537 543 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2018,42 (7):537-543 537 阿片受体激动剂研究进展 朱良瀚，崔芷莹，朱启华，徐云根 * （中国药科大学药学院，江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，江苏 南京 210009） [摘要] 疼痛是机体在受到伤害时的一种反馈而产生令人不快的主观感受，起到警示机体存在实质性或潜在的组织损伤的作用。治疗和缓解疼 痛的主要药物是阿片受体激动剂，而传统的阿片受体激动剂存在阿片样副作用（包括成瘾性、耐受性、呼吸抑制性等），从而限制其广泛应用。 科研工作者寻找出许多规避副作用的策略，着重介绍在 μ- 阿片受体激动剂的设计和应用中消除阿片样副作用的传统策略和新型策略，简要介 绍 κ- 阿片受体激动剂的最新研究进展，以期为镇痛药的研发及临床治疗提供新的思路。 [ 关键词 ] 镇痛；阿片受体 ; 激动剂；副作用 [ 中图分类号 ] R971 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2018）07-0537-07 Advances in Research on Opioid Receptor Agonists ZHU Lianghan, CUI Zhiying, ZHU Qihua, XU Yungen (School of Pharmacy, China Pharmaceutical University; Key Laboratory of Drug Molecular Design and Pharmacology Optimization in Jiangsu Province, Nanjing 210009, China) [Abstract] Pain is a kind of feedback of body injury which produces unpleasant subjective feelings, alerting the individual of actual or potential tissue damage. The mainstream drugs for the treatment and relief of pain are opioid receptor agonists. However, opioid-like side effects (addiction, tolerance, respiratory depression, etc.) of traditional opioid agonists limit their widespread use. Researchers have developed many effective strategies to avoid the side effects. In this article, the traditional and novel strategies to eliminate opioid side effects during the design and application of μ-opioid receptor agonists were highlighted, and the recent research progress of κ-opioid receptor agonists was briefly introduced, so as to provide new ideas for the development of analgesics and clinical treatment of pain. [Key words] analgesia; opioid receptor; agonist; side effect 疼痛是一种伴有恐惧、紧张、不安等不愉快的情绪， 具有各自的局限性，一些药物还面临着药物滥用的问 并且伴随着心血管和呼吸方面变化的痛苦感觉。