Ruhr-Universit¨atBochum Prof. Dr. rer. nat. Hans J. Trampisch Dienstort: Abteilung f¨urMedizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

Populationsweite Utilisationsuntersuchung in den chronischen Krankheitsbildern Hypertonie, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus –

Eine Studie des Projekts PUKO-BHD an der Medizinischen Universit¨atWien

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakult¨at der Ruhr-Universit¨atBochum

vorgelegt von: Lisanne M. Jandeck aus Herford 2014 Dekan: Prof. Dr. med. Albrecht Bufe Referent: Prof. Dr. rer. nat. Hans J. Trampisch Korreferent: Prof. Dr. med. J¨urgenWindeler

Tag der M¨undlichen Pr¨ufung:09.02.2017 Abstract

Jandeck Lisanne M. Populationsweite Utilisationsuntersuchung in den chronischen Krankheitsbildern Hypertonie, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus Problem: Hypertonie (HT), Hyperlipid¨amie(HL) und Typ 2 Diabetes Mellitus (DM) stellen die h¨aufigstenchronischen Erkrankungen in Osterreich¨ dar, besonders bei Uber-50j¨ahrigen.Die¨ Zielsetzung dieser Teilstudie Utilisation“ des Projekts mit ” dem Titel PUKO-BHD – Pr¨avalenz, Utilisation, Kosten und Outcome bei Blut- ” hochdruck, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus“ ist eine populationsweite epidemiologische Untersuchung zu der Utilisation von Arzneimitteln zur Behand- lung dieser Krankheiten, insbesondere in Bezug auf Mehrfachverschreibungen (dou- ble prescriptions, DP) und Verschreibungen von Kombinationen von Wirkstoffen, die (schwerwiegende) Wechselwirkungen erzeugen k¨onnen (drug-drug interactions, DDI). Der m¨ogliche Nutzen der Studie liegt im Aufzeigen und ev. k¨unftigen Ver- meiden von Doppelverschreibungen desselben Wirkstoffs an eine/n PatientIn (Pat.) durch verschiedene ArztInnen¨ und durch die Vermeidung von Verschreibungen von Kombinationen, die miteinander Wechselwirkungen erzeugen k¨onnen, um die Pa- tientensicherheit zu erh¨ohenund Kosten zu senken. Methode: F¨urdie empirischen Analysen wurde eine pseudonymisierte Datenbank aller Arzneimittelverschreibungen in Osterreich¨ von 2007 teilweise, dann 2008 bis 2012 verwendet (Quelle: Hauptverband der ¨osterr.Sozialversicherungstr¨ager,HVB). Im Mittel sind darin eingel¨osteRezepte von 86 Antihypertensiva, 16 Lipidsenkern und 28 Antidiabetika erfasst. F¨urjedes Rezept wurde dessen zeitliche Abdeckungspe- riode mit Hilfe der durchschnittlichen verschriebenen Tagesdosis (average prescribed daily dosis, APDD) gesch¨atzt.Zur Ermittlung der DP/DDI wurden zwei verschiede- ne Pr¨avalenzen herangezogen: nach Pat. und nach Pat.-Jahren (PJ). Risikofaktoren (RF) f¨urDP/DDI wurden durch logistische Regression ermittelt. Ergebnis: F¨urdas Erhebungsjahr 2011 konnten eine Studienpopulation von ca. acht Mio. Versicherten und davon ausgehend die Patientenpopulation (Personen mit mind. einer Verschreibung von HT-, HL- oder DM-Pharmaka) festgelegt werden. Ins- gesamt waren 191.943 HT- (11,5%), 74.532 HL- (9,6%) und 34.047 DM-Pat. (9,5%) von DP betroffen; f¨urdie PJ lag der Anteil bei 0,8, 1,0 bzw. 0,6%. Verschreibungen mit potentiell schweren DDI (S.DDI) waren 3.032 HT- (0,18%), 404 HL- (0,05%) und 2.565 DM-Pat. (0,71%) ausgesetzt bzw. 0,3, 0,7 und 2,4 % der PJ. Als wichtiger RF f¨urDP konnte die Rezeptgeb¨uhrenbefreiung (RB) identifiziert werden; f¨urS.DDI die Komedikationen. Weiterhin waren Verschreibungen von Spit¨alernoder Internis- tInnen in gr¨oßeremMaße DP-exponiert, als die von praktischen ArztInnen¨ sowie die, die in den Sommermonaten erfolgten im Vergleich zu einer anderen Jahreszeit. F¨urDDI waren keine eindeutigen saisonalen Muster erkennbar. Diskussion: Die Studie zeigt, dass DP/DDI h¨aufiganzutreffen sind. Ein Teil der DP/DDI ist sicherlich auf die ordnungsgem¨aßezielgerichtete Therapie von Multi- morbidit¨atenzur¨uckzuf¨uhren,die nicht selten in Kooperation von Fach¨arztInnen realisiert wird. Weiterhin ist erkennbar, dass insbesondere fehlende finanzielle An- reize (RB) f¨ureinen beachtlichen Teil der DP verantwortlich sind – sowie bestimmte Komedikationen f¨urS.DDI. Eine Reduktion der DP/DDI k¨onnte zuk¨unftigdurch die st¨arkere Fokussierung auf eHealth-Systeme erreicht werden. 1

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 11 1.1 Motivation ...... 11 1.2 Das Projekt PUKO-BHD ...... 15 1.2.1 Teilstudie Utilisation ...... 15 1.2.2 Ethische Aspekte ...... 16 1.2.3 Nutzen f¨urdie Versorgungspraxis ...... 17 1.3 Die drei chronischen Krankheitsbilder ...... 19 1.3.1 Hypertonie ...... 19 1.3.1.1 Pr¨avalenz und Definition ...... 19 1.3.1.2 Atiologie¨ ...... 20 1.3.1.3 Klassifikation und Stadieneinteilung ...... 21 1.3.1.4 Diagnostik ...... 22 1.3.1.5 Risikofaktoren und kardiovaskul¨aresGesamtrisiko . . 24 1.3.1.6 Therapiem¨oglichkeiten von HypertonikerInnen . . . . 25 1.3.2 Hyperlipid¨amie ...... 28 1.3.2.1 Definition der Serumlipide ...... 28 1.3.2.2 Einteilung der Hyperlipid¨amien ...... 30 1.3.2.3 Pr¨avalenz und Atiologie¨ ...... 31 1.3.2.4 Komplikationen und Folgeerkrankungen ...... 32 1.3.2.5 Pr¨aventions- und Therapiem¨oglichkeiten ...... 32 1.3.3 Diabetes Mellitus ...... 34 1.3.3.1 Pr¨avalenz ...... 35 1.3.3.2 Klassifikation: Typ 1 vs. Typ 2 DM und deren Atiologie¨ 35 1.3.3.3 Klinische Symptome und Diagnostik ...... 37 1.3.3.4 Komplikationen und Folgeerkrankungen ...... 40 1.4 Pharmakotherapie der drei Krankheitsbilder ...... 45 1.4.1 Pharmakotherapie der Hypertonie ...... 45 1.4.1.1 Die wichtigsten Wirkstoffgruppen: Firstline-Therapie 45 1.4.1.2 Therapiestrategien der Hypertonie ...... 51 1.4.2 Pharmakotherapie der Hyperlipid¨amie ...... 54 1.4.2.1 Wirkstoffgruppen ...... 54 1.4.2.2 Stufenschema zur Therapie einer Hyperlipid¨amie . . 58 1.4.3 Pharmakotherapie des Typ 2 Diabetes Mellitus ...... 59 1.4.3.1 Wirkstoffgruppen ...... 59 1.4.3.2 Leitlinie zur Therapie des Typ 2 DM ...... 63

2 Zielsetzung 67

3 Methoden 69 3.1 Datens¨atzedes Hauptverbands der ¨osterreichischen Sozialversiche- rungstr¨ager ...... 69 3.1.1 Stammdatensatz ...... 69 3.1.2 Verschreibungs- bzw. Rezeptdatensatz ...... 69 3.1.3 Krankenhausaufenthaltsdatensatz ...... 70 3.2 Methodisches Vorgehen ...... 70 3.2.1 Erstellung der ATC-Listen f¨urdie drei Krankheitsbilder . . . . 71 3.2.2 Mehrfachverordnungen (DP) ...... 71 3.2.3 Potentielle Wechselwirkungen (DDI) ...... 73 2

3.2.4 Sch¨atzungder Pr¨avalenzen von DP bzw. DDI ...... 74 3.2.5 Charakterisierung der Pat. und ArztInnen¨ mit DP bzw. DDI . 75 3.2.5.1 Ermittlung von Risikofaktoren: logistische Regres- sionen ...... 75 3.2.5.2 Klassifikation der Fachgruppen in der Gesundheits- versorgung ...... 76 3.2.5.3 Komedikationen ...... 78

4 Ergebnisse 80 4.1 Univariate Datenanalyse ...... 80 4.1.1 Darstellung von Versicherten- und Patientenpopulation . . . . 80 4.1.2 Anzahl und Verteilung der Krankenhausaufenthalte ...... 82 4.1.3 Pr¨avalenzen der drei betrachteten Krankheitsbilder ...... 84 4.1.4 ATC Codes bzw. Wirkstoffe mit den h¨aufigsten Verordnungen f¨ur2011 ...... 98 4.2 Mehrfachverordnungen (DP) ...... 100 4.2.1 DP nach Anzahl bzw. Anteil der ATC Codes ...... 100 4.2.2 DP nach Anzahl bzw. Anteil an Pat. und PJ ...... 101 4.2.3 DP nach Geschlecht ...... 104 4.2.4 ATC Codes mit den h¨aufigstenDP f¨ur2011 ...... 107 4.2.5 Charakterisierung der Pat. und ArztInnen¨ mit DP f¨ur2011: Analysen f¨urdie sechs ATC Codes mit den h¨auftigstenDP . . 117 4.3 Potentielle Wechselwirkungen (DDI) ...... 133 4.3.1 DDI nach Anzahl bzw. Anteil der ATC Codes ...... 133 4.3.2 DDI nach Anzahl bzw. Anteil der Pat. und PJ ...... 133 4.3.3 DDI nach Geschlecht ...... 135 4.3.4 ATC Codes mit den h¨aufigstenS.DDI f¨ur2011 ...... 144 4.3.5 Charakterisierung der Pat. und ArztInnen¨ mit S.DDI f¨ur2011: Analysen f¨urdie sechs ATC Codes mit den h¨aufigstenS.DDI . 147

5 Diskussion 164

6 Zusammenfassung 171

7 Literaturverzeichnis 174

Anhang 184

A ATC-Listen 184 A.1 Hypertonie ...... 184 A.2 Hyperlipid¨amie ...... 187 A.3 Typ 2 Diabetes Mellitus ...... 188

Danksagung 189

Lebenslauf 190 3

Abk¨urzungsverzeichnis

A Alter (pro Dekade) ACE Angiotensin Converting Enzyme adj. adjustiert AGES Agentur f¨urGesundheit und Ern¨ahrungssicherheit AkdA¨ Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft¨ ANV akutes Nierenversagen Anz. Anzahl APDD average prescribed daily dosis Apo-Verlag Osterreichische¨ Apotheker-Verlagsgesellschaft m.b.H. AR attributionales Risiko ArztInnen¨ Arzte¨ und Arztinnen¨ AT Angiotensin ATC anatomisch-therapeutisch-chemisches Klassifikationssys- tem f¨urArzneimittel ATC2 Second ATC-Level BB Blutbild Bez. Bezeichnung BMI Body Mass Index BZ Blutzucker/Blutglucose CCB calcium channel blockers CeMSIIS Zentrum f¨urMedizinische Statistik, Informatik und Inte- lligente Systeme CK Creatinkinase CM Chylomikronen comb. combination CT Konventionelle Insulintherapie CYP450 Cytochrom P450 Cyt. Cytochrom DDD defined daily dosis DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft DDI drug-drug interactions/Wechselwirkungen Def. Definition DEGAM Deutsche Gesellschaft f¨urAllgemeinmedizin und Familien- medizin der. derivatives DFS Diabetisches Fuß-Syndrom DGIM Deutsche Gesellschaft f¨urInnere Medizin DHL Deutsche Hochdruckliga e.V. DiabetikerInnen Diabetiker und Diabetikerinnen Diagn. Diagnose diast. diastolisch DP double prescriptions/Mehrfachverschreibungen DPP4 Dipeptidyl-Peptidase-4 DM Typ 2 Diabetes Mellitus DS doctor shopping durchschn. durchschnittlich ES Endorgansch¨aden 4

ESC European Society of Cardiology ESH European Society of Hypertension FA Facharzt f.a. fast-acting f.i. for injection FI.DDI Wechselwirkungen nach Fachinformationen FV freundschaftliche‘-Verschreibungen ’ gesl Geschlecht GI gastrointestinal GIP Gastric Inhibitory Polypeptide Glc Glucose GLP-1 Glucagon-like Peptide-1 Hb H¨amoglobin HbA1c Glykoh¨amoglobin HCT Hydrochlorothiazid HDL High Density Lipoproteins HVB Hauptverband der ¨osterreichischen Sozialversicherungstr¨a- ger HL Hyperlipid¨amie HMG-CoA RI HMG-CoA-Reduktase-Hemmer/Statine HNO Hals-Nasen-Ohrenheilkunde HT Hypertonie HypertonikerInnen Hypertoniker und Hypertonikerinnen i.a. intermediate-acting IDF International Diabetes Federation i.d.R. in der Regel i.,f.a. intermediate-acting combined with fast-acting IDL Intermediate Density Lipoproteins inh. inhibitors InternistInnen Internisten und Internistinnen i.v. intraven¨os J. Jahre kardiov. kardiovaskul¨ar KG K¨orpergewicht kGR kardiovaskul¨aresGesamtrisiko Kh Krankheit KH Kohlenhydrate KHK koronare Herzkrankheit KI Kontraindikationen klin. klinisch LDL Low Density Lipoproteins Lp Lipoproteine M m¨annlich Mb. Morbus m.H. mit Hilfe Mio. Millionen MK Medikamente mod. modifying 5

Mrd. Milliarden MS Metabolisches Syndrom MS.DDI mittelschwere Wechselwirkungen MUW Medizinische Universit¨atWien NA Nicotinic acid NaCl Natriumchlorid NFV nicht-freundschaftliche‘-Verschreibungen ’ NSAR nichtsteroidale Antiphlogistika/-rheumatika NYHA New York Heart Association OAD orale Antidiabetika o. oder oGTT oraler Glucosetoleranztest OR Odds ratio ¨osterr. ¨osterreichisch OsterreicherInnen¨ Osterreicher¨ und Ostereicherinnen¨ Pat. Patienten und Patientinnen pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit PEB Plasmaeiweißbindung PJ PatientInnen-Jahre PP Pr¨avalenz nach PatientInnen PPAR Peroxisomen-Proliferator-aktivierender Rezeptor p.-s. potassium-sparing PUKO-BHD Pr¨avalenz, Utilisation, Kosten und Outcome bei Bluthoch- druck, Hyperlipid¨amie und Typ 2 Diabetes Mellitus R. Risiko RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System RF Risikofaktoren RB Rezeptgeb¨uhrenbefreiung RR Blutdruck RUB Ruhr-Universit¨atBochum s.a. siehe auch s.c. subcutan S.DDI schwere Wechselwirkungen SE Standard Error sequ. sequestrants SGLT2 Sodium dependent glucose co-transporter 2 SH Sulfonylharnstoffe SIT Pr¨aprandialkurzwirksames Insulin St. Stadium s.u. siehe unten symp. symptomatisch syst. systolisch TAG Triglyceride Tsd. Tausend UAW unerw¨unschte Arzneimittelwirkungen V.a. Verdacht auf v.a. vor allem Var. Variable 6

VerschreiberInnen Verschreiber und Verschreiberinnen VertragspartnerInnen Vertragspartner und Vertragspartnerinnen VLDL Very Low Density Lipoproteins W weiblich WAH Wahlarzt WHO World Health Organization w.o. with other ZMK Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Z.n. Zustand nach 7

Abbildungsverzeichnis

1.1 Strategien der medikament¨osenHT-Therapie nach [23, S. 32] . . . . . 52 1.2 Stufenschema zur Therapie einer HL nach [63, S. 670] ...... 59 1.3 Stufenplan zur Therapie des Typ 2 DM nach [15, S. 35] ...... 64 1.4 Medikament¨oseTherapie eines Typ 2 DM nach [15, S. 134] ...... 66 3.1 Bsp. f¨ureine Mehrfachverordnung (DP) des ATCs x ...... 72 4.1 Versichertenpopulation Osterreichs¨ nach Alter und Geschlecht, 2011 . 81 4.2 Patientenpopulation Osterreichs¨ nach Alter und Geschlecht, 2011 . . 82 4.3 Anzahl der Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht f¨ur HT, 2011 ...... 86 4.4 Anzahl Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person f¨urHT, 2011 86 4.5 Pr¨avalenz nach verschriebenen ATCs f¨urHT, 2011 ...... 87 4.6 Pr¨avalenz nach Altersklassen und verschriebenen ATCs f¨urHT, 2007- 2012 ...... 87 4.7 Darstellung der regionalen Verteilung nach verschriebenen ATCs f¨ur HT, 2009-2011 ...... 89 4.8 Anzahl der Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht f¨ur HL, 2011 ...... 90 4.9 Anzahl Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person f¨urHL, 2011 91 4.10 Pr¨avalenz nach verschriebenen ATCs f¨urHL, 2011 ...... 91 4.11 Pr¨avalenz nach Altersklassen und verschriebenen ATCs f¨urHL, 2007- 2012 ...... 92 4.12 Darstellung der regionalen Verteilung nach verschriebenen ATCs f¨ur HL, 2009-2011 ...... 93 4.13 Anzahl der Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht f¨ur DM, 2011 ...... 94 4.14 Anzahl Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person f¨urDM, 2011 95 4.15 Pr¨avalenz nach verschriebenen ATCs f¨urDM, 2011 ...... 95 4.16 Pr¨avalenz nach Altersklassen und verschriebenen ATCs f¨urDM, 2007- 2012 ...... 96 4.17 Darstellung der regionalen Verteilung nach verschriebenen ATCs f¨ur DM, 2009-2011 ...... 97 4.18 ATCs mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨urHT, 2011 ...... 98 4.19 ATCs mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨urHL, 2011 ...... 99 4.20 ATCs mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨urDM, 2011 ...... 100 4.21 Anteil an Pat. bzw. PJ mit DP ¨uber alle ATCs f¨urHT, 2009-2011 . . 103 4.22 Anteil an Pat. bzw. PJ mit DP ¨uber alle ATCs f¨urHL, 2009-2011 . . 103 4.23 Anteil an Pat. bzw. PJ mit DP ¨uber alle ATCs f¨urDM, 2009-2011 . . 104 4.24 DP nach Geschlecht und Anzahl Pat. f¨urHT, HL, DM, 2009-2011 . . 106 4.25 DP nach Geschlecht und Anzahl PJ f¨urHT, HL, DM, 2009-2011 . . . 107 4.26 Anzahl bzw. Anteil an Pat. mit DP ¨uber die ATCs mit den h¨aufigsten DP, 2011 ...... 115 4.27 Anzahl bzw. Anteil an PJ mit DP ¨uber die ATCs mit den h¨aufigsten DP, 2011 ...... 116 4.28 Anteil Pat. mit DP nach Monat f¨urAmlodipin und Furosemid, 2011 . 122 4.29 Anteil Pat. mit DP nach Monat f¨urSimvastatin und Atorvastatin, 2011127 4.30 Anteil Pat. mit DP nach Monat f¨urMetformin und Repaglinid, 2011 132 8

4.31 Anzahl bzw. Anteil an Pat. mit S.DDI ¨uber die ATCs mit den h¨aufig- sten S.DDI nach Austria-Codex, 2011 ...... 145 4.32 Anzahl bzw. Anteil PJ mit S.DDI ¨uber die ATCs mit den h¨aufigsten S.DDI nach Austria-Codex, 2011 ...... 146 4.33 Anteil Pat. mit S.DDI nach Monat f¨urNifedipin und Aliskiren, 2011 . 152 4.34 Anteil Pat. mit S.DDI nach Monat f¨urBezafibrat und Fenofibrat, 2011157 4.35 Anteil Pat. mit S.DDI nach Monat f¨urMetformin und Repaglinid, 2011163 9

Tabellenverzeichnis

1.1 Klassifikation der Hypertonie nach [23, S. 7] ...... 21 1.2 Klassifikation des kardiovaskul¨arenGesamtrisikos nach [23, S. 9] . . . 25 1.3 Nichtmedikament¨oseTherapieoptionen der HT nach [39, S. 479] . . . 26 1.4 Arten der Lipoproteine nach [95, S. 244] ...... 29 1.5 Klinische Einteilung von Fettstoffwechselst¨orungen,vgl. [48, S. 706] . 30 1.6 Therapieziele des LDL nach [63, S. 671] ...... 34 1.7 Gegen¨uberstellung von Typ 1 und Typ 2 DM nach [5, S. 677] . . . . . 38 1.8 Tabelle der oGTT-Grenzwerte nach [5, S. 678] ...... 39 1.9 Einsatz von Antihypertensiva bei dem Vorliegen von Grund- bzw. Nebenerkrankungen nach [63, S. 241] ...... 53 3.1 Fachgruppenschl¨usselnach Versorgungsbereichen, Fachgebieten und Schwerpunkten des HVB ...... 77 3.2 Neuer Fachgruppenschl¨ussel(im Rahmen des Projekts PUKO-BHD) . 78 3.3 Komedikationen (im Rahmen des Projekts PUKO-BHD) ...... 79 4.1 Ranking der 20 h¨aufigstenDiagnosen ...... 84 4.2 DP (abs. und rel.) ¨uber alle ATCs, 2009-2011 ...... 101 4.3 DP nach Anzahl und Anteil Pat. bzw. PJ f¨urHT, HL, DM, 2009-2011 102 4.4 DP nach Geschlecht und Anzahl Pat. bzw. PJ f¨urHT, HL, DM, 2009- 2011 ...... 105 4.5 DP f¨urHT: Rangreihung der 20 h¨aufigstenATC Codes nach Pat., 2011109 4.6 DP f¨urHT: Rangreihung der 20 h¨aufigstenATC Codes nach PJ, 2011 110 4.7 DP f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011 ...... 111 4.8 DP f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011 ...... 112 4.9 DP f¨urDM: Rangreihung der 20 h¨aufigstenATC Codes nach Pat., 2011 ...... 113 4.10 DP f¨urDM: Rangreihung der 20 h¨aufigstenATC Codes nach PJ, 2011114 4.11 Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHT (Amlodipin und Furosemid), 2011 ...... 119 4.12 Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHT (Amlodipin und Furo- semid), 2011 ...... 121 4.13 Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHL (Simvastatin und Atorvasta- tin), 2011 ...... 124 4.14 Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHL (Simvastatin und Ator- vastatin), 2011 ...... 126 4.15 Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011 ...... 129 4.16 Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urDM (Metformin und Re- paglinid), 2011 ...... 131 4.17 DDI (abs. und rel.) ¨uber alle ATCs, 2011 ...... 133 4.18 DDI nach Anzahl Pat. f¨urHT, HL, DM, 2011 ...... 134 4.19 DDI nach Anzahl PJ f¨urHT, HL, DM, 2011 ...... 135 10

4.20 DDI nach Geschlecht und Anzahl Pat. bzw. PJ f¨urHT, HL, DM, 2011137 4.21 DDI f¨urHT: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011 ...... 139 4.22 DDI f¨urHT: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011 ...... 139 4.23 DDI f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011 ...... 141 4.24 DDI f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011 ...... 141 4.25 DDI f¨urDM: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011 ...... 143 4.26 DDI f¨urDM: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011 ...... 143 4.27 Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHT (Nifedipin und Aliskiren), 2011 ...... 148 4.28 Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHT (Nifedipin und Aliskiren), 2011 ...... 151 4.29 Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHL (Bezafibrat und Fenofibrat), 2011 ...... 154 4.30 Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHL (Bezafibrat und Fenofibrat), 2011 ...... 156 4.31 Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011 ...... 159 4.32 Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011 ...... 162 A.1 ATC-Liste, Hypertonie ...... 184 A.2 ATC-Liste, Hyperlipid¨amie ...... 187 A.3 ATC-Liste, Typ 2 Diabetes Mellitus ...... 188 11

1 Einleitung

Die vorliegende Dissertation entstammt dem Projekt PUKO-BHD – Pr¨avalenz, ” Utilisation, Kosten und Outcome bei Bluthochdruck, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus“ des Instituts f¨urKlinische Biometrie des Zentrums f¨urMedi- zinische Statistik, Informatik und Intelligente Systeme (CeMSIIS) der Medizini- schen Universit¨atWien (MUW). Sie besch¨aftigtsich mit der Arzneimittelutilisation der drei chronischen Krankheitsbilder Hypertonie (HT), Hyperlipid¨amie(HL) und Typ 2 Diabetes Mellitus (DM). Die Arbeit ist in einen theoretischen und einen empirischen Teil gegliedert. Im Theo- rieteil, der die Kapitel 1 und 2 einnimmt, wird nach einer Einleitung in die Thema- tik zun¨achst die Motivation dargelegt (Abschnitt 1.1) und anschließend das Projekt PUKO-BHD vorgestellt – ganz konkret die Teilstudie Utilisation” inklusive der ” ethischen Aspekte und dem relevanten Nutzen f¨urdie Versorgungspraxis (Abschnitt 1.2). Der n¨achste Abschnitt 1.3 soll dazu dienen, die drei betrachteten chronischen Krankheitsbilder HT, HL und DM vorzustellen. Dabei werden Hintergrund, Defini- tionen, Atiologie¨ und Risikofaktoren (RF) vorgestellt, sowie auf Symptome, Kom- plikationen und m¨ogliche Folgeerkrankungen eingegangen. Im Anschluss daran gilt es, in Abschnitt 1.4, M¨oglichkeiten der Pharmakotherapie der drei Krankheitsbilder darzulegen. In Kapitel 2 wird die Zielsetzung der Studie erl¨autert. Der empirische Teil der Dissertation umfasst drei Kapitel. Nach der Erl¨auterungder Methoden (Kapitel 3) werden die Ergebnisse der empirischen Analysen dargestellt (Kapitel 4) und diskutiert (Kapitel 5), bevor die Dissertation mit einer Zusammen- fassung schließt (Kapitel 6).

1.1 Motivation

Chronische Krankheiten im Allgemeinen und die aufgrund dessen erfolgende (Mul- ti-)Medikation zur Behandlung selbiger stellen ein immer gr¨oßerwerdendes Problem f¨urdie (Welt-)Bev¨olkerung dar – so auch in Osterreich.¨ In 2006/07 waren nach einer Erhebung von Statistik Austria mehr als 60% der ¨uber 15j¨ahrigen OsterreicherInnen¨ von einem chronischen Krankheitsbild betroffen. Dies entspricht 60,4% der M¨anner und 69% der Frauen. Die Pr¨avalenz von chronischen Krankheiten nimmt mit dem Alter zu, wobei Frauen in allen Altersgruppen st¨arker betroffen sind als M¨anner. 12

W¨ahrendnur jede/r sechste 15- bis 29j¨ahrigeein dauerhaftes gesundheitliches Pro- blem hat (125.000 M¨annerund 140.000 Frauen), sind es bei den ¨uber 75j¨ahrigen etwa zwei Drittel der Bev¨olkerung (140.000 M¨anner und 300.000 Frauen) [102].

Die Prim¨ardiagnosenHT, HL und DM liegen in der Statistik der chronischen Krank- heiten auf einer der ersten R¨angeund betreffen demnach einen großen Teil der ¨osterreichischen Bev¨olkerung, Tendenz anhaltend steigend. Zum einen kann davon ausgegangen werden, dass zumindest 50% der Personen ¨uber 60 Jahre an Bluthoch- druck leiden und zumindest 40% einen erh¨ohten Cholesterinspiegel aufweisen [26]. Der Anteil der DiabetikerInnen d¨urftelaut Selbstangaben bei den Uber-60j¨ahri-¨ gen bei etwa 16% liegen [65]. Diese drei chronischen Erkrankungen k¨onnenKom- plikationen und/oder Folgekrankheiten nach sich ziehen wie bspw. eine koronare Herzkrankheit (KHK) (bis hin zum Myokardinfarkt), einen Apoplex oder eine Nie- reninsuffizienz, vgl. bspw. [73, S. 392] und [56, S. 15ff] bzw. [58, S. 19ff]. Daher spielen diese Krankheitsbilder eine bedeutende Rolle hinsichtlich der medizinischen Pr¨avention und (Langzeit-)Therapie und demzufolge auch im Zuge der (j¨ahrlichen) Arzneimittelverordnungen. So nehmen Menschen, die von chronischen Krankheiten betroffen sind, ihre Arzneimittel zumeist regelm¨aßig¨uber einen langen Zeitraum ein – nicht selten mehrmals t¨aglich.

Multimedikation Von den drei chronischen Krankheitsbildern HT, HL und DM sind besonders Perso- nen betroffen, denen mehrere Medikamente gleichzeitig verschrieben werden ( Poly- ’ pharmacy‘). Auf Seite der Patienten und Patientinnen (Pat.) begegnet man immer wieder Non-Compliance-Problemen bzgl. der Arzneimitteleinnahme – diese reichen vom Auslassen einzelner Medikamentendosen bis hin zu jedweder Unterlassung der Medikation [19, 88, 16]. Wie bereits mehrfach diskutiert wurde, ist eine derarti- ge Non-Compliance nicht selten mit gesundheitlichen Risiken verbunden [50, 51]. F¨urdas Gesundheitswesen besteht daher ein großes Interesse, die Therapietreue der Pat. zu verbessern [70, 20, 21]. Auf Seite der verschreibenden Arzte¨ bzw. Arztinnen¨ (ArztInnen)¨ – im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird der Plural von Arzten¨ und Arztinnen¨ der Einfachheit halber als ArztInnen‘¨ definiert – zeigen sich zwei andere ’ Probleme: Im Zuge der Multiplizit¨atkommt es zum einen vor, dass derselbe Wirk- 13 stoff innerhalb einer Zeitspanne (unbeabsichtigt) mehrfach an eine/n Pat. verordnet wird (Mehrfachverordnungen, double prescriptions, DP). Zum anderen werden un- terschiedliche Wirkstoffe im gleichen Zeitraum gemeinsam verordnet, obwohl die Gefahr potentieller (schwerwiegender) Wechselwirkungen besteht (drug-drug inter- actions, DDI).

Mehrfachverordnungen und potentielle Wechselwirkungen Gr¨undef¨urMehrfachverschreibungen oder Verschreibungen mit potentieller Wech- selwirkungsgefahr k¨onnenunterschiedlicher Art sein. So stammen die DP entweder von einem/r Arzt/Arztin¨ oder von unterschiedlichen Vertragspartnern/Vertragspart- nerinnen (VertragspartnerInnen), wobei der/die VertragspartnerIn, der/die f¨urdie Mehrfachverordnung verantwortlich ist, m¨oglicherweise keine Informationen ¨uber die erste bereits erfolgte Verschreibung des jeweiligen Wirkstoffs hat. Weitere Gr¨unde f¨urDP k¨onnenArztwechsel, bspw. aufgrund von doctor shopping‘ (DS), oder Ur- ’ laubsvertretungen sein. Bereits existierende Untersuchungen berichten ¨uber Pat., die DS und/oder stock piling‘ (Horten von Arzneimitteln) betreiben sowie ¨uber un- ’ gen¨ugendeKommunikation zwischen ArztInnen,¨ vgl. bspw. [41, 89, 115, 116, 117, 94]. Han et al. untersuchten DS-Szenarien in Bezug auf alters- und geschlechtsspezifische Muster bei Opioidverschreibungen f¨urdie USA (Kalifornien) und ermittelten eine Pr¨avalenz von 1,4% f¨urPat. mit bis zu 64 Jahren und 0,5% f¨urPat. mit 65 Jahren und ¨alter,ohne eine Signifikanz hinsichtlich des Geschlechts [41]. Nach Winther et al. ließen sich weniger als 0,5% der Pat. mit DP denselben Wirkstoff von mehr als f¨unf ArztInnen¨ verschreiben; mehr als 96% hingegen von ein oder zwei ArztInnen¨ (Norwegian Prescription Database, NorPD) [117]. Nach Sansone et al. kann der An- teil an DS-Exponierten an allen Pat. mit einer Verschreibung je nach Methode einer Untersuchung und der zugrunde liegenden Definition eines doctor shoppers‘ stark ’ variieren und bis zu 56% betragen [100]. Lim et al. fanden im Rahmen einer Studie f¨urKuala Lumpur, Malaysia, heraus, dass DP von Spit¨alerninsbesondere f¨urKom- binationsverschreibungen vorlagen [74]. An bereits durchgef¨uhrtenUntersuchungen speziell f¨ur Osterreich¨ sind die Studien von Hofmarcher und Ammenwerth et al. zu nennen. Sie ermittelten eine DP-Pr¨avalenz von 16 bzw. 12,6%. Mit ca. 9.200 bzw. 5.400 Pat. wurde hier jeweils eine relativ limitierte Datenbasis eingeschlossen [53, 2]. Auch existieren bereits Studien, die sich mit dem Thema DDI besch¨aftigen– genau- 14 er gesagt mit der Pr¨avalenz von DDI, der Aufdeckung (potentieller) Konsequen- zen von DDI unterschiedlicher Pharmakagruppen sowie einer m¨oglichen Reduktion, auch computerbasiert (vgl. bspw. [53, 2, 78, 90, 37, 32, 62]). Tamblyn et al. kommen zu dem Ergebnis, dass die Pr¨avalenz von DDI einer/s Pat. entscheidend von der Anzahl der ArztInnen¨ abh¨angt,die diese/r aufsucht: je h¨oherdie Anzahl der ver- schreibenden ArztInnen,¨ desto h¨oherist die Gefahr f¨ureine DDI-Exposition [105]. M¨ogliche Konsequenzen von DDI haben eine große Spannweite. Von den potenti- ellen DDI sind jedoch nicht alle klinisch relevant. DDI reichen von unerw¨unschten Arzneimittelwirkungen (UAW), mit keiner bis geringer klinischer Relevanz, bis hin zu DDI-assoziierten klinischen Symptomen, Morbidit¨atund Mortalit¨at– inklusive Besuchen von Notaufnahmen, sowie ambulanten und station¨arenKrankenhausauf- enthalten [4, 71]. Malone et al. fanden in einer Untersuchung einer Verschreibungs- datenbank mit 46 Mio. Pat. eine Pr¨avalenz von DDI in 374.000 F¨allen(0,81% aller Pat.) heraus [79]. Vergleichbare Zahlen werden auch von Aparasu et al. (0,63%) [4] und von Dhabali et al. berichtet (208 DDI-Exponierte von 23.733 untersuchten Pat.; 0,88%) [25], ebenso von Roughead et al. (1,5% von 287.074 eingeschlossenen Pat.) [99]. Zaman et al. ermittelten speziell bezogen auf 200 DiabetikerInnen mit HT eine DDI-Exposition von 13% [118]. Die Studien von Jankel et al. und Juurlink et al. besch¨aftigensich mit DDI-assoziierten Krankenhausaufenthalten [59, 61]. Jankel et al. ermittelten eine Inzidenz von Krankenhausbehandlungen, die im Zusammenhang mit DDI stehen, zwischen 0 und 2,8% [59]. F¨urpotentielle DDI liegen die Zahlen ungleich h¨oher.Die Exposition der Pat. durch potentielle DDI betr¨agtbei Kranken- hausentlassung etwa 40 bis 60% wie Studien von Bucsa et al., Bertoli et al., Egger et al. und K¨ohleret al. zeigen konnten [13, 9, 27, 68]; in der Palliativmedizin liegt der Anteil der betroffenen Pat. bei 75% [34]. Hofmarcher und Ammenwerth et al. (s.o.) ermittelten im Rahmen ihrer regionalen Pilot-Projekte DDI-Pr¨avalenzen von 56 bzw. 57,7% [53, 2]. Die Konsequenzen von klinisch relevanten DDI (wie die der DP) schlagen sich nicht zuletzt auch in der ¨okonomischen Situation eines Landes nieder. Die eigentliche wirt- schaftliche Belastung durch interagierende Pharmaka ergibt sich aus den Kosten, welche f¨urdie anschließende Behandlung der DDI-exponierten Pat. entstehen. F¨ur die USA wird diese Summe auf 130 Mrd. Dollar pro Jahr gesch¨atzt[112, 60]. 15

1.2 Das Projekt PUKO-BHD

Bei dem Projekt mit dem Titel PUKO-BHD — Pr¨avalenz, Utilisation, Kosten ” und Outcome bei Bluthochdruck, Hyperlipid¨amie und Typ 2 Diabetes Mellitus“ des CeMSIIS der MUW handelt es sich um eine retrospektive Kohortenstudie mit vier Teilstudien zu den Themenbereichen: Diagnosen, Kosten, Utilisation und Out- come. In der vorliegenden Dissertation wird die Teilstudie zur Utilisation von Arz- neimitteln abgehandelt. Das Projekt wird vom Hauptverband der ¨osterreichischen Sozialversicherungstr¨ager(HVB) und der Agentur f¨urGesundheit und Ern¨ahrungs- sicherheit (AGES) finanziert [8]. PUKO-BHD basiert auf einer Verschmelzung der Arzneimittelverschreibungs- mit Krankenhausaufenthaltsdaten, welche vom HVB zur Verf¨ugunggestellt wurden. Zur Bearbeitung der Fragestellungen wurde eine Datenbank aufgebaut, welche s¨amtliche Stammdaten, eingel¨osteArzneimittelver- schreibungen bzw. Rezepte und Daten ¨uber Krankenhausaufenthalte von in etwa neun Mio. in Osterreich¨ Versicherten aus den Jahren 2007 teilweise, dann 2008 bis erstes Halbjahr 2012 enth¨alt.

1.2.1 Teilstudie Utilisation

Die Teilstudie Utilisation” fokussiert eine Analyse der Utilisation von Arzneimitteln ” bei den chronischen Erkrankungen HT, HL und Typ 2 DM. Diese drei Diagnosen k¨onnenprinzipiell aus Verschreibungsdaten herausgelesen werden, wenn Verschrei- bungen von entsprechenden Medikamenten vorliegen (s.a. Projekt ATC ICD, [28]). Zu diesem Zweck sollte f¨urjedes dieser drei Krankheitsbilder eine Liste der verschie- denen ATC Codes (Codes des anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikations- systems) mit den relevanten Medikationen ermittelt werden (zu den ATC-Listen vgl. Anhang A.1 bis A.3, S. 184ff). In der ATC-Klassifikation der Weltgesundheitsorga- nisation (WHO) werden Wirkstoffe entsprechend dem Organ oder Organsystem, auf das sie einwirken, und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeuti- schen Eigenschaften in Gruppen eingeteilt [120], so dass die ATC Codes f¨urdie drei chronischen Krankheitsbilder klar abgegrenzt und identifiziert werden k¨onnen.Ein ATC Code besteht insgesamt aus sieben Stellen bzw. f¨unfLevel. Bei der Betrach- tung eines bestimmten Wirkstoffs, z.B. Amlodipin, wird der siebenstellige ATC Code herangezogen. F¨urdas Beispiel Amlodipin lautet dieser ATC Code C08CA01“ wo- ” 16 bei C08“ f¨urdie Gruppe der Calciumcanal-Blocker (CCB) steht, das C“ an vierter ” ” Stelle f¨urCCB mit vorrangig vaskul¨arenEffekten und das A“ an f¨unfterStelle f¨ur ” die Klasse der Dihydropyridine. Schließlich legt die zweistellige Zahl 01“ (sechste ” und siebte Stelle) den Wirkstoff Amlodipin fest. F¨urdie Arzneimittel-Utilisationsuntersuchungen zu den drei Diagnosegruppen HT, HL und DM wird im Zuge der Betrachtung von Komedikationen auf das Second ATC-Level (ATC2) zur¨uckgegriffen (vgl. Abschnitt 3.2.5.3, S. 78) mit den daraus hervorgehenden ATC2: C02, C03, C07-C09 – Antihypertensiva, C10 – Lipidsenker und A10 – Antidiabetika. In diesem Teilprojekt Utilisation“ sollen zun¨achst die H¨aufigkeit der Verschreibung ” der ATCs dieser ATC-Listen ermittelt und die ATCs nach Verschreibungsh¨aufigkeit in eine Rangordnung gebracht werden. Die Untersuchung umfasst sodann auch a) DP sowie b) Verschreibungen der ATCs aus der Liste in Kombination mit Wirkstof- fen, aus welchen sich klinisch relevante DDI ergeben k¨onnen.

1.2.2 Ethische Aspekte

Im Folgenden wird auf die ethischen Aspekte eingegangen, die im Rahmen der Teil- studie Utilisation von PUKO-BHD eine Rolle spielen.

Good Scientific Practice Die gesamte Forschung an der MUW, und somit auch das Projekt PUKO-BHD mit der Teilstudie Utilisation, unterliegt den Richtlinien der Good Scientific Practice‘. ’ Diese Richtlinien sind f¨uralle Angeh¨origen der MUW verbindlich. Sie sind unter Ber¨ucksichtigung neuester internationaler Guidelines von der MUW ausgearbeitet, vom Senat beschlossen und im Juli 2012 ver¨offentlicht worden und sollen garantieren, dass an der MUW durchgef¨uhrte Forschung nach internationalen Standards vorge- nommen wird. F¨urweitere Informationen zu dem Thema Good Scientific Practice‘ ’ der MUW vgl. entsprechende Homepage der MUW [81]. Das Studienprotokoll wurde nach den Richtlinien der Good Pharmacoepidemiology Practices‘ erstellt [57]. ’

Datenschutz Die Daten zur Bearbeitung des Projekts PUKO-BHD werden auf einem eigenen Rechner, mit Zugriffsrechten nur f¨ur die direkt am Projekt beteiligten Personen 17 gespeichert. Wenn m¨oglich, wird dieser Rechner offline gehalten. Passw¨ortersind monatlich zu ¨andern.Pat.-Identifier werden mit einem propriet¨arenSchl¨usselgeson- dert verschl¨usselt,die Schl¨usseltabelle mit dem Link zur urspr¨unglichen Datenbank wird auf einem eigenen, versperrt gehaltenen Datentr¨agergespeichert. Der Schutz der Daten durch Zugriffe von Unbefugten ist neben der Offline-Haltung ebenfalls durch die Absicherung der Firewall der MUW gegeben. Die vom HVB ¨ubergebenen Daten oder Ausz¨ugedavon werden nicht an projektfremde Personen weitergegeben.

Durchf¨uhrungder Forschung unter dem Gesichtspunkt der Gender Me- dicine Alle Untersuchungsergebnisse wurden von Grund auf getrennt f¨urM¨annerund Frau- en gef¨uhrt,um grundlegende Unterschiede in Diagnosen, Versorgung und Outcome hinsichtlich der Arzneimittelutilisation zwischen den beiden Geschlechtern aufzuzei- gen bzw. beschreiben zu k¨onnen.

Ethik Da Daten der Pat. nicht direkt personenbezogen behandelt werden und die Iden- tit¨atder Personen gar nicht bekannt ist, ist kein informed consent notwendig bzw. m¨oglich. Die Studie wurde bei den Ethikkommissionen der MUW sowie der Ruhr- Universtit¨atBochum (RUB) eingereicht und akzeptiert (MUW: ECS 1533/2013 bzw. RUB: Nr. 4825, 218. Sitzung vom 14.10.2013).

1.2.3 Nutzen f¨urdie Versorgungspraxis

F¨urdie Versorgungspraxis ergibt sich ein Nutzen in mehrfacher Hinsicht. Zum einen sind Einsparungen von Kosten im Gesundheitswesen zu nennen, die durch die Ver- meidung von DP/DDI einzelner Wirkstoffe bzw. ATCs gemacht werden k¨onnen.Da der Preis f¨urein Arzneimittelrezept bekannt ist, besteht die M¨oglichkeit, in wei- terf¨uhrendenStudien, Hochrechnungen (f¨urdie verschiedenen Wirkstoffe nach ATC Codes der ATC-Listen) zu erstellen. Zum anderen kann durch die Bekanntheit von RF f¨urdie DP/DDI das zuk¨unftigeAuftreten von DP/DDI und somit von Fol- geereignissen bzw. Risiken f¨urdie Pat. reduziert bzw. vermieden werden, die sich durch die Verschreibung von DP und/oder einer Komedikation von Wirkstoffen trotz potentieller DDI ergeben. Auch hier k¨onnenHochrechnungen entsprechend der ATC 18

Codes f¨urdie ¨osterreichische Population erstellt werden. Somit liegt der Hauptnut- zen des Projekts darin, die Patientensicherheit chronisch Kranker zu erh¨ohen. Ein weiterer Punkt, der in der Versorgungspraxis eine wichtige Rolle spielt, sind eHealth-Systeme. So k¨onnendie Ergebnisse der Utilisationsuntersuchungen von PUKO-BHD zur Absch¨atzungdes Nutzens von eHealth-Systemen herangezogen werden. Hierbei ist es beispielsweise m¨oglich, ¨uber dieses Projekt hinausgehend, in k¨unftigenUntersuchungen der Fragestellung nachzugehen, wie viele unerw¨unschte Folgen von DP/DDI-Verschreibungen durch genauere Informationen des/der ver- schreibenden Arztes/Arztin¨ (z.B. Speichern der verordneten Arzneimittel auf der Versichertenkarte der/des Pat.) vermieden werden k¨onnen. 19

1.3 Die drei chronischen Krankheitsbilder

Ein Uberblick¨ ¨uber die drei chronischen Krankheitsbilder HT, HL und DM, wird in den n¨achsten Abschnitten der Arbeit gegeben in Bezug auf Definition, Klassifikation, Atiologie,¨ RF sowie Komplikationen und Folgeerkrankungen. Nachfolgend werden diese Aspekte zun¨achst f¨ur das Krankheitsbild Hypertonie erl¨autert,als n¨achstes f¨ur Hyperlipid¨amieund schließlich f¨urDiabetes Mellitus, wobei auf die Unterscheidung zwischen den beiden Typen 1 und 2 DM eingegangen wird.

1.3.1 Hypertonie

Im Folgenden sollen das Krankheitsbild HT und die wichtigsten Punkte hinsichtlich dessen Charakterisierung vorgestellt werden. Dazu werden zun¨achst die Definition und die Pr¨avalenz der HT dargelegt, bevor eine Klassifikation anhand der Leitli- nien zur Behandlung der arteriellen HT der Deutschen Hochdruckliga e.V. (DHL) aufgezeigt wird. Im Anschluss daran werden die HT-Stadien anhand der Manifesta- tion im Organismus erl¨autert,ebenso Diagnostik, Therapiebeginn und allgemeine Maßnahmen im Zuge der Erkrankung.

1.3.1.1 Pr¨avalenz und Definition Entsprechend der Leitlinien der European Society of Hypertension (ESH), der Eu- ropean Society of Cardiology (ESC), der Deutschen Gesellschaft f¨urKardiologie und der DHL ist eine arterielle HT wie folgt definiert: Eine Hypertonie liegt vor, ” wenn die systolischen Blutdruckwerte 140 mmHg und/oder die diastolischen Blut- druckwerte 90 mmHg ¨ubersteigen, da oberhalb dieser Werte eine therapieinduzierte Blutdruckreduktion f¨urden Patienten von Vorteil ist.“. Man unterscheidet zwei HT- Formen: die prim¨are,essentielle oder idiopathische HT und die sekund¨areHT. Die prim¨areHT macht mit ca. 90% den Großteil der HypertonikerInnen aus, wohinge- gen der Anteil der Personen, die von der sekund¨arenForm betroffen sind, bei nur ca. 10% liegt [48, S. 300]. Nach einer Befragung von Statistik Austria betrifft die Diagnose HT in Osterreich¨ ca. ein F¨unftelder gesamten Bev¨olkerung (20% der M¨annerund 22% der Frauen). Grundgesamtheit f¨urdiese Erhebung waren Personen im Alter von 15 und mehr Jah- ren in den Jahren 2006/07 [102]. Nach regionaler Betrachtung liegt das Burgenland mit 27,3% an erster Stelle, gefolgt von Nieder¨osterreich (23,5%) und Wien (22,3%). 20

Den geringsten Anteil an HypertonikerInnen findet man in K¨arnten (17,8%) [102]. In ganz Europa sind zwischen 30 und 45% der Bev¨olkerung von HT betroffen [23]. Weltweit gesehen findet man die h¨ochste Pr¨avalenz in Nordjapan; die niedrigste bei den Inuit [104, S. 30]. Nach der WHO handelt es sich bei der arteriellen HT um einen signifikanten kardiovaskul¨arenRF. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die HT heutzutage eine der f¨uhrenden Mortalit¨atsursachen darstellt [73, S. 390]. Generell gilt f¨urdie Industrienationen, dass der systolische (systol.) Blutdruck (RR) mit dem erreichten Lebensalter ansteigt, wohingegen der diastolische (diastol.) ab einem Alter von etwa 60 Jahren zu sinken beginnt. Dieses Ph¨anomenf¨uhrtschließ- lich zu einem isolierten systol. Hypertonus, der demnach h¨aufig bei alten Menschen anzutreffen ist [48, S. 300]. Die Differenz zwischen dem diastol. und dem syst. RR wird als Pulsdruck bezeichnet [109]. Der Pulsdruck nimmt folglich mit dem Alter zu. Einem Großteil der Pat. mit HT ist gar nicht bekannt, dass sie an einem Hypertonus leiden. In den USA wurde in den 60er Jahren infolge epidemiologischer Untersuchun-

1 1 1 gen die /2– /2– /2-Regel zum Bekannheits- und Behandlungsgrad einer HT erstellt [52, S. 21]. Danach gilt, dass nur ca. die H¨alfteder HypertonikerInnen von ihrer Erkrankung weiß; die H¨alftedavon wird behandelt und wiederum ca. die H¨alfteal- ler behandelten HypertonikerInnen ist korrekt eingestellt. Das ergibt in der Summe einen Anteil von in etwa 12,5% oder ein Achtel aller HT-Pat., deren RR-Entgleisung erfolgreich therapiert wird. Dieser Prozentsatz ist innerhalb der vergangenen Jahr- zehnte trotz Aufkl¨arungskampagnen ann¨aherndkonstant geblieben [121, S. 5].

1.3.1.2 Atiologie¨ Bei einem prim¨arenHypertonus, der auch als idiopathisch bezeichnet wird, sind diagnostisch keine genauen Ursachen feststellbar. Zum heutigen Kenntnisstand ist nicht klar, ob nur eine einzige Ursache f¨urdie prim¨areHT verantwortlich ist oder ob hier mehrere Gr¨undeeine Rolle spielen [17, S. 343f.]. Oftmals liegt dem prim¨aren HT eine genetische Pr¨adisposition (multifaktorielle polygene Erkrankung) zugrunde [48, S. 300]. F¨urden sekund¨arenBluthochdruck hingegen sind die Ursachen bzw. die Ausl¨oser bekannt. Aufgrund der Atiologie¨ l¨asstsich die sekund¨areHT klassifizieren in eine renale HT (renoparenchymat¨oseKrankheit (Kh) wie z.B. eine Glomerulonephri- tis oder renovaskul¨areKh wie die Nierenarterienstenose), eine endokrine HT, das 21

Schlafapnoe-Syndrom oder andere sekund¨areHT-Formen. Zu den endokrinen HT- Formen geh¨orenbspw. die Diagnosen Hyperaldosteronismus (Mb. Conn), Ph¨aochro- mozytom, Hypercorticolismus (Mb. Cushing), Akromegalie oder eine Hyperthyreose. Sekund¨areHT-Formen sind hingegen eine Aorten- bzw. Aortenisthmusstenose, neu- rogene Ursachen wie eine Enzephalitis, eine medikament¨osinduzierte HT, ausgel¨ost z.B. durch die Applikation von Kontrazeptiva, oder RR-Entgleisungen w¨ahrendei- ner Schwangerschaft [48, S. 300f.]. Ein klinisches Charakteristikum f¨urdie sekund¨are HT-Form ist das Fehlen des n¨achtlichen physiologischen RR-Abfalls [39, S. 478]. Weiterhin k¨onnen Sonderformen der HT unterschieden werden: z.B. der Weißkit- ” telhochdruck” oder isolierter Praxishochdruck und die maskierte HT” oder isolierte ” ambulante HT. Unter dem isolierten Praxishochdruck versteht man RR-Werte von gr¨oßergleich 140/90 mmHg bei RR-Messungen in der Arztpraxis bei Messung von normalen Werten im h¨auslichen Umfeld. Im umgekehrten Fall spricht man von einer maskierten HT, die genau dann vorliegt, wenn die in der Arztpraxis gemessenen RR-Werte normal und die privat gemessenen erh¨oht sind [48, S. 301].

1.3.1.3 Klassifikation und Stadieneinteilung Die HT l¨asstsich anhand der syst. und diast. RR-Werte in mehrere Klassen bzw. Schweregrade einteilen. Dabei werden die Schwellenwerte f¨urdie HT als flexible Richtwerte betrachtet und sollten je nach Ausmaß des gesamten kardiovaskul¨aren Risikos des/der Pat. individuell adaptiert werden. Eine Ubersicht¨ nach den Richtli- nien der DHL ist in Tabelle 1.1 dargestellt.

Tabelle 1.1: Klassifikation der Hypertonie nach [23, S. 7]

Kategorie syst. RR diast. RR (in mmHg) (in mmHg) optimal < 120 < 80 normal 120-129 80-84 hoch normal 130-139 85-89 Grad 1 HT (leicht) 140-159 90-99 Grad 2 HT (mittelschwer) 160-179 100-109 Grad 3 HT (schwer) ≥ 180 ≥ 110 isolierte syst. HT ≥ 140 < 90

Demnach werden sieben HT-Klassen unterschieden. Bei einem syst. Wert von kleiner 120 mmHg und einem diast. von kleiner 80 mmHg spricht man von einem optimalen 22

RR. Der Blutdruck wird als normal bezeichnet, wenn der syst. RR bei 120 bis 129 mmHg und der diast. RR bei 80 bis 84 mmHg liegt. Ein hoch normaler RR ist defi- niert als syst. 130 bis 139 mmHg und diast. 85 bis 89 mmHg. Das Ausmaß der HT im eigentlichen Sinne wird in drei Stufen bzw. Grade eingeteilt. Grad 1 bezeichnet eine leichte HT und liegt bei syst. Werten von 140 bis 159 mmHg und diast. von 90 bis 99 mmHg vor. Grad 2, eine mittelschwere HT, ist definiert als syst. 160 bis 179 mmHg und diast. 100 bis 109 mmHg. Eine schwere HT (Grad 3) liegt bei RR syst. gr¨oßergleich 180 mmHg und diast. gr¨oßergleich 110 mmHg vor. Als isolierte systolische HT ist eine RR-Form festgelegt worden, bei der ausschließlich der syst. Blutdruck mit gr¨oßergleich 140 mmHg erh¨oht ist, w¨ahrendder diastol. RR mit kleiner 90 mmHg gemessen wird (erh¨ohter Pulsdruck) [23, S. 7]. F¨urden Fall, dass bei einem/r Pat. der syst. und der diast. RR in zwei verschiedene Klassen fallen, sollte stets die h¨ohereKlasse gew¨ahltwerden [23, S. 7.]. Es muss jedoch nur ein RR-Wert (der syst. oder der diastol.) eine der Grenzen erreichen bzw. ¨uberschreiten, um eine Klasse f¨ureine/n Pat. festlegen zu k¨onnen.Generell sind f¨urdie Einordnung eines/r HypertonikerIn in einer dieser Klassen wiederholte RR-Messungen an mindestens zwei Tagen notwendig [39, S. 478]. Die WHO-Graduierung der HT st¨utztsich hingegen weniger auf konkrete RR- Niveaus, sondern vielmehr auf die Manifestation der Krankheit im Organismus [73, S. 390]. Danach werden die HT-Stadien I bis III unterschieden. Stadium I bezeichnet das isolierte Vorliegen einer RR-Erh¨ohung. Stadium II ist definiert als RR-Erh¨ohung plus dem Zeichen einer kardiovaskul¨arenHypertrophie. Zus¨atzlich liegen im Fall des Stadiums III Organsch¨adenvor (bspw. an Herz, Niere und/oder zentralem Nerven- system) [114].

