Ruolo Preventivo E Terapeutico Dei Probiotici in Gastroenterologia

ANNO VIII - Numero 1 - 2013 - ISSN 1970-8165

Organo UFFICIALE della Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale

Ruolo preventivo e terapeutico dei probiotici in gastroenterologia pediatrica Varicella: meglio pensarci in tempo Per non dimenticare: storia dell’Oncologia Pediatrica a Genova bbonamento Postale- 70% - LO/MI bbonamento tra il 1938 e il 1986 Gestione ambulatoriale del soffio cardiaco in età pediatrica Poste Italiane s.p.a.- Spedizione in A Italiane s.p.a.- Poste Progetto2_Layout 1 01/03/13 14:21 Pagina 1

Mi regali futuro ma il vero regalo sono io per te.

Tu sei l’esperienza, io la speranza; tu sei la certezza, io il dubbio; Società Affiliata alla SIP tu sei il solco, io il seme.

Mi regali futuro e non sai che sono io il futuro, il tuo futuro, quello di tutti.

Presidenti Onorari Revisori dei Conti Segreteria Organizzativa Lucio Armenio, Luciano Cavallo Elena Chiappini, Daniele Ghiglioni Presidente Revisione dei Conti Supplente Giuseppe Di Mauro iDea congress Elvira Verduci Via della Farnesina, 224 00135 Vice Presidenti Roma Sergio Bernasconi, Gianni Bona Direttore Responsabile RIPPS Tel. 06 36381573 Consiglieri Guido Brusoni Fax 06 36307682 Salvatore Barberi, Claudio Maffeis, E-mail: [email protected] Vito Leonardo Miniello, Emanuele Miraglia del Giudice Responsabile rapporti con Enti e Istituzioni www.ideacpa.com Luigi Falco Segretario Il Congresso seguirà le nuove procedure per l'attribuzione, presso il Giuseppe Varrasi Responsabili di Educazione alla Salute Ministero della Salute, dei Crediti Formativi di “Educazione Continua in Tesoriere e Comunicazione Medicina” (E.C.M.) per la professione Anna Maria Castellazzi Lorenzo Mariniello, Leo Venturelli di Medico Chirurgo

QUOTA DI ISCRIZIONE Pacchetto per nr 2 notti dal 12 al 14 settembre 2013 con trattamento di pernottamento e prima colazione Soci SIPPS € 350,00 + 21% IVA di legge HOTEL SHERATON NICOLAUS DI BARI **** Non Soci SIPPS € 400,00 + 21% IVA di legge Doppia uso singola € 300,00 Doppia € 340,00 Infermieri € 100,00 + 21% IVA di legge Spese di prenotazione alberghiera € 22,00 per camera Specializzandi Gratuita SI COMUNICA CHE NEL CASO IN CUI VENGA RICHIESTO IL PAGAMENTO DELLA CITY TAX QUESTO DOVRÀ ESSERE EFFETTUATO DIRETTAMENTE DAL CLIENTE IN HOTEL AL MOMENTO DEL CHECK-OUT L’ISCRIZIONE DÀ DIRITTO A: - Partecipazione ai lavori congressuali - Kit congressuale Prima di procedere al pagamento attendere riconferma della prenotazione e del costo dei pernottamenti da parte della Segreteria - Attestato di partecipazione - Attestato E.C.M. Organizzativa. - 1 colazione di lavoro (13 settembre) - Angolo ristoro - Evento Sociale - Cena sociale NOTTE SUPPLEMENTARE SU RICHIESTA Editoriale

ari Amici, l’inizio d’anno per la nostra società è stato davvero proficuo: il 29 gennaio C abbiamo infatti incontrato il Dipartimento sanità pubblica e sicurezza alimentare del Ministero della Salute, con il quale abbiamo concordato un tavolo di lavoro volto a promuovere l’educazione alimentare in famiglia e nelle scuole grazie all’intervento di pediatri volonterosi. Il 5 febbraio inoltre, in occasione del convegno “Affrontare la famiglia nel nome dei figli”, è stato presentato in Senato il primo documento scientifico italiano sulla migliore struttura familiare post separativa, elaborato sulla base di importanti ricerche internazionali che hanno coinvolto più di 200.000 minori in quasi tutto il mondo. La presentazione ha avuto grande eco e ha riscosso un ampio successo. La solidità dei rapporti familiari e i rapporti genitore-figlio, indispensabili per un corretto sviluppo psicofisico dei bambini, devono essere mantenuti anche nei casi in cui i genitori decidono di non stare più insieme. Il miglior futuro che possiamo dare ai nostri figli è fornire loro gli strumenti necessari per prepararli ad affrontare la vita che li attende, con un lavoro di squadra. Ed è proprio il futuro il tema del nostro XXV Congresso nazionale, in programma a Bari a settembre; per un anniversario importante come il “quarto di secolo” abbiamo deciso di affrontare questo delicato tema: spesso commettiamo infatti l’errore di pensare che, mettendoli al mondo, regaliamo loro un futuro, ma dobbiamo tenere sempre presente che sono loro il nostro futuro, la generazione che verrà, a cui affideremo il mondo. A noi dunque la responsabilità e la gioia di educarli e farli diventare grandi. Vi aspettiamo numerosi per rendere questo evento un’occasione di confronto, oltre che di aggiornamento, e per fare di questo incontro un momento di elevata e prestigiosa cultura. Vorremmo dedicare infine, prima di lasciarvi alla lettura di questo numero, qualche parola a un evento luttuoso che ci ha profondamente segnato: piangiamo infatti la prematura scomparsa dell’amico e collega Luigi Falco, direttore dell’Unità di Neo- natologia dell’azienda ospedaliera sant’Anna e san Sebastiano di Caserta, nonché ex sindaco di questa città e Responsabile per i Rapporti con Enti e Istituzioni per la nostra Società. Il 21 marzo avrebbe compiuto 62 anni. Ci piacerebbe ricordarlo ripor- tando le toccanti parole pronunciate durante l’omelia funebre da monsignor Anto- nio Pasquariello: “lungimirante, ha saputo sfruttare la sua intelligenza nella nuova conoscenza. Un’intelligenza che ha saputo sfruttare non solo per la sua famiglia, ma anche per il popolo di Caserta. Falco ha vissuto con un amore profondo per la famiglia e per la verità. Lui, che ha aiutato tante mamme ad avere bambini, nel giorno della vita ci ha lasciati.” La vita di Luigi si è conclusa infatti nel giorno in cui la Chiesa chiudeva le celebrazioni per la settimana della vita. Il nostro pensiero affettuoso va alla moglie Milena e ai suoi figli, Pietro e Paolo. BUON VIAGGIO GIGI.

Dr. Giuseppe Di Mauro Dr. Guido Brusoni Presidente SIPPS Direttore Responsabile ANNO VIII - Numero 1 - 2013 ISSN 1970-8165

Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale PRESIDENTE AGORà 4 Giuseppe Di Mauro REVIEW VICE PRESIDENTI Sergio Bernasconi Ruolo preventivo e terapeutico dei probiotici in Gianni Bona gastroenterologia pediatrica Miniello VL, Acquafredda F, Calabretta V, Colasanto A, Diaferio L, Di Mauro F, Ficele L, Gallo E, Lieggi MS, CONSIGLIERI Santoiemma V, Sarcinella G Salvatore Barberi 6 Claudio Maffeis Esperienze Vito Leonardo Miniello Emanuele Miraglia Del Giudice Varicella: meglio pensarci in tempo Nicolosi L, Pansini V, Liberati L, Mancini R, Villani A 16 SEGRETARIO Giuseppe Varrasi CASO CLINICO TESORIERE E ancora malaria… Annamaria Castellazzi Marrella EMG, Zanforlin N, Gelli C, Turlà G, De Luca F 24 REVISORI DEI CONTI Elena Chiappini APPROFONDIMENTI Daniele Ghiglioni Per non dimenticare: storia dell’Oncologia Pediatrica a Genova Elvira Verduci (Supplente) tra il 1938 e il 1986 PEDIATRIA PREVENTIVA & SOCIALE Massimo L 27 ORGANO UFFICIALE DELLA SOCIETÀ DOCUMENTI DIRETTORE RESPONSABILE Aterosclerosi in età pediatrica: diagnosi precoce e fattori di rischio Guido Brusoni Camarda N, Santucci S, Corica D, Romeo M, Pitrolo E, De Luca F 30 DIRETTORE Giuseppe Di Mauro Gestione ambulatoriale del soffio cardiaco in età pediatrica Manieri S, Vairo U, Cavalli C, Lamanna S, Milanesi O 34 COMITATO EDITORIALE Salvatore Barberi Sergio Bernasconi Gianni Bona Annamaria Castellazzi Elena Chiappini Franco Locatelli Ruggero Francavilla Daniele Ghiglioni Paola Giordano Editore Claudio Maffeis Sintesi InfoMedica S.r.l. Lorenzo Mariniello Redazione Gianluigi Marseglia [email protected] Marketing e vendite Vito Leonardo Miniello Marika Calò Emanuele Miraglia Del Giudice [email protected] Giuseppe Varrasi Stampa Leo Venturelli Grafica EsseoT eam - Via R. Boscovich 14 Elvira Verduci 20124 Milano - Italia Registrazione Tribunale di Parma - N.7/2005 © 2013 Sintesi InfoMedica S.r.l Norme per gli autori Per articoli: - You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study 1. Pediatria Preventiva & Sociale - Organo della Società of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale è una rivista Gastroenterology 1980; 79: 311-4 che pubblica, in lingua italiana o inglese, lavori scientifici - goate AM, Haynes AR, Owen MJ, Farrall M, James LA, Lay LY, et originali inerenti il tema della Medicina Pediatrica, in par- al. Predisposing locus for Alzheimer’s disease on line chromoso- ticolare sotto l’aspetto della prevenzione e dell’impatto me 21. Lancet 1989; 1: 352-5 sociale. Per libri: 2. I lavori debbono essere inviati tramite e-mail alla Redazio- - taussig MJ. Processes in pathology and microbiology. Second ne della Rivista, corredati di titolo del lavoro (in italiano e in Edition. Oxford: Blackwell, 1984 inglese), di riassunto (in italiano e in inglese), parole chiave Per capitoli di libri o atti di Congressi: (nelle due lingue), didascalie delle tabelle e delle figure. Nel- la prima pagina devono comparire: il titolo, nome e cogno- - Kuritzke JF. Some epidemiologic features compatible with an me degli Autori per esteso e l’Istituto o Ente di appartenen- infectious origin for multiple sclerosis. In Burdzy K, Kallos P eds. za, il nome e il recapito telefonico, postale e mail dell’Autore Pathogenesis and etiology of demyelinating diseases. Phila- cui sono destinate le bozze e la corrispondenza, le parole delphia: Saunders, 1974; 457-72 chiave e il riassunto in italiano e in inglese. Nella seconda 5. I riferimenti della bibliografia nel testo devono essere attuati e successive il testo dell’articolo. La bibliografia e le dida- con un numero arabo ad apice; quando gli autori devono esse- scalie di tabelle e figure devono essere in calce all’articolo. re citati nel testo, i loro nomi vanno riportati per esteso nel caso Le immagini e le tabelle devono essere fornite a parte su che non siano più di 2, altrimenti si ricorre dopo il primo nome supporto cartaceo e su file. Ciascun lavoro nella sua esposi- alla dizione: et al. seguiti dal corrispondente numero. zione deve seguire i seguenti criteri: 1) introduzione; 2) ma- teriale e metodo; 3) risultati; 4) discussione e/o conclusione. 6. I dattiloscritti devono essere corredati (per facilitare la pubbli- Il testo non dovrebbe superare le 15 pagine dattiloscritte cazione) da supporto elettronico che deve rispettare i seguenti compresi iconografia, bibliografia e riassunto (una pagina programmi: corrisponde circa a 5.000 battute spazi inclusi). Legenda di - su sistema operativo Windows: Word salvato in a) formato tabelle e figure a parte. Il riassunto e il summary (in lingua Word per Windows 8.0 o inferiori; b) formato Word Mac 5.1 o inglese) non devono superare le 250 parole ciascuno. inferiori; c) formato Word Perfect 5.0 - su sistema operativo Macintosh: a) Word 5.1 o inferiori; b) 3. Gli articoli devono essere accompagnati da una richiesta di Xpress 3.31; Xpress Passport 4.0 o inferiori pubblicazione e dalla seguente dichiarazione firmata dagli autori: “L’articolo non è stato inviato ad alcuna altra rivista, 7. Illustrazioni (supporto cartaceo): fotografie, disegni, grafici, né è stato accettato altrove per la pubblicazione e il conte- diagrammi devono essere inviati in formato cartaceo con di- nuto risulta conforme alla legislazione vigente in materia di mensioni minime di 10x15 cm (formato cartolina). Ogni foto- etica della ricerca”. grafia va segnata a matita sul retro con numero progressivo, Gli Autori devono dichiarare se hanno ricevuto finanzia- nome dell’autore principale e verso (alto e basso accompa- menti o se hanno in atto contratti o altre forme di finanzia- gnato da una freccia). mento, personali o istituzionali, con Aziende i cui prodot- 8. Illustrazioni (supporto informatico): file allegato ad e-mail, di- ti sono citati nel testo. Questa dichiarazione verrà trattata schetto o CD formattati PC o MAC. Per fotografie, disegni, grafi- dal Direttore come una informazione riservata e non verrà ci, diagrammi: inoltrata ai revisori. I lavori accettati verranno pubblicati con - risoluzione almeno 300 dpi, formato JPEG, Tiff, eps l’accompagnamento di una dichiarazione ad hoc, allo scopo - risoluzione almeno 800 dpi per il formato bmp di rendere nota la fonte e la natura del finanziamento. Le immagini vanno salvate come singolo file. 4. Particolarmente curata dovrà essere la bibliografia che deve 9. Gli Autori hanno diritto al file formato “pdf ” del loro articolo comprendere tutte, ed esclusivamente, le voci richiamate pubblicato. Per eventuali altri ordini di estratti potranno contat- nel testo che devono essere numerate e riportate secondo tare direttamente l’Editore, che fornirà informazioni e costi. l’ordine di citazione. Devono comparire i cognomi dei primi 6 autori; per i lavori con un numero superiore di autori il co- 10. I lavori devono essere indirizzati a: gnome dei primi 3 sarà seguito dalla dicitura “et al.”; segui- ranno nell’ordine: cognome dell’Autore ed iniziale del nome, Dr.ssa Elisa Vaccaroni titolo dell’articolo, titolo della Rivista secondo l’abbreviazio- PEDIATRIA PREVENTIVA & SOCIALE ne in uso e conforme ad Index Medicus, l’anno, il volume, Sintesi InfoMedica la pagina iniziale e quella finale con numeri abbreviati (per Via G. Ripamonti, 89 - 20141 Milano es. 1023-5 oppure 1023-31). Non utilizzare carattere corsivo, Tel. +39 02 56665.1 - Fax +39 02 97374301 grassetto, sottolineato o tutto maiuscolo. E-mail: [email protected]

3 AGORà

La SIPPS incontra confermato la disponibilità allo studio 2) avviare un percorso pedagogico di attività che rispondano a caratteri- nelle scuole ideato dal pediatra, in col- il Dipartimento stiche di semplicità ed efficacia, ren- laborazione con il MIUR e il Ministero sanità pubblica e dendo noto che attualmente, grazie al della Salute, per dare vita a un proget- progetto pilota triennale “La salute di to pilota da svilupparsi in un primo Sicurezza alimentare mano in mano”, attivo da un biennio triennio operativo; del Ministero della nelle scuole di una serie di regioni, è 3) stringere un patto educativo con i Salute già stato testato l’alto indice di gradi- genitori e favorire la diffusione di mes- mento da parte degli insegnanti della saggi chiari, semplici e univoci in ar- Roma, 29 gennaio 2013. La riunione si figura del pediatra all’interno dell’isti- monia con i percorsi didattici, a favore è svolta in un clima di grande cordialità tuzione scolastica. I percorsi pedago- di una coerenza scientifica mediata da e di attento ascolto a favore di una più gici proposti hanno prodotto un forte una comunicazione semplice, essen- approfondita reciproca conoscenza. impatto formativo sui bambini e sui ziale al raggiungimento degli obiettivi Obiettivo primario del tavolo di lavoro propri genitori a ulteriore conferma previsti; era l’individuazione di aree di interven- che la figura del pediatra è l’unica ac- 4) battezzare una giornata Nazionale to comuni a favore di successive pro- creditata nei riguardi dei genitori per della Campagna educativa per attivare iezioni operative; era inoltre essenziale alzare il livello di attenzione sui bisogni e valutare l’accettazione dei percorsi una conferma della reciproca dispo- di salute e di benessere psico-fisico dei intrapresi e favorirne la crescita; nibilità all’avvio di interventi concreti bambini. 5) redigere un manifesto di intenti che e di facile applicazione, destinati al Queste in sintesi, le proiezioni ope- favorisca l’arruolamento di professio- mondo dell’infanzia e, conseguente- rative convenute al tavolo di lavoro a nisti di buona volontà che in scienza e mente strategici sui genitori. Le sud- cui SIPPS intende rispondere puntual- coscienza, animati da tenacia ed entu- dette premesse sono state conferma- mente con rapidità ed efficacia: siasmo, fortemente vogliano produrre te da tutti i responsabili del Ministero 1) necessità che SIPPS, nel proprio ruo- salute attraverso la conoscenza e la che, univocamente, hanno dichiarato lo di catalizzatore verticale dei pediatri consapevolezza; la difficoltà riscontrata a rendere effi- italiani, proponga in tempi relativa- 6) arruolare legioni di pediatri che, uni- caci i percorsi educativi di promozione mente brevi, un Progetto/Campagna ti sotto lo stesso vessillo, scendano in della salute per la tutela e il benessere di educazione nutrizionale nazionale, campo consapevoli del proprio ruolo globale della famiglia, già identificati mirato alla promozione di sani stili di di testimonial nei riguardi della fami- dallo stesso Ministero e che trovano vita, che possa essere una piattaforma glia e dei decisori politici, per attirare quotidianamente impegnati i Pediatri di lavoro comune per tutte le figure si- energie produttive e catalizzare le ri- in uno scenario caratterizzato da una gnificative G( enitori, Pediatra, Scuola) sorse utili al benessere sociale; grande criticità socio-sanitaria. Ha in- in grado di sancire un patto di alleanza 7) favorire l’acquisizione di una co- contrato vasto consenso fra i presenti che consenta ai Pediatri di scendere in scienza attiva da parte delle aziende l’impegno dei Pediatri SIPPS a favore campo nel loro ruolo, mai sconfessato, alimentari, per sensibilizzarle al miglio- delle famiglie e le azioni sino a oggi di educatori alla salute e di riferimento ramento dei prodotti stessi. promosse per favorire la cultura della indiscusso per i genitori; Franca Golisano prevenzione e della salvaguardia della salute dei bambini e dell’intero nucleo familiare attraverso azioni e strumenti facilmente proponibili ed efficaci, come la ”Guida 0-6 anni”, il progetto “Mi voglio bene” e “La salute di mano in mano”. La SIPPS ha illustrato una serie di at- tività pilota testate sotto la guida dei pediatri che, già da alcuni mesi, hanno reso operativo un Network virtuo- so Genitori-Pediatra-Scuola, denomi- nato “Network GPS” in analogia con l’omonimo sistema di navigazione; ha

4 Affrontare la I 135 anni famiglia nel nome dell'insegnamento dei figli, un gran pediatrico a Genova successo L’articolo, pubblicato sul numero Martedì 5 febbraio 2013, alle ore 9:00 scorso, ha suscitato vivo interesse in presso il Senato della Repubblica e in molti esperti e curiosi. Abbiamo dun- occasione del convegno promosso que deciso di approfondire alcuni ar- da Colibrì e ANFI è stato presentato al gomenti. pubblico e alla stampa il primo docu- L’approfondimento di questo nu- mento scientifico italiano sulla miglio- questo articolo coinvolge globalmen- mero è quindi dedicato alla storia re struttura familiare post separativa. te oltre 200.000 minori in 4 continenti. dell’Oncologia pediatrica di Genova Per evitare contestazioni basate su Il vice presidente della Camera e la dal 1938 al 1986 e dell’Istituto Ga- elementi di pregiudizio o di natura so- senatrice Gallone si sono complimen- slini, raccontata dalla professoressa ciologica esso si basa sulle più impor- tati per la bella riuscita del convegno Luisa Massimo, Primario Emerito Di- tanti ed estese ricerche internazionali, e l’ufficio stampa dell’on. Buttiglione partimento di Ematologia e Oncolo- senza connotazione geopolitica tipica, è stato raggiunto da molte telefonate gia Pediatrica, Medaglia d’oro della pubblicate sulle più autorevoli riviste di congratulazioni per la qualità de- Repubblica Italiana al merito della scientifiche mondiali, provviste di vali- gli interventi. Un convegno analogo Sanità Pubblica, Medaglia d’oro Ma- dazione statistica dei risultati. Frutto di è previsto alla Camera dei Deputati estro della Pediatria. anni di ricerca, selezione e traduzione, dopo le prossime elezioni.

