Escala de evaluación de psicopatía de Cherkas L, Collier D. A, Mataix-Cols, D. Impact factor 3.065 Hare revisada: PCL-R. Prevalence and Heritability of Compulsive Hoarding: A Madrid: TEA Ediciones, 2010. (ISBN: 978-84-7174-854-6), Twin Study. pp. 233-263.

70 Memòria Científica Institut de Neurociències 71 RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Title/ título/ títol: Fobia a la Sangre-Heridas- INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Inyecciones: Bases Neurales del Sincope Vasovagal. Title/ título/ títol: La Generalización del Miedo (PSI2008-04482) Condicionado y el Condicionamiento del Miedo a Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Estímulos Socialmente Relevantes como Marcadores Educación y Ciencia. Dirección General de Investigación de Vulnerabilidad a la Ansiedad Patológica (PS09/00307) Duration/ duración/ duració: 2009 - 2011 Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de Amount/ importe/ import: 45.980 Salud Carlos III Subdirección General de Evaluación y Principal investigator/ investigador principal/ Fomento de la Investigación. Fondo de Investigación investigador principal: Xavier Caseras Vives Sanitaria Duration/ duración/ duració: 2010 - 2012 Title/ título/ títol: El Condicionamiento Clásico y los 01 Amount/ importe/ import: 50.215 Orígenes de la Ansiedad Patológica: una Aproximación Principal investigator/ investigador principal/ a través de la Metodología del Reflejo de Sobresalto investigador principal: Rafael Torrubia Beltri (Ref. SEJ2006-10237) Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Title/ título/ títol: Neurophysiological Correlates of Educación y Ciencia. Dirección General de Investigación Reward Processing and Cognitive Control in Borderline Duration/ duración/ duració: 2006 - 2009 Personality Disorder Patients with and without Self- Amount/ importe/ import: 25.455 harm History Principal investigator/ investigador principal/ Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La investigador principal: Rafael Torrubia Beltri Marató de TV3 Duration/ duración/ duració: 2009 - 2012 Title/ título/ títol: Correlatos Neurales del Miedo a las Amount/ importe/ import: 120.000 Heridas-Sangre: una Comparación con el Miedo a las Principal investigator/ investigador principal/ Arañas (SEJ2006-02870) investigador principal: Josep Marco Pallarés Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Educación y Ciencia. Dirección General de Investigación Title/ título/ títol: Ajuts per Donar Suport a les Activitats Duration/ duración/ duració: 2006 - 2008 dels Grups de Recerca per a l’Any 2009 (2009 SGR 51) Amount/ importe/ import: 31.641 Funded by/ financiado por/ finançat per: Agència de Principal investigator/ investigador principal/ Gestió d’Ajuts a Grups Universitaris i de Recerca investigador principal: Xavier Caseras Vives Duration/ duración/ duració: 2009 - 2013 Amount/ importe/ import: 43.680 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Albert Fernández Teruel

01. We use functional 02. We study individual 02 Magnetic Resonance Imaging differences in fear learning to study the neurobiological using fear potentiated startle substrates of different and skin conductance subtypes of phobia and the responses./ Estudiamos las anatomical and functional diferencias individuales en el basis of interoception./ aprendizaje del miedo con el Utilizamos técnicas de reﬂejo de sobresalto Resonancia Magnética potenciado por miedo y las funcional para estudiar los respuestas de conductancia de substratos neurobiológicos de la piel./ Estudiem les diferentes subtipos de fobia y diferències individuals en las bases anatómicas y l’aprenentatge de la por amb funcionales de la el reﬂex de sobresalt potenciat interocepción./ Utilitzem per por i les respostes de tècniques de Ressonància conductància de la pell. Magnètica funcional per estudiar els substrats neurobiològics de diversos subtipus de fòbia i les bases anatòmiques i funcionals de la interocepció.

72 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 73 Group leader/ Coordinador del grupo/ Coordinador del grup Systems Pharmacology Jesús Giraldo Arjonilla Farmacología de Sistemas y 06 Bioinformática/ Farmacologia and Bioinformatics de Sistemes i Bioinformàtica Ref: SGR2009-1171

74 Memòria Científica Institut de Neurociències 75 enzimática. Actualmente, estamos estudiando la rotura programa basat en Computació Evolutiva que pot ser Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del del enlace P-O en diésteres de fosfato (RNA) por útil per a l’estimació de paràmetres en equacions amb Xavier Rovira Algans ribonucleasas, en particular la barnasa. El análisis de molts paràmetres i diversos mínims locals. Un altre principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup Postdoctoral fellow/ Investigador la estereoquímica de la reacción y la participación de camp d’interès és la mineria de dades i la seva aplicació postdoctoral/ Investigador residuos de la proteína en la estabilización del estado a diverses àrees biològiques com, per exemple, l’anàlisi Jesús Giraldo Arjonilla Martha Ivón Cárdenas Ph.D. postdoctoral Associate professor/ Profesor student/ Becaria de investigación/ de transición con el subsiguiente incremento de la de dades de microarrays. eficiencia catalítica puede proporcionar nuevos datos titular de universidad numerario/ Becària d’Investigació Assistant Juan Serra Marí para la comprensión de la catálisis enzimática. Professor titular d’universitat professor/ Profesor asociado/ numerari Christo Christov Postdoctoral Professor associat fellow/ Investigador postdoctoral/ 3. Bioinformática PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Nuestro objetivo es la construcción de nuevas Giraldo J, Pin J.P. Investigador postdoctoral Julia Sidorova Postdoctoral herramientas bioinformáticas para un análisis de datos G Protein-Coupled Receptors: From Structure to fellow/ Investigadora postdoctoral/ más riguroso y eficiente. Actualmente, hemos Function. RSC Drug Discovery Series No. 8. Edited by Iván Olier Caparroso Investigadora postdoctoral Postdoctoral fellow/ Investigador desarrollado un programa basado en Computación Jesús Giraldo and Jean-Philippe Pin. Royal Society of postdoctoral/ Investigador Evolutiva, que puede ser útil para la estimación de Chemistry 2011 postdoctoral parámetros en ecuaciones con muchos parámetros y varios mínimos locales. Otro campo de interés es la Rovira X, Giraldo J David Roche Vallés Ph. D. minería de datos y su aplicación a diferentes áreas Functional Selectivity of G Protein-coupled Receptors: student/ Becario de apoyo a la biológicas como, por ejemplo, el análisis de datos de Bridging the Gap Between Monomeric and Dimeric investigación (BSR)/ Becari de microarrays. Receptors suport a la recerca (BSR) RSC Drug Discovery Series No. 8 G Protein-Coupled Receptors: From Structure to Function Edited by Jesús Giraldo and Jean-Philippe Pin r Royal Society of OBJECTIUS ESTRATÈGICS Chemistry 2011 (446-468) Systems Pharmacology and Bioinformatics és un grup STRATEGIG OBJECTIVES Currently, we have developed a Computational interdisciplinari composat per químics, biòlegs i Christov Ch,Gonzalez-Bulnes P, Malhaire F, Systems Pharmacology and Bioinformatics is an Evolutionary program, which can successfully obtain the matemàtics. El nostre objectiu principal és la Karabencheva T,Goudet C, Philippe Pin J, Llebaria A, interdisciplinary team composed of chemists, biologists parameter estimates of equations with many parameters investigació dels mecanismes funcionals implicats en Giraldo J. and mathematicians. Our general goal is the and various local minima. Another field of interest is data la resposta biològica. Amb aquesta finalitat, hem Integrated Synthetic, Pharmacological, and investigation of the functional mechanisms involved in mining and its application to different biological areas seleccionat dos sistemes biològics, el primer en el Computational Investigation of cis-2-(3,5- the biological response. To this end, two biological amongst others microarray data analysis. camp de la farmacologia [els receptors acoblats a Dichlorophenylcarbamoyl)- cyclohexanecarboxylic Acid systems, one in the pharmacology field [G protein- proteïnes G (GPCRs)] i el segon en el camp de la Enantiomers As Positive Allosteric Modulators of coupled receptors (GPCRs)] and the other in the biologia molecular (la ribonucleasa barnasa). Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 4 molecular biology area (the ribonuclease barnase), ChemMedChem. 2011 Jan 3;6(1):131-40. have been selected. OBJETIVOS ESTRATÉGICOS Impact factor 3.306 Systems Pharmacology and Bioinformatics es un grupo PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ interdisciplinario compuesto de químicos, biólogos y 1. Modelització Matemàtica de la Funció dels Barreto L, Canadell D, Petrezsélyová S, Navarrete C, MAIN RESEARCHER LINES matemáticos. Nuestro objetivo principal es la Receptors Acoblats a Proteïnes G (GPCRs) Maresová L, Pérez-Valle J, Herrera R, Olier I, Giraldo J , 1. Mathematical Modeling of G Protein-Coupled investigación de los mecanismos funcionales Ens proposem facilitar als experimentadors equacions Sychrová H, Yenush L ,Ramos J, Ariño J. Receptors (GPCRs) Function implicados en la respuesta biológica. Con esta per a la caracterització de les propietats A Genomewide Screen for Tolerance to Cationic Drugs We aim at facilitating experimentalists equations for finalidad, hemos seleccionado dos sistemas biológicos, farmacològiques típiques, com ara agonisme parcial, Reveals Genes Important for Potassium Homeostasis in the characterization of typical pharmacological uno en el campo de la farmacología [los receptores agonisme invers, dimerització dels receptors, Saccharomyces cerevisiae properties such as partial agonism, inverse agonism, acoplados a proteínas G (GPCRs)] y otro en el campo de cooperativitat, modulació al·lostèrica i selectivitat Eukaryot Cell. 2011 Sep;10(9):1241-50. receptor dimerization, cooperativity, alosteric la biología molecular (la ribonucleasa barnasa). funcional. Amb aquest objectiu, ens hem centrat Impact factor 3.395 modulation and functional selectivity. To this end, principalment en els receptors metabotròpics de especial interest is devoted to metabotropic glutamate glutamat, els quals, per la seva complexitat, poden ser Templado C, Donate1 A, Giraldo J, Bosch M, Estop A. receptors which, for their complexity, may be PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN considerats paradigmàtics per a l’anàlisi mecanística Advanced age increases chromosome structural considered as a paradigm for the mechanistic analysis 1. Modelización Matemática de la Función de los de la funció dels receptors. abnormalities in human spermatozoa of receptor function. Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCRs) 2. Modelització Molecular de la Catàlisi de la Barnasa i Eur J Hum Genet. 2011 Feb;19(2):145-51. 2. Molecular Modeling of Barnase Catalysis and Nos proponemos facilitar a los experimentadores el Trenc de l’Enllaç de Fosfodièster Impact factor 4.380 Phosphodiester Cleavage ecuaciones para la caracterización de las propiedades El nostre objectiu és proporcionar nous coneixements Our objective is to provide new insights on the farmacológicas típicas tales como agonismo parcial, sobre els determinants moleculars de la catàlisi Giraldo J molecular determinants of enzyme catalysis. Currently, agonismo inverso, dimerización de los receptores, enzimàtica. Actualment estem estudiant el trenc de How inverse can a neutral antagonist be? Strategic we are studying the breaking of the P-O bond in cooperatividad, modulación alostérica y selectividad l’enllaç P-O en dièsters de fosfat (RNA) per ribonucleases, questions after the rimonabant issue. phosphate diesters (RNA) by ribonucleases, in funcional. Con esta finalidad, nos hemos centrado en particular la barnasa. L’anàlisi de l’estereoquímica de Drug Discov Today. 2010; 15(11-12):411-5. particular barnase. The analysis of the stereochemistry principalmente en los receptores metabotrópicos de la reacció i la participació dels residus de la proteïna en Impact factor 6.422 of the reaction and the participation of protein residues glutamato, los cuales, por su complejidad, pueden ser l’estabilització de l’estat de transició amb el subsegüent in the transition state stabilization with the subsequent considerados paradigmáticos para el análisis increment de l’eficiència catalítica pot proporcionar noves Rovira X, Pin JP, Giraldo J increase of the catalytic efficiency may yield new data mecanístico de la función de los receptores. dades per a la comprensió de la catàlisi enzimàtica. The asymmetric / symmetric activation of GPCR for the understanding of enzyme catalysis. 2. Modelización Molecular de la Catálisis de la 3. Bioinformàtica dimers as a possible mechanistic rationale for multiple 3. Bioinformatics Barnasa y la Rotura del Enlace de Fosfodiéster El nostre objectiu és la construcció de noves eines signalling pathways. Our objective is the construction of new bioinformatics Nuestro objetivo es proporcionar conocimiento nuevo bioinformàtiques per a una anàlisi de dades més Trends Pharmacol Sci. 2010; 31(1):15-21. tools for a more rigorous and efficient data analysis. sobre los determinantes moleculares de la catálisis rigurosa i eficient. Actualment, hem desenvolupat un Impact factor 11.050

76 Memòria Científica Institut de Neurociències 77 Brea J, Castro M, Giraldo J, López-Giménez JF, Padín JF, Funded by/ financiado por/ finançat per: RecerCaixa 01. Mechanistic model for proteínas G y la combinación 01 Quintián F, Cadavid MI, Vilaró MT, Mengod G, Berg KA, Duration/ duración/ duració: 2011-2012 dimeric 7TM receptors. An de ambas (véase Fig. 1). Tanto Clarke WP, Vilardaga JP, Milligan G, Loza MI Amount/ importe/ import: 5.000 asymmetric active state is las respuestas dependientes Evidence for distinct antagonist-revealed functional Principal investigator/ investigador principal/ proposed to signal through the de la proteínas G como las states of 5-hydroxytryptamine(2A) receptor investigador principal: Jesús Giraldo Arjonilla G protein pathway whereas a independientes pueden homodimers . symmetric active state is producirse por una entidad Mol Pharmacol, 2009; 75(6):1380-91. Title/ título/ títol: Bioinformatics Analyses of Group-III proposed to signal through a G biológica común (un GPCR Impact factor 4.725 Metabotropic Glutamate Receptor Structure- protein-independent pathway dimérico) a partir de dos (Rovira X, Pin JP, Giraldo J. estados activos diferentes. Si, Mechanism Relationships Trends Pharmacol Sci. 2010; además, suponemos que Rovira X, Vivó M, Serra J, Roche D, Strange PG, Giraldo J Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La 31(1):15-21)./ Modelo ambos estados del receptor Modelling the interdependence between the Marató de TV3 070530 Call 2006 on Chronic Pain mecanístico para receptores pueden activar una proteína stoichiometry of receptor oligomerization and ligand Duration/ duración/ duració: 2008-2011 7TM diméricos. Se propone común, entonces, binding for a coexisting dimer/tetramer receptor system. Amount/ importe/ import: 87.960 que las vías de señalización de dependiendo de en qué punto Br J Pharmacol. 2009 Jan;156(1):28-35. Principal investigator/ investigador principal/ los receptores 7TM contienen de la cascada de señalización Impact factor 4.925 investigador principal: Jesús Giraldo Arjonilla dos estados activos del se haga la medida, se receptor: uno asimétrico que obtendrá una curva resultante García JA, Bartumeus F, Roche D, Giraldo J, Stanley HE, Title/ título/ títol: Mathematical Modeling of G Protein- regula la vía asociada a las de una vía de señalización o de Casamayor EO Coupled Receptors: The Metabotropic Glutamate proteínas G y uno simétrico la combinación de dos./ Simulació de les corbes Ecophysiological significance of scale-dependent Receptors que regula la vía independiente de las proteínas funcionals associades a les patterns in prokaryotic genomes unveiled by a Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de G (Rovira X, Pin JP, Giraldo J. vies dependents i combination of statistic and genometric analyses. Educación y Ciencia. SAF2007-65913 Trends Pharmacol Sci. 2010; independents de les proteïnes Genomics. 2008 Jun;91(6):538-43. Duration/ duración/ duració: 2008-2010 31(1):15-21)./ Model G i la combinació d’ambdues Impact factor 3.327 Amount/ importe/ import: 119.000 mecanístic per a receptors (vegi’s Fig. 1). Tant les Principal investigator/ investigador principal/ 7TM dimèrics. Es proposa que respostes dependents de la Giraldo J investigador principal: Jesús Giraldo Arjonilla les vies de senyalització dels proteïna G com les On the fitting of binding data when receptor receptors 7TM contenen dos independents poden produir- dimerization is suspected. Title/ título/ títol: Statistical Analyses of Pre-Clinical estats actius del receptor: un se per una entitat biològica Br J Pharmacol. 2008 Sep;155(1):17-23. Studies asimètric que regula la via comuna (un GPCR dimèric) a Impact factor 4.925 Funded by/ financiado por/ finançat per: Laboratorios associada a las proteïnes G i partir de dos estats actius un simètric que regula la via diferents. Si, a més a més, Dr. Esteve, S.A. (University-Private company contract, independent de les proteïnes G suposem que ambdós estats Roca M, De Maria L, Wodak SJ, Moliner V, Tuñón I, UAB-160517) (Rovira X, Pin JP, Giraldo J. del receptor poden activar una Giraldo J Duration/ duración/ duració: 2008-2010 Trends Pharmacol Sci. 2010; proteïna comuna, aleshores, Coupling of the guanosine glycosidic bond conformation Amount/ importe/ import: 141.200 (2008: 45.000 ; 31(1):15-21). depenent del punt de la and the ribonucleotide cleavage reaction: Implications 2009: 47.700 ; 2010: 48.500 ; 2011: 48.500 ) cascada de senyalització en for barnase catalysis. Principal investigator/ investigador principal/ 02. Simulation of functional què es faci la mesura, Proteins. 2008 Feb 1;70(2):415-28. investigador principal: Jesús Giraldo Arjonilla curves for a G protein- s’obtindrà una corba resultant Impact factor 2.813 dependent and a G protein- d’una via de senyalització o de Title/ título/ títol: Gene Interaction Networks and independent pathway and the la combinació de dues. Rovira X, Roche D, Serra J, Julie Kniazeff, Pin J-P, Models of Cation Homeostasis in Saccharomyces combination of both (see Fig. Giraldo J Cerevisiae –Translucent 1). Both G protein-dependent and G protein-independent Funded by/ financiado por/ finançat per: SysM0 ERA- Modeling the Binding and Function of Metabotropic responses can be produced by Glutamate Receptors. NET & Acción Especial Genómica y Proteómica. a common biological entity (a 02 J Pharmacol Exp Ther. 2008 May;325(2):443-56. GEN2006-27748-C2-1-E/SYS GPCR dimer) from two Impact factor 4.017 Duration/ duración/ duració: 2007-2009 different activated states. If we Amount/ importe/ import: 346.600 suppose that both receptor Principal investigator/ investigador principal/ states are able to activate a investigador principal: Joaquín Ariño Carmona common downstream protein, RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE then, depending on whether INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ the receptor signaling is Title/ título/ títol: Modelización Matemática de las measured at the G protein level or far down the signaling Interacciones Alostéricas Complejas de los Receptores cascade, a curve resulting Acoplados a Proteínas G: Aproximaciones Mecanísticas from a single pathway or from y Protobabilísticas the combination of both is Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de obtained./ Simulación de las Ciencia e Innovación curvas funcionales asociadas Duration/ duración/ duració: 2011-2013 a las vías dependientes e Amount/ importe/ import: 121.000 independientes de las Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Jesús Giraldo Arjonilla

Title/ título/ títol: Development of Light-Modulated Allosteric Ligands of MGIuR4 for Remote, non –Invasive Regulation of Neuropathic Pain

78 Memòria Científica Institut de Neurociències 79 Group leader/ Coordinador del grupo/ Coordinador del grup Neuroinflammation and Juan Hidalgo Pareja Neuroinflamación y Estrés Oxidativo 07 Oxidative Stress Neuroinflamació I Estrés Oxidatiu Ref: SGR2009-0440

80 Memòria Científica Institut de Neurociències 81 estamos centrando en la principal célula glial, el PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del Jazmina Manso Sanz Ph.D. astrocito. Fernández L, Comes G, Bolea I, Valente T, Ruíz J, Murtra principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup student/ Becaria predoctoral P, Ramírez B, Anglés N, Reguant J, Morelló JR, Boada M, Ministerio/ Becària predoctoral 2. Modelos de Alzheimer Hidalgo J, Escorihuela R M, Unzeta M, Juan Hidalgo Pareja Javier Carrasco Trancoso Ministeri Uno de los modelos de Alzheimer más usado es el ratón LMN diet, rich in polyphenols and polyunsaturated fatty acids, Professor/ Catedrático de Research technician/ Técnico de APP2576; la importancia del estrés oxidativo en este improves mouse cognitive decline associated with aging and universidad numerario/ Catedràtic laboratori/ Tècnic de laboratori Amalia Molinero Egea modelo se está evaluando analizando el fenotipo de Alzheimer’s disease. d’universitat numerari Associate professor/ Profesora ratones APP cruzados con ratones con niveles alterados Behav Brain Res. 2011. Gemma Comes Orpinell titular de universidad numeraria/ de la proteína antioxidante metalotioneína. Impact factor 3.393 Research technician/ Técnico de Professora titular d’universitat laboratori/ Tècnic de laboratori numerària 3. Modelos de Esclerosis Múltiple Señarís RM, Trujillo ML, Navia B, Comes G, Ferrer B, Existen varios modelos de EM, siendo la Encefalitis Giralt M, Hidalgo J. María Erta Cabañate Ph.D. Lorena Ramírez Corpas Ph.D. Autoinmune Experimental (EAE) uno de los más Interleukin-6 regulates de expression of hypothalamic student/ Becaria predoctoral de la student/ Becaria predoctoral utilizados. En un futuro inmediato analizaremos la neuropeptides envolved in body weight in a gender- UAB (PIF)/ Becària predoctoral de Ministerio/ Becària predoctoral importancia de la IL-6 en este modelo. dependent way. la UAB (PIF) Ministeri J Neuroendocrinol. 2011 Aug;23(8):675-86. 4. Ejercicio y obesidad Impact factor 4.650 Beatriz Ferrer Villahoz Ph.D. Raquel Ramos Hidalgo Ph.D. Importancia de la IL-6 en la respuesta al ejercicio y a la student/ Becaria predoctoral/ student/ Becaria predoctoral obesidad inducida por dietas grasas. Manso Y, Adlard PA, Carrasco J, Vašák M, Hidalgo J. Becària predoctoral/ Research Generalitat/ Becària predoctoral Metallothionein and brain inflammation. technician/ Técnico de laboratorio/ Generalitat J Biol Inorg Chem. 2011 Oct;16(7):1103-13. Tècnic de laboratori Impact factor 3.287. OBJECTIUS ESTRATÈGICS Mercè Giralt Carbonell Els objectius fonamentals del grup es centren en l’estudi Manso Y, Comes G, Hidalgo J, Bush AI, Adlard PA. Associate professor/ Profesora dels mecanismes bàsics de la neuroinflamació i l’estrès Copper modulation as a therapy for Alzheimer’s disease?. Titular de universidad numeraria/ oxidatiu, amb un particular èmfasi en el paper de la Int J Alzheimers Dis. 2011 Professora titular d’universitat interleucina 6 (IL-6) en models animals de malalties numerària neurodegeneratives com l’Alzheimer i l’esclerosi Haase TN, Ringholm S, Leick L, Biensø RS, Kiilerich K, múltiple (EM) i en models de lesions traumàtiques Johansen S, Nielsen MM, Wojtaszewski JF, Hidalgo J, cerebrals. Pedersen PA, Pilegaard H. Role of PGC-1 in exercise and fasting induced STRATEGICS OBJECTIVES Autoimmune Encephalytis (EAE) one of the more studied. adaptations in mouse liver. The fundamental objectives of the Group are centred in We will evaluate the importance of the cytokine IL-6 in PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011 the study of the basic mechanisms underlying this model by using transgenic mice (see 1). 1. Les lesions traumàtiques cerebrals (TBI) Nov;301(5):R1501-9. neuroinflammation and oxidative stress, with a particular Són una de les principals causes de mort i incapacitat, Impact factor 3.284 emphasis in the role of the cytokine interleukin 6 (IL-6) in 4. Exercise and obesity especialment entre la gent jove. Citocines com la IL-6 i el animal models of neurodegenerative diseases such as The importance of IL-6 in the response to exercise and TNF estan implicades en la resposta del SNC al dany Brandt C, Jakobsen AH, Adser H, Olesen J, Iversen N, Alzheimer disease and multiple sclerosis (MS) and in diet-induced obesity. cerebral, mitjançant l’ús de ratolins KO condicionals Kristensen JM, Hojman P, Wojtaszewski JF, Hidalgo J, animal models of traumatic brain lesion. produïts en el nostre laboratori, analitzarem la Pilegaard H. importància de les fonts cel·lulars d’IL-6 en un model de IL-6 regulates exercise and training-induced adaptations TBI. A més, usant ratolins KO condicionals per al in subcutaneous adipose tissue in mice. MAIN RESEARCH LINES OBJETIVOS ESTRATÉGICOS receptor de la IL-6 també determinarem la importància Acta Physiol (Oxf). 2011; Oct 12. 1. Traumatic brain injury (TBI) Los objetivos fundamentales del grupo se centran en el de la resposta cel·lular específica a la IL-6. En aquest Impact factor 3.138 Is one of the main causes of death and disability, estudio de los mecanismos básicos de la moment ens estem centrant en la principal cèl·lula glial, especially among young people. Cytokines such as IL-6 neuroinflamación y estrés oxidativo, con un particular l’astròcit . Pifarre P, Prado J, Baltrons MA, Giralt M, Gabarro P, and TNF are involved in the response of the CNS to énfasis en el papel de la interleucina 6 (IL-6) en modelos Feinstein DL, Hidalgo J, García A. brain injury; by means of conditional KO mice produced animales de enfermedades neurodegenerativas como el 2. Models d’Alzheimer Sildenafil (Viagra) ameliorates clinical symptoms and in our laboratory we will analyze the importance of the Alzheimer y la Esclerosis Múltiple (EM) y en modelos de Un dels models d’Alzheimer més utilitzat és el ratolí neuropathology in a mouse model of multiple sclerosis cellular sources of IL-6 in a model of TBI. Moreover, by lesiones traumáticas cerebrales. APP2576, la importància de l’estrès oxidatiu en aquest Acta Neuropathol 2011; 121:499–508. using conditional KO mice for the receptor of IL-6 we will model s’està avaluant analitzant el fenotip de ratolins Impact factor 7.695 also determine the importance of the specific cellular APP creuats amb ratolins amb nivells alterats de la response to IL-6. At this time we are focusing in the main PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN proteïna antioxidant metal·lotioneïna. Pedersen L, Pilegaard H, Hansen J, Brandt C, Adser H, glial cell, the astrocyte. 1. Las lesiones traumáticas cerebrales (TBI) Hidalgo J, Olesen J, Pedersen BK, Hojman P. Son una de las principales causas de muerte e 3. Models d’Esclerosi Múltiple Exercise-induced liver chemokine CXCL-1 expression is 2. Alzheimer disease models incapacidad, especialmente entre la gente joven. Existeixen diversos models d’EM, i la Encefalitis linked to muscle-derived interleukin-6 expression One of the animal models of Alzheimer disease more often Citocinas como la IL-6 y el TNF están implicadas en la Autoimmune Experimental (EAE) és un dels més J Physiol 589.6 2011; 1409–1420. used in the APP2576 mouse; the importance of oxidative respuesta del SNC al daño cerebral; mediante el uso de utilitzats. Mitjançant els ratolins transgènics abans Impact factor 5.139 stress in this model is being evaluated by analyzing the ratones KO condicionales producidos en nuestro esmentats estem analitzant la importància de la IL-6 en phenotype of the APP mice crossed with mice with altered laboratorio, analizaremos la importancia de las fuentes aquest model. Adser H, Wojtaszewski JF, Jakobsen AH, Kiilerich K, expression of the antioxidant protein metallothionein. celulares de IL-6 en un modelo de TBI. Además, usando Hidalgo J, Pilegaard H. ratones KO condicionales para el receptor de la IL-6 4. Exercici i obesitat Interleukin-6 modifies mRNA expression in mouse skeletal muscle 3. Animal models of Multiple Sclerosis (MS) también determinaremos la importancia de la respuesta Importància de la IL-6 en la resposta a l’exercici i Acta Physiol 2011; 202: 165–173. There are a number of models of MS, being Experimental celular específica a la IL-6. En este momento nos l’obesitat induïda per dietes enriquides en greixos. Impact factor 3.138

82 Memòria Científica Institut de Neurociències 83 Quintana A, Hidalgo J. Quintana A, Müller M, Frausto R F, ramos R, Getts D R, Chung R S, Penkowa M, Dittmann J, King C E, Barlett C, Title/ título/ títol: Red Española de Esclerosis Múltiple Neuroinflamación. En: Esclerosis múltiple. VILLOSLADA, Sanz E, Hofer M.J, Krauthausen M, King N J C, Hidalgo J, Asmussen J W, Hidalgo J, Carrasco J, Leung Y K J, (REEM) (RETICS 2007) P., coordinador. Marge Medica Books. (2010) 91-99 Cambell I L. Walker A K, Fung S. J, Dunlop S. A, Fitzgerald M, Beazley Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de Site-specific production of interleukin-6 in the central L.D, Chuah M I, Vickers J C, West A K. Salud Carlos III Sandoval J, Pereda J, Rodríguez J L, Escobar J, Hidalgo J, nervous system retargets and enhances the Redefining the role of metallothioneins within the injured Duration/ duración/ duració: 2008 -2011 Joosten L A, Franco L, Sastre J, López-Rodas G, inflammatory response in experimental autoimmune brain: extracellular metallothioneins play an important Amount/ importe/ import: 22.000 /año Ordered transcriptional factor recruitment and epigenetic encephalomyelitis. role in the astrocyte-neuron response to injury. Principal investigator/ investigador principal/ investigador regulation of tnf- in necrotizing acute pancreatitis. J Immunol. 2009 Aug 1;183(3):2079-88. J Biol Chem. 2008 May 30;283(22):15349-58. principal: Juan Hidalgo Pareja Cell Mol Life Sci. 2010 May;67(10):1687-97. Impact factor 5.745 Impact factor 5.328 Impact factor 7.047 Title/ título/ títol: Determinación de la Ventana Adhihetty P J, Uguccioni G, leick L, Hidalgo J, Pilegaard H, Vidal E, Tortosa R, Márquez M, Serafín A, Hidalgo J, Terapéutica más Efectiva en el Tratamiento de las Manso Y, serra M, Comes G, Giralt M, Carrasco J, Cols N, Hood D. Pumarola M, Alteraciones Celulares, Moleculares y Vašák M, González Duarte P, Hidalgo J. The role of PGC-1 on mitochondrial function and Infection of metallothionein 1+2 knockout mice with Rocky Neurofisiológicas en Modelos Experimentales de The comparison of mouse full metallothionein-1 versus apoptotic susceptibility in muscle. Mountain Laboratory scrapie. Esclersosis Múltiple and domains and metallothionein-1-to-3 mutation Am J Physiol Cell Physiol. 2009 Jul;297(1):C217-25. Brain Res. 2008 Feb 27;1196:140-50. Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundación following traumatic brain injury reveals different Impact Factor 3.817 Impact factor 2.623 Alicia Koplowitz biological motifs. Duration/ duración/ duració: 2008-2009 J Neurosci Res. 2010 Jun;88(8):1708-18. Leick L, Hellsten Y, Fentz J, Lyngby S S, Wojtaszewski J F P, Leick L, Wojtaszewski J, Johansen S, Killerich K, Amount/ importe/ import: 100.000 Impact factor 2.958 Hidalgo J. Pilegaard H. Hellsten Y, Comes G, Hidalgo J, Pilegaard H. Principal investigator/ investigador principal/ investigador PGC-1 mediates exercise-induced skeletal muscle VEGF PGC-1 is not mandatory for exercise- and training-induced principal: Berta González de Mingo & Bernardo Pifarré P, Prado J, Giralt M, Molinero A, Hidalgo J, expression in mice. adaptive gene responses in mouse skeletal muscle. Castellano López García A. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Jul;297(1):E92-103. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Feb;294(2):E463-74. Cyclic GMP phosphodiesterase inhibition alters the glial Impact factor 4.686 Impact factor: 4.686 Title/ título/ títol: Metodologías para el Diseño, inflammatory response, reduces oxidative stress and Evaluación y Validación de los Alimentos Funcionales cell death and increases angiogenesis following focal Sanz E, Quintana A, Hidalgo J, Marco J L, Unzeta M Chung R S, Hidalgo J, West A. en la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares y brain injury. PF9601N [N-(2-propynyl)-2-(5-benzyloxy-indolyl) New insight into the molecular pathways of metallothionein- del Alzheimer. J Neurochem. 2010 Feb;112(3):807-17. methylamine] confers MAO-B independent mediated neuroprotection and regeneration. Funded by/ financiado por/ finançat per: MITyC. CDTI. Impact factor 4.337 neuroprotection in ER stress-induced cell death. J Neurochem. 2008 Jan;104(1):14-20. Duration/ duración/ duració: 2006-2010 Mol Cell Neurosci. 2009 May;41(1):19-31. Impact factor 4.337 Amount/ importe/ import: 9. 842.77 + 9. 842. 770 Hidalgo J, Florit S, Giralt M, Ferrer B, Keller C, Impact factor 3.861 aportados por las Industrias participantes. Pilegaard H. Sanz E, Quintana A, Battaglia V, Toninello A, Hidalgo J, Principal investigator/ investigador principal/ investigador Transgenic mice with astrocyte-targeted production of Sanz E, Quintana A, Valente T, Manso Y, Hidalgo J, Ambrosio S, Valoti M, Marco J L, Tipton K.F, Unzeta M. principal: Mercedes Unzeta López interleukin-6 are resistant to high-fat diet-induced Unzeta M. Anti-apoptotic effect of MAO-B inhibitor PF9601N [N-(2- increases in body weight and body fat. Monoamine oxidase-B activity is not involved in the propynyl)-2-(5-benzyloxy-indolyl) methylamine] is Title/ título/ títol: Health Benefits of Exercise: Brain Behav Immun. 2010 Jan;24(1):119-26. neuroinflammatory response elicited by a focal freeze injury. mediated by p53 pathway inhibition in MPP+-treated SH- Identification of Genes and Signalling Pathways Impact factor 3.956 J Neurosci Res. 2009 Feb 15;87(3):784-94. SY5Y human dopaminergic cells. Involved in Effects of Exercise on Insulin Resistance, Impact factor 2.958 J Neurochem. 2008 Jun 1;105(6):2404-17. Obesity and the Metabolic Syndrome (Exgenesis) Huesa G, Baltrons M A, Gómez-Ramos P, Morán A, Impact factor 4.337 Funded by/ financiado por/ finançat per: European García A, Hidalgo J, Francés S, Santpere G, Ferrer I, Molinero A, Quintana A, Penkowa M, Hidalgo J. Comission FP6 Galea E. Brain inflammation: Tumor necrosis factor receptors in Quintana A, Molinero A, Borup R, Nielsen F C, Campbell I.L, Duration/ duración/ duració: 2005 -2009 Altered distribution of RhoA in Alzheimer´s disease and mouse brain inflammatory responses. In: Encyclopedia of Penkowa M, Hidalgo J. Amount/ importe/ import: 428.449 APP over-expressing mice. Neuroscience. Neuroimmunology. Binder, M.D., Hirokawa, Effect of astrocyte-targeted production of IL-6 on traumatic Principal investigator/ investigador principal/ investigador J. Alzheimers Dis. 2010; 19: 37-56. N., Windhorst, U., Hirsch, M.C., Eds. (2008) Springer, brain injury and its impact on the cortical transcriptome. principal: Juan Hidalgo Pareja Impact factor 4.261 Heidelberg, Germany, pp. 477-481. Dev Neurobiol. 2008 Feb 1;68(2):195-208. Impact factor 2.855 Title/ título/ títol: Citoquinas, Estrés Oxidativo, Badiola N, Malagelada C, Llecha N, Hidalgo J, Comella Hidalgo J, Chung R, Penkowa M, Vašák M Neuroinflamación y Genómica: Análisis del Papel de la J. X, Sabriá J, Rodríguez- Álvarez J. Structure and function of vertebrate metallothioneins, in West A K, Hidalgo J, Eddins S, Levin E D, Aschner M. IL-6, TNF y Metalotioneínas Mediante Microarrays y la Activation of caspase-8 by tumour necrosis factor “Metallothioneins and Related Chelators”, Vol. 5 of ‘Metal Metallothionein in the central nervous system: Roles in Generación de Nuevos Modelos Animales Transgénicos receptor 1 is necessary for caspase-3 activation and Ions in Life Sciences’; Sigel, A., Sigel, H., Sigel, protection, regeneration and cognition. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de apoptosis in oxygen-glucose deprived cultured cortical R.K.O., Eds. (2009) The Royal Society of Chemistry, Neurotoxicology. 2008 May;29(3):489-503. Epub 2008 Jan 19. Educación y Ciencia cells. Cambridge, UK, pp. 279-317. Impact factor 2.921 Duration/ duración/ duració: 2005- 2008 Neurobiol Dis. 2009 Sep;35(3):438-47. Amount/ importe/ import: 154.700 Impact factor 5.121 Penkowa M, Hidalgo J, Aschner M. Principal investigator/ investigador principal/ investigador Immune and inflammatory responses in the CNS: principal: Juan Hidalgo Pareja Valente T, Hidalgo J, Bolea I, Ramírez B, Anglés N, modulation by astrocytes. In: Chapter 13, Cytokines in RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ Reguant J, Morelló J R, Gutiérrez C, Boada M, Demyelinized Diseases, Neuroimmune Biology. Korneva, PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Unzeta M. H.A., Phelps, C. Title/ título/ títol: IL-6 y Metalotioneínas en Modelos A diet enriched in polyphenols and polyunsaturated fatty Eds. (2008) Elsevier Academic Press, pp. 277-288. Animales de Neuroinflamación acids, LMN diet, induces neurogenesis in the Funded by/ financiado por/ finançat per: MCI, FEDER subventricular zone and hippocampus of adult mouse Hidalgo J. Duration/ duración/ duració: 2009-2011 brain. Metallothionein and brain inflammation, in: Amount/ importe/ import: 150.000 J Alzheimers Dis. 2009;18(4):849-65. Metallothioneins in Biochemistry and Pathology. Principal investigator/ investigador principal/ investigador Impact factor 4.261 Ed. (2008) World Scientific, New Jersey, pp. 71-91. principal: Juan Hidalgo Pareja

84 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 85 Group leader/ Coordinador del grupo/ Principal investigators/ Investigadores Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Protein kinases in Neuronal José M. Lizcano José R. Bayascas Ramírez de Vega José M. Lizcano de Vega & Differentiation and Survival 08 Néstor Gómez Trias Proteínas Quinasas en la Diferenciación y Supervivencia Neuronal/ José M. López Blanco Ref: SGR2009-1189 Proteïnes Quinases en la Diferenciació i Supervivència Neuronal

86 Memòria Científica Institut de Neurociències 87 OBJECTIVOS ESTRATÉGICOS caracterització de dues soques de ratolins que 1. Generar ratones knock-in condicionales de PDK1 que expressen de forma condicional les mutacions PDK1 expresan los alelos mutantes de PDK Lys465Glu y Lys465Glu (K465E) i PDK1 Leu155Glu (L155E). Aquestes Leu155Glu de manera específica en neuronas. formes mutants de PDK1 no són capaces d’activar les 2. Analizar el fenotipo de los ratones knock-in isoformes de PKB, o altres substrats de PKB (S6K, SGK, condicionales de PDK1. RSK i PKC), respectivament. El alel condicional de PDK1 3. Investigar la contribución relativa de las isoformas s’expressa en poblacions neuronals específiques per de PKB, en comparación con el resto de sustratos de mitjà de la tecnologia de la Cre-recombinasa per avaluar PDK1, en la supervivencia neuronal y la diferenciación la contribució relativa de les isoformes de PKB, en de cultivos primarios de neuronas tras estimulación comparació amb la dels altres substrats de PDK1, a la con factores neurotróficos y bajo estrés celular. supervivència d’aquestes poblacions neuronals. 4. Dilucidar la participación de los sustratos PDK1 en las vías de señalización intracelular inducida por factores neurotróficos. La activación y la fosforilación de los sustratos fisiológicos de PKB implicados en la PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS supervivencia celular, así como los de S6K implicados Bayascas JR. en la síntesis de proteínas y el control del crecimiento PDK1: the major transducer of PI 3-kinase actions. celular, serán evaluados. Curr Top Microbiol Immunol. 2010; 346: 9-29. Impact factor 4.121

PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Sanchez Canedo C, Demeulder B, Ginion A, Bayascas Función de la vía de señalización de PDK1 en la JR, Balligand JL, Alessi DR, Vanoverschelde JL, supervivencia neuronal: Generación de ratones knock-in Beauloye C, Hue L, Bertrand L. condicionales de PDK1 especíﬁcos de sistema nervioso Activation of the cardiac mTOR/p70(S6K) pathway by El objetivo principal de este proyecto es la leucine requires PDK1 and correlates with PRAS40 caracterización de dos cepas de ratones que expresan de phosphorylation. Principal investigator/ Investigador Juuli Lamberg Undergraduate forma condicional las mutaciones PDK1 Lys465Glu Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 298: 761-9. Signaling in the principal/ Investigador principal Erasmus Student/ Estudiante (K465E) y PDK1 Leu155Glu (L155E). Estas formas Impact factor 4.686 Erasmus/ Estudiant Erasmus Central Nervous José Ramón Bayascas mutantes de PDK1 no son capaces de activar las Ramírez isoformas de PKB, u otros sustratos de PKB (S6K, SGK, Waugh C, Sinclair L, Finlay D, Bayascas JR, Cantrell D. System Patricia Ortega Salamanca RSK y PKC), respectivamente. El alelo condicional PDK1 Phosphoinositide (3,4,5)-triphosphate binding to Ramón y Cajal Researcher/ Research technician/ Técnica se expresa en poblaciones neuronales especíﬁcas por phosphoinositide-dependent kinase 1 regulates a Investigador Ramón y Cajal/ Señalización en el Sistema Nervioso especialista de apoyo a la medio de la tecnología de la Cre-recombinasa para protein kinase B/Akt signaling threshold that dictates Investigador Ramón y Cajal Central/ Senyalització en el Sistema investigación/ Tècnica evaluar la contribución relativa de las isoformas de PKB, T-cell migration, not proliferation. Nerviós Central especialista de suport a la recerca en comparación con la de los otros sustratos de PDK1, a Mol Cell Biol. 2009 Nov;29(21):5952-62. Group members/ Miembros del la supervivencia de estas poblaciones neuronales. Impact factor 6.188 grupo/ Membres del grup Tinatin Zurashvili Ph.D. student/ Becario predoctoral/ Bayascas JR, Wullschleger S, Sakamoto K, García-

