Coronavirus: Quello Che C'è Da Sapere – 12 Agosto 2021

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Coronavirus: quello che c’è da sapere – 12 agosto 2021 Sommario Quando è iniziata l’epidemia?...... 2 Che cosa sono i test sierologici? a cosa servono?...... 26 Quando è arrivata in Italia?...... 2 Chi viene colpito dalla malattia Covid-19? ...... 27 A cosa è dovuta l’infezione?...... 2 Quanto è letale il virus? Quali sono i fattori di rischio?...... 27 Quanto è diffusa l’epidemia?...... 2 Quali sono le conseguenze a medio e lungo termine del Covid-19?...... 31 Che cosa sono i coronavirus?...... 2 Qual è l’origine del virus?...... 4 Il virus può diventare endemico?...... 33 Il virus può mutare?...... 5 Esiste un vaccino?...... 33 Come si trasmette l’infezione?...... 10 Quali sono le terapie disponibili?...... 51 I bambini sono più soggetti all’infezione?...... 15 Quali sono i rischi sanitari legati all’epidemia?...... 64 La malattia può essere trasmessa da una persona senza sintomi?...... 18 Quali sono i rischi politici, economici e sociali legati all’epidemia? .....68 L’infezione può essere trasmessa dagli animali all’uomo (e Quali sono le nazioni più colpite dall’epidemia?...... 70 viceversa)?...... 19 Quanto è diffusa l’epidemia in Italia?...... 70 Come è possibile limitare la diffusione del virus?...... 20 È utile indossare la mascherina?...... 21 Quali misure sono state prese in Italia?...... 73 Quanto dura l’immunità data dall’infezione o dal vaccino?...... 21 Possiamo viaggiare in Italia ed all’estero?...... 79 I prodotti alimentari che acquistiamo e l’acqua potabile sono sicuri?. 24 Dove è possibile trovare informazioni affidabili?...... 81 Cosa fare se si sospetta di aver contratto l’infezione?...... 24 Il Servizio Sanitario Nazionale e il ruolo dell’Istituto Nazionale Come viene diagnosticata la malattia Covid-19?...... 25 Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani”...... 82 Indice dei grafici e delle tabelle Incidenza del Covid-19 negli ultimi 14 giorni, casi per 100.000 Andamento della campagna vaccinale per regione, 12 agosto 2021.....43 abitanti, settimane 30-31 (26 luglio - 8 agosto)...... 1 Prime 10 nazioni per numero di nuovi casi, 12 agosto 2021...... 45 Totale casi e decessi nel mondo, 12 agosto 2021...... 3 L’epidemia in Italia, 12 agosto 2021...... 47 I quattro scenari possibili di inizio dell’epidemia...... 5 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2021...... 52 Riepilogo delle principali varianti virali...... 6 Nuovi casi positivi in Italia nell’ultimo mese...... 56 Incidenza del Covid-19 in Europa, casi per 100.000 abitanti, settimane 30-31 (26 luglio - 8 agosto)...... 8 Decessi Covid-19 per 100.000 abitanti in Italia, 12 agosto 2021...... 60 Incremento giornaliero dei casi positivi nel mondo nell’ultimo mese...11 Tasso di positività dei tamponi effettuati in Italia...... 63 Strumenti di mitigazione per ridurre la trasmissione del virus...... 12 Le dieci Regioni italiane con più casi, 12 agosto 2021...... 65 Decessi Covid-19 per milione di abitanti, 12 agosto 2021...... 14 Trend settimanale e mensile di casi e decessi nelle regioni OMS, 12 Distribuzione dei casi nel mondo e in Europa, 12 agosto 2021...... 16 agosto 2021...... 69 Le dieci nazioni con più casi e decessi, 12 agosto 2021...... 18 Indicatori dell’epidemia per regione, 12 agosto 2021...... 71 Casi positivi per fasce di età in Italia 12 luglio - 11 agosto...... 27 Fase 2: monitoraggio regionale 26 luglio - 1 agosto 2021...... 72 Decessi per fasce di età in Italia, 4 agosto 2021...... 28 Mortalità in eccesso in Italia nel 2020-2021 rispetto alla media Casi e decessi giornalieri nelle aree più colpite, 12 agosto 2021...... 30 2015-2019...... 74 Candidati vaccini in fase clinica, 12 agosto 2021...... 35 Decessi in Italia 1 giugno 2020 - 31 maggio 2021 a confronto con la Vaccini approvati per l’utilizzo, 12 agosto 2021...... 38 media 2015-2019...... 75 Andamento delle vaccinazioni nel mondo, 12 agosto 2021...... 40 Andamento dei decessi in Italia suddivisi per regione, gennaio 2020 Andamento della campagna vaccinale in Italia, 12 agosto 2021...... 42 - maggio 2021...... 77

Per agevolare la lettura, nell’indice e nel documento sono evidenziate in giallo le parti aggiornate rispetto all’edizione precedente. https://www.inmi.it/aggiornamenti-coronavirus

Incidenza del Covid-19 negli ultimi 14 giorni, casi per 100.000 abitanti, settimane 30-31 (26 luglio - 8 agosto)

Fonte: ECDC

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 1 Quando è iniziata l’epidemia? ni dopo il primo caso accertato di positività a Codogno6. Il 31 dicembre 2019 le autorità sanitarie cinesi hanno reso nota la Sempre a Milano, un gruppo di ricercatori dell’Università statale presenza di un focolaio di sindrome febbrile, associata a polmonite di ha condotto una analisi retrospettiva7 sui tamponi oro-faringei dei origine sconosciuta, tra gli abitanti di Wuhan, città di circa 11 milio- casi sospetti di morbillo raccolti tra settembre 2019 e febbraio 2020 ni di abitanti situata nella provincia di Hubei, nella Cina Centro-me- nell’ambito della rete di sorveglianza integrata morbillo e rosolia ridionale, alla confluenza tra il Fiume Azzurro (Yangtze) e il fiume MoRoNet. Dall’analisi è emersa la positività ad un gene del SARS- Han, a circa 1.100 chilometri da Pechino, 800 da Shangai, 1.000 da CoV-2 del campione di un bambino di 4 anni abitante nell’hinter- Hong Kong. In un primo momento il punto di partenza dell’infezio- land milanese e senza alcun link con la Cina, che il 21 novembre ne è stato identificato nel mercato del pesce e di altri animali vivi (c.d. 2019 aveva manifestato sintomi (tosse e rinite), il 30 novembre era “wet market”) di Huanan, al centro della città di Wuhan, che è stato stato portato al pronto soccorso con sintomi respiratori e vomito, il chiuso il 1 gennaio 2020. L’analisi del sangue di oltre 38.000 dona- 1° dicembre aveva avuto un’eruzione cutanea simile a quella che si tori sani a Wuhan e in altre due città cinesi, Shenzen (estremo sud) e manifesta con il morbillo, e il 5 dicembre aveva effettuato il tampone Shijiazhuang (estremo nord) tra gennaio ed aprile 2020) ha eviden- oro-faringeo per la diagnosi clinica del sospetto morbillo. ziato una prevalenza, ovvero una percentuale di persone che avevano sviluppato anticorpi contro il virus SARS-CoV-2, del 2,66% a A cosa è dovuta l’infezione? Wuhan, dello 0,033% a Shenzen e dello 0,0028% a Shijiazhuang1. È Il 7 gennaio 2020 è stato isolato l’agente patogeno responsabile dell’e- ormai confermato però che il mercato è stato soltanto il primo am- pidemia: si tratta di un nuovo betacoronavirus, che l’OMS ha deno- plificatore dell’infezione, iniziata settimane prima. Nel corso di una minato SARS-CoV-2, ad indicare la similarità con il virus SARS- conferenza stampa svoltasi a Wuhan il 9 febbraio 2021 con gli esperti CoV, che nel 2002-2003 causò una epidemia globale con 8.096 casi dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) chiamati ad inda- confermati e 774 decessi. L’OMS ha denominato Covid-19 la malat- gare sull’origine dell’epidemia, si è appreso infatti che il primo caso di tia causata dal virus. Covid-19 a Wuhan è datato 8 dicembre 2019 e non aveva alcuna relazione con il mercato di Huanan2. Ma la data dello spillover, ovvero Quanto è diffusa l’epidemia? della prima trasmissione del virus dall’animale all’uomo, è con ogni In base ai dati forniti giornalmente dall’OMS8, ad oggi (12 agosto probabilità ancora precedente: nei due mesi precedenti circa 90 per- 2021) i casi accertati complessivi sono 203.944.144, con 4.312.902 sone erano state ricoverate con sintomi simili al Covid-19 nella Cina decessi. Ad oggi sono complessivamente 220 le nazioni e i territori centrale. Le autorità cinesi hanno eseguito test anticorpali su due ter- con almeno un caso di positività. zi di questi pazienti, senza trovare traccia di infezione. Ma a distan- Sono 17 le nazioni e i territori che non hanno comunicato casi di po- za di più di un anno gli anticorpi potrebbero essere scesi a livelli non sitività: 13 si trovano in Oceania (Isole Cook, Kiribati, Nauru, Mi- più rilevabili, ed occorrerebbero quindi studi sistematici su campioni cronesia, Niue, Isola Norfolk, Palau, Isole Pitcairn, Samoa Ameri- di sangue prelevati all’epoca per capire se il virus si stesse diffonden- cane, Tokelau, Tonga, Tuvalu, Isola di Wake), tre in Asia (Isola di do in Cina prima del dicembre 2019. Studi, questi, che al momen- Natale, Corea del Nord, Turkmenistan) e una in Africa (Sant’Elena). to le autorità sanitarie cinesi non hanno autorizzato3. Gli scienziati dell’Università del Kent hanno applicato al SARS-CoV-2 un model- Che cosa sono i coronavirus? lo ricavato dalla scienza della conservazione per la stima della data di I coronavirus, così chiamati per la caratteristica forma a coroncina, estinzione delle specie animali e vegetali, e sono giunti alla conclusio- sono una famiglia di virus a RNA che causa infezioni negli esseri ne che il virus è emerso in Cina tra l’inizio di ottobre e la metà di no- umani e in vari animali, tra cui uccelli e mammiferi come cammel- vembre 2019, e nel gennaio 2020 aveva già una diffusione globale4. li, gatti, pipistrelli. Tra le quattro famiglie in cui sono suddivisi (alfa, beta, gamma e delta), i coronavirus alfa e beta sono i più rilevanti per Quando è arrivata in Italia? la salute pubblica, a causa della loro capacità di trasferirsi dagli ani- Le analisi della acque di scarico condotte dall’Istituto Superiore di Sa- mali all’uomo (zoonosi). SARS-CoV, SARS-CoV-2, e MERS-CoV nità5 hanno evidenziato presenza di RNA di SARS-CoV-2 nei cam- sono tutti coronavirus beta con alta morbilità, mortalità e trasmissi- pioni prelevati a Milano e Torino il 18 dicembre 2019 e a Bologna il bilità. Altri coronavirus umani, sia della varietà alfa che beta, sono i 29 gennaio 2020. Tracce di RNA virale sono state individuate in sei responsabili di circa un terzo dei casi di raffreddore comune, e cau- campioni di acque reflue raccolti a Roma e Milano tra febbraio ed sano talvolta gastroenteriti. Questi virus sono costituiti da proteine aprile 2020, uno dei quali effettuato a Milano il 24 febbraio, tre gior- non strutturali e da quattro proteine strutturali: spike (S), envelope (E), membrana (M), e nucleocapside (N). La proteina N stabilizza il 1 Chang, L., Hou, W., Zhao, L. et al. The prevalence of antibodies to SARS- genoma RNA, mentre le proteine S, E e M costituiscono l’involucro CoV-2 among blood donors in China. Nat Commun 12, 1383 (2021). https://doi. virale. L’analisi filogenetica ha dimostrato che SARS-CoV-2 e SARS- org/10.1038/s41467-021-21503-x 2 Chandler Thornton, Chinese health official says Huanan market might not be the first CoV appartengono a un ceppo diverso rispetto al MERS-CoV, ed il place of the Covid-19 outbreak. CNN, 9 febbraio 2021. https://cnn.it/3tRWo6z 3 Drew Hinshaw, Jeremy Page, Betsy McKay, Possible Early Covid-19 Cases in China 6 G. La Rosa, M. Iaconelli, P. Mancini, et al. First detection of SARS-CoV-2 in Emerge During WHO Mission, Wall Street Journal, 10 febbraio 2021. https://on.wsj. untreated wastewaters in Italy. Science of the total environment, 2020 Sep 20; com/3dbRnQ9 736: 139652. Published online 2020, May 23. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj. 4 Roberts DL, Rossman JS, Jaric I (2021) Dating first cases of COVID-19. PLoS scitotenv.2020.139652 Pathog 17(6): e1009620. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009620 7 Amendola A, Bianchi S, Gori M, Colzani D, Canuti M, Borghi E, et al. 5 G. La Rosa, P. Mancini, G. Bonanno Ferraro, et al. SARS-CoV-2 has been Evidence of SARS-CoV-2 RNA in an oropharyngeal swab specimen, Milan, Italy, early circulating in northern Italy since December 2019: Evidence from environmental December 2019. Emerg Infect Dis. 2021 Feb, - online 8 dicembre 2020. https://doi. monitoring. Science of the total environment, 2021 Jan 1, 750:141711. Published org/10.3201/eid2702.204632 online 2020, Aug 15. https://www.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.141711 8 https://covid19.who.int/

2 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Totale casi e decessi nel mondo, 12 agosto 2021 Contagi decessi Contagi decessi Nazione letalità Nazione letalità num. % num. % num. % num. % India 32.036.511 15,7% 429.179 10,0% 1,3% Uruguay 382.607 0,2% 5.989 0,1% 1,6% Iran 4.238.676 2,1% 95.111 2,2% 2,2% Repubblica Dominicana 344.836 0,2% 3.975 0,1% 1,2% Indonesia 3.749.446 1,8% 112.198 2,6% 3,0% Venezuela 313.584 0,2% 3.719 0,1% 1,2% Iraq 1.732.298 0,8% 19.336 0,4% 1,1% Honduras 309.029 0,2% 8.202 0,2% 2,7% Filippine 1.676.156 0,8% 29.220 0,7% 1,7% Portorico 152.839 0,1% 2.620 0,1% 1,7% Bangladesh 1.386.742 0,7% 23.398 0,5% 1,7% El Salvador 88.371 0,0% 2.742 0,1% 3,1% Malesia 1.299.767 0,6% 11.162 0,3% 0,9% Giamaica 55.456 0,0% 1.241 0,0% 2,2% Pakistan 1.075.504 0,5% 24.004 0,6% 2,2% Trinidad e Tobago 40.361 0,0% 1.139 0,0% 2,8% Giappone 1.054.491 0,5% 15.311 0,4% 1,5% Guyana francese 31.276 0,0% 195 0,0% 0,6% Israele 914.403 0,4% 6.580 0,2% 0,7% Martinica 27.883 0,0% 184 0,0% 0,7% Thailandia 816.989 0,4% 6.795 0,2% 0,8% Guadalupa 26.771 0,0% 291 0,0% 1,1% Giordania 779.019 0,4% 10.148 0,2% 1,3% Suriname 26.046 0,0% 667 0,0% 2,6% Nepal 723.296 0,4% 10.180 0,2% 1,4% Guyana 22.992 0,0% 561 0,0% 2,4% Kazakhstan 712.597 0,3% 10.791 0,3% 1,5% Haiti 20.389 0,0% 569 0,0% 2,8% Emirati Arabi Uniti 695.619 0,3% 1.982 0,0% 0,3% Bahamas 15.915 0,0% 308 0,0% 1,9% Libano 573.959 0,3% 7.952 0,2% 1,4% Belize 14.499 0,0% 340 0,0% 2,3% Arabia Saudita 535.176 0,3% 8.357 0,2% 1,6% Curaçao 14.137 0,0% 132 0,0% 0,9% Kuwait 404.463 0,2% 2.375 0,1% 0,6% Aruba 12.529 0,0% 111 0,0% 0,9% Territori Palestinesi 347.308 0,2% 3.883 0,1% 1,1% Nicaragua 8.193 0,0% 197 0,0% 2,4% Myanmar 341.300 0,2% 12.452 0,3% 3,6% St. Lucia 5.913 0,0% 92 0,0% 1,6% Sri Lanka 339.092 0,2% 5.283 0,1% 1,6% Isole Vergini americane 5.033 0,0% 40 0,0% 0,8% Oman 298.942 0,1% 3.948 0,1% 1,3% Barbados 4.480 0,0% 48 0,0% 1,1% Bahrein 270.290 0,1% 1.384 0,0% 0,5% Sint Marteen 3.001 0,0% 37 0,0% 1,2% Vietnam 232.937 0,1% 4.145 0,1% 1,8% Saint Martin 2.872 0,0% 33 0,0% 1,1% Qatar 228.119 0,1% 601 0,0% 0,3% Bermuda 2.614 0,0% 33 0,0% 1,3% Corea del Sud 216.206 0,1% 2.135 0,0% 1,0% Isole Vergini britanniche 2.532 0,0% 37 0,0% 1,5% Mongolia 176.993 0,1% 863 0,0% 0,5% Isole Turks e Caicos 2.523 0,0% 18 0,0% 0,7% Kirghizistan 170.353 0,1% 2.420 0,1% 1,4% St. Vincent e Grenadines 2.306 0,0% 12 0,0% 0,5% Afghanistan 151.291 0,1% 6.978 0,2% 4,6% Paesi Bassi Caraibici 1.729 0,0% 17 0,0% 1,0% Uzbekistan 139.285 0,1% 948 0,0% 0,7% Saint Barthélemy 1.453 0,0% 1 0,0% 0,1% Cina e Taiwan 121.960 0,1% 5.662 0,1% 4,6% Antigua e Barbuda 1.348 0,0% 43 0,0% 3,2% Cambogia 82.898 0,0% 1.602 0,0% 1,9% Isole Cayman 648 0,0% 2 0,0% 0,3% Maldive 78.578 0,0% 222 0,0% 0,3% St. Kitts and Nevis 620 0,0% 3 0,0% 0,5% Singapore 65.836 0,0% 42 0,0% 0,1% Dominica 388 0,0% Siria 26.136 0,0% 1.924 0,0% 7,4% Groenlandia 187 0,0% Tajikistan 16.192 0,0% 124 0,0% 0,8% Grenada 180 0,0% 1 0,0% 0,6% Timor est 11.870 0,0% 29 0,0% 0,2% Anguilla 114 0,0% Laos 8.876 0,0% 8 0,0% 0,1% Isole Falkland 64 0,0% Yemen 7.198 0,0% 1.391 0,0% 19,3% Saint Pierre et Miquelon 30 0,0% Bhutan 2.551 0,0% 2 0,0% 0,1% Montserrat 22 0,0% 1 0,0% 4,5% Brunei 440 0,0% 3 0,0% 0,7% TOTALE AMERICA 79.146.457 38,8% 2.036.829 47,2% 2,6% TOTALE ASIA 57.739.763 28,3% 880.128 20,4% 1,5% Russia 6.512.859 3,2% 167.241 3,9% 2,6% Sudafrica 2.546.762 1,2% 75.201 1,7% 3,0% Francia 6.185.843 3,0% 111.226 2,6% 1,8% Marocco 711.103 0,3% 10.509 0,2% 1,5% Regno Unito 6.117.544 3,0% 130.503 3,0% 2,1% Tunisia 616.764 0,3% 21.220 0,5% 3,4% Turchia 5.968.868 2,9% 52.437 1,2% 0,9% Egitto 284.875 0,1% 16.588 0,4% 5,8% Spagna 4.643.450 2,3% 82.227 1,9% 1,8% Etiopia 284.531 0,1% 4.430 0,1% 1,6% Italia 4.406.241 2,2% 128.273 3,0% 2,9% Libia 271.981 0,1% 3.781 0,1% 1,4% Germania 3.799.425 1,9% 91.817 2,1% 2,4% Kenia 213.756 0,1% 4.211 0,1% 2,0% Polonia 2.884.557 1,4% 75.289 1,7% 2,6% Zambia 200.830 0,1% 3.499 0,1% 1,7% Ucraina 2.261.354 1,1% 53.149 1,2% 2,4% Algeria 183.347 0,1% 4.618 0,1% 2,5% Olanda 1.889.992 0,9% 17.878 0,4% 0,9% Nigeria 179.118 0,1% 2.194 0,1% 1,2% Cechia 1.675.450 0,8% 30.371 0,7% 1,8% Mozambico 134.343 0,1% 1.641 0,0% 1,2% Belgio 1.143.127 0,6% 25.279 0,6% 2,2% Botswana 130.771 0,1% 1.832 0,0% 1,4% Svezia 1.106.821 0,5% 14.658 0,3% 1,3% Namibia 121.507 0,1% 3.204 0,1% 2,6% Romania 1.085.738 0,5% 34.331 0,8% 3,2% Zimbabwe 117.258 0,1% 3.950 0,1% 3,4% Portogallo 990.293 0,5% 17.502 0,4% 1,8% Ghana 108.677 0,1% 880 0,0% 0,8% Ungheria 810.126 0,4% 30.037 0,7% 3,7% Uganda 95.955 0,0% 2.812 0,1% 2,9% Serbia 727.246 0,4% 7.146 0,2% 1,0% Camerun 82.454 0,0% 1.338 0,0% 1,6% Svizzera 725.812 0,4% 10.355 0,2% 1,4% Rwanda 77.245 0,0% 911 0,0% 1,2% Austria 659.675 0,3% 10.550 0,2% 1,6% Senegal 68.348 0,0% 1.526 0,0% 2,2% Grecia 521.399 0,3% 13.118 0,3% 2,5% Malawi 56.574 0,0% 1.874 0,0% 3,3% Georgia 461.198 0,2% 6.230 0,1% 1,4% Rep. Dem. del Congo 52.292 0,0% 1.048 0,0% 2,0% Bielorussia 455.281 0,2% 3.551 0,1% 0,8% Costa d'Avorio 51.399 0,0% 347 0,0% 0,7% Bulgaria 429.628 0,2% 18.288 0,4% 4,3% Angola 43.890 0,0% 1.057 0,0% 2,4% Slovacchia 393.228 0,2% 12.544 0,3% 3,2% Reunion 43.835 0,0% 298 0,0% 0,7% Croazia 365.716 0,2% 8.275 0,2% 2,3% Madagascar 42.787 0,0% 948 0,0% 2,2% Azerbaijan 354.662 0,2% 5.084 0,1% 1,4% Sudan 37.528 0,0% 2.780 0,1% 7,4% Danimarca 325.725 0,2% 2.554 0,1% 0,8% Isole di Capo Verde 34.112 0,0% 298 0,0% 0,9% Irlanda 315.385 0,2% 5.044 0,1% 1,6% Eswatini 32.798 0,0% 889 0,0% 2,7% Lituania 287.569 0,1% 4.435 0,1% 1,5% Mauritania 28.724 0,0% 616 0,0% 2,1% Moldavia 261.000 0,1% 6.291 0,1% 2,4% Guinea 27.311 0,0% 366 0,0% 1,3% Slovenia 260.371 0,1% 4.762 0,1% 1,8% Gabon 25.487 0,0% 165 0,0% 0,6% Armenia 233.001 0,1% 4.664 0,1% 2,0% Mayotte 19.546 0,0% 175 0,0% 0,9% Bosnia-Herzegovina 206.476 0,1% 9.694 0,2% 4,7% Seychelles 18.772 0,0% 91 0,0% 0,5% Macedonia del Nord 158.681 0,1% 5.513 0,1% 3,5% Togo 17.104 0,0% 161 0,0% 0,9% Norvegia 141.329 0,1% 805 0,0% 0,6% Somalia 16.039 0,0% 863 0,0% 5,4% Lettonia 139.587 0,1% 2.561 0,1% 1,8% Mali 14.653 0,0% 534 0,0% 3,6% Estonia 135.856 0,1% 1.279 0,0% 0,9% Lesotho 13.845 0,0% 391 0,0% 2,8% Albania 134.201 0,1% 2.460 0,1% 1,8% Burkina Faso 13.632 0,0% 170 0,0% 1,2% Finlandia 114.281 0,1% 991 0,0% 0,9% Congo 13.293 0,0% 179 0,0% 1,3% Kosovo 110.713 0,1% 2.263 0,1% 2,0% Gibuti 11.663 0,0% 156 0,0% 1,3% Cipro 107.001 0,1% 447 0,0% 0,4% Repubblica Centrafricana 11.174 0,0% 98 0,0% 0,9% Montenegro 104.264 0,1% 1.636 0,0% 1,6% Sud Sudan 11.141 0,0% 120 0,0% 1,1% Lussemburgo 74.437 0,0% 825 0,0% 1,1% Burundi 9.175 0,0% 10 0,0% 0,1% Malta 35.040 0,0% 429 0,0% 1,2% Benin 9.065 0,0% 113 0,0% 1,2% Andorra 14.873 0,0% 129 0,0% 0,9% Guinea Equatoriale 8.951 0,0% 123 0,0% 1,4% Islanda 9.126 0,0% 30 0,0% 0,3% Gambia 8.920 0,0% 251 0,0% 2,8% Jersey 8.675 0,0% 73 0,0% 0,8% Eritrea 6.589 0,0% 36 0,0% 0,5% Isola di Man 5.587 0,0% 29 0,0% 0,5% Sierra Leone 6.318 0,0% 121 0,0% 1,9% San Marino 5.210 0,0% 90 0,0% 1,7% Niger 5.697 0,0% 196 0,0% 3,4% Gibilterra 5.136 0,0% 95 0,0% 1,8% Liberia 5.482 0,0% 221 0,0% 4,0% Liechtenstein 3.212 0,0% 58 0,0% 1,8% Mauritius 5.219 0,0% 21 0,0% 0,4% Principato di Monaco 3.021 0,0% 33 0,0% 1,1% Ciad 4.981 0,0% 174 0,0% 3,5% Guernsey 1.012 0,0% 18 0,0% 1,8% Guinea Bissau 4.864 0,0% 80 0,0% 1,6% Isole Faroe 987 0,0% 2 0,0% 0,2% Comore 4.031 0,0% 147 0,0% 3,6% Vaticano 26 0,0% São Tomé e Príncipe 2.476 0,0% 37 0,0% 1,5% TOTALE EUROPA 59.777.315 29,3% 1.214.569 28,2% 2,0% Tanzania 1.367 0,0% 50 0,0% 3,7% Isole Fiji 37.846 0,0% 327 0,0% 0,9% TOTALE AFRICA 7.150.359 3,5% 179.549 4,2% 2,5% Australia 37.009 0,0% 941 0,0% 2,5% Stati Uniti 35.824.366 17,6% 612.973 14,2% 1,7% Polinesia Francese 24.977 0,0% 176 0,0% 0,7% Brasile 20.177.757 9,9% 563.562 13,1% 2,8% Papua Nuova Guinea 17.807 0,0% 192 0,0% 1,1% Argentina 5.029.075 2,5% 107.961 2,5% 2,1% Guam 8.473 0,0% 143 0,0% 1,7% Colombia 4.843.007 2,4% 122.601 2,8% 2,5% Nuova Zelanda 2.548 0,0% 26 0,0% 1,0% Messico 2.978.330 1,5% 244.690 5,7% 8,2% Isole Wallis e Futuna 454 0,0% 7 0,0% 1,5% Peru 2.125.848 1,0% 197.029 4,6% 9,3% Isole Marianne settentr. 210 0,0% 2 0,0% 1,0% Cile 1.624.823 0,8% 36.138 0,8% 2,2% Nuova Caledonia 134 0,0% Canada 1.442.087 0,7% 26.678 0,6% 1,8% Isole Salomone 20 0,0% Ecuador 491.831 0,2% 31.788 0,7% 6,5% Isole Marshall 4 0,0% Bolivia 478.671 0,2% 18.004 0,4% 3,8% Vanuatu 3 0,0% Cuba 475.105 0,2% 3.608 0,1% 0,8% Samoa 1 0,0% Paraguay 455.389 0,2% 15.315 0,4% 3,4% TOTALE OCEANIA 129.486 0,1% 1.814 0,0% 1,4% Panama 442.818 0,2% 6.912 0,2% 1,6% Altro 764 0,0% 13 0,0% 1,7% Costa Rica 420.462 0,2% 5.162 0,1% 1,2% Guatemala 391.118 0,2% 10.808 0,3% 2,8% TOTALE MONDO 203.944.144 100,0% 4.312.902 100,0% 2,1% Dati OMS aggiornati al 11 agosto 2021, ore 18:39 CET a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 3 SARS-CoV-2 è più strettamente vicino ai coronavirus isolati nei pipi- completi e originali”12. strelli tra il 2015 e il 2018 che al SARS-CoV. Per entrare nelle cellule A seguito di revisione critica dei dati epidemiologici e filogenetici di- umane il virus SARS-CoV-2 condivide con il SARS-CoV, ma in ma- sponibili, un gruppo di virologi di tutto il mondo ha ribadito in una niera più efficiente, la capacità di legarsi con l’enzima di conversio- pubblicazione scientifica13 che la zoonosi costituisce una ipotesi di ne dell’angiotensina 2 (ACE2), mentre il virus MERS-CoV usa la di- gran lunga più probabile rispetto all’incidente di laboratorio. I casi ri- peptidil peptidasi 4 (DPP4). Anche la patogenicità è diversa tra i tre scontrati a Wuhan a partire dall’8 dicembre 2019 si concentrano in- virus: quella del SARS-CoV-2 e del SARS-CoV è legata a una reazio- fatti nelle aree circostanti i mercati cittadini collocati a Nord del fiu- ne infiammatoria sregolata del sistema immunitario, chiamata “tem- me Azzurro, in particolar modo quello di Huanan, mentre non sono pesta di citochine”, mentre il virus MERS-CoV ha come obiettivo gli stati localizzati casi in prossimità dell’Istituto di virologia di Wuhan, interferoni dell’ospite per inattivare le cellule natural killer. Oltre ad che si trova circa dieci miglia a sud del fiume. Questi dati concordano avviare le tempeste di citochine, il virus SARS-CoV-2 è responsabi- con l’analisi filogenetica dei primi casi, che vede la circolazione con- le di vari tipi di morte cellulare, come piroptosi, apoptosi e necrosi9. temporanea di due ceppi virali, denominati A e B. Al ceppo B, che è diventato dominante a livello globale, appartengono i primi casi lega- Qual è l’origine del virus? ti al mercato di Huanan, mentre il ceppo A è stato riscontrato in al- Dopo una missione a Wuhan durata quasi un mese, tra gennaio e tri mercati cittadini, nonché in casi successivi a Wuhan e in altre par- febbraio 2021, il gruppo di esperti nominati dall’OMS ha pubblicati della Cina. L’emersione del SARS-CoV-2 potrebbe dunque essere to un documento10 nel quale si ipotizzano quattro scenari possibili su dovuta ad uno o più contatti con animali o con chi li commerciava. come il virus si sia diffuso tra gli uomini: Come per la grande maggioranza dei virus umani, la spiegazione più • (possibile-probabile) trasmissione zoonotica diretta all’uomo probabile per l’origine della SARS-CoV-2 è quindi un evento zoono- (c.d spillover) da un animale, quasi certamente un pipistrello tico, che mostra tra l’altro sorprendenti somiglianze con la diffusio- della famiglia dei Rinolofidi, comunemente definiti “ferro di ne iniziale del virus della SARS nel 2003 nei mercati di Guangdong. cavallo”; La situazione può essere rapidamente precipitata a causa del fatto che • (probabile-molto probabile) trasmissione zoonotica indiretta, Wuhan è la più grande città della Cina centrale, con molteplici mer- per il tramite di un ospite intermedio, per esempio il pangoli- cati di animali, ed è un importante snodo per i viaggi e il commer- no, un felino come il gatto domestico, o un mustelide come il cio, ben collegata sia con altre città cinesi che a livello internazionale. visone; Altro fattore che potrebbe aver contribuito all’innesco dell’epidemia • (possibile) diffusione attraverso prodotti alimentari animali con- potrebbe essere stato l’aumento del consumo di fauna selvatica in gelati provenienti da altre aree della Cina o da altri Paesi: al mer- molte aree del sud del paese (Guangdong, Guangxi, Fujian, Jiangxi, cato di Huanan, come in molti altri mercati, giungevano pro- Hunan, e Hubei), per effetto di un’altra epidemia, quella di peste su- dotti congelati da oltre venti paesi diversi, in alcuni dei quali ina africana, malattia virale che colpisce i suini e che si è diffusa in sono stati trovati campioni positivi prima della fine del 2019; Cina tra il 2018 e il 2019, portando all’abbattimento di milioni di • (estremamente improbabile) diffusione, per dolo o errore uma- capi ed al conseguente aumento dei prezzi della carne di maiale, che no, dall’Istituto di Virologia di Wuhan, che ha tra i suoi interessi è alla base della dieta cinese14. Per circa venti anni il governo cinese principali di ricerca i coronavirus. ha promosso, nelle zone più povere del sud della Cina, l’allevamen- Nel corso della missione gli esperti dell’OMS non hanno trovato to a scopo alimentare di animali selvatici come zibetti, istrici, pango- tracce consistenti di presenza del virus nei mesi di ottobre e novem- lini, procioni e ratti dei bambù. Questa attività, che è arrivata a dare bre 2019. Sulla base dei dati delle sequenze del virus, il salto di spe- lavoro a oltre 14 milioni di persone con un fatturato di oltre 70 mi- cie potrebbe essersi verificato anche a fine settembre, ma l’intervallo liardi di dollari, il 24 febbraio 2020, improvvisamente, è stata messa di tempo più probabile si colloca tra metà novembre e inizio dicem- fuorilegge, imponendo la chiusura degli allevamenti e la soppressione bre 2019. degli animali: decisione che, secondo Peter Daszak, uno degli esper- Nel presentare il documento, il direttore generale dell’OMS Tedros ti della missione OMS, potrebbe essere stata motivata dalla consape- Adhanom Ghebreyesus ha sottolineato le difficoltà che ha avuto il volezza del ruolo che potrebbe aver avuto la fauna selvatica nell’inne- team di scienziati, nel corso della missione in Cina, ad accedere ai sco dell’epidemia da coronavirus15. Tra il maggio 2017 e il novembre dati grezzi, ed ha auspicato ulteriori analisi su tutte le ipotesi indi- 2019 nei mercati di Wuhan sono stati venduti oltre 45.000 esemplari viduate dalla ricerca, comprese quelle sul laboratorio di virologia di di animali selvatici di 38 specie, tra cui 31 specie protette, spesso te- Wuhan, da effettuarsi per il tramite di una condivisione dei dati “più nuti in gabbie affollate ed in precarie condizioni di igiene. Tra queste tempestiva e completa”11. Una nota ufficiale firmata da 14 nazio- specie non sono stati rilevati né i pangolini né i pipistrelli, ma c’era- ni, tra cui Stati Uniti, Gran Bretagna, Giappone, Australia, Cana- no altri mammiferi suscettibili di infezione da coronavirus, come la da, Israele, esprime “preoccupazioni condivise sul fatto che lo studio civetta delle palme (Paguma larvata) o il cane procione (Nyctereutes degli esperti internazionali sull’origine del virus SARS-CoV-2 è sta- 12 U.S. Department of State, Office of the Spokesperson, Media Note,Joint to notevolmente ritardato e non ha avuto accesso a dati e campioni Statement on the WHO-Convened COVID-19 Origins Study, March 30, 2021. https:// bit.ly/3fvqWGn 9 Nicola Petrosillo, Comparing Coronaviruses. The Scientist, Vol. 35, Issue 3, June 13 Holmes, Edward C, Goldstein, Stephen A, et al. (2021, July 7). The Origins of 2021. https://bit.ly/3ijXgNP SARS-CoV-2: A Critical Review (Version 1.0.2). Zenodo. http://doi.org/10.5281/ 10 WHO-convened Global Study of Origins of SARS-CoV-2: China Part. Joint WHO- zenodo.5112546 China Study, 14 January-10 February 2021 - Joint Report. Geneva, march 2021. 14 Xia, W.; Hughes, J.; Robertson, D.; Jiang, X. How One Pandemic Led To Another: https://www.who.int/health-topics/coronavirus/origins-of-the-virus Asfv, the Disruption Contributing To SARS-CoV-2 Emergence in Wuhan. Preprints 11 WHO Director-General’s remarks at the Member State Briefing on the report of the 2021, 2021020590 https://www.doi.org/10.20944/preprints202102.0590.v1. international team studying the origins of SARS-CoV-2, 30 March 2021. https://bit. 15 Michaeleen Doucleff, WHO Points To Wildlife Farms In Southern China As Likely ly/31BYR7Z Source Of Pandemic. NPR, march 15, 2021. https://n.pr/3twbYn4

4 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 I quattro scenari possibili di inizio dell’epidemia

pipistrello altri animali cibo prodotti persona mercato gruppo/ evoluzione potenziali laboratorio adattamento, (qualunque) congelati singola comunità ospiti + trasmissibilità Le linee rosse indicano per ciascuno scenario il percorso di trasmissione del virus. Fonte: WHO-convened Global Study of Origins of SARS-CoV-2: China Part procyonoides), che potrebbero essere stati un ospite intermedio del né è stato manipolato artificialmente, dal momento che il suo ge- virus nel suo tragitto dai pipistrelli all’uomo16. noma non deriva da alcun ceppo virale precedentemente utilizzato. È invece altamente improbabile che il virus sia stato creato artificial- Uno studio filogenetico ha messo a confronto il SARS-CoV-2 con al- mente, anche se è possibile creare in laboratorio dei “virus chimera”, tri tre beta-coronavirus, il Sars-CoV, il MERS-CoV e il BAT-CoV, ed creati unendo frammenti di acido nucleico di due o più virus diver- ha concluso che proprio quest’ultimo è il più vicino al SARS-CoV-2, si: una delle terapie oncologiche più avanzate, denominata CAR-T rafforzando quindi l’ipotesi che il virus sia stato trasmesso all’uomo (Chimeric antigen receptor T cells) utilizza appunto virus ingegne- dai pipistrelli, direttamente o per il tramite di un ospite intermedio rizzati, programmati per modificare i linfociti T prelevati dai pazienti ancora non individuato18. oncologici e renderli in grado di attaccare specifiche cellule tumorali. Quindi sarebbe possibile in teoria creare nuovi virus con fini malevo- Il virus può mutare? li, ma non è certamente il caso del SARS-CoV-2: è stato chiaramen- Durante il processo di replicazione, i virus possono “mutare”, posso- te dimostrato17 che questo virus non è stato costruito in laboratorio no cioè verificarsi errori nella trascrizione del genoma virale che av- 16 Xiao, X., Newman, C., Buesching, C.D. et al. Animal sales from Wuhan wet viene dentro la cellula umana. Questo processo avviene continua- markets immediately prior to the COVID-19 pandemic. Sci Rep 11, 11898 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-91470-2 18 Rehman, H.A., Ramzan, F., et al. Comprehensive Comparative Genomic and 17 Andersen, K.G., Rambaut, A., Lipkin, W.I. et al. The proximal origin of SARS- Microsatellite Analysis of SARS, MERS, BAT-SARS and COVID-19 Coronaviruses. J CoV-2. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9 Med Virol. march 30, 2021. https://doi.org/10.1002/jmv.26974

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 5 Riepilogo delle principali varianti virali Alfa - B.1.1.7 Beta - B.1.351 Gamma - P.1 Delta - B.1.617.2 primo isolamento Gran Bretagna Sudafrica Brasile India paesi in cui è segnalata 154 104 62 105 segnalata in Italia si si si si maggiore trasmissibilità si si si si maggiore severità/letalità probabile, non confermata possibile, non confermata possibile, non confermata in fase di valutazione del 69-70 HV, del 144 Y, L18F, D80A, D215G, del 242- L18F, T20N, P26S, D138Y, T19R, L452R, T478K, P681R, mutazioni nella proteina spike N501Y, A570D, P681H, T716I, 244, R246I, K417N, E484K, R190S, K417T, E484K, D950N, S982A, D1118H N501Y, D614G, A701V N501Y, H655Y, T1027I in rosso le mutazioni che ricorrono, totalmente o parzialmente, in più varianti Legenda: syn: sinonimo; ins: inserimento; del: delezione; stop: traduzione interrotta; Per ulteriori informazioni sulle mutazioni, su come si formano e si diffondono, cfr. S. Curiale, C. Castilletti, A. Di Caro, G. Ippolito, Le varianti virali: che cosa cambia? scienzainrete, 22 gennaio 2021. https://bit.ly/3sJGAlw Fonti: WHO, COVID-19 Weekly Epidemiological Update - Edition 43, 8 June 2021, https://bit.ly/3fmdS5H. Galloway SE, Paul P, MacCannell DR, et al. Emergence of SARS-CoV-2 B.1.1.7 Lineage — United States, December 29, 2020–January 12, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 15 January 2021. http://dx.doi.org/10.15585/ mmwr.mm7003e2. A. Rambaut, Nick Loman, et al. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations, Dec 20, 2020, virological.org, https://bit.ly/3nWgQ1A. H. Tegally, E. Wilkinson, et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa, MedRxiv, Dec 22, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640. F. Naveca, V. Nascimento, et al. Phylogenetic relationship of SARS-CoV-2 sequences from Amazonas with emerging Brazilian variants harboring mutations E484K and N501Y in the Spike protein, Jan 11, 2021, virological.org, https://bit.ly/35NRwVC . N. R. Faria, I. Morales Claro, et al. Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings, Jan 13, 2021, virological.org, https://bit.ly/3oXqhPL. Stanford University, Coronavirus Antiviral & Resistance Database, https://covdb.stanford.edu/ mente, ed il virus SARS-CoV-2 non fa eccezione. Ci sono virus più del genoma. Il 17 febbraio 2021 la Commissione Europea ha presen- o meno soggetti a mutare, e il SARS-CoV-2 sembra nel complesso tato il progetto “HERA Incubator”, piano europeo di difesa biologica abbastanza stabile. La maggior parte delle mutazioni non ha un im- dalle varianti di SARS-CoV-2, per monitorare le varianti, scambiare patto significativo sulla diffusione del virus, ma alcune mutazioni o dati e collaborare all’adattamento dei vaccini.22 combinazioni di mutazioni possono fornire al patogeno un vantag- Un gruppo di ricercatori della University of California Davis ha ela- gio selettivo, come una maggiore trasmissibilità o la capacità di elu- borato un modello che, usando le stime istantanee del numero ripro- dere la risposta immunitaria dell’ospite. In questi casi, queste varianti duttivo R e i sequenziamenti genomici, collega i focolai emergenti possono costituire un rischio per la salute umana, e per questo moti- alle mutazioni virali, fornendo capacità predittive in tempo quasi revo è necessario effettuare il maggior numero possibile di sequenzia- ale sulla possibile evoluzione dell’epidemia23. menti del genoma degli isolati virali. Attraverso questa attività è sta- I ricercatori della National Library of Medicine e del MIT di Boston, to possibile, all’inizio dell’epidemia, identificare rapidamente il virus, analizzando le sequenze virali, hanno individuato quattro momenti sviluppare test diagnostici e avviare la ricerca sui vaccini. Ma conti- di evoluzione del virus: un periodo iniziale di rapida diversificazione nuare a fare sequenziamenti è fondamentale perché la sorveglianza dei ceppi per area geografica, seguito da un processo di estinzione e genomica permette di monitorare la diffusione della malattia e l’evo- di omogeneizzazione globale, caratterizzato dall’affermarsi della mu- luzione del virus. Oltre al sequenziamento a partire dai campioni po- tazione D614G nella proteina spike, conclusosi nel marzo 2020. Tra sitivi, si stanno sperimentando sistemi complementari, come l’analisi marzo e luglio 2020 iniziano ad emergere alcune varianti caratterizza- delle acque reflue: nella città di Nizza, per esempio, tra i mesi di otte da mutazioni nell’area della proteina N e infine, a partire da luglio tobre 2020 e marzo 2021 è stato organizzato un sistema di sequen- 2020, emergono multiple mutazioni specifiche per varie aree geogra- ziamento che ogni mese analizzava 113 campioni di acque di scari- fiche, alcune delle quali hanno mostrato di avere un vantaggio selet- co raccolte nell’impianto principale della città e in 20 sobborghi. In tivo, che permette cioè ad una variante di affermarsi sui ceppi virali questo modo sono state individuate le varianti prevalenti in Europa precedenti24. Tra questi vantaggi può esservi anche un miglior adatta- nel periodo di prelievo, e la concordanza tra i ceppi prevalenti nelle mento del patogeno all’ospite, quindi una migliore “convivenza” con acque di scarico e quelli che emergevano dalle attività tradizionali di l’uomo, con manifestazioni cliniche più lievi. Una ricerca realizzata sequenziamento dei campioni ha dimostrato l’affidabilità di questa sequenziando 302 campioni virali di pazienti ricoverati alla Cleve- strategia di sorveglianza genomica19. land Clinic, nello stato americano dell’Ohio, ha “fotografato” l’evo- L’OMS ha pubblicato20 una guida all’utilizzo del sequenziamento luzione della pandemia durante la primavera 2020, quando il ceppo come strumento di salute pubblica, e l’ECDC ha raccolto in un re- caratterizzato dalla mutazione D614G stava diventando dominante. port21 le best practice da utilizzare per individuare le varianti, dalla L’incrocio tra i dati filogenetici e i dati clinici dei pazienti ha messo in raccolta dei campioni all’uso di sistemi PCR sino al sequenziamento evidenziato come questo nuovo ceppo fosse caratterizzato da manife-

19 Géraldine Rios, Caroline Lacoux, et al. Monitoring SARS-CoV-2 variants 22 European Commission, Von der Leyen announces the start of HERA Incubator alterations in Nice neighborhoods by wastewater nanopore sequencing. medRxiv, july 9, to anticipate the threat of coronavirus variants. 17 febbraio 2021. https://bit. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.09.21257475 ly/2MBVBWv 20 Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum 23 Bandoy, D.J.D.R., Weimer, B.C. Analysis of SARS-CoV-2 genomic epidemiology impact on public health. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC reveals disease transmission coupled to variant emergence and allelic variation. Sci Rep BY-NC-SA 3.0 IGO. https://bit.ly/3nxeYwc 11, 7380 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-86265-4 21 European Centre for Disease Prevention and Control, World Health 24 Nash D. Rochman, Yuri I. Wolf, et al. Ongoing Global and Regional Organization. Methods for the detection and identification of SARS-CoV-2 variants. 3 Adaptive Evolution of SARS-CoV-2. BioRxiv, 2 marzo 2021. https://doi. March 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https://bit.ly/2PFCdJr org/10.1101/2020.10.12.336644

6 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 stazioni cliniche meno gravi e da un ridotto tasso di letalità rispetto del tasso di letalità a partire dal mese di febbraio 2021 nello sta- ai ceppi originali sui quali aveva preso il sopravvento25. to brasiliano del Paranà con il contemporaneo aumento di pre- L’OMS distingue tra le varianti virali “of interest” o “under investiga- valenza della variante Gamma. tion”, e le “variants of concern”, delle quali è stata accertata la mag- • Delta o B.1.617.2, isolata nel mese di aprile 2021 in India, in giore pericolosità in termini di trasmissibilità/letalità o capacità di coincidenza con l’aumento esponenziale dei contagi e dei deces- eludere la risposta immunitaria conferita dai vaccini o da una pre- si32. Esistono ormai molteplici evidenze circa il fatto che que- cedente infezione. Per semplificare la nomenclatura delle principa- sta variante abbia una trasmissibilità significativamente maggio- li varianti e per evitare che si associ ad esse lo stigma nei confronti re anche rispetto alla variante Alfa. Una analisi epidemiologica dell’area geografica nella quale sono state isolate (variante “inglese”, e filogenetica del primo cluster di variante Delta verificatosi in “sudafricana”, “brasiliana”, “indiana”) l’OMS ha adottato un sistema Cina, per un totale di 167 casi tutti collegati al caso-indice, ha di nomenclatura basato sulle lettere dell’alfabeto greco26. Attualmen- dimostrato che la carica virale delle persone infettate con questa te quindi le “variants of concern” sono: variante può essere anche mille volte superiore rispetto al cep- • Alfa o B.1.1.7, diffusasi a partire dalla fine dell’estate 2020 dal- po originario33. Questa variante ha dimostrato inoltre capaci- la Gran Bretagna, che appare caratterizzata da una maggiore tra- tà di evasione immunitaria nei confronti dei sieri delle persone smissibilità (circa il 50%) e da una maggiore letalità (circa il che hanno avuto l’infezione naturale e di anticorpi monoclona- 60%) rispetto al ceppo originario27. Una analisi epidemiologica li come il bamlanivimab34. La validità dei vaccini nei confron- ha utilizzato ed incrociato i dati di 15 paesi, tra cui l’Italia, rela- ti di questa variante sembra invece confermata (vedi più avanti). tivi alla mobilità della popolazione, agli spostamenti da e per la Tra le varianti di interesse (VOI), la più studiata è la epsilon o Gran Bretagna, ai ricoveri in ospedale, all’incidenza dei casi po- B.1.427/B.1.429, diffusa in prevalenza in California e caratterizzata sitivi e, stimando una maggior trasmissibilità di questa variante dalla mutazione L452R, presente anche nella variante Delta. Contro nell’ordine del 50%, ha elaborato un modello matematico che questa variante i sieri dei convalescenti e dei vaccinati con vaccini a permette di stabilire con ampio margine di plausibilità che nel- mRNA hanno mostrato una capacità neutralizzante inferiore rispetto la gran parte di questi paesi questa variante era già presente nella al ceppo originario del virus, e gran parte degli anticorpi monoclonali seconda metà di ottobre28. hanno visto ridursi o annullarsi la capacità neutralizzante35. • Beta o B.1.351, osservata per la prima volta in campioni prele- Man mano che l’attività di sorveglianza genomica si rafforzerà, è leci- vati nel mese di ottobre 2020 in Sudafrica. Questa variante ap- to ipotizzare che emergeranno sempre nuove evidenze di varianti vi- pare caratterizzata da una maggiore capacità di “evadere” dal si- rali. Un gruppo di esperti di genomica virale ha creato un sito web36 stema immunitario29. dove viene mappata la genealogia del virus, e viene indicata la diffu- • Gamma o P.1, individuata in Brasile a fine 2020; essa condivisione e il numero di sequenziamenti per ciascuno dei ceppi virali e de alcune mutazioni con la variante Beta e si ritiene possa essere delle varianti principali, delle quali vengono elencate le mutazioni. caratterizzata anch’essa da una capacità di “evasione” dalla rispo- È possibile che molte varianti virali varianti possano essersi origina- sta immunitaria data dall’infezione naturale o dai vaccini30. Una te da pazienti immunocompromessi con un’infezione di lunga dura- ricerca epidemiologica31 ha messo in correlazione l’incremento ta37, che permetterebbero al virus di evolversi più a lungo all’interno 38 25 Esper FP, Cheng Y, et al. Genomic Epidemiology of SARS-CoV-2 Infection During dell’ospite umano. È stato analizzato il caso di un paziente onco- the Initial Pandemic Wave and Association With Disease Severity. JAMA Netw Open. logico, trattato con un farmaco che riduce la produzione di linfoci- 2021;4(4):e217746. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.7746 ti B, deceduto 101 giorni dopo aver contratto l’infezione. Per i pri- 26 WHO announces simple, easy-to-say labels for SARS-CoV-2 Variants of Interest mi due mesi dall’infezione il virus si è replicato senza anomalie, ma and Concern, may 31, 2021. https://bit.ly/3g19hVA. WHO, Tracking SARS-CoV-2 variants, https://bit.ly/3uPIG34 dopo un ciclo di trattamento con plasma di convalescente si sono svi- 27 Erik Volz1, Swapnil Mishra, et al. Report 42 - Transmission of SARS-CoV-2 luppate significative mutazioni, una delle quali presente anche nella Lineage B.1.1.7 in England: insights from linking epidemiological and genetic data. Imperial College London Report 42, 31 dicembre 2020. https://bit.ly/3pFVVBb org/10.1101/2021.03.24.21254046 Nicholas Davies, Sam Abbott, Rosanna C Barnard, et al. Estimated transmissibility 32 Sarah Cherian, Varsha Potdar, et al. Convergent evolution of SARS- and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England, Science 03 Mar CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave 2021:eabg3055. https://www.doi.org/10.1126/science.abg3055 of COVID-19 in Maharashtra, India. bioRxiv, may 3, 2021. https://doi. Davies, N.G., Jarvis, C.I., CMMID COVID-19 Working Group. et al. Increased org/10.1101/2021.04.22.440932 mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature (2021). 33 Baisheng Li, Aiping Deng, et al. Viral infection and transmission in a large well- https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1 traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant. virological.org, july 7. 2021. Challen R, Brooks-Pollock E, Read J M, Dyson L, Tsaneva-Atanasova K, Danon L et https://bit.ly/3kuLjWE al. Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: 34 Prerna Arora, Amy Kempf, , et al. Increased lung cell entry of B.1.617.2 and matched cohort study BMJ 2021; 372 :n579 https://www.doi.org/10.1136/bmj.n579 evasion of antibodies induced by infection and BNT162b2 vaccination, bioRxiv, june 28 Du Z, Wang L, Yang B, Ali ST, Tsang TK, Shan S, et al. Risk for international 23, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.23.449568 importations of variant SARS-CoV-2 originating in the United Kingdom. Emerg Infect WHO, Covid-19 weekly epidemiologic update, may 11, 2021. https://bit. Dis. 2021 May [march 24, 2021]. https://doi.org/10.3201/eid2705.210050 ly/2RQMnIg 29 Qianqian Li, Jianhui Nie, Jiajing Wu, et al. No higher infectivity but immune 35 Matthew McCallum, Jessica Bassi, et al. SARS-CoV-2 immune evasion by the escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 variants. Cell, 23 febbraio 2021. https://doi. B.1.427/B.1.429 variant of concern. Science 01 Jul 2021: eabi7994 https://doi. org/10.1016/j.cell.2021.02.042 org/10.1126/science.abi7994 30 Nuno R. Faria, Thomas A. Mellan, Charles Whittaker. et al. Genomics and 36 https://cov-lineages.org/index.html epidemiology of a novel SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. 2 marzo 2021, https:// 37 Kai Kupferschmidt, U.K. variant puts spotlight on immunocompromised patients’ bit.ly/30odlI2 role in the COVID-19 pandemic. Science, 23 dicembre 2020. https://www.doi. 31 Maria Helena Santos de Oliveira, Giuseppe Lippi, Brandon Michael Henry, org/10.1126/science.abg2911 Sudden rise in COVID-19 case fatality among young and middle-aged adults in the 38 SA Kemp, DA Collier, et al. Neutralising antibodies in Spike mediated south of Brazil after identification of the novel B.1.1.28.1 (P.1) SARS-CoV-2 strain: SARS-CoV-2 adaptation. MedRxiv, 29 dicembre 2020. https://doi. analysis of data from the state of Parana. medRxiv, march 26, 2021. https://doi. org/10.1101/2020.12.05.20241927

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 7 variante Alfa. In un altro caso39 un pa- Incidenza del Covid-19 in Europa, casi per 100.000 abitanti, settimane 30-31 (26 luglio - 8 agosto) ziente immunocompromesso, deceduto dopo 154 giorni dall’infezione e tratta- to con corticosteroidi, idrossiclorochina, remdesivir, immunoglobuline per endovena e un cocktail sperimentale di anticorpi monoclonali, ha evidenziato nei campioni prelevati durante il decorso dell’infezione una evoluzione accele- rata del virus, con la maggior parte delle mutazioni intervenute nella proteina spike, alcune delle quali presenti anche nella variante Alfa. In un terzo caso40, in una paziente oncologica che ha risolto l’infezione dopo 105 giorni sono state riscontrate numerose variazioni genetiche tra due isolamenti virali effettuati al giorno 49 e al giorno 70 dell’infezione, prima che la paziente ricevesse due infu- sioni di plasma. Lo stesso rischio (potenziale generazione di varianti) si riscontra anche per alcuni anticorpi monoclonali: sull'argomento, maggiori dettagli sono dispo- Fonte: ECDC nibili più avanti, nel paragrafo dedicato alle terapie. Sembra invece che i vaccini non costituiscano un rischio capacità delle varianti virali più studiate, Alfa, Beta, Gamma e Del- in questo senso: uno studio realizzato dall'Università del Maryland su ta, di eludere in tutto o in parte l’attacco degli anticorpi neutralizzan- 20 paesi, tra i quali anche l'Italia, ha infatti dimostrato che il tasso di ti contenuti nel plasma di chi ha superato l’infezione o ha ricevuto copertura vaccinale di questi paesi è inversamente correlato alla fre- il vaccino, e di molti anticorpi monoclonali efficaci contro il ceppo quenza di mutazioni della variante Delta del SARS-CoV-2 riscontra- selvaggio del virus44. Soprattutto l’efficacia dei vaccini dovrà essere te nei rispettivi sequenziamenti41. costantemente monitorata, se necessario aggiornandone la formula- Le mutazioni, soprattutto quelle che riguardano la proteina spike, zione per renderli più efficaci nei confronti di queste varianti virali e possono avere un impatto anche sulla capacità degli anticorpi mo- delle prossime che emergeranno45. noclonali e dei vaccini di neutralizzare il virus. Essi infatti sono stati Al momento tuttavia l’efficacia di gran parte dei vaccini approvati costruiti prendendo come bersaglio la proteina spike del virus origi- o in fase di test avanzato sembra adeguata anche nei confronti delle nario, sequenziato in Cina all’inizio del 2020, e la loro efficacia po- varianti emergenti, come meglio dettagliato più avanti. I ricercatori trebbe essere ridotta nei confronti delle varianti virali che contengono della Duke University hanno immunizzato dei macachi con un vac- mutazioni in questa proteina. Uno studio dell’Università di Seattle ha cino contenente nanoparticelle proteiche dell’area RBD della pro- rilevato che le mutazioni che influiscono maggiormente sulla capaci- teina spike del SARS-CoV-2, ed hanno scoperto che, oltre che nei tà legante degli anticorpi contenuti nel siero dei convalescenti sono confronti del ceppo originario, gli anticorpi prodotti dagli animali quelle che si verificano in alcune posizioni specifiche di un’area del- neutralizzano le varianti Alfa, Gamma e Beta, il virus SARS-CoV-1 e la proteina spike detta RBD (Receptor Binding Domain)42. Lo stes- i betacoronavirus dei pipistrelli (BAT-CoV)46. so gruppo di ricerca ha mappato le mutazioni virali che sfuggono ad 44 Planas, D., Veyer, D., Baidaliuk, A. et al. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 alcuni degli anticorpi monoclonali più diffusamente utilizzati, verifi- variant Delta to antibody neutralization. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/ cando anche l’insorgenza di mutazioni virali in pazienti trattati a lun- s41586-021-03777-9 43 Constantinos Kurt Wibmer, Frances Ayres, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes go con questi farmaci . Sono numerosi gli studi che evidenziano la neutralization by South African COVID-19 donor plasma. BioRxiv, 19 gennaio 2021. 39 Bina Choi, Manish C. Choudhary, James Regan, et al. Persistence and Evolution of https://doi.org/10.1101/2021.01.18.427166 SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. NEJM, 2020; 383:2291-2293. https:// Jie Hu, Pai Peng, Emerging SARS-CoV-2 variants reduce neutralization sensitivity to www.doi.org/10.1056/NEJMc2031364 convalescent sera and monoclonal antibodies. BioRxiv, 22 gennaio 2021. https://doi. 40 Victoria A. Avanzato, M. Jeremiah Matson, et al. Case Study: Prolonged Infectious org/10.1101/2021.01.22.427749 SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual Qianqian Li, Jianhui Nie, Jiajing Wu, et al. No higher infectivity, cit. with Cancer. Cell, Vol. 183, 7, P1901-1912.e9, December 23, 2020. https://doi. Daming Zhou, Wanwisa Dejnirattisai, Piyada Supasa, et al. Evidence of escape of org/10.1016/j.cell.2020.10.049 SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine induced sera. Cell, 23 febbraio 41 Ting-Yu Yeh, Gregory P. Contreras, et al. Full vaccination is imperative to suppress 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.037 SARS-CoV-2 delta variant mutation frequency. medRxiv, aug 10, 2021. https://doi. Wanwisa Dejnirattisai, Daming Zhou, et al. Antibody evasion by the P.1 strain of org/10.1101/2021.08.08.21261768 SARS-CoV-2. Cell, March 30, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.055 42 Greaney, A.J., Loes, A.N., Crawford, K.H.D., Starr, T.N., Malone, K.D., Chu, 45 Salim S. Abdool Karim, Tulio de Oliveira, New SARS-CoV-2 Variants — Clinical, H.Y., Bloom, J.D., Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor- Public Health, and Vaccine Implications. NEJM, march 24, 2021. https://doi. binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies, Cell org/10.1056/NEJMc2100362 Host and Microbe (2021). https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003. 46 Saunders, K.O., Lee, E., Parks, R. et al. Neutralizing antibody vaccine for pandemic 43 Vedi più avanti, al paragrafo Quali sono le terapie disponibili? and pre-emergent coronaviruses. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-

8 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 I vaccini a mRNA attualmente approvati, ovvero Comirnaty e Spike- livello delle secrezioni virali ed aumentando così l’infettività50. I pri- vax, mantengono l’efficacia nei confronti delle varianti virali, o co- mi studi preliminari realizzati dallo stesso team di ricerca sulle varian- munque presentano una riduzione di efficacia che non pare sufficiente ti Beta e Delta hanno evidenziato che questa varianti utilizzano mec- ad intaccare l’efficacia del vaccino47. Va infatti tenuto in considera- canismi differenti ma che ottengono lo stesso risultato, cioè ridurre il zione da una parte il fatto che questi vaccini innescano livelli mol- livello di interferone prodotto dall’ospite umano. to alti di anticorpi, che probabilmente compensano il calo di poten- La variante Gamma sembra abbastanza simile alla Beta: da uno stu- za, ma soprattutto il fatto che gli anticorpi sono solo una parte della dio emerge che il plasma dei donatori di sangue che avevano supe- risposta immunitaria, accanto alla risposta cellulare. Il gruppo di ri- rato una precedente infezione ha una capacità neutralizzante 6 volte cerca del La Jolla Institute for Immunology a San Diego ha eseguito inferiore contro la variante Gamma. Inoltre, cinque mesi dopo l’im- un’analisi completa delle risposte delle cellule T CD4+ e CD8+ anti munizzazione di richiamo con il vaccino cinese CoronaVac, che ha SARS-CoV-2 nei soggetti che hanno superato l’infezione dal ceppo effettuato una parte dei trial di fase 3 in Brasile, dove questa variante originale del virus, e nei vaccinati con Spikevax o Comirnaty, rispet- è stata individuata, il plasma degli individui vaccinati non è riuscito a to alle varianti più diffuse, da cui emerge che la risposta cellulare non neutralizzare efficacemente gli isolati della variante Gamma51. In un è stata granché influenzata dalle mutazioni presenti nelle varianti vi- secondo studio uno pseudovirus contenente le dieci mutazioni che rali48. Una conferma a questa ipotesi arriva da uno studio49 realizzato caratterizzano la proteina spike di questa variante è stato testato su 18 dall’università di Oxford, che ha evidenziato che l’immunità indotta anticorpi monoclonali, 20 sieri di convalescente e 22 sieri di vaccinati dal vaccino a RNA è assai maggiore rispetto a quella garantita dall’in- (Spikevax o Comirnaty). Questi ultimi hanno mostrato una perdita fezione naturale, non soltanto nei confronti delle varianti Alfa e Beta, di efficacia molto modesta, mentre la capacità neutralizzante di gran ma anche nei confronti degli altri coronavirus umani: SARS-CoV-1, parte degli anticorpi monoclonali testati e dei sieri di convalescente è MERS e i quattro coronavirus umani endemici. stata significativamente ridotta o addirittura annullata52. Per quanto riguarda la variante Alfa, che è rapidamente divenuta do- Anche sulla variante Delta cominciano ad accumularsi i test di neu- minante in gran parte del mondo, la sua maggiore trasmissibilità, che tralizzazione con i vaccini più utilizzati: le prime evidenze indicano ne costituisce il suo vantaggio evolutivo e ne ha determinato il suc- che questa variante, che mostra una notevole capacità di evasione im- cesso, potrebbe essere causata non soltanto dalle mutazioni della pro- munitaria rispetto ai sieri dei convalescenti e ad alcuni degli anticorpi teina spike, che renderebbero più efficiente il legame con il recettore monoclonali approvati, è in grado anche di abbassare l’efficacia com- umano ACE2, ma anche dalla iperproduzione di proteine in grado di plessiva dei vaccini, ma non in maniera tale da comprometterne l’ef- ritardare la risposta immunitaria dell’ospite umano e di inibire nelle ficacia, specialmente per chi ha completato il ciclo vaccinale53. prime ore dall’inizio dell’infezione la produzione di interferone, che costituisce la prima linea di difesa in caso di attacco esterno. Il ritardo 50 Lucy G Thorne, Mehdi Bouhaddou, et al. Evolution of enhanced innate immune evasion by the SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK variant. bioRxiv, june 7, 2021. https://doi. nella risposta dell’organismo favorirebbe da un lato una maggiore re- org/10.1101/2021.06.06.446826 plicazione virale nelle prime ore dell’infezione, e dall’altro rendereb- 51 de Souza, William M. Amorim, Mariene R., et al. Levels of SARS-CoV-2 Lineage be la reazione successiva dell’organismo più violenta, accrescendo il P.1 Neutralization by Antibodies Elicited after Natural Infection and Vaccination. Available at SSRN, 1 marzo 2021: https://ssrn.com/abstract=3793486 52 Pengfei Wang, Maple Wang, et al. Increased Resistance of SARS-CoV-2 03594-0 Variant P.1 to Antibody Neutralization. MedRxiv, 2 marzo 2021. https://doi. 47 Liu, J., Liu, Y., Xia, H. et al. BNT162b2-elicited neutralization of B.1.617 and org/10.1101/2021.03.01.433466 other SARS-CoV-2 variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021- 53 Jamie Lopez Bernal, Nick Andrews, et al. Effectiveness of Covid-19 Vaccines against 03693-y the B.1.617.2 (Delta) Variant. NEJM 2021; 385:585-594. https://doi.org/10.1056/ Pieter Pannus, Kristof Y Neven, et al. Poor antibody response to BioNTech/Pfizer NEJMoa2108891 COVID-19 vaccination in SARS-CoV-2 naïve residents of nursing home. medRxiv, Patrick Tang, Mohammad Rubayet Hasan, et al. BNT162b2 and mRNA-1273 June 9, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.08.21258366 COVID-19 vaccine effectiveness against the Delta (B.1.617.2) variant in Qatar. Talia Kustin, Noam Harel, et al. Evidence for increased breakthrough rates of SARS- medRxiv, aug. 11, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.08.11.21261885 CoV-2 variants of concern in BNT162b2 mRNA vaccinated individuals. medRxiv, apr. Venkata-Viswanadh Edara, Benjamin A. Pinsky, et al. Infection and Vaccine-Induced 9, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.04.06.21254882 Neutralizing-Antibody Responses to the SARS-CoV-2 B.1.617 Variants. NEJM, aug. 12, Kai Wu, Anne P. Werner, et al. Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMc2107799 Vaccine - Preliminary Report. NEJM, march 17, 2021. https://www.doi.org/10.1056/ Gajanan N. Sapkal, Pragya D. Yadav, Neutralization of Delta variant with sera of NEJMc2102179 Covishield vaccinees and COVID-19 recovered vaccinated individuals. bioRxiv, july 2, Yang Liu, Jianying Liu, et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.01.450676 - Preliminary Report. NEJM, March 8, 2021. https://www.doi.org/10.1056/ Emma C Wall, Mary Wu , et al. AZD1222-induced neutralising antibody activity NEJMc2102017 against SARS-CoV-2 Delta VOC. The Lancet, june 28, 2021. https://doi. Xuping Xie, Yang Liu, Jianying Liu, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 org/10.1016/S0140-6736(21)01462-8 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. BioRxiv, 27 Petra Mlcochova, Steven Kemp, et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant gennaio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998 emergence and vaccine breakthrough. Research Square, june 22, 2021. https://doi. Pengfei Wang, Liu Lihong, et al. Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 org/10.21203/rs.3.rs-637724/v1 and B.1.1.7 to Antibody Neutralization. BioRxiv, 26 gennaio 2021. https://doi. Chang Liu, Helen M. Ginn, Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by org/10.1101/2021.01.25.428137 vaccine and convalescent serum. Cell, june 16, 2021. https://doi.org/10.1016/j. Kai Wu, Anne P. Werner, et al. mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies cell.2021.06.020 against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. BioRxiv, 25 gennaio 2021. Delphine Planas, David Veyer,, et al. Reduced sensitivity of infectious SARS-CoV-2 https://doi.org/10.1101/2021.01.25.427948 variant B.1.617.2 to monoclonal antibodies and sera from convalescent and vaccinated 48 Alison Tarke, John Sidney, et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants individuals. bioRxiv, may 27, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.26.445838 on CD4+ and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. Emma C Wall, Mary Wu, et al. Neutralising antibody activity against SARS-CoV-2 BioRxiv, 1 marzo 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180 VOCs B.1.617.2 and B.1.351 by BNT162b2 vaccination. The Lancet, 2021, ISSN 49 Donal T. Skelly, Adam C. Harding, et al. Vaccine-induced immunity provides more 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01290-3 robust heterotypic immunity than natural infection to emerging SARS-CoV-2 variants of Edara, V.-V., Lai, L., Sahoo, M., et al. Infection and vaccine-induced neutralizing concern. Research Square, 9 febbraio 2021. https://bit.ly/3b45a8O antibody responses to the SARS-CoV-2 B.1.617.1 variant. bioRxiv, may 9, 2021.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 9 Per quanto riguarda gli altri vaccini, dai trial clinici condotti sino • Il vaccino indiano a virus inattivato Covaxin della Bharat Biote- ad oggi e dalle prime evidenze della vaccinazione in Gran Bretagna ch sembra efficace nei confronti delle varianti Beta e Delta, an- emerge la piena efficacia del vaccino Vaxzevria contro la variante Alfa; che se è stato evidenziata per entrambe le varianti una riduzione al contrario, i trial condotti in Sudafrica hanno dimostrato l’ineffi- della capacità neutralizzante del vaccino61. cacia di questo vaccino nei confronti delle forme sintomatiche lievi Dagli studi sulle varianti virali stanno progressivamente emergendo o moderate di Covid-19 causate dalla variante virale Beta54. Il vacci- informazioni su quali siano le mutazioni con il più elevato grado no Covishield (la versione del vaccino Vaxzevria prodotta su licenza di “evasione immunitaria” e che pertanto possono impattare mag- in India) appare in grado di neutralizzare anche la variante Delta55. giormente l’efficacia dei vaccini, degli anticorpi monoclonali, e che Il vaccino a vettore virale Janssen, stando alla documentazione pub- possono reinfettare chi ha già superato l’infezione62. La mutazione blicata dalla FDA nel corso della procedura di autorizzazione per l’u- N501Y, sembra essere neutralizzata senza particolari perdite di effi- so emergenziale, ha una efficacia del 72% negli Stati Uniti, del 64% cacia, mentre le mutazioni P681R, presente nella variante Delta, e le in Sudafrica e del 61% in America latina56. mutazioni E484K o K417N/T, presenti nelle varianti Beta e Gam- Tra i vaccini non ancora approvati o approvati fuori dall’Europa: ma, sembrano ridurre significativamente la capacità di neutralizza- • il vaccino a proteine ricombinanti Novavax ha evidenziato zione da parte di anticorpi monoclonali e sieri di persone vaccinate una efficacia del 96,4% contro il ceppo originario del virus e o che hanno superato l’infezione63. A conferma di ciò, due differen- dell’86% contro la variante Alfa, mentre in un trial condotto in ti ricerche condotte in Sudafrica dimostrano che, mentre i sieri dei Sudafrica l’efficacia nei confronti della variante Beta è stata del convalescenti della prima ondata non neutralizzano la variante Beta 49.4% per tutti i volontari e del 60,1% per i volontari negativi o hanno una significativa diminuzione nella capacità neutralizzante, i all’HIV. In tutti i trial il vaccino ha garantito comunque una co- sieri delle persone che si sono infettate con questa variante, che con- pertura totale contro i casi severi, le ospedalizzazioni e i decessi57. tiene la mutazione E484K, hanno minori difficoltà nel neutralizzare • Il vaccino russo Sputnik V sembra condividere lo stesso profilo il virus della prima ondata epidemica della primavera-estate 202064. di efficacia del vaccino Vaxzevria: efficace contro la variante Alfa, meno efficace nei confronti delle varianti che contengono la sola Come si trasmette l’infezione? mutazione E484K, inefficace contro la variante Beta58. I virus respiratori differiscono tra loro sia per la facilità di diffusione • I vaccini cinesi Sinopharm (virus inattivato) e Anhui Zhifei che per le modalità di trasmissione. La trasmissibilità, misurata dal (proteine ricombinanti) mantengono capacità di neutralizzazione anche contro la variante Beta59. org/10.1016/S1473-3099(21)00287-5 • Il vaccino cinese a virus inattivato Coronavac si è rivelato effica- 61 Pragya Yadav, Gajanan Sapkal, et al. Neutralization of variant under investigation ce contro la variante Alfa, mentre è significativamente meno ef- B.1.617 with sera of BBV152 vaccinees. bioRxiv, apr. 23, 2021. https://doi. org/10.1101/2021.04.23.441101 ficace nei confronti delle varianti che presentano la mutazione Pragya Yadav, Gajanan Sapkal, et al. Neutralization against B.1.351 and B.1.617.2 E484K, come le varianti Beta e Gamma60. with sera of COVID-19 recovered cases and vaccinees of BBV152. bioRxiv, june 7, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.05.447177 https://doi.org/10.1101/2021.05.09.443299 62 Daniel M. Altmann, Rosemary J. Boyton, Rupert Beale, Immunity to SARS- Takuya Tada, Hao Zhou, et al. The Spike Proteins of SARS-CoV-2 B.1.617 and CoV-2 variants of concern. Science 12 Mar 2021: Vol. 371, Issue 6534, pp. 1103- B.1.618 Variants Identified in India Provide Partial Resistance to Vaccine-elicited 1104. https://www.doi.org/10.1126/science.abg7404 and Therapeutic Monoclonal Antibodies. medRxiv, may 16, 2021. https://doi. Focosi, D. and Maggi, F. (2021), Neutralising antibody escape of SARS-CoV-2 spike org/10.1101/2021.05.14.444076 protein: Risk assessment for antibody-based Covid-19 therapeutics and vaccines. Rev Ferreira, I., Datir, R., Papa, G., et al. SARS-CoV-2 B.1.617 emergence and Med Virol. https://doi.org/10.1002/rmv.2231 sensitivity to vaccine-elicited antibodies. bioRxiv, may 8, 2021. https://doi. 63 Akatsuki Saito, Hesham Nasser,et al. SARS-CoV-2 spike P681R mutation org/10.1101/2021.05.08.443253 enhances and accelerates viral fusion. bioRxiv, june 17, 2021. https://doi. 54 Katherine R. W. Emary, Tanya Golubchik, et al. Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 org/10.1101/2021.06.17.448820 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (B.1.1.7): Planas, D., Bruel, T., Grzelak, L. et al. Sensitivity of infectious SARS-CoV-2 B.1.1.7 an exploratory analysis of a randomised controlled trial. The Lancet, march 30, 2021. and B.1.351 variants to neutralizing antibodies. Nat Med (2021). https://doi. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00628-0 org/10.1038/s41591-021-01318-5 Shabir Ahmed Madhi, Vicky Lynne Baillie, et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Markus Hoffmann, Prerna Arora, et al. SARS-CoV-2 variants B.1.351 and P.1 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. NEJM, 16 marzo 2021. https://doi. escape from neutralizing antibodies. Cell, march 20, 2021. https://doi.org/10.1016/j. org/10.1056/NEJMoa2102214 cell.2021.03.036 55 Pragya D. Yadav, Gajanan N. Sapkal, et al. Neutralization potential of Covishield Wang, Z., Schmidt, F., Weisblum, Y. et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS- vaccinated individuals against B.1.617.1. BioRxiv, may 12, 2021. https://doi. CoV-2 and circulating variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021- org/10.1101/2021.05.12.443645 03324-6 56 FDA Briefing Document - Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of Chen, R.E., Zhang, X., Case, J.B. et al. Resistance of SARS-CoV-2 variants to COVID-19, 26 febbraio 2021. https://www.fda.gov/media/146217/download neutralization by monoclonal and serum-derived polyclonal antibodies. Nat Med 57 Paul T. Heath, Eva P. Galiza, et al. Efficacy of the NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01294-w Against the B.1.1.7 Variant. medRxiv, may 14, 2021. https://doi.org/10.1101/2021. Wilfredo F. Garcia-Beltran, Evan C. Lam, et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape 05.13.21256639 neutralization by vaccine-induced humoral immunity. 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10 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 numero di riproduzione di base Incremento giornaliero dei casi positivi nel mondo nell’ultimo mese (R0) o dal tasso di attacco secondario, che misura l’incidenza del- 800.000 la trasmissione dal caso indice ai 703.040 691.845 687.631 suoi contatti, può essere estrema- 700.000 684.294 671.130 664.462 mente variabile. Anche il SARS- 648.053 630.656 626.362 624.629 614.547