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Ruolo preventivo e terapeutico dei probiotici in gastroenterologia pediatrica

Miniello VL, Acquafredda F, Parole chiave Calabretta V, Colasanto A, Diaferio L, microbiota intestinale, probiotici, patologie gastrointestinali Di Mauro F*, Ficele L, Gallo E, Key words Lieggi MS, Santoiemma V, Sarcinella G gut microbiota, probiotics, gastrointestinal diseases U.O. “Bruno Trambusti”, Azienda Ospedaliero - Universitaria Consorziale Riassunto Policlinico di Bari Ospedale Giovanni Il microbiota intestinale umano rappresenta un complesso ecosistema a cui viene riconosciuto un XXIII - Università di Bari ruolo determinante per la salute e il benessere dell’individuo. Questa biomassa batterica contribu- * Facoltà di Medicina e Chirurgia - isce alla maturazione/modulazione del sistema immunitario e consolida la barriera mucosale im- pedendo la colonizzazione da parte di microrganismi enteropatogeni. L’interazione tra microbiota Seconda Università di Napoli e sistema immunitario associato alla mucosa intestinale (GALT, Gut-Associated Lymphoid Tissue) risulta cruciale per la prevenzione delle relative patologie infettive, allergiche e infiammatorie.T ali Probiotici ed Evidence- evidenze hanno polarizzato l’interesse della comunità scientifica sui probiotici, microrganismi in grado di ottimizzare la composizione del microbiota intestinale. Questi comprendono lattobacilli, Based Medicine bifidobatteri, un ceppo non patogeno di Escherichia coli (E. coli Nissle 1917), il Clostridium butyricum, lo Streptococcus salivarius e il lievito Saccharomyces boulardii. Considerando che l’attività Il microbiota intestinale viene legitti- probiotica è ceppo-specifica è necessario connotare tassonomicamente i microrganismi utilizzati mamente considerato una “biomassa” come probiotici attraverso il genere, la specie e il ceppo. Nonostante una vasta mole di trial clinici batterica metabolicamente e immuno- abbia dimostrato per specifici ceppi probiotici effetti benefici in gastroenterologia la loro prescri- 1-3 zione necessita del supporto derivante da solide evidenze scientifiche. Questa review prende in logicamente attiva . I progressi realiz- considerazione le evidenze a favore dell’adozione di specifici ceppi probiotici nella prevenzione zati nell'arco di poche decadi in campo e nel trattamento di patologie gastrointestinali in età evolutiva quali la diarrea acuta infettiva, la genetico e microbiologico hanno per- diarrea associata ad antibioticoterapia, la diarrea del viaggiatore, l’infezione da Helicobacter pylori messo di approfondire le conoscenze e i disturbi gastrointestinali funzionali caratterizzati da dolore addominale. sulle funzioni metaboliche, trofiche e Abstract protettive di questo complesso ecosi- The human intestinal microbiota constitutes a complex ecosystem which is now well recognized for its impact on human health and well-being. It contributes to maturation and modulation of stema. A tal proposito vanno ricordate the immune system and provides a direct barrier against colonization by pathogens. The cross- la resistenza alla colonizzazione da par- talk between the mucosa-associated immune system (GALT, Gut-Associated Lymphoid Tissue) te di microrganismi enteropatogeni, la and microbiota is critical in protection against infectious, allergic and inflammatory diseases produzione di vitamine (acido folico, occurring at mucosal sites. This has led to scientific interest in "probiotics", live organisms that improve the microbial balance of the gut microbiota. The list of such microorganisms continues vitamine del gruppo B e vitamina K), un to grow and includes Lactobacilli, Bifidobacteria, a nonpathogenic strain of Escherichia coli (E. vantaggioso, seppur parziale, recupero coli Nissle 1917), Clostridium butyricum, Streptococcus salivarius, and Saccharomyces boulardii (a di energia dalle fibre alimentari (acidi nonpathogenic strain of yeast). It is important to emphasize that the ability of an organism to be grassi a catena corta), la degradazione an effective probiotic has been found to be strain-specific and microbial organisms are defined by their genus, species and strain. Although many clinical trials and research studies have shown di xenobiotici, nonché l’interazione con benefits of probiotics for specific gastrointestinal disorders, they are broadly prescribed without il sistema immunitario associato alla mu- clear evidence to support their use. This review summarises the evidence supporting probiotics cosa intestinale (GALT, Gut-Associated for various paediatric gastrointestinal disorders with particular reference to their role in the management of infectious acute diarrhoea, antibiotic-associated diarrhoea, traveller’s diarrhea, Lymphoid Tissue), prerogativa essenziale 4 adjunctive therapy for Helicobacter pylori, and abdominal pain-related functional gastrointestinal per la tolleranza immunitaria . disorders.

6 La composizione del microbiota intestinale e la sua interazione con l’ospite risultano cruciali per la salute non soltanto del tratto gastrointestinale, ma dell’intero organismo5. Benché non vi siano parametri per definire le caratteristiche di un microbiota umano normal healthy, recentemente sono state ipo- tizzate correlazioni tra alterazioni della sua composizione e patologie intesti- nali6-9, allergiche10-13 e metaboliche14-16. La possibilità di modulare la composizione di tale organo microbico rappresenta l’intrigante razionale preventivo e terapeutico dei biomodulatori intestinali quali probiotici (microrganismi vivi), prebiotici (carboidrati non digeri- bili in grado di incrementare bifidobatteri e lattobacilli) e simbiotici (associa- fermentato con un ceppo da lui defi- which contribute to intestinal microbial zione di entrambi)17-20. nito Bacillus bulgaricus (Lactobacillus balance"). Considerando la necessità di L’idea di poter manipolare la compo- helveticus ATCC 521 nella tassonomia evidenziare la vitalità dei microrganismi, sizione della microflora intestinale, al attuale). Negli stessi anni Tissier ri- nel 1989 Fuller26 propose "live microbial fine di ripristinarne l’equilibrio, deve la scontrò nelle feci di lattanti alimentati feed supplement which beneficially paternità scientifica a Ilja Metchnikoff al seno la prevalenza di bifidobatteri, affects the host animal by improving che, all’inizio del secolo scorso, pola- raccomandandone successivamente its intestinal microbial balance". La de- rizzò il suo interesse scientifico su latte l’assunzione in corso di diarrea, per la finizione più recente (1998), legittima- e derivati contenenti batteri lattici vivi potenziale azione antiputrefattiva22. ta nel 2001 dal Joint Report della FAO (“…poiché la fermentazione del latte è Nonostante il passaggio dall’aneddoti- (Food and Agriculture Organization of the un processo utile nell’arrestare i feno- ca popolare all’Evidence-Based Medicine United Nations) / WHO (World Health meni putrefattivi, perché non usarla allo (EBM) abbia filtrato e confutato nume- Organization), riconosce come probioti- stesso scopo nel canale digerente?…co- rose proprietà salutistiche del latte fer- ci solo “microrganismi vivi che, assunti in loro che non conoscono questi problemi mentato, la geniale intuizione di Metch- quantità adeguata, conferiscono all’orga- potrebbero essere sorpresi dalla racco- nikoff costituisce a tutt’oggi il razionale nismo ospite effetti benefici sulla salute”27. mandazione di ingerire grandi quantità terapeutico dei probiotici. Le varie defi- Appare evidente la valenza attribuita alla di microbi, visto che è convinzione co- nizioni di probiotico (etimologicamen- concentrazione batterica e ai vantaggi mune che i batteri siano pericolosi…vi te antonimo di antibiotico) proposte non relegati al distretto intestinale. L’uso sono, tuttavia, numerosi microrganismi negli ultimi decenni testimoniano i pro- e abuso indiscriminato del claim probio- utili e fra questi i lattobacilli rivestono gressi raggiunti nella conoscenza delle tico ha indotto la comunità scientifica un ruolo determinante”. Nel suo “Essais funzioni del microbiota intestinale. In internazionale a formulare criteri inequi- Optimistes”, tradotto nella più nota e vi- un articolo pubblicato su Science23 nel vocabili per il loro corretto utilizzo28. lipesa edizione inglese “The prolonga- 1965 i veterinari Lilly e Stillwell coniaro- L’EFSA (European Food Safety Authority) tion of life: optimistic studies”21), il ricer- no il termine probiotico in riferimento è un organismo preposto a verificare le catore ucraino attribuiva la longevità a fattori batterici in grado di stimolare argomentazioni fornite dalle Aziende dei pastori caucasici al largo consumo la crescita di microrganismi intestinali produttrici sui claim "indicazioni nutri- di alimenti fermentati. Convinto che il (growth-promoting factors produced by zionali", "indicazioni sulla salute" e quel- colon fosse popolato soltanto da batte- microorganisms). le relative alla "riduzione di un rischio di ri putrefattivi con effetti deleteri sull’or- Successivamente Sperti24 connotò tali malattia" dei prodotti commercializzati ganismo ospite (autointossicazione), il fattori in estratti cellulari, mentre Parker25 o proposti dal richiedente. Di tali report premio Nobel propose di condizionare introdusse il concetto di probiotico quasi avvalgono la Commissione europea e favorevolmente il micro-habitat inte- le regolatore dell’equilibrio microbico gli Stati membri, cui spetta decidere se stinale attraverso l’assunzione di latte intestinale ("organisms and substances autorizzare o meno le indicazioni.

7 REVIEW

Recentemente, l’EFSA ha espresso pre- ne patologie gastrointestinali quali: al di sotto dei 5 anni di età35. In Europa cisi requisiti per legittimare un claim la diarrea acuta infettiva, la diar- l’incidenza della malattia è stimata pari probiotico: garanzie sui profili di sicu- rea associata ad antibioticoterapia a 0,5-1,9 episodi per anno per bambini rezza per l’impiego nell’uomo, caratte- (Antibiotic-Associated Diarrhoea, AAD), nei primi 3 anni di vita. Gli agenti ezio- rizzazione fenotipica (determinazione la diarrea del viaggiatore, l'infezione logici più frequentemente coinvolti del profilo fermentativo dei carboidrati, da Clostridium difficile e da Helicobacter sono virus (Rotavirus, Norovirus, Adeno- dell’attività enzimatica, della natura de- pylori, i dolori addominali funziona- virus, Calicivirus, Astrovirus), meno fre- gli isomeri dell’acido lattico prodotti), li30-34. quentemente batteri (Campylobacter, caratterizzazione genetica (attraverso Salmonella, Escherichia coli, Shigella, sofisticate metodiche che individua- Probiotici e diarrea acuta Yersinia) e protozoi (Giardia lamblia, no specie e ceppo batterico di appar- infettiva Cryptosporidium parvum, Entamoeba tenenza), adozione della nomencla- histolytica), mentre la prevalenza di tura tassonomica riconosciuta dalla In accordo con l’ESPID (European diarrea da cause indeterminate si International Union of Microbiological Society for Paediatric Infectious Diseases) attesta su valori di tutto riguardo Societies, status di IDA (deposito dei cep- e l’ESPGHAN (European Society for (15-40%). L’infezione da Rotavirus, si- pi batterici in collezioni internazionali). Paediatric Gastroenterology, Hepatology gnificativamente più grave di quella I ceppi probiotici devono, inoltre, essere and Nutrition) si definisce diarrea“la di- indotta da altri patogeni, costituisce attivi e vitali a livello intestinale in quan- minuzione della consistenza delle feci (li- la principale causa di gastroenterite tità adeguata a giustificare gli eventuali quide o semiliquide) e/o l’aumento nella acuta in età pediatrica. Il trattamen- vantaggi osservati in studi di efficacia frequenza delle evacuazioni (più di 3 nel- to cardine della diarrea acuta rimane validati dalla EBM29. L'EBM prende in le 24 ore), con o senza febbre o vomito”. la terapia reidratante orale della du- considerazione i risultati ottenuti dalla In realtà si dovrebbe attribuire impor- rata di 3-4 ore (più efficace e sicura valutazione critica di studi clinici rando- tanza clinica alla consistenza delle feci di quella endovenosa36) e l’even- mizzati (randomised clinical trials, RCT), (perdita di acqua maggiore di 10 ml/ tuale correzione dell’acidosi e degli revisioni sistematiche che raccolgono kg/die) più che alla maggior frequenza squilibri elettrolitici. Nonostante tali tutti gli studi clinici su un determinato delle evacuazioni, condizione fisiologi- evidenze, uno studio multicentrico argomento secondo un protocollo pre- ca nel lattante. Si indica acuta una diar- europeo ha dimostrato che le racco- definito e soprattutto metanalisi (tec- rea la cui durata è inferiore a 7 giorni e mandazioni sono spesso disattese37. nica clinico-statistica che consente di comunque non superiore ai 14. In un passato relativamente recente la assemblare i risultati di più studi clinici Durante l'età evolutiva la diarrea acuta somministrazione dei sedicenti “fer- su di un medesimo trattamento in un infettiva rappresenta una delle patolo- menti lattici” è stata largamente adot- unico risultato cumulativo). Nella meta- gie a maggiore peso epidemiologico tata nel trattamento della diarrea acuta nalisi si cerca di ottenere un’informazio- in termini di morbilità, in particolare senza il supporto di evidenze scienti- ne complessiva a partire dall’analisi di per i primi 3 anni di vita. Considerato il fiche relative a efficacia e sicurezza. singoli studi clinici utilizzando un pro- breve decorso (solitamente regredisce Attualmente il mercato propone e tocollo basato su criteri di inclusione e entro 3-7 giorni) e la necessità di otti- commercializza come probiotici nu- di esclusione degli studi (e non dei pa- mizzare le risorse economiche, risulta merosi microrganismi (individuali o in zienti). La più accreditata fonte di EBM superflua l'effettuazione delle indagini associazione), nonostante la Lettera- è la Cochrane Collaboration, un’organiz- di laboratorio. Nei Paesi industrializza- tura scientifica ne legittimi solo pochi zazione internazionale no-profit, nata ti (Stati Uniti) l’incidenza della diarrea ceppi38. Questi ultimi, oltre a garantire nel 1992 che raccoglie evidenze utili al acuta infettiva è di circa 1-2 episodi/ parametri di sicurezza, presentano una processo clinico-decisionale depositate anno nei bambini in età prescolare, vasta gamma d’azione nel contrastare nella Cochrane Library. Nell’ultimo de- mentre in contesti economicamente la diarrea acuta39: attività antimicrobica cennio numerose evidenze scientifiche penalizzati l’incidenza sale a 3 episo- (ridotta adesione batterica per compe- hanno legittimato l’adozione dei pro- di/anno sino a 6-8 in particolari aree tizione recettoriale, consolidamento biotici in vari campi (gastroenterologia, geografiche. La gastroenterite acuta è delle tight junctions, normalizzazione immuno-allergologia, infettivologia, frequente motivo di accesso alle struttu- compositiva del microbiota), immuno- endocrinologia). re di Pronto Soccorso e di ricovero: negli stimolante (incremento di IgA secreto- La somministrazione dei probiotici Stati Uniti la diarrea acuta è responsa- rie, produzione di citochine anti-infiam- è risultata essere vantaggiosa nella bile di circa 1.500.000 visite/anno e del matorie) neutralizzazione delle tossine prevenzione e/o trattamento di alcu- 13% di ospedalizzazione nei bambini (Clostridium difficile, Vibrio cholerae,

8 Escherichia coli), azione trofico-metabo- Probiotici e diarrea not permit determination of the effect of lica (maturazione dell’enterocita indot- associata ad age (e.g., infant versus older children) or ta da poliamine e acidi grassi a catena antibioticoterapia antibiotic duration (e.g., 5 days versus 10 corta quali butirrato e acetato, produ- days)... The current data are promising, zione di betagalattosidasi vantaggiose La prevalenza della diarrea associata but inconclusive. The use of Lactobacillus in corso di deplezione di lattasi). Evi- all’uso di antibiotici (AAD) varia dal 5 GG, or Saccharomyces boulardii at a dose denze sempre più solide dimostrano al 25% a seconda del setting. Gli studi of 5 to 40 billion CFU/day appear to hold l’efficacia di specifici ceppi probiotici sono stati condotti prevalentemen- promise as an option for coadministration nel ridurre la gravità e la durata della te in ambito ospedaliero e pediatrico with antibiotics, but there is insufficient sintomatologia nonché l’escrezione di territoriale e meno nelle cure primarie, evidence to recommend their use at this alcuni patogeni quali il Rotavirus. Una dove è stata osservata una prevalenza time.” I risultati emersi dalle successive delle prime metanalisi40 sull’efficacia del 14%. metanalisi realizzate nel 2010 da Kale- dei lattobacilli nella diarrea acuta in- I principali fattori di rischio sono il tipo Pradhan49 con LGG su adulti e bambi- fettiva prese in considerazione 9 RCT di antibiotico utilizzato, le condizioni clini, da McFarland39 e da Pozzoni50 con il per un totale di 765 soggetti, di età niche del soggetto, i fattori ambientali e Saccharomyces boulardii su soggetti compresa tra 1 e 37 mesi di vita, pro- l’eventuale ospedalizzazione. Dopo un adulti hanno consolidato il ruolo preven- venienti da diverse aree geografiche. trattamento antibiotico l’equilibrio del tivo di questi probiotici nella diarrea as- I risultati dimostrarono la riduzione microbiota intestinale risulta alterato sociata ad antibioticoterapia. Tali eviden- della durata media della diarrea di 0,7 e, di conseguenza, la resistenza contro ze hanno avuto indubbiamente un peso giorni e della sua entità clinica. Tra i lat- la colonizzazione da parte di potenziali determinante nel giudizio dell'ultima re- tobacilli con attività probiotica testati patogeni risulta sensibilmente ridotta. visione Cochrane51, realizzata con un nu- nel trattamento della diarrea infettiva Nei bambini l'AAD può comparire all’i- mero maggiore di RCT rispetto alla pre- in età evolutiva il Lactobacillus rham- nizio della terapia fino a 2 mesi dopo la cedente (16 RCT con 3.432 partecipanti), nosus GG ATCC 53103 (LGG) vanta una cessazione del trattamento. Quasi tutti mole di evidenze scientifiche a suo fa- gli antibiotici possono causare AAD, ma vore41-43. In una metanalisi di Szajewska la clindamicina, le aminopenicilline, le e colleghi44, realizzata con 8 RCT (988 cefalosporine di seconda e terza gene- bambini), la somministrazione di LGG razione e i fluorochinoloni sono più fre- riduceva significativamente la dura- quentemente imputati. In particolare ta della diarrea (particolarmente da l’incidenza è del 6,9% con la sola amo- Rotavirus45), il rischio di diarrea pro- xicillina, del 16,7% con l’associazione tratta per più di 7 giorni e la durata amoxicillina/clavulanato e dell’11% con dell’ospedalizzazione. Lo stesso gruppo l’eritromicina. Il più importante agente polacco ha valutato anche l’eventuale patogeno della diarrea associata agli efficacia di un probiotico non batterico, antibiotici è il Clostridium difficile. il Saccharomyces boulardii (lievito), dimo- In una review pubblicata nel 2007 da strando un moderato beneficio clinico in Johnston e colleghi sulla Cochrane lattanti e bambini affetti da gastroenteri- Library48 furono analizzati 10 RCT (1.986 te, limitato alla riduzione della durata del- bambini) che avevano utilizzato per la la diarrea46. Meno confortanti appaiono i prevenzione dell'AAD batteri (lattoba- risultati sull’efficacia del Saccharomyces cilli, bifidobatteri, Streptococcus spp) boulardii nel soggetto adulto39. Nono- e un lievito (Saccharomyces boular- stante gli inconfutabili vantaggi di spe- dii), come unico ceppo probiotico (6 cifici ceppi probiotici nel limitare episodi studi) o un mix di due ceppi (4 studi). di diarrea acuta infettiva, il Committee on Nelle conclusioni gli Autori esprimono Nutrition dell’ESPGHAN non ha riscon- la necessità di ulteriori trial, pur consi- trato evidenze sufficienti per racco- derando i dati promettenti: “Evidence mandare la supplementazione di pro- limited to high quality trials (particularly biotici e/o prebiotici nel latte formula for Lactobacillus GG and Saccharomyces standard ("alimento per lattanti"), de- boulardii) suggests that probiotics may stinato ai lattanti sani47 . be effective. Research done to date does

