UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985 Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
F
Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001 Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0. Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
*Enseignants Militaires MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique EL KABBAJ DRISS Néphrologie EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique HASSANI AMALE Pédiatrie HERRAK LAILA Pneumologie JANANE ABDELLA TIF Urologie JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie MAKRAM SANAA Pharmacologie OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV SABRY MOHAMED Cardiologie SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*Enseignants Militaires
DECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie BOUCHRIK MOURAD Parasitologie DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique DOBLALI TAOUFIK Microbiologie EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique JAHIDI MOHAMED O.R.L LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique
SABIR MARIA Psychiatrie SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.
*Enseignants Militaires AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale EL ASRI FOUAD Ophtalmologie ERRAMI NOUREDDINE O.R.L NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines
Dédicaces
A la mémoire de mon père
Cette thèse est dédiée à la mémoire de mon père, Abdellah Salaheddine , décédé lors de ma troisième année , qui m'a toujours poussé et motivé dans mes études. Sans lui, je n'aurais certainement pas fait de longues études.
Cette thèse représente donc l'aboutissement du soutien et des encouragements qu'’il m'a prodigués tout au long de ma scolarité. Qu’il en soit remercié par cette trop modeste dédicace.
je te remercie pour ton amour incomparable, j’aurai aimé que tu sois à mes côtés ce jour, mais le destin en a décidé autrement. J’espère que tu es fier de moi papa.
Je t’aime …
Que ton âme repose en paix.
A la mémoire de mon grand frère Abdelhak Salaheddine
A mon frère décédé le 24.11.2008 à l’âge de 27 ans
Tu seras à jamais dans mon cœur pour la vie et sache que je t’aime avec l’âme et non avec le cœur, car un jour mon cœur arrêtera de battre, tandis que l’âme dure une éternité… A ma chère grande famille
A ma très chère mère zaina Ait Said
Source inépuisable de tendresse, de patience et de sacrifice. ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours tout au long de ma vie.
Quoique je puisse dire et écrire, je ne pourrais exprimer ma grande affection et ma profonde reconnaissance. J’espère ne jamais te décevoir ni trahir ta confiance et tes sacrifices.
Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t’accorder la santé, longue vie et bonheur.
A mon grand frère Mhamed Salaheddine , son épouse Hafida et leurs petits enfants
Mon cher frère qui est mon deuxième père, les mots ne suffisent guère pour exprimer l’attachement, l’amour et l’affection que je porte pour toi.
A mon frère Khalid Salaheddine, son épouse Najat et leurs petits enfants
Votre aide, votre générosité, votre soutien ont été pour moi une source de courage et de confiance.
Qu’il me soit permis aujourd’hui de vous assurer mon profond amour et ma grande reconnaissance. A ma très chère sœur Fatima Salaheddine, son mari Brahim et leurs enfants
Plus qu’une sœur, tu es mon amie, ma confidente, ma complice.
Ce témoignage d’affection est bien peu de choses au regard de tous ce que je te dois.
Toute ma reconnaissance et ma profonde gratitude.
A mon cher fiancé Julien Ganteil
Merci d’avoir donné un sens à ma vie.
Merci pour ton amour, ton soutien et les encouragements qui ont toujours été pour moi un grand réconfort.
Merci pour ta gentillesse et ton sens du sacrifice.
Je te dédie ce travail qui est aussi le tien, en implorant Dieu le tout puissant de nous accorder une longue vie de bonheur, de prospérité et de réussite. J’ai hâte de commencer cette nouvelle étape avec toi.
Je t’aime tout simplement A tous mes amis et mes collègues
En particulier Bouchra, Imane, Omayma, Hind, Selma,chaimaa, Sophia, Kenza, Hanane , Hamid , Abdelkrim, jihad, Fatima O. Fatima.L, Linda , Mariem B.,, Aya, Khadija, Houssam, Youssef, Khalil, Hamza, soukaina, Kawtar, Dounia, Maha, Mariem S. , Selma S.
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et sœurs et des amis sur qui je peux compter.
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
Remerciements
A notre maître et président de thèse
Le Pharmacien colonel ABDELLAH DAMI
Professeur de Biochimie à la faculté de Médecine et Pharmacie de Rabat,
Spécialiste de val de grâce, Responsable en Service de Biochimie à l’hôpital militaire Med.V. RABAT
Vous nous faites l’insigne honneur d’accepter la présidence de notre thèse.
Nous avons pu apprécier vos qualités humaines et professionnelles.
Nous garderons toujours de votre enseignement de notre passage dans le service en tant qu’externe, un souvenir indélébile.
Veuillez cher président et maitre, croire à l’expression de notre plus profond respect et notre sincère admiration. A notre maître et rapporteur de thèse
Professeur RACHID NEJJARI
Professeur de Pharmacognosie à la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Pharmacien hospitaliére à l’hopital Moulay Youssef -RABAT
Vous nous avez inspiré le sujet de thèse, vous nous avez guidé tout au long de son élaboration, avec bienveillance et compréhension, flexibilité et disponibilité ont été les qualités les plus marquantes au cours de cette collaboration. Votre accueil si simple, pour l’un de vos élèves, vos qualités humaines rares, vos qualités professionnelles ont été un enseignant complémentaire pour notre vie professionnelle et privée.
Veuillez accepter ici, cher maître, l’expression de notre gratitude et l’expression de notre profonde reconnaissance. A notre maître et juge de thèse
Professeur JAOUAD EL HARTI
Professeur de Chimie Thérapeutique à la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Et Responsable du Service stérilisation
À l’Hôpital Avicenne- RABAT
Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail.
Nous avons apprécié votre grande compétence professionnelle,
votre dynamisme et votre extrême sympathie.
Veuillez croire en l’assurance de notre respect profond
et de notre vive reconnaissance. A Notre maître et juge de thèse
Professeur MOHAMED MEIOUET
Professeur de Droit pharmaceutique à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Docteur en Pharmacie et Docteur, chercheur en DROIT
Nous sommes particulièrement touchés
par la spontanéité et la gentillesse avec lesquelles vous avez bien vouluaccepter de juger ce travail. Nous avons pu apprécier vos qualités professionnelles et humaines.
Veuillez trouver ici cher maitre, le témoignage de notre reconnaissance et de nos sincères remerciements.
Liste des abréviations
Liste des abréviations
(Δ9-)THC : (Δ9-)tétrahydrocannabinol [Ca2+]i : Concentration de calcium intracellulaire 11-OH-Δ9-THC : 11-hydroxy-tétrahydrocannabinol 2-AG : 2-Arachidonoylglycérol 5-HT : Sérotonine 5-HT : 5-hydroxytryptamine AC : Adénylate cyclase ADN : Acide désoxyribonucléique AEA : Arachidonoylethanolamine (anandamide) AMM : Autorisation de mise sur le marché AMPc : Adénosine monophosphate cyclique ANG : Angiopoiétine ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ARNm : Acide ribonucléique messager ATU : Autorisation temporaire d’utilisation Aβ : Amyloid beta CB1 : Récepteur cannabinoïde de type 1 CB2 : Récepteur cannabinoïde de type 2 CBD : Cannabidiol CBN : Cannabinol CDK1 : Kinase cycline dépendante
CEPS : Comité économique des produits de santé CFU : Unité formant colonie cm : Centimètre COMT : Catéchol-O-méthyltransférase COX : Cyclooxygénase Dop : Dopamine ERK1/2 : Extracellular signal-related protein kinase FAAH : Fatty acid amide hydrolase GABA : Acide gamma -aminobutyrique GIRK1 : Canaux potassiques à rectification interne GPR55 : Récepteur orphelin couplé aux protéines G ICAM : Intercellular Adhesion Molecule IFNα : Interféron alpha IL : Interleukine JNK : Jun (c-Jun N-terminal) kinase LOX : Lipoxygenase MA : Maladie d’alzheimer MAP kinases : Mitogen-activated protein kinases Met : Méthionine MGL : Monoacylglycérol lipase MICI : Maladie inflammatoire chronique de l’intestin ml : Millilitre NO : Oxyde nitrique
OMC : Office pour le cannabis médical ONU : Organisation des Nations Unis PAI-1 : Inhibiteur de l’activateur du plasminogène1 PI3K : Phosphatidylinositol-3-kinase PKA : Protéine kinase A PKB (Akt) : Protéine kinase B PPAR : Peroxisome proliferator-activated receptor RCPG : Récepteur couplé aux protéines G SAM : Stupéfiants et accidents mortels SEC : Système endocannabinoïdes SED : Suppression de l’Excitation induite par la Dépolarisation SEP : Sclérose en plaques SNC : Système nerveux central SNP : Systéme nerveux périphérique THC : Δ-9-tetrahydrocannabinol THCA : Acide tétrahydrocannabinolique TNF : Facteur de nécrose tumorale VCAM : Vascular cell adhesion molecule VEGF : Facteur vasculaire de croissance endothéliale VIH : Virus de l'immunodéficience humain μG : Microgramme
Liste des illustrations
Liste des figures
Figure 1: planche botanique de cannabis. Sativa L...... 14
Figure 2: Feuille de Cannabis Sativa ...... 15
Figure 3: Agrandissement de trichomes ...... 16
Figure 4: Structure des principaux cannabinoïdes ...... 19
Figure 5 : Principales voies métaboliques du Δ9-THC chez l’homme ...... 23
Figure 6 : Structures moléculaires des récepteurs CB1 et CB2 ...... 28
Figure 7 : Répartition des récepteurs CB1 et CB2 dans l'organisme en fonction du % en ARNm correspondant retrouvé ...... 30
Figure 8 : Les voies de signalisation déclenchées par les cannabinoïdes ...... 37 figure 9 Préparation de cannabis, distribuée par Parke Davis &Co ...... 47
Figure 10: Le sativex ® ...... 49
Figure11 :Cesamet...... 56
Figure12 : Marinol® actifs du cannabis sativa...... 61
Figure 13 : culture du cannabis dans le nord du Maroc ...... 100
Figure 14: Carte législative de la détention et de l’usage du cannabis (au 1er janvier 2013) ...... 102
Figure 15 : carte législative du cannabis aux Etats Unis ...... 108
Liste des tableaux
Tableau 1:Détermination des chimiotypes de Cannabis sativa d’après leur teneur en (%) ...... 20
Tableau 2 : Répartition des récepteurs CB1 au niveau du SN et les symptômes associés à leur Activation ...... 29
Tableau 3 : schéma posologique de Sativex ...... 52
Tableau 4 : les effets indésirables de Cesamet® ...... 58
Tableau 5 : interactions médicamenteuses du nabilone d’après Valeant pharmaceuticals ...... 60
Tableau 6 : Pharmacocinétique de Marinol® ...... 62
Tableau 7: Effets indésirables fréquents liées au dronabinol(1à10%) D’après Unimed pharmaceuticals Inc. Ref ...... 64
Tableau 8 : Effets indésirables peu fréquents liées au dronabinol (moins de 1%) d’après Unimed pharmaceuticals Inc...... 64
Tableau 9 : Effets indésirables rares sans liens direct avec le dronabinol (moins de 1%) d’après Unimed pharmaceuticals Inc...... 65
Tableau 10 :interactions médicamenteuses du dronabinol d’après Unimed pharmaceuticals inc...... 66
Tableau 11 : Teneur en THC et cannabidiol des différentes variétés de cannabis médical commercialisées par Bedrocan ...... 69
Tableau 12: Réglementation du cannabis médical dans quelques pays du monde et statut juridique inspiré du Moniteur des pharmacies N°2982 du 4 Mai 2013 ...... 111
Sommaire
Introduction ...... 1
Partie une : Généralité ...... 4
I. présentation de la plante ...... 5
1. Histoire des applications médicales du cannabis ...... 5
1.1 L’ERE néolithique : une culture ancestrale a des fins multiples ...... 5
1.2 Du moyen-âge a la renaissance : une diffusion limitée des connaissances ...... 6
1.3 Le 19eme siècle : la redécouverte des propriétés médicinales du chanvre ...... 7
1.4 Le vingtième siècle : la prohibition de la recherche sur le cannabis ...... 10
1.5 Le chanvre médical de nos jours : l’amorce d’un changement ...... 13
2. Aspect botanique ...... 13
2.1. Classification ...... 13
2.2. Description botanique ...... 14
2.3.Culture de cannabis ...... 16
3 . Composition chimique ...... 17
3.1. Biosynthèse des phytocannabinoïdes ...... 17
3.2.Les principaux cannabinoïdes de la plante ...... 18
4. Aspect pharmacocinétique ...... 20
4.1. Absorption ...... 20
a) Administration par inhalation ...... 21
b) Administration orale ...... 21
4.2. Distribution ...... 22
4.3. Métabolisme ...... 23
4.4. Elimination ...... 24
II. Le système endocannabinoïde...... 26
1. L'exploration du système ...... 26
1.1. Les récepteurs cannabinoïdes ...... 26
a)La structure moléculaire ...... 27
b) La distribution ...... 28
2. Les ligands ...... 30
2.1. Les phytocannabinoïdes ...... 30
2.1.1. Les endocannabinoïdes ...... 31
a. L'anandamide ...... 32
b. Le 2-arachidonoylglycérol ...... 32
2.1.2. Les cannabinoïdes synthétiques ...... 33
3) Les mécanismes de transduction ...... 33
3.1. La voie de l'adénylate cyclase ...... 33
3.2. Les canaux ioniques...... 34
3.3. La voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes ou MAP-kinases ...... 35
3.4. Autre ...... 36
4. Les fonctions du système ...... 38
4.1 .Effets sur la neurotransmission ...... 38
4.2. Effets au niveau cellulaire...... 39
4.3. Conséquences sur l’organisme ...... 39
III. Les différents modes d’utilisations ...... 41
1- L’ingestion ...... 41
a. Le bhang ...... 41
b. La tisane ...... 41
c. La teinture mère ...... 42
d. Le maajoun ...... 42
e. L’extrait gras (ou beurre de cannabis) ...... 42
f. Les brownies ...... 43
2- L’inhalation ...... 43
a. Le joint ...... 44
b. La pipe ...... 44
c. Le vaporisateur ...... 44
Partie deux : Les médicaments issus de cannabis ...... 46
I. Les Médicaments issus de cannabis disponible actuellement sur le marché mondial ...... 48
1.SATIVEX ® ...... 48
1.1. Présentation, galénique ...... 48
1.2. Indications ...... 49
1.3. Mécanisme d’action ...... 49
1.4. Pharmacocinétique ...... 50
1.5. Posologie ...... 50
1.6. Contre-indication ...... 52
1.7. Précautions d’emploi ...... 53
1.8. Les effets indésirables ...... 53
1.9. Les interactions médicamenteuses ...... 54
1.10. Conservation ...... 54
1.11. Règles de prescription et de dispensation ...... 55
2.CESAMET® (nabilone) ...... 56
2.1. Présentation galénique ...... 56
2.2.indication ...... 56
2.3 Pharmacologie ...... 56
2.4. posologie ...... 57
2.5. Contre-indication ...... 57
2.6. Effets indésirables ...... 57
2.7. Précautions d’emploi ...... 58
2.8. interactions médicamenteuses ...... 60
2.9. Toxicité et conservation ...... 60
3.MARINOL® ...... 61
3.1. Présentation galénique ...... 61
3.2. Pharmacodynamie ...... 61
3.3. Pharmacocinétique ...... 62
3.4. Indication ...... 62
3.5. Posologie ...... 63
3.6. Effets indésirables ...... 64
3.7. Contre indication ...... 65
3.8. Précautions d’emploi ...... 65
3.9. Interaction médicamenteuse ...... 66
3.10. Toxicité et conservation ...... 67
4. Cannabis de la firme BEDROCAN BV ...... 68
Partie trois : L’usage thérapeutique du cannabis ...... 70
I. Analgésique ...... 71
1. Mécanismes de l’analgésie induite par les Cannabinoïdes ...... 71
a. Mécanisme central ...... 72
b. Mécanisme spinal ...... 72
c. Mécanisme périphérique ...... 73
II . Antiémétique ...... 73
III.Anorexie et perte d’appétit chez les sujets VIH+ ...... 76
IV. Potentiel thérapeutique ...... 77
1. Traitement des pathologies neurologiques ...... 77
1.1. Sclérose en plaque ...... 77
a. Quelques éléments de pathologie ...... 77
b. Pourquoi le cannabis convient-il au traitement symptomatique de
la SP ? ...... 78
c. Etudes d’efficacité...... 78
1.2. Maladie d’Alzheimer ...... 80
1.3. Syndrome de dravet ...... 82
a. Témoignage de charlotte ...... 84
1.4. Maladie de Parkinson ...... 85
2. Effet anti-tumoral ...... 86
a. Induction de l’apoptose ...... 87
b. Induction de l’angiogenèse ...... 87
c. Avenir potentiel ...... 89
3. Cannabis et Inflammations ...... 90
4. Asthme ...... 92
5. Glaucome ...... 93
Partie quatre : Etat des lieux de la réglementation du cannabis dans quelques pays au monde, limites d’utilisation du cannabis ...... 96
I) Etat des lieux de la réglementation du cannabis dans quelque pays au monde ...... 97
1. Quelque définitions de termes juridiques ...... 97
2. Maroc : législation encore hermétique ...... 98
a. Loi n ° 1-73-282 ...... 98
2.1. Maroc : le débat parlementaire sur la législation de la Culture du cannabis ...... 100
3. Législation des pays européens ...... 102
3.1. Cas particulier des Pays Bas ...... 104
3.2. Ce que dit la loi en France ...... 105
4. Législation des pays américains ...... 106
4.1. Les Etats-Unis ...... 106
4.2. Le Canada...... 108
4.3. Amérique central et Amérique de sud ...... 109
II. Les limites d’utilisation de cannabis ...... 115
1. Cannabis et conduite automobile ...... 115
2. Fonctions cognitives et psychomotrice ...... 116
2.1. A court terme ...... 116
2.2. A long terme ...... 117
2.2.1 La tolérance et la dépendance...... 118
2.2.2. Les troubles psychologiques ...... 118
2.2.3. Le risque de développement de maladies mentales...... 119
2.2.4. Cas particulier de la schizophrénie ...... 120
3. Effets somatiques ...... 120
3.1. A court terme ...... 120
3.2. A long terme ...... 121
III. Conclusion ...... 124
Résumés
Bibliographie
Introduction
1 La médecine actuelle est en quête perpétuelle de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Dans des pathologies aussi diverses et variées que la sclérose en plaques, le syndrome de Dravet, la maladie de parkinson ou encore le glaucome, plusieurs principes actifs existent déjà à l’heure actuelle or certains effets indésirables ou une efficacité parfois limitée peuvent altérer l’observance des patients. C’est la raison pour laquelle les scientifiques essayent aujourd’hui de se tourner vers des alternatives thérapeutiques qui pourraient constituer les futurs médicaments de demain. C’est dans cette optique que le cannabis médical présente un intérêt particulier.
Pourquoi aborder le Cannabis dans le cadre d'une thèse d'exercice pour un pharmacien d'officine ? Avant tout par curiosité : c'est un sujet actuel qui fait débat, partout autour de nous. Dans les revues scientifiques, dans les émissions télévisées, sur internet et au sein des publications qui se multiplient, beaucoup s'interrogent. Alors c’est quoi la situation actuelle des lois sur le cannabis mondialement ? que dit la loi au Maroc ?
La médecine peut-elle réellement en tirer un usage thérapeutique efficace ?
L’objectif sera de donner un aperçu de l’histoire et de la pharmacologie du cannabis en rapport avec les connaissances scientifiques actuelles concernant l’utilisation actuelle et potentielle des préparations à base de cannabis et des cannabinoïdes purs à des fins thérapeutiques ainsi de présenter les médicaments existant dans le marché mondial .
C'est donc un large tour d'horizon qui se présente à vous, par une synthèse bien peu exhaustive de faits et données gravitant autour de cette plante qui possède beaucoup de choses à offrir, malgré les risques qu'elle comporte.
2 Dans cette démarche et suivant le plan précédemment énoncé, nous nous intéresserons en premier lieu, à comprendre ce qu'est le cannabis. Nous le définirons afin de mieux le connaître, nous verrons sa composition chimique , son aspect pharmacologique nous allons étudier les différents effets des cannabinoïdes ainsi que du système endogène.
En second lieu, nous nous intéresserons aux applications thérapeutiques possibles, notamment grâce à l’élaboration de molécules synthétiques permettant une meilleure connaissance des mécanismes d’action des cannabinoïdes ainsi que le développement de médicaments existant sur le marché mondial.
Enfin, nous nous pencherons sur l’aspect législatif afin de voir les différentes réponses apportées par le Maroc et d'autres pays par rapport au cannabis drogue et au cannabis médicament. Nous conclurons en décrivant les conséquences physiques et psychologiques liées à l'utilisation de cette drogue de manière régulière (évidemment dûes à la dépendance aux différentes substances addictives), mais aussi les problèmes comportementaux induits par cette consommation.
3
Partie une : Généralité
4 I. présentation de la plante
1. Histoire des applications médicales du cannabis :
1.1 L’ERE néolithique : une culture ancestrale a des fins multiples
Le cannabis, qui n’est autre que le nom latin du chanvre est une plante originaire d’Asie mineure cultivée pour ses fibres, ses graines ou ses fleurs depuis des millénaires par les civilisations anciennes, des contreforts de l’Himalaya jusqu’au bassin méditerranéen, comme en témoignent de nombreuses fouilles archéologiques (Chine, Inde, Perse, Mésopotamie, Phénicie, Assyrie, Egypte, Grèce) que plusieurs ouvrages ont décrit. [2]
Cette plante aurait été importée en Russie et en Europe par les scythes au 7ème siècle av J-C, puis sur le continent américain au début du 17ème siècle suite à la colonisation européenne.
L’idéogramme chinois signifiant chanvre, mà, qui a peu évolué au fil des siècles, pourrait représenter deux plantes dans un séchoir.
Cette première représentation du produit récolté atteste de sa culture ancestrale par l’Homme, probablement à des fins alimentaires originellement, en tant que céréale, puis à des fins textiles. [3]Le chanvre pourrait ainsi faire partie des premières cultures qui ont permis la sédentarisation de l’espèce humaine.
Les propriétés médicinales du chanvre, sont connues également depuis l’ère néolithique, si l’on se réfère au Pen Ts'ao de l’empereur Shen nung, le plus vieux recueil de médecine connu écrit, selon la légende, par le père de la médecine chinoise en -2737 av J-C. Ce manuel traite des indications de 365médications dérivées de plante, de minéraux et d’animaux. Le cannabis y est
5 mentionné contre les douleurs d’origine rhumatismale, la goutte, les absences mentales, les maladies de la femme, paludisme et le béribéri.
De nombreux autres textes anciens mentionnent son application à des fins thérapeutiques, notamment en Inde (4ème livre des Veda en -1500 av J-C) où le chanvre fortement psychoactif est considéré comme une plante sacrée et guérisseuse par la médecine ayurvédique, mais aussi en Perse (Zend Avesta), en Assyrie (tablettes d’argiles de Nivive) ou en Egypte (papyrus d’Ebers en -1500 av J-C).
Ses propriétés médicinales étaient également connues chez les Grecs et les Romains, comme le rapportent les écrits de Pline l’ancien, de Dioscoride (1er siècle) ou de Gallien (2ème siècle) [2] et le chanvre serait cultivé en Italie depuis plusieurs millénaires comme le rapporte une étude récente [4].
