UNIVERSITE D’AIX-MARSEILLE FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

Thèse de Doctorat spécialité Bioinformatique, Biochimie Structurale et Génomique Spécialité : Bioinformatique et génomique

Thèse présentée et soutenue publiquement par

Adrien AIMARD

Le 19 décembre 2018 pour obtenir le grade universitaire de docteur de l’Université d’Aix-Marseille

Ciblage de la protéine peroxysomale PMP34/SLC25A17 par des composés de type thiomorpholine hydroxamate dans le cancer

Laboratoire d’Oncologie Prédictive Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille – INSERM UMR1068

Membres du jury : Dr. Marc LOPEZ Directeur de thèse Dr. Philippe ROCHE Co-directeur de thèse Pr. Frédérique PENAULT-LLORCA Rapportrice Dr. Frédéric BOST Rapporteur Dr. Marie-Odile FAUVARQUE Examinatrice

Remerciements

Je tiens à remercier l’ensemble des personnes ayant contribué à mon épanouissement et à l’aboutissement de ces travaux de thèse.

Ces travaux ont été réalisés au sein de l’unité INSERM U1068 dirigée par le Professeur Jean- Paul BORG.

Tout d’abord, je souhaite remercie le professeur Daniel BIRNBAUM pour m’avoir permis d’effectuer mes travaux au sein de l’équipe d’Oncologie Prédictive.

Je souhaite remercier les membres du jury : Frédéric BOST, Frédérique PENAULT- LLORCA et Marie-Odile FAUVARQUE pour avoir accepté d’évaluer mes travaux de thèse.

Un grand merci à mon directeur de thèse, le docteur Marc LOPEZ. Le chemin a été long depuis mon premier stage de Master 1. J’ai pris beaucoup de plaisir à travailler avec vous pendant ces 6 dernières années. J’ai énormément appris d’un point de vue scientifique. Grâce à votre bonne humeur, vos conseils, votre implication et votre soutien tout au long de ce projet vous m’avez permis de travailler dans les meilleures conditions possibles.

Merci également à mon co-directeur de thèse, le docteur Philippe ROCHE. Vous avez pris le temps pour m’aider dans la compréhension de l’aspect structural de ce projet. Vos conseils scientifiques et vos critiques constructives en réunion et également votre aide pour la rédaction du manuscrit m’ont permis d’avancer de mener à bien ce projet.

Merci au docteur Xavier MORELLI, pour m’avoir suivi tout au long de ma thèse, pour votre enthousiasme, pour tous vos conseils et vos idées pour faire avancer au mieux mon projet.

Merci aux docteurs Jean-Michel BRUNEL et Sébastien COMBES de l’équipe « iSCB », pour votre travail en amont qui m’a permis d’avancer au mieux dans mon projet, pour vos conseils scientifiques, vos idées, votre enthousiasme et votre symapthie.

Merci également au docteur Patrice DUBREUIL pour vos conseils scientifiques, vos critiques constructives et pour avoir accepté de participer à mon comité de suivi de thèse.

Merci à l’ensemble de l’équipe Oncologie Prédictive et en particulier à Claire ACQUAVIVA et Olivier CABAUD. Vos critiques constructives et vos conseils scientifiques en réunion

d’équipe m’ont permis d’avancer dans ce projet. Merci à tous pour votre bonne humeur et tous ces bons moments partagés ensemble.

Merci à tous les membres de la plateforme protéomique du CRCM et notamment à Emilie Baudelet et Stéphane Audebert pour leur aide et leur efficacité

Merci à vous, Emerence et Alexia. On peut dire que vous m’avez supporté et (presque) toujours avec le sourire, vous m’avez soutenu, encouragé, aidé pour quelques manips importantes et beaucoup fait rire. Je vous souhaite la réussite pour vos projets à venir.

Merci à vous Julien et Fred, que de bons moments passés avec vous, que ce soit au labo ou à l’extérieur. Un trio infernal à nous trois capable du meilleur comme du pire. Vous avez été là pour mettre l’ambiance, pour aller boire une (des) bière(s) et me rebooster quand la motivation n’était pas là. Et bien qu’étonnant, nous avons eu de nombreuses discussions scientifiques, de nombreuses idées et conseils pour mener à bien mes manips. Je vous souhaite le meilleur pour la fin de vos thèses respectives et le futur, tout en espérant partager encore de nombreux bons moments ensemble.

Un merci tout particulier à toi Manel. Comment oublier ma partenaire de bureau ? Celle qui m’appelait le « bêtisier ». Tu as été là pour mes premiers pas dans ce labo, tu m’as expliqué mes premiers protocoles et tu m’as donné tant de bons conseils. Ton sourire et ta bonne humeur à toute épreuve, ta gentillesse infinie et ton soutien à chaque étape de mon projet font de toi une personne que j’apprécie particulièrement et qui aura beaucoup compté pour mon passage au labo. Je te souhaite le meilleur pour l’avenir.

Merci à vous les filles, Violette, Camille, Sara. De très bons moments passés avec vous, en pause-café ou à l’extérieur du labo. Merci pour votre aide dans la réalisation de certaines manips et les conseils pour ma rédaction.

Merci à toi Aurélie. Plus qu’une co-représentante des étudiants du CRCM, plus que mon binôme au laboratoire, une de mes plus belles rencontres, une vraie amie et confidente sur qui j’ai toujours pu compter. Tu as toujours été là, que ce soit dans les moments difficiles ou dans les moments de joie. Tu m’as recadré lorsqu’il le fallait, encouragé et soutenu lorsque j’en avais besoin. Nos discussions scientifiques m’ont permis d’avancer dans mon projet, d’identifier ce qui n’allait pas dans certaines manips et de trouver de nouvelles idées. Si j’ai pu mener à bien ce projet, c’est en partie grâce à toi. Je te souhaite beaucoup de bonheur et la réussite pour ta vie professionnelle et personnelle. Je n’oublierai jamais tous ces bons moments partagés avec toi et j’espère qu’il y en aura d’autres.

Merci à toi Sophie. Depuis ton passage au labo, tu es devenue mon soutien quotidien, dans les bons comme dans les mauvais moments, tu me supporte et me pousse toujours à donner le meilleur de moi-même.

Et enfin je souhaite remercier ma famille. De mes premiers pas dans la science à aujourd’hui, vous avez toujours cru en moi, même si vous n’étiez pas familier avec mon projet. Vous m’avez poussé, encouragé afin que je donne le meilleur de moi-même. Je n’en serais jamais arrivé jusque-là sans votre soutien inconditionnel.

Introduction ...... 2 Partie 1 : Cancer et généralités ...... 1 I. Facteurs de risques et mode de vie ...... 2 1) Tabagisme : ...... 2 2) Facteurs nutritionnels : ...... 2 3) Facteurs environnementaux : ...... 2 4) Agents infectieux : ...... 3 5) Susceptibilité génétique : ...... 3 6) Les hormones : ...... 3 II. Dépistages, classification et pronostic ...... 4 1) Dépistage ...... 4 2) Classification ...... 4 3) Facteurs pronostiques et prédictifs ...... 5 Partie 2 : Traitements ...... 6 I. Les thérapies conventionnelles ...... 6 1) Chirurgie ...... 7 2) Radiothérapie ...... 7 3) Traitements systémiques ...... 9 b) Chimiothérapie ...... 12 1) Les molécules de chimiothérapie ...... 13 i. Les agents alkylants ...... 14 ii. Les antimétabolites ...... 14 iii. Les modificateurs de l’ADN ...... 15 iv. Les poisons du fuseau mitotique ...... 16 4) Effets secondaires ...... 17 5) Les résistances ...... 18 II. Les thérapies ciblées ...... 19 1) Les traitements ...... 20 a) Les petites molécules inhibitrices: ...... 20 2) Limite des thérapies ciblées ...... 26 a) Toxicité ...... 26 b) Résistances ...... 26

i. Altération de la cible : ...... 27 ii. Activation d’une voie de signalisation : ...... 28 iii. Activation d’une voie parallèle (bypass) : ...... 28 Partie 3 : Développement de nouvelles thérapies ...... 31 I. Approches de chémogénomique ...... 32 II. Approches in silico ...... 34 1) La méthode basée sur la structure (« structure‐based » method) ...... 36 2) La methode basée sur les ligands (« ligand‐based » method) ...... 37 III. Approches chémoprotéomiques ...... 39 1) Généralités ...... 39 a) L’approche par criblage biochimique ...... 41 b) L’approche par criblage phénotypique ...... 41 2) Application de protéomique inverse pour l’identification de nouvelles cibles ...... 43 a) L’approche par protéomique inverse couplée à la M/S ...... 43 b) L’exemple des kinases comme cibles thérapeutiques ...... 45 c) Effets « off‐targets » des inhibiteurs de kinases ...... 47 d) Identification de nouvelles cibles des inhibiteurs de kinases ...... 47 e) Avantages et limites ...... 50 Partie 4 : Repositionnement de drogues ...... 53 I. Principe du repositionnement de drogues ...... 53 1) Concept ...... 53 2) Avantages et limites du repositionnement de molécules thérapeutiques ...... 54 a) Traitement moins toxique ...... 54 b) Gain de temps ...... 54 c) Avantage économique : ...... 55 d) Les limites ...... 56 3) Stratégies de repositionnement de molécules ...... 56 a) Approches expérimentales ...... 56 b) Approches in silico ...... 57 IV. Exemples de repositionnement de molécules ...... 58 1) Exemples généraux ...... 59 2) Repositionnement dans les cancers en général ...... 60

3) Repositionnement de molécule pour maladie inflammatoire dans les cancers ...... 61 4) Repositionnement du composé TMI‐1 dans le cancer ...... 62 5) Conclusion ...... 64 Partie 5 : Les peroxysomes et le cancer ...... 65 I. Les peroxysomes ...... 65 II. Les peroxysomes dans le cancer ...... 69 Travaux de thèse ...... 73 Contexte de l’étude ...... 75 Article de Thèse ...... 77 Discussion et Perspectives ...... 127 1) Rappel des résultats de l’étude ...... 129 2) La protéine PMP34 ...... 130 3) TMI‐1, peroxysome et métabolisme des acides gras ...... 131 4) Modalité d’interaction entre TMI‐1 et PMP34 ...... 133 5) Relation entre la sensibilité à TMI‐1 et le statut p53 : ...... 135 Références ...... 139 Annexes

Abréviations

ABC = ATP binding cassette transporter ADAM-17 = a disintegrin and metalloproteinase 17 ADN = acide désoxyribonucléique AR = androgen receptor ARN = acide ribonucléique ATP = adénosine triphosphate Bcl-2 = B-cell lymphoma 2 BCR-ABL = Breackpoint Cluster Region-Abelson tyrosine kinase BRCA = breast cancer CIRC = Centre international de recherche sur le cancer CMH = complexe majeur d’histocompatibilité CSC = cellules souches cancéreuses dCK = Deoxycytidine kinase EGFR = epidermal growth factor receptor ER = Estrogen receptor EVGF = vascular endothelial growth factor FDA = food and drug administration GIST = Tumeurs Stromales Gastro-Intestinales HDAC = Histone déacétylase HER = human epidermal growth factor receptor HIV = human immunodeficiency virus IARC = international agency for reasearch on cancer IAP = inhibitor of apoptosis proteins IC50 = concentration inhibitrice médiane INCa = Institut national du cancer ITDRF = isothermal dose response fingerprint ITK = inhibiteurs de tyrosine kinase KO = knock-out LH-RH = hormone de libération de la lutéinostimuline

MAPK = mitogen-activated protein kinase MDR = mutli drug resistance MGMT = O-6-methylguanine-DNA methyltransferase MMP = métalloprotéases matricielles MS = mass spectometry MSH2 = MutS Homolog 2 OMS = organisation mondiale de la santé PEX = peroxynes PMP = peroxisome membrane proteins PTS = peroxisomal targeting signal RNAi = RNA interference ROS = reactive oxygen species RTK = SLC = solute carrier family TACE = tumor necrosis factor-α-converting enzyme TNF = Tumor necrosis factor TSA = thermal shift assay

Introduction

Chapitre I : Cancer et généralités

Partie 1 : Cancer et généralités

Le cancer est un problème de santé majeur dont le traitement représente un enjeu thérapeutique essentiel. Selon l’OMS, en 2015, les principales causes de décès dans le monde sont les pathologies cardiovasculaires (cardiopathie ischémique et accidents vasculaires cérébraux) responsables d’environ 15 millions de décès.

L’ensemble des cancers seraient à l’origine de 8,8 millions de décès dans le monde ce qui en fait la deuxième cause de mortalité. Les principaux types de cancers en termes de mortalité, étant les cancers du poumon, du foie, colorectal, de l’estomac et du sein.

Selon l’INCa, en 2015, 385 000 nouveaux cas de cancer ont été recensés en France métropolitaine. Chez l’homme, 211 000 cas, dont les plus fréquents sont des cancers de la prostate (54 000 nouveaux cas par an), du poumon (30 400) et les cancers colorectaux (23 500). Chez la femme, 174 000 cas, dont les plus fréquents sont les cancers du sein (54 000), colorectaux (19 500) et du poumon (14 800).

Entre 1980 à 2012, le nombre de nouveaux cas de cancer a augmenté chez l’homme et la femme. Cette augmentation s’explique par l’accroissement de la population ainsi que son vieillissement. Cependant, sur la période 2005 – 2012, la tendance s’est inversée avec une diminution de l’incidence chez l’homme (-1,3% par an) et un ralentissement de l’augmentation chez la femme (+0,2% par an).

En parallèle, le nombre de décès a augmenté (11% chez l’homme et 20,3% chez la femme) entre 1980 et 2012. Cette augmentation est également expliquée par l’évolution démographique. Cependant, le taux de mortalité (sur la population mondiale) est en baisse (- 1,5% chez l’homme et -1% chez la femme) avec une diminution plus marquée chez l’homme. Cette baisse du taux de mortalité est essentiellement liée à la diminution de la consommation d’alcool et de tabac.

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Chapitre I : Cancer et généralités

I. Facteurs de risques et mode de vie

Afin de lutter contre les cancers, il est primordial d’en connaître les causes. L’étude de l’ensemble des facteurs de risque est essentielle si l’on veut réduire le nombre de nouveaux cas.

L’augmentation de la fréquence des cancers avec l’âge ainsi que l’accroissement de la population font partie des facteurs qui induisent une augmentation du nombre de cas de cancers. Pour de nombreux cancers, les facteurs de risque sont identifiés :

1) Tabagisme : Le tabagisme est responsable de 10% de la mortalité mondiale et d’un décès sur quatre en France (78 000 décès dont 47 000 par cancer). La fumée du tabac contient un grand nombre de substances chimiques (benzène, arsenic, chrome, goudrons…) qui favorisent de manière significative les cancers des voies aériennes (dont 82% des cancers des poumons), de l’estomac, du foie…

2) Facteurs nutritionnels : Les facteurs nutritionnels sont responsables de 27% des cancers. La consommation de viande rouge, de viande transformée, de charcuteries et de graisses, augmente les risques de cancer, ce qui a été confirmée par le Centre international de recherche sur le cancer [1]. L’obésité est reconnue comme un facteur de risque de développer certains cancers. L’alcool, même avec une consommation faible ou modérée [2], est responsable de 49 000 décès (toutes causes confondues) dont plus de 15 000 décès par cancer (soit 9,5 % de la mortalité par cancer, 12 % chez l’homme et 6 % chez la femme) [3]. On retrouve essentiellement les cancers de la bouche, du pharynx, du larynx, de l’œsophage, du colon-rectum (chez l’homme) et du sein (chez la femme) et probablement les cancers du foie et du colon-rectum (chez la femme) (INCa, 2015). D’autres facteurs nutritionnels, comme une consommation élevée de fruits et légumes associée à la pratique d’activité physique, réduisent les risques de cancer.

3) Facteurs environnementaux : Les facteurs environnementaux jouent aussi un rôle important dans l’apparition des cancers. Ils sont classés en trois catégories : cancérogène avéré (groupe 1), probable (groupe 2A) ou possible (groupe 2B) (classification du CIRC).

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Chapitre I : Cancer et généralités

Nous pouvons citer les facteurs de risques dans l’environnement général comme les rayonnements UV impliqués dans de nombreux cas de mélanomes (environ 1 600 000/an, IARC, 2004), la pollution de l’air, les radiations ionisantes. Les facteurs de risques professionnels comme par exemple, l’exposition à l’amiante, les pesticides arsenicaux, certains métaux sont aussi impliqués dans des nombreux cas de cancer.

4) Agents infectieux : Les agents infectieux sont des facteurs de risque dans les pays développés. Dans le monde, les agents infectieux sont responsables de 16% des cancers [4]. Le papillomavirus humain (HPV) responsable des cancers du col de l’utérus, les virus des hépatites B et C (VHB et VHC), le virus Epstein-Barr (EBV) ainsi que la bactérie Helicobacter pylori, responsable des cancers du foie et de l’estomac, sont les quatre principaux agents infectieux en cause [5].

5) Susceptibilité génétique : Certains cancers sont dus à des prédispositions génétiques. Les risques de développer des cancers sont plus élevés pour des personnes ayant des antécédents de cancer au premier degré. Des mutations spécifiques de certains gènes peuvent être transmises de génération en génération et être à haut risque de développer un cancer. Par exemple, les femmes porteuses d’une altération du gène BRCA1 ont entre 50 et 85% de risque de développer un cancer du sein et entre 12 et 60% de risque de développer un cancer de l’ovaire [6].

6) Les hormones : Les hormones stéroïdes sexuelles (telles que les androgènes, œstrogènes et progestérones) sont connues pour être impliquées dans le développement de certains cancers comme les cancers du sein, de l’endomètre ou de l’utérus chez la femme mais aussi de la prostate chez l’homme. En effet, les contraceptifs et les traitements hormonaux peuvent contribuer au risque de développer un cancer. [7,8]

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Chapitre I : Cancer et généralités

II. Dépistages, classification et pronostic

1) Dépistage L’étude des différents facteurs de risque pouvant entraîner l’apparition de cancers a permis de mettre en place des programmes de dépistage afin de détecter précocement les cancers.

Les examens cliniques sont différents en fonction du type de cancer. Ainsi, une palpation et une mammographie sont les examens utilisés pour le dépistage des cancers du sein (chez les femmes de 50 à 74 ans), un frottis pour les cancers du col de l’utérus (chez les femmes de 25 à 65 ans), ou la recherche de sang non visible dans les selles pour les cancers colorectaux (chez les hommes et femmes de 50 à 74 ans).

Cette stratégie permet de traiter les cancers à leur stade précoce, ce qui augmente significativement les chances de guérison et permet d’établir des approches thérapeutiques moins lourdes, tout en essayant de limiter les sur-diagnostics ou « faux positifs ».

Des examens complémentaires, par imagerie, biopsie ou des tests de laboratoire (sang, urine...), peuvent être réalisés pour des personnes ayant des antécédents familiaux ou des risques plus élevés de développer un cancer.

2) Classification Lorsque les examens confirment la présence d’une tumeur, un maximum d’information est nécessaire afin d’en établir le stade et ainsi définir le traitement le plus adapté à chaque cancer. L’ensemble des caractéristiques sont communes :

‐ La localisation du site primaire ‐ Le type de cellules ‐ La taille et le nombre de tumeurs ‐ La propagation ou non de la tumeur au niveau des ganglions lymphatiques ‐ Le grade de la tumeur (le niveau de différenciation des cellules cancéreuses vis-à-vis des cellules normales) ‐ La présence de métastases

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Chapitre I : Cancer et généralités

Le système « TNM » est une méthode de classification internationale, proposée par Pierre Denoix, qui recueille des informations basées sur l’extension anatomique des cancers, selon trois critères :

‐ T pour « tumeur », concerne la taille de la tumeur primaire. Classé de T0 pour une tumeur non palpable à T4 pour une tumeur étendue envahissant les tissus adjacents. ‐ N pour « ganglion » (node), concerne l’envahissement des ganglions régionaux. Classé de N0 lorsque la tumeur n’a pas atteint de ganglion lymphatique régional à N3 en fonction du nombre de ganglions lymphatiques régionaux atteints. ‐ M pour « métastases », concerne la présence ou non de métastases. Classé de M0, pour l’absence de métastases à distance à M1 pour la présence de métastases à distance.

Cette méthode de classification permet d’établir le stade de la tumeur (de I à IV) (Tableau 1).

Stade Description

0 Cancer in situ (non invasif)

I Tumeur de petite taille et limité à l’organe

II Tumeur plus volumineuse avec envahissement des ganglions lymphatiques environnants

III Cancer propagé au niveau des tissus voisins avec une atteinte ganglionnaire plus étendue

IV Tumeur extensive avec une production de métastases

Tableau 1 : Les stades de cancer selon la classification TNM.

3) Facteurs pronostiques et prédictifs L’ensemble des données collectées pendant les examens permet d’établir un pronostic. Les facteurs pronostiques prédisent la survenue des évènements. Ils dépendent de nombreux paramètres tels que l’âge du patient, le sexe, les antécédents médicaux, le type de cancer, le stade du cancer, les caractéristiques du cancer, les traitements choisis, la réaction au traitement... Les facteurs prédictifs permettent de prédire l’efficacité du traitement. Un marqueur pronostique peut être aussi un marqueur prédictif comme par exemple la surexpression de HER2 dans le cancer du sein [9].

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Chapitre 2: Les traitements

Partie 2 : Traitements

La tumorigenèse est un processus multi-étapes dans lequel une accumulation d’altérations génétiques au sein d’une cellule saine confèrent aux cellules des propriétés leur permettant de se diviser anormalement tout en échappant aux mécanismes normaux de régulation et de différenciation. Hanahan et Weinberg ont proposé un ensemble de propriétés acquises par les tumeurs au cours de la progression, impliquant non seulement la biologie de la cellule tumorale mais aussi le système immunitaire et le microenvironnement [10].Chacun de ces traits caractéristiques du développement tumoral correspond à autant de possibilités d’intervenir au niveau des traitements. Dans cette partie, les différents types de thérapies anti- cancéreuses existantes seront présentés. Parmi elles, les thérapies ciblées représentent une approche thérapeutique d’avenir car elles ont vocation à cibler chacune de ces caractéristiques associées au développement tumoral.

I. Les thérapies conventionnelles

Le but principal des thérapies est de mener à la guérison du patient. Si la guérison n’est pas atteinte, l’ensemble des traitements visent à ralentir voire arrêter la progression de la maladie tout en atténuant les symptômes et en préservant la qualité de vie des patients. Pour cela, un ensemble de thérapies sont utilisées, pour traiter à la fois de manière locale, par chirurgie et radiothérapie, et de manière systémique, par hormonothérapie, chimiothérapie et thérapie ciblée.

Chaque cancer étant différent, le traitement est spécifique à chaque patient et peut être une combinaison de différentes thérapies. Différents facteurs entrent en jeu lors de la définition du traitement approprié : l’âge du patient, son état général et les antécédents médicaux, la taille et la localisation de la tumeur, le stade d’évolution de la tumeur, l’atteinte des ganglions et la présence de métastases.

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Chapitre 2: Les traitements

1) Chirurgie

La chirurgie est une intervention médicale souvent pratiquée en premier lieu pour traiter les cancers. Elle est avant tout curative, mais permet aussi d’analyser la tumeur afin d’établir un pronostic pour le patient. Ce dernier permet ainsi d’établir un traitement spécifique en fonction des caractéristiques de la tumeur.

Les objectifs de la chirurgie sont multiples :

• Réaliser une exérèse totale de la tumeur et des tissus voisins éventuellement atteints, en fonction de sa localisation et de sa taille. L’exérèse peut être aussi partielle pour réduire les risques de complications pour le patient. Les autres traitements visent ensuite à éliminer les cellules cancéreuses résiduelles. • Conserver au mieux l’aspect normal ainsi que la fonction du tissu ou de l’organe touché. La chirurgie peut-être aussi pratiquée après un traitement par chimiothérapie néo-adjuvante ou par hormonothérapie. • Permettre l’analyse histologique ainsi que l’analyse immunohistologique de la tumeur à partir de biopsies des tissus infiltrés. • Réaliser une exérèse des ganglions pour diagnostiquer et établir le grade du cancer et orienter les traitements. • Prévenir l’apparition d’un cancer par l’ablation de polypes précancéreux dans le colon ou d’une mastectomie préventive pour les femmes porteuses des mutations BRCA1 et BRCA2.

2) Radiothérapie

La radiothérapie est la méthode classique de traitement avec la chirurgie, utilisée chez plus de la moitié des patients en fonction de la localisation et du stade de la tumeur.

La radiothérapie consiste à délivrer une dose de rayons ionisants au niveau des tissus infiltrés par des cellules cancéreuses. Les progrès en imagerie permettent de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses et ainsi limiter les effets sur les cellules saines. La sensibilité aux rayons variant en fonction des tissus et des types cellulaires.

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Chapitre 2: Les traitements

Elle peut être administrée par voie externe par des faisceaux de rayons ionisant directement dirigés sur la tumeur ou par voie interne à l’aide d’aiguilles, billes ou fils radioactifs pour délivrer des doses de rayons limités à la tumeur et limitant l’impact sur les tissus sains.

La radiothérapie peut être utilisée de manière pré-opératoire pour réduire le volume de la tumeur avant l’exérèse, per-opératoire au cours d’une intervention pour irradier directement la tumeur ou de manière post-opératoire pour éliminer les résidus de cellules cancéreuses ayant échappé à l’acte chirurgical. Elle peut être aussi associée à la chimiothérapie

Les traitements par radiothérapie ciblent les tumeurs présentent dans une zone définie du corps. Cependant les doses de rayons ont aussi un impact sur les cellules saines environnantes, ce qui peut provoquer des effets secondaires plus ou moins lourds. Chaque tissu étant plus ou moins sensibles, les doses de rayons tolérées sont différentes. Ainsi les effets secondaires sont plus ou moins graves et classés selon cinq grades allant de bénin jusqu’au décès.

Les effets les plus fréquents étant la fatigue et les nausées, de manière temporaire, mais les effets peuvent être plus lourds et entrainer des pathologies à long terme sur l’ensemble des organes (Tableau 2).

Organe Effets

Peau Œdème, Alopécie, Sclérose…

Os Ostéo-radionécrose

Poumons Pneumopathie radique, insuffisance respiratoire…

Cœur Coronarite, péricardite, myocardiopathie…

Intestin sténose, occlusion

Organes génitaux Stérilité

Tableau 2: Effets secondaires fréquents des traitements par radiothérapie.

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Chapitre 2: Les traitements

3) Traitements systémiques

a) Hormonothérapie

De par leur action, les hormones peuvent induire la croissance des cellules tumorales. Les cancers résultants sont dits hormonodépendants ou hormonosensibles.

L’hormonothérapie est un traitement qui vise à bloquer l’activité des récepteurs aux hormones et ainsi inhiber les effets des hormones sur la croissance tumorale, notamment dans les cancers du sein, de l’ovaire ou de la prostate exprimant les récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone ou aux androgènes. Ce traitement peut être considéré comme une thérapie ciblée. L’hormonothérapie peut être divisée en deux catégories [11] :

i. Les traitements qui bloquent la production d’hormones:

‐ L’ablation de l’organe source majeure d’hormone (castration physique) ‐ Les analogues des hormones hypothalamiques (LH-RH) : leuprolide (Lupron Depot, Eligard), goséréline (Zoladex), triptoréline (Trelstar), histréline (Vantas)… ‐ Les antagonistes de la LH-RH : dégarélix (Firmagon)

Les inhibiteurs de l’aromatase : l’anastrozole (Arimidex), le létrozole (Fémara), l’exemestane (Aromasine)

ii. Les traitements qui bloquent l’action des hormones : ‐ Les œstrogènes et anti-œstrogènes : le tamoxifène (Teva-Tamoxifène) ‐ Les androgènes et anti-androgènes : le nilutamide (Anandron), le flutamide (Eulexine, Flutamide, Prostadirex), le bicalutamide (Casodex). ‐ Les progestatifs : La médroxyprogestérone (Dépo-Prodasone, la Prodasone, Farlutal), le mégestrol (Mégace).

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Chapitre 2: Les traitements

L’ensemble des agents d’hormonothérapies présentent aussi des effets secondaires sur les patients. Le tableau 3 ci-dessous en présente quelques-uns.

Effets secondaires chez la femme Effets secondaires chez l’homme

Bouffées de chaleurs Bouffées de chaleur Prise de poids Nausées Thrombopénie Troubles de l’érection Baisse de la libido Baisse de la libido Troubles de la vue Prise de poids Précoces Précoces Kystes ovariens Anémie Céphalées Gynécomastie Asthénie Ostéoporose Alopécie Ostéopénie, Ostéoporose Accidents thrombo-emboliques Syndrome métabolique Anomalies endométriales Troubles de l’humeur

Tardifs Tardifs Cancer de l’endomètre Troubles cognitifs Ostéopénie, Ostéoporose Perte musculaire Tableau 3: Effets secondaires fréquents des traitements par hormonothérapie.

iii. Les résistances

Dans certains cas de cancers avancés voire métastatiques, il est commun que des résistances aux traitements se développent (Figure 1). Les mécanismes impliqués dans ces résistances acquises dépendent en partie du type de traitement donné initialement.

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Chapitre 2: Les traitements

Figure 1. Mécanismes de signalisation HR et les mécanismes de résistance en réponse à la privation hormonale et des ligands antagonistes (tiré de Metcalfe C. et al. 2018 [11]).

• Résistances consécutives aux traitements conduisant au blocage de la production hormonale.

Les inhibiteurs et les agonistes utilisés dans ces traitements et qui empêchent la synthèse des hormones (œstrogène et androgène) maintiennent les récepteurs dans un état inactif.

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Chapitre 2: Les traitements

Les tumeurs sont capables de développer des mécanismes de résistances pour activer une signalisation hormono-indépendante.

Dans les cancers ER-résistants, des mutations gain de fonction du gène ESR1 codant pour ER sont retrouvées dans le domaine de liaison aux ligands (LBD). ER est ainsi capable de fixer les co-activateurs de manière hormono-indépendantes. Les tumeurs restent sensibles aux inhibiteurs dans certains cas [12].

Dans les cancers de la prostate résistants à la castration (CRPC), l’apparition de variants AR de délétion par épissage alternatif mène à la production de récepteurs constitutivement actifs. Ces mutants AR contiennent seulement le domaine N-terminal AF-1 capable de fixer les co- activateurs, et pas le domaine LBD. Dans ce cas, cette délétion rend le récepteur insensible aux inhibiteurs [13].

• Résistances consécutives aux traitements par antagonistes.

Une autre stratégie d’hormonothérapie consiste à utiliser des inhibiteurs se fixant sur le LBD pour empêcher le recrutement de co-activateurs en induisant une modification conformationnelle du récepteur.

Dans les cancers ER-résistants, en présence de tamoxifène (inhibiteur compétiteur des ligands de ER), il a été montré qu’une amplification des co-activateurs de ER [14], se fixant au domaine AF-1 ou une phosphorylation du domaine AF-1 par des facteurs de croissance ou des cytokines peut induire une résistance au tamoxifène [15].

Dans les cancers de la prostate, plusieurs mécanismes permettent de contourner l’inhibition des récepteurs par des molécules antagonistes. Une surexpression des AR ou des mutations du LBD peuvent conférer une activité agoniste aux anti-androgènes (antagonistes). Ces mutations peuvent également permettre l’activation des récepteurs AR par des ligands alternatifs [16].

b) Chimiothérapie

La chimiothérapie est un traitement basé sur l’utilisation de molécules agissant sur les cellules cancéreuses en division, de manière à les détruire ou à ralentir la progression tumorale. Le traitement de cancers tels que les leucémies et les lymphomes utilise la chimiothérapie seule, mais elle est majoritairement utilisée en association avec d’autres thérapies comme la

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Chapitre 2: Les traitements chirurgie ou la radiothérapie (radio-chimiothérapie). Les chimiothérapies peuvent être administrées en première intention (chimiothérapie néo-adjuvante) pour réduire la taille de la tumeur, ou dans un deuxième temps pour éliminer les cellules cancéreuses restantes (chimiothérapie adjuvante). Cependant les chimiothérapies peuvent agir aussi sur les cellules saines en division ce qui explique les effets secondaires.

La chimiothérapie est aussi utilisée dans des protocoles pour traiter les récidives ou les métastases. De plus, des combinaisons de molécules peuvent induire une meilleure efficacité du traitement [17].

Tout comme les autres traitements, la chimiothérapie est dépendante de facteurs tels que le type de cancer, la taille et la localisation de la tumeur, le stade, l’état de santé du patient. Ce traitement doit aussi présenter un minimum d’effets secondaires.

1) Les molécules de chimiothérapie

Les différentes molécules de chimiothérapie sont classées en quatre grandes familles (Figure 2) : les agents alkylants, les antimétabolites, les modificateurs de l’ADN et les poisons du fuseau mitotique [18].

Figure 2. Sites d’action des agents cytotoxiques (tiré de Luqmani YA , 2005 [18]).

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Chapitre 2: Les traitements

i. Les agents alkylants

Ce sont des molécules chimiques capables d’induire l’alkylation d’une autre molécule et sont capables de former une liaison covalente avec les acides nucléiques dans la cellule. La guanine présente dans l’ADN réagit très facilement avec un agent alkylant, ce qui induit la formation de ponts intra ou inter-caténaire, bloquant ainsi la transcription ou la réplication de l’ADN. De plus l’alkylation induit des cassures de l’ADN. Les mécanismes de réparation de l’ADN étant peu efficaces contre ces modifications, ou entrainant des mutations, les cellules entrent dans le processus d’apoptose.

D’autre molécules dérivées de platines n’entrainent pas une alkylation mais se coordonnent à l’ADN pour induire les mêmes conséquences que les agents alkylants.

Formule du carboplatine Formule du Cyclophosphamide Formule de la Cisplatine

ii. Les antimétabolites

Ces composés empêchent l’utilisation de métabolites. Ils se substituent aux bases puriques et pyrimidiques, ce qui empêche la réplication de l’ADN et donc la croissance des cellules tumorales. Plusieurs antimétabolites sont utilisés :

‐ Les antifoliques comme le méthotrexate, qui est un analogue de la vitamine B9, qui bloque l’action de la dihydrofolate réductase, essentielle à l’incorporation des nucléotides dans l’ADN. ‐ Les antimétabolites pyrimidiques comme le 5-fluorouracile (5-FU), sont des analogues de la thymine, la cytosine et l’uracile, bloquant leur synthèse ‐ Les antimétabolites puriques comme la 6-mercapto-purine, sont des analogues de la guanine et de l’adénine bloquant leur synthèse.

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Chapitre 2: Les traitements

iii. Les modificateurs de l’ADN

Cette famille de molécules de chimiothérapie peut être divisée en deux, les intercalants de l’ADN et les inhibiteurs de topoisomérases I et II.

Les intercalants ont la propriété de pouvoir se fixer sur la double hélice d’ADN et de perturber sa structure, inhibant ainsi la transcription et la réplication. On retrouve principalement la doxorubicine, le mitoxantrone et l’actinomycine D. (Ci-dessous).

Doxorubicine Mitoxantrone Actinomycine

Les topoisomérases sont des enzymes impliquées dans le « déroulement » de l’ADN, avant la transcription et la réplication. La topoisomérase I est capable d’induire une coupure d’un brin d’ADN et sa ligation. La topoisomérase II est, quant à elle, capable de couper puis ressouder deux brins d’ADN en même temps.

Les inhibiteurs de topoisomérases inhibent la ligation du brin d’ADN clivé, ce qui induit un arrêt de la réplication. Parmi les inhibiteurs de la topoisomérase I, on retrouve l’irinotecan (Campto) et le topotécan (Hycamtin).

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Chapitre 2: Les traitements

Irinotecan Topotécan

Parmi les inhibiteurs de la topoisomérase II, on retrouve l’etoposide (Vepeside) et le téniposide (Vehem).

Etoposide Teniposide

iv. Les poisons du fuseau mitotique

Ces molécules agissent pendant la mitose en ciblant la tubulines des fuseaux mitotiques. Cette classe de molécules est divisée en deux sous-familles : Les taxanes et les vinca-alcaloïdes.

Les taxanes, comme le paclitaxel et le docetaxel, inhibent la dépolymérisation des microtubules induisant une déstabilisation des fuseaux mitotiques.

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Chapitre 2: Les traitements

Les vinca-alcaloïdes, comme la vinblastine, vincristine ou vindésine se lient à la tubuline pour inhiber la formation des fuseaux mitotiques, empêchant ainsi la division cellulaire.

Docetaxel Vinblastine

4) Effets secondaires

L’ensemble des agents de chimiothérapie présentent aussi des effets secondaires sur les patients. Le tableau 4 ci-dessous en présente les principaux.

Organe Effet secondaire Photosensibilisation, Alopécie, sécheresse, modification Peau, cheveux, ongles des ongles… Hématologique Anémie, neutropénie, thrombocytopénie Poumons Fibrose pulmonaire Cardiomyopathies, arythmie, augmentation du risque de Cœur crise cardiaque Système digestif Ulcères, nausées, diarrhées, vomissements, mucites Organes génitaux Stérilité, baisse de la libido, arrêt des règles, aménorrhée Système nerveux Toxicité centrale, toxicité périphérique Système urinaire Infection urinaire, néphropathies

Tableau 4: Effets secondaires fréquents des agents de chimiothérapie.

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Chapitre 2: Les traitements

5) Les résistances

Comme pour l’ensemble des traitements, les cancers traités par chimiothérapie peuvent présenter des résistances innées ou acquises responsables de la progression tumorale et des rechutes. De nombreux mécanismes sont impliqués dans le développement de résistances, dont quelques exemples sont présentés ici.

Transporteurs : Les protéines de la superfamille ABC de transporteurs ATP-dépendants de nombreux substrats (acides aminés, ions, peptides, lipides…) peuvent induire un efflux de drogues de l’intérieur des cellules tumorales et être responsables de phénomène de résistances multi-drogues (MDR) [19].

Parmi ces transporteurs, la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1, MDR1) est capable d’éliminer de nombreuses drogues de chimiothérapie (Doxorubicine, paclitaxel, vincristine, vinblastine…) [20]. La surexpression de la protéine ABCG2 (breast cancer resistance protein) a aussi montré la capacité à induire l’efflux de différentes drogues (mitoxantrone, daunorubicine, doxorubicine, topotecan…) [21].

Altération de P53: Cette protéine est impliquée dans le contrôle de la réponse cellulaire aux dommages causés à l’ADN et à divers stress. Elle est capable de provoquer un arrêt du cycle cellulaire, afin de permettre les réparations les dommages de l’ADN. Si les dommages ne sont pas réparables, cette protéine peut induire l’apoptose [22]. Si P53 est mutée, absente ou inactivée, la cellule continue de proliférer sans réparer les lésions de l’ADN. Le programme de mort cellulaire n’est pas activé, et est associé à des résistances aux chimiothérapies [23].

Réparation de l’ADN: Les mécanismes de réparation permettent d’exciser les fragments d’ADN altérés et le remplacement par de nouveaux nucléotides. Il a été démontré qu’une augmentation de l’expression de la protéine MGMT Wnt-dépendante serait responsable de résistances aux agents cytotoxiques alkykants dérivés de platine [24, 25, 26].

Altération des mitochondries : Les mitochondries sont des organelles essentielles aux processus énergétiques cellulaires. L’altération des protéines mitochondriales tels que Bcl-2 [27] ou la survivine [28] sont une des clés pour la progression tumorale et l’acquisition de résistances aux drogues de chimiothérapies.

Autophagie : L’autophagie est un mécanisme cellulaire permettant la survie des cellules en condition de stress. Différentes études ont montré que l’autophagie peut être associée à des phénomènes de résistances aux différentes chimiothérapies [29, 30]

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Chapitre 2: Les traitements

Exosomes: Les cellules sont capables de relarguer des microvésicules appelées exosomes, dans leur environnement. Ces vésicules peuvent contenir des complexes protéiques ainsi que des acides nucléiques et sont impliquées dans la communication inter-cellulaire. Dans le contexte tumoral, les exosomes peuvent favoriser les résistances aux traitements et favoriser la croissance tumorale via la séquestration de drogues [31].

II. Les thérapies ciblées

Depuis quelques années et dans le but de développer des traitements plus efficaces et moins toxiques, de nouvelles thérapies se sont développées : les thérapies ciblées. Le but étant de parvenir à des traitements personnalisés pour chaque patient. Il est ainsi nécessaire d’améliorer notre compréhension au niveau des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement tumoral.

Contrairement à la chimiothérapie conventionnelle, qui cible les cellules se divisant rapidement, y compris les cellules normales, la thérapie ciblée est une approche thérapeutique ciblant des protéines spécifiques essentielles à la prolifération tumorale, telles que, par exemple, les protéines à activité tyrosine kinase. Ces molécules peuvent être à la fois présentes dans les tissus normaux mais sont souvent mutées ou surexprimées dans les tumeurs [32]. Ce type de thérapie, permet donc une action plus efficace tout en étant normalement moins toxique pour les cellules normales.

Les thérapies ciblées, indiquées en thérapie principale ou adjuvante, sont soumises à la présence de biomarqueurs spécifiques comme les récepteurs tels que HER2 amplifié, BCR- ABL, BRAF mutant… [9, 33].

La figure 3 résume l’ensemble des processus biologiques altérés, impliqués dans le développement des cancers et pour lesquels des traitements ciblés sont développés en clinique.

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Chapitre 2: Les traitements

Figure 3. Les principaux processus biologiques impliqués dans le cancer pour lesquelles les thérapies ciblées sont développées (tiré de Gatzka MV. 2018 [34])

1) Les traitements

Les thérapies ciblées sont actuellement en pleine expansion ; elles peuvent être divisées en deux grandes classes selon le type de molécules utilisées pour le traitement i/ thérapies basées sur l’usage de petites molécules inhibitrices, ii/ l’immunothérapie. Ces deux grandes approches sont développées dans les paragraphes suivants.

a) Les petites molécules inhibitrices:

i) Les inhibiteurs de kinase

Les tyrosines kinases jouent un rôle central dans de nombreux processus biologiques et sont impliquées dans de nombreuses pathologies. De ce fait, un grand nombre d’inhibiteurs de tyrosines kinases ont été développés en cancérologie. Parmi ces molécules, certaines ciblent directement les récepteurs à activité tyrosine kinase (EGFR, VEGFR, PDGFR), notamment le domaine intracellulaire de liaison à l’ATP. D’autres petites molécules ciblent les protéines

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Chapitre 2: Les traitements intracellulaires impliquées dans la transduction du signal (BRAF, MEK, PI3K, mTOR…) ou des protéines de fusion (BCR-ABL) [35].

ii) Les modulateurs de l’apoptose et les inhibiteurs de l’autophagie

Les tumeurs acquièrent des altérations génétiques limitant leur sensibilité à la mort cellulaire et favorisant ainsi leur survie. Une stratégie thérapeutique consiste à « réactiver » le processus de mort cellulaire au sein des tumeurs en activant les récepteurs extrinsèques (Fas, TRAIL, APO-2) ou en activant la voie intrinsèque de l’apoptose (antagonistes de la famille BCL-2, IAPs) [36]. Une autre stratégie vise à réactiver la protéine P53, généralement mutée ou inactivée dans de nombreux cancers, en ciblant ses antagonistes (MDM2, MDM4…) [37]. L’inhibition de l’autophagie, impliquée dans la survie et la prolifération des cellules tumorales, avec des molécules telles que l’hydroxychloroquine (HCQ) est décrite pour induire l’apoptose des cellules tumorales [38].

iii) Les inhibiteurs de la réponse aux dommages de l’ADN

L’inhibition fonctionnelle du processus de réponse aux dommages de l’ADN au sein des tumeurs participe au maintien de l’instabilité génomique et donc à l’accumulation de mutations. Cependant, dans certaines conditions, l’inactivation des processus de réparations sensibilise les cellules tumorales aux agents génotoxiques de chimiothérapie. Ainsi le développement d’inhibiteurs du processus de réponse aux dommages de l’ADN semble être une stratégie intéressante en association avec la chimiothérapie. Par exemple, l’olaparib (inhibiteur de PARP), le prexasertib (inhibiteur de CHK1) ou encore l’AZD01566 (inhibiteur d’ATM) sont testés en phase clinique seuls ou en combinaison avec des chimiothérapies [39,40].

iv) Les régulateurs épigénétiques

Les mécanismes de modifications épigénétiques de l’ADN et des histones jouent un rôle prépondérant dans le développement de nombreuses pathologies dont le cancer. En effet, les modifications épigénétiques telles que les méthylations de l’ADN ou les déacétylations des histones, sont responsables de l’extinction de l’expression de gènes suppresseurs de tumeur. Cibler ces mécanismes via des molécules modulatrices a démontré un potentiel clinique très

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Chapitre 2: Les traitements intéressant notamment dans les hémopathies. De nombreuses molécules thérapeutiques telles que parmi les plus connues, les inhibiteurs des DNA-methyltransferases (decitabine) [41], des histones déacétylases (vorinostat, belinostat, panobinostat) ont été approuvées ou sont en phase clinique pour des applications seules ou en combinaison avec d’autres chimiothérapies [42].

v) Les inhibiteurs de la télomérase

L’immortalisation des cellules tumorales est accompagnée de la réactivation de la télomérase permettant de maintenir la taille et l’intégrité des télomères et empêcher les mécanismes de réponse aux dommages de l’ADN. Une inhibition de la télomérase pourrait donc affecter la viabilité des cellules tumorales. Différents inhibiteurs ciblant les différentes sous-unités de la télomérase (hTERT, hTR) sont testés généralement en combinaison avec d’autres traitements. L’imetelstat, un oligonucléotide antisens ciblant la sous unité hTR, est actuellement l’inhibiteur le plus avancé en phase clinique [43].

vi) Les modulateurs de la balance Redox

Les ROS sont le produit du métabolisme cellulaire suite à un stress oxydatif. Ils ont d’une part, la capacité d’induire l’apoptose des cellules tumorales et d’autre part, la capacité à promouvoir la tumorigénèse en induisant des dommages à l’ADN et des mutations. Une stratégie thérapeutique consiste donc à cibler les protéines telles que par exemple BCL-2, PARP-1 ou NFκB, impliquées dans le processus du maintien de l’homéostasie redox. De nombreux modulateurs tels que le dimethylfumarate (DMF) ou les antioxidants (vitamine C, N-acetylcysteine NAC) sont en phase clinique en combinaison avec d’autres thérapies [44,45].

vii) Les modulateurs métaboliques

En conditions limitées en nutriments et en oxygène, les cellules cancéreuses reprogramment leur métabolisme pour produire les métabolites tels que le glucose, les acides aminés, les lipides, nécessaires à leur croissance et leur prolifération (effet Warburg). Ces phénomènes résultent principalement de l’activation de la voie PI3K/Akt/mTOR et de facteurs transcriptionnels tels que HIF-1α/MYC/SREBP1. Les stratégies thérapeutiques visent donc à

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Chapitre 2: Les traitements interférer avec ces processus en utilisant des molécules telles que des antidiabétiques (metformine et phenformine) qui interfèrent avec la signalisation mTOR et inhibent le complexe I mitochondrial [46]. Il en résulte une diminution de la production d’ATP nécessaire à la croissance des cellules tumorales. Ces molécules sont actuellement utilisées en combinaison avec des inhibiteurs de BRAF, MEK et mTOR.

viii) Les inhibiteurs du protéasome

La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie cellulaire. L’activité du protéasome contrôle aussi différents processus métaboliques dans les cellules tumorales : la régulation du cycle cellulaire et l’entrée en apoptose des cellules notamment [47]. Malgré des effets toxiques et des résistances acquises limitant son utilisation, le premier inhibiteur de cette voie, le bortezomib a été approuvé pour le traitement de différents types de myélomes et pourrait être associé avec d’autres molécules (vorinostat, paclitaxel ou des chimiothérapies) [48].

ix) Les inducteurs de différenciation

Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont décrites entre autres comme étant à l’origine des rechutes aux traitements des cancers. Les CSC ont la particularité de ne pas ou peut se diviser. Cette quiescence associée à la capacité d’effluer les drogues expliquent leurs résistances lors des traitements. Une stratégie consiste à utiliser des composés de la famille des rétinoides permettant d’engager une différenciation des cellules tumorales. L’exemple le plus connu est l’utilisation de l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire [49]. Certaines drogues épigénétiques telles que les inhibiteurs des protéines HDCA ont montré une capacité à induire la différenciation de cellules tumorales. [50].

x) Les immunomodulateurs

Récemment, les études se sont portées sur des molécules immunomodulatrices capables de stimuler la réponse immunitaire. Elles agissent en bloquant des ubiquitine ligases (famille CBL), des protéines adaptatrices (DOK-1/2) et des kinases (DRAK2) en aval du TCR qui se comportent comme des régulateurs négatifs de l’activation des cellules T [51].

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Chapitre 2: Les traitements

b) L’immunothérapie : L’immunothérapie est une approche ayant pour but d’éliminer les cellules tumorales, soit par la stimulation du système immunitaire du patient soit par l’administration de composants du système immunitaire tels que des anticorps monoclonaux.

i. Les anticorps monoclonaux Les anticorps thérapeutiques représentent un type d’immunothérapie. Les anticorps monoclonaux sont des macromolécules (150 000 Da) qui ciblent spécifiquement les composants extracellulaires présents à la surface des cellules. Différent types d’anticorps monoclonaux sont utilisés dans le traitement des cancers.

 Les anticorps nus agissent : o en se fixant des antigènes spécifiques de la tumeur et en permettant le recrutement du système immunitaire au niveau des cellules tumorales permettant ainsi leur destruction. Il s’agit par exemple de l’ADCC (Antibody Dependant Cell-mediated Cytotoxicity). Différents anticorps de ce type ont été approuvés par la FDA, comme le rituximab en 1997 [52] ciblant le récepteur membranaire CD20, ou le trastuzumab ciblant le récepteur HER2 [53] o en inhibant les points de contrôle immunitaire. Les anticorps agissent en se fixant et en inhibant les ligands et/ou les récepteurs associés, normalement impliquées dans le contrôle physiologique du système immunitaire (tolérance du soi) et qui se trouvent exprimés par les cellules tumorales. Ces ligands inhibent les cellules effectrices du système immunitaire et l’élimination des cellules tumorales. C’est, par exemple, le cas des anticorps anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab) qui ont permis d’améliorer la fonction anti-tumorale des cellules T menant à une rémission de différents types de cancers (colorectal, poumon, mélanome…).[54] o en se fixant et en inhibant la fonction de récepteurs activateurs (VEGFR, PDGFR…) impliqués directement ou non dans la croissance tumorale en interférant avec leurs ligands. Par exemple, le bevacizumab fait partie des anticorps développés dans ce but [55].  Les anticorps conjugués o aux radionucléides (ARC). L’anticorps délivre le radionucléide au niveau des cellules tumorales exprimant l’antigène ciblé.

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Chapitre 2: Les traitements

o à des molécules cytotoxiques (ADC). Le principe est similaire. Il s’agit de diriger les composés cytotoxiques à la tumeur pour augmenter l’efficacité en réduisant la cytotoxicité. Le trastuzumab-DM1 (Kadcyla) est utilisé dans le traitement du cancer du sein HER2+ [56].

 Les anticorps bispécifiques o Présentant deux zones de liaisons spécifiques à deux antigènes différents, les anticorps bispécifiques permettent de recruter les cellules immunitaires au site tumoral en se fixant d’une part sur un antigène tumoral et d’autre part sur un antigène des cellules T effectrices. Le blinatumomab est le premier anticorps bispécifique à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de leucémies aiguë lymphoblastique à précurseurs B. Il est capable de se lier au récepteur CD19, exprimée à la surface des cellules de la lignée B, et à la protéine CD3, exprimée à la surface des cellules T [57].

ii. Les vaccins Les vaccins anticancéreux peuvent être classés selon leur indication clinique : les vaccins prophylactiques et les vaccins thérapeutiques.

Les vaccins prophylactiques : l’injection de manière préventive de ces vaccins contenant les antigènes viraux, permet de prévenir le développement de certains cancers causés par des infections virales. Un vaccin a été développé contre le papillomavirus humain (HPV) est associé au développement de cancers comme le cancer de l’utérus. Il existe également un vaccin anti-hépatite B pour prévenir le développement de cancers du foie [58].

Les vaccins thérapeutiques : ils permettent de stimuler le système immunitaire et d’induire une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. Le premier vaccin thérapeutique de type cellulaire autologue et approuvé par la FDA est le Sipuleucel-T pour traiter les cancers métastatiques de la prostate [59].

iii. Les stimulateurs et agonistes (cytokines) L’utilisation de cytokines est également une stratégie utilisée en immunothérapie pour stimuler les cellules immunitaires. De nombreux essais ont montré l’efficacité des cytokines dans le traitement de cancers. L’interféron-α (IFN-α) et l’interleukine IL-2 ont été approuvées dans le traitement de certains cancers tels que les leucémies. D’autres essais

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Chapitre 2: Les traitements cliniques sont également réalisés sur d’autres interleukines telles que l’IL-7, IL-15 et IL-2. N’ayant pas montré de résultat probant en monothérapie, les cytokines sont testées en association avec d’autres traitements, comme les inhibiteurs de point de contrôles ou les anticorps monoclonaux, pour traiter différents types de cancers [60].

iv. La thérapie cellulaire Cette approche prometteuse repose sur le transfert adoptif de cellules (Adoptive Cell Therapy (ACT)). Les lymphocytes T du patient, sont modifiés génétiquement pour exprimer un récepteur chimérique CAR (chimeric antigen receptor), permettant la reconnaissance de récepteurs à la surface des cellules tumorales et ainsi l’activation de lymphocytes T pour éliminer les cellules tumorales. L’utilisation de lymphocytes T CD19 CAR a entrainé des rémissions de longue durée chez des patients souffrant de lymphomes réfractaires de type B [61].

2) Limite des thérapies ciblées

a) Toxicité Les thérapies ciblées sont généralement moins toxiques que les traitements par chimiothérapie. En effet, ces thérapies sont censées cibler préférentiellement les cellules cancéreuses. Cependant, des toxicités consécutives à des traitements anticorps, se présentent sous différentes formes avec fréquemment des rashs cutanées, diarrhée, hypertension, hyperglycémie, protéinurie… Ces effets indésirables peuvent être la cause de plusieurs mécanismes liés à une hypersensibilité ou une réaction immunitaire (traitements anticorps principalement), au mécanisme d’action de la molécule, ou à un effet off-target. L’ensemble des toxicités liées aux traitements anticorps et aux petites molécules est résumé dans les deux revues suivantes. [62, 63]

b) Résistances Tout comme pour les thérapies conventionnelles, des résistances aux thérapies ciblées sont observées fréquemment. On qualifie de résistance intrinsèque ou primaire lorsque le patient ne présente aucune réponse à un traitement initial. Dans le cas où le traitement a présenté des bénéfices cliniques chez le patient, dans un premier temps, suivi d’une progression de la maladie, on parle de résistance acquise. Dans les deux cas, des mécanismes communs peuvent être responsables du développement de ces résistances.

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Chapitre 2: Les traitements

Les mécanismes généraux de résistance des thérapies ciblées sont proches de ceux observés dans le cas des thérapies endocrines (Voir paragraphe Partie2.I.3.a.iii). De nombreux mécanismes de résistances sont ainsi décrits, les principaux sont présentés ci-après au travers d’exemples.

i. Altération de la cible :

Mutation de la cible : Dans le cas des traitements par anticorps thérapeutiques, des mutations peuvent altérer la reconnaissance par l’anticorps. Il a été montré, par exemple, dans les cancers colorectaux que des mutations (S492R, R451C, K467T…) du domaine extracellulaire de EGFR sont impliquées dans le développement des résistances au cetuximab [64, 65].

Dans le cas des traitements avec inhibiteurs de kinase, des mutations secondaires dans le domaine kinase réduisent l’efficacité des inhibiteurs de kinase en augmentant l’affinité pour l’ATP. Par exemple, la mutation T790M du site de liaison à l’ATP du récepteur EGFR induit une résistance au gefitinib and erlotinib dans les cancers du poumon [66]. D’autre part, des mutations dites activatrices dans le domaine tyrosine kinase du récepteur sont responsables d’une activation ligand-indépendante des voies de signalisation en aval du récepteur [67]. Une mutation T790M analogue à EGFR a été décrite dans le domaine kinase de ALK après résistance au crizotinib [68] (Exemple d’une cible mutée de type cytoplasmique Figure 4a).

Amplification du nombre de copies: Une amplification du nombre de copies du gène est aussi un mécanisme responsable de résistances aux inhibiteurs de tyrosine kinases. Cette amplification peut induire une surexpression et une suractivation du récepteur membranaire. Il a été montré qu’une amplification du proto-oncogène cMET induit une résistance au gefitinib et erlotinib dans le cancer du poumon [70].

Diminution du nombre de copies: Une régulation négative de la cible des inhibiteurs est un moyen de développer une résistance aux traitements. Une étude a montré que la perte d’expression du mutant EGFR par la tumeur induit une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans les glioblastomes [71]. Cette perte d’expression est généralement relayée par l’activation d’une voie alternative.

Variant d’épissage : Il a été montré qu’un épissage alternatif de certaines protéines peut être impliqué dans le phénomène de résistances aux drogues de thérapies ciblées (Figure 4a). Il existe de nombreux mécanismes impliqués dans la résistance des mutations BRAF. Il a été montré qu’un variant d’épissage de BRAF (V600E), induit une dimérisation et une activation de BRAF conférant la résistance au vemurafenib [72].

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Chapitre 2: Les traitements

ii. Activation d’une voie de signalisation :

Par un effecteur en amont de la cible :

Les connexions possibles entre les différentes voies de signalisation peuvent être responsables de résistances. L’inhibition d’un mutant d’une voie de signalisation peut induire un rétro contrôle positif de la voie de signalisation et une up-régulation d’effecteurs en amont de la cible, induisant une résistance au traitement (Figure 4b). En effet, il a été montré qu’une inhibition du mutant BRAF (V600E) peut induire une activation d’effecteurs tels que RAS et C-RAF via une réactivation d’EGFR [73, 74].

Par un effecteur en aval de la cible :

Le phénomène de résistance peut aussi être induit par une réactivation de la voie de signalisation via un effecteur en aval de la cible (Figure 4b). Il a été montré qu’une résistance au traitement contre EGFR (panitumumab) serait due à une mutation activatrice de l’effecteur

KRAS en aval de la voie de signalisation, dans les cancers colorectaux [75].

De la même manière, dans les mélanomes, la mutation du gène MEK1 est impliquée dans les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF et MEK [76].

iii. Activation d’une voie parallèle (bypass) :

Grâce aux interconnexions entre les diverses voies de signalisation, suite à l’inhibition d’une voie de signalisation par des ITK, les cellules tumorales peuvent induire l’activation d’une voie de signalisation parallèle pour permettre à la tumeur de survivre et proliférer (Figure 4c). Ce mécanisme contribue au développement de résistances aux thérapies ciblées telles que les RTK, les inhibiteurs des voies MAPK ou PI3K-AKT.

Des études ont montré que l’amplification du récepteur MET induit une phosphorylation de HER3 permettant une réactivation de la voie PI3K/AKT (Figure 4c), dans les cancers du poumon [70] et colorectaux [77], responsable de l’acquisition d’une résistance aux ITK de l’EGFR (gefitinib or erlotinib).

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Chapitre 2: Les traitements

Figure 4. Représentation simplifiée des mécanismes de résistances récurrents aux thérapies ciblées (Tiré de Floris H. Groenendijk and René Bernards , 2014 [69]).

Le microenvironnement tumoral est aussi impliqué dans les phénomènes de résistances aux thérapies ciblées. Une étude a montré le développement d’une résistance aux inhibiteurs de BRAF via une sécrétion stromale de HGF (hepatocyte growth factor), induisant une réactivation du récepteur MET et donc une réactivation des voies MAPK et PI3K-AKT [78].