9 REVIEW in cui scompare il termine insufficient trasmissibilità, la morbilità e la letalità Saccharomyces boulardii, mostrarono evidence a favore di un’inconfutabile della malattia. La CDAD/CDI è caratte- una significativa riduzione dell’inci- legittimazione: “The current data sug- rizzata dalla comparsa di recidive: si denza di CDAD/CDI nel braccio probio- gest that Lactobacillus rhamnosus and definisce ricorrente un quadro in cui tico, tanto da far concludere agli Autori Saccharomyces boulardii at a high un nuovo episodio si verifica entro 8 “ It is our hypothesis that probiotics may dosage of 5 to 40 billion CFU/day settimane dopo la completa risolu- be more effective in primary C. difficile may prevent the onset of AAD, with zione del precedente. Le recidive si infection (CDI) prevention than in no serious side effects documented registrano per il 20% dopo il primo secondary prevention of recurrent CDI in otherwise healthy children …No episodio, per il 40% dopo il secondo in patients with an established CDI.”) . conclusions about the effectiveness e per il 60% dopo più di due episodi. and safety of other probiotic agents for Le strategie di trattamento dei casi ac- Probiotici e diarrea del pediatric AAD can be drawn”. Non sono certati di CDAD/CDI prevedono la so- viaggiatore mancati ulteriori contributi scientifi- spensione dell’antibioticoterapia e di ci a conferma dell’uso preventivo dei ogni tipo di farmaco antiperistaltico, La diarrea del viaggiatore (TD, Traveller’s probiotici nella AAD nelle recentissime reintegrazione di liquidi ed elettroliti Diarrhea), conosciuta anche con metanalisi di Videlock52 (34 studi che e un’alimentazione adeguata. La tera- il termine suggestivo “la vendetta includevano 4.138 soggetti) e Hempel53 pia antibiotica specifica va impostata di Montezuma”, è un evento molto (ben 63 trial con 11.811 partecipanti), in funzione del tipo di infezione (pri- comune. L’organismo statunitense quest'ultima pubblicata sulla prestigiosa maria, recidivante) e della gravità del di controllo sulla sanità pubblica rivista JAMA. caso. Nelle forme non severe il me- CDC (Centers for Disease Control and tronidazolo e la vancomicina hanno Prevention) ha calcolato che annual- Probiotici e diarrea da mostrato eguale efficacia in numerosi mente 10 milioni di soggetti (dal 20% Clostridium difficile studi clinici. L’adozione dei probiotici al 50% dei viaggiatori internazionali) nella prevenzione della CDAD/CDI è sono colpiti da tale affezione64. Il Clostridium difficile (CD) è un batterio stata ampiamente e vivacemente di- I fattori di rischio comprendono la Gram-positivo, anaerobio obbligato, battuta58-61, ma i relativi trial e meta- suscettibilità individuale, il Paese di sporigeno, presente nel 3-5% degli adul- nalisi, associando dati di prevenzione origine (sono più vulnerabili coloro ti e nel 66% dei neonati54. Nei Paesi in- primaria (pazienti a rischio di svilup- che provengono da contesti socio- dustrializzati viene considerato il princi- pare la malattia) con la secondaria economici industrializzati) e quello di pale responsabile della diarrea in ambito (prevenzione delle recidive), hanno destinazione65. A tal proposito sono ospedaliero55-56. Ogni anno negli Stati inficiato statisticamente la potenziale state definite attraverso un grade di Uniti vengono registrati da 300.000 a valenza di tale intervento su queste rischio tre fasce del pianeta: minimo 3 milioni di casi di diarrea e colite da due popolazioni. Difatti, l’ultima revi- per Nordamerica, Europa occidenta- CD, pari al 70-80% dei casi di diarrea sione Cochrane62 sul tema (2008) evi- le e Australia; intermedio per Euro- nosocomiale. Poiché la diarrea non denzia, nei 4 trial esaminati (gli unici pa meridionale e Isole dell’estremo costituisce la manifestazione esclusi- che soddisfacevano i criteri di inclu- va di tale patologia, a partire dal 2008 sione), consistenti bias metodologici il tradizionale termine Clostridium che non permettevano di legittimare Difficile-Associated Diarrhea (CDAD) è l’associazione di probiotici con la tera- stato sostituito da quello più ampio pia antibiotica convenzionale (“There di malattia o infezione da Clostridium is insufficient evidence to recommend difficile (Clostridium Difficile-Associated probiotic therapy as an adjunct to Infection, CDI) e indicato con il doppio antibiotic therapy for C. difficile colitis. acronimo CDAD/CDI57. There is no evidence to support the use Il CD può produrre sei tipi di tossine, of probiotics alone in the treatment of C. ma i maggiori fattori di virulenza sono difficile colitis.”). Ma una recentissima l’enterotossina (tossina A) e la cito- metanalisi63 di 3 studi che avevano uti- tossina (tossina B), la cui ricerca nelle lizzato un mix probiotico (Lactobacillus feci rappresenta il cardine diagnosti- acidophilus CL1285 e Lactobacillus co. Nuovi ceppi isolati recentemente casei LBC80R) e l’analisi combinata di hanno ulteriormente aumentato la tali trial con 4 che avevano adottato il

10 Oriente; massimo per Asia, Africa, della TD. In due successive metana- esofageo e l’asma. La localizzazione Medioriente, Centroamerica e Suda- lisi, McFarland ha evidenziato una di Hp nello strato di muco che rive- merica. Gli agenti eziologici risulta- significativa efficacia per il Saccha- ste l’epitelio dell’antro gastrico rende no essere molteplici: batteri (80%), romyces boulardii e una miscela com- particolarmente difficile l’accesso agli virus, parassiti, ma talora anche lo posta da Lactobacillus acidophilus e antimicrobici necessari per eradicarlo. stress del viaggio, il cambio del re- Bifidobacterium bifidum66,39 ma tali Il trattamento richiede una combina- gime dietetico e del clima possono conclusioni sono state confutate dalla zione di farmaci capaci di raggiunge- scatenare diarrea. I patogeni batteri- recentissima metanalisi (2012) pubbli- re in concentrazioni efficaci il batterio ci riscontrati con maggior frequenza cata sulla prestigiosa rivista Plos One nella sua nicchia ecologica. Le terapie sono, nell’ordine: Escherichia coli en- dalle canadesi Ritchie e Romanuk30. La attualmente adottate sono la cosid- terotossigeno (ETEC), Campylobacter valutazione di ben 74 studi, 84 trial e detta “triplice” e la terapia sequenzia- jejuni, Shigella spp., Salmonella spp., E. oltre 10.000 soggetti arruolati ha por- le70. Quest’ultima è risultata essere più coli enteroadesivo (EAEC), Acrobacter tato alla conclusione che “…in general, efficace della prima, conseguendo un spp., Bacteroïdes fragilis enterotos- probiotics are beneficial in treatment tasso di guarigione superiore al 90%. sigeno, benché recenti segnalazioni and prevention of gastro-intestinal Tuttavia la dispepsia associata a infe- hanno evidenziato il ruolo di Aeromo- diseases. The only gastro-intestinal zione da Hp non sempre regredisce nas spp. e Plesiomonas spp. Tra i virus diseases where significant effect sizes con l’eradicazione dell’infezione. Il più comuni sono imputati Rotavirus, were not observed were Traveller’s miglioramento della sintomatologia Enterovirus e il virus Norwalk, men- Diarrhea and Necrotizing Enterocolitis dispeptica in soggetti infettati da Hp e tre tra i parassiti sono da ricorda- (NEC). This effect may be due to the low sottoposti con successo a terapia era- re la Giardia lamblia, l’Entamoeba number of studies on these diseases, dicante si realizza infatti soltanto in un histolytica e il Cryptosporidium or in the Traveller’s Diarrhea case, the terzo dei casi71. L’insoddisfacente tasso parvum. Il contagio avviene per via underlying mechanism of disease, which di eradicazione (relativamente all’in- oro-fecale, in primo luogo con l’as- is often not bacterial.” cremento della resistenza antibiotica), sunzione di acqua e alimenti conta- l’elevata percentuale di effetti collate- minati, ma anche attraverso la bal- Probiotici e infezione da rali indotti dagli antibiotici (fino al 30% neazione, soprattutto se effettuata in Helicobacter pylori nei soggetti trattati) e di recidive (30% acque dolci. L'evoluzione è favorevole a due anni dall’eradicazione72) hanno in quanto i casi non trattati guarisco- Helicobacter pylori (Hp) è un batterio rappresentato il razionale dell’inte- no in 2-5 giorni, ma talvolta la malat- Gram-negativo presente in circa la grazione terapeutica con probiotici. tia può avere un decorso più prolun- metà della popolazione mondiale67. Al fine di colmare tale gap, gli obiettivi gato, protraendosi fino a 10 giorni. L’infezione da Hp, la cui prevalenza della supplementazione con probio- Diversi ceppi probiotici sono stati nei Paesi occidentali registra una sen- tici nell’infezione da Hp sono: incre- utilizzati in studi preliminari sia per sibile riduzione in tutte le fasce d’età, mentare i tassi di eradicazione, ridurre la prevenzione sia per il trattamento si acquisisce generalmente nel corso la sintomatologia gastrointestinale della prima decade di vita e permane causata dall’infezione e quella indotta a meno che non si intervenga con una dalla terapia antibiotica eradicante. Va terapia antibiotica adeguata. La mag- altresì precisato che i probiotici non gior parte dei soggetti infetti rimane sostituiscono le terapie eradicanti. In asintomatica e non presenta compli- un trial realizzato dal nostro gruppo di canze nel corso della vita. Solo un’esi- ricerca 40 bambini affetti da Hp furono gua percentuale di bambini progredi- sottoposti a terapia sequenziale (pro- sce verso la gastrite cronica attiva o la posta dallo stesso team nel 200573) e malattia ulceroso-peptica. Il batterio è randomizzati in cieco per ricevere pla- sospettato di indurre l’adenocarcino- cebo o Lactobacillus reuteri 55730 (108 ma gastrico68 e il linfoma MALT69 (del CFU/die)74. Il tasso di eradicazione di tessuto linfoide associato alle muco- Hp fu valutato con l’Urea Breath Test se). Non mancano lavori scientifici su (13C-UBT), metodo specifico, sensibile eventuali rapporti tra infezione da Hp e non invasivo, mentre la sintomato- e patologie pediatriche come l’ane- logia gastrointestinale fu monitorata mia sideropenica, il reflusso gastro- e quantizzata utilizzando uno score

11 REVIEW internazionale (GSRS, Gastro-intestinal rappresentano attualmente il gold negli ultimi due mesi precedenti la va- Symptom Rating Scale)75. standard per la diagnosi clinica dei lutazione e dall’assenza di un processo I risultati non mostrarono alcuna dif- DGIF79. infiammatorio, anatomico, metabolico ferenza significativa nel tasso di era- Il Consensus fornisce una classificazio- o neoplastico che lo giustifichi (con la dicazione tra il gruppo attivo e quello ne basata sui sintomi riferiti dal bam- sola esclusione della sindrome del do- di controllo (85% vs. 80%; p=NS). Nel bino o dai genitori, alcuni dei quali lore addominale funzionale, FAP)80. Per gruppo probiotico fu invece riscontra- dipendenti dall’età. Tra i DGIF del lat- la FAP tali criteri comportano una fre- ta una significativa riduzione della sin- tante gli estensori hanno annoverato quenza episodica o continua e criteri tomatologia. In un successivo trial, rea- rigurgito, coliche e dischezia, mentre insufficienti per sospettare altre forme lizzato su soggetti adulti che però non per il bambino in età prescolare diar- di DGIF. Per formulare invece una dia- avevano iniziato la terapia eradicante, rea funzionale, stipsi funzionale e sin- gnosi di sindrome dell’intestino irrita- il Lactobacillus reuteri mostrò capacità drome del vomito ciclico. bile (IBS) devono essere associati ma- di ridurre significativamente il tasso di I DGIF del bambino più grandicello e lessere o dolore con almeno due dei eradicazione (monitorato con l’Urea dell’adolescente sono stati classificati seguenti quadri: a) miglioramento con Breath Test e l’antigenemia fecale) e la in vomito e aerofagia (sindrome della defecazione, b) insorgenza associata sintomatologia indotta dall’infezione la ruminazione nell’adolescente, sin- a una modifica di aspetto delle feci, c) (valutata con lo score GSRS)76. drome del vomito ciclico, aerofagia), insorgenza associata a una modifica di È stata di recente pubblicata una me- stipsi e incontinenza (stipsi funziona- consistenza delle feci. In alcuni pazien- tanalisi77 che ha analizzato 14 trial ran- le e incontinenza fecale non ritentiva) ti affetti da IBS è stato documentato un domizzati controllati (1.671 pazienti) in disturbi associati a dolore addomi- incremento della permeabilità intesti- cui si valutava l’efficacia di diversi ceppi nale (dispepsia funzionale, sindrome nale, ma non è noto se questo rappre- probiotici (L. reuteri 55730, Lactobacillus dell’intestino irritabile, emicrania ad- senti semplicemente il risultato della rhamnosus GG, Saccaromyces boulardii, dominale, dolore addominale funzio- flogosi mucosale o un evento prima- L. Johnsoii La1, Bifidobacterium bre- nale, sindrome del dolore addomina- rio nel determinismo della stessa. In ve Bb99, L. acidophilus LB, Bacillus le funzionale)80. entrambi i casi l'intestino viene espo- clausii, L. gasseri LG21). Dal lavoro emer- La prevalenza delle differenti manifesto agli antigeni luminali (alimentari, ge che il gruppo di pazienti trattati stazioni dei DGIF varia notevolmente batterici) con attivazione del sistema con probiotici in supporto alla terapia a seconda dell’età della popolazione immunitario mucosale. Alle alterazioni antibiotica presenta un maggiore rate studiata81, dei criteri metodologici uti- persistenti del microbiota intestinale si di eradicazione con un minor numero lizzati e del setting82: ne è un esempio riconosce un ruolo potenziale nel de- di effetti collaterali (84% vs. 75%; OR paradigmatico quella dei dolori ad- terminismo dei disturbi funzionali del 1,84). Inoltre, la supplementazione dominali ricorrenti, che in Letteratura tratto gastrointestinale, potendo questo con il probiotico incrementa l’efficacia spazia dallo 0,5% al 19%83. modulare diversi meccanismi implica- antibiotica nei pazienti non responder I DGIF caratterizzati da dolore addomi- ti nella genesi dei sintomi7,8. Benché la (88% vs. 76%; OR 2,47). nale come sintomo predominante rap- più recente revisione Cochrane (2009) presentano indubbiamente il gruppo non riporti prove di efficacia per i lat- Probiotici e dolori più complesso e interessante84,85. Se- tobacilli (“no evidence that lactobacillus addominali funzionali condo i criteri espressi dal Consensus supplementation is effective in the Roma III la diagnosi di dolore addomi- management of children with recurrent I Disturbi Gastro-Intestinali Funzionali nale funzionale può generalmente es- abdominal pain.”)86, una successiva re- (DGIF) sono caratterizzati da un’ete- sere posta in pazienti di età compresa view pubblicata su Gut87, condotta su rogeneità di manifestazioni gastroin- tra i 4 e 18 anni in assenza di sintomi 19 RCT con 1.650 pazienti, concedeva testinali non organiche, croniche o e/o segni di allarme (red flags), sulla spiragli applicativi per l’IBS (“Probiotics ricorrenti. A fronte di tale espressività base della sola storia clinica e dell’e- appear to be efficacious in irritable clinica è emersa nel corso degli ultimi same obiettivo, completati da una ri- bowel syndrome (IBS), but the anni la necessità di standardizzarli78 e cerca del sangue occulto nelle feci80. magnitude of benefit and the most limitare l'utilizzo di indagini strumen- In altre parole l'iter diagnostico ap- effective species and strain are uncertain.”). tali razionalizzando di conseguenza le proda a una diagnosi in positivo e non In un nostro recente trial88 abbiamo risorse economiche79. Benché i cosid- a quella di esclusione. Clinicamente indagato l’efficacia delGG L vs. pla- detti criteri Roma III80 non siano stati sono accomunati dalla presenza di do- cebo nell’indurre un miglioramento redatti con finalità di Linee Guida, essi lore almeno una volta alla settimana della sintomatologia dolorosa (ridu-

12 zione del numero e dell’intensità de- (p<0,02 e p<0,001, rispettivamente). Considerazioni finali gli episodi) a breve e a lungo termine Tali vantaggi risultarono significativa- (obiettivo primario) e nel normalizzare mente più evidenti nei soggetti affetti A fronte di quanto esposto, si può eventuali alterazioni della permeabi- da IBS rispetto a quelli con FAP. Con- asserire che l’adozione dei probiotici lità intestinale (outcome secondario). siderando che i pazienti arruolati pre- rappresenta un intrigante e vantag- Furono randomizzati in doppio cieco sentavano un incremento dell’indice gioso ausilio terapeutico nella pre- 141 bambini con sintomatologia ascri- di permeabilità intestinale ugualmente venzione e nel trattamento di alcune vibile a IBS o FAP per ricevere LGG o rappresentato nei due gruppi (attivo e patologie gastrointestinali. Tali appli- placebo per otto settimane e seguiti in placebo), ci è sembrato interessante il cazioni sono state legittimate da lavo- follow-up per altri due mesi. riscontro, al termine del trattamento, ri scientifici convogliati in numerose L’intensità degli episodi doloro- della migliore permeabilità intestinale metanalisi. Quella più recente e com- si fu quantificata attraverso la Visual solo nei bambini che assumevano LGG. pleta30 non ha evidenziato differenze Analogue Scale, mentre la permeabi- I nostri risultati sono stati sostan- di efficacia per quel che riguarda l’età lità intestinale fu valutata utilizzando zialmente confermati in una suc- dei soggetti trattati, la durata del trat- come marker due zuccheri quali il lat- cessiva metanalisi sugli effetti del tamento o l’eventuale associazione di tulosio (diffusione passiva paracellu- Lactobacillus rhamnosus GG nei DGIF ceppi batterici. Inoltre, dosaggi più lare) e mannitolo (diffusione passiva caratterizzati da dolore addominale89. elevati (1-9x1011, 1012 CFU/die) non transcellulare). I risultati hanno dimo- Il lavoro difatti ha mostrato la valenza hanno comportato ulteriori vantaggi. strato l’efficacia delGG L , rispetto al terapeutica di questo ceppo probioti- È altrettanto opportuno precisare che placebo, nel ridurre significativamen- co nel ridurre l’intensità del dolore nel- nella scelta di un probiotico il tipo di te la frequenza (p<0,01) e la severità le diverse espressioni cliniche e nel ri- patologia e la specificità del ceppo rap- (p<0,01) degli episodi dolorosi a fine durne significativamente la frequenza presentano fattori determinanti per ap- terapia e alla conclusione del follow-up nel sottogruppo di soggetti con IBS. prodare a risultati significativi.

Bibliografia

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15 Esperienze

Descrizione del caso

nita è nata a gennaio 2011 e quando giunge alla nostra os- Aservazione, il 5 maggio 2012, ha 4 mesi e mezzo; ci viene inviata dai colleghi della Cardiologia per iniziare i vaccini in ambiente protetto. Non è stata ancora vaccinata perché affetta da sindrome di VACTERL con tetralogia di Fallot e arco aortico destro, atresia eso- fagea di III tipo operata, malformazione Varicella: meglio pensarci anorettale sottoposta ad anorettopla- stica. È importante iniziare a immuniz- in tempo zarla subito, anche perché a distanza di circa 20 giorni è previsto intervento Nicolosi L, Pansini V, Liberati L°, Mancini R*, Villani A correttivo di cardiochirurgia. UOC Pediatria generale e Malattie infettive Ospedale Pediatrico La bambina risulta idonea alla vac- Bambino Gesù, IRCCS, Roma, °Infermiera per le vaccinazioni, Ospedale cinazione, ma in anamnesi familiare Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma, *Università degli Studi viene riferito che la sorellina di 3 anni “La Sapienza”, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Roma dal giorno prima manifesta febbre ed elementi vescicolosi su tutto il corpo: Parole chiave è varicella. Il padre risulta immune, varicella, strategie vaccinali, immunità di gregge mentre la mamma, che allatta, non Key words ha mai contratto la malattia né è stata chickenpox, vaccine strategies, herd immunity vaccinata; quindi Anita non è protetta dagli anticorpi materni. Riassunto La situazione a questo punto si com- plica: se Anita dovesse contrarre la La varicella è una malattia esantematica infettiva ed epidemica causata dal Vi- varicella, rischierebbe le complicanze rus della Varicella Zoster (VZV) appartenente alla famiglia degli herpes virus. La severe della malattia. Vacciniamo Ani- varicella a tutt’oggi rimane la malattia prevenibile da vaccino più diffusa nel nota subito contro la varicella? La bam- stro Paese. Segnaliamo un caso di varicella insorto precocemente in una bambina ha 4 mesi e, anche se in particola- bina sindromica di 4 mesi di vita affetta da cardiopatia congenita complessa, ri situazioni cliniche si può anticipare allattata al seno dalla mamma non immune e contagiata dalla sorellina di 3 anni la vaccinazione prima dei 12 mesi di che frequenta l’asilo. Le complicanze più gravi della varicella si riscontrano nei vita, questa è sconsigliata prima dei 6 bambini molto piccoli, in età adulta e negli immunodepressi. L’OMS raccoman- mesi di età. Vacciniamo intanto Anita da ormai da anni l’introduzione di massa del vaccino in età pediatrica, ma in contro le altre malattie come lo pneu- Italia la questione è ancora controversa. mococco, frequente complicanza di varicella? Se dovesse presentare una Abstract febbre post-vaccinale, questa confon- Chickenpox is an infectious and epidemic rash illness caused by the Varicella derebbe la diagnosi differenziale con Zoster Virus (VZV) belonging to the family of herpes viruses. Chickenpox la varicella, imponendo a quel punto is still the most common vaccine-preventable disease in our Country. We un ricovero. Allontaniamo Anita dalla report a case of chickenpox precociously occurred in a syndromic child 4 sorellina? La contumacia di varicella months-old, suffering from complex congenital heart disease, breast fed dura fino a 21 giorni e Anita è in lista by the mother not immune, and infected by her 3 year-old sister attending per un importante intervento di car- the kindergarten. The most serious complications of chickenpox are found diochirurgia tra 20 giorni; anche se al in very young children, in adulthood, and in immunosuppressed. WHO has momento è un “Fallot rosa”, la situa- recommended since many years the introduction of mass vaccination in zione potrebbe aggravarsi, imponen- children, but in Italy the issue is still controversial. do un intervento d’urgenza.

