Adrien AIMARD Ciblage De La Protéine Peroxysomale PMP34/SLC25A17 Par Des Composés De Type Thiomorpholine Hydroxamate Dans Le C
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UNIVERSITE D’AIX-MARSEILLE FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE Thèse de Doctorat spécialité Bioinformatique, Biochimie Structurale et Génomique Spécialité : Bioinformatique et génomique Thèse présentée et soutenue publiquement par Adrien AIMARD Le 19 décembre 2018 pour obtenir le grade universitaire de docteur de l’Université d’Aix-Marseille Ciblage de la protéine peroxysomale PMP34/SLC25A17 par des composés de type thiomorpholine hydroxamate dans le cancer Laboratoire d’Oncologie Prédictive Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille – INSERM UMR1068 Membres du jury : Dr. Marc LOPEZ Directeur de thèse Dr. Philippe ROCHE Co-directeur de thèse Pr. Frédérique PENAULT-LLORCA Rapportrice Dr. Frédéric BOST Rapporteur Dr. Marie-Odile FAUVARQUE Examinatrice Remerciements Je tiens à remercier l’ensemble des personnes ayant contribué à mon épanouissement et à l’aboutissement de ces travaux de thèse. Ces travaux ont été réalisés au sein de l’unité INSERM U1068 dirigée par le Professeur Jean- Paul BORG. Tout d’abord, je souhaite remercie le professeur Daniel BIRNBAUM pour m’avoir permis d’effectuer mes travaux au sein de l’équipe d’Oncologie Prédictive. Je souhaite remercier les membres du jury : Frédéric BOST, Frédérique PENAULT- LLORCA et Marie-Odile FAUVARQUE pour avoir accepté d’évaluer mes travaux de thèse. Un grand merci à mon directeur de thèse, le docteur Marc LOPEZ. Le chemin a été long depuis mon premier stage de Master 1. J’ai pris beaucoup de plaisir à travailler avec vous pendant ces 6 dernières années. J’ai énormément appris d’un point de vue scientifique. Grâce à votre bonne humeur, vos conseils, votre implication et votre soutien tout au long de ce projet vous m’avez permis de travailler dans les meilleures conditions possibles. Merci également à mon co-directeur de thèse, le docteur Philippe ROCHE. Vous avez pris le temps pour m’aider dans la compréhension de l’aspect structural de ce projet. Vos conseils scientifiques et vos critiques constructives en réunion et également votre aide pour la rédaction du manuscrit m’ont permis d’avancer de mener à bien ce projet. Merci au docteur Xavier MORELLI, pour m’avoir suivi tout au long de ma thèse, pour votre enthousiasme, pour tous vos conseils et vos idées pour faire avancer au mieux mon projet. Merci aux docteurs Jean-Michel BRUNEL et Sébastien COMBES de l’équipe « iSCB », pour votre travail en amont qui m’a permis d’avancer au mieux dans mon projet, pour vos conseils scientifiques, vos idées, votre enthousiasme et votre symapthie. Merci également au docteur Patrice DUBREUIL pour vos conseils scientifiques, vos critiques constructives et pour avoir accepté de participer à mon comité de suivi de thèse. Merci à l’ensemble de l’équipe Oncologie Prédictive et en particulier à Claire ACQUAVIVA et Olivier CABAUD. Vos critiques constructives et vos conseils scientifiques en réunion d’équipe m’ont permis d’avancer dans ce projet. Merci à tous pour votre bonne humeur et tous ces bons moments partagés ensemble. Merci à tous les membres de la plateforme protéomique du CRCM et notamment à Emilie Baudelet et Stéphane Audebert pour leur aide et leur efficacité Merci à vous, Emerence et Alexia. On peut dire que vous m’avez supporté et (presque) toujours avec le sourire, vous m’avez soutenu, encouragé, aidé pour quelques manips importantes et beaucoup fait rire. Je vous souhaite la réussite pour vos projets à venir. Merci à vous Julien et Fred, que de bons moments passés avec vous, que ce soit au labo ou à l’extérieur. Un trio infernal à nous trois capable du meilleur comme du pire. Vous avez été là pour mettre l’ambiance, pour aller boire une (des) bière(s) et me rebooster quand la motivation n’était pas là. Et bien qu’étonnant, nous avons eu de nombreuses discussions scientifiques, de nombreuses idées et conseils pour mener à bien mes manips. Je vous souhaite le meilleur pour la fin de vos thèses respectives et le futur, tout en espérant partager encore de nombreux bons moments ensemble. Un merci tout particulier à toi Manel. Comment oublier ma partenaire de bureau ? Celle qui m’appelait le « bêtisier ». Tu as été là pour mes premiers pas dans ce labo, tu m’as expliqué mes premiers protocoles et tu m’as donné tant de bons conseils. Ton sourire et ta bonne humeur à toute épreuve, ta gentillesse infinie et ton soutien à chaque étape de mon projet font de toi une personne que j’apprécie particulièrement et qui aura beaucoup compté pour mon passage au labo. Je te souhaite le meilleur pour l’avenir. Merci à vous les filles, Violette, Camille, Sara. De très bons moments passés avec vous, en pause-café ou à l’extérieur du labo. Merci pour votre aide