CoV-2, come gli altri virus re- 594.624 581.020 578.085

600.000 576.008 572.704 567.860 554.833 550.085

spiratori, utilizza come porte di 546.287 540.840 518.307

ingresso nel corpo umano il naso, 504.094 488.655

500.000 479.306 471.228 468.294 la bocca e gli occhi, e può essere 466.390 459.697 430.708 trasmesso attraverso quattro mo- 425.227 dalità principali di trasmissione: 400.000 • contatto diretto (fisico) tra

una persona infetta e una 300.000 non infetta: abbracci, baci, strette di mano e successivo contatto delle mani con oc- 200.000

chi, naso o bocca; casi giornalieri • contatto indiretto (fomite), 100.000 media mobile a 7 giorni ovvero per il tramite di og-

getti o superfici inanimate 0 contaminate da secrezioni di persone infette; 12/07/2113/07/2114/07/2115/07/2116/07/2117/07/2118/07/2119/07/2120/07/2121/07/2122/07/2123/07/2124/07/2125/07/2126/07/2127/07/2128/07/2129/07/2130/07/2131/07/2101/08/2102/08/2103/08/2104/08/2105/08/2106/08/2107/08/2108/08/2109/08/2110/08/2111/08/21 • goccioline grandi o droplets, che vengono espulse con la Dati OMS. Per via dei fusi orari i valori dell’ultimo giorno possono non essere completi tosse, gli starnuti o parlan- do ad alta vice, e che di solito si depositano entro breve distanza rus emesso si trovava in goccioline di aerosol di diametro inferiore ai (circa 1-2 metri) da chi le emette; 5 micron (Milionesimi di metro)68. • goccioline fini o aerosol, che vengono emesse con la normale re- Vi è invece generale consenso sul periodo di incubazione, che è in spirazione, che rimangono sospese nell’aria per lunghi periodi e media di 5-6 giorni, con un range massimo che va da 1 a 14 gior- possono quindi diffondersi a maggiore distanza, specialmente ni69. Alcuni sintomi dell’infezione, come la perdita del gusto o la sec- negli spazi chiusi e non adeguatamente ventilati65. chezza delle fauci, chiamano in causa anche la cavità orale come sito Tra queste modalità, gli US Centers for Disease Control and Preven- di sviluppo e di diffusione dell’infezione, e la saliva come potenziale tion (CDC), nelle loro linee guida66 indicano oggi come le più pro- via di trasmissione del virus. L’infezione nel cavo orale e nel cavo ri- babili, nell’ordine, l’aerosol, l’inalazione di droplets e il contatto del- no-faringeo possono seguire dinamiche differenti, la cui comprensio- le mani infette con bocca, naso, occhi. Secondo un numero sempre ne potrebbe aiutarci a spiegare i meccanismi di diffusione asintoma- maggiore di scienziati, infatti, la trasmissione via aerosol sarebbe il tica del virus, e sollevano nuove ipotesi sulla patogenesi della malattia veicolo principale di trasmissione: un editoriale pubblicato ad aprile Covid-19: si tratta di un’infezione “nasale” che può diffondersi alla 2021 su Lancet67 elenca dieci argomenti scientifici a supporto di que- cavità orale, o è possibile un’infezione soltanto “orale”, tramite ino- sta tesi, tra cui i numerosi casi documentati di “superdiffusione” del culazione di goccioline/aerosol in bocca o per il tramite di fomiti? E virus in contesti come navi da crociera, mattatoi, carceri, case di ri- infine, il tipo di infezione (nasale piuttosto che orale) può influenzare poso, e il fatto che vi sia una elevata percentuale di contagi diffusi da la gravità della malattia e la risposta immunitaria?70 persone asintomatiche, che non tossiscono o starnutiscono e pertan- Un esperimento ha messo in evidenza le differenze tra il SARS-CoV-2 to non producono droplets. con il SARS-CoV, con particolare riferimento al meccanismo di in- Nel corso di un esperimento realizzato a Singapore è stata misurata la gresso del virus nella cellula umana, che avviene attraverso l’interazio- quantità di virus emessa nei droplet e negli aerosol da 19 pazienti Co- ne tra la proteina spike del SARS-CoV-2 e la proteina ACE2 presente vid-19 durante sessioni di 30 minuti di respirazione normale, 15 di sulla superficie delle cellule umane. Dall’esperimento è emerso che il parlato e 15 di canto. Dall'indagine è emerso che 13 pazienti emet- legame spike-ACE2 nel caso del SARS-CoV-2 è mediamente più for- tevano RNA virale e due di essi oltre il 50% del totale rilevato. Colo- te del 30-40% rispetto al SARS-CoV. Questo legame più stretto, che ro che si trovavano negli stadi iniziali della malattia emettevano più potrebbe spiegare la maggiore trasmissibilità del nuovo virus, sembra virus, e la quasi totalità (94%) delle emissioni virali avvenivano par- lando o cantando. La ricerca ha infine dimostrato che l'85% del vi- 68 Kristen K Coleman, Douglas Jie Wen Tay, et al. Viral Load of SARS-CoV-2 in Respiratory Aerosols Emitted by COVID-19 Patients while Breathing, Talking, and 65 Leung, N.H.L. Transmissibility and transmission of respiratory viruses. Nat Rev Singing, Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab691, https://doi.org/10.1093/cid/ Microbiol (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-021-00535-6 ciab691 66 Centers for Disease Control and Prevention, How Covid-19 spreads - Updated may 69 ECDC Technical Report, Guidance for discharge and ending isolation in the context 13, 2021. https://bit.ly/34sLwQt of widespread community transmission of COVID-19, 16 October 2020. https://bit. 67 Trisha Greenhalgh, Jose L Jimenez, et al. Ten scientific reasons in support of ly/2ZIHOAs airborne transmission of SARS-CoV-2. The Lancet, april 15, 2021. https://doi. 70 Huang, N., Pérez, P., Kato, T. et al. SARS-CoV-2 infection of the oral cavity and org/10.1016/S0140-6736(21)00869-2 saliva. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01296-8

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 11 Strumenti di mitigazione per ridurre la trasmissione del virus Persona infetta Ambiente Persona non infetta ventilazione/ stare all’aperto inalazione di aerosol non urlare/ aerosol e mascherina cantare piccole goccioline

inspirazione Persona attività di piccole Persona non mascherina infetta respiratoria goccioline infetta

distanziamento schermi fisico goccioline virus negli e secrezioni occhi/naso/ respiratorie bocca

igiene respiratoria azioni di mascherina/ mitigazione protezione degli occhi non toccare non igiene superfici toccare delle mani contaminate

virus sulle igiene virus sulle mani della pulizia mani della delle mani mani/superfici persona persona non infetta infetta distanziamento fisico

Environmental and Modelling group (EMG) for the Scientific Advisory Group for Emergencies (SAGE), UK Government, 23 dicembre 2020 dovuto all’interazione della proteina spike del virus con un particola- è emerso che solo l’8% dei casi presentava elevate cariche virali, e di re tipo di glicani (polisaccaridi o carboidrati complessi) che si trova- questi un terzo erano casi asintomatici, pre-sintomatici o lievemente no sulla superficie della membrana cellulare umana, interazione che è sintomatici. Le cariche virali di questi pazienti erano mediamente più invece assente nel caso del SARS-CoV71. elevate rispetto a quelle dei pazienti ospedalizzati per tutte le fasce di Una delle modalità principali di trasmissione dell’infezione, secondo età fino a 70 anni, aumentavano con l’età e raggiungevano il livello quanto emerge dalle ricerche epidemiologiche, è la cosiddetta “super- più elevato da uno a tre giorni prima della manifestazione dei sinto- diffusione” (superspreading), ovvero la trasmissione del virus a molte mi. I pazienti infettati dalla variante Alfa, infine, hanno evidenziato persone da parte di pochi individui, che sono predisposti e/o impe- una carica virale mediamente più elevata del 5% rispetto ai pazienti gnati in attività o contesti che facilitano la trasmissione72. Nell’au- infettati da altri ceppi virali74. tunno 2020 nell’Università del Colorado sono stati raccolti oltre Vi è inoltre un limitato numero di casi nei quali i pazienti Covid-19 72.000 campioni salivari di persone asintomatiche, dai quali sono rimangono positivi per l’RNA virale rilevato dai tamponi moleco- emersi 1.405 casi positivi, la cui carica virale è stata messa a confron- lari molte settimane dopo l’infezione iniziale, in assenza di prove di to con quella dei casi sintomatici. La distribuzione della carica virale replicazione virale, quindi di contagiosità effettiva. Secondo una ri- era simile nei due gruppi di pazienti, ed in ambedue i gruppi appena cerca che sta provocando molte discussioni nella comunità scientifi- il 2% degli individui ospitava il 90% dei virioni (cioè dei virus nel- ca internazionale l’RNA del virus SARS-CoV-2 potrebbe essere rela loro forma attiva e infettiva); il 99% dei virioni si concentrava nel tro-trascritto e integrato nel genoma della cellula umana infettata 10% degli asintomatici e nel 14% dei sintomatici. Vi è dunque un dando vita ad una cosiddetta “trascrizione chimerica” dove si fon- numero limitato di individui che, per ragioni non del tutto chiare, dono sequenze virali e cellulari. Ciò potrebbe aiutare a spiegare per- agiscono da “super-trasportatori” e da “super-diffusori” del virus73. A ché alcuni pazienti possono continuare a produrre RNA virale dopo conclusioni analoghe è giunta una ricerca realizzata in Germania su il recupero75. oltre 25.000 casi positivi accertati, dei quali è stata misurata la cari- Tra le attività che possono innescare la diffusione del virus tramite ae- ca virale, ritenuta un affidabile indicatore di infettività. Dallo studio rosol, specialmente in ambienti chiusi e senza un adeguato ricambio d’aria, vi è il canto. La rivista dei CDC ha pubblicato il caso, avvenu- 71 Cao et al. Biomechanical characterization of SARS-CoV-2 spike RBD and human ACE2 protein-protein interaction, Biophysical Journal (2021), https://doi. 74 Terry C. Jones, Guido Biele, et al. Estimating infectiousness throughout SARS- org/10.1016/j.bpj.2021.02.007 CoV-2 infection course. Science 25 May 2021:eabi5273. https://doi.org/10.1126/ 72 S.S.Lakdawalaand, V. Menachery, Catch me if you can: Superspreading of SARS- science.abi5273 CoV-2, Trends in Microbiology (2021), https://doi.org/10.1016/j.tim.2021.05.002 75 Liguo Zhang, Alexsia Richards, et al. Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA 73 Qing Yang, Tassa K. Saldi, et al. Just 2% of SARS-CoV-2−positive individuals can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient- carry 90% of the virus circulating in communities. PNAS, May 2021, 118 (21) derived tissues. PNAS, May 2021, 118 (21) e2105968118; https://doi.org/10.1073/ e2104547118; https://doi.org/10.1073/pnas.2104547118 pnas.2105968118

12 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 to in Australia, di un corista che ha infettato 12 persone nel corso di dell’aria, ed hanno individuato l’RNA virale nei filtri antipolvere di funzioni religiose. Le registrazioni video hanno evidenziato che alcu- alcuni condizionatori. ne persone infettate erano sedute anche a 15 metri di distanza dal co- Nella prospettiva di una graduale ripresa delle attività che comporta- rista, con il quale non hanno mai avuto alcun contatto ravvicinato76. no rischi di trasmissione del virus, il 12 dicembre 2020 è stato realiz- Una ricerca realizzata in Olanda77 su pazienti ricoverati in condizio- zato a Barcellona, in Spagna, un esperimento che ha coinvolto circa ni severe o critiche ha riscontrato dispersione (shedding) di virus in- 1.000 persone, tutte risultate negative ad un test rapido antigenico fettante in media sino a 8 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, men- effettuato in mattinata e suddivise in due gruppi: la metà ammessa a tre a 15 giorni dall’insorgenza dei sintomi è stata riscontrata presenza partecipare ad un concerto musicale al chiuso in programma la sera di virus infettivo in meno del 5% dei pazienti. Lo studio ha inoltre stessa, e gli altri, utilizzati come gruppo di controllo, rimandati alle evidenziato che l’infettività è direttamente proporzionale alla cari- loro abituali attività. Dopo otto giorni, le stesse persone sono sta- ca virale del paziente, ed inversamente proporzionale alla quantità te sottoposte a tampone, questa volta molecolare, dal quale è emer- di anticorpi specifici. Un’altra ricerca effettuata in Catalogna su 314 sa la positività di due persone nel gruppo di controllo e di nessuna persone positive al Covid-19, per un totale di 282 cluster di cui 90 del gruppo del concerto82. Sempre a Barcellona, il 27 marzo 2021 con almeno un caso di trasmissione, ha messo in evidenza una corsi è svolto un concerto rock al chiuso, con la partecipazione di circa relazione diretta tra la carica virale dei casi indice e il rischio di tra- 5.000 spettatori, tutti non vaccinati e risultati negativi ad un test an- smissione, nonché con la percentuale di casi secondari sintomatici78. tigenico effettuato in mattinata e tenuti durante il concerto ad indos- L’utilizzo congiunto di strumenti di indagine epidemiologica e ge- sare una mascherina ma senza alcun obbligo di distanziamento, e con nomica permette di rendere più efficienti e rapidi il tracciamento dei un sistema di ventilazione in funzione che garantiva sei ricambi com- casi e le misure di contenimento. In Nuova Zelanda è stato descritto pleti d’aria ogni ora. Nelle due settimane seguenti il concerto sono un caso, dove queste tecniche hanno permesso di ricostruire una ca- stati riscontrati sei casi di positività, tutti con sintomi lievi, per quat- tena di contagio iniziata con alcuni passeggeri infetti in arrivo su un tro dei quali l’indagine epidemiologica ha escluso l’infezione durante volo internazionale dall’India e proseguita con la diffusione tramite il concerto. Nel complesso, l’incidenza dei casi positivi tra i parteci- aerosol all’interno dell’albergo dove si svolgeva la quarantena, e con panti al concerto è stata di 130,9 casi per 100.000 persone, in un pe- un altro volo interno al paese79. riodo nel quale l’incidenza a Barcellona era di 259,5 casi per 100.000 A fine gennaio 2020 a bordo della nave da crociera Diamond Prin- persone, con appena il 6,3% della popolazione vaccinato. La combi- cess, su 3.711 persone imbarcate circa 770 si infettarono. Utilizzan- nazione tra test antigenici, uso delle mascherine e adeguata ventila- do un modello matematico che teneva conto di diversi scenari di trazione può quindi contenere adeguatamente la trasmissione del virus smissione virale attraverso una combinazione di droplet, inalazione anche in contesti ad elevata circolazione virale, consentendo lo svol- di aerosol e contatto con superfici contaminate, i ricercatori sono gimento di eventi con elevata presenza di pubblico83. giunti alla conclusione che oltre la metà dei contagi sulla nave furo- Per quanto riguarda la possibilità di contagio da fomite, i CDC sti- no causati dalla trasmissione tramite aerosol, a seguito sia di contat- mano che ogni contatto con un oggetto contaminato abbia meno di ti ravvicinati che a distanza, come per esempio attraverso i sistemi di una probabilità su 10.000 di causare una infezione84. Da una rasse- aerazione80. gna della letteratura disponibile in materia emerge come la persisten- Uno studio81 realizzato in Olanda ha documentato un focolaio di za del virus sia maggiore in superfici lisce come la plastica o l’accia- Covid-19 che ha coinvolto soltanto i 17 residenti e i 17 sanitari in io inossidabile, minore sul rame, sulla carta e in generale su tutte le un reparto di una casa di cura per persone con disturbi psichiatri- superfici porose. Le condizioni ambientali influiscono notevolmen- ci o comportamentali, mentre nessuno degli oltre 200 tra residenti e te sulla persistenza del virus vivo sugli oggetti: esso sembra sopravvi- personale sanitario degli altri reparti è risultato positivo. I ricercato- vere più a lungo negli ambienti chiusi, e l’aumento della temperatu- ri hanno scoperto che, mentre gli altri padiglioni venivano arieggia- ra e del tasso di umidità riducono notevolmente la sua sopravvivenza ti, nel padiglione dove è scoppiata l’epidemia era stato installato un nell’ambiente85. Uno studio realizzato dal CSIRO, l’agenzia federale sistema di climatizzazione ad alta efficienza energetica con ricircolo australiana per la ricerca scientifica, ha riscontrato che, ad una tem- 76 Anthea L. Katelaris, Jessica Wells, et al. Epidemiologic Evidence for Airborne peratura di 20° Celsius, il virus è ancora rilevabile dopo 28 giorni su Transmission of SARS-CoV-2 during Church Singing, Australia, 2020. Emerging superfici non porose come vetro, banconote di carta o in polimero, Infectious Diseases, vol. 7, 6, June 2021. https://doi.org/10.3201/eid2706.210465 acciaio inossidabile, mentre dopo 14 giorni non è più riscontrabile su 77 van Kampen, J.J.A., van de Vijver, D.A.M.C., Fraaij, P.L.A. et al. Duration and materiale poroso come gli abiti di cotone. Elevando la temperatura a key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19). Nat Commun 12, 267 (2021). https://doi.org/10.1038/ 40° C il tempo di sopravvivenza non supera le 24 ore per gli abiti di s41467-020-20568-4 cotone e le 48 ore per tutte le altre superfici testate86. 78 Michael Marks, Pere Millat-Martinez, et al. Transmission of COVID-19 in 282 clusters in Catalonia, Spain: a cohort study. The Lancet Infectious Diseases, 2 febbraio 82 Boris Revollo, Ignacio Blanco, et al. Same-day SARS-CoV-2 antigen test screening 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30985-3 in an indoor mass-gathering live music event: a randomised controlled trial. The Lancet 79 Eichler N, Thornley C, Swadi T, Devine T, McElnay C, Sherwood J, et al. Inf. Dis., may 27, 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00268-1 Transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 during border quarantine 83 Josep M. Llibre, Sebastià Videla, et al. Screening for SARS-CoV-2 Antigen Before a and air travel, New Zealand (Aotearoa). Emerg Infect Dis. 2021 May [publ. march Live Indoor Music Concert: An Observational Study. Ann Intern Med. [Epub ahead of 18]. https://doi.org/10.3201/eid2705.210514 print 20 July 2021]. https://doi.org/10.7326/M21-2278 80 Parham Azimi, Zahra Keshavarz, et al. Mechanistic transmission modeling of 84 Centers for Disease Control and Prevention, Science Brief: SARS-CoV-2 and COVID-19 on the Diamond Princess cruise ship demonstrates the importance of aerosol Surface (Fomite) Transmission for Indoor Community Environments, Updated Apr. 5, transmission. PNAS Feb 2021, 118 (8) e2015482118; https://www.doi.org/10.1073/ 2021. https://bit.ly/3d33Nth pnas.2015482118 85 Montse Marquès, José L. Domingo, Contamination of inert surfaces by SARS- 81 Peter de Man, Sunita Paltansing, David S Y Ong, et al. Outbreak of Covid-19 in CoV-2: Persistence, stability and infectivity. A review. Environmental Research, Volume a nursing home associated with aerosol transmission as a result of inadequate ventilation, 193, 2021,110559,ISSN 0013-9351. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.110559 Clinical Infectious Diseases, ciaa1270, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1270 86 Riddell, S., Goldie, S., Hill, A. et al. The effect of temperature on persistence of

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 13 Anche le lacrime possono diffondere il contagio: i ricercatori dell’Isti- Decessi Covid-19 per milione di abitanti, 12 agosto 2021 tuto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” hanno isola- Perù 6.060,48 to il virus nei tamponi oculari della prima paziente ricoverata nell’o- spedale romano alla fine di gennaio 202087. Ungheria 3.073,54 88 È stata dimostrata la presenza di virus attivo nelle feci dei pazienti Bosnia Herzegovina 2.936,69 Covid-19, suggerendo così la possibilità di una trasmissione oro-fecale o respiratorio-fecale del virus. Uno studio89 realizzato in Cina ha Cechia 2.851,79 attribuito il contagio dei componenti di due famiglie con la diffusio- Brasile 2.670,28 ne verticale di aerosol carichi di virus emessi dai componenti di una terza famiglia attraverso le prese d’aria dei bagni degli appartamen- Macedonia 2.654,14 ti delle tre famiglie, che condividevano la stessa colonna di scarico. Bulgaria 2.612,56 Sembra invece poco probabile la trasmissione verticale o perinata- le, cioè da madre a figlio durante al parto o nei primi giorni di vita. Colombia 2.435,49 90 Uno studio ha passato in rassegna i parti avvenuti nei tre ospedali Argentina 2.410,88 presbiteriani di New York tra il 22 marzo e il 17 maggio 2020, ed ha Slovacchia evidenziato che, su 120 neonati partoriti da madri positive al virus, 2.301,47 nessuno è risultato positivo al SARS-CoV-2 e nessuno ha contratto Slovenia 2.288,42 la malattia a 7 e a 14 giorni dal parto, nonostante a tutte le madri sia Belgio 2.206,71 stato consentito, previa adozione di misure igieniche e indossando la mascherina, l’allattamento al seno e il contatto pelle a pelle. Alle stes- Paraguay 2.173,99 se conclusioni sono giunti diversi altri studi: Italia 2.125,15 • su 62 bambini partoriti da 61 madri positive al Covid-19 in sei ospedali lombardi tra il 19 marzo e il 2 maggio 2020, tutti nega- Croazia 2.030,05 tivi al virus alla nascita, ospitati in camera con la madre, il 95% Polonia 1.982,71 allattati al seno, soltanto uno a tre settimane di vita è risultato positivo al SARS-CoV-291; UK 1.958,12 • su 55 bambini partoriti in Israele da madri positive tra il 5 marzo Messico 1.918,00 e il 31 maggio 2020, separati alla nascita dalle madri per 48 ore, nutriti con il latte materno raccolto col tiralatte, nessuno è risul- Cile 1.906,81 tato positivo né alla nascita, né durante le 48 ore successive, né USA 1.862,77 dopo il ricongiungimento con le madri e il ritorno a casa, nonostante alcuni casi di convivenza con altri casi positivi92; Unione Europea 1.667,30 • in tre ospedali dell’area di Boston, su 127 donne in gravidanza, Elaborazione su dati OMS sulle nazioni con oltre un milione di abitanti 68 delle quali positive, seguite lungo gli ultimi tre mesi di gravidanza, l’analisi del cordone ombelicale e della placenta ha evi- Sulla trasmissione degli anticorpi attraverso il cordone ombelicale e denziato l’assenza di infezione attraverso la placenta e di trasmis- la placenta è stato realizzato uno studio94 su 1.471 parti avvenuti al sione verticale del virus, ma anche la mancata trasmissione da Pennsylvania Hospital di Philadelphia tra aprile ed agosto 2020. In madre a figlio degli anticorpi contro il virus93. 83 puerpere sono stati individuati, alla data del parto, anticorpi IgG e/o IgM specifici per SARS-CoV-2. In 72 cordoni ombelicali su 83 SARS-CoV-2 on common surfaces. Virol J 17, 145 (2020). https://doi.org/10.1186/ sono stati individuati anticorpi IgG, in nessuno IgM. 72 degli 83 ne- s12985-020-01418-7 onati partoriti da madri sieropositive sono risultati anch’essi sieropo- 87 Colavita F., Lapa D., Carletti F., et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With Covid-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. sitivi; quanto agli altri 11, per sei la madre aveva bassi livelli di IgG, Annals of Internal Medicine Vol. 173 No. 3-4 August 2020 [Epub ahead of print 17 per cinque aveva solo IgM. Le concentrazioni di anticorpi nel sangue April 2020]. https://doi.org/10.7326/M20-1176 del cordone sono risultate in correlazione diretta con la concentrazio- 88 Xiao F, Sun J, Xu Y, Li F, Huang X, Li H, et al. Infectious SARS-CoV-2 in feces of ne di anticorpi nel sangue materno, e i titoli anticorpali sono risulta- patient with severe Covid-19. Emerg Infect Dis. 2020;26(8):1920-1922. https://doi. org/10.3201/eid2608.200681 ti tanto più elevati quanto più tempo era passato tra l’inizio dell’in- 89 Min Kang, Jianjian Wei, et al. Probable Evidence of Fecal Aerosol Transmission fezione materna e il parto. Lo studio sembra supportare l’evidenza of SARS-CoV-2 in a High-Rise Building. Annals of Internal Medicine, 1 settembre di un efficiente trasferimento transplacentare di anticorpi IgG anti 2020. https://doi.org/10.7326/M20-0928 SARS-CoV-2 di derivazione materna, in grado di di fornire una pro- 90 Christine M Salvatore, Jin-Young Han, K, et al. Neonatal management and outcomes during the Covid-19 pandemic: an observation cohort study. The Lancet, 23 tezione neonatale dall’infezione da SARS-CoV-2. luglio 2020. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30235-2 Un tema sul quale si sta concentrando l’attenzione degli scienziati è 91 Ronchi A, Pietrasanta C, Zavattoni M, et al. Evaluation of Rooming-in Practice l’interazione tra il SARS-CoV-2 ed altri virus respiratori, come i virus for Neonates Born to Mothers With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 influenzali (IAVs) o il rinovirus (HRV), il più diffuso tra i virus che Infection in Italy. JAMA Pediatr. Published online December 07, 2020. https://www. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.5086 Pathology in Pregnancies During the COVID-19 Pandemic. JAMA Netw Open. 92 Noa Ofek Shlomai, Yair Kasirer, et al. Neonatal SARS-CoV-2 Infections in 2020;3(12):e2030455. https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.30455 Breastfeeding Mothers. Pediatrics April 2021, e2020010918; https://doi.org/10.1542/ 94 Flannery DD, Gouma S, Dhudasia MB, et al. Assessment of Maternal and peds.2020-010918 Neonatal Cord Blood SARS-CoV-2 Antibodies and Placental Transfer Ratios. JAMA 93 Andrea G. Edlow, Jonathan Z. Li, Ai-ris Y. Collier, et al. Assessment of Maternal Pediatr. Published online January 29, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ and Neonatal SARS-CoV-2 Viral Load, Transplacental Antibody Transfer, and Placental jamapediatrics.2021.0038

14 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 causano il raffreddore. Queste interazioni tra virus possono influen- • minore intensità dell’esposizione al SARS-CoV-2. zare l’andamento delle infezioni in un senso o nell’altro, con un effet- Un altro fattore che potrebbe aiutare a spiegare la minore gravità del- to protettivo o di potenziamento. Partendo da altri studi fatti sull’in- le infezioni nei bambini potrebbe essere la risposta anticorpale. I ri- terazione tra virus respiratori, i ricercatori dell’Università di Glascow cercatori dell’ospedale presbiteriano Weill Cornell di New York han- hanno esaminato la dinamica di replicazione del SARS-CoV-2 nell’e- no esaminato quasi 32.000 sierologie effettuate tra aprile e agosto pitelio respiratorio umano in presenza o in assenza di rinovirus, sco- 2020, trovando tassi di sieroprevalenza abbastanza simili tra bambini prendo che questo virus innesca una produzione di interferone che ed adulti (rispettivamente del 17% e del 19%). Quando sono andati blocca la replicazione del SARS-CoV-2. Le simulazioni matematiche ad esaminare i sieri, i ricercatori si sono accorti che i livelli degli anti- hanno mostrato che questa interazione virus-virus potrebbe proba- corpi nelle persone in età pediatrica era negativamente correlato con bilmente avere un effetto a livello di popolazione, e che un aumen- l’età: nei bambini di età inferiore ai 10 anni il livello medio delle IgG to della prevalenza del rinovirus ridurrebbe il numero di nuovi casi era infatti doppio rispetto a quello degli adolescenti (11-19 anni), i di Covid-1995. quali a loro volta avevano un livello di IgG più che doppio rispetto ai giovani adulti di età compresa tra 19 e 24 anni98. I bambini sono più soggetti all’infezione? Le infezioni nei bambini sono nella maggior parte dei casi di mode- I dati epidemiologici ormai consolidati evidenziano che le persone sta entità e si risolvono senza conseguenze. In alcune persone di età in età pediatrica sviluppano l’infezione in maniera spesso asintomati- pediatrica, tuttavia, in conseguenza dell’infezione possono emergere ca e sono comunque meno soggetti a forme gravi della malattia Co- una serie di sintomi infiammatori che interessano più organi: è quel- vid-19. Una indagine condotta su sette nazioni (USA, UK, Fran- la che viene definita come Sindrome Infiammatoria Multisistemica cia, Germania, Italia, Spagna, Corea del Sud) per il periodo 1 marzo nei bambini (MIS-C). Nei bambini che sviluppano la MIS-C, alcu- 2020-1 febbraio 2021 ha rilevato in totale 259 decessi per Covid-19 ni organi e tessuti, come cuore, polmoni, vasi sanguigni,i reni, siste- di età inferiore a 19 anni, pari allo 0,54% di tutti i decessi avvenuti ma digestivo, cervello, pelle, occhi, si infiammano gravemente, con nello stesso periodo in quella fascia di età. Il tasso di mortalità com- sintomi e complicazioni dipendenti dalle parti del corpo interessate. plessivo per Covid-19 nella fascia 0-19 anni è complessivamente del- Negli Stati Uniti sono stati realizzati due studi di grandi dimensio- lo 0,00019%96. ni su questa sindrome. Il primo99 ha analizzato 1.116 casi pediatrici Una rassegna97 della letteratura disponibile sull’argomento ha eviden- trattati in 66 ospedali di 31 stati: poco più della metà di essi con Co- ziato una serie di fattori che potrebbero spiegare la differenza di gra- vid-19 acuta e gli stessi sintomi, perlopiù polmonari, che interessa- vità di Covid-19 nei bambini e negli adulti. Tra questi ve ne sono al- no la maggior parte degli adulti che si infettano; gli altri invece, dopo cuni che mettono gli adulti a più alto rischio: un decorso della malattia generalmente più lieve, avevano sviluppa- • aumento del danno endoteliale legato all’età e cambiamenti nel- to la MIS-C. I ricercatori hanno trovato alcune somiglianze, ma an- la funzione di coagulazione; che notevoli differenze nei sintomi e nelle caratteristiche dei pazienti • maggiore densità, maggiore affinità e diversa distribuzione dei dei due gruppi. Le probabilità di sviluppare la MIS-C appaiono note- recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) volmente più elevate nella fascia di età tra i 6 e i 12 anni, mentre più e dell’enzima transmembrana proteasi, serina 2 (TMPRSS2); dell’80 per cento dei pazienti con Covid-19 acuto aveva meno di 6 o • anticorpi e cellule T preesistenti di altri coronavirus, che posso- più di 12 anni. Più di due terzi dei pazienti con una delle due condi- no causare il cosiddetto ADE (Antibody-Dependent Enhance- zioni sono risultati neri o ispanici, per ragioni che secondo gli esper- ment, potenziamento anticorpo-dipendente), un fenomeno in ti dipendono da fattori socioeconomici che hanno esposto alcune co- base al quale il virus si lega con gli anticorpi non neutralizzanti munità al virus in misura maggiore di altre. Tuttavia, per ragioni che con l’effetto di aumentare l’infettività e la virulenza; non sono ancora chiare, mentre per i giovani ispanici si è riscontrata • immunosenescenza e infiammazione, compresi gli effetti dell’in- uguale probabilità di sviluppare l’una o l’altra condizione, i bambi- fezione cronica da citomegalovirus; ni neri hanno evidenziato una maggiore probabilità statistica di svi- • una maggiore prevalenza di comorbidità; luppare la sindrome infiammatoria piuttosto che la malattia acuta. • livelli più bassi di vitamina D. Il secondo studio100, coordinato dai CDC, ha passato in rassegna le Tra i fattori che potrebbero proteggere i bambini: cartelle cliniche di oltre 1.700 pazienti di MIS-C tra marzo 2020 e • differenze nell’immunità innata e adattativa; gennaio 2021: il 58% maschi, oltre il 70% neri o ispanici. Le mani- • infezioni ricorrenti e concomitanti più frequenti; festazioni più severe sono state riscontrate nei pazienti di età compre- • immunità preesistente ai coronavirus; sa tra i 18 e i 20 anni. L’incidenza cumulativa della MIS-C è risultata • differenze nel microbiota; di 2,1 casi per 100.000 abitanti di età inferiore ai 21 anni. Il tasso di • livelli più elevati di melatonina; fatalità è risultato dell’1,4%. • effetti protettivi fuori target dei vaccini; Uno studio di dimensioni più piccole ha effettuato un confronto det- 95 Kieran Dee, Daniel M Goldfarb, et al. Human rhinovirus infection blocks SARS- 98 Yang HS, Costa V, Racine-Brzostek SE, et al. Association of Age With SARS-CoV-2 CoV-2 replication within the respiratory epithelium: implications for COVID-19 Antibody Response. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e214302. https://doi.org/10.1001/ epidemiology, The Journal of Infectious Diseases, 2021;, jiab147, https://doi. jamanetworkopen.2021.4302 org/10.1093/infdis/jiab147 99 Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and Outcomes 96 Sunil S Bhopal, Jayshree Bagaria, Bayanne Olabi, Raj Bhopal, Children and young of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children people remain at low risk of COVID-19 mortality. The Lancet Child & Adolescent (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA. Published online February Health, 10 marzo 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00066-3 24, 2021. https://www.doi.org/10.1001/jama.2021.2091 97 Zimmermann P., Curtis N., Why is Covid-19 less severe in children? A review of 100 Belay ED, Abrams J, Oster ME, et al. Trends in Geographic and Temporal the proposed mechanisms underlying the age-related difference in severity of SARS-CoV-2 Distribution of US Children With Multisystem Inflammatory Syndrome During the infections. Arch Dis Child Epub ahead of print: 1 dicembre 2020. https://www.doi. COVID-19 Pandemic. JAMA Pediatr. Published online April 06, 2021. https://doi. org/10.1136/archdischild-2020-320338 org/10.1001/jamapediatrics.2021.0630

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 15 Distribuzione dei casi nel mondo e in Europa, 12 agosto 2021

Totale casi positivi Mondo: 203.944.144 Totale casi positivi Europa: 59.777.315

Europa 59.777.315 Oceania Russia 29,3% 129.486 6.512.859 10,9% 0,1% Resto d'Europa 15.107.182 25,3% Francia Africa 6.185.843 7.150.359 10,3% 3,5% India 32.036.511 15,7% Resto delle Americhe Olanda Regno Unito 23.144.334 1.889.992 6.117.544 11,3% 3,2% 10,2% Ucraina 2.261.354 3,8% Brasile Resto dell'Asia 25.703.252 Polonia Turchia 20.177.757 5.968.868 9,9% 12,6% 2.884.557 4,8% Germania 10,0% 3.799.425 Stati Uniti 6,4% Spagna 35.824.366 Italia 4.643.450 17,6% 4.406.241 7,8% 7,4%

incidenza casi/100.000 abitanti negli ultimi 14 giorni incidenza casi/100.000 abitanti negli ultimi 14 giorni paesi extraeuropei Europa 1.243,52 1.260,22

1.112,19

800,31 791,72

579,49 554,76 548,64 558,18 513,22 534,17 467,31 435,46 425,96 407,79 403,26

340,05 324,11

225,43 223,35

134,52

Botsw ana Cuba Malesia Eswatini Iran Mongolia Israele Kazakhstan Libia USA Geor gia UK Spagna Fr ancia Irlanda Turchia Grecia Por togallo Olanda Estonia Italia

Dati OMS. Sono considerate soltanto le nazioni con oltre un milione di abitanti tagliato delle risposte immunitarie all’infezione in 42 bambini, 17 Quanto tempo dura la MIS-C? Una analisi retrospettiva della conva- con MIS-C e 25 con Covid-19 lieve. Dallo studio è emerso che i lescenza di 46 bambini ricoverati in un ospedale di Londra tra apri- bambini con MIS-C hanno alti livelli di anticorpi IgG, che interagi- le e settembre 2020, seguiti per sei mesi dopo il ricovero, fornisce ri- scono con un tipo di cellule immunitarie, chiamate macrofagi, che sposte confortanti: dopo sei mesi solo un bambino non aveva ancora vivono in vari tessuti del corpo e si attivano in seguito ai processi di risolto l’infiammazione multi-organo, il 96% aveva l’elettrocardio- infezione. La MIS-C potrebbe quindi essere causata da un eccesso di gramma nella norma e il 13% continuava ad avere problemi gastroin- anticorpi IgG che attivano i macrofagi che a loro volta alimentano testinali, che al ricovero erano presenti nel 98% dei ricoverati. I pro- l’infiammazione in vari organi101. In un altro studio i ricercatori han- blemi renali, ematologici e otorinolaringoiatrici erano rientrati, così no realizzato il profilo immunologico di 16 bambini con Covid-19 come le funzioni neurologiche. Tutti i bambini tranne uno erano tor- e di 14 con MIS-C, scoprendo nei bambini con la sindrome una ri- nati regolarmente alle attività scolastiche. Circa il 20% dei bambini sposta dei linfociti T simile a quella degli adulti nelle forme medie e tuttavia manifestava ancora, a sei mesi dall’infezione, serie difficoltà severe della malattia102. di tipo emotivo103. Per quanto riguarda il trattamento della MIS-C, due recenti studi re- 101 Bartsch, Y.C., Wang, C., Zohar, T. et al. Humoral signatures of protective and pathological SARS-CoV-2 infection in children. Nat Med (2021). https://doi. alizzati negli USA e in Gran Bretagna, hanno verificato l’effetto del- org/10.1038/s41591-021-01263-3 102 Laura A. Vella, Josephine R. Giles, et al. Deep immune profiling of MIS-C 103 Justin Penner, Omar Abdel-Mannan, et al. 6-month multidisciplinary follow-up demonstrates marked but transient immune activation compared to adult and pediatric and outcomes of patients with paediatric inflammatory multisystem syndrome (PIMS- COVID-19. Science Immunology 02 Mar 2021: Vol. 6, Issue 57, eabf7570. https:// TS) at a UK tertiary paediatric hospital: a retrospective cohort study. The Lancet, may www.doi.org/10.1126/sciimmunol.abf7570 24, 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00138-3

16 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 la somministrazione ai pazienti di questa sindrome post-COVID di in presenza. Nel complesso, meno dell’1% degli studenti hanno avu- immunoglobuline per via endovenosa, da sole o accompagnate da to una infezione collegata alle attività scolastiche109. Evidenze simili glucocorticoidi. Le prime evidenze indicano che la teoria combina- emergono da ricerche condotte in Europa. Durante la prima ondata ta ridurrebbe il rischio di disfunzioni ventricolari, ma non sono sta- pandemica della primavera 2020, la Svezia lasciò aperte le scuole se- te riscontrate significative differenze nell’accelerare il recupero dalla condarie inferiori, mettendo invece in didattica a distanza (DAD) gli MIS-C collegate all’utilizzo di immunoglobuline o di glucocorticoidi studenti delle secondarie superiori.: il risultato è stato un incremen- in monoterapia piuttosto che in combinazione tra loro104. to dei contagi del 17% tra i genitori e del 100% tra gli insegnanti de- Se i bambini si ammalano meno, rimane però ancora oggetto di di- gli studenti che hanno continuato ad andare a scuola, rispetto a geni- scussione il loro ruolo nella diffusione del virus. Un gruppo di ritori e insegnanti degli studenti in DAD110. Da uno studio condotto cercatori canadesi ha analizzato la carica virale di oltre 300 tampo- in Norvegia su bambini delle scuole elementari tra Agosto e Novem- ni, di cui oltre 170 di età pediatrica, ed ha trovato una carica media bre 2020 in due aree (Oslo e Viken) con elevata incidenza del virus, è più bassa nei tamponi dei bambini, nei quali inoltre è risultato mol- emerso che i bambini hanno avuto un ruolo limitato nella trasmissio- to più difficile (21% contro 44%) isolare il virus vivo, il che sembra ne del SARS-CoV-2 in ambiente scolastico dove sono correttamen- suggerire che i bambini siano meno infettivi degli adulti105. Queste te implementate misure di protezione111. Una indagine condotta in evidenze di laboratorio trovano conferme negli studi epidemiologici: Francia su 327 bambini di 22 asili nido, 197 persone di staff che ave- da una rassegna106 di 57 studi pubblicati dal 1° dicembre 2019 al 24 vano contatti con i bambini e 164 che non avevano contatti, utilizzati agosto 2020, che descrivono i cluster di trasmissione domestica in 12 come gruppo di controllo, è emerso che il 3,7% dei bambini avevano Paesi, individuando i casi indice e i tassi di attacco secondario (SAR), avuto l’infezione, contro il 6,7% dello staff e il 5,5% del gruppo di emerge che solo 8 cluster di trasmissione su 213 (3,8%) avevano un controllo. I risultati suggeriscono che negli asili nido i bambini picco- caso indice pediatrico, e i casi indice asintomatici sono stati associati li non hanno un ruolo attivo nella diffusione del virus112. a un SAR molto più basso rispetto ai casi indice sintomatici. Un’al- Vivere con bambini che frequentano la scuola può aumentare per gli tra ricerca realizzata in Corea del Sud su oltre 4.000 cluster familia- adulti il rischio di contrarre la malattia Covid-19, ma solo se le scuo- ri ha dimostrato che la trasmissione dell’infezione da adulto a bam- le non implementano misure di controllo adeguate; è quanto emer- bino è molto più frequente di quella da bambino ad adulto107. E una ge dall’analisi, condotta dai ricercatori della Johns Hopkins Universi- grande indagine epidemiologica condotta in Gran Bretagna su oltre ty, delle risposte a un sondaggio su Facebook condotto tra la fine del 9,3 milioni di adulti che vivono in casa con persone di età inferiore ai 2020 e l’inizio del 2021 su oltre mezzo milione di persone che vivo- 18 anni ha evidenziato, durante la prima ondata epidemica della pri- no con bambini in età scolare. Dall’analisi è emerso che gli adulti che mavera 2020, l’assenza di rischio aggiuntivo di contrarre l’infezione. vivono con persone in età scolare, soprattutto gli studenti delle scuole Al contrario, nella seconda ondata la convivenza con bambini è stata superiori, hanno più probabilità di contrarre la malattia o di risultare associata ad un incremento del rischio di infettarsi (+6% per le con- positivi al test, ma anche che il rischio potrebbe essere sostanzialmen- vivenze con 0-11enni, +22% per le convivenze con 12-18enni), di te azzerato se le scuole adottassero una serie di misure di mitigazione ricovero in ospedale (rispettivamente +18% e +26%), ma questi income l’uso di mascherine, il divieto di accesso ai genitori nelle scuo- crementi non si sono tradotti in un incremento dei decessi tra le per- le, l’aumento della distanza tra i banchi113. Da una ricerca realizzata sone che convivono con persone in età pediatrica108. su oltre mezzo milione di alunni e quasi 100.000 persone di staff del- Anche il ruolo delle attività scolastiche nella diffusione del virus è le scuole pubbliche primarie e secondarie del Massachusetts tra il 24 stato oggetto di numerose ricerche. Una analisi condotta in Florida settembre 2020 e il 27 gennaio 2021 non sono emerse significative su 2,8 milioni di studenti di 6.800 scuole pubbliche e private, dagli differenze nell’incidenza di casi positivi tra le scuole che richiedevano asili nido alle superiori, nel periodo compreso tra agosto e dicembre un distanziamento minimo di tre piedi (circa 90 cm) e quelle che in- 2020, ha dimostrato che l’incidenza dell’epidemia nelle scuole è cor- vece prevedevano un distanziamento minimo di sei piedi114. relata con l’incidenza generale nelle aree dove si trovavano le scuole, Per quanto riguarda infine l’Italia, una ricerca ha analizzato i dati del con il maggiore o minore utilizzo dei dispositivi di protezione, con la Ministero della Pubblica Istruzione tra settembre e novembre 2020 maggiore o minore percentuale di studenti che effettuavano attività 109 Doyle T, Kendrick K, Troelstrup T, et al. COVID-19 in Primary and Secondary School Settings During the First Semester of School Reopening — Florida, August– 104 Andrew J. McArdle, Ortensia Vito, et al. Treatment of Multisystem Inflammatory December 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 19 March 2021. https:// Syndrome in Children. NEJM, june 16, 2021. https://doi.org/10.1056/ dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7012e2 NEJMoa2102968 110 Jonas Vlachos, Edvin Hertegård, Helena B. Svaleryd, The effects of school Mary Beth F. Son, Nancy Murray, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in closures on SARS-CoV-2 among parents and teachers. PNAS, Mar 2021, 118 (9) Children — Initial Therapy and Outcomes. NEJM, june 16, 2021. https://doi. e2020834118; https://www.doi.org/10.1073/pnas.2020834118 org/10.1056/NEJMoa210260 111 Brandal Lin T, Ofitserova Trine S, et al.Minimal transmission of SARS-CoV-2 105 Jared Bullard, Duane Funk, et al. Infectivity of severe acute respiratory syndrome from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August to November coronavirus 2 in children compared with adults. CMAJ Apr 2021, cmaj.210263; 2020. Euro Surveill. 2021;26(1):pii=2002011. https://doi.org/10.2807/1560-7917. https://doi.org/10.1503/cmaj.210263 ES.2020.26.1.2002011 106 Yanshan Zhu, Conor J Bloxham, et al. A meta-analysis on the role of children in 112 Eric Lachassinne, Loïc de Pontual, et al. SARS-CoV-2 transmission among SARS-CoV-2 in household transmission clusters, Clinical Infectious Diseases, ciaa1825, children and staff in daycare centres during a nationwide lockdown in France: a cross- https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1825 sectional, multicentre, seroprevalence study. The Lancet Child & Adolescent Health, 107 Yi S, Kim YM, Choe YJ, Ahn S, Han S, Park YJ. Geospatial Analysis of Age- February 08, 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00024-9 specific SARS-CoV-2 Transmission Patterns in Households, Korea. J Korean Med Sci. 113 Justin Lessler, M. Kate Grabowski, et al. Household COVID-19 risk and in-person 2021 Mar;36(8):e63. https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e63 schooling. Science 29 Apr 2021:eabh2939. https://doi.org/10.1126/science.abh2939 108 Forbes H, Morton C E, Bacon S, McDonald H I, Minassian C, Brown J P et 114 Polly van den Berg, Elissa M Schechter-Perkins, et al. Effectiveness of three versus al. Association between living with children and outcomes from covid-19: OpenSAFELY six feet of physical distancing for controlling spread of COVID-19 among primary and cohort study of 12 million adults in England BMJ 2021; 372 :n628 https://doi. secondary students and staff: A retrospective, state-wide cohort study, Clinical Infectious org/10.1136/bmj.n628 Diseases, 2021;, ciab230, https://doi.org/10.1093/cid/ciab230

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 17 Le dieci nazioni con più casi e decessi, 12 agosto 2021

640.000 USA 51.200.000 Brasile

USA India India 25.600.000 Brasile 320.000

Messico 12.800.000 Perù Russia Russia 160.000 6.400.000 Francia Turchia UK Argentina UKItalia Colombia Colombia Spagna Argentina 3.200.000 80.000

1.600.000

40.000 800.000 decessi di complessivo Numero Numero complessivo dei casi positivi

400.000 20.000

200.000

100.000 10.000 0 +0 20 40 60 80 +20 +40 +60 +80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 +100 +120 +140 +160 +180 +200 +220 +240 +260 +280 +300 +320 +340 +360 +380 +400 +420 +440 +460 +480 +500 +520 +540

Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 100.000 casi di positività Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 10.000 decessi Elaborazione su Dati OMS - oltre 7,3 milioni di studenti, pari al 97% della popolazione scola- ture di assistenza a lungo termine, o in contesti particolari, come gli stica complessiva - per concludere che la riapertura delle scuola non sport professionali e l’industria dell’intrattenimento. Finché non ci ha contribuito all’innesco della seconda ondata pandemica in Italia. sarà un’implementazione diffusa di una sorveglianza robusta e di mi- L’incidenza tra gli studenti è stata infatti inferiore rispetto a quella os- sure epidemiologiche che permettano di individuare e sopprimere sul servata nella popolazione generale, mentre l’incidenza tra i docenti nascere questi focolai invisibili, la pandemia di Covid-19 ben difficil- è stata superiore alla media, ma le infezioni secondarie tra i docenti mente potrà essere contenuta117. sono state molto più frequenti quando il caso indice era un altro do- Uno tra i primi studi sull’argomento è stato realizzato dall’Università cente piuttosto che quando era un alunno115. di Padova e dall’Imperial College di Londra118, e riporta i risultati di una indagine condotta sulla popolazione di Vo’ Euganeo, il paese in La malattia può essere trasmessa da una persona senza sintomi? provincia di Padova dove il 21 febbraio 2020, a seguito di un cluster Il SARS-CoV-2 ha un periodo di incubazione abbastanza lungo e di casi e di un decesso (il primo in Italia per Covid-19), fu creata una può essere diffuso da persone che non hanno sintomi e non sanno “zona rossa” per due settimane, e dove tutta la popolazione è stata sot- quindi di essere infette: casi asintomatici, nei quali non si sviluppa- toposta a due test molecolari per il rilevamento del virus, all’inizio ed no sintomi per tutta la durata dell’infezione, o casi pre-sintomatici, alla fine della quarantena. Da questi rilevamenti è emersa una percen- che iniziano a diffondere il virus qualche giorno prima di avvertire i tuale di positività del 2,6% al primo tampone e dell’1,2% al secondo; sintomi. Entrambi sono fattori cruciali di trasmissione: secondo un inoltre il 42,5% dei casi positivi sono risultati asintomatici, senza si- modello matematico elaborato dall’Università di Oxford116 il 50% gnificative differenze nella carica virale tra infezioni sintomatiche ed delle infezioni sarebbe causato dagli asintomatici (5%) dai pre-sin- asintomatiche. A distanza di alcuni mesi, a maggio 2020, il test siero- tomatici (45%). logico sull’86% della popolazione ha fatto emergere una sieropreva- Questa specificità del virus pone sfide specifiche per il tracciamen- lenza del 3,5% della popolazione. La quasi totalità (98,8%) delle per- to dei casi ed il contenimento dell’infezione: le persone contagio- sone risultate sieropositive a maggio ha evidenziato livelli anticorpali se senza segni osservabili di malattia rendono infatti spesso vani gli individuabili a novembre, senza differenze significative tra chi aveva sforzi di prevenzione, a meno che non vengano implementati scre- avuto l’infezione in forma sintomatica o asintomatica. Dall’indagine ening di sorveglianza continua delle comunità, che a oggi sono sta- su oltre 1.100 nuclei familiari della cittadina è infine emerso che le ti eseguiti prevalentemente in popolazioni specifiche come le strut- persone infettate avevano una probabilità su quattro di trasmettere il 115 Sara Gandini, Maurizio Rainisio, et al. No evidence of association between virus ad un membro della famiglia, e che il 79% della trasmissione schools and SARS-CoV-2 second wave in Italy. medRxiv, 8 gennaio 2021. https://doi. 117 A L. Rasmussen, S. V. Popescu, SARS-CoV-2 transmission without symptoms. org/10.1101/2020.12.16.20248134 Science, 19 Mar 2021: 1206-1207. https://doi.org/10.1126/science.abf9569 116 L. Ferretti et al. Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control 118 Lavezzo, E., Franchin, E., Ciavarella, C. et al. Suppression of a SARS-CoV-2 with digital contact tracing Science, 31 marzo 2020. https://www.doi.org/10.1126/ outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature 584, 425–429 (2020). https://doi. science.abb6936. org/10.1038/s41586-020-2488-1

18 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 virale era attribuibile al 20% degli infetti119. picco di infettività si verifica in media tra tre giorni prima e un giorno Da una analisi retrospettiva sulle infezioni sintomatiche e asintoma- dopo l’insorgenza dei sintomi, e che il 30% degli individui infettati tiche di SARS-CoV-2 confermate in laboratorio (casi indice) e sui ri- rimangono asintomatici con una infettività pari al 75% degli asinto- spettivi contatti stretti in quattro province e una municipalità della matici, gli asintomatici possono rappresentare circa il 24% di tutta la Cina nel periodo 5 gennaio-7 aprile 2020 è emerso che l’infezione trasmissione virale, e i pre-sintomatici un ulteriore 35%, per un tota- trasmessa da un asintomatico ha più probabilità di essere a sua volta le di quasi sei infezioni su dieci causate da chi non manifesta ancora asintomatica e comunque meno grave. Il SAR infatti è risultato del sintomi o da chi non li manifesterà mai. 4,1% tra i contatti dei casi sintomatici e soltanto dell’1,1% tra i contatti degli asintomatici. Tra i contatti stretti dei casi sintomatici che si L’infezione può essere trasmessa dagli animali all’uomo (e vice- sono infettati, solo il 25% sono risultati asintomatici, contro il 50% versa)? delle infezioni causate da casi indice asintomatici. Quasi il 40% del- Vi sono ormai molteplici evidenze sul fatto che tre famiglie di ani- le infezioni tra i contatti stretti di casi sintomatici, infine, sono state mali, oltre all’uomo, sono più suscettibili all’infezione: i felini, i ca- causate dall’esposizione ai casi indice in fase pre-sintomatica120. nidi, e i mustelidi, anche se vi sono occasionali casi di infezioni di al- Il più completo studio epidemiologico sinora realizzato sulla trasmis- tre specie animali. sione dell’infezione in ambito familiare121 ha analizzato tutti i casi I primi casi di cani infetti sono stati descritti a Hong Kong tra ani- confermati di infezione da SARS-CoV-2, sintomatici o asintomati- mali appartenenti a persone positive al Covid-19 nei primi mesi del ci, verificatisi a Wuhan tra il 2 dicembre 2019 e il 18 aprile 2020, per 2020125. E sempre a Hong Kong, tra febbraio ed agosto 2020126, sono un totale di 27.101 nuclei familiari con 29.578 casi primari e 57.581 stati descritti sei casi di gatti che vivevano all’interno di abitazioni ri- contatti familiari. Dai dati è emerso che i bambini e gli adolescen- sultati positivi al SARS-CoV-2, per i quali tramite il sequenziamenti erano meno soggetti all’infezione da SARS-CoV-2, ma erano più to genomico è stata dimostrata la trasmissione del virus dall’uomo al contagiosi rispetto agli individui più anziani. I casi presintomatici e felino. Sono segnalati inoltre numerosi casi confermati tra grandi fe- sintomatici erano più contagiosi rispetto ai casi asintomatici. lini tenuti in cattività: tra gli altri, quattro tigri e tre leoni ad aprile Un gruppo di ricercatori dell’Università di Berna ha condotto una re- 2020 nello zoo del Bronx a New York, un puma ad agosto 2020 nel- visione sistematica e una meta-analisi della letteratura Covid-19 da lo zoo di Johannesburg in Sudafrica, una tigre allo zoo di Knoxvil- marzo a giugno 2020122, per un totale di 79 ricerche che hanno coin- le (Tennessee) a ottobre 2020, quattro leoni nello zoo di Barcellona volto 6.616 casi positivi in 19 differenti paesi o territori, di cui 1.287 in Spagna, un leopardo delle nevi nello zoo di Louisville (Kentucky) classificati come asintomatici. I ricercatori hanno scoperto che solo il a dicembre 2020, una tigre e due leoni in uno zoo svedese a genna- 20% dei pazienti con diagnosi di Covid-19 non ha riportato sintomi io 2021. al follow-up, e questi pazienti sembravano meno propensi di quelli Una ricerca condotta in Olanda127 ha testato 156 cani e 154 gatti di con sintomi a infettare gli altri. Dall’analisi è emerso che le persone 196 nuclei familiari nei quali si erano registrati casi di infezione, e si con infezioni presintomatiche erano più contagiose di quelle asin- sono riscontrati anticorpi contro il Covid-19 in 31 gatti (20%) e 23 tomatiche. L’evidenza che circa l’80% dei positivi alla fine sviluppa cani (15%), segno di una precedente infezione. Sei cani e sette gatti sintomi dimostra che la trasmissione presintomatica contribuisce in sono risultati positivi al tampone molecolare, quindi avevano una in- modo sostanziale alla trasmissione del virus. Altre evidenze sul ruolo fezione in corso al momento dello studio. Nessuno degli animali ha della “trasmissione silenziosa”, ovvero da parte di persone asintomati- avuto manifestazioni cliniche particolarmente serie, e non sono regi- che o pre-sintomatiche, sono emerse da una indagine epidemiologica strati casi di ri-trasmissione dell’infezione dall’animale all’uomo o a condotta dall’Università di Berkeley123, che ha evidenziato come ol- un altro animale. tre la metà delle infezioni può essere attribuita a persone che non ma- Tra i mustelidi, un animale che appare particolarmente suscettibile di nifestano sintomi: il 48% a presintomatici, il 3,4% ad asintomatici. infezione da SARS-CoV-2 è il visone americano (neovison vison), che Sulla base di numerosi studi effettuati sull’argomento, i CDC hanno viene allevato in tutto il mondo per la pelliccia. Uno studio128 con- costruito un modello124 in base al quale, partendo dall’ipotesi che il dotto in Cina ha evidenziato che in questo animale il virus si replica in modo efficiente nelle vie respiratorie sia superiori che inferiori, e 119 Dorigatti, I., Lavezzo, E., Manuto, L. et al. SARS-CoV-2 antibody dynamics and le lesioni polmonari causate dal SARS-CoV-2 nei visoni sono simili a transmission from community-wide serological testing in the Italian municipality of Vo’. quelle osservate negli uomini. Nat Commun 12, 4383 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24622-7 Nel mese di aprile 2020 in alcuni allevamenti olandesi alcuni viso- 120 Peng Wu, Fengfeng Liu, et al. Assessing asymptomatic, pre-symptomatic and symptomatic transmission risk of SARS-CoV-2, Clinical Infectious Diseases, 2021;, ni contrassero l’infezione dai dipendenti degli allevamenti; successi- ciab271, https://doi.org/10.1093/cid/ciab271 vamente gli animali infettarono dei gatti e, in almeno due casi, degli 121 Fang Li, Yuan-Yuan Li, Ming-Jin Liu, et al. Household transmission of SARS- CoV-2 and risk factors for susceptibility and infectivity in Wuhan: a retrospective 125 Sit, T.H.C., Brackman, C.J., Ip, S.M. et al. Infection of dogs with SARS-CoV-2. observational study. The Lancet Infectious Diseases, 18 gennaio 2021.January 18, Nature 586, 776–778 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2334-5 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30981-6 126 Barrs VR, Peiris M, Tam KWS, Law PYT, Brackman CJ, To EMW, et al. 122 Diana Buitrago-Garcia, Dianne Egli-Gany, Michel J. Counotte et al. Occurrence SARS-CoV-2 in quarantined domestic cats from Covid-19 households or close contacts, and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: Hong Kong, China. Emerg Infect Dis. 30 settembre 2020. https://doi.org/10.3201/ A living systematic review and meta-analysis. PLOS Medicine, September 22, 2020. eid2612.202786 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346 127 E.M. Broens, M. Kannekens-Jager, et al. High prevalence of SARS-CoV-2 in 123 Seyed M. Moghadas, Meagan C. Fitzpatrick , et al. The implications of silent dogs and cats living in COVID-19 positive households. European Congress of Clinical transmission for the control of COVID-19 outbreaks. PNAS July 28, 2020 117 (30) Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), july 9-12, 2021. Not yet 17513-17515. https://doi.org/10.1073/pnas.2008373117 published, https://www.eccmid.org/ 124 Johansson MA, Quandelacy TM, Kada S, et al. SARS-CoV-2 Transmission From 128 Lei Shuai, Gongxun Zhong, et al. Replication, pathogenicity, and transmission People Without COVID-19 Symptoms. JAMA Netw Open. 2021;4(1):e2035057. of SARS-CoV-2 in minks, National Science Review, , nwaa291, https://doi. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.35057 org/10.1093/nsr/nwaa291

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 19 uomini, in quello che è il primo caso documentato di ri-trasmissione ne e, pur non avendo manifestazioni cliniche, erano in grado di in- del virus da un animale all’uomo129. A novembre 2020 nello Jutland, fettare altri esemplari che non erano stati inoculati. Tutti gli animali, regione settentrionale della Danimarca dove c’è la maggior concen- sia quelli inoculati artificialmente che quelli infettatisi per contatto, trazione di allevamenti di visoni del paese, fu riscontrato in 12 perso- hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti già al settimo giorno dopo ne infettate dai visoni un ceppo mutato di SARS-CoV-2, il che causò l’infezione133. preoccupazione per il rischio che le varianti genetiche del virus in- Tra gli animali suscettibili di infezione ci sono naturalmente anche i dividuate, alcune delle quali riguardano la proteina spike130, potes- primati, i più vicini all’uomo da un punto di vista genetico. Nel mese sero compromettere la risposta immunitaria umana. Facendo segui- di gennaio 2021 tre gorilla dello Zoo Safari Park di San Diego, negli to all’emergere di queste evidenze, l’OMS, la FAO e l’OIE (World USA, hanno contratto il coronavirus, primo caso noto di infezioni Organisation for Animal Health) hanno realizzato una valutazione tra le grandi scimmie. Gli animali sono stati testati dopo aver iniziato globale del rischio collegato alla introduzione e diffusione del virus a tossire e si ritiene che abbiano contratto il virus da un membro asin- all’interno degli allevamenti di animali da pelliccia, alla ritrasmissio- tomatico del personale. Il coronavirus potrebbe quindi rappresentare ne dagli animali da allevamento agli esseri umani ed alla fauna sel- una minaccia anche per queste specie, molte delle quali (tra cui pro- vatica suscettibile di infezione131. A tal fine, sono stati analizzati gli prio i gorilla) sono già oggi a rischio di estinzione. allevamenti di 36 nazioni, Italia compresa, in Europa, Asia, Africa, Alla fine del mese di marzo 2021 il Rosselkhoznadzor, l’agenzia fede- America settentrionale e meridionale: visoni, cincillà, zibellini, vol- rale russo per la sorveglianza veterinaria e fitosanitaria, ha approvato pi, conigli, procioni. Il documento fornisce una serie di raccoman- il primo vaccino contro il Covid-19 destinato agli animali, denomi- dazioni, tra cui: nato Carnivac-CoV. Le sperimentazioni cliniche del vaccino, iniziate • applicare severe misure di biosicurezza sanitaria; nell’ottobre del 2020, hanno coinvolto cani, gatti, volpi artiche, viso- • Predisporre e verificare il corretto utilizzo di adeguati dispositivi ni, volpi e altri animali. Secondo le dichiarazioni dei funzionari rus- di produzione da parte dei lavoratori degli allevamenti; si, il vaccino è sicuro ed ha una elevata attività immunogenica, dal • considerare i test basati sul rischio sugli animali per la SARS- momento che tutti gli animali vaccinati testati hanno sviluppato nel CoV-2 nell’ambito della più ampia risposta alla Covid-19; 100% dei casi anticorpi contro il coronavirus134. • campionare e testare le specie suscettibili e altri animali in liber- tà nelle vicinanze di allevamenti di animali da pelliccia infetti; Come è possibile limitare la diffusione del virus? • impedire ai lavoratori con sintomi di Covid-19 di entrare negli Tutti i paesi hanno adottato misure atte a contenere la diffusione del allevamenti; virus, da semplici raccomandazioni di evitare gli assembramenti sino • condurre il sequenziamento dei virus prelevati sia dagli uomini a lockdown generalizzati. Una ricerca135 condotta su 131 paesi ha mi- che dagli animali; surato l’impatto delle misure non farmacologiche, e della loro succes- • migliorare la sorveglianza per il potenziale scambio virale anima- siva rimozione, sulla diffusione del contagio nel corso della prima on- le-uomo dove vi siano serbatoi animali suscettibili, compresi gli data epidemica, misurato tramite il numero di riproduzione Rt, che allevamenti di animali da pelliccia. indica il numero di persone mediamente contagiate da ciascun caso Ricercatori canadesi e statunitensi hanno scoperto132 che anche i ma- positivo nell’unità di tempo considerata. A seconda degli interventi iali da allevamento sono suscettibili al SARS-CoV-2. Su 19 suini di 8 adottati, il numero Rt è diminuito tra il 3% e il 24% dopo 28 gior- settimane di vita che sono stati infettati, cinque hanno mostrato un ni dalla rispettiva introduzione, con una riduzione particolarmente certo livello di esposizione o una risposta immunitaria al virus. Solo significativa per il divieto di eventi pubblici. Viceversa, la rimozio- un animale ha sviluppato un virus vivo rilevato nel campione di un ne delle misure ha portato ad un aumento del numero Rt compre- linfonodo, due hanno evidenziato RNA virale in un campione di la- so tra l’11% e il 25% dopo 28 giorni dalla fine delle restrizioni, con vaggio nasale, altri due hanno sviluppato anticorpi. Due animali non incrementi più significativi dopo la riapertura della scuola e la revo- infettati, inseriti per controllo tra i suini infetti per valutare la poten- ca del divieto di assembramento di oltre dieci persone. Lo studio ha ziale trasmissione da animale a animale, non si sono infettati. infine dimostrato che vi è un ritardo variabile tra una e tre settimane Altro animale che sembrerebbe suscettibile di infezione è il cervo dal- tra l’introduzione di misure e l’effetto sul numero Rt, ed un interval- la coda bianca o cervo della Virginia (Odocoileus virginianus), diffu- lo temporale ancora più ampio per l’aumento del valore Rt dopo l’a- so in America settentrionale e centrale e che dispone di un recettore bolizione delle restrizioni. ACE2 molto simile a quello umano. Un gruppo di ricercatori statu- Uno studio realizzato da INAIL, Istituto Superiore di Sanità e Fon- nitensi, dopo aver inoculato alcuni esemplari con il virus tramite le dazione Bruno Kessler ha stimato che le misure adottate in Italia nel mucose nasali, ha osservato che gli animali sviluppavano una infezio- corso della seconda ondata epidemica dell'autunno 2020, basate sulla suddivisione del territorio in fasce di colore diverso a seconda degli 129 Bas B. Oude Munnink, Reina S. Sikkema, David F. Nieuwenhuijse, et al. indicatori epidemiologici, abbiano ridotto di oltre un terzo le ospe- Jumping back and forth: anthropozoonotic and zoonotic transmission of SARS-CoV-2 on mink farms. BioRxiv, 1 settembre 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.01.277152 133 Mitchell V. Palmer, Mathias Martins, et al. Susceptibility of white-tailed deer 130 Hammer AS, Quaade ML, Rasmussen TB, Fonager J, Rasmussen M, (Odocoileus virginianus) to SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.01.13.426628; doi: https:// Mundbjerg K, et al. SARS-CoV-2 transmission between mink (Neovison vison) and doi.org/10.1101/2021.01.13.426628 humans, Denmark. Emerg Infect Dis. 2021 Feb [18 novembre 2020. https://doi. 134 Rosselkhoznadzor - Notizie (tradotto dal russo), Il primo vaccino al mondo contro org/10.3201/eid2702.203794 la nuova infezione da coronavirus COVID-19 per animali, sviluppato dagli scienziati 131 FAO-OIE-WHO, SARS-CoV-2 in animals used for fur farming - GLEWS+ del Rosselkhoznadzor, è stato registrato in Russia, 31 marzo 2021. https://fsvps.gov.ru/ Risk assessment, 20 gennaio 2021. https://bit.ly/3drHnlW fsvps/news/40799.html 132 Pickering BS, Smith G, Pinette MM, et al. Susceptibility of Domestic Swine 135 You Li, Harry Campbell, et al. The temporal association of introducing and lifting to Experimental Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. non-pharmaceutical interventions with the time-varying reproduction number (R) of Emerging Infectious Diseases. 2021;27(1):104-112. https://doi.org/10.3201/ SARS-CoV-2: a modelling study across 131 countries. The Lancet Infectious Diseases, eid2701.203399. October 22, 2020. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30785-4