1.3.1.4 Diagnostik Grundlage der Diagnostik einer HT bilden eine ausf¨uhrliche Anamnese und eine gr¨undliche k¨orperliche Untersuchung [69, S. 11]. Dazu geh¨orenzum einen die Bestim- mung des Schweregrades der Blutdruckentgleisung (vgl. vorangehender Abschnitt), die Differenzierung zwischen prim¨arerund sekund¨arer HT und das Erkennen weiterer kardiovaskul¨arerRF, klinischer Organsch¨adensowie Folge- und Begleiterkrankun- gen [48, S. 303]. Generell unterscheidet man die Basisdiagnostik, die jede/r HT-Pat. bekommen soll- 23 te, von einer weitergehenden Diagnostik. Das Basisprogramm umfasst sowohl die Anamnese (insbesondere Familien- und Medikamentenanamnese) als auch die k¨orper- liche Untersuchung. Die weitergehende Diagnostik erreicht i.d.R. nur einen kleinen Teil der HypertonikerInnen. Im Gegensatz zur Basisdiagnostik sind darin einge- schlossen: Bestimmung der Katecholamine bzw. Metanephrine im 24h-Urin, digitale Subtraktionsangiographie, Dexamethason-Hemmtest sowie nephrologische Untersu- chungen [17, S. 436f.].

Blutdruckmessung Bei der Blutdruckmessung kann man zwischen der indirekten und der direkten (blu- tigen) Form unterscheiden. Im Folgenden wird die korrekte Vorgehensweise bei der indirekten Blutdruckmessung nach Riva-Rocci erl¨autert. F¨urInformationen zu wei- teren M¨oglichkeiten der RR-Messung vgl. bspw. [48, S. 303f.]. Bei der Methode nach Riva-Rocci ist zu beachten, dass sie im Liegen oder Sitzen erfolgt, im Idealfall nach einer drei- bis f¨unfmin¨utigen Ruhephase. Der Arm wird auf Herzh¨ohegela- gert und leicht gebeugt. F¨urdie Messung wird die RR-Manschnette etwa 2,5 cm ¨uber der Ellenbeuge angelegt. Das Stethoskop befindet sich an der Innenseite des Oberarms ¨uber der Schlagader. Die Manschette wird bis 30 mmHg ¨uber dem systol. RR aufgepumpt. Anschließend wird der Druck um ca. zwei mmHg pro Sekunde ab- gelassen [48, S. 304]. Im Zuge dessen werden zwei Werte ermittelt: der maximale Druck w¨ahrendder Kontraktionsphase (Systole) und der w¨ahrendder F¨ullungspha- se des Herzens (Diastole) [91, S. 3]. Der Manschettendruck bei dem ersten h¨orbaren Korotkoff-Ger¨ausch markiert den systol. RR; der diastol. RR ist ablesbar, wenn das Ger¨ausch wieder verschwindet. Diese indirekte Blutdruckmessung sollte mindestens einmal an beiden Armen durchgef¨uhrtund mindestens einmal wiederholt werden [48, S. 304]. M¨ogliche Fehler bei der Messung sind z.B. eine zu locker sitzende Man- schette: Zu hohe RR-Werte; Ellenbeuge liegt unter Herzh¨ohe:Zu hohe RR-Werte; Manschette ist zu schmal: Zu hohe vs. zu breite (Erwachsenen-Manschette wird bei Kindern angewendet): Zu niedrige RR-Werte [38, S. 11]. In manchen F¨allenist die Durchf¨uhrungeiner 24-Std.-Blutdruckmessung sinnvoll. Dies ist z.B. bei Diabetike- rInnen der Fall, da deren RR oftmals durch das Fehlen der zirkadianen Rhythmik charakterisiert ist – d.h. die n¨achtliche RR-Absenkung um ca. 10% ist aufgehoben ( Non-Dipper”) [73, S. 392]. ” 24

1.3.1.5 Risikofaktoren und kardiovaskul¨aresGesamtrisiko Die RF f¨ureine kardiovaskul¨areErkrankung und insbesondere das kardiovaskul¨are Gesamtrisiko (kGR) spielen eine wichtige Rolle, wenn sich die Frage nach der indi- zierten und bestm¨oglichen Therapie eines/r HypertonikerIn stellt [23, S. 24]. RF f¨ureine kardiovaskul¨areErkrankung sind: H¨ohedes syst. und diast. RR, m¨ann- liches Geschlecht, Alter (M¨anner:55 Jahre und ¨alter,Frauen: 65 Jahre und ¨alter), Rauchen, Dyslipid¨amie(Gesamtcholesterin gr¨oßer190 mg/dl, LDL gr¨oßer115 mg/dl, HDL M¨annerkleiner 40 mg/dl und Frauen kleiner 46 mg/l, Triglyzeride (TAG) gr¨oßer150 mg/dl), Familienanamnese einer fr¨uhenkardiovaskul¨arenKh (kleiner 55 Jahre bei M¨annern,kleiner 65 Jahre bei Frauen), Adipositas (BMI gr¨oßergleich 30 kg/m2), abdominelle Adipositas (Taillenumfang bei M¨annerngr¨oßergleich 102 cm, bei Frauen gr¨oßergleich 88 cm), Plasmaglucose n¨uchtern 5,6 bis 6,9 mmol/l (102 bis 125 mg/dl) oder eine vorliegende pathologische Glucosetoleranz [23, S. 10]. Diese RF lassen sich in beeinflussbar (z.B. Rauchen) und nicht beeinflussbar (wie Alter oder genetische Disposition) einteilen [98, S. 7f.]. Die jeweilige Auspr¨agungder RF wird verwendet, um das individuelle kGR eines/r Pat. zu ermitteln. Der eigentlichen Bestimmung des kGR liegen dabei haupts¨achlich die Ergebnisse der Framingham-Studie zugrunde [3]. Bei der Framingham-Studie handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie, die in dem US-Ort Framingham nahe Boston im Jahr 1948 begann. Von mehr als 5.000 M¨annernund Frauen wurden unterschiedliche Faktoren im Zeitverlauf erhoben (z.B. Alter, Geschlecht, Adipositas, HT oder Schlafrhythmus), mit der Zielsetzung, Ursachen kardiovaskul¨arerErkran- kungen zu ermitteln, vgl. [33]. In den Leitlinien der DHL wurden diese Daten bzw. Kriterien der Framingham-Studie aufgegriffen und eine Klassifikation entwickelt, welche auf einer Stratifizierung des kGR basiert. Das Ausmaß des Risikos (R.) wird dabei in die vier Kategorien eingeteilt: niedriges, moderates, hohes und sehr hohes Risiko. Damit wird ein ungef¨ahresabsolutes Risiko f¨ureine kardiovaskul¨areErkran- kung ¨uber die folgenden zehn Jahre von weniger als 15%, 15 bis 20%, 20 bis 30% bzw. mehr als 30% abgesch¨atzt. Eine Ubersicht¨ ¨uber die Klassifikation des kGR der DHL zeigt Tabelle 1.2. 25

Tabelle 1.2: Klassifikation des kardiovaskul¨aren Gesamtrisikos nach [23, S. 9]

RR (mmHg) andere RF hoch HT HT HT und Kh normal Grad 1 Grad 2 Grad 3 keine weiteren niedriges R. moderates R. hohes R. RF

1-2 RF niedriges R. moderates R. moderates bis hohes R. hohes R.

≥ 3 RF niedriges bis moderates bis hohes R. hohes R. moderates R. hohes R.

ES, chron. Nieren moderates bis hohes bis -Kh St. III hohes R. hohes R. hohes R. sehr hohes o. DM R. symp. kardiov. Kh, chron. Nieren- sehr sehr sehr sehr Kh St. ≥ 4 o. DM hohes R. hohes R. hohes R. hohes R. mit ES o. RF

Neben den RF werden das Vorliegen von asymptomatischen Endorgansch¨aden(ES), DM, eine klinisch manifeste kardiovaskul¨areErkrankung und chronische Nieren-Kh zu der Klassifikationserstellung hinzugezogen [23, S. 8f.].

1.3.1.6 Therapiem¨oglichkeiten von HypertonikerInnen Es existieren keine wissenschaftlichen Studien, die eine Spontanheilung einer prim¨a- ren HT belegen. Vielmehr gilt es daher, die vorhandenen individuellen RF the- rapeutisch zu reduzieren. Je besser diese Reduktion gelingt, desto gr¨oßerist die RR-Senkung [107, S. 20]. F¨urdie Therapie einer diagnostizierten HT kommen zwei M¨oglichkeiten in Frage: Einerseits eine nichtmedikament¨oseund andererseits eine medikament¨oseTherapie, die h¨aufigin einer sinnvollen Kombination Anwendung finden [29, S. 67]. Eine alleinige antihypertensive Pharmakotherapie stellt immer nur eine symptomatische Behandlung dar, weswegen ein Fokus auf die Anderung¨ des Lebensstils, d.h. auf die Beseitigung der eigentlichen Ursache(n) der RR-Entgleisung gelegt werden sollte – immer mit dem Ziel, das individuelle Risiko f¨urFolgeerkran- kungen bestm¨oglich zu reduzieren [12, S. 43].

Auf die Pharmakotherapie mit Antihypertensiva wird in Abschnitt 1.4.1, S. 45ff ein- 26 gegangen. Die Behandlung, die ohne Pharmaka auskommt, soll im Folgenden nur kurz angesprochen werden, da sie kein Hauptaugenmerk der vorliegenden Arbeit darstellt.

S¨amtliche Maßnahmen, die f¨ureine nichtmedikament¨ose Therapie eines/r Bluthoch- druckpat. in Frage kommen, sind in Tabelle 1.3 aufgelistet. Zus¨atzlich ist jeweils angegeben, inwieweit der syst. RR durch die betreffende Therapie gesenkt werden kann.

Tabelle 1.3: Nichtmedikament¨oseTherapieoptionen der HT nach [39, S. 479]

nichtmedikament¨oseMaßnahmen beobachtete Senkung des syst. RR Beseitigung von Ubergewicht,¨ Aufrecht- 5-20 mmHg/10 kg KG-Reduktion erhaltung eines normalen BMI, bei Ubergewichtigen¨ mediterrane Kost (Di¨atreich an 8-14 mmHg Fr¨uchten, Gem¨use,Fisch und arm an tierischen Fetten) regelm¨aßigek¨orperliche Belastung 4-9 mmHg (z.B. 30-45 min forsches Gehen an 4-5 Tagen der Woche) Kochsalzrestriktion (≤ 5 g/d) 2-8 mmHg besonders effektiv bei Pat. < 65 Jahre Alkoholrestriktion (Mann ≤ 30 g/d, 2-4 mmHg Frau: ≤ 20 g/d) Uberpr¨ufungder¨ Indikation f¨urdie Einnahme von blutdrucksteigernden Pharmaka (z.B. Glukokortikoide, NSAR oder MAO-Hemmer) Verzicht auf Tabak

Therapeutisch indiziert ist die Beseitigung von Ubergewicht¨ bzw. die Aufrechterhal- tung eines normalen Body-Mass-Index (BMI). Der Zusammenhang von Adipositas, einer HT und den resultierenden kardiovaskul¨arenErkrankungen wird in der Lite- ratur vielfach erl¨autert,vgl. bspw. [31, S. 133ff] und [66, S. 15ff] bzw. [5, S. 1.002f.]. Um eine Gewichtsreduktion zu erreichen, eignet sich die Ern¨ahrungmit pflanzlichen Fetten und mediterranen Komponenten. Auf diese Weise kann eine Senkung des syst. RR um f¨unfbis 20 mmHg pro Reduktion von zehn kg K¨orpergewicht (KG) erfolgen. Empfohlen wird weiterhin eine regelm¨aßigek¨orperliche Belastung (Sen- 27 kung des syst. RR um vier bis neun mmHg), eine Kochsalzrestriktion von kleiner gleich f¨unfGramm pro Tag (zwei bis acht mmHg) – zur Senkung dessen volumen- expandierender Wirkung [11, S. 16] –, eine Restriktion des Alkoholkonsums sowie ein Verzicht auf Tabak. Diese Behandlungsoptionen k¨onnenauch in Erg¨anzungzu einer pharmakologischen Therapie eingesetzt werden, um deren blutdrucksenkende Wirkung zu unterst¨utzen[39, S. 479].

Therapiebeginn und allgemeine Maßnahmen Die Leitlinien zur Behandlung der arteriellen HT, die die Empfehlungen zum The- rapiebeginn und zu den Maßnahmen beinhalten, st¨utzensich im Wesentlichen auf zwei Kriterien: die H¨ohedes syst. bzw. diast. RR und das kGR des/r jeweiligen HypertonikerIn. Dabei stellt nicht die H¨ohedes RR, sondern das kGR die Haupt- indikation f¨urden Beginn einer Behandlung und die erforderlichen therapeutischen Maßnahmen dar. Demzufolge ist es m¨oglich, dass eine pharmakologische Therapie eingeleitet werden sollte, obwohl ein/e Pat. eine Grad 1 HT aufweist, aber einem erh¨ohten kGR ausgesetzt ist [23, S. 24]. Ziel der Behandlung von HypertonikerInnen ist neben der RR-Senkung die langfristi- ge Reduktion des kGR, um Folgeerkrankungen zu vermeiden. Um dies zu erreichen, ist es notwenig, auch die weiteren RF zu ber¨ucksichtigen und entsprechend zu be- handeln.

Pat. mit hoch normalem RR wird eine genaue RR-Beobachtung empfohlen. Diese Pat. profitieren am ehesten von Ver¨anderungenihres Lebensstils und der Korrektur anderer RF wie z.B. einer Rauchentw¨ohnung oder einer Gewichtsabnahme. Bei Pat. mit einem RR der Stufe 1 sollten wiederholte Messungen des RR (an mehreren Tagen) erfolgen und Empfehlungen zu Anderungen¨ des Lebensstils gegeben werden. In diesem Fall ist eine Pharmakotherapie indiziert, wenn die Lebensstil¨anderungen keine ausreichende RR-Senkung hervorrufen. Wichtig zu beachten ist, dass das kGR trotz RR-Senkung erh¨oht bleiben kann [55, 119]. Bei Pat. mit mittelschwerer oder schwerer HT (Grad 2 oder 3), sollte unabh¨angigvon der Stufe des kGR umgehend eine Pharmakotherapie mit Antihypertensiva eingeleitet werden – entweder wenige Wochen nach oder direkt in Kombination mit einer Lebensstil¨anderung.In diesem Fall ist es nicht notwendig, das gesamte kGR vor Beginn der Therapie abzusch¨atzen, 28 sondern das Augenmerk auf den schnellstm¨oglichen Behandlungsbeginn zu lenken. Die eigentliche Bestimmung des individuellen Risikos kann laut Leitlinien zu einem sp¨aterenZeitpunkt erfolgen. Bei ¨alterenPat. wird eine medikament¨oseTherapie ab einem syst. RR von 160 mmHg empfohlen [23, S. 24ff].

Zielwerte f¨urden Blutdruck Der anzustrebende Zielwert f¨urden RR sollte nach den Leitlinien der DHL im Allge- meinen unterhalb von 140/90 mmHg liegen. Davon abweichend sind gebrechliche“ ” ¨alterePat. sowie Pat. mit 80 Jahren und ¨alterzu nennen, f¨urdie ein syst. RR zwi- schen 140 und 150 mmHg empfohlen wird. Wenn zus¨atzlich zur HT ein DM vorliegt, sollte der diast. Ziel-RR 80 bis 85 mmHg betragen. F¨urden Fall, dass bei einem/r HypertonikerIn eine Niereninsuffizienz und eine Proteinurie von gr¨oßergleich 300 mg pro Tag vorliegen, ist ein syst. RR-Wert von kleiner 130 mmHg anzustreben [23, S. 27].

1.3.2 Hyperlipid¨amie

In diesem Unterabschnitt wird das Krankheitsbild HL vorgestellt. Neben Definitio- nen, Atiologie¨ und RF wird auf Therapiem¨oglichkeiten sowie Komplikationen und Folgeerkrankungen eingegangen.

1.3.2.1 Definition der Serumlipide Die Krankheitsbezeichnung HL meint prinzipiell eine Erh¨ohung der Blutfette, d.h. der Lipide im N¨uchternserum [5, S. 700]. Synonym werden die Begriffe Hyperlipo- protein¨amien,Dyslipoprotein¨amienund Dyslipid¨amiengebraucht [48, S. 705]. Um die hydrophoben Lipide mit dem Blut transportieren zu k¨onnen,werden vom K¨orper Aggregate aus Lipiden und Proteinen gebildet. Dabei handelt es sich um Lipoproteine (Lp), die somit Bestandteile des humanen Plasmas sind und die eigent- liche Transportform der Blutfette darstellen. Die Lp setzen sich demnach aus den beiden Komponenten Lipiden (d.h. TAG, Cholesterin, Phospholipide) und Apoli- poproteinen zusammen [48, S. 705]. Je nach anteiliger Zusammensetzung der Kom- ponenten und der sich ergebenen Dichte sind f¨unfunterschiedliche Arten der Lp definiert (vgl. Tabelle 1.4). 29

Tabelle 1.4: Arten der Lipoproteine nach [95, S. 244]

Bezeichnung TAG-Anteil (in %) Dichte (in g/ml) CM 90 < 0, 95 VLDL 55 ca. 0,95 IDL 20 1,01-1,02 LDL 6 1,02-1,06 HDL 4 bis zu 1,2

Die Lp mit der geringsten Dichte sind die Chylomikronen (CM). Sie bestehen in et- wa zu 90% aus mit der Nahrung aufgenommenen TAG und erreichen das Blut ¨uber den Lymphweg. Nach Abbau ihrer TAG verbleiben von den CM die sogenannten cholesterinreichen CM-Remnants, die von der Leber endozytotisch aufgenommen werden. Die Lp mit der n¨achst h¨oherenDichte sind die Very Low Density Lipo- proteins (VLDL). Sie werden von der Leber synthetisiert. Ihr TAG-Anteil liegt in etwa bei 55%, der Cholesterinanteil bei etwa 20%. Die Funktion der VLDL besteht darin, die TAG und das Cholesterin zu den extrahepatischen Geweben zu trans- portieren. Die TAG der VLDL werden schließlich von der Lipoproteinlipase, einem Enzym der Endothelzellen, hydrolysiert und die Lp-Partikel ¨uber Intermediate Den- sity Lipoproteins (IDL) zu den Low Density Lipoproteins (LDL) katabolisiert. IDL entstehen somit bei der ersten Stufe des Abbaus der VLDL und enthalten nur noch ca. 20% TAG. Bei dem Abbau der IDL entstehen schließlich LDL. LDL enthalten einen weitaus gr¨oßerenAnteil an Cholesterin (ca. 45%) und dienen der Cholesterin- verteilung in der Peripherie des K¨orpers. Die Aufnahme der LDL geschieht endozyto- tisch ¨uber den LDL-Rezeptor, der von den Geweben in unterschiedlichem Ausmaß, aber kontrolliert exprimiert wird. Uber¨ das Ausmaß der LDL-Rezeptor-Expression k¨onnendie K¨orperzellen festlegen, wie viel LDL bzw. Cholesterin sie aufnehmen. Aufgrund ihres hohen Cholesterinanteils werden die LDL umgangssprachlich auch als schlechte Blutfette” bezeichnet. Die f¨unfteGruppe der Lp sind mit der gr¨oßten ” Dichte die High Density Lipoproteins (HDL). Die oftmals im Sprachgebrauch als guten Blutfette” betitelten HDL haben ihre Funktion in der Aufnahme und dem ” Transport von Cholesterin von den peripheren Geweben zur Leber und sorgen daher f¨ureine Senkung des Cholesterinspiegels und wirken antiatherogen. Ubersch¨ussiges¨ Cholesterin wird schließlich von den Hepatozyten an die Gallenfl¨ussigkeit abgegeben [95, S. 243ff]. 30

1.3.2.2 Einteilung der Hyperlipid¨amien Die Einteilung der HL kann auf unterschiedliche Arten erfolgen: nach H¨ohevon Cholesterin und TAG, nach H¨oheder verschiedenen Lp, was der Klassifikation nach Fredrickson entspricht, sowie rein klinisch. Nach der Einteilung anhand des Cholesterins und der TAG kann die HL in Form einer Hypercholesterin¨amie(d.h. aufgrund einer Erh¨ohung der Cholesterins), als Hy- pertriglyzerid¨amie(Erh¨ohung der TAG) oder kombiniert vorliegen [40, S. 489]. Von einer Hypercholesterin¨amiespricht man, wenn das Serum-Gesamtcholesterin Werte von ¨uber 200 mg/dl oder 5,2 mmol/l annimmt. Bei den TAG liegt der Grenzwert bei 150 mg/dl bzw. 1,7 mmol/l. Ist der gemessene Wert der Serum-TAG gr¨oßerals der Cut-off-Wert, spricht man von einer Hypertriglyzerid¨amie[48, S. 706]. Die Klassifikation nach Fredrickson hingegen unterscheidet anhand der Lp-Konzen- trationen sechs verschiedene HL-Typen I bis V. Typ II wird wiederum in a und b unterteilt, so dass sich insgesamt sechs Gruppen ergeben. Da jedoch mittels dieser Klassifikation weder die Unterscheidung zwischen einer prim¨arenoder sekund¨aren Form noch eine sichere ¨atiologische Zuordnung m¨oglich ist, wird aktuell v.a. die rein klinische Einteilung der HL verwendet [5, S. 701]. Diese ist in Tabelle 1.5 darge- stellt. Bei einer LDL-Hypercholesterin¨amiesind sowohl Cholesterin als auch LDL erh¨oht. Nach der Klassifikation nach Fredrickson entspricht dies dem HL-Typ IIa. Die Hypertriglyzerid¨amieist hingegen durch eine Erh¨ohung der TAG bei gleichzei- tiger HDL-Erniedrigung gekennzeichnet (Fredrickson Typen I, IV und V).

Tabelle 1.5: Klinische Einteilung von Fettstoffwechselst¨orungen, vgl. [48, S. 706]

HL-Typ Choles- TAG LDL HDL Klassifikation terin nach Fredrickson LDL-Hypercho- erh¨oht – erh¨oht – IIa lesterin¨amie Hypertriglyzerid- – erh¨oht – erniedrigt I/IV/V ¨amie gemischte Hyper- erh¨oht erh¨oht erh¨oht erniedrigt IIb/III lipoprotein¨amie HDL-Erniedri- – – – erniedrigt nicht gung definiert Lipoprotein(a)- Kann isoliert oder zusammen mit den o.g. nicht Erh¨ohung Fettstoffwechselst¨orungenauftreten definiert 31

Wenn zugleich Cholesterin, TAG und LDL erh¨oht sowie HDL erniedrigt sind, spricht man von einer gemischten Hyperlipoprotein¨amie(Fredrickson Typen IIb und III). Eine HDL-Erniedrigung liegt dann vor, wenn ausschließlich die guten Blutfette“ ” erniedrigt sind, w¨ahrendeine Lp(a)-Erh¨ohung isoliert oder zusammen mit den ¨ubri- gen Fettstoffwechselst¨orungen vorliegen kann. Die beiden letztgenannten HL-Formen sind nach der Klassifikation nach Fredrickson nicht definiert [48, S. 706].

1.3.2.3 Pr¨avalenz und Atiologie¨ In den westlichen Industriel¨andernk¨onnenbei mehr als der H¨alfteder Uber-40j¨ahri-¨ gen erh¨ohte Cholesterinwerte, d.h. ein Plasmaspiegel von mehr als 200 mg/dl bzw. 5,2 mmol/l nachgewiesen werden [5, S. 700]. Von den Hypertriglyzerid¨amien ist ein ¨ahnlich großer Anteil der Bev¨olkerung betroffen [48, S. 706]. Die Tendenz ist dabei stetig zunehmend. Hauptursachen f¨urdiese Entwicklung sind die heutigen Lebensgewohnheiten (ung¨unstigeErn¨ahrungin Kombination mit einem Mangel an Bewegung) [5, S. 700]. Die HL stellt medizinisch gesehen ein Symptom dar, keine Diagnose. F¨urdie Diag- nosebezeichnung werden die verschiedenen HL-Formen herangezogen. Unter ¨atiolo- gischen Gesichtspunkten unterscheidet man drei Formen der HL. Zum einen eine reaktiv-physiologische HL. Dabei handelt es um eine Dyslipoprotein¨amie,die auf- grund von Uberbelastungen¨ des Stoffwechsels zustande kommt. Diese Uberbelas-¨ tungen k¨onnendurch einen ung¨unstigenLebensstil bzw. eine ung¨unstigeErn¨ahrung (kalorien- und zuckerreich und/oder Alkoholismus) bedingt sein [48, S. 707]. Zum anderen k¨onnensekund¨areSt¨orungendes Lipidstoffwechsels vorliegen, d.h. die HL entwickelt sich auf Basis einer anderen Erkrankung des Organismus. Die Grunder- krankungen k¨onnenbspw. ein unzureichend eingestellter DM, Adipositas, hormonel- le Einfl¨usse(z.B. Schilddr¨usenhormonmangelund/oder Schwangerschaft), Nieren- erkrankungen sowie die Applikation bestimmter Pharmaka bspw. kortisonhaltige Arzneimittel (inkl. eines Missbrauchs anaboler Steroide) oder Kontrazeptiva sein [73, S. 433]. F¨ureine Hypercholesterin¨amiekommen im sekund¨arenSinne ein nephro- tisches Syndrom, eine Hypothyreose, eine Cholestase, DM, Schwangerschaft sowie bestimmte Pharmaka urs¨achlich in Frage. Die dritte Gruppe der HL stellen prim¨are, d.h. heredit¨arefamili¨areHL-Formen dar, die eine genetische Ursache haben. Auf die prim¨arenHL-Formen wird an dieser Stelle nicht n¨ahereingegangen. F¨urweitere 32

Informationen hierzu vgl. bspw. [5, S. 702f.]. Des Weiteren treten HL auf, die eine Kombination dieser drei Formen darstellen [48, S. 707].

1.3.2.4 Komplikationen und Folgeerkrankungen Die Pathogenit¨ateiner HL bzw. der Lp liegt darin, dass HDL-Verminderungen sowie Erh¨ohungen der ¨ubrigenLp – allen voran LDL – das Arterioskleroserisiko (Plaque- bildung) erh¨ohen.Folgeerkrankungen, die sich aus der atherogenen Wirkung er- geben, sind die KHK und schließlich der Myokardinfarkt, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) sowie eine arterielle Verschlusskrankheit der Hirngef¨aße mit dem Endstadium Apoplex bei dem Entstehen einer Plaqueruptur. H¨aufigtritt eine HL in Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom auf [48, S. 706f.]. Unter dem metabolischen Syndrom versteht man das gleichzeitige Vorliegen von mindestens drei der folgenden f¨unfFaktoren: gest¨orteglyk¨amische Kontrolle, viszerale, d.h. stammbetonte Adipositas, HT sowie eine Erh¨ohung der TAG- und ei- ne Reduktion der HDL-Fraktion. Das Vorliegen eines metabolischen Syndroms geht mit einem erh¨ohten Risiko f¨urDM und kardiovaskul¨areErkrankungen einher [83].

1.3.2.5 Pr¨aventions- und Therapiem¨oglichkeiten Im Zuge der HL-Pr¨aventions- und Therapiem¨oglichkeiten hat sich gezeigt, dass einer Prim¨arpr¨avention eine weitaus gr¨oßereBedeutung zukommt als einer Sekund¨arpr¨a- vention. Insbesondere j¨ungerePat. k¨onnenvon einer Senkung des LDLs auf Norm- werte profitieren. So kann eine optimale Einstellung der Plasma-LDL-Werte zu einer zumindest teilweisen R¨uckbildung der atherosklerotischen Plaques f¨uhrenbzw. be- stehende Plaques stabilisieren und auf diese Weise deren Ruptur verhindern [48, S. 709]. Das individuelle Arterioskleroserisiko, das sich aufgrund einer HL ergibt, l¨asstsich nur sehr unpr¨azisevorhersagen. Als gesichert gilt aber, dass bei lebenslangen LDL- Werten von kleiner 100 mg/dl, kombiniert mit einem unauff¨alligenHDL und dem Nicht-Vorhandensein kardiovaskul¨arerRF, selten eine Arteriosklerose auftritt. Im umgekehrten Fall k¨onnensich arteriosklerotische Plaques schon in der Adoleszenz entwickeln, wenn das LDL bereits fr¨uhzeitigsehr hohe Werte annimmt [48, S. 709].

Die Therapiem¨oglichkeiten einer HL bestehen aus mehreren Komponenten, welche 33 schließlich im Rahmen einer Stufentherapie zur Lipidreduktion angewendet werden (vgl. Abschnitt 1.4.2.2, S. 58). An erster Stelle steht dabei eine symptomatische Therapie in Form einer Verbesserung der Ern¨ahrungsgewohnheiten und des Lebens- stils bei physiologisch-reaktiven HL-Formen [63, S. 658]. Es hat sich gezeigt, dass sich eine Ern¨ahrungsumstellung v.a. auf die Komponenten TAG und LDL auswirkt [73, S. 438]. Bei sekund¨arenHL-Formen steht die Elimination der Faktoren im Vor- dergrund, welche f¨urdie Erh¨ohung der Lipide verantwortlich sind wie z.B. eine optimale Einstellung eines DM oder die Gabe von Medikamenten bei einer Hypo- thyreose. Nach Therapie bzw. Heilung der Grundkrankheit sind HL oft nicht mehr nachweisbar. Weiterhin besteht eine M¨oglichkeit der Lipidsenkung in der Beseitigung zus¨atzlicher kardiovaskul¨arerRF wie DM, HT, Rauchen, Adipositas o.¨a..Eine weite- re Behandlungsform der HL stellt eine Ern¨ahrungstherapiedar. Zur Erfolgskontrolle einer Ern¨ahrungsumstellungsollten nach ca. vier und acht Wochen die Serum-Lipid- Werte gemessen werden. Man differenziert dabei eine LDL-senkende (u.a. Fettre- duktion, Fettaustausch d.h. Vermeiden von tierischen ges¨attigtenFetts¨auren,medi- terrane Kost d.h. hoher Gehalt an Omega-3-Fetts¨auren) von einer TAG-senkenden (Alkoholkarenz, Reduktion des Ubergewichts)¨ und einer HDL-erh¨ohendenKost (u.a. Fettreduktion, Fettaustausch, mediterrane Kost). Schließlich bleibt eine pharmako- logisch gest¨utzteTherapie mit Lipidsenkern, die h¨aufigin Form einer Dauertherapie angewendet wird, vgl. [48, S. 710ff] und [5, S. 706f.].

Therapieziele Hinsichtlich einer symptomatischen und/oder kausalen HL-Therapie sind abh¨angig von den Surrogatmarkern TAG, LDL und HDL verschiedene Zielsetzungen zu nen- nen. Die TAG sollten unter einen Wert von 150 mg/dl bzw. 1,7 mmol/l gesenkt werden [48, S. 710]. Die Korrektur des LDL-Wertes erfolgt unter Ber¨ucksichtigung der Arteriosklerose-Risikokategorie wie die Tabelle 1.6 zeigt. 34

Tabelle 1.6: Therapieziele des LDL nach [63, S. 671]

Risikokategorie LDL-Zielwert Lebensstil- Erw¨agemedikamen- (in mg/dl) ¨anderung t¨oseTherapie bei LDL bei LDL bestehende KHK oder < 100 ≥ 100 ≥ 100 assoziierte Kh (70) d.h. hohes Risiko keine KHK und ≥ 2 RF < 130 ≥ 130 ≥ 160 d.h. m¨aßigesRisiko keine KHK und 0-1 RF < 160 ≥ 160 ≥ 190 d.h. geringes Risiko

Bei dem Vorliegen von null bis einem RF und einem geringen kardiovaskul¨arenRisiko liegt der LDL-Zielwert bei kleiner 160 mg/dl. Ist das Risiko m¨aßigerh¨oht (zwei oder mehr RF), liegt der LDL-Zielwert bei kleiner 130 mg/dl und bei einem hohen Risiko (Vorliegen einer KHK oder assoziierten Krankheiten wie bspw. pAVK, Bauchaor- tenaneurysma, Karotisstenose, Apolex oder DM) bei kleiner 100 mg/dl bzw. wenn ein sehr hohes Risiko besteht bei 70 mg/dl. Die drei Risikostufen sind dabei wie folgt definiert: ein hohes Risiko meint ein 10-Jahres-Risiko f¨ureine KHK von mehr als 20%. Bei einem m¨aßigenRisiko liegt dieser Wert bei kleiner 10 bis 20% und bei einem geringen Risiko bei weniger als 10% [63, S. 671]. Das Therapieziel bez¨uglich des HDL-Cholesterins liegt f¨urM¨annerbei gr¨oßer40 mg/dl (1,0 mmol/l) und f¨ur Frauen bei gr¨oßer50 mg/dl (1,3 mmol/l). Dar¨uber hinaus k¨onnenals Ziele der HL- Therapie die Vermeidung und Therapie einer Pankreatitis sowie von Xanthomen und Leberverfettungen genannt werden [48, S. 710]. Unter Xanthomen versteht man gelbe Knoten an der Haut, die durch lokale Lipideinlagerungen bedingt sind. Sie stellen ein spezifisches Symptom von HL dar. Bei Normalisierung der Serumlipide bilden sie sich zum Teil spontan zur¨uck [93, S. 1.969].

1.3.3 Diabetes Mellitus

In den nachfolgenden Abschnitten wird das Krankheitsbild DM genauer vorgestellt. Dabei sollen die DM-Pr¨avalenz, Klassifikation, Atiologie,¨ Symptome, Diagnostik so- wie Komplikationen und Folgeerkrankungen erl¨autertwerden. 35

1.3.3.1 Pr¨avalenz DM stellt heutzutage ein h¨aufiges chronisches Krankheitsbild dar, wobei unter die Bezeichnung DM mehrere Krankheitsformen fallen, denen als Charakteristikum ein chronisch erh¨ohter Blutzucker (BZ), d.h. eine Hyperglyk¨amiegemein ist [56, S. 8]. Nach der Internationalen Diabetes Federation (IDF) sind weltweit ca. 376 Mio. Men- schen von einem DM betroffen. Diese Zahl soll Sch¨atzungen zufolge bis zum Jahr 2030 auf ¨uber eine halbe Mrd. ansteigen [22]. Infolgedessen wird die pharmakolo- gische Therapie mit Antidiabetika von einer Vielzahl von Menschen in Anspruch genommen, Tendenz steigend. F¨uretwa 500 Mio. Menschen weltweit besteht ein hohes Risiko, zuk¨unftigan einem DM zu erkranken [46, S. VII]. In Osterreich¨ liegt die Diabetespr¨avalenz derzeit bei in etwa 5,9%. 5,4% der M¨anner und 6,4% der Frauen gaben nach einer Befragung von Statistik Austria in 2006/07 an, von DM betroffen zu sein. Regionalspezifisch betrachtet, ist der DM in Wien mit 7,7% betroffenen Personen am weitesten verbreitet. Auf den R¨angenzwei und drei folgen die Bundesl¨anderBurgenland und Steiermark mit einer 6,5 bzw. 6,3%igen Pr¨avalenz [102].

1.3.3.2 Klassifikation: Typ 1 vs. Typ 2 DM und deren Atiologie¨ Es werden grunds¨atzlich zwei Diabetes-Typen unterschieden: Typ 1 und Typ 2. Mit ca. 90% aller DiabetikerInnen ist Typ 2 DM die vorherrschende Form. Demnach macht Typ 1 einen Anteil von in etwa 10% der DM-Pat. aus [5, S. 674]. Außerdem existieren zus¨atzliche (spezifische) Formen des DM, wie z.B. der Gestationsdiabetes. F¨urweitere Informationen zu diesem Thema vgl. bspw. [56, S. 9f.]. Der Typ 1 DM tritt zumeist bei j¨ungerenMenschen erstmals auf (v.a. bei Kindern und Jugendlichen oder jungen Erwachsenen). Daher r¨uhrtdie fr¨uhereBezeichnung eines juvenilen Diabetes” [56, S. 9]. Der Typ 1 DM wird durch eine Zerst¨orung ” der β-Zellen (d.h. der Insulin produzierenden Zellen der Langerhansschen Inseln des Pankreas [93, S. 1.005f.]) hervorgerufen und zieht letztendlich einen absoluten In- sulinmangel nach sich. Er kann entweder immunologisch oder idiopathisch bedingt sein, wobei die immunologische Form h¨aufigeranzutreffen ist. In diesem Fall spricht man von einer Autoimmuninsulitis. F¨ur den Typ 1 DM liegt eine genetische Pr¨adis- position in Form einer HLA-Assoziation vor. So haben Menschen mit dem HLA-Typ HLA-DR3 und/oder -DR4 ein vier- bis zehnfach erh¨ohtes Risiko, im Laufe ihres Le- 36 bens an einem Typ 1 DM zu erkranken. Die eigentliche Krankheit manifestiert sich allerdings erst dann mit ihren klinischen Symptomen und Folgen, wenn bereits 80 bis 90% der β-Zellen zerst¨ortsind. Schließlich schreitet der Autoimmunprozess so weit voran, bis keine insulinproduzierenden Zellen mehr im Pankreas vorhanden sind. Infolgedessen ist der Organismus nicht mehr in der Lage, Insulin zu synthetisieren, um den BZ konstant zu halten. Es besteht die Notwendigkeit, das Insulin von extern zuzuf¨uhren,vgl. [5, S. 674ff] und [39, S. 402ff]. Der Typ 2 DM manifestiert sich zumeist in einem h¨oherenAlter als der Typ 1. So haben Typ 2-DiabetikerInnen zum Zeitpunkt der Manifestation gr¨oßtenteils be- reits das 40. Lebensjahr ¨uberschritten. Die H¨aufigkeit der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu. Daher wird diese DM-Form umgangssprachlich auch als Altersdia- ” betes” bezeichnet [56, S. 10]. Bei dem Typ 2 DM liegt im Gegensatz zum Typ 1 eine Resistenz gegen Insulin vor. Diese kommt aufgrund eines relativen Insulinman- gels zustande. Relativer Insulinmangel bedeutet, dass die Sekretionsf¨ahigkeit der β-Zellen eingeschr¨anktist. Diese Reduktion kann bei Fortschreiten bis hin zu einem vollst¨andigenVerlust der Insulinproduktion reichen [39, S. 403f.]. F¨urden Typ 2 DM besteht, neben weiteren ausl¨osendenFaktoren, eine starke genetische Dispo- sition [76, S. 130]. So sind genetische Faktoren f¨urden Typ 2 DM in gr¨oßerem Maße urs¨achlich als f¨urden Typ 1 [39, S. 404]. Eine HLA-Assoziation ist hier je- doch nicht vorzufinden. Dar¨uber hinaus ist eine der Hauptursachen f¨urden Typ 2 DM Adipositas, die zumeist durch Uberern¨ahrunghervorgerufen¨ wird. Aufgrund der erh¨ohten Nahrungsmittelzufuhr steigert der Organismus die Insulinproduktion und -sekretion des Pankreas. Dies f¨uhrtletztendlich zu einer peripheren Insulinresistenz. Damit ist gemeint, dass – im Gegensatz zum Typ 1 DM – zwar Insulin vorhanden ist, dieses aber nicht ausreichend wirken kann [5, S. 675]. Charakteristisch f¨urden Typ 2 DM ist, dass diese Resistenz der eigentlichen Manifestation der Krankheit i.d.R. um Jahre voraus geht [92, S. 467]. So leben viele Menschen vor dem Ausbruch der Krankheit ¨uber einen l¨angerenZeitraum mit der Insulinresistenz. Der zugrunde liegende Pathomechanismus l¨asstsich wie folgt beschreiben: der K¨orper synthetisiert im Zeitverlauf immer mehr Insulin, um den BZ trotz verminderter Insulinwirkung zu regulieren bzw. konstant halten zu k¨onnen.Schließlich ist die Resistenz so weit fortgeschritten, dass die M¨oglichkeit des Kompensationsmechanismus ausgesch¨opft ist bzw. die vorhandene Gegenregulation nicht mehr ausreicht [5, S. 675]. 37

1.3.3.3 Klinische Symptome und Diagnostik Im nun folgenden Unterabschnitt wird auf Symptome und diagnostische Aspekte des DM eingegangen. Im Gegensatz zum Typ 2 DM, der oft eine Zufallsdiagnose darstellt, manifestiert sich der Typ 1 h¨aufigmit einer ausgepr¨agtenSymptomatik, die nicht selten pl¨otzlich auf- tritt. Die Symptome der Krankheit sind umso deutlicher, je st¨arker die Zerst¨orung der β-Zellen und somit der Insulinmangel der Typ 1-DiabetikerInnen vorangeschrit- ten ist. Die Erstmanifestation des Typ 1 DM ist demnach meist subakut bis akut. Zu den klassischen Symptomen z¨ahlenPolyurie (durch die osmotische Wirkung der Glucose (Glc)), Polydipsie (aufgrund der Polyurie) und Gewichtsabnahme (u.a. als Konsequenz des Kalorienverlusts durch die Glucosurie), h¨aufigbegleitet von einer Leistungsschw¨ache. Letztere ist durch eine gesteigerte Gluconeogenese bedingt, die zur Folge hat, dass die Muskelmasse abnimmt. Als weitere klinische Zeichen, die auf- treten k¨onnen,wenn der Typ 1 DM ¨uber einen l¨angerenZeitraum unentdeckt bleibt, sind zu nennen: Pruritus, d.h. ein Juckreiz aufgrund der Exsikkose, bakterielle oder mykotische Hautinfektionen sowie Schmerzen und/oder Missempfindungen in den unteren Extremit¨aten.Kommt es aufgrund der Stoffwechsellage der/des Pat. zu ei- ner Ketoazidose (d.h. eine durch Ketonk¨orper verursachte nichtrespiratorische Azi- dose [93, S. 928]), k¨onnenAzetonf¨otor(d.h. nach Aceton riechende Atemluft [35]), Pseudoperitonitis diabetica (d.h. peritonitis¨ahnliche Symptome – sprich Symptome ¨ahnlich einer Bauchfellentz¨undung[93, S. 1.501]) und Kussmaul-Atmung zu finden sein. Kussmaul-Atmung meint eine rhythmische, abnorm tiefe Atmung mit normaler oder erniedrigter Frequenz. Sie bewirkt eine Hyperventilation mit respiratorischer

Kompensation (vermehrter CO2-Abatmung) und einer ausgepr¨agtennichtrespirato- rischen Azidose [93, S. 995]. Unbehandelt m¨undetdie Symptomatik letztendlich in das Coma diabeticum (vgl. Abschnitt 1.3.3.4, S. 41), dem h¨aufigein fieberhafter Infekt vorausgeht [5, S. 676f.]. Die Diagnose des Typ 2 DM hingegen erfolgt h¨aufigzuf¨alligbei einem routinem¨aßig durchgef¨uhrtenBZ-Test (Messung des N¨uchtern-BZ: dieser Wert muss zum DM- Ausschluss unterhalb von 110 mg/dl liegen [39, S. 404]). Viele Betroffene registrie- ren diese Form des DM im Vorfeld nicht, da im Gegensatz zum Typ 1 nur selten Symptome vorzufinden sind. Stattdessen fallen die Typ 2 DiabetikerInnen oft mit Adipositas, einer HT einer Hypertriglyzerid¨amieund/oder Rubeosis diabetica auf. 38

Bei Rubeosis diabetica handelt es sich um eine auff¨alligegesunde Gesichtsfarbe, die v.a. bei DiabetikerInnen vom Typ 2 auftritt. Wenn der Typ 2 DM bereits ¨uber l¨angereZeit bestand, k¨onnen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Komplikationen bzw. Folgekrankheiten wie bspw. eine Polyneuropathie, eine pAVK und/oder eine Retinopathie vorliegen [5, S. 677]. In Tabelle 1.7 sind die Kriterien zur Klassifikation von Typ 1 und Typ 2 DM ge- gen¨ubergestellt.

Tabelle 1.7: Gegen¨uberstellung von Typ 1 und Typ 2 DM nach [5, S. 677]

Kriterien Typ 1 DM Typ 2 DM Manifestationsalter meist Kinder, Jugendliche, meist mittleres und junge Erwachsene h¨oheres Lebensalter Auftreten/Beginn akut bis subakut meist schleichend Symptome h¨aufigPolyurie, Polydipsie, h¨aufigkeine Gewichtsverlust, M¨udigkeit Beschwerden K¨orpergewicht meist normalgewichtig meist ¨ubergewichtig Ketoseneigung ausgepr¨agt fehlend oder gering Insulinsekretion vermindert bis fehlend subnormal bis hoch Insulinresistenz keine (oder nur gering) oft ausgepr¨agt famili¨areH¨aufung gering typisch Konkordanz bei ein- 30-50% > 50% eiigen Zwillingen Erbgang multifaktoriell (polygen) multifaktoriell (sehr wahrscheinlich polygen) HLA-Assoziation vorhanden nicht vorhanden diabetesassoziierte ca. 90-95% bei Manifesta- fehlen Antik¨orper tion Stoffwechsel labil stabil Ansprechen auf meist fehlend zun¨achst meist gut betazytotrope Antidiabetika Insulintherapie erforderlich meist erst nach jahre- langem Verlauf mit Nachlassen der Insulin- sekretion erforderlich

F¨urdie Diagnose des DM ist die Anamnese bzw. die klinische Symptomatik der Pat. sehr bedeutsam. Letztendlich entscheidend f¨urdie Diagnosesicherung ist aber die enzymatische Bestimmung des BZ. Der Normwert f¨urden N¨uchtern-BZ im ka- pillaren Vollblut liegt bei kleiner 90 mg/dl, d.h. kleiner 5 mmol/l. Ein abnormer N¨uchtern-BZ-Wert, d.h. gr¨oßergleich 90 mg/dl, stellt eine Indikation f¨urden oralen 39

Glucosetoleranztest (oGTT) dar [5, S. 677f.]. Nachfolgend werden Zweck und Durchf¨uhrungdieses Tests sowie die Diagnosekrite- rien in Abh¨angigkeit vom Glucosewert erl¨autert. oraler Glucosetoleranztest (oGTT) Der oGTT ist Goldstandard in der Diagnose eines DM. Bevor der eigentliche Test durchgef¨uhrtwird, sollte eine zweit¨agigekohlenhydratreiche Ern¨ahrungerfolgen [15, S. 32], d.h. die Nahrung sollte einen Kohlenhydrat-(KH-)Anteil von mehr als 150 g KH pro Tag aufweisen. Am Testtag sollte der/die Pat. n¨uchtern sein, sprich eine Nahrungskarenz von ca. zehn Stunden bestehen. Die Dauer des oGTT betr¨agt i.d.R. zwei Stunden. Zu Beginn, d.h. bei Minute null wird der BZ gemessen. An- schließend trinkt der/die Pat. eine Glc-L¨osung– 75 g Glc in 250 bis 300 ml Wasser gel¨ost.Eine zweite BZ-Messung erfolgt nach 120 Minuten. F¨urden Fall, dass der V.a. eine reaktive Hypoglyk¨amievorliegt, wird der BZ auch nach 150, 180, 210 und 240 Minuten gemessen. Eine Klassifikation des oGTT und die entsprechenden Glc-Grenzwerte sind in Tabelle 1.8 dargestellt.

Tabelle 1.8: Tabelle der oGTT-Grenzwerte nach [5, S. 678]

Zeitpunkt der kapill¨aresVollblut ven¨osesPlasma Glc-Messung (in mg/dl; mmol/l) (in mg/dl; mmol/l) abnorme n¨uchtern ≥ 90 ; ≥ 5, 0 ≥ 100; ≥ 5, 6 N¨uchtern-Glc < 110 ; < 6, 1 < 126; < 7, 0 gest¨orte oGTT-2-Std.-Wert ≥ 140; ≥ 7, 8 ≥ 140; ≥ 7, 8 Glc-Toleranz < 200; < 11, 1 < 200; < 11, 1 DM n¨uchtern ≥ 110; ≥ 6, 1 ≥ 126; ≥ 7, 0 oGTT-2-Std.-Wert ≥ 200; ≥ 11, 1 ≥ 200; ≥ 11, 1

Als abnorme N¨uchtern-Glc wird ein im kapill¨arenVollblut gemessener BZ-Wert zum Zeitpunkt null von gr¨oßergleich 90 und kleiner 110 mg/dl bezeichnet (vs. im ven¨osenPlasma von gr¨oßergleich 100 bzw. kleiner 126 mg/dl). Eine gest¨orteGlc- Toleranz liegt vor, wenn der oGTT-2-Std.-Wert zwischen gr¨oßergleich 140 und klei- ner 200 mg/dl liegt. Ein DM ist definiert durch einen N¨uchtern-BZ von gr¨oßergleich 110 mg/dl oder einen oGTT-2-Std.-Wert von gr¨oßergleich 200 mg/dl (im kapill¨aren Vollblut vs. gr¨oßergleich 126 bzw. 200 mg/dl im ven¨osenPlasma). Neben dem 40 oGTT k¨onnenweitere Parameter im Zuge der DM-(Verlaufs-)Diagnostik verwendet werden. Dazu z¨ahlendas C-Peptid und das Glykoh¨amoglobin(HbA1c) [5, S. 677ff].

Bestimmung des C-Peptids Die Bestimmung des C-Peptid-Spiegels wird herangezogen, um festzustellen, ob ¨uberhaupt noch eine endogene Insulinsekretion vorliegt [49, S. 9]. Bei dem C-Peptid handelt es sich um eine Aminos¨aurenkette des Proinsulins, das im Laufe der Syn- thesephase von dieser Vorstufe zum Insulin abgespalten wird. Da das C-Peptid im Organismus in einer ¨aquimolarenMenge zum Insulin vorliegt, k¨onnen¨uber die Be- stimmung des C-Peptids R¨uckschl¨usseauf die endogene d.h. die k¨orpereigene Insu- linproduktion vorgenommen werden [5, S. 678f.]. Zu beachten ist, dass es bei einer Einschr¨ankungder Nierenfunktion zu falsch-hohen Werten kommen kann, da das C-Peptid renal eliminiert wird [49, S. 9].

Bestimmung des Glykoh¨amoglobinsHbA1c Das Glykoh¨amoglobinHbA1c wird zur Verlaufskontrolle und der Uberpr¨ufung¨ der BZ-Einstellung eines/r DiabetikerIn verwendet [92, S. 468]. Bei dem HbA1c handelt es sich um einen Langzeit-BZ-Wert, der durch nichtenzymatische Glykierung des H¨amoglobin(Hb)-Molek¨ulshervorgerufen wird. Diese Glykierung des Hb l¨auftkon- tinuierlich in den Erythrozyten ab, welche eine Lebensdauer von ca. 120 Tagen be- sitzen. Da dieser Wert nicht durch den/die Pat. manipulierbar ist, stellt der HbA1c einen wichtigen Parameter dar, mit dem die durchschnittliche Glc-Konzentration w¨ahrendder letzten acht bis zehn Wochen bestimmt werden kann. Der Normwert f¨urden HbA1c liegt zwischen 4 und 6% des Gesamt-Hb [5, S. 679]. Therapieziel hinsichtlich des glykierten Hb eines/r DiabetikerIn ist ein HbA1c-Wert von 6,5 bis 7,5% [15, S. 35]. Im Extremfall k¨onnenHbA1c-Anstiege bis auf 12 bis 15% regis- triert werden [92, S. 468]. Zum Zweck des Monitorings von Glc-Stoffwechsellage und Therapieerfolg ist eine viertelj¨ahrliche Kontrolle des HbA1c-Werts anzuraten [49, S. 9f.].

1.3.3.4 Komplikationen und Folgeerkrankungen Komplikationen und Folgeerkrankungen von DM sind h¨aufigund k¨onnensowohl in akuter als auch in chronischer Form auftreten. Zu den akuten Komplikationen z¨ahlenzum einen das Coma diabeticum und zum anderen die Hypoglyk¨amiebis 41 hin zu einem hypoglyk¨amischen Schock (zu hoher vs. zu niedriger BZ), die beide im Extremfall t¨odlich verlaufen k¨onnen[56, S. 10]. Mit den chronischen Komplika- tionen und Folgeerkrankungen sind insbesondere vaskul¨are Morbidit¨atengemeint, die sich aufgrund von Angiopathien manifestieren [5, S. 681] und die gr¨oßten Ein- schr¨ankungender Lebensqualit¨atund -erwartung eines/r DM-Pat. ausmachen [56, S. 11]. Die vaskul¨arenKomplikationen lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Mikro- und Makroangiopathien. Bei den Mikroangiopathien unterscheidet man wiederum Retino-, Nephro-, und Neuropathien [92, S. 468]. Generell sind jene DiabetikerInnen h¨aufigervon Komplikationen betroffen, die eine lange Diabetesgeschichte und/oder eine schlechte Stoffwechseleinstellung aufweisen [5, S. 682]. Im Folgenden werden die akuten und die chronischen Komplikationen n¨aherbe- schrieben.

Coma diabeticum Als Coma diabeticum wird die Stoffwechsellage eines ketoazidotischen oder hyper- osmolaren Komas bei DM-Pat. bezeichnet [76, S. 125]. Dabei handelt es sich um eine schwere Form der Entgleisung des Stoffwechsels, die eine intensivmedizinische Behandlung erfordert. Ausgel¨ostwerden kann dieser Zustand v.a. durch einen Infekt und/oder eine inad¨aquateInsulintherapie [5, S. 680f.], wobei Infektionen mit einem Anteil von 38% die Hauptursache darstellen [76, S. 125]. Das ketoazidotische Koma tritt h¨aufigbei Typ 1 DiabetikerInnen auf, d.h. bei einem absoluten Insulinmangel und entwickelt sich langsam. Zum Coma diabeticum kommt es wegen der Hyper- glyk¨amie,der daraus folgenden Lipolyse und der Synthese von Ketonk¨orpern in der Leber. Das hyperosmolare Koma, ohne Bildung von Ketonk¨orpern aufgrund des re- lativen Insulinmangels, findet man hingegen h¨aufigerbei Typ 2 DiabetikerInnen. Urs¨achlich k¨onnendi¨atetische Fehler oder eine medikament¨oseEntgleisung sein [5, S. 680].

Hypoglyk¨amischer Schock Bei Hypoglyk¨amien handelt es sich um die h¨aufigsten Komplikationen einer DM- Therapie [76, S. 127]. Im Gegensatz zum Coma diabeticum tritt der hypoglyk¨amische Schock pl¨otzlich auf, oft aus einem guten Allgemeinzustand des/der Pat. heraus. Symptomatisch hierf¨ursind feuchte (Schleim-)H¨autesowie eine Hyperreflexie. Des 42

Weiteren sind GI-Beschwerden wie Erbrechen mit folgender Exsikkose zu nennen. Differentialdiagnostisch muss die genaue Unterscheidung zw. einer Appendizitis oder einer Hyperventilationstetanie erfolgen, um Fehldiagnosen zu vermeiden [5, S. 681].