1.2 Du moyen-âge a la renaissance : une diffusion limitée des connaissances :
Durant notre ère, le large éventail des applications médicales traditionnelles du cannabis a été transmis dans tout l’espace arabo-musulman, s’étendant de la Perse jusqu’en Espagne, notamment grâce à Avicenne (10ème siècle) et son ouvrage de référence en 5 volumes (Canon de la médecine) où le cannabis y était indiqué entre autres pour les maladies neurologiques, telles que l’épilepsie et la migraine, ainsi que les dysménorrhées et les accouchements difficiles. En Europe du nord, les premières indications sur l’usage du cannabis à des fins thérapeutiques datent de plus de 1000 ans.
Elles se rapportent surtout aux graines de chanvre (ou chènevis) et à des préparations prescrites en usage externe (fumigation ou cataplasme). Les
6 herboristes du Moyen Âge faisaient la différence entre le chanvre engraissé (cultivé ou Sativa), utilisé par exemple contre la toux et la jaunisse, et le chanvre bâtard (naturel ou Ruderalis), appliqué empiriquement contre les nodosités et les tumeurs.[2]
Au cours de la renaissance, ses vertues sont alors décrites dans un grand nombre des travaux du médecin suisse Paracelse (16ème siècle) et John Parkinson (17ème siècle), médecin du roi d’Angleterre, cite les herboristes des siècles précédents, tout en ajoutant quelques idées nouvelles : « en cas de jaunisse, en particulier au début de la maladie, quand elle est encore accompagnée de frissons, les graines de chanvre bouillies réduisent le blocage de la vésicule biliaire. Elles soulagent aussi les douleurs des coliques et diminuent le liquide désagréable émanant des intestins.»[5]
Dans un de ses ouvrages, le professeur J-A Murray (18ème siècle) consacra douze pages à l’étude du cannabis : il le recommande comme analgésique et anesthésiant, ainsi que pour traiter la gonorrhée et la jaunisse.
Le père de l’homéopathie, Samuel Hahnemann, écrit en 1797 que « si jusqu’à présent ce ne sont que les graines qui sont utilisées, il semble que d’autres parties de la plante soient encore plus efficaces et méritent également de gagner en considération.» Le Cannabis Sativa L. figurait alors parmi les premières plantes utilisées en homéopathie au début du 19ème siècle .[2]
1.3 Le 19eme siècle : la redécouverte des propriétés médicinales du chanvre
Le chanvre cultivé en Europe, qui présentait naturellement un faible taux de Tétrahydrocannabinol,était cependant davantage connu pour la résistance de
7 sa fibre (voiles, cordages, habits, papier) et les qualités nutritives de sa graine, que pour ses vertues thérapeutiques.[3] Le chanvre indien (cannabis Indica), terme introduit pour la première fois par le naturaliste allemand Georg Eberhard Rumpf (1627-1702) n’a été importée que tardivement en Europe, via la colonisation au 19ème siècle. En France par exemple, le chanvre indien est arrivé avec les soldats et les médecins de retour de la campagne d’Egypte menée par Bonaparte.
La découverte en Occident des vertus thérapeutiques des fleurs de cannabis est attribuée à l’écossais Sir William Brooke O'Shaughnessy, médecin, scientifique et ingénieur( En 1833), en tant qu’employé de la British East India Company, il se rendit pour la première fois en Inde, d’où il rapporta des spécimens de chanvre indien, à l'intention des Jardins botaniques royaux de Kew.
Très rapidement, il s’intéressa au potentiel thérapeutique du cannabis et publia en 1839 une synthèse de ses expériences [6], qui fut accueillie avec beaucoup d’intérêt en Grande-Bretagne.
D’abord, il rendit compte des différents emplois traditionnels et thérapeutiques de la plante en Inde (médecine traditionnelle ayurvédique) et réalisa ensuite des études sur les animaux et sur l’homme, afin de bien comprendre son action et de mieux évaluer ses effets secondaires. Suite à ses premiers résultats, il en vint à la conclusion, qu’en raison de la « parfaite innocuité de la résine de cannabis, une étude complète devrait être menée sur des cas cliniques où les qualités manifestes de la plante promettent un bénéfice thérapeutique important.»
8 Les rapports publiés par cet illustre pionnier, suscitèrent un véritable engouement scientifique pendant la seconde moitié du 19ème siècle et nombreux furent les médecins qui exposèrent leurs expériences convergentes, à travers diverses publications sur les différentes espèces de cannabis en Europe et en Amérique du Nord. En France, le plus connu d’entre eux est assurément le psychiatre J-J Moreau qui créa avec Théophile Gautier le club des haschischins en 1844, afin d’étudier les effets du produit chez les artistes.[5]
Le chanvre Indica prouva rapidement son utilité pour le corps médical dans de nombreuses indications et fut alors distribué massivement dans toutes les herboristeries d’antan.[7]
Il entra dans la pharmacopée américaine officielle en 1851 a connu son apogée aux Etats-Unis à la fin du 19ème siècle. Il était prescrit généralement comme analgésique (névralgie et rhumatisme), sédatif, antispasmodique, antiémétique, antidépresseurs mais également comme traitements contre l’hystérie, le delirium tremens et les psychoses.
L’entreprise pharmaceutique allemande Merck était alors le premier producteur de préparations cannabiques en Europe, dont le cannabinum tannicum, commercialisé en 1882, le cannabinon en 1884 et le cannabin en 1889. En Grande-Bretagne apparurent ensuite les préparations prêtes à l’emploi de Bourroughs ou Wellcome ; aux États-Unis, celles de Squibb, Parke, Davis ou Eli Lilly. Parmi tous ces médicaments disponibles sur le marché à la fin du 19ème siècle, la majorité était administrée par voie orale sous forme de teinture mère (extraits de cannabis dans un solvant d’alcool éthylique), environ un tiers constituait des préparations à usage externe et quelques-unes devaient être inhalées, comme des cigarettes contre l’asthme, aussi étonnant que cela puisse paraitre.[2]
9 1.4 Le vingtième siècle : la prohibition de la recherche sur le cannabis
Au début du 20ème siècle, la consommation récréative de cannabis était toujours peu connue en Europe,excepté par les élites de la société. Ainsi, A J. Kunkel, professeur de Würzburg, souligna en 1899 dans son manuel de toxicologie : « l’abus chronique de préparations à base de cannabis, ou cannabisme,semble être largement répandu en Asie et en Afrique mais n’a pas été observée en Europe». A cette époque, le développement des injectables et des médicaments synthétiques, dont l’aspirine, les barbituriques et les dérivés opiacés, contribua à la mise à l’écart des produits naturels, d’autant que les scientifiques ne parvenaient pas à identifier la structure chimique du THC et que ce dernier n’était pas injectable.
La première moitié du 20ème siècle fut marquée par la sacralisation du corps médical, favorisée par la publicité intensive de l’industrie pharmaceutique et propice à l’émergence d’un courant hygiéniste discriminant l’usage de drogues naturelles à but récréatif au profit des nouveaux médicaments de synthèse produits en Europe et en Amérique du nord. A partir de 1916, l’usage de chanvre est interdit en société en France et la vision exotique du chanvre s’estompe peu à peu partout en Europe.
Outre Atlantique, c’est l’époque des ligues de tempérance (prémisses de la prohibition de l’alcool) un courant moraliste aux relents racistes, fondé sur le fait que le plaisir éloignerait du travail.
Ce courant stigmatise les différentes minorités ethniques, accusées de répandre immoralement dans leur pays l’usage d’opium (péril jaune), de coca ou de chanvre (péril afro-hispanique).
10 L’usage de produit, accessible seulement aux personnes pouvant consulter un médecin, ne peut alors être toléré qu’à des fins médicales, emboitant le pas à l’industrie pharmaceutique. Pour information, l’héroïne a été mise au point et commercialisée par Bayer dans le monde entier à grand coup de publicité de 1898 à 1908 pour soigner la toux des tuberculeux et la dépendance à la morphine[8].
A ce contexte socio-culturel et industriel défavorable aux produits naturels s’ajoute les pressions des Etats-Unis sur la S.D.N. pour une criminalisation de toutes les activités liées aux stupéfiants, dont le chanvre, à travers les conventions de Genève de 1925, 1931 et 1936, qui limitèrent le commerce international du cannabis naturel à des seules fins médicales ou de recherche et imposèrent un contrôle très strict de cette activité.
L’intérêt initial de la prohibition est sans nul doute économique, que ce soit pour les états coloniaux qui assuraient légalement dans leur colonie le commerce des produits interdits dans leur pays ou pour l’industrie pharmaceutique qui s’assurait un monopole. En 1948, la responsabilité d’établir quelles sont les drogues dangereuses est confié à l’O.M.S. sous la tutelle de l’O.N.U., suite au protocole de Paris.[8]
La deuxième moitié du 20ème siècle fut marquée par un quasi statu quo de la Recherche sur le cannabis qui ne trouva son essor qu’à l’aube du nouveau millénaire. Le discrédit progressif porté sur la consommation récréative de produit conduisit en effet à la régression de l’utilisation médicale du chanvre et la France finit par retirer le cannabis officiellement de sa pharmacopée en 1953.
Elle ratifia en 1961, aux côtés de 72 autres états, la convention unique sur les stupéfiants des Nations Unies qui place le cannabis au tableau 4 dit des
11 substances les plus dangereuses et sans aucune utilité médicale et surtout, mettant un coup d’arrêt à la Recherche médicale, asservie à l’O.I.C.S.
Cette recherche a redémarré timidement suite à l’identification de la structure du THC par Gaoni et Mechoulam en 1964 [9], notamment afin de démontrer les conséquences dommageables de son usage, sous contrôle strict de la publication des résultats. Cependant, cette recherche a pris véritablement son essor qu’à la fin du siècle avec la découverte du système endocannabinoïde : en 1988, il a été démontré pour la première fois par l'équipe américaine de Howlett que certains des effets attribués aux cannabinoïdes sont dus à leur liaison à des récepteurs spécifiques couplés à une protéine G. La structure d’un cannabinoïde endogène a été identifiée pour la première fois en 1992 [10].
Ces avancées scientifiques ont permis sans nul doute de mieux comprendre le rôle bénéfique des endocannabinoïdes et d’inverser la tendance de la recherche sur le cannabis, en cherchant plus à démontrer ses bienfaits que ses effets secondaires indésirables.
Ceci a également permis de rassurer en conséquence les politiques et l’opinion publique sur le cannabis médical, entrainant une modification sensible des représentations à la fin du siècle.
En 1999, une A.T.U. très stricte autorise en France la mise sur le marché du Marinol® et du Césamet®,analogue de synthèse du THC : l’un ou l’autre de ces produits a été délivré nominativement à 74patients en 15 ans (et refusé à 20 patients).
12 1.5 Le chanvre médical de nos jours : l’amorce d’un changement
Ce début du 21ème siècle représente assurément un virage concernant le cannabis médical dont l’utilité est désormais reconnue par la communauté scientifique internationale, suite à l’accumulation des études allant dans ce sens dans diverses indications. Pour exemple, un décret autorise depuis peu la commercialisation des cannabinoïdes en France : des demandes d’A. M. M. peuvent être déposées auprès de l’agence de sécuritédu médicament depuis le 5 juin 2013 et Sativex l’a obtenu le 9 janvier2014 pour la sclérose en plaques, à dominante spastique (délivrance par des spécialistes uniquement).[11]
2. Aspect botanique
2.1. Classification :
Embranchement des Spermatophytes (plantes à graine)
Sous embranchement des Angiospermes (plantes à ovaire)
Eudicots (embryon à deux cotylédons)
Classe des Rosidées
Sous classe des Eurosidées
Ordre des Rosales
Famille des Cannabacées
Genre Cannabis L.
Espèce Cannabis sativa L.
13
Figure 1: planche botanique de cannabis. Sativa L. [12]
2.2. Description botanique :
Le cannabis est une plante herbacée annuelle répondant au nom latin de Cannabis sativa Linneae.». elle fait à maturité 1 à 2 mètres de haut et dégage une forte odeur caractéristique .
Cette herbe en effet est dioïque et longtemps le caractère femelle a été attribué au plan mâle , c’est linné qui corrigera cette erreur. [13]
Ses feuilles en parties basses sont opposées, pétiolées, palmatiséquées , à 5- 7 segments lancéolés-acuminés ,dentés ,alors qu’au sommet elles sont souvent alternes et 1-3 segments.
14
Figure 2: Feuille de Cannabis Sativa [14]
Les fleurs sont vertes, dioïque , en panicule rameuse, les femelles sont munies chacune d’une bractée .
Le périanthe (ensemble des enveloppes qui assurent la protection des organes reproducteurs de fleur mâle) est devisé en 5 parties égales renfermant chacune une étamine pendante à filets courts et à anthères terminales. Le périanthe femelle est monosépale, enroulé autour de l’ovaire. La pollinisation est assurée par le vent. Le fruit est un akène ovoïde lisse d’environ 3 mm de diamètre. Ce fruit a conservé de la fleur dont il est issu , le calice qui l’entoure. Il renferme un embryon à deux cotylédons .le plant mâle, lui ,meurt après la floraison . [15]
Les feuilles du cannabis ont à leur surface des poils, appelés aussi trichomes ou encore des "excroissances de plante" dans lesquels sont produits les cannabinoÏdes. C’est la combinaison entre le limonène (substance assez commune dans le règne végétal) et l’acide olivétolique qui va former l’acide cannabidiolique grâce à une exposition aux UV-B au niveau de la tête des trichomes. Ils assurent une protection supplémentaire que l’épiderme assure déjà
15 via ses cellules de revêtements et ses cellules stomatiques qui recouvrent les organes aériens. Cette structure épidermique a donc un rôle dans la protection contre la « dessiccation et les agressions extérieures tout en permettant de réguler les échanges gazeux avec l’atmosphère ».
Ces poils seront surtout présent sur les fleurs femelles et un peu sur les feuilles , ce qui confèrera des taux différents de cannabinoÏdes aux différentes parties de la plante. Ainsi, ce seront les fleurs femelles qui seront les plus concentrées en cannabinoÏdes.[16]
Figure 3: Agrandissement de trichomes [1]
2.3.Culture de cannabis :
Le cannabis est capable de pousser sous la grande majorité des climats.de sa région d’origine, il a accompagné migrations et conquêtes pour se répandre sur tous les continents. La plante apprécie les sols de type calcaire et azoté, un pH neutre ou légèrement acide .
16 Selon les conditions climatiques et les conditions de culture (à l’air libre ou sous serre), la teneur en THC peut varier de façon considérable. Dans les zones tempérées, la plante multiplie les fibres et réduit sa teneur en résine. Dans les régions chaudes, elle sécrète plus de résine au détriment des fibres, ce qui lui permet de résister à la dessiccation. En climat tempéré, la teneur en résine n’excéde pas 2 à 3 % , tandis que dans les régions chaudes, elle peut atteindre 20% , voire 30% . [17]
3 . Composition chimique :
la plante renferme plus de 450 composants dont une soixantaine de cannabinoïdes. On retrouve également des huiles essentielles à composés terpéniques (le myrcène, le limonène, le p-cymène, les pinènes, l’alpha- terpinéol, le bornéol, l’eugénol…), des flavonoïdes, du sucre, des acides gras (les plus abondants sont l’acide linolénique, l’acide oléique et l’acide palmitique), des minéraux, de la cellulose, des composés azotés (amines, ammoniums, alcaloïdes dérivés de la spermidine…).[18]
L’odeur de la plante est due à la présence d’huile essentielle riche en terpènes divers dont un particulièrement intéressant : le caryophyllène époxyde.
Les constituants les plus intéressants de la plante sont les cannabinoïdes. Ce sont des corps liquides, instables, huileux, visqueux et insolubles dans l’eau, mais solubles dans l’alcool et les lipides.[19]
3.1. Biosynthèse des phytocannabinoïdes [16]
Ces composés sont issus de la condensation d’un dérivé isoprénique de type pyrophosphate de géranyle sur un dérivé phénolique de type l’olivétol pour former le cannabigérol. À partir de celui-ci, s’enclenche une série de réactions
17 chimiques (oxydation et réarrangement allylique) qui conduisent à des phénols cycliques comprenant 21 atomes de carbone, successivement le cannabidiol, puis le tétrahydrocannabinol.
3.2.Les principaux cannabinoïdes de la plante [20]
Ce sont des terpénophénols dont les principaux représentants sont :
• Le Δ-9-tetrahydrocannabinol ou THC découvert en 1964 grâce aux travaux de Mechoulam et Gaoni à Jérusalem.
• Son isomère le Δ-8-tetrahydrocannabinol (présent en quantités nettement plus faibles)
• Le cannabidiol ou CBD
• Le cannabinol ou CBN
• L’acide tétrahydrocannabinolique (THCA). Ce dernier n'est pas actif, mais est transformé́ en THC lors de sa combustion.
• Le cannabigérol (non psychoactif mais qui aurait une activité bactériostatique), le cannabichromène, le cannabicyclol, et leurs acides.
18
Figure 4: Structure des principaux cannabinoïdes[21]
- Le delta 9-tétrahydrocannabinol (THC), est à l’origine de l’essentiel des propriétés psychoactives du chanvre. Il est considéré comme le principe actif du cannabis ayant une forte activité pharmacologique. Sa concentration n’est pas la même dans toutes les parties de la plante. Elle est maximale dans les sommités fleuries des plantes mâles et femelles. Plus on descend le long de la plante, plus la concentration en THC diminue. Ainsi, elle est pratiquement nulle dans la tige et les racines, ainsi que dans les graines.
- Le cannabidiol (CBD) est un composé abondant dans la résine. Il ne possède pas d’effet psychotrope et semble faire preuve de propriétés intéressantes au plan pharmacologique (antiinflammatoire, antalgique, anxiolytique, voire antipsychotique). De plus, il permet de contre balancer les effets du THC .
19 - Le cannabinol n’est pas présent dans la plante fraiche mais est le produit de l’oxydation du THC. En effet, la molécule de THC instable, perd quatre atomes d’hydrogène pour former le CBN ; ce processus est facilité par la chaleur et la lumière. Le cannabinol est légèrement psychoactif (environ 10 fois moins puissant que le THC) et aurait des propriétés sédatives.
Les teneurs en Δ-9-tetrahydrocannabinol, en cannabidiol et en cannabigérol dans la plante peuvent servir à différencier les chimiotypes de Cannabis sativa (voir tableau 1). D’une manière générale, la seule détermination du THC suffit pour différencier le type « drogue » du type « fibre ». En Europe, seule les variétés « fibre » contenant moins de 0,3 % de THC sont autorisées.
Tableau 1:Détermination des chimiotypes de Cannabis sativa d’après leur teneur en (%) [22]
Chimiotype Drogue Intérmidiaire Fibre Δ9-THC > 2 > 0,5 <0,3 <0,1 Cannabidiol 0 > 0,5 >0,5 <0,1 Cannabigérol - - <0,1 >0,5
4. Aspect pharmacocinétique :
4.1. Absorption
Les deux principaux modes d’utilisation du cannabis sont l’ingestion ou l’inhalation.
20 L’activité dépend fortement de la voie d’administration : en effet, elle est nettement plus importante (3 à 4 fois) en cas d’inhalation. Cette différence d’activité s’explique par une meilleure biodisponibilité du THC par inhalation. [23]
a) Administration par inhalation .[24]
La biodisponibilité du THC après inhalation varie de 2 à 56%, ceci étant en partie dû à la variabilité intra et interindividuelle dans la dynamique d’inhalation, qui contribue à l’incertitude de la dose délivrée. Le nombre, la durée et l’espacement des bouffées, le volume d’inhalation ainsi que le temps de rétention de la fumée, influencent largement le degré d’exposition à la drogue.
L’absorption du THC se fait très rapidement. En effet, le THC peut être détecté dans le sang quelques secondes après le début d’inhalation. Ainsi, les effets sur le système nerveux apparaissent dès les premières secondes.
Les concentrations sanguines augmentent rapidement et les pics sont atteints sept à dix minutes après le début d’inhalation. Il existe des variabilités individuelles quant à la valeur du pic de 150 à 300 nanogrammes par ml. La valeur des pics est dose dépendante. Les effets maximaux sont observés entre 15 minutes et une demi-heure après la consommation et s’abolissent en 2 à 3 heures.
b) Administration orale [25]
Le THC est facilement absorbé au niveau digestif, grâce à sa bonne liposolubilité qui lui permet de traverser aisément les membranes des cellules du tube digestif. Cependant, cette absorption est plus lente de 2 à 4 heures qu’après inhalation, ce qui explique la rareté de l’usage oral dans les pays occidentaux.
21 De ce fait, les effets sur le système nerveux central ne sont maximaux que plus tardivement après l’ingestion : entre 2 heures et 3 heures. De même,ces effets sont alors bien moindres : il faut une dose orale environ cinq fois supérieure à la dose inhalée pour déterminer une action comparable. En effet, une fraction importante des substances actives est détruite dans l’estomac. Au total, la fraction de THC résorbée par voie orale est d’environ 6 %.
4.2. Distribution
La plupart des cannabinoïdes et donc le THC, sont très lipophiles. Après sa résorption, le THC est véhiculé par les lipoprotéines. Cette forte lipophilie se traduit par une liaison aux protéines plasmatiques proche de 100%, ce qui explique le volume de distribution très important (de 4 à 14 litres par kilo pour le THC).[25]
Le THC ensuite quitte rapidement le secteur vasculaire et va se fixer dans les organes riches en lipides, notamment le cerveau, les poumons et le foie.
La fixation tissulaire du THC est donc forte et responsable, avec le métabolisme hépatique, d’une diminution rapide des concentrations plasmatiques après arrêt de l’administration.
Les tissus moins vascularisés, notamment le tissu adipeux, accumulent le THC plus lentement, lorsque celui-ci se redistribue à partir du compartiment vasculaire. Lors d’une exposition prolongée à la drogue, le THC et ses dérivés se concentrent dans les graisses et peuvent y être retenus durant de longues périodes. Des cannabinoïdes ont été détectés dans des biopsies de tissu adipeux, quatre semaines après la dernière consommation de cannabis. Chez la femme enceinte, le THC passe facilement la barrière placentaire grâce à sa lipophilie et
22 est retrouvé dans la circulation sanguine du foetus. Les concentrations sanguines foetales observées sont égales, voire supérieures, à celles mesurées chez la mère.[26]
4.3. Métabolisme
Figure 5 : Principales voies métaboliques du Δ9-THC chez l’homme [27]
Le THC est transformé dans le foie sous l’action de systèmes enzymatiques inductibles, les microsomes. La métabolisation du THC provoque l’apparition de plus de cent métabolites, mais les composés prédominants sont les suivants :
-le 11-hydroxy-tetrahydrocannabinol (11-OH THC) est un métabolite actif dont les propriétés psychotropes sont équivalentes à celles du THC. Des études chez l'animal ont montré́ que son principal transporteur dans le sang était l'albumine tandis que le THC est essentiellement lié aux lipoprotéines. La pénétration du dérivé hydroxylé dans le cerveau est donc plus aisée et plus importante que celle du THC. Lorsque le cannabis est consommé par ingestion, la quasi-totalité du THC est hydroxylé (principalement en 11-OH THC) au
23 niveau de la muqueuse intestinale, ce qui se traduit dans le compartiment sanguin par une concentration en 11-OH THC supérieure à celle du THC.[27]
-le 8-hydroxy-tétrahydrocannabinol (8-OH THC) est un métabolite potentiellement psychoactif mais dont la participation aux effets du cannabis est négligeable en raison de ses très faibles concentrations et d'un métabolisme très rapide.
Le 11-OH THC et le 8-OH THC sont métabolisés respectivement en 8,11- di-OH-THC, un métabolite inactif.