20 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 dalizzazioni nel periodo compreso tra il 6 e il 25 novembre, periodo battere non solo il SARS-CoV-2, ma anche il SARS-CoV e virus in- durante il quale il numero complessivo dei ricoverati per Covid nelle fluenzali e para-influenzali, ha dimostrato che l’utilizzo delle masche- aree mediche salì da circa 23.000 a oltre 34.000, e quello dei ricove- rine, in special modo quelle per uso medico, è efficace nel prevenire rati in terapia intensiva da circa 2.400 a oltre 3.800136. la trasmissione delle malattie dell’apparato respiratorio143. Per contenere il contagio da Covid-19 la normativa italiana137 racco- I dati pubblicati dai CDC dimostrano come l’utilizzo delle mascheri- manda l’applicazione di alcune regole basilari: ne - sia di stoffa che chirurgiche - possa ridurre significativamente la 1. lavarsi spesso le mani con acqua e sapone o soluzioni trasmissione del virus, sino a oltre il 95%, se correttamente indossa- idro-alcoliche; te. Secondo i CDC la soluzione ottimale è una maschera chirurgica 2. evitare il contatto ravvicinato con persone che soffrono di infe- (o medica) strettamente annodata intorno alle orecchie, o una doppia zioni respiratorie acute; maschera, chirurgica e di stoffa144. 3. evitare abbracci e strette di mano; L’OMS, che nei primi mesi della pandemia raccomandava l’uso del- 4. mantenere, nei contatti sociali, una distanza interpersonale di alle mascherine solo per i malati di Covid-19 e per chi si prendeva cura meno un metro; di una persona infetta, oggi ne raccomanda145 l’utilizzo come parte 5. praticare l’igiene respiratoria (starnutire o tossire in un fazzolet- di un insieme di misure per limitare la diffusione del rischio, insieme to evitando il contatto delle mani con le secrezioni respiratorie); all’igiene delle mani, al distanziamento fisico, all’astenersi dal toccarsi 6. evitare l’uso promiscuo di bottiglie e bicchieri, in particolare du- la faccia, all’etichetta respiratoria, all’adeguata ventilazione negli am- rante l’attività sportiva; bienti al chiuso, ed all’attività di test, tracciamento dei contatti, iso- 7. non toccarsi occhi, naso e bocca con le mani; lamento dei casi positivi e quarantena dei contatti stretti. Ed anche il 8. coprirsi bocca e naso se si starnutisce o tossisce; NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), l’Isti- 9. non prendere farmaci antivirali e antibiotici, a meno che siano tuto di Ricerca federale USA che promuove la ricerca di base ed ap- prescritti dal medico; plicata sulle malattie infettive, ha evidenziato146 come l’utilizzo della 10. pulire le superfici con disinfettanti a base di cloro o alcol; mascherina sia efficace nel limitare l’infezione solo se fa parte di una 11. è fortemente raccomandato in tutti i contatti sociali, utilizzare “cassetta degli attrezzi” complessiva della quale fanno parte il distan- protezioni delle vie respiratorie come misura aggiuntiva alle altre ziamento fisico, l’igiene delle mani, l’incremento dei test, l’isolamen- misure di protezione individuale igienico-sanitarie. to dei casi positivi, il tracciamento dei contatti, la limitazione degli Le regole in vigore in Italia138 prevedono per i casi positivi conferma- assembramenti. Questi strumenti “a bassa tecnologia” sono essenziali ti un isolamento di almeno dieci giorni, di cui almeno gli ultimi tre per prevenire la diffusione della SARS-CoV-2, e saranno necessari al- in assenza di sintomi, seguiti da un test molecolare o antigenico ne- meno sino a quando un numero sufficiente di persone venga vaccina- gativo (soltanto test molecolare per diagnosi da variante virale diversa to per creare una immunità di gregge su base demografica. dalla variante Alfa), mentre per i positivi a lungo termine è possibi- Attualmente in Italia è obbligatorio indossare la mascherina nei luo- le uscire dall’isolamento a 21 giorni dalla diagnosi, di cui almeno gli ghi al chiuso diversi dalle abitazioni private e in tutti i luoghi all’a- ultimi sette senza sintomi. I contatti stretti dei casi positivi139 devono perto nei quali non sia garantita in modo continuativo la condizione osservare una quarantena della durata di dieci giorni, seguita da un di isolamento. Sono esclusi dall’obbligo i soggetti che fanno sport, i test molecolare o antigenico negativo. bambini di età inferiore ai sei anni, ed i soggetti con patologie o disa- bilità incompatibili con l’uso della mascherina147. È utile indossare la mascherina? Vi sono solide evidenze scientifiche140 sull’utilità della mascherina nel Quanto dura l’immunità data dall’infezione o dal vaccino? contenimento dell’infezione. Le mascherine, sia di tipo medico quel- Le reinfezioni da SARS-CoV-2 sono abbastanza rare. L’ECDC stima le cosiddette “di comunità”141, non soltanto riducono il rischio di tra- un effetto protettivo della precedente infezione variabile tra l’81% e smettere l’infezione agli altri, ma, in caso di infezione, sembrerebbero il 100%, anche se l’emergere delle varianti potrebbe modificare que- anche ridurre la quantità di virus ricevuto da chi la indossa, con il ri- sto scenario e ridurre l’efficacia protettiva di una precedente infezio- sultato di avere infezioni meno pesanti o addirittura asintomatiche142. ne nei confronti di un nuovo ceppo virale148. Il primo caso documen- Una meta-analisi di 12 studi sull’efficacia delle mascherine nel com- tato di reinfezione da SARS-CoV-2 è avvenuto a Hong Kong, dove

136 Manica, M., Guzzetta, G., Riccardo, F. et al. Impact of tiered restrictions on 143 Karima Chaabna, Sathyanarayanan Doraiswamy, Ravinder Mamtani, human activities and the epidemiology of the second wave of COVID-19 in Italy. Nat Sohaila Cheema, Facemask use in community settings to prevent respiratory infection Commun 12, 4570 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24832-z transmission: A rapid review and meta-analysis. IJID, Volume 104, 2021, 198-206, 137 Dpcm del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 ISSN 1201-9712, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.09.1434. marzo 2021, S.O. n. 17, allegato 19. 144 Brooks JT, Beezhold DH, Noti JD, et al. Maximizing Fit for Cloth and Medical 138 Ministero della Salute, DG Prevenzione, Aggiornamento sulla definizione di caso Procedure Masks to Improve Performance and Reduce SARS-CoV-2 Transmission and COVID-19 sospetto per variante VOC 202012/01 e sulle misure di quarantena e di Exposure, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 10 February 2021. http:// isolamento raccomandate alla luce della diffusione in Italia delle nuove varianti SARS- dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7007e1 CoV-2, Circolare del 21 maggio 2021. https://bit.ly/3fOEDig 145 WHO, Mask use in the context of Covid-19 - Interim guidance, 1 december 2020. 139 Per una definizione di contatto stretto vedi più avanti, al paragrafoCosa fare se si https://bit.ly/3fUepsQ sospetta di aver contratto l’infezione? 146 Lerner AM, Folkers GK, Fauci AS., Preventing the Spread of SARS-CoV-2 With 140 Lynne Peeples, Face masks: what the data say. Nature, 6 ottobre 2020. https:// Masks and Other “Low-tech” Interventions. JAMA. 2020;324(19):1935–1936. https:// www.doi.org/10.1038/d41586-020-02801-8 doi.org/10.1001/jama.2020.21946 141 Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità è disponibile una pagina di FAQ sulle 147 Dpcm del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 mascherine e sul loro corretto utilizzo. https://bit.ly/3iYqDBL marzo 2021, S.O. n. 17, art. 1. 142 Gandhi, M., Beyrer, C. & Goosby, E. Masks Do More Than Protect Others 148 European Centre for Disease Prevention and Control. Risk of SARS-CoV-2 During Covid-19: Reducing the Inoculum of SARS-CoV-2 to Protect the Wearer. J GEN transmission from newly-infected individuals with documented previous infection or INTERN MED (2020). https://doi.org/10.1007/s11606-020-06067-8 vaccination. 29 March 2021. ECDC: Stockholm, 2021. https://bit.ly/3m6NIWa

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 21 un 33enne di Hong Kong si è reinfettato a distanza di 142 giorni dal- Per cercare di capire se un’infezione primaria è protettiva contro la la prima infezione ad opera di un ceppo virale diverso da quello che reinfezione, e quanto tale protezione sia correlata con il livello di an- aveva innescato la prima infezione149. Il primo caso di reinfezione con ticorpi presenti nel siero, un gruppo di ricercatori coreani ha condot- esito fatale si è verificato In Olanda, dove una donna immunocom- to una ricerca sperimentale156 su alcuni furetti che avevano già avuto promessa di 89 anni, sottoposta a chemioterapia, a due mesi dalla una infezione da SARS-CoV-2, con diversi livelli di anticorpi neutra- prima infezione, dopo aver effettuato un nuovo ciclo di chemiotera- lizzanti, e che sono stati reinfettati con un ceppo eterologo di SARS- pia, ha nuovamente manifestato sintomi severi, è risultata positiva al CoV-2. Tutti i furetti hanno mostrato una replicazione attiva del vi- Covid-19, e dopo tre settimane di ricovero è deceduta150. rus nel tratto respiratorio superiore e nel tratto gastrointestinale, ma In Danimarca è stato realizzato uno studio di popolazione su oltre quelli che avevano un livello più elevato di anticorpi neutralizzanti mezzo milione di persone testate sia durante la prima ondata pande- hanno mostrato una replicazione virale attenuata e una più rapida eli- mica (1 marzo-31 maggio) che durante la seconda (1 settembre - 31 minazione del virus. Inoltre, solo i furetti che avevano bassi livelli di dicembre 2020). Tra le circa 11.000 persone che erano risultate po- anticorpi hanno trasmesso il virus a furetti sani, e l’istopatologia pol- sitive durante la prima ondata, sono stati riscontrati 72 casi positivi monare ha dimostrato nei furetti con alti titoli anticorpali la presenza durante la seconda ondata, pari allo 0,65%. La protezione garantita di regioni infiammatorie limitate rispetto ai gruppi di controllo e con dalla precedente infezione è risultata pari all’80%; non sono state ri- bassi titoli. Questo studio dimostra quindi, in un modello animale, scontrate differenze significative legate al sesso né al tempo trascorso una stretta correlazione tra bassi titoli di anticorpi neutralizzanti e la tra la prima e la seconda infezione, mentre per le persone di età supe- reinfezione da SARS-CoV-2. riore ai 65 anni il livello di protezione è sceso al 47%151. In alcuni casi quella che appare come una reinfezione asintomatica A simili conclusioni è giunto uno studio che ha seguito da maggio a può essere in realtà un effetto dell’elevata sensibilità dei test moleco- novembre 2020 circa 3.000 militari del corpo dei marines USA, sot- lari. In uno studio157 condotto al policlinico Gemelli di Roma su 176 toposti in fase di arruolamento a ripetuti screening con test moleco- pazienti che avevano superato l’infezione è emersa, nel corso dei con- lari e analisi sierologiche e controllati periodicamente. Dall’analisi dei trolli ambulatoriali effettuati in media dopo un mese e mezzo dal- dati è emerso che i sieropositivi, ovvero quelli che evidenziavano la la prima diagnosi, la positività al tampone molecolare di 32 sogget- presenza nel sangue di anticorpi contro il virus, avevano un quinto ti, ma soltanto in uno di essi l’RNA virale individuato era in grado delle probabilità di infettarsi nuovamente rispetto ai sieronegativi152. di replicarsi, e soltanto in un altro paziente non erano presenti anti- A seguito della comparsa delle varianti virali, tra la fine del 2020 e corpi contro il SARS-CoV-2. Dallo studio emerge dunque come nel- l’inizio del 2021 sono state documentate reinfezioni ad opera della grande maggioranza dei casi la presenza di RNA virale tra i pazien- le principali VOC (variants of concern): Alfa, Beta, Gamma153. In ti che hanno superato l’infezione non è indicatore di contagiosità né Brasile è stata documentata anche la co-infezione ad opera di due tanto meno di una nuova infezione. differenti varianti del virus, una delle quali conteneva la mutazione Anche la severità dell’infezione può influire sulla risposta immunita- E484K154. La possibilità di reinfezione ad opera di una variante po- ria dopo il superamento della malattia. In uno studio158, condotto in trebbe essere una delle cause dell’incremento dei casi all’inizio del Catalogna su oltre 200 pazienti seguiti per 240 giorni dopo l’infezio- 2021 a Manaus, nella regione brasiliana delle Amazonas, dove si sti- ne, è emerso per le infezione lievi o asintomatiche un decadimento mava che il 76% della popolazione si fosse infettata durante la pri- poco rilevante nell’attività di neutralizzazione, anche sei mesi dopo ma ondata155. l’inizio dei sintomi o la diagnosi. Gli individui ospedalizzati mostra- vano invece titoli neutralizzanti più alti, che sono diminuiti seguendo 149 Kelvin Kai-Wang To, Ivan Fan-Ngai Hung, et al. Covid-19 re-infection by un modello a due fasi, con un declino iniziale rapido che è significati- a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing, Clinical Infectious Diseases, ciaa1275, https://doi.org/10.1093/cid/ vamente rallentato dopo circa 80 giorni. Nonostante questo decadi- ciaa1275 mento iniziale, l’attività neutralizzante a sei mesi è rimasta più elevata 150 Marlies Mulder, Dewi S J M van der Vegt, et al. Reinfection of SARS-CoV-2 in tra gli individui ospedalizzati rispetto ai sintomatici lievi. an immunocompromised patient: a case report, Clinical Infectious Diseases, ciaa1538, Quanto dura dell’immunità garantita dall’infezione? A questa do- https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1538 151 Christian Holm Hansen, Daniela Michlmayr, Assessment of protection against manda non esistono ancora risposte definitive, ma saperlo è di fon- reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in damentale importanza anche per definire le strategie di somministra- 2020: a population-level observational study. The Lancet, march 17, 2021. https://doi. zione dei vaccini e dei futuri richiami. I ricercatori del laboratorio org/10.1016/S0140-6736(21)00575-4 di virologia dell’Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spal- 152 Andrew G Letizia, Yongchao Ge, et al. SARS-CoV-2 seropositivity and subsequent infection risk in healthy young adults: a prospective cohort study. The Lancet Respiratory lanzani” di Roma hanno evidenziato che gli anticorpi neutralizzanti Medicine, april 15, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00158-2 contro il SARS-CoV-2 sono ancora presenti a livelli consistenti an- 153 David Harrington, Beatrix Kele, et al. Confirmed Reinfection with SARS-CoV-2 che a distanza di undici mesi dall’infezione: 763 campioni di siero di Variant VOC-202012/01, Clinical Infectious Diseases, jan 9, 2021, ciab014, https:// doi.org/10.1093/cid/ciab014 COVID-19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. The Lancet, 27 gennaio Noémie Zucman, Fabrice Uhel, Diane Descamps, et al. Severe reinfection with South 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00183-5 African SARS-CoV-2 variant 501Y.V2: A case report, Clinical Infectious Diseases, 156 Young-Il Kim, Se-Mi Kim, et al. Critical role of neutralizing antibody for SARS- 2021;, ciab129, https://doi.org/10.1093/cid/ciab129 CoV-2 reinfection and transmission, Emerging Microbes & Infections, 7 gennaio Vasques Nonaka CK, Franco MM, et al. Genomic evidence of SARS-CoV-2 reinfection 2021. https:///www.doi.org/10.1080/22221751.2021.1872352 involving E484K spike mutation, Brazil. Emerg Infect Dis. 2021 May [published feb 157 Flora Marzia Liotti, Giulia Menchinelli, Simona Marchetti, et al. Assessment of 19]. https://doi.org/10.3201/eid2705.210191 SARS-CoV-2 RNA Test Results Among Patients Who Recovered From Covid-19 With 154 Ronaldo da Silva Francisco Jr, L. Felipe Benites, et al. Pervasive transmission Prior Negative Results, JAMA Intern Med. November 12, 2020. https://www.doi. of E484K and emergence of VUI-NP13L with evidence of SARS-CoV-2 co-infection org/10.1001/jamainternmed.2020.7570 events by two different lineages in Rio Grande do Sul, Brazil, Virus Research,Vol. 296, 158 Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Víctor Urrea, et al. Stable neutralizing 2021,198345,. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2021.198345 antibody levels six months after mild and severe COVID-19 episode. Med, 31 gennaio 155 Ester C Sabino, Lewis F Buss, Maria P S Carvalho, et al. Resurgence of 2021. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.01.005

22 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 662 pazienti Covid-19, prelevati durante il ricovero o nel corso dei Queste evidenze sono confermate da altri studi. A Wuhan i pre- controlli di follow-up o degli screening per potenziali donazioni di lievi effettuati sul plasma di 869 pazienti hanno evidenziato, a 12 plasma immune, sono stati sottoposti a sieroneutralizzazione, tecni- mesi dall’infezione, un tasso di anticorpi specifici contro il domi- ca con la quale si verifica la capacità dei campioni ematici di neutra- nio RBD (Receptor Binding Domain) della proteina spike ancora lizzare il virus vivo. Dalla ricerca sono emersi livelli di anticorpi neu- al 70% del livello del primo mese dopo l’infezione163. Uno studio tralizzanti più elevati nelle persone di età superiore ai 60 anni, e tanto condotto dall’università di Colonia su 963 pazienti Covid-19 seguiti più elevati quanto più severi sono stati i sintomi respiratori manife- per dieci mesi dopo l’infezione ha evidenziato una perdita di capaci- stati. Nel 60% circa dei pazienti, seguiti per almeno sei mesi e per tà neutralizzante dei sieri nei confronti della proteina spike del virus un massimo di undici, il livello degli anticorpi neutralizzanti ha rag- soltanto nel 21% dei pazienti. Dallo studio è emerso inoltre che la ri- giunto il picco tra uno e due mesi dopo l’infezione, ha subito un lie- sposta è maggiore negli individui di età più avanzata, di sesso maschi- ve calo tra i due e i tre mesi, e successivamente è rimasto stabile sino le e che hanno avuto forme più severe dell’infezione164. Ma la durata a undici mesi dopo l’infezione. Nel 24% dei casi gli anticorpi han- della protezione potrebbe essere ancora maggiore, stando ai ricerca- no manifestato un trend di discesa continua, pur rimanendo sempre tori della Washington University di St. Louis, i quali, oltre ad indivi- rilevabili. Nel 15% circa dei casi, infine, gli anticorpi neutralizzanti duare anticorpi anti-S nel siero dei convalescenti a più di undici mesi hanno evidenziato un trend opposto, di incremento nel corso del pe- dall’infezione, hanno identificato nel loro midollo osseo cellule che riodo osservato159. sono in grado di produrre questi anticorpi per decenni. Molteplici studi concordano ormai sul fatto che con il passare dei L’immunità innescata dall’infezione da SARS-CoV-2, ma anche dai mesi, anche se la quantità di anticorpi nei sopravvissuti all’infezio- vaccini, potrebbe così essere assai più lunga di quanto non si pen- ne tende a diminuire, migliora la loro qualità, ovvero la potenza neu- si, anche se i richiami della vaccinazione rimarranno probabilmente tralizzante e lo spettro di azione. I ricercatori dell’Istituto nazionale necessari per adeguare la risposta immunitaria alle varianti virali che di malattie infettive di Tokyo hanno evidenziato nel plasma dei con- dovessero emergere165. A questo proposito è significativa una ricer- valescenti prelevato da uno a dieci mesi dopo l’infezione da SARS- ca condotta dal laboratorio di immunologia della Rockefeller Uni- CoV-2 una progressiva diminuzione della quantità di anticorpi IgG versity, che ha seguito per oltre un anno una coorte di 63 persone specifici contro l’area RBD della proteina spike, ma un aumento del- sopravvissute all’infezione, 26 delle quali vaccinate, ed ha riscontra- la loro potenza di neutralizzazione anche nei confronti delle varian- to nei non vaccinati sia una reattività ed una capacità neutralizzanti. Pertanto la maturazione della risposta anticorpale al SARS-CoV-2 te nei confronti dell’area RBD della proteina spike, che la persistenza potenzia la capacità di neutralizzazione incrociata nei confronti delle di cellule B specifiche, per una durata variabile tra sei e 12 mesi. Nei varianti circolanti, suggerendo che la diminuzione delle quantità di vaccinati questa risposta è risultata ulteriormente potenziata, con una anticorpi potrebbe non essere indicativa del calo della protezione160. capacità neutralizzante nei confronti delle varianti più diffuse com- A risultati simili giunge uno studio realizzato negli USA, che ha se- parabile o maggiore rispetto alla risposta dei vaccinati non preceden- guito 254 pazienti per 8 mesi dopo l’infezione, riscontrando una temente infettati nei confronti del ceppo virale originario166. Vanno risposta immunitaria durevole e ad ampio spettro: l’infezione da in questa direzione anche i risultati di un altro studio, che ha analiz- SARS-CoV-2 infatti ha fatto aumentare anche i titoli anticorpali zato i linfonodi ascellari di un gruppo di persone sottoposte al ciclo contro SARS-CoV-1 e i comuni betacoronavirus. Inoltre, è stata os- completo di vaccinazione con Comirnaty. Dallo studio è emerso che servata la persistenza di un quantitativo consistente di cellule B, il che per molte settimane dopo l’immunizzazione i linfonodi hanno conti- suggerisce una rapida risposta anticorpale alla riesposizione al virus o nuato a produrre cellule B in grado di neutralizzare l’area RBD della alla vaccinazione, nonché di cellule T CD4+ e CD8+ specifiche per proteina S del SARS-CoV-2, ma anche la proteina N e altre protei- il SARS-CoV-2, le quali sono attive sia nei confronti della proteine ne condivise con altri coronavirus umani endemici, indicando quin- spike che di altre proteine del virus, in particolare la proteina N (Nu- di che la vaccinazione, oltre a fornire una protezione diretta contro il cleocapside), che potrebbe quindi essere considerata come bersaglio virus, “risveglia” la risposta immunitaria acquisita in precedenti infe- per i futuri vaccini161. zioni, favorendo in questo modo una protezione più ampia167. Una terza indagine, sempre realizzata negli USA, ha seguito per alcu- Oltre alla risposta anticorpale, è fondamentale il ruolo del sistema ni mesi dopo la guarigione cinque pazienti che avevano avuto il Co- vid-19 in forma severa, ed anche in questo caso è emerso che, col pas- neutralizing antibodies confers potency, breadth, and resilience to viral escape mutations. sare del tempo, gli anticorpi si sono affinati, hanno ampliato il loro Immunity, july 30, 2021. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.07.008 163 Cesheng Li, Ding Yu, et al. Twelve-month specific IgG response to SARS-CoV-2 raggio d'azione e si sono dimostrati in grado di neutralizzare efficace- receptor-binding domain among COVID-19 convalescent plasma donors in Wuhan. mente non soltanto le varianti virali, limitando le possibilità di esca- bioRxiv, april 5, 2021.https://doi.org/10.1101/2021.04.05.437224 pe virale, ma anche gli altri betacoronavirus162. 164 Kanika Vanshylla, Veronica Di Cristanziano, et al. Kinetics and correlates of the neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 infection in humans. Cell Host and 159 Matusali, G.; Colavita, F., et al. SARS-CoV-2 Serum Neutralization Assay: Microbe, apr. 28, 2021. https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.04.015 A Traditional Tool for a Brand-New Virus. Viruses 2021, 13, 655. https://doi. 165 Turner, J.S., Kim, W., Kalaidina, E. et al. SARS-CoV-2 infection induces long- org/10.3390/v13040655 lived bone marrow plasma cells in humans. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/ 160 Saya Moriyama, Yu Adachi, et al. Temporal Maturation of Neutralizing s41586-021-03647-4 Antibodies in COVID-19 Convalescent Individuals Improves Potency and Breadth to 166 Wang, Z., Muecksch, F., Schaefer-Babajew, D. et al. Naturally enhanced Circulating SARS-CoV-2 Variants. Cell, july 2, 2021. https://doi.org/10.1016/j. neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature (2021). immuni.2021.06.015 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03696-9 161 Kristen W. Cohen, Susanne L. Linderman, et al. Longitudinal analysis shows Andreas Radbruch & Hyun-Dong Chang, A long-term perspective on immunity to durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting COVID, Nature, June 14, 2021. https://doi.org/10.1038/d41586-021-01557-z antibody responses and memory B and T cells. Cell Reports Medicine, july 14, 2021. 167 Turner, J.S., O’Halloran, J.A., Kalaidina, E. et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccines https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100354 induce persistent human germinal centre responses. Nature (2021). https://doi. 162 Frauke Muecksch, Yiska Weisblum, et al. Affinity maturation of SARS-CoV-2 org/10.1038/s41586-021-03738-2

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 23 immunitario adattativo, i cui componenti fondamentali sono le cel- circa dei casi non hanno mai raggiunto il livello considerato minimo lule B (che producono gli anticorpi), le cellule T CD4+ e le cellule T per poter inibire la replicazione virale oppure sono decaduti rapida- CD8+. Questi tipi di cellule svolgono ruoli diversi, che è fondamen- mente, mentre nel restante 60% invece sono decaduti molto lenta- tale studiare per capire l’immunità adattativa al SARS-CoV-2: le fun- mente o non sono decaduti affatto, ed in pochi casi (circa il 2%) sono zioni specifiche e la cinetica di queste risposte immunitarie adattative continuati ad aumentare anche a distanza di tre mesi e più dall’infe- hanno infatti importanti implicazioni nella messa a punto dei vacci- zione. Oltre alla quantità, i ricercatori hanno misurato anche la coni contro il Covid-19 e nel verificare la memoria immunitaria con- siddetta “avidità” degli anticorpi neutralizzanti, ovvero la forza con la tro la reinfezione168. Una ricerca sulle risposte degli anticorpi e delle quale si legano alle proteine virali, e che gioca un ruolo importante cellule T specifici SARS-CoV-2 in campioni di individui che hanno nel determinare non solo il livello, ma anche il tasso di declino de- superato il Covid-19, seguiti fino a sei mesi dopo l’infezione, ha evi- gli anticorpi neutralizzanti. Livello e avidità degli anticorpi sono sta- denziato risposte anticorpali decrescenti per la proteina S e stabili per ti ulteriormente correlati con altri marcatori immunitari, come le ci- la proteina N, mentre la risposta delle cellule T è rimasta robusta ed tochine e le cellule T, ed utilizzando algoritmi di machine learning è persino aumentata sia in frequenza che in intensità169. Tre ricerche, è stato possibile definire modelli di previsione della durata dell’im- realizzate negli Stati Uniti, in Australia e in Italia170, hanno analizza- munità per i pazienti con Covid-19, variabile da poche settimane a to le varie tipologie di memoria immunitaria contro il virus presen- decenni173. ti nei pazienti sopravvissuti all’infezione, riscontrando la presenza di anticorpi, cellule B e cellule T specifiche in gran parte dei sieri anche I prodotti alimentari che acquistiamo e l’acqua potabile sono 6-8 mesi dopo l’infezione: i dati sembrano quindi indicare che nella sicuri? maggior parte degli individui l’immunità contro il Covid-19 potreb- A differenza dei virus gastrointestinali come il norovirus e l’epatite be essere di lunga durata. A, che possono trasmettersi attraverso alimenti contaminati, i virus Uno studio171 condotto negli Stati Uniti su 87 pazienti seguiti sino a dotati di envelope o pericapside quali i coronavirus, alla cui famiglia sei mesi dopo l’infezione ha approfondito il ruolo dei linfociti B nel- appartiene il SARS-CoV-2, sono molto meno stabili nell’ambiente. la risposta immunitaria al virus. Dallo studio è emerso che, mentre Sono in corso studi per valutare il tempo di sopravvivenza del SARS- il livello degli anticorpi IgM e IgG specifici diminuisce significativa- CoV-2 sulle superfici dei cibi in diverse condizioni di temperatura. mente col passare dei mesi, il numero di linfociti B rimane invariato. Le prove fatte su vari ceppi di coronavirus mostrano comunque che Queste cellule hanno continuato a riprodursi sino alla fine del perio- l’igiene alimentare e le buone pratiche di sicurezza alimentare sono do di osservazione dei pazienti, e gli anticorpi espressi hanno mostra- sufficienti ad impedire la trasmissione del virus attraverso il cibo. In to una maggiore potenza e resistenza alle mutazioni dell’area RBD particolare, i coronavirus sono termolabili, il che significa che sono della proteina spike, indice di una continua evoluzione della rispo- inattivati alle normali temperature di cottura (70° C). Rimane quin- sta umorale. Un altro studio realizzato in Israele ha dimostrato che di fondamentale, per evitare rischi e prevenire malattie di origine ali- la capacità delle cellule B di produrre anticorpi altamente efficienti mentare, seguire i 4 passaggi chiave della sicurezza alimentare: pulire, nel neutralizzare il virus dopo il superamento dell’infezione sembra separare, cucinare, raffreddare. maggiore nei pazienti che hanno avuto l’infezione in forma severa172. Ad oggi non sono state rilevate tracce di SARS-CoV-2 nell’acqua po- Come esistono sensibili differenze nella risposta individuale all’infe- tabile. Gli abituali trattamenti adottati negli acquedotti, ed in par- zione, così anche la durata e la forza della protezione garantita dal si- ticolar modo la clorazione e l’irraggiamento con raggi ultravioletti, stema immunitario a chi ha superato l’infezione sono estremamente hanno dimostrato di essere efficaci contro i coronavirus umani, quin- variabili. I ricercatori dell’Università Duke-NUS di Singapore han- di dovrebbero inattivare anche il SARS-CoV-2. no seguito per sei mesi dei pazienti che avevano superato l’infezione, concentrando l’attenzione sugli anticorpi neutralizzanti, che nel 40% Cosa fare se si sospetta di aver contratto l’infezione? I sintomi della malattia Covid-19 sono febbre, tosse, difficoltà respi- 168 Alessandro Sette, Shane Crotty, Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and ratorie, brividi ripetuti, dolori muscolari, mal di testa, gola infiam- COVID-19. Cell, Volume 184, ISSUE 4, P861-880, February 18, 2021. https://doi. org/10.1016/j.cell.2021.01.007 mata, perdita dell’olfatto e/o del gusto. 169 Tatjana Bilich, Annika Nelde, et al. T cell and antibody kinetics delineate SARS- In questi casi le indicazioni del Ministero della Salute sono di non re- CoV-2 peptides mediating long-term immune responses in COVID-19 convalescent carsi al Pronto Soccorso, ma di chiamare il medico di base, il pediatra individuals. Science Translational Medicine 15 Mar 2021:eabf7517. https://www. di libera scelta, la guardia medica o i numeri regionali di emergenza, doi.org/10.1126/scitranslmed.abf7517 174 170 Jennifer M. Dan, Jose Mateus, Alessandro Sette, et al. Immunological memory to disponibili sul sito del Ministero della Salute . SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 5 febbraio 2021: Vol. Se invece i sintomi sono lievi e non si è stati recentemente in zone a 371, Issue 6529, eabf4063. https://www.doi.org/10.1126/science.abf4063 rischio epidemiologico, e non si sono avuti contatti con casi confer- Gemma E. Hartley, Emily S.J. Edwards, et al. Rapid generation of durable B mati o probabili, il consiglio del Ministero della Salute è di rimanere cell memory to SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid proteins in COVID-19 and convalescence. Science Immunology, 22 Dec 2020: Vol. 5, Issue 54, eabf8891. a casa fino alla risoluzione dei sintomi applicando le consuete misure https://www.doi.org/10.1126/sciimmunol.abf8891 di igiene delle mani e delle vie respiratorie. Natalia Sherina, Antonio Piralla , et al. Persistence of SARS-CoV-2 specific B- and Secondo le linee guida dell’ECDC175, recepite in Italia dal Ministero T-cell responses in convalescent COVID-19 patients 6-8 months after the infection. Med, 10 febbraio 2021. https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.02.001 171 Gaebler, C., Wang, Z., Lorenzi, J.C.C. et al. Evolution of antibody immunity to 173 Wan Ni Chia, Feng Zhu, Dynamics of SARS-CoV-2 neutralising antibody SARS-CoV-2. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03207-w responses and duration of immunity: a longitudinal study. The Lancet Microbe, march 172 Mor M, Werbner M, Alter J, Safra M, Chomsky E, Lee JC, et al. (2021) 23, 2021. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00025-2 Multi-clonal SARS-CoV-2 neutralization by antibodies isolated from severe COVID-19 174 Ministero della Salute, Nuovo coronavirus. https://bit.ly/2RmumkZ convalescent donors. PLoS Pathog 17(2): e1009165. https://www.doi.org/10.1371/ 175 Case definition for coronavirus disease 2019 (Covid-19), as of 3 december 2020, journal.ppat.1009165 https://www.ecdc.europa.eu/en/Covid-19/surveillance/case-definition

24 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 della Salute176, si distingue tra: CoV-2 è il test cosiddetto “molecolare”, che si basa sull’individuazio- • caso possibile, quando una persona manifesta sintomi cli- ne delle sequenze virali specifiche del virus attraverso l’amplificazione nici (febbre, tosse, difficoltà respiratorie, perdita del gusto o dell’acido nucleico (NAAT), utilizzando un sistema detto “Real-Ti- dell’olfatto); me Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction” (RT-PCR). • caso probabile, quando ai sintomi clinici si unisce un link epide- Questo test richiede il prelievo di un campione delle vie respirato- miologico nei 14 giorni precedenti l’insorgenza dei sintomi (per rie del paziente, preferibilmente un tampone naso-faringeo o, laddo- esempio contatto stretto177 con un caso confermato, oppure aver ve possibile, espettorato o broncolavaggio, e richiede dalle due alle sei vissuto o lavorato in una istituto residenziale per persone vulne- ore per la diagnosi. Sono disponibili anche test RT-PCR più rapidi, rabili nel quale è confermata la trasmissione di Covid-19, oppu- in grado di ridurre i tempi di risposta ad un’ora circa, che possono re una radiografia evidenzia lesioni compatibili con il Covid-19; anche utilizzare un campione salivare, ma hanno attualmente una ca- • Caso confermato: qualunque persona che è risultata positiva al pacità di processare i campioni più limitata. test per la ricerca dell’acido nucleico del virus SARS-CoV-2 (test Oltre ai test RT-PCR, vengono utilizzati test basati sul rilevamen- molecolare) oppure ad un test per il rilevamento delle proteine to, nei campioni del paziente, delle proteine virali (antigeni). Questi virali (test antigenico) effettuato entro cinque giorni dalla com- test, che utilizzano modalità di raccolta del campione del tutto ana- parsa dei sintomi o entro sette giorni dall’esposizione al virus. loghe a quelle dei test molecolari (tampone naso-faringeo) abbatto- no notevolmente i tempi di risposta, ma sulla base delle indicazioni Come viene diagnosticata la malattia Covid-19? dell’OMS181 il loro utilizzo è indicato nel caso in cui la RT-PCR non Il SARS-CoV-2 è stato sequenziato per la prima volta il 7 gennaio sia facilmente disponibile o siano richiesti tempi di risposta più bre- 2020 a partire da un campione di liquido polmonare di un paziente vi. L’ECDC ha sottolineato182 come il loro utilizzo possa essere utile di Wuhan. Il 10 gennaio 2020 è stato pubblicato il genoma di questo in termini di riduzione dei costi e dei tempi di risposta, ed ha fissa- nuovo coronavirus, ed entro due settimane erano disponibili i primi to valori minimi dell’80% per la sensibilità (capacità di individuare test diagnostici per individuare il virus. Ad oggi, centinaia di milioni gli antigeni del virus) e del 97% per la specificità (capacità di distin- di individui sono stati testati, e le tecnologie sono andate progressiva- guere gli antigeni del SARS-CoV-2 da quelli di altri coronavirus). In mente affinandosi. Man mano che la pandemia è avanzata, è cambia- Italia i test antigenici sono stati introdotti nell’estate 2020 negli ae- to e si è evoluto anche il ruolo dei test diagnostici in rapporto al loro roporti per lo screening dei passeggeri in arrivo da aree ad alta preva- utilizzo: il monitoraggio dei ceppi virali piuttosto che il contenimen- lenza, quindi il loro utilizzo si è progressivamente allargato anche in to dei focolai di malattia tramite il tracciamento la ricerca dei contat- altri contesti, come per esempio gli screening di comunità o il trac- ti, la quantificazione della carica virale nei sintomatici piuttosto che ciamento dei contatti asintomatici, richiedendo comunque in caso di i programmi di screening di massa per l’individuazione degli asinto- risultato positivo la conferma con un test molecolare. Con una cir- matici, e così via178. Il panorama dei test utilizzabili per la diagnosi colare dell’inizio del 2021183 il Ministero della Salute ha autorizzato dell’infezione è in continua evoluzione179: FIND (Foundation for In- l’utilizzo dei test antigenici di ultima generazione (ad immunofluo- novative New Diagnostic), organizzazione no-profit con sede a Gine- rescenza con lettura in microfluidica) in alternativa ai test molecola- vra che agisce come Collaborating Center dell’OMS for per il poten- ri, specie se utilizzati entro la prima settimana di infezione. Qualora ziamento dei laboratori e la valutazione delle tecnologie diagnostiche, tuttavia le condizioni cliniche del paziente mostrino discordanze con mantiene sul proprio sito un database aggiornato180 di tutte le solu- l’esito del test antigenico, la RT-PCR rimane il gold standard per la zioni diagnostiche disponibili, con valutazioni di performance indi- conferma di Covid-19. pendenti, letteratura disponibile e risorse per il training. Negli Stati Uniti la FDA ha autorizzato184 diversi test per l’utilizzo Al momento lo standard per la conferma delle infezioni da SARS- senza prescrizione medica, che possono essere utilizzati senza il ricorso ad operatori specializzati per il prelievo dei campioni per lo scree- 176 Ministero della Salute - D.G. della prevenzione sanitaria, Aggiornamento della ning in luoghi di lavoro, scuole, comunità per il rilevamento dei casi definizione di caso COVID-19 e strategie di testing, 7 gennaio 2021. https://bit. asintomatici. Sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità è disponibi- ly/2L8IDik 185 177 In base alla definizione dell’ECDC, si definisce “contatto” una persona che: le un documento che fornisce le indicazioni più aggiornate per la vive nella stessa casa; diagnostica e i criteri di scelta dei test disponibili a seconda dei diver- • ha avuto un contatto fisico diretto con un caso (per es. stretta di mano); si contesti per un loro uso razionale e sostenibile in termini di risorse. • ha avuto un contatto diretto non protetto con le secrezioni infette di un caso (per Una ulteriore semplificazione dell’esecuzione dei test e riduzione nei es. tosse, oppure ha toccato un fazzolettino usato con le mani nude); • ha avuto un contatto faccia a faccia con un caso a meno di due metri per più di tempi di risposta potrebbe venire dai test rapidi salivari. È ormai di- 15 minuti; mostrato che la saliva costituisce un campione diagnostico altrettanto • È stata in un ambiente ristretto con un caso (aula scolastica, sala riunioni, sala d’attesa di ospedale, etc.) per almeno 15 minuti a distanza inferiore a due metri; 181 WHO, Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection using rapid • un operatore sanitario od altra persona che fornisce assistenza diretta ad un caso, immunoassays. Interim guidance, 11 September 2020. https://bit.ly/33mh0qV oppure personale di laboratorio addetto alla manipolazione di campioni che non 182 ECDC, Technical Report - Options for the use of rapid antigen tests for COVID-19 abbia utilizzato o abbia utilizzato impropriamente i dispositivi di protezione in the EU/EEA and the UK, 19 November 2020. https://bit.ly/35sOoy7 individuale; 183 Ministero della Salute - D.G. della prevenzione sanitaria, Aggiornamento della • una persona che, durante un viaggio aereo, sia stata seduta nei due posti adiacenti definizione di caso COVID-19 e strategie di testing, 7 gennaio 2021, cit. https://bit. di un caso, in qualunque direzione. ly/2L8IDik 178 Mercer, T.R., Salit, M. Testing at scale during the COVID-19 pandemic. Nat Rev 184 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Continues to Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41576-021-00360-w Advance Over-the Counter and Other Screening Test Development, march 31, 2001. 179 WHO, Diagnostic testing for SARS-CoV-2. Interim guidance, 11 September 2020. https://bit.ly/2PRChWg https://www.who.int/publications/i/item/diagnostic-testing-for-SARS-CoV-2 185 Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità, Nota tecnica ad interim. Test 180 FIND, COVID-19 tests (commercialized & in development). https://www.finddx. di laboratorio per SARS-CoV-2 e loro uso in sanità pubblica. Aggiornata al 23 ottobre org/covid-19/tests/ 2020. https://bit.ly/3jXw2d0

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 25 valido dei tamponi naso-faringei, rispetto ai quali presenta vantaggi SARS-CoV-2, che è stato successivamente utilizzato per “addestrare” in termini di minore invasività nel prelievo; rispetto al tampone, tut- un sistema di intelligenza artificiale. Al termine della fase di appren- tavia, esiste ancora una grande variabilità nei metodi di raccolta e di dimento, il sistema si è rivelato in grado di diagnosticare il Covid-19 trattamento dei campioni, che può influire sull’affidabilità dei risul- a partire da registrazioni della tosse inviate tramite smartphone con tati e sulla loro concordanza con i tamponi naso-faringei186. Le spe- una sensibilità del 98,5% e una specificità del 94% rispetto ai tam- rimentazioni effettuate in Italia hanno confermato l’affidabilità dei poni molecolari effettuati sugli stessi soggetti. campioni salivari se utilizzato nei test molecolari e nei test antigenici Un aiuto nell’individuazione dei casi positivi potrebbe venire anche di laboratorio187, mentre nei test antigenici rapidi (cosiddetti POC, dall’olfatto dei cani, che già oggi vengono addestrati per individua- “point of care”) hanno dato risultati modesti, molto inferiori ai test re esplosivi o malattie come il cancro al colon o il diabete. Il naso di antigenici rapidi che utilizzano il prelievo tramite tampone nasale188. un cane contiene circa 300 milioni di ricettori olfattivi, contro i 5 o Soprattutto nelle prime fasi della pandemia, quando la diffusione dei 6 milioni del naso di un uomo. In uno studio192 condotto dalla facol- test non era ancora capillare come adesso, un utile supporto all’attivi- tà di veterinaria dell’Università di Hannover otto cani, addestrati per tà diagnostica classica è venuto anche, per i casi sospetti che presen- una settimana ad annusare la saliva o le secrezioni tracheo-bronchia- tavano sintomi riconducibili a polmonite, dall’analisi delle immagini li di pazienti infettati, sono stati in grado di distinguere i casi positivi delle Tomografie Computerizzate (TC) del torace. Un sistema infor- su oltre 1.000 campioni di con una sensibilità dell’83% e una speci- matico sviluppato in Cina durante la fase più acuta dell’epidemia, ficità del 96%. In Francia è stato pubblicato uno studio193 condotto utilizzato anche presso il Policlinico Campus Biomedico di Roma, su 6 cani ai quali sono stati sottoposti i campioni di sudore ascella- era in grado, attraverso algoritmi di intelligenza artificiale, di indivi- re di 177 persone, 95 delle quali positive, e che sono stati in grado di duare i casi positivi con elevata attendibilità a partire dall’analisi delle individuare i campioni della persona infetta con un tasso di successo immagini digitali della TC del paziente, distinguendo la polmonite variabile tra il 76% e il 100%. Test sull’utilizzo di “cani Covid” sono da Covid-19 da altre (polmoniti batteriche, BPCO, etc.). Il sistema stati realizzati in Gran Bretagna194, in Australia195 e presso l’aeroporto era inoltre in grado di calcolare il volume di compromissione polmo- di Helsinki in Finlandia196. nare e di fornire un utile supporto nella valutazione di prognosi, miglioramento o peggioramento della situazione del paziente. Che cosa sono i test sierologici? a cosa servono? Accanto ai sistemi diagnostici classici, si stanno sperimentando anche Mentre i test molecolari RT-PCR individuano il virus nell’organismo strade più innovative, come l’analisi dei Composti Organici Volati- del paziente, i test sierologici (o immunologici) permettono di mili (VOC), che vengono prodotti a seguito delle reazioni biochimiche surare la presenza degli anticorpi che il sistema immunitario produ- nelle cellule umane ed emessi col respiro. La società Breathonix, una ce in risposta all’infezione del virus SARS-CoV-2, e che garantiscono spin-off della NUS, l’Università Nazionale di Singapore, ha svilup- una qualche forma di immunità da una possibile seconda infezione. pato un test che rileva i composti organici volatili (COV) nel respi- Il test sierologico non dice se il paziente ha una infezione in atto: gli ro di una persona. Per effettuare questo test, secondo le informazioni anticorpi compaiono infatti con un ritardo di qualche giorno rispet- fornite dai ricercatori189, basta semplicemente soffiare in un boccaglio to all’esordio dei sintomi, e rimangono nell’organismo del paziente usa e getta collegato a un “campionatore di respiro ad alta precisio- anche dopo che l’infezione è stata superata. ne”, che utilizzando algoritmi di machine learning restituisce il risul- Questi test sono molto importanti per gli studi di sieroprevalenza, tato in meno di un minuto. Un sistema simile, ma che utilizza una ovvero per capire lo stato di diffusione del virus in specifici gruppi tecnologia diversa, è quello che sta sviluppando in Italia l’ENEA190: a rischio (es. operatori sanitari, residenze assistite, comunità, carceri, anche in questo caso occorre soffiare in una cannuccia collegata a etc.), oppure per valutare lo stato di immunizzazione della popolazio- uno specifico dispositivo. Il sistema dell’ENEA si basa sul principio ne in previsione della riapertura delle attività lavorative e sociali; e in- in base al quale la presenza del virus SARS-CoV-2 nel respiro indu- fine sono indispensabili per valutare l’efficacia dei vaccini. ce un cambiamento sulla luce riflessa, individuato attraverso algorit- Ad oggi, sono disponibili due tipi principali di test sierologici, i test mi identificativi che permettono una risposta in 10/15 minuti senza convenzionali e i test cosiddetti “rapidi”. I primi richiedono alcune l’utilizzo di reagenti. ore per essere effettuati, devono essere eseguiti in laboratori dotati di Alcuni ricercatori del Massachusetts Institute of Technology hanno attrezzature complesse, con personale esperto, e forniscono risultati realizzato una ricerca191, costruendo un database con le registrazio- di tipo sia qualitativo (presenza o meno degli anticorpi) che quanti- ni della tosse di oltre 5.300 persone, la metà delle quali positive al tativo (titolo anticorpale). Utilizzando tecniche di virologia classica, 186 Steph H Tan, Orchid Allicock, et al. Saliva as a gold-standard sample for SARS- che prevedono l’utilizzo di colture virali come la “sieroneutralizzazio- CoV-2 detection. The Lancet Respiratory Medicine, apr. 19, 2021. https://doi. org/10.1016/S2213-2600(21)00178-8 192 Jendrny, P., Schulz, C., Twele, F. et al. Scent dog identification of samples from 187 Bordi, L.; Sberna, G.et al. Frequency and Duration of SARS-CoV-2 Shedding in Covid-19 patients – a pilot study. BMC Infect Dis 20, 536 (2020). https://doi. Oral Fluid Samples Assessed by a Modified Commercial Rapid Molecular Assay. Viruses org/10.1186/s12879-020-05281-3. 2020, 12, 1184. https://doi.org/10.3390/v12101184 193 Grandjean D, Sarkis R, Lecoq-Julien C, Benard A, Roger V, Levesque E, et al. 188 Daniela Basso, Ada Aita, et al. Salivary SARS-CoV-2 antigen rapid detection: Can the detection dog alert on COVID-19 positive persons by sniffing axillary sweat A prospective cohort study, Clinica Chimica Acta, Volume 517, 2021, Pages 54-59, samples? A proof-of-concept study. PLoS ONE 15(12): e0243122, 10 dicembre 2020. ISSN 0009-8981. https://doi.org/10.1016/j.cca.2021.02.014. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243122 189 NUSnews, 60-second breath test to detect Covid-19, 20 ottobre 2020. 194 Robert T Jones, Claire Guest, et al. Could bio-detection dogs be used to limit the https://nus.edu/3kweLbQ spread of Covid-19 by travellers?. Journal of travel medicine, 12 agosto 2020. https:// 190 Salute: Covid, da ENEA un dispositivo per test rapidi sul respiro, 22 ottobre 2020. doi.org/10.1093/jtm/taaa131 https://bit.ly/2Tr3Q7y 195 University of Adelaide Press release, Covid-19 dogs could be sniffing out cases in 191 J. Laguarta, F. Hueto and B. Subirana, Covid-19 Artificial Intelligence Diagnosis months, 30 luglio 2020. https://bit.ly/3iKLDvZ using only Cough Recordings, IEEE Open Journal of Engineering in Medicine and 196 Jon Henley, ‘Close to 100% accuracy’: Helsinki airport uses sniffer dogs to detect Biology. https://doi.org/10.1109/OJEMB.2020.3026928. Covid. The Guardian, 24 settembre 2020. https://bit.ly/33FSwub

26 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ne”, questi test riescono inoltre a misurare il potere protettivo degli Casi positivi per fasce di età in Italia 12 luglio - 11 agosto anticorpi. I test rapidi si basano invece su dispositivi di semplice utilizzo, che possono essere utilizzati anche al di fuori dei laboratori, ed hanno tempi medi di risposta di circa 15 minuti: sul dispositivo viene depositata una goccia di sangue o di siero/plasma, e la presenza di anticorpi viene visualizzata mediante la comparsa di una banda co- lorata o di un segnale fluorescente che viene letto con un piccolo ap- parecchio di rilevazione. Questi test rapidi, proprio per le loro caratteristiche tecniche, rilevano soltanto la presenza degli anticorpi, ma non forniscono informazioni sulla loro quantità e capacità protettiva. Sul mercato sono presenti numerosi test sierologici sia classici che rapidi. Ad oggi mancano però studi di comparazione e validazione clinica, e i dati disponibili indicano una certa variabilità dei risultati tra i differenti sistemi. Questo fa si che, benché vi siano correlazioni fra i vari test, i risultati ottenuti con un metodo non sono sovrapponibili con i risultati ottenuti con altri metodi. L’OMS raccomanda197 di non utilizzare test sierologici per la diagnosi clinica o nel contact tracing. Questi test non hanno pertanto valore diagnostico, se non in determinati casi associati alla sintomatologia ed al decorso clinico del singolo paziente; la ricerca degli anticorpi specifici effettuata con i test sierologici è invece estremamente utile negli studi epidemiologici, per la valutazione della reale circolazione di un virus nella popolazione dopo un evento epidemico. Elaborazioni Istituto Superiore di Sanità su 131.440 casi

Chi viene colpito dalla malattia Covid-19? morte; dall’altra vi sono effetti non respiratori riportati nella fase acu- Il sistema di sorveglianza dell’Istituto Superiore di Sanità sul Co- ta della malattia, ed emergono progressivamente varie complicazioni vid-19198 evidenzia, sulla base di 4.409.090 casi positivi all'11 ago- di lunga durata dopo l’infezione. Un quadro clinico così complesso sto, una età mediana di 46 anni, per il 51% di sesso femminile, con sembra indicare che il virus generi una risposta disregolata dell’o- 140.069 casi positivi (3,2%) tra gli operatori sanitari. Per quanto ri- spite all’infezione, compresi disordini immuno-infiammatori ad am- guarda invece gli 131.440 casi riferibili ai 30 giorni precedenti l'11 pio raggio. La comprensione della fisiopatologia e delle manifesta- agosto, l’età mediana è di 27 anni, con il 52,8% di uomini e 1.530 zioni (o fenotipi) del Covid-19, compresa la risposta dell’ospite, sarà casi (1,2%) tra gli operatori sanitari. Il 25,4% dei casi dell’ultimo fondamentale per sviluppare strategie di gestione personalizzate per mese riguarda persone di età sino a 18 anni, il 54,8% tra i 19 e i i pazienti200. 50 anni, il 15% tra i 51 e i 70 anni, e il 4,8% oltre i 70 anni. Nei Una evidenza ampiamente dimostrata è l’impatto della malattia sulle trenta giorni precedenti l'11 agosto si sono verificati 343 decessi per persone di età più avanzata. Dalle cartelle cliniche di oltre 3.000 casi Covid-19. di pazienti deceduti in ospedale in Italia, analizzate dall’Istituto Su- periore di Sanità201, è emerso che il numero di sintomi avvertiti de- Quanto è letale il virus? Quali sono i fattori di rischio? cresce con l’età, soprattutto febbre, tosse e diarrea, e molti pazienti di Il primo fattore di rischio che può rendere severi, critici o fatali gli età avanzata sono paucisintomatici sino all’aggravamento improvvi- effetti dell’infezione è quello dell’età. All'8 agosto il tasso medio di so delle condizioni. Questa atipicità della sintomatologia nelle perso- letalità in Italia è pari complessivamente al 2,9%: dello 0,01% tra 0 ne di età avanzata costituisce un rischio ulteriore, perché può influi- e 9 e tra 20 a 29 anni, dello 0,05% tra 30 e 39, dello 0,16% tra 40 re negativamente sulla tempestività delle cure. Una ricerca condotta e 49, dello 0,6% tra 50 e 59, del 2,76% tra 60 e 69, del 9,32% tra presso l’Istituto Spallanzani di Roma su 536 pazienti ricoverati per 70 e 79, del 20% tra 80 e 89, e del 27,9% per gli ultranovantenni. Covid-19 ha dimostrato la correlazione tra la durata del periodo di L’ultimo report dell’Istituto Superiore di Sanità su 127.044 pazien- diffusione del virus e la maggiore severità della malattia e, viceversa, ti deceduti in Italia dall’inizio della pandemia al 4 agosto 2021 evi- tra la fine della diffusione ed il miglioramento delle condizioni cli- denzia come i decessi tra le persone con meno di 50 anni rappresenti- niche. Dalla ricerca sono emersi inoltre come fattori decisivi di pre- no nel complesso l’1,2% del totale, contro il 3,6% della fascia 50-59 dizione del decorso clinico il ritardato ricovero in ospedale dopo la anni, il 10,3% della fascia 60-69 anni, il 25,2% della fascia 70-79 comparsa di sintomi e la presenza di marcatori infiammatori202. anni, il 40,3% della fascia 80-89 anni, e il 19,4% della fascia degli Oltre alle persone anziane, l’infezione colpisce con maggiore severi- ultranovantenni199. 200 Marcin F Osuchowski, Martin S Winkler, et al. The COVID-19 puzzle: deciphering Le manifestazioni respiratorie acute sono la caratteristica più comu- pathophysiology and phenotypes of a new disease entity. The Lancet Respiratory Medicine, ne dell’infezione da SARS-CoV-2, ma la malattia appare molto com- may 6, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00218-6 201 Unim, B., Palmieri, L., Lo Noce, C. et al. Prevalence of COVID-19-related plessa e difficile da affrontare: da un lato dà manifestazioni molto di- symptoms by age group. Aging Clin Exp Res (2021). https://doi.org/10.1007/s40520- verse, dall’infezione asintomatica sino alla polmonite grave ed alla 021-01809-y 202 A. Mondi, P. Lorenzini, C. Castilletti, et al. Risk and predictive factors of 197 WHO, Diagnostic testing for SARS-CoV-2, cit., p. 7 prolonged viral RNA shedding in upper respiratory specimens in a large cohort of 198 https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/ COVID-19 patients admitted to an Italian reference hospital. IJID, Volume 105, P532- 199 Istituto Superiore di Sanità, Epicentro-Coronavirus, https://bit.ly/3swqfPG 539, April 01, 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.02.117

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 27 tà i pazienti che presentano qualche comorbilità: l’anali- Decessi per fasce di età in Italia, 4 agosto 2021 si delle cartelle cliniche di un campione di 7.681 persone decedute in Italia al 21 luglio 2021 evidenzia che solo il 2,9% non aveva, al momento della diagnosi di posi- 32.147 25,2% tività, alcuna patologia preesistente; l’11,5% aveva una patologia, il 18,1% due patologie, il 67,4% tre o più patologie. Tra le patologie più frequentemente osservate 13.138 40-49 anni 10,3% nei pazienti deceduti, il 65,8% soffriva di ipertensione, il 1.129 0,89% 29,3% di diabete mellito di tipo 2, il 28,1% di cardiopa- 30-39 anni 262 0,21% 4.544 tia ischemica, il 24,5% di fibrillazione atriale, il 23,6% 3,6% di demenza, il 21,2% di insufficienza renale cronica. 20-29 anni Le comorbilità costituiscono un fattore di rischio anche 67 0,05% 10-19 anni per bambini ed adolescenti, che pure sono in generale 16 0,01% meno soggetti a contrarre l’infezione soprattutto in for- <=9 anni 14 0,01% ma severa ma non sono immuni dalla malattia. Una in- 24.664 51.366 19,4% 40,3% dagine condotta negli stati Uniti su oltre 43.000 pazienti Covid-19 di età inferiore ai 18 anni visitati al pronto soccorso o ricoverati in 872 ospedali tra marzo 2020 e gennaio 2021 ha riscontrato che quasi il 30% avevano una condizione cronica sottostante. I fattori di maggior rischio per il ricovero o per la malattia severa sono risultati essere il diabete di tipo 1, l’obesità, anomalie car- dio-circolatorie congenite, epilessia203. 50-59 anni 60-69 anni 70-79 anni 80-89 anni 90+ anni Una analisi condotta dai CDC su oltre 1,3 milioni di Dati Istituto Superiore di Sanità casi positivi accertati negli Stati Uniti tra il 22 gennaio e il 31 maggio 2020204 ha evidenziato come maggiori fat- periodo compreso tra l’8 febbraio e il 22 luglio 2020 i pazienti neri tori di rischio le malattie cardiovascolari, il diabete e le malattie pol- e ispanici avevano rispettivamente 1,9 e 1,8 volte più probabilità dei monari croniche. Le persone anziane con comorbilità hanno inol- bianchi di risultare positivi. Dalla seconda indagine207, che ha passa- tre maggiori probabilità sia di contrarre il Covid-19 che di contrarlo to in rassegna 13.312 residenze per anziani negli USA nel periodo in forma severa: il tasso di ospedalizzazione tra coloro che presenta- compreso tra il 1 gennaio/24 maggio e il 13 settembre 2020, è emer- no comorbilità è di sei volte superiore rispetto a coloro che non preso un numero medio di decessi nelle residenze con oltre il 40% dei sentano fattori di rischio, e la mortalità maggiore di dodici volte. Lo residenti non bianchi tre volte superiore rispetto alle residenze preva- studio evidenzia inoltre una sproporzione per gruppi etnici: sui qua- lentemente (>97%) abitate da bianchi. La terza indagine ha analizza- si 600.000 pazienti positivi per i quali erano disponibili queste infor- to le cartelle cliniche elettroniche di oltre 17 milioni di abitanti del- mazioni, il 33% erano latino-americani e il 22% neri. Questa spro- la Gran Bretagna sia durante la prima ondata (1 febbraio - 3 agosto porzione è stata confermata da un altro studio205 condotto negli Stati 2020) che durante la seconda (1 settembre - 31 dicembre 2020). Dai Uniti, dal quale è emerso che tra le contee più povere, quelle con una dati è emerso per le persone di colore un rischio maggiore di risulta- popolazione prevalentemente non bianca avevano un tasso di infe- re positive al Covid-19: del 99% per gli asiatici, del 69% per i neri, e zione circa otto volte superiore rispetto a quelle abitante prevalente- un incremento del rischio di ammissione in terapia intensiva rispetti- mente da bianchi, e un tasso di fatalità maggiore di oltre nove volte. vamente del 118% e del 212%, mentre il rischio di morte è risultato Ulteriori conferme a questa maggiore incidenza della malattia tra le superiore del 26% per gli asiatici e del 51% per i neri208. persone di colore giunge da tre indagini condotte su grandi coorti di Una ricerca condotta in Gran Bretagna209 sulla stessa base di dati (il pazienti. La prima206, realizzata su centinaia di migliaia di cartelle cli- 40% della popolazione totale) ha riscontrato come maggiori fattori niche elettroniche del Veterans Affairs Department, l’Agenzia fede- di rischio di decesso il sesso maschile, l’età avanzata, deprivazione, e rale USA che si occupa dei militari in congedo, ha mostrato che nel condizioni mediche come diabete o asma grave. 203 Kompaniyets L, Agathis NT, Nelson JM, et al. Underlying Medical Conditions Uno dei fattori di rischio maggiori per le persone colpite da Covid-19 Associated With Severe COVID-19 Illness Among Children. JAMA Netw Open. è costituito dall’obesità. La World Obesity Federation ha pubblica- 2021;4(6):e2111182. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.11182 to un report210 nel quale evidenzia come nei paesi in cui meno della 204 Erin K. Stokes, Laura D. Zambrano, Kayla N. Anderson, Ellyn P. Marder, Kala M. Raz, Suad El Burai Felix, Yunfeng Tie, Kathleen E. Fullerton, Coronavirus Disease 207 Gorges RJ, Konetzka RT. Factors Associated With Racial Differences in 2019 Case Surveillance — United States, January 22–May 30, 2020. CDC Morbidity Deaths Among Nursing Home Residents With COVID-19 Infection in the US. and Mortality weekly report, 15 giugno 2020. https://www.cdc.gov/mmwr/ JAMA Netw Open. 2021;4(2):e2037431. https://www.doi.org/10.1001/ volumes/69/wr/mm6924e2.htm jamanetworkopen.2020.37431 205 Samrachana Adhikari, Nicholas P. Pantaleo, Justin M. Feldman, et al. Assessment 208 Rohini Mathur, Christopher T Rentsch, et al. Ethnic differences in SARS- of Community-Level Disparities in Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Infections CoV-2 infection and COVID-19-related hospitalisation, intensive care unit admission, and Deaths in Large US Metropolitan Areas. JAMA Network Open, 28 luglio 2020. and death in 17 million adults in England: an observational cohort study using the https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.16938 OpenSAFELY platform. The Lancet, apr. 30, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140- 206 Christopher T. Rentsch, Farah Kidwai-Khan, et al. Patterns of Covid-19 testing 6736(21)00634-6 and mortality by race and ethnicity among United States veterans: A nationwide cohort 209 Williamson, E. J. et al. OpenSAFELY: factors associated with Covid-19 death in study. PLOS Medicine, September 22, 2020. https://doi.org/10.1371/journal. 17 million patients. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4 pmed.1003379 210 World Obesity Federation, COVID-19 and Obesity: The 2021 AtlasThe cost of

28 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 metà della popolazione adulta è classificata come sovrappeso, la pro- sica alla settimana215. babilità di morte per Covid-19 è pari a circa il 10% del livello dei pa- Anche la gravidanza può costituire un fattore di rischio in caso di esi in cui più della metà della popolazione è classificata come sovrap- infezione. Da una analisi di circa 870.000 donne adulte che hanno peso. Dei 2,5 milioni di decessi per Covid-19 registrati entro la fine partorito in 499 centri medici degli USA tra il 1 marzo 2020 e il 28 di febbraio 2021, 2,2 milioni si sono verificati in paesi in cui più del- febbraio 2021 sono emersi circa 18.700 casi di positività al Covid-19 la metà della popolazione è classificata come sovrappeso. Uno stu- (2,2%). Tra le positive si è registrato un tasso di nascite premature del dio realizzato tra gli iscritti al sistema di assistenza sanitaria dei mili- 16,4% contro l'11,5% delle non positive, un tasso di ricovero in tera- tari USA ha evidenziato come l'obesità sia strettamente correlata al pia intensiva cinque volte maggiore, un ricorso all'intubazione o alla grado di severità del Covid-19. Rispetto alle persone normopeso in- ventilazione meccanica quindici volte superiore, un tasso di mortali- fatti per le persone obese è stato calcolato un rischio maggiore del tà dieci volte superiore216. 91% di ospedalizzazione, e addirittura del 239% di essere sottoposti Oltre all’età ed alle comorbilità, anche una predisposizione geneti- a ossigenoterapia211. ca può influire a rendere più grave l’infezione. Un gruppo di ricer- I CDC hanno effettuato una analisi su circa 3,2 milioni di pazienti di ca dell’Università Federico II di Napoli ha analizzato un grande da- 238 strutture ospedaliere per i quali sono stati misurati peso e altezza, taset genetico con oltre 6.400 pazienti ospedalizzati Covid-19 e oltre in modo da poter calcolare l’ Indice di Massa Corporea (IMC)212, tra 900.000 casi di controllo di ascendenza europea, ed ha riscontrato i quali hanno individuato circa 150.000 pazienti con diagnosi con- una elevata frequenza di alterazioni genetiche (cd. polimorfismi) nel fermata di Covid-19. Dall’analisi è emersa una relazione tra IMC e cromosoma 21 delle persone che hanno sviluppato forme severe di severità della malattia, con i rischi più bassi osservati nei pazienti nor- Covid-19. La ricerca apre il campo a nuove possibilità di studio, sia mopeso (IMC da 18,5 a 24,9) e sovrappeso (da 25 a 29,9), e rischi allo scopo di individuare marcatori predittivi di un maggior rischio crescenti negli individui con IMC superiori a 30: per i ricoveri, si va di contrarre forme severe della malattia, sia al fine di individuare nuo- da un +7% per i pazienti con IMC tra 30 e 35, sino a un +33% per vi bersagli terapeutici217. IMC superiori a 45. Il rischio di decesso invece è risultato maggiore La presenza di sintomi neurologici nei pazienti ospedalizzati sembra dell’8% per i pazienti con IMC tra 30 e 35, sino ad arrivare ad oltre essere un predittore affidabile di un decorso più severo della malattia: il 60% per i pazienti con i valori più alti213. da uno studio al quale ha partecipato anche l’Istituto Mario Negri di Risultati simili emergono da uno studio effettuato in Gran Bretagna Milano è emerso che circa l’80% dei pazienti ospedalizzati con Co- su un database di quasi sette milioni di assistiti dai medici di medi- vid-19 presentano sintomi neurologici, che sono inoltre associati ad cina generale, dal quale è emerso che rispetto ad un IMC di 23 pre- un maggiore tasso di mortalità ospedaliera218. Una rassegna sistemati- so come base di riferimento, vi è un aumento lineare del rischio di ca della letteratura disponibile in materia, per un totale di 215 studi e Covid-19 grave, di ricovero in ospedale, e di decesso sia per i valori oltre 13.000 cartelle cliniche esaminate, ha evidenziato come sintomi di BMI più bassi (sottopeso) che per quelli più alti (sovrappeso-obe- più diffusi, nell’ordine, anosmia (assenza di olfatto), debolezza, affa- sità), mentre il rischio di ammissione in terapia intensiva è superiore ticamento, disgeusia (assenza di gusto), mialgia, depressione, mal di per gli IMC maggiori di 23, ma inferiore per gli IMC al di sotto di testa, ansia e stato mentale alterato219. questo valore. Il rischio relativo dovuto all’aumento dell’IMC è par- Il Covid-19 è un fattore di rischio per infarto e ischemia. Una indagi- ticolarmente significativo nelle persone di colore e in quelle più gione condotta in Svezia su quasi 90.000 pazienti Covid-19 ha eviden- vani di 40 anni214. ziato un rischio quasi triplo di infarto acuto del miocardio nella pri- L’assenza di una regolare attività fisica costituisce un fattore di mag- ma settimana di infezione, di due volte e mezzo nella seconda, e del gior rischio di contrarre forme severe di Covid-19: una analisi con- 60% in più nella terza e quarta. Valori quasi sovrapponibili sono sta- dotta in California su poco meno di 50.000 casi positivi di Covid-19 ti riscontrati per il rischio di ischemia220. Nelle 50 maggiori aree ur- ha evidenziato tra gli inattivi un rischio di ospedalizzazione ,di am- bane USA nel corso del 2020 si è verificato un marcato incremento missione in terapia intensiva e di decesso significativamente più ele- del numero di arresti cardiaci fuori dagli ospedali rispetto alla media vati rispetto a coloro che svolgono almeno 150 minuti di attività fi- 215 Sallis R, Young DR, Tartof SY, et al. Physical inactivity is associated with a higher risk for severe COVID-19 outcomes: a study in 48 440 adult patients. British Journal of Sports Medicine 13 April 2021. https://doi.org/10.1136/bjsports-2021-104080 not addressing the global obesity crisis, March 2021. https://bit.ly/3reTdUB 216 Chinn J, Sedighim S, Kirby KA, et al. Characteristics and Outcomes of Women 211 Nusrat J Epsi, Stephanie A Richard, et al. Clinical, immunological and virological With COVID-19 Giving Birth at US Academic Centers During the COVID-19 SARS-CoV-2 phenotypes in obese and non-obese military health system beneficiaries, Pandemic. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2120456. https://doi.org/10.1001/ The Journal of Infectious Diseases, 2021;, jiab396, https://doi.org/10.1093/infdis/ jamanetworkopen.2021.20456 jiab396 217 Immacolata Andolfo, Roberta Russo, et al. Common variants at 21q22.3 locus 212 L’indice di massa corporea (IMC o BMI, dall’inglese “body mass index”) è influence MX1 and TMPRSS2 gene expression and susceptibility to severe COVID-19, un dato biometrico utilizzato per indicare la forma fisica di una persona, ed è pari iScience, Vol. 24, Is. 4,2021,https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102322. al rapporto tra peso (espresso in chilogrammi) e quadrato dell’altezza (espresso in 218 Chou SH, Beghi E, Helbok R, et al. Global Incidence of Neurological metri). Secondo l’OMS un IMC pari o superiore a 25 è indicatore di sovrappeso, un Manifestations Among Patients Hospitalized With COVID-19—A Report for the IMC pari o superiore a 30 è indicatore di obesità. GCS-NeuroCOVID Consortium and the ENERGY Consortium. JAMA Netw Open. 213 Kompaniyets L, Goodman AB, Belay B, et al. Body Mass Index and Risk 2021;4(5):e2112131. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.12131 for COVID-19–Related Hospitalization, Intensive Care Unit Admission, Invasive 219 Rogers JP, Watson CJ, Badenoch J, et al. Neurology and neuropsychiatry of Mechanical Ventilation, and Death — United States, March–December 2020. MMWR COVID-19: a systematic review and meta-analysis of the early literature reveals frequent Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 8 March 2021. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr. CNS manifestations and key emerging narratives. Journal of Neurology, Neurosurgery mm7010e4 & Psychiatry, June 3, 2021. https://doi.org/10.1136/jnnp-2021-326405 214 Min Gao, Carmen Piernas, et al. Associations between body-mass index and 220 Ioannis Katsoularis, Osvaldo Fonseca-Rodríguez, et al. Risk of acute myocardial COVID-19 severity in 6·9 million people in England: a prospective, community- infarction and ischaemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case based, cohort study. The Lancet, apr. 28, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213- series and matched cohort study. The Lancet, july 29. https://doi.org/10.1016/S0140- 8587(21)00089-9 6736(21)00896-5

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 29 Casi e decessi giornalieri nelle aree più colpite, 12 agosto 2021

400.000 India 350.000 Unione Europea Medio Oriente 300.000 America Latina Brasile 250.000 USA Africa 200.000 Russia Cina 150.000

100.000

50.000 Casi giornalieri (media mobile a 14 giorni)

0 31-12 14-01 28-01 11-02 25-02 10-03 24-03 07-04 21-04 05-05 19-05 02-06 16-06 30-06 14-07 28-07 11-08 25-08 08-09 22-09 06-10 20-10 03-11 17-11 01-12 15-12 29-12 12-01 26-01 09-02 23-02 09-03 23-03 06-04 20-04 04-05 18-05 01-06 15-06 29-06 13-07 27-07 10-08

India 4.000 Brasile 3.750 America Latina 3.500 Unione Europea 3.250 Medio Oriente 3.000 USA Russia 2.750 Africa 2.500 Cina 2.250 2.000 1.750 1.500 1.250 1.000 750 500

Decessigiornalieri (media mobile a 14 giorni) 250 0 31-12 14-01 28-01 11-02 25-02 10-03 24-03 07-04 21-04 05-05 19-05 02-06 16-06 30-06 14-07 28-07 11-08 25-08 08-09 22-09 06-10 20-10 03-11 17-11 01-12 15-12 29-12 12-01 26-01 09-02 23-02 09-03 23-03 06-04 20-04 04-05 18-05 01-06 15-06 29-06 13-07 27-07 10-08

Elaborazione su dati OMS 2018-19; ancora più significativo il fatto che il numero degli infar- di mortalità tra le persone che vivono con l’HIV ricoverate per Co- ti era più alto dove, come a New York, vi era maggiore prevalenza di vid è del 23%222. Covid-19221. Tra le categorie a rischio di contrarre forme gravi di Covid-19 ci sono L’infezione da HIV costituisce un significativo fattore di rischio di le persone affette da sindrome di Down o trisomia 21, causata dalla contrarre il Covid-19 in forma severa. Un rapporto dell’OMS pub- presenza di tre cromosomi 21 anziché due, che causa tra l’altro disre- blicato a luglio del 2021 e basato sui dati di sorveglianza clinica pro- golazione immunitaria, differenze anatomiche nel tratto respiratorio venienti da 37 paesi rivela che per le persone che vivono con l’HIV superiore che rendono più frequenti le infezioni respiratorie, e un più il rischio di sviluppare forme gravi o fatali della malattia è superiore alto tasso di comorbidità. Dal momento che i fattori pro-infiamma- del 30% rispetto alle persone senza infezione da HIV. Inoltre il tasso 222 WHO Global clinical platform for COVID-19, Clinical features and prognostic 221 Kevin E. McVaney, Paul E. Pepe, The relationship of large city out-of-hospital factors of COVID-19 in people living with HIV hospitalized with suspected or confirmed cardiac arrests and the prevalence of COVID-19. Eclinical Medicine, april 7, 2021. SARS-CoV-2 infection, July 15, 2021. WHO ref. WHO/2019-nCoV/Clinical/ https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100815 HIV/2021.1. https://bit.ly/3euf3yU