当人 题。因此，寻找安全、有效、副作用小的镇痛药物机 体受到伤害时，会产生痛觉信号给人以警告，使机体 遇与挑战并存。 感受到伤害，从而引起一系列防御性保护反应。研究 Martine 等 [2] 于 1976 年首次提出阿片受体的概念， 表明，70% ~ 90% 的晚期癌症患者会长期受到疼痛的折 并将阿片受体分为 μ 受体和 κ 受体，次年 Kosterlitz 磨 [1]。长期的疼痛会导致抑郁症和焦虑等更为严重的神 课题组发现 δ 受体 [3]。孤儿受体，也即孤啡肽受体 经疾病。 （nocicepin/orphanin FQ peptide receptor，NOP）被研究 2012—2017 年市场数据显示镇痛药物在中国的销 者证实存在于脑内 [4]。人体内至少存在 8 种亚型阿片受 售额稳步增长（见图 1）。鉴于镇痛药物的巨大市场 体，其中，在中枢神经系统内至少存在 4 种亚型：μ、κ、δ、 需求量，开发新的镇痛药物刻不容缓。目前市售的镇 σ [5]。目前已明确阿片类药物的镇痛作用机制 [6]：痛觉向 痛药物按照作用机制可分为阿片受体激动剂、非甾体 中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放谷氨酸 抗炎药物以及抗惊厥剂等。由图 1 可知，2017 年阿片 （Glu），作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传 受体类镇痛药物的市场销售额占 50%，非甾体抗炎药 递引起疼痛。外源性阿片物质或内源性阿片肽激动感觉 占 30%。尽管镇痛药物的研发和临床使用已经日趋成 神经突触前、后膜上的阿片受体，通过 G- 蛋白偶联机制， 熟，但是无论是用于轻度和中度疼痛的非甾体解热镇 抑制腺苷酸环化酶降解腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成 痛抗炎药，还是用于重度疼痛的阿片受体激动剂，都 环磷酸腺苷（cAMP），从而抑制突触前膜神经递质如 P 物质、乙酰胆碱等的释放，同时促进 K+ 外流、减少 接受日期：2017-05-08 Ca2+ 内流，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛 项目资助：江苏高等学校优秀科技创新团队（2015年） *通讯作者：徐云根，教授； 作用（见图 2）。在上述提及的中枢神经系统内 4 种阿 研究方向：新药分子设计与合成，药物合成技术与新工艺； 片受体亚型中，μ 和 κ 亚型的激动剂具有镇痛效果，下 Tel: 025-83271244；E-mail: [email protected] 面着重对其进行介绍。 2018年7月 第42卷 第7期 Prog Pharm Sci Jul. 2018 Vol. 42 No. 7 538 朱良瀚，等：阿片受体激动剂研究进展 45.00 40.00 35.00 其他 喷他佐辛（阿片类镇痛药） 30.00 布洛芬+可待因，复方 吗啡（阿片类镇痛药） 25.00 曲马多（阿片类镇痛药） 对乙酰氨基酚+羟考酮，复方 羟考酮（阿片类镇痛药） 20.00 金额/亿元 丙帕他莫（非甾体抗炎药） 牛痘疫苗致炎兔皮提取物 15.00 芬太尼（非甾体抗炎药） 舒芬太尼（非甾体抗炎药） 14.00 瑞芬太尼（非甾体抗炎药） 地佐辛（阿片类镇痛药） 5.00 0.00 2012 2013 2014 2015 2016 2017 年份 来源：药物综合数据库（PDB） 图1 2012 — 2017年中国市场镇痛药物销售情况 Figure 1 Sales of analgesic drugs in the Chinese market from 2012 to 2017 (Source: PDB Pharmaceutical Database) G蛋白偶联受体 Ca2+ K+ 进一步优化获得了 4-氨基哌啶类（4-anilinopiperidines， 5）。