NB : Concernant les résistances liées aux pompes d’efflux (transporteurs ABC), il est intéressant de noter que de nombreux TKi sont décrits comme étant inhibiteurs de ces pompes [79]. Dans ce cas, il est montré que les TKi entrent en compétition en bloquant le site d’interaction avec l’ATP et/ou induisent une down-régulation des transporteurs ABC. Dans certains cas l’association de TKi à la chimiothérapie augmente significativement la survie des patients traités [80].

L’ensemble de ces données montre qu’il existe un arsenal de thérapies ciblées important dans le traitement des cancers. Ces traitements contribuent à améliorer la prise en charge des patients, mais nombre d’entre eux restent peu ou pas efficace pour de multiples raisons. La variabilité et la multiplicité des anomalies rencontrées au sein d’une même tumeur (hétérogénéité tumorale) et surement en partie à l’origine de ces échecs. La compréhension des mécanismes récurrents de résistance observés après traitements par les thérapies ciblées est fondamentale afin de parer à la situation de l’échec thérapeutique qui conduit au décès du patient. Il faut donc améliorer nos connaissances, développer de meilleures drogues, de

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Chapitre 2: Les traitements nouvelles combinaisons de drogues tout en développant des essais non invasifs de prédiction de réponse.

Enfin, la mise en évidence de nouvelles voies métaboliques impliquées dans la progression tumorale revêt une importance particulière puisqu’elle pourrait théoriquement être une alternative dans le cas de résistances aux traitements.

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

Partie 3 : Développement de nouvelles thérapies

Le développement de nouvelles thérapies innovantes en cancérologie a pour but principal de proposer de nouveaux traitements afin d’améliorer la prise en charge des patients. Le champ d’action est large, allant des traitements de première intention aux traitements de cancers en progression. La toxicité réduite de ces thérapies reste un critère majeur de sélection.

De par leur importance dans de nombreux processus biologiques, les protéines sont les principales cibles thérapeutiques. Par ailleurs, les études réalisées au cours des dernières décennies ont permis de montrer qu’une drogue n’affecte pas une cible unique mais peut potentiellement affecter plusieurs cibles. Ceci explique les effets indésirables, dits « off- target », des traitements utilisés en chimiothérapie [81]. Grâce aux nombreux investissements dans les technologies dites « omiques », de nouvelles stratégies ont été développées pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La priorité de ces stratégies est de permettre une meilleure compréhension des mécanismes d’action des drogues afin d’anticiper ces effets « off-target » ainsi que les résistances aux traitements. Par ailleurs, les progrès technologiques permettent de développer de nouvelles molécules synthétiques pouvant moduler spécifiquement la fonction de ces cibles.

Les approches traditionnelles d’identification de molécules actives sont fondées sur le criblage expérimental de collections de composés afin d’identifier ceux qui se lient avec une grande spécificité et une haute affinité à une protéine donnée. Cependant cette approche ne permet pas de détecter les effets « off-target » observés plus tardivement dans les étapes du développement de molécules. Les nouvelles stratégies se sont alors portées sur l’observation des modifications du phénotype de lignées cellulaires ou directement sur des organismes [82]. Ces approches permettent d’analyser l’interaction drogue-cible dans un contexte physiologique optimal mais ne permettent pas d’évaluer correctement les actions « off- target » (autres cibles et /ou implication de la cible dans d’autres processus biologiques).

Dans cette partie, nous aborderons les différentes stratégies d’identification, d’une part, de nouvelles cibles thérapeutiques et d’autre part, de nouvelles molécules naturelles ou synthétiques.

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

Trois grandes approches sont utilisées : les approches de chémogénomique, les approches in silico (ou computationnelles) et les approches protéomiques. Les approches de chémogénomique et in silico seront brièvement décrites dans cette partie.

I. Approches de chémogénomique

Historiquement, les approches génétiques ont été développées pour étudier la relation entre les gènes et les phénotypes associés. La génétique classique, dites « forward » consiste à identifier la fonction d’un gène via l’étude d’un phénotype résultant de mutations génétiques engendrées aléatoirement. En opposition, la génétique inverse ou « reverse » consiste à introduire des mutations spécifiques dans un gène d’intérêt et d’étudier l’impact sur le phénotype engendré. (Figure 5) De nombreuses techniques génétiques ont ainsi été développées (mutagénèse, modèles transgéniques, les souris « knock-in et knock-out », le RNAi…) et ont ainsi permis de découvrir la fonction d’un grand nombre de gènes. [83] Cependant, les protéines sont soumises à de nombreux mécanismes de régulations (phosphorylation, déphosphorylation…) non observables par une délétion du gène d’intérêt, ce qui est une limitation non négligeable pour l’identification de nouvelles cibles pharmacologiques.

Figure 5. Représentation des approches de génétique classique et de chémogénomique (Tiré de Kawasumi M et Nghiem P, 2007 [84]).

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

La chémogénomique est une approche alternative intéressante pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Par analogie aux approches de génétique traditionnelles, les approches de chémogénomique permettent d’étudier la relation entre la fonction de gènes (et protéines) d’intérêts et un phénotype. Cependant, contrairement aux approches traditionnelles utilisant la mutagénèse, ce sont ici des banques de molécules chimiques qui sont utilisées.

La chémogénomique permet également une approche classique dite « forward » et une approche inverse, dites « reverse ».

Dans le cas d’une approche classique, un large panel de molécules chimiques est testé. Ces molécules sont exposées aux protéines cibles dans un contexte le plus relevant biologiquement et sélectionnées si ces dernières induisent un phénotype particulier, tout comme les mutations en génétique classique. L’étape suivante consiste à identifier la ou les protéines cible(s), notamment par des approches biochimiques, qui seront décrites dans la partie suivante.

Dans le cas d’une approche « reverse », le principe est d’étudier une protéine cible d’intérêt connue, impliquée dans un processus biologique, une maladie ou une voie de signalisation et de la soumettre à un panel de petites molécules organiques afin d’identifier les partenaires qui vont induire un phénotype particulier.

Les approches de chémogénomique présentent de nombreux avantages. Les molécules chimiques induisent, en général, des effets biologiques rapides, notamment grâce au métabolisme. En effet, elles permettent, d’une part, un contrôle temporel lors des expérimentations, de par l’ajout à un moment précis de l’expérimentation et d’autre part d’étudier l’effet dose-réponse du traitement. Contrairement aux modèles KO où certains mutants sont non viables, ces molécules permettent d’étudier des gènes critiques à différentes étapes du développement.

Le principal désavantage de ces approches est la nécessité d’avoir une molécule spécifique de la protéine d’intérêt. Les molécules chimiques peuvent aussi présenter des effets secondaires indésirables dues aux interactions aspécifiques « off-target » avec d’autres protéines [85, 86]. Les phénotypes observés peuvent ainsi être le résultat de multiples interactions avec d’autres partenaires protéiques [87, 88].

La chémogénomique est donc un outil très intéressant dans la découverte des fonctions des protéines, dans l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques ainsi que dans la

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies compréhension de nombreux processus biologiques et des maladies, notamment lorsqu’elle est combinée avec d’autres approches génétiques, biochimiques ou encore computationnelles (in silico).

II. Approches in silico

Le développement de nouveaux médicaments ainsi que l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché est un processus très long et très coûteux avec un taux d’échec très important pour de nombreuses molécules en phase clinique [89, 90]. En effet, afin d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché, les nouvelles molécules doivent répondre à un certain nombre de critères, dont en premier lieu une toxicité réduite et bien sûr une efficacité clinique observables aux doses définies par la phase I de développement.

Les méthodes actuelles de criblage haut débit permettent de tester un très grand nombre de molécules chimiques et de protéines cibles afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Cependant, ces approches restent coûteuses et nécessitent de produire les molécules chimiques et les protéines cibles, pas toujours disponibles. C’est pourquoi les approches bioinformatiques ont été développées, afin d’analyser l’ensemble des données issues d’approches haut débit générées dans les différents domaines de la biologie (génomique, épigénétique, transcriptomique, protéomique, données structurales…) pour identifier de nouvelles protéines cibles ainsi que de nouvelles molécules chimiques thérapeutiques (Figure 6).

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

Figure 6. Principaux types de données à haut débit et leurs informations clés relatives à la découverte de médicaments. (Tiré de Xuhua Xia, 2017 [91]).

Ces approches « in silico» de bio- et chémo-informatique ont plusieurs objectifs :

- Établir des liens entre une maladie et des mutations, des modifications épigénétiques ou autres facteurs environnementaux modifiant l’expression de gènes. - Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pouvant restaurer les fonctions cellulaires ou éliminer les cellules malignes. - Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour des molécules déjà existantes dans le cadre d’un repositionnement de drogues. - Identifier les molécules candidates les plus prometteuses pouvant avoir un effet thérapeutique efficace en minimisant les effets secondaires. - Eliminer les molécules inactives et expliquer les effets « off-target » ainsi que les résistances.

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

En particulier, les méthodes de criblage in silico sont utilisées pour réduire le nombre de molécules à tester lors de criblages expérimentaux et ainsi réduire les coûts. Elles peuvent être classées en deux grandes catégories en fonction des informations disponibles dans les bases de données : « structure-based » et « ligand-based » [92].

1) La méthode basée sur la structure (« structure-based » method)

La méthode « structure-based » (Figure 7) peut être utilisée pour prédire une interaction protéine-molécules lorsque la structure tridimensionnelle de la cible est résolue expérimentalement par cristallographie aux rayons X ou résonance magnétique nucléaire (RMN). [93, 94]. Lorsque la structure tridimensionnelle n’est pas disponible, des méthodes computationnelles peuvent être utilisées pour prédire un modèle 3D à partir d’une structure expérimentale d’une cible homologue (modélisation par homologie) [95]. Cependant cette approche nécessite une très forte identité de séquence avec l’homoloque pour construite un modèle de haute qualité.

Cette approche permet d’utiliser des outils informatiques de criblage à haut débit, tels que le « docking », pour prédire le mode de liaison d’un grand nombre de composés (jusqu’à plusieurs millions). L’énergie d’interaction peut être évaluée pour chaque composé en utilisant des fonctions de score ou des champs de force prenant en compte les interactions stériques et électrostatiques avec la protéine cible. Toutefois, cette dernière étape reste délicate, et il est difficile de prédire avec précision les constantes d’association entre les molécules et la cible sur des approches haut débit. Un nombre restreint de composés est sélectionné sur la base du criblage in silico. Après évaluation biochimique des molécules sélectionnées, les molécules validées doivent ensuite être optimisées pour augmenter leur affinité ainsi que leur spécificité pour la protéine cible. Cette étape est facilitée par la connaissance de la structure tridimensionnelle de la cible.

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2) La methode basée sur les ligands (« ligand-based » method)

Lorsque la structure tridimensionnelle de la protéine n’est pas disponible, la méthode basée sur les ligands (molécules chimiques) est une alternative (Figure 7). Elle consiste à étudier les propriétés topologiques, structurales et physico-chimiques de molécules chimiques déjà connues pour se lier à la cible biologique d’intérêt. Cette méthode repose sur le principe que des molécules similaires possèdent des propriétés similaires, que ce soit des molécules naturelles ou des analogues synthétiques.

Les approches les plus répandues sont les modèles pharmacophores, les approches de similarité moléculaire, de reconnaissance de forme et le QSAR.

Le principe de l’approche basée sur les similarités est de sélectionner des composés candidats en se basant sur des similarités physiques et chimiques de molécules connues.

L’approche basée sur modèle de pharmacophore repose sur des données structurales communes des ligands pour définir les caractéristiques structurelles minimales nécessaires aux molécules pour interagir avec la cible, comme la présence de donneurs ou d’accepteurs de liaisons « hydrogène », par exemple. Ainsi un modèle pharmacophorique peut être défini pour identifier ou élaborer de nouvelles molécules interagissant avec la cible.

Les méthodes de reconnaissance de forme permettent de rechercher des composés possédant la même forme qu’un ligand connu. Il est possible de combiner ce type d’approche topologique avec d’autres tels que les modèles pharmacophoriques [96, 97].

Ces approches « ligand-based » sont très efficaces car elles permettent de tester des millions de composés en quelques secondes. Cependant elles nécessitent de disposer d’au moins une molécule chimique active connue pour la cible d'intérêt.

Lorsqu’on dispose d’un plus grand nombre de composés présentant une large gamme d’affinité ou d’activité, il est aussi possible d’étudier la relation quantitative entre les propriétés calculées de molécules et leur activité biologique. Ces approches quantitatives structure-activité (QSAR) sont utilisées pour développer de nouveaux composés de plus haute affinité.

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Figure 7. Représentation du pipeline des méthodes in silico de découverte de nouvelles molécules thérapeutiques. (Tiré de Sumudu P. et al, 2016 [92]).

Les approches basées sur la structure ou sur les ligands, utilisées seules ou en combinaison [98, 99, 100] représentent un très fort potentiel dans la découverte de nouvelles cibles ainsi que de nouvelles molécules thérapeutiques. Elles permettent notamment d’accélérer et de réduire les coûts du processus de découverte de sondes biologiques en réduisant le nombre de molécules à tester lors des criblages expérimentaux. De plus, des réseaux cibles-médicaments ont pu être développés, permettant d’identifier des interactions potentielles, de prédire des effets secondaires indésirables ou des résistances…

Les technologies in silico sont donc des outils puissants qui ont permis de découvrir de nombreuses molécules ayant obtenues une autorisation de mise sur le marché [101] mais restent cependant dépendantes de la qualité des données présentent dans les bases de données publiques de la communauté scientifique. Ainsi, la communauté scientifique réalise chaque jour de nombreux investissements afin de développer les bases de données ainsi que de nouveaux outils encore plus performants.

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III. Approches chémoprotéomiques

1) Généralités

Les informations obtenues par séquençage de l’ensemble du génome n’étant pas suffisantes pour expliquer et prédire l’ensemble des phénomènes cellulaires, les protéines sont donc les principales cibles étudiées dans la découverte de nouvelles thérapies, de par leur implication dans de nombreux processus biologiques. En effet, les divers évènements d’épissage, de modifications post-traductionnelles, d’association en complexes protéiques sont à l’origine de la très grande diversité fonctionnelle des protéines. Il est clair que l’ensemble de ces complexes protéiques joue un rôle majeur dans les processus biologiques.

Un très grand nombre de compagnies pharmaceutiques ont développé les approches de protéomique afin d’identifier les protéines cibles impliquées dans diverses maladies.

Le protéome représente l’ensemble des protéines présentent dans un tissu ou un organe dans des conditions données et à un moment donné. Les approches de protéomique consistent donc à étudier le protéome pour identifier des protéines dont l’expression ou l’activité sont modifiées pour une maladie donnée. Ces études ont des applications non seulement en recherche fondamentale mais en aussi en clinique.

Les nouvelles technologies, basées sur l’utilisation de petites molécules pharmacologiques, développées en protéomique permettent d’étudier les protéines dans un contexte physiologique préservant les réseaux d’interactions protéine-protéine (PPI), les modalités allostériques ou les modifications post-traductionnelles non observables par des approches génétique. La protéomique est donc un partenaire puissant des approches génétiques traditionnelles. L’application de la protéomique dans la découverte de nouveaux traitements permet ainsi :

- l’identification et la validation de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles - l’étude de la relation entre des interactions protéine-protéine et une maladie - l’étude du mécanisme d’action des molécules et la prédiction des effets secondaires indésirables (toxicité)

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

- l’identification de nouveaux biomarqueurs liés à une maladie, pour tester de nombreuses molécules lors d’essais précliniques et évaluer leur toxicité pendant la phase clinique.

Par analogie à la génétique, il existe deux types d’approches de chémo-protéomique (Figure 8) pour comprendre le mode d’action d’une drogue sur un système biologique : l’approche de criblage phénotypique (protéomique inverse) et l’approche de criblage biochimique (protéomique classique).

Figure 8. Représentation schématique des approches de chemoprotéomique classique et inverse

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a) L’approche par criblage biochimique

Ce type d’approche repose sur du criblage haut débit, soit l’exposition d’une protéine cible d’intérêt, généralement purifiée, à une collection de molécules pouvant être diverse ou focalisée sur la cible d’intérêt [102]. Ce processus nécessite une validation de la protéine d’intérêt comme étant impliquée dans une voie biologique ou de la maladie étudiée. Après cette étape de validation, les composés inhibiteurs potentiels sont supposés affecter le processus dans lequel la protéine d’intérêt est impliquée. Une fois les inhibiteurs candidats identifiés, leur mécanisme d’action doit être déterminé par la caractérisation de la structure 3D avec la cible et par l’observation du phénotype induit sur des lignées cellulaire mais aussi sur un modèle animal.

b) L’approche par criblage phénotypique

A l’inverse, l’approche par criblage phénotypique repose sur le fait de tester des molécules d’intérêts, naturelles ou synthétiques, afin d’identifier celles qui affectent un processus biologique bien particulier. Cette approche permet d’exposer des petites molécules, in vitro, dans un contexte plus physiologique, contrairement aux expériences sur protéines purifiées. Ceci présente l’avantage de ne pas étudier une protéine cible unique dans un contexte acellulaire, mais d’identifier une cible protéique d’intérêt et sa molécule modulatrice associée dans un contexte physiologique (Figure 9).

De plus, les approches de criblage phénotypique permettent de tester un grand nombre de molécules qui, peuvent être nouvelles (n’ayant pas de cible connue) ou être déjà connue pour interférer dans des processus biologiques (repositionnement de drogue et/ou explication d’effets « off-target »).

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Figure 9. Représentation schématique des approches de criblage phénotypique (Tiré de Lyn H Jones et Mark E. Bunnage, 2017 [103]).

Ce type d’approche haut-débit a été utilisé pour le criblage de nombreuses cibles telles que les kinases, oxydoréductases, protéases… Avec les progrès technologiques, de nouvelles cibles potentielles peuvent être étudiées : des récepteurs membranaires, les transporteurs, les canaux ioniques… (Tableau 5).

Tableau 5: Classes de cibles étudiées par criblage phénotypique haut-débit. (Tiré de Lorenz M. Mayr and Peter Fuerst, 2008 [104]).

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2) Application de protéomique inverse pour l’identification de nouvelles cibles

Dans le but de développer de nouvelles molécules thérapeutiques efficaces, il est nécessaire d’identifier l’ensemble des cibles potentielles des molécules sélectionnées par criblage phénotypique. L’étude des cibles permet de :

- caractériser les effets « off-target » des molécules afin de mieux comprendre leurs mécanismes d’action - identifier de nouveaux biomarqueurs - améliorer l’efficacité ainsi que la sélectivité des molécules - permettre le repositionnement des molécules pour traiter d’autres maladies

L’étude du mécanisme d’action d’une molécule commence par l’identification de ou des cibles de la molécule d’intérêt. Traditionnellement l’approche par chromatographie d’affinité couplée à la spectrométrie de masse est largement utilisée.

Ces méthodes sont, pour la plupart, basées sur des interactions physico-chimiques entre des molécules en solution (phase mobile) pouvant contenir la ou les cibles et un ligand fixé, via un « bras de fixation », sur une matrice solide (colonne, billes…). Ce ligand étant une molécule d’intérêt thérapeutique.

a) L’approche par protéomique inverse couplée à la M/S

Cette méthode se déroule selon les étapes suivantes (Figure 10) :

1- Couplage de la molécule d’intérêt sur un support solide (colonne de chromatographie, billes…). 2- Fixation : L’ensemble des protéines de la phase mobile passent à travers la colonne de chromatographie et les protéines ayant une affinité pour la molécule se fixent spécifiquement. 3- Lavage : Les protéines n’interagissant pas avec la molécule greffée sur la colonne sont alors éliminées. 4- Elution des protéines cibles: La ou les protéines spécifiques du ligand présent sur le support solide éluées par compétition avec du ligand en solution. 5- Les protéines sont ensuite séparées sur gel

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

6- Digestion et analyse MS pour identifier les cibles

Figure 10: Représentation schématique de l’approche de chémoprotéomique (Tiré de Uwe Rix et al, 2007 [105]).

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L’utilisation de ce type d’approche a mené à la découverte de nombreuses protéines cibles de molécules thérapeutiques comme des anticorps [106], des immunosuppresseurs [107], des agents anticancéreux [108, 109] mais ont également permis d’identifier les cibles de différents inhibiteurs de kinases.

b) L’exemple des kinases comme cibles thérapeutiques

Les protéines kinases représentent une très grande famille de phospho-tranférases ATP- dépendantes entraînant la phosphorylation de diverses protéines impliquées dans de nombreuses voies de signalisation intracellulaires (croissance cellulaire, différenciation, cycle cellulaire apoptose…). Une altération de leur activité est souvent à l’origine du développement et/ou de la progression des tumeurs hématologiques et solides [110].

De par leur rôle central dans la modulation des fonctions cellulaires, les protéines kinases apparaissent comme des cibles importantes pour le développement de thérapies anticancéreuses. De nombreuses molécules inhibitrices de kinases ont ainsi été développées [111, 112]. Le tableau 6 permet de voir le statut clinique d’un ensemble d’inhibiteurs de kinases (par exemple, le flavopiridol, l’idelalisib…) pour leur cible respectives dans différentes indications.

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Tableau 6: Statut clinique des inhibiteurs de kinases dans le cancer. (Tiré de Ferguson et al, 2018 [112]).

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c) Effets « off-targets » des inhibiteurs de kinases

La plupart des inhibiteurs de kinases utilisés en clinique partagent le même mécanisme d’action qui consiste à inhiber la liaison avec l’ATP. Les sites de liaison à l’ATP étant en général très conservés entre les kinases, la sélectivité devient un enjeu majeur dans le développement de ces inhibiteurs. En effet, ces inhibiteurs peuvent présenter une toxicité clinique, liée à leur activité sur la cible mais aussi sur d’autres cibles. Il peut s’agir de kinases ou de protéines non-kinases. Par exemple, il a été montré que l’imatinib et le nilotinib inhibent également l’oxidoréductase NQO2 [105].

Un enjeu majeur est donc d’identifier l’ensemble des cibles des inhibiteurs de kinases pour limiter les effets « off-target » et de développer de nouveaux traitements efficaces et avec une meilleure sélectivité. Il est important de noter que dans certains cas, l’interaction avec une autre cible peut être un avantage si cette dernière contribue aussi directement ou indirectement au phénotype anti-tumoral [111, 113].

d) Identification de nouvelles cibles des inhibiteurs de kinases

Comme présenté dans le tableau 7, un très grand nombre d’études utilisant des approches de protéomique inverse (spectrométrie de masse, chromatographie d’affinité, immunoprécipitation…) ont permis d’identifier de nouvelles cibles, dans diverses pathologies (cancers, maladies inflammatoires), pour différentes molécules telles que des inhibiteurs de kinases comme, par exemple, les différents inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL, l’imatinib, le nilotinib le dasatinib [114].

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

Tableau 7: Cibles thérapeutiques identifiées par des approche de chémoprotéomique (Tiré de Fuqiang Huang et al, 2012 [114]).

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Afin de prédire les effets secondaires ainsi que de nouvelles applications médicales, l’étude de Rix et al. [105] a permis d’identifier les profils d’interaction inhibiteurs-cibles par une approche de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, en immobilisant trois inhibiteurs (imatinib, nilotinib et dasatinib). En plus d’étudier les profils d’interaction, cette approche a permis d’identifier une nouvelle cible du nilotinib comme le récepteur tyrosine kinase DDR1. L’oxydoréductase NQO2, dépourvue d’activité kinase a ainsi pu être identifiée comme une nouvelle cible de l’imatinib et du nilotinib.

Plus récemment, une étude basée sur une approche de « pull-down » couplée à la spectrométrie de masse a permis d’identifier la protéine dCK comme nouvelle cible du masitinib [113]. En effet, il est montré que le masitinib (comme l’imatinib) interagit et active la nucléoside kinase dCK par changement conformationnel. Cette interaction aboutit à la phosphorylation et à l’activation de différentes drogues anti-cancéreuses analogues des nucléosides, comme la gemcitabine ce qui dans ce cas peut présenter un intérêt clinique majeur.

Une autre étude portant sur le développement de nouvelles thérapies contre le cancer de la thyroïde [115]. Il est montré que les cancers de la thyroïde résistants aux inhibiteurs de Src comme le dasatinib ou le saracatinib sont néanmoins sensibles au bosutinib. Par une approche basée sur la chromatographie d’affinité couplée à la spectrométrie de masse, de nouvelles kinases comme mTOR, FAK et MEK se liant spécifiquement au bosutinib ont pu être identifiées. Il est démontré que ces cibles, jouent un rôle important dans la résistance au dasatinib. En effet, l’inhibition de ces cibles mène à l’inhibition de la croissance cellulaire et augmente la mort cellulaire des lignées résistantes au dasatinib.

Ce type d’approche a mené à l’identification de nombreuses cibles des inhibiteurs de kinases mais aussi pour d’autres cibles d’inhibiteurs ou de molécules naturelles, impliquées dans divers processus biologiques (Tableau 8).

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

Tableau 8: Exemples de cibles de molécules anticancéreuses identifiées par chémoprotéomique (Tiré de Yuanzhen Liu and Mingquan Guo, 2014 [116]).

e) Avantages et limites

L’approche par protéomique inverse présente de nombreux avantages pour l’identification de nouvelles interactions drogue-cible (Tableau 9).

Tout d’abord, elle peut être utilisée sur l’ensemble du protéome de n’importe quel type cellulaire ou tissu issus de différentes espèces. L’approche ne se limite donc pas uniquement à des protéines recombinantes et permet ainsi d’étudier les interactions drogue-cible(s) dans un contexte physiologique (niveau d’expression endogène, protéines natives, …), rendant particulièrement efficace l’étude des mécanismes d’une drogue dans un contexte proche de la

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies physiopathologie. Cela permet d’identifier un ensemble de cibles, n’ayant pas forcément d’activité enzymatique ainsi que l’ensemble des partenaires de la cible.

De plus, ce type d’approche permet l’identification de nouvelles cibles pour des drogues déjà utilisées en clinique. Dans ce cas précis, il s’agit d’un repositionnement de drogues vers une autre pathologie, permettant de réduire le temps et le coût de mise sur le marché.

Cependant comme toutes les technologies, cette approche présente aussi des limites.

La première étant la nécessité d’une grande quantité de protéines dans l’extrait utilisé, entraînant du bruit de fond du aux protéines abondamment exprimées. Les conditions de lyse sont également importantes afin de préserver la conformation native des protéines. La méthode ne permet pas à elle seule de faire la distinction entre cibles directes et indirectes.

La méthode est également limitée à des molécules pouvant être immobilisées tout en gardant leurs activités. Toutefois, la méthode a bénéficié des avancées récentes dans le domaine de la chimie et notamment du développement de la « click-chemistry » qui permet de réaliser des couplages sélectifs et efficaces [117].

Tableau 9: Avantages et désavantages de la chemoprotéomique comparés aux techniques conventionnelles d’identification de cibles (Tiré de Fuqiang Huang et al, 2012 [114]).

Il n’existe pas d’approche parfaite dans le processus d’identification de nouvelles cibles et le développement de nouvelles thérapies présente des avantages et des limites. Le choix des méthodes les plus pertinentes dépend de nombreux facteurs [118]. Cependant, une combinaison (Figure 11) de toutes ces approches, génétique, protéomique ou in silico semblent être une solution intéressante pour mieux identifier de nouvelles cibles et l’étude des mécanismes d’action des drogues [120].

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Chapitre 3 : Développement de nouvelles thérapies

Figure 11. Illustration d'un workflow conceptuel pour des études d'identification de cibles et des mécanismes d'actions (tiré de Schenone et al, 2013 [119]).

Des progrès pour améliorer les technologies sont nécessaires et permettraient d’identifier de nouvelles cibles, de comprendre le mécanisme d’action de molécules utilisées en clinique, de mieux comprendre les effets « off-target » et donc réduire la toxicité des traitements ainsi que les résistances. Cela permettrait également le repositionnement de nombreuses molécules ayant déjà une autorisation de mise sur le marché par la FDA.

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

Partie 4 : Repositionnement de drogues

I. Principe du repositionnement de drogues

1) Concept

Au cours des dernières années, une multitude de molécules thérapeutiques, notamment pour traiter les cancers, ont obtenu une autorisation de mise sur le marché. Cependant, le développement de nouvelles thérapies est un processus qui demande du temps et coûte excessivement cher. En effet, en 2016, le coût de développement pour une drogue est en constante augmentation et est estimé en moyenne à 2 milliards de dollars [121]. Le temps moyen, pour développer une nouvelle thérapie est, quant à lui, estimé entre 11 et 14 ans (Centers for Medicare and medicaid).

Figure 12. Nombre annuel de molécules thérapeutiques approuvées : 2008-2017 (Tiré d’Asher Mullard, 2018 [122]).

Le nombre de nouvelles molécules obtenant une autorisation de mise sur le marché a augmenté avant de se stabiliser autour de 40-45 molécules/an approuvées au cours des dernières années [122] (Figure 12).

Les compagnies pharmaceutiques doivent développer de nouvelles approches afin de pouvoir commercialiser de nouvelles molécules. Ainsi, le repositionnement de molécules devient une

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues stratégie économiquement plus attractive pour le développement de nouvelles thérapies que la synthèse de novo.

Le terme de « repositionnement de drogue » fait référence à l’utilisation d’une molécule thérapeutique pour une indication, différente de celle pour laquelle la molécule a été approuvée. Le repositionnement de molécules peut être aussi associé à des molécules en cours de développement pour une maladie spécifique mais montrant une efficacité potentielle pour une pathologie différente. Cette approche est basée sur des molécules ayant été testées en essais cliniques pour traiter une maladie donnée et pour lesquelles les laboratoires possèdent des informations telles que la pharmacocinétique, la biodisponibilité, la toxicité… [123].

2) Avantages et limites du repositionnement de molécules thérapeutiques

Le repositionnement de molécules thérapeutiques présente de nombreux avantages non négligeables pour le développement de nouvelles thérapies :

a) Traitement moins toxique

Les molécules ayant déjà reçu l’autorisation de mise sur le marché ne présentent pas de risque pour les patients dans le cadre d’une nouvelle indication, malgré le fait qu’elles aient échoué dans une étape plus tardive des essais. Ainsi les molécules repositionnées présentent un faible risque de toxicité pour un même dosage.

b) Gain de temps

Du fait que les molécules étudiées ont déjà passé les tests de tolérance chez l’homme, le repositionnement de molécules repose donc sur des données existantes comme les propriétés pharmacocinétique, les risques, les effets indésirables.

Ainsi l’approche par repositionnement permet de réduire considérablement le temps de développement d’une nouvelle thérapie et leur prescription est plus facile.

En effet les études montrent que le processus de repositionnement de molécule se fait sur une durée de moyenne de 5 à 7 ans contre une durée moyenne de 11 à 14 ans (Figure 13) pour le développement de nouvelles molécules [121, 124].

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

Figure 13. Comparaison de la méthode traditionnelle de développement de nouvelles molécules avec le repositionnement de molécules (Tiré d’Ashburn et Thor, 2004 [124])

c) Avantage économique :

C’est l’avantage clé pour les entreprises pharmaceutiques. Tout d’abord, le développement traditionnel de nouvelles molécules est en constante progression et peut coûter plus de 2 milliards de dollars entre le début du développement et la mise sur le marché. Le repositionnement de drogues est quant à lui, nettement moins onéreux de par le fait que de nombreuses étapes du développement ont déjà été réalisées. Le coût de repositionnement est donc de l’ordre de « quelques millions » de dollars.

De plus, avec un faible coût de développement, les compagnies pharmaceutiques peuvent espérer un retour sur investissement plus intéressant après la mise sur le marché.

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

d) Les limites

Le repositionnement de molécules présente de nombreux avantages. En effet, l’utilisation d’une molécule pour une nouvelle indication nécessite aussi une phase de développement.

Il est nécessaire de prendre en compte que les nouveaux essais cliniques de la molécule sont réalisés sur une nouvelle cohorte de patients dans un autre contexte physiologique. Ainsi la formulation ou encore le dosage de la molécule peuvent être différents de celui d’origine. Un dosage supérieur à celui approuvé initialement pouvant entraîner une toxicité pour les patients.

Un autre aspect important du repositionnement de molécule concerne la propriété intellectuelle de la molécule utilisée. En effet, les compagnies possédant le brevet peuvent bloquer le repositionnement de la molécule.

3) Stratégies de repositionnement de molécules

Les stratégies afin de repositionner des molécules sont diverses et basées sur l’étude de nombreuses caractéristiques de la molécule ou des phénotypes observés. Les approches peuvent être regroupées en deux grandes familles : les approches expérimentales et les approches in silico.

a) Approches expérimentales

Les approches expérimentales sont basées sur des approches de laboratoire pouvant utiliser des modèles d’une part, in vivo. Par exemple, Roix et al. ont réalisé un criblage de 182 molécules chimiques sur un modèle de xénogreffe glioblastome chez la souris [125]. Cette étude a permis d’identifier trois molécules chimiques (candesartan, risedronate and terbinafine) pouvant être potentiellement repositionnées dans le cancer en combinaison avec le temozolomide. Les approches expérimentales peuvent également utiliser des approches in vitro tel que le criblage phénotypique haut débit (HTS) sur des banques de molécules approuvées ou abandonnées. Une étude sur le criblage de 2816 molécules sur une lignée de cancer de de la thyroïde a montré que deux molécules (bortezomib and ouabain) présentent des propriétés anti-tumorales [126].

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

b) Approches in silico

En parallèle, de nombreuses méthodes de repositionnement de molécules in silico sont développées afin de prédire et découvrir de nouvelles cibles, de nouvelles indications pour les molécules thérapeutiques ou expliquer les effets « off-target [127, 128].

Contrairement aux méthodes expérimentales, les approches in silico utilisent l’ensemble des informations sur un très grand nombre de molécules, en même temps, contenues dans les bases de données (Drug Bank, Clinical- Trials.gov, PharmGKB, or PubChem) [129]. Les algorithmes utilisés permettent un criblage des données génomiques, transcriptomique, protéomiques ou encore structurales. Ils permettent également d’identifier les potentielles combinaisons de molécules, via l’étude des réseaux moléculaires [130].

Ce type d’approche est néanmoins limité par sa dépendance aux informations disponibles dans les bases de données telles que les informations sur la structure des protéines cibles, les phénotypes associées aux maladies.

L’ensemble des approches in silico représente une stratégie très intéressante notamment par la capacité à combiner une multitude de données sur les molécules et les maladies associées. De plus, elles peuvent être combinées aux approches expérimentales in vitro et in vivo pour pouvoir valider les candidats pour un repositionnement. Par exemple, Sirota M et al. ont utilisé une approche in silico pour prédire le repositionnement d’une molécule pour traiter les ulcères, la cimetidine, pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire. Le repositionnement de la molécule a ensuite été validé par des approches in vitro et in vivo [131].

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

IV. Exemples de repositionnement de molécules

Le repositionnement de molécules n’est en général pas guidé par une approche systématique, mais est très souvent le résultat d’observations cliniques rétrospectives.

Un très grand nombre de molécules, approuvées ou non, ont pu être repositionnées dans le traitement de diverses maladies (Tableau 10) [132, 133]. L’apport de ces approches a été de préciser le mode d’action dans la nouvelle indication, notamment dans le cas d’effets cliniques associés à une autre cible. Parmi l’ensemble de ces molécules, quelques exemples qui seront discutés dans cette partie, montrent l’intérêt du repositionnement de molécules.

Tableau 10: Liste exhaustive de molécules thérapeutique repositionnées dans diverses pathologies (Tiré de Yella JK et al, 2013 [133]).

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

1) Exemples généraux

a) Sildenafil

Historiquement l’exemple de molécule repositionnée le plus connu est celui du sildenafil, aussi connu sous le nom de Viagra. Cette molécule fut initialement développée par Pfizer dans les années 80 pour le traitement de l’angine de poitrine. La molécule étant un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE5), impliquée dans la relaxation des artères coronaires. Cependant, les essais cliniques ont montré une faible efficacité du sildenafil contre l’angine de poitrine accompagnée d’un effet secondaire inattendu : une érection continue chez les patients [134]. Par la suite, la molécule a été repositionnée, pour traiter les troubles érectiles pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché en 1998, et commercialisée sous le nom de Viagra. De plus, la molécule a également été étudiée pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire [135] ou encore le syndrome de Raynaud [136].

b) Mifépristone

Cette molécule est un anti-glucocorticoïde initialement synthétisé dans les années 80, sous le nom RU-38486 (ou RU-486), pour traiter des patients souffrant du syndrome de Cushing. Les études précliniques ont cependant démontré que la molécule induisait un arrêt de la grossesse via un blocage des récepteurs à la progestérone [137]. La mifépristone repositionnée pour l’avortement a ainsi obtenue une autorisation de mise sur le marché en 2000. Ce n’est qu’en 2012 que la mifépristone a obtenu l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement du syndrome de Cushing [138].

c) Methotrexate

Le methotrexate (MTX) est un antagoniste de l’acide folique inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHFR), impliquée dans la réduction de l’acide folique et la prolifération cellulaire. Cette molécule a été développée, dans les années 1950, comme un traitement de chimiothérapie pour traiter, à forte dose, des cancers tels que des leucémies lymphoblastiques aigues, le lymphome non hodgkinien, les cancers du sein… Cependant cette molécule, utilisée à de faibles doses a pu être repositionnée pour traiter des maladies auto-immunes telle que l’arthrite rhumatoïde aigue pour ses effets anti-inflammatoires [139].

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

2) Repositionnement dans les cancers en général

Avec le faible pourcentage de nouvelles molécules thérapeutiques obtenant une autorisation de mise sur le marché le repositionnement de molécules est particulièrement intéressant pour développer des thérapies ciblant les cancers.

a) Imatinib (Gleevec)

L’imatinib est un inhibiteur de tyrosines kinases (ITK) telles que la tyrosine kinase BCR-ABL ainsi que les récepteurs c-Kit et PDGFR. Initialement, l’imatinib obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2001 pour traiter les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) présentant la translocation BCR-ABL et de leucémie lymphoblastique aigue. Par la suite, son efficacité a été démontrée sur les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) portant la mutation c-Kit [140]. L’imatinib a ainsi pu être repositionnée et obtenir l’autorisation de mise sur le marché en 2002.

b) Metformine (Glucophage ou Stagid)

La metformine est une molécule anti-hyperglycémique, initialement utilisée pour traiter les patients souffrant de diabète de type 2. Des études épidémiologiques suggèrent que le traitement de ces patients réduit l’incidence d’apparition des cancers. Bien que cette molécule ait été approuvée par la FDA en 1994, son mécanisme d’action n’est pas encore bien déterminé. La metformine semble agir à la fois via des mécanismes AMPK-dépendants et indépendants [141]. L’inhibition de mTOR dans les cellules tumorales est un mécanisme d’action probable de la metformine [142]. Il a également été montré que la metformine affectait l’intégrité des mitochondries en modifiant le flux de calcium au sein des cellules cancéreuses [143].

Le repositionnement de la metformine dans les cancers solides (principalement sein et endomètre) et les hémopathies est illustré par de nombreux essais cliniques, en monothérapie ou en association avec différentes chimiothérapies ou thérapies ciblées [144].

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

c) Gemcitabine (Gemzar)

La gemcitabine est un antimétabolite pyrimidique spécifique de la phase S du cycle cellulaire, en inhibant la synthèse de l’ADN. Comme de nombreux analogues de nucléosides, la molécule a été initialement développée comme potentielle drogue antivirale. Les différentes études ont également montré que la gemcitabine pouvait être repositionnée dans divers cancers tels que les cancers pancréatiques [145].

3) Repositionnement de molécule pour maladie inflammatoire dans les cancers

L’inflammation est un processus physiologique du système immunitaire en réponse à l’agression d’un tissu (blessure, infection…). Depuis de nombreuses années, le lien entre inflammation et cancer a largement été décrit. Les inflammations chroniques peuvent être responsables de l’apparition et du développement de cancers. Ce processus fait partie de l’ensemble des caractéristiques distinctives des cancers décrites par Hanahan et Weinberg

[10].

Le repositionnement de molécules pour traiter les maladies inflammatoires fait l’objet de nombreuses études et apparait comme une stratégie pour le développement de nouvelles thérapies contre l’ensemble des cancers.

a) Thalidomide

Le thalidomide est un dérivé de l’acide glutamique utilisé comme sédatif et anti-nauséeux en 1957, notamment chez les femmes enceintes. Cependant il a été enlevé du marché à partir de 1961 pour ses effets tératogènes. En 1965, le thalidomide conserve son indication pour son activité anti-inflammatoire pour le traitement de l’érythème noueux lépreux. De nombreuses études récentes ont montré que le thalidomide présentait des propriétés anti-tumorales et pouvait donc être potentiellement repositionné. Des chercheurs ont ainsi montré que le thalidomide induit une inhibition de l’angiogenèse [146] pour divers myélomes et pour des cancers métastatiques de la prostate [147, 148]. L’inhibition de l’angiogenèse se fait via l’inhibition de TNF-α, différentes interleukines, VEGF ou encore en inhibant l’activation de NF-κB [149]. Il a été montré que le thalidomide et ses dérivés se fixent au complexe E3 ubiquitine ligase cereblon induisant la dégradation de deux facteurs de transcription Ikaros et Aiolos et l’inhibition de la croissance du myélome [150]. En 2006, le thalidomide a reçu

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues l’approbation de la FDA pour le traitement des myélomes en combinaison avec la dexamethasone.

b) Auranofin (Ridaura)

L’auranofine est un complexe d’or initialement approuvé par la FDA en 1985 pour traiter l’arthrite rhumatoïde [151]. La molécule a également été étudiée pour une application potentielle pour traiter des maladies neurodégénératives, l’infection par HIV, les infections parasitaires… Ce composé a également montré des propriétés anti-tumorales via l’induction de l’apoptose. Son activité est attribuée principalement à l’inhibition de la thiorédoxine réductase impliquée dans le contrôle du niveau des ROS [152] Les études montrent le potentiel de cette molécule pour un repositionnement dans différents types de cancers tels que les leucémies, les cancers ovariens, les cancers des poumons mais également des GIST imatinib résistants [153].

c) Celecoxib (Celebrex)

Le celecoxib est un anti-inflammatoire non stéroïdien de la famille des inhibiteurs des récepteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) approuvé par la FDA en 1998 pour le traitement de maladies inflammatoires comme l’arthrose et l’arthrite rhumatoïde. De nombreuses études ont montré qu’une surexpression de COX-2 est corrélée avec la progression de nombreux cancers (cancers du sein, poumon, prostate, colon, peau…) [154]. Le repositionnement du celecoxib pour traiter les cancers présente donc un grand intérêt. Des études récentes ont ainsi montré que le celecoxib réduit significativement le risque d’apparition de polypes colorectaux [155]. Des essais sont en cours afin de repositionner le celecoxib dans les cancers tels que les cancers du sein, colorectaux, du poumon…

4) Repositionnement du composé TMI-1 dans le cancer

La protéine ADAM-17 est une métalloprotéase impliquée dans le clivage de la forme précurseur de TNF-α (pro-TNF-α) de 26kDa, entraînant la libération d’une forme soluble de 17kDa. La surexpression de TNF-α, qui est une cytokine pro-inflammatoire, est directement associée à la physiopathologie inflammatoire telle que la polyarthrite rhumatoïde.

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

Le composé TMI-1 est une molécule de type thiomorpholine hydroxamate initialement dédiée au traitement des maladies inflammatoires chroniques [156]. Il a été montré que TMI-1 est un inhibiteur de métalloprotéases matricielles zinc-dépendantes et d’ADAM-17. Ce type d’inhibiteur agit en bloquant le site catalytique d’ADAM-17 par chélation du zinc via son groupement hydroxamate (Figure 14 et Annexe 4). Il a été montré que TMI-1 réduit les symptômes associés à la polyarthrite rhumatoïde dans un modèle souris, via une inhibition du relargage du TNF-α.

Figure 14. Mode d’interaction entre TMI-1 et la métalloprotéase ADAM-17 (PDB 1ZXC).

L’étude des propriétés pharmacocinétiques de ce composé a mené au développement d’inhibiteurs de même nature tel que TMI-005 (Aprastat). TMI-005 possédant une meilleure activité in vitro vis-à-vis d’ADAM-17 et une meilleure biodisponibilité, il a été utilisé au cours d’un essai clinique dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cependant l’essai clinique, n’a montré aucune amélioration des symptômes pour les patients traités avec TMI- 005 par rapport au placebo. Le développement clinique de TMI-005 a ainsi été arrêté [157].

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Chapitre 4 : Repositionnement de drogues

Plusieurs familles de métalloprotéases dont les métalloprotéases matricielles (MMPs), les protéines de la famille ADAM étant impliquées dans le développement tumoral, le laboratoire s’est intéressé aux inhibiteurs de ces protéines. L’étude de ces inhibiteurs a montré que le composé TMI-1 était un puissant cytotoxique, in vitro et in vivo, pour les cellules tumorales à des IC50 de l’ordre du µM [158]. Il est montré que TMI-1 induit l’apoptose des cellules tumorales par la voie extrinsèque via l’activation de l’activité capsape-8 et caspase-9. La particularité de ce composé est d’avoir une action synergique avec des drogues de chimiothérapie (docetaxel, doxorubicine et lapatinib) et de thérapie ciblée. Enfin, il a été montré un effet inhibiteur sur le compartiment des CSC.

Il est suggéré que l’activité anti-tumorale de TMI-1 n’est pas ADAM-17 dépendante. En effet, l’extinction de l’expression d’ADAM-17 ne montre qu’une inhibition partielle de la croissance tumorale. Enfin, des inhibiteurs d’ADAM-17 structuralement différents de TMI-1 sont sans effet sur la croissance tumorale.

Cette étude a permis de repositionner le composé TMI-1 dans le cancer du sein, mais a également montré une activité cytotoxique envers de nombreuses lignées tumorales de différents types, montrant le potentiel repositionnement de TMI-1 pour le traitement de différents types de cancers.

L’étude de la cible et du mécanisme d’action de TMI-1 est discutée dans mes travaux de thèse.

5) Conclusion

Les approches par repositionnement de molécules possèdent des avantages non négligeables pour répondre aux contraintes économiques ou temporelles du développement de nouvelles thérapies, en comparaison avec la synthèse de novo de molécules thérapeutiques. Qu’elles soient expérimentales et/ou in silico ces approches ont les mêmes objectifs :

- Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques - Identifier des molécules prometteuses (approuvées ou abandonnées) pour de nouvelles applications dans différentes maladies - Identifier des combinaisons de molécules avec des thérapies existantes

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer

Partie 5 : Les peroxysomes et le cancer

I. Les peroxysomes

1) Structure et fonctions

Figure 15. Structure et fonction des peroxysomes (Tiré de Lodhi et al, 2017 [160]).

Nommés ainsi pour la première fois chez les mammifères par De Duve et Baudhuin en 1966 [159], les peroxysomes sont des organites cellulaires, appartenant à la famille des « microbodies ». Ils sont généralement sphériques, d’un diamètre de 0,1 à 1 µm et composés d’une simple membrane lipidique. Ils sont présents chez tous les organismes eucaryotes (Figure 15). Les peroxysomes représentent des compartiments subcellulaires, contenant un grand nombre d’enzymes jouant un rôle critique dans diverses voies métaboliques essentielles telles que l’α-oxydation et la β-oxydation des acides gras à très longue chaîne, la biosynthèse d’acides biliaires, la synthèse de phospholipides, le catabolisme des purines, le cycle du glyoxylate ou encore la neutralisation des ROS et la protection des cellules du stress oxydatif [160].

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer

L’ensemble des protéines peroxysomales sont synthétisées dans le cytoplasme avant d’être importées au sein des peroxysomes.

2) Biogénèse des peroxysomes

Le processus de biogénèse des peroxysomes peut être divisé en trois grandes étapes : (1) la formation de la membrane, (2) l’import de protéines membranaires (PMPs) et des enzymes matricielles et (3) la croissance et prolifération des organites. Les mécanismes de formation des peroxysomes ont été largement étudiés et discutés. Il semblerait que les peroxysomes puissent être formés à partir de deux processus distincts : la synthèse de novo ou la synthèse par fission [161]. Un grand nombre de protéines appelées peroxines (PEX) contribuent à l’importation, l’ancrage et la translocation des protéines matricielles au niveau de la membrane peroxysomale.

i) La synthèse de novo

Le premier processus est appelé la biogénèse de novo et correspond à la fusion de deux vésicules pré-peroxysomales, une provenant du réticulum endoplasmique et l’autre des mitochondries (Figure 16A). Au cours de ce processus, PEX3 et PEX16 bourgeonnent depuis le réticulum endoplasmique et sont libérés sous forme de vésicules pré-peroxysomales servant de récepteurs à la protéine PEX19. Cette dernière est une protéine chaperonne soluble capable de se lier aux PMPs et d’induire leur import vers les peroxysomes via une interaction avec PEX3 et PEX16 (Figure 16B) [162].

D’autres peroxines comme PEX5 et PEX7 contribuent également à l’import de protéines matricielles via la reconnaissance de motifs protéiques PTS1 (reconnue par PEX5) et PTS2 (reconnue par PEX7) (Figure 16C) [163].

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer

ii) La synthèse par fission

Le second processus correspond à la fission de peroxysomes matures. Après de nombreuses étapes d’import des protéines peroxysomales, les peroxysomes atteignent une taille suffisante et sont capables de donner naissance à de nouveaux peroxysomes par fission. Ce processus est divisé en trois étapes : (1) l’élongation, (2) la constriction de la membrane et (3) la fission. La fission des peroxysomes est assurée par PEX11 en interaction avec d’autres protéines telles que DLP1, MFF et FIS1 (Figure 16D). [164]

Figure 16 : Représentation schématique du cycle de vie des peroxysomes de la biogénèse de novo à la fission (Tiré de Dahabieh et al, 2018 [165]).

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer

3) Pathologies associées aux peroxysomes

De par leur importance dans le métabolisme cellulaire, les anomalies au niveau des peroxysomes se traduisent par des pathologies plus ou moins lourdes. En effet, les pathologies associées aux peroxysomes peuvent être classées en deux catégories : les anomalies impliquées dans la biogénèse et le maintien des peroxysomes (correspondant à une altération des peroxines), ou à un défaut fonctionnel d’une enzyme peroxysomale.

Ainsi ces anomalies peuvent mener à l’altération de l’ensemble des fonctions des peroxysomes ou à l’absence complète des peroxysomes [166, 167]. Le tableau 11 montre un ensemble de pathologies associées, soit à des anomalies de la biogénèse des peroxysomes, soit à une anomalie de certaines protéines peroxysomales.

Tableau 11: Liste exhaustive de pathologies associées aux peroxyomes (D’après Hannah et al, 2006 [166]).

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer

II. Les peroxysomes dans le cancer

Comme présenté dans la partie 2, de nombreux processus biologiques se retrouvent altérés dans les cancers et représentent des cibles potentielles pour de nouveaux traitements. Le métabolisme joue un rôle essentiel dans l’activation de mécanismes de maintien du potentiel prolifératif des cellules. Une altération du métabolisme est une caractéristique généralement associée à la progression tumorale. Elle est ainsi essentielle pour répondre à des besoins bioénergétiques, pour la synthèse de molécules requises pour la croissance et la réplication des cellules tumorales ou encore pour le maintien de la balance redox. Le détournement du métabolisme dans les cancers a été largement étudié durant les dernières décennies [10, 168].

Au travers de quelques exemples de la littérature et des résultats présentés dans ce travail, les peroxysomes pourraient aussi être impliqués dans le développement tumoral et dans la résistance aux traitements. Ces données récentes ne sont pas surprenantes étant donné le rôle majeur joué par ces organelles dans la régulation du métabolisme cellulaire. Il est intéressant de noter que les enzymes impliquées dans la régulation du métabolisme lipidique peroxysomal se retrouvent exprimées à des niveaux élevés dans différents cancers [169, 170, 171]. Ainsi l’étude de la dérégulation du métabolisme des peroxysomes dans les cancers représente une alternative intéressante dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques. [165]. Dans les paragraphes suivants, nous présentons quelques évidences montrant l’implication des peroxysomes dans le développement tumoral au travers de trois études récentes

1) Implication des peroxysomes dans le cancer de la prostate

Une étude portant sur l’expression de la protéine MCT2 au niveau des peroxysomes a été réalisée dans le cadre du cancer de la prostate [172]. MCT2 est surexprimé dans le cancer de la prostate. MCT2 appartient à la famille des transporteurs de monocarboxylates (lactate, butyrate, pyruvate) qui jouent un rôle important dans le métabolisme énergétique de nombreux tissus. Il a été montré que les MCTs sont capables de promouvoir l’efflux de lactate afin de maintenir le pH des cellules tumorales, d’éviter l’apoptose et de créer un environnement favorable au développement tumoral.

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer

Dans cette étude, il est montré que MCT2 surexprimé est retrouvé au niveau des peroxysomes en interagissant avec la protéine chaperonne PEX19. Il est suggéré que MCT2 pourrait être impliquée dans le transport de substrats tels que le pyruvate et le lactate. Cette altération du système de transport peroxysomal favoriserait la réoxydation du NADH, la stimulation de la β-oxydation et le maintien de la balance redox peroxysomale. Ce système serait donc crucial pour la transformation maligne des cellules dans les cancers de la prostate. Cette hypothèse est soutenue d’une part, par l’observation d’une augmentation de l’expression de protéines clés de la β-oxydation : ACOX1 et ACOX3 dans les lignées de cancer de la prostate mais également de l’expression des protéines AMACR et DBP dans des échantillons de cancers de la prostate et dans des néoplasies intra-epithéliales prostatiques.

Enfin il est montré que MCT1 et MCT4 pourraient être des partenaires de MCT2 au niveau des peroxysomes, à des niveaux d’expression plus faibles, et pourraient être impliquées dans le processus de développement des tumeurs.

Cette étude a permis de mettre en évidence que les peroxysomes peuvent contribuer au développement de cancers de la prostate et d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques.

2) Implication des peroxysomes dans le cancer du foie

Comme montré dans les paragraphes précédents, une altération des peroxines impliquées dans la biogénèse et le maintien des peroxysomes entraînent des pathologies associées à une altération des fonctions métaboliques du peroxysome. Cai et al. [169] ont étudié le rôle des peroxysomes dans la prolifération et le maintien des cellules tumorales dans un modèle de cancer du foie.

Tout d’abord, il est montré que la peroxine PEX2 est surexprimée dans des carcinomes hépatiques et que son extinction mène à une inhibition de la croissance tumorale, suggérant une implication de PEX2 dans la croissance tumorale. Cette extinction est accompagnée d’une altération de nombreuses fonctions des peroxysomes.

En effet, une altération de diverses voies métaboliques du peroxysome telles que le métabolisme des purines et pyrimidines, de la voie des pentoses phosphate, de la synthèse de lipides a été observée. Une élévation des ROS, comme résultat d’une diminution de l’import des catalases au sein des peroxysomes, induit également un stress oxydatif, notamment au

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Chapitre 5 : Peroxysomes et Cancer niveau du réticulum endoplasmique. Il est montré que l’élévation des niveaux des ROS mène à l’inhibition de la voie mTORC1, normalement impliquée dans le processus d’autophagie. L’ensemble de ces altérations peut ainsi mener à la mort cellulaire

Cette étude permet ainsi de montrer que l’altération du métabolisme des peroxysomes est associée à la prolifération tumorale mais également que les peroxines représentent une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de ces cancers.

3) Implication des peroxysomes dans la résistance aux HDACi dans les lymphomes

Le vorinostat est un inhibiteur de HDAC, approuvé pour le traitement des lymphomes induisant l’autophagie et l’apoptose mitochondrie dépendante via une augmentation du niveau des ROS. Cette étude met en évidence un lien entre les peroxysomes et la résistance au vorinostat dans les lymphomes sur la base de données transcriptomiques [173]. Le knockdown de PEX3 ou de CAT (catalase) restitue la sensibilité au vorinostat des tumeurs. Ces données suggèrent un effet protecteur des peroxysomes au niveau des cellules tumorales par neutralisation des dommages induits par les ROS. Soit par l’augmentation des niveaux de catalase, soit par l’augmentation des plasmalogènes qui piègent les radicaux libres.

4) Conclusion

L’ensemble de ces études permet de mettre en évidence le rôle des peroxysomes dans le développement tumoral de différents types de cancers ainsi que l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Cependant, aucune molécule ciblant les peroxysomes n’est à ce jour décrite. Le développement de molécules ciblant les peroxysomes pourrait représenter une voie intéressante et innovante dans le traitement du cancer.

Mes travaux de thèse portent sur le repositionnement d’une molécule dans le cancer avec un mode d’action associé à la biologie du peroxysome.

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Contexte de l’étude

Avec la chirurgie et la radiothérapie, la chimiothérapie reste actuellement la thérapie classiquement utilisée dans le traitement des cancers. Si elle permet dans un grand nombre de cas de traiter efficacement les patients, l’utilisation de cette thérapie reste cependant limitée du fait de la toxicité engendrée et des résistances associées. Les cellules souches cancéreuses (CSC), responsables de la croissance tumorale, pourraient aussi être en partie responsables de la résistance à la chimiothérapie notamment dans le cadre des récidives.

Les récentes avancées en matière de chimie-biologie révolutionnent l’approche thérapeutique, notamment dans le domaine du traitement des cancers. L’identification de «petites molécules» capables d’inhiber sélectivement et efficacement des cibles protéiques impliquées dans le développement tumoral permet de personnaliser le traitement des patients pour lesquels il existe des marqueurs biologiques appropriés.

Devant la diversité génétique des tumeurs, il est cependant prématuré de croire qu’il existe des traitements personnalisés adaptés à tous les types de cancers. Les industries pharmaceutiques proposent un grand nombre d’inhibiteurs ou d’association d’inhibiteurs pour traiter les cancers ainsi que les résistances induites. Il est de plus illusoire de penser que l’identification d’un marqueur biologique tumoral associé à une drogue garantira l’efficacité du traitement. Par ailleurs, l’efficacité de ces traitements ne présume en rien de son action sur le compartiment des cellules souches cancéreuses (CSC) qui est à l’origine des récidives. De ce fait, l’arsenal thérapeutique disponible à ce jour reste encore très limité.

Il est donc important d’approfondir nos connaissances dans la biologie du cancer et de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques personnalisées, adaptées à la diversité génétique tumorale. Identifier de nouvelles drogues capables d’interférer avec de nouvelles voies métaboliques impliquées dans le développement tumoral et des CSC.

C’est une des vocations du CRCM, notre laboratoire s’intéressant tout particulièrement à ces aspects, notamment dans le cadre du cancer du sein.

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Il existe schématiquement deux manières d’identifier ces drogues :

‐ La chémo-protéomique dites «forward» qui consiste à identifier ces voies et définir des cibles pour ensuite démontrer l’efficacité de drogues spécifiques sur le développement tumoral et les CSC. ‐ La chémo-protéomique inverse qui consiste à identifier des composés actifs sur le développement tumoral et les CSC pour ensuite identifier la ou les cibles et la voie métabolique impliquée.

Le laboratoire a récemment fait la preuve du repositionnement dans le cancer du composé TMI-1 initialement dédié au traitement des maladies inflammatoires chroniques (dérivé de l’Aprastat). Les données obtenues et publiées ont permis de montrer que ce composé, de type thiomorpholique hydroxamate inhibiteur de la métalloprotéase ADAM-17, était un puissant cytotoxique pour les cellules tumorales inhibant la croissance et induisant l’apoptose à des IC50 de l’ordre du µM [158]. La particularité de ce composé est d’avoir une action synergique avec des drogues de chimiothérapie et de thérapie ciblée. Enfin, il a un effet inhibiteur sur le compartiment des CSC.