Le 11-OH THC est également oxydé pour donner un métabolite inactif, le ll-nor-9-carboxy- THC (métabolite acide, THC-COOH). Cet acide commence à apparaitre dans le sang dans les minutes qui suivent l'inhalation. Au cours des étapes successives de distribution et de métabolisme du THC, les concentrations en THC-COOH dans le sang augmentent tandis que celles de THC décroissent.[28]
A noté que le THC est un inhibiteur enzymatique de cytochrome P450. Ainsi l’association de cannabis avec de l’alcool ou certains médicaments (le fentanyl, l’amitriptyline, les anticoagulants oraux, les contraceptifs oraux, divers antibiotiques...) peut modifier la cinétique de ces produits, en augmentant notamment leur activité car ils sont alors insuffisamment dégradés. [29]
4.4. Elimination
Le THC et ses catabolites subissent un cycle entérohépatique. Concrètement, une fois éliminés dans l’intestin via le flux biliaire, ils sont absorbés à nouveau au travers de la muqueuse intestinale, passent dans le sang et agissent encore.
24 De même, s’agissant de l’élimination urinaire, les cannabinoïdes sont partiellement réabsorbés au niveau des tubules des reins.
Ces retards à l’élimination s’expliquent par la grande lipophilie des cannabinoïdes, facilitant leur diffusion à travers les membranes des cellules. Une conséquence sur leur activité prolongée dans l’organisme.
La demi-vie du THC (il s’agit de la durée de temps requise pour éliminer la moitié de la dose présente dans l’organisme) est d’environ huit à dix jours chez un adulte ne souffrant pas d’insuffisance hépatique. Ceci signifie qu’une semaine après avoir consommé une certaine quantité de cannabis, la moitié de la quantité absorbée par l’organisme y réside encore ; deux semaines plus tard, il en persiste la moitié de cette moitié, soit un quart, etc.
L’élimination est lente, beaucoup plus lente que pour les autres drogues. Lorsque le consommateur utilise avec régularité du cannabis, le THC s’accumule donc, notamment dans le cerveau.
L’élimination se fait essentiellement dans les selles (principalement sous forme de 11- OHTHC) mais elle est aussi réalisée par voie urinaire (principalement sous forme de THCCOOH)et, le cas échéant, dans le lait maternel. Il est possible de détecter, en laboratoire, des traces de cannabinoïdes dans l’urine longtemps après utilisation de cannabis : entre une et trois semaines selon le degré d’imprégnation.[30]
Il est important de noter que la vitesse d’élimination des cannabinoïdes dépend de nombreux paramètres, dont principalement la dose et la fréquence de consommation ; la variabilité interindividuelle est donc importante. Il a été démontré, comme pour l’élimination de l’alcool,que les fumeurs réguliers
25 métabolisent le THC plus rapidement que les sujets n’en ayant jamais consommé auparavant.
Abordons dès à présent, la manière dont les cannabinoïdes interagissent chez l’homme et les mécanismes pharmacologiques à l’origine de ses effets sur l’organisme.[31]
II. Le système endocannabinoïde
La complexité de ces réactions et l'intérêt thérapeutique potentiel du cannabis ont poussé les chercheurs à étudier les cannabinoïdes et leur mécanisme d'action.
C’est l’identification du premier récepteur aux cannabinoïdes CB1 qui a ouvert la voie à la recherche d’un système endocannabinoïde. En effet, s’il existait un récepteur d’un composé exogène d’origine végétale, une ou plusieurs molécules endogènes de ce même récepteur existaient probablement.
Ils ont alors découvert un système interne, possédant ses récepteurs : CB1 et CB2 ; ses ligands dits endocannabinoïdes (avec leurs système de synthèse, de transport et de dégradation), ainsi que ses propres fonctions (régulations physiologiques mais également pathologiques).
1. L'exploration du système
1.1. Les récepteurs cannabinoïdes
La découverte des récepteurs cannabinoïdes a été permise grâce à l'utilisation d'analogues structuraux du Δ9-THC radioactivement marqués. Alors que le récepteur CB1 a été trouvés par Matsuda en 1990, à partir d'un cerveau de
26 rat, ce n’est que trois ans plus tard que Munro a mis en évidence le récepteur CB2, dans des cellules myélocytaires de souris. Par la suite, ils ont tous deux été retrouvés chez l'Homme. Ils seront activés par la fixation des cannabinoïdes .[32]
Bien que ces deux récepteurs présentent certaines similitudes, plusieurs différences clés sont à notifier. En effet, elles vont conditionner leur rôle et leur action sur l'organisme.
a)La structure moléculaire
Le récepteur CB1 appartient à la famille des récepteurs couplés à des protéines G et présente des boucles transmembranaires (7 domaines). Le récepteur CB2 est du même type mais sa séquence en acides aminés possède une faible homologie avec celle de CB1 (44%), même si elle sera un peu plus importante au niveau de la membrane cellulaire (68%). Malgré cela, cette similitude implique qu'il sera difficile pour un ligand de n’être spécifique que d’un seul de ces récepteurs [Figure6 ].
Il existe un variant de CB1 : CB1a, qui possède 98% d'homologie (N-term tronquée), ainsi que les même distributions et pharmacologies [33].
27
Figure 6 : Structures moléculaires des récepteurs CB1 et CB2 [34]
Les récepteurs CB1 et CB2 sont couplés à une protéine G type Gi/G0, mais encore ici, on se retrouve avec une différence entre eux : leurs affinités de couplage ne sont pas équivalentes. En effet, si les deux types de récepteurs possèdent une forte affinité pour Gi, celle de CB1 pour Go est 10 fois supérieure à celle de CB2. Cela pourra expliquer les différences d’interaction dans les voies de signalisation qui seront détaillées plus loin[32].
b) La distribution
Les récepteurs CB1 sont localisés essentiellement dans le SNC et SN périphérique (SNP), surtout au niveau des fibres et des terminaisons présynaptiques, plus faiblement dans les dendrites et les soma des neurones principaux [35]. Il est de loin le plus abondant des deux. Sa distribution hétérogène correspond aux structures anatomiques impliquées dans les principaux effets du cannabis sur la mémoire, les perceptions sensorielles et les contrôles moteurs [32][Tableau 2].
28 Tableau 2 : Répartition des récepteurs CB1 au niveau du SN et les symptômes associés à leur Activation [36]
Localisation du récepteur Concentration Symptômes Effet inhibiteur sur les performances Noyaux de la base, Cervelet ++ psychomotrices et sur la coordination
Cortex cérébral, Effet sur la mémoire à court ++ terme et Hippocampe sur les fonctions cognitives
Substance grise Trouble de la perception de la périaqueducale douleur + (SGPA), Corne dorsale de la et augmentation de sa moelle épinière (ME) tolérance Trouble du système Hypothalamus + endocrinien Participe aux troubles des Amygdales + émotions Action au niveau du système Noyau accumbens _ de récompense
* ++ : importante + : intermédiaire - : faible voire nulle
Comme précisé plus tôt, sa quasi-absence au niveau du tronc cérébral explique le peu de risque lié à l'abus de cannabis sur les fonctions vitales [37].
Leur répartition couvre celle des récepteurs mono-aminergiques et une importante colocalisation avec les neurones GABAergiques est constatée.
Ces récepteurs sont également présents au niveau des terminaisons périphériques, des testicules, de l'intestin grêle, de la vessie, des cellules endothéliales, (...) mais en quantité beaucoup moins importante . [38].
29 La distribution des CB2 est essentiellement périphérique et plus particulièrement dans l'ensemble du système immunitaire : dans les ganglions lymphatiques, les lymphocytes, la rate, les amygdales mais aussi le thymus et les cellules hématopoïétiques . [39][Figure 7 ].
Figure 7 : Répartition des récepteurs CB1 et CB2 dans l'organisme en fonction du % en
ARNm correspondant retrouvé [40]
Les CB1 sont donc impliqués dans les effets psychotropes, alors que les CB2 dans les effets immunomodulateurs.
2. Les ligands
2.1. Les phytocannabinoïdes
Les phytocannabinoïdes regroupent tous les composés de la plante Cannabis sativa L. cités précédemment, dont le Δ9-THC, le CBN et le CBD.
30 2.1.1. Les endocannabinoïdes
L'exploration du système endogène a permis la découverte de ligands naturellement présents dans l'organisme : les endocannabinoïdes. Ce sont des métabolites d’acides gras eicosanoïdes. Cinq molécules ont été jusqu’alors identifiées :
Les « anandamides » : 3 éthanolamides, provenant d’acides gras différents et dont le chef de fil est l’anandamide (AEA) ;
- Le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) ;
-Le 2-AG éther ou noladin.
L’AEA et le 2-AG sont les plus caractérisés et donc ce sont ceux que nous allons détailler (les autres ayant été découverts plus récemment) .
De par leur nature lipidique, les endocannabinoïdes ne peuvent être stockés dans des vésicules après leur production. Ils sont donc synthétisés à la demande suite à l'activation d'un récepteur et d’une augmentation du calcium intracellulaire, entraînant l'hydrolyse de précurseurs lipidiques membranaires. Ils diffuseront alors librement après leur production [41]. Ils pourront ainsi interagirent avec les récepteurs CB présents, mais également avec d’autres cibles, comme d’autres types de récepteurs (VR1, GRP55, R5-HT3, RNMDA…) .
Ils ont une demi-vie courte et sont rapidement retirés de leur site d’action par absorption cellulaire. Ils seront alors hydrolysés par une enzyme spécifique : la Fatty Acid Amino Hydrolase (FAAH) (principalement localisée au niveau postsynaptique des neurones) ou la MonoAcylGlycérol Lipase (MAGL) (au niveau présynaptique). Mais d’autres enzymes peuvent intervenir dans ce
31 catabolisme comme les cyclooxygénases (COX), les lipooxygénases et le cytochrome CYP450.
Il semblerait que pour l’AEA, un transporteur spécifique ait été mis en évidence, même ci ce dernier n’a pas encore été cloné .[42]
a. L'anandamide
Découverte en 1992 par Devane dans le cerveau d'un porc, l'AEA ou l'arachidonoyléthanolamide est un agoniste partiel de par sa faible activité intrinsèque sur les récepteurs CB. Elle possède une affinité quatre fois supérieure pour CB1 que pour CB2. L'AEA est majoritairement retrouvée dans les régions à forte densité de CB1 .
En plus d'induire des effets biologiques similaires à ceux du Δ9-THC (bien que moins intenses et plus brefs), l'AEA joue un rôle de neurotransmetteur (NT) et d’immunomodulateur. Après avoir été retirée de son site d’action (diffusion simple ou récepteur spécifique), elle sera catabolisée majoritairement par la FAAH. Elle pourra également être désactivée par la COX2, les lipooxygénases et le CYP450 [43].
b. Le 2-arachidonoylglycérol
Le 2-AG, a été découvert en 1995 par Mechoulam à partir d'un intestin canin, alors qu’il recherchait un ligand plus spécifique au récepteur CB2. En revanche, il a été identifié chez l'Homme au niveau du cerveau et sa concentration cérébrale est supérieure à celle de l'AEA.
32 Il possède la même affinité pour les récepteurs que l’AEA, mais une meilleure activité intrinsèque. Ses effets physiologiques sont similaires à ceux de l'AEA ou du Δ9-THC, mais il sera rapidement hydrolysé et détruit par la FAAH, les lipooxygénases mais majoritairement par la MAGL.[44]
2.1.2. Les cannabinoïdes synthétiques :
Afin d’explorer le système endocannabinoïde et de comprendre son mécanisme, des molécules synthétiques, agonistes ou antagonistes des récepteurs cannabinoïdes, ont été développées. Elles serviront lors des études expérimentales, mais également dans les stratégies thérapeutiques.
Nous détaillerons ce point par la suite, lorsque nous étudierons les possibles applications médicales.
3) Les mécanismes de transduction :
Les endocannabinoïdes agissent principalement sur trois voies de signalisations, qui engendreront des signaux activateur et inhibiteur, dont les prévalences respectives dépendent du type cellulaire.
Afin de mieux se représenter ces mécanismes, des chiffres associés à chaque action se rapporteront à un schéma reprenant les effets possibles des endocannabinoïde, notamment sur le récepteur CB1(1), impliqué dans chacune des ces voies.
3.1. La voie de l'adénylate cyclase
L’adénylate cyclase (AC) est une enzyme responsable de la production d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), l'un des principaux seconds messagers intracellulaires. Les deux types de récepteurs inhibent cette enzyme de façon réversible et dose-dépendante. La diminution de fabrication de
33 l'AMPc(2) provoque une diminution de la protéine kinase A (PKA). Elle induirait également une augmentation des protéines phosphorylées en tyrosine, comme la protéine kinase FAK .[45]
Des différences quantitatives suggèrent qu'il existe des variations d'efficacité de couplage suivant les récepteurs et les régions.
3.2. Les canaux ioniques
L'effet sur les canaux ioniques voltage-dépendants est propre à l'activation des récepteurs CB1, malgré qu’il soit médié par le couple Gi/G0 .[46] La différence de couplage des récepteurs aux protéines G que nous avons vu précédemment est à l’origine de l’absence d’influence de CB2 sur cette voie.
La stimulation des récepteurs entraîne une inhibition des canaux calciques Ca2+ (type L, N, P/Q)(3), surtout présents au niveau présynaptique, et une augmentation de l’activité des canaux potassiques K+ de la rectification entrante (KIR)(5). Le phénomène sera lent, réversible et indépendant de l'inhibition de l'AC.
En revanche, l’action sur la première voie, c'est-à-dire la baisse de PKA, induit une diminution de la sensibilité au potentiel de membrane des canaux K+ de type A(6).
Agir sans passer par les récepteurs est également possible pour les endocannabinoïdes. En effet, ils pourront inhiber directement les canaux Ca2+ de type T(4), ainsi que deux types de canaux K+ : ceux de fuite sensibles aux protons (TASK-1) et ceux de type M(7) .[47]
34 3.3. La voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes ou MAP-kinases
Cette signalisation cellulaire est très complexe et largement minoritaire par rapport aux deux autres. Sa stimulation permet d'enclencher un phénomène de cascade aboutissant à l’activation de facteurs de transcription multiples. Elle sera dose dépendante et indépendante de l'inhibition de l'AC(11).
Les MAP-kinases (MAPK) jouent un rôle important dans la différenciation morphologique et la survie neuronale, mais cette voie sera surtout impliquée dans les cellules immunitaires et tumorales.
Les conséquences seront différentes suivant le type cellulaire et la voie induite.
L’ERK1/2 (extracellular signal-related protein kinase) est impliquée dans la régulation de l’expression de gènes et de la synthèse protéique .
La JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38kinase seront activées lors d’un stress cellulaire. Alors que la première conduit à une mort cellulaire par apoptose, la seconde aura des effets neuroprotecteurs, ainsi qu’anti- proliférateurs au niveau des cellules tumorales [48].
L'Akt (protéine kinase B) conditionne la survie cellulaire et la régulation du métabolisme du glucose, alors que le NFκB (nuclear factor kappa B) joue un rôle dans l'inflammation.
Cette cascade pourra également activer un échangeur Na+/H+, qui permettra une protection des cellules nerveuses face aux variations de pH intracellulaire [49].
35 3.4. Autre
Nous avons vu précédemment que l’AEA peut se lier au récepteur VR1 (ou TRPV1 :
Transient Receptor Potential Vanilloid)(12), impliqué dans des phénomènes de détection de stimulus nocicepteurs et dans la transduction de l’hyperalgésie inflammatoire et thermique.
L’AEA aura également un double effet, inhibiteur et activateur sur le récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate)(9). L’inhibition étant une conséquence indirecte de l’inhibition des conductances Ca2+ de type P/Q (après activation de CB1)(8), tandis que l’activation résultera d’un effet direct sur le récepteur (conduisant à une augmentation de l’influx calcique à travers le canal).
La stimulation de CB1 active de la phospholipase Cb (PLCb), induisant ainsi la mobilisation du calcium intracellulaire stocké dans le réticulum endoplasmique des neurones et des astrocytes(10) [48].
36
1 - Activation du récepteur CB1 suite à la liaison de l’endocannabinoïde (endoCB) 2 - Inhibition de l’AC, induisant une diminution de la production d’AMPc et donc de la PKA 3 - Inhibition des canaux Ca2+ de type L, N, P/Q 4 - Inhibition directe par l’endocannabinoïde des canaux Ca2+ de type T 5 - Augmentation de l’activité des canaux KIR 6 - Diminution de la sensibilité au potentiel de membrane des canaux K+ de type A, suite à la baisse de PKA 7 - Inhibition directe des canaux K+ de fuite sensibles aux protons (TASK-1) et de type M 8 - Inhibition des récepteurs NMDA suite l’inhibition des conductances Ca2+ de type P/Q 9 - Activation directe par l’endocannabinoïde des récepteurs NMDA 10 - Stimulation PLCb induisant la mobilisation du Ca2+ intracellulaire du réticulum endoplasmique 11 - Activation de la voie des MAP-Kinases 12 - Activation direct par l’endocannabinoïde des récepteurs VR1 Figure 8 : Les voies de signalisation déclenchées par les cannabinoïdes [47]
37 4. Les fonctions du système
4.1 .Effets sur la neurotransmission
Les endocannabinoïdes seront produits et libérés à la demande au niveau Postsynaptique, suite à une dépolarisation de la membrane. Comme ce seront Majoritairement les récepteurs CB1 qui vont être activés, cela induira :
au niveau présynaptique, la fermeture de canaux calciques, engendrant une Inhibition de la transmission du potentiel d'action, qui peut être appuyée par la Potentialisation de canaux potassiques, et ainsi induire une diminution de la libération de NT ;
au niveau des corps cellulaires, une baisse de la durée du potentiel d'action et de la fréquence des décharges et donc une diminution de l'activité des neurones.
Dans les deux cas, le récepteur induit une « mise sous silence » transitoire et réversible des neurones et des synapses exprimant CB1. Les endocannabinoïdes effectuent donc un rétrocontrôle négatif, permettant de moduler l’activité de ces neurones. Ce sont des messagers rétrogrades.
Mais attention, cela ne signifie pas qu’ils sont des inhibiteurs des fonctions cérébrales.
En effet, s’il s'agit d'une voie elle-même inhibitrice qui est ciblée, cela activera une voie secondaire [35].
Le plus souvent, les endocannabinoïdes vont inhiber la transmission glutamatergique et GABAergique, et agir sur des NT tels que la dopamine (Dop), l’adrénaline, la sérotonine (5-HT)… . Cela concorde avec le fait que la répartition des récepteurs cannabinoïdes couvre celle des récepteurs mono-
38 aminergiques, ainsi que de l’importante Co-localisation avec les neurones GABAergiques.[50]
4.2. Effets au niveau cellulaire
A ce niveau, toutes les voies de signalisations et les deux types de récepteurs pourront être impliqués.
Le devenir de la cellule sera très variable puisqu’il dépendra de sa nature, du type de ligand, du temps de contact...
Prenons l’exemple du système immunitaire. Alors que dans une cellule tumorale gliomale, le Δ9-THC a induit une mort cellulaire en traitement chronique (aussi bien en culture qu'in vivo sur une xénogreffe), il favorise la croissance de deux types de tumeur pulmonaire par effet suppresseur de l'immunité antitumorale [51].
4.3. Conséquences sur l’organisme
Les endocannabinoïdes produisent des effets similaires aux phytocannabinoïdes.
Ils possèdent un rôle dans :
la régulation de l’appétit, par l’intermédiaire d’un lipide de la même famille que les endocannabinoïdes : l’oleoylethanolamide . Libéré au niveau de l’intestin grêle lors de la prise de nourriture, il active les neurones afférents sensoriels vagaux, innervant les structures supérieures du cerveau impliquées dans le contrôle de l’équilibre énergétique par l’intermédiaire des récepteurs PPAR intestinaux [41];
39 La perception de l’information sensorielle ou relative à la douleur. Un antagoniste CB1 induit des effets hyperalgiques qui suggèrent l’existence d’un tonus endocannabinoïde analgésique[52];
La coordination des mouvements. Le striatum est une zone où la motricité est facilitée, par la liaison de la Dop à son récepteur D2. Elle regroupe également une grande quantité de récepteurs CB1. C’est au niveau de cette région que le rôle de l’AEA a pu être étudié. En effet, une proportion importante de cet endocannabinoïde y est libérée, suite à la stimulation de la voie dopaminergique, afin d'effectuer un rétrocontrôle. Cette hypothèse est confirmée par l'inactivité d'un antagoniste CB1 lorsqu'il est administré seul, alors que les mouvements sont amplifiés lorsqu'il est pris conjointement à une stimulation des récepteurs D2. L’AEA agit donc comme un frein, modulant ainsi l'activité stimulante de la Dop[53];
La protection des cellules nerveuses, par inhibition de la libération de glutamate à leur niveau lors de la baisse du niveau d’oxygène.
Le système endocannabinoïde est impliqué dans de nombreuses régulations physiologiques, mais il l’est également dans des situations pathologiques. En effet, lors de certains troubles, les chercheurs ont pu détecter une augmentation de la concentration en endocannabinoïdes, de la densité de leurs récepteurs et/ou de l’efficacité du couplage, dans les tissus ciblés. Cette régulation positive conduit souvent à la suppression de ces symptômes, voire à réduire la progression de la maladie. Il aura alors un rôle autoprotecteur.[35]
40 III. Les différents modes d’utilisations [22, 54, 55]
1- L’ingestion
a. Le bhang
La plus ancienne façon d’absorber les principes actifs du cannabis consiste à en faire une boisson rituelle, le bhang. Absorbé depuis des temps par les fidèles du culte de Shiva, le bhang est encore préparé en Inde aujourd’hui. La macération des feuilles de cannabis dans du lait aromatisé à la cardamome permet ainsi de préparer cette boisson traditionnelle.
b. La tisane
Certains patients choisissent d’absorber leur médicament sous forme de tisane. Au Pays-Bas, l’office pour le cannabis médical (OMC) préconise ce mode d’absorption (ainsi que les vaporisateurs). A la Jamaïque, où la « ganja » est considérée comme une herbe sainte, les mères de familles l’utilisent fréquemment pour préparer une tisane, en cas de rhume, de fièvre, de fatigue ou de stress.
Le THC est pratiquement insoluble dans l’eau, si bien que la tisane en contient peu. En revanche, elle contient d’autres cannabinoïdes, et en particulier une quantité importante d’un précurseur du THC, l’acide tétrahydrocannabinolique (THCA). Celui-ci jouerait un rôle important dans la régulation du système immunitaire.
Il s’agit d’une décoction ; autrement dit, elle se prépare en faisant bouillir un gramme de cannabis préalablement séché (soit une petite cuillère à café) dans un demi-litre d’eau, pendant un quart d’heure. La tisane doit être absorbée
41 rapidement car, même réfrigérée, elle a déjà perdu près de la moitié de ses principes actifs au bout de vingt-quatre heures.
c. La teinture mère
Avant la prohibition, les teintures de cannabis étaient courantes dans les pharmacies. A l'époque actuelle et bien qu'elles soient moins connues, les teintures retrouvent lentement leur gloire passée. La teinture mère s’obtient à partir de la plante sèche. La première opération consiste à ne garder que les feuilles et les fleurs. La teinture mère s’obtient en mélangeant la plante sèche avec de l’alcool éthylique de 40 à 90 %.
d. Le maajoun
Il est préparé en ajoutant à l’extrait gras des quantités variables de miel, d’amandes et de pistaches pilées, de farine grillée, ainsi que des épices. Dans le Maghreb, cette préparation est parfois utilisée pour fourrer des dates préalablement dénoyautées.
e. L’extrait gras (ou beurre de cannabis)
Le THC n’est pas soluble dans l’eau, mais il se dissout dans les corps gras (et dans l’alcool).