对吗啡的结构改造卓有成效，既获得了不少更易 合成、镇痛效果更强、副作用更小的镇痛新药，另一方 面也基本明确了吗啡类镇痛药物的药效团及构效关系， μ κ 为今后新型镇痛药物的开发奠定了基础。 GDP δ GTP 核苷酸环化酶 ATP cAMP 中枢神经递质传输减弱 1 2 图2 阿片类药物与阿片受体结合后的阿片受体的生理变化及 镇痛机制 Figure 2 Physiological changes of opioid receptor after its binding with opioids and relavent analgsic mechanisms 1 μ- 阿片受体激动剂 3 4 5 作为 μ-阿片受体激动剂的吗啡，在镇痛领域一直 长期使用 μ-阿片受体激动剂会诱导其表达的下调 扮演着很重要的角色 [7]。研究者们对吗啡（morphine，1） 和反馈调节机制，从而产生耐受性。过度服用 μ-阿片 的改造主要集中在其结构简化上，首先对含氧五元环（D 受体激动剂会产生一系列阿片样副作用（opioid-induced 环）进行简化得到吗啡烃类（morphinan，2）衍生物， adverse effects, OIAEs）[5]，如成瘾、呼吸抑制、便秘等， 继而对 C 环进行简化得到苯吗喃类（benzomorphan， 从而影响了 μ-阿片受体激动剂的广泛使用，因此，现 3）衍生物，然后对 B 环进行简化得到苯基哌啶类 阶段 μ- 阿片受体激动剂的研究方向主要集中在消除或 （phenylpiperidines，4）衍生物，对苯基哌啶类结构的 者减轻阿片样副作用方面。经过不懈的努力，研究者 Prog Pharm Sci Jul. 2018 Vol. 42 No. 7 2018年7月 第42卷 第7期 朱良瀚，等：阿片受体激动剂研究进展 539 总结了 8 种消除阿片样副作用的策略：1）将短时强效 7）等。14-O-甲基羟吗啡酮的 6 位氨基酸取代衍生物 给药转变为缓释制剂，降低药物峰浓度；2）个性化给 由于其极性太大而基本不能通过血脑脊液屏障，对外 药；3）改变给药方式，降低给药剂量，使其在靶器官 周炎症性疼痛的减轻程度强于吗啡，而且作用时间更 达到最佳镇痛效果；4）与低剂量拮抗剂合用；5）开发 长，明显优于吗啡 [8]。洛哌丁胺能与存在于血脑脊液屏 外周选择性 μ-阿片受体激动剂；6）开发偏向性 μ-阿片 障中的 P-gp 结合，而被其转运出中枢，所以进入脑中 受体激动剂（选择性不激活 β-arrestin2 通路）。其中前 的浓度特别低。洛哌丁胺通过作用于肠壁的阿片受体， 3 种策略分别是药物制剂研究人员、临床药师和医生需 抑制肠蠕动，延长肠溶物在胃肠道的滞留时间，同时 努力解决的方向，本文简要介绍第 4、5 种策略，并着 通过增强肛门括约肌的张力，缓解腹泻症状。 重介绍第 6 种策略。 1.1 与低剂量的拮抗剂联用 Crain 等 [7] 于 1995 年发现如果将吗啡与少量 μ-阿 片受体拮抗剂纳洛酮联合使用则可以降低吗啡对感受 神经元的兴奋作用，实验数据显示阿片样副作用明显 降低。基于此原理，美国 Pain Therapeutics 公司研究开 6 7 发了羟考酮混合超低剂量的纳曲酮组成的复方制剂 [9]， 1.3 偏向性μ- 阿片受体激动剂 该制剂可缓解关节炎引发的中度疼痛。将阿片受体激 通过对 μ-阿片受体敲除小鼠的研究发现，这些 动剂与低剂量的拮抗剂联用是一种降低阿片样副作用 小鼠的镇痛活性和阿片样副作用同时消失 [10]。在 μ- 行之有效的策略。 阿片受体与配体结合并激活过程中，G 蛋白偶联受 1.2 外周选择性的μ- 阿片受体激动剂 体（GPCR）磷酸激酶使得 GPCR 磷酸化，随后激活 一般来说，阿片样副作用如成瘾性、呼吸抑制等 β-arrestin2 通路，β-arrestin2 是 G 蛋白偶联受体信号通 都是激活中枢阿片受体而产生。科研工作者开发了一系 路中关键的负调节蛋白，其介导了受体脱敏和内吞， 列外周选择性 μ-阿片受体激动剂，如 14-O-甲基羟吗啡 β-arrestin2 通路是介导阿片样副作用的主要原因（见图 酮（6）的 6 位氨基酸取代衍生物和多药耐药转运蛋白 3）[11-12]。