L’ensemble de ces données a donc motivé le laboratoire pour étudier le mécanisme d’action de ce composé. Pour ce faire, notre équipe a montré que ce mécanisme était indépendant d’ADAM-17 et donc dépendait probablement d’un effet sur une ou plusieurs autre(s) cible(s). L’identification permettrait non seulement d’élucider le mécanisme d’action pour conforter son utilisation clinique, mais aussi et surtout de mettre en évidence une nouvelle voie métabolique qui régulerait la biologie des CSC. Mon travail de thèse s’est inscrit dans cette démarche. J’ai tenté d’y répondre en utilisant une approche de chémo-protéomique inverse. J’ai ainsi pu identifier une nouvelle cible pour TMI-1 qui est une protéine du peroxysome. Cette cible appelée PMP34/SLC25A17 qui n’a jamais été auparavant reportée comme une cible dans le cancer participe au transport de cofacteurs dans le peroxysome nécessaire à la β- oxydation des acides gras. J’ai analysé les modalités d’interaction et le mécanisme d’action de ce composé. L’originalité de ce travail réside dans la mise en évidence d’une nouvelle drogue repositionnée vers le traitement du cancer et rapidement utilisable en clinique. De plus, ces données préliminaires pourraient déboucher sur de nouvelles perspectives de recherche ciblant le peroxysome dans le traitement des cancers.

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Article de Thèse

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Chemical proteomics‐based repositioning of TMI‐1 identifies PMP34/SLC25A17 peroxisomal protein as a functional target in oncology

Adrien Aimard1, Sébastien Combes2, Jean‐Michel Brunel3, Stéphane Audebert4, Emilie Baudelet4, Luc Camoin4, Frank Peiretti5, Xavier Morelli2, Ferdinando Palmieri6, François Bertucci1,7, Daniel Birnbaum1, Philippe Roche2, Marc Lopez1.

1‐Inserm, U1068, CRCM, Equipe Oncologie Prédictive, Aix‐Marseille Univ, UM 105,

Institut Paoli‐Calmettes, CNRS, UMR7258, Marseille, France.

2‐ CNRS, UMR7258, Inserm, U1068, CRCM, Aix‐Marseille Univ, UM 105,

Institut Paoli‐Calmettes, Marseille, France.

3‐ Aix Marseille Univ, INSERM, SSA, MCT, Marseille, France.

4‐ Aix Marseille Univ, CNRS, INSERM, Institut Paoli‐Calmettes, CRCM, Marseille Proteomics, Marseille, France.

5‐ Aix‐Marseille Univ, INRA, C2NV, Marseille, France.

6‐ Department of Biosciences, University of Bari, Bari, Italy.

7‐ Département d’Oncologie Médicale, Aix‐Marseille Univ, UM 105, Institut Paoli‐Calmettes, Marseille, France.

Corresponding author: Marc Lopez, Equipe Oncologie Prédictive, Aix‐Marseille Univ, UM 105,

Institut Paoli Calmettes, CNRS, UMR7258, Marseille, France.

Tel: 33 (0)4 86 97 72 61. Fax: 33 (0)4 86 97 74 99. Email: [email protected]

Abbreviations: ADAM: A Disintegrin And Metalloproteinase. MMP: Matrix Metalloproteinase

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Abstract

Drug repositioning is a strategy to find new indications for existing drugs. A thiomorpholine

hydroxamate compound (TMI‐1, an ADAM‐17 inhibitor used for the treatment of chronic

inflammatory diseases) has been recently repositioned in cancer. To further elucidate its mechanism

of action, a series of arylsulfonyl thiomorpholine hydroxamate derivatives was synthetized and

evaluated to determine a structure‐activity relationship. We have pinpointed that the observed

cytotoxic activity depends on the hydroxamate phenyl moiety and is not related to ADAM‐17

inhibition. Using a reverse proteomic approach, we now identify the peroxisomal membrane protein

PMP34/SLC25A17 as a new target of TMI‐1. PMP34 is a transmembrane transporter of different

cofactors required for peroxisome function. We demonstrate here that TMI‐1 directly binds to

PMP34 and increases the interaction between PMP34 and PEX19, a chaperone protein involved in

peroxisome assembly and biology while RNAi experiments revealed that PMP34 is essential for

tumor cell viability. Finally, TMI‐1 treatment of tumor cells induces modification of peroxisome

protein composition and increases the level PMP70/ABCD3 protein. High PMP70 level in peroxisome

increases fatty acid β‐oxidation that could lead to cancer cell death. As a result, PMP34 represents a

new valuable target in oncology.

Keywords

Thiomorpholine hydroxamate, drug repositioning, reverse proteomic, thermal shift assay, cancer,

peroxisome, SLC25A17.

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Introduction

Drug repositioning represents the identification of novel pharmacological effects of previously used

drugs. This may lead to a rapid development for the treatment of new disease indication with

reduced costs compare to de novo development1 2. Generally, drug repositioning did not involve a

systematic approach. Among the most successful examples, sildenafil was directly repositioned from

clinical observations for the treatment of erectile dysfunction and thalidomide derivates were

repositioned fortuitously in the treatment of erythema nodosum leprosum and multiple myeloma3.

Apratastat (also known as TMI‐005), an orally small molecule dual inhibitor of ADAM‐17 and MMPs

that blocks TNF‐α shedding and release4, has entered into clinical trials for the treatment of

rheumatoid arthritis and was discontinued, in part owing to lack of efficacy5 (Scheme 1). A derivate

of TMI‐005, TMI‐1 has been recently described and repositioned as a potent anti‐cancer drug6 7. TMI‐

1 is a thiomorpholin hydroxamate inhibitor that preferentially inhibits ADAM‐17 metalloproteinase

activity by chelating Zn2+ in the catalytic domain6. TMI‐1 was efficient on tumor and cancer stem cells

but not on normal cells 7. TMI‐1 treatment induces caspase dependent apoptosis. Interestingly,

among different ADAM metalloproteinase inhibitors, only TMI‐1 exhibited anti‐cancer activity

suggesting a different mechanism of action. As thiomorpholine compounds were well tolerated in

clinical trials5, we hypothesized that they could be of benefit for the treatment of patients with

cancer.

To decipher the mechanism of action of TMI‐1 in cancer, we postulate that TMI‐1 may associate to a

different target responsible for anti‐tumor activity. In the present work, we report a reverse

proteomics approach to identify this target. We performed a structure‐activity relationship study for

thiomorpholine hydroxamate analogues leading to the identification of the peroxisomal integral

membrane protein 34 (PMP34) as a target for TMI‐1. PMP34 contains six membrane spans and acts

as a peroxisomal transporter of cofactors required for peroxisome function8 9. We found that TMI‐1

interacts with PMP34 promoting an unforeseen modification of PEX19 / PMP34 interaction affecting

in fine peroxisome biology.

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Results and discussion

TMI‐1, previously conceived to inhibit metalloproteinase has been described as a potent anti‐tumor

agent 7. We designed and synthesized herein a library of new thiomorpholine hydroxamate‐based

compounds to study the structure‐cytotoxicity relationships and explore their ability to inhibit

ADAM‐17 activity.

Focused approach to library design led to correlate cytotoxic and lipophilic compound properties.

The importance of phenyl ring pattern substitution in TMI‐1 on the antitumoral selectivity, remains

unclear and no study has examined to date the role of this core on the biological activity. To address

this purpose, a dedicated library of new TMI‐1‐based arylsulfonyl thiomorpholine hydroxamate

derivatives was envisioned. The synthetic pathway consists in a four steps reaction from

commercially available D‐penicillamine (Scheme 2). In the key step, the non‐natural amino acid

intermediate 1, was submitted to a ‘one pot’ three steps synthesis including sulfonylation with

various aryl sulfonyl reagents followed by treatment with oxalyl chloride. The transient species was

subsequently converted into their corresponding hydroxamic derivatives 2a‐m by hydrolysis with

hydroxylamine aqueous solution. The series of products was prepared in good to very good overall

yields, varying from 42 to 83%.

Cytotoxicity of the synthetized compounds 2a‐m was further investigating both in SUM149 human

breast cancer cells and HME‐1 normal mammary epithelial cell lines. The calculated IC50 values are

collected in Table 1. Compounds were found to inhibit SUM149 ranged from 1µM to 20µM whereas

HME‐1 normal cells were not sensitive. Similar selective profile was observed for entire tested

compound using a panel of normal or non tumoral cell lines (primary endothelial, primary fibroblasts,

MCF10A normal epithelial cell line) (data not shown). Interestingly, the nature of substituents on

phenyl group greatly influences cell growth inhibitory properties of the considered compounds.

Clearly, taking into consideration compound lipophilicity (LogD), a correlation with growth inhibition

activity against SUM149 cells was observed (Table 1, Figure S1A). The three most active compounds

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were 2k, 2l, and 2m (IC50 = 1µM). To extend these observations, compounds 2a‐m were tested on a

panel of 23 tumor cell lines. We defined 4 groups according IC50 values. As shown in Figure S1B,

group 4 includes the four most active compounds 2h, 2k, 2l, 2m that exhibits highest logD values.

These compounds exhibit better cytotoxic properties than TMI‐1. We previously reported that TMI‐1

induced executioner caspase‐3/7 activity in tumor cells and annexin V‐positive cells. In this context,

we decided to investigate the efficiency of derivatives 2a‐m to induce caspase‐3/7 activation and

found correlation between cell growth inhibition and caspase‐3/7 activation (Table 1, Figure S1C). To

go further, we tested all the new compounds for their capability to block ADAM‐17 activity in vitro.

The different compounds exhibit variable range of ADAM‐17 enzymatic inhibition (from 0.018 µM to

> 20 µM). Remarkably, cytotoxic compounds 2k, 2l and 2m were respectively 500, 125, and 112‐fold

less selective than TMI‐1 (ED50 = 1.25 µM) for ADAM‐17 (Table 1, Figure S1D), suggesting than the

encountered cytotoxic activity was not the consequence of an ADAM‐17 inhibition. The cell growth

study of analogues inferred that the thiomorpholine hydroxamate moiety was probably the

pharmacophore, necessary but not sufficient for the encountered cytotoxic activity. Especially

important is the nature of substituents connected to the phenyl fragment and how it changes the

lipophilicity of the compound. The origin of the use of logD as a descriptor was a means of mimicking

the partitioning of a compound between an aqueous phase and a cell membrane. It would,

therefore, be expected that lipophilicity would play a role in cellular permeability and hence in

absorption and/or cellular compartmentalization. We analyzed the subcellular localization of the

fluorescent active compound 2p (logD: 2.38) in SUM149 cells. Fluorescence was detected as dots in

the cytoplasm of cells suggesting an effective absorption and compartmentalization of the compound

in specific organelles (Figure S2).

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Figure 1: Identification of TMI‐1 targets by reverse proteomic. A: Structure of 2o and 3o molecules. B: SDS‐PAGE electrophoresis of total proteins captured by 2o et 3o. C: Volcano plot illustrating protein quantification in SUM149 cell line. The –log10 (P‐value) is plotted against the log2 (fold change of the LFQ intensity between 2o and 3o compounds). Proteins detected in control beads were removed from the analysis. The doted lined represents the fixed threshold at 0.01 p‐value and a difference at 3.

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Identification of PMP34 by reverse proteomics approach

In order to identify the target responsible for TMI‐1 anti‐tumor activity, we performed a reverse

proteomics approach, using compound 2o, an active NH2‐modified version of TMI‐1, as a probe

(Figure 1A). As expected, substitution of hydroxamate moiety of 2o by a methoxy group, compound

3o, led to a total loss of activity (data not shown). Beads were thus cross‐linked with 2o and 3o used

as negative control (Figure 1A). Beads were incubated with cellular lysate of the sensitive SUM149

cell line. Captured proteins were analysed first by SDS‐PAGE. Clearly, some proteins bands around

31‐34 kDa are differential between 2o and 3o (Figure 1B). These bands of interest were isolated and

analysed by LC‐MS, identified by protein database comparison and compared with corresponding

control bands. Two proteins with high fold change of protein abundance were identified: the

peroxisomal biogenesis factor 11 beta (PEX11β: PEX11β gene) and the peroxisomal membrane

protein‐34 (PMP‐34: SLC25A17 gene) (Figure 1B). In addition, the full proteome of the captured

proteins was analyzed using a label‐free approach. The complete list of identified proteins and their

quantification is presented in Table S1 and summarized in Figure 1C (volcano plot). In addition,

according to the iBAQ value giving an approximation of the protein abundance, we found that

PEX11β and SLC25A17 proteins were among the most abundant proteins (Table S1). The

PEX11β protein participates to the peroxisomal fission processes, thereby regulating peroxisomal

abundance within the cell 10. The PMP34 protein is a peroxisomal transporter for different cofactors

like CoA and FAD 9. Thus, using chemical proteomics, we identified two different peroxisomal

membrane proteins.

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A

B

C

D

Figure 2: TMI‐1 induced thermal stabilization of candidate proteins. A: Cell lysates were incubated with TMI‐1 or doxorubicin and incubated at different temperatures. Remaining amount of proteins after centrifugation were run and quantified by western‐blotting using indicated antibodies. B: Data were obtained in the presence of doxorubicin (triangle) or TMI‐1 (square). C: Remaining amount of proteins in the presence of increasing concentration of TMI‐1 at 45°C. Quantification was based on western blotting. D: Ratio is represented for comparison.

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TMI‐1 directly binds to PMP34

To go further into characterization of TMI‐1 ligand, we questioned about the modality of the

interaction of TMI‐1 to these two putative ligands. We next evaluate the binding of TMI‐1 by thermal

stabilization of proteins in cell lysate (CETSA) to evaluate the modality of interaction 11 12. The

concept of this method is similar to the thermal shift assay (TSA), however it can assess the binding

of molecules in viable cells. CETSA protocol was herein adapted for transmembrane proteins difficult

to produce as recombinant functional proteins13. We used a non‐ionic detergent (1% Nonidet P‐40)

to preserve stability of membrane proteins. When TMI‐1 was added to the cell lysate, shift in the

melting curve was detected for PMP34 and not for PEX11β (Figure 2A). Moreover, no shift was

detected for PMP34 in the presence of doxorubicin used as negative control. No shift was detected in

the presence of TMI‐1 for P70 and actin used as irrelevant controls. Stabilization of PMP34 by TMI‐1

was achieved at 37°C and 45°C (Figure 2B). To go further in the characterization of TMI‐1 / PMP34

interaction, we defined an isothermal dose‐response fingerprint (ITDRF) by measuring drug

concentration variation effect at a constant temperature (45°C). This experiment showed a maximum

increased stabilization of PMP34 at a concentration of 25 µM TMI‐1 (Figure 2C). No stabilization was

observed for actin in this condition (Figure 2D). Together, these data demonstrated that TMI‐1

interacts directly with PMP34. In addition, we showed that PMP34 was readily precipitated from cell

lysates by 2o coated‐beads (Figure 3A). This interaction was blocked after addition of increasing

doses of free TMI‐1 (Figure 3A). In the same manner, we found a correlation between anti‐tumor

activities of analogues and competition for binding. Compounds 2g, 2k, 2l with anti‐tumor activities

competed for binding in lysate. No competition was observed with the inactive compound 2b (Figure

3B). Together these results strongly suggested that TMI‐1 and active analogues directly bind to

PMP34.

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Figure 3: Precipitation and competition of PMP34 by thiomorpholin hydroxamate compounds. A: Western blot of PMP34 precipitated by 2o. Competition of binding by increasing concentrations of TMI‐1. B: Competition of binding by thiomorpholine hydroxamate compounds. 2l, 2k, 2g are active compounds. 2b is not active.

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Figure 4: Role of PMP34 in SUM149 tumor cell growth. A: Effect of PMP34 knockdown (right) of tumor cell growth (left) and on apoptosis (middle). B: PMP34 knockdown sensitises cells to TMI‐1. C: Transfection of PMP34 cDNA partially rescues TMI‐1 induced cell growth inhibition. D: Overexpression of PMP34 has no effect on SUM149 cell growth.

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TMI‐1 interaction with PMP34 leads to tumor cell death

The effects of PMP34 protein knock‐down by RNA interference are presented in Figure 4. SUM149

cells transfected with the siRNA specific for PMP34, induced marked inhibition of cell growth

concomitant with activation of apoptosis, four days after transfection (Figure 4A). PMP34 protein

knock‐down markedly sensitized SUM149 to TMI‐1 (Figure 4B). Ectopic expression of PMP34 partially

reversed sensitization effect (Figure 4C), without affecting cell growth (Figure 4D). Thus, PMP34

protein extinction highlights a major role of PMP34 in promoting tumor cell proliferation and

increased TMI‐1 efficiency. PMP34 is a peroxisomal transporter of different cofactors required for

peroxisome function 9. To test TMI‐1 effect on cofactor transport, peroxisomes were reconstituted in

liposomes with PMP34. Transport of cofactors was not modulated by TMI‐1 used at 10µM (data not

shown). Finally, we explored the import of PMP34 in peroxisomes. The PEX19 protein is a molecular

chaperone and an import receptor for cytosolic PMP34 14. We measured the interaction between

PEX19 and PMP34 in the presence of TMI1. We performed co‐immunoprecipitation experiments in

cell lysates and found a dose‐dependent stabilization of the interaction by TMI‐1 both in vitro (Figure

5A) and in vivo (Figure 5B). Thus, interaction of TMI‐1 with PMP34 modified the interaction with the

chaperone PEX19. As PEX19 regulates peroxisome pools within the cells, we analysed peroxisome

biology in TMI‐1‐treated SUM149 cells by immunofluorescence. Cells were treated with 2µM TMI‐1

for 4 days. As we failed to detect endogenous PMP34 by immunofluorescence, we analysed

peroxisome pools by measuring PMP70 levels. No significant count difference was noted (data not

shown), but we observed a marked increase of PMP70 levels in peroxisome at 72h and 96h (Figure

6A). Western‐blot experiments confirmed a marked increase of total PMP70 levels (Figure 6B).

Transcriptional expression of PMP70 was unchanged during treatment (data not shown). Co‐

immunoprecipitation experiment showed a stabilization of the PMP70 / PEX19 interaction by TMI‐1

(Figure 6C). These results suggest that PMP34 targeting by TMI‐1 may indirectly impact the import of

PMP70, thus affecting peroxisome biological function.

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Figure 5: TMI‐1 increases PEX19 / PMP34 interaction. A: Co‐immunoprecipitation with anti‐PEX19 antibody was performed in cell lysate in the absence, presence of increased dose of TMI‐1 or doxorubicin as indicated. B: Cells were treated with 10 µM TMI‐1 at indicated time. After cell lysis, co‐immunoprecitation with anti‐PEX19 antibody was performed. In both experiments, PMP34 was detected using anti‐flag antibody. Histograms represent quantification of the respective western‐ blots.

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FIGURE 6

Figure 6: TMI‐1 effect on peroxisome biology. A: Immunofluorescence of PMP70 in SUM149 cells treated with 2 µM of TMI‐1 at indicated time. B: TMI‐1 treatment induced a marked increase of PMP70 protein levels. C: Co‐immunoprecipitation with anti‐PEX19 antibody was performed to measure PEX19 / PMP70 interaction. Histogram represents quantification of the co‐ immunoprecipitation experiment.

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Conclusions

The identification of off‐target binding of drugs is a key to reposition to new therapeutic indications.

A chemical biology approach identified PMP34 as the target protein for the thiomorpholine

hydroxamate inhibitor TMI‐1. TMI‐1 has been initially designed to treat patient with chronic

inflammatory disease, and was more recently described as an anti‐cancer drug 7. TMI‐1 was first

reported to be an inhibitor of ADAM metalloproteinases 6. There are now many evidences to exclude

that ADAM‐17 metalloproteinase inhibition is involved in the cytotoxic effect observed in tumor cells

7. However, a partial contribution of a disintegrin and metalloproteinase‐17 (ADAM‐17) involved in

the shedding of EGFR (Epidermal Growth Factor receptor) ligands and ERBB2 of which the targeting

lead to a decrease of ERBB signaling 15 16 cannot be ruled out. In this report, we demonstrate that

anti‐cancer properties of TMI‐1 are independent of ADAM‐17 inhibition. We produced herein potent

TMI‐1 derivatives with micromolar range antiproliferative activities and studied them in vitro. The

data infer that the thiomorpholine hydroxamate moiety is probably the pharmacophore, necessary

but not sufficient for the encountered cytotoxic activity since by modifying the cap aryl group, a good

correlation between hydrophobicity and cytotoxic activity of the compounds was observed. These

compounds are highly selective for tumor cells. We assign this class of inhibitor as thiomorpholine

hydroxamate cytotoxic compounds that act independently of ADAM‐17 targeting. The second part of

this work allowed us to decipher the TMI‐1 mechanism of action, i.e., identify the target responsible

for anti‐tumor properties. We found that the peroxisomal transporter PMP34/SLC25A17 is a target of

TMI‐1. TMI‐1 directly binds to PMP34, leading to its stabilization to heat denaturation. We propose

that TMI‐1 could, by the way, affect peroxisome biology leading to tumor cell death. Peroxisomes are

single‐membrane organelles found in almost all eukaryotic cells and contain enzymes that catalyze

fatty acid oxidation and enzymes that protect cells from oxidative damage. PMP34 is a peroxisomal

transporter of different cofactors required to exert diverse peroxisomal metabolic functions 8 9.

PMP34 is synthetized in the cytoplasm and imported post‐translationally to peroxisome via the

chaperone PEX19. However, using proteoliposomes reconstituted with PMP34, we were unable to

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detect any inhibition of cofactor exchange by TMI‐1 suggesting that this compound is not an inhibitor

of the transporter function of PMP34 9. We found that the targeting of PMP34 with TMI‐1 modifies

the peroxisome protein composition. We described a marked elevation of PMP70 protein level in

peroxisomes during TMI‐1 treatment, without any significant change in their size and number, in

accordance with previous data analysing PMP70 overexpression 17. Interestingly, this elevation takes

place after 72h treatment just before cells engaged to death. As seen in Figure 5, TMI‐1 modifies

PMP34 / PEX19 interaction and indirectly impacts PMP70 / PEX19 interaction leading to increase

PEX19‐mediated targeting of PMP70 to peroxisome 18. PMP70 overexpression leads to increase β‐

oxidation of fatty acids by peroxisome that may account for cell death 17. Overexpression of PMP70

in our model of cancer cells would strengthen this hypothesis. It is noteworthy that all the active

compounds presented herein were found highly selective for tumor cells. Recently, it has been

shown that disruption of peroxisome function alters the viability of tumor cells, but not that of

normal cells 19. Cancer cells have high avidity for lipids mainly used for biosynthesis of structural

component of the cells, for signal transduction and also for production of energy. Increase

degradation of fatty acids may lead to cancer cell death. This is the first description of an anti‐cancer

drug that affects peroxisome biology through PMP34 targeting, opening new perspectives for

thiomorpholine hydroxamate compounds and for the development of new drugs affecting

peroxisome metabolic functions.

‐‐‐‐‐‐

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EXPERIMENTAL SECTION

General Methods. All solvents were purified according to reported procedures, and the reagents

commercially available were used without further purification. TMI‐1 was provided by the Wyeth

company. Separation through column chromatography was performed using SDS silica gel (70‐230

mesh). 1H and nd 13C NMR spectra were recorded on a Bruker AC400 or AC300 spectrometer. The

usual abbreviations used for peaks attribution are, s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, m:

multiplet. Chemical shifts are given in ppm, and coupling values, J, in hertz. Reaction monitoring and

purity of compounds were assayed by using analytical Agilent Infinity HPLC (C18 column Zorbax SB

1.8 µM (2.1x50 mm), eluent A: 0.1% FA H2O, B: 0.1% FA MeCN, Time/%B 0/10, 4/90, 7/90, 9/10,

10/10); flow rate 0.3 mL/min, with PDA detector spanning from 210 nm to 310 nm. All evaluated

compounds were certified with purity of ≥ 95%, as determined by analytical HPLC‐PDA at 254 nm.

Low‐resolution mass spectra were obtained with Agilent SQ G6120B mass spectrometer in ESI+. High‐

resolution mass spectra analysis was performed at the Spectropole (Analytical Laboratory) of the Aix‐

Marseille Université (AMU, Marseille, France).

Synthesis of (3S)‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholinecarboxylic acid 1. Under argon, at 0 °C to a

suspension of D‐penicillamine (49.7 g, 0.33 mol) in 1,2‐dichloroethane (700 mL) and N,N‐

dimethylformamide (6.6 mL) was added 1,8‐diazabicyclo[5.4.0]undec‐7‐ene (74.6 mL, 1.3 equiv.)

followed by trimethylsilyl chloride (63.3 mL, 1.1 equiv.). The reaction mixture was stirred for 3 hours,

slowly allowed to warm at room temperature. To the homogeneous solution additional 1,8‐

diazabicyclo[5.4.0]undec‐7‐ene (99.6 mL, 1.7 equiv.) was added dropwise over 10 minutes. The

reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Methanol (30 mL) was added and the

resulting mixture was stirred for 30 minutes. The formed precipitate was collected by filtration and

successively washed with dichloromethane and ether to afford (3S)‐2,2‐dimethyl‐3‐

thiomorpholinecarboxylic acid 1 (51.7 g, 89%) as a white powder, mp >212° C (dec.). 1H NMR (400

MHz, D20): δ 1.43 (3H, s), 1.45 (3H,s), 2.67‐2.75 (1H, m), 3.12‐3.25 (2H, m), 3.59‐3.68 (1H, m) and 3.71

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13 (1H, s); C NMR (75 MHz, D20): δ 22.6, 23.2, 28.6, 40.4, 45.8, 69.6 and 171.6. C7H13NO2S m/z 176.01

(100%, (M+H+)).

General Procedure for the Synthesis of (3S)‐N‐hydroxy‐4‐(arylsulfonyl)‐2,2‐dimethyl‐3‐

thiomorpholine carboxamide Derivatives 2a‐2n. At reflux, to a solution of 1 (0.5 g, 2.9 mmol) in

freshly distillated dichloromethane (20 ml) was added N,O‐bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide (1.6

g, 2.1 equiv.). After addition the mixture was stirred for 2 hours at refluxed then cooled at 0 °C. N‐

Methylmorpholine (0.45 mL) and a solution of appropriate arylsulfonyl chloride (2.9 mmol, 1 equiv.)

in dichloromethane (10 mL) were successively added. The reaction mixture was allowed to warm at

room temperature whereas the stirring was maintained overnight. After cooling the resulting

solution at 0°C, dimethylformamide (90 µL) and oxalyl chloride (635 µL, 2.4 equiv.) were injected. The

reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 14 hours. A solution of

aqueous 50% hydroxylamine (4.2 mL) in a mixture of tetrahydrofurane (15 mL) and water (10 mL)

was rapidly added at 0°C to the reaction mixture which was allowed to warm at room temperature

and stirred overnight. The reaction mixture was poured into H2O (30 mL) and the organic layer was

collected and dried over Na2SO4. The solvent was distillated off under reduced pressure and the

residue was purified by column chromatography (CH2Cl2‐AcOEt 1:1) affording the corresponding (3S)‐

N‐hydroxy‐4‐(arylsulfonyl)‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2a‐n.

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐methoxyphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2a

(83%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 2H

), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 2H ), 3.94 (t, J = 9Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.90‐2.50 (m, 3H), 1.39 (s,

3H), 1.16 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO‐d6) δ 164.0, 162.3, 130.7, 128.8, 114.3, 58.6, 55.6, 41.0,

+ 28.5, 26.5, 24.0. C14H20N2O5S2 m/z 361.0886 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐(benzenesulfonyl)‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2b (78%) as white

solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.01‐7.37 (m, 5H), 4.08‐3.86 (m, 2H), 2.95‐2.56

(m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO‐d6) δ 163.9, 139.1, 132.8,

+ 129.2, 126.5, 58.7, 41.2, 30.6, 28.4, 26.5, 24.0. C13H18N2O4S2 m/z 331.0781 (100%, (M+H )).

Page 97

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐fluorophenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2c (64%)

as white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 9.65 (s, 2H), 8.00‐7.97 (m, 2H), 7.19‐7.15 (m, 3H),

4.62‐3.89 (m, 2H), 2.81‐2.67 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO‐d6) δ 165.5,

163.7, 159.6, 135.2, 130.1, 130.0, 129.7, 129.6, 116.5, 116.3, 116.2, 116.0, 64.5, 58.8, 48.6, 28.4,

+ 26.5, 24.0. C13H17FN2O4S2 m/z 349.19 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐methylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2d (82%)

as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9Hz, 2H),

7.37 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.99 (td, J = 12.6 and 2.7Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.6 and 3.5Hz, 1H),

3.04 (ddd, J = 13.7, 12.6 and 3.5Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 13.7 and 2.7Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H),

1.26 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 165.2, 144.2, 137.8, 130.4, 127.9, 60.7, 42.3, 40.3, 29.1,

+ 27.2, 25.3, 21.4. C14H20N2O4S2 m/z 345.0943 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐ethylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2e (61%)

as white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38

(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.99‐3.71 (m, 4H), 2.86‐2.66 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (s,

3H). 13C NMR (75MHz, DMSO‐d6) δ 164.1, 149.0, 136.5, 128.5, 126.7, 58.6, 41.0, 28.4, 27.9, 26.5,

+ 23.9, 14.9. C15H22N2O4S2 m/z 359.34 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(3,5‐dimethylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2f

(69%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.26 (s,

1H), 4.18 (s, 1H), 3.97 (td, J = 12.2 and 2.8Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.2, 4.3 and 2.8Hz, 1H), 3.04 (ddd, J

= 13.6, 12.2 and 4.3Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 13.6 and 2.8Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). 13C

NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 165.0, 140.3, 139.9, 124.9, 125.4, 60.8, 42.4, 40.4, 29.3, 27.2, 25.3, 21.2.

+ C15H22N2O4S2 m/z 358.1021 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐trifluoromethylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide

2g (61%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.06‐7.06 (m, 4H),

3.98‐3.78 (m, 3H), 2.99‐2.55 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO‐d6) δ 163.6,

Page 98

159.6, 142.7, 132.6, 130.3, 129.1, 128.8, 127.5, 126.4, 126.1, 124.8, 122.1, 119.9, 117.7, 65.3, 58.9,

+ 54.3, 41.5, 28.3, 26.5, 23.9. C14H17F3N2O4S2 m/z 399.12 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(2,4,6‐trimethylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2h

(42%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.22

(td, J = 13.2 and 2.3Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.68 (dt, J = 13.2 and 2.7Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.9, 13.2 and

2.7Hz, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.51 (dt, J = 13.9 and 2.3Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). 13C

NMR (75MHz, acetone‐d6) δ = 165.9, 143.5, 141.0, 132.8, 60.1, 41.9, 40.0, 29.5, 27.6, 24.8, 23.0,

+ 20.8. C16H24N2O4S2 m/z 372.1177 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐isopropylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2i

(77%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.64‐7.62 (d, 2H),

7.45‐7.43 (d, 2H), 3.97 (t, J = 6Hz, 2H), 3.74‐3.71 (m, 1H), 3.00‐2.87 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.40 (s, 3H),

1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (m, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO‐d6) δ 164.1, 153.5, 136.8, 127.2,

+ 126.8, 58.6, 41.1, 33.3, 28.4, 26.5, 24.0, 23.4, 23.3. C16H24N2O4S2 m/z 373.11 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐propylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2j (56%)

as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3Hz, 2H),

7.39 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.00 (td, J = 12.3 and 2.5Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.3 and 4.0Hz, 1H),

3.09 (ddd, J = 13.8, 12.3 and 4.0Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 13.8 and 2.5Hz, 1H), 1.67

(quint, J = 7.5Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H),. 13C NMR (75MHz, acetone‐d6)

δ 165.2, 148.7, 138.1, 129.9, 127.9, 60.7, 42.4, 40.3, 38.2, 29.5, 27.2, 25.3, 24.9, 13.9. C16H24N2O4S2

m/z 372.1177 (100%, (M+H+)).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(2,3,5,6‐tetramethylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine

carboxamide 2k (56%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),

7.27 (s, 1H), 4.22 (td, J = 13.5 and 2.6Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.63 (dt, J = 13.8 and 2.9Hz, 1H), 3.11 (ddd,

J = 13.5, 12.9 and 3.4Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.47 (dt, J = 13.7 and 2.4Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.53 (s, 3H),

1.25 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ = 166.1, 137.2, 137.1, 136.8, 59.6, 41.8, 39.9, 29.4, 27.6,

+ 24.6, 21.0, 19.0. C17H26N2O4S2 m/z 387.1412 (100%, (M+H )).

Page 99

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(2,3,4,5,6‐pentamethylphenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine

carboxamide 2l (86%) as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),

4.19 (td, J = 13.0 and 2.6Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 13.6 and 3.3Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.6,

13.0 and 3.3Hz, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.45 (dt, J = 13.6 and 2.6Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.55 (s,

3H), 1.25 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 165.9, 140.8, 138.5, 135.7, 135.4, 59.7, 42.0, 40.0,

+ 29.6, 27.6, 24.8, 19.0, 17.9, 17.1. C18H28N2O4S2 m/z 400.1490 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐dodecyl)phenylsulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2m

(43%) as light yellow viscous oil; 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 7.80 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.75 (s,

1H), 4.37 (d, J = 6Hz, 1H), 3.90‐3.51 (m, 1H), 3.12‐2.39 (m, 2H), 1.56‐0.73 (m, 35H). 13C NMR (75MHz,

DMSO‐d6) δ 165.4, 154.8, 153.6, 133.0, 128.7, 128.4, 127.8, 66.0, 61.3, 48.0, 46.2, 40.1, 39.7, 38.1,

36.6, 31.8, 29.6, 29.3, 27.5, 26.5, 22.7, 21.9, 19.3, 15.1, 14.1, 12.1. C25H42N2O4S2 m/z 499.34 (100%,

(M+H+)).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐nitrophenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2n (66%)

as white solid; 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.05 (d, J =

8.9Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.08‐4.06 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 12.8 and 3.5Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 13.7

and 2.8Hz, 1H), ), 1.56 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 164.6, 145.6, 129.3,

+ 125.2, 61.1, 42.9, 40.4, 29.3, 27.1, 25.2. C13H17N3O6S2 m/z 375.0559 (100%, (M+H )).

Synthesis of (3S)‐4‐[(4‐nitrophenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxylic acid methyl

ester 3. As previously described for the Synthesis of (3S)‐N‐hydroxy‐4‐(arylsulfonyl)‐2,2‐dimethyl‐3‐

thiomorpholine carboxamide derivatives 2a‐n, using the modified procedure below. After formation

of corresponding carbonyl chloride intermediate, the reaction mixture was cooled at 0 °C and

hydrolysed with methanol (10 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 2

hours, successively poured into H2O (50 mL) and extracted with CH2Cl2 (3x20 mL). The organic layers

were combined, washed with brine (20 mL) and dried over Na2SO4. The solvent was distillated off

under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (gradient PE‐CH2Cl2

1:1 then CH2Cl2) affording the (3S)‐4‐[(4‐nitrophenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine

Page 100

carboxylic acid methyl ester 3 (62%) as a light yellow oil. 1H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 8.49 (d, J =

9.0Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.17 (dt, J = 12.8 and 3.2Hz, 1H), 3.75 (td, J = 12.8 and

2.9Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.14 (ddd, J = 14.0, 12.8 and 3.2Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 14.0 and 2.9Hz, 1H), 1.60

(s, 3H), 1.31 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 168.8, 145.4, 129.4, 125.3, 64.1, 51.8, 42.7, 40.8,

+ 28.7, 27.5, 24.9. C14H18N2O6S2 m/z 374.0606 (100%, (M+H )).

General Procedure for the Synthesis of (3S)‐4‐[(4‐Aminophenyl)sulfonyl]2,2‐dimethyl‐3‐

thiomorpholine Derivatives 2o and 3o. A suspension of appropriate (3S)‐4‐[(4‐

nitrophenyl)sulfonyl]2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine derivative (1 mmol) and 10% palladium on

charcoal (2% w/w) in ethanol (30 mL) was stirred under hydrogen atmosphere for 30 minutes until

complete consumption of substrate monitored by TLC. The reaction mixture was filtrated through a

short pad of celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was

purified by column chromatography to afford the expected (3S)‐4‐[(4‐Aminophenyl)sulfonyl]2,2‐

dimethyl‐3‐thiomorpholine derivative.

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐aminophenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxamide 2o eluent

1 CH2CL2‐EtOH 10:1 (91%) as fine yellow needles; H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.38

(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.95 (td, J

= 12.8 and 2.3Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 12.8 and 3.5Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 13.7, 12.8 and 3.5Hz, 1H), 2.51

(dt, J = 13.7 and 2.3Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 165.5, 156.4,

+ 129.7, 129.2, 112.9, 60.7, 42.1, 40.4, 29.1, 27.2, 25.3. C13H19N3O4S2 m/z 345.0817 (100%, (M+H )).

(3S)‐N‐hydroxy‐4‐[(4‐aminophenyl)sulfonyl]‐2,2‐dimethyl‐3‐thiomorpholine carboxylic acid methyl

1 ester 3o eluent CHCL3‐EtOH 10:0.2 (86%) as light orange solid; H NMR (400 MHz, acetone‐d6) δ 8.43

(s,1H), 9.05 (s,1H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 12.6 and

3.5Hz, 1H), 3.73 (td, J = 12.6 and 2.8Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (ddd, J = 13.8, 12.6 and 3.5Hz, 1H), 2.53

(dt, J = 13.8 and 2.8Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, acetone‐d6) δ 169.1, 156.3,

129.6, 129.0, 112.7, 63.4, 51.5, 41.7, 40.4, 28.6, 27.4, 24.9. C14H20N2O4S2 m/z 344.0864 (100%,

(M+H+)).

Page 101

X‐ray analysis of 2d. A white plate monocrystal of C14H20N2O4S2, obtained by recrystallization in

acetone, with approximate dimensions 0.28x0.24x0.22 mm was mounted on a glass capillary. All the

measurements were made on a Rigaku diffractometer with MoKα radiation. Cell constants and the

orientation matrix for data collection were obtained from a least square refinement using setting

angles of 30 reflections in the range 2.36<θ<28.69°, which corresponded to an orthorhombic cell

with dimensions : a = 8.6375(2), b = 9.5411(2), c = 20.1459(4) Å. For Z = 4 and M = 344.44, ρcalcd =

1.378 g cm‐3. A total of 2347 reflections were collected at T = 298 K. The standards were measured

after every 25 reflections. Among the first 20 pairs of reflections, the signs of the corresponding

calculated differences, establishing that the molecule is described with the correct absolute

configuration.

X‐ray analysis of 2l. A white plate monocrystal of C18H28N2O4S2, obtained by recrystallization in

acetone, with approximate dimensions 0.30x0.08x0.06 mm was mounted on a glass capillary. All the

measurements were made on a Rigaku diffractometer with MoKα radiation. Cell constants and the

orientation matrix for data collection were obtained from a least square refinement using setting

angles of 30 reflections in the range 1.26<θ<28.51°, which corresponded to an orthorhombic cell

with dimensions : a = 9.3279(1), b = 23.0616(3), c = 22.6287(5) Å. For Z = 4 and M = 399.15, ρcalcd =

1.252 g cm‐3. A total of 7931 reflections were collected at T = 298 K.

Cell lines

Cell lines were obtained from different sources as previously reported 7. Cells were cultivated

according to laboratory recommendations.

Cell growth/viability measurement

To analyze the effect of different drugs, cell growth was measured using the alamarBlue staining

procedure as recommended by the manufacturer (Biosource, CA, USA). The test incorporates a

Page 102

fluorescent oxidation‐reduction indicator. Fluorescence intensity is proportional to cellular metabolic

reduction. Experiments were done by incubating 3000 cells/well in triplicate at Day 0 in 96 well

plates. AlamarBlue was measured at Day 5 by incubating 1/10 volume of alamarBlue solution for 2h

at 37°C and read at 595 nm (FLUOstar Optima, BMG Labtech).

Analysis of caspase activity

Caspase activities were determined using commercially available kits. For the measurement of

caspase‐3/7 activity, 105 cells were incubated in triplicate in 96 plates. TMI‐1 at indicated

concentrations was incubated for 24h at 37°C. Activity was determined using luminescence Caspase‐

Glo Assays (Promega) according to the manufacturer's instruction.

ADAM‐17 assay protocol

Recombinant human ADAM‐17 (R&D systems) was used at 0.1 ng/ul in Tris 25 mM pH 9.0. The

fluorigenic peptide substrate Mca‐P‐L‐A‐Q‐A‐V‐Dpa‐R‐S‐S‐R‐NH2 (R&D systems) was used at 10 µM in

the same buffer. Serial dilutions of compounds were incubated 5 min with ADAM‐17 prior incubation

with the fluorigenic substrate. Experiments were carried out in 96 wells plate (plate 3916, Costar) at

37°C in the POLARstar Omega plate reader (BMG Labtek). Excitation and emission wavelengths of

337 nm and 405 nm were used in kinetic mode for 5 minutes to monitor fluorescence.

Pull‐down experiment

2O and 3O compounds were cross‐linked via the amino functional group to NHS‐activated Sepharose

4 Fast Flow beads according to the manufacturer’s instructions (GE Healthcare). Pull‐down

experiments were performed using SUM149 cell lysates. Briefly, cells were grown to confluence and

lysed in 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10% glycerol, 1% Triton X‐

100, 0.2% NaF, 1 mM orthovanadate, containing phosphates and proteases inhibitors. Beads cross‐

linked to the compounds (20 µl) or control beads prepared in same conditions without the

Page 103

compound were added to soluble cell lysates (1 ml, 5 mg/ml) and incubated for 2 h at 4 °C. Beads

were washed in lysis buffer (50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10%

glycerol, 1% Triton X‐100). For quality control, 10% of proteins bound to beads were loaded,

separated on NuPAGE 4–12% Bis‐Tris acrylamide gels in Mops buffer according to the manufacturer’s

instructions (Invitrogen) and pull‐down proteins were visualised after silver staining. For mass

spectrometry analysis, pull‐down proteins extracts (90%) were loaded on NuPAGE 4–12% Bis‐Tris

acrylamide gels. Samples were then subjected as previously to electrophoresis during 6 min in order

to stack proteins on the top of the gel. Proteins containing bands were stained and visualised with

Thermo Scientific Imperial Blue, cut from the gel, and following DTT reduction and iodoacetamide

alkylation, digested with high sequencing grade trypsin (Promega). Extracted peptides were

concentrated before mass spectrometry analysis.

Mass spectrometry

Mass spectrometry analysis was carried out by LC−MS−MS using a LTQ‐Velos‐Orbitrap (Thermo

Electron) connected to a nanoLC Ultimate 3000 Rapid Separation Liquid chromatography system

(Dionex). A volume of 5 μl corresponding to 20% of whole sample were injected on the system. After

pre‐concentration and washing of the sample on a Dionex Acclaim PepMap 100 column (C18,

2 cm × 100 μm i.d. 100 Å pore size, 5 μm particle size), peptides were separated on a Dionex Acclaim

PepMap RSLC column (C18, 15 cm × 75 μm i.d., 100 Å, 2 µm particle size) at a flow rate of 300 nl min−1

with a two steps linear gradient (4–20% acetonitrile/H2O; 0.1% formic acid for 90 min and 20–45%

acetonitrile/H2O; 0.1% formic acid for 30 min). The separation of the peptides was monitored by a UV

detector (absorption at 214 nm). For peptides ionisation in the nanospray source, spray voltage was

set at 1.4 kV and the capillary temperature at 275 °C. All samples were measured in a data‐

dependent acquisition mode. The peptide masses were measured in a survey full scan (scan range

300–1700 m/z, with 30 K FWHM resolution at m/z = 400, target AGC value of 1 × 106 and maximum

injection time of 500 ms). In parallel to the high‐resolution full scan in the Orbitrap, the data‐

Page 104

dependent CID scans of the 10 most intense precursor ions were fragmented and measured in the

linear ion trap (normalised collision energy of 35%, activation time of 10 ms, target AGC value of 104,

maximum injection time 100 ms, isolation window 2 Da). Parent masses obtained in orbitrap analyser

were automatically calibrated on the 445.120025 ion used as lock mass. The fragment ion masses

were measured in the linear ion trap to have a maximum sensitivity and the maximum amount of

MS/MS data. Charge state screening was enabled to include precursors with 2 charge states and

superior. Dynamic exclusion was implemented with a repeat count of one and exclusion duration of

30 s. Each sample was analysed in triplicate on the mass spectrometer. Each run was preceded by a

blank MS run in order to monitor system background.

Proteomic analysis

Raw files generated from mass spectrometry analysis were processed using the free suite MaxQuant

version 1.6.1.0.. To go further in the analysis, relative intensity‐based label‐free quantification was

processed. The relative intensities based on label‐free quantification (LFQ) were calculated using the

MaxLFQ algorithm. The 48 LC‐MS raw acquisitions were processed by the Andromeda search engine

integrated into MaxQuant 20. The identification of the precursor ions present in the mass spectra was

performed by comparison with the human protein database extracted from Uniprot on the 10 of

January, 2018 and containing 20,244 entries. This database was supplemented with a set protein that

are commonly found as contaminants. The following parameters were used for this search: (i) trypsin

cleavage authorization before prolines; (ii) authorization of two failed cleavages; (iii) fixed

modification of cysteines by carbamidomethylation (+57.02146 Da) and variable modification of

methionines by oxidation (+15.99491) and N‐terminal proteins by acetylation (+42.0116); (iv)

authorization of 5 modifications per peptide; and (v) minimum peptides length of 7 amino acids and

a maximum mass of 4600 Da.

Spectra alignment was performed in two dimensions; the elution time of the precursor ions (min)

and the mass range (m/z). The "Match between runs" option has been enabled to allow the transfer

Page 105

of identifications between LC‐MS/MS based on the mass and the retention time using the default

settings. The false positive rate on identification was set at 1%. The statistical analysis was carried out

with the Perseus program (version 1.5.6.0) of the MaxQuant environment. The iBAQ (Intensity Based

Absolute Quantification) and the Label free quantification intensity (LFQ) were transformed by a base

logarithm 2 to obtain a normal distribution (Figure S2). iBAQ intensities are roughly proportional to

the molar quantities of the proteins. The differential proteomics analysis was carried out on

identified proteins after removal of proteins only identified with modified peptides, peptides shared

with other proteins, proteins from contaminant database and proteins which are only represented in

2 replicates of 6 of the same condition. In addition, proteins detected in control beads were removed

from the quantification and LFQ intensities were normalized by subtracting the median of all

remaining values for each LC‐MS/MS. Differential protein expressions were evidenced by the

application of a student t‐test performed by controlling the false positive rate at 1% using 250

permutations. The mass spectrometry proteomics data, including search result, have been deposited

to the ProteomeXchange Consortium (www.proteomexchange.org) via the PRIDE partner repository

with datasets identifiers PXD011705 21.

Cellular Thermal Shift Assay (CETSA) and isothermal dose‐response fingerprint (ITDRF)

For the cell lysate ITDRF experiment, cells were lyzed in ice‐cold lysis buffer containing 150 mM NaCl,

50mM Tris, ph 8.0, 1% NP40. “Complete” Protease Inhibitor Cocktail was added to cold lysis buffer as

recommended by the manufacturer (ThermoScientific). Cell lysate were diluted with lysing buffer to

appropriate volume and incubated with TMI‐1 or Doxorubicin (as control) at concentration ranging

from 0 to 150µM for 30min at 4°C. After incubation, lysates were divided in aliquots (50µL) and

individually heated at 45°C for 3min. (TProfessional TRIOThermocycler ®, Biometra) followed by

cooling for 3 minutes at room temperature. The heated lysates were centrifuged at 20000 x g for 30

minutes at 4°C in order to separate the soluble fractions from precipitates. The supernatants were

Page 106

transferred to new microtubes and analyzed by sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel

electrophoresis (SDS‐PAGE) followed by western blot analysis.

For CETSA experiment, cell lysates were diluted with lysing buffer to appropriate volume and

incubated with 25µM TMI‐1 or Doxorubicin (as control) for 30min at 4°C. After incubation, lysates

were divided in aliquots (50µL) and individually heated at appropriate temperatures from 25°C to

57°C for 3min. (TProfessional TRIOThermocycler ®, Biometra) followed by cooling for 3 minutes at

room temperature. The heated lysates were centrifuged at 20000 x g for 30 minutes at 4°C in order

to separate the soluble fractions from precipitates. The supernatants were transferred to new

microtubes and analyzed by sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS‐PAGE)

followed by western blot analysis.

Co‐immunoprecipitation experiments

293T cells were treated with TMI‐1 (10µM) for 0h, 6h, 24h, 48h, 72h and 96h in optiMEM medium.

Cells were washed in PBS and lyzed in NP40 lysis buffer with “Complete” Protease Inhibitor Cocktail

at 4°C. Cell lysates were centrifuged at 13000 x g for 30 minutes at 4°C to separate soluble fraction

from precipitate. Supernatant were incubated with PEX19 antibody at 4°C overnight. 40µL of protein

G coupled beads were added to cell lysates. After an incubation of 2 hours, beads were washed in

lysis buffer and captured proteins were analyzed by SDS‐PAGE 12% polyacrylamide gel. Membranes

were blocked in PBS supplemented with 5% BSA for 1 h and then incubated with anti‐M2‐flag

antibody (1µg/ml). After washing, membranes were incubated with the secondary antibody

conjugated with horseradish peroxidase (Pierce). The signal was detected using the ECL system (GE

Healthcare Life Sciences).

Western blot analysis

Cell lysates (20µg) were separated using SDS‐PAGE 12% and transferred onto Hybond™‐C membrane

(GE Healthcare Life Sciences). Membranes were blocked in PBS supplemented with 5% BSA for 1 h

Page 107

and then incubated with indicated antibodies. After washing, membranes were incubated with the

secondary antibody conjugated with horseradish peroxidase (Pierce). The signal was detected using

the ECL system (GE Healthcare Life Sciences).

Transfection

SLC25A17 plasmids (RC203284, origene) were transfected into SUM149 cells via the Nucleofector

technology, as recommended by the manufacturer (Amaxa GmbH). Briefly, 106 cells were

resuspended in 100 µL Cell Line Nucleofector Solution V and nucleofected with 4 µg of each vector

using program V‐001 (Amaxa GmbH). Following nucleofection, the cells were immediately mixed with

500 µL of prewarmed F‐12 Hams cell culture medium and transferred into 6‐well plates containing

1.5 mL F‐12 Hams medium per well. Cells were incubated at 37°C for 24 h before treatment.

SLC25A17 plasmids (RC203284, origene) were transfected into 293T cells via FuGENE®6 Transfection

Reagent as recommended by the manufacturer (Promega). Briefly, cells were pre‐plated in cell

culture dishes. For each dish, a 3:1 FuGENE®6 Transfection Reagent:DNA ratio was mixed in optiMEM

medium. Mixtures were added to each dish containing cells in growth medium. Cells were assayed 48

hours after transfection.

RNA interference

PMP34 siRNA was purchased from Ambion. The sequences of siRNA targeting human SLC25A17 are

as follows: sense: 5’‐ CAGCUAGACUUCGACUUCAtt‐3’; antisense: 5’‐UGAAGUCGAAGUCUAGCUGta‐3’.

Cells were transfected using lipofectamine RNAiMax reagent, as recommended by the manufacturer

(Thermofischer Scientific). Briefly, siRNA (50nM) was mixed with lipofectamine RNAiMAX reagent

and optiMEM medium for 20min in 96‐wells plate. Cells diluted in growth medium without

antibiotics were added in each well and incubated for 48h before assays.

Page 108

Statistical analysis

Data are presented as mean + s.e.m. and were calculated by Mann‐Whitney test using GraphPad

Prism software. A p‐value <0.05 was considered statistically significant. Data are representative of at

least three experiments.

‐‐‐‐‐

Page 109

Funding

This work has been supported by Inserm, Inserm‐transfert, the Ligue Nationale Contre le Cancer

(label D.B.).

Acknowledgments

We thank Patrice Dubreuil (CRCM, Marseille, France) for helpful discussions. The proteomic analyses

were done using the mass spectrometry facility of Marseille Proteomics (http://map.univmed.fr/)

supported by IBISA (Infrastructures Biologie Santé et Agronomie), the plateforme technologique Aix‐

Marseille, the Cancéropôle PACA, the Provence‐Alpes‐Côte d'Azur Region, the Institut Paoli‐

Calmettes and the Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille.

Disclosure

The authors have declared no conflicts of interest.

Author ORCIDs

Marc Lopez, http://orcid.org/0000‐0002‐6573‐633X

Page 110

References

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Page 112

Supplementary Figure 1:

Page 113

A: Correlation between LogD values of thiomorpholine hydroxamate compounds 2a‐m and cell

growth inhibition on SUM149 cells. B: Hierarchical clustering of 23 tumor cell lines and compounds

2a‐m based on cytotoxicity. Each row represents a compound and each column represents a cell line.

Green color: cytotoxic, red color: not cytotoxic. C: Annexin V staining of SUM149 cells treated with

indicated concentrations of compounds 2b, 2f, 2k, 2l in the absence or presence of the pan‐caspase

inhibitor Z‐VAD. D: Absence of correlation between ADAM‐17 enzymatic inhibition and cell growth

inhibition by thiomorpholine hydroxamate compounds 2a‐m.

Page 114

Supplementary Figure 2:

Subcellular localisation of compound 2p in SUM149 cells. Cells were treated for 6h with 10 µM of 2p.

Cells were analysed by fluorescence microscopy (x400).

Page 115

Scheme Legends

Scheme 1.

Scheme 2.

R

O O H OOOS NH N HO N HO 2 i)HO ii), iii), iv) N H SH S S 1 2a-m

areagents and conditions : i) 1,2‐dichloroethane, DBU, TMSCl, DMF, rt, 24h; ii) BSTFA, NMM, DCM,

reflux‐rt, 24h; iii) (COCl)2, DMF, 0‐20 °C, 24h; iv) NH2OHaq., THF, 0‐rt, 24h.

Page 116

Table 1.

Cytotoxicity IC50 (µM) Compound Substituent R Inhibition IC50 (µM) Log D SUM149 HME‐1 ADAM‐17 2a 4‐MeO 8 (ND) >20 (‐) 0.018 1.113 2b H 40 (‐) >20 (‐) >20 1.164 2c 4‐F >80 (‐) >20 (‐) 0.2 1.322 2d 4‐Me 8 (ND) >20 (‐) 0.6 1.487 2e 4‐Et 2.6 (+) >20 (‐) 0.08 1.993 2f 3,5‐diMe 2.2 (+) >20 (‐) 16 2.048 2g 4‐CF3 4 (+) >20 (‐) 7 2.176 2h 2,4,6‐triMe 4 (+) >20 (‐) 8 2.205 2i 4‐iPr 5 (+) >20 (‐) 0.8 2.348 2j 4‐Pr 3 (+) >20 (‐) 0.08 2.426 2k 2,3,5,6‐tetraMe 1 (+) >20 (‐) 4 2.574 2l 2,3,4,5,6‐pentaMe 1 (+) >20 (‐) 0.9 2.903 2m 4‐Dodecyl 1(+) >20 (‐) 1 6.443 TMI‐1 ‐ 1(+) >20 (‐) 1 2.074 Docetaxel ‐ 10c 10c ‐ ‐ a b LogD value was estimated using Marvin software. IC50 (half maximal effective concentration) refers to the concentration of a drug inducing a response halfway between the baseline and maximum after a specified exposure time. (+): Caspase‐3/7 activity level increases (from 2 to 10 fold from control). (‐): Caspase‐3/7 activity level is invariant. c Docetaxel concentration is in nM.

______

Table Legend

Table S1: List of captured proteins identified and their quantification using a label‐free approach.