30 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 tori giocano un ruolo centrale nelle forme severe e fatali di Covid-19, A tal proposito un gruppo di ricerca olandese230 ha realizzato un pro- i pazienti down rappresentano una popolazione a rischio, come han- filo immunologico dettagliato di 44 pazienti Covid-19, con differen- no dimostrato in un case report223 i ricercatori dello Spallanzani, che ti gradi di gravità, ed ha rivelato tra l’altro una attivazione ritarda- hanno analizzato il decorso clinico di due pazienti Covid-19 con sin- ta dei linfociti T CD4 e CD8 nei pazienti con le forme più gravi. I drome di Down. Una indagine condotta in Gran Bretagna224 ha sti- dati sembrano quindi indicare che la maggiore o minore attivazione mato per questi pazienti un rischio di ospedalizzazione per Covid-19 dell’immunità innata nei pazienti Covid-19 influisca sul decorso cli- cinque volte superiore, ed un rischio di decesso dieci volte superio- nico e sulla maggiore o minore gravità della malattia. re. Un’altra ricerca, alla quale hanno collaborato la Fondazione Stel- Tra i fattori innati che determinano la maggiore o minore gravità la Maris di Pisa e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ha dell’infezione potrebbe esserci anche la maggiore produzione di an- analizzato il decorso clinico di oltre 1.000 pazienti positivi al Co- ticorpi che, anziché neutralizzare il virus, ne potenziano l’azione. Un vid-19 con sindrome di Down, rivelando che questi pazienti al mo- gruppo di ricercatori dell’università di Osaka ha scoperto che, ac- mento del ricovero in ospedale possono presentare sintomi più gravi canto agli anticorpi che si legano all’area RBD della proteina spike, (ad esempio, stato confusionale), ed hanno alti tassi di complicazio- impedendo in questo modo l’ingresso del virus nelle cellule, il cor- ni polmonari associati a una maggiore mortalità. I dati evidenziano po umano ne produce altri che si legano ad altre aree della proteina inoltre un significativo incremento del rischio per gli individui con ma, così facendo, aumentano la capacità della proteina spike di le- sindrome di Down di età superiore ai 40 anni, quindi di circa 20 anni garsi con i recettori ACE2 e quindi di penetrare nelle cellule umane. più giovani del tipico gruppo a rischio nella popolazione generale225. Questo tipo di anticorpi, hanno notato i ricercatori, sono presenti in Le disabilità intellettuali sono il più significativo predittore di morte maggiori concentrazioni nei pazienti con forme gravi di Covid-19231. dopo l’età avanzata226. Negli USA uno studio ha stimato per i pazienti con disabilità intellettive una maggiore probabilità di ospedalizza- Quali sono le conseguenze a medio e lungo termine del Covid-19? zione (63,1% contro 29,1%), ricovero in terapia intensiva (14,5% Circa un quarto delle persone che hanno avuto il Covid-19 speri- contro 6,3%), e morte (8,2% contro 3,8%). Da un secondo studio, mentano sintomi che continuano per almeno un mese, ma circa il sempre condotto negli USA e focalizzato sulle persone che soffro- 10% non sta ancora bene dopo 12 settimane: è quello che viene or- no di demenza senile, è emerso che le persone con demenza avevano mai definito come “Long Covid”. La capacità di diagnosticare e ge- una probabilità doppia di contrarre il Covid-19227. Un terzo studio, stire questa condizione, che può essere molto debilitante, è ancora in condotto in Francia, ha messo in evidenza che i pazienti con malattie evoluzione. Essa è associata a una serie di sintomi che si sovrappon- mentali (per esempio, dipendenza da sostanze, depressione) avevano gono, tra cui affaticamento, dispnea, disturbi da stress post-trauma- una probabilità di morire di Covid-19 maggiore del 40%. Per i pa- tico, dolori alle articolazioni, cambiamento della voce, tosse, disfa- zienti con malattie mentali gravi come schizofrenia e disturbo bipo- gia, anosmia, ansia, depressione e problemi di concentrazione. Esiste lare il maggior rischio sale al 67%228. ormai una consistente letteratura su questa condizione232, che per la Il Covid-19 si presenta con forme estremamente diverse, da asinto- diffusione che sta avendo l’infezione e le sue potenziali conseguenze matiche sino a severe, critiche e fatali. Oltre alle comorbilità, una a medio-lungo termine potrebbe portare a conseguenze socio-sanita- spiegazione può venire anche dalla eterogeneità nella risposta immu- rie rilevanti. L’Osservatorio Europeo sui sistemi e le politiche sanita- nitaria innata e adattativa in relazione alla gravità e alla progressione rie, organizzazione supportata dall’OMS che monitora la risposta dei della COVID-19. La rivista Cell ha pubblicato un’approfondita ana- sistemi sanitari nazionali alle emergenze sanitarie, ha pubblicato del- lisi sull’argomento229, fornendo un quadro completo dell’interazione le linee-guida233 per una adeguata presa in carico di questi pazienti, del sistema immunitario innato umano con il SARS-CoV-2 e colle- che richiederà un approccio multidisciplinare, stante la molteplicità gando le osservazioni cliniche con i risultati sperimentali emersi du- dei sintomi manifestati e delle complicanze successive alla fase acu- rante il primo anno della pandemia, per concludere che la variabilità ta dell’infezione. delle componenti del sistema immunitario innato umano è una delle Presso gli ospedali universitari di Ginevra circa 400 persone risultate determinanti principali dell’estrema variabilità degli esiti clinici del- positive al Covid tra il 18 marzo e il 15 maggio 2020 sono state se- la malattia Covid-19. guite con visite e interviste a 30-45 giorni e a 7-9 mesi dalla diagnosi. Il 39% hanno segnalato la persistenza di sintmi anche dopo la fase 223 Serena Vita, Virginia Di Bari, et al. Down Syndrome patients with COVID-19 acuta dell’infezione; il più comune è stato l’affaticamento (20,7%), pneumonia: A high-risk category for unfavourable outcome. Int. Jour. Inf. Diseases, seguito dalla perdita del gusto o dell’olfatto (16,8%), dalla dispnea 103, P607-610, February 01, 2021, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.188 234 224 Ashley Kieran, Carol A.C. Coupland,, Ruth H. Keogh, et al. Covid-19 Mortality (11,7%) e dal mal di testa (10,0%) . Risk in Down Syndrome: Results From a Cohort Study Of 8 Million Adults. Annals of 230 Benjamin Schrijver, Jorn L.J.C. Assmann, et al. Extensive longitudinal immune Internal Medicine, 21 ottobre 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4986 profiling reveals sustained innate immune activaton in COVID-19 patients with 225 Anke Hüls, Alberto C.S. Costa, et al. Medical vulnerability of individuals with unfavorable outcome. European Cytokine Network. 2020;31(4):154-167. https:// down syndrome to severe COVID-19 – data from the trisomy 21 research society and www.doi.org/10.1684/ecn.2020.0456 the UK ISARIC4C survey. EClinical Medicine, 22 febbraio 2021. https://doi. 231 Yafei Liu, Wai Tuck Soh, An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 org/10.1016/j.eclinm.2021.100769 spike protein targeted by antibodies. Cell, may 24, 2021. https://doi.org/10.1016/j. 226 Jonathan Gleason, Wendy Ross, Alexander Fossi, et al. The Devastating Impact cell.2021.05.032 of Covid-19 on Individuals with Intellectual Disabilities in the United States. NEJM 232 Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Catalyst, March 5, 2021. https://catalyst.nejm.org/doi/full/10.1056/CAT.21.0051 Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z 227 Wang QQ, Davis PB, Gurney ME, Xu R. COVID-19 and dementia: Analyses 233 European Observatory on Health Systems and Policies, In the wake of the of risk, disparity, and outcomes from electronic health records in the US. Alzheimer’s pandemic - Preparing for Long COVID. Print ISSN 1997-8065, Web ISSN 1997- Dement. 2021; 1– 10. https://doi.org/10.1002/alz.12296 8073. Copenhagen 2021. https://bit.ly/3tNellO 228 234 Mayssam Nehme, Olivia Braillard, et al. Prevalence of Symptoms More Than 229 Joachim L. Schultze, Anna C. Aschenbrenner, COVID-19 and the human innate Seven Months After Diagnosis of Symptomatic COVID-19 in an Outpatient Setting. immune system. Cell, feb 16, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.029 Annals of Internal medicine, july 6, 2021. https://doi.org/10.7326/M21-0878

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 31 Un gruppo di ricercatori ha analizzato i dati sanitari di oltre 73.000 ti Covid con sintomi a oltre sei settimane dall’infezione ha riscon- assistiti dal Department of Veteran Affairs degli Stati Uniti soprav- trato “brain fog” (81%), mal di testa (68%), intorpidimento/stor- vissuti al Covid-19, per identificare le conseguenze dopo 30 giorni dimento (60%), disgeusia (59%), anosmia (55%), mialgie (55%). dall’infezione e sino a 6 mesi dopo. I dati evidenziano come i soprav- L’85% dei pazienti ha segnalato anche affaticamento, tutti hanno se- vissuti al Covid-19 abbiano un rischio maggiore di morte e un tasso gnalato una riduzione della qualità della vita sotto l’aspetto cogniti- maggiore di utilizzo delle risorse sanitarie. Sono stati individuati sin- vo e dell’affaticamento240. Più della metà di tutti i pazienti Covid-19 tomi a carico del sistema respiratorio e di diversi altri: sistema ner- ricoverati hanno riferito la persistenza di questi sintomi anche a di- voso e disturbi neurocognitivi, disturbi della salute mentale, disturbi stanza di mesi dalla risoluzione dell’infezione, con una maggiore pre- metabolici, disturbi cardiovascolari, disturbi gastrointestinali, males- valenza tra chi era stato ricoverato in terapia intensiva241. sere, affaticamento, dolore muscolo-scheletrico e anemia. È emerso Nel corso delle autopsie di 41 pazienti deceduti per Covid-19, realiz- un aumento dell’uso accidentale di farmaci per il dolore (oppioidi zate alla Columbia University di New York, sono state riscontrate nei e non oppioidi), antidepressivi, ansiolitici, antipertensivi e ipoglice- tessuti cerebrali numerose anomalie, in particolare aree poco ossige- mizzanti orali. Dai risultati dello studio emerge la necessità di svilup- nate, molte delle quali a seguito di emorragie probabilmente causate pare strategie di cura multidisciplinari per ridurre la perdita cronica da coaguli di sangue che avevano temporaneamente bloccato il flusso di salute tra i sopravvissuti al Covid-19235. di ossigeno. È stata inoltre riscontrata una attivazione anomale delle Uno studio osservazionale dell’Università di Washington ha seguito cellule della microglia, che forniscono la difesa immunitaria ai tessu- la convalescenza di 177 pazienti positivi al Covid-19 di età compre- ti del cervello e del midollo spinale. Non essendo state trovate tracce sa tra i 18 e i 94 anni, riscontrando sintomi persistenti dopo la riso- del virus nei tessuti cerebrali, si ipotizza che le cellule della microglia luzione dell’infezione nel 26,6% dei pazienti con meno di 40 anni, siano state attivate dalle citochine infiammatorie, a loro volta causa- nel 30,1% tra i 40 e i 64 anni, e nel 43,3% dei pazienti con 65 anni te dall’infezione. La carenza di ossigeno può aver indotto i neuroni e più. I sintomi più frequenti sono risultati l’affaticamento e la perdi- ad esprimere segnali che le cellule della microglia hanno interpreta- ta del gusto o dell’olfatto (13,6% per entrambi), mal di testa, respiro to come un attacco di patogeni esterni. Questa alterazione del siste- affannoso, dolori muscolari, mal di gola, difficoltà di concentrazione ma immunitario cerebrale potrebbe spiegare lo stato di confusione e (brain fog). Un terzo dei pazienti ha riportato sintomi persistenti an- il delirio osservato in molti pazienti con coronavirus grave, e la “brain che sino a nove mesi dopo la risoluzione dell’infezione236. fog” tipica dei casi lievi e del long Covid242. Uno studio britannico237 ha seguito per circa 5 mesi oltre 1.000 pa- Una possibile correlazione tra la severità della fase acuta della malat- zienti dimessi dall’ospedale: solo il 29% ha riferito di aver pienamen- tia e la maggiore possibilità di sviluppare il Long Covid emerge an- te recuperato. Tra i fattori di rischio, il sesso femminile, la mezza età, che da uno studio condotto in Francia, dove un grande ospedale del- l’avere due o più comorbilità precedenti, e la severità dell’infezione. la banlieue parigina ha seguito per quattro mesi quasi 500 pazienti Lo studio ha individuato quattro gruppi tra i pazienti che soffrono ospedalizzati sopravvissuti al Covid-19. Oltre la metà di essi ha evi- di Long Covid: molto gravi (17%), gravi (21%), moderati con dif- denziato sintomi non presenti nella fase acuta della malattia, come af- ficoltà cognitive (17%), lievi (46%). Sempre in Gran Bretagna, uno faticamento, disturbi cognitivi e dell’attenzione, dispnea.243 studio su poco meno di 50.000 pazienti dimessi dall’ospedale ha evi- Poco si sa ancora sui fattori di rischio specifico per il long Covid o ad- denziato che nei 140 giorni successivi uno su cinque è stato nuova- dirittura sui marcatori che permetterebbero di prevederlo. Uno stu- mente ricoverato, e uno su dieci è deceduto, con percentuali rispet- dio realizzato in Gran Bretagna ha elaborato i questionari compilati tivamente quattro e otto volte maggiore rispetto al rischio atteso in da oltre 4.000 pazienti Covid-19, tra cui il 13,3% ha avuto sintomi persone della stessa età e condizione medica che non avevano avuto sino a oltre quattro settimane, il 4,5% oltre otto, e il 2,3% oltre do- l’infezione238. dici. L’età, il sesso femminile e l’indice di massa corporea sono risul- Tra i sintomi più frequenti associati al long Covid ci sono quelli neu- tati fattori specifici di rischio di sviluppare il long Covid, mentre la rologici. Una ricerca realizzata negli USA ipotizza addirittura che, comparsa nella prima settimana di più di cinque sintomi si è rivelato nelle persone che hanno recuperato dalla malattia, il persistere di un un predittore affidabile di sviluppo di long Covid244. deficit olfattivo cronico, ricorrente o permanente potrebbe essere as- 240 Graham, E.L., Clark, J.R., et al. Persistent neurologic symptoms and cognitive sociato con una maggiore probabilità di sequele neurologiche o di- dysfunction in non-hospitalized Covid-19 “long haulers”. Ann Clin Transl Neurol. First sturbi neurodegenerativi a lungo termine239. published: 23 March 2021. https://doi.org/10.1002/acn3.51350 Uno studio della Northwestern University di Chicago sui primi 100 241 Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional pazienti curati nell’ambulatorio neurologico dedicato ai convalescen- evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013-1022. https://www.doi.org/ https://doi. 235 Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute org/10.1002/jmv.26368 sequalae of COVID-19. Nature (2021), april 22, 2021. https://doi.org/10.1038/ 203. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-acute s41586-021-03553-9 Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA. 236 Logue JK, Franko NM, McCulloch DJ, et al. Sequelae in Adults at 6 Months 2020;324(6):603-605. https://www.doi.org/10.1001/jama.2020.12603 After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open. february 19 2021;4(2):e210830. 204. Moldofsky H, Patcai J. Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0830 depression and disordered sleep in chronic post-SARS syndrome: a case-controlled study. 237 PHOSP-COVID Collaborative Group, et al. Physical, cognitive and mental BMC Neurol. 2011;11:37. https://doi.org/10.1186/1471-2377-11-37 health impacts of COVID-19 following hospitalisation – a multi-centre prospective cohort 242 Kiran T Thakur, Emily Happy Miller, et al. COVID-19 neuropathology at study. medRxiv, march 25, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.03.22.21254057 Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital, Brain, 238 Daniel Ayoubkhani, Kamlesh Khunti, et al. Post-covid syndrome in individuals 2021;, awab148, https://doi.org/10.1093/brain/awab148 admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study. BMJ 2021;372:n693, 243 The Writing Committee for the COMEBAC Study Group. Four-Month Clinical march 31, 2021. https://doi.org/10.1136/bmj.n693 Status of a Cohort of Patients After Hospitalization for COVID-19. JAMA. 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32 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Tra le conseguenze della malattia Covid-19, specialmente delle sue zione endemica, provocano sintomi lievi e non costituiscono una mi- forme più gravi, c’è la depressione. Una ricerca condotta dall’Univer- naccia per la salute pubblica, mentre i rimanenti due, SARS-CoV-1 sità di Harvard e dal Massachusetts General Hospital su poco meno e MERS, hanno tassi di letalità più elevati del SARS-CoV-2 ma sono di 4.000 persone che avevano avuto l’infezione, ha rivelato che oltre il stati contenuti e non hanno mai avuto una diffusione sostenuta. L’a- 52% mostrava i sintomi di un disordine depressivo. La probabilità di nalisi dei dati immunologici ed epidemiologici dei quattro corona- sviluppare stati depressivi è risultata maggiore negli uomini rispetto virus endemici evidenzia che la prima infezione avviene di solito tra alle donne e nelle persone che hanno sofferto di emicrania durante la i tre e i cinque anni di vita, e prima dei quindici anni di età pratica- malattia, ma soprattutto sembra correlata alla maggiore severità della mente tutti siamo stati infettati. L’infezione lascia una immunità che, malattia sofferta e diminuisce con l’aumento dell’età245. pur imperfetta e che non copre totalmente dalle successive reinfezio- Il long Covid colpisce in media un bambino su venti che hanno avu- ni, le rende meno gravi: comuni raffreddori. Un gruppo di scienziati to l'infezione: è quanto emerge da uno studio condotto in Gran Bre- americani ha elaborato un modello matematico che, sulla base di vari tagna su quasi 260.000 volontari che, per il tramite di una app gesti- parametri degli altri coronavirus umani endemici (età della prima in- ta dai genitori, hanno fornito informazioni sul proprio stato di salute. fezione, tasso di riproduzione, durata dell’immunizzazione, severità Dai dati è emerso che il 4,4% dei bambini e adolescenti positivi Co- della malattia nelle reinfezioni, tasso di letalità nella prima infezione), vid-19 avevano ancora manifestazioni sintomatiche dopo 4 settima- disegna una serie di scenari sul passaggio del SARS-CoV-2 dalla fase ne, e quasi tutti erano tornati alla normalità dopo otto settimane246. pandemica alla fase endemica250. Per quei pochi bambini che ne sono affetti tuttavia il long Covid può Sono tante le variabili che possono influire su questa transizione, e avere un impatto pesante. Affaticamento, mal di testa, dolori musco- su molte di esse abbiamo ancora conoscenze insufficienti: ci sarà una lari e articolari, eruzioni cutanee e palpitazioni cardiache, difficoltà di stagionalità delle ondate infettive, come avviene per l’influenza? Il concentrazione e buchi di memoria a breve termine sono tra i sinto- virus continuerà a sviluppare varianti? Quanto potrà influire la trami più diffusi nei bambini che continuano ad avere sintomi dopo più smissione dall’uomo agli animali e viceversa, già dimostrata per alcu- di quattro settimane dall’infezione: è quanto emerge da uno studio247 ne specie animali come i visoni? Quanto durerà l’immunità conferita basato su un questionario online compilato dai genitori, nel quale si dai vaccini e dalle precedenti infezioni? In un editoriale apparso a lu- rileva inoltre che solo il 10% dei bambini, al momento della com- glio sulla rivista Nature251, un gruppo di studiosi hanno provato a di- pilazione del questionario, era tornato al livello di attività fisica pre- segnare la traiettoria futura del virus, ipotizzando tre possibili scenari cedente all’infezione. Questi indicatori confermano le evidenze che • il peggiore: non riusciremo nel breve periodo a controllare la emergono da una ricerca realizzata al Policlinico Gemelli di Roma. pandemia, che continuerà a manifestarsi in varie aree del pia- Più della metà dei bambini che hanno partecipato allo studio hanno neta con un elevato numero di infezioni, manifestazioni clini- riferito almeno un sintomo persistente anche dopo 120 giorni dalla che severe e ulteriore evoluzione del virus. Per uscirne occorrerà risoluzione dell’infezione, e oltre 4 su 10 è limitato da questi sintomi una massiccia e coordinata campagna vaccinale mondiale ed un durante le attività quotidiane. I sintomi più frequenti sono stanchez- capillare sistema di sorveglianza basato su capacità diagnostiche za, dolori muscolari e articolari, mal di testa, insonnia, problemi re- tempestive e capillarmente diffuse; spiratori e palpitazioni248. • il migliore: il SARS-CoV-2 diventerà il quinto coronavirus endemico umano, la popolazione mondiale acquisirà con le infe- Il virus può diventare endemico? zioni e i vaccini una progressiva immunizzazione che renderà È realistico prevedere che in tempi ragionevoli le campagne vaccinali progressivamente sempre meno rilevanti le sue manifestazioni in corso, anche se con velocità differente nelle varie aree del pianeta, cliniche, sino a rendere l’infezione da SARS-CoV-2 irrilevante permetteranno di mettere sotto controllo la pandemia. Ciò che tut- sotto il profilo della salute pubblica; tavia appare abbastanza improbabile, vista la grande diffusione del • il più probabile: grazie ai vaccini, all’immunità garantita dalle virus nelle aree più remote del globo, è che esso possa essere com- precedenti infezioni, ed allo sviluppo di terapie in grado di con- pletamente eradicato. Il 90% del centinaio tra immunologi, virologi tenere le manifestazioni più severe, la pandemia evolverà in epi- ed infettivologi intervistati dalla rivista Nature nel mese di gennaio demia stagionale, come l’influenza, con un impatto comunque 2021 ha risposto che con ogni probabilità il virus continuerà a circo- considerevole sulla salute pubblica, se pensiamo negli anni “nor- lare tra la popolazione umana249. mali”, senza epidemie particolarmente severe, i decessi attribui- Ad oggi, oltre al SARS-CoV-2, altri sei coronavirus sono in grado di bili all’influenza variano tra i 250.000 e i 500.000. trasmettersi da uomo a uomo; di questi, quattro hanno una circola- Esiste un vaccino? 245 Perlis RH, Ognyanova K, Santillana M, et al. Association of Acute Symptoms “I vaccini non salvano vite. La vaccinazione si”252. La realizzazione di of COVID-19 and Symptoms of Depression in Adults. JAMA Netw Open. un vaccino efficace è solo il primo passo di un processo complesso 2021;4(3):e213223. https://www.doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.3223 246 Erika Molteni, Carole H Sudre, et al. Illness duration and symptom profile in che, nel caso di una pandemia globale come questa, investe moltepli- symptomatic UK school-aged children tested for SARS-CoV-2. The Lancet Child & 250 Jennie S. Lavine, Ottar N. Bjornstad, Rustom Antia, Immunological adolescent health, aug. 3, 2021. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(21)00198-X characteristics govern the transition of COVID-19 to endemicity. Science, 12 gennaio 247 Buonsenso, D., Espuny Pujol, F., et al. Clinical Characteristics, Activity 2021, Science 12 Feb 2021:Vol. 371, Issue 6530, pp. 741-745. http://www.doi. Levels and Mental Health Problems in Children with Long COVID: A Survey of org/10.1126/science.abe6522 510 Children. Preprints 2021, 2021030271. https://www.doi.org/10.20944/ 251 Telenti, A., Arvin, A., Corey, L. et al. 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a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 33 ci aspetti. Dopo che il vaccino ha dimostrato l’efficacia in uno studio “Virus-Like Particles” (VLP) o particelle virus-simili, di fatto clinico, esso deve essere approvato e avviato alla produzione secon- l’involucro esterno del virus svuotato del suo contenuto geneti- do uno standard internazionale noto come CGMP, quindi spedito rico. I vaccini contro la pertosse o le epatiti A e B utilizzano pro- spettando la catena del freddo. La distribuzione dovrebbe rispettare teine virali e adiuvanti per amplificare la risposta immunitaria, equità e pari possibilità di accesso per tutti i paesi, ricchi e poveri. Bi- mentre il vaccino contro il papilloma virus HPV utilizza la tec- sogna trovare la dose ottimale e la tempistica dei richiami, e defini- nologia VLP; re gli opportuni “correlati di protezione”, che consentano di valuta- Accanto a queste tecnologie più tradizionali, gli enormi progres- re l’efficacia dei vaccini di seconda generazione, per i quali non sarà si compiuti negli ultimi anni dalle tecnologie bioingegneristiche in più possibile effettuare trial clinici con la somministrazione di place- campo medico hanno permesso nuovi approcci, attraverso i quali, bo a parte dei volontari. Vanno definite le priorità nella vaccinazio- anziché iniettare il materiale biologico contro il quale si vuole ottene- ne, in modo tale da poter mettere al sicuro le persone che, per età o re la risposta immunitaria, lo si fa produrre direttamente dalle cellule condizioni mediche necessitino di maggior protezione contro la ma- umane, inserendo al loro interno le istruzioni genetiche per produrlo. lattia253. Occorre raccogliere dati sull’efficacia e sugli effetti protettivi Le due tecnologie principali utilizzate a questo fine sono: indiretti della vaccinazione, in modo tale da definire i livelli minimi • Vaccini basati sugli acidi nucleici (DNA o RNA), con i quali vie- di vaccinazione per ottenere e mantenere l’immunità di gregge, e sor- ne fatto penetrare nelle cellule umane il materiale genetico del- vegliare le mutazioni del virus e la loro sensibilità alle risposte immu- la proteina spike; nitarie indotte dal vaccino. Su questo argomento, sia l’EMA, Agenzia • Vaccini a vettore virale, nel quale si utilizza un virus innocuo per europea del farmaco, che il consorzio ACCESS, che riunisce le auto- l’uomo, reso incapace di replicarsi e nel quale è stato innestato rità di Gran Bretagna, Australia, Canada, Singapore e Svizzera, hanno il codice genetico delle proteine del virus contro il quale si vuo- definito procedure semplificate per l’adeguamento delle formulazioni le sviluppare l’immunità; il vaccino sperimentato per Ebola nel dei vaccini alle nuove varianti virali ed ai ceppi prevalenti254. corso dell’ultima epidemia in Congo utilizza questa tecnologia. In meno di un anno si è passati dalla scoperta di un patogeno pri- La rivista Science Advances ha pubblicato un utile compendio sulle ma sconosciuto, il SARS-CoV-2, all’inizio delle vaccinazioni in molti caratteristiche dei principali vaccini, a partire dai risultati degli studi paesi del mondo, tra cui l’Europa e l’Italia. Questo risultato eccezio- in vitro e dai test sui primati non umani, sino ai risultati di immuno- nale è stato possibile grazie all’enorme impegno da parte degli scien- genicità che emergono dai trial clinici255. ziati di tutto il mondo, che hanno spesso trasferito nella ricerca sul Al momento, secondo le fonti pubbliche disponibili, i candidati vac- vaccino tecnologie e metodi messi a punto per altri campi: la tecno- cini sono in totale 328: 27 basati su DNA, 39 su RNA, 64 su vettore logia del RNA messaggero, per esempio, era nata con l’obiettivo di virale, 26 su virus attenuato o inattivato, 107 su proteine, 25 su par- mettere a punto farmaci oncologici. I progressi della tecnologia han- ticelle simil-virus (VLP), e 40 che utilizzano altre piattaforme o per i no giocato un ruolo importante: i sistemi bio-informatici che con- quali non si hanno dettagli. Dalle informazioni pubbliche disponibi- sentono il sequenziamento del virus oggi sono quasi una routine di li risultano attualmente in fase clinica256 112 candidati vaccini, come laboratorio, e le tecniche di ingegneria genetica hanno aperto nuo- evidenziato nella tabella. La grande maggioranza dei vaccini approva- vi orizzonti. I produttori dei candidati vaccini hanno spesso svolto in ti o in sperimentazione clinica vengono somministrati tramite inie- contemporanea alcune fasi della sperimentazione, che prima si svol- zione intramuscolare, ma vi sono alcune promettenti sperimentazio- gevano in sequenza, e molte agenzie regolatorie, tra cui l’EMA, han- ni di somministrazione per via intranasale, potenzialmente in grado no adottato il metodo della “rolling review”, in base al quale i dati di rendere più semplice la somministrazione e di rendere più efficace che emergono dalle sperimentazioni vengono analizzati man mano l’azione del vaccino nel bloccare l’infezione e non soltanto le forme che vengono prodotti e non tutti insieme alla fine della sperimenta- sintomatiche della malattia257. zione, come prevede la procedura ordinaria. Ma il fattore decisivo è L’obiettivo di tutti i tipi di vaccino è il medesimo: ottenere una rispo- stato di natura squisitamente economica: i governi di molte nazioni, sta del sistema immunitario al fine di neutralizzare la proteina spike come Cina, USA, Russia, Unione Europea, hanno investito sul vac- che si trova sulla superficie del virus e “forza” i recettori delle cellule cino ingenti risorse, finanziando a fondo perduto le società biotecno- umane consentendo al virus di penetrare all’interno di esse, ed atti- logiche che avevano i candidati più promettenti, e impegnandosi ad vare la risposta cellulare, in particolare i linfociti T che hanno il com- acquistare miliardi di dosi di vaccino prima ancora di sapere se le spe- pito di distruggere le cellule infettate dal virus258. Sul sito dell’AIFA rimentazioni sarebbero andate a buon fine e se quei vaccini sarebbe- 255 P. J. Klasse, Douglas F. Nixon, John P. Moore, Immunogenicity of clinically ro mai esistiti. relevant SARS-CoV-2 vaccines in non-human primates and humans: Science Advances, I candidati vaccini in fase di sviluppo utilizzano diverse tecnologie Published Online19 Feb 2021, eabe8065. https://www.doi.org/10.1126/sciadv. per indurre la risposta immunitaria. Alcune, più tradizionali, sono abe8065 già state utilizzate per altri vaccini: 256 La realizzazione di un vaccino prevede una fase pre-clinica (allestimento del preparato, studi in vitro e in vivo, etc.) ed una fase clinica, che a sua volta richiede tre • Vaccini nei quali si utilizza direttamente il virus dopo averlo at- fasi di test sugli uomini, su un numero crescente di persone, per valutare sicurezza, tenuato o inattivato (es. vaccini contro morbillo o poliomielite); efficacia ed eventuali reazioni avverse del vaccino, prima della somministrazione • Vaccini basati su proteine, nei quali si utilizzano le proteine che su larga scala. Approfondimenti su https://www.epicentro.iss.it/vaccini/ si trovano sulla superficie del virus, o loro frammenti, oppure VacciniSviluppoCommercio 257 Frances E. Lund, Troy D. Randall, Scent of a vaccine. Science 23 Jul 2021:Vol. 253 ECDC, COVID-19 vaccination and prioritisation strategies in the EU/EEA, 22 373, Issue 6553, pp. 397-399 https://doi.org/10.1126/science.abg9857 dicembre 2020. https://bit.ly/34GbrVT Shipo Wu, Jianying Huang, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an 254 EMA News release, Adapting COVID-19 vaccines to SARS-CoV-2 variants: aerosolised adenovirus type-5 vector-based COVID-19 vaccine (Ad5-nCoV) in adults: guidance for vaccine manufacturers, 25 febbraio 2021. https://bit.ly/3pXEdJ6 preliminary report of an open-label and randomised phase 1 clinical trial. 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34 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Candidati vaccini in fase clinica, 12 agosto 2021 produttore nazione nome tipo status/trial clinici//bibliografia Fase 1/2/3 - NCT04336410 - NCT04447781 - NCT04642638 - ChiCTR2000040146 Inovio Pharmaceuticals USA INO-4800 DNA Mammen P. 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Fase 3 - NCT04671017 - NCT04864561-ISRCTN73765130-NCT04956224 Fase 3 - ChiCTR2000038804 - ChiCTR2000039462 - NCT04758273 - Shenzen Kangtai Biological Products NCT04756323 - NCT04852705 Cina KCONVAC virus inatt. Ltd. Hongxing Pan et al. Chinese Medical Journal: April 28, 2021. https://doi. org/10.1097/CM9.0000000000001573 Erciyes University Turchia Turkovac virus inatt. Fase 3 - NCT04691947 - NCT04824391-NCT04942405 Fase 3 - NCT04568031-NCT04516746-NCT04400838-NCT04536051- NCT04444674-ISRCTN89951424-NCT04324606-NCT04540393- PACTR202005681895696-PACTR202006922165132-2020-001072-15- EUCTR2020-001228-32-GB-2020-001228-32-NCT04816019-NCT04860739- Università di Oxford - Astra Zeneca UK - Svezia AZD1222 vett. virale NCT04864561-NCT04885764-NCT04894435-ISRCTN73765130- NCT04907331-EUCTR2021-002327-38-NL- NCT04914832- ACTRN12621000661875-NCT04939402-NCT04973449 Voysey M. et al. Lancet 2021 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00432-3 Fase 2/3 - NCT04528641 - NCT04791423 - EUCTR2020-005915-39-IT ReiThera Italia GRAd-COV2 vett. virale Simone Lanini et al. medRxiv, apr. 13, 2021, https://doi. org/10.1101/2021.04.10.21255202 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 35 Candidati vaccini in fase clinica, 12 agosto 2021 produttore nazione nome tipo status/trial clinici//bibliografia Fase 3 - NCT04530396-NCT04564716-NCT04436471-NCT04640233- NCT04437875-NCT04587219-NCT04642339-NCT04656613-NCT04962906- Gam-Covid-Vac - Gamaleya Research Institute Russia vett. virale NCT04983537-NCT04988048 Sputnik V Logunov et al. The Lancet, feb 2 2021. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)00234-8 Fase 3 - NCT04526990 - NCT04398147 - NCT04341389 - NCT04540419 - NCT04313127 - NCT04568811 - NCT04566770 - NCT04552366 - Cansino Biological - Accademia di NCT04840992 -ChiCTR2000030906 - ChiCTR2000031781-NCT04892459- Cina Ad5-nCoV vett. virale Scienze Mediche Militari di Pechino NCT04916886-NCT04954092-NCT04952727 Shipo Wu et. al., The Lancet Infectious Dideases, july 26, 2021. https://doi. org/10.1016/S1473-3099(21)00396-0 Fase 3 - NCT04505722-NCT04436276-NCT04509947-NCT04535453- Johnson & Johnson - Janssen Vaccines NCT04614948-NCT04838795-NCT04889209-NCT04894305-NCT04894305- USA - Olanda Ad26.COV2.S vett. virale and Prevention EUCTR2020-002584-63-DE-EUCTR2021-002327-38-NL-NCT04927936 Sadoff, et al. NEJM. Apr 21, 2021. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2101544 DeINS1-2019- Bejing Wantai Biological Pharmacy - Cina nCOV-RBD- vett. virale Fase 3 - ChiCTR2000037782 - ChiCTR2000039715 - NCT04809389 Xiamen University OPT1 Fase 3 - NCT04527575 FBRI SRC VB VECTOR Russia EpiVacCorona proteine Ryzhikov et al. Infektsiya i immunitet, 2021. http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619- ASB-1699 Instituto Finlay de Vacunas Cuba SOBERANA 02 proteine Fase 3 - RPCEC00000340 - RPCEC00000347 - RPCEC00000354 Centro de Ingeniería Genética y CIGB-66 - Cuba proteine Fase 3 - RPCEC00000346 - RPCEC00000359 Biotecnología ABDALA Fase 3 - EUCTR2020-004123-16-GB - NCT04533399 - NCT04368988 - Novavax USA NVX-CoV2373 proteine NCT04583995 - NCT04611802-ISRCTN73765130 - NCT04961541 Paul T. Heath et al. NEJM, June 30, 2021. 10.1056/NEJMoa2107659 Vaxxinity USA UB-612 proteine Fase 2/3 - NCT04545749 - NCT04683224 - NCT04967742 Anhui Zhifei Longcom Fase 3 - NCT04466085 - NCT04445194 - NCT04550351 - NCT04646590 - Biopharmaceutical - Institute of ChiCTR2000035691 - ChiCTR2000040153-NCT04961359 Cina ZF2001 proteine Microbiology, Chinese Academy of Shilong Yang et al. The Lancet Infectious Diseases, march 24, 2021. https://doi. Sciences org/10.1016/S1473-3099(21)00127-4 Baylor college - Biological E. USA - India BECOV proteine Fase 3 - CTRI/2020/11/029032 Fase 3 - NCT04537208 - NCT04762680 - NCT04904549 Sanofi Pasteur - GSK Francia - UK CoV2 preS dTM proteine Paul A Goepfert et al. The Lancet, apr. 19, 2021. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(21)00147-X Fase 3 - NCT04530656 - NCT04640402 - ChiCTR2000037518 - Sichuan University - West China vaccino ChiCTR2000039994-NCT04887207-NCT04904471-NCT04950751 Cina proteine Hospital ricombinante Fan-Yue Meng et al., Nature STTT, july 15, 2021. https://doi.org/10.1038/ s41392-021-00692-3 Fase 3 - NCT04683484 - NCT04922788 Nanogen Vietnam Nanocovax proteine Thuy P. Nguyen et al. medRxiv, july 25, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.2 2.21260942 Fase 2/3 - NCT04405908-NCT04672395-NCT04932824-NCT04954131 Clover Biopharmaceuticals - GSK - Cina - UK - USA SCB-2019 proteine Peter Richmond et al. The Lancet, 29 gennaio 2021. https://doi.org/10.1016/S0140- Dynavax 6736(21)00241-5 SK Biosciences Corea del Sud GBP510-NBP2001 proteine Fase 3 - NCT04742738 - NCT04750343 - NCT04760743 Fase 2/3 - NCT04450004 - NCT04636697 Canada - UK - Medicago - GSK - Dynavax CoVLP VLP Ward et al. Nat. Med., may 18, 2021. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01370-1. USA Gobeil et al. medRxiv, may 17, 2021, https://doi.org/10.1101/2021.05.14.21257248 Fase 2 - NCT04480957 - NCT04668339 Arcturus Therapeutics - Duke-NUS USA - Singapore ARCT-021 RNA Low et al. medRxiv, july 2, 2021 https://doi.org/10.1101/2021.07.01.21259831 Ministero della difesa dell’Iran Iran Fakhravac virus inatt. Fase 2 - IRCT20210206050259N1 - IRCT20210206050259N2 Israel Institute for Biological Research Israele Brilife vett. virale Fase 2 - NCT04608305 - Weizmann Institute City of Hope Medical Center - NCI USA COH04S1 vett. virale Fase 2 - NCT04639466 - NCT04977024 Fase 2 - NCT04487210-NCT04695652-NCT04822025-NCT04951388 Medigen Vaccine Biologics - NIAID Taiwan - USA MVC-COV1901 proteine Szu-Min Hsieh et al. medRxiv, apr. 6, 2021. https://doi. - Dynavax org/10.1101/2021.03.31.21254668 Zhongyianke Biotech Cina Covid-19 vaccine proteine Fase 2 - NCT04636333 - NCT04813562 Razi vaccine - Serum Research Institute Iran Razi Cov Pars proteine Fase 2 - IRCT20201214049709N1 - IRCT20201214049709N2 Fase 2 - ChiCTR2100045107 - ChiCTR2100045108 Livzon Mabpharm-Guangdong CDC Cina V-01 proteine Liao et al. Em.Inf.Dis., july 1, 2021. https://doi.org/10.1080/22221751.2021.195 1126 Vaxine Pty - Cinnagen Australia -Iran Spikogen proteine Fase 2 - NCT04453852-IRCT20150303021315N23-NCT04944368 Scient. and Technol. Research Council Turchia VLP vaccine VLP Fase 2 - NCT04818281 - NCT04962893 Genexine Corea del sud GX-19 DNA Fase 1/2 - NCT04445389 - NCT04715997 Covigenix VAX- Entos Pharmaceuticals Canada 001 DNA Fase 1/2 - NCT04591184 GeneOne Corea del Sud GLS-5310 DNA Fase 1/2 - NCT04673149 Takis - Rottapharm Italia COVID-eVax DNA Fase 1/2 - EudraCT:2020-003734-20 Chulalongkorn University Thailandia ChulaCov19 RNA Fase 1/2 - NCT04566276 Gennova - HDT Bio India - USA HGC019 RNA Fase 1/2 - CTRI/2021/04/032688 Sanofi - Translate Bio Francia - USA MRT5500 RNA Fase 1/2 - NCT04798027 - Daiichi Sankyo - University of Tokyo Giappone DS-5670 RNA Fase 1/2 - NCT04821674 Elixirgen - Fujita Health University USA - Giappone EXG-5003 RNA Fase 1/2 - NCT04863131 KM Biologics Giappone KD-414 virus inatt. Fase 1/2 - jRCT2071200106 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

36 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Candidati vaccini in fase clinica, 12 agosto 2021 produttore nazione nome tipo status/trial clinici//bibliografia IVAC Institute of Vaccines and Vietnam COVIVAC virus inatt. Fase 1/2 - NCT04830800 Medical Biologicals Cellid - LG Chem Corea del Sud AdCLD-CoV19 vett. virale Fase 1/2 - NCT04666012 Mahidol University – Icahn school Thailandia - USA NDV-HXP-S vett. virale Fase 1/2 - NCT04764422 Ludwig-Maximilian University of Germania MVA-SARS-2-S vett. virale Fase 1/2 - NCT04569383-NCT04895449 Munchen - DZIF - IDT Biologika Kentucky Bioprocessing USA KBP-Covid-19 proteine Fase 1/2 - NCT04473690 Fase 1/2 - RPCEC00000338 - RPCEC00000332 - RPCEC00000366 FINLAY-FR-1 Instituto Finlay de Vacunas Cuba proteine Arturo Chang-Monteagudo et al. medRxiv, 3 marzo 2021. https://doi. SOBERANA01 org/10.1101/2021.02.22.21252091 Centro de Ingeniería Genética y CIGB-669 - Cuba proteine Fase 1/2 - RPCEC00000345 Biotecnología MAMBISA Akston Biosciences - University USA - Olanda AKS-452 proteine Fase 1/2 - NCT04681092 Medical Center Groningen Shionogi-National Institute of Giappone S-268019 proteine Fase 1/2 - jRCT2051200092 Infectious Diseases University of Saskatchewan Canada COVAC-2 proteine Fase 1/2 - NCT04702178 Eubiologics Corea del Sud EuCorVac-19 proteine Fase 1/2 - NCT04783311 Sinopharm Cina protein vaccine proteine Fase 1/2 National vaccine and serum institute Cina protein vaccine proteine Fase 1/2 - NCT04869592 Research Institute for Biological Safety Kazakhstan QazCoVac-P proteine Fase 1/2 - NCT04930003 Problems St. Petersburg Research Institute Russia protein vaccine proteine VBI Vaccines USA - Canada VBI-2902a VLP Fase 1/2 - NCT04773665 PREVENT-nCoV Consortium - Danimarca - ABNCoV2 VLP Fase 1/2 - NCT04839146 Adaptvac Germania-Olanda Fase 1/2 - ACTRN12620000817943 RBD-HBsAg SpyBiotech - Serum Institute of India UK - India VLP Tiong Kit Tan et al. bioRxiv, aug 31 2020. https://doi. VLPs org/10.1101/2020.08.31.275701 Icosavax USA IVX-411 VLP Fase 1/2 - Aivita Biomedical USA AV-Covid-19 altro Fase 1/2 - NCT04386252 Takeda Giappone TAK-919 altro Fase 1/2 - NCT04677660 Takeda Giappone TAK-019 altro Fase 1/2 - NCT04712110 Fase 1/2 - NCT04441047 Immunovative Therapies - Mirror USA - Israele AlloStim altro Michael Har-Noy et al. J Transl Med. 2020 May 12;18(1):196. Biologics https://doi.org/10.1186/s12967-020-02363-3 Shenzen Geno-Immune Medical Cina LV-SMENP-DC altro Fase 1/2 - NCT04276896 Institute Symvivo Canada bacTRL-Spike DNA Fase 1 - NCT04334980 Oncosec Immunotherapies USA CORVax12 DNA Fase 1 - NCT04627675 Thailandia - BioNet - University of Sidney COVIGEN DNA Fase 1 - NCT04742842 Australia Stemirna - Tibet Rhodiola Pharma Cina mRNACOVID19 RNA Fase 1 - ChiCTR2100045984-NCT04944381 Providence Therapeutics Canada PTX-COVID19-B RNA Fase 1 - NCT04765436 GlaxoSmithKline USA CoV2 SAM (LNP) RNA Fase 1 - NCT04758962 HDT Bio - Univ. of Washington USA HDT-301 RNA Fase 1 - NCT04844268 LNP-nCOV MRC/UVRI – LSHTM Uganda-UK RNA Fase 1 - NCT04934111 saRNA-02 Koçak farma Turchia Koçak-19 virus inatt. Fase 1 - NCT04838080 Scient. and Technol. Research Council Turchia inactivated vaccine virus inatt. Fase 1 - NCT04866069 Codagenix - Serum Institute of India USA - India COVI-VAC virus atten. Fase 1 - NCT04619628 Fase 1 - NCT04563702 Vaxart USA VXA-CoV2-1 vett. virale Moore, A.C. et al. bioRxiv, sept 6 2020. https://doi.org/10.1101/2020.09.04.283853 Fase 1 - NCT04591717-NCT04710303-NCT04732468-NCT04843722- NCT04845191 ImmunityBio - NantKwest USA hAd5-Covid-19 vett. virale Peter Sieling et al. medRxiv, apr. 7, 2021. https://doi. org/10.1101/2021.04.05.21254940 PLA Academy of Military Sciences Cina Ad5-nCoV vett. virale Fase 1 - NCT04552366 Bharat Biotech India BBV154 vett. virale Fase 1 - NCT04751682 Meissa Vaccines USA MV-014-212 vett. virale Fase 1 - NCT04798001 Tetherex Pharmaceuticals USA SC-Ad6-1 vett. virale Fase 1 - NCT04839042 Avi-Mex Messico Patria vett. virale Fase 1 - NCT04871737 CyanVac USA CVXGA1 vett. virale Fase 1 - NCT04954287 vett. ChAdV68- Gritstone Oncology - NIAID USA virale- Fase 1 - NCT04776317 SAM-LNP RNA Adimmune Taiwan AdimirSC-2f proteine Fase 1 - NCT04522089 University Hospital Tûbingen Germania CoVac-1 proteine Fase 1 - NCT04546841-NCT04954469 Walter Reed Army Institute of Research USA SpFN proteine Fase 1 - NCT04784767 Jiangsu Rec-Biotechnology Cina ReCOV proteine Fase 1 - NCT04818801 OSE Immunotherapeutics Francia CoVepiT proteine Fase 1 - NCT04885361 Bagheiat-allah University Iran AmitisGen proteine Fase 1 - IRCT20210620051639N1 Baiya Phytopharm Thailandia SARS-CoV-2 Vax1 proteine Fase 1 - NCT04953078 Shangai Zerun - Walvax Cina 202-CoV proteine Fase 1 - NCT04982068 Canada - V-SARS Immunitor altro Fase 1 - NCT04380532 Thailandia inactivated plasma Shenzen Geno-Immune Medical Cina aAPC altro Fase 1 - NCT04299724 Institute Syneos Health - Vaxform USA CoV2-OGEN1 altro Fase 1 - NCT04893512 Fonte: OMS, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Clinicaltrials.gov, New York Times vaccine tracker

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 37 Vaccini approvati per l’utilizzo, 12 agosto 2021 vaccino OMS USA UE altre nazioni Comirnaty 31 dicembre 2020 11 dicembre 2020 21 dicembre 2020 UK, Bahrain, Canada, Arabia Saudita, Messico, Singapore, Costarica, Pfizer/BioNTech https://bit.ly/2JyTdOA https://bit.ly/3nd3Yod https://bit.ly/2WEaybO Cile, Svizzera, Serbia, Argentina, Colombia, Filippine, Hong Kong, Australia, Perù, Nuova Zelanda, Giappone, Brasile, Corea del Sud, Sudafrica, Vietnam, Thailandia, Indonesia BBIBP-CorV 7 maggio 2021 Emirati Arabi Uniti, Bahrain, Cina, Egitto, Pakistan, Perù, Ungheria, Sinopharm - Bejing https://bit.ly/3vWWvxB Nepal, Argentina, Venezuela, Zimbabwe, Bangladesh, Indonesia, Thailandia, Vietnam, Malesia, Filippine mRNA-1273 - 30 aprile 2021 18 dicembre 2020 6 gennaio 2021 Canada, Israele, UK, Svizzera, Singapore, Qatar, Vietnam, Filippine, Spikevax https://bit.ly/3e8er2v https://bit.ly/38hDFau https://bit.ly/3ngox2B Thailandia, Giappone, Corea del Sud, India, Emirati Arabi Uniti, Moderna Arabia Saudita, Malesia, Australia Sputnik V (2 dosi) Russia, Bielorussia, Argentina, Bolivia, Serbia, Algeria, Palestina, Sputnik light (1 dose) Venezuela, Paraguay, Turkmenistan, Ungheria, Emirati Arabi, Iran, Gamaleya Institute Guinea, Tunisia, Armenia, Messico, Nicaragua, Bosnia Herzegovina, Libano, Myanmar, Pakistan, Mongolia, Bahrain, Montenegro, Saint Vincent e Grenadine, Kazakhstan, Uzbekistan, Gabon, San Marino, Ghana, Siria, Kyrgyzstan, Guyana, Egitto, Honduras, Guatemala, Vietnam, Moldavia, Slovacchia, Angola, Repubblica del Congo, Gibuti, Sri Lanka, Laos, Iraq, Macedonia, Zimbabwe, Kenya, Marocco, Giordania, Namibia, Azerbaijan, Filippine, Camerun, Seychelles, Mauritius, Antigua e Barbuda, Mali, Panama, India, Nepal, Bangladesh. Albania, Maldive, Ecuador, Brasile, Cile Vaxzevria 15 febbraio 2021 29 gennaio 2021 UK, Argentina, El Salvador, Rep. Dominicana, India, Messico, AstraZeneca https://bit.ly/3dcoTpv https://bit.ly/2YnmGPk Marocco, Nepal, Pakistan, Brasile, Ungheria, Thailandia, Bahrain, Ecuador, Filippine, Cile, Sudafrica, Kuwait, Vietnam, Corea del Sud, Australia, Nigeria, Arabia Saudita, Taiwan, Colombia, Canada, Malesia, Indonesia, Giappone, Nuova Zelanda COVAXIN India, Zimbabwe, Filippine, Brasile Bharat Biotech Coronavac 1 giugno 2021 Indonesia, Brasile, Cile, Cina, Messico, Filippine, Thailandia, Sinovac https://bit.ly/3iaEb0l Malesia, Ucraina, Zimbabwe, Panama, Egitto, Sudafrica Ad5-nCoV Messico, Pakistan, Cina, Ungheria, Cile, Argentina, Malesia, Cansino Biological Ecuador EpiVacCorona Russia Vector Institute CoviVac Russia Chumacov Centre Ad26.COV2.S 12 marzo 2021 27 febbraio 2021 11 marzo 2021 Bahrain, Canada, Svizzera, Thailandia, Sudafrica, Corea del Sud, Johnson & Johnson - https://bit.ly/3rHIgeq https://bit.ly/3sxZUBo https://bit.ly/3cmAPCX Tunisia, Filippine, Gran Bretagna, Kuwait, Malesia, Ucraina, Nuova Janssen Zelanda, Vietnam, Zimbabwe, India Inactivated vaccine Cina Sinopharm - Wuhan ZF2001 Anhui Uzbekistan, Cina Zhifei QazVac Kazakhstan Res. Institute for Biol. Safety Problems KCONVAC Cina Shenzen Kangtai Biological Products COVIran-Barekat Iran Shifa Pharmed Soberana 02 Iran Instituto Finlay de Vacunas ABDALA Cuba CIGB MVC-COV1901 Taiwan Medigen Agenzie regolatorie e fonti giornalistiche è disponibile una sezione FAQ259, nella quale vengono fornite tutte ca che ha creato questa proteina stabilizzata, chiamata 2P, ne ha re- le informazioni utili sui vaccini attualmente approvati in Italia per la alizzato una versione ulteriormente perfezionata chiamata HexaPro, somministrazione. che contiene sei mutazioni anziché due, che ne aumentano stabilità La minore efficacia di alcuni vaccini, come Sputnik V e Vaxzevria, nei e resistenza alle temperature elevate, e che potrebbe rendere i vaccini confronti di alcune varianti, come la Gamma o la Beta, potrebbe di- che la utilizzeranno più efficaci e facili da gestire260. pendere dal fatto che nella realizzazione di questi vaccini è stata uti- Le varianti virali sono potenzialmente in grado di ridurre l’efficacia lizzata una codifica della proteina spike del virus diversa da quella in dei vaccini, dal momento che essi sono stati sviluppati a partire dal- conformazione “prefusion”, che contiene due mutazioni inserite ar- la proteina spike del virus isolato a Wuhan nel gennaio 2020, e gli tificialmente per preservarne la stabilità, e che è utilizzata tra gli altri anticorpi prodotti dal corpo umano in risposta al vaccino possono dai vaccini Spikevax, Comirnaty, Janssen e Novavax. Il team di ricer- 260 Ching-Lin Hsieh, Jory A. Goldsmith, et al. Structure-based design of prefusion- Immunol 21, 73–82 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00480-0 stabilized SARS-CoV-2 spikes. Science 18 Sep 2020: Vol. 369, Issue 6510, pp. 1501- 259 https://www.aifa.gov.it/domande-e-risposte-su-vaccini-covid-19 1505. https://doi.org/10.1126/science.abd0826

38 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 non legarsi perfettamente con le mutazioni intervenute261. Nell’ottica promossa dall’Imperial College di Londra ha analizzato la rispo- ca dello sviluppo di futuri vaccini contro le varianti, o addirittura di sta delle cellule B e T alla prima dose di vaccino Comirnaty in una vaccini “pan-coronavirus” diventa così essenziale studiare il secondo coorte di operatori sanitari degli ospedali londinesi. Dalla ricerca è “braccio” della risposta immunitaria umana, quella determinata dalle emerso che gli operatori con un’infezione precedente hanno un’im- cellule T. Una ricerca dell’Università della Svizzera italiana, alla quale munità potenziata delle cellule T, e le loro cellule B producono anti- hanno collaborato il Policlinico S. Matteo di Pavia e l’Istituto Nazio- corpi in grado di neutralizzare efficacemente le varianti Alfa e Beta. nale di genetica molecolare di Milano, ha individuato nei campioni Per contro, la prima dose di vaccino ha conferito un’immunità molto di 34 pazienti convalescenti alcune tipologie di cellule T cross-reat- meno significativa contro queste varianti agli operatori che non ave- tive, in grado cioè di attivarsi nei confronti di molteplici aree della vano avuto una infezione precedente267. Una analoga ricerca è sta- proteina spike del virus e quindi meno soggette ad essere “inganna- ta condotta dall’Università di Yale, che ha prelevato 198 sieri da 40 te” dalle varianti virali262. operatori sanitari dell’ospedale universitario immunizzati con vacci- Durante i primi mesi della pandemia, in assenza di vaccini specifi- ni a mRNA, suddivisi tra chi aveva avuto precedentemente una infe- ci, sono stati testati anche vaccini vecchi di decenni, come il BCG zione e chi no. I sieri sono stati quindi sottoposti a test di neutraliz- (Bacillus Calmette–Guérin), che da oltre un secolo è il vaccino base zazione nei confronti delle quattro varianti virali “of concern”, Alfa, contro la tubercolosi, o il vaccino orale antipolio messo a punto da Beta, Gamma, Delta, ma anche di molte varianti “di interesse”, come Albert Sabin negli anni Cinquanta del secolo scorso, sulla base dell’i- Epsilon (B.1.427/B.1/429), Eta (B.1.525), Iota (B.1.526) e Kappa potesi che questi vaccini possano attivare il sistema immunitario al di (B.1.617.1). Entrambi i gruppi hanno neutralizzato tutte le varianti, là della risposta al patogeno specifico per il quale sono stati realizzati, ma il plasma dei vaccinati precedentemente infettati ha mostrato una e fornire una protezione ad ampio spettro contro le malattie infetti- migliore capacità di neutralizzazione rispetto al plasma dei vaccinati ve. Una ipotesi, questa, che sembra confortata dai dati che emergo- non precedentemente infettati268. no da una ricerca realizzata da un gruppo di ricercatori europei, che Lo stesso meccanismo, ovvero un potenziamento della risposta im- hanno incrociato i dati dei test Covid-19 di oltre 100.000 persone munitaria, potrebbe essere innescato dal cosiddetto “Mix and ma- con le vaccinazioni effettuate negli ultimi dieci anni, ed hanno rileva- tch”, detto anche “heterologous prime boost”, ovvero la sommini- to che le persone che avevano effettuato la vaccinazione DTP (Difte- strazione di una seconda dose di vaccino diversa rispetto alla prima rite, Tetano, Pertosse) avevano una probabilità significativamente più dose. In Spagna uno studio denominato CombiVacs269, nel corso del bassa di sviluppare forme severe di Covid-19263. Anche il vaccino sta- quale è stata somministrata una seconda dose Comirnaty a circa 700 gionale contro l'influenza sembra conferire un certo grado di prote- persone che avevano ricevuto una prima dose Vaxzevria, ha eviden- zione: una ricerca condotta su oltre 70 milioni di cartelle cliniche ha ziato una robusta risposta immunogenica a fronte di una accettabile identificato quasi 75.000 pazienti positivi al Covid, la metà dei quali reattogenicità. Anche lo studio Com-COV promosso dall’Universi- aveva ricevuto il vaccino anti-influenzale da sei mesi a due settimane tà di Oxford per studiare gli effetti di una somministrazione vaccina- prima della diagnosi di positività. Tra le persone non vaccinate sono le in due dosi, con vaccini differenti e con diversi intervalli di tempo state riscontrate percentuali significativamente superiori di sepsi, infarto, trombosi venosa profonda, nonché maggiori probabilità di am- Naive or Previously Infected Individuals After 1 and 2 Doses of the BNT162b2 264 Vaccine. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2119741. https://doi.org/10.1001/ missione in terapia intensiva . jamanetworkopen.2021.19741 Sembra inoltre emergere, dagli studi sino ad oggi condotti, che la co- Matthew Frieman, Anthony D. Harris, Ramin Sedaghat Herati, Florian Krammer, siddetta “immunità ibrida”, fornita cioè in parte dall’infezione e in Alberto Mantovani, Maria Rescigno, Mohammad M. Sajadi, Viviana Simon, parte dalla vaccinazione, possa innescare una risposta immunitaria SARS-CoV-2 vaccines for all but a single dose for COVID-19 survivors, EBioMedicine, Volume 68, 2021, 103401, https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103401. umorale e cellulare estremamente potente, superiore a quella forni- Leonidas Stamatatos, Julie Czartoski, et al. Antibodies elicited by SARS-CoV-2 ta dalla sola infezione naturale265. Sotto questo aspetto, sono ormai infection and boosted by vaccination neutralize an emerging variant and SARS-CoV-1. numerose le ricerche che concordano sull’evidenza che la risposta an- MedRxiv, 8 febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.05.21251182 ticorpale alla prima dose di vaccino in individui con immunità pre- Charlotte Manisty, Ashley D Otter, et al. Antibody response to first BNT162b2 dose in previously SARS-CoV-2-infected individuals. The Lancet, 25 febbraio 2021. https:// esistente è uguale o addirittura superiore a quella che si ottiene in in- doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00501-8 dividui non precedentemente infettati dopo le due dosi vaccinali. In Maria Prendecki, Candice Clarke, et al. Effect of previous SARS-CoV-2 infection on aggiunta a ciò, negli individui che sono già stati infettati in passato humoral and T-cell responses to single-dose BNT162b2 vaccine. The Lancet, feb 25, la reattogenicità al vaccino è significativamente più alta266. Una ricer- 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00502-X Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Binding and Neutralization Antibody Titers 261 Per una utile sintesi dei livelli di protezione garantiti dai vaccini contro il After a Single Vaccine Dose in Health Care Workers Previously Infected With SARS- Covid-19 nel corso dei trial clinici, cfr. Julia Shapiro, Natalie E. Dean, et al. Efficacy CoV-2. JAMA. Published online March 01, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ Estimates for Various COVID-19 Vaccines: What we Know from the Literature and jama.2021.3341 Reports. medRxiv, may 20, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.20.21257461 Florian Krammer, Komal Srivastava, et al. Antibody Responses in Seropositive Persons 262 Jun Siong Low, Daniela Vaqueirinho, et al. Clonal analysis of immunodominance after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. NEJM, 10 marzo 2021. https:// and cross-reactivity of the CD4 T cell response to SARS-CoV-2. Science 18 May www.doi.org/10.1056/NEJMc2101667 2021:eabg8985. https://doi.org/10.1126/science.abg8985 267 Catherine J. Reynolds, Corinna Pade, et al. Prior SARS-CoV-2 infection rescues B 263 Jennifer Monereo-Sánchez, Jurjen J. Luykx, Vaccination history for diphtheria and T cell responses to variants after first vaccine dose. Science, 30 Apr 2021:eabh1282. and tetanus is associated with less severe COVID-19. medRxiv, june 12, 2021. https:// https://doi.org/10.1126/science.abh1282 doi.org/10.1101/2021.06.09.21257809 268 Carolina Lucas, Chantal B. F. Vogels, et al. Impact of circulating SARS-CoV-2 264 Susan M. Taghioff, Benjamin R. Slavin, et al. Examining the potential benefits variants on mRNA vaccine-induced immunity in uninfected and previously infected of the influenza vaccine against SARS-CoV-2: A retrospective cohort analysis of 74,754 individuals. medRxiv, july 18, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.14.21260307 patients. PLOS ONE, Aug. 3, 2021. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255541 269 Borobia, Alberto M, Carcas, Antonio J, et al. CombiVacS Study, Immunogenicity 265 Shane Crotty, Hybrid immunity. Science, 25 Jun 2021 : 1392-1393. https://doi. and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants org/10.1126/science.abj2258 (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. The 266 Anderson M, Stec M, et al. SARS-CoV-2 Antibody Responses in Infection- Lancet, June 25, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01420-3

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 39 Andamento delle vaccinazioni nel mondo, 12 agosto 2021 Numero dosi per 100 persone Dosi complessive somministrate

% della popolazione che ha ricevuto almeno una dose di vaccino % della popolazione completamente vaccinata

Fonte: Ourworldindata.org Mathieu, E., Ritchie, H., et al. A global database of COVID-19 vaccinations. Nat Hum Behav (2021). https://doi.org/10.1038/s41562-021-01122-8 tra prima e seconda dose ha segnalato un moderato aumento degli ef- di Vaxzevria272. fetti collaterali, in particolar modo la febbre, dopo una seconda dose In un documento tecnico pubblicato il 22 luglio l’ECDC, dopo aver effettuata con un vaccino diverso rispetto a chi riceve entrambe le confermato che solo il completamento del ciclo vaccinale conferisce dosi con lo stesso vaccino270. Ed anche quattro ricerche di dimensio- adeguata protezione, in special modo contro la variante Delta, rile- ni più piccole condotte in Germania sono giunte alle medesime conva come la risposta immunitaria ad una dose vaccinale da parte degli clusioni: la vaccinazione eterologa è sicura e immunogenica271. Più individui con una precedente infezione sia comparabile a quella de- specificamente, dalle sperimentazioni sinora condotte emerge che gli individui senza una precedente infezione dopo due dosi di vacci- l’utilizzo di vaccini a mRNA per la seconda dose induce in chi ha ri- no, ma raccomanda comunque, vista la mancanza di solide evidenze cevuto una prima dose di vaccino Vaxzevria una risposta immunita- in merito, di mantenere il regime della doppia dose soprattutto per ria più robusta rispetto a chi completa il ciclo vaccinale con due dosi le persone a più alto rischio di sviluppare forme severe di Covid-19. L’ECDC segnala inoltre come le evidenze che emergono dagli studi 270 Xinxue Liu, Robert H Shaw, et al. Safety and Immunogenicity Report from sulla vaccinazione eterologa suggeriscono che la combinazione tra il the Com-COV Study – a Single-Blind Randomised Non-Inferiority Trial Comparing Heterologous And Homologous Prime-Boost Schedules with An Adenoviral Vectored vaccino adenovirale Vaxzevria e i vaccini a mRNA induce una robu- and mRNA COVID-19 Vaccine. SSRN, june 25, 2021. https://dx.doi.org/10.2139/ sta risposta umorale ed una risposta cellulare addirittura superiore ri- ssrn.3874014 spetto alla vaccinazione omologa, con una reattogenicità superiore 271 Schmidt, T., Klemis, V., Schub, D. et al. Immunogenicity and reactogenicity of ma comunque ben tollerata273. heterologous ChAdOx1 nCoV-19/mRNA vaccination. Nat Med (2021). https://doi. org/10.1038/s41591-021-01464-w Per quanto riguarda l’Italia, una circolare del Ministero della Salu- Barros-Martins, J., Hammerschmidt, S.I., et al. Immune responses against SARS- te dà la possibilità di somministrare una sola dose di vaccino a chi CoV-2 variants after heterologous and homologous ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 abbia già avuto l’infezione, purché la vaccinazione avvenga entrro i vaccination. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01449-9 sei mesi dall’infezione e comunque non oltre 12 mesi dalla guarigio- Rüdiger Groß, Michelle Zanoni, et al. Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 prime-boost vaccination elicits potent neutralizing antibody responses and T cell reactivity. 272 Deming, M.E., Lyke, K.E. A ‘mix and match’ approach to SARS-CoV-2 medRxiv, june 1, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.30.21257971 vaccination. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01463-x David Hillus, Tatjana Schwarz, et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of 273 European Centre for Disease Prevention and Control. Partial COVID-19 homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 vaccination, vaccination following SARS-CoV-2 infection and heterologous vaccination and BNT162b2: a prospective cohort study. medRxiv, june 2, 2021. https://doi. schedule: summary of evidence. 22 July 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https://bit. org/10.1101/2021.05.19.21257334 ly/2WdLZWn

40 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 ne274. In merito invece alla vaccinazione eterologa il Comitato tecni- rio alla vaccinazione subito dopo gli operatori sanitari. I CDC USA co scientifico dell’AIFA ha espresso parere favorevole all’utilizzo dei hanno pubblicato un primo report sull’efficacia della vaccinazione vaccini a mRNA Comirnaty e Spikevax per la seconda dose ai sog- con Comirnaty su persone di età superiore ai 65 anni, analizzan- getti di età inferiore ai 60 anni che hanno avuto la prima dose con il do i dati sui ricoveri per sintomi associabili al Covid tra il 1 gen- vaccino Vaxzevria275. naio e il 26 marzo 2021 in 24 ospedali di 14 stati, ed incrociandoli Le prime evidenze sull’efficacia dei vaccini sono giunte dagli operato- con i dati sullo status vaccinale dei pazienti al momento dell’infezio- ri sanitari, i più esposti al rischio di contagio. In Israele sono disponi- ne: non vaccinati, parzialmente vaccinati, completamente vaccinati. bili i dati di due grandi ospedali276. Allo Sheba Medical Centre di Ra- Dall’analisi dei dati è emersa una efficacia del vaccino del 64% per le mat Gan (oltre 9.000 operatori), al 24 gennaio 2021, quando l’80% persone parzialmente vaccinate, e del 94% per quelle completamen- degli operatori dell’ospedale avevano già ricevuto la prima dose del te vaccinate279. vaccino e il 66% la seconda, la riduzione delle infezioni totali nei vac- Il tasso di efficacia dei vaccini è particolarmente importante per quei cinati rispetto ai non vaccinati è stata del 30% entro 14 giorni dal- gruppi di popolazione, in particolare anziani e persone con comorbi- la prima dose e del 75% tra 14 e 28 giorni dopo la prima dose. Allo lità, per i quali il tasso di fatalità in caso di infezione da SARS-CoV-2 Hadassah Hebrew University Medical Center di Gerusalemme (oltre è particolarmente elevato. Uno studio ha analizzato i dati degli ex mi- 6.500 operatori) l’incidenza dei casi è scesa dai 9 casi per 1.000 di- litari USA assistiti dal Department of Veterans Affairs risultati posi- pendenti del 20 dicembre, giorno in cui sono iniziate le vaccinazioni, tivi al virus tra il 15 dicembre 2020 e il 4 marzo 2021: in tutto oltre a 0,4 casi per 1.000 dipendenti dopo sei settimane, quando la mag- 54.000 persone, età media 61 anni, che sono state messe a confronto gioranza dei dipendenti aveva ricevuto la seconda dose da almeno con altrettante aventi lo stesso profilo sanitario, età, sesso, etnia, in- due settimane. Evidenze simili emergono anche da due studi realiz- dice di massa corporea, comorbilità, utilizzate come gruppo di con- zati negli USA277. Nel primo, realizzato presso la University of Texas trollo. Nel gruppo dei positivi, 9.800 (18,0%) sono risultati vaccina- Southwestern Medical School di Dallas tra il 15 dicembre 2020, ini- ti; tra i negativi, i vaccinati sono saliti a 17.825 (32,8%). L’efficacia zio delle vaccinazioni, e il 28 gennaio 2021, sono stati riscontrati complessiva del vaccino è risultata dell’85% dopo la prima dose, sali- 350 casi di Covid-19 su un totale di 23.234 dipendenti: 234 tra i ta al 97,1% sette giorni dopo la seconda dose280. non vaccinati (incidenza del 2,61%), 112 tra i parzialmente vaccina- In Israele, dove al 3 aprile 2021 4,7 milioni di persone, pari al 72% ti (1,82%) e 4 tra i completamente vaccinati (0,05%). Nelle univer- della popolazione di età superiore a 16 anni, era stata completamen- sità californiane UCSD di San Diego e UCLA di Los Angeles, su un te vaccinata, il tasso di incidenza delle infezioni per i vaccinati è stato totale di 36.659 operatori sanitari vaccinati a partire dal 16 dicembre complessivamente di 3,1 casi per 100.000 persone, contro 91,5 casi 2020, si sono verificati in tutto 379 casi di positività, di cui 270 (in- per 100.000 dei non vaccinati, con una efficacia del vaccino calco- cidenza del 2%) su operatori che avevano ricevuto la prima dose da lata nel 95,3%: 91,5% per quanto riguarda le infezioni asintomati- meno di due settimane, e soltanto sette (incidenza 0,18%) su opera- che, 97% per le forme sintomatiche, l’ospedalizzazione e la morte281. tori che avevano concluso il ciclo vaccinale da almeno due settima- Sempre in Israele, l’analisi dei dati del Ministero della Salute tra il 28 ne. Questi risultati sono sostanzialmente sovrapponibili con quelli agosto 2020 e il 24 febbraio 2021 ha evidenziato dopo l’inizio del- che arrivano dallo studio SIREN realizzato in Gran Bretagna tra ol- la campagna di vaccinazione una diminuzione più rapida e più pre- tre 23.000 operatori sanitari di 104 ospedali pubblici. Tra i sanitari coce del numero dei casi e delle ospedalizzazioni tra gli individui di che al momento dell’arruolamento non avevano avuto l’infezione da età superiore ai 60 anni, seguita dai gruppi di età più giovani, secon- Covid-19 una dose del vaccino Comirnaty si è dimostrata efficace al do l’ordine di priorità seguito nella vaccinazione. Questo trend non 70% dopo 21 giorni dalla prima dose, e dell’85% dopo 7 giorni dal- è stato riscontrato nella fase precedente l’inizio delle vaccinazioni, ed la seconda dose278. è stato più pronunciato nelle città dove le vaccinazioni sono inizia- I dati sull’efficacia dei vaccini non cambiano quando si passa ad esa- te prima282. minare i gruppi di popolazione che hanno avuto accesso priorita- Una ricerca condotta in Scozia sul database unico della sorveglianza Covid-19, che copre il 99% della popolazione, è emerso che una 274 Ministero della Salute, DG Prevenzione Sanitaria, Aggiornamento indicazioni sulla Vaccinazione dei soggetti che hanno avuto un’infezione da SARS-CoV-2, 21 sola dose di vaccino, Comirnaty o Vaxzevria, era efficace tra l’88% e il luglio 2021. https://bit.ly/2V2oi2L 91% nella riduzione del rischio di ospedalizzazione per l’insieme del- 275 AIFA, Parere sulle modalità di utilizzo della schedula vaccinale mista in soggetti al la popolazione, e dell’83% per le persone con oltre 80 anni di età283. di sotto dei 60 anni di età che hanno ricevuto una prima dose di vaccino Vaxzevria, 13 giugno 2021. https://bit.ly/3iEP4b6 279 Tenforde MW, Olson SM, Self WH, et al. Effectiveness of Pfizer-BioNTech and 276 Sharon Amit, Gili Regev-Yochay, et al. Early rate reductions of SARS-CoV-2 Moderna Vaccines Against COVID-19 Among Hospitalized Adults Aged ≥65 Years — infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. The Lancet, February 18, United States, January–March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 28 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00448-7 April 2021. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7018e1 Shmuel Benenson, Yonatan Oster, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine 280 Adeel A. Butt, Saad B. Omer, Peng Yan, et al. SARS-CoV-2 Vaccine Effectiveness Effectiveness among Health Care Workers. NEJM, marc 23, 2021. https://doi. in a High-Risk National Population in a Real-World Setting. Ann Intern Med. [Epub org/10.1056/NEJMc2101951 ahead of print 20 July 2021]. https://doi.org/10.7326/M21-1577 277 William Daniel, Marc Nivet, et al. Early Evidence of the Effect of SARS-CoV-2 281 Eric J Haas, Frederick J Angulo, et al. 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a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 41 Andamento della campagna vaccinale in Italia, 12 agosto 2021 dosi somministrazioni per fasce di età totale regione/P.A vaccinati fornite usate % 12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ Abruzzo 1.710.074 1.637.982 95,8% 73.036 157.823 167.282 241.022 299.868 275.229 234.335 152.426 36.961 783.360 Basilicata 707.835 660.078 93,3% 25.804 56.403 61.349 96.912 125.305 119.990 94.704 64.066 15.545 302.957 Calabria 2.396.562 2.151.060 89,8% 108.362 221.568 236.828 307.822 380.322 379.800 299.202 178.603 38.553 1.035.489 Campania 7.423.073 6.894.003 92,9% 383.166 811.955 812.440 1.093.615 1.318.202 1.097.095 843.367 448.972 85.191 3.357.622 Emilia Romagna 5.647.083 5.412.525 95,8% 230.827 430.895 500.064 814.437 1.064.354 865.644 793.639 566.726 145.939 2.578.944 Friuli-V. Giulia 1.548.940 1.429.698 92,3% 49.795 131.499 134.217 206.764 268.866 220.075 223.414 157.151 37.917 700.260 Lazio 7.816.776 7.357.330 94,1% 306.812 670.853 798.594 1.175.090 1.413.913 1.212.194 997.210 641.376 141.288 3.651.365 Liguria 1.990.025 1.847.971 92,9% 61.396 142.214 151.702 235.300 356.531 305.847 305.745 231.301 57.935 864.919 Lombardia 13.171.156 12.983.262 98,6% 576.924 1.294.635 1.510.048 2.089.529 2.372.167 1.974.373 1.732.865 1.173.031 259.690 6.354.908 Marche 1.902.740 1.855.532 97,5% 72.961 169.194 176.723 273.492 339.860 301.638 273.550 198.383 49.731 903.901 Molise 394.945 376.518 95,3% 13.785 28.449 33.986 55.973 73.110 68.833 54.565 37.660 10.157 178.600 P.A.Bolzano 659.346 571.406 86,7% 21.658 60.903 64.211 89.029 113.743 89.218 73.954 47.969 10.721 281.273 P.A.Trento 659.110 631.267 95,8% 23.423 64.167 60.719 88.056 122.293 107.787 91.808 57.420 15.594 294.214 Piemonte 5.394.240 5.160.521 95,7% 152.366 457.150 491.493 742.536 977.480 847.196 797.974 567.209 127.117 2.480.795 Puglia 5.238.480 5.061.259 96,6% 216.651 466.742 542.714 803.029 949.889 845.617 718.165 424.650 93.802 2.435.668 Sardegna 2.092.291 1.970.574 94,2% 68.136 157.246 184.906 316.415 384.323 351.435 294.431 175.209 38.473 918.005 Sicilia 5.730.062 5.367.050 93,7% 262.966 573.791 589.030 795.188 975.656 904.141 737.799 437.611 90.868 2.557.003 Toscana 4.663.666 4.435.541 95,1% 128.094 349.156 433.060 596.791 869.631 720.829 707.483 503.707 126.790 2.041.788 Umbria 1.139.999 1.081.829 94,9% 26.862 70.894 107.911 168.289 208.962 174.409 171.344 121.189 31.969 513.516 Valle d'Aosta 152.940 146.729 95,9% 5.156 11.971 13.579 21.332 30.539 24.393 22.133 14.235 3.391 68.320 Veneto 6.147.348 5.888.856 95,8% 223.634 522.986 531.510 899.668 1.176.516 970.309 860.922 570.539 132.772 2.825.867 ITALIA 76.586.691 72.920.991 95,2% 3.031.814 6.850.494 7.602.366 11.110.289 13.821.530 11.856.052 10.328.609 6.769.433 1.550.404 35.128.774

