Stoff der Vorlesung 12
• Einige Übungen zur Malonester- und Acetessigestersynthese • Aldoladdition und Kondensation • Aldol-ähnliche Reaktionen:
• Claisen-Schmidt-Reaktion (gekreuzte Aldoladdition)
• Henry-Reaktion (Nitroaldol-Reaktion)
• Mannich-Reaktion (Aminomethylierung) • Strecker-Synthese
• Perkin-Synthese
• Knoevenagel-Reaktion
• Darzens-Glycidester-Synthese • Reformatsky-Reaktion
• Praktische allgemeine Lösung
• Claisen-Esterkondensation
• Dieckmann-Kondensation Stoff der letzten Vorlesung 11
• Enole und Enolate,
• Stereoelektronik der SN2-Reaktion mit Enolat-Nukleophilen • Thermodynamische vs. kinetische Kontrolle • (E)- und (Z)-Enolate • Allyl-1,3-Spannung
• Malonestersynthese
• Acetessigestersynthese
• Aldoladdition und Aldolkondensation
Überblick I Aldoladdition und verwandte Reaktionen
Aldoladdition/-kondensation, Claisen-Schmidt-Reaktion Donoren: Enole/Enolate von Aldehyden und Ketonen, Enolether, Silylenolether (Mukaiyama), Enolborinate, Enamine Akzeptoren: Aldehyde, Ketone
Allgemeine Lösung Donor: kinetisches Enolat des Donors wird bei tiefen Temperaturen vorgelegt (mit LDA ... erhalten) Akzeptor: Aldehyd, Keton
Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion) Donor: Nitroalkylverbindung Akzeptor: Aldehyd, Keton
Mannich-Reaktion Donoren: Enole, Enamine, Silylenolether, Phenole und andere elektronenreiche Aromaten Akzeptoren: Iminiumionen
Überblick II Aldoladdition und verwandte Reaktionen Strecker-Synthese Donor: Cyanid Akzeptoren: Iminiumionen
Keton-Enolate und Carbonsäurederivate (Claisen-ähnliche C- Acylierung Donor: Ketonenolat Akzeptor: Carbonsäurederivat Produkte sind 1,3-Dicarbonyle, die als Salze anfallen: 1 Äquivalent Base erforderlich! Anschliessend ansäuern.
II. Reaktionen von Aldehyden/Ketonen (Akz.) mit Carbonsäurederivaten (Don.) Perkin-Kondensation Donor: Acetanhydrid Akzeptor: Arencarbaldehyd
Knoevenagel-Kondensation Donor: 1,3-Dicarbonylverbindungen; 1,3-Dinitrile; 3-Ketonitrile; Spezialfall: Malonsäure: unter Decarboxylierung verlaufend
Akzeptoren: Ketone, Aldehyde Darzens-Glycidester-Synthese
• Donorkomponente = α-Halogenester (durch σ-Akzeptor-Effekt des Halogens zusätzlich aktiviert!)
• C1-Homologisierung von Aldehyden und Ketonen
H-Wanderung unter Oxiranring- Öffnung Darzens-Glycidester-Synthese
• Georges Darzens (F), 12.7.1867 (Moskau) - 10.9.1954 • Darzens-Reaktion: G. Darzens, Compt. Rend. 1904, 139, 1214 Reformatsky-Reaktion
• Sergey Nikolajewitsch Reformatsky, 1.4.(20.3.)1860 (Borisoglebsk/Ivanovo) - 28.7.1934 • Saytzew-Schüler in Kasan; später Professor in Kiew • Reformatsky-Reaktion: R. Reformatskii, Ber. dt. Chem. Ges. 1887, 20, 1210
Vergleich zwischen Zn-Ester- Enolat und Li-Keton-Enolat (Röntgen-Kristallstrukturen)
(H2C=O: 1.20 Å) Reformatsky-Reaktion
• α-Bromester wird in Zn-organische Verbindung überführt Donor-Komponente! Ester ist gegenüber Zn und Zn-Organyl inert! Oft angewandte praktische Lösung ...