因此，减少激活 β-arrestin2 通路是设计新型 μ- （P-glycoprotein，P-gp）转运底物洛哌丁胺（loperamide， 阿片受体激动剂的重要方向。 Gi G蛋白信号通路 无镇痛活性 A 耐受性，成瘾性和呼吸抑制性 GPCR 没有出现 β-arrestin2通路 Gi G蛋白信号通路 出现镇痛活性 B 耐受性，成瘾性和呼吸抑制性 GPCR 伴随出现 β-arrestin2通路 Gi G蛋白信号通路 镇痛活性得到保持 C 耐受性，成瘾性和呼吸抑制性 GPCR β-arrestin2通路 得到一定程度的抑制 A：正常生理状态下机体在受到外部伤害刺激时，出现疼痛的机制；B：服用吗啡后疼痛抑制和阿片样副作用产生的机制；C：选择性不激活 β-arrestin2通路时，镇痛效果得到保持，阿片样副作用得到抑制 图3 激活μ-阿片受体的GPCR和β-arrestin2通路所介导的药理作用 Figure 3 Pharmacological effects mediated by GPCR andβ-arrestin2 pathways when activatingμ-opioid receptors 2018年7月 第42卷 第7期 Prog Pharm Sci Jul. 2018 Vol. 42 No. 7 540 朱良瀚，等：阿片受体激动剂研究进展 Hothersall 等 [13] 将 μ-阿片受体与3 种 μ- 阿片受 而减少了服药后的阿片样副作用（依赖性和呼吸抑制 体激动剂 [ 具有 μ-阿片受体高选择性的合成阿片肽 性）的产生；2）鉴于体外的 μ-阿片受体并无 β-arrestin2 （DAMGO）、吗啡、甲基吗啡 ] 进行对接，发现位于 通路，体内外的实验中却都产生了抑制胃肠道蠕动的 μ-阿片受体蛋白的第 7 个跨膜螺旋中的 2 个氨基酸残基 作用，表明该作用并非通过 β-arrestin2 介导；3）重复 Trp320 和 Try328 在受体与配体结合的过程中发挥了关 使用 TRV130 也会增强滥用相关效应的表达，表明以 键作用。这 2 个氨基酸残基和其他一些重要的氨基酸 TRV130 为代表的偏向性 μ- 阿片受体激动剂并不能解 残基形成了受体与配体结合的口袋 [14-15]。 决药物滥用问题；4)TRV130 的（＋）-异构体具有镇痛 在内源性 μ-阿片受体和 W320、Y328 基因敲除的 作用且副作用小，其（－）-异构体无镇痛作用，但如 μ-阿片受体的 cAMP 测试（当配体与 μ-阿片受体结合 果服用外消旋体会增加副作用，表明（－）-异构体会 时，会激活 G 蛋白家族中的 Gi 蛋白，从而使 cAMP 下 产生阿片样副作用，而（＋）-异构体为偏向性 μ-阿片 调）和 β-arrestin2 通路测试（介导阿片样副作用）中发 受体激动剂。 现 [13]：与内源性的 μ-阿片受体相比，Trp320、Try328 Schneider 等 [22] 基于对接研究对 TRV130 和 μ-阿 基因敲除会影响 μ-阿片受体激动剂的镇痛活性以及 片受体的识别和结合方式作出了一个合理的假设： β-arrestin2 通路介导的副作用之间的平衡。选用不同的 TRV130 首先识别 μ-阿片受体的前部识别区，紧接着， 配体（DAMGO、吗啡肽）进行测试时，呈现出不同的 其转换成能量最优构型，再结合到 μ- 阿片受体的活性 偏向性（选用 DAMGO 为配体时，Trp320 基因敲除会 结合区。后续通过比较 TRV130 和吗啡与 μ- 阿片受体 使副作用增强，Try328 基因敲除则会使副作用显著降 的对接研究发现了一些规律：Try1062.42、Trp133(ECL) 和 低；选用吗啡肽为配体时，作用与 DAMGO 相反）。 Phe434(H8)（上标代表氨基酸残基在蛋白分子中的位置） 因此，在设计化合物时，控制好其在 μ-阿片受体口袋 在 TRV130 和吗啡与 μ-阿片受体对接中都是重要的氨 中的位置偏向性是获得副作用小的 μ-阿片受体激动剂 基酸残基，而 Asp1643.49 和 Phe1082.44 氨基酸残基仅在 的一种策略。 