Mikroangiopathie Mikroangiopathien sind generalisierte vaskul¨areProzesse der Kapillargebiete, die h¨aufigin Retino-, Nephro- und/oder Neuropathien m¨unden.Der Metabolismus in Form der chronischen Hyperglyk¨amiespielt f¨urdie Pathogenese eine wichtige Rolle. Hauptursache f¨urdie pathologischen Ver¨anderungenan den Gef¨aßensind die auf- grund der Hyperglyk¨amiestetig voranschreitenden Glykierungen von Proteinen und die damit verbundenen Funktions¨anderungenselbiger. Treten zus¨atzliche RF wie z.B. HT oder Zigarettenrauchen auf, k¨onnendiese den Verlauf der Mikroangiopa- thie ung¨unstigbeeinflussen [5, S. 682]. Bei DM-Manifestation bestehen Retino- und Makulopathien wesentlich h¨aufigerbei Typ 2 DiabetikerInnen als bei DiabetikerInnen vom Typ 1. W¨ahrendvon den Typ 2 DiabetikerInnen bei Diagnosestellung bereits ca. ein Drittel von der Sch¨adigungdes Augenhintergrunds betroffen ist, liegt dieser Anteil bei den Pat. mit Typ 1 DM bei kleiner zwei Prozent [92, S. 472]. Ursache hierf¨urist die meist sp¨ateFeststellung des relativen Insulinmangels und die daher bereits weiter voran geschrittene vaskul¨are Sch¨adigung.Die Gefahr der Progressivit¨atder Retinopathie besteht darin, dass die- se von den Pat. oft unbemerkt bleibt. Aus diesem Grund wird DiabetikerInnen zu regelm¨aßigenophthalmologischen Augenhintergrund-Untersuchungen geraten [5, S. 682f.]. Die diabetische Nephropathie, unter der man chronische Sch¨adigungenin Form von Struktur- sowie Funktionsverlust der Nieren aufgrund von metabolischen Ver¨ande- rungen versteht [5, S. 902], manifestiert sich bei ca. 40% der DM-Pat. (Typ 1 und 2). Den pathologischen Hintergrund f¨urdiese Komplikation bildet das Kimmelstiel- Wilson-Syndrom d.h. eine diabetische Glomerulosklerose der Glomerulum-Kapillaren der Nephrone [93, S. 932]. Die diabetische Nephropathie l¨asstsich in Abh¨angigkeit der Progression, gemessen anhand der Albuminausscheidung und der Kreatinin- Clearance, in mehrere Stadien einteilen. F¨ur n¨ahereInformationen zu den Stadien der Nierensch¨adigungaufgrund einer DM-Manifestation vgl. bspw. [5, S. 683]. Das Endstadium bildet die terminale Niereninsuffizienz. Dazu kann es sowohl bei Typ 1 43 als auch bei Typ 2 DM-Pat. kommen. Insgesamt machen DiabetikerInnen ein Viertel aller dialysepflichtigen Pat. aus [5, S. 683f.]. Von der Neuropathie k¨onnenje nach Manifestationsort und Schwere der Krank- heit motorische, sensible und/oder autonome Nerven betroffen sein [5, S. 684]. Diese Nervensch¨adigungenmanifestieren sich bei ca. 25% der DiabetikerInnen. In der Pra- xis ist die symmetrische sensomotorische Neuropathie der unteren Extremit¨atenam h¨aufigstenanzutreffen. Seltener sind Missempfindungen an Fingern und H¨anden[92, S. 473]. Die betroffenen Pat. berichten von Taubheitsgef¨uhlen,Kribbeln, Brennen oder K¨altegef¨uhl.Auch kann sich ein Diabetisches Fuß-Syndrom (DFS) entwickeln. Als DFS werden L¨asionenan den F¨ußenbezeichnet, die sich unter infekti¨osenBedin- gungen zu einem Ulkus bzw. Gangr¨anentwickeln und zu einer Amputation f¨uhren k¨onnen.Zur Vorbeugung des DFS sind Prophylaxe und Fr¨uherkennung entschei- dend, d.h. ein gut eingestellter BZ, Fußpflege, das Tragen von geeigneten Schuhen sowie eine regelm¨aßigeKontrolle [5, S. 684ff].

Makroangiopathie Bei der diabetischen Makroangiopathie handelt es sich um eine Form der akzele- rierenden Arteriosklerose [92, S. 474]. Sie bezeichnet die am h¨aufigstenauftretende (Sp¨at-)Komplikation/Folge von DM und ist damit die Hauptursache f¨ureine erh¨ohte Mortalit¨atvon DiabetikerInnen [56, S. 11] (F¨urin etwa 65% der DiabetikerInnen sind diese sp¨atenFolgekrankheiten t¨odlich.). Aufgrund der diabetischen Stoffwech- sellage schreitet die Gef¨aßsch¨adigungbei DM-Pat. wesentlich schneller voran als bei Stoffwechselgesunden. Die Makroangiopathie ist v.a. im Bereich der Koronar-, Becken- und Zerebralarterien lokalisiert und kann sich bspw. in einer KHK, einem Myokardinfarkt (die Inzidenz von t¨odlichen Myokardinfarkten ist bei DM-Pat. im Vergleich zu NichtdiabetikerInnen um ca. das F¨unffache erh¨oht [44, S. 89]), einem Apoplex oder einer pAVK manifestieren. Charakteristisch f¨ureine Sp¨atfolgedes DM ist der stumme”, symptomarme Myokardinfarkt. Auch kann eine pAVK bei Diabe- ” tikerInnen vorliegen, ohne dass diese eine f¨urdiese Form der Gef¨aßstenosecharak- teristische Claudicatio intermittens – d.h. Schmerzen in den unteren Extremit¨aten – schildern, und zwar genau dann, wenn sich die Makroangiopathie gleichzeitig in Form einer Neuropathie manifestiert. Daher ist die Anamnese von besonderer Be- deutung [5, S. 686]. 44

Mit Hilfe einer zielgerichteten Diabetes-Behandlung kann davon ausgegangen wer- den, dass schwerere Krankheitsverl¨aufeheutzutage vermeidbar sind. Notwendig ist ein interdisziplin¨arertherapeutischer Ansatz und die aktive Einbindung der Pat. [56, S. 7] (vgl. hierzu Abschnitt 1.4.3.2, S. 63ff zur DM-Stufentherapie).

Anmerkung: Die Datenanalysen im Rahmen dieser Arbeit bzw. der Studie PUKO- BHD besch¨aftigensich ausschließlich mit dem Typ 2 DM, so dass im Folgenden mit der Abk¨urzung DM” der Typ 2 Diabetes Mellitus gemeint ist. ” 45

1.4 Pharmakotherapie der drei Krankheitsbilder

Das nun folgende Kapitel der Dissertation besch¨aftigtsich mit der Pharmakotherapie der drei betrachteten chronischen Krankheitsbilder. Im Zuge dessen gilt es zun¨achst, die wichtigsten Wirkstoffe vorzustellen, die derzeit zur Therapie von HT, HL und DM zur Verf¨ugungstehen. Dabei werden die einzelnen Pharmaka hinsichtlich ihrer Charakteristika wie Wirkungsweise, UAW, Kontraindikationen (KI) und/oder po- tentiellen DDI in Gruppen zusammengefasst. In einem zweiten Schritt wird jeweils auf m¨ogliche Therapiestrategien eingegangen. Grunds¨atzlich gilt f¨urdie medikament¨oseBehandlung von HT, HL und DM, dass die Schwellenwerte f¨ureine therapeutische Intervention der verschiedenen RF (RR, Cholesterin oder BZ) historisch mehr oder weniger willk¨urlich auf der Basis von Studien zu den individuellen Risikokonstellationen ermittelt worden sind [23, S. 10].

1.4.1 Pharmakotherapie der Hypertonie

Die Pharmakotherapie der HT sollte, je nach angewendeter Strategie, mit einer Mono- oder einer Kombinationstherapie begonnen werden. Diese Vorgehensweise erm¨oglicht eine gezielte, individuelle antihypertensive Behandlung [63, S. 239]. In diesem Unterabschnitt werden die verschiedenen Wirkstoffgruppen vorgestellt, die in der Firstline-Therapie von HypertonikerInnen eingesetzt werden k¨onnen.

1.4.1.1 Die wichtigsten Wirkstoffgruppen: Firstline-Therapie Zu den f¨unfPharmakagruppen erster Wahl zur Behandlung einer arteriellen HT z¨ahlenACE-Hemmer, Angiotensin (AT)-II-Rezeptorantagonisten (Sartane), Beta- blocker, Thiaziddiuretika und Calciumantagonisten [63, S. 240]. Es existiert eine Reihe weiterer blutdrucksenkender Arzneimittel. Aus Gr¨undendes Umfangs der vor- liegenden Arbeit werden hier jedoch (mit einigen wenigen Ausnahmen) ausschließlich die Komponenten der Firstline-Therapie vorgestellt. F¨urInformationen zu weiteren Antihypertensiva sei an dieser Stelle auf einschl¨agigeFachliteratur verwiesen, vgl. bspw. [63, 39]. Welches Antihypertensivum bzw. welche medikament¨oseKombina- tion letztendlich verordnet wird, ist individuell und macht sich haupts¨achlich an den Grund- bzw. Nebenerkrankungen des/der jeweiligen Pat. fest. Generelles Ziel ist dabei eine Senkung des kGR und somit eine Vermeidung von Komplikationen und Folgekrankheiten [63, S. 238f.]. 46

ACE-Hemmer ACE-Hemmer, zu denen Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Per- indopril, Quinapril, Ramipril und Spirapril geh¨oren, wirken ¨uber die Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzymes (ACE) blutdrucksenkend [47, S. 74]. Resultat der ACE-Hemmung ist im Rahmen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) eine Verhinderung des Bradykinin-Abbaus sowie der Synthese von Angiotensin (AT)- II (zum RAAS-System vgl. bspw. [6, S. 319f.]). In Folge dessen werden die AT- II- bzw. AT1-Rezeptor-vermittelten Effekte abgeschw¨acht (v.a. Verminderung der Vasokonstriktion, der Wasser- und NaCl-Retention, Noradrenalin- und Aldosteron- Freisetzung, Hemmung der Renin-Sekretion) und die vasodilatierende und natriure- tische Wirkung von Bradikinin verst¨arkt,vgl. [39, S. 162f.] und [63, S. 111f.]. Bis auf Captopril und Lisinopril handelt es sich bei den ACE-Hemmern um Pro- drugs, genauer gesagt um Ester der eigentlichen Wirkstoffe, die in der Leber hy- drolysiert und somit aktiviert werden [39, S. 162ff]. Als Prodrug bezeichnet man dabei einen Arzneistoff, der als Vorstufe bzw. Derivat appliziert und im Organis- mus meist enzymatisch zur Wirkform umgewandelt (aktiviert) wird [93, S. 1.479]. Die Elimination der ACE-Hemmer erfolgt renal. Zu den UAW z¨ahlenein trockener Reizhusten, der in ca. 4 bis 10% der F¨alleaufgrund des erh¨ohten Bradikininspiegels auftritt, Hautausschl¨age(3 bis 5%), angioneurotische Odeme¨ (0,01%), eine starke initiale Hypotonie, zentralnerv¨oseSt¨orungen(1 bis 5%), eine Hyperkali¨amie(1%) und eine Verschlechterung der Nierenfunktion. KI sind v.a. eine beidseitige Nieren- arterienstenose, das Vorliegen eines angioneurotischen Odems,¨ Schwangerschaft und Stillzeit, Z.n. Nierentransplantation sowie H¨amodialyse oder H¨amofiltration[39, S. 162ff]. Potentielle DDI k¨onnensich bei Komedikation mit anderen RR-senkenden Pharmaka ergeben (additive Wirkung). Dar¨uber hinaus besteht die Gefahr von DDI bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol, Glukokortikoiden, Immunsuppressi- va, Procainamid, Zytostatika (ev. Blutbild-(BB-)Ver¨anderungen),nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) (Verminderung der RR-Senkung, Hyperkali¨amie),Kali- um, Heparin (Hyperkali¨amie),Lithium (Akkumulation) sowie oralen Antidiabetika (OAD) und Insulin (erh¨ohte BZ-Senkung) [63, S. 113f.].

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten – AT1-Blocker – Sartane Sartane sind selektive Antagonisten an AT1-Rezeptoren und unterbinden die vaso- 47 konstriktorischen Wirkungen von AT-II. Die Wirkungsweise der Sartane ist ¨ahn- lich die der ACE-Hemmer, allerdings mit dem Unterschied, dass der Bradikinin- Stoffwechsel nicht beeinflusst wird [63, S. 119]. Infolgedessen tritt nach Applikati- on der AT1-Rezeptorantagonisten als UAW kein Reizhusten auf. Weiterhin ist zu erw¨ahnen,dass angioneurotische Odeme¨ nach Sartan-Gabe seltener vorzufinden sind [47, S. 79]. S¨amtliche weitere UAW, die bereits bei Beschreibung der ACE-Hemmer genannt wurden, gelten auch f¨urdie Sartane. Die KI sind vergleichbar mit denen der ACE-Hemmer. Bei den AT1-Blockern ist dar¨uber hinaus die M¨oglichkeit einer Leberfunktionsst¨orungzu beachten [39, S. 166ff]. Aufgrund der genannten Vorteile der Sartane gegen¨uber den ACE-Hemmern (v.a. kein Reizhusten als UAW) sind Therapieabbr¨uche bei einer antihypertensiven The- rapie mit Sartanen seltener zu beobachten [39, S. 168].

Aliskiren An dieser Stelle kann aufgrund der Zuordnung zur Gruppe der RAAS-System- Hemmer auf den Wirkstoff Aliskiren hingewiesen werden. Aliskiren wurde im Jahr 2007 zugelassen und ist ein direkter Inhibitor des Enzyms Renin. Durch die kompe- titive Renin-Inhibition wird die blutdrucksenkende Wirkung des Pharmakons ent- faltet. Die weitaus am h¨auftigstenauftretende UAW von Aliskiren ist Diarrhoe (1 bis 10%). Danach folgen mit Abstand Beschwerden in Form von Hautausschl¨agen (0,1 bis 1%) und Angio¨odemen (0,01 bis 0,1%). KI ist haupts¨achlich die gleichzeitige Anwendung von P-Gp-Hemmern [39, S. 168]. P-Gp steht hierbei f¨urP-Glykoprotein und bezeichnet einen Transporter, der im Zuge der Ausscheidung von Pharmaka Be- deutung hat. Er ist in D¨unndarm-, Nierentubulus-, Leber- und Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke zu finden und katalysiert einen Ausw¨artstransport [39, S. 39f.]. Von diesen Inhibitoren sind v.a. Ciclosporin, Chinidin und Verapamil zu nennen [63, S. 122]. Potentielle DDI in Form eines erh¨ohten Hyperkali¨amierisikos bestehen bei der gleichzeitigen Gabe von ACE-Hemmstoffen oder kaliumsparenden Diuretika [39, S. 168].

β-Rezeptor-Antagonisten – β-Blocker Bei den β-Blockern handelt es sich um Pharmaka, die antagonistisch an den β- Rezeptoren wirken. Ihre Blockade ist kompetitiv. Die antihypertensive Wirkung der 48

β-Rezeptor-Antagonisten reduziert sich mit zunehmendem Alter der Pat., insbeson- dere bei Personen ¨uber 65 Jahren. Urs¨achlich hierf¨urist die sich mit dem Alter verringernde Effizienz der Signaltransduktion dieser Rezeptoren [39, S. 87]. Die β-Blocker unterscheiden sich hinsichtlich ihrer rezeptorspezifischen und phy- sikalisch chemischen Charakteristika (Lipophilie). In Bezug auf die Rezeptorspezi-

fit¨atlassen sich zwei Gruppen ausmachen: β1-selektive und nicht-selektive Pharmaka (Wirkung v.a. an Herz, Fettgewebe und Niere vs. an glatter und Skelettmuskula- tur sowie Pankreas) [63, S. 85]. Zu den β1-selektiven Pr¨aparaten z¨ahlenAtenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol, Celiprolol und Betaxolol; zu den nicht-selektiven Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol und Timolol. Je nachdem, ob die Substanz hydrophil (z.B. Atenolol oder Sotalol) oder hydrophob (z.B. Propranolol oder Carvedilol) ist, wird sie ¨uber die Niere oder hepatisch eliminiert. Die Metabo- lisierung in der Leber erfolgt dabei ¨uber CYP450 2D6 [39, S. 87f.]. Charakteristisch f¨urdiese Firstline-Therapie ist, dass die RR-senkende Wirkung erst nach etwa zwei bis drei Wochen entfaltet wird. Eine Rolle bei der RR-Reduktion spie- len: eine Senkung des Herzzeitvolumens sowie der Reninsekretion und der damit ver- bundenen Reduktion von AT II (β1-selektiv), eine R¨uckstellung der Baro-Rezeptor- Empfindlichkeit und eine Verminderung der Noradrenalin-Freisetzung durch die antagonistische Wirkung an den β2-Rezeptoren der Pr¨asynapsen.Aufgrund des Fokus auf die blutdrucksenkende Wirkung der β-Rezeptor-Antagonisten wird auf Erl¨auterungder weiteren Indikationen an dieser Stelle verzichtet. Als UAW sind zu nennen: Bronchospasmus, Durchblutungsst¨orungenin der Peripherie, Insulin- intoleranz (bei Antagonisierung von β2-Rezeptoren), diabetogene Wirkung (Risi- koerh¨ohung eines Typ 2 DM um 20 bis 30%), Bradykardie bzw. AV-Uberleitungsst¨o-¨ rungen (bei Antagonisierung von β1-Rezeptoren), M¨udigkeit und Schlafst¨orungen

(β1-Rezeptoren) sowie zentralnerv¨oseSt¨orungen (z.B. Depressionen) [39, S. 87f.]. Nach Beendigung der pharmakologischen Therapie mit den β-Blockern (pl¨otzliches Absetzen) kann ein Rebound-Effekt auftreten. Urs¨achlich f¨urdieses Ph¨anomenist die Up-Regulation von β-Rezeptoren unter l¨angeranhaltender β-Blocker-Therapie und die daraus resultierende erh¨ohte Empfindlichkeit gegen¨uber Sympathomimetika [63, S. 87]. Folglich kann es beim Rebound zu einer h¨amodynamischen Instabilit¨at sowie einer myokardialen Isch¨amiekommen [39, S. 91]. Aufgrund des Rebound- Ph¨anomenssollte bei Therapieende stets auf ein Ausschleichen geachtet werden [47, 49

S. 81]. KI f¨ureine RR-senkende Behandlung mit β-Blockern sind eine dekompensier- te Herzinsuffizienz, das Vorliegen eines kardialen Schocks, ein AV-Block II. oder III. Grades, ein Sick-Sinus-Syndrom, Bradykardie, Hypotonie, pAVK, der Zustand einer metabolischen Azidose, Asthma bronchiale sowie die zeitgleiche i.v.-Applikation der Wirkstoffe Verapamil oder Diltiazem. Potentielle DDI bestehen haupts¨achlich bei der parallelen Anwendung anderer Antihypertensiva, Verapamil, Diltiazem, Herz- glykosiden, Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (Wirkungsverst¨arkung)[39, S. 91].

Diuretika, e.g. Thiazide und Schleifendiuretika Diuretika bzw. Saluretika sind Pharmaka, die harntreibend und natriuretisch wir- ken. Sie steigern das Urinvolumen und gleichzeitig die NaCl-Ausscheidung, wobei die natriuretische Wirksamkeit zeitlich limitiert ist. Je nach renalem Wirkungsmechanis- mus bzw. -ort werden mehrere Arzneimittelgruppen unterschieden: Schleifendiureti- ka (z.B. Furosemid), kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Triamteren), Aldosteron- Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon), Hemmer der Carboanhydrase (z.B. Ace- tazolamid) sowie Thiazide [39, S. 467f.]. Bei der Carboanhydrase handelt es sich um ein zinkhaltiges Enzym, das Kohlens¨aurereversibel zu CO2 und H2O spaltet [93, S. 289]. An dieser Stelle werden aus Gr¨undender Ubersichtlichkeit¨ und der Relevanz im Zu- ge der Utilisationsuntersuchungen ausschließlich die Gruppen der Thiazid- und der Schleifendiuretika vorgestellt.

Thiazide Thiaziddiuretika stellen bedeutende Substanzen im Rahmen der antihypertensiven Firstline-Therapie dar [63, S. 240]. Innerhalb der Gruppe der Thiazide unterscheidet man die Leitsubstanz Hydrochlorothiazid (HCT) sowie die Wirkstoffe Chlortalidon, Indapamid und Xipamid [75, S. 224]. Der dominierende harntreibende Wirkungsme- chanismus der Thiazide beruht auf der Hemmung des NaCl-Symporters im fr¨uhdis- talen Tubulus der Henleschen Schleife der Nephrone der Nieren. Infolgedessen wird mit ihrer Hilfe die NaCl-Elimination mit dem Urin erh¨oht. Bei den UAW der Thia- zide ist vor allem die St¨orungdes Elektrolyt- und des Wasserhaushalts zu nennen (z.B. Hyperkalz¨amieoder Hypokali¨amie).Dar¨uber hinaus kann es zu metabolischen St¨orungen,immunallergischen Reaktionen und/oder zu einer erektilen Dysfunktion 50 kommen. KI f¨urdie Thiazidtherapie sind eine Sulfonamid-Allergie, schwere Nie- renfunktionsst¨orungen,das Vorliegen eines hepatischen Komas, Elektrolytverschie- bungen sowie Schwangerschaft und Stillzeit [39, S. 473f.]. DDI k¨onnenauftreten bei Komedikation mit blutdrucksenkenden Pharmaka (s.o.), Digitalis, Lithium, cu- rarehaltigen Muskelrelaxantien, Zytostatika (Wirkungsverst¨arkungselbiger), OAD, Harns¨auresenkern (geringere Wirkung), Glukokortikoiden, Laxantien, Penicillinen, Salicylaten (Hypokali¨amie)sowie NSAR, Colestyramin und Colestipol (Wirkungs- abschw¨achung der Thiazide) [63, S. 440].

Schleifendiuretika Schleifendiuretika, zu denen Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Etacryn- s¨aureund Etozolin z¨ahlen,k¨onnenaufgrund ihrer schnellen, kurzen und starken Wir- kung zur Akuttherapie eingesetzt werden. Diese Pharmaka entfalten ihre Wirkung ¨uber eine reversible Blockade des Na+-2Cl−-K+-Transporters im aufsteigenden Ast der Henleschen Schleife des Tubulussystems. Eingesetzt werden sie bei akuten kar- dialen, renalen und hepatogenen Odemen,¨ einer akuten Herzinsuffizienz, bei arteri- eller HT und einer hypertensiven Krise, bei Niereninsuffizienz, zur forcierten Diurese bei Intoxikationen, bei einer hypercalc¨amischen Krise sowie als Zusatztherapie bei Hirn¨odemen.UAW sind v.a. Hypokali¨amie,-calc¨amieund -magnesi¨amie,vermin- derte Glc-Toleranz, Harns¨aureretention, Dehydratation und H¨orsch¨aden(aufgrund Elektrolytver¨anderungender Endolymphe des Innenohres). Des Weiteren k¨onnen gastrointestinale UAW und allergische Reaktionen auftreten. Zu den KI z¨ahlen: Uberempfindlichkeit¨ gegen Sulfonamide, Nierenversagen mit Anurie, schwere Leber- funktionsst¨orung,schwere Hypokali¨amie,-natri¨amieund -vol¨amie. Potentielle DDI existieren bei der gemeinsamen Gabe mit: anderen Antihypertensiva, oto- und/oder nephrotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside oder Cisplatin), Di- gitalis (verst¨arkteDigitaliswirkung), Glukokortikoiden, Laxantien, Penicillinen, Sa- licylaten (additive Ausscheidung von Kalium), NSAR (Natrium- und Wasserreten- tion), Lithium, curarehaltige Muskelrelaxantien, Theophyllin (Einschr¨ankung der renalen Elimination und somit Wirkungsverl¨angerung dieser Substanzen), OAD und Harns¨auresenkern (Wirkungsabschw¨achung selbiger) [63, S. 441f.]. 51

Calciumkanal-Blocker Bei den Calciumkanal-Blockern (CCB) handelt es sich um drei Gruppen: Dihy- dropyridine (z.B. Amlodipin, Nifedipin oder Nitrendipin), Phenylalkylamine (z.B. Verapamil) und Benzothiazepine (z.B. Diltiazem). S¨amtliche Pharmaka, die diesen Gruppen angeh¨oren,sind selektive L-Kanalblocker [39, S. 144f.], d.h. sie hemmen den langsamen, spannungsabh¨angigenL-Typ-Calciumkanal [47, S. 107] und somit den Calciumeinstrom in glatte Muskulatur, Myokard bzw. Erregungsbildungs- und -leitungssystem. Man differenziert verschiedene Typen von Calciumkan¨alen.Die L- Typ-Calciumkan¨ale(L f¨ur long-lasting”) sind spannungsabh¨angigund stellen so- ” mit den Angriffspunkt der CCB dar [39, S. 143f.]. Die drei CCB-Gruppen unter- scheiden sich im therapeutischen Bereich hinsichtlich ihrer Wirksamkeitscharakte- ristika. Dihydropyridine wirken in erster Linie vasodilatatorisch, d.h. auf die glat- te Gef¨aßmuskulatur; Phenylalkylamine haben ihr Wirkungsmaximum am Herzen – Myokard, Erregungsbildung (Sinusknoten) bzw. Erregungsleitung (AV-Knoten). Folglich kommt es bei deren Einsatz zur Kardiodepression bzw. negativen Inotropie. Das Wirksamkeitsprofil der CCB vom Diltiazem-Typ (Benzothiazepine) liegt in et- wa zwischen denen der anderen beiden Gruppen [63, S. 125f.]. UAW der CCB sind Flush, Kopfschmerzen, Herzklopfen, gastro¨osophagealer Re- flux, pr¨atibialeund/oder Kn¨ochel¨odeme,paradoxe Angina pectoris sowie AV-Block und Obstipation nach Verapamil-Gabe. Bei den KI sind v.a. zu nennen: Sick-Sinus- Syndrom, AV-Block II. oder III. Grades, akuter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und die Gabe von Nifedipin w¨ahrendSchwangerschaft und Stillzeit. Potentielle DDI bestehen bei der gleichzeitigen Applikation weiterer Antihypertensiva (Wirkungs- verst¨arkung)sowie Hemmstoffen und Induktoren von CYP450 3A4. Des Weiteren kann die Elimination anderer Pharmaka im Zuge der Therapie mit Verapamil ein- geschr¨anktsein [39, S. 147].

1.4.1.2 Therapiestrategien der Hypertonie Generell kommen zwei unterschiedliche Therapiestrategien in Betracht, um eine HT eines/r Pat. einzustellen. In Abh¨angigkeit von der H¨oheder RR-Werte und des kGR unterscheidet man bei Behandlungsbeginn eine Mono- von einer Kombina- tionstherapie [23, S. 31]. Nach den Leitlinien der DHL 2013 wurde die Wahl des Pharmakons f¨urdie initiale Pharmako-(Mono-)Therapie liberalisiert. Wie Studien 52 gezeigt haben, liegen zwischen den Substanzklassen keine klinisch relevanten Un- terschiede vor. Somit existiert keine Rangfolge bez¨uglich der Verordnung der f¨unf Firstline-Antihypertensiva. KI und spezifische Indikationen sind jedoch zu beach- ten [23, S. 29]. Abbildung 1.1 stellt die m¨oglichen therapeutischen Vorgehensweisen schematisch dar.

Abbildung 1.1: Strategien der medikament¨osenHT-Therapie nach [23, S. 32]

Ist eine antihypertensive Pharmakotherapie indiziert, sollte bei dem Vorliegen ei- ner milden HT oder einem niedrigen bis moderaten kGR mit einer Monotherapie begonnen werden (1). Sind die RR-Werte eines/einer Pat. hingegen deutlich erh¨oht oder besteht ein hohes bis sehr hohes kGR, ist gleich zu Anfang eine Kombination aus zwei Antihypertensiva indiziert (2). Diese beiden Strategien k¨onnenjeweils bis zum Ziel-RR intensiviert werden. Die Vorgehensweise bei der Intensivierung sieht dabei wie folgt aus: Wird der jeweilige Ziel-RR mit der Monotherapie (1) nicht er- reicht, ist denkbar, zu einer anderen Substanz zu wechseln (1a), die Therapie bis zur vollen Dosis des Pharmakons zu steigern (1b) oder eine Zweifach-Kombination von Antihypertensiva zu geben (1c). Bei der Behandlungsstrategie (1a) ist es nun wie- derum m¨oglich, die andere Monotherapie bis zur vollen Dosis zu geben. Reicht auch dies nicht aus, kann ein zweites Arzneimittel dazu kombiniert und diese Therapie ebenfalls bis zur vollen Dosis gesteigert werden. Falls auch hiermit keine ausreichen- de RR-Senkung erreicht wird, ist denkbar, zu einer anderen Zweifach-Kombination 53 zu wechseln. Weiterhin kann eine Kombination aus drei Blutdrucksenkern bis hin zum Dosis-Maximum gegeben werden. Bei der Strategie (1b) – Monotherapie bis zur vollen Dosis – wird, wenn diese noch nicht zielf¨uhrendwar, im weiteren Be- handlungsverlauf eine Zweifach-Kombination bis zur vollen Dosierung verabreicht. Daran schließt sich das weitere Intensivierungsschema von Strategie (1a) an. Die Vorgehensweise bei der Intensivierung von Strategie (1c) deckt sich mit der von Strategie (2): Die Zweier-Kombination kann entweder bis zum Dosis-Maximum ge- steigert werden (2a); alternativ ist es m¨oglich, eine Dreifach-Kombination zu geben (2b). Wird der Ziel-RR mit Hilfe Strategie (2a) noch nicht erreicht, kann ein Wechsel zu einer anderen Zweifach-Kombination erfolgen bzw. bei Bedarf davon ausgehend k¨onnendrei Antihypertensiva bis hin zur vollen Dosis verordnet werden. Bei der Behandlungsstrategie (2b) besteht gleich die Option, die Dreifach-Kombination bis zum Dosis-Maximum zu erh¨ohen[23, S. 31f.]. Im Folgenden sind einige beispiel- hafte Empfehlungen f¨urden Einsatz von Antihypertensiva bei dem Vorliegen von bestimmten Grund- bzw. Nebenerkrankungen dargelegt. Eine Ubersicht¨ zeigt Ta- belle 1.9. So werden bspw. bei einem/r HypertonikerIn mit einer linksventrikul¨aren Hypertrophie Antihypertensiva gew¨ahlt,die diesen Zustand g¨unstigbeeinflussen. Dazu z¨ahlenACE-Hemmer, CCB und/oder Sartane [85, S. 45]. F¨urHT-Pat. mit ei- ner Niereninsuffizienz spielen hingegen Hemmer des RAAS-Systems die gr¨oßteRolle [85, S. 30].

Tabelle 1.9: Einsatz von Antihypertensiva bei dem Vorliegen von Grund- bzw. Ne- benerkrankungen nach [63, S. 241]

Symptom bzw. Erkrankung empfohlene Antihypertensiva linksventrikul¨areHypertrophie ACE-Hemmer, CCB, Sartane asymptomatische Arteriosklerose CCB, ACE-Hemmer Mikroalbuminurie ACE-Hemmer, Sartane Niereninsuffizienz ACE-Hemmer, Sartane Z.n. Apoplex jedes Antihypertensivum Z.n. Myokardinfarkt Betablocker, ACE-Hemmer, Sartane Angina pectoris Betablocker, CCB Herzinsuffizienz Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Sartane, Aldosteronantagonist Aortenaneurysma Betablocker Vorhofflimmern, Pr¨avention ACE-Hemmer, Sartane, Betablocker Aldosteronantagonist Vorhofflimmern, Frequenz-Kontrolle Betablocker, CCB (Nicht-Dihydropyridin) Niereninsuffizienz, Proteinurie ACE-Hemmer, Sartane 54

Symptom bzw. Erkrankung empfohlene Antihypertensiva pAVK ACE-Hemmer, CCB Asthma bronchiale ACE-Hemmer, Sartane, CCB isolierte syst. HT Diuretika, CCB metabolisches Syndrom ACE-Hemmer, Sartane, CCB DM ACE-Hemmer, Sartane Schwangerschaft Methyldopa, Betablocker, CCB farbige Pat. Diuretika, CCB

1.4.2 Pharmakotherapie der Hyperlipid¨amie

Pharmakologische Ans¨atzemit Lipidsenkern werden gew¨ahlt,wenn mit einer Basis- therapie (Ern¨ahrungsumstellungbzw. Di¨at)keine ausreichende Lipidsenkung erzielt werden kann [63, S. 662].

1.4.2.1 Wirkstoffgruppen Nachfolgend werden die einzelnen Pharmaka(-gruppen) vorgestellt, die zur Lipidre- duktion eingesetzt werden k¨onnen.

Statine – HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Bei den Statinen, oder auch HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (HMG-CoA RI), han- delt es sich um die am h¨aufigsten eingesetzen Lipidsenker (Mittel der Wahl) mit einer nachgewiesenen Prognoseverbesserung d.h. Senkung der Mortalit¨at[18]. Zu den Statinen z¨ahlenAtorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvasta- tin und Simvastatin. Cerivastatin, Lipobay, wurde vom Bayer-Konzern aufgrund von Myopathie-bedingter Todesf¨alleim August 2001 vom Markt genommen [77]. Die Statine werden als erste Wahl zur Therapie einer Hypercholesterin¨amieverord- net, wenn die Ergebnisse einer Di¨atnicht ausreichend sind. Erzielt werden k¨onnen Reduktionen von LDL um bis zu 30-40%, HDL-Erh¨ohungen um bis zu 6-10% und TAG-Senkungen um bis zu 10-20%, d.h. die LDL-Senkung ist am st¨arksten[63, S. 663ff]. Statine besitzen einen ausgepr¨agtenFirst-Pass-Effekt [47, S. 211], d.h. einen bei oraler Gabe verst¨arktenmetabolischen Abbau bei Passage durch die Leber, be- vor sie ¨uber den Kreislauf an ihren Wirkort gelangen [93, S. 577]. Demnach findet die Wirkung der Statine v.a. in der Leber statt. Dort werden sie (außer Pravasta- tin) ¨uber CYP450 3A4 bzw. CYP450 2D9 (Fluvastatin) metabolisiert [47, S. 211]. Die LDL-Reduktion, die durch die Statine erreicht werden kann, ist dosisabh¨angig, 55 wobei die st¨arkstenSenkungen pro Milligramm bei kleinen Dosen erzielt werden (Plateaubildung bei hohen Dosen). Die eigentliche Wirkung erfolgt ¨uber die kom- petitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schl¨usselenzymder endogenen Cholesterolsynthese, in den Hepatozyten. D.h. es wird weniger k¨orpereigenes Choles- terin produziert. Um den Cholesterinbedarf des K¨orpers dennoch decken zu k¨onnen, nimmt die Anzahl der LDL-Rezeptoren kompensatorisch zu, wodurch das LDL im Plasma reduziert wird. Herauszustellen sind die pleiotropen Effekte (d.h. Effekte aufgrund der gleichzeitigen Auspr¨agungmehrerer Merkmale durch ein Gen [93, S. 1.436]), die durch die Statine erzielt werden k¨onnen.HMG-CoA RI bewirken ei- ne verbesserte Endothelfunktion und Plaquestabilit¨at,eine Entz¨undungshemmung sowie eine Verminderung des Thromboserisikos durch Reduktion der Pl¨attchenag- gregation, der Fibrinogenproduktion und der Viskosit¨atder Blutes [63, S. 663ff]. Diese Effekte korrelieren jedoch nicht mit der LDL-Senkung [47, S. 211]. Zu den UAW der Statine z¨ahlenKopfschmerzen, GI-Beschwerden, ein Anstieg der hepati- schen Transaminasen und der Creatinkinase (CK). Des Weiteren kann es potentiell zu Muskelschmerzen kommen, selten bis hin zur Myopathie mit Rhabdomyolyse, Myoglobin¨amieund akutem Nierenversagen (ANV). In diesem Fall sollte die Me- dikation mit Statinen sofort beendet werden. KI sind v.a. Hepato- und Myopathi- en, Schwangerschaft und Stillzeit. Weiterhin ist die kontraindizierte Kombination von Rosuvastatin und Ciclosporin zu nennen (Konzentrationserh¨ohung des Statins). Wichtige DDI bestehen bei der Gabe von Fluvastatin mit Phenytoin (Hemmung des Abbaus von Phenytoin, wodurch sich der Plasmaspiegel um ein Drittel erh¨ohen kann) oder Rifampicin (Abbaubeschleunigung von Fluvastatin, was eine reduzierte Lipidsenkung nach sich zieht). Werden Statine zeitgleich mit oralen Antikoagulan- tien verordnet, resultiert eine Verst¨arkungdes Effekts selbiger, d.h. es kommt zu einer Erh¨ohung der Blutungsneigung. Bei der gleichzeitigen Gabe von Digoxin kann der Digoxinspiegel erh¨oht sein. Weitere potentielle DDI ergeben sich mit Fibraten aufgrund von additiven Effekten auf den Myozytenstoffwechsel und dem daraus folgenden erh¨ohten Myopathierisiko, sowie mit Ciclosporin A und Nikotins¨aurede- rivaten. Bei der gleichzeitigen Verordnung von Atorva-, Lova- und Simvastatin und CYP450 3A4-Hemmern (wie z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Ketoconazol, Itra- conazol, Verapamil oder HIV-Protease-Inhibitoren) kommt es zur Hemmung des Statin-Abbaus, wodurch ebenfalls das Risiko einer Myopathie bis hin zur Rhabdo- 56 myolyse besteht [63, S. 663ff].

Fibrate Bei der Therapie der HL sind Fibrate im Vergleich zu den Statinen fernere Wahl, da ihre Wirkung auf die LDL-Fraktion der der Statine unterlegen ist. Mit Hil- fe der Fibrate kann eine LDL-Senkung von 10-20% erreicht werden, eine HDL- Erh¨ohung von bis zu 5-20% und eine TAG-Senkung von 20-40%. Demzufolge wer- den sie haupts¨achlich zur Therapie einer Hypertriglycerid¨amieeingesetzt [63, S. 666f.]. Zur Gruppe der Fibrate geh¨oren Fenofibrat, Etofibrat, Bezafibrat und Gem- fibrozil. Ihre Wirkung entfalten sie als Agonist an dem Peroxisomen-Proliferator- aktivierenden Rezeptor alpha (PPARα). Durch dessen Aktivierung wird v.a. die Lipoproteinlipase in ihrer Wirkung gesteigert und es findet eine Zunahme der Plas- maclearance von TAG-haltigen Lp statt (insbesondere TAG und LDL) [39, S. 422]. UAW der Fibrate sind GI-Beschwerden, Myalgie bis Myositis mit CK-Anstieg, Ten- denz zur Cholelithiasis, d.h. Gallensteinleiden aufgrund der Erh¨ohung der Choles- terinkonzentration in der Gallenfl¨ussigkeit (Anstieg des lithogenen Index der Gal- lenfl¨ussigkeit, der das Verh¨altnisvon Cholesterin zur Summe aus Phospholipiden und Gallens¨aurenbeschreibt [10, S. 680]). KI in Bezug auf Fibrate sind eine schwere Nieren- und Leberinsuffizienz, Erkrankungen der Gallenblase sowie Schwangerschaft und Stillzeit. Zu den potentiellen DDI z¨ahlenzum einen Interaktionen mit HMG- CoA RI, Ciclosporin A und Nikotins¨aurederivaten, die aufgrund eines additiven Ef- fekts auf den Stoffwechsel der Myozyten zu einem erh¨ohten Myopathierisiko f¨uhren k¨onnen.Des Weiteren existieren DDI bei der Kombination mit oralen Antikoagu- lantien (erh¨ohte Blutungsneigung aufgrund von Wirkungsverst¨arkung), OAD und Insulinen (Erh¨ohung der BZ-Senkung, die durch die starke Plasmaeiweißbindung (PEB) der Fibrate, v.a. an Albumin, und die darauf folgende Verdr¨angungder an- deren Pharmaka bedingt ist). Außerdem kann es bei einer gleichzeitigen Gabe von Fibraten und Antazida, Colestipol sowie Colestyramin zu potentiellen DDI kommen. Durch diese Multimedikation werden die Fibrate im GI-Trakt gebunden, was eine verminderte Lipidsenkung nach sich zieht [63, S. 666f.].

Austauscherharze bzw. Gallens¨aurebinder Bei den Austauscherharzen Colestipol und Colestyramin handelt es sich um nicht 57 resorbierbare basische Anionenaustauscherharze. Sie wirken durch Bindung von Gal- lens¨auren¨uber eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Infolgedessen kommt es zu einer Erh¨ohung der Gallens¨aureproduktion aus endogenem Cholesterin und einer Zunahme der LDL-Rezeptoren und der damit verbundenen Steigerung der LDL-Elimination. Eingesetzt werden Austauscherharze zur Therapie einer Hy- percholesterin¨amie(LDL-Senkung um 10-20% und HDL-Erh¨ohung um 3-8%), be- vorzugt in Kombination mit Statinen bei unzureichender Wirkung selbiger [63, S. 667]. UAW sind insbesondere gastrointestinaler Art: Bl¨ahungen, Steatorrhoe (d.h. eine Stuhlfettausscheidung von ¨uber 7 g/d als Folge eines Missverh¨altnisses zwischen oraler Fettaufnahme und -verdauung, die als Fettdurchfall auftritt, bei dem unge- spaltenes Fett in großen Mengen ausgeschieden wird [93, S. 1.727]), Ubelkeit,¨ V¨olle- gef¨uhlund Obstipation, aber auch ein initialer Anstieg der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen, Hypertriglyzerid¨amiewegen verst¨arkterTAG-Synthese so- wie eine verminderte Resorption von fettl¨oslichen Vitaminen. KI f¨urdie Verordnung von Austauscherharzen stellen das Vorliegen eines Ileus oder einer Gallenganga- tresie dar [39, S. 421f.]. Weiterhin ist Vorsicht geboten bei Obstipation, die the- rapielimitierend sein kann, einer schweren Motilit¨atsst¨orungdes Darms oder einer entz¨undlichen Darmerkrankung wie bspw. Colitis ulcerosa. In der Kombination mit Austauscherharzen kommt es bei s¨amtlichen oral verabreichten Pharmaka (z.B. An- tikoagulantien, Digitalispr¨aparatenoder Schilddr¨usenhormonen) zu einer vermin- derten Resorption [63, S. 667f.].

Nikotins¨aure Aufgrund der schlechten Vertr¨aglichkeit sollte Nikotins¨aureals Monotherapie nur eingeschr¨anktverabreicht werden. Das Pharmakon wirkt ¨uber eine Hemmung der Lipolyse im peripheren Fettgewebe. Somit kommt es zu einer verminderten TAG- Synthese in der Leber. Durch Nikotins¨aurekann im Vergleich zu den anderen Arz- neimitteln die st¨arksteHDL-Erh¨ohung (10-20%) erreicht werden (vs. LDL-Senkung um 20-30% und TAG-Senkung um 20-40%) [63, S. 669]. Retardierte Nikotins¨aure (Niaspan) und das Nikotins¨aure-Analogon Acipimox werden schnell und gut resor- biert [47, S. 214]. UAW bei der Medikation mit Nikotins¨auresind zahlreich und h¨aufig.Dazu z¨ahlenFlush v.a. an Kopf und Oberk¨orper, bedingt durch eine Va- sodilatation, Pruritus, Schwindel, GI-Symptome wie Sodbrennen, Erbrechen, Diar- 58 rhoe sowie eine verminderte Glc-Toleranz und eine Hyperurik¨amie.Durch die Kom- bination von Ezetimib mit Laropiprant, einem Prostaglandin-Antagonisten, ist es m¨oglich, die Flush-Symptomatik zu reduzieren. KI f¨urdie Gabe von Nikotins¨aure sind eine schwere Leberinsuffizienz, arterielle Blutungen, ein bestehendes Ulcus ven- triculi oder eine akute Kreislaufinsuffizienz. In der Kombination mit Nikotins¨aure k¨onnenpotentielle DDI auftreten bei der Gabe von Alkohol, was eine Verst¨arkung der Flush-Symptomatik hervorrufen kann, sowie bei der Applikation von vasodila- tierenden Pharmaka. Letztere f¨uhrt zu einer Verst¨arkungder RR-Senkung. Studien konnten keinen prognostischen Nutzen hinsichtlich der kardiovaskul¨aren Endpunkte nachweisen, daf¨urvermehrt UAW [63, S. 669].

Ezetimib Bei Ezetimib handelt es sich um einen selektiven Cholesterin-Resorptionshemmer. Der Wirkstoff hemmt die Resorption von freiem, d.h. mit der Nahrung aufgenom- menem, sowie freiem Cholesterin aus der Gallenfl¨ussigkeit [110, S. 296]. Dadurch werden der Cholesterintransport in die Leber vermindert und letztendlich die Blut- fette gesenkt (LDL-Senkung um 10-20%, HDL-Erh¨ohung um 5% und TAG-Senkung um 5-10% bei Monotherapie). Ezetimib kann auch als duale Therapie in Kombi- nation mit Simvastatin (Inegy) verabreicht werden. Es unterliegt dem enterohepa- thischen Kreislauf d.h. orale Applikation, Metabolisierung in D¨unndarm(schnelle Resorption als Prodrug [47, S. 209]) und Leber und schließlich bili¨areElimination. UAW der Monotherapie sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Diarrhoe. Bei der Kombinationstherapie k¨onnenals UAW zus¨atzlich Myalgien und eine Trans- aminasenerh¨ohung auftreten [63, S. 668]. Die Behandlung mit Ezetimib sollte daher Pat. mit bestehender Leberinsuffizienz vorenthalten werden. Indikationen zur Ver- ordnung sind eine Statinunvertr¨aglichkeit oder erh¨ohte LDL-Werte trotz laufender Statin-Therapie [110, S. 296]. DDI k¨onnenbei gleichzeitiger Gabe von Colestyra- min (Reduktion der Ezetimib-Resorption und somit Wirkungsabschw¨achung) und Fibraten (Wirkungsverst¨arkungvon Ezetimib) auftreten.

1.4.2.2 Stufenschema zur Therapie einer Hyperlipid¨amie Das Stufenschema zur Therapie einer HL setzt sich aus insgesamt vier Stufen zusam- men. Dabei wird erst dann die n¨achst h¨ohereStufe gew¨ahlt,wenn ein unzureichender 59

Erfolg der aktuellen Therapieform bzw. -stufe beobachtet wurde. Eine Darstellung des Therapieschemas zeigt Abbildung 1.2.

Abbildung 1.2: Stufenschema zur Therapie einer HL nach [63, S. 670]

Zun¨achst werden die Pat. angehalten, durch eine Ern¨ahrungstherapiein Kombi- nation mit k¨orperlicher Aktivit¨ateine Senkung der Blutfette zu erreichen (erste Stufe). F¨uhrtdies nicht zum Ziel, kann im n¨achsten Schritt eine pharmakologische Monotherapie angewendet werden (zweite Stufe), gefolgt von einer Kombinations- therapie (dritte Stufe). Wenn dies ebenfalls nicht zum gew¨unschten Effekt f¨uhrt, ist es m¨oglich, auf Stufe vier technische Verfahren wie eine LDL-Apherese (d.h. die extrakorporale Entfernung von LDL und Lipoprotein(a), vgl. [93, S. 1.015]) hinzu- zuziehen [63, S. 670]. Als Therapiestrategie wird die Orientierung am LDL-Zielwert empfohlen (vgl. Abschnitt 1.3.2.5, S. 33f.).

1.4.3 Pharmakotherapie des Typ 2 Diabetes Mellitus

Bis heute ist es nicht m¨oglich, einen DM vollst¨andigzu heilen [56, S. 20]. Wenn bei Diagnose eines Typ 2 DM eine Lebensstil¨anderungdurch die aktive Einbindung der Pat. nicht ausreichend ist, um den HbA1c-Wert entsprechend zu senken, werden OAD – je nach H¨oheder HbA1c-Wertes mit oder ohne Kombination von Insulin – eingesetzt [63, S. 641f.].

1.4.3.1 Wirkstoffgruppen Bei den OAD stehen mehrere Arzneimittelgruppen zur Verf¨ugung, die nachfolgend erl¨autertwerden. Dem Biguanid Metformin kommt in der arzneimittelgest¨utzten Typ 2 DM-Therapie die Hauptbedeutung zu [63, S. 642]. Im Folgenden wird ins- besondere auf die OAD eingegangen, da sie im weiteren Verlauf der Utilisationsun- tersuchungen zum DM die gr¨oßteRolle spielen werden. Aus Gr¨undendes Umfangs der Arbeit wird auf eine Vorstellung der Gruppe der Insuline verzichtet. F¨urweitere Informationen hierzu vgl. bspw. [63, S. 619ff]. 60

Metformin Metformin ist das Mittel der Wahl zur medikament¨osenErsteinstellung eines Typ 2 DM, immer f¨urden Fall, dass keine KI f¨urdie Metformin-Gabe vorliegen. Es wirkt antihyperglyk¨amisch (HbA1c-Senkung um 1,0-1,2%) und verbessert den KH- Umsatz aufgrund von F¨orderungdes Glc-Transports in die Muskelzelle und der Hem- mung der Glukoneogenese. Weitere Konsequenzen sind eine Lipidsenkung (LDL- um 0-25% und TAG- um 0-30%) und eine Gewichtsreduktion (ca. 0-4 kg). Studien ha- ben gezeigt, dass Metformin in der Lage ist, sowohl mikro- als auch makrovaskul¨are Komplikationen bei DiabetikerInnen und auch die Diabetes-bezogene Sterblichkeit zu senken (vgl. bspw. [106, 80, 67, 63, S. 625]). Keine Wirkung hat Metformin hinge- gen bei Stoffwechselgesunden [63, S. 625f.]. Als UAW k¨onnenv.a. GI-Beschwerden auftreten. Weiterhin besteht die Gefahr einer Laktatazidose [72, 76, S. 137], die ins- besondere bei Missachtung der KI resultieren kann. Als KI sind zu nennen: Das Vorliegen einer Niereninsuffizienz, einer katabolen Stoffwechsellage, Herzinsuffizienz NYHA III und IV, einer respiratorischen Insuffizienz, einer schweren Lebererkran- kung, Alkoholismus, Pankreatitis, hohes Alter sowie pr¨a-und postoperative Zust¨ande und die i.v.-Gabe von Kontrastmitteln [63, S. 625f.]. Die Ausscheidung des Bigua- nids erfolgt v.a. renal [47, S. 193]. DDI k¨onnenauftreten bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin (ein H2-Rezeptor-Antagonist zur Hemmung der Magens¨aureproduktion), R¨ontgenkontrastmitteln und auch Allgemeinan¨asthetika (verz¨ogerte Ausscheidung von Metformin und folglich einer Laktatazidosegefahr) [63, S. 626]. Weiterhin be- stehen potentielle DDI bei Komedikation mit Betablockern, Alkohol, ASS, Salicyla- ten, Phenylbutazon, Cumarinderivaten und Sulfonamiden (Wirkungsverst¨arkung) sowie Betasympathomimetika, Kortikoiden, Schilddr¨usenhormonen,Kontrazeptiva (Ostrogene),¨ Diuretika oder Phenytoin (Wirkungsabschw¨achung) [63, S. 628].

Die potentiellen DDI der Antidiabetika sind einander sehr ¨ahnlich. Daher wird im Folgenden nicht einzeln darauf eingegangen. Im Vordergrund stehen Wirkungs- verst¨arkungenbzw. -verl¨angerungenund damit eine Hypoglyk¨amiegefahr.Anzumer- ken ist an dieser Stelle, dass diese DDI im Vergleich zu anderen Faktoren wie z.B. eine zu hohe Dosierung oder Di¨atfehlernachrangig sind [63, S. 634]. 61

Sulfonylharnstoffe und Glinide Sulfonylharnstoffe (SH) und Glinide wirken durch Stimulation der Insulinfreiset- zung, d.h. dass deren Wirkung das Vorhandensein und die Sekretionsf¨ahigkeit der β-Zellen voraussetzt [39, S. 407]. SH wurden aus den Sulfonamiden entwickelt und sind indiziert bei Diagnose eines DM in Kombination mit der Unzul¨anglichkeit einer Lebensstil¨anderungund dem Vorliegen von Unvertr¨aglichkeit und/oder KI f¨urMetformin. Vertreter der Grup- pe sind Tolbutamid, Glipizid, Gliclazid, Gliquidon, Glibenclamid und Glimepirid. Durch Steigerung der Glc-unabh¨angigenInsulinsekretion wird im Allgemeinen ei- ne HbA1c-Senkung von 1,0-1,2% erreicht. Glc-unabh¨angigmeint dabei, dass die SH auch im Stadium einer Hypoglyk¨amieeine Insulinaussch¨uttung herbeirufen (betazy- totroper Effekt: Die SH binden an den SUR1-Rezeptor (Sulfonylurea-Rezeptor), wo- durch sich die Kalium-Kan¨aleschließen. Demzufolge kommt es zu einer Depolarisa- tion und zu einer gesteigerten Insulinfreisetzung.) [63, S. 627f.]. Die Metabolisierung erfolgt v.a. in der Leber [39, S. 407]. Insgesamt gesehen sind jedoch sowohl Wirk- samkeit als auch Risikoreduktion derjenigen von Metformin unterlegen. So erfolgt durch die SH keine Senkung makrovaskul¨arerKomplikationen und der Diabetes- bezogenen Sterblichkeit. UAW der SH sind Hypoglyk¨amie(aufgrund anhaltender Insulinsekretion trotz geringer BZ-Werte [39, S. 407]), GI-Beschwerden, allergische Hautreaktionen, BB-Ver¨anderungen,Alkoholunvertr¨aglichkeit und Gewichtszunah- me. Zu den KI z¨ahlenv.a. Schwangerschaft und Stillzeit, schwere Leber- und/oder Niereninsuffizienzen, Ketoazidose, Sulfonamidallergie und Z.n. Pankreat- ektomie. Die potentiellen DDI ¨ahnelnder der Biguanide [63, S. 627f.]. Glinide werden auch als SH-Analoga bezeichnet. Zu dieser Gruppe z¨ahlenRepagli- nid und Nateglinid. Sie f¨orderndie Insulinfreisetzung auf ¨ahnliche Weise wie die SH, d.h. durch die Blockade der Kaliumk¨analeder β-Zellen, binden aber an anderer Stelle. Unter Gliniden sind die Risiken von Gewichtszunahme und Hypoglyk¨amie geringer ausgepr¨agtals bei Gabe von SH. Außerdem fehlt eine Beeinflussung der basalen Insulinsekretion [63, S. 629f.], d.h. die Glinide beeinflussen ausschließlich den postprandialen BZ-Anstieg, so dass die UAW weniger ausgepr¨agtsind [47, S. 195]. 62

α-Glukosidase-Hemmer Zu den α-Glukosidase-Hemmern geh¨orenAcarbose und Miglitol. Diese Pharmaka wirken durch Verz¨ogerungder KH- bzw. Glc-Resorption aufgrund einer kompetiti- ven Hemmung der intestinalen α-Glukosidasen (d.h. Disaccharidasen, die Disaccha- ride zu Monosacchariden hydrolysieren, welche sofort resorbiert werden [93, S. 405]). Dadurch es entstehen geringere postprandiale BZ-Spitzen durch Hemmung der Auf- spaltung von Mehrfach- in Einfachzucker. Die Wirkung der α-Glukosidase-Hemmer ist ausschließlich antihyperglyk¨amisch, nicht BZ-senkend. Als UAW k¨onnenMeteo- rismus, Diarrhoe und Bauchschmerzen auftreten. KI sind Schwangerschaft, Malas- similation sowie chronisch entz¨undliche Darmerkrankungen, vgl. [63, S. 630] sowie [76, S. 138].

Glitazone Glitazone werden auch als Insulinsentisizer oder Thiazolidindione bezeichnet. Ver- treter der Gruppe sind Pio- und Rosiglitazon [47, S. 197]. Sie sorgen f¨ureine ver- besserte Insulinwirkung an Fett-, Muskel- und Lebergewebe mittels Regulation der Genexpression, die durch einen agonistischen Effekt an Peroxisomen-Proliferator- aktivierenden Rezeptoren gamma (PPARγ) erreicht wird. Die Folge ist eine erh¨ohte TAG-Speicherung. Eine Monotherapie mit Glitazonen ist bspw. indiziert bei Vorlie- gen von Unvertr¨aglichkeiten oder KI f¨urMetformin. Glitazone k¨onnenaber auch in Kombination mit Metformin oder SH gegeben werden. Als UAW treten Ge- wichtszunahme, Odemneigung¨ und/oder Herzinsuffizienz auf. KI sind Herzinsuffi- zienz (NYHA I bis IV), Leberfunktionsst¨orungen,schwere Niereninsuffizienz sowie Rosiglitazon-Gabe bei KHK bzw. akutem Koronarsyndrom [63, S. 631].

Inkretinmimetika: Inkretin-/GLP-1-Analoga Bei den Inkretin- bzw. GLP-1-Analoga Exenatid und Liraglutid handelt es sich um Peptidanaloga mit gentechnischer Herstellung. Die Applikation erfolgt s.c. und in Kombination mit Metformin oder SH [39, S. 409]. Sie f¨orderndie Inkretinsekre- tion, indem sie in den β-Zellen des Pankreas Glc-abh¨angigden GLP-1-(Glucagon- like Peptide-1-) Rezeptor stimulieren [63, S. 632]. Inkretine sind Peptidhormone, die postprandial im Darm freigesetzt werden und eine erh¨ohte Insulinaussch¨uttungher- vorrufen. Man unterscheidet die beiden Inkretine Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) 63 und Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) [30, S. 495]. Aufgrund der Glc-Abh¨angig- keit der Insulinfreisetzung besteht bei Monotherapie keine Hypoglyk¨amiegefahr.Als UAW k¨onnen Ubelkeit,¨ Erbrechen und Diarrhoe auftreten. KI sind Typ 1 DM, Be- tazellversagen und eine schwere Niereninsuffizienz [63, S. 632].

DPP4-Hemmer: Gliptine Gliptine wie Sita-, Vilda- und Saxagliptin hemmen die Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP- 4), das Schl¨usselenzymf¨urden Abbau der Inkretine GLP-1 und GIP. Durch Hem- mung der DPP4 kommt es zu einer gesteigerten Insulinsekretion [63, S. 633]. Die DPP4-Hemmer werden in Kombination mit Metformin oder SH verabreicht. UAW sind v.a. Kopfschmerzen und Schwindel. Als KI m¨ussenTyp 1 DM, Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden [39, S. 409f.].