16 Non ci rimane pertanto che rinviare Figura 1. Confronto tra la sieroprevalenza al VZV per fasce d’età in Italia. 1996-1997 le vaccinazioni di Anita, allertare i ge- e 2003-2004. nitori su un ricovero se si presentasse febbre, allontanare la sorellina malata 100 dal contatto con Anita, ma soprattut- 90 to fare subito l’unica cosa possibile 80 e utile ad Anita: vaccinare subito la 70 mamma contro la varicella. 60

% 50 40 Epidemiologia, modalità 30 1996/97 20 2003/04 di trasmissione 10 0 L’infezione primaria da VZV causa 0-11 1 2-4 5-9 10-14 15-19 20-39 ≥40 la varicella, una malattia infettiva mesi anno anni anni anni anni anni anni dell’infanzia molto diffusa e altamen- Gruppi di età te contagiosa. La varicella contratta in età pediatrica è generalmente percepita come Figura 2. Confronto tra la sieroprevalenza al VZV per fasce d’età in alcuni Paesi Europei. una patologia benigna. Tuttavia, può essere associata a una serie di compli- A canze di tipo neurologico (cerebellite 100 acuta, encefalite, meningite, paralisi 90 del nervo faciale), infettivo (cellulite, 80 70 ascessi, artrite settica, osteomielite, 60 polmonite pneumococcica), ematolo- 50 gico (anemia, porpora trombocitope- 40 Belgio Finlandia nica autoimmune), sindrome di Reye 30 Irlanda Slovacchia e, occasionalmente, può essere fatale. 20 Italia Inghilterra 10 % di sieropositivi al VZV al % di sieropositivi e Galles Il 90% dei soggetti all’anno di vita è 0 suscettibile alla malattia e una quo- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-19 20-24 25-29 ta rilevante dei soggetti tra 1 e 9 anni Gruppi di età (anni) non ha anticorpi1. In Italia i dati di sie- B roconversione relativi al 2004 sono so- 100 vrapponibili a quelli del 1997, confer- 90 80 mando che il nostro Paese, per quanto 70 riguarda la varicella, si trova ancora in 60 “era pre-vaccinale” (Figura 1) specie in 50 confronto ad alcuni Paesi Europei, do- 40 Germania Slovenia 30 Lussemburgo Spagna cumentando per l’Italia una modalità 20 % di positivi al VZV % di positivi al Olanda di circolazione del VZV significativa- 10 mente diversa2,3 (Figura 2). 0 La varicella nell’adulto è associata a un 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15-19 20-24 25-29 incremento della morbosità e mortali- Gruppi di età (anni) tà, assume un decorso più prolungato e si manifesta con una sintomatologia più invalidante rispetto all’età pediatri- La varicella a tutt’oggi rimane la malat- gionali nei mesi invernali e fino alla pri- ca. L'incidenza di ospedalizzazione e di tia prevenibile da vaccino più diffusa ma parte della primavera, periodo che mortalità, in gruppi selezionati a rischio nel nostro Paese. L’unico serbatoio di coincide con la frequenza scolastica. La come gli immunodepressi, soggetti infezione è rappresentato dall’uomo trasmissione più frequente è da perso- portatori di malattie croniche, donne in e la malattia ha un tipico andamento na a persona attraverso goccioline di gravidanza, è significativa. endemico-epidemico, con punte sta- Flugge o per contatto di un soggetto

17 Esperienze suscettibile con le lesioni cutanee di un I dati raccolti nel 2005 dalla rete Spes La maggior parte dei ricoveri (63%) paziente affetto da varicella o herpes (Sorveglianza pediatri sentinella) dell’I- per varicella decorrono senza com- zoster. In quest’ultimo caso il virus si stituto Superiore di Sanità, indicano plicazioni; la complicanza specifica- diffonde prevalentemente attraverso le per la varicella un tasso di incidenza di ta più diffusa è quella dell’encefalite lesioni cutanee e, più di rado, mediante 40 casi per 1000, leggermente in calo post-varicella (sia le encefaliti pro- le secrezioni delle vie aeree4. rispetto al 2004 e senza rilevanti diffe- priamente dette, circa un terzo del Il periodo di incubazione della ma- renze per area geografica (Figura 3). I totale, sia la cerebellite acuta), per un lattia varia tra i 10 e i 21 giorni e, in principali picchi di incidenza si sono totale di 102 ricoveri, interessando Italia, la varicella è soggetta a notifica osservati in primavera (marzo-maggio) maggiormente sempre i bambini di obbligatoria così come è obbligatorio e a dicembre. La fascia di età più colpi- età compresa tra 1 e 14 anni9. l’isolamento del paziente affetto. Il pa- ta è quella dei bambini tra 1 e 4 anni Le complicanze ematologiche pos- ziente è contagioso già 48 ore prima di età, con un’incidenza di 73 casi per sono essere molto frequenti. Nono- della comparsa della prima vescicola 1000, con un tasso di complicanze nei stante siano spesso sottovalutate per e per tutto il periodo di formazione bambini sani che può arrivare al 4-5%7. il loro carattere benigno (non richie- delle nuove vescicole, circa 4-5 giorni. Nel 2005 in Italia sono stati registra- dono il più delle volte trasfusioni né L’infezione primaria si manifesta con ti 1.079 ricoveri ordinari di varicel- somministrazione parenterale di im- un esantema cutaneo (rash) accom- la (circa 3 ricoveri al giorno) di cui il munoglobuline) generano, specie nei pagnato da febbre non molto eleva- 64,4% ha interessato la fascia 0-14 bambini più piccoli, ricoveri ospeda- ta; prima compaiono piccole papule anni8 (Figura 4). lieri anche prolungati10. rosa pruriginose a ondate successive Figura 3. Dati Spes dell’ISS (incidenza di 40 casi per 1000). su tutto il corpo, poi le papule evol- vono in vescicole, successivamente in Varicella in Italia pustole e, infine, in croste; l’esantema 150.000 tipico è costituito dalla presenza di circa 250-300 lesioni. 120.000 La diagnosi di varicella in genere è clinica e sierologicamente si basa sul 90.000 dosaggio degli anticorpi specifici a 60.000 distanza di 10-15 giorni dall’avvenu- Numero dei casi Numero to contagio; l’immunità che si con- 30.000 trae con lo stato di malattia è di tipo permanente. Le reinfezioni sintoma- 0 tiche (seconda varicella) sono rarissi- 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 me negli immunocompetenti. Studi anni sull’immunogenicità del vaccino a virus vivo attenuato hanno mostra- Figura 4. Ricoveri per varicella nel 2005 stratificati per fascia d’età. to che la presenza di anticorpi sierici al momento dell’esposizione al vi- 30 rus non necessariamente garantisce la protezione dalla malattia clinica, 25 specialmente nei pazienti immuno- compromessi. Si ritiene pertanto che 20 gli anticorpi sierici non siano completamente protettivi; l’immunità % 15 cellulo-mediata e secretoria sareb- 10 bero invece molto importanti per la protezione; è stato visto infatti che 5 bambini con difetti congeniti dell’im- 0 munità cellulo-mediata sono ad alto <1 1-4 5-14 15-24 25-44 45-64 65-74 >75 rischio per l’insorgenza di infezioni anno anni anni anni anni anni anni anni gravi e a volte mortali5,6.

18 Il virus della varicella, una volta entra- Discussione 12-15 mesi e la seconda dose all'età di to nell’organismo, rimane indovato in 4-6 anni) nel programma di vaccina- modo latente anche per molti anni, una Il vaccino contro la varicella fu sviluppato zione universale contro la varicella, e sua riattivazione può generare l’infezio- da Takahashi in Giappone nel 1970 e au- 2 dosi di vaccino (a distanza di almeno ne da Herpes Zoster (HZ) con comparsa torizzato in Giappone e Corea nel 1988. 4-8 settimane) per tutti gli adolescenti di un rash vescicolare molto doloroso È un vaccino vivo attenuato, a partire dal e gli adulti suscettibili. localizzato prevalentemente lungo il ceppo Oka (isolato dalle vescicole di un Il razionale di questa scelta mirava a: decorso dei nervi intercostali (sfogo bambino di 3 anni la cui famiglia si chia- • ridurre ulteriormente i casi di varicella e o malattia di S. Antonio). Nonostante mava Oka). L'evoluzione dell'utilizzo del le sue complicanze; la trasmissione da soggetti con HZ a vaccino negli Stati Uniti ha seguito un • ridurre ulteriormente e prevenire le soggetti suscettibili sia notevolmente percorso articolato: epidemie di varicella. Nonostante i bassa, circa il 15-30%, la malattia può in- • nel 1995 la Food and Drug successi del programma di vaccina- sorgere da un caso di herpes zoster ed Administration (FDA) autorizza il vacci- zione precedente (tra il 1997 e il 2005 essere causa di epidemia che diffonde no contro la varicella; infatti, il tasso di copertura vaccinale rapidamente tra i suscettibili. • nel 1996 l’Advisory Committee on per la varicella nei bambini tra i 19 e Va segnalata inoltre la breakthrough Immunization Practices (ACIP) racco- 35 mesi di età salì dal 26 all’88%)17, una varicella o Mild Varicella-Like Syndrome manda la vaccinazione ai bambini di dose di vaccino si dimostrò non suffi- (MVLS): con tale termine si intende età compresa tra 12 e 18 mesi, il re- ciente a prevenire epidemie di varicel- un’infezione che insorge dopo espo- cupero dei bambini suscettibili di età la in situazioni ad alta contagiosità (ad sizione al virus selvaggio in coloro che compresa tra 19 mesi e 12 anni, la vac- esempio, scuole, ospedali ecc.). I focolai sono stati precedentemente vaccinati. cinazione a categorie a rischio, quali gli epidemici furono meno numerosi e di In tali soggetti, 42 giorni dopo la vac- operatori sanitari e familiari di pazienti dimensioni più piccole rispetto al pe- cinazione, si registra la comparsa di le- ad alto rischio di gravi complicanze da riodo pre-vaccino, ma continuarono a sioni cutanee, generalmente in numero varicella. L’ACIP raccomanda pertanto verificarsi nelle scuole nonostante alte <50, a fronte delle 300 lesioni cutanee 1 dose di vaccino per i bambini di età coperture con una dose di vaccino; che si verificano in più del 90% dei bam- compresa tra 12 mesi e 12 anni, e 2 dosi • migliorarne l’immunogenicità. Studi bini non vaccinati. La maggior parte de- a distanza di 4-8 settimane per le per- sulla risposta immunitaria hanno mo- gli studi ha notato che la MVLS si verifi- sone di età ≥13 anni; strato che una percentuale maggiore ca nell’1-3% dei bambini ogni anno11,12. • nel 1999 l’ACIP aggiorna le indicazioni di persone che aveva ricevuto 2 dosi di I pazienti con breakthrough varicella per il controllo delle epidemie, inclu- vaccino, aveva titoli anticorpali protet- possono avere un rash maculopapula- dendo l'uso del vaccino nelle persone tivi, con un incremento di più di 10 vol- re, piuttosto che un rash vescicolare13. maggiormente esposte al contagio, te 6 settimane dopo la seconda dose, La breakthrough varicella è ancora come gli operatori scolastici, gli adole- rispetto ai soggetti che avevano rice- fonte di preoccupazione in quanto i scenti e gli adulti altamente esposti; vuto solo una dose di vaccino18. Diversi bambini infetti possono trasmettere • nel 2007 l’ACIP adotta nuove racco- studi hanno mostrato che una seconda la varicella ad altri14. La gestione della mandazioni che comprendono 2 dosi dose di vaccino riduce la breakthrough varicella si basa sul trattamento dei sin- di vaccino nei bambini (la prima tra i varicella nei bambini19 (Figura 5). tomi e sull’uso di agenti antivirali, come Figura 5. Tasso cumulativo di breakthrough varicella per 1 e 2 dosi di vaccino singolo l’acyclovir. Tuttavia, la terapia farmaco- per la varicella tra i bambini di età compresa tra 12 mesi e 12 anni, per numero di anni logica antivirale ha un effetto limitato, dopo la vaccinazione – USA, 1993-2003. deve essere somministrata il più presto possibile dopo la comparsa del rash e 10 comunque non ha alcuna influenza sul- 1 dose 8 la riduzione delle forme neurologiche, 2 dosi mentre è decisiva nel determinare una 6 15 riduzione delle complicanze infettive . Tasso 4 La prevenzione dell’infezione mediante 2 la vaccinazione, rispetto al trattamento 0 farmacologico della malattia, rimane 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 la modalità più efficace nella gestione Anni della varicella16.

19 Esperienze

La disponibilità di un vaccino per la Nel 2005 sono stati autorizzati due vac- Gli obiettivi relativi alla vaccinazione varicella ha permesso la sua inclusione cini combinati tetravalenti contro mor- antivaricella sono stati aggiornati a nei programmi di vaccinazione in di- billo, parotite, rosolia, varicella (MPRV). febbraio 2012 nel nuovo Piano Nazio- versi Paesi, ma la vaccinazione univer- I vaccini combinati MPRV offrono l’op- nale di Prevenzione Vaccinale 2012- sale è stata introdotta in relativamente portunità di facilitare l’inclusione del- 2014 (PNPV 2012-2014) che prevede: pochi Paesi in tutto il mondo20. la vaccinazione contro la varicella nei • offerta attiva della vaccinazione anti- L'OMS nel 1998 ha raccomandato l’in- programmi nazionali di immunizzazio- varicella agli adolescenti suscettibili troduzione della vaccinazione contro la ne nei Paesi in cui la vaccinazione non (11-18 anni), alle donne suscettibili varicella nei Paesi in cui la malattia è un è attualmente implementata, e inoltre in età fertile e ai soggetti a elevato problema socio-economico e di salute di migliorare la compliance della vacci- rischio individuale e professionale; pubblica relativamente importante e nazione nei Paesi che attualmente vac- • raggiungimento e mantenimento di dove possono essere raggiunte e man- cinano con il vaccino monovalente. È coperture vaccinali per 1 dose di vac- tenute coperture elevate (85-90%)21. ragionevole aspettarsi che sostituire le cinazione antivaricella ≥ 95% entro i 2 Nel 2004, il Gruppo di lavoro Europeo due dosi di vaccino per morbillo, paro- anni di età, a partire dalla coorte 2014; sulla Varicella (EuroVar), ha elaborato tite, rosolia (MPR) con due dosi di MPRV • raggiungimento e mantenimento di le raccomandazioni sulla vaccinazione secondo l’attuale calendario vaccinale coperture vaccinali per 2 dosi di vacci- universale contro la varicella in età pe- consentirà di mantenere le stesse ele- nazione antivaricella ≥95% nei bambi- diatrica, consigliando la vaccinazione vate coperture vaccinali raggiunte per ni di 5-6 anni di età e negli adolescenti, universale contro la varicella a tutti i la vaccinazione MPR con la possibilità di a partire dalla coorte 2014. bambini sani di età compresa tra 12-18 ridurre l’impatto della patologia in ter- Tale strategia appare giustificata infat- mesi, con la disposizione che siano rag- mini di ospedalizzazioni, complicanze ti solo se adottabile su scala nazionale giunte e mantenute elevate coperture e costi della malattia23. I dati ufficiali del al fine di ottenere una marcata ridu- vaccinali22. Il vaccino infatti può essere Ministero della Salute relativi all’anno zione della morbosità e delle com- usato sia a livello individuale per proteg- 2008 riportano una copertura media plicazioni della malattia, ma questo gere gli adolescenti e gli adulti sensibili, per la prima dose di MPR del 90,1%24,25. obiettivo richiede il raggiungimento sia a livello di popolazione, per coprire È stato documentato negli USA un au- di livelli di performance vaccinale che tutti i bambini come parte di un pro- mentato rischio di comparsa di convul- non sono oggi uniformemente garan- gramma di immunizzazione nazionale. sioni febbrili dopo somministrazione titi dalle Regioni. Essendo in atto nel La vaccinazione di adolescenti e adulti della prima dose di vaccino tetravalen- nostro Paese alcune esperienze re- proteggerà i soggetti a rischio, ma non te (MPRV) rispetto alla somministrazio- gionali di introduzione della vaccina- avrà un impatto significativo sull’epide- ne separata di vaccini MPR e vaccino zione universale ed essendo in corso, miologia della malattia nella popolazio- antivaricella, pertanto il Working Group in sede europea, studi di valutazione, cosa che invece ha l'uso estensivo Pediatrico dell’AIFA, ad agosto 2011, in ne dell’impatto potenziale di queste come vaccinazione di massa nella fascia analogia a quanto suggerito in altri Pa- strategie, viene deciso di posticipa- pediatrica. Se fossero raggiunte e man- esi, raccomanda a tutt’oggi ai pediatri e re l’introduzione della vaccinazione tenute alte coperture, la malattia po- agli altri operatori sanitari interessati, di universale per la varicella in tutte le trebbe praticamente scomparire. Se si non usare il vaccino tetravalente MPRV Regioni al 2015, quando saranno cioè ottenesse solo una copertura parziale in come prima dose per l’immunizzazione disponibili i risultati delle valutazioni età pediatrica, l'epidemiologia potrebbe contro morbillo, parotite e rosolia, di ef- e i dati di monitoraggio provenienti spostarsi, portando a un aumento del fettuare la prima vaccinazione sommi- dai programmi vaccinali pilota (Basili- numero di casi in bambini più grandi e nistrando separatamente i vaccini MPR cata, Calabria, PA Bolzano, Puglia, Sar- negli adulti. Modelli matematici interna- e varicella nella stessa seduta e che il degna, Sicilia, Toscana, Veneto). zionali e nazionali infatti mostrano che vaccino MPRV può essere utilizzato per Alla stato attuale pertanto, il PNPV la vaccinazione su larga scala per i nuovi la seconda dose26. 2012-2014 raccomanda che la vaccinati andrebbe attuata solo se si potesse- In Italia l’obiettivo primario di sanità nazione antivaricella sia offerta ai se- ro raggiungere in tempi brevi coperture pubblica per la vaccinazione antivari- guenti gruppi di popolazione, elenca- vaccinali superiori all’80% in ogni coorte cella è rappresentato dalla riduzione ti in ordine di priorità: di nascita. In caso contrario si verifiche- del numero di casi con complicanze e • adolescenti suscettibili (11-18 anni); rebbe uno spostamento in avanti dell’e- ospedalizzazioni, oltre al più generale • persone suscettibili che vivono con tà dei casi, con una maggiore incidenza contenimento della morbosità della immunodepressi quali persone con nelle età in cui la malattia è più grave. malattia. AIDS o altre manifestazioni cliniche

20 dell’infezione da HIV, neoplasie che • donne in età fertile senza precedenti Nella Regione Sicilia dal 2003 è stata possano alterare i meccanismi im- di varicella (la vaccinazione va pratica- introdotta la vaccinazione universale munitari con deficit dell’immunità ta procrastinando la possibilità di incontro la varicella. Una dose di vaccino cellulare, o con ipogammaglobuli- traprendere la gravidanza per 3 mesi); è stata raccomandata per i bambini di nemia, disgammaglobulinemia o in • persone suscettibili che lavorano in età compresa tra 14 mesi e 12 anni, e 2 trattamento con farmaci immuno- ambiente sanitario. Prioritariamen- dosi sono state raccomandate per gli soppressori di lunga durata; te la vaccinazione dovrebbe essere adolescenti e adulti suscettibili27 (Figura • persone senza precedenti di varicella eseguita dal personale sanitario che 6). Attualmente in Sicilia la vaccinazione con patologie a elevato rischio quali: è a contatto con neonati, bambini, antivaricella è efficace nella riduzione leucemia linfatica acuta in remissione, donne gravide o con persone immu- dei ricoveri per varicella, sia complicati insufficienza renale cronica, patologie nodepresse; sia non (Figura 7). La vaccinazione inol- per le quali è programmato un tra- • lavoratori suscettibili che operano tre è a oggi associata a una riduzione pianto d’organo, infezione da HIV sen- nei seguenti ambienti (in ordine di dei ricoveri anche nelle fasce di età non za segni di immunodeficienza e con priorità): asili nido, scuole materne, direttamente interessate dall’offerta una proporzione di CD4 ≥200/L; scuole primarie, scuole secondarie. vaccinale: 0-15 mesi e 15-40 anni, in cui la vaccinazione non è offerta attivamen- Figura 6. Tasso di incidenza della varicella suddiviso per fasce d’età nella regione Sicilia 28 (anni 2003-2007). te . La sorveglianza epidemiologica nella Regione Sicilia, inoltre, riporta 22 casi di breakthrough varicella su un totale di 150 2003 225.642 (0,01%) bambini vaccinati nel 120 2004 corso di 5 anni (gennaio 2003-dicem- 2005 bre 2007)29. Anche se le cause dei casi 2006 90 2007 di breakthrough devono essere ancora chiarite e comprese completamente, la 60 somministrazione di una seconda dose