Somministrazioni giornaliere 650.000

600.000

550.000 500.000 450.000

400.000

350.000

300.000 250.000 200.000 150.000

100.000

50.000 - 27/12/20 03/01/21 10/01/21 17/01/21 24/01/21 31/01/21 07/02/21 14/02/21 21/02/21 28/02/21 07/03/21 14/03/21 21/03/21 28/03/21 04/04/21 11/04/21 18/04/21 25/04/21 02/05/21 09/05/21 16/05/21 23/05/21 30/05/21 06/06/21 13/06/21 20/06/21 27/06/21 04/07/21 11/07/21 18/07/21 25/07/21 01/08/21 08/08/21 12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ media mobile a 7 giorni

Persone che hanno completato il ciclo vaccinale per fasce di età, in rapporto alla popolazione generale >12 anni

totale totale 12-19 24,2% 75,8% fascia di età vaccinati popolazione 12-19 1.104.884 4.556.922 20-29 48,3% 51,7%

20-29 2.917.241 6.041.667 30-39 51,0% 49,0%

30-39 3.438.147 6.747.378 40-49 61,1% 38,9%

40-49 5.316.494 8.700.035 50-59 73,2% 26,8% 50-59 6.927.464 9.466.362 60-69 81,4% 18,6% 60-69 6.055.805 7.441.208 70-79 87,4% 12,6% 70-79 5.214.237 5.965.244 80-89 92,3% 7,7% 80-89 3.384.122 3.665.286 90+ 94,5% 5,5% 90+ 770.380 815.140 totale 65,8% 34,2% totale 35.128.774 53.399.242 vaccinati non vaccinati Elaborazione su dati Istat e Governo italiano aggiornati al 12 agosto 2021, ore 6:14

42 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Andamento della campagna vaccinale per regione, 12 agosto 2021 VALLE D'AOSTA PIEMONTE LIGURIA 12-19 11,2% 88,8% 12-19 14,0% 86,0% 12-19 23,1% 76,9%

20-29 36,4% 63,6% 20-29 48,2% 51,8% 20-29 44,9% 55,1%

30-39 43,7% 56,3% 30-39 49,4% 50,6% 30-39 45,4% 54,6%

40-49 55,4% 44,6% 40-49 57,9% 42,1% 40-49 51,4% 48,6%

50-59 72,2% 27,8% 50-59 69,3% 30,7% 50-59 66,5% 33,5%

60-69 75,8% 24,2% 60-69 77,4% 22,6% 60-69 72,2% 27,8%

70-79 86,2% 13,8% 70-79 85,0% 15,0% 70-79 82,3% 17,7%

80-89 91,6% 8,4% 80-89 92,7% 7,3% 80-89 91,4% 8,6%

90+ 95,8% 4,2% 90+ 97,6% 2,4% 90+ 93,2% 6,8%

totale 61,1% 38,9% totale 64,0% 36,0% totale 62,5% 37,5%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

LOMBARDIA VENETO P.A.TRENTO 12-19 27,5% 72,5% 12-19 18,8% 81,2% 12-19 12,1% 87,9%

20-29 56,8% 43,2% 20-29 43,5% 56,5% 20-29 41,7% 58,3%

30-39 61,6% 38,4% 30-39 41,6% 58,4% 30-39 39,1% 60,9%

40-49 67,3% 32,7% 40-49 60,4% 39,6% 40-49 53,4% 46,6%

50-59 77,4% 22,6% 50-59 72,7% 27,3% 50-59 71,4% 28,6%

60-69 85,2% 14,8% 60-69 83,7% 16,3% 60-69 80,9% 19,1%

70-79 89,3% 10,7% 70-79 89,4% 10,6% 70-79 88,2% 11,8%

80-89 95,5% 4,5% 80-89 96,5% 3,5% 80-89 94,8% 5,2%

90+ 100,0% 0,0% 90+ 99,6% 0,4% 90+ 97,9% 2,1%

totale 71,0% 29,0% totale 64,6% 35,4% totale 60,6% 39,4%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

P.A.BOLZANO FRIULI-VENEZIA GIULIA EMILIA-ROMAGNA 12-19 18,0% 82,0% 12-19 20,8% 79,2% 12-19 25,5% 74,5%

20-29 45,8% 54,2% 20-29 53,5% 46,5% 20-29 39,7% 60,3%

30-39 48,8% 51,2% 30-39 49,2% 50,8% 30-39 42,0% 58,0%

40-49 59,4% 40,6% 40-49 58,4% 41,6% 40-49 56,7% 43,3%

50-59 67,6% 32,4% 50-59 67,7% 32,3% 50-59 74,0% 26,0%

60-69 77,6% 22,4% 60-69 74,9% 25,1% 60-69 82,0% 18,0%

70-79 81,3% 18,7% 70-79 81,6% 18,4% 70-79 88,8% 11,2%

80-89 87,7% 12,3% 80-89 91,7% 8,3% 80-89 95,1% 4,9%

90+ 85,4% 14,6% 90+ 92,0% 8,0% 90+ 100,0% 0,0%

totale 60,1% 39,9% totale 64,2% 35,8% totale 64,4% 35,6%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

TOSCANA MARCHE UMBRIA 12-19 14,2% 85,8% 12-19 25,3% 74,7% 12-19 9,5% 90,5%

20-29 36,4% 63,6% 20-29 50,8% 49,2% 20-29 26,6% 73,4%

30-39 45,8% 54,2% 30-39 48,4% 51,6% 30-39 49,4% 50,6%

40-49 41,7% 58,3% 40-49 60,1% 39,9% 40-49 63,6% 36,4%

50-59 70,5% 29,5% 50-59 71,1% 28,9% 50-59 75,2% 24,8%

60-69 81,0% 19,0% 60-69 81,2% 18,8% 60-69 84,9% 15,1%

70-79 89,4% 10,6% 70-79 90,2% 9,8% 70-79 90,9% 9,1%

80-89 96,3% 3,7% 80-89 92,0% 8,0% 80-89 96,0% 4,0%

90+ 100,0% 0,0% 90+ 96,2% 3,8% 90+ 100,0% 0,0%

totale 61,3% 38,7% totale 66,5% 33,5% totale 65,4% 34,6%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

LAZIO ABRUZZO MOLISE 12-19 28,5% 71,5% 12-19 28,5% 71,5% 12-19 21,2% 78,8%

20-29 55,1% 44,9% 20-29 52,6% 47,4% 20-29 34,1% 65,9%

30-39 58,1% 41,9% 30-39 49,9% 50,1% 30-39 41,7% 58,3%

40-49 68,0% 32,0% 40-49 62,3% 37,7% 40-49 64,8% 35,2%

50-59 78,0% 22,0% 50-59 72,7% 27,3% 50-59 78,3% 21,7%

60-69 86,6% 13,4% 60-69 81,7% 18,3% 60-69 85,9% 14,1%

70-79 90,6% 9,4% 70-79 90,1% 9,9% 70-79 89,1% 10,9%

80-89 94,5% 5,5% 80-89 90,3% 9,7% 80-89 90,4% 9,6%

90+ 94,9% 5,1% 90+ 90,8% 9,2% 90+ 92,4% 7,6%

totale 70,9% 29,1% totale 67,3% 32,7% totale 65,8% 34,2%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

CAMPANIA PUGLIA BASILICATA 12-19 34,4% 65,6% 12-19 22,3% 77,7% 12-19 18,4% 81,6%

20-29 55,6% 44,4% 20-29 42,5% 57,5% 20-29 35,1% 64,9%

30-39 54,8% 45,2% 30-39 54,4% 45,6% 30-39 37,9% 62,1%

40-49 65,2% 34,8% 40-49 69,4% 30,6% 40-49 60,3% 39,7%

50-59 75,4% 24,6% 50-59 79,5% 20,5% 50-59 68,2% 31,8%

60-69 79,8% 20,2% 60-69 87,5% 12,5% 60-69 78,9% 21,1%

70-79 85,0% 15,0% 70-79 92,2% 7,8% 70-79 89,3% 10,7%

80-89 86,5% 13,5% 80-89 94,0% 6,0% 80-89 88,6% 11,4%

90+ 80,4% 19,6% 90+ 96,2% 3,8% 90+ 93,2% 6,8%

totale 66,3% 33,7% totale 68,7% 31,3% totale 60,7% 39,3%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

CALABRIA SICILIA SARDEGNA 12-19 29,7% 70,3% 12-19 26,1% 73,9% 12-19 16,8% 83,2%

20-29 47,4% 52,6% 20-29 47,0% 53,0% 20-29 40,7% 59,3%

30-39 47,0% 53,0% 30-39 46,6% 53,4% 30-39 41,2% 58,8%

40-49 57,7% 42,3% 40-49 55,5% 44,5% 40-49 61,1% 38,9%

50-59 66,2% 33,8% 50-59 64,8% 35,2% 50-59 69,7% 30,3%

60-69 77,4% 22,6% 60-69 73,1% 26,9% 60-69 78,3% 21,7%

70-79 83,6% 16,4% 70-79 78,8% 21,2% 70-79 85,9% 14,1%

80-89 81,5% 18,5% 80-89 81,6% 18,4% 80-89 88,4% 11,6%

90+ 77,8% 22,2% 90+ 80,1% 19,9% 90+ 85,5% 14,5%

totale 61,3% 38,7% totale 59,0% 41,0% totale 62,6% 37,4%

vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati vaccinati non vaccinati

Percentuale della popolazione di età superiore ai 12 anni che ha completato il ciclo vaccinale. Elaborazione su dati Governo italiano e ISTAT

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 43 Un’altra ricerca condotta in Scozia ha stimato, due settimane dopo no completato il ciclo di immunizzazione, è stata stimata una effica- la somministrazione della seconda dose, una protezione del vaccino cia del vaccino Coronavac del 65,9% nel prevenire le forme sintoma- Comirnaty pari al 92% contro la variante Alfa e al 79% contro la va- tiche di Covid-19, dell’87,5% nel prevenire i ricoveri in ospedale, del riante Delta, mentre per il vaccino Vaxzevria questi valori si riducono 90,3% nel prevenire le ammissioni in terapia intensiva, e dell’86,3% rispettivamente al 79% e al 60%284. Per quanto riguarda il rischio di nel prevenire i decessi per Covid-19290. ospedalizzazione da variante Delta, la protezione del vaccino Comir- Gli effetti positivi della vaccinazione sono evidenti anche in Italia. naty è del 96%, quella di Vaxzevria del 92%285. Uno studio analogo Secondo i rilevamenti dell'Istituto Superiore di Sanità sui casi positi- realizzato in Gran Bretagna, che ha misurato i valori di quasi due mi- vi diagnosticati in Italia tra il 4 aprile e il 1 agosto 2021, il completa- lioni di tamponi di circa 400.000 persone vaccinate, ha permesso di mento del ciclo di vaccinazione garantisce una protezione dell'84,7% calcolare una riduzione tra il 61% e il 66% delle infezioni 21 gior- contro la diagnosi di positività, del 94,9% contro l'ospedalizzazione, ni dopo la prima dose, e intorno all’80% dopo la seconda dose, con del 97,1% contro il ricovero in terapia intensiva, del 96,6% contro il riduzioni ancora maggiori per le infezioni sintomatiche e per quelle decesso. Per chi non ha completato il ciclo di vaccinazione questi va- con elevata carica virale286. lori scendono rispettivamente al 64,6%, 81,5%, 89,2%, 80,7%291. La strategia di vaccinazione del governo britannico ha privilegiato Le donne in gravidanza o in allattamento non sono state inserite nei l’immunizzazione del maggior numero di persone possibile, ritardan- primi trial clinici sui vaccini, il che ha generato incertezza sull’oppor- do il più possibile la seconda dose. Due recenti ricerche hanno con- tunità o meno di sottoporle a vaccinazione. I riscontri sono tuttavia fermano la bontà di questa scelta per quanto riguarda le fasce di età positivi: i risultati di una analisi prima statistica effettuata sui sistemi più a rischio, gli over 70/80, alle quali la prima dose del vaccino Co- di sorveglianza vaccinali negli Stati Uniti tra il 14 dicembre 2020 e mirnaty o Vaxzevria ha assicurato una protezione dalla malattia sinto- il 28 febbraio 2021 non ha rilevato nel gruppo delle donne in gravi- matica del 60/70%, e dall’ospedalizzazione dell’80%287. danza vaccinate significative differenze rispetto alle non vaccinate per In Qatar il programma nazionale di vaccinazione di massa è anda- quanto riguarda gli esiti della gravidanza e l’incidenza di eventi come to di pari passo con l’affermazione nell’emirato delle varianti Alfa e parti prematuri o aborti spontanei292. Una ulteriore analisi condotta Beta, ed è stato così possibile verificare l’efficacia del vaccino Comir- dai CDC tra dicembre 2020 e luglio 2021 tra circa 2.500 donne in naty contro questi ceppi virali. Anche in questo caso i valori di effi- gravidanza vaccinate poco prima del concepimento o entro la vente- cacia sono risultati molto elevati: rispettivamente dell’89,5% (Alfa) e sima settimana di gravidanza, ha restituito una percentuale di aborti del 75% (Beta) contro qualsiasi tipo di infezione, e superiore al 97% spontanei tra la sesta e la diciannovesima settimana del 12,8%, con- per le forme gravi, critiche o fatali288. tro una media che nella popolazione generale dei paesi ad alto reddi- Per quanto riguarda il vaccino Janssen, su 2.195 vaccinati in cinque to varia tra l'11% e il 18%293. Un terzo studio realizzato al Massachu- stati USA tra il 27 febbraio e il 14 aprile dal sistema sanitario Mayo setts General Hospital294 ha riscontrato in un campione di donne in Clinic, sono stati individuati tre casi positivi, pari ad un tasso di po- gravidanza e in fase di allattamento sottoposte a vaccinazione livelli sitività dello 0,17% contro lo 0,72% della popolazione non vaccina- di anticorpi simili a quelli delle non gravide, senza rilevanti differen- ta, permettendo così di stimare la percentuale di efficacia di questo ze per quanto riguarda gli effetti collaterali della vaccinazione. Sulla vaccino al 77%289. base di queste evidenze, i CDC hanno emesso una raccomandazione Meno positivi, ma comunque significativi, sono i risultati delle cam- a vaccinarsi a tutte le donne che si trovano in stato interessante o che pagne che hanno utilizzato altri vaccini. In Cile, dove per la campa- stanno pianificando una gravidanza295. gna di immunizzazione è stato utilizzato il vaccino cinese Coronavac, Per di più la vaccinazione sembra conferire una robusta immunità il governo ha pubblicato uno studio realizzato tra il 2 febbraio e il 1 umorale anche al neonato, dal momento che gli anticorpi indotti dal maggio 2021 su circa 10,2 milioni di persone. Tra coloro che aveva- vaccino sono stati riscontrati sia nel sangue del cordone ombelicale che nel latte materno, ad un livello assai più elevato rispetto a quel- S0140-6736(21)00677-2 lo che avviene in seguito all’infezione naturale durante la gravidan- 284 Aziz Sheikh, Jim McMenamin, et al. SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: za. Queste evidenze sono state confermate da un altro studio realiz- demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness. The Lancet, June 14, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01358-1 zato su 103 donne vaccinate, tra cui 30 in stato interessante e 16 in 285 Public Health England Press Release, Press release, Vaccines highly effective against hospitalisation from Delta variant, june 14, 2021. https://bit.ly/2SE9eHs 290 Alejandro Jara, Eduardo A. Undurraga, et al. Effectiveness of an Inactivated 286 Pritchard, E., Matthews, P.C., Stoesser, N. et al. Impact of vaccination on SARS-CoV-2 Vaccine in Chile. NEJM, July 7, 2021. https://doi.org/10.1056/ new SARS-CoV-2 infections in the United Kingdom. Nat Med (2021). https://doi. NEJMoa2107715 org/10.1038/s41591-021-01410-w 291 Istituto Superiore di Sanità, Epidemia COVID-19 - Aggiornamento nazionale, 4 287 Subbarao Sathyavani, Warrener Lenesha A, et al. Robust antibody agosto 2021. https://bit.ly/2X0DUVe responses in 70–80-year-olds 3 weeks after the first or second doses of Pfizer/ 292 Tom T. Shimabukuro, Shin Y. Kim, et al. Preliminary Findings of mRNA BioNTech COVID-19 vaccine, United Kingdom, January to February 2021. Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons. NEJM, apr. 21, 2021. https://doi. Euro Surveill. 2021;26(12):pii=2100329. https://doi.org/10.2807/1560-7917. org/10.1056/NEJMoa2104983 ES.2021.26.12.2100329 293 Lauren Head Zauche, Bailey Wallace, Receipt of mRNA COVID-19 vaccines Jamie Lopez Bernal, Nick Andrews, et al. Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and preconception and during pregnancy and risk of self-reported spontaneous abortions, Oxford-AstraZeneca vaccines on covid-19 related symptoms, hospital admissions, CDC v-safe COVID-19 Vaccine Pregnancy Registry 2020-21. Research Square, Aug 9, and mortality in older adults in England: test negative case-control study. BMJ 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-798175/v1 2021;373:n1088: may 13, 2021. https://doi.org/10.1136/bmj.n1088 294 Kathryn J. Gray, Evan A. Bordt, et al. COVID-19 vaccine response in 288 Laith J. Abu-Raddad, Hiam Chemaitelly, Adeel A. Butt, Effectiveness of the pregnant and lactating women: a cohort study. AJOG, march 25, 2021. https://doi. BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. NEJM, may org/10.1016/j.ajog.2021.03.023 5, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMc2104974 295 CDC Media statement, New CDC Data: COVID-19 Vaccination Safe for 289 Corchado-Garcia, Juan and Puyraimond-Zemmour, et al. Real-World Pregnant People, aug 11, 2021. https://bit.ly/3AB7aQT Effectiveness of Ad26.COV2.S Adenoviral Vector Vaccine for COVID-19. SSRN, may CDC, COVID-19 Vaccines While Pregnant or Breastfeeding, updated aug. 11, 2021. 10, 2021. https://ssrn.com/abstract=3835737 https://bit.ly/37BwFoT

44 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 allattamento, che ha evidenziato Prime 10 nazioni per numero di nuovi casi, 12 agosto 2021 una robusta presenza di anticorpi generati dal vaccino nel cordo- 450.000 Malesia ne ombelicale e nel latte mater- 19.991 Thailandia no, che si sono rivelati in grado 400.000 21.038 Russia di fornire protezione anche nei 21.571 UK confronti delle principali varian- 23.297 350.000 Francia ti virali296. 24.236 Turchia Uno studio realizzato in Israele 26.597 300.000 Indonesia su 504 campioni di latte mater- 30.625 no di 84 operatrici sanitarie vac- india cinate ha evidenziato elevati valo- 250.000 38.353 ri di anticorpi contro la proteina Iran 39.139 S del SARS-CoV-2. Le IgA erano 200.000 USA presenti nel latte ad elevati tito- 166.521 li già due settimane dopo la pri- 150.000 ma dose, mentre le IgG sono ri- maste su valori bassi sino a tre 100.000 settimane dopo la seconda dose, per poi aumentare notevolmente dopo quattro e raggiungere il 50.000 livello più elevato dopo sei/sette 297 settimane . 0 E sempre in Israele, uno studio osservazionale condotto su oltre Dati OMS 15.000 donne in gravidanza vaccinate con Comirnaty tra il 19 dicembre 2020 e il 28 febbraio 2021 dal 31 maggio e il vaccino Spikevax dal 28 luglio301. ha evidenziato una efficacia del 78% nel prevenire l’infezione, senza La vaccinazione di alcuni gruppi di popolazione a forte rischio di determinare eventi avversi di particolare rilievo298. contrarre la malattia Covid-19 va attentamente monitorata perché, Sono positivi anche i risultati dei primi trial clinici su bambini e ado- per le patologie di cui soffrono e/o le terapie alle quali sono sottopo- lescenti, che erano stati esclusi dalle prime sperimentazioni. I Vaccini sti, potrebbero rispondere in maniera insufficiente alla vaccinazione. Comirnaty e Spikevax, in due studi clinici di fase 3 che hanno coin- All’Università di Tolosa è stata effettuata una analisi sui circa 2.700 volto rispettivamente 2.260 e 3.732 adolescenti dai 12 ai 17 anni di pazienti della Regione dei Midi-Pyrénées sottoposti a trapianto di or- età, hanno dimostrato una robusta risposta anticorpale, superiore a gano solido (cuore, rene, fegato, pancreas), un migliaio dei quali ave- quella registrata nella fascia compresa tra i 16 e i 25 anni, buona tol- va ricevuto almeno una dose di vaccino a mRNA alla data del com- leranza ed una efficacia del 100%299. Altri trial stanno testando sicu- pletamento della ricerca. Dallo studio è emersa anzitutto una elevata rezza ed efficacia degli stessi vaccini nei bambini di età compresa tra i tollerabilità del vaccino in questi soggetti fragili, ma anche un basso sei mesi e gli 11 anni. Sulla base di queste evidenze, L’EMA ha appro- livello di anticorpi prodotto302. vato l’uso del vaccino Comirnaty per gli adolescenti tra 12 e 15 anni, In considerazione della buona tolleranza di questi vaccini, per questi e del vaccino Spikevax tra i 12 e i 17 anni300. In Italia l’AIFA ha pron- soggetti potrebbero quindi essere opportune dosi vaccinali con una tamente accolto il parere espresso dall’EMA, per entrambi i vaccini, maggiore quantità di antigene, oppure una terza dose di vaccino. Un per cui è possibile utilizzare per gli adolescenti il vaccino Comirnaty gruppo di ricercatori canadesi ha effettuato un trial randomizzato su 120 pazienti trapiantati e che avevano completato il ciclo vaccinale con due dosi di Spikevax, somministrando a due mesi dalla secon- 296 Collier AY, McMahan K, Yu J, et al. Immunogenicity of COVID-19 mRNA da dose a metà di essi una terza dose dello stesso vaccino, ed all'al- Vaccines in Pregnant and Lactating Women. JAMA. Published online May 13, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.7563 tra metà un placebo. Dopo un ulteriore mese, dall'analisi dei sieri è 297 Perl SH, Uzan-Yulzari A, Klainer H, et al. SARS-CoV-2–Specific Antibodies in emerso che il 55% coloro che avevano ricevuto il vaccino avevano va- Breast Milk After COVID-19 Vaccination of Breastfeeding Women. JAMA. April 12, lori di anticorpi anti-RBD al di sopra del valore giudicato adeguato 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.5782 per garantire una buona risposta immunitaria, contro il 18% di colo- 298 Goldshtein I, Nevo D, Steinberg DM, et al. Association Between BNT162b2 303 Vaccination and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Pregnant Women. JAMA. ro che avevano ricevuto il placebo . Published online July 12, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.11035 299 Robert W. Frenck, Jr., Nicola P. Klein, et al. Safety, Immunogenicity, and Efficacy 301 Comunicato stampa, AIFA approva l’utilizzo del vaccino Comirnaty per la fascia of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents. NEJM, may 27, 2021. https://doi. di età 12-15 anni, 31 maggio 2021. https://bit.ly/3uIgH5k org/10.1056/NEJMoa2107456 Comunicato stampa, AIFA approva l’utilizzo del vaccino Spikevax (Moderna) per la Kashif Ali, Gary Berman, et al. Evaluation of mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine in fascia di età 12-17 anni, 28 luglio 2021. https://bit.ly/3rD20Rj Adolescents. NEJM, Aug 11, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109522 302 Olivier Marion, Arnaud Del Bello, Florence Abravanel, et al. Safety and 300 EMA News Release, First COVID-19 vaccine approved for children aged 12 to 15 Immunogenicity of Anti–SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccines in Recipients of Solid in EU, may 28, 2021. https://bit.ly/2R9KG8K Organ Transplants. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 25 May 2021]. https:// EMA News Release, COVID-19 vaccine Spikevax approved for children aged 12 to 17 doi.org/10.7326/M21-1341 in EU, july 23, 2021. https://bit.ly/3eXSLWN 303 Victoria G. Hall, Victor H. Ferreira, et al. Randomized Trial of a Third Dose of

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 45 I pazienti oncologici sono a forte rischio di contrarre la malattia Co- vaccinate, qualora si infettino, hanno una probabilità di trasmettere vid-19, soprattutto quelli sottoposti a chemioterapia o a immuno- il virus ai propri contatti inferiore del 50% circa rispetto a chi non è terapia. Una ricerca condotta in Israele ha confrontato la risposta di vaccinato308. questi pazienti alla vaccinazione a mRNA, mettendola a confronto In Israele sono stati analizzati i dati di poco meno di 5.000 casi posi- con quella di un gruppo di persone sane. I risultati hanno evidenzia- tivi su oltre un milione di vaccinati dal Maccabi Healthcare Service to che, mentre tra i pazienti oncologici vi è stata una risposta anticor- alla data dell’11 febbraio 2021, registrati in base alla data di diagno- pale nel 90% dei casi, contro il 100% dei sani, e che il livello degli si, dal giorno della prima dose sino a quindici giorni dopo la secon- anticorpi indotti dalla vaccinazione, pur significativamente più basso da. Dall’analisi è emersa, oltre alla progressiva riduzione del numero nei pazienti oncologici, è comunque adeguato a garantire sufficien- di casi, una carica virale inferiore per le infezioni diagnosticate a parte protezione304. tire dal 12° giorno dopo la prima dose di vaccino, che si è andata ul- Anche le persone che soffrono di malattie reumatiche e musco- teriormente riducendo dopo la seconda dose. Questa riduzione delle lo-scheletriche (per esempio Artrite Reumatoide, Sindrome Fibro- cariche virali indica un’infettività potenzialmente inferiore delle per- mialgica o Spondilite Anchilosante) sono a forte rischio, sia perché sone vaccinate, quindi un ulteriore effetto positivo della vaccinazio- queste patologie hanno una consistente componente infiammatoria, ne: oltre a proteggere il vaccinato dalle forme sintomatiche della ma- sia perché per il loro trattamento vengono usati farmaci immunosop- lattia, limita anche la diffusione del virus309. Sempre in Israele è stato pressori. Uno studio della Johns Hopkins University ha analizzato i realizzato uno studio su circa il 50% del totale delle persone che dopo dati di 20 pazienti affetti da questa malattia nei quali dopo la vacci- il completamento del ciclo vaccinale hanno contratto l’infezione in nazione gli anticorpi contro la proteina S del virus non erano rile- forma tale da richiedere il ricovero in ospedale: in tutto 152 persone. vabili, individuando come fattore comune a questi pazienti l’utiliz- Tra queste, il 71% soffriva di ipertensione, il 48% di diabete, il 27% zo di farmaci che riducono o sopprimono l’attività dei linfociti e in di insufficienza cardiaca, il 27% di malattie croniche polmonari e al- particolare delle cellule B, come il rituximab, il metotrexato, l’acido trettanti di malattie croniche renali, il 24% di cancro e il 19% di de- micofenolico305. menza, e solo il 4% non aveva comorbilità. Il 40% di questi pazienti Sono ormai molteplici gli studi che dimostrano la capacità del vacci- era in una condizione di immunocompromissione310. no di rallentare la diffusione del virus. I ricercatori dell'Istituto Na- Cominciano ad apparire evidenze di un effetto del vaccino anche nel- zionale olandese di Salute Pubblica hanno stimato, per il periodo la riduzione della trasmissione asintomatica del virus. Dall’analisi di compreso tra il 1 febbraio e il 27 maggio 2021, l'efficacia dei vacci- circa 50.000 tamponi effettuati tra il 17 febbraio 2020 e l’8 febbraio ni tra i familiari e altri contatti stretti di casi confermati di infezione 2021 da una assicurazione privata negli USA per ammettere i pazien- da SARS-CoV-2. Dall'analisi è emerso che la persona vaccinata ha il ti ad altre procedure mediche, è emerso che tra i vaccinati il rischio 75% in meno di probabilità di contrarre l'infezione da un familia- di contrarre una infezione asintomatica era ridotto del 56% rispet- re positivo, e viceversa che una persona infettata dopo la vaccinazio- to ai non vaccinati, e dell’80% per chi aveva già ricevuto entrambe ne ha il 71% di probabilità in meno di trasmettere l'infezione ad un le dosi del vaccino311. Sempre negli Stati Uniti uno studio su qua- proprio familiare306. si 4.000 operatori sanitari, vigili del fuoco e personale di primo soc- Due studi condotti in Israele su nuclei familiari al cui interno si tro- corso vaccinati con Comirnaty o Spikevax tra il 14 dicembre 2020 e vava almeno una persona infetta hanno evidenziato che la vaccina- il 13 marzo 2021, che effettuavano tamponi nasali di screening ogni zione ha una efficacia superiore all’80% nel prevenire le infezioni, ma settimana, ha evidenziato una efficacia del vaccino dell’80% dopo anche che le persone vaccinate che si infettano hanno una probabilità una dose e del 90% due settimane dopo la seconda dose. Solo il 10% di trasmettere l’infezione agli altri membri del proprio nucleo fami- dei casi positivi sono risultati asintomatici, a dimostrazione del fatto liare inferiore dell’80% rispetto alle persone non vaccinate307. che il vaccino offre protezione contro la trasmissione asintomatica312. Da uno studio condotto da Public Health England su 57.000 con- In una pubblicazione sull’argomento, l’ECDC ha sottolineato come tatti di oltre 24.000 nuclei familiari nei quali era presente una infe- la vaccinazione riduca significativamente la carica virale e le infezioni zione successiva di almeno due settimane alla prima dose del vacci- sintomatiche/asintomatiche negli individui vaccinati, il che potreb- no (Vaxzevria o Comirnaty) è emerso che le persone parzialmente mRNA-1273 Vaccine in Transplant Recipients. NEJM, aug. 11, 2021. https://doi. 308 Ross J Harris, Jennifer A Hall, et al. Impact of vaccination on household org/10.1056/NEJMc2111462 transmission of SARS-CoV-2 in England. Public Health England, apr. 28, 2021. 304 Massarweh A, Eliakim-Raz N, Stemmer A, et al. Evaluation of Seropositivity https://bit.ly/3h17fXA Following BNT162b2 Messenger RNA Vaccination for SARS-CoV-2 in Patients 309 Levine-Tiefenbrun, M., Yelin, I., Katz, R. et al. Initial report of decreased SARS- Undergoing Treatment for Cancer. JAMA Oncol. Published online May 28, 2021. CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.2155 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01316-7 305 Caoilfhionn M. Connolly, Brian J. Boyarsky, Jake A. Ruddy, et al. Absence of 310 Tal Brosh-Nissimov, Efrat Orenbuch-Harroch, et al. BNT162b2 vaccine Humoral Response After Two-Dose SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccination in Patients breakthrough: clinical characteristics of 152 fully-vaccinated hospitalized COVID-19 With Rheumatic and Musculoskeletal Diseases: A Case Series. Ann Intern Med. [Epub patients in Israel. Clin. Microb. and Infection, July 6, 2021. https://doi. ahead of print 25 May 2021]. https://doi.org/10.7326/M21-1451 org/10.1016/j.cmi.2021.06.036 306 de Gier Brechje, Andeweg Stijn, et al. Vaccine effectiveness against SARS-CoV-2 311 Aaron J Tande, Benjamin D Pollock, et al. Impact of the COVID-19 Vaccine transmission and infections among household and other close contacts of confirmed cases, on Asymptomatic Infection Among Patients Undergoing Pre-Procedural COVID-19 the Netherlands, February to May 2021. Euro Surveill. 2021;26(31):pii=2100640. Molecular Screening, Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab229, https://doi. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2021.26.31.2100640 org/10.1093/cid/ciab229 307 Maylis Layan, Mayan Gilboa, et al. Impact of BNT162b2 vaccination and 312 Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, et al. Interim Estimates of Vaccine isolation on SARS-CoV-2 transmission in Israeli households: an observational study. Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing medRxiv, july 16, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.12.21260377 SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Ottavia Prunas, Joshua L. Warren, et al. Vaccination with BNT162b2 reduces Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March transmission of SARS-CoV-2 to household contacts in Israel. medRxiv, july 16, 2021. 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 29 March 2021. http://dx.doi. https://doi.org/10.1101/2021.07.13.21260393 org/10.15585/mmwr.mm7013e3 ,

46 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 L’epidemia in Italia, 12 agosto 2021

10.000.000

4.170.810 Casi totali 4.420.429 Isolamento domiciliare 117.958 1.000.000 Ricoverati 2.975 Terapia intensiva 352

128.334 100.000 121.285

10.000

1.000 01-ott 15-ott 29-ott 20-feb 11-g iu 25-g iu 09-lug 23-lug 03-set 17-set 10-d ic 24-d ic 04-feb 18-feb 10-g iu 24-g iu 08-lug 22-lug 02-apr 16-apr 30-apr 01-apr 15-apr 29-apr 06-ago 20-ago 12-n ov 26-n ov 07-g en 21-g en 05-ago 05-mar 19-mar 04-mar 18-mar 14-mag 28-mag 13-mag 27-mag positivi attivi decessi guariti

Dati: Ministero della Salute - Protezione Civile be tradursi in una trasmissione ridotta313. Alla luce di questo fatto, ci cinati e 130 non vaccinati. Tra i vaccinati il rischio di sviluppare for- si aspetta che il numero totale di infezioni diminuisca significativa- me severe di malattia è risultato significativamente più basso. Inoltre mente con l’aumento della copertura vaccinale, con una diminuzio- la carica virale, simile tra i due gruppi all'inizio dell'infezione, tra i ne complessiva della trasmissione. vaccinati si è ridotta con velocità molto maggiore316. L’aumento del tasso delle persone vaccinate ha quindi l’effetto di ri- Occorre comunque mantenere le corrette precauzioni anche se vac- durre la circolazione del virus, proteggendo anche coloro che non cinati, soprattutto in aree a forte circolazione virale. Nel luglio 2021, sono vaccinati: è quella che viene definita comunemente “immunità a seguito di molteplici eventi pubblici con larga affluenza di pubbli- di gruppo” o “di gregge”. I ricercatori dell’Istituto Israeliano di Tec- co in una zona turistica del New England, sono stati individuati 469 nologia hanno incrociato i dati delle vaccinazioni e i risultati dei test casi di Covid-19, di cui il 74% in persone completamente vaccinate. di positività durante la campagna vaccinale avviata nel paese nei pri- Il sequenziamento effettuato su 133 campioni ha restituito una pre- mi mesi del 2021 in una vasta popolazione di 177 comunità geogra- valenza superiore al 90% della variante Delta, e la carica virale riscon- ficamente definite, riscontrando la correlazione tra i tassi di vaccina- trata nei campioni è risultata simile tra i vaccinati e i non vaccinati317. zione ed un significativo calo delle infezioni tra gli individui di età L'allentamento o l'eliminazione delle misure di contenimento deve inferiore ai 16 anni, quindi essere attentamente calibrata sulla base dei livelli di vaccina- all'epoca non vaccinabili: mediamente, per ogni 20 punti percentua- zione e sul livello di diffusione virale. In Italia con l’introduzione del li di individui vaccinati in una data comunità, il tasso di positività ai green pass il vaccino (o una infezione superata da meno di sei mesi, o test tra la popolazione non vaccinata diminuiva di circa due volte. La un tampone effettuato da meno di 48 ore) costituiscono un requisito vaccinazione dunque protegge non soltanto i vaccinati, ma anche i necessario per l’accesso a determinate attività o servizi, ma dal pun- non vaccinati che vivono nelle stesse comunità314. to di vista epidemiologico (es. quarantena in caso di contatto stretto Nessun vaccino è efficace al 100%, e quindi anche le persone par- con caso positivo confermato) o momento non sono previste per le zialmente o completamente vaccinate possono infettarsi: sono quelle persone vaccinate precauzioni diverse rispetto ai non vaccinati318; ne- che vengono definite "breakthrough infections". Le persone che con- gli USA invece secondo le indicazioni dei CDC le persone che han- traggono il Covid-19 nonostante la vaccinazione hanno però livelli di no completato il ciclo vaccinale da almeno due settimane possono protezione maggiori rispetto alle persone non vaccinate: una ricerca riprendere le attività che svolgevano prima della pandemia, e non de- realizzata dalla University of Arizona ha riscontrato nei parzialmente vono effettuare quarantene nel caso in cui siano contatti stretti di casi o completamente vaccinati una carica virale inferiore del 40% rispet- positivi. L’utilizzo delle mascherine non è necessario neanche al co- to ai non vaccinati, ed una minore durata dell'infezione, con un ri- perto, ma è consigliato per le persone che hanno un sistema immu- schio del 58% inferiore di avere manifestazioni febbrili ed una media nitario indebolito, oppure comorbilità, ed in generale a tutti quando di due giorni in meno a letto315. Risultati analoghi emergono da uno ci si trova in un’area ad elevata incidenza virale, con particolare riferi- studio effettuato a Singapore, nel quale sono stati analizzati i dati di 218 persone ricoverate con infezione da variante Delta, di cui 88 vac- 316 Po Ying Chia, Sean Ong, et al. Virological and serological kinetics of SARS-CoV-2 Delta variant vaccine-breakthrough infections: a multi-center cohort study. medRxiv, 313 ECDC, Risk of SARS-CoV-2 transmission, cit., https://bit.ly/3m6NIWa july 31, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261295 314 Milman, O., Yelin, I., Aharony, N. et al. Community-level evidence for SARS- 317 Brown CM, Vostok J, Johnson H, et al. Outbreak of SARS-CoV-2 Infections, CoV-2 vaccine protection of unvaccinated individuals. Nat Med (2021). https://doi. Including COVID-19 Vaccine Breakthrough Infections, Associated with Large Public org/10.1038/s41591-021-01407-5 Gatherings — Barnstable County, Massachusetts, July 2021. MMWR Morb Mortal 315 Mark G. Thompson, Jefferey L. Burgess, et al. Prevention and Attenuation of Wkly Rep. ePub: 30 July 2021. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7031e2 Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines. NEJM, June 30, 2021. 318 Indicazioni ad interim sulle misure di prevenzione e controllo, cit, 13 marzo 2021 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107058 https://bit.ly/3bXILvH

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 47 mento alla variante Delta319. la protezione garantita dai vaccini. Una analisi del livello degli anti- Le attuali linee-guida ECDC320 sul livello di rischio e sulle misure corpi in una trentina di volontari che hanno partecipato alla fase 1 non farmacologiche indicate per le persone che hanno completato il del trial del vaccino Spikevax ha evidenziato, ad oltre sei mesi dall’i- ciclo vaccinale evidenziano come il rischio di sviluppare la malattia noculazione, una attività degli anticorpi ancora elevata323. Analoghi grave da Covid-19 per un individuo vaccinato sia molto basso negli risultati sono giunti dal follow-up di venti volontari che avevano par- adulti più giovani e di mezza età senza fattori di rischio, e basso ne- tecipato alla fase 1 della sperimentazione del vaccino Janssen, nei gli anziani o nelle persone con fattori di rischio sottostanti. Il rischio quali a distanza di otto mesi permaneva una consistente risposta im- di contrarre il Covid-19 per un individuo non vaccinato che entri in munitaria umorale e cellulare, oltre ad un ampliamento della capa- contatto con una persona vaccinata varia da molto basso a basso ne- cità di risposta degli anticorpi neutralizzanti contro le varianti Beta, gli adulti più giovani e di mezza età senza fattori di rischio, a mode- Gamma e Delta, le più resistenti alla neutralizzazione324. rato negli adulti più anziani o nelle persone con fattori di rischio sot- I dati dei vaccinati e dei convalescenti sono essenziali per creare un tostanti. Sulla base di queste evidenze, ECDC individua le situazioni modello predittivo del livello di anticorpi neutralizzanti necessario in cui alcune misure possono essere rimosse: per garantire l’immunità, anche al fine di individuare i cosiddetti • Quando individui vaccinati incontrano altri individui vacci- “correlati di protezione”, ovvero gli indicatori di efficacia protetti- nati il distanziamento e l’uso delle mascherine possono essere va che permetteranno di valutare l’efficacia dei nuovi vaccini quando rimossi; gran parte della popolazione sarà stata immunizzata e non sarà più • Quando individui non vaccinati della stessa famiglia o bolla possibile effettuare trial clinici contro placebo. Uno studio realizzato sociale incontrano individui vaccinati, il distanziamento e l’u- in Australia ha stimato che un livello di anticorpi neutralizzanti pari so delle mascherine possono essere allentati se non ci sono fat- al 20% del valore medio dei convalescenti è sufficiente per garantire tori di rischio (ad esempio, età avanzata, immunosoppressione, una protezione al 50% contro le infezioni sintomatiche, mentre basta comorbilità); un livello del 3% per fornire analoga protezione contro le forme gravi • Quando si effettua il tracciamento dei contatti, nel caso di vac- di infezione. Inoltre si è osservato che il decadimento degli anticorpi cinati esposti a un caso confermato le autorità sanitarie possono neutralizzanti è analogo nei vaccinati e nei convalescenti, e il modello effettuare una valutazione del rischio caso per caso e classificare che ne è stato ricavato prevede dopo circa otto mesi dall’acquisizione alcuni contatti vaccinati come contatti a basso rischio; dell’immunità una significativa perdita di protezione dall’infezione o • I vaccinati che viaggiano possono essere esonerati dall’obbligo di dalla reinfezione, anche se la protezione contro le forme gravi della test e quarantena; malattia dovrebbe essere in gran parte mantenuta325. Un’altra ricerca • Negli spazi pubblici e nei grandi raduni, anche durante i viaggi, ha valutato la relazione tra efficacia e la quantità di anticorpi neutra- le misure non farmacologiche dovrebbero essere mantenute in- lizzanti e leganti in vitro di 7 vaccini per i quali sono disponibili dati dipendentemente dallo stato di vaccinazione; sufficienti, ed ha riscontrato una robusta correlazione tra titoli neu- • I paesi che vogliono allentare le misure di contenimento per le tralizzante ed efficacia dei vaccini326. Per quanto riguarda il vaccino persone vaccinate dovrebbero prendere in considerazione il po- Spikevax, uno studio americano ha misurato nei sieri dei volontari tenziale di un accesso diseguale al vaccino in tutta la popolazione. che hanno partecipato alla sperimentazione di fase 3 di questo vacci- Su questo argomento, l’Università di Warwick ha elaborato un mono, raccolti al giorno 1, al giorno 29 e al giorno 57 dalla prima dose dello matematico che ipotizza diversi scenari temporali di andamen- vaccinale, i marcatori relativi agli anticorpi che si legano alla proteina to delle vaccinazioni per gruppi di età e di rilassamento delle misure Spike ed alla sua area RBD, e che neutralizzano, a due diverse dilui- non farmacologiche (mascherine, distanziamento, igiene delle mani), zioni (50% e 80%), gli pseudovirus che esprimono la proteina spike e su queste basi costruisce degli scenari sull’andamento del numero del SARS-CoV-2. Dall'analisi dei dati è emersa una precisa e misu- dei casi e dei decessi da gennaio 2021 sino a gennaio 2024321. rabile correlazione inversa tra i livelli di questi marcatori e l'efficacia Quanto dura l'immunità garantita dal vaccino? La risposta a questa del vaccino nel corso del tempo327. domanda, che ancora non conosciamo, costituirà la base su cui si ba- Oltre agli anticorpi, va tenuto in considerazione il ruolo che svolge seranno le strategie vaccinali dei prossimi anni. Nel Regno Unito è la risposta cellulare alla vaccinazione nel garantire una protezione di stato avviato uno studio, denominato Cov-boost e finanziato dal Go- lunga durata. Il laboratorio di immunologia del La Jolla Institute a verno, nel corso del quale a partire dall’inizio di giugno 2021 a cir- San Diego ha esaminato le risposte delle cellule T CD4+, delle cel- ca 3.000 volontari che hanno completato da almeno 10 settimane il lule T CD8+, degli anticorpi leganti e degli anticorpi neutralizzan- regolare ciclo vaccinale, viene somministrata una terza dose di uno ti al vaccino Spikevax 7 mesi dopo l’immunizzazione, Dalla ricerca dei sette vaccini utilizzati per la sperimentazione (Vaxzevria, Comir- 323 Nicole Doria-Rose, Mehul S. Suthar, et al. Antibody Persistence through 6 Months naty, Spikevax, Novavax, Valneva, Janssen, Curevac) o un placebo322. after the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19. NEJM, april 6, 2021. Vi sono comunque molteplici evidenze di una durata consistente del- https://doi.org/10.1056/NEJMc2103916 324 Dan H. Barouch, Kathryn E. Stephenson, et al. Durable Humoral and Cellular 319 Centers fo Disease Control, Covid-19 - When You’ve Been Fully Vaccinated - How Immune Responses 8 Months after Ad26.COV2.S Vaccination. NEJM, july 14, 2021. to Protect Yourself and Others. Updated july 27, 2021. https://bit.ly/3BVTBgo https://doi.org/10.1056/NEJMc2108829 320 European Centre for Disease Prevention and Control. Interim guidance on the 325 Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody levels are benefits of full vaccination against COVID-19 for transmission risks and implications for highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat non-pharmaceutical interventions – 21 April 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https:// Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8 bit.ly/2PfQ3SJ 326 Kristen A. Earle, Donna M. Ambrosino, et al. Evidence for antibody as a 321 Sam Moore, Edward M Hill, et al. Vaccination and non-pharmaceutical protective correlate for COVID-19 vaccines, Vaccine, Volume 39, Issue 32, 2021, interventions for COVID-19: a mathematical modelling study. The Lancet Infectious 4423-4428, ISSN 0264-410X, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.05.063. Diseases, March 18, 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00143-2 327 Peter B. Gilbert, David Montefiori, et al.Immune Correlates Analysis of the 322 University of Southampton, COV-Boost - evaluating COVID-19 vaccine boosters. mRNA-1273 COVID-19 Vaccine Efficacy Trial. medRxiv, aug 10, 2021. https://doi. https://www.covboost.org.uk/ org/10.1101/2021.08.09.21261290

48 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 è emerso che anche una bassa dose di vaccino ha generato a sei mesi In Italia l’AIFA pubblica mensilmente un rapporto di sorveglianza dalla immunizzazione sia anticorpi che cellule T CD4+ in misura sui vaccini COVID-19, nel quale vengono elaborati i dati su tutte paragonabile a quelli che si riscontrano nei convalescenti Covid-19. le segnalazioni pervenute dalla rete di farmacovigilanza in merito a Allo stesso modo, le cellule T CD8+ specifiche per la proteina Spike eventi e reazioni avverse e ad effetti indesiderati dei vaccini Covid-19. sono state generate nell’88% dei soggetti, con percentuali equivalenti Gli ultimi dati disponibili333, relativi al periodo 27 dicembre 2020- di risposta rispetto ai convalescenti Covid-19328. 27 luglio 2021, evidenziano un totale di 84.322 sospette reazioni av- La necessità di una “terza dose”, ovvero di un richiamo per chi ha verse su 65.926.591 somministrazioni, pari allo 0,13% o a 128 casi completato il ciclo di vaccinazione, è attualmente oggetto di grande su 100.000 somministrazioni. Di queste, 10.805, pari a 16 casi su dibattito a livello sia scientifico che politico-sanitario. In un comu- 100.000, sono state classificate come gravi, e al momento della chiu- nicato congiunto pubblicato all'inizio del mese di luglio 2021329, la sura del rapporto il 58% erano risolte o in miglioramento. I decessi FDA e i CDC sostengono che al momento la protezione di cui bene- complessivi sono stati 498 (0,75 per 100.000), di cui il 59,9% non ficiano i vaccinati, anche coloro che sono stati immunizzati negli ul- correlabili alla vaccinazione, il 33,2% indeterminati e il 4,5% inclas- timi mesi del 2020, appare adeguata a proteggere dalla malattia, e le sificabili. Il decesso è stato classificato come correlabile alla vaccina- persone che hanno completato il ciclo vaccinale sono protette dalla zione in sette casi complessivi, pari a 0,11 casi fatali per milione di malattia grave e dal decesso contro tutte le varianti, visto che la quasi somministrazioni vaccinali. totalità delle ospedalizzazioni e dei decessi si verificano tra i non vac- Tra gli eventi avversi gravi, il più noto al momento è un possibile col- cinati. Pochi giorni dopo in Europa EMA e ECDC, in un comunica- legamento tra i vaccino Vaxzevria e Janssen e una rara forma trom- to congiunto, hanno sottolineato come attualmente sia troppo presto boembolica in soggetti perlopiù inferiore ai 50 anni. Questa con- per confermare se e quando sarà necessaria una terza dose di richia- dizione, denominata VITT (vaccine induced immune thrombotic mo, non essendovi ancora abbastanza dati dalle campagne di vaccina- thrombocytopenia), sembra essere causata da un anticorpo del fatto- zione e dagli studi in corso per capire quanto durerà la protezione dai re 4 delle piastrine (PF4), responsabile della trombocitopenia indotta vaccini, considerando anche la diffusione delle varianti330. dall’eparina (HIT), un raro disturbo della coagulazione che colpisce In Israele invece, la nazione dove è partita per prima la campagna di l’1%-2% delle persone dopo l’esposizione all’eparina334. immunizzazione della popolazione, si è deciso di sottoporre a richia- Uno studio ha seguito oltre 280.000 vaccinati con la prima dose del mo vaccinale gli over 60, sulla base di prime evidenze circa la perdita vaccino Vaxzevria in Danimarca e Norvegia, confrontando gli episodi di efficacia della vaccinazione nelle persone con un sistema immuni- di eventi avversi gravi verificatisi tra i vaccinati con quelli attesi nella tario più debole ed in presenza della prevalenza della variante Del- popolazione generale sulla base dei dati storici. Non si è osservato un ta, che sembra avere una maggiore capacità di sfuggire alla copertu- rischio maggiore tra i vaccinati per quanto riguarda arresti cardiaci o ra del vaccino, soprattutto in queste categorie. Una ricerca realizzata emorragie cerebrali, con 83 eventi contro 86 attesi, mentre vi sono tra circa 34.000 israeliani vaccinati tra marzo e luglio 2021 che han- stati 59 eventi tromboembolici contro 30 attesi, e sette casi di trom- no effettuato almeno un tampone più di 15 giorni dopo il comple- bosi venosa cerebrale contro 0,3 attesi335. tamento del ciclo vaccinale ha restituito un totale di 608 casi positi- L’EMA ha confrontato rischi e benefici della vaccinazione con Vaxze- vi, pari a poco meno del 2% del totale, con un aumento significativo vria in contesti di bassa, media ed elevata prevalenza del virus, giun- del rischio di infezione negli individui che avevano ricevuto l'ultima gendo alla conclusione che i benefici sono largamente superiori ai ri- dose di vaccino da almeno 146 giorni e tra i pazienti di età superio- schi336. In Italia l’AIFA ha pubblicato sul proprio sito un documento, re ai 60 anni331. strutturato in forma di domande e risposte, contenente le conclusio- Man mano che si passa dai trial clinici alla vaccinazione di massa di ni di un gruppo di esperti in patologie della coagulazione, finalizzato milioni di persone di ogni tipo, età e condizioni di salute, comincia- 333 AIFA, Settimo Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19, 27/12/2020 - no ad emergere anche le segnalazioni degli eventi avversi. I più fre- 26/07/2021, https://bit.ly/3yrdg5T quenti e meno gravi sono dolore nel sito dell’iniezione, cefalea, qual- 334 Rizk JG, Gupta A, Sardar P, et al. Clinical Characteristics and Pharmacological che linea di febbre, dolori articolari, il tutto che scompare nell’arco di Management of COVID-19 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia With Cerebral Venous Sinus Thrombosis: A Review. JAMA Cardiol. Published online 24/48 ore. Uno studio condotto in Gran Bretagna su circa 630mila August 10, 2021. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2021.3444 persone vaccinate tra l’8 dicembre 2020 e il 10 marzo 2021, di cui Huynh, A., Kelton, J.G., Arnold, D.M. et al. Antibody epitopes in vaccine-induced il 45% con Comirnaty e il resto con Vaxzevria, ha segnalato una fre- immune thrombotic thrombocytopenia. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/ quenza di questi effetti collaterali inferiore rispetto a quanto riscon- s41586-021-03744-4 332 Kate-Lynn Muir, Avyakta Kallam, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after trato nel corso dei trial clinici di fase 3 . Ad26.COV2.S Vaccination. NEJM, apr. 14, 2021. https://doi.org/10.1056/ NEJMc2105869 Andreas Greinacher, Thomas Thiele, et al. Thrombotic 328 Jose Mateus, Jennifer M Dan, et al. Low dose mRNA-1273 COVID-19 vaccine Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM, April 9, 2021. generates durable T cell memory and antibodies enhanced by pre-existing crossreactive T https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 cell memory. medRxiv, july 5, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.06.30.21259787 Nina H. Schultz, Ingvild H. Sørvoll, et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after 329 U.S. Department of Health & Human Services, Joint CDC and FDA Statement ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM, April 9, 2021. https://doi.org/10.1056/ on Vaccine Boosters, july 8, 2021. https://bit.ly/36v6RKy NEJMoa2104882 330 EMA and ECDC update on COVID-19, july 14, 2021. https://bit.ly/3ighS7S Andreas Greinacher, Kathleen Selleng, et al. Towards Understanding ChAdOx1 nCov- https://bit.ly/3ieGspS 19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT). Research Square, 331 Ariel Israel, Eugene Merzon, et al. Elapsed time since BNT162b2 vaccine and apr. 20, 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1 risk of SARS-CoV-2 infection in a large cohort. medRxiv, aug 5, 2021. https://doi. 335 Pottegård A, Lund L C, Karlstad Ø, Dahl J, Andersen M, Hallas J et al. Arterial org/10.1101/2021.08.03.21261496 events, venous thromboembolism, thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with 332 Cristina Menni, Kerstin Klaser, et al. Vaccine side-effects and SARS-CoV-2 Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: population based cohort infection after vaccination in users of the COVID Symptom Study app in the UK: a study BMJ 2021; 373 :n1114 https://doi.org/10.1136/bmj.n1114 prospective observational study. The Lancet Infectious Diseases, apr. 27, 2021. https:// 336 European Medicine Agency, AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: benefits and risks doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00224-3 in context, apr. 23, 2021. https://bit.ly/3sS4ZV5

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 49 a fornire ai medici non specialisti e al personale sanitario le informa- somministrazione di 2,8 milioni di dosi di vaccini a mRNA al perso- zioni attualmente disponibili per identificare precocemente e gesti- nale militare USA tra il 1 gennaio e il 30 aprile 2021, ha evidenziato re nel modo più appropriato questo evento avverso, per i quali vie- un totale di 23 casi di miocardite, insorti tra persone in buona salu- ne stimata la frequenza di un caso ogni 100.000 somministrazioni337. te con età mediana di 25 anni entro quattro giorni dalla vaccinazio- La VITT non è l’unico evento avverso di natura ematica segnalato ne. Al momento della chiusura dello studio tutti i pazienti avevano per quanto riguarda i vaccini a vettore adenovirale. Uno studio con- risolto l’infezione o erano in fase di recupero342. Sulla base di queste dotto su 2,5 milioni di vaccinati in Scozia ha evidenziato come tra e di altre evidenze, l’EMA ha segnalato343 che la pericardite e la mio- gli immunizzati con il vaccino AstraZenaca si riscontri un incremen- cardite possono manifestarsi, in rarissimi casi, dopo la vaccinazione a to del rischio di sviluppare eventi di porpora trombocitopenica im- mRNA, ed ha raccomandato alle autorità nazionali di inserire queste mune, una malattia autoimmunitaria caratterizzata dalla diminuzio- manifestazioni cliniche tra i possibili effetti avversi di questi vaccini. ne del numero di piastrine ad opera di auto-anticorpi, per la quale è Tanto l’EMA che l’OMS, tuttavia, hanno ribadito che i benefici del- stata stimata una incidenza di 1,13 casi per 100.000 dosi sommini- la vaccinazione continuano ad essere superiori ai rischi. strate338. E la comparsa di alcuni di casi di sindrome da perdita capil- Un terzo evento avverso legato è un lieve incremento del rischio per lare (CLS) tra i vaccinati con i vaccini Vaxzevria e Janssen ha indotto i vaccinati con Janssen di sviluppare la Sindrome di Guillain-Barré l’EMA a emanare due raccomandazioni339 affinché la CLS sia inserita (GBS), una malattia neurologica, solitamente reversibile, che si ma- come possibile effetto collaterale di questi vaccini, e che essi non ven- nifesta in genere dopo una infezione virale o batterica e che è caratte- gano utilizzati su persone che hanno avuto precedenti episodi di que- rizzata da un attacco del sistema immunitario al rivestimento protet- sta sindrome, chiamata anche Malattia di Clarkson e caratterizzata tivo delle fibre nervose, con conseguente debolezza muscolare o, nei da fuoriuscita di plasma sanguigno dalle pareti dei capillari, con con- casi più gravi, paralisi. Negli Stati Uniti la FDA, Food and Drug Ad- seguente formazione di edemi a braccia e gambe, diminuzione della ministration, ha infatti annunciato344 la revisione delle schede infor- pressione arteriosa e riduzione dell’albumina. mative di questo vaccino, includendovi l’indicazione dell’aumento Un secondo effetto avverso attualmente sotto investigazione è legato del rischio di contrarre questa sindrome dopo la vaccinazione, sulla ad alcuni casi di pericardite o miocardite riscontrati dopo l’inocula- base di un’analisi del sistema di sorveglianza USA sui vaccini VAERS zione di vaccini a mRNA (Comirnaty o Spikevax), perlopiù in adole- (Vaccine Adverse Events Reporting System), che ha segnalato 100 scenti maschi e giovani adulti, con una risoluzione dei sintomi in po- casi di GBS su circa 12,5 milioni di dosi di Vaccino Janssen sommi- chi giorni ed un esito benigno, anche se non si conoscono eventuali nistrate, di cui 95 gravi, con un decesso. Anche l’EMA ha deciso di possibili rischi a più lungo termine. Da una ricerca effettuata presso il aggiungere la sindrome di Guillain-Barré alla lista degli effetti inde- Boston Children Hospital su 15 adolescenti di età compresa tra 12 e siderati del vaccino Janssen con frequenza molto rara, e di inserire 18 anni, ricoverati per pericardite manifestatasi tra uno a cinque gior- un’avvertenza nelle informazioni sul prodotto345. ni dopo la vaccinazione con Comirnaty, è emerso che questa compli- Da ultimo, ma non meno importante, man mano che procedono in canza si manifesta più spesso dopo la seconda dose vaccinale. Non vi tutto il mondo le campagne di vaccinazione le autorità pubbliche si sono stati casi gravi o fatali, e tutti i pazienti tranne uno hanno mo- trovano ad affrontare la cosiddetta “vaccine hesitancy”. A gennaio strato risultati normali di ecocardiogramma sul follow-up da uno a 2021 l’Imperial College di Londra aveva realizzato una indagine su 13 giorni dopo la dimissione dall'ospedale340. 15 nazioni di tutto il mondo, tra cui l’Italia, dalla quale emergeva una Un nesso causale chiaro non è stato ancora individuato, tuttavia crescita della fiducia nei vaccini: il 66% degli intervistati dichiarava l’OMS ha riportato come, in base ai dati di farmacosorveglianza pro- fiducia forte o moderata, solo il 12% nessuna fiducia. 346. venienti dagli Stati Uniti, all’11 giugno 2021 siano stati registrati Una indagine condotta negli USA su circa 7.500 partecipanti, cia- 40,6 casi di miocardite per milione di seconde dosi tra i maschi di età scuno dei quali tra ottobre 2020 e marzo 2021 ha compilato una se- compresa tra 12 e 29 anni, e 4,2 casi per milione tra le femmine della rie di questionari, ha evidenziato che il livello di “vaccine hesitancy” è stessa età. Per le persone di età superiore a 30 anni il numero di casi diminuito dal 46% al 35,2%, con recuperi di fiducia particolarmen- scende rispettivamente a 2,4 e un caso per milione di seconde dosi341. te significativi nelle comunità di colore e ispaniche347. Per quanto ri- Una ricerca condotta dalla sanità militare americana a seguito della guarda più specificamente l’Unione Europea, da una analisi condotta 337 AIFA, Complicanze tromboemboliche post-vaccinazione anti-COVID-19 con ad aprile è emerso che oltre un quarto della popolazione mostra resi- Vaxzevria (ChAdOx1 nCov-19, AstraZeneca) o con COVID-19 Vaccine Janssen (Ad.26. stenze nei confronti della vaccinazione Covid-19, più tra gli uomini COV2.S, Johnson & Johnson). Versione 1 del 26 maggio 2021. https://bit.ly/3oUfaYJ (29%) che tra le donne (25%); queste resistenze sono più frequenti 338 Simpson, C.R., Shi, T., Vasileiou, E. et al. First-dose ChAdOx1 and BNT162b2 COVID-19 vaccines and thrombocytopenic, thromboembolic and hemorrhagic events in in chi utilizza maggiormente i social media e sono spesso associate a Scotland. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01408-4 339 EMA news, Vaxzevria: EMA advises against use in people with history of capillary 342 Montgomery J, Ryan M, Engler R, et al. Myocarditis Following Immunization leak syndrome, june 11, 2021. https://bit.ly/2U1O1b8 With mRNA COVID-19 Vaccines in Members of the US Military. JAMA Cardiol. EMA news, EMA advises against use of COVID-19 Vaccine Janssen in people with Published online June 29, 2021. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2021.2833 history of capillary leak syndrome, july 9, 2021. https://bit.ly/3xzQ7xx 343 EMA news, Comirnaty and Spikevax: possible link to very rare cases of myocarditis 340 Dionne A, Sperotto F, Chamberlain S, et al. Association of Myocarditis With and pericarditis, july 9, 2021. https://bit.ly/2VqsqcR BNT162b2 Messenger RNA COVID-19 Vaccine in a Case Series of Children. 344 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: July 13, 2021. https://bit. JAMA Cardiol. Published online August 10, 2021. https://doi.org/10.1001/ ly/3ibcwuv jamacardio.2021.3471 345 EMA News Release, COVID-19 Vaccine Janssen: Guillain-Barré syndrome listed 341 WHO News, COVID-19 subcommittee of the WHO Global Advisory Committee as a very rare side effect, 22/07/2021. https://bit.ly/3kRWjgZ on Vaccine Safety (GACVS): updated guidance regarding myocarditis and pericarditis 346 Imperial College London, Covid-19: Global attitudes towards a COVID-19 reported with COVID-19 mRNA vaccines, july 9, 2021. https://bit.ly/2UEucXs vaccine. Report January 2021. https://bit.ly/3mcjHED Mayme Marshall, Ian D. Ferguson, et al. Symptomatic Acute Myocarditis in Seven 347 Daly M, Jones A, Robinson E. Public Trust and Willingness to Vaccinate Against Adolescents Following Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination. Pediatrics Jun 2021, COVID-19 in the US From October 14, 2020, to March 29, 2021. JAMA. Published e2021052478; https://doi.org/10.1542/peds.2021-052478 online May 24, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.8246

50 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 scarsa fiducia nelle autorità di governo348. Anche una ricerca realizza- lunque grado di severità. ta in Gran Bretagna ha evidenziato una correlazione tra una maggio- Per quanto riguarda l’Italia, il quadro completo e sempre aggior- re o minore fiducia nelle autorità o nel governo e una maggiore o minato con le schede informative sui farmaci utilizzati per emergenza nore predisposizione a sottoporsi alla vaccinazione, fenomeno che si COVID-19 e relative modalità di prescrizione è disponibile sul sito accentua ulteriormente in alcune comunità etniche e nei gruppi con AIFA355. Il Ministero della Salute ha emanato a novembre 2020, ed uno status socio-economico più basso349. Una ricerca realizzata su ol- aggiornato ad aprile 2021, una circolare356 sulla gestione domicilia- tre 44.000 persone che hanno risposto ad un questionario in dodi- re dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2. nella circolare vengo- ci nazioni, tra cui Stati Uniti, Russia e dieci nazioni a reddito basso e no indicati gli strumenti di monitoraggio domiciliare, tra cui il pul- medio in Asia, Africa e America latina, ha fatto emergere che nei pa- sossimetro, viene individuato un “Early Warning Score” che in base esi più poveri vi è una maggiore fiducia nei vaccini: l’80%, contro il a determinati parametri clinici permette di quantificare la gravità del 65% degli Stati Uniti e il 30% della Russia350. quadro clinico e la sua evoluzione, e vengono forniti i principi di ge- Vi sono infine resistenze alla vaccinazione di natura etico-religiosa, stione della terapia farmacologica a domicilio: legate all’utilizzo per la ricerca di linee cellulari umane. Per quanto • costante monitoraggio dei parametri virali, delle condizioni cli- riguarda la Chiesa Cattolica, la Congregazione per la Dottrina della niche, del livello di ossigeno nel sangue tramite il pulsiossimetro; Fede ha stabilito che, in assenza di alternative, “è moralmente accet- • trattamento sintomatico di febbre e dolori articolari con parace- tabile utilizzare i vaccini anti-Covid-19 che hanno usato linee cellu- tamolo e anti-infiammatori non steroidei; lari provenienti da feti abortiti nel loro processo di ricerca e produ- • appropriata nutrizione ed idratazione, e attività fisica per quan- zione”351. La Conferenza episcopale americana ha sottolineato che, se to possibile, in particolar modo per i pazienti di età avanzata; esiste la possibilità di scegliere, sono preferibili vaccini come Comir- • valutazione dell’uso degli anticorpi monoclonali per i pazienti a naty o Spikevax, che utilizzano queste linee cellulari solo per i test di rischio di evoluzione verso forme gravi della malattia; efficacia, piuttosto che altri, come Janssen, che le utilizzano anche nel • prosecuzione delle terapie in atto, comprese quelle immuno- processo di sviluppo e di produzione352. soppressive (es. pazienti trapiantati) salvo diversa indicazione da parte dello specialista curante; Quali sono le terapie disponibili? • non utilizzare corticosteroidi, il cui utilizzo nella terapia precoce Al momento non esistono farmaci specifici in grado di bloccare l’in- si è rivelato inutile quando non dannoso, e il cui utilizzo può es- fezione da SARS-CoV-2 né di prevenire o curare la polmonite da sere considerato soltanto in pazienti con fattori di rischio consi- Covid-19. La malattia si cura come i casi di influenza grave, con te- stenti e che richiedono ossigenoterapia, nel caso in cui il sovrac- rapie di supporto e, nei casi più gravi, supporto meccanico alla respi- carico ospedaliero ne renda impossibile il ricovero; razione. L’OMS pubblica regolarmente le linee guida più aggiorna- • non utilizzare eparina, il cui utilizzo è indicato soltanto nei sog- te sul trattamento del Covid-19 e sui farmaci disponibili353, riportate getti immobilizzati per l’infezione in atto; in forma sintetica anche sul British Medical Journal354, che prevedo- • evitare l’utilizzo empirico di antibiotici. no al momento una raccomandazione a favore dell’uso di corticoste- La circolare del ministero ricorda inoltre l’assoluta assenza di eviden- roidi e di antagonisti dei recettori dell’Interleuchina 6 (tocilizumab e ze a supporto di farmaci come l’idrossiclorochina o di supplementi sarilumab) per i pazienti con Covid-19 severo o critico. Le linee gui- vitaminici o integratori alimentari e rimanda, per maggior dettaglio da suggeriscono inoltre di non utilizzare corticosteroidi per le forme sui trattamenti più indicati sulla base delle attuali evidenze scientifi- non severe di Covid-19 e di non utilizzare il remdesivir per i pazienti che, alle schede disponibili sul sito dell’AIFA357. Covid-19 di ogni tipo, a causa delle evidenze non significative legate Tra i farmaci più frequentemente utilizzati in automedicazione con- all’utilizzo di questo medicinale rispetto allo standard di cura. Le li- tro alcuni sintomi del Covid-19 vi sono i cosiddetti FANS, i Farmaci nee guida OMS infine raccomandano di non utilizzare ivermectina, anti-infiammatori non steroidei. Uno studio osservazionale realizzato idrossiclorochina e lopinavir-ritonavir per pazienti Covid-19 di qua- in Gran Bretagna non ha riscontrato significative differenze nel grado di severità e nel decorso della malattia tra i pazienti ospedalizzati 348 D. Ahrendt, M. Mascherini, S. Nivakoski, E. Sándor, Living, working and COVID-19 (Update April 2021): Mental health and trust decline across EU as che assumevano regolarmente questi farmaci e chi non li assumeva. pandemic enters another year. Eurofound, may 2021. https://doi.org/10.2806/76802 Le terapie basate sui FANS possono quindi proseguire anche durante 349 Kausik Chaudhuri, Anindita Chakrabarti, et al. COVID-19 vaccine hesitancy in l’infezione, così come il loro utilizzo per contrastare i sintomi del Co- the UK: A longitudinal household cross-sectional study. medRxiv, july 14, 2021. https:// vid-19 lieve nella terapia domiciliare358. doi.org/10.1101/2021.07.09.21260206 350 Solís Arce, J.S., Warren, S.S., Meriggi, N.F. et al. COVID-19 vaccine acceptance In tutto il mondo sono in corso migliaia di trial clinici per verificare and hesitancy in low- and middle-income countries. Nat Med (2021). https://doi. l’efficacia contro il Covid-19 di farmaci già esistenti o di nuove mole- org/10.1038/s41591-021-01454-y 351 Bollettino Sala Stampa della Santa Sede, Nota della Congregazione per la Dottrina 355 AIFA, Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19. https:// della Fede sulla moralità dell’uso di alcuni vaccini anti-Covid-19, 21.12.2020 [B0681]. bit.ly/3qMKoBE https://bit.ly/3cceXKH 356 Ministero della Salute - DG Programmazione Sanitaria - DG Prevenzione 352 United States Conference of Catholic Bishops, U.S. Bishop Chairmen for Sanitaria, Gestione domiciliare dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, circolare n. Doctrine and for Pro-Life Address the Use of the Johnson & Johnson Covid-19 Vaccine, 0024970-30/11/2020-DGPROGS-DGPROGS-P, 30 novembre 2020. https://bit. March 2, 2021. https://bit.ly/2O01EEX ly/3i9shSB. Circolare n. 0008676-26/04/2021-DGPROGS-MDS-P, 26 aprile 2021. 353 WHO, COVID-19 Clinical management - Living guidance, 25 January 2021. https://bit.ly/3t4sYk1 https://bit.ly/3pk5ztK 357 AIFA, Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19. https:// WHO, Therapeutics and Covid-19, 6 july 2021. https://bit.ly/3dSM2Nj bit.ly/3nrYFm8 354 WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on 358 Thomas M Drake, Cameron J Fairfield, et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs for Covid-19, BMJ 2020;370:m3379. https://doi.org/10.1136/bmj.m3379 drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on drugs to UK cohort: a matched, prospective cohort study. The Lancet Rheumatology, may 7, prevent covid-19, BMJ 2021;372:n526. https://doi.org/10.1136/bmj.n526 2021. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 51 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2021 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati pazienti con recente A0001B diagnosi Covid-19 26/04/21 (MAD0004J08) Toscana Life Sciences da asintomatico a Studio di fase 2/3 sull’anticorpo monoclonale MAD0004J08 moderatamente severo Pazienti Covid-19 03/03/21 SG018 (SNG001) Synairgen Research ospedalizzati di grado SNG001, formulazione di interferon beta assunta per inalazione Limited moderato Az. Osped. Universitaria Acido acetilsalicilico nella prevenzione della polmonite grave da SARS-CoV-2 nei 19/02/21 ASPERUM Pazienti ospedalizzati Integrata Verona per Covid-19 pazienti ospedalizzati 19/02/21 COVITAR ReiThera adulti ed anziani sani Studio Clinico di Fase 2/3 del vaccino a vett. virale GRAd-COV2 per COVID-19 pazienti ambulatoriali 09/02/21 TACKLE Study AstraZeneca adulti con Covid-19 AZD7442, cocktail di anticorpi monoclonali 03/02/21 COVID-EVAX Takis volontari sani adulti Studio di Fase I/II sul vaccino a DNA plasmidico COVID-eVax pazienti con polmonite severa da Covid-19 Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 03/02/21 ANTICIPANT AOU Modena che non rispondono ai dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide corticosteroidi 02/02/21 MAD0004J08 Toscana Life Sciences adulti sani Studio di fase 1 sull’anticorpo monoclonale MAD0004J08 pazienti con 28/01/21 SAVE-MORE Hellenic Institute for the insufficienza respiratoria anakinra, antagonista del recettore per la interleuchina-1(IL-1) utilizzato usato per il Study of Sepsis grave da Covid-19 trattamento dell’artrite reumatoide e di altre gravi patologie infiammatorie pazienti adulti non 22/01/21 MK-4482 non MSD ospedalizzati con MK-4482 (molnupiravir), farmaco antivirale sperimentale somministrato per via ospedalizzati Covid-19 orale e sviluppato per il trattamento dell’influenza pazienti adulti 22/01/21 MK-4482 ospedalizzati MSD ospedalizzati con MK-4482 (molnupiravir), farmaco antivirale sperimentale somministrato per via Covid-19 orale e sviluppato per il trattamento dell’influenza pazienti ospedalizzati Reparixin, inibitore del recettore della chemochina CXC di tipo 1 (CXCR1) e 2 18/01/21 REPAVID-19 Fase 3 Dompè Farmaceutici con polmonite grave da (CXCR2), utilizzato per il trattamento di varie forme tumorali e come terapia di COVID-19 supporto ai pazienti sottoposti a trapianto di isole pancreatiche Policlinico San Matteo di Pazienti cadulti on Utilizzo per inalazione della ciclosporina A, farmaco immunosoppressore con attività 07/01/21 INCIPIT Pavia polmonite COVID-19 anti pan-virale University medical center pazienti adulti 05/01/21 REMAP-CAP Utrecht - Humanitas COVID-19 in terapia 1) trattamento con immunomodulatori (Tocilizumab, anakinra, sarilumab, Milano intensiva Interferon beta-1a). 2) Vitamina C. pazienti affetti da Studio multicentrico di fase I/IIa sull’impiego di cellule stromali mesenchimali 28/12/20 RESCAT Azienda Ospedaliero- polmonite da SARS- (MSC), un tipo di cellule staminali in grado di produrre fattori antinfiammatori Universitaria di Modena CoV-2 potenzialmente in grado di ridurre la gravità delle lesioni polmonari pazienti affetti da Sicurezza ed efficacia dell’utilizzo di Edoxaban, farmaco anticoagulante, e/o della 28/12/20 CONVINCE- Insel Gruppe - Berna COVID-19 in ambiente Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi Edoxaban_Colchicina extra ospedaliero infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare” pazienti affetti da hzVSF, farmaco antivirale ad ampio spettro sviluppato dalla società farmaceutica 10/12/20 hzVSF_v13-0006 ImmuneMed Inc polmonite COVID-19 coreana ImmuneMed ALXN1210-COV-305- pazienti COVID-19 con ravulizumab, anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per il trattamento della 09/12/20 ALEXION Alexion Pharmaceuticals polmonite grave emoglubinuria parossistica notturna o sindrome di Strübing-Marchiafava-Micheli pazienti COVID-19 Sicurezza ed efficacia delle terapie antitrombotiche a base dei seguenti farmaci: 25/11/20 ACTIVE4 University of Pittsburgh adulti ospedalizzati eparina non frazionata, enoxaparina, dalteparina, Tinzaparina, fondaparina, eparina Azienda Unità Sanitaria pazienti affetti da 25/11/20 RCT-MP-COVID-19 Locale-IRCCS di Reggio polmonite da SARS- Metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Emilia CoV2 Pazienti non CT-P59 non ospedalizzati con CT-P59 o regdanvimab, anticorpo monoclonale prodotto dalla società farmaceutica 11/11/20 ospedalizzati Celltrion Inc infezione da SARS- coreana Celltrion CoV-2 Pazienti ospedalizzati 11/11/20 CT-P59 ospedalizzati Celltrion Inc con infezione da SARS- CT-P59 o regdanvimab, anticorpo monoclonale prodotto dalla società farmaceutica CoV-2 coreana Celltrion Istituto di Farmacologia 06/11/20 ANTIICIPATE Traslazionale (IFT), CNR, pazienti Covid-19 interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della sclerosi multipla Roma anziani pazienti Covid-19 adulti Raloxifene, modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, utilizzato nel 31/10/20 RLX0120- raloxifene Dompé Farmaceutici paucisintomatici trattamento dell’osteoporosi nelle donne in menopausa. Colecalciferolo (Vitamina D), favorisce il riassorbimento di calcio a livello renale, Istituto Europeo di pazienti oncologici in l’assorbimento intestinale di fosforo e calcio ed i processi di mineralizzazione 11/09/20 COVITAMIND Oncologia trattamento attivo dell’osso. Inoltre promuove la differenziazione cellulare, riduce la proliferazione e induce l’apoptosi pazienti con infezione Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il 17/08/20 COV-BARRIER Eli Lilly da Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie soggetti adulti, ospedalizzati affetti da Opaganib, inibitore selettivo della sfingosina chinasi-2 (SK2) con proprietà 07/08/20 ABC-110 RedHill Biopharma Ltd polmonite da SARS- antitumorali, antivirali ed antinfiammatorie CoV-2 pazienti Covid-19 dalla Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate ai 04/08/20 GS-US-540-5823 Gilead Sciences nascita sino a 18 anni virus Ebola e Marburg 29/07/20 RT-COV-2 ReiThera adulti ed anziani sani Studio Clinico di Fase 1 del vaccino a vett. virale GRAd-COV2 per COVID-19 pazienti Covid-19 con età>= 65 anni e pazienti 25/06/20 MiR-AGE - ABX464 Abivax con età>=18 anni con ABX464, candidato farmaco attualmente in fase di trial per il trattamento dell’HIV e almeno un fattore di della colite ulcerosa rischio aggiuntivo Ospedale San Raffaele - pazienti Covid-19 25/06/20 INTERCOP Milano ospedalizzati interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della sclerosi multipla Istituto Don Calabria - pazienti con Covid-19 ivermectina, farmaco vermicida utilizzato per il trattamento di pidocchi del capo, 01/06/20 COVER-Ivermectina Negrar (VR) in fase iniziale scabbia, oncocercosi, strongiloidosi e filariosi linfatica Fonte: AIFA