La confection de préparations alimentaires à base de cannabis passe par la préparation d’un extrait gras (à partir de beurre ou d’huile de coco) qui se fige à des températures froides, ce qui permet de le séparer facilement de la plante.
Cet extrait gras peut servir de base à la confection de diverses préparations dont le majoun, ou dawamesc, confiserie traditionnelle de type orientale.
42 f. Les brownies
Très répandu chez les patients d’Amérique du Nord, ce mode de consommation commence à s’imposer dans les autres pays. En effet, une étude de 2013 réalisée par Hazekamp estime que 75.6%des patients consommant du cannabis utilisent cette méthode en Amérique du nord contre 46.5% au niveau mondial. Cependant, les problèmes majeurs avec ce type de préparations restent l’homogénéisation et la quantification de principes actifs dans les gâteaux qui seront ingérés par le patient.[56]
Le plus souvent, ces gâteaux sont achetés directement par le patient dans des endroits spécialisés dans les pays autorisant l’usage du cannabis médical ou alors préparés par le patient si celui-ci n’a pas cette opportunité. Certaines associations d’aide aux malades proposent des recettes mais celle-ci sont assez approximatives en raison des différentes variétés de cannabis. Les associations recommandent de commencer à dose faible et de reprendre une demi-dose après une heure si les effets désirés sont insuffisants.
Aux Etats Unis, quelques dames dont Mary Jane Rathbun, plus connue sous le surnom de « Brownie Mary » ont défrayé la chronique en confectionnant des biscuits au cannabis qu’elles distribuaient à des patients pour un usage thérapeutique.[57] Brownie Mary, décédée en 1999, était bien connue à San Francisco pour sa distribution de brownies à des malades du sida (elle persévéra malgré trois arrestations par la police fédérale).
2- L’inhalation
C’est la façon la plus répandue d’absorber le cannabis à l’heure actuelle. Partie du Mexique, la coutume de fumer la marijuana pure s’est répandue aux
43 Etats-Unis et au Canada. En revanche, le kief, traditionnel dans le Maghreb, est un mélange de tabac et de cannabis finement hachés, qui se fume dans une pipe. La coutume de fumer le cannabis mêlé au tabac est passée de l’Afrique du Nord en Europe.
a. Le joint
On prélève un fragment de fleur de cannabis. Les feuilles ainsi que les brindilles, même très fines, et les graines qui pourraient s’y trouver, sont soigneusement ôtées. L’herbe ou le haschich est alors émietté, puis roulé, en une cigarette, le joint. En Europe, le joint contient souvent du tabac.
b. La pipe
La préparation est la même que pour le joint, mais la matière végétale est placée dans une pipe à petit foyer, la sepsi. Les pipes à eau, parfois nommées chicha, hookah ou narghilé, présentent l’avantage d’éliminer de la fumée une partie de ses substances agressives pour les poumons (dont les cendres et les aldéhydes).
c. Le vaporisateur[58]
Toutes les fumées contiennent de nombreux composés irritants ou toxiques pour les poumons,c’est pourquoi différents modes d’absorption alternatifs dont les vaporisateurs sont en train de s’imposer.
Les vaporisateurs permettent de chauffer la matière végétale, préalablement broyée, à une température optimale de 178°C. A cette température, il n’y a pas de combustion, donc pas de dégagement de fumée, et donc pas de goudrons toxiques. Ainsi, au lieu de brûler, les principes actifs sont « vaporisés », c’est à dire transformés en un aérosol inhalable. Le cannabis est préparé comme pour
44 un joint ou une pipe ; il est émietté en particules fines et de taille identique, avant d’être placé dans le réceptacle du vaporisateur.
La « vapeur » produite protège l’utilisateur des produits toxiques générés par la combustion; mais comme cette vapeur est absorbée au niveau des poumons, son action est aussi instantanée que celle de la fumée. Quel que soit le mode d’inhalation retenu, il faut savoir que l’absorption des principes actifs est proportionnelle au temps que l’utilisateur garde la fumée ou la « vapeur » dans les poumons avant de l’exhaler.
Aujourd’hui, la technologie a permis de créer des vaporisateurs portables qui sont petits, efficaces, faciles à utiliser et discrets. Il s’agit d’un vaporisateur stylo.
Ceci permet aux consommateurs de cannabis d'en consommer dans toutes les situations.
L'un des principaux avantages du vaporisateur stylo est qu'il est prêt à l'emploi très rapidement. Au lieu d'attendre 2 minutes que la chambre de chauffage monte en température, la plupart des vaporisateurs stylos sont prêts en moins de 5 secondes.
45
Partie deux : Les médicaments issus de cannabis
46 Vers la fin du XIXème siècle, la reconnaissance des produits à base de cannabis comme médicaments étaient répandue en Europe et en Amérique.
L’entreprise pharmaceutique allemande Merck de Darmstadt était le premier producteur de préparations cannabiques en Europe, dont le « cannabinum tannicum », commercialisé en 1882, le « cannabinon » en 1884 et le « cannabin » en 1889.
On administra ces médicaments comme somnifères, analgésiques, aphrodisiaques, antinévralgiques, antirhumatismaux, antidépresseurs mais également comme traitements contre l’hystérie, le delirium tremens et les psychoses.
En Grande-Bretagne apparurent les préparations prêtes à l’emploi de Bourroughs, Wellcome & Co. ; aux États-Unis celles de Squibb (New York), Parke Davis & Co (Detroit)et Eli Lilly & Co. Parmi tous ces médicaments à base de cannabis, disponibles sur le marché à la fin du siècle, la majorité était administrée par voie orale, environ un tiers constituait des préparations à usage externe et quelques-unes devaient être inhalées (comme des cigarettes contre l’asthme).
figure 9 Préparation de cannabis, distribuée par Parke Davis &Co [59]
47 I. Les Médicaments issus de cannabis disponible actuellement sur le marché mondial :
En thérapeutique, les cannabinoides peuvent être utilisés de 2 façons :
On peut utiliser la plante et des extraits titrés de la plante, ou bien on utilise les cannabinoides synthétique, cette découverte entraine une réelle effervescence dans les laboratoires de l’industrie pharmaceutique et la mise sur le marché de plusieurs médicaments. Aujourd’hui, trois médicaments à base de cannabinoïdes sont utilisables en clinique : le Sativex®, le Cesamet® et le Marinol®, Nous détaillerons chacun d’entre eux par la suite .
1.SATIVEX ® [60] [61]
1.1. Présentation, galénique :
Le médicament se présente sous la forme d’un spray buccal avec pulvérisateur.
Chaque pulvérisation (pré-dosée) de 100 μL contient 2,7 mg de Δ-9- tétrahydrocannabinol et 2,5 mg de cannabidiol (CBD). Cette association porte le nom de nabiximols. La solution de couleur jaune-brunâtre est obtenue à partir de deux extraits mous de Cannabis sativa (feuille et fleur). Le solvant d’extraction est le dioxyde de carbone liquide. Chaque pulvérisation contient également 0,04 g d’éthanol.
48
Figure 10: Le sativex ®
1.2. Indications
Ce médicament a pour l’heure actuelle qu’une seule indication : traitement de la spasticité modérée à sévère des patients atteints de SEP chez lesquels les traitements antispastiques standards ont échoué.
1.3. Mécanisme d’action
Le THC contenu dans le Sativex® est un agoniste des récepteurs CB1 et CB2. En agissant au niveau central et en modulant la neurotransmission de manière rétrograde, ce composé mime les endocannabinoïdes et régule les mouvements en réduisant ainsi de manière considérable la spasticité et la rigidité des membres .
49 1.4. Pharmacocinétique
L’absorption après pulvérisation buccale est rapide, les composés actifs arrivent dans la circulation sanguine en environs 15 minutes avec une bonne tolérance et peu d’effets psychoactifs par effet protecteur du CBD. La Cmax est atteinte en 45 à 120 minutes.
Les concentrations sanguines sont variables entre les individus et même pour un patient donné au cours du temps. Néanmoins, ces valeurs sont très inférieures à celles observées après consommation de cannabis fumé. Après absorption, le THC et le CBD subissent un premier passage hépatique et se stockent dans les tissus adipeux où ils seront progressivement relargués dans la circulation sanguine à des doses infra-thérapeutiques pendant environs 4semaines. Le métabolisme a lieu dans le foie et se fait en plusieurs réactions complexes : le THC sera transformé notamment en 11-OH-THC et en THC- COOH. Le CBD quant à lui sera transformé en 7-OH-CBD. L’élimination se fait par voie urinaire et fécale, les demi-vies sont de 1,94 à 5,25 heures pour le THC et de 5,28 à 9,36 heures pour le CBD.
1.5. Posologie
L’administration se fait par pulvérisation buccale exclusivement. L’évolution du traitement et la posologie sont contrôlés par un médecin spécialiste. L’emploi de ce médicament se fait généralement en deux phases distinctes :
- La phase de titration permet de déterminer la dose optimale. Le patient augmente alors de lui-même progressivement le nombre de pulvérisations par jour jusqu’à obtenir une réponse satisfaisante tout en ne dépassant pas la dose
50 maximale de 12 pulvérisations par jour. L’adaptation posologique suit un schéma précis (Tableau suivant)
- La phase d’entretien où le patient maintient aussi longtemps que possible sa dose optimale. Celui-ci peut alors répartir à sa guise les pulvérisations au cours de la journée selon ses besoins et son état. Lors de poussées ou lors d’apparition de complications liées à l’évolution de la pathologie, une modification de cette dose optimale peut s’avérer nécessaire. Dans tous les cas, si aucune amélioration n’est visible au bout de 4 semaines, le traitement doit être arrêté.
L’utilisation du Sativex® est déconseillée pour les personnes de moins de 18 ans. Une surveillance particulière et une adaptation posologique doivent être réalisées pour les insuffisants rénaux et hépatiques.
Voici un tableau qui résume le schéma posologique à utiliser lors de la phase de titration
51 Tableau 3 : schéma posologique de Sativex
Jour Nombre de Nombre de (Nombre total pulvérisation le pulvérisation l’après- de pulvérisation matin midi par jour) 1 0 1 1 2 0 1 1 3 0 2 2 4 0 2 2 5 1 2 3 6 1 3 4 7 1 4 5 8 2 4 6 9 2 5 7 10 3 5 8 11 3 6 9 12 4 6 10 13 4 7 11 14 5 7 12
1.6. Contre-indication :
- Pour les personnes possédant une hypersensibilité aux cannabinoïdes,
- Pour les personnes ayant des antécédents connus de troubles psychiatriques et notamment de schizophrénie, de psychoses et de dépression,
- Pour les femmes qui allaitent.
52 Ce médicament possède également plusieurs précautions d’emploi :
- Surveillance particulière pour les patients présentant des troubles cardiovasculaires graves,
1.7. Précautions d’emploi
- en cas d’antécédent d’épilepsie ou d’épisodes convulsifs,
- Surveillance particulière pour les insuffisants rénaux et hépatiques,
- Utilisation d’une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 3 mois après son arrêt pour les femmes et les hommes en âge de procréer,
- Non utilisation pendant la grossesse et l’allaitement.
1.8. Les effets indésirables:
- Réactions au niveau de la muqueuse buccale : douleur, gêne, picotements, dysgueusie… Cet effet indésirable est fréquent surtout en début de traitement,
- Sensations d’étourdissement, de fatigue surtout au début du traitement et durant la phase de titration. Quelques rares cas d’évanouissement et de perte de connaissance ont été notés,
- Plus rarement, il a été observé des troubles psychiatriques : hallucinations, changement de l’humeur, anxiété, voire l’apparition d’idées suicidaires : dans ce cas, le traitement doit être immédiatement arrêté,
- Risque de chutes par diminution de la force musculaire surtout si le patient prend d’autres myorelaxants associés comme les benzodiazépines,
- Le risque de dépendance au Sativex® est nul et il n’y a pas de syndrome de sevrage après arrêt brutal du traitement.
53 D’une manière générale, le médicament est bien toléré et les effets indésirables les plus fréquents sont des irritations de la muqueuse buccale, de la fatigue et des étourdissements disparaissant rapidement après quelques semaines de traitement.
1.9. Les interactions médicamenteuses
En ce qui concerne les interactions médicamenteuses, Sativex®est contre- indiqué avec aucune autre molécule active mais il existe certaines associations déconseillées :
- Avec les inhibiteurs enzymatiques du CYP450 : itraconazole, macrolides…
- Avec les inducteurs enzymatiques du CYP450 : rifampicine, millepertuis…
- Avec les médicaments sédatifs et myorelaxants : baclofène, benzodiazépines, hypnotiques,
- Avec l’alcool.
1.10. Conservation
Une fois le flacon entamé, SATIVEX® doit être utilisé dans les 28 jours. Avant l’ouverture, le flacon de SATIVEX® doit être rangé en position verticale au réfrigérateur (2 à 8 °C). Une fois entamé, le vaporisateur peut être conservé à température ambiante (15 à 25 °C). Enfin, il ne faut pas placer le flacon près d’une source de chaleur ni l’exposer au soleil et le garder hors de la portée et de la vue des enfants.
54 1.11. Règles de prescription et de dispensation
Sativex® est un médicament appartenant à la classe des stupéfiants, sa prescription et sa dispensation sont donc soumises à des règles strictes :
- Prescription initiale hospitalière semestrielle et réservée à certains spécialistes : neurologues et médecins spécialistes en médecine physique et de réadaptation
- Prescription limitée à 28 jours
- Prescription sur ordonnance sécurisée, nombre d’unités de prise et dosage inscrits en toutes lettres manuellement ou informatiquement
- Renouvellement non restreint
- Délai de 3 jours pour la présentation de l’ordonnance
- Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur.
55 2.CESAMET® (nabilone) : [62]
Le nabilone est un analogue du dronabinol ,qui est dérivé
De synthèse de THC, il est commercialisé sous le nom
CESAMET®par le laboratoire Valeant Pharmaceuticals North Figure11 :Cesamet America au Canada, aux E.U.A., au Mexique, Royaume-Uni et en Espagne.
Le CESAMET® disposait d’une ATU nominative en France pour les nausées et vomissements chimio-induits sévères résistants aux traitements antiémétiques conventionnels mais cette spécialité ne fait plus partie à l’heure actuelle des médicaments ayant une ATU en France.
2.1. Présentation galénique
Le CESAMET® se présente sous forme de capsules dont la composition en nabilone est de 0,25mg, 0,5mg et 1 mg.
2.2.indication :
Le CESAMET® est indiqué chez l’adulte en cas de nausées et vomissements chimio-induits chez les patients en cours de cure de chimiothérapie ne répondant pas aux traitements classiques de première ligne.
2.3 Pharmacologie :
L’administration orale du produit est presque complète (95 %), mais il subit un premier passage hépatique important qui réduit sa biodisponibilité à
56 20%. Son action débute en 60 à 90 minutes et sa concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 heures.
2.4. posologie :
La posologie usuelle est de 1 à 2 mg deux fois par jour. Afin de minimiser les effets secondaires, il est recommandé de commencer avec de petites doses et d’augmenter la posologie si nécessaire par la suite.
La veille de la chimiothérapie, une dose de 1 à 2mg peut être délivrée le soir au coucher. Le jour de la cure, la première dose doit être donnée 1 à 3 heures avant le début de la cure, puis elle peut être renouvelée 2 fois au cours de la journée sans dépasser 6mg au total.
On peut continuer ce dosage de 2mg 3 fois par jour maximum pendant les 48 heures suivant la cure. Après la cure, on diminue la posologie à 1 à 2 mg deux fois par jour.
2.5. Contre-indication :
Contre indiqué en cas d’antécédente d’hypersensibilité aux cannabinoides.
2.6. Effets indésirables :
L’organisation des effets indésirables est par fréquence décroissante de survenue .ils ont été listés par le fabriquant sans préciser le degré d’imputabilité du CESAMET* vis-à-vis de ces symptômes.
57 Tableau 4 : les effets indésirables de Cesamet®
Système impacté Effets Sang et cellules sanguines Anémie Système cardiovasculaire Hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, syncope, palpitations, bouffées de chaleur, hypertension, arythmie, AVC Vision et ouïe Trouble de la vision, sensation d’oreilles bouchées, irritation oculaire, sécheresse oculaire, troubles de l’équilibre, tinnitus, amblyopie, gonflement des yeux, dilatation pupillaire, photophobie Appareil digestif Sécheresse buccale, nausée, anorexie, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, constipation, aphtes, irritation buccale, gastrite, dyspepsie Appareil urinaire Augmentation ou diminution de la diurèse, rétention urinaire, augmentation de la fréquence mictionnelle Infections Infections bactériennes Système musculo-squelettique Douleurs musculaires, douleurs de dos, douleur du cou et des articulations Système nerveux Somnolence, vertiges, ataxie, sédation, hallucination, paresthésie, trémor, troubles de la mémoire, troubles de la perception, convulsions, dystonie, engourdissement, akathisie, euphorie, trouble de sommeil, dépression, confusion, désorientation, dépersonnalisation, trouble de la parole, rêves anormaux, insomnie, troubles de l’humeur, état d’ébriété, paranoïa, apathie, phobies, troubles émotionnels, hyperactivité Appareil respiratoire Dyspnée, pharyngite, congestion nasale, gonflement de la langue, gorge sèche, nez sec, Epistaxis, toux, changement de voix, douleur thoracique Peau Sécheresse cutanée, photosensibilité, prurit, rash et réactions allergique
2.7. Précautions d’emploi :
Les effets de CESAMET* peuvent persister pendant une période variable et imprévisible après son administration orale. Les réactions psychiatriques indésirables peuvent persister 48 à 72 heures après l’arrêt du traitement ,
58 CESAMET* a le potentiel d'affecter le SNC, qui peut se manifester par des étourdissements, de la somnolence, de l'euphorie (sentiment de «high»), de l'ataxie, de l'anxiété, de la désorientation, des hallucinations et de la psychose.
Puisque CESAMET*peut causer la tachycardie et l'hypotension orthostatique, il devrait être utilisé avec prudence chez les personnes âgées et chez les patients souffrant d'hypertension ou de maladie cardiaque.
En raison de la variation individuelle de la réponse et de la tolérance aux effets de CESAMET*, les patients doivent rester sous la surveillance d'un adulte responsable, en particulier lors de l'utilisation initiale de CESAMET* et lors des ajustements posologiques.
Les patients recevant un traitement par CESAMET* doivent être spécifiquement avertis de ne pas conduire, d'utiliser de la machinerie ou de s'engager dans une activité dangereuse pendant qu'ils reçoivent CESAMET*.
CESAMET* ne devrait pas être pris avec de l'alcool, des sédatifs, des hypnotiques, ou d'autres substances psychoactives parce que ces substances peuvent potentialiser les effets sur le système nerveux central du nabilone.
CESAMET* devrait également être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles psychiatriques actuels ou antérieurs (y compris les troubles maniaco-dépressifs, la dépression et la schizophrénie), car les symptômes de ces états pathologiques peuvent être démasqués par l'utilisation de cannabinoïdes.
CESAMET* est une substance contrôlée Annexe II et doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie, y compris l'abus d'alcool ou de dépendance et l'utilisation de la marijuana, puisque CESAMET* contient un composé actif similaire à la marijuana.
59 2.8. interactions médicamenteuses :
Tableau 5 : interactions médicamenteuses du nabilone d’après Valeant pharmaceuticals
Prise concomitante avec : Effet pharmacologique : Amphétamines, cocaïne et autres sympathomimétiques Risques d’hypertension et de tachycardie majorés Possible cardiotoxicité Atropine, scopolamine, antihistaminiques et autres Risque de tachycardie fortement majoré anticholinergiques et somnolence Amitriptyline, amoxapine, désipramine et Risques d’hypertension, de somnolence et autres antidépresseurs tricycliques de tachycardie majorés Barbituriques, benzodiazépines, éthanol, Majoration de la dépression respiratoire lithium, opioïdes, buspirone, myorelaxants et et somnolence autres dépresseurs du système respiratoire Disulfran, fluoxétine Réactions hypomaniaques réversibles Opioïdes Tolérance croisée et action potentialisée théophylline Augmentation du métabolisme de la théophylline Alcool Augmente le risque de modification de l’humeur
2.9. Toxicité et conservation :
Durant les essais précliniques et cliniques, aucune action tératogène, mutagène ou perturbant la spermiogénèse à dose supra thérapeutique n’a été mise en évidence.
Cependant, l’étude de l’effet carcinogène à long terme n’a pas été effectuée.
Concernant l’intoxication au CESAMET®, elle se traite de la même façon que l’intoxication au cannabis,c’est-à-dire symptomatiquement.
Pour la conservation des gélules de CESAMET* se fait à 25 °C ( tolérable de 15 à 30°C)
60 3.MARINOL®: [63]
Le dronabinol est commercialisé sous le nom commercial MARINOL® par les laboratoires Abbvie et Unimed Pharmaceuticals Inc. Au Canada et aux Etats-Unis et disposant d’une ATU nominative en France.
Le dronabinol est une version synthétique du Delta-9-tetrahydrocannabinol qui est un des Figure12 : Marinol® actifs du cannabis sativa. principes 3.1. Présentation galénique :
Le MARINOL® se présente sous la forme de capsules molles en gélatine contenant un mélange de solution de dronabinol et d’huile de sésame. Il existe en trois dosages différents : 2.5mg (capsules blanches, 60 gélules), 5mg (capsules marron foncées, 60 gélules) et 10mg (capsules orange, 60 gélules).
3.2. Pharmacodynamie :
Le dronabinol est un agoniste des récepteurs CB1 tout comme le THC provoquant son action dose-dépendante sur l’appétit, l’humeur, la mémoire et la perception du patient. Il a également une activité sympathomimétique pouvant provoquer tachycardie et hypotension orthostatique. Après administration per os, le délai d’action est compris entre 0.5 et 1 heure avec un effet maximal compris entre 2 et 4 heures après l’ingestion.
La durée des effets psychoactifs est de 4 à 6 heures mais la stimulation de l’appétit dure en moyenne 24 heures voire plus.
61 3.3. Pharmacocinétique :
Tableau 6 : Pharmacocinétique de Marinol®
Absorption la quasi-totalité du dronabinol (90-95%) est absorbée. Distribution à cause de l’effet de premier passage hépatique et d’une importante solubilité dans les lipides, seulement 10 à 20 % du dronabinol atteint la circulation systémique, lié en grande majorité aux protéines plasmatiques (97%). Il a également un volume de distribution important (environ 10L/kg). Métabolisme le dronabinol subit fortement l’effet de premier passage hépatique (essentiellement par hydroxylation microsomale), donnant à la fois des métabolites actifs et inactifs. Le dronabinol et son métabolite actif, le 11-OH-delta-9-THC, sont présents en concentrations égales dans le plasma. Elimination le dronabinol et ses métabolites sont excrétés majoritairement par la voie biliaire et une faible partie par voie rénale. Seule 5 % de la dose orale initiale est retrouvée sous forme inchangée dans les fèces. Après une unique administration, on peut encore retrouver des traces de cannabinoïdes 5 semaines après dans les urines et les fèces.
3.4. Indication :
Le MARINOL® est indiqué chez l’adulte en cas de :
- Anorexie associée à une perte de poids chez les patients atteints de SIDA.
- Nausées et vomissements chimio-induits non répondants aux traitements antiémétiques conventionnels.