Tasso incidenza Tasso di vaccino sembra rappresentare la so- 30

(per 1000 persone-anno) luzione dei possibili insuccessi primari e secondari della vaccinazione. Una bassa 0 <1 1-4 5-9 10-13 circolazione di VZV nei bambini più pic- Età (anni) coli garantisce inoltre una migliore protezione degli adulti suscettibili e degli adolescenti e può limitare il potenziale Figura 7. Ricoveri per varicella nella regione Sicilia complicati e non (anni 2002-2007). rischio di spostamento della malattia verso l'età avanzata. L'eventuale ne- cessità di dose di richiamo negli adole- 57 (-80%)* Non complicati scenti non si può escludere, sebbene le 2007 14 (-75%)* Complicati due dosi di vaccinazione attualmente 133 (-54%)* proposte per tutte le età sembrano ri- 2006 19 (-67%)* durre considerevolmente il rischio di 138 (-52%)* breakthrough varicella in bambini vac- 2005 22 (-61%)* cinati. Alti tassi di copertura negli adolescenti suscettibili sembrano essere 2004 184 (-36%)* 40 (-30%)* un'ulteriore barriera contro il passaggio della malattia a età più avanzate. Un al- 194 (-32%)* 2003 53 (-7%)* tro aspetto ampiamente dibattuto e in corso di studio riguarda l’ipotesi che un 2002 289 (=100%) 57 (=100%) uso estensivo della vaccinazione per la varicella possa indurre nel breve-medio 0 50 100 150 200 250 300 350 termine un incremento dei casi di zo- n. ricoveri ster nella popolazione non vaccinata27. Secondo quest’ipotesi la vaccinazione

21 Esperienze estensiva ridurrebbe significativamente è stato presentato il Calendario Vacci- getti immunodepressi come i soggetti la circolazione dell’agente eziologico e nale per la vita, discusso e convalidato affetti da leucemia, linfoma, tumori, sin- quindi dei booster naturali, con conse- dalle Società firmatarie (SItI, FIMMG, dromi da immunodeficienza congenita guente decadimento dell’immunità cel- FIMP) come iniziativa finalizzata all’ela- o acquisita o che assumono terapia im- lulo-mediata nei soggetti con immunità borazione condivisa di una proposta di munosoppressiva, donne in accertato acquisita naturale. In questo caso, e se i calendario che partendo dalla nascita stato di gravidanza, trapianto di organi booster naturali rappresentassero l’uni- arrivasse alla senescenza con l’inclusio- solidi. Alcune condizioni configurano co fattore in grado di stimolare l’immune di tutti i vaccini utili alla promozione una situazione di precauzione: alcune nità cellulo-mediata, si registrerebbe un di un ottimale stato di salute. L’inizia- immunodeficienze come la sindrome di incremento dei casi di zoster per alcune tiva è nata dalla necessità condivisa di DiGeorge, infezioni gravi ricorrenti, una decine di anni fino a quando i soggetti un rilancio delle vaccinazioni, non solo malattia acuta grave o moderata, con o vaccinati non sostituiranno i soggetti nell’ambito pediatrico, ma anche in senza febbre, reazione allergica grave al immunizzati naturalmente. In realtà i quello della medicina generale, al fine lattice (per i prodotti che contengono dati finora disponibili, e relativi in par- di condividere un calendario vaccina- lattice nella siringa), tubercolosi, malat- ticolare all’esperienza ormai decennale le ottimale, suffragato da un’attenta e tia neurologica non stabilizzata, terapia statunitense, non confermano quest’i- precisa analisi scientifica, come punto con aspirina o salicilati nelle 6 settima- potesi ed evidenziano che, a fronte di d’arrivo della miglior offerta possibile ne precedenti. un significativo impatto della vaccina- da sottoporre all’attenzione delle Isti- zione sull’incidenza della varicella, non tuzioni, da sempre deputate all’ema- Conclusioni è stata registrata alcuna modifica del nazione dei calendari nazionali e regio- trend dello zoster30 se non in casi di nali. Per quanto attiene alla varicella, il Diversi studi hanno stimato i costi (diretti zoster correlabili non tanto alla vaccina- calendario prevede due dosi: la prima e indiretti) associati alla varicella in Italia, zione quanto a un aumentato utilizzo al 13°-15° mese, la seconda al 6° anno. che risultano ingenti. Nella prospettiva di steroidi orali e a un incremento della Vengono date in merito alcune speci- societaria la vaccinazione sarebbe cost- quota di soggetti affetti da condizioni fiche: ai bambini anamnesticamente saving. In termini puramente monetari, immunosoppressive31. In relazione al negativi che effettuano a 5-6 anni la è stato documentato come il costo per recente PNPV sono stati adeguati i Pia- vaccinazione MPRV dopo aver ricevuto la vaccinazione universale antivaricella ni di Prevenzione Regionali: gli obiettivi una precedente dose di MPR, è indicata sarebbe pari al 77% dei costi a carico del del Piano Regionale di Prevenzione Vac- la somministrazione di una dose di vac- SSN per i ricoveri per varicella. La varicel- cinale 2012-2014 della Regione Lazio cino antivaricella monovalente da ef- la a tutt’oggi rimane la malattia preveni- relativi alla varicella prevedono l’offerta fettuare appena possibile e comunque bile da vaccino più diffusa nel nostro attiva agli adolescenti suscettibili (11-18 alla prima occasione opportuna a una Paese. La prevenzione dell’infezione anni; nei soggetti anamnesticamente distanza di almeno 4-8 settimane dal- mediante la vaccinazione, rispetto al negativi e non precedentemente vac- la prima, i bambini anamnesticamen- trattamento farmacologico della malat- cinati è prevista la somministrazione te negativi per varicella, che sono stati tia, rimane la modalità più efficace nella di due dosi a distanza di un mese l’una vaccinati al 13°- 15° mese con solo MPR gestione della varicella. L'introduzione dall’altra), alle donne suscettibili in età e non come previsto con MPRV posso- universale della vaccinazione contro fertile e ai soggetti a elevato rischio indi- no essere vaccinati prima dei 6 anni, alla la varicella nei bambini piccoli sarebbe viduale e professionale. Per tutti gli altri prima occasione opportuna, con vari- molto efficace nel ridurre l’impatto della soggetti la vaccinazione è resa dispo- cella monovalente e successivamente a malattia in Italia, per la riduzione sia del nibile a prezzo agevolato. La schedula 5-6 anni con MPRV. numero assoluto dei casi di varicella sia vaccinale prevede la somministrazione delle complicazioni correlate13,32. La vac- di due dosi, per via sottocutanea, indi- Controindicazioni e cinazione antivaricella deve essere ga- pendentemente dall’età dei soggetti precauzioni rantita alle persone a rischio (per es. per- da vaccinare; l’intervallo minimo tra la sone suscettibili con patologie a elevato somministrazione della prima e della Il vaccino è controindicato nelle per- rischio o che vivono con soggetti immu- seconda dose è di 4 settimane. La vac- sone con storia di anafilassi a uno dei nodepressi, donne in età fertile senza cinazione contro la varicella è efficace componenti il vaccino o a una dose precedenti di varicella) e ai loro contatti, anche nella profilassi post-esposizione, precedente del vaccino; il vaccino con- agli operatori sanitari, ai lavoratori che se eseguita entro 72 ore dal contatto tiene neomicina e gelatina. Il vaccino operano in ambienti quali asili nido, con un caso di varicella. A marzo 2012 non deve essere somministrato a sog- scuole materne e comunità della prima

22 infanzia. È stato comunque da più parti I criteri a favore della scelta della stra- del Sistema Sanitario Nazionale (o Re- sottolineato come sia necessario evita- tegia vaccinale nei bambini fino all’età gionale) sia della società (costi diretti e re gli errori del passato, cioè una man- scolare comprendono: a) la maggiore indiretti). Il dibattito è comunque an- canza di strategie condivise e uniformi efficacia clinica della vaccinazione; b) cora aperto, sottolineando la difficoltà a livello nazionale. La lotta alle malattie il ricorso alla vaccinazione in epoca di stabilire delle priorità per chi si trova infettive prevenibili con le vaccinazioni antecedente al picco di incidenza mas- ad assolvere al difficile compito della va condotta insieme, tenendo conto sima della varicella naturale; c) il ruolo programmazione sanitaria. di rischi e benefici delle diverse scelte. di serbatoio naturale e di trasmissione La piccola Anita, 10 giorni dopo il con- Se, per esempio, solo alcune aree de- che i bambini svolgono verso i coeta- tagio, ha presentato vescicole e feb- cidessero di offrire la vaccinazione an- nei, gli adulti e le categorie/soggetti bre per cui è stata ricoverata; fortuna- tivaricella a tutti i nuovi nati, potrebbe a rischio maggiore di varicella e del- tamente ha contratto una forma lieve verificarsi un aumento di casi tra gli le sue complicanze; d) le coperture senza complicanze; è stata dimessa adulti anche in presenza di alte coper- di MPR già raggiunte consentono di dopo 7 giorni; ha potuto affronta- ture vaccinali, visto che chi non è stato prevedere un ragionevole successo re l’intervento di cardiochirurgia al vaccinato ha comunque molte occasio- nell’introduzione della vaccinazione quale era candidata due mesi dopo i ni di contatto con persone di altre zone, antivaricella; e) i considerevoli costi sa- tempi previsti. Ma tutto questo forse dove la varicella circola liberamente. nitari correlati alla malattia, sia a carico si sarebbe potuto evitare. Bibliografia 1. gabutti G, Rota MC, Guido M et al. The epidemiology 12. White CJ, Kuter BJ, Ngai A et al. Modified cases of 23. Knuf M, Faber J, Barth I, Habermehl P. A of Varicella Zoster Virus infection in Italy. BMC chickenpox after varicella vaccination: correlation combination vaccine against measles, mumps, Public Health 2008;8:372. of protection with antibody response. Pediatr rubella and varicella. Drugs Today (Barc) 2. FIMP, SIP, SITI, Sanità Pubblica. Documento di Infect Dis J 1992;11(1):19. 2008;44(4):279-92. Consenso sulla vaccinazione universale contro la 13. Bonanni P, Boccalini S, Bechini A, Banz K. 24. Ministero della Salute. Vaccinazioni dell’età varicella in Italia, IJPH 2010; 7( 3):suppl 1. Economic evaluation of varicella vaccination pediatrica. Anno 2008. Disponibile da: http:// 3. Nardone A, de Ory F, Carton M et al. 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23 CASO CLINICO E ancora malaria… Marrella EMG*, Zanforlin N°, Gelli C°, Turlà G°, De Luca F* *Clinica Pediatrica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Sant’Anna, Ferrara ° Scuola di specializzazione in Pediatria, Università degli Studi di Ferrara

Caso clinico I., ragazza pakistana di 14 anni, da circa 10 giorni presenta dolore addominale in sede inguinale destra che si irradia a cintura a livello lombare e che si risolve spontaneamen- te dopo emissione di vomito alimentare, residuando epigastralgia. La sintomatologia ricorre 2-3 volte/die e si associa ad alvo liquido (1-2 scariche/die) e urine ipercromiche. Il quadro, accompagnato da iperpiressia (T max 40,8°C), si presenta a giorni alterni e nei giorni in cui non è presente la paziente conduce vita normale, lamentando solo lieve astenia. Anamnesticamente la paziente, in Italia da diversi anni, ci racconta di essere abitual- mente in buona salute senza aver mai presentato, a sua memoria, febbri o malattie significative, né pregressi episodi analoghi. Frequenta la comunità scolastica e in famiglia non sono documentate patologie degne di nota. L'ultimo soggiorno in Pakistan risale a 12 mesi prima con rientro da 10 mesi e durante la permanenza all'estero la ragazza non riferisce alcuna problematica di salute. All'arrivo in Pronto Soccorso Pediatrico, I. appare in buone condizioni generali con fa- cies sofferente, sub-itterica. La cute è indenne, la temperatura corporea 37,2°C. Regolare l'obiettività cardiorespiratoria. L'addome è trattabile, non dolente alla palpazione superficiale né profonda, con Blumberg, McBurney e Murphy negativi; negativo anche il Giordano. Non si apprezzano organomegalie e, nelle principali stazioni linfati- che superficiali, non si identificano reperti palpatori. Esegue stick urine, con riscontro di bilirubinuria e presenza di urobilinogeno, ed esami ematochimici che mostrano franco rialzo degli indici di flogosi (PCR 7,1 mg/dl), iperbi- lirubinemia (bilirubina totale 1,68 mg/dl di cui frazione diretta 0,64 mg/dl) e piastrino- penia (50.000/microlitro). A completamento diagnostico, in regime di urgenza, si richiedono ecografia dell'addome e Rx del torace risultati nella norma. Durante l'osservazione si assiste a comparsa di febbre con brivido e dolore in ipocon- drio destro e mesogastrio, risoltosi dopo 3 episodi ravvicinati di vomito biliare. Ricoverata, nei primi 2 giorni di degenza, I. alterna discreto benessere a sintomatologia eclatante con dolore addominale, vomiti nelle ore mattutine, alvo diarroico, inap- petenza e febbre nella prima metà della giornata. Ripetuti gli esami ematochimici, si riscontra aumento della PCR (12,3 mg/dl in seconda giornata), ulteriore riduzione delle piastrine (25.000/microlitro in seconda giornata) e anemizzazione (da Hb 11,9 g/dl all'ingresso a Hb 10,6 g/dl 24 ore dopo, a Hb 9,9 g/dl a 72 ore dall'ingresso). Durante le puntate febbrili si eseguono diverse emocolture che risulteranno poi nega- tive, così come gli esami colturali per batteri e parassiti fecali, la ricerca di virus nelle feci e gli esami urinari. Si eseguono inoltre dosaggio delle isoamilasi e lipasi pancrea- tiche, RSO, sierodiagnosi di Vidal-Wright e intradermoreazione di Mantoux. Tutto nella norma, ma la paziente continua a stare male nonostante la terapia antibiotica per via Parole chiave parenterale. Si decide quindi di ricercare con test immunocromatografico la presenza malaria, Italia, bambini di Plasmodi su sangue periferico, che darà esito positivo confermato dall'identificazione all'esame microscopico di trofozoiti ad anello e trofozoiti maturi appartenenti alla specie di Plasmodium vivax, con una parassitemia dell'1%. Intrapresa terapia con cloro- Key words china, la ragazza migliora sensibilmente e rapidamente, con sfebbramento definitivo e malaria, Italy, children ultimo vomito dopo circa 36 ore dall'inizio della terapia.

24 Discussione compromissione del sensorio fino al stati rilevati 6.377 casi, di cui 9 di ori- coma. L'exitus è frequente. gine autoctona e 6.368 di importazio- La malaria è una malattia acuta a pos- Dai dati emerge che la maggior parte ne: in particolare 1.749, che rappre- sibile evoluzione cronica caratterizza- dei casi di malattia (81%) e dei decessi sentano il 27,5% del totale, sono stati ta da parossismi di febbre, sudorazio- (91%) siano stati registrati nella Re- riscontrati in cittadini italiani e 4.619 ni, astenia, anemia e splenomegalia, in gione africana (WHO AFRO), seguita (72,5%) in cittadini stranieri. Le rileva- coincidenza con la lisi dei globuli rossi dal Sud-Est Asiatico (WHO SEARO, zioni annuali hanno messo in luce il (GR). Tipico è il riscontro di un'iperbi- con il 13% e il 6% rispettivamente) e calo dei casi registrati: dal 2000 al 2008 lirubinemia di tipo indiretto, associata dalla Regione del Mediterraneo orien- questo valore è diminuito del 60% tra a deficit della coagulazione e a pia- tale (WHO EMRO, con il 5% e il 3%)5. gli italiani e del 33% tra gli stranieri, strinopenia, imputabili a fenomeni di Per quanto riguarda la realtà italiana, passando dai 977 casi rilevati nel 2000 Coagulazione Intravascolare Dissemi- all'inizio della seconda guerra mon- ai 583 nel 2008. Nel 93% dei casi la nata (CID)1. Si tratta di una parassitosi diale la malaria era ancora presente malaria è stata contratta in Africa, in provocata da sporozoiti appartenen- in buona parte del nostro Paese, in particolare nei Paesi della costa oc- ti al genere Plasmodium, trasmessa particolare al centro-sud e nelle isole cidentale (Nigeria, Ghana, Costa d’A- all'uomo da zanzare femmine del ge- maggiori, lungo le fasce costiere delle vorio, Burkina Faso, Senegal e Came- nere Anopheles. Quattro sono i prin- regioni nordorientali, con propaggini run), e il P. falciparum è stato l’agente cipali tipi di plasmodi noti per causare di ipoendemia nella Pianura Padana. eziologico responsabile nell’83% dei la malattia: il P. falciparum, il P. vivax, Già dai primi anni '50, a conclusione casi totali e nell’82% di quelli contratti il P. ovale e il P. malariae. In particola- della Campagna quinquennale di in Africa, con una letalità dello 0,5%, re, il P. vivax è diffuso in Bangladesh, Lotta Antimalarica, l'Italia era di fatto che ha causato 27 morti, 20 italiani e America Centrale, India, Pakistan e un Paese libero da malaria, sebbene 7 stranieri. Tra gli altri agenti eziolo- Sri Lanka. Le aree di endemia del P. qualche caso sporadico sia stato regi- gici coinvolti il P. vivax, responsabile vivax sono in sostanza le stesse del P. strato fino agli anni '706. nell’8,4% dei casi, è stato contratto in falciparum; la principale eccezione è Dagli studi di sorveglianza sulla ma- Asia (76%), nell’America centrale e del rappresentata dall'Africa occidentale, laria in Italia riguardanti i casi di sog- Sud (87%) e in Nuova Guinea (85%), dove il P. vivax è per lo più assente. getti autoctoni e stranieri nel periodo mentre il P. ovale ha causato il 6,5% Questo si può attribuire alla selezio- 2000-2008, si registra una tendenza dei casi e il P. malariae l’1,6%. ne, verificatasi nel corso dei millenni, alla riduzione, con una percentuale di Il maggior numero di casi è stato re- a favore di individui senza l'antigene decessi stabile e inferiore alla media gistrato nel mese di gennaio, periodo eritrocitario di superficie Duffy, im- europea. Nel periodo di studio sono che segue quello di maggiore flusso portante mediatore dell'invasione del Figura 1. Distribuzione dei bambini ricoverati in un ospedale rurale del Mozambico da 2,3 parassita nel GR . Le ripercussioni giugno 2003 a maggio 2005. ematologiche dell'infezione da vivax sono più gravose nei bambini piccoli, specialmente in coloro che vivono 40 nelle regioni tropicali, dove a peggio- 35 Malaria senza complicanze rare la situazione si associano cofatto- Malaria in forma severa ri come le infezioni intestinali elmin- 30 Decessi per malaria tiche, le anomalie dell'emoglobina e 25 dei GR e la malnutrizione4. Secondo i dati dell’OMS, pubblicati a 20 dicembre 2011 nel World Malaria Re- 15

5 % dei casi totali port , sono circa 216 milioni i casi di 10 malaria stimati nel mondo nel 2010, di cui circa 655 mila decessi, l’86% dei 5 quali tra bambini di età inferiore ai 5 0 anni. In questa fascia di età, le mo- <1 1- 2- 3- 4- 5-<10 10-<15 dalità di presentazione sono spesso anni atipiche: episodi convulsivi, diarrea profusa seguita da calo ponderale,

25 CASO CLINICO

turistico per ferie natalizie trascorse in ci del P. vivax potrebbe dipendere da nismi alla base di questo: nel primo paesi tropicali o paesi d'origine. Le re- esposizioni ripetute oppure dall'inte- caso può verificarsi una simultanea gioni più colpite sono state quelle del razione tra fattori legati all'ospite, al inoculazione di due o più genotipi Nord Italia e il Lazio7. potenziale parassitario e a elemen- diversi, a virulenza e resistenza diffe- Il plasmodio isolato nella nostra pa- ti esterni. I fattori legati al parassita renti, da parte di una singola zanzara ziente, il vivax, è l'agente della co- comprendono la sensibilità ai farmaci o da differenti zanzare nel corso di siddetta febbre terzana benigna, il antimalarici, il pattern moltiplicativo, un breve periodo (1 o 2 giorni), con cui periodo di incubazione dura me- l'adesione endoteliale e l'espressio- conseguente possibile inefficacia del diamente 15 giorni. I merozoiti della ne di varianti geniche sviluppatesi trattamento. Nell'altro, possono veri- specie vivax parassitano soprattutto per evadere la difesa dell'ospite. Fat- ficarsi inoculazioni multiple nell'arco le emazie giovani e i reticolociti; la tori dell'ospite sono età, sesso, stato di un periodo più lungo con la reinfe- parassitemia è pertanto bassa, non immunitario, etnia, gravidanza, po- zione acuta che diventa responsabile superando il 2% degli eritrociti, e il limorfismi genetici, coesistenza con dell'attivazione degli ipnozoiti domi- decorso di malattia potenzialmente altre infezioni o malattie croniche. nanti originati al primo contagio9. pauci o asintomatico. Altri fattori includono l'accesso alle Nel nostro caso non è stato possibile Tuttavia, in assenza di trattamenti cure primarie e l'efficacia del trat- risalire a un fattore trigger responsa- adeguati o a seguito di malattia de- tamento antimalarico8. Un recente bile della riattivazione di malattia e il corsa subdolamente, alcuni parassiti studio multicentrico ha evidenziato processo diagnostico-terapeutico si è possono latentizzarsi a livello epatico come la maggior parte degli episodi dimostrato complesso per l'anamne- sotto forma di ipnozoiti, e come tali di ricorrenza della malaria da P. vivax si negativa per un pregresso evento causare recidive anche a distanza di derivi dalla riattivazione degli ipno- clinico significativo che lasciasse pre- anni dall'infezione (di solito 2-5 anni). zoiti dopo trattamento dell'infezione sagire un precedente contatto con il La riattivazione degli ipnozoiti epati- iniziale. Sono due i possibili mecca- Plasmodio.