Esther Cabañas Morafraile Becari predoctoral Martínez JM, Clacher C, Komander D, van Aalten DM, Master Student/ Estudiante de OBJECTIUS ESTRATÈGICS Boini KM, Lang F, Lipina C, Logie L, Sutherland C, Máster/ Estudiant de Màster 1. Generar ratolins knock-in condicionals de PDK1 que Chudek JA, van Diepen JA, Voshol PJ, Lucocq JM, Alessi DR. expressen els alels mutants de PDK Lys465Glu i Mutation of the PDK1 PH domain inhibits protein kinase Leu155Glu de manera específica en neurones. B/Akt, leading to small size and insulin resistance. 2. Analitzar el fenotip dels ratolins knock-in condicionals Mol Cell Biol. 2008 May;28(10):3258-72. de PDK1. Impact factor 6.188 STRATEGIC OBJECTIVES MAIN RESEARCH LINES 3. Investigar la contribució relativa de les isoformes de 1. To generate by genetic crosses PDK1 conditional The role of the PDK1 signalling pathway in neuronal PKB, en comparació amb la resta de substrats de PDK1, Bayascas JR. knock-in mice expressing the PDK1 Lys465Glu and survival: Generation of neuronal-specific PDK1 en la supervivència neuronal i la diferenciació de cultius Dissecting the role of the 3-phosphoinositide- Leu155Glu mutant alleles in neurone-specific manner. conditional knock-in mice primaris de neurones després d’estimulació amb factors dependent protein kinase-1 (PDK1) signalling 2. To analyse the PDK1 conditional knock-in mice The main goal of this project is to characterise two neurotròfics i sota estrès cel.lular. pathways. phenotype. mice strains that expresses two PDK1 conditional 4. Dilucidar la participació dels substrats PDK1 en les Cell Cycle. 2008 Oct;7(19):2978-82. 3. To investigate the relative contribution of the PKB knock-in alleles containing the Lys465Glu (K465E) vies de senyalització intracel.lular induïda per factors Impact factor 4.999 isoforms, when compared to the rest of the PDK1 and the Leu155Glu (L155E) mutations. These neurotròfics. L’activació i la fosforilació dels substrats substrates, to neuronal survival and differentiation of alleles produce PDK1 mutant forms which are not fisiològics de PKB implicats en la supervivència cel lular, neuronal primary cultures upon stimulation with longer able to activate the PKB isoforms, or així com dels de S6K implicats en la síntesi de proteïnes i neurotrophic factors and under cellular stress. substrates other than PKB (p70S6K, SGK, p90rsk el control del creixement cel· lular, seran avaluats. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ 4. To elucidate the involvement of the PDK1 substrates and PKC), respectively. The PDK1 conditional allele PROJECTES D’INVESTIGACIÓ in the intracellular signalling pathways induced by will be expressed in specific neuronal populations Title/ título/ títol: Contribucion de la vía de PDK1 a la neurotrophic factors. The activation and by means of the Cre-Recombinase technology to PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Degeneración Neuronal: caracterización de Ratones phosphorylation of those PKB physiologic targets evaluate the relative contribution of the PKB Funció de la via de senyalització de PDK1 en la knoc- in condiciionales de pdk1 Especificos de involved in cellular survival, as well as of the p70S6K isoforms, compared with that of the other PDK1 supervivència neuronal: Generació de ratolins knock-in Sistema Nervioso targets involved in protein synthesis and cell growth substrates, to the cell survival of those specific condicionals de PDK1 específics de sistema nerviós Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de control, will be evaluated. neurons. L’objectiu principal d’aquest projecte és la Salud Carlos lll

88 Memòria Científica Institut de Neurociències 89 Duration/ duración/ duració: 2011-2013 01. Characterization of the PDK1 PDK1 incapaç d’interaccionar Amount/ importe/ import: 119.000 K465E knock-in mice. Upper amb fosfoinositids. Panell Principal investigator/ investigador principal/ panel, structural-based rational intermedi, la mutació PDK1 investigador principal: José R. Bayascas Ramírez design of a PDK1 PH domain K465E afecta específicament single-aminoacid mutant la via reguladora del Title/ título/ títol: Contribución de la Vía de PDK1 a la incapable of interacting with creixement PKB/mTOR/S6K i, Supervivencia y Diferenciación Neuronales: phosphoinositides. Middle panel, com a conseqüència, el ratolí caracterización de Ratones knock-in de PDK1 the PDK1 K465E mutation mutant presenta una mida specifically affects the growth reduïda. Panell inferior, les Específicos de Neurona. regulator PKB/mTOR/S6K axis neurones hipocampals Funded by/ financiado por/ finançat per: Subdirección and, as a consequence, mice are embrionaries PDK1 K465 son General de Evaluación y Fomento de la Investigación- smaller in size. Bottom panel, més petites que les control i Ministerio de Sanidad y Consumo the PDK1 K465E embryonic presenten una reducció molt Duration/ duración/ duració: 2008-2010 hippocampal neurons are acusada de la longitud del Amount/ importe/ import: 180.000 smaller and show further axó, tal i como es detecta amb Principal investigator/ investigador principal/ reduction in axonal length, as el marcador axonal Tau-1. investigador principal: José R. Bayascas Ramírez highlighted with the Tau-1 axonal marker./Caracterización del 02. Two mechanisms of Title/ título/ títol: Contribución de la Vía de PDK1 a la ratón knock-in PDK1 K465E. regulation by PDK1. Activation Supervivencia Neuronal: Generación de Ratones Panel superior, diseño of PKB relies on the binding of racional basado en datos the PDK1 PH domain to PtdIns knockin de PDK1 Específicos de Neurona. estructurales de un mutante (3,4,5)P3, whereas activation of Funded by/ financiado por/ finançat per: puntual en el dominio PH de S6K, RSK, SGK and PKC Dirección General de Investigación- Ministerio de PDK1 incapaz de interaccionar isoforms is mediated by the PIF Educación y Ciencia con fosfoinositidos. Panel pocket docking-site interaction./ Duration/ duración/ duració: 2008-2009 medio, la mutación PDK1 Dos mecanismos de regulación Amount/ importe/ import: 15.000 K465E afecta específicamente por PDK1. La activación de PKB Principal investigator/ investigador principal/ la vía reguladora del depende de la unión del dominio Group members/ Miembros del Past Members/ Ex-miembros/ investigador principal: José R. Bayascas Ramírez crecimiento PKB/mTOR/S6K y, PH de PDK1 con PtdIns(3,4,5) como consecuencia, el ratón P3, mientras que la activación Protein Kinases grupo/ Membres del grup Ex membres mutante presenta un tamaño de las isoformas de S6K, RSK, and Signal reducido. Panel inferior, las SGK y PKC está mediada por la David Aguinaga Andrés Margarita Espona Fiedlher neuronas hipocampales interacción del PIF-pocket con Transduction in Master student/ Estudiante de Associate profesor/ Profesora embrionarias PDK1 K465 son el sitio de reconocimiento en el Máster/ Estudiant de Màster asociada/ Professora associada más pequeñas que las control substrato./ Dos mecanismes de Neural Cells y presentan una reducción regulació per PDK1. L’activació Tatiana Erazo Andrade Lourdes García Quintanilla 01 muy acusada de la longitud del de PKB depèn de la unió del Proteinas Quinasas y Transducción de Ph.D. student/ Becaria predoctoral/ Ph.D. student/ Becaria predoctoral/ axón, tal y como se detecta con domini PH de PDK1 amb PtdIns Señales en Células Neuronales/ el marcador axonal Tau-1./ (3,4,5)P3, mentre que l’activació Becària predoctoral Becària predoctoral Caracterització del ratolí knock- de les isoformes de S6K, RSK, Proteïnes Quinases i Transducció de in PDK1 K465E. Panell superior, SGK i PKC requereix de la Senyals en Cel·lules Neuronals Josep Espadamala Morató Ana Moreno Iglesias Ph.D. disseny racional basat en dades interacció del PIF-pocket amb Ph.D. student/ Becario student/ Becaria predoctoral/ estructurals d’un mutant el lloc de reconeixement en el Principal investigators/ predoctoral/ Becari predoctoral Becària predoctoral puntual en el domini PH de substrat. Investigadores principales/ 02 Investigadors principals Jose Antonio García Walter Romero Merino Martínez Research technician/ Graduate student/ Estudiante de José M. Lizcano de Vega Técnico superior de Laboratorio/ postgrado/ Estudiant de postgrau Associate professor/ Profesor Tècnic superior de laboratori agregado/ Professor agregat Arantza Rodríguez Asiain Néstor Gómez Trias Ph.D. student/ Becaria predoctoral/ Associate professor/ Profesor Becària predoctoral titular de universidad numerario/ Professor titular d’universitat Gerard Ruiz Babot Ph.D. numerari student/ Becario predoctoral/ Becari predoctoral

90 Memòria Científica Institut de Neurociències 91 STRATEGIC OBJECTIVES controlados por la fosforilación reversible de proteínas. OBJECTIUS ESTRATÈGICS PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Protein kinases and signal transduction in neuronal Por lo tanto, la comprensión del control molecular de la Les proteïnes quinases i transducció de senyals en les Rodríguez-Asiain A, Ruiz-Babot G, Romero W, Cubí R, cells fisiología celular requiere la identificación de los cèl lules neuronals Erazo T, Biondi RM, Bayascas JR, Aguilera J, Gómez N, Nearly all aspects of cell life are controlled by the sustratos específicos de las proteínas quinasas. Gairebé tots els aspectes de la vida cel·lular són Gil C, Claro E, Lizcano JM. reversible phosphorylation of proteins. Therefore, our Numerosos estudios han identificado alteraciones en controlats per la fosforilació reversible de proteïnes. Per Brain Specific Kinase-1 BRSK1/SAD-B associates with understanding of the molecular control of cell physiology genes que codifican para quinasas, que causan tant, la comprensió del control molecular de la fisiologia lipid rafts: modulation of kinase activity by lipid requires the identification of the substrates targeted by enfermedades como el cáncer o las enfermedades cel·lular requereix la identificació dels substrats environment. specific protein kinases. Many studies have identified neurodegenerativas. A pesar de gran esfuerzo llevado a específics de les proteïnes quinases. Numerosos estudis Biochim Biophys Acta. 2011 Dec;1811(12):1124-35. alterations in genes that encode kinases, which cause cabo durante las últimas dos décadas, no se ha han identificat alteracions en gens que codifiquen per Impact factor 5.100 diseases such cancer or neurodegenerative diseases. In obtenido un tratamiento efectivo para muchas quinases i que causen malalties, com ara el càncer o les spite of major effort carried out during the last two enfermedades neurológicas. Algunas de ellas, como el malalties neurodegeneratives. Malgrat el gran esforç dut Villagrasa P, Díaz VM, Viñas-Castells R, Peiró S, Del decades, an effective treatment for many neurological Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, son a terme durant les últimes dues dècades, no s’ha Valle-Pérez B, Dave N, Rodríguez-Asiain A, Casal JI, diseases has not been achieved. Some of them, such as consecuencia de la fosforilación anómala de proteínas aconseguit un tractament efectiu per a moltes malalties Lizcano JM, Duñach M, García de Herreros A. Parkinson or Alzheimer disease, are consequence of the específicas (-sinucleína y tau, respectivamente). neurològiques. Algunes d’aquestes, com ara el Akt2 interacts with Snail1 in the E-cadherin promoter. anomalous phosphorylation of specific proteins Nuestra investigación se centra en el estudio de dos Parkinson o la malaltia d’Alzheimer, són conseqüència Oncogene. 2011 Dec 12. doi: 10.1038/onc.2011.562. (-synuclein and tau, respectively). Our research is nuevas vías de señalización neuronal: la vía regulada de la fosforilació anòmala de proteïnes específiques [Epub ahead of print] focused on the study of two new neuronal signalling per les MAP quinases MEK5-ERK5, implicada en la (Ð-sinucleïna i tau, respectivament). La nostra recerca pathways: the MAP kinase MEK5-ERK5 pathway involved supervivencia neuronal; y la vía LKB1-BRSK (Brain se centra en l’estudi de dues noves vies de senyalització Iñesta-Vaquera FA, Campbell DG, Tournier C, Gómez N, in neuronal survival; and the LKB1-BRSK ((Brain Specific Specific Kinase) que regula tanto la diferenciación neuronal: la MAP quinasa MEK5-ERK5 via implicada en Lizcano JM, Cuenda A. Kinase) pathway that regulates both, neuronal neuronal como la plasticidad sináptica. la supervivència neuronal, i la via LKB1-BRSK (Brain Alternative ERK5 regulation by phosphorylation during differentiation and synaptic plasticity Specific Kinase), que regula tant la diferenciació the cell cycle. neuronal i la plasticitat sinàptica. Cell Signal. 2010 Dec;22(12):1829-37. PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Impact factor 4.243 MAIN RESEARCH LINES Papel de la vía de señalización regulada por la MAP ERK5 MAP kinase signaling pathway in the brain kinasa ERK5 en el cerebro PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Paoletti P, Vila I, Rifé M, Lizcano JM, Alberch J, Ginés S. The MEK5-ERK5 signaling pathway plays and important La vía de señalización NMEK5-ERK5 juega un papel Paper de la via de senyatlizació regulada per la MAP Dopaminergic and glutamatergic signaling crosstalk in role in neuronal cells. It is activated in response to importante vía en las células neuronales. Se activa en quinasa ERK5 al cervell Huntington’s disease neurodegeneration: the role of p25/ neuronal survival factors and to oxidative stress (involved respuesta a factores de supervivencia neuronal y el La via de senyalització MEK5-ERK5 juga un paper cyclin-dependent kinase 5. in the injury of the brain). However, the precise role that estrés oxidativo (involucrado en la lesión del cerebro). important via en les cèl · lules neuronals. S’activa en J Neurosci. 2008 Oct 1;28(40):10090-101. this pathway plays in such biological processes has not Sin embargo, el papel exacto que juega esta vía en resposta a factors de supervivència neuronal i l’estrès Impact factor 7.500 been assessed, mainly due to the fact that only few tales procesos biológicos no se ha evaluado, debido oxidatiu (involucrat en la lesió del cervell). No obstant substrates have been identified so far. The aim of our principalmente al hecho de que sólo unos pocos això, el paper exacte que juga aquesta via en aquests research is to identify new ERK5 substrates, as well as to sustratos han sido identificados hasta la fecha. El processos biològics no s’ha caracterizat, degut study the regulation of the MEK5-ERK5 pathway by its objetivo de nuestra investigación es la identificación de principalment al fet que només uns pocs substrats han RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE interacting proteins (identified in our laboratory using nuevos sustratos ERK5, así como el estudio de la estat identificats fins ara. L’objectiu de la nostra INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ the TAP, tandem affinity purification, methodology). regulación de la vía MEK5-ERK5 debida a su investigació és la identificació de nous substrats ERK5, Title/ título/ títol: Mechanism of Action of the ABTL0812 i interacción con otras proteínas (identificadas en així com estudiar la regulació de la via MEK5-ERK5 ABTL1014 Compounds in Cellular and Molecular Models Role of Brain specific kinase BRSK in neuron nuestro laboratorio utilizando la metodología TAP, deguda a la seva interacció amb altres proteïnes Funded by/ financiado por/ finançat per: AB-Therapeutics differentiation and synaptic plasticity tandem affinity purification). (identificades al nostre laboratori utilitzant la (Drug discovery and development Company at UAB We cloned a new protein kinase that is specifically metodologia TAP, tandem affinity purification). Scientific Park) expressed at the brain (BRSK Brain Specific Kinase 1 & Papel de las BRSK (Brain Specific Kinase) kinasas la Duration/ duración/ duració: 2011-2012 2, also called SAD kinases). BRSK activity, which is diferenciación neuronal y plasticidad sináptica Paper de les BRSK ((Brain Specific Kinase) kinases la Amount/ importe/ import: 45,153 mainly located at the membrane of presynaptic vesicles, Hemos clonado una proteína quinasa nueva que se diferenciació neuronal i plasticitat sinàptica Principal investigator/ investigador principal/ is regulated by the tumour suppressor protein kinase expresa exclusivamente en el cerebro (BRSK, kinasa Hem clonat una proteïna quinasa nova que s’expressa investigador principal: José M. Lizcano de Vega LKB1. BRSK1/2 duble KO mice show that this protein específica de cerebro, también llamada SAD quinasa). exclusivament al cervell (BRSK, quinasa específica de regulates neuronal processes, such as neuron polarity, La actividad BRSK, que se localiza principalmente en la cervell, també anomenada SAD quinasa). L’activitat Title/ título/ títol: Molecular and Functional synaptogenesis and neurotransmitter release. However, membrana de las vesículas presinápticas, está regulada BRSK, que es localitza principalment a la membrana de Characterization of the MAP kinase ERK5. how this protein work remains to be elucidated. Our por la kinasa supresora de tumores LKB1. Los ratones les vesícules presinàptiques, està regulada per la kinasa Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de research is focussed on the identification of the in vivo KO para BRSK1/2 muestran que estas proteínas regulan supressora de tumors LKB1. Els ratolins KO per BRSK1 Educación y Ciencia BRSK substrates, as well as on the study of the procesos neuronales como la polaridad (diferenciación) /2 mostren que aquestes proteïnes regulen processos Duration/ duración/ duració: 2008-2010. mechanisms involved in the regulation of BRSK activity. neuronal, sinaptogénesis y la liberación de neuronals com la polaritat (diferenciació) neuronal, Amount/ importe/ import: 121,000 Since BRSKs upstream kinase LKB1 is a constituvely neurotransmisores. Sin embargo, se desconoce cómo sinaptogènesi i l’alliberament de neurotransmissors. No Principal investigator/ investigador principal/ investigador active enzyme we also study the effect of BRSKs las BRSKs realizan estas funciones. Nuestra obstant això, es desconeix com realitzen les BRSKs principal: José M. Lizcano de Vega posttranslational modifications on their LKB1-mediated investigación se centra en la identificación de los aquestes funcions. La nostra recerca es centra en la activation (including, phosphorylation, palmitoylation, sustratos in vivo de las BRSKs (todavía por describir), identificació dels substrats in vivo de les BRSKs (encara sumoylation, and non-degradative ubiquitination). así como en el estudio de los mecanismos implicados per descriure), així com en l’estudi dels mecanismes en la regulación de la actividad de las BRSKs. Dado que implicats en la regulació de l’activitat de les BRSKs. LKB1 (kinasa activadora de las BRSKs) es una kinasa Donat que LKB1 (kinasa activadora de les BRSKs) es una constitutivamente activa, también estudiamos el efecto kinasa constitutivament activa, també estudiem l’efecte OBJETIVOS ESTRATÉGICOS de diferentes modificaciones postraducionales de las de diferents modificacions postraducionals de les BRSKs Las proteínas quinasas y transducción de señales en BRSKs en su activación por LKB1 (incluyendo en la seva activació per LKB1 (incloent fosforil·lació, las células neuronales fosforilación, palmitoilación, sumoilación y palmitoilació, sumoilació i ubiquitinació no degrativa). Casi todos los aspectos de la vida celular son ubiquitinación no degrativa).

92 Memòria Científica Institut de Neurociències 93 BRSK1 tightly associates with marcador de vesícules synaptic vesicles in cortical sinàptiques sinaptofisina (verd). neurons. Immunofluorescence Els panells de l’esquerra microscopy of rat cortical mostren la tinció nuclear en neurons were cultured for 10 blau (Hoestch). On s’indica days, and stained for BRSK1 (Triton wash) les cèl · lules van (red) or fot the synaptic vesicle ser pre-tractades amb 0,1% synaptophysin (green). Left TritonX-100 durant 90 segons, panels show nuclei staining in prèvia fixació amb formaldehid. blue (Hoestch). Where indicated La barra d’escala representa (Triton wash), cells were pre- 20 µm. incubated with 0.1% Triton X-100 for 90 sec, prior to paraformaldehyde fixation. The scale bar represents 20 µm./ BRSK1 se asocia fuertemente a vesículas sinápticas de neuronas corticales. Microscopía de fluorescencia de neuronas corticales de rata cultivadas durante 10 días, y teñidas para BRSK1 (rojo) o para el marcador de vesículas sinápticas sinaptofisina (verde). Los paneles de la izquierda muestran la tinción nuclear en azul (Hoestch). Donde se indica (Triton wash) las células fueron pre-tratadas con 0.1% Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del TritonX-100 durante 90 Stress Protein principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup segundos, previa fijación con Kinases formaldehido. La barra de José M. López Blanco Nabil Ben Messaoud escala representa 20 µm/ Associate professor/ Profesor Research technician/ Técnico Proteínas Quinasas de Estrés/ BRSK1 s’associa fortament a titular de universidad numerario/ medio de apoyo a la investigación/ Proteïnes Quinases d’Estrès vesícules sinàptiques de Professor titular d’universitat Tècnic mitjà de suport a la recerca neurones corticals. Microscòpia numerari de fluorescència de neurones corticals de rata cultivades durant 10 dies, i tenyides per BRSK1 (vermell) o per al STRATEGIC OBJECTIVES 2. To study the role of ZMP accumulation and AMPK Functioning as sensors and switches, protein kinases play activation on the development of Lesch-Nyhan disease a critical role in the regulation of cell fate decisions. Our Lesch-Nyhan disease is an illness with severe research group is interested in the control of apoptosis neurological effects as a consequence of a deficiency in and meiosis by stress protein kinases and we use Xenopus the purine savage enzyme hypoxanthine-guanine oocytes as a cell model to study the mechanisms that phosphoribosyltransferase (HPRT). How a simple govern these irreversible biological processes. We also alteration in the purine metabolism produces dramatic want to investigate how the accumulation of a nucleotide effects in human behaviour is still a mystery. HPRT (ZMP) and the activation of a stress protein kinase (AMPK) deficiency is associated with a relatively selective can influence the development of Lesch Nyhan disease, a dysfunction of brain dopamine systems. Different severe neurological disorder in the man. hypotheses have been suggested, some of them claiming for the accumulation of a toxic metabolite in the brain. We propose that ZMP is the toxic agent, and acting by a MAIN RESEARCH LINES pleiotropic effect would induce several changes in the 1. To study the function of stress protein kinases in cell cell, accounting for brain dysfunction. One of the initial death and meiosis. changes would be the activation of the stress sensor The aim of this project is to determine the role of the AMP-activated protein kinase (AMPK). stress protein kinases AMPK, JNK and p38 during oocyte death induced by osmotic shock and during meiotic progression induced by progesterone. We will study in detail the regulation of citochrome c release and caspase OBJETIVOS ESTRATÉGICOS activation by these protein kinases. We will also Actuando como sensores e interruptores las proteínas investigate the role of AMPK and JNK in translational quinasas tienen un papel crítico en la regulación de las control during meiotic progression. We use as a model decisiones celulares. Nuestro grupo de investigación system Xenopus oocytes, which have great advantages for está interesado en el control de la apoptosis y la meiosis biochemical manipulation. por proteínas quinasas de estrés y utilizamos los

94 Memòria Científica Institut de Neurociències 95 ovocitos de Xenopus como modelo celular para estudiar les proteïnes quinases d’estrès AMPK, JNK i p38 en la RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE los mecanismos que gobiernan estos procesos biológicos mort d’ovòcits induïda pel xoc osmòtic i en la progressió INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ irreversibles. También queremos investigar cómo la meiòtica induïda per progesterona. Estudiarem en detall Title/ título/ títol: Regulación de la Progresión Meiotica y acumulación de un nucleótido (ZMP) y la activación de una la regulació de l’alliberament de citocrom c i l’activació Muerte del Oocito por Proteinas Quinasas de Estres proteína quinasa de estrés (AMPK) pueden influir en el de les caspases per aquestes proteïnes quinases. També Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de desarrollo de la enfermedad de Lesch Nyhan, una grave investigarem el paper de la AMPK i JNK en el control de Ciencia e Innovacion enfermedad neurológica en el hombre. la traducció durant la progressió meiòtica. Utilitzarem Duration/ duración/ duració: 2011-2013 com a model els oòcits de Xenopus, que tenen grans Amount/ importe/ import: 139.150 avantatges per a la manipulació bioquímica. Principal investigator/ investigador principal/ PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN investigador principal: José M. López Blanco 1. Estudiar la función de las proteínas quinasas de 2. Estudiar el paper de l’acumulació de ZMP i l’activació estrés en la muerte celular y en la meiosis de la AMPK en el desenvolupament de la malaltia de Title/ título/ títol: Regulación de la Progresión Meiótica y El objetivo de este proyecto es determinar el papel de las Lesch-Nyhan Muerte del Oocito por Proteínas Quinasas de Estrés proteínas quinasas de estrés AMPK, JNK y p38 en la La malaltia de Lesch-Nyhan provoca greus efectes Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de muerte de los ovocitos inducida por el shock osmótico y neurològics com a conseqüència d’una deficiència de Ciencia e Innovación en la progresión meiótica inducida por progesterona. l’enzim hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa Duration/ duración/ duració: 2010 Estudiaremos en detalle la regulación de la liberación de (HPRT). Segueix sent un misteri com una simple Amount/ importe/ import: 24.200 citocromo c y la activación de caspasas por estas modificació en el metabolisme de les purines produeix Principal investigator/ investigador principal/ Xenopus oocytes are used as pueden analizar en a cell model to study poblaciones celulares o en proteínas quinasas. También investigamos el papel de la efectes dramàtics en el comportament humà. La investigador principal: José M. López Blanco physiological and pathological células individuales. En la foto AMPK y JNK en el control de la traducción durante la deficiència de HPRT s’associa amb una disfunció processes. Under appropriate podemos ver a un único oocito progresión meiótica. Utilizaremos como modelo los relativament selectiva dels sistemes dopaminérgics al Title/ título/ títol: Nueva Estrategia para Determinar el stimuli oocytes can progress incubado con la progesterona ovocitos de Xenopus, que ofrece grandes ventajas para la cervell. S’han proposat diferents hipòtesis, com Mecanismo de Acción del Medicamento Huerfano into meiosis (by adding durante mucho tiempo y manipulación bioquímica. l’acumulació d’un metabòlit tòxic al cervell. Pensem que Acadesina en el Tratamiento de la Leucemia Linfática progesterone to the medium) rodeado de otros oocitos no el nucleòtid ZMP és l’agent tòxic, i que actuant de forma Crónica de tipo B or can die (by hyperosmotic tratados./ Els oòcits de 2. Estudiar el papel de la acumulación de ZMP y la pleiotròpica induiria diversos canvis a la cèl·lula produint Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de shock). Biochemical changes Xenopus s’utilitzen com activación de la AMPK en el desarrollo de la enfermedad la disfunció cerebral. Un dels primers canvis seria Sanidad y Consumo-Instituto de Salud Carlos III are analyzed in pools of cells model cel·lular per estudiar de Lesch-Nyhan l’activació de la proteïna quinasa AMPK. Duration/ duración/ duració: 2006-2009 or at a single cell level. On the processos fisiològics i La enfermedad de Lesch-Nyhan provoca graves efectos Amount/ importe/ import: 63.070 picture we can see a single patològics. Sota estímuls neurológicos como consecuencia de una deficiencia en el Principal investigator/ investigador principal/ oocyte incubated with apropiats els oòcits podem progesterone for a long time progressar en la meiosi enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa investigador principal: José M. López Blanco and surrounded by non (mitjançant l’addició de (HPRT). Sigue siendo un misterio cómo una simple PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS treated oocytes./ Los oocitos progesterona al medi) o modificación en el metabolismo de las purinas produce López JM. de Xenopus se utilizan como podem morir (xoc efectos dramáticos en el comportamiento humano. La Digital kinases: A cell model for sensing, integrating and modelo celular para estudiar hiperosmotic). Els canvis deficiencia de HPRT se asocia con una disfunción making choices. procesos fisiológicos y bioquímics es podem relativamente selectiva de los sistemas dopaminérgicos Commun Integr Biol. 2010 Mar;3(2):146-50. patológicos. Bajo estímulos analitzar en poblacions en el cerebro. Se han propuesto diferentes hipótesis, apropiados los oocitos pueden cel·lulars o be en cèl·lules como la acumulación de un metabolito tóxico en el Gubern A, Barceló-Torns M, Barneda D, López JM, progresar en la meiosis individuals. A la foto podem cerebro. Pensamos que el nucleótido ZMP es el agente Masgrau R, Picatoste F, Chalfant CE, Balsinde J, Balboa (adición de progesterona al veure a un únic oòcit incubat tóxico, y que actuando de forma pleiotrópica induciría MA, Claro E. medio de cultivo) o puede amb progesterona durant diversos cambios en la célula provocando la disfunción JNK and ceramide kinase govern the biogenesis of lipid morir (shock hiperosmótico). molt de temps i envoltat de Los cambios bioquímicos se oòcits no tractats. cerebral. Uno de los primeros cambios sería la activación droplets through activation of Group IV phospholipase A2. de la proteína quinasa AMPK. J Biol Chem. 2009 Nov 20;284(47):32359-69. Impact factor 5.328

Martiáñez T, Francès S, López JM. OBJECTIUS ESTRATÈGICS Generation of digital responses in stress sensors. Funcionant com sensors i interruptors les proteïnes J Biol Chem. 2009 Sep 4;284(36):23902-11. quinases tenen un paper crític en la regulació de les Impact factor 5.328 decisions cel·lulars. El nostre grup d’investigació està interessat en el control de l’apoptosi i la meiosi per López JM. proteïnes quinases d’estrès i fem servir els oòcits de Is ZMP the toxic metabolite in Lesch-Nyhan disease? Xenopus com a model cel·lular per a estudiar els Med Hypotheses. 2008 Nov;71(5):657-63. mecanismes que governen aquests processos biològics Impact factor 1.389 irreversibles. També volem investigar com l’acumulació d’un nucleòtid (ZMP) i l’activació d’una proteïna quinasa d’estrès Piqué M, López JM, Sylvain F, Guigó R, Méndez R. (AMPK) pot inﬂuir en el desenvolupament de la malaltia A combinatorial code for CPE-mediated translational de Lesch Nyhan, una greu malaltia neurològica a l’home. control. Cell. 2008 Feb 8;132(3):434-48. Impact factor 32.406 PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ 1. Estudiar la funció de les proteïnes quinases d’estrès en la mort cel·lular i la meiosi L’objectiu d’aquest projecte és determinar el paper de

96 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 97 Group leader/ Coordinador del Principal investigators/ Investigadores grupo/ Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Memory Potentiation and Recovery Ignacio Morgado Margarita Martí Nicolovius Bernal Isabel Portell Cortés in Normal and Brain Damaged Rats 09 Pilar Segura Torres Potenciación y Recuperación de la Memoria en Ratas Normales y con Daño Cerebral/ Potenciació i Recuperació de la Memòria en Rates Normals i amb Dany Cerebral Ref: SGR2009-0804

98 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 99 and memory” includes different experiments aimed at: modulación del aprendizaje y la memoria. 1. Studying the NBM- and PF-projection regions, such as 2. Investigar la interacción de los sistemas glutamatérgico the prefrontal cortex, the hippocampus, the basal ganglia y colinérgico a nivel conductual. and the amygdala, in relation to the modulation of 3. Profundizar en los mecanismos moleculares learning and memory. involucrados en la modulación del aprendizaje y la 2. Investigating the interaction between the memoria inducida tanto por la estimulación eléctrica del glutamatergic and cholinergic systems at the behavioral NBM y del núcleo PF como por las infusiones de level. D-cicloserina. 3. Examining the molecular mechanisms involved in the learning and memory induced modulation of PF or NBM Técnicas through electrical stimulation, and D-cycloserine Las cuestiones planteadas en el apartado anterior se infusions. investigan a través de técnicas de inmunohistoquímica para la expresión de c-fos, estimulación eléctrica Techniques intracerebral, lesiones neuroquímicas, infusiones The research questions stated above are investigated intracerebrales, microdiálisis in vivo, autorradiografía de through c-fos expression assays, electrical stimulation, receptores e hibridación in situ. Las tareas conductuales neurochemical lesions, intracerebral infusions, in vivo utilizadas son, entre otras, la transmisión social de microdialysis, receptor autoradiography and in situ preferencias alimentarias, la discriminación simple de hybridization. The behavioral tasks are, among others, olores, la evitación activa de dos sentidos, la atención the social transmission of food preference, odor-reward visual y la memoria de trabajo en la jaula de Skinner. discrimination, two-way active avoidance, visual attention and working memory in the skinner-box.

OBJECTIUS ESTRATÈGICS La investigació del nostre laboratori se centra en Group members/ Miembros del Anna Vale Martínez OBJETIVOS ESTRATÉGICOS l’estudi dels mecanismes neurals implicats en els Neurobiology of grupo/ Membres del grup Associate professor/ Profesora La investigación de nuestro laboratorio se centra en el processos d’aprenentatge, memòria i atenció. El nostre Learning and titular de universidad numeraria/ estudio de los mecanismos neurales implicados en los interès principal és conèixer la funció dels nuclis basal Pere Boadas Vaello Professora titular d’universitat procesos de aprendizaje, memoria y atención. Nuestro magnocel·lular (NBM) i parafascicular del tàlem (PF) Memory Juan de la Cierva research fellow/ numerària interés principal es conocer la función de los núcleos com estructures cerebrals implicades en la modulació Investigador Juan de la Cierva/ basal magnocelular (NBM) y parafascicular del tálamo dels processos cognitius. L’NBM és un component del Neurobiología del Aprendizaje y la Investigador Juan de la Cierva Irene Villarejo Rodríguez (PF) como estructuras cerebrales implicadas en la prosencèfal basal que projecta fibres colinèrgiques a Memoria/ Neurobiologia de Ph.D. student/ Becaria de modulación de los procesos cognitivos. El NBM es un l’escorça cerebral i a estructures subcorticals com l’Aprenentatge i la Memòria Gemma Guillazo Blanch investigación (FPI)/ Becària componente del prosencéfalo basal que proyecta fibras l’amígdala i els nuclis intralaminars del tàlem. El nucli Associate professor/ Profesora d’Investigació (FPI) colinérgicas a la corteza cerebral y a estructuras PF forma part dels nuclis intralaminars del tàlem i titular de universidad numeraria/ subcorticales como la amígdala y los núcleos projecta àmpliament a l’escorça i als ganglis basals. Principal investigator/ Investigador Professora titular d’universitat intralaminares del tálamo. El núcleo PF forma parte de Ambdós nuclis pertanyen a sistemes relacionats amb principal/ Investigador principal numerària los núcleos intralaminares del tálamo y proyecta l’activació cerebral i l’arousal cortical. Les lesions de Margarita Martí Nicolovius ampliamente a la corteza y a los ganglios basales. l’NBM i del nucli PF es relacionen amb la pèrdua de Ambos núcleos pertenecen a sistemas relacionados con funcions cognitives associades a trastorns Professor/ Catedrática de Marta Portero Tresserra Ph.D. student/ Becaria de la activación cerebral y el arousal cortical. Las lesiones neurodegeneratius. Per tant, és important seguir universidad numeraria/ Catedràtica investigación (FPI)/ Becària del NBM y del núcleo PF se relacionan con la pérdida de profunditzant en l’estudi dels mecanismes neurals i les d’universitat numerària d’Investigació (FPI) funciones cognitivas asociadas a trastornos funcions d’aquestes regions cerebrals. L’objectiu neurodegenerativos. Por ello, es importante seguir principal de la nostra investigació és assolir una millor profundizando en el estudio de los mecanismos neurales comprensió de com l’NBM i el nucli PF contribueixen a y las funciones de estas regiones cerebrales. El objetivo la formació de la memòria en animals experimentals, principal de nuestra investigación es alcanzar una mejor especialment rates, i quins mecanismes neuroquímics i comprensión de cómo el NBM y el núcleo PF contribuyen cel·lulars estan implicats en la modulació dels STRATEGIC OBJECTIVES loss of cognitive functions associated with a la formación de la memoria en animales processos cognitius. Research in our lab focuses on the neural mechanisms neurodegenerative disorders, emphasizing the experimentales, especialmente ratas, y qué mecanismos of learning, memory, and attention, and the ways in importance of further investigation and understanding neuroquímicos y celulares subyacen a la modulación de which these processes are modulated. Our main of the mechanisms and functions of these structures. los procesos cognitivos. PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ research interests are the roles of the nucleus basalis The goal of our research is to better understand how El nostre projecte principal “Implicació dels sistemes de magnocellularis (NBM) and the thalamic parafascicular such brain areas contribute to modulation of memory in neurotransmissió colinèrgic i glutamatèrgic en la nucleus (PF) as modulators of cognitive processes. The experimental animals, mainly rats, and which PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN modulació dels processos cognitius: atenció, NBM is a component of the basal forebrain that projects neurochemical and cellular mechanisms within these Nuestro proyecto principal “Implicación de los sistemas aprenentatge i memòria” inclou diferents línies de important cholinergic fibers both to the cortex and structures may underlie cognitive processes. de neurotransmisión colinérgico y glutamatérgico en la treball amb els objectius següents: subcortical structures, such as the amygdala and the modulación de los procesos cognitivos: atención, 1. Estudiar les regions de projecció de l’NBM i del nucli intralaminar thalamic nuclei. The PF is a constituent of aprendizaje y memoria” incluye diferentes líneas de PF, com l’escorça prefrontal, l’hipocamp, els ganglis the intralaminar thalamic nuclei that extensively MAIN RESEARCH LINES trabajo con los objetivos siguientes: basals i l’amígdala, en relació a la modulació de projects to the cortex and the basal ganglia. Both nuclei Our main project entitled “Involvement of the cholinergic 1. Estudiar las regiones de proyección del NBM y del l’aprenentatge i la memòria. belong to systems involved in brain activation and and glutamatergic neurotransmision systems in the núcleo PF, como la corteza prefrontal, el hipocampo, los 2. Investigar la interacció dels sistemes glutamatèrgic i arousal, and lesions to these structures are involved in modulation of cognitive processes: attention, learning ganglios basales y la amígdala, en relación a la colinèrgic a nivell conductual.