La durée de traitement pendant les essais a été de 6 semaines, toute prescription au-delà de cette durée doit faire l’objet d’une réévaluation de la part du prescripteur.
62 3.5. Posologie :
Les effets pharmacologiques du MARINOL® sont dose-dépendants et ont une variation interindividuelle très importante.
A visée orexigène : Pendant les essais cliniques, la majorité des patients étaient traités avec5mg par jour [2.5mg-20mg].
Le schéma de prise classique est le suivant :
Commencer avec 2.5mg de MARINOL® avant le déjeuner et 2.5mg avant le diner, dans la plupart des cas, les effets secondaires disparaissent dans les 3 premiers jours de traitement.
Si les effets secondaires sont importants et/ou persistants, il faut supprimer la dose du déjeuner.
Quand les effets secondaires sont peu présents et que l’effet thérapeutique n’est pas atteint, on peut augmenter la dose du diner à 5mg puis celle du déjeuner.
La dose maximale recommandée est de 10mg deux fois par jour mais seulement la moitié des patients tolèrent cette dose.
Les effets stimulants sur l’appétit sont réversibles à l’arrêt du traitement.
A visée antiémétique : Pendant la cure de chimiothérapie, le MARINOL® est administré à la dose de 5mg/m2, 1 à 3 heures avant l’administration de la chimiothérapie puis toutes les 2 à 4 heures pour un total de 4 à 6 prises par jour. La dose peut être augmentée progressivement à 15mg/m² par prise.
63 Dans les jours suivants la cure, la posologie initiale est de 5mg 3 à 4 fois par jour. Comme pour la précédente indication, on commence à dose minimale et on augmente jusqu’à obtenir l’effet désiré.
3.6. Effets indésirables :
Tableau 7: Effets indésirables fréquents liées au dronabinol(1à10%) D’après Unimed pharmaceuticals Inc. Ref
système impacté Effets organisme entier Asthénie système nerveux Amnésie, anxiété/nervosité, ataxie, confusion, dépersonnalisation, étourdissement, euphorie, hallucinations, réaction paranoïaque, somnolence, anomalies cognitives Appareil digestif Douleurs abdominales, nausées, vomissements
Appareil cardiovasculaire Palpitations, Tachycardie, bouffées vasomotrices au visage
Tableau 8 : Effets indésirables peu fréquents liées au dronabinol (moins de 1%) d’après Unimed pharmaceuticals Inc.
système impacté Effets
Systéme nerveux Cauchemar, dépression, troubles de la parole, acouphènes
Appareil digestif Diarrhée, incontinence fécale
Appareil cardiovasculaire Hypotention
Systéme musculo-squelettique Myalgies
Peau/annexes Bouffées vasomotrices
Vision Troubles de la vision, conjonctivites
64 Tableau 9 : Effets indésirables rares sans liens direct avec le dronabinol (moins de 1%) d’après Unimed pharmaceuticals Inc.
système impacté Effets Organisme entier Frissons, maux de tête, malaise Appareil digestif Anorexie, élévation des enzymes hépatiques Appareil respiratoire Toux, rhinite, sinusite Peau/annexes Transpiration
3.7. Contre indication :
Le MARINOL® est contre-indiqué en cas d’antécédents d’hypersensibilité à n’importe lequel des cannabinoïdes ou en cas d’allergie à l’huile de sésame.
3.8. Précautions d’emploi :
Il est déconseillé de prescrire le MARINOL® en cas :
- d’insuffisance hépatique ou rénale sévère
- de maladie cardiovasculaire grave mal maitrisée
- d’antécédents de troubles psychotiques
- d’âge inférieur à 18 ans
- de grossesse, d’allaitement ou de désir de grossesse (contraception fiable recommandée)
Les patients sous MARINOL® ne doivent pas conduire, opérer sur des engins de chantier ou avoir des activités pouvant être dangereuses pour eux ou autrui avant qu’ils ne puissent supporter les effets secondaires que le dronabinol peut causer.
65 Par ailleurs, une attention particulière sera portée envers les patients ayant des problèmes cardiaques,des antécédents d’addiction au cannabis ou à toute autre drogue, des troubles psychiques et psychiatriques, sous traitement psychoactif.
Il sera également déconseillé de traiter un patient âgé (>65 ans), une femme enceinte ou allaitante et la population pédiatrique avec le MARINOL®.
Enfin, en raison du risque de dépendance et de mésusage, la prescription de MARINOL® doit être strictement encadrée.
3.9. Interaction médicamenteuse :
Tableau10 :interactions médicamenteuses du dronabinol d’après Unimed pharmaceuticals inc.
Prise concomitante avec : Effet pharmacologique : Amphétamines, cocaïne, Risques d’hypotension et de tachycardie sympathomimétiques augmentés Atropine, scopolamine, Risques de tachycardie et de somnolence antihistaminiques et Anticholinergique augmentés
Amitriptyline, amoxapine, desipramine, et Risques d’hypotension, de tachycardie et de antidépresseurs tricycliques somnolence augmentés Barbituriques, benzodiazépines, éthanol, Risque d’effets dépresseurs de SNC et de lithium, opioïdes, buspirone, somnolence augmentés antihistaminiques, myorelaxants et autres dépresseurs du SNC Disulfiram, fluoxétine Réactions hypomaniaques réversibles Théophylline Augmentation du métabolisme Alcool Augmente le risque de modification de l’humeur
66 3.10. Toxicité et conservation:
Durant les essais précliniques et cliniques, aucune action tératogène, carcinogène, mutagène ou perturbant la spermiogénèse à dose supra thérapeutique n’a été mise en évidence.
Concernant l’intoxication aigue au MARINOL®, elle se traite de la même façon que l’intoxication au cannabis, c’est-à-dire surveillance et traitement symptomatique.
Pour la conservation des capsules de MARINOL*, doivent être contenues dans une boite correctement fermée et stockée dans un environnement froid et sec (entre 8° et 15°C), elles peuvent également être stockées au réfrigérateur en faisant attention à ne pas les congeler.
67 4. Cannabis de la firme BEDROCAN BV :[64]
Les Pays-Bas sont devenus le premier pays au monde où le cannabis est disponible sur ordonnance dans les pharmacies pour traiter une grande diversité de patients.
En effet, au Pays Bas, l’usine Bedrocan est la seule en Europe à produire du cannabis médical où la distribution est contrôlée par le ministère de la Santé. Ces formes naturelles sont disponibles en pharmacie et délivrées sur prescription médicale depuis 2003.
Le cannabis médical de Bedrocan est exporté en Finlande, en Italie et en Allemagne. Le Bureau du Cannabis Médical (BMC) autorise le cannabis à usage thérapeutique pour plusieurs indications : nausées et perte d’appétit causées par les traitements palliatifs de la chimiothérapie, radiothérapie ou trithérapie chez les malades atteints de cancer ou du VIH, spasticité, douleurs associées à la sclérose en plaques, ou aux lésions de la moelle épinière.
Cependant, si cela semble nécessaire dans certains cas, les médecins professionnels sont autorisés à prescrire du cannabis pour d’autres indications .
Ainsi, Bedrocan commercialise plusieurs variétés de cannabis médical : chaque variété présente un niveau de cannabinoïdes (THC et CBD) différent. L’usine n’utilise que des fleurs de chanvre médicinales .
68 Tableau 11 : Teneur en THC et cannabidiol des différentes variétés de cannabis médical commercialisées par Bedrocan
Bedrocan® Bedrobinol® Bediol®
THC 18% 13,5% 6% CBD < 1% < 1% 8%
Bedica® est la dernière variété commercialisée en avril 2011 par le Bureau du Cannabis Médicale. Elle contient 14 % de THC et moins de 1 % de CBD. De plus, Bedica® contient une quantité de myrcène, un aromatisant reconnu pour ses vertus sédatives, qui est pas ou peu présent dans les trois autres sortes.
Le cannabis médical peut être inhalé à l’aide d’un vaporisateur ou être bu en infusion.
Certains patients utilisent les fleurs sous forme de tisanes. On fait bouillir 500ml d’eau auquel on ajoute 0,5 gramme de cannabis médical. La décoction se fait pendant 15min. Elle doit être consommée rapidement car même mise au réfrigérateur elle perd en 24h près de la moitié de ses constituants. La méthode par inhalation agit plus vite, et son effet est plus fort que le thé de cannabis. Afin d’éviter les problèmes liés au fait de fumer le cannabis, il est conseillé d’utiliser des dispositifs permettant de vaporiser les principes actifs du cannabis (comme le système Volcano®).
Les doses tolérées et efficaces sont très variables en fonction des individus. Pour éviter des effets secondaires indésirables, les patients sont invités à commencer le traitement avec une dose réduite, de 1 à 2 mg de THC inhalé, avant d'augmenter celle-ci dans les jours suivants jusqu'à atteindre la dose tolérée et efficace. La dose individuelle efficace pourra varier entre 1 et 15 mg de THC. L'intervalle entre les inhalations d'une dose pourra varier entre 2 et 12 heures.
69
Partie trois : L’usage thérapeutique du cannabis
70 I. Analgésique :
La douleur se définit comme « une expérience sensorielle ou émotionnelle désagréable, associée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles ou présentées en des termes décrivant de telles lésions ». On distingue deux types de douleur : - La douleur nociceptive (par excès de nociception) : qui résulte de l’activation des récepteurs périphériques de la douleur et qui transmettent l’information au cerveau par les nerfs périphériques via la moelle épinière. - La douleur neuropathique ou neurogène : elle est liée à la destruction ou la lésion d’une structure nerveuse périphérique ou centrale. Elle est caractérisée par la sensation de brûlure ou de décharge électrique. Les chercheurs se sont intéressés à la capacité du cannabis à soulager ce type de douleur car elles sont souvent résistantes aux antalgiques classiques et l’arsenal thérapeutique dont on dispose pour les soulager est réduit. Il faut distinguer la douleur aigue (qui est un symptôme) de la douleur chronique (qui est considérée comme une maladie à part entière). On parle de douleur chronique après un délai d’évolution de 3 à 6 mois.[65]
1. Mécanismes de l’analgésie induite par les Cannabinoïdes
Comme pour les opioïdes, les mécanismes possibles de l’antinociception par les cannabinoïdes se situent à la fois au niveau central, spinal et, de découverte plus récente, au niveau périphérique.
Il est maintenant clairement établi que les effets antinociceptifs des cannabinoïdes reposent sur un mécanisme d’action qui fait intervenir un récepteur.
71 a. Mécanisme central
La mise en évidence directe de l’intervention d’un site central vient de l’observation selon laquelle l’administration par voie intracérébroventriculaire d’un agoniste cannabinoïde comme le Δ9-THC ou WIN 55,212-2 au niveau de régions spécifiques du cerveau telles que la matière grise périaqueducale et de la moelle rostroventromédiale(RVM) entraîne une antinociception alors que les injections faites en dehors des zones de régulation régulation de la douleur n’ont aucun effet . De plus, l’inactivation du RVM supprime l’analgésie (mais non les effets moteurs) produite par l’injection systémique de WIN 55,212-2. Il est important de noter que les effets des cannabinoïdes au niveau de ce circuit principal du tronc cérébral impliqué dans la régulation de la douleur sont identiques, mais distincts de ceux de la morphine.[66]
b. Mécanisme spinal
Plusieurs études ont démontré que les cannabinoïdes administrés directement dans l’espace subarachnoïdien de la moelle épinière produisaient une antinociception. En effet, des études comportementales, électrophysiologiques et neurochimiques ont montré que les cannabinoïdes agissaient au niveau médullaire pour réguler la douleur. De plus, WIN 55,212-2, un agoniste cannabinoïde puissant et sélectif supprimait de manière dose- dépendante l’expression induite
par la douleur de c-fos au niveau de la corne dorsale de la moelle chez le rat. Ces données concordent avec la présence de récepteurs cannabinoïdes localisés dans cette même région de la moelle épinière[67]
72 c. Mécanisme périphérique
Il existe un faisceau d’arguments de plus en plus important en faveur de l’action analgésique périphérique des cannabinoïdes notamment au cours de l’inflammation . À ce titre, la prochaine cible à atteindre serait le développement d’analgésiques de type cannabinoïde dépourvus des effets psychotropes centraux. Les premiers résultats dans ce sens viennent d’études qui ont mis en évidence les effets analgésiques de cannabinoïdes administrés localement à des doses exemptes d’action systémique. Ainsi dans le modèle d’hyperalgésie par inflammation cutanée au formol, il a été montré que l’administration locale d’agonistes des récepteurs CB1 atténuaient les deux phases de réponses comportementales observées après injection sous-cutanée de formol mais que ni le récepteur CB2, ni les opioïdes n’intervenaient dans ce mécanisme .[68]
II . Antiémétique :
Un antiémétique est un médicament qui agit contre les vomissements et les nausées. Le cannabis est intéressant dans le traitement des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies anti cancéreuses et réfractaires aux anti-émétiques classiques. Et c’est d’ailleurs avec cette indication là qu’il réapparait dans la pharmacopée américaine en 1987 (Marinol®). Cette propriété thérapeutique a été très étudiée : il y a eu environ 40 études sur le sujet, la plupart menées dans les années 80-90. De plus, des études ont montré que l'utilisation du THC à faibles doses renforce l'efficacité d'autres médicaments antiémétiques si on les prend simultanément. Globalement, ces recherches ont permis de mettre en évidence l’efficacité des traitements à base de THC pour atténuer les nausées chez les patients qui suivent une chimiothérapie
73 anticancéreuse. Dans les essais avec le Dronabinol, les doses variaient entre 7,5 et 20 mg par prise, renouvelées en moyenne tous les quatre heures. Au début des années 70, quelques consommateurs de cannabis ont observé par hasard que le cannabis leur permettait de réduire les effets indésirables provoqués par la chimiothérapie anticancéreuse. C’est ce qui a incité des chercheurs à tester le cannabis pour une telle indication. Pour ce faire, ils ont utilisé principalement des cannabinoïdes purs, dont le THC et deux cannabinoïdes synthétiques, le nabilone et le lévo-nantradol. En 1975, des médecins de Boston ont publié pour la première fois les résultats d’une étude menée en double aveugle. Dans cette étude, 22 patients atteints d’un cancer qui n’ont pas pu être suffisamment soulagés par les médicaments antiémétiques habituels, ont reçu un traitement à base de THC. Les résultats ont pu être exploités pour 20 de ces patients. L’action du THC a été décrite comme étant très efficace pendant près de 35 % du temps de la chimiothérapie et moyennement efficace pendant environ 45 % des cycles. Cela correspond globalement à un taux de réactions positives d’environ 80 %. En revanche, aucun effet n’a pu être observé sur les 20 % du temps restant. [69] En 2002, des tests sur animaux ont révélé que le cannabidiol (CBD) était également bénéfique dans le traitement des nausées. Cela montre que certains cannabinoïdes, dépourvus d’effets psychotropes comme le cannabidiol, pourraient être utilisés contre les nausées liées aux chimiothérapies. « Uniquement centrées sur le THC et récemment sur le CBD, les recherches du passé sont largement obsolètes. Le cannabis thérapeutique n’est 80 pas qu’un composant isolé. Utiliser une association complexe de cannabinoïdes semble préférable » c’est la conclusion de la dernière publication du Professeur Mechoulam en 2013. « L'effet anti-émétique des dérivés du cannabis était jusqu'à présent connu, mais pas son mécanisme d'action » rappelle Marja Van
74 Sickle, de l'Université de Calgary, au Canada. Avec ses collègues, elle a mis au jour l'implication du récepteur CB1 et le rôle des endocannabinoïdes, chez le furet (qui est un modèle animal proche de l'homme) pour le vomissement. Ils ont montré que l'activation des récepteurs CB1 par les agonistes delta-9- tétrahydrocannabinol (THC), WIN 55,212-2 et méthanandamide, inhibait nausées et vomissements, et que cette action pouvant être contrée par un antagoniste sélectif des récepteurs CB1. Depuis le début des années 90, de nouveaux médicaments, très efficaces en association avec les traitements anticancéreux, ont été introduits. Il s’agit des antagonistes à la sérotonine de type 5HT3, tels que l’ondansétron. Ces antagonistes sont très efficaces et dans beaucoup de cas, ils sont même plus bénéfiques que les produits naturels issus du cannabis. Cependant, un certain nombre de patients ne sont pas suffisamment satisfaits des « sétrons » pour atténuer leurs nausées. Parmi eux se trouvent des personnes qui pourraient être traitées avec des produits à base de cannabis. Par ailleurs, des résultats indiquent que le THC pourrait être utilisé en combinaison avec d’autres médicaments antiémètiques en vue de retarder l’apparition des nausées. [70]
75 III. Anorexie et perte d’appétit chez les sujets VIH+
L’observation d’un effet d’augmentation de l’appétit après consommation de cannabis conduit les chercheurs a mené des études sur l’effet Orxigène des cannabinoide.
Une étude menée sur des volontaires sains, a montré qu’une administration de THC par voie orale entrainait une augmentation de la consommation d’aliments, de l’apport calorique et du poids corporel.[71]
L’effet Orexigène des cannabinoides s’explique par la forte concentration de récepteurs CB1 dans les zones du cerveau régulant l’appétit, mais également par la présence de récepteurs CB dans les adipocytes, le tractus gastro-intestinal et le foie. De plus, le système endocannabinoide est impliqué dans la régulation du métabolisme énergétique, lipidique et glucidique.[72]
Un des symptome du SIDA est une anorexie entrainant une perte de poids et de muscle.
Ainsi, le Marinol* est indiqué dans l’anorexie chez le patient VIH positif. La monographie du Marinol* présente un essai de 139 patients dont 72 ont reçu du Dronabinol, et les autres un placebo. Durant les 6 semaines d’étude, on a observé une augmentation de l’appétit et du poids corporel chez les patients sous Marinol*. Plus les doses de Dronabinol augmentent et plus l’effet Orexigène est important. Néanmoins, l’augmentation des posologies entrainent également un accroissement des effets indésirables (somnolence, confusion). Ainsi, il est conseillé d’initier le traitement à la posologie de 2,5 mg avant le déjeuner et le diner, et d’augmenter progressivement tant que le rapport efficacité/effet indésirable reste satisfaisant pour le patient. En moyenne, les patients observent un effet à partir de 2,5 mg deux fois par jour, et la moitié d’entre eux tolèrent bien une posologie de 10 mg deux fois par jour.[73]
76 IV. Potentiel thérapeutique :
1. Traitement des pathologies neurologiques :
1.1. Sclérose en plaque
a. Quelques éléments de pathologie :
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune du système nerveux central. Elle se caractérise par une activation du système immunitaire dirigée contre la gaine de myéline entourant les axones des neurones. La principale conséquence est la formation de lésions en plaques présentant un aspect « scléreux » (d’où le nom de la maladie). C’est une affection fortement invalidante entraînant des troubles moteurs, sensitifs et cognitifs plus ou moins graves selon l’avancée de la maladie.
La maladie se déclare généralement chez les jeunes adultes (30 ans environs). Il semble également que les femmes soient plus sensibles que les hommes (sex-ratio de 1 homme pour 3 femmes).
Les causes de cette maladie demeurent inconnues. Il semble néanmoins que l’environnement joue un rôle dans l’apparition de la sclérose en plaques. La répartition des cas à travers le monde n’est pas homogène et il existe un gradient Nord-Sud pour l’hémisphère Nord et un gradient Sud-Nord pour l’hémisphère Sud (autrement dit, plus on s’éloigne de l’équateur, plus la prévalence est élevée). On a noté également de grandes variations au sein d’un même pays, ce qui suggère l’intervention d’un facteur ethnique : c’est le cas par exemple en Hongrie, en Italie, en Suisse et en Afrique du Sud. Il semble que les populations scandinaves soient le plus à risque.[74]
77 b. Pourquoi le cannabis convient-il au traitement symptomatique de la SP ?
Les spasmes musculaires douloureux constituent ici un défi particulier et l’extrait de cannabis nabiximols(Sativex®), représente pour leur traitement une option intéressante . Une bouffée contient 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD.
Le THC et le CBD exercent une influence sur les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 et déploient à leur niveau des effets divers, en partie opposés. Tandis que le THC exerce une action myorelaxante et psychoactive, le CBD ne possède aucune propriété psychoactive, mais présente des effets analgésiques, anticonvulsivants, neuroprotecteurs et anxiolytiques. Ce mélange a fait ses preuves, puisque le CBD est capable d’atténuer le potentiel psychoactif et le potentiel de dépendance du THC.[75]
c. Etudes d’efficacité
3 études d’efficacité contre placebo ont été réalisées (GWMS 0106, GWCL 0403, GWSP 0604).
L’étude GWMS 0106 (en double aveugle) s’est déroulée entre 2002 et 2004 au Royaume-Uni et en Roumanie. 189 patients atteints de SEP et présentant des troubles spastiques non soulagés par les traitements conventionnels ont participé à cette étude.
Parmi eux, 65 personnes ont reçu un placebo et 124 du Sativex®. Les modalités du traitement étaient définies par les patients eux-mêmes en auto- titration. L’estimation de la sévérité de la spasticité était définie par une auto- évaluation à l’aide d’une échelle numérique : de 0 (pas de spasticité) à 10 (spasticité insupportable). Après 6 semaines de traitement, le Sativex® a
78 présenté une différence d’efficacité contre le placebo de -0,52 points sur l’échelle d’auto-évaluation de la spasticité, ce qui correspond à une différence de18% de répondeurs au traitement.
L’étude GWCL 0403 s’est déroulée (en double aveugle) selon le même principe pour 337 patients d’âge moyen 48 ans et atteints de SEP avec une spasticité non soulagée par les traitements conventionnels. 167 personnes ont été traitées par du Sativex® et 170 ont reçu le placebo. Après 14 semaines de traitement, les résultats n’ont pas permis de mettre en évidence une différence thérapeutique significative entre le placebo et le Sativex® (variation de -0,23 points sur l’échelle de la spasticité par rapport au placebo, ce qui correspond à une différence de 6% de répondeurs).
C’est l’étude GWSP 0604 qui a été la plus significative. Elle s’est déroulée entre 2008 et 2009 au Royaume-Uni, en Espagne, en Pologne, en République Tchèque et en Italie. Se basant sur le même principe que les deux précédentes (auto-évaluation de la spasticité par le patient avant et après traitement), cette étude s’est déroulée en deux étapes :
- Une période de pré-inclusion en simple aveugle où les patients ont reçu du Sativex®quotidiennement pendant 4 semaines,
- Une période randomisée en double-aveugle contre placebo pendant 12 semaines pour les personnes ayant présenté une diminution d’au moins 20% de la spasticité durant la période de pré-inclusion.
572 personnes ont participé à la phase de pré-inclusion et 241 ont été retenues pour être randomisées. Après 12 semaines de traitement, les résultats ont permis de mettre en évidence une variation de -0,84 points sur l’échelle de la spasticité par rapport au placebo ce qui correspond à une différence de 23% de répondeurs.