Bibliografia essenziale

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26 APPROFONDIMENTI

Per non dimenticare: storia dell’Oncologia Pediatrica a Genova tra il 1938 e il 1986 Massimo L Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica IRCCS Giannina Gaslini, Genova Primario Emerito Medaglia d’oro della Repubblica Italiana al merito della Sanità Pubblica Medaglia d’oro Maestro della Pediatria

naugurato ufficialmente il 15 maggio 1938 l’Ospedale iniziò Parole chiave la sua intensa attività clinica pochi mesi dopo. In breve tempo storia, oncologia pediatrica, ematologia, Genova Igiunsero da ogni parte d’Italia i bambini più gravi, quelli senza speranza, quasi sempre inviati da altri Ospedali o dai medici Key words curanti. Tra questi vi erano molti malati di leucemia e tumori history, pediatric oncology, hematology, Genoa maligni di ogni tipo che venivano affidati alla Prof. Mary Crisalli, allora Aiuto e Capo Reparto. A quel tempo il Direttore della Cli- Riassunto nica Pediatrica dell’Università di Genova era il Prof. Dante Pac- La cura di bambini affetti da leucemia e tumori a Ge- chioni, che era anche stato il pediatra consulente nella costru- nova inizia con la nascita dell’Istituto Giannina Gaslini. zione dell’Ospedale. Purtroppo lo scoppio della seconda guerra Questa grande opera umanitaria non è nata per caso. mondiale indusse una sosta forzata e la trasformazione di una Le premesse per la sua creazione sono nella filantropia sezione in reparti per militari affetti da malattie infettive. e mecenatismo di Gerolamo Gaslini, nel dolore per la Nella tragica giornata dell’8 settembre 1943 un giovane milita- morte della sua figliola Giannina, a 12 anni, per appen- re medico in servizio presso un grande Ospedale del ponente dicite acuta, avvenuta nel 1917, e soprattutto nella sua cittadino, vestito con abiti di fortuna, attraversava a piedi la città certezza che questa morte sarebbe stata evitabile in un ospedale attrezzato e moderno. Questo prezioso do- e si presentava al Prof. Giovanni De Toni, da pochi mesi nuovo cumento racconta i primi anni di vita della struttura e Direttore della Clinica Pediatrica. Egli chiedeva un rifugio. Il Di- l’inizio della sua ascesa. rettore rispose di cercare di arrangiarsi trovando nell’interno dell’Ospedale una qualsiasi sistemazione, di non tornare da lui Abstract per non mettere in pericolo l’Istituto. Il giovane ufficiale medico The treatment and care of children with leukaemia era il Prof. Gennaro Sansone che trovò rifugio vicino alle cucine and cancer begins, in Genoa, with the foundation e che stette nascosto fino al 23 aprile 1945. Poiché aveva asso- of the Giannina Gaslini Institute. This humanitarian luto bisogno di comunicare con l’esterno trovò una forte alleata project stems from Gerolamo Gaslini’s philanthropy nella Prof. Mary Crisalli, Aiuto della Clinica Pediatrica e libera di and patronage just after his daughter’s death due to muoversi in città. Fu lei a insegnargli quanto era allora noto nel appendicitis when she was only 12 in 1917. campo emato-oncologico, fu lei a portargli i libri e le poche rivi- He knew that the existence of a well-equipped ste scientifiche disponibili, fu lei a spronarlo a studiare e a cono- hospital could have prevented this tragedy. This scere il microscopio. In breve tempo, dedicandosi solo a questo precious piece of writing describes the first years campo, Sansone superò l’insegnante e cominciò a scrivere e, per of life of the Institute and the beginning of its successful path. il momento, ad archiviare i suoi primi lavori. La sua fama si spar- se in tutta Italia dopo la guerra. Riuscì a stabilirsi legalmente a Genova, a fare carriera e a essere in breve tempo nominato Aiu- to della Clinica Pediatrica, con lo specifico compito di occuparsi di Oncologia ed Ematologia Pediatrica, con un laboratorio e un personale dedicato. La ricerca che gli diede fama internazionale

27 APPROFONDIMENTI

fu l’introduzione intratecale di un po’ di polvere di aminopterina mente: questo caso fu pubblicato2. Altre ricerche all’avanguar- diluita in acqua distillata. Era il 1952 e io, studente interno, ero dia furono fatte dall’équipe del Prof. Sansone, della quale io feci presente. Il bambino era affetto da una dolorosissima meningo- parte integrante fino al 1959, anno in cui vinse la Cattedra di Ge- leucemia, ogni giorno veniva sottoposto all’aspirazione di ab- netica e lasciò il nostro Istituto per occuparsi di genetica medica bondante liquor mediante puntura lombare per attenuare l’iper- ed ematologia, materie alle quali è legato il suo nome. Un gior- tensione endocranica. Il bimbo sopravvisse ancora molti mesi, no del 1958 il Prof. De Toni mi disse che ero stata individuata dal non ebbe più le cefalee e venne sottoposto alla stessa chemio- Ministero della Sanità come possibile candidata, unica per l’Ita- terapia intratecale una volta alla settimana. Si chiamava Nicola lia, a frequentare a Parigi il primo Corso sulla Leucemia e i Tumo- Nestico e credo che vada ricordato con il suo nome nella storia ri del bambino presso il Centre International de l’Enfance l’anno dei primi passi dell’emato-oncologia pediatrica, come lo sono il successivo. Oltre al mio consenso, era richiesto che il Direttore primo bambino guarito di tumore di Wilms negli Stati Uniti o i e io stessa firmassimo un accordo che prevedeva che, dopo la primi pazienti sottoposti a interventi chirurgici sperimentali in fine del Corso, mi sarei occupata solo di Oncologia Pediatrica, tutto il mondo. Purtroppo il Prof. Sansone descrisse questo fat- impegno e promessa mantenuta. Questo Corso mi permise to ma non lo pubblicò mai su riviste scientifiche internazionali. di entrare in stretto contatto con la dott. Odile Schweisguth, Venne citato da Autori che ne erano a conoscenza, e in questo una dei pionieri dell’Oncologia Pediatrica nel mondo. modo il suo nome e questo primo esperimento sono passati alla Nel 1960 iniziai quest’attività all’avanguardia nella Clinica Pe- storia. La casa farmaceutica che stava lavorando sugli antifolici, diatrica che terminò nel 1972 con il trasferimento nella parte sulla loro azione terapeutica e sugli effetti collaterali iniziò subito Ospedaliera dell’Istituto stesso. Inoltre, con il consenso del Di- a fornire il farmaco in fiale, iniettabile per via intratecale, e dopo rettore Prof. De Toni, mi misi a cercare fondi per coprire in modo breve tempo ritirò dal commercio l’aminopterina in favore della autonomo i costi elevati sia del settore clinico sia del laborato- meno tossica ametopterina (methotrexate). In seguito a questi rio. Nacque così il Fondo Tumori e Leucemia del Bambino, in- esperimenti primitivi, la chemioterapia intratecale divenne una quadrato legalmente solo anni dopo. L’aiuto mi venne da alcuni pratica fondamentale nella profilassi e nella terapia della menin- genitori di bimbi malati, molti dei quali già deceduti. gopatia leucemica e di altre patologie neurologiche. Alla fine degli anni ’60 l’Istituto aveva riacquisito due edifici oc- Nel 1952 il nostro Direttore, Prof. Giovanni De Toni, mi aveva affi- cupati in precedenza dall’Istituto per l’infanzia abbandonata - data al Prof. Sansone per la preparazione della tesi di Laurea “Effet- IPPAI. In questi era stato deciso di sistemare le Divisioni di Ostetri- ti teratogeni dell’aminopterina” con la quale mi laureai il 20 luglio cia, di Neonatologia e di Nefrologia. Il 10 settembre 1968 il Prof. 1953 con la Lode (fu pubblicata senza il mio nome). Nell’ambito dello stesso gruppo di lavoro, dopo un lungo periodo trascorso prima a Philadelphia (1 settembre 1953 - 31 agosto 1954) e poi a Baltimora (1 settembre 1954 - 31 ottobre 1954), preparai la Tesi di Specializzazione in Pediatria su “Pneumomediastino anteriore a scopo diagnostico nei tumori del bambino”1. Proprio durante la mia assenza, nel 1953, la Clinica fu colpita da un fatto tragico, la morte di una mamma con la sua bambina gettatasi da un ponte del centro cittadino subito dopo aver appreso la diagnosi e la prognosi mortale della figlia. In seguito a questo shock nessu- no aveva più il coraggio di parlare di prognosi con i genitori di bambini allora condannati a morte. Senza dirmi questa tragica motivazione, in quel tempo il Prof. Sansone mi affidò la respon- sabilità dell’Oncologia mentre lui desiderava dedicarsi solo allo studio delle patologie ematologiche genetiche. Il nostro gruppo era coeso, ma purtroppo tutti, tranne il Prof. Sansone, eravamo “assistenti volontari” senza alcun compenso economico, cosa che imponeva anche un grande turnover, cercando di insegnare ai nuovi specializzandi in pediatria come curare i bambini onco- logici. In seguito io riuscii a fare solo brevi soggiorni all’estero, per non lasciare il mio lavoro in Clinica. Nel 1956 giunse un lattante, figlio di un noto farmacista della cit- tà, con un neuroblastoma che oggi possiamo definire in stadio 4S. In seguito a una terapia banale, il bambino guarì perfetta- La professoressa Luisa Massimo e l’ex presidente della Repubblica Ciampi.

28 Carlo Sirtori, Direttore Generale dell’Istituto, mi offrì la Direzione di una Divisione sperimentale di Ematologia e Oncologia Pedia- trica da creare in uno dei due edifici. Risposi che la mia accettazione dipendeva da delibere che chiaramente indicassero la possibilità di erogare un’assistenza globale al bambino malato e al suo nucleo familiare, l’assistenza multidisciplinare con obiettivi diagnostici, terapeutici, scientifici, psicologici e sociali, un Laboratorio specialistico dedicato. Anche il Prof. De Toni, allora in pensione, mi consigliò di accettare. Mi fu data la possibilità di seguire i lavori edili con i costruttori e di indicare tutto il personale da assumere “per chiamata”. La Delibera N° 26 del 16 maggio 1970“ Istituzione della IV Divisione di Medicina Pediatrica” indica- va un organico costituito da un Primario, un Aiuto, due Assistenti Clinici e un Assistente di Laboratorio; la successiva Delibera N° 155 del 22 novembre 1971 “Istituzione del Laboratorio della IV Divisione di Medicina Pediatrica e del personale addetto: due La Prof. Massimo riceve la medaglia di Platino. biologi, due tecnici di laboratorio, un ausiliario” completava l’in- Società Europea di Ematologia e Immunologia Pediatrica - dispensabile per iniziare. Il padre di una bambina deceduta per ESPHI. In quei lontani tempi grandi aiuti sono sempre stati leucemia, Presidente del Fondo Tumori e Leucemia del Bambino, ottenuti dai vari Assessori alla Sanità della Regione Liguria. prese accordi con la Contessa Germana Gaslini, allora Presidente Nel 1980 su nostra richiesta e con la nostra attiva collabora- dell’Istituto, per garantire con fondi privati sia delle Borse di stu- zione venivano promulgate tre Leggi che fanno parte della dio sia quanto era importante avere in più rispetto agli standard storia Psicosociale della Pediatria Italiana: “Tutela della con- delle normali Divisioni ospedaliere. I bambini guariti da leucemia dizione del bambino ricoverato in Ospedale”, Legge Regio- o tumore nella Clinica Pediatrica dal 1960 al 1971 sono stati 70, nale N.12 del 06/02/1980 Liguria, la quale imponeva l’assi- oggi adulti, su un totale di 281 seguiti. stenza continua della madre o di altro congiunto durante i Il 10 giugno1972 l’Istituto organizzò una grande Cerimonia di ricoveri del bambino in Ospedale. Una seconda normativa inaugurazione della “IV Divisione di Medicina pediatrica” e della istituiva la Scuola in Ospedale: materna, elementare e me- Divisione di Ostetricia. Il 1° ottobre 1972 iniziò l’attività clinica e dia. La terza riguardava l’assistenza domiciliare specializzata di laboratorio, e nel 1973 l’attività pionieristica di Volontariato ai pazienti affetti da emofilia. con l’aiuto di mamme e di alcune nostre amiche. Desidero ri- Nel 1986 l’Assessore alla Sanità concedeva il riconoscimento cordare che solo alcuni anni dopo venne fondata l’AVO e dopo della Terapia Intensiva alla piccola Unità di Trapianto di Midollo, questa, altre forme di volontariato. Fin dal 1960 avevo aperto un della Terapia semi-intensiva al Reparto degenti e di Specialità ambulatorio frequentatissimo. Dal 1972 l’aumento dei bambini Pediatrica all’Ospedale di Giorno. era tale per cui i pochi letti di degenza non potevano coprire Grandi sforzi anche economici sono stati fatti dalle due Asso- il fabbisogno; si rendeva pertanto indispensabile l’assistenza in ciazioni di Volontariato, soprattutto dall’ABEO Liguria nata nel Day Hospital. Le varie casse mutue che allora finanziavano la sa- 1982 per l’assistenza alle famiglie dei malati, per garantire un nità pubblica non riconoscevano la giornata di ricovero se non continuo supporto, spesso anche economico. Gli ingenti finan- era inclusa la notte. Dopo fatiche estenuanti, riuscii ad ottenere ziamenti ottenuti sia dal FTLB sia dall’ABEO hanno permesso dalla Regione e dall’INAM l’autorizzazione affinché all’Istituto una perfetta integrazione pubblico e privato, tale da realizzare venisse pagata la tariffa di una giornata anche se il bambino progetti ambiziosi e garantire un continuo supporto econo- non trascorreva la notte in Ospedale. Posso affermare con orgo- mico futuro. La crescita dell’antica Divisione IV, divenuta oggi glio che questo fu il primo Day Hospital attivo in Italia, seguen- Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica, è stata do gli standard internazionali. progressiva e vincente. Il Registro interno dei pazienti guariti Il 1974 resta nella storia della Divisione un anno speciale da leucemia e cancro ha superato i duemila, oggi adolescenti e per due eventi: l’arrivo provvidenziale del dott. Bruno De giovani adulti sani. Sono orgogliosa di aver potuto contribuire Bernardi e l’organizzazione del Congresso congiunto della alla nascita e allo sviluppo dell’Oncologia pediatrica Nazionale Società Internazionale di Oncologia Pediatrica – SIOP e della e Internazionale. Bibliografia 1. Massimo L, Piga A. J Am Med Womens Assoc 1956 Mar;11(3):87-91. 2. Sansone G, Buffoni L. Neuroblastoma simpatico nell’infanzia. Minerva Pediatrica 1957;9:1181-237.

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Aterosclerosi in età pediatrica: diagnosi precoce e fattori di rischio

Camarda N, Santucci S, Corica D, Romeo M, Pitrolo E, De Luca F Dipartimento di Scienze Pediatriche, Ginecologiche, Microbiologiche e Biomediche, Università di Messina

Parole chiave Introduzione aterosclerosi, ipercolesterolemia, obesità, diabete mellito di tipo 1, sindrome adrenogenitale, rigidità arteriosa, spessore medio-intimale aterosclerosi è una malattia Key words multiforme caratterizzata da atherosclerosis, high cholesterol, obesity, diabetes mellitus type 1, congenital adrenal hyper- L’ un’infiammazione cronica del- plasia, arterial stiffness, intima media thickness le grandi e medie arterie, che porta a Riassunto una disfunzione della parete arteriosa Recenti dati della Letteratura evidenziano che l’aterosclerosi, patologia multiforme, lenta e pro- e alla successiva deposizione di lipidi gressiva, inizia precocemente nella prima infanzia e progredisce inesorabilmente per tutta la vita. con formazione della cosiddetta “plac- La diagnosi precoce dell’aterosclerosi è quindi fondamentale per prevenire le drammatiche con- ca ateromasica”. seguenze che si verificano se la malattia non è curata tempestivamente e si basa su metodiche Si tratta di una patologia lenta e pro- non invasive quali le tecniche ultrasonografiche, che misurano alcuni parametri di fondamentale importanza, come ad esempio lo spessore medio-intimale e la rigidità arteriosa. La misurazione gressiva, che resta asintomatica per della disfunzione endoteliale, altro indicatore chiave di aterosclerosi precoce è, invece, di più diffi- molto tempo. Tipicamente, infatti, i cile valutazione. I fattori di rischio cardiovascolare in età pediatrica sono per lo più uguali a quelli sintomi dell’aterosclerosi si manifesta- in età adulta, ben conosciuti e classificabili in immodificabili (familiarità, età, genere) e modificabili no dopo diversi decenni. Nonostante (fumo, iperlipidemia, diabete, ipertensione arteriosa, obesità, sedentarietà). Di questi i più studiati e importanti in età pediatrica sono: l’ipercolesterolemia, l’obesità, il diabete mellito di tipo 1 e la questo decorso silente e il lungo pe- sindrome adrenogenitale. La diagnosi precoce, in una fase pre-clinica, l’identificazione di fattori di riodo di inattività clinica, le temute rischio e l’adozione di misure preventive sono di grande valore nella prevenzione dell’aterosclerosi complicanze della lesione ateromato- nell’età adulta, che si traduce in una prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari acuti. sa, come l’infarto miocardico, l’angina Abstract stabile e instabile o l’ictus, si presen- Recent data from literature show that atherosclerosis, a multiforme, slow and progressive tano di solito in maniera improvvisa. disease, begins early in childhood and progresses throughout the life. Early diagnosis of Recenti dati della Letteratura eviden- atherosclerosis, that is essential to prevent the dramatic consequences that can occur if ziano che l’aterosclerosi inizia preco- the disease is not treated promptly, is based on non-invasive methods such as ultrasound techniques, which measure intima media thickness and arterial stiffness.T he measurement cemente nella prima infanzia e pro- of endothelial dysfunction, another key indicator of early atherosclerosis, is instead more gredisce inevitabilmente per tutta la difficult to be assessed.T he cardiovascular risk factors in children are mostly the same as those vita. Infatti, modificazioni delle pareti in adulthood and are classified into immodifiable (family history, age, gender) and modifiable arteriose quali primissimi stadi dell’a- (smoking, hyperlipidemia, diabetes, hypertension, obesity, physical inactivity). Among these the ones which are most important in children are: high cholesterol, obesity, diabetes mellitus terosclerosi sono state identificate type 1 and adrenogenital syndrome. Early diagnosis, in a pre-clinical stage, the identification of risk factors and the adoption of preventive measures are of great value in the prevention of acute cardiovascular events in adulthood. 30 già durante la vita uterina e, inoltre, tinui pulsatili a cui sono sottoposte le in studi post-mortem in bambini du- arterie di conduttanza (grandi arterie) rante il primo decennio di vita, sono frammentano gli elementi elastici della state riscontrate comunemente strie parete vasale e, nel tempo stesso, pro- lipidiche arteriose. Pertanto, la dia- vocano un dilatarsi e un irrigidirsi della gnosi precoce, in una fase pre-clinica, stessa; secondo la legge di Laplace la l’identificazione di fattori di rischio e dilatazione aggrava ulteriormente l’ef- l’adozione di misure preventive sono fetto dello stress pulsatile, anche se la di grande valore nella prevenzione pressione è immodificata, provocando dell’aterosclerosi in età adulta, che si un’ipertrofia delle cellule muscolari, un traduce in una prevenzione primaria incremento delle fibre collagene e un degli eventi cardiovascolari acuti. ulteriore irrigidimento. Vengono così a ridursi le proprietà elastiche delle gran- Diagnosi precoce di arterie, che dipendono dal rapporto tra elastina e collagene, dal tono e dall’i- La diagnosi precoce dell’aterosclerosi si pertrofia della tonaca muscolare, dalla basa su diversi metodi che servono a va- funzione autocrina e paracrina dell’en- lutare la struttura o la funzionalità del si- dotelio. Per determinare la distensibilità stema vascolare soprattutto in soggetti di un’arteria sono necessarie informa- asintomatici dal punto di vista clinico. zioni sullo spessore, sul diametro vasale autocrino e paracrino, capace di secer- Ad oggi, le tecniche ultrasonografiche e sulla pressione differenziale.T ra le va- nere, in risposta a una grande varietà sono le metodiche utilizzate, in quanto rie metodiche proposte e utilizzate nel di segnali, numerosi mediatori chimici, non invasive, facilmente applicabili e tempo per valutare la rigidità arteriosa, è essenziale per il mantenimento della con un buon rapporto costo-efficacia, la tecnica che sfrutta un sistema di ul- salute arteriosa e per la prevenzione atte a identificare precocemente alte- trasonografia ad alta risoluzione per de- della malattia cardiovascolare atero- razioni aterosclerotiche. Un indicatore terminare la velocità dell’onda di polso trombotica. Il termine “disfunzione en- chiave e affidabile di aterosclerosi sub- (pulse wave velocity) è sicuramente la doteliale” è comunemente usato per clinica è sicuramente l’aumento dello più semplice e precisa. Tramite essa è descrivere lo stato funzionale dell’en- spessore medio-intimale arterioso (In- possibile ricavare elettronicamente le dotelio che si trasforma da monostrato tima Media Thickness o IMT), dovuto ai modificazioni del diametro dell’arteria sano ateroprotettivo in un monostrato depositi lipidici e alla proliferazione del- esplorata in rapporto alla pressione dif- passivo capace di esercitare un’influen- le cellule muscolari lisce. Tale parame- ferenziale e quindi dedurre, attraverso za pro-aterosclerotica. Queste azioni tro viene valutato tramite un’ecografia una serie di formule, la compliance, la dell’endotelio sulla protezione da e/o color-doppler dei tronchi sovra-aortici distensibilità e la rigidità. Negli adulti promozione di aterosclerosi sono dovu- o anche di altri distretti arteriosi. Studi tale indice è ormai largamente conside- te a un equilibrio tra sostanze prodotte della Letteratura evidenziano che l’IMT rato un fattore predittivo indipendente e/o rilasciate dalle cellule endoteliali. carotideo è associato ad aterosclerosi di mortalità per cause cardiovascolari in Tra queste la più importante è sicura- coronarica, in quanto forte fattore pre- pazienti ipertesi, in pazienti con malat- mente l’ossido nitrico, che ha diversi dittivo di lesioni vascolari documen- tia renale allo stadio terminale e nelle effetti ateroprotettivi, tra i quali l’agire tate tramite studio arteriografico, e, persone anziane. Un recente lavoro con- come potente vasodilatatore, inibendo soprattutto, al rischio futuro di ictus e dotto dal nostro gruppo di ricerca ha l’adesione dei monociti all’endotelio, di- di infarto del miocardio; fornisce, inol- inoltre dimostrato che l’ arterial stiffness minuendo l’aggregazione piastrinica e tre, una misura non invasiva del carico locale e sistemica risulta aumentata in inibendo la proliferazione delle cellule aterosclerotico totale1. Un altro marker bambini normotesi ipercolesterolemici, muscolari lisce. Altre sostanze rilasciate importante nella diagnosi precoce è la suggerendo quindi un suo ruolo chiave dalle cellule endoteliali sono: l’endoteli- rigidità arteriosa (la cosiddetta arterial anche nell’età pediatrica2. Anche la di- na, un potente vasocostrittore; il fattore stiffness). Le alterazioni della distensio- sfunzione endoteliale vascolare è stata di crescita vasculo-endoteliale e la pro- ne arteriosa, infatti, possono indicare un implicata come uno dei fattori deter- teina 1 chemiotattica dei monociti, che danno funzionale, a sua volta fortemen- minanti precoci di aterosclerosi. Infatti, influenzano l’angiogenesi; le molecole te correlato con cambiamenti struttura- l’endotelio vascolare, essendo conside- di adesione cellulare (CAMs), coinvolte li della parete arteriosa. Gli stress con- rato ormai un vero e proprio organo nelle interazioni monociti-cellule en-

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doteliali. La funzione endoteliale viene valutata comunemente a livello del circolo coronarico e/o periferico, misu- rando la vasodilatazione indotta in risposta all’acetilcolina oppure misuran- do l’iperemia flusso-indotta dell’arteria brachiale1.