100 Memòria Científica Institut de Neurociències 101 3. Aprofundir en els mecanismes moleculars involucrats RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE en la modulació de l’aprenentatge i la memòria induïda INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ tant per l’estimulació elèctrica de l’NBM i del nucli PF Title/ título/ títol: Potenciació i Recuperació de la com per les infusions de D-cicloserina. Memòria en Rates Normals i amb Dany Cerebral. Funded by/ financiado por/ finançat per: Departament Tècniques d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació Les qüestions plantejades en l’apartat anterior s’investiguen Duration/ duración/ duració: 2009-2014 01. Social transmission of amb tècniques d’immunohistoquímica per a la expressió de Amount/ importe/ import: 0 food preferences/ Transmisión social de c-fos, estimulació elèctrica intracerebral, lesions Principal investigator/ investigador principal/ preferencias alimentarias/ neuroquímiques, infusions intracerebrals, microdiàlisi in investigador principal: Ignacio Morgado Bernal Transmissió social de vivo, autoradiografia de receptors i hibridació in situ. Les preferències alimentàries tasques conductuals utilitzades són, entre d’ altres, la Title/ título/ títol: Implicación de los Sistemas de transmissió social de preferències alimentàries, la Neurotransmisión Colinérgico y Glutamatérgico en la 02. Acetylcholinesterase discriminació simple d’olors, l’evitació activa de dos sentits, Modulación de los Procesos Cognitivos: Atención staining/ Tinción de l’atenció visual i la memòria de treball en la gàbia d’Skinner. Aprendizaje y Memoria. acetilcolinesterasa/ Tinció Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de d’acetilcolinesterasa Ciencia e Innovación Duration/ duración/ duració: 2009-2011 01 PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Amount/ importe/ import: 96.800 Carballo-Márquez A, Boadas-Vaello P, Villarejo- Principal investigator/ investigador principal/ Rodríguez I, Guillazo-Blanch G, Martí-Nicolovius M, investigador principal: Margarita Martí Nicolovius Vale-Martínez A. Effects of muscarinic receptor antagonism in the Title/ título/ títol: Potenciación y Recuperación de la basolateral amygdala on two-way active avoidance Memoria en Ratas Normales y con Daño Cerebral Exp Brain Res. 2011 Mar;209(3):455-64. Funded by/ financiado por/ finançat per: Departament Impact factor 2.296 d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació Duration/ duración/ duració: 2005-2008 Quiroz-Padilla MF, Martí-Nicolovius M, Amount/ importe/ import: 49.600 Guillazo-Blanch G. Principal investigator/ investigador principal/ Posterior intralaminar nuclei of the thalamus and investigador principal: Ignacio Morgado Bernal cognitive processes. Rev Neurol. 2010 Aug 16;51(4):217-25. Title/ título/ títol: Mecanismos Neurofisiológicos Impact factor 1.218 Involucrados en la Modulación de los Procesos Cognitivos Complejos por los Sistemas de Arousal del Villarejo-Rodríguez I, Vale-Martínez A, Guillazo-Blanch G, Prosencéfalo Basal y el Tálamocortical. Martí-Nicolovius M. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de D-cycloserine in prelimbic cortex enhances relearning Educación y Ciencia of an odor-reward associative task. Duration/ duración/ duració: 2005-2008 Behav Brain Res. 2010 Nov 12; 213(1):113-6. Amount/ importe/ import: 76.160 Impact factor 3.393 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Margarita Martí Nicolovius Boix-Trelis N, Vale-Martínez A, Guillazo-Blanch G, Martí-Nicolovius M. 02 Induction of c-Fos expression by electrical stimulation of the nucleus basalis magnocellularis. Neurosci Lett. 2009 Jan 9; 449(2):137-41. Impact factor 2.055

Carballo-Márquez A, Vale-Martínez A, Guillazo-Blanch G, Martí-Nicolovius M. Muscarinic receptor blockade in ventral hippocampus and prelimbic cortex impairs memory for socially transmitted food preference. Hippocampus. 2009 May; 19(5):446-55. Impact factor 4.609

Carballo-Márquez A, Vale-Martínez A, Guillazo-Blanch G, Martí-Nicolovius M. Muscarinic transmission in the basolateral amygdala is necessary for the acquisition of socially transmitted food preferences in rats. Neurobiol Learn Mem. 2009 Jan; 91(1):98-101. Impact factor 3.701

102 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 103 investigación es reducir el deterioro cognitivo producido PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS por lesiones cerebrales traumáticas, mediante dos Jurado-Berbel P, Costa-Miserachs D, Torras-Garcia M, tratamientos muy diferentes: la administración Coll-Andreu M, Aldavert-Vera L, Portell-Cortés I postentrenamiento de adrenalina sistémica, y el ejercicio Post-Training Isoﬂurane Anesthesia Affects Memory for físico. Además, estudiaremos los mecanismos Object Recognition but Not for Two-Way Active Avoidance Task neurobiológicos por los cuales estos tratamientos The Open Behavioral Science Journal, 2011, 5, 16-23. tendrían su efecto. journal on line

PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Jurado-Berbel P, Costa-Miserachs D, Torras-Garcia M, • Facilitación del aprendizaje y la memoria por Coll-Andreu M, Portell-Cortés I. administración postentrenamiento de adrenalina. Standard object recognition memory and “what” and • Facilitación del aprendizaje y la memoria mediante el “where” components: Improvement by post-training ejercicio físico voluntario. epinephrine in highly habituated rats. • Recuperación de los déficits cognitivos mediante el Behav Brain Res. 2010 Feb 11;207(1):44-50. tratamiento con ejercicio físico y adrenalina. Impact factor 3.393 • Implicación del sistema colinérgico troncoencefálico en los procesos de aprendizaje y memoria. García-Capdevila S, Portell-CortésI, Torras-Garcia M, Coll-Andreu M, Costa-Miserachs D. Effects of long-term voluntary exercise on learning and memory processes: dependency of the task and level of exercise. OBJECTIUS ESTRATÈGICS Behav Brain Res. 2009 Sep 14; 202(2):162-70. El nostre grup de recerca estudia la implicació de dos Impact factor 3.393 sistemes neuromoduladors, el sistema colinèrgic troncoencefàlic i el sistema adrenèrgic, en la facilitació de l’aprenentatge i la memòria. En els últims anys hem Group members/ Miembros del Alejandra Jacotte Simancas començat a estudiar també els efectes de l’exercici físic RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ Physical Exercise grupo/ Membres del grup PhD student/ Becària d’Investigació sobre els processos cognitius. Actualment, el principal PROJECTES D’INVESTIGACIÓ and Cognitive (FPI)/ Becaria de investigación (FPI) objectiu de la nostra investigació és reduir el deteriorament Title/ título/ títol: Ejercício Físico y Adrenalina: Estudio Margalida Coll Andreu cognitiu produït per lesions cerebrals traumàtiques, de la Recuperación Cognitiva en Animales con Daño Processes Associate professor/ Profesora Meritxell Torras Garcia mitjançant dos tractaments molt diferents: l’administració Cerebral Traumático (PSI2009-08034) titular de universidad numeraria/ Associate professor/ Profesora postentrenament d’adrenalina sistèmica, i l’exercici físic. A Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Ejercicio Físico y Procesos Professora titular d’universitat agregada laboral/ Professora més, estudiarem els mecanismes neurobiològics pels Ciencia e innovación Cognitivos/ Exercici Físic i numerària agregada laboral quals aquests tractaments tindrien el seu efecte. Duration/ duración/ duració: 2010-2012 Processos Cognitius Amount/ importe/ import: 105.270 David Costa Miserachs Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ Investigador Associate professor/ Profesor PRINCIPALS LÍNIES DE INVESTIGACIÓ investigador principal: Isabel Portell Cortés principal/ Investigador principal titular de universidad numerario/ • Facilitació de l’aprenentatge i la memòria per Reversión de Deficiencias Cognitivas Professor titular d’universitat administració postentrenament d’adrenalina. Title/ título/ títol: en un Modelo Animal de Daño Cerebral Traumático: Isabel Portell Cortés numeràri • Facilitació de l’aprenentatge i la memòria mitjançant Adrenalina y Ejercicio Físico (SEJ2006-14226). Associate professor/ Profesora l’exercici físic voluntari. Silvia García Capdevila PhD Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de titular de universidad numeraria/ • Recuperació dels déficits cognitius mitjançant el student/ Becària d’Investigació (FI)/ Educación y Ciencia Professora titular d’universitat tractament amb exercici físic i adrenalina. numerària Becaria de investigación (FI) Duration/ duración/ duració: 2006-2009 • Implicació del sistema colinèrgic troncoencefàlic en els Amount/ importe/ import: 81.070 processos d’aprenentatge i memòria. Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Isabel Portell Cortés STRATEGIC OBJECTIVES • Learning and memory improvement by voluntary Our research team investigates the involvement of two physical exercise. neuromodulatory systems, brainstem cholinergic system • Reversion of cognitive deficits by physical exercise and and adrenergic system, on learning and memory facilitation. epinephrine. Recently we have also started to investigate the effects of • Involvement of brainstem cholinergic system in physical exercise on cognitive processes. Currently, our learning and memory processes. research efforts are mainly addressed to reduce cognitive deficits induced by traumatic brain injury, by means of two widely different treatments: post-training administration of systemic epinephrine, and physical exercise. Additionally, we OBJETIVOS ESTRATÉGICOS Experimental animals housed in cages with free-access to an will study the neurobiological mechanisms mediating the Nuestro grupo de investigación estudia la implicación de effects of those treatments on cognitive recovery. activity wheel/Animales dos sistemas neuromoduladores, el sistema colinérgico experimentales estabulados en troncoencefálico y el sistema adrenérgico, en la jaulas con acceso libre a una facilitación del aprendizaje y la memoria. En los últimos rueda de actividad./ Animals MAIN RESEARCH LINES años hemos empezado a estudiar también los efectos experimentals estabulats en • Learning and memory improvement by post-training del ejercicio físico sobre los procesos cognitivos. gàbies amb accés lliure a una epinephrine administration. Actualmente, el principal objetivo de nuestra roda d’activitat.

104 Memòria Científica Institut de Neurociències 105 2. The possible involvement of brain orexin system on the 1. la capacidad del tratamiento de AEIC para revertir o facilitative effect of ICSS. compensar el déficit de memoria causado por lesiones 3. The involvement of changes in dendrites spines as cerebrales experimentales. putative substrate of memory facilitation. 2. la posible implicación del sistema cerebral de las 4. The detection of regions that are differentially orexinas en el efecto facilitador mediado por la AEIC. activated by ICSS and likely involved on its memory 3. la implicación de cambios en les espinas dendríticas facilitative effect. como potencial sustrato de dicha facilitación. 5. Putative genes, and proteins, activated by ICSS in regions 4. la identificación de regiones cerebrales que están such as hippocampus and amygdala that could be related diferencialmente activadas por la AEIC, y que pudieran to the ICSS facilitative effects on learning and memory. estar relacionadas con sus efectos potenciadores de la memoria. Techniques 5. la identificación de posibles genes y proteínas, The research questions stated above are investigated activados por la AEIC en regiones como el hipocampo y through intracranial electrical self-stimulation (ICSS), la amígdala, que también pudieran estar implicados en electrolytic lesions, orexin agonists and antagonists, el efecto facilitador del tratamiento sobre el aprendizaje immunohistochemical determination of c-fos and Nurr-1 y la memoria. expression, DNA microarrays, real time PCR and fluorescence protein colocalization. The behavioral tasks Técnicas are, among others, two-way active avoidance and Morris Las investigaciones planteadas se llevarán a cabo con el water maze. uso de técnicas como la Autoestimulación Eléctrica Intracraneal (AEIC), lesiones electrolíticas, administración de agonistas y antagonistas de las orexinas, determinación por inmunohistoquímica de la OBJETIVOS ESTRATÉGICOS expresión de genes como c-fos i Nurr-1 en diferentes Nuestra investigación está dirigida al estudio de los regiones cerebrales, técnicas de genética funcional Facilitation of Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del procesos cognitivo-conductuales, los sistemas neurales como microarrays de ADN, real time PCR, así como co- principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup y los mecanismos moleculares implicados en la localización de proteínas mediante microscopía de Learning and Memory modulación del aprendizaje y la memoria por el fluorescencia. Las tareas de aprendizaje y memoria by Intracranial Pilar Segura Torres Laura Aldavert Vera Associate tratamiento de Autoestimulación Eléctrica Intracraneal utilizadas son, entre otras, el condicionamiento de Associate professor/ Profesora professor/ Profesora titular de (AEIC), tanto en animales normales como en ratas con evitación activa de dos sentidos y el laberinto de Morris. Electrical Self titular de universidad numeraria/ universidad numeraria/ Professora lesión cerebral. Estudiamos la AEIC, aplicada antes o Stimulation (ICSS) Professora titular d’universitat titular d’universitat numerària después del aprendizaje, como un tratamiento numerària altamente eficaz para facilitar la formación de la Facilitación del Aprendizaje i la Jacobo Chamorro López memoria en ratas normales, así como en ratas con OBJECTIUS ESTRATÈGICS Memoria por Autoestimulación Ph.D. student/ Becario de dificultades de memoria causadas por la edad avanzada, La nostra recerca està adreçada a l’estudi dels processos Eléctrica Intracraneal (AEIC)/ Investigación (FPU)/ Becari las condiciones del entrenamiento, o por lesión cognitius-conductuals, els sistemes neurals i els Facilitació de l’Aprenentatge i la d’investigació (FPU) cerebral. Analizamos los efectos de la AEIC en mecanismes moleculars implicats en la modulació de Memòria per Autoestimulació diferentes tipos de tareas de aprendizaje y memoria: l’aprenentatge i la memòria mitjançant el tractament de Elèctrica Intracranial (AEIC) Ignacio Morgado Bernal implícita (Evitación activa de dos sentidos) y explícita l’Autoestimulació Elèctrica Intracranial (AEIC), tant en Professor/ Catedrático de (Laberinto de Morris; Laberintos radiales). Nuestro animals normals com en rates amb lesió cerebral. universidad numerario/ Catedràtic principal objetivo es ampliar el conocimiento de las Estudiem l’ AEIC, aplicada abans o després dels d’universitat numerari posibles diferentes estructuras cerebrales (ganglios aprenentatges, com un tractament eficaç per facilitar la basales, hipocampo, o amígdala) implicadas en el efecto formació de la memòria en rates normals o en rates amb modulador de la AEIC sobre la memoria, así como de los dificultats de memòria com a conseqüència de l’edat posibles mecanismos celulares y moleculares que avançada, les condicions d’entrenament, o de lesions intervienen en dicho efecto facilitador. En conjunto, cerebrals. Analitzem els efectes de l’AEIC en diferents STRATEGIC OBJECTIVES will allow to establish hypotheses and to progress in the estos trabajos nos permitirán establecer hipótesis y tipus de tasques d’aprenentatge i de memòria: implícita Our research is addressed to study the cognitive- knowledge about the way through which ICSS facilitates progresar en el conocimiento del cómo y el porqué el (Evitació activa de dos sentits) i explícita (Laberint de behavioral processes, the neural systems and the memory, so that they will contribute, from the tratamiento de AEIC facilita el aprendizaje y la memoria; Morris; Laberints radials). El nostre principal objectiu és molecular mechanisms involved in learning and memory perspective of basic science, to the development of y nos esperanzan a contribuir des de la perspectiva de la millorar el coneixement de quines són les diferents modulation by intracranial self-stimulation (ICSS) in techniques and therapies capable of preventing or ciencia básica al desarrollo de técnicas y terapias estructures cerebrals (ganglis basals, hipocamp, o normal animals, as well as in brain damaged rats. We reducing neurodegeneration and its adverse effects on capaces de prevenir o reducir la neurodegeneración y amígdala) implicades en l’efecte modulador de l’AEIC use Intracranial Self-Stimulation (ICSS) as a way to cognitive (memory) processes. sus efectos negativos sobre los procesos cognitivos en sobre la memòria, així com dels possibles mecanismes facilitate memory formation in normal rats or in rats with general, y la memoria en particular. cel·lulars i moleculars que intervenen en l’esmentat reduced memory capacities caused by aging or brain efecte facilitador. En conjunt, aquests treballs ens damage. We analyze different kinds of learning and MAIN RESEARCH LINES permetran establir hipòtesis i progressar en el memory tasks: implicit (Two-way active avoidance) and Our main project entitled “Potentiation and recovery of PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN coneixement de cóm i perquè el tractament d’AEIC explicit (Morris water maze; Radial mazes). Our main memory by intracranial self-stimulation in rats with or Nuestro principal proyecto, titulado “Potenciación y facilita l’aprenentatge i la memòria; i ens esperonen a goal is to better understand the contribution of different without brain damage: behaviour, neural systems and recuperación de la memoria por Autoestimulación contribuir des de la perspectiva de la ciència bàsica al brain structures (basal ganglia, hippocampus and molecular mechanisms” includes different experiments Eléctrica Intracraneal en ratas con o sin lesión cerebral: desenvolupament de tècniques i teràpies capaces de amygdala) to the memory modulatory effect of ICSS, as aimed at studying: conducta, sistemas neurales y mecanismos prevenir o reduir la neurodegeneració i els seus efectes well as the cellular and molecular mechanisms that 1. The ability of ICSS treatment to revert or compensate moleculares”, incluye diferentes experimentos negatius sobre els processos cognitius en general, i la underlay such enhancing cognitive effects. Those works memory deficits induced by experimental brain damage. orientados a estudiar: memòria en particular.

106 Memòria Científica Institut de Neurociències 107 PRINCIPALS LÍNIES DE RECERCA Ruíz-Medina J, Redolar-Ripoll D, Morgado-Bernal I, 01. Representative nombre de cèl · lules El nostre principal projecte, titulat “Potenciació i Aldavert-Vera L, Segura-Torres P. photomicrographs of c-Fos inmunopositivas per a c-Fos, recuperació de la memòria per Autoestimulació Elèctrica «Intracranial self-stimulation improves memory immunohistochemistry in en comparació amb les rates Intracranial en rates amb o sense lesió cerebral: consolidation in rats with little training.» Neurobiol hippocampal areas of ICSS control. conducta, sistemes neurals i mecanismes moleculars”, Learn Mem. 2008; 89:574-581. (Intracranial Self-stimulation) inclou diferents experiments encaminats a estudiar: Impact factor 3.701 and Control rats: CA1, CA3 02. ICSS treatment seems to 1. la capacitat del tractament d’AEIC per revertir o and Dentate Gyrus (medial increase dendritic spines in compensar el dèficit de memòria induït per lesions Ruíz-Medina J, Morgado-Bernal I, Redolar-Ripoll D, and lateral blade) (AP: CA1 piramidal cells. (left) between -2.80 and -3.80 to DAPI stain to identify cell cerebrals experimentals. Aldavert-Vera L, Segura-Torres P. bregma). Results showed that somas. (right) Lucifer Yellow 2. la possible implicació del sistema cerebrals de les «Intracranial self-stimulation facilitates a spatial the memory enhancing ICSS injected neurons in CA1./ El orexines en l’efecte facilitador de l’AEIC. learning and memory task in the Morris water maze.» treatment causes significant tratamiento de ICSS parece 3. la implicació de canvis en les espines dendrítiques Neuroscience 2008; 154:424-430. increases in the number of provocar un aumento de las com a potencial substrat de la facilitació de la memòria Impact factor 3.215 c-Fos immunopositive cells espinas dendríticas en las per AEIC. compared to Control rats./ células piramidales de CA1. 4. la identificació de regions cerebrals que són Microfotografías representativas (izquierda) Tinción de DAPI diferencialment activades per l’AEIC, i que poguessin de los resultados de para identificar somas estar relacionades amb els seus efectes potenciadors de RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE inmunohistoquímica para celulares. (derecha) Neuronas la memòria. INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ c-Fos en diferentes regiones en CA1 inyectadas con Lucifer del hipocampo, de una rata Yellow./ El tractament d’ ICSS 5. identificació de possibles gens i proteïnes, activats Title/ título/ títol: Potenciación y Recuperación de la del grupo ICSS (tratado con sembla provocar un augment per l’AEIC en regions com l’hipocamp i l’amígdala, que Memoria Mediante Autoestimulación Eléctrica 01 autoestimulación eléctrica en el nombre d’espines poguessin estar relacionats en l’efecte facilitador del Intracraneal en Ratas con y sin Daño Cerebral: intracraneal) y una control: dendrítiques en les cèl · lules tractament sobre l’aprenentatge i la memòria. Conducta, Sistemas Neurales y Mecanismos CA1, CA3 y giro dentado piramidals de CA1. (esquerra) Moleculares. (lámina medial y lateral) (AP: Tinció de DAPI per a Tècniques Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de entre -2,80 y -3,80 a bregma). identificar somes cel · lulars. Els plantejaments de recerca indicats s’aborden amb Ciencia e Innovación Los resultados mostraron que (dreta) Neurones en CA1 l’ús de tècniques com l’Autoestimulació Elèctrica Duration/ duración/ duració: 2010-2012 el tratamiento de ICSS, que injectades amb Lucifer Yellow. Intracranial (AEIC), lesions electrolítiques, administració Amount/ importe/ import: 89.419 mejora la memoria, provoca d’agonistes i antagonistes de les orexines, determinació Principal investigator/ investigador principal/ un aumento significativo en el per immunohistoquímica de l’expressió de gens investigador principal: Pilar Segura Torres número de células inmunopositivas para c-Fos, d’expressió temprana com c-fos i Nurr-1, tècniques de en comparación con las ratas genètica funcional com microarrays de ADN, real time control./ Microfotografies PCR i co-localització de proteïnes per fluorescència. Les representatives dels resultats tasques conductuals (d’aprenentatge i memòria) són, d’immunohistoquímica per a entre altres, l’evitació activa de dos sentits i el laberint c-Fos en diferents regions de de Morris. l’hipocamp, d’una rata del grup ICSS (tractat amb autoestimulació elèctrica intracranial) i una control: PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS CA1, CA3 i gir dentat (làmina Kádár E, Aldavert-Vera L, Huguet G, Costa-Miserachs D, medial i lateral) (AP: entre -2,80 i -3,80 a bregma). Els Morgado-Bernal I, Segura-Torres P. resultats van mostrar que el Intracranial self-stimulation induces expression of tractament d’ ICSS, que learning and memory related genes in rat amygdala. millora la memòria, provoca Genes Brain Behav. 2011 Feb;10(1):69-77. un augment significatiu en el Impact factor 4.061 02 Segura-Torres P, Aldavert-Vera L, Gatell-Segura A, Redolar-Ripoll D, Morgado-Bernal Intracranial self-stimulation recovers learning and memory capacity in basolateral amygdala-Damaged rats. Neurobiol Learn Mem. 2010 Jan;93(1):117-26. Impact factor 3.701

Huguet G, Aldavert-Vera L, Kádár E, Peña de Ortiz S, Morgado-Bernal I, Segura-Torres P. Intracranial self-stimulation to the lateral hypothalamus, a memory improving treatment, results in hippocampal changes in gene expression. Neuroscience 2009; 162:359-374. Impact factor 3.215

108 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 109 Group leader/ Coordinador del Principal investigators/ Investigadores grupo/ Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Neuroplasticity and Xavier Navarro Caty Casas Louzao Acebes Ruben López-Vales Neuroplasticidad y Regeneración/ 10 Esther Udina Bonet Regeneration Neuroplasticitat i Regeneració Ref: SGR2009-1509

110 Memòria Científica Institut de Neurociències 111 STRATEGICS OBJECTIVES PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Senior Researcher/ Investigador Group members/ Miembros del Ilary Allodi Ph.D. student/ The Group of Neuroplasticity and Regeneration of the • Regeneración y reinervación después de lesiones de senior/ Investigador senior grupo/ Membres del grup personal investigador en formación/ UAB is a multidisciplinary research group working on nervios periféricos. personal investigador en formació regeneration and recovery after peripheral nerve and • Fisiopatología y tratamiento del dolor neuropático. Xavier Navarro Acebes Jordi Bruna Escuer Assistant spinal cord lesions and neurodegenerative diseases. • Evaluación y fisiopatología de neuropatías periféricas. Professor/ Catedrático de professor/ Profesor asociado Jordi Badia Casahuga Ph.D. The members of the group have combined expertise in • Mecanismos moleculares y celulares en la universidad numerario/ Catedràtic laboral/ Professor associat laboral student (BSR)/ Becario de apoyo a microsurgery, neurophysiology, morphology, cell degeneración de motoneuronas. d’universitat numerari la investigación (BSR)/ Becari de culture, molecular neurobiology and bioelectronics. • Desarrollo de injertos nerviosos biocompatibles. Caty Casas Louzao Lecturer/ suport a la recerca (BSR) The research projects of the group during the last years • Trasplante de células gliales y progenitoras para la Profesora lectora/ Professora lectora have dealt with: regeneration and reinnervation after reparación de lesiones de médula espinal. Laura Casals Diaz Ph.D. peripheral nerve injuries, biocompatible artificial nerve • Modulación de la respuesta inflamatoria en lesiones Jordi Cuadras Mas Professor student (BSR)/ Becaria de apoyo grafts, glial cell transplants for the repair of injuries in del SNC. emèrit (Pla d’Emeritatge) investigación (BSR)/ Becària de the peripheral and central nervous system, and neural • Evaluación de interfases neurales y neuroprótesis para suport a la recerca (BSR) electrodes for interfacing the injured nervous system. la rehabilitación del sistema nervioso lesionado. Ruben López-Vales Lecturer/ The group has established cooperative research in Profesor lector/ Professor lector Armelle Klopstein Ph.D. clinical neurosciences, particularly on new nerve repair student/ Personal investigador en therapies with the Hospital Clinic of Barcelona, and in Esther Udina Bonet Associate formación/ Personal investigador modulation of neural plasticity after brain and spinal OBJECTIUS ESTRATÈGICS professor/ Profesora titular de en formació cord lesions with the Institute Guttmann of El Grup de Neuroplasticitat i Regeneració és un grup de universidad numeraria/ Professora Neurorehabilitation. recerca multidisciplinari que investiga en la regeneració i titular d’universitat numerària Renzo Mancuso Ph.D. student/ recuperació funcional després de lesions dels nervis Personal investigador en formación/ perifèrics i de la medul·la espinal i en malalties Elena Valderrama Vallès Personal investigador en formació MAIN RESEARCH LINES neurodegeneratives. Els membres del grup tenen Professor/ Catedrática de • Regeneration and reinnervation after peripheral nerve experiències combinades en microcirurgia, neurofisiologia, universidad numeraria/ Catedràtica Clara Penas Pérez Ph.D. injuries. morfologia, cultuis cel·lulars, neurobiologia molecular i d’universitat numerària student/ Personal investigador en • Physiopathology and treatment of neuropathic pain. bioelectrònica. Els projectes d’investigació desenvolupats formación/ Personal investigador en • Evaluation and physiopathology of peripheral durant els darrrers anys han tractat sobre: regeneració i Roser Velasco Fargas formació neuropathies. reinnervació després de lesions de nervis i d’arrels espinals, Assistant professor/ Profesora • Molecular and cellular mechanisms in motoneuron empelts artificials biocompatibles, trasplants glials per la asociada laboral/ Professora Elena Redondo Castro Ph.D. degeneration. reparació de lesions en el sistema nerviós perifèric i central, associada laboral student (BSR)/ Becaria de apoyo • Development of biocompatible artificial nerve grafts. electrodes neurals per la interfície amb el sistema nerviós investigación (BSR)/ Becària de • Glial cell and stem cell transplants for the repair of lesionat. El grup té establerta recerca cooperativa en Enrique Verdú Navarro suport a la recerca (BSR)) spinal cord injuries. neurociència clínica, particularment sobre noves teràpies Associate professor/ Profesor titular • Modulation of the inflammatory response in CNS reparatives de nervis amb l’Hospital Clinic de Barcelona, i de universidad numerario/ Professor Eva Santos Nogueira Ph.D. injuries. sobre modulació de la plasticitat neural en lesions cerebrals titular d’universitat numeràri student/ Personal investigador en • Evaluation of neural interfaces for neuroprostheses in i medul·lars amb l’Institut Guttmann de Neurorehabilitació. formación/ Personal investigador rehabilitation of the injured nervous system. Postdoctoral researchers/ en formació Investigadores postdoctorales/ PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Investigadors postdoctorals Abel Torres Espín Ph.D. • Regeneració i reinnervació després de lesions de student/ Becario de investigación/ OBJETIVOS ESTRATÉGICOS nervis perifèrics. Stefano Cobianchi Postdoctoral Becari d’Investigació El Grupo de Neuroplasticidad y Regeneración es un • Fisiopatologia i tractament del dolor neuropàtic. fellow/ Investigador postdoctoral/ grupo de investigación multidisciplinario que trabaja • Avaluació i fisiopatologia de neuropaties perifèriques. Investigador postdoctoral Technicians/ Técnicos/ Tècnics en la regeneración y recuperación funcional después • Mecanismes moleculars i cel·lulars en la degeneració de lesiones de los nervios periféricos y de la médula de motoneurones. Joaquim Hernández Martín Mónica Espejo Segura espinal y en enfermedades neurodegenerativas. Los • Desenvolupament d’empelts nerviosos biocompatibles. Postdoctoral fellow/ Investigador Research technician/ Técnica miembros del grupo tienen experiencia combinada en • Trasplantament de cèl·lules glials i progenitores per la postdoctoral/ Investigador especialista laboral/ Tècnica microcirugía, neurofisiología, morfología, cultivos reparació de lesions de medul·la espinal. postdoctoral especialista laboral celulares, neurobiología molecular y bioelectrónica. • Modulació de la resposta inflamatòria en lesions del Los proyectos de investigación desarrollados durante SNC. Dora Luz C. Quintanilla Jèsica Jaramillo Rodríguez los últimos años han tratado sobre: regeneración y • Avaluació d’interfícies neurals i neuropròtesis per la Postdoctoral fellow/ investigador Research technician (IE)/ Técnica reinervación después de lesiones de nervios y de rehabilitació del sistema nerviós lesionat. postdoctoral/ investigador postdoctoral especialista de apoyo a la raíces espinales, injertos artificiales biocompatibles, investigación (IE)/ Tècnica especialista trasplantes gliales para la reparación de lesiones en el Predoctoral researchers/ de suport a la recerca (IE) sistema nervioso periférico y central, electrodos Investigadores predoctorales/ neurales para la interfase con el sistema nervioso PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Investigadors predoctorals Marta Morell Orduña lesionado. El grupo mantiene investigación cooperativa Ifergan I, Kebir H, Terouz S, Alvarez JI, Lécuyer MA, Research technician (CIBERNED)/ en neurociencia clínica, particularmente sobre nuevas Gendron S, Bourbonnière L, Dunay IR, Bouthillier A, Albert Alé Miranda Ph.D. Técnica especialista de apoyo a la terapias reparativas de lesiones nerviosas con el Moumdjian R, Fontana A, Haqqani A, Klopstein A, Prinz M, student/ personal investigador en investigación (IE)/ Tècnica Hospital Clinico de Barcelona, y sobre modulación de López-Vales R, Birchler T, Prat A. formación/ personal investigador en especialista de suport a la recerca la plasticidad neural en lesiones cerebrales y Role of ninjurin-1 in the migration of myeloid cells to formació (CIBERNED) medulares con el Instituto Guttmann de central nervous system inflammatory lesions. Neurorehabilitación. Ann Neurol. 2011 Nov;70(5):751-63.

112 Memòria Científica Institut de Neurociències 113 López-Vales R, Ghasemlou N, Redensek A, Kerr BJ, Badia J, Boretius T, Andreu D, Azevedo-Coste C, Peripheral neural activity recording and stimulation system. Soler D, Kumru H, Pelayo R, Vidal J, Tormos JM, Fregni Barbayianni E, Antonopoulou G, Baskakis C, Rathore KI, Stieglitz T, Navarro X. IEEE Trans Biomed Circuits Systems. 2011; 5(4): 368-379. F, Navarro X, Pascual-Leone A. Constantinou-Kokotou V, Stephens D, Shimizu T, Comparative analysis of transverse intrafascicular Impact factor 1.689 Effectiveness of transcranial direct current stimulation and Dennis EA, Kokotos G, David S. multichannel, longitudinal intrafascicular and multipolar visual illusion on neuropathic pain in spinal cord injury. Phospholipase A2 superfamily members play divergent cuff electrodes for the selective stimulation of nerve Homs J, Ariza L, Pagés G, Verdú E, Casals L, Udina E, Brain. 2010 Sep;133(9):2565-77. roles after spinal cord injury. fascicles. Chillon M, Bosch A, Navarro X. Impact factor 9.232 FASEB J. 2011 Dec;25(12):4240-52. Epub 2011 Aug 25. J Neural Eng. 2011 Jun;8(3):036023. Comparative study of peripheral neuropathy and nerve Impact factor 2.628 regeneration in NOD and ICR diabetic mice. Boretius T, Badia J, Pascual-Font A, Schuettler M, Serra J, Solà R, Aleu J, Quiles C, Navarro X, Bostock H. J Peripher Nerv Syst 2011, 16:213-227. Navarro X, Yoshida K, Stieglitz T. Double and triple spikes in C-nociceptors in neuropathic Homs J, Ariza L, Pages G, Udina E, Navarro X, Chillón M, Impact factor 3.032 A transverse intrafascicular multichannel electrode pain states: an additional peripheral mechanism of Bosch A. (TIME) to interface with the peripheral nerve. hyperalgesia. Schwann cell targeting via intrasciatic injection of AAV8 Bruna J, Alé A, Velasco R, Jaramillo J, Navarro X, Udina E. Biosens Bioelectron. 2010 Sep 15;26(1):62-9. Pain. 2011 Feb;152(2):343-53. as gene therapy strategy for peripheral nerve regeneration. Evaluation of pre-existing neuropathy and bortezomib Impact factor 5.361 Impact factor 5.355 Gene Ther. 2011 Jun;18(6):622-30. retreatment as risk factors to develop severe neuropathy Impact factor 4.538 in a mouse model. Badia J, Pascual-Font A, Vivó M, Udina E, Navarro X. Udina E, Puigdemasa A, Navarro X. J Peripher Nerv Syst 2011, 16:199-212. Topographical distribution of motor fascicles in the Passive and active exercise improve regeneration and Mancuso R, Santos-Nogueira E, Osta R, Navarro X. Impact factor 3.032 sciatic and tibial nerve of the rat. muscle reinnervation after peripheral nerve injury in the rat. Electrophysiological analysis of a murine model of Muscle Nerve. 2010 Aug;42(2):192-201. Muscle Nerve. 2011 Apr;43(4):500-9. motoneuron disease. Micera S, Rossini PM, Rigosa J, Citi L, Carpaneto J, Impact factor 2.302 Impact factor 2.302 Clin Neurophysiol. 2011 Aug;122(8):1660-70. Raspopovic S, Tombini M, Cipriani C, Assenza G, Carrozza Impact factor 2.786 MC, Hoffmann KP, Yoshida K, Navarro X, Dario P. Raspopovic S, Carpaneto J, Udina E, Navarro X, Micera S. Penas C, Verdú E, Asensio E, Guzmán-Lenis MS, Decoding of grasping information from neural signals On the identification of sensory information from mixed Herrando-Grabulosa M, Navarro X, Casas C. Valproate Mancuso R, Oliván S, Osta R, Navarro X. recorded using peripheral intrafascicular interfaces. nerves by using single channel cuff electrodes. reduces CHOP levels and preserves oligodendrocytes Evolution of gait abnormalities in SOD1G93A transgenic mice. J NeuroEng Rehabil 2011, 8(1): 53. J Neuroeng Rehabil. 2010 Apr 27;7:17. and axons after spinal cord injury. Brain Res. 2011; 1406: 65-73. Impact factor 2.638 Impact factor 2.638 Neuroscience. 2011 Mar 31;178:33-44. Impact factor 2.623 Impact factor 3.215 Badiola N, Penas C, Miñano-Molina A, Barneda- Soler D, Kumru H, Vidal J, Pelayo R, Tormos JM, Fregni F, Udina E, Cobianchi S, Allodi I, Navarro X. Zahonero B, Fadó R, Sánchez-Opazo G, Comella JX, Navarro X, Pascual-Leone A. Calvo AC, Moreno-Igoa M, Mancuso R, Manzano R, Effects of activity-dependent strategies on regeneration Sabriá J, Zhu C, Blomgren K, Casas C, Rodríguez- Referred sensations and neuropathic pain following Oliván S, Muñoz MJ, Penas C, Zaragoza P, Navarro X, and plasticity after peripheral nerve injuries. Alvarez J. complete spinal cord injury. Osta R. Ann Anat. 2011; 193: 347-353. Induction of ER stress in response to oxygen-glucose Pain. 2010 Jul;150(1):192-8. Lack of a synergistic effect of a non-viral ALS gene Impact factor 1.658 deprivation of cortical cultures involves the activation of Impact factor 5.355 therapy based on BDNF and a TTC fusion molecule. the PERK and IRE-1 pathways and of caspase-12. Orphanet J Rare Dis.2011; 6:10 (online). Badia J, Boretius T, Pascual-Font A, Udina E, Stieglitz T, Cell Death Dis. 2011 Apr 28;2:e149. Bot M, Bot I, López-Vales R, van de Lest CH, Saulnier- Impact factor 5.933 Navarro X. Blache JS, Helms JB, David S, van Berkel TJ, Biessen EA. Biocompatibility of chronically implanted transverse Jensen W, Micera S, Navarro X, Stieglitz T, Guiraud D, Atherosclerotic lesion progression changes Allodi I, Guzmán-Lenis MS, Hernández J, Navarro X, intrafascicular multichannel electrode (TIME) in the rat Divoux JL, Rossini PM, Yoshida K. lysophosphatidic acid homeostasis to favor its Udina E. sciatic nerve. Development of an implantable transverse accumulation. In vitro comparison of motor and sensory neurons IEEE Trans Biomed Eng. 2011; 58: 2324-2332. intrafascicular multichannel electrode (TIME) system for Am J Pathol. 2010 Jun;176(6):3073-84. outgrowth in a 3D collagen matrix. Impact factor 1.782 relieving phantom limb pain. Impact factor 5.673 J Neurosci Methods. 2011 May 15;198(1):53-61. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2010;2010:6214-7. Impact factor 2.100 Hernández J, Torres-Espín A, Navarro X. Impact factor 1.081 López-Vales R, Redensek A, Skinner TA, Rathore KI, Adult stem cell transplants for spinal cord injury repair: Ghasemlou N, Wojewodka G, DeSanctis J, Radzioch D, Redondo-Castro E, Udina E, Verdú E, Navarro X. current state in preclinical research. Current Stem Cell Raspopovic S, Capogrosso M, Navarro X, Micera S. David S. Longitudinal study of wind-up responses after graded Res Ther. 2011; 6: 273-287. Finite element and biophysics modelling of intraneural Fenretinide promotes functional recovery and tissue spinal cord injuries in the adult rat. Restor Neurol transversal electrodes: Influence of active site shape. protection after spinal cord contusion injury in mice. Neurosci. 2011;29(2):115-26. Ladak BA, Schembri P, Olson J, Udina E, Tyreman N, Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2010;2010:1678-81. J Neurosci. 2010 Mar 3;30(9):3220-6. Impact factor 3.349 Gordon T. Impact factor 1.081 Impact factor 7.271 Side-to-side nerve grafts sustain chronically denervated Murillo N, Kumru H, Vidal-Samsó J, Benito J, Medina J, peripheral nerve pathways during axon regeneration and Bossi S, Benvenuto A, Wieringa P, Di Pino G, Bruna J, Udina E, Alé A, Vilches JJ, Vynckier A, Navarro X, Valls-Solé J. result in improved functional reinnervation. Guglielmelli E, Boretius T, Stieglitz T, Navarro X, Monbaliu J, Silverman L, Navarro X. Decrease of spasticity with muscle vibration in patients Neurosurgery. 2011; 68: 1654-1666. Micera S. Neurophysiological, histological and with spinal cord injury. Impact factor 3.298 Preliminary investigations on laminin coatings for immunohistochemical characterization of bortezomib Clin Neurophysiol. 2011 Jun;122(6):1183-9. flexible polyimide/platinum thin films for PNS neuropathy in mice. Impact factor 2.786 Penas C, Font M, Forés J, Petegnief V, Planas A, applications. Exp Neurol. 2010 Jun;223(2):599-608. Navarro X, Casas C. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2010;2010:1527-30. Impact factor 4.436 Penas C, Font M, Mancuso R, Forés J, Casas C, Navarro X. Autophagy and BiP level decrease are early key events in Impact factor 1.081 Sigma Receptor agonist 2-(4-morpholinethyl)1- retrograde degeneration of motoneurons. Velasco R, Petit J, Clapés V, Verdú E, Navarro X, Bruna J. phenylcyclohexanecarboxylate (PRE084) increases GDNF Cell Death Diff. 2011; 18: 1617-1627. García-Alías G, Torres-Espín A, Vallejo C, Navarro X. Neurological monitoring reduces the incidence of and BIP expression and promotes neuroprotection after Impact factor 9.050 Functional involvement of the lumbar spinal cord after bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple root avulsion injury. contusion on T8 in the rat. myeloma patients. J Neurotrauma. 2011 May;28(5):831-40. Loi D, Carboni C, Angius G, Angotzi GN, Barbaro M, Restor Neurol Neurosci. 2010;28(6):781-92. J Peripher Nerv Syst. 2010 Mar;15(1):17-25. Impact factor 3.426 Raffo L, Raspopovic S, Navarro X. Impact factor 3.349 Impact factor 3.032