... für die Umsetzung eines Carbonsäurederivats als Donor-Komponente mit einem Aldehyd oder Keton als Akzeptor-Komponente
• Enolat des Carbonsäurederivats (tert-Butylester besonders unproblematisch bzgl. Nebenreaktionen) wird separat und bei T hergestellt (vorzugsweise mit sterisch anspruchsvoller Amid-Base wie LDA) Donor-Komponente! Dann wird der Aldehyd bei T zugegeben. Inhaltsverzeichnis
3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion, Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurederivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden 3.7.1 Allgemeines 3.7.2 Wittig-Reaktion Claisen-Esterkondensation
• Rainer Ludwig Claisen, 14.1.1851 (Köln) - 5.1.1930 (Bad Godesberg) • Doktorat in Bonn bei August Kekulé; arbeitete mit Adolf von Baeyer in München und mit Emil Fischer in Berlin; Professor in Aachen, Kiel, Berlin. • Claisen-Kondensation: L. Claisen, O. Lowman, Ber. dt. Chem. Ges. 1887, 20, 651 • Claisen-Schmidt-Reaktion: L. Claisen, A. Claparède, Ber. dt. Chem. Ges. 1881, 14, 2460; J. G. Schmidt, Ber. dt. Chem. Ges. 1881, 14, 1459 • Claisen-Umlagerung: L. Claisen, Ber. dt. Chem. Ges. 1912, 45, 3157
Claisen-Aufsatz (Claisen adapter) Claisen-Kolben (Claisen flask)
http://www.chemgapedia.de/vsengine/popup/vsc/de/biography/c/cl/claisen_00045ludwig_000451851.bio.html Claisen-Esterkondensation
• Selbstkondensation von Estern (analog zur Acylierung von Keton- Enolaten) • Donor = Ester-Enolat
• Akzeptor = Ester (CO2R-Gruppe) • Produkt = β-Ketoester (1,3-Dicarbonylverbindung) = sauerste
Verbindung im Gemisch (pKa ≈ 12 vs pKa ≈ 24 für Ester) wird sofort deprotoniert und so dem Gleichgewicht entzogen stöchiometrische Mengen an Base erforderlich!
• Verwendung von Alkoholat als Base: Alkohol-Komponente von Base und Ester müssen identisch sein, um Umesterung zu verhindern (bei t-BuO– keine Umesterung!) Claisen-Esterkondensation Gekreuzte Claisen-Kondensation
Gekreuzte Claisen-Kondensation liefert nur einheitliche Produkte, wenn eine Komponente • nicht enolisierbar ist (z.B. Formiate, Carbonate, Oxalate, aromatische Ester) und auch ein gutes Elektrophil ist Retro-Claisen-Kondensation
vgl.: Esterspaltung in Acetessigestersynthese Acetessigestersynthese mit Esterspaltung
O OEt
CH3 O
R–X B
Die Esterspaltung entspricht einer retro-Claisen-Reaktion O O OEt O H3O R + R Esterspaltung H3C OEt OEt CH3 OEt O Dieckmann-Kondensation
• Intramolekulare Variante der Claisen-Kondensation • Ausgangsmaterialien = Diester • Produkte = cyclische β-Ketoester Dieckmann-Kondensation
Umgekehrte Kondensation nicht möglich, da Produkt nicht enolisierbar!
• Walter Dieckmann, 8.10.1869 (Hamburg) - 12.1.1925 • Dieckmann-Kondensation: Ber. dt. Chem. Ges. 1894, 27, 102 Thorpe-Ziegler-Reaktion
• Sir Jocelyn Field Thorpe, 1.12.1872 (London) - 10.6.1940 • Professor am University College London, Doktorat in Heidelberg 1895 • Thorpe-Reaktion: H. Baron, F. G. P. Remfry, J. F. Thorpe, J. Chem. Soc. 1904, 85, 1726 • Karl Ziegler: 26.11.1898 (Helsa bei Kassel) - 11.8.1973 • Ziegler-Reaktion: Ber. dt. Chem. Ges. 1934, 67, 139
Karl Ziegler: Doktorat bei von Auwers (Marburg) – Dozent in Frankfurt am Main und Heidelberg - Professor an der Univ. Halle (1936) – Direktor des Max-Planck-Instituts (Kaiser-Wilhelm-Instituts) für Kohlenforschung (Mülheim/Ruhr) 1943-1969
Nobel-Preis 1963, zusammen mit Giulio Natta "for their discoveries in the field of the chemistry and technology of high polymers”
http://www.nobel.se/chemistry/laureates/1963/ Thorpe-Ziegler-Reaktion Thorpe-Ziegler-Reaktion
Analog zur Dieckmann-Kondensation, aber Ausgangsverbindung = α,ω-Dinitril statt α,ω-Diester Thorpe-Ziegler-Reaktion
• Bei Anwendung des Ruggli-Zieglerschen Verdünnungsprinzips eignet sich die Thorpe-Ziegler-Kondensation zur Darstellung von Macrocyclen • Paul Ruggli, 1884-1945, Professor in Basel. Entdeckung des Verdünnungsprinzips 1912 in Straßburg.