52 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2021 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati Acerta Pharma - INMI “L. pazienti Covid-19 Acalabrutinib, inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) utilizzato per il 25/05/20 ACE-ID-201 Spallanzani” - Roma ospedalizzati trattamento del linfoma a cellule del mantello (un tipo di linfoma non Hodgkin) Università Sapienza - pazienti Covid-19 22/05/20 IVIG/H/Covid-19 Policlinico Umberto I ricoverati in una fase Immunoglobuline umane polivalenti somministrate per via endovenosa ad alte dosi - Roma precoce della malattia più eparina a basso peso molecolare pazienti ricoverati per grave polmonite in Azienda Ospedaliero- corso di Covid-19 e 22/05/20 Covid-19 HD Universitaria di Modena coagulopatia, e che non Eparina a basso peso molecolare in vari dosaggi richiedano ventilazione meccanica Società Italiana di Reumatologia, Milano pazienti domiciliari con 19/05/20 CHOICE-19 Società Italiana di infezione sintomatica da Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi Medicina Generale e delle SARS-CoV-2 infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare” Cure Primarie, Firenze tofacitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi jak1 e jak3 utilizzato per il pazienti con polmonite trattamento di artrite reumatoide, artrite psoriatica, spondilite anchilosante e colite 15/05/20 TOFACOV-2 Ospedali Riuniti di Ancona da Covid-19 in fase ulcerosa, in associazione con idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il precoce trattamento della malaria pazienti critici con 15/05/20 STAUNCH-19 Azienda Ospedaliera polmonite severa da enoxaparina ed eparina non frazionata, farmaci utilizzati come antitrombotici Universitaria di Modena Covid-19 metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Ministero della Salute - Istituto Superiore di Sanità pazienti con polmonite 15/05/20 TSUNAMI - AIFA - 56 centri clinici in severa da Covid-19 Plasma ottenuto da pazienti convalescenti da Covid-19 12 Regioni italiane pazienti con Covid-19 13/05/20 RUXCovid Novartis Pharma associato a tempesta Ruxolitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, usato per il citochinica trattamento della mielofibrosi, un tipo di tumore del midollo osseo pazienti con polmonite Ospedale Fatebenefratelli- da Covid-19 con 08/05/20 EMOS-Covid Sacco - Milano insufficienza respiratoria Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico moderata-grave Ospedale San Raffaele - pazienti con polmonite Defibrotide, miscela di oligonucleotidi a singolo filamento utilizzata per il 08/05/20 DEF-IVID19 Milano severa da Covid-19 trattamento delle trombosi venose profonde e delle tromboflebiti. Mavrilimumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il fattore stimolante di 07/05/20 COMBAT-19 Ospedale San Raffaele - pazienti con polmonite colonie di macrofagi granulociti (CD116), utilizzato come farmaco investigazionale Milano severa da Covid-19 per il trattamento dell’artrite reumatoide prevenzione per gli 07/05/20 PRECOV Ospedale San Raffaele - operatori sanitari a idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria Milano rischio Utilizzo per via orale di farmaci antivirali: idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria 07/05/20 ARCO INMI "L. Spallanzani" - terapia domiciliare per Lopinavir-ritonavir, combinazione farmacologica utilizzata per l’infezione da HIV Roma pazienti Covid-19 Darunavir-cobicistat, combinazione farmacologica utilizzata per l’infezione da HIV favipiravir, farmaco antivirale utilizzato in Giappone per il trattamento dell’influenza" Novartis Research and pazienti con polmonite Canakinumab, anticorpo monoclonale umano anti Interleuchina-1Beta usato per 06/05/20 CAN-Covid Development da Covid-19 molte malattie autoinfiammatorie come le cosiddette febbri periodiche Policlinico Universitario pazienti Covid-19 Pamrevlumab, anticorpo monoclonale umanizzato utilizzato per il trattamento della 05/05/20 FibroCov Agostino Gemelli - Roma ospedalizzati fibrosi polmonare idiopatica e del tumore del pancreas Ospedale Fatebenefratelli- pazienti forme moderate 05/05/20 HS216C17 Sacco - Milano di Covid-19 Favipiravir, farmaco antivirale utilizzato in Giappone per il trattamento dell’influenza Università del Piemonte pazienti con polmonite Associazione di idrossiclorochina (farmaco antimalarico) più azitromicina (antibiotico 04/05/20 AZI-RCT-Covid-19 Orientale - Vercelli da Covid-19 ad ampio spettro) rispetto all'utilizzo della sola idrossiclorochina Policlinico San Matteo di pazienti con polmonite baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il 01/05/20 BREATH - Baricitinib Pavia da Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie Utilizzo di immunomodulatori in aggiunta al farmaco antivirale remdesivir remdesivir + tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide remdesivir + sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Società Italiana di Malattie remdesivir + siltuximab, anticorpo monoclonale attivo contro il recettore 01/05/20 AMMURAVID Infettive e Tropicali pazienti con forme non dell’Interleuchina-6 utilizzato nel trattamento di varie forme tumorali (SIMIT) severe di Covid-19 remdesivir + canakinumab, anticorpo monoclonale umano anti Interleuchina-1Beta usato per molte malattie autoinfiammatorie come le cosiddette febbri periodiche remdesivir + baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie remdesivir + metilprednisolone, ormone steroideo sintetico utilizzato come antinfiammatorio Selixenor, inibitore selettivo dell’esportina 1, proteina che media l’esportazione di 28/04/20 XPORT-CoV-1001 Karyopharm Therapeutics pazienti Covid-19 oltre 200 proteine tra cui le proteine del virus SARS-CoV ed altre con funzioni di Inc ospedalizzati regolazione della risposta infiammatoria INMI "L. Spallanzani" - pazienti con polmonite Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 28/04/20 ESCAPE Roma severa da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Ist. Scientifico Romagnolo prevenzione e 27/04/20 PROTECT per lo studio e la cura dei trattamento precoce del Idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria tumori - Meldola (FC) Covid-19 Dompè Farmaceutici pazienti ospedalizzati Reparixin, inibitore del recettore della chemochina CXC di tipo 1 (CXCR1) e 2 24/04/20 REPAVID-19 - Ospedale San Raffaele - con polmonite da (CXCR2), utilizzato per il trattamento di varie forme tumorali e come terapia di Milano Covid-19 supporto ai pazienti sottoposti a trapianto di isole pancreatiche Ospedale Fatebenefratelli- pazienti Covid-19 Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 24/04/20 Covid-SARI Sacco - Milano ospedalizzati dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Fonte: AIFA

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 53 Sperimentazioni cliniche approvate in Italia al 14 giugno 2021 data nome promotore destinatari medicinali sperimentati pazienti ospedalizzati 22/04/20 X-Covid ASST Grande Ospedale con forme moderate o Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico Metropolitano Niguarda severe di Covid-19 pazienti ospedalizzati 22/04/20 BARCIVID Azienda Ospedaliera con forme severe o Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, utilizzato per il Universitaria Pisana critiche di Covid-19 trattamento di forme di artrite reumatoride resistenti ad altre terapie Dipartimento di Scienze pazienti ospedalizzati 22/04/20 INHIXACovid Mediche e Chirurgiche con forme moderate o Enoxaparina, eparina a basso peso molecolare utilizzata come antitrombotico dell’Università di Bologna severe di Covid-19 Azienda Ospedaliero- Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi 20/04/20 ColCovid Universitaria di Parma pazienti Covid-19 infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare" Dipartimento di Medicina 11/04/20 COLVID-19 dell’Azienda Ospedaliera pazienti Covid-19 Colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di varie sindromi di Perugia infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Mediterranea Familiare" pazienti Covid-19 remdesivir, clorochina/idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, interferone, contro 09/04/20 SOLIDARITY OMS/Università di Verona ospedalizzati standard di cura Az. San. Unica Regionale trattamento precoce non 08/04/20 Hydro-Stop delle Marche - Area Vasta ospedaliero di pazienti Idrossiclorochina, utilizzata per la prevenzione ed il trattamento della malaria 5 - Ascoli Piceno Covid-19 Tocilizumab 2020- F. Hoffmann-La Roche pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 30/03/20 001154-22 Ltd. da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Istituto Don Calabria - profilassi per la 30/03/20 COP-COV Negrar (VR) - Università prevenzione del Clorochina e idrossiclorochina, farmaci utilizzati per la prevenzione ed il trattamento di Oxford (UK) Covid-19 della malaria Azienda Unità Sanitaria pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore 27/03/20 RCT-TCZ-Covid-19* Locale - Reggio Emilia da Covid-19 dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Sanofi-Aventis Recherche pazienti Covid-19 Sarilumab, anticorpo monoclonale umano attivo contro il recettore 26/03/20 Sarilumab Covid-19 & Développement ospedalizzati dell’Interleuchina-6 utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide Swedish Orphan Emapalumab, anticorpo monoclonale umano anti-interferone gamma utilizzato per il Biovitrum International pazienti Covid-19 con trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica 25/03/20 Sobi.IMMUNO-101 (SOBI) - INMI “Lazzaro iper-infiammazione e anakinra, antagonista del recettore per la interleuchina-1(IL-1) utilizzato usato per il Spallanzani” - Roma distress respiratorio ttrattamento dell'artrite reumatoide e di altre gravi patologie infiammatorie Istituto Nazionale Tumori 18/03/20 TOCIVID-19 - Fondazione G. Pascale - pazienti con polmonite Tocilizumab, anticorpo monoclonale umanizzato attivo contro il recettore Napoli da Covid-19 dell’Interleuchina-6 e sviluppato per il trattamento dell’artrite reumatoide pazienti con forme Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate ai 11/03/20 GS-US-540-5773 Gilead Sciences severe di Covid-19 virus Ebola e Marburg pazienti con forme Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle malattie collegate ai 11/03/20 GS-US-540-5774 Gilead Sciences moderate di Covid-19 virus Ebola e Marburg Fonte: AIFA cole. In base ai dati raccolti dall’International Clinical Trials Registry sezione apposita dedicata al Covid-19, nella quale sono disponibili Platform (ICTRP), il registro internazionale degli studi clinici attivo tutte le informazioni sulle sperimentazioni in corso361. Alla data del presso l’OMS, sono attualmente in corso 3.285 studi randomizzati 14 giugno 2021 sono state approvate 71 sperimentazioni, come det- controllati, di cui 645 riguardano interventi di profilassi preventiva, tagliato nella tabella. 2.499 trattamenti e 141 interventi post-trattamento. Questo nume- In estrema sintesi, i medicinali già esistenti che vengono testati in tut- ro non tiene conto dei trial in corso che riguardano la medicina tra- to il mondo contro il Covid-19 sono di due tipi: il primo è costituito dizionale cinese, che il governo cinese promuove attivamente come da antivirali o comunque da farmaci che cercano di impedire il con- rimedio per il Covid-19 accanto ai medicinali riconosciuti in tutto tagio ovvero di eliminare o ridurre la quantità del patogeno, cioè il il mondo. Il numero maggiore di trial riguarda farmaci antivirali, da virus SARS-CoV-2; il secondo tipo di farmaci è costituito da anti-in- soli o in associazione con altri farmaci (527), antimalarici, da soli o in fiammatori, dal momento che nelle sue forme più gravi la polmonite associazione con altri farmaci (446), antinfiammatori, immunomo- da Covid-19 è accompagnata da una reazione sproporzionata del si- dulatori o inibitori della Kinase o della proteasi (429), anticorpi mo- stema immunitario (la cosiddetta “tempesta di citochine”)362. L’Acca- noclonali (298), antimicrobici, da soli o in associazione con altri me- demia dei Lincei ha pubblicato un documento che passa in rassegna dicinali (286), anticoagulanti (130), anti-ipertensivi (37)359. le evidenze ad oggi disponibili sull’efficacia e la sicurezza di nuovi far- In Italia l’AIFA, a seguito del decreto legge cosiddetto “CuraItalia”360, maci per la prevenzione e il trattamento di Covid-19 e delle sue com- ha adottato procedure straordinarie e semplificate per la presentazio- plicanze, nonché di alcuni farmaci già in uso per altre patologie363. ne e l’approvazione delle sperimentazioni e degli usi compassionevo- Nella battaglia contro il Covid-19, l'utilizzo di farmaci già approva- li dei farmaci nell’utilizzo contro il Covid-19. Tale percorso preve- ti per altre patologie (detto anche repurposing) è di grande interesse, de una valutazione da parte della Commissione Tecnico-Scientifica perché velocizzerebbe notevolmente il trasferimento nella pratica te- (CTS) di AIFA e del comitato etico dell’Istituto Nazionale Malattie rapeutica. Purtroppo però molti farmaci che si sono rivelati efficaci Infettive “Lazzaro Spallanzani”. Sul sito dell’AIFA è disponibile una in vitro hanno poi fallito nei test in vivo. Secondo alcuni ricercatori il presunto effetto antivirale di molti farmaci testati in vitro non di- 359 Nello studio randomizzato controllato (RCT), considerato il sistema ottimale per testare un trattamento, i pazienti che partecipano vengono assegnati in maniera 361 https://www.aifa.gov.it/emergenza-Covid-19 casuale (random) al gruppo che riceve il trattamento di cui si vuole testare l’efficacia 362 Daniel E Leisman, Lukas Ronner, et al. Cytokine elevation in severe and oppure ai gruppi di controllo, che non ricevono alcun trattamento (studio placebo- critical Covid-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other controllato) o ricevono un trattamento precedentemente testato (studio a controllo inflammatory syndromes. The Lancet Respiratory Medicine, 16 ottobre 2020. https:// positivo). doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5 360 Decreto legge n. 18 del 17 marzo 2020, art. 17. Gazzetta Ufficiale della 363 Accademia Nazionale dei Lincei, Farmaci per la prevenzione e il trattamento di Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 70 del 17 marzo 2020. COVID-19 - Autunno 2020, 30 dicembre 2020. https://bit.ly/2XnXtUj

54 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 penda dalle proprietà intrinseche del farmaco stesso ma dalla fosfoli- le basse vie respiratorie, un tempo medio di recupero di dieci giorni pidosi, un accumulo eccessivo di fosfolipidi nei tessuti che può esse- contro i 15 giorni dei pazienti a cui era stato somministrato il place- re innescato da farmaci e che i ricercatori hanno notato essere spesso bo, mentre la stima della mortalità a 15 giorni è stata del 6,7% contro presente nelle cellule nelle quali la replicazione del coronavirus risul- l’11,9% e quella a 29 giorni dell’11,4% contro il 15,2%. ta inibita364. Un trial su questo farmaco, realizzato alla Johns Hopkins Universi- Per razionalizzare le attività di trial sui farmaci ed ottenere in un tem- ty, ha evidenziato una riduzione del tempo di recupero clinico da set- po più breve robuste evidenze scientifiche sull’efficacia dei trattamen- te a cinque giorni, mentre il tasso di mortalità a 28 giorni non è stati, l’OMS ha organizzato un grande studio internazionale, denomi- ta considerato statisticamente rilevante368. Uno studio osservazionale nato SOLIDARITY. Lo studio ha testato su 11.330 pazienti di 405 condotto sulle cartelle cliniche di oltre 2.300 pazienti adulti ricovera- ospedali in 30 diversi paesi quattro farmaci, per verificare il loro ef- ti con Covid-19 confermato tra il 1 maggio e l’8 ottobre 2020 in 123 fetto sul tasso di mortalità a 28 giorni dei pazienti trattati col farmaco ospedali che fanno capo al sistema di assistenza sanitaria dei veterani testato rispetto a quelli trattati con l’abituale standard di cura: delle forze armate USA ha evidenziato che il trattamento con remde- • remdesivir, antivirale messo a punto nel 2009 come trattamento sivir non ha ridotto il tasso di sopravvivenza a 30 giorni, ma ha me- per l’epatite C e successivamente testato contro febbri emorragi- diamente allungato la durata delle degenze ospedaliere369. che quali Ebola e Marburg: 301 decessi su 2.743 pazienti tratta- Il Veklury (questo il nome commerciale del farmaco) è stato appro- ti, 303 su 2.708 non trattati; vato anche dalle agenzie regolatorie di Giappone e Regno Unito, e il • lopinavir/ritonavir, una combinazione di farmaci correntemente 25 giugno 2020 anche l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha utilizzata per il trattamento dell’HIV: 148 decessi su 1.399 pa- emanato una “conditional market authorization” all’utilizzo del rem- zienti trattati, 146 su 1.399 pazienti non trattati; desivir per il trattamento del Covid-19 in adulti e adolescenti di età • interferon b-1a, un interferone usato per il trattamento della pari o superiore a 12 anni e di peso superiore a 40 chili con polmo- sclerosi multipla: 243 decessi su 2.050 pazienti trattati, 216 su nite e che richiedono ossigeno supplementare370. A seguito del rila- 2.050 pazienti non trattati; scio delle nuove linee guida da parte dell’Organizzazione Mondiale • idrossiclorochina, farmaco utilizzato per il trattamento della ma- della Sanità, l’EMA ha richiesto a OMS i dati completi sul trial SO- laria: 104 decessi su 947 pazienti trattati, 84 decessi su 906 pa- LIDARITY, ed ha annunciato che dopo la loro analisi rivaluterà l’au- zienti non trattati. torizzazione all’immissione in commercio. In Italia l’AIFA ha comu- I risultati del trial365 indicano chiaramente che questi farmaci han- nicato371 che alla luce delle indicazioni dell’OMS l’utilizzo di questo no mostrato scarso o nessun effetto sulla mortalità a 28 giorni, sull’i- farmaco potrà essere considerato esclusivamente in casi selezionati, nizio del trattamento di ventilazione, sulla durata della degenza dopo una accurata valutazione del rapporto tra rischi e benefici. ospedaliera. Un farmaco sul quale sono state effettuate numerose sperimentazio- Per quanto riguarda l’interferon, in uno studio randomizzato con- ni è l’ivermectina, farmaco antiparassitario ad ampio spettro che fa trollato366 condotto su un totale di 98 pazienti in nove ospedali del parte della lista delle medicine essenziali dell’OMS e che ha mostra- Regno Unito la somministrazione di questo farmaco tramite inala- to promettente attività contro il virus in vitro e in modelli anima- zione (il trial SOLIDARITY utilizzava invece la somministrazione li. Un trial randomizzato condotto in Egitto372 ha mostrato un mi- tramite iniezione) ha raddoppiato la probabilità di miglioramento glioramento clinico e una riduzione della mortalità rispetto ai gruppi clinico al quindicesimo o sedicesimo giorno rispetto ai pazienti che di controllo, ai quali veniva somministrata idrossiclorochina; vice- hanno ricevuto un placebo. Il 22% dei pazienti che hanno ricevuto versa un trial randomizzato realizzato in Colombia non ha mostra- il placebo si sono gravemente ammalati e hanno richiesto una venti- to miglioramenti apprezzabili rispetto al trattamento con placebo373. lazione meccanica, contro il 13% di quelli che hanno ricevuto l’in- Una meta-analisi di dieci studi randomizzati con somministrazio- terferon. Tutti i 48 pazienti del gruppo dell’interferon sono sopravvissuti, mentre tre dei 50 che hanno ricevuto il placebo sono morti. 368 Garibaldi BT, Wang K, Robinson ML, et al. Comparison of Time to Clinical Per quanto riguarda il remdesivir, nonostante le evidenze emerse dal Improvement With vs Without Remdesivir Treatment in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e213071. https://doi.org/10.1001/ trial OMS, l’agenzia statunitense FDA (Food and Drug Administra- jamanetworkopen.2021.3071 tion) dopo aver concesso a questo farmaco l’autorizzazione per l’uso 369 Ohl ME, Miller DR, Lund BC, et al. Association of Remdesivir treatment in emergenza all’inizio di maggio 2020, a fine ottobre ne ha approva- with survival and length of hospital stay among US veterans hospitalized with to l’uso per i pazienti Covid-19 che richiedono il ricovero in ospeda- COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(7):e2114741. https://doi.org/10.1001/ jamanetworkopen.2021.14741 le. L’approvazione è stata concessa sulla base di tre studi randomizzati 370 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury. La controllati, tra cui lo studio ACTT-1, finanziato dal NIAID, che ha “conditional market authorisation” è l’approvazione di un medicinale che risponde evidenziato367, nei pazienti ricoverati in ospedale con infezione del- ad esigenze mediche per le quali non esistono risposte farmacologiche, sulla base di dati meno completi di quelli normalmente richiesti. Deve essere comunque 364 Tia A. Tummino, Veronica V. Rezelj, et al. Drug-induced phospholipidosis dimostrato che i benefici del medicinale superano i suoi rischi e che il richiedente confounds drug repurposing for SARS-CoV-2. Science, 30 Jul 2021:Vol. 373, Issue dovrà fornire in futuro i dati clinici completi. 6554, pp. 541-547. https://doi.org/10.1126/science.abi4708 371 AIFA, Covid-19: AIFA limita l’uso di remdesivir in casi selezionati e consente 365 WHO Solidarity Trial Consortium, et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 idrossiclorochina solo in studi clinici randomizzati a domicilio. 26 novembre 2020. - interim WHO SOLIDARITY trial results. N Engl J Med 2021; 384:497-511. https://bit.ly/2KLVDty https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184 372 Ahmed Elgazzar, Abdelaziz Eltaweel, et al. Efficacy and Safety of Ivermectin for 366 Phillip D Monk, Richard J Marsden, et al. Safety and efficacy of inhaled nebulised Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic. Research square, dec. 28, 2020. interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v3 double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 12 373 López-Medina E, López P, Hurtado IC, et al. Effect of Ivermectin on Time to novembre 2020. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30511-7 Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical 367 J.H. Beigel et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. Trial. JAMA. Published online March 04, 2021. https://www.doi.org/10.1001/ NEJM, 8 ottobre 2020. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2007764 jama.2021.3071

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 55 ne di questo farmaco contro place- Nuovi casi positivi in Italia nell’ultimo mese bo o standard di cura, per un totale 8.000 7.270 di 1.173 pazienti sottoposti ad ana- 7.230 6.968 lisi, ha rilevato che l’utilizzo dell’iver- 7.000 6.902 6.619 6.596 6.599 mectina su pazienti con Covid lieve 6.513 6.171 non ha ridotto il tasso di mortalità 6.000 5.735 5.696 né la durata del ricovero o la risolu- 5.636 5.321 5.143 5.140 zione dell’infezione, e non ha causa- 5.057 5.000 4.845 4.743

to alcun miglioramento delle manife- 4.522

374 4.259 stazioni cliniche dei pazienti . Una 4.200 revisione sistematica pubblicata nel 4.000 3.558

luglio 2021, che ha raccolto i dati di 3.190 3.127 3.121 3.117

14 studi completati, non ha porta- 3.000 nuovi2.898 casi giornalieri to ad alcun risultato conclusivo circa 2.455 media mobile a 7 giorni 2.153 2.072 l’utilità dell’ivermectina: né tra i pa- 2.000 zienti ospedalizzati, né tra i pazien- 1.534 ti ambulatoriali, né infine se usata a 1.000 scopo profilattico375. Per il momento sia l’OMS che in Eu- ropa l’EMA hanno raccomandato376 0 13-lug 14-lug 15-lug 16-lug 17-lug 18-lug 19-lug 20-lug 21-lug 22-lug 23-lug 24-lug 25-lug 26-lug 27-lug 28-lug 29-lug 30-lug 31-lug di non utilizzare questo farmaco per 01-ago 02-ago 03-ago 04-ago 05-ago 06-ago 07-ago 08-ago 09-ago 10-ago 11-ago 12-ago il trattamento del Covid-19 al di fuori di studi clinici controllati, uno dei Dati: Ministero della Salute - Protezione Civile quali è in corso anche in Italia, con risultati promettenti ma ancora si è dimostrato sinora efficace in test in vitro e sui furetti378, anima- provvisori. li spesso utilizzati nelle ricerche sui patogeni respiratori perché i loro Altro farmaco presente nella lista delle medicine essenziali dell’OMS polmoni sono molto simili a quelli dell’uomo. In un altro esperimen- che potrebbe avere effetto sul contenimento del virus è la clofazimi- to379 si è osservato che comuni collutori orali a base di cloruro di cena, farmaco con potente azione antinfiammatoria utilizzato per varie tilpiridinio, Etil lauroil arginato e povidone iodio (PVP-I) riescono malattie dermatologiche tra cui la lebbra. Una ricerca realizzata dalle ad eliminare il virus nelle colture cellulari, anche se saranno necessari Università di San Diego, Hong Kong e Copenhagen ha evidenziato, ulteriori studi per determinare se queste formulazioni possono inatti- per il momento in vitro, che questo farmaco possiede una capacità di vare il virus anche in vivo nella cavità oro-faringea, e se ciò può avere inibire la replicazione non soltanto del SARS-CoV-2, ma anche di al- un impatto sul rischio di trasmissione. tri coronavirus. In un modello animale (criceto) la somministrazione Una sperimentazione alla quale ha partecipato anche il San Raffaele profilattica o terapeutica di clofazimina ha ridotto significativamente di Milano ha evidenziato potenzialità antivirali nel fenofibrato o aci- la carica virale, e ha anche mitigato l’infiammazione associata all’in- do fenofibrico, un agente comunemente utilizzato per ridurre il livel- fezione virale. L’applicazione combinata di clofazimina e remdesivir lo dei grassi nel sangue. Questo agente si è dimostrato in grado, per ha mostrato una sinergia antivirale in vitro e in vivo, e ha limitato lo il momento soltanto nei test in vitro, di inibire il legame tra l'area shedding virale nel tratto respiratorio superiore377. RBD della proteina spike del virus e il recettore ACE2 presente sulla Alcuni ricercatori della Columbia University di New York hanno superficie delle cellule umane che vengono colonizzate dal virus380. messo a punto uno spray nasale antivirale che potrebbe essere uti- Un altro farmaco antivirale che potrebbe dimostrarsi efficace con- lizzato a scopo preventivo per impedire l’infezione da SARS-CoV-2. tro il SARS-CoV-2 è il Molnupiravir (codici di sviluppo MK-4482 Lo spray contiene un lipopeptide, costituito da una particella di co- e EIDD-2801), inibitore di ribonucleoside analogo N4-idrossicitidi- lesterolo legata ad una catena di aminoacidi, i mattoni delle proteine, na (NHC). Questo farmaco agisce inibendo la polimerasi, un enzima che corrisponde esattamente ad un tratto di aminoacidi nella proteiche i virus a RNA utilizzano per replicarsi. Sviluppato originariamen- na spike del virus. Il lipopeptide si aggancia come una cerniera a una te per il trattamento dell’influenza alla Emory University di Atlanta, delle catene di aminoacidi della proteina spike, impedendo in questo questo farmaco, che viene somministrato per bocca, ha dimostrato, modo al virus di iniettare il suo RNA nella cellula umana. Lo spray sia nei test in vitro che in uno studio condotto sui furetti381, una notevole capacità di bloccare la replicazione del virus. Attualmente la Ri-

374 Yuani M Roman, Paula Alejandra Burela, et al. Ivermectin for the treatment of 378 Rory D. de Vries, Katharina S. Schmitz, et al. Intranasal fusion inhibitory COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, lipopeptide prevents direct contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Science 17 Feb Clinical Infectious Diseases, 2021;, ciab591, https://doi.org/10.1093/cid/ciab591 2021: eabf4896. https://www.doi.org/10.1126/science.abf4896 375 Maria Popp, Miriam Stegemann, et al. Ivermectin for preventing and 379 Evelina Statkute, Anzelika Rubina, et al. Brief Report: The Virucidal Efficacy of treating COVID-19. The Cochrane Library, july 28, 2021. https://doi. Oral Rinse Components Against SARS-CoV-2 In Vitro. BioRxiv, 18 novembre 2020. org/10.1002/14651858.CD015017.pub2 https://doi.org/10.1101/2020.11.13.381079 376 EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 380 Scott P. Davies, Courtney J. Mycroft-West, et al. The Hyperlipidaemic Drug outside randomised clinical trials, 22 marzo 2021. https://bit.ly/3ceZLgY Fenofibrate Significantly Reduces Infection by SARS-CoV-2 in Cell Culture Models. WHO, Therapeutics and Covid-19, cit. https://bit.ly/3cHa2CY Front. Pharmacol., 06 August 2021. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.660490 377 Yuan, S., Yin, X., Meng, X. et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses 381 Cox, R.M., Wolf, J.D. & Plemper, R.K. Therapeutically administered including SARS-CoV-2. Nature (march 16, 2021). https://doi.org/10.1038/s41586- ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in 021-03431-4 ferrets. Nat Microbiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2

56 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 dgeback Biotherapeutics e la multinazionale Merck, che detengono i to uno screening388 su circa 3.000 farmaci già registrati alla ricerca di diritti sul farmaco, stanno conducendo in tutto il mondo, ed anche molecole che inibissero l’azione di questa proteina e, con essa, la fu- in Italia, due trial clinici di fase 2/3 rispettivamente su pazienti ospe- sione delle membrane cellulari e che, nello stesso tempo, avessero un dalizzati che su pazienti non ospedalizzati382. Questo farmaco è stato effetto contro la replicazione del virus e il collegato effetto citopatico al centro di controversie politiche: la rivista Science ha rivelato383 che sulle cellule. Il farmaco più promettente in questo senso si è rivelato il nel mese di aprile l’amministrazione Trump avrebbe esercitato pres- Niclosamide, disponibile sin dal 1958, presente nella lista delle medi- sioni indebite su alcuni funzionari della BARDA384 per finanziare lo cine essenziali dell’OMS ed utilizzato contro i vermi intestinali come sviluppo di questo farmaco. la tenia. Attualmente sono in corso in tutto il mondo numerosi studi Anziché colpire le proteine virali, come avviene con i farmaci antivi- per testare l’efficacia di questo farmaco contro il Covid-19 nei diversi rali, un approccio terapeutico alternativo può essere quello di inibi- stadi della malattia o anche a fini profilattici. re le proteine umane che interagiscono con il virus e che sono neces- Un approccio terapeutico per il momento nelle fasi iniziali di spe- sarie ad esso per compiere il proprio ciclo vitale. Una tra queste è la rimentazione ma che si sta dimostrando assai promettente è quel- proteina eEF1A (Elongation factor 1-alpha 1), che viene inibita dallo basato sui cosiddetti “nanodecoys”, veri e propri “falsi bersagli” la Plitidepsina, un composto chimico estratto dall’Aplidium albicans, che simulano i recettori ACE2 e, così facendo, attirano i virus e li invertebrato marino della famiglia dei tunicati. Negli studi in vitro la neutralizzano. Queste “esche per virus”, ricavate dalle cellule del pol- Plitidepsina ha mostrato una capacità di ridurre la replicazione del vi- mone umano, sono state somministrate tramite inalazione a modelli rus molto superiore al remdesivir, e il suo utilizzo profilattico in mo- animali (topi e macachi) infettati con il SARS-CoV-2, facilitando il delli animali ha dimostrato notevoli capacità di protezione contro superamento dell’infezione e riducendo i danni prodotti dal virus ai l’infezione385. La società spagnola Pharmamar, che commercializza il polmoni degli animali389. farmaco con il nome Aplidin per il trattamento di alcuni tumori tra I farmaci cortisonici sono al momento i più efficaci nel contrasto alle cui il mieloma multiplo, sta conducendo test clinici sul farmaco per forme severe di Covid-19. L’OMS ha pubblicato una meta-analisi di verificare la sua utilità nel trattamento di pazienti con Covid-19386. sette ricerche condotte in tutto il mondo sull’utilizzo di tre farma- Una caratteristica del virus SARS-CoV-2 è che esso sembra sfuggi- ci steroidei - desametasone, idrocortisone e metilprednisolone - nel- re al sistema immunitario innato, la prima linea di difesa dell’organi- la cura dei pazienti Covid-19 critici, dal quale è emerso che la som- smo che si attiva con la produzione di interferone beta quando viene ministrazione di corticosteroidi ai pazienti critici ha ridotto di circa individuata la presenza di RNA virale. Secondo uno studio realizza- il 20% la mortalità a 28 giorni rispetto ai pazienti ai quali era stata to in Cina, sarebbe la proteina nuclocapside (NP) ad inibire le pro- somministrata la cura standard o un placebo390. Il trial nazionale bri- teine MAVS (mitocondrial antiviral-signalling proteins) che agisco- tannico RECOVERY ha confermato per i pazienti in condizioni serie no appunto da sentinelle contro l’ingresso dei virus nell’organismo. o critiche l’utilità del desametasone, farmaco ampiamente utilizzato Intervenire su questo processo potrebbe costituire un nuovo approc- sia per uso umano che veterinario. Il trattamento col desametaso- cio terapeutico387. ne ha ridotto di un terzo il numero di decessi tra i pazienti sottopo- Un filone di ricerca che appare promettente è quello che, piutto- sti a ventilazione, e di un quinto tra quelli ai quali veniva sommini- sto che cercare di bloccare la replicazione del virus, agisce sulle cel- strato ossigeno, mentre non vi sono stati miglioramenti significativi lule infettate dal SARS-CoV-2, che nei polmoni si fondono tra loro per i pazienti ai quali non era praticato alcun supporto respirato- formando pneumociti, caratterizzati spesso dalla presenza di più nu- rio391. Sulla base di queste evidenze, anche l’EMA ha approvato l’uti- clei cellulari, che causano frequenti trombosi nelle forme più gravi di lizzo del desametasone per il trattamento di pazienti che richiedono Covid-19. Queste fusioni cellulari sembrano determinate dall’azione ossigeno o ventilazione meccanica392. L’AIFA, sulla base delle attua- della proteina spike, che attiva una proteina, TMEM16, che provoca li conoscenze, indica l’uso dei corticosteroidi come standard di cura la fusione delle membrane delle cellule infette. Un gruppo di lavoro per questo tipo di pazienti, essendo l’unico farmaco che ha dimostra- del King’s College di Londra, dell’Università di Trieste e del Centro to benefici in termini di riduzione della mortalità393. Per quanto ri- di Ingegneria Genetica e Biotecnologie (Icgeb) di Trieste ha effettua- guarda la tipologia di corticosteroide, sebbene le evidenze più robu- 382 clinicaltrials.gov, https://bit.ly/36WDLoc ste siano state ottenute con il desametasone, è ipotizzabile un effetto 383 Jon Cohen, Charles Piller, Emails offer look into whistleblower charges of cronyism behind potential Covid-19 drug. Science, 13 maggio 2020. https://bit.ly/3ozriwR 388 Braga, L., Ali, H., Secco, I. et al. Drugs that inhibit TMEM16 proteins block 384 BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority) è SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586- l’ufficio del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti (HHS) 021-03491-6 responsabile dell’approvvigionamento e dello sviluppo di contromisure mediche, 389 Li, Z., Wang, Z., Dinh, PU.C. et al. Cell-mimicking nanodecoys neutralize SARS- principalmente contro il bioterrorismo, nonché contro l’influenza pandemica e le CoV-2 and mitigate lung injury in a non-human primate model of COVID-19. Nat. malattie emergenti. Nanotechnol. (2021). https://doi.org/10.1038/s41565-021-00923-2 385 Kris M. White, Romel Rosales, Soner Yildiz, et al. Plitidepsin has potent 390 The WHO Rapid Evidence Appraisal for Covid-19 Therapies (REACT) preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science 26 Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids Feb 2021: Vol. 371, Issue 6532, pp. 926-931. https://www.doi.org/10.1126/science. and Mortality Among Critically Ill Patients With Covid-19: A Meta-analysis. abf4058 JAMA. Published online September 02, 2020. https://www.doi.org/10.1001/ 386 Spanish Clinical Trials Registry, Estudio para evaluar el perfil de seguridad de jama.2020.17023 plitidepsina en pacientes con COVID-19 que precisen ingreso hospitalario. reec.aemps. 391 University of Oxford, Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in es/reec/estudio/2020-001993-31 hospitalised patients with severe respiratory complications of Covid-19. News release, 16 Clinicaltrials.gov, Proof of Concept Study to Evaluate the Safety Profile of Plitidepsin in giugno 2020. https://bit.ly/2UROQ3H Patients With COVID-19 (APLICOV-PC). https://bit.ly/3b48HVX 392 European Medicine Agency, EMA endorses use of dexamethasone in Covid-19 387 Wang, S., Dai, T., Qin, Z. et al. Targeting liquid–liquid phase separation of SARS- patients on oxygen or mechanical ventilation, 18 settembre 2020. https://bit. CoV-2 nucleocapsid protein promotes innate antiviral immunity by elevating MAVS ly/3hFGHrK activity. Nat Cell Biol 23, 718–732 (2021). https://doi.org/10.1038/s41556-021- 393 Agenzia Italiana del Farmaco, Corticosteroidi nella terapia dei pazienti adulti con 00710-0 Covid-19. Prima pubblicazione: 6 ottobre 2020. https://bit.ly/3iDdkGZ

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 57 di classe, quindi l’AIFA indica anche metilprednisolone, prednisone cativi miglioramenti rispetto agli standard di cura. Secondo un edi- e idrocortisone. toriale del New England Journal of Medicine399, una delle ragioni di Un altro farmaco cortisonico, il budesonide, inserito nella lista dei questa apparente contraddizione potrebbe essere che non in tutti gli farmaci essenziali dell’OMS per il trattamento dell’asma, ha dimo- studi clinici effettuati il gruppo di pazienti di controllo (quello rispet- strato promettenti potenzialità nel contrastare la malattia nelle sue to al quale si verifica l’effetto del farmaco) è stato trattato con corti- fasi iniziali. Un trial condotto dall’Università di Oxford su adulti con costeroidi, che sono entrati stabilmente nella pratica clinica per i pa- sintomi lievi di Covid-19 ha evidenziato nei pazienti trattati col far- zienti Covid-19 soltanto a partire dal mese di luglio 2020. E l’utilizzo maco una probabilità cinque volte inferiore di ricorrere al pronto soc- in sinergia con i corticosteroidi sembra rendere più efficace l’utilizzo corso o al ricovero ospedaliero rispetto ai pazienti trattati con lo stan- di questi farmaci: una meta-analisi condotta da un gruppo di lavoro dard di cura, con una lieve riduzione della durata dei sintomi e una OMS su 27 studi randomizzati controllati, per un totale di 11.000 minore frequenza di episodi febbrili394. Un secondo studio, effettuato pazienti, ha dimostrato che la somministrazione ai pazienti severi o su persone a rischio di Covid-19 severo (oltre 65 anni o oltre 50 anni critici di sarilumab o tocilizumab in aggiunta ai corticosteroidi ridu- con comorbidità), con assunzione del budesonide nelle fasi iniziali ce del 17% il rischio di morte rispetto alla somministrazione di soli della malattia, ha evidenziato per questa tipologia di pazienti una ri- corticosteroidi, e del 21% il rischio combinato di decesso o di ricorso duzione dei tempi di recupero di circa tre giorni, e una riduzione del- alla ventilazione meccanica400. le percentuali di ricovero o decesso dall'8,8% al 6,8%395. Attualmen- In Italia l’AIFA il 18 giugno, sulla base delle evidenze cliniche dite però secondo l’EMA non vi sono sufficienti evidenze che l’utilizzo sponibili, ha deciso di inserire il tocilizumab nell’elenco dei farma- di corticosteroidi per inalazione come il budesonide possa rappresen- ci utilizzabili per il trattamento di soggetti adulti ospedalizzati con tare un beneficio per i pazienti Covid-19396. Covid-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione Una seconda tipologia di farmaci che hanno dimostrato efficacia nel sistemica, in condizioni cliniche in rapido peggioramento401. trattamento delle forme severe e critiche di Covid-19, caratterizzate Anche il Baricitinib, inibitore selettivo delle Janus chinasi Jak1 e Jak2, da iper-infiammazione a carico delle cellule polmonari, sono il tocili- utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide e della dermati- zumab e il sarilumab, anticorpi monoclonali attivi contro i recettori te atopica, si è dimostrato efficace, da solo o in associazione con altri dell’interleuchina 6, comunemente utilizzati nel trattamento dell’ar- farmaci, nel bloccare la cascata immunitaria e ridurre la replicazione trite reumatoide. Il trial nazionale britannico RECOVERY397 ha at- virale. La FDA ha concesso402 l’autorizzazione per l’uso in emergenza testato una sia pur moderata efficacia del tocilizumab nei casi severi o della combinazione baricitinib-remdesivir basandosi sui risultati del- critici di Covid-19, facendo diminuire la mortalità al 29% contro il lo studio ACTT-2 condotto negli Stati Uniti dal NIAID. Da questo 33% dei pazienti che avevano ricevuto le cure abituali. studio randomizzato in doppio cieco403 emerge che la combinazione Altri studi condotti sul tocilizumab e sul sarilumab, per i pazienti in remdesivir-baricitinib riduce il tempo di recupero dei pazienti ospe- condizioni severe o critiche, hanno dato risultati contrastanti398: al- dalizzati in media un giorno (7 anziché 8) nei pazienti trattati con en- cuni ne hanno attestato l’utilità, altri non hanno riscontrato signifi- trambi i medicinali rispetto al solo utilizzo del remdesivir. La riduzione sale a otto giorni (10 contro 18) per i pazienti che necessitano di 394 Sanjay Ramakrishnan, Dan V. Nicolau Jr.,et al. Inhaled budesonide in the ventilazione non invasiva. La mortalità è stata del 5,6% per il grup- treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. The Lancet Resp. med., apr. 9, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213- po baricitinib-remdesivir, del 7,8% nel gruppo remdesivir, nel quale 2600(21)00160-0 si è inoltre osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse. Uno 395 Ly-Mee Yu, DPhil, Mona Bafadhel, et al. Inhaled budesonide for COVID-19 studio randomizzato in doppio cieco realizzato dalla società produt- in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a trice non ha evidenziato significative differenze rispetto allo standard randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial. The Lancet, aug. 10, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01744-X di cura per quanto riguarda la proporzione di pazienti il cui status cli- 396 European Medicine Agency, Insufficient data on use of inhaled corticosteroids to nico entro 28 giorni è progredito verso l’ossigenazione supplementa- treat COVID-19, may 27, 2021. https://bit.ly/3wEv9g3 re, l’intubazione o il decesso; tuttavia nel gruppo di pazienti che ha 397 Peter W Horby, Mark Campbell, et al. Tocilizumab in patients admitted to ricevuto il baricitinib in aggiunta allo standard di cura è stata riscon- hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, Volume 397, Issue 10285, 1–7 May 2021, 1637-1645. https://doi. trata una riduzione della mortalità, particolarmente pronunciata tra org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0 i pazienti che all’inizio del trattamento erano sottoposti a ventilazio- 398 Rosas I, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in hospitalized patients with ne non invasiva404. COVID-19 pneumonia. N Engl J Med, 25 febbraio 2021. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2028700 399 Eric J. Rubin, Dan L. Longo, and Lindsey R. Baden, Interleukin-6 Receptor The REMAP-CAP Investigators, Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Inhibition in Covid-19 — Cooling the Inflammatory Soup. N Engl J Med, 25 febbraio Patients with Covid-19. N Engl J Med, 25 febbraio 2021. https://doi.org/10.1056/ 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMe2103108 NEJMoa2100433 400 The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Salama Carlos, Han Jian, Yau Linda, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Working Group. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Covid-19 Pneumonia.N Engl J Med, 7 gennaio 2021. https://doi.org/10.1056/ Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. Published NEJMoa2030340 online July 06, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.11330 Perrone, F., Piccirillo, M.C., Ascierto, P.A. et al. Tocilizumab for patients with 401 AIFA, Utilizzo di tocilizumab per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19, 18 Covid-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med 18, giugno 2021. https://bit.ly/3j4xtK3 405 (2020). https://doi.org/10.1186/s12967-020-02573-9 402 Fda News Release, Coronavirus (Covid-19) Update: FDA Authorizes Drug Carlo Salvarani, Giovanni Dolci, Marco Massari, et al. Effect of Tocilizumab Combination for Treatment of Covid-19, 19 novembre 2020. https://bit.ly/3pSDRoj vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With Covid-19 403 Andre C. Kalil, Thomas F. Patterson, Aneesh K. Mehta, et al. Baricitinib plus Pneumonia. A Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine, 20 ottobre 2020. Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19, N Engl J Med 2021; 384:795-807. https://www.doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615 https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2031994 G. Guaraldi et al. Tocilizumab in patients with severe Covid-19: a retrospective cohort 404 Lilly News Release, Lilly and Incyte announce results from the Phase 3 COV- study. The Lancet Rheumathology, 24 giugno 2020. https://doi.org/10.1016/S2665- BARRIER study of baricitinib in hospitalized COVID-19 patients. April 8, 2021. 9913(20)30173-9 https://bit.ly/3dS4SDc

58 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Uno studio osservazionale realizzato in Spagna405 ha evidenziato, nei la formazione di coaguli e trombi sanguigni. Tuttavia i risultati che pazienti con polmonite SARS-CoV-2 da moderata a grave trattati emergono da tre grandi trial clinici internazionali non sono incorag- con la combinazione baricitinib-corticosteroidi, un miglioramento gianti: tra i pazienti trattati con eparina e quelli non trattati non sono della funzione polmonare rispetto ai soli corticosteroidi. Una serie di state infatti riscontrate significative differenze né per quanto riguarda studi condotti in Italia hanno evidenziato l’efficacia di questo farma- la quantità di giornate di ricovero trascorse senza supporto respirato- co per il trattamento del Covid-19, in termini sia di sicurezza che di rio o cardiovascolare, né per quanto riguarda la percentuale di soprav- efficacia terapeutica406. L’EMA ha avviato la valutazione dell’estensio- vivenza. La percentuale di pazienti che hanno avuto emorragie severe ne di utilizzo di questo farmaco per il trattamento di pazienti ospeda- è stata del 3,8% per i pazienti trattati con anticoagulanti e del 2,3% lizzati Covid-19 di età superiore ai dieci anni che richiedono la som- per quelli non trattati410. ministrazione di ossigeno supplementare407. L’obiettivo di ridurre il rischio della formazione di trombi nei vasi Un terzo farmaco utilizzato contro l’artrite reumatoide che sembra sanguigni è alla base della decisione assunta411 dai responsabili del dare risultati promettenti nel trattamento delle infiammazioni causa- trial nazionale britannico RECOVERY di inserire tra i farmaci testati te dal virus è l’anakinra, antagonista del recettore dell’interleuchina anche l’aspirina, che tra le sue caratteristiche ha anche quella di flu- 1. Uno studio condotto in Grecia e in Italia su circa 600 pazienti con idificare il sangue. A non meno di 2.000 pazienti saranno sommini- Covid-19 moderato o severo, al quale ha partecipato anche l’Istituto strati 150 mg di aspirina al giorno oltre al consueto standard di cura, Spallanzani, ha evidenziato, nei pazienti trattati con questo farmaco e i risultati saranno confrontati con quelli di altri 2.000 pazienti che in aggiunta allo standard di cura, una riduzione relativa del 55% del- riceveranno soltanto lo standard di cura. L’indicatore principale che la mortalità e di oltre il 60% del rischio di una progressione della ma- sarà valutato è la mortalità dopo 28 giorni, quelli secondari includo- lattia verso l’insufficienza respiratoria grave rispetto ai pazienti tratta- no l’impatto sulla degenza ospedaliera e la necessità di ventilazione. ti solamente con lo standard di cura408. L’esigenza di somministrare farmaci che fluidificano il sangue deriva Altro farmaco anti-infiammatorio sottoposto a sperimentazione con- dal fatto che lo stato iperinfiammatorio tipico dei casi gravi di Co- tro il Covid-19 in numerosi studi clinici, sia in Italia che all’estero, vid-19 può causare, tra le altre conseguenze, complicazioni trombo- è la colchicina, farmaco utilizzato per il trattamento della gotta e di tiche. Una ricerca della Columbia University di New York ha cercato varie sindromi infiammatorie tra le quali la cosiddetta “Febbre Me- di stabilire se l’uso delle statine, farmaci utilizzati per la riduzione del diterranea Familiare”. Il più ampio di questi studi, condotto in Bra- colesterolo e che sono noti per avere proprietà antinfiammatorie e an- sile, Canada, Grecia, Sudafrica, Spagna e USA su circa 4.500 pazien- titrombotiche, possa costituire un fattore di protezione nei confronti Covid-19 non ospedalizzati, ha evidenziato risultati incoraggianti: ti delle comolicanze gravi del Covid-19. L’indagine ha verificato che tra i 2.235 pazienti trattati col farmaco vi sono stati 101 ricoveri, con l’uso delle statine è significativamente associato a minori probabili- 11 pazienti sottoposti a ventilazione meccanica e 5 decessi; nei 2.253 tà di decesso nei pazienti che le utilizzavano prima dell’infezione412. pazienti trattati con il placebo 128 ricoveri, 21 pazienti ventilati mec- Altri farmaci, ampiamente utilizzati nelle prime fasi della malattia, canicamente, 9 decessi409. Oltre al remdesivir ed ai corticosteroidi, gli hanno mostrato di non avere alcun effetto sull’infezione da SARS- unici altri medicinali che, al momento, l’AIFA riporta tra quelli indi- CoV-2. Oltre a quelli già testati nel trial SOLIDARITY, Il trial RE- cati per il trattamento del Covid-19, sono le eparine a basso peso mo- COVERY ha dimostrato che l’utilizzo dell’azitromicina, un antibio- lecolare, indicate in basso dosaggio nella profilassi degli eventi trom- tico che aveva mostrato qualche attività in vitro anche contro il virus bo-embolici nel paziente con infezione respiratoria acuta e ridotta SARS-CoV-2, non dà alcun beneficio in termini di riduzione della mobilità, nonché, in dosaggi più elevati e dopo attenta valutazione, mortalità, di durata del ricovero ospedaliero, di riduzione del rischio per i pazienti Covid-19 gravi con elevati livelli di D-dimero, un indi- di essere sottoposti a ventilazione meccanica invasiva413. Allo stes- catore diagnostico di trombosi o embolia polmonare. so risultato è giunto uno studio randomizzato realizzato dalla Uni- Un farmaco ampiamente utilizzato come terapia di supporto per i versity of California San Francisco, che ha somministrato il farmaco pazienti ospedalizzati in condizioni critiche è l'eparina, che contrasta a 131 pazienti sintomatici Covid-19 non ospedalizzati e un placebo ad altri 70: dopo 14 giorni il 50% dei pazienti del gruppo del farma- 405 Jose Luis Rodriguez-Garcia, Gines Sanchez-Nievas, et al. Baricitinib improves respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: co non aveva più sintomi, la stessa esatta percentuale riscontrata nel an observational cohort study, Rheumatology, keaa587, https://doi.org/10.1093/ gruppo del placebo414. rheumatology/keaa587 Tra i farmaci di cui è stata acclarata l’inefficacia, l’idrossiclorochi- 406 Delia Goletti, Fabrizio Cantini, Baricitinib Therapy in COVID-19 Pneumonia na è certamente la più famosa, essendo stata al centro di controver- - A Fulfilled Unmet Need. NEJM, N Engl J Med 384;9, 867-869, https://www.doi. org/10.1056/NEJMe2034982 410 The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators, Therapeutic Fabrizio Cantini, Laura Niccoli, Carlotta Nannini, et al. Beneficial impact of Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. NEJM, Aug 4, Baricitinib in Covid-19 moderate pneumonia; multicentre study. Journal of Infection, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103417 Vol. 81, 4, October 2020. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.06.052 411 News Release, Aspirin to be investigated as a possible treatment for Covid-19 in the 4. Petrone L, Petruccioli E, et al. In-vitro evaluation of the immunomodulatory effects RECOVERY trial, 6 novembre 2020. https://bit.ly/3mYGeDR of baricitinib: implication for COVID-19 therapy. J Infect. 2021 Feb 24:S0163- 412 Gupta, A., Madhavan, M.V., Poterucha, T.J. et al. Association between antecedent 4453(21)00094-3. https://www.doi.org/10.1016/j.jinf.2021.02.023 statin use and decreased mortality in hospitalized patients with COVID-19. Nat 407 EMA News, EMA starts evaluating use of Olumiant in hospitalised COVID-19 Commun 12, 1325 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21553-1 patients requiring supplemental oxygen, apr. 29, 2021. https://bit.ly/2Rds6vQ 413 RECOVERY Collaborative Group, Azithromycin in patients admitted to hospital 408 Evdoxia Kyriazopoulou, Garyfallia Poulakou, et al. Early Anakinra Treatment with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. for COVID-19 Guided by Urokinase Plasminogen Receptor. medRxiv, may 18, 2021. The Lancet, Volume 397, Issue 10274, 13–19 February 2021, Pages 605-612. https://doi.org/10.1101/2021.05.16.21257283 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00149-5 409 Jean-Claude Tardif, Nadia Bouabdallaoui, Philippe L L’Allier, et al. Colchicine 414 Oldenburg CE, Pinsky BA, Brogdon J, et al. Effect of Oral Azithromycin vs for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, Placebo on COVID-19 Symptoms in Outpatients With SARS-CoV-2 Infection: A randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 16, 2021. https://doi. Resp. Med., may 27, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00222-8 org/10.1001/jama.2021.11517

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 59 sie politiche - è stata fortemente promossa, senza alcuna evidenza che Decessi Covid-19 per 100.000 abitanti in Italia, 12 agosto 2021 ne decretasse l’efficacia, dal presidente americano Trump e da quel- Valle d'Aosta 381,77 lo brasiliano Bolsonaro - nonché di veri e propri colpi di scena edi- toriali: uno studio osservazionale415 condotto su oltre 96.000 cartelle Lombardia 339,59 cliniche di 671 ospedali in sei continenti, dal quale emergeva un au- Friuli Venezia Giulia 316,25 mento di mortalità e di complicanze cardiache associato all’uso del farmaco, fu rapidamente ritirato dalla rivista Lancet dopo che erano Emilia-Romagna 299,00 emerse irregolarità nella raccolta dei dati. Oltre che nel trattamento Liguria 289,44 dei pazienti ospedalizzati, l’idrossiclorochina non si è dimostrata efficace neanche nella profilassi delle persone che esposte al virus. Due Piemonte 273,89 studi, uno condotto negli Stati Uniti e in Canada416, l’altro in Cata- P.A. Trento 250,21 logna417, non hanno dimostrato differenze significative di incidenza dell’infezione tra persone sane alle quali è stato somministrato il far- Veneto 240,11 maco rispetto a quelle alle quali non è stato dato. L’OMS, nelle sue linee guida sui medicinali per la prevenzione del Covid-19, ha espres- P.A. Bolzano 221,84 so una “forte raccomandazione” contro l’utilizzo di questo farmaco ITALIA 216,57 per la prevenzione della malattia418. Il trial nazionale britannico RE- COVERY ha sospeso l’utilizzo dell’idrossiclorochina dopo aver con- Marche 202,54 statato che questo farmaco non mostra alcuna superiorità sugli altri Abruzzo 195,76 trattamenti nella cura dei pazienti ospedalizzati con Covid-19. Il comitato di sicurezza dell’autorità europea EMA, dopo una segnalazio- Toscana 189,19 ne dell’Agenzia spagnola per i medicinali AEMPS ha segnalato inol- Puglia 170,03 tre un legame tra l’uso di questi medicinali e il rischio di disturbi psichiatrici e comportamenti suicidi419. In Italia l’AIFA, anche a se- Molise 165,91 420 guito di una sentenza del Consiglio di Stato , ha ribadito la racco- Umbria 164,85 mandazione di non utilizzare questo farmaco sui pazienti ospedalizzati, alla luce delle evidenze che si sono accumulate sulla completa Lazio 147,39 mancanza di efficacia e l’aumento di eventi avversi, e non ritiene uti- Campania 134,32 le autorizzare nuovi studi clinici; per quanto riguarda i pazienti gestiti a domicilio, con bassa gravità e nelle fasi iniziali della malattia, AIFA Sicilia 126,44 non raccomanda l’utilizzo del farmaco, e le eventuali prescrizioni nei Basilicata 108,29 singoli casi si configurano come utilizzo off label421. Anche la FDA ha revocato l’autorizzazione all’uso in emergenza di clorochina ed idros- Sardegna 95,17 siclorochina per il trattamento del Covid-19, sostenendo che sulla Calabria 67,69 base delle evidenze scientifiche disponibili è improbabile che sia efficace nel trattamento della malattia, e comunque i potenziali benefici Elaborazione su dati ISTAT e Ministero della Salute - Protezione Civile non sono tali da bilanciare i rischi di complicanze ed altri effetti collaterali noti. La Cina invece mantiene tuttora questo farmaco nelle analizzato i livelli di incidenza della malattia in 11 paesi e oltre 1,2 sue linee guida per il trattamento del Covid-19. milioni di persone originarie dell’Europa, dove alcune popolazioni Alcuni studi osservazionali hanno riscontrato bassi livelli di vitamina presentano livelli naturalmente più elevati di vitamina D. Le perso- D nei pazienti con forme gravi di Covid-19. Per verificare se si trat- ne con queste varianti non hanno mostrato un rischio inferiore per ti di una semplice associazione o di un nesso causale, è stata realizza- l’infezione da coronavirus, ospedalizzazione o Covid-19 grave. I dati ta una ricerca, alla quale ha partecipato l’Università di Siena, che ha della ricerca suggeriscono che aumentare i livelli di vitamina D in persone che ne sono carenti non ha apprezzabili effetti preventivi nei 415 Mandeep R Mehra, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, Amit N Patel, confronti del Covid-19422. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of Covid-19: a multinational registry analysis. The Lancet, 22 maggio 2020. https://doi. Una possibilità terapeutica ampiamente utilizzata durante la pande- org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6 mia è l’utilizzo del plasma purificato dei pazienti che hanno superato 416 David R. Boulware, Matthew F. Pullen, et al. A Randomized Trial of l’infezione, terapia già utilizzata un secolo fa, ai tempi dell’influenza Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. NEJM, 3 giugno 2020. spagnola, e più recentemente durante le epidemie di Ebola ed in- https://DOI.org/10.1056/NEJMoa2016638 417 Oriol Mitjà, Ph.D., Marc Corbacho-Monné, et al. A Cluster-Randomized Trial fluenza aviaria, che si basa sul principio che gli anticorpi sviluppa- of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. NEJM, 24 novembre 2020. https:// ti dal paziente che si è ripreso dall’infezione possano rafforzare il si- doi.org/10.1056/NEJMoa2021801 stema immunitario di chi riceve l’infusione. La FDA americana il il 418 WHO Guideline Development Group (GDG), A living WHO guideline on 23 agosto 2020 ha concesso l’autorizzazione all’uso in emergenza del drugs to prevent covid-19, BMJ 2021;372:n526. https://doi.org/10.1136/bmj.n526 423 419 EMA, Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee plasma di convalescente, sulla base di uno studio che riscontrava (PRAC) 23-26 November 2020 - News 27/11/2020: Update to information on 422 Guillaume Butler-Laporte, Tomoko Nakanishi, et al. Vitamin D and COVID-19 psychiatric disorders for chloroquine and hydroxychloroquine. https://bit.ly/39sJWCk susceptibility and severity in the COVID-19 Host Genetics Initiative: A Mendelian 420 Ordinanza del Consiglio di Stato n. 7097/2020 pubblicata l’11 dicembre 2020. randomization study. PLOS Medicine, June 1, 2021. https://doi.org/10.1371/ 421AIFA, idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19 - journal.pmed.1003605 Update del 22 dicembre 2020. https://bit.ly/3nKWRnu 423 Joyner M.J., Jenefeld J. W., et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality

60 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 una lieve riduzione tasso di mortalità tra i pazienti che hanno ricevu- zione con la multinazionale svizzera Roche, è un cocktail di due an- to il plasma entro tre giorni dalla diagnosi rispetto ai pazienti che l’a- ticorpi, casirivimab e imdevimab429. I risultati provvisori di un trial vevano ricevuto dal quarto giorno in poi. Lo studio tuttavia non pre- clinico su pazienti Covid-19 ambulatoriali avevano evidenziato una vedeva un braccio di controlloì contro il quale confrontare l’efficacia riduzione della carica virale430; quelli definitivi, contenuti per il model plasma nei pazienti trasfusi. Le evidenze cliniche sull’utilizzo di mento in un comunicato stampa, indicano una riduzione del 70% questa terapia continuano ad accumularsi: alcune evidenziano una del rischio di ospedalizzazione o decesso nei pazienti non ospeda- modesta o nulla efficacia nel migliorare la condizione dei pazienti, lizzati ad alto rischio431. Il trial nazionale britannico RECOVERY il tempo di recupero e il tasso di mortalità, altre sembrano suggerire ha effettuato un trial randomizzato del cocktail su 10.000 pazien- invece una qualche efficacia clinica, soprattutto quando la sommini- ti ospedalizzati con Covid-19, un terzo dei quali sieronegativi, ovve- strazione del plasma avviene nelle fasi iniziali della terapia424. ro che non avevano prodotto alcuna risposta anticorpale all’infezio- I dati del trial britannico RECOVERY su 11.558 pazienti ospeda- ne. Tra questi pazienti la mortalità a 28 giorni tra chi aveva ricevuto il lizzati ha dimostrato tuttavia che questa terapia non dà alcun bene- cocktail è risultata inferiore del 20% rispetto a chi aveva ricevuto sol- ficio: è risultato infatti identico tra trasfusi e non trasfusi sia il tasso tanto lo standard di cura, e la durata del ricovero è stata in media di di mortalità a 28 giorni (24%) che il tasso di dimissione a 28 gior- 13 giorni contro 17. Prendendo come riferimento invece la totalità ni (66%); identica inoltre (29%) la percentuale di pazienti dei due dei pazienti, quindi anche i sieropositivi che avevano prodotto anti- gruppi per i quali è stato necessario il ricorso alla ventilazione mec- corpi contro il virus, le differenze tra chi ha ricevuto il cocktail di mo- canica425. Anche i primi risultati del trial italiano TSUNAMI, pro- noclonali rispetto a chi ha ricevuto soltanto lo standard di cura non mosso da Istituto Superiore di Sanità e AIFA e condotto in 27 centri sono risultate significative432. clinici per complessivi 487 pazienti, confermano che questo tratta- In un altro studio questo cocktail è stato utilizzato a scopo profilat- mento non porta beneficio ai pazienti trattati in termini di riduzione tico tramite iniezione sottocutanea su pazienti ad elevato rischio di del rischio di peggioramento respiratorio o di morte nei primi tren- infezione, come per esempio i contatti stretti di casi positivi confer- ta giorni di ricovero426. mati, ed ha mostrato un tasso di protezione del 66% nei confronti Un gruppo di ricerca coordinato dall’università di Basilea in Svizzera di tutte le infezioni, e dell’81%, nei confronti delle infezioni sinto- ha condotto una revisione sistematica e meta-analisi di 10 studi ran- matiche. Il tempo di risoluzione dei sintomi è stato di 1,2 settimane domizzati controllati per un totale di quasi 12.000 pazienti. Dall’a- contro 3,2, e il numero de giorni con alta carica virale di 0,4 settima- nalisi è emerso che l’uso del plasma convalescente nei pazienti Co- ne contro 1,3433. Sulla base dei risultati di questo studio, la FDA ha vid-19 non ha migliorato la percentuale di sopravvivenza o lo stato autorizzato l'utilizzo del REGEN-COV a scopo profilattico, in indi- clinico, non ha fatto diminuire la durata del ricovero ospedaliero, vidui a rischio non vaccinati o immunodepressi che abbiano avuto non ha ridotto la necessità del ricorso alla ventilazione meccanica427. contatti stretti con casi positivi confermati o che siano ad alto rischio Il sangue dei pazienti che hanno superato l’infezione è utile anche per di contagio a causa delle condizioni e degli ambienti in cui vivono l’estrazione e la clonazione di anticorpi monoclonali umani dalle cel- (es. progioni o case di riposo)434. lule B, che possono quindi essere testati per valutarne l’attività neu- Un secondo anticorpo monoclonale, denominato bamlanivimab o tralizzante nei confronti del virus e successivamente come opzione te- LY-CoV555, è stato realizzato dalla biotech canadese AbCellera in rapeutica o come strumento per velocizzare lo sviluppo dei vaccini. collaborazione con il gruppo farmaceutico Eli Lilly. Su questo farma- Alcuni di questi farmaci anticorpi hanno già ottenuto l’approvazio- co sono stati realizzati tre studi clinici: nel primo, effettuato su pa- ne per l’uso in emergenza da parte della FDA americana428. Il primo, zienti ambulatoriali435, il farmaco ha mostrato una modesta efficacia denominato REGEN-COV e prodotto dalla Regeneron in collabora- nella riduzione della carica virale ed ha ridotto la percentuale di ricoveri in ospedale, ma con numero di casi troppo basso per poter avere among Hospitalized Patients with Covid-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv, una robusta rilevanza statistica. Nel secondo436 il farmaco si è rivelato 12 agosto 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359 424 Anup Agarwal, Aparna Mukherjee, et al. Convalescent plasma in the management 429 Alina Baum, Benjamin O. Fulton, Elzbieta Wloga, et al. Antibody cocktail of moderate Covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual controlled trial (PLACID Trial). BMJ October 22, 2020;371:m3939. https://doi. antibodies. Science 21 Aug 2020: Vol. 369, Issue 6506, pp. 1014-1018. https://doi. org/10.1136/bmj.m3939 org/10.1126/science.abd0831 Ventura A. Simonovich, M.D., Leandro D. Burgos Pratx, et al. A Randomized Trial 430 David M. Weinreich, Sumathi Sivapalasingam, et al. REGN-COV2, a of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. NEJM, 24 novembre 2020. Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304 384:238-251. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2035002 Romina Libster, Gonzalo Pérez Marc, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to 431 Regeneron news release, Phase 3 Trial Shows REGEN-COV™ (casirivimab with Prevent Severe Covid-19 in Older Adults, NEJM, January 6, 2021. https://www.doi. imdevimab) Antibody Cocktail Reduced Hospitalization or Death by 70% in Non- org/10.1056/NEJMoa2033700 hospitalized COVID-19 Patients, 23 marzo 2021. https://bit.ly/3d4Oi2S 425 RECOVERY Collaborative group, Convalescent plasma in patients admitted to 432 RECOVERY News release, RECOVERY trial finds Regeneron’s monoclonal hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform antibody combination reduces deaths for hospitalised COVID-19 patients who have not trial. The Lancet, may14, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7 mounted their own immune response, 16 June 2021. https://bit.ly/3gCQHDy 426 AIFA, COVID-19: Studio Tsunami, il plasma non riduce il rischio di 433 Meagan P. O’Brien, Eduardo Forleo-Neto, et al. Subcutaneous REGEN-COV peggioramento respiratorio o morte, 8 aprile 2021. https://bit.ly/3s35ISW Antibody Combination to Prevent Covid-19. NEJM, aug. 4, 2021. https://doi. 427 Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM, et al. Association of Convalescent Plasma org/10.1056/NEJMoa2109682 Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19: A Systematic Review 434 FDA authorizes REGEN-COV monoclonal antibody therapy for post-exposure and Meta-analysis. JAMA. Published online February 26, 2021. https://www.doi. prophylaxis (prevention) for COVID-19, July 31, 2021. https://bit.ly/3xybNcx org/10.1001/jama.2021.2747 435 Peter Chen, Ajay Nirula, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 428 FDA News Release, Coronavirus (Covid-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal in Outpatients with Covid-19. NEJM 2021;384:229-37. https://doi.org/10.1056/ Antibodies for Treatment of Covid-19, November 21, 2020. https://bit.ly/2KonBeA nejmoa2029849 FDA News Release, FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of 436 ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, A Neutralizing Monoclonal Antibody COVID-19, November 9, 2020. https://bit.ly/3a74U8q for Hospitalized Patients with Covid-19. NEJM, 22 dicembre 2020. http://www.doi.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 61 privo di efficacia sui pazienti ospedalizzati, tanto che lo studio è stato che la combinazione di anticorpi monoclonali non causa l’emergere interrotto prima del completamento437. Nel terzo studio, denomina- di nuove varianti, e che il cocktail REGEN-COV fornirebbe adegua- to BLAZE-1, l’associazione del LY-CoV555 con un altro anticorpo ta protezione nei confronti di tutte le varianti virali più diffuse442. monoclonale, etesevimab o LY-CoV016, realizzato in collaborazio- Sembra tuttavia che le mutazioni K417N e E484K, presenti nella va- ne con la biotech cinese Junshi Biosciences, ha evidenziato in pazien- riante Beta, e la mutazione Y453F, presente nel cluster danese origi- ti non ospedalizzati con malattia lieve o moderata una riduzione di natosi negli allevamenti di visoni, siano in grado di ridurre in misu- carica virale, ospedalizzazioni e decessi, mentre la monoterapia con ra significativa l’efficacia del cocktail monoclonale di Regeneron443. bamlanivimab non ha evidenziato nessuna differenza significativa ri- La costante evoluzione della situazione, con l’emergere di nuove va- spetto al placebo438. Sulla base di queste evidenze la FDA il 9 febbra- rianti, richiede una costante valutazione dell’efficacia dei monoclona- io 2021 ha concesso l’autorizzazione per l’utilizzo in emergenza del li, realizzati a partire dai sieri dei convalescenti che avevano superato cocktail bamlanivimab-etesevimab per il trattamento della malattia l’infezione causata dal ceppo originario del SARS-CoV-2. Già l’au- Covid-19 in forma lieve o moderata negli adulti e nei pazienti pedia- torità regolatoria francese, dopo aver autorizzato l’utilizzo del bam- trici di età pari o superiore a 12 anni e con un peso di almeno 40 chi- lanivimab, ne aveva rilevato la scarsa efficacia contro le varianti con logrammi, che risultano positivi al virus e che sono ad alto rischio di la mutazione E484K, raccomandando di valutare caso per caso il suo progredire verso forme gravi della malattia439. utilizzo444. Il governo USA il 24 marzo 2021 ha comunicato l’inter- L’EMA, dopo aver avviato a febbraio due distinte revisioni dei dati ruzione della fornitura del bamlanivimab in monoterapia, e il 25 giu- scientifici disponibili, rispettivamente per le combinazioni casirivi- gno ha annunciato la sospensione anche delle forniture del cocktail mab/imdevimab e bamlanivimab/etesevimab, ha espresso una rac- bamlanivimab-etesevimab, dal momento che esso si è rivelato inef- comandazione circa l’utilizzo di entrambi i cocktail per il trattamen- ficace nei confronti delle varianti Beta e Gamma445. Nel pubblica- to del Covid-19 confermato in pazienti che non richiedono ossigeno re i dati definitivi dello studio BLAZE-1, gli autori segnalano che il supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso forme trial clinico non comprendeva pazienti con infezione da varianti vi- gravi della malattia440. rali che, come la Beta e la Gamma (e successivamente alla chiusura Dal momento che gli anticorpi monoclonali sono ricavati selezio- dello studio anche la Delta), hanno evidenziato in molteplici ricer- nando specifici anticorpi nel sangue dei pazienti che hanno superato che la capacità di resistere all’attività neutralizzante di alcuni mono- l’infezione, è possibile che le mutazioni del virus potrebbero ridurne clonali, tra cui il cocktail bamlanivimab-etesevimab446. Anche in Ita- l’efficacia. Un gruppo di ricercatori ha mappato441 tutte le mutazio- lia l’AIFA ha revocato l'autorizzazione all’utilizzo del bamlanivimab ni dell’area RBD (Receptor binding domain) della proteina spike del in monoterapia447. virus, verificando se queste mutazioni possano influenzare la capacità Un terzo anticorpo monoclonale approvato da varie agenzie regolato- di legarsi al RBD sia del cocktail di Regeneron che del LY-CoV016 rie è il VIR-7831 (sotrovimab), realizzato dall’alleanza tra la biotech di Lilly. Oltre a scoprire alcune mutazioni aminoacidiche che sfuggo- statunitense Vir Biotechnology e il gruppo GSK. Questo anticorpo no ai due farmaci, la mappatura ha permesso di identificare mutazio- è stato ingegnerizzato a partire dagli anticorpi di un paziente soprav- ni virali emerse in un paziente persistentemente infetto trattato con vissuto alla SARS nel 2003, ed ha dimostrato in vitro una maggiore il REGEN-COV2. La mappatura ha infine rivelato che le mutazioni capacità di neutralizzare le varianti, grazie al fatto che si lega ad un’a- che sfuggono ai singoli anticorpi monoclonali sono già presenti nei rea della proteina spike del SARS-CoV-2 che tende a non generare ceppi circolanti di SARS-CoV-2. Una ricerca promossa dalla stessa mutazioni448. I risultati di un trial clinico per il trattamento precoce Regeneron ha monitorato l’emergenza di varianti virali sia su pazienti del Covid-19 con il sotrovimab in adulti ad alto rischio di ospedaliz- trattati con il cocktail REGEN-COV che in laboratorio, utilizzando zazione ha evidenziato una riduzione dell’85% del rischio di ricove- una combinazione di uno, due o tre anticorpi su linee cellulari infet- ro e decesso449. Il 21 maggio 2021 l’EMA ha completato la rolling re- tate in vitro o in vivo su modelli animali. I risultati hanno dimostrato view del sotrovimab, concludendo che esso può essere utilizzato per org/10.1056/NEJMoa2033130 442 Richard Copin, Alina Baum, The monoclonal antibody combination REGEN- 437 Statement—NIH-Sponsored ACTIV-3 Trial Closes LY-CoV555 Sub-Study, 26 COV protects against SARS-CoV-2 mutational escape in preclinical and human studies. ottobre 2020. https://bit.ly/2HIcEDm Cell, June 5, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.002 438 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy 443 Takuya Tada, Belinda M. Dcosta, et al. Decreased neutralization of SARS-CoV-2 or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate global variants by therapeutic anti-spike protein monoclonal antibodies. BioRxiv, 19 COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632-644. https:// febbraio 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.18.431897 www.doi.org/10.1001/jama.2021.0202 444 ANSM, Autorisation temporaire d’utilisation dite de cohorte - protocole d’utilisation Michael Dougan, Ajay Nirula, et al. Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild thérapeutique et de recueil d’informations - bamlanivimab 700 mg/20 mL (35mg/mL) or Moderate Covid-19. NEJM, july 14, 2021. https://doi.org/10.1056/ solution à diluer pour perfusion. 26 Février 2021. https://bit.ly/3sDb1sT NEJMoa2102685 445 PHE, Update on COVID-19 variants and impact on bamlanivimab distribution, 439 FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes march 24, 2021. https://bit.ly/2Psdfga Monoclonal Antibodies for T, February 9, 2021. https://bit.ly/3tLsn83 PHE, Pause in the Distribution of bamlanivimab/etesevimab, june 25, 2021. https:// FDA News Release, FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of bit.ly/2SwDPH9 COVID-19, November 9, 2020. https://bit.ly/3a74U8q 446 Michael Dougan et al. NEJM, cit. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102685 440 EMA News, EMA issues advice on use of antibody combination (bamlanivimab / 447 AIFA, Determina n. DG/557/2021 del 6 maggio 2021. G.U. n. 108 del 7 etesevimab), mar 05, 2021. https://bit.ly/2VK9CFy maggio 2021. https://bit.ly/3hQC5Tt EMA News, EMA issues advice on use of REGN-COV2 antibody combination 448 Andrea L. Cathcart, Colin Havenar-Daughton, et al. The dual function (casirivimab / imdevimab), feb 26, 2021. https://bit.ly/3jLS1pi monoclonal antibodies VIR-7831 and VIR-7832 demonstrate potent in vitro and EMA News, EMA reviewing data on monoclonal antibody use for COVID-19, feb 4 in vivo activity against SARS-CoV-2. MedRxiv, 10 marzo 2021. https://doi. 2021. https://bit.ly/3twTgwo org/10.1101/2021.03.09.434607 441 Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, et al. Prospective mapping of viral mutations 449 Vir Press Release Details, Vir Biotechnology and GSK Announce VIR-7831 that escape antibodies used to treat COVID-19. Science 19 Feb 2021:Vol. 371, Issue Reduces Hospitalization and Risk of Death in Early Treatment of Adults with 6531, pp. 850-854. https://www.doi.org/10.1126/science.abf9302 COVID-19, 10 marzo 2021. https://bit.ly/3vv2pGY

62 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 trattare casi confermati di Covid-19 in Tasso di positività dei tamponi effettuati in Italia persone di età superiore a 12 anni e di 1.638.400 inizio conteggio 28% tamponi 27% peso superiore a 40 chili che non ri- 819.200 antigenici 26% chiedono somministrazione di ossige- 25% 409.600 24% no e che sono a rischio di sviluppa- 23% re forme severe della malattia450. Il 26 204.800 22% 21% giugno è arrivata anche l’autorizzazio- 102.400 20% 19% ne all’utilizzo in emergenza negli Stati 51.200 18% Uniti da parte della FDA451. 17% 25.600 16% In Italia l’AIFA ha autorizzato l'utilizzo 15% di casirivimab/imdevimab, bamlanivi- 12.800 14% 13% mab/etesevimab e sotrovimab in sog- 6.400 12% 11% getti di età superiore a 12 anni, positi- 3.200 10% 9% vi per SARS-CoV-2, non ospedalizzati Casi positivi e tamponi giornalieri 1.600 8% né in ossigenoterapia, con sintomi di 7% grado lieve o moderato di recente in- 800 6% 5% Percentuale di tamponi positivi (media mobile a 7 giorni) sorgenza e in presenza di specifici fat- 400 4% 3% tori di rischio. il cocktail casirivimab/ 200 2% imdevimab può essere utilizzato anche 1% 100 0% nei pazienti adulti ospedalizzati per 1-ott 5-mar 2-apr 9-lug 6-ago 3-set 15-ott29-ott 7-gen 4-feb 4-mar 1-apr 8-lug 5-ago COVID-19, anche in ossigenoterapia 20-feb 19-mar 16-apr30-apr14-mag28-mag11-giu25-giu 23-lug 20-ago 17-set 12-nov26-nov10-dic24-dic 21-gen 18-feb 18-mar 15-apr29-apr13-mag27-mag10-giu24-giu 22-lug tamponi giornalieri nuovi casi giornalieri tasso positività convenzionale (non ad alti flussi e non in ventilazione meccanica), e con sie- Elaborazione su dati Ministero della Salute - Protezione Civile rologia negativa per gli anticorpi IgG anti-Spike di SARS-CoV-2. età superiore ai 50 anni, riducendo il tempo di recupero clini- Inoltre, dal momento che l’attività neutralizzante della combinazio- co da 3,4 a 6,4 giorni rispetto al placebo454. La società ha ottene bamlanivamb/etesevimab, è fortemente inibita nei confronti delle nuto la “Conditional Marketing Authorisation” in Corea, e l’E- varianti Beta e Gamma, nelle aree geografiche in cui è presente la cir- MA, pur giudicando le evidenze disponibili ancora poco solide colazione di queste varianti AIFA raccomanda di utilizzare in alterna- per poter trarre conclusioni definitive circa gli effettivi benefici tiva uno degli altri due anticorpi monoclonali autorizzati452. del farmaco, ha concluso che il regdanvimab può essere conside- Oltre a quelli di Lilly, Regeneron-Roche e VIR-GSK, sono in corso rato una opzione terapeutica per il trattamento del Covid-19 in di realizzazione numerose sperimentazioni su altri anticorpi mono- pazienti a rischio di progredire verso forme gravi della malattia, clonali. Tra i progetti più significativi: sulla base di una ragionevole probabilità che il medicinale pos- • MAD0004J08, realizzato in collaborazione tra il Monoclonal sa apportare benefici clinici e di una bassa probabilità che possa Antibodies Discovery (MAD) LAB della Fondazione Toscana arrecare un danno455; Life Sciences e L’Istituto “Lazzaro Spallanzani”, anticorpo mo- • AZD7442, combinazione di due anticorpi ad azione prolungata noclonale capace di neutralizzare anche la variante Alfa e virus (LAAB), messa a punto dal Vanderbilt University Medical Cen- che contengono le mutazioni chiave delle varianti Beta e Gam- ter e concesso in licenza ad AstraZeneca456. Presso lo University ma453. Attualmente è in corso presso 14 centri clinici di tutta College London Hospital sono partiti a fine dicembre 2020 due Italia la fase 2/3 di sperimentazione, che avviene attraverso inie- trial clinici sul farmaco457, usato a scopo profilattico o su perso- zione intramuscolo anziché per via endovenosa, grazie all’eleva- ne che sono state esposte al SARS-CoV-2, in modo da prevenire ta potenza di neutralizzazione mostrata da questo anticorpo, che lo sviluppo della malattia. È inoltre in corso uno studio interna- permette di utilizzare un dosaggio più basso rispetto ad altri trat- zionale, che comprende l’Italia, sul suo utilizzo per pazienti Co- tamenti analoghi attualmente in uso. vid-19 non ospedalizzati. Uno studio realizzato da AstraZeneca • CT-P59 o regdanvimab, prodotto dalla società farmaceutica co- sull’utilizzo di questo monoclonale a scopo preventivo su contat- reana Celltrion. La sperimentazione di fase 2/3 in corso in vari ti stretti di casi confermati Covid-19 ha dato risultati insoddisfa- paesi tra cui l’Italia, ha evidenziato, stando alle comunicazioni centi: la riduzione del rischio di sviluppare il Covid-19 sintoma- dell’azienda, una riduzione della progressione verso forme gravi tico è risultata infatti pari al 33% per il monoclonale rispetto al della malattia Covid-19 del 54% per i pazienti con sintomi lie- placebo, un valore statisticamente poco significativo458; vi e moderati e del 68% per i pazienti con sintomi moderati di 454 Press Release, Celltrion Group announces positive top-line efficacy and safety data 450 EMA News release, EMA issues advice on use of sotrovimab (VIR-7831) for from global Phase II/III clinical trial of COVID-19 treatment candidate CT-P59, 13 treating COVID-19, may 21, 2021. https://bit.ly/3wquHSH gennaio 2021. https://bit.ly/2XBlDuO 451 FDA News release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional 455 EMA News release, EMA issues advice on use of regdanvimab for treating Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19, may 26, 2021. https://bit. COVID-19, 26 marzo 2021. https://bit.ly/31rypOe ly/3jCupEU 456 News Release, Covid-19 Long-Acting AntiBody (LAAB) combination AZD7442 452 AIFA, Uso degli anticorpi monoclonali per COVID-19. https://bit.ly/3Cw4ndO rapidly advances into Phase III clinical trials, 9 October 2020. https://bit.ly/32QyBYL Comunicato stampa AIFA n. 658, Definizione delle modalità ottimali d’uso degli 457 News release, UCLH doses first patient in the world in Covid-19 antibody trial, 25 anticorpi monoclonali anti COVID-19, 5 agosto 2021. https://bit.ly/2VDIhFg dicembre 2020. https://bit.ly/38vKogQ 453 Emanuele Andreano, Emanuele Nicastri, et al. Extremely potent human 458 AstraZeneca news release, Update on AZD7442 STORM CHASER trial in monoclonal antibodies from convalescent Covid-19 patients. Cell, 23 febbraio 2021. post-exposure prevention of symptomatic COVID-19, June 15, 2021. https://bit. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.035 ly/3q5DGqx

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 63 • SCTA01, anticorpo monoclonale prodotto dalla società cinese ne, che viene proclamato quando una nuova malattia, per la quale gli Sinocelltech, già sperimentata in fase 1 come trattamento pro- uomini non hanno difese immunitarie, si diffonde in tutto il mon- filattico su soggetti sani e che a fine novembre 2020 ha avviato do oltre le aspettative. un trial clinico su soggetti con polmonite severa da Covid-19; L’“Independent Panel for Pandemic Preparedness and Response” isti- • ABBV-47D11, sviluppato dalla Harbour BioMed di Shanghai tuito dall’OMS nel corso della sua 73a Assemblea generale, nel mag- e dall’Università di Utrecht in Olanda e successivamente ceduto gio 2020, con l’obiettivo di individuare le inefficienze e le carenze alla società farmaceutica Abbvie, che a fine novembre 2020 ha nella risposta pandemica e indicare un percorso per il futuro, nel iniziato i trial clinici di fase 1. mese di maggio 2021 ha pubblicato il suo rapporto463 nel quale, pur • IGM-14 o IGM-6268, realizzato in collaborazione dalla biote- sottolineando aspetti positivi quali l’impegno degli operatori sanitari, ch IGM Biosciences e dall’Università del Texas. La caratteristi- la velocità nello sviluppo dei vaccini e l’intensità della cooperazione ca che distingue questo anticorpo monoclonale è che si tratta di scientifica internazionale, ha evidenziato alcune inefficienze e critici- una immunoglobulina di tipo M (IgM) e non di tipo G (IgG). tà nella risposta internazionale all’epidemia, tra le quali: Negli studi su modelli animali questo anticorpo, somministra- • Gli avvertimenti di una minaccia pandemica globale sono stati to per via intranasale, si è mostrato molto più potente degli al- ignorati e, nonostante il continuo aumento di malattie zoonoti- tri anticorpi monoclonali ed in grado di neutralizzare sia le va- che negli ultimi anni, l’attività di preparazione è stata sottovalu- rianti virali più diffuse che quelle generate dall’evasione virale tata e sottofinanziata; dagli anticorpi monoclonali attualmente utilizzati. L’avvio del- • I medici di Wuhan, in Cina, hanno rapidamente individuato la sperimentazione clinica è in programma nel terzo trimestre cluster di polmonite di origine sconosciuta alla fine di dicem- del 2021459. bre 2019, ma le procedure di notifica formale e di dichiarazio- Come per i vaccini, l’obiettivo della ricerca sugli anticorpi monoclo- ne di emergenza ai sensi del regolamento sanitario internaziona- nali è mettere a punto soluzioni ad ampio spettro, in grado di contra- le hanno rallentato la risposta globale, facendo perdere tempo stare efficacemente i ceppi mutati del virus attualmente presenti e che prezioso. dovessero emergere nel prossimo futuro. I ricercatori del NIAID han- • Dopo la dichiarazione dell’Emergenza Sanitaria Pubblica di Pre- no isolato da tre convalescenti quattro anticorpi contro l’area RBD occupazione Internazionale (PHEIC) da parte dell’OMS il 30 della proteina spike, due dei quali si sono rivelati eccezionalmente gennaio 2020, troppi paesi per settimane hanno atteso passiva- potenti ed hanno mostrato una consistente attività neutralizzante nei mente anziché attuare una strategia aggressiva di contenimento confronti di 23 tra le varianti virali maggiormente diffuse, tra cui che avrebbe potuto prevenire la pandemia globale. Alfa, Beta, Gamma, Delta, Epsilon, Iota, Kappa460. Nel corso di una • In troppi paesi vi è stata mancanza di coordinamento, strategie ricerca alla quale ha preso parte anche l'Ospedale Sacco-Fatebenefra- incoerenti o inesistenti, e si è sottovalutata la scienza come sup- telli di Milano, sono stati isolati cinque rari anticorpi monoclonali porto e guida del processo decisionale. che, anziché con l'area RBD della proteina spike che si lega ai recet- • È mancata una leadership coordinata e globale. Le tensioni han- tori cellulari ACE2, si legano con lo "stelo" che lega la proteina spike no minato le istituzioni multilaterali e l’azione cooperativa. alla membrana del virus, inibendo in questo modo la fusione del vi- • Il personale dell’OMS ha lavorato duramente per fornire indica- rus stesso con la membrana cellulare, con una efficacia che sembra zioni e sostegno ai paesi, ma molti Stati membri non hanno age- estendersi a tutti i betacoronavirus umani. Le prime sperimentazioni volato questo lavoro. sui criceti hanno dato risultati positivi461. • La pandemia ha ampliato le disuguaglianze socio-economiche, Un gruppo di lavoro del quale fanno parte anche l'Università di Tor con un impatto maggiore sulle donne e sulle persone vulnera- Vergata e il laboratorio di Virologia dell'INMI "Lazzaro Spallanzani" bili ed emarginate, come migranti e lavoratori irregolari. L’im- ha messo a punto una nuova classe di anticorpi neutralizzanti sinte- patto sulla salute globale è stato aggravato anche dalla difficoltà tici tetravalenti, in grado cioè di attaccare l'area RBD della protei- di accesso alle cure per le altre patologie. L’istruzione di mina spike in più punti, che rendono più difficile l'escape virale e sono lioni di bambini, soprattutto nelle aree più povere, ha subito quindi più efficaci nei confronti delle varianti virali. La tecnica utiliz- interruzioni. zata per la realizzazione di questi anticorpi può inoltre essere agevol- In occasione del Global Health Summit, organizzato dall’Italia il 21 mente utilizzata per contrastare altre malattie462. maggio 2021 nella sua veste di presidente di turno del G20, i leader delle principali economie mondiali e delle organizzazioni internazio- Quali sono i rischi sanitari legati all’epidemia? nali e regionali che hanno partecipato al summit hanno sottoscritto L’OMS, dopo aver dichiarato il 30 gennaio lo stato di emergenza un documento, la “Rome declaration”464, nella quale definiscono i internazionale (PHEIC, Public Health Emergency of International principi che devono guidare l’azione per uscire dalla pandemia e per Concern), l’11 marzo ha dichiarato lo stato pandemico dell’infezio- migliorare la preparazione e la risposta alle minacce sanitarie future, 459 Ku, Z., Xie, X., et al. Nasal delivery of an IgM offers broad protection from SARS- in un’ottica di multilateralismo sanitario. Tra questi principi: CoV-2 variants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03673-2 • Supportare e migliorare l’attuale infrastruttura sanitaria multi- 460 By Lingshu Wang, Tongqing Zhou, et al. Ultrapotent antibodies against diverse laterale per la preparazione, la prevenzione e la risposta alle mi- and highly transmissible SARS-CoV-2 variants. Science 01 Jul 2021: eabh1766. nacce sanitarie, con un approccio One Health sostenibile ed in- https://doi.org/10.1126/science.abh1766 461 Dora Pinto, Maximilian M. Sauer, et al. Broad betacoronavirus neutralization clusivo e con un impegno ai più alti livelli dei governi nazionali; by a stem helix–specific human antibody. Science, 03 Aug 2021:eabj3321 https://doi. org/10.1126/science.abj3321 463 The Independent Panel for Pandemic Preparedness and Response, Covid-19: 462 Shane Mierscha1, Zhijie Li, et al. Tetravalent SARS-CoV-2 Neutralizing make it the last pandemic, may 2021. https://bit.ly/3eInMyj Antibodies Show Enhanced Potency and Resistance to Escape Mutations. Journal of 464 Global Health Summit, The Rome Declaration, may 21, 2021. https://bit. Molecular Biology, july 28, 2021. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2021.167177 ly/346WjA7

64 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 • Promuovere un sistema di scam- Le dieci Regioni italiane con più casi, 12 agosto 2021 bi multilaterali che favorisca la re- Lombardia

alizzazione e l’affidabilità di cate- 640.000 ne di fornitura globali di materiali Campania Veneto Emilia- Romagna Lazio e servizi essenziali per la produ- Piemonte 320.000 zione di vaccini, medicinali, dia- Puglia Toscana gnostici, dispositivi di protezio- Sicilia

ne, aiutando le nazioni a medio e 160.000 basso reddito a sviluppare capaci- Friuli Venezia tà produttiva e distributiva e cre- Giulia ando sinergie per facilitare la con- 80.000 divisione dei dati, la concessione

di licenze produttive, i trasferi- 40.000

menti volontari di tecnologie e Numero complessivo dei casi positivi know-how; • Aumentare il supporto per la pre- 20.000 venzione e la preparedness, inve- stendo nel reclutamento e nella 10.000 0 +20 +40 +60 +80

formazione del personale sanita- +100 +120 +140 +160 +180 +200 +220 +240 +260 +280 +300 +320 +340 +360 +380 +400 +420 +440 +460 +480 +500 +520 +540 rio, nel potenziamento delle atti- Giorni trascorsi dal raggiungimento dei 10.000 casi di positività vità di laboratorio, nel migliora- Dati Ministero della Salute - Protezione Civile mento della condivisione dei dati e dei campioni diagnostici durante le emergenze; • Accelerare un accesso equo a tutti gli strumenti per il contrasto • Migliorare i sistemi di sorveglianza a livello internazionale, in- al Covid, come diagnostici, terapeutici e vaccini, favorendo una vestendo a livello nazionale, internazionale e multilaterale nella allocazione sicura e razionale di queste risorse in tutte le nazioni. ricerca, sviluppo ed innovazione, coordinando le misure di ri- A livello europeo, l’ECDC pubblica regolarmente documenti di risk sposta in un contesto di equità e sostenibilità, sviluppando la co- assessment, che mettono in evidenza il livello di rischio e le neces- municazione e la condivisione con le comunità locali, creando sarie contromisure suggerite sia per la popolazione generale che per meccanismi che permettano la rapida mobilizzazione di risorse le persone più vulnerabili per età o per patologie mediche. L’ultimo finanziarie in caso di emergenze sanitarie. documento466, pubblicato il 23 giugno 2021, sottolinea la crescente L’OMS ha pubblicato un Piano strategico globale465 per il 2021, ba- prevalenza della variante Delta (B.1.617.2), che più trasmissibile del sato sulle esperienze maturate e sui risultati raggiunti nel primo anno 40-60% rispetto alla variante Alfa (B.1.1.7) e contro la quale coloro della pandemia,che indica alcuni obiettivi strategici finalizzati a por- che hanno ricevuto solo la prima dose del vaccino sono meno pro- re fine alla pandemia e nello stesso tempo costruire una infrastruttura tetti. Utilizzando modelli previsionali basati sulla maggiore trasmissi- globale che permetta di affrontare le future minacce sanitarie: bilità, ECDC prevede che senza una continua applicazione delle mi- • Sopprimere la trasmissione del virus attraverso misure sociali e sure non farmaceutiche (NPI) e un’ulteriore rapida diffusione delle sanitarie, di controllo e prevenzione, come il test e il tracciamen- vaccinazioni, si potrebbero osservare bruschi aumenti di nuove infe- to dei casi, l’isolamento e la quarantena, la protezione delle cate- zioni, ricoveri e decessi. gorie a rischio, la vaccinazione; Considerando che la variante Delta è ormai diventata la variante do- • Ridurre l’esposizione al virus, aiutando le comunità ad adotta- minante in Europa, l’ECDC ha aggiornato i profili di rischio: re comportamenti come il distanziamento, l’igiene delle mani, • Il rischio complessivo di infezione da SARS-CoV-2 per la popo- l’uso delle mascherine, l’adeguata ventilazione degli ambienti lazione generale è considerato basso per chi è vaccinato e da alto chiusi; a molto alto per chi è parzialmente vaccinato o non vaccinato. • Combattere la cattiva informazione attraverso una adeguata co- • Il rischio complessivo di infezione da SARS-CoV-2 per i gruppi municazione, coinvolgendo le comunità, fornendo informazioni vulnerabili (anziani e persone con comorbilità) è considerato da sanitarie di qualità e rendendo facilmente fruibili da tutti le evi- basso a moderato per per chi è vaccinato e molto alto per chi è denze che emergono dall’attività scientifica; parzialmente vaccinato o non vaccinato. • Proteggere i gruppi più vulnerabili attraverso la vaccinazione, fa- La vaccinazione completa di tutti i gruppi a maggior rischio di Co- vorendo l’equa distribuzione dei vaccini in tutti i paesi, imple- vid-19 grave dovrebbe essere completata il più presto possibile per ri- mentando e monitorando efficaci campagne di vaccinazione, de- durre il rischio di ricoveri e decessi. Per ottenere la massima protezio- finendo chiaramente le priorità per le categorie a rischio; ne nel più breve tempo possibile, ECDC raccomanda • Ridurre le morbilità e la mortalità per qualunque causa, assicu- • che gli individui a più alto rischio di esiti gravi per la SARS- rando che i pazienti Covid abbiano diagnosi tempestive e cure CoV-2 parzialmente vaccinati ricevano la seconda dose di vacci- adeguate, e che i sistemi sanitari siano in grado di soddisfare la no nel più breve tempo possibile; domanda sia di cure Covid che per tutti gli altri servizi sanitari; • che gli stati membri potenzino l’attività di sorveglianza genomi-

465 World Health Organisation, Covid-19 strategic preparedness and response plan. 466 European Centre for Disease Prevention and Control. Implications for the EU/ Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. EEA on the spread of the SARSCoV-2 Delta (B.1.617.2) variant of concern - 23 June https://bit.ly/3qYzWGQ 2021. ECDC: Stockholm; 2021.. https://bit.ly/2UpGDWY

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 65 ca delle varianti in circolazione, che è strategica per l’individua- e fornitura del vaccino pentavalente combinato. Per tutti questi ser- zione precoce e il monitoraggio delle varianti emergenti. vizi è stato riscontrato tra gennaio e settembre 2020 un forte calo ri- Il primo effetto misurabile della pandemia Covid-19 è stato l’aumen- spetto ai due anni precedenti. I cali sono stati particolarmente pro- to dei decessi. Nel suo report statistico annuale 2021, l’OMS stima nunciati - oltre il 50% rispetto al 2019 - nei mesi di maggio, giugno e che alla fine del 2020 il numero di decessi direttamente attribuibile luglio, quando molti Paesi hanno applicato restrizioni ai movimenti e al Covid-19 fosse di circa 3 milioni, superiore di 1,2 milioni al nu- altre misure sociali e di salute pubblica. È diminuita in questi paesi la mero ufficiale dei decessi. Sulla base delle stime della mortalità in ec- percentuale di parti assistiti, il che porterà probabilmente al peggio- cesso per il 2020 rispetto alla media degli anni precedenti, i nume- ramento di una situazione che vede verificarsi in quest’area i due terzi ri reali dei decessi potrebbero essere anche due o tre volte superiori a delle morti per parto al mondo. Le campagne di vaccinazione contro quelli ufficiali467. il morbillo, la febbre gialla, la poliomielite e altre malattie sono state Uno studio coordinato dall’Università di Oxford ha analizzato i dati rinviate nel 2020 in almeno 15 paesi africani. L’introduzione di nuo- della mortalità per qualunque causa in 29 nazioni al alto reddito, tra vi vaccini è stata sospesa e diversi Paesi hanno riferito di aver esauri- cui l’Italia, ed ha riscontrato un numero complessivo di decessi supe- to le scorte di vaccino. riore di circa un milione rispetto alla media del quinquennio 2015- Il rallentamento o la sospensione di numerosi servizi sanitari in tut- 2019. Gli eccessi di mortalità sono stati particolarmente elevati tra gli to il mondo ha pesantemente impattato i programmi di vaccinazione over 75, e si sono concentrati nel periodo delle due ondate pandemi- infantile. L’ultimo rapporto disponibile, realizzato da OMS e UNI- che, da marzo a maggio e da ottobre a dicembre. Nella maggior parte CEF472, rivela che nel corso del 2020 23 milioni di bambini hanno dei paesi, infine, il numero dei morti in più rispetto alla media degli saltato l’appuntamento con uno o più dei vaccini di base: morbillo, anni precedenti è stato superiore al numero di decessi ufficialmente poliomielite, e il trivalente contro difterite, tetano e pertosse. Si trat- attribuiti al Covid-19468. ta del numero più elevato dal 2009, 3,7 milioni di bambini in più ri- La mortalità in eccesso da sola, pur essendo l’indicatore più impor- spetto al 2019. In India il numero dei bambini che hanno saltato la tante, offre un quadro incompleto degli effetti della pandemia, in par- prima dose del vaccino trivalente è salito da 1,4 a 3 milioni, in Paki- ticolare tra le persone più giovani in cui la morte per Covid-19 è un stan da 867.000 a 968.000, in Indonesia da 472.000 a 797.000. In evento assai raro. Deve essere ancora valutato a pieno, per esempio, conseguenza di questo rallentamento, il livello globale di copertura l’effetto del “Long Covid”, e gli effetti delle interruzioni delle pre- vaccinale di base, che da qualche anno stazionava all’86%, si è ulte- stazioni sanitarie legate alla pandemia, che si faranno probabilmen- riormente allontanato da quel 95% che rappresenta il livello ottimale te sentire per gli anni a venire, soprattutto in quelle aree nelle quali per proteggere i bambini dal morbillo, che di solito è la prima malat- la malattia dovesse diventare endemica per carenza di risorse sanita- tia a colpire quando si abbassano le percentuali di copertura, e per ar- rie, insufficiente copertura vaccinale e alta densità di popolazione469. restare la diffusione delle altre malattie coperte dai vaccini. La seconda edizione del rapporto OMS sull’impatto di Covid-19 sui Secondo i più recenti dati UNICEF473, Nel 2019 il numero dei bam- sistemi sanitari470, basata su informazioni raccolte in 135 nazioni tra bini morti prima del compimento dei cinque anni di età è sceso a 5,2 gennaio e marzo 2021, non presenta significativi miglioramenti ri- milioni, contro i 12,5 milioni del 1990. Negli ultimi mesi tuttavia la spetto alla prima edizione, realizzata nel corso dell’estate 2020: in ol- pandemia ha causato un peggioramento generalizzato dei servizi sa- tre il 90% dei paesi rimangono significative limitazioni all’accesso ai nitari, che minaccia di cancellare decenni di progressi nella riduzio- servizi sanitari essenziali. I due terzi dei paesi segnalano come prin- ne della mortalità infantile. Un’altra ricerca dell’UNICEF474, condot- cipale causa delle limitazioni dei servizi la carenza di personale sanita durante l’estate 2020, rivela che in 52 delle 77 nazioni esaminate tario. In un terzo circa dei paesi vi sono problemi legati alle catene vi sono state interruzioni nei programmi vaccinali o di controllo, in logistiche ed alle conseguenti difficoltà di approvvigionamento di far- 49 difficoltà negli esami pre-parto, in 45 nei programmi post-parto. maci, diagnostica e dispositivi di protezione. Più della metà dei paesi Da una indagine condotta dall’OMS e da UNAIDS, il programma riportano difficoltà dovute al fatto che i pazienti non cercano le cure delle Nazioni Unite contro l’HIV, è emerso che le difficoltà logistiche e a causa della diffidenza e della paura di infettarsi. In oltre il 40% dei collegate alla pandemia Covid-19 hanno causato in 24 nazioni una paesi, infine, le difficoltà finanziarie sono la principale causa delle in- preoccupante riduzione delle scorte di farmaci retrovirali, il che met- terruzioni nell’utilizzo dei servizi. te a rischio la prosecuzione della terapia per oltre 8 milioni di perso- Specialmente in Africa la pandemia ha inferto un duro colpo ai prin- ne, circa un terzo di tutte le persone che ricevono questo trattamento cipali servizi sanitari. L’OMS ha analizzato471 l’andamento durante nel mondo. Questa situazione potrebbe causare un raddoppio del- i mesi della pandemia di cinque indicatori chiave dei servizi sanita- le morti per AIDS nel 2020, e interrompere i progressi compiuti nel ri essenziali in 14 paesi del continente: visite ambulatoriali, ricoveri contrasto a questa malattia, che ha visto nel decennio 2010-2019 una ospedalieri, parti assistiti, trattamento dei casi di malaria confermati, riduzione del 39% del numero dei nuovi casi e del 51% dei decessi. La pandemia ha limitato o interrotto i servizi di salute mentale nel 467 World health statistics 2021: monitoring health for the SDGs, sustainable 475 development goals. Geneva: World Health Organization; 2021. https://bit.ly/3hPlAqu 93% dei paesi del mondo, secondo una indagine dell’OMS con- 468 Islam N, Shkolnikov V M, Acosta R J, et al. Excess deaths associated with dotta tra giugno ad agosto 2020 in 130 paesi di tutti i continenti. covid-19 pandemic in 2020: age and sex disaggregated time series analysis in 29 high income countries BMJ 2021; 373 :n1137 https://doi.org/10.1136/bmj.n1137 472 WHO news, COVID-19 pandemic leads to major backsliding on childhood 469 Clarke J M, Majeed A, Beaney T. Measuring the impact of covid-19 BMJ 2021; vaccinations, new WHO, UNICEF data shows, July 15, 2021. https://bit.ly/3hTmeTL 373 :n1239 https://doi.org/10.1136/bmj.n1239 473 UNICEF, WHO, World Bank, Levels and trends in child mortality - Report 2020. 470 World Health Organisation, Second round of the national pulse survey on https://bit.ly/3m2ban7 continuity of essential health services during the COVID-19 pandemic: Interim report, 474 UNICEF, Situation tracking for Covid-19 socioeconomic impacts. https://bit. 22 April 2021. https://bit.ly/2RPp80W ly/3k6cJih 471 WHO Africa, Covid-19 hits life-saving health services in Africa, 5 November 475 WHO, The impact of Covid-19 on mental, neurological and substance use services, 2020. https://bit.ly/2TTFtj2 5 ottobre 2020. https://www.who.int/publications/i/item/978924012455

66 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 L’indagine evidenzia l’impatto devastante del Covid-19 sull’accesso ad oggi donazioni per 11 miliardi di dollari, ma richiede un ulterio- ai servizi di salute mentale e sottolinea l’urgente necessità di maggiore investimento di 22 miliardi: circa 6 per i vaccini e le terapie, cir- ri finanziamenti per questi servizi, che in tutto il mondo sono gene- ca 9 per la diagnostica, e circa 7 per il potenziamento dei sistemi sa- ralmente sottofinanziati. Il lutto, l’isolamento, la perdita di reddito nitari nazionali. e la paura stanno innescando condizioni di salute mentale o esacer- Si tratta indubbiamente di un investimento rilevante, ma il costo del bando quelle esistenti, con l’effetto di veder crescere il consumo di mancato intervento a livello globale sarebbe di gran lunga superiore. alcol e droghe, insonnia e ansia. Nel frattempo, il Covid-19 è esso La International Chamber of Commerce ha stimato che l’economia stesso causa di complicazioni neurologiche e mentali, come delirio, globale potrebbe perdere fino a 9.200 miliardi di dollari, 4.500 dei agitazione, e persino ictus. Le persone con disturbi mentali, neuro- quali a carico dei paesi più sviluppati, se i paesi in via di sviluppo non logici o da abuso di sostanze, sono anche più vulnerabili all’infezio- avranno un accesso equo ai vaccini. Secondo queste stime, un inve- ne da SARS-CoV-2, e sono soggette ad un rischio maggiore di esiti stimento di 27,2 miliardi di dollari per finanziare completamente il gravi e di morte. programma ACT Accelerator dell’OMS avrebbe la potenzialità per Un report di Eurofond, l’agenzia europea per il miglioramento delle generare un ritorno pari a 166 volte l’importo investito479. In un edi- condizioni di vita e di lavoro, ha segnalato per quanto riguarda i citta- toriale pubblicato a gennaio 2021480 dal titolo “Ripristinare la diplo- dini europei alcuni trend ad oltre un anno dall’inizio della pandemia: mazia dei vaccini”, gli autori ricordano come sessant’anni fa, in piena • Il benessere mentale ha raggiunto il livello più basso in tutti i guerra fredda, gli Stati Uniti e l’allora Unione Sovietica collaborarono gruppi di età, ma in maniera particolare tra i giovani e tra coloro nella messa a punto dei vaccini che permisero di eradicare la polio- che hanno perso il lavoro; mielite. Ciò che occorre oggi è una visione simile, nella quale i vacci- • Le disuguaglianze esistenti si stanno ampliando a causa dell’im- ni non vengano utilizzati, come sta avvenendo oggi, come strumento patto sproporzionato della pandemia sui gruppi vulnerabili; geopolitico per allargare la sfera di influenza delle grandi potenze, e • Il gradimento per le misure di sostegno in caso di crisi è dimi- una strategia che si articoli intorno a tre punti centrali: nuita drasticamente, con solo il 12% che ritiene che le misure di • Distribuire i vaccini nelle nazioni a basso reddito ed aiutare que- sostegno siano giuste, in calo rispetto al 22% dell’estate 2020; ste nazioni a produrli localmente; • La fiducia nelle istituzioni è crollata, soprattutto quella nei go- • Ristabilire una governance internazionale sui vaccini, che per- verni nazionali, ed è scesa in tutti gli Stati membri sotto i livelli metta di avere meccanismi condivisi e affidabili di approvazione di inizio pandemia. Anche la fiducia nell’UE è scesa, ma rimane e di farmacovigilanza; più alta rispetto a quella nei governi nazionali476. • Contrastare le aggressioni antiscientifiche, come quelle promos- La ricerca sulla diagnostica, sulle terapie e sui vaccini sta andando se da gruppi no-vax internazionali o dalla Russia nei confronti avanti a grande velocità, ma altrettanto importante è fare in modo dei vaccini prodotti in Occidente. che, quando saranno stati individuati i prodotti più efficaci, essi pos- Il 31 maggio 2021, i leader di OMS, Fondo Monetario Internazio- sano essere messi a disposizione di tutti in tutto il mondo. L’esperien- nale (IMF), Banca Mondiale (WB) e organizzazione mondiale per il za dei primi periodi dell’epidemia da HIV o del vaccino per l’epide- commercio (WTO) hanno lanciato un piano da 50 miliardi di dol- mia di H1N1 nel 2009, dimostra che anche quando gli strumenti lari per accelerare una più equa distribuzione degli strumenti sanitari sono disponibili, non sempre sono accessibili a tutti. Per questo mo- che possano mettere fine alla pandemia e porre le basi per una ripre- tivo nell’aprile 2020 l’OMS ha lanciato, i collaborazione con organiz- sa veramente globale e per una maggiore sicurezza sanitaria. Kristali- zazioni come Unicef, Gavi, Cepi, Bill & Melinda Gates Foundation, na Georgieva (IMF), David Malpass (WB), Tedros Adhanom Ghe- un programma denominato ACT Accelerator (Access to Covid-19 breyesus (OMS) e Ngozi Okonjo-Iweala (WTO) hanno sottolineato Tools Accelerator), che si propone di accelerare lo sviluppo, la produ- che non vi potrà essere una ripresa su larga scala senza la fine della cri- zione e l’accesso equo a test, trattamenti e vaccini contro il Covid-19 si sanitaria, e l’accesso alla vaccinazione è la chiave per risolvere que- ed al cui interno si colloca il programma COVAX, che punta ad as- sta crisi. L’investimento da 50 miliardi di dollari permetterebbe di au- sicurare un’equa distribuzione dei vaccini in tutto il mondo, special- mentare la capacità produttiva, la fornitura, i flussi commerciali e la mente nelle nazioni con un livello economico medio-basso. Circa consegna di strumenti diagnostici, ossigeno, farmaci, dispositivi me- 190 nazioni hanno aderito al progetto; tra le grandi potenze globali dici e vaccini, riducendo le infezioni e la perdita di vite umane ed ac- rimane fuori dall’iniziativa soltanto la Russia: la Cina infatti ha ade- celerando la ripresa economica. Per realizzare questo obiettivo, oltre rito a ottobre 2020, gli USA a gennaio 2021, subito dopo l’insedia- all’impegno economico è necessario che i paesi più sviluppati doni- mento del nuovo presidente Joe Biden477. no dosi di vaccino ai paesi in via di sviluppo in modo sincronizzato Il documento strategico e di budget di ACT Accelerator per il 2021478 con i rispettivi piani nazionali di immunizzazione, anche attraverso il ha posto tre obiettivi principali: programma COVAX481. • distribuire entro l’anno almeno due miliardi di dosi di vaccini; Secondo molti esperti la disuguaglianza nella distribuzione dei vac- • Potenziare la ricerca e sviluppo, i processi di valutazione ed i per- cini dipende anche dal sistema internazionale di tutela della pro- corsi normativi, per ottimizzare i prodotti e affrontare le varianti; prietà intellettuale, che ostacolerebbe la condivisione della conoscen- • Favorire la rapida adozione ed un robusto assortimento di siste- za scientifica e lo sviluppo di nuovi prodotti per combattere il virus, mi diagnostici, farmaci e dispositivi di protezione individuale; permettendo di rispondere alla domanda di attrezzature, diagnostici, Per raggiungere questi obiettivi strategici, il programma ha ricevuto medicinali, e a costi sostenibili anche nei paesi più poveri. Il 2 ottobre 476 D. Ahrendt et al. cit.. https://doi.org/10.2806/76802 479 ICC News, Study shows vaccine nationalism could cost rich countries US$4.5 477 Emily Rauhala, Biden to reengage with World Health Organization, will join trillion. Paris, 25/01/2021. https://bit.ly/3cdBb0j global vaccine effort, Washington Post, 21 gennaio 2021. https://wapo.st/39aCfAe 480 Hotez PJ, Narayan KMV. Restoring Vaccine Diplomacy. JAMA. Published online 478 ACT-Accelerator Prioritized Strategy & Budget for 2021, Geneva, 12 marzo 2021. May 28, 2021. https://doi.org10.1001/jama.2021.7439 https://bit.ly/3bI0F5o 481 Kristalina Georgieva, Tedros Adhanom Ghebreyesus, David Malpass and Ngozi

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 67 2020 India e Sudafrica hanno inviato all’Organizzazione mondiale principale strumento di stimolo per l’economia europea colpita dalla del commercio (WTO) una proposta congiunta482 con cui chiedeva- crisi del coronavirus. L’accordo prevede l’emissione di titoli di stato no una deroga ai brevetti e agli altri diritti di proprietà intellettuale in europei per finanziare il trasferimento di risorse finanziarie dai paesi relazione a farmaci, vaccini, diagnostici, dispositivi di protezione per- del Nord dell’Europa verso quelli del sud, i più colpiti dalla pande- sonale, e le altre tecnologie medicali per tutta la durata della pandemia, tra cui l’Italia. Nel complesso il Fondo per la ripresa ha un valo- mia, sino a quando non fosse stata raggiunta l’immunità di gruppo a re di 750 miliardi di euro: 390 miliardi come sussidi a fondo perdu- livello mondiale. La proposta è sostenuta anche dalla chiesa Cattoli- to, 360 sotto forma di prestiti. L’ottenimento dei fondi è vincolato ca483 e, limitatamente ai vaccini Covid-19, anche dagli Stati Uniti484. alla presentazione di un piano di riforma che la Commissione Euro- Ovviamente la semplice sospensione o rinuncia ai diritti di proprietà pea e il Consiglio Europeo devono approvare a maggioranza qualifi- intellettuale da sola non basterà, almeno nel breve-medio periodo, a cata. All’Italia spetta la quota maggiore del Fondo: 82 miliardi in sus- favorire un incremento della produzione dei vaccini, soprattutto nei sidi e 127 miliardi in prestiti. paesi meno sviluppati: occorrono anche infrastrutture e know-how al Tra i settori economici colpiti dalla pandemia, quello del turismo è momento disponibili in limitata quantità, soprattutto per i vaccini uno tra quelli maggiormente in sofferenza. L’Organizzazione Mon- che utilizzano le piattaforme tecnologiche più innovative. diale del Turismo delle Nazioni Unite ha stimato che i lockdown e le restrizioni ai viaggi hanno tagliato il numero dei turisti di 300 mi- Quali sono i rischi politici, economici e sociali legati all’epidemia? lioni di unità in tutto il mondo, causando una perdita complessiva Oltre al rischio sanitario, la pandemia ha avuto pesanti ripercussio- per l’industria turistica di 320 miliardi di dollari, tre volte superiore a ni economiche, politiche e sociali. Un report pubblicato dall’ONU quella causata dalla crisi economica globale del 2009. alla fine di marzo 2021 sottolinea come l’economia globale abbia vis- Una delle attività che ha sofferto maggiormente per le restrizioni le- suto la peggiore recessione dai tempi della Grande Depressione del gate alla pandemia è stata la scuola. La “Insights for Education”, or- 1929, e come i segmenti più vulnerabili delle società siano stati col- ganizzazione no-profit con sede a Zurigo, ha calcolato che durante i piti in modo maggiore. Si stima che 114 milioni di posti di lavoro si- lockdown sono state perse complessivamente 300 miliardi di giorna- ano stati persi, e che circa 120 milioni di persone siano sprofondate te di scuola, l’84% delle quali sono state perse da alunni delle nazioni nella povertà estrema. La risposta altamente disomogenea alla pande- più povere, creando un pesantissimo “debito formativo pandemico”. mia ha ampliato disparità e disuguaglianze sia all’interno delle nazio- In un report dell’ottobre 2020488, l’organizzazione sottolinea inoltre ni che tra nazioni ricche e povere. La cifra record di 16.000 miliar- che dall’analisi delle 52 nazioni che, tra agosto e settembre 2020, di di dollari spesi dagli stati come stimolo per i sistemi economici ha hanno riaperto le scuole, inclusa l’Italia, non è emersa alcuna corre- contribuito a mitigare gli effetti della crisi, ma meno del 20% di que- lazione tra il ritorno degli alunni a scuola e l’aumento dei contagi. sta somma è stata spesa nei paesi in via di sviluppo485. Uno studio489 dell’OECD (Organizzazione per la cooperazione e lo L’International Labor Association (ILO), l’agenzia delle Nazioni Uni- sviluppo economico) sostiene che la chiusura delle scuole in tutto il te che si occupa del mondo del lavoro, ha stimato che nel 2020 a mondo nel corso del 2020 ha portato a perdite di apprendimento che livello globale le ore lavorate sono diminuite dell’8,8%, corrispon- avranno un impatto economico duraturo sia sugli studenti interessati dente alla perdita di 255 milioni di posti di lavoro a tempo pieno, il che su ogni nazione. Lo studio suggerisce che gli studenti colpiti dalle quadruplo di quanto avvenuto durante la crisi finanziaria del 2009. chiusure potrebbero attendersi un reddito inferiore di circa il 3% per Questa pesante perdita di posti di lavoro ha determinato un calo tutta la loro vita lavorativa, mentre per le nazioni, la minore cresci- dell’8,3% delle retribuzioni, pari a 3.700 miliardi di dollari, il 4,4% ta a lungo termine legata a tali perdite potrebbe produrre un PIL an- del prodotto interno lordo mondiale486. Il Programma di Sviluppo nuale inferiore mediamente dell’1,5% in media per il resto del secolo. delle Nazioni Unite (UNDP) in un report pubblicato nel mese di lu- Nelle aree più povere del mondo la recessione economica può tra- glio 2020487 ha proposto l’introduzione di un reddito di base tempo- sformarsi velocemente in carenza dei mezzi di sussistenza primaria. raneo per permettere di poter rimanere a casa, rallentando la pande- In una dichiarazione congiunta, l’OMS, la FAO (Fondo mondiale mia, a circa 2,7 miliardi di abitanti che si trovano sotto la soglia della per l’agricoltura e l’alimentazione) e il WTO (Organizzazione mon- povertà. diale per il commercio) hanno sottolineato come la disponibilità di Per quanto riguarda l’Unione Europea, al termine di un Consiglio cibo per milioni di persone in tutto il mondo dipenda dal commer- Europeo iniziato il 17 e conclusosi il 21 luglio, è stato raggiunto un cio internazionale. Man mano che le nazioni adottano misure vol- accordo sull’istituzione di un “Fondo per la ripresa”, che costituisce il te a fermare l’accelerazione della pandemia di Covid-19, è necessario Okonjo-Iweala, A New Commitment for Vaccine Equity and Defeating the Pandemic, minimizzare i potenziali impatti sulle catene di approvvigionamen- may 31, 2021. https://bit.ly/3fNShTQ to alimentare, per evitare di innescare fenomeni distorsivi quali l’au- 482 WTO proposal IP/C/W/669, Waiver from certain provisions of the TRIPS mento dei prezzi e la penuria di generi alimentari di prima necessità, agreement for the prevention, containment and treatment of covid-19. Communication con effetti particolarmente gravi per le popolazioni più vulnerabili e from India and South Africa, ottobre 2020. https://bit.ly/3rYAvRV 483 Lisa Zengarini, Holy See: ‘Covid-19 vaccines must be accessible to all’, Vatican insicure. News, 10 dicembre 2020. https://bit.ly/393kKk8 Le crisi sanitarie ed economiche possono facilmente trasformarsi in 484 Office of the United States Trade Representative,Statement from Ambassador crisi umanitarie o appesantire in maniera drammatica quelle già esi- Katherine Tai on the Covid-19 Trips Waiver, may 5, 2021. https://bit.ly/33kj9DV stenti. La situazione potrebbe diventare particolarmente critica per 485 United Nations, Inter-agency Task Force on Financing for Development, Financing for Sustainable Development Report 2021. New York, United Nations, rifugiati e migranti, l’80% dei quali vive in nazioni a basso reddito e 2021. https://developmentfinance.un.org/fsdr2021 ly/30H4twZ 486 International Labor Association, ILO Monitor: COVID-19 and the world of 488 Insights for Education, Covid-19 and Schools: What We Can Learn from Six work. Seventh edition, 25 gennaio 2021. https://bit.ly/36cmfM2 Months of Closures and Reopening, 1 ottobre 2020. https://bit.ly/3jk9UKv 487 United Nations Development Programme, Temporary Basic Income: protecting 489 Eric A. Hanushek, Ludger Woessmann, The economic impact of learning losses, poor and vulnerable people in developing countries, 23 luglio 2020. https://bit. OECD publishing, https://dx.doi.org/10.1787/21908d74-en

68 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Trend settimanale e mensile di casi e decessi nelle regioni OMS, 12 agosto 2021 Ultimi 7 giorni Ultimi 30 giorni regione OMS casi decessi casi decessi AFRO Africa (escluso Nordafrica) 172.353  -9,6% 4.432  -9,0% 789.186  2,6% 20.547  51,2%

AMRO America settentrionale, centrale e meridionale 1.453.740  11,8% 20.412  3,5% 5.258.616  15,4% 95.427  -20,2%

SEARO Sud-Est asiatico (comprese India, 771.856 -6,3% 20.632 -4,3% 3.446.599 27,3% 87.146 35,5% Indonesia, Thailandia)    

EURO Europa e Russia 1.106.303  1,0% 10.022  5,8% 4.604.002  112,9% 37.777  30,4%

EMRO Medio Oriente e Africa settentrionale 506.330  6,1% 6.384  10,1% 1.828.344  75,9% 22.209  48,0%

WPRO Estremo Oriente (comprese Cina, 396.156 16,8% 5.131 30,9% 1.263.446 126,0% 14.053 69,3% Giappone, Cambogia,     Corea del Sud) e Oceania

TOTALE MONDO 4.406.738  4,3% 67.013  2,6% 17.190.193  45,8% 277.159  11,0%

Elaborazione su dati OMS perlopiù in condizioni di affollamento nei campi che favoriscono la le quali le istituzioni democratiche sono più solide. Il 13 novembre diffusione delle epidemie. La Croce Rossa e la Mezzaluna Rossa han- il Parlamento Europeo ha approvato una risoluzione491 con la quale no realizzato un rapporto sulla condizione dei migranti in Turchia, il sottolinea che “anche in uno stato di emergenza pubblica, i princi- paese dove si trova il più alto numero al mondo di migranti e rifugia- pi fondamentali dello Stato di diritto, della democrazia e del rispetti. Dalla ricerca è emerso che a seguito dello scoppio della pandemia to dei diritti fondamentali devono prevalere e che tutte le misure di il 70% dei rifugiati ha perso il lavoro, e l’80% ha visto una crescita emergenza, le deroghe e le limitazioni sono soggette a tre condizio- significativa delle spese giornaliere. Filippo Grandi, alto commissa- ni generali, ovvero la necessità, la proporzionalità in senso stretto e rio delle Nazioni Unite per i rifugiati, ha ricordato che nell’ultimo la temporaneità”. decennio il numero dei rifugiati è raddoppiato, e il 40% è costitu- La Civil Liberties Union for Europe, ONG con sede a Berlino che ito da bambini. L’OMS ha rilasciato una guida490 su come include- monitora lo stato dei diritti civili nei paesi dell’Unione Europea, ha re queste fasce di popolazione nelle politiche di risposta sanitaria alla pubblicato un report492 nel quale analizza lo stato di salute delle de- pandemia. mocrazie di 14 paesi europei, tra cui l’Italia, nell’anno primo della Altro contesto nel quale il virus rischia di avere un impatto devastan- pandemia. Dal report emerge come nazioni come Ungheria, Polonia te è quello delle prigioni. L’OMS ha raccomandato di ridurre le car- o Slovenia abbiano utilizzato la pandemia come pretesto per raffor- cerazioni, specialmente in situazioni di sovraffollamento delle pri- zare il potere esecutivo e limitare le opposizioni. Ma anche in nazio- gioni, di considerare il rilascio per i detenuti che appartengono a ni con una tradizione democratica più radicata le misure straordi- categorie a rischio come gli anziani o quelli con comorbilità, e di cu- narie adottate con legislazione di urgenza per limitare la diffusione rare particolarmente l’igiene nei luoghi di detenzione per prevenire il del virus hanno ridotto le libertà e la possibilità per la società civile diffondersi dell’epidemia. di partecipare al processo decisionale. Per l’Italia, le maggiori critici- La crisi pandemica sta avendo infine un pesante impatto socio-poli- tà riguardano il sistema giudiziario, con la durata eccessiva dei pro- tico. L’adozione da parte dei governi di misure eccezionali per con- cessi, e il sistema dell’informazione, dove da un lato aumentano gli tenere la diffusione del virus ha portato ad inevitabili compressioni 491 Risoluzione del Parlamento europeo del 13 novembre 2020 sull’impatto delle misure delle libertà individuali anche in aree del mondo, come l’Europa, nel- connesse alla Covid-19 sulla democrazia, sullo Stato di diritto e sui diritti fondamentali (2020/2790(RSP)). https://bit.ly/390mUCs 490 Preparedness, prevention and control of coronavirus disease (Covid-19) for refugees 492 Civil Liberties Union for Europe, EU 2020: demanding on democracy. Berlin, and migrants in non-camp settings. https://bit.ly/2Qw8zDg Marc 2021. https://www.liberties.eu/f/AuYJXv

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 69 episodi di intimidazione, dall’altro diminuisce la qualità complessi- del vaccino Sputnik V prodotto su licenza. Queiroga ha dichia- va dell’informazione. rato che il programma di immunizzazione nazionale al momen- to non ha bisogno del vaccino russo. Quali sono le nazioni più colpite dall’epidemia? • Quinta ondata pandemica in Iran, dove la diffusione della va- Per circa un mese e mezzo dall’inizio dell’epidemia, sino al 20 feb- riante Delta ha fatto salire il numero dei casi giornalieri ai livel- braio 2020 circa, la quasi totalità dei casi è rimasta concentrata nel- li più elevati dall’inizio della pandemia, costringendo le autori- la Cina continentale, con pochi contagi importati in altre nazioni. A tà ad imporre un lockdown di una settimana a Teheran e nella partire dalla seconda metà del mese di febbraio si sono accesi nuovi provincia di Alborz, dove solo le attività essenziali sono autoriz- focolai, dapprima in Corea del Sud, Iran ed Italia, e successivamen- zate a rimanere aperte. L’impennata dei casi arriva in un periodo te in tutto il mondo. delicato, durante la Festa del Sacrificio (Eid al-Adha), nel corso A livello globale, il numero dei casi continua a crescere, anche se ad della quale avvengono tradizionalmente festeggiamenti con riu- un ritmo meno intenso rispetto alle settimane precedenti, con situa- nioni di famiglia. In Iran i tassi di immunizzazione sono molto zioni molto diverse nelle diverse aree del globo. Nella settimana 5-11 bassi, con il 7% della popolazione che ha ricevuto almeno una agosto il numero complessivo dei casi è stato di 4,4 milioni, in au- dose e appena il 2,7% completamente vaccinato. mento del 4% rispetto alla settimana precedente. I valori maggiori • A poche settimane dalla loro rimozione, in Olanda sono state sono stati registrati nelle Americhe (1,45 milioni, +12%), in Europa reintrodotte fino al 14 agosto restrizioni su locali notturni, ri- (1,1 milioni, +1%) e in Sud-Est Asiatico (770.000, -6%). In aumen- storanti e festival musicali, nel tentativo di fermare un improvvi- to (+3%) anche i decessi, anche in questo caso con situazioni mol- so aumento delle infezioni da COVID-19, soprattutto tra i gio- to diversificate: aumenti per Medio oriente (6.400, +10%), Europa vani adulti. (10.000, +6%) ed Americhe (20.400, +4%), calo nel Sud-Est asiati- • Nel corso di una riunione appositamente convocata del politbu- co (20.600, -4%). ro del Partito dei Lavoratori della Corea, il leader nordcoreano Nei trenta giorni precedenti l'11 agosto i contagi sono stati comples- Kim Jong Un ha biasimato la negligenza di alcuni dirigenti del sivamente 17,2 milioni, in aumento del 46% rispetto al mese pre- partito, nell’attuare le misure di contenimento della pandemia, cedente. Il maggior numero di casi, più di 5,2 milioni, si registra mettendo a rischio la sicurezza del paese e del popolo. Al termi- nella regione delle Americhe (+15%), segue l’Europa (4,6 milioni, ne della riunione diversi membri del politburo, segretari del co- +113%), il Sud-Est Asiatico (3,45 milioni, +27%), Medio Orien- mitato centrale e funzionari di diverse agenzie statali sono stati te (1,8 milioni, +76%) e Estremo Oriente/Oceania (1,26 milioni, rimossi dai loro incarichi. La Corea del Nord a tutt’oggi non ha +126%). Aumentano dell'11% complessivo i decessi, che nel mese confermato ufficialmente alcun caso di Covid-19, ma il paese ha considerato sono stati circa 277.000. L’area del mondo che ha fatto imposto severe misure anti-virus, tra cui la chiusura delle fron- registrare il maggior numero di morti per Covid-19 continuano ad tiere e severe restrizioni ai viaggi interni. essere le Americhe con circa 95.000 decessi, in calo del 20% rispet- • Il presidente sudafricano Cyril Ramaphosa ha annunciato la to al mese precedente, segue il Sud-est asiatico con 87.100 (+36%) e reintroduzione di misure restrittive nel paese per combattere l’Europa con 37.800 (+30%). l’incremento dei casi legati alla diffusione nel paese della varian- Tra gli sviluppi più significativi delle ultime settimane: te Delta. Sono stati vietati tutti gli assembramenti ad eccezione • Il numero dei casi positivi negli USA è tornato su valori che non dei funerali, per i quali è stato imposto un limite di 50 persone, si vedevano da oltre sei mesi, con una media di quasi 100.000 ed è stata vietata la vendita di bevande alcoliche. I ristoranti non casi giornalieri nella prima settimana di agosto. La metà dei casi potranno effettuare servizio ai tavoli ma soltanto asporto e consi registrano in sette stati con livelli di vaccinazione tra i più bas- segne a domicilio, le scuole passeranno alla didattica a distanza si della nazione: Florida, Texas, Missouri, Arkansas, Louisiana, e il coprifuoco è stato allungato di un’ora, dalle 21 alle 4. Sono Alabama e Mississipi. Florida e Texas da soli rappresentano un vietati i viaggi per turismo nella regione del Gauteng, che com- terzo dei nuovi casi positivi di tutta la nazione prende le città di Johannesburg e Pretoria e dove si concentra il • Il Portogallo ha annunciato un piano in tre fasi per la rimozione 60% dei casi di questa nuova ondata di infezioni. delle restrizioni legate alla pandemia. La prima fase, già attuata, comprende l'abolizione del coprifuoco notturno e la fine delle Quanto è diffusa l’epidemia in Italia? restrizioni sull'orario di apertura di bar e ristoranti. Il buon an- Al momento (dati del Ministero della Salute, 12 agosto) i casi con- damento della campagna di vaccinazione ha aiutato a tenere sot- fermati totali in Italia sono 4.420.429, compresi 128.334 decessi e to controllo l'epidemia. All'inizio di luglio infatti il numero dei 4.170.810 persone guarite. Sui 121.285 casi attualmente positivi, casi ha avuto una impennata, raggiungendo i livelli del mese di 117.958 (97,3%) si trovano in isolamento domiciliare, 2.975 (2,5%) febbraio, ma il livello delle ospedalizzazioni e dei decessi è rima- sono ricoverati con sintomi lievi o medi, e 353 (0,3%) sono ricove- sto ampiamente sotto controllo, e i nuovi casi riguardano perlo- rati in terapia intensiva. Il 13,9% dei casi attualmente positivi si tro- più persone giovani e non vaccinate. va in Lazio, seguono Sicilia (13,4%), Veneto (11,1%) e Lombardia • Il ministro della Salute brasiliano Marcelo Queiroga ha comu- (11%). Per quanto riguarda i decessi, 33.847 (26,4%) si sono verifi- nicato la cancellazione del contratto di acquisto di 20 milioni cati in Lombardia; segue l’Emilia-Romagna con 13.292 (10,4%) e il di dosi del vaccino indiano Covaxin, dovuto alla sua manca- Piemonte con 11.704 (9,1%)493. ta approvazione da parte dell'Ente regolatorio federale Anvisa. Ogni settimana la cabina di regia composta dal Ministero della Sa- Per le stesse ragioni, Queiroga ha comunicato l'imminente cancellazione del contratto di fornitura con la società farmaceutica 493 Ulteriori e più dettagliate informazioni basate sui dati della Protezione civile sono disponibili all’indirizzo https://covid19.infn.it/ a cura del Gruppo di Lavoro Uniao Quimica, che avrebbe dovuto fornire dieci milioni di dosi CovidStat dell’istituto Nazionale di Fisica Nucleare.