114 Memòria Científica Institut de Neurociències 115 Udina E, Ladak A, Furey M, Brushart T, Tyreman N, Int Rev Neurobiol. Elsevier, 2009, pp 105-126. Micera S, Navarro X, Carpaneto J, Citi L, Tonet O, Title/ título/ títol: Role of lysophosphatidic Acid in the Gordon T. Impact factor 4.017 Rossini PM, Carrozza MC, Hoffmann KP, Vivó M, Yoshida K, Pathophysiology of Spinal Cord Injury (ROLPASCI) Rolipram-induced elevation of cAMP or chondroitinase Dario P. Funded by/ financiado por/ finançat per: Marie-Curie ABC breakdown of inhibitory proteoglycans in the Verdú E, Navarro X. On the use of longitudinal intrafascicular peripheral International Reintegration Grant, European Commission extracellular matrix promotes peripheral nerve Fisiología de la transmisión nociceptiva en el sistema interfaces for the control of cybernetic hand prostheses Duration/ duración/ duració: 2010-2014 regeneration. nervioso central. In: Aliaga A, Baños JE, Barutell C, in amputees. Amount/ importe/ import: 100.000 Exp Neurol. 2010 May;223(1):143-52. Molet J, Rodríguez A IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng 2008, 16:453-472. Principal investigator/ investigador principal/ Impact factor 4.436 (eds): Tratamiento del dolor. Teoría y práctica, 3ª ed. Impact factor 2.489 investigador principal: Xavier Navarro Acebes ISBN 978-84-9926-011-2. Udina E, D’Amico J, Bergquist AJ, Gorassini MA. Publ. Permanyer, Barcelona, 2009, pp 27-32. López-Vales R, Navarro X, Shimizu T, Baskakis C, Title/ título/ títol: Spinal Cord Response to Ensheathing Amphetamine increases persistent inward currents in Kokotos G, Constantinou-Kokotou V, Stephens D, Glia and Bone Marrow Stromal Cell Transplants: in human motoneurons estimated from paired motor unit Navarro X, Verdú E. Dennis EA, David S. Vitro and in Vivo Studies activity. Fisiología de la aferencias primarias del dolor. In: Aliaga Intracellular phospholipase A2 group IVA and group VIA Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de J Neurophysiol. 2010 Mar;103(3):1295-303. A, Baños JE, Barutell C, Molet J, Rodríguez A (eds): play important roles in Wallerian degeneration and axon Ciencia e Innovacion Impact factor 3.114 Tratamiento del dolor. Teoría y práctica, 3ª ed. regeneration after peripheral nerve injury. Duration/ duración/ duració: 2010-12 ISBN 978-84-9926-011-2. Publ. Permanyer, Barcelona, Brain. 2008 Oct;131(Pt 10):2620-31. Amount/ importe/ import: 181.500 Moreno-Igoa M, Calvo AC, Penas C, Manzano R, Oliván S, 2009, pp 19-26. Impact factor 9.232 Principal investigator/ investigador principal/ Muñoz MJ, Mancuso R, Zaragoza P, Aguilera J, Navarro X, investigador principal: Xavier Navarro Acebes Osta R. Asensio-Pinilla E, Udina E, Jaramillo J, Navarro X. Guzmán-Lenis MS, Vallejo C, Navarro X, Casas C. Fragment C of tetanus toxin, more than a carrier. Novel Electrical stimulation combined with exercise increase Analysis of FK506-mediated protection in an organotypic Title/ título/ títol: Role of lysophosphatidic Acid in the perspectives in non-viral ALS gene therapy. axonal regeneration after peripheral nerve injury. model of spinal cord damage: Heat shock protein 70 Pathophysiology of Spinal Cord Injury J Mol Med (Berl). 2010 Mar;88(3):297-308. Exp Neurol. 2009 Sep;219(1):258-65. levels are modulated in microglial cells. Funded by/ financiado por/ finançat per: Wings for Life Impact factor 5.908 Impact factor 4.436 Neuroscience. 2008 Jul 31;155(1):104-13. Foundation Impact factor 3.556 Duration/ duración/ duració: 2009-10 Serra J, Bostock H, Navarro X. Raspopovic S, Carpaneto J, Micera S, Navarro X. Amount/ importe/ import: 132.000 Microneurography in rats: a minimally invasive method Comparison of intraneural electrode geometries: Vivó M, Puigdemasa A, Casals L, Asensio E, Udina E, Principal investigator/ investigador principal/ to record single C fiber action potentials from peripheral Preliminary guidelines for electrode design. Navarro X. investigador principal: Ruben López Vales nerves in vivo. Proc IEEE/EMBS Conference Neural Engineering Immediate electrical stimulation enhances regeneration Neurosci Lett. 2010 Feb 19;470(3):168-74. 2009:64-67. and reinnervation and modulates spinal plastic changes Title/ título/ títol: Administration of AB-Cristalin as Impact factor 2.055 after sciatic nerve injury and repair. Protective Therapy for Injuries to the Spinal Cord Micera S, Navarro X. Exp Neurol. 2008 May;211(1):180-93. Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundación Rotenberg A, Muller PA, Vahabzadeh-Hagh MA, Bidirectional interfaces with the peripheral nervous Impact factor 3.982 Mapfre Navarro X, López-Vales R, Pascual-Leone A, Jensen F. system. In: Rossini L, Izzo D, Summerer L (eds): Brain Duration/ duración/ duració: 2009 Lateralization of forelimb motor evoked potentials by Machine Interfaces for Space Applications. Amount/ importe/ import:14.500 transcranial magnetic stimulation in rats. Int Rev Neurobiol. Elsevier, 2009, pp 23-38. Principal investigator/ investigador principal/ Clin Neurophysiol. 2010 Jan;121(1):104-8. Impact factor 4.017 RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ investigador principal: Ruben López Vales Impact factor 2.786 PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Guzmán-Lenis MS, Navarro X, Casas C. Title/ título/ títol: Biohybtrid Templates for Peripheral Title/ título/ títol: Transverse, Intrafascicular Micera S, Navarro X, Yoshida K. Selective sigma receptor agonist PRE084 promotes Nerve Regeneration (BIOHYBRID) Multichannel Electrode System for Induction of Interfacing with the peripheral nervous system to neuroprotection and neurite elongation through PKC Funded by/ financiado por/ finançat per: Comissió Europea Sensation and Treatment of Phantom limb Pain in develop innovative neuroprostheses. Guest editorial signaling. Duration/ duración/ duració: 2011-2015 Amputees (TIME) “Peripheral nerve interfaces”. Neuroscience. 2009 Aug 4;162(1):31-8. Amount/ importe/ import: 360.000 Funded by/ financiado por/ finançat per: Comission of the IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng. 2009 Oct;17(5):417-9. Impact factor 3.292 Principal investigator/ investigador principal/ European Communities Impact factor 2.934 investigador principal: Xavier Navarro Acebes Duration/ duración/ duració: 2008-2012 Penas C, Casas C, Robert I, Forés J, Navarro X. Amount/ importe/ import: 429.409 Guzmán-Lenis MS, Navarro X, Casas C. Cytoskeletal and activity-related changes in spinal Title/ título/ títol: Lysophosphatidylcholine as a New Principal investigator/ investigador principal/ Drug screening of neuroprotective agents on an motoneurons after root avulsion. Terapy to Modulate Inflammation After Spinal Cord Injury investigador principal: Xavier Navarro Acebes organotypic-based model of spinal cord excitotoxic damage. J Neurotrauma. 2009 May;26(5):763-79. Funded by/ financiado por/ finançat per: International Restor Neurol Neurosci. 2009;27(4):335-49. Impact factor 4.252 Foundation for Research in Paraplegia Title/ título/ títol: Axonal Regeneration, Plasticity and Impact factor 3.714 Duration/ duración/ duració: 2011-2012 Stem Cells (AXREGEN). Casals-Díaz L, Vivó M, Navarro X. Amount/ importe/ import: 108.900 Funded by/ financiado por/ finançat per: Comission of the Navarro X. Nociceptive responses and spinal plastic changes of Principal investigator/ investigador principal/ European Communities Neural plasticity after peripheral nerve injury and afferent C-fibers in three neuropathic pain models investigador principal: Ruben López Vales Duration/ duración/ duració: 2008-2012 regeneration. In: Geuna S, Tos P, Battiston B (eds): induced by sciatic nerve injury in the rat. Amount/ importe/ import: 361.537 Essays on Peripheral Nerve Repair and Regeneration. Exp Neurol. 2009 May;217(1):84-95. Title/ título/ títol: Evaluación de los Efectos Principal investigator/ investigador principal/ Int Rev Neurobiol. Elsevier, 2009, pp 483-505. Impact factor 4.436 Neuroprotectores del Fármaco NT-KO-003 en un investigador principal: Xavier Navarro Acebes Impact factor 4.017 Modelo de Degeneración de Motoneuronas Lago N, Casas C, Muir EM, Rogers J, Navarro X. Funded by/ financiado por/ finançat per: Convenio de Title/ título/ títol: Cell Therapy Network (TERCEL) Navarro X, Udina E. Effects of Schwann cell transplants in an experimental investigación con Neurotec Pharma (Group RD06/0010/1004) Methods and protocols in peripheral nerve regeneration nerve amputee model. Duration/ duración/ duració: 2011 Funded by/ financiado por/ finançat per: Fondo de experimental research. Part III – Electrophysiological Restor Neurol Neurosci. 2009, 27:67-78. Amount/ importe/ import:12.400 Investigación Sanitaria, Inst Salud Carlos III evaluation. In: Geuna S, Tos P, Battiston B (eds): Essays Impact factor 3.714 Principal investigator/ investigador principal/ Duration/ duración/ duració: 2008-2011 on Peripheral Nerve Repair and Regeneration. investigador principal: Xavier Navarro Acebes Amount/ importe/ import: 120.000

116 Memòria Científica Institut de Neurociències 117 Principal investigator/ investigador principal/ Amount/ importe/ import: (network) 01. Sensory neurites investigador principal: Xavier Navarro Acebes Principal investigator/ investigador principal/ outgrowth in a dorsal root investigador principal: Xavier Navarro Acebes ganglion explant./ Extensión Title/ título/ títol: CIBERNED (Group CB06/05/1105) de neuritas sensoriales en un Funded by/ financiado por/ finançat per:Fondo de explante de ganglio de la raíz Investigación Sanitaria, Inst Salud Carlos III dorsal./ Extensió de neurites Duration/ duración/ duració: 2008-2011 RESEARCH CONTRACTS/ CONVENIOS DE INVESTIGACIÓN/ sensorials en un explant de Amount/ importe/ import: 306.000 CONVENIS D’INVESTIGACIÓ gangli de l’arrel dorsal. Principal investigator/ investigador principal/ Convenio de investigación con Johnson & Johnson R&D, 02. Microglia-macrophages investigador principal: Xavier Navarro Acebes 2008-2009. “Neurophysiological, histological, and activation after spinal cord immunohistochemical characterization of bortezomib- injury./ Activación de Title/ título/ títol: Effects of Peripheral Nerve Electrical induced neuropathy in mice”. IP Xavier Navarro Acebes microglía-macrófagos tras Stimulation on Plasticity of Spinal Circuits and on (40.400 ) una lesión de la médula Axonal Regeneration after Nerve or Spinal Lesions espinal./ Activació de Funded by/ financiado por/ finançat per: Fondo de Convenio de investigación con Johnson & Johnson R&D, microglia-macròfags després Investigación Sanitaria, Inst Salud Carlos III 2009-2010. “Evaluation of neuroprotective drugs to de lesió de medul.la espinal. Duration/ duración/ duració: 2008-10 prevent bortezomib-induced neuropathy in mice”. IP Amount/ importe/ import: 52.151 Xavier Navarro Acebes (43.500 ). 03. Electrophysiological Principal investigator/ investigador principal/ recordings of spinal polysynaptic withdrawal investigador principal: Esther Udina Bonet Convenio de investigación con Neurotec Pharma, 2011. reflexes before and after nerve “Evaluación de los efectos neuroprotectores del fármaco injury./ Registros 01 Title/ título/ títol: Cell Transplants and Pharmacological NT-KO-003 en un modelo de degeneración de electrofisiológicos de los Treatment to Control Neuropathic Pain in Spinal Cord motoneuronas”. IP Xavier Navarro Acebes (12.400 ). reflejos espinales Lesion polisinápticos antes y después Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La de la lesión nerviosa./ MaratóTV3 Registres electrofisiològics Duration/ duración/ duració: 2008-2010 dels reflexes espinals Amount/ importe/ import: 96.300 polisinàptics abans i després Principal investigator/ investigador principal/ de lesió nerviosa. investigador principal: Enrique Verdú Navarro

Title/ título/ títol: Characterization of Bortezomib- Induced Neuropathy in the Mouse Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Contract grant with Johson & Johnson R&D Duration/ duración/ duració: 2008-2009 Amount/ importe/ import: 40.400 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Xavier Navarro Acebes

03 02 Title/ título/ títol: Pharmaco-Cellular Therapy for Repairing the Injured Spinal Cord Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Ministerio de Educación y Ciencia Duration/ duración/ duració: 2007-09. Amount/ importe/ import: 130.000 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Enrique Verdú Navarro

Title/ título/ títol: Glial Transplants Combined With Neuroprotection and Neuronal Restitution for the Repair of Spinal Root Lesions Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Inst Salud Carlos III Duration/ duración/ duració: 2007-2009 Amount/ importe/ import: 83.490 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Xavier Navarro Acebes

Title/ título/ títol: Neural Regeneration and Plasticity (NEREPLAS), Cost Action B30 Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Programa Cost, European framework programme Duration/ duración/ duració: 2006-2010

118 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 119 Group leader/ Coordinador del Principal investigators/ Investigadores grupo/ Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Biochemical Psychofarmacology Jordi Ortiz de Pablo Jordi Ortiz de Pablo & Josefa Sabrià Pau Grupo de Investigación Bioquímica de Research Group nuevos Psicofármacos/ Grup d’Investigació 11 Bioquímica de nous Psicofàrmacs Ref: SGR2009-0452

120 Memòria Científica Institut de Neurociències 121 conductes addictives, així com altres conductes que es poden Navarro G, Ferré S, Cordomi A, Moreno E, Mallol J, Principal investigators/ Marta González Sepúlveda mesurar en els animals. S’atorga especial rellevància a les Casadó V, Cortés A, Hoffmann H, Ortiz J, Canela EI, Lluís C, Biochemical Investigadores principales/ Ph.D. student/ Becaria de possibles dianes de nous fàrmacs i als seus mecanismes Pardo L, Franco R, Woods AS. psychopharmacology Investigadors principals investigación/ Becària d’Investigació bioquímics d’acció. Interactions between intracellular domains as key determinants En particular, s’estudien les interaccions entre els receptors of the quaternary structure and function of receptor heteromers. research group Jordi Ortiz de Pablo Hanne Hoffmann Ph.D. de la dopamina, histamina i altres neurotransmissors, les J Biol Chem. 2010 Aug 27;285(35):27346-59. Associate professor/ Profesor student/ Becaria de investigación/ seves vies de transducció de senyals en el teixit cerebral, la Impact factor 5.328 Grupo de Investigación Bioquímica agregado laboral/ Professor Becària d’Investigació localització dels receptors neuronals, i els canvis de de Nuevos Psicofármacos/ Grupo agregat laboral comportament provocats pels seus lligands. Estem Robles N, Sabriá J. de Investigación Bioquímica de Guofen Ma Ph.D. student/ interessats en els mecanismes neuronals que contribueixen Early Beginning Of Ethanol Consumption At Moderate Nuevos Psicofármacos Josefa Sabrià Pau Associate Becaria de investigación/ Becària al desig per la droga que condueix a la recaiguda en Doses Did Not Impair Hippocampal Acetylcholine Release. professor/ Profesora titular de d’Investigació l’autoadministració, i la vulnerabilitat a altres trastorns mentals. Hippocampus: Anatomy, Functions and Neurobiology universidad numeraria/ 2010; Nova Science Publishers USA 7: 139-145. Professora titular d’universitat Noora Raivio Ph.D. student/ numerària becaria de investigación/ Becària PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Moreno-Delgado D, Gómez-Ramírez J, Torrent-Moreno A, d’Investigació Recerca d’eines farmacològiques per tractar l’addicció a González-Sepúlveda M, Blanco I, Ortiz J. Group members/ Miembros del la cocaïna Different role of cAMP dependent protein kinase and CaMKII grupo/ Membres del grup Santiago Rosell Vilar Ph.D. En l’actualitat fem servir models animals de l’autoadministració in H3 receptor regulation of histamine synthesis and release. student/ Becari de investigación/ de cocaïna sota la hipòtesi de treball que la recerca de drogues pot Neuroscience. 2009 Dec 15; 164(3):1244-51. Silvia Fuentes García Becari d’Investigació ser modulada per nous agents histaminèrgics i dopaminèrgics. Impact factor 3.215 Research technician/ Técnica Al mateix temps, fem servir seccions de cervell per estudiar superior de apoyo a la els efectes dels lligands de diversos receptors en la síntesi Badiola N, Malagelada C, Llecha N, Hidalgo J, Comella JX, investigación/ Tècnica superior de dopamina i l’alliberament i la fosforilació del factor de Sabriá J, Rodríguez-Álvarez J. de suport a la recerca transcripció CREB i de la proteïna quinasa ERK. Aquests Activation of caspase-8 by tumour necrosis factor receptor estudis podrien ser útils per avaluar noves molècules 1 is necessary for caspase-3 activation and apoptosis in candidates per al tractament dels trastorns addictius i altres oxygen-glucose deprived cultured cortical cells. trastorns psiquiàtrics. Neurobiol Dis. 2009 Sep;35(3):438-47. STRATEGIC OBJECTIVES Para ello se investiga cómo se adaptan los sistemas Impact factor 5.121 Our goal is to contribute to generate new pharmacological neuronales a las conductas adictivas, así como otras tools for the treatment of addictive and mental disorders. conductas que se pueden medir en los animales. Se otorga Robles N, Sabriá J. To this end we investigate how neuronal systems adapt to especial relevancia a los posibles blancos de nuevos PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Effects of moderate chronic ethanol consumption on give addictive behaviors, as well as other behaviors that fármacos y sus mecanismos bioquímicos de acción. Moreno E, Hoffmann H, González-Sepúlveda M, Navarro G, hippocampal nicotinic receptors and associative learning. can be measured in animals. Special relevance is given to En particular, se estudian las interacciones entre los Casadó V, Cortés A, Mallol J, Vignes M, McCormick PJ, Neurobiol Learn Mem. 2008 May; 89(4):497-503. the possible targets of new drugs and their biochemical receptores de la dopamina, histamina y otros Canela EI, Lluís C, Moratalla R, Ferré S, Ortiz J, Franco R Impact factor 3.701 mechanisms of action. neurotransmisores, sus vías de transducción de señales Dopamine D1-histamine H3 receptor heteromers provide In particular we study the interactions between receptors en el tejido cerebral, la localización de los receptores a selective link to MAPK signaling in GABAergic neurons for dopamine, histamine and other neurotransmitters, neuronales, y los cambios de comportamiento provocados of the direct striatal pathway. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ their signal transduction pathways in cerebral tissue, the por sus ligandos. Estamos interesados en los J Biol Chem. 2011 Feb 18;286(7):5846-54. PROJECTES D’INVESTIGACIÓ neuronal localization of the receptors, and the behavioral mecanismos neuronales que contribuyen al deseo por la Impact factor 5.328 Title/ título/ títol: Busqueda de Fármacos para el changes elicited by their ligands. We are interested in the droga que conducen a la recaída en la autoadministración Tratamiento de la Adicción a la Cocaína neuronal mechanisms contributing to drug craving y la vulnerabilidad a otros trastornos mentales. González S, Rangel-Barajas C, Peper M, Lorenzo R, Moreno Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de leading to relapse in self-administration and vulnerability E, Ciruela F, Borycz J, Ortiz J, Lluís C, Franco R, McCormick Educación y Ciencia to other mental disorders. PJ, Volkow ND, Rubinstein M, Floran B and S Ferré. Duration/ duración/ duració: 2010-2012 PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Dopamine D4 receptor, but not the ADHD-associated D4.7 Amount/ importe/ import: 108.900 Búsqueda de herramientas farmacológicas para tratar variant, forms functional heteromers with the dopamine Principal investigator/ investigador principal/investigador MAIN RESEARCH LINES la adicción a la cocaína D2S receptor in the brain. principal: Jordi Ortiz de Pablo Search for pharmacological tools to treat cocaine addiction En la actualidad usamos modelos animales de Molecular Psychiatry (2011); 1–13. At present we use animal models of cocaine self- autoadministración de cocaína bajo la hipótesis de trabajo Impact factor 14.500 Title/ título/ títol: Bioquímica de Nous Psicofàrmacs administration under the working hypothesis that drug que la búsqueda de drogas puede ser modulada por Funded by/ financiado por/ finançat per: AGAUR Generalitat seeking could be modulated by new histaminergic and nuevos agentes histaminérgicos y dopaminérgicos. Hoffmann HM, Nadal R, Vignes M, Ortiz J. de Catalunya SGR2009-452 dopaminergic agents. Al mismo tiempo, usamos rebanadas del cerebro para Chronic cocaine self-administration modulates ERK1/2 Duration/ duración/ duració: 2009-2013 Simultaneously, we use brain slices to study the effects of estudiar los efectos de los ligandos de varios receptores en la and CREB responses to dopamine receptor agonists in Amount/ importe/ import: Reconocimiento sin dotación several receptor ligands on dopamine synthesis and síntesis de la dopamina y la liberación y la fosforilación del striatal slices. Principal investigator/ investigador principal/investigador release and the phosphorylation of transcription factor factor de transcripción CREB y de la proteína quinasa ERK. Addict Biol. 2011 Aug 4. doi: 10.1111/j.1369-1600. principal: Jordi Ortiz de Pablo CREB and protein kinase ERK. These studies could be Estos estudios podrían ser útiles para evaluar nuevas Impact factor 4.152 useful to evaluate new candidate molecules for the moléculas candidatas para el tratamiento de los Title/ título/ títol: Modulación de la Adicción a la Cocaína por treatment of addictive and other psychiatric disorders. trastornos adictivos y otros trastornos psiquiátricos. Navarro G, Moreno E, Aymerich M, Marcellino D, Receptores de Histamina McCormick P, Mallol J, Cortes A, Casado V, Canela E, Ortiz J, Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Fuxe K, Lluis C, Ferre S, Franco R. Educación y Ciencia Direct involvement of sigma-1 receptors in the dopamine Duration/ duración/ duració: 2006-2009 OBJETIVOS ESTRATÉGICOS OBJECTIUS ESTRATÈGICS D1 receptor-mediated effects of cocaine. Amount/ importe/ import: 157.300 Nuestro objetivo es contribuir a generar nuevas El nostre objectiu és contribuir a generar noves eines farma- Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 26;107(43):18676-81. Principal investigator/ investigador principal/investigador herramientas farmacológicas para el tratamiento de cològiques per al tractament de trastorns addictius i mentals. Impact factor 9.771 principal: Jordi Ortiz de Pablo trastornos adictivos y mentales. Per això s’investiga com els sistemes neuronals s’adapten a

122 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 123 Group leader/ Coordinador del Principal investigators/ Investigadores principales/ grupo/ Coordinador del grup Investigadors principals Cell Survival Mechanisms José Rodríguez José Aguilera Ávila Roser Masgrau Juanola Álvarez Enrique Claro Izaguirre José Rodríguez Álvarez 12 Fernando Picatoste Carlos A. Saura Grupo de Mecanismos de Supervivencia Celular/ Group Grup de Mecanismes de Supervivència Cel·lular Ramón Antolín Ref: SGR2009-1231

124 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 125 5. Characterization of the neurotrophic action conducted sistemes neuronals. Els resultats, in vivo i in vitro, ens by the Hc-TeTx fragment: evaluation of its therapeutic porten a proposar l’acció del fragment Hc-TeTx com a capacity in the treatment of neurodegenerative diseases. agent neuroprotector en patologies neurodegeneratives i estudiar els mecanismes de senyalització relacionats amb la seva capacitat tròﬁca.

OBJETIVOS ESTRATÉGICOS Las neurotoxinas clostridiales producen graves patologías PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ como el tétanos y el botulismo. En nuestro Grupo se 1. La identificació dels receptors d’alta afinitat de les estudia el potencial farmacológico del miembro más neurotoxines clostridials, la seva localització subcel·lular inexplorado de la familia, la toxina tetánica, y en especial, i la seva relació dinàmica amb els dominis lipídics se estudia el fragmento C-terminal de su cadena pesada enriquits en colesterol i esfingolípids (lipid rafts o rafts). (Hc-TeTx), carente de toxicidad. El fragmento Hc-TeTx, 2. La caracterització estructural i de composició dels debido a sus características de unión, internalización, y rafts en diferents models neuronals i el seu paper en els transporte retroaxonal, puede ser utilizado como un diferents esdeveniments de la fisiologia neuronal. vehículo para transportar compuestos al SNC. Por otra 3. La determinació de la cinètica farmacològica del parte, nuestro Grupo ha descrito la acción neurotrófica, así fragment Hc-TeTx com a agent proserotoninèrgic. como la modulación selectiva de transporte de serotonina 4. La determinació de la capacitat neuroprotectora del por Hc-TeTx, lo que indica potencial como antidepresivo. fragment Hc-TeTx en els processos degeneratius Por lo tanto, nuestro objetivo es describir completamente associats amb les malalties mentals. su capacidad de protección frente a agentes inductores de 5. La caracterització de l’acció neurotròfica duta a terme estrés en los sistemas neuronales. Los resultados, in vivo e pel fragment Hc-TeTx: avaluació de la seva capacitat in vitro, nos llevan a proponer al fragmento Hc-TeTx como terapèutica en el tractament de malalties neurodegeneratives. agente neuroprotector en patologías neurodegenerativas y a estudiar los mecanismos de señalización relacionados Molecular Group members/ Miembros del Mireia Herrando Grabulosa con su capacidad trófica. grupo/ Membres del grup Ph.D. student/ Becaria de PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Neuroprotection investigación/ Becària d’Investigació Rodríguez-Asiain A, Ruiz-Babot G, Romero W, Cubí R, Group Ana Candalija Iserte Ph.D. PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Erazo T, Biondi RM, Bayascas JR, Aguilera J, Gómez N, student/ Becaria de apoyo a la Daniel A. Martínez Quintero 1. La identificación de los receptores de alta afinidad de las Gil C, Claro E, Lizcano JM. Grupo de Neuroprotección investigación (BSR)/ Becària de Predoctoral student/ Estudiante neurotoxinas clostridiales, su localización subcelular y su Brain Specific Kinase-1 BRSK1/SAD-B associates with lipid Molecular/ Grup de Neuroprotecció suport a la recerca (BSR) predoctoral/ Estudiant predoctoral relación dinámica con los dominios lipídicos enriquecidos rafts: modulation of kinase activity by lipid environment. Molecular en colesterol y esfingolípidos (lipid rafts o rafts). Biochim Biophys Acta. 2011 Dec;1811(12):1124-35. Roger Cubí Piqué Research Natalia Moreno Galarza 2. La caracterización estructural y de composición de Principal investigator/ Investigador technician/ Técnico especialista de Assistant professor/ Profesora rafts en diferentes modelos neuronales y su papel en los Poblete-Naredo I, Guillem AM, Juárez C, Zepeda RC, principal/ Investigador principal apoyo a la investigación/ Tècnic asociada laboral/ Professora diferentes eventos de la fisiología neuronal. Ramírez L, Caba M, Hernández-Kelly LC, Aguilera J, especialista de suport a la recerca associada laboral 3. La determinación de la cinética farmacológica del López-Bayghen E, Ortega A. José Aguilera Ávila fragmento Hc-TeTx como agente proserotoninérgico. Brain-derived neurotrophic factor and its receptors in Associate professor/ Profesor Carles Gil Giró Associate 4. La determinación de la capacidad neuroprotectora del Bergmann glia cells. titular de universidad numerario/ professor/ Profesor agregado fragmento Hc-TeTx en los procesos degenerativos Neurochem Int. 2011 Dec;59(8):1133-44. Professor titular d’universitat laboral/ Professor agregat laboral asociados con las enfermedades mentales. Impact factor 3.601 numerari 5. La caracterización de la acción neurotrófica llevada a cabo por el fragmento Hc-TeTx: evaluación de su Martínez-Lozada Z, Hernández-Kelly LC, Aguilera J, capacidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades López-Bayghen E, Ortega A. neurodegenerativas. Signaling through EAAT-1/GLAST in cultured Bergmann glia cells. STRATEGIC OBJECTIVES neurodegenerative pathologies and to study the signaling Neurochem Int. 2011 Nov;59(6):871-9. Clostridial neurotoxins produce severe pathologies, such mechanisms related to the trophic capacity of the fragment. Impact factor 3.601 as tetanus and botulism. In spite of this, our Group OBJECTIUS ESTRATÈGICS studies the pharmacological potential of the most Les neurotoxines clostridials produeixen greus patologies Gil C, Falqués A, Sarró E, Cubi R, Blasi J, Aguilera J, unexplored member of the family, tetanus toxin, and, MAIN RESEARCH LINES com el tètanus i el botulisme. En el nostre Grup s’estudia Itarte E. especially, of the non-toxic C-terminal fragment of its 1. Identification of the high affinity receptors of the el potencial farmacològic del membre més inexplorat de Protein kinase CK2 associates to lipid rafts and its heavy chain (Hc-TeTx). The Hc-TeTx, due to its clostridial neurotoxins, their subcellular localization and la família, la toxina tetànica, i, en especial, s’estudia el pharmacological inhibition enhances neurotransmitter characteristics of binding, internalization and their dynamic association with the cholesterol- and fragment C-terminal de la seva cadena pesant (Hc-TeTx), release. retroaxonal transport, can be used as a vehicle to deliver sphingolipid-enriched lipid domains (lipid rafts). mancada de toxicitat. El fragment Hc-TeTx, per les seves FEBS Lett. 2011 Jan 21; 585(2):414-20. compounds to the SNC. Moreover, our group described 2. Structural and compositional characterization of lipid característiques d’unió, internalització, i transport Impact factor 3.601 the neurotrophic action of this fragment, as well as the rafts in different neuronal models and of their role in retroaxonal, pot ser utilitzat com un vehicle per a selective modulation of the serotonin transport fragment different events of the neuronal physiology. transportar compostos al SNC. D’altra banda, el nostre Barrera I, Flores-Méndez M, Hernández-Kelly LC, Cid L, by Hc TeTx, therefore having a potential as 3. Determination of the pharmacological kinetics of the Grup ha descrit l’acció neurotròfica, així com la modulació Huerta M, Zinker S, López-Bayghen E, Aguilera J, Ortega A. antidepressant. Thus, our objective is to fully describe its Hc-TeTx fragment as a proserotoninergic agent. selectiva de transport de serotonina per Hc-TeTx, el que Glutamate regulates eEF1A phosphorylation and protective capacity in front of stress-inducing agents in 4. Determination of the neuroprotective capacity of the indica potencial com antidepressiu. Per tant, el nostre ribosomal transit time in Bergmann glial cells. neuronal systems. In vivo and in vitro results lead us to Hc-TeTx in degenerative processes associated with objectiu és descriure completament la seva capacitat de Neurochem Int. 2010 Dec;57(7):795-803. propose Hc-TeTx as a neuroprotector agent in mental diseases. protecció davant agents inductors d’estrès en els Impact factor 3.601

126 Memòria Científica Institut de Neurociències 127 Moreno-Igoa M, Calvo AC, Penas C, Manzano R, Oliván S, Title/ título/ títol: Nuevas Estratégias Terapéuticas en la Muñoz MJ, Mancuso R, Zaragoza P, Aguilera J, Navarro X, Enfermedad de Alzheimer. Osta Pinzolas R. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Fragment C of tetanus toxin, more than a carrier. Novel Ciencia e innovación (Proyectos TRACE, PET2008_0187) perspectives in non-viral ALS gene therapy. Duration/ duración/ duració: 2009-2011 J Mol Med. 2010; 88: 297-308. Amount/ importe/ import: 67.760 Impact factor 5.192 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: José Aguilera Ávila Zepeda RC, Barrera I, Castelán F, Suárez-Pozos E, Melgarejo Y, González-Mejia E, Hernández-Kelly LC, Title/ título/ títol: Control Traduccional del Acople López-Bayghen E, Aguilera J, Ortega A. Metabólico Neurona-Glia por Glutamato Glutamate - dependent phosphorylation of the Funded by/ financiado por/ finançat per: Consejo Nacional mammalian target of rapamycin (mTOR) in Bergmann de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT 79502) glial cells. Duration/ duración/ duració: 2008 -2011 Neurochem Int. 2009; 55(5): 282-7 Amount/ importe/ import: 61.379 Impact factor 3.601 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Arturo Ortega Soto Mendieta L, Venegas B, Moreno N, Patricio A, Martínez I, Aguilera J, Limón ID. Title/ título/ títol: Defining Targets for Therapeutics in The carboxyl-terminal domain of the heavy chain of Spinal Muscular Atrophy tetanus toxin prevents dopaminergic degeneration and Funded by/ financiado por/ finançat per: Genome España improves motor behavior in rats with striatal Duration/ duración/ duració: 2007-2010 MPP(+)-lesions. Amount/ importe/ import: 45. 000 Neurosci Res. 2009; 65(1): 98-106. Principal investigator/ investigador principal/ investigador Impact factor 2.096 principal: Eduardo Tizzano Lipid Metabolism Group members/ Miembros del Eleni Nintou Cruz-Solis I, Zepeda RC, Ortiz S, Aguilera J, López- Title/ título/ títol: Caracterización de la Acción grupo/ Membres del grup Master student/ Estudiante de Bayghen E, Ortega A. Neurotrófica del Fragmento C-terminal de la Toxina and Cell Death Máster/ Estudiant de Màster Glutamate-dependent transcriptional control in Tetánica: Evaluación de su Capacidad Terapéutica en el Miquel Barceló Torns Bergmann glia: Sox10 as a repressor. Tratamiento de Enfermedades Neurodegenerativas Metabolismo de los Lípidos y la Ph.D. student/ Becario de J Neurochem 2009; 109(3): 899-910. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Muerte Celular/ Metabolisme dels investigación/ Becari d’Investigació Impact factor 4.337 Educación y Ciencia. Dirección General de Investigación. Lípids i la Mort Cel·lular Subdirección General de Proyectos de Investigación. David Barneda Ciurana Chaïb-Oukadour I, Gil C, Rodríguez-Alvarez J, Ortega A, SAF2006-15184 Principal investigators/ Investigadores Ph.D. student/ Becario de Aguilera J. Duration/ duración/ duració: 2006-2009 principales/ Investigadors principals investigación/ Becari d’Investigació Tetanus toxin H(C) fragment reduces neuronal MPP+ toxicity. Amount/ importe/ import: 133.100 Mol Cell Neurosci 2009; 41(3): 297-303. Principal investigator/ investigador principal/ investigador Enrique Claro Izaguirre Ainara González Impact factor 3.861 principal: José Aguilera Ávila Associate professor/ Profesor titular Cabodevilla de universidad numerario/ Professor Ph.D. student (FPI)/ Becaria de Poblete-Naredo I, Angulo C, Hernández-Kelly L, López- titular d’universitat numerari investigación (FPI)/ Becària Bayghen E, Aguilera J, Ortega A. Glutamine synthetase and GFAP organotípicos de la médula d’Investigació (FPI) Insulin - dependent regulation of GLAST/EAAT1 in Bergmann immunoreactivity in lumbar espinal lumbar./ Glutamina Fernando Picatoste Ramón glial cells. spinal cord organotipic cultures./ sintetasa i immuno reactivitat Professor/ Catedrático de Albert Gubern Burset Neurosci Lett. 2009; 451(2):134-8. Glutamina sintetasa y inmuno GFAP en cultius organotípics de universidad numerario/ Catedràtic Ph.D. student/ Becario de Impact factor 2.055 reactividad GFAP en cultivos la medul·la espinal lumbar. d’universitat numerari investigación/ Becari d’Investigació

STRATEGIC OBJECTIVES (CCT), one of the three enzymes of the CDP-choline RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ We want to explain some roles of phospholipid pathway, and this results in the induction of cell death. We PROJECTES D’INVESTIGACIÓ metabolism in physiological processes such as are currrently studying CHO-MT58 cells, which possess a Title/ título/ títol: Demostrar la Acción Neurotrópica del programmed cell death, autophagy, and secretion. mutated, thermosensitive CCT enzyme. The process of Fragmento no Toxico C Terminal de la Toxina Tetánica y Phosphatidylcholine (PtdCho) is the major phospholipid cell death does not imply apoptotic mechanisms, and su Capacidad Terapéutica en la Enfermedad de in cell membranes, but its implication in many aspects of apparently takes place with typical autophagic traits. Parkinson y en otras Enfermedades Neurodegenerativas physiology and pathology, some of them relevant to the 2. The biogenesis of lipid droplets and their role in cell Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Ministerio de nervous system, is just beginning to be unraveled. survival Educación y Ciencia. Dirección General de Investigación. Lipid droplets (LD) are triglyceride and cholesterylester- Subdirección General de Proyectos de Investigación. storing organelles, somehow similar to the big droplet of SAF2009-13626 MAIN RESEARCH LINES adipocytes, but found in virtually all cell types including Duration/ duración/ duració: 2009-2012 1. Mechanisms of cell death associated to the inhibition neurons and astrocytes. LD are very dynamic organelles Amount/ importe/ import: 70.000 of PtdCho synthesis that appear in the cytosol when cells take up lipoproteins or Principal investigator/ investigador principal/ investigador A variety of drugs inhibit PtdCho synthesis after their free fatty acids from the medium. LD also appear in the principal: José Aguilera Ávila interaction with CTP:phosphocholine cytidylyltransferase absence of external lipid sources when cells are under

128 Memòria Científica Institut de Neurociències 129 stress: in this case, LD confer resistance to stress, and (PtdCho) és el fosfolípid important en les membranes J Cell Biol. 2008 Jun 16;181(6):945-57. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE triglycerides contained in LD derive from the cell’s own cel·lulars, però la seva implicació en molts aspectes de Impact factor 9.921 INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ membrane phospholipids in a process depending on Group la fisiologia i la patologia, alguns d’ells relacionats amb Title/ título/ títol: Biogénesis de Gotas Lipídicas: un VIA phospholipase A2 (iPLA2-VIA). We have also identified el sistema nerviós, ha començat a ser desentranyat. Gubern A, Casas J, Barceló-Torns M, Barneda D, Nuevo Proceso de Autodigestión como Estrategia de Group IVA phospholipase A2 (cPLA2) as a necessary de la Rosa X, Masgrau R, Picatoste F, Balsinde J, Supervivencia al Estrés enzyme for the biogenesis of LD after triglycerides Balboa M.A, Claro E. Funded by/ financiado por/ finançat per: Plan Nacional synthesized in the ER. We are currently exploring PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Group IVA phospholipase A2 is necessary for the I+D+I, MICINN BFU2009-07823 mechanisms up- and downstream of cPLA2 accounting 1. Mecanismes de mort cel·lular associada a la inhibició biogenesis of lipid droplets. Duration/ duración/ duració: 2010-2012 for LD biogenesis under different physiological situations. de la síntesi de PtdCho J Biol Chem. 2008 Oct 10;283(41):27369-82. Amount/ importe/ import: 141.570 Diversos fàrmacs inhibeixen la síntesi de PtdCho Impact factor 5.328 Principal investigator/ investigador principal/ investigador mitjançant la seva interacció amb la CTP: principal: Enrique Claro Izaguirre cytidylyltransferase fosfocolina (CCT), un dels tres OBJETIVOS ESTRATÉGICOS enzims de la via de la CDP-colina, la qual cosa es Queremos explicar algunas funciones del metabolismo tradueix en la inducció de mort cel·lular. En l’actualitat de fosfolípidos en procesos fisiológicos tales como la estem estudiant les cèl·lules CHO-MT58, que tenen una muerte celular programada, la autofagia, y la secreción. CCT termosensible. El procés de mort cel·lular no 01 01. 02. Lipid droplets (LD) in CHO La fosfatidilcolina (PtdCho) es el principal fosfolípido en implica mecanismes d’apoptosi, i pel que sembla es cells (up) and in an astrocyte las membranas celulares, pero su implicación en muchos porta a terme amb els típics trets d’ autofàgia. (down) stained with Nile red. Emission fluorescence of this dye aspectos de la fisiopatológicos, algunos de ellos 2. La biogènesi de les gotes de lípids i el seu paper en la is red in membranes but turns relacionados con el sistema nervioso, sólo está supervivència cel·lular green-yellow in the very empezando a conocerse. Les gotes lipídiques (LD) són orgànuls que emmagatzemen hydrophobic core of LD. Nuclei triglicèrids i èsters de colesterol, d’alguna manera are counterstained with DAPI./ semblants a la gran gota dels adipòcits; a diferència Gotas lipídicas en células CHO PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN d’aquests, però, les LD són molt més petites i es troben (arriba) y en un astrocito (abajo) 1. Mecanismos de muerte celular asociada a la gairebé a tots els tipus cel·lulars incloent-hi neurones i teñidas con rojo Nilo. El espectro inhibición de la síntesis de PtdCho astròcits. Les LD són orgànuls molt dinàmics que apareixen de emisión de fluorescencia de Varios fármacos inhiben la síntesis de PtdCho debido a en el citosol quan les cèl·lules capten lipoproteïnes o àcids este colorante lipofílico presenta su interacción con la CTP: cytidylyltransferase grassos lliures del medi. Les LD apareixen també en un máximo en el color rojo al fosfocolina (CCT), una de las tres enzimas de la vía de la l’absència de fonts externes de lípids, en situacions d’estrès: interaccionar con membranas, pero en el entorno muy CDP-colina, y esto se traduce en la inducción de muerte en aquest cas, les LD confereixen resistència a l’estrès, i els hidrofóbico de las gotas lipídicas celular. En la actualidad estamos estudiando las células triglicèrids continguts a les LD hem vist que procedeixen dels el espectro se desplaza hacia el CHO-MT58, que poseen una enzima CCT fosfolípids de les pròpies membranes de la cèl·lula. En un verde-amarillo. Los núcleos termosensible. El proceso de muerte celular no implica procés que depèn de la iPLA2-VIA. Sabem també que la están teñidos con DAPI./ Gotes mecanismos de apoptosis, y al parecer se lleva a cabo cPLA2-IVA és un enzim necessari per a la formació de LD a lipídiques en cèl·lules CHO (dalt) con los típicos rasgos de autofagia. partir dels triglicèrids sintetitzats en el reticle i en un astròcit (baix) tenyides 2. Biogénesis de gotas lipídicas y su papel en la endoplasmàtic. En l’actualitat, estem estudiant els amb vermell Nil. L’espectre supervivencia celular mecanismes up-i downstream de la cPLA2 que condueixen a d’emissió de fluorescència Las gotitas de lipídicas (LD) son orgánulos que almacenan la biogènesi de LD en diferents situacions fisiològiques. d’aquest colorant lipofílic triglicéridos y ésteres de colesterol, de alguna manera presenta un màxim en el color similares a la gran gota de los adipocitos; las LD, en 02 vermell en interaccionar amb membranes, però en l’entorn cambio, son mucho más pequeñas y se encuentran en molt hidrofòbic de les gotes prácticamente todos los tipos de células incluyendo PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS lipídiques l’espectre es desplaça neuronas y astrocitos. Las LD son orgánulos muy Gubern A, Barceló-Torns M, Barneda D, Masgrau R, cap al verd-groc. Els nuclis estan dinámicos que aparecen en el citosol cuando las células Picatoste F, Casas J, Balsinde J, Balboa M A , tenyits amb DAPI. incorporan lipoproteínas o ácidos grasos libres del medio. Claro E. Las LD aparecen también en la ausencia de fuentes Lipid droplet biogenesis induced by stress involves externas de lípidos cuando las células están sometidas a triacylglycerol synthesis that depends on Group VIA estrés: en este caso, las LD confieren resistencia al estrés, phospholipase A2. y los triglicéridos contenidos en las LD derivan de los J Biol Chem. 2009 Feb 27;284(9):5697-708. fosfolípidos de las propia membranas celulares, en un Impact factor 5.328 proceso que depende de la iPLA2-VIA. Sabemos también que la cPLA2-IVA es un enzima necesario para la formación Gubern A, Barceló-Torns M, Barneda D, López J.M, de LD a partir de los triglicéridos sintetizados en el retículo Masgrau R, Picatoste F, Chalfant C E, Balsinde J, endoplasmático. En la actualidad, estamos estudiando los Balboa M.A, Claro E. mecanismos up- y downstream de la cPLA2 que conducen JNK and ceramide kinase govern the biogenesis of a la biogénesis de LD en distintas situaciones fisiológicas. lipid droplets through activation of Group IVA phospholipase A2. J Biol Chem. 2009 Nov 20;284(47):32359-69. Impact factor 5.328 OBJECTIUS ESTRATÈGICS Volem explicar algunes funcions del metabolisme de Tian Y, Pate C, Andreolotti A G, Wang L, Tuomanen E, fosfolípids en els processos fisiològics com ara la mort Boyd K, Claro E, Jackowski S. cel·lular programada, l’autofàgia, i la secreció. Fosfatidilcolina Cytokine Secretion Requires Phosphatidylcholine Synthesis.