Page 117

Unique + Proteins Unique LFQ LFQ LFQ LFQ LFQ LFQ Razor + Sequence razor detected in Unique sequence Mol. weight MS/MS Majority iBAQ 59_a iBAQ 59_b iBAQ 59_c iBAQ 60_a iBAQ 60_b iBAQ 60_c intensity intensity intensity intensity intensity intensity Peptides unique coverage sequence Q‐value Score Protein names Gene names control peptides coverage [kDa] count protein IDs 59_a 59_b 59_c 60_a 60_b 60_c peptides [%] coverage Beads [%] [%] 26.29964 26.38772 26.16997 21.52912 21.10885 21.30691 30.2535 30.33031 30.30878 25.42021 25.40406 25.47692 yes 18 18 16 70 70 59.6 30.375 0 323.31 380 P16152 Carbonyl reductase [NADPH] 1 CBR1 25.24264 25.12928 25.1055 16.6792 17.12172 16.80322 27.82031 28.04531 28.0296 19.46834 19.99976 19.6308 yes 4 4 4 27.2 27.2 27.2 18.828 0 13.354 51 P30536 Translocator protein TSPO 24.85757 24.89041 24.81909 25.34773 25.37451 25.29964 29.08385 28.97596 29.05051 29.54444 29.57723 29.51089 yes 21 21 11 58.2 58.2 33.1 50.14 0 123.6 337 P68104 Elongation factor 1‐alpha 1;Putative elo EEF1A1;EEF1A1P 24.37119 24.40406 24.64856 17.87969 18.7923 18.88733 27.73892 27.86231 27.86231 22.08489 22.25012 22.25592 yes 13 13 13 44.5 44.5 44.5 27.978 0 107.46 112 P57088 Transmembrane protein 33 TMEM33 24.40406 24.43619 24.38443 21.57736 21.67573 21.80069 28.63547 28.70965 28.68646 25.93607 25.97378 25.96279 yes 15 15 6 41.3 41.3 19.5 32.852 0 77.696 140 P05141 ADP/ATP translocase 2;ADP/ATP translo SLC25A5 24.51051 24.21697 24.38443 20.58774 20.4803 20.54 25.56964 25.24627 25.36453 22.01713 21.50237 21.54633 yes 2 2 2 33.9 33.9 33.9 6.6767 0 11.58 19 P62273 40S ribosomal protein S29 RPS29 24.09346 24.24627 24.03591 24.10949 24.17188 24.16423 28.39917 28.50522 28.42742 28.45513 28.46684 28.42342 yes 23 23 0 59.9 59.9 0 50.151 0 323.31 288 P68363 Tubulin alpha‐1B chain TUBA1B 23.88577 23.89504 23.83846 19.77804 19.41652 19.61038 24.89041 24.94503 24.92705 20.62819 20.35552 20.49902 yes 1 1 1 4.4 4.4 4.4 24.817 0 16.483 15 P00846 ATP synthase subunit a MT‐ATP6 23.93157 23.33756 23.91342 19.12439 19.01154 19.00058 26.60399 26.53594 26.61807 22.32693 22.16922 22.13207 yes 4 4 4 21.7 21.7 21.7 17.102 0 23.502 36 O14684 Prostaglandin E synthase PTGES 23.59833 23.56384 23.66492 24.99766 24.84805 24.81421 27.87994 27.87408 27.85638 29.03223 28.93719 28.87994 yes 19 19 1 69.1 69.1 4.5 41.792 0 209 322 P63261 Actin, cytoplasmic 2;Actin, cytoplasmic ACTG1 23.60964 23.58692 23.51653 23.94949 23.79947 23.85757 27.63201 27.73247 27.67303 27.83846 27.79576 27.79576 yes 25 25 1 66.7 66.7 2.7 49.83 0 323.31 424 P68371 Tubulin beta‐4B chain TUBB4B 23.33756 23.391 23.35111 18.80631 18.67328 19.00569 25.09748 25.33415 25.28207 21.20902 21.228 21.42701 4 4 4 41.5 41.5 41.5 10.918 0 13.551 27 P56134 ATP synthase subunit f, mitochondrial ATP5J2 23.42982 23.24569 23.23229 21.6765 21.6805 21.80609 25.68378 25.56092 25.53445 24.01903 23.94949 23.90426 yes 6 6 6 30.3 30.3 30.3 17.598 0 91.982 77 P10620 Microsomal glutathione S‐transferase 1 MGST1 23.26785 23.32389 23.29614 19.15121 19.24312 19.34339 26.83846 27.07112 27.01903 23.08787 23.35111 23.26785 yes 13 13 13 36.4 36.4 36.4 36.034 0 44.569 112 Q9NZ01 Very‐long‐chain enoyl‐CoA reductase TECR 23.28207 23.24853 23.17878 24.391 24.46762 24.38443 27.24445 27.29789 27.29789 28.05051 28.23991 28.17474 yes 14 14 14 51.3 51.3 51.3 36.053 0 164.39 199 P04406 Glyceraldehyde‐3‐phosphate dehydrogen GAPDH 23.24603 23.15049 23.15979 24.35111 24.07725 24.14102 26.58978 26.58978 26.58978 27.38278 27.34096 27.38278 yes 6 6 6 28.9 28.9 28.9 19.909 0 34.7 112 P02489 Alpha‐crystallin A chain;Alpha‐crystallin CRYAA 22.90868 22.8698 23.09558 20.20824 20.30073 20.32981 26.4346 26.12731 26.20769 23.83846 23.94056 23.81909 yes 10 10 10 41.7 41.7 41.7 22.876 0 94.981 63 P46782 40S ribosomal protein S5;40S ribosomal RPS5 22.95419 22.94471 22.81464 NaN NaN NaN 26.82639 26.69975 26.71293 NaN NaN NaN 15 15 15 61.4 61.4 61.4 28.431 0 112.31 77 O96011 Peroxisomal membrane protein 11B PEX11B 22.89739 22.86058 22.84399 19.55009 19.74903 19.43653 26.41377 26.4008 26.40568 23.45513 23.55215 23.33756 yes 11 11 11 66.7 66.7 66.7 23.277 0 78.19 92 P48047 ATP synthase subunit O, mitochondrial ATP5O 22.83919 22.76357 22.68361 19.12321 19.12167 19.35898 26.68646 26.64581 26.58978 23.50446 23.46762 23.58692 yes 16 16 16 54.5 54.5 54.5 34.324 0 162.68 114 Q53GQ0 Very‐long‐chain 3‐oxoacyl‐CoA reductas HSD17B12 22.75146 22.73434 22.71077 16.2064 16.03489 16.41133 25.4008 25.44253 25.44253 19.47146 19.29717 19.69624 yes 4 4 4 17.2 17.2 17.2 32.662 0 110.29 54 Q9BW60 Elongation of very long chain fatty acid ELOVL1 22.68772 22.67332 22.6865 18.54189 18.41059 18.58743 25.22803 25.34435 25.36453 21.11515 20.96916 21.01114 3 3 3 16.5 16.5 16.5 26.352 0 46.529 33 Q15125 3‐beta‐hydroxysteroid‐Delta(8),Delta(7) EBP 22.6291 22.59106 22.6778 21.29782 21.1928 21.34668 25.7415 25.78457 25.84086 24.1795 24.46139 24.41054 yes 12 12 12 59.2 59.2 59.2 17.718 0 44.339 83 P62269 40S ribosomal protein S18 RPS18 22.64317 22.60284 22.59644 23.35111 23.29614 23.36453 26.48616 26.50749 26.509 27.08132 27.10149 27.04009 yes 15 15 12 65.8 65.8 56.3 22.11 0 75.409 157 Q06830 Peroxiredoxin‐1 PRDX1 22.63443 22.55269 22.48217 22.92503 22.82507 22.77048 27.63893 27.58262 27.5969 27.78332 27.64581 27.63893 yes 32 32 24 52.6 52.6 40.7 70.897 0 255.59 382 P11142 Heat shock cognate 71 kDa protein HSPA8 22.58962 22.45159 22.53566 19.42661 19.45912 19.5925 27.45513 27.38278 27.47073 24.84805 24.60964 24.60964 yes 24 24 24 52.1 52.1 52.1 72.691 0 259.02 200 P31040 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] SDHA 22.50756 22.44175 22.48724 22.74419 22.63041 22.59523 27.01903 27.10149 27.10149 27.09144 27.09144 27.09144 yes 23 23 23 56.1 56.1 56.1 50.118 0 172.17 231 P26641 Elongation factor 1‐gamma EEF1G 22.47167 22.46954 22.45669 23.5285 23.417 23.45513 27.58262 27.53148 27.54628 28.34096 28.33671 28.33245 yes 42 42 21 53 53 30.2 83.263 0 323.31 471 P08238 Heat shock protein HSP 90‐beta HSP90AB1 22.30858 22.26081 22.32869 NaN 16.89818 18.7545 24.86703 24.78457 24.89041 NaN 19.70742 21.46329 4 4 4 27 27 27 21.198 0 19.456 24 Q6UW68 Transmembrane protein 205 TMEM205 22.33085 22.25381 22.18909 18.61144 18.52141 18.00558 26.65949 26.63201 26.58978 22.48903 22.55462 22.42465 yes 15 8 5 53.4 34.6 17.1 33.064 0 49.209 72 P12235 ADP/ATP translocase 1 SLC25A4 22.26388 22.22712 22.2401 16.65355 16.44267 16.50848 24.50446 24.90426 25.19084 17.30599 17.43258 17.59332 4 4 4 45.1 45.1 45.1 9.9062 0 37.905 20 O14949 Cytochrome b‐c1 complex subunit 8 UQCRQ 22.13192 22.30742 22.19946 20.96776 20.86718 20.73843 25.81909 25.89735 25.83846 24.73376 24.65403 24.63755 yes 10 10 10 45.1 45.1 45.1 32.854 0 105.78 82 P08865 40S ribosomal protein SA RPSA 22.16622 22.12921 22.08151 22.27105 21.97872 22.06204 25.02749 24.89041 24.94949 24.77957 24.56384 24.48001 yes 6 6 6 42.9 42.9 42.9 11.737 0 25.789 57 P10599 Thioredoxin TXN 22.09168 22.0652 22.11886 19.33943 19.8621 19.71564 23.0979 23.1483 23.20838 20.11896 20.87815 20.30497 2 2 2 16.7 16.7 16.7 11.805 0.0027454 1.7179 9 Q9Y6A9 Signal peptidase complex subunit 1 SPCS1 21.99755 21.96719 21.96152 17.41221 16.69071 16.56033 24.92252 24.96279 24.95394 19.1331 18.50587 18.37029 5 5 5 28.1 28.1 28.1 22.958 0 61.681 35 O15258 Protein RER1 RER1 21.79066 22.01148 22.07163 21.99428 21.86246 21.84426 26.75175 26.77706 26.81421 26.76446 26.67303 26.60399 yes 30 29 29 46.8 46.8 46.8 72.332 0 323.31 288 P11021 78 kDa glucose‐regulated protein HSPA5 21.96229 22.00141 21.87042 23.55215 23.42982 23.51653 26.36286 26.46762 26.38113 27.81421 27.78332 27.72598 yes 23 23 21 64.3 64.3 55.1 47.168 0 287.28 197 P06733 Alpha‐enolase ENO1 21.92488 21.91576 21.96427 17.58681 17.39699 17.64386 25.75685 25.85519 25.84566 21.86642 21.65657 21.94671 11 11 11 48.5 48.5 48.5 28.17 0 65.755 55 P30042 ES1 protein homolog, mitochondrial C21orf33 21.97795 21.81617 21.77688 21.08343 21.00237 18.22402 23.26785 23.10321 23.16205 22.27662 22.11867 22.04916 yes 2 2 2 30.4 30.4 30.4 7.8409 0 22.661 12 P62857 40S ribosomal protein S28 RPS28 21.76705 21.88677 21.707 22.37904 22.43191 22.24774 26.00838 26.20023 26.18518 26.29263 26.38278 26.25169 yes 24 6 5 62.8 19.6 16.2 49.67 0 159.26 85 P07437 Tubulin beta chain TUBB 21.87613 21.74271 21.69506 17.44847 16.91111 17.00558 23.58692 23.28207 23.20256 19.63501 19.1866 19.2307 yes 2 2 2 27.6 27.6 27.6 6.4575 0 125.02 16 Q96IX5 Up‐regulated during skeletal muscle gro USMG5 21.67762 21.80479 21.6765 21.4491 21.56672 21.59628 24.08537 24.1795 24.04427 23.59833 23.81909 23.75939 yes 4 4 4 28.6 28.6 28.6 13.373 0 13.425 46 P60866 40S ribosomal protein S20 RPS20 21.63059 21.75564 21.75001 NaN NaN NaN 24.01903 24.11744 24.11744 NaN NaN NaN 5 5 5 39.4 39.4 39.4 10.89 0 43.121 24 Q69YL0 Uncharacterized protein NCBP2‐AS2 NCBP2‐AS2 21.71083 21.74308 21.64729 19.96508 20.05351 20.09905 25.74407 25.86231 25.73892 24.16423 24.17188 24.09346 yes 10 10 10 30.1 30.1 30.1 40.094 0 63.725 52 Q00325 Phosphate carrier protein, mitochondria SLC25A3 21.78081 21.57861 21.61099 NaN NaN NaN 23.20177 23.32389 23.33756 NaN NaN NaN 4 4 4 52.9 52.9 52.9 7.9916 0 7.3021 39 P03928 ATP synthase protein 8 MT‐ATP8 21.61401 21.69294 21.63755 23.24968 22.93207 23.15304 26.69975 26.72598 26.76446 28.04531 27.89735 27.92025 yes 33 33 33 71.6 71.6 71.6 57.936 0 323.31 279 P14618 Pyruvate kinase PKM PKM 21.62359 21.67254 21.58302 NaN NaN NaN 24.45513 24.6971 24.57542 NaN NaN NaN 6 6 6 57.5 57.5 57.5 14.279 0 13.281 34 O95563 Mitochondrial pyruvate carrier 2 MPC2 21.69799 21.62614 21.54882 21.97991 21.85106 21.90602 24.91342 24.82396 24.8811 24.94503 24.93607 24.93607 yes 10 10 10 55.3 55.3 55.3 24.205 0 126.45 100 P62241 40S ribosomal protein S8 RPS8 21.53915 21.66319 21.64931 20.44233 20.556 20.58903 24.98033 25.04843 24.98468 23.59833 23.76951 23.73892 yes 9 9 9 42.8 42.8 42.8 16.06 0 27.587 68 P39019 40S ribosomal protein S19 RPS19 21.61095 21.66713 21.54538 21.63107 21.43822 21.5253 26.58978 26.65949 26.57542 26.35783 26.31527 26.31008 yes 24 24 24 47.7 47.7 47.7 59.75 0 276.71 215 P25705 ATP synthase subunit alpha, mitochond ATP5A1 21.63374 21.55154 21.49829 NaN NaN NaN 24.10149 24.1946 24.14102 NaN NaN NaN 5 5 2 38.6 38.6 17 17.371 0 24.698 18 Q9P0S3 ORM1‐like protein 1 ORMDL1 21.5574 21.5522 21.56783 19.68101 19.64401 19.65728 25.71293 25.75939 25.79452 23.72858 23.92252 23.74919 yes 11 11 11 23.4 23.4 23.4 49.469 0 44.159 76 O15427 Monocarboxylate transporter 4 SLC16A3 21.49809 21.60404 21.48959 19.07243 19.09313 19.14761 25.88344 25.97158 25.91798 24.42342 24.06085 24.1332 yes 17 17 17 36.9 36.9 36.9 69.283 0 168.2 90 P04844 Dolichyl‐diphosphooligosaccharide‐‐pro RPN2 21.66293 21.47407 21.42777 NaN 14.77813 NaN 25.05672 25.01052 25.01903 NaN 18.17099 NaN 6 6 6 25.5 25.5 25.5 28.8 0 41.564 21 Q9BUN8 Derlin‐1 DERL1 21.59263 21.56932 21.36014 22.66288 22.43619 22.55136 24.97596 25.07316 25.06497 25.81176 25.81176 25.79452 yes 9 9 9 42.9 42.9 42.9 20.159 0 24.489 107 P02511 Alpha‐crystallin B chain CRYAB 21.56402 21.39723 21.49155 22.43969 22.28585 22.3869 23.60964 23.63201 23.64306 24.48616 24.417 24.51653 yes 2 2 2 17.4 17.4 17.4 12.476 0 24.418 38 P14174 Macrophage migration inhibitory factor MIF 21.43273 21.55286 21.42101 20.76174 20.82555 20.64729 24.44884 24.42342 24.45513 23.29614 23.54038 23.57542 yes 6 6 6 38.2 38.2 38.2 18.898 0 37.741 46 P46783 40S ribosomal protein S10;Putative 40S RPS10;RPS10P5 21.4313 21.48763 21.43227 21.06612 21.08583 21.15054 24.05258 24.08537 24.06085 23.59833 23.60964 23.57542 yes 4 4 4 70.4 70.4 70.4 11.139 0 27.168 46 P04080 Cystatin‐B CSTB 21.39263 21.40676 21.42568 22.54903 22.49197 22.44574 25.97815 26.00838 26.04427 26.85043 26.87408 26.85043 yes 24 24 24 67 67 67 38.604 0 290.15 215 P07355 Annexin A2;Putative annexin A2‐like pro ANXA2;ANXA2P 21.40187 21.35364 21.42085 21.46727 21.4315 21.29704 24.82396 24.78955 24.79452 24.59833 24.48616 24.51051 yes 11 11 11 69.7 69.7 69.7 18.012 0 50.093 67 P62937 Peptidyl‐prolyl cis‐trans isomerase A;Pep PPIA 21.37055 21.31562 21.40619 19.44168 19.28096 19.568 25.2021 25.1795 25.20955 23.16687 23.1286 23.36453 yes 8 8 8 22.7 22.7 22.7 34.412 0 56.039 57 Q9HA64 Ketosamine‐3‐kinase FN3KRP 21.35869 21.27719 21.43115 21.2387 21.29838 21.21383 25.64856 25.62366 25.61526 25.417 25.43301 25.38772 yes 17 17 17 61.7 61.7 61.7 26.688 0 98.677 139 P23396 40S ribosomal protein S3 RPS3 21.31639 21.37962 21.27957 22.97051 22.88494 22.8903 24.65949 24.57542 24.62645 25.93832 25.80193 25.89735 yes 10 10 10 87.9 87.9 87.9 15.054 0 115.82 70 P07737 Profilin‐1 PFN1 21.31186 21.26299 21.39158 17.54389 17.4942 17.60935 24.08537 24.1488 24.21697 20.55871 20.5827 20.74936 yes 4 4 4 32.9 32.9 32.9 16.516 0 54.167 26 O14880 Microsomal glutathione S‐transferase 3 MGST3 21.24156 21.38485 21.32466 21.37103 21.21537 21.49008 23.89504 24.07725 23.87643 23.84805 23.81909 23.83846 6 6 6 50.6 50.6 50.6 17.965 0 69.043 28 P62979 Ubiquitin‐40S ribosomal protein S27a;URPS27A;UBA52;UBB 21.29944 21.28489 21.20955 22.05914 21.96533 21.99621 28.39917 28.36202 28.35783 28.98685 28.87701 28.85043 yes 112 112 102 58.1 58.1 55.1 280.74 0 323.31 967 P21333 Filamin‐A FLNA 21.22735 21.30786 21.25107 21.41885 21.30614 21.24551 25.91342 26.14492 26.0874 25.97378 25.94503 25.90426 yes 19 19 19 58.6 58.6 58.6 56.559 0 208.01 215 P06576 ATP synthase subunit beta, mitochondr ATP5B 21.25119 21.28031 21.18834 21.36319 21.29429 21.36842 23.23726 23.03433 23.12465 23.19286 23.37782 23.32389 yes 5 5 5 38.4 38.4 38.4 16.273 0 10.394 28 P62263 40S ribosomal protein S14 RPS14 21.25563 21.17931 21.18888 21.35035 21.26419 21.55689 24.69179 24.71293 24.71293 24.6971 24.65403 24.74919 yes 8 8 8 45.9 45.9 45.9 16.445 0 16.877 53 P62249 40S ribosomal protein S16 RPS16 21.28591 21.14121 21.12433 15.8695 15.45137 15.49301 24.22435 24.14102 24.1332 17.91823 17.67135 17.66477 3 3 3 10.4 10.4 10.4 35.293 0 11.134 13 Q9NYP7 Elongation of very long chain fatty acid ELOVL5 21.13934 21.17518 21.12193 20.0212 19.97994 19.9876 25.12139 25.18707 25.10949 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aci RPLP0;RPLP0P6 20.88301 20.64957 21.09726 NaN NaN NaN 23.45513 23.46762 23.64306 NaN NaN NaN 3 3 3 34.6 34.6 34.6 9.3697 0 5.1373 7 O00483 Cytochrome c oxidase subunit NDUFA4 NDUFA4 20.9058 20.7917 20.84007 20.98252 20.96056 21.01828 23.64306 23.58692 23.68646 23.73892 23.71816 23.75939 yes 4 4 4 27.7 27.7 27.7 16.561 0 26.777 36 P46776 60S ribosomal protein L27a RPL27A 20.91911 20.80735 20.80515 21.45237 21.23742 21.28805 25.47073 25.42662 25.4073 25.67034 25.62087 25.60682 yes 17 17 17 42.5 42.5 42.5 50.976 0 196.63 135 P61978 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPK 20.82112 20.76288 20.91123 20.68825 20.57635 20.62756 24.37119 24.35783 24.34435 24.22435 24.01903 24.26069 yes 8 8 8 33.3 33.3 33.3 32.575 0 50.128 36 P06748 Nucleophosmin NPM1 20.83623 20.81683 20.72376 NaN NaN NaN 24.56384 24.54038 24.45513 NaN NaN NaN 10 10 10 33.9 33.9 33.9 34.566 0 65.072 49 O43808 Peroxisomal membrane protein PMP34 SLC25A17 20.75165 20.90286 20.66562 20.63733 20.41183 20.37422 24.62645 24.72338 24.66492 24.49228 24.48616 24.41054 yes 12 12 12 52.3 52.3 52.3 30.772 0 119.18 77 P21796 Voltage‐dependent anion‐selective cha VDAC1 20.71163 20.72376 20.76191 20.51499 20.49473 20.57256 23.73892 23.84805 23.93157 23.63201 23.73892 23.76951 yes 5 5 5 27.8 27.8 27.8 17.222 0 17.506 34 P62277 40S ribosomal protein S13 RPS13 20.72017 20.71808 20.7514 18.39937 18.52745 18.6015 24.77957 24.72338 24.94949 22.59097 22.80365 22.68998 yes 9 9 9 34.8 34.8 34.8 35.422 0 33.466 50 P08574 Cytochrome c1, heme protein, mitochon CYC1 20.68475 20.69192 20.76474 21.06599 21.06553 21.07483 25.19835 25.23169 25.23535 25.391 25.40406 25.36119 yes 16 16 16 52 52 52 43.786 0 211.86 119 Q9UQ80 Proliferation‐associated protein 2G4 PA2G4 20.73777 20.70599 20.66674 NaN NaN NaN 22.87283 22.76703 22.60096 NaN NaN NaN 2 2 2 9.9 9.9 9.9 23.362 0 3.324 9 Q15041 ADP‐ribosylation factor‐like protein 6‐in ARL6IP1 20.73347 20.70049 20.64306 21.09995 20.79733 20.88062 24.00196 24.1332 24.06085 24.1946 24.1488 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protei XRCC6 19.70215 19.70146 19.87033 20.52095 19.50168 19.45306 21.96628 21.78979 21.78325 22.30605 22.24092 21.84269 yes 5 5 5 40 40 40 15.55 0 16.947 28 P08708 40S ribosomal protein S17 RPS17 19.78592 19.64746 19.823 21.15912 20.92998 21.12799 24.92252 24.86703 24.88577 25.96279 25.9157 25.94726 yes 38 22 22 48.2 31 31 84.659 0 201.49 157 P07900 Heat shock protein HSP 90‐alpha HSP90AA1 19.77095 19.70553 19.75966 19.53488 19.24407 19.41928 25.317 25.24989 25.29263 24.76951 24.6971 24.77957 yes 27 27 27 32.5 32.5 32.5 112.89 0 323.31 177 P05023 Sodium/potassium‐transporting ATPase ATP1A1 19.87122 19.85486 19.50044 15.32422 NaN NaN 23.36453 22.17207 22.32616 20.41431 NaN NaN 3 3 3 13.7 13.7 13.7 36.648 0 82.718 8 O15127 Secretory carrier‐associated membrane SCAMP2 20.13809 19.56991 19.48868 19.75773 19.9291 19.59226 22.8196 22.40002 22.38898 22.72709 22.38932 22.43637 yes 4 4 3 25.6 25.6 25.6 19.329 0 8.8865 17 P84103 Serine/arginine‐rich splicing factor 3 SRSF3 19.79408 19.71708 19.68137 17.53199 17.30394 17.31823 23.01333 23.10148 23.05841 20.80065 20.71825 20.91496 yes 5 5 5 20.7 20.7 20.7 20.625 0 10.223 24 P67812 Signal peptidase complex catalytic subu SEC11A 19.92526 19.70575 19.55813 15.60684 15.98204 15.4279 22.88122 22.75542 22.7686 18.045 18.39305 17.93968 4 4 4 38.3 38.3 38.3 15.489 0 12.478 9 O95139 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 bet NDUFB6 19.66768 19.78494 19.71374 NaN NaN NaN 22.31022 22.42655 22.3308 NaN NaN NaN 3 3 3 8.8 8.8 8.8 29.855 0 5.6872 10 Q8N6M3 Fat storage‐inducing transmembrane pr FITM2 19.63802 19.84474 19.68125 19.59169 19.65118 19.57736 21.33249 21.44329 21.29064 21.18004 21.0868 20.9667 yes 2 2 2 20 20 20 12.254 0.0046266 1.4902 4 Q9Y3U8 60S ribosomal protein L36 RPL36 19.75116 19.82361 19.58681 21.43023 20.70413 20.84805 22.64502 22.71133 22.54988 23.96719 23.49228 23.56384 yes 6 6 6 41.7 41.7 41.7 23.207 0 45.726 18 P52565 Rho GDP‐dissociation inhibitor 1 ARHGDIA 19.67175 19.896 19.56884 17.8752 NaN NaN 21.945 22.24005 21.9222 20.51509 NaN NaN 1 1 1 7.6 7.6 7.6 21.08 0 11.84 6 Q9UNL2 Translocon‐associated protein subunit g SSR3 19.76856 19.65041 19.68857 20.82322 20.7733 20.75311 24.10949 24.06085 24.03591 25.08942 25.04427 25.11347 yes 13 13 13 51.5 51.5 51.5 35.503 0 95.252 71 P40926 Malate dehydrogenase, mitochondrial MDH2 19.7056 19.7174 19.68389 19.55975 19.76866 19.76348 21.69324 21.76182 21.7338 21.51263 21.6835 21.6317 yes 3 3 3 17 17 17 12.469 0 4.7611 13 Q969Q0 60S ribosomal protein L36a‐like;60S ribo RPL36AL;RPL36A 19.71666 19.85069 19.53345 16.32915 16.89238 16.15634 23.54038 23.57542 23.42982 21.35773 21.3444 21.065 yes 8 8 8 35.9 35.9 35.9 31.282 0 30.639 33 Q9UBX3 Mitochondrial dicarboxylate carrier SLC25A10 19.73399 19.79886 19.55981 19.65066 19.53325 19.64639 24.6971 24.65403 24.51051 24.33756 24.33074 24.29614 yes 19 19 19 36 36 36 67.993 0 118.27 105 P08195 4F2 cell‐surface antigen heavy chain SLC3A2 19.77891 19.44964 19.81731 17.35216 17.17719 17.41254 22.30549 22.0112 22.46613 20.08018 19.9941 20.06289 yes 3 3 3 37.5 37.5 37.5 9.9743 0 6.345 13 P60468 Protein transport protein Sec61 subunit SEC61B 19.67914 19.69912 19.65965 NaN NaN NaN 21.53545 21.79812 21.83086 NaN NaN NaN 1 1 1 12.5 12.5 12.5 14.678 0 28.18 6 Q8N6L1 Keratinocyte‐associated protein 2 KRTCAP2 19.64366 19.59772 19.74067 20.36773 20.54227 20.57976 23.20869 23.42982 23.40406 23.95837 24.05258 24.08537 yes 8 7 7 50 44.4 44.4 21.892 0 48.282 42 P32119 Peroxiredoxin‐2 PRDX2 19.61949 19.63305 19.6728 20.63023 20.61504 20.19821 24.10949 23.94949 23.68646 24.71293 24.65403 24.14102 yes 14 4 4 44.9 19.9 19.9 50.47 0 28.65 25 Q05639 Elongation factor 1‐alpha 2 EEF1A2 19.58837 19.58736 19.71409 14.62485 NaN NaN 23.51653 23.75939 23.74919 18.66903 NaN NaN 10 10 10 41.8 41.8 41.8 32.177 0 68.638 32 Q9NPL8 Complex I assembly factor TIMMDC1, m TIMMDC1 19.70016 19.60778 19.54838 20.40031 20.11324 19.83758 23.42982 23.391 23.44253 23.98468 23.77957 23.82881 yes 6 6 6 35.1 35.1 35.1 22.782 0 18.618 29 P04792 Heat shock protein beta‐1 HSPB1 19.53233 19.64194 19.62237 20.12136 19.95631 19.82997 23.63201 23.72858 23.6971 23.70767 23.66492 23.54038 yes 9 9 9 46.4 46.4 46.4 25.035 0 39.374 44 P30041 Peroxiredoxin‐6 PRDX6 19.5871 19.57876 19.60167 19.87367 19.53365 19.73991 24.82396 24.8044 24.81909 24.79947 24.74919 24.76951 yes 16 16 16 22.7 22.7 22.7 90.583 0 121.57 97 Q00839 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPU 19.59261 19.58351 19.53634 20.49541 20.34224 20.59314 22.32918 22.1649 22.24075 23.09941 22.72307 22.92421 yes 5 5 5 32.6 32.6 32.6 23.384 0 67.447 26 Q13765 Nascent polypeptide‐associated complex NACA 19.81785 19.42394 19.46457 20.04086 20.16202 20.27333 23.31008 23.02394 23.13344 23.417 23.33756 23.37782 9 9 9 32.7 32.7 32.7 34.362 0 42.207 39 P46777 60S ribosomal protein L5 RPL5 19.6305 19.50411 19.50488 17.65788 17.49678 17.568 22.68273 22.24438 22.71658 20.2061 20.74476 20.75132 3 3 2 18.9 18.9 13.7 24.542 0 16.496 14 P24390 ER lumen protein‐retaining receptor 1 KDELR1 19.58303 19.51322 19.52162 18.7957 18.87361 18.96941 24.10149 24.10949 24.1332 23.417 23.36453 23.48001 yes 12 12 12 29.8 29.8 29.8 56.65 0 61.338 73 O43175 D‐3‐phosphoglycerate dehydrogenase PHGDH 19.7627 19.40844 19.44135 20.88293 20.77708 20.92904 23.5285 23.35111 23.28207 23.55215 23.36453 23.48001 yes 10 10 10 69.8 69.8 69.8 21.863 0 75.263 39 P32969 60S ribosomal protein L9 RPL9 19.52039 19.50273 19.5643 20.63803 20.51672 20.60874 24.01052 24.09346 24.02749 24.91798 24.98033 24.93157 yes 17 17 8 43.6 43.6 22.7 46.153 0 72.875 90 P60842 Eukaryotic initiation factor 4A‐I EIF4A1 19.46206 19.48619 19.54789 18.53613 18.33665 18.19326 23.58692 23.72858 23.70767 22.67325 22.45088 22.40603 yes 10 10 10 31.9 31.9 31.9 33.934 0 27.018 56 Q16831 Uridine phosphorylase 1 UPP1 19.57957 19.39954 19.50084 21.08686 20.68688 20.78269 24.00196 23.81909 23.90426 25.06907 24.96279 25.08132 yes 18 18 18 60.7 60.7 60.7 38.714 0 253.51 96 P04083 Annexin A1 ANXA1 19.48139 19.45786 19.51817 NaN 16.05038 NaN 21.41152 21.16073 21.3019 NaN 20.65465 NaN 2 2 2 31.6 31.6 31.6 8.1828 0 8.8766 8 P60602 Reactive oxygen species modulator 1 ROMO1 19.49668 19.46844 19.48897 19.58558 19.56421 19.57361 24.72338 24.74919 24.73892 24.65403 24.72338 24.64306 yes 8 1 1 13.1 1.7 1.7 71.027 0 15.482 17 P17066 Heat shock 70 kDa protein 6;Putative hea HSPA6;HSPA7 19.53761 19.47096 19.43943 18.83994 18.36427 18.60223 23.42982 23.20781 23.24671 22.47976 22.26628 22.32072 8 8 8 35.3 35.3 35.3 33.331 0 43.825 43 Q9Y6C9 Mitochondrial carrier homolog 2 MTCH2 19.40397 19.52877 19.48509 19.87457 19.88401 19.88334 24.27498 24.23169 24.24627 24.56384 24.49228 24.35111 yes 18 18 18 41.6 41.6 41.6 56.084 0 127.48 84 Q9P258 Protein RCC2 RCC2 19.22663 19.57948 19.5326 18.59598 18.54819 18.28708 22.05239 22.28289 22.28215 21.53792 21.41627 21.16355 yes 3 3 3 41.1 41.1 41.1 16.185 0 31.432 11 P32320 Cytidine deaminase CDA 18.71796 20.33495 19.17009 20.89037 21.66631 20.8732 23.62087 24.39754 24.23169 24.94949 25.39428 24.7024 yes 1 1 1 2.9 2.9 2.9 78.579 0.0071521 1.3809 9 Q9NR19 Acetyl‐coenzyme A synthetase, cytoplas ACSS2 19.40651 19.45774 19.35582 19.38049 19.10252 19.54708 20.99148 21.1107 21.0157 20.80853 20.61944 21.01366 yes 1 1 1 14 14 14 11.514 0 5.5701 6 P05386 60S acidic ribosomal protein P1 RPLP1 19.38596 19.31522 19.49133 20.95971 20.70489 20.7357 22.26774 22.25776 22.37031 23.26785 23.16128 22.97973 7 6 6 34.9 29.3 29.3 24.893 0 13.906 29 P09429 High mobility group protein B1 HMGB1 19.3292 19.38454 19.47193 21.17542 20.93005 21.00058 24.51653 24.58118 24.58118 25.72858 25.62923 25.60116 yes 24 24 24 52.3 52.3 52.3 56.782 0 157.87 123 P30101 Protein disulfide‐isomerase A3 PDIA3 19.47481 19.27785 19.39142 19.75514 19.50329 19.65302 23.33756 23.35111 23.391 23.46762 23.36453 23.40406 yes 7 7 7 21.6 21.6 21.6 42.2 0 56.544 46 P35613 Basigin BSG 19.41821 19.37469 19.32707 20.85916 20.6305 20.71883 24.11744 24.1795 24.08537 25.28912 25.22803 25.03591 yes 17 17 17 36.1 36.1 36.1 67.877 0 73.087 86 P29401 Transketolase TKT 19.27018 19.28349 19.54712 19.2766 19.20106 19.82696 22.8368 22.862 22.90619 22.82776 23.00985 23.07135 yes 8 8 7 21.1 21.1 18.9 38.434 0 38.131 39 Q14103 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPD 19.59171 19.25882 19.21556 19.68255 19.58687 19.34501 23.62087 23.44253 23.46762 23.60964 23.65403 23.58692 yes 5 5 3 16.3 16.3 10.2 49.229 0 90.696 45 P31943 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPH1;HNRNPH2 19.54979 19.37099 19.10975 14.2828 NaN NaN 22.85236 22.21056 22.87269 19.57933 NaN NaN 5 5 5 21.6 21.6 21.6 30.394 0 36.378 15 O15260 Surfeit locus protein 4 SURF4 19.38184 19.33591 19.30229 17.95037 17.95151 16.99457 21.5821 21.47853 21.38806 20.90647 20.13182 20.32663 3 3 3 49.4 49.4 49.4 10.366 0 24.879 17 P63167 Dynein light chain 1, cytoplasmic;Dynei DYNLL1;DYNLL2 19.30445 19.25444 19.37651 16.56278 16.60947 16.74806 24.35783 24.47383 24.47383 22.25278 22.19695 22.15866 yes 17 17 17 23.7 23.7 23.7 88.367 0 56.534 81 P50416 Carnitine O‐palmitoyltransferase 1, liver CPT1A 19.24254 19.34893 19.3272 19.19039 18.72034 18.45125 22.74045 22.90833 22.91873 22.72136 22.80807 22.44912 yes 5 5 5 17.1 17.1 17.1 32.996 0 16.438 27 P36542 ATP synthase subunit gamma, mitochon ATP5C1 19.29073 19.31301 19.26522 NaN NaN NaN 21.39221 21.29496 21.32444 NaN NaN NaN 2 2 2 18.9 18.9 18.9 12.49 0 3.6478 7 Q7Z7K0 COX assembly mitochondrial protein ho CMC1 19.29208 19.40564 19.12222 20.55609 20.40966 20.54057 22.92785 22.88742 22.75636 23.85757 23.77957 23.79947 yes 8 8 8 39.8 39.8 39.8 24.423 0 39.806 63 P62826 GTP‐binding nuclear protein Ran RAN 19.20254 19.32564 19.26024 19.87086 19.71725 19.66759 24.1795 24.26785 24.26069 24.1946 24.11744 24.07725 yes 14 12 10 37.2 33.5 28.6 48.057 0 47.075 65 P05783 Keratin, type I cytoskeletal 18 KRT18 19.23739 19.22569 19.3203 17.17962 17.30608 17.3688 25.15653 25.17188 25.18329 23.60964 23.55215 23.55215 yes 32 32 32 40.1 40.1 40.1 129.57 0 210.37 108 Q13751 Laminin subunit beta‐3 LAMB3 18.88423 19.71857 19.17847 NaN NaN NaN 21.87241 21.17834 21.30897 NaN NaN NaN 3 3 3 33.3 33.3 33.3 15.208 0 9.4197 7 O95168 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 bet NDUFB4 19.25772 19.25109 19.21568 NaN NaN NaN 22.95681 22.97209 23.03914 NaN NaN NaN 8 8 8 38.1 38.1 38.1 26.55 0 21.852 29 Q8WVC6 Dephospho‐CoA kinase domain‐contain DCAKD 19.18655 19.29484 19.22124 21.06204 21.06131 21.11984 22.96769 22.94815 22.829 24.93157 24.41054 24.44884 yes 11 1 1 30.2 4.2 4.2 42.051 0 12.87 37 P68133 Actin, alpha skeletal muscle;Actin, alphACTA1;ACTC1;ACTG2;AC 19.50872 19.11024 19.0347 NaN NaN NaN 22.14951 21.95365 21.77965 NaN NaN NaN 2 2 2 17.6 17.6 17.6 19.733 0 22.212 9 P39210 Protein Mpv17 MPV17 19.28184 19.13117 19.23093 19.41813 19.44421 19.2256 24.48616 24.51051 24.48616 24.49228 24.417 24.46139 yes 15 15 15 29.2 29.2 29.2 73.68 0 172.86 91 P38646 Stress‐70 protein, mitochondrial HSPA9 19.2616 19.22715 19.1151 17.70563 17.67975 17.86906 22.64187 22.7544 22.62181 21.8495 21.99845 22.01199 6 6 4 19.7 19.7 13.5 37.331 0 9.5726 18 P62879 Guanine nucleotide‐binding protein G(I) GNB2;GNB4 19.20848 18.98718 19.4063 19.25423 19.14348 19.13182 22.17429 21.99376 22.06065 22.02999 22.01376 21.96937 yes 5 5 5 34.3 34.3 34.3 15.747 0 10.63 37 P46779 60S ribosomal protein L28 RPL28 19.33298 19.05309 19.18326 NaN NaN 13.99974 22.61029 22.36357 22.68335 NaN NaN 17.5533 8 8 8 37.9 37.9 37.9 21.527 0 15.395 18 Q9H061 Transmembrane protein 126A TMEM126A 19.21374 19.21295 19.11243 19.32281 19.25919 19.28963 25.61526 25.65949 25.62366 25.46762 25.49228 25.48616 yes 38 38 38 33.3 33.3 33.3 170.59 0 215.29 216 P07814 Bifunctional glutamate/proline‐‐tRNA li EPRS 19.08298 19.30639 19.11179 19.58999 19.50153 19.47949 24.61526 24.60399 24.53445 24.43619 24.57542 24.45513 yes 24 24 24 38.4 38.4 38.4 82.704 0 89.878 132 P13010 X‐ray repair cross‐complementing protei XRCC5 19.16497 19.19496 19.13936 20.05669 19.98635 20.03106 26.03171 26.07112 26.06291 26.509 26.5389 26.50294 yes 69 69 54 38 38 31 226.53 0 323.31 322 P35579 Myosin‐9 MYH9 19.03926 19.17543 19.15798 14.25052 14.43606 NaN 22.83624 23.72858 23.55215 18.54442 18.75029 NaN yes 9 9 9 31.2 31.2 31.2 43.585 0 44.026 22 O75521 Enoyl‐CoA delta isomerase 2, mitochon ECI2 19.13365 19.08918 19.12969 18.30755 17.81822 18.23692 23.31008 23.25166 23.31008 22.28303 22.31219 22.24598 yes 6 6 6 26.1 26.1 26.1 31.629 0 17.146 28 P21912 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] SDHB 19.02751 19.11553 19.12351 18.7684 18.91336 18.90366 21.01958 21.14843 21.15184 20.62337 20.9648 20.76069 yes 2 2 2 14.5 14.5 14.5 17.752 0 6.1412 15 P47914 60S ribosomal protein L29 RPL29 18.96897 19.10901 19.11212 19.22513 19.31961 19.16813 24.1795 24.317 24.33074 24.35111 24.417 24.32389 yes 19 19 19 43.1 43.1 43.1 57.136 0 75.081 101 P14868 Aspartate‐‐tRNA ligase, cytoplasmic DARS 19.23813 18.84739 19.10357 21.0193 21.06586 20.728 22.46988 22.25194 22.49719 23.63201 23.88577 23.66492 7 7 7 47.4 47.4 47.4 16.832 0 54.186 30 P63241 Eukaryotic translation initiation factor 5 EIF5A;EIF5AL1 19.06284 18.93229 19.18896 16.96736 17.31981 17.63176 21.57764 21.52454 21.75987 19.64158 20.08304 20.34451 2 2 2 15.4 15.4 15.4 21.175 0 7.0488 12 Q9UM00 Transmembrane and coiled‐coil domain TMCO1 18.88193 19.15452 19.13609 NaN NaN NaN 21.8066 22.24278 22.24841 NaN NaN NaN 2 2 2 13.1 13.1 13.1 20.848 0 3.0234 8 Q5BJF2 Transmembrane protein 97 TMEM97 19.03007 19.15425 18.96404 17.48432 17.3403 17.37704 23.28207 23.29614 23.18332 21.74333 21.59213 21.61571 yes 8 8 8 39 39 39 33.881 0 85.55 35 Q9NXA8 NAD‐dependent protein deacylase sirtu SIRT5 18.9805 19.16054 18.97609 18.9581 19.23865 18.28401 22.52157 22.6641 22.60594 22.53502 22.75064 22.74263 yes 10 7 7 44.1 32.2 32.2 32.949 0 28.198 22 P47755 F‐actin‐capping protein subunit alpha‐2 CAPZA2 19.09522 19.02794 18.9881 NaN NaN NaN 21.5663 21.29844 21.34088 NaN NaN NaN 2 2 2 10 10 10 25.728 0 7.4481 7 Q969E2 Secretory carrier‐associated membrane SCAMP4 19.11708 18.75042 19.18604 NaN NaN NaN 21.6497 21.4834 21.83187 NaN NaN NaN 3 3 3 18.8 18.8 18.8 16.829 0 4.4452 6 Q9NRP0 Oligosaccharyltransferase complex sub OSTC 19.01531 19.05994 18.96285 18.95148 18.91406 18.96502 24.81909 24.91798 24.86231 24.71293 24.79452 24.72338 yes 38 38 38 36.8 36.8 36.8 144.5 0 190.3 122 P41252 Isoleucine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic IARS 18.84267 19.08018 19.06595 19.79214 19.50545 19.65297 23.32389 23.64306 23.62087 23.71816 23.68646 23.78955 yes 10 10 10 35.7 35.7 35.7 47.036 0 84.87 51 P12532 Creatine kinase U‐type, mitochondrial CKMT1A 18.98148 19.03794 18.96065 15.33274 15.6293 15.95649 20.86242 22.10677 20.77394 19.40628 19.59902 19.73742 3 3 3 14.8 14.8 14.8 25.127 0 4.1926 7 Q99720 Sigma non‐opioid intracellular receptor SIGMAR1 18.9241 19.10539 18.94097 NaN NaN NaN 23.2535 23.32389 23.28207 NaN NaN NaN 8 8 8 25 25 25 41.79 0 24.802 27 Q6P1Q0 LETM1 domain‐containing protein 1 LETMD1 18.9228 19.09099 18.94938 19.32876 19.17969 19.24156 24.78955 24.8044 24.71816 24.79947 24.67034 24.69179 yes 27 27 27 33.1 33.1 33.1 113.08 0 147.55 114 P09874 Poly [ADP‐ribose] polymerase 1 PARP1 19.06137 19.02648 18.82523 19.0882 18.99924 19.01615 24.06907 24.15653 24.10149 24.21697 24.16423 24.1332 yes 17 17 10 25.5 25.5 16.8 70.67 0 100.76 89 P11940 Polyadenylate‐binding protein 1 PABPC1 18.96423 18.87894 18.97701 19.49185 19.53894 19.54 24.11744 24.01903 24.06085 24.34435 24.40406 24.42342 yes 15 15 15 30.8 30.8 30.8 57.924 0 74.005 102 P50991 T‐complex protein 1 subunit delta CCT4 18.94587 18.94344 18.89561 19.63433 19.37003 19.44924 24.02749 24.07725 23.91342 24.27498 24.2535 24.2021 yes 19 19 19 37.8 37.8 37.8 60.343 0 127.62 78 P17987 T‐complex protein 1 subunit alpha TCP1 19.12843 18.83377 18.80952 15.32713 17.29598 16.62242 22.59165 22.34308 22.83948 20.63174 20.81909 20.15894 yes 7 7 7 40.2 40.2 40.2 25.468 0 19.29 17 P04183 Thymidine kinase, cytosolic TK1 19.07279 18.83707 18.83084 14.42325 14.47428 NaN 23.85757 21.7067 21.74944 19.43266 19.50261 NaN 4 4 4 9.2 9.2 9.2 48.547 0 7.9886 13 Q15070 Mitochondrial inner membrane protein OXA1L 18.96217 18.94786 18.82305 16.55929 15.85621 16.32411 23.18498 23.36453 23.2535 21.04514 20.71507 21.24394 yes 8 8 8 12.8 12.8 12.8 70.702 0 31.342 23 Q14739 Lamin‐B receptor LBR 18.87733 18.91885 18.9305 NaN NaN 14.29749 22.20335 22.5795 22.41547 NaN NaN 18.25976 4 4 4 20.1 20.1 20.1 28.368 0 12.313 15 Q6Y1H2 Very‐long‐chain (3R)‐3‐hydroxyacyl‐CoA HACD2 18.64716 19.05173 19.01141 18.78232 18.71836 19.05796 20.72742 20.62712 20.60359 20.14905 20.02823 20.40198 yes 2 2 2 35.7 35.7 35.7 8.2178 0 5.4786 9 P63173 60S ribosomal protein L38 RPL38 18.89057 18.89386 18.89983 19.12795 19.00758 19.09584 23.88577 23.99335 23.86703 24.02749 23.93157 23.93157 yes 16 16 16 27.8 27.8 27.8 69.602 0 114.7 69 O60506 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei SYNCRIP 18.86849 18.98799 18.82662 19.36273 19.44245 19.62851 23.55215 23.51653 23.49228 23.68646 23.72858 23.62087 yes 13 13 13 23.7 23.7 23.7 62.942 0 32.971 54 O43776 Asparagine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic NARS 18.67542 18.98835 19.01212 20.08486 19.25944 20.36089 22.31871 22.08942 22.05285 22.77814 22.61876 22.92338 6 6 3 50.3 50.3 21.5 20.697 0 46.746 39 P84077 ADP‐ribosylation factor 1;ADP‐ribosylat ARF1;ARF3;ARF5 18.90351 18.86027 18.88893 18.96113 18.87165 18.94604 20.90353 20.92825 20.96388 20.8042 20.80365 20.82765 yes 1 1 1 10.3 10.3 10.3 9.6393 0.0027435 1.7151 11 P81277 Prolactin‐releasing peptide;Prolactin‐rel PRLH 18.83424 18.88151 18.91246 19.50618 19.4469 19.56223 23.94056 23.92252 24.00196 24.28207 24.22435 24.2535 yes 16 16 16 32.1 32.1 32.1 60.533 0 47.997 78 P49368 T‐complex protein 1 subunit gamma CCT3 18.88429 18.83211 18.90566 20.1029 20.01168 20.1084 24.6971 24.62645 24.65403 25.19835 25.20583 25.22066 yes 30 30 30 37.6 37.6 37.6 106.87 0 126.91 125 Q14697 Neutral alpha‐glucosidase AB GANAB 18.86036 18.88947 18.86378 19.26788 18.99709 19.08626 24.59263 24.65403 24.61526 24.7543 24.68646 24.67034 yes 29 29 29 34.5 34.5 34.5 110.42 0 253.93 134 P55060 Exportin‐2 CSE1L 18.92576 18.77478 18.85538 18.14276 17.67307 17.80461 21.52296 21.51065 21.40966 21.39681 20.9412 20.41854 4 4 4 30.6 30.6 30.6 18.998 0 9.0996 13 P51571 Translocon‐associated protein subunit d SSR4 18.85237 18.8195 18.87 NaN NaN 15.66872 22.58383 22.72349 22.77324 NaN NaN 19.55796 4 4 4 11 11 11 54.528 0 27.097 11 Q8NBI5 Solute carrier family 43 member 3 SLC43A3 18.87715 18.83904 18.81049 17.1835 17.10656 17.06897 22.85123 22.89815 22.75994 21.17329 21.28506 21.08693 yes 4 4 4 10.3 10.3 10.3 52.264 0 8.0873 21 P61619 Protein transport protein Sec61 subunit SEC61A1 18.80615 19.0019 18.69513 NaN NaN NaN 22.85455 22.88922 22.92054 NaN NaN NaN 5 5 5 20.6 20.6 20.6 35.407 0 8.3359 9 Q9H2D1 Mitochondrial folate transporter/carrier SLC25A32 18.83353 18.80559 18.85936 19.67057 19.73652 19.71666 22.08858 22.00775 22.14923 22.63995 22.85419 22.73252 yes 4 4 4 19 19 19 33.488 0 17.529 24 Q01105 Protein SET;Protein SETSIP SET;SETSIP 18.79046 18.72294 18.98362 14.2596 14.82058 12.54112 23.44253 23.62087 22.65487 18.19378 17.76623 17.07379 7 7 7 12.2 12.2 12.2 60.101 0 22.126 18 Q15392 Delta(24)‐sterol reductase DHCR24 18.96384 18.81228 18.70405 18.84937 18.46471 19.16098 22.45711 22.49972 22.2081 21.94821 21.81909 21.62934 yes 4 4 4 29.8 29.8 29.8 20.471 0 10.847 15 Q03135 Caveolin‐1 CAV1 18.76704 18.94752 18.74862 NaN NaN NaN 19.76706 20.0155 19.82352 NaN NaN NaN 1 1 1 15.7 15.7 15.7 8.6961 0.00072202 2.0477 2 Q8WVI0 Small integral membrane protein 4 SMIM4 18.92573 18.77979 18.74596 14.66678 14.70001 15.56855 23.06717 23.28207 23.01699 19.92341 19.08797 20.02472 yes 7 7 7 19.6 19.6 19.6 47.151 0 26.685 23 Q8NBX0 Saccharopine dehydrogenase‐like oxido SCCPDH 18.74334 18.90445 18.72101 20.16766 19.90774 19.96578 23.56384 23.45513 23.45513 24.48001 24.29614 24.24627 yes 14 14 14 41.6 41.6 41.6 54.64 0 225.19 72 Q12805 EGF‐containing fibulin‐like extracellular EFEMP1 18.71807 18.74304 18.90021 17.41096 17.44119 16.11018 21.96631 22.12849 22.17142 20.70952 20.82353 19.93272 6 6 6 51.6 51.6 51.6 18.491 0 9.8981 22 O75947 ATP synthase subunit d, mitochondrial ATP5H 18.66775 18.83263 18.85456 19.88936 19.66068 19.8646 22.94038 22.97316 22.94819 23.78955 23.67573 23.6971 yes 9 9 9 32.5 32.5 32.5 31.35 0 83.023 57 P47756 F‐actin‐capping protein subunit beta CAPZB 18.59007 18.89466 18.86879 20.54585 20.23116 20.43685 24.12534 24.12534 24.12534 25.37451 25.2856 25.28207 yes 26 26 26 55.5 55.5 55.5 57.116 0 186.88 116 P07237 Protein disulfide‐isomerase P4HB 18.74495 18.72404 18.86602 17.49927 17.43159 17.56599 20.7455 20.80412 20.86302 20.32312 20.3443 20.42839 yes 2 2 2 21.9 21.9 21.9 13.936 0 6.6213 10 Q99878 Histone H2A type 1‐J;Histone H2A type A;HIST2H2AA3;HIST1H2AD 18.75336 18.66383 18.90392 NaN NaN NaN 22.73756 22.77987 22.88668 NaN NaN NaN 5 5 5 11.6 11.6 11.6 47.514 0 10.311 18 Q8TB61 Adenosine 3‐phospho 5‐phosphosulfate SLC35B2 19.23916 18.63254 18.44556 NaN NaN NaN 21.82412 21.28551 21.1054 NaN NaN NaN 1 1 1 12.6 12.6 12.6 27.567 0 5.5717 3 Q9GZP9 Derlin‐2 DERL2 18.70718 18.76772 18.82199 15.09988 15.33284 15.31157 21.21336 22.02891 21.22247 20.34505 20.50591 20.47011 4 4 4 29.9 29.9 29.9 18.091 0 4.0705 11 A6NNL5 Uncharacterized protein C15orf61 C15orf61