吗啡与受体结合时激活。 1.3.1 TRV130 DeWire 等 [16] 合计合成了一个全新骨架 TRV130 的构效关系总结如下：1）将环戊烷结构 的 μ-阿片受体偏向性激动剂 TRV130（8），该药于 替换为二甲基、二乙基或甲基乙基时，cAMP 激动活性 2018 年 1 月被美国 FDA 批准上市，Schneider 等 [17] 和 下降（镇痛活性下降），有些化合物（如甲基乙基取代） Cheng 等 [18] 对 TRV130 进行了后续的生物学活性研究。 的 β-arrestin2 通路激动活性增强（阿片样副作用增强）； 在细胞活性实验中，TRV130 的 cAMP 测试的数据与吗 2）吡啶-2-基取代的化合物镇痛活性优于 4-氟苯基和 4- 啡相比略有下降（镇痛活性稍强于吗啡），TRV130 的 甲氧基苯基取代的化合物；3）氨基上有以下取代基时 β-arrestin2 测试的数据明显低于吗啡（阿片样副作用显 活性依次降低：3-甲氧基噻吩-2-基＞ 4，5-二甲基噻吩-2- 著降低）。动物实验也显示出与细胞实验一样的特征， 基＞ 3，5-二甲基噻吩-2-基＞ 4-甲基呋喃-2-基；4） 与吗啡相比，TRV130 镇痛活性略有增强，呼吸抑制、 TRV130 结构由 R 构型转变为 S 构型时，阿片样副作用 成瘾性等阿片样副作用显著降低，但是 TRV130 会产生 增强 [20]。 抑制胃肠道蠕动的作用，进而产生便秘等副作用 [19-20]。 1.3.2 PZM21 基于对 μ-、δ-、κ- 阿片受体晶体复合物的 深入研究，人们可以通过受体配体对接的方法设计全 新的阿片受体激动剂 [23-25]。Manglik 等 [26] 通过对接研 究设计了一系列全新骨架的 μ-阿片受体激动剂。通过 虚拟筛选化合物库发现了 23 个候选化合物，进一步的 药理活性和副作用筛选发现了活性最好、副作用最小 8 的化合物 PZM21（9），目前尚处于临床前研究阶段。 Ahmad 等 [21] 在啮齿动物中对 TRV130 进行了药 具体的对接示意图见图 4。 理研究，并做了如下总结：1）在服用 TRV130 后，由 通过分析 PZM21 与 μ-阿片受体的对接图可以总 于 TRV130 激活 μ-阿片受体，而不激活 β-arrestin2，因 结出以下规律：1）PZM21 的 N，N-二甲基氨基与受 Prog Pharm Sci Jul. 2018 Vol. 42 No. 7 2018年7月 第42卷 第7期 朱良瀚，等：阿片受体激动剂研究进展 541 体的关键位点氨基酸残基的相互作用对保持镇痛活 果显示：1）脲结构片段中的 2 个 NH 如被甲基取代， 性规避阿片样副作用是重要的（如 Asp1473.23 氢键作 镇痛活性显著降低，表明脲结构片段（特别是羰基两 用，Trp2936.48 和 Met1511.36 范德华力相互作用）；2） 侧的 NH）为镇痛活性所必需；2）将二甲胺基团中的 苯环上的羟基与受体 Try1483.33 和 His2976.52 通过氢键 甲基替换成乙酰基、环 S 丙基等，镇痛活性显著降低； 结合是必需的；3）脲结构中 2 个 NH 与 Try3267.43 和 3）如将右侧与脲结构中氨基相连碳上的甲基除去或构 Gln1242.60 的氢键相互作用不可替代 [25]。 型反转，镇痛活性也显著下降；4）如将对羟基苯基上 而后，Manglik 等 [26] 依据对接结果，合成了一系 的羟基除去，镇痛活性变化不大，这与对接图中羟基 列衍生物，并对 PZM21 和衍生物进行了药理实验，结 与受体蛋白之间存在弱氢键作用相符。 9 图4 PZM21和μ-阿片受体结合方式（PDB: 5C1M）[26] Figure 4 The binding of PZM21 with μ-opioid receptor (PDB: 5C1M) 2 κ- 阿片受体激动剂 动 κ-阿片受体，对 μ-阿片受体有弱的拮抗作用，其镇 μ-阿片受体激动剂存在阿片样副作用的弊端，迫使 痛效力为吗啡的 3.5 ~ 7 倍，可缓解中度和重度的疼痛。 