SGLT2-Hemmer: Gliflozine Gliflozine wirken insulinunabh¨angigdurch Hemmung des Natrium-Glc-Cotranspor- ters 2 (Sodium dependent glucose co-transporter, SGLT2) der Nephrone. Der SGLT2 sorgt normalerweise f¨urdie Resorption von Glc aus dem Prim¨arharn[82]. Die Gliflo- zine werden ausschließlich zur Behandlung eines Typ 2 DM eingesetzt. Sie f¨uhrenzu einer verst¨arktenrenalen Glc-Ausscheidung und sollen auf diese Weise die glyk¨ami- sche Kontrolle verbessern. Der erste SGLT2-Inhibitor, Dapagliflozin, wurde im Jahr 2012 zugelassen. Mittlerweile sind weitere Wirkstoffe dieser Gruppe auf dem Markt: Cana-, Empa-, Ipra- und Tofogliflozin. UAW beruhen v.a. auf der erh¨ohten Glc- Konzentration im Urin: z.B. Harnwegsinfektionen, Vaginalmykose, Balanitis, Poly- urie oder Pollakisurie. Als DDI kann eine Hypoglyk¨amieauftreten, wenn die Gliflo- zine in Kombination mit anderen Antidiabetika verabreicht werden [36, 43, 108].

1.4.3.2 Leitlinie zur Therapie des Typ 2 DM Die dritte Version der 1. Auflage der Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), die im April 2014 herausgegeben wurde, beinhaltet einen Stufenplan zur Therapie des Typ 2 DM. Dieser Plan setzt sich insgesamt aus vier Stufen zusammen und ist schematisch in Abbildung 1.3 dargestellt. Der HbA1c-Zielwert der Therapie liegt dabei zwischen 6,5 und 7,5% [15, S. 35ff]. Der Ziel-HbA1c-Wert sollte keinesfalls durch rezidivierende Hypoglyk¨amienoder eine st¨arkere Gewichtszunahme erzwun- gen werden, da es sonst zu einer Verschlechterung der Prognose kommen kann [63, 64

S. 643]. Das Nicht-Erreichen dieses Werts nach drei bis sechs Monaten stellt im The- rapieschema jeweils die Bedingung f¨urdas Erreichen der n¨achst h¨oherenStufe dar [15, S. 35]. Nach Diagnose eines Typ 2 DM besteht der erste Schritt bzw. die erste Behandlungs- stufe in der nicht-medikament¨osen(Basis-)Therapie. Dazu geh¨orendie Teilnahme an einer Diabetiker-Schulung (i.d.R. ambulante Durchf¨uhrung[92, S. 468]), einer Ern¨ahrungstherapie(Reduktionskost bei Ubergewicht,¨ limitierte Fettzufuhr v.a. der ges¨attigtenFetts¨auren,ballaststoffreiche Kost und die Reduktion des Alkoholkon- sums), eine Steigerung der k¨orperlichen Aktivit¨atsowie eine Raucher-Entw¨ohnung [15, S. 35ff]. Bei der nicht-medikament¨osenTherapie stellt die Motivierung der Pat. zu einer aktiven Mitarbeit das Hauptproblem dar [92, S. 468]. Zu beachten ist, dass bei gest¨orterGlc-Toleranz durch die alleinige Lebensstil¨anderungdas Risiko eines manifesten DM um mehr als 50% reduziert werden kann [63, S. 641].

Abbildung 1.3: Stufenplan zur Therapie des Typ 2 DM nach [15, S. 35] 65

Wird das individuelle HbA1c-Ziel innerhalb einer Zeitspanne von drei bis sechs Monaten nicht erreicht, kommt die Stufe zwei zum Tragen, eine Pharmaka-Monothe- rapie. Stufe drei besteht in einer Monotherapie mit Insulin oder einer Pharmaka- Zweifachkombination und Stufe vier in einer intensivierte(re)n Insulin- oder Kom- binationstherapie [15, S. 35ff]. Abbildung 1.4 stellt den pharmakologisch gest¨utztenTherapieplan ausf¨uhrlich dar. Metformin ist das Medikament erster Wahl im Zuge einer Pharmaka-Monotherapie. Bei dem Vorliegen von Unvertr¨aglichkeiten und/oder KI f¨urMetformin und einem unzureichenden Effekt der nicht-medikament¨osenTherapie sollten andere Antidia- betika eingesetzt werden (bspw. eine Monotherapie mit Humaninsulin, Glibencla- mid, DPP4-Inhibitoren oder SH/Glinide). Bei Erreichen der Stufe drei kann nach der Deutschen Gesellschaft f¨urAllgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) und der Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft¨ (AkdA)¨ zum einen In- sulin allein oder eine Zweifachkombination der OAD angewendet werden. F¨ur die Zweierkombination ist jeweils Metformin der Kombinationspartner erster Wahl. Als weitere Substanz kommen Insulin, Glibenclamid oder ein DPP4-Inhibitor in Frage. Nach der DDG und der Deutschen Gesellschaft f¨urInnere Medizin (DGIM) besteht die dritte Behandlungsstufe in einer Kombination von zwei der folgenden Wirkstoffe: DPP4-Inhibitor, GLP1-Antagonist, Glukosidase-Hemmer, Insulin, SGLT2-Inhibitor, SH/Glinid oder Pioglitazon. Auf der vierten Stufe sollte nach der DEGAM/AkdA¨ ei- ne Insulintherapie (bzw. bei adip¨osenPat. in Kombination mit Metformin) erfolgen. Nach der DDG/DGIM wird in jeden Fall eine Kombinationstherapie aus Insulin und OAD angewendet [15, S. 133f.]. 66

Abbildung 1.4: Medikament¨ose Therapie eines Typ 2 DM nach [15, S. 134] 67

2 Zielsetzung

Wissenschaftlich publizierte Daten populationsweiter Utilisationsuntersuchungen f¨ur die ¨osterreichische Versorgungspraxis hinsichtlich der Pr¨avalenz von DP und DDI bei Antihypertensiva-, Lipidsenker- und Antidiabetika-Verschreibungen existieren der- zeit noch nicht. In der vorliegenden Arbeit wird im Rahmen einer populationsweiten Analyse der Utilisation dieser Arzneimittelgruppen die H¨aufigkeit von DP desselben Wirkstoffes von verschiedenen VerschreiberInnen (multiple prescriptions from multi- ple doctors), sowie die zeitgleiche Verschreibung von Pharmaka mit potentiellen DDI f¨urdie chronischen Krankheiten HT, HL und DM untersucht (zu den Definitionen von DP und DDI vgl. Abschnitte 3.2.2 und 3.2.3, S. 71ff). Zu diesem Zweck werden zun¨achst die drei Krankheitsbilder vorgestellt, in Bezug auf Definition, Klassifika- tion, Atiologie, Risikofaktoren (RF) sowie Komplikationen und Folgeerkrankungen, bevor deren (Pharmako-)Therapien n¨ahergebracht werden (vgl. Kapitel 1). Ziel der Studie ist zum einen die Ermittlung der Pr¨avalenz der drei Krankheits- bilder HT, HL und DM in der ¨osterreichischen Versichertenpopulation anhand der H¨aufigkeit der Verschreibung der ATC Codes zuvor definierter ATC-Listen (vgl. Abschnitt 3.2.1, S. 98). In einem weiteren Schritt wird die Pr¨avalenz von DP und Verschreibungen mit (potentiellem) DDI-Charakter bestimmt. Zum anderen werden Muster und RF solcher Verschreibungen f¨urbestimmte Altersgruppen und/oder ge- schlechtsspezifische DP/DDI sowie DP/DDI nach Anzahl der VertragspartnerInnen, Komedikationen, Rezeptgeb¨uhrenbefreiung (RB) und Fachrichtung der ArztInnen,¨ welche die DP/DDI verordnen, ermittelt und versucht, daraus R¨uckschl¨usseauf den Grund f¨urdie mehrfache Verschreibung bzw. die Ausstellung von Rezepten mit Wechselwirkungsgefahr zu ziehen. Die Fragestellungen diesbez¨uglich sind: Entstehen DP/DDI zuf¨allig ¨uber alle Verschreibungen, eventuell wegen Verlust eines Rezeptes, oder geh¨auftbei einzelnen Pat. wegen des Betreibens von stock piling‘? Spielt das ’ Vorliegen einer RB eine Rolle, wenn die Rede von Verschreibungen mit DP- bzw. DDI-Charakter ist? Kommen die DP/DDI haupts¨achlich aufgrund von Urlaubsver- tretungen oder Arztwechsel der Pat. zustande (Jahreszeit der h¨ochsten Pr¨avalenzen von DP/DDI)? Von welchen Fachgruppen gehen die DP- bzw. DDI-Verschreibungen vorrangig aus? Weiterhin besteht ein zu behandelnder Punkt in der Absch¨atzung des Nutzens von eHealth-Systemen zur Vermeidung von DP/DDI. Nicht hingegen 68 werden Folgen und/oder Komplikationen betrachtet, die sich aufgrund von DP/DDI ergeben k¨onnen. Eine derartige Zielsetzung k¨onnte im Zuge eines Folgeprojekts auf- gegriffen werden. In weiteren Studien w¨arees außerdem m¨oglich, das Einsparpoten- tial bzw. die H¨oheder (j¨ahrlichen) Kosten zu ermitteln, die sich aus den DP- bzw. den Verschreibungen mit DDI-Charakter ergeben. 69

3 Methoden

F¨urdie Untersuchungen zur Arzneimittelutilisation im Rahmen von PUKO-BHD stehen insgesamt drei Datens¨atze zur Verf¨ugung,die nachfolgend n¨aherbeschrieben werden.

3.1 Datens¨atzedes Hauptverbands der ¨osterreichischen So- zialversicherungstr¨ager

S¨amtliche Daten wurden von dem HVB geliefert: ein Stammdatensatz (statisch und dynamisch), ein Rezeptdatensatz und ein Datensatz mit s¨amtlichen Krankenhaus- aufenthalten, jeweils mit Angaben f¨urden Zeitraum 2007 teilweise, dann 2008 bis erstes Halbjahr 2012.

3.1.1 Stammdatensatz

Der erste Datensatz des HVB umfasst die Stammdaten von den in Osterreich¨ Ver- sicherten. Er beinhaltet Angaben von ca. neun Mio. Personen zu Geschlecht, Ge- burtsdatum, wenn vorhanden Sterbedatum, Wohnort (Postleitzahl) und Hauptver- sicherungstr¨ager.Dabei wird zwischen einer statischen und einer dynamischen Da- tei unterschieden: Die statische Patientenstammdatei (9.413.618 Datens¨atze)mit den Stammdaten der Pat. zum Zeitpunkt der Abfrage, und den Eintr¨agenVersi- cherungstr¨ager,Pat., Geschlecht, Geburtsdatum, Todesdatum, Bezirk und Rezept- geb¨uhrkennzahl und die dynamische Patientendatei (13.185.869 Datens¨atze) mit den Eintr¨agenVersicherungstr¨ager,Pat., erstes und letztes Datum von Arzneimit- telverschreibungen, erstes und letztes Datum von Leistungen sowie erstes und letztes Datum von Krankenhausaufenthalten in dem betrachteten Zeitraum.

3.1.2 Verschreibungs- bzw. Rezeptdatensatz

Der zweite Datensatz des HVB liefert s¨amtliche Verschreibungs- bzw. Rezeptdaten (396.518.147 Datens¨atze),d.h. alle eingel¨ostenArzneimittelrezepte f¨urden Erhe- bungszeitraum. Er enth¨altdie Merkmale: Pat., Rezepteinl¨osedatum, verschreiben- de/r VertragspartnerIn (pseudonymisiert; hier sind als VerschreiberIn alle nieder- gelassenen ArztInnen¨ erfasst), Fachgebiet des/r Verschreibenden, pseudonymisierte Sozialversicherungsnummer der Versicherten, Pharmazentralnummer des jeweiligen 70

Arzneimittels, Volumen, Kosten (Kassenpreis) und Rezeptgeb¨uhrkennzahl der Ver- schreibung sowie die Information ¨uber das Vorliegen einer Rezeptgeb¨uhrenbefreiung der Versichertenund Versicherungstr¨ager. Einige Pat. sind permanent vom Eigenan- teil befreit; f¨uralle anderen wird die Zuzahlung erlassen, wenn diese die 2%-Grenze des jeweiligen Einkommens innerhalb eines Kalenderjahres ¨uberschreitet ( Rezept- ” geb¨uhrenobergrenze“). Am 23. November 2012 wurden die Verschreibungsdaten vom FTP-Server des HVB ¨ubernommen. Die Daten wurden von jedem Versicherungstr¨agergetrennt zur Verf¨u- gung gestellt. In einem ersten Schritt fand eine Vereinheitlichung des Datenbestan- des statt, um in weiterer Folge ¨osterreichweite und auch regionale Darstellungen zu erm¨oglichen.

3.1.3 Krankenhausaufenthaltsdatensatz

Der dritte Datensatz vom HVB enth¨altInformationen ¨uber die Krankenhausaufent- halte (11.512.108 Datens¨atze)der in Osterreich¨ Sozialversicherten. Angegeben sind zudem jeweils der Versicherungstr¨ager,die pseudonymisierte Sozialversicherungs- nummer, das Krankenhaus, das Krankenhausaufnahmedatum, Hauptdiagnose bei Entlassung, das Diagnosedatum sowie die Verweildauer im Krankenhaus.

Die Stamm-, Rezept- und Krankenhausaufenthaltsdaten sind in einer PostGreSQL- Datenbank gespeichert. S¨amtliche Datenbankabfragen wurden mit der SQL-Sprache (www.postgresql.org) sowie mit dem Softwarepaket R (www.r-project.org) durch- gef¨uhrt.

3.2 Methodisches Vorgehen

Aus der Patientenstammdatei und der dynamischen Patientendatei wurde zun¨achst f¨urjedes der abgedeckten Jahre die Versichertenpopulation‘ (Population der ver- ’ sicherten Pat. in der Utilisationsuntersuchung) berechnet. F¨urdas Erhebungsjahr 2011 lieferte der HVB Daten von ca. 8,03 Mio. in Osterreich¨ Sozialversicherten. Nach Abzug von Personen mit fehlenden Angaben konnte eine Studienpopulation von 7.971.323 Personen festgelegt werden (97,1% aller in Osterreich¨ Versicherten in 2011). Diese Population wurde anschließend als Alterspyramide f¨urdas Jahr 2011 dargestellt (vgl. Abschnitt 4.1.1, S. 80f., Abbildung 4.1). 71

Von der Studienpopulation ausgehend wurde die Patientenpopulation definiert: er- mittelt wurden die Pat. mit mindestens einer Verschreibung von HT-, HL- oder DM-Pharmaka und mit der Altersverteilung der Versichertenpopulation verglichen, um pro Altersgruppe eine Pr¨avalenz zu berechnen. Diese Pr¨avalenz wurde ebenfalls insgesamt und zus¨atzlich getrennt f¨urdie drei Krankheitsbilder HT, HL und DM exemplarisch f¨urdas Erhebungsjahr 2011 dargestellt (vgl. Abschnitt 4.1.1, S. 81f.; Abschnitt 4.1.3, S. 84ff). Dabei war es je nach individuell verschriebenen ATCs m¨oglich, dass ein Pat. gleichzeitig zwei oder sogar allen drei Diagnosegruppen an- geh¨ort. Aufgrund der bereits ¨ubernommenen Verschreibungsdatenbank wurde die Utilisa- tion der f¨urdie Krankheitsbilder HT, HL und DM relevanten ATC Codes bzw. Wirkstoffe im Jahr 2011 untersucht. Eine Untersuchungseinheit bildet dabei die sozialversicherte Person.

3.2.1 Erstellung der ATC-Listen f¨urdie drei Krankheitsbilder

F¨urjedes der drei Krankheitsbilder HT, HL und DM wurde eine ATC-Liste – also eine Liste s¨amtlicher verschriebener Wirkstoffe – mit den relevanten Medikationen generiert. Diese drei Listen – bzw. die ATC Codes mit den h¨aufigsten(DP- bzw. S.DDI-) Verordnungen – sind in Abschnitt 4.1.4, S. 98ff genauer beschrieben und in G¨anzeim Anhang dargestellt (vgl. Anhang A.1 bis A.3, S. 184ff). Weiterhin wurde f¨urjeden ATC die Anzahl der angebotenen Medikamente aus dem Warenverzeichnis extrahiert. Durch Verkn¨upfungder definierten ATCs f¨urjedes Krankheitsbild mit der vom Apothekerverlag (Apo-Verlag) zur Verf¨ugunggestellten Liste mit ATC und Phar- mazentralnummern, sowie Vervollst¨andigung der ATC Bezeichnungen ¨uber die Web- site des WHO-Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, konnte eine vollst¨andigeListe der relevanten ATCs mit der Anzahl der in Osterreich¨ zugelasse- nen Medikamente erstellt werden [113].

3.2.2 Mehrfachverordnungen (DP)

Mehrfachverordnungen (double prescriptions, DP) von ATCs bzw. Wirkstoffen wer- den f¨urdieses Projekt definiert als die gleichzeitige Verschreibung desselben Wirk- stoffes (definiert durch den siebenstelligen ATC) an denselben/dieselbe Pat. im glei- 72 chen Zeitraum durch verschiedene VerschreiberInnen (d.h. ArztInnen).¨ Eine DP liegt nun genau dann vor, wenn die Abdeckungsperiode eines ATCs x in die Abdeckungsperiode eines fr¨uhereingel¨ostenRezeptes hineinreicht, in der der gleiche ATC von einem/r anderen VerschreiberIn dem/der gleichen Pat. verordnet worden ist. Die absolute und relative Anzahl der DP wurde f¨urdie ATC Codes und f¨ur die Erhebungsjahre 2009 bis 2011 getrennt ermittelt und graphisch dargestellt (vgl. Abschnitt 4.2, S. 100ff). Eine beispielhafte graphische Darstellung f¨urdas Vorliegen einer DP zeigt Abbildung 3.1.

Abbildung 3.1: Bsp. f¨ureine Mehrfachverordnung (DP) des ATCs x

In diesem Beispiel liegt bei der Verschreibung des betrachteten ATCs x eine DP durch VertragspartnerIn 2 vor, da es sich um zwei unterschiedliche VerschreiberInnen des ATCs x handelt, deren Abdeckungsperioden sich im Zeitverlauf ¨uberschneiden. Zur Ermittlung von DP wurden als Grundmenge die Rezepte, die im jeweiligen Er- hebungsjahr (z.B. 2011) ¨uber den ATC x bzw. den Wirkstoff x ausgestellt wurden, angesetzt. Anschließend mussten zun¨achst Sch¨atzungen zu der tats¨achlich beabsich- tigten Tagesdosis eines ATCs vorgenommen werden (kein Bestandteil der Daten- basis), um daraus f¨urjedes Rezept dessen zeitliche Abdeckungsperiode zu bestim- men. Nur wenn diese Parameter vorliegen, kann festgestellt werden, ob sich die Verschreibungen von Substanzen in einem Zeitraum ¨uberschneiden. Als Sch¨atzer wurde die durchschnittlich verschriebene Tagesdosis (average prescribed daily do- sis, APDD) verwendet. APDD-Berechnungen erfolgten f¨urjeden ATC und f¨urjede Pat.-Gruppe (klassifiziert nach Geschlecht und 15-Jahre-Alterskategorien). Um die APDD zu sch¨atzen,wurden ausschließlich Verschreibungen von Personen verwendet, welche wiederholt Rezepte der gleichen Substanzklasse auf Basis des ATC2-Levels (zur Def. vgl. Abschnitt 3.2.5.3, S. 78) erhielten und der Zeitraum zwischen zwei die- ser eingel¨ostenRezepte kleiner als 60 Tage war. Dazu wurde die Annahme getroffen, 73 dass die Abdeckung dieses Zeitintervalls durch die Erstverschreibung des ATCs x erfolgte. Lag der Zeitraum bei 60 und mehr Tagen, wurden die betroffenen Rezepte nicht in die APDD-Berechnungen eingeschlossen. Die auf diese Weise erhaltenen Sch¨atzer der APDD waren ¨ahnlich der Zahlen f¨ur die definierte Tagesdosis (defined daily dosis, DDD) der WHO [113]. Aufgrund der Definition der APDD spiegeln die Werte die geschlechts- und altersspezifischen Ver- schreibungsmuster der Studienpopulation von PUKO-BHD wider. Nachdem s¨amt- liche APDD f¨urdie im Studienzeitraum verschriebenen ATC Codes berechnet wur- den, konnte in einem zweiten Schritt f¨urjede Verschreibung die jeweilige zeitliche Abdeckungsperiode gesch¨atztwerden. D.h. es wurde ermittelt, wie lange (d.h. wie viele Tage) ein/e Pat. mit einem bestimmten Rezept ¨uber einen ATC x, das er/sie eingel¨osthat, die pharmakologische Therapie mit diesem ATC fortf¨uhrenkann. Ma- thematisch bedeutet dies die Division der tats¨achlich verordnete Menge des ATCs x durch die jeweilige APDD. F¨urjede/n Pat. und f¨urjede Behandlungsperiode wurde die Anzahl der Tage mit einer DP ¨uber den Erhebungszeitraum aggregiert. Wenn diese Zahl f¨ureine/n Pat. gr¨oßerNull war, wurde diese/r als DP-exponiert definiert, andernfalls lag keine DP vor.

3.2.3 Potentielle Wechselwirkungen (DDI)

F¨urdie Analyse der Verschreibungen, trotz Gefahr von potentiellen Wechselwirkun- gen (DDI) unterschiedlicher ATCs bzw. Wirkstoffe, wurden die Wechselwirkungs- ATC Codes pro relevantem ATC ermittelt, d.h. jeweils die ATCs, f¨urdie bei der Verschreibung in Kombination mit dem betrachteten ATC potentielle DDI bekannt sind. Hierbei wurden zwei unterschiedliche Vorgehensweisen verwendet. Zum einen wur- de ein automatisiertes Verfahren zur Bestimmung der DDI genutzt. Hierf¨urwurde der Austria-Codex des Apo-Verlags herangezogen [87]. Dort sind s¨amtliche DDI registriert und in die drei Kategorien a) leicht, b) mittel bis schwer und c) schwer eingeteilt. Eine schwere DDI (S.DDI) ist dabei definiert als Wechselwirkungsgefahr, die derart hoch ist, dass eine entsprechende Verschreibung (d.h. die Verschreibung der zugrundeliegenden ATC-Kombination) kontraindiziert ist. Zum anderen wur- den s¨amtliche potentielle Wechselwirkungsgefahren h¨andisch aus den Fachinforma- tionen der AGES herausgelesen [86]. Bei dieser Methode wurde nicht zwischen un- 74 terschiedlichen Schweregraden der DDI differenziert, sondern s¨amtliche DDI, die bei Verschreibung von Wirkstoffkombinationen auftreten k¨onnen,in Betracht gezogen. Auf diese Weise war es m¨oglich, die DDI zu ermitteln, auf die ein/eine Pat. un- ter Zuhilfenahme der Homepage der AGES zugreifen kann. Aus Kapazit¨atsgr¨unden wurden bei der ersten Methodik der DDI-Ermittlung ausschließlich die mittelschwe- ren (MS.DDI) und die S.DDI in die empirischen Analysen einbezogen. F¨urdie Identifikation der von DDI betroffenen Pat. wurde zun¨achst pro Diagnose- gruppe und f¨urjeden ATC der vordefinierten ATC-Liste die Menge an ATCs er- mittelt, mit der eine laut Fachinformation der AGES beschriebene Wechselwirkung besteht. Die Grundmenge wurde hierbei durch s¨amtliche Rezepte gebildet, die im Erhebungsjahr 2011 ¨uber den ATC x ausgestellt wurden. Mit Hilfe der jeweiligen APDD wurde die zeitliche Abdeckung einer Verschreibung des betreffenden ATCs gesch¨atzt.Eine Verschreibung trotz Gefahr von DDI liegt genau dann vor, wenn in die Abdeckungsperiode eines ATCs x eine Abdeckungsperiode eines ATCs y hinein- reicht bzw. sich vollst¨andig¨uberschneidet, f¨urden eine DDI mit dem betreffenden ATC x laut Fachinformation der AGES bekannt ist. Wie zur Bestimmung der DP wurden f¨urjede/n Pat. und f¨urjede Behandlungsperiode die Anzahl der Tage mit einer DDI ¨uber den Erhebungszeitraum aggregiert. Wenn diese Zahl f¨ureine/n Pat. gr¨oßerNull war, wurde diese/r als DDI-exponiert definiert, andernfalls lag keine DDI vor.

3.2.4 Sch¨atzungder Pr¨avalenzen von DP bzw. DDI

F¨urjeden ATC Code wurden die Pr¨avalenzen der DP bzw. DDI auf zwei unter- schiedlichen Wegen berechnet. Zum einen subjektbasiert ¨uber die Pr¨avalenz nach ” PatientInnen“ (PP). Hiermit ist eine Pr¨avalenz-Sch¨atzungder Mehrfachverschrei- bungen ¨uber die Anzahl der Pat. mit mindestens einer DP eines ATCs x gemeint. Zum anderen wurde die DP-Pr¨avalenz ¨uber die PatientInnen-Jahre“ (PJ) gesch¨atzt, ” was bedeutet, dass die Zahl der PJ mit DP des ATCs x durch die Gesamtzahl an PJ mit einer Verschreibung des jeweiligen ATCs dividiert worden ist. Demzufolge gibt die PP die Wahrscheinlichkeit an, dass ein/e Pat. einmal im gesam- ten Erhebungszeitraum von einer Mehrfachverschreibung betroffen ist. Die Pr¨avalenz nach PJ beschreibt hingegen die Wahrscheinlichkeit f¨ureine DP an einem zuf¨allig ausgew¨ahltenTag mit einer Verschreibung des jeweiligen ATCs. 75

3.2.5 Charakterisierung der Pat. und ArztInnen¨ mit DP bzw. DDI

F¨urdie ATC Codes mit den meisten DP bzw. (potentiell schwerwiegenden) DDI nach Anzahl/Anteil Pat. bzw. PJ wurden die betroffenen Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ n¨ahercharakterisiert. Zu diesem Zweck wurden Merkmalsauspr¨agungenvon zuvor festgelegten erkl¨arendenVariablen sowie logistische Regressionen herangezogen, um RF f¨urDP- und DDI-Verschreibungen zu ermitteln.

3.2.5.1 Ermittlung von Risikofaktoren: logistische Regressionen Mittels logistischer Regressionen der ATC Codes mit den h¨aufigstenDP bzw. S.DDI sollte der Einfluss erkl¨arenderVariablen auf die aus den Verschreibungsdaten her- ausgelesenen DP/DDI bestimmt und in Form von Odds ratios (OR) ausgegeben wer- den. Um die OR zu sch¨atzen,wurden sowohl uni- als auch multivariate Regressions- modelle verwendet. Das Auftreten von DP/DDI stellt hierbei eine bin¨areVariable dar, mit den Auspr¨agungen:0 – keine DP/DDI und 1 – DP/DDI existiert. Folgende Variablen flossen in die Utilisationsuntersuchungen von PUKO-BHD ein: Geschlecht (gesl), Alter (A, in Jahren sowie Dekaden), Rezeptgeb¨uhrenbefreiung (RB), Monat (in dem die jeweilige Verschreibung bzw. Rezepteinl¨osungerfolgte), Komedikatio- nen (basierend auf dem Second ATC-Level, s.u.), Gesamtzahl der VerschreiberInnen, VerschreiberInnen nach Fachgruppen (s.u.) sowie die Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen [42, 111]. Letztendlich konnten auf diese Weise die RF identifiziert werden, die bei der Entste- hung von DP/DDI die gr¨oßteRolle spielen. Zudem sollte deren Einfluss quantifiziert werden. Berechnet wurden jeweils die rohen und die adjustierten Effekte der Kova- riablen. Mit roh‘ ist der Effekt gemeint, den eine einzelne Variable auf das Outcome ’ aus¨ubt;bei den adjustierten‘ Analysen wird hingegen der Einfluss einer Variable in ’ Kombination mit s¨amtlichen betrachteten Variablen bestimmt. Um das attributionale Risiko (AR) anzugeben, das heißt den Anteil an den DP/DDI, der einem einzelnen RF zugeordnet werden kann, wurden die Pr¨avalenz des jeweili- gen RF (p) und das OR des multivariaten Regressionsmodells herangezogen, unter Verwendung der folgenden Gleichung 3.1 [7]:

p(OR − 1) AR = . (3.1) [p(OR − 1) + 1] 76

Weiterhin wurde bei den logistischen Regressionsmodellen zu den DP eine Unter- scheidung bei den Arzneimittelverschreibungen getroffen, und zwar zwischen freund- ’ schaftlichen‘- (FV) und nicht-freundschaftlichen‘-Verschreibungen (NFV) bzw. Ver- ’ schreiberInnen mit stark ¨uberlappendem Einzugsgebiet und VerschreiberInnen mit wenig ¨uberlappendem Einzugsgebiet. Diese Differenzierung wurde vorgenommen, um eine Ubersch¨atzungvon¨ DP zu vermeiden, die z.B. aufgrund von Urlaubsvertre- tungen, Praxiswechsel wegen der Pensionierung von ArztInnen¨ etc. zustande kom- men k¨onnten. F¨urdie DDI war eine derartige Differenzierung nicht notwenig, da es letztendlich keinen Unterschied macht, von wem die Verschreibung interagierender Pharmaka stammt. FV sind wie folgt definiert: F¨urjede/n VerschreiberIn wurde f¨urdas Jahr 2011 die Menge der VertragspartnerInnen (VerschreiberInnen) bestimmt, von der mindestens eine DP eines ATCs ausging. Anschließend wurden die F¨allevon DP als frei von ” DP“ klassifiziert, wenn zwischen zwei VerschreiberInnen eine empirisch messbare Beziehung bzw. Verbindung durch ihre Pat. bestand. Verbindung meint hier, dass mindestens 100 Pat. beide VertragspartnerInnen innerhalb eines Jahres aufsuchten. NFV stellen hingegen solche Verschreibungen dar, die nicht auf eine FV zur¨uck- zuf¨uhrensind – d.h. sie beinhalten s¨amtliche eingel¨ostenArzneimittelrezepte, wobei die Anzahl an Pat., die von beiden betrachteten VerschreiberInnen gemeinsam be- handelt wurden, kleiner als 100 ist.

Zum besseren Verst¨andnisder erkl¨arendenVariablen werden im Folgenden sowohl die Fachgruppenklassifikation, als auch die relevanten Komedikationen definiert.

3.2.5.2 Klassifikation der Fachgruppen in der Gesundheitsversorgung Der offiziell verwendete Fachgruppenschl¨usselnach Versorgungsbereichen, Fachge- bieten und Schwerpunkten der Gesundheitsversorgung, der vom HVB zur Verf¨ugung gestellt wurde, ist in Tabelle 2.1 angegeben. Die Bezeichnung Wahlarzt (WAH) bedeutet in diesem Zusammenhang, dass ein/e MedizinerIn eine Ordination bzw. Praxis er¨offnet,jedoch mit keiner Krankenkasse einen Vertrag erh¨alt[1]. Der ur- spr¨ungliche Fachgruppenschl¨usseldes HVB ist von Code 0 (Nichtklinische Son- derf¨acher) bis Code 99 (Sonstige Einrichtungen) durchnummeriert (insgesamt 76 Kategorien). In Tabelle 2.1 bezeichnet Code alt“ den urspr¨unglichen Fachgrup- ” 77 penschl¨usseldes HVB und Code neu“ den f¨urdie vorliegende Studie generierten ” Schl¨ussel,der im Folgenden beschrieben wird. Um die VerschreiberInnen, die f¨ur die DP bzw. die Verordnungen mit der Gefahr potentiell schwerer DDI im Zuge der Utilisationsuntersuchungen verant- wortlich sind, genauer charakterisieren zu k¨onnen(vgl. Abschnitte 4.2.5, S. 117ff und 4.3.5, S. 147ff), wurde die Klassifikation der Fachgruppen von urspr¨unglich 76 Kategorien auf vier Kategorien reduziert (nachfolgend als Code PUKO bezeichnet, vgl. Tabellen 3.1: Code neu und Tabelle 3.2). Demnach wird im Rahmen der Studie unterschieden zwischen den vier Fachgruppen: Praktische ArztInnen¨ (1), Internis- tInnen (2), Spital bzw. Krankenhaus (3) und Andere (4).

Tabelle 3.1: Fachgruppenschl¨usselnach Versorgungsbereichen, Fachgebieten und Schwerpunkten des HVB

Bezeichnung der Code Bezeichnung der Code Fachgruppe alt neu Fachgruppe alt neu Nichtklin. Sonderf¨acher 0 4 Labor, mikrobiolog.-serol. 55 4 Praktischer Arzt 1 1 Lungenkh. (WAH) 56 2 An¨asthesiologie 2 4 Neurologie u. Psychiatrie 57 4 Augenheilkunde 3 4 (WAH) Chirurgie 4 4 Orthop¨adieu. orthop. 58 4 Haut-und Geschlechtskh. 5 4 Chirurgie (WAH) Frauenheilkunde 6 4 Hausapotheke 59 4 u. Geburtshilfe Off.¨ Apotheke 60 4 Innere Medizin 7 2 Bandagist 61 4 Kinderheilkunde 8 2 Dentist 62 4 HNO-Krankh. 9 4 Physikotherapie, 63 4 Lungenkh. 10 2 Heilgymnastik Neurologie u. Psychiatrie 11 4 Heilmassage 64 4 Orthop¨adieu. orthop¨ad. 12 4 Krankentransport- 65 4 Chirurgie einrichtung Physikalische Medizin 13 4 Logop¨adie 66 4 Radiologie 14 4 Optiker 67 4 Unfallchirurgie 15 4 Orthop¨adieschuhmacher 68 4 Urologie 16 4 Orthop¨adietechnik 69 4 Zahn-, Mund-, Kiefer- 17 4 Hebamme 70 4 heilkunde Hauskrankenpflege 71 4 Neurochirurgie 18 4 Psychotherapie 72 4 FA f¨urNeurologie 19 4 klin. Psychologie 73 4 FA f¨urPsychiatrie 20 4 Psychotherapie u. klin. 74 4 FA f¨urPlastische 21 4 Psychologie Chirurgie Ergotherapie 75 4 FA f¨urKinderchirurgie 22 4 Physikalische Medizin (WAH) 76 4 FA f¨urmed. Radiologie- 25 4 Radiologie (WAH) 77 4 78

Bezeichnung der Code Bezeichnung der Code Fachgruppe alt neu Fachgruppe alt neu Diagnostik KA-station¨areu. ambu- 80 3 FA f¨urStrahlentherapie- 26 4 lante Behandlung Radioonkologie Urologie (WAH) 81 4 H¨orger¨ate 40 4 Labor, med. chem. 82 4 Praktischer Arzt (WAH) 41 1 KA – nur ambulante Behand- 83 3 An¨asthesiologie(WAH) 42 4 lung/Ambulatorium (WAH) Augenheilkunde (WAH) 43 4 Physikalisches Institut 84 4 Chirurgie (WAH) 44 4 (WAH) Haut- u. Geschlechtskh. 45 4 KA – nur ambulante Be- 85 3 (WAH) handlung/Ambulatorium Frauenheilkunde u. 46 4 Zahnambulatorium 86 4 Geburtshilfe (WAH) Hauseigene Ambulatorien 87 3 Innere Medizin (WAH) 47 2 Kur-, Genesungs-, 90 4 Kinderheilkunde (WAH) 48 2 Erholungsheime u.¨a. HNO-Kh. (WAH) 49 4 (station¨ar) Labor med. chem. 50 4 Kuranstalten (ambulant) 91 4 Labor, EEG 51 4 Uhrmacher 92 4 Labor, zytodiagnostisch 52 4 Kunstaugenerzeuger 93 4 Labor, histologisch 53 4 Sonstige Einrichtungen 99 4

Tabelle 3.2: Neuer Fachgruppenschl¨ussel(im Rahmen des Projekts PUKO-BHD)

Bezeichnung der Fachgruppe Code PUKO Praktische ArztInnen¨ 1 InternistInnen 2 Spital bzw. Krankenhaus 3 Andere 4

3.2.5.3 Komedikationen Im Rahmen des Projekts PUKO-BHD werden Komedikationen auf Basis des je- weiligen Second ATC-Levels (ATC2) bestimmt. Second ATC-Level meint, dass Ko- medikationen, beruhend auf dem dreistelligen ATC Code der WHO, Ber¨ucksichti- gung finden (Kodierung durch jeweils einen Buchstaben und zwei Ziffern). Die ATC2 werden herangezogen, um deren Einfl¨usseauf die DP/DDI zu bestimmen. Unter- schieden werden die sieben Komedikationen: A10 – Antidiabetika, C02 – andere An- tihypertensiva, C03 – Diuretika, C07 – Betablocker, C08 – Calciumkanal-Blocker, C09 – RAAS-Hemmer und C10 – Lipidsenker, vgl. Tabelle 3.3. 79

Tabelle 3.3: Komedikationen (im Rahmen des Projekts PUKO-BHD)

Second ATC-Level (ATC2) Bezeichnung A10 Antidiabetika C02 andere Antihypertensiva C03 Diuretika C07 Betablocker C08 Calciumkanal-Blocker (CCB) C09 RAAS-Hemmer C10 Lipidsenker 80

4 Ergebnisse

In diesem Kapitel der Dissertation sind die Ergebnisse der empirischen Untersuchun- gen zur Arzneimittelutilisation dargestellt und erl¨autert.In einem ersten Schritt er- folgt eine univariate Datenanalyse, in einem zweiten die Untersuchungen zu den DP und DDI mittels der Regressionsmodelle.

4.1 Univariate Datenanalyse

Zun¨achst wird der Datensatz beschrieben in Bezug auf Anzahl der Versicherten und Pat., Alters- und Geschlechtsverteilung der ¨osterreichischen Versichertenpopulati- on sowie Anzahl und Verteilung der Krankenhausaufenthalte. Im Anschluss daran werden Anzahl und Verteilung der insgesamt vorliegenden Rezepte bzw. Pr¨avalen- zen der drei betrachteten Krankheitsbilder (auch regionalspezifisch) sowie die ATC Codes mit den h¨aufigstenVerordnungen dargelegt. Diese beschreibende Statistik wurde exemplarisch f¨urdas Erhebungsjahr 2011 erstellt.

4.1.1 Darstellung von Versicherten- und Patientenpopulation

In der Abbildung 4.1 ist die Versichertenpopulation Osterreichs¨ (7.971.323 Personen, vgl. Abschnitt 3.2, S. 70) nach Alters- und Geschlechtsverteilung f¨urdas Jahr 2011 dargestellt. Die Versichertenpopulation ¨ahnelt sehr den Darstellungen der ¨osterrei- chischen Wohnbev¨olkerung, mit den typischen H¨aufungenbzw. Einschnitten der Geburtenjahrg¨angeder Vorkriegs- bzw. Nachkriegszeit, Babyboom-Generation, Pil- lenknick sowie deren Nachfolgegenerationen (vgl. hierzu bspw. [103]). Aufgrund die- ser Tatsachen zeigt sich die Bev¨olkerungspyramide urnen- bzw. pilzf¨ormig.Diese Urnenform ist typisch f¨ureine stabil schrumpfende bzw. ¨uberalterte Bev¨olkerung. Sie liegt darin begr¨undet,dass die Anzahl der Neugeborenen pro Jahr zur¨uckgeht, wohingegen die Sterblichkeit auf einem konstanten Niveau bleibt, sprich der Anteil alter Menschen an der Bev¨olkerung zunimmt [97, S. 95]. 81

M Alter W

95−99 90−94 85−90 80−84 75−79 70−74 65−69 60−64 55−59 50−54 45−49 40−44 35−39 30−34 25−29 20−24 15−19 10−14 5−9 0−4

10 5 0 0 5 10 % %

Abbildung 4.1: Versichertenpopulation Osterreichs¨ nach Alter und Geschlecht, 2011

In einem zweiten Schritt wird die Patientenpopulation Osterreichs¨ dargestellt, vgl. Abbildung 4.2, ebenfalls nach Alters- und Geschlechtsverteilung f¨urdas Jahr 2011. Patientenpopulation bedeutet in diesem Fall s¨amtliche sozialversicherte Personen, die im Erhebungsjahr 2011 mindestens ein Rezept zur Behandlung einer der drei chronischen Krankheiten HT, HL oder DM verschrieben bekamen bzw. einl¨osten.Es ist erkennbar, dass die Anzahl der betroffenen Personen stark mit dem Alter ansteigt und der Peak bei den m¨annlichen Pat. fr¨uhererreicht wird als bei den weiblichen. Das Maximum liegt bei den M¨annernin den Altersgruppen zwischen 60 und 74 Jahren und bei den Frauen zwischen 70 und 74 Jahren (jeweils ca. 15% Betroffene). Ab der Altersklasse der 75- bis 79j¨ahrigen nimmt die Anzahl der HypertonikerInnen, DiabetikerInnen und Hyperlipid¨amie-Pat. wieder ab, was auf die Sterblichkeit d.h. die mit dem Alter geringeren Bev¨olkerungszahlen zur¨uckzuf¨uhrenist – nicht etwa auf eine mit dem Alter r¨uckg¨angigeMorbidit¨at. 82

M Alter W

95−99 90−94 85−90 80−84 75−79 70−74 65−69 60−64 55−59 50−54 45−49 40−44 35−39 30−34 25−29 20−24 15−19 10−14 5−9 0−4

15 10 5 0 0 5 10 15 % %

Abbildung 4.2: Patientenpopulation Osterreichs¨ nach Alter und Geschlecht, 2011

4.1.2 Anzahl und Verteilung der Krankenhausaufenthalte

Im n¨achsten Schritt wurden die Entlassungsdiagnosen der Krankenhausaufenthalte untersucht und zun¨achst nach H¨aufigkeit gereiht. Dabei wurde der Aufenthalt als Untersuchungseinheit angesehen. Weiterhin wurde die H¨aufigkeit der interessieren- den Diagnosen HT, HL und DM nach Alter und Geschlecht der Pat. dargestellt (vgl. nachfolgenden Abschnitt 4.1.3). Die Diagnosen wurden aus s¨amtlichen bei einem Krankenhausaufenthalt angegebenen Entlassungsdiagnosen folgendermaßen definiert:

• HT: Vorliegen einer Diagnose aus der Menge I10 – essentielle (prim¨are)HT, I11 – hypertensive Herzkrankheit, I12 – hypertensive Nierenkrankheit, I13 – hypertensive Herz- und Nierenkrankheit und I15 – sekund¨areHT

• HL: Vorliegen der Diagnose E78 – St¨orungen des Lipoproteinstoffwechsels und sonstige Lipid¨amien 83

• DM: Vorliegen einer Diagnose aus der Menge E10 – Typ 1 DM, E11 – Typ 2 DM, E12 – DM in Verbindung mit Fehl- oder Mangelern¨ahrung, E13 – sonstiger n¨aher bezeichneter DM, E14 – nicht n¨aherbezeichneter DM; zur Typ 1/Typ 2 DM-Unterscheidung wurden die Daten getrennt nach E10 bzw. E11 bis E14 ausgewertet.

Zur Klassifizierung der drei Krankheitsbilder im ICD 10-System – internationales statistisches Klassifikationssystem der Krankheiten und verwandter Gesundheits- probleme – vgl. [24]. Die H¨aufigkeiten dieser Sammeldiagnosen wurden sodann auf die Anzahl der Versicherten mit dem jeweiligen Alter und Geschlecht bezogen. Da pro Krankenhausaufenthalt auch die Dauer bekannt ist, konnten auch die durch- schnittlichen Krankenhausaufenthaltstage mit der betreffenden Diagnose pro Jahr und Versicherten berechnet werden. Letztendlich war es auch m¨oglich, regionale Un- terschiede in der Pr¨avalenz der Diagnosen, bezogen auf die jeweils regionalspezifische Anzahl an Krankenhausaufenthalten, darzustellen (vgl. Abschnitt 4.1.3).

In der nachfolgenden Tabelle 4.1 ist die Rangreihung der zwanzig h¨aufigstenKran- kenhaus-Entlassungsdiagnosen f¨urden Erhebungszeitraum aufgelistet. Es ist erkenn- bar, dass I10, die essentielle (prim¨are)HT sowohl bei den M¨annernals auch bei den Frauen die h¨aufigsteEntlassungsdiagnose darstellt (insgesamt 510.532 F¨alle).Am zweith¨aufigstenist die chronische isch¨amische Herzkrankheit (I25, 179.787 F¨alle), gefolgt von E78 – St¨orungendes Lp-Stoffwechsels, und E11 – nicht prim¨arinsulin- abh¨angigerDM (Typ 2 DM), mit 168.076 bzw. 157.365 F¨allen,die bei der Entlassung aus dem Krankenhaus registriert wurden. D.h. die im Rahmen der Utilisationsstudie betrachteten Krankheitsbilder HT, HL und DM liegen bzgl. der Entlassungsdiagno- sen auf den R¨angeneins, drei und vier. 84

Tabelle 4.1: Ranking der 20 h¨aufigstenDiagnosen

ICD 10- Anzahl der M¨anner Frauen Diagnose Code Aufenthalte I10 510.532 239.058 271.474 Essentielle (prim¨are)Hypertonie I25 179.787 109.121 70.666 Chronische isch¨amische Herzkrankheit E78 168.076 89.472 78.604 St¨orungendes Lipoproteinstoffwechsels und sonstige Lipid¨amie E11 157.365 82.036 75.329 Nicht prim¨arinsulinabh¨angiger Diabetes Mellitus (Typ II DM) I48 141.212 69.227 71.985 Vorhofflattern und Vorhofflimmern U99 133.467 65.876 67.591 Sonstige Ursachen exogener Noxen U29 128.678 62.071 66.607 Sonstiger Unfall im privaten Bereich J44 100.300 59.619 40.681 Sonstige Chronische Obstruktive Lungenkrankheit M54 92.442 35.135 57.307 R¨uckenschmerzen E66 82.964 39.369 43.595 Adipositas H25 80.574 32.403 48.171 Cataracta Senilis N18 76.829 40.009 36.820 Chronische Niereninsuffizienz F32 72.278 22.856 49.422 Depressive Episode N39 70.858 18.808 52.050 Sonstige Krankheiten des Harnsystems I50 67.168 31.273 35.895 Herzinsuffizienz M81 63.218 10.176 53.042 Osteoporose ohne pathologische Fraktur C50 57.734 482 57.252 Brustkrebs F10 50.309 36.450 13.859 Psychische und Verhaltensst¨orungen durch Alkohol O80 50.066 0 50.066 Spontangeburt eines Einlings N40 34.658 34.658 0 Prostatahyperplasie

4.1.3 Pr¨avalenzen der drei betrachteten Krankheitsbilder

Dieser Unterabschnitt besch¨aftigt sich mit der H¨aufigkeit der Verschreibung der ein- zelnen ATC Codes f¨urdas Erhebungsjahr 2011, aus denen auf die Pr¨avalenz von HT, HL bzw. DM r¨uckgeschlossen werden kann. So wurde aufgrund der Krankenhausauf- enthaltsdaten und der jeweiligen ATC-Liste die Pr¨avalenz der drei Krankheitsbilder in der ¨osterreichischen Versichertenpopulation ermittelt. Hierbei wurde die Pr¨ava- lenz erneut f¨urGeschlecht und Altersstufen in Form von Jahreskohorten und f¨urdas Erhebungsjahr 2011 getrennt berechnet und graphisch dargestellt. Dabei erfolgt die Darstellung zum einen jeweils f¨urganz Osterreich,¨ zum anderen regional.

Pr¨avalenz der HT Zun¨achst wird die HT-Pr¨avalenz betrachtet. Abbildung 4.3 zeigt die Anzahl der 85

Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht bezogen auf HT f¨urdas Jahr 2011. Dar¨uber hinaus liefert die Abbildung 4.4 diese Informationen pro versicherter Person. Schließlich sind in den Abbildungen 4.5 und 4.6 die Pr¨avalenzen nach ver- schriebenen ATC Codes dargestellt. Hier ist die Gesamt-HT-Pr¨avalenz nach Alter in Jahren der Pr¨avalenz nach Altersklassen gegen¨ubergestellt. Insgesamt wurden im Erhebungsjahr ca. 1,6 Mio. Pat. mit Antihypertensiva behan- delt. Anhand der Kurvenverl¨aufeist erkennbar, dass sowohl die Krankenhausaufent- halts- als auch die Verschreibungsdaten die HT-Pr¨avalenz in ¨ahnlicher Form wider- spiegeln. Die H¨aufigkeit der behandelten HT steigt erwartungsgem¨aßmit dem Alter kontinuierlich an. Anhand der verschriebenen ATC Codes gemessen erreicht die HT-Pr¨avalenz bei M¨annernmit etwa 62 Jahren, bei Frauen mit etwa 68 Jahren die 50%-Marke bzw. ¨uberschreitet diese bei beiden Geschlechtern in der Altersgruppe der 60- bis 74j¨ahrigen.Der Gipfel der HypertonikerInnen liegt sowohl bei den Frauen als auch bei den M¨annernbei einem Alter von etwa 80 Jahren. Es ist erkennbar, dass im Jahre 2011 von den 80j¨ahrigenca. 70% mit Antihypertensiva behandelt wurden – mit anderen Worten heißt das, im Jahr 2011 l¨ostenca. zwei Drittel der Personen mindestens ein Rezept f¨urein Bluthochdruckmittel ein. 86

Männer 10000 Frauen 8000 6000 4000 2000 Anzahl der Krankenhausaufenthalte 0

0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.3: Anzahl der Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht f¨ur HT, 2011

0.5 Männer Frauen 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Anzahl der Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person Anzahl der Krankenhausaufenthalte 0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.4: Anzahl Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person f¨urHT, 2011 87

0.8 Männer Frauen 0.6 0.4 0.2 Anteil Personen mit Verschreibungen Anteil Personen 0.0

0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.5: Pr¨avalenz nach verschriebenen ATCs f¨urHT, 2011

70 Männer 80−85 J. Frauen 60 70−75 J. 50

40 60−65 J. 30

20 50−55 J. Hypertonie−Prävalenz (%) Hypertonie−Prävalenz 10 40−45 J. 0

2007 2008 2009 2010 2011 2012

Jahr

Abbildung 4.6: Pr¨avalenz nach Altersklassen und verschriebenen ATCs f¨urHT, 2007- 2012 88

Anhand der Abbildung 4.6, welche die Pr¨avalenz der HT nach Altersklassen zeigt, ist erkennbar, dass ab dem Jahr 2008 von den Menschen mittleren Alters (40 bis 65 Jahre) mehr M¨annerals Frauen von einem behandlungsbed¨urftigenHypertonus betroffen waren. Diese Differenz hat im Zeitverlauf gesehen zugenommen. So war bspw. in der Gruppe der 50- bis 55j¨ahrigenim Jahr 2008 kein geschlechtsspezifi- scher Unterschied erkennbar (HT-Pr¨avalenz von ca. 18% sowohl f¨urdie M¨anner als auch f¨urdie Frauen), wohingegen f¨urdas Jahr 2011 eine Differenz von etwa 3% ermittelt werden konnte (HT-Pr¨avalenz: M¨annerca. 20% vs. Frauen ca. 17%). F¨ur die Gruppe der 60- bis 65j¨ahrigenist diese Differenz im Jahr 2011 mit etwa 4% am gr¨oßten(HT-Pr¨avalenz: M¨annerca. 41% vs. Frauen ca. 37%). In der Alterskategorie der 80- bis 85j¨ahrigenergibt sich ein anderes Bild. Hier ist der Anteil der Frauen mit mindestens einer HT-Verschreibung gr¨oßerals der der M¨anner(Differenz von ca. 4% ab dem Jahr 2008), was allerdings auf die h¨ohere Lebenserwartung der Frauen zur¨uckzuf¨uhrenist. Die Abbildungen 4.7 a) bis c) stellen die regionale Verteilung der HT-Pr¨avalenz im Zeitverlauf f¨urdie Jahre 2009 bis 2011 f¨urganz Osterreich¨ dar. F¨urjeden Wohn- bezirk wurde f¨urdie Jahre 2009 bis 2011 der Anteil der ATC Codes mit einer HT- Verschreibung an allen in diesem Zeitraum verschriebenen ATC Codes berechnet und dargestellt. Der ¨osterreichweite Anteilswert liegt hier zwischen 20,8% (2011) und 22,2% (2010). Es ist f¨uralle drei betrachteten Erhebungsjahre ein deutliches Ost-West-Gef¨allezu erkennen. 89

(a) 2009

(b) 2010

(c) 2011

Abbildung 4.7: Darstellung der regionalen Verteilung nach verschriebenen ATCs f¨ur HT, 2009-2011 90

Pr¨avalenz der HL Nachfolgend sind die Ergebnisse zur Pr¨avalenz der HL anhand der Krankenhausauf- enthalts- und der Verschreibungsdaten erl¨autert.Abbildung 4.8 zeigt die Anzahl der Krankenhausaufenthalte bezogen auf HL nach Alter und Geschlecht f¨urdas Jahr 2011. Dar¨uber hinaus liefert die Abbildung 4.9 diese Informationen pro versicherter Person. Schließlich sind in den Abbildungen 4.10 und 4.11 die H¨aufigkeiten nach ATC Codes dargestellt. Hier erfolgt die Betrachtung erneut insgesamt und getrennt nach Altersklassen.

4000 Männer Frauen 3000 2000 1000 Anzahl der Krankenhausaufenthalte 0

0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.8: Anzahl der Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht f¨ur HL, 2011

Im Jahr 2011 wurden insgesamt ca. 0,8 Mio. Pat. lipidsenkende Arzneimittel ver- schrieben. Die Pr¨avalenz der behandelten HL ist bei M¨annerngenerell h¨oherals bei Frauen. Bei den 75j¨ahrigenwird ungef¨ahrein Anteil von 43% (M¨anner)bzw. 31,5% (Frauen) erreicht. 91

0.10 Männer Frauen 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00

Anzahl der Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person Anzahl der Krankenhausaufenthalte 0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.9: Anzahl Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person f¨urHL, 2011

0.4 Männer Frauen 0.3 0.2 0.1 Anteil Personen mit Verschreibungen Anteil Personen 0.0

0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.10: Pr¨avalenz nach verschriebenen ATCs f¨urHL, 2011 92

Männer

30 Frauen 70−75 J.

25 80−85 J. 20 60−65 J. 15 10

Hyperlipidämie−Prävalenz (%) Hyperlipidämie−Prävalenz 50−55 J. 5

40−45 J. 0

2007 2008 2009 2010 2011 2012

Jahr

Abbildung 4.11: Pr¨avalenz nach Altersklassen und verschriebenen ATCs f¨urHL, 2007-2012

Anhand der Abbildung 4.11 zu den geschlechtsspezifischen HL-Verschreibungen nach Altersklassen zeigt sich in allen betrachteten Altersgruppen eine h¨ohereHL-Pr¨ava- lenz f¨urM¨annerals f¨urFrauen. Diese Differenz hat im Zeitverlauf zugenommen und war f¨urdie Gruppe der 50- bis 55j¨ahrigenim Jahr 2011 am gr¨oßten.So lag der Anteil der pharmakologisch gegen HL behandelten M¨annerhier bei ca. 12%, wohingegen bei den Frauen eine HL-Pr¨avalenz von ca. 7% festgestellt wurde. F¨urdie folgenden Abbildungen 4.12 a) bis c) wurde, wie bei der Darstellung f¨ur HT, f¨urdie Jahre 2009 bis 2011 f¨urjeden Wohnbezirk der Pat. der Anteil der ATC Codes mit einer HL-Verschreibung an allen verschriebenen ATCs berechnet und dar- gestellt. Der ¨osterreichweite Anteilswert liegt hier zwischen 9,0% (2009) und 9,9% (2010). Hier ist das Ost-West-Gef¨alle,das sich bei Analyse der HT-Daten zeigte, nicht eindeutig zu erkennen, vielmehr ergibt sich eine H¨aufung im Osten Oster-¨ reichs, die sich vom Norden bis zum S¨udendurchzieht, sowie eine Auff¨alligkeit ganz im Westen des Landes. Im Jahr 2009 war diese Spitze im Westen am ausgepr¨agtesten und nahm mit der Zeit ab, bis sie im Jahre 2011 bei 9 bis 11% lag (im Gegensatz zu etwa 11 bis 13% im Jahre 2009). 93

(a) 2009

(b) 2010

(c) 2011

Abbildung 4.12: Darstellung der regionalen Verteilung nach verschriebenen ATCs f¨urHL, 2009-2011 94

Pr¨avalenz des Typ 2 DM F¨urden Typ 2 DM ergeben sich die nachfolgend erl¨autertenPr¨avalenzen. Abbildung 4.13 zeigt die Anzahl der Krankenhausaufenthalte bezogen auf Typ 2 DM nach Alter und Geschlecht f¨urdas Jahr 2011. Dar¨uber hinaus liefert die Abbildung 4.14 diese Informationen pro versicherter Person. Schließlich sind in den Abbildungen 4.15 und 4.16 die H¨aufigkeiten nach verschriebenen ATC Codes f¨urDM dargestellt (insgesamt und nach Altersklassen). Die Diabetes-Pr¨avalenz (insgesamt 359.886 behandelte Pat. in 2011) steigt ebenfalls mit dem Alter an. Sie erreicht bei 75j¨ahrigenM¨annernMaximalwerte um die 16% und bei 75j¨ahrigenFrauen von etwa 14%, so dass auch hier erkennbar ist, dass der Anteil der m¨annlichen Versicherten mit behandeltem Typ 2 DM h¨oherliegt als der der weiblichen.

