Interaction Entre Le Stress Du Réticulum Endoplasmique Et La Voie Mtor
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Interaction entre le stress du réticulum endoplasmique et la voie mTOR dans les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques : vers une nouvelle option thérapeutique ? Patricia Freis To cite this version: Patricia Freis. Interaction entre le stress du réticulum endoplasmique et la voie mTOR dans les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques : vers une nouvelle option thérapeutique ?. Cancer. Université de Lyon, 2017. Français. NNT : 2017LYSE1079. tel-01538466 HAL Id: tel-01538466 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01538466 Submitted on 13 Jun 2017 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires abroad, or from public or private research centers. publics ou privés. N° G¶RUGUH1172017LYSE1079 7+(6(GH'2&725$7'(/¶81,9(56,7('(/<21 opérée au sein de O¶8QLYHUVLWp&ODXGH%HUQDUG/\RQ Ecole Doctorale ED 340 Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire Spécialité de doctorat : Biologie Discipline : Cancérologie Soutenue publiquement le 19/05/2017, par : Patricia Freis Interaction entre le stress du réticulum endoplasmique et la voie mTOR dans les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques : vers une nouvelle option thérapeutique ? Devant le jury composé de : Buscail Louis, PU-PH, Hôpital Rangueil/CRCT Rapporteur Foufelle Fabienne, Dr, Centre de recherches des Cordeliers Rapportrice Mollereau Bertrand, Dr, ENS de Lyon Examinateur Scoazec Jean-Yves, PU-PH, IGR Examinateur Walter Thomas, PU-PH, HCL/UCBL1 Examinateur Ferraro-Peyret Carole, MCU-PH, HCL/UCBL1 Directrice de thèse UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 3UpVLGHQWGHO¶8QLYHUVLWp M. le Professeur Frédéric FLEURY Président du Conseil Académique M. le Professeur Hamda BEN HADID Vice-SUpVLGHQWGX&RQVHLOG¶$GPLQLVWUDWLRQ M. le Professeur Didier REVEL Vice-président du Conseil Formation et Vie Universitaire M. le Professeur Philippe CHEVALIER Vice-président de la Commission Recherche M. Fabrice VALLÉE Directrice Générale des Services Mme Dominique MARCHAND COMPOSANTES SANTE Faculté de Médecine Lyon Est ± Claude Bernard Directeur : M. le Professeur G.RODE Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud ± Charles Directeur : Mme la Professeure C. BURILLON Mérieux )DFXOWpG¶2GRQWRORJLH Directeur : M. le Professeur D. BOURGEOIS Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Directeur : Mme la Professeure C. VINCIGUERRA Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation Directeur : M. X. PERROT Département de formation et Centre de Recherche en Biologie Directeur : Mme la Professeure A-M. SCHOTT Humaine COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. F. DE MARCHI Département Biologie Directeur : M. le Professeur F. THEVENARD Département Chimie Biochimie Directeur : Mme C. FELIX Département GEP Directeur : M. Hassan HAMMOURI Département Informatique Directeur : M. le Professeur S. AKKOUCHE Département Mathématiques Directeur : M. le Professeur G. TOMANOV Département Mécanique Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID Département Physique Directeur : M. le Professeur J-C PLENET UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. Y.VANPOULLE 2EVHUYDWRLUHGHV6FLHQFHVGHO¶8QLYHUVGH/\RQ Directeur : M. B. GUIDERDONI Polytech Lyon Directeur : M. le Professeur E.PERRIN Ecole Supérieure de Chimie Physique Electronique Directeur : M. G. PIGNAULT Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1 Directeur : M. le Professeur C. VITON (FROH6XSpULHXUHGX3URIHVVRUDWHWGHO¶(GXFDWLRQ Directeur : M. le Professeur A. MOUGNIOTTE Institut de Science Financière et d'Assurances Directeur : M. N. LEBOISNE 1 2 REMERCIEMENTS -H VRXKDLWH WRXW G¶DERUG UHPHUFLHU OH 'RFWHXU )DELHQQH )RXIHOOH HW OH 3URIHVVHXU /RXLV Buscail pour avoir accepté d¶H[DPLQHUFHWUDYDLOHQWDQWTXHUDSSRUWHXUVGHPRQMXU\ de thèse et SRXUO¶DWWHQWLRQTX¶LOVSRUWHURQWjFHWUDYDLO Je remercie le Docteur Bertrand Mollereau, le Professeur Jean-Yves Scoazec et le Professeur 7KRPDV:DOWHUSRXUO¶KRQQHXUTX¶LOVP¶RQWIDLWHQDFFHSWDQWG¶rWUHPHPEUHVGHFHMXU\ Je remercie le Docteur Carole Ferraro-Peyret, ma directrice de thèse, pour la confiance TX¶HOOHP¶DWpPRLJQpHHQDFFHSWDQWGHGLULJHUPHVWUDYDX[LO\DPDLQWHQDQWDQVHWGHPLTXDQG M¶DL IDLW OH FKRL[ GH VXLYUH OD ILOLqUH ,QQRYDWLRQ 3KDUPDFHXWLTXH HW 5HFKHUFKH GH O¶LQWHUnat en Pharmacie à Lyon. Merci pour votre soutien et votre engagement dans la construction de mon parcours professionnel scientifique, du Master2 à la thèse de Doctorat. $-RsOOHWRLTXLpWDLVUpWLFHQWHjO¶DUULYpHG¶pWXGLDQWVSRXUWUDYDLOOHUDYHFWRLM¶HVSqUHW¶DYRLU IDLW FKDQJHU