79 Se basant sur ces 3 études cliniques, il a été estimé que Sativex® réduisait la spasticité non soulagée par les traitements antérieurs chez 10 à 20% des patients atteints de SEP avec troubles spastiques. [76]
1.2. Maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurologique dégénérative du système nerveux central, d’évolution progressive, qui altère la qualité de vie du malade et des aidants, allant jusqu’à la perte d’autonomie complète du patient . des causes multifactorielles sont évoquées , le plus grand risque étant l’augmentation de l’âge , mais il existe des formes génétiques qui touchent des sujets plus jeunes (avant 70 ans ).cette maladie se définit par un syndrome démentiel caractérisé par un début insidieux puis une détérioration progressive des fonctions cognitives telles que la mémoire , le langage, les fonctions visiospatiales , la planification des tâches et la capacité à reconnaitre des objets ou des êtres vivants . A l’examen histologique du cerveau on observe des lésions cérébrales spécifiques : les plaques amyloïdes et la dégénérescence neuro- fibrillaire. [77]
Les cannabinoïdes exercent de nombreuses actions susceptibles de concourir à améliorer, au moins de façon symptomatique, les patients souffrant de cette maladie. Le THC inhibe l’acétylcholinestérase et freine l’amyloïdogenèse. De ce fait, il pourrait contribuer à améliorer symptomatologiquement les patients et à freiner l’évolution de la maladie.
Des traitements ciblant les récepteurs aux cannabinoïdes de la microglie pourraient réduire la neuro-inflammation caractérisant la maladie d’Alzheimer. Des altérations des voies modulées par les endocannabinoïdes ont pu être mises en évidence chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer. Par ailleurs,
80 certains cannabinoïdes peuvent protéger les neurones des effets toxiques de la protéine bêta-amyloïde et réduire la phosphorylation des protéines tau. [78]
Plusieurs études in vivo de la CBD dans la MA n'a pas été largement documenté, cependant, un certain nombre d'études ont rapporté l'effet de la CBD dans les modèles pharmacologiques de la MA. Ces études ont décrit les effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs du CBD. Les effets anti-inflammatoires in vivo du CBD ont été confirmés dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer où les souris ont été injectées avec Aβ humaine et traitées quotidiennement avec des injections intrapéritonéales (i.p.) de CBD (2,5 ou 10 mg/kg) pendant 7 jours. Les résultats de cette étude ont démontré que le CBD était capable d'inhiber de façon dose-dépendante l'expression de l'ARNm et de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) . Par conséquent, ces résultats impliquent que la CBD est capable de réduire la gliose réactive induite par Aβ. De plus, la CBD a réduit à la fois l'expression des protéines iNOS et interleukin-1β (IL-1β) et la libération de NO et IL-1β qui sont parmi des nombreuses substances actives libérées par la microglie stimulée par Aβ et ont donc été identifiées comme modulateurs potentiels d'altération neuronale. Enfin, la capacité de la CBD à atténuer la gliose réactive peut résulter de la capacité de la CBD à agir en tant qu'agoniste inverse au niveau du récepteur cannabinoïde 2 (CB2), qui est considéré comme étant impliqué dans la gliose réactive.[79]
81 1.3. Syndrome de dravet
Le syndrome de Dravet est l'un des types les plus sévères d'épilepsie génétique de l'enfant caractérisé par une variété d'épilepsies pharmaco- résistantes (incluant l'épilepsie tonico-clonique généralisée et l'épilepsie myoclonique) apparaissant chez des enfants préalablement en bonne santé. Elles sont souvent causées par de la fièvre et peuvent entraîner une détérioration cognitive et motrice.[80]
La prise en charge thérapeutique la plus efficace correspond généralement à une association de deux antiépileptiques : le valproate de sodium et une benzodiazépine ou le valproate de sodium et le topiramate (qui peut être utilisé à partir de l’âge de deux ans). En cas de mal épileptique, une administration intraveineuse de diazépam (Valium®) ou de clonazépam (Rivotril®) est réalisée. Des stratégies thérapeutiques non médicamenteuses peuvent être associées : kinésithérapie, orthophonie, ergothérapie et soutien psychologique.
Lorsque les traitements indiqués ne parviennent pas à contrôler les crises de leur enfant, certains parents se tournent vers des traitements alternatifs.
L'un de ces traitements alternatifs est le cannabis enrichi en cannabidiol et le THC , leur mécanisme d’action exact est encore inexpliqué et plusieurs hypothèses ont été envisagées. Le cannabidiol réduirait les flux calciques intracellulaires excitateurs en agissant sur les mitochondries. D’autre part, il augmenterait les concentrations en anandamide ce qui aurait pour conséquence de réduire l’excitation des neurones. Cette molécule augmenterait également l’activité des récepteurs à la glycine qui est un neurotransmetteur inhibiteur. Ces mécanismes sont indépendants des récepteurs CB1 et CB2 mais ont tous pour conséquence la réduction de l’influx excitateur à l’origine des crises d’épilepsie.
82 [81]Toutefois, dans les États où le cannabis à des fins médicales est légal, GW Pharmaceuticals va déposer son médicament dérivé au cannabis prochainement suite à la publication du succès et des résultats obtenus dans la lutte contre les troubles graves d’épilepsie chez l’enfant.
L’Epidiolex a coupé les convulsions mensuelles de 39% des enfants atteints du syndrome de Dravet. Une étude a également montré que 5% des patients ont cessé d’avoir des crises et 43% ont vu leurs convulsions se réduire de moitié. Aucun patient n'a déclaré des effets psychoactif,Par contre, une étude ouverte a révélé que le cannabidiol n'était pas efficace pour contrôler les crises.
Une étude a été réalisée aux Etats-Unis entre 2014 et 2015 chez plusieurs jeunes sujets atteints du syndrome de Dravet et résistants aux traitements antiépileptiques standards.
214 patients âgés de 1 à 30 ans ont participé à cette étude. L’objectif était de déterminer si le CBD permettait de réduire la fréquence moyenne des crises d’épilepsie avec une bonne tolérance. Le CBD a été administré par voie orale à raison de 2 à 5 mg/kg/jour avec une dose maximale de 50 mg/kg/jour. Après 12 semaines de traitement, il a été observé que la fréquence moyenne des crises fut réduite de 36,5%. Le traitement fut généralement bien toléré mais quelques effets indésirables ont été rapportés :
- Somnolence (25%),
- Perte d’appétit (19%),
- Diarrhées (19%),
- Fatigue (13%).
83 Il a été conclu que le CBD présentait une réelle efficacité dans la réduction des crises d’épilepsie observées dans le syndrome de Dravet. Cette molécule pourrait constituer un espoir pour de nombreux patients résistants aux traitements standards d’autant plus qu’elle est bien tolérée.
Une autre étude a été réalisée aux Etats-Unis en 2013 par l’université de Stanford chez 19 enfants atteints d’épilepsie rebelle. Ces patients avaient été traités auparavant par 12antiépileptiques différents. Après introduction de cannabidiol dans le traitement, il a été rapporté une réduction des crises chez 84% des sujets. [82]
a. Témoignage de charlotte :
Charlotte figi , Depuis ses 3 mois, elle est victime de crises d’épilepsie. Jusqu’à 300 par semaine, dont certaines durent plus d’une heure, avec perte de conscience et spasmes musculaires. Charlotte souffre du syndrome de Dravet , Les médicaments existants ne sont pas efficaces et plongent l’enfant dans une léthargie, dégradant la croissance de ses fonctions cognitives.
A la recherche de nouveaux traitements, Charlotte est mise au régime cétogène sous les conseils d’un spécialiste du syndrome de Dravet. Ce régime riche en graisses et pauvre en glucides est censé inhiber les crises. Et c’est effectivement ce qu’il se passe pendant deux ans. Les effets secondaires du régime sont toutefois terribles : perte osseuse, troubles du comportement et défaillance du système immunitaire.
C’est au moment où tout espoir semblait perdu que son père tombe sur une vidéo d’un enfant en Californie traité pour son syndrome de Dravet, et avec succès, par du cannabis. La variété utilisée pour le traitement est pauvre
84 en THC et très riche en CBD. La fillette participe par suite à un essai financé par le laboratoire britannique GW Parmaceuticals, Les crises disparaissent pendant 1h, 3h, une journée, 7 jours d’affilée.
Charlotte a 7 ans maintenant . Elle ne fait plus que deux ou trois crises par mois. Son histoire a participé à la légalisation de la cannabis médicale dans des nombreux Etats américains .[83]
1.4. Maladie de Parkinson
La maladie de parkinson est une maladie qui affecte en premier lieu le système nerveux. Au niveau cellulaire, elle se caractérise par la destruction des cellules créatrices de dopamine, aussi appelés neurotransmetteurs (NT), conduisant a des altérations des fonctions motrices, tels que des mouvemens involontaires connus sous le nom de dyskinésie.
Les cannabinoïdes peuvent avoir un effet neuroprotecteur qui pourrait être exploité dans le traitement la maladie de Parkinson. Cependant, pour la plupart, les résultats n’ont pas dépassé les recherches expérimentales .[84]
Une modulation du système endocannabinoïde a pu être observée chez les patients parkinsoniens.
Ce dernier est présent au niveau du circuit des neurones de ganglions de la base dans lesquels il interagit de façon bidirectionnelle avec le système dopaminergique et signalisation glutamatergique et GABAergique. En le ciblant, on pourrait améliorer les troubles moteurs (dyskinésies, dyskinésies induites par la lévodopa (LID)…), mais également fournir une neuroprotection (aptitude à supprimer l'excitotoxicité, l’activation gliale et les dommages oxydatifs qui provoquent la dégénérescence des neurones dopaminergiques). Malgré les
85 thérapeutiques existantes, aucune ne traite efficacement ces deux cibles actuellement.
En revanche, les résultats obtenus sont contradictoires. La majorité des études ont été réalisées sur des animaux et il n’existe que très peu d’essais cliniques .[85] De plus, l’intérêt d’administrer des cannabinoïdes pour traiter les dyskinésies chez des patients parkinsoniens reste controversé car ils semblent efficaces lors de LID mais pas lorsqu’elles sont dues à des troubles moteurs liés à l’évolution de la maladie.[84]
2. Effet anti-tumoral
Les propriétés antiprolifératives du cannabis sont connues depuis des décennies. L’activité antinéoplasique du THC a été montrée avant même que le système endocannabinoïde n’ait été découvert. De même, il est de fait maintenant que les endocannabinoïdes tels que l’anandamide et le 2-AG inhibent la prolifération cellulaire cancéreuse. Les récepteurs des cannabinoïdes sont surexprimés de manière significative dans certains cancers, et l’activation in vitro de ces récepteurs réduirait la prolifération cellulaire dans différentes tumeurs (sein, prostate, cancer colorectal, gliome, mélanome, leucémie).
Diverses études se sont intéressées aux mécanismes possibles de cette action anti tumorale.
Il semblerait que les cannabinoïdes exercent leurs effets anti néoplasiques par deux mécanismes principaux :
- Induction de l’apoptose (= mort cellulaire programmée)
- Inhibition de l’angiogenèse (= processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux existants. L’angiogenèse est
86 notamment impliquée dans la croissance des tumeurs malignes et le développement des métastases)[86]
a. Induction de l’apoptose
Un céramide est un sphingolipide résultant de la combinaison d'un acide gras avec la sphingosine via une liaison amide. On trouve de telles molécules en abondance dans les membranes cellulaires, où elles entrent notamment dans la constitution des sphingomyélines.
Les céramides ne jouent pas qu'un rôle structurel dans les membranes biologiques, et ont également des fonctions de signalisation lipidique. Ainsi les céramides exercent des effets biologiques variables tels que la prolifération, l’apoptose et la différenciation cellulaire.
L’activation des récepteurs aux cannabinoïdes induit une rupture de la sphingomyéline et augmente ainsi de façon importante le taux de céramide dans la cellule. De plus, il semblerait que l’activation des récepteurs aux cannabinoïdes génère des élévations aigues de céramide au travers d’une synthèse de novo accrue.
b. Induction de l’angiogenèse
Il est de notoriété que le processus d’angiogenèse est impliqué dans la croissance des tumeurs malignes et dans le développement des métastases : bloquer ce processus est donc une approche anti tumorale prometteuse. L’activation des récepteurs aux cannabinoïdes entraine une diminution de l’expression des facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor).
87 Ainsi les cannabinoïdes diminuent les taux de VEGF et VEGFr surexprimés dans les tumeurs et les cellules endothéliales vasculaires, ce qui permet de réduire l’angiogénèse, la migration des cellules cancéreuses et la formation de métastases.
Une autre propriété très intéressante des cannabinoïdes a été mise en avant par les études du docteur Guzman et son équipe : les cannabinoïdes semblent agir de façon sélective sur les cellules tumorales. Autrement dit, ils détruisent les cellules tumorales, mais pas les cellules saines. Cependant, dans certaines études, l’utilisation d’une concentration élevée de cannabinoïdes induisait l’apoptose de cellules du système immunitaire (monocytes, macrophages et lymphocytes non transformés). Ce problème d’immunosuppression doit donc être examiné attentivement.[87]
La première étude clinique avec du THC pour traiter des patients atteints de glioblastome a été menée à l’hôpital de Ténériffe (Espagne). Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique British Journal of Cancer en 2007. Les patients testés étaient atteints d’un glioblastome contre lequel les thérapies conventionnelles avaient échouées. Le temps de survie moyen des patients était de 24 semaines et près de deux ans pour deux d’entre eux.
Le THC a été administré directement dans la tumeur au travers d’un petit cathéter. La dose initiale de 20 à 40 mg par jour a été augmentée de 80 à 180 mg par jour. Les patients ont été traités de 10 à 64 jours et ce traitement était très bien toléré. Les tumeurs des neufs patients présentaient des niveaux de récepteurs CB1 et CB2 différents qui ne purent être mis en corrélation avec la durée de survie. En raison du protocole de l’étude, il n’a pas été possible de faire de corrélation entre les effets du THC et le temps de survie, en effet un groupe témoin de personnes sans traitement, ou avec un traitement différent, aurait été nécessaire au protocole.[88]
88 c. Avenir potentiel
Une des pistes intéressantes pour les futures chimiothérapies serait de combiner les cannabinoïdes aux chimiothérapies existantes afin d’obtenir une efficacité supérieure dans leur action anti tumorale.
Des observations récentes suggèrent que l'administration combinée de cannabinoïdes avec d'autres médicaments anticancéreux agirait en synergie afin de réduire la croissance de la tumeur chez les souris. Par exemple, l'administration de THC et de témozolomide (molécule de référence pour les gliomes) a montré une efficacité supérieure au témozolomide seul chez la souris .[89]
Une autre approche a été de combiner THC avec le CDB, un cannabinoïde qui réduit la croissance de plusieurs types de tumeurs chez la souris par un mécanisme encore mal défini. L'administration combinée de THC et CBD semble renforcer l'activité anticancéreuse du THC et réduire les doses de THC nécessaires pour inhiber la croissance tumorale [90]. De plus, la combinaison de THC/CBD/temozolomide produit une réduction encore plus forte de la croissance des cellules du gliome, même lorsque de faibles doses de THC sont administrées.
Bien que ces résultats semblent très prometteurs, il n’existe pas à l’heure actuelle d’essais sur l’homme et il semble difficile d’extrapoler ces résultats sans plus d’informations.
89 3. Cannabis et Inflammations :
Le professeur Grinspoon de l’université de Harvard a rapporté en 1994 le cas d’une patiente atteinte de la maladie de Crohn. Le cannabis , en plus d’un effet calmant sur les douleurs abdominales, a également permis de réduire la posologie du traitement anti-inflammatoire.
La maladie de Crohn, tout comme la colite ulcéreuse, consiste en une inflammation chronique de l’appareil digestif, dont la cause reste encore mal connue. L’inflammation peut porter sur n’importe quel organe du système gastro-intestinal. Le plus souvent, elle se localise sur la partie située entre l’intestin grêle et le gros intestin. Des diarrhées fréquentes, parfois accompagnées de crampes intestinales, notamment du côté droit du bas-ventre, caractérisent cette affection. Après plusieurs années de maladie, la plupart des patients développent des complications, telles que des occlusions et des ulcérations intestinales rendant une intervention chirurgicale souvent nécessaire. Le traitement habituel est basé sur des médicaments anti-inflammatoires, par exemple la cortisone, ainsi que des médicaments anti-diarrhéiques. Les médicaments issus du cannabis peut également être bénéfique pour les patients souffrant de colites ulcéreuses ou d’arthrite. [91]
Dans les années soixante-dix et quatre-vingts, les propriétés anti- inflammatoires du THC et des produits extraits du cannabis ont été expérimentées sur les animaux. En 1973, Sofia et al. ont été les premiers à découvrir que, dans un modèle animal, le THC réduisait les réactions inflammatoires de cinq substances sur onze testées. Globalement, le THC n’a pas obtenu autant de bons résultats que les deux autres substances anti- inflammatoires (aspirine et cortisone). Par contre, dans certaines formes
90 d’inflammations, le THC a été plus efficace que l’aspirine et dans un cas a montré des résultats équivalents à la cortisone. Beaucoup d’études expérimentales ont démontré le potentiel anti-inflammatoire des cannabinoïdes. Des recherches ont en effet démontré que le THC exerce une influence sur la concentration des cytokines . les cytokines sont des médiateurs intercellulaires sécrétés par des leucocytes spécifiques, les lymphocytes T. Elles jouent le rôle de messagers du système immunitaire dans le cas de certaines réactions allergiques et inflammatoires.
Le THC réduit la quantité de ces cytokines pro-inflammatoires, tels que le TNF-alpha et l’interféron-gamma en bloquant une sécrétion anormalement importante de la part des lymphocytes-T. Un taux trop important de ces cytokines est observé lors d’arthrites rhumatoïdes et l’inflammations intestinales chroniques comme la colite ulcéreuse et la maladies de Crohn. Il contribue ainsi au développement du processus inflammatoire . Comme il a déjà été souligné, le nombre de récepteurs cannabinoides augmente d’avantage dans un intestin enflammé que dans un intestin sain , afin de présenter plus de sites de liaison aux cannabinoides .
Des propriétés anti-inflammatoires du THC-COOH, l’un des principaux métabolites du THC, ont également été mises en évidence . son mécanisme d’action ressemble à celui de l’aspirine. Il bloque une enzyme appelée cyclooxygénase. toutefois, l’action du THC-COOH est plus spécifique du fait qu’il n’inhibe pas toutes les formes de cyclooxygénases, mais uniquement celles qui provoquent l’inflammation. C’est la raison pour laquelle le THC-COOH n’entraine pas les effets secondaires connus de l’aspirine, à savoir des lésions intestinales pouvant aller jusqu’au saignement. Le THC est transformé en THC- COOH dans le foie.
91 Celui-ci est donc un produit de dégradation biochimique du THC dont les traces peuvent être Retrouvées dans l’urine après consommation de cannabis ou de THC. Des essais cliniques avec un produit de synthèse dérivé du THC- COOH, appelé CT-3 ou acide ajulémique, ont montré que cette substance réduit les inflammations et les douleurs chez des patients atteints d’arthrite .[2]
4. Asthme :
L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des bronches. L’inflammation provoque parfois une obstruction bronchique réversible d’intensité variable , associée à une hyperréactivité bronchique.[92]
Le système endocannabinoïde joue un rôle dans la régulation du tonus musculaire lisse bronchique, car, le THC a des propriétés bronchodilatatrices. Néanmoins, il est vivement déconseillé aux asthmatiques d’utiliser le cannabis sous forme de joints car la fumée contient des particules nocives et irritantes susceptibles d’endommager l’appareil respiratoire.[93] L’utilisation d’autres véhicules comme les aérosols ou la voie orale ont été étudiés.
Une étude a été réalisée sur des patients asthmatiques à qui on a administré en aérosol soit un placebo, soit 200 µg de THC, soit 100 µg de salbutamol. Les résultats tendent à montrer une amélioration significative de la fonction ventilatoire pour le salbutamol et le THC. L’effet bronchodilatateur apparait plus rapidement avec le salbutamol,mais, au bout d’une heure les principes actifs avaient une efficacité équivalente.[94]
Une autre étude basée cette fois-ci sur l’administration de 10mg THC par voie oral n’a pas montré de bronchodilatation chez les patients asthmatiques. De
92 plus, un des patients développé une bronchoconstriction sévère après administration de THC.[95]
Ainsi, il semblerait que l’utilisation de cannabinoides via un aérosol soit intéressante dans le traitement de l’asthme contrairement à la voie orale. De plus, les effets anti-inflammatoires des cannabinoides pourraient être une valeur ajoutée dans le traitement de fond de l’asthme.
5. Glaucome
Le glaucome est une maladie chronique due à la destruction progressive des fibres du nerf optique sous l'influence de divers facteurs dont le plus fréquent est l'élévation anormale de la pression intra oculaire.
Le traitement est essentiellement médical et doit être poursuivi à vie. Il existe à l’heure actuelle différents types de collyres visant à diminuer la pression intra oculaire.
Au début des années 70, le Docteur Robert Hepler et le Docteur Ira Frank (Los Angeles) ont mené des recherches sur l’effet du cannabis sur l’oeil et ont découvert par hasard que l’inhalation de cannabis diminuait la pression intraoculaire. Lors de ces études, chez les onze volontaires ayant consommé du cannabis à un dosage de 18 mg de THC, la pression intraoculaire a diminué en moyenne de 25 % une heure après l’inhalation.
Chez deux participants pratiquement aucune modification n’a pu être observée, tandis que chez les autres, une diminution significative, pouvant atteindre 45 % a été constatée.
93 D’autres essais ont été conduits avec le THC sous forme de collyres, puisque de nombreux récepteurs cannabinoïdes se trouvent au niveau des yeux. Cependant le THC n’est pas soluble dans l’eau et il est difficile de trouver un excipient adapté.
Les essais d’applications locales n’ont pas eu le succès thérapeutique attendu et actuellement aucun traitement de ce type n’est disponible.[2]
Des études en 2001 ont montré que le THC agit en :
- réduisant la production du liquide intraoculaire
- augmentant l’écoulement du liquide intraoculaire
De plus, les cannabinoïdes ont d’autres effets bénéfiques :
- un effet dilatateur des petits vaisseaux permettant ainsi une meilleure irrigation sanguine
- rôle de capteur de radicaux libres - antagoniste de la libération de glutamates (le glutamate est l’un des neurotransmetteurs libéré en grande quantité lors d’une mauvaise circulation sanguine, accompagnée d’un manque d’oxygène et de substances nutritives cela peut conduire à une dégénérescence progressive du nerf optique).
C’est la raison pour laquelle, les cannabinoïdes offrent également un bénéfice thérapeutique considérable en cas de glaucome dit « sans tension ». Dans ce cas, il est toujours conseillé de baisser préventivement la pression intraoculaire, même si elle se situe à un niveau normal. Dans certains pays, dont plusieurs états américains, le cannabis peut être utilisé pour soigner le glaucome, en complément ou après échec des thérapeutiques classiques. Le problème de cannabis pour le traitement du glaucome est l’incapacité de séparer les actions
94 cliniques potentielles des effets indésirables neuropsychologiques. Le Sativex® n’a pas été évalué chez les patients glaucomateux et ne peut donc être utilisé à cet effet.
Une étude randomisée en double aveugle de 2006 a testé les effets de l’administration de faibles doses de THC et CBD sur la pression intra oculaire (PIO). Les patients reçoivent soit 5 mg de THC, soit 20 mg de CBD soit 40 mg de CBD soit un placebo.
Deux heures après l’administration sublinguale de 5 mg de THC, la pression intra oculaire a significativement diminuée par rapport au groupe placebo. La forte dose de CBD a amené une élévation de la PIO qui revient à son état initial au bout de 4h tandis que la faible dose de CBD n’a amené aucune modification de la PIO. En conclusion : une dose unique de 5 mg de THC réduit temporairement la PIO et est bien tolérée par la majorité des patients.[96]
95 Partie quatre : Etat des lieux de la réglementation du cannabis dans quelques pays au monde, limites d’utilisation du cannabis
96 I) Etat des lieux de la réglementation du cannabis dans quelque pays au monde
1. Quelque définitions de termes juridiques [97]
Pour mieux comprendre les différentes législations qui existent sur le statut juridique du cannabis à travers le monde, il est nécessaire de définir les termes de légalisation et de dépénalisation.