5000 Männer Frauen 4000 3000 2000 1000 Anzahl der Krankenhausaufenthalte 0

0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.13: Anzahl der Krankenhausaufenthalte nach Alter und Geschlecht f¨ur DM, 2011 95

Männer

0.15 Frauen 0.10 0.05 0.00

Anzahl der Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person Anzahl der Krankenhausaufenthalte 0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.14: Anzahl Krankenhausaufenthalte pro versicherter Person f¨urDM, 2011

0.20 Männer Frauen 0.15 0.10 0.05 Anteil Personen mit Verschreibungen Anteil Personen 0.00

0 20 40 60 80 100

Alter (in Jahren)

Abbildung 4.15: Pr¨avalenz nach verschriebenen ATCs f¨urDM, 2011 96

Männer 15 Frauen 80−85 J. 70−75 J. 10

60−65 J. 5

Diabetes−Prävalenz (%) Diabetes−Prävalenz 50−55 J.

40−45 J. 0

2007 2008 2009 2010 2011 2012

Jahr

Abbildung 4.16: Pr¨avalenz nach Altersklassen und verschriebenen ATCs f¨urDM, 2007-2012

Abbildung 4.16 zeigt, wie bereits bei der geschlechtsspezifischen HL-Pr¨avalenz er- kennbar war, dass f¨urdie M¨anneraller betrachteter Altersklassen ein h¨ohererAn- teil mit einem pharmakologisch behandelten DM ermittelt werden konnte. Der ge- schlechtsspezifische Unterschied bzgl. der DM-Pr¨avalenz nahm auch hier im Zeit- verlauf zu (vgl. bspw. die Gruppe der 50- bis 55j¨ahrigen:ca. 1,5% in 2008 bis hin zu ca. 3% im Jahr 2011). Der gr¨oßteUnterschied konnte f¨urdie Gruppe der 60- bis 65j¨ahrigenermittelt werden. F¨urdiese Altersklasse lag die Differenz der geschlechts- spezifischen DM-Pr¨avalenz im Jahr 2011 bei ca. 4%; d.h. ca. 8% bei den Frauen vs. ca. 12% bei den M¨annern). Im Folgenden wurde nun auch f¨urdas Krankheitsbild DM (Erhebungsjahre 2009 bis 2011) f¨urjeden Wohnbezirk der Pat. der Anteil der ATC Codes mit einer DM- Verschreibung an allen verschriebenen ATCs berechnet und dargestellt (Abbildun- gen 4.17 a) bis c)). Der ¨osterreichweite Anteilswert ergibt sich hier als 4,3% in 2009 bzw. 4,6% in 2010. Es ist ein starkes Ost-West-Gef¨alleersichtlich, das – wie be- reits f¨urdie HL-Verschreibungen beobachtet werden konnte – im Laufe der Zeit r¨uckg¨angigwar (mehr als 6% im Jahre 2009 bis hin zu 4 bis 5% im Jahre 2011). 97

(a) 2009

(b) 2010

(c) 2011

Abbildung 4.17: Darstellung der regionalen Verteilung nach verschriebenen ATCs f¨urDM, 2009-2011 98

4.1.4 ATC Codes bzw. Wirkstoffe mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨ur 2011

Nachfolgend werden Anzahl und Verteilung der insgesamt vorliegenden Rezepte f¨ur das Jahr 2011 mit Hilfe der ATC Codes getrennt nach den drei betrachteten chroni- schen Krankheitsbildern dargestellt. F¨urjeden in der ATC-Liste aufgef¨uhrtenATC Code wurde die H¨aufigkeit der Verschreibung (d.h. Personen, die den ATC zumin- dest einmal im Erhebungsjahr verschrieben bekamen) ermittelt. Die ATCs wurden nach der Verschreibungsh¨aufigkeit gereiht und graphisch dargestellt.

Am h¨aufigsten verordnete ATC Codes f¨urHT Bezogen auf die Diagnose HT sind die am h¨aufigstenverwendeten ATC Codes in 2011 der CCB Amlodipin (C08CA01) mit ca. 300.000 behandelten Pat., der Be- tablocker Practolol (C07AB07) mit ca. 270.000 Pat. sowie die ACE-Hemmer Li- sinopril (C09AA03) und Lisinopril in Kombination mit Diuretika (C09BA03) (ca. 190.000 bzw. 180.000 Pat.). Eine Ubersicht¨ ¨uber die am h¨aufigstenverschriebenen HT-Wirkstoffe ist in der Abbildung 4.18 dargestellt. 300 250 200 150 100 50 0

Anzahl Pat. mit mind. einer Verschreibung (in Tsd.) mit mind. einer Verschreibung Anzahl Pat. C08CA01 C07AB07 C09AA03 C09BA03 C09AA02 C09AA05 C07AB12 C03CA01 C09BA02 C07AG02

ATC

Abbildung 4.18: ATCs mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨urHT, 2011 99

Am h¨aufigsten verordnete ATC Codes f¨urHL Mittel der Wahl f¨urdie Behandlung von HL stellen die Statine dar (vgl. Abschnitt 1.3.2.1, S. 54). Wie Abbildung 4.19 zeigt, ist das mit Abstand am h¨aufigstenver- schriebene Pharmakon gegen HL Simvastatin (C10AA01) mit ¨uber 500.000 behan- delten Pat. in 2011; gefolgt von Atorvastatin (C10AA05) mit ca. 76.000 thera- pierten Pat., Fluvastatin (C10AA04), Rosuvastatin (C10AA07) sowie Pravastatin (C10AA03). 500 400 300 200 100 0

Anzahl Pat. mit mind. einer Verschreibung (in Tsd.) mit mind. einer Verschreibung Anzahl Pat. C10AA01 C10AA05 C10AA04 C10AA07 C10AA03 C10AB02 C10BA02 C10AB05 C10AX09 C10AD52

ATC

Abbildung 4.19: ATCs mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨urHL, 2011

Am h¨aufigsten verordnete ATC Codes f¨urDM Bei den Pr¨aparatenzur Therapie des Typ 2 DM sind in 2011 die beiden am h¨aufig- sten verordneten Arzneimittel die OAD Metformin (A10BA02) mit ca. 210.000 Pat. und Gliclazid (A10BB09) mit ca. 90.000 Pat., vgl. Abbildung 4.20. Dahinter liegen die Wirkstoffe Glimepirid (A10BB12), Insulin aspart i.,f.a. (A10AD05) und Metfor- min in Kombination mit Sitagliptin (A10BD07). 100 200 150 100 50 0

Anzahl Pat. mit mind. einer Verschreibung (in Tsd.) mit mind. einer Verschreibung Anzahl Pat. A10BA02 A10BB09 A10BB12 A10AD05 A10BD07 A10AC01 A10AB05 A10BG03 A10AE04 A10BH01

ATC

Abbildung 4.20: ATCs mit den h¨aufigstenVerordnungen f¨urDM, 2011

4.2 Mehrfachverordnungen (DP)

In diesem Abschnitt sind die Ergebnisse zu den DP-Untersuchungen f¨urHT, HL und DM dargestellt und erl¨autert.Zuerst wird auf die Mehrfachverschreibungen hinsichtlich Anzahl bzw. Anteil der ATC Codes eingegangen. Im Anschluss daran werden die DP nach Pat. (auch geschlechtsspezifisch) und nach PatientInnen-Jahren (PJ) (Def. vgl. Abschnitt 3.2.4, S. 74) erl¨autert.In einem weiteren Schritt erfolgt die Darstellung der ATC Codes mit den h¨aufigstenDP f¨ur2011, bevor die Pat. und Arz-¨ tInnen, die im gr¨oßtenMaße von den Doppelverschreibungen betroffen sind, mittels der Verteilung von Pat.-Charakteristika sowie Regressionsanalysen zur Ermittlung der RF n¨aherbeschrieben werden.

4.2.1 DP nach Anzahl bzw. Anteil der ATC Codes

Im Folgenden werden die Ergebnisse zu den DP ¨uber alle ATC Codes nach Anzahl bzw. Anteil dargelegt, jeweils f¨urdie Erhebungsjahre 2009 bis 2011 und pro Diagno- segruppe. Gegen¨ubergestellt werden in Tabelle 4.2 die Gesamtzahl an verschriebenen ATCs sowie die absolute und relative Anzahl an ATCs mit DP. 101

Tabelle 4.2: DP (abs. und rel.) ¨uber alle ATCs, 2009-2011

Diagnose Jahr verschriebene verschriebene ATCs ATCs mit DP abs. abs. rel.(%) 2009 83 78 94,0 HT 2010 86 81 94,2 2011 88 84 95,5 2009 16 15 93,8 HL 2010 16 16 100 2011 16 16 100 2009 27 26 96,3 DM 2010 28 28 100 2011 29 28 96,6

Es ist erkennbar, dass sowohl die Gesamtzahl der verschriebenen ATCs pro Diagno- segruppe als auch die absolute Anzahl an verschriebenen ATCs mit DP im Zeit- verlauf leicht ansteigen. Dies gilt f¨uralle drei Diagnosegruppen (HT, HL und DM). F¨urHT liegt die absolute Anzahl an verschriebenen Wirkstoffen bzw. Wirkstoff- kombinationen im Mittel bei 85,7. Davon wiederum wurden im Mittel 81 ATCs mehrfach verschrieben, was einem relativen Anteil von etwa 94,5% entspricht. D.h. dass lediglich f¨urca. 5,5% der in 2009 bis 2011 verschriebenen Antihypertensiva keine DP vorlagen. F¨urdie lipidsenkenden Mittel ergibt sich ein ¨ahnliches Bild. Von den insgesamt 16 ATCs wurden im Mittel 15,7 mehrfach verschrieben (relativer Anteil 97,9%). Bezogen auf die Antidiabetika liegen die relativen Werte etwas niedri- ger. Zwischen 2009 und 2011 wurden durchschnittlich insgesamt 28 unterschiedliche DM-Wirkstoffe bzw. -Wirkstoffkombinationen verschrieben, davon im Mittel 27,3 mehrfach, was einem Anteil von 88,6% entspricht. Folglich ist der Anteil an ATC Codes ohne DP f¨urdie Gruppe der Lipidsenker am niedrigsten (im Mittel 2,1%) und f¨urdie Antidiabetika am h¨ochsten (im Mittel 11,2%).

4.2.2 DP nach Anzahl bzw. Anteil an Pat. und PJ

Zun¨achst wurde die Anzahl an Pat. bzw. PJ mit DP pro Diagnosegruppe bestimmt, vgl. Tabelle 4.3. Es ist erkennbar, dass sowohl die Pat.-Zahlen, die absoluten Zahlen der DP-exponierten Pat. als auch die der PJ im Zeitverlauf leicht angestiegen sind. So konnten bspw. in 2009 von den insgesamt etwa 1,6 Mio. HypertonikerInnen ca. 102

184.000 Pat. mit mind. einer DP ermittelt werden; in 2011 lag diese Zahl bereits bei ca. 192.000, was einem Anteil von 11,3 bzw. 11,5% entspricht. Bei den Pat. mit HL ist die Zahl der Betroffenen von ca. 65.000 (9,4%) auf ca. 75.000 (9,6%) gestiegen; bei den DiabetikerInnen von etwa 31.000 (9,4%) auf ca. 34.000 (9,5%). F¨urHT wurden von den insgesamt ca. 1,5 Mio. HT-PJ f¨ur2009 ca. 12.000 PJ mit DP ermittelt (0,8%). Diese Zahl stieg bis 2011 absolut gesehen auf ca. 12.300 (0,8%). Bzgl. HL waren in 2009 ca. 4.200 PJ DP-exponiert; im Jahr 2011 mehr als 4.800 (1,1 bzw. 1,0%). F¨urDM stieg die Zahl der von DP betroffenen PJ im betrachteten Zeitraum von 1.679 auf 1.726. Relativ gesehen waren die Anteile der PJ mit DP konstant (HT: 0,8%) bzw. leicht r¨uckl¨aufig(HL: 1,1 auf 1,0%; DM: 0,7 auf 0,6%).

Tabelle 4.3: DP nach Anzahl und Anteil Pat. bzw. PJ f¨urHT, HL, DM, 2009-2011

Diagn. Jahr Anzahl Pat. Anzahl PJ gesamt mit DP gesamt mit DP abs. abs. rel.(%) abs. abs. rel.(%) 2009 1.620.366 183.658 11,3 1.452.100 12.004 0,8 HT 2010 1.669.529 190.523 11,4 1.555.131 11.960 0,8 2011 1.672.795 191.943 11,5 1.584.275 12.258 0,8 2009 690.028 64.848 9,4 399.823 4.218 1,1 HL 2010 742.096 70.430 9,5 449.113 4.562 1,0 2011 777.345 74.532 9,6 476.598 4.841 1,0 2009 332.761 31.244 9,4 239.719 1.679 0,7 DM 2010 348.990 32.770 9,4 262.700 1.685 0,6 2011 359.907 34.047 9,5 275.593 1.726 0,6

Die Abbildungen 4.21 bis 4.23 stellen die relativen H¨aufigkeiten der DP mit Hilfe von Histogrammen graphisch dar – erneut pro Diagnosegruppe und f¨urdie Erhebungs- jahre 2009 bis 2011. Anhand dessen lassen sich die zuvor beschriebenen mittleren DP-Pr¨avalenzen (nach Anteil an Pat. bzw. PJ) visualisieren. 103

(a) DP nach Pat. (b) DP nach PJ

Abbildung 4.21: Anteil an Pat. bzw. PJ mit DP ¨uber alle ATCs f¨urHT, 2009-2011

(a) DP nach Pat. (b) DP nach PJ

Abbildung 4.22: Anteil an Pat. bzw. PJ mit DP ¨uber alle ATCs f¨urHL, 2009-2011 104

(a) DP nach Pat. (b) DP nach PJ

Abbildung 4.23: Anteil an Pat. bzw. PJ mit DP ¨uber alle ATCs f¨urDM, 2009-2011

4.2.3 DP nach Geschlecht

In diesem Unterabschnitt werden die DP geschlechtsspezifisch nach Anzahl Pat. und PJ ¨uber alle ATC Codes dargestellt und erl¨autert(Erhebungsjahre 2009 bis 2011). Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4.4 und in den Abbildungen 4.24 und 4.25 darge- stellt. Zuerst werden die DP nach Pat. betrachtet, sowohl absolut als auch relativ. Demnach ist absolut gesehen f¨urdie Diagnose HT ein deutlicher geschlechtsspe- zifischer Unterschied erkennbar. Bei den Frauen liegt die DP-Exposition im Mittel etwa bei 103.536 Pat., w¨ahrendim gleichen Zeitraum durchschnittlich in etwa 85.173 M¨annerderartigen Doppelverschreibungen ausgesetzt waren. Erneut zeigt sich f¨ur die anderen beiden Diagnosegruppen HL und DM diesbez¨uglich kaum ein Unter- schied (HL: im Mittel ca. 36.869 m¨annliche Pat., ca. 33.067 weibliche Pat.; DM: ca. 17.314 m¨annliche Pat., ca. 15.373 weibliche Pat. mit DP-Exposition). Relativ gesehen zeigt sich f¨urkeines der drei Krankheitsbilder ein signifikanter geschlechts- spezifischer Unterschied. 105 2009 20102009 2011 2010 2011 abs. abs. rel.(%) abs. abs. rel.(%) abs.abs. abs. abs. rel.(%) rel.(%) abs. abs. rel.(%) abs. abs. rel.(%) gesamt mit DP gesamt mit DP gesamtgesamt mit DP mit DP gesamt mit DP gesamt mit DP Tabelle 4.4: DP nach Geschlecht und Anzahl Pat. bzw. PJ f¨urHT, HL, DM, 2009-2011 HLHL M W 343.413 346.615 33.861 30.987 9,9 8,9 371.485HL 370.611 37.297HL 33.133 10,0 8,9 390.981 M 39.450 386.364 W 35.082 10,1 200.218 199.605 9,1 2.222 1.996 1,1 1,0 228.619 220.494 2.423 2.139 1,1 1,0 243.684 232.914 2.583 2.259 1,1 1,0 HTHT M W 718.757 901.609 81.866 101.792 11,4 11,3 749.257HT 920.272 86.165 104.359HT 11,5 11,3 758.120 914.675 104.456 87.487 M W 11,4 11,5 644.576 807.524 5.543 6.460 0,9 0,8 705.470 849.661 5.503 6.457 0,8 0,8 724.438 859.837 5.723 6.535 0,8 0,8 DMDM M W 168.967 163.794 16.322 14.922 9,7 9,1 178.781DM 170.209 17.485DM 15.285 9,8 9,0 185.419 M 174.488 18.134 W 15.913 122.762 9,8 116.957 9,1 884 795 0,7 0,7 137.335 125.365 920 765 0,7 0,6 145.598 129.995 976 793 0,7 0,6 Diagnosegruppe Geschlecht Anzahl Pat. Anzahl Pat.Diagnosegruppe Geschlecht Anzahl PJ Anzahl Pat. Anzahl PJ Anzahl PJ 106 90000

HT Männer

70000 HT Frauen HL Männer HL Frauen DM Männer

50000 DM Frauen Anzahl Pat. mit mind. einer DP Anzahl Pat. 30000 10000 2009 2010 2011

Jahr

Abbildung 4.24: DP nach Geschlecht und Anzahl Pat. f¨urHT, HL, DM, 2009-2011

Anhand der Ergebnisse f¨urdie geschlechtsspezifischen DP nach Anzahl PJ ist ¨ahnlich wie zuvor bei der Analyse der geschlechtsspezifischen DP nach Anzahl Pat. absolut gesehen ein deutlicher Unterschied bzgl. der DP-exponierten HT-PJ zu erkennen. Die Anzahl der PJ, in denen Frauen zwischen 2009 und 2011 mindestens eine DP in Form blutdrucksenkender Arzneimittel bekamen, ist mit ca. 6.460 PJ in 2009, 6.457 PJ bzw. 6.535 PJ in 2010 bzw. 2011 wesentlich h¨oherals die der M¨anner (ca. 5.543 PJ in 2009, 5.503 PJ in 2010 und 5.723 PJ in 2011). Relativ gesehen ist der Unterschied sehr gering (0,03%). Ein anderes Bild ergibt sich f¨urdie absolute Anzahl an PJ mit DP f¨urdie anderen beiden Diagnosegruppen (HL und DM). Die absolute Anzahl ist f¨urdie Frauen geringer als f¨urdie M¨anner(vgl. Abbildung 4.25). Relativ gesehen ergibt sich jedoch kein signifikanter Unterschied (im Mittel jeweils ca. 0,1%). 107 6500 5500

HT Männer 4500 HT Frauen HL Männer HL Frauen 3500 DM Männer DM Frauen 2500 Anzahl PJ mit mind. einer DP 1500 500

2009 2010 2011

Jahr

Abbildung 4.25: DP nach Geschlecht und Anzahl PJ f¨urHT, HL, DM, 2009-2011

4.2.4 ATC Codes mit den h¨aufigstenDP f¨ur2011

In diesem Unterabschnitt werden die DP bez¨uglich der einzelnen Wirkstoffe bzw. Wirkstoff-Kombinationen n¨aheruntersucht. Zu diesem Zweck wurden f¨urjede der drei Diagnosegruppen die ATC Codes mit den h¨aufigstenDP f¨ur2011 ermittelt, d.h. diejenigen Wirkstoffe, die im Erhebungsjahr 2011 die h¨ochste Zahl an Doppel- verschreibungen aufwiesen. Aufgrund des Umfangs der Arbeit wird an dieser Stelle und f¨urdie sich daran anschließenden Utilisationsuntersuchungen ausschließlich das Erhebungsjahr 2011 betrachtet. Graphische und inhaltliche Darstellungen erfolgen jeweils nach Anzahl und Anteil an DP-exponierten Pat. bzw. PJ. Die Vorgehensweise f¨urdiesen Teil der Utilisationsuntersuchungen ist derart, dass zun¨achst pro Diagnosegruppe (HT, HL und DM) die jeweils 20 h¨aufigstenATC Codes mit DP tabellarisch dargestellt und erl¨autertwerden. F¨urdas Krankheitsbild HL werden lediglich 16 ATC Codes untersucht, da in 2011 genau diese 16 ATCs mehrfach verschrieben wurden. Anschließend erfolgt, der Ubersichtlichkeit¨ halber, die graphische Gegen¨uberstellung f¨urdie top-f¨unfATCs, bevor in einem n¨achsten Schritt jeweils die top-ATC Codes (d.h. jeweils die ATCs mit den meisten DP) nach Anzahl Pat. bzw. PJ umfassender untersucht werden. D.h. es werden genau zwei 108

ATCs pro Diagnosegruppe weitergehend analysiert, um die Pat. und Verschreibe- rInnen mit DP n¨aherzu charakterisieren.

Darstellung der top-20 ATC Codes mit DP je Krankheitsbild Im Folgenden werden die top-20 ATC-Codes mit DP je Krankheitsbild betrachtet.

I. Hypertonie In den Tabellen 4.5 und 4.6 sind die Ergebnisse f¨urdie Gruppe der Antihypertensiva dargestellt. Aufgelistet sind die DP nach Anzahl der Pat. bzw. PJ aus dem Jahr 2011 f¨urdie top-20 ATCs – sprich die 20 ATCs, die am h¨aufigstenmehrfach verschrieben worden sind. Die Rangreihung erfolgte nach Anzahl der Pat. mit DP. Es zeigt sich anhand Tabelle 4.5, dass Amlodipin (C08CA01) mit ca. 34.000 DP- Exponierten (Anteil von 11,4%) an erster Stelle liegt. So bekam in etwa ein Zehntel der Pat., die in 2011 mit Amlodipin gegen HT behandelt wurden, diesen Wirkstoff mindestens einmal im gleichen Zeitraum mehrfach verschrieben. Auch die Anzahl an PJ mit DP (vgl. Tabelle 4.6) liegt f¨urAmlodipin mit ca. 1.800 absolut gesehen sehr hoch (1,2%). Am zweith¨aufigsten waren Pat. von DP betroffen, die in 2011 den Betablocker Bisoprolol (C07AB07) verschrieben bekamen (ca. 23.000 Pat.). An- teilsm¨aßigentspricht dies in etwa 8,7% aller Pat. mit einer Bisoprolol-Verschreibung. Die absolute Anzahl an PJ mit DP lag hier bei etwa 1.700; der prozentuale Anteil bei 1,4%. An dritter Stelle liegt der ACE-Hemmer Lisinopril (C09AA03), gefolgt von der Kombination Lisinopril plus Diuretika (C09BA03) auf Platz vier. Hier waren in 2011 ca. 20.000 bzw. 19.000 Personen mindestens einmal DP-exponiert, mit einem Anteil von jeweils 10,8%. Dieser Prozentsatz liegt bzgl. der Anzahl PJ mit DP f¨ur Lisinopril bei 1,9% und f¨urdie Wirkstoffkombination mit Diuretika bei etwa 1,0%. Auff¨alligist der hohe Anteil an PJ mit DP f¨urdas Diuretikum Furosemid (5,6%). Insgesamt l¨asstsich erkennen, dass es sich bei der Mehrzahl der top-20 HT-ATC Codes mit DP um die Gruppen der ACE-Hemmer und der AT1-Blocker (Sarta- ne) handelt – sowohl als Monopr¨aparateals auch in Form von Kombinationen mit Diuretika. Vertreten sind hier in beiden F¨allensechs ATCs: die ACE-Inhibitoren Lisinopril, Ramipril und Enalapril sowie jeweils in Kombination mit Diuretika; die Sartane Candesartan, sowohl als Monopr¨aparatals auch in Kombination mit Diuretika, Valsartan sowie Valsartan plus Diuretika und Losartan bzw. Losartan 109 plus Diuretika. Anzahlm¨aßigdahinter liegt die Gruppe der Betablocker (vier ATCs: Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol und Metoprolol).

Tabelle 4.5: DP f¨urHT: Rangreihung der 20 h¨aufigstenATC Codes nach Pat., 2011

Nr. ATC Wirkstoff Pat. Anzahl Pat. m. DP abs. abs. rel.(%) 1 C08CA01 Amlodipin 301.354 34.206 11,4 2 C07AB07 Bisoprolol 268.214 23.264 8,7 3 C09AA03 Lisinopril 188.669 20.335 10,8 4 C09BA03 Lisinopril/Diuretika 178.242 19.269 10,8 5 C07AG02 Carvedilol 123.127 16.556 13,4 6 C09AA05 Ramipril 138.318 16.193 11,7 7 C07AB12 Nebivolol 135.716 15.335 11,3 8 C09AA02 Enalapril 142.823 14.822 10,4 9 C09CA06 Candesartan/Diuretika 100.120 13.036 13,0 10 C09DA06 Candesartan 101.298 12.862 12,7 11 C09BA02 Enalapril/Diuretika 124.325 12.240 9,8 12 C09BA05 Ramipril/Diuretika 91.776 10.582 11,5 13 C07AB02 Metoprolol 114.099 8.737 7,7 14 C02CA04 Doxazosin 63.630 7.742 12,2 15 C03CA01 Furosemid 128.430 7.663 6,0 16 C09DA03 Valsartan/Diuretika 48.338 7.230 15,0 17 C02AC06 Rilmenidin 51.831 6.873 13,3 18 C09CA01 Losartan 55.622 6.252 11,2 19 C09DA01 Losartan/Diuretika 41.922 4.591 10,7 20 C09CA03 Valsartan 31.448 4.236 13,5 110

Tabelle 4.6: DP f¨urHT: Rangreihung der 20 h¨aufigsten ATC Codes nach PJ, 2011

Nr. ATC Wirkstoff PJ Anzahl PJ m. DP abs. abs. rel.(%) 1 C08CA01 Amlodipin 146.261 1.804 1,2 2 C07AB07 Bisoprolol 121.305 1.718 1,4 3 C09AA03 Lisinopril 89.508 1.686 1,9 4 C09BA03 Lisinopril/Diuretika 100.797 986 1,0 5 C07AG02 Carvedilol 71.734 1.338 1,9 6 C09AA05 Ramipril 69.474 1.315 1,9 7 C07AB12 Nebivolol 60.752 913 1,5 8 C09AA02 Enalapril 74.729 1.156 1,5 9 C09CA06 Candesartan/Diuretika 57.975 1.032 1,8 10 C09DA06 Candesartan 51.323 1.095 2,1 11 C09BA02 Enalapril/Diuretika 70.992 686 1,0 12 C09BA05 Ramipril/Diuretika 52.177 548 1,0 13 C07AB02 Metoprolol 50.613 552 1,1 14 C02CA04 Doxazosin 30.479 613 2,0 15 C03CA01 Furosemid 32.479 1.835 5,6 16 C09DA03 Valsartan/Diuretika 30.699 456 1,5 17 C02AC06 Rilmenidin 24.285 340 1,4 18 C09CA01 Losartan 28.293 472 1,7 19 C09DA01 Losartan/Diuretika 23.295 298 1,3 20 C09CA03 Valsartan 24.697 348 1,4

II. Hyperlipid¨amie F¨urdie Gruppe der Lipidsenker sind die Ergebnisse in den Tabellen 4.7 und 4.8 aufgelistet. Die Rangreihung erfolgte hier ebenfalls nach Anzahl der in 2011 von DP betroffenen Personen. Auff¨alligist, dass die ersten sechs R¨angevon Statinen in Form von Mono- und Kombinationspr¨aparaten besetzt sind. An erster Stelle, d.h. mit den meisten DP-Exponierten, liegt Simvastatin (C10AA01) mit einer absoluten Anzahl von etwa 58.000 Pat. mit mindestens einer DP in 2011. Relativ gesehen entspricht dies einem Anteil von 11,4% von insgesamt ca. 511.000 HL-Pat., die im Erhebungs- jahr mit Simvastatin behandelt wurden. Hinsichtlich der DP-exponierten PJ (vgl. Tabelle 4.8) zeigt sich, dass f¨urSimvastatin insgesamt ca. 4.900 PJ mit DP gez¨ahlt werden konnten, was einem Prozentsatz an den Gesamtverschreibungstagen mit die- sem Statin von 1,7% ausmacht. An zweiter Stelle liegt Atorvastatin (C10AA05) mit etwa 12.000 DP-Exponierten und einem relativen Anteil von ca. 15,6%. Die Anzahl der PJ mit DP betr¨agtf¨urAtorvastatin ca. 2.300, was einem Anteil von 4,9% ent- 111 spricht. Auf Platz drei liegt Fluvastatin (ca. 9.000 DP-exponierte Pat. bei einem Prozentsatz von 14,7 und ca. 500 DP-exponierten PJ bei einem Prozentsatz von 1,4). Wie bereits dargelegt, liegen die HMG-CoA-RI hinsichtlich der Arzneimittelgrup- pen mit den meisten DP-Exponierten im Jahr 2011 an erster Stelle mit einem Anteil von insgesamt 43,8% und sieben verschiedenen Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombina- tionen. Zu diesen ATCs z¨ahlen: Simvastatin und Simvastatin plus dem Cholesterol- Absorptionshemmer Ezetimib (Inegy), Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pra- vastatin und Lovastatin. Dahinter folgt die Gruppe der Fibrate mit insgesamt drei ATCs: Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil.

Tabelle 4.7: DP f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011

Nr. ATC Wirkstoff Pat. Anzahl Pat. m. DP abs. abs. rel.(%) 1 C10AA01 Simvastatin 510.850 58.319 11,4 2 C10AA05 Atorvastatin 76.247 11.861 15,6 3 C10AA04 Fluvastatin 60.659 8.919 14,7 4 C10AA07 Rosuvastatin 53.336 8.172 15,3 5 C10AA03 Pravastatin 47.730 4.875 10,2 6 C10BA02 Simvastatin/Ezetimib 21.307 3.987 18,7 7 C10AB02 Bezafibrat 30.061 3.120 10,4 8 C10AX09 Ezetimib 15.279 2.822 18,5 9 C10AB05 Fenofibrat 21.238 2.198 10,3 10 C10AD52 Nikotins¨aure 2.581 151 5,9 11 C10AC01 Colestyramin 2.259 131 5,8 12 C10AB04 Gemfibrozil 2.346 87 3,7 13 C10AA02 Lovastatin 690 32 4,6 14 C10AX06 Omega-3-TAG 456 16 3,5 15 C10AC04 Colesevelam 194 8 4,1 16 C10AD06 Acipimox 105 6 5,7 112

Tabelle 4.8: DP f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011

Nr. ATC Wirkstoff PJ Anzahl PJ m. DP abs. abs. rel.(%) 1 C10AA01 Simvastatin 279.104 4.878 1,7 2 C10AA05 Atorvastatin 46.542 2.278 4,9 3 C10AA04 Fluvastatin 37.793 533 1,4 4 C10AA07 Rosuvastatin 32.578 1.007 3,1 5 C10AA03 Pravastatin 27.483 393 1,4 6 C10BA02 Simvastatin/Ezetimib 14.678 215 1,5 7 C10AB02 Bezafibrat 15.984 178 1,1 8 C10AX09 Ezetimib 9.219 136 1,5 9 C10AB05 Fenofibrat 11.105 126 1,1 10 C10AD52 Nikotins¨aure 594 5,9 1,0 11 C10AC01 Colestyramin 479 6,1 1,3 12 C10AB04 Gemfibrozil 590 3,7 0,6 13 C10AA02 Lovastatin 258 1,7 0,7 14 C10AX06 Omega-3-TAG 114 0,6 0,5 15 C10AC04 Colesevelam 47 0,4 0,9 16 C10AD06 Acipimox 31 0,1 0,5

III. Typ 2 Diabetes Mellitus Schließlich sind in den Tabellen 4.9 und 4.10 die Ergebnisse der Untersuchungen zu den DP bzgl. DM dargestellt (Rangreihung nach Anzahl Pat. mit DP). Die meisten DP-exponierten Pat. wurden f¨urdas OAD Metformin (A10BA02) registriert. Von den ca. 212.000 Pat., die im Jahr 2011 Metformin erhielten, waren etwa 9,1% (ca. 19.000 Pat.) mindestens einer DP ausgesetzt. Betrachtet nach PJ mit DP (vgl. Ta- belle 4.10) liegen diese Zahlen absolut bei ca. 1.000 PJ und etwa einem Prozent. F¨ur die Kombination von Metformin und Sitagliptin (A10BD07), Rang drei, liegt der Anteil an Pat. mit DP mit 15,6% noch h¨oherals f¨ur das Monopr¨aparat.Der Anteil an PJ mit DP ist hingegen ungef¨ahrgleich (1,1 vs. 1,0%). Zwischen diesen bei- den Metformin-Pr¨aparatenliegt anzahlm¨aßig(DP-betroffene Pat.) der SH Gliclazid (A10BB09). Hier waren in 2011 ca. 5,9% der Pat. mit einer Gliclazid-Verschreibung von DP betroffen. Die absolute Anzahl an PJ mit DP lag bei 263 (0,8%). Bezogen auf die einzelnen Gruppen der Antidiabetika zeigt sich, dass bei den top-20 ATCs mit DP die Insuline anzahlm¨aßigweit vorn liegen. F¨urdas Jahr 2011 wa- ren insgesamt neun insulinhaltige ATCs zu finden, gefolgt von den Gliptinen mit f¨unfWirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen. Dazu z¨ahlenSita- und Vildagliptin 113 jeweils sowohl als Mono- als auch als Kombinationspr¨aparatmit Metformin sowie Sa- xagliptin. Dahinter liegen Mono- und Kombinationsverschreibungen von Metformin (vier ATCs: Metformin, Metformin plus Sita- bzw. Vildagliptin und die Kombination mit Pioglitazon).

Tabelle 4.9: DP f¨urDM: Rangreihung der 20 h¨aufigstenATC Codes nach Pat., 2011

Nr. ATC Wirkstoff Pat. Anzahl Pat. m. DP abs. abs. rel.(%) 1 A10BA02 Metformin 211.606 19.304 9,1 2 A10BB09 Gliclazid 91.824 5.348 5,9 3 A10BD07 Metformin/Sitagliptin 28.533 4.443 15,6 4 A10AD05 Insulin aspart i.,f.a. 31.355 4.213 13,4 5 A10BB12 Glimepirid 52.331 4.428 8,5 6 A10AB05 Insulin aspart f.a. 39.108 2.896 7,4 7 A10BG03 Pioglitazon 32.901 3.876 11,8 8 A10BD08 Metformin/Vildagliptin 13.308 2.006 15,1 9 A10BH01 Sitagliptin 13.816 1.894 13,7 10 A10AB04 Insulin lispro f.a. 13.740 1.703 12,4 11 A10AC01 Humaninsulin i.a. 25.001 1.456 5,8 12 A10BX02 Repaglinid 12.575 1.323 10,5 13 A10AE04 Insulin glargin i.a. 15.613 1.291 8,3 14 A10BD05 Metformin/Pioglitazon 15.348 1.318 8,6 15 A10AD01 Humaninsulin i.,f.a. 19.391 1.260 6,5 16 A10AB01 Humaninsulin f.a. 14.190 720 0,7 17 A10BH03 Saxagliptin 6.227 589 9,5 18 A10AE05 Insulin detemir i.a. 8.772 456 5,2 19 A10BH02 Vildagliptin 5.228 405 7,7 20 A10AB06 Insulin glulisin f.a. 4.976 356 7,2 114

Tabelle 4.10: DP f¨ur DM: Rangreihung der 20 h¨aufigsten ATC Codes nach PJ, 2011

Nr. ATC Wirkstoff PJ Anzahl PJ m. DP abs. abs. rel.(%) 1 A10BA02 Metformin 100.179 1.051 1,0 2 A10BB09 Gliclazid 33.564 263 0,8 3 A10BD07 Metformin/Sitagliptin 16.424 177 1,1 4 A10AD05 Insulin aspart i.,f.a. 16.506 318 1,9 5 A10BB12 Glimepirid 17.428 300 1,7 6 A10AB05 Insulin aspart f.a. 11.496 200 1,7 7 A10BG03 Pioglitazon 9.759 100 1,0 8 A10BD08 Metformin/Vildagliptin 8.087 79 1,0 9 A10BH01 Sitagliptin 6.952 66 1,0 10 A10AB04 Insulin lispro f.a. 6.821 151 2,2 11 A10AC01 Humaninsulin i.a. 8.641 96 1,1 12 A10BX02 Repaglinid 5.785 141 2,4 13 A10AE04 Insulin glargin i.a. 6.633 77 1,2 14 A10BD05 Metformin/Pioglitazon 5.870 51 0,9 15 A10AD01 Humaninsulin i.,f.a. 6.185 113 1,8 16 A10AB01 Humaninsulin f.a. 3.740 59 1,6 17 A10BH03 Saxagliptin 1.839 18 1,0 18 A10AE05 Insulin detemir i.a. 2.538 23 1,0 19 A10BH02 Vildagliptin 1.600 15 1,0 20 A10AB06 Insulin glulisin f.a. 1.355 24 1,8

Darstellung der top-f¨unfATC Codes Nachfolgend sind jeweils die top-f¨unfATC Codes je Krankheitsbild nach Anzahl/An- teil Pat. bzw. PJ mit mindestens einer Doppelverschreibung in S¨aulendiagrammen erfasst. Mit Hilfe dieser graphischen Darstellung l¨asstsich die Auswahl der top-ATCs verdeutlichen, f¨urdie die weiteren Datenanalysen durchgef¨uhrtwurden. Abbildung 4.26 zeigt die ATCs mit DP nach Anzahl/Anteil der DP-Exposition f¨ur die Pat. (nach Diagnosegruppe); Abbildung 4.27 f¨urdie PJ, jeweils f¨urdas Jahr 2011. Demnach konnten aufgrund der Anzahl an DP-exponierten Pat. die drei ATCs Amlodipin (C08CA01), Simvastatin (C10AA01) und Metformin (A10BA02) als top- ATCs festgelegt werden (je ein ATC pro Diagnosegruppe). Hinzu kommen nach Anzahl/Anteil PJ die drei ATCs Furosemid (C03CA01), Atorvastatin (C10AA05) und Repaglinid (A10BX02). Die nachfolgenden Utilisationsuntersuchungen werden f¨urdiese letztgenannten sechs ATCs durchgef¨uhrt,um die Pat. und ArztInnen¨ mit DP n¨aherzu charakterisieren und RF f¨urMehrfachverschreibungen zu identifizieren. 115

HT HT 10 25000 8 6 4 10000 2 0 0

Anzahl Pat. mit mind. einer DP Anzahl Pat. C08CA01 C07AB07 C09AA03 C07AG02 C09BA03 C08CA01 C07AB07 C09AA03 C07AG02 C09BA03 Anteil Pat. mit mind. einer DP (in %) Anteil Pat. ATC ATC

(a) DP nach Anzahl Pat. (b) DP nach Anteil Pat.

HL HL 15 10 40000 5 20000 0 0

Anzahl Pat. mit mind. einer DP Anzahl Pat. C10AA01 C10AA05 C10AA04 C10AA07 C10AA03 C10AA01 C10AA05 C10AA04 C10AA07 C10AA03 Anteil Pat. mit mind. einer DP (in %) Anteil Pat. ATC ATC

(c) DP nach Anzahl Pat. (d) DP nach Anteil Pat.

DM DM 15 15000 10 5 5000 0 0

Anzahl Pat. mit mind. einer DP Anzahl Pat. A10BA02 A10BB09 A10AD05 A10BB12 A10BD07 A10BA02 A10BB09 A10AD05 A10BB12 A10BD07 Anteil Pat. mit mind. einer DP (in %) Anteil Pat. ATC ATC

(e) DP nach Anzahl Pat. (f) DP nach Anteil Pat.

Abbildung 4.26: Anzahl bzw. Anteil an Pat. mit DP ¨uber die ATCs mit den h¨aufig- sten DP, 2011 116

HT HT 5 1500 4 3 1000 2 500 1 0 0 Anzahl PJ mit mind. einer DP C03CA01 C09CA06 C09AA05 C09AA03 C07AG02 C03CA01 C09CA06 C09AA05 C09AA03 C07AG02 Anteil PJ mit mind. einer DP (in %)

ATC ATC

(a) DP nach Anzahl PJ (b) DP nach Anteil PJ

HL HL 4 3 3000 2 1 1000 0 0 Anzahl PJ mit mind. einer DP C10AA05 C10AA07 C10AA01 C10AX09 C10BA02 C10AA05 C10AA07 C10AA01 C10AX09 C10BA02 Anteil PJ mit mind. einer DP (in %)

ATC ATC

(c) DP nach Anzahl PJ (d) DP nach Anteil PJ

DM DM 2.0 250 1.5 150 1.0 0.5 50 0 0.0 Anzahl PJ mit mind. einer DP A10BX02 A10AB04 A10AD05 A10AD01 A10AB05 A10BX02 A10AB04 A10AD05 A10AD01 A10AB05 Anteil PJ mit mind. einer DP (in %)

ATC ATC

(e) DP nach Anzahl PJ (f) DP nach Anteil PJ

Abbildung 4.27: Anzahl bzw. Anteil an PJ mit DP ¨uber die ATCs mit den h¨aufigsten DP, 2011 117

4.2.5 Charakterisierung der Pat. und ArztInnen¨ mit DP f¨ur2011: Ana- lysen f¨urdie sechs ATC Codes mit den h¨auftigstenDP

Im n¨achsten Untersuchungsschritt werden die Pat. und ArztInnen¨ mit DP n¨aher charakterisiert. Zu diesem Zweck wurden die Daten f¨urdas Erhebungsjahr 2011 analysiert. Eingeschlossen wurden jeweils die beiden ATC Codes mit den h¨aufigsten DP je Krankheitsbild (HT: Amlodipin und Furosemid, HL: Simvastatin und Atorva- statin, DM: Metformin und Repaglinid). Von besonderem Interesse waren an dieser Stelle die marginalen Pat.-Charakteristiken mit den Merkmalsauspr¨agungenzu den erkl¨arendenVariablen sowie die Untersuchung der potentiellen RF f¨urDP, vgl. Ab- schnitt 3.2.5, S. 75ff. Bzgl. der Pr¨avalenz von Mehrfachverschreibungen wurden pro relevanten ATC die Merkmale: Gesamtanzahl an Pat. mit DP, Pat. ohne DP und die Anzahl an DP nach Fachgruppen der verschreibenden ArztInnen¨ einbezogen. Des Weiteren wurde von der Gesamtzahl der DP-Exponierten ausgehend jeweils der Anteil an Pat. mit DP bestimmt, der auf FV bzw. NFV (Def. vgl. Abschnitt 3.2.5.1, S. 76) zur¨uckzuf¨uhrenist.

I. Hypertonie Die Tabelle 4.11 stellt die Verteilung der Charakteristika der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit DP f¨urdie beiden Antihypertensiva Amlodipin (C08CA01) und Fu- rosemid (C03CA01) dar. Von den insgesamt 301.354 Pat. mit mindestens einer Amlodipin-Verschreibung in 2011 waren 45,4% m¨annlich und 54,6% weiblich. Weiterhin ist erkennbar, dass diese Pat. im Mittel 70 Jahre alt waren und 23,9% von ihnen im Erhebungszeitraum eine RB hatten. Der gr¨oßteAnteil an Komedikationen konnte f¨urdie Gruppen C09 – RAAS-Hemmer (69,5%), C07 – Betablocker (39,8%) und C10 – Lipidsen- ker (37,6%) ermittelt werden. Fast 90% der Personen mit einer Amlodipin-Therapie bekamen diese von praktischen ArztInnen¨ verordnet, 5,9% von InternistInnen, 2,3% von Spit¨alernsowie 4,2% von anderen Fachgruppen des Gesundheitswesens. Insge- samt wurden in 2011 6.820 Amlodipin-VerschreiberInnen registriert (davon waren 64,4% praktische ArztInnen¨ und 11,6% InternistInnen; 6,6% waren in einem Spital t¨atigund 17,4% geh¨ortenanderen Fachgruppen an). Im Mittel wurde ein/e Pat. innerhalb des Jahres 2011 von 1,3 ArztInnen¨ behandelt. Aus dieser Pat.-Kohorte waren 34.206 Personen DP-exponiert (11,4%). Davon stammte etwas mehr als ein 118

Drittel (13.953 bzw. 4,6%) von FV und knapp zwei Drittel von NFV (20.253 bzw. 6,7%). Bei Betrachtung der Amlodipin-DP nach Fachgruppen zeigt sich, dass die h¨ochste Zahl an DP (zwei Drittel) von praktischen ArztInnen¨ verordnet wurde. Bezogen auf das Antihypertensivum Furosemid (C03CA01) – mit insgesamt 128.430 Pat. in 2011 – lag der Anteil an Frauen mit mindestens einer Verschreibung dieses ATCs bei knapp zwei Drittel (64,5%). Das mittlere Alter der Pat. betrug 78 Jahre. 93% der Personen, denen eine Furosemid-Therapie zukam, waren von der Rezept- geb¨uhrbefreit. Wie f¨urAmlodipin bilden auch hier die Gruppen C09 – RAAS- Hemmer (65,5%), C07 – Betablocker (52,6%) und C10 – Lipidsenker (39,9%) den gr¨oßtenAnteil an den Komedikationen. Etwas ¨uber 90% der Pat. erhielten ihr Furosemid-Rezept von einem/r prakischen Arzt/Arztin,¨ 3,4% von InternistInnen, 1,8% von Spit¨alern und 3,4% von anderen Fachgruppen. Die Gesamtzahl der Ver- schreiberInnen lag bei 5.631 (mit 74,7% praktischen ArztInnen¨ und 11,2% Inter- nistInnen; 5,1% waren einem Spital und 9,0% anderen Fachgruppen zugeh¨orig). Die mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. betrug ca. 1,22. Von DP waren 7.663 Pat. betroffen (FV: 3.032 Pat. bzw. 2,4%; NFV: 4.631 Pat. bzw. 3.6%). Wie bei den Amlodipin-Verschreibungen sind etwas mehr als zwei Drittel der DP auf praktische ArztInnen¨ zur¨uckzuf¨uhren(68,9%). 119

Tabelle 4.11: Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHT (Amlodipin und Furosemid), 2011

Variable Amlodipin C08CA01 Furosemid C03CA01 abs. rel.(%) abs. rel.(%) Pat. gesamt 301.354 100 128.430 100 Geschlecht: M 136.806 45,4 45.548 35,5 W 164.548 54,6 82.882 64,5 Alter in Jahren – Median (25-, 75%-Quartil): A 70 (60,78) 78 (70,85) Komedikation: A10 62.499 20,7 40.361 31,4 C02 39.426 13,1 17.030 13,3 C03 43.958 14,6 128.430 100 C07 120.022 39,8 67.510 52,6 C08 301.354 100 37.882 29,5 C09 209.322 69,5 84.161 65,5 C10 113.202 37,6 51.249 39,9 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung 72.068 23,9 119.503 93,0 Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 263.960 87,6 117.342 91,4 2 – InternistInnen 17.862 5,9 4.435 3,4 3 – Spital 6.819 2,3 2.310 1,8 4 – Andere 12.713 4,2 4.343 3,4 Anzahl VerschreiberInnen gesamt: 6.820 100 5.631 100 mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr: 1,30 1,22 Anzahl VerschreiberInnen nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 4.395 64,4 4.205 74,7 2 – InternistInnen 793 11,6 631 11,2 3 – Spital 449 6,6 286 5,1 4 – Andere 1.183 17,4 509 9,0 Pr¨avalenz von DP: Pat. mit DP gesamt 34.206 11,4 7.663 6,0 Pat. ohne DP 267.148 88,6 120.767 94,0 Pat. mit DP mit FV 13.953 4,6 3.032 2,4 Pat. mit DP mit NFV 20.253 6,7 4.631 3,6 DP nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 22.996 67,2 5.283 68,9 2 – InternistInnen 4.032 11,8 707 9,2 3 – Spital 2.974 8,7 770 10,1 4 – Andere 4.204 12,3 903 11,8 120

In einem zweiten Schritt wurden die Regressionsanalysen zur Ermittlung der rohen bzw. adjustierten Effekte der potentiellen RF durchgef¨uhrt.Die Ergebnisse f¨urdie Antihypertensiva sind in Tabelle 4.12 jeweils f¨urdie Gesamtzahl der VerschreiberIn- nen und die NFV, d.h. die Verordnungen, die von ArztInnen¨ mit wenig ¨uberlappen- den Einzugsgebieten stammen, gegen¨ubergestellt. Beschrieben werden im Folgenden i.d.R. die Daten zu den NFV (Def. vgl. Abschnitt 3.2.5.1, S. 76), da die entsprechen- den OR robustere Sch¨atzerf¨urdas Risikoausmaß der potentiellen RF darstellen. Es ist erkennbar, dass f¨urbeide ATCs die Fachrichtung des/der ErstverschreiberIn den st¨arkstenRF f¨ureine DP darstellte. Das h¨ochste bzw. das niedrigste Risiko besteht bei einer Arzneimittelverordnung durch Spit¨alerbzw. durch praktische Arz-¨ tInnen. Der Wert f¨urdas adjustierte OR, welches das Risiko einer DP f¨urdiese beiden Gruppen vergleicht, lag f¨urdie Gesamtzahl der VerschreiberInnen bei 6,81 (95%-KI 6,47-7,16) bzw. f¨urdie NFV bei 10,9 (95%-KI 10,4-11,6) f¨urAmlodipin und bei 8,7 (95%-KI 7,91-9,57) bzw. 13,1 (95%-KI 11,8-14,6) f¨urFurosemid. Weiterhin wurde ein h¨oheresRisiko f¨ureine DP bei einer Verschreibung durch InternistIn- nen (adj. OR NFV 4,83 f¨urAmlodipin; 5,59 f¨urFurosemid) und auch durch andere Fachgruppen ermittelt (adj. OR NFV 5,59 f¨urAmlodipin; 5,05 f¨urFurosemid). Ne- ben des/der ErstverschreiberIn konnte auch die RB als ein starker RF f¨ureine DP identifiziert werden (adj. OR NFV 1,38; 95%-KI 1,33-1,43 f¨urAmlodipin und 0,45; 95%-KI 0,41-0,50 f¨urFurosemid). D.h. f¨urdie HT-Pat., die in 2011 Amlodipin erhiel- ten, erh¨ohte sich das DP-Risiko durch eine RB; f¨urdie HT-Pat, die mit Furosemid therapiert wurden, nahm es mit dem Vorliegen einer RB ab. Bei Betrachtung der adjustierten OR der NFV war der Effekt des Geschlechts f¨ur Furosemid nicht signi- fikant. F¨urAmlodipin hingegen war das Risiko f¨ureine DP f¨urFrauen geringer als f¨urM¨anner(adj. OR NFV 0,92; 95%-KI 0,89-0,96). Bez¨uglich des Alters ist anhand der Ergebnisse f¨urFurosemid erkennbar, dass ein h¨oheresAlter mit einem geringe- ren Risiko f¨ureine DP einhergeht (adj. OR NFV 0,92; 95%-KI 0,90-0,94). F¨ureine DP mit Amlodipin hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss. Mit Blick auf die Komedikationen stellte eine zus¨atzliche Therapie mit Antihypertensiva der Gruppe C02 den st¨arkstenRF dar (adj. OR NFV 1,32; 95%-KI 1,27-1,37 f¨urAmlodipin und 1,26; 95%-KI 1,17-1,35 f¨urFurosemid). Außerdem erh¨ohte sich das Risiko f¨ureine DP bei additiver Gabe eines Antidiabetikums (Gruppe A10, adj. OR NFV 1,04; 95%-KI 1,02-1,07 f¨urAmlodipin und 1,06; 95%-KI 1,03-1,10 f¨urFurosemid). 121

Tabelle 4.12: Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHT (Amlodipin und Furosemid), 2011

gesamt NFV Var. rohe Effekte adj. Effekte rohe Effekte adj. Effekte OR 95%-KI OR 95%-KI OR 95%-KI OR 95%-KI Amlodipin C08CA01 Alter (pro Dekade): A 1,02 1,01 1,03 1,03 1,02 1,04 1,00 0,99 1,01 1,01 1,00 1,03 Geschlecht: M 1 (Referenz) W 0,97 0,95 0,99 0,90 0,88 0,92 0,96 0,93 0,99 0,92 0,89 0,96 Komedikation: A10 1,01 1,00 1,02 1,06 1,04 1,07 0,99 0,98 1,01 1,04 1,02 1,07 C02 1,27 1,24 1,30 1,32 1,29 1,36 1,27 1,23 1,31 1,32 1,27 1,37 C03 0,97 0,95 0,99 0,92 0,89 0,94 0,90 0,87 0,93 0,92 0,88 0,95 C07 0,86 0,84 0,88 0,92 0,90 0,95 0,89 0,86 0,91 0,96 0,93 0,99 C09 0,85 0,83 0,86 0,87 0,86 0,89 0,89 0,88 0,91 0,93 0,91 0,95 C10 0,88 0,86 0,90 0,94 0,91 0,96 0,91 0,89 0,93 0,97 0,94 1,00 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 1,61 1,57 1,65 1,71 1,66 1,76 1,50 1,45 1,56 1,38 1,33 1,43 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 1 (Referenz) 2 2,96 2,86 3,08 3,03 2,95 3,18 4,76 4,56 4,96 4,83 4,62 5,04 3 7,54 7,18 7,92 6,81 6,47 7,16 11,9 11,3 12,5 10,9 10,4 11,6 4 4,92 4,74 5,12 2,81 2,57 3,08 7,56 7,24 7,90 5,59 5,09 6,14 Furosemid C03CA01 Alter (pro Dekade): A 0,92 0,90 0,93 0,98 0,96 1,00 0,85 0,83 0,87 0,92 0,90 0,94 M 1 (Referenz) W 0,95 0,90 0,99 1,10 1,04 1,16 0,87 0,82 0,92 1,06 0,99 1,14 Komedikation: A10 0,94 0,92 0,96 1,05 1,02 1,08 0,96 0,93 0,99 1,06 1,03 1,10 C02 1,06 1,01 1,11 1,22 1,15 1,30 1,13 1,06 1,20 1,26 1,17 1,35 C07 0,79 0,76 0,82 0,94 0,89 0,98 0,82 0,78 0,87 0,99 0,93 1,05 C08 0,76 0,72 0,80 0,86 0,82 0,92 0,77 0,72 0,82 0,88 0,82 0,95 C09 0,67 0,64 0,69 0,75 0,73 0,78 0,70 0,67 0,73 0,82 0,78 0,86 C10 0,76 0,72 0,79 0,93 0,88 0,97 0,81 0,77 0,86 0,99 0,93 1,06 RB 0,31 0,29 0,34 0,44 0,40 0,48 0,28 0,26 0,31 0,45 0,41 0,50 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 1 (Referenz) 2 4,02 3,70 4,38 3,81 3,49 4,15 6,01 5,45 6,62 5,59 5,07 6,17 3 10,6 9,69 11,6 8,70 7,91 9,57 16,0 14,5 17,6 13,1 11,8 14,6 4 5,57 5,15 6,02 2,46 2,03 2,98 8,47 7,75 9,25 5,05 4,15 6,15 122

Neben den OR wurde die Pr¨avalenz von Mehrfachverschreibungen nach Pat. bezogen auf den Monat bestimmt, in dem die jeweilige Verschreibung erfolgte (vgl. Abbildung 4.28). Anhand dieser Berechnungen zeigen sich ¨ahnliche saisonale Muster f¨urdie beiden ATCs. Die h¨ochsten DP-Pr¨avalenzen existierten in den Sommermonaten Juli (Furosemid: 4,0%) bzw. August 2011 (Amlodipin: 9,2%), w¨ahrenddie niedrigsten f¨urdie Wintermonate Januar (Amlodipin: 4,2%) bzw. Dezember 2011 (Furosemid: 2,5%) bestimmt wurden. 9 Amlodipin