70 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Indicatori dell’epidemia per regione, 12 agosto 2021 casi attualmente positivi (a) tamponi

attualm. positivi x tamponi regione/P.A x 100.000 100.000 abitanti totale intensiva totale guariti (c) abitanti sintomi decessi (b) antigenici domiciliare isolamento molecolari ricoverati con casi totali (a+b+c) ingressi in terapia (dal 15/01/2021) terapia intensiva Lazio 466 66 16.344 16.876 7 8.432 340.049 365.357 5.221.834 3.166.476 8.388.310 294,99 146.628,37 Sicilia 473 59 15.702 16.234 2 6.121 230.056 252.411 2.851.671 2.596.772 5.448.443 335,35 112.550,77 Veneto 146 24 13.251 13.421 6 11.651 418.849 443.921 6.145.436 3.828.919 9.974.355 276,58 205.552,84 Lombardia 292 37 13.033 13.362 3 33.847 813.023 860.232 10.021.032 2.921.277 12.942.309 134,06 129.851,70 Emilia-Romagna 319 32 11.580 11.931 6 13.292 375.972 401.195 5.347.912 2.188.820 7.536.732 268,38 169.534,34 Toscana 259 32 11.604 11.895 4 6.940 240.914 259.749 4.151.321 1.492.256 5.643.577 324,26 153.845,82 Campania 290 16 8.106 8.412 1 7.629 420.399 436.440 4.875.218 964.386 5.839.604 148,10 102.814,29 Sardegna 129 22 6.856 7.007 0 1.521 57.364 65.892 1.091.415 489.586 1.581.001 438,42 98.922,30 Puglia 126 22 3.714 3.862 0 6.677 248.264 258.803 2.547.324 489.085 3.036.409 98,35 77.322,70 Calabria 96 7 3.246 3.349 4 1.271 68.358 72.978 936.143 89.228 1.025.371 178,35 54.607,00 Piemonte 114 5 3.166 3.285 1 11.704 353.294 368.283 3.257.214 2.426.483 5.683.697 76,87 133.007,67 Marche 37 6 2.805 2.848 0 3.041 101.585 107.474 1.240.632 162.243 1.402.875 189,69 93.437,42 Umbria 30 1 2.136 2.167 0 1.426 56.131 59.724 1.043.928 602.442 1.646.370 250,52 190.328,93 Abruzzo 51 1 1.893 1.945 0 2.516 72.801 77.262 1.286.996 620.564 1.907.560 151,33 148.418,68 Liguria 57 13 1.575 1.645 0 4.370 100.908 106.923 1.490.280 501.753 1.992.033 108,95 131.939,75 Basilicata 25 1 978 1.004 0 593 26.338 27.935 399.628 20.409 420.037 183,35 76.708,02 Friuli Venezia Giulia 27 5 862 894 3 3.791 104.360 109.045 1.942.038 428.827 2.370.865 74,58 197.777,61 P.A. Bolzano 13 1 462 476 0 1.184 72.500 74.160 617.766 1.155.651 1.773.417 89,19 332.277,90 P.A. Trento 15 1 370 386 0 1.363 45.000 46.749 698.178 243.625 941.803 70,86 172.888,78 Molise 5 1 150 156 0 492 13.376 14.024 242.615 13.030 255.645 52,61 86.207,25 Valle d'Aosta 5 0 125 130 0 473 11.269 11.872 104.558 51.570 156.128 104,93 126.016,38 ITALIA 2.975 352 117.958 121.285 37 128.334 4.170.810 4.420.429 55.513.139 24.453.402 79.966.541 204,67 134.947,39 Elaborazione su dati Ministero della Salute - Protezione Civile e Istat lute, dall’Istituto superiore di Sanità e dalla Conferenza Stato-Regio- ca, come la settimana precedente, e in ulteriori sette regioni, contro ni rileva i trend epidemiologici su base regionale ed i relativi livelli di le otto di sette giorni prima, sono stati tracciati oltre il 95% dei casi. rischio per i servizi ospedalieri. L’ultimo report disponibile, relativo La Regione con il livello di tracciamento più basso è la Calabria con alla settimana tra il 26 luglio e il 1 agosto, e che fotografa le infezio- il 91,2%. Continua ad aumentare, da 10.076 a 12.683, il numero dei ni avvenute all'inizio di luglio, segnala un ulteriore peggioramento casi non associati a catene di trasmissione note, mentre aumenta la degli indicatori epidemiologici, che sono negativi per la quinta set- percentuale di casi positivi individuati attraverso l’attività di traccia- timana consecutiva, con l’incidenza salita da 58 a 68 casi settimana- mento (30% contro il 28% della settimana precedente) e rimane sta- li per 100.000 abitanti. Nella settimana considerata tuttavia il tasso bile al 46% la percentuale dei casi rilevati attraverso la comparsa dei di incremento del numero dei casi è diminuito, dall'85% della setti- sintomi. In calo dal 26% al 24% la percentuale di casi rilevati trami- mana scorsa al 27%, mentre il tasso di trasmissibilità Rt nazionale è te attività di screening. in lievissimo calo a 1,56 contro l'1,57 della settimana precedente, il. Nel complesso, i casi positivi diagnosticati nella settimana compresa Il profilo complessivo di rischio è adesso moderato in tutte le regio- tra il 12 e il 18 luglio maggio sono stati 37.933, in aumento del 27% ni, compreso il Molise che nella settimana precedente era stata clas- rispetto alla settimana precedente. Nella settimana oggetto di anali- sificata a rischio basso. Per due regioni (Emilia-Romagna e Sicilia) si si sono stati effettuati 1.483.506 tamponi tra molecolari e antigeni- registra una elevata probabilità di progressione del profilo di rischio. ci, in aumento del 3% rispetto alla settimana precedente. In aumen- Otto regioni (Basilicata, Campania, Emilia-Romagna, Lazio, Ligu- to dal 2,1%, al 2,6% il tasso di positività complessivo dei tamponi. ria, Marche, Umbria, Valle d'Aosta) sono salite al di sopra dei 50 casi Nel totale mancano tuttavia i tamponi della Regione Lazio per il 31 settimanali per 100.000 abitanti, ed ulteriori quattro (Sardegna, Si- luglio e parzialmente per il 30 luglio, a causa di un sabotaggio dei sicilia, Toscana e Veneto) si trovano oltre i 100 casi settimanali. L’inci- stemi informatici regionali: possiamo stimare quindi che manchino denza più altasi registra in Sardegna con 138,4, la più bassa in Mo- dal conteggio tra i 35 e i 40.000 tamponi, il che porterebbe l'incre- lise con 21,6. mento rispetto alla settimana precedente intorno al 6% e il tasso di La Regione che nella settimana considerata ha fatto registrare il mag- positività al 2,5%. gior numero di casi positivi è è stato il Lazio (4.948, +1%), seguito L’indice di trasmissione nazionale (Rt), che viene calcolato sui casi da Veneto (4.650, +20%), Sicilia (4.445, +24%), Lombardia (4.176, sintomatici, è rimasto sostanzialmente invariato, su valori comunque +22%), e Toscana (4.104, +58%). Il numero più basso di casi, 26, è elevati, passando da 1,57 a 1,56; a livello regionale, l’indice è dimi- stato registrato in Valle d’Aosta. nuito in quattro regioni, è rimasto stabile (±0,4 rispetto alla settima- Nove Regioni o Pp.Aa. nella settimana considerata sono riuscite ad na precedente) in cinque, ed è aumentato nelle rimanenti 12 regioni. effettuare per tutti i casi positivi una regolare indagine epidemiologi- L’indice Rt risulta superiore a 1 in tutte le regioni tranne il Molise,

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 71 Fase 2: monitoraggio regionale 26 luglio - 1 agosto 2021 incidenza per Rt medio 14 gg % occupazione Regione/Pa 100.000 abit. Trend [intervallo di Trend aree 30/07 - 05/08 confidenza] mediche T.I. Abruzzo 45,3  1,18 [0,74-1,51]  3,2% 0,6% Incidenza a 7 giorni casi positivi >400 casi/100.000 abitanti Basilicata 56,2  1,46 [0,62-2,47]  5,8% 1,1% 326-400 casi/100.000 abitanti 251-325 casi/100.000 abitanti Calabria 45,9  1,36 [0,87-1,86]  9,2% 3,0% 176-250 casi/100.000 abitanti Campania 51,5  1,18 [1,02-1,36]  5,8% 2,0% 101-175 casi/100.000 abitanti 51-100 casi/100.000 abitanti Emilia-Romagna 88,0  1,67 [1,21-2,02]  3,8% 2,9% <50 casi/100.000 abitanti Friuli-V. Giulia 49,4  1,41 [0,89-1,86]  2,7% 2,3% Lazio 71,2  1,41 [0,82-2,13]  5,6% 5,3% Liguria 59,1  1,87 [1,22-2,42]  2,0% 5,6% Lombardia 45,0  1,40 [1,05-1,73]  3,7% 2,3% Marche 69,3  1,90 [0,71-3,03]  3,5% 2,4% Molise 21,6  0,30 [0,00-1,32]  0,6% 2,6% Piemonte 35,3  1,82 [1,19-2,28]  1,4% 1,1% P.A. Bolzano 26,2  1,15 [0,69-1,85]  2,0% 2,0% P.A. Trento 37,3  1,83 [0,98-2,91]  1,5% 1,1% Puglia 35,5  1,60 [1,27-1,93]  2,9% 2,6% Sardegna 138,4  2,19 [1,33-2,83]  5,0% 9,7% Sicilia 101,6  1,56 [1,24-1,90]  11,4% 4,5% Toscana 119,2  1,95 [1,56-2,33]  3,4% 4,0% Umbria 90,6  1,81 [1,31-2,38]  2,5% 2,2% Valle d'Aosta 53,3  1,35 [0,19-2,56]  4,5% 0,0% Veneto 102,0  1,68 [1,15-2,18]  2,1% 1,6% ITALIA 68,0  1,56 [1,25-1,82]  4,0% 3,0% Ministero della Salute, Istituto Superiore di Sanità - Cabina di Regia ai sensi del DM Salute 5 maggio 2020 mentre la settimana precedente anche la Valle d'Aosta era sotto a que- anni precedenti: si tratta del più elevato numero di decessi registrato sto valore. Il valore più elevato, 2,19, in Sardegna; il più basso, 0,30, nel nostro Paese dal secondo dopoguerra. Nell’anno compreso tra il in Molise. 1 giugno 2020 e il 31 maggio 2021 (ultimi dati ISTAT disponibili), La pressione sul sistema assistenziale è in aumento rispetto alla set- il numero complessivo dei decessi è stato pari a 721.445, corrispon- timana precedente, ma rimane ampiamente sotto controllo. Il livel- dente ad un incremento dell’11,7% rispetto alla media del quinquen- lo di occupazione nelle aree mediche è passato dal 2,9% al 4%, quel- nio 2015-2019. Nel mese di maggio 2021 si sono registrati 52.171 lo dei reparti di terapia intensiva è passato dal 2,2% al 3%, rispetto a decessi, un numero in linea con i 52.440 del maggio 2020, superiore soglie critiche fissate rispettivamente al 40% e al 30%. I tassi di occu- del 2,9% rispetto alla media del quinquennio 2015-2019. pazione più elevati si trovano in Sicilia per le aree mediche (11.4%), Dall’analisi dei dati sulla mortalità complessiva pubblicati dall’Istat ed in Sardegna per le terapie intensive (9,7%). Terapie intensive vuo- e dall’Istituto Superiore di Sanità494, e relativi al periodo 1 gennaio te in quattro Valle d'Aosta. Nel corso della settimana il numero dei 2020-31 maggio 2021 di tutti i 7.903 comuni italiani, emergono al- ricoverati nei reparti ospedalieri è aumentato del 40%, con 1.954 ri- cuni chiari trend rispetto alla media 2015-2019: coverati contro 1.392 della settimana precedente, mentre i ricovera- • Nei mesi di gennaio e febbraio 2020 si sono registrati nel com- ti in terapia intensiva al 1 agosto erano 230, il 29% in più rispetto a plesso oltre 7.500 decessi in meno, pari ad un calo su base nazio- sette giorni prima. Nella settimana considerata vi sono stati 123 nuo- nale del 6,5%, distribuito in maniera abbastanza uniforme tra le vi ingressi in terapia intensiva contro i 95 della settimana precedente. varie aree del paese, dal -4,5% del Sud al -7,6% del Nord-Ovest; In conclusione, il monitoraggio della settimana 26 luglio - 1 agosto la regione col calo più pronunciato è stata la Liguria con una di- luglio evidenzia per la quinta settimana consecutiva un peggioramen- minuzione del 12,8%, mentre la Sardegna ha visto una riduzio- to degli indicatori epidemiologici, con una incidenza in aumento e ne dei decessi dell’1,8%; un indicatore Rt stabile su valori decisamente elevati. La situazione • tra marzo e maggio 2020 si è registrato un incremento dei de- dei servizi ospedalieri è sotto controllo tutte le Regioni e province au- cessi di oltre 50.000 unità, corrispondente ad un incremento su tonome, anche se da alcune regioni come Sardegna e Sicilia arrivano scala nazionale del 32%. Questo incremento è stato concentra- segnali di possibile sovraccarico se il trend dei contagi rimanesse ele- to prevalentemente nel Nord-Ovest, dove i decessi in eccesso vato. La variante Delta, caratterizzata da maggiore trasmissibilità, è sono stati oltre 26.000 (+83%), e in misura minore nel Nord- ormai prevalente anche in Italia, e che sta portando ad un aumento Est (9.500 decessi in eccesso, +30%). Nelle altre aree del paese dei casi sia in Italia che in altre nazioni che come l’Italia hanno una l’incremento dei decessi è stato assai contenuto, ed in alcune re- elevata copertura vaccinale. Ciò rende prioritario il raggiungimento gioni, come Umbria, Lazio, Campania, Basilicata, Sicilia, stati- nel più breve tempo possibile di una elevata copertura vaccinale, ol- sticamente non significativo; tre al capillare tracciamento e contenimento dei dati. È necessario in- • tra giugno e settembre 2020 il livello dei decessi è rientrato fine mantenere elevata l’attenzione e rispettare tutte le misure neces- nell’ambito della normalità: nel complesso sono stati registrati sarie per evitare un aumento della circolazione virale. Nel 2020 in Italia si sono registrati 746.146 decessi complessivi per 494 Istat-ISS, Impatto dell’epidemia Covid-19 sulla mortalità totale della popolazione residente - Anno 2020 e gennaio-aprile 2021, 10 giugno 2021. https://bit. qualunque causa, oltre 100.000 in più rispetto alla media dei cinque ly/3gmJYPm

72 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 5.000 decessi in più, pari ad un aumento del 2,6%, con un an- to all’interno delle abitazioni private in presenza di persone non damento abbastanza uniforme nelle varie aree del Paese e con al- conviventi. È escluso da questo obbligo chi sta svolgendo atti- cune Regioni dove la mortalità è risultata anche in lieve calo. Le vità sportiva, i bambini di età inferiore ai sei anni, ed i soggetti uniche regioni che in questo quadrimestre hanno fatto registrare con patologie o disabilità incompatibili con l’uso della masche- aumenti significativi della mortalità complessiva sono state Pu- rina. L’uso delle protezioni delle vie respiratorie si aggiunge alle glia (+7,4%) e Sardegna (+7,9%); altre misure di protezione, come l’igiene delle mani ed il distan- • L’ultimo trimestre del 2020 registra un aumento dei decessi ana- ziamento fisico; logo o persino superiore rispetto alla prima ondata: 52.000 in • è obbligatorio mantenere una distanza di sicurezza interpersona- più, pari ad un incremento su base nazionale del 32%. A diffe- le di almeno un metro, fatte salve le eccezioni previste e validate renza della prima ondata, tuttavia, l’aumento dei decessi ha ri- dal Comitato Tecnico-Scientifico; le persone con disabilità pos- guardato tutte le aree del paese, dal +24% del Centro al +42% sono ridurre il distanziamento con i propri accompagnatori al di del Nord-Ovest. La Regione che ha avuto l’incremento di mor- sotto di tale distanza; talità maggiore è stata la Valle d’Aosta con il 64%; solo dell’11% • i soggetti con infezione respiratoria caratterizzata da febbre su- invece l’eccesso di mortalità per la Calabria, che in generale è periore a 37,5° C devono rimanere a casa e contattare il proprio la Regione che nel corso dell’anno ha avuto l’andamento meno medico curante; anomalo rispetto al quinquennio precedente; • Le attività produttive, industriali e commerciali di ogni tipo, ad • Nel primo quadrimestre 2021 si è registrato rispetto al 2020 un eccezione di quelle espressamente vietate, sono consentite nel ri- calo in termini percentuali dei contagi registrati nella popola- spetto dei protocolli di regolamentazione sottoscritti dal Gover- zione molto anziana (80 anni e più) e un abbassamento dell’età no, dai Ministeri competenti e dalle Parti Sociali finalizzati al dei casi segnalati. In questi mesi inoltre l’impatto dei decessi per contenimento della diffusione dell’epidemia496; Covid-19 sui decessi totali è aumentato soprattutto nelle regioni • Le pubbliche amministrazioni assicurano lo svolgimento del la- del Centro e del Mezzogiorno, sia perché è aumentata la capaci- voro agile nella misura più elevata possibile, ed è fortemente rac- tà di rilevazione dei decessi Covid-19 da parte delle Regioni, sia comandato ai datori di lavoro privati l’utilizzo di tale modalità; per lo scenario di diffusione del virus che è notevolmente muta- • Nell'anno scolastico 2021-22, sull'intero territorio nazionale, to interessando le regioni del Centro e del Mezzogiorno, le quali l'attività scolastica, dai servizi per l'infanzia alle scuole seconda- avevano registrato una scarsa presenza del virus nella prima on- rie di secondo grado, si svolge in presenza, e le attività didatti- data (marzo-maggio 2020); che e curriculari delle università si svolgono prioritariamente in • il mese di maggio, che sia nel 2020 che nel 2021 è stato ca- presenza. A tal fine è obbligatorio l'utilizzo delle mascherine, ad ratterizzato da una progressiva riduzione del numero dei con- eccezione dei bambini di età inferiore ai sei anni, il rispetto della tagi e dei decessi per Covid-19, evidenzia un andamento della distanza interpersonale di un metro salvo che le condizioni degli mortalità per ogni causa in linea con la media dei cinque anni edifici non lo consentano, e il divieto di accesso nei locali ai sog- precedenti. getti con sintomi respiratori o temperatura superiore ai 37,5°. La stima del contributo dei decessi Covid-19 alla mortalità genera- Oltre a quelle valide sull’intero territorio nazionale, le misure di con- le conferma come l’impatto sia più marcato nel genere maschile. Si tenimento sono graduate sulla base di un sistema che tiene conto evidenzia inoltre come la fascia di età in cui si riscontra un’incidenza dell’incidenza dei contagi sul territorio regionale e della percentua- maggiore di decessi Covid-19 sui decessi totali sia la 65-79 anni, in le di occupazione dei posti letto in area medica e in terapia intensi- questa classe un decesso su 5 è attribuibile al Covid-19. va, il Ministero della Salute tramite ordinanza assegna le Regioni e le province autonome a zone indicate dai colori bianco, giallo, arancio- Quali misure sono state prese in Italia? ne e rosso. Il 31 gennaio scorso il Governo Italiano ha emanato lo stato di emer- L’attribuzione della fascia epidemiologica viene stabilita con ordinan- genza per sei mesi, successivamente prorogato al 15 ottobre 2020, al za del Ministero della Salute, sulla base dei seguenti criteri: 31 gennaio 2021, al 30 aprile 2021 al 31 luglio 2021 e al 31 dicem- • zona bianca: si collocano in questa fascia le regioni che per tre bre 2021. Sono stati adottati vari provvedimenti al fine di introdurre settimane consecutive hanno avuto una incidenza settimanale di misure di distanziamento sociale, con limitazioni agli spostamenti e contagi inferiore ai 50 casi per 100.000 abitanti, oppure che ri- chiusure di attività economiche e sociali495. spondono almeno ad uno di questi requisiti: (a) tasso di occupazione dei posti letto in area medica inferiore al 15%, (b) tasso di Misure valide sull’intero territorio nazionale occupazione dei posti letto in terapia intensiva inferiore al 10%; • È obbligatorio avere sempre con sé la mascherina ed indossarla • zona gialla: si collocano in questa fascia le regioni con una inci- nei luoghi al chiuso diversi dalle abitazioni private ed all’aperto, denza settimanale pari o superiore a 150 casi per 100.000 abi- ad eccezione che nelle zone che si collocano in fascia bianca (vedi tanti, con un tasso di occupazione nelle aree mediche e nelle te- oltre). L’uso delle mascherine è inoltre fortemente raccomanda- Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 61 del 12 marzo 2021. Dpcm 495 Decreto-Legge n. 111 del 6 agosto 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 marzo Italiana, n. 187 del 6 agosto 2021. Decreto-Legge n. 105 del 23 luglio 2021, 2021, S.O. n. 17. Legge n. 74 del 14 luglio 2020, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 175 del 23 luglio 2021. Ordinanza Italiana, Serie Generale, n. 177 del 15 luglio 2020; Legge n. 35 del 22 maggio 2020, del Ministero della Salute del 22 giugno 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 132 del 23 maggio Italiana, Serie Generale, n. 148 del 23 giugno 2021; Legge n. 87 del 17 giugno 2021, 2020. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 146 del 21 giugno 496 Tali protocolli, relativi rispettivamente alle attività produttive, ai cantieri ed a 2021; Legge n. 76 del 28 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, trasporti e logistica, sono contenuti negli allegati 12, 13 e 14 al Dpcm del 2 marzo Serie Generale, n. 128 del 31 maggio 2021. Legge n. 29 del 12 marzo 2021, Gazzetta 2021.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 73 Mortalità in eccesso in Italia nel 2020-2021 rispetto alla media 2015-2019

140%

130% NORD-OVEST 21,8%

120% NORD-EST 16,3%

andamento decessi 2020 -2021 CENTRO 7,9% rispetto alla media 2015-2019 110% > 20% SUD 9,5% 100% +15%/ +20% ISOLE 7,5% +10% / +15% 90% ITALIA 13,7% +6% / +10% +3% / +6% 80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

-10%

-20%

feb-20 giu-20lug-20 set-20 ott-20 dic-20 feb-21 gen-20 mar-20apr-20mag-20 ago-20 nov-20 gen-21 mar-21apr-21mag-21

Elaborazione su dati ISTAT

rapie intensive superiore a quello previsto per le zone bianche e • (dal 1 settembre 2021) attività scolastica ed universitaria, con che abbiano un tasso di occupazione dei posti letto in area me- obbligo di green pass per tutto il personale scolastico ed univer- dica inferiore al 30% oppure un tasso di occupazione dei posti sitario, nonché per gli studenti universitari; letto in terapia intensiva inferiore al 20%; • (dal 1 settembre 2021) accesso ai trasporti a media e lunga per- • zona arancione: si collocano in questa fascia le regioni con una correnza: aerei, navi e traghetti adibiti a trasporto interregionale incidenza settimanale pari o superiore a 150 casi per 100.000 (ad eccezione dei traghetti sullo Stretto di Messina), treni Inter- abitanti e nelle quali non si verificano le condizioni di occupa- city, Intercity notte e Alta Velocità, autobus interregionali; zione dei posti letto in area medica e nelle terapie intensive pre- • servizio al tavolo e al chiuso nelle attività di ristorazione, bar viste per le fasce bianca, gialla e rossa; compresi; • zona rossa: si collocano in questa fascia le regioni con una inci- • spettacoli aperti al pubblico, eventi e competizioni sportive; denza settimanale pari o superiore a 150 casi per 100.000 abi- • musei, altri istituti e luoghi della cultura e mostre; tanti e nelle quali vi sia un tasso di occupazione dei posti letto in • piscine, centri natatori, palestre, sport di squadra, centri benes- area medica superiore al 40% e dei posti letto in terapia intensi- sere, anche all’interno di strutture ricettive, limitatamente alle va superiore al 30%. attività al chiuso; Attualmente tutte le Regioni e province autonome si trovano in zona • sagre e fiere, convegni e congressi; bianca. • centri termali, parchi tematici e di divertimento; In conformità alle linee guida dell’Unione Europea, l’Italia ha adotta- • centri culturali, centri sociali e ricreativi, limitatamente alle at- to un certificato verde (green pass) Covid-19, pienamente operativo tività al chiuso e con esclusione dei centri educativi per l’infan- dal 1 luglio, che attesta una delle seguenti condizioni: zia, compresi i centri estivi, e le relative attività di ristorazione; • avvenuto completamento del ciclo di vaccinazione; • attività di sale gioco, sale scommesse, sale bingo e casinò; • avvenuta guarigione dalla malattia; • concorsi pubblici. • effettuazione di test antigenico o molecolare con esito negativo. Il green pass è valido anche nelle zone gialle, arancioni e rosse, laddo- La durata della certificazione verde è di nove mesi per i vaccinati, di ve siano consentiti i rispettivi servizi ed attività. Il green pass non è sei per i guariti, di 48 ore per coloro che hanno effettuato il test. invece richiesto a coloro che sono esclusi per età dalla campagna vac- Il green pass in Italia costituisce requisito necessario per lo svolgimen- cinale e ai soggetti esenti in base a certificazione medica rilasciata se- to o fruizione delle seguenti attività o servizi: condo criteri stabiliti dal Ministero della Salute.

74 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Decessi in Italia 1 giugno 2020 - 31 maggio 2021 a confronto con la media 2015-2019 decessi totali annui andamento % decessi 2020/2021 su media 2015-2019

Regione 2020 2020 2020 2020 2020 2020 2020 2021 2021 2021 2021 2021 totale luglio aprile media marzo agosto giugno ottobre maggio gennaio febbraio 2015-19 apr. 2021 apr. dicembre novembre settembre mag. 2020 Piemonte 53.748 62.277 15,9% -2,5% -5,5% 4,4% 3,3% 25,2% 99,8% 40,5% -3,0% -8,8% 19,2% 24,7% 0,5% Valle d'Aosta 1.481 1.731 16,9% -0,2% -16,1% 22,4% -0,4% 39,7% 143,4% 28,3% -7,2% -3,7% -0,9% 31,7% -5,9% Lombardia 99.749 113.353 13,6% 3,0% -2,1% 4,2% 4,6% 18,1% 68,2% 28,7% -0,4% -4,3% 22,9% 19,3% 5,4% Trentino-A. Adige 9.547 11.408 19,5% 1,5% 2,5% 7,9% 3,2% 20,7% 77,4% 64,0% 18,5% 16,5% 11,0% 8,7% -3,5% Veneto 49.573 57.931 16,9% 2,5% 3,2% 5,5% 6,7% 13,7% 45,9% 72,7% 27,4% -3,2% 8,6% 11,7% -0,4% Friuli-V. Giulia 14.774 17.591 19,1% -4,3% -2,9% 3,1% -1,3% 13,1% 59,8% 68,9% 35,4% 6,0% 30,4% 21,7% -8,1% Liguria 22.108 24.187 9,4% -2,7% -3,6% -0,2% 12,1% 22,4% 60,0% 23,4% 2,1% -2,7% -1,8% 11,7% -2,5% Emilia-Romagna 50.903 57.162 12,3% 3,9% 1,6% 3,0% 5,6% 15,0% 35,8% 29,9% 14,1% 5,1% 17,2% 14,9% 1,9% Toscana 44.311 48.826 10,2% -1,6% -0,8% 7,6% 8,9% 18,5% 45,4% 17,7% -4,0% -3,7% 12,6% 20,7% 5,0% Umbria 10.545 11.661 10,6% -0,4% -7,3% 9,3% 5,5% 11,8% 47,5% 17,8% 0,5% 17,3% 14,8% 12,9% -0,2% Marche 17.863 20.113 12,6% 4,8% 0,4% 7,5% 0,6% 8,2% 32,3% 25,1% 11,3% 8,0% 22,5% 20,3% 2,7% Lazio 58.928 62.008 5,2% -3,2% 0,5% 3,1% 7,9% 17,2% 39,3% 12,7% -10,1% -11,3% 5,2% 12,7% -5,5% Abruzzo 15.353 16.186 5,4% -1,8% -7,2% 0,6% -1,2% 6,6% 35,1% 16,4% -4,0% -1,4% 15,4% 6,6% -1,4% Molise 3.897 4.341 11,4% 6,5% -3,8% -0,3% 6,5% 14,8% 38,1% 21,9% -1,6% 8,3% 26,6% 12,5% 2,5% Campania 55.518 61.425 10,6% -2,3% -0,3% 2,0% 5,4% 20,3% 53,8% 15,1% -8,4% -2,1% 17,4% 23,1% 8,2% Puglia 39.835 47.042 18,1% 7,4% 2,6% 9,8% 10,2% 8,9% 49,2% 28,8% 5,1% 9,9% 27,7% 38,8% 16,0% Basilicata 6.493 6.891 6,1% -4,6% -5,6% 1,5% -1,1% 17,2% 33,7% 22,5% -2,9% -5,9% 4,9% 10,8% 3,9% Calabria 20.517 21.513 4,9% 2,4% -0,1% 9,5% 5,1% 4,0% 17,0% 8,6% -11,6% -5,8% 7,7% 15,3% 8,9% Sicilia 53.639 57.130 6,5% -4,3% -1,1% 10,1% 6,2% 10,9% 37,8% 19,2% 1,0% -9,5% -4,2% 9,0% 3,6% Sardegna 16.836 18.669 10,9% -1,8% 7,8% 10,5% 15,1% 27,3% 48,5% 27,0% -2,1% -4,7% -2,3% 9,0% -0,8% NORD-OVEST 177.087 201.548 13,8% 0,5% -3,4% 3,8% 5,1% 21,0% 77,3% 31,6% -1,0% -5,4% 18,4% 20,1% 2,9% NORD-EST 124.798 144.092 15,5% 2,2% 1,7% 4,4% 5,0% 14,7% 45,8% 54,0% 22,3% 2,8% 14,9% 14,0% -0,6% CENTRO 131.647 142.608 8,3% -1,4% -0,6% 5,7% 7,0% 16,0% 41,1% 16,4% -4,4% -3,8% 10,8% 16,4% -0,4% SUD 141.613 157.398 11,1% 1,3% -0,5% 5,1% 5,7% 12,9% 43,8% 18,6% -4,2% 0,9% 18,3% 23,7% 9,1% ISOLE 70.475 75.799 7,6% -3,7% 1,1% 10,2% 8,4% 14,9% 40,4% 21,1% 0,3% -8,4% -3,8% 9,0% 2,6% ITALIA 645.620 721.445 11,7% 0,2% -0,8% 5,3% 6,0% 16,3% 52,5% 28,8% 2,1% -2,5% 13,6% 17,7% 2,9% Elaborazione su dati ISTAT Zone bianche e gialle sale d’aspetto dei pronto soccorso e dei reparti delle strutture • Nelle sole zone bianche non vige l’obbligo di indossare le ma- ospedaliere; scherine all’aperto, ad eccezione delle situazioni nelle quali non • l’accesso ai luoghi di culto deve avvenire in modalità tali da evi- sia possibile garantire il distanziamento interpersonale o in situa- tare assembramenti e da garantire la distanza interpersonale di zione di affollamento o assembramento, negli spazi aperti delle almeno un metro; le funzioni religiose con la partecipazione di strutture sanitarie, e in presenza di soggetti con deficit del siste- persone possono svolgersi nel rispetto dei protocolli sottoscritti ma immunitario. dal Governo e dalle varie Confessioni religiose498; • Le autorità possono disporre, per tutta la giornata o per deter- • l’apertura di musei, biblioteche, mostre ed altri istituti cultura- minate fasce di orario, la chiusura al pubblico di strade o piazze li è consentita tutti i giorni dal lunedì al venerdì, con esclusio- dove si possono creare situazioni di assembramento; resta salva la ne dei giorni festivi, a condizione che essi garantiscano modalità possibilità di accesso, e deflusso, agli esercizi commerciali aperti di accesso contingentato e comunque tale da evitare assembra- e alle abitazioni private; menti e da garantire il rispetto della distanza interpersonale di al- • In tutti i locali pubblici ed aperti al pubblico, ed in tutti gli meno un metro; Nei musei che nel 2019 abbiano registrato più esercizi commerciali, deve essere affisso un cartello che ripor- di un milione di visitatori l’ingresso il sabato e nei giorni festi- ta il numero massimo di persone ammesse contemporaneamen- vi è consentito previa prenotazione online o telefonica effettuata te nel locale; con almeno un giorno di anticipo; resta sospeso l’accesso gratu- • l’accesso a parchi, ville e giardini pubblici è condizionato al ri- ito ai musei ed ai luoghi della cultura statali nella prima dome- spetto del divieto di assembramento e del rispetto della distan- nica del mese; za interpersonale di almeno un metro; è consentito l’accesso ai • gli spettacoli aperti al pubblico nei cinema, sale teatrali, sale da minori, anche accompagnati da familiari o baby sitter, ad aree concerto, live club e in altri spazi anche all’aperto sono svolti con gioco all’interno di parchi, ville e giardini pubblici, per svolge- posti a sedere preassegnati, distanziamento minimo di un me- re attività ludica o ricreativa all’aperto nel rispetto delle linee tro, e con l’accesso consentito esclusivamente a chi è in posses- guida497; so di green pass. In zona bianca la capienza non può essere supe- • gli accompagnatori e i visitatori dei pazienti non affetti da Co- riore al 50% di quella massima autorizzata all’aperto e del 35% vid-19, purché muniti di green pass, possono sostare nelle al chiuso in caso di eventi con un numero di spettatori superio- 497 Presidenza del Consiglio dei Ministeri, Dipartimento per le politiche per la re a 5.000 all’aperto e 2.500 al chiuso. In zona gialla la capienza famiglia, Linee guida per la gestione in sicurezza di attività educative non formali e massima non può comunque superare il 50% di quella massima informali, e ricreative, volte al benessere dei minori durante l’emergenza COVID-19, autorizzata e il numero massimo di spettatori è di 2.500 per gli Ordinanza del Ministero della Salute del 21 maggio 2021, allegato 8, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 128 del 31 maggio 2021. 498 protocolli da 1 a 7 in allegato al Dpcm del 4 marzo 2021.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 75 spettacoli all’aperto e di 2.500 per quelli al chiuso. Le attività de- rispetto delle linee guida del settore; vono essere svolte nel rispetto degli specifici protocolli499. Sono • Sono consentite le attività di sale giochi, scommesse, bingo e ca- sospese le attività delle discoteche, sale da ballo, e simili. sinò nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali504; • Sono consentite le attività di centri culturali, sociali e ricreativi, • Sono consentite le attività dei parchi tematici o di divertimento, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali500; nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali505; • Sono consentite, anche al chiuso, le feste conseguenti a cerimo- • Le riunioni degli organi collegiali delle istituzioni scolastiche ed nie civili o religiose, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida educative di ogni ordine e grado si svolgono solo con modali- nazionali501 e soltanto a chi è in possesso del green pass; tà a distanza. Gli enti gestori provvedono ad assicurare la puli- • È consentito lo svolgimento di fiere, convegni e congressi, nel ri- zia degli ambienti e gli adempimenti amministrativi e contabili spetto dei protocolli e delle linee guida nazionali502; concernenti i servizi educativi per l’infanzia. L’ente proprietario • è consentito svolgere qualsiasi attività sportiva o motoria all’a- dell’immobile può autorizzare, in raccordo con le istituzioni scoperto, anche di squadra e di contatto, in conformità a protocol- lastiche, l’ente gestore ad utilizzarne gli spazi per l’organizzazio- li e linee guida adottati dal Dipartimento dello sport, sulla base ne e lo svolgimento di attività ludiche, ricreative ed educative, di criteri definiti dal Comitato tecnico-scientifico; è comunque non scolastiche né formali. Le attività dovranno essere svolte con proibito l’uso degli spogliatoi se non diversamente stabilito dai l’ausilio di personale qualificato, e con obbligo a carico dei ge- protocolli di cui sopra; stori di adottare appositi protocolli di sicurezza conformi alle li- • È consentita l’attività di piscine, centri natatori, centri benesse- nee guida nazionali506 e di procedere alle attività di pulizia e igie- re, sia all’aperto che al chiuso, in conformità a protocolli e linee nizzazione necessarie. Alle medesime condizioni, possono essere guida adottati dal Dipartimento dello sport, sulla base di criteri utilizzati anche centri sportivi pubblici o privati; definiti dal Comitato tecnico-scientifico; • Sono sospesi i viaggi d’istruzione, le iniziative di scambio o ge- • È consentita l’attività delle palestre in conformità a protocol- mellaggio, le visite guidate e le uscite didattiche, fatte salve le at- li e linee guida adottati dal Dipartimento dello sport, sulla base tività inerenti i percorsi per le competenze trasversali e per l’o- di criteri definiti dal Comitato tecnico-scientifico, a condizione rientamento, nonché le attività di tirocinio, da svolgersi nei casi che sia assicurato il rispetto della distanza interpersonale di al- in cui sia possibile garantire il rispetto delle prescrizioni sanitarie meno due metri e che sia assicurato un adeguato ricambio dell’a- e di sicurezza vigenti; ria, senza ricircolo; • Le attività didattiche e curriculari delle università sono svolte • Sono consentite le attività svolte presso i centri termali e i centri prioritariamente in presenza, così come gli esami, le prove e le benessere, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida naziona- sedute di laurea, le attività di orientamento e di tutorato, le atti- li503. Sono inoltre consentite le attività dei centri di riabilitazione vità dei laboratori, nonché l’apertura delle biblioteche, delle sale e dei centri di addestramento del comparto Difesa, Sicurezza e lettura e delle sale studio, tenendo conto anche delle specifiche Soccorso pubblico, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida; esigenze formative degli studenti con disabilità e degli studen- • Sono consentiti gli eventi e le competizioni di livello agonisti- ti con disturbi specifici dell’apprendimento; le stesse disposizio- co, riconosciuti di preminente interesse nazionale con provvedi- ni si applicano, per quanto compatibili, anche alle Istituzioni di mento del Comitato olimpico nazionale italiano (CONI) e del alta formazione artistica musicale e coreutica; Comitato italiano paralimpico (CIP) - riguardanti sport indivi- • È sospeso lo svolgimento dei concorsi pubblici e privati e di duali e di squadra organizzati da federazioni sportive nazionali, quelli di abilitazione all’esercizio delle professioni, a esclusione discipline sportive associate, enti di promozione sportiva ovvero dei casi in cui la valutazione dei candidati sia effettuata esclusi- da organismi sportivi internazionali. Le attività devono svolger- vamente su basi curriculari ovvero in modalità telematica, e ad si nel rispetto dei protocolli emanati dalle rispettive Federazioni esclusione dei concorsi per il personale del servizio sanitario na- sportive nazionali, discipline sportive associate e Enti di promo- zionale, ivi compresi, ove richiesti, gli esami di Stato e di abilitazione sportiva. Gli eventi sportivi sono aperti al pubblico, esclu- zione all’esercizio della professione di medico chirurgo e di quel- sivamente con posti a sedere preassegnati e a condizione che sia li per il personale della protezione civile; rispettata una distanza interpersonale di almeno un metro. In • Sono consentite le prove di selezione dei concorsi pubblici nei zona bianca la capienza non deve superare il 50% di quella mas- casi in cui sia previsto un numero di partecipanti non superiore a sima autorizzata all’aperto, e il 35 per cento al chiuso. In zona trenta per sessione o sede di prova, previa adozione di protocolli gialla la capienza massima consentita è del 25% con un nume- validati dal Comitato tecnico-scientifico; resta consentita la pos- ro massimo di spettatori di 2.500 per gli impianti all’aperto e di sibilità per le commissioni d’esame di procedere alla correzione 1.000 per quelli al chiuso. Se non è possibile garantire il rispet- delle prove scritte con collegamento da remoto; to delle condizioni sopra riportate, gli eventi sportivi si svolgono • I corsi di formazione pubblici e privati possono svolgersi in pre- in assenza di pubblico; senza, nel rispetto dei protocolli e delle linee guida nazionali507. • Gli impianti di risalita dei comprensori sciistici sono aperti nel Sono consentiti i corsi abilitanti e le prove teoriche e pratiche effettuate dagli uffici della motorizzazione civile e dalle autoscuo- 499 I protocolli per gli spettacoli dal vivo e per il cinema si trovano rispettivamente le, e tutti i corsi abilitanti o comunque autorizzati o finanziati agli allegati 26 e 27 del Dpcm del 4 marzo 2021. 500 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, 28 maggio 2021, dal Ministero delle infrastrutture e della mobilità sostenibile, i Allegato all’Ordinanza del Ministero della Salute del 29 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 136 del 9 giugno 2021. 504 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 501 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 505 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 502 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 506 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 503 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit.. 507 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit.

76 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 Andamento dei decessi in Italia suddivisi per regione, gennaio 2020 - maggio 2021

300 VALLE D'AOSTA 90.000 86.501 ITALIA 85.000 250 78.470 80.000 200 74.895 75.000 72.809 150 68.324 69.784 70.000 66.210 68.324 65.000 100 60.983 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag 62.019 59.861 60.000 57.416 57.416 9.000 58.267 53.744 58.133 58.267 PIEMONTE 55.000 56.070 52.440 55.990 51.811 52.171 8.000 48.589 49.326 50.000 51.801 51.422 51.801 50.724 51.041 51.59051.462 50.724 7.000 48.501 45.000 46.548 6.000

40.000 5.000

gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag 4.000

2015-2019 2020-2021 3.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

3.250 LIGURIA 30.000 LOMBARDIA 1.600 TRENTINO-ALTO ADIGE 3.000 25.000 1.400 2.750

2.500 20.000 1.200

2.250 15.000 1.000 2.000 10.000 800 1.750

1.500 5.000 600 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

8.000 VENETO 2.400 FRIULI-VENEZIA GIULIA 8.000 EMILIA-ROMAGNA 7.500 7.500 2.200 7.000 7.000 2.000 6.500 6.500 6.000 6.000 1.800 5.500 5.500 1.600 5.000 5.000 1.400 4.500 4.500 4.000 1.200 4.000 3.500 3.500 1.000 3.000 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

2.500 MARCHE 5.500 TOSCANA 1.300 UMBRIA 2.250 1.200 5.000 2.000 1.100 4.500 1.750 1.000 4.000 1.500 900

1.250 3.500 800

1.000 3.000 700 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

7.000 1.800 LAZIO ABRUZZO 500 MOLISE 1.700 6.500 450 1.600 6.000 1.500 400 5.500 1.400 1.300 350 5.000 1.200 4.500 300 1.100

4.000 1.000 250 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

7.000 5.000 CAMPANIA PUGLIA 750 BASILICATA 6.500 700 4.500 6.000 650 4.000 5.500 600

5.000 3.500 550 4.500 500 3.000 4.000 450

3.500 2.500 400 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

2.500 CALABRIA 6.000 SICILIA 2.100 SARDEGNA 2.000 2.250 5.500 1.900 2.000 1.800 5.000 1.700 1.750 1.600 4.500 1.500 1.500 1.400

1.250 4.000 1.300 1.200 1.000 3.500 1.100 gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag gen feb mar apr mag giu lug ago set ott nov dic gen feb mar apr mag

In rosso il valore del 2020-2021, in blu la media 2015-2019. Elaborazione su dati ISTAT

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 77 corsi per il conseguimento del brevetto di assistente bagnante, i • Sono adottate disposizioni organizzative finalizzate a contenere corsi per l’esercizio dell’attività di lavoratore marittimo, gli esami la diffusione del virus nei penitenziari e negli istituti penali per di qualifica dei percorsi di Istruzione e Formazione Professiona- minorenni. le, nonché i corsi di formazione da effettuarsi in materia di salute e sicurezza, nel rispetto delle norme dettate dall’INAIL; Zona arancione • Le amministrazioni pubbliche possono riorganizzare i corsi di Nelle zone arancioni si applicano, oltre alle misure previste per le formazione e a carattere universitario del personale delle forze di zone gialle, misure ulteriormente restrittive: polizia e delle forze armate, prevedendo anche il ricorso ad atti- • Sono consentiti gli spostamenti in entrata e in uscita per com- vità didattiche ed esami a distanza e l’eventuale soppressione di provate esigenze lavorative, per situazioni di necessità o per mo- prove non ancora effettuate, ferma restando la validità delle pro- tivi di salute, nonché per il rientro nella propri residenza, dove di esame già sostenute ai fini della formazione della graduato- micilio o abitazione; gli spostamenti sono consentiti anche ai ria finale dei corsi; I periodi di assenza connessi all’epidemia non soggetti muniti delle certificazioni verdi Covid-19; concorrono al raggiungimento del limite di assenze il cui supe- • È vietato ogni spostamento con mezzi pubblici o privati in un ramento comporta il rinvio, l’ammissione al recupero dell’anno comune diverso da quello di residenza salvo che per esigenze la- o la dimissione dai corsi; vorative, di studio, salute, per situazioni di necessità o per svol- • Le attività di commercio al dettaglio possono svolgersi a con- gere attività o usufruire di servizi non sospesi e non disponibili dizione del rispetto della distanza interpersonale di un metro, nel comune da cui si proviene; dell’ingresso dilazionato dei clienti e della loro permanenza solo • Fino al 31 dicembre 2021, termine di scadenza dello Stato di per il tempo necessario per l’acquisto dei beni; tale attività deve Emergenza, i presidenti delle Regioni e delle province autono- inoltre svolgersi nel rispetto delle linee guida definite dal dalla me e i sindaci possono derogare dall'obbligo di svolgimento del- Conferenza delle Regioni e delle province autonome508; le attività scolastiche ed universitarie in presenza in caso di cir- • Sono consentite anche nei giorni festivi e prefestivi le attività de- costanze di eccezionale e straordinaria necessità, per specifiche gli esercizi commerciali presenti all’interno dei centri commer- porzioni del territorio o per singoli istituti, sentite le competen- ciali, dei mercati, delle gallerie e dei parchi commerciali; ti autorità sanitarie; • Sono consentite le attività di ristorazione svolte da qualun- • Sono sospese le mostre e l’apertura al pubblico dei musei e degli que tipo di esercizio, sia a pranzo che a cena, sia all’aperto che altri istituti culturali, ad eccezione delle biblioteche, dove i servi- al coperto, nel rispetto dei principi contenuti nei protocolli zi sono offerti su prenotazione, e degli archivi; nazionali509; • Sono sospesi gli spettacoli aperti al pubblico in sale teatrali, • Le attività delle strutture ricettive sono esercitate a condizione sale da concerto, cinema, live-club e in altri locali o spazi anche sia assicurato il mantenimento del distanziamento nelle aree che all’aperto; comuni, garantendo comunque la distanza di sicurezza di un • Sono sospese le attività dei servizi di ristorazione (fra cui bar, metro negli spazi comuni, e nel rispetto dei principi contenu- pub, ristoranti, gelaterie, pasticcerie), ad eccezione delle attività ti nei protocolli adottati dalle regioni o dalla Conferenza del- delle mense e del catering aziendali. È consentita la ristorazione le regioni510; con consegna a domicilio; la ristorazione con asporto è consen- • Le attività di servizi alla persona (es. parrucchieri, barbieri, este- tita sino alle 18 per le attività con codice Ateco 56.3 (Bar e eser- tisti, tatuatori) sono consentite previa verifica da parte di Regioni cizi simili senza cucina) e fino alle ore 22,00 per le altre attività, e Pp.Aa. della compatibilità della loro attività con la situazione con divieto di consumazione sul posto o nelle adiacenze. Resta- epidemiologica e nel rispetto dei principi contenuti nei proto- no comunque aperti gli esercizi di somministrazione di alimen- colli adottati dalle regioni o dalla Conferenza delle regioni511; ti e bevande siti nelle aree di servizio e rifornimento carburante • A bordo dei mezzi pubblici del trasporto locale e del trasporto situate lungo le autostrade, negli ospedali e negli aeroporti, con ferroviario regionale, con esclusione del trasporto scolastico de- obbligo di assicurare in ogni caso il rispetto della distanza inter- dicato, è consentito un coefficiente di riempimento non supe- personale di almeno un metro; riore al 50 per cento; i Presidenti delle Regioni possono dispor- Il Ministro della Salute, d’intesa col Presidente della Regione interes- re la riduzione o la soppressione dei servizi di trasporto pubblico sata, può prevedere l’esenzione delle misure ulteriormente restritti- locale qualora necessario per contenere l’emergenza Covid-19; ve previste per le zone arancioni su specifiche porzioni del territorio. l’erogazione dei servizi deve essere modulata in modo tale da evitare il sovraffollamento nelle fasce orarie della giornata in cui si Zona rossa registra la maggiore presenza di utenti. Per le medesime finalità il Nelle zone rosse si applicano, oltre alle misure previste per le zone Ministro delle infrastrutture e dei trasporti può disporre riduzio- gialle, misure ulteriormente restrittive: ni, sospensioni o limitazioni nei servizi di trasporto, anche inter- • Sono consentiti gli spostamenti in entrata e in uscita per com- nazionale, automobilistico, ferroviario, aereo, marittimo e nelle provate esigenze lavorative, per situazioni di necessità o per mo- acque interne, anche imponendo specifici obblighi agli utenti, tivi di salute, nonché per il rientro nei propri residenza, domi- agli equipaggi, nonché ai vettori ed agli armatori; cilio o abitazione; 508 Le misure per gli esercizi commerciali sono contenute nelle Linee guida per la • È sospesa l’attività sportiva di base e l’attività motoria svolta ripresa delle attività economiche e sociali, Cit., e negli allegati 10 e 11 al Dpcm del 2 all’aperto presso centri e circoli sportivi, pubblici e privati, e tutti marzo 2021. gli eventi e le competizioni organizzati dagli enti di promozione 509 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. sportiva; L’attività motoria è consentita in forma individuale in 510 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. 511 Linee guida per la ripresa delle attività economiche e sociali, Cit. prossimità della propria abitazione e nel rispetto della distanza di

78 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 almeno un metro da ogni altra persona e con obbligo di utilizzo genza e umanitarie, viaggi del personale essenziale, rimpatri e di dispositivi di protezione delle vie respiratorie; l’attività sporti- trasporto di merci e forniture essenziali; va è consentita esclusivamente all’aperto e in forma individuale; • Man mano che i paesi riprendono gradualmente o riadattano i • sono sospese le mostre e l’apertura al pubblico dei musei e degli viaggi internazionali non essenziali, le misure di mitigazione del altri istituti culturali, ad eccezione delle biblioteche, dove i servi- rischio che mirano a contenere la diffusione dell’epidemia do- zi sono offerti su prenotazione, e degli archivi. vrebbero essere basate su approfondite e costantemente aggior- • Sono sospesi gli spettacoli aperti al pubblico in sale teatrali, nate valutazioni del rischio; sale da concerto, cinema, live-club e in altri locali o spazi an- • L’applicazione di un approccio precauzionale è giustificata da che all’aperto; eventi come l’emergere delle varianti virali; • Fino al 31 dicembre 2021, termine di scadenza dello Stato di • La prova della vaccinazione contro il Covid-19 non dovrebbe es- Emergenza, i presidenti delle Regioni e delle province autono- sere richiesta come condizione per entrare o uscire da un paese; me e i sindaci possono derogare dall'obbligo di svolgimento del- • Le autorità nazionali che prevedono i test o la quarantena come le attività scolastiche ed universitarie in presenza in caso di cir- condizione per l’ingresso dei viaggiatori internazionali possono costanze di eccezionale e straordinaria necessità, per specifiche prendere in considerazione approcci individualizzati per esentar- porzioni del territorio o per singoli istituti, sentite le competen- li da queste misure sulla base dell’immunità acquisita a seguito ti autorità sanitarie;Sono sospese le prove pratiche per il conse- di vaccinazione o di una precedente infezione da SARS-CoV-2. guimento delle patenti di guida B, con conseguente proroga dei • L’aderenza alle misure di protezione come l’uso delle mascherine termini per i candidati che non hanno potuto sostenere le prove e il distanziamento deve continuare ad essere rispettata da tutti i per un periodo di tempo pari a quello dell’ordinanza restrittiva; viaggiatori internazionali, sia a bordo dei mezzi di trasporto che • Sono sospese le attività commerciali al dettaglio, fatta eccezio- ai punti di ingresso; ne per i generi alimentari e di prima necessità512, sia negli eserci- • I viaggiatori internazionali non devono essere considerati a prio- zi di vicinato sia nelle medie e grandi strutture di vendita, anche ri come casi o contatti sospetti Covid-19; comprese nei centri commerciali, ferme restando le chiusure nei • La salute generale e il benessere delle comunità devono essere al giorni festivi e prefestivi. Sono chiusi i mercati, salvo le attività primo posto nelle considerazioni quando si decidono e si attua- dirette alla vendita di soli generi alimentari. Restano aperte edi- no misure relative ai viaggi internazionali, che devono essere co- cole, tabaccai, farmacie e parafarmacie; municate pubblicamente e in modo tempestivo. • Sono sospese le attività dei servizi di ristorazione (fra cui bar, Al fine di ripristinare la libertà di circolazione dei cittadini europei pub, ristoranti, gelaterie, pasticcerie), ad eccezione delle attività all’interno dell’area di Schengen, il 20 maggio è stato raggiunto in delle mense e del catering aziendali. È consentita la ristorazione sede europea un accordo per la realizzazione di una “Certificazione con consegna a domicilio; la ristorazione con asporto è consenti- verde Covid-19”, disponibile gratuitamente, in formato cartaceo e ta sino alle 18 per le attività con codice Ateco 56.3 (Bar e eserci- digitale, che attesta lo status dei cittadini riguardo alla vaccinazione, zi simili senza cucina) e e fino alle ore 22,00 per le altre attività, al superamento dell’infezione o all’essersi sottoposto ad un test. I pae- con divieto di consumazione sul posto o nelle adiacenze. Resta- si dell’Unione devono integrare questo certificato con gli analoghi sino comunque aperti gli esercizi di somministrazione di alimen- stemi di certificazione nazionali, in modo che sia possibile rimuovere ti e bevande siti nelle aree di servizio e rifornimento carburante le restrizioni alla mobilità all’interno dell’Unione Europea per i citta- situate lungo le autostrade, negli ospedali e negli aeroporti, con dini che ne siano in possesso515. L’Unione Europea ha inoltre creato obbligo di assicurare in ogni caso il rispetto della distanza inter- un sito internet (https://reopen.europa.eu) e una app per dispositivi personale di almeno un metro; mobili (Re-open EU) che forniscono informazioni sulle varie misu- • Sono sospese le attività di servizi alla persona (es. parrucchie- re di restrizione agli spostamenti in vigore nei paesi europei, compre- ri, barbieri, estetisti, tatuatori), salvo quelle espressamente si i requisiti di quarantena e test per i viaggiatori e lo stato di imple- consentite513; mentazione nelle varie nazioni del certificato digitale Covid europeo, • I datori di lavoro pubblici limitano la presenza del personale nei al fine di aiutare i cittadini europei ad esercitare il loro diritto alla li- luoghi di lavoro per assicurare soltanto le attività indifferibili e bera circolazione. che richiedono necessariamente la presenza; il personale non in La normativa vigente in Italia sino al 30 agosto 2021 (dove non di- presenza presta la propria attività lavorativa in modalità agile; versamente specificato)516 prevede una differenziazione in base alla situazione epidemiologica, ed in particolare: Possiamo viaggiare in Italia ed all’estero? 515 European Commission Press Release, EU Digital COVID Certificate: European Le più recenti linee guida OMS relative alla gestione dei viag- Parliament and Council reach agreement on Commission proposal, may 20, 2021. gi internazionali nel contesto pandemico514 forniscono una serie di https://bit.ly/3ysNT3Q 516 Ordinanza del 29 luglio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, raccomandazioni: Serie Generale, n. 181 del 30 luglio 2021; Ordinanza del 18 giugno 2021, Gazzetta • Durante la pandemia, dovrebbe essere assegnata la priorità ai Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 145 del 19 giugno 2021; viaggi internazionali per scopi essenziali, come missioni di emer- Ordinanza del 2 giugno 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 131 del 3 giugno 2021; Ordinanza del 30 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della 512 Le attività commerciali ammesse sono contenute nell’allegato 23 al Dpcm del 2 Repubblica Italiana n. 128 del 31 maggio 2021; Ordinanza del 14 maggio 2021, marzo 2021. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 114 del 14 maggio 513 I servizi alla persona ammessi sono contenuti nell’allegato 24 al Dpcm del 2 2021; Ordinanza del 6 maggio 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, marzo 2021. Serie Generale, n. 108 del 7 maggio 2021; Ordinanza del 29 aprile 2021, Gazzetta 514 WHO, Technical considerations for implementing a risk-based approach to Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie Generale, n. 102 del 29 aprile 2021; Dpcm international travel in the context of COVID-19, Interim guidance. july 2, 2021. del 2 marzo 2021, Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n. 52 del 2 marzo https://bit.ly/3yiRH6Y 2021, S.O. n. 17.

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 79 • (Elenco A) Repubblica di San Marino, Stato della Città del Va- (vaccinazione con vaccino approvato da EMA o avvenuta guari- ticano: nessuna limitazione e nessuna formalità; gione o tampone effettuato nelle 48 ore precedenti) non devono • (elenco B): attualmente nessun paese si trova in questo elenco. effettuare tamponi né sottoporsi a quarantena; Per i paesi che saranno inseriti in questo elenco con specifiche • (Elenco E): tutti gli Stati e territori non indicati in altro elenco. ordinanze del Ministero della Salute non è prevista nessuna li- Sono vietati gli spostamenti verso questi stati, tranne che per esi- mitazione, salvo l’obbligo di presentare al vettore all’imbarco il genze lavorative, assoluta urgenza, motivi di salute, esigenze di Passenger Locator Form in formato digitale o cartaceo, e la Cer- studio, rientro presso domicilio, abitazione o residenza propri o tificazione verde Covid-19 oppure di certificazione equivalente di persone, anche non conviventi, con la quale vi è una compro- (vaccinazione con vaccino approvato da EMA o avvenuta guari- vata e stabile relazione affettiva. Gli ingressi da questi stati sono gione o tampone effettuato nelle 48 ore precedenti). Nel caso di vietati tranne che per esigenze lavorative, assoluta urgenza, mo- soggiorno o transito nei 14 giorni precedenti l’ingresso in Italia tivi di salute, esigenze di studio, rientro presso il domicilio pro- in paesi degli elenchi D ed E, il viaggiatore sarà tenuto a presen- prio o di persone, anche non conviventi, con la quale vi è una tare all’imbarco un test molecolare o antigenico con esito nega- comprovata e stabile relazione affettiva, nonché per l’ingresso da tivo effettuato nelle 72 ore precedenti e a sottoporsi all’isolamen- parte di cittadini dello spazio di Schengen, Andorra, principato to fiduciario per 10 giorni, seguiti da un tampone antigenico o di Monaco, San Marino e Vaticano, dei loro familiari, di cittadi- molecolare con esito negativo; nel caso di soggiorno o transito ni di stati terzi soggiornanti di lungo periodo e dei loro familiari, nei 14 giorni precedenti l’ingresso in Italia in paesi dell’elenco C, di atleti, tecnici, giudici giornalisti e accompagnatori di manife- dovrà essere presentato all’imbarco un test molecolare o antige- stazioni sportive riconosciute di preminente interesse nazionale. nico con esito negativo effettuato nelle 48 ore precedenti; Chi fa ingresso in Italia da questi Paesi deve presentare al vettore • (elenco C) Austria, Belgio, Bulgaria, Cipro, Croazia, Danimar- all’imbarco il Passenger Locator Form in formato digitale o car- ca (incluse isole Faer Oer e Groenlandia), Estonia, Finlandia, taceo, presentare un’attestazione di essersi sottoposto, nelle 72 Francia, (inclusi Guadalupa, Martinica, Guyana, Riunione, ore antecedenti all’ingresso nel territorio nazionale, a tampone Mayotte ed esclusi altri territori situati al di fuori del continen- molecolare o antigenico negativo, sottoporsi a isolamento fidu- te europeo), Germania, Grecia, Irlanda, Lettonia, Lituania, Lus- ciario e sorveglianza sanitaria per 10 giorni, seguito da un nuovo semburgo, Malta, Paesi Bassi (esclusi territori situati al di fuo- test molecolare o antigenico; ri del continente europeo), Polonia, Portogallo (incluse Azzorre • Sino al 30 agosto è vietato l’ingresso e il transito nel territo- e Madeira), Repubblica Ceca, Romania, Slovacchia, Slovenia, rio nazionale alle persone che nei quattordici giorni anteceden- Spagna (inclusi territori nel continente africano), Svezia, Unghe- ti hanno soggiornato o siano transitate in Brasile. L’ingresso e il ria, Islanda, Liechtenstein, Norvegia, Svizzera, Andorra, Princi- traffico aereo in arrivo dal Brasile sono consentiti soltanto alle pato di Monaco, Israele. Chi fa ingresso in Italia da questi Pa- persone che non manifestano sintomi e che hanno residenza esi deve presentare al vettore all’imbarco il Passenger Locator anagrafica in Italia da prima del 13 febbraio del 2021, debbano Form in formato digitale o cartaceo, e la Certificazione verde raggiungere il domicilio, residenza o abitazione dei figli mino- Covid-19 oppure, nel caso di Israele, di certificazione equivalen- ri, o siano stati autorizzati dal Ministero della Salute per inde- te (vaccinazione con vaccino approvato da EMA o avvenuta gua- rogabili motivi di necessità. Questi viaggiatori devono presenta- rigione o tampone effettuato nelle 48 ore precedenti). In caso di re all’imbarco l’esito negativo di un test effettuato entro 72 ore mancata presentazione, è obbligatorio sottoporsi alla sorveglian- dalla partenza, effettuare un secondo test all’arrivo in aeroporto za sanitaria e all’isolamento fiduciario di 5 giorni, al termine del o comunque entro 48 ore dall’arrivo in Italia, sottoporsi ad una quale è obbligatorio sottoporsi a tampone (test molecolare o an- quarantena di 10 giorni a prescindere dall’esito del test, ed effet- tigenico); per i passeggeri all’arrivo da Israele, oltre tuare un ulteriore test molecolare ed antigenico alla fine dei 10 • (elenco D) Albania, Arabia Saudita, Armenia, Australia, Azer- giorni di quarantena. baigian, Bosnia ed Erzegovina, Brunei, Canada, Emirati Arabi • Fino al 30 agosto è vietato l’ingresso e il transito nel territo- Uniti, Giappone, Giordania, Libano, Kosovo, Moldavia, Mon- rio nazionale alle persone che nei quattordici giorni antecedenti tenegro, Nuova Zelanda, Qatar, Regno Unito di Gran Breta- hanno soggiornato o siano transitate in India, Bangladesh e Sri gna e Irlanda del nord (compresi Gibilterra, Isola di Man, Isole Lanka. L’ingresso è consentito soltanto alle persone che non ma- del Canale e basi britanniche nell’isola di Cipro ed esclusi i ter- nifestano sintomi e che hanno residenza anagrafica in Italia da ritori non appartenenti al continente europeo), Repubblica di prima del 29 aprile, oppure per i cittadini italiani iscritti all’A- Corea, Macedonia, Serbia, Singapore, USA, Ucraina, Taiwan, nagrafe degli Italiani Residenti all’Estero (AIRE), o a seguito di Hong Kong e di Macao. I viaggiatori in arrivo da questi paesi autorizzazione dal Ministero della Salute per ragioni umanitarie possono entrare in Italia senza l’obbligo di motivare le ragioni non differibili. Questi viaggiatori devono presentare all’imbarco del loro viaggio, devono presentare al vettore all’imbarco il Pas- l’esito negativo di un test effettuato entro 72 ore dalla parten- senger Locator Form in formato digitale o cartaceo, presenta- za, effettuare un secondo test all’arrivo in aeroporto o comun- re un’attestazione di essersi sottoposti, nelle 72 ore anteceden- que entro 48 ore dall’arrivo in Italia, sottoporsi, a prescindere ti all’ingresso nel territorio nazionale (48 ore per Regno Unito e dall’esito del test, ad una quarantena di 10 giorni in un “Covid Irlanda del Nord), a tampone molecolare o antigenico negativo hotel” o in altro luogo idoneo indicato dalle autorità sanitarie e sottoporsi a isolamento fiduciario e sorveglianza sanitaria per 5 o dalla Protezione civile, ed effettuare un ulteriore test moleco- giorni, seguiti da un nuovo test molecolare o antigenico. I viag- lare ed antigenico alla fine dei 10 giorni di quarantena. Questo giatori in arrivo da Giappone, Canada e Stati Uniti in possesso obbligo non è valido per l’equipaggio ed il personale viaggiante di certificazioni verdi Covid-19 o di certificazione equivalente dei mezzi di trasporto di persone e merci, che deve però rimane-

80 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 re in isolamento dall’ingresso in Italia sino al rientro in sede nei ni all’ingresso da parte delle Autorità locali. luoghi indicati dalle autorità sanitarie o dal Dipartimento della In aggiunta alla normativa nazionale, le singole Regioni potrebbero Protezione civile. imporre a chi proviene da alcuni Stati o territori esteri il rispetto di Gli obblighi previsti per i viaggiatori provenienti dai paesi di cui agli particolari obblighi. Prima di partire per rientrare in Italia, si racco- elenchi C, D ed E, non si applicano a: manda quindi di verificare eventuali disposizioni aggiuntive da parte • gli equipaggi dei mezzi di trasporto; delle Regioni di destinazione. • il personale viaggiante, • gli ingressi per motivi di lavoro regolati da speciali protocolli di Dove è possibile trovare informazioni affidabili? sicurezza; Nel maggio 2020, durante l’Assemblea mondiale della sanità, gli Sta- • gli ingressi in Italia per un periodo non superiore alle centoventi ti membri dell’OMS hanno approvato una risoluzione che ricono- ore per esigenze di lavoro, salute o assoluta urgenza; sce come la gestione dell’informazione sia una parte fondamentale • i transiti con mezzo privato nel territorio italiano per un periodo del controllo della pandemia Covid-19, ed invita gli Stati membri a non superiore a trentasei ore; fornire contenuti affidabili e ad adottare misure per contrastare la di- • rientro nel territorio nazionale a seguito di permanenza di dura- sinformazione, sfruttando le potenzialità delle tecnologie digitali. La ta non superiore a 48 ore in località estere situate a distanza non stessa OMS fornisce un servizio di messaggistica whatsapp: basta in- superiore a 60 km dal luogo di residenza, domicilio o abitazione, viare al numero +41 798 931 892 il messaggio “hi” e si potrà acce- ovvero permanenza per non oltre 48 ore in località del territorio dere ad un menù nel quale sono disponibili tutte le informazioni più nazionale a distanza di non oltre 60 km dal luogo estero di resi- aggiornate sui vari aspetti: dati sui contagi, consigli per la protezione denza, purché tali spostamenti avvengano con un mezzo privato; individuale, FAQ, informazioni sui trasporti, ed altro ancora. • gli ingressi di cittadini e residenti di uno Stato membro dell’U- Sulla pandemia, sulla sua origine, sulla natura del virus, sui rimedi nione europea e degli ulteriori Stati e territori indicati agli elen- contro la malattia, circolano tante notizie false e teorie complottiste chi A, B, C e D che fanno ingresso in Italia per comprovati moti- dannose e fuorvianti, per lo più diffuse online. Per affrontare que- vi di lavoro, salvo che nei quattordici giorni anteriori all’ingresso sto problema, Commissione Europea e UNESCO hanno pubblica- in Italia abbiano soggiornato o transitato in uno o più Stati e ter- to518 una serie di suggerimenti per individuare, contrastare e bloccare ritori di cui all’elenco C; la diffusione di queste notizie, compresa una serie di dieci infografi- • gli ingressi del personale sanitario in Italia per l’esercizio di qua- che educative che possono aiutare i cittadini a identificare, sfatare e lifiche professionali sanitarie; contrastare le teorie del complotto. Il 22 settembre 2020, a margine • gli ingressi dei lavoratori transfrontalieri e del personale di im- della 75a Assemblea generale dell’ONU, si è svolto un webinar orga- prese ed enti aventi sede legale o secondaria in Italia per compro- nizzato dall’OMS, dalle Nazioni Unite e da numerose altre organiz- vate esigenze lavorative di durata non superiore a centoventi ore; zazioni, con l’obiettivo di attirare l’attenzione sui danni causati dal- • gli ingressi dei funzionari dell’Unione europea o di organizzazio- la diffusione di informazioni false e fuorvianti. “Non appena il virus ni internazionali, degli agenti diplomatici, del personale ammi- si è diffuso in tutto il mondo, messaggi imprecisi e persino pericolo- nistrativo e tecnico delle missioni diplomatiche, dei funzionari si sono proliferati selvaggiamente sui social media, lasciando le per- e degli impiegati consolari, al personale militare e delle forze di sone confuse, fuorviate e mal consigliate”, ha affermato il Segretario polizia, al personale dei servizi di informazione per la sicurezza, generale delle Nazioni Unite António Gutierres, che ha annunciato dei vigili del fuoco, nell’occasione il lancio di una iniziativa, denominata “Verified”, per • gli ingressi degli alunni e degli studenti per la frequenza di un combattere la disinformazione lavorando in cooperazione con media corso di studi in uno Stato diverso da quello di residenza; partner, individui, influencer e piattaforme di social media per dif- • gli ingressi mediante voli «COVID-tested»; fondere contenuti che promuovono la scienza, offrono soluzioni e • agli ingressi di atleti, tecnici, giudici, commissari di gara e ac- ispirano solidarietà519. compagnatori, rappresentanti della stampa estera per la parteci- Tra gli argomenti più a rischio di disinformazione vi è quello dei vac- pazione alle competizioni sportive che, nelle 48 ore antecedenti cini in generale, e dei vaccini contro il Covid-19. Si tratta di un tema all’ingresso nel territorio nazionale, si sono sottoposti ad un test rilevante anche in Italia, dove negli ultimi anni si sono diffuse sui vac- molecolare o antigenico, con esito negativo. cini falsità e teorie cospirazioniste, alimentate anche da esponenti di Ai fini dell’ingresso in Italia, i bambini di età inferiore ai sei anni sono rilievo della politica e del mondo dello spettacolo, che hanno contri- esentati dall’effettuazione dei tamponi. buito a ridurre significativamente i livelli di copertura vaccinale nel Il Ministero degli Esteri, sul proprio sito, ha predisposto un questio- nostro Paese. Ma contrariamente a quanto si potrebbe pensare, quella nario interattivo517 destinato ai viaggiatori in partenza per l’Estero o degli anti-vaxx è una attività gestita da organizzazioni multimiliona- che devono rientrare in Italia, con il quale è possibile, indicando i rie con decine di dipendenti: è quanto sostiene520 Imran Ahmed, fon- paese di destinazione, di transito o dai quali si deve rientrare in Ita- datore della ONG Center for Countering Digital Hate, che tra il 16 lia, ottenere tutte le indicazioni utili e conosce tutte le formalità ne- e il 18 ottobre 2020 è riuscito ad assistere ad una conferenza privata cessarie (autocertificazioni, obblighi di isolamento fiduciario, tam- online per pianificare le attività contro l’imminente avvio della cam- pone, etc.). 518 European Commission - UNESCO, Identifying conspiracy theories. https://bit. La presenza o meno di limitazioni agli spostamenti dall’Italia ver- ly/2DZqjEz so alcuni Paesi non esclude che questi Paesi possano porre dei limiti 519 Who, Un, Unicef, Unaids, Undp, Unesco, UN Global Pulse, Ifrc, Joint news all’ingresso. Si raccomanda di consultare sempre la Scheda del Paese release, Covid-19 pandemic: countries urged to take stronger action to stop spread of di interesse sul sito viaggiaresicuri.it, per verificare eventuali restrizio- harmful information. https://bit.ly/361QohO 520 Ahmed, I. Dismantling the anti-vaxx industry. Nat Med 27, 366 (2021). https:// 517 https://infocovid.viaggiaresicuri.it/ doi.org/10.1038/s41591-021-01260-6

a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021 81 pagna vaccinale per il Covid-19. Alla conferenza hanno preso par- Un editoriale sul New England Journal of Medicine rileva come la te alcuni dei più importanti anti-vaxxers del mondo, tra cui Andrew diffusione di contenuti falsi al fine di generare disinformazione e fal- Wakefield, il medico inglese (poi radiato) che nel 1998 pubblicò uno se convinzioni segua un modello simile a quello della diffusione del studio fraudolento sulla correlazione tra il vaccino trivalente (morbil- virus, e richieda dunque un approccio simile a quello epidemiolo- lo, parotite, rosolia) e l’autismo, che contribuì a far crollare il tasso gico, basato su tre azioni principali: controllo in tempo reale, dia- di vaccinazione in Gran Bretagna da oltre il 90% a meno dell’80% e gnosi accurata e risposta rapida. Occorre quindi una nuova “sorve- che, si scoprì in seguito, aveva ricevuto oltre 400.000 sterline da un glianza infodemica” che, a partire dalle “segnalazioni sentinella” che fondo legale impegnato in una serie di cause per dimostrare che i vac- arrivano da strumenti già disponibili come Google Coronavirus Sear- cini non erano sicuri521. ch Trends o CrowdTangle, permetta di individuare tempestivamente Al di là dei contenuti inconsistenti che veicolano, ciò che colpisce i trend emergenti sui social network e di approntare le adeguate condi queste organizzazioni è la sofisticazione dei mezzi che impiegano tromisure, individuando i profili psico-sociali dei soggetti più a ri- per la loro diffusione, soprattutto sui social media: una capillare in- schio e coordinando le più appropriate campagne di informazione e frastruttura online di siti web anti-vax, con gruppi Facebook, canali di debunking526. YouTube, pagine Instagram e account Twitter, con un pubblico combinato di decine di milioni di persone. Il Center for Countering Di- Il Servizio Sanitario Nazionale e il ruolo dell’Istituto Nazionale gital Hate ha pubblicato un manuale nel quale si suggeriscono le stra- Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” tegie più opportune per contrastare questa disinformazione522. In Italia è attiva da anni una capillare rete di sorveglianza delle gravi L’attività dei gruppi antivaxx occidentali si incrocia con quella di na- infezioni respiratorie acute (SARI) e delle sindromi da distress respi- zioni che usano i vaccini come strumento diplomatico e di pressio- ratorio acuto (ARDS). ne per allargare la propria sfera di influenza geopolitica, e che quindi La capacità di intervento e risposta del nostro Servizio Sanitario Na- hanno tutto l’interesse a veicolare notizie inaccurate o false sull’effi- zionale è andata perfezionandosi con il passare degli anni alla luce del- cacia dei vaccini utilizzati in Europa e negli Stati Uniti, come quella, le esperienze maturate con altre epidemie, come la SARS, l’influen- diffusa dall’account twitter del vaccino russo Sputnik V il 23 aprile za aviaria, Ebola. In particolare, l’Istituto Nazionale per le Malattie scorso, in base alla quale vi sarebbero in media 39 decessi ogni milio- Infettive Lazzaro Spallanzani (INMI), centro di riferimento naziona- ne di persone vaccinate con Comirnaty, contro due decessi tra i vac- le per la ricerca e cura sulle malattie infettive e Centro Collaboratore cinati con Sputnik523. In un editoriale apparso su Nature si sottolinea dell’OMS per le malattie altamente contagiose, è come sempre pron- come sia il Dipartimento di Stato americano che il Foreign Office to a mettere in atto tutte le procedure per eventuali emergenze con la britannico abbiano riportato operazioni di intelligence russe che cer- valutazione dei livelli di rischio e l’isolamento di eventuali casi sospet- cano di screditare, soprattutto in alcune aree del globo come l’Afri- ti. Il laboratorio di virologia, a sole 48 ore dalla diagnosi dei primi ca, i vaccini prodotti in Occidente. È opportuno, secondo gli autori, due casi in territorio italiano, ha isolato il virus, mettendolo a disposi- che l’ONU e i governi al più alto livello adottino un approccio diret- zione della comunità scientifica. Avere a disposizione il virus permet- to, anche conflittuale, con chi, gruppi anti-vaxx o stati sovrani, disse- te di studiare meglio i meccanismi della malattia, facilitando la messa mina notizie false sui vaccini. L’intervento dovrebbe essere articolato a punto della diagnostica e la ricerca sulle possibili cure e sui vaccini. su più versanti, nel campo legale, della sicurezza informatica, dell’e- Per quanto riguarda la gestione clinica dei pazienti, l’Istituto dispo- ducazione pubblica, delle relazioni internazionali, utilizzando esperti ne di una pluriennale esperienza nella gestione di pazienti affetti da in minacce globali complesse come il terrorismo, gli attacchi ciberne- malattie respiratorie infettive, con reparti provvisti di posti letto ad tici e gli armamenti nucleari, e dovrebbe riferire al segretario genera- alto isolamento. Il personale dell’INMI viene costantemente formato le dell’ONU che dovrebbe valutare il pieno impatto dell’aggressione sul corretto utilizzo dei dispositivi di protezione individuale, che per- anti-vaccini e proporre misure proporzionali alla minaccia524. mettono di fornire assistenza ai pazienti affetti da malattie infettive in Oltre ai vaccini, anche l’utilità delle misure di prevenzione e conte- condizioni di sicurezza. L’isolamento tempestivo di eventuali casi so- nimento è stata e continua ad essere soggetta a campagne di disin- spetti in strutture ad elevato livello di protezione permette di ridurre formazione ben organizzate, che fanno largo utilizzo di bot, software il rischio per la collettività. che simulano attività umana sui social network e che vengono spesso usati per rilanciare contenuti e informazioni falsi o fuorvianti. Una ricerca ha analizzato circa 300.000 post Facebook riguardanti una ricerca danese sull’uso delle mascherine pubblicata nel novembre 2020. Sui gruppi Facebook più frequentati dai bot, individuati perché condividevano gli stessi link in media entro 4 secondi invece delle quattro ore dei gruppi meno frequentati, Il 20% dei post soste- neva che l’uso delle mascherine è dannoso per la salute, contro il 9% dei post sui gruppi meno influenzati dai bot, e il 51% promuoveva teorie complottiste, contro il 20% dei gruppi Facebook “umani”525.

521 Brian Deer, Andrew Wakefield: the fraud investigation. https://bit.ly/38NCd0k 522 CCDH, The Anti-Vaxx playbook, Washington-London, 2020. https://www. counterhate.com/playbook COVID-19 by Automated Software on Facebook. JAMA Intern Med. Published online 523 https://twitter.com/sputnikvaccine/status/1385580036162560002 June 07, 2021. https://doi.org10.1001/jamainternmed.2021.2498 524 Peter Hotez, COVID vaccines: time to confront anti-vax aggression. Nature 592, 526 David Scales, Jack Gorman, Kathleen H. Jamieson, The Covid-19 Infodemic — 661 (2021). https://doi.org/10.1038/d41586-021-01084-x Applying the Epidemiologic Model to Counter Misinformation. NEJM, may 12, 2021. 525 Ayers JW, Chu B, Zhu Z, et al. Spread of Misinformation About Face Masks and https://doi.org/10.1056/NEJMp2103798

82 a cura di Salvatore Curiale - direzione scientifica Istituto Nazionale Malattie infettive “Lazzaro Spallanzani” IRCCS – Roma – © INMI 2021