Fattori di rischio I fattori di rischio cardiovascolare in età pediatrica sono per lo più uguali a quelli in età adulta, ben conosciuti e classificabili in immodificabili (familia- rità, età, genere) e modificabili (fumo, iperlipidemia, diabete, ipertensione arteriosa, obesità, sedentarietà). Di questi Obesità delle carotidi comuni. I risultati di que- i più studiati e importanti sono di se- L’obesità è diventata una vera e propria sto studio confermano che i pazienti guito elencati e discussi. pandemia. Negli ultimi trent’anni la obesi presentano un maggior rischio frequenza di bambini sovrappeso, de- di sviluppo di alterazioni vascolari, Ipercolesterolemia finiti come un Body Mass Index (BMI) > come dimostrato dal riscontro dell’in- Alti livelli plasmatici di colesterolo sono dell’85°percentile per sesso ed età, è tri- cremento dell’IMT non solo a livello un fattore di rischio certo nei confron- plicata. I dati ottenuti dall’International della carotide comune, ma anche a ti di eventi cardiovascolari e relative Obesity Task Force indicano che 22 mi- livello di arterie elastiche (carotidi co- complicanze. Gli individui con iperco- lioni di bambini in tutto il mondo sono muni, bulbi carotidei, aorta addomina- lesterolemia possono sviluppare danni in sovrappeso oppure obesi (BMI > le) e muscolari (femorali comuni). Tali vascolari precoci senza avere ulteriori 95°percentile). In alcune parti dell’Afri- alterazioni a livello di questi distretti fattori di rischio cardiovascolare. In par- ca è diventata una patologia quattro vascolari si rendono evidenti già in età ticolare, i pazienti affetti da ipercoleste- volte più comune della malnutrizio- adolescenziale, sebbene solo in forma rolemia familiare, che sono esposti ad ne, sostituendosi a quest’ultima come pre-clinica, senza impatto significativo alte concentrazioni di colesterolo fin maggiore problema nutrizionale. sulla pressione arteriosa. Un aumen- dalle prime epoche della vita, possono Questo rapido incremento di preva- tato spessore medio-intimale rappre- sviluppare ancor più precocemente un lenza dell’obesità in età pediatrica senta un indice predittivo di eventi va- evento cardiovascolare. In un recente rappresenta uno dei più impegnati- scolari e conferma che gli adolescenti lavoro condotto dal nostro gruppo di rivi problemi di salute pubblica, dato obesi rappresentano una categoria ad cerca è stato evidenziato che in bambini che l’obesità infantile è associata a un alto rischio di sviluppare nel tempo pa- con ipercolesterolemia, normotesi e con elevato tasso di mortalità per cause tologie coronariche, cerebrovascolari e normale BMI, è presente un danno mec- cardiovascolari in età adulta. Nei bam- vascolari periferiche4. canico vascolare precoce (incremento bini obesi è presente una disfunzione di β stiffness, PWV) ancor prima della endoteliale che si correla alla severità Diabete comparsa di modificazioni strutturali dell’obesità così come al grado di insu- Accanto alla citata pandemia di obesità valutabili mediante misura dell’IMT. Tale lino-resistenza3. a cui sta andando incontro la popolazio- danno, probabilmente legato alla di- Un recente studio condotto dal nostro ne generale, un incremento ponderale è sfunzione endoteliale indotta dall’iper- gruppo di ricerca ha indagato l’IMT stato inoltre descritto anche in bambini colesterolemia, risulta più marcato in re- in diversi siti arteriosi in adolescenti e adolescenti con diabete mellito di tipo lazione alla durata di malattia e ai valori obesi (Gruppo A) e in adolescenti sani 1 (DMT1). Come abbiamo già discusso della colesterolemia. Inoltre questi risul- normopeso di pari età (Gruppo B), l’obesità, in particolare l’obesità viscerale, tati erano sì più significativi nei soggetti verificando un significativo aumento può essere associata a insulino-resisten- con ipercolesterolemia familiare, ma dell’IMT in tutti i siti indagati nei pa- za e ad altri fattori di rischio cardiovasco- comunque presenti anche nei soggetti zienti del Gruppo A. Il più alto livello di lari. Nei pazienti diabetici è sicuramente con ipercolesterolemia primaria2. significatività è stato registrato a livello raccomandato un trattamento insulini-

32 co intensivo atto ad ottenere livelli glice- Sindrome adrenogenitale classica ormonale, dovrebbero essere valutati mici il più vicino possibile alla normalità e non classica per quanto attiene il rischio cardiova- per evitare le complicanze micro- e ma- È ormai noto che gli adulti affetti da sin- scolare, estendendo le indagini anche crovascolari, ma tale trattamento è stato drome adrenogenitale classica (SAG) ai pazienti con la forma non classica6. anche associato a un aumento di peso sono più a rischio rispetto alla popola- maggiore e a un eccesso di adiposità vi- zione generale di presentare un evento Conclusioni scerale. In uno studio recente sono stati cardiovascolare, così come dimostrato analizzati la prevalenza di adiposità ad- da un incremento dell’IMT riscontrato L’identificazione precoce delle modifi- dominale e dei singoli fattori di rischio in questi pazienti. Considerando che la cazioni arteriose tramite metodi non cardiovascolari in un’ampia popola- SAG è una patologia congenita e per- invasivi allarga lo spettro di cono- zione di adolescenti italiani con DMT1. manente, Wasniewska e colleghi han- scenze sulle malattie cardiovascolari, Il fattore di rischio più frequente nelle no recentemente dimostrato per la pri- contribuendo soprattutto a identifi- femmine è risultatoa l’obesità addomi- ma volta che gli adolescenti affetti da care quel gruppo di pazienti ad alto nale, mentre nei maschi l’ipertensione SAG classica sono a maggior rischio di rischio già in età pediatrica. arteriosa; inoltre la prevalenza di sin- sviluppare alterazioni cardiovascolari, Quanto appena detto risulta di fon- drome metabolica è risultata del 9,5% in quanto presentano un incremento damentale importanza se si pensa ed era più comune nelle femmine e nei dell’IMT già da quest’epoca della vita. che tali modificazioni (disfunzione pazienti in sovrappeso o obesi. L’ adole- Inoltre, alla luce dell’alta prevalenza, endoteliale, incremento dell’arterial scenza rappresenta quindi un periodo sono stati indagati per la prima volta stiffness e dell’IMT) sono condizioni critico nei pazienti con DMT1 nel deter- anche adolescenti con la forma non reversibili dell’endotelio, suggeren- minare il rischio di future complicanze classica dimostrando anche in essi un do che un intervento precoce possa vascolari a causa della scarsa adesione aumento significativo dell’IMT in tutti in un futuro non molto lontano rap- al trattamento, a un più scarso control- i distretti analizzati. Tali risultati sugge- presentare uno strumento essenziale lo glicemico e a un aumentato rischio di riscono quindi che tutti i bambini con per ridurre drasticamente gli eventi sovrappeso5. SAG, oltre a un ottimale trattamento cardiovascolari acuti.

Bibliografia

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Gestione ambulatoriale del soffio cardiaco in età pediatrica

Manieri S, Vairo U°, Cavalli C°°, Lamanna S*, Milanesi O** Unità Operativa di Pediatria, Azienda Ospedaliera Regionale San Carlo - Potenza ° Unità Operativa di Cardiologia Pediatrica, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII - Bari °° Unità Operativa di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale, Azienda Ospedaliera Universitaria - Parma * Pediatra di libera scelta - Rionero in Vulture (PZ) ** Servizio di Cardiologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria - Università di Padova

Messaggi chiave Introduzione L’impegno nella distinzione tra soffio cardiaco innocente o patologico da par- 1. Il soffio cardiaco innocente ha una Il riscontro di soffio cardiaco all’au- te dei pediatri di libera scelta potrebbe prevalenza molto alta in età pediatrica. scultazione toracica di bambini visi- comportare, nel tempo, la riduzione 2. Un soffio cardiaco sistolico di bassa tati per patologia acuta intercorrente del numero di consulenze cardiologi- intensità (1-2/6 della scala di Levine) o per bilancio di salute è frequente e che inappropriate, con conseguente non necessita di valutazione 4 cardiologica immediata. si può verificare con una prevalenza riduzione dei costi sociali e una rassi- pari o superiore al 30%1. In tali circo- curazione diretta e non mediata della 3. L’anamnesi e l’esame obiettivo stanze si pone la scelta fra l’invio al famiglia del proprio assistito5. Il presen- cardiovascolare devono essere accurati per diagnosticare correttamente un cardiologo pediatra e la rivalutazione te lavoro intende fornire schemi com- soffio innocente. ambulatoriale per follow-up. Ma non portamentali e decisionali da utilizzare tutti i bambini con soffio cardiaco de- 4. Tra tutte le cardiopatie il Difetto Inter- come supporto al ragionamento clinico Atriale (DIA) può essere confuso con il vono essere inviati presso un Centro di fronte a bambini con soffio cardiaco. soffio innocente. specializzato di cardiologia pediatri- 2 5. In presenza di un soffio cardiaco di ca . Naturalmente, il riferimento a un Rilievo di soffio cardiaco intensità 1-2/6 occorre considerare Centro specializzato è opzione riso- nel bambino e trattare cause non cardiache lutiva nel dirimere il dubbio fra soffio eventualmente presenti e programmare cardiaco patologico e soffio cardiaco Considerazioni generali controlli ambulatoriali ravvicinati. innocente/funzionale, e questo acca- 6. Il riscontro di soffio cardiaco può de spessissimo, visto che circa il 50% In un ambulatorio pediatrico il tempo avvalersi di un atteggiamento differente delle richieste di consulenza cardio- disponibile per la visita spesso non in caso di visita per patologia acuta logico-pediatrica riguarda proprio la consente di valutare compiutamente oppure per un bilancio di salute. valutazione di un soffio cardiaco3. l’obiettività cardiovascolare in ogni

34 singolo bambino. Tuttavia, un esame Di seguito, la palpazione del precor- obiettivo cardiologico approfondi- dio e del giugulo permetterà di rileva- Parole chiave to è necessario se vi è il riscontro di re l’eventuale presenza di fremito, che soffio cardiaco funzionale, difetto del soffio cardiaco isolato oppure asso- rappresenta il corrispettivo palpato- setto interatriale, rischio di cardiopatia ciato a caratteristiche cliniche che rio di un’importante turbolenza del significativa pongano un sospetto di cardiopatia. flusso ematico. I DIV causano fremito Dunque, un corretto inquadramento nella parte bassa della regione para- Key words diagnostico da parte dei pediatri di sternale sinistra, la Stenosi Polmonare functional heart murmur, atrial septal libera scelta e dei medici di medicina (SP) moderata o severa causa un fre- defect, risk of significant heart disease generale potrebbe ridurre gli acces- mito nella parte alta della regione pa- si ai centri di cardiologia pediatrica, rasternale sinistra, il fremito da Steno- Riassunto contribuendo così a ottimizzare l’or- si Aortica (SA) si palpa al giugulo. La La valutazione del soffio cardiaco rap- ganizzazione sanitaria e a contenere palpazione si completa con il rilievo presenta il motivo più frequente di la spesa sanitaria6. In tali circostanze dei polsi arteriosi, soprattutto radiali e riferimento dei bambini al cardiologo pediatra. Occorre però considerare le principali caratteristiche clinico- femorali: si devono palpare entrambi i che durante l’auscultazione cardiaca di anamnestiche da valorizzare sono le polsi radiali e femorali. La palpazione routine il 25-30% dei bambini presen- seguenti: simultanea del polso radiale e femo- ta un soffio “innocente” o “funzionale”. A) Lattante 1. Anamnesi familiare posi- rale permetterà di rilevare l’ampiezza Perciò, un percorso formativo mirato tiva per cardiopatia congenita; 2. Diffi- e la simultaneità dei due polsi; se i a migliorare la capacità di distinzione coltà ad alimentarsi; 3. Crescita stentata; polsi radiale e femorale sono di ugua- tra soffio innocente e soffio patologico 4. Poli-dispnea non spiegata; 5. Oliguria; le ampiezza e simultanei, e non vi è potrebbe ridurre le consulenze cardio- 6. Edemi; 7. Sudorazione eccessiva, so- un incremento pressorio al braccio logiche inappropriate. Fra le cardiopa- prattutto ai pasti; 8. Cianosi; 9. Infezioni destro, l’eventualità di una Coartazio- tie congenite che si manifestano pre- respiratorie ricorrenti. ne Aortica (CoAo) è estremamente valentemente con soffio cardiaco di modesta entità il DIA ha una frequen- B) Bambino oltre ai suddetti sinto- improbabile7. za relativamente alta e il soffio da esso mi 1. Scarsa resistenza allo sforzo; 2. determinato è spesso misconosciuto o Sincope (specie sotto sforzo); 3. Pal- Auscultazione cardiaca confuso con un soffio innocente. pitazioni (specie sotto sforzo); 4. Più a) Primo tono. L’auscultazione car- raramente, dolore toracico (che può diaca inizia dal margine sternale sini- Abstract esprimere una cardiopatia organica stro, al IV-V spazio intercostale e alla Most children with heart murmur are nei casi eccezionali di anomalia con- punta, per analizzare il I tono cardia- referred to a pediatric cardiologist, genita di un’arteria coronarica oppu- co. Il I tono normalmente si apprezza but it must be remembered that re di ostruzione severa del tratto di come un suono unico, se invece pre- routinely, during cardiac auscultation, efflusso del ventricolo sinistro). senta due componenti, risultando 25-30% of children have a “functional” cioè sdoppiato (evenienza assai rara), murmur. An appropriate history Approccio clinico siamo in presenza di una chiusura and a properly conducted physical asincrona delle valvole mitrale e tri- examination can identify children Ispezione e palpazione precordiale, cuspide oppure di un click di eiezione at increased risk of significant heart disease and can reduce the number of ricerca dei polsi arteriosi sistolico, che può simulare uno sdop- patients with innocent murmurs who Un incremento dell’attività cardiaca piamento del I tono. are referred to pediatric cardiologist è rilevabile in alcune situazioni già b) Secondo tono. Si ascolta poi la for further evaluation. Among the dall’osservazione del precordio: parte alta del margine sternale sini- congenital heart defects that mainly a) nei pazienti con aumento del volu- stro (II spazio intercostale) per ap- occur, Atrial Septal Defect (ASD) has a me ventricolare, soprattutto del ven- prezzare il II tono cardiaco, espres- relatively high frequency and is often tricolo destro; sione della chiusura delle valvole misunderstood or confused with a b) nei pazienti con DIA e/o Difetto semilunari. Il II tono è fisiologicamen- functional murmur, but this condition InterVentricolare (DIV) emodinamica- te sdoppiato e “mobile” in tutti i sog- can usually be differentiated based on mente significativi; getti normali: le due componenti specific physical findings. c) nei pazienti con Pervietà del Dotto (polmonare e aortica) si distanziano Arterioso (PDA) emodinamicamente durante l’inspirazione per poi riavvi- significativo. cinarsi in espirazione. Infatti, per ef-

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fetto dell’aumento del riempimento • soffio basale di eiezione (soffio eiet- • soffio o ronzìo venoso (venous hum): del cuore destro in inspirazione, il tivo polmonare): è il più frequente, origina a livello della confluenza tempo di espulsione del ventricolo origina alla connessione tra ven- di vena giugulare, vena succlavia e destro è prolungato e di conseguen- tricolo destro e Arteria Polmonare vena innominata nella vena cava su- za anche la chiusura della valvola (AP), si ascolta in corrispondenza del periore. È un soffio continuo di bassa polmonare è ritardata. II spazio intercostale sinistro, è pro- tonalità, udibile meglio in regione c) Soffi cardiaci. tosistolico o appena più lungo, ma sottoclaveare destra, con il capo Se si apprezza un soffio, occorre in- raramente si estende oltre la meso- esteso. È un soffio fisiologico ed è ac- nanzitutto metterlo in relazione con il sistole. Si modifica fino a scomparire centuato da condizioni di alta gittata ciclo cardiaco e stabilire se sia un sof- in posizione seduta o in piedi, men- (anemia). È cancellato dalla manovra fio sistolico, diastolico, sisto-diastolico tre è meglio udibile dopo sforzo o di Valsalva o dalla compressione o continuo. in corso di rialzo termico per effetto della vena giugulare (rotazione del Il soffio cardiaco sistolico non è sem- dell’aumento della portata cardiaca capo). Diagnosi differenziale: fistola pre di natura patologica perché può e della velocità di eiezione. Diagnosi artero-venosa del collo (che genera essere anche imputabile a un soffio differenziale: DIA; SP. Il soffio da ste- però usualmente anche fremito ed è innocente o funzionale (benigno). I nosi “lieve” della polmonare è infatti presente anche in clinostatismo); soffi sistolici patologici sono di ori- simile, ma più lungo e spesso è pre- • rumore da flusso sistemico (carotid gine “organica” e sono generati dalle ceduto da un click; bruit): origina a livello della connes- seguenti condizioni: • soffio di Still: è causato dal flusso sione tra vasi i brachiocefalici e l’arco 1. flusso sanguigno attraverso un ef- turbolento nel tratto di efflusso del aortico, si apprezza bilateralmente flusso ventricolare stenotico (ste- ventricolo sinistro, è di timbro bas- a livello delle regioni sopraclaveari. nosi valvolare o sottovalvolare aor- so e caratteristicamente vibratorio È piuttosto frequente e, benché ir- tica o polmonare); o musicale. Si tratta di soffio breve, radiato ai vasi del collo, è un soffio 2. DIV; proto- o mesosistolico, meglio udibi- innocente. Diagnosi differenziale: SA 3. insufficienza delle valvole atrio- le in parasternale sinistra al IV spazio (se ne distingue per minore intensità ventricolari. intercostale, o all’apice con paziente e mancanza di click sistolico prece- Viceversa, il soffio cardiaco diastolico supino, diminuisce in ortostatismo dente il soffio), patologia dell’aorta è sempre patologico e necessita per- e nell’inspirazione. Diagnosi diffe- ascendente; ciò di ulteriori approfondimenti; lo renziale: piccolo DIV; soffio da corda • stenosi funzionale dei rami polmo- stesso vale per il soffio continuo. tendinea aberrante, variante anato- nari: origina dalla turbolenza dovuta mica che può dare un soffio cardiaco sia al repentino cambio di sezione fra Analisi dei soffi innocenti o funzionali funzionale10; AP e i suoi rami periferici sia all’ampia Si tratta di rumori originati dalla tur- Figura 1. Sede di auscultazione dei soffi innocenti. bolenza di flusso che si determina quando il sangue passa attraverso strutture cardiache di sezioni diverse 1. So o venoso tra loro. (alla connessione della vena giugulare, 5 5 succlavia e vena innominata nella vena I termini “innocente e funzionale” non cava superiore sono propriamente sinonimi. Secon- do l’American Heart Association è 2. So o basale di eiezione 1 3 (alla connessione del ventricolo destro preferibile definire “innocente” un sof- con l’arteria polmonare) 2 fio che non ha un significato patologico mentre si parla di soffio “funziona- 3. Stenosi funzionale dei rami polmonari le” per indicare il soffio che compare 4. So o di Still in alcune condizioni particolari come (alla connessione del ventricolo sinistro anemia, febbre, agitazione, tireotossi- con l’aorta) 4 cosi, gravidanza, esercizio fisico. I più 5. Rumore da usso sistemico comuni soffi innocenti sono riportati (alla connessione dei vasi brachiocefalici nell’arco aortico) in Figura 1. Ne riassumiamo di seguito le caratteristiche salienti8,9: Modificato da 8.