8 Furosemid 7 6 5 4 3 2 1 Anteil Pat. mit mind. einer DP (in %) Anteil Pat. 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Monat

Abbildung 4.28: Anteil Pat. mit DP nach Monat f¨urAmlodipin und Furosemid, 2011

II. Hyperlipid¨amie In Tabelle 4.13 sind die Ergebnisse zu der Verteilung der Charakteristika der Pat.- Kohorten und ArztInnen¨ mit DP f¨urdie Lipidsenker Simvastatin (C10AA01) und Atorvastatin (C10AA05) zu finden. Knapp die H¨alfte (48,2%) der Personen, die in 2011 mindestens eine Simvastatin- Verordnung erhielten (N=510.850), waren m¨annlich; 51,8% weiblich. Das mittlere Alter der Pat. lag bei 67 Jahren. 19,7% der Personen, die mit Simvastatin therapiert wurden, hatten eine RB. Der Anteil an Komedikationen war f¨urdie Gruppe C09 – RAAS-Hemmer mit 55,8% am gr¨oßten,gefolgt von C07 – Betablocker (36,0%) 123 und A10 – Antidiabetika (21,8%). 86,3% der Pat. wurden von praktischen ArztIn-¨ nen behandelt, 7,8% von InternistInnen, 1,9% in Spit¨alernund weitere 4,0% von anderen Fachgruppen. Insgesamt konnten 7.340 ArztInnen¨ gez¨ahlt werden, die in 2011 zumindest einmal den Lipidsenker Simvastatin an eine/n Pat. verschrieben (60,6% praktische ArztInnen,¨ 11,3% InternistInnen, 6,3% Angeh¨origeeines Spitals und 21,8% aus sonstigen Fachgruppen). Die mittlere Anzahl an VerschreiberInnen pro Pat. lag bei 1,26. Von den Pat. mit einer Simvastatin-Therapie waren 58.319 (11,4%) von DP betroffen; 22.825 (4,5%) der DP resultierten aus FV und 35.494 (6,9%) aus NVF. Bezogen auf die Fachgruppen ist erkennbar, dass fast zwei Drittel DP von praktischen ArztInnen¨ stammten (63,4%). Die Kohorte der Personen mit zumindest einer Atorvastatin-Verschreibung in 2011 l¨asstsich wie folgt charakterisieren: 59,4% dieser Pat., mit einem Alter von im Mittel 67 Jahren, waren m¨annlich, 40,6% weiblich. Eine Befreiung von den Rezeptgeb¨uhren lag bei 19,3% der Kohorte vor. Komedikationen waren insbesondere aus der Gruppe C09 – RAAS-Hemmer (61,7%), C07 – Betablocker (47,3%) und A10 – Antidiabetika (25,3%) vorzufinden. 80,9% der Pat. wurden von praktischen ArztInnen¨ therapiert, 10,4% von InternistInnen, 4,0% in Spit¨alernund 4,7% von anderen Fachgruppen. Die Gesamtzahl an Simvastatin-VerschreiberInnen lag bei 5.584. Davon waren 74,3% praktische ArztInnen,¨ 11,2% InternistInnen und 4,7% in einem Spital t¨atig.9,8% ka- men aus anderen Fachgruppen. Im Mittel wurde ein/e Pat. von 1,36 ArztInnen¨ mit Atorvastatin behandelt. DP exponiert waren in 2011 fast 11.900 Personen mit einer Atorvastatin-Therapie, was einem Anteil von 15,6% entspricht (4.191 bzw. 5,5% aus FV; 7.670 bzw. 10,1% aus NVF). Von diesen DP waren 58,4% praktischen ArztInnen¨ zuzuordnen. 124

Tabelle 4.13: Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHL (Simvastatin und Atorvastatin), 2011

Variable Simvastatin C10AA01 Atorvastatin C10AA05 abs. rel.(%) abs. rel.(%) Pat. gesamt 510.850 100 76.247 100 Geschlecht: M 246.086 48,2 45.314 59,4 W 264.764 51,8 30.933 40,6 Alter in Jahren – Median (25-, 75%-Quartil): A 67 (58,67) 67 (58,74) Komedikation: A10 111.558 21,8 19.289 25,3 C02 36.201 7,1 6.195 8,1 C03 60.587 11,9 11.351 14,9 C07 183.988 36,0 36.037 47,3 C08 99.297 19,4 15.352 20,1 C09 285.297 55,8 47.030 61,7 C10 510.850 100 76.247 100 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung 100.737 19,7 14.729 19,3 Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 441.082 86,3 61.675 80,9 2 – InternistInnen 39.681 7,8 7.897 10,4 3 – Spital 9.766 1,9 3.069 4,0 4 – Andere 20.321 4,0 3.606 4,7 Anzahl VerschreiberInnen gesamt: 7.340 100 5.584 100 mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr: 1,26 1,36 Anzahl VerschreiberInnen nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 4.447 60,6 4.151 74,3 2 – InternistInnen 832 11,3 627 11,2 3 – Spital 462 6,3 260 4,7 4 – Andere 1.599 21,8 546 9,8 Pr¨avalenz von DP: Pat. mit DP gesamt 58.319 11,4 11.861 15,6 Pat. ohne DP 452.531 88,6 64.386 84,4 Pat. mit DP mit FV 22.825 4,5 4.191 5,5 Pat. mit DP mit NFV 35.494 6,9 7.670 10,1 DP nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 36.982 63,4 6.930 58,4 2 – InternistInnen 9.402 16,1 1.882 15,9 3 – Spital 5.130 8,8 1.729 14,6 4 – Andere 6.805 11,7 1.320 11,1 125

Die Ergebnisse der logistischen Regressionen zu den potentiellen RF f¨urDP die- ser beiden Lipidsenker sind in Tabelle 4.14 zu finden. Gegen¨ubergestellt sind hier, wie bereits bei den Analysen zu den Antihypertensiva, die Effekte der Lipidsenker- Verschreibungen der Gesamtzahl an ArztInnen¨ mit denen der NFV. Auch in diesem Fall geht das st¨arksteRisiko f¨ureine DP mit Simvastatin oder Ator- vastatin von der Fachrichtung des/der Erstverschreibenden aus, wobei der h¨ochste Wert f¨ureine Verschreibung im Zuge eines Spitalaufenthalts berechnet wurde; der niedrigste f¨ureine Lipidsenker-Verschreibung durch eine/n praktische/n Arzt/Arz-¨ tin. Das adjustierte OR f¨urdie NFV lag bei 17,7 mit einem 95%-KI von 17,0-18,5 f¨ur Simvastatin und bei 11,9 mit einem 95%-KI von 10,9-12,9 f¨urAtorvastatin. Vergli- chen mit dem DP-Risiko, das von einer Verschreibung durch praktische ArztInnen¨ resultiert, konnten ebenfalls h¨ohere OR, d.h. ein st¨arkeres Risiko f¨ureine DP, bei ei- ner Lipidsenker-Verschreibung von InternistInnen (adj. OR 5,37; 95%-KI 5,22-5,54 f¨urSimvastatin und 3,63; 95%-KI 3,39-3,87 f¨urAtorvastatin) und denen anderer Fachgruppen ermittelt werden (adj. OR 7,42; 95%-KI 6,91-7,97 f¨urSimvastatin und 4,06; 95%-KI 3,35-4,91 f¨urAtorvastatin). Weiterhin stellt die RB f¨urbeide ATCs einen wichtigen RF f¨ureine DP dar (adj. OR 1,43; 95%-KI 1,38-1,47 f¨urSimvasta- tin und 1,44; 95%-KI 1,34-1,54 f¨urAtorvastatin). F¨urSimvastatin geht ein h¨oheres Alter mit einem h¨oherenRisiko f¨ureine DP einher, f¨urAtorvastatin ein geringe- res. Hinsichtlich des Geschlechts der HL-Pat. zeigt sich, dass das Risiko f¨urFrauen, eine DP zu erhalten geringer ist als f¨urM¨anner(adj. OR 0,96; 95%-KI 0,93-0,98 f¨urSimvastatin und 0,85; 95%-KI 0,81-0,90 f¨urAtorvastatin). Bei Betrachtung der Komedikationen als potentielle RF ist ersichtlich, dass eine additive Verschreibung von Arzneimitteln aus der Gruppe C07 – Betablocker f¨urbeide Pat.-Kohorten den st¨arkstenRF f¨ureine DP darstellt (adj. OR 1,08; 95%-KI 1,05-1,10 f¨urSimvastatin und 1,09; 95%-KI 1,04-1,15 f¨urAtorvastatin), gefolgt von einer Medikation mit ei- nem Antihypertensivum der Gruppe C02 f¨urdie Simvastatin-Pat. und der Gruppe C09 – RAAS-Hemmer f¨urdie Personen, die in 2011 Atorvastatin erhielten (adj. OR 1,07 bzw. 1,03). 126

Tabelle 4.14: Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urHL (Simvastatin und Atorvastatin), 2011

gesamt NFV Var. rohe Effekte adj. Effekte rohe Effekte adj. Effekte OR 95%-KI OR 95%-KI OR 95%-KI OR 95%-KI Simvastatin C10AA01 Alter (pro Dekade): A 1,08 1,07 1,09 1,09 1,08 1,10 1,05 1,04 1,06 1,06 1,05 1,07 Geschlecht: M 1 (Referenz) W 0,95 0,93 0,96 0,89 0,88 0,91 0,96 0,93 0,98 0,96 0,93 0,98 Komedikation: A10 0,99 0,98 1,01 1,03 1,02 1,04 0,99 0,98 1,01 1,02 1,01 1,04 C02 1,05 1,01 1,10 1,05 1,02 1,08 1,05 1,01 1,10 1,07 1,03 1,11 C03 0,90 0,87 0,93 0,96 0,93 0,98 0,90 0,87 0,93 0,99 0,96 1,02 C07 0,89 0,86 0,91 1,03 1,01 1,05 0,93 0,91 0,95 1,08 1,05 1,10 C08 0,89 0,86 0,92 0,98 0,96 1,01 0,96 0,93 0,98 1,00 0,97 1,03 C09 0,89 0,88 0,91 0,99 0,98 1,00 0,94 0,91 0,95 1,03 1,02 1,05 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 1,53 1,50 1,57 1,64 1,60 1,68 1,32 1,28 1,35 1,43 1,38 1,47 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 1 (Referenz) 2 3,39 3,31 3,48 3,53 3,44 3,62 5,21 5,06 5,37 5,37 5,22 5,54 3 12,1 11,6 12,6 11,9 11,4 12,4 17,9 17,2 18,7 17,7 17,0 18,5 4 5,50 5,33 5,68 3,92 3,66 4,20 8,14 7,86 8,42 7,42 6,91 7,97 Atorvastatin C10AA05 Alter (pro Dekade): A 0,94 0,93 0,96 0,95 0,93 0,97 0,95 0,93 0,97 0,95 0,93 0,97 M 1 (Referenz) W 0,83 0,80 0,87 0,80 0,76 0,83 0,87 0,82 0,91 0,85 0,81 0,90 Komedikation: A10 0,90 0,88 0,92 0,92 0,89 0,94 0,91 0,88 0,93 0,94 0,91 0,97 C02 0,87 0,82 0,93 0,88 0,82 0,94 0,92 0,86 1,00 0,92 0,85 1,00 C03 0,99 0,95 1,03 1,04 0,99 1,09 0,96 0,91 1,01 1,02 0,97 1,08 C07 0,90 0,87 0,94 1,08 1,04 1,13 0,87 0,83 0,90 1,09 1,04 1,15 C08 0,83 0,79 0,87 0,92 0,87 0,97 0,85 0,81 0,90 0,97 0,91 1,04 C09 0,88 0,85 0,90 0,99 0,96 1,02 0,88 0,85 0,91 1,03 0,99 1,07 RB 1,37 1,31 1,44 1,58 1,49 1,66 1,27 1,20 1,35 1,44 1,34 1,54 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 1 (Referenz) 2 2,47 2,33 2,62 2,54 2,39 2,69 3,53 3,30 3,77 3,63 3,39 3,87 3 10,2 9,45 11,0 9,61 8,89 10,4 12,5 11,5 13,5 11,9 10,9 12,9 4 4,56 4,24 4,90 2,36 1,96 2,84 6,49 6,00 7,03 4,06 3,35 4,91 127

Auch f¨urdie beiden Lipidsenker wurde die DP-Pr¨avalenz nach Pat., bezogen auf den Monat der jeweiligen Verschreibung, ermittelt und in Abbildung 4.29 darge- stellt. Die saisonalen Muster ¨ahnelnderer, die f¨urdie Antihypertensiva Amlodipin und Furosemid berechnet wurden: Die DP-Pr¨avalenzen waren im Monat August am h¨ochsten, im Januar am niedrigsten (Simvastatin: 18,6% und Atorvastatin: 12,5% f¨urden Monat August vs. Simvastatin: 7,9% und Atorvastatin: 6,8% f¨ur den Monat Januar). 20 Simvastatin Atorvastatin 15 10 5 Anteil Pat. mit mind. einer DP (in %) Anteil Pat. 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Monat

Abbildung 4.29: Anteil Pat. mit DP nach Monat f¨urSimvastatin und Atorvastatin, 2011

III. Typ 2 Diabetes Mellitus Schließlich ist die Verteilung der Pat.-Charakteristika f¨urdie Antidiabetika Metfor- min (A10BA02) und Repaglinid (A10BX02) in Tabelle 4.15 dargestellt. Etwas mehr als die H¨alfte(51%) der 211.606 Pat., die in 2011 mit Metformin behan- delt wurden, waren m¨annlich, 49% weiblich; 28,6% von ihnen hatten eine RB. Das mittlere Alter dieser Personen lag bei 67 Jahren. Bei Betrachtung der Komedikatio- nen auf Basis des ATC2-Levels ist zu erkennen, dass die Gruppe der RAAS-Hemmer (C09) mit 64,1% am h¨aufigstenzus¨atzlich zu Metformin verabreicht wurde. Dahinter folgen mit 51,1 bzw. 38,4% die Gruppen C10 – Lipidsenker und C07 – Betablocker. 128

Fast 90% der Pat. dieser Kohorte bekamen ihre Metformin-Therapie von prakti- schen ArztInnen¨ verschrieben, 5,6% von InternistInnen, 1,1% von Spit¨alernund 3,5% von anderen Fachgruppen. Die Gesamtzahl an ArztInnen,¨ die in 2011 min- destens einmal das Antidiabetikum Metformin verordneten, lag bei 6.165. 70,2% davon waren praktische ArztInnen,¨ 11,5% InternistInnen, 4,6% arbeiteten in einem Spital und 13,7% kamen aus anderen Fachgruppen. Im Mittel wurde ein/e Pat. von 1,25 VerschreiberInnen betreut. Mehrfachverschreibungen mit dem Biguanid waren insgesamt 19.304 Pat. ausgesetzt (9,1%). 7.805 davon kamen von FV, 11.499 von NFV (3,7 bzw. 5,4%). Von den praktischen VerschreiberInnen stammten 73,2% der Metformin-DP, d.h. etwas mehr als zwei Drittel. F¨urden ATC Repaglinid (A10BX02) ergibt sich ein ¨ahnliches Bild. Von den 12.575 Personen mit einer Repaglinid-Therapie in 2011 waren 26,3% von den Rezept- geb¨uhrenbefreit. Das Alter dieser Pat. lag im Mittel bei 69 Jahren; 53,3% von ihnen waren m¨annlich, 46,7% weiblich. Hinsichtlich der Komedikationen liegen wie bei Metformin die ATC2 C09 – RAAS-Hemmer, C10 – Lipidsenker und C07 – Beta- blocker auf den ersten drei R¨angen(mit einem Anteil von 64,4%, 51,1% und 39,4%). 87,2% dieser Pat.-Kohorte wurden von praktischen ArztInnen¨ behandelt, 6,1% von InternistInnen, 2,4% in Spit¨alern und 4,3% von weiteren Fachgruppen des Gesund- heitswesens. Insgesamt konnten in 2011 etwas mehr als 3.500 VerschreiberInnen von Repaglinid registriert werden (86,3% praktische ArztInnen¨ und 7,6% InternistInnen; 2,4% waren einem Spital bzw. 3,7% anderen Fachgruppen angeh¨orig).Die mittlere Anzahl an VerschreiberInnen pro Pat. lag bei 1,28. DP exponiert waren 1.323 Pat., d.h. etwas mehr als ein Zehntel (521 bzw. 4,1% stammten aus FV, 802 bzw. 6,4% aus NFV). Wie bereits f¨urden ATC Metformin waren auch in diesem Fall ca. zwei Drittel der DP auf praktische ArztInnen¨ zur¨uckzuf¨uhren(65,5%). 129

Tabelle 4.15: Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011

Variable Metformin A10BA02 Repaglinid A10BX02 abs. rel.(%) abs. rel.(%) Pat. gesamt 211.606 100 12.575 100 Geschlecht: M 107.986 51,0 6.708 53,3 W 103.620 49,0 5.867 46,7 Alter in Jahren – Median (25-,75%-Quartil): A 67 (58,74) 69 (60,76) Komedikation: A10 211.606 100 12.575 100 C02 20.466 9,7 1.492 11,9 C03 33.328 15,8 2.575 20,5 C07 81.229 38,4 4.954 39,4 C08 49.900 23,6 3.128 24,9 C09 135.619 64,1 8.103 64,4 C10 108.061 51,1 6.426 51,1 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung 60.448 28,6 3.308 26,3 Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 189.940 89,8 10.965 87,2 2 – InternistInnen 11.959 5,6 772 6,1 3 – Spital 2.359 1,1 297 2,4 4 – Andere 7.348 3,5 541 4,3 Anzahl VerschreiberInnen gesamt: 6.165 100 3.516 100 mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr: 1,25 1,28 Anzahl VerschreiberInnen nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 4.328 70,2 3.034 86,3 2 – InternistInnen 707 11,5 267 7,6 3 – Spital 281 4,6 83 2,4 4 – Andere 849 13,7 132 3,7 Pr¨avalenz von DP: Pat. mit DP gesamt 19.304 9,1 1.323 10,5 Pat. ohne DP 192.302 90,9 11.252 89,5 Pat. mit DP mit FV 7.805 3,7 521 4,1 Pat. mit DP mit NFV 11.499 5,4 802 6,4 DP nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 14.128 73,2 866 65,5 2 – InternistInnen 2.424 12,6 166 12,5 3 – Spital 923 4,8 122 9,2 4 – Andere 1.829 9,4 169 12,8 130

Tabelle 4.16 stellt die OR f¨urdie beiden Antidiabetika dar (erneut roh vs. adjustiert und f¨urdie Gesamtzahl der VerschreiberInnen vs. der NFV). Sowohl f¨urMetformin als auch f¨urRepaglinid besteht auch hier der gr¨oßterisiko- behaftete Effekt f¨urdie Fachgruppe der/des ErstverschreiberIn. Das entsprechende adjustierte OR f¨urdie NFV (Spit¨alervs. praktische ArztInnen)¨ liegt f¨urMetformin bei 12,0 mit einem 95%-KI von 10,9-13,1 und f¨urRepaglinid bei 10,1 mit einem 95%-KI von 7,70-13,2. Auch f¨ureine Arzneimittelverordnung durch die anderen bei- den betrachteten Fachgruppen ergibt sich jeweils ein st¨arkeres Risiko, eine DP mit Metformin bzw. Repaglinid zu erhalten. F¨ureine Metformin-Verschreibung durch InternistInnen ist das DP-Risiko etwas geringer als f¨urdie durch sonstige Fach- gruppen: adjustiertes OR 4,87 (95%-KI 4,61-5,15) bzw. 5,15 (95%-KI 4,53-5,86). F¨ureine Repaglinid-Verschreibung ist das DP-Risiko, das von Verordnungen durch InternistInnen und ArztInnen¨ sonstiger Fachgruppen ausgeht, in etwa gleich: OR 4,88 (95%-KI 3,94-6,03) bzw. 4,85 (95%-KI 2,63-8,96). Bei dem Vorliegen einer RB ist das Risiko f¨ureine DP in beiden F¨allendeutlich erh¨oht: adjustiertes OR 1,71 (95%-KI 1,63-1,79) f¨urMetformin und 1,27 (95%-KI 1,05-1,53) f¨urRepaglinid. Die Variable Geschlecht hat, bezogen auf Repaglinid, keinen Einfluss auf das Vorliegen einer DP; bei einer Metformin-Verscheibung hingegen verringert sich das Risiko f¨ur eine DP, wenn die betreffende Person weiblich ist (adj. OR 0,91 f¨urMetformin; 1,01 f¨urRepaglinid). Des Weiteren sinkt sowohl f¨urMetformin- als auch f¨urRepaglinid- Pat. das DP-Risiko mit einem niedrigeren Alter (adj. OR 0,93 f¨urMetformin; 0,97 f¨urRepaglinid). Mit Blick auf die Komedikationen stellt eine additive Therapie mit Antihypertensiva der ATC2-Gruppe C02 den st¨arkstenRF f¨ureine DP dar (adj. OR 1,13; 95%-KI 1,07-1,20 f¨urMetformin und 1,08; 95%-KI 0,87-1,33 f¨urRepagli- nid). Weiterhin ist f¨urPat., die eine Metformin-Therapie erhalten, das DP-Risiko bei zus¨atzlicher Gabe eines ATCs der Gruppe C10 – Lipidsenker leicht erh¨oht. Das adjustierte OR f¨urdie NFV liegt hier bei 1,02. 131

Tabelle 4.16: Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit DP, ATC Codes mit den meisten DP f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011

gesamt NFV Var. rohe Effekte adj. Effekte rohe Effekte adj. Effekte OR 95%-KI OR 95%-KI OR 95%-KI OR 95%-KI Metformin A10BA02 Alter (pro Dekade): A 0,92 0,91 0,93 0,94 0,93 0,95 0,91 0,90 0,92 0,93 0,92 0,95 Geschlecht: M 1 (Referenz) W 0,95 0,92 0,98 0,90 0,87 0,93 0,93 0,90 0,97 0,91 0,88 0,95 Komedikation: C02 1,05 1,01 1,10 1,10 1,05 1,15 1,12 1,05 1,16 1,13 1,07 1,20 C03 0,90 0,87 0,93 0,87 0,84 0,90 0,90 0,86 0,93 0,89 0,85 0,93 C07 0,90 0,87 0,92 0,95 0,92 0,98 0,93 0,90 0,97 1,00 0,96 1,04 C08 0,89 0,86 0,92 0,94 0,91 0,98 0,89 0,85 0,93 0,94 0,89 0,99 C09 0,90 0,88 0,92 0,95 0,93 0,75 0,93 0,91 0,96 1,01 0,98 1,04 C10 0,92 0,90 0,94 0,95 0,92 0,98 0,99 0,96 1,02 1,02 0,99 1,06 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 1,72 1,67 1,77 1,88 1,82 1,95 1,58 1,52 1,64 1,71 1,63 1,79 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 1 (Referenz) 2 3,16 3,02 3,32 3,26 3,12 3,43 4,75 4,50 5,01 4,87 4,61 5,15 3 8,00 7,35 8,70 7,11 6,52 7,76 13,0 11,9 14,2 12,0 10,9 13,1 4 4,12 3,90 4,36 2,74 2,42 3,10 5,41 5,08 5,77 5,15 4,53 5,86 Repaglinid A10BX02 Alter (pro Dekade): A 0,97 0,93 1,02 0,99 0,94 1,04 0,95 0,89 1,00 0,97 0,91 1,04 M 1 (Referenz) W 1,04 0,93 1,17 1,05 0,92 1,19 0,97 0,84 1,12 1,01 0,85 1,19 Komedikation: C02 0,97 0,84 1,12 1,08 0,92 1,27 0,95 0,79 1,14 1,08 0,87 1,33 C03 0,80 0,72 0,90 0,86 0,76 0,97 0,74 0,64 0,86 0,86 0,73 1,01 C07 0,77 0,69 0,86 0,91 0,80 1,03 0,71 0,62 0,82 0,88 0,75 1,04 C08 0,73 0,64 0,84 0,84 0,72 0,98 0,70 0,59 0,83 0,82 0,67 1,00 C09 0,73 0,67 0,79 0,88 0,80 0,97 0,73 0,66 0,81 0,96 0,85 1,08 C10 0,71 0,64 0,78 0,84 0,75 0,94 0,72 0,63 0,82 0,88 0,76 1,01 RB 1,33 1,17 1,51 1,52 1,32 1,76 1,12 0,94 1,32 1,27 1,05 1,53 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 1 (Referenz) 2 3,19 2,65 3,84 3,13 2,60 3,78 5,06 4,11 6,23 4,88 3,94 6,03 3 8,13 6,39 10,3 6,94 5,41 8,90 11,8 9,06 15,2 10,1 7,70 13,2 4 5,30 4,36 6,44 2,77 1,55 4,95 7,40 5,94 9,22 4,85 2,63 8,96 132

Bei der Betrachtung der DP-Pr¨avalenz nach Pat., bezogen auf den Monat der jewei- ligen Verschreibung, ergaben sich f¨urMetformin und Repaglinid folgende saisonale Muster (vgl. Abbildung 4.30): Wie bereits f¨urdie Antihypertensiva und Lipidsenker gezeigt werden konnte, sind auch f¨urdie Antidiabetika die DP-Pr¨avalenzen in den Sommermonaten am h¨ochsten (Metformin: August mit 8,6% und Repaglinid: Sep- tember mit 10,3%). Im Monat Februar war die DP-Pr¨avalenz f¨urbeide ATCs am geringsten (Metformin 4,0% und Repaglinid 4,1%).

10 Metformin

9 Repaglinid 8 7 6 5 4 3 2 1 Anteil Pat. mit mind. einer DP (in %) Anteil Pat. 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Monat

Abbildung 4.30: Anteil Pat. mit DP nach Monat f¨ur Metformin und Repaglinid, 2011 133

4.3 Potentielle Wechselwirkungen (DDI)

Der nun folgende Abschnitt besch¨aftigt sich mit der Verschreibung von ATC Codes trotz Gefahr potentieller DDI aufgrund von Multimedikationen. Dabei wurden die absolute und relative Anzahl von Verschreibungen mit DDI-Charakter untersucht. S¨amtliche Berechnungen beziehen sich auf das Erhebungsjahr 2011.

4.3.1 DDI nach Anzahl bzw. Anteil der ATC Codes

Die Ergebnisse der Analysen zu den DDI nach Anzahl bzw. Anteil der ATC Codes sind in Tabelle 4.17 f¨uralle drei Krankheitsbilder zu finden. Dabei sind die Ergeb- nisse nach S.DDI, MS.DDI und FI.DDI getrennt aufgelistet. Von den insgesamt 88 verschiedenen Antihypertensiva, die in 2011 mindestens einmal verschrieben worden sind, konnten bei neun Pr¨aparatenS.DDI ermittelt werden (10,2%); bei 85 Pr¨apa- raten MS.DDI (96,6%) und bei 76 FI.DDI (86,4%). Bei den Arzneimitteln gegen HL liegt die relative Anzahl der ATCs mit S.DDI etwas h¨oher(18,8% bzw. drei von insgesamt 16 ATCs). Die Anzahl der HL-ATCs mit MS.DDI liegt bei 13 bzw. 81,3% und die Anzahl mit FI.DDI bei 15 bzw. 93,8%. Bei Betrachtung der Ergebnisse f¨urdie Antidiabetika ist erkennbar, dass die Anzahl der verschriebenen Pharmaka mit potentiellen DDI in 2011 relativ gesehen geringer war als f¨urdie Lipidsenker. Von insgesamt 29 Pr¨aparatenwurden f¨unfmit S.DDI- verschrieben (17,2%), 21 mit MS.DDI- (72,4%) und 11 Antidiabetika mit FI.DDI-Charakter (37,9%).

Tabelle 4.17: DDI (abs. und rel.) ¨uber alle ATCs, 2011

Diagn. verschriebene ATCs gesamt mit S.DDI mit MS.DDI mit FI.DDI abs. abs. rel.(%) abs. rel.(%) abs. rel.(%) HT 88 9 10,2 85 96,6 76 86,4 HL 16 3 18,8 13 81,3 15 93,8 DM 29 5 17,2 21 72,4 11 37,9

4.3.2 DDI nach Anzahl bzw. Anteil der Pat. und PJ

In einem n¨achsten Schritt wurden die potentiellen Wechselwirkungsgefahren nach Anzahl bzw. Anteil an Pat. und PJ mit DDI bestimmt (absolut und relativ, vgl. die beiden Tabellen 4.18 und 4.19). Auch hier sind die Ergebnisse getrennt f¨urdie drei 134

DDI-Formen (S.DDI, MS.DDI und FI.DDI) dargestellt. Prozentzahlen von gr¨oßer 100 f¨urden Anteil an PJ mit S.-, MS.- oder FI.DDI kommen im Folgenden dadurch zustande, dass ein ATC zeitgleich mit mehreren anderen ATCs interagieren kann. Von den ca. 1,7 Mio. Menschen, die in 2011 mindestens ein Rezept f¨ur ein Antihy- pertensivum einl¨osten(Tabelle 4.18), lagen f¨uretwa 3.000 der HypertonikerInnen potentielle S.DDI vor (0,2%). F¨urdie Pat. mit HL liegt dieser Wert mit 0,05% (404 Pat. mit S.DDI) etwas niedriger. Bei den DiabetikerInnen, die in 2011 medikament¨os behandelt wurden, ist die Zahl der potentiellen S.DDI ungleich h¨oher.So konnte hier ein Anteil mit S.DDI von 0,7% bestimmt werden, was einer absoluten Zahl von 2.565 DM-Pat. entspricht. Damit ist die relative Anzahl an Pat. mit S.DDI f¨urDM ca. viermal so hoch wie f¨urHT und ca. vierzehnmal so hoch wie f¨urHL. Die Prozentzahlen der Pat. mit MS.DDI sind f¨urHT und DM h¨oherals f¨urHL. So waren im Jahr 2011 33,6% der HT-Pat. potentiellen MS.DDI ausgesetzt im Vergleich zu 41,3% der DiabetikerInnen. F¨urdie HL-Pat. lag diese Zahl mit 4,9% wesentlich niedriger. Bei Betrachtung der Zahlen f¨urdie FI.DDI zeigt sich, dass die HT-Pat. mit 55,8% am st¨arkstenpotentiellen FI.DDI ausgesetzt waren; bei den DiabetikerInnen lag die- se Zahl bei 47,6% und bei den HL-Pat. bei 14,9%. Zusammenfassend l¨asstsich sagen, dass die potentiellen DDI-Gefahren f¨urdie Pat., denen in 2011 mindestens ein Arzneimittel gegen HL verschrieben wurde, am ge- ringsten sind (0,05% HL-Pat. mit S.DDI, 4,9% mit MS.DDI und 14,9% mit FI.DDI).

Tabelle 4.18: DDI nach Anzahl Pat. f¨urHT, HL, DM, 2011

Diagn. Anzahl Pat. gesamt mit S.DDI mit MS.DDI mit FI.DDI abs. abs. rel.(%) abs. rel.(%) abs. rel.(%) HT 1.674.416 3.032 0,2 561.831 33,6 933.941 55,8 HL 777.381 404 0,05 37.932 4,9 115.593 14,9 DM 359.917 2.565 0,7 148.511 41,3 171.244 47,6

Bez¨uglich der Analysen nach Anzahl PJ mit DDI ergibt sich relativ gesehen zumeist ein ¨ahnliches Bild (vgl. Tabelle 4.19). F¨urHL liegt der Anteil an PJ mit S.DDI bei 0,7%, mit MS.DDI bei 89,4% und mit FI.DDI bei 257,3%. Bis auf eine Ausnahme 135

(Anteil an PJ mit S.DDI 0,7% f¨urHL und 0,3% f¨urHT) sind die relativen Zahlen an PJ mit Wechselwirkungsgefahren f¨urHT und DM ungleich h¨oher.Verglichen mit den Daten f¨urHL betr¨agtdie relative Anzahl an PJ mit S.DDI f¨urDM fast das Vierfache (2,4%), mit MS.DDI f¨urHT in etwa das Zweifache (200,4%) und f¨urDM fast das Dreifache (245,9%). Mit FI.DDI ist der Anteil an PJ f¨urdie beiden anderen Krankheitsbilder ca. doppelt (564,3%, HT) bzw. anderthalb mal so groß (346,9%, DM).

Tabelle 4.19: DDI nach Anzahl PJ f¨urHT, HL, DM, 2011

Diagn. Anzahl PJ gesamt mit S.DDI mit MS.DDI mit FI.DDI abs. abs. rel.(%) abs. rel.(%) abs. rel.(%) HT 1.037.930 3.548 0,3 2.080.467 200,4 5.857.159 564,3 HL 73.243 487 0,7 65.446 89,4 188.465 257,3 DM 106.781 2.602 2,4 262.620 245,9 370.458 346,9

4.3.3 DDI nach Geschlecht

Nachfolgend werden die drei DDI-Formen nach Anzahl Pat. und PJ geschlechtsspe- zifisch ¨uber alle ATC Codes f¨urdas Erhebungsjahr 2011 dargestellt und erl¨autert. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 4.20. Von den insgesamt N=758.601 M¨annernund N=915.815 Frauen mit mindestens ei- ner Verschreibung von Antihypertensiva in 2011, war der geschlechtsspezifische An- teil mit einer S.DDI-Exposition gleich (jeweils ca. 0,2% und 1.402 M¨annerbzw. 1.630 Frauen). Auch f¨urdie anderen beiden Diagnosegruppen ergaben sich diesbez¨uglich kaum Unterschiede: 262 (0,07%) der M¨annerbzw. 142 (0,04%) der Frauen mit S.DDI f¨urHL (von insgesamt N=390.991 M¨annernund N=386.390 Frauen mit mindestens einer Verschreibung von HL-Pharmaka) und 1.284 (0,69%) der M¨annerbzw. 1.281 (0,73%) der Frauen mit S.DDI f¨urDM (von insgesamt N=185.424 M¨annernund N=174.493 Frauen mit einer DM-Therapie). F¨urdie Pat. mit MS.DDI waren die ge- schlechtsspezifischen Pr¨avalenzunterschiede geringf¨ugiggr¨oßer.So waren 34,1% der M¨annerund 33,1% der Frauen mit einer HT-Verschreibung MS.DDI-exponiert, was absolut gesehen 258.665 M¨annernbzw. 303.166 Frauen entspricht. Von den HL-Pat. waren 5,1% der M¨anner(20.095) und 4,6% der Frauen (17.837) von MS.DDI be- troffen. Dieser Anteil lag bei den Pat. mit mindestens einer DM-Verschreibung bei 136

40,4% der M¨anner(74.970) bzw. 42,1% der Frauen (73.541). Bez¨uglich der FI.DDI- Exposition war die geschlechtsspezifische Differenz f¨urdie DM-Pat. am gr¨oßten: 46,7% der M¨anner(86.668) und 48,4% der Frauen (84.576) mit mindestens einer FI.DDI in 2011. F¨urdie anderen beiden Diagnosegruppen lagen diese Zahlen bei 56,1 bzw. 55,5% f¨urHT und 14,8 bzw. 14,9% f¨urHL.

Hinsichtlich der DDI nach PJ zeigt sich, dass f¨urdas Erhebungsjahr 2011 f¨urdie M¨annermit HT insgesamt N=479.539 (46,2%) PJ und f¨urdie Frauen N=558.391 (53,8%) PJ gez¨ahlt werden konnten. F¨urdas Krankheitsbild HL lagen diese Zahlen bei N=37.941 (51,8%) PJ f¨urdie M¨annerbzw. N=35.302 (48,2%) PJ f¨urdie Frauen und f¨urDM bei N=54.641 (51,2%) PJ f¨urdie M¨anner bzw. N=52.141 (48,8%) PJ f¨urdie Frauen. F¨urdie PJ mit S.DDI war der geschlechtsspezifische Unterschied f¨urdie PJ mit einer Antihypertensiva-Therapie am geringsten (0,36 vs. 0,32%) und f¨urdie PJ mit einer DM-Behandlung am gr¨oßten(2,6 vs. 2,3%), wobei die PJ der M¨annerstets st¨arker von den S.DDI betroffen gewesen sind als die der Frauen. Diese geschlechtsspezifische Differenz zeigt sich auch bezogen auf die PJ mit einer MS.DDI-Exposition: 206,8 vs. 195,0% f¨urHT, 96,4 vs. 81.8% f¨urHL und 248,6 vs. 243,2% f¨urDM (jeweils PJ der M¨annervs. PJ der Frauen). Einzig f¨urdie PJ mit FI.DDI war, bezogen auf das Krankheitsbild DM, die relative Zahl der PJ mit Wechselwirkungsgefahr f¨urdie Frauen gr¨oßerals f¨urdie M¨anner(346,2% f¨urdie PJ der M¨annerund 347,6% f¨urdie PJ der Frauen). 137 gesamt mit S.DDI mit MS.DDI mit FI.DDI gesamt mit S.DDI mit MS.DDI mit FI.DDI abs. rel.(%) abs. rel.(%) abs. rel.(%) abs.abs. rel.(%) rel.(%) abs. rel.(%) abs. rel.(%) abs. rel.(%) Tabelle 4.20: DDI nach Geschlecht und Anzahl Pat. bzw. PJ f¨urHT, HL, DM, 2011 HLHL M W 390.991 386.390 50,3 49,7 262HL 142HL 0,07 0,04 20.095 17.837 M 5,1 W 4,6 37.941 57.990 35.302 57.603 51,8 14,8 48,2 14,9 282 204 0,7 0,6 36.582 28.864 96,4 81,8 99.387 89.078 262,0 252,3 HTHT M W 758.601 915.815 45,3 54,7 1.402HT 1.630 0,2HT 0,2 258.665 303.166 34,1 M 33,1 W 425.660 508.281 479.539 56,1 558.391 46,2 55,5 53,8 1.738 1.810 0,36 0,32 991.829 1.088.639 206,8 195,0 2.771.297 3.085.862 577,9 552,6 DMDM M W 185.424 174.493 51,5 48,5 1.284DM 1.281 0,69DM 0,73 74.970 73.541 40,4 M 42,1 W 86.668 84.576 54.641 46,7 52.141 51,2 48,4 48,8 1.403 1.200 2,6 2,3 135.837 126.783 248,6 243,2 189.190 181.267 346,2 347,6 Diagnosegruppe GeschlechtDiagnosegruppe Geschlecht Anzahl Pat. Anzahl PJ 138

Darstellung der top-f¨unfATC Codes mit DDI je Krankheitsbild Im Folgenden werden die top-f¨unf ATC-Codes mit DDI (S.DDI, MS.DDI bzw. FI.DDI) je Krankheitsbild dargestellt und erl¨autert(Rangreihung nach der Anzahl der Pat. mit DDI). Die Beschr¨ankungauf die f¨unfh¨aufigstenATCs mit DDI wur- de aus Umfangsgr¨unden der Arbeit vorgenommen. Insgesamt waren in 2011 neun Antihypertensiva, drei Lipidsenker und f¨unf Antidiabetika von S.DDI betroffen.

I. Hypertonie Die Tabellen 4.21 und 4.22 zeigen die Rangreihung der f¨unfh¨aufigstenATC Codes nach Anzahl DDI-betroffener Pat. und PJ f¨urHT. Bei den S.DDI liegt der CCB Nifedipin (C08CA05) mit fast 2.300 Pat. bzw. einem Anteil von 10,6% an erster Stelle. Das heißt ca. ein Zehntel der Pat. mit mindestens einer Rezepteinl¨osungf¨urdiesen ATC war in 2011 einer kontraindizierten Kombina- tionstherapie ausgesetzt. F¨urdie Anzahl PJ mit S.DDI liegt dieser Wert bei 38,0%. An zweiter und dritter Stelle liegen Aliskiren als Monopr¨aparat(C09XA02) bzw. in Kombination mit HCT (C09XA52). Der S.DDI-Anteil betr¨agt4,0 bzw. 3,9% an allen Pat. mit mindestens einer Verschreibung dieser beiden ATCs und bei 7,9 bzw. 8,9% bezogen auf die PJ mit S.DDI. Auf den Pl¨atzenvier und f¨unf liegen Verapamil (C08DA01) und Enalapril in Kombination mit Lercanidipin (C09BB02) mit 1,0% bzw. 1,4% der Pat. und 2,2 bzw. 2,9% der PJ mit S.DDI. 139

Tabelle 4.21: DDI f¨urHT: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011

Nr. ATC Wirkstoff Anzahl Pat. Anzahl Pat. mit DDI abs. abs. rel.(%) S.DDI 1 C08CA05 Nifedipin 21.604 2.292 10,6 2 C09XA02 Aliskiren 8.374 339 4,0 3 C09XA52 Aliskiren/HCT 8.334 324 3,9 4 C08DA01 Verapamil 22.839 218 1,0 5 C09BB02 Enalapril/Lercanidipin 11.980 165 1,4 MS.DDI 1 C08CA01 Amlodipin 301.354 123.334 40,9 2 C07AB07 Bisoprolol 268.214 89.830 33,5 3 C09AA03 Lisinopril 188.669 87.605 46,4 4 C09BA03 Lisinopril/Diuretika 178.242 78.124 43,8 5 C09AA02 Enalapril 143.823 67.639 47,4 FI.DDI 1 C08CA01 Amlodipin 301.354 260.438 86,4 2 C07AB07 Bisoprolol 268.214 193.184 72,0 3 C09AA03 Lisinopril 188.669 126.359 67,0 4 C09BA03 Lisinopril/Diuretika 178.242 121.167 68,0 5 C03CA01 Furosemid 128.430 114.835 89,4

Tabelle 4.22: DDI f¨urHT: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011

Nr. ATC Wirkstoff Anzahl PJ Anzahl PJ mit DDI abs. abs. rel.(%) S.DDI 1 C08CA05 Nifedipin 5.765 2.188 38,0 2 C09XA52 Aliskiren/HCT 3.857 304 7,9 3 C09XA02 Aliskiren 3.122 279 8,9 4 C08DA01 Verapamil 11.979 266 2,2 5 C09BB02 Enalapril/Lercanidipin 5.266 154 2,9 MS.DDI 1 C08CA01 Amlodipin 146.260 162.938 111,4 2 C09AA03 Lisinopril 89.510 151.757 169,5 3 C07AB07 Bisoprolol 121.305 147.838 121,9 4 C09BA03 Lisinopril/Diuretika 100.799 143.422 142,3 5 C07AG02 Carvedilol 71.734 138.157 192,6 FI.DDI 1 C08CA01 Amlodipin 146.260 751.307 513,7 2 C07AB07 Bisoprolol 121.305 482.802 398,0 3 C07AG02 Carvedilol 71.734 387.640 540,4 4 C09AA03 Lisinopril 89.510 333.666 372,8 5 C09BA03 Lisinopril/Diuretika 100.799 333.486 330,8 140

F¨urdie MS.- und FI.DDI liegen, bis auf den ACE-Hemmer Enalapril (MS.DDI), andere ATCs auf den R¨angeneins bis f¨unf.Bei beiden DDI-Kategorien sind die meisten DDI-Verschreibungen f¨urAmlodipin (C08CA01) zu finden (MS.DDI: 40,9% der Pat. und 111,4% der PJ; FI.DDI: 86,4% der Pat. und 513,7% der PJ), gefolgt von dem Betablocker Bisoprolol (C07AB07) sowie den ACE-Hemmern Lisinopril (mit und ohne Kombination mit Diuretika) und Enalapril (Pat. mit MS.DDI) bzw. Furosemid (Pat. mit FI.DDI) sowie Carvedilol (PJ mit MS.DDI und FI.DDI).

II. Hyperlipid¨amie In den Tabellen 4.23 und 4.24 sind die Ergebnisse f¨urHL dargestellt. Erkennbar ist, dass lediglich drei Lipidsenker mit S.DDI-Verschreibungen existieren. Dabei han- delt es sich ausschließlich um Arzneimittel aus der Gruppe der Fibrate: Bezafibrat (C10AB02) mit 233 S.DDI exponierten Pat., Fenofibrat (C10AB05) mit 166 und Gemfibrozil (C10AB04) mit 13 von S.DDI betroffenen Personen. Der Anteil der S.DDI-Exposition liegt jeweils bei ca. 0,8%. Nach PJ mit schweren Wechselwir- kungsgefahren existieren hier Werte von 1,8% (Bezafibrat) bzw. 1,6% (Fenofibrat) und 2,0% (Gemfibrozil). Bez¨uglich der MS.- und FI.DDI ergeben sich, wie bereits bei den Analysen f¨urHT, ¨ahnliche Rangfolgen. Insgesamt gesehen sind auf den R¨angen eins bis f¨unfjeweils drei Statine zu finden (Simva-, Atorva- und Fluva- bzw. Ro- suvastatin) und zwei Fibrate (Beza- und Fenofibrat). Sowohl nach Anzahl Pat. als auch nach Anzahl PJ liegt Simvastatin (C10AA01) f¨urbeide DDI-Kategorien an erster Stelle. So sind ca. 21.000 Pat. von MS.DDI betroffen (4,2%) und ca. 28.000 PJ (10,2%). Bei den Pat. mit FI.DDI ist dieser Anteil ungleich h¨oher:ca. 92.000 Pat. (18,0%) und ca. 130.000 PJ (46,7%). Auf Rang zwei liegt Bezafibrat mit ca. 7.800 MS.DDI exponierten Pat. (26,0%). Die FI.DDI-Verschreibungen bzgl. der PJ waren f¨urAtorvastatin am zweith¨aufigsten(ca. 12.000 PJ bzw. 26,1%). 141

Tabelle 4.23: DDI f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011

Nr. ATC Wirkstoff Anzahl Pat. Anzahl Pat. mit DDI abs. abs. rel.(%) S.DDI 1 C10AB02 Bezafibrat 30.061 233 0,8 2 C10AB05 Fenofibrat 21.238 166 0,8 3 C10AB04 Gemfibrozil 1.602 13 0,8 MS.DDI 1 C10AA01 Simvastatin 510.851 21.365 4,2 2 C10AB02 Bezafibrat 30.061 7.818 26,0 3 C10AB05 Fenofibrat 21.238 6.007 28,3 4 C10AA05 Atorvastatin 76.247 4.019 5,3 5 C10AA04 Fluvastatin 60.659 3.310 5,5 FI.DDI 1 C10AA01 Simvastatin 510.851 91.715 18,0 2 C10AB02 Bezafibrat 30.061 8.766 29,2 3 C10AB05 Fenofibrat 21.238 6.556 30,9 4 C10AA05 Atorvastatin 76.247 6.154 8,1 5 C10AA07 Rosuvastatin 53.336 5.217 9,8

Tabelle 4.24: DDI f¨urHL: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011

Nr. ATC Wirkstoff Anzahl PJ Anzahl PJ mit DDI abs. abs. rel.(%) S.DDI 1 C10AB02 Bezafibrat 15.984 295 1,8 2 C10AB05 Fenofibrat 11.105 180 1,6 3 C10AB04 Gemfibrozil 590 12 2,0 MS.DDI 1 C10AA01 Simvastatin 279.104 28.453 10,2 2 C10AB02 Bezafibrat 15.984 9.335 58,4 3 C10AB05 Fenofibrat 11.105 7.245 65,2 4 C10AA05 Atorvastatin 46.542 5.102 11,0 5 C10AA04 Fluvastatin 37.793 4.818 12,7 FI.DDI 1 C10AA01 Simvastatin 279.104 130.368 46,7 2 C10AA05 Atorvastatin 46.542 12.125 26,1 3 C10AB02 Bezafibrat 15.984 11.949 74,8 4 C10AA07 Rosuvastatin 32.578 11.729 36,0 5 C10AB05 Fenofibrat 11.105 8.983 80,9 142

III. Typ 2 Diabetes Mellitus Schließlich liefern die Tabellen 4.25 und 4.26 die Ergebnisse zu den top f¨unf-ATCs mit DDI f¨urdie Antidiabetika. Auff¨alligist, dass es sich bei vier der f¨unfATCs mit S.DDI um Mono- bzw. Kombinationspr¨aparatedes Wirkstoffs Metformin han- delt. Die meisten Verschreibungen mit S.DDI-Charakter konnten im Jahr 2011 f¨ur das Monopr¨aparatgez¨ahltwerden (A10BA02). So waren etwa 1.900 der Pat. mit mindestens einem eingel¨ostenMetformin-Rezept von potentiellen S.DDI betroffen (0,9%). Bei der Anzahl an PJ mit S.DDI lag dieser Wert bei 1.820 und 1,8%. An zweiter Stelle liegt Repaglinid (A10BX02): 408 S.DDI-exponierte Pat. (3,2%) und ca. 509 exponierte PJ (8,8%). Dahinter liegen die ATCs Metformin in Kombination mit Sitagliptin (A10BD07) (0,6% der Pat. und 0,9% der PJ mit S.DDI), Metfor- min und Vildagliptin (A10BD08) (0,8% betroffene Pat. und 1,0% der PJ) sowie das Kombinationspr¨aparatMetformin und Pioglitazon (A10BD05) (0,6% der Pat. und 0,9% der PJ mit S.DDI). Bei den MS.- und den FI.DDI liegen Metformin und die beiden SH Gliclazid und Gli- mepirid auf den ersten drei R¨angen.Die gr¨oßteAnzahl an Pat. und PJ mit MS.DDI ist mit ca. 69.000 Pat. und ca. 87.000 PJ f¨urMetformin zu verzeichnen (32,7 bzw. 86,7%). Bez¨uglich der FI.DDI konnten die meisten Pat. und PJ mit Wechselwir- kungsgefahr f¨urdas OAD Gliclazid ermittelt werden (ca. 78.000 Pat. bzw. 85,5% und ca. 142.000 PJ bzw. 423,5%). 143

Tabelle 4.25: DDI f¨urDM: Rangreihung der ATC Codes nach Pat., 2011

Nr. ATC Wirkstoff Anzahl Pat. Anzahl Pat. mit DDI abs. abs. rel.(%) S.DDI 1 A10BA02 Metformin 211.606 1.916 0,9 2 A10BX02 Repaglinid 12.575 408 3,2 3 A10BD07 Metformin/Sitagliptin 28.533 173 0,6 4 A10BD08 Metformin/Vildagliptin 13.308 100 0,8 5 A10BD05 Metformin/Pioglitazon 9.343 54 0,6 MS.DDI 1 A10BA02 Metformin 211.606 69.199 32,7 2 A10BB09 Gliclazid 91.824 51.395 60,0 3 A10BB12 Glimepirid 32.901 19.296 58,6 4 A10AD05 Insulin aspart i.,f.a. 31.355 14.790 47,2 5 A10AC01 Humaninsulin i.a. 25.001 8.751 35,0 FI.DDI 1 A10BB09 Gliclazid 91.824 78.489 85,5 2 A10BA02 Metformin 211.606 79.397 37,5 3 A10BB12 Glimepirid 32.901 29.626 90,0 4 A10BX02 Repaglinid 12.575 10.881 86,5 5 A10AB01 Humaninsulin f.a. 9.239 3.576 38,7

Tabelle 4.26: DDI f¨urDM: Rangreihung der ATC Codes nach PJ, 2011

Nr. ATC Wirkstoff Anzahl PJ Anzahl PJ mit DDI abs. abs. rel.(%) S.DDI 1 A10BA02 Metformin 100.179 1.820 1,8 2 A10BX02 Repaglinid 5.785 509 8,8 3 A10BD07 Metformin/Sitagliptin 16.425 141 0,9 4 A10BD08 Metformin/Vildagliptin 8.087 81 1,0 5 A10BD05 Metformin/Pioglitazon 5.870 51 0,9 MS.DDI 1 A10BA02 Metformin 100.179 86.903 86,7 2 A10BB09 Gliclazid 33.564 62.315 185,7 3 A10BB12 Glimepirid 17.428 34.473 197,8 4 A10AD05 Insulin aspart i.,f.a. 16.506 21.148 128,1 5 A10BX02 Repaglinid 5.785 10.393 179,7 FI.DDI 1 A10BB09 Gliclazid 33.564 142.157 423,5 2 A10BA02 Metformin 100.179 99.286 99,1 3 A10BB12 Glimepirid 17.428 86.467 496,1 4 A10BX02 Repaglinid 5.785 27.001 466,7 5 A10BF01 Acarbose 1.723 4.930 286,1 144

4.3.4 ATC Codes mit den h¨aufigstenS.DDI f¨ur2011

Nachfolgend sollen die H¨aufigkeiten der potentiell schweren DDI ¨uber die ATC Codes mit den h¨aufigstenS.DDI-Verordungen f¨urdas Erhebungsjahr 2011 graphisch dargestellt werden, um die Auswahl der ATC Codes je Diagnosegruppe f¨urdie wei- teren Utilisationsuntersuchungen zu verdeutlichen. Aufgrund der Schwere der po- tentiellen gesundheitlichen Folgen dieser DDI wurden die nachfolgenden Analysen ausschließlich f¨urdie DDI durchgef¨uhrt, die im Austria-Codex des Apo-Verlags in die Kategorie schwer“ eingestuft sind und somit als kontraindiziert gelten. Die Ab- ” bildungen 4.31 und 4.32 zeigen daher die top-f¨unfS.DDI-ATCs je Diagnosegruppe anhand von S¨aulendiagrammen (nach Anzahl bzw. Anteil Pat. und PJ). Bezogen auf die Zahl der S.DDI-exponierten Pat./PJ ist zu erkennen, wie bereits im vorangehenden Abschnitt erl¨autertwurde, dass vor allem f¨urdie drei Pharma- ka Nifedipin (C08CA05), Bezafibrat (C10AB02) und Metformin (A10BA02) hohe Verschreibungszahlen trotz potentiell schwerer Wechselwirkungsgefahren vorliegen. Nach Anzahl bzw. Anteil Pat. und PJ zeigt sich Folgendes: F¨urDM befindet sich der ATC Repaglinid (A10BX02) nach Anteil der Pat. mit S.DDI weit vorne. Nach Anzahl PJ mit S.DDI liegen die ATCs Nifedipin, Bezafibrat sowie Metformin auf den ersten beiden R¨angen– sowie Repaglinid nach Anteil der PJ mit S.DDI.

Im weiteren Verlauf werden – analog zu den DP – die sechs ATC Codes mit den meis- ten S.DDI (jeweils zwei ATCs je Diagnosegruppe) genauer analysiert. Konkret han- delt es sich dabei um: Nifedipin (C08CA05) und Aliskiren (C09XA02) f¨urHT, Be- zafibrat (C10AB02) und Fenofibrat (C10AB05) f¨urHL sowie Metformin (A10BA02) und Repaglinid (A10BX02) f¨urDM. Im Zuge der weiteren Datenanalysen wird auf das methodische Vorgehen zur¨uckgegriffen, das bereits bei den Utilisationsuntersu- chungen zu den DP Anwendung fand: Bestimmung der marginalen PatientInnen- Charakteristika und Anwendung logistischer Regressionen (Ermittlung der rohen vs. adjustierten OR f¨urdie Gesamtzahl der VerschreiberInnen). Ziel ist hier wie- derum, die Pat. und ArztInnen¨ mit S.DDI n¨aherzu charakterisieren und RF f¨ur Verschreibungen von S.DDI zu identifizieren. 145

HT HT 2000 10 8 1500 6 1000 4 500 2 0 0

C08CA05 C09XA02 C09XA52 C08DA01 C09BB02 C08CA05 C09XA02 C09XA52 C08DA01 C09BB02 Anzahl Pat. mit mind. einer S.DDI Anzahl Pat. Anteil Pat. mit mind. einer S.DDI (in %) Anteil Pat. ATC ATC

(a) S.DDI nach Anzahl Pat. (b) S.DDI nach Anteil Pat.

HL HL 0.8 200 0.6 150 0.4 100 50 0.2 0 0.0

C10AB02 C10AB05 C10AB04 C10AA01 C10AA05 C10AB02 C10AB05 C10AB04 C10AA01 C10AA05 Anzahl Pat. mit mind. einer S.DDI Anzahl Pat. Anteil Pat. mit mind. einer S.DDI (in %) Anteil Pat. ATC ATC

(c) S.DDI nach Anzahl Pat. (d) S.DDI nach Anteil Pat.

DM DM 3.0 1500 2.0 1000 1.0 500 0 0.0

A10BA02 A10BX02 A10BD07 A10BD08 A10BD05 A10BA02 A10BX02 A10BD07 A10BD08 A10BD05 Anzahl Pat. mit mind. einer S.DDI Anzahl Pat. Anteil Pat. mit mind. einer S.DDI (in %) Anteil Pat. ATC ATC

(e) S.DDI nach Anzahl Pat. (f) S.DDI nach Anteil Pat.

