シンポジウム1：肥満の成因と治療 Symposium1：Causes and treatment of obesity 座長 中里 雅光 下村伊一郎 !Chairs Masamitsu Nakazato Iichiro Shimomura

S1－1 S1－2

Keynote Lecture : Leptin Receptors : where and how Keynote Lecture : Obesity and Diabetes : Lessons do they do what they do？ from Bariatric Surgery Martin Myers Allison B. Goldfine Michigan Diabetes Research and Training Center, Harvard Medical School!Section of Clinical Research, University of Michigan, USA Joslin Diabetes Center, USA

Leptin is an adipose"derived hormone that signals Bariatric surgeries can lead to substantial and sus- the status of long"term energy stores to the brain, tained weight loss, may lead to diabetes remission in decreasing feeding and permitting energy utilization those with pre"existing disease and prevent incident via a variety of neuroendocrine functions, including diabetes in those without, and may reduce cardio- reproduction, as well as immune function and other vascular event rates and improve survival. The parameters of energy expenditure. Our work fo- mechanisms by which these procedures improve cuses on mechanisms of intracellular LepRb signal- metabolism remain incompletely understood. Effects ing, and the neural basis of leptin action. While may include gastric restriction, exclusion of portions leptin"responsive LepRb"expressing neurons repre- of the stomach or proximal intestine from nutrients, sent a minority of neurons in the brain, several brain early exposure of the distal intestine to nutrients, regions contain significant populations of LepRb neu- disruptionofflowofdigestive secretions, malabsorp- rons that would be expected to participate impor- tion, neurohormonal alterations and other changes, tantly in leptin action. To understand the function such as to the microbiome. Surgical models provide for specific sets of LepRb neurons in leptin action, novel insights into physiology and the role enteroen- we continue to generate and utilize a number of ge- docrine signaling in health and disease, and insulin netic tools to explore the integration of LepRb"ex- resistance and beta cell function. Novel lessons from pressing populations within the CNS neural circuitry bariatric surgery will be discussed. and to probe the function of each neural population in neural function and physiology. The talk will high- light recent work focusing on mechanisms that link LepRb signaling to the control of physiologic end- points and the roles for specific set of LepRb"ex- pressing neurons in leptin action.

―S―28 ― シンポジウム1：肥満の成因と治療 Symposium1：Causes and treatment of obesity 座長 中里 雅光 下村伊一郎 !Chairs Masamitsu Nakazato Iichiro Shimomura

S1－3 S1－4

Immune control of homeostasis and inflammatin in New insight into pathophysiology!based clinical ap- adipose tissue plication of metabolic syndrome Ichiro Manabe Norikazu Maeda1，Tohru Funahashi1,2， Department of Cardiovascular Medicine, University Iichiro Shimomura1 of Tokyo, Japan Department of Metabolic Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Japan1，Department Obesity has reached epidemic proportions around of Metabolism and Atherosclerosis, Graduate School the world due to a modern lifestyle characterized by of Medicine, Osaka University, Japan2 increased consumption of foods rich in energy and saturated fat, combined with reduced physical activ- Adipocytes play a crucial role to maintain whole ity. Obesity, particularly visceral obesity, increases body energy homeostasis and contribute to the sur- risks of non"communicable diseases（NCDs）, includ- vival during longer starvation. However, over"nutri- ing type 2 diabetes and coronary artery disease. It is tion and lack of exercise have resulted in over"accu- increasingly appreciated that inflammation in obese mulation of fat at present, especially in industrial visceral adipose tissue plays a key role in the devel- countries. This environmental change increases life" opment of systemic insulin resistance and expansion style related diseases, such as diabetes, dyslipidemia, of chronic inflammation to multiple tissues. Inflam- hypertension, and atherosclerosis, which are com- mation in adipose tissue activates lipolysis, leading to monly recognized as the metabolic syndrome. Fat increased release of free fatty acids（FFAs）to circu- accumulation, especially intra"abdominal visceral fat lation. For instance, we found that FFAs activate in- deposition, is located upstream of metabolic syn- flammatory processes in the arterial wall and pan- drome. Consistent with the concept of the metabolic creatic islet, leading to neointima formation and beta syndrome, the underlying molecular mechanism of " cell dysfunction. As such, the propagation of inflam- obesity related metabolic disorders has been investi- mation from obese adipose tissue to the cardiovascu- gated and clarified. lar and metabolic tissues, which is at least partly me- Our group discovered adiponectin from human diated by FFAs, is likely to be involved in the devel- adipose tissues in the process of human body map opment of atherosclerosis and type 2 diabetes. Re- project. Adiponectin is characterized by the nega- cent studies have unraveling that various immune tive correlation of its plasma concentration and body cells are involved in progression and suppression of mass index（BMI）in spite of its restricted expression " inflammation in visceral fat. However, it is still in adipocytes. Adiponectin deficient mice exhibit se- " poorly understood how homeostasis is maintained vere phenotypes compared to wild type mice under and inflammation is triggered by the immune cell several loading conditions, indicating that adi- " network. We found that regulatory B cells and adi- ponectin possesses an organ protective multiple pocyte progenitor cells are pivotal regulators of the function. The regimen to increase adiponectin will be initial activation of inflammatory processes. In this a beneficial therapeutic strategy for metabolic syn- talk I will discuss the cellular interplays in the regu- drome. In a series of investigations for visceral fat syn- lation of adipose inflammation and multiple tissue drome, we have recently examined the association dysfunction in NCDs. between visceral fat adiposity and the gene expres- sion profile in peripheral blood cells. There is a possi- bility that gene expression profile of blood cells may reflect the visceral fat condition. Novel key mole- cules in adipose tissue will be determined by com- paring human gene expression profile in blood cells with mouse gene expression pattern adipose tissue. Here I will discuss several molecules linking to vis- ceral fat adiposity and metabolic syndrome in terms of clinical significance.

―S―29 ― シンポジウム1：肥満の成因と治療 Symposium1：Causes and treatment of obesity 座長 中里 雅光 下村伊一郎 !Chairs Masamitsu Nakazato Iichiro Shimomura

S1－5 S1－6

Synaptic receptors, synaptic proteins and satiation : Functional interaction between ghrelin and GLP!1 Modulating hindbrain neurotransmission to control for feeding and disruption of peripheral feeding regu- meal size lation under obese condition Robert C. Ritter Koji Toshinai，Masamitsu Nakazato Department of Veterinary and Comparative Anat- Department of Internal Medicine, University of Mi- omy Pharmacology, and Physiology, Washington yazaki, Japan State University, USA Ghrelin and glucagon"like peptide"1（GLP"1）se- Obesity cannot occur unless energy eaten exceeds creted from the gastrointestinal endocrine cells func- energy expended. While eating may be initiated in tion as an orexigenic and anorectic peptide, respec- response to internal needs, environmental or social tively. Both the ghrelin and GLP"1 receptors（GHS" cues, ultimately it is terminated through the process RandGLP"1R）are expressed in the vagal afferent of satiation. Satiation, the process by which ongoing neurons that receive gut"derived signals related to food intake is inhibited, develops as food accumu- feeding regulation. We here show that peripheral lates in the gastrointestinal（GI）tract. Many GI sen- " sory signals that produce satiation are transmitted ghrelin and GLP 1 interact with each other at the to the hindbrain via vagal afferent fibers that release vagal afferent to control energy balance. Intravenous glutamate to excite second order neurons in the nu- administration of ghrelin 30 min after GLP"1 admini- cleus of the solitary tract（NTS）. Endocrine and stration to rats or mice did not stimulate food intake metabolic signals also reduce food intake, and there and also administration of GLP"1 30 min after ghre- is evidence that their effects involve modulation of lin administration did not suppress it. mRNA of the gastrointestinal satiation signals as they arrive in the GHS"RandGLP"1R co"localize in the nodose gan- " " " NTS. Our group has found that n methyl D aspar- glion neurons. Firstly administered peptide abro- tate type glutamate receptors（NMDA"R）in the NTS gated the firing response induced by the secondly play a critical role in reduction of food intake by GI administered peptide in the vagal afferent. Ghrelin satiation signals. For example, blockade NMDA"Rin the NTS increases meal size and prevents reduction induced the suppression of calcium influx detected " of food intake by the satiation peptide, CCK. Activa- by fura 2 in the single cells of nodose ganglion neu- tion of NMDA"R on NTS neurons accounts for 70％ rons and the increase potassium channel activity de- of charge transfer at vagal afferent!NTS neuron termined by whole"cell patch clamp technique, synapses, and is necessary for sustained throughput whereas GLP"1 increased calcium influx and sup- at afferent firing rates greater than 5 Hz. Moreover, pressed of potassium channel activity. The alteration " NMDA R activation on vagal afferents themselves of calcium influx in nodose ganglion neurons in re- triggers phosphorylation of synaptic proteins in the sponse to secondly administered peptide was also afferent terminals, which enhances reduction of food canceled by firstly administered peptide. Subcutane- intake and increases synaptic strength at vagal af- ous administration of ghrelin to mice fed high fat ferent!NTS neuronal synapses. Finally, recent re- diet（HFD, 60％kcal fat diet）at 2 weeks induced food sults indicate that NTS NMDA"R are involved in modulation of GI satiation signals by neuropeptides intake, whereas it failed to induce feeding at 4 originating from brain areas outside the NTS, and weeks and thereafter the start of HFD. HFD re- that these effects also are mediated via signaling duced the GHS"R mRNA in the nodose ganglion. In cascades that modulate vagal afferent!NTS neuron conclusion, signal transduction of ghrelin and GLP"1 synaptic function. In my presentation I will 1）outline may depend on interactions between the GHS"Rand evidence that NMDA"R in the NTS are important GLP"1R in the vagal afferent. HFD may disrupt sig- participants in control of food intake, 2）review re- nal transduction on feeding from the periphery to cent results that reveal intracellular and synaptic central nervous system. mechanisms underlying vagal afferent and NTS NMDA"R effects on vagal neurotransmission and feeding. behavior, and 3）propose a model by which these hindbrain mechanisms contribute to the over- all control of food intake and energy balance.

―S―30 ― シンポジウム2：今後期待される新規糖尿病治療薬 Symposium2：Prospective antidiabetic drugs 座長 岩本 安彦 加来 浩平 !Chairs Yasuhiko Iwamoto Kohei Kaku

S2－1 S2－2

An Overview of New and Emerging Classes of Anti! SGLT!2阻害薬の作用機構と2型糖尿病治療薬として Diabetic Drugs on the Horizon の可能性について Barry J. Goldstein 富山大学医学部第一内科 Merck Research Laboratories, USA 戸邉 一之

While some progress has been made in the avail- 高血糖を有する2型糖尿病患者の血糖を改善する ability of new agents to treat Type 2 Diabetes Melli- と，インスリン分泌能が回復し耐糖能の改善がみられ tus over the past several years, a significant contin- る．インスリン治療であろうと，SU薬であろうと， ued need remains for novel and more effective 食事・運動療法であろうと，治療方法にかかわらず血 therapeutic approaches. The number of patients 糖値がコントロールされるとインスリン分泌がよくな with Type 2 Diabetes worldwide continues to grow り耐糖能が改善するという知見は，故 小坂樹徳先生 dramatically, with projections of ～50％ increases の卓越した臨床的な洞察力により得られた「糖毒性と between now and 2030. Notably, half of the patients その改善」の本質を示すデータである．「方法にかか with Type 2 diabetes worldwide still remain undiag- わらず血糖を下げれば糖毒性が解除される」その方法 nosed. It is also important to recognize that with the に，尿細管に存在するブドウ糖を再吸収するトランス currently available oral and injectable agents includ- ポーター（SGLT"2）の阻害薬が新たに加わりつつあ ing insulins, roughly half of patients with Type 2 dia- る． betes are not achieving the glycemic goals that are 1980年代より，フロリジンという植物由来の配糖体 universally accepted for the prevention of the mi- を糖尿病動物に投与すると尿糖排泄が亢進し，血糖改 crovascular complications of the disease. Thus, new 善とともに内因性のインスリン分泌やインスリン感受 oral agents and injectables are needed to help pa- 性の改善が得られることが知られてきた．腎臓の近位 tients achieve their glucose targets. In this overview, 尿細管ではブドウ糖を再吸収する作用があるが，この several new and emerging classes of agents for the ブドウ糖の再吸収の促進を司る分子がSGLT（ナトリ management of Type 2 diabetes will be described. ウム!グルコース共役輸送担体）である．SGLT"2は Drugs that improve glucose"dependent insulin secre- 腎近位尿細管上皮の管腔面に局在する低親和性，高輸 tion or insulin sensitivity provide a core focus for the 送能力を有するSGLTである．フロリジンはこの development of new agents. However, there is also SGLT"2を阻害し，ブドウ糖の再吸収作用を障害する an imperative for them to work well in combination ため，それまで170"180mg!dlであった閾値が低下し with metformin and other drugs while avoiding hy- て尿糖排泄が亢進し血糖値が低下する． poglycemia or weight gain. The potential demonstra- SGLTにはSGLT"2以外に腸管に高発現するSGLT"1 tion of a cardiovascular benefit for these agents が存在するが，SGLT"1阻害による消化管の副作用が would also be a key factor contributing to their 懸念されるようになった．よりSGLT"2に特異的な阻 benefit!risk assessment for regulatory approval as 害薬の開発に製薬会社がしのぎを削った結果，現在で well as marketability. Expanding beyond the tradi- は6品目が後期開発段階にある．本阻害薬が投与され tional core focus areas, recent approaches have in- ると，膵β細胞のインスリン分泌の過剰負荷が解除さ cluded novel agents that promote renal glucose ex- れ，膵β細胞の糖毒性を解除することによりインスリ cretion（e.g., SGLT2 inhibitors）, delay gastrointestinal ン分泌が改善する．さらにインスリン抵抗性の改善効 glucose absorption（e.g., SGLT1 inhibitors）, enhance 果も期待される．糖毒性の改善によりインスリン分泌 hepatic glucose uptake（e.g., glucokinase）,orblock の改善が期待できる症例すなわち罹病歴があまり長く hepatic effects of glucagon on glucose production なく肥満インスリン抵抗性型の2型糖尿病がよい適応 （glucagon"receptor antagonists）. Novel biologics are と考えられる．尿糖を排泄するためインスリン分泌が also under development by several companies that, 回復するまでは，異化（catabolism）に傾くため体重 in addition to expanding the time"duration of action が減る方向に向かう．非肥満インスリン分泌低下型の profiles or enhancing the glucose"lowering effects of 患者に投与する場合で，急激な体重減少がある場合に GLP"1, may offer enhanced weight loss（e.g., oxynto- は注意が必要である．また，尿糖排泄亢進による浸透 modulin"related peptides）. Along the developmental 圧利尿から脱水状態を来す可能性があるので，特に渇 path, many of these agents have demonstrated きを感じ難い高齢者，及び，腎血流の低下した腎機能 unique adverse effects that may be mechanism" 低下者への投与は注意を要すると考える． based and which have unfortunately raised further 本講演では，このSGLT2薬剤の作用機序のみなら challenges to moving them closer to their potential ず，従来の薬剤の中でどんな位置づけになるかについ for helping patients manage their diabetes. て討論したいと考える．

―S―31 ― シンポジウム2：今後期待される新規糖尿病治療薬 Symposium2：Prospective antidiabetic drugs 座長 岩本 安彦 加来 浩平 !Chairs Yasuhiko Iwamoto Kohei Kaku

S2－3 S2－4

GPR40作動薬 GK活性化薬 川崎医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科学講座 横浜市立大学大学院医学研究科分子内分泌・糖尿病内 加来 浩平 科学 寺内 康夫，中村 昭伸，白川 純 GPR40（G protein"coupled receptor 40）は，膵β 細胞に高発現するGqα共役型のGタンパク共役型受容 2003年にグルコキナーゼのアロステリック部位に結 体である．GPR40は中長鎖遊離脂肪酸によるグルコー 合してそれを活性化する化合物としてグルコキナーゼ ス濃度依存性のインスリン分泌を媒介し，そのメカニ 活性化薬（GKA）が初めて報告されて以来，さまざ ズムにはIP3産生に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇 まな化学構造を有する化合物が報告されてきた．GKA β が関与していると考えられている． は膵 細胞でのインスリン分泌能増強作用と肝での糖 利用亢進作用という二面性を有する新しいタイプの糖 尿病治療薬として期待されており，動物実験における 新規のGPR40選択的作動薬として，武田薬品工業株 " β GKAの血糖降下作用が多数報告されるようになっ 式会社で創製されたTAK 875は．膵 細胞株及び単離 た．また，海外でのGKAの臨床データも蓄積されつ 膵島において，GPR40選択的に強いアゴニスト活性及 つある． びグルコース濃度依存性のインスリン分泌促進作用を 示すことが確認されている．また，耐糖能異常を示す GKAは膵β細胞でのインスリン分泌能増強作用と肝 雄性N"STZ"1.5ラットでは，グルコース負荷後の血糖 での糖利用亢進作用により糖代謝を改善し，膵β細胞 上昇に対してスルホニル尿素薬に優るインスリン分泌 増殖作用も有する．まず，マウスにおいてGKA長期 促進作用及び耐糖能改善作用を示し，さらに空腹時高 投与が肝臓に及ぼす影響について私たちの研究成果を β 血糖を示すZDFラットに対しても血糖降下作用を示 紹介したい．続いてGKAによる膵 細胞機能・増殖に " 関与する遺伝子発現変化についてマウス単離膵島を用 した．一方，絶食下正常ラットでは，高用量のTAK β " 875を投与してもインスリン分泌促進活性は認めず， いた検討と，膵 細胞量調節の鍵分子であるIRS 2の 欠損マウスやdb!dbマウスを用いて，個体レベルでの 正常グルコース濃度の低下，すなわち低血糖を惹起し β " GKAの膵 細胞機能・増殖への影響を検討した成果を なかった．これらの成績から，TAK 875はグルコー 紹介し，GKAはIRS"2の発現上昇を介して膵β細胞を ス濃度依存的なインスリン分泌促進作用により，強力 増殖させること，GKAはIRS"2非依存的に膵β細胞機 な血糖降下作用を示し，低血糖の誘発リスクが低いイ 能を亢進させること，酸化ストレスはGKAによる膵β ンスリン分泌促進薬として期待される． 細胞機能・増殖関連遺伝子変化を妨げ，酸化ストレス 下でGKAの効果を期待するには抗酸化作用を有する 臨床試験では，日本人の2型糖尿病患者396例を対象 薬剤の併用が必要なことを述べたい． とした第2相用量設定試験（プラセボ，TAK"875 6.25" β 200mg及びグリメピリド1mgを1日1回，12週間投与） 膵 細胞アポトーシスも糖尿病の重要な発症因子で β において，TAK"875のすべて投与群でプラセボ群に ある．近年，糖尿病の進展における膵 細胞アポトー 対する有意なHbA1c低下がみられ，50mg以上のTAK" シスが小胞体ストレスを介したシグナルにより制御さ れていることが数多く報告されている．膵β細胞はイ 875群ではグリメピリド群と同程度のHbA1c低下作用 ンスリン分泌に特化した細胞であり，血糖上昇による を示した．一方，低血糖の発現率はプラセボ群と同程 需要が高まると，多量のインスリンを合成することに 度であり，その他の安全性についても問題はみられな より小胞体に過剰な負荷がかかり，小胞体ストレスが かった．米国で行われた2型糖尿病患者426例を対象に 容易に惹起される細胞である．小胞体ストレスにより 実施した第2相用量設定試験（プラセボ，TAK"875 膵β細胞障害をきたすモデルであるAkitaマウスを用 6.25"200mg及びグリメピリド2"4mgを1日1回，12週 いて，膵β細胞の小胞体ストレス，アポトーシスに対 間投与）においても，国内と同様の成績が示されてお するGKAの効果を検証した私たちの研究成果を紹介 り，特に低血糖の発現率についてはグリメピリド群と し，GKAの抗アポトーシス作用についても議論した 比較して有意に低いことが示されている．さらに日本 い． 人の2型糖尿病患者を対象としたプラセボ対照二重盲 検比較試験（プラセボ，TAK"875 25mg及び50mgを GKAの基礎研究成果とともに，臨床データも蓄積 されつつある．健常者男性や2型糖尿病患者に対する 1日1回，24週間投与）及び朝・昼・夕食後の血糖推移 " RO4389620の臨床成績が報告されているが，軽度から を検討した二重盲検比較試験（プラセボ，TAK 875 中等度の低血糖も認められた．MK"0941では短期的 25mg及び50mg，グリメピリド1mgを1日1回，4週間 には血糖改善作用が認められたものの，持続的な作用 投与）において，優れた臨床成績が得られている． が認められなかった．一方，2型糖尿病患者に対する AZD6370の臨床成績では，用量依存的な血糖改善効 TAK"875は現在，国内外で第3相臨床試験が進行中 果が認められる一方，低血糖は認められなかった． である．本シンポジウムでは，本薬の非臨床成績およ び臨床開発で得られた成績を基に，GPR40作動薬の臨 以上の基礎研究成果，臨床データに基づき，GKA 床的有用性及び期待される役割について概説する． の臨床応用への課題と展望を包括的に議論したい．

―S―32 ― シンポジウム2：今後期待される新規糖尿病治療薬 Symposium2：Prospective antidiabetic drugs 座長 岩本 安彦 加来 浩平 !Chairs Yasuhiko Iwamoto Kohei Kaku

S2－5 S2－6

11β!HSD1特異的阻害薬の創薬展望 Recent developments in insulin preparation for clini- 琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病 cal use 内科学講座（第二内科） Masafumi Matsuda 益崎 裕章 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University, Japan グルココルチコイド作用の過剰が肥満症やインスリ ン抵抗性の病態に関与することが知られている．副腎 Insulin preparation and its delivery system have 腺腫に起因するグルココルチコイド産生過剰の病態， been developed remarkably. Use of insulin to human クッシング症候群の患者にグルココルチコイド受容体 body has helped to prevent miserable consequences （GR）拮抗剤を投与すると一連の代謝異常が改善す from diabetes mellitus. Patients usually need two dif- る．血中コルチゾル濃度は主に視床下部"下垂体"副腎 ferent types of insulin, one for basal replacement to 軸によって制御されるが，これとは独立して個々の細 suppress hepatic glucose production and another for 胞におけるコルチゾル作用強度は細胞内グルココルチ bolus replacement to suppress appearance of glucose コイド活性化酵素，11β"HSD1と不活性化酵素，11β" after a meal. Combination use of these two kinds of " HSD2の活性バランスによって精妙にコントロールさ insulin needs frequent injection. Application of ultra " れている（intracrine control）．大部分の細胞では11β" fine needles up to 34G in diameter and pen type syr- " HSD1と11β"HSD2が共存するが，11β"HSD1は特に肝 inges is now available. Self monitoring of blood glu- 臓や脂肪組織，中枢神経系，骨格筋に高発現し，11β" cose（SMBG）machines are quite easier to use com- HSD2は水・電解質代謝に関与する腎尿細管，大腸， pared from those used previously. Real time continu- ous glucose monitoring（CGM）is a realistic option in 汗腺に高発現する．11β"HSD1，11β"HSD2はグルコ foreign countries. Just recently insulin degludec, ul- コルチコイド受容体の前の関所（pre"receptor gate- tra long"acting insulin has been approved in Japan. way）として機能し，細胞の機能や役割に応じてグル This makes stable basal replacement of insulin possi- ココルチコイドの作用強度を微調整している．11β" ble. LY2605541, and LY2963016 are under develop- HSD1酵素活性は肥満の脂肪組織で上昇しており，脂 ment. Precaution is needed for long acting insulin 肪組織局所のグルココルチコイド作用過剰がアデイポ during emergency situation and operation. Analogue カイン分泌調節異常，糖脂質代謝異常，血圧上昇を惹 ultra"rapid and short"acting insulin preparations like β" γ 起する．脂肪細胞の11 HSD1発現はPPAR アゴニス insulin aspart, lispro, and glulisin are not good トによって強力に抑制され，過栄養とストレスが2大 enough to determine insulin doses after meals or af- β" 誘導因子である．脂肪組織で11 HSD1を過剰発現す ter glucose measurements. There still have a room るトランスジェニックマウスは高脂肪食下，内臓脂肪 for further development. 組織の蓄積が促進され，インスリン抵抗性，高血圧， Combination regime of long acting insulin and β" 脂質代謝異常，脂肪肝を伴う．一方，11 HSD1ノッ GLP"1 analogue may be quite useful to treat type 2 クアウトマウスはストレスや脂肪食に対する肝糖新生 diabetic subjects, while continuous subcutaneous ul- 酵素の誘導を免れ，糖尿病を発症しない．脂肪組織特 tra"short acting insulin infusion with feel back of 異的11β"HSD2トランスジェニックマウス（擬似的脂 glucose monitoring may be a good option for the fu- 肪組織特異的11β"HSD1ノックアウトマウス）におい ture treatment of type 1 diabetes mellitus. Other de- ても高脂肪食による糖脂質代謝異常が完全に阻止でき velopments may include oral insulin regime, a sheet る．これらの知見を踏まえ，11β"HSD1の阻害効果に with micro"needles containing insulin, and transplan- 優れたリード化合物を用いた臨床治験が米国・欧州を tation of islets prepared by iPS cells. Access to insu- 中心に進められており，2型糖尿病患者の高血糖改善， lin treatment in economically poor patients, in busy インスリン抵抗性改善，脂質改善，高血圧改善などが young generations, and in mentally disturbed sub- 報告されている．11β"HSD1阻害剤の効果には大きな jects may be other targets or goals for the future de- 種差があり，同じ阻害剤でもマウスよりもサルやヒト velopment of insulin regimes, including generic における効果が優れているという知見があり，脂肪組 drugs. Since the medical costs used after the devel- 織における11β"HSD1の阻害効果が強い化合物から良 opment of severe complication are significant, the い成績が得られている．本講演では11β"HSD1特異的 new types of insulin replacement therapy are quite 阻害剤創薬の動向を踏まえ，新規の2型糖尿病治療薬 important issues that may worthwhile to invest re- としての期待と展望を述べてみたい． sources for development.

―S―33 ― シンポジウム3：糖尿病診療のスキルアップ Symposium3：Improvement in techniques for diabetes care 座長 小田原雅人 岸川 秀樹

S3－1 S3－2

糖尿病治療法へのアドヒアランスを高めるには―臨床 肥満糖尿病の管理・治療 心理学的アプローチ 結核予防会新山手病院生活習慣病センター 聖マリア病院糖尿病内科 宮崎 滋 布井 清秀 2型糖尿病患者は肥満であることが多い．肥満2型糖 患者が主体的に自分の病気を理解し，積極的に治療方 尿病患者は，高血糖，高インスリン血症（インスリン 針の決定に参加し，責任を持って治療に取り組むことを 抵抗性）だけでなく，高血圧，脂質異常症，高尿酸血 『アドヒアランス』という．医療者の指示に患者が従うコ 症，脂肪肝などを合併することが多く，メタボリック ンプライアンスとは異なり，治療内容，患者側・医療者 シンドローム型糖尿病ともいわれる．僅かな体重増加 側因子，両者の相互関係など，多くの因子で規定される． が内臓脂肪蓄積を増加させ，容易に血糖を上昇させ ここでは臨床心理学的観点から糖尿病治療へのアドヒア る．逆に言えば体重減少は内臓脂肪を減少させるの ランスを高める方策を考えてみたい． で，血糖コントロールに効果があることを示してい 1）何でも話せる人間関係の確立 る．

初めて患者さんと会う時は，一期一会のつもりで接し， 「科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン 開かれた質問を用いて，糖尿病への思いや不安，知りた 2010」には，適切な食事療法と運動療法など生活習慣 いことを聴き，積極的に共感的に受け止める．自由に自 改善に向けての患者教育を行うことを勧めている．3 分の思いを語ってもらい，自己の直視化を援助する．話 ないし6か月間生活習慣改善を指導し，それでも高血 をよく聴いてもらったと感じたら相手の話も聴こうとい 糖の改善が見られなければ薬物療法を開始する． う気持ちになり，何でも話せる関係ができる． 1）BMI25―30で，内臓脂肪蓄積があるメタボリッ 2）病態のみならず個性や感情，認知機能なども受け止 クシンドローム型糖尿病では，体重の減少により内臓 める 脂肪が大きく減少するので，血糖，血圧，脂質値の改 患者さんの了解の上で診察・検査結果などから治療も 善もみられることが多い．食事は消費エネルギーより 含めた将来の見通しを説明し，感情的負担を受け止める． 摂取エネルギーが200kcal程度少ないエネルギー量に グループカウンセリングでも共有できる．カンファレン 設定する．運動は心血管疾患などの有無を確認して行 スでは「バウムテスト，PAID」などの心理テストの結果 う． と患者さんの印象についてアセスメントし，療養指導の 進め方に活かす． 2）BMI30以上の高度肥満に伴う糖尿病では，心不 全，浮腫，睡眠時無呼吸，関節障害などを呈する場合 3）患者を主体にしたエンパワーメントアプローチ は，現体重の5―10％の減量を目指す．食事療法では 消費エネルギーより摂取エネルギーが500―800kcal程 患者さんが実行可能な治療計画の策定に自ら参画し実 行するには，内在する力を引き出すエンパワーメントア 度少ないエネルギー量とし，体重の大幅な減量を図る プローチ，そのスキルであるコーチングが用いられる． が，蛋白摂取量を十分に保つことが必要である．運動 行動変容を促す構造化された前向き未来型の開かれた質 は関節障害や息切れのため，歩行が困難なことがある 問を用い，行動の変化ステージに応じた成長や主体性を ので，水中歩行などを適宜行う． 促す．具体的には，①今，何が一番問題か？②現状をど のように感じているか？③将来どうなったらいいか？④ 3）薬物療法は，まず，肥満を助長するSU薬の使用 どんなことならできそうか？成功させる自信は？⑤何が は控える．体重が減少すれば，血糖は下がりやすいの 成功したか？の順に，話を進める．一方，グラフ化体重 で，インスリンの使用は注意深く行うべきである．高 日記やHbA1cなどのグラフ化（見える化）は，改善意欲 度肥満者では食事でコントロールできない高血糖もあ を高め，行動療法の一種となる．カーボカウントのおや るので，その際は十分な量の投与が必要である．イン つ実験，低血糖の体験，CGMなどの実験も決意の援助な どに有用である． クレチン関連薬が広く用いられるようになり，肥満2 型糖尿病に対しても有効であることが明らかになって 4）家族や社会的背景へのアプローチ きた．経口薬であるDPP4阻害薬はインスリン抵抗性 が高く高インスリン血症の場合でも有効であることが 家族などの支援体制も重要で，糖尿病警察ではなく， 多い．注射薬であるGLP!1受容体刺激薬は血糖を下げ 努力を認め，お互いを理解することから始め，ありがと るだけでなく，食欲を抑え，体重を減少させるので， うと言える関係作りが望まれる．独居老人では，治療法 肥満2型糖尿病には有効性が高い． の単純化などできることを見極め，関係者の協力も引き 出す． 4）行動療法は食欲のコントロール，運動の実行に 効果があり，その結果体重減少に寄与する．行動療法 5）チームによる継続的支援と自立 のアプローチを肥満糖尿病診療に活用することが勧め 外来ではシートにHbA1cの予測値と自己管理評価点， られる． 良かった点と課題を書き出してもらい，解釈モデルなど で解決法を考えてもらう．連携後もアドヒアランスに基 5）外科療法が注目されており，胃包の部分切除と づく個別化された治療を発展させるには，院内チームと 小腸バイパスを併用することで高度肥満の糖尿病には 連携コーディネーター，地域のCDEネットワークや療養 有効であるが，日本では長期の有効性は確かめられて 指導医のチーム医療が必要である． いない．

―S―34 ― シンポジウム3：糖尿病診療のスキルアップ Symposium3：Improvement in techniques for diabetes care 座長 小田原雅人 岸川 秀樹