130 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 131 PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS La movilización de calcio de lisosomas y muerte neuronal Barceló-Torns M, Lewis AM, Gubern A, Barneda D, Estudio del papel de la mobilización de calcio de los Bloor-Young D, Picatoste F, Churchill GC, Claro E, lisosomas en la permeabilidad lisosomal, un proceso Masgrau R que permite la liberación de cadepsinas al citosol NAADP mediates ATP-induced Ca2+ signals in desencadenando muerte celular. Nuestro modelo de astrocytes. estudio son los cultivos primarios de neuronas FEBS Lett. 2011 Jul 21;585(14):2300-6. hipocampales. Impact factor 3.601

NAADP y movilización de calcio de vesículas acídicas en Lichtenstein MP, Carriba P, Masgrau R, Pujol A, Galea E. astrocitos corticales Stagin anti-inﬂammatory therapy in Alzheimer’s disease. Actualmente se sabe que los astrocitos tienen un papel Front. Aging Neurosci. 2010 Oct 25, 2:142. activo en el cerebro regulando la transmisión y plasticidad sináptica. Estas funciones de los astrocitos España J, Valero J, Miñano-Molina AJ, Masgrau R, son posibles porque son células excitables, aunque su Martín E, Guardia-Laguarta C, Lleó A, Giménez-Llort L, excitabilidad no es eléctrica sino que se basa en Rodríguez-Alvarez J, Saura CA. respuestas de calcio. Nuestro proyecto estudia la beta-Amyloid disrupts activity-dependent gene hipótesis de que los lisosomas son reservorios transcription required for memory through the CREB intracelulares de calcio y que el NAADP es un segundo coactivator CRTC1. mensajero capaz de liberar calcio de estos organeles J Neurosci. 2010 Jul 14;30(28):9402-10. intracelulares en astrocitos. También se investiga si esta Impact factor 7.271 vía de señalización participa en las respuestas intracelulares de calcio inducidas por ATP y para la Gubern A, Barceló-Torns M, Barneda D, Lopez J.M, generación de ondas de calcio interastrocitarias. Masgrau R, Picatoste F, Chalant C.E, Balboa M.A, Claro E. JNK and ceramide kinase govern the biogenesis of lipid Physiology and Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del droplets through activation of group IVA phospholipase A2. principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup J Biol Chem. 2009 Nov 20;284(47):32359-69. Epub 2009 Pathology of Calcium OBJECTIUS ESTRATÈGICS Sep 24 Impact factor 5.328 Signalling Roser Masgrau Juanola Miquel Barceló Torns Estudi de la nova via de senyalització d’alliberació de Ramón y Cajal researcher/ Postdoctoral fellow/ Investigador calci dels lisosomes induïda pel NAADP (Nicotínic Acid Gubern A, Casas J, Barceló-Torns M, Barneda D, de la Fisiología y Patología de las Señales Investigadora Ramón y Cajal/ postdoctoral/ Investigador Adenine dinucleotide phosphate) per tal d’explicar com Rosa X, Masgrau R, Picatoste F, Balsinde K, Balboa M.A, de Calcio/ Fisiologia i Patologia de Investigadora Ramón y Cajal postdoctoral els astròcits regulen la transmissió sinàptica i descobrir Claro E. les Senyals de Calci dianes farmacològiques per a malalties Group IVA phospholipase A2 is necessary for the Patricia Osta Ustárroz neurodegeneratives. biogenesis of lipid droplets. Master student/ Estudiante de Jounal of Biological Chemistry, 2009; 283: 27369-27382. Máster/ Estudiant de Màster Impact factor 5.328 PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Rubén Villalonga Tomàs La mobilització de calci dels lisosomes i mort neuronal: Gubern A, Barceló-Torns M, Casas J, Barneda D, Ph. D. student/ Becario de apoyo a la Estudi del paper de la mobilització de calci dels Masgrau R, Picatoste F, Balsinde J.M, Balboa M.A, investigación (BSR)/ Becari de lisosomes en la permeabilitat lisosomal , un procés que Claro E. Suport a la Recerca (BSR) permet l’alliberació de cadepsines al citosol Lipid Droplets Biogenesis induced by stress involves desencadenant mort cel·lular. El nostre model d’estudi triglyceride synthesis that depends on group VIa són els cultius primaris de neurones hipocampals. phospolipase A2. Journal of Biological Chemistry, 2009; 284:5697-5708. NAADP i mobilització de calci de vesícules acídiques en Impact factor 5.328 astròcits corticals: Tot i que els astròcits han estat STRATEGIC OBJECTIVES NAADP-induced lysosomal calcium release from menyspreats duran dècades, actualment es sap que Masgrau R, Hurel C, Papastefanaki F, Georgopoulou N, Characterization of NAADP (Nicotínic Acid Adenine lysosomal-like vesicles in cortical astrocytes tenen un paper importantíssim en la regulació de la Thomaidou D, Matsas R. dinucleotide phosphate)-induced lysosomal calcium Project that aims to demonstrate that NAADP releases transmissió sinàptica i en la plasticitat neuronal. BM88/cend1 regulates stimuli-induced intracellular release mechanisms in the Central Nervous System in calcium from acidic lysosomal-like vesicles in cortical Aquestes funcions dels astròcits són possibles perquè calcium mobilization. order to explain physiological and pathological processes astrocytes. Study of the role of calcium mobilization from són cèl·lules excitables, tot i que la seva excitabilitat no Neuropharmacology. 2009 Mar;56(3):598-609. and uncover pharmacological targets for lysosomes in astrocytic calcium waves and its role in es basa en potencials d’acció sinó en ones de calci intra i Impact factor 4.677 neurodegenerative diseases. astrocytic plasticity and synaptic transmission. inter cel·lulars. El nostre projecte ha estudiat la hipòtesis de que les vesícules acídiques de tipus lisosomals són reservoris intracel·lulars de calci i que el NAADP és un MAIN RESEARCH LINES segon missatger en astròcits corticals capaç d’alliberar Calcium mobilization from lyosomes and neuronal cell death OBJETIVOS ESTRATÉGICOS calci dels lisosomes. També estem interessants en Project based on the hypothesis that acidic lysosomal- Estudio de la via de señalización de liberación de calcio investigar si aquests reservoris i el NAADP són claus en like vesicles are intracellular calcium stores and NAADP de los lisosomas mediada por NAADP (Nicotínic Acid les respostes de calci induïdes per ATP i en la generació a second messenger in hippocampal neurons. Study of Adenine dinucleotide phosphate) para poder explicar d’ones de calci. the role of calcium mobilization from lysosomes in como los astrocitos regulan la transmisión sináptica y lysosomal permeability , cathepsin release to the cytosol descubrir dianas farmacológicas para enfermedades and cell death. neurodegenerativas.

132 Memòria Científica Institut de Neurociències 133 RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Title/ título/ títol: Grupo de Mecanismos de Supervivencia Celular del Instituto de Neurociencias de la UAB Funded by/ financiado por/ finançat per: Departament d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació Duration/ duración/ duració: 2009-2012 Amount/ importe/ import: 46.800 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Jose Rodríguez Álvarez

Title/ título/ títol: Mecanismos de la Permeabilidad lisosomal en Procesos Apoptóticos Neuronales. Papel de la Homeostasis del Calcio. Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo Duration/ duración/ duració: 2006-2009 Amount/ importe/ import: 61.880 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Roser Masgrau Juanola

Molecular and Group members/ Miembros del Cellular Basis of grupo/ Membres del grup Neuronal Survival Rut Fadó Andrés Postdoctotal researcher/ Investigadora postdoctoral/ Investigadora Bases Moleculares y Celulares de postdoctoral la Supervivencia Neuronal/ Bases Moleculars i Cel·lulars de la Alfredo Jesús Miñano Supervivència Neuronal Astrocytic calcium Molina PDI Ciber/ Investigador wave./ Ola de calcio postdoctoral Ciber/ Investigador Principal investigator/ Investigador postdoctoral Ciber en astrocitos en principal/ Investigador principal cultivo./ Onada de Jessica Moro Reyes calci en astròcits en José Rodríguez Álvarez cultiu. Graduate student/ Estudiante de Associate professor/ Profesor postgrado/ Estudiant de postgrau titular de universidad numerario/ Professor titular d’universitat Guillem Opazo Sánchez Ph.D. numerari student/ Becario de investigación/ Becari d’Investigació

STRATEGIC OBJECTIVES MAIN RESEARCH LINES From year 2000, the basic objective of our research team What molecular mechanisms are implied in the has been the study of the cellular and molecular neuronal apoptosis? mechanisms involved in the neuronal death as a straight One of the models that we used to answer this question approach for the understanding of neurodegeneration in is a system that simulates in vitro deprivation of oxygen diverse pathologies. Although the neuronal death in and glucose that is characteristic of cerebral ischemia. these pathologies has a complex ethiology, it seems that Using this model we have been interested in the role of some common features exist between them. In proteases, TNF- and reticular stress in the apoptotic particular, we have been interested in the regulation of death in this “in vitro” model of cerebral ischemia. At the apoptosis in the SNC. Two questions have guided our present we are interested in the changes in gene research effort during these years: expression associated to this system. Particular What molecular mechanisms are implied in the neuronal attention is being paid to the role of several transcription apoptosis? factors. Also, we are exploring the eventual How synaptic activity and other factors are able to inhibit neuroprotective role of some proteins that act as neuronal apoptosis? inhibitors of the extrinsic apoptotic pathway.

134 Memòria Científica Institut de Neurociències 135 How synaptic activity and other factors are able to Creemos que el mantenimiento de la neurotransmisión També estem interessats en els esdeveniments Barneda-Zahonero B, Miñano-Molina A, Badiola N, inhibit neuronal apoptosis? excitatoria podría ayudar a reducir la muerte por moleculars que són responsables de la disminució en la Fadó R, Xifró X, Saura C A, Rodríguez-Álvarez J. It has been described that impairment in synaptic activity apoptosis asociada a las enfermedades neurotransmissió glutamatèrgica induïda pel -amiloide. Bone morphogenetic protein-6 promotes cerebellar seems to precede the neuronal death observed in neurodegenerativas. En este contexto, estamos Particularment en la relació entre oAß, alteració en els granule neurons survival by activation of the MEK/ERK/ Alzheimer disease. Also, it is known that -amiloid inhibits interesados en el estudio de los mecanismos receptors glutamatèrgics presents en la sinàpsi i els CREB pathway. excitatory neurotransmission. We think that the moleculares que vinculan la activación de los receptores desenvolupament dels dèficits cognitius associats a la Mol Biol Cell. 2009 Dec;20(24):5051-63. maintenance of excitatory neurotransmission could help to de glutamato a la inhibición de la apoptosis. malaltia d’Alzheimer. Impact factor 6.188 reduce the apoptotic death associated to neurodegenerative También estamos interesados en los eventos diseases. In this context we are interested in the study of moleculares que son responsables de la disminución en Pérez V, Sosti V, Rubio A, Barbanoj M, Gich I, Rodríguez- the molecular mechanisms that link the activation of la neurotransmisión glutamatérgica inducida por el Álvarez J, Kulisevsky J. glutamate receptors to the inhibition of apoptosis. -amiloide. Particularmente en la relación entre los PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Noradrenergic modulation of the motor response We are also interested in the molecular events that are oligómeros de Aß, alteración en los receptores Miñano-Molina AJ, España J, Martín E, Barneda- induced by long-term levodopa administration in responsible for the decrease in glutamatergic glutamatérgios en la sinápsis y los déficits cognitivos Zahonero B, Fadó R, Solé M, Trullás R, Saura C A, Parkinsonian rats. neurotransmission elicited by the -amiloid. Particularly tempranos asociados a la enfermedad de Alzheimer. Rodríguez-Álvarez J. J Neural Transm. 2009 Jul;116(7):867-74. in the relationship between oAß , alteration in synaptic Soluble oligomers of amyloid-beta peptide disrupt Impact factor 2.597 glutamatergic receptors and early cognitive deficits membrane trafficking of alpha-amino-3-hydroxy-5- related to Alzheimer’s disease. methylisoxazole-4-propionic acid receptor contributing Chaïb-Oukadour I, Gil C, Rodríguez-Alvarez J, Ortega A, OBJECTIUS ESTRATÈGICS to early synapse dysfunction. Aguilera J. Des de l’any 2000, l’objectiu bàsic del nostre equip J Biol Chem. 2011 Aug 5;286(31):27311-21. Tetanus toxin H(C) fragment reduces neuronal MPP+ d’investigació ha estat l’estudi dels mecanismes cel·lulars i Impact factor 5.328 toxicity. OBJETIVOS ESTRATÉGICOS moleculars implicats en la mort neuronal com una Mol Cell Neurosci. 2009 Jul;41(3):297-303. Desde el año 2000, el objetivo básico de nuestro equipo de aproximació directa per a la comprensió de la Valero J, España J, Parra-Damas A, Martín E, Impact factor 3.861 investigación ha sido el estudio de los mecanismos neurodegeneració en diverses patologies. Tot i que la mort Rodríguez-Álvarez J, Saura C A. celulares y moleculares implicados en la muerte neuronal neuronal en aquestes patologies té una etiologia complexa, Short-term Environmental enrichment rescues adult Raffaella G, Sole C, Llecha N, Segura, M F, Moubarak R, como una aproximación directa para la comprensión de la sembla que algunes característiques son comunes entre neurogenesis and memory deficits in APP(Sw,Ind ) Iglesias-Guimarais V, Perez-Garcia M J, Reix S, Zhang J, neurodegeneración asociada a diversas patologías. A elles. En particular, hem estat interessats en la regulació transgenic mice. Badiola N, Sanchis D, Rodríguez-Álvarez J,Trullas R, pesar de que la muerte neuronal en estas patologías tiene de l’apoptosi en el SNC. Dues preguntes han guiat el nostre PLoS One. 2011: Feb 9;6(2). Yuste V J, Comella J X. una etiología compleja, parece claro que existen esforç de recerca realitzat durant aquests anys: Impact Factor 4.410 BCL-XL regulates TNF--mediated cell death características comunes entre ellas. En particular, hemos Quins mecanismes moleculars estan implicats en independently of NF-B, FLIP and IAPs. estado interesados en la regulación de la apoptosis en el l’apoptosi neuronal? Badiola N, Penas C, Miñano-Molina A, Barneda- Cell Res. 2008 Oct;18(10):1020-36. SNC. Dos preguntas han guiado nuestro esfuerzo de Com l’activitat sinàptica i altres factors són capaços Zahonero B, Fadó R, Sánchez-Opazo G, Comella J X, Impact factor 9.417 investigación realizado durante estos años: d’inhibir l’apoptosi neuronal? Sabriá J, Zhu C, Blomgren K, Casas C, Rodríguez- ¿Qué mecanismos moleculares están implicados en la Álvarez J. Miñano A, Xifró X, Pérez V, Barneda-Zahonero B, apoptosis neuronal? Induction of ER stress in response to oxygen-glucose Saura C A, Rodríguez-Alvarez J. ¿Cómo puede la actividad sináptica y otros factores PRINCIPALS LÍNEAS D’INVESTIGACIÓ deprivation of cortical cultures involves the activation of Estradiol facilitates neurite maintenance by a Src/Ras/ inhibir la apoptosis neuronal? Quins mecanismes moleculars estan implicats en the PERK and IRE-1 pathways and of caspase-12. ERK signalling pathway. l’apoptosi neuronal? Cell Death Dis. 2011 Apr 28;2:e149 Mol Cell Neurosci. 2008 Oct;39(2):143-51. Un dels models que utilitzem per a respondre a aquesta Impact factor 3.861 PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN pregunta és un sistema que simula in vitro la privació España J, Giménez-Llort L, Valero J, Miñano A, Rábano A, ¿Qué mecanismos moleculares están implicados en la d’oxigen i la glucosa que és característica de la isquèmia Rodriguez-Álvarez J, LaFerla F M, Saura C A. Miñano A, Caballero-Benítez A, Lluch M, Morán J, apoptosis neuronal? cerebral. Usant aquest model ens hem interessat pel Intraneuronal beta-Amyloid Accumulation in the Rodríguez-Alvarez J. Uno de los modelos que utilizamos para responder a paper de les proteases, l’estrès reticular i del TNF- en la Amygdala Enhances Fear and Anxiety in Alzheimer’s C2-ceramide mediates cerebellar granule cells esta pregunta es un sistema que simula in vitro la mort apoptòtica en aquest model in vitro d’isquèmia Disease Transgenic Mice. apoptosis by activation of caspase-2,-9 and -3. privación de oxígeno y la glucosa que es característica de cerebral. En l’actualitat, estem interessats en els canvis Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):513-21. J Neurosci Res. 2008 Jun;86(8):1734-47. la isquemia cerebral. Usando este modelo nos hemos en l’expressió de gens i en particular en la caracterització Impact factor 8.674 Impact factor 2.958 interesado por el papel de las proteasas, el estrés de factors de transcripció i miRNAs que puguin controlar reticular y del TNF- en la muerte apoptótica en este l’expressió de gens en resposta al dany cel.lular associat a España J, Valero J, Miñano-Molina A J, Masgrau R, Badiola N, Segura M F, Comella J X, Rodríguez-Álvarez J. modelo “in vitro” de isquemia cerebral. En la actualidad, isquèmia cerebral. A més, estem explorant l’eventual Martín E, Guardia-Laguarta C, Lleó A, Giménez-Llort L, Receptores de muerte e isquemia cerebral. estamos interesados en los cambios en la expresión de paper neuroprotector d’algunes proteïnes que actuen com Rodríguez-Álvarez J, Saura C A. En Fisiopatología de la isquemia cerebral pp 77-89 (2008) genes y en particular en la caracterización de factores de inhibidors de la via extrínseca d’apoptosi. Beta-Amyloid disrupts activity-dependent gene Editor J. Montaner. Merge Medica Books transcripción y miRNAs que puedan controlar la transcription required for memory through the CREB expresión de genes en respuesta al daño celular Com l’activitat sinàptica i altres factors són capaços coactivator CRTC1. asociado a isquemia cerebral. Además, estamos d’inhibir l’apoptosi neuronal? J Neurosci. 2010 Jul 14;30(28):9402-10. explorando la eventual papel neuroprotector de algunas S’ha descrit que el deteriorament en l’activitat sinàptica Impact factor 7.271 RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE proteínas que actúan como inhibidores de la vía sembla precedir a la mort neuronal observada en la INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ extrínseca de apoptosis. malaltia d’Alzheimer. A més, se sap que el peptit Badiola N, Malagelada C, Llecha N, Hidalgo J, Comella Title/ título/ títol: Mechanisms of Sinaptic Disfunction in -amiloide inhibeix la neurotransmissió excitatòria. JX, Sabriá J, Rodríguez-Alvarez J. Neurodegenerative Disorders ¿Cómo puede la actividad sináptica y otros factores Creiem que el manteniment de la neurotransmissió Activation of caspase-8 by tumor necrosis factor receptor Funded by/ financiado por/ finançat per: AGAUR inhibir la apoptosis neuronal? excitatòria podria ajudar a reduir la mort per apoptosi 1 is necessary for caspase-3 activation and apoptosis in Duration/ duración/ duració: 2011 Se ha descrito que el deterioro en la actividad sináptica associada a les malalties neurodegeneratives. En aquest oxygen-glucose deprived cultured cortical cells. Amount/ importe/ import: 6.000 parece preceder a la muerte neuronal observada en la context, estem interessats en l’estudi dels mecanismes Neurobiol Dis. 2009 Sep;35(3):438-47. Principal investigator/ investigador principal/ enfermedad de Alzheimer. Además, se sabe que moleculars que vinculen l’activació dels receptors de Impact factor 5.121 investigador principal: José Rodríguez Álvarez -amiloide inhibe la neurotransmisión excitatoria. glutamat a la inhibició de l’apoptosi.

136 Memòria Científica Institut de Neurociències 137 Title/ título/ títol: Glial Activation in Neuroinflammatory Title/ título/ títol: Grupo Perteneciente a la Red de 01. Neuritic arboralization AMPA conteniendo la 01 Processes: an Eventual Therapeutic Target in Investigación Cooperativa en Neurovascular (RENEVAS) of cultured cortical neurons subunidad GluA1 (azul) Alzheimer’s Disease Associate Research Group of the Spanish at 4 DIV. Neurites were en cultivos neuronas Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Neurovascular Research Network. labelled with anti-MAP-2 corticales./ Localització Ciencia e Innovación. Reference PI2010/08-5 Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de (green). Chromatin was de la proteïna presinàptica Duration/ duración/ duració: 2010-2011 Ciencia e Innovación-INSCIII labelled with Hoescht sinaptofisina (verda) i de Amount/ importe/ import: 25.000 Duration/ duración/ duració: 2008-2012 staining./ Árbol neurítico receptors AMPA contenint Principal investigator/ investigador principal/ Amount/ importe/ import: 32.700 de las neuronas corticales la subunitat GluA1 (blava) investigador principal: Francisco Javier Vitorica Principal investigator/ investigador principal/ en cultivo durante 4 DIV. en cultius neurones Fernández (Universidad de sevilla) investigador principal: José Rodríguez Álvarez Las neuritas se marcaron corticals. mediante anticuerpos Title/ título/ títol: Grupo de Investigación de Calidad Title/ título/ títol: Grupo Perteneciente al Centro de contra la proteína 03. Transmission Electronic Reconocido Investigación en Red en Enfermedades estructural MAP-2 (verde). Microscopy micrographs Funded by/ financiado por/ finançat per: Agència de Neurodegenerativas (CIBERNED) Los núcleos se identificaron showing different forms Gestió d’Ajuts Uiversitaris i de Recerca (AGAUR) Research group of the Spanish Network Research mediante la tinción de la of aggregated A peptide./ Departament d’Innovació, Universitats i Empresa. Center in Neurodegenerative Diseases cromatina con Hoescht./ Visualización mediante Generalitat de Catalunya. Reference: 2009 SGR 1231 Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Arbre neurític de neurones microscopia electrónica de Duration/ duración/ duració: 2009-2013 Ciencia e Innovación- INSCIII corticals en cultiu durant transmisión de diferentes Amount/ importe/ import: 46.800 Reference: CB06/0005/0042 4 DIV. Les neurites es grados de agregación del Principal investigator/ investigador principal/ Duration/ duración/ duració: 2007-2012 van marcar mitjançant péptido A./ Visualització investigador principal: José Rodríguez Álvarez Amount/ importe/ import: 2008: 122.000 anticossos contra la mitjançant microscòpia 2009: 108.000 proteïna estructural MAP-2 electrònica de transmissió 02 Title/ título/ títol: Cerebral Ischemia neuroprotection by 2010: 30.326 (verda). Els nuclis es van de diferents graus inhibition of Death receptors-triggered signalling. Principal investigator/ investigador principal/ identificar mitjançant la d’agregació del pèptid A. Funded by/ financiado por/ finançat per: Programa investigador principal: José Rodríguez Álvarez tinció de la cromatina amb Nacional de Biomedicina, Ministerio de Ciencia e Hoescht. Innovación. Reference. SAF2008-01904 Duration/ duración/ duració: 2009-2011 02. Cellular localization Amount/ importe/ import: 181.500 of the presynaptic protein Principal investigator/ investigador principal/ synapthophysin (green) investigador principal: José Rodríguez ,Álvarez and GluA1-containing AMPA receptors (blue) in Title/ título/ títol: New Therapeutic Strategies in cultured cortical neurons./ Alzheimer’s Disease Localización de la proteína Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de presináptica sinaptofisina Ciencia e Innovación. Reference: PET2008_0187 (verde) y de receptores Duration/ duración/ duració: 2009-2010 Amount/ importe/ import: 67.760 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: José Aguilera Ávila

138 Memòria Científica Institut de Neurociències 139 investigate the role of the transcription factor cAMP- investiga el papel del factor de transcripción de response element binding protein (CREB) and the CREB- respuesta a AMPc (CREB) y su coactivador regulated transcription coactivator-1 (CRTC1) on transcripcional CRTC1 en la disfunción sináptica y los regulating synaptic and memory dysfunction in APP déficits de memoria en ratones modelos transgénicos de transgenic and presenilin (PS) knockout mouse models la enfermedad de Alzheimer que expresan los genes de of Alzheimer´s disease. Our results indicate that APP y presenilinas (PS). Nuestros resultados indican que deregulation of CRTC1-dependent gene expression la desregulación de programas de expresión génica programs plays a role in synaptic and cognitive regulados por CRTC1 juegan un papel esencial en la dysfunction in AD, and that activation of CRTC1 is disfunción sináptica y la pérdida de memoria, y que la relevant to develop therapeutic interventions for age- manipulación de la actividad de CRTC1 es clave para related cognitive disorders. desarrollar intervenciones terapéuticas para combatir los déficits cognitivos en esta enfermedad. 2. Novel therapeutic strategies in Alzheimer´s disease We have described that inactivation of PS1/-secretase 2. Nuevas estrategias terapéuticas en la enfermedad reduces age-dependent amyloid pathology and memory de Alzheimer deficits in APP transgenic mice, whereas inactivation of Nuestro grupo ha descubierto que la inactivación de PS1/ both PS results in memory deficits and -secretasa reduce la patología amiloide y los déficit de neurodegeneration through deregulation of the CREB memoria en ratones transgénicos de APP, mientras que signaling pathway. Similarly, accumulation of Aalters la inactivación de las PS causa déficits de memoria y expression of CREB target genes required for memory by neurodegeneración a través de la desregulación de la vía deregulating the transcriptional coactivator CRTC1. We de señalización de CREB. La acumulación de A altera la develop novel gene therapy, pharmacological and expresión de genes dependientes de CREB necesarios cognitive stimulation strategies to activate CRTC1 para el procesamiento de la memoria a través de la signaling and reverse memory deficits in transgenic desregulación del coactivador transcripcional CRTC1. mouse models of AD. Nuestro laboratorio desarrolla terapias génicas, Neurobiology of Group members/ Miembros del Elsa Martín Capella Research farmacológicas y de estimulación cognitiva para activar la grupo/ Membres del grup technician/ Técnico de apoyo a la vía de señalización de CRTC1 y revertir los déficits de Alzheimer´s Disease investigación/ Tècnic de suport a la memoria en modelos transgénicos de la AD. Rocio Aguilera Mohedas recerca OBJETIVOS ESTRATÉGICOS Neurobiología de la Enfermedad Master student/ Estudiante de La enfermedad de Alzheimer (AD), la causa más común de Alzheimer/ Neurobiologia de la Máster/ Estudiant de Màster Arnaldo Parra Damas Ph.D. de demencia en la vejez, está caracterizada por la Malaltia dÁlzheimer student/ Becario de investigación/ progresiva pérdida de memoria y síntomas OBJECTIUS ESTRATÈGICS Judith Camats Perna Master Becari d’Investigació neurosiquiátricos causados por la disfunción sináptica La malaltia d’Alzheimer (AD), la causa més comú de Principal investigator/ Investigador student/ Estudiante de Máster/ temprana y neurodegeneración en regiones cerebrales demència, està caracteritzada per la progressiva pèrdua principal/ Investigador principal Estudiant de Màster Vidalba Rocher Ros Ph.D. esenciales para el procesamiento de la memoria, tales de memòria i símptomes neuropsiquiàtrics causats per student/ Becaria de investigación/ como el hipocampo y la corteza entorrinal. La la disfunció sinàptica i neurodegeneració en regions Carlos A. Saura Antolín Judit España Agustí Ph.D. Becària d’Investigació acumulación de placas seniles compuestas del péptido cerebrals essencials pel processament de la memòria, Associate Professor/ Profesor student/ Becaria de investigación/ -amiloide (A), el cual se genera por el procesamiento com ara l’hipocamp i l’escorça entorrinal. Lácumulació Titular de Universidad/ Professor Becària d’Investigació Jorge Valero Gómez-Lobo de la proteína precursora de -amiloide (APP) mediado de plaques senils compostes del péptid ß-amiloide, el Titular d’Universitat Postdoctoral fellow/ Investigador por la presenilina (PS)/-secretasa, y de ovillos cual es genera pel processament de la proteïna Sergi Marco Martín Ph.D. postdoctoral/ Investigador neurofibrilares de tau hiperfosforilada son procesos precursora de -amiloide (APP) mediat per la presenilina student/ Becario de investigación/ postdoctoral clave en esta enfermedad. Nuestra hipótesis es que (PS)/-secretasa, i de cabdells neurofibrilars de tau Becari d’Investigació cambios en la expresión génica debido a la disfunción hiperfosforilada són processos clau en aquesta malaltia. sináptica causan pérdida de memoria durante el La nostra hipòtesi es que alteracions en l’expressió envejecimiento normal y en condiciones patológicas. gènica deguts a la disfunció sinàptica causen pèrdua de Nuestras investigaciones combinan estudios génicos, memòria durant l’envelliment normal i en condicions transcriptómicos y proteómicos con la finalidad de patològiques. La nostra recerca combina estudis gènics, STRATEGIC OBJECTIVES molecular mechanisms by which PS and A cause gene entender los mecanismos moleculares por los que las transcriptòmics i proteòmics per entendre els Alzheimer´s disease (AD) is a neurodegenerative expression changes leading to synaptic and cognition PS y el A desregulan la expresión génica que causa mecanismes moleculars pels quals les PS i l´ A disorder characterized by progressive cognitive dysfunction and neurodegeneration in AD. Progress in disfunción sináptica, pérdida de memoria y desregulen léxpressió gènica donant lloc a disfunció impairment and neuropsychiatric symptoms caused understanding the cellular processes regulating gene neurodegeneración en esta enfermedad. Estos estudios son sinàptica, pèrdua de memòria i neurodegeneració en likely by early synaptic dysfunction in brain structures expression changes in cognition is relevant to develop importante para desarrollar intervenciones terapéuticas aquesta malaltia. Aquests estudis són rellevants per essential for memory encoding and storage, such as the therapeutic interventions for age-related cognitive en enfermedades cognitivas asociadas a la edad. desenvolupar intervencions terapèutiques en malalties hippocampus and enthorrinal cortex. Accumulation of disorders. cognitives associades a l’edat. amyloid plaques containing -amyloid (A)peptides, which are generated by presenilin (PS)/ -secretase- PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN dependent processing of the -amyloid precursor protein MAIN RESEARCH LINES 1. Mecanismos de disfunción sináptica en la PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ (APP), and phosphorylated tau are key events in the 1. Mechanisms of synaptic dysfunction in Alzheimer´s enfermedad de Alzheimer 1. Mecanismes de disfunció sinàptica en la malaltia d´ disease process. Our hypothesis is that changes in gene disease Los programas de expresión génica inducidos por Alzheimer expression caused by synaptic dysfunction lead to Gene expression programs induced by neuronal activity actividad neuronal son esenciales para el procesamiento Els programes d’expressió gènica induïts per activitat cognitive impairment in normal and pathological aging. are essential for memory processing, whereas de la memoria, mientras que su alteración está asociada neuronal són fonamentals per al processament de la Our investigations combine genetics, transcriptomics deregulation of these programs may underlie cognitive a los déficits de memoria durante el envejecimiento y memòria, mentre que la desregulació d’aquests and proteomics approaches to better understand the impairments in aging and memory-related diseases. We enfemedades relacionadas con memoria. Nuestro grupo programes estan associats als dèficits de memòria

140 Memòria Científica Institut de Neurociències 141 durant lénvelliment i en malalties cognitives. El nostre membrane trafficking of alpha-amino-3-hydroxy-5- Miñano A, Xifró X, Pérez V, Barneda-Zahonero B, Saura C A, Duration/ duración/ duració: 2008-2011 grup investiga el paper del factor de transcripció de methylisoxazole-4-propionic acid receptor contributing Rodríguez-Alvarez J. Amount/ importe/ import: 330.568 resposta a AMPc (CREB) i el coactivador transcripcional to early synapse dysfunction. Estradiol facilitates neurite maintenance by a Src/Ras/ Principal investigator/ investigador principal/ CRTC1 en la disfunció sinàptica i els déficits cognitus en J Biol Chem. 2011 Aug 5;286(31):27311-21. ERK signalling pathway. investigador principal: Francisco Gómez Scholl ratolins transgènics models de la malaltia dÁlzheimer Impact factor 5.32 Mol Cell Neurosci. 2008 Oct;39(2):143-51. que expresen els gens dÁPP i presenilines (PS). Els Impact factor 3.861 Title/ título/ títol: Regulación de la Via de Señalización nostres resultats indiquen que la desregulació de Saura C A, Valero J. de CREB Nuclear y Mitochondrial como Estrategia programes d’expressió gènica regulats per CRTC1 The role of CREB signaling in Alzheimer’s disease and BOOK CHAPTERS /CAPÍTULOS LIBRO/ CAPÍTOLS DE LLIBRE Terapéutica en Modelos Transgénicos de la juguen un paper essencial en la disfunció sinàptica i la other cognitive disorders. Saura C A. Enfermedad de Alzheimer pèrdua de memòria, i que la manipulació de láctivitat de Rev Neurosci. 2011;22(2):153-69. Bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de CRTC1 és important per desenvolupar intervencions Impact factor 2.047 Alzheimer 2011. Prevención, Alzheimer, Mediterráneo: Ciencia e Innovación. SAF2007-64115 terapèutiques per combatre els trastorns cognitius en crisol de disciplinas. Duration/ duración/ duració: 2008-2010 aquesta malaltia. España J, Valero J, Miñano-Molina A J, Masgrau R, (2011). Chapter 1. Pages: 11-24.Publisher: Enfoque Amount/ importe/ import:144.000 Martín E, Guardia-Laguarta C, Lleó A, Giménez-Llort L, Editorial. ISBN: 13-978-84-938545-0-8 Principal investigator/ investigador principal/ 2. Noves estrategies terapèutiques en la malaltia d´ Rodríguez-Alvarez J, Saura C A. investigador principal: Carlos A. Saura Antolín Alzheimer beta-Amyloid disrupts activity-dependent gene Saura CA. El nostre grup ha descrit que la inactivació de PS1/- transcription required for memory through the CREB Evolución del conocimiento en la etiopatología de la Title/ título/ títol: Centro de Investigación Biomédica en secretasa redueix la patologia amiloide i els dèficits de coactivator CRTC1. enfermedad de Alzheimer. Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) memòria en ratolins transgènics dÁPP, mentre que la J Neurosci. 2010 Jul 14;30(28):9402-10. Alzheimer 2010: Evolución humana y evolución del Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de inactivació total de les presenilines causa dèficits de Impact factor 7.271 Alzheimer. (2010). Chapter 3. Pages: 61-75. Publisher: Ciencia e Innovación. CB/06/05/0042 memòria i neurodegeneració a través de la desregulació Aula Médica. Ed: M. Goñi Imízcoz and P. Martínez-Lage. Duration/ duración/ duració: 2007-2012 de la via de senyalització de CREB. Lácumulació de A España J, Giménez-Llort L, Valero J, Miñano A, Rábano A, ISBN-13: 978-84-7885-510-0. Amount/ importe/ import: 50.000 /year altera l’expressió de gens dependents de CREB Rodriguez-Alvarez J, LaFerla F M, Saura C A. Principal investigator/ investigador principal/ necessaris per al processament de la memòria a través Intraneuronal beta-amyloid accumulation in the investigador principal: José Rodríguez Alvarez de la desregulació del coactivador transcripcional amygdala enhances fear and anxiety in Alzheimer’s CRTC1. El nostre laboratori desenvolupa teràpies disease transgenic mice. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Title/ título/ títol: Regulation of Presenilin-Dependent gèniques, farmacològiques i déstimulació cognitiva per Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):513-21. INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Signaling Pathways in Skin Carcinogenesis activar la vía de senyalització de CRTC1 i revertir els Impact factor 8.674 Title/ título/ títol: Transcriptome Analysis of Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació dèficits de memòria en models transgènics de la AD. Alzheimer´s Disease Transgenic Mice Marató TV3-2005. Referencia: 050710 Coma M, Serenó L, Da Rocha-Souto B, Scotton T C, (TRANSCRIPTOMAD) Duration/ duración/ duració: 2006-2009 España J, Sánchez MB, Rodríguez M, Agulló J, Guardia- Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Amount/ importe/ import: 216,250 Laguarta C, Garcia-Alloza M, Borrelli L A, Clarimón J, Ciencia e Innovación. SAF2009 Principal investigator/ investigador principal/ PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Lleó A, Bacskai B J, Saura C A, Hyman B T, Gómez-Isla T. Duration/ duración/ duració: 2011-2013 investigador principal: Carlos A. Saura Antolín Saura C A, Servián-Morilla E, Scholl F G. Triflusal reduces dense-core plaque load, associated Amount/ importe/ import: 205.700 Presenilin/-secretase regulates neurexin processing at axonal alterations and inflammatory changes, and Principal investigator/ investigador principal/ Title/ título/ títol: Study of the Role of ApoE and synapses. rescues cognition in a transgenic mouse model of investigador principal: Carlos A. Saura Antolín Cholesterol on Amyloid and Tau Pathology in an PLoS One. 2011 Apr 29;6(4). Alzheimer´s disease. Alzheimer´s Disease Mouse Model Impact factor 4.411 Neurobiol Dis. 2010 Jun;38(3):482-91. Title/ título/ títol: Nuevas Estrategias Terapéuticas en la Funded by/ financiado por/ finançat per: Integrated Impact factor 5.121 Enfermedad de Alzheimer Actions Program Greece-Spain. Ministerio de Educación Lleó A, Saura C A. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de y Ciencia. HG-2005-0001 -secretase substrates and their implications for drug Saura C A. Ciencia e Innovación. PET2008-0187 Duration/ duración/ duració: 2006-2008 development in Alzheimer’s disease. Presenilin/ -secretase and inflammation Duration/ duración/ duració: 2009-2011 Amount/ importe/ import: 11,220 Curr Top Med Chem. 2011;11(12):1513-27. Front Aging Neurosci. 2010 May 18;2:16 Amount/ importe/ import: 67.760 Principal investigator/ investigador principal/ Impact factor 4.112 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Carlos A. Saura Antolín Saura CA, Duñach M. investigador principal: José Aguilera Ávila Valero J, España J, Parra-Damas A, Martín E, Regulating the cleavage of -secretase for Alzheimer´s Rodríguez-Álvarez J, Saura C A. disease therapeutics. Title/ título/ títol: Memory Loss in Alzheimer´s Disease: Short-term environmental enrichment rescues adult Cell Science Reviews 2010 7(2). Underlying Mechanisms and Therapeutic Targets neurogenesis and memory deficits in APP(Sw,Ind) (MEMOSAD) transgenic mice. Rocher-Ros V, Marco S, Mao JH, Gines S, Metzger D, Funded by/ financiado por/ finançat per: 7th Framework PLoS One. 2011 Feb 9;6(2). Chambon P, Balmain A, Saura C A. Programme (7FP)-Health. European Comission. Impact factor 4.411 Presenilin modulates EGFR signaling and cell FP7-200611 transformation by regulating the ubiquitin ligase Fbw7. Duration/ duración/ duració: 2008-2011 Giralt A, Puigdellívol M, Carretón O, Paoletti P, Valero J, Oncogene. 2010 May 20;29(20):2950-61. Amount/ importe/ import: 320.000 Parra-Damas A, Saura C A, Alberch J, Ginés S. Impact factor 7.414 Principal investigator/ investigador principal/ Long-term memory deficits in Huntington’s disease are investigador principal: Carlos A. Saura Antolín associated with reduced CBP histone acetylase activity. Barneda-Zahonero B, Miñano-Molina A, Badiola N, Hum Mol Genet. 2011 Dec 7. Fadó R, Xifró X, Saura C A, Rodríguez-Alvarez J. Title/ título/ títol: Regulación por Presenilinas de la Impact factor 8.06 Bone morphogenetic protein-6 promotes cerebellar Función Sináptica de Neurexinas. Implicaciones en la granule neurons survival by activation of the MEK/ERK/ Enfermedad de Alzheimer Miñano-Molina A J, España J, Martín E, Barneda-Zahonero B, CREB pathway. Funded by/ financiado por/ finançat per: Consejeria de Fadó R, Solé M, Trullás R, Saura C A, Rodríguez-Alvarez J. Mol Biol Cell. 2009 Dec;20(24):5051-63. Innovación, Ciencia y Empresa. Junta de Andalucía. . Soluble oligomers of amyloid-beta peptide disrupt Impact factor 6.188 P07-CVI-02943

142 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 143 Group leader/ Coordinador del Principal investigators/ Investigadores grupo/ Coordinador del grup principales/ Investigadors principals Research Group for the Study of Patrocinio Vergara Marcel Jiménez Farrerons Esteras Vicente Martínez Perea & Digestive Motility and its Alteration Grupo de Investigación para el Estudio de la Motilidad Digestiva y su 13 Patrocinio Vergara Esteras Alteración en las Enfermedades Crónicas/ Grup de Recerca per a l’Estudi in Chronic diseases de la Motilitat Digestiva i la Seva Alteració en les Malalties Cròniques Ref: SGR2009-0708