La législation du cannabis signifie que sa détention est autorisée. Seulement, l’Etat peut contrôler sa production et sa distribution. « Il peut peser sur la demande en intervenant sur le prix de vente légal via la fiscalité ; il peut limiter les conditions dans lesquelles la consommation est autorisée, en restreignant l’autorisation de consommer à certaines catégories de population( autorisation de vente d’alcool et de tabac limitée aux majeurs et interdite aux mineurs) ou à certains lieux ( interdiction de fumer dans les lieux publics). » Le statut juridique illégal du cannabis entraine par conséquent s’il y infraction de la loi des sanctions pénales et/ou administratives. Les sanctions pénales sont définies par des peines d’emprisonnement et les sanctions administratives sont représentées par « des avertissements, des amendes, des suspensions ou retraits de permis de conduire ou de passeport, ou bien par la confiscation du produit ».
Cependant l’utilisation du cannabis à des fins thérapeutiques a conduit certains pays à ne pas interdire l’usage et la détentions de petites quantités de cannabis à des fins personnelles et donc cela les a conduits à assouplir les sanctions.
97 Ce qui nous amène à définir la dépénalisation qui, selon « Van de Kerchove est le processus tendant à réduire l’application de sanction pénales à l’égard d’un comportement déterminé, cette réduction pouvant aboutir à leur suppression pure et simple » . la dépénalisation peut être partielle ou totale ce qui veut dire que les peines d’emprisonnement peuvent ne plus avoir lieu ou bien être assouplies. « le temps d’emprisonnement peut alors être réduit ou remplacé par un travail d’intérêt général, ou bien par un traitement médical ».
2. Maroc : législation encore hermétique
a. Loi n ° 1-73-282
Au Maroc, le cannabis est classé comme produit stupéfiant et son usage est interdit
Conformément à la loi du 21 Mai 1974, dont les dispositions légales ont été intégrées au Code Pénal.
Article 1
Est puni de l'emprisonnement de deux à cinq ans et d’une amende de 5.000 à 50.000 dirhams, quiconque contrevient aux dispositions du dahir du 12 rebia II 1341 (2 décembre 1922) portant règlement sur l'importation, le commerce, la détention et l'usage des substances vénéneuses, tel qu'il a été modifié et complété ou des textes réglementaires pris pour son application concernant les substances classées comme stupéfiants et inscrites au tableau B, à moins que le fait ne constitue une des infractions plus graves prévues et réprimées aux articles suivants.
98 Article 2
Est puni de l'emprisonnement de cinq à dix ans et d'une amende de 5.000 à 50.000 dirhams, quiconque importe, produit, fabrique, transporte, exporte ou détient d'une façon illicite les substances ou plantes classées comme stupéfiants.
Article 3
Est puni de l'emprisonnement de deux à dix ans et d'une amende de 5.000 à 500.000 dirhams, quiconque:
1. Facilite à autrui l'usage desdites substances ou plantes à titre onéreux ou à titre gratuit, soit en procurant dans ce but un local, soit par tout autre moyen.
2. Etant docteur en médecine, délivre une ordonnance fictive facilitant à autrui l'usage des substances ou plantes classées comme stupéfiants.
3. Se fait délivrer ou tente de se faire délivrer lesdites substances ou plantes au moyen d'ordonnances médicales fictives.
4. Connaissant le caractère fictif de ces ordonnances, a, sur la présentation qui lui en a été faite, délivré lesdites substances ou plante.
Le minimum de la peine est porté à cinq ans si l'usage de ladite substance ou plante a été facilité à un ou plusieurs mineurs de 21 ans ou moins, ou lorsque ces substances ou plantes leur ont été délivrées dans les conditions prévues aux deuxièmement et quatrièmement ci-dessus.
99
Figure 13 : culture du cannabis dans le nord du Maroc [98]
2.1. Maroc : le débat parlementaire sur la législation de la Culture du cannabis
Le débat autour de la législation du cannabis s’invite au Parlement, par les deux groupes parlementaires du Parti authenticité et modernité qui sont à l’origine de cette initiative inédite. Toutefois, si la législation devait avoir lieu, elle le serait à des fins thérapeutiques.
Les deux groupes parlementaires du PAM, en coordination avec la coalition marocaine pour l'usage médical et industriel du kif, ont organisé une journée d’étude scientifique le 4 Décembre 2013 au Parlement autour de la
100 question de la légalisation du cannabis. Les initiateurs de cette rencontre ont choisi de placer leur journée d’étude sous le signe du «rôle positif de la plante du cannabis dans la création d’une économie alternative». Le but poursuivi est d’ouvrir un débat scientifique pour trouver une solution concrète au trafic et à la production de la drogue en réorientant le circuit de cette plante sur une voie médicinale et industrielle et l’intégrer dans le circuit légal de l’économie.
Le parti de l’Istiqlal par la suite dépose le 24 décembre 2013 un projet de loi sur la légalisation du cannabis au Parlement.
La légalisation du cannabis est devenue un terrain de lutte politique entre les deux partis (PAM et Istiqlal), chacun cherchant à se positionner comme interlocuteur privilégié en ce qui concerne la culture du cannabis et porteur de solution auprès de la population. Ainsi, le 5 avril 2014, le PAM organise une journée de discussion liée au cannabis dans la commune de Bab Berred, en présence de près de 2 000 cultivateurs puis le 14 juin 2014, le parti de l’Istiqlal organise également une rencontre avec les cultivateurs de Zoumi.
Le débat au Maroc s’inscrit également dans un contexte international favorable à la dépénalisation de l’usage de drogue et à la légalisation du cannabis dans le monde.
Silencieux jusque-là, un autre parti politique entre bientôt en ligne. Il s’agit de l’UC (Union constitutionnelle), qui devrait livrer, à l’occasion d’une conférence dans le siège de la
Formation à Casablanca « sa position sur la question de la légalisation ».
Mais pour l’instant donc, les 48 000 cultivateurs du Rif continueront de cultiver le cannabis dans l’illégalité. [99]
101 3. Législation des pays européens
Figure 14: Carte législative de la détention et de l’usage du cannabis (au 1er janvier 2013)[100]
Dans tous les pays de l’Union Européenne, selon les conventions internationales, la détention et le trafic de cannabis sont interdits et illégaux. Mais on observe des variations importantes d’un pays à l’autre ! Si l’usage de stupéfiants n’est explicitement autorisé dans aucun pays européen, il n’est pas pour autant interdit par la loi dans tous les pays de l’UE…
102 De plus, certains pays distinguent le cannabis des autres stupéfiants dans leur régime d’incrimination, tandis que d’autres ne font aucune différence. Cependant, aucun pays de l’UE n’a légalisé le cannabis en tant que produit (en légalisant sa production et sa distribution) et aucun ne le pourrait, en l’état des conventions internationales.
Concernant l’usage du cannabis, il constitue :
- une infraction pénale dans 5 pays (France, Grèce, Suède, Finlande, Chypre) : c'est-àdire que l’usager risque une amende ou une peine d’emprisonnement.
- une infraction administrative dans 7 pays (Portugal, Espagne dans les lieux publics, Luxembourg, Bulgarie, Estonie, Lettonie, Lituanie) : c'est-à-dire que l’usager risque un avertissement, une amende, un retrait de permis ou de passeport.
- n’est pas interdit par la loi dans 15 pays mais la détention de cannabis en petite quantité pour usage personnel constitue une infraction pénale ou administrative :
Belgique, Danemark, Pays-Bas, Italie, Allemagne, Autriche, Royaume-Uni, Irlande, Malte, Hongrie, République tchèque, Pologne, Slovaquie, Slovénie et Roumanie (cas particulier où l’usage est prohibé mais aucune peine n’est prévue pour le sanctionner).
On peut y ajouter l’Espagne, pour l’usage dans les lieux privés. Ainsi, au Royaume Uni, par exemple, la détention constitue une infraction pénale mais pas l’usage.
103 Dans 9 pays, la détention de cannabis pour usage personnel n’est pas systématiquement sanctionnée. Ce qui revient à une « dépénalisation de fait ». De plus, la notion de « petite quantité » autorisée pour un usage personnel est très variable.
Par exemple, les seuils tolérés pour la détention de résine dans le cadre d’un usage personnel sont de :
- 3 grammes en Belgique
- 5 grammes au Portugal
- De 6 à 15 grammes en Allemagne
- 25 grammes en Espagne
Ce que l’on peut noter, c’est que la France est un des pays les plus répressifs en termes de sanctions sur la détention et l’usage de cannabis mais c’est aussi un des pays d’Europe où la consommation est la plus importante. A l’inverse dans certains pays un peu moins sévères comme le Portugal, la consommation est beaucoup moins importante. Il n’y a donc pas de lien direct entre les sanctions et la consommation (un renforcement des sanctions n’entraine pas forcément une baisse de la consommation !).
3 .1. Cas particulier des Pays Bas [101]
Comme nous venons de le voir précédemment, il est complexe de catégoriser les pays européens vis à vis de leur législation envers le cannabis étant donnée la variété de systèmes judiciaires européens. Une des législations les plus complexes et les plus observés est celle des Pays Bas.
104 Contrairement aux idées reçues, il n’est pas légal de détenir ou de vendre du cannabis aux Pays Bas, il s’agit juste d’une tolérance encadrée par la loi. Les coffee shops ont l’autorisation de vendre du cannabis après l’obtention d’une licence et sous certaines conditions :
• Interdiction de la publicité pour les drogues
• Interdiction de vendre des drogues dites « dures »
• Interdiction de la vente aux mineurs
• Vente maximale de 5g par transaction et par personne.
Il est également possible pour les néerlandais de se procurer le cannabis en pharmacie sous Prescription médicale et de cultiver à leur domicile dans la limite de 10 pieds par personne.
3.2. Ce que dit la loi en France [102]
La législation française sur les stupéfiants (loi du 31 décembre 1970) concerne « le cannabis, la plante et sa résine, les préparations qui en contiennent ou sont obtenues à partir du cannabis, de sa plante ou de sa résine » et, depuis 2009, le « spice ». Le risque encouru est une amende pouvant aller jusqu’à 3750€ et un an d’emprisonnement. Depuis 2007, les usagers de cannabis interpellés pour la première fois sont obligés de suivre un « stage de prévention contre le cannabis » à leur frais.
La prohibition actuelle est assez inefficace puisque la France reste un des pays les plus consommateurs en Europe !
105 Cependant les français restent méfiants vis-à-vis du cannabis, que ce soit en 1999, 2002, 2008 ou 2013, la majorité des français interrogés restent contre la mise en vente libre du cannabis.
Par contre, en 2013, 61% des français sont plutôt d’accord, voir tout à fait d’accord pour autoriser le cannabis sous certaines conditions.
Le 8 janvier 2014 ,le SATIVEX® détient son autorisation de mise sur le marché par ANSM , pour les patients atteint de sclérose en plaque et dernièrement le premier coffeshop vient d’ouvrir le 8 juin 2018 à paris , c’est l’une des premières boutiques de la capitale à vendre du cannabis avec un taux de THC inférieur à 0,2%, seuil jugé autorisé et qui contient également du CBD .
4. Législation des pays américains :
4.1. Les Etats-Unis
Aux Etats Unis, 18 états sur 50 ont légalisés la consommation de cannabis mais uniquement à des fins thérapeutiques. Dans certains états, comme en Californie, cela revient à effectuer une dépénalisation de l’usage car les médecins peuvent prescrire du cannabis pour n’importe quelle affection « susceptible d’être soulagée par la marijuana ».
Deux États (Washington et Colorado) ont adopté, par référendum en 2012, le principe d’une légalisation de la consommation de cannabis, alors même que la loi fédérale reste inchangée.
Désormais, donc, consommer du cannabis « à des fins personnelles et récréatives » et posséder jusqu’à 28 grammes de cannabis est autorisé, mais demeure illégal selon la loi fédérale, ce qui crée une situation juridique inédite !
106 La fin de la prohibition du cannabis « laisse miroiter un formidable potentiel financier ».
Selon certaines estimations le marché légal au Colorado pourrait représenter jusqu’à 110 milliards de dollars. C’est la « ruée vers l’or vert ».
En effet, la lutte contre le cannabis coûte très cher, car elle mobilise énormément les forces de police. « Légaliser permet de réallouer les budgets vers des tâches plus adaptées ».
L’avantage, c’est qu’un bénéfice important peut être fait grâce à la taxation du produit.
L’enjeu est de fixer un prix d'achat final « suffisamment bas pour ne pas déclencher un marché noir trop important, et suffisamment élevé pour ne pas stimuler la consommation ».
107
Figure 15 : carte législative du cannabis aux Etats Unis [103]
4.2. Le Canada
La justice du canada réglemente l’usage des drogues par la loi de 1997 s’intitulant « loi réglementant certaines drogues et autres substances » qui classe la marijuana dans l’annexe II des substances ayant un potentiel d’abus et de dépendance.
Cette loi sanctionne la « possession de cannabis dans un but de trafic, l’importation, l’exportation et la production ».
108 Les sanctions peuvent être d’ordre médical en imposant un traitement contre la toxicomanie, et peuvent aussi être à l’origine d’un emprisonnement plus ou moins long selon la gravité des faits pouvant aller jusqu’à l’emprisonnement à perpétuité. De plus, le sujet ayant commis une infraction est soumis à une amende compensatoire. Ce pays ne tolère pas la production à usage personnel de petite quantité de cannabis.
Cependant, le pays commercialise depuis les années 1980 du Cesamet®, médicament dérivé du cannabis, ce qui démontre bien l’intention de l’Etat canadien de différencier l’usage médical du cannabis autorisé, de l’usage récréatif, lui interdit.
L’Etat a même autorisé depuis 2001, la production et la vente de cannabis provenant de producteurs respectant des bonnes pratiques de production et ayant une autorisation de l’Etat.
Ce cannabis remplit donc des normes de qualité auxquelles pourront bénéficier tout résidant canadien en possession d’un avis médical et d’une autorisation de l’Etat.[104]
4.3. Amérique central et Amérique de sud
C’est une première dans le monde ! Le président uruguayen Jose Mujica a signé le mardi 6 mai 2014 la loi régulant toute la chaîne de production du cannabis sous autorité de l'Etat.
« Nous voulons miner le trafic de drogue en le privant d'une partie du marché », a-t-il dit.
109 L’Uruguay devient donc le premier pays au monde à légaliser la culture, la vente et la Consommation de cannabis (sous le contrôle de l’Etat).
Selon cette loi, les consommateurs de cannabis (âgés d'au moins 18 ans, résidents en Uruguay et inscrit sur un registre d'utilisateurs) pourront acheter 10 grammes de marijuana par semaine dans des pharmacies accréditées. La loi prévoit également d'autoriser chaque Uruguayen à cultiver jusqu'à six plants de cannabis ou l'équivalent de 480 grammes pour sa consommation personnelle, et la formation d'associations de fumeurs de 15 à 45 personnes, qui pourront cultiver 99 plants au maximum. Le prix public sera de 20 à 22 pesos le gramme (environ 0,62 euro).
La législation fait aussi débat en Amérique centrale, en particulier au Guatemala et au Mexique.[105]
Récapitulons l’ensemble de ces législations par un tableau.
110 Tableau 12: Réglementation du cannabis médical dans quelques pays du monde et statut juridique inspiré du Moniteur des pharmacies N°2982 du 4 Mai 2013
Pays Dispensation Produits Galéniq Prise en Autorisatio Statut juridique commentaires ue charge n Officine. pas Sativex® Spray Partielle 2009 Dépénalisé pour l’usage médical Autorisation de cultiver Allemagne besoin buccal mais et récréatif pour de petite du cannabis chez des d’ordonnance. exclusiveme quantité particuliers après Nécessité d’avoir nt pour Usage : infraction pénale ou accord l’Institut sclérose en administrative Fédéral du
plaques Détention de petites quantités à Médicament usage personnel : infraction pénale mais possibilité de ne pas Importation des Pays- être sanctionné Bas Belgique Projet pilote Sativex® Spray 2010 Dépénaliser pour l’usage médical buccal et récréatif pour de petite quantité Usage : infraction pénale ou administrative
Détention de petites quantités à l’usage personnel : infraction pénale mais possibilité de ne pas être sanctionné Danemark Pharmacie Sativex ® Spray 2011 Dépénalisé pour l’usage médical buccal et récréatif pour de petite Quantité Usage : infraction pénale ou administrative Détention de petites quantités à usage personnel : infraction pénale mais possibilité de ne pas être sanctionné
111 Suède Pharmacie Sativex® Spray 2011 Illégal mais dépénalisé pour buccal l’usage médical Usage : infraction Espagne Pharmacie Sativex® Spray Exclusiveme 2011 Dépénalisé pour l’usage médical Autorisé depuis 2008 hospitalière buccal nt pour et récréatif pour de petite en catalogue sclérose en quantité plaques Usage : infractions administratives Apparition en 2002 des (amendes) dans les lieux publics et premiers cannabis risque d’infractions pénales dans social clubs les lieux privés
Détention : Infraction administrative (en public)pour de petites quantités et usage personnel Vente dans les cannabis social club sous certaines conditions France Milieu hospitalier sativex® Spray Exclusiveme AMM en Illégal pour l’usage récréatif et Officine sur buccal nt pour 2014 dépénalisé pour l’usage médical ordonnance sclérose en Usage : plaques infraction pénale Grande Projet pilote Sativex® Spray Exclusiveme 2011 Dépénalisé pour l’usage médical Bretagne buccal nt pour et récréatif pour de petite sclérose en quantité plaques Usage : infraction administrative Détention de petites quantités pour usage personnel : Infraction pénale mais possibilité de ne pas être sanctionné
112 Italie Pharmacie Bediol®, Granules oui 2013 Dépénalisé pour l’usage médical Autorisation donnée hospitaliére Bedica®, pour et l’usage récréatif en petite en 2012 pour Vénétie, Bedrobinol® inhalation quantité Ligurie et Toscane Bedrocan® ou tisane Usage : infraction pénale ou En 2015, l’armée administrative italienne basée dans une caserne à Florence Détention : produira du cannabis . infraction administrative(à partir de la 2 éme fois) pour de petites quantités à usage personnel Pays-Bas Officine Bediol®, Granules Partielle 2002 Dépénalisé pour l’usage médical Culture autorisée par Bedica®, pour selon les et l’usage récréatif en petite un seul producteur inhalation caisses quantité sous contrôle du Bedrobinol® ou tisane Bedrocan® d’assurance Usage : infraction pénale ou bureau cannabis du maladie administrative ministère de la santé Détention de petites quantités à usage personnel :infraction pénale mais possibilité de ne pas être sanctionné
Vente dans les coffee shops tolérée sous certaines condition Suisse Officine Dronabinol Solution Partielle 2011 Dépénalisé pour l’usage médical Culture locale buvable selon les
caisses Sativex® Spray d’assurance buccal 2013 maladie
République Officine sur Bediol® Granules non 2013 Dépénalisé pour l’usage médical Importation des Pays Tchèque ordonnance Bedrobinol® pour et l’usage récréatif en petite Bas , Bedrocan® inhalation quantité Culture locale prévue ou tisane Bedica® Usage : infraction pénale ou ultérieurement administrative Détention : infraction administrative(petite quanité pour usage personnel)
113 Etats-Unis Officine, sur Sativex® Spray non 1996 Dépénalisé pour l’usage médical 21 états autorisent ordonnance . Marinol® buccal (Californie) voire légalisé à Washington et au seulement le cannabis Capsules Cesamet® Colorado médical 27 états conservent le Producteurs et Forme brute statut illégal du dispensaires inhalation de la plante cannabis ayant une licence délivrée 2 états légalisent l’usage récréatif de cannabis(Washington et Colorado).
Canada Officines et Forme brute Non sauf 2001 Dépénalisé pour l’usage médical distribution de la plante Inhalation pour les
directe du personnes Usage : infraction pénale ou en situation administrative sauf si usage producteur au précaire . médical patient
Détention : infraction pénal sauf si Officine, sur Sativex® Spray autorisation médical ordonnance Marinol® buccal Cesamet® Capsules
Uruguay Officines Forme brute Inhalation Non Légal homologuées de la plante Officiellement depuis le 6 Mai 2014
114 II. Les limites d’utilisation de cannabis
Bien que de nombreux progrès aient été réalisés ces dernières années, il persiste beaucoup de lacunes sur les effets du cannabis sur la santé. Malgré cela, certains symptômes ont pu être associés significativement à la consommation, à court ou long terme, de cannabis et surtout de Δ9-THC.
1. Cannabis et conduite automobile
Lorsque le cannabis est inhalé, les effets neuropsychiques du cannabis (principalement liés au THC) se font ressentir environ 15 à 20 minutes après l’inhalation chez les consommateurs occasionnels alors que ces effets arrivent un peu plus tard chez les consommateurs réguliers. Ces effets disparaissent en général en 4 heures après une consommation d’une dose inférieure à 20 mg de THC en inhalation[106].
Une étude suisse a évalué les effets d‘une administration orale de THC sur la conduite automobile (sur un simulateur de conduite et un test sur les panneaux routiers). Les volontaires sains ont reçu soit un placebo, une gélule de Marinol® (20mg), ou alors une décoction à base de lait contenant 16,5 ou 45,7mg de THC. Pendant cette étude, deux volontaires ont présenté des troubles psychotiques et anxieux et ont dû être retirés de l‘étude. Pour les volontaires ayant consommé du THC en décoction ou du Marinol®, on remarque que leur capacité de contrôle de la trajectoire ainsi que leur performance au test des panneaux ont été diminuées pendant environ 10h après l’ingestion. Une augmentation de leur temps de réaction a été également observée [107].
115 Plus généralement, les effets suivants peuvent altérer la qualité de la conduite d’une personne sous l’influence de cannabis :
. sédation
. desinhibition
. incapacité à accomplir des tâches complexes
. modification des perceptions sensorielles (vision floue, modification de l’ouïe)
. modification de la vigilance
. modification de la perception du temps et des distances
. perturbation de la dextérité, de l’équilibre et de l’exécution des mouvements
. augmentation du temps de décision et de réaction
. altération de l’activité de poursuite (contrôle de la trajectoire)[108].
2. Fonctions cognitives et psychomotrice
2.1. A court terme
Une grande majorité des consommateurs ressent des troubles de la mémoire immédiate, de l'attention, de la coordination et du tonus musculaire (pouvant aller jusqu'à l'ataxie), des perceptions sensorielles, ainsi qu'un allongement du temps de réaction [109]. Tout ceci rend toutes tâches complexes et simultanées difficiles à exécuter (conduire une voiture,...).
Ces symptômes sont regroupés sous le terme d’« ivresse cannabique ».
116 Au niveau du système nerveux central (SNC), des doses faibles produiront des effets stimulateurs et dépresseurs, alors qu’avec des doses élevées, ils seront dépresseurs.
Par exemple, en ne consommant que peu de cannabis, le sujet exprime une relaxation, une euphorie avec une augmentation de l’acuité sensorielle, de la sociabilité et une diminution de l'anxiété.
Alors qu’une dose plus importante induira une augmentation de l'anxiété, une dysphorie, une distorsion sensorielle et des hallucinations, voire une réaction de panique et une psychose toxique aiguë [110].
Certains de ces épisodes délirants ont conduit à des suicides, consécutifs à la prise de cannabis.