S3－3 S3－4

糖尿病腎症の治療と管理について 癌治療に際しての糖尿病管理 岡山大学病院糖尿病センター1，岡山大学病院新医療 独立行政法人国立がん研究センター中央病院総合内 研究開発センター2，岡山大学大学院医歯薬学総合研 科・歯科・がん救急科 究科腎・免疫・内分泌代謝内科3 大橋 健 廣田 大昌1，四方 賢一2，槇野 博史3 日本人の2人に1人が癌になる時代である．糖尿病患 者の増加と相まって，癌を併発した糖尿病患者の数は 糖尿病腎症（腎症）は，比較的長期の糖尿病罹病期 今後ますます増え続けるだろう．実際，糖尿病患者の 間の後に，微量アルブミン尿の出現を診断基準とし 死因の第1位はすでに血管障害ではなく，悪性新生物と て，早期腎症として発症する．その後，顕性蛋白尿を なっている．したがって糖尿病専門医には，糖尿病患 呈することで顕性腎症期へと進行し，腎不全期へ経 者の癌を見逃さないことはもちろん，癌治療のさまざ まな局面で適切な糖尿病管理を提供することが求めら て，最終的には透析療法期へと至る．現在，腎症はわ れる．本講演では癌治療に際してしばしば遭遇する以 が国の慢性透析療法新規導入の40％以上を占める最大 下のような糖尿病管理上の問題について，2つの疾患を の原因疾患となっており，医学的・医療経済的にも大 抱えた患者を効果的に支援する上で是非知っておくべ きな問題となっている．また，アルブミン尿!蛋白尿 きポイントについてまとめてみたい． が心血管疾患の危険因子であることがよく知られてお （1）周術期管理 り（心腎連関），腎症の治療は末期腎不全のみならず 心血管イベントを抑制するためにも重要である．治療 最近のメタアナリシスによると，癌手術後の死亡率 の目標は病期に応じて異なり，早期腎症の発症を予防 は糖尿病の合併により約50％高まることが知られてい すること，早期腎症から顕性腎症への進展を阻止する る．その原因として，高血糖による易感染性や創傷治 癒遅延，細小血管症の関与，心血管イベントなどが想 こと，顕性腎症から末期腎不全や透析療法期への進展 定されている．開腹や開胸をともなう大手術の場合， を阻止あるいは遅延させること，とともに心血管イベ 術前から積極的にインスリン強化療法を導入する．ま ントを抑制することである． た，術後急性期は皮下からのインスリン吸収が不安定 になることから，インスリン少量持続静注が望ましい．

腎症の治療には，1）血糖コントロール，2）血圧コ （2）食事量の変動や経管栄養への対応 ントロール，3）レニン・アンジオテンシン系の抑制， 4）脂質コントロール，5）食事療法，6）禁煙を含め 化学療法による嘔気などで食事量が不安定になりが た生活習慣の改善など，多方面からの介入が必要であ ちである．SU薬では低血糖をきたしやすくなるため， あえて超速効型インスリン注射に切り替え，実際の食 る．そして，ただ漫然と治療を行うのではなく，病期 事量に応じて食直後に注射する方法がよく用いられ に応じて，治療効果を判断しながら，その組み合わせ る．DPP"4阻害薬は単独では低血糖をきたしにくいた や比率などを調整していく必要がある．Steno 2研究 め，食事量の変動しやすい癌患者にも使いやすい．術 などにより，多くの因子に対してチーム医療による集 後管理や，消化管狭窄，嚥下障害などにより経管栄養 となる場合，急速に高濃度の糖質が投与されるため一 約的治療介入を行うことで，早期腎症の進展と心血管 過性に著しい高血糖をきたす．栄養剤投与速度の調節 イベントが抑制されることが明らかにされており，早 やインスリン導入が必要となることが多い． 期腎症の時期に積極的に介入する必要性と有効性が示 されている． （3）化学療法時のステロイドや分子標的薬による高 血糖

また，腎症の治療・管理を行う上で重要な点の一つ ほとんどの化学療法のレジメンには制吐剤としてス に，病気に対する理解があげられる．患者自身が腎症 テロイドが含まれており，治療中は著しい高血糖をき の成因や診断と治療について理解を深めるためにも， たすことが多い．スライディング・スケールでは対処 1）血糖・血圧のコントロールの重要性，2）血糖・血 できないことが多く，インスリン強化療法が必要とな る．元々インスリン治療中の場合は，必要量が1.5"2倍 圧測定の重要性，食事療法の中でも特に3）たんぱく 程度に上昇することもある．また，近年開発の進む分 質制限の必要性，4）塩分制限，5）カリウム制限，6） 子標的薬にはIGF"1受容体やAKT，mTORなどインス 薬剤の知識など，医師のみならず看護師，管理栄養士， リンシグナル伝達上も重要な分子を標的としたものが 薬剤師などによる医療スタッフチームからの十分な説 あり，高血糖を惹起することがある．今後糖尿病専門 医としても注意する必要があるだろう． 明と療養支援により，患者自身に関心を持ってもらう ことが必要である． 最近では化学療法の多くが外来通院で実施されてい ることから，当センターでは2010年より「糖尿病腫瘍 本シンポジウムでは，腎症の治療・管理に対して， 外来」を開設し，病状や治療法の変化にリアルタイム に対応する糖尿病ケアを提供している．さらに，病院 「チーム医療」による「糖尿病透析予防指導」への取 全体での糖尿病管理の質を高める必要性や，癌終末期 り組みにも触れながら述べたいと考えている． の糖尿病管理のあり方についても言及したい．

―S―35 ― シンポジウム3：糖尿病診療のスキルアップ Symposium3：Improvement in techniques for diabetes care 座長 小田原雅人 岸川 秀樹

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糖尿病足病変のフットケア 高齢者における血糖管理と生活指導 ＜人材育成からフットケアの実際まで＞ 神戸大学 川崎市立川崎病院内科（糖尿病内分泌内科） 横野 浩一 津村 和大 高齢者糖尿病の治療目標を考える場合，重要な点は 【糖尿病足病変とフットケアを取り巻く現状】 糖尿病の罹病期間である．一般に老年期以降に発症し た糖尿病は軽症で，罹病期間も短く合併症の頻度は低 糖尿病足病変とは，耐糖能異常が慢性的に持続した結 いといわれている．しかし高齢者糖尿病の多くが成人 果引き起こされる血流障害と神経障害を主たる背景因 子とし，高頻度に感染症を併存する複合疾患である． 期に発症しその後長期間経過しているため，既に多く また，小さな胼胝腫から重篤な足壊疽までその臨床像 の合併症を有している症例が多数を占める．一方，65 は極めて多彩である．糖尿病足病変のフットケアが糖 歳以上で発症した糖尿病患者の比較において，血糖コ 尿病合併症管理料として特掲診療料の1つに認められ ントロールの悪い症例は良い症例に比べて合併症の頻 て以降，全国で積極的な取組み展開されてきたが，一 度が高く，かつその進展速度も速いことが示されてい 方で，専門スタッフの充足度やチーム医療・地域連携 の質向上の観点から，解決すべき課題も少なくない． る．多くのコホート研究から得られた高齢者糖尿病の 血糖管理目標をまとめてみると，成人の管理目標と異 【フットケアに携わる人材の育成】 なる点は，1）糖尿病のみの低リスク者と認知症など を有する虚弱状態の高リスク者で血糖管理目標が別個 各地で糖尿病足病変のフットケア研修が開催されるよ に設定されている，2）低リスク者は青壮年者とほぼ うになったが，そのプログラム数は高い受講ニーズに 同等の目標が設定されているが，高リスク者ではそれ 追いついていない．また，研修修了者の約7割にあた ! る看護師がその後1年以上を経てもフットケア外来開 よりHbA1cで1％くらい高く設定されている，3）J 設に至っていないデータもあり，フットケアに関する curve現象を考慮して，いくつかの目標で空腹時血糖 啓発を施設の管理職を含めた関係者に広く行っていく やHbA1cに下限値が設定されている，などである． ことが今後の重要な課題である． また最近まとめられた我国における高齢者糖尿病に対 する前向き大規模介入試験であるJ!EDIT研究もこれ 【糖尿病フットケアの実際】 らの管理目標を支持するものであった．ただ，これら 未病段階から始める足病変の予防教育，重症足病変の の基準が全ての高齢者糖尿病に安易に適用できないこ 治療と療養指導，足病変の再発防止に関する支援ま とも周知しておかねばならない．良好な血糖コント で，幅広くシームレスにフットケアの介入を行うため ロールを得るためには，患者自身が疾病管理のための には，糖尿病足病変の進展プロセスの全体を理解する モチベーションを維持して，食事療法や運動療法を遵 ことが不可欠である．その上で，各自のケア技術の限 守し，薬剤のコンプライアンスも良好に保つことが大 界や他の職種・診療科・医療機関が提供できる技術や 診療体制を理解し，効率的・効果的な連携を図ること 前提となるからである． が求められる．通常の外来フットケアでは，皮膚の乾 燥や糖尿病神経障害の確認を含めて糖尿病足病変のリ このような高齢者糖尿病の良好な管理のためには， スク評価を行い，必要な処置を施し，自宅で行うべき 疾病の治療のみならずその後の自己管理が十分に行な 対応について教育する．フットケアの処置中に交わさ えるか否かを評価することが重要である．そのために れた会話から，普段の診療や療養指導で拾い上げるこ は高齢者に対して行われる包括的機能評価compre- とができなかった問題点が明らかにされ，糖尿病治療 全体の改善に繋がった症例も少なくない．糖尿病足病 hensive geriatric assessment（CGA）を糖尿病患者 変のスクリーニング評価，フットケア外来におけるケ にも適用する必要がある．このCGAによると，高齢 アの実施と記録記載，医師・看護師間の施設内連携， 糖尿病患者が管理不良に陥りやすい虚弱となる原因と 地域診療所との地域連携など，700余床の地域基幹病 して，健忘症や認知症などの認知機能障害が最も多 院における糖尿病外来・フットケア外来の実際を紹介 く，次いで網膜症や白内障による視力障害，うつやノ する． イローゼなどの精神症状，脳血管障害の後遺症，透析 【フットケアを通じた全人的療養指導への期待】 を含む末期腎不全，などがあげられる．さらに現在増 加している虚弱高齢者糖尿病を在宅で管理するために 糖尿病足病変のフットケアの現場において本当に必要 は認知機能障害の予防とともに，キーパーソンの存在 とされるものは，単なる処置の技術ではなく，互いに が不可欠である．CGAを行うことにより各患者の問 関連する諸疾患の全体像やチーム医療の構成員それぞ 題点を抽出し，主治医を中心に精神科医や看護師，薬 れの状況を俯瞰できる力である．様々な専門を有する 医師・看護師による集学的ケアを，患者に寄り添う姿 剤師，栄養士，理学療養士などのコメディカルとキー 勢や優しさとともに届けることで，患者の心にも響く パーソンとなる家族を含めたチームでその解決策を作 フットケアとなり，高い教育・指導効果を発揮する． 成し適切に対処することが可能となる．

―S―36 ― シンポジウム3：糖尿病診療のスキルアップ Symposium3：Improvement in techniques for diabetes care 座長 小田原雅人 岸川 秀樹

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膵臓移植へつなげる時：九州大学病院での経験 社会医療法人財団白十字会白十字病院糖尿病セン ター1，九州大学大学院臨床・腫瘍外科学2，国立病院 機構米子医療センター外科3 岩瀬 正典1，北田 秀久2，杉谷 篤3

【目的】 海外では膵臓移植は1型糖尿病患者の根治療法として認知 されており，特に腎不全を合併した1型糖尿病患者に対す る膵腎同時移植は移植成績が良好である．しかし，移植 はドナーが存在して初めて成り立つ治療であり，その治 療成績もドナー条件に左右される．我が国の脳死下膵臓 移植は2000年より開始されたが，海外と比較してドナー 条件が悪く，移植患者の長期予後は十分には明らかにさ れていない．九州大学病院第1外科では2001年に第1例目 の膵腎同時移植を施行し，10年以上が経過した．今回， 当施設での膵臓移植患者の長期予後を移植待機患者と比 較検討した．

【方法】 2011年までに脳死下膵臓移植適応患者65例のうち25例に 膵臓移植（脳死下膵腎同時移植19例，心停止下膵腎同時 移植2例，生体膵腎同時移植2例，脳死下腎移植後膵移植1 例，脳死下膵単独移植1例）を施行した．移植患者（平均 追跡期間7.9年）と移植待機患者（平均追跡期間4.2年）の 間で生存率，合併症，QOLを比較検討した．

【結果】 移植患者には死亡例はなかったが，待機患者の生存率は 待機5年以降急速に低下した（p=0.0004，待機患者の生存率 1 年後92％ 3年後85％ 5年後85％ 7年後60％）．死亡し た10例の死因は自宅での突然死が5例と半数を占め，脳血 管障害2例，敗血症2例，低血糖昏睡後の誤嚥性肺炎が1例 であった．

移植患者のインスリン離脱率は1年後91％ 3年後87％ 5 年後73％ 7年後73％で，5例がインスリン療法を再開した． 透析離脱率は4年目まで100％であったが，5年後92％ 7 年後83％で，3例が透析に再導入された．

大血管障害は移植患者で1例も発症せず，待機患者より少 ない傾向を認めた（p=0.091，待機患者の未発症率 1年 後100％ 3年後89％ 5年後82％）．免疫抑制薬の副作用 として知られる癌と骨折の発症は移植患者と待機患者の 間に有意差を認めなかったが，入院を要する感染症は移 植患者に有意に多く認めた（p=0.008，5年後の未発症率 待機患者91％，移植患者47％）．

5年間にわたりQOLを継時的に観察できた待機患者4例と 移植患者8例で，待機患者の5年後のQOLは著明に低下し ていた．移植患者では移植後QOLは著明に改善したが， グラフト機能不良例はグラフト機能低下に伴いQOLは移 植前のレベルに戻った．

【総括】 膵臓移植，特に膵腎同時移植は腎不全を伴う1型糖尿病患 者のQOLを著明に改善させるだけでなく，大血管障害を 減少させる可能性があり，生命予後を著明に改善してい た．今回の検討は1施設における臨床経験であるが，不幸 にも腎不全に至った1型糖尿病患者では膵腎同時移植を治 療の選択肢として考慮すべきである．今回の成績が膵島 移植を含む糖尿病の移植医療の普及に役立つことを期待 する．

―S―37 ― シンポジウム4：成因に基づいた合併症治療の展望 Symposium4：Perspectives of treatment for complications based on cause 座長 井口登與志 西川 武志 !Chairs Toyoshi Inoguchi Takeshi Nishikawa

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Keynote Lecture 糖化蛋白からみた合併症治療の展望 Michael Brownlee 久留米大学医学部糖尿病性血管合併症病態・治療学 Department of Medicine and Pathology Albert Ein- 山岸 昌一 stein College of Medicine, USA DCCT試 験 をfollow"upし たEDIC"DCCT研究によ れば，1型糖尿病患者の初期6.5年間の血糖コントロー ルが不良であると，その後血糖コントロールの改善が 図られても，血管合併症の進行を十分には抑えられな いことが明らかにされた．実際，DCCT期間中血糖コ ントロールが不十分であった通常療法群では，初期か らの血糖コントロールが図られた強化療法群に比し て，DCCT終了後8～14年間にわたり細小血管症の進 展リスクが高く，11年後の心血管イベント，死亡のリ スクも2倍以上となることが報告されている．これら の事実は，糖尿病患者においては，ある程度の期間高 血糖に曝露されてしまうと生体がそれを「高血糖のつ け・借金」として記憶し，その後血糖コントロールを 行っても必ずしも血管合併症の進展が抑えられないこ とを意味している．つまり，ヒトの糖尿病性血管合併 症においても実験動物同様‘高血糖の記憶（metabolic memory）’という現象が存在することがEDIC"DCCT 研究により初めて示されたことになる．さらに2型糖 尿病患者においてもUKPDS33の約10年間にわたるfol- low"up研究であるUKPDS80により，初期からの厳格 な血糖管理が長期にわたり血管合併症に対して抑制的 に作用し，いわゆる遺産効果（legacy effect）を及ぼ しうることが明らかにされている．終末糖化産物（ad- vanced glycation end products，以下AGEs）は，血 糖コントロールの程度とその持続期間により不可逆的 に生体内で生成，蓄積され，一度形成されると極めて ゆっくりにしか代謝されないため，‘metabolic mem- ory’や‘legacy effect’という現象を最もよく説明 できる物質だといえる．つまり，初期からの血糖コン トロールが厳格であると，AGEsの形成が低く抑えら れ，その後の血管合併症の進展にブレーキがかかり， legacy effectが観察されるのであろう．本シンポジウ ムでは，AGEsに焦点をあてて糖尿病患者における心 血管病の発症，進展の分子機構について解説するとと もに，心血管病阻止を目指した新しい治療戦略につい て講演する．

―S―38 ― シンポジウム4：成因に基づいた合併症治療の展望 Symposium4：Perspectives of treatment for complications based on cause 座長 井口登與志 西川 武志 !Chairs Toyoshi Inoguchi Takeshi Nishikawa

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プロテインキナーゼCからみた合併症治療の展望 新たな視点からみたアルドース還元酵素の病態生理 Battsetseg Batchuluun1，井口登與志2,3， と，合併症治療への展望 井上 智彰3，園田 則之2,3，高柳 涼一3 公益財団法人東京都医学総合研究所末梢神経病態研究 Kyushu University, Japan1，九州大学先端融合医療レ 室1，公益財団法人東京都医学総合研究所・神経変性 ドックスナビ研究拠点2，九州大学大学院医学研究院 病理プロジェクト2，愛知学院大学薬学部・薬物治療 病態制御内科学3 学講座3 三五 一憲1，渡部 和彦2，加藤 宏一3 糖尿病における種々の血管壁細胞機能異常を説明し 得る機序として血管壁細胞プロテインキナーゼC ポリオール代謝の律速酵素であるアルドース還元酵 （PKC）活性化が注目されている．PKC活性化機序と 素（aldose reductase（AR））は生体内に広く分布し しては，高血糖により過剰に血管壁細胞に流入したグ ており，末梢神経系ではSchwann細胞に強く発現し ルコースより解糖系を経てde novoでのジアシルグリ ている．高血糖状態では，Schwann細胞におけるAR セロール（DAG）の合成亢進による活性化機序が考 えられている．我々は，高血糖に加えてインスリン抵 の活性化を介してポリオール経路へのグルコース流入 抗性による高脂肪酸血症や高インスリン血症を介した が増加し，糖尿病性神経障害の発症・増悪に深く関与 脂肪分解酵素ATGLの発現抑制もDAG合成亢進― することが示唆されてきた．我々が樹立した成熟マウ PKC活性化に関与することを報告した．さらにPKC ス由来の不死化Schwann細胞株IMS32では，30mM程 活性化は血管壁細胞NAD（P）Hオキシダーゼを活性化 度の高グルコース負荷に伴いAR発現が上昇し，細胞 し活性酸素種（ROS）産生を増加し，血管合併症の発 内ソルビトール・フルクトース量の著増がみられた． 症進展に重要な役割を果たす可能性を報告してきた． またこのソルビトール，フルクトースの細胞内蓄積 血糖コントロールやインスリン抵抗性の改善に加え は，AR阻害薬Fidarestatにより抑制された．IMS32は て，PKC活性化や酸化ストレスを抑制する治療アプ ローチは，糖尿病性合併症リスクの軽減に重要と考え ポリオール代謝亢進を介した糖尿病合併症の病態解明 られる．本講演では，血糖降下薬であり，かつ臨床的 に有用な細胞株であり，グリケーションや酸化ストレ に抗動脈硬化作用が期待されているメトホルミンとイ ス等とのクロストークについても検討が進められてい ンクレチン関連薬のPKC活性および酸化ストレスに る．一方，AR遺伝子改変動物を用いたin vivoでの検 及ぼす効果を報告する．ヒト培養大動脈内皮細胞に 討により，ポリオール代謝亢進が合併症の発症・増悪 GFPラベルしたPKCβを過剰発現させトランスロケー に深く関与することがあらためて実証された．しかし ションを観察することによりPKC活性化を検討し ながらAR遺伝子欠損によりポリオール経路を完全に β た．高グルコース培養はGFPラベルPKC のトランス 遮断しても，神経障害や他の合併症の進行を完全に阻 ロケーションおよび内因性PKCのリン酸化を濃度依 止するのは困難であることも示唆されている．AR阻 存性・時間依存性に引き起こした．また，DAG結合 部位を欠失させたPKCβではこの効果は認めなかっ 害薬Epalrestatによる糖尿病合併症治療の成績が集積 た．メトホルミンおよびGLP"1受容体作動薬リラグル される一方で，ARの生理機能に関する研究はこれま チドの添加は濃度依存性にこれらの変化を抑制した． であまり注目されてこなかった．特にmethylglyoxal， NAD（P）Hオキシダーゼ活性は細胞質制御蛋白GFPラ 3"deoxyglucosone ， 4"hydroxynonenal（ 4 HNE ）， ベルp47phoxのトランスロケーションと酸化ストレス acrolein等の反応性アルデヒドを還元する「解毒酵素」 指標ジハイドロエチジウム染色で検討した．高グル としてのARの役割は重要であり，AR阻害薬の負の作 コース培養によるp47phoxのトランスロケーションや 用として，これら反応性アルデヒドが生体内で上昇す 酸化ストレスの増加はメトホルミンまたはリラグルチ る可能性も示唆されている．我々はIMS32を用いた検 ドの添加で抑制された．高グルコース培養ではAMPK 討により，AR阻害に伴い代償的にアルデヒド還元酵 のリン酸化の減少を認めたがメトホルミンやリラグル チド添加により改善した．これらの効果は臨床におけ 素（aldehyde reductase）等の他の解毒酵素の活性が る血中濃度でみられ，その添加量では両者の併用は相 上昇するため，反応性アルデヒド蓄積による副作用は 加的であった．メトホルミンやリラグルチドはAMPK 生じにくいのではないかと推察した．さらにポリオー 活性化を介して，脂肪酸を燃焼させDAG合成を抑制 ル代謝と反応性アルデヒド解毒との関連を詳しく解析 し，PKC"NAD（P）Hオキシダーゼ系活性化を抑制し， するために，AR遺伝子欠損マウスから不死化 酸化ストレスを改善する可能が示唆された．メトホル Schwann細胞株の樹立を目指している． ミンおよびインクレチン関連薬は糖尿病血管壁PKC 活性化および酸化ストレス亢進を改善し，大血管症な どの合併症進展抑制に有効である可能性が示唆され た．

―S―39 ― シンポジウム4：成因に基づいた合併症治療の展望 Symposium4：Perspectives of treatment for complications based on cause 座長 井口登與志 西川 武志 !Chairs Toyoshi Inoguchi Takeshi Nishikawa

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酸化ストレスからみた合併症治療の展望 熊本大学大学院生命科学研究部糖尿病分子病態解析 学1，熊本大学大学院生命科学研究部代謝内科学分野2 西川 武志1，佐田 公範2，久木留大介2， 荒木 栄一2

糖尿病においては様々なメカニズムで酸化ストレス が亢進している．そして，この酸化ストレスが糖尿病 合併症発症に密接に関与するものと考えられており， 酸化ストレスの制御による糖尿病合併症発症・進展阻 止の可能性が期待される．しかし，現時点で明らかな 臨床効果が報告されている抗酸化剤はαリポ酸のみで あり，残念ながら，ビタミンCやビタミンEなどの多 くの抗酸化剤では有効性を示唆する臨床報告が近年は 少ない．αリポ酸のみが，ALADIN Studyなどで神経 障害に伴う自覚症状が改善することが報告され，ドイ ツでは糖尿病性神経障害治療薬として既に認可されて いる．

抗酸化剤の多くが期待に十分応えることができてい ないのは何故であろうか．その一因として，多くの抗 酸化剤が糖尿病で亢進した酸化ストレスを十分に制御 できていない可能性が考えられる．糖尿病における酸 化ストレス亢進メカニズムを明らかにすることよっ て，機序に基づいた糖尿病合併症の新たな治療戦略を 構築できるのではないかと期待される．

興味深いことに，糖尿病における酸化ストレス亢進 メカニズムの多くが糖尿病合併症発症の一因とも考え られているポリオール経路の亢進，糖化蛋白の蓄積増 加，プロテインキナーゼC活性化などの細胞内代謝異 常と密接に関連していると考えられている．

本シンポジウムでは，糖尿病合併症に対する抗酸化 療法のこれまでの臨床成績や現在報告されている糖尿 病における酸化ストレス増加機構を概説し，さらに 我々が報告している糖尿病合併症発症におけるミトコ ンドリア由来活性酸素の意義を発表したい．また，酸 化ストレスを標的とした治療法の今後の展開について も考察したい．

―S―40 ― シンポジウム5：1型糖尿病の成因と治療 Symposium5：Cause and treatment of type 1 diabetes 座長 花房 俊昭 内潟 安子

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1型糖尿病の遺伝因子：免疫寛容の破綻と標的臓器へ ウイルス誘発性糖尿病 のターゲティング 九州大学医学研究院保健学部門検査技術科学分野病態 近畿大学医学部内分泌・代謝・糖尿病内科 情報学 池上 博司 永淵 正法

1型糖尿病は膵β細胞の破壊によって発症し，基本 1型糖尿病の約20％，そのサブタイプである急激な 的にインスリンの絶対的欠乏をきたしてインスリン依 発症様式を示す劇症1型糖尿病患者では約70％の症例 存状態となる．インスリン製剤とデバイスの著しい進 に，発熱，上気道炎，筋肉痛，下痢など，いわゆるイ 歩にもかかわらず，代謝の正常化と予後・QOLの改 ンフルエンザ様症状を伴うことから，ウイルスが1型 善は必ずしも容易でない．刻々の糖代謝変化に応じて 糖尿病発症の原因であることが疑われつつある．過去 門脈内に分泌される内因性インスリンがないためであ には，重症の全身ウイルス感染症患者，あるいは急性 る．内因性インスリンを如何に保持するか，復活させ 発症1型糖尿病患者膵島にウイルスが存在することは るかが1型糖尿病治療の究極の課題である．再生医療 繰り返し証明されている．エンテロウイルス（コクサッ β への大いなる期待もこの点にあるが，再生 細胞に対 キーウイルス），A型肝炎ウイルス，風疹ウイルス， β する自己免疫の再発という問題は，膵 細胞破壊の機 ヘルペスウイルス6，サイトメガロウイルス，Epstein! 序解明とそれに対する対策の構築なくして1型糖尿病 Barrウイルス，ロタウイルスなどが糖尿病の原因と の解決はないことを示している．1型糖尿病遺伝子研 なりうると認識されている．最近は，エンテロウイル 究の目的もここにある． スと糖尿病発症との関連に関る報告が蓄積されつつあ 1型糖尿病発症機序において解明すべき重要なポイ る．一方，動物においても，エンテロウイルス（特に， ントは2つ，なぜ自己の細胞が攻撃されるのか，そし コクサッキーB群ウイルス），レオウイルス，Mengo て，なぜ膵β細胞だけが標的となるのか，である．こ ウイルス，Kilhamラットウイルスなどが，糖尿病を の2つの観点から1型糖尿病の疾患感受性遺伝子をみる 誘発しうることが報告されている．実験研究では，エ と，前者の自己免疫関連遺伝子が大部分を占め，後者 ンテロウイルスと同じピコルナウイルスに属する脳心 の臓器特異性関連遺伝子は極めて少ない．後者の解明 は，臓器特異的な自己免疫制御，即ち正常免疫を損な 筋炎（EMC）ウイルスを用いて，糖尿病誘発性の高 ! うことなく，異常免疫のみを制御することに直結する い変異D株（EMC D）の特性，感染防御，膵島細胞 ことから極めて重要である． 傷害のメカニズムなど，膨大な基礎研究知見が蓄積さ 「なぜ膵β細胞だけが攻撃されるのか」を解明する れている． ! 目的で，我々は1型糖尿病と他の自己免疫疾患の比較 われわれは，EMC D株におけるマウス糖尿病で 解析を進めてきた．膵β細胞を標的臓器とする1型糖 は，獲得免疫の意義は乏しく，自然免疫が重要である 尿病に対し，異なる内分泌臓器を標的とする自己免疫 との知見を報告した（Arch Virol 2008）．自然免疫を 性甲状腺疾患（AITD），そして内分泌臓器以外の臓 担う分子として，病原体の分子パターンを認識するレ 器を標的とする円形脱毛症である．これら3つの異な セプターが存在し，病原体と結合して，感染防御に働 る臓器（膵β細胞，甲状腺，毛包）に対する自己免疫 くインターフェロンの誘導や，免疫系の活性化に寄与 疾患の相互関係を表現型・遺伝子の両面から検討した することが知られている．今回は，インターフェロン 結果，1型糖尿病とAITD，円形脱毛症とAITDの間に 受容体以下のシグナル分子であるtyk2遺伝子欠損マウ は相互関係を認めるが，1型糖尿病と円形脱毛症の間 スを用いて，その機能低下がウイルス糖尿病を誘発 には全く関連を認めないこと，1型糖尿病とAITDで し，膵島細胞に発現するtyk2分子が重要であるとの知 はHLAクラスIIとクラスI，円形脱毛症ではHLAクラ 見を得ているので，その研究内容を概説する． スIのみが関連を示すこと，膵β細胞自己免疫感受性の このように多くの臨床的あるいは基礎的研究からウ HLAと甲状腺自己免疫感受性のHLAが独自に存在す イルスが1型糖尿病も含め，糖尿病発症の要因の一つ ること，同じ甲状腺自己免疫患者でも膵β細胞自己免 であることが強く示唆されるが決定的な証拠は乏し β 疫を併発する症例では膵 細胞自己免疫感受性のHLA い．その理由は，患者から分離されたウイルスが実験 を高率に有すること，一方，毛包自己免疫患者では1 動物で糖尿病を発症したとする報告は稀であり，病原 型糖尿病感受性HLAが低率，抵抗性HLAが高率であ 体としての古典的な証明法であるコッホの三原則を満 ることが示された． たすような，ウイルスによる糖尿病誘発性の適切な検 HLA以外では胸腺における自己抗原発現調節機構 定システムが確立していないためである．この機会 の異常が臓器特異的な免疫寛容の破綻に深く関与して に，特に学会員の皆様には，急性期の糖尿病発症患者 おり，1型糖尿病ではインスリン遺伝子のcis調節領域 さんから，ウイルス分離を試みていただくことを御願 とtrans!activatorの両者が膵β細胞自己免疫発症に関 いしたい．糖尿病を誘発する可能性のあるウイルスス 与する．これらを含めて，免疫寛容の破綻と標的臓器 トックが蓄積され，将来，糖尿病誘発性が検定できる へのターゲティングという観点から1型糖尿病遺伝子 システムが開発されることにより，糖尿病誘発性ウイ を考えてみたい． ルスの同定に繋がることを期待したい．

―S―41 ― シンポジウム5：1型糖尿病の成因と治療 Symposium5：Cause and treatment of type 1 diabetes 座長 花房 俊昭 内潟 安子

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劇症1型糖尿病の成因 1型糖尿病の成因 大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学1， 山梨大学医学部第三内科 大阪医科大学内科学I2 小林 哲郎 今川 彰久1，花房 俊昭2 1型糖尿病の成因には環境因子，遺伝因子など多く 劇症1型糖尿病は，臨床的にはケトアシドーシスを の要因が関係するが，我々は1型糖尿病の膵島の病変 伴う非常に急激な血糖上昇を特徴とする．膵β細胞は からその成因をサブタイプ別に検討した． 糖尿病発症時にほぼ完全に破壊されており，膵島関連 その結果，劇症1型糖尿病では，enterovirus感染症 自己抗体が陰性であることも特徴である．本疾患は少 とそれにつづく自然免疫，自己免疫CXCL10!CXCR3 なくとも東アジアでは1型糖尿病の主要な病型の1つで axisの関与が明らかとなった．今回は，我々が明らか あり，日本における推定患者数は5000!7000人とされ にしたβ細胞自身が各種サイトカイン（IL!18，IFN!γ ている． など）を産生するメカニズムさらには発症時，膵島に 私どもは，劇症1型糖尿病では，特定の遺伝環境の 発現する蛋白のプロテオーム解析のデータを紹介す もと，ウイルス感染とそれに対する抗ウイルス免疫反 る． 応が生じ，それに伴ってβ細胞が破壊される，という 緩徐進行1型糖尿病SPIDDMでは劇症1型糖尿病と 作業仮説をたてて検討している． 異なり，ウイルス感染症と自然免疫の関与を示す所見 は無かったが，GAD抗体価にかかわらずT細胞，マク Class II HLAに属するDR!DQは多数例において確 ロファージの膵島への浸潤と，カスパーゼ9の発現か 立された劇症1型糖尿病の遺伝因子であり（J Diabetes ら自己免疫的機序の関与によるゆるやかなアポトーシ ! Invest 2012），class I HLAであるHLA Bの関与も報 スがβ細胞の障害に関係すると考えられた．劇症1型 告されている．また，エンテロウイルス，サイトメガ 糖尿病膵と同様に膵島プロテオーム解析を紹介する予 ロウイルスやその他のウイルスが抗ウイルス反応を生 定である． じさせる引き金になっていると考えられるが，発症直 後の劇症1型糖尿病患者膵において認められるTLR3 の発現は，ウイルス感染の証左であり，マクロファー ジやT細胞の膵島内外への浸潤は抗ウイルス反応と考 えられる．