研究者们开始寻找高效、低副作用的新型镇痛作用靶 地佐辛（dezocine，12）是中国销售额最高的镇痛药物（见 点，其中 κ-阿片受体因具有在镇痛方面的潜力而逐渐 图 1），镇痛作用强于喷他佐辛，是 κ-阿片受体激动剂， 成为研究者们的新宠。κ-阿片受体激动剂与 κ-阿片受 也是 μ-阿片受体拮抗剂，其成瘾性小，用于术后痛及 体结合后可以产生强效的镇痛作用，更重要的是还可 癌性疼痛。2017 年，中国台湾地区批准上市了针对 κ- 以免除 μ-阿片受体激动后所伴随的如成瘾性、依赖性、 阿片受体激动剂的长效前药：纳布扶林（dinalbuphine [30] 便秘等副作用 [27]。此外，研究发现 κ-阿片受体不参与 sebacate，13） ，该前药用于治疗中度至重度术后疼痛， 吗啡的奖赏效应，表明其能减轻受试者的戒断症状 [28]， 且作用时间长。 而且研究发现其可用于可卡因滥用的治疗，能有效阻 Difelikefalin（14）是新型多肽类 κ-阿片受体激动 止可卡因引起的中脑边缘多巴胺神经递质的变化，阻 剂，其是作用于外周 κ-阿片受体的长效激动剂，2018 滞可卡因诱导的行为敏感的发生 [29]，因此其也可能成 年 4 月进入Ⅲ期临床。已有临床研究表明 difelikefalin 为药物滥用治疗的新选择。 不会产生胃肠道副作用或诱发成瘾性。 临床上应用的首个 κ-阿片受体部分激动剂为喷他 佐辛（pentazocine，10），其主要激动 κ-阿片受体， 3 结语 对 μ-阿片受体有弱的拮抗作用，可以产生与吗啡、 目前，临床上治疗和缓解长期剧烈疼痛的药物主 盐酸哌替啶等阿片类药物相近的镇痛作用。布托啡诺 要是阿片受体激动剂，但是成瘾性、呼吸抑制等阿片样 （butorphanol，11）与喷他佐辛作用机制相似，主要激 副作用限制了其广泛使用。本文介绍了规避副作用的 6 2018年7月 第42卷 第7期 Prog Pharm Sci Jul. 2018 Vol. 42 No. 7 542 朱良瀚，等：阿片受体激动剂研究进展 种策略，其中开发偏向性的 μ-阿片受体激动剂（激活 μ- 用中是否会出现其他副作用还有待发现。因此研究者 阿片受体，但不激活 β-arrestin2 通路）是近年来镇痛药 们需要对偏向性 μ-阿片受体激动剂的机制进行深入的 物的研究热点，而偏向性 μ-阿片受体激动剂在临床应 研究。 10 11 12 13 14 [ 参考文献 ] [1] Addington-Hall J, McCarthy M. Dying from cancer: results of a dose naltrexone to oxycodone enhances and prolongs analgesia: a national population-based investigation[J]. Palliat Med, 1995, 9(4): randomized, controlled trial of oxytrex [J]. Pain, 2005, 6(6): 392-399. 295-305. [9] Furst S, Riba P, Friedmann T, et al. Peripheral versus central [2] Martin W R, Eades C G, Thompson J A, et al. The effects of antinociceptive actions of 6-amino acid-substituted derivatives of morphineand nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine- 14-O-methyloxymorphone in acute and inflammatory pain in the rat [J].