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18.78915 18.67297 18.80524 20.38743 20.3368 20.17158 24.90426 24.74407 24.83846 25.89504 25.76951 25.75685 38 38 22 49.9 49.9 32.2 104.85 0 323.31 207 O43707 Alpha‐actinin‐4 ACTN4 18.7843 18.92989 18.53534 19.54274 19.32659 19.42072 23.31008 23.19176 23.1978 23.75939 23.65403 23.64306 yes 14 14 14 35.8 35.8 35.8 42.461 0 65.196 68 Q99873 Protein arginine N‐methyltransferase 1 PRMT1 18.7616 18.84745 18.62753 17.48172 17.74024 17.50827 22.19045 22.11006 22.22164 20.92868 21.29086 21.09963 yes 5 5 5 36.6 36.6 36.6 21.868 0 12.23 19 O75340 Programmed cell death protein 6 PDCD6 18.51056 18.86302 18.85693 18.44302 18.11507 18.14106 21.51056 21.93103 21.93182 21.28613 21.04707 21.02269 yes 1 1 1 4.9 4.9 4.9 26.21 0 6.796 6 Q9BVC6 Transmembrane protein 109 TMEM109 18.80436 18.66188 18.74403 19.30726 19.0621 19.12492 23.33756 23.22569 23.29614 23.417 23.31008 23.31008 yes 13 13 13 38.6 38.6 38.6 51.109 0 66.177 50 P41091 Eukaryotic translation initiation factor 2 EIF2S3;EIF2S3L 18.44225 18.80253 18.96449 NaN NaN NaN 21.12256 21.38675 21.6189 NaN NaN NaN 2 2 2 7.1 7.1 7.1 21.125 0 39.447 3 Q8N5M9 Protein jagunal homolog 1 JAGN1 18.80543 18.89309 18.48577 NaN NaN NaN 21.97425 22.10709 21.76284 NaN NaN NaN 2 2 2 13.6 13.6 13.6 23.18 0 13.742 7 Q567V2 Mpv17‐like protein 2 MPV17L2 18.78446 18.6318 18.72737 18.94478 18.96975 18.88792 23.14057 22.96529 23.11859 23.17032 23.23859 23.0348 yes 8 8 8 27.9 27.9 27.9 38.388 0 81.819 32 P20042 Eukaryotic translation initiation factor 2 EIF2S2 18.89708 18.33634 18.85121 19.06792 18.69333 18.82532 22.76761 22.13201 22.6163 22.68024 22.17962 22.23081 yes 5 5 5 39 39 39 19.463 0 64.954 31 P62633 Cellular nucleic acid‐binding protein CNBP 18.93701 18.53765 18.59816 19.11309 18.6933 19.66478 22.4327 21.96849 21.87226 22.17913 21.77181 22.26594 yes 3 3 3 30.7 30.7 30.7 14.865 0 20.275 8 P62829 60S ribosomal protein L23 RPL23 18.84089 18.60784 18.6078 17.77912 17.38246 17.07441 22.74528 22.84995 22.83948 21.64381 21.77177 21.72417 yes 4 4 4 13.7 13.7 13.7 35.816 0 12.814 19 Q13011 Delta(3,5)‐Delta(2,4)‐dienoyl‐CoA isom ECH1 18.6709 18.73658 18.64576 19.67828 19.759 19.72044 23.83846 23.86703 23.81909 24.46139 24.58118 24.56964 yes 12 12 12 23.3 23.3 23.3 67.567 0 42.716 74 P27824 Calnexin CANX 18.79817 18.65501 18.5912 16.83009 16.99513 16.95799 23.65403 23.55215 23.63201 22.34091 22.29575 22.39937 yes 14 14 12 23.3 23.3 19.3 80.419 0 67.367 54 O95573 Long‐chain‐fatty‐acid‐‐CoA ligase 3 ACSL3 18.73694 18.64428 18.62956 19.46661 19.28906 19.24456 22.235 22.26819 22.19797 22.68727 22.69192 22.53224 yes 5 5 5 33.3 33.3 33.3 18.506 0 16.185 22 P60981 Destrin DSTN 18.6905 18.64987 18.67035 15.27088 14.72403 15.15814 22.07764 21.85943 21.83992 17.50797 17.16457 17.45234 2 2 2 8.9 8.9 8.9 32.513 0 20.529 7 Q5BJD5 Transmembrane protein 41B TMEM41B 18.80032 18.56421 18.59732 18.98281 18.8616 18.91678 23.72858 23.64306 23.65403 23.65403 23.66492 23.63201 yes 14 14 14 28 28 28 68.047 0 54.326 67 Q15046 Lysine‐‐tRNA ligase KARS 18.58454 18.71676 18.65452 19.7188 19.55992 19.54604 23.92252 24.05258 24.05258 24.67573 24.64306 24.59833 yes 26 26 26 51.6 51.6 51.6 59.62 0 99.961 115 P50990 T‐complex protein 1 subunit theta CCT8 18.351 18.83127 18.75326 16.52668 16.91567 16.99104 21.94489 22.01798 22.06969 20.41772 20.71305 20.87177 yes 7 7 7 33.9 33.9 33.9 26.056 0 48.189 29 Q9BVG4 Protein PBDC1 PBDC1 18.63909 18.46873 18.76927 19.99976 19.93215 20.0696 22.57658 22.53555 22.53756 23.75939 23.60964 23.63201 yes 13 10 10 50.2 39.2 39.2 27.764 0 145.42 59 P27348 14‐3‐3 protein theta YWHAQ 18.64832 18.63424 18.58366 19.0069 18.49736 18.57792 23.62087 23.6971 23.74919 23.72858 23.51653 23.46762 yes 15 15 11 23.5 23.5 16 69.147 0 44.483 56 P17844 Probable ATP‐dependent RNA helicase DDX5 18.54665 18.61777 18.69612 NaN NaN NaN 22.24403 22.25928 22.26379 NaN NaN NaN 8 8 8 22.4 22.4 22.4 38.964 0 59.348 18 O14681 Etoposide‐induced protein 2.4 homolog EI24 18.75675 18.75649 18.31597 20.19856 20.047 20.09249 22.59669 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27.11148 27.14102 27.11148 27.13124 27.16997 yes 116 116 116 44.3 44.3 44.3 629.09 0 323.31 540 Q09666 Neuroblast differentiation‐associated p AHNAK 18.4386 18.83507 18.39071 19.67155 19.50766 19.41765 21.97337 22.3229 22.10879 22.82615 23.01294 22.88092 5 5 5 38.1 38.1 38.1 19.891 0 13.989 26 Q99497 Protein deglycase DJ‐1 PARK7 18.46587 18.71947 18.44366 19.16462 19.27781 19.25785 22.37936 22.19757 22.22117 23.2428 22.90821 22.86918 yes 8 5 5 34.1 23.2 23.2 28.082 0 63.425 30 P31946 14‐3‐3 protein beta/alpha;14‐3‐3 protei YWHAB 18.62867 18.61112 18.38755 17.61655 17.63268 18.1252 22.08252 21.80971 21.88855 21.89445 21.91743 21.67999 yes 5 5 5 10.8 10.8 10.8 53.425 0 9.9182 31 P35637 RNA‐binding protein FUS FUS 18.60545 18.62998 18.39058 18.74054 18.84898 18.79655 21.87076 22.00289 22.06365 22.02743 21.94995 21.83488 yes 7 7 7 55.6 55.6 55.6 16.93 0 25.975 22 P60660 Myosin light polypeptide 6 MYL6 18.65358 18.34134 18.62457 18.36038 18.46655 18.75052 22.59669 22.36778 22.38853 22.49536 22.11092 21.8077 yes 6 6 5 25.7 25.7 25.7 27.893 0 24.746 35 Q9P0L0 Vesicle‐associated membrane protein‐a VAPA 18.48542 18.6934 18.42308 19.21177 18.88917 18.71803 22.66505 23.19696 22.69441 22.90645 23.04758 23.03763 22 3 2 59.9 12 9.1 49.895 0 16.805 11 Q9BQE3 Tubulin alpha‐1C chain TUBA1C 18.52997 18.49892 18.56033 19.08514 19.11918 19.11619 22.24077 22.67534 22.72495 23.0213 23.20528 23.22451 yes 7 5 5 26.6 18.1 18.1 38.58 0 16.542 20 Q15366 Poly(rC)‐binding protein 2 PCBP2 18.51299 18.35973 18.70195 19.12613 19.4073 19.33053 23.59833 23.44253 23.56384 24.01903 24.05258 24.08537 yes 14 14 14 36.1 36.1 36.1 49.541 0 53.346 48 P49411 Elongation factor Tu, mitochondrial TUFM 18.5099 18.64769 18.41431 NaN NaN NaN 20.50988 20.71574 20.48925 NaN NaN NaN 1 1 1 14.9 14.9 14.9 12.029 0 5.3056 4 Q9NZ42 Gamma‐secretase subunit PEN‐2 PSENEN 18.46188 18.52099 18.48341 18.15036 17.92202 17.96115 26.24627 26.31527 26.31527 25.74407 25.69445 25.70767 yes 79 79 79 21.3 21.3 21.3 469.08 0 323.31 334 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22.34603 22.24792 22.27122 NaN NaN NaN 3 3 3 9.9 9.9 9.9 36.946 0 11.441 12 Q9Y673 Dolichyl‐phosphate beta‐glucosyltransf ALG5 18.36508 18.25031 18.65438 19.83864 19.54665 19.48684 23.5285 23.57542 23.6971 23.99335 23.94949 23.92252 yes 19 19 19 41.8 41.8 41.8 58.024 0 110.38 69 P40227 T‐complex protein 1 subunit zeta CCT6A 18.45334 18.36837 18.42148 17.58424 17.47817 17.52221 22.37074 22.21273 22.52162 21.77636 21.8383 21.81021 yes 7 7 7 23.9 23.9 23.9 39.829 0 18.646 31 P50552 Vasodilator‐stimulated phosphoprotein VASP 18.72697 18.33817 18.17631 NaN NaN NaN 21.3801 20.93905 20.79551 NaN NaN NaN 2 2 2 27.5 27.5 27.5 10.739 0 3.9735 2 P07919 Cytochrome b‐c1 complex subunit 6, mi UQCRH 18.53412 18.52902 18.16059 NaN NaN NaN 19.53412 19.59705 19.23549 NaN NaN NaN 1 1 1 10.9 10.9 10.9 10.094 0 2.921 4 Q9P2X0 Dolichol‐phosphate mannosyltransferas DPM3 18.15768 18.40964 18.62681 18.9412 19.39184 18.93232 21.60168 21.59163 21.7021 22.11873 22.25951 22.11477 yes 4 4 4 25.7 25.7 25.7 21.258 0 20.149 20 P60953 Cell division control protein 42 homolog CDC42 18.44188 18.19456 18.54559 16.41518 16.43874 16.84169 22.97565 23.11035 23.19864 21.39927 21.52229 21.66839 9 9 9 29.7 29.7 29.7 42.509 0 20.946 28 Q16795 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 al NDUFA9 18.24084 18.4586 18.45065 18.45415 18.20314 18.5428 23.51653 23.67573 23.57542 23.54038 23.54038 23.59833 yes 18 18 18 29.2 29.2 29.2 75.378 0 78.045 73 P54136 Arginine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic RARS 18.34612 18.33739 18.45924 18.34286 16.91485 17.72587 20.74583 20.78269 20.86083 20.17353 19.63423 19.80491 3 3 3 28.3 28.3 28.3 12.497 0 6.8822 11 P61803 Dolichyl‐diphosphooligosaccharide‐‐pro DAD1 18.49224 18.30724 18.33956 18.43347 18.40935 18.57662 24.06907 23.88577 23.87643 23.81909 23.81909 23.83846 yes 23 23 23 35.4 35.4 35.4 87.798 0 90.415 102 P47897 Glutamine‐‐tRNA ligase QARS 18.4602 18.39234 18.261 18.64966 18.53016 18.34798 22.78975 22.76263 22.53151 22.72465 22.67797 22.42481 yes 9 9 9 25 25 25 57.221 0 55.459 32 P26599 Polypyrimidine tract‐binding protein 1 PTBP1 18.43302 18.27472 18.39949 18.09558 18.02388 17.88107 23.04425 22.95989 23.01229 22.5054 22.51855 22.37801 yes 12 12 12 23.9 23.9 23.9 66.509 0 40.725 56 Q8N8S7 Protein enabled homolog ENAH 18.33643 18.15071 18.60755 17.57223 17.29992 16.9642 21.90555 21.93733 21.82435 21.15221 20.86922 21.02601 yes 4 4 4 15.9 15.9 15.9 25.003 0 7.3236 13 Q15005 Signal peptidase complex subunit 2 SPCS2 18.42821 18.23711 18.39883 13.23241 NaN NaN 23.13247 23.06413 21.8247 18.43998 NaN NaN 10 10 10 17 17 17 74.518 0 25.131 16 Q92544 Transmembrane 9 superfamily member TM9SF4 18.37513 18.37649 18.30777 NaN NaN NaN 21.03798 21.01011 20.90683 NaN NaN NaN 2 2 2 12.1 12.1 12.1 15.864 0 4.7586 6 Q9UKR5 Probable ergosterol biosynthetic protein C14orf1 18.19508 18.42534 18.41526 18.83751 18.81663 19.0944 22.58985 22.66785 22.60118 22.89125 22.92772 22.99286 yes 11 11 11 36 36 36 38.746 0 37.311 46 P09651 Heterogeneous nuclear ribonucleoproteiHNRNPA1;HNRNPA 18.12025 18.39624 18.49818 18.7812 18.81997 18.69432 21.12439 21.13884 21.46144 21.5919 21.20305 21.08089 yes 3 3 3 24.4 24.4 24.4 15.86 0 6.9346 12 P62910 60S ribosomal protein L32 RPL32 18.31004 18.32202 18.38034 16.75173 17.29563 17.33281 23.78955 23.76951 23.84805 22.64225 22.68519 22.7881 yes 5 5 5 6.5 6.5 6.5 129.93 0 24.816 30 Q9NQC3 Reticulon‐4 RTN4 18.2227 18.44653 18.33969 19.22371 19.25098 19.33138 22.72096 22.80568 22.56209 23.36453 23.32389 23.40406 yes 8 8 8 17.4 17.4 17.4 51.712 0 19.05 36 O75390 Citrate synthase, mitochondrial CS 18.34677 18.26572 18.3685 16.64273 16.77559 17.23818 23.20163 23.11862 23.20423 21.83024 21.7141 21.89275 8 8 8 11.6 11.6 11.6 80.529 0 18.977 34 P46977 Dolichyl‐diphosphooligosaccharide‐‐pro STT3A 18.34182 18.35221 18.24298 19.22743 18.95555 19.08525 24.18707 24.16423 24.1488 24.63755 24.56384 24.5285 yes 25 25 25 29.7 29.7 29.7 101.56 0 159.8 126 P11586 C‐1‐tetrahydrofolate synthase, cytoplas MTHFD1 18.38034 18.27594 18.27016 18.96986 18.94958 18.90695 23.49228 23.46762 23.50446 23.87643 23.97596 24.01903 yes 15 15 15 33.8 33.8 33.8 59.256 0 135.27 77 P11413 Glucose‐6‐phosphate 1‐dehydrogenase G6PD 18.37941 18.33154 18.21096 18.6533 19.1658 19.02361 21.42537 21.39833 21.32778 21.55506 21.92571 21.82065 yes 3 3 3 35.3 35.3 35.3 10.932 0 15.346 19 P61604 10 kDa heat shock protein, mitochondri HSPE1 18.18805 18.15502 18.57821 19.51445 19.55708 19.57391 23.12195 23.29614 23.31008 24.16423 24.26069 24.1946 yes 15 15 15 33.1 33.1 33.1 56.94 0 105.65 77 Q16851 UTP‐‐glucose‐1‐phosphate uridylyltrans UGP2 18.261 18.27617 18.38148 NaN NaN NaN 22.1022 22.12345 22.25957 NaN NaN NaN 4 4 4 12.9 12.9 12.9 37.062 0 7.988 10 Q8N8Q8 Mitochondrial inner membrane protein COX18 18.12581 18.44904 18.33773 18.57215 18.28464 18.28951 22.82782 22.81084 22.74084 22.5978 22.63334 22.62821 yes 23 4 4 60.3 12.1 12.1 49.924 0 33.833 28 P68366 Tubulin alpha‐4A chain TUBA4A 18.45479 18.09404 18.35888 14.45873 14.18131 14.4068 22.68335 22.27019 22.61122 18.22572 18.42411 18.21504 5 5 5 23.6 23.6 23.6 34.037 0 25.265 25 Q9Y320 Thioredoxin‐related transmembrane pro TMX2 18.32136 18.34988 18.22966 18.34421 18.38768 18.33206 24.01052 24.05258 24.03591 23.98468 24.06907 23.99335 yes 28 28 28 38.1 38.1 38.1 102 0 116.7 109 Q7KZF4 Staphylococcal nuclease domain‐contai SND1 18.43868 18.1783 18.27093 14.99674 15.19963 NaN 22.86652 22.66928 22.81237 19.77929 19.6785 NaN yes 6 6 6 17.9 17.9 17.9 44.341 0 49.875 17 P01137 Transforming growth factor beta‐1;Laten TGFB1 18.49596 18.15516 18.21599 NaN NaN NaN 21.63498 21.45141 21.43919 NaN NaN NaN 3 3 3 14.4 14.4 14.4 29.665 0 6.9667 8 Q96HV5 Transmembrane protein 41A TMEM41A 18.42103 18.0542 18.38608 17.40291 17.35999 17.87969 22.55623 22.25381 22.16223 21.59814 20.95319 21.73764 5 5 5 12.4 12.4 12.4 56.598 0 37.042 16 Q15758 Neutral amino acid transporter B(0) SLC1A5 18.33695 18.22825 18.28279 19.23547 18.8721 19.17463 23.01004 22.83605 22.83603 23.29614 22.99895 23.06989 yes 10 10 10 38.2 38.2 38.2 37.429 0 39.451 41 P22626 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPA2B1 18.22185 18.22586 18.38924 17.5771 17.71001 17.33952 21.69838 22.23348 22.32531 21.21537 21.54345 21.08174 2 2 2 6.4 6.4 6.4 53.944 0 4.1013 9 P53985 Monocarboxylate transporter 1 SLC16A1 18.11146 18.28207 18.36423 16.89238 16.20055 16.68305 21.30491 21.42921 21.20699 20.3705 20.0997 19.84425 4 4 4 36 36 36 20.105 0 13.265 13 P51970 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 al NDUFA8 18.25732 18.1747 18.29795 18.60168 18.50847 18.58075 24.23169 24.11744 24.14102 24.417 24.31008 24.27498 yes 25 25 25 24.6 24.6 24.6 140.47 0 110.33 102 P26640 Valine‐‐tRNA ligase VARS 18.37539 18.16236 18.16575 16.80839 16.15066 16.15462 22.72476 22.66356 22.69568 21.08459 21.26614 21.20258 7 7 7 20 20 20 51.981 0 30.647 17 Q687X5 Metalloreductase STEAP4 STEAP4 18.03397 18.25373 18.41134 19.82028 19.80529 19.80505 22.57584 22.78566 22.82347 23.85757 23.99335 23.98468 yes 12 12 12 30.6 30.6 30.6 47.716 0 46.761 70 P23526 Adenosylhomocysteinase AHCY 18.22454 18.31562 18.13631 NaN NaN 15.88936 20.96437 21.1364 20.92448 NaN NaN 19.44251 3 3 3 33.3 33.3 33.3 14.852 0 7.545 9 Q86Y39 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 al NDUFA11 18.2184 18.37687 18.05235 18.97318 18.12075 18.5315 21.2304 20.9556 20.76547 21.48335 21.43201 21.05417 yes 4 4 4 41.2 41.2 41.2 14.57 0 61.442 7 P37108 Signal recognition particle 14 kDa protei SRP14 18.19811 18.23841 18.21072 NaN 14.48079 14.483 22.11744 22.19277 22.19063 NaN 18.39218 18.35608 3 3 3 6.3 6.3 6.3 60.087 0 5.5442 9 Q9BVK2 Probable dolichyl pyrophosphate Glc1M ALG8 18.26233 18.37675 18.00564 NaN NaN NaN 21.2623 21.44476 21.0805 NaN NaN NaN 1 1 1 2.6 2.6 2.6 38.96 0.00071378 1.9772 2 P03891 NADH‐ubiquinone oxidoreductase chain MT‐ND2 18.22477 18.20003 18.20319 17.80108 17.67845 17.65927 22.55487 22.31473 22.37085 22.0843 21.67603 21.53564 yes 4 4 4 10.8 10.8 10.8 55.01 0 48.287 22 Q01650 Large neutral amino acids transporter s SLC7A5 18.25137 18.13836 18.2193 NaN NaN NaN 20.83638 20.79138 20.87912 NaN NaN NaN 1 1 1 2.4 2.4 2.4 42.717 0 3.4733 3 P00156 Cytochrome b MT‐CYB 17.86641 17.8176 18.90151 18.32294 18.3954 18.3332 20.90235 20.92158 20.87094 21.20198 21.36335 21.25078 yes 2 2 2 14.5 14.5 14.5 12.538 0 5.2635 14 P18077 60S ribosomal protein L35a RPL35A 18.3311 17.97219 18.26545 14.06794 14.11024 13.61884 22.11775 22.13132 22.09297 NaN 19.20103 NaN 4 4 4 8.6 8.6 8.6 56.034 0 16.398 11 Q6P1A2 Lysophospholipid acyltransferase 5 LPCAT3 18.15091 18.18578 18.19983 18.90533 18.94392 18.85687 21.29249 21.3978 21.4893 21.96159 22.01093 21.90621 yes 4 4 4 22.6 22.6 22.6 19.667 0 9.1499 12 P59998 Actin‐related protein 2/3 complex subu ARPC4 18.14823 18.34269 18.04441 19.66092 19.4291 19.40091 22.2094 22.26631 22.22019 23.26785 23.08994 23.36453 yes 7 7 7 37.3 37.3 37.3 26.922 0 57.473 29 O00299 Chloride intracellular channel protein 1 CLIC1 18.09851 18.28631 18.13996 18.56748 18.41216 18.41167 22.10114 22.09484 22.26353 22.24586 22.23987 22.22364 yes 6 6 5 26.3 26.3 22.3 33.36 0 23.502 23 P32322 Pyrroline‐5‐carboxylate reductase 1, mi PYCR1 18.24302 18.11289 18.16423 19.05213 18.93753 19.01392 21.97967 21.76426 21.93607 22.60479 22.5824 22.62172 yes 5 5 5 27.1 27.1 27.1 22.391 0 39.69 34 P37802 Transgelin‐2 TAGLN2 18.30581 18.07729 18.11385 17.98993 17.40441 17.69615 22.38469 22.46737 22.55178 22.44756 22.45671 22.46001 yes 9 9 9 18.1 18.1 18.1 57.563 0 22.822 39 Q9Y285 Phenylalanine‐‐tRNA ligase alpha subun FARSA 18.66261 17.3593 18.47346 NaN NaN NaN 21.34294 20.46104 21.81652 NaN NaN NaN 3 3 3 11.7 11.7 11.7 19.996 0 2.7235 11 Q9H6K4 Optic atrophy 3 protein OPA3 18.21309 18.19878 18.06203 18.79608 18.0434 18.36162 21.83384 21.66874 21.71921 22.3517 22.02797 22.04797 5 5 5 23.8 23.8 23.8 27.385 0 27.634 18 Q15056 Eukaryotic translation initiation factor 4 EIF4H 18.1747 18.21783 18.07488 19.63361 19.26437 19.38741 22.24618 22.32108 22.13314 23.29614 23.13235 23.06273 yes 7 7 7 26.6 26.6 26.6 36.426 0 36.193 30 P40925 Malate dehydrogenase, cytoplasmic MDH1 18.25935 18.18432 18.02199 16.77417 16.92891 15.38637 22.78279 22.39681 22.52518 21.05146 21.1419 20.20824 yes 6 6 6 16.3 16.3 16.3 52.743 0 75.899 21 O15269 Serine palmitoyltransferase 1 SPTLC1 18.19566 18.1947 18.06408 17.59878 17.45387 17.45667 23.55215 23.44253 23.35111 22.93551 23.12731 22.93571 yes 13 13 13 23.9 23.9 23.9 79.685 0 77.099 52 P51659 Peroxisomal multifunctional enzyme typ HSD17B4 18.17236 18.28225 17.99871 17.89404 17.692 17.80347 23.57542 23.71816 23.6971 23.23001 23.07977 23.10233 yes 15 15 15 25.6 25.6 25.6 83.677 0 34.136 40 Q16891 MICOS complex subunit MIC60 IMMT 18.13044 18.08633 18.23486 19.8507 19.84132 19.77061 23.36453 23.46762 23.417 24.48616 24.48616 24.417 yes 19 19 19 37.7 37.7 37.7 66.69 0 112.42 101 P17812 CTP synthase 1 CTPS1 18.32747 18.1564 17.95612 19.04836 18.98818 18.9126 23.54038 23.35111 23.2535 23.82881 23.71816 23.64306 yes 19 11 10 32.1 21.3 20 69.412 0 110.39 43 P15311 Ezrin EZR 18.20996 18.02139 18.19345 19.06047 18.91199 18.85483 23.75939 23.55215 23.64306 24.54628 24.44884 24.46139 yes 15 15 15 20.8 20.8 20.8 107.77 0 82.851 51 P22102 Trifunctional purine biosynthetic protein GART 18.37645 17.44233 18.57589 19.01484 19.06453 19.24391 22.5643 21.49067 22.858 22.39979 22.76871 22.69634 10 8 8 39.1 31.9 31.9 27.774 0 53.521 26 P31947 14‐3‐3 protein sigma SFN 17.93284 18.12364 18.29751 17.64801 17.38102 17.65885 22.15168 22.39532 22.43675 21.85783 21.81749 21.84107 yes 8 8 8 21.4 21.4 21.4 44.552 0 14.512 19 P07339 Cathepsin D;Cathepsin D light chain;Ca CTSD 18.06334 18.07598 18.16177 19.37005 19.23746 19.37101 22.71754 22.66238 22.67263 24.11744 23.87643 23.83846 11 11 11 23.8 23.8 23.8 63.146 0 124.51 68 P06744 Glucose‐6‐phosphate isomerase GPI 18.08856 18.10211 18.10252 17.91386 17.89575 17.75362 23.26785 23.29614 23.31008 23.11277 23.13538 22.99058 yes 15 15 15 33.1 33.1 33.1 66.022 0 117.55 69 Q07065 Cytoskeleton‐associated protein 4 CKAP4 17.98309 18.05717 18.21869 18.17714 18.26851 18.01351 23.06336 23.1687 23.17749 23.01153 23.08709 23.03939 yes 15 15 15 36.1 36.1 36.1 64.989 0 50.83 59 Q9BY44 Eukaryotic translation initiation factor 2 EIF2A 17.79405 18.38907 18.07326 19.59825 19.56151 19.61619 22.23491 22.33664 22.47623 22.97937 23.00612 23.17234 yes 8 8 8 41.1 41.1 41.1 27.887 0 97.623 34 O14818 Proteasome subunit alpha type‐7 PSMA7 18.08954 17.91462 18.24985 NaN NaN NaN 20.9876 20.7446 21.08712 NaN NaN NaN 2 2 2 24 24 24 13.825 0 13.794 4 Q9Y3D7 Mitochondrial import inner membrane t PAM16 18.04463 18.1108 18.0978 18.93269 19.23767 19.1329 23.77957 23.79947 23.6971 24.37782 24.42342 24.37119 yes 20 20 20 30.5 30.5 30.5 89.321 0 138.94 82 P55072 Transitional endoplasmic reticulum ATP VCP 18.32536 17.89475 18.0329 15.57775 15.74052 15.77772 22.64731 22.28469 22.42972 19.74276 19.99438 19.9812 yes 12 1 1 44 4.4 4.4 32.866 0 7.4266 6 P12236 ADP/ATP translocase 3;ADP/ATP translo SLC25A6 18.03036 17.96178 18.23102 19.41967 19.3972 19.26282 22.78175 22.75548 22.95475 23.94056 23.94056 23.95837 yes 11 11 11 30.5 30.5 30.5 47.517 0 94.68 37 P00505 Aspartate aminotransferase, mitochond GOT2 17.96076 18.00009 18.22218 18.98935 18.7438 18.85224 21.93139 22.12054 22.23596 22.24484 22.23283 22.21196 3 3 3 15.4 15.4 15.4 23.593 0 12.643 23 P20340 Ras‐related protein Rab‐6A RAB6A 17.941 17.87921 18.35372 18.24563 18.64962 18.30648 21.68641 21.72883 21.77563 21.75209 21.99345 21.84808 5 5 5 45.6 45.6 45.6 20.567 0 12.627 16 P21291 Cysteine and glycine‐rich protein 1 CSRP1 17.90219 18.18214 18.05547 18.43082 18.47833 18.63105 21.78217 21.99054 21.86544 22.2502 22.18559 22.25609 yes 9 9 9 34.3 34.3 34.3 35.554 0 21.566 21 P27695 DNA‐(apurinic or apyrimidinic site) lyas APEX1 17.98765 18.12596 18.01405 NaN 14.89449 14.46951 21.32713 21.62814 20.93114 NaN 19.06102 18.833 3 3 3 24.3 24.3 24.3 21.163 0 2.7188 7 Q9BQE4 Selenoprotein S VIMP 17.8204 18.10835 18.18229 18.34932 18.09182 18.1328 23.05991 23.09433 23.07611 23.13896 23.11429 23.04238 yes 14 14 14 34 34 34 65.308 0 51.071 61 P30153 Serine/threonine‐protein phosphatase 2 PPP2R1A 18.00662 17.98454 18.09656 19.10452 19.04423 18.92692 24.48616 24.53445 24.51051 25.29263 25.12534 25.15267 yes 42 42 41 32.7 32.7 32.2 189.25 0 177.56 181 P46940 Ras GTPase‐activating‐like protein IQG IQGAP1 18.14634 17.97573 17.95997 19.17187 18.89528 18.96254 22.13157 22.28616 22.04797 22.98111 22.80197 22.75375 yes 6 6 6 28 28 28 28.768 0 52.706 27 P12004 Proliferating cell nuclear antigen PCNA 18.14589 17.99474 17.92729 18.38882 17.72367 18.27717 22.32213 22.12663 22.18665 22.63931 22.08793 22.377 yes 11 11 11 35.1 35.1 35.1 48.442 0 105.25 35 P22695 Cytochrome b‐c1 complex subunit 2, mi UQCRC2 18.37033 17.95316 17.74406 NaN NaN NaN 19.37031 19.0212 18.81897 NaN NaN NaN 1 1 1 4.7 4.7 4.7 27.989 0 15.839 3 Q969M3 Protein YIPF5 YIPF5 17.99568 17.9131 18.1514 18.02826 17.71196 17.91053 22.00498 21.9812 21.99065 21.75955 21.49999 21.71498 yes 5 4 4 27.2 22.2 22.2 27.228 0 15.084 20 O95292 Vesicle‐associated membrane protein‐a VAPB 17.88739 18.08436 18.04916 NaN 15.87465 15.44343 21.08369 21.3165 21.27719 NaN NaN NaN 4 4 4 31.1 31.1 31.1 15.278 0 22.914 8 Q8N5K1 CDGSH iron‐sulfur domain‐containing p CISD2 18.05944 17.9964 17.96002 15.23799 15.54897 14.55033 22.25695 22.49426 22.40229 19.93805 20.65701 20.0458 8 8 7 21.9 21.9 19.2 41.389 0 15.909 25 P28482 Mitogen‐activated protein kinase 1 MAPK1 17.79354 18.04612 18.13701 18.95151 18.88679 18.89066 21.47184 21.78676 21.95166 22.42982 22.53628 22.52047 5 5 5 19.5 19.5 19.5 29.483 0 13.02 22 P25789 Proteasome subunit alpha type‐4 PSMA4 17.70765 18.32654 17.93485 NaN NaN NaN 20.84667 20.84015 20.92803 NaN NaN NaN 4 4 4 18.6 18.6 18.6 28.548 0 6.6944 8 Q96CP7 Calfacilitin TLCD1 18.13541 18.40399 17.42243 NaN NaN NaN 21.97596 22.16537 22.36263 NaN NaN NaN 4 4 4 9.4 9.4 9.4 50.126 0 10.856 9 Q92685 Dol‐P‐Man:Man(5)GlcNAc(2)‐PP‐Dol alp ALG3 17.82321 17.99777 18.08913 18.72037 18.47552 18.65728 22.92084 23.03361 23.01637 23.33756 23.391 23.50446 yes 15 15 15 38.5 38.5 38.5 59.366 0 83.919 51 Q99832 T‐complex protein 1 subunit eta CCT7 17.91841 18.09785 17.88762 16.89214 16.93767 17.21248 21.49091 21.59067 21.40135 20.15586 20.22905 20.567 3 3 3 20.9 20.9 20.9 20.776 0 10.65 8 O96000 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 bet NDUFB10 17.83541 18.342 17.71001 19.04332 18.74773 18.72177 23.1494 23.14133 23.02102 23.67573 23.70767 23.67573 yes 16 16 16 38.5 38.5 38.5 57.488 0 50.936 59 P78371 T‐complex protein 1 subunit beta CCT2 17.95912 17.92613 17.98359 16.62842 16.53681 16.68839 23.44253 23.391 23.35111 22.41245 22.25508 22.38751 yes 13 13 13 15.5 15.5 15.5 114.76 0 123.2 48 P16615 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum ca ATP2A2 17.82848 17.91684 18.11721 19.30019 19.10884 19.3127 22.4824 22.72526 22.69899 23.417 23.55215 23.5285 10 10 10 30.9 30.9 30.9 55.804 0 29.666 38 P12268 Inosine‐5‐monophosphate dehydrogena IMPDH2 17.81485 17.95872 18.07211 18.89389 18.17065 18.58637 21.79078 22.0279 22.13295 22.57027 22.1848 22.52958 yes 8 8 8 36.6 36.6 36.6 33.777 0 42.659 34 P46109 Crk‐like protein CRKL 17.52619 18.41307 17.87219 NaN 12.97517 13.7717 21.67706 23.00024 21.70679 NaN 17.68154 18.43526 4 4 4 12.2 12.2 12.2 46.03 0 4.8621 11 Q7KZN9 Cytochrome c oxidase assembly protein COX15 17.77989 18.05224 17.96404 17.93387 17.81491 17.57585 21.5775 21.60851 21.60069 21.40437 21.14177 21.10111 yes 4 4 4 23 23 23 19.81 0 16.841 16 O43324 Eukaryotic translation elongation factor EEF1E1 17.67252 17.92318 18.17621 18.50986 18.43 18.53427 23.51653 23.65403 23.66492 23.80931 23.80931 23.65403 19 19 19 21.7 21.7 21.7 109.54 0 71.73 70 P15144 Aminopeptidase N ANPEP 17.99579 17.58226 18.19345 18.11711 18.38212 18.43969 22.22691 21.682 22.0176 22.04066 21.93121 21.9705 yes 7 7 7 32.1 32.1 32.1 27.991 0 12.624 19 P51572 B‐cell receptor‐associated protein 31 BCAP31 17.92561 18.04554 17.7811 18.29455 18.09651 18.08613 22.36717 22.4929 22.21 22.434 22.52908 22.34784 yes 9 9 9 32.4 32.4 32.4 41.487 0 51.732 34 Q15019 Septin‐2 sept‐02 17.90289 18.16064 17.67583 18.97161 18.81691 19.10095 22.50712 22.49777 22.48013 23.1283 23.16102 23.21823 yes 12 12 12 46 46 46 38.438 0 203.43 50 Q9Y3F4 Serine‐threonine kinase receptor‐assoc STRAP 18.04153 17.69541 17.98649 NaN NaN NaN 21.50305 21.33734 21.41833 NaN NaN NaN 4 4 4 27.4 27.4 27.4 25.943 0 28.725 10 Q8IUX1 Complex I assembly factor TMEM126B, TMEM126B 17.93911 17.97309 17.79519 19.36309 18.93131 19.30606 20.69523 20.73529 20.22588 21.41669 21.64302 21.68457 yes 3 3 3 28.6 28.6 28.6 15.423 0 6.0919 9 P62847 40S ribosomal protein S24 RPS24 18.02551 18.07043 17.60103 18.11054 18.17719 18.37903 21.48291 21.40224 21.0452 21.32915 21.39686 21.46374 4 4 4 19.9 19.9 19.9 22.836 0 5.1367 13 P49721 Proteasome subunit beta type‐2 PSMB2 17.97399 17.88101 17.83238 20.61675 20.29704 20.41039 26.0041 25.98685 25.96058 27.65949 28.14102 28.61807 1 1 1 0.2 0.2 0.2 805.24 0.0095178 1.2692 3 Q7Z5P9 Mucin‐19 MUC19 17.86048 17.84156 17.97891 15.24589 15.6977 14.72989 21.97561 21.99258 22.27392 19.64486 20.25592 19.97547 yes 5 5 5 8.5 8.5 8.5 67.887 0 14.248 18 Q9HD45 Transmembrane 9 superfamily member TM9SF3 18.48416 17.86115 17.3272 18.87421 18.35061 18.37602 22.38898 22.25064 22.26003 22.96056 22.94855 22.94528 yes 1 1 1 1.5 1.5 1.5 57.442 0.0094697 1.2495 9 Q2M3V2 Ankyrin repeat domain‐containing protei SOWAHA 17.91152 17.86725 17.853 18.8291 18.66938 18.82271 23.02229 23.11294 23.15593 23.71816 23.64306 23.71816 yes 16 16 16 28.4 28.4 28.4 66.115 0 33.153 69 Q9NSD9 Phenylalanine‐‐tRNA ligase beta subun FARSB 17.93514 17.83584 17.85866 17.57186 16.13109 17.58952 21.22058 21.19406 21.16589 20.82834 20.83807 20.89541 yes 6 3 3 44.4 15.6 15.6 20.511 0 7.028 13 P18085 ADP‐ribosylation factor 4 ARF4 17.65025 18.02193 17.94318 19.23224 19.32696 19.40553 22.81656 23.11997 23.1309 23.73892 23.98468 23.87643 yes 14 14 10 44.5 44.5 29.9 50.663 0 77.085 51 P50395 Rab GDP dissociation inhibitor beta GDI2 17.87261 17.91409 17.78481 18.78523 18.66858 18.81934 22.02665 22.15675 21.90771 22.20434 22.58598 22.38387 yes 6 6 6 33.6 33.6 33.6 27.692 0 24.325 30 P30048 Thioredoxin‐dependent peroxide reduct PRDX3

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17.81059 17.87129 17.88339 18.18166 18.02345 18.17904 24.04427 24.09346 24.09346 23.91342 24.09346 24.01903 yes 19 19 19 16.1 16.1 16.1 175.49 0 109.94 74 Q04637 Eukaryotic translation initiation factor 4 EIF4G1 17.75179 17.87316 17.92781 18.54683 18.58637 18.7187 21.69221 21.86037 21.92198 22.31246 22.46279 22.42024 4 4 4 24.4 24.4 24.4 22.171 0 8.5072 17 Q9H0U4 Ras‐related protein Rab‐1B;Putative Ra RAB1B;RAB1C;RAB 18.00014 17.86816 17.68106 17.83269 17.72441 17.25497 21.74796 21.66432 21.59951 21.50828 21.08926 21.45979 yes 7 7 7 45.2 45.2 45.2 26.923 0 26.223 12 Q99714 3‐hydroxyacyl‐CoA dehydrogenase type‐ HSD17B10 17.76319 17.96008 17.80832 18.56395 18.51071 18.46842 22.97505 23.03152 22.85749 23.18217 23.21485 23.16642 yes 12 12 12 24 24 24 67.314 0 53.277 42 P61221 ATP‐binding cassette sub‐family E mem ABCE1 17.94432 17.85702 17.7059 13.42325 10.89194 12.72413 24.10149 24.35783 23.63201 18.75783 17.13601 17.52795 yes 20 20 20 15.6 15.6 15.6 177.19 0 86.158 43 Q9NYU2 UDP‐glucose:glycoprotein glucosyltrans UGGT1 17.77468 18.01242 17.71599 18.91911 18.54921 18.53655 20.65613 20.97169 20.90404 21.67142 21.56769 21.51302 4 4 4 20.7 20.7 20.7 22.006 0 6.7993 14 P08134 Rho‐related GTP‐binding protein RhoC;T RHOC;RHOA 17.76571 17.70442 18.02313 17.52336 18.45193 18.37759 21.60648 21.33008 21.59755 22.30864 21.84452 21.84468 4 4 3 12.8 12.8 10.2 45.374 0 15.34 17 P55209 Nucleosome assembly protein 1‐like 1 NAP1L1 15.74649 18.90198 18.80581 NaN NaN NaN 17.74649 20.97001 20.88069 NaN NaN NaN 1 1 1 19.4 19.4 19.4 10.143 0 3.5783 2 Q9Y241 HIG1 domain family member 1A, mitoch HIGD1A 17.68236 17.93301 17.8296 18.73509 18.33276 18.39431 23.18398 23.06377 23.12217 23.28207 23.17217 23.31008 yes 13 13 13 27.6 27.6 27.6 61.397 0 54.218 56 P00367 Glutamate dehydrogenase 1, mitochond GLUD1;GLUD2 17.60444 17.8237 17.99866 16.66692 16.99998 16.87328 19.95148 20.23888 20.4207 18.74914 19.27905 18.9451 yes 1 1 1 18.3 18.3 18.3 14.686 0 6.0843 4 Q8N4V1 Membrane magnesium transporter 1 MMGT1 18.07624 18.10134 17.23257 NaN NaN NaN 20.30497 20.37029 20.73843 NaN NaN NaN 4 2 2 26.8 15 15 17.494 0 15.172 3 Q8N138 ORM1‐like protein 3 ORMDL3 17.73085 17.88935 17.78826 18.815 18.78902 18.8364 21.81706 22.06838 21.97264 22.80662 22.79049 22.73624 yes 5 5 5 22 22 22 27.399 0 17.767 31 P60900 Proteasome subunit alpha type‐6 PSMA6 17.71391 18.03171 17.60913 19.11505 19.15474 18.58086 22.32655 22.61338 22.33257 23.16406 23.46762 23.28207 10 10 10 34.9 34.9 34.9 46.44 0 52.107 29 P50454 Serpin H1 SERPINH1 17.96995 17.77056 17.58996 18.36931 17.39916 17.8954 21.62783 21.53246 21.3942 21.84498 21.06802 21.46294 yes 5 5 5 19.8 19.8 19.8 27.744 0 10.655 27 Q07955 Serine/arginine‐rich splicing factor 1 SRSF1 17.78405 17.94684 17.59536 19.39094 19.0264 19.19564 22.83436 22.91658 22.81991 23.99335 23.6971 23.68646 yes 15 15 15 32.4 32.4 32.4 51.901 0 74.605 64 Q01518 Adenylyl cyclase‐associated protein 1 CAP1 17.46611 18.37386 17.47508 17.23472 17.54132 17.34343 19.62849 19.71178 19.67045 19.43437 19.70129 19.50797 yes 2 2 2 11.9 11.9 11.9 15.214 0.002069 1.7383 2 Q6NXT2 Histone H3.3C;Histone H3.2;Histone H3C;HIST2H3A;HIST3H3;H3 17.76377 17.77063 17.77327 17.99948 17.8649 18.00113 23.64306 23.55215 23.5285 23.54038 23.55215 23.51653 yes 18 18 18 22.2 22.2 22.2 123.38 0 114.02 68 O14980 Exportin‐1 XPO1 17.97276 17.73324 17.60139 16.91158 15.31451 15.79325 21.08408 21.00963 20.88099 19.79912 19.54242 19.97071 3 3 3 19.7 19.7 19.7 20.546 0 28.555 11 O15145 Actin‐related protein 2/3 complex subu ARPC3 17.76098 17.88035 17.65774 18.4608 18.34039 18.40586 21.6118 21.74086 21.55749 22.01345 22.11813 22.07969 yes 6 6 6 30.3 30.3 30.3 26.489 0 18.46 29 P20618 Proteasome subunit beta type‐1 PSMB1 17.75909 17.56963 17.96629 18.1768 18.01438 17.95367 22.81628 23.00643 23.1372 23.417 23.2535 23.26785 yes 14 14 14 20.8 20.8 20.8 97.169 0 68.753 60 Q14974 Importin subunit beta‐1 KPNB1 17.71947 17.69941 17.83997 12.75355 NaN NaN 22.46331 22.46478 22.57582 17.42152 NaN NaN 8 8 8 27.2 27.2 27.2 47.862 0 22.155 22 P22830 Ferrochelatase, mitochondrial FECH 17.671 17.72094 17.86327 12.9175 NaN NaN 22.03919 22.11997 23.22697 19.77258 NaN NaN 8 8 8 16.9 16.9 16.9 59.356 0 29.308 17 Q8WVX9 Fatty acyl‐CoA reductase 1 FAR1 17.68962 17.96955 17.59127 19.29057 19.27649 19.37583 22.20099 22.27156 22.0072 23.32389 23.26785 23.28207 9 9 9 32.3 32.3 32.3 35.853 0 31.491 36 P15121 Aldose reductase AKR1B1 17.61274 17.73417 17.89664 18.54966 18.43323 18.45395 19.98829 20.3418 20.47566 20.98099 21.14476 20.91444 3 3 3 7.5 7.5 7.5 25.416 0 2.5652 6 P21926 CD9 antigen CD9 17.6358 17.95929 17.64167 19.05986 18.72487 18.74317 22.29749 22.02144 22.13016 23.02415 22.89556 22.7938 yes 10 10 10 20.3 20.3 20.3 59.425 0 53.54 51 P14314 Glucosidase 2 subunit beta PRKCSH 17.94518 17.80996 17.4634 NaN NaN NaN 21.27986 21.34976 21.50916 NaN NaN NaN 2 2 2 9.4 9.4 9.4 22.049 0 5.1182 10 A0PJW6 Transmembrane protein 223 TMEM223 17.35733 18.1059 17.74963 NaN NaN NaN 18.35729 19.1739 18.82454 NaN NaN NaN 1 1 1 25.9 25.9 25.9 6.8862 0 2.366 2 P58511 Small integral membrane protein 11 SMIM11 17.5557 17.76429 17.8317 17.39716 17.1324 17.61827 21.31147 21.36592 21.46239 21.34332 21.18888 21.43756 yes 6 6 6 30.3 30.3 30.3 32.962 0 8.135 20 Q96H79 Zinc finger CCCH‐type antiviral protein ZC3HAV1L 17.84604 17.73991 17.55195 NaN NaN NaN 21.64421 21.60463 21.45669 NaN NaN NaN 4 4 4 21.5 21.5 21.5 28.048 0 18.714 18 P35270 Sepiapterin reductase SPR 17.66879 17.79189 17.67114 17.57578 17.72101 17.79106 22.48849 22.71373 22.55618 22.17429 22.47544 22.43814 yes 7 7 7 21.5 21.5 21.5 54.416 0 21.204 29 P26196 Probable ATP‐dependent RNA helicase DDX6 17.59405 17.76772 17.76591 18.04804 17.81959 18.28053 22.6859 22.82256 22.8617 22.86155 22.73575 22.80221 yes 10 10 10 22.3 22.3 22.3 66.9 0 53.037 50 O95831 Apoptosis‐inducing factor 1, mitochond AIFM1 17.65662 17.73099 17.7131 17.75323 17.57489 17.56145 22.11617 22.08813 22.10476 21.90984 21.8503 21.62578 yes 5 5 5 12.5 12.5 12.5 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ALG10;ALG10B 17.43021 17.5527 17.52099 18.20986 18.20543 18.28347 22.24423 22.34099 22.37624 22.8239 22.73985 22.79414 5 5 5 7.7 7.7 7.7 81.537 0 36.416 36 P16070 CD44 antigen CD44 17.58358 17.33368 17.57319 19.40304 19.10792 19.36432 22.81925 22.88577 22.87877 24.01903 23.94949 24.01903 13 13 13 39.4 39.4 39.4 51.804 0 54.021 50 Q02790 Peptidyl‐prolyl cis‐trans isomerase FKBP FKBP4 17.53936 17.65438 17.29572 NaN 14.72318 14.24897 21.20967 22.08615 21.87444 NaN 19.8414 19.49168 3 3 3 6.5 6.5 6.5 75.775 0 32.44 8 Q99805 Transmembrane 9 superfamily member TM9SF2 17.47635 17.51075 17.48156 15.24681 15.94089 16.01746 21.67676 21.55548 21.53573 20.00635 20.21845 20.34906 7 7 7 24.3 24.3 24.3 37.606 0 12.632 24 Q9Y5K5 Ubiquitin carboxyl‐terminal hydrolase is UCHL5 17.45362 17.47239 17.53966 NaN NaN NaN 20.31882 20.26785 20.44283 NaN NaN NaN 2 2 2 21.6 21.6 21.6 14.116 0 14.377 6 Q5JTJ3 Cytochrome c oxidase assembly factor COA6 17.64386 17.36735 17.44152 17.41378 17.31504 17.17728 20.70809 20.5174 20.563 20.53687 20.60159 20.29749 3 3 3 20.3 20.3 20.3 18.042 0 11.7 14 P24666 Low molecular weight phosphotyrosine ACP1 17.66282 17.20247 17.5874 17.52711 17.52833 17.56837 21.56086 21.1332 21.31341 21.14737 21.28156 21.28444 yes 5 5 3 17.2 17.2 13.4 47.655 0 20.233 25 Q09028 Histone‐binding protein RBBP4 RBBP4 17.2459 17.68723 17.50587 19.1739 19.19746 19.29856 23.63201 23.76951 23.6971 24.51051 24.60399 24.59263 yes 37 22 22 47.3 30.4 30.4 103.06 0 215.14 97 P12814 Alpha‐actinin‐1 ACTN1 17.36376 17.66449 17.40591 17.07316 18.32113 17.99651 20.72 20.63564 20.4404 19.98718 20.90382 21.06283 4 4 4 43.1 43.1 43.1 12.349 0 4.6385 9 Q9GZT3 SRA stem‐loop‐interacting RNA‐binding SLIRP 17.33481 17.43266 17.65843 16.89723 16.89948 16.97779 20.86612 20.59896 21.04073 20.39383 20.55487 20.49297 yes 3 3 3 22.5 22.5 22.5 20.016 0 7.72 10 P32321 Deoxycytidylate deaminase DCTD 17.39874 17.64181 17.33551 17.39247 17.73701 17.55082 22.69621 23.0069 22.82993 22.61995 22.72182 22.71701 yes 11 11 11 16.9 16.9 16.9 73.243 0 64.506 48 O00571 ATP‐dependent RNA helicase DDX3X;AT DDX3X;DDX3Y 17.31274 17.47841 17.57341 NaN NaN NaN 20.83746 20.96141 21.09558 NaN NaN NaN 2 2 2 11.1 11.1 11.1 28.319 0.00072569 2.1082 1 Q9H8H3 Methyltransferase‐like protein 7A METTL7A 17.54352 17.3599 17.43722 NaN NaN NaN 21.55098 21.43781 21.49497 NaN NaN NaN 3 3 3 14.6 14.6 14.6 29.634 0 40.525 6 O60762 Dolichol‐phosphate mannosyltransferas DPM1 17.34438 17.57946 17.40981 16.86084 16.79373 16.89841 21.35095 21.58903 21.32592 20.99955 20.746 20.78875 yes 6 6 6 26.9 26.9 26.9 29.702 0 22.996 16 Q9Y5M8 Signal recognition particle receptor sub SRPRB 17.52742 17.46515 17.33324 NaN NaN NaN 20.98683 20.99258 20.86763 NaN NaN NaN 1 1 1 3.5 3.5 3.5 33.76 0 2.5616 3 Q53S58 Transmembrane protein 177 TMEM177 17.5392 17.25497 17.50323 18.00903 17.98008 17.97079 21.88193 21.63254 21.77515 22.23532 22.24168 22.19406 yes 5 5 5 18.2 18.2 18.2 42.592 0 70.863 30 P39748 Flap endonuclease 1 FEN1 17.32861 17.23191 17.719 18.61806 18.4931 18.5437 21.512 21.3909 21.65325 22.10229 21.82022 21.85415 yes 7 7 7 37.6 37.6 37.6 24.579 0 24.9 23 P00492 Hypoxanthine‐guanine phosphoribosylt HPRT1 17.47572 17.38279 17.4165 NaN 14.08065 14.83398 20.57173 20.54378 20.48119 NaN 18.23121 18.75841 2 2 2 11.1 11.1 11.1 20.675 0 5.652 6 Q9BWH2 FUN14 domain‐containing protein 2 FUNDC2 17.77256 17.21788 17.2744 18.17904 18.00739 17.68017 22.34789 21.92085 22.07473 22.31824 21.8814 21.81029 yes 7 7 7 24.2 24.2 24.2 44.868 0 52.459 29 P31689 DnaJ homolog subfamily A member 1 DNAJA1 17.10677 17.47048 17.6792 18.38617 18.06581 18.37165 21.10808 20.9747 21.10725 21.53093 21.49999 21.60914 yes 6 6 6 27.1 27.1 27.1 26.697 0 10.033 15 Q96C19 EF‐hand domain‐containing protein D2 EFHD2 17.27731 17.22195 17.72674 17.3507 17.38423 17.46467 20.77796 20.78979 20.78652 21.1332 21.25563 21.28574 3 3 3 12.3 12.3 12.3 33.697 0 40.119 11 Q99439 Calponin‐2 CNN2 17.39473 17.56294 17.2649 18.12878 18.13921 18.0457 21.38869 21.59541 21.50033 21.50417 21.96846 21.88952 6 6 4 19.8 19.8 15.3 28.521 0 20.663 26 P67936 Tropomyosin alpha‐4 chain TPM4 17.22327 17.65515 17.32545 16.29485 15.53616 16.68291 20.84644 21.44698 21.1706 19.90635 19.25292 20.10188 3 3 3 14.2 14.2 14.2 29.246 0 5.7537 4 P00918 Carbonic anhydrase 2 CA2 17.61755 17.61029 16.96882 18.7589 18.76516 18.62614 21.40816 21.73641 21.15734 22.10684 22.22376 22.06055 6 6 6 21.2 21.2 21.2 28.433 0 11.286 22 P25788 Proteasome subunit alpha type‐3 PSMA3 17.76202 17.5442 16.8856 17.52612 17.23809 16.85404 22.20078 21.97586 22.04893 21.93438 21.61773 21.89182 8 8 8 20 20 20 58.486 0 40.839 23 P49419 Alpha‐aminoadipic semialdehyde dehyd ALDH7A1 17.34213 17.35699 17.47999 16.1773 16.30439 15.64487 21.26619 21.03382 21.21721 20.23374 19.84235 19.7433 3 3 3 15.3 15.3 15.3 24.593 0 85.785 15 O75396 Vesicle‐trafficking protein SEC22b SEC22B 17.08918 17.63524 17.45306 17.62671 17.48345 17.60559 21.21033 21.2863 21.11108 21.43893 21.18004 21.35326 yes 4 4 4 19.1 19.1 19.1 34.932 0 33.622 15 P16422 Epithelial cell adhesion molecule EPCAM 17.52871 17.39087 17.24795 16.05526 NaN NaN 20.70607 20.19472 20.12666 19.41438 NaN NaN 1 1 1 6.8 6.8 6.8 35.919 0 2.3424 1 Q9NWW5 Ceroid‐lipofuscinosis neuronal protein 6 CLN6 17.59602 17.43282 17.11614 18.11675 18.55037 18.32694 22.61457 22.57815 22.57718 22.7644 23.18772 22.95732 yes 10 10 10 18.9 18.9 18.9 59.67 0 28.233 50 P48643 T‐complex protein 1 subunit epsilon CCT5 17.47477 17.33394 17.33394 17.30064 17.12868 17.132 25.4008 25.38443 25.417 25.10949 25.12139 25.08942 yes 71 71 71 18.6 18.6 18.6 532.4 0 271.09 238 Q14204 Cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1 DYNC1H1 16.98203 17.62656 17.53245 NaN 15.70344 15.55321 19.97939 20.30719 19.57793 NaN 18.49264 18.35892 2 2 2 11 11 11 13.291 0.0077469 1.35 3 Q5RI15 Cytochrome c oxidase protein 20 homol COX20 17.42382 17.36239 17.32685 17.61432 17.25433 17.53905 23.03577 23.00799 23.05785 22.92586 22.91778 22.89325 yes 15 15 15 19.5 19.5 19.5 108.17 0 46.963 60 O60716 Catenin delta‐1 CTNND1 17.22854 17.43372 17.44597 18.60103 18.26627 18.24182 22.67954 22.58109 22.8017 23.40406 23.26785 23.21238 13 13 13 23 23 23 62.639 0 35.779 49 P31948 Stress‐induced‐phosphoprotein 1 STIP1 17.5126 17.45836 17.13541 15.96585 15.64194 15.65779 20.48257 20.54661 20.24667 18.70418 18.62282 18.52906 2 2 2 18.5 18.5 18.5 14.187 0 3.8953 11 O95298 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 suNDUFC2;NDUFC2‐KC 17.4578 17.28834 17.35947 16.40281 15.72962 16.06093 20.70159 20.60603 20.56374 19.83909 19.25484 19.53575 yes 2 2 2 21.5 21.5 21.5 18.658 0 8.0059 6 P63208 S‐phase kinase‐associated protein 1 SKP1 17.36359 17.54246 17.1948 18.65826 18.39054 18.40931 21.17237 21.37018 21.36132 22.26811 22.08748 22.06046 4 4 4 20.4 20.4 20.4 24.393 0 8.401 26 P62491 Ras‐related protein Rab‐11A;Ras‐related RAB11A;RAB11B 17.42095 17.37636 17.28618 18.22053 18.12596 18.23397 20.76871 20.94814 20.80947 21.52162 21.54095 21.59805 yes 4 4 4 22.2 22.2 22.2 23.482 0 8.434 15 P51148 Ras‐related protein Rab‐5C;Ras‐related RAB5C;RAB5B;RAB 17.41741 17.16005 17.49545 16.68538 18.13566 17.62842 21.82264 22.36057 21.9959 22.15242 22.54604 22.27464 11 11 11 29.6 29.6 29.6 49.203 0 33.781 33 P17980 26S protease regulatory subunit 6A PSMC3 17.12777 17.64611 17.28591 18.43884 18.50882 18.28577 21.04793 21.16656 20.91386 21.59537 21.71116 21.58907 6 6 6 31.1 31.1 31.1 26.411 0 12.055 20 P28066 Proteasome subunit alpha type‐5 PSMA5 17.4221 17.06991 17.56562 17.86163 17.27649 17.35999 21.68991 21.83515 21.86925 21.58948 21.79436 21.6957 yes 7 7 7 19.7 19.7 19.7 50.679 0 24.923 28 Q16181 Septin‐7 sept‐07 17.40981 17.34802 17.29661 14.09441 14.49473 13.37735 21.84226 21.74016 21.71653 17.71673 17.90889 17.20782 2 2 2 8.1 8.1 8.1 35.503 0 4.389 9 Q9BWM7 Sideroflexin‐3 SFXN3 17.10973 17.34108 17.5874 17.00393 16.46018 16.52486 20.85711 20.79796 21.05629 20.43919 20.65193 20.61441 yes 4 4 4 26.1 26.1 26.1 22.088 0 7.5026 14 P07203 Glutathione peroxidase 1 GPX1 17.32421 17.39665 17.31734 17.03982 16.99159 17.12263 21.30268 21.26728 21.27725 20.94235 20.70776 20.94913 4 4 2 13.6 13.6 7.1 40.532 0 15.318 18 P08754 Guanine nucleotide‐binding protein G(k GNAI3 17.26004 17.59602 17.17826 17.50882 17.41625 17.67879 21.54505 21.55515 21.44955 21.54194 21.36325 21.54736 yes 4 4 4 20.6 20.6 20.6 35.348 0 22.221 20 Q13155 Aminoacyl tRNA synthase complex‐inter AIMP2 17.45129 17.19364 17.38414 17.97992 17.68181 17.90982 21.77832 21.74612 21.71599 21.74255 21.62587 21.88043 yes 9 9 9 25.3 25.3 25.3 38.044 0 17.521 38 P25685 DnaJ homolog subfamily B member 1 DNAJB1 17.32957 17.24906 17.34863 NaN NaN NaN 21.79038 21.77104 21.8867 NaN NaN NaN 5 5 5 9.4 9.4 9.4 60.335 0 9.9468 15 Q96AA3 Protein RFT1 homolog RFT1 17.52909 17.19614 17.18204 16.61497 16.68647 16.64216 20.089 20.2018 20.16239 19.79882 19.87902 19.83167 2 2 2 7.5 7.5 7.5 25.565 0.00071023 1.9355 3 P00403 Cytochrome c oxidase subunit 2 MT‐CO2 17.39983 17.44976 17.04825 14.06086 14.29002 NaN 21.46219 21.80998 21.22612 18.21081 18.44932 NaN 5 5 5 11.4 11.4 11.4 48.339 0 24.214 13 Q14728 Major facilitator superfamily domain‐co MFSD10 17.22741 17.4146 17.22383 16.24798 16.13045 16.63169 20.68782 20.89911 20.61666 20.31628 19.8693 19.63616 3 3 3 14.6 14.6 14.6 24.976 0 7.6386 14 P49755 Transmembrane emp24 domain‐contain TMED10 17.38195 17.38633 17.07117 18.5625 18.19292 18.41026 23.54038 23.67573 23.55215 24.02749 23.79947 23.92252 yes 20 20 20 21.7 21.7 21.7 120.84 0 130.6 64 P53396 ATP‐citrate synthase ACLY 17.27412 17.32008 17.23107 17.21551 16.75499 16.73608 21.28342 21.40255 21.31976 21.07254 21.30391 21.12515 yes 3 3 3 12 12 12 30.777 0 21.039 12 P02647 Apolipoprotein A‐I;Proapolipoprotein A‐ APOA1 17.44573 17.1728 17.09321 17.77243 17.5536 17.62371 22.24884 22.16968 22.16319 22.2394 22.1432 22.28988 yes 8 8 8 19.8 19.8 19.8 52.22 0 20.86 28 P60228 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3E 17.31796 17.18901 17.1682 16.55331 16.95117 16.24475 20.85232 20.78077 20.777 20.48719 20.51133 20.35799 yes 3 3 3 15 15 15 26.152 0 40.81 12 Q9NX63 MICOS complex subunit MIC19 CHCHD3 17.11807 17.20867 17.3272 17.43127 17.22242 17.57968 23.29614 23.15855 23.23414 23.31008 23.23874 23.20252 yes 19 19 19 18.9 18.9 18.9 134.46 0 102.8 63 Q9P2J5 Leucine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic LARS 17.08078 17.31008 17.23967 17.5619 17.57097 17.91526 19.6657 19.9631 19.89955 19.98995 20.08784 20.38184 yes 1 1 1 6.5 6.5 6.5 22.98 0 2.2533 5 O15347 High mobility group protein B3 HMGB3 17.43469 17.12626 17.05304 NaN NaN NaN 19.43467 19.19427 19.12792 NaN NaN NaN 1 1 1 10.7 10.7 10.7 12.353 0 3.792 4 P08493 Matrix Gla protein MGP 18.19868 15.54019 17.84855 15.02531 NaN NaN 20.71431 20.56393 20.48257 19.82409 NaN NaN 2 2 2 23.1 23.1 23.1 22.492 0 14.038 5 P52943 Cysteine‐rich protein 2 CRIP2 17.24219 17.07734 17.25645 17.80612 17.53359 17.70286 21.20425 21.18683 21.15394 21.60693 21.52124 21.64178 yes 5 3 3 21.1 13.8 13.8 28.302 0 23.436 16 P61981 14‐3‐3 protein gamma;14‐3‐3 protein ga YWHAG 16.9083 17.20667 17.43803 18.20586 18.47679 18.47548 20.57589 20.42173 20.66631 21.42209 21.37984 21.33303 7 3 3 52.6 22.4 22.4 17.149 0 6.777 12 P15531 Nucleoside diphosphate kinase A NME1 17.05759 17.14081 17.34603 18.75809 18.53757 18.77976 22.16143 22.08398 22.20839 23.13217 23.15809 23.26785 11 11 11 35.1 35.1 35.1 44.743 0 36.247 38 Q9NTK5 Obg‐like ATPase 1 OLA1 17.10738 17.24776 17.1682 16.92532 16.74531 16.65858 21.7733 21.96113 21.76579 21.4703 21.42455 21.56305 6 6 6 13.4 13.4 13.4 52.948 0 6.813 19 P07099 Epoxide hydrolase 1 EPHX1 17.32158 17.00635 17.17748 17.78558 17.48888 17.60574 22.74997 22.58527 22.67777 22.66562 22.64104 22.59969 yes 13 13 13 22.2 22.2 22.2 82.431 0 81.441 45 Q92499 ATP‐dependent RNA helicase DDX1 DDX1 17.48974 17.37772 16.60837 NaN NaN NaN 20.73769 20.7505 20.63936 NaN NaN NaN 3 3 3 16 16 16 20.783 0 7.2162 5 Q8IUR0 Trafficking protein particle complex sub TRAPPC5 17.05293 17.40116 17.02074 16.8516 17.1338 17.20791 23.37782 23.33756 23.16985 23.11313 23.12214 23.20574 yes 19 19 19 18.1 18.1 18.1 138.34 0 87.075 63 P53621 Coatomer subunit alpha;Xenin;Proxenin COPA 16.84341 17.1319 17.48809 18.48365 17.84898 18.43319 21.85635 21.78744 22.0212 22.59097 22.4382 22.47927 yes 9 9 9 26.7 26.7 26.7 46.836 0 31.968 29 P05455 Lupus La protein SSB 17.17923 17.43094 16.85172 17.64758 17.55697 17.81828 21.66895 21.71041 21.31363 21.66696 21.67107 21.82089 yes 6 6 6 16.4 16.4 16.4 43.062 0 15.331 23 Q12905 Interleukin enhancer‐binding factor 2 ILF2 17.40607 17.02356 16.99601 18.44326 18.65355 18.62178 21.7727 21.99483 21.80487 22.73502 22.75703 22.6872 yes 6 6 6 20.8 20.8 20.8 38.242 0 23.984 36 Q9Y266 Nuclear migration protein nudC NUDC 17.14171 17.14271 17.12465 16.95379 17.02842 17.40175 23.07681 23.07137 23.05403 22.93945 22.98881 23.07604 yes 20 20 20 19.9 19.9 19.9 140.96 0 71.772 47 Q08211 ATP‐dependent RNA helicase A DHX9 17.22128 17.01694 17.16428 16.68497 16.78136 16.84904 21.08122 21.11012 21.16846 20.54076 20.77579 20.89933 yes 3 3 3 5.9 5.9 5.9 68.329 0 6.6567 10 Q15637 Splicing factor 1 SF1 16.86713 17.33018 17.20084 17.09094 17.13611 17.06445 22.06851 22.20744 22.06345 21.87155 21.91619 21.84854 yes 10 10 8 16.8 16.8 15.5 67.56 0 40.924 30 Q96AE4 Far upstream element‐binding protein 1 FUBP1 17.10062 17.70981 16.58741 18.22029 17.61662 15.42708 20.80152 21.21258 20.92926 20.95426 21.14706 20.98071 5 5 5 28.6 28.6 28.6 25.898 0 8.1455 8 P25787 Proteasome subunit alpha type‐2 PSMA2 17.54683 16.63396 17.21124 15.3604 15.20453 NaN 21.29395 20.86801 20.8963 20.51567 20.07248 NaN yes 5 5 5 17.4 17.4 17.4 34.012 0 9.1711 15 P53007 Tricarboxylate transport protein, mitoch SLC25A1 16.97914 17.30046 17.1081 15.02505 14.89567 14.87431 22.25551 22.30131 22.33058 20.13019 20.42849 20.88047 7 7 7 11.9 11.9 11.9 77.942 0 11.906 26 P33121 Long‐chain‐fatty‐acid‐‐CoA ligase 1 ACSL1 16.95492 17.34134 17.08835 17.82433 17.81622 17.7903 20.96346 20.77563 20.51557 20.99817 21.13119 21.07254 4 4 4 15.4 15.4 15.4 31.791 0 7.7985 19 Q9H3N1 Thioredoxin‐related transmembrane pro TMX1 17.16398 16.85842 17.34863 18.45988 18.59609 18.71159 21.35035 22.00192 21.98043 22.38306 22.37398 22.4866 yes 9 9 9 30.9 30.9 30.9 40.949 0 36.189 24 O15143 Actin‐related protein 2/3 complex subu ARPC1B 17.21134 17.2193 16.92937 18.37628 18.09078 17.88638 21.22511 21.00003 20.96888 21.81679 21.45408 21.47981 4 4 4 11.4 11.4 11.4 44.76 0 54.959 16 P61160 Actin‐related protein 2 ACTR2 17.04378 17.37399 16.92671 18.04265 18.07843 17.99009 22.94719 23.02112 23.04343 23.417 23.54038 23.51653 yes 20 20 14 27.4 27.4 19.8 97.147 0 95.912 73 P06737 Glycogen phosphorylase, liver form PYGL 17.02572 17.11908 17.09259 16.8728 16.98226 17.0457 21.23199 21.19045 21.25038 21.02215 21.17785 21.21353 yes 5 5 4 19.9 19.9 17.2 34.095 0 5.2512 13 P06493 Cyclin‐dependent kinase 1 CDK1 16.77507 17.43021 17.02961 16.6506 16.2813 15.65433 22.20473 22.53839 22.62787 22.01004 21.84938 21.12591 13 13 13 20.2 20.2 20.2 80.852 0 31.323 34 P43304 Glycerol‐3‐phosphate dehydrogenase, m GPD2 17.03445 16.95447 17.24265 18.20118 18.14868 18.31203 23.14271 23.10052 23.20349 23.57542 23.66492 23.83846 yes 23 23 23 27.7 27.7 27.7 111.63 0 101.76 95 O60313 Dynamin‐like 120 kDa protein, mitochon OPA1 17.251 16.99833 16.95719 14.15411 14.93811 14.24384 22.29426 21.96427 21.79571 19.34677 19.85378 19.50454 10 10 10 18 18 18 64.732 0 21.601 23 Q10471 Polypeptide N‐acetylgalactosaminyltran GALNT2 17.12797 16.9798 17.07148 16.07869 16.18863 15.15478 21.83183 21.71649 22.08602 21.26979 21.47655 21.20473 yes 7 7 7 10.3 10.3 10.3 91.079 0 17.701 23 Q8IXB1 DnaJ homolog subfamily C member 10 DNAJC10 16.62927 17.09177 17.44928 17.62535 17.69105 17.68531 22.24406 22.20619 22.08826 22.45578 22.66023 22.60239 7 7 7 10.4 10.4 10.4 88.414 0 30.597 27 P05556 Integrin beta‐1 ITGB1 16.97365 17.22788 16.93503 NaN NaN NaN 21.51879 21.54468 21.51682 NaN NaN NaN 6 6 6 16 16 16 51.964 0 43.065 9 O60427 Fatty acid desaturase 1 FADS1 17.05621 17.09898 16.95458 NaN NaN NaN 20.94249 21.07659 20.95411 NaN NaN NaN 3 3 3 6.1 6.1 6.1 55.65 0 14.399 7 Q2TAA5 GDP‐Man:Man(3)GlcNAc(2)‐PP‐Dol alph ALG11 17.26197 16.87652 16.95515 15.07167 14.70136 14.36482 21.13458 20.25072 20.93121 19.63149 19.38195 19.68193 4 4 4 14.6 14.6 14.6 32.736 0 5.3885 5 Q9Y619 Mitochondrial ornithine transporter 1 SLC25A15 17.11989 17.11319 16.8589 16.60382 15.67259 15.45783 21.12123 20.94628 20.73298 20.49356 20.38911 20.25661 4 4 4 21.2 21.2 21.2 30.241 0 20.248 6 O75489 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron NDUFS3 17.09599 17.12182 16.86133 16.369 16.27552 16.48792 20.92441 20.73934 20.9693 20.15252 20.43002 20.4139 4 4 4 20.4 20.4 20.4 26.458 0 51.956 11 P41227 N‐alpha‐acetyltransferase 10 NAA10 16.95765 17.05928 17.05208 18.49783 18.37785 18.37687 24.55801 24.56384 24.55215 25.29964 25.26785 25.27853 yes 57 49 48 27.7 25.5 24.9 278.16 0 232.14 176 O75369 Filamin‐B FLNB 17.1454 16.47437 17.38338 18.21973 16.97846 17.06097 20.98871 21.00415 21.10085 21.36009 21.25638 21.26614 yes 5 3 3 16.4 9.9 9.9 45.671 0 13.962 15 P52597 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPF

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16.81077 17.13611 17.03403 15.28656 15.08568 NaN 20.39404 20.29524 20.2267 18.77491 18.69095 NaN 2 2 2 8.4 8.4 8.4 38.287 0 8.1513 8 O14828 Secretory carrier‐associated membrane SCAMP3 16.78877 16.94409 17.24609 17.25884 17.06245 17.18708 20.8659 20.81222 21.17603 21.01311 20.89201 20.99079 yes 4 4 3 11.6 11.6 9 39.586 0 9.9608 21 Q13247 Serine/arginine‐rich splicing factor 6;Ser SRSF6;SRSF4 17.17387 17.1137 16.68278 17.74852 18.03187 18.34095 21.12578 21.0745 21.21573 21.44066 21.50019 21.77346 4 4 4 23.2 23.2 23.2 23.489 0 10.435 15 P51149 Ras‐related protein Rab‐7a RAB7A 16.94843 16.85148 17.16153 17.74957 17.7378 17.60588 22.80316 22.66336 22.69109 23.1733 23.19196 23.04009 15 15 15 20.7 20.7 20.7 100.2 0 40.686 64 Q13200 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD2 17.11003 16.90666 16.94341 17.11746 17.41303 17.72321 21.20252 20.89504 20.8845 20.98071 21.18114 21.36405 yes 3 3 3 12 12 12 37.563 0 33.644 17 O00303 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3F 16.83578 17.21181 16.90242 17.23266 17.28265 17.52589 22.21676 22.08881 21.92154 22.00977 21.85091 21.89308 yes 11 11 11 25.5 25.5 25.5 66.726 0 93.588 48 Q9Y262 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3L 16.92497 17.09104 16.92741 16.89794 17.01225 17.09476 22.86837 22.77762 22.70963 22.75352 22.51756 22.69536 yes 10 10 10 12.2 12.2 12.2 126.97 0 22.17 44 Q16531 DNA damage‐binding protein 1 DDB1 17.3676 16.85124 16.66733 17.64463 17.18834 17.25174 22.27125 22.24705 22.20243 22.28167 22.30363 22.36554 yes 10 8 8 20.5 18.3 18.3 73.114 0 28.71 27 Q92945 Far upstream element‐binding protein 2 KHSRP 16.91602 16.94226 17.01857 17.11553 16.68989 16.88679 22.86635 22.95688 22.96682 22.87729 22.74598 22.95743 yes 13 13 13 15.3 15.3 15.3 121 0 36.313 44 P27816 Microtubule‐associated protein 4 MAP4 16.7284 17.06508 17.06192 NaN 12.702 NaN 20.48414 20.62916 20.66197 NaN 16.38978 NaN 2 2 2 10.5 10.5 10.5 23.881 0.0034037 1.6565 5 Q8TED1 Probable glutathione peroxidase 8 GPX8 16.84904 17.0002 16.99612 17.03671 16.82177 16.99943 21.93636 22.08404 21.86405 21.94084 21.69038 21.98537 yes 13 6 6 18.3 9.8 9.8 70.782 0 8.1401 19 Q13310 Polyadenylate‐binding protein 4 PABPC4 16.45126 17.35578 17.02074 17.39322 17.40091 17.1328 23.02171 23.12879 23.06833 22.99721 23.00768 22.95886 yes 19 19 19 27.3 27.3 27.3 109.68 0 158.14 67 P33176 Kinesin‐1 heavy chain KIF5B 16.86834 17.27057 16.67204 17.79055 17.74439 17.8019 21.34202 21.7319 21.36458 21.78915 22.03245 21.78712 7 7 7 24.3 24.3 24.3 34.333 0 10.146 19 O15144 Actin‐related protein 2/3 complex subu ARPC2 17.01737 16.90065 16.89273 18.16845 18.05859 18.27553 21.16398 21.26368 21.23023 21.2872 21.33369 21.58687 5 5 5 25.9 25.9 25.9 26.21 0 9.4098 12 Q9HB71 Calcyclin‐binding protein CACYBP 16.70198 16.74701 17.3456 16.51212 16.49464 16.46268 19.99203 20.10521 20.20156 19.64535 19.71676 19.63444 yes 2 2 2 18.2 18.2 18.2 16.368 0.00073855 2.2126 7 O60869 Endothelial differentiation‐related facto EDF1 17.17455 16.95538 16.65326 15.19526 14.92644 15.25812 20.1149 20.01509 20.25742 19.40289 19.213 17.11716 2 2 2 13.9 13.9 13.9 28.565 0 2.3992 4 Q16563 Synaptophysin‐like protein 1 SYPL1 16.89273 16.84193 17.0323 18.49365 17.48958 17.59878 20.16925 20.24005 20.39352 20.67185 20.70016 20.45252 yes 3 3 3 18.8 18.8 18.8 21.45 0 8.1033 7 P63000 Ras‐related C3 botulinum toxin substra RAC1;RAC2 16.42546 16.97343 17.3557 17.36666 16.88417 16.95117 18.55135 19.1673 18.88869 19.3356 18.94209 18.95867 yes 2 2 2 29.3 29.3 29.3 10.275 0 39.992 8 P61513 60S ribosomal protein L37a RPL37A 17.00668 17.17387 16.56874 18.10769 17.53123 17.48306 21.32861 21.56379 20.96557 22.2727 21.78513 21.68658 10 1 1 24.3 7.2 7.2 49.775 0 6.7215 7 Q3ZCM7 Tubulin beta‐8 chain TUBB8 16.82115 16.77854 17.1439 18.64688 18.31482 18.57445 20.87042 20.89807 21.26871 21.70658 21.25649 21.67564 3 3 3 13 13 13 25.357 0 5.3008 14 P28072 Proteasome subunit beta type‐6 PSMB6 16.82327 17.28329 16.62642 18.6087 18.30452 17.63162 21.52578 21.69935 21.4315 22.34221 22.11737 22.1078 yes 7 7 7 18.8 18.8 18.8 47.079 0 32.355 28 P22234 Multifunctional protein ADE2;Phosphori PAICS 16.9917 16.7268 17.01324 17.39975 16.95629 17.16614 22.82495 22.75983 22.88174 23.20307 23.08005 23.02237 yes 18 18 18 18.3 18.3 18.3 136.37 0 96.759 60 Q86VP6 Cullin‐associated NEDD8‐dissociated p CAND1 17.0676 16.83738 16.82302 NaN NaN NaN 20.86242 20.53136 20.56113 NaN NaN NaN 2 2 2 10.7 10.7 10.7 25.261 0 20.72 7 Q9BVK8 Transmembrane protein 147 TMEM147 16.96183 16.93272 16.81416 15.40843 15.56715 15.37995 20.43461 20.41028 20.16717 19.5164 20.01195 19.54817 3 3 3 13.3 13.3 13.3 23.705 0 4.1223 8 O00217 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron NDUFS8 16.83418 17.00218 16.85599 17.79144 17.73628 17.62335 21.77579 21.96169 21.81131 21.98867 22.03621 22.13684 yes 8 8 8 19.2 19.2 19.2 49.03 0 24.171 22 P62495 Eukaryotic peptide chain release factor ETF1 17.04889 16.76228 16.86737 15.44973 15.76072 16.00209 20.85628 20.63768 20.7496 19.10016 19.50005 19.69105 yes 1 1 1 4.7 4.7 4.7 27.277 0 21.031 6 Q9BVK6 Transmembrane emp24 domain‐contain TMED9 16.68579 16.99269 16.97544 17.87189 17.93266 17.99446 22.71666 22.75389 22.79408 23.29614 23.36453 23.28207 17 12 10 24.7 18.4 15.4 96.695 0 46.003 43 P11216 Glycogen phosphorylase, brain form PYGB 16.85038 16.82637 16.97309 18.61472 18.44399 18.58501 22.10172 21.92618 21.6929 22.71678 22.64777 22.58566 yes 8 8 8 19.8 19.8 19.8 54.177 0 49.487 30 P09622 Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochon DLD 16.8862 16.83627 16.90877 17.03564 17.10288 17.35526 21.21939 21.56379 21.6814 21.72426 21.69523 21.68239 yes 5 5 5 9.7 9.7 9.7 63.972 0 12.555 13 O15371 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3D 16.94866 16.9043 16.77777 13.39607 NaN NaN 20.19988 20.28839 20.13909 17.5442 NaN NaN 2 2 2 9.4 9.4 9.4 21.542 0 3.6586 6 Q9BY50 Signal peptidase complex catalytic subu SEC11C 16.86315 16.98571 16.76707 NaN NaN NaN 21.3588 21.72338 21.59455 NaN NaN NaN 5 5 5 18.6 18.6 18.6 41.943 0 35.645 9 Q9H7Z7 Prostaglandin E synthase 2;Prostagland PTGES2 16.95367 16.87724 16.73092 17.06171 17.1329 17.24674 20.47902 20.556 20.40582 20.4864 20.67685 20.707 2 2 2 16.8 16.8 16.8 22.174 0 4.6213 12 P36969 Phospholipid hydroperoxide glutathione GPX4 17.09239 16.55486 16.9138 NaN NaN NaN 20.09249 19.62287 19.98871 NaN NaN NaN 1 1 1 4 4 4 45.228 0 2.7335 3 Q9C0D9 Ethanolaminephosphotransferase 1 EPT1 16.8439 16.82028 16.88774 17.89042 17.59543 17.63332 21.25494 21.02364 21.1013 21.82108 21.72042 21.63196 7 7 7 26.7 26.7 26.7 38.534 0 77.445 27 Q9UJZ1 Stomatin‐like protein 2, mitochondrial STOML2 16.9173 16.82252 16.80448 13.44941 NaN NaN 21.51364 21.59094 21.80333 19.44038 NaN NaN 5 5 5 14.8 14.8 14.8 45.394 0 9.1082 10 Q6YN16 Hydroxysteroid dehydrogenase‐like pro HSDL2 16.9624 16.56947 16.97522 16.99524 16.95946 16.61267 22.84623 22.81129 22.74768 22.5948 22.61858 22.43604 yes 18 18 18 15.1 15.1 15.1 166.57 0 52.241 50 Q14152 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3A 16.75838 16.87652 16.81203 17.5521 16.74872 17.25783 20.9578 21.12881 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Aminoacyl tRNA synthase complex‐inter AIMP1 16.57493 16.84733 16.92544 NaN NaN NaN 20.87237 21.05152 21.10085 NaN NaN NaN 3 3 3 9.6 9.6 9.6 38.176 0 8.4008 9 Q330K2 NADH dehydrogenase (ubiquinone) com NDUFAF6 16.74176 16.79093 16.81077 NaN 12.34806 12.71671 21.66388 21.60187 22.09426 NaN 17.39155 17.62571 5 5 5 9.6 9.6 9.6 72.609 0 19.045 15 Q14435 Polypeptide N‐acetylgalactosaminyltran GALNT3 16.76474 16.78405 16.7917 16.69479 16.40951 16.07081 24.10149 24.1488 24.10149 23.93157 23.75939 23.78955 yes 27 27 27 10.1 10.1 10.1 366.65 0 105.89 88 Q16787 Laminin subunit alpha‐3 LAMA3 16.55743 16.97925 16.80297 17.02183 16.70077 16.5984 21.53725 21.48478 21.40702 21.09854 21.08388 20.97477 yes 7 7 7 18 18 18 56.256 0 12.103 22 P00390 Glutathione reductase, mitochondrial GSR 16.71116 16.72401 16.89711 NaN NaN NaN 20.71934 20.43715 20.41194 NaN NaN NaN 4 4 4 17.9 17.9 17.9 28.228 0 20.845 7 O43291 Kunitz‐type protease inhibitor 2 SPINT2 16.47061 16.86689 16.95583 16.12161 16.1743 16.14965 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22.47368 yes 8 8 8 11.3 11.3 11.3 92.48 0 12.255 25 P55884 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3B 16.76746 16.77867 16.65243 15.45452 15.15881 15.78151 21.67582 21.73773 21.73269 20.46314 20.53649 20.59231 yes 4 4 4 7.7 7.7 7.7 70.905 0 8.2615 13 Q16881 Thioredoxin reductase 1, cytoplasmic TXNRD1 16.4855 16.76824 16.91882 17.45395 17.3635 17.45531 21.74858 22.11981 21.98127 22.00997 22.36661 22.13396 yes 13 13 13 18 18 18 88.549 0 32.131 24 Q13263 Transcription intermediary factor 1‐beta TRIM28 16.85708 16.5579 16.75616 18.35436 17.36547 17.39381 20.82765 21.18065 20.66899 21.59336 21.57801 21.56765 8 6 6 36.5 29.9 29.9 30.54 0 19.134 19 Q13162 Peroxiredoxin‐4 PRDX4 16.91041 16.83269 16.40058 NaN NaN 16.57337 20.2383 20.15178 19.80338 NaN NaN 19.85465 1 1 1 14.4 14.4 14.4 23.01 0 7.1394 3 P02753 Retinol‐binding protein 4;Plasma retino RBP4 16.7866 16.74504 16.60562 16.61195 16.57196 16.79348 20.73975 20.85871 20.52888 20.24005 20.45252 20.48837 yes 3 3 3 9.7 9.7 9.7 37.19 0 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16.62056 18.35578 18.2937 18.33167 21.68389 21.82784 21.7035 22.91971 23.07628 22.81218 yes 7 7 7 17.2 17.2 17.2 54.529 0 32.189 24 Q16658 Fascin FSCN1 16.13176 17.05038 16.83751 18.19133 18.07494 17.74504 21.5844 21.60395 21.5909 22.1997 22.2469 22.03329 7 7 7 20.2 20.2 20.2 50.227 0 36.927 18 Q9Y265 RuvB‐like 1 RUVBL1 16.72973 16.55478 16.73291 18.46184 18.32755 18.3602 23.01016 22.82052 22.76719 23.92252 23.79947 23.85757 yes 17 17 17 22.6 22.6 22.6 117.85 0 116.25 66 P22314 Ubiquitin‐like modifier‐activating enzym UBA1 16.21012 17.02291 16.77584 16.92718 14.56677 16.23173 19.08574 18.27789 18.39887 18.64044 17.37433 18.45483 1 1 1 10.2 10.2 10.2 11.117 0.00069784 1.8146 7 P29034 Protein S100‐A2 S100A2 16.47313 16.5704 16.94146 17.31681 17.1802 17.10779 20.09107 19.9066 20.17231 20.30408 20.78061 20.78293 3 3 3 21.8 21.8 21.8 20.954 0 3.3783 5 Q16527 Cysteine and glycine‐rich protein 2 CSRP2 16.67797 16.3602 16.91812 16.06872 15.93466 16.15515 22.23125 22.26459 22.37395 21.72005 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16.70604 16.86725 NaN NaN 12.83601 20.3431 20.75499 20.60404 NaN NaN 17.61676 3 3 3 10.3 10.3 10.3 42.19 0 3.5948 8 Q9H300 Presenilins‐associated rhomboid‐like pr PARL 16.07406 16.94501 16.83874 17.57983 16.73013 17.23939 20.43329 20.63715 20.53022 20.62024 20.3103 20.50407 4 4 4 15.6 15.6 15.6 31.279 0 3.7986 12 P09012 U1 small nuclear ribonucleoprotein A;U SNRPA;SNRPB2 16.71223 16.40125 16.73344 14.8265 15.39429 15.65922 20.99976 20.94056 21.14731 19.98746 20.2175 20.12843 4 4 4 10.2 10.2 10.2 44.875 0 5.3155 20 Q9BTV4 Transmembrane protein 43 TMEM43 16.14029 16.8819 16.78966 16.87472 17.07598 17.16192 21.09429 21.16558 21.10149 21.3437 21.08512 21.02201 7 7 7 20.8 20.8 20.8 57.861 0 64.849 12 P52292 Importin subunit alpha‐1 KPNA2 15.65223 17.23613 16.91788 18.82703 18.69561 18.87996 20.88174 21.61975 21.69541 23.32389 22.88878 23.0298 8 8 8 30.1 30.1 30.1 42.1 0 27.465 19 P36952 Serpin B5 SERPINB5 16.63764 16.5225 16.64597 NaN NaN NaN 19.80762 19.76046 19.89079 NaN NaN NaN 1 1 1 10.6 10.6 10.6 21.831 0 2.693 3 Q9Y6M9 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 bet NDUFB9 16.22436 16.95163 16.62728 17.01083 16.37938 17.28798 20.32685 20.47605 20.37411 20.39467 20.43053 20.69523 yes 4 4 4 13.3 13.3 13.3 36.224 0 28.805 15 Q99729 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPAB 16.07324 16.87316 16.8291 16.58358 16.54947 16.66927 21.9243 22.06842 21.88469 21.69625 21.798 21.87008 yes 9 9 9 13.8 13.8 13.8 83.353 0 39.268 32 O95202 LETM1 and EF‐hand domain‐containing LETM1 16.78392 16.52454 16.37448 18.06597 17.89682 18.07504 20.75849 20.60005 20.44172 21.64421 21.55197 21.67267 4 4 4 27.2 27.2 27.2 26.477 0 10.922 22 P54819 Adenylate kinase 2, mitochondrial;Aden AK2 16.9547 15.87946 16.8423 14.04286 14.83259 13.54665 21.03819 20.74476 21.18204 18.96655 19.50224 19.07143 3 3 3 9 9 9 53.028 0 8.4593 9 Q9Y679 Ancient ubiquitous protein 1 AUP1 15.62805 17.0867 16.93295 17.36888 17.90583 16.78251 20.50154 20.83268 20.61027 20.77756 21.06322 20.69387 5 5 5 28.5 28.5 28.5 22.086 0 42.749 14 P30044 Peroxiredoxin‐5, mitochondrial PRDX5 16.41868 17.20247 15.97471 16.21164 16.02276 15.97773 21.0555 21.12566 20.57043 20.59314 20.22517 20.26419 yes 12 3 3 30 10.3 10.3 49.857 0 27.306 8 Q9BUF5 Tubulin beta‐6 chain TUBB6 16.62528 16.46759 16.49063 15.46818 14.69267 14.70747 19.63796 20.05603 20.0212 20.04913 19.7058 19.68801 2 2 2 7.1 7.1 7.1 51.396 0 4.0589 4 Q86VR2 Protein FAM134C FAM134C 15.98942 17.13571 16.45239 NaN NaN NaN 20.00512 20.12402 20.54557 NaN NaN NaN 4 4 4 27.5 27.5 27.5 21.097 0 10.995 9 Q9NRV9 Heme‐binding protein 1 HEBP1 16.56205 16.45425 16.53468 18.08623 17.92874 18.152 20.84031 20.7409 20.89807 22.09446 21.98964 22.1384 yes 4 4 4 15.7 15.7 15.7 43.66 0 12.453 21 P31153 S‐adenosylmethionine synthase isoform MAT2A 16.60707 16.59593 16.30583 17.79449 16.90325 17.38355 20.39005 20.31241 20.09094 21.43512 21.15709 21.05351 19 1 1 69.1 4.5 4.5 41.736 0 28.295 9 P60709 Actin, cytoplasmic 1;Actin, cytoplasmic ACTB 16.4548 16.40659 16.64569 17.82842 17.52413 17.56466 21.75992 21.46359 21.65731 22.56551 22.34221 22.32734 9 9 7 21.7 21.7 16.6 62.293 0 73.975 28 Q16555 Dihydropyrimidinase‐related protein 2 DPYSL2 16.79639 16.39702 16.30567 16.91146 16.41632 16.39077 20.44172 20.21892 20.02958 20.4109 20.09713 20.04953 yes 5 2 2 18.8 10.2 10.2 40.089 0 15.805 11 P16989 Y‐box‐binding protein 3 YBX3 16.18907 16.74426 16.56479 NaN NaN NaN 19.359 19.98217 19.80963 NaN NaN NaN 1 1 1 9.6 9.6 9.6 16.694 0 3.7571 2 Q9GZY4 Cytochrome c oxidase assembly factor COA1 16.44076 16.54398 16.49239 17.11827 17.09672 16.81065 22.21027 22.4 22.30786 22.65362 22.81581 22.7455 12 12 12 13.7 13.7 13.7 123.63 0 49.626 33 O00410 Importin‐5 IPO5 16.57301 16.28276 16.61411 17.44306 17.94112 17.57356 21.39577 21.62591 21.34337 22.08314 22.15137 22.18441 9 9 9 23.7 23.7 23.7 42.945 0 15.859 29 Q9UNM6 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD13 16.25198 16.5981 16.61411 16.77353 16.89273 16.94226 19.77634 19.90699 20.09326 20.03577 20.16349 19.86295 yes 2 2 2 9.5 9.5 9.5 30.727 0 5.7968 9 P48507 Glutamate‐‐cysteine ligase regulatory s GCLM 16.85489 16.15005 16.44429 17.23369 14.43879 17.28906 20.4867 20.08304 19.99065 20.26591 19.85368 20.32959 3 3 3 14.3 14.3 14.3 31.512 0 7.3059 7 P54709 Sodium/potassium‐transporting ATPase ATP1B3 16.54716 16.56148 16.32741 NaN NaN NaN 21.28421 21.34641 21.21934 NaN NaN NaN 4 4 4 8.2 8.2 8.2 59.716 0 5.473 6 P04062 Glucosylceramidase GBA 16.13063 16.62884 16.65102 16.77892 16.21735 16.46169 23.12632 23.2376 23.14073 22.90207 22.92636 22.83592 yes 24 24 24 22.1 22.1 22.1 152.45 0 190.09 75 Q9P2E9 Ribosome‐binding protein 1 RRBP1 16.27449 16.56212 16.52091 18.298 18.65011 18.74859 21.17231 21.42634 21.3033 22.4073 22.40015 22.45244 7 7 7 34.9 34.9 34.9 32.66 0 10.468 20 Q15181 Inorganic pyrophosphatase PPA1 16.38379 16.57381 16.38338 16.46415 16.17676 16.45089 21.53455 21.48719 21.65561 21.46523 21.38058 21.52444 yes 7 7 7 13.9 13.9 13.9 73.457 0 10.739 14 P46063 ATP‐dependent DNA helicase Q1 RECQL 15.92609 16.7752 16.6187 NaN NaN NaN 20.46543 20.53962 20.61081 NaN NaN NaN 4 4 4 17.5 17.5 17.5 33.459 0 2.9701 3 Q16635 Tafazzin TAZ 16.47645 16.46156 16.37985 NaN NaN NaN 18.79836 18.85151 18.77668 NaN NaN NaN 1 1 1 8.6 8.6 8.6 13.459 0 2.6407 3 Q16718 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 al NDUFA5 15.73074 16.58241 16.99081 18.2167 18.0696 18.40981 20.86386 21.30274 21.43573 22.19821 22.33473 22.56512 7 7 7 21.1 21.1 21.1 47.371 0 19.644 25 P61158 Actin‐related protein 3 ACTR3 16.58304 16.62842 16.09204 NaN NaN NaN 20.2 20.35143 20.03053 NaN NaN NaN 2 2 2 3.7 3.7 3.7 54.083 0 3.8345 5 P11166 Solute carrier family 2, facilitated gluco SLC2A1 16.29464 16.53693 16.45327 16.18092 16.70631 16.55974 21.90812 22.09397 22.03379 22.03932 21.90969 21.9522 yes 7 7 7 14 14 14 77.515 0 50.462 28 P52272 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPM 16.2462 16.47945 16.5269 16.84341 16.24808 16.26987 21.20866 21.05039 21.22423 21.33402 21.10872 21.09391 yes 6 6 6 12.9 12.9 12.9 57.21 0 14.229 17 P48444 Coatomer subunit delta ARCN1 16.09051 16.50607 16.64442 NaN NaN NaN 20.3186 20.0555 20.17121 NaN NaN NaN 4 2 2 15.6 9.4 9.4 37.377 0 5.3294 5 P62873 Guanine nucleotide‐binding protein G(I) GNB1 16.03922 16.79233 16.3958 18.34386 18.03827 18.31924 21.40291 21.59864 21.55969 22.50986 22.4123 22.38577 yes 8 8 8 24.7 24.7 24.7 44.877 0 38.859 22 P31350 Ribonucleoside‐diphosphate reductase RRM2 16.5078 16.47749 16.24111 NaN NaN NaN 20.45874 20.46064 20.70818 NaN NaN NaN 4 4 4 11.5 11.5 11.5 39.851 0 47.024 7 Q9UHE8 Metalloreductase STEAP1;STEAP family STEAP1;STEAP1 15.68472 16.6937 16.84009 13.57932 13.669 13.37708 19.89241 21.47179 20.93668 18.91 19.02902 18.80086 4 4 4 14.5 14.5 14.5 47.137 0 10.245 9 Q53H12 Acylglycerol kinase, mitochondrial AGK 16.39195 16.83368 15.95751 16.67232 16.29801 16.06386 20.71389 21.22359 20.35434 20.83731 20.55187 20.2674 yes 1 1 1 3.4 3.4 3.4 39.029 0 3.7267 6 P00739 Haptoglobin‐related protein;Haptoglobi HPR;HP 16.67989 16.51907 15.8886 16.06325 14.85224 15.72361 21.09133 20.75246 20.54406 20.49512 20.20156 20.1249 yes 5 5 5 15.5 15.5 15.5 50.817 0 15.984 16 P49821 NADH dehydrogenase [ubiquinone] flav NDUFV1 15.97898 16.70049 16.40727 16.60489 16.62056 16.49752 19.63957 19.89772 19.53129 19.46348 19.76793 19.37467 2 2 2 20.3 20.3 20.3 13.133 0.00071685 1.998 5 Q15370 Transcription elongation factor B polypep TCEB2 16.40479 16.29074 16.38318 16.87556 16.62285 16.40982 19.65884 19.61279 19.71213 19.48597 19.80884 19.54548 2 2 2 10.4 10.4 10.4 25.476 0.0046235 1.4901 7 Q01130 Serine/arginine‐rich splicing factor 2;Ser SRSF2;SRSF8 16.24722 16.59084 16.23002 17.84494 17.64766 17.47603 22.17974 22.35617 22.13449 22.95269 23.04867 22.90067 yes 12 12 12 17.6 17.6 17.6 96.864 0 102.91 36 Q92598 Heat shock protein 105 kDa HSPH1 16.01007 16.30064 16.71626 19.44344 19.0955 17.5703 22.43733 22.63907 22.65465 22.91878 23.0039 23.0204 yes 11 11 11 29.4 29.4 29.4 47.463 0 21.529 36 O00231 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD11 16.4128 16.40175 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8.2 8.2 28.377 0.007767 1.3636 3 O95476 CTD nuclear envelope phosphatase 1 CTDNEP1 16.22824 16.34615 16.30985 17.03252 17.15155 16.99722 21.64698 21.54614 21.55964 21.92198 22.02191 21.82978 yes 11 11 11 20.8 20.8 20.8 60.977 0 30.354 46 O43242 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD3 16.53024 16.16127 16.1814 NaN NaN NaN 19.1152 18.81425 18.84129 NaN NaN NaN 1 1 1 13.5 13.5 13.5 17.663 0 3.014 2 Q9Y3D0 Mitotic spindle‐associated MMXD comp FAM96B 16.06025 16.37519 16.43324 NaN NaN NaN 20.55366 20.93352 20.7154 NaN NaN NaN 3 3 3 7.8 7.8 7.8 64.734 0 4.9361 6 P35610 Sterol O‐acyltransferase 1 SOAT1 16.35437 16.38502 16.11951 17.4708 17.44184 17.45475 20.89711 20.48954 20.46394 21.32416 21.10213 21.3285 4 4 4 30.8 30.8 30.8 26.788 0 20.14 14 P51858 Hepatoma‐derived growth factor HDGF 16.38494 16.33267 16.13031 15.30727 15.95703 16.80524 19.32648 19.23853 18.96657 19.41283 20.15153 19.6989 2 2 2 7.8 7.8 7.8 37.893 0 4.3005 8 O96008 Mitochondrial import receptor subunit T TOMM40 16.31462 16.11657 16.41553 14.51064 14.33797 13.55758 20.91225 20.42818 20.55159 19.42704 18.73932 NaN 4 4 4 11.2 11.2 11.2 40.556 0 102.2 7 P40938 Replication factor C subunit 3 RFC3 16.05297 16.11935 16.66803 17.96905 17.91053 17.86369 18.92859 18.75166 18.54585 19.76719 19.57467 19.52139 yes 2 2 2 20.2 20.2 20.2 13.281 0 13.443 6 P62314 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D1 SNRPD1 16.25958 16.32878 16.22524 16.46796 16.3107 16.3138 19.71463 19.85501 19.77769 19.76607 19.69773 19.65048 1 1 1 5 5 5 25.059 0.00070621 1.8897 4 Q9UBQ5 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3K 16.15677 16.44929 16.20113 16.11772 16.43396 16.7432 21.19544 21.30914 21.42916 21.42721 21.33832 21.28856 yes 6 6 6 14.7 14.7 14.7 63.182 0 22.693 28 O95793 Double‐stranded RNA‐binding protein S STAU1 15.77723 16.61856 16.40946 NaN NaN NaN 19.25477 20.08005 19.60834 NaN NaN NaN 1 1 1 14.1 14.1 14.1 22.168 0 2.7246 1 P20290 Transcription factor BTF3 BTF3 16.17256 16.13322 16.48677 NaN NaN NaN 20.57478 20.5382 20.7536 NaN NaN NaN 4 4 4 12.1 12.1 12.1 53.601 0 14.238 9 Q9NX61 Transmembrane protein 161A TMEM161A 16.33997 16.29286 16.13985 16.81478 16.1651 16.87879 21.13082 21.19093 20.91254 21.25309 21.32778 21.50669 6 6 6 17.1 17.1 17.1 48.633 0 27.225 20 P35998 26S protease regulatory subunit 7 PSMC2 16.0135 16.4995 16.25908 15.99112 16.32137 16.14436 21.79086 21.80057 21.52559 21.35235 21.43288 21.45669 yes 5 5 5 8.7 8.7 8.7 82.285 0 5.8536 13 P33992 DNA replication licensing factor MCM5 MCM5 15.99897 16.40908 16.3633 16.41012 16.17124 16.52362 22.15721 22.29813 22.36757 21.95681 21.86793 22.17728 yes 11 11 11 12.6 12.6 12.6 124.34 0 13.725 27 Q92900 Regulator of nonsense transcripts 1 UPF1 16.12743 16.45446 16.18621 NaN NaN NaN NaN 20.36677 20.02296 NaN NaN NaN 2 2 2 8.6 8.6 8.6 29.159 0 2.4388 2 Q6UXV4 MICOS complex subunit MIC27 APOOL 15.80663 16.41914 16.5268 16.31939 16.58747 16.73278 18.39159 19.07211 19.18667 18.74741 19.10441 19.19928 1 1 1 9.4 9.4 9.4 14.177 0 3.4437 6 P13987 CD59 glycoprotein CD59 16.16396 16.19687 16.34515 17.11746 17.18805 17.22901 22.09918 22.14669 22.26066 22.55848 22.2905 22.29496 yes 12 12 7 16.6 16.6 10.5 100.07 0 83.762 42 P35221 Catenin alpha‐1 CTNNA1 16.13743 16.43668 16.13059 15.0856 15.19745 15.01824 19.48278 19.85006 19.55084 18.17304 18.33368 18.24521 1 1 1 4.6 4.6 4.6 37.866 0.0039709 1.4979 4 O15121 Sphingolipid delta(4)‐desaturase DES1 DEGS1 16.24518 16.23139 16.20411 16.38802 16.51672 16.15683 21.95152 21.90503 21.88703 21.3848 21.42916 21.66432 yes 8 8 8 12.3 12.3 12.3 91.916 0 14.683 20 Q13724 Mannosyl‐oligosaccharide glucosidase MOGS 16.26441 16.30191 16.1092 15.73384 15.87932 15.9923 19.79731 19.51252 19.71701 19.10981 19.34421 19.40682 3 3 3 14.7 14.7 14.7 25.097 0 6.9358 7 P06730 Eukaryotic translation initiation factor 4 EIF4E

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16.05848 16.26171 16.33366 NaN NaN NaN 18.64343 18.91468 18.99352 NaN NaN NaN 1 1 1 8 8 8 14.267 0.00070771 1.8929 3 Q8N9A8 Nuclear envelope phosphatase‐regulato CNEP1R1 16.10891 15.99885 16.54499 NaN NaN NaN 18.69387 18.65183 19.20486 NaN NaN NaN 2 2 2 10.1 10.1 10.1 21.493 0.0013889 1.7771 4 Q00765 Receptor expression‐enhancing protein REEP5 15.98384 16.92231 15.73667 16.43557 16.38371 16.86894 NaN 19.75747 NaN 19.9018 NaN 19.40408 3 3 3 11.6 11.6 11.6 21.348 0 3.7236 3 P52815 39S ribosomal protein L12, mitochondri MRPL12 16.13372 16.4145 16.09117 16.58863 16.99733 17.03928 20.58288 20.63777 20.24435 20.92252 21.13508 21.05364 4 4 4 11.9 11.9 11.9 35.611 0 8.3174 11 O75821 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3G 15.96662 16.42012 16.23805 17.8065 17.47374 17.48825 20.80806 20.90962 20.97953 21.97509 22.36405 22.02103 yes 7 7 7 19.7 19.7 19.7 54.392 0 77.766 20 Q96HE7 ERO1‐like protein alpha ERO1L 16.08371 17.82551 14.7121 16.89498 18.16516 18.31606 21.28822 21.30196 21.06349 21.80361 21.55936 21.71737 5 5 5 23.6 23.6 23.6 29.555 0 24.906 13 P25786 Proteasome subunit alpha type‐1 PSMA1 16.08877 16.25796 16.24876 16.54585 14.90797 14.57424 20.05682 19.82999 19.7634 20.5757 NaN NaN 2 2 2 8.8 8.8 8.8 36.876 0 2.3813 2 Q14257 Reticulocalbin‐2 RCN2 16.41835 16.11338 16.06143 15.69052 15.83183 16.03729 NaN NaN NaN NaN NaN 18.24084 1 1 1 10.6 10.6 10.6 12.259 0 5.3174 0 P84090 Enhancer of rudimentary homolog ERH 16.12672 16.15936 16.27703 16.26999 16.26305 16.37259 24.49228 24.47383 24.44253 24.26069 24.34435 24.32389 yes 66 66 66 17 17 17 531.78 0 144.52 179 Q15149 Plectin PLEC 16.00665 16.21593 16.3331 16.67852 16.76357 16.80989 21.96325 21.89282 21.94256 22.15539 22.32907 22.24728 yes 9 9 9 10.7 10.7 10.7 138.83 0 20.532 24 O60841 Eukaryotic translation initiation factor 5 EIF5B 16.26006 15.96549 16.32969 NaN NaN NaN 19.42998 19.20345 19.5745 NaN NaN NaN 1 1 1 12.1 12.1 12.1 12.498 0 4.9832 3 Q96DA6 Mitochondrial import inner membrane t DNAJC19 16.32047 16.01807 16.16404 13.41812 13.58414 NaN 20.85232 20.87283 21.06999 18.82268 19.01389 NaN yes 5 5 5 10.9 10.9 10.9 49.901 0 7.7726 12 Q9Y305 Acyl‐coenzyme A thioesterase 9, mitoch ACOT9 16.16241 16.25599 16.05748 16.8527 17.04249 16.28222 20.0671 20.22305 20.17487 20.59869 20.88077 20.55852 2 2 2 20.5 20.5 20.5 23.897 0 5.0796 7 P61106 Ras‐related protein Rab‐14 RAB14 16.20101 16.45124 15.82292 17.50121 17.96488 17.87189 20.64421 20.59076 20.58454 21.18653 21.5316 21.37395 5 5 5 27.7 27.7 27.7 32.251 0 26.805 20 O43396 Thioredoxin‐like protein 1 TXNL1 16.11852 15.97627 16.37826 16.57821 16.0619 16.62998 22.44205 22.30627 22.46096 22.16389 22.25428 22.24887 yes 13 13 13 13.2 13.2 13.2 141.45 0 112.19 40 Q00341 Vigilin HDLBP 16.09602 16.20587 16.15626 16.08902 16.06175 15.85711 22.31741 22.26708 22.20833 21.75405 21.96877 21.85829 yes 13 13 12 12.4 12.4 11.4 135.65 0 23.23 40 O95347 Structural maintenance of chromosomes SMC2 16.59699 16.02105 15.83316 17.15472 17.00525 16.998 20.90426 20.87117 20.87418 21.4122 21.39618 21.31788 yes 4 4 4 10.2 10.2 10.2 48.755 0 34.891 21 P36957 Dihydrolipoyllysine‐residue succinyltran DLST 15.46904 16.41924 16.54765 17.55338 17.51075 17.39163 20.77193 21.21359 21.34061 22.07284 22.18029 21.97862 yes 7 7 7 20.1 20.1 20.1 51.156 0 11.887 22 Q9Y230 RuvB‐like 2 RUVBL2 15.73203 16.48892 16.19846 15.96113 16.21016 16.18917 19.55725 20.06434 19.68067 19.59334 19.16506 20.00744 2 2 2 10.9 10.9 10.9 20.745 0.0040323 1.5923 5 Q9Y3L5 Ras‐related protein Rap‐2c;Ras‐related RAP2C;RAP2B;RAP 16.26031 15.98729 16.08429 16.22899 16.11517 16.16957 21.979 21.69277 21.52032 21.21496 21.26505 21.27935 yes 8 8 8 12.1 12.1 12.1 84.784 0 9.5768 21 O60568 Procollagen‐lysine,2‐oxoglutarate 5‐dio PLOD3 15.93348 15.97871 16.41153 16.9356 16.85063 16.88572 21.07051 20.94571 21.09333 21.16619 21.47571 21.41715 5 5 5 12 12 12 60.541 0 16.311 22 Q6DD88 Atlastin‐3 ATL3 15.6856 16.38783 16.23512 16.62699 16.32906 16.08167 19.45137 19.36521 19.23816 19.31487 19.14957 19.72906 yes 2 2 2 14.1 14.1 14.1 23.567 0 13.348 8 P11233 Ras‐related protein Ral‐A RALA 15.94611 16.12119 16.23678 16.13162 16.18199 NaN 19.61502 19.73658 19.79782 19.62932 19.70578 NaN 2 2 2 5.2 5.2 5.2 32.592 0.0089744 1.3155 2 Q969X5 Endoplasmic reticulum‐Golgi intermedia ERGIC1 16.04565 16.2269 15.98871 17.40116 17.25866 17.1559 19.75511 20.00443 19.77308 20.56067 20.51017 20.35617 2 2 2 9.5 9.5 9.5 29.204 0 5.0661 8 P28070 Proteasome subunit beta type‐4 PSMB4 16.06802 16.03252 16.15687 18.2007 18.0308 18.00014 20.98774 20.35724 20.62703 21.76681 21.5739 21.52368 yes 5 5 5 24 24 24 28.48 0 38.966 24 P28074 Proteasome subunit beta type‐5 PSMB5 16.28414 15.93208 16.03183 16.11951 15.9663 16.25015 20.38174 20.09764 20.18507 20.06013 19.99106 20.19388 yes 2 2 2 5.8 5.8 5.8 68.477 0 22.003 11 Q01844 RNA‐binding protein EWS EWSR1 16.14161 16.09447 15.99877 16.3608 16.06922 16.09805 19.31154 19.33241 19.24361 19.3738 19.17114 19.14959 yes 2 2 2 11.7 11.7 11.7 19.794 0 6.2432 7 P19105 Myosin regulatory light chain 12A;Myos MYL12A;MYL12B;MY 15.92516 16.06183 16.24511 15.87426 15.36153 NaN 19.27662 19.48133 19.67149 18.92291 18.60505 NaN 1 1 1 15 15 15 17.316 0 5.1021 3 Q9NX14 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 bet NDUFB11 15.83563 15.93394 16.44246 17.1084 16.19681 16.94512 20.3672 20.27776 20.35714 19.76443 20.6604 20.49062 4 4 4 10.5 10.5 10.5 53.5 0 6.3919 12 P26368 Splicing factor U2AF 65 kDa subunit U2AF2 15.70887 16.36496 16.13182 14.37531 14.85038 14.47485 20.001 19.89467 19.70995 19.2657 18.49142 19.40383 3 2 2 12 9.3 9.3 42.823 0 31.291 9 Q99733 Nucleosome assembly protein 1‐like 4 NAP1L4 16.19503 15.92759 16.05854 17.03499 16.20063 16.32764 18.6934 18.56044 18.65236 19.54659 18.65179 18.87774 1 1 1 16.7 16.7 16.7 13.916 0 20.35 2 P62318 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D3 SNRPD3 15.96253 16.12105 16.09709 13.37694 14.12259 14.74252 19.46248 19.39153 19.37256 17.61087 18.4454 17.98959 2 2 2 8.2 8.2 8.2 22.04 0 3.2325 8 P30405 Peptidyl‐prolyl cis‐trans isomerase F, m PPIF 15.76098 15.97044 16.41721 15.71183 15.45478 15.14633 19.45872 19.70452 20.02229 19.24913 18.98011 19.26993 2 2 2 10.2 10.2 10.2 35.61 0.0095602 1.2912 3 Q96HY6 DDRGK domain‐containing protein 1 DDRGK1 15.7432 16.09933 16.30549 15.98426 16.14633 16.12412 21.24522 21.37045 21.26859 21.09249 21.21401 21.34473 yes 11 7 7 18.1 11.8 11.8 80.272 0 45.782 28 Q92841 Probable ATP‐dependent RNA helicase DDX17 16.32553 16.28825 15.50922 16.728 16.5271 16.54578 21.76587 21.73269 21.76004 21.72138 21.6413 21.64496 yes 8 8 8 17.4 17.4 17.4 65.401 0 19.328 30 Q9UHD8 Septin‐9 sept‐09 15.47905 16.22865 16.36642 16.88107 16.73092 16.79208 20.55441 20.54557 20.57506 20.93099 20.8997 20.96459 4 4 4 7.8 7.8 7.8 57.548 0 6.4887 14 P49257 Protein ERGIC‐53 LMAN1 14.34402 19.3766 14.33316 NaN NaN NaN 23.66492 23.5285 23.65403 NaN NaN NaN 2 2 2 1.7 1.7 1.7 111.65 0.0058978 1.4229 2 O43150 Arf‐GAP with SH3 domain, ANK repeat a ASAP2 15.65108 16.07157 16.30925 16.47425 NaN 16.22959 19.7723 19.98384 20.13871 19.92139 NaN 19.90683 2 2 2 8.8 8.8 8.8 29.717 0 8.435 6 Q14847 LIM and SH3 domain protein 1 LASP1 16.32827 15.97627 15.72305 15.342 15.30442 15.49286 19.91323 19.62924 19.38292 18.77008 18.82137 18.95943 1 1 1 4.6 4.6 4.6 35.061 0 3.3463 6 P05026 Sodium/potassium‐transporting ATPase ATP1B1 15.72959 16.89178 15.38946 15.57595 16.63566 15.47826 19.80771 19.99162 19.63087 19.39906 19.59709 19.33989 2 2 2 10.1 10.1 10.1 24.636 0.00072411 2.0828 6 P22061 Protein‐L‐isoaspartate(D‐aspartate) O‐m PCMT1 15.94343 15.98368 16.06095 15.92089 16.39404 16.40294 21.04607 21.21353 21.01638 21.37973 21.25954 21.15962 yes 3 3 3 5.9 5.9 5.9 68.996 0 10.762 10 P10515 Dihydrolipoyllysine‐residue acetyltransf DLAT 16.08485 15.99813 15.89924 16.72121 16.05613 16.04704 20.98794 20.51528 20.41524 20.78995 20.63662 20.50368 yes 6 6 6 13.6 13.6 13.6 63.836 0 54.782 16 Q86UE4 Protein LYRIC MTDH 16.26244 15.82965 15.86846 NaN NaN NaN 19.87632 19.5093 19.46439 NaN NaN NaN 2 2 2 7 7 7 41.345 0 9.3898 4 Q8TB36 Ganglioside‐induced differentiation‐ass GDAP1 16.40399 15.68997 15.85645 17.92289 17.85081 17.72087 21.45879 21.03752 21.16239 22.47741 22.32001 22.11664 9 9 9 18.9 18.9 18.9 61.585 0 94.282 21 Q14247 Src substrate cortactin CTTN 15.57042 16.33179 16.04776 15.11411 15.54173 15.13699 21.00079 21.09346 21.0142 20.61621 20.58215 20.48099 6 6 6 11.2 11.2 11.2 72.911 0 36.768 13 O00116 Alkyldihydroxyacetonephosphate syntha AGPS 15.77535 16.29115 15.86899 17.12545 16.51875 17.77931 21.00175 21.09771 21.21122 21.49634 21.4708 21.54962 6 6 6 16.6 16.6 16.6 49.184 0 19.102 11 P62191 26S protease regulatory subunit 4 PSMC1 15.7436 16.19058 15.99784 17.32817 17.17319 17.44241 20.28139 20.24191 20.24109 21.19508 21.23888 21.25523 yes 4 4 4 12 12 12 46.596 0 18.312 14 P05120 Plasminogen activator inhibitor 2 SERPINB2 15.41953 16.0491 16.45205 16.54778 14.70817 16.30604 19.35087 19.30706 19.91168 19.62854 19.7275 19.54134 yes 2 2 2 8.8 8.8 8.8 36.567 0 3.7015 4 Q96IZ0 PRKC apoptosis WT1 regulator protein PAWR 15.21618 16.32328 16.33221 17.00558 17.36666 17.30786 20.06408 20.38564 20.60928 20.74616 21.22412 21.05623 5 5 5 22.4 22.4 22.4 28.763 0 7.2895 19 Q9Y3A5 Ribosome maturation protein SBDS SBDS 15.7588 15.9983 16.1064 16.06445 15.754 16.31642 21.78273 21.70117 21.6823 21.63644 21.45005 21.45729 yes 13 13 13 15.3 15.3 15.3 102.36 0 37.808 47 P78344 Eukaryotic translation initiation factor 4 EIF4G2 16.08044 16.05662 15.71285 16.86375 16.69425 16.55357 20.32421 20.38585 20.03147 20.79456 20.86997 20.42019 2 2 2 7.6 7.6 7.6 37.636 0 4.1857 5 O00170 AH receptor‐interacting protein AIP 15.72334 15.979 16.14563 NaN NaN NaN 19.83596 20.13571 20.28873 NaN NaN NaN 2 2 2 9.4 9.4 9.4 34.095 0 6.5382 5 Q8NE22 SET domain‐containing protein 9 SETD9 15.58467 16.2324 16.02453 17.04847 17.20132 17.01585 20.18302 20.53412 20.4401 21.36752 21.43476 21.24417 4 4 4 14.6 14.6 14.6 38.324 0 5.3341 9 Q00796 Sorbitol dehydrogenase SORD 16.12588 15.64594 16.06752 17.1135 NaN 16.74596 19.00605 18.69714 19.17243 19.98663 NaN 19.6576 1 1 1 5.5 5.5 5.5 23.31 0.00072833 2.1316 3 P43487 Ran‐specific GTPase‐activating protein RANBP1 16.26134 15.44799 16.11716 NaN NaN NaN 19.43127 18.68593 19.36198 NaN NaN NaN 1 1 1 2.2 2.2 2.2 51.58 0.0033967 1.6459 2 P03905 NADH‐ubiquinone oxidoreductase chain MT‐ND4 15.99709 16.2565 15.57051 15.38482 15.14083 13.87267 20.49365 20.29278 20.27708 19.71562 19.45956 19.34319 3 3 3 7 7 7 45.745 0 6.2448 6 O60884 DnaJ homolog subfamily A member 2 DNAJA2 15.97558 15.9501 15.86051 16.53679 16.39989 16.2742 20.21395 20.26899 20.18507 20.66501 20.52066 20.42931 yes 3 3 3 12 12 12 36.501 0 7.907 13 Q13347 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3I 15.46582 16.31879 15.98833 14.48306 14.62033 14.57234 19.12131 20.09133 19.1329 18.55146 18.66456 18.61536 2 2 2 6.6 6.6 6.6 41.625 0 10.228 3 Q8NEW0 Zinc transporter 7 SLC30A7 15.90924 15.89221 15.93302 16.72521 16.55568 16.91006 21.60811 21.51629 21.61414 22.26376 22.1842 22.09835 yes 9 9 9 12.6 12.6 12.6 102.48 0 20.066 28 P19367 Hexokinase‐1 HK1 16.01099 15.90567 15.81596 NaN NaN NaN 19.81833 19.78106 19.69822 NaN NaN NaN 1 1 1 3.5 3.5 3.5 41.211 0 2.4489 2 Q8IXU6 Solute carrier family 35 member F2 SLC35F2 16.0455 15.88257 15.7596 15.50603 15.38771 15.71899 20.67994 20.57672 20.47625 19.85549 20.01141 20.34852 2 2 2 5.6 5.6 5.6 52.545 0.0094578 1.2424 7 O75306 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron NDUFS2 15.57459 16.02523 16.08431 16.75955 15.77208 15.58907 19.69018 19.51412 19.50831 19.82647 19.84433 19.7159 2 2 2 11.5 11.5 11.5 22.541 0 14.802 7 P61026 Ras‐related protein Rab‐10 RAB10 15.64168 16.14063 15.89015 16.9713 NaN 16.68099 18.22666 18.7936 18.55 19.39937 NaN 19.14756 1 1 1 14.4 14.4 14.4 12.895 0 27.908 5 P58546 Myotrophin MTPN 15.75147 15.78154 16.13643 16.04514 16.04913 15.6447 21.4371 21.08336 21.23152 21.21993 21.21525 21.23409 7 7 6 9.4 9.4 8.5 102.35 0 19.508 16 Q92973 Transportin‐1 TNPO1 15.63424 16.83886 15.18584 16.90407 16.58355 17.00613 19.22842 18.89605 18.45362 20.12603 19.89447 20.26671 2 2 2 18.8 18.8 18.8 18.697 0 4.3547 5 Q15185 Prostaglandin E synthase 3 PTGES3 16.01803 15.08755 16.5496 16.92242 16.70765 16.84561 21.03798 20.67133 21.03698 21.03617 21.03181 21.16582 4 4 4 12.5 12.5 12.5 46.48 0 8.5635 16 Q9HDC9 Adipocyte plasma membrane‐associated APMAP 15.82568 15.85102 15.9631 17.09249 16.80725 17.05494 21.84835 21.75568 21.71624 22.49084 22.34297 22.36437 yes 11 11 11 19.3 19.3 19.3 94.33 0 98.835 45 P34932 Heat shock 70 kDa protein 4 HSPA4 15.89072 15.79756 15.91074 12.51715 NaN NaN 20.10993 20.0764 20.08512 18.05378 NaN NaN 2 2 2 5.5 5.5 5.5 34.095 0 2.8847 6 Q8N3Y7 Epidermal retinol dehydrogenase 2 SDR16C5 15.74197 16.04382 15.80451 14.13587 14.70114 14.37062 21.09307 21.30263 21.39749 19.94278 20.50582 20.28557 5 5 5 6.3 6.3 6.3 102.36 0 4.7817 7 A0FGR8 Extended synaptotagmin‐2 ESYT2 15.84618 15.74738 15.94199 17.14997 16.86967 16.90065 21.02107 21.23263 21.13157 21.74411 21.73529 21.90808 6 6 6 12.1 12.1 12.1 79.994 0 44.307 19 P17655 Calpain‐2 catalytic subunit CAPN2 15.93528 15.94707 15.6454 NaN NaN NaN 18.93529 19.01509 18.7203 NaN NaN NaN 1 1 1 4.1 4.1 4.1 34.435 0.0007215 2.0284 2 Q5BJH7 Protein YIF1B YIF1B 15.74263 16.09453 15.68686 16.23889 15.86851 15.56947 22.20255 21.98043 22.25963 21.82862 21.96533 21.69642 yes 15 15 15 12.3 12.3 12.3 147.18 0 71.13 53 Q9NTJ3 Structural maintenance of chromosomes SMC4 15.85776 15.79845 15.86612 NaN NaN NaN 20.39519 20.15931 20.27957 NaN NaN NaN 4 4 4 10.9 10.9 10.9 42.491 0 5.7539 6 Q9Y5B8 Nucleoside diphosphate kinase 7 NME7 15.85694 15.93328 15.70776 17.00284 16.93974 17.36718 NaN NaN NaN 20.85422 21.093 21.0446 3 3 2 14.8 14.8 9.4 34.769 0 4.1853 2 P11908 Ribose‐phosphate pyrophosphokinase 2 PRPS2;PRPS1L1 15.95762 15.8122 15.71207 NaN NaN 15.02916 19.27955 19.20216 19.10891 NaN NaN 18.23271 yes 1 1 1 5.1 5.1 5.1 25.301 0 6.5533 5 Q8N4T8 Carbonyl reductase family member 4 CBR4 15.98067 15.98391 15.51061 16.28733 16.5816 16.09538 20.67547 21.39399 20.50145 21.76539 21.63821 21.24447 yes 8 8 8 9.4 9.4 9.4 95.337 0 19.86 17 Q12906 Interleukin enhancer‐binding factor 3 ILF3 15.33532 16.12751 15.99938 17.89829 17.00865 17.26417 21.45834 21.40062 21.26591 22.39705 22.3563 22.35286 yes 9 9 9 16.7 16.7 16.7 72.932 0 81.416 30 P13667 Protein disulfide‐isomerase A4 PDIA4 15.88001 15.89441 15.68489 17.39716 17.11054 16.83282 19.91854 20.001 19.79831 20.77852 20.57321 20.75287 yes 2 2 2 5.3 5.3 5.3 44.468 0 4.8222 7 Q16543 Hsp90 co‐chaperone Cdc37;Hsp90 co‐c CDC37 15.71261 16.34619 15.39198 16.01974 15.5681 15.95213 19.75251 19.75419 19.608 19.73168 19.4477 19.52963 3 3 3 12.4 12.4 12.4 29.062 0 5.2844 9 O75822 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3J 16.10355 15.13214 16.21369 NaN 13.12832 13.34804 20.64077 20.45242 20.51567 NaN 18.86683 18.99388 5 5 5 9.6 9.6 9.6 61.437 0 7.5035 11 Q16880 2‐hydroxyacylsphingosine 1‐beta‐galac UGT8 15.87289 15.95003 15.61218 NaN 15.31886 15.5381 18.68024 18.82541 18.49443 NaN 18.05822 18.22708 yes 1 1 1 7.2 7.2 7.2 20.63 0 2.8441 6 Q13442 28 kDa heat‐ and acid‐stable phosphop PDAP1 15.90242 15.78379 15.72808 14.83876 14.24265 13.68321 20.22164 20.27571 20.17316 19.5514 19.08758 19.25794 5 5 5 13.4 13.4 13.4 46.02 0 6.8883 11 Q9GZT9 Egl nine homolog 1 EGLN1 15.95183 15.90221 15.55471 16.24224 15.82915 15.88524 21.52836 21.13308 21.24214 21.3497 21.13201 20.89341 yes 6 6 6 7.9 7.9 7.9 101.11 0 29.56 21 P56192 Methionine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic MARS 15.84245 15.57899 15.98462 15.72473 15.33762 15.10091 20.13696 20.36922 20.21229 19.83275 19.8836 19.85848 4 4 4 13 13 13 51.871 0 6.492 8 Q96JJ7 Protein disulfide‐isomerase TMX3 TMX3 15.81265 15.74405 15.81245 NaN 11.40376 11.69762 22.39048 22.51583 22.45435 NaN 17.42612 17.6087 yes 1 1 1 0.5 0.5 0.5 195.91 0.0094877 1.2579 4 Q8IWJ2 GRIP and coiled‐coil domain‐containing GCC2 15.0841 16.13677 16.10844 NaN NaN NaN 20.54906 20.55515 20.55656 NaN NaN NaN 7 7 7 12.5 12.5 12.5 57.522 0 27.529 12 Q8N2G8 GH3 domain‐containing protein GHDC 15.78313 15.79685 15.72962 13.82128 NaN 13.52185 20.84161 21.06388 20.69404 19.46724 NaN 19.61117 5 5 5 8.7 8.7 8.7 82.936 0 44.482 14 P33897 ATP‐binding cassette sub‐family D mem ABCD1 15.68118 15.8223 15.79814 15.73849 15.85582 15.90485 20.14345 20.32389 20.31418 19.91998 20.13006 20.10776 yes 2 2 2 3.6 3.6 3.6 65.853 0 5.4967 7 Q86X55 Histone‐arginine methyltransferase CAR CARM1 15.66875 15.57793 16.02896 NaN NaN NaN 20.36175 20.54717 20.48267 NaN NaN NaN 4 4 4 11.5 11.5 11.5 46.671 0 7.4072 6 Q9UG56 Phosphatidylserine decarboxylase proen PISD 14.78295 16.2478 16.23775 16.73688 15.96 16.60772 19.88941 19.59445 19.66853 20.09674 19.98343 19.91861 3 3 3 18 18 18 22.977 0 13.659 16 Q9NP72 Ras‐related protein Rab‐18 RAB18 15.4594 15.43231 16.36839 16.79081 16.74623 16.97388 19.7703 19.81124 20.03537 20.30296 20.34808 20.57515 2 2 2 6.8 6.8 6.8 43.447 0 2.7056 8 Q92734 Protein TFG TFG 15.54055 15.81881 15.78466 15.49204 15.51942 15.68795 21.48449 21.76397 21.66783 21.60118 21.53967 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20.29457 20.65979 20.6529 18.67035 18.85416 18.70897 yes 4 4 4 5.9 5.9 5.9 91.868 0 23.6 12 P48960 CD97 antigen;CD97 antigen subunit alp CD97 15.59581 15.55414 15.73209 14.73825 NaN 14.91345 19.18078 19.20712 19.39194 18.16624 NaN 18.38005 1 1 1 5.4 5.4 5.4 22.774 0.0020704 1.7389 6 P51153 Ras‐related protein Rab‐13 RAB13 15.74202 15.8607 15.27925 NaN NaN NaN 20.15697 19.90698 19.97295 NaN NaN NaN 4 4 4 12.2 12.2 12.2 35.618 0 5.5424 7 Q9BYB4 Guanine nucleotide‐binding protein sub GNB1L 15.74908 15.65682 15.43508 13.40221 12.89372 12.90621 20.55515 20.69013 20.53117 19.70403 19.91317 19.88477 5 5 5 6.7 6.7 6.7 115.96 0 15.658 12 Q96P70 Importin‐9 IPO9 15.75021 15.62222 15.44934 NaN NaN NaN 19.45065 19.39069 19.22468 NaN NaN NaN yes 1 1 1 4.1 4.1 4.1 24.935 0.0027341 1.6845 3 P51809 Vesicle‐associated membrane protein 7 VAMP7 15.9393 15.47488 15.39245 NaN NaN NaN 19.26123 18.86484 18.78928 NaN NaN NaN 2 2 2 9.4 9.4 9.4 31.376 0 15.895 5 Q9H5J4 Elongation of very long chain fatty acid ELOVL6 14.82501 15.72832 16.25008 NaN 16.33163 16.43416 19.21935 19.70499 19.83402 NaN 19.97967 19.66974 2 2 2 13 13 13 29.841 0 2.2903 2 O75937 DnaJ homolog subfamily C member 8 DNAJC8 15.906 15.40354 15.46368 NaN NaN NaN 19.36543 18.93099 18.998 NaN NaN NaN 1 1 1 5.1 5.1 5.1 15.641 0.00071736 2.0009 3 Q96C01 Protein FAM136A FAM136A 15.57634 15.74263 15.45356 15.72385 15.55009 15.61402 21.92318 22.07574 22.05933 22.18414 21.94564 22.03909 yes 14 14 14 10.6 10.6 10.6 181.79 0 54.885 41 Q9C0C2 182 kDa tankyrase‐1‐binding protein TNKS1BP1 15.27961 15.83677 15.6364 16.24295 15.96909 15.66955 20.44829 20.32036 20.43614 20.6214 20.47417 20.76126 4 4 3 8.1 8.1 6.4 48.162 0 4.3351 9 Q9Y6E2 Basic leucine zipper and W2 domain‐co BZW2 15.56843 15.54469 15.63328 NaN 14.1761 13.92713 19.51638 19.56065 19.65611 NaN 17.76785 17.54336 1 1 1 5.9 5.9 5.9 44.772 0 4.8695 3 Q96K37 Solute carrier family 35 member E1 SLC35E1 15.13815 16.17495 15.4196 17.38692 17.23163 17.29894 19.72164 20.24493 19.97715 21.24354 21.15474 21.19093 yes 3 3 3 10.1 10.1 10.1 37.54 0 6.679 15 P37837 Transaldolase TALDO1 15.53506 15.64027 15.54729 14.74468 14.57187 15.02111 19.51025 19.73605 19.56372 19.46465 19.28442 19.68325 yes 3 3 3 5.2 5.2 5.2 62.333 0 3.5938 5 Q9Y5A9 YTH domain‐containing family protein 2YTHDF2;YTHDF1;YTHD 15.71837 15.51927 15.45539 NaN NaN 12.79301 20.35885 19.71421 19.6678 NaN NaN 18.66764 3 3 3 6.6 6.6 6.6 52.07 0 23.256 7 Q86UL3 Glycerol‐3‐phosphate acyltransferase 4 AGPAT6 15.87922 15.33483 15.45185 15.5681 15.70217 15.3957 20.88092 19.87589 20.09326 20.35703 20.01522 19.92313 yes 4 4 4 12.8 12.8 12.8 61.89 0 46.016 11 P40222 Alpha‐taxilin TXLNA 15.05972 15.94451 15.63481 16.38036 16.44485 16.3667 20.53469 20.78772 21.02405 21.19256 21.24487 21.53051 yes 4 4 4 8.1 8.1 8.1 74.403 0 7.6807 20 Q14166 Tubulin‐‐tyrosine ligase‐like protein 12 TTLL12 15.54188 15.18166 15.90386 16.77944 16.88679 16.45497 20.30017 20.48846 20.25799 21.0551 21.29704 20.96049 5 5 5 10.8 10.8 10.8 52.645 0 17.284 14 P31930 Cytochrome b‐c1 complex subunit 1, mi UQCRC1 15.02946 15.67882 15.91317 15.75478 15.22276 15.38701 19.92532 19.87212 20.0454 19.60348 19.67712 19.79097 yes 3 3 3 11.8 11.8 11.8 32.004 0 3.6649 9 Q96HS1 Serine/threonine‐protein phosphatase P PGAM5 15.2101 15.62217 15.78343 16.00334 15.82279 15.50233 19.88234 20.20084 20.332 20.33112 20.29838 19.87914 3 3 3 10 10 10 46.744 0 4.9532 9 P49841 Glycogen synthase kinase‐3 beta GSK3B 15.93611 15.63645 15.03579 17.5183 17.15304 16.62927 20.25407 20.2573 19.59377 21.91419 21.63781 21.06362 3 1 1 15.9 6.3 6.3 39.455 0 28.336 4 P09972 Fructose‐bisphosphate aldolase C ALDOC 15.41693 15.53041 15.6564 16.7499 16.2005 16.3378 20.51749 20.53517 20.84414 21.08472 20.8012 21.0012 yes 6 6 4 13 13 9.2 57.41 0 24.844 19 P12081 Histidine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic HARS 15.12444 15.70223 15.7745 17.22863 17.25534 17.26572 20.27685 20.69413 20.78716 21.25488 21.64544 21.4402 5 5 5 13.9 13.9 13.9 47.628 0 21.468 24 Q8NBS9 Thioredoxin domain‐containing protein TXNDC5 15.38879 15.58778 15.6234 15.87724 15.77342 16.12523 21.25759 21.49536 21.39446 21.0208 21.30997 21.22964 yes 7 7 7 10.2 10.2 10.2 107.14 0 25.806 15 P53618 Coatomer subunit beta COPB1 15.60872 15.43925 15.53558 15.57403 15.73638 15.61154 20.87785 20.55394 20.47744 20.77957 20.72783 20.36132 yes 6 6 6 9.7 9.7 9.7 89.252 0 76.648 21 Q32MZ4 Leucine‐rich repeat flightless‐interactin LRRFIP1 15.62494 15.44611 15.49467 NaN NaN NaN 18.18272 18.12732 18.15507 NaN NaN NaN 2 2 2 17.9 17.9 17.9 11.731 0.0013928 1.799 2 Q9Y2R0 Cytochrome c oxidase assembly factor COA3 15.4515 15.52466 15.58663 15.67248 15.65626 15.3949 19.68044 19.82162 19.89048 19.34642 19.81717 19.50543 3 3 3 13.4 13.4 13.4 31.387 0 11.472 7 P30084 Enoyl‐CoA hydratase, mitochondrial ECHS1 15.34353 15.54079 15.65729 16.83331 16.71519 16.42988 19.83581 20.10111 20.22447 20.21821 20.60802 20.29457 yes 4 4 4 16.7 16.7 16.7 33.886 0 4.8053 12 Q9BY42 Protein RTF2 homolog RTFDC1 15.39218 15.39114 15.73211 18.02875 18.02329 17.36854 20.88263 21.07281 21.06276 22.06046 22.17142 22.08706 yes 6 6 6 16.9 16.9 16.9 54.636 0 60.153 29 P07954 Fumarate hydratase, mitochondrial FH 14.2313 15.67179 16.58098 18.20667 17.29383 17.77931 19.28577 19.98064 20.11858 21.55632 20.96691 21.29463 3 3 3 14.2 14.2 14.2 30.867 0 8.2332 10 P15559 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 NQO1 14.91003 15.71328 15.84916 14.15403 14.39941 14.27285 19.00201 19.22235 19.14624 18.08908 18.42337 18.24646 2 2 2 14 14 14 20.692 0 4.9877 8 Q9BYD1 39S ribosomal protein L13, mitochondri MRPL13 15.639 15.39064 15.41571 15.61623 15.44879 15.54963 21.31141 21.13107 21.163 21.1317 21.05318 21.10367 yes 1 1 1 0.7 0.7 0.7 150.07 0.0095117 1.2684 7 Q6Y7W6 PERQ amino acid‐rich with GYF domain GIGYF2 15.20258 16.06133 15.15592 13.92741 14.92472 15.97549 18.99029 19.28347 19.01854 17.55824 18.64442 18.83173 yes 2 2 2 9 9 9 23.773 0 3.8104 6 O43402 ER membrane protein complex subunit EMC8 15.37422 15.62634 15.40105 16.36253 15.94396 16.30439 21.38453 21.43944 21.46543 21.8245 21.74636 21.91911 yes 13 13 13 14.5 14.5 14.5 121.68 0 71.85 42 O00159 Unconventional myosin‐Ic MYO1C 14.93586 15.1808 16.28379 17.81297 15.72361 15.9719 20.09378 19.95163 19.81405 20.74575 20.51941 20.23105 4 4 4 13.6 13.6 13.6 49.512 0 47.286 8 O14929 Histone acetyltransferase type B cataly HAT1 15.24833 15.61606 15.52329 15.56864 14.75118 14.84014 20.44243 20.48129 20.10674 20.30797 20.0422 20.22235 3 3 3 6.4 6.4 6.4 71.635 0 4.8759 9 Q8NBJ5 Procollagen galactosyltransferase 1 COLGALT1 15.3642 15.50087 15.51548 16.55363 16.46581 16.7204 21.62466 21.64847 21.54042 21.97911 21.96003 22.09346 10 10 10 11.6 11.6 11.6 119.91 0 32.771 28 Q9Y5B9 FACT complex subunit SPT16 SUPT16H 15.6456 15.43336 15.2742 15.79216 15.54909 15.64942 21.55389 21.61027 21.36986 21.44218 21.3431 21.40966 yes 7 7 7 6.3 6.3 6.3 128.79 0 29.629 21 Q9Y2A7 Nck‐associated protein 1 NCKAP1 15.1996 15.58264 15.56736 12.83895 NaN NaN 20.67081 20.58279 20.82563 20.02499 NaN NaN 6 6 6 9.2 9.2 9.2 79.147 0 15.332 9 Q9NRK6 ATP‐binding cassette sub‐family B mem ABCB10 15.25447 15.65262 15.4086 15.49698 15.16463 15.2043 21.88122 21.77121 21.85007 21.69404 21.55412 21.5507 yes 11 11 11 9.6 9.6 9.6 156.27 0 59.494 41 Q86UP2 Kinectin KTN1 15.52074 15.42489 15.32668 NaN NaN NaN 19.8898 19.88484 19.81912 NaN NaN NaN 2 2 2 4.5 4.5 4.5 45.096 0 3.8749 5 Q8N2K0 Monoacylglycerol lipase ABHD12 ABHD12 15.43048 15.43306 15.39436 16.76319 16.70995 16.77404 19.42513 19.4957 19.46391 19.58488 19.92062 19.79179 yes 2 2 2 7.3 7.3 7.3 33.868 0 4.1655 7 Q9UBR2 Cathepsin Z CTSZ