私どもは最近劇症1型糖尿病の発症への関与が示唆 されるいくつかの分子を明らかにした．まず，劇症1 型糖尿病患者末梢血CD4陽性T細胞におけるCTLA!4 発現の低下とそれに伴うT細胞の増殖能の亢進を明ら かにしたが，このことは劇症1型糖尿病において，急 激に免疫反応とβ細胞傷害が進行する1つの理由であ ることが示唆される（Immunol Lett 2011）．次に， 劇症1型糖尿病患者膵β細胞におけるISG（interferon stimulated gene）!15の発現を見出した．この分子は I型インターフェロンシグナルの下流に位置し，MIN6 細胞において抗アポトーシス作用を示すことが明らか になったことから，劇症1型糖尿病新たな治療標的の1 つと考えている．3つめに，マイクロアレイを用いた 劇症1型糖尿病患者末梢血に発現する遺伝子の網羅的 解析により，NK細胞において，その活性化受容体の1 つであるkiller cell lectin!like receptor subfamily C， member 3（KLRC3）の発現が低下しており，NK細 胞の数自体も減少していることを見出した．すなわ ち，NK細胞が発症に関与している可能性が示された．

本シンンポジウムでは，劇症1型糖尿病のβ細胞死 の分子メカニズムについて，その他の新しいデータを 交えて報告したい．

―S―42 ― シンポジウム5：1型糖尿病の成因と治療 Symposium5：Cause and treatment of type 1 diabetes 座長 花房 俊昭 内潟 安子

S5－5 S5－6

膵島関連自己抗体の役割 1型糖尿病のインスリン治療の進歩 長崎大学病院生活習慣病予防診療部 東京女子医科大学糖尿病センター内科 川崎 英二 三浦順之助

1型糖尿病における膵島関連自己抗体は，膵島β細 全糖尿病患者の治療薬として，特に1型糖尿病患者 胞が破壊された結果として産生される免疫マーカーと の生命維持を可能にした薬として，1921年のインスリ されている．1974年にICAが発見され約40年経過した ン発見の功績は医学史上最大の功績の一つである．動 が，現在一般臨床ではGAD抗体，IA"2抗体，IAA， 物からヒト製剤，さらに超速効型や持効型アナログ製 ZnT8抗体の4つが1型糖尿病の①診断，②発症・進行 剤へと新たなインスリン製剤が開発されることによっ 予知，③病態把握などに利用されている． て，正常なインスリン分泌を模倣した糖尿病治療へと 発症2週間以内の血清を用いた検討では，1型糖尿病 向かうことが可能となった．インスリン治療レジュメ 患者（劇症型を除く）の94％に膵島関連自己抗体が検 は米国を中心としたDCCTで確立され，強化インスリ 出されるが，自己抗体の種類や抗体価は診断上あまり ン療法により慢性合併症の発症および進展を長期間に 重要ではない．日本糖尿病学会1型糖尿病調査研究委 わたり抑制することが明らかとなった．日本では1981 員会では，劇症1型糖尿病の診断基準を満たさず，口 年にインスリン自己注射が，1986年に血糖自己測定 渇，多飲，多尿，体重減少などの糖尿病（高血糖）症 （SMBG）が保険適応となり，インスリンによる治療 環境は格段に向上した．平行して，インスリン治療に 状の出現後，おおむね3か月以内にケトーシスあるい 欠かすことのできないインスリン注入用deviceや，血 はケトアシドーシスに陥り，糖尿病の診断早期より継 糖自己測定機器にも多大な開発の進歩があった．海外 続してインスリン治療を必要とする患者のうち，経過 で開発された持続グルコースモニタリングシステム 中に膵島関連自己抗体の陽性が確認されたものを「急 （CGMS）は日本でも2009年に承認，翌2010年に保険 性発症1型糖尿病（自己免疫性）」と診断し，同患者の 適応となり，夜間帯や自分では血糖値を測定しづらい うち膵島関連自己抗体が陰性であるが内因性インスリ 時間帯の血糖を容易に知ることができ，SMBGのみで ン分泌が欠乏（空腹時CPR<0.6ng!ml）しているもの は知り得なかった無自覚の高血糖や低血糖を容易に発 を単に「急性発症1型糖尿病」とする「急性発症1型糖 見してくれる機器として重要な存在となった．血糖コ 尿病の診断基準」を策定中である． ントロールの指標として，血糖の平均値と相関する 一方，1型糖尿病の発症予知においては陽性を示す HbA1c値が主に用いられているが，血糖変動幅にも 自己抗体の数，抗体価，親和性やエピトープが密接に 留意した良質な血糖管理の重要性が叫ばれるように 関係している．また，1型糖尿病の発症過程において なってきた．日本で使用可能な機器はリアルタイムに " GAD抗体やIAAに先行して出現し，IA 2抗体やZnT8 血糖値を知ることのできない機器であるが，それでも 抗体が遅れて陽性になることも知られている．さら 診断や治療効果を得るための血糖変動と日常行動との に，インスリン非依存状態にあるGAD抗体陽性糖尿 関連の情報は多い． 病患者においては，①高GAD抗体価（≧10U!ml）， 強化インスリン療法は食事・運動を鑑みた頻回注射 ②膵島関連自己抗体の重複陽性，③GAD抗体の中央 法MDIとインスリンポンプを用いるCSIIからなる． 部エピトープがインスリン依存状態へ進行の予知マー MDIは，基礎インスリン代用製剤と速効型あるいは カーであり，これらは治療選択を考える上で重要であ 超速効型インスリンを各食前に投与する方法が一般的 る． となっている．ライフスタイルに合わせて混合型イン 膵・膵島移植においては，ドナーの適応判定におい スリンを併用するのも効果的である．最新のインスリ て膵島関連自己抗体が使用されており，免疫拒絶との ンポンプは基礎分泌の変化に対応した注入法，食事内 関連においても移植前の膵島関連自己抗体の有無より 容に応じたインスリン注入の速度を持ち合わせてお も，移植後における膵島関連自己抗体の出現，抗体価 り，MDIと比較してより血糖日内変動を小さくする の上昇，陽性を示す自己抗体の数が重要であることが ことが可能である．しかし，CSIIのメカニカルな点と 示されている． インスリン注入時間と量と食事内容（炭水化物，蛋白 本シンポジウムでは，1型糖尿病の成因と治療の観 質，脂質の量）との関係を，十分に理解することが必 点から膵島関連自己抗体の役割を考えてみたい． 須であり，患者自身の治療に取り組む意欲が低いと効 果は現れにくい． インスリン製剤や血糖管理機器を，患者のライフス タイルに適合させることが大切であるが，一方で行動 変容に繋がる動機づけ，QOLを考慮した全人的なア プローチも忘れてはならない．

―S―43 ― シンポジウム5：1型糖尿病の成因と治療 Symposium5：Cause and treatment of type 1 diabetes 座長 花房 俊昭 内潟 安子

S5－7

1型糖尿病に対する膵・膵島移植の進歩と今後の課題 東京女子医科大学糖尿病センター内科 馬場園哲也，入村 泉，内潟 安子

臓器移植である膵移植と，組織移植である膵島移植 は，いずれもインスリン分泌が廃絶した1型糖尿病に 対する根治療法である． わが国における膵移植は，1997年の臓器移植法施行 以前の15例に加え，同法施行後2000年から2010年6月 までに脳死膵移植62例，心停止膵移植2例，生体部分 膵移植15例が行われたのみであった．2010年7月の改 正臓器移植法施行から2013年2月までの期間に行われ た脳死膵移植は88例と，急速に増加した．膵移植例の 多くは移植直後にインスリン注射が不要となり，ほぼ 正常の血糖日内変動を示す結果，HbA1cも急激に正 常化し，QOLは著しく改善する．膵移植の問題点と して，移植までの待機期間の長期化，外科的合併症（血 栓，出血，移植後膵炎，膵液瘻）や拒絶，さらには1 型糖尿病の再発があげられる． 膵島移植は，2007年3月までに18名の糖尿病患者に 対し，計34回の分離膵島移植が行われている．以後， 膵島分離に使用するコラーゲン分解酵素にウシ脳神経 抽出物が混入している可能性が明らかとなり，しばら く臨床膵島移植は中断されていたが，安全性の高い酵 素製剤の使用が可能となり，また文部科学省の橋渡し 研究推進プログラムに採用されたことから，2012年6 月以降，膵島移植の再開が可能となっている． 本シンポジウムでは，わが国における膵・膵島移植 の現状と進歩，さらには今後の課題に関する知見を提 示したい．

―S―44 ― シンポジウム6：糖尿病医療における食事療法の課題 Symposium6：Issues of diet therapy in diabetes management 座長 伊藤千賀子 石田 均

S6－1 S6－2

基調講演：日本人の糖尿病食事療法に求められるもの 低糖質食の問題点―管理栄養士の立場から 杏林大学医学部第三内科 安田女子大学家政学部管理栄養学科 石田 均 村上 文代

糖尿病の食事療法は，いかなる薬物治療を行ってい 糖尿病治療の目標は，血糖，体重，血圧，血清脂質 る人でも必ず実施すべき「基本的療法」である．栄養 を良好なコントロール状態に維持し，動脈硬化性疾患 素のなかの糖質は消化吸収が早いことから，他の栄養 の発症と進展を阻止することである．なかでも食事療 素である脂質や蛋白質と比べて，糖尿病症例での食後 法は，全ての糖尿病患者における治療の基本である． 血糖に大きな影響を及ぼす．すなわち食事中の炭水化 2型糖尿病では，日本糖尿病学会が推奨する適正なエ 物（そのなかの多くは食物繊維をのぞいた糖質）を計 ネルギー量で，栄養バランス（炭水化物50!60％，脂 算して，予め含まれる量を正確に知ること（基礎カー 質20!25％，たんぱく質15!20％）のよい食事に加え， ボカウント）が出来れば，食後の血糖値上昇の度合を 食物繊維を多く摂取する食事やウォーキング等の運動 ある程度正確に予測することが可能となる．また食事 を取り入れて食後高血糖の抑制を図り，それでも食後 中の糖質量に応じたインスリン分泌促進を生じること 高血糖が抑えられなければ経口血糖降下剤の投与を開 で，食後の血糖値上昇を生理的に制御するインクレチ 始するのが一般的である．ところが最近，炭水化物を ンの作用は，見方を変えれば私達の身体において内因 極端に減らし，たんぱく質・脂質中心の低炭水化物（糖 性に備わったカーボカウントの機構とみなすことも可 質）食を行えば，もっと楽に体重が減少し，食後高血 能である．さらに多くの糖尿病症例では，この作用が 糖を改善して高インスリン血症を抑えることができる 健常人に比して減弱していることから，食事中の糖質 とした糖質制限食が広まってきている．確かに短期間 による血糖値への影響をさらに受け易いことが報告さ での効果は得られる可能性があるが，多くの肥満2型 れている．したがって，この減弱した内因性機構を補 糖尿病症例を対象とした臨床試験や長期にわたる疫学 う基礎カーボカウントの考え方を，必要に応じて栄養 調査の結果では，炭水化物を制限する食事を長時間続 指導の実践に反映させることが可能では？とのごく自 けると，心筋梗塞や脳卒中になる危険性が高まり，全 然な発想が生まれる．しかしながら，その前に一度こ の方法の利点と欠点について，十分に整理をしておく 身の動脈硬化症は，高糖質食よりもむしろ低糖質食に 必要がある．なかでも最も注意すべき問題点として， おいて悪化するとの報告が多くみられる．低糖質食で 現状においてもいまだ糖質摂取量の下限に関するコン は，必然的に高たんぱく質・高脂質となり，飽和脂肪 センサスが十分に得られていないことが挙げられる． 酸・塩分摂取量が増えることや，炭水化物の制限によ したがって，この方法の一種の悪用によって極端な低 る食物繊維の不足，炭水化物を多く含む食物に多いビ 糖質食に走ることのない様に留意すべきと考えられ タミン，ミネラルが不足しやすくなる．また，たんぱ る．幸いなことに近年になり極端な糖質制限が及ぼす く質はアミノ酸→アンモニア→尿素となり，最終的に 身体への悪影響に関する報告が相次いでなされてい 腎臓を経て排泄されるため，たんぱく質の過剰摂取は る．すなわち全死亡率，心筋梗塞ならびに癌死亡率を 腎臓に負担をかけ，腎機能の低下につながる．すでに 比較すると，糖質制限においてそれらのリスクの増大 糖尿病腎症のある人ならば，糖質制限食は禁忌であ を認めている．また主に動物性の蛋白質・脂質を中心 る．さらに，怖いのが血糖降下薬内服中やインスリン に摂取した場合には，糖質制限は全死亡率，心筋梗塞 注射をしている場合の低血糖発作で，意識不明に陥る ならびに癌死亡率を男女共に増加させるものの，一方 こともあり放置すれば大変な事態になる．炭水化物は で主に植物性の蛋白質・脂質を中心に摂取すると，こ 生体の代謝の根幹を成す必須の栄養素であるが，一方 れらの指標の明らかな増加を認めなかった．これらの で，炭水化物（特に砂糖や果糖類）の過剰摂取は糖尿 事実から，単に食事に含まれる炭水化物の割合だけで 病・肥満を悪化させることも事実である．そこで，炭 はなく，同時に蛋白質・脂質の量に加えてそれらの質 水化物をむやみに減らすのではなく，あくまでも「と に関しても考慮が必要と考えられる．つまりわが国の りすぎている炭水化物の量を是正する」ことが大切で 食文化である「和食」に代表される様に食材のバラン ある．咀嚼をしっかり行う，食べる順番（野菜→肉・ スが良く，その種類についても決して片寄らないよう 魚→ご飯・パン）に気をつける，食物繊維の多い野菜 に細かな配慮が日常的に必須である． 類・海藻・きのこ類の積極的摂取，スープ類などを先 に摂ってから炭水化物を摂ることなどの工夫で血糖値 今後の課題として，日本人にとって一番ふさわしい の急激な上昇は妨ぐことができ，低糖質食と同じよう 糖尿病食事療法の確立と普及に努めること，そして健 な効果が得られる．糖尿病の食事療法で最も重要なこ 康寿命の延長に結びつく食事療法の重要性を医学的に とは，高血糖を抑制し，体重を減少させることだけで 実証していくことが，糖尿病医療に携わるすべてのス なく，すべての危険因子について総合的な管理を図 タッフに求められている． り，安全を確保することであると考える．

―S―45 ― シンポジウム6：糖尿病医療における食事療法の課題 Symposium6：Issues of diet therapy in diabetes management 座長 伊藤千賀子 石田 均

S6－3 S6－4

低糖質食の問題点―医師の立場から カーボカウントの功罪 管理栄養士の立場から 金沢大学医薬保健研究域医学系恒常性制御学 女子栄養大学栄養学部医療栄養学研究室，女子栄養大 篁俊成 学・栄養学部・実践栄養学科 本田 佳子 本シンポジウムでは，低糖質食が糖尿病患者に対する 安全で有効な食事療法のオプションとしてコンセンサス を得るための課題とロードマップを提示し，議論のたた 食事療法の食事計画にあたり，ここ数年カーボカウ き台としたい． ント（Carbohydrate Counting : CC.）が注目されてい 1．低糖質食をめぐる議論の混乱 る． 現在，低糖質食をめぐり，しばしば「極端な低糖質食」 の功罪に関するデータをもとに，「ゆるい糖質制限食」 の功罪が議論されている．すなわち，「ゆるい低糖質食」 CC.は，食事のなかに含まれている炭水化物の量（グ を実施した場合に，「極端な低糖質食」と同様の効果を ラム数）を計算する食後の血糖コントロールに特化し 得られるのか，同様の有害事象が生じ得るのか，ともに 十分なデータがないために，議論が平行線になることが た指導法である．CC.は，Diabetes Control and Compli- 多い．まずこの点を整理した上で，エビデンスを抽出し， cations Trial（DCCT）において，融通性の高い食生 エビデンスがない部分は，基礎研究結果をもとに生じう 活を実現する食事計画法として選択されていた．周知 る効果と有害性を予測して，前向き臨床研究をデザイン する必要があろう． のごとく，DCCTは1型を対象とした，応用CC.を用い 2．最低糖質摂取量をどこに置くか？ たものである．日本へのCC.普及は，この応用CC.か エネルギー源としてグルコースしか利用できない脳や ら始まったが，欧米では，歴史的に基礎CC.から普及 血球などの臓器へのグルコース供給量は，理論上，肝糖 産生でまかなえるが，糖質として100"130g摂取すれば肝 がなされており，日本での普及とその背景が異なる． 糖産生に依存する必要はなく，ケトン体産生のリスクは 結果，このことが日本でのCC.の活用を混乱させた一 低い． 要因と考えられる．また，先行的にCC.を活用してい 3．蛋白質と脂質の摂取量が上限を超えることを覚悟し た上での議論 るADAは，適正炭水化物摂取量の指示，CC.導入の適 日本人の食事摂取基準DRI"2010では，糖質由来エネル 応者の選択などのStepを示しており，このStepの必 ! ! ギー＝総エネルギー量－蛋白質推奨量（2.0 g kg 日が上 要性も確認できる． 限？）－脂質摂取目標量（30歳以上で25％が上限）とし て決定している．糖質を制限した場合，蛋白と脂質の比 率が高まることで食欲が抑制され，カロリー制限に繋が 一方，食事療法を行なう場合その成果を次のなにに る場合もあるが，等カロリーで移行すれば，両者のいず 求めるかにより，食事療法が選択される． れかあるいは両方がDRIの推奨上限量を超えることを覚 悟しなければならない．どのようなバランスが患者の嗜 好に合うのか，そして上限を超えることの安全性を議論 1．体重 したい． 4．長期間の安全性―フォローアップで留意すべき仮説 低糖質食は高蛋白，高脂肪，高食塩の食事となるか， 2．血糖濃度（平均，変動巾） については異論が多い．蛋白，脂質，食塩を増やさない ための工夫はあるのか？ それぞれ上限を超えるとした 3．血清脂質濃度 場合，懸念される有害事象の候補として，インスリン抵 抗性，腎結石，糸球体過剰ろ過，骨粗鬆症，動脈硬化， 老化が想定される．「ゆるい低糖質食」はケトン血症を 4．糖尿病治療への負担感情健康人と変わらない 高めないと思われるが，ケトン体自体の是非も議論す 生活の質 る．有害事象の評価には長期間を要するため，酸・シュ ウ酸塩・カルシウムの尿排泄増加，糸球体ろ過量，血管 内皮機能などの適切なサロゲートマーカーが求められ 5．食事の自由度 る．また，低糖質食の長期の安全性を担保するためには 蛋白質と脂質の質の確保が鍵となる． 5．今後求められる導入 6．食環境 継続性しにくい要因と継続させるための工夫を考えよ う．ある食事はカロリー制限，ある食事は糖質制限といっ そこで，糖尿病医療における食事療法の成果をどの た部分的導入，あるいは血糖や体重のコントロールを目 的として短期間導入するなど，運用のアイデアを集積 ように評価するのか，食事療法ならびにその栄養指導 し，効果を検証したい． の実践者である管理栄養士の立場から，CC.活用の功 6．低糖質食の功罪を謙虚に厳しく検証する臨床試験の 罪と課題を考えたい． デザイン 継続できた症例の有効性やQOLのみを報告するのでは なく，脱落した人も含めて，効果判定すべきである．す なわち糖質制限食に割付された対象の何割が長期に継続 でき，全体として対照群に対して代謝異常，体重，QOL における優位性，有害事象候補を評価項目にしたい．

―S―46 ― シンポジウム6：糖尿病医療における食事療法の課題 Symposium6：Issues of diet therapy in diabetes management 座長 伊藤千賀子 石田 均

S6－5

カーボカウントの功罪 岩手医科大学内科学講座糖尿病・代謝内科分野 高橋 和眞

食後の血糖は食事に含まれた炭水化物の量によって 変動する．この事実に基づき，血糖コントロールのた めに食事中の炭水化物量を把握することをカーボカウ ントという．

カーボカウントは数ある食事療法の一つであり，そ のエビデンスは確立している．Diabetes Control and Complications Trial（DCCT）では，カーボカウント が強化インスリン療法とともに，血糖の厳格なコント ロールとその結果としての細小血管障害抑制に重要な 役割を演じる事が明らかにされ，Dose Adjustment For Normal Eating（DAFNE）研究では，摂取した 炭水化物量と追加インスリン量とをカーボカウントを 用いてマッチさせることで，1型糖尿病患者のQOLを 改善させる事が示された．ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2013にも，「カーボカウント，食品 交換表，経験に基づく予測のいずれを用いるにせよ， 摂取する炭水化物量をモニターする事は，良好な血糖 コントロールを達成する上で重要な治療戦略である」 と記されている．

1型糖尿病治療における炭水化物摂取量と追加イン スリン量とのマッチングのみに着眼し，多く食べただ け多くインスリンを注射する治療法とカーボカウント が誤解されることは珍しくない．元来カーボカウント は，全ての型の糖尿病の食事療法として，良好な血糖 コントロールを維持する事を目的とする．現行の食事 療法に取り組めず，より柔軟性のある方法を好み，か つ炭水化物摂取量が不安定になりがちな患者を適応と して，食事中の炭水化物量をはかり，許容範囲内の炭 水化物を規則正しく摂取することをトレーニングする レベル1，さらに食品，薬物，身体活動度が血糖値に どのように影響するかを学んで，これらの要因をコン トロールする事によって血糖値を適正化する事を学ぶ レベル2，これらを習得したMDIやCSIIを使用中の主 に1型糖尿病患者を適応とし，食品中の炭水化物量と 追加インスリン量とをマッチさせ食後血糖をコント ロールするレベル3，と段階的な体系からカーボカウ ントは構成されている．

また，カーボカウントは，炭水化物のみに着眼して 他の栄養素とのバランスは無視する食事療法ではな い．ましてや糖質制限食ではない．食事中の糖質，タ ンパク質，脂質の構成比に関しては，ADAのStandards of Medical Care in Diabetes 2013では個々の症例の代 謝マーカーの到達目標と食品の嗜好に見合うように調 整されてよいとあるが，ADAのカーボカウントの教 科書では，Insutitute of Medicineの糖質45!65％，タ ンパク質10!35％，脂質20!35％という比率に則ってい る．

本シンポジウムでは，これらの事項を詳述し，カー ボカウントについての正しい理解を深めたい．

―S―47 ― シンポジウム7：アジアにおける糖尿病の予防と治療 Symposium7：Strategies for prevention and treatment of diabetes in Asia 座長 堀田 饒 田嶼 尚子 !Chairs Nigishi Hotta Naoko Tajima

S7－1 S7－2

Current status of prevention and management of Jianping Weng diabetes in Taiwan The Third Affiliated Hospital, Sun"Yat Sen Univer- Lee"Ming Chuang sity, Guangzhou, China Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Diabetes prevalence increases worldwide. A simi- lar increasing trend is observed in Taiwan. The number of individuals affected with diabetes in- creases by 70％ from year 2000 to 2009, reaching a standardized prevalence of 6.38％（aged 20"79）.The diabetes mortality rate remains high, ranking up to the 4th"5th leading cause of death in recent years. Since diabetes self management is one of the im- portant factors for better control, the Diabetes Asso- ciation of Taiwan helped establish Health Promotion Center to establish a model of share care under su- pervision of Department of Health by placing pa- tients at the center of diabetes management in 1992. This system, Diabetes Share Care Network（DSCN）, was then adopted by the government in 1996 and National Health Insurance reimburses the fee in- curred for medical education. To further ensure high"quality healthcare, a pay"for"performance pro- gram for diabetes management was developed in 2001. Up to now, approximately one third of the indi- viduals with diabetes were covered by the DSCN program. Overall diabetes control, including HbA1c, blood pressure, and dyslipidemia, was improved during past years. The mortality of patients with diabetes decreased continuously from 2000 to 2009 for both sexes. The estimated loss of life due to diabetes was 6.1 years for women and 5.3 years for men in 2009, when diabetes was diagnosed at the age of 40. The major causes of death were malignancies, heart dis- eases, and cerebrovascular diseases. For prevention or early diagnosis of diabetes, the government offers free health check"up, i.e. every 3 years for persons aged over 40 years and once a year for persons aged over 65 years. This resulted in a reduction of undiagnosed diabetes, from ～50％ be- fore 1995 to ～20％ in recent surveys, and allowing us for earlier intervention. Taiwan still faces many challenges in building an affordable and sustainable high"quality universal health insurance program for increasing burden of healthcare of individuals with diabetes. Cost"benefit ratios of diabetes management of different models should be analyzed to design a more cost"effective system that can be adopted by society.

―S―48 ― シンポジウム7：アジアにおける糖尿病の予防と治療 Symposium7：Strategies for prevention and treatment of diabetes in Asia 座長 堀田 饒 田嶼 尚子 !Chairs Nigishi Hotta Naoko Tajima

S7－3 S7－4

Strategies to prevent diabetes and the treatment al- Supplementary comment : Standard Diabetes Man- gorithm for type 2 diabetes mellitus（T2DM）in Japan ual for General Practitioners : a proposed approach Mitsuhiko Noda from the National Center for Global Health and Department of Diabetes and Metabolic Medicine, Na- Medicine, Japan tional Center for Global Health and Medicine, Japan Hiroshi Noto Department of Diabetes and Metabolic Medicine, Na- Type 2 diabetes mellitus（T2DM）is rapidly becom- tional Center for Global Health and Medicine, Japan ing a major health issue in Japan. A recent survey performed by the Ministry of Health, Labour and Welfare has projected that approximately 8.9 million Given the limited medical resources for diabetes people have diabetes and another 13.2 million people management in Japan, general practitioners play a are at high risk for diabetes in Japan. Thus, there is large role in our medical system. To disseminate up" an urgent need for effective strategies to combat the to"date and valid information on optimized diabetes diabetes pandemic. management, we have systematically reviewed the In this presentation, I will summarize evidence de- current evidence regarding diabetes treatment and rived from epidemiologic studies, including the JPHC （Japan Public Health Center"based Prospective） have developed a practical manual for primary care Study, and will outline the main results of several physicians. This manual is posted on our website prevention studies for T2DM that were recently and can be downloaded without restrictions. The performed or are currently being performed in Ja- manual is based on more than 150 references and is pan, including The Japan Diabetes Outcome Inter- revised every 6 months. vention Trial"1（J"DOIT1）, one of three projects of the“Strategic Research for the Prevention of Type 2 Diabetes and its Complications”. Finally, I will illus- trate and propose strategies to prevent T2DM in Ja- pan. Regarding the treatment algorithm for T2DM, the Japan Diabetes Society（JDS）has compiled a book of evidence"based guidelines not only for T2DM, but also for diabetes in general, encompassing all aspects of diabetes including type 1, other types, and gesta- tional diabetes. The prevention of diabetes is also coverer. These guidelines are usually revised once every three years. As these guidelines are very com- prehensive, the JDS has edited an easy"to"use guidebook called，“Treatment Guide for Diabetes”, which is a practical and concise version of the guide- line that is revised usually once every two years and is widely used. We also have a more concise version of this guide called,“Essence of Diabetes Treat- ment”that is edited by the Japan Medical Associa- tion, the JDS, and the Japan Association for Diabetes Education and Care. In addition, to increase the accessibility of summa- rized information regarding diabetes treatment avail- able to primary care physicians, we have crafted a convenient manual for general physicians working in everyday primary care settings. This manual uses a staged diabetes management strategy for the usage of oral hypoglycemic agents and also pays attention to alliances between general physicians and diabetes specialists. I will extract the treatment strategy for T2DM described in these publications and will introduce them in this presentation.