144 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 145 el estudio de Neurogastroenterología desde diferentes PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS puntos de vista incluyendo la neurotransmisión en el Jimenez M. sistema nervioso entérico, la actividad de marcapasos y la Role of peg and socket junctions in stretch coupling in relación entre el sistema inmune y el sistema nervioso intestinal smooth muscle. Anat Rec . 2011 Jun;294(6):929-30. entérico. Impact factor 1.400

Gil V, Gallego D, Jiménez M. PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Effects of inhibitors of hydrogen sulphide synthesis on rat Motilidad gastrointestinal: Estudio de la motilidad colonic motility. Br J Pharmacol. 2011 Sep;164(2b):485-98. gastrointestinal y su regulación hormonal y nervioso. Impact factor 4.925 Estudios farmacológicos. Neurogastroenterología: la función de marcapasos, Gallego D, Gil V, Aleu J, Martinez-Cutillas M, Clavé P, relación entre las neuronas motoras y el músculo liso. Jimenez M. Las células intersticiales de Cajal (ICC). Pharmacological characterization of purinergic inhibitory Neurotransmisores gaseosos. Papel del NO y el neuromuscular transmission in the human colon. sulfhídrico en la regulación de la motilidad Neurogastroenterol Motil. 2011 Aug;23(8):792-e338. gastrointestinal en el tejido normal como inflamado. Impact factor 3.349 Mecanismo de acción. Papel de Los inhibidores de la síntesis de NO y H2S. Huizinga JD, Martz S, Gil V, Wang XY, Jimenez M, El síndrome del intestino irritable (SII). Desarrollo de Parsons S. modelos animales para estudiar la alteración de la Two independent networks of interstitial cells of cajal motilidad gastrointestinal en el SII. Enfoque work cooperatively with the enteric nervous system to farmacológico del tratamiento del SII. create colonic motor patterns. Front Neurosci. 2011;5:93. La enfermedad inflamatoria intestinal: desarrollo de modelos animales para estudiar la alteración de la Farré R, Blondeau K, Clement D, Vicario M, Cardozo L, Neurogastroenterology Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del motilidad gastrointestinal en la inflamación intestinal. Vieth M, Mertens V, Pauwels A, Silny J, Jimenez M, Tack J, principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup Farmacológica enfoque del tratamiento de patrones Sifrim D. motores alterados durante la inflamación intestinal. Evaluation of oesophageal mucosa integrity by the Neurogastroenterología Marcel Jiménez Farrerons Mª Teresa Martín Ibáñez intraluminal impedance technique Gut. 2011 Neurogastroenterologia Associate Professor/ Profesor Associate professor/ Profesora Jul;60(7):885-92. titular de universidad numerario/ agregada laboral/ Professora Impact factor 10.614 Professor titular d’universitat agregada laboral OBJECTIUS ESTRATÈGICS numerari L’ objectiu de la nostra recerca es centra en l’estudi de la Lecea B, Gallego D, Farré R, Opazo A, Aulí M, Jiménez M, Patrocinio Vergara Esteras motilitat gastrointestinal en condicions fisiològiques i en Clavé P. Professor/ Catedrática de diversos estats patològics. Els nostres estudis es Regional functional specialization and inhibitory nitrergic and universidad numeraria/ Catedràtica realitzen en teixits humans i en models animals de nonnitrergic coneurotransmission in the human esophagus d’universitat numerària malaltia. La nostra recerca es basa en l’estudi de Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011 neurogastroenterologia des de diferents punts de vista May;300(5):G782-94. incloent la Neurotransmissió en el sistema nerviós Impact factor 3.522 entèric, l’activitat de marcapassos i la relació entre el STRATEGIC OBJECTIVES and its role in inflammatory processes and allergy in the sistema immune i el sistema nerviós entèric. Opazo A, Lecea B, Gil V, Jiménez M, Clavé P, Gallego D. Our goal of research is focussed on the study of gastrointestinal tract. Specific and complementary roles for nitric oxide and ATP gastrointestinal motility in physiologic conditions and in Irritable bowel syndrome (IBS). Development of animal in the inhibitory motor pathways to rat internal anal several pathologic states. Our studies are performed in models to study the impairment of gastrointestinal motility PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ sphincter Neurogastroenterol Motil. 2011 Jan;23(1):e11-25. human tissue and in animal models of disease. Our main in IBS. Pharmacological approach of treatment of IBS. Motilitat gastrointestinal: Estudi de la motilitat Impact factor 3.349 research is based on the study of neurogastroenterology Inflammatory bowel disease: Development of animal gastrointestinal i la seva regulació hormonal i nerviós. from different point of views including neurotransmission models to study the impairment of gastrointestinal Estudis farmacològics. Gallego D, Aulí M, Aleu J, Martínez E, Rofes L, Martí- in the enteric nervous system, pacemaker activity and motility in intestinal inflammation. Pharmacological Neurogastroenterologia: Funció de marcapassos, Ragué J, Jiménez M, Clavé P. relationship between the immune system and the enteric approach of the treatment of altered motor patterns relació entre les neurones motores i el múscul llis. Les Effect of otilonium bromide on in vitro motor patterns in nervous system. during intestinal inflammation. cèl lules intersticials de Cajal (ICC). Electrofisiologia. the human sigmoid colon. Diabetic Neuropathy. Impairment of gastrointestinal Neurotransmissors gasosos. L’òxid nítric i el sulfhídric. Neurogastroenterol Motil. 2010 Jun;22(6):e180-91. motility in Diabetes, histopathological approach and Regulació de la motilitat gastrointestinal en el teixit Impact factor 3.349 MAIN RESEARCH LINES study of relationship between motor neurons and smooth normal com inflamat. Mecanisme d’acció. Paper dels Gastrointestinal motility: Study of gastrointestinal muscle in animal models of diabetes. inhibidors de la síntesi de NO i H2S. Gil V, Gallego D, Grasa L, Martín MT, Jiménez M. motility and its hormonal and nervous regulation. La síndrome de l’intestí irritable (SII). Desenvolupament Purinergic and nitrergic neuromuscular transmission Pharmacologic studies. de models animals per estudiar l’alteració de la motilitat mediates spontaneous neuronal activity in the rat colon. Neurogastroenterology: Pacemaker function, relation- gastrointestinal en el SII. Enfocament farmacològic del Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 ship between motor neurons and smooth muscle. OBJETIVOS ESTRATÉGICOS tractament del SII. Jul;299(1):G158-69. Interstitial Cells of Cajal (ICC). El objetivo de nuestra investigación se centra en el estudio La malaltia inflamatòria intestinal: desenvolupament Impact factor 3.522 Nitric Oxide. Role of NO in the regulation of de la motilidad gastrointestinal en condiciones fisiológicas de models animals per estudiar l’alteració de la motilitat gastrointestinal motility in normal and inflamed tissue. y en varios estados patológicos. Nuestros estudios se gastrointestinal en la inflamació intestinal. Enfocament Jimenez M. Mechanism of action. Inhibitors of NO synthesis. realizan en tejidos humanos y en modelos animales de farmacològic del tractament de patrons motors alterats Hydrogen sulfide as a signaling molecule in the enteric Mast Cells. Study of mast cells from intestinal mucosa enfermedad. Nuestra linea de trabajo principal se basa en durant la inflamació intestinal. nervous system.

146 Memòria Científica Institut de Neurociències 147 Neurogastroenterol Motil. 2010 Nov;22(11):1149-53. Title/ título/ títol: Grup de Recerca per a l’Estudi de la Impact factor 3.349 Motilitat Digestiva i la seva Alteració en les Malalties Cròniques Wang XY, Albertí E, White EJ, Mikkelsen HB, Larsen JO, Funded by/ financiado por/ finançat per: Generalitat de Jiménez M, Huizinga JD. Catalunya. Direcció General de Recerca Igf1R+/CD34+ immature ICC are putative adult progenitor Duration/ duración/ duració: 2009-2013 cells, identified ultrastructurally as fibroblast-like ICC in Amount/ importe/ import: 46.800 Ws/Ws rat colon. J Cell Mol Med. 2009 Sep;13(9B):3528-40. Principal investigator/ investigador principal/ Impact factor 4.608 investigador principal: Patrocinio Vergara Esteras

Grasa L, Gil V, Gallego D, Martín MT, Jiménez M. Title/ título/ títol: Proyecto de Investigación Biomédica P2Y1 receptors mediate inhibitory neuromuscular en Red: Nodo del Ciberehd (Enfermedades Hepáticas y transmission in the rat colon. Br J Pharmacol. 2009 Digestivas) Nov;158(6):1641-52. Funded by/ financiado por/ finançat per: Instituto de Impact factor 5.204 Salud Carlos III Duration/ duración/ duració: 2007-2012 Opazo A, Lecea B, Admella C, Fantova MJ, Jiménez M, Amount/ importe/ import: 80.000 Martí-Ragué J, Clavé P. Principal investigator/ investigador principal/ A comparative study of structure and function of the investigador principal: Pere Clavé Civit longitudinal muscle of the anal canal and the internal anal sphincter in pigs Dis Colon Rectum. 2009 Nov;52(11):1902-11. Title/ título/ títol: Mecanismos Intercelulares Implicados Impact factor 2.819 en la Relajación de la Musculatura Lisa Intestinal Humana y sus Alteraciones en las Neuropatías Gallego D, Vanden Berghe P, Farré R, Tack J, Jiménez M. Intrínsecas P2Y1 receptors mediate inhibitory neuromuscular Funded by/ financiado por/ finançat per: Dirección transmission and enteric neuronal activation in small General de Investigación Neuroinmunogastroenterology Group members/ Miembros Emma Martínez Pérez intestine. Neurogastroenterol Motil. 2008 Feb;20(2):159-68. Duration/ duración/ duració: 2007- 2009 del grupo/ Membres del grup Research technician (IE)/ Impact factor 3.349 Amount/ importe/ import: 75.000 and Gut Microbiota Técnica especialista de apoyo Principal investigator/ investigador principal/ Mònica Aguilera a la investigación (IE)/ Tècnica Gallego D, Gil V, Aleu J, Aulí M, Clavé P, Jiménez M. investigador principal: Marcelo Jiménez Farrerons Neuroinmunogastroenterología y Microbiota Pujabet especialista de suport a la Purinergic and nitrergic junction potencial in the human Intestinal/ Neuroinmunogastroenterologia i Ph.D. student (FPI)/ Becaria recerca (IE) colon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 Title/ título/ títol: Grup de Recerca per a l’Estudi de la Microbiota Intestinal de investigación (FPI)/ Sep;295(3):G522-33. Motilitat Gastrointestinal Becària d’Investigació (FPI) Impact factor 3.522 Funded by/ financiado por/ finançat per: Comissionat per Principal investigators/ Investigadores a Universitats i Recerca principales/ Investigadors principals Juan Antoni Fernández Gallego D, Clavé P, Donovan J, Rahmati R, Grundy D, Duration/ duración/ duració: 2006-2008 Blanco Jiménez M, Beyak MJ. Amount/ importe/ import: 26.600 Vicente Martínez Perea Ph.D. student/ Becario de The gaseous mediator, hydrogen sulphide, inhibits in vitro Principal investigator/ investigador principal/ Associate professor/ Profesor titular investigación/ Becari motor patterns in th human rat and mouse colon and investigador principal: Patrocinio Vergara Esteras de universidad numerario/ Professor d’Investigació jejunum Neurogastroenterol Motil. 2008 Dec;20(12):1306-16. titular d’universitat numeràri Impact factor 3.349 Ferran Jardí Pujol Patrocinio Vergara Esteras Ph.D. student/ Becario de Aulí M, Martínez E, Gallego D, Opazo A, Espín F, Martí- The intestine also “think”: the L’intestí també “pensa”: el Professor/ Catedrática de universidad investigación/ Becari Gallostra M, Jiménez M, Clavé P. enteric nervous system/ El sistema nerviós entèric numeraria/ Catedràtica d’universitat d’Investigació Effects of excitatory and inhibitory neurotransmission on intestino también “piensa”: el motor patterns of human sigmoid colon in vitro. sistema nervioso entérico/ Br J Pharmacol. 2008 Dec;155(7):1043-55. Impact factor 4.902 STRATEGIC OBJECTIVES MAIN RESEARCH LINES Our research interests are focussed on the field of • Development and characterization of animal models of enteric neurosciences, particularly on the study of gastrointestinal disorders: Inflammatory Bowel Disease neuro-immune interactions within the RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE and Irritable Bowel Syndrome. gastrointestinal tract, including interactions with gut INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ • Implications of mast cells in the neuro-endocrine commensal microbiota. Our final goal is to Title/ título/ títol: Papel del Sulfhídrico (H2S) como control in inflammatory and allergy-related understand the pathophysiological mechanisms that Neuromodulador de la Motilidad Intestinal. gastrointestinal disorders. underlay human functional and inflammatory Interacciones con la Vía Nitrérgica y Purinérgica • Mast cells and neuronal remodelling within the gastrointestinal disorders and to identify and Funded by/ financiado por/ finançat per: Subdirección gastrointestinal tract. characterize potential sites and targets for General de proyectos de Investigación. • Mechanisms and pharmacology of visceral pain arising intervention. Duration/ duración/ duració: 2010- 2012 from the gut. We have a multidisciplinary approach that integrates Amount/ importe/ import: 75.000 • Intestinal microbiota: Relationship with visceral in vivo work in animal models with cellular/ Principal investigator/ investigador principal/ sensory mechanisms and intestinal barrier function. molecular techniques. investigador principal: Marcelo Jiménez Farrerons • Brain-gut axis: Effects of stress on gastrointestinal function.

148 Memòria Científica Institut de Neurociències 149 OBJETIVOS ESTRATÉGICOS sensorials viscerals i amb la funció barrera intestinal. Brusberg M, Arvidsson S, Kang D, Larsson H, Lindström Title/ título/ títol: Diferenciación Mastocitaria y Nuestros intereses en investigación se centran en el campo • Eix sistema nerviós central-tracte gastrointestinal: E, Martinez V. Regulación Nerviosa Intestinal: Función del NGF e de la neurogastroenterología (neurociencias entéricas), Efectes de l’estrès sobre la funció gastrointestinal. CB1 receptors mediate the analgesic effects of Implicaciones en el Síndrome del Intestino Irritable y el en particular en el estudio de las interacciones neuro- cannabinoids on colorectal distension-induced visceral Ileo Postoperatorio inmunes en el tracto gastrointestinal, incluyendo las pain in rodents. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de interacciones con la microbiota comensal del intestino. J Neurosci. 2009; 29(5):1554-64. Ciencia e Innovación Nuestro objetivo último es comprender los mecanismos PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Impact factor 7.271 Duration/ duración/ duració: 2010-2013 fisiopatológicos básicos de los trastornos funcionales e Aller MA, Martinez V, Corcuera MT, Benito J, Traver E, Amount/ importe/ import: 121.000 inflamatorios gastrointestinales en la especie humana, Gómez-Aguado F, Vergara P, Arias J. Ravnefjord A, Brusberg M, Kang D, Bauer U, Larsson H, Principal investigator/ investigador principal/ con la finalidad de identificar y caracterizar dianas Liver impairment after portacaval shunt in the rat: The Lindström E, Martinez V. investigador principal: Patrocinio Vergara Esteras potenciales de intervención terapéutica. Para ello, loss of protective role of mast cells? Involvement of the transient receptor potential vanilloid 1 seguimos un enfoque multidisciplinar en el que se Acta Histochem. 2011 Sep 19. (TRPV1) in the development of acute visceral Title/ título/ títol: Influencia de la Microbiota Intestinal integran los trabajos in vivo en modelos animales con Impact factor 1.735 hyperalgesia during colorectal distension in rats. en los Mecanismos Nociceptivo Viscerales y la Función estudios moleculares y de biología celular. Eur J Pharmacol. 2009; 611(1-3):85-91. Barrera Intestinal Fernández-Blanco JA, Barbosa S, Sánchez de Medina F, Impact factor 2.787 Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Martínez V, Vergara P. Ciencia e Innovación PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Persistent epithelial barrier alterations in a rat model of Martinez V, Melgar S. Duration/ duración/ duració: 2010-2012 • Desarrollo y caracterización de modelos animales de postinfectious gut dysfunction. Lack of colonic-inflammation-induced acute visceral Amount/ importe/ import: 94.380 trastornos gastrointestinales: enfermedad inflamatoria Neurogastroenterol Motil. 2011 Nov;23(11): 523-33. hypersensitivity to colorectal distension in Na(v)1.9 Principal investigator/ investigador principal/ intestinal y síndrome de intestino irritable. Impact factor 3.349 knockout mice. investigador principal: Vicente Martínez Perea • Implicaciones de los mastocitos en la fisiopatología de Eur J Pain. 2008; 12(7):934-44. los trastornos gastrointestinales inflamatorios y Aller MA, García-Domínguez J, Vergara P, Arias J. Impact factor 3.819 Title/ título/ títol: Grup de Recerca per a l’Estudi de la relacionados con alergias alimentarias. Mast cells in wound-healing cholestatic liver response. Motilitat Digestiva i la seva Alteració en Malalties • Mastocitos y remodelación neuronal en el tracto Burns. 2010 Mar; 36(2):292-4. Melgar S, Engström K, Jägervall A, Martinez V. Cròniques gastrointestinal. Impact factor 1.718 Psychological stress reactivates dextran sulfate sodium- Funded by/ financiado por/ finançat per: Departament • Mecanismos y farmacología del dolor visceral de induced chronic colitis in mice. d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació origen intestinal. Terán-Ventura E, Roca M, Martin MT, Abarca ML, Stress 2008; 11(5):348-62. Duration/ duración/ duració: 2009-2014 Impact factor 2.553 Amount/ importe/ import: 46.800 • Microbiota intestinal: Relación con mecanismos Martinez V, Vergara P. Principal investigator/ investigador principal/ sensoriales viscerales y con la función barrera intestinal. Characterization of Housing-Related Spontaneous Variations of Gut Microbiota and Expression of Toll-Like Porras M, Martín MT, Terán E, Mourelle M, Vergara P. investigador principal: Patrocinio Vergara Esteras • Eje sistema nervioso central-tracto gastrointestinal: Receptors 2 and 4 in Rats. The nitric oxide donor LA-419 [S-(6-Nitro-oxi-hexahydro- Efectos del estrés sobre la función gastrointestinal. Microb Ecol. 2010 Oct;60(3):691-702. furo[3,2-b]furan-3-1-il)thioacetate] prevents intestinal Title/ título/ títol: Programa de Autoevaluación para Impact factor 2.875 dysmotility, bacterial translocation, and inflammation in Laboratorios de Diagnóstico Sanitario en Animales de a rat model of enteritis. Experimentación Traver E, Torres R, de Mora F, Vergara P. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324(2):740-8. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de OBJECTIUS ESTRATÈGICS Mucosal mast cells mediate motor response induced by Impact factor 4.017 Ciencia e Innovación Els nostres interessos en recerca se centren en el camp chronic oral exposure to ovalbumin in the rat Duration/ duración/ duració: 2009-2014 de la neurogastroenterologia (neurociències entèriques), gastrointestinal tract. Silva MA, Jury J, Porras M, Vergara P, Perdue MH. Amount/ importe/ import: 65.000 en particular en l’estudi de les interaccions neuro- Neurogastroenterol Motil. 2010; 22(1): 34-43. Intestinal epithelial barrier dysfunction and dendritic cell Principal investigator/ investigador principal/ immunitàries en el tracte gastrointestinal, incloent les Impact factor 3.349 redistribution during early stages of inflammation in the investigador principal: Patrocinio Vergara Esteras interaccions amb la microbiota comensal de l’intestí. El rat: role for TLR-2 and – 4 blockage. nostre objectiu final és comprendre els mecanismes Jorge E, Fernández JA, Torres R, Vergara P, Inflamm Bowel Dis. 2008; 14(5):632-44. Title/ título/ títol: Función de los Mastocitos en la fisiopatològics bàsics dels trastorns funcionals i Martin MT. Impact factor 4.613 Remodelación Nerviosa Implicada en el Componente inflamatoris gastrointestinals a l’espècie humana, amb Functional changes induced by psychological stress are Motor-secretor de la Respuesta Defensiva Intestinal la finalitat d’identificar i caracteritzar dianes potencials not enough to cause intestinal inflammation in Sprague- Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de d’intervenció terapèutica. Per aconseguir aquest Dawley rats. Educación y Ciencia objectius seguim un enfocament multidisciplinar, en el Neurogastroenterol Motil. 2010; 22(8): 241-50. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Duration/ duración/ duració: 2007-2010 qual s’integren treballs in vivo en models animals amb Impact factor 3.349 INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Amount/ importe/ import: 125.840 estudis molecular i de biologia cel·lular. Title/ título/ títol: Proyecto Dendria - Soluciones Principal investigator/ investigador principal/

Moquillaza LM, Aller MA, Nava MP, Santamaría L, Innovadoras para acelerar la Identificación y Desarrollo investigador principal: Patrocinio Vergara Esteras Vergara P, Arias J. de Fármacos en Patologías del Sistema Nervioso. PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ Partial hepatectomy, partial portal vein stenosis and Subproyecto: Optimización de Sistemas de • Desenvolupament i caracterització de models animals mesenteric lymphadenectomy increase splanchnic mast Administración Central y Evaluación de Efectos de trastorns gastrointestinals: malaltia inflamatòria cell infiltration in the rat. Farmacodinámicos en el Uso de siRNAs para el intestinal i síndrome d’intestí irritable. Acta Histochem. 2010 Jul;112(4):372-82. Tratamiento de Procesos Nerviosos Degenerativos. • Implicacions dels mastòcits a la fisiopatologia dels Impact factor 1.735 Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de trastorns gastrointestinals inflamatòries i relacionats ciencia e Innovación – Centro para el Desarrollo amb al·lèrgies alimentaries. Phillis BD, Martin CM, Kang D, Larsson H, Lindström Tecnológico Industrial (CDTI) - Consorcios Estratégicos • Mastòcits i remodelació neuronal en el tracte EA, Martinez V, Blackshaw LA. Nacionales en Investigación Técnica (CENIT) Sylentis S.A.U. gastrointestinal. Role of TRPV1 in high-threshold rat colonic splanchnic Duration/ duración/ duració: 2010-2013 • Mecanismes i farmacologia del dolor visceral d’origen afferents is revealed by inflammation. Neurosci Lett. Amount/ importe/ import: 170.000 intestinal. 2009; 459(2):57-61. Principal investigator/ investigador principal/ • Microbiota intestinal: Relació amb mecanismes Impact factor 2.055 investigador principal: Vicente Martínez Perea

150 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 151 Others Research Groups otros grupos de investigación/ altres grups de recerca Principal Investigators Investigadores Principales/ Investigadors Principals

Albert Badia Sancho & Olga Pol Rigau M. Victòria Clos Guillén Molecular Neuropharmacology/ Neurofarmacología Neuropharmacology Group/ Grupo de Molecular/ Neurofarmacologia Molecular Neurofarmacología/ Grup de Neurofarmacologia Mercedes Unzeta López Ferran Balada i Nicolau Contribution of Oxidases Involved in Oxidative Stress in Alzheimer’s Disease/ Contribución de las Oxidasas en Neuroendocrine Bases of Behavior/ Bases el Estrés Oxidativo Implicado en la Enfermedad de Neuroendocrinas de la Conducta/ Bases Principal investigators/ Group members/ Miembros del Alzheimer/ Contribució de les Oxidases en l’Estrès Neuroendocrines de la Conducta Neuropharmacology Investigadores principales/ grupo/ Membres del grup Oxidatiu Implicat en la Malaltia d’Alhzeimer Investigadors principals Group Belén Pérez Fernández Assistant professor/ Profesora Rosa Maria Escorihuela Grupo de Neurofarmacología/ Albert Badia Sancho Elisabet Vila Calsina Professor/ Profesor emérito/ asociada laboral/ Professora Agulló Grup de Neurofarmacologia Vascular Pharmacology/ Farmacología Vascular/ Professor emèrit associada laboral. Lifestyles and Mental Health/ Estilos de Vida y Salud Farmacologia Vascular Mental/ Estils de Vida i Salut Mental M. Victòria Clos Guillén Miriam Ratia García Research Professor/ Catedrática de technician/ Técnica especialista de Elena Galea Rodríguez universidad numeraria/ apoyo a la investigación/ Tècnica Catedràtica d’universitat especialista de suport a la recerca. de Velasco numerària. Astrocyte Plasticity/ Plasticidad Astrocitaria/ Júlia Relat Pardo Ph.D. Plasticitat Astrocitària Student/ Estudiante de doctorado/ Estudiant de doctorat Marc Pallarès Añó Neuroesteroids and Behavior/ Neuroesteriodes y Comportamiento/ Neuroesteroides i Comportament

STRATEGIC OBJECTIVES AChE-S a membrane multimeric enzyme and the soluble The main goal of the Neuropharmacology Grup is to monomeric ‘readthrough’ AChE-R. In general, both AChE study the activity and fucntions of Acetilcolinesterase isoforms are inducible by neural injury or by (AChE) and its inhibition by acetylcholinesterase cholinesterase inhibitors, however, the expression of inhibidors, currently, the most successful treatment for AChE-R appears to be related to neuroprotection and Alzheimer disease. Considering the mechanism of action repair, whereas AChE-S is more highly associated with for the acetylcholinesterase inhibitors (AChEI), they are injury and increasing neurotoxicity. Accordingly, the main expected only to temporarily mitigate some of the aim of the present project is to analyze the effect of AChE symptoms. However, some clinical studies have shown inhibitors (huprines and heterodimers) on the two that AChEI not only are able to increase ACh viability in variants of AChE (-S and –R) expression under different AD patients but also could act as modifying-disease experimental conditions and approaches, in vivo and in drugs. On the other hand, AChE occurs in neuronal and vitro, taking into account both neurotoxic and non-neuronal tissue developing non-canonical functions neurogenesis process. This objective will allow us to go as well. These not-catalytic functions are involved in more deeply into the mechanism of action of AChEIs and morphogenesis, hematopoiesis, osteogenesis, also to get additional information about role and apoptosis, and in neurogenesis. These functions have functions of AChE isoforms. been ascribed to a two variant of AChE: ‘Synaptic’ On the other had, and in colaboration with the Chemical

152 Memòria Científica Institut de Neurociències 153 Pharmaceutic group of Faculty of Pharmacy at Barcelona PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS. Camps P, Formosa X, Galdeano C, Gómez T, Muñoz- University, we characterize the pharmacological profile Neurofarmacología de los trastornos Muñoz-Torrero D, Pera M, Relat J, Ratia M, Galdeano C, Torrero D, Scarpellini M, Viayna E, Badia A, Clos MV, of new heterodimers compound with multitarged neurodegenarativos: Viayna E, Sola I, Formosa X, Camps P, Badia A, Camins A, Pallàs M, Bartolini M, Mancini F, Andrisano functions, related all of them to the neuropathological • Sistema colinérgico en el desarrollo de la enfermedad Victòria Clos M. V, Estelrich J, Lizondo M, Bidon-Chanal A, Luque FJ. factors involved in the Alzheimer disease. de Alzheimer: papel de las diferentes variantes de AChE Expanding the Multipotent Profile of Huprine Tacrine Novel donepezil-based inhibitors of acetyl - and y fármacos anticolinesterásicos en la neurogénesis y los Heterodimers as Disease-Modifying Anti-Alzheimer Agents. butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced procesos de neurodegeneración. Neurodegener. Dis. 2011. beta-amyloid aggregation. MAIN RESEARCH LINES • La evaluación farmacológica de nuevos fármacos Impact factor 3.791 J Med Chem. 2008 Jun 26;51(12):3588-98. Neuropharmacology of neurodegenarative disorders: multifuncionales. Impact factor 5.207 • Cholinergic system in the development of Alzheimer’s Viayna E, Gómez T, Galdeano C, Ramírez L, Ratia M, disease: Role of different AChE variants and Badia A, Clos MV, Verdaguer E, Junyent F, Camins A, anticholinesterasic drugs in neurogenesis and Pallàs M, Bartolini M, Mancini F, Andrisano V, Arce MP, neurodegeneration processes. OBJECTIUS ESTRATÈGICS Rodríguez-Franco MI, Bidon-Chanal A, Luque FJ, Camps P, RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ • Pharmacological evaluation of new multifunctional drugs. El principal objectiu del Grup de Neurofarmacologia és Muñoz-Torrero D. PROJECTES D’INVESTIGACIÓ l’estudi de l’activitat i funcions de la acetilcolinesterasa Novel huprine derivatives with inhibitory activity toward Title/ título/ títol: Effects of Acetylcholinesterase (ACHE) i la seva inhibició mitjançant inhibidors d’aquest beta-amyloid aggregation and formation as disease- Inhibitors (Huprines and Heterodimers) on Neurotoxic enzim, ja que fins ara representen el tractament més modifying anti-alzheimer drug candidates. and Neurogenic Process in Vivo and in Vitro: Role Of OBJETIVOS ESTRATÉGICOS reeixit de la malaltia d’Alzheimer. Considerant el ChemMedChem. 2010 Nov 8;5(11):1855-70. AChE-S and AChE-R Isoforms. El principal objetivo del Grupo de Neurofarmacología es mecanisme d’acció dels inhibidors d’acetilcolinesterasa Impact factor 1.603 Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de el estudio de la actividad y funciones de la (IAChE), s’esperava que poguessin tant sols mitigar Educación e Innovación. Acetilcolinesterasa (AChE) y su inhibición mediante temporalment alguns dels símptomes. No obstant això, Ratia M, Gimenez-Llort L, Camps P, Munoz-Torrero D, Duration/ duración/ duració: 2009-2012. inhibidores de la acetilcolinesterasa, ya que hasta el estudis clínics han posat de manifest que els AChEI no Clos MV, Badia A. Amount/ importe/ import: 121.000 momento representan el tratamiento más exitoso de la només incrementen la disponibilitat de la ACh en els Behavioural effects and regulation of PKCalpha and MAPK Principal investigator/ investigador principal/ enfermedad de Alzheimer. Considerando el mecanismo malalts d’Alzheimer sinó que poden actuar com a by huprine X in middle aged mice. investigador principal: M. Victòria Clos Guillén. de acción de los inhibidores de acetilcolinesterasa modificadors de la malaltia. D’altra banda, la AChE es Pharmacol Biochem Behav. 2010 Jun;95(4):485-93. (IAChE), se espera que puedan mitigar sólo troba en teixit neuronal i no neuronal desenvolupant Impact factor 2.624 temporalmente algunos de los síntomas. Sin embargo, també funciones no canòniques. Aquestes funcions no algunos estudios clínicos han puesto de manifiesto que catalítiques estan implicades en la morfogènesi, Hedberg MM, Clos MV, Ratia M, Gonzalez D, Lithner CU, los IAchE no sólo incrementan la disponibilidad de la hematopoiesi, osteogènesi, apoptosi i en la neurogènesi. Camps P, Muñoz-Torrero D, Badia A, Giménez-Llort L, ACh en los enfermos de Alzheimer sino que pueden Aquestes funcions s’han relacionat amb dues variants de Nordberg A. actuar como modificadores de la enfermedad. Por otro la ACh: “sinàptica” ACHE-S un enzim de membrana Effect of huprine X on beta-amyloid, synaptophysin and lado, la AChE se encuentra en el tejido neuronal y no (multimèrica) i a la ACh-R “readthrough” soluble i alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the neuronal desarrollando también funcionas no monomèrica. En general, ambdues isoformes de ACHE brain of 3xTg-AD and APPswe transgenic mice. canónicas. Estas funciones no catalíticas están són induïbles per lesions neuronals o per IAChE, però, Neurodegener Dis. 2010;7(6):379-88. implicadas en la morfogénesis, hematopoiesis, l’expressió de ACHE-R sembla estar relacionada amb la Impact factor 3.791 osteogénesis, apoptosis y en la neurogénesis. Estas neuroprotecció i reparació, mentre ACHE-S està funciones se han asdcrito a dos variantes de la ACh: associada de forma majoritària amb lesions i augment de Camps P, Formosa X, Galdeano C, Gómez T, Muñoz- “sináptica” AChE-S una enzima de membrana y la neurotoxicitat . D’acord amb això, el principal objectiu Torrero D, Ramírez L, Viayna E, Gómez E, Isambert N, multimérica y a la ACh-R “ readthrough” soluble y del nostre projecte és analitzar l’efecte dels nous IAChE Lavilla R, Badia A, Clos MV, Bartolini M, Mancini F, monomérica. En general, ambas isoformas de AChE (huprinas i heterodímers) sobre l’expressió de les dues Andrisano V, Bidon-Chanal A, Huertas O, Dafni T, son inducibles por lesiones neuronales o por IAChE; sin variants de ACHE (-S i-R) en diferents condicions Luque FJ. embargo, la expresión de AChE-R parece estar experimentals i aproximacions in vitro i in vivo, tenint en Tacrine-based dual binding site acetylcholinesterase relacionada con la neuroprotección y reparación, compte els processos neurotòxic i neurogènic. L’objectiu inhibitors as potential disease-modifying anti-Alzheimer mientras AChE-S está asociada de forma mayoritaria ens permetrà aprofundir en el mecanisme d’acció dels drug candidates. con lesiones y aumento de la neurotoxicidad. De acuedo IAChE i obtenir informació addicional sobre el paper i les Chem Biol Interact. 2010 Sep 6;187(1-3):411-5. con esto, el principal objetivo del presente proyecto es funcions de les isoformes de la ACHE. Impact factor 2.832 analizar el efecto de los nuevos IAChE (huprinas y D’altra banda, i en col·laboració amb el grup de Química heterodimeros) sobre la expresión de las dos variantes Farmacèutica de la Facultat de farmàcia de la Universitat de Camps P, Formosa X, Galdeano C, Gómez T, Muñoz-Torrero D, de AChE (-S y –R) en diferentes condiciones Barcelona, estem realitzant la caracterització del perfil Ramírez L, Viayna E, Gómez E, Isambert N, Lavilla R, experimentales y aproximaciones in vitro e in vivo, farmacològic de nous compostos heterodimèrics amb Badia A, Clos MV, Bartolini M, Mancini F, Andrisano V, teniendo en cuenta los procesos neurotóxico y funcions multidiana, relacionades totes elles amb els factors Bidon-Chanal A, Huertas O, Dafni T, Luque FJ. neurogénico. El objetivo nos permitirá profundizar en el neuropatològics característics de la malaltia de Alzheimer. Pyrano[3,2-c]quinoline-6-chlorotacrine hybrids as a novel mecanismo de acción de los IAChE y obtener family of acetylcholinesterase- and beta-amyloid-directed información adicional sobre el papel y las funciones de anti-Alzheimer compounds. las isoformas de la AChE. PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ J Med Chem. 2009 Sep 10;52(17):5365-79. Por otro lado, y en colaboración con el grupo de Química Neurofarmacologia dels trastorns neurodegenaratius: Impact factor 5.207 Farmacéutica de la Facultad de farmacia de la • Sistema colinèrgic en el desenvolupament de la Universidad de Barcelona, realizamos la caracterización malaltia d’Alzheimer: paper de les diferents variants de Pera M, Martínez-Otero A, Colombo L, Salmona M, del perfil farmacológico de nuevos compuestos AChE i fàrmacs anticolinesteràsics en la neurogènesi i Ruiz-Molina D, Badia A, Clos MV. heterodiméricos con funciones multidiana, relacionadas els processos de neurodegeneració. Acetylcholinesterase as an amyloid enhancing factor in todas ellas con los factores neuropatológicos • L’avaluació farmacològica de nous fàrmacs PrP82-146 aggregation process. característicos de la enfermedad de Alzheimer. multifuncionals. Mol Cell Neurosci. 2009 Feb;40(2):217-24. Impact factor 3.861

154 Memòria Científica Institut de Neurociències 155 AFM images of PrP82-146 La escala Z es la misma incubated in the absence para todas las imágenes (8 of AChE, control samples nm)./ Imatges de Micros- (a) and in the presence of copi de Força Atomica AChE (b). Incubation of 48 de PrP82-146 incubat en hours of PrP82-146 with absència d’AChE, mostres AChE in control (A) i en presència the presence of Propidium d’AChE (2,5 µM) (B). Incu- iodide is shown in (c) as bació durant 48 hores de well as profile extraction PrP82-146 of image B en presència d’AChE (2,5 (t=0h) blue line and C µM) i iodur de propidi (100 (t=48h) shaded line. Scale µM) (C). El gràfic repre- bars are 400 nm for all senta el perfil d’extracció images. Zscale de la imatge B (t = 0 h) is the same for all ima- amb la línia blava i el de la ges (8 nm)./ Imágenes de imatge C (t = 48 h) amb la Microscopio de Fuerza línia ombrejada. Les ba- Atómica de PrP82-146 rres són de 400 nm per a incubado en ausencia de totes les imatges. L’escala AChE, muestras control Z és la mateixa per a totes (A) i en presencia de AChE les imatges (8 nm). (2,5 µM) (B). Incubación durante 48 horas de PrP82-146 en presencia de AChE (2,5 µM) y yoduro Group members/ Miembros del Sunsi Martí Carbonell de propidio (100 µM) (C). El Neuroendocrine grupo/ Membres del grup Associate professor/ Profesora gráfico representa el perfil Bases of Behavior titular de universidad numeraria/ de extracción de la imagen Adriana Garau Florit Professora titular d’universitat Associate professor/ Profesora B (t = 0 h) con la línea azul Bases Neuroendocrinas de la numerària titular de universidad numeraria/ i el de la imagen C (t = 48 Conducta/ Bases Neuroendocrines Professora titular d’universitat h) con la línea sombreada. de la Conducta Las barras son de 400 nm numerària para todas las imágenes. Principal investigator/ Investigador principal/ Investigador principal Alberto Lorenzo Hernández Assistant professor/ Profesor asociado/ Professor associat Ferran Balada i Nicolau Associate professor/ Profesor

titular de universidad numerario/ Cristina Màrquez Vega Postdoctoral fellow/ Investigadora Professor titular d’universitat postdoctoral/ Investigadora numerari postdoctoral

STRATEGIC OBJECTIVES period (organizational effect) are different to the ones from The basic objective of our research team has been the adult manipulation (activation effect). Characterization of study of the effect of thyroid hormones on behaviour and the behavioral effects produced from dysthyiroidism on neuronal morphology. Two questions have guided our each one period will facilitate to understand more about research effort during these years . neuroendocrinological bases of these behavioural alterations.