dans la réalisation de certaines manips et les conseils pour ma rédaction. Merci à toi Aurélie. Plus qu’une co-représentante des étudiants du CRCM, plus que mon binôme au laboratoire, une de mes plus belles rencontres, une vraie amie et confidente sur qui j’ai toujours pu compter. Tu as toujours été là, que ce soit dans les moments difficiles ou dans les moments de joie. Tu m’as recadré lorsqu’il le fallait, encouragé et soutenu lorsque j’en avais besoin. Nos discussions scientifiques m’ont permis d’avancer dans mon projet, d’identifier ce qui n’allait pas dans certaines manips et de trouver de nouvelles idées. Si j’ai pu mener à bien ce projet, c’est en partie grâce à toi. Je te souhaite beaucoup de bonheur et la réussite pour ta vie professionnelle et personnelle. Je n’oublierai jamais tous ces bons moments partagés avec toi et j’espère qu’il y en aura d’autres. Merci à toi Sophie. Depuis ton passage au labo, tu es devenue mon soutien quotidien, dans les bons comme dans les mauvais moments, tu me supporte et me pousse toujours à donner le meilleur de moi-même. Et enfin je souhaite remercier ma famille. De mes premiers pas dans la science à aujourd’hui, vous avez toujours cru en moi, même si vous n’étiez pas familier avec mon projet. Vous m’avez poussé, encouragé afin que je donne le meilleur de moi-même. Je n’en serais jamais arrivé jusque-là sans votre soutien inconditionnel. Introduction ................................................................................................................................ 2 Partie 1 : Cancer et généralités ........................................................................................................... 1 I. Facteurs de risques et mode de vie .......................................................................................... 2 1) Tabagisme : ......................................................................................................................... 2 2) Facteurs nutritionnels : ....................................................................................................... 2 3) Facteurs environnementaux : ............................................................................................. 2 4) Agents infectieux : .............................................................................................................. 3 5) Susceptibilité génétique : ................................................................................................... 3 6) Les Hormones : .................................................................................................................... 3 II. Dépistages, classification et pronostic .................................................................................... 4 1) Dépistage ............................................................................................................................ 4 2) Classification ....................................................................................................................... 4 3) Facteurs pronostiques et prédictifs .................................................................................... 5 Partie 2 : Traitements ......................................................................................................................... 6 I. Les tHérapies conventionnelles ................................................................................................ 6 1) Chirurgie ............................................................................................................................. 7 2) Radiothérapie ..................................................................................................................... 7 3) Traitements systémiques .................................................................................................... 9 b) Chimiothérapie ................................................................................................................. 12 1) Les molécules de cHimiotHérapie ................................................................................. 13 i. Les agents alkylants .................................................................................................... 14 ii. Les antimétabolites ................................................................................................... 14 iii. Les modificateurs de l’ADN ...................................................................................... 15 iv. Les poisons du fuseau mitotique .............................................................................. 16 4) Effets secondaires ............................................................................................................. 17 5) Les résistances .................................................................................................................. 18 II. Les