―S―49 ― シンポジウム7：アジアにおける糖尿病の予防と治療 Symposium7：Strategies for prevention and treatment of diabetes in Asia 座長 堀田 饒 田嶼 尚子 !Chairs Nigishi Hotta Naoko Tajima

S7－5 S7－6

Jong Ho Lee Linong Ji Department of Nutritional Sciences Yonsei Univer- Peking University People’s Hospital, China sity, Korea

―S―50 ― シンポジウム7：アジアにおける糖尿病の予防と治療 Symposium7：Strategies for prevention and treatment of diabetes in Asia 座長 堀田 饒 田嶼 尚子 !Chairs Nigishi Hotta Naoko Tajima

S7－7

Stephen Colagiuri Department of Metabolic Health The University of Sydney, Australia

―S―51 ― シンポジウム8：大規模臨床試験から見えてきた糖尿病治療の未来 Symposium8：Future of diabetes treatment indicated by large!scale clinical studies 座長 河盛 隆造 植木浩二郎 !Chairs Ryuzo Kawamori Kohjiro Ueki

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血糖コントロールと糖尿病合併症に関する90年代の 2型糖尿病予防のための戦略研究（J!DOIT1） 国内外の研究―熊本スタディの結果から 武田病院1，国立病院機構京都医療センター2 熊本大学保健センター1，熊本大学大学院生命科学研 葛谷 英嗣1，坂根 直樹2，岡崎研太郎2 究部代謝内科学分野2 岸川 秀樹1，荒木 栄一2，七里 元亮2 米国やフィンランドで行われた糖尿病一次予防研究 は，肥満を伴う耐糖能異常者を対象に，濃厚な生活習 近年，1型及び2型糖尿病患者を対象に，インスリン 慣の指導により，糖尿病発症率が抑制されることを示 をはじめとする糖尿病治療薬を用いた厳格な血糖コン した．しかし，糖尿病の一次予防を国レベルで広く実 トロールにより細小血管合併症の発症進展を抑制しう 施していくためには，多くの人を対象にすることがで ることが国内外で報告された．さらに，続々と新規大 き，簡便で利用しやすく，しかもコストのかからない 規模研究の成果が明らかにされ，より進化した糖尿病 プログラムが必要である．健診で見つかった境界型に どのような介入方法が現実的で，それによってどの程 治療方式が模索されている．本発表では，1型糖尿病 度の効果が期待できるか，これらの点についてエビデ に関する研究結果を参照しながら，2型糖尿病に関し， ンスを生み出すことがJ"DOIT1（Japan"Diabetes Out- より良い血糖コントロールが細小血管合併症の発症進 come Intervention Trial 1）の目的である． 展に及ぼす影響を検討した国内外の先行研究の結果を 主にとりあげる．熊本スタディは強化インスリン療法 「方法」全国から参加した43の健診実施組織（企業健 を用いた厳格な血糖コントロールが細小血管合併症の 保組合，自治体など）を施設単位で支援群（22施設） 発症進展に及ぼす影響を検討した研究である．インス と自立群（21施設）にランダムに割りつけた．各施設 リン治療2型糖尿病患者を，一次予防群（網膜症なし から2006年の健診結果を用いて空腹時血糖値100"125 群）または二次介入群（単純網膜症あり群）に分け， mg!dl，年齢20"65歳の受診者を抽出し，同意が得ら さらに，従来インスリン療法群（CIT群）またはイン れた者を被験者として登録した（支援群1336名，自立 スリン頻回注射療法を用いた強化インスリン療法群 群1504名）．被験者には，健診とアンケート調査結果 （MIT群）に割付け，細小血管合併症の発症進展を経 に基づき，運動，体重，食物繊維の摂取，飲酒に関し 過観察した．10年間に亘り，MIT群では，CIT群に比 て到達目標を設定し，体重計と歩数計を貸与した．加 し良好な血糖コントロール状態となり，網膜症累積悪 えて，支援群には，予防支援センター3社（A，B，C 化率および腎症累積悪化率は，一次予防群および二次 社）の保健師，管理栄養士等が，担当する被験者に， 介入群共に，CIT群に比べMIT群で有意な低値となっ 1年間にわたり独自に作成したプログラムにより電話 た．熊本スタディはインスリン製剤の投与方式を比較 等を用いた非対面式支援を行った．支援終了後3年間， する研究であったが，大規模研究で，かつインスリン 毎年の健診とアンケート調査により追跡調査を行い， 以外の糖尿病薬の効果も検討した英国のUnited King- 主要評価項目の糖尿病の発症を2群で比較した．糖尿 ! dom Prospective Diabetes Study（UKPDS）の結果 病の定義は，健診で空腹時血糖値126mg dl以上，あ は，熊本スタディの結果を補足強化するものとなっ るいは，アンケート調査で糖尿病の診断や糖尿病薬の 使用が確認された場合とした． た．UKPDSでは，英国の新規診断2型糖尿病患者4209 例を，食事療法のみで，ゆるやかな血糖コントロール 「結果」ベースラインにおける年齢，性，BMI，空腹 を行う従来療法群と，SU剤・メトホルミン・インス 時血糖値は支援群と自立群の間に有意差はなく，ラン リンにより，より良い血糖コントロールを行う強化療 ダム化は成功していた．被験者の84％は男性で，肥満 法群に分け，平均10年の経過観察がなされた．その結 者（BMI25以上）は37％，年齢40代，50代が80％を占 果，研究期間中の強化療法群の血糖コントロールは従 めた．2012年12月に全てのデータ収集が終了し現在解 来療法群に比べ良好な血糖コントロール状態となり， 析が進行中であるが，全体としてみると累積糖尿病発 強化療法群では，従来療法群に比し，網膜症・神経障 症率は両群間に有意差を認めることができなかった． 害・微量アルブミン尿・蛋白尿のリスクが減少した． ただ予防支援センター3社のうち電話回数の多かった また，血糖コントロールによる血管合併症のリスク減 C社では支援群で有意な発症率の低下を認めた（ハ 少は，SU剤・インスリン・メトホルミン間に差がな ザード比0.59，p=0.003）．肥満者においても支援効果 いことも明らかにされた．以上より，細小血管合併症 を認めなかったが，NAFLD（非アルコール性脂肪性 の発症進展を抑制する糖尿病治療として，1型2型の如 肝疾患）群では，支援群で有意な発症率の低下を認め 何を問わず，低血糖・肥満などの副作用や年齢などの た（ハザード比0.36，p=0.016）．体重は，自立群に比 生活要因を考慮しつつ可能な限り良好な血糖コント べ支援群で介入1年後に有意に低下し，その効果は介 ロールを行う必要性が示唆された． 入3年目まで持続した．

―S―52 ― シンポジウム8：大規模臨床試験から見えてきた糖尿病治療の未来 Symposium8：Future of diabetes treatment indicated by large!scale clinical studies 座長 河盛 隆造 植木浩二郎 !Chairs Ryuzo Kawamori Kohjiro Ueki

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我が国の糖尿病治療の現状から見えてくる将来像 J!DOIT3 !JDCP 東京大学大学院医学系研究科代謝栄養病態学（糖尿 東京慈恵会医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科 病・代謝内科） 西村 理明 植木浩二郎，門脇 孝

日本における糖尿病患者の合併症の実態について 今のところ糖尿病は，治癒しない疾患であり，その は，すでにJapan Diabetes Complication Study（JDCS） 治療の目標は，細小血管症や大血管症の発症や進展を や久山町研究が行われ，その実態が報告されている． 抑制して，糖尿病患者の健康寿命を健常者と変わらな しかし，肥満人口が増えるなど，生活様式・習慣の変 いレベルにまで保つことにある．細小血管症について 化が著しい21世紀の日本において，糖尿病患者の合併 症の発症と進行の現状に関して検討した大規模な全国 は，HbA1cを7％未満に保つことで，その発症や進展 レベルの研究は乏しい．そこで，本研究（Japan Diabetes が抑制出来ることが示されている．一方，大血管症の Complication and its Prevention prospective study : 抑制に関しては，UKPDSにおいて発症初期の2型糖尿 JDCP study）は1．日本における糖尿病患者の合併症 病患者における厳格血糖コントロールの有効性が示唆 の実態調査すること，2．糖尿病管理・治療の合併症 されているものの，進行した糖尿病患者については， 抑制への効果判定すること，3．糖尿病 治療ガイド ACCORDやVADTなどこれまでの大規模臨床試験で ラインへの提言をおこなうこと，を目的とした． は，HbA1cの低下が大血管症の抑制に有効であると いうエビデンスが得られていない．その背景には， 対象は，全国の大学病院，基幹病院および診療所444 施設に通院中の40歳"75歳未満の1型，2型糖尿病患者 HbA1cの低下と引き替えに多くの患者が重症低血糖 で，追跡に関し同意を得られた6439例とした．また， を経験しており，動脈硬化が進行している患者では， 観察期間中のイベントとして，腎症，網膜症，神経障 このような重症低血糖が逆に大血管症の誘因となった 害，大血管障害：虚血性心疾患，脳血管障害，心不全， ことが想定されている．一方，血糖のみならず血圧や ASO，下肢切断，死亡，歯周病について，毎年主治 脂質などの大血管症の危険因子にも統合的に介入した 医に調査票を送付し追跡を行っている． Steno2では，大血管症の抑制のみならず寿命の延長も 認められている．しかしながら，Steno2は全体で160 本登録された6439名の患者背景は，男 性3,803名 （59.1％），女性2,636名（40.9％），全体の平均年齢は61.1 名の小規模な研究である．これらのことから，血糖値 （±8.1 SD）歳であった．年齢層では60歳代が最も多く を含めて血圧や脂質などの危険因子について，現行の 44.3％，次いで50歳代29.7％，70歳代16.0％，40歳代10.1％ 基準よりもより厳格なコントロールが安全になされた であった． 場合に，大血管症を含めた合併症が減少するのかを検 証し，我が国発の質の高いエビデンスを創出するべ 追跡開始時の糖尿病罹病期間は平均11.2（±8.5 く，2006年6月より，J"DOIT3が全国81の施設の参加 SD）年，HbA1c値は7.45（±1.28）％であ り，既往歴 を得て，2542名の2型糖尿病患者を対象に進行してい は，脂質異常症3,017名（46.9％），高血圧2,936名（45.5％）， る．J"DOIT3の強化療法群では，HbA1c<6.2％，血 脳血管障害312名（4.8％），心筋梗塞212名（3.3％）で ! ! あった． 圧＜120 75mmHg，LDLコレステロール＜80mg dlを コントロール目標とし，現在糖尿病学会が推奨してい 本研究のような前向きの観察研究において最も重要 る各因子のコントロールを目指す従来療法群との比較 なことは，高い追跡率を維持すること，情報の精度が高 において，大血管症や細小血管症を有意に低下させら いこと，ならびに得られた欠損情報をできるだけ少な れるかを検討している．研究は2016年3月まで継続さ くすること，である．本日は，追跡情報ならびに中間解 れる予定で，結果はまだ得られていないが，血圧・脂 析の最新情報について触れたい． 質に関しては多くの患者が目標を達成しており，血糖 糖尿病は日本人の死因の上位3疾患である，がん，虚 値についてもDPP4阻害薬の登場と供に達成率が上昇 血性心疾患，脳卒中の重大な危険因子である．日本人 している．一方で，海外での大規模臨床試験で認めら の健康維持のためにも，糖尿病合併症の実態とその抑 れた重症低血糖はほとんど見られていない．今後さら 制に寄与する治療のあり方を検討するため，本研究の に各パラメーターについての目標達成率を高めなが 様な全国的規模の大規模観察研究は必須である．本研 ら，これまでの試験が陥っていた血糖コントロール上 究が高い追跡率を維持しつつ長期間継続され，かつ捉 のジレンマを回避しつつ良好なコントロールを達成す えられたエンドポイントを詳細に検討してその危険因 ることによって，合併症抑制の新たなエビデンス創出 子を明らかにすることにより，糖尿病治療ガイドへの を目指している． 提言を行うことが可能となる．

―S―53 ― シンポジウム8：大規模臨床試験から見えてきた糖尿病治療の未来 Symposium8：Future of diabetes treatment indicated by large!scale clinical studies 座長 河盛 隆造 植木浩二郎 !Chairs Ryuzo Kawamori Kohjiro Ueki

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EARLY USE OF INSULIN IN TYPE 2 DIABETES : LESSONS FROM THE ORIGIN STUDY Geremia B. Bolli University of Perugia, Italy

So far insulin has usually been considered as“the last resort”to be given when everything else has failed to control hyperglycaemia. ADA and EASD have jointly proposed the option of“early insulin treatment”in the algorithm, where“early”means in- troducing insulin as a second step, right after failure of life"style changes＋metformin to control A1C< 7.0％. However, the idea of injection along with fear of increase in body weight and risk of hypoglycae- mia are regarded as barrier to initiation of insulin among patients and doctors. ORIGIN study has evaluated more than 12,000 patients with Type 2 diabetes of relatively short duration, and elevated CV risk, after randomization to either（basal）insulin glargine, or oral agents for nearly 7 years, with the primary aim of looking at protective effects of insu- lin vs non"insulin on CV outcomes. ORIGIN is a negative（“neutral”）study for the primary outcome, but this unique, non"repeatable study has offered a number of relevant, good information for early initia- tion and long"term use of insulin. After 7 years of in- sulin : 1）A1C has remained constantly<6.5％ with no increase over time, 2）insulin dose has been stable over time at 0.4 U!kg, 3）compliance has been high, >87％ of patients in study, 4）increase in body weight modest（1.6 Kg）, 5）risk for hypoglycaemia very modest, 6）good protection of B"cell function, as indicated by ～30％ lower conversion rate from pre" diabetes to clinically overt diabetes, 6）no risk for cancer. ORIGIN has proven safety of insulin above any other drug used in diabetes, high acceptability by patients, efficacy and very low side effects. These results should encourage to use of insulin in Type 2 diabetes earlier, titrating at target, with a lot of con- fidence in the success of reaching A1C<7.0％ and very little side effects.

―S―54 ― シンポジウム9：糖尿病学会と癌学会の合同シンポジウム Symposium9：Joint symposium of the Japan Diabetes Society and Japan Cancer Association 座長 春日 雅人 今井 浩三

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糖尿病と癌―疫学研究から― 糖尿病と癌―久山町研究から― 名古屋大学大学院医学系研究科医療行政学 九州大学大学院医学研究院環境医学分野 浜島 信之 清原 裕

「糖尿病と癌に関する委員会報告」にそって糖尿病 糖尿病と癌の患者数はともに全世界で急速に増加し と癌罹患リスクについて報告する．2型糖尿病の者は， ている．両疾患の発症には多くの遺伝的要因，環境要 因が関わっているが，近年糖尿病が癌のリスク上昇に インスリン抵抗性とそれに伴う高インスリン血症，高 関与するという疫学研究の報告が認められるように 血糖，炎症により，癌罹患リスクが上昇することが想 なった．そこで本講演では，福岡県久山町の長期にわ 定され，国内外からの報告をまとめた癌種毎のメタア たる疫学調査（久山町研究）の成績をもとに，わが国 ナリシスでは，膵臓癌，肝臓癌，膀胱癌，大腸癌，乳 の地域住民における高血糖!糖尿病が癌リスクに及ぼ 癌，子宮内膜癌においてはリスク上昇と，前立腺癌で す影響を検討する． はリスク低下と関連していると報告された．わが国で 久山町研究は，1961年に開始された循環器疾患や癌 は8コホート研究のプール解析が実施され（男性 などの生活習慣病の追跡研究である．研究開始時から いくつかの時代の異なる集団を設定して，ほぼ同じ方 155,345名，女性180,792名，癌罹患者数は男19,977名， 法で追跡している．いずれの集団も健診受診率が高い 女13,046名），糖尿病による全癌罹患のハザード比は こと（78％"90％）や追跡調査からの脱落例がほとん 男で1.19（95％信頼区間1.12―1.27），女でも1.19（1.07― どないこと（各集団2名以下）など，精度の高い調査 1.31）であった．癌種毎の解析では，膵臓癌（ハザー が行われている． ド比1.85，95％信頼区間1.46―2.34），肝臓癌（1.97，1.65― 1988年の久山町の健診で75g経口糖負荷試験を受け " 2.36），大腸癌（1.40，1.19―1.64）でリスクが上昇し た40 79歳の住民2,438人を19年間追跡した成績を用い て，一般住民における耐糖能レベルと癌死亡の関係を ていた．有意ではなかったが，膀胱癌ではハザード比 検討した． が1.28（95％信頼区間0.89―1.86），子宮内膜癌ではハ 追跡開始時の空腹時血糖レベル別に癌死亡率を性・ ザード比が1.84（0.90―3.76）であった．乳癌につい 年齢調整して求めると，空腹時血糖レベルが高くなる てはハザード比が0.95（0.70―1.29），前立腺癌につい につれて死亡率は有意に上昇し，100mg!dl未満の最 てはハザード比が0.96（0.64―1.43）であり，関連は 低値レベルに比べ100"109mg!dl台の血糖レベルから 認められなかった． 有意差が認められた．負荷後2時間血糖レベルについ ! 2型糖尿病が発癌リスクを上昇させるという生物学 ても同様の現象があり，120mg dl未満の最低値レベ ルに対し200mg!dl以上のレベルで癌死亡率が有意に 的機序が明らかにされつつあるが，両者には共通の発 高かった．WHOの診断基準別にみると，多変量調整 生要因が存在する．糖尿病有病者も癌罹患率も年齢と 後の悪性腫瘍死の相対危険はIFG群1.5，IGT群1.5，糖 ともに増加し，共に男で高い．肥満は2型糖尿病の重 尿病群2.2で，いずれも有意に高かった．とりわけ既 要な危険因子で，IARCの報告では大腸，閉経後乳房， 知の糖尿病は新規糖尿病よりも癌死亡のリスクが高 食道（腺癌），子宮体部，腎臓，膵臓の各部位の癌リ く，糖尿病への長期曝露が癌死亡率を上昇させること スクを上げることが「確実」と判定されている．赤い がうかがえる． 肉や加工した肉摂取が少ないほど，また野菜，果物， さらに血糖レベルと単癌の発症リスクを検討するた めに，前述の久山町集団を9年間追跡した成績より， 全粒粉などの摂取が多いほど，癌リスクが低く，肉摂 空腹時血糖レベルと胃癌の発症リスクとの関係を検討 取が少なく，野菜，果物，全粒粉や食物繊維が多い食 した．その結果，対象者を空腹時血糖値の3分位で95 事は，インスリン感受性を改善することにより2型糖 mg!dl以下の低値群，96"104mg!dlの中間値群，105mg! 尿病に予防的に働く．身体活動は，大腸癌，閉経後乳 dl以上の高値群の3群に分けると，男性における年齢 癌，子宮内膜癌のリスク低下と関連し，2型糖尿病リ 調整後の胃癌発症率（対1,000人年）は，低値群2.2， スク低下と関連する．喫煙はIARCにより肺，喉頭， 中間値群7.0，高値群7.2で，中間値群と高値群の発症 率は低値群に比べ有意に高かった．女性の胃癌発症率 上部消化管，膀胱，腎臓，膵臓，肝臓，子宮頚部に対 もそれぞれ0.8，0.6，2.5で，低値群と高値群の間で有 して発癌性があり，2型糖尿病の発症リスク上昇との 意差が認められた．またヘモグロビンA1c（JDS値） 関連が報告されている．アルコール摂取は，IARCで のレベル別にみると，6.0"6.9％のレベルから胃癌発症 は口腔，咽頭，喉頭，食道，大腸，肝臓，乳房で発癌 のリスクが有意に上昇した．すなわち，血糖レベルと 性ありと評価され，糖尿病では大量アルコール摂取は 胃癌発症との間に密接な関連があり，そのリスクは糖 2型糖尿病リスクを上昇させるかもしれないと報告さ 尿病域よりも低い血糖レベルから上昇すると考えられ れた．生活習慣の改善は2型糖尿病の進行を抑えると る． 以上より，わが国の地域住民では，糖尿病のみなら ともにがん予防にも有用である． ず軽度の糖代謝異常も癌の有意な危険因子といえる．

―S―55 ― シンポジウム9：糖尿病学会と癌学会の合同シンポジウム Symposium9：Joint symposium of the Japan Diabetes Society and Japan Cancer Association 座長 春日 雅人 今井 浩三

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糖尿病患者における肝障害と肝癌の実態 糖尿病と癌―その共通のメカニズムは？― 大阪府済生会吹田病院消化器・肝臓病センター 国立がん研究センター研究所 岡上 武 中釜 斉

【目的】糖尿病患者では高率に肝癌を合併すると言わ 1981年以来，がんは日本人の死因の第一位を占めて れているが，肝炎ウイルス感染や多飲酒者の頻度の実 態は不明で，非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） おり，今後も日本社会の超高齢化に伴い，罹患者数は や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）患者の頻度も不 益々増加することが予想されている．がんは，様々な 明．NAFLDの2割はNASHに進展するが，糖尿病患 環境要因への曝露により惹起される細胞の障害（傷） 者のNASHの頻度も明らかでない．糖尿病患者の肝障 と，それらの障害に対する宿主（細胞）側の感受性を 害の実態と肝癌症例の背景やNASH発症・進展の遺伝 的素因を明らかにする． 規定している遺伝的素因との相互作用により，細胞に ジェネティックな変化（遺伝的変異）や，DNAのメ 【対象と方法】 チル化に代表される様々なエピジェネティクな異常が 1）糖尿病患者5,642名が対象．男性3,238名，女性2,404 段階的に蓄積することにより発生する．細胞にDNA 名，血液生化学的検査値や肝炎ウイルスマーカー陽性 率や飲酒者の頻度を解析．2）肝癌合併例は67例で男 損傷などの障害を引き起こす要因としては，環境中に 性 48例（1.8％），女 性 19例（0.9％）で，NASH起 存在する発がん物質や紫外線・放射線，細菌・ウィル 因の肝癌87例と比較検討．3）肝生検でNAFLDと診 ス等の感染症，炎症などが知られている．これらの環 断した529例で網羅的遺伝子関連解析（GWAS）を施 境要因に加え，近年，肥満や高脂血症などの生活習慣 行． 病との関連が指摘されており，特に，糖尿病と一部の 【結果】肝障害の実態： がん罹患リスクとの関連性が注目されている．疫学的 ! 男女別ALT値とヒアルロン酸値はそれぞれ30.6IU な解析により，糖尿病との関連が指摘されているがん L，24.9IU!L，59.3ng!ml，94.7ng!ml．男女別HBs抗 原，HCV抗体陽性率はそれぞれ1.8％，1.6％と5.1％， 種としては，膵臓がん，肝臓がん，膀胱がん，乳がん， 5.0％で，高齢者で高い陽性率．一日60g!dl以上の常 子宮内膜がんなどが知られている．アルコール性肝疾 習飲酒者の頻度は男性6.9％，女性0.9％，肝癌合併率 患患者では，糖尿病を有すると肝臓がんリスクが上昇 はそれぞれ1.8％と0.9％．HBs抗原例のHBV DNA検 することも報告されている．こういった背景を受け， 査で72％が定量感度以下で，肝障害を来す可能性が高 4.0log copies!ml以上例はHBs抗原陽性者の10％．HCV 近年，糖尿病とがんの発症に共通する危険因子や糖尿 抗体陽性者ではHCV RNA定量感度以下が38％でこれ 病治療とがんリスクとの関連，がん発症に関わる分子 らはHCV既感染者で，HCV抗体陽性者の62％がHCV 病理学的な検討や分子メカニズムに関する研究が精力 持続感染者．HBV DNA陽性糖尿患者大半でウイルス 的に進められている．例えば，糖尿病の発症に関して 増殖が低下し，HBVが肝障害の原因のケースはHBs α 抗原陽性者の10％．HCV感染が肝障害の原因はHCV は，肥満・体脂肪の増加が遊離脂肪酸やTNF の上昇 抗体陽性者の6割と判明． をもたらし，脂肪性サイトカインの一種であるレプチ ! ALT31IU L以上を肝障害とすると，男性32％，女性 ン上昇・アディポネクチン低下を引き起こすことが知 23％が該当．多変量解析で肝機能異常に寄与する因子 は男女とも年齢，血小板数，HCV抗体陽性，BMI． られており，この結果，骨格筋や肝臓でのインスリン 肝障害の80"85％がNAFLD!NASHに起因と推定． の糖代謝作用の障害（インスリン抵抗性）が惹起され る．インスリン抵抗性に伴う高インスリン血症によ 肝癌の検討：5,642例中，男性1.8％，女性0.9％に肝癌 り，血中及び組織中のIGFBP1!2の減少がIFG1の活性 合併．原因は男性でHCV感染48.8％，HBV感染9.8％， アルコール性4.9％，NASHと思われる例36.6％，女性 上昇を引き起こし，そのことが標的細胞の細胞増殖の はHCV 52.9％，HBV 5.9％，NASH由来と思われる例 亢進やアポトーシス抑制をもたらし，がん化を促進す 41.2％． るといった想定がなされている．糖尿病における高血 GWASの結果：529例をMatteoni分類で分類しGWAS 糖自体による酸化ストレスの上昇やエピジェネティッ を施行．Matteoni type 4（典型的NASH）のみ が 染 色体上22q13PNPLA3上のrs7384094と有意に関連し クな変化，さらには，肥満による脂肪細胞での慢性的 （p=1.7×10"16，OR=2.18，95％CI : 1.81"2.63），rs738409 炎症の存在など，糖尿病に伴う複合的な病態ががん発 はヒアルロン酸，HbA1c，肝への鉄蓄積に関連． 生の基盤となっている可能性が考えられる．本講演で は，糖尿病によるがん罹患リスク上昇のメカニズムに 【考案及び結語】糖尿病患者は高率に肝障害を合併し 肝癌合併頻度も高い．肝障害の80％以上はNAFLD! ついて，糖尿病という病態に伴う発がんメカニズムに NASHに起因するが，肝癌の半数以上は肝炎ウイルス 関する考察と，がんと糖尿病に共通する危険因子に関 感染や飲酒（特に男性）が原因で，NASHに起因する する疫学的な評価という大きく二つの視点からお話し 肝癌は40％前後と推定．NASHの発症・進展に遺伝的 素因が関与し，発癌との関連は今後の検討課題． させて頂く．

―S―56 ― シンポジウム9：糖尿病学会と癌学会の合同シンポジウム Symposium9：Joint symposium of the Japan Diabetes Society and Japan Cancer Association 座長 春日 雅人 今井 浩三

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糖尿病治療薬と発癌リスク 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科 鈴木 亮

糖尿病治療の目標は「健康な人と変わらない日常生 活の質（QOL）の維持」と「健康な人と変わらない 寿命の確保」である．慢性疾患である糖尿病の治療は 必然的に長期にわたることが多く，その治療薬には高 い安全性が求められる．開発時に安全と考えられた薬 剤が，市販後数年以上経過した後に膨大な処方例の中 で新たな危険性を指摘される事態は，癌に限らず起こ り得る． 一般的に糖尿病患者は複数の治療薬を同時に使用し ていることが多く，単独の薬剤による発癌リスクを正 確に評価することは難しい．また発癌に与える影響の 有無を判断するには長期間にわたる観察が必要であ り，これまでしばしば特定の糖尿病薬と癌罹患の関係 を示唆するデータが発表されてきたが，現時点では糖 尿病治療薬と発癌リスクとの因果関係を示す十分なエ ビデンスはまだ存在しない． インスリンは細胞増殖因子であることから，インス リン製剤が癌リスクを上昇させるのではないかとの懸 念が指摘されてきた．2009年，インスリングラルギン を使用する糖尿病患者で癌罹患リスクが上昇すること を示唆する複数の論文がDiabetologia誌に掲載され た．2012年に発表されたORIGIN試験では，約13,000 人の患者をグラルギン群もしくは標準治療群に無作為 割り付けし中央値で6.2年間追跡したところ，癌罹患 および癌死の頻度に両群間で差はなかった．関連を認 めないとする報告は他にも多く存在し，インスリン製 剤と発癌リスクの関連については結論が出ていない． 近年，欧米を中心としてピオグリタゾン使用と膀胱 癌リスク上昇の関連が報告されている．げっ歯類にピ オグリタゾンを2年間投与すると良性および悪性の移 行上皮腫瘍が発生することも確認されており，添付文 書に「膀胱癌の患者には投与しない」など使用上の注 意が記載されている． GLP!1受容体作動薬を齧歯類に投与すると甲状腺C 細胞腺腫の発生増加が見られるとの報告がある．アメ リカの副作用報告データベースを利用した解析では， エキセナチドやシタグリプチンの投与例で膵臓癌，エ キセナチド投与例で甲状腺濾胞細胞癌の副作用報告が 多かったとする論文が話題を集めたが，副作用報告 データベースの解析は種々のバイアスの影響を受けや すく，因果関係を証明するものではない． メトホルミン使用者は非使用者と比較して癌罹患リ スクが低いとの報告がある．しかしイベントが発生し 得ないimmortal timeの扱いによって生じるバイアス の影響や，高度臓器障害を持つ症例には処方されない ことによる発癌数や癌死亡数への影響も考えられるこ とから，今後さらなる検討が必要である．

―S―57 ― シンポジウム10：糖代謝と肝臓 Symposium10：Glucose metabolism and liver 座長 小川 渉 片桐 秀樹 !Chairs Wataru Ogawa Hideki Katagiri

S10－1 S10－2

インスリンの時間波形による選択的作用のメカニズム Alan D. Cherrington 東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻 Department of Molecular Physiology & Biophysics 黒田 真也，久保田浩行 Vanderbilt University School of Medicine, USA 生体内におけるインスリンの分泌は，食後に一過的 に分泌される追加分泌や空腹時にも微量に分泌される 基礎分泌，そして15分程度の周期波形からなる血中波 形など複数の時間波形成分からなることが知られてい る．また，糖尿病の初期では追加分泌量が減少する一 方で基礎分泌量が増加することや，糖尿病患者では15 分周期の振動成分が欠失していることが報告されてい る．さらに，インスリンの15分程度の周期的刺激は， 一定刺激よりも肝臓からの糖新生抑制や筋肉などによ る糖の取り込み促進の効果が強いことが報告されてい る．以上のように，インスリンのそれぞれの時間波形 の生理的重要性はいくつも報告されているが，なぜ同 じインスリンでも時間波形により選択的な作用をする ことができるかは不明であった．そこで，我々は，実 験とシミュレーションによる解析を用いて，インスリ ン作用に関するシグナル伝達経路の中心分子である AKTがインスリンの複数の時間波形を多重に通信し て，その下流に位置するS6K，GSK3β，G6Pase を選 択的に制御できることを明らかにした．実験によりイ ンスリン刺激を加えた場合，同じAKTの下流分子に も関わらず，S6K，GSK3β，G6Pase の分子の時間波 形は異なった．これは，AKTの時間波形に多重に情 報が埋め込まれ，3つの分子へそれぞれ選択的に伝達 されていることを示唆している．次にこれらの分子の 挙動の特徴を明らかにするため，コンピューターシ ミュレーションを用いて実験で得られた時間波形を再 現するモデルを作成した．その結果，分子の制御構造 や酵素の性質の違いにより，AKTに埋め込まれた多 重の情報を下流分子がそれぞれ選択的に取り出して応 答していることが明らかになった．次に我々は，生体 内のインスリン波形を模した刺激を与え，各分子の応 答をシミュレーションと実験により確認した．その結 果，S6Kは追加分泌には応答できるが基礎分泌や15分 の刺激には応答できないこと，G6Pase は追加分泌や 基礎分泌には応答できるが，15分の刺激には応答でき ないこと，さらにGSK3βはいずれの刺激にも応答で きることが明らかになった．これらの結果は，S6Kに よるタンパク質合成は主に食後のみに，G6Pase の抑 制による長期の糖新生抑制は食後や空腹時のゆっくり した変動に，GSK3βによるグリコーゲン合成は状況 に応じてしっかりと応答することを示唆している．つ まり，生体内におけるインスリンの複数の時間波形が AKTに埋め込まれ，AKTがこれらの情報を多重に通 信することで下流の分子を選択的に制御する．これに より，インスリンは時間波形に応じて異なる生理作用 を選択的に制御して生体のホメオスタシスを制御する と考えられる．

―S―58 ― シンポジウム10：糖代謝と肝臓 Symposium10：Glucose metabolism and liver 座長 小川 渉 片桐 秀樹 !Chairs Wataru Ogawa Hideki Katagiri

S10－3 S10－4

糖・脂質代謝調節における絶食応答転写因子CREBH 小胞体などからのeIF2αリン酸化シグナルによる肝臓 の機能 での代謝と体内時計の制御 筑波大学医学医療系内分泌代謝・糖尿病内科 徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター!徳島大学 中川 嘉，島野 仁 糖尿病臨床・研究開発センター生体機能分野 親泊 政一 近年，大きな社会問題となっている生活習慣病の原 因として，エネルギー代謝関連遺伝子の発現調節の異 体内で最も大きい臓器である肝臓は，栄養状態に応 常が考えられる．我々は新たにエネルギー代謝遺伝子 じてタンパク質，脂質，糖質といった三大栄養素の合 群の発現を調節する転写因子としてCREBHを同定 し，エネルギー代謝調節における機能について解析し 成と分解を適切に調節して恒常性を保つ代謝の要であ てきた．CREBHは肝臓に発現する膜結合型の転写因 る．細胞内小器官である小胞体は，分泌タンパク質や 子であり，同じ膜結合型転写因子であるSREBPと同 膜タンパク質の合成の場であると同時に，コレステ じメカニズムで転写活性化能が制御される．しかし， ロールなどの脂質代謝やグリコーゲンなどの糖代謝な SREBPが栄養過剰時に活性化されるのに対しCREBH ど多彩な代謝機能に関与している．細胞は小胞体スト は栄養欠乏時にその発現とともに転写活性が上昇す レス応答と呼ばれる小胞体でのタンパク質の折り畳み る．CREBHの活性化は栄養欠乏状態を助長し，血中 障害（小胞体ストレス）に適応できる機構を持つが， のグルコース，トリグリセライドを低下させる．その 近年この応答機構が代謝制御シグナルと密接に関連し 効果は生活習慣病モデルマウスでも見られ，CREBH を活性化させることで生活習慣病の病態は改善される ていることが明らかになり，注目されている． ことを見出した． これまでに我々は，小胞体ストレス応答の一つであ CREBH過剰発現マウスでは血糖値，インスリン値， るPERK経路は，タンパク質代謝のみならず，肝臓で トリグリセライド値の低下とともに食欲，体重の減少 の糖・脂質代謝制御にも関与していることを報告して が見られた．その際，生活習慣病を改善させるホルモ きた（Cell Metabolism（2008）7 : 520"532）．今回我々 ンであるFGF21が肝臓においての発現と血中濃度が は，小胞体ストレスを惹起せずに，肝臓でだけPERK 顕著に上昇しており，FGF21が上記の効果の原因と 経路のみを活性化させたマウスの網羅的な遺伝子発現 考えられている．CREBHを過剰発現した生活習慣病 モデルマウスでも同様に血中FGF21が上昇し，血糖 解析から，体内時計の制御に関与する多くの遺伝子の 値，血中インスリン値の低下といった病態の改善を示 発現が影響を受けることを見出した．肝臓では代謝関 した． 連遺伝子の多くが概日リズムで発現制御されることが 知られており，一方で食餌により末梢体内時計がリ CREBHによるFGF21の発現制御はプロモーター解 セットされることが知られているが，その詳しい分子 析から直接的な作用であることが示唆された．FGF21 機構には未だよくわかっていない．我々は，細胞内代 はPPARαにより調節されていることがすでに報告さ α 謝においてハブ機能を有する小胞体からのシグナル れていることから，PPAR ノックアウトマウスに が，肝臓での体内時計をリセットする栄養シグナルと CREBHを過剰発現させ直接的な効果であるかを検証 した．PPARα欠損状態であってもCREBHはFGF21の なっているのではないかと考えた． 発現を上昇させたことからCREBHは，直接，FGF21 の発現を上昇させることが示された． PERKの活性化によりeIF2αがリン酸化されると， ユビキタスに発現している転写因子ATF4の誘導以外 CREBH自身の発現はPPARαアゴニストにより発現 に，肝臓で豊富に発現している転写因子C!EBPsが誘 が上昇し，PPARαノックアウトマウスでは低下し， 導される．C!EBPsで あ るC!EBPαやC!EBPβは，時 PPARαがCREBHの発現を上昇させる．それに対し α 計制御因子NFIL3の発現を誘導し，概日時計リズム発 CREBHノックアウトマウスではPPAR の発現は低下 信を担うPer2の発現を変化させることを見出した． しており，CREBHもPPARαの発現を上昇させる．つ 食事摂取と同様にeIF2αのリン酸化により，肝臓での まり，CREBHとPPARαはお互いに発現を上昇しあう 正のオートループ機構を形成していることになる．さ 体内時計のリセットができることを，トランスジェ らにCREBHノックアウトマウスへPPARαアゴニスト ニックマウスを用いてin vivoでも確認することがで を投与した際，PPARαアゴニストによる血中トリグ きた． リセライドの低下やPPARαの標的遺伝子の発現上昇 などの作用が抑制された．CREBHはPPARαの活性制 以上の結果から，小胞体からのシグナルによるeIF 御因子であることが示された． 2αのリン酸化シグナルは，糖・脂質・アミノ酸代謝 と末梢時計の両方を調節することを新たに見出した． CREBHは絶食時のエネルギー代謝調節に関わる重 近年，体内時計の変調は代謝異常を引き起こすこと 要な因子であり，PPARαの活性化，FGF21の発現上 昇の作用から糖・脂質代謝を制御する重要な因子であ や，逆に代謝異常により体内時計が変調することがわ る．CREBHの活性化は生活習慣病モデルマウスの病 かってきたので，肝臓での代謝と末梢体内時計を同時 態を改善することから，CREBHが生活習慣病治療の に調節するeIF2αリン酸化シグナルが新たな治療標的 標的となりえると考える． となる可能性があると期待している．