36 angolazione della biforcazione pol- un orientamento diagnostico: protosi- rali, senza alcuna sintomatologia car- monare (brusco cambio di direzione). stolico o mesosistolico è di solito fun- diovascolare a un attento esame clini- È molto frequente in neonati e lat- zionale, protomesosistolico lungo od co, non necessita di approfondimenti tanti, compare generalmente dopo olosistolico è di regola organico. cardiologici e può essere seguito dal la fisiologica chiusura del dotto arte- Riguardo la tonalità, il soffio può essere pediatra curante14. rioso, ma rimane comunque un soffio definito come aspro, rude, pigolante, Anche bambini portatori di alcune funzionale destinato a scomparire musicale, vibratorio: la gran parte dei anomalie cardiovascolari già defini- nell’arco del primo anno di vita11. Si soffi innocenti è vibratoria o musicale. te, se il reperto cardiaco e la situazio- ascolta al meglio nella parte più alta Il cambio di posizione è assai utile ne clinica risultano stabili nel tempo, del margine sternale sinistro (I-II spa- per differenziare il soffio innocente possono essere seguiti regolarmente zio intercostale), ha tonalità alta e si da quello patologico: il soffio inno- dal pediatra di famiglia. È il caso dei irradia in ambito polmonare bilateral- cente in corrispondenza dell’area portatori di valvola aortica bicuspi- mente. Diagnosi differenziale: PDA; polmonare (soffio eiettivo polmona- de, caratterizzata da un click sistolico stenosi periferica dei rami polmonari re) si ascolta meglio in clinostatismo eventualmente seguito da un soffio (per es. rosolia congenita). e questo vale anche per il soffio di in genere poco caratteristico. Questa Still, che decresce d’intensità quando condizione può complicarsi, o meno, Differenze auscultatorie tra soffio il bambino si alza. Al contrario il sof- con il passare degli anni. Ugualmente, sistolico patologico e soffio innocente fio venoso (venous hum), soffio inno- bambini con DIV muscolare emodina- Alcuni aspetti clinici possono esse- cente causato dal flusso del sangue micamente non significativo, dopo la re di aiuto nel differenziare un soffio venoso dalla testa e dal collo verso il diagnosi ed eventualmente le prime sistolico patologico dal soffio inno- torace, è apprezzabile a paziente in settimane, possono essere seguiti dal cente, come l’intensità, la durata, la ortostatismo, mentre si attenua fino pediatra di famiglia. In entrambe le tonalità e la modifica in rapporto alla a scomparire in posizione supina e situazioni descritte è sufficiente man- posizione assunta dal bambino. con le manovre di compressione del- tenere un follow-up cardiologico pe- L’intensità dei soffi è graduata secondo la vena giugulare al collo. Viceversa, diatrico distanziato. la classica scala di Levine che attribui- la maggior parte dei soffi patologici Ad ogni modo, escludendo situazio- sce 6 livelli di intensità: 1. appena per- varia poco o nulla d’intensità cam- ni lavorative sub-ottimali (tempi di cepibile; 2. media intensità; 3. forte, ma biando la postura. visita ridotti, silenzio ambientale ap- senza fremito (il fremito è un reperto prossimativo, condizioni cliniche del palpatorio apprezzabile con la mano Soffio sistolico 1-2/6: soffio innocente paziente non basali, presenza di pato- senza stetoscopio); 4. forte con fremito; versus DIA logia acuta intercorrente, ecc.), in cui 5. molto forte, ma che ancora necessita l’auscultazione cardiaca può essere dello stetoscopio appoggiato al torace Un bambino che presenta un soffio fallace nel riconoscimento di un soffio per essere udito; 6. così forte che il sof- cardiaco, anche di lieve intensità (1- cardiaco, prima ancora della sua ca- fio può essere udito con lo stetoscopio 2/6), ma associato a sospetto clinico ratterizzazione, è generalmente raro staccato dal torace. di cardiopatia (dispnea inspiegabile, che, per esempio, un soffio da DIV o Quasi mai un soffio d’intensità 1-2/6 scarsa resistenza allo sforzo, palpita- da stenosi valvolare, proprio per la è patologico (un raro esempio è rap- zioni, aritmia, edemi anche modesti, loro intensità e/o irradiazione, venga- presentato dal soffio generato da un oliguria anche subdola, lipotimia, no confusi con soffi innocenti7. piccolo DIV muscolare, che può ave- sincope, attenuazione dei polsi peri- Lo stesso non può dirsi, invece, per re tale intensità, ma che avrà sempre ferici, alterazione dei valori pressori i DIA, che trovano spesso moltepli- una tonalità organica, descritta come sistemici, ecc.) oppure con familiarità ci fattori di confusione con un soffio soffio olosistolico “a getto di vapore”, per cardiopatia, deve essere inviato innocente. Infatti, se non vi sono sin- cioè con componenti acustiche ad al cardiologo pediatra per consu- tomi sospetti per patologia cardiova- alta frequenza). L’intensità di un soffio lenza12. Allo stesso modo, necessita scolare, se il primo tono è normale, se innocente spesso diminuisce nell’ispi- di approfondimenti cardiologici il non si rileva un click e il secondo tono razione, mentre può aumentare con bambino con sindrome malformati- è sdoppiato, mobile e di normale in- l’esercizio fisico o con l’incremento del- va associata a soffio cardiaco anche tensità, allora la diagnosi differenziale la frequenza cardiaca o se il bambino è di lieve intensità13. di un soffio cardiaco sistolico di 1-2/6 molto ansioso durante la visita. Viceversa, un bambino con soffio di rimane sostanzialmente limitata al Anche la durata del soffio può fornire lieve entità, con modificazioni postu- soffio innocente versus DIA.

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Nel DIA il soffio sistolico è dovuto al seguenza, indirizzare le successive 1. Soffio cardiaco probabilmente sovraccarico di volume destro, cioè ad scelte diagnostico-assistenziali, che patologico aumento di volume della gittata sisto- saranno sostanzialmente orientate in Questi bambini vanno riferiti al car- lica ventricolare destra, derivante dallo due direzioni: indicazione alla consu- diologo pediatra perché presentano shunt sinistro-destro interatriale. Quan- lenza cardiologica pediatrica oppure un soffio cardiaco con una o più delle do presente, questo soffio si ascolta al ulteriori valutazioni del pediatra cu- seguenti caratteristiche indicative di meglio in parasternale sinistra alta (II-III rante, prima di decidere se seguire il patologia cardiovascolare: spazio intercostale). I pazienti con DIA caso ambulatorialmente o riferire il • soffio sistolico di intensità ≥ 3/6; possono presentare, inoltre, un sof- paziente a un centro di cardiologia • soffio diastolico o sisto-diastolico fio diastolico dovuto all’aumento del pediatrica15. (soffio continuo); flusso di sangue diastolico attraverso In pratica, saranno inizialmente due le • soffio cardiaco con irradiazione certa; la tricuspide, anch’esso derivante dallo condizioni da considerare: • soffio cardiaco che aumenta shunt sinistro-destro interatriale. Come 1. soffio cardiaco probabilmente d'intensità in posizione ortostatica; detto, il soffio diastolico non è mai di patologico: riferimento al cardiologo • soffio cardiaco, di qualsiasi intensità, natura innocente e, quando presente pediatra (vedi Tabella 3); associato alle seguenti anomalie in caso di DIA, si tratta di un soffio dia- 2. soffio cardiaco verosimilmente cardiovascolari: stolico a bassa frequenza (rullìo) ben innocente o funzionale: ulteriori va- - presenza di click; udibile in parasternale sinistra bassa. A lutazioni da parte del pediatra (Tabel- - anomalie del II tono (accentuazione prescindere dalla loro diversa origine, la 4, Tabella 5). o sdoppiamento fisso); la reale differenza fra il reperto acusti- Tabella 1. Differenze cliniche tra soffio funzionale e difetto interatriale. co del soffio innocente e il DIA è che quest’ultimo si associa a uno sdoppia- Esame clinico Soffio innocente Difetto interatriale mento del II tono FISSO e non variabile Attività precordiale Normale Aumentata con il ciclo respiratorio, proprio per ef- I tono Normale Normale fetto dello shunt sinistro-destro a livello Sdoppiamento mobile con la Sdoppiamento ampio e fisso II tono interatriale, cui consegue la dilatazione respirazione (non si modifica con l’inspirazione) e il sovraccarico del ventricolo destro Soffio elettivo polmonare: che genera un costante ritardo di chiu- in parasternale sx alta In parasternale sinistra alta sura della valvola polmonare. È verosi- (II spazio intercostale) Soffio sistolico (supino) (II-III spazio intercostale), Soffio di Still: mile, quindi, che la decisione di riferire da iperafflusso polmonare al cardiologo pediatra un paziente con vibratorio, in parasternale sx bassa questo tipo di soffio dipenda, in ultima (IV spazio intercostale) analisi, dalla capacità auscultatoria di Soffio sistolico (seduto) Diminuisce d’intensità Nessuna variazione A volte, rullìo tricuspidale, da diagnosticare un DIA. Tuttavia, questa Soffio diastolico Soffio venoso (venous hum) competenza, pur non essendo imme- aumentato flusso trans-tricuspide diata, può essere acquisita anche in Modificato da 7. breve tempo, se ci si abitua a dedicare attenzione all’auscultazione cardiaca. Tabella 2. Elementi clinico-anamnestici da valorizzare. La Tabella 1 riassume le differenze rile- Rilievo ambulatoriale di soffio cardiaco nel bambino vabili clinicamente fra DIA e soffio innocente/funzionale. 1. Dati anamnestici: • età del bambino • motivo che ha condotto a visita il bambino Protocollo comportamentale • si tratta di una prima visita o di un follow-up?

Una proposta di protocollo assisten- 2. Aspetti clinici da valorizzare durante la visita: • caratteristiche e irradiazione del soffio ziale nella gestione di un soffio car- • variazione del soffio con la posizione e con la respirazione diaco in età pediatrica deve prima • variazione del soffio dopo un breve esercizio fisico di tutto considerare alcuni elementi • colorito cutaneo (pallore/cianosi) clinico-anamnestici (Tabella 2). Que- • presenza e simmetria dei polsi periferici sto ha lo scopo di definire le caratteri- • pressione arteriosa • saturazione di O2 percutanea stiche del soffio riscontrato e, di con-

38 - presenza di cianosi, anche transito- Tabella 4. Riscontro di soffio 1-2/6 durante la visita per bilancio di salute. ria e/o accessuale senza patologia respiratoria correlabile; - polipnea e/o dispnea senza pato- Bilancio di salute logia respiratoria correlabile; - presenza di segni clinici di Prima visita Paziente conosciuto scompenso cardiaco (tachicardia, epatomegalia, oliguria, edemi); - iperdinamicità cardiaca (aumen- Neonato/Lattante Bambino to dell’impulso precordiale alla palpazione); - toracoalgia non traumatica e/o - So o associato - Soerenza - Stentata crescita - So o associato - Rallentata crescita So o associato ad anomalie perinatale - IRR ad anomalie - IRR ad anomalie palpitazioni; cardiovascolari - Crescita stentata - Iporessia e/o cardiovascolari - Iporessia e/o cardiovascolari - presenza di aritmie (bradicardia o - Anamnesi (+) per - Di coltà ad di coltà - Familiarità per di coltà sospetta ALTE alimentarsi alimentari SIDS, CC, Marfan, alimentari tachicardia a riposo, oppure battiti - Sd malformativa - Suzione debole - Facile aaticabilità artriti/connettiviti - Facile aaticabilità - Familiarità per - Sudorazione - Anamnesi (+) per prematuri di primo riscontro); SIDS e CC sospetta ALTE, - scarsa tolleranza allo sforzo fisico; MR, MK

- riduzione/non percezione dei Altri accertamenti Altri accertamenti polsi femorali; e/o trattamento e/o trattamento - ipertensione arteriosa sistemica, oppure discrepanza dei valori pres- Rivalutazione a breve Rivalutazione a breve sori sistemici fra distretti differenti (per es. braccio destro versus brac- So o funzionale DIA So o funzionale DIA cio sinistro o braccio versus gamba).

Tabella 3. Tipologia di soffio che richiede Cardiologo Controlli Cardiologo Controlli Cardiologo sempre la valutazione cardiologica. Pediatra periodici Pediatra periodici Pediatra

A) Tipo di soffio

- Soffio sistolico > 3/6 Tabella 5. Riscontro di soffio 1-2/6 durante la visita per patologia acuta. - Soffio diastolico - Soffio sisto-diastolico Patologia acuta - Soffio irradiato - Aumento soffio in ortostatismo

B) Ogni soffio associato ad anomalie Danno cardiaco acuto: Febbre, pallore So o associato Sintomi respiratori SC, MK, MR, cardiovascolari ad anomalie Sintomi neurologici cardiovascolari Endo-Mio-Pericadite Sintomi gastro-enterici - Click e/o iI tono anomalo trauma toracico chiuso Artrite, artralgie - Cianosi fissa o frequente

- Segni di scompenso cardiaco Altri accertamenti (Polidispnea e/o epatomegalia, Ricovero e/o trattamento Oliguria e/o edemi) - Aumento attività precordiale Rivalutazione a breve - Toracoalgia e/o palpitazioni - Tachi-bradi-aritmia DIA So o funzionale - Scarsa tolleranza allo sforzo - Diminuzione polsi femorali Controlli Cardiologo pediatra periodici - Ipertensione sistemica e/o sincope - Aumento PA al braccio dx

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2. Soffio cardiaco verosimilmente con altra sintomatologia. In presenza In caso si ravvisassero solamente funzionale o innocente di sintomi sospetti per la presenza di problematiche pediatriche di ordine Se il soffio apprezzato è sistolico e patologia cardiovascolare la consu- generale, sono invece indicati prov- d’intensità pari a 1-2/6, di tonalità lenza cardiologico-pediatrica diventa vedimenti diagnostico-terapeutici musicale o vibratoria, con diminu- prioritaria. Viceversa, se il soffio non e successiva rivalutazione, anche a zione o scomparsa in ortostatismo, si associa ad altra sintomatologia o se breve, per definire la diagnosi diffe- la gestione dipende sostanzialmente i sintomi sono chiaramente riferibili renziale tra soffio innocente e DIA. dalla richiesta di visita per patologia a problemi pediatrici generali, il pe- Bambino oltre l’anno di vita. Anche acuta o per bilancio di salute. diatra di libera scelta può decidere in in questo caso l’anamnesi rappresenta sicurezza di rivedere il piccolo in am- la base di partenza: riferimento al car- Patologia acuta (vedi Tabella 5). Se bulatorio anche a breve, dopo even- diologo pediatra se l’anamnesi risulta il paziente giunge in ambulatorio per tuali misure diagnostico-terapeuti- positiva per pregresse ALTE, MK e/o una patologia acuta che possa accen- che, per rivalutazione o follow-up. MR o se vi è familiarità per SIDS, Sin- tuare l’intensità e la tonalità del soffio Come precedentemente descritto, in drome di Marfan, CC, artropatie o con- cardiaco (stato febbrile, anemia, altro), questo caso la diagnosi differenziale nettiviti. Al contrario, il bambino oltre occorre affrontare prima di tutto la pa- statisticamente fra le più probabili si il primo anno di vita con soffio cardia- tologia in atto con adeguati provve- porrà tra soffio innocente, che non co libero da eventi e/o sintomi asso- dimenti diagnostico-terapeutici, non necessita di approfondimenti, e DIA, ciati, può essere inquadrato clinica- indugiando però a richiedere la consu- per il quale occorre considerare una mente basandosi sulla sintomatologia lenza cardiologica se vi sono segni e/o consulenza cardiologica pediatrica, riferita e rinviando il percorso decisio- sintomi riferibili a sospetta patologia non urgente in assenza di sintomi. nale a breve. In particolare, con l’au- cardiovascolare. In questi casi, infatti, B) Prima visita. È importante diffe- mentare dell’età e conseguentemente l’accertamento cardiologico avanza- renziare in base all’età dell’assistito: della vita di relazione del bambino, to fa parte del percorso diagnostico- - Neonato e/o lattante diventeranno maggiormente impor- assistenziale. Bisogna, invece, disporre - Bambino oltre l’anno di vita tanti alcuni segni e/o sintomi quali il ricovero ospedaliero nel sospetto Neonato e/o lattante. Se il soffio vivacità, resistenza allo sforzo in senso di malattie che coinvolgano il cuore, del neonato/lattante fosse già stato lato (durata dello sforzo ed eventuale principalmente: scompenso cardiaco inquadrato presso l’Ospedale di na- sintomatologia innescata dallo sforzo (SC), Malattia Reumatica (MR), Ma- scita bisognerebbe basarsi in primis stesso), vertigini, palpitazioni o dolori lattia di Kawasaki (MK), endocardite, sulla documentazione in possesso toracici riferiti dal paziente. Conside- miocardite, pericardite, trauma tora- della famiglia, eventualmente appro- rando come dato atteso nel bambino cico chiuso, l’aneurisma dissecante fondendo direttamente con i colleghi oltre l’anno di vita l’assenza di una dell’aorta in un bambino con malattia ospedalieri programmi di follow-up cardiopatia congenita, quantomeno genetica del tessuto connettivo come successivi. Se, invece, vi fosse anam- emodinamicamente fin lì rilevante, la la sindrome di Marfan o la sindrome di nesi positiva per un pregresso episo- precisa anamnesi mirata a problemi Loeys Dietz. Escluse queste situazioni, dio di Apparent life threatening event cardiologici, la corretta ascoltazione il bambino potrà essere rivalutato per (ALTE) o l’assistito avesse familiarità cardiaca, la clinica emergente dalla il soffio cardiaco in apiressia e a gua- per Sudden Infant Death Syndrome visita del bambino, dovrebbero orien- rigione della patologia intercorrente, (SIDS) e/o Cardiopatia Congenita tare quanto urgentemente richiedere per rivalutare l’obiettività cardiaca in (CC) o presentasse un quadro mal- accertamenti cardiologico-pediatrici condizioni basali. formativo generale, l’invio al cardio- utili a escludere la presenza di una car- logo pediatra dovrebbe avvenire con diopatia acquisita oppure di un DIA e, Bilancio di salute (vedi Tabella 4). Se si urgenza commisurata alla restante nella minoranza dei casi, una cardio- rileva un soffio cardiaco durante un bi- obiettività cardiovascolare. Allo stes- patia congenita fin lì silente e pertanto lancio di salute occorre differenziare tra: so modo, se il neonato o lattante in misconosciuta. Dopo gli accertamenti A) paziente già noto corso di visita presentasse sintomi il pediatra di libera scelta potrà veri- B) prima visita sospetti per patologia cardiovasco- ficare il mantenimento della stabilità A) Paziente già noto. Se il soffio lare, specie in assenza di precedente clinica del paziente, valutando i me- cardiaco ha intensità 1-2/6 e tona- segnalazione del soffio cardiaco ri- desimi parametri clinico-anamnestici lità musicale, occorre ricercare con scontrato, la scelta dovrebbe essere il finora descritti e avendo, così, parte attenzione l’eventuale associazione ricovero urgente. attiva nel follow-up.

40 Conclusioni vita. In età scolare il soffio cardiaco ha confusa con un soffio innocente. Il un’incidenza media almeno del 20- pediatra di libera scelta e il medico In età pediatrica è frequente il riscon- 25%, seppur molto variabile in Lette- di medicina generale, valutando at- tro auscultatorio di soffio cardiaco. ratura16. Pertanto, non tutti i bambini tentamente sia l’anamnesi, sia il soffio Nella maggior parte dei casi si tratta con soffio cardiaco, soprattutto in età cardiaco, sia la clinica del bambino in di un soffio innocente o funzionale scolare, richiedono una consulenza esame, potrà prendere parte attiva (pertanto privo di implicazioni emo- cardiologico-pediatrica. al percorso diagnostico-assistenziale dinamiche), rilevato con maggior fre- Il DIA rappresenta la cardiopatia più del paziente da lui seguito, come de- quenza in bambini tra 3 e 10 anni di frequentemente misconosciuta o scritto in questo articolo. Bibliografia

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