Hohe Verdünnung begünstigt die intramolekulare (→ Cyclisierung) gegenüber der intermolekularen (→ Polymerisierung) Reaktion: vintra = kintra •[Edukt] vinter = kinter •[Edukt]2 vintra/vinter = (kintra/kinter)•[Edukt]–1 Tierische Moschusstoffe (makrocycl. Ketone)
Isolierung und Strukturaufklärung von Muskon und Zibeton durch Leopold Ružička 1926 Leopold Ružička
Zusammen mit V.Prelog
• Leopold Ružička wurde am 13.9.1887 in Vukovar (Kroatien) geboren. 1906-1910 studierte er an der Technischen Hochschule in Karlsruhe Chemie und war von 1912-1916 Assistent an der ETH Zürich (Doktorat bei Staudinger). Anschliessend arbeitete er für die chemische Industrie (Haarmann & Reimer, Holzminden) und war PD, seit 1923 Titularprofessor an der ETH. 1927 wurde er als Professor für organische Chemie an die Universität Utrecht berufen. 1929 kehrte er als Nachfolger von Richard Kuhn als Professor an die ETH Zürich zurück, wo er bis zu seiner Emeritierung 1957 blieb. Er trug massgeblich zum Aufschwung von Firmenich, Genf bei. 1939 wurden seine Arbeiten auf dem Gebiet der Polymethylene und höheren Terpenverbindungen mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. (http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1939/) • Die ETH verleiht jährlich den Ružička-Preis, der von der chemischen Industrie gestiftet worden ist, an in der Schweiz arbeitende junge Chemiker. • Ružička machte sich einen Namen als Kunstsammler: er schenkte dem Kunsthaus Zürich eine Reihe von Gemälden niederländischer Meister und rief eine Ružička-Stiftung ins Leben, die das Ziel verfolgte, diese Sammlung im Kunsthaus zu ergänzen. http://www.ethistory.ethz.ch/besichtigungen/touren/vitrinen/konjunkturkurven/vitrine61 Tierischer Moschus - Hauptkomponenten
O O O HO
15 15 15 15
Muscon Hauptduftstoff von Moschus O O O Anteil 0,5 bis 2%
14 14 13 Moschus ist ein Stoffgemisch aus verschiedenen Verbindungen. In den 1920er Jahren gelang es Ružička, die 13 13 12 Hauptduft-komponenten N N N zu charakterisieren:
Muscopyridin Pflanzliche Moschusstoffe (Makrolactone) Und die Geruchsbeschreibungen ...
• Exaltolid: fein, süss, erogen moschusartig mit naturhaften Nuancen • Angelikawurzelöl: erdig, leicht moschusartig, pfefferartig mit feiner, grüner, würziger Kopfnote
• Ambrettolid: blumig-moschusartig mit Sandelholznuance O O O O
• Ethylenbrassylat: moschusartig, warm-pudrig 17 • Muskon: sehr weich, süss, moschusartig, erogen • Moschus-Tinktur: typisch erogen, trocken, fein-holzig, animalisch • Zibeton: mild-süss, animalisch-moschusartig • Zibet Absolue: sehr stark und intensiv, animalisch, leicht fäkalisch Moschusstoffe und Verwandte Synthetische Moschusstoffe
Süsslich moschusartig mit Akzenten von Wald und feuchtem Holz Zusammenfassung I: Reaktionen von Aldehyden/ Ketonen (Akz.) mit Carbonsäurederivaten (Don.)
Perkin-Kondensation Donor: Acetanhydrid Akzeptor: Arencarbaldehyd
Knoevenagel-Kondensation Donor: 1,3-Dicarbonylverbindungen; 1,3-Dinitrile; 3-Ketonitrile; Spezialfall: Malonsäure Akzeptoren: Ketone, Aldehyde
Darzens-Glycidestersynthese Donor: α-Halogenester Akzeptoren: Ketone, Aldehyde
Reformatzky-Reaktion Donoren: Zn-Organyle aus α-Bromestern Akzeptoren: Aldehyde, Ketone
Allgemeine Lösung Donor: Enolat des Carbonsäurederivats (Esters ...) wird bei tiefen Temperaturen vorgelegt (mit LDA ... erhalten) Akzeptor: Aldehyd, Keton II Reakt. von Aldehyden/Ketonen od. Carbonsäurederiv. (Akz.) mit Carbonsäurederiv. (Don.)