―S―59 ― シンポジウム10：糖代謝と肝臓 Symposium10：Glucose metabolism and liver 座長 小川 渉 片桐 秀樹 !Chairs Wataru Ogawa Hideki Katagiri

S10－5 S10－6

肝からの臓器間ネットワークによるエネルギー代謝制 2型糖尿病感受性遺伝子SLC30A8!ZnT8は肝インス 御 リンクリアランスを制御する 東北大学大学院医学系研究科代謝疾患学分野1，東北 順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学 大学大学院医学系研究科分子代謝病態学分野2 藤谷与士夫 山田 哲也1，突田 壮平1，岡 芳知2， 片桐 秀樹1 亜鉛は必須微量元素の1つである．亜鉛の恒常性は 亜鉛トランスポーターによって制御され，生体の恒常 個体は過栄養に対して，レプチンシステムを初めと 性維持に深く関与していることが知られる．最近の全 して，摂食抑制やエネルギー消費を亢進するという体 ゲノム相関解析（GEWAS）により，2型糖尿病感受 重の恒常性維持機構を内在している．我々はこの機構 性遺伝子として同定されたSLC30A8遺伝子は膵β細胞 に神経系を介する臓器間ネットワークも重要な役割を の細胞質からインスリン分泌顆粒内への亜鉛イオン輸 担っていることを報告してきた．例えば，UCP1を白 色脂肪組織に後天的に遺伝子導入する手法を用いた研 送を担う亜鉛トランスポーターZnT8をコードする． 究により，白色脂肪組織からの求心性神経シグナルが インスリン分泌顆粒は高濃度の亜鉛イオンを含有する 視床下部のレプチン抵抗性を改善し，過食を抑制する ことが知られているが，その役割はこれまで不明で 働きを有していることを見出した（CellMe- あった．我々は膵β細胞特異的SLC30A8!ZnT8欠損マ tab.2006）．また，PPARγの発現亢進を伴う肝でのエ ウスの解析を通して，膵β細胞からの亜鉛分泌と，肝 ネルギー蓄積過剰は，迷走神経求心路を介して脳に伝 におけるインスリン分解に機能的な相関があることを 達され，交感神経を活性化しエネルギー消費を増加さ 見出した．ZnT8欠損マウスでは糖負荷後に，膵β細胞 せることを発見した（Science 2006）．このような神 から過剰分泌がおこる一方で，末梢血中のインスリン 経シグナルやレプチンなどの液性シグナルが過栄養に 対するフィードバック機構として破綻なく機能すれ 濃度は低値を示した．潅流実験を用いた詳細な解析の ば，理論的には体重増加自体が生じないと思われる． 結果，ZnT8欠損マウスにおいては，β細胞から分泌さ しかし肥満者数が爆発的に増加している現状を鑑みる れたインスリンは肝臓を一回通過する間にその相当量 と，これらのフィードバック機構に相反するシステム が分解されてしまうことが明らかとなった．コント を体が備えている可能性が想起される．最近，我々は ロールマウスでは，膵β細胞から亜鉛イオンが分泌さ この一端を説明しうる新たな肝臓からの臓器間神経 れ，門脈を介して肝臓に亜鉛イオンが流入するが，ZnT ネットワークを見出した（Cell Metab.2012）．肝臓特 8欠損マウスではその亜鉛イオンのながれが消失し， 異的にグルコキナーゼ（GK）を過剰発現するマウス が肥満の表現型を呈することが報告されており，肝GK そのことが，食後に肝臓でのインスリン分解を抑制で β 発現の上昇が体重増加のプライマリーな要因となって きない理由であることが示された．すなわち，膵 細 いる可能性に着目し研究を進めた．通常食下で飼育し 胞からインスリンと共分泌される亜鉛イオンが肝での たマウスの肝臓にGKを遺伝子導入し（GKマウス）そ インスリンクリアランスを抑制することにより，全身 の表現型を検討したところ，予想通り肝臓で解糖系酵 をめぐるインスリンの濃度を高く維持するシステムが 素の誘導やグリコーゲン蓄積の増加などが認められ 存在する．このように，ZnT8の機能に依存した膵か た．一方，意外なことに褐色脂肪のUCP1など熱産生 ら肝への亜鉛イオンのながれが，肝でのインスリンク 関連遺伝子の発現が低下し，その熱産生が抑制される リアランスを負に調節し，そのシステムの破綻が2型 ことで体重が増加した．さらに，この肝から褐色脂肪 に至る臓器間ネットワークは，迷走神経"脳"交感神経 糖尿病疾患感受性の増大に寄与しうることが示され 活性低下を通じて生じることも明らかとなった．次 た． に，この肝GK"脳"褐色脂肪と連なるフィードフォワー ド機構とレプチンによるフィードバック機構との関連 を検討した．GKマウスにレプチンを投与すると，そ の摂食抑制効果は保たれていたが，交感神経活性化に よる褐色脂肪の熱産生亢進作用は抑制されていた．さ らには，この機構の働きの違いがマウスの系統間の肥 満になりやすさの違いに関与していることもわかっ た．この臓器間ネットワークは，エネルギー摂取増加 に呼応するエネルギー消費の低下を司っており，個体 レベルでの倹約機構と考えられる．この機構は，摂食 が不定であった時代には生存に有利に働いたと考えら れるが，飽食の現代において皮肉にも肥満に向けて舵 を切るメカニズムとして働いていると想定される．

―S―60 ― シンポジウム11：超高齢社会における糖尿病診療の問題点 Symposium11：Issues of diabetes care in a super!aging society 座長 佐藤 讓 横野 浩一

S11－1 S11－2

基調講演：高齢者糖尿病に対する前向き大規模介入試 高齢糖尿病患者におけるサルコペニアの病因的および 験（J!EDIT）の統括報告 病態的意義 東京都健康長寿医療センター 名古屋大学医学部附属病院老年科 井藤 英喜 梅垣 宏行

平成9年の厚生労働省の発表によると，我が国の糖 加齢と共に，筋肉量が減少し筋力や筋パフォーマン 尿病患者数は890万人と推定され，その2!3は60歳以 スも低下することが多く，近年こうした状態はサルコ 上，1!4は75歳以上の高齢者である．高齢者糖尿病で ペニアと呼ばれ注目を集めている．高齢になるとにサ は糖尿病網膜症や糖尿病腎症といった糖尿病性細小血 ルコペニアの頻度は上昇し，60歳代では5"13％，80歳 管症や虚血性心疾患，脳梗塞，閉塞性動脈硬化症といっ 以上になると11"50％にも上るとされる．サルコペニ た動脈硬化性血管障害の合併頻度が高い．高齢者糖尿 アに関連する因子としては，活動性の低下・低栄養・ 病では，ADL（日常生活動作）低下，認知機能低下 炎症性サイトカインの増加・酸化ストレスの増加・ホ などの生活機能障害も多発し，要介護の状態となる例 ルモンの変化などがある．転倒，認知機能低下など高 の頻度が非糖尿病高齢者と比較して高くなる．要介護 齢者に多くみられ相互に関連する一連の病態は老年症 状態はQOL低下をもたらし，QOLの低下は脳血管障 候群と称されるが，サルコペニアも老年症候群の1つ 害のリスクとなり，脳血管障害を発症するとさらに に含まれるとも考えられる．高齢糖尿病患者では，老 QOLが低下するという悪循環に陥ることとなる．高 年症候群をもつものが多く，転倒・うつ・認知症など 齢者糖尿病の管理においては，血管合併症の発症を防 が多くなり，ADL・QOLの低下の原因となるが，サ ぎつつ，高齢者のQOLを低下させる認知症，ADL低 ルコペニアはこれらの病態と深く関わっている． 下などの生活機能障害の発症を予防していくことが必 要である．そこで，高齢者糖尿病における血管障害や 2型糖尿病患者では，サルコペニアが高頻度である 生活機能障害のリスクを明らかにする目的で，全国39 ことが報告されている．Kimらの報告によれば，韓国 施設が共同して6年間の前向き大規模介入研究（J" 人の2型糖尿病患者のサルコペニアの有症率は，非糖 EDIT）を実施した．J"EDIT研究では，（1）高齢者 尿病者の2倍以上にも上るとされている． 糖尿病では強化治療実施例が少なく血糖コントロール が不良なまま経過する例が多い，（2）高血糖（HbA1 c≧8.8％）は脳卒中，糖尿病関連イベントのリスクと 筋肉は，インスリンの最大の標的臓器であり，筋肉 なる．一方良好な血糖コントロール（HbA1c≦7.2％） 量の減少はインスリン抵抗性・糖代謝に影響を及ぼ も脳卒中，糖尿病関連イベントのリスクとなるという す．また，基礎代謝の低下・活動性の低下などによっ J"カーブ現象をみとめた，（3）血糖コントロール不良 てエネルギーバランスが過剰となり，脂肪量の増加も は少なくとも6年間の観察では糖尿病性細小血管症の 来たしやすくなり，最近では，サルコペニア肥満といっ リスクとはならなかった，（4）家事，仕事，余暇活動 た概念も提出されている． および運動を含めた身体活動量の低下は動脈硬化性血 管障害，とくに脳血管障害，メタボリックシンドロー 高齢者が要介護状態におちいる要因として，転倒は ムあるいはADL低下のリスクとなる，（5）低血糖や 重要な因子であるが，サルコペニアは転倒と深く関連 インスリン治療はうつのリスクとなり，うつは脳卒中 している．また，インスリン抵抗性が動脈硬化性疾患・ のリスクとなった，（6）LDLコレステロールのみで 認知症のリスクになることがしられているが，特にサ なくnon"HDLコレステロール高値は動脈硬化性血管 ルコペニア肥満はインスリン抵抗性や慢性炎症状態と 障害のリスクとなり，これらをより低値に管理するほ の関連が強く，これらの病態とも深く関連する． ど血管障害発症予防効果が高くなること，（7）200g 以上の野菜，70g以上の緑黄色野菜の摂取は，HbA1c， サルコペニアは，高齢糖尿病患者の診療における新 血清トリグリセライド，体重などの良好なコントロー たな問題点であり，高齢糖尿病患者の体組成ならびに ルに結びつくこと，（8）野菜，魚の多い食事パターン 身体機能評価に基づき，適切な介入を実施していくこ は良好な生命予後をもたらすといったことなどが明ら とが求められる．サルコペニアの予防・治療として かになった．以上より，血糖に関しては，高齢者糖尿 は，アミノ酸投与などの栄養介入のみではなく，適切 病では極端な高血糖は避けるとしても低血糖を回避す な運動療法を併せて実施することが重要であることが るためマイルドな血糖コントロール（とくに虚弱高齢 指摘されている． 者）とすること，脂質，血圧に関しては十分な管理を 行うこと，身体活動を増やす，野菜，たんぱくとくに 今後，高齢糖尿病患者の包括的な診療を実施してい 魚たんぱくの摂取を促すなどの生活指導が重要である くためには，サルコペニアも重要な因子として注目さ と言える． れるべきである．

―S―61 ― シンポジウム11：超高齢社会における糖尿病診療の問題点 Symposium11：Issues of diabetes care in a super!aging society 座長 佐藤 讓 横野 浩一

S11－3 S11－4

高齢者糖尿病の薬物療法の問題点 認知症を合併した糖尿病診療の問題点 秋田大学大学院医学系研究科内分泌・代謝・老年内科 国立長寿医療研究センターもの忘れセンター 学 櫻井 孝 山田祐一郎 【目的】高齢者糖尿病の問題点は認知症に尽きる．認 高血糖は，高齢者でも糖尿病合併症である細小血管 知症の早期発見，診断についての方法はほぼ明らかに 障害や大血管症の危険因子であり，高血糖の是正が糖 なり，本シンポジウムではその要点をはじめに紹介す 尿病合併症の発症・進呈を抑制すると考えられる． る．今後の課題は認知症の発症予防と治療である．ひ HbA1c 7.4％未満，空腹時血糖値140mg!dl未満が目標 とたび認知症が合併すると，食事・運動療法は難し とされているが，高齢者では個人差が大きく，患者の く，薬物療法のアドヒランスも低下し，ますます血糖 病態だけではなく，サポート体制なども十分に配慮し は乱れる．そこで本シンポジウムでは，糖尿病にアル て個別に治療目標を設定すべきである． ツハイマー型認知症（AD）または健忘型軽度認知障 害（aMCI）を合併した高齢者における，生活機能障 高齢者における，薬物療法の選択においては注意す 害，認知障害，抑うつ，行動・心理症状（BPSD）， べき点は3つある．第1点は低血糖である．高齢者では 介護者負担感，身体疾患，血液検査所見，糖尿病性合 肝・腎機能の低下によって薬物の代謝が遅延している 併症，低血糖，治療法の特徴を明らかにする．また糖 だけではなく，高齢者では低血糖の自覚症状が軽微 尿病に合併した認知症でみられる様々な症候と，大脳 で，非特異的中枢神経症状が認められることも少なく 白質病変との関係を示す．【方法】対象は，国立長寿 ないため，重篤な低血糖は高齢者に多い．また，罹病 医療研究センターに受診する認知症高齢者（170名の 期間が長く，一般に合併症を高度に有している患者が 非糖尿病AD群と104名 の 糖 尿 病aMCI!AD群）で あ 多いため，低血糖発作は心血管イベントを惹起する可 る．ADLはバーセル指標，ロートン指標，うつ傾向 能性があり，認知症などの危険因子でもある．したがっ はGDS，BPSDはDBD，介護負担はZarit介護負担尺 て，低血糖を来しやすいSU薬やインスリン製剤は慎 度にて評価した．認知機能は，MMSE，ADAS， 重に投与する．DPP"4阻害薬やGLP"1受容体作動薬で RCPM，FAB，WMS"R論理記憶にて評価した．さら は単独では低血糖が少ないが，SU薬との併用で重篤 に合併する身体疾患・生活習慣病，歩行機能，筋力， な低血糖を来すこともある． 筋肉量，BMI，血圧，血糖，脂質他の基本臨床データ， 頭部MRI検査を計測した．群間比較にはU検定，χ2検 第2点は，高齢者で使用の制限されている薬剤があ 定を，相関はSpearman rank order correlation analy- ることである．BG薬はインスリン抵抗性を改善する sisを用いた．【結果】対象全体の年齢77.5±6.6歳，MMSE ため，近年使用症例が増加しているが，重篤な副作用 19.1±4.7点であり，生活機能，抑うつ，介護負担と合 に乳酸アシドーシスがある．この発症の危険因子とし わせ，両群間に差はなかった．糖尿病群ではBPSD（昼 て高齢者があり，メトグルコを除くBG薬は高齢者に 寝，暴言，徘徊，過食）の頻度が有意に高かった．ま は禁忌である．メトグルコにおいても，腎機能などを た多剤内服，つまずき，浮腫，発熱，誤嚥，しびれ， 検査し慎重に投与する必要があり，とくに後期高齢者 排尿障害，睡眠障害などの身体疾患の合併が多かっ においては，原則として新規の患者への投与は推奨さ た．歩行機能（継足歩行，片足立ち）も低下していた． れていない． 糖尿病群では血糖高値，HbA1c 7.4％（NGSP値），脂 質異常がみられた．BPSDと他の指標との関連（年齢・ 第三に，アドヒアランスである．注射製剤はADL 性別で補正）では，過食はうつ，運動不足と，昼寝は 低下によって自己による実施が難しいことがある．ま 独居，運動不足と，徘徊はMMSE低値，FAB低値（思 た，αグルコシダーゼ阻害薬やグリニド薬は1日3回食 考の柔軟性低下，脱抑制），仕事がないことと有意に 直前に内服する必要があるが，指示通りに内服してい 関連した．これらの老年症候群と大脳白質病変との有 ないこともしばしばである．逆に，糖尿病の治療によっ 意な関連がみられた．【総括】糖尿病を合併したaMCI! てQOLが低下しないように細心の注意を払うべきで ADでは，歩行障害，身体疾患，生活習慣病がより多 ある． く合併し，BPSDの頻度が高い．BPSDはうつ，運動 不足，独居，認知機能低下と関連していた．特に抑う つとの関連で新たな薬物療法を行い，糖尿病に合併す るADの療養を改善させる可能性を提示する．

―S―62 ― シンポジウム11：超高齢社会における糖尿病診療の問題点 Symposium11：Issues of diabetes care in a super!aging society 座長 佐藤 讓 横野 浩一

S11－5

高齢糖尿病患者における療養指導の注意点 東京都健康長寿医療センター糖尿病・代謝・内分泌内 科 荒木 厚

高齢糖尿病患者における運動，心理，食事，薬物治 療の療養指導は，血糖コントロールを良好に保つ目的 だけでなく，身心の機能を維持するためにも行うべき である．

運動は，糖尿病に多い転倒を予防するためにも行う 必要がある．転倒の評価は転倒リスクスコア，Up and Goテスト，SPPBなどが便利である．転倒の要因には， 低血糖，高血糖，神経障害によるバランス障害，サル コペニアなどがある．したがって，転倒防止のために は適切な血糖コントロール，有酸素運動だけでなく， 筋力トレニーング，さらにバランストレーニングが必 要であろう．

心理面では高齢者ではうつ症状がおこりやすいこと に注意する．高頻度の低血糖，高血糖，インスリン治 療者で，うつがおこりやすい．また，J!EDIT研究に おける高齢糖尿病患者997例の追跡調査では，うつ症 状が多いこと（GDS15が8点以上）が脳卒中発症の独 立した危険因子であることが明らかになった（ハザー ド比＝2.56 ; 95％CI : 1.25!5.23）．即ち，うつは糖尿病 の合併症の危険因子であり，容易に身体機能低下をお こしやすい．うつに対しては早期発見による心理サ ポートや治療が必要である．

食事療法は，認知機能を維持することにも注意を払 う必要がある．J!EDIT研究の糖尿病患者男470例，女 593例を対象に栄養調査を行い，吉村の食物摂取頻度 調査票（FFQ）における栄養成分と認知機能低下 （MMSE23点以下）との関連について，断面調査で検 討した．男女とも，認知機能低下例はエネルギー摂取 量の低下，脂肪エネルギー比の低値，糖質エネルギー 比の高値，ビタミンAと一部のビタミンB群の摂取の 低下が見られた．

さらに，6年間の縦断調査で，栄養成分と認知機能 低下（MMSEの点数の減少）との関連について検討 を加えた．男性では，年齢，血清アルブミン値，HbA 1cを補正しても，ビタミンA，ビタミンB2，パントテ ン酸の摂取不足と認知機能低下が関連した．食品では 緑黄色野菜の摂取低下と認知機能低下が関連した．女 性ではこれらの関連が見られなかった．認知機能を維 持するためには，十分なビタミンの摂取が大切であ る．

―S―63 ― シンポジウム12：運動療法の今後の展望 Symposium12：Future perspectives of exercise therapy 座長 佐藤 祐造 宇都宮一典

S12－1 S12－2

運動療法の現状：運動療法調査研究委員会成績から 疫学研究成績：Tokyo Gas Studyを中心として 愛知学院大学心身科学部健康科学科 独立行政法人国立健康・栄養研究所健康増進研究部 佐藤 祐造 澤田 亨

食事療法と運動療法は糖尿病の基本治療である． 1．はじめに 日本糖尿病学会は1965（昭和40）年以来，「糖尿病 食事療法のための食品交換表」の編集刊行を行い，糖 これまで身体活動と糖尿病予防に関する運動疫学研究 尿病食事療法の指導に広く利用されている． は，欧米人を対象にした研究が中心であった．2型糖尿病 しかしながら，運動療法に関しては，治療指針がな は生活習慣のみならず遺伝とも関連の強い疾患である．し く，全国的な実態調査も行われていなかった．そこで， たがって，欧米人を対象にした研究結果だけでなく日本人 日本糖尿病学会は，2007（平成19）年「糖尿病運動療 を対象とした研究結果も重要であると考えられる．我々は 「Tokyo Gas Study」として，日本人を対象に，身体活動 法・運動処方確立のための学術調査研究委員会（委員 を実施しているかどうかの客観的な指標である全身持久力 長：佐藤祐造）を設置した． （最大酸素摂取量）と2型糖尿病の関係を疫学的に調査して 同委員会は，2008（平成20）年に日本医師会との共 いる．本シンポジウムでは，日本人を対象に実施された身 同企画により，糖尿病専門医，一般内科医に対し，ア 体活動と2型糖尿病に関する身体活動疫学研究をTokyo ンケート調査を実施した．2009（平成21）年には，全 Gas Studyを中心に紹介する． 国の糖尿病専門医療機関に通院中の患者にアンケート 調査を実施した． 2．東京ガス・スタディ

1．医療機関を対象とした調査 （1）全身持久力と2型糖尿病罹患の関係（Diabetes Care, 対象は糖尿病専門医（以下，専門医）と一般内科医 2003） （日本医師会員）各600名である．回答のあった403名 を解析対象とした． 4,747人を14年間追跡し，全身持久力と2型糖尿病罹患の 1）食事・運動療法の指導状況 関係を調査した研究である．結果は，「全身持久力の最も 高い群」は「最も低い群」と比較して44％低い相対危険度 食事療法に関して，70～80％の医師が初診患者のほ （ハザード比）を示していた． ぼ全員に指導を行っていた．一方，運動療法では，約 40％にとどまっていた．指導システムに関して，67％ （2）全身持久力の「変化」と2型糖尿病罹患の関係（Diabe- の専門医が「食事指導箋を作成して指導している」（一 tes Care, 2010） 般内科医28％）であった．一方，運動療法では，「指 導箋を作成して指導している」は，専門医でも9％で 4,187人を14年間追跡し，追跡開始前7年間における全身 あった（一般内科医2％）． 持久力の変化と2型糖尿病罹患の関係を調査した研究であ 2）運動療法指導上の問題点 る．結果は，「全身持久力が増加した群」は「低下した群」 初診時運動療法指導を70％以上の患者に行っていた と比較して67％低い相対危険度を示していた． 高頻度群と50％未満の低頻度群に分けて，サブ解析を 行った．「指導に十分な時間がとれない」65％，「診療 （3）筋持久力と2型糖尿病罹患の関係（Journal of Physical 報酬に反映しない」54％，「糖尿病患者用の適切なガ イドラインがない」45％と両群間で同率であったが， Activity and Health, 2010） 「適切な指導者がいない」に関しては，高頻度群47％ 3,792人を16年間追跡し，全身持久力以外の体力（敏捷 に対し，低頻度群では66％と有意に多く（p<0.01），「指 性・筋パワー・筋持久力・柔軟性）と2型糖尿病罹患の関 導者がいない」が運動療法の指導率低下の有力な阻害 係を調査した研究である．結果は，筋持久力のみ糖尿病罹 因子となっていた． 患と明確な量反応関係が確認された．

2．患者を対象とした調査協力が得られた全国の医 3．大阪ヘルスサーベイ（Diabet Med, 2000） 療機関糖尿病外来に通院中の糖尿病患者5,100名の中， 同意の得られた4,167名を解析対象とした． 6,013人を10年間追跡し，余暇における身体活動と2型糖 1）食事・運動療法の指導状況 尿病罹患の関係を調査した研究である．結果は，「週にほ 診察時に運動指導を受けている患者は，食事療法と とんど身体活動を実施しない群」と比較して，「1回は実施 ほぼ同率であったが，「受けたことがない」が30％も する群」は統計的に有意に低い相対危険度を示していた． 存在し，食事療法の10％より高率であった．また，医 師より運動指導を受けている患者が52％と，コメディ 4．関西ヘルスケアースタディ（Diabetes Care, 2007） カルスタッフ（健康運動指導士，管理栄養士等）によ 8,576人を4年間追跡し，通勤時における歩行時間と2型 る指導は少なかった． 糖尿病の関係を調査した研究である．結果は，「通勤にお 2）運動療法実施に与える影響因子 ける歩行時間が10分以下の群」と比較して，「21分以上の 運動療法実施群ではBMIが低く，HbA1c（NGSP） 群」は統計的に有意に低い相対危険度を示していた． が6.9％未満の患者の割合が多かった．また，実施群で は，食事・運動療法の指導頻度が高く，運動指導がよ 5．おわりに り具体的であった． 日本人を対象に実施された身体活動疫学は，日本人にお 〔結語〕現在の糖尿病運動療法の指導体制は不十分で いても「低い全身持久力」や「少ない身体活動量」は2型 あり，食事療法と比較して「格差」が認められること 糖尿病の危険因子であることが示された． が判明した．

―S―64 ― シンポジウム12：運動療法の今後の展望 Symposium12：Future perspectives of exercise therapy 座長 佐藤 祐造 宇都宮一典

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脂肪筋・脂肪肝から考える今後の運動療法の在り方 運動療法におけるインクレチン，マイオカイン 順天堂大学大学院代謝内分泌内科学・スポートロジー 大阪市立総合医療センター糖尿病センター代謝内分泌 センター 内科1，大阪産業大学人間環境学部スポーツ健康学科2 田村 好史 細井 雅之1，薬師寺洋介1，濱口 幹太2， 玉井 杏奈1，吉田 陽子1，上野 宏樹1， 肥満によりもたらされるインスリン抵抗性は，2型 山上 啓子1，福本まりこ1，川崎 勲1， 糖尿病の重要な発症因子であるだけでなく，メタボ 田中 史朗2 リックシンドロームの上流に位置していると考えら れ，動脈硬化症進展の根本的原因として認識されてき 運動療法は2型糖尿病の最も基本的な治療法である が，いつ行うのが最も効果的であるのかは不明であっ た．しかしながら，JapanDiabetesComplications た．我々は以下の検討を行ってきた． StudyやNIPPON DATAにより糖尿病患者や動脈硬 化症患者の大部分は非肥満患者（BMI<25kg!m2）で （1）有酸素運動での血糖低下効果；朝食後運動と夕 あることから，日本人などの東洋人の糖尿病や動脈硬 食後運動での比較検討．2型糖尿病患者で，①第1日朝 後運動第3日夕後運動あるいは②第1日夕後運動第4日 化症の病態を考える上で，非肥満者の病態生理学の確 朝後運動（自転車エルゴメーター）の2群にランダム 立が必要である． クロスオーバー試験とした．夕食後の運動は夕食後血 糖改善のみならず翌日，朝食後，昼食前後血糖の改善 もみられた． この点に関して，以前より内臓脂肪の蓄積が非肥満 者における病態を説明する因子として注目されてき （2）レジスタンス運動での血糖低下効果；持続血糖 た．その一方で，近年1H"MRS法による肝臓，骨格筋 測定器（CGM）を用いての比較検討．2型糖尿病患者 における細胞内脂質（異所性脂肪）の測定技術が確立 を対象とした．第一日目を安静日とし，二日目は昼食 後1時間，三日目は昼食前1時間のタイミングでレジス し，我々の研究成果などによって，高脂肪食や運動不 タンス運動を施行した．12"18時，18"22時の平均血糖， 足が肥満の発生とは独立して異所性脂肪の蓄積を引き 180mg!dlを超える曲線下面積（AUC>180）は昼食後 起こし，それがインスリン抵抗性の直接的な原因であ 運動が昼食前運動に対しいずれも有意に低値であっ た． る可能性を見出した（JCEM , 2005，JCEM , 2007，Me- tabolism , 2008，J Diabetes Invest , 2011）．これらの （3）運動療法での血中インクレチン．最近，運動療 ことから，日本人において高脂肪食，運動不足などの 法の機序としてインクレチンの関与が報告されてい 生活習慣は肥満になるよりもっと以前に，肝臓，骨格 る．運動療法により，肥満小児での朝食後GIP上昇の 促進（Diabetes 1986），IGT患者での糖負荷GIP反応の 筋における細胞内を直接「肥満状態」にさせ，それが 抑制（Am.J.Physiol. 2009），肥満2型糖尿病患者での 非肥満者でもメタボリックシンドロームや2型糖尿病 糖負荷GIP分泌の促進（Diabetes Care 2010）が報告 を発症する原因になっているという仮説，「細胞内肥 されている．一方，急性運動効果で，肥満青年でのGLP" " 満仮説」を立て，様々な検討を行った．その結果，身 1の上昇（Obesity 2008），健常者での食後GLP 1濃度 上昇の促進（J.Endocrinology 2007, 2009）が報告され 体活動の量や質が骨格筋における細胞内脂質の量や質 ている．我々も2型糖尿病患者16名において，自転車 を制御し，インスリン抵抗性の発生に関与している可 エルゴメーターVO2max 40％，30分間の運動で検討 " 能性や肝筋連関の存在などが明らかとなってきた．本 した．朝食前，食後1，2，3時間の順に，血中GLP 1 濃度は，安静日；3.43＋"0.59，5.96＋"2.2，5.29＋"1.5， シンポジウムでは，現在までの研究成果をまとめ，そ 3.52＋"1.16 pM，運動日；3.97＋"1.1，6.30＋"2.37， こから導き出される今後の運動療法の在り方について 5.94＋"2.02，2.95＋"0.04 pM．GIP濃 度 は 安静日； 整理したい． 48.2＋"19.2，440.3＋"157，397.9＋"178.1，273.2＋"95.0 pg!ml運動日；59.9＋"31.5，403.1＋"137. 418.7＋"149， 292.4＋"79.5 pg!mlであり，運動の有無では変化はな かった．重回帰分析では朝食後血糖上昇値に対して， 運動療法有無とBMI，GIP1時間値が有意な関連が認め られた．

（4）マイオカインの役割．近年，骨格筋がサイトカ インを分泌することが明らかになり，マイオカインと 総称さ れ て い る（Nature Reviews Endocrinology 2012）．IL"6，IL"4，Il"7，IL"15，LIF，Irisin，myosta- tin，BDNF，FGF"2，FGF"21，IGF"1などが知られ ている．その中でもIL"6がGLP"1を分泌させることで インスリン分泌を増加させる機序が報告された（Na- ture Med.2011）．マイオカインの運動療法での役割が 今後注目されるところである．

―S―65 ― シンポジウム12：運動療法の今後の展望 Symposium12：Future perspectives of exercise therapy 座長 佐藤 祐造 宇都宮一典

S12－5

下肢の運動器疾患を伴う患者に対する運動療法：チー ム医療体制による実施 医療法人三仁会あさひ病院リハビリテーション科1， 医療法人三仁会あさひ病院内科2，愛知学院大学心身 科学部健康栄養学科3，愛知学院大学心身科学部健康 科学科4 横地 正裕1，吉田 和仁2，渡邉 智之3， 佐藤 祐造4