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15.36342 15.7965 14.92226 17.11918 17.17045 17.07211 19.37481 19.02837 19.18913 20.32641 20.41772 20.31075 2 2 2 9.9 9.9 9.9 24.75 0 8.3199 6 P04179 Superoxide dismutase [Mn], mitochond SOD2 14.9955 15.57731 15.50367 16.50931 16.16473 16.23366 21.28133 21.23614 21.27031 21.26705 21.17779 21.21626 10 10 8 15.7 15.7 13.6 85.496 0 30.734 30 P35222 Catenin beta‐1 CTNNB1 14.91849 15.58614 15.57152 17.19499 17.11837 17.16859 19.85971 19.9502 19.96183 20.83923 20.7997 20.89541 yes 6 4 4 26 18.7 18.7 28.218 0 33.636 14 Q04917 14‐3‐3 protein eta YWHAH 15.13983 15.6199 15.31536 14.91779 15.52546 15.49279 18.94881 19.39272 19.19924 18.77468 19.23907 19.18369 2 2 2 12.8 12.8 12.8 26.227 0 2.5652 3 O43809 Cleavage and polyadenylation specifici NUDT21 15.65693 15.07711 15.29914 14.77833 14.61045 14.9354 19.70605 19.18231 19.40582 19.39308 19.31409 18.85026 2 2 1 7.5 7.5 4 38.925 0 18.636 6 O75477 Erlin‐1 ERLIN1 15.48416 15.49082 15.05214 NaN NaN NaN 19.29152 19.36619 18.93442 NaN NaN NaN 2 2 2 7.1 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Mitochondrial import receptor subunit T TOMM70A 14.24741 15.95258 15.73079 14.28605 13.50395 NaN 19.09481 20.13283 19.83837 19.19969 18.48625 NaN 3 3 3 7.8 7.8 7.8 42.766 0 8.5555 8 P50452 Serpin B8 SERPINB8 14.56224 15.51141 15.8262 17.44257 17.98865 17.77539 NaN 20.55562 20.6529 21.10386 21.53431 21.18846 5 5 5 18.2 18.2 18.2 37.025 0 22.073 13 P51665 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD7 14.82565 15.43088 15.62374 16.50566 16.64005 16.49654 19.93919 20.48542 20.68953 20.90455 21.00024 21.21187 yes 5 5 5 11.7 11.7 11.7 58.777 0 39.847 14 P49591 Serine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic SARS 15.09828 15.24414 15.52537 15.10783 14.96425 15.39834 20.59969 20.66006 21.04567 20.645 20.62685 20.94442 yes 6 6 6 7.8 7.8 7.8 108.58 0 11.04 20 Q9H0D6 5‐3 exoribonuclease 2 XRN2 15.67463 14.37802 15.79878 16.46603 16.48248 15.98264 22.92252 23.36453 23.73892 23.1499 23.5285 24.07725 2 2 2 0.6 0.6 0.6 426.74 0.00071839 2.0044 5 P11532 Dystrophin DMD 15.34492 15.36444 15.13334 15.78578 14.31331 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1 1 4.3 4.3 4.3 51.417 0 7.5324 3 O95674 Phosphatidate cytidylyltransferase 2 CDS2 14.96705 15.68179 15.09992 16.13395 16.62028 16.49065 19.82867 20.56885 19.87845 20.36185 21.10655 20.79027 5 5 5 9.9 9.9 9.9 60.13 0 7.0237 12 O75131 Copine‐3 CPNE3 15.27645 15.29081 15.16832 15.88298 15.90853 15.80315 22.62821 22.73389 22.74833 23.0002 23.11831 23.04029 yes 27 27 27 11 11 11 331.77 0 74.792 81 P15924 Desmoplakin DSP 15.039 15.06546 15.60107 NaN NaN NaN 19.29968 18.71347 19.27027 NaN NaN NaN 3 3 3 6.1 6.1 6.1 40.61 0 3.955 6 Q9BXJ8 Transmembrane protein 120A TMEM120A 15.37127 15.02834 15.3011 15.90924 15.70903 15.84235 19.27817 19.00325 19.2829 19.65922 19.54791 19.63085 1 1 1 4.2 4.2 4.2 34.577 0.0033784 1.622 5 O00487 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD14 15.2551 15.14879 15.28815 15.01258 14.71118 14.52827 18.50928 18.48373 18.66931 18.24298 18.10134 17.71612 1 1 1 7.8 7.8 7.8 16.648 0 6.2212 2 Q9UHV9 Prefoldin subunit 2 PFDN2 14.74078 15.38397 15.52405 15.29584 15.43199 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protein 43 TARDBP 15.1579 15.40418 14.88279 17.42308 17.386 17.19787 20.01835 19.87125 20.09068 21.73868 21.43115 21.29653 5 5 5 15.3 15.3 15.3 50.287 0 10.784 16 Q15654 Thyroid receptor‐interacting protein 6 TRIP6 14.69289 15.23171 15.48724 17.42152 17.39799 17.33621 20.61117 20.41844 20.6651 22.00546 21.83468 22.27617 7 7 7 19.5 19.5 19.5 66.193 0 21.834 22 O75083 WD repeat‐containing protein 1 WDR1 15.24581 15.3214 14.80977 17.82339 17.54879 17.53943 19.68953 20.44476 19.8765 22.03113 21.79487 21.84483 7 7 7 27.6 27.6 27.6 36.375 0 20.563 20 P12429 Annexin A3 ANXA3 15.17613 15.44424 14.70876 NaN 14.88808 14.01062 19.54817 19.19789 19.17177 NaN 19.54108 19.72852 yes 3 3 3 13.6 13.6 13.6 40.542 0 8.7239 7 Q9Y295 Developmentally‐regulated GTP‐binding DRG1 15.71218 14.15078 15.44886 NaN NaN NaN 19.07661 19.01007 18.86472 NaN NaN NaN 2 2 2 5.9 5.9 5.9 37.424 0 2.4021 3 Q96MH6 Transmembrane protein 68 TMEM68 15.31001 15.04772 14.92509 14.60032 14.82809 15.24514 20.82493 20.52936 20.54755 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COX5A 14.62696 15.3766 15.23605 15.69264 15.94576 15.95229 19.19816 19.60699 19.8163 19.23388 19.58391 19.41922 2 2 2 6.1 6.1 6.1 57.886 0 2.7392 2 O00629 Importin subunit alpha‐3 KPNA4 15.10914 15.49307 14.59596 16.33607 16.92277 17.19691 19.24056 19.8423 20.44192 20.49453 20.727 20.73016 5 5 5 10.8 10.8 10.8 59.058 0 11.564 11 Q99829 Copine‐1 CPNE1 15.19083 14.8607 15.13587 16.09727 15.62625 16.20126 20.45242 20.83268 20.38015 20.81347 20.93553 21.35375 7 7 7 10.5 10.5 10.5 84.87 0 67.275 19 P02786 Transferrin receptor protein 1;Transferr TFRC 16.40048 12.69222 16.06838 14.90285 15.46394 14.93148 21.22459 19.97085 20.85293 20.1442 20.54585 20.21892 yes 5 5 5 9.2 9.2 9.2 71.45 0 5.3058 9 Q9Y5K6 CD2‐associated protein CD2AP 14.70374 15.38839 15.02076 16.36803 16.02317 16.33041 20.16974 19.95248 19.84115 20.60168 20.34668 20.36164 3 3 3 10.7 10.7 10.7 46.637 0 22.965 10 P43034 Platelet‐activating factor acetylhydrolas PAFAH1B1 14.36085 15.53946 15.20595 15.23639 14.65212 14.69713 21.5172 21.80326 21.52822 21.42275 21.43777 21.38827 yes 7 7 7 5.1 5.1 5.1 204.29 0 30.527 18 Q5VYK3 Proteasome‐associated protein ECM29 ECM29 14.58678 14.49879 16.01038 NaN NaN NaN 20.38974 20.37305 20.42962 NaN NaN NaN 7 5 5 12.7 8.6 8.6 79.187 0 17.008 9 O60488 Long‐chain‐fatty‐acid‐‐CoA ligase 4 ACSL4 14.90082 14.9177 15.2707 14.40959 13.42259 NaN 18.85407 18.93894 19.29885 17.9026 17.2291 NaN 1 1 1 7.7 7.7 7.7 34.905 0 3.6811 3 Q9HC07 Transmembrane protein 165 TMEM165 14.7671 15.51373 14.76658 16.00602 15.36595 15.77329 20.67245 20.71406 20.34743 20.72542 21.1488 21.27196 8 8 3 10.7 10.7 4.6 104.64 0 28.545 19 Q10567 AP‐1 complex subunit beta‐1 AP1B1 15.11464 14.8744 15.05129 15.00747 15.09762 14.59018 18.43657 18.26435 18.44811 18.17246 18.35156 17.79367 yes 2 2 2 10.2 10.2 10.2 22.58 0 2.2537 6 P16401 Histone H1.5 HIST1H1B 13.68956 15.53272 15.80325 15.96594 15.74654 15.87159 19.94392 20.33222 20.40333 20.4108 20.22164 20.14743 yes 5 5 5 13 13 13 49.797 0 45.472 15 Q9Y4P3 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subunit 3 PSME3 15.26865 14.59991 14.98979 NaN 14.86365 15.10832 NaN NaN NaN NaN NaN 19.31186 1 1 1 2.6 2.6 2.6 47.65 0.0095785 1.298 0 P01011 Alpha‐1‐antichymotrypsin;Alpha‐1‐antic SERPINA3 15.00202 14.51921 15.32948 15.56454 15.97085 16.31001 20.18616 20.33636 20.15239 20.05285 20.60847 20.9619 3 3 3 4.2 4.2 4.2 81.074 0 8.1912 8 Q08945 FACT complex subunit SSRP1 SSRP1 14.39359 14.29864 16.14836 13.81668 14.58813 14.45873 NaN NaN NaN 18.67704 18.79826 18.74767 4 4 4 13.3 13.3 13.3 38.711 0 4.9266 4 Q9NYK5 39S ribosomal protein L39, mitochondri MRPL39 15.05913 14.8652 14.90623 15.88064 15.75068 15.77069 19.9171 19.79122 19.83912 20.58169 20.54066 20.51027 1 1 1 2.2 2.2 2.2 61.252 0.00073584 2.1945 6 Q8IYT4 Katanin p60 ATPase‐containing subunit KATNAL2 15.1579 14.72067 14.91088 14.60223 14.33504 14.35439 20.20753 19.7655 19.76516 19.9346 19.84544 19.82992 yes 2 2 2 3.9 3.9 3.9 86.16 0 18.374 4 Q15436 Protein transport protein Sec23A SEC23A 15.03733 14.84358 14.90398 NaN NaN NaN 19.27592 19.1487 19.24669 NaN NaN NaN 2 2 2 5.8 5.8 5.8 42.072 0 3.2252 2 Q9NUQ2 1‐acyl‐sn‐glycerol‐3‐phosphate acyltran AGPAT5 14.72941 15.04016 14.98984 15.97356 16.05827 15.84068 20.35412 20.39005 20.43074 21.08531 21.32047 20.91225 4 4 4 7.2 7.2 7.2 80.109 0 16.36 9 Q12931 Heat shock protein 75 kDa, mitochondri TRAP1 14.49423 14.95451 15.24852 13.66389 14.34221 14.12566 20.64386 20.72925 20.72284 19.78686 20.0308 20.00594 6 6 6 5.7 5.7 5.7 132.95 0 6.2033 13 Q9HD20 Manganese‐transporting ATPase 13A1 ATP13A1 15.00926 15.06727 14.61701 16.03885 15.91013 15.72419 20.71389 20.86846 20.8187 21.32053 21.31013 21.40826 yes 7 7 7 7.9 7.9 7.9 90.98 0 12.374 25 P25205 DNA replication licensing factor MCM3 MCM3 14.36064 15.11423 15.21754 NaN NaN NaN 19.07449 19.16239 19.26833 NaN NaN NaN 2 2 2 4.1 4.1 4.1 52.259 0.00072886 2.1381 3 O95864 Fatty acid desaturase 2 FADS2 14.46792 14.88774 15.3016 14.54593 15.09886 15.05486 19.05288 19.54074 19.96155 18.97393 19.6158 19.52143 yes 1 1 1 2.8 2.8 2.8 55.21 0 3.5679 6 Q9Y3I0 tRNA‐splicing ligase RtcB homolog RTCB 14.02531 15.29591 15.31586 17.26417 16.91765 16.98103 20.97372 21.03939 21.05828 22.85745 22.3801 22.26416 12 12 12 14.2 14.2 14.2 111.33 0 47.055 24 Q9Y4L1 Hypoxia up‐regulated protein 1 HYOU1 14.36851 15.1651 15.08311 14.94946 15.31118 15.00983 20.05272 20.3721 20.50455 20.11401 20.22729 20.26831 yes 6 6 6 7.2 7.2 7.2 113.37 0 7.5317 20 Q8WWM7 Ataxin‐2‐like protein ATXN2L 14.82511 14.96876 14.81753 15.09935 15.09733 15.23317 19.21741 19.4291 19.28476 19.33477 19.42163 19.50709 yes 1 1 1 3.1 3.1 3.1 39.233 0 2.699 6 P11177 Pyruvate dehydrogenase E1 component PDHB 14.34152 13.65721 16.58307 15.32987 15.46757 16.26042 19.62491 19.31675 20.05126 19.55854 20.00772 19.69551 3 3 3 6.7 6.7 6.7 55.536 0 4.3378 7 Q13098 COP9 signalosome complex subunit 1 GPS1 14.45128 15.19376 14.89624 NaN NaN NaN 19.75315 19.5342 19.42171 NaN NaN NaN 2 2 2 5.4 5.4 5.4 62.228 0 3.182 3 Q96KA5 Cleft lip and palate transmembrane pro CLPTM1L 14.19191 15.61773 14.71435 17.98142 17.81171 18.01661 18.58322 19.47849 19.18061 21.14576 21.07979 21.25229 5 5 5 28.3 28.3 28.3 24.327 0 28.956 16 Q9UKK9 ADP‐sugar pyrophosphatase NUDT5 14.92528 14.88303 14.6859 12.44835 12.42901 NaN 19.98426 20.21904 20.01454 18.42337 18.47556 NaN 3 3 3 6.2 6.2 6.2 75.475 0 10.064 6 P28288 ATP‐binding cassette sub‐family D mem ABCD3 14.67204 15.10644 14.68491 16.42064 15.84431 16.10885 19.95134 19.82664 19.94607 20.75148 20.75377 20.7487 yes 14 4 4 23.7 9.1 9.1 68.563 0 6.796 6 P35241 Radixin RDX 14.94091 14.5815 14.93286 NaN NaN NaN 20.10993 19.76306 20.11057 NaN NaN NaN 3 3 3 4.4 4.4 4.4 72.063 0 3.1906 4 Q6P1M0 Long‐chain fatty acid transport protein SLC27A4 15.87484 14.35796 14.2131 NaN 11.93539 NaN 20.24237 19.97799 19.84006 NaN 17.41938 NaN 2 2 2 7.8 7.8 7.8 49.96 0 6.1654 7 Q9Y6N5 Sulfide:quinone oxidoreductase, mitoch SQRDL 14.14147 15.02588 15.2278 15.99371 15.52157 15.47409 19.54008 19.2306 19.32492 20.2018 19.69988 19.81558 2 2 2 6 6 6 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protein G(s GNAS 14.29347 15.03652 15.01724 NaN NaN NaN 19.5086 19.60049 19.61929 NaN NaN NaN 2 2 2 3.3 3.3 3.3 76.304 0 3.5537 3 Q9BTX1 Nucleoporin NDC1 NDC1 14.80252 14.70596 14.81213 17.09857 17.23116 16.93641 19.68723 19.6644 19.90862 21.26448 21.01849 21.06835 6 6 6 17.6 17.6 17.6 40.422 0 46.073 14 Q9Y617 Phosphoserine aminotransferase PSAT1 14.93999 14.34471 15.02358 16.14937 15.69941 16.19408 20.351 20.02729 19.82405 20.87972 20.80176 20.87935 5 5 5 9.7 9.7 9.7 63.944 0 6.6849 10 Q96HC4 PDZ and LIM domain protein 5 PDLIM5 14.48016 15.04281 14.74394 13.44346 13.33329 14.22325 22.03399 21.93189 21.78823 21.46319 21.42506 21.42224 yes 19 19 19 8.5 8.5 8.5 292.75 0 53.519 46 Q92616 Translational activator GCN1 GCN1L1 14.07456 14.93898 15.21981 16.15513 16.00222 15.73227 20.26579 20.43563 20.57034 21.31058 21.06454 21.26471 5 5 5 7.2 7.2 7.2 85.237 0 8.9863 10 P49321 Nuclear autoantigenic sperm protein NASP 14.832 14.86414 14.51422 12.80429 12.11952 12.65508 20.90286 20.72434 20.5417 18.36598 18.31672 18.68061 yes 5 5 5 5.1 5.1 5.1 130.97 0 9.5996 12 Q13753 Laminin subunit gamma‐2 LAMC2 14.61316 14.74735 14.78994 15.22611 14.99612 15.0689 19.5383 19.58527 19.70787 19.36254 19.49262 19.76106 yes 2 2 2 4 4 4 56.72 0 4.1197 6 Q8N6H7 ADP‐ribosylation factor GTPase‐activati ARFGAP2 14.81253 14.49947 14.80065 NaN NaN NaN 19.13446 18.88941 19.19746 NaN NaN NaN 19 1 0 54.7 4.1 0 49.585 0.00073746 2.2055 3 P04350 Tubulin beta‐4A chain TUBB4A 15.38478 15.00738 13.69262 16.21534 15.70458 15.63433 20.03591 19.72652 19.47445 20.40686 19.6687 19.54678 yes 2 2 2 5 5 5 54.12 0 13.607 6 Q9UN86 Ras GTPase‐activating protein‐binding G3BP2 14.47991 15.26664 14.3356 14.82933 15.41568 15.37602 19.01544 18.94478 19.23168 19.20793 19.43577 18.95416 3 3 3 8.7 8.7 8.7 40.228 0 3.5773 8 Q12907 Vesicular integral‐membrane protein VIP LMAN2 14.56504 14.81288 14.69343 14.90961 15.21856 15.12064 19.9693 20.15041 20.19665 19.84601 19.90099 20.11388 4 4 2 7.2 7.2 3.1 65.309 0 3.2342 5 Q07866 Kinesin light chain 1 KLC1 14.69789 14.61827 14.74688 13.11925 13.81798 14.50879 20.21963 20.18568 19.9812 19.6266 19.80259 19.87132 4 4 4 5 5 5 113.29 0 6.9037 7 Q96T76 MMS19 nucleotide excision repair protei MMS19 14.38195 14.74536 14.93567 16.44708 16.05778 16.37506 19.63064 19.37244 20.10213 20.75605 20.67064 20.87049 3 3 3 11.1 11.1 11.1 47.074 0 3.9469 5 O60664 Perilipin‐3 PLIN3 14.23527 14.75301 15.07238 14.68934 14.64216 14.70342 19.671 19.87065 20.2731 19.4086 19.6534 19.54197 yes 3 3 3 3.8 3.8 3.8 100.23 0 8.4994 12 Q7Z2K6 Endoplasmic reticulum metallopeptidas ERMP1 14.14291 15.10218 14.80115 12.82424 13.30848 12.8661 19.62364 20.65097 20.35681 17.74136 18.17124 17.80171 yes 1 1 1 1.2 1.2 1.2 97.41 0.009428 1.2345 3 Q53R41 FAST kinase domain‐containing protein FASTKD1 14.49091 14.98518 14.54339 NaN NaN NaN 18.39778 18.96005 18.52516 NaN NaN NaN 1 1 1 3.6 3.6 3.6 37.998 0 3.0578 2 Q6P4A7 Sideroflexin‐4 SFXN4 14.79797 14.33769 14.80383 15.74743 15.60386 15.68283 18.79795 18.4057 18.87873 19.59051 19.53585 19.56443 yes 3 1 1 8.4 4.6 4.6 32.95 0 4.9543 6 P06753 Tropomyosin alpha‐3 chain TPM3 14.69892 14.86829 14.36441 NaN NaN NaN 18.78638 19.02378 18.52677 NaN NaN NaN 7 1 1 25.1 4 4 37.186 0 2.5119 2 P62140 Serine/threonine‐protein phosphatase P PPP1CB;PPP1CC 14.65066 14.76948 14.41693 14.54623 14.69354 14.76808 18.458 18.64488 18.29916 18.19667 18.43286 18.45708 yes 1 1 1 4.8 4.8 4.8 34.404 0 3.9995 6 O75569 Interferon‐inducible double‐stranded RN PRKRA 13.93627 14.86665 15.02159 15.65433 15.69778 15.79424 21.10438 20.98836 21.06447 21.55408 21.57635 21.51504 12 12 12 9.2 9.2 9.2 146.67 0 16.482 42 O75153 Clustered mitochondria protein homolo CLUH 14.57264 14.96601 14.2632 15.7297 15.42758 15.43091 20.23351 20.41875 19.86832 20.93056 20.66458 20.58408 yes 7 7 7 10.1 10.1 10.1 83.434 0 23.67 19 P26639 Threonine‐‐tRNA ligase, cytoplasmic TARS 15.1073 14.27678 14.37646 NaN NaN NaN 19.42923 18.66671 18.77327 NaN NaN NaN 2 2 2 7.7 7.7 7.7 36.864 0 3.12 5 Q9HBH5 Retinol dehydrogenase 14 RDH14 15.09284 14.26935 14.395 14.99784 14.30898 14.08073 19.85628 19.98857 19.579 19.44924 19.88926 19.66577 yes 3 3 3 5.7 5.7 5.7 78.728 0 4.4111 10 Q9H078 Caseinolytic peptidase B protein homol CLPB 15.02107 14.10746 14.61781 14.55567 14.12469 14.15355 19.92991 19.58586 19.57435 20.1946 19.84951 19.55279 yes 4 4 4 8.1 8.1 8.1 82.999 0 50.756 11 P40939 Trifunctional enzyme subunit alpha, mit HADHA 14.39198 15.12097 14.19322 17.12959 16.79119 17.07064 18.83864 19.42757 18.75607 20.23304 20.73942 20.95532 3 3 3 12.5 12.5 12.5 31.284 0 6.8968 10 Q96FW1 Ubiquitin thioesterase OTUB1 OTUB1 13.81047 14.99095 14.85788 15.24109 15.39717 15.47535 19.11462 19.18088 19.17925 19.85439 19.28247 19.62648 yes 3 3 3 8.3 8.3 8.3 33.582 0 3.3098 5 Q6FI81 Anamorsin CIAPIN1 14.8011 13.90341 14.88727 13.40314 13.35191 14.33113 18.54906 18.61346 18.82848 NaN NaN 18.83984 2 2 2 10.4 10.4 10.4 40.313 0.0096092 1.3063 1 Q9BWF3 RNA‐binding protein 4;RNA‐binding pro RBM4;RBM4B 14.1267 15.14856 14.24719 15.02332 15.12299 15.06853 19.64602 19.89098 20.35563 19.61425 19.78596 19.67216 yes 3 3 3 5.6 5.6 5.6 100.18 0 3.2071 8 P49756 RNA‐binding protein 25 RBM25 14.43195 14.48029 14.6101 NaN NaN NaN 18.51941 18.63577 18.77246 NaN NaN NaN 1 1 1 2.2 2.2 2.2 66.63 0 7.4942 3 Q9H1C4 Protein unc‐93 homolog B1 UNC93B1 14.26158 14.81393 14.4454 16.2309 16.63098 16.05321 19.58428 19.77926 19.2627 20.3538 20.33995 20.37008 5 5 5 14.3 14.3 14.3 52.428 0 7.9855 12 Q9ULA0 Aspartyl aminopeptidase DNPEP 14.75165 14.38418 14.36338 14.56736 14.77926 14.98081 19.03695 18.77146 18.82802 18.80945 19.0305 19.1108 2 2 2 9 9 9 42.613 0 6.0623 3 P61163 Alpha‐centractin ACTR1A 14.11529 14.62125 14.75952 16.02128 15.79477 15.86 21.40779 20.51759 20.75091 21.80652 21.37279 21.42624 yes 6 6 6 5.1 5.1 5.1 144.75 0 18.229 21 Q13045 Protein flightless‐1 homolog FLII 13.41085 15.28092 14.80085 16.12269 16.19096 16.06905 19.48701 20.41813 19.99921 20.99369 21.22758 21.01638 4 4 4 8.2 8.2 8.2 73.46 0 25.208 22 O94925 Glutaminase kidney isoform, mitochond GLS 14.31033 14.62554 14.52766 14.82267 14.83556 15.01859 18.83393 19.21712 19.12611 19.18933 19.29109 19.42374 10 1 1 24.6 3.7 3.7 46.402 0 2.5372 6 Q14240 Eukaryotic initiation factor 4A‐II;Eukaryo EIF4A2 14.78642 14.40514 14.25451 16.17701 15.42233 15.61079 18.6933 18.38 18.23627 19.92699 19.26121 19.39929 yes 1 1 1 6 6 6 28.023 0 8.6606 7 P53674 Beta‐crystallin B1 CRYBB1 14.85711 14.15118 14.43209 NaN NaN NaN 18.764 18.12606 18.41386 NaN NaN NaN 1 1 1 4.2 4.2 4.2 44.876 0 4.7628 3 Q96G23 Ceramide synthase 2 CERS2 14.04012 14.73566 14.64013 15.3005 15.21656 15.22102 19.76173 20.21205 20.04793 20.08486 20.16607 20.17706 yes 6 6 6 7.6 7.6 7.6 95.925 0 21.166 20 Q8NE71 ATP‐binding cassette sub‐family F mem ABCF1 14.08439 13.89045 15.37562 15.57214 15.90844 15.88269 19.1994 19.0735 19.51568 19.63041 19.49878 19.59891 3 3 3 13.6 13.6 13.6 37.404 0 6.1617 7 O95218 Zinc finger Ran‐binding domain‐contain ZRANB2 13.42364 14.72951 15.15537 16.19962 16.39475 16.28815 20.58445 20.45362 20.39801 20.72675 20.76223 20.72933 yes 5 5 5 8.9 8.9 8.9 72.683 0 7.5097 9 O14744 Protein arginine N‐methyltransferase 5; PRMT5 14.25473 14.39493 14.64346 16.25501 16.25069 16.31685 19.4894 19.55073 20.14395 21.45322 21.26602 21.47729 6 6 6 14.5 14.5 14.5 64.615 0 20.306 14 P31939 Bifunctional purine biosynthesis protein ATIC 14.38073 14.42908 14.47313 15.19021 14.52534 14.75744 18.63775 19.35754 19.40535 19.73367 19.35068 19.48621 3 3 3 4.8 4.8 4.8 97.455 0 4.3719 7 P12830 Cadherin‐1;E‐Cad/CTF1;E‐Cad/CTF2;E‐C CDH1 13.83723 14.49091 14.93765 15.25181 15.05091 15.26635 20.05537 19.74309 19.50984 19.71786 19.5861 19.47132 3 3 3 7.3 7.3 7.3 60.626 0 4.3408 4 Q9H4M9 EH domain‐containing protein 1 EHD1 14.14927 14.39567 14.7136 14.28865 14.90731 14.81348 18.68869 18.84592 19.28559 18.67993 19.03373 18.96164 yes 1 1 1 2.3 2.3 2.3 54.231 0.0039947 1.5191 1 Q15233 Non‐POU domain‐containing octamer‐b NONO 14.05138 14.35473 14.84647 12.51071 12.0224 13.01963 20.10776 19.99286 20.32586 18.85696 18.45756 18.78874 yes 4 4 4 6.3 6.3 6.3 110.5 0 43.96 14 Q96A65 Exocyst complex component 4 EXOC4 14.51404 14.49329 14.17297 14.97289 14.43254 14.94732 19.3214 19.36869 19.05523 19.62333 19.17187 19.6363 1 1 1 1.5 1.5 1.5 60.103 0.0058824 1.4077 5 O75475 PC4 and SFRS1‐interacting protein PSIP1 14.35225 14.09927 14.67673 14.74136 15.09259 14.63038 19.76867 20.08382 20.15227 19.98008 20.30552 20.48119 6 6 6 7.9 7.9 7.9 105.84 0 18.707 13 Q99460 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD1 14.67777 13.68464 14.71312 NaN NaN NaN 19.17407 19.29206 19.37307 NaN NaN NaN 2 2 2 3.4 3.4 3.4 63.243 0.00071942 2.0089 4 O95870 Abhydrolase domain‐containing protein ABHD16A 13.77654 14.57507 14.7073 15.22607 15.29045 15.30916 19.2214 19.12434 19.3505 19.60518 19.77164 19.78162 3 2 2 6.7 5 5 48.043 0 3.105 8 Q7L1Q6 Basic leucine zipper and W2 domain‐co BZW1 12.44874 15.19606 15.40992 15.01419 15.06928 15.18371 19.78253 20.73876 21.00847 20.68731 20.85552 21.16054 8 8 8 10.1 10.1 10.1 121.89 0 29.814 20 Q9NZB2 Constitutive coactivator of PPAR‐gamm FAM120A 14.09704 15.01005 13.90313 13.97943 15.8621 14.91443 19.21333 19.14562 19.15378 19.07603 19.24693 19.15118 3 3 3 7 7 7 55.873 0 2.7599 5 Q96A33 Coiled‐coil domain‐containing protein 4 CCDC47 13.66033 13.98726 15.35494 15.48492 15.94311 15.87824 20.78125 20.8744 20.88457 21.13702 21.60775 21.35799 6 6 6 6.8 6.8 6.8 134.28 0 16.864 12 P00533 Epidermal growth factor receptor EGFR 14.1926 13.95274 14.85453 15.53239 14.40301 15.639 19.13761 19.00873 19.02085 19.77987 19.41996 19.6576 yes 6 3 3 14.4 8.3 8.3 46.871 0 8.0617 4 P38919 Eukaryotic initiation factor 4A‐III;Eukary EIF4A3 13.69218 14.85443 14.44391 15.14613 15.60113 15.59479 20.41111 20.6256 20.60087 20.54161 20.84995 20.47021 6 6 6 7.5 7.5 7.5 122.85 0 9.839 14 Q9BSJ8 Extended synaptotagmin‐1 ESYT1 14.6786 14.02834 14.25436 16.15351 16.06091 15.51591 20.38269 19.97155 20.04367 21.46867 20.88353 20.8765 8 8 8 9.7 9.7 9.7 107.89 0 42.076 13 O60763 General vesicular transport factor p115 USO1 14.07297 14.35322 14.46378 14.66645 14.64594 14.48079 20.12414 19.82634 20.02702 19.93647 19.93891 19.80215 yes 3 3 3 3.5 3.5 3.5 88.884 0 3.2455 11 O75534 Cold shock domain‐containing protein E CSDE1

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13.81428 14.60473 14.38472 13.49398 12.16277 13.31543 19.53883 19.3218 19.51451 19.2939 19.14704 19.02453 5 5 5 6.5 6.5 6.5 109.96 0 16.378 9 O43592 Exportin‐T XPOT 14.2791 14.24198 14.23092 13.99568 13.62548 13.68803 19.36654 19.39749 19.39326 18.92619 18.64495 18.65707 2 2 2 2.8 2.8 2.8 93.673 0 4.4491 7 Q8TCJ2 Dolichyl‐diphosphooligosaccharide‐‐pro STT3B 13.65139 14.57406 14.43182 14.69539 14.43756 14.61344 18.99816 18.8609 18.98148 19.46736 19.31449 19.4959 3 3 3 6.2 6.2 6.2 56.195 0 15.786 11 Q16401 26S proteasome non‐ATPase regulatory PSMD5 13.31388 14.83343 14.46729 16.00926 15.96853 15.71126 19.53104 19.68919 19.7967 20.57117 20.48089 20.26785 4 4 4 5.7 5.7 5.7 81.224 0 9.4886 10 P13798 Acylamino‐acid‐releasing enzyme APEH 13.81508 14.67667 14.11366 14.85394 15.43045 13.75343 19.95702 20.16251 19.70592 20.23281 20.63148 20.00512 5 5 4 7.6 7.6 6.2 97.717 0 16.978 10 Q9Y678 Coatomer subunit gamma‐1 COPG1 14.09416 14.35521 14.13033 NaN NaN NaN 18.6286 18.97556 18.68414 NaN NaN NaN 1 1 1 3.7 3.7 3.7 72.269 0 3.0379 1 O94952 F‐box only protein 21 FBXO21 14.1631 13.85341 14.41574 13.55111 12.56843 12.893 19.5865 19.3448 19.41836 19.35089 19.37297 19.81652 3 3 3 3.5 3.5 3.5 117.41 0 3.8746 5 Q5JRX3 Presequence protease, mitochondrial PITRM1 14.02851 14.20006 14.20235 13.77448 14.45166 14.19491 19.4988 19.90201 19.93402 20.13596 20.00374 19.74741 yes 3 3 3 3.6 3.6 3.6 138.8 0 4.2374 9 Q01970 1‐phosphatidylinositol 4,5‐bisphosphate PLCB3 13.86593 14.53637 14.02505 13.71907 13.31868 12.96595 20.84644 21.12622 21.10181 20.35885 20.57191 20.23981 yes 7 7 7 3.1 3.1 3.1 266.94 0 17.297 23 A5YKK6 CCR4‐NOT transcription complex subun CNOT1 13.09206 14.82501 14.49885 16.0999 15.74483 15.87162 19.79809 20.27651 20.36666 21.22276 20.82252 20.93092 5 5 5 8.3 8.3 8.3 91.706 0 21.93 15 Q96QK1 Vacuolar protein sorting‐associated pro VPS35 13.64171 14.09383 14.65178 16.45132 16.15999 16.28957 19.1768 19.39507 19.32966 20.84506 20.818 20.66718 5 5 5 13.9 13.9 13.9 49.973 0 48.482 12 P13489 Ribonuclease inhibitor RNH1 13.95474 13.98948 14.42338 13.01404 13.09986 13.88197 20.24179 19.74398 20.10993 19.4957 19.548 19.48554 5 5 5 4.6 4.6 4.6 134.32 0 6.2268 16 Q15155 Nodal modulator 1;Nodal modulator 3;NoNOMO1;NOMO3;NO 14.11529 13.64442 14.6031 16.06561 15.53946 16.26587 19.94349 19.54068 20.34765 20.8212 20.6802 21.17329 7 7 7 11.4 11.4 11.4 85.424 0 15.903 17 Q99798 Aconitate hydratase, mitochondrial ACO2 13.1082 14.53077 14.62371 12.76899 14.35872 14.52851 20.58132 20.42624 20.59468 20.13558 20.2498 20.00799 yes 6 6 6 6.3 6.3 6.3 142.06 0 34.806 17 Q52LW3 Rho GTPase‐activating protein 29 ARHGAP29 14.19013 13.96434 14.04832 15.64771 15.07251 12.96663 19.01365 18.86193 18.96905 19.68341 19.3475 18.81644 yes 4 4 4 9.1 9.1 9.1 59.875 0 24.412 9 Q9UHX1 Poly(U)‐binding‐splicing factor PUF60 PUF60 13.89036 14.21029 14.0794 NaN NaN 12.77149 18.74836 19.13629 19.01228 NaN NaN 17.51106 1 1 1 2 2 2 59.573 0.0013908 1.7822 3 Q9NRG9 Aladin AAAS 14.09251 14.10402 13.88398 14.56135 13.63696 14.9134 20.05019 19.78197 19.91647 19.59501 19.98635 20.10354 3 3 3 3.1 3.1 3.1 101.27 0 4.5562 10 Q9BXJ9 N‐alpha‐acetyltransferase 15, NatA aux NAA15 13.34013 14.224 14.46754 14.63027 13.89955 14.51114 20.34808 20.77048 20.68774 21.25569 20.98524 21.03382 23 10 7 11.5 5.9 4.4 229 0 32.158 24 P35580 Myosin‐10 MYH10 14.46913 14.18395 13.31317 12.27184 14.13266 14.03849 19.2197 18.74898 18.2427 18.83146 18.58619 18.56644 3 3 3 3.1 3.1 3.1 114.53 0 9.2266 11 Q14157 Ubiquitin‐associated protein 2‐like UBAP2L 13.31075 14.79817 13.83625 15.44268 15.2164 15.16644 18.76698 19.26031 19.16722 19.59742 19.69987 19.66565 3 3 3 9.9 9.9 9.9 56.068 0 9.3703 6 P54578 Ubiquitin carboxyl‐terminal hydrolase 1 USP14 13.65709 13.75081 14.50897 15.24433 15.33162 15.15825 19.0952 19.17604 19.09329 19.63483 19.56733 19.39927 2 2 2 6 6 6 47.366 0 2.774 3 P43686 26S protease regulatory subunit 6B PSMC4 13.7505 13.90313 14.25193 14.70817 15.4764 15.82888 19.60744 19.69503 19.43955 19.79263 19.80429 20.11362 yes 6 6 6 12.5 12.5 12.5 70.973 0 40.011 14 Q14258 E3 ubiquitin/ISG15 ligase TRIM25 TRIM25 12.84907 14.13025 14.87882 15.64087 15.4879 15.31036 19.55334 20.49668 20.4288 20.4998 20.39645 20.78125 6 6 6 6.7 6.7 6.7 104.74 0 11.04 12 P43246 DNA mismatch repair protein Msh2 MSH2 13.55483 13.78392 14.48734 16.07387 16.23058 16.16512 19.67033 19.81889 19.99023 20.28218 20.39383 20.86537 yes 3 3 3 6.5 6.5 6.5 55.992 0 12.807 3 P34897 Serine hydroxymethyltransferase, mitoc SHMT2 14.11464 13.81518 13.89026 NaN NaN NaN 18.86952 18.63807 18.72004 NaN NaN NaN 1 1 1 2.6 2.6 2.6 58.875 0 7.2539 2 Q8N118 Cytochrome P450 4X1 CYP4X1 13.23796 14.02618 14.53175 NaN 12.48907 12.78337 19.88083 19.85099 19.50854 NaN NaN NaN 3 3 3 4.3 4.3 4.3 102.53 0 6.6207 6 Q9BSJ2 Gamma‐tubulin complex component 2 TUBGCP2 13.8006 14.0148 13.90708 13.76311 13.8395 14.81668 20.95333 20.5696 20.42173 20.55544 20.57616 20.68509 yes 9 9 9 6.7 6.7 6.7 187.15 0 29.773 13 P01024 Complement C3;Complement C3 beta c C3 13.50246 14.32692 13.85477 14.28721 NaN 14.33008 19.07266 19.96508 19.49989 19.74496 NaN 19.80604 6 1 1 7.7 1.9 1.9 105.31 0 2.7769 3 P26232 Catenin alpha‐2 CTNNA2 14.01646 13.7363 13.87056 14.51293 14.49791 14.33595 18.71575 18.44334 18.58443 18.99496 19.04652 18.85653 1 1 1 2.8 2.8 2.8 47.873 0 21.903 5 Q9UNS2 COP9 signalosome complex subunit 3 COPS3 13.78851 13.94627 13.88236 13.63979 13.48243 13.55159 18.37343 18.59925 18.54223 18.06781 17.99937 18.01819 1 1 1 4 4 4 39.318 0 5.1645 7 P46734 Dual specificity mitogen‐activated protei MAP2K3 14.50364 13.49185 13.51927 13.30749 NaN 13.24298 18.73075 18.70856 18.6065 18.85984 NaN 18.7127 2 2 2 2.5 2.5 2.5 91.809 0 4.0101 2 Q2NL82 Pre‐rRNA‐processing protein TSR1 homo TSR1 13.03499 14.25886 14.21576 NaN NaN NaN 19.0538 19.10065 19.09272 NaN NaN NaN 2 2 2 2.7 2.7 2.7 82.64 0.0065317 1.4048 4 O75027 ATP‐binding cassette sub‐family B mem ABCB7 13.35163 14.72217 13.36687 14.85238 12.56103 12.88572 18.50425 19.33745 18.5943 19.11688 18.24656 18.48101 yes 4 4 4 10.5 10.5 10.5 56.578 0 11.282 8 Q9Y6G9 Cytoplasmic dynein 1 light intermediate DYNC1LI1 13.1787 14.42082 13.79533 14.79989 14.71762 14.48941 19.52652 19.40964 19.5058 19.71325 19.86683 19.56713 4 4 4 7.1 7.1 7.1 84.685 0 14.724 9 O00469 Procollagen‐lysine,2‐oxoglutarate 5‐dio PLOD2 13.60976 14.53041 13.24337 15.64841 15.2715 15.56632 18.68247 18.64252 18.46383 19.7507 19.49697 19.75183 2 2 2 5.5 5.5 5.5 39.591 0 2.9004 5 P50213 Isocitrate dehydrogenase [NAD] subuni IDH3A 13.38357 13.65262 14.21348 14.97024 14.45674 15.01337 19.51907 19.75267 19.3676 20.00772 20.17023 20.03658 7 7 7 8.2 8.2 8.2 115.93 0 12.474 13 Q02218 2‐oxoglutarate dehydrogenase, mitocho OGDH 14.03617 13.60386 13.48947 15.1163 14.8555 14.72521 19.20581 18.90504 18.82839 19.41914 19.28753 19.01143 yes 2 2 2 3.4 3.4 3.4 93.23 0 16.129 7 Q05682 Caldesmon CALD1 13.33957 13.80363 13.97764 16.05592 16.30967 16.13777 20.51181 19.27839 19.51609 20.83792 21.10444 20.41761 7 7 7 15.7 15.7 15.7 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0.00070522 1.8802 3 Q5JVF3 PCI domain‐containing protein 2 PCID2 12.99212 13.56665 13.83871 15.16109 14.96817 14.97271 19.3142 20.02743 20.3356 20.93632 20.46304 20.53981 7 7 7 7.1 7.1 7.1 132.6 0 13.359 17 Q9BTW9 Tubulin‐specific chaperone D TBCD 13.90811 13.13794 13.255 13.71403 12.49511 12.71433 18.86937 18.31597 18.43994 18.66716 17.68456 17.70597 yes 2 2 2 4.1 4.1 4.1 61.124 0.00072359 2.0819 5 Q9NXV6 CDKN2A‐interacting protein CDKN2AIP 13.27053 13.28067 13.59304 14.3298 13.23065 12.82066 18.60288 19.22232 19.00034 18.91003 19.12928 18.75779 3 3 3 4.4 4.4 4.4 87.301 0 3.309 6 P54886 Delta‐1‐pyrroline‐5‐carboxylate synthas ALDH18A1 12.70977 13.73598 13.66267 14.38606 14.58291 14.65452 19.58813 19.74844 19.71671 19.40978 19.96169 19.78695 yes 4 3 3 5.5 4.4 4.4 109.43 0 3.4748 5 Q15029 116 kDa U5 small nuclear ribonucleopro EFTUD2 12.79452 13.25133 13.99453 NaN NaN 12.16513 18.26449 18.78934 18.83167 NaN NaN 18.07786 yes 2 2 2 3.3 3.3 3.3 79.748 0 6.2003 10 Q9NQX3 Gephyrin;Molybdopterin adenylyltransfer GPHN 12.8028 13.49922 13.69957 14.64324 13.79797 14.5265 19.14435 18.69152 18.86762 19.05587 18.82308 19.02136 2 2 2 3.8 3.8 3.8 70.832 0 2.4401 5 O43252 Bifunctional 3‐phosphoadenosine 5‐pho PAPSS1 13.53831 13.36085 13.09802 14.21295 13.82933 13.76051 20.22482 20.11528 19.85942 20.74255 20.44779 20.32861 yes 10 1 1 5 0.6 0.6 227.87 0 4.1228 5 Q7Z406 Myosin‐14 MYH14 13.10552 13.53588 13.32924 11.95891 NaN NaN 18.20638 18.31248 18.50498 17.11116 NaN NaN 1 1 1 1.3 1.3 1.3 80.31 0.00071582 1.991 2 Q9UH99 SUN domain‐containing protein 2 SUN2 13.08305 13.22465 13.63742 13.34402 13.24116 13.58191 18.33097 18.54061 18.96022 18.43498 18.42107 18.71143 yes 4 2 2 7.6 3.9 3.9 68.934 0.0040268 1.5899 7 Q9H0B6 Kinesin light chain 2 KLC2 12.83352 13.59607 13.50121 15.63021 16.32662 15.74294 18.72321 19.27694 19.21826 20.28444 20.46084 19.92471 6 6 6 17.3 17.3 17.3 52.878 0 6.8463 12 Q96KP4 Cytosolic non‐specific dipeptidase CNDP2 12.84925 13.3411 13.69686 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19.44548 19.1062 19.0122 NaN 19.05341 2 2 2 1.8 1.8 1.8 123.51 0 4.5049 6 Q6PKG0 La‐related protein 1;La‐related protein 1 LARP1;LARP1B 13.20428 12.97438 13.13766 14.2534 13.20959 14.06137 18.81962 18.45246 18.6226 18.61385 18.55165 18.45109 4 4 4 6.5 6.5 6.5 71.368 0 8.6345 10 Q9NVI7 ATPase family AAA domain‐containing pATAD3A;ATAD3B;AT 13.59805 13.0139 12.62052 12.72701 13.34041 12.90349 18.70421 18.34958 17.96308 17.93324 18.54 18.09455 1 1 1 2.1 2.1 2.1 86.478 0.0077569 1.3564 3 Q15437 Protein transport protein Sec23B SEC23B 13.2635 12.84651 12.88758 13.12238 NaN NaN 18.87823 18.52925 18.57718 18.58016 NaN NaN yes 2 2 2 2.6 2.6 2.6 97.55 0 4.6673 8 P29590 Protein PML PML 12.91493 12.96112 13.01311 13.69523 13.51582 13.86882 19.74782 19.86203 19.9209 20.37124 20.28071 20.58334 1 1 1 0.4 0.4 0.4 228.52 0.0027473 1.7182 6 Q5TZA2 Rootletin CROCC 12.57719 13.00107 13.12978 13.17425 12.63968 12.86314 NaN NaN NaN NaN NaN 17.99269 yes 3 3 3 4.3 4.3 4.3 90.725 0 4.9971 7 P11387 DNA topoisomerase 1 TOP1 12.68934 13.49823 12.46317 14.35273 14.05782 13.90454 18.93021 18.83201 18.58277 19.46587 19.2184 19.08514 2 2 2 3.5 3.5 3.5 90.069 0 16.886 6 P23921 Ribonucleoside‐diphosphate reductase RRM1 12.81133 12.99464 12.8338 13.68069 13.71016 13.90642 18.5265 18.5229 18.586 18.00941 18.14743 18.41142 2 2 2 3.9 3.9 3.9 74.605 0 39.018 5 O76094 Signal recognition particle subunit SRP7 SRP72 12.60492 12.86227 12.87761 12.30965 12.51863 13.07625 18.89205 18.96101 19.12712 18.94458 18.53325 19.07402 4 4 4 2.1 2.1 2.1 208.73 0 3.3813 7 P51610 Host cell factor 1;HCF N‐terminal chain HCFC1 12.16651 13.00652 13.14693 12.42333 13.17708 13.2164 20.11515 19.53389 19.64519 19.06461 19.54619 19.56173 yes 5 5 5 2.9 2.9 2.9 225.49 0 7.4005 15 Q14008 Cytoskeleton‐associated protein 5 CKAP5 12.14972 13.16684 12.96036 14.78141 14.22656 14.59211 19.28458 20.88181 20.68509 22.14585 21.79543 21.86378 20 20 20 6.3 6.3 6.3 481.89 0 54.833 39 Q7Z6Z7 E3 ubiquitin‐protein ligase HUWE1 HUWE1 12.13619 13.18919 12.88474 13.52552 13.82446 13.46173 18.8419 18.86617 19.66534 18.92042 19.12017 18.82603 4 4 1 4.4 4.4 1.3 137.92 0 43.217 9 P23634 Plasma membrane calcium‐transporting ATP2B4 12.62594 12.27479 12.99536 15.21917 15.26477 15.00838 20.1006 19.9119 19.76867 21.05523 20.78437 21.05563 6 6 6 8.6 8.6 8.6 123.8 0 28.513 11 P18206 Vinculin VCL 12.64618 12.43936 12.74771 NaN 11.40498 NaN 19.8161 19.6773 19.99258 NaN NaN NaN 3 2 2 1.2 0.8 0.8 288.98 0 2.9611 4 Q9H254 Spectrin beta chain, non‐erythrocytic 4 SPTBN4 12.4851 12.10453 12.70885 NaN NaN NaN 19.02788 18.87159 18.77166 NaN NaN NaN 2 2 2 1 1 1 200.07 0.0040107 1.5526 1 Q5VW36 Focadhesin FOCAD 12.44121 12.29235 12.12509 12.91521 12.36567 13.02856 NaN NaN NaN NaN NaN 18.66508 1 1 1 1.1 1.1 1.1 140 0.0077519 1.3541 0 P32004 Neural cell adhesion molecule L1 L1CAM 11.90026 12.34288 11.83999 11.27426 NaN NaN 18.87778 18.75297 18.89238 19.04126 NaN NaN 5 5 5 2.3 2.3 2.3 273.6 0 7.9227 8 Q6P2Q9 Pre‐mRNA‐processing‐splicing factor 8 PRPF8 11.1082 12.38308 12.15092 12.45198 12.09418 11.65602 20.11972 20.17402 19.93243 19.60942 19.68288 19.8647 7 7 7 1.8 1.8 1.8 573.83 0 10.618 9 Q5T4S7 E3 ubiquitin‐protein ligase UBR4 UBR4 10.46025 11.25485 11.69227 11.09612 11.2972 11.27793 17.36307 17.7943 NaN 17.63424 NaN NaN 2 2 2 1 1 1 212.88 0.0027397 1.7122 2 P10586 Receptor‐type tyrosine‐protein phospha PTPRF;PTPRD;PTPR 10.87291 10.15254 10.22062 12.39068 12.94457 13.30834 18.41345 18.66945 18.74445 19.3685 19.36664 19.78085 3 3 3 1.8 1.8 1.8 269.76 0 10.469 9 Q9Y490 Talin‐1 TLN1 9.464954 9.233116 8.473787 8.359091 9.068456 8.220716 20.05152 19.73739 19.86193 19.63092 19.38345 19.56436 yes 3 3 3 0.1 0.1 0.1 3816 0.0034014 1.6492 4 Q8WZ42 Titin TTN 19.19592 18.84629 NaN 20.04634 19.97925 20.35746 24.53445 24.2535 NaN 25.38113 25.24989 25.64306 1 1 1 2.8 2.8 2.8 88.065 0.0071429 1.3766 6 O95461 Glycosyltransferase‐like protein LARGE LARGE NaN 16.74885 16.86653 13.71059 16.54888 16.48279 NaN 19.06652 19.33564 18.86695 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16.11908 16.02507 19.30434 NaN 18.74064 19.6392 19.37301 19.22861 1 1 1 6 6 6 20.749 0 3.669 4 Q96EK6 Glucosamine 6‐phosphate N‐acetyltran GNPNAT1 15.8726 NaN 15.97271 14.3616 14.63078 14.75484 21.39618 NaN 21.57117 19.72825 20.08628 20.16005 yes 2 2 2 2.2 2.2 2.2 112.61 0 8.758 8 O95197 Reticulon‐3 RTN3 15.90975 NaN 15.51046 16.06386 17.59215 16.68264 NaN NaN NaN 20.34039 20.41638 20.45262 3 3 3 22.8 22.8 22.8 19.608 0 6.7589 4 P07741 Adenine phosphoribosyltransferase APRT NaN 15.80959 15.51871 15.55495 15.75173 15.7608 NaN 20.17109 19.74657 19.74726 19.94963 19.81553 yes 2 2 2 5.3 5.3 5.3 55.08 0 4.2679 4 Q8IZP0 Abl interactor 1 ABI1 15.79436 NaN 15.41042 17.42751 17.06171 17.24934 19.43913 NaN 19.13009 19.77587 19.51333 19.63334 yes 3 3 3 24.6 24.6 24.6 13.527 0 5.5895 10 P62316 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D2 SNRPD2 13.86622 15.77123 NaN 17.83337 17.56041 17.22204 21.4247 20.9686 NaN 21.64029 21.97085 21.49736 6 6 6 15.9 15.9 15.9 52.351 0 23.267 13 Q16719 Kynureninase KYNU NaN 14.89477 15.71701 14.57802 21.20311 21.2297 NaN 23.25312 23.54038 22.81231 23.26785 23.49228 3 3 3 7 7 7 41.817 0.00074019 2.2342 5 Q9NR56 Muscleblind‐like protein 1;Muscleblind‐ MBNL1;MBNL2 NaN 15.70003 15.52604 15.71266 15.48441 16.29917 NaN 20.35208 20.16558 20.23269 19.99962 20.17292 yes 4 4 4 12.4 12.4 12.4 46.736 0 10.684 19 P01009 Alpha‐1‐antitrypsin;Short peptide from A SERPINA1 NaN 15.52246 15.57122 13.20436 12.94616 13.21142 NaN 20.07874 19.54238 19.49373 19.40908 19.14706 3 3 3 7 7 7 66.819 0 6.2138 5 Q6NUM9 All‐trans‐retinol 13,14‐reductase RETSAT 14.15157 NaN 15.56302 16.13931 14.72856 17.58813 18.88348 NaN 19.87604 19.68823 19.39243 19.56564 3 3 3 14.9 14.9 14.9 27.598 0 7.1651 7 Q2TAA2 Isoamyl acetate‐hydrolyzing esterase 1 IAH1 NaN 15.13206 15.52408 15.28778 16.94923 17.15185 NaN 18.29607 18.56201 18.24994 19.5299 19.72823 3 3 3 19.8 19.8 19.8 19.595 0 5.6222 6 P13693 Translationally‐controlled tumor protein TPT1 NaN 14.52111 15.37802 14.40101 15.21071 15.06575 NaN 18.98223 18.9226 18.83319 18.71072 19.18481 3 3 3 11.4 11.4 11.4 34.36 0 9.2966 4 P35914 Hydroxymethylglutaryl‐CoA lyase, mitoc HMGCL NaN 15.37409 15.18986 16.10877 15.90628 15.28998 NaN 19.39504 19.17908 19.42925 20.00621 19.19316 yes 2 2 2 10.9 10.9 10.9 27.56 0 3.4463 4 Q9UKD2 mRNA turnover protein 4 homolog MRTO4 NaN NaN 15.36823 16.51189 16.14947 16.6021 NaN NaN 18.25049 19.16234 18.88881 19.29107 1 1 1 3.9 3.9 3.9 25.569 0 2.9909 4 P68402 Platelet‐activating factor acetylhydrolas PAFAH1B2 NaN 15.25252 15.3444 17.04527 16.21041 16.31939 NaN 19.32404 19.49728 20.10942 20.17548 20.24226 3 3 3 17.9 17.9 17.9 23.545 0 69.753 10 P61019 Ras‐related protein Rab‐2A;Ras‐related RAB2A;RAB2B NaN 15.3214 NaN 16.24644 16.15349 15.79677 NaN 17.71136 NaN 18.41146 18.4074 18.00031 1 1 1 17 17 17 11.309 0 37.812 5 Q15836 Vesicle‐associated membrane protein 3 VAMP3;VAMP2 15.30139 15.16007 NaN 15.01337 14.95683 14.91031 18.97332 18.64857 NaN 18.46276 18.47896 18.43049 1 1 1 5.2 5.2 5.2 32.749 0 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P31944 Caspase‐14;Caspase‐14 subunit p17, m CASP14 NaN NaN 14.88049 15.4128 15.45712 15.86235 NaN NaN 18.00091 18.2837 18.29001 18.77179 1 1 1 9.8 9.8 9.8 19.108 0 2.4114 2 O43598 2‐deoxynucleoside 5‐phosphate N‐hydr DNPH1 14.86757 NaN NaN 14.34527 14.6819 14.17913 NaN NaN NaN NaN NaN 18.23065 yes 1 1 1 2.4 2.4 2.4 59.209 0.007732 1.3429 0 Q16630 Cleavage and polyadenylation specifici CPSF6 NaN NaN 14.85121 16.87819 16.64723 16.47439 NaN NaN 20.19075 20.44091 20.39414 20.11731 7 7 7 33.1 33.1 33.1 37.489 0 13.752 11 Q9UHD1 Cysteine and histidine‐rich domain‐con CHORDC1 NaN NaN 14.85019 15.1217 15.19349 15.58464 NaN NaN 18.51005 18.54973 18.71045 19.0512 yes 1 1 1 4.3 4.3 4.3 32.528 0 11.597 3 P35030 Trypsin‐3 PRSS3 NaN 14.83881 14.1775 15.16828 14.83131 15.62651 NaN 19.29392 NaN 19.2555 19.2495 19.48369 yes 3 3 3 9.4 9.4 9.4 39.681 0 3.393 4 P35249 Replication factor C subunit 4 RFC4 NaN 14.77941 14.74052 14.43469 14.55027 14.41092 NaN 19.65073 19.61976 19.10661 19.28069 19.0988 yes 3 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FAF2 NaN 14.67811 NaN 16.94718 16.0243 16.05945 NaN 18.62496 NaN 19.12661 18.77456 18.76694 2 2 2 14.6 14.6 14.6 16.46 0 3.1171 4 P47813 Eukaryotic translation initiation factor 1 EIF1AX;EIF1AY NaN NaN 14.65458 14.85599 14.88679 15.51653 NaN NaN 17.88947 17.66199 17.9341 18.22379 1 1 1 5 5 5 22.18 0.00070721 1.891 1 Q9NYL4 Peptidyl‐prolyl cis‐trans isomerase FKBP FKBP11 14.57619 14.65111 NaN 13.96407 13.86051 14.88541 19.05136 18.79811 NaN 18.66685 17.94398 18.53867 1 1 1 2.3 2.3 2.3 42.933 0.0094458 1.2402 2 P29803 Pyruvate dehydrogenase E1 component PDHA2;PDHA1 NaN 14.63917 NaN 15.27881 15.50795 14.97992 NaN NaN NaN 19.29181 19.60984 19.03144 2 2 2 10.5 10.5 10.5 40.435 0 4.749 3 Q31612 HLA class I histocompatibility antigen, BHLA‐B;HLA‐A;HLA‐H; NaN 14.31175 14.63226 13.84137 13.8745 13.32994 NaN 19.02269 19.35005 18.17407 18.09197 18.98857 2 2 2 4.3 4.3 4.3 69.15 0.0039894 1.5167 4 P23588 Eukaryotic translation initiation factor 4 EIF4B NaN 12.63941 14.5577 13.1136 13.09938 13.28451 NaN 18.31035 18.74908 18.59813 18.63428 18.76904 2 2 2 2.7 2.7 2.7 69.81 0.0058939 1.4218 4 P08240 Signal recognition particle receptor sub SRPR NaN 14.54527 13.73946 15.27216 14.99652 14.82372 NaN 19.20865 19.18241 19.70846 19.51861 19.30059 2 2 2 8.2 8.2 8.2 47.346 0 3.5359 8 Q7L0Y3 Mitochondrial ribonuclease P protein 1 TRMT10C NaN 14.51712 13.20218 14.46671 14.4454 14.23781 NaN 19.3136 19.14088 19.02085 19.10937 18.90136 2 2 2 3.7 3.7 3.7 76.149 0 3.5782 5 P23246 Splicing factor, proline‐ and glutamine‐r SFPQ NaN NaN 14.49116 16.30606 16.74806 16.92312 NaN NaN 19.33669 20.53971 20.94106 21.02147 4 4 3 17.5 17.5 15.5 39.548 0 6.4366 8 Q6IBS0 Twinfilin‐2 TWF2 NaN 14.07982 14.48306 13.88006 14.602 14.90703 NaN 19.11766 18.6987 18.7187 18.58189 18.76711 yes 2 2 2 3.8 3.8 3.8 62.094 0 3.2735 7 P19525 Interferon‐induced, double‐stranded RN EIF2AK2 NaN 14.38755 14.47883 15.72882 15.32534 15.82925 NaN 18.58534 18.63442 19.1435 18.98624 19.81398 2 2 2 11.8 11.8 11.8 30.037 0 2.3494 2 P21964 Catechol O‐methyltransferase COMT NaN 14.46333 13.69272 16.7337 16.75773 16.78098 NaN 20.10585 19.43679 20.84315 21.59218 21.57261 6 6 6 15.4 15.4 15.4 56.166 0 11.652 15 P28838 Cytosol aminopeptidase LAP3 NaN 14.22098 14.45076 14.3452 14.56087 14.72792 NaN 18.64096 18.75932 18.59062 18.74291 18.98968 1 1 1 4.3 4.3 4.3 56.527 0 2.7345 1 Q7Z434 Mitochondrial antiviral‐signaling protei MAVS 14.42777 NaN 14.0155 16.80045 16.12741 16.71075 18.92668 NaN 18.67369 19.87611 19.81244 19.79229 3 3 3 16 16 16 22.237 0 5.184 6 O43399 Tumor protein D54 TPD52L2 NaN 14.42068 NaN 14.51625 14.6403 14.18689 NaN 18.84684 NaN 18.6657 18.77217 18.52026 2 2 2 6.1 6.1 6.1 64.132 0 4.9215 2 P14866 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPL NaN NaN 14.36413 14.93871 15.09329 15.03926 NaN NaN 19.81232 19.69125 19.66475 19.47607 3 3 3 7.8 7.8 7.8 59.755 0 5.8809 5 P04040 Catalase CAT NaN 14.35452 14.31543 14.46697 13.81668 13.82436 NaN 18.51002 18.47777 18.39753 17.83615 17.79341 3 1 1 10.7 4.2 4.2 40.45 0 4.1215 5 P04899 Guanine nucleotide‐binding protein G(i) GNAI2;GNAI1;GNA