G¶DYLV 0HUFL GH P¶DYRLU WUDQVPLV WHV FRQQDLVVDQFHV WHFKQLTXHV j PRQ DUULYpH DX ODERUDWRLUHSRXUWDFRQVWDQWHERQQHKXPHXUHWO¶DPELDQFHMR\HXVHTXHWXPHWVSDUWRXWRWXSDVVHV Enfin merci pour ton aide et ton travail durant ces 4 années qui ont finalement payé par la publication de nos résultats. -HUHPHUFLHOH'RFWHXU6HUJH0DQLpSRXUP¶DYRLUDSSRUWpVRQDLGHHWVRQDQDO\VHSHUWLQHQWH de mes résultats, lors des réunions du mercredi matin. Merci pour la relecture de la partie Stress du réticulum de mon manuscrit. -HUHPHUFLHOHVPHPEUHVGHO¶pTXLSH6HUJH0DQLpjVDYRLU$XGUH\&DUPHQ&pGULF&&pGULF '6RILDQHHW9LUJLQLHSRXUG¶XQHSDUWOHXUDFFXHLOjPRQDUULYpHGDQVO¶pTXLSHHWG¶DXWUHSDUWOHXU aide technique, scientifique, mais aussi morale dans les moments plus compliqués des années de WKqVH0HUFLSRXUYRWUHVRXWLHQHWSRXUOHVERQVPRPHQWVTXHO¶RQDSDVVpHQVHPEOH ! -¶DLpJDOHPHQWXQHSHQVpHSRXUOHVDQFLHQVGH/DHQQHFQRWDPPHQW-XOLHQHW3DWULFNTXHMH remHUFLHFKDOHXUHXVHPHQWSRXUWRXWFHTX¶LOVRQWVXP¶DSSRUWHUVFLHQWLILTXHPHQWFDURXLRQSRXYDLW discuter sérieusement, mais aussi pour tous ces moments de détente partagés avec les stagiaires de M2 (Just Dance !). 3 -HUHPHUFLH$OMDDYHFTXLM¶DLEHDXFRup partagé lors de notre année de M2. Je te souhaite beaucoup de courage pour terminer toi aussi ta thèse, et bonne chance pour la suite, en France ou ailleurs ? 0HUFL j WRXWHV OHV SHUVRQQHV TXH M¶DL SX F{WR\HU GDQV O¶pTXLSH GX 3URIHVVHXU -HDQ-Yves Scoazec HWGX'RFWHXU=KDQJjODIDFXOWpGH/DHQQHFHWjFHOOHVTXHM¶DLUHQFRQWUpHVGDQVO¶pTXLSH du Docteur Touffic Renno, suite à la restructuration des équipes du CRCL en 2015. Je vais me répéter avec les remerciements de la thèse de Pharmacie, mais encore une fois, PHUFL0DPDQHW3DSDSRXUYRWUHVRXWLHQHWYRWUHDLGHGXUDQWWRXWHVFHVDQQpHVG¶pWXGHV oDYDIDLUH DQVFHWWHDQQpHTXHM¶DLSDVVpOHEDF !), et pour tous vos conseils. Merci aussi aux Lorrains, Sophie, Pierre, Kévin, Guillaume, pour votre présence tout simplement tout au long de ces annéesHWSRXUWRXWFHTX¶RQDSDUWDJp DXFROOqJHDXO\FpHRXjOD IDF HWFHTX¶RQSDUWDJHUDHQFRUHMHO¶HVSqUH ! LHSHWLWFKDW/pRP¶DVRXWHQXGXUDQWOHVòPRLVG¶pFULWXUHGHPDWKqVHHQGRUPDQWVXUOH bureau (eWSDUIRLVVXUOHFODYLHU &¶HVW une boule de poils anti-stress plutôt efficace. (WSRXUWHUPLQHUPHUFL/DXUHQWSRXUDYRLUVXSSRUWpO¶pSUHXYHGHODnde WKqVH F¶HVWVU F¶HVWODGHUQLqUH 0HUFLSRXUWHVFRQVHLOVHWWRQVRXWLHQQRWDPPHQWGXUDnt cette dernière année plus compliquée que prévue. Merci pour tout. Et maintenant, chers lecteurs, certains G¶HQWUH YRXV V¶DUUrWHURQW LFL, G¶DXWUHV DXURQW OH courage de continuer, alors je vous en remercie et vous souhaite une bonne lecture. 4 TABLE DES MATIERES Remerciements .................................................................................................................................... 3 Liste des abréviations ........................................................................................................................... 9 Liste des illustrations et tableaux ...................................................................................................... 13 Introduction ....................................................................................................................................... 15 Données bibliographiques ................................................................................................................. 17 Première partie ʹ Les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (NNE GEP) ... 19 1. Les cellules neuroendocrines .............................................................................................. 19 1.1. Définition ...................................................................................................................... 19 1.2. Fonctions ...................................................................................................................... 20 1.3. Origine embryologique ................................................................................................ 22 2. Les néoplasmes neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques ........................................... 24 2.1. Epidémiologie ................................................................................................................... 24 2.2. Caractéristiques ............................................................................................................... 24 2.3. Classification .................................................................................................................... 25 2.4. Syndrome de prédisposition génétique ........................................................................... 28 2.4.1. Les néoplasies endocriniennes multiples .................................................................