【緒言】当院では，メタボリックシンドローム，2型糖 尿病の運動療法実施において阻害因子になることがあ る下肢運動器疾患の合併患者に対して，生活習慣病サ ポートチームによる独自の視点での介入を行ってい る．今回，介入の実際を紹介するとともに，チーム医 療体制による運動療法実施の有効性について検討した ので報告する． 【介入の紹介】チームの役割は，代謝疾患を中心とし た生活習慣病を伴う運動器疾患患者に対して介入を行 い，病態の改善を図っていくことである．主な介入目 的は，減量，糖・脂質代謝改善，下肢荷重時疼痛軽減， 筋力と全身持久力増大，歩行能力改善による日常生活 における活動量増大，日常生活活動能力の改善であ る．介入形式には，各専門職による一診察室での共同 介入を特徴としたメタボリック外来と教育コントロー ル入院がある．運動療法は，日常生活における目標活 動量の設定と管理，筋力増強運動・歩行運動指導，歩 行補助具・靴・装具の処方と指導などを行っている． また理学療法室では，筋力向上トレーニングマシン， 上下肢エルゴメーターなど各種機器を用いた運動も 行っている． 【介入の有効性】対象と方法：研究参加に対して同意 を得た肥満症，メタボリックシンドローム，2型糖尿 病のいずれか1つ以上を伴う変形性股・膝関節症患者 61例（男女比：4!57，年齢：68.3歳，罹患関節数：109 関節）を対象とし，介入開始時と終了時の代謝疾患及 び運動器疾患関連指標，生活習慣記録計による活動 量，健康関連QOLを比較，介入の有効性について検 討した．なお本研究は，当法人倫理委員会の承認を得 て行った．結果：診断名は，肥満症56例，メタボリッ クシンドローム49例，2型糖尿病32例，変形性膝関節 症56例，変形性股関節症9例．介入期間は4.7カ月．介 入前後における各評価指標の変化をみると，HbA1c7.3 から6.0％，体重68.3から61.1kg（減少率10.3％），BMI 29.8から26.7，ウエスト周囲長98.9から90.5cm，中性 脂肪159から111mg!dl，収縮期血圧148から126mmHg， 膝のvisual analogue scale4.8から1.2cm，歩数4748か ら8749歩!日へと改善，他の評価項目もすべて有意に 改善した（p<0.05）．考察：本介入は，代謝疾患関連 指標だけでなく運動器疾患関連指標の改善においても 著明な効果を上げることができ，この結果は運動療法 介入の有効性とともに，多職種連携によるチーム医療 の重要性を示唆していると考えられた． 【今後の展望】診療科の枠を超えたチーム医療体制を 構築し，運動療法介入方法を追求していくことは，運 動器疾患をはじめ他疾患を合併している患者に対し て，従来よりもさらに高い治療効果を上げることがで きる可能性があると考えられた．

―S―66 ― シンポジウム13：日本医療情報学会との合同シンポジウム―ITを駆使した患者中心の糖尿病医療連携の実現と課題 Symposium13：Joint symposium with the Japan Association of Medical Informatics : Realization and issues of IT!based patient!centered diabetes medical cooperation 座長 田嶼 尚子 中島 直樹

S13－座長の言葉 S13－1

ITを駆使した患者中心の糖尿病医療連携の実現と課題 IT戦略における医療情報化の検討について 内閣官房情報通信技術（IT）担当室内閣参事官 有倉 陽司

目的： 高度情報通信ネットワーク社会推進戦略本部（IT 糖尿病の自己管理と合併症予防のために，効率的かつ 戦略本部）では，我が国のIT政策を戦略としてとり 円滑な医療連携を構築することは必須である．平成22 まとめ，政府を挙げたIT施策の実施を推進してきた． 年，国は患者を中心に置き，全国どこでも患者自らに ここでは，平成22年5月に策定されたIT戦略「新たな よる医療・健康情報の電子的な管理活用を可能にする 情報通信技術戦略」に基づき，IT戦略本部及びその 「どこでもMY病院」構想と，安全で障壁の低い地域 下に設けられた「医療情報化に関するタスクフォー 医療連携を目指す「シームレスな地域連携医療」構想 ス」で検討された「どこでもMY病院」構想，シーム を示した．平成23年度には，日本糖尿病学会と日本医 レスな地域連携医療の実現等について，その基本的な 療情報学会から成る「糖尿病医療の情報化に関する合 考え方等を述べる．併せて，現在進めている新しいIT 同委員会」による糖尿病ミニマム項目セットの策定 戦略の策定に関する検討状況等についても触れる． と，それを反映した「どこでもMY病院糖尿病記録」 また，「どこでもMY病院」構想の具体化である糖 を策定したが，平成24年度には，生活習慣病に関連す 尿病記録に関する検討の概要について紹介する．さら る他の疾患にも「どこでもMY病院疾病別記録」を展 に，他疾病への展開に関する検討として，糖尿病に関 開するため，日本高血圧学会（高血圧症），日本動脈 連する他の慢性疾患を対象としたデータセットの策定 硬化学会（脂質異常症），日本腎臓学会（CKD）など に関する検討や，それを踏まえた複数の疾病を統合的 の関連学会と検討を重ねている．一方，全国の多くの に扱う「個人参加型疾病管理サービス」の将来的なイ 地域では，すでに糖尿病連携手帳や連携パスなどの紙 メージについても触れる． 媒体を用いた病診連携の構築が進められている．本シ ンポジウムでは，どこでもMY病院構想の運用に大き くかかわる「マイナンバー制度」の施行も予想される 現状を踏まえ，ITを駆使した糖尿病対策における国 と地域のシステムを結ぶ患者中心の医療連携につい て，その現状と課題について討論する．また，国民に 親しみやすい標準化されたシステムを構築する必要が あり，それを実現するためには実地医家の先生方の協 力なしには成功しえないが，日本医師会はどのように 対応するのか．行政はどのような支援を行うのか，な どについても集中的に討論したい．

―S―67 ― シンポジウム13：日本医療情報学会との合同シンポジウム―ITを駆使した患者中心の糖尿病医療連携の実現と課題 Symposium13：Joint symposium with the Japan Association of Medical Informatics : Realization and issues of IT!based patient!centered diabetes medical cooperation 座長 田嶼 尚子 中島 直樹

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糖尿病ミニマム項目セットの策定と今後の展望―近接 「どこでもMY病院糖尿病記録」のシステム実装ガイ 疾患領域への概念的広がりを含めて ドラインと実装例 国立国際医療研究センター糖尿病研究連携部 九州大学病院 野田 光彦 中島 直樹

昨今の急激な医療の情報化の中で，日本糖尿病学会 「どこでもMY病院構想」とは，平成22年から内閣 と日本医療情報学会は，医療のIT化についての戦略 官房・医療情報化タスクフォースが進めてきた，患者 が医療主権を担うための社会システムの実現像であ 的な展開が急務であり，必須であるとの共通認識のも る．インターネットやスマートフォンなどの急激な普 と，両学会の合同委員会である「糖尿病医療の情報化 及に伴いITを最大限に活用して，医療機関や健診事 に関する合同委員会（以下合同委員会）」の第1回の会 業者で発生した健康医療情報や，家庭や職場での血 合を，2011年8月10日に東京において開催した． 圧，血糖，体重などのセンサー測定値を患者や患者の その後の緊密な協同作業により，本合同委員会の大 予備群が（1）疾患の自己管理を行うこと，および（2） きな成果として「糖尿病ミニマム項目セット」が策定 診療連携に際して連携先の医療機関と情報活用を行う され，また，「ミニマム項目セット」という概念のさ こと，の2点を目的としている．同タスクフォースで は平成22年度にはその概要を策定し，平成23年度には らなる展開として，内閣官房IT担当室は，高血圧， その具体的な社会実装例として「どこでもMY病院糖 脂質異常症，CKDという糖尿病に近接する諸疾患を 尿病記録」の項目を以下の順で定めた． それぞれ担当する日本高血圧学会，日本動脈硬化学 まず，平成23年8月に発足した日本糖尿病学会と日 会，日本腎臓学会に対して，「糖尿病ミニマム項目セッ 本医療情報学会による「糖尿病医療の情報化に関する ト」をモデルとした，各領域における，疾患をこれら 合同委員会（以下合同委員会）」が，糖尿病診療・研 に特定した項目セット策定の活動を督励し，2013年3 究・教育に関するいかなる患者データベースにも含ま れるべき「糖尿病ミニマム項目セット」を定めた．こ 月現在，その集約作業が執り行われているところであ れは「身長，体重，収縮期血圧，拡張期血圧，総コレ る． ステロール，HDLコレステロール，喫煙，血清クレ 本講演では「糖尿病ミニマム項目セット」の成立過 アチニン，尿蛋白，糖尿病診断年齢，血糖，HbA1c， 程を振り返るとともに，糖尿病に近接するこのような ALT，網膜症の有無」の14項目より成る（平成24年 諸疾患領域への広がりについて，相互に整合性のとれ 度末現在）．名前，性別，生年月日は「基本情報」と た疾患別ミニマム項目セットを策定することの意義や して別に規定し，また薬剤情報は「電子版お薬手帳」 将来展望を中心に概括したい． により管理することとした． 次に，平成23年度内に合同委員らが参加した内閣官 房・医療情報化タスクフォース作業WGによって「ど こでもMY病院糖尿病記録」項目が，どこでもMY病 院構想に沿って，予備群糖尿病から軽症糖尿病（腎症 2期まで）を対象に定められた．これは，糖尿病ミニ マム項目セット14項目に加えて，「尿中アルブミン， AST，中性脂肪，腹囲，尿糖，γGTP，神経障害の有 無，歯科受診の有無」の計22項目からなる． さらに平成24年度には，合同委員会により医療分野 の標準情報規格であるHL7 CDAによって「どこでも MY病院糖尿病記録」の実装ガイドライン案を策定し た．またこれに沿って，能登北部医療圏において実施 されていた厚生労働省の「シームレスな健康情報活用 基盤実証事業」において「電子版お薬手帳」と同時に 「どこでもMY病院糖尿病記録」の実装および実証が 行われた．さらに同年度には，合同委員会が日本高血 圧学会，日本動脈硬化学会，日本腎臓学会に働きかけ ることにより，高血圧症，脂質異常症，CKDの3疾患 に対してもミニマム項目セットとどこでもMY病院疾 病別記録の策定が行われている． 本シンポジウムでは，「どこでもMY病院糖尿病記 録」の実装ガイドラインの概要と実証事業の成果，見 出された課題や今後の方向性などについて解説した い．

―S―68 ― シンポジウム13：日本医療情報学会との合同シンポジウム―ITを駆使した患者中心の糖尿病医療連携の実現と課題 Symposium13：Joint symposium with the Japan Association of Medical Informatics : Realization and issues of IT!based patient!centered diabetes medical cooperation 座長 田嶼 尚子 中島 直樹

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マイ・ナンバーと医療ID 糖尿病診療における医療連携の実践とITを用いた今後 国立大学法人浜松医科大学 の連携 木村 通男 日本医師会常任理事 石川 広己 ・マイ・ナンバーとは？ 2013年2月に，税金と社会保障の番号たる「マイ・ 各県の地域医療計画の策定の中で地域医療連携が ナンバー」法案上程が閣議決定された．これは，全国 キーワードとなっている．様々な地域で医師不足や医 民に納税および社会保障給付に関する個別番号を付与 するというものである．先進国と呼ばれる国で，納税 師の偏在の問題が浮き彫りになる中で，地域医療連携 者番号を付番していない国はほとんどなく，G7国は こそが実践的な解決策である．その観点から千葉県に もちろん，台湾，韓国でもこれが利用されている．言 おいて「四疾病5事業」の四疾病について，医療連携 うまでもなく一義的な目的は，所得の捕捉である．今 パスを作成したが二次医療圏を越えて患者が移動する 回これに社会保障給付が連結されることで，社会保障 ため，全県的に共有できる連携パスを目指した．千葉 給付実態の捕捉や，連結による不正受給の防止が期待 県は人口10万対比医師数45位で，地域によっては小児 され，また所得に応じた給付のコントロールにも使用 が予定されている．ただし一部マスコミでは「税金と 科，産婦人科，他専門医の不足や偏在など，地域格差 年金と医療の番号」という報道がなされたが，医療内 は甚だしい．パスの導入では，特にかかりつけ医の利 容はこの番号は連結されない．あくまでも給付「金額」 用が重要であると考え，病院勤務医からは電子化技術 の情報が対象である． を活用したパスの要求が強かったが，あえて手書きで ・医療IDについての厚生労働省の方針 記入できることを基本とした．また，デジタルで作成 厚生労働省政策統括官付社会保障担当参事官室から したい医師にはエクセル形式で入力できるフォームを 日本医療情報学会に，医療IDの得失と，マイ・ナン ダウンロード活用できるようにした．連携パスの作成 バーをそのまま医療IDとして用いることの是非につ いての諮問があった．日本医療情報学会ではアジア太 では，専門医（病院医師の場合が多い）がかかりつけ 平洋医療情報学学術集会（2009）においてすでにアジ 医に逆紹介した後，かかりつけ医で管理する際のバリ ア各国のIDとその利用についての基礎調査を発表し アンス項目の設定（例えば，HbA1cが8以上になった ており，結論として，日本のフリーアクセスを侵害す 場合専門医受診を促す）をどの疾患でも重視した．非 るものでないこと，これにより新たな差別を生み出さ 専門医であるかかりつけ医でも，バリアンス項目を守 ない様十分な注意を払うことを前提に，医療IDは導 ることにより患者の安全性が守れ，一定の水準の医療 入されるべきであるが，しかしマイ・ナンバーをその まま用いることは前述2番目の理由から適切でない， を行える．専門医に集中していた過剰な管理患者を二 という答申を発表した． 人主治医制の中で，かかりつけ医との分担が可能とな ・医療IDに期待できるもの，期待すべきでないもの る． 言うまでもなく，医療IDは，いままで日本では患 医療情報連携の電子化に関しては，費用以外に解決 者情報が施設で途切れていた状態を飛躍的に改善し， 不能で困難な問題が存在していた．特に機微性の高い 連結のための大きな道具となりえる．これにより，診 医療情報のアクセス権については，医師など医療従事 療の施設間連携的継続はもちろん，臨床研究，疫学研 究の飛躍的前進が期待できる．演者が2008年に静岡県 者に限らなければならない．また，画像データを含む 民（患者でなく県民が対象）におこなったアンケート 医療情報のやり取りには規格の違いから互換性が乏し 調査では，75％の回答者が，カルテ情報を一つにまと いことなどがあった．しかし，現段階でこれらの壁を めることに好意的であったことからも，大多数の国民 超えることが技術的な進歩や議論で可能となってきて が診療情報の連結を歓迎することがわかった． いる．内閣官房などにより基本的なアーキテクチャー 一方で，日本では，保険診療の上でもフリーアクセ の議論が進められ，DICOMやSS!MIXを基本とした スが認められており，一部の病歴を故意に隠すことが 情報連携が推奨された．厚生労働省でも薬剤マス 可能となっている．これを制度的，運用的に保証する には，望めば2つ目のIDを取得できることや，医療ID ター，病名コードなど標準化が進んできている．医療 を提示しなくても同じ診療が受けられることを可能と 情報へのアクセス権については現在多くの病院電子カ すべきである． ルテではID，パスワードにてログインしているが， いま各施設が付番している「患者ID」を，また臨 更なるセキュリティーの高度化が求められるであろ 床研究における症例IDに，この医療IDをそのまま用 う．日本医師会が現在展開している電子的認証システ いることは，前述の理由から不適切である．任意によっ ムの利用が今後は基本になるであろう．本格稼働した て提示された医療IDと「患者ID」，「症例ID」は，こ れも同時に検討されている個人情報保護法医療個別法 日本医師会医師認証システムの紹介と特に糖尿病診療 に基づいて，連結IDの対照表として管理されるべき における連携を進めるための必須アイテムとの認識で である． 問題提起したい．

―S―69 ― シンポジウム14：インクレチン関連薬の長期展望 Symposium14：Long!term perspectives of incretin!related drugs 座長 難波 光義 山田祐一郎 !Chairs Mitsuyoshi Namba Yuichiro Yamada

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Keynote Lecture : Incretin!related glucose lowering 生体防御調節因子としてのインクレチン therapy in type 2 diabetes : Origin, current status 秋田大学大学院医学系研究科内分泌・代謝・老年内科 and future perspectives 学講座1，秋田大学医学部病態代謝栄養学講座2 Bo Ahrén 佐藤 雄大1，月山 克史2，清水 辰徳1， Department of Clinical Sciences Lund, Lund Univer- 藤田 浩樹1，山田祐一郎1 sity, Sweden 現在，糖尿病の治療薬としてインクレチン関連薬が Incretin therapy is based on the hormone gluca- 広く使用されている．インクレチン関連薬の投与に " " " gon like peptide 1（GLP 1）, which is released from よって，血中の活性型GLP"1レベルが高くなり，膵β endocrine cells in the gut during meal ingestion. " Studies during the 1980s and 1990s showed that 細胞からのインスリン分泌が促進される．また，GLP GLP"1 stimulates insulin secretion, inhibits glucagon 1はインスリン分泌促進作用のみにとどまらず，膵β secretion, delays gastric emptying, induces satiety 細胞の保護作用も報告されている．GLP"1受容体は膵 β" and, in rodent studies, increases cell mass through β細胞以外にも中枢神経系などにも存在し，GLP"1に inhibition of apoptosis. より食欲や胃運動が抑制される．したがって，インク " In the 1990s it was shown that GLP"1isglucose" レチン関連薬を投与し，このような組織へのGLP 1シ lowering and body weight"lowering when adminis- グナルが増強することで，インスリン分泌促進作用に tered to subjects with type 2 diabetes. The initial よる短期的な血糖コントロールの改善に留まらず，膵 " challenge that GLP 1 is rapidly inactivated by the β細胞の保護や体重減少といったことによる長期的な enzyme dipeptidyl peptidase"4（DPP"4）was over- come by the two strategies for incretin therapy : 血糖コントロール改善効果も期待されている． DPP"4 resistant GLP"1 receptor agonists and DPP"4 inhibitors. しかしながら，血糖コントロールに直接関与しない ような組織にもGLP"1受容体は強く発現していること " The GLP 1 receptor agonists are based either on がわかっている．したがって，GLP"1の生理的な役割 exendin"4oraretrueGLP"1 analogues. They are administered subcutaneously once or twice daily or は血糖恒常性の維持だけではないのではなかろうか？ once weekly. The DPP"4 inhibitors are small mole- 我々は，GLP"1受容体作動薬を使ったGLP"1シグナル cules given as oral tablets once or twice daily. 過剰モデル，ならびにGLP"1受容体を欠損させたGLP" 1シグナル欠損モデルを用いてGLP"1の膵外作用の解 Incretin therapy is mainly used as monotherapy 析をすすめており，GLP"1は生体防御やストレス応答 or as add"on to metformin and!or insulin therapy. It reduces fasting and postprandial glucose, resulting in に密接に関与していることを明らかにしている．我々 lowering of HbA1c by 0.8"1.2％（GLP"1 receptor ago- は，このようなGLP"1の作用が，インクレチン関連薬 nists）or 0.6"1.1％（DPP"4 inhibitors）.GLP"1 receptor が糖尿病合併症の発症進展に広く有効であるとする従 agonists in addition reduce body weight whereas " 来の臨床研究の結果を説明するのではないかと考えて DPP 4 inhibitors are weight neutral. Incretin ther- " apy is safe with very few adverse events ; the only いる．ただし，生体防御にはGLP 1シグナルのバラン " consistent adverse event is nausea, vomiting and di- スが重要であると我々は考えておりGLP 1の作用が強 arrhea during the initial weeks after start of therapy く働くことによって，過剰な生体防御などの反応が起 " with GLP 1 receptor agonists. こる可能性も示唆され，インクレチン関連薬の長期使 " For future development, GLP 1 receptor agonists 用において注意が必要であると考える． with more long"acting characteristics are being de- veloped with weekly administration rate. Further- more, long"term cardiovascular outcome studies are 本シンポジウムでは，我々の最近の基礎研究の成果 ongoing with results expected during 2014 and 2015. をもとに，生体防御という観点からGLP"1の新たな役 Moreover, incretin therapy is also examined as glu- 割について考えていきたい．我々は，血糖コントロー cose"lowering therapy of type 1 diabetes and studies ル作用以外のGLP"1シグナルの意義を明らかにするこ on the potential of GLP"1 receptor agonists as body weight lowering in subjects also without diabetes とが，インクレチン関連薬の長期展望に繋がると考え are ongoing. From the initiation of basic science un- ている． derlying this therapy now more than 20 years ago through the introduction of the therapy as glucose" lowering in type 2 diabetes, we may therefore ex- pect an exciting future.

―S―70 ― シンポジウム14：インクレチン関連薬の長期展望 Symposium14：Long!term perspectives of incretin!related drugs 座長 難波 光義 山田祐一郎 !Chairs Mitsuyoshi Namba Yuichiro Yamada

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インクレチン関連薬の腎保護効果 わが国の2型糖尿病におけるDPP!4阻害薬の使用経 岡山大学病院新医療研究開発センター，岡山大学病院 験―適応・効果そして課題 糖尿病センター 兵庫医科大学内科学糖尿病科 四方 賢一 勝野 朋幸，宮川潤一郎，難波 光義

糖尿病腎症は，わが国における末期腎不全の最大の わが国で，2型糖尿病に対するDPP"4阻害薬の使用 原因疾患である．また，アルブミン尿!蛋白尿が心血 が可能となって3年以上経過し，すでに多くの臨床報 管疾患の危険因子となることはよく知られており（心 告がなされている．当科においてもDPP"4阻害薬に 腎連関），腎症の治療は末期腎不全のみならず心血管 関する短期的，中期的投与に関する臨床研究を行い， イベントを抑制するためにも非常に重要である． 現在長期の使用効果の分析を行いつつある． GLP"1受容体は膵のみならず，全身の多くの臓器や 細胞に発現することが知られており，GLP"1の持つ まず短期投与の検討では，2型糖尿病患者15例にお 様々な膵外作用が報告されている．腎臓においては， いてシタグリプチンの投与前・直後で食事負荷試験を GLP"1受容体は糸球体および近位尿細管に発現してお 施行した結果，食後早期の血糖改善にはグルカゴンレ り，GLP"1が腎臓に作用することが示唆される．我々 ベルの変化を介する影響がより大きく関与しているこ は，RT"PCRおよびWestern blotにより，培養糸球体 とが明らかになった． 内皮細胞にGLP"1受容体が発現していることを明らか にした．培養糸球体内皮細胞をTNF"αで刺激すると， さらに2型糖尿病患者10例において，アログリプチ α" ICAM"1の発現が亢進したが，GLP"1受容体アゴニス ンと グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースの トであるexendin"4を添加することによりICAM"1の 短期併用効果をContinuous Glucose Monitoringを用 発現が抑制され，この作用はGLP"1受容体拮抗剤の添 いて評価した結果，この2剤の併用は食後高血糖の是 加により拮抗された．従って，exendin"4は糸球体内 正のみならず日内血糖変動幅の是正にも効果的であっ 皮細胞のGLP"1受容体に作用して，抗炎症作用を示す た．同時に施行した食事負荷試験では，この効果の背 ことが示唆される．次に，SDラットにstreptozotocin 景としてインクレチンホルモンの関与が明らかになっ を投与して糖尿病を発症させ，exendin"4の腎保護効 た．その後12週間の継続投与で有意に体重も減少して 果を検討した．Exendin"4の投与によって，糖尿病ラッ いた． トのアルブミン尿と糸球体過剰濾過が抑制された．ま た，尿中8"OHdG排泄量の有意な低下を認め，腎組織 一方，インスリン治療中の2型糖尿病患者71例に対 してシタグリプチンを12週間併用した結果，体重や低 の8"OHdGとNOX4の発現の有意な低下を認めた．さ 血糖頻度は増加せず，使用インスリン量は減少できた らに，exendin"4は腎におけるNFκBの活性を抑制し 上に，GAとHbA1cの有意な改善も得られ，特にBasal た．これらの結果より，Exendin"4は1型糖尿病モデ Supported Oral Therapy施行例におけるインスリン ルラットにおいて，糸球体血行動態の改善，抗酸化ス との併用がより有効であった．その後1年以上治療を トレス作用，抗炎症作用を介して腎保護効果を示すこ 継続した60症例における，HbA1c，体重，CPR index とが示唆された．一方，最近，DPP"4阻害薬が糖尿 などのより長期の評価を含めて報告する． 病モデル動物における腎障害を抑制することが報告さ れた．我々も，1型糖尿病ラットを用いて，DPP"4阻 また，中期の検討としては，外来通院中でシタグリ 害薬の腎保護作用を示唆する結果を得ている． プチンによる治療を約2年間継続投与している2型糖尿 ヒトにおいては，インクレチン関連薬の血糖非依存 病患者150例の評価で，HbA1cは投与後12か月間まで 的な腎保護効果を直接的に証明した臨床研究はない は有意に改善し，以後再増悪もなく経過していた．体 が，最近，DPP"4阻害薬とGLP"1受容体作動薬の投与 重には有意な変化を認めていない．これをDrug"naive により，アルブミン尿減少効果を認めることが報告さ 症例とAdd"on症例の2群に分けた検討結果，および れている．これらの効果が，血糖非依存的な腎保護効 個々の例のインスリン分泌能の推移をCPR index，In- " 果であるのか，またGLP 1受容体を介する作用である tactプロインスリン!インスリン比などで同薬投与前 のか等に関しては，今後の臨床試験による検証が必要 から2年間にわたって評価した結果も合わせて報告す である． る． 本シンポジウムでは，GLP"1の腎臓に対する作用 と，インクレチン関連薬による腎保護効果について， これらの結果をふまえて，わが国の2型糖尿病にお 我々のデータに文献的考察を加えて発表したいと考え けるDPP"4阻害薬の適応・効果，そして今後の課題 ている． に関して考察を加えたい．

―S―71 ― シンポジウム14：インクレチン関連薬の長期展望 Symposium14：Long!term perspectives of incretin!related drugs 座長 難波 光義 山田祐一郎 !Chairs Mitsuyoshi Namba Yuichiro Yamada

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日本人2型糖尿病患者におけるインクレチン関連薬の SYR!472～新規Weekly DPP!4阻害薬～ 長期有効性とそれにかかわる因子の解析 京都大学大学院医学研究科糖尿病・栄養内科学 関西電力病院糖尿病・栄養・内分泌内科1，向ヶ丘久 稲垣 暢也 保田内科2，関西電力病院3 矢部 大介1，久保田 章1,2，清野 裕3 インクレチン関連薬の登場により，血糖コントロー ル改善のための治療薬の選択肢が広がり，糖尿病治療 インクレチンにもとづく薬物療法（DPP"4阻害薬， は大きく変わりつつある．一方，2型糖尿病患者にお GLP"1受容体作動薬）は，国内外の糖尿病診療を大き いて服薬アドヒアランスの向上は，良好な血糖コント く変革しつつある．特に，日本人やアジア人では，他 ロールを長期間維持し，病態の悪化や合併症の発症・ " 民族と比して，DPP 4阻害薬がより有効とするメタ 進展を抑制するうえで，重要な課題の一つである． 解析も報告され，今後，インクレチン関連薬がインス リン初期分泌不全を主体とする日本人2型糖尿病の治 SYR"472は，現在開発中の新規Weekly DPP"4阻害 療戦略の第一選択となる可能性もある．しかるに，イ 薬であり，服薬回数の減少により患者の服薬アドヒア ンクレチン関連薬の長期使用における有効性や安全性 ランスを向上させ，さらには良好な血糖コントロール に関しての検証が当面する最も重要な課題である． 本講演では，実臨床でのGLP"1受容体作動薬とDPP" が期待される経口2型糖尿病治療薬である． 4阻害薬の長期使用時の血糖改善効果に関して検証 し，インクレチン療法の永続性を中心に議論したい． 【臨床成績】 1）GLP"1受容体作動薬liraglutideを導入した2型糖尿 病患者のうち，インスリンから切り替えた約250例（年 日本人健康成人男性を対象とした第1相単回投与試 齢63.2±12.5歳，罹病期間14.7±9.7年，BMI26.5±5.0kg! 験において，SYR"472 100mg以上の投与群の消失相 m2）のうち，1年後の継続率は61.8％，継続可能であっ 半減期は39.0～54.3時間と長く，また，投与168時間後 た症例のHbA1cは前7.9±1.2％から1年後7.6±0.9％と有 のDPP"4活性阻害率は66.7％以上を維持していた． 意な低下を認めた．切り替え3か月後までに効果不十 分としてインスリンに戻された症例では主な原因とし 日本人2型糖尿病患者（321例）を対象とした第2相 て内因性インスリン分泌能低下が推測され，ROC解 用量設定試験において，プラセボ群，SYR"472 12.5mg 析から切り替え前のグルカゴン負荷試験ΔC"ペプチド 群，25mg群，50mg群，100mg群又は200mg群に無作 値1.34 ng!mLがカットオフ値として算出された．1年 後の継続者の中で2年後も継続中の症例は66.7％とさ 為割付し（各群51～55例），二重盲検下で週1回，12週 らに低下した．前治療が未治療もしくは経口薬の約60 間継続投与した．有効性について，週1回，12週間投 例（年齢57.5±12.5歳，罹病期間9.5±8.4年，BMI28.6±5.5 与したときのHbA1c変化量は，概ね投与量に依存し kg!m2）のうち，1年後の継続者は75.0％，HbA1cは たHbA1cの低下がみられ，すべてのSYR"472群でプ 前8.5±1.6％から7.0±0.8％と有意な低下を認めた．1年 ラセボ群と比較して有意なHbA1cの低下がみられ 後の継続者の中で2年後も継続中の症例は77.8％で た．同様に，空腹時血糖及び食後血糖2時間値の変化 あった．2）DPP"4阻害薬sitagliptinを単独療法で導入 量についても，すべてのSYR"472群でプラセボ群と比 した2型糖尿病患者のうち，単独療法のまま1年以上経 較して有意な低下がみられた．薬力学的作用につい 過 し た 約80症 例（年 齢61.6±12.2歳，BMI24.8±3.7kg! " 2 て，SYR 472 100mg以上の投与群の最終投与7日後の m ）において，HbA1cは前7.5±1.2％から1年後6.5±0.5％ DPP"4活性阻害率は77.4％以上であり，最終投与7日 と有意な低下を認めた．2年後も単独療法としてsita- 後まで持続したDPP"4活性阻害がみられた．安全性 gliptinを継続中の症例は73.2％であった．SU薬でコン " トロール不十分な2型糖尿病患者にsitagliptinを追加し について，有害事象の発現頻度はすべてのSYR 472群 た患者のうち1年以上経過した約200症例（年齢65.6± でプラセボ群と同程度であり，すべての群で低血糖症 2 " 10.0歳，罹 病 期 間14.1±8.4歳，BMI24.4±4.0kg!m ）に はみられなかった．また，SYR 472群において，安全 おいて，HbA1cは前7.8±0.7％から1年後7.3±0.7％と有 性で問題となる有害事象の発現はみられなかった． 意な低下を認めた．導入6か月から1年にかけてHbA1c が0.4％以上悪化をきたした35.2％では，体重増加及び 以上の成績は，SYR"472が，2型糖尿病患者におい グリベンクラミド投与量が関連因子として挙げられ て，持続的なDPP"4活性阻害作用を有し，週1回投与 た．さらに演者らはDPP"4阻害薬sitagliptin投与開始1 でHbA1c等の血糖プロファイルを改善し，かつ，良 " 年後，GLP 1分泌が減弱する一方，GIPが増加するこ 好な安全性プロファイルを有する2型糖尿病治療薬と とを以前報告した．今回，sitagliptin投与開始3年後に なりうることを示すものであり，週1回投与の経口2型 実施した食事負荷試験におけるインクレチン分泌やイ 糖尿病治療薬として有用性が期待される．本シンポジ ンスリン分泌に対する影響についても観察し，DPP" ウムでは日本人対象の第2相用量設定試験成績を中心 4阻害薬による長期の血糖改善作用のメカニズムに関 する因子についても論じたい． に現時点までに得られた知見について紹介する．

―S―72 ― シンポジウム15：糖尿病と大血管合併症 Symposium15：Diabetes and macrovascular complications 座長 梅田 文夫 柏木 厚典 !Chairs Fumio Umeda Atsunori Kashiwagi

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Keynote Lecture : Diabetes and Obesity Promote The role of oxidative stress in the development of Myelopoiesis and Atherogenesis atherosclerosis associated with diabetes and insulin AR Tall，PR Nagareddy，A Murphy， resistant state I Tsuchiya，AM Schmidt，TJ Orchard， Toyoshi Inoguchi1,2，Ryoich Takayanagi2 EA Fisher，IJ Goldberg Innovation Center for Medical Redox Navigation, Columbia University, New York University and Uni- Kyushu University, Japan1，Department of Medicine versity of Pittsburgh, USA and Regulatory Science, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Japan2 Although atherosclerosis is initiated by deposition of cholesterol"rich lipoproteins in the artery wall, the Oxidative stress has been paid increasing atten- entry of inflammatory leukocytes into lesions fuels tion to as an important causative factor for the accel- disease progression and impairs resolution. We have erated atherosclerosis in diabetic patients. Among recently shown that impaired cholesterol efflux path- possible various sources, accumulating evidence has ways in hematopoietic stem and progenitor cells indicated that NAD（P）H oxidase may be the most drives production of myeloid cells and platelets and important source for reactive oxygen species（ROS） production in diabetic vascular tissues. The mecha- accelerates atherosclerosis. We have recently stud- nisms underlying activation and up"regulation of ied the role of enhanced myelopoiesis in atheroscle- NAD（P）H oxidase has been supposed to be medi- rosis in mouse models of diabetes and metabolic syn- ated by high glucose"induced protein kinase C drome. Diabetic mice were found to have increased （PKC）activation. On the other hand, oxidative stress " hi numbers of circulating neutrophils and Ly6 C is also supposed to be increased in insulin resistant " monocytes, reflecting hyperglycemia induced prolif- state and obesity. We previously reported that ele- eration and expansion of bone marrow myeloid pro- vated fatty acid levels as well as high glucose levels genitors and release of monocytes into the circula- increased de novo DAG synthesis, subsequently acti- tion. Increased neutrophil production of S100A8!A9, vating PKC"NAD（P）H oxidase pathway. In this pa- via an interaction with the receptor for advanced per, we show that hyperinsulinemia"induced inhibi- glycation end products on common myeloid progeni- tion of adipose triglyceride lipase（ATGL）expression, tor cells, led to enhanced myelopoiesis. Treatment of a recently identified rate"limiting triglyceride lipase, hyperglycemia reduced monocytosis, entry of mono- may be also involved in increased DAG synthesis " cytes into atherosclerotic lesions and promotes re- and subsequent PKC NAD（P）H oxidase activation. gression. In patients with type I diabetes plasma S Thus, hyperglycemia and insulin resistance are the 100A8!A9 levels correlated with leukocyte counts initiator of increased oxidative stress and inflamma- tion, but we show that increases in chymase expres- and coronary artery disease. Thus, hyperglycemia sion, a potent local angiotensin II"forming enzyme, drives myelopoiesis and thus promotes atherogene- in inflammatory cells and subsequent local an- sis in diabetes. In ob!ob and dietary obesity mice, giotensin II production may further accelerate ROS monocytosis and neutrophilia were also observed, re- production and inflammation, ultimately forming a flecting excessive bone marrow proliferation of vicious cycle of oxidative stress and inflammation in myeloid progenitors, independent of hyperglycemia. diabetic vascular tissues. Mechanistic studies suggested a role of obese adi- Lastly, we propose an antioxidant therapy using pose inflammatory cytokines, as well as decreased the drugs or chemicals which target the mechanism activity of macrophage Foxo1!3!4 in driving bone for PKC"NAD（P）H oxidase activation for prevent- marrow myelopoiesis and atherogenesis. Hyperglyce- ing the development of atherosclerosis associated mia, hyperinsulinemia, adipose inflammation and low with diabetes and insulin resistant state. In addition HDL levels drive excessive production of monocytes of the usefulness of statin, angiotensin II receptor and neutrophils with pro"atherogenic consequences blocker, chymase inhibitor, bilirubin and biliverdin, in obesity and diabetes. and PKC beta isoform inhibitor that we previously reported, we here introduce a novel evidence show- ing the inhibitory effect of metformin and GLP"1ana- logonDAG"PKC"NAD（P）H oxidase pathway.