Etant un dépresseur du système nerveux, le cannabis agit en synergie avec d’autres dépresseurs centraux comme l’alcool ou encore les barbituriques. Les risques sont bien sûr augmentés lors d’une polyconsommation, phénomène de plus en plus observé chez les jeunes.[111]
2.2. A long terme
Alors que certains effets font l’objet d’un consensus auprès du monde médical, comme l’apparition d’une dépendance, d’une tolérance ainsi que d’états psychotiques ; d’autres regroupent des études contradictoires et font débats, comme les risques de développement de maladies mentales et de schizophrénie.
117 2.2.1 La tolérance et la dépendance
Il existe un phénomène de tolérance à la plupart des effets aigus. D’où la nécessité pour les consommateurs d’augmenter la dose ou de raccourcir le temps entre deux prises.
Selon la définition du Manuel de Diagnostique et de Statistique des troubles Mentaux, 4ème édition (DSM-IV) (à différencier de l’abus de la substance) [Annexe 2], des dépendances psychologique et physique peuvent se développer.
L'étude et l'analyse de ces critères par des recherches sont complexes, mais la sévérité de la dépendance à une substance peut être examinée en fonction de la quantité, de la fréquence de consommation, ainsi que des effets associés.
La prévalence de la dépendance au cannabis est estimée à moins de 10%.[34]
2.2.2. Les troubles psychologiques
Les consommateurs chroniques ressentent des déficiences cognitives, notamment au niveau de la mémoire à court terme et au niveau des compétences mathématiques et verbales, un impact sur la motivation ainsi que des difficultés d'apprentissage ; ce qui engendre des problèmes sur les performances et la réussite scolaire ou professionnelle. Cependant, il n’a pu être déterminé avec certitude, chez des élèves par exemple, que les problèmes de scolarité n'étaient pas déjà présents.
Les nouvelles techniques spécifiques d'encéphalographie ont permis la découverte d’un dysfonctionnement au niveau de la capacité à traiter les informations.
118 Lors d'une consommation réellement excessive, un syndrome d'intoxication chronique se met en place, se traduisant par de l'apathie, une dépression et de la confusion.[112]
L’apparition d’un état psychotique, dit « psychose cannabique », est alors possible. Il est caractérisé par une réaction de panique, souvent associée à une peur de perdre le contrôle, voire la raison. La personne peut même se mutiler ou attenter à sa vie lors de ces épisodes.
Or, ces symptômes ne seraient pas toujours réversibles lors de l'arrêt du cannabis, notamment si la première prise est précoce.
Certaines études ont démontré que chez un enfant dont la mère a consommé du cannabis de façon chronique pendant la grossesse, des troubles cognitifs, associés à de l’impulsivité, une mauvaise mémoire, une diminution de la fluidité et de l'apprentissage ; peuvent être présents. De plus, ils peuvent devenir définitifs lors du passage à l'âge scolaire.[113]
2.2.3. Le risque de développement de maladies mentales
En plus des conditions vues précédemment dont l’effet du cannabis va dépendre, son activité psychotrope sera également influencée par la structure de la personnalité du consommateur, de son état d’esprit du moment et du contexte d’usage.
Certains chercheurs suspectent l’utilisation chronique de la plante d’aggraver certaines maladies mentales, comme les psychoses, les délires hallucinatoires ou la schizophrénie.
Pour d’autres, le cannabis peut les générer.
119 Les études des conséquences de la prise de forte dose sur le long terme sont peu nombreuses.
2.2.4. Cas particulier de la schizophrénie
La schizophrénie est une maladie du traitement de l’information, impliquant une distractibilité associée à une déficience de la hiérarchisation et des troubles de la mémoire immédiate. Or, les cannabinoïdes agissent sur ces deux phénomènes.
L’hypothèse est que, prise à haute dose, le cannabis pourrait faire basculer dans la schizophrénie des sujets vulnérables. Dans cette optique, la drogue accentue l’intensité de la maladie et la rend plus résistante aux thérapeutiques.[113]
Associé à cela, il existe une propension à la consommation de substances psychoactives chez les schizophrènes (alcool, tabac, certains médicaments, cannabis, cocaïne…). Ils présentent un cannabisme 5 fois supérieur à la normale et, 13 à 42 % des schizophrènes ont une consommation abusive ou dépendante au cannabis.[34]
3. Effets somatiques
3.1. A court terme [34]
Les principaux effets somatiques observables après une consommation isolée :
- des effets cardio-vasculaires, qui varient en fonction de la concentration en THC. On constate une tachycardie qui peut être responsable de palpitations. La pression artérielle peut être modérément augmentée en position couchée. En
120 revanche, la vasodilatation périphérique peut expliquer la survenue d’hypotension orthostatique, d’hypersudation ou de céphalées .
- une toxicité pulmonaire aiguë voisine de celle du tabac, avec la possibilité de réactions inflammatoires, de syndromes obstructifs, etc. Le THC induit par ailleurs une modification de la perméabilité alvéolaire se traduisant par une dilatation bronchique.
- des effets oculaires sont fréquents avec hyperhémie conjonctivale (« yeux rouges ») par vasodilatation et irritation conjonctivale ; une mydriase inconstante est présente surtout en cas d’ingestion massive.
- On peut également noter une augmentation de l’appétit. Le sujet peut aussi avoir une sensation de bouche sèche par diminution de la sécrétion salivaire ainsi que des troubles digestifs dus à une réduction de la motricité intestinale.
3.2. A long terme [114],[115]
Parmi les effets somatiques imputables à une consommation régulière et importante, on note principalement :
-Des manifestations cardiovasculaires :
Une prise prolongée de quantités importantes de THC peut entraîner un ralentissement de la fréquence cardiaque : on constate une hypotension et une bradycardie.
De plus, les nombreux constituants retrouvés dans la fumée de cannabis, autres que le THC, comme le monoxyde de carbone ou les hydrocarbures aromatiques polycycliques sont impliqués dans la survenue de lésions endothéliales et athérosclérotiques.
121 - Des manifestations broncho-pulmonaires:
L’exposition chronique chez les grands fumeurs de cannabis entraîne des perturbations bronchiques comme la bronchite chronique avec toux chronique, expectoration et râles sibilants perçus à l’auscultation thoracique. Une laryngite chronique liée au cannabis fumée est également décrit.
- Des manifestations endocriniennes :
Une administration chronique de THC chez le rat mâle entraîne une diminution de la sécrétion de testostérone avec atrophie testiculaire, des perturbations de la production de sperme, de sa mobilité et de sa viabilité. Le cycle ovulatoire est altéré chez la souris femelle.
Chez l’homme, une consommation chronique de cannabis peut entrainer une diminution du nombre de spermatozoïdes, sans preuve actuelle d’hypofertilité associée. Diverses perturbations endocriniennes (réduction des concentrations sanguines de testostérone, d’hormones hypophysaires comme la LH) ont été décrits. De plus, une consommation régulière par les femmes enceintes se traduit généralement par une diminution de la taille et du poids des foetus.
- Un pouvoir cancérogène de la fumée de cannabis supérieur à celui de la fumée de tabac :
Les cannabinoïdes ne sont pas des substances cancérigènes, mais la fumée produite par la combustion du cannabis contient de très nombreuses substances toxiques (goudrons, naphtylamines, benzène, benzanthracène, benzopyrène, nitrosamines, etc.) qui sont des agents cancérigènes reconnus. Ainsi par exemple, la teneur en benzopyrène est 70 % plus élevée dans la fumée de
122 cannabis que dans la fumée de tabac. Ce pouvoir cancérogène est augmenté́ par l'effet bronchodilatateur du THC, qui induit une rétention accrue des goudrons dans les alvéoles pulmonaires. L’usage du cannabis sous forme de cigarettes est donc particulièrement toxique à terme : tout comme celui du tabac, il induit des cancers des voies respiratoires et de la sphère oro-pharyngée.
123 III. Conclusion
La preuve a été faite des possibilités thérapeutiques des cannabinoïdes, à travers de nombreuses études, notamment dans le cadre de la douleur et de la spasticité.
Certains médicaments dérivés du cannabis sont d’ailleurs utilisés dans différents pays depuis plusieurs années. Malgré cela, plusieurs problèmes persistent comme les EI psychotropes (avec un risque d’abus ou de dépendance), le taux faible de répondeurs ou le coût de ce type de traitement. Néanmoins, le potentiel qu’ils présentent pour les patients qui n’ont pas d’autre recourt n’est pas négligeable.
Mais qu’en est-il de l’utilisation de ceux-ci au Maroc ?
La course entre les groupes pharmaceutiques pour pénétrer ce nouveau segment à fort potentiel de croissance s’est déjà lancée ,et le Maroc autant que le premier producteur de cannabis du continent africain, et l’un des premiers dans le monde est appelée à s’y positionner dès aujourd’hui .
Ce n’est donc qu’une question de temps. Face aux malades de plus en plus nombreux susceptibles d’être traités à l’aide de cette herbe, face à l’annonce par les laboratoires pharmaceutiques de nouvelles maladies à traiter grâce aux extraits du cannabis, les opposants se trouveront face à un vrai dilemme: interdire le cannabis ou apaiser les douleurs humaines.
124
Résumés
Résumé
Titre: les médicaments issus du cannabis
Auteur: SALAHEDDINE HASNAA
Mots clés: Cannabis, cannabinoïdes, utilisation thérapeutique, médicaments
En décembre 2013, un débat parlementaire sur la législation du cannabis a des fins thérapeutiques est lancée par le parti authenticité et modernité et istiqlal. Tenant compte de la superficie réservée à la culture du cannabis et la qualité de ce dernier, cela a fait que le Maroc soit le premier producteur et exportateur par excellence de cette plante.
Le Cannabis sativa L. est connu pour ses propriétés psychotropes (recherchées pour un usage récréatif), mais aussi thérapeutiques, exploitées depuis l’antiquité. Elles sont dues à une famille de molécules synthétisée dans la plante : les cannabinoïdes ; dont le Δ9- tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), qui est responsable des principaux effets. Qui ont des avantages thérapeutiques importants en rapport avec le soulagement des nausées et des vomissements et la stimulation de l’appétit chez les patients atteints de cachexie. Des preuves récentes démontrent clairement des effets analgésiques et antispasmodiques qui s’avéreront cliniquement utiles. n’est pas suffisamment importante, durable et fiable pour justifier l’utilisation à des fins thérapeutiques.
L’objectif de ce travail est de donner un aperçu de l’histoire et de la pharmacologie du cannabis en rapport avec les connaissances scientifiques actuelles concernant l’utilisation actuelle et potentielle des préparations à base de cannabis et des cannabinoïdes purs à des fins thérapeutiques .En dépit de la récente vague d’intérêt à l’égard de l’utilisation du cannabis à des fins médicales, il vaut la peine de se souvenir que le cannabis n’est pas un médicament nouveau. Il est utilisé depuis très longtemps à des fins médicales et autres dans de nombreuses régions du monde. Avant d’analyser les essais cliniques possibles du cannabis ou des cannabinoïdes, il y a quelque chose d’utile à apprendre en rappelant un peu de cette histoire.
Summary
Title : Cannabis-based medicines
Author : SALAHEDDINE HASNAA
Keywords: Cannabis, cannabinoids, therapeutic use, drugs
In December 2013, a parliamentary debate on cannabis legislation for therapeutic purposes was started by the Authenticity and Modernity Party
and istiqlal. According to the area and quality of cannabis cultivation, Morocco is the leading producer and exporter of this plant.
Cannabis sativa L. is known for its psychotropic properties (sought for recreational use), but also for its therapeutic properties, exploited since antiquity. They are due to a family of molecules synthesized in the plant: cannabinoids; including Δ-tetrahydrocannabinol (Δ-THC), which is responsible for the main effects. Which have significant therapeutic benefits related to the relief of nausea and vomiting and appetite stimulation in patients with cachexia. Recent evidence clearly demonstrates analgesic and antispasmodic effects that will prove clinically useful. The reduction in intraocular pressure in glaucoma and bronchodilation in asthma is not enough to justify the therapeutic use. The anticonvulsant effect of cannabidiol is promising enough to warrant well-designed clinical trials.
The purpose of this work is to provide an overview of the history and pharmacology of cannabis in current scientific knowledge regarding the current and potential use of cannabis preparations and pure cannabinoids for therapeutic purposes.
Despite the recent wave of interest in the medical use of cannabis, it is worth remembering that cannabis is not a new drug. It has long been used for medical and other purposes in many parts of the world. Before analyzing possible clinical trials of cannabis or cannabinoids, there is something useful to learn by recalling a little of its history.
ﻣﻠﺧص
اﻟﻌﻧوان: اﻻدوﯾﺔ اﻟﻣﺳﺗﺧرﺟﺔ ﻣن اﻟﻘﻧب اﻟﮭﻧدي اﻟﻣؤﻟف: ﺣﺳﻧﺎء ﺻﺎﻟﺢ اﻟدﯾن اﻟﻛﻠﻣﺎت اﻷﺳﺎﺳﯾﺔ: اﻟﻘﻧب اﻟﮭﻧدي و اﻟﻣواد اﻟﻣﺧدرة , اﻻﺳﺗﺧداﻣﺎت اﻟﻌﻼﺟﯾﺔ ,اﻻدوﯾﺔ. ﻓﻲ دﯾﺳﻣﺑر 2013, دارت ﻣﻧﺎﻗﺷﺔ ﺑرﻟﻣﺎﻧﯾﺔ ﺑﺷﺎن اﻟﺗﺷرﯾﻌﺎت و اﻟﺗﺻرﯾﺣﺎت اﻟﻘﺎﻧوﻧﯾﺔ ﻻﺳﺗﻌﻣﺎل اﻟﻘﻧب اﻟﮭﻧدي ﻟﻸﻏراض اﻟﻌﻼﺟﯾﺔ و اﻟﺗﻲ ﺗﺑﻧﺎھﺎ ﻛل ﻣن ﺣزب اﻷﺻﺎﻟﺔ واﻟﻣﻌﺎﺻرة و ﺣزب اﻻﺳﺗﻘﻼل و ذﻟك ﻻن اﻟﻣﻐرب ﯾﺻﻧف ﻣن اﻟدول اﻻوﻟﻰ اﻟﺗﻲ ﺗﺗوﻓر ﻋﻠﻰ ﺟودة ﻋﺎﻟﯾﺔ وﻣﺳﺎﺣﺎت ﺷﺎﺳﻌﺔ ﻟزراﻋﺔ اﻟﻘﻧب اﻟﮭﻧدي. ان اﻟﻘﻧب اﻟﮭﻧدي ﻣن اﻟﻧوع ﺳﺎﺗﯾﻔﺎ ﻻ ﯾﻌرف ﻓﻘط ﺑﺗﺄﺛﯾراﺗﮫ اﻟﻌﻘﻠﯾﺔ (ﻟذا ﯾﻛون ﻋﻠﯾﮫ اﻟطﻠب ﻟﻼﺳﺗﻌﻣﺎﻻت اﻟﺗرﻓﯾﮭﯾﺔ), ﺑل ﻛذﻟك اﻟﻌﻼﺟﯾﺔ, ﻓﻘد ﻛﺎن اﺳﺗﻌﻣﺎﻟﮫ ﻣﻧذ اﻟﻌﺻور اﻟﻘدﯾﻣﺔ. ﺗﻌﺗﺑر ﻣﺎدة ﺗﺗراھﯾدروﻛﺎﻧﺎﺑﯾﻧول (Δ9-THC) اﻟﻣﺎدة اﻟﻣﺳؤوﻟﺔ ﻋن اھم اﻻﺛﺎر اﻟﺟﺎﻧﺑﯾﺔ – ﻟﻛن اﻟﻰ ﺟﺎﻧب ذﻟك ﻟﮭﺎ ﻓواﺋد ﻋﻼﺟﯾﺔ ھﺎﻣﺔ ﻣرﺗﺑطﺔ ﺑﺎﻟﻐﺛﯾﺎن واﻟﻘﻲء وﺗﺣﻔز اﻟﺷﮭﯾﺔ ﻋﻧد اﻟﻣرﺿﻰ اﻟذﯾن ﯾﻌﺎﻧون ﻣن اﻟدﻧف او اﻟﮭزال. و اﻟدراﺳﺎت اﻷﺧﯾرة ﺗﺑﯾن ﺑوﺿوح آﺛﺎرھﺎ ﻛﻣﺳﻛن وﻣﺿﺎد ﻟﻠﺗﺷﻧﺞ ﻣن ﺷﺄﻧﮭﺎ أن ﺗﻛون ﻣﻔﯾدة ﺳرﯾرﯾﺎ.و رﻏم ﻧﺟﺎﻋﺗﮭﺎ ﻓﻲ اﻟﺣد ﻣن ﺿﻐط اﻟﻌﯾن ﻓﻲ اﻟﺟﻠوﻛوﻣﺎ وﺗوﺳﻊ اﻟﻘﺻﺑﺎت ﻓﻲ اﻟرﺑو اﻻ اﻧﮫ ﻟﯾس ﻛﺎﻓﯾﺎ ﻟﺗﺑرﯾر اﺳﺗﺧداﻣﮫ ﻟﻸﻏراض اﻟﻌﻼﺟﯾﺔ. إن اﻟﺗﺄﺛﯾرات اﻟﻣﺿﺎدة ﻟـﻠﻛﺎﻧﺎﺑﯾدﯾول ﻛﺎﻓﯾﺔ ﻟﺗﺑرﯾر اﻟﺗﺟﺎرب اﻟﺳرﯾرﯾﺔ اﻟﺟﯾدة اﻟﺗﺻﻣﯾم. اﻟﮭدف ﻣن ھذا اﻟﻌﻣل ھو ﺗﻘدﯾم ﻟﻣﺣﺔ ﻋﺎﻣﺔ ﻋن ﺗﺎرﯾﺦ وﻋﻠم اﻟﺻﯾدﻟﺔ ﻟﻠﻘﻧب ﻓﯾﻣﺎ ﯾﺗﻌﻠق ﺑﺎﻟﻣﻌرﻓﺔ اﻟﻌﻠﻣﯾﺔ اﻟﺣﺎﻟﯾﺔ و ﻓﯾﻣﺎ ﯾﺗﻌﻠق ﺑﺎﻻﺳﺗﺧدام اﻟﺣﺎﻟﻲ واﻟﻣﺣﺗﻣل ﻟﻣﺳﺗﺣﺿرات اﻟﻘﻧب ﻟﻸﻏراض اﻟﻌﻼﺟﯾﺔ. وﻋﻠﻰ اﻟرﻏم ﻣن ﻣوﺟﺔ اﻻھﺗﻣﺎم اﻷﺧﯾرة ﺑﺎﺳﺗﺧدام اﻟﻘﻧب ﻟﻸﻏراض اﻟطﺑﯾﺔ ﯾﺟب اﻟﺗذﻛﯾر ﺑﺄن اﻟﻘﻧب اﻟﮭﻧدي ﻟﯾس دواءً ﺟدﯾداً. ﻓﻘد اﺳﺗﺧدم ﻟﻔﺗرة طوﯾﻠﺔ ﺟدا ﻷﻏراض طﺑﯾﺔ وﻏﯾرھﺎ ﻓﻲ أﺟزاء ﻛﺛﯾرة ﻣن اﻟﻌﺎﻟم. ﻗﺑل ﺗﺣﻠﯾل اﻟﺗﺟﺎرب اﻟﺳرﯾرﯾﺔ اﻟﻣﺣﺗﻣﻠﺔ ﻟﻠﻘﻧب ، اظن ان ھﻧﺎك ﺷﻲء ﻣﻔﯾد ﻧﺗﻌﻠﻣﮫ ﻣن ﺧﻼل اﻟﺗذﻛر اﻟﻘﻠﯾل ﺑﺗﺎرﯾﺧﮫ ﻋﺑر اﻟزﻣن .
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Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.
D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé publique, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine.
D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisée de mes confrères si je manquais à mes engagements.
ﺃﻥ ﺃﺭﺍﻗﺐ ﺍﷲ ﻓﻲ ﻣﻬﻨﺘﻲ
ﺃﻥ ﺃﺑﺠﻞ ﺃﺳﺎﺗﺬﺗﻲ ﺍﻟﺬﻳﻦ ﺗﻌﻠﻤﺖ ﻋﻠﻰ ﺃﻳﺪﻳﻬﻢ ﻣﺒﺎﺩﺉ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﻭﺃﻋﺘﺮﻑ ﻟﻬﻢ ﺑﺎﻟﺠﻤﻴﻞ ﻭﺃﺑﻘﻰ ﺩﻭﻣﺎ ﻭﻓﻴﺎ ﻟﺘﻌﺎﻟﻴﻤﻬﻢ.
ﺃﻥ ﺃﺯﺍﻭﻝ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﺑﻮﺍﺯﻉ ﻣﻦ ﺿﻤﻴﺮﻱ ﻟﻤﺎ ﻓﻴﻪ ﺻﺎﻟﺢ ﺍﻟﺼﺤﺔ ﺍﻟﻌﻤﻮﻣﻴﺔ، ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻗﺼﺮ ﺃﺑﺪﺍ ﻓﻲ ﻣﺴﺆﻭﻟﻴﺘﻲ ﻭﻭﺍﺟﺒﺎﺗﻲ ﺗﺠﺎﻩ ﺍﻟﻤﺮﻳﺾ ﻭﻛﺮﺍﻣﺘﻪ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ.
ﺃﻥ ﺃﻟﺘﺰﻡ ﺃﺛﻨﺎﺀ ﻣﻤﺎﺭﺳﺘﻲ ﻟﻠﺼﻴﺪﻟﺔ ﺑﺎﻟﻘﻮﺍﻧﻴﻦ ﺍﻟﻤﻌﻤﻮﻝ ﺑﻬﺎ ﻭﺑﺄﺩﺏ ﺍﻟﺴﻠﻮﻙ ﻭﺍﻟﺸﺮﻑ، ﻭﻛﺬﺍ ﺑﺎﻻﺳﺘﻘﺎﻣﺔ ﻭﺍﻟﺘﺮﻓﻊ.
ﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺳﺮﺍﺭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺪ ﺗﻌﻬﺪ ﺇﻟﻰ ﺃﻭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺪ ﺃﻃﻠﻊ ﻋﻠﻴﻬﺎ ﺃﺛﻨﺎﺀ ﺍﻟﻘﻴﺎﻡ ﺑﻤﻬﺎﻣﻲ، ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻭﺍﻓﻖ ﻋﻠﻰ ﺍﺳﺘﻌﻤﺎﻝ ﻣﻌﻠﻮﻣﺎﺗﻲ ﻹﻓﺴﺎﺩ ﺍﻷﺧﻼﻕ ﺃﻭ ﺗﺸﺠﻴﻊ ﺍﻷﻋﻤﺎﻝ ﺍﻹﺟﺮﺍﻣﻴﺔ.
ﻷﺣﻈﻰ ﺑﺘﻘﺪﻳﺮ ﺍﻟﻨﺎﺱ ﺇﻥ ﺃﻧﺎ ﺗﻘﻴﺪﺕ ﺑﻌﻬﻮﺩﻱ، ﺃﻭ ﺃﺣﺘﻘﺮ ﻣﻦ ﻃﺮﻑ ﺯﻣﻼﺋﻲ ﺇﻥ ﺃﻧﺎ ﻟﻢ ﺃﻑ ﺑﺎﻟﺘﺰﺍﻣﺎﺗﻲ.
"ﻭﺍﷲ ﻋﻠﻰ ﻣﺎ ﺃﻗﻮﻝ ﺷﻬﻴﺪ"