2. Analysis of hippocampal neural alterations from MAIN RESEARCH LINES dysthyroidism 1. Behavioral characterization from dysthyroidism in Different studies have demonstrated hippocampus relation to dysthyroid period of affectation implication on several behaviors that have been disturbed Several studies have showed dysthyroidism, mainly from dysthyroidism, i.e. in learning process. perinatal dysthyroidism, provokes important effects on The hippocampus is a neural structure highly sensitive to behavior. Our team has studying the thyroid hormone the actions of thyroid hormones due to its high content of alterations to assess the behavioral effects in adult rat thyroid hormone receptors. The most significant and behavior. It has firmly established from the literature, and specific regions of the hippocampus are: dentate gyrus, ourselves results are in line (are in agreement?) with it, CA3 and CA1. We use a modified Golgi method for the that effects of thyroid manipulation during perinatal morphological analysis of these pyramidal and granular

156 Memòria Científica Institut de Neurociències 157 hippocampal cells. Is for that we consider very important alteracions de les hormones tiroïdals sobre la conducta to characterize the morphological structure of pyramidal en la rata adulta. Està plenament establert en la and granular neurons affected for dysthyroidism. literatura, i els nostres resultats van en la mateixa Our studies aim to investigate if effects from direcció, que els efectes de la manipulació tiroïdal durant dysthyroidism on the morphology of hippocampal neurons el període perinatal (efecte organitzacional) són diferents are different in relation to period of affectation. del produïts per la manipulació tiroïdal en vida adulta (efecte activacional). La caracterització dels efectes conductuals produïts pel distiroïdisme en cada període pot facilitar una millor comprensió de les bases OBJETIVOS ESTRATÉGICOS neuroendocrines d’aquestes alteracions conductuals. El objetivo básico de nuestro equipo de investigación es el estudio de los efectos de las hormonas tiroideas en la 2. Anàlisi de les alteracions en la morfologia neuronal de conducta y la morfología neuronal. Dos aspectos han l’hipocamp produïdes pel distiroïdisme guiado nuestra investigación en los últimos años . Diferents estudis han demostrat la implicació de l’hipocamp en conductes que estan afectades pel distiroïdisme (p.e. aprenentatges). PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN L’hipocamp és una estructura nerviosa altament sensible 1. Caracterización conductual del distiroidismo en a l’acció de les hormones tiroïdals degut a l’elevat relación al período de afectación de éste contingut de receptor per aquestes hormones. Les Diversos estudios han mostrado que el distiroidismo, regions més significatives de l’hipocamp són: el gir dentat, principalmente el perinatal, provoca importantes efectos en CA3 i CA1. Utilitzem la tècnica de Golgi modificada per la conducta. Nuestro equipo está estudiando el efecto de las l’anàlisi morfològic de les cèl·lules granulars i piramidals alteraciones de les hormones tiroideas sobre la conducta en de l’hipocamp. El nostre interès és avaluar si els canvis en la rata adulta. Está plenamente establecido en la literatura, y la morfologia neuronal varien en funció del període nuestros resultados van en la misma dirección, que los d’afectació. efectos de la manipulación tiroidea durante el período Group members/ Miembros del Sandra Sanchez-Roige Ph.D. perinatal (efecto organizacional) son diferentes de los Lifestyles and grupo/ Membres del grup student/ Becaria predoctoral/ producidos por la manipulación tiroidea en vida adulta Becària predoctoral (efecto activacional). La caracteritzación de los efectos PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Mental Health Igor Ivan Cigarroa Cuevas conductuales producidos por el distiroidismo en cada Sala-Roca J, Estebanez-Perpina E, Balada F, Garau A, Master student/ Estudiante de Estilos de Vida y Salud Mental/ Dani Torregrosa García período puede facilitar una mejor comprensión de las Martí-Carbonell MA. Máster/ Estudiant de Màster Estils de Vida i Salut Mental Master student/ Estudiante de bases neuroendocrinas de estas alteraciones conductuales. Effects of adult dysthyroidism on the morphology of Máster/ Estudiant de Màster hippocampal neurons. Ph.D. Principal investigator/ Investigador Jaume Ferrer Lalanza 2. Análisis de las alteraciones en la morfología neuronal Behav Brain Res. 2008 Apr 9;188(2):348-54. student/ Becario de investigación/ principal/ Investigador principal del hipocampo producidas por el distiroidismo Impact factor 3.393 Becari d’Investigació Diferentes estudios han demostrado la implicación del Rosa M. Escorihuela Agulló hipocampo en conductas que están afectadas por el Postdoctoral Professor/ Profesora titular de Yolanda Peña distiroidismo (p.e. aprendizajes). fellow/ Investigadora postdoctoral/ universidad numeraria/ Professora El hipocampo es una estructura nerviosa muy sensible a RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ Investigadora postdoctoral de universitat numerària la acción de las hormonas tiroideas debido al elevado PROJECTES D’INVESTIGACIÓ contenido de receptores para estas hormonas. Las Title/ título/ títol: El Déficit Tiroideo Perinatal: ¿un Margarita Prunell Tudurí regiones más significativas del hipocampo son: el giro Modelo animal del Trastorno de Déficit de Atención y Professor/ Profesora titular de dentado, CA3 i CA1. Utilizamos la técnica de Golgi Hiperactividad? universidad numeraria/ Professora modificada para el análisis morfológico de las células Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de de universitat numerària granulares y piramidales del hipocampo. Nuestro interés Educación y Ciencia es evaluar si los cambios en la morfología neuronal varían Duration/ duración/ duració: 2007-2010 en función del período de afectación. Amount/ importe/ import: 21.780 Principal investigator/ investigador principal/ investigador STRATEGIC OBJECTIVES of senescence accelerated mice, where mice are principal: Ferran Balada i Nicolau The principal aim of our research program is to housed in cages containing a running wheel for evaluate the long-term impact of rearing conditions and performing voluntary exercise. The long term effects of OBJECTIUS ESTRATÈGICS lifestyle habits on brain and mental health. We have the different forms of exercise are evaluated on L’objectiu basic del nostre equip de recerca és l’estudi de used environmental enrichment and handling behavioural, physiological and biochemical parameters l’efecte de les hormones tiroïdals en la conducta i la manipulation and, more recently, exercise as a tool for in adulthood and at advanced ages. The impact of the morfologia neuronal. Dos aspectes han guiat la nostre improving brain functioning in adulthood and ageing. exercise protocols on the cardiovascular function is recerca al llarg d’aquests darrers anys . Our rats (males and females) are subjected to a 30-min also studied through telemetric devices implanted in sessions of low-moderate treadmill training (12m/min, the animals. 5 days/week) in order to reproduce a protocol widely PRINCIPALS LÍNIES DE RECERCA recommended to humans. We are also introducing a 1. Caracterització conductual del distiroïdisme en relació high fat high sugar diet to our studies in order to MAIN RESEARCH LINES al període d’afectació d’aquest investigate whether the practice of regular low- 1. To determine the effects of long-term low-moderate Diversos estudis han mostrat que el distiroïdisme, moderate exercise can interact with the negative effects exercise on brain health, in terms of anxiety, stress principalment el perinatal, provoca importants efectes en of the bad eating. As a second strategy we use a model responsiveness, mood and cognition in males and females. la conducta. El nostre equip està estudiant l’efecte de les

158 Memòria Científica Institut de Neurociències 159 2. To evaluate whether exercise can diminish the OBJECTIUS ESTRATÈGICS Kaliman P, Párrizas , Lalanza JF, Camins A,Escorihuela weaning to adulthood on pituitary-adrenal function, pre- impact of the deterioration processes associated with El principal objectiu del nostre programa de recerca és RM, Pallàs M. pulse inhibition and learning in male and female rats. ageing and neurodegenerative diseases. avaluar el impacte a llarg termini que tenen les condicions Neurophysiological and epigenetic effects of physical Psychoneuroendocrinology. 2009 Oct;34(9):1390-404. 3. To investigate the interaction of the regular moderate ambientals i els hàbits de vida del subjecte en diverses exercise on the aging process. Impact factor 5.168 exercise with the bad eating habits, in terms of etapes de la vida sobre les funcions cerebrals i la salut Ageing Res Rev. 2011 Sep;10(4):475-86. behavioral changes. mental. Utilitzem l’enriquiment ambiental, la manipulació Impact factor 9.000 Armario A, Escorihuela RM, Nadal R. 4. To characterize the behavioral profiles predisposed infantil i, més recentment, l’exercici físic com eines per a Long-term neuroendocrine and behavioural effects of a for practicing regular exercise and for eating the high millorar el funcionament del cervell en l’edat adulta i García-González MA, Fernández-Chimeno M, Ferrer J, single exposure to stress in adult animals. fat high sugar diet. l’envelliment. Sotmeten a les rates (mascles i femelles) a Escorihuela RM, Parrado E, Capdevila L, Benítez A, Neurosci Biobehav Rev. 2008 Aug;32(6):1121-35. 5. To examine the effects of exercise as a treatment to sessions de 30min d’entrenament moderat al tapís rodant Angulo R, Rodríguez FA, Iglesias X, Bescós R, Marina M, Impact factor 9.015 diminish motor impulsivity and enhance the attentional (12m/min, 5 dies/setmana) per tal de reproduir un protocol Padullés JM, Ramos-Castro J. performance. àmpliament recomanat als humans. Estem introduint una New indices for quantification of the power spectrum of dieta amb un alt contingut de greixos i sucres per tal heart rate variability time series without the need of any RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE d’estudiar la interacció de la pràctica regular de l’exercici frequency band definition. INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ amb els mals hàbits alimentaris. Fem servir un model Physiol Meas. 2011 Aug;32(8):995-1009. Title/ título/ títol: Efectos del Ejercicio Físico Regular y OBJETIVOS ESTRATÉGICOS animal de senescència accelerada com a segona estratègia Impact factor 1.567 Moderado en Ratas Adultas y Envejecidas. Valoración El principal objetivo de nuestro programa de i col·loquen a aquest tipus d’animals en gàbies que de Parámetros Conductuales y Fisiológicos Indicadores investigación es avaluar el impacto a largo término de contenen rodes d’activitat per tal que facin exercici Andero R, Daviu N, Escorihuela RM, Nadal R, Armario A. de Salud. las condiciones ambientales y los hábitos de vida en voluntàriament. Els efectes de les diferents formes 7,8-Dihydroxyflavone, a TrkB Receptor Agonist, Blocks Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de diversas etapas de la vida sobre les funciones cerebrales d’exercici practicat a llarg termini són avaluats en l’edat Long-Term Spatial Memory Impairment Caused by Ciència e Innovación (PSI2008-06417-C03-03) y la salud mental. Utilizamos el enriquecimiento adulta i en l’envelliment a nivell conductual, bioquímic i Immobilization Stress in Rats. Duration/ duración/ duració: 2009-2012 ambiental, la manipulación infantil y, más fisiològic. Mesurem els efectes de l’exercici sobre la funció Hippocampus. 2010 Dec 6. Amount/ importe/ import: 107.690 recientemente, el ejercicio físico como instrumentos cardiovascular a través d’implants telemètrics col·locats en Impact factor 4.609 Principal investigator/ investigador principal/ para mejorara el funcionamiento del cerebro en la edad la cavitat abdominal dels animals. investigador principal: Rosa M. Escorihuela Agulló adulta y el envejecimiento. Sometemos a las ratas Llagostera E, Carmona MC, Vicente M, Escorihuela RM, (machos y hembras) a sesiones de 30min de Kaliman P. Title/ título/ títol: Efectos del Ejercicio Físico Voluntario entrenamiento moderado en el tapiz rodante (12m/min, PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ High-fat diet induced adiposity and insulin resistance in en los Ratones SAMP8: Estudio Conductual y Fisiológico 5 días/semana) con el objetivo de reproducir un 1. Determinar els efectes de l’exercici moderat i regular mice lacking the myotonic dystrophy protein kinase. Funded by/ financiado por/ finançat per: Fondo de protocolo ampliamente recomendado a los humanos. en l’ansietat, resposta a l’estrès, depressió i funcions FEBS Lett. 2009 Jun 18;583(12):2121-5. Investigación Sanitaria (DPS2008-06998-C02-01) Estamos introduciendo una dieta con un alto contenido cognitives en mascles i femelles. Impact factor 3.601 Duration/ duración/ duració: 2009-2012 en grasa y azúcar para estudiar la interacción de la 2. Avaluar si l’exercici pot disminuir el impacte del Amount/ importe/ import: 66.550 práctica regular del ejercicio con los malos hábitos deteriorament associat a l’envelliment i a les malalties Peña Y, Prunell M, Rotllant D, Armario A, Escorihuela RM. Principal investigator/ investigador principal/ alimentarios. Utilizamos un modelo animal de neurodegeneratives. Enduring effects of environmental enrichment from investigador principal: Rosa M Escorihuela Agulló senescencia acelerada como segunda estrategia y 3. Investigar la interacció de l’exercici moderat i regular colocamos estos animales en jaulas que contienen amb els mals hàbits alimentaris, en termes de canvis ruedas de actividad para que hagan ejercicio conductuals. voluntariamente. Los efectos de las diferentes formas de 4. Caracteritzar els perfils conductuals dels subjectes ejercicio practicado a largo término son evaluados en la molt predisposats i dels subjectes poc predisposats a edad adulta y en la vejez a nivel conductual, bioquímico y practicar exercici regularment i a incorporar greixos i Adult rat exploring the ta d’una prova de memòria fisiológico. Valoramos los efectos del ejercicio sobre la sucres a la seva dieta. Barnes maze in order to espacial on s’utilitzen función cardiovascular a través de implantes 5. Investigar els efectes de l’exercici com a tractament find the hole with the es- estímuls lluminosos i au- telemétricos colocados en la cavidad abdominal de los per a disminuir la impulsivitat i millorar l’execució en cape box. This is a spatial ditius per augmentar les animales tasques d’atenció. memory testing in which característiques aversives light and auditory stimuli de l’escenari i motivar la are used to increase the fugida de l’animal. PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN aversive feature of the 1. Determinar los efectos del ejercicio moderado y PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS environment and to moti- regular en la ansiedad, respuesta al estrés, depresión y Fernández L, Comes G, Bolea I, Valente T, Ruíz J, vate the animal’s escape./ funciones cognitivas en machos y hembras. Murttra P, Ramírez B, Anglés N, Reguant J, Morelló JR, Rata adulta explorando 2. Avaluar si el ejercicio puede disminuir el impacto del Boada M, Hidalgo J, Escorihuela RM, Unzeta M. el laberinto de Barnes en deterioro asociado al envejecimiento y a les LMN diet, rich in polyphenols and polyunsaturated fatty busca del agujero con la enfermedades neurodegenerativas. acids, improves mouse cognitive decline associated with caja de escape. Se trata de 3. Investigar la interacción del ejercicio moderado y aging and Alzheimer’s disease. una prueba de memoria regular con los malos hábitos alimentarios, en Behav Brain Res. 2011 Nov 22. espacial en la que se uti- términos de cambios conductuales. Impact factor 3.393 lizan estímulos luminosos 4. Caracterizar los perfiles conductuales de los sujetos y auditivos para aumentar muy predispuestos y de los sujetos poco predispuestos Bayod S, del Valle J, Canudas AM, Lalanza JF, Sanchez- las características aver- a practicar ejercicio regularmente y a incorporar Roige S, Camins A, Escorihuela RM, and Pallàs M. sivas del escenario y mo- grasas y azúcares en su dieta. Long-term treadmill exercise induces neuroprotective tivar la huída del animal./ 5. Investigar los efectos del ejercicio como tratamiento molecular changes in rat brain. J Appl Physiol. 2011 Rata adulta explorant el para disminuir la impulsividad y mejorar la ejecución Nov;111(5):1380-90. laberint de Barnes a la en tareas de atención. Impact factor 4.235 recerca del forat amb la caixa d’escapada. Es trac-

160 Memòria Científica Institut de Neurociències 161 supported already by our data in cell cultures and brain 2. Definir els mecanismes moleculars que intervenen en slices, is that ibuprofen is protective by modulating la plasticitat dels astròcits. synaptic and astrocyte plasticity via the cytoskeleton 3. Definir als astròcits com objectius terapèutics en les regulatory proteins RhoGTPases. That is, the target of malalties neurodegeneratives. ibuprofen in Alzheimer´s disease may not be cyclooxygenases nor presenilins, as many believe. Future efforts will focus on creating new drugs by PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ chemically enhancing the capacity of ibuprofen to Projecte 1: es centra en la plasticitat dels astròcits, que modulate RhoGTPases, while avoiding the negative es defineix com els canvis, ja siguin morfològics o effects of inhibiting cyclooxygenases or presenilins. funcionals, en aquestes cèl·lules que afecten a l’eficàcia sinàptica. Específicament, es pretén analitzar el paper de CREB en la plasticitat dels astròcits incloent: gliotransmissors que activin la transcripció de CREB; OBJETIVOS ESTRATÉGICOS quins gens s’expressen, i si afecten als models de 1. Definir el papel de los astrocitos en la plasticidad memòria com la LTP en neurones. Les aproximacions sináptica de la memoria y el aprendizaje, en cerebros són: cultius d’astròcits, ratolins transgènics amb normales, y durante las enfermedades activitat modificada de CREB en els astròcits, o ratolins neurodegenerativas que presentan inflamación. amb una reducció crònica de CREB en els astròcits 2. Definir los mecanismos moleculares que median a la causada per la degeneració de les fibres plasticidad de los astrocitos. noradrenèrgiques originades al locus coeruleus. 3. Definir a los astrocitos como objetivos terapéuticos en Projecte 2: es dedica a investigar els objectius las enfermedades neurodegenerativas. moleculars i cel·lulars dels únics medicaments que, fins ara, semblen prevenir la malaltia d’Alzheimer: fàrmacs antiinflamatoris no esteroïdals (AINES) com l’ibuprofè. PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN La hipòtesi de treball, recolzada de fet per les nostres Group members/ Miembros del Mateu P. Lichtenstein Ph.D. Proyecto 1: se centra en la plasticidad de los astrocitos, dades en cultius cel·lulars i seccions cerebrals, és que Astrocyte grupo/ Membres del grup student/ Becario predoctoral/ que se define como los cambios, ya sean morfológicos o l’ibuprofè té efectes protectors mitjançant la modulació Becari predoctoral funcionales, en estas células que afectan a la eficacia de la plasticitat sinàptica i dels astròcits a través de la Plasticity Paulina Carriba Aramburu sináptica. Específicamente, se busca analizar el papel de RhoGTPases, que són proteïnes reguladores de Plasticidad Astrocitaria/ Postdoctoral fellow/ Investigadora Luís Pardo Fernández Ph.D. CREB en la plasticidad de los astrocitos incluyendo: i) citosquelet. És a dir, l’objectiu del ibuprofè en la malaltia Plasticitat Astrocitària postdoctoral/ Investigadora student/ Becario de Investigación/ gliotransmisores que activen la transcripción de CREB; d’Alzheimer no són ni les ciclooxigenasas ni les postdoctoral Marató TV3 Becari d’investigació ii) qué genes se expresan, y iii) si afectan a modelos de presenilines, com es creu. Els esforços futurs es Principal investigator/ Investigador memoria como la LTP en neuronas. Las aproximaciones centraran en la creació de nous fàrmacs que milloren la principal/ Investigador principal Sílvia Francès Viñas son: cultivos de astrocitos, ratones transgénicos con capacitat de l’ibuprofè per a modular les RhoGTPases, Research technician/ Técnica actividad modificada de CREB en los astrocitos, o evitant els efectes negatius derivats d’inhibir les Elena Galea Rodríguez especialista de apoyo a la ratones con una reducción crónica de CREB en los ciclooxigenasas io les presenilines. de Velasco ICREA researcher investigación/ Tècnica especialista astrocitos causada por la degeneración de las fibras professor/ Profesora de de suport a la recerca noradrenérgicas originadas de la locus coeruleus. investigación ICREA/ Professora Proyecto 2: se dedica a estudiar los objetivos d’Investigació ICREA Gema Huesa Rodríguez moleculares y celulares de los únicos medicamentos PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Postdoctoral fellow/ Investigadora que, hasta ahora, parecen prevenir la enfermedad de Lichtenstein MP, Madrigal JM, Pujol A, Galea E. postdoctoral Juan de la Cierva/ Alzheimer: fármacos anti-inflamatorios no esteroides JNK/ERK/FAK mediate pro-migratory actions of basic Investigadora postdoctoral Juan de (AINES) como el ibuprofeno. La hipótesis de trabajo, fibroblast growth factor in astrocytes via CCL2 and COX2. la Cierva sustentada de hecho por nuestros datos en cultivos Neurosignals, 2011, in press. celulares y secciones cerebrales, es que el ibuprofeno Impact factor 3.967 tiene efectos protectores modulando la plasticidad sináptica y la de los astrocitos a través de la Galea E, Launay N, Portero-Otin M, Pamplona R, Ferrer I, STRATEGIC OBJECTIVES seek to analyze the role of CREB in astrocyte plasticity: i) RhoGTPases, que son proteínas reguladoras del Pujol E. 1. To define the role of astrocytes in synaptic plasticity, what gliotransmitters activate CREB-dependent citoesqueleto. Es decir, el objetivo del ibuprofeno en la Oxidative stress underlying axonal degeneration in memory and learning, in normal brains, and during transcription and how, ii) what genes are expressed, and enfermedad de Alzheimer no son ni las ciclooxigenasas adrenoleukodystrophy: A paradigm for multifactorial neurodegenerative diseases that feature inflammation. iii) if they evoke a cellular memory changing the overall ni las presenilinas, como se cree. Los esfuerzos futuros neurodegenerative diseases? 2. To define molecular mechanisms underlying astrocyte response of astrocytes, akin to LTP in neurons. se centrarán en la creación de nuevos fármacos que Biochimica et Biophysica Acta, 2011, in press. plasticity, from gene regulation to docking of Approaches are: astrocyte cultures, transgenic mice with mejoran la capacidad del ibuprofeno para modular las neurotransmitter receptors or transporters in modified activity of CREB in astrocytes, or mice with a RhoGTPases, evitando los efectos negativos derivados de Schlüter A, Espinosa L, Fourcade S, López E, Ilieva E, membranes. chronic reduction of astrocytic CREB caused by inhibir las ciclooxigenasas i o las presenilinas. Galino J, Asheuer M, Aubourg P, Galea E, Pujol A. 3. To define whether astrocytes can be therapeutic targets degeneration of noradrenergic fibers arising from the Transcriptomic analysis unravels a metabolic- in neurodegenerative diseases. locus coeruleus. The latter approach models Alzheimer’s inflammatory interplay in drenoleukodystrophy. disease and Parkinson’s disease because the locus Hum Mol Genet, 2011,in press. coeruleus is degenerated in both. OBJECTIUS ESTRATÈGICS Impact factor 8.058 MAIN RESEARCH LINES Project 2: is dedicated to unravel the molecular and 1. Definir el paper dels astròcits en la plasticitat sinàptica Project 1: is focused on astrocyte plasticity, which we cellular targets of the only drugs that, so far, appear to de la memòria i l’aprenentatge, en els cervells normals, i Lichtenstein MP, Carriba P, Baltrons MA, Wojciak- define as changes in astrocytes, either morphological or prevent Alzheimer´s disease: non steroidal anti-inflammatory durant les malalties neurodegeneratives que presenten Stothard B, Peterson JR, Garcia A, Galea E. functional, that affect synaptic efficiency. Specifically, we drugs (NSAIDs) like ibuprofen. The working hypothesis, inflamació. Secretase-independent and RhoGTPase/PAK/ERK-

162 Memòria Científica Institut de Neurociències 163 dependent regulation of cytoskeleton dynamics in Duration/ duración/ duració: 2008-2010 The pictures show that profens Alzheimer, causan estelación citoesquelet. Això indica que la astrocytes by NSAIDs and derivatives. Amount/ importe/ import: 130.000 like ibuprofen (IBU), en astrocitos en cultivo. El inhibició de vies dependents de J Alzheimer´s disease, 2010; 22(4):1135-55. Principal investigator/ investigador principal/ flurbiprofen (FB) and CHF5074, efecto se revierte la RhoA juga un paper en Impact factor 4.261 investigador principal: Elena Galea Rodríguez de Velasco which are NSAID-related drugs sobreexpresando una forma l’estelació. Aquests resultats under consideration for the constitutivamente activa de la il·lustren el concepte que són Lichtenstein MP, Carriba P, Masgrau R, Galea E. Title/ título/ títol: “Study of the Preventive Mechanisms prevention of Alzheimer´s RhoA-enzima reguladora del les Rho-GTPases, i no les Staging anti-inflammatory treatment in Alzheimer´s of Non Steroideal Anti-inflammatory Drugs in disease, cause stellation in citoesqueleto. Esto indica que secretases o cicle-oxigenases, disease. Alzheimer´s Disease: Role of Rho-GTPases” astrocyte cultures. The effect is la inhibición de vías les veritables dianes dels reversed by overexpressing a dependientes de la RhoA juega antiinflamatoris no esteroides Front Aging Neurosci, 2011, 2:142. TV3-061030 constitutively active form of the un papel en la estelación. Estos en l’Alzheimer. Funded by/ financiado por/ finançat per: Maratò-TV3 cytoskeleton-regulating resultados ilustran el concepto Huesa G, Baltrons MA, Gómez-Ramos P, Morán A, Foundation, Barcelona, Spain enzyme RhoA, indicating that de que son las Rho-GTPases, y García A, Hidalgo J, Francés S, Gabriel Santpere G, Duration/ duración/ duració: 2007-2009 inhibition of Rho-dependent no las secretases o ciclo- Ferrer I, Galea E. Amount/ importe/ import: 400.000 pathways underlies the profen- oxigenasas, las verdaderas Altered Rho-GTPase expression in Alzheimer´s disease Principal investigator/ investigador principal/ elicited stellation. These data dianas de los anti-inflamatorios and APP overexpressing mice. investigador principal: Elena Galea Rodríguez de Velasco illustrate the notion that Rho- no esteroideos en el J Alzheimer´s disease, 2010; 19: 37-56. GTPases, and not secretases or Alzheimer./ Les fotos mostren Impact factor 4.261 cyclooxygenases, are the que els profèn com l’ibuprofèn targets of NSAIDs in (IBU), flurbiprofèn (FB) i Galea E, Lichtenstein M, Carriba P, Baltrons MA, Garcia A. Alzheimer´s disease CHF5074, que són derivats del prevention./ Las fotos ibuprofèn en consideració per Anti-inflammatory treatment in Alzheimer´s disease: muestran que los profenos al tractament de l’Alzheimer, where did we get lost? Special topics. Front Aging como el ibuprofeno (IBU), causen estelació en astròcits Neurosci, 2010 flurbiprofeno (FB) y CHF5074, en cultiu. L’efecte es reverteix que son derivados del sobre expressant una forma Simonini MV, Polak PE, Sharp A, McGuire S, Galea E, ibuprofeno en consideración constitutivament activa de la Feinstein DL. para el tratamiento del RhoA-enzim reguladora del Increasing CNS Noradrenaline Reduces EAE Severity. J Neuroimmune Pharmacol. 2010;5(2):252-9. Impact factor 3.528

Huesa G, Baltrons MA, Gomez-Ramos P, Morán A, García A, Hidalgo J, Francès S, Santpere G, Ferrer I, Galea E. Altered distribution of RhoA in Alzheimer´s disease and APP overexpressing mice. J Alzheimers Dis. 2010;19(1):37-56. Impact factor 4.261

RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Title/ título/ títol: Lidereu Preparation of European Project EARNED for FP7-Health 2.2.1, Two-stages, large Scale 12M Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Generalitat de Catalunya Duration/ duración/ duració: 2011-2012 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Elena Galea Rodríguez de Velasco

Title/ título/ títol: CREB Plasticidad Astrocitaria y Neuroinflamación Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Ciencia e Innovación Duration/ duración/ duració: 2011 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Elena Galea Rodríguez de Velasco

Title/ título/ títol: “Regulation of Astrocyte Plasticity by the Noradrenergic System: Role of Rho-GTPases” BFU2007-63031/BFI Funded by/ ﬁnanciado por/ ﬁnançat per: Ministerio de Educación y Ciencia

164 Memòria Científica Institut de Neurociències 165 comportamiento en la edad adulta (comportamiento PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS ansioso, depresivo y síntomas psicóticos). Darbra S, Mòdol L, Pallarès M. Caracterización del papel de los neuroesteroides GABA- Allopregnanolone infused into the dorsal (CA1) positivos en diferentes aspectos de la adicción al alcohol hippocampus increases prepulse inhibition of startle (tolerancia, abstinencia, recaída, etc.). Determinar las response in Wistar rats. relaciones entre la alteración de los niveles endógenos Psychoneuroendocrinology. 2011 Aug 25. de neuroesteroides perinatales y la vulnerabilidad al Impact factor 5.168 alcoholismo. Mòdol L, Darbra S, Pallarès M. Neurosteroids infusion into the CA1 hippocampal region PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN on exploration, anxiety-like behaviour and aversive 1. Papel de los neuroesteroides en la maduración del learning. cerebro (hipocampo y sistema tálamo-cortical) y en la Behav Brain Res. 2011 Sep 12; 222(1):223-9. conducta en la adolescencia y la edad adulta Impact factor 3.393 La alteración de los niveles perinatales de allopregnanolona provoca alteraciones del Darbra S, Pallarès M. comportamiento en la edad adulta (por ejemplo, en la Interaction between early postnatal neurosteroid exploración inducida por la novedad), y disminuye la manipulations and adult infusion of neurosteroids into eficacia de los medicamentos ansiolíticos. Hacemos CA1 hippocampal region on the open field behaviour. hincapié en los modelos de psicopatología basados en Behav Brain Res. 2011 Jan 20;216(2):705-11. alteraciones en el desarrollo cerebral. Impact factor 3.393

2. Efectos de los neuroesteroides en la adicción al Darbra S, Pallarès M. alcohol en ratas, y también sobre algunos efectos del Alterations in neonatal neurosteroids affect exploration alcoholismo, como el deterioro cognitivo, la abstinencia o during Group members/ Miembros del Cristian Núñez Leánez la ansiedad. adolescence and prepulse inhibition in adulthood. Neuroesteroids grupo/ Membres del grup Master student/ Estudiante de Psychoneuroendocrinology. 2010 35(4):525-35. Máster/ Estudiant de Màster Impact factor 5.168 and Behavior Sònia Darbra Marges Neuroesteriodes y Comportamiento/ Associate professor/ Profesora OBJECTIUS ESTRATÈGICS Darbra S, Pallares M. Neuroesteroides i Comportament agregada laboral/ Professora Caracterització del paper dels neuroesteroides Neonatal allopregnanolone increases novelty-directed agregada laboral endògens perinatals en la maduració dels sistemes locomotion and disrupts behvioural responses to GABAa Principal investigator/ Investigador GABA utilitzant un model animal de psicopatologia basat receptors modulators in adulthood. principal/ Investigador principal Anna Llidó León Master en el desenvolupament, analitzant l’alteració dels nivells Int J Dev Neurosci. 2009 Oct;27(6):617-25. student/ estudiante de Máster/ neonatals d’allopregananolona en el comportament en Impact factor 1.938 Marc Pallarés Añó Associate estudiant de Màster edat adulta (comportament ansiós, depressiu i professor/ Profesor titular de símptomes psicòtics). Martín-Garcia E, Darbra S, Pallares M. universidad numerario/ Professor Laura Mòdol Vidal Research Caracterització del paper dels neuroesteroides GABA- Neonatal finasteride induces anxiogenic-like profile and titular d’universitat numerari technician/ Técnica media de apoyo positius en diferents aspectes de l’addicció a l’alcohol deteriorates passive avoidance in adulthood after a la investigación/ Tècnica mitjà de (tolerància, abstinència, recaiguda, etc.). Determinar les intrahippocampal neurosteroid administration. suport a la recerca relacions entre l’alteració dels nivells endògens de Neuroscience 2008 154(4): 1497-1505. neuroesteroides perinatals i la vulnerabilitat a Impact factor 3.215 l’alcoholisme. Martín-García E, Pallarès M. A post-training intrahippocampal anxiogenic dose of the STRATEGIC OBJECTIVES The alteration of the perinatal allopregnanolone levels PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ neurosteroid pregnenolone sulphate impairs passive Characterization of the perinatal endogenous induces behavioral alterations in the adult age (i.e. 1. Paper dels neuroesteroides en la maduració del avoidance retention. neurosteroids role in the GABA systems maturation using novelty induced exploration), and decreases the efficacy cervell (hipocamp i sistema tàlem-cortical) y en el Exp Brain Res. 2008 191(2):123-31. an animal model of psychopathology based on the of anxiolytic drugs. We emphasize in psychopathology comportament en l’adolescència i l’edat adulta Impact factor 2.296 development, analyzing the alteration of neonatal models based on alterations in brain development. L’alteració dels nivells perinatals d’allopregnanolona allopregananolone levels on adult behaviour (anxious provoca alteracions del comportament en l’edat adulta behaviour, depressive and psychotic symptoms). 2. Effects of neurosteroids on alcohol addiction in rats, (per exemple, en l’exploració induïda per la novetat), i Characterization of the GABA-positive neurosteroids role and also on several alcoholism effects, as cognitive disminueix l’eficàcia dels medicaments ansiolítics. Fem in different aspects of the alcohol addiction (tolerance, impairment, withdrawal or anxiety. èmfasi en els models de psicopatologia basats en withdrawal, relapse, etc.). Determinate the relations alteracions del desenvolupament cerebral. between the alteration of the endogenous perinatal neurosteroids levels and the vulnerability to alcoholism. 2. Efectes dels neuroesteroides en l’addicció a l’alcohol OBJETIVOS ESTRATÉGICOS en rates, i també sobre diversos efectes de l’alcoholisme, Caracterización del papel de los neuroesteroides com el deteriorament cognitiu, l’abstinència o l’ansietat. MAIN RESEARCH LINES endógenos perinatales en la maduración de los sistemas 1. Role of neurosteroids on brain maturation GABA usando un modelo animal de psicopatología (hippocampus and thalamus-cortical system) and basado en el desarrollo, analizando la alteración de los behavior in adolescence and adult age niveles neonatales de allopregananolona en el

166 Memòria Científica Institut de Neurociències 167 RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE Title/ título/ títol: Efectos de la Alteración de los Niveles INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Perinatales del Neuroesteroide Allopregnanolona Title/ título/ títol: Relación de la Allopregnanolona sobre los Procesos Cognitivos Complejos Neonatal con los Procesos Cognitivos Complejos en Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Edad Adulta, Efectos de la Separación Maternal Educación y Ciencia Temprana y Papel del Hipocampo Duration/ duración/ duració: 2006-2009 Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Amount/ importe/ import: 33.880 Ciencia y Innovación Principal investigator/ investigador principal/ Duration/ duración/ duració: 2010-2012 investigador principal: Marc Pallarès i Añó Amount/ importe/ import: 93.170 Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Marc Pallarès i Añó

01. Intracerebral drug 01 administration in rats./ Administración intracerebral de fármacos y drogas en ratas./ Administració intracerebral de Group members/ Miembros del Roger Negrete Buela fàrmacs i drogues en rates. Molecular grupo/ Membres del grup Graduate Student/ Estudiante de 02. Neonatal neurosteroids graduado/ Estudiant de graduat Neuropharmacology Ph.D. levels alterations in rats./ Gemma Gou Alsina student/ Becaria de investigación/ Alteraciones de los niveles de Neurofarmacología Molecular/ Group Collaborators/ Colaboradores Becària d’Investigació neurosteroides en periodo Neurofarmacologia Molecular del Grupo/ Col·laboradors del Grup neonatal en ratas./ Alteracions Ph.D. dels nivells de neurosteroides Principal investigator/ Investigador Arnau Hervera Abad Jesús Martín Campos en període neonatal en rates. student/ Becario de investigación/ principal/ Investigador principal Research Associate/ Investigador Becari d’Investigació asociado/ Investigador associat Olga Pol Rigau

Research Senior/ Investigadora Sergi Léanez Morilla Roberto Motterlini Research 02 Research technician/ Técnico de principal/ Investigadora principal Senior/ Investigador principal/ apoyo a la investigación/ Tècnic Investigador principal de suport a la recerca

STRATEGIC OBJECTIVES effects and expression of opioid and cannabinoid Chronic pain affects a large percentage of the adult receptors during chronic pain population and it is difficult to treat even the most potent To identify the principal pathways implicated in the analgesic compounds being one of the main challenges in modulation of opioid and cannabinoid receptors gene the current therapy of pain. Our principal objective is to expression as well as their antinociceptive effects during establish new therapeutic strategies for the treatment of peripheral inflammation and/or sciatic nerve injury in chronic neuropathic and/or inflammatory pain. mice. To establish the principal mechanisms involved in the action of CG/cGMP/PKG pathway on the expression of these receptors both in vivo and in vitro. MAIN RESEARCH LINES 1. Molecular and behavioural characterization of opioid 3. The role of nitric oxide and carbon monoxide on the and cannabinoid receptors during chronic pain development and expression of neuropathic or To study the antinociceptive effects of opioid and inflammatory pain cannabinoid agonists, as well as their receptor gene To study the involvement of nitric oxide and carbon expression in the central and peripheral nervous system monoxide, as well as the possible interactions between of mice genetically modified subjected to a chronic sciatic both neurotransmitters, on the genetic alterations and/or nerve injury or a peripheral inflammation. changes in the nociceptive or inflammatory responses induced by the sciatic nerve injury or peripheral 2. The involvement of CG/cGMP/PKG pathway on the inflammation in mice.

168 Memòria Científica Institut de Neurociències 169 OBJETIVOS ESTRATÉGICOS Identificar les principals vies moduladores de Leánez S, Hervera A, Pol O. Title/ título/ títol: Estudio de Nuevas dianas El dolor crónico afecta a un alto porcentaje de la l’expressió gènica dels receptors opioids i cannabinoids Peripheral antinociceptive effects of mu and delta-opioid Terapeúticas en el Tratamiento del Dolor Crónico población adulta y es difícil de tratar incluso con los más així com dels seus efectes antinociceptius durant la receptor agonists in NOS2 and NOS1 knockout mice Funded by/ financiado por/ finançat per: Fondo de potentes compuestos analgésicos siendo uno de los inflamació i/o lesió nerviosa perifèrica en ratolí. I during chronic inflammatory pain. Investigación Sanitaria # PS09/00968 principales retos en la terapia actual del dolor. Nuestro establir els principals mecanismes implicats en l’acció Eur J Pharmacol. 2009 Jan 5;602(1):41-9. Duration/ duración/ duració: 2010- 2012 principal objetivo es establecer nuevas estrategias de la via GC/GMPc/PKG sobre l’expressió d’aquests Impact factor 2.737 Amount/ importe/ import: 67.155 terapéuticas para el tratamiento del dolor crónico de receptors tant in vivo com in vitro. Principal investigator/ investigador principal/ origen neuropático y/o inflamatorio. Torres I, Leánez S, Pol O. investigador principal: Olga Pol Rigau 3. Paper de l’òxid nítric i del monòxid de carboni sobre The involvement of nitric oxide in the peripheral el desenvolupament i l’expressió del dolor neuropàtic o antinociceptive effects of opioids during chronic Title/ título/ títol: Noves Estratègies en el Tractament PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN inflamatori inflammatory pain. del Dolor Crònic Inflamatori i Neuropàtic 1. Caracterización molecular y conductual de los receptores Estudiar la implicació de l’òxid nítric i del monòxid de Inflammation Research, 57: S104, 2008. Funded by/ financiado por/ finançat per: Fundació La opioides y cannabinoides durante el dolor crónico carboni, així com les possibles interaccions entre Impact factor 2.004 Marató de TV3 # 07/0810 Estudiar la acción antinociceptiva de agonistas opioides y ambdós neurotransmissors, sobre les alteracions Duration/ duración/ duració: 2008-2012 cannabinoides, así como la expresión génica de sus gèniques i/o canvis en la resposta nociceptiva o Amount/ importe/ import: 184.746 receptores en el sistema nervioso central y periférico en inflamatòria induïda per una lesió nerviosa o una Principal investigator/ investigador principal/ ratones modificados genéticamente sometidos a una lesión inflamació perifèrica en ratolí. RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE investigador principal: Olga Pol rigau crónica del nervio ciático o una inflamación periférica. INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ Title/ título/ títol: Peripheral Effects of Morphine and Title/ título/ títol: Caracterización Molecular y Conductual 2. Implicación de la vía GC/GMPc/PKG sobre los efectos y Expression of u-opioid Receptora in the Dorsal Ganglia del Papel del Óxido Nítrico sobre la Expresión de la expresión de receptores opioides y cannabinoides PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS During Neropathic Pain: Nitric Oxide Signaling Receptores Opioides durante la Inflamación Periférica durante el dolor crónico Negrete R, Hervera A, Leánez S, Martín-Campos JM, Pol O. Funded by/ financiado por/ finançat per: Universitat Funded by/ financiado por/ finançat per: Fondo de Identificar las principales vías moduladoras de la Noves estratègies en el tractament del dolor: Autònoma de Barcelona # PAO2010-07 Investigación Sanitaria # PI051604 expresión génica de los receptores opioides y Mecanisme d’acció d’un agonista cannabinoide durant el Duration/ duración/ duració: 2011 Duration/ duración/ duració: 2006-2008 cannabinoides así como de sus efectos antinociceptivos dolor inflamatori crònic. Amount/ importe/ import: 725 Amount/ importe/ import: 51.170 durante la inflamación y/o lesión nerviosa periférica en Omnis Cellula. 2011; 27: 34-37. Principal investigator/ investigador principal/ Principal investigator/ investigador principal/ ratón. Y esclarecer los principales mecanismos investigador principal: Olga Pol Rigau investigador principal: Olga Pol Rigau implicados en la acción de la vía GC/GMPc/PKG sobre la Negrete R, Hervera A, Leánez S, Martín-Campos JM, Pol O. expresión de estos receptores tanto in vivo como in vitro. The Antinociceptive Effects of JWH-015 in Chronic Inflammatory Pain Are Produced by Nitric Oxide- 3. Papel del óxido nítrico y del monóxido de carbono cGMPPKG-KATP Pathway Activation Mediated by Opioids. sobre el desarrollo y la expresión del dolor neuropático PLoS One. 2011;6(10):e26688. IThe role of the nitric oxide- durante el dolor crónico en o inflamatorio Impact factor 4.411 cGMP-PKG signaling pathway ratón./ Paper de la via de Estudiar la implicación del óxido nítrico y del monóxido on the antiallodynic/ senyalització de l’òxid nítric- de carbono, así como las posibles interacciones entre Hervera A, Negrete R, Leánez S, Martín-Campos JM, Pol O. antihyperalgesic effects and GMPc-PKG sobre els efectes ambos neurotransmisores, sobre las alteraciones Peripheral effects of morphine and expression of expression of opioid and antialodínics/antihiperalgèsics génicas y cambios en la respuesta nociceptiva o µ-opioid receptors in the dorsal root ganglia during cannabinoid receptors during i l’expressió dels receptors inflamatoria inducida por una lesión nerviosa o neuropathic pain: nitric oxide signaling. chronic pain in mice./ Papel de opioids i cannabinoids durant inflamación periférica en ratón. Mol Pain. 2011 Apr 12;7:25. la vía de señalización del óxido el dolor crònic en ratolí nítrico-GMPc-PKG sobre los Impact Factor 4.148 efectos antialodínicos/ antihiperalgésicos y la Hervera A, Negrete R, Leánez S, Martín-Campos JM, Pol O. expresión de los receptores OBJECTIUS ESTRATÈGICS The spinal cord expression of neuronal and inducible opioides y cannabinoides El dolor crònic afecta a un alt percentatge de la població nitric oxide synthases and their contribution in the adulta i és difícil de tractar fins i tot amb els més potents maintenance of neuropathic pain in mice. compostos analgèsics sent un dels principals reptes en PLoS One. 2010 Dec 13;5(12):e14321. la teràpia actual del dolor. El nostre principal objectiu és Impact factor 4.411 establir noves estratègies terapèutiques per al tractament del dolor crònic neuropàtic i/o inflamatori. Hervera A, Negrete R, Leánez S, Martín-Campos JM, Pol O. The role of nitric oxide in the local antiallodynic and antihyperalgesic effects and expression of delta-opioid PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ and cannabinoid-2 receptors during neuropathic pain 1. Caracterització molecular i conductual dels in mice. receptors opioids i cannabinoids durant el dolor crònic J Pharmacol Exp Ther. 2010 Sep 1;334(3):887-96. 2010 Estudiar l’acció antinociceptiva d’agonistes opioids i Impact factor 4.017 cannabinoids, així com l’expressió gènica dels seus receptors en el sistema nerviós central i perifèric de Hervera A, Leánez S, Negrete R, Pol O. ratolins modificats genèticament sotmesos a una lesió The peripheral administration of a nitric oxide donor crònica del nervi ciàtic o una inflamació perifèrica. potentiates the local antinociceptive effects of a DOR agonist during chronic inflammatory pain in mice. 2. Implicació de la via GC/GMPc/PKG sobre els efectes i Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2009 l’expressió de receptors opioids i cannabinoids durant Oct;380(4):345-52. el dolor crònic Impact factor 2.500