―S―73 ― シンポジウム15：糖尿病と大血管合併症 Symposium15：Diabetes and macrovascular complications 座長 梅田 文夫 柏木 厚典 !Chairs Fumio Umeda Atsunori Kashiwagi

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Epigenetic Regulation of Cellular Senescence by Incretin based therapy and atherosclerosis Tumor Suppressor p53 and Its Concerns in Vascular Tomoya Mita1，Hirotaka Watada1,2,3,4,5 Disease Department of Medicine, Metabolism & Endocrinol- Tomoaki Tanaka，Koutarou Yokote ogy, Juntendo University Graduate School of Medi- Department of Clinical Cell Biology & Medicine, cine, Japan1，Center for Molecular Diabetology, Jun- Chiba University Graduate School of Medicine, Japan tendo University Graduate School of Medicine, Ja- pan2 ， Sportology Center, Juntendo University While many biological processes increase complex- Graduate School of Medicine, Japan3，Center for ity ; for instance temporal and spatial control of gene Therapeutic Innovations in Diabetes, Juntendo Uni- profile during the development, the aging process in- versity Graduate School of Medicine, Japan4，Center creases entropy and culminates in the death of ani- for Beta Cell Biology and Regeneration, Juntendo mals. In this context, epigenetic processes modulate University Graduate School of Medicine, Japan5 gene expression profiles without altering the DNA sequence and have profound effect on the cellular Recently developed incretin based therapy using repertoire of expressed genes, contributing to the glucagon"like peptide"1（GLP"1）receptor agonists many pathological conditions such as extracellular or dipeptidyl peptidase"4（DPP"4）inhibitors are matrix formation, inflammation and aging phenotype shown to have numerous of pleiotropic actions of GLP"1 on the cardiovascular system. We reported in cardiovascular disease and atherosclerosis. Impor- previously that exendin"4, a GLP"1 receptor agonist, tantly, it is known that key molecules that regulate attenuates atherosclerosis in apoE deficient mice cellular senescence and apoptosis such as tumor sup- with reducing inflammatory reaction of macrophage pressor p53, the nutrient"sensing pathways（such as （Arakawa M et al. Diabetes 2010）and that exendin" insulin and AKT!mTOR signals）, and transcriptional 4 reduced neointimal formation after arterial injury in mice with suppressing proliferation of SMCs（Goto and chromatin regulators（Sirtuins etc.）are critically H et al. BBRC 2011）. Also, recent studies demon- involved in aging process as well as pathogenesis of strated that DPP"4 inhibitors have anti"atheroscle- cancer, cardiovascular disease and metabolic disor- rotic effect by enhancing the GLP"1 receptor medi- ders. To elucidate the epigenetic regulation of cellu- ated signal. " lar senescence by p53 and clarify its role in vascular On the other hand, DPP 4 is highly expressed in the membrane of a variety of cells including T cells, disease, we have attempted to isolate and character- monocytes and endothelial cells. While DPP"4ises- ize p53 chromatin complexes by manipulating bio- sential for the costimulatory signal essential for hu- chemical techniques and mass"spectrometry, and to man T"cell receptor"mediated T"cell activation, the perform RNA"seq and ChIP"seq using endothelial effect of DPP"4orDPP"4 inhibitors on vascular cells cells, senescent cells and ES!iPS cells. We found sev- remains largely unknown. With this regard, we indi- cated that the anti"atherosclerotic effect of ana- eral chromatin regulators and transcriptional co"acti- gliptin, a DPP"4 inhibitor, was mediated at least in vators such as Sp110, a component of PML nuclear part through its direct inhibition of DPP"4"induced body protein complex, in association with p53 chro- SMC proliferation and inflammatory reaction of matin complexes to exert epigenetic regulation. Fur- monocytes independent of GLP"1 action（Ervinna N thermore, genome"wide analyses revealed that p53 et al. Endocrinology 2013）. can actively and!or repressively control cell cycle Given than the effect of incretin based therapy on atherosclerosis in type 2 diabetic patients have not regulators, metabolic regulators, senescence associ- been well clarified, we have recruited the patients ated secretary proteins（SASP）and linc RNAs in se- with type 2 diabetes mellitus to investigate the ef- nescent cells. Indeed, p53 and senescence signals are fect of alogliptin or sitagliptin on the progression of " activated in atherosclerotic region of human aortic intima media thickeness that is an established surro- tissues. Thus, our study suggests that p53 exerts gate marker for cardiovascular disease in a multicen- ter, prospective, randomized, open label, blinded"en- multiple functions with a complexity of crosstalk to dopoint（PROBE）trial（UMIN000005311, UMIN intra"nuclear structure and epigenetic regulation for 000007396）. a wide variety of transcripts including linc RNAs in In conclusions, the incretin based therapy could senescent cells and atherosclerotic tissues, linking to contribute to future therapeutic approaches for the pathogenesis and common mechanism of cancer, prevention of cardiovascular events in patients with " " type 2 diabetes. To validate the beneficial effects on life style and age related disease such as diabetes cardiovascular systems in the experimental, further and cardiovascular disorders. studies are considered to be indispensable.

―S―74 ― シンポジウム15：糖尿病と大血管合併症 Symposium15：Diabetes and macrovascular complications 座長 梅田 文夫 柏木 厚典 !Chairs Fumio Umeda Atsunori Kashiwagi

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Lipoprotein subfractions as risidual risks for dyslipi- The effects of omega!3 PUFA on vasucular func- demia in diabetes tion Tsutomu Hirano1，Yasuki Ito2，Shinji Koba3 Yoshihiko Nishio1，Atsushi Ishikado2， Department of Diabetes, Metabolism, and Endocri- Hiroshi Maegawa2 nology, Showa University School of Medicine, Ja- Department of Diabetes and Endocrinology, pan1，Denka Seiken, Japan2，Department of Cardiol- Kagoshima University Graduate School of Medical ogy, Showa University School of Medicine, Japan3 and Dental Science, Japan1，Shiga University of Medical Science, Japan2 LDL"cholesterol（C）is the most powerful risk factor for coronary heart disease（CHD）in diabetic popula- tions. However, dyslipidemic pattern for diabetics is not Both basic and clinical studies have revealed that hyper"LDL, rather hypertiglyceridemia（HTG）, hyper" n"3 PUFAs have anti"oxidative effects in vascular " apoB, and low HDL C are common. LDL particles are tissue leading to its anti"atherosclerotic actions. Re- heterogenous with respect to their size, density and " lipid composition. Among LDL particles, the smaller cently, it has been reported that anti oxidative and denser LDL particles（small dense（sd）LDL）are genes are induced by the specific transcription fac- more atherogenic and the sd LDL phenotype is tor named Nrf2. We have tested whether n"3PU- strongly associated with development of CHD. We es- " tablished a simple homogenous method for the quantifi- FAs exert anti oxidative actions through the activa- cation of sd LDL"C. The sd LDL"C level determined by tion of Nrf2 in vascular cells. this method was substantially elevated in subjects with We fed C57BL6 mice with fish oil or safflower oil CHD, metabolic syndrome, and type 2 diabetes, whereas the large buoyant LDL"C level（total LDL"C diet for 3 weeks. Fish oil diet increased mRNA ex- minus sd LDL"C）was not. Sd"LDL is generated from pression of heme oxygenase"1（HO"1）, an Nrf2 tar- large buoyant VLDL1 which is preferentially produced get gene, by 4.4 fold in the aorta, while safflower oil in the insulin"resistant liver. Sd"LDL levels were sig- nificantly correlated with components of metabolic syn- diet had no effects. Furthermore, the fish oil diet did drome, such as, visceral fat mass, hypertension, hyper" not induce the HO"1 gene expression in the aorta ! " " " TG low HDL C, CRP, and low adiponectin. Therefore, isolated from Nrf2"KO mouse. Human umbilical vein sdLDL can be named“Metabolic LDL”.Sd"LDL level was correlated with severity of coronary lesions and endothelial cells were stimulated with docosahex- IMT in the carotid artery at the highest correlation co- aenoic acid（DHA）or linoleic acid（LA）. DHA in- efficient among other risk factors. creased the expression of HO"1mRNAby46foldin HDL consists of two major subfractions, HDL2 and HDL3. We have established a simple homogenous contrast to lack of the effects of LA. DHA also in- method for assaying HDL3"C, which allows to calculate creased the intranuclear expression and DNA bind- " " " HDL2 C. The HDL3 C and HDL2 C values determined ing of Nrf2. The knock down of Nrf2 with siRNA sig- by the precipitation method were identical to those de- " " termined by ultracentrifugation, and there were excel- nificantly reduced the DHA induced HO 1mRNA lent correlations between the methods in the measure- expression. Furthermore, DHA increased intracellu- ments of HDL3"C and HDL2"C（r=0.94"0.98）.Innor- " " " lar GSH by 1.5 fold, and significantly reduced tert molipidemic Japanese subjects, HDL2 C was 1.7 fold " higher than HDL3"C. Low HDL2"C levels resulted in butylhydroperoxide induced LDH release. These ef- HDL2!3"C ratios ranging from of 1.1 to 1.4 in obese fects of DHA were canceled by HO"1 inhibitor or subjects, subjects with T2DM, and subjects with CHD. the siRNA of Nrf2. HD patients had both low HDL2"C and low HDL 3"C, together with low LCAT. We examined the changes of Thus, we found that DHA shows protective ef- HDL subfraction in patients with acute coronary syn- fects against oxidative stress through the activation drome after exercise based cardiac rehabilitation（CR）. of Nrf2 in endothelial cells both in vivo and in culu- Serum levels of ApoA1, and cholesterol, apoA1 in HDL 2 increased significantly in only CR group, while choles- tured condition. terol, apoA1 in HDL3 were similar between CR and non"CR. These results suggests that HDL2"C is supe- rior to HDL"Casananti" risk factor for CHD. Lipoprotein subfraction analysis may be useful to de- termine residual risks for CHD in diabetic patients. Our method is simple, precise, and useful for determining the relative risk"predictive powers of different lipopro- tein subfractions in epidemiologic and clinical studies.

―S―75 ― シンポジウム15：糖尿病と大血管合併症 Symposium15：Diabetes and macrovascular complications 座長 梅田 文夫 柏木 厚典 !Chairs Fumio Umeda Atsunori Kashiwagi

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Therepeutic approach focused on the inactivation of macrophages for diabetic macroangiopathy Takeshi Matsumura Department of Metabolic Medicine, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University, Japan

Diabetic macrovascular complications, including cardiovascular disease（CVD）, stroke and peripheral vascular disease, are mainly responsible for the high morbidity and mortality of diabetes patients. Macro- phages are present in all stages of atherosclerosis, and are considered to be fundamental to the pro- gression of atherogenesis. Therefore, macrophages is one of the therapeutic targets for the prevention of diabetic macrovascular complications. Metformin, which was reported to have a substantial beneficial effect for CVD outcomes, activates AMP"activated protein kinase（AMPK）in macrophages as well as in liver, implying that the activation of AMPK is valu- able for the prevention of diabetic macroangiopathy. Regarding this issue, we revealed that 5"aminoimi- dazole"4"carboxamide ribonucleoside（AICAR）,as well as metformin, induced inactivation of macro- phages via AMPK, and suppressed the progression of atherosclerosis in apoE"deficient mice. Therefore, AMPK may be a target molecule for the prevention of diabetic macroangiopathy. On the other hand, per- oxisome proliferator"activated receptor "gamma （PPARgamma）plays a central role in the process of adipocyte differentiation and insulin sensitization, and it also possesses anti"atherogenic effects. In- deed, pioglitazone, which is the most notable syn- thetic compound with PPARgamma activation prop- erties, has been reported to decrease the occurrence of diabetic macrovascular complications. We re- vealed that PPARgamma agonists, including pioglita- zone, induced anti"atherosclerotic effects, such as the suppression of inflammatory cytokines and chemokines, and inhibition of cell proliferation, in macrophages. Moreover, we have reported that statins, and part of ARBs and CCBs activated PPARgamma and mediated anti"atherogenic effects through PPARgamma activation in macrophages. Therefore, the activation of PPARgamma in macro- phages may also be therapeutic means for diabetic macrovascular complications. In this session, I dis- cuss the benefits of macrophage inactivation by sev- eral pharmacotherapies for diabetic macroangiopa- thy.

―S―76 ― シンポジウム16：細胞内ストレスと糖尿病 Symposium16：Intracellular stress and diabetes 座長 前川 聡 谷澤 幸生 !Chairs Hiroshi Maegawa Yukio Tanizawa

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Keynote Lecture : Inflammation as a Pathogenic Me- Autophagy deficiency cause intracellular stress and diator and Target for Reversal in Type 2 Diabetes insulin resistance Steven Shoelson Takeshi Yoshizaki，Hiroshi Maegawa Section on Pathophysiology and Molecular Pharma- Division of Endocrinology and Metabolism, Depart- cology, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical ment of Medicine, Shiga University of Medical Sci- School, USA ence, Japan

Inflammation induced by obesity or weight gain is In insulin resistant cells and aging cells, various thought to promote insulin resistance and type 2 dia- dysfunctional!damaged molecules, organelles, pro- betes（T2D）. We have found during smaller clinical teins, and end"products are accumulating. These " trials that the anti inflammatory drug salsalate, a molecules cause numerous intracellular stresses prodrug of salicylate, improves glycemia in T2D. We which exacerbate intracellular insulin resistance. have now assessed efficacy and safety of salsalate The tissue insulin resistance leads to systemic insu- during a one"year, placebo"controlled trial. Patients lin resistance. To protect against cellular damaged （n=286）randomized to drug or placebo were of simi- 2 by accumulated molecules, cell has clean up systems. lar age（56 yr）, BMI（33 kg!m ）, gender, ethnicity, current treatment, and HbA1c（7.7％）.Over48 There are two major systems（the autophagy ly- weeks mean HbA1c was 0.37％ lower with salsalate sosome system and the ubiquitin proteasome sys- than placebo, a degree of HbA1c lowering compara- tem）employed for such intracellular clean up. Auto- ble to that seen with other approved diabetes drugs phagy starts with expanding membrane, which sur- in this clinical setting. Lower circulating WBC, neu- rounds proteins of the cytoplasm including proteins trophil, and lymphocyte counts document salsalate’s and organelles, leading to the formation of auto- anti"inflammatory effects. Adiponectin and hema- phagosome. The autophagosome becomes fused with tocrit increased, while fasting glucose, uric acid and a lysosome and thus changes into an autolysosome, triglycerides all decreased with salsalate. In terms of in which large molecules are broken down to the side effects, there were small increases in weight（1 amino acid level and released into the cytosol for re- kg）and LDL cholesterol ; urine albumin increased in cycling. Autophagy has been considered as a system a subset of subjects, but reversed on discontinu- for protein turnover during starvation. However, it is ation ; eGFR was unchanged. These findings suggest becoming increasingly clear that a homeostatic low that targeting inflammation improves glycemia in level of autophagy is important for regular mainte- T2D, although interpretations vary. nance and disposal of intracellular proteins and or- More basic studies have investigated potential me- ganelles. We reported that autophagy was sup- " diators of obesity"induced inflammation. One set of pressed in adipose tissue from high fat diet induced studies identified lipid"laden macrophages in the adi- insulin resistant mice. In insulin resistant mouse pose tissue of obese but not lean mice, and we devel- models, autophagy was also suppressed in many tis- oped methods for isolating adipose tissue foam cells sues, such as hypothalamus, liver, macrophage, and （ATFCs）. The ATFCs are prominent in genetically kidney. Several tissue specific autophagy knockout obese mice and increase dramatically during high fat mice reveal insulin resistance and glucose intoler- feeding. Affymetrix profiling showed that ATFCs ance. These studies strongly suggest that autophagy are distinct from known macrophage subtypes. Tis- has an important role in insulin resistance. Further- sue remodeling genes are highly upregulated, as are more, we found that in adipocytes inhibition of auto- genes involved in lipid metabolism, including those phagy by 3"methyladenine or knockdown of auto- β" for the entire programs of fatty acid oxidation and phagy"ralated gene led to inflammatory responses cholesterol biosynthesis. By contrast, changes in M1! via ER stress subsequently with insulin resistance. M2 genes were comparatively small and in mixed di- Our data and previous reports indicate that auto- rections. We conclude that ATFCs participate in tis- phagy deficiency causes accumulation of various sue remodeling and sterile inflammatory responses ! through the clearance of adipocyte debris. Lipid me- dysfunctional damaged molecules which leads to cel- tabolism programs are upregulated in ATFCs fol- lular stresses and insulin resistance and that lowing adipocyte phagocytosis or efferocytosis and Autophagic Stress is one of the important underly- lipid accumulation. ing causes of insulin resistance.

―S―77 ― シンポジウム16：細胞内ストレスと糖尿病 Symposium16：Intracellular stress and diabetes 座長 前川 聡 谷澤 幸生 !Chairs Hiroshi Maegawa Yukio Tanizawa

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Role of Sdf2l1, a novel endoplasmic reticulum Activation of Heat Shock Response ameliorates stress!related protein, in the regulation of glucose Metabolic Abnormalities in Diabetes with Attenuation and lipid metabolism of Cell Stresses Takayoshi Sasako1，Kohjiro Ueki1， Tatsuya Kondo1，Rina Matsuyama1， Mitsuru Ohsugi2，Naoto Kubota1， Rieko Goto1，Katsutoshi Miyagawa1， Kazuyuki Tobe3，Takashi Kadowaki1 Kaoru Ono1，Junji Kawashima1， Department of Diabetes and Metabolic Diseases, Motoyuki Igata1，Hiroyuki Motoshima1， Graduate School of Medicine, The University of To- Takeshi Matsumura1，Hirofumi Kai2， kyo, Japan1，Department of Diabetes and Metabolic Eiichi Araki1 Diseases, Mitsui Memorial Hospital, Japan2，The Department of Metabolic Medicine, Faculty of Life First Department of Internal Medicine, Graduate Sciences, Kumamoto University, Japan1，Depart- School of Medicine and Pharmaceutical Sciences of ment of Molecular Medicine, Faculty of Life Sci- Research, The University of Toyama, Japan3 ences, Kumamoto University, Japan2

Although it is well known that dynamic changes Chronic inflammation and cell stresses attract atten- in metabolism occur in the liver during the transi- tions to understand the pathophysiology and to ex- tion between fasting and feeding, the mechanism has plore new therapy of diabetes. These abnormalities not been fully understood. To further elucidate these mainly due to sustained hyperglycemia and!or vis- changes, we compared global gene expressions in ceral adiposity contribute to deterioration of insulin livers of B6J mice in 24h"fasted and 6h"refed states sensitivity and insulin secretion, further impairment of by microarray analysis, and performed further tissue dysfunction. Cell stresses, such as oxidative analysis accordingly. We first found that several ER stress or endoplasmic reticulum（ER）stress are sup- posed to function for adaptation, however excessive stress"related genes were up"regulated by refeed- these stresses cause cellular dysfunction. ing. Among them, we focused on Sdf2l1, a compo- " We focus on heat shock response（HSR）,whichisan nent of chaperone complex and a potential o manno- essential pathway to obtain in vivo resistance against syltransferase, which showed the second largest in- heat shock, ultraviolet, viral infection or heavy metal crease of all the genes. Indeed, expression of ER contamination etc. Major product of HSR is inducible stress markers as well as Sdf2l1 was elevated promi- heat shock protein（HSP）72, which acts as molecular nently and transiently after refeeding, which was at- chaperon and protects cells from these stresses, by at- tenuated by STZ treatment and refeeding with pro- tenuating c"jun N"terminal kinase（JNK）and!or apop- tein"free diet, suggesting that both insulin signaling tosis signal"regulating kinase（ASK）"1. and protein intake contributed to the induction. In diabetes, HSR is impaired, namely HSP72 levels Moreover it was also revealed that expression of Sdf are attenuated. On the other hand, induction of HSP72 2l1 was regulated at the level of transcription by improves visceral adiposity, glucose homeostasis, insu- XBP1 and ATF6, both in vitro and in vivo. Interest- lin resistance and β"cell failure. ingly, adenovirus"mediated knocking down of Sdf2l1 Our team invented novel technology, called MET in the liver resulted in greater elevation of ER stress （Mild Electrical stimulation with hyperThermia : 1.4± 0.1 V!cm, square wave with 0.1 millisecond duration, markers after refeeding. It also impaired glucose tol- ! erance, attenuated insulin signaling and increased 55 pulses sec, 60 min at 42℃）to induce more HSP72 than thermotherapy alone. triglyceride content in the liver. These urged us to " MET treatment improves glucose homeostasis along hypothesize that dys regulation of Sdf2l1 might con- with ER stress and oxidative stress suppression due tribute to insulin resistance in obesity. Actually in to HSP72 induction as well as AMPK activation in livers of db!db mice, Sdf2l1 was down"regulated. By " mice model of type 2 diabetes（T2DM）. contrast, adenovirus mediated restoration of hepatic Clinical crossover trial of MET was performed in 40 Sdf2l1 expression in db!db mice improved glucose subjects with metabolic syndrome or T2DM. MET ex- tolerance, insulin signaling and fatty liver. Feeding erted beneficial effects, such as improvement in vis- induces transient ER stress physiologically in the ceral adiposity, hepatic steatosis, blood pressure, glu- liver, while Sdf2l1 switches off the ER stress re- cose homeostasis（HbA1c decreased from 7.76％ to sponse, maintaining hepatic insulin sensitivity and 7.35％, delta HbA1c=0.42％ in T2DM）, insulin sensitiv- fatty acid metabolism during feeding. On the other ity, chronic inflammation, lipid profiles in T2DM, renal hand, suppressed expression of Sdf2l1 in obesity excretion of microalbumin in T2DM. In circulating may contribute to the development of systemic insu- monocytes, mRNA levels of inflammatory cytokines lin resistance, providing the possibility of Sdf2l1 to were decreased. Hence, MET could be a novel thera- " be a novel therapeutic target of obesity"induced dia- peutic approach as an anti cell stress treatment tar- betes. geting to HSR.

―S―78 ― シンポジウム16：細胞内ストレスと糖尿病 Symposium16：Intracellular stress and diabetes 座長 前川 聡 谷澤 幸生 !Chairs Hiroshi Maegawa Yukio Tanizawa

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SCFβTrCP and GSK3!mediated degradation of ATF4 Role of ER stress in pancreatic βcell failure during is a pro!apoptotic mechanism in pancreatic beta the development of type 2 diabetes cell under ER stress Tomokazu Matsuda1，Yoshiaki Kido2 Katsuya Tanabe，Yuko Nagao，Yukio Tanizawa Division of Diabetes and Endocrinology, Kobe Uni- Division of Endocrinology, Metabolism, Hematologi- versity Graduate School of Medicine, Japan1，Divi- cal Sciences and Therapeutics, Yamaguchi Univer- sion of Medical Chemistry, Department of Biophys- sity Graduate School of Medicine, Japan ics, Kobe University Graduate School of Health Sci- ence, Japan2 The pancreatic islets play a crucial role in the maintenance of glucose homeostasis by hormone se- The Endoplasmic Reticulum（ER）is often com- cretion and synthesis. It has been recognized that a pared to a quality control plant. The machinery that paucity of beta cell mass is central in the pathogene- maintains the homeostasis of ER is the unfolded re- sis of type2 diabetes. There is increasing evidence sponse（UPR）which is induced by environmental that ER stress is involved in beta cell dysfunction conditions, finally leading to the unstability of ER, and death, contributing to the progression of diabe- called ER stress. During the development of type 2 tes. To adapt to ER stress, beta cells activate specific diabetes, ER stress could lead to not only insulin re- cellular signaling pathways, which reprogram gene sistance, but also pancreatic β cell failure（Cell. 2010）. expressions by transcriptional and translational Hyperglycemia, elevated levels of free fatty acids, in- mechanisms. On the other hand, GSK3 is negatively creased insulin synthesis, and other factors are re- regulated by growth hormone signaling such as In- ported as triggers of ER stress on pancreatic β cells. sulin!IGF1 signaling. When activated this kinase In addition, we showed that in patients with pancre- negatively regulates cellular proliferation and pro- atic β cell hyperplasia associated with insulin resis- mote apoptosis in pancreatic beta cells, whereas it is tance, ER stress is induced in pancreatic β cells initially identified as a negative regulator of glyco- （BBRC. 2009）. Excessive ER stress could lead to gen synthesis. In addition, GSK3 appeared to be acti- pancreatic β cell failure. We focused on the CCAAT! " β ! β vated in islet cells of mouse models of diabetes, sug- enhancer binding protein （C EBP ）, which is hy- β ! gesting that dysregulation of GSK3 activity might be perexpressed in pancreatic cells of db db mice as involved in beta cell failure. However, role of GSK3 a regulatory factor for ER stress. In the normal ! β on regulation of beta cell mass during diabetes pro- state, the expression of C EBP is very low. How- ! β gression is not fully understood yet. In this talk, we ever, ER stress induces the expression of C EBP , β will discuss about potential mechanisms by which resulting in its accumulation in pancreatic cells. ! β GSK3 modulates stress response and apoptosis in Accumulated C EBP suppresses the expression of beta cells during ER stress. In mouse primary islets the molecular chaperone GRP78, which impairs ER ! β and insulinoma cells, pharmacological or genetic in- function. Thus, C EBP is an important factor con- β activation of the GSK3 attenuated ER stress"induced tributing to pancreatic cell failure（JCI. 2010）.Fur- β " ! β apoptosis with concomitant augmented ATF4 ex- thermore, we established cell specific C EBP transgenic（TG）mice. These TG mice showed a non" pression levels. We found that ubiquitination and ! degradation of ATF4 were governed by SCFβTrCP fasting glucose level of approximately 200 mg dL with reduced β cell mass. Therefore, we considered in a GSK3"dependent manner. ATF4 is constitu- TG mice to be mild diabetes model mice. We showed tively targeted for proteasomal degradation by that the DPP"4 inhibitor vildagliptin could preserve SCFβTrCP, which recognizes a conserved motif pancreatic β cell mass in TG mice, concomitant with phosphorylated by GSK3. Furthermore, when tran- reduced ER stress（JME.2012）. This regulation in scriptional activity of ATF4 was reduced by overex- pancreatic β cell mass was a result of C!EBPβ deg- pression of ATF4 dominat negative mutant or utiliz- radation by the activation of GLP"1 signaling. In ad- ing small interfering RNA, the antiapoptotic effect of dition, incubation of MIN6 cells with Exendin"4or GSK3 inhibition was significantly attenuated. Thus, metformin resulted in the activation of AMPK, our current study illustrates that GSK3 and which suppressed C!EBPβ expression. Furthermore, SCFβTrCP mediated ATF4 degradation is a co"expression of dominant"negative AMPK in- proapoptotic mechanism in beta cells during ER creased the expression of C!EBPβ. Therefore, we stress. It may represent a novel area for therapeutic believe that modulation of C!EBPβ expression by intervention in clinical diabetes. AMPK might regulate pancreatic β cell mass.

―S―79 ― シンポジウム16：細胞内ストレスと糖尿病 Symposium16：Intracellular stress and diabetes 座長 前川 聡 谷澤 幸生 !Chairs Hiroshi Maegawa Yukio Tanizawa

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Hypoxic stress and pancreatic β!cell dysfunction Kazuya Yamagata，Yoshifumi Sato Department of Medical Biochemistry, Kumamoto University, Japan

Insulin secretion from pancreatic β"cells is critical for the control of blood glucose level. Glucose is me- tabolized by glycolysis to pyruvate, which is further oxidized in the mitochondrion to produce ATP by oxidative phosphorylation. Since oxidative phospho- rylation involves the reduction of O2 to H2O, pancre- atic β"cells require large amounts of oxygen to pro- duce ATP for insulin secretion. Thus, pancreatic β" cells might become hypoxic during insulin secretion, but this possibility was not directly examined. Pimonidazole forms adducts with intracellular molecules in severe hypoxic state and it is widely used to detect cellular hypoxia. Pimonidazole adduct was observed in isolated islets after high glucose stimulation. Pimonidazole adduct was also signifi- cantly increased in islets from ob!ob mice after glu- cose load. These results indicate that pancreatic β" cells become hypoxic in high glucose conditions. In addition, the pimonidazole adduct in MIN6 cells at low oxygen tension was remarkably decreased by the treatment of the inhibitors of respiratory chain, suggesting the contribution of the mitochondrial res- piration on β"cell hypoxia（Sato Y. JBC 2011）. We next examined the effect of mild hypoxia（5" 7％ oxygen tension）on β"cell function in MIN6 cells. Mild hypoxia reduced insulin secretion by MIN6 cells with increased expression of hypoxia"inducible factor 1α（HIF1α）, decreased expression of HNF4α! MODY1, activation of AMPK, and induction of ER stress. Hypoxia decreased HNF4α expression in an oxygen tension"dependent manner in MIN6 cells and the reduction was also observed in mouse iso- lated islets. Our results demonstrate that high glucose causes β"cell hypoxia and the cellular hypoxia reduces insu- lin secretion by suppressing the multiple steps of se- cretion, suggesting the formation of vicious cycle. Hypoxic stress of β"cell might play a role in the de- terioration of type 2 diabetes and β"cell hypoxia may be a novel therapeutic target of the disease.