Abbildung 4.31: Anzahl bzw. Anteil an Pat. mit S.DDI ¨uber die ATCs mit den h¨aufigstenS.DDI nach Austria-Codex, 2011 146

HT HT 40 2000 30 1500 20 1000 10 500 0 0

Anzahl PJ mit mind. einer S.DDI C08CA05 C09XA52 C08DA01 C09XA02 C09BB02 C08CA05 C09XA52 C08DA01 C09XA02 C09BB02 Anteil PJ mit mind. einer S.DDI (in %) ATC ATC

(a) S.DDI nach Anzahl PJ (b) S.DDI nach Anteil PJ

HL HL 2.0 250 200 1.5 150 1.0 100 0.5 50 0 0.0

Anzahl PJ mit mind. einer S.DDI C10AB02 C10AB05 C10AB04 C10AA01 C10AA05 C10AB02 C10AB05 C10AB04 C10AA01 C10AA05 Anteil PJ mit mind. einer S.DDI (in %) ATC ATC

(c) S.DDI nach Anzahl PJ (d) S.DDI nach Anteil PJ

DM DM 8 1500 6 1000 4 500 2 0 0

Anzahl PJ mit mind. einer S.DDI A10BA02 A10BX02 A10BD07 A10BD08 A10BD05 A10BA02 A10BX02 A10BD07 A10BD08 A10BD05 Anteil PJ mit mind. einer S.DDI (in %) ATC ATC

(e) S.DDI nach Anzahl PJ (f) S.DDI nach Anteil PJ

Abbildung 4.32: Anzahl bzw. Anteil PJ mit S.DDI ¨uber die ATCs mit den h¨aufigsten S.DDI nach Austria-Codex, 2011 147

4.3.5 Charakterisierung der Pat. und ArztInnen¨ mit S.DDI f¨ur2011: Analysen f¨urdie sechs ATC Codes mit den h¨aufigstenS.DDI

I. Hypertonie In Tabelle 4.27 ist die Verteilung der Charakteristika der Pat.-Kohorten und ArztIn-¨ nen f¨urdie beiden Blutdrucksenker Nifedipin (C08CA05) und Aliskiren (C09XA02) dargestellt. Die insgesamt N=21.604 Pat., die in 2011 mindestens eine Nifedipin-Verschreibung erhielten, waren im Mittel 71 Jahre alt. Bei fast zwei Drittel dieser Personen handelte es sich um Frauen (61,7%). Eine RB lag bei 27,7% dieser Kohorte vor. Additiv wur- den v.a. Pharmaka der Gruppen C09 – RAAS-Hemmer (66,7%), C07 – Betablocker (45,2%) und C10 Lipidsenker (33,0%) verabreicht. 86,6% der HT-Pat. wurden von praktischen ArztInnen¨ mit Nifedipin behandelt, 6,9% von InternistInnen, 1,2% im Rahmen eines Spitalaufenthaltes und weitere 5,2% von anderen Fachgruppen. Die Gesamtzahl der ArztInnen,¨ die den ATC in 2011 mindestens einmal verschrieben, lag bei ca. 4.300 (davon waren 82% praktische ArztInnen);¨ die mittlere Anzahl an Ver- schreiberInnen pro Pat. pro Jahr bei 1,17. Die Nifedipin-S.DDI-Exposition betrug insgesamt 10,6%. Von diesen 2.292 Personen, die potentiell schwerwiegenden Wech- selwirkungsgefahren ausgesetzt waren, resultierten fast 90% aus einer Behandlung durch praktische ArztInnen;¨ 6,7% wurden von InternistInnen verursacht, 3,5% von anderen Fachgruppen und 0,7% von Spit¨alern.Insgesamt lagen f¨urdie Nifedipin- Verordnungen in 2011 vier interagierende ATC Codes mit schweren Wechselwir- kungsgefahren vor. Diese Substanzen geh¨orender Gruppe A10 – Antidiabetika an und sind Mono- oder Kombinationspr¨aparatevon Metformin. Der gr¨oßteS.DDI- Anteil entfiel mit 88,4% und 2.026 S.DDI auf das Monopr¨aparat,gefolgt von Met- formin in Kombination mit Sitagliptin mit 6,1% und 140 S.DDI sowie Kombinations- pr¨aparatemit Vildagliptin (74 S.DDI, 3,2%) bzw. Pioglitazon (52 S.DDI, 2,3%). Bei Betrachtung der Ergebnisse f¨urden ATC Aliskiren (C09XA02) zeigt sich, dass die HT-Pat. im Mittel etwas j¨ungerwaren als die Personen, die mit Nifedipin be- handelt wurden (67 vs. 71 Jahre). Fast die H¨alfte der Pat. war m¨annlich (47,7%); bei 23,6% lag eine RB vor. Als Komedikationen traten insbesondere die ATC2- Gruppen C07 – Betablocker, C10 – Lipidsenker sowie C08 – CCB auf (50%, 41,7% bzw. 38,1%). 76,4% der HypertonikerInnen, die mindestens ein Rezept f¨urAliski- ren einl¨osten,erhielten dieses von praktischen ArztInnen,¨ 13% von InternistInnen, 148

2,5% von Spit¨alernund 8,1% von anderen Fachgruppen. In 2011 wurden insgesamt knapp 3.000 VerschreiberInnen f¨urdiesen ATC gez¨ahlt.Den gr¨oßtenTeil machten auch hier die praktischen ArztInnen¨ aus (82,4%). Bei 4,0% der insgesamt 8.374 Aliskiren-Pat. wurden im Erhebungszeitraum potentielle S.DDI ermittelt. Davon waren 74,9% auf praktische ArztInnen¨ zur¨uckzuf¨uhren.Der geringste Anteil der S.DDI-Verschreibungen kam erneut von Spit¨alern.Bei den drei interagierenden ATC Codes handelt es sich um Verapamil (131 S.DDI, 38,7%), Enalapril in Kombination mit Lercanidipin (96 S.DDI, 28,3%) bzw. Nitrendipin (112 S.DDI, 33,0%).

Tabelle 4.27: Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHT (Nifedipin und Aliskiren), 2011

Variable Nifedipin C08CA05 Aliskiren C09XA02 abs. rel.(%) abs. rel.(%) Pat. gesamt 21.604 100 8.374 100 Geschlecht: M 8.264 38,3 3.994 47,7 W 13.340 61,7 4.380 52,3 Alter in Jahren – Median (25-, 75%-Quartil): A 71 (62,80) 67 (57,75) Komedikation: A10 3.666 17,0 1.875 22,4 C02 4.099 19,0 2.655 31,7 C03 3.735 17,3 1.747 20,9 C07 9.764 45,2 4.189 50,0 C08 21.604 100 3.188 38,1 C09 14.412 66,7 8.374 100 C10 7.130 33,0 3.495 41,7 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 5.979 27,7 1.980 23,6 Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 18.719 86,6 6.397 76,4 2 – InternistInnen 1.496 6,9 1.089 13,0 3 – Spital 261 1,2 208 2,5 4 – Andere 1.128 5,2 680 8,1 Anzahl VerschreiberInnen gesamt: 4.332 100 2.982 100 mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr: 1,17 1,47 Anzahl VerschreiberInnen nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 3.552 82,0 2.457 82,4 149

Variable Nifedipin C08CA05 Aliskiren C09XA02 abs. rel.(%) abs. rel.(%) 2 – InternistInnen 399 9,2 301 10,1 3 – Spital 121 2,8 90 3,0 4 – Andere 260 6,0 134 4,5 Pr¨avalenz von S.DDI: Pat. mit S.DDI gesamt 2.292 10,6 339 4,0 Pat. ohne S.DDI 19.312 89,4 8.035 96,0 S.DDI nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 2.042 89,1 254 74,9 2 – InternistInnen 153 6,7 42 12,4 3 – Spital 16 0,7 16 4,7 4 – Andere 81 3,5 27 8,0 ATC Codes mit S.DDI: Metformin (A10BA02) 2.026 88,4 - - Metformin/Pioglitazon (A10BD05) 52 2,3 - - Metformin/Sitagliptin (A10BD07) 140 6,1 - - Metformin/Vildagliptin (A10BD08) 74 3,2 - - Verapamil (C08DA01) - - 131 38,7 Enalapril/Lercanidipin (C09BB02) - - 96 28,3 Enalapril/Nitrendipin (C09BB06) - - 112 33,0

Im Anschluss an die Betrachtung der Pat.-Charakteristika wurden auch f¨urdie S.DDI logistische Regressionen zur Ermittlung der rohen bzw. adjustierten Effek- te der potentiellen RF f¨urS.DDI-Verschreibungen durchgef¨uhrt.Die Ergebnisse f¨ur die beiden Antihypertensiva Nifedipin und Aliskiren sind in Tabelle 4.28 f¨urdie Ge- samtzahl der VerschreiberInnen dargestellt. Die bedeutsamsten RF f¨urS.DDI-Verschreibungen gehen f¨ur beide Substanzen von der Art der Komedikation aus (Betrachtung auf Basis des ATC2-Levels). Pat., die in 2011 Nifedipin erhielten, waren der st¨arkstenRisikoerh¨ohung f¨urS.DDI bei ei- ner zus¨atzlichen Gabe von Pharmaka der Gruppe A10 – Antidiabetika ausgesetzt. Das adjustierte OR liegt bei 2,63 mit einem 95%-KI von 2,54-2,72. Auch von ei- ner Komedikation mit Lipidsenkern (C10) ging ein erh¨ohtes S.DDI-Risiko aus (adj. OR 1,17; 95%-KI 1,09-1,26). F¨ureine additive Gabe von Substanzen der ¨ubrigen ATC2-Level wurden hingegen protektive Effekte registriert. Am st¨arkstenwar die- ser f¨urPharmaka der Gruppe C03 – Diuretika ausgepr¨agt(OR 0,67; 95%-KI 0,62- 0,73), gefolgt von den Gruppen C02 – andere Antihypertensiva (OR 0,69), C07 – Betablocker (OR 0,77) und C09 – RAAS-Hemmer (OR 0,80). Bei den Hypertoni- kerInnen mit mindestens einer Aliskiren-Verschreibung in 2011 f¨uhrteeine additive 150

Gabe von Substanzen der Gruppe C08 – CCB zu einer signifikanten Risikoerh¨ohung f¨urS.DDI (OR 1,69; 95%-KI 1,45-1,97) sowie die Komedikation mit einem anderen ATC der Gruppe C09 – RAAS-Hemmer (OR 1,47; 95%-KI 1,34-1,60). Die Kome- dikation mit Substanzen der Gruppe C07 – Betablocker f¨uhrtehingegen zu einer Risikominderung (OR 0,77; 95%-KI 0,65-0,91). F¨urbeide ATCs stellt das Alter kei- nen signifikanten RF f¨ureine S.DDI-Verschreibung dar (adj. OR 1,02 mit einem 95%-KI von 0,99-1,06 f¨urNifedipin; 1,05 mit einem 95%-KI von 0,97-1,14 f¨urAlis- kiren). Weibliche HT-Pat. mit einer Nifedipin-Verschreibung haben ein geringeres Risiko, einer S.DDI ausgesetzt zu sein als m¨annliche. Das adjustierte OR, das diese beiden Gruppen vergleicht, liegt bei 0,84 (95%-KI 0,77-0,91). Bei einer Aliskiren- Therapie hat das Geschlecht keinen Einfluss auf das S.DDI-Risiko (OR 0,99; 95%-KI 0,81-1,20) – ebenso die RB. F¨urPat., die in 2011 mit Nifedipin behandelt wurden, erh¨ohte sich jedoch die Wahrscheinlichkeit f¨ureine S.DDI mit dem Vorliegen einer RB (OR 1,13; 95%-KI 1,03-1,23). Mit Blick auf die Fachrichtung des/der Erstver- schreiberIn (sprich den/die Arzt/Arztin,¨ der/die Nifedipin bzw. Aliskiren verordnet hat) ist erkennbar, dass das S.DDI-Risiko bei einer Nifedipin-Verschreibung durch Spit¨aleroder andere Fachgruppen des Gesundheitswesens im Vergleich zu der von praktischen ArztInnen¨ niedriger ist (adj. OR 0,84 f¨urSpit¨aler;0,78 f¨urandere Fach- gruppen). Bei einer Aliskiren-Therapie hingegen ist das Risiko f¨ureine Verschrei- bung mit S.DDI-Charakter erh¨oht, wenn diese von Spit¨alernerfolgt (adj. OR 1,66; 95%-KI 1,08-2,56). 151

Tabelle 4.28: Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHT (Nifedipin und Aliskiren), 2011

Variable rohe Effekte adjustierte Effekte OR 95%-KI OR 95%-KI Nifedipin C08CA05 Alter (pro Dekade) 0,97 0,94 1,00 1,02 0,99 1,06 Geschlecht: M 1 (Referenz) W 0,75 0,70 0,81 0,84 0,77 0,91 Komedikation: A10 2,31 2,24 2,37 2,63 2,54 2,72 C02 0,75 0,70 0,80 0,69 0,64 0,74 C03 0,92 0,86 0,98 0,67 0,62 0,73 C07 0,86 0,81 0,91 0,77 0,71 0,82 C09 0,92 0,88 0,95 0,80 0,77 0,85 C08 0,70 0,64 0,76 0,73 0,66 0,80 C10 1,51 1,43 1,61 1,17 1,09 1,26 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 1,24 1,14 1,33 1,13 1,03 1,23 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 – Praktische ArztInnen¨ 1 (Referenz) 2 – InternistInnen 0,89 0,77 1,03 1,05 0,90 1,23 3 – Spital 0,65 0,46 0,91 0,84 0,59 1,19 4 – Andere 0,78 0,66 0,92 0,97 0,81 1,15 Aliskiren C09AX02 Alter (pro Dekade) 1,13 1,05 1,22 1,05 0,97 1,14 M 1 (Referenz) W 1,00 0,83 1,20 0,99 0,81 1,20 Komedikation: A10 1,14 1,03 1,26 1,02 0,91 1,14 C02 1,44 1,29 1,60 1,09 0,96 1,24 C03 1,38 1,20 1,59 1,12 0,95 1,33 C07 1,11 0,96 1,30 0,77 0,65 0,91 C08 2,02 1,76 2,32 1,69 1,45 1,97 C09 1,55 1,43 1,67 1,47 1,34 1,60 C10 1,15 0,98 1,35 0,91 0,76 1,08 RB 1,41 1,15 1,73 0,99 0,78 1,26 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 – Praktische ArztInnen¨ 1 (Referenz) 2 – InternistInnen 0,93 0,70 1,22 1,23 0,77 1,97 3 – Spital 1,43 0,95 2,16 1,66 1,08 2,56 4 – Andere 0,94 0,70 1,25 1,38 0,86 2,19 152

Analog zu den Analysen der DP, wird in einem letzten Untersuchungsschritt zu den Verschreibungen mit (potentiell) schwerwiegenden Wechselwirkungsgefahren die S.DDI-Pr¨avalenz nach Pat., bezogen auf den Monat der jeweiligen Verschreibung, betrachtet. Anhand der Daten f¨urdie Antihypertensiva Nifedipin und Aliskiren ist zu erkennen, dass die relativen Zahlen der S.DDI-Verschreibungen im Jahresverlauf starken Schwankungen unterliegen. Somit liegt hier im Gegensatz zu den DP-Pr¨ava- lenzen kein eindeutiges saisonales Muster vor (vgl. Abbildung 4.33). F¨urNifedipin wurde die h¨ochste S.DDI-Pr¨avalenz im Monat Februar ermittelt (5,3%); f¨urAlis- kiren im Monat August (4,9%). Die niedrigsten Pr¨avalenzen ergaben sich f¨urdie Monate Oktober (Nifedipin mit 3,9%) und Juli (Aliskiren mit 2,6%).

Nifedipin 6 Aliskiren 5 4 3 2 1 Anteil Pat. mit mind. einer S.DDI (in %) Anteil Pat. 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Monat

Abbildung 4.33: Anteil Pat. mit S.DDI nach Monat f¨urNifedipin und Aliskiren, 2011

II. Hyperlipid¨amie Tabelle 4.29 zeigt die Ergebnisse zu den Charakteristika der Pat. und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI f¨urdie beiden Lipidsenker Bezafibrat (C10AB02) und Fenofi- brat (C10AB05). Erkennbar ist, dass von den N=30.061 HL-Pat., die in 2011 eine Bezafibrat-Therapie bekamen, 54,1% m¨annlich waren und 45,9% weiblich. Das durchschnittliche Alter 153 lag bei 62 Jahren. Etwas mehr als ein F¨unfteldieser Pat. war in 2011 von den Rezeptgeb¨uhrenbefreit (21,5%). Neben Bezafibrat wurden v.a. Arzneimittel der ATC2-Gruppen C09 – RAAS-Hemmer, C07 – Betablocker und A10 – Antidiabetika verordnet, mit Anteilen von 49,0%, 31,9% und 20,9%. Knapp 90% der Pat. mit min- destens einem Bezafibrat-Rezept in 2011 erhielten dieses von praktischen ArztInnen,¨ 5,7% von InternistInnen, 0,9% von Spit¨alernund 3,6% von anderen Fachgruppen. Die Gesamtzahl der Bezafibrat-VerschreiberInnen wurde mit ca. 4.200 bestimmt (davon waren 83,5% praktische ArztInnen).¨ Die S.DDI-Pr¨avalenz nach Anzahl be- troffener HL-Pat. lag absolut gesehen bei 233, was einem Anteil von 0,8% entspricht. Fast 90% dieser Verschreibungen resultierten aus Konsultationen von praktischen ArztInnen.¨ Den einzigen interagierenden ATC Code mit schweren Wechselwirkungs- gefahren stellte Repaglinid dar (233 S.DDI, 100%). Bezogen auf den ATC Fenofibrat (C10AB05) zeigt sich ein ¨ahnliches Bild. Von den insgesamt 21.238 Pat. mit einer Fenofibrat-Behandlung in 2011 waren 57,3% M¨anner,42,7% Frauen. Das Alter lag im Mittel bei 61 Jahren. Genau ein F¨unftel dieser Personen hatten in 2011 eine RB. Wie bereits bez¨uglich Bezafibrat zu erken- nen war, bilden auch hier die drei Arzneimittel-Gruppen C09 – RAAS-Hemmer, C07 – Betablocker und A10 – Antidiabetika mit 48,6%, 32,3% und 22,0% den gr¨oßten Anteil an den Komedikationen auf Basis des ATC2-Levels. Auch hinsichtlich der Anzahl der behandelten Pat. nach Fachgruppen ergeben sich hier im Vergleich zu den Ergebnissen bez¨uglich des ATCs Bezafibrat ¨ahnliche Werte: 87,5% der Pat. mit Fenofibrat wurde die Therapie von praktischen ArztInnen¨ verordnet, 8,9% von InternistInnen, 0,7% von Spit¨alernund 2,9% von anderen Fachgruppen des Ge- sundheitswesens. Die Gesamtzahl der Fenofibrat-VerschreiberInnen lag in 2011 bei 3.845. Nach Fachgruppen handelte es sich dabei um 85,1% praktische ArztInnen,¨ 8,8% InternistInnen; 1,8% waren Angeh¨origeeines Spitals und 4,3% die anderer Fachgruppen. Auch f¨urFenofibrat konnte ein Anteil an S.DDI-Pat. von 0,8% be- stimmt werden, was 166 Personen entspricht. 84,3% dieser S.DDI-Verschreibungen waren auf praktische ArztInnen¨ zur¨uckzuf¨uhren.Auch hier war Repaglinid der ein- zige interagierende ATC Code bez¨uglich der S.DDI (166 S.DDI, 100%). 154

Tabelle 4.29: Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHL (Bezafibrat und Fenofibrat), 2011

Variable Bezafibrat C10AB02 Fenofibrat C10AB05 abs. rel.(%) abs. rel.(%) Pat. gesamt 30.061 100 21.238 100 Geschlecht: M 16.276 54,1 12.178 57,3 W 13.785 45,9 9.060 42,7 Alter in Jahren – Median (25-, 75%-Quartil): A 62 (52,71) 61 (51,70) Komedikation: A10 6.293 20,9 4.671 22,0 C02 2.110 7,0 1.406 6,6 C03 2.934 9,8 1.897 8,9 C07 9.583 31,9 6.868 32,3 C08 5.246 17,5 3.185 15,0 C09 14.735 49,0 10.330 48,6 C10 30.061 100 21.238 100 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 6.472 21,5 4.240 20,0 Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 26.993 89,8 18.583 87,5 2 – InternistInnen 1.709 5,7 1.896 8,9 3 – Spital 266 0,9 141 0,7 4 – Andere 1.093 3,6 618 2,9 Anzahl VerschreiberInnen gesamt: 4.198 100 3.845 100 mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr: 1,34 1,34 Anzahl VerschreiberInnen nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 3.506 83,5 3.271 85,1 2 – InternistInnen 359 8,6 339 8,8 3 – Spital 93 2,2 70 1,8 4 – Andere 240 5,7 165 4,3 Pr¨avalenz von S.DDI: Pat. mit S.DDI gesamt 233 0,8 166 0,8 Pat. ohne S.DDI 29.828 99,2 21.072 99,2 S.DDI nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 206 88,4 140 84,3 2 – InternistInnen 17 7,3 19 11,4 3 – Spital 3 1,3 2 1,2 4 – Andere 7 3,0 5 3,0 155

Variable Bezafibrat C10AB02 Fenofibrat C10AB05 abs. rel.(%) abs. rel.(%)

ATC Code mit S.DDI: Repaglinid (A10BX02) 233 100 166 100

In Tabelle 4.30 sind die Ergebnisse der Regressionsanalysen zur Bestimmung der potentiellen RF von S.DDI-Verschreibungen f¨urdie beiden Lipidsenker Beza- und Fenofibrat dargestellt. Den st¨arkstenRF f¨ureine S.DDI-Verschreibung stellte, wie bereits bei den Analy- sen zu den Antihypertensiva zu sehen war, die Komedikation auf Basis des ATC2- Levels dar. In diesem Fall wurde das Risiko f¨ureine S.DDI-Exposition sowohl bei einer Beza- als auch bei einer Fenofibrat-Therapie durch eine additive Behandlung mit Antidiabetika (A10) deutlich erh¨oht: Die adjustierten OR lagen bei 2,51 (95%- KI 2,33-2,71) f¨urBezafibrat und 2,66 (95%-KI 2,43-2,91) f¨urFenofibrat. Die ¨ubri- gen ATC2-Gruppen (C02 – andere Antihypertensiva, C03 – Diuretika, C07 – Beta- blocker, C08 – CCB und C09 – RAAS-Hemmer) erh¨ohten die Wahrscheinlichkeit f¨ur eine S.DDI nicht signifikant. Im Zuge einer HL-Behandlung mit Bezafibrat f¨uhrte eine zus¨atzliche Gabe von Substanzen der Gruppe C03 – Diuretika zu einer star- ken Risikominderung f¨urS.DDI. Das entsprechende adjustierte OR lag bei 0,51 mit einem 95%-KI von 0,39-0,68. Auch das Alter hatte f¨urHL-Pat., die in 2011 mit Be- zafibrat therapiert wurden, einen signifikanten Einfluss auf das Risiko, einer S.DDI ausgesetzt zu sein. Das korrespondierende adjustierte OR lag bei 1,27 mit einem 95%-KI von 1,14-1,42. Somit nahm das Risiko f¨ureine S.DDI-Verschreibung mit einem h¨oherenAlter der HL-Pat. zu. Bei einer Behandlung mit Fenofibrat hingegen hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf das S.DDI-Risiko. Auch das Ge- schlecht hatte f¨urbeide ATCs keinen signifikanten Effekt, ebenso die Fachrichtung des/der VerschreiberIn der Lipidsenker sowie die RB bei einer Medikation mit Fe- nofibrat. Wenn die HL eines/r Pat. in 2011 mit Bezafibrat behandelt wurde, nahm das Risiko f¨urS.DDI mit dem Vorliegen einer Befreiung von den Rezeptgeb¨uhren ab (adj. OR 0,70; 95%-KI 0,53-0,92). 156

Tabelle 4.30: Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urHL (Bezafibrat und Fenofibrat), 2011

Variable rohe Effekte adjustierte Effekte OR 95%-KI OR 95%-KI Bezafibrat C10AB02 Alter (pro Dekade) 1,15 1,06 1,26 1,27 1,14 1,42 Geschlecht: M 1 (Referenz) W 0,71 0,56 0,90 0,82 0,64 1,05 Komedikation: A10 2,17 2,04 2,31 2,51 2,33 2,71 C02 1,47 1,11 1,94 1,09 0,80 1,49 C03 1,03 0,80 1,32 0,51 0,39 0,68 C07 1,36 1,12 1,65 0,93 0,74 1,16 C08 1,26 0,98 1,62 0,90 0,68 1,19 C09 1,52 1,35 1,72 1,11 0,95 1,29 C10 1,22 1,02 1,44 0,67 0,55 0,83 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 1,12 0,87 1,44 0,70 0,53 0,92 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 – Praktische ArztInnen¨ 1 (Referenz) 2 – InternistInnen 1,15 0,77 1,73 1,28 0,85 1,94 3 – Spital 1,60 0,82 3,11 1,89 0,96 3,76 4 – Andere 1,01 0,65 1,56 1,44 0,92 2,27 Fenofibrat C10AB05 Alter (pro Dekade) 1,04 0,93 1,15 1,07 0,94 1,22 M 1 (Referenz) W 0,81 0,61 1,07 0,91 0,67 1,24 Komedikation: A10 2,36 2,19 2,55 2,66 2,43 2,91 C02 1,21 0,83 1,77 0,82 0,54 1,26 C03 1,32 1,01 1,74 0,75 0,55 1,04 C07 1,14 0,88 1,47 0,83 0,62 1,10 C08 1,44 1,06 1,96 1,02 0,73 1,43 C09 1,45 1,24 1,69 1,03 0,85 1,26 C10 1,10 0,90 1,35 0,59 0,46 0,76 RB 1,57 1,17 2,10 0,91 0,65 1,26 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 – Praktische ArztInnen¨ 1 (Referenz) 2 – InternistInnen 1,12 0,74 1,71 1,51 0,98 2,35 3 – Spital 0,59 0,15 2,39 0,54 0,13 2,23 4 – Andere 1,06 0,59 1,90 1,59 0,87 2,93 157

Auch f¨urdie beiden Lipidsenker Beza- und Fenofibrat ist bez¨uglich der S.DDI-Pr¨ava- lenzen nach Anteil Pat., bezogen auf den Monat der jeweiligen Verschreibung, kein eindeutiges saisonales Muster erkennbar (vgl. Abbildung 4.34). Wie zuvor bei den Analysen zum Krankheitsbild HT, sind auch die Anteilswerte der S.DDI f¨urHL durch j¨ahrliche Schwankungen gekennzeichnet. Festzustellen ist jedoch ein Maxi- mum der S.DDI-Pr¨avalenzen im Fr¨uhjahr:f¨urBezafibrat im Monat April (1,1%) und f¨urFenofibrat im Monat Februar (0,9%). Die geringsten S.DDI-Werte wurden hingegen f¨urdie Monate Juli (f¨urbeide ATCs ca. 0,4%) und M¨arz (0,4% f¨urFenofi- brat) ermittelt. 1.2 Bezafibrat Fenofibrat 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Anteil Pat. mit mind. einer S.DDI (in %) Anteil Pat. 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Monat

Abbildung 4.34: Anteil Pat. mit S.DDI nach Monat f¨urBezafibrat und Fenofibrat, 2011

III. Typ 2 Diabetes Mellitus In Tabelle 4.31 sind die Ergebnisse zu der Verteilung der Charakteristika der Pat.- Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI f¨urdie beiden Antidiabetika Metformin (A10BA02) und Repaglinid (A10BX02) zu finden. Etwas mehr als die H¨alfte(51,0%) der Personen, die in 2011 mindestens eine Verord- nung von Metformin erhielten (N=211.606), waren M¨anner,49% Frauen. Im Mittel lag das Alter dieser Pat. bei 67 Jahren. 29,1% von ihnen mussten im Erhebungszeit- 158 raum keine Rezeptgeb¨uhrenentrichten. Der gr¨oßteAnteil an den Komedikationen wurde f¨urdie Gruppen C09 – RAAS-Hemmer (65,1%), C10 – Lipidsenker (52,1%) und C07 – Betablocker (39,1%) ermittelt. 90,5% der DM-Pat., die in 2011 mit dem Biguanid therapiert wurden, erhielten diese Behandlung von praktischen ArztInnen,¨ 5,5% von InternistInnen, 0,9% im Rahmen eines Spitalaufenthaltes und 3,1% von anderen Fachgruppen des Gesundheitswesens. F¨urdas Jahr 2011 wurden insgesamt 6.049 VerschreiberInnen registriert, die mindestens eine/n Pat. mit Metformin be- handelten. Der gr¨oßteTeil von ihnen waren wiederum praktische Arztinnen¨ (71,3%). Die mittlere Anzahl an VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr lag f¨urMetformin bei 1,39. S.DDI-exponiert waren bez¨uglich dieses ATCs fast 2.000 Pat. (0,9%). Mehr als 90% der Verordnungen mit S.DDI-Charakter kamen von praktischen ArztInnen;¨ 5,4% von InternistInnen, 0,7% von Spit¨alernund 2,8% von anderen Fachgruppen. Der einzige interagierende ATC Code mit schweren Wechselwirkungsgefahren war Nifedipin (1.916 S.DDI, 100%). Die Pat.-Kohorte der Personen mit zumindest einer Repaglinid-Verschreibung in 2011 (N=12.575) l¨asstsich wie folgt charakterisieren: 53,3% dieser Pat. waren m¨ann- lich, 46,7% weiblich. Die Repaglinid-Pat. waren im Mittel 69 Jahre alt. 27,3% von ihnen hatten in 2011 eine RB. Additiv wurden v.a. Substanzen der ATC2-Gruppen C09 – RAAS-Hemmer (65,6%), C10 – Lipidsenker (52,5%) sowie C07 – Betablocker (40,4%) gegeben. Fast 90% der Personen wurden von praktischen ArztInnen¨ behan- delt, 5,9% von InternistInnen, 1,9% in Spit¨alernund 3,6% von anderen Fachgruppen. Im Jahr 2011 haben insgesamt 3.477 ArztInnen¨ den betrachteten ATC mindestens einmal verschrieben. Davon waren 87,1% praktische ArztInnen,¨ 7,7% InternistInnen und 2,0% in einem Spital besch¨aftigt.3,2% waren Angeh¨origeanderer Fachgrup- pen. Im Mittel wurde ein/e Repaglinid-Pat. von 1,43 ArztInnen¨ behandelt. S.DDI exponiert waren 408 Personen mit einer Repaglinid-Therapie, was einem Anteil von 3,2% entspricht. Von diesen potentiellen S.DDI waren 85,8% praktischen ArztIn-¨ nen zuzuordnen. F¨urdie Repaglinid-Verordnungen gingen die ermittelten S.DDI ausschließlich von Wirkstoffen der Gruppe der Fibrate aus. Insgesamt konnten drei ATC Codes mit schweren Wechselwirkungsgefahren ermittelt werden: Bezafibrat (232 S.DDI, 56,9%), Fenofibrat (164 S.DDI, 40,2%) und Gemfibrozil (12 S.DDI, 2,9%). 159

Tabelle 4.31: Charakterisierung der Pat.-Kohorten und ArztInnen¨ mit vs. ohne S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011

Variable Metformin A10BA02 Repaglinid A10BX02 abs. rel.(%) abs. rel.(%) Pat. gesamt 211.606 100 12.575 100 Geschlecht: M 107.985 51,0 6.708 53,3 W 103.621 49,0 5.867 46,7 Alter in Jahren – Median (25-, 75%-Quartil): A 67 (58,74) 69 (60,76) Komedikation: A10 211.606 100 12.575 100 C02 20.885 9,9 1.520 12,1 C03 34.317 16,2 2.681 21,3 C07 82.825 39,1 5.075 40,4 C08 50.908 24,1 3.228 25,7 C09 137.805 65,1 8.249 65,6 C10 110.274 52,1 6.606 52,5 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 61.620 29,1 3.435 27,3 Anzahl behandelter Pat. nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 191.517 90,5 11.147 88,6 2 – InternistInnen 11.614 5,5 743 5,9 3 – Spital 1.823 0,9 233 1,9 4 – Andere 6.625 3,1 452 3,6 Anzahl VerschreiberInnen gesamt: 6.049 100 3.477 100 mittlere Anzahl VerschreiberInnen pro Pat. pro Jahr: 1,39 1,43 Anzahl VerschreiberInnen nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 4.312 71,3 3.029 87,1 2 – InternistInnen 685 11,3 267 7,7 3 – Spital 259 4,3 70 2,0 4 – Andere 793 13,1 111 3,2 Pr¨avalenz von S.DDI: Pat. mit S.DDI gesamt 1.916 0,9 408 3,2 Pat. ohne S.DDI 209.690 99,1 12.167 96,8 S.DDI nach Fachgruppen: 1 – Praktische ArztInnen¨ 1.745 91,1 350 85,8 2 – InternistInnen 104 5,4 37 9,1 3 – Spital 13 0,7 5 1,2 4 – Andere 54 2,8 16 3,9 160

Variable Metformin A10BA02 Repaglinid A10BX02 abs. rel.(%) abs. rel.(%)

ATC Codes mit S.DDI: Nifedipin (C08CA05) 1.916 100 - - Bezafibrat (C10AB02) - - 232 56,9 Gemfibrozil (C10AB04) - - 12 2,9 Fenofibrat (C10AB05) - - 164 40,2

Die Ergebnisse der logistischen Regressionen bez¨uglich der potentiellen RF von S.DDI-Verschreibungen f¨urdie beiden Antidiabetika sind in Tabelle 4.32 zu fin- den. Das st¨arksteS.DDI-Risiko ging von den ATC2-Komedikationen aus. Hinsichtlich ei- ner Metformin-Behandlung zeigte eine zus¨atzliche Gabe von CCB (C08) den gr¨oßten Effekt: Das entsprechende adjustierte OR wies einen Wert von 13,1 mit einem 95%- KI von 12,1-14,1 auf. Auch f¨urdie additive Gabe von Pharmaka der Gruppen C02 – andere Antihypertensiva und C07 – Betablocker war das S.DDI-Risiko mit einem adjustierten OR von jeweils 1,20 erh¨oht (95%-KI 1,10-1,30 bzw. 1,11-1,30). Pro- tektive Effekte hinsichtlich der Gefahr f¨urS.DDI wurden v.a. f¨ur Arzneimittel der Gruppen C03 – Diuretika, C09 – RAAS-Hemmer sowie C10 – Lipidsenker regis- triert. Die st¨arksteRisikominderung ging dabei mit einem OR von 0,64 (95%-KI von 0,59-0,69) von den Diuretika aus; gefolgt von den RAAS-Hemmern (OR 0,86; 95%-KI 0,82-0,91) und den Lipidsenkern (OR 0,87; 95%-KI 0,81-0,94). Bei einer BZ-senkenden Behandlung mit Repaglinid wurde der st¨arksteEffekt f¨ureine S.DDI- Exposition von einer additiven Medikation mit Lipidsenkern (C10) berechnet. Das adjustierte OR lag hier bei 4,85 mit einem 95%-KI von 4,31-5,46. Sch¨utzendeEffekte im Sinne einer S.DDI-Risikominderung waren außerhalb des ATC2-Levels A10 f¨ur additive Therapien mit Substanzen der Gruppen C07 – Betablocker und C03 – Diu- retika messbar (OR 0,61; 95%-KI 0,51-0,73 f¨urBetablocker und OR 0,73; 95%-KI 0,60-0,89 f¨urDiuretika). Die ¨ubrigenATC2-Gruppen beeinflussten das S.DDI-Risiko nicht signifikant. Das Alter hatte f¨urbeide ATCs einen signifikanten Einfluss auf das S.DDI-Risiko. F¨urDM-Pat., die in 2011 mindestens eine Metformin-Verschreibung erhielten, nahm das Risiko f¨ureine Verschreibung mit (potentiell) schwerwiegenden Wechselwirkungsgefahren mit einem h¨oherenAlter zu (adj. OR 1,16; 95%-KI 1,11- 1,21); f¨urPersonen mit einer Repaglinid-Therapie nahm es hingegen ab (adj. OR 0,78; 95%-KI 0,71-0,85). Sowohl das Geschlecht als auch die RB hatten in beiden 161

F¨allenkeinen signifikanten Effekt auf das Vorliegen von S.DDI. Bei Betrachtung der Fachrichtung der VerschreiberInnen zeigt sich, dass das S.DDI-Risiko bei einer Arzneimittelverordnung durch InternistInnen im Vergleich zu einer durch praktische ArztInnen¨ erh¨oht war. Das adjustierte OR, das diese beiden Gruppen miteinander vergleicht, lag f¨urPat. mit einer Metformin-Therapie bei 1,21 (95%-KI 1,03-1,43); bei Pat. mit einer Repaglinid-Therapie bei 1,39 (95%-KI 1,03-1,86). Bei einer Ver- schreibung von Spit¨alernoder ArztInnen¨ anderer Fachrichtungen war das Risiko f¨ur S.DDI nicht signifikant erh¨oht. 162

Tabelle 4.32: Gegen¨uberstellung der Odds ratios (roh vs. adjustiert) f¨urPat. mit S.DDI, ATC Codes mit den meisten S.DDI f¨urDM (Metformin und Repaglinid), 2011

Variable rohe Effekte adjustierte Effekte OR 95%-KI OR 95%-KI Metformin A10BA02 Alter (pro Dekade) 1,37 1,32 1,42 1,16 1,11 1,21 Geschlecht: M 1 (Referenz) W 1,16 1,07 1,26 0,93 0,85 1,02 Komedikation: A10 1,05 1,00 1,10 0,91 0,87 0,96 C02 2,18 2,04 2,34 1,20 1,10 1,30 C03 1,01 0,95 1,08 0,64 0,59 0,69 C07 1,73 1,61 1,85 1,20 1,11 1,30 C08 12,1 11,3 12,9 13,1 12,1 14,1 C09 1,55 1,48 1,62 0,86 0,82 0,91 C10 1,13 1,05 1,21 0,87 0,81 0,94 Rezeptgeb¨uhrenbefreiung: RB 1,44 1,33 1,57 1,09 0,99 1,20 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 – Praktische ArztInnen¨ 1 (Referenz) 2 – InternistInnen 0,99 0,85 1,16 1,21 1,03 1,43 3 – Spital 0,64 0,45 0,92 1,08 0,75 1,54 4 – Andere 0,80 0,66 0,97 1,20 0,98 1,46 Repaglinid A10BX02 Alter (pro Dekade) 0,74 0,69 0,80 0,78 0,71 0,85 M 1 (Referenz) W 0,65 0,55 0,78 0,83 0,69 1,00 Komedikation: A10 0,88 0,82 0.96 0,68 0,62 0,74 C02 0,84 0,68 1,05 0,94 0,74 1,18 C03 0,72 0,60 0,86 0,73 0,60 0,89 C07 0,75 0,65 0,88 0,61 0,51 0,73 C08 0,81 0,67 0,98 0,87 0,71 1,07 C09 1,05 0,94 1,16 1,01 0,89 1,14 C10 3,82 3,44 4,25 4,85 4,31 5,46 RB 0,93 0,77 1,11 1,00 0,82 1,22 Erstverschreibung (nach Code PUKO): 1 – Praktische ArztInnen¨ 1 (Referenz) 2 – InternistInnen 1,28 0,96 1,71 1,39 1,03 1,86 3 – Spital 0,79 0,49 1,29 0,71 0,43 1,18 4 – Andere 0,99 0,71 1,38 1,22 0,86 1,73 163

Die Pr¨avalenzen der S.DDI nach Anteil Pat., bezogen auf den Monat der jeweiligen Verschreibung, sind f¨urMetformin und Repaglinid in der Abbildung 4.35 dargestellt. Es zeigt sich, dass die relativen S.DDI-Zahlen f¨urdas OAD Repaglinid i.d.R. zwei- bis dreimal so hoch sind wie die f¨urMetformin. Wie bereits f¨urHT und HL erl¨autert wurde, sind auch hier keine wesentlichen saisonalen Muster ableitbar. Auff¨alligist, dass die monatlichen Schwankungen der S.DDI-Pr¨avalenzen f¨urMetformin geringer ausgepr¨agtwaren als f¨urRepaglinid. So lag der h¨ochste Anteilswert f¨urdiesen ATC bei 0,9% (Februar); der niedrigste bei 0,6% (November). F¨urdas OAD Repaglinid waren Werte der relativen S.DDI-Verschreibungen von 1,8% f¨urden Monat April bis 1,3% f¨urden Monat Juli zu verzeichnen. 2.5 Metformin Repaglinid 2.0 1.5 1.0 0.5 Anteil Pat. mit mind. einer S.DDI (in %) Anteil Pat. 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Monat

Abbildung 4.35: Anteil Pat. mit S.DDI nach Monat f¨urMetformin und Repaglinid, 2011 164

5 Diskussion

Wie die Studie Utilisation“ des Projekts PUKO-BHD der MUW zeigt, sind Mehr- ” fachverordnungen von Arzneimitteln an eine/n Pat. von verschiedenen ArztInnen¨ (DP) und Verschreibungen von Pharmaka-Kombinationen, die miteinander (schwer- wiegende) Wechselwirkungen erzeugen k¨onnen(DDI), in der Praxis h¨aufiganzutref- fen. Aufgrund der stets steigenden Pr¨avalenzen chronischer Krankheiten und der da- mit einhergehenden Multimedikationen, sind die (Welt-)Bev¨olkerung – und, wie dar- gelegt werden konnte, die in Osterreich¨ sozialversicherten Personen – nicht minder von den Problematiken DP und/oder DDI tangiert. Im Gesundheitsversorgungssys- tem und in der fachspezifischen Literatur wird diesen beiden Themen jedoch der- zeit (noch) nicht ausreichend Rechnung getragen. Ein großer Teil bereits existie- render Untersuchungen zu den DP bzw. DDI beruhen auf einer relativ limitier- ten Datenbasis [96] oder auf Pilotstudien zur Erprobung computerbasierter Syste- me zur Meldung und/oder Erfassung von DP/DDI, vgl. hierzu bspw. [53, 2, 54]. Das ebenfalls in Osterreich¨ durchgef¨uhrteregionale Pilot-Projekt Pharmaceutical ” Safety Belt“ mit dem Untertitel e-Health kicks in“ aus dem Jahr 2007, schloss mit ” insgesamt 9.218 Pat. und 174.799 Arzneimittelverordnungen einen vergleichsweise kleinen Datensatz in die empirischen Analysen ein. Untersucht wurde ein elektro- nisches Warnsystem, das auf Informationen der individuellen Versichertenkarte ei- nes/r Pat. zugreifen kann. Ermittelt wurde eine DP-Pr¨avalenz von 16%. Die relative H¨aufigkeit der potentiellen DDI lag mit 56% ungleich h¨oher.Ein ¨ahnlich hoher An- teil an DP- und DDI-Expositionen (12,6 bzw. 57,7%) wurde von Ammenwerth et al. berichtet [2]. Auch sie befassten sich mit einer ¨osterreichischen Pilot-Studie, Titel e-Medication“, die im Februar 2009 begonnen wurde und eine Studienpopulation ” von 5.431 Pat. umfasste.

Bezogen auf die drei Krankheitsbilder Hypertonie (HT), Hyperlipid¨amie(HL) und Typ 2 Diabetes Mellitus (DM) konnte mit Hilfe der vorliegenden Arbeit f¨urdas Jahr 2011 ein Anteil DP-exponierter Pat. zwischen 9,5 und 11,5% ermittelt werden. Die Exposition mit potentiellen DDI lag hingegen, je nach Schweregrad der Wechselwir- kungsgefahren, bei einem Pat.-Anteil zwischen 0,05 und 55,8% bzw. bei einem Anteil an von DP betroffener PJ zwischen 0,6 und 1,0%. Je nach betrachtetem Krankheits- 165 bild waren 0,05 bis 0,7% der Pat. von schweren DDI (S.DDI) betroffen, 4,9 bis 41,3% von mittelschweren DDI (MS.DDI) und 14,9 bis 55,8% von DDI, die mit Hilfe der Fachinformationen des Apo-Verlags bestimmt werden konnten (FI.DDI). Bez¨uglich der PJ mit DDI lagen diese Zahlen bei 0,34 bis 2,44% f¨ur S.DDI, 89,4 bis 200,4% f¨urMS.DDI und 257,3 bis 564,3% f¨urFI.DDI. Prozentzahlen von gr¨oßer100 f¨urden Anteil an PJ mit DDI kommen dadurch zustande, dass ein ATC Code zeitgleich mit mehreren ATCs interagieren kann. Im Gegensatz zur Mehrheit der in der Vergangenheit durchgef¨uhrtenProjekte, konn- te in die Utilisationsuntersuchungen von PUKO-BHD eine sehr große Datenbasis eingeschlossen werden, die mit 7.971.323 Personen etwa 97,1% aller in Osterreich¨ sozialversicherten Personen umfasste. Somit war es m¨oglich, repr¨asentative Ergeb- nisse zu den DP und DDI f¨urdie Versorgungspraxis zu generieren.

DP und Verschreibungen mit DDI-Charakter k¨onnenzum einen zu einer Beein- tr¨achtigung der Patientensicherheit f¨uhren(UAW durch die Einnahme zu hoher Dosen aufgrund einer DP eines Arzneimittels oder eine Beeintr¨achtigung der Ge- sundheit infolge von Medikationen mit DDI-Charakter). Auf der anderen Seite ist nicht zuletzt auch die ¨okonomische Situation eines Landes von den DP/DDI betrof- fen. Konkret handelt es sich sowohl um Kosten, die unbeabsichtigte DP verursachen, als auch um monet¨areMittel, die f¨urdie Behandlung von Pat. eingesetzt werden, welche aufgrund einer Verordnung interagierender Pharmaka gesundheitliche Folgen erleiden. Final f¨uhrtbeides zu einer finanziellen Belastung in Form einer Kosten- steigerung.

Als ein wichtiger Risikofaktor (RF) f¨ureine DP konnte die Befreiung von den Re- zeptgeb¨uhren(RB) ermittelt werden. In Osterreich¨ erhalten Pat. genau dann eine RB, wenn die Zuzahlungen die Rezeptgeb¨uhrenobergrenze ¨uberschreiten, d.h. die 2%-Grenze des jeweiligen (Netto-)Einkommens innerhalb eines Kalenderjahres [45]. Folglich sind die fehlenden finanziellen Anreize, die sich durch das Vorhandensein einer RB ergeben, f¨ureinen beachtlichen Teil der DP verantwortlich. Diese ¨außern sich z.B. darin, dass Pat., die keine Rezeptgeb¨uhrenzu entrichten haben, oft nur we- nig pers¨onliches Interesse zeigen, doppelte Verschreibungen zu vermeiden, da ihnen durch diese keine zus¨atzlichen Kosten entstehen. Das attributionale Risiko (AR) f¨ur 166 eine DP, das der RB im Sinne einer Risikoerh¨ohung beigemessen werden konnte, lag f¨urAmlodipin bei 8,4% (HT), f¨urSimvastatin bei 7,9%, f¨urAtorvastatin bei 7,7% (HL), f¨urMetformin bei 17,1% und f¨urRepaglinid bei 6,6% (DM). Weiterhin stellten Erstverschreibungen eines ATCs von Spit¨alernund InternistInnen f¨urdas Erhebungsjahr 2011 ein gr¨oßeres Risiko f¨ureine DP dar als die von prakti- schen ArztInnen.¨ Der Fakt, dass das h¨ochste DP-Risiko einer Erstverordnung durch eine/n in einem Spital besch¨aftigte/nArzt/Arztin¨ beigemessen werden konnte, l¨asst durchaus auf ordnungsgem¨aßeArzneimittel-Therapien schließen. Denn wenn man davon ausgeht, dass die Erstmanifestierung einer chronischen Krankheit in vielen F¨allenw¨ahrendeines Spitalaufenthaltes festgestellt wurde bzw. ein Spitalaufenthalt aufgrund des Ausbruchs einer Krankheit erfolgte, ist davon auszugehen, dass die betroffenen Personen station¨arerstmalig eine Pharmakotherapie zur Behandlung selbiger erhalten. Bei einer guten Compliance seitens der Pat. wird die weitere Me- dikation nach der Entlassung von einem/r niedergelassenen Arzt/Arztin¨ fortgef¨uhrt. Kommt es hierbei zu Therapie-Uberschneidungen,¨ resultiert eine DP aus der Inten- tion, eine kontinuierliche Arzneimittel-Therapie zu gew¨ahrleisten.Auf diese Form der DP-Entstehung entf¨alltsicherlich nur ein Teil der ermittelten Pr¨avalenz der Doppelverschreibungen. Das AR f¨ureine DP, das von einer Erstverschreibung durch Spit¨alerausging, konnte mit 46,3% f¨urAmlodipin, 54,8% f¨urFurosemid (HT), 59,5% f¨urSimvastatin, 61,4% f¨urAtorvastatin (HL), 35,0% f¨urMetformin und 46,0% f¨ur Repaglinid (DM) beziffert werden. Bezogen auf die Risikoerh¨ohung f¨ureine DP bei einer Erstmedikation durch eine/n InternistIn ist z.B. vorstellbar, dass Pat. auf- grund von chronischen Morbidit¨atenden/die InternistIn zus¨atzlich zu ihrem Haus- arzt/Haus¨arztinaufsuchen und auch die dortige eingef¨uhrte Pharmakotherapie letzt- endlich von praktischen ArztInnen¨ (Haus¨arztInnen)weitergef¨uhrtwird. Diese Vor- gehensweise ist grunds¨atzlich als sinnvoll einzustufen; unklar ist jedoch, wie gut die Abstimmung zwischen den VerschreiberInnen im Zuge dieser Kooperationsprozesse in Einzelf¨allenist. In der Praxis bestehen diesbez¨uglich Unterschiede in Abh¨angigkeit von Region, Pat. und ArztInnen.¨ Sicherlich ist man vielerorts bem¨uht, die Zusam- menarbeit, z.B. durch den Aufbau von Medizinischen Versorgungszentren (MVZ), zu optimieren. Das attributionale DP-Risiko der Erstverschreibung durch InternistIn- nen lag bei 31,1% f¨urAmlodipin, 30% f¨urFurosemid (HT), 41,3% f¨urSimvastatin, 29,5% f¨urAtorvastatin (HL), 32,8% f¨urMetformin und 32,7% f¨urRepaglinid (DM). 167

Des Weiteren war erkennbar, dass Arzneimittel-Verschreibungen, die in den Som- mermonaten erfolgten, in einem gr¨oßerenMaße DP-exponiert waren als Rezepte, welche zu einer anderen Jahreszeit ausgegeben wurden. Dieses Ph¨anomenk¨onnte zu einem gewissen Anteil auf Urlaubsvertretungen zur¨uckgef¨uhrtwerden. Wenn Pat., die an HT, HL oder DM leiden und medikament¨oseingestellt sind, eine Vertretung ihres/r Hausarztes/Haus¨arztinaufsuchen, um sich ein neues (Folge-)Rezept ausstel- len zu lassen, kann es zu Uberschneidungen¨ kommen, wenn diese Informationen nicht entsprechend an den/die behandelnde Arzt/Arztin¨ weitergeleitet werden.

Als wichtigster RF f¨ureine S.DDI stellte sich die Art der Komedikation gemessen anhand des ATC2-Levels dar (zur Def. vgl. Abschnitt 3.2.5.3, S. 78f.). Im Gegensatz zu den RF f¨ureine DP, muss hier insbesondere bei den Interpretationen zu den medizinischen Hintergr¨undenzwischen den einzelnen ATCs differenziert werden. Unter einer Nifedipin-Therapie wurde eine additive Medikation mit Antidiabetika (A10) oder Lipidsenkern (C10) als S.DDI-Risiko identifiziert, wobei das AR bei ei- ner zus¨atzlichen Gabe von Antidiabetika h¨oherwar (21,7% vs. 5,3%). Mit Blick auf die Komedikation mit Metformin als Vertreter der OAD kann es aufgrund ei- ner erh¨ohten Absorption des Biguanids zu einer Konzentrationserh¨ohung und dem- zufolge zu einer Laktatazidose kommen. Wenn ein/e HypertonikerIn unter einer Aliskiren-Behandlung eine Komedikation mit CCB (C08) erhielt, war das S.DDI- Risiko ebenfalls erh¨oht (attributionales Risiko 20,8%). Bspw. kann eine additive Verapamil-Medikation aufgrund der P-Gp-Hemmung eine starke Dosiserh¨ohung von Aliskiren zur Folge haben (vgl. Kapitel 1.4.1.1, S. 47). Sowohl bei einer HL-Therapie mit Beza- als auch mit Fenofibrat, erh¨ohte sich das S.DDI-Risiko bei additiver Gabe von Antidiabetika (verst¨arkteBZ-Senkung, vgl. Kapitel 1.4.2.1, S. 56f.). Das AR lag hier bei 24,0% bzw. 26,8%. Erhielt ein/e Pat. Metformin, um den BZ einzustel- len, ging das st¨arksteS.DDI-Risiko von einer zus¨atzlichen Einnahme von RAAS- Hemmern (C08) aus (attributionales Risiko 74,5%). Auch bei additiver Gabe von anderen Antihypertensiva (C02) und Betablocker (C07) war das Risiko f¨ureine S.DDI erh¨oht (attributionales Risiko 1,9% bzw. 7,3%). Unter einer begleitenden ACE-Hemmer-Therapie kann es z.B. zu schweren Hypoglyk¨amien kommen [84]. Bei einer DM-Therapie mit Repaglinid bestand die gr¨oßteS.DDI-Gefahr jedoch bei ei- ner Komedikation mit Lipidsenkern (C10) und einem AR von 66,9%. 168

Von den Komedikationen gingen jedoch auch signifikante Effekte im Sinne einer S.DDI-Risikominderung aus. Das entsprechende attributionale Risiko war bei einer antihypertensiven Therapie mit 15,4% f¨urdie Gruppe C09 – RAAS-Hemmer un- ter einer Nifedipin-Therapie am gr¨oßten,bei einer HL-Therapie mit 9,2% f¨urdie Gruppe C03 – Diuretika unter einer Bezafibrat-Behandlung und bei einer Diabetes- Therapie mit 18,7% f¨urdie Gruppe C07 – Betablocker im Zuge einer Medikation mit Repaglinid.

Das Thema Patientensicherheit und die M¨oglichkeiten einer sichereren Ausgestal- tung des Gesundheitssystems werden vielfach diskutiert, vgl. bspw. [14, 101, S. 105ff]. Mit Hilfe von eHealth-Systemen w¨arees m¨oglich, DP-/DDI-Verschreibungen fr¨uhzei- tig zu registrieren bzw. zu vermeiden, um u.a. die oben genannten Konsequenzen derartiger Medikationen zu minimieren und zu einer Steigerung der Patientensicher- heit beizutragen [64].