170 Memòria Científica Institut de Neurociències 171 STRATEGIC OBJECTIVES una aproximación terapéutica, nuestro grupo se Oxidative stress plays a determinant role in encuentra colaborando desde hace 15 años con el CSIC neurodegenerative disorders such as Parkinson’s (Madrid), con el objetivo de diseñar nuevas moléculas disease and Alzheimer’s disease. One of the main multipotentes como agentes moduladores de estas objectives of our investigation work is centered in the oxidasas y de otras proteínas implicadas en dichas study of the contribution of different amine oxidases to patologías, así como de evaluar su potencial terapéutico these pathologies through its catalytic activity, as well as en diferentes modelos experimentales. En la misma in the elucidation of the involved molecular mechanisms, línea de investigación estamos estudiando también el taking special interest in the vasculopathy associated to efecto neuroprotector de diferentes productos naturales cerebral amyloid angiopathy (CAA) related to Alzheimer’s ricos en polifenoles capaces de retardar la aparición y disease. On the other hand and in the context of a progresión de la enfermedad de Alzeimer. therapeutic approach, our group is working since 15 years ago in collaboration with CSIC (Madrid) in the Para llevar a cabo todas estas actividades, el grupo está design of novel multipotent molecules as modulator en colaboración con otros grupos tanto a nivel estatal agents for amine oxidases and other proteins involved in como internacional. Es parte integrante de un grupo SGR these pathologies, as well as in the evaluation their (2009 SGR 1322), y coordina una red de investigación en therapeutic potential in different experimental models. la Unión Europea denominada COST (European In the same way, we are also studying the Cooperation in Science and Technology; Domain CMST, neuroprotective effect of different polyphenol enriched Action D34). Actualmente, el grupo dispone de los fondos natural products that could delay the onset and de los proyectos siguientes: progression of Alzheimer’s disease. • Proyecto CENIT, ref. MET-DEV-FUN 2006, programa INGENIO 2010 (Ministerio de Indústria) To develop these scientific activities, our group collaborates • Proyecto SAF2009-07271 with other national and international scientific groups. It is • Proyecto COST -EU MC 1103 (2011-2014) an integral part of an SGR group (2009 SGR 1322), and coordinates an investigation network in the European Union Contribution of Oxidases Involved in Oxidative Stress in named COST (European Cooperation in Science and PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Technology; Domain CMST, Action D34). At present, the 1. Contribución de la actividad de la Amino Oxidasa Alzheimer’s Disease: its Modulation by Naturally group funding comes from the following projects: Sensible a Semicarbazida (SSAO) en el estrés oxidativo • CENIT project, ref. MET-DEV-FUN 2006, programa presente en las enfermedades neurodegenerativas, y su Occurring Polyphenols and New Molecules as Potential INGENIO 2010 (Ministerio de Indústria) posible implicación en la vasculopatía subyacente a la • SAF project (SAF2009-07271) Angiopatía Cerebral Amiloide (CAA) y a la enfermedad de Therapeutic agents Multipotent • COST –EU project MC 1103 (2011-2014) Alzeimer. 2. Diseño y evaluación biológica de nuevas moléculas Contribución de las Oxidasas en el Estrés Oxidativo Contribució de les Oxidases en l’Estrès Oxidatiu Implicat multipotentes como agentes moduladores de las Implicado en la Enfermedad de Alzheimer: su Modulacion en la Malaltia d’Alhzeimer: La Seva Modulació per MAIN RESEARCH LINES actividades amino oxidasa y su potencial aplicación por Polifenoles de Origen Natural y Nuevas Moleculas Polifenols d’Origen Natural i Noves Molècules 1. Contribution of the Semicarbazide Sensitive Amine terapéutica en el tratamiento de las enfermedades de Multipotentes como Posibles Agentes Terapeuticos Multipotents com a Posibles Agents Terapèutics Oxidase (SSAO) activity to the oxidative stress present in Parkinson y Alzeimer. the neurodegenerative diseases and its possible 3. Selección y análisis de principios activos presentes en involvement in the vasculopathy underlying the Cerebral productos naturales, capaces de disminuir los factores Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del Montse Solé Piñol Amiloide Angiopathy (CAA) and the Alzheimer’s diseases. de riesgo cardiovasculares, con el objetivo de retrasar el principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup Research technician/ Técnica 2. Design and biological evaluation of novel inicio y progresión de la deméncia tipo Alzeimer. superior de apoyo a la multipotential molecules as modulator agents of the Mercedes Unzeta López Irene Bolea Tomás Ph.D. investigación/ Tècnica superior de amine oxidase activities and its possible therapeutically Professor/ Catedrática de student/ Becaria predoctoral/ suport a la recerca application in the treatment of Parkinson and universidad numeraria/ Catedràtica Becària predoctoral Alzheimer’s disease. OBJECTIUS ESTRATÈGICS d’universitat numerària 3.-Selection and analysis of active principles present in L’estrés oxidatiu juga un paper clau en els desordres Gerard Esteban Conde natural products, able to decrease the cardiovascular neurodegeneratius com són la malaltia de Parkinson i Research technician/ Técnico risks factors, in order to delay the Alzheimer’s type l’Alzeimer. Un dels objectius principals de la nostra línia especialista de apoyo a la dementia. d’investigació és determinar la contribució de diferents investigación/ Tècnic especialista amino oxidases, mitjançant la seva acció catalítica, en de suport a la recerca aquestes patologies, així com d’entendre els mecanismes moleculars que hi estan implicats, amb una especial Laura Fernández Fernández OBJETIVOS ESTRATÉGICOS rellevància en la vasculopatia associada a l’angiopatia Research technician/ Técnica El estrés oxidativo juega un papel determinante en los cerebral amiloide (CAA) en la demència tipus Alzeimer. En superior de apoyo a la desordenes neurodegenerativos como la enfermedad de el context d’una aproximació terapèutica, el nostre grup investigación/ Tècnica superior de Parkinson y Alzeimer. Uno de los objetivos de nuestra col·labora des de fa 15 anys amb el CSIC (Madrid) amb suport a la recerca línea de investigación es determinar la contribución de l’objectiu de dissenyar noves molècules multipotents com diferentes amino oxidasas a través de su propia acción a agents moduladors d’aquestes amino oxidases i d’altres catalítica en dichas patologías y dilucidar el mecanismo proteïnes implicades en aquestes patologies, així com molecular implicado, con especial relevancia en la d’avaluar el seu potencial terapèutic en diferents models vasculopatía asociada a la angiopatía cerebral amiloide experimentals. En la mateixa línia d’investigació estem (CAA) en la demencia tipo Alzeimer. En el contexto de estudiant també l’efecte neuroprotector de diferents

172 Memòria Científica Institut de Neurociències 173 productes naturals rics en polifenols capaços de retardar Unzeta M, Sanz E. Sanz E, Quintana A, Hidalgo J, Marco JL, Unzeta M. Title/ título/ títol: Convenio de Colaboración entre la l’aparició i progressió de la malaltia d’Alzeimer. Novel MAO-B inhibitors potential therapeutic use of the PF9601N [N-(2-propynyl)-2-(5-benzyloxy-indolyl) UAB y la Morella Nuts SA en el Marco del Proyecto selective MAO-B inhibitor PF9601N in Parkinson’s disease. methylamine] confers MAO-B independent INNPRONTA titulado” Guia para la Sustanciación de Per tal de dur a terme totes aquestes activitats, aquest Int Rev Neurobiol. 2011;100:217-36. neuroprotection in ER stress-induced cell death. Declaraciones de Salud en Alimentos: Funciones grup està en col·laboració amb altres grups tant a nivell Impact factor 2.183 Mol Cell Neurosci. 2009 May;41(1):19-31. Inmune, Cognitiva y Sindrome Metabolico (acrónimo estatal com internacional. És part integrant d’un grup Impact factor 3.861 INCOMES). Septiembre 2011-Septiembre 2015 SGR (2009 SGR 1322), i coordina una xarxa d’investigació Solé M, Unzeta M. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de en la Unió Europea denominada COST (European Vascular cell lines expressing SSAO/VAP-1: a new Valente T, Hidalgo J, Bolea I, Ramírez B, Anglés N, Industria,Turismo y Comercio . CDTI. Programa Cooperation in Science and Technology; Domain CMST, experimental tool to study its involvement in vascular Reguant J, Morelló JR, Gutiérrez C, Boada M, INNPRONTA Action D34). Actualment, el grup disposa dels fons dels diseases. Unzeta M. Duration/ duración/ duració: 2011-2014 projectes següents: Biol Cell. 2011 Nov;103(11):543-57. A Diet Enriched in Polyphenols and Polyunsaturated Amount/ importe/ import: 200.000 • Projecte CENIT, ref. MET-DEV-FUN 2006, programa Impact factor 4.898 Fatty Acids, LMN Diet, Induces Neurogenesis in the Principal investigator/ investigador principal/ INGENIO 2010 (Ministerio de Indústria). Subventricular Zone and Hippocampus of Adult Mouse investigador principal: La Morella NUTS SA • Projecte SAF2009-07271 Bolea I, Juárez-Jiménez J, de Los Rıos C, Chioua M, Brain. • Projecte COST -EU MC 1103 (2011-2014) Pouplana R, Luque FJ, Unzeta M, Marco-Contelles J, Alzheimers Dis. 2009 Aug 3;18:849-865 Title/ título/ títol: Convenio de colaboración entre la UAB Samadi A. Impact factor 4.260 y la Morella Nuts SA en el Marco del proyecto Integrado Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular “Investigacion en Ingredientes y Alimentos Saludables” PRINCIPALS LÍNIES DE RECERCA Modeling of Donepezil and N-[(5-(Benzyloxy)-1-methyl- Sanz E, Hofer MJ, Unzeta M, Campbell IL. (acrónimo INVIAS). Junio 2009 1. Contribució de l’activitat de l’Amino Oxidasa Sensible a 1H-indol-2-yl)methyl]-N-methylprop-2-yn-1-amine Minimal role for STAT1 in interleukin-6 signaling and Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de Semicarbazida (SSAO) a l’estrés oxidatiu present en les Hybrids as New Multipotent Cholinesterase/Monoamine actions in the murine brain. Industria,Turismo y Comercio . CDTI. Programa malalties neurodegeneratives i la seva possible Oxidase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer’s Glia. 2008 Jan 15;56(2):190-9. INNPRONTA implicació en la vasculopatia associada a l’Angiopatia Disease. Impact factor 5.186 Duration/ duración/ duració: 2011-2012 Cerebral Amiloide (CAA) i la malaltia d’Alzeimer. J Med Chem. 2011 Dec 22;54(24):8251-8270. Amount/ importe/ import:158.250 2. Disseny i avaluació biològica de noves molècules Impact factor 5.207 Sanz E, Quintana A, Battaglia V, Toninello A, Principal investigator/ investigador principal/ multipotents com a agents moduladors de l’activitat de Hidalgo J, Ambrosio S, valoti M, marco JL, Tipton KF, investigador principal: La Morella NUTS SA les amino oxidases, i la seva possible aplicació Valente T, Solé M, Gella A, Durany N, Unzeta M. Unzeta M. terapèutica en el tractament de les malaltiies de SSAO and A BETA in the vascular damage of the temporal Anti-apoptotic effect of MAO B inhibitor PF 9601N[N-(2- Title/ título/ títol: Diseño, Síntesis y Evaluación Parkinson i d’Alzeimer. cortex from alzheimer and alzheimer with diabetes propynyl)-2-(5-benzyloxy-indolyl)methylamine] is Farmacológica de Nuevas Propargilaminas 3. Selecció i anàlisi de principis actius presents en patients mediated by p53 pathway inhibition by MPP+ tretaed Funded by/ financiado por/ finançat per: SAF2009-07271. productes naturals, capaços de disminuir els factors de Alzheimer’s disease research journal, 2011, 3. SHSY5Y human dopaminergic cells. MCYT (subprograma NEF) Organismo: Consejo Superior risc cardiovasculars, amb l’objectiu de retardar l’inici i J Neurochem. 2008; 105: 2404-2417. de Investigaciones Científicas, Centro: Instituto de progressió de la demència tipus Alzeimer. M, Ortega-Aznar A, Domínguez C, Rubiera M, Ribó M, Impact factor 4.337 Química Orgánica General (IQOG) Quintana M, Molina CA, Alvarez-Sabín J, Rosell A, Duration/ duración/ duració: 2009-2012 Unzeta M, Montaner J. Solé M, Hernandez-Guillamon M , Boada M , Unzeta M. Amount/ importe/ import: 94.380 Plasma VAP-1/SSAO activity predicts intracranial p53 phosphorylation is involved in vascular cell death Principal investigator/ investigador principal/ PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS hemorrhages and adverse neurological outcome after induced by the catralytic activity of membrane-bound investigador principal: José Luís Marco Contelles Hernandez-Guillamon M, Solé M, Delgado P, García- tissue plasminogen activator treatment in stroke. SSAO/VAP-1. Bonilla L, Giralt D, Boada C, Penalba A, García S, Flores A, Stroke. 2010; 41(7):1528-35. Biochim Biophys Acta 1783, 1985-1994 2008. Title/ título/ títol: Metodologías para el Diseño, Ribó M, Alvarez-Sabin J, Ortega-Aznar A, Unzeta M, Impact factor 5.756 Impact factor 4.730 Evaluación y Validación de los Alimentos Funcionales en Montaner J. la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares y del VAP-1/SSAO Plasma Activity and Brain Expression in Bellik L, Dragoni S, Pessina F, Sanz E, Unzeta M, Valente T, Solé M, Unzeta M. Alzheimer. Ref Proyecto CENIT MET-DEV-FUN, Human Hemorrhagic Stroke. Valoti M. SSAO/VAP-1 protein expression during mouse embryonic resolución 19 de Julio 2006 Cerebrovasc Dis. 2011 Dec 1;33(1):55-63. [Epub ahead of Antioxidant properties of PF9601N, a novel MAO-B development. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de print]. Impact factor 2.987 inhibitor: assessment of its ability to interact with reactive Dev Dyn. 2008 Sep;237(9):2585-93. Industria,Turismo y Comercio. CDTI. Programa CENIT. nitrogen species. Impact factor 2.864 Programa INGENIO 2010 Fernández-Fernández L, Comes G, Bolea I, Valente T, Acta Biochim Pol. 2010; 57(2):235-9. Duration/ duración/ duració: 2006-2010 Ruiz J, Murtra P, Ramirez B, Anglés N, Reguant J, Impact factor 1.234 Amount/ importe/ import: 9. 842.77 + 9. 842. 770 Morelló JR, Boada M, Hidalgo J, Escorihuela RM, aportados por las Industrias participantes Unzeta M. Valente T, Gella A, Fernàndez-Busquets X, Unzeta M, RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN/ Principal investigator/ investigador principal/ LMN diet, rich in polyphenols and polyunsaturated fatty Durany N. PROJECTES D’INVESTIGACIÓ investigador principal: La Morella NUTS SA acids, improves mouse cognitive decline associated with Immunohistolochemical analysis of human brain Title/ título/ títol: Structure-Based Drug Design for aging and Alzheimer’s disease. suggests pathological synergism of Alzheimer’s disease Diagnosis and Treatment of Neurological Diseases: Title/ título/ títol: “Evaluación Farmacológica de Nuevas Behav Brain Res. 2011 Nov 22. and diabetes mellitus. Dissecting and Modulating Complex Function in the Moléculas Multipotentes para el Tratamiento de la Impact factor 3.393 Neurobiol Dis. 2010; 37(1):67-76. Monoaminergic Systems of the Brain. Enfermedad de Alzheimer Impact factor 5.121 Funded by/ financiado por/ finançat per: Cost Chemistry Funded by/ financiado por/ finançat per: SAF 2006- Samadi A, Chioua M, Bolea I, de los Ríos C, Iriepa I, Group Proposal European Commision Directorate- 08764-CO2-02, MCYT- Programa de Biomedicina. Moraleda I, Bastida A, Esteban G, Unzeta M, Gálvez E, Sanz E, Quintana A, Valente T, Manso Y, Hidalgo J, General For Science, Research and development. Cost Duration/ duración/ duració: 2006-2009 Contelles J M. Unzeta M. Action CM 1103 Amount/ importe/ import: 72. 648 Synthesis, biological assessment and molecular modeling Monoamine oxidase-B activity is not involved in the Duration/ duración/ duració: 2011- 2015. Principal investigator/ investigador principal/ of new multipotent MAO and cholinesterase inhibitors as neuroinflammatory response elicited by a focal freeze Amount/ importe/ import: 36.000.000 investigador principal: Mercedes Unzeta López potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. brain injury. Principal investigator/ investigador principal/ Eur J Med Chem. 2011 Sep;46(9):4665-8. J Neurosci Res. 2009 Feb 15;87(3):784-94. investigador principal: Rona Ramsay. University Saint Impact factor 3.193 Impact factor 2.958 Andrews, Scotland.

174 Memòria Científica Institut de Neurociències 175 Title/ título/ títol: Synthesis and Assessment of Novel plyfunctional Compounds Based on a Propagylamine Structure for Use in Neurodegenerative Conditions. Funded by/ financiado por/ finançat per: Cost Chemistry Group Proposal European Comission Directorate-General For Science, Research and Development. Cost Action D34: Molecular Targeting and drug design in Neurological and Bacterial Diseases Duration/ duración/ duració: 2005-2010. Principal investigator/ investigador principal/ investigador principal: Mercedes Unzeta López

Cell culture SH-SY5Y Cultiu de cèl·lules de neuroblastoma. Nuclei are neuroblastoma SH-SY5Y. Els stained blue with Hoechst nuclis estan tenyits en blau 33342. The red signal amb Hoechst 33342. La senyal corresponds to the location in vermella correspon a the cells of the transcription localització en les cèl·lules factor Nrf2, through a specific del factor de immuno-staining. Nrf2 is transcripció Nrf2, mitjançant associated with the synthesis l’ús d’un anticòs específic. of genes responsive to Nrf2 està implicat en la oxidative stress./ Cultivo de resposta a estrés oxidatiu. células de neuroblastoma SH-SY5Y. Los núcleos están Principal investigator/ Investigador Group members/ Miembros del teñidos en azúl con Hoechst Vascular principal/ Investigador principal grupo/ Membres del grup 33342. La señal en rojo corresponde a la localización Pharmacology Elisabet Vila Calsina Francesc Jiménez Altayó en las células del factor de Professor/ Catedrática de Lecturer/ Profesor lector/ transcripción Nrf2, a través de Farmacología Vascular/ universidad numeraria/ Catedràtica Professor lector una tinción inmuno-específica. Farmacologia Vascular Nrf2 está relacionado con la d’universitat numerària síntesis de genes de Yara Onetti Ph.D. student/ respuesta a estrés oxidativo./ Becaria de investigación/ Becària d’investigació

STRATEGIC OBJECTIVES receptors. Furthermore, a decrease on nitric oxide The main objective is to deeply analyse the functional, bioavailability is also involved. We are also analysing the structural, morphological and biochemical modiﬁcations structural and morphological changes (pressure induced at vascular level paralleled by the putative miography, confocal microscopy) induced by intestinal I/R. mechanisms that could account to the observed changes We have observed a vascular wall hypertrophy linked to an after focal cerebral ischemia and mesenteric ischemia- increase on plasma ET-1 levels and superoxide anion reperfusion (I/R). production. We are also analyzing the role of ET receptors by means of a non-selective ET receptor antagonist.

MAIN RESEARCH LINES Middle cerebral artery alterations in a rat chronic Vascular alterations (function, structure and hypoperfusion model. biochemistry) after I/R: therapeutic strategies We have evaluated the structural, miogenic and We have evaluated the changes on the vascular structure biochemical alterations that occur on the middle cerebral as well as the morphological variations induced in the artery after 15 days of hypoperfusion using the bilateral middle cerebral artery after focal cerebral ischemia in common carotid artery occlusion model in rat. The rat analysing the role of an antioxidant drug on the observed changes on the vascular wall seem to be due to changes observed. a collagen I/III decrease linked to increases on MMPs.

Inﬂuence of intestinal I/R on vascular structure, Study of the inﬂuence of ageing and Western diet on the mechanics and function functional responses and vascular remodelling. We have observed in rat, that intestinal I/R potentiated Our group is also interested on analysing the effect of the vasoconstrictor response to endotheline-1 (ET-1) in cardiovascular risk factors like age and rich fat diet, as mesenteric resistance artery. The observed potentiation well as their interrelationship, on the functional

seem to be due to up regulation of muscular ETB responses (vasodilatation, vasoconstriction) and

176 Memòria Científica Institut de Neurociències 177 remodelling on a muscular vessel like the aorta and Estudio de la influencia de la edad y de una dieta rica en miogèniques i bioquímiques que es produeixen en Jiménez-Altayó F, Caracuel L, Pérez-Asensio F J, resistance arteries as the mesenteric artery branches. grasas sobre las respuestas y el remodelado vascular l’artèria cerebral mitja i les caròtides desprès d’un Martínez-Revelles S, Messeguer A, Planas AM, Vila E. For this purpose we are using mice with accelerate utilizando un modelo experimental de ratón con període de 15 dies de hipoperfussió utilitzant el model de Participation of oxidative stress on rat middle cerebral senescence (SAM-P8), described as a good model to senescencia acelerada (SAMP-8) la doble oclusió de caròtides en rata. El canvis observats artery changes induced by focal cerebral ischemia: study cardiovascular alteration by ageing. Nuestro grupo también está interesado en analizar la en la paret vascular semblen ser deguts a una beneficial effects of 3, 4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy- influencia de factores de riesgo cardiovascular como la disminució de col·lagen deguda probablement a 2,2-dimethyl-1(2H)-benzopyran (CR-6). -adrenoceptor function and biochemistry on several edad y una dieta rica en grasas, así como su l’augment de MMPs. J Pharmacol Exp Ther. 2009 331(2):429-36. vascular beds interrelación, sobre las respuestas funcionales y el Impact factor 4.017 In this study we deeply analyse the presence remodelado de arterias de conductancia como la aorta y Estudi de la influència de l’edat i d’una dieta rica en (immunofluorescence, Rt-PCR, Western Blott) and the de arterias de resistencia como las ramificaciones de la greixos sobre les respostes i remodelatge vascular Martinez-Revelles S, Jiménez-Altayó F, Caracuel L, function (vasodilator responses, second messenger arteria mesentérica. Por este motivo estamos utilizando utilitzant un model experimental de ratolí amb Pérez-Asensio F J, Planas A M, Vila E. production) for all the subtypes of these adrenoceptors in un modelo experimental de ratón con senescencia senescència accelerada (SAMP-8) Endothelial dysfunction in rat mesenteric resistance either aorta or resistance mesenteric artery. acelerada (SAMP-8), que se ha descrito que es un buen El nostre grup també està interessat en analitzar la artery after transient middle cerebral artery occlusion. modelo para los estudios de las alteraciones influència de factors de risc cardiovascular com l’edat i J Pharmacol Exp Ther. 2008 325(2):363-9. cardiovascular asociadas a la edad. una dieta rica en greixos, així com la seva interrelació, Impact factor 4.017 OBJETIVOS ESTRATÉGICOS sobre les respostes funcionals i el remodelatge El objetivo principal es el estudio de las modificaciones Estudio de la funcionalidad y de la bioquímica de los d’artèries de conductància com la aorta i d’artèries de funcionales, estructurales, morfológicas y bioquímicas adrenoceptors en diversos lechos vasculares resistència com les branques de l’artèria mesentèrica. inducidos a nivel vascular así como los mecanismos En este estudio se analiza de forma exhaustiva la Per aquest motiu estem utilitzant un model experimental RESEARCH PROJECTS/ PROYECTOS DE responsables, que se pueden producir después de un presencia (inmunofluorescència, Rt-PCR, Western Blott)y de ratolí amb senescència accelerada (SAMP-8), que INVESTIGACIÓN/ PROJECTES D’INVESTIGACIÓ proceso de isquemia-reperfusión (I/R) cerebral y/o la funcionalidad (respuestas vasodilatadores y producción s’ha descrit que és un bon model per estudiar les Title/ título/ títol: Influencia de la Hiperemia Reactiva en mesentérica. de mediadores intracellulares) de estos adrenoceptors alteracions cardiovasculars associades a l’edat. los Cambios Vasculares Observados en Isquemia en aorta y en arteria mesentérica de resistencia de rata. Cerebral Focal en Rata Estudi de la funcionalitat i de la bioquímica dels Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN adrenoceptors- en diferents llits vasculars Ciencia e Innovación (SAF2010-19282) Estudio de las alteraciones vasculares (funcionales, OBJECTIUS ESTRATÈGICS En aquest estudi s’analitza de forma exhaustiva la Duration/ duración/ duració: 2011-2013 bioquímicas y estructurales) inducidas por I/R: L’objectiu principal és estudiar els canvis estructurals, presència ( inmunofluorescència, Rt-PCR, Western Blott Amount/ importe/ import: 169.400 Estrategias terapéuticas morfològics, funcionals i bioquímics a nivell vascular, ) i la funcionalitat (respostes vasodilatadores i producció Principal investigator/ investigador principal/ Hemos evaluado los cambios estructurales i y així com els mecanismes responsables dels canvis, que de missatgers intracel·lulars) d’aquests adrenoceptors investigador principal: Elisabet Vila Calsina morfológicos que se producen en la arteria cerebral es poden produir desprès de un procés de isquemia- en aorta i artèria mesentèrica de resistència de rata. media después de un episodio de isquemia cerebral reperfusió (IR) cerebral i/o mesentèrica. Title/ título/ títol: Papel del Sistema Renina- focal en rata analizando el papel de un fármaco Angiotensina (SRA) en Envejecimiento Vascular y sus antioxidante sobre les alteraciones observadas. Complicaciones PRINCIPALS LÍNIES D’INVESTIGACIÓ PUBLICATIONS/ PUBLICACIONES/ PUBLICACIONS Funded by/ financiado por/ finançat per: Sociedad Influencia de la I/R intestinal sobre la estructura, Estudi de las alteracions vasculars (funcionals, Martínez-Revelles S, Caracuel L, Márquez-Martín A, Española de Cardiología mecánica y funcionalidad vascular bioquímiques i estructurals) induïdes per I/R: Dantas AP, Oliver E, D’Ocon P, Vila E. Duration/ duración/ duració: 2010 Hemos observado, en rata, que la I/R intestinal producía Estratègies terapèutiques Increased endothelin-1 vasoconstriction in mesenteric Amount/ importe/ import: 15.000 una potenciación de las respuestas contráctiles de la Hem avaluat els canvis estructurals i morfològics que es resistance arteries after superior mesenteric Principal investigator/ investigador principal/ endotelina-1 (ET-1) en la arteria mesentérica de produeixen en l’artèria cerebral mitja desprès de un ischemia-reperfusion. investigador principal: AP Dantas (IDIBAPS) resistencia. Hemos demostrado esta potenciación que episodi de isquèmia cerebral focal en rata analitzant el Br J Pharmacol. 2011 Aug 1. 1476-5381. es debida a un aumento de receptores ETB musculares y paper de un fàrmac antioxidant sobre les alteracions Impact Factor 4.925 Title/ título/ títol: Ajut per Potenciar i Donar Suport als que en estos cambios se encuentra involucrada la observades . Grups de Recerca disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico. Por Márquez-Martín A, Jiménez-Altayó F, Dantas AP, Funded by/ financiado por/ finançat per: CIRIT otro lado, también estamos analizando los cambios Influència de la I/R intestinal sobre l’estructura , Caracuel L, Planas AM, Vila E. (Generalitat de Catalunya) estructurales y morfológicos (miografía de perfusión y mecànica i funcionalitat vascular Middle cerebral artery alterations in a rat chronic Duration/ duración/ duració: 2009-2012 microscopia confocal) observando una hipertrofia de la Hem observat, en rata, que la I/R intestinal produïa una hypoperfusion model. Amount/ importe/ import: 50.000 pared vascular acompañada por aumentos de la potenciació de les respostes contràctils de la J Appl Physiol. 2011 Nov 17. Principal investigator/ investigador principal/ endotelina plasmática y de formación de aniones endotelina-1 (ET-1)en l’artèria mesentèrica de Impact Factor 4.235 investigador principal: A.M. Planas (IDIBAPS) superóxido. Se analiza también el papel de los resistència. Aquesta potenciació hem demostrat que es receptores de endotelina utilizando un antagonista no deguda a un augment de receptors ETB musculars i que McNeish AJ, Altayo FJ, Garland CJ. Title/ título/ títol: Estudio de las Alteraciones Vasculares selectivo de estos receptores. s’hi troba involucrat una disminució de la Evidence both L-type and non-L-type voltage-dependent (Funcionales, Bioquímicas y Estructurales) Inducidas biodisponibilitat del òxid nítric. D’altra banda, també calcium channels contribute to cerebral artery por Isquemia-Reperfusión: Estrategias Terapéuticas Estudio de las alteraciones estructurales y miogénicas estem analitzant els canvis estructurals i morfològics vasospasm following loss of NO in the rat. Funded by/ financiado por/ finançat per: Ministerio de vasculares utilizando un modelo de hipoperfusión (miografia de perfusió i microscòpia confocal) observant Vascul Pharmacol. 2010 Sep-Oct; 53(3-4):151-9. Ciencia e Innovación (SAF-2007-60406) cerebral una hipertrofia de la paret vascular que anava Impact factor 2.174 Duration/ duración/ duració: 2007-2009 Se han estudiado las alteraciones tanto estructurales acompanyada per augments de l’endotelina plasmàtica i Amount/ importe/ import: 148.830 como miogénicas y bioquímicas que se producen en de formació d’anions superòxid. S’analitza també el Pérez-Asensio FJ, de la Rosa X, Jiménez-Altayó F, Principal investigator/ investigador principal/ arteria cerebral media y en las carótidas después de un paper dels receptors d’endotelina utilitzant un Gorina R, Martínez E, Messeguer A, Vila E, Chamorro A, investigador principal: Elisabet Vila Calsina período de 15 dias de hipoperfusión utilizando el modelo antagonista no selectiu d’aquests receptors. Planas AM. de la doble oclusión de carótidas en rata. Los cambios Antioxidant CR-6 protects against reperfusion injury observados en la pared vascular parecen ser debidos a Estudi de les alteracions estructurals i miogèniques after a transient episode of focal brain ischemia in rats. una disminución del colágeno que a su vez se justifica vasculars utilitzant un model de hipoperfussió cerebral J Cereb Blood Flow Metab. 2010: 30(3):638-52 . por aumentos de la actividad de las MMPs. Hem analitzat les alteracions tant estructurals com Impact factor 4.522

178 Memòria Científica Institut de Neurociències 179 Transverse section of a mouse Index/ Índice alfabético/ Índex Dalmau Santamaria, Ishar, 36 mesenteric artery showing Darbra Marges, Sònia, 166 oxidative stress (red alfabètic Daviu Abant, Núria, 24 fluorescence), cellular nuclei De Labra Pinedo, Carmen, 36 (blue fluorescence) and elastin autofluorescence (green)./ Erazo Andrade, Tatiana, 91 Corte transversal de una Acarin Pérez -Simó, Laia, 30, 32 Erta Cabañate, María, 82 arteria mesentérica de ratón Aguilera Ávila, José, 124, 126 Escorihuela Agulló, Rosa Maria, 152, 159 donde se observa la presencia Aguilera Mohedas, Rocio, 140 Espadamala Morató, Josep, 91 de estrés oxidativo Aguilera Pujabet, Mònica, 149 (fluorescencia en rojo), los España Agustí, Judit , 140 núcleos celulares Aguinaga Andrés, David, 91 Espejo Segura, Mónica, 112 (fluorescencia en azul) y la Aldavert Vera, Laura, 106 Espona Fiedlher, Margarita, 91 autofluorescencia de la Alé Miranda, Albert, 112 Esteban Conde, Gerard, 172 elastina./ Tall transversal Allodi, Ilary, 112 Eyre Sánchez, Elena, 50 d’una artèria mesentèrica de Almolda Ardid, Beatriz, 36 ratolí on s’observa la Andión Pérez, Óscar, 67 Fadó Andrés, Rut, 135 presència d’estrés oxidatiu Appiah, Isabella, 36 Fernández Blanco, Juan Antoni, 149 (fluorescència en vermell), els Armario García, Antonio, 21, 22, 24 Fernández Fernández, Laura, 172 nuclis cel·lulars (fluorescència Fernández Gimeno, Ester, 21, 50 en blau) i l’autofluorescència Badia Casahuga, Jordi, 112 21, 54 de la elastina (verd) Fernández Teruel, Alberto, Badia Sancho, Albert, 152, 153 Ferrer Lalanza, Jaume, 159 Baeta Corral, Raquel, 61 Ferrer Villahoz, Beatriz, 82 Balada i Nicolau, Ferran, 152, 157 Francès Viñas, Silvia, 162 Barceló Torns, Miquel, 129, 132 Fuentes García, Sílvia, 24, 122 Barneda Ciurana, David, 129 Fullana Rivas, Miquel Angel, 67 Barrera Sánchez, Iliana, 36 Bayascas Ramírez, José Ramón, 86, 88 Gabernet Garriga, Gisela, 46 Beauquis, Juan, 61 Gagliano, Humberto, 24 Belda Poyato, Francesc Xavier, 24 Garau Florit, Adriana, 157 Ben Messaoud, Nabil, 95 Garcia Belinchon, Mercè, 46 Blázquez Romero, Gloria, 56 García Capdevila, Silvia, 104 Boadas Vaello, Pere, 100 García Martínez, Jose Antonio, 91 Bolea Tomás, Irene, 172 García Quintanilla, Lourdes, 91 Bruna Escuer, Jordi, 112 Garrido Vega, Pedro, 24 Burgueño Banús, Joan Francesc, 50 Gascón Crespí, Laura, 50 Gil Giró, Carles 126 Cabañas Morafraile, Esther, 88 Gil Guiñon, Estel, 46 Camats Perna, Judith, 140 Giménez Llort, Lidya, 54, 61 Camps Puig, Anna, 36 Giraldo Arjonilla, Jesús, 21, 74, 76 Candalija Iserte, Ana, 126 Giralt Carbonell, Mercè, 82 Cañete Ramírez, Antoni, 56 Gómez Román, Almudena, 24 Cárdenas, Martha Ivón, 76 Gómez Trias, Néstor, 86, 91 Carrasco Trancoso, Javier, 24, 82 González Cabodevilla, Ainara, 129 Carriba Aramburu, Paulina, 162 González de Mingo, Berta, 30, 36 Carriba Domínguez, Paulina, 42 González Sepúlveda, Marta, 122 Casals Diaz, Laura, 112 Gou Alsina, Gemma, 169 Casanelles Abella, Elisenda, 46 Gubern Burset, Albert, 129 Casas Louzao, Caty, 110, 112 Guillazo Blanch, Gemma, 100 Caseras Vives, Xavier, 67 Castellano López, Bernardo, 21, 30, 36 Hernández Martín, Joaquim, 112 Chamorro López, Jacobo, 106 Herrando Grabulosa, Mireia, 126 Chertoff, Mariela, 32 Hervera Abad, Arnau, 169 Christov, Christo, 76 Hidalgo Pareja, Juan, 21, 80, 82 Cigarroa Cuevas, Igor Ivan, 159 Hoffmann, Hanne, 122 Claro Izaguirre, Enrique, 124, 129 Huesa Rodríguez, Gema, 162 Clos Guillén, M. Victòria, 152, 153 Cobianchi, Stefano, 112 Iglesias Guimarais, Victoria, 46 Coll Andreu, Margalida, 104 Comella Carnicé, Joan Xavier, 21, 40, 42 Jacotte Simancas, Alejandra, 104 Comes Orpinell, Gemma, 82 Jaramillo Rodríguez, Jèsica, 112 Costa Miserachs, David, 104 Jardí Pujol, Ferran, 149 Cuadras Mas, Jordi, 112 Jiménez Altayó, Francesc, 177 Cubí Piqué, Roger, 126 Jiménez Farrerons, Marcel, 144, 146

180 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 181 Kinoshita, Denise, 61 Pardo Fernández, Luís, 162 Valderrama Vallès, Elena, 112 Klopstein, Armelle, 112 Parra Damas, Arnaldo, 140 Vale Martínez, Anna, 100 Penas Pérez, Clara, 112 Valero Gómez-Lobo, Jorge, 140 Lamberg, Juuli, 88 Peña Oliver, Yolanda, 159 Velasco Fargas, Roser, 112 Léanez Morilla, Sergi, 169 Pérez Fernández, Belén, 153 Verdú Navarro, Enrique, 112 Lichtenstein, Mateu P, 162 Picatoste Ramón, Fernando, 124, 129 Vergara Esteras, Patrocinio, 21, 144, 146, 149 Lizcano de Vega, José Miguel, 21, 86, 91 Planells Ferrer, Laura, 42 Vila Calsina, Elisabet, 152, 177 Llidó León, Anna, 166 Pol Rigau, Olga, 152, 169 Villacampa Pérez, Nadia, 36 Llovera García, Gemma, 32 Portell Cortés, Isabel, 98, 104 Villalonga Tomàs, Rubén, 132 López Blanco, José Manuel, 86, 95 Portero Tresserra, Marta, 100 Villarejo Rodríguez, Irene, 100 López Soriano, Joaquín, 42 Prunell Tudurí, Margarita, 159 López-Vales, Ruben, 110, 112 Yuste Mateos, Víctor José, 40, 46 Lorenzo Hernández, Alberto, 157 Quintanilla, Dora Luz C, 112 Zurashvili, Tinatin, 88 Ma, Guofen, 122 Rabasa Papió, Cristina, 24 Mancuso, Renzo, 112 Raivio, Noora, 122 Manso Sanz, Jazmina, 82 Ramírez Boix, Paula, 61 Marco Martín, Sergi, 146 Ramírez Corpas, Lorena, 82 Marín Blasco, Ignacio Javier, 24 Ramos Hidalgo, Raquel, 82 Marqués Fernández, Fernando, 42 Ratia García, Miriam, 153 Màrquez Vega, Cristina, 157 Recasens Torné, Mireia, 32 Martí Carbonell, Sunsi, 157 Redondo Castro, Elena, 112 Martí Nicolovius, Margarita, 98, 100 Reix, Stéphanie, 42 Martil García, Miguel Angel, 32, 36 Relat Pardo, Júlia, 153 Martín Campos, Jesús, 169 Río Fernández, Adolfo, 50 Martín Capella, Elsa, 140 Roche Vallés, David, 76 Martín Ibáñez, Mª Teresa, 146 Rocher Ros, Vidalba, 140 Martín Pérez, Valentin, 36 Rodríguez Álvarez, José, 21, 124, 135 Martínez Membrives, Esther, 54 Rodríguez Asiain, Arantza, 91 Martínez Perea, Vicente, 144, 149 Rodríguez de Velasco, Elena Galea, 152, 162 Martínez Pérez, Emma, 149 Romero Merino, Walter, 91 Martínez Quintero, Daniel Alejandro, 126 Rosell Vilar, Santiago, 122 Masgrau Juanola, Roser, 124, 132 Rotllant Pozo, David, 24 Miñano Molina, Alfredo Jesús, 135 Rovira Algans, Xavier, 76 Mòdol Vidal, Laura, 166 Ruiz Babot, Gerard, 91 Molinero Egea, Amalia, 82 Molinuevo Alonso, Beatriz, 67 Sabrià Pau, Josefa, 120, 122 Morell Orduña, Marta, 112 Sánchez Osuna, María, 46 Moreno Galarza, Natalia, 126 Sanchez-Roige, Sandra, 159 Moreno Iglesias, Ana, 91 Santos Nogueira, Eva, 112 Morgado Bernal, Ignacio, 21, 98, 106 Santos Rosa, Rui Pedro, 24 Moro Reyes, Jessica, 135 Sanz García, Ancor, 24 Motterlini, Roberto, 169 Saura Antolín, Carlos Alberto , 124, 140 Moubarak, Rana, 42 Segura Torres, Pilar, 98, 106 Muntsant Soria, Aida, 61 Serra Marí, Juan, 76 Muñoz Abellán, Cristina, 24 Shrivastava, Kalpana, 32 Sidorova, Julia, 76 Nadal Alemany, Roser, 22, 24 Solé Piñol, Montse, 172 Navarro Acebes, Xavier, 21, 110, 112 Negrete Buela, Roger, 169 Tinoco González, Daniella, 67 Nintou, Eleni, 129 Tobeña Pallarés, Adolf, 56 Núñez Leánez, Cristian, 166 Toledo Tapia, Baldomero, 61 Torras Garcia, Meritxell , 104 Oghagbon, Efosa, 61 Torregrosa García, Dani , 159 Olier Caparroso, Iván, 82 Torrents Rodas, David , 67 Onetti, Yara, 177 Torres Espín, Abel, 112 Opazo Sánchez, Guillem, 135 Torres-Lista, Virginia, 61 Ortega Salamanca, Patricia, 88 Torrubia Beltri, Rafael, 54, 67 Ortiz de Pablo, Jordi, 21, 120, 122 Osta Ustárroz, Patricia, 132 Udina Bonet, Esther, 110, 112 Unzeta López, Mercedes, 152, 172 Pallarès Añó, Marc, 152, 166 Urresti Ibáñez, Jorge, 42 Pardo Cladellas, Yolanda, 67

182 Memòria Cientíﬁca Institut de Neurociències 183