―S―80 ― シンポジウム17：グルカゴンルネッサンス Symposium17：Glucagon renaissance 座長 石原 寿光 綿田 裕孝 !Chairs Hisamitsu Ishihara Hirotaka Watada

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Keynote Lecture : Glucagon Renaissance : Sine Qua Metabolism and islet“α”!cell hyperplasia in mice Non of Diabetic hyperglycemia deficient in proglucagon!derived peptides Young Lee Yoshitaka Hayashi Department of Internal medicine, University of Department of Genetics, Research Institute of Envi- Texas Southwestern Medical Center at Dallas, USA ronmental Medicine, Nagoya University, Japan

Relative hyperglucagonemia in humans with type Multiple bioactive peptides, including glucagon 1 and type 2 diabetes were first documented more and GLP"1, are produced through cell type"specific than 35 years ago, however, the role of glucagon and cleavage of their precursor, proglucagon. Hyperpla- the significance of the hyperglucagonemia has been sia of islet α"cells has been reported in several ani- less appreciated and even ignored. Several decades mal models deficient in glucagon action, such as of biochemical and physiogical research has been fo- mice deficient in glucagon receptor（GcgR"KO）.The cused that insulin is the key regulatory defect in homozygous glucagon"GFP knock"in mice（GcgKO）, both type 1 and type 2 diabetes, and most diabetolo- which lack all the proglucagon"derived peptides, gists do not consider glucagon to be a primary also develop hyperplasia of“α”"cells that contains pathological component of diabetes. GFP but not glucagon. In contrast to GcgR"KO, In both type 1 and type 2 diabetes, alpha cell func- GcgKO mice lack GLP"1 and are normoglycemic af- tions become abnormal. Particulary in type 1 diabe- ter maturation, indicating that neither GLP"1nor tes, beta bells are largely absent and by alpha cells, lower blood glucose levels are required for develop- lack the inhibitory action of insulin. Their secretion ment of the hyperplasia. This hypothesis is also sup- of glucagon is unrestrained, and glucagon action on ported by a recent report that mice deficient in both the liver is unopposed. This results in inappropriate glucagon receptor and GLP"1 receptor（GcgR!Glp1 hyperglucagonemia. Moreover, with no insulin to op- R"DKO）also develop hyperplasia of α"cells under pose the hepatic actions of the hyperglucagonemia, normoglycemia. unrestrained glycogenolysis, gluconeogenesis, keto- Intriguingly, animal models, in which glucagon ac- genesis, and hypercatabolism lead rapidly to ketoaci- tion is specifically impaired in the liver, also develop dosis, cachexia, coma and death. Recent studies of α"cell hyperplasia, even though their serum gluca- adenovirally induced, or recombinant leptin hyper- gon levels are increased. Therefore, α"cell prolifera- leptinemia in type 1 diabetic mice indicated that glu- tion should be regulated by humoral or neural signal cagon suppression normalizes all metabolic parame- that originates in liver, the major target organ of ters for several month despite a total absence of in- glucagon. sulin. Studies with glucagon receptor null mice To characterize metabolism in the absence of pro- showed that fasting glucose levels and oral glucose glucagon"derived peptides, we analyzed transcrip- tolerance tests were normal, and suggests that tome and metabolome in the GcgKO liver. We found blocking glucagon action prevents the deadly meta- that conversion of amino acids into substrates avail- bolic and clinical derangements of type 1 diabetes. able for gluconeogenesis, rather than gluconeogene- Glucagon receptor null（"!"）mice that lack both sis itself, was attenuated in the GcgKO liver. We also insulin and glucagon action maintain normal glucose found that amino acid levels were increased in the disposition, without hyperglycemia, impaired glucose GcgKO plasma. On ad libitum feeding, serum insulin tolerance or hepatic glycogen depletion. Restoration levels and phosphorylation of Akt in the liver were of receptor expression using adenovirus containing suppressed in the GcgKO mice, suggesting that im- the GcgR cDNA restored hepatic GcgR, Phospho" pact of glucagon deficiency is partially compensated CREB and PEPCK, markers of glucagon action, rose by modulation of insulin secretion and!or action. dramatically and severe hyperglycemia appeared. Further studies are required to elucidate whether When GcgR mRNA spontaneously disappeared P" metablic changes observed in GcgKO are involved in CREB and hyperglycemia disappeared. Blocking glu- the regulation of α"cell proliferation. Deciphering cagon action prevents the metabolic and clinical de- regulatory mechanisms for α"cell proliferation rangements of type 1 diabetes,andglucagonaction should contribute to development of novel therapeu- is the etiologic sine qua non of fasting and postpran- tical approaches for diabetes mellitus, as aberrant dial diabetic hyperglycemia. Glucagon suppression proliferation of α"cells is one of the aggravating fac- should be a major therapeutic goal in diabetes. tors for the disease.

―S―81 ― シンポジウム17：グルカゴンルネッサンス Symposium17：Glucagon renaissance 座長 石原 寿光 綿田 裕孝 !Chairs Hisamitsu Ishihara Hirotaka Watada

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Novel insights into the regulation of glucagon secre- The mechanism by which DPP4 inhibitor lowers tion and its pathophysiological implication plasma glucagon and the role of FoxO1 in alpha Dan Kawamori cells Department of Metabolic Medicine, Osaka Univer- Tadahiro Kitamura，Osamu Kikuchi， sity Graduate School of Medicine, Japan Masaki Kobayashi Metabolic Signal Research Center, Institute for Mo- Glucagon secreted by pancreatic α"cells plays piv- lecular and Cellular Regulation, Gunma University, otal roles in glucose homeostasis including counter" Japan regulation to hypoglycemia. However, dysregulated glucagon secretion is often evident in diabetes and The glucagon（alpha cell）research has fallen be- involved in exacerbation of poor glycemic control hind the insulin（beta cell）research because glucagon through abnormal elevation under hyperglycemia and alpha cell are difficult to investigate. The most and defective response to hypoglycemia. serious obstacle was the poor reliability of conven- In addition to the“classical”regulatory factors in- tional assay system for glucagon. We have estab- cluding nutrients, central and autonomic nervous lished a dual"monoclonal sandwich ELISA for gluca- systems and several hormones, intra"islet factors gon measurement with use of anti"N"terminal and acting on α"cells in a paracrine manner are newly C"terminal glucagon antibodies. This new system revealed to be emerging as central modulators of glucagon secretion. Among these factors, we pro- has higher sensitivity, higher specificity and wider vided direct evidence that insulin secreted by β"cells range of detection than the conventional RIA sys- plays a central role in the stimulation and the sup- tem. Surprisingly, the glucagon values did not corre- pression of glucagon secretion through insulin recep- late between two assay systems even when the tor on α"cells. The mice lacking insulin receptors in same plasma samples were measured. α"cells manifest glucose intolerance and post pran- Recently the field of glucagon research is experi- dial hyperglucagonemia with enhanced glucagon se- encing a renaissance, which is due to the increasing cretion, and defective glucagon response to hypogly- clinical interest in GLP"1. GLP"1 lowers plasma glu- cemia induced by fasting together mimicking the ab- cagon, but it’s unclear how it does. To answer this normal glucagon secretion observed in human diabe- question, we analyzed the mice treated with DPP4 tes. Furthermore, streptozotocin treated hyperglyce- inhibitor（DPP4i）for 12 weeks. Plasma glucagon lev- mic mice exhibited paradoxically increased plasma els were significantly decreased by the DPP4i treat- glucagon suggesting a dominant role for insulin in ment. Islet studies revealed that the expression lev- the regulation of glucagon secretion compared with els of proglucagon transcription factor MafB, FoxA2 glucose. In addition, normalization of hyperglycemia and NeuroD as well as proglucagon were decreased by phrolidzin treatment decreased plasma glucagon in the DPP4i treated mice without any changes in al- levels suggesting a stimulatory effect of glucose on pha cell mass or PC2 levels. Thus, DPP4i lowers glu- glucagon secretion and also revealed the significance cagon at least by repressing proglucagon transcrip- of insulin in hyperglycemic states. tion. These findings also raised a possibility that disor- It has been reported that insulin signaling in alpha ders of β"cells and insulin resistance in α"cells are cells modulates glucagon secretion. However, it re- both implicated in the development of dysregulation mains unknown which downstream effector of insu- in glucagon secretion in diabetes. In addition, our re- cent studies displayed a direct effect of chronic high lin signaling mediates this function. We investigated glucose on both insulin signaling and glucagon secre- the role of FoxO1, a downstream transcription factor tion in cultured α"cell line. Together these studies of insulin signaling, in the regulation of glucagon se- " highlight novel insights into intra"islet regulatory cretion by using the alpha cell specific FoxO1 pathways and the significance of insulin signaling in knock"in mice. Our preliminary data showed that the regulation of glucagon secretion, and provide po- knock"in mice have higher fasting blood glucose lev- tential opportunities to develop therapeutic ap- els than control mice, which is associated with proaches for the correction of α"cell dysfunction in higher plasma glucagon levels. Mechanistic analyses diabetes. for glucagon regulation by FoxO1 are ongoing.

―S―82 ― シンポジウム18：糖尿病とエピジェネティクス Symposium18：Diabetes and epigenetics 座長 武田 純 小川 佳宏 !Chairs Jun Takeda Yoshihiro Ogawa

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Ectopic fat, non alcoholic fatty liver disease and エピジェネティクス機構によるエネルギー代謝調節と type 2 diabetes : linked by a common developmental 病態 origin？ 熊本大学発生医学研究所 Christopher D. Byrne 中尾 光善，坂元 顕久，日野信次朗 Nutrition and Metabolism Unit, Human Development and Health, Institute of Developmental Sciences, Uni- エピジェネティクスは，生命現象の共通の分子基盤 versity of Southampton, UK に位置づけられており，DNAのメチル化，ヒストン の化学修飾，DNAとタンパク質の複合体であるクロ The metabolic syndrome（MetS）represents a clus- マチンで形成されるエピゲノムで実行される．ヒト疾 ter of cardio"metabolic risk factors occurring with 患の発症には，DNAの塩基配列に基づくジェノタイ insulin resistance and ectopic fat accumulation that プとともに，エピゲノムに基づいたエピジェノタイプ increases risk of type 2 diabetes. MetS is increasing が注目されている．一般によく見られる多因子疾患（生 in prevalence worldwide as a consequence of the 活習慣病や癌など）の発症に，遺伝因子と環境因子が continued obesity“epidemic”, and as a result will 互いに相互作用する可能性が高く，しかも，ジェノタ have a considerable impact on the global prevalence イプだけでは理解し難いことから，その解明にエピ of type 2 diabetes. At present, no unifying origin has ジェネティックな要素が関わることが予期されてき been identified that can explain the pathogenesis of た．また，加齢で生じる個体差（古くは体質とよぶ） the MetS, and this has impeded development of a のメカニズムについても，その解明の糸口を与えるか unique!single pharmacological treatment. もしれない． When ectopic fat accumulates in key organs it 近年，代謝とエピジェネティクス，とりわけ，食事 often occurs with MetS; and has the potential to cause disease, not only in that organ, but also else- がエネルギー代謝にどう影響するかという点が重要視 where. An example of such a phenomenon occurs されている．食事中の栄養素がどのようにエネルギー when ectopic fat accumulates in liver, causing non 代謝に影響するのか，フラビン依存性のLSD1（ヒス alcoholic fatty liver disease（NAFLD）. Although トンH3の4番目リジン残基の脱メチル化酵素）がエネ NAFLD is associated with obesity, NAFLD also oc- ルギー消費を調節するメカニズムを明らかにした． curs in people who are not obese. Evidence has now LSD1阻害によって脂肪細胞でエネルギー消費遺伝子 accumulated to show that NAFLD increases risk of 群の発現が誘導され，その結果，ミトコンドリア機能 type 2 diabetes, and as many as 70％ of people with とエネルギー代謝が向上することが分かった．LSD1 type 2 diabetes have evidence of NAFLD. When で抑制される遺伝子群の活性は，肥満マウスの脂肪組 NAFLD occurs in people with diabetes there is 織で著しく低下しており，マウスにLSD1阻害薬剤を marked insulin resistance, making achievement of 投与すると，その遺伝子群が再活性化されて，インス good glycaemic control very difficult. リン抵抗性を含む代謝病態が著しく改善した．この結 果は，エピゲノム制御の機序が，生体が食事中の栄養 " NAFLD represents a spectrum of fat related liver 素に代謝適応する仕組みに関わることを示唆してい conditions extending from simple steatosis, to liver る．エネルギー代謝病（糖尿病，メタボリック症候群， inflammation, liver fibrosis, cirrhosis and end stage 認知症，筋疾患，加齢性疾患など）の分子機序，そし liver disease. The pathogenesis of NAFLD is not てLSD1の阻害薬剤がその治療・予防に有用である可 fully understood, but recent evidence suggests that 能性を示した． altered early development during gestation and early life has the potential to influence the develop- 本講演では，エピジェネティクス機構の観点から， ment of NAFLD in the offspring in adult life. The エネルギー代謝調節と病態における新しい知見を紹介 purpose of this presentation is to discuss a）：the re- し，その作動原理と医学的な意義について議論した lationship between NAFLD（as an example of ectopic い． fat accumulation in a key organ）, and insulin resis- tance and type 2 diabetes ; b）the pathogenesis of NAFLD ; and c）the influence of altered early nutri- tion in predisposing to NAFLD and type 2 diabetes.

―S―83 ― シンポジウム18：糖尿病とエピジェネティクス Symposium18：Diabetes and epigenetics 座長 武田 純 小川 佳宏 !Chairs Jun Takeda Yoshihiro Ogawa

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ヒストン脱メチル化酵素Jmjd1aの翻訳後修飾による 膵β細胞機能のエピゲノム制御 メタボリックシンドローム発症機構 神戸大学大学院保健学研究科病態解析学領域分析医科 東京大学先端科学技術研究センター代謝医学分野 学分野 酒井 寿郎 木戸 良明

肥満や生活習慣病などの代謝疾患発症の分子基盤 私たちはこれまでに，膵β細胞においてインスリン に，DNAのメチル化やヒストン修飾による遺伝情報， シグナルが，膵β細胞の生存・維持には必須のシグナ すなわち“エピゲノム”が関与することが明らかとなっ ルであり，その数とサイズを制御することにより，膵 β てきている．H3K9の脱メチル化酵素であるJmjd1aを 細胞量を調節していることを明らかとした．近年， β が関与して 欠損させたマウス（Jmjd1a"!"）は，脂肪の燃焼効率 膵 細胞量調節にエピジェネティクス制御 いることが報告され，注目を集めている．私たちは， が低下し，肥満を中心としたメタボリックシンドロー 膵β細胞におけるインスリンシグナルが様々な環境下 ムに特徴的な症状を呈した．この分子メカニズムとし でエピジェネティクス制御により発現調節を受けてい α て，脂肪酸酸化に関わる核内受容体PPAR や熱産生 ることを見出した． に関わるUCP1の発現を抑制することが報告された． また，近年日本人2型糖尿病候補遺伝子として， しかしながら，Jmjd1aによる代謝関連因子の制御メ GWASによるSNP解析で有意な変異が報告された カニズムの詳細は明らかでない．我々は，これを解明 Kcnq1遺伝子について解析を行った．KCNQ1は電位 するため，Jmjd1aに対するモノクロナール抗体を作 依存性Kチャネルとして細胞膜の再分極を担ってお 成し，ChIP"Seq，複合体解析，さらに不死化した褐 り，膵β細胞においてインスリン分泌に関与している 色脂肪細胞でのloss of functionとgain of functionでの ことが知られている．またKcnq1遺伝子はインプリン トランスクリプトーム解析からその詳細なメカニズム ティング遺伝子の1つであり，その遺伝子領域において 解析を行った． 発現しているノンコーディングRNAである‘Kcnq1ot1’ が，DNAメチル化やヒストンメチル化を介して近傍 この結果Jmjd1aは，1）PPARαおよびPPARαの標 遺伝子の発現を制御している．全身性Kcnq1ノックア 的遺伝子（β脂肪酸酸化に関するプログラム全体の遺 β ウトマウスを用いてKcnq1の機能を欠損させた検討で 伝子），2） 1アドレナリン受容体遺伝子，3）NAD依 は，耐糖能，膵β細胞機能に関する明らかな表現型を 存性タンパク質脱アセチル化酵素遺伝子，4）脱共益 示さない．そこでKcnq1遺伝子のインプリンティング 蛋白UCP1の遺伝子発現を制御することが明らかにさ 機構における影響を検討するために，父方変異マウス れた． （PH），母方変異マウス（MH），野生型マウス（WT） また，近年，細胞内シグナル伝達ネットワークが， に分けて解析した結果，PH群においてのみ有意な出 タンパク質の翻訳後修飾によって制御され，多くの疾 生時の膵β細胞量の減少を認めた．Kcnq1ot1の発現量 患の病因・病態に関与していることが解明されつつあ は，PH群においてのみ有意に低下しており，その結 る．我々は，Jmjd1aの翻訳後修飾を同定し，エネル 果，近傍遺伝子群の一つである細胞周期調節因子 ギー応答シグナルとの関連を検討した．ネイティブ蛋 Cdkn1cのプロモーター領域のヒストンメチル化が変 β 白の質量分析法によるタンパク質翻訳後修飾解析を 化して，Cdkn1cの発現量が亢進する結果，膵 細胞量 減少をもたらすものと考えられた． 行った．βアドレナリン受容体アゴニスト処理でプロ さらに，Kcnq1ot1の発現を人工的に抑制させた テインキナーゼA（PKA）シグナルを増強させたと Kcnq1ot1 truncationマウスを用いても同様に父親か ころ，内在性のJmjd1aのリン酸化レベルが増大し， ら受け継いだアリルにおけるKcnq1ot1の発現を抑制 PKA阻害剤の前処置によって抑制された．また， すると，Cdkn1cの発現亢進に伴う膵β細胞量の有意な Jmjd1aの変異体を用いたin vitro PKA assayあるいは 減少を認めた． in vivoでの免疫沈降アッセイ，さらにはリン酸化モ 私たちは，高脂肪食負荷により，転写因子C!EBPβ ノクロナール抗体作成から，Jmjd1aのN末端のSerが が膵島に蓄積し，分子シャペロンGRP78の発現を低下 PKAシグナルによってリン酸化を受けていることが させることで小胞体ストレスに対し，脆弱となり膵β 明らかとなった．さらにプロテオミクス解析から，こ 細胞量減少を来すことを報告した． のSerのリン酸化依存性にクロマチン構造を変化させ Kcnq1ot1の発現が低下するような状態では，Cdkn1c る複合体が誘導されることが明らかにされた．以上の のプロモーター領域がユークロマチン化している考え ! β 結果より，寒冷あるいは絶食時に見られるような交感 られ，このような状態でC EBP が過食などで蓄積す ると，C!EBPβがCdkn1cのプロモーター領域に結合 神経刺激によってPKAが活性化し，これによって しやすくなることで，Cdkn1cの発現がさらに増加し， Jmjd1aがリン酸化修飾を受けること，そして，核内 β β 膵 細胞量のさらなる減少を引き起こすことを見いだ 受容体と アドレナリン受容体を介した熱産生メカニ した．これらのことから，遺伝素因がある状態で高脂 ズムが示され，Jmjd1aの酵素活性の阻害は肥満を起 肪食や過食といった生活習慣が加わることが2型糖尿 こす可能性が示唆された． 病の発症要因につながることが明らかとなった．

―S―84 ― シンポジウム18：糖尿病とエピジェネティクス Symposium18：Diabetes and epigenetics 座長 武田 純 小川 佳宏 !Chairs Jun Takeda Yoshihiro Ogawa

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肝臓における糖脂質代謝のエピゲノム制御 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌 代謝学分野（糖尿病・内分泌・代謝内科） 小川 佳宏

糖尿病に代表される生活習慣病は環境因子と遺伝素 因の複雑な相互作用により発症する代表的な多因子疾 患であり，この分子基盤としてDNAやヒストンの後 天的修飾によるエピゲノム制御が注目されている．従 来，多くの疫学調査や動物実験により，胎生期の栄養 環境を反映する出生時体重と成人期に発症する生活習 慣病の関連が指摘されている．即ち，胎児期あるいは 個体の成長が著しい新生児期は全身臓器の可塑性が高 い時期であり，胎児期や離乳前後の急激な栄養環境の 変化がDNAメチル化によるメタボリックメモリーと してエピゲノム記憶され，成獣期に発症する生活習慣 病に対する疾患感受性を決定する可能性がある．我々 は既に，低カロリー食により飼育した妊娠マウスが出 産する子宮内胎仔発育遅延マウスでは成獣期の高脂肪 食負荷による肥満が増悪することを証明し，マウスの 胎仔期の栄養環境が何らかの形で記憶されて代謝障害 をもたらすことを明らかにした（Cell Metab. 1 : 371" 378, 2005）．一方，新生仔期のマウスでは抑制されて いる肝臓の新規脂肪合成は，離乳後に急増するが，こ れは脂質の少ない経口食が主体となる離乳後には経口 摂取した糖質より新規に脂肪合成されるためであると 考えられる．我々は既に，新生仔期のマウスの肝臓で は新規脂肪合成の律速酵素glycerol"3"phosphate acyltransferase 1（GPAT1）遺伝子のプロモーター 領域におけるDNAメチル化のダイナミックな変化に より発現が制御されること，妊娠期から授乳期の母マ ウスを過栄養にすることにより，産仔の肝臓における GPAT1遺伝子のDNAメチル化の減少と発現の亢進に 伴って肝脂肪蓄積が増加することを明らかにした （Diabetes 61 : 2442"2450, 2012）．最近では，出生直後 のマウスの肝臓では新規脂肪合成と同様に，脂肪酸β 酸化に関連する遺伝子群がDNAメチル化・脱メチル 化の変化により巧妙に制御されている可能性を見出し ている．胎仔期から新生仔期におけるエピゲノム変化 が成獣期の糖脂質代謝の変化にどのように関連するの か興味深いところである．

本講演では，DNAメチル化・脱メチル化に焦点を 当てて，肝臓における糖脂質代謝のエピゲノム制御と 生活習慣病の関連について議論したい．

―S―85 ― シンポジウム19：新たに注目される糖尿病関連疾患 Symposium19：New attention!drawing diabetes!related diseases 座長 松本 俊夫 髙栁 涼一

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糖尿病と癌―日本糖尿病学会・日本癌学会合同委員会 糖尿病と認知症―動物モデルを用いた発症機序に関す による提言を中心に る検討― 国立国際医療研究センター糖尿病研究連携部1，同糖 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点，九州 尿病研究部2 大学病態制御内科学 野田 光彦1,2，後藤 温2，能登 洋1,2 園田 紀之，井口登與志，髙栁 涼一

2型糖尿病では癌罹患や癌死の増加することが国内 最新の統計では日本における認知症患者は65歳以上 外の多くの疫学研究で指摘されており，近年，日本人 の人口の約10人に1人である約300万人と推定され，今 のデータを含む複数のメタアナリシスなどによって， 後さらに増加することが予想されている．一方，近年 糖尿病と癌リスクとの関連が次第に明らかにされてき の疫学研究で糖尿病は認知症の重要なリスクとなるこ ている（Noto H, et al : J Diabetes Invest 3 : 24"33, とが示されており，糖尿病患者は非糖尿病患者と比較 2012など）． し，アルツハイマー型認知症および脳血管性認知症を 一方，われわれはメトホルミンと全癌および個別の 約2"4倍合併することが明らかとなっている．急速に いくつかの癌について癌罹患・癌死亡に関する文献を 進む高齢化と急増する糖尿病患者を考慮すると糖尿病 システマティックにレビューしメタ解析を行っている に合併した認知症に対する理解と対策は急務である． が（Noto H, et al : PLoS ONE 7（3）：e33411），イン 臨床的には高血糖のみならずインスリン抵抗性，血糖 スリンを含む多くの血糖降下薬について癌リスクとの の日内変動や治療に伴う低血糖も認知症の発症リスク 関係が広汎に検討され，例えばメトホルミンが癌罹患 であることが指摘されている．したがって糖尿病はさ リスクを低下させる可能性が示唆されるなど，糖尿病 まざまなメカニズムによって認知症発症に関わると考 や糖尿病治療と癌との関係については近年大きな関心 えられている． が持たれ，その臨床的・社会的意義も重要性を増して いる． 本シンポジウムでは主にモデル動物の解析から明ら このような状況に鑑み，糖尿病患者および癌患者が かとなった糖尿病と認知症の関連についての知見を紹 年々増加しつつあるわが国において，糖尿病や糖尿病 介する．これまで我々はSTZ誘発性糖尿病マウス，db! 治療と癌との関連についての調査研究を不偏に遂行す dbマウスや高脂肪食負荷マウスを用いて高血糖，イ るべく，日本糖尿病学会と日本癌学会は双方の専門家 ンスリン抵抗性や食習慣が脳の機能障害を引き起こす による合同委員会を設立し，このテーマについての臨 メカニズムを検討してきた．これらのモデルではいず 床的，基礎的検討を行った． れもコントロール群と比べ比較的若年齢より学習能力 本発表では，この合同委員会が集約した提言を紹介 や記憶の障害を引き起こすこと，これらの障害に先行 するとともに，この提言を中心に，これまでの知見を し脳内での酸化ストレスや炎症が惹起されること，こ 文献的に総覧し，糖尿病および糖尿病治療と癌との関 の過程に脳内のマクロファージと考えられているミク 係について広く考察したい． ログリアが関与している可能性を見出した．さらに酸 化ストレスと脳障害との因果関係を検討するため，酸 化ストレス感受性の調整に関与すると考えられている シグナル分子p66shcのノックアウトマウスを作製し た．p66Shcノックアウトマウスは高血糖や脂肪食の 負荷に対して学習や記憶の障害が起こりにくく，酸化 ストレスが認知症発症の重要なファクターであること が示された．また，これまで我々が開発に取り組んで きたMRIとラジカルプローブを使用することで非侵襲 的にレドックス状態を観察可能なRemi（Redox mo- lecular imaging）の脳内酸化ストレス検出における有 用性についても紹介したいと考えている．

以上より糖尿病に合併した認知症の発症には酸化ス トレスと慢性炎症が大きな役割を果たしており，その 対策として血糖コントロールに加えてこれらを標的と した治療法の開発が重要であると考えられた．

―S―86 ― シンポジウム19：新たに注目される糖尿病関連疾患 Symposium19：New attention!drawing diabetes!related diseases 座長 松本 俊夫 髙栁 涼一

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糖尿病関連骨粗鬆症の病態 糖尿病と歯周病～糖尿病関連歯周炎の病態と診断～ 島根大学医学部内科学講座内科学第一 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部歯周歯 杉本 利嗣 内治療学分野 永田 俊彦 長期に血糖コントロールの悪い糖尿病（DM）患者 では骨粗鬆症の合併が多いことは半世紀以上前から指 糖尿病と歯周病は類似点が多い．両者ともsilent dis- 摘されていたが，その後多くのDM患者では骨密度は easeであり，症状を自覚したときには病状が進んでい 維持されていることなどのため，DM合併症としての ること，リスク因子として喫煙やストレスなどの生活 注目度は低いものであった．しかし2000年代にはいり 習慣が挙げられること，糖尿病も歯周病も「炎症」と いう観点から病態を説明できることなどに類似点を見 1型のみならず2型においても長管骨，とりわけ大腿骨 出すことができる．また，糖尿病と歯周病には双方向 近位部骨折（HF）のリスクが高いことを示す報告が の関係があり，糖尿病患者は歯周病になりやすく重症 累積してきている．メタ解析結果も複数報告され，2 化する一方で，歯周病局所の炎症メディエーターが全 型糖尿病（2DM）では骨密度は高値であるにもかか 身に伝播し糖尿病患者の血糖コントロールに悪影響を わらずHFのリスクが有意に高い．また椎体骨折と2 及ぼしている可能性が示されている．臨床的には，歯 DMの関係を検討した我々の成績においても，骨密度 周病治療によってHBA1c値が平均0.4％低下するとい は高値であるが椎体骨折リスクが高い．このように2 うメタ解析の結果が報告されている． DMでは，骨質劣化型の骨脆弱性亢進をきたすことは 世界的なコンセンサスが得られている．骨質は構造特 歯周病は炎症によって歯周組織が破壊される疾患で 性と材質特性に大別されるが，DMにおいては後者， あり，歯肉炎と歯周炎に大別される．歯肉炎は軽度で 組織修復は可逆的，歯周炎は重度で組織修復は不可逆 とりわけコラーゲンの質の劣化が注目されている．コ 的である．糖尿病患者においては，糖尿病関連歯肉炎 ラーゲンは分子間架橋形成されているが，これには酵 と糖尿病関連歯周炎に分類され，後者の糖尿病関連歯 素依存性な生理的架橋と糖化，酸化により時間依存的 周炎は治療が困難な場合が多い．糖尿病関連歯周炎の に形成されるペントシジンを代表とする終末糖化産物 特徴として，歯肉の炎症が著しい，歯肉膿瘍が多発す （AGEs）架橋がある．DM例では前者の低下とともに， る，歯周ポケットの深さやアタッチメントレベルなど 後者の増加がみられ，骨強度が低下するという．筆者 の臨床パラメーターが有意に上昇している点が挙げら らの臨床検討においても，血中ペントシジン濃度の増 れる． 加が骨密度とは独立した骨折リスク因子であることを 示す結果を得ている．一方細胞生物学的にも，高血糖・ 当教室では，歯肉溝滲出液（Gingival Crevicular Fluid : GCF）を分析して歯周炎を診断する研究を行っ 高AGEsはAGEs受容体であるRAGEの発現を高め，骨 ている．これまでに，質量分析の結果からGCF中に 芽細胞分化を抑制する．実際2DM例では骨芽細胞分 約160種の蛋白質が同定されることや，GCFの微量分 化の指標であるオステオカルシン（OC）が有意に低 析から炎症関連蛋白のカルプロテクチンや骨基質蛋白 い．そしてAGEsのおとり受容体として作用するRAGE のI型プロコラーゲンペプチドやオステオポンチンが の細胞外成分であるesRAGEが低いほど椎体骨折リス 歯周組織の炎症や歯槽骨代謝のマーカーとなる可能性 ! クが高いことが示され，AGEs RAGEシグナルの亢進 を示した．一方，GCF中の糖尿病マーカーの研究に が骨脆弱性に関わる．さらに2DM例では血中PTHレ ついては報告が少ない．そこで，GCF中の歯周炎マー ベルが低く，PTH，OCの両者とも低値群で椎体骨折 カーと糖尿病マーカーを分析することにより糖尿病関 リスクが高い結果が得られており，PTH低下を伴う 連歯周炎を明確に診断できないかという課題に現在取 低骨代謝回転，低骨形成が骨の脆弱性に関わっている り組んでいる．GCF中の検査項目は，糖尿病関連マー ! ものと考えられる．構造特性についても，2DM例で カーとしてグリコアルブミン，ペントシジン，TNF α，レジスチン，YKL!40およびアディポネクチンを， は皮質骨が薄く，小孔が多発しているという．以上， 歯周炎マーカーとしてカルプロテクチンを定量した． DM関連骨粗鬆症においては，骨密度から想定される これらのマーカーと歯周炎の臨床病態との関連を調べ 以上に骨折リスクが高まっているため，骨量減少レベ た結果，GCF中のグリコアルブミンレベルは糖尿病 ルから薬物治療介入を考慮する必要性を提言してい 患者で高く，血中HbA1cレベルや血糖値と相関する る．一方，DMに併存しやすい高血圧などが骨折リス ことを見出した．また，カルプロテクチンレベルは歯 クをさらに高めている可能性，さらにDMなどの生活 周炎患者で有意に高く，糖尿病患者では非糖尿病患者 習慣病に対する治療薬が骨代謝や骨折リスクに影響を より軽度に高い傾向が認められた．以上の結果から， 及ぼす可能性にも配慮する必要がある．本シンポジウ GCF中のグリコアルブミンおよびカルプロテクチン ムでは，DM合併症としての骨粗鬆症の病態を中心に を測定することは糖尿病関連歯周炎の診断に有用であ 述べるとともに，その管理にも言及したい． る可能性が示された．

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