An dieser Stelle ist es notwendig, einige Einschr¨ankungender Studie darzulegen. Bez¨uglich der Mehrfachverschreibungen von Pharmaka ist nicht bekannt, auf wel- che Art und Weise die Pat. mit diesen additiven Medikationen umgegangen sind. Sprich, es ist unklar, inwiefern diese DP eines ATCs auch tats¨achlich doppelt, d.h. in einer h¨oherenDosis als medizinisch indiziert, eingenommen worden sind oder ob Pat. die jeweiligen Arzneimittel gehortet haben (sei es zum Zweck der Einnahme zu einem sp¨aterenZeitpunkt oder auch, um verloren gegangene Pharmaka-Dosen zu ersetzen). Auch hinsichtlich der DDI ist lediglich registriert worden, dass die jeweiligen Rezepte der interagierenden Substanzen in 2011 eingel¨ostwurden. Nicht festgehalten werden konnte, ob die von potentiellen DDI betroffenen Pat, die verord- neten Pharmaka tats¨achlich in der Kombination und in der insgesamt verordneten Menge (kontinuierlich) einnahmen. Weiterhin wurden keine tats¨achlich vorliegenden gesundheitlichen Konsequenzen registriert (wie z.B. klinische Symptome bzw. unter- schiedliche Morbidit¨atenbis hin zur Mortalit¨at),weder von den DP- noch von den DDI-Expositionen. Zu nennen sind hier, bezogen auf die ATCs mit der h¨aufigsten Anzahl an DP, bspw. pr¨atibialeund/oder Kn¨ochel¨odeme nach Amlodipin-Gabe, eine Hypokali¨amienach Furosemid-Therapie (HT); ein Anstieg der hepatischen Trans- aminasen im Zuge einer Simva- oder Atorvastatin-Therapie (HL); GI-Beschwerden 169 bei Metformin-Gabe oder eine Hypoglyk¨amiebei Behandlung mit Repaglinid (DM). Mit Fokus auf die ATCs mit der gr¨oßtenS.DDI-Pr¨avalenz k¨onnten dar¨uber hin- aus gesundheitliche Folgen sein: Eine Hyperkali¨amie bei Aliskiren-Therapie und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Gabe, Myopathien bei einer Behandlung mit Fibra- ten und einer additiven Statin-Medikation, Hypoglyk¨amiegefahrbei Komedikation von Repaglinid und Gemfibrozil (Hemmung des Repaglinid-Abbaus ¨uber CYP450 2C8) oder eine Wirkungsverst¨arkungvon Metformin mit Laktatazidose-Gefahr bei Nifedipin-Komedikation. Im Endeffekt ist nicht auszuschließen, dass ein Teil der DP/DDI beabsichtigt war und auf eine ordnungsgem¨aßezielgerichtete Therapie von Multimorbidit¨atenzur¨uck- zuf¨uhrenist, die in der medizinischen Praxis nicht selten in Kooperation von mehre- ren Fach¨arztInnenrealisiert wird. Das gleichzeitige Vorliegen mehrerer (chronischer) Krankheiten in Kombination mit einem h¨oherenAlter der Pat. ist gerade aufgrund des technischen Fortschritts und der steigenden Lebenserwartung bzw. der alternden Bev¨olkerung in den hoch entwickelten L¨andernimmer h¨aufigeranzutreffen, so auch in Osterreich.¨ Problematisch hinsichtlich der Multimedikation im Rahmen multi- morbider Pat. ist somit sicherlich der Umstand, dass aufgrund parallel vorliegender (chronischer) Krankheiten, die allesamt pharmakologisch therapiert werden m¨ussen, nicht in jedem Fall s¨amtliche potentielle DDI ber¨ucksichtigt werden k¨onnen.Teil- weise werden additive Arzneimittel-Verschreibungen trotz des Bewusstseins f¨urdie m¨oglichen DDI vorgenommen und demzufolge Wechselwirkungsgefahren in Kauf genommen, wenn keine M¨oglichkeit besteht, diese anderweitig zu behandeln oder abzusehen ist, dass die potentiellen DDI einer anderen Therapieform noch gravie- render ausfallen k¨onnten. Die Zielsetzung einer (Pharmako-)Therapie sollte jedoch stets darin bestehen, das individuelle gesundheitliche Risiko eines/r Pat. zu mini- mieren.

Letztendlich zeigen die Utilisationsuntersuchungen von PUKO-BHD im Rahmen der Studie Utilisation“, dass eine Reduktion der DP und DDI – und demzufolge eine ” Erh¨ohung der Patientensicherheit sowie eine Entlastung der ¨okonomischen Situation eines Landes – zuk¨unftigdurch eine st¨arkere Fokussierung auf eHealth-Systeme er- reicht werden k¨onnte. Um die konkreten gesundheitlichen Folgen von DP- und/oder DDI-Expositionen, insbesondere den Bereich chronischer Krankheiten betreffend, 170 genauer zu beleuchten, ist die Durchf¨uhrung weiterer wissenschaftlicher Studien not- wendig. Auch dem Ausmaß der potentiell m¨oglichen (j¨ahrlichen) Kostenreduktion, welches bei Vermeidung von DP und/oder DDI entst¨unde, k¨onnte im Rahmen von Folgeprojekten nachgegangen werden. 171

6 Zusammenfassung

Populationsweite Utilisationsuntersuchung in den chronischen Krankheitsbildern Hypertonie, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus – Eine Studie des Projekts PUKO-BHD an der Medizinischen Universit¨atWien

Motivation und Zielsetzung: Hypertonie (HT), Hyperlipid¨amie(HL) und Typ 2 Diabetes Mellitus (DM) stellen die h¨aufigsten chronischen Erkrankungen in Oster-¨ reich dar, besonders bei Uber-50j¨ahrigen.Die¨ Zielsetzung dieser Teilstudie Utilisa- ” tion“ des Projekts mit dem Titel PUKO-BHD – Pr¨avalenz, Utilisation, Kosten und ” Outcome bei Bluthochdruck, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus“ des Ins- tituts f¨urKlinische Biometrie des Zentrums f¨urMedizinische Statistik, Informatik und Intelligente Systeme (CeMSIIS) ist eine populationsweite epidemiologische Un- tersuchung zu der Utilisation von Arzneimitteln zur Behandlung dieser Krankheiten innerhalb und außerhalb der Indikationen laut Fachinformation, insbesondere in Be- zug auf Mehrfachverschreibungen (double prescriptions, DP) und Verschreibungen von Kombinationen von Wirkstoffen, die (schwerwiegende) Wechselwirkungen erzeu- gen k¨onnen(drug-drug interactions, DDI). Der m¨ogliche Nutzen der Studie liegt im Aufzeigen und eventuell k¨unftigenVermeiden von Doppelverschreibungen desselben Wirkstoffs an eine/n PatientIn (Pat.) durch verschiedene ArztInnen¨ und durch die Vermeidung von Verschreibungen von Kombinationen, die miteinander Wechselwir- kungen erzeugen k¨onnen,um die Patientensicherheit zu erh¨ohenund die Kosten zu senken. Neben der Ermittlung der Pr¨avalenzen von DP- und DDI-Verschreibungen sollten deren (Haupt-)Risikofaktoren (RF) bestimmt werden.

Material und Methoden: F¨urdie empirischen Analysen wurde eine pseudony- misierte Datenbank aller Arzneimittelverschreibungen in Osterreich¨ der Jahre 2007 teilweise, dann 2008 bis 2012 verwendet (Quelle: Hauptverband der ¨osterreichischen Sozialversicherungstr¨ager,HVB). Im Mittel sind darin eingel¨osteRezepte von 86 Antihypertensiva, 16 Lipidsenkern und 28 Antidiabetika erfasst. F¨urjedes Rezept wurde dessen zeitliche Abdeckungsperiode mit Hilfe der durchschnittlich verschrie- benen Tagesdosis (average prescribed daily dosis, APDD) gesch¨atzt.Zur Ermittlung der DP/DDI wurden zwei verschiedene Pr¨avalenzen herangezogen: nach Pat. und Pat.-Jahren (PJ). RF f¨urDP/DDI wurden durch logistische Regression ermittelt.

Ergebnisse: F¨urdas Erhebungsjahr 2011 konnte eine Studienpopulation von insge- 172 samt 7.971.323 Personen ber¨ucksichtigt werden, was 97,1% aller in Osterreich¨ Sozial- versicherten entspricht. Davon ausgehend konnte die Patientenpopulation (Personen mit mindestens einer Verschreibung von HT-, HL- oder DM-Pharmaka) festgelegt werden. Insgesamt waren 191.943 HypertonikerInnen (11,5%), 74.532 HL- (9,6%) und 34.047 DM-Pat. (9,5%) von DP betroffen; f¨urdie PJ mit DP lag der Anteil bei 0,8%, 1,0% bzw. 0,6%. Von potentiellen DDI waren zwischen 0,05 und 55,8% der Personen betroffen. Die große Spannweite kam aufgrund der drei unterschiedlichen betrachteten DDI-Formen zustande. Im Einzelnen ergaben an DDI-Pr¨avalenzen be- zogen auf den Anteil exponierter Pat.: 0,05 bis 0,7% f¨urschwere DDI (S.DDI), 4,9 bis 41,3% f¨urmittelschwere DDI (MS.DDI) und 14,9 bis 55,8% f¨urDDI, die mit Hil- fe der Fachinformationen des Osterreichischen¨ Apotheker-Verlags bestimmt wurden (FI.DDI). Verschreibungen mit potentiell schweren DDI (S.DDI) waren 3.032 HT- (0,2%), 404 HL- (0,05%) und 2.565 DM-Pat. (0,7%) ausgesetzt bzw. bzgl. der PJ mit S.DDI: 3.548 HT- (0,3%), 487 HL- (0,7%) und 2.602 DM-PJ (2,4%). Als wichtigste RF f¨urdie DP wurden sowohl die Fachrichtung des/der Erstver- schreiberIn als auch die Rezeptgeb¨uhrenbefreiung (RB) identifiziert. So ging von Arzneimittel-Verschreibungen, die von Spit¨alernsowie von InternistInnen ausge- stellt wurden, ein sehr viel st¨arkeres DP-Risiko aus, als von denen durch praktische ArztInnen¨ (attributionales Risiko (AR) zwischen 35,0 und 61,4% f¨urVerschreibun- gen durch Spit¨alerund zwischen 29,5 und 41,3% f¨urVerschreibungen durch Internis- tInnen, je nach betrachteter Substanz). Bei dem Vorliegen einer RB ergab sich ein attributionales DP-Risiko zwischen 6,6 und 17,1%. F¨urdie S.DDI wurden Komedikationen als bedeutsamste RF ermittelt. Das attri- butionale S.DDI-Risiko im Sinne einer Risikoerh¨ohung lag hier je nach betrachteter Substanz-Gruppe zwischen 5,3 und 21,7% bzgl. HT; 24,0 und 26,8% bzgl. HL sowie 1,9 und 74,5% bzgl. DM. F¨ureine Minderung des S.DDI-Risikos lagen die Werte f¨urdas AR zwischen 6,1 und 11,6% (HT); 9,2% (HL) sowie 7,3 und 18,7% (DM). Auch konnten f¨urdie DP-Verschreibungen saisonale Muster ausgemacht werden. So waren Arzneimittel-Verordnungen, welche in den Sommermonaten erfolgten, in einem gr¨oßeremMaße DP-exponiert als die, die zu einer anderen Jahreszeit ausge- geben wurden. F¨urdie Wintermonate wurde hingegen die geringste Zahl an DP- Expositionen registriert. In Bezug auf die S.DDI waren keine eindeutigen saisonalen Muster erkennbar. 173

Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie zeigt, dass DP/DDI in der Praxis h¨aufig anzutreffen sind. Ein Teil der DP bzw. DDI ist sicherlich auf die ordnungsgem¨aße zielgerichtete Therapie von Multimorbidit¨atenzur¨uckzuf¨uhren,die nicht selten in Kooperation von Fach¨arztInnenrealisiert wird. Weiterhin ist erkennbar, dass insbe- sondere fehlende finanzielle Anreize (RB) seitens der Pat. f¨ureinen beachtlichen Teil der DP verantwortlich sind – sowie bestimmte Komedikationen f¨urS.DDI. Sowohl DP als auch DDI k¨onnenletztendlich zu gesundheitlichen Beeintr¨achtigungen der Pat. f¨uhren(z.B. einzelne klinische Symptome bis hin zur Mortalit¨at),wenn zu hohe Arzneimittel-Dosen als vorgesehen oder Medikationen verschiedener Substanzen mit Interaktionspotential gemeinsam verabreicht werden. Aufgrund dessen bilden diese (unbeabsichtigten) DP-/DDI-Verschreibungen Ansatzpunkte zur Erh¨ohung der Pa- tientensicherheit und zur Reduktion der finanziellen Belastungen des Gesundheits- systems. Wie bereits mehrere Studien gezeigt haben, k¨onnte dies zuk¨unftigdurch eine st¨arkere Fokussierung auf eHealth-Systeme realisiert werden. An dieser Stelle ist weitere wissenschaftliche Forschung notwendig, bspw. um das Kostensenkungspoten- tial abzugrenzen und/oder die gesundheitlichen Folgen von DP-/DDI-Expositionen, insbesondere im Bereich chronischer Krankheiten, genauer zu beleuchten. 174

7 Literaturverzeichnis

[1] Arztekammer¨ f¨urWien, Osterreich:¨ Wahlarzt. Website, 2013. Im Internet unter: http://www.aekwien.at/index.php/aerztlichetaetigkeit/niederlassung- praxis/ wahlarzt#1, Datum des Abrufs: 20.10.2013.

[2] Ammenwerth, E., G. Duftschmid, W. Gall, W. O. Hackl, A. Hoerbst, S. Janzek-Hawlat, M. Jeske, M. Jung, K. Woertz und W. Dorda: A Nationwide Computerized Patient Medication History: Eva- luation of the Austrian Pilot Project ”e-Medication”. International Journal of Medical Informatics.

[3] Anderson, K. M., P. W. Wilson, P. M. Odell und W. B. Kannel: An Updated Coronary Risk Profile. A Statement for Health Professionals. Circulation, 83:356–362, 1991.

[4] Aparasu, R., R. Baer und A. Aparasu: Clinically Important Potential Drug-Drug Interactions in Outpatient Settings. Research in Social and Admi- nistrative Pharmacy, 3:426–437, 2007.

[5] Arasthe, K., H.-W. Baenkler und C. e. a. Bieber: Duale Reihe: Innere Medizin. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 3. ¨uberarbeitete Aufl., 2013.

[6] Behrends, J. C., J. Bischofberger, Deutzmann, H. Ehmke, S. Frings, S. Grissmer, M. Hoth, A. Kurtz, J. Leipziger, F. Muller¨ , C. Pedain, J. Rettig, C. Wagner und E. Wischmeyer: Duale Reihe: Physiologie. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 2. Aufl., 2012.

[7] Benichou, J.: Attributable Risk. In: M.H. Gail, J. Benichou (eds.), Encyclo- pedia of Epidemiologic Methods. Wiley, Chichester, 2000.

[8] Bennett, C. L., B. Schwarz und M. Marberger: Health Care in Austria. Universal Access, National Health Insurance and Private Health Care. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 269(21):2.789–2.794, 1993.

[9] Bertoli, R., M. Bissig, D. Caronzolo, M. Odorico, M. Pons und E. Bernasconi: Assessment of Potential Drug-Drug Interactions at Hospital Discharge. Swiss Medical Weekly, 140, 2010.

[10] Biesalski, H. K., S. C. Bischoff und C. Puchstein: Ern¨ahrungsmedizin – Nach dem neuen Curriculum Ern¨ahrungsmedizin der Bundes¨arztekammer. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 4. Aufl., 2010.

[11] Bock, K. D. und A. Schrey: Natrium und Hypertonie. Universit¨atsdrucke- rei und Verlag Dr. C. Wolf und Sohn, M¨unchen, 1981.

[12] Brussee,´ H. und N. Valentin: Bluthochdruck im Griff – Ohne Medikamen- te zu Normalwerten. Verlagshaus der Arzte,¨ Wien, 1. Aufl., 2013.

[13] Bucsa, C., A. Farcas, I. Cazacu, D. Leucuta, A. Achimas-Cadariu, C. Mogosan und M. Bojita: How Many Potential Drug-Drug Interactions Cause Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients?. European Journal of Internal Medicine, 24(1):27–33, 2013. 175

[14] Bundesarztekammer¨ – Patientensicherheit. Website, 2014. Im In- ternet unter: http://www.bundesaerztekammer.de/page.asp?his=2.59, Datum des Abrufs: 28.09.2014.

[15] Bundes¨arztekammer, Kassen¨arztliche Bundesvereinigung, Arbeitsgemein- schaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, Arz- neimittelkommission der Deutschen Arzteschaft,¨ Deutsche Diabetes Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft f¨ur Allgemeinmedizin und Fami- lienmedizin, Deutsche Gesellschaft f¨ur Innere Medizin, Verband der Diabetesberatungs- und Schulungsberufe Deutschland (Hrsg.): Nationale Versorgungs-Leitlinie: Therapie des Typ-2-Diabetes, Langfassung, 1. Auflage, Version 3. Website, 2014. Im Internet unter: http://www.deutsche-diabetes- gesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Leitlinien/Evidenzbasierte Leitlinien/ NVL Typ-2 Therapie-lang Apr 2014.pdf, Datum des Abrufs: 11.09.2014.

[16] Chan, D. C., W. H. Shrank und D. e. a. Cutler: Patient, Physician and Payment Predictors of Statin Adherence. Medical Care, 48(3):196–202, 2010.

[17] Classen, D. C., S. L. Pestotnik, R. S. Evans, J. F. Lloyd und J. P. Burke: Adverse Drug Events in Hospitalized Patients: Excess Length of Stay, Extra Cost, and Attributable Mortality. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 277(4):301–306, 1997.

[18] Collins, R. e. a.: MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowe- ring With Simvastatin in 20.536 High-Risk Individuals: a Randomised Place- bocontrolled Trial. Lancet, 360:7–22, 2002.

[19] Cramer, J. A.: A Systematic Review of Adherence With Medications for Diabetes. Diabetes Care, 27(5):1.218–1.224, 2004.

[20] Cutler, D. M. und W. Everett: Thinking Outside the Pillbox – Medi- cation Adherence as a Priority for Health Care Reform. The New England Journal of Medicine, 362(17):1.553–1.555, 2010.

[21] Cutrona, S. L., N. K. Choudry und M. A. e. a. Fischer: Modes of Delivery for Interventions to Improve Cardiovascular Medication Adherence. The American Journal of Managed Care, 16(12):929–942, 2010.

[22] Desoye, G.: Vitamin D and Lifestyle Intervention for Gestational Diabetes Mellitus Prevention – Europ¨aisches Projekt zur Pr¨avention des Gestationsdia- betes. Der Diabetologe, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg, 8:647–651, 2012.

[23] Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL – Deutsche Gesellschaft fur¨ Hypertonie und Pravention,¨ Deutsche Gesellschaft fur¨ Kardio- logie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. (Hrsg.): ESC Pocket Guidelines – Leitlinien f¨urdas Management der arteriellen Hypertonie. B¨orm Bruckmeier Verlag GmbH, 2013.

[24] Deutsches Institut fur¨ Medizinische Dokumentati- on und Information – DIMDI, Koln¨ . Website, 2013. 176

Im Internet unter: http://www.dimdi.de/static/ de/klassi/icd-10- gm/kodesuche/onlinefassungen/htmlgm2014/index.htm#IV, Datum des Abrufs: 20.10.2013.

[25] Dhabali, A. A. H., R. Awang und S. H. Zyoud: Clinically Important Drug-Drug Interactions in Primary Care. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 37:426–430, 2012.

[26] Dorner, T. und A. Rieder: Epidemiologische Daten zur Hypertonie. Au- strian Journal of Hypertension, 8:4–9, 2004.

[27] Egger, S., J. Drewe und R. G. Schlienger: Potential Drug-Drug Inter- actions in the Medication of Medical Patients at Hospital Discharge. European Journal of Clinical Pharmacology, 58:773–778, 2003.

[28] Endel, G.: Gesundheitssystemforschung in Osterreich¨ — erster Teil. Soziale Sicherheit – Fachzeitschrift der Osterreichischen¨ Sozialversicherung, S. 488– 497, 2011.

[29] Faulhaber, H.-D.: Kursbuch Bluthochdruck – Wie Sie Bluthochdruck er- kennen und dauerhaft senken. S¨udwest Verlag, M¨unchen, 1. Aufl., 2011.

[30] Fischer, S. und S. R. Bornstein: Neue orale Antidiabetika. Internist, 49:495–501, 2008.

[31] Fletcher, G. F., S. M. Grundy und L. Hayman: Obesity: Impact on Cardiovascular Disease. American Heart Association, Futura Publishing Com- pany, Inc., New York, 1. Aufl., 1999.

[32] Flockhart, D. A., M.-D. Drici, T. Kerbusch, N. Soukhova, E. Ri- chard, P. L. Pearle, S. K. Mahal und V. J. Babb: Studies on the Mechanism of a Fatal Clarithromycin-Pimozide Interaction in a Patient With Tourette Syndrome. Journal of Clinical Psychopharmacology, 20(3):317–324, 2000.

[33] Framingham Heart Study. Website, 2014. Im Internet unter: http://www.framinghamheartstudy.org/, Datum des Abrufs: 22.05.2014.

[34] Gaertner, J., K. Ruberg, G. Schlesiger, S. Frechen und R. Voltz: Drug Interactions in Palliative Care – it’s More Than Cytochrome P450. Pal- liative Medicine, 26(6):813–825, 2012.

[35] Galassetti, P. R., B. Novak, D. Nemet, C. Rose-Gottron, D. M. Cooper, S. Meinardi, R. Newcomb, F. Zaldivar und D. R. Blake: Breath Ethanol and Acetone as Indicators of Serum Glucose Levels: An Initial Report. Diabetes Technology & Therapeutics, 7(1):115–123, 2005.

[36] Ghosh, R. K., S. M. Ghosh, S. Chawla und S. A. Jasdanwala: SGLT2 Inhibitors: A New Emerging Therapeutic Class in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. The Journal of Clinical Pharmacology, 52(4):457–463, 2012.

[37] Glassmann, P. A., B. Simon, P. Belperio und A. Lanto: Improving Recognition of Drug Interactions Benefits and Barriers to Using Automated Drug Alerts. Medical Care, 40(12):1161–1171, 2002. 177

[38] Gotzen, R. und F. W. Lohmann: Hoher Blutdruck – Ein aktueller Ratge- ber. Steinkopff Verlag, Darmstadt, 3. Aufl., 2005.

[39] Graefe, K. H., W. K. Lutz und H. Bonisch¨ : Duale Reihe: Pharmakologie und Toxikologie. Thieme Verlag, Stuttgart, 6. Aufl., 2011.

[40] Hahn, J.-M.: Checkliste Innere Medizin. Thieme Verlag, Stuttgart, 6. Aufl., 2010.

[41] Han, H., P. H. Kass, B. L. Wilsey und C.-S. Li: Increasing Trends in Schedule II Opioid Use and Doctor Shopping During 1999–2007 in California. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 8:1–10, 2013.

[42] Harrell, F. J.: rms – Regression Modeling Strategies. R packa- ge, Version 3.6-3. Website, 2014. Im Internet unter: http://cran.r- project.org/web/packages/rms, Datum des Abrufs: 13.08.2014.

[43] Hasan, F. M., M. Alsahli und J. E. Gerich: SGLT2 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice, 104(3):297–322, 2014.

[44] Hasslacher, C. und E. Spanuth: Diabetes und Angiopathie. Springer Verlag, 1. Aufl., 1993.

[45] Hauptverband der ¨osterreichischen Sozialversicherungstr¨ager – Ober- grenze f¨ur Rezeptgeb¨uhren. Website, 2014. Im Internet unter: http://www.hauptverband.at/portal27/portal/hvbportal/content/content Window?contentid=10007.693670&action=2, Datum des Abrufs: 16.11.2014.

[46] Hawthorne, G.: Diabetes Care for the Older Patient – A Practical Hand- book. Springer Verlag, London, 1. Aufl., 2012.

[47] Herdegen, T.: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. Thieme Ver- lag, Stuttgart, 1. Aufl., 2008.

[48] Herold, G.: Innere Medizin. K¨oln,2015.

[49] Hien, P., B. Bohm¨ , S. Claudi-Bohm¨ , C. Kramer¨ und K. Kohlhas: Diabetes Handbuch. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 7., vollst. ¨uberarb. und akt. Aufl., 2013.

[50] Ho, P. M., D. J. Magid und S. M. e. a. Shetterly: Medication Nonadhe- rence is Associated With a Broad Range of Adverse Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease. American Heart Journal, 155(4):772–779, 2008.

[51] Ho, P. M., J. S. Rumsfeld und F. A. e. a. Masoudi: Effect of Medi- cation Nonadherence on Hospitalization and Mortality Among Patients With Diabetes Mellitus. Archieves of Internal Medicine, 166(17):1.836–1.841, 2006.

[52] Hofmann, H. und A. Schrey: Bluthochdruck: Pr¨avention kardiovaskul¨arer Risiken – Control of Arterial Hypertension in the Prevention of Cardiovascular Disease. Schattauer Verlag, Stuttgart, 1986. 178

[53] Hofmarcher, M.: Pharmaceutical Safety Belt: e-Health Kicks in. He- alth Policy Monitor, 12:Im Internet unter: http://hpm.org/en/Surveys/IHS – Austria/12/Pharmaceutical Safety Belt e–health kicks in.html, Datum des Abrufs: 13.08.2014, 2008.

[54] Hsu, M. H., Y. T. Yeh, C. Y. Chen, C. H. Liu und C. T. Liu: On- line Detection of Potential Dublicate Medications and Changes of Physician Behavior for Outpatients Visiting Multiple Hospitals Using National Health Insurance Smart Cards in Taiwan. International Journal of Medical Informa- tics, 80:181–189, 2011.

[55] Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group: Hypertension Detection and Follow-up Program. The Effect of Treat- ment on Mortality in Mild”Hypertension: Results of the Hypertension Detec- ” tion and Follow-up Program. New England Journal of Medicine, 307:976–980, 1982.

[56] Icks, A., W. Rathmann, J. Rosenbauer und G. Giani: Diabetes Melli- tus. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Robert Koch-Institut, Berlin, Heft 24, 2005.

[57] International Society of Pharmacoepidemiology. Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP). Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 17(2): 200-208, 2008.

[58] Janhsen, K.: Hypertonie. Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Robert Koch-Institut, Berlin, Heft 43, 2008.

[59] Jankel, C. A. und L. K. Fittelman: Epidemiology of Drug-Drug Interac- tions as a Cause of Hospital Admissions. Drug Safety, 9(1):51–59, 1993.

[60] Johnson, J. A. und J. L. Bootman: Drug-Related Morbidity and Morta- lity. Archives of Internal Medicine, 155(18):1949–1956, 1995.

[61] Juurlink, D. N., M. Namdani, A. Kopp, A. Laupacis und D. A. Re- delmeier: Epidemiology of Drug-Drug Interactions as a Cause of Hospi- tal Admissions. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 289(13):1652–1658, 2003.

[62] Karas, S.: The Potential for Drug Interactions. Annals of Emergency Medi- cine, 10(12):627–630, 1981.

[63] Karow, T. und R. Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie – Vorlesungsorientierte Darstellung und klinischer Leitfaden f¨urStudium und Praxis. K¨oln,23. Aufl., 2014.

[64] Kaushal, R., L. M. Kern, Y. Barron, J. Quareshimo und E. L. Ab- ramson: Electronic Prescribing Improves Medication Safety in Community- Based Office Practices. Journal of General Internal Medicine, 25(6):530–536, 2010. 179

[65] Klimont, J., J. Kytir und B. Leitner: Osterreichische¨ Gesund- heitsbefragung 2006/07 – Hauptergebnisse und methodische Dokumen- tation, Statistik Austria, Wien. Website, 2007. Im Internet unter: http://www.statistik.at/web de/dynamic/services/publikationen/4/publ- detail?id=4&listid=4&detail=457, Datum des Abrufs: 28.05.2013.

[66] Kollner,¨ V., R. D´Amelio, D. Fliser und M. Girndt: Patientenschu- lung Arterielle Hypertonie – Manual zur Leitung von Patientengruppen. El- sevier GmbH, M¨unchen, 1. Aufl., 2010.

[67] Kochsiek, K., W. Lehmacher, P. Stiefelhagen und M. Wehling: UKPDS-Studie Metformin bei ¨ubergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes (UKPDS 34). Der Internist, Springer Science und Business Media, Berlin, 41(7):688–689, 2000.

[68] Koehler, G. I., S. M. Bode-Boger¨ , R. Busse, M. Hoopmann, T. Welte und R. H. Boger¨ : Drug-Drug Interactions in Medical Patients: Effects of In-Hospital Treatment and Relation to Multiple Drug Use. Interna- tional Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 38:504–513, 2000.

[69] Kolenda, K.-D.: Hypertonie und Rehabilitation. 12. Holmer Kolloquium, Sch¨onberg, 2001.

[70] Kripalani, S., X. Yao und R. B. Haynes: Interventions to Enhance Medi- cation Adherence in Chronic Medical Conditions: A Systematic Review. Ar- chieves of Internal Medicine, 167(6):540–550, 2007.

[71] Lafata, J. E., L. Schultz, J. Simpkins, K. Chan, J. R. Horn, S. Kaatz, C. Long, R. Platt, M. A. Raebel, D. H. Smith, H. Xi und M. Ulcickas Yoo: Potential Drug-Drug Interactions in the Outpatient Setting. Medical Care, 44(6):534–541, 2006.

[72] Lalau, J. D.: Lactic Acidosis Induced by Metformin: Incidence, Management and Prevention. Drug Safety, 1, 33(9):727–740, 2010.

[73] Lehnert, H.: Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Dia- betologie und Stoffwechsel. Hrsg. Deutsche Gesellschaft f¨urEndokrinologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 3. Aufl., 2010.

[74] Lim, C. M., M. D. Aryani, F. Yusof, S. Selvarajah und T. O. Lim: Use of ATC to Describe Dublicate Medications in Primary Care Prescriptions. European Journal of Clinical Pharmacology, 67(10):1.035–1.044, 2011.

[75] Lullmann,¨ H., K. Mohr und L. Hein: Pharmakologie und Toxikologie. Thieme Verlag, Stuttgart, 17. Aufl., 2010.

[76] Ludvik, B., M. Bischof, M. Kraupp und A. Luger: Endokrinologie und Stoffwechsel. Facultas Verlags- und Buchhandels AG, Wien, 6. Aufl., 2012.

[77] Luetgert, C.: Das Lipobay-Desaster. Mehr Leidenschaft Recherche, 1:94– 100, 2003. 180

[78] Malone, D. C., J. Abarca, P. D. Hansten, A. J. Grizzle, E. P. Armstrong, R. C. Van Bergen, B. S. Duncan-Edgar, S. L. Solomon und R. B. Lipton: Identification of Serious Drug–Drug Interactions: Results of the Partnership to Prevent Drug–Drug Interactions. Journal of American Pharmacists Association, 44:142–151, 2004.

[79] Malone, D. C., D. S. Hutchins, H. Haupert, P. Hansten, B. Dun- can, R. C. van Bergen, S. L. Solomon und R. B. Lipton: Assessment of Potential Drug-Drug Interactions With a Prescription Claims Database. American Journal of Health-System Pharmacy, 62:1983–1991, 2005.

[80] Mather, K. J., S. Verma und T. J. Anderson: Improved Endothelias Function With Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of the Ame- rican College of Cardiology, 37(5):1344–1350, 2001.

[81] Medizinische Universitat¨ Wien: Good Scientific Practice – Ethik in Wissenschaft und Forschung, Richtlinien der Medizinischen Universit¨atWi- en. Website, 2013. Im Internet unter: www.meduniwien.ac.at/good-scientific- practice, Datum des Abrufs: 28.08.2013.

[82] Meng, W., B. A. Ellsworth und A. A. e. a. Nirschl: Discovery of Dapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotrans- porter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. Journal of Medicinal Chemistry, 51(5):1.145–1.149, 2008.

[83] Moebus, S. und A. Stang: Das metabolische Syndrom – ein umstrittenes diagnostisches Konzept. Herz, Urban und Vogel GmbH, K¨oln,32(7):529–540, 2007.

[84] Morris, A. D., D. I. Boyle, P. H. McMahon, A. D., J. M. Evans, R. W. Newton, R. T. Jung und T. M. MacDonald: ACE Inhibitor Use is Associated With Hospitalization for Severe Hypoglycemia in Patients With Diabetes. Diabetes Care, 20:1363–1367, 1997.

[85] Nussberger, J., H. Mattle und A. Pechere` : Bluthochdruck – Stand des Wissens 2010. EMH Schweizerischer Arzteverlag¨ AG, Basel, 1. Aufl., 2011.

[86] Osterreichische¨ Agentur f¨ur Gesundheit und Ern¨ahrungssicherheit GmbH (AGES) Medizinmarktaufsicht – Bundesamt f¨ur Sicherheit im Gesund- heitswesen. Website, 2014. Im Internet unter: https: //aspregi- ster.basg.gv.at/aspregister/faces/aspregister.jspx? afrLoop= 7215366291700 871& afrWindowMode=0& adf.ctrl-state=ulcj7anm6 4, Datum des Abrufs: 09.05.2014.

[87] Osterreichische¨ Apotheker-Verlagsgesellschaft m.b.H.: Austria-Codex der Osterreichischen¨ Apotheker-Verlagsgesellschaft m.b.H. Website, 2014. Im In- ternet unter: http://www3.apoverlag.at/dynasite.cfm? dsmid=111077, Datum des Abrufs: 09.05.2014.

[88] Osterberg, L. und T. Blaschke: Adherence to Medication. The New England Journal of Medicine, 353(5):487–497, 2005. 181

[89] Peirce, G. L., M. J. Smith, M. A. Abate und J. Halverson: Doctor and Pharmacy Shopping for Controlled Substances. Medical Care, 50(6):494–500, 2012.

[90] Peng, C. C., P. A. Glassmann, I. R. Marks, C. Fowler, B. Ca- stiglione und C. B. Good: Retrospective Drug Utilization Review: In- cidence of Clinically Relevant Potential Drug-Drug Interactions in a Large Ambulatory Population. Journal of Managed Care Pharmacy, 9(6):513–522, 2003.

[91] Piesbergen, C.: Blutdrucksenkung ohne Nebenwirkungen – Diagnostik und Therapie von Hypertonie durch hochfrequentes Biofeedback aus: Schriften zur medizinischen Psychologie, Band 26. Verlag Dr. Kovac, Hamburg, 2010.

[92] Piper, W.: Innere Medizin. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2., ¨uberar- beitete Aufl., 2013.

[93] Pschyrembel, W.: Pschyrembel – Klinisches W¨orterbuch. de Gruyter, Ber- lin, 260. Aufl., 2004.

[94] Rajska-Neumann, A., K. Wieczorowska-Tobis, M. Schulz, A. Bre- borowicz, E. Grzeskowiak und D. G. Oreopoulos: Duplicate Use of Angiotesin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitors in a Community-Dwelling Elderly Population in Poland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 44(1):295–301, 2007.

[95] Rassow, J., K. Hauser, R. Netzker und R. Deutzmann: Duale Reihe Biochemie. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 3. Aufl., 2012.

[96] Riechelmann, R. P., I. F. Tannock, L. Wang, E. D. Saad, N. A. Taback und M. K. Krzyzanowska: Potential Drug Interactions and Du- blicate Prescriptions Among Cancer Patients. Journal of the National Cancer Institute, 99:592–600, 2007.

[97] Rinne, H.: Wirtschafts- und Bev¨olkerungsstatistik. Oldenbourg Verlag GmbH, M¨unchen, 2. Aufl., 1996.

[98] Rosenkranz, S., C. A. Schneider und E. Erdmann: Pr¨avention athero- sklerotischer Erkrankungen. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1. Aufl., 2006.

[99] Roughead, E. E., L. M. Kalisch, J. D. Barratt und A. L. Gilbert: Prevalence of Potentially Hazardous Drug Interactions Amongst Australian Veterans. British Journal of Clinical Pharmacology, 70(2):252–257, 2010.

[100] Sansone, R. A. und L. A. Sansone: Doctor Shopping: A Phenomenon of Many Themes. Innovations in Clinical Neuroscience, 9(11-12):42–46, 2012.

[101] Schlette, S., K. Blum und R. Busse: Gesundheitspolitik in Industrie- l¨andern12 – Im Blickpunkt Kosten und Nutzen, Finanzierung und Steuerung, Zugang und Gerechtigkeit. Verlag Bertelsmann Stiftung, G¨utersloh,2009.

[102] Statistik Austria: Chronische Krankheiten und Ge- sundheitsprobleme, aus: Osterreichische¨ Gesundheitsbe- fragung, Wien. Website, 2008. Im Internet unter: 182

http://www.statistik.at/web de/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/ chronische krankheiten/index.html, Datum des Abrufs: 17.09.2013.

[103] Statistik Austria: Bev¨olkerung nach Alter und Geschlecht: Bev¨olkerungs- pyramide am 1.1.2013 nach Staatsangeh¨origkeit, Wien. Website, 2013. Im Internet unter: http://www.statistik.at/web de/statistiken/ bevoelke- rung/bevoelkerungsstruktur/bevoelkerung nach alter geschlecht/, Datum des Abrufs: 20.10.2013.

[104] Steffel, J. und T. F. Luscher¨ : Herz-Kreislauf. Springer Medizin Verlag, Heidelberg, 2011.

[105] Tamblyn, R. M., P. J. McLeod, M. Abrahamowicz und R. Laprise: Do Too Many Cooks Spoil the Broth? Multiple Physician Involvement in Medical Management of Elderly Patients and Potentially Inappropriate Drug Combi- nations. Canadian Medical Association Journal, 154(8):1177–1184, 1996.

[106] The UK Prospektive Diabetes Study: Effect of Intensive Blood-Glucose Control With Metformin on Complications in Overweight Patients With Type 2 Diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 352(9131):854–864, 1998.

[107] Vaitl, D.: Ratgeber Bluthochdruck – Informationen f¨urBetroffene und Angh¨orige.Hogrefe Verlag GmbH und Co. KG, G¨ottingen, 2004.

[108] Washburn, W. N.: Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibi- tors: Novel Antidiabetic Agents. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 22(5):483–494, 2012.

[109] Weber, P.: Blutdruckmessungen bei Kranken mit manisch-depressivem Ir- resein und Dementia praecox. Archiv f¨urPsychiatrie und Nervenkrankheiten, 47(2):391–472, 1910.

[110] Wehling, M.: Klinische Pharmakologie. Georg Thieme Verlag KG, Stutt- gart, 2. Aufl., 2011.

[111] White, H.: Maximum Likelihood Estimation of Misspecified Models. Econo- metrica, 50(1):1–25, 1982.

[112] White, T. J., A. Arakelian und J. P. Rho: Counting the Costs of Drug- Related Adverse Events. Pharmacoeconomic, 15:445–458, 1999.

[113] WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodolo- gy. Website, 2013. Im Internet unter: www.whocc.no, Datum des Abrufs: 27.08.2013.

[114] WHO Expert Committee. Arterial Hypertension, Technical Report Series No. 628. World Health Organisation, Geneva, 1978.

[115] Wilsey, B. L., S. M. Fishman, A. M. Gilson, C. Casamalhuapa, H. Baxi, T.-C. Lin und C.-S. Li: An Analysis of the Number of Multi- ple Prescribers for Opioids Utilizing Data from the California Prescription Monitoring Program. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 20:1262–1268, 2011. 183

[116] Wilsey, B. L., S. M. Fishman, A. M. Gilson, C. Casamalhuapa, H. Baxi, H. Zhang und C. S. Li: Profiling Multiple Provider Prescribing of Opioids, Benzodiazepines, Stimulants and Anorectics. Drug and Alcohol Dependence, 112(1-2):99–106, 2010.

[117] Winther, R. B. und J. G. Bramness: Prescription Shopping of Addictive Drugs in Norway. Tidsskr Nor Laegeforen, 129(6):517–520, 2009.

[118] Zaman, H. H. und H. Fun Wee: Drug Related Problems in Type 2 Diabetes Patients With Hypertension: A Cross-Sectional Retrospective Study. BMC Endocrine Disorders, 13(2), 2013.

[119] Zanchetti, A., L. Hansson, J. Menard´ , G. Leonetti, K. Rahn, I. Warnold und H. Wedel: Risk Assessment and Treatment Benefit in In- tensively Treated Hypertensive Patients of the Hypertension Optimal Treat- ment (HOT) Study for the HOT Study Group. Journal of Hypertension, 19:819–825, 2001.

[120] Zentner, A., M. Velasco-Garrido und R. Busse: Methoden zur ver- gleichenden Bewertung pharmazeutischer Produkte — Eine internationale Be- standsaufnahme zur Arzneimittelevaluation. Hrsg.: Deutsches Institut f¨ur Me- dizinische Dokumentation und Information (DIMDI), Berlin, 2005.

[121] Zidek, W.: Hypertonie – Rationelles Management einer schwierigen Erkran- kung. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart, 2007. 184

Anhang A ATC-Listen

A.1 Hypertonie

Tabelle A.1: ATC-Liste, Hypertonie

Nr. ATC- Bezeichnung ATC ATC-Bezeichnung Anz. Gruppe MK 1 C02 Antihypertensives C02AB01 Methyldopa 2 (levorotatory) 2 C02 Antihypertensives C02AC01 Clonidine 3 3 C02 Antihypertensives C02AC05 Moxonidine 14 4 C02 Antihypertensives C02AC06 Rilmenidine 1 5 C02 Antihypertensives C02CA Alpha-adrenoreceptor 7 antagonists 6 C02 Antihypertensives C02CA01 Prazosin . 7 C02 Antihypertensives C02CA04 Doxazosin 29 8 C02 Antihypertensives C02CA06 Urapidil 7 9 C02 Antihypertensives C02DC01 Minoxidil 1 10 C02 Antihypertensives C02KX Other hypertensives 5 11 C02 Antihypertensives C02KX01 Bosentan 3 12 C02 Antihypertensives C02KX02 Ambrisentan 2 13 C02 Antihypertensives C02LA51 Reserpine and diuretics, 1 comb. with other drugs 14 C03 Diuretics C03AA03 Hydrochlorothiazide . 15 C03 Diuretics C03BA04 Chlortalidone 1 16 C03 Diuretics C03BA10 Xipamide 2 17 C03 Diuretics C03BA11 Indapamide 9 18 C03 Diuretics C03CA01 Furosemide 27 19 C03 Diuretics C03CA02 Bumetanide 3 20 C03 Diuretics C03CA04 Torasemide 6 21 C03 Diuretics C03DA01 Spironolactone 15 22 C03 Diuretics C03DA02 Potassium canrenoate 1 23 C03 Diuretics C03DA04 Eplerenone 12 24 C03 Diuretics C03EA01 Hydrochlorothiazide 8 and p.-s. agents 25 C03 Diuretics C03EA13 Bendroflumethiazide 4 and p.-s. agents 26 C03 Diuretics C03EA14 Butizide 1 and p.-s. agents 27 C03 Diuretics C03EB01 Furosemide 10 and p.-s. agents 28 C07 Beta blocking agents C07AA Beta blocking agents, . non-selective 29 C07 Beta blocking agents C07AA03 Pindolol 1 30 C07 Beta blocking agents C07AA05 Propranolol 4 185

Nr. ATC- Bezeichnung ATC ATC-Bezeichnung Anz. Gruppe MK 31 C07 Beta blocking agents C07AA07 Sotalol 14 32 C07 Beta blocking agents C07AB02 Metoprolol 52 33 C07 Beta blocking agents C07AB03 Atenolol 30 34 C07 Beta blocking agents C07AB07 Bisoprolol 53 35 C07 Beta blocking agents C07AB08 Celiprolol . 36 C07 Beta blocking agents C07AB09 Esmolol 4 37 C07 Beta blocking agents C07AB12 Nebivolol 18 38 C07 Beta blocking agents C07AG01 Labetalol . 39 C07 Beta blocking agents C07AG02 Carvedilol 49 40 C07 Beta blocking agents C07BB Beta blocking agents, . selective, and thiazides 41 C07 Beta blocking agents C07BB02 Metoprolol and thiazides 4 42 C07 Beta blocking agents C07BB07 Bisoprolol and thiazides 20 43 C07 Beta blocking agents C07BB12 Nebivolol and thiazides 3 44 C07 Beta blocking agents C07BG Alpha and beta blocking 1 agents and thiazides 45 C07 Beta blocking agents C07CB Beta blocking agents, . selective, and other diuretics 46 C07 Beta blocking agents C07CB03 Atenolol and other 11 diuretics 47 C07 Beta blocking agents C07FB03 Atenolol and other 3 antihypertensives 48 C08 CCB C08CA01 Amlodipine 36 49 C08 CCB C08CA02 Felodipine 6 50 C08 CCB C08CA03 Isradipine 2 51 C08 CCB C08CA05 Nifedipine 17 52 C08 CCB C08CA06 Nimodipine 2 53 C08 CCB C08CA07 Nisoldipine 3 54 C08 CCB C08CA08 Nitrendipine 2 55 C08 CCB C08CA10 Nilvadipine 1 56 C08 CCB C08CA13 Lercanidipine 20 57 C08 CCB C08DA01 Verapamil 16 58 C08 CCB C08DA51 Verapamil, comb. 2 59 C08 CCB C08DB01 Diltiazem 9 60 C09 ACE inh. and AT C09AA01 Captopril 5 61 C09 ACE inh. and AT C09AA02 Enalapril 43 62 C09 ACE inh. and AT C09AA03 Lisinopril 41 63 C09 ACE inh. and AT C09AA04 Perindopril 2 64 C09 ACE inh. and AT C09AA05 Ramipril 54 65 C09 ACE inh. and AT C09AA06 Quinapril 3 66 C09 ACE inh. and AT C09AA08 Cilazapril 3 67 C09 ACE inh. and AT C09AA09 Fosinopril 14 68 C09 ACE inh. and AT C09AA11 Spirapril 1 69 C09 ACE inh. and AT C09AA15 Zofenopril . 70 C09 ACE inh. and AT C09AA16 Imidapril 3 71 C09 ACE inh. and AT C09BA01 Captopril and diuretics 4 186

Nr. ATC- Bezeichnung ATC ATC-Bezeichnung Anz. Gruppe MK 72 C09 ACE inh. and AT C09BA02 Enalapril and diuretics 13 73 C09 ACE inh. and AT C09BA03 Lisinopril and diuretics 35 74 C09 ACE inh. and AT C09BA04 Perindopril and diuretics 2 75 C09 ACE inh. and AT C09BA05 Ramipril and diuretics 22 76 C09 ACE inh. and AT C09BA06 Quinapril and diuretics 5 77 C09 ACE inh. and AT C09BA08 Cilazapril and diuretics 2 78 C09 ACE inh. and AT C09BA09 Fosinopril and diuretics 5 79 C09 ACE inh. and AT C09BA15 Zofenopril and diuretics . 80 C09 ACE inh. and AT C09BB ACE inhibitors and CCB . 81 C09 ACE inh. and AT C09BB02 Enalapril and 4 Lercanidipine 82 C09 ACE inh. and AT C09BB06 Enalapril and 1 Nitrendipine 83 C09 ACE inh. and AT C09CA01 Losartan 50 84 C09 ACE inh. and AT C09CA02 Eprosartan 1 85 C09 ACE inh. and AT C09CA03 Valsartan 45 86 C09 ACE inh. and AT C09CA06 Candesartan 49 87 C09 ACE inh. and AT C09CA07 Telmisartan 2 88 C09 ACE inh. and AT C09CA08 Olmesartan medo 6 89 C09 ACE inh. and AT C09CA09 Azilsartan Medoxomil . 90 C09 ACE inh. and AT C09DA01 Losartan and diuretics 42 91 C09 ACE inh. and AT C09DA02 Eprosartan and diuretics 1 92 C09 ACE inh. and AT C09DA03 Valsartan and diuretics 48 93 C09 ACE inh. and AT C09DA06 Candesartan and diuretics 30 94 C09 ACE inh. and AT C09DA07 Telmisartan and diuretics 3 95 C09 ACE inh. and AT C09DA08 Olmesartan medoxomil 8 and diuretics 96 C09 ACE inh. and AT C09DB01 Valsartan and Amlodipine 3 97 C09 ACE inh. and AT C09DB02 Olmesartan Medoxomil 6 and Amlodipine 98 C09 ACE inh. and AT C09DB04 Telmisartan and 8 Amlodipine 99 C09 ACE inh. and AT C09DX01 Valsartan, Amlodipine 4 and Hydrochlorothiazide 100 C09 ACE inh. and AT C09DX03 Olmesartan Medoxomil, 10 Amlodipine and Hydrochlorothiazide 101 C09 ACE inh. and AT C09XA02 Aliskiren 3 102 C09 ACE inh. and AT C09XA52 Aliskiren and 6 Hydrochlorothiazide 103 C09 ACE inh. and AT C09XA53 Aliskiren and Amlodipine 4 104 G04 Alpha blocker G04CA01 Alfuzosin 7 105 G04 Alpha blocker G04CA02 Tamsulosin 25 106 G04 Alpha blocker G04CA03 Terazosin 3 107 G04 Alpha blocker G04CB01 Finasteride 12 108 G04 Alpha blocker G04CB02 Dutasteride 1 187

A.2 Hyperlipid¨amie

Tabelle A.2: ATC-Liste, Hyperlipid¨amie

Nr. ATC- Bezeichnung ATC ATC-Bezeichnung Anzahl Gruppe MK 1 C10 Statins, HMG-CoA RI C10AA01 Simvastatin 54 2 C10 Statins, HMG-CoA RI C10AA02 Lovastatin 3 3 C10 Statins, HMG-CoA RI C10AA03 Pravastatin 20 4 C10 Statins, HMG-CoA RI C10AA04 Fluvastatin 8 5 C10 Statins, HMG-CoA RI C10AA05 Atorvastatin 71 6 C10 Statins, HMG-CoA RI C10AA07 Rosuvastatin 4 7 C10 Fibrates C10AB Fibrates . 8 C10 Fibrates C10AB02 Bezafibrate 8 9 C10 Fibrates C10AB04 Gemfibrozil 2 10 C10 Fibrates C10AB05 Fenofibrate 4 11 C10 Bile acid sequ. C10AC01 Colestyramine 1 12 C10 Bile acid sequ. C10AC04 Colesevelam 1 13 C10 NA and derivatives C10AD06 Acipimox 2 14 C10 NA and derivatives C10AD52 NA, comb. 4 15 C10 Other lipid mod. agents C10AX06 Omega-3-TAG 4 incl. other esters and acids 16 C10 Other lipid mod. agents C10AX09 Ezetimibe 1 17 C10 HMG CoA RI in comb. C10BA02 Simvastatin and 4 w.o. lipid mod. agents Ezetimibe 18 C10 HMG-CoA RI, C10BX03 Atorvastatin and . other comb. Amlodipine 188

A.3 Typ 2 Diabetes Mellitus

Tabelle A.3: ATC-Liste, Typ 2 Diabetes Mellitus

Nr. ATC- Bezeichnung ATC ATC-Bez. Anz. Gruppe MK 1 A10 Insulins and anal. f.i., f.-a. A10AB01 Insulin (human) 7 2 A10 Insulins and anal. f.i., f.-a. A10AB04 Insulin Lispro 3 3 A10 Insulins and anal. f.i., f.-a. A10AB05 Insulin Aspart 3 4 A10 Insulins and anal. f.i., f.-a. A10AB06 Insulin Glulisine 3 5 A10 Insulins and anal. f.i., i.-a. A10AC01 Insulin (human) 6 6 A10 Insulins and anal. f.i., i.-a. A10AD01 Insulin (human) 8 comb. w. f.-a. 7 A10 Insulins and analogues f.i., A10AD04 Insulin lispro 4 i.-a. comb. w. f.-a. 8 A10 Insulins and analogues f.i., A10AD05 Insulin aspart 3 i.-a. comb. w. f.-a. 9 A10 Insulins and analogues f.i.,l.-a. A10AE04 Insulin glargine 2 10 A10 Insulins and analogues f.i.,l.-a. A10AE05 Insulin detemir 2 11 A10 Biguanides A10BA02 Metformin 46 12 A10 Sulfonamides, urea der. A10BB01 Glibenclamide 6 13 A10 Sulfonamides, urea der. A10BB07 Glipizide 2 14 A10 Sulfonamides, urea der. A10BB08 Gliquidone 2 15 A10 Sulfonamides, urea der. A10BB09 Gliclazide 17 16 A10 Sulfonamides, urea der. A10BB12 Glimepiride 32 17 A10 Comb. of oral blood A10BD05 Metformin and 1 glucose lowering drugs Pioglitazone 18 A10 Comb. of oral blood A10BD06 Glimepiride and 2 glucose lowering drugs Pioglitazone 19 A10 Comb. of oral blood A10BD07 Metformin and 8 glucose lowering drugs Sitagliptin 20 A10 Comb. of oral blood A10BD08 Metformin and 4 glucose lowering drugs Vildagliptin 21 A10 Alpha glucosidase inh. A10BF01 Acarbose 4 22 A10 Alpha glucosidase inh. A10BF02 Miglitol 4 23 A10 Thiazolidinediones A10BG02 Rosiglitazone . 24 A10 Thiazolidinediones A10BG03 Pioglitazone 15 25 A10 DPP4 inhibitors A10BH01 Sitagliptin 3 26 A10 DPP4 inhibitors A10BH02 Vildagliptin 3 27 A10 DPP4 inhibitors A10BH03 Saxagliptin 4 28 A10 DPP4 inhibitors A10BH05 Linagliptin 2 29 A10 Other blood glucose A10BX02 Repaglinide 19 lowering drugs, exlc. insulins 30 A10 Other blood glucose A10BX04 Exenatide 3 lowering drugs, excl. insulins 31 A10 Other blood glucose A10BX07 Liraglutide 1 lowering drugs, excl. insulins Danksagung

Die vorliegende Dissertation mit dem Titel Populationsweite Utilisationsuntersu- ” chung in den chronischen Krankheitsbildern Hypertonie, Hyperlipid¨amieund Typ 2 Diabetes Mellitus – Eine Studie des Projekts PUKO-BHD an der Medizinischen Universit¨atWien“ wurde von mir verfasst, um den akademischen Grad Doktorin der Medizin (Dr. med.) der Medizinischen Fakult¨atder Ruhr-Universi¨atBochum zu erlangen.

Mein ausdr¨ucklicher Dank richtet sich an Herrn Prof. Dr. rer. nat. Hans J. Tram- pisch, Leiter der Abteilung f¨urMedizinische Informatik, Biometrie und Epidemio- logie der Ruhr-Universit¨atBochum, und Herrn Ao. Univ. Prof. Dr. Georg Heinze vom Institut f¨urKlinische Biometrie des Zentrums f¨urMedizinische Statistik, Infor- matik und Intelligente Systeme (CeMSIIS) der Medizinischen Universit¨at Wien, die es mir erm¨oglicht haben, meine Dissertation im Bereich der Versorgungsforschung zu schreiben. Bedanken m¨ochte ich mich zudem ganz besonders herzlich bei Herrn Ao. Univ. Prof. Dr. Georg Heinze f¨urdas Uberlassen¨ des interessanten Promotions- themas sowie die ausgezeichnete Betreuung w¨ahrendder Entstehungsphase der Dis- sertation.

Des Weiteren bedanke ich mich bei dem Hauptverband der ¨osterreichischen Sozial- versicherungstr¨ager(HVB) f¨urdie Zurverf¨ugungstellungder Datens¨atze. Mein Dank richtet richtet sich außerdem an Herrn Dr. Milan Hronsk´yvom CeMSIIS f¨urdie Un- terst¨utzungbei den Datenbankarbeiten und Herrn Wolfgang C. Winkelmayer, MD, MPH, ScD, FASN hinsichtlich der hilfreichen Kommentare. Weiterhin sind an dieser Stelle Frau Dr. Anna Bucsics (HVB), Herr DI Berthold Reichardt (Burgenl¨andi- sche Gebietskrankenkasse) sowie Herr Univ. Prof. Dr. Marcus M¨ullnerund Herr Dr. Christoph Baumg¨artel(AGES) zu nennen.

Dipl.-Volksw. Lisanne M. Jandeck Bielefeld/Wien, im Dezember 2014 Lebenslauf

Pers¨onliche Daten Name Lisanne M. Jandeck Geburtsdatum 24.11.1981 Geburtsort Herford Schulausbildung 1988-1992 Grundschule B¨unde-Mitte,B¨unde 1992-2001 Gymnasium am Markt, B¨unde,Abitur Hochschulausbildung 2001-2003 Studium der Zahnmedizin, Medizinische Hochschule Hannover 2003-2008 Studium der Volkswirtschaftslehre, Universit¨atenBielefeld und Wien 10.04.2008 Diplom 2010-2016 Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universtit¨at Bochum 08/2012 Erster Abschnitt der Arztlichen¨ Pr¨ufung

10/2015 Zweiter Abschnitt der Arztlichen¨ Pr¨ufung Praktisches Jahr: 1. Tertial: Allgemeinmedizin, Praxis Killich/Leeuw/Lippelt, Bielefeld 2. Tertial: Innere Medizin, Klinikum Bielefeld gem. GmbH 3. Tertial: Chirurgie, Franziskus Hospital Bielefeld 11/2016 Dritter Abschnitt der Arztlichen¨ Pr¨ufung 23.12.2016 Approbation als Arztin¨ Beruf 07/2007 - 12/2008 Studentische und Wissenschaftliche Hilfskraft, Rheinisch-Westf¨alisches Wirtschaftsforschungsinstitut, Essen, Kompetenzbereich f¨urGesundheit 10/2008 - 10/2009 Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Universit¨atDuisburg-Essen, Lehrstuhl f¨urGesundheits¨okonomik 11/2009 - 12/2011 Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Private Universit¨atWittenHerdecke gGmbH, Forschungsgruppe Management im Gesundheitswesen 11/2014 - 12/2016 Studentische Hilfskraft, Franziskus Hospital Bielefeld, Klinik f¨urH¨amatologie,Onkologie und Immunologie seit 01/2017 Assistenz¨arztin, Klinikum Bielefeld gem. GmbH Klinik f¨urInnere Medizin und Rheumatologie