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NaN NaN 14.3286 15.26836 15.50438 15.47991 NaN NaN 19.50889 19.91374 20.06645 19.77883 4 4 4 10.7 10.7 10.7 58.042 0 12.944 7 Q13177 Serine/threonine‐protein kinase PAK 2;P PAK2;PAK3 NaN 14.32179 13.98353 14.544 13.86467 13.8952 NaN 18.71173 18.38038 18.70904 18.11863 18.09877 yes 1 1 1 2.1 2.1 2.1 58.743 0.00070423 1.8678 6 Q8WXF1 Paraspeckle component 1 PSPC1 NaN 13.74767 14.31458 13.99833 15.0705 15.20075 NaN 18.62888 18.43799 18.65463 19.0092 19.04963 2 2 2 7.2 7.2 7.2 45.621 0 3.5159 5 Q13572 Inositol‐tetrakisphosphate 1‐kinase ITPK1 NaN 12.98208 14.30142 14.01663 14.30078 14.01027 NaN 19.59758 19.3195 19.26758 19.47866 19.35307 yes 3 3 3 4.5 4.5 4.5 83.549 0 3.0076 8 Q02809 Procollagen‐lysine,2‐oxoglutarate 5‐dio PLOD1 NaN 14.3 NaN 15.14442 15.02458 15.05125 NaN 18.01601 NaN 18.50203 18.3103 18.29845 2 2 2 12.9 12.9 12.9 22.345 0.009434 1.2385 2 Q96IU4 Alpha/beta hydrolase domain‐containin ABHD14B NaN 14.2977 13.5991 16.34942 15.9915 16.05554 NaN 20.56765 20.00086 21.3252 21.12559 21.27748 8 8 8 9.1 9.1 9.1 113.79 0 16.909 16 Q9NSE4 Isoleucine‐‐tRNA ligase, mitochondrial IARS2 NaN 14.19368 14.23833 14.40201 14.33357 14.40846 NaN 20.2447 20.28512 20.18628 20.1561 20.15326 5 5 5 4.1 4.1 4.1 151.66 0 5.6466 11 Q6P2E9 Enhancer of mRNA‐decapping protein 4 EDC4 NaN 13.63957 14.23616 15.42144 15.41782 15.30553 NaN NaN 19.30492 20.04473 20.05006 19.82907 3 3 3 6.8 6.8 6.8 63.541 0 38.877 6 P46060 Ran GTPase‐activating protein 1 RANGAP1 NaN 14.08298 14.22664 14.85462 14.49598 14.44792 NaN 17.86284 18.01154 18.40956 18.09579 18.03015 1 1 1 4.7 4.7 4.7 35.54 0 3.6157 3 P55735 Protein SEC13 homolog SEC13 NaN 13.71693 14.22053 14.35652 13.78504 14.16357 NaN 18.18998 18.70049 18.5198 18.19801 18.41683 yes 1 1 1 2.6 2.6 2.6 48.486 0.0006993 1.84 3 Q9UKS6 Protein kinase C and casein kinase subs PACSIN3 14.21044 NaN 13.39473 15.04751 13.99991 14.21348 18.80511 NaN 18.85866 19.56179 19.32094 19.48412 2 2 2 3.2 3.2 3.2 71.289 0 2.3234 6 Q9UG63 ATP‐binding cassette sub‐family F mem ABCF2 14.20465 12.9806 NaN 14.49467 14.90252 14.29476 18.85514 18.73301 NaN 18.9704 18.91558 18.86278 yes 2 2 2 3.5 3.5 3.5 59.271 0.0020718 1.7412 3 O15355 Protein phosphatase 1G PPM1G NaN 14.20144 NaN 14.05223 14.76865 14.73217 NaN 19.03195 NaN 18.64871 18.63403 18.53518 yes 2 2 2 5.8 5.8 5.8 58.24 0 2.6276 4 P35269 General transcription factor IIF subunit GTF2F1 NaN 12.68654 14.17952 14.95601 14.32355 14.23557 NaN 18.89377 19.14166 19.2616 19.1049 18.96288 4 4 3 7 7 5.2 61.174 0 5.1956 10 Q9H223 EH domain‐containing protein 4 EHD4 NaN 13.36071 14.11602 14.56588 14.62462 14.45539 NaN 17.26673 18.40349 18.51249 18.5863 18.47651 1 1 1 4 4 4 38.708 0.0089917 1.3234 1 Q9Y247 Protein FAM50B;Protein FAM50A FAM50B;FAM50 NaN 13.5001 14.11016 14.62571 14.81288 14.77602 NaN 17.56845 18.03117 18.50405 18.78017 18.69296 1 1 1 3.9 3.9 3.9 40.307 0 17.803 3 Q9NR45 Sialic acid synthase NANS NaN 13.90445 14.05308 12.97257 13.5886 13.49511 NaN 19.13533 19.252 17.8372 18.54212 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NaN 13.95329 11.5708 12.69192 11.9133 18.53435 NaN 18.77786 18.00586 19.03357 18.19633 3 3 3 3.5 3.5 3.5 118.71 0 2.4218 3 Q8TEX9 Importin‐4 IPO4 NaN 13.58543 13.9098 16.33748 15.86138 16.38161 NaN 18.58163 19.32158 21.10188 21.19448 21.58155 5 5 5 9.1 9.1 9.1 77.86 0 27.739 17 Q96AC1 Fermitin family homolog 2 FERMT2 NaN 13.73312 13.86709 16.08119 16.06565 16.5248 NaN 18.92729 18.99772 19.26031 19.9539 19.93416 2 2 2 7 7 7 33.824 0 3.3906 4 P19623 Spermidine synthase SRM NaN 13.86515 13.81218 14.78397 14.56802 15.50869 NaN 17.95629 17.91023 18.32527 18.52313 18.94647 2 2 2 8.1 8.1 8.1 36.249 0 7.2518 8 P53597 Succinyl‐CoA ligase [ADP/GDP‐forming] SUCLG1 NaN 13.03784 13.86457 13.18066 12.75654 12.93349 NaN 17.7497 NaN 17.66761 17.33237 17.459 2 2 2 4.8 4.8 4.8 47.611 0 6.5128 9 Q92552 28S ribosomal protein S27, mitochondri MRPS27 12.52165 NaN 13.82744 13.43879 11.74454 11.92889 19.03947 NaN 19.03998 18.4223 18.61691 18.51175 yes 2 2 2 1 1 1 250.79 0 5.7353 3 Q9H4A3 Serine/threonine‐protein kinase WNK1 WNK1 NaN 13.75885 NaN 14.63038 14.55483 14.39131 NaN 18.17499 NaN 18.74767 18.61497 18.54717 1 1 1 7.5 7.5 7.5 37.551 0 6.0148 2 Q9NZL9 Methionine adenosyltransferase 2 subu MAT2B NaN 13.7292 13.1801 14.5676 15.0044 15.06082 NaN 18.70877 18.43766 18.25649 18.15965 17.87273 yes 2 2 2 5.8 5.8 5.8 34.482 0.0033898 1.6376 4 O14579 Coatomer subunit epsilon COPE 12.63225 NaN 13.72781 12.41569 13.77736 12.22515 18.41996 NaN 18.50013 17.9535 18.35862 18.15719 2 2 2 2.5 2.5 2.5 89.63 0 6.0757 5 Q96KG9 N‐terminal kinase‐like protein SCYL1 NaN 11.20127 13.72195 14.56784 14.33232 14.6748 NaN 18.86593 19.87057 20.20526 19.8461 20.36196 5 5 5 4.2 4.2 4.2 141.35 0 6.5568 15 O60610 Protein diaphanous homolog 1 DIAPH1 NaN 13.6853 NaN 15.39165 15.11277 15.02063 NaN 19.89432 NaN 20.56281 20.58848 20.522 7 7 7 10.8 10.8 10.8 96.022 0 10.631 11 Q8WUM4 Programmed cell death 6‐interacting pr PDCD6IP 13.38775 NaN 13.6775 13.01877 12.71977 12.76114 18.43204 NaN 18.28591 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13.26929 13.18193 NaN 13.12312 14.55393 13.71971 NaN NaN NaN NaN 19.28945 NaN 2 2 2 3.2 3.2 3.2 85.104 0 2.4408 2 Q1KMD3 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotei HNRNPUL2 13.26898 NaN 12.8143 16.1618 15.85099 15.53667 19.38566 NaN 19.00588 21.2181 20.9315 20.51788 6 6 6 11.5 11.5 11.5 95.785 0 37.369 15 P45974 Ubiquitin carboxyl‐terminal hydrolase 5 USP5 NaN 13.22739 12.88425 15.17606 15.29924 14.7373 NaN 18.99391 19.46796 19.97085 20.54661 20.24991 7 7 7 8.4 8.4 8.4 101.89 0 20.291 16 P49736 DNA replication licensing factor MCM2 MCM2 NaN 13.20971 NaN 14.48287 14.16875 13.61252 NaN 18.76455 NaN 18.98807 18.88241 18.98095 3 3 3 2.6 2.6 2.6 119.41 0 3.1166 5 P46379 Large proline‐rich protein BAG6 BAG6 NaN 13.16753 12.88614 14.06609 14.37633 14.33092 NaN 17.72567 17.51976 18.59029 18.98948 18.89371 1 1 1 2.4 2.4 2.4 40.763 0.0089859 1.3226 3 Q08752 Peptidyl‐prolyl cis‐trans isomerase D PPID NaN 13.15686 NaN 13.21362 13.41402 13.13149 NaN 18.03225 NaN 17.86405 18.15338 17.82047 2 2 2 4.5 4.5 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NaN NaN NaN 19.72935 19.48513 19.66875 5 5 5 17.6 17.6 17.6 40.572 0 11.314 9 Q9UNZ2 NSFL1 cofactor p47 NSFL1C NaN NaN NaN 15.31072 15.52769 14.95279 NaN NaN NaN 19.67822 19.74054 19.84638 4 4 4 9.9 9.9 9.9 53.082 0 13.324 8 P34896 Serine hydroxymethyltransferase, cytos SHMT1 NaN NaN NaN 12.00464 11.9862 11.91603 NaN NaN NaN 19.9369 20.38205 19.99148 yes 4 4 4 6.2 6.2 6.2 616.62 0 13.339 7 Q8IVF2 Protein AHNAK2 AHNAK2 NaN NaN NaN 16.12964 15.52687 15.69724 NaN NaN NaN 19.45065 19.45294 19.57662 3 3 3 9.5 9.5 9.5 30.344 0 3.7103 7 O94903 Proline synthase co‐transcribed bacteri PROSC NaN NaN NaN 13.79867 13.79969 13.52552 NaN NaN NaN 19.2454 19.43259 19.02437 3 3 3 3 3 3 131.57 0 12.036 7 O43847 Nardilysin NRD1 NaN NaN NaN 13.25317 13.51484 13.77602 NaN NaN NaN 19.26655 19.32391 19.15869 6 6 6 6.3 6.3 6.3 155.2 0 28.612 6 O75694 Nuclear pore complex protein Nup155 NUP155 NaN NaN NaN 14.72462 16.44477 16.30051 NaN NaN NaN 18.68398 19.33095 19.12807 2 2 2 11.3 11.3 11.3 15.945 0.00073153 2.1464 6 Q14019 Coactosin‐like protein COTL1 NaN NaN NaN 16.01164 14.26077 15.79416 NaN NaN NaN 18.94632 18.71129 18.92952 3 3 3 12.3 12.3 12.3 36.724 0 8.6077 6 Q9BQA1 Methylosome protein 50 WDR77 NaN NaN NaN 13.38154 13.213 13.39888 NaN NaN NaN 18.35389 18.27426 18.40976 2 2 2 2.3 2.3 2.3 91.35 0.0007278 2.1246 6 O43747 AP‐1 complex subunit gamma‐1 AP1G1 NaN NaN NaN 13.79411 13.96353 14.08937 NaN NaN NaN 18.09666 18.35492 18.43041 1 1 1 2.5 2.5 2.5 39.157 0.00069686 1.8022 6 P35250 Replication factor C subunit 2 RFC2 NaN NaN NaN 17.98638 17.89172 17.9465 NaN NaN NaN 20.44536 20.31451 20.35982 yes 1 1 1 4.7 4.7 4.7 35.206 0.0039867 1.5132 5 P47893 Olfactory receptor 3A2;Olfactory recept OR3A2;OR3A3 NaN NaN NaN 15.31656 16.9695 17.22825 NaN NaN NaN 20.97932 20.86348 20.45091 3 3 3 14.9 14.9 14.9 30.608 0 23.44 5 Q9NQR4 Omega‐amidase NIT2 NIT2 NaN NaN NaN 16.53476 15.31614 14.77087 NaN NaN NaN 19.94349 19.95475 19.35907 2 2 2 10 10 10 32.118 0 3.5339 5 P00491 Purine nucleoside phosphorylase PNP NaN NaN NaN 15.22238 15.1633 15.57468 NaN NaN NaN 19.71915 19.75048 19.75153 3 3 3 9.1 9.1 9.1 60.029 0 13.184 5 O60684 Importin subunit alpha‐7;Importin subun KPNA6;KPNA5;KPN NaN NaN NaN 15.45584 15.38279 14.39346 NaN NaN NaN 19.60018 19.61965 19.24039 3 2 2 7.7 5.7 5.7 40.282 0 18.926 5 Q12792 Twinfilin‐1 TWF1 NaN NaN NaN 13.98219 14.21303 14.17773 NaN NaN NaN 18.95725 19.26794 19.19304 2 2 2 3.9 3.9 3.9 69.284 0 6.3746 5 P09960 Leukotriene A‐4 hydrolase LTA4H NaN NaN NaN 13.19081 13.10212 13.2083 NaN NaN NaN 19.01735 18.99758 19.07441 2 2 2 1.8 1.8 1.8 150.56 0 7.1836 5 Q8WX93 Palladin PALLD NaN NaN NaN 13.73174 12.97223 13.05058 NaN NaN NaN 18.24595 18.43033 18.45832 4 4 4 7.6 7.6 7.6 75.035 0 2.7182 5 Q96PZ0 Pseudouridylate synthase 7 homolog PUS7 NaN NaN NaN 12.79021 12.66405 12.69553 NaN NaN NaN 17.99081 17.95356 17.93468 2 2 2 2.6 2.6 2.6 106.49 0 47.273 5 P36776 Lon protease homolog, mitochondrial LONP1 NaN NaN NaN 16.42587 16.16626 15.30107 NaN NaN NaN 19.57302 19.25243 19.29881 2 2 2 12 12 12 20.9 0.0020747 1.7549 4 P61081 NEDD8‐conjugating enzyme Ubc12 UBE2M NaN NaN NaN 14.17835 15.29354 15.28486 NaN NaN NaN 18.89871 19.11746 19.17867 2 2 2 9.5 9.5 9.5 33.232 0.0046144 1.4841 4 P54920 Alpha‐soluble NSF attachment protein NAPA NaN NaN NaN 12.35406 13.95429 13.77582 NaN NaN NaN 18.8246 18.71572 18.97093 2 2 2 4 4 4 88.105 0 5.0447 4 Q05209 Tyrosine‐protein phosphatase non‐recep PTPN12 NaN NaN NaN 15.25447 14.45693 13.26542 NaN NaN NaN 18.95427 18.72067 18.73846 2 2 2 6.8 6.8 6.8 42.183 0.0033693 1.614 4 O43837 Isocitrate dehydrogenase [NAD] subuni IDH3B NaN NaN NaN 12.83741 13.59794 13.5298 NaN NaN NaN 18.76156 18.7786 18.69306 2 2 2 1.9 1.9 1.9 129.29 0 5.4395 4 P17301 Integrin alpha‐2 ITGA2 NaN NaN NaN 14.36475 14.75296 14.32284 NaN NaN NaN 18.52974 19.00684 18.52638 2 2 2 5.8 5.8 5.8 34.793 0.00071327 1.9696 4 Q9HC38 Glyoxalase domain‐containing protein 4 GLOD4 NaN NaN NaN 13.98059 13.88493 14.26055 NaN NaN NaN 18.28306 18.2764 18.60158 1 1 1 2.3 2.3 2.3 49.222 0.0027322 1.6826 4 P55010 Eukaryotic translation initiation factor 5 EIF5 NaN NaN NaN 13.34068 12.5904 13.35796 NaN NaN NaN 17.88423 17.2228 17.93997 2 2 2 4.3 4.3 4.3 54.366 0.0020776 1.7555 4 O75439 Mitochondrial‐processing peptidase sub PMPCB NaN NaN NaN 17.67804 17.54231 17.67714 NaN NaN NaN 21.52114 21.47432 21.5588 yes 3 1 1 13.4 2.9 2.9 30.85 0.0013899 1.7776 3 O75828 Carbonyl reductase [NADPH] 3 CBR3 NaN NaN NaN 16.8036 16.19175 16.54616 NaN NaN NaN 20.43217 20.1706 20.351 2 2 2 10.5 10.5 10.5 33.067 0 6.0768 3 P13726 Tissue factor F3 NaN NaN NaN 16.46456 16.23023 16.29957 NaN NaN NaN 19.96986 20.03376 20.07209 2 2 2 8.6 8.6 8.6 27.843 0 3.6641 3 P38117 Electron transfer flavoprotein subunit b ETFB NaN NaN NaN 15.01053 15.16679 15.03032 NaN NaN NaN 19.37715 19.62233 19.43551 yes 1 1 1 1.9 1.9 1.9 59.902 0.0040241 1.5891 3 O60678 Protein arginine N‐methyltransferase 3 PRMT3 NaN NaN NaN 14.75729 14.70336 14.90209 NaN NaN NaN 18.99269 19.02764 19.17602 1 1 1 3.3 3.3 3.3 41.024 0 5.5226 3 Q9Y2Z0 Suppressor of G2 allele of SKP1 homolo SUGT1 NaN NaN NaN 14.65043 13.35315 14.48482 NaN NaN NaN 18.92161 18.68243 18.73727 6 2 2 20.4 5.8 5.8 50.582 0 30.562 3 P31150 Rab GDP dissociation inhibitor alpha GDI1 NaN NaN NaN 15.84948 14.51619 15.85985 NaN NaN NaN 18.86051 18.52936 18.76872 2 2 2 13.2 13.2 13.2 20.7 0 4.6682 3 P55145 Mesencephalic astrocyte‐derived neuro MANF NaN NaN NaN 14.34194 14.30983 13.66267 NaN NaN NaN 18.57267 18.58252 18.83062 2 2 2 5.2 5.2 5.2 47.996 0.00071429 1.9787 3 Q9UGI8 Testin TES NaN NaN NaN 13.55734 13.71928 13.39393 NaN NaN NaN 18.35466 18.60545 18.22976 1 1 1 2.6 2.6 2.6 65.443 0 8.7531 3 P23368 NAD‐dependent malic enzyme, mitocho ME2 NaN NaN NaN 14.18309 13.91653 14.28099 NaN NaN NaN 18.34815 18.1704 18.48456 1 1 1 3.4 3.4 3.4 57.235 0.00070872 1.908 3 Q5ZPR3 CD276 antigen CD276 NaN NaN NaN 14.28649 13.89992 14.08165 NaN NaN NaN 18.45149 18.15388 18.28518 yes 1 1 1 2.8 2.8 2.8 39.93 0.00072727 2.1114 3 O15372 Eukaryotic translation initiation factor 3 EIF3H NaN NaN NaN 12.22623 13.92156 13.84402 NaN NaN NaN NaN 18.76046 18.63254 2 2 2 3.2 3.2 3.2 68.137 0.00073638 2.1999 3 P27694 Replication protein A 70 kDa DNA‐bindi RPA1 NaN NaN NaN 13.43645 12.4853 12.4065 NaN NaN NaN 18.41361 18.12979 18.00064 2 2 2 3.7 3.7 3.7 82.722 0 2.8049 3 Q15418 Ribosomal protein S6 kinase alpha‐1 RPS6KA1 NaN NaN NaN 14.52864 13.84696 14.32348 NaN NaN NaN 18.37169 17.77892 18.2051 2 1 1 9.4 4.1 4.1 34.834 0.0059094 1.4465 3 P60891 Ribose‐phosphate pyrophosphokinase 1 PRPS1 NaN NaN NaN 12.91636 12.32733 12.65522 NaN NaN NaN 18.34443 17.84426 18.12177 yes 2 2 2 2.6 2.6 2.6 109 0 2.8393 3 Q9Y2L1 Exosome complex exonuclease RRP44 DIS3 NaN NaN NaN 13.31671 13.5298 14.15624 NaN NaN NaN 17.68339 17.98532 18.56141 1 1 1 2.8 2.8 2.8 60.246 0 5.2537 3 Q13564 NEDD8‐activating enzyme E1 regulatory NAE1 NaN NaN NaN 14.49129 14.88898 14.6918 NaN NaN NaN 17.79386 18.28044 18.03284 1 1 1 2.5 2.5 2.5 39.75 0.00069735 1.8043 3 P53990 IST1 homolog IST1 NaN NaN NaN 13.92138 13.81198 14.06112 NaN NaN NaN 17.76448 17.74393 17.94272 1 1 1 3.6 3.6 3.6 35.08 0 2.9353 3 P60510 Serine/threonine‐protein phosphatase 4 PPP4C NaN NaN NaN 10.60705 10.6248 10.84078 NaN NaN NaN 17.41592 17.5226 17.68811 1 1 1 0.5 0.5 0.5 292.28 0 2.4101 3 Q93008 Probable ubiquitin carboxyl‐terminal hy USP9X NaN NaN NaN 14.30407 14.59817 15.87186 NaN NaN NaN 19.0441 19.20055 19.60578 2 2 2 12 12 12 35.079 0 5.4682 2 P13804 Electron transfer flavoprotein subunit a ETFA NaN NaN NaN 15.78238 16.03881 16.13927 NaN NaN NaN 18.62546 18.09078 18.26879 yes 2 1 1 7.7 4.4 4.4 31.263 0 2.8777 2 Q13243 Serine/arginine‐rich splicing factor 5 SRSF5 NaN NaN NaN 13.34013 13.12115 12.80711 NaN NaN NaN 18.52723 19.15546 18.79106 2 2 2 2.5 2.5 2.5 144.73 0 3.4839 2 O15067 Phosphoribosylformylglycinamidine syn PFAS NaN NaN NaN 13.68617 12.93721 13.14975 NaN NaN NaN 18.88679 18.22675 18.3889 1 1 1 1.1 1.1 1.1 96.748 0.0095359 1.2768 2 Q00653 Nuclear factor NF‐kappa‐B p100 subuni NFKB2 NaN NaN NaN 13.58367 14.39292 13.89216 NaN NaN NaN 17.81903 18.71726 18.16614 1 1 1 3.2 3.2 3.2 51.596 0.0096031 1.302 2 P61201 COP9 signalosome complex subunit 2 COPS2 NaN NaN NaN 15.0145 15.04388 14.68371 NaN NaN NaN 17.85757 17.97584 17.56532 1 1 1 7.7 7.7 7.7 23.423 0 7.5263 2 Q8TEA8 D‐tyrosyl‐tRNA(Tyr) deacylase 1 DTD1 NaN NaN NaN 13.79543 14.42443 14.36468 NaN NaN NaN 17.339 18.05685 17.94672 1 1 1 3.8 3.8 3.8 29.299 0.0020761 1.7553 2 Q9BZX2 Uridine‐cytidine kinase 2 UCK2 NaN NaN NaN 13.60745 13.34152 13.35645 NaN NaN NaN 17.8626 17.727 17.75636 yes 1 1 1 3.1 3.1 3.1 52.592 0 17.707 2 Q9P0V9 Septin‐10 sept‐10 NaN NaN NaN 12.6782 13.26567 13.13739 NaN NaN NaN 16.9807 17.65711 17.47841 1 1 1 2 2 2 62.328 0.00071788 2.0036 2 Q13057 Bifunctional coenzyme A synthase;Phos COASY NaN NaN NaN 13.84559 14.17063 14.26415 NaN NaN NaN 18.19268 18.52321 18.42123 1 1 1 2.3 2.3 2.3 55.405 0.0089801 1.3218 1 P20839 Inosine‐5‐monophosphate dehydrogena IMPDH1 NaN NaN NaN 14.02946 14.24526 14.24302 NaN NaN NaN 18.17529 18.44678 18.30135 1 1 1 5.5 5.5 5.5 38.169 0 4.2609 1 O75436 Vacuolar protein sorting‐associated pro VPS26A NaN NaN NaN 14.19937 14.21447 14.40541 NaN NaN NaN 18.01411 18.05388 18.13641 1 1 1 3.3 3.3 3.3 39.589 0.0094637 1.245 1 O43488 Aflatoxin B1 aldehyde reductase memb AKR7A2

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Discussion et Perspectives

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Discussion et perspectives

1) Rappel des résultats de l’étude

Les travaux antérieurs ont permis le repositionnement du composé TMI-1 dans le cancer, comme puissant cytotoxique des cellules tumorales, par un blocage en phase G0/G1 du cycle cellulaire et l’induction de l’apoptose. Le mécanisme est indépendant d’ADAM-17, cible connue de TMI-1 dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde. Afin de déterminer le mécanisme d’action de TMI-1 dans le cancer, il est tout d’abord essentiel d’identifier sa ou ses cible(s). L’approche par protéomique inverse, utilisée au cours de ce projet a permis d’identifier trois cibles potentielles de TMI-1 : la 3-ketoacyl-CoA réductase (KAR) n’a pas été retenue dans la suite de l’étude car elle a été retrouvée dans la fraction des billes contrôle. L’étude a donc porté sur les deux protéines membranaires du peroxysome PEX11β et PMP34. Les résultats d’expériences de « thermal shift assay » (TSA) ont montré une interaction directe uniquement entre TMI-1 et PMP34.

En se basant sur ces résultats, l’étude s’est portée sur PMP34 comme cible impliquée dans le mécanisme anti-tumoral de TMI-1, sans pour autant négliger un effet potentiel via une interaction de nature indirecte avec PEX11β.

L’étude de la relation structure-fonction (SAR) des différents analogues de TMI-1 synthétisés au laboratoire (2a-2m), a permis de définir la région pharmacophore comme associée au groupement thiomorpholine hydroxamate et la région « enhancer » associée à l’hydrophobicité du groupement phenyl. Une corrélation entre cytotoxicité et le logD est montrée. De manière intéressante, nous montrons que certains composés sont plus cytotoxiques que le TMI-1 ce qui pourrait représenter un intérêt tout particulier en termes de développement clinique. Il reste cependant à déterminer les propriétés pharmacocinétiques de ces nouveaux composés (ADME) ainsi que leur toxicité chez l’animal.

Nous avons également montré qu’une inhibition de la protéine PMP34 par ARN interférence entraîne une inhibition de la croissance et l’apoptose des cellules SUM149, démontrant un rôle important de cette protéine dans la prolifération tumorale. Enfin, l’extinction de PMP34 induit une sensibilisation les cellules tumorales à TMI-1. L’ensemble de ces résultats nous a permis de proposer PMP34 comme cible de TMI-1.

Le traitement par TMI-1 ne montre aucune inhibition de l’activité transporteur de PMP34 (collaboration F. Palmieri et al.) mais semble affecter la biogénèse des peroxysomes. En effet,

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Discussion et perspectives le traitement des cellules avec TMI-1 augmente l’affinité de PMP34 pour sa protéine chaperonne PEX19, impliquée dans l’adressage des protéines aux peroxysomes sans affecter les niveaux d’expression de PMP34.

En parallèle, nous avons étudié l’effet de TMI-1 sur PEX19 ainsi que d’autres protéines du peroxysome telles que PEX11β ou PMP70. Le traitement ne modifie pas les niveaux de PEX11β et PEX19. Cependant nous avons observé une augmentation marquée des niveaux de PMP70 à partir de 72h de traitement. Cette observation étant cohérente avec les résultats d’immunofluorescence montrant également une augmentation des niveaux de PMP70 au niveau des peroxysomes. Le traitement par TMI-1 n’affecte pas le nombre peroxysomes par cellule. Ces données suggèrent que la fonction de PEX11β, impliquée dans la fission des peroxysomes, n’est pas impactée par le traitement TMI-1.

2) La protéine PMP34

La protéine PMP34 (peroxisomal membrane protein 34), est une protéine de la famille des SLC25 (solute carrier family), également appelée SLC25A17 (solute carrier family 25 member 17). Elle a été identifiée pour la première fois par Wylin et al, en 1998 [174] qui a montré que cette protéine est localisée dans les peroxysomes. PMP34 est une protéine transmembranaire composée de six domaines transmembranaires avec les domaines N- et C- terminaux exposés dans le cytoplasme [175].

Visser et al. ont montré que PMP34 restaure la fonction de β-oxydation d’acides gras dans des cellules de Saccharomyces cerevisiae suite à l’extinction du gène Ant1 codant pour la protéine Ant1p. Cette protéine catalysant le transport de l’ATP à travers la membrane des peroxysomes. En se basant sur les similarités de séquences, l’étude a démontré que PMP34 est une protéine orthologue fonctionnelle d’Ant1p et possède ainsi une fonction de transporteur d’ATP [176].

Plus récemment, la fonction transporteur de PMP34 a été étudiée au cours d’une étude dans laquelle la protéine a été reconstituée dans des liposomes. L’étude a permis de mettre en évidence que PMP34 n’est pas seulement impliquée dans le transport de l’ATP au travers de la membrane des peroxysomes mais également dans le transport dans le peroxysome de

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Discussion et perspectives cofacteurs tels que le coenzyme A, le FAD, FMN, l’AMP et à un degré moindre le NAD+, la PAP et l’ADP [177].

Ayant une fonction essentielle dans le métabolisme des peroxysomes, une altération de PMP34 pourrait être responsable de pathologies associées aux peroxysomes. En effet, les travaux de thèse d’Elke Van Ael en 2008 (https://core.ac.uk/download/pdf/34435747.pdf) ont montré qu’une déficience de la protéine PMP34, par invalidation génique, résulte en une accumulation d’acide phytanique. L’altération de PMP34 pouvant ainsi être directement associée à des pathologies dans lesquelles l’acide phytanique s’accumule comme dans la maladie de refsum [178].

A ce jour, de rares études sur les peroxysomes ont permis de mettre en évidence une relation entre les altérations du métabolisme des acides gras et le développement des cancers. De plus, l’implication de la protéine PMP34 dans les cancers n’a jamais été montrée.

3) TMI-1, peroxysome et métabolisme des acides gras

Dans cette étude, nous avons montré qu’un traitement des cellules tumorales avec TMI-1 n’affecte pas la fonction transporteur de cofacteurs de PMP34, mais semble induire une augmentation de l’affinité entre PMP34 et sa protéine chaperonne PEX19. Comme cela a été démontré pour expliquer le mécanisme d’action de molécules telles que le masitinib [113], le composé TMI-1 pourrait induire une modification allostérique de PMP34. La nouvelle conformation de PMP34 pourrait alors favoriser son interaction avec PEX19.

L’augmentation de l’affinité entre PMP34 et PEX19 pourrait ainsi affecter le mécanisme de β-oxydation des acides gras. Soit TMI-1 induit la séquestration du complexe PEX19-PMP34 menant à une diminution des niveaux de PMP34 au niveau du peroxysome, une augmentation de l’importation de PMP34 au sein des peroxysomes menant à une augmentation du transport des cofacteurs nécessaires à la β-oxydation au sein des peroxysomes. Il est aussi possible que cette interaction ne modifie pas les niveaux de PMP34 dans le peroxysome et que l’effet soit lié à une altération de la dynamique d’interaction avec l’ensemble des partenaires de PEX19. Malheureusement, nous n’avons pas pu répondre à cette question, car nous n’avons pas pu détecter PMP34 par immunofluorescence. Une étude soit par immunoprécipitation des complexes associés à PEX19 par western-blot (dépendante des anticorps disponibles et

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Discussion et perspectives fonctionnels) ou par spectrométrie de masse est envisagée. D’autre part, des mesures de quantification de PMP34 sur des fractions subcellulaires de peroxysomes purifiés permettront de répondre à cette question (voir ci-dessous).

Le traitement par TMI-1 induit une augmentation des niveaux de la protéine PMP70 dans les peroxysomes. Cette protéine est impliquée dans le transport métabolique des acides gras à longues chaînes dans les peroxysomes (Figure 15) [179]. Nous avons vérifié que l’augmentation des niveaux protéiques de PMP70 n’était pas d’origine transcriptionnelle, orientant probablement vers un mécanisme de stabilisation de la protéine par un mécanisme qui reste à élucider. PEX19 est une protéine chaperonne qui pourrait, en stabilisant PMP70, favoriser l’importation de quantités plus importantes de PMP70 au niveau de la membrane du peroxysome. La relation entre l’interaction entre TMI-1 et PMP34 et la stabilisation de PMP70 reste obscure. Des expériences de co-immunoprécipitation semblent mettre en évidence cette stabilisation. En effet, on retrouve plus de PMP70 associé à PEX19 lorsque les cellules sont traitées par TMI-1. Ainsi, l’effet de TMI-1 sur l’équilibre des interactions entre la chaperonne PEX19 et ses partenaires pourrait être plus complexe qu’il n’y parait. Nous avons prévu d’étendre ces données en mesurant les variations qualitatives et quantitatives des niveaux de l’ensemble des protéines peroxysomales de cellules traitées par TMI-1. La fraction de peroxysomes sera préalablement enrichie par gradient de centrifugation (Optiprep, Sigma) après contrôle de pureté et normalisation en utilisant PMP70 et/ou la catalase. Ces fractions seront ensuite analysées par spectrométrie de masse et ensuite par western-blot. Ces données permettront d’affiner les différentes modifications induites par TMI-1 au niveau du peroxysome. Les niveaux de PMP34 dans le peroxysome seront analysés par cette approche.

Indépendamment de la localisation subcellulaire de PMP34 sous TMI-1 qui reste à préciser, l’augmentation des niveaux de PMP70 au sein des peroxysomes pourrait augmenter l’activité de dégradation des acides gras essentiels à la prolifération des cellules tumorales et affecter ainsi la fonction peroxysomale. Ces hypothèses restent à vérifier. Il est important d’étendre ces données notamment en mesurant la β-oxydation des acides gras à longues chaines. Cette

β-oxydation se traduit par la génération d’H2O2 qui est en même temps neutralisé par des protéines peroxysomales à fonction anti-oxydantes telle que la catalase [180]. Une augmentation du niveau des ROS par TMI-1 a été précédemment rapportée [158]. Cette augmentation modérée a été réalisée à 48h de traitement. Au vu de nos résultats il serait intéressant de tester des temps plus longs puisque l’augmentation de PMP70 est visible à 72h.

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Discussion et perspectives

Cette augmentation des ROS intracellulaires pourrait altérer ensuite la respiration mitochondriale et la fonction du réticulum endoplasmique [181]. De la même façon que pour l’étude du protéome du peroxysome, il est envisagé de réaliser un profil « lipidomique », après enrichissement des peroxysomes, sur une plateforme de spectrométrie de masse dédiée à ce type d’analyse. Les données obtenues permettront d’analyser le catabolisme de nombreux lipides au niveau du peroxysome et plus particulièrement les VLCFA.

Nos résultats témoignent de l’importance de l’intégrité fonctionnelle des peroxysomes dans la croissance tumorale. Ceci a été récemment rapporté dans le cancer du foie [169]. PMP34 pourrait jouer aussi un rôle majeur dans la maintenance de l’intégrité fonctionnelle des peroxysomes. Nos expériences d’ARN interférence pour PMP34 montrent un effet cytotoxique superposable à celui de TMI-1 et une sensibilisation des cellules PMP34i à la drogue. Nos expériences de co-immunoprécipitation montrent un effet de TMI-1 plutôt stabilisateur pour PMP34. Il est ainsi possible que le ciblage de PMP34 par ARN interférence ou par TMI-1 aboutisse à la mort des cellules tumorales par des mécanismes sensiblement différents. Néanmoins ces résultats révèlent l’importance de l’homéostasie de PMP34 pour la cellule tumorale. Les travaux de Cai et al. démontrent que l’intégrité des peroxysomes est essentielle à la survie et la viabilité des cellules tumorales à la différence des cellules normales qui ne sont pas affectées. Ces résultats rejoignent les nôtres puisque TMI-1 n’affecte pas la croissance des cellules normales.

4) Modalité d’interaction entre TMI-1 et PMP34

Il n’existe pas de structure 3D expérimentale disponible de la protéine PMP34. Des modèles par homologie ont été construits à l’aide du logiciel Modeller [182] et du serveur I-TASSER [183]. Des protéines de la membrane interne mitochondriale de structure connue ont été utilisées pour réaliser la modélisation. Toutefois, le faible pourcentage d’identité de séquence entre PMP34 et les protéines mitochondriales (<30%), ne permet pas de générer des modèles de haute résolution mais uniquement de prédire le repliement global de la protéine (Annexes 1 et 2). Des sondes analogues de TMI-1 ont été construites afin de prédire un site de liaison probable au niveau de PMP34 avec le serveur FTMAP [184]. Deux sites préférentiels ont été

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Discussion et perspectives identifiés, toutefois en raison de la faible résolution des modèles, des analyses complémentaires sont nécessaires pour valider ces éventuels sites (Annexe 3).

Une structure cristallographique de TMI-1 en complexe avec la métalloprotéase ADAM-17 est disponible (PDB 1ZXC, [185]). Le groupement hydroxamate de TMI-1 interagit avec un atome de zinc qui est également chélaté par 3 histidines conservées (Annexe 4). Il existe 3 histidines conservées dans la séquence de PMP34. Un modèle sous contrainte permettant de forcer le rapprochement de ces 3 histidines a été généré avec Modeller. Toutefois, il n’a pas été possible de construire un modèle dans lequel TMI-1 interagirait avec PMP34 de façon similaire au mode de liaison observé avec ADAM-17. Finalement, une analyse comparative du mode de liaison de dérivés contenant un groupement hydroxamate a été effectuée à partir des 64 structures disponibles dans la PDB (https://www.rcsb.org/). Les modes de liaisons peuvent être classés en deux catégories en fonction de la présence ou non de zinc (Annexe 5). Comme indiqué précédemment, dans le cas du mode de liaison zinc-dépendant l’histidine est le résidu le plus fréquent (trois histidines sont présentes, en moyenne dans le site de liaison). Dans le cas du mode de liaison indépendant du zinc, le résidu le plus fréquent est la tyrosine et la liaison entre la protéine et le dérivé hydroxamate se fait généralement via deux molécules d’eau. Les études de modélisation n’ont pas permis de proposer un mode unique d’interaction entre TMI-1 et la protéine PMP34. Des études complémentaires structurales et/ou de mutations seront nécessaires pour définir les bases moléculaires de l’interaction entre TMI-1 et sa cible PMP34. La détermination de la structure 3D de protéines membranaires reste problématique, et ces dernières ne représentent qu’une minime proportion des protéines dont la structure a été résolue (http://blanco.biomol.uci.edu/mpstruc). Toutefois, des analyses comparatives systématiques ont permis de mieux guider le choix des détergents et d’améliorer les taux de succès de cristallisation de ce type de protéines [186]. Par ailleurs, les progrès spéctaculaires obtenus récemment dans le domaine de la cryomicroscopie électronique permettent d’envisager des résolutions quasi atomiques pour les complexes membranaires [187]. Le fait de disposer de la structure 3D de PMP34 permettrait d’envisager de déterminer le mode d’interaction du composé TMI-1 avec sa cible PMP34 par des approches de co- cristallisation ou de trempage, ce qui ouvrirait la voie à des stratégies d’optimisation du composé par des approches computationnelles de type structure-based.

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Discussion et perspectives

5) Relation entre la sensibilité à TMI-1 et le statut p53 : L’intérêt pour TMI-1 s’est trouvé renforcé car nous avons observé une corrélation marquée entre sensibilité tumorale et le statut mutationnel de la protéine suppresseur de tumeurs p53, les lignées de cancer du sein mutées sur TP53 étant plus sensibles que les TP53 dites sauvages (wt) (données non publiées) (Figure 17).

Figure 17.Corrélation entre le statut mutationnel de TP53 et la sensibilité à TMI-1 et les dérivés thiomorpholine hydroxamate (2a – 2m) sur 15 lignées de cancer du sein. Couleur verte : résistant. Couleur rouge : sensible. Concentration 5µM

La protéine p53 est un facteur de transcription connu pour être impliqué dans différents mécanismes cellulaires essentiels, en réponse à divers stress, comme l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation des dommages de l’ADN, l’apoptose et la sénescence (Figure 18) [188].

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Discussion et perspectives

Figure 18. p53 répond à un grand nombre de signaux de stress cellulaire et régule les diverses réponses (Tiré de Bieging et al, 2012 [188])

P53 joue également un rôle majeur dans le métabolisme cellulaire via des interactions avec un grand nombre de protéines impliquées dans diverses voies métaboliques (Figure 19) telles que le métabolisme du glucose, le métabolisme des acides gras, le métabolisme des acides aminés, le contrôle des niveaux de ROS. [189]

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Discussion et perspectives

Figure 19. Représentation de la régulation par p53 des protéines impliquées dans le métabolisme cellulaire (Tiré de Simabuco et al, 2018 [189])

Le gène TP53 est le plus fréquemment muté dans les cancers. Des études montrent que la présence du mutant p53 contribue à la progression tumorale via l’altération d’autres facteurs de transcriptions tels que p63, p73, Nrf2… [190,191] mais également d’autres protéines telles que SREBP [192] ou AMPK [193].

Le laboratoire a montré que la sensibilité à TMI-1 des lignées p53 mutées n’est pas directement liée à une action directe sur p53 mais à un mécanisme d’action indirect non encore élucidé. Ces résultats suggèrent que le statut mutationnel de TP53 pourrait être un paramètre biologique associé avec la sensibilité à TMI-1 et pourrait ainsi être considéré comme un marqueur prédictif de la réponse. Cependant, aucune corrélation entre le statut mutationnel p53 et PMP34 n’est, à ce jour, établie.

L’étude d’une relation potentielle entre le statut mutationnel de p53 et PMP34 pourrait permettre d’élucider le mécanisme d’action de TMI-1. Nous avons noté que l’expression du gène SLC25A17 ne semble pas être fortement dérégulée dans les cancers permettant d’exclure un mécanisme de régulation transcriptionnel.

La dérégulation du peroxysome dans la cellule tumorale est liée à une augmentation du niveau des ROS qui pourrait favoriser préférentiellement la mort des cellules tumorales mutées pour p53 [169].

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De nombreuses études ont montré que la protéine AMPK agit comme régulateur négatif de la synthèse des acides gras [194]. Cependant, la forme mutée de p53 est capable d’inhiber AMPK et ainsi d’induire la synthèse des acides gras, essentiels pour la croissance des cellules tumorales [193].

En se basant sur l’effet de TMI-1 sur la biogénèse des peroxysomes, l’augmentation potentielle de la dégradation des acides gras au sein des peroxysomes pourrait ainsi contre balancer l’effet de la forme p53 mutée et induire l’apoptose des cellules tumorales.

La relation entre TMI-1, PMP34/peroxysome et p53 représente une autre perspective importante de ce projet non seulement au niveau de la compréhension du mode d’action des composés thiomorpholines, mais aussi d’un point de vue clinique, par la mise en évidence d’une drogue dont l’efficacité est associée au statut mutationnel de p53. Des modèles PDX de cancer du sein p53 wt et p53 muté sont disponibles au laboratoire. Il sera intéressant de tester l’efficacité de TMI-1 sur ces modèles.

L’ensemble de ce travail a permis de confirmer et d’étendre des données récentes de la littérature impliquant les peroxysomes dans le développement des cancers. Il est probable que le dénominateur commun à l’implication des peroxysomes dans le cancer soit lié à leur fonction majeure dans la régulation du métabolisme de la cellule tumorale. Nous avons parallèlement décrit une nouvelle cible potentielle du peroxysome ainsi qu’une famille de petites molécules chimiques capables d’interférer avec la fonction de cette cible et induire la mort de la cellule tumorale. L’étude du peroxysome ouvre des perspectives de recherche très prometteuses dans la découverte de nouvelles cibles et de nouveaux médicaments associés. Le développement de nouvelles alternatives thérapeutiques en cancérologie reste une priorité.

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Annexes

Annexes

Modélisation de PMP34 avec MODELLER (Annexe 1)

PDB Long. Identité Similarité Template utilisés avec Modeller (%) (%) UCP2 MOUSE Mitochondrial uncoupling protein 2 2LCK 303 24.8 41.9 ADT3 YEAST ADP/ATP carrier protein 3 4C9Q 208 22.6 41.3 ADT1 BOVIN ADP/ATP translocase 1 1OKC 201 21.9 38.8

Alignement de séquence entre les protéines UCP2 murine et PMP34 humaine.

Template (PDB 2LCK) Modèle PMP34 Modèle 3D de PMP34 (à droite) construit par homologie à partir de la structure 2LCK (à gauche) avec le logiciel Modeller version 9.14 (https://salilab.org/modeller/).

Annexe Page 1

Annexes

Modélisation de PMP34 avec le serveur I-TASSER (Annexe 2)

Templates utilisés par I‐TASSER PDB Identité Coverage ADT1 BOVIN ADP/ATP translocase 1 2C3E 0.21 0.91 ADT3 YEAST ADP/ATP carrier protein 3 4C9Q 0.22 0.87 ADT1 BOVIN ADP/ATP translocase 1 1OKC 0.21 0.91 UCP2 MOUSE Mitochondrial uncoupling protein 2 2LCK 0.24 0.91

Modèle 1 Modèle 2

Modèle 3 Modèle 4

Modèles 3D de PMP34 construits par homologie via le serveur i‐TASSER (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I‐TASSER/).

Annexe Page 2

Annexes

Prédiction de “Hotspots” avec le serveur FTMAP (Annexe 3)

sonde 1

sonde 2

Le serveur FTMAP () a été utilisé pour prédire les sites de liaisons préférentiels de sondes dérivées de TMI‐1. Deux sites majoritaires où pourraient se lier les fragments analogues de TMI‐1 ont été identifiés.

Les sondes utilisées pour prédire les sites de liaisons potentiels sont des analogues du composé TMI‐1 ci‐contre

Annexe Page 3

Annexes

Modélisation sous contraintes avec MODELLER (Annexe 4)

Mode d’interaction entre TMI‐1 et la métalloprotéase ADAM‐17 (PDB 1ZXC). Un atome de Zinc est chélaté entre le groupement hydroxamate de TMI‐1 et 3 histidines de la protéine ADAM‐17.

Modèle 3D de la protéine PMP34 réalisé avec Modeller sous contraintes de distances de façon à rapprocher les 3 histidines conservées. Bien qu’il soit possible de réaliser un modèle dans lequel les 3 histidines sont proches dans l’espace, Il n’a pas été possible de générer un modèle avec les 3 histidines en position optimale pour chélater un atome de zinc. Par ailleurs, dans ce modèle, TMI‐1 ne peut pas interagir avec PMP34 de façon similaire au mode de liaison observé avec ADAM‐17.

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Annexes

Sites de liaison au groupement Hydroxamate (Annexe 5)

Composition en acides aminés des sites de liaisons au groupement hydroxamate à partir des 64 structures 3D disponibles dans la PDB. L’histidine est le résidu le plus abondant dans le cas du mode de liaison zinc‐dépendant qui représente 70% des structures (haut). En moyenne, on observe 3 histidines et 2 leucines pour ce mode de liaison. La tyrosine est le résidu le plus fréquent dans le cas du mode de liaison zinc‐indépendant (bas). Par ailleurs, ce mode de liaison implique généralement 2 molécules d’eau.

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