Ester als Akzeptoren: weisen eine Abgangsgruppe auf Acylierung des Donors; resultierende 1,3-Dicarbonylverbindung weist erhöhte Acidität auf wird den Reaktionsgleichgewichten durch Deprotonierung entzogen
Claisen-Esterkondensation Donor: Ester-Enolat Akzeptor: Ester
Diekmann-Kondensation Donor und Akzeptor: intramolekulare Cyclisierung von Diestern (intramolekulare Claisen-Variante)
Thorpe-Ziegler-Kondensation Donor und Akzeptor: intramolekulare Cyclisierung von Dinitrilen Inhaltsverzeichnis
3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion, Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurderivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden 3.7.1 Allgemeines 3.7.2 Wittig-Reaktion Michael-Addition
• Bei α,β-ungesättigten Akzeptorkomponenten häufig 1,4- Addition eines Nukleophils (β-Addition, ’conjugate addition’); s. Vinylogieprinzip • 1,4-Addition vorzugsweise mit weichen Nukleophilen, z.B. Enolaten • 1,4-Addition von C-Nukleophilen = Michael-Addition • 1,4-Addukt = thermodynamisch stabileres Produkt im Vgl. zum 1,2-Addukt; häufig entsteht 1,2-Addukt aber zunächst unter kinetischer Kontrolle. Michael-Addition
1,5-di(C=O) ⇒ Michael! Michael-Addition
http://chem.tufts.edu/
• Arthur Michael, 7.8.1853 (Buffalo, NY) - 8.2.1942 (Orlando, FL) • Schüler von Robert Bunsen (Heidelberg), August Wilhelm von Hofmann (Berlin), Adolphe Wurtz (Paris) und Dimitri Ivanovitsch Mendeleev (St. Petersburg) • Professor am Tufts College und an der Harvard University • Michael-1,4-Addition: A. Michael, J. Prakt. Chem. 1887, 35, 349 Michael-Addition
• 1,2- vs 1,4-Addition: gibt es eine Faustregel? • HSAB-Prinzip:
. C=C weich weiche Nukleophile neigen zur 1,4-Addition (z.B.
– – – – Enolate, Cuprate [Me2CuLi] , HS , RNH2, CN , OH [obwohl OH eher als hart zu betrachten ist]).
. Cupratherstellung: 2 MeLi + CuI → Me2CuLi + LiI (Gilman) . C=O hart harte Nukleophile neigen zur 1,2-Addition (z.B. RLi) . Grignard-Verbindungen RMgX liefern Gemisch aus 1,2- und 1,4- Addition Tandem-R.: Michael-Addition + Alkylierung
1. Michael-Addition eines weichen Nukleophils an die C=C einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung 2. Abfangen des primär gebildeten Enolats mit einem Elektrophil • Häufig eigesetzte Kombination:
– Addition eines Gilman-Cuprats R2CuLi – Abfangen des Enolats mit einem Alkylhalogenid • Summarisch: vicinale Dialkylierung der C=C eines Enons
N.b. Um ein einheitliches Produkt zu erhalten, muss das primär gebildete Enolat kinetisch stabil sein T ≈ –78 °C! Robinson-Anellierung
• Kann ein Enon auf der gesättigten Seite enolisieren, dann folgt auf die Michael-Addition oft eine intramolekulare gekreuzte Aldolreaktion/- kondensation (Tandem Michael-Aldol-Reaktion) • Gesamtsequenz = Robinson-Anellierung • Bedeutung für den Aufbau anellierter 6-Ring-Systeme, z.B. von best. Terpenen und von Steroiden Robinson-Anellierung
Nobelpreis 1947 ”for his investigations on plant products of biological importance, especially the alkaloids” http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1947/
Wissenschaftliche Stationen: Sidney (1912) - Liverpool (1915) - St Andrews (1921) - Manchester (1922) - University of London (1928) - Oxford (1930-1955)
• Sir Robert Robinson, 13.9.1886 (Bufford/Chesterfield) - 8.2.1975 • Doktorarbeit bei W. H. Perkin in Manchester • Wichtige Beiträge zur Strukturaufklärung von Morphin, Strychnin und anderer Alkaloide • Robinson-Anellierung: W. S. Rapson, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1935, 1285; E. C. du Feu, F. J. McQuillin, J. Chem. Soc. 1937, 53. Robinson-Anellierung mit Enaminen
Analog mit Enaminen (statt Enolaten):