Rapport Annuel 2012 INSTITUT DU CERVEAU ET DE LA MOELLE

INSTITUT DU CERVEAU ET DE LA MOELLE ÉPINIÈRE

Rapport annuel 2012

CHERCHER, TROUVER, GUÉRIR, POUR VOUS & AVEC VOUS.

1 ICM Rapport Annuel 2012 Hôpital FONDATION icm-institute T él. :+33(0)157 274000- Les applications de la recherche de la applications Les L’organisation recherche de la recherche en de 2012 la marquants faits Les L’ICM :un centre d’excellence du Général mot Directeur Le du mot Président Le Les publications Les financier rapport Le communication La L’animation » «extrascientifique scientifiqueet Les membres fondateurs, Conseils et Comités et Conseils fondateurs, membres Les L’IHU A-ICM Cognition et comportement et comportement Cognition L’activité cerveau du électrique L’équipe Le Centre d’Investigation Clinique d’Investigation Centre Le cérébrales tumeurs Les et périphérique central nerveux système le dans myélinique réparation et la plaques en sclérose La Bilan et analyses Bilan publications des Référence Quelques dates clés dates Quelques ’ e c n e l l e c x L’e Le Comité de Campagne de Comité Le Produit-Partage Opérations La gouvernance La collecte La communication de campagne nouvelle La d’incubateur rôle le àl’ICM, entreprises Les recherche de axes Les neurodégénératives maladies Les ? Qu’est-ce l’ICM que ’ n o i t a s i n a g r L’o Les grands donateurs grands Les Les équipes Les Les plateformes technologiques plateformes Les Les faits marquants en 2012 en marquants faits Les Les événements sportifs et culturels sportifs événements Les Les newsletters Les ICM Matinées Les Le compte emplois-ressources compte Le Rapport Rapport annuel P 2012 itié- . org I S NSTITUT DUCERVEAUETDE LAMOELLEÉPINIÈRE alpêtrière -47,boulevard del’Hôpital - 75013

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103 . . . 83 97 73 79 89 35 19 . . . 7 5 3 SOMMAIRE Le mot du Président

2012 est la deuxième année d’existence de l’ICM mais correspond en fait à la première année de plein exercice de la fondation, permettant ainsi à près de 500 chercheurs d’exprimer tout leur potentiel…

Cette année a été marquée par deux éléments forts :

Le renforcement des moyens déjà existants, en particulier, humains, afin de permettre une efficacité maximum : création et mise en oeuvre de l’institut hospitalo-universitaire IHU-A-ICM, nomination par le Conseil d’administration de l’ICM, du Pr. Alexis Brice, éminent scientifique, au poste de directeur général, visite du comité scientifique international dont les conseils en termes d’organisation et de stratégie scientifique ont été précieux, accueil de 9 entreprises dans la pépinière ICM.

Des résultats scientifiques de grande valeur et très prometteurs comme en attestent le nombre de publications, leur évaluation (impact factor) par la communauté scientifique internationale, sans parler, des nombreux prix, récompenses et distinctions dont ont bénéficié un grand nombre de chercheurs en reconnaissance de leurs travaux et découvertes.

Ceci ne fait que renforcer, s’il en était besoin, notre volonté d’excellence qui doit faire de l’ICM un centre de référence mondiale et le placer dans le top 5 mondial et le premier européen à court terme. Cette reconnaissance n’est pas un but en soi mais viendra cautionner la stratégie définie pour gagner le formidable défi que tous, membres fondateurs, conseil d’administration, chercheurs, partenaires, donateurs, nous nous sommes fixés : prévenir, guérir et réparer les maladies et atteintes neurologiques, quelle qu’en soit leur origine.

C’est pourquoi 2013 sera l’année de révision des objectifs scientiﬁques et thérapeutiques pour les 5 ans à venir. Cette stratégie n’a qu’un but : grâce à la politique de recherche translationnelle de l’ICM, trouver une solution thérapeutique pratique pour le malade à court terme.

Nous ne devons pas faire rêver à tort et donner de faux espoirs, mais transformer l’impossible en possible grâce aux talents, au dynamisme et à l’enthousiasme extraordinaire de nos chercheurs.

Ces objectifs seront également atteints grâce à chacun d’entre nous par le soutien et l’aide que nous leur apportons et je tiens ici à vous remercier tous, institutions, entreprises, donateurs anonymes ou célèbres, qui apportez votre contribution généreuse, efﬁcace et ﬁdèle.

Votre appartenance à l’ICM est forte et indispensable et nous nous devons de Réussir.

Professeur Gérard Saillant Président

ICM Rapport Annuel 2012 3 SOMMAIRE 4 ICM Rapport Annuel 2012 Le mot du Directeur Général

La première année de fonctionnement à plein régime de l’ICM vient de s’achever et les résultats scientifiques sont déjà au rendez-vous. Le chapitre « faits marquants » résume les nombreuses avancées médicales et scientifiques à porter au crédit du nouvel Institut. Cette dynamique a été renforcée par le démarrage en cours d’année de l’IHU-A-ICM, un des 6 Instituts Hospitalo-Universitaires créés dans le cadre des investissements d’avenir, qui vient épauler les recherches de l’ICM. Avec Bertrand Fontaine qui dirige l’IHU-A-ICM, nous conduisons une politique de convergence des objectifs scientifiques pour que nos équipes bénéficient de toutes les synergies entre l’ICM et l’IHU-A-ICM. Ainsi, l’IHU-A-ICM contribue déjà à renforcer les plateaux technologiques de l’Institut (imagerie du cerveau et de la moelle, électrophysiologie, stimulation magnétique, etc), les projets de recherche et les cohortes de patients. La visite de notre conseil scientifique international en avril 2012 a été très fructueuse. Les conseils prodigués nous ont permis de renforcer nos actions envers les étudiants et les chercheurs post-doctorants ainsi que de développer les interactions entre chercheurs d’équipes différentes pour faire naître des projets pluridisci- plinaires et ambitieux. Ils ont également conduit à affiner notre projet scientifique évalué en janvier 2013 par l’agence nationale chargée de l’évaluation de la recherche (AERES). Notre conseil scientifique international sera à nouveau mobilisé en 2013, pour évaluer les candidatures reçues, en réponse à l’appel qui sera lancé au premier semestre 2013 conjointement avec l’IHU-A-ICM. Nous pourrons ainsi renforcer nos axes scientifiques grâce au recrutement de jeunes talents internationaux. L’animation scientifique est très active avec plus d’une centaine de conférences données par des chercheurs prestigieux. La conférence du Lauréat Nobel Mario Capecchi a été le point d’orgue de cette animation. L’ICM a connu également ses premières conférences hors du champ des neurosciences et ses premiers spectacles (concerts) avec la volonté de devenir un foyer culturel ouvert sur la société. Ces manifestations sont aussi l’occasion d’échanges entre chercheurs et donateurs. L’ICM a mis en place une politique européenne et internationale ambitieuse pour favoriser échanges et collaborations. Outre des accords signés avec le Florey Institute de Melbourne (Australie) et le Carlo Besta Institute de Milan (Italie), nous élaborons une alliance avec l’Institute of Neurology de l’University College de Londres et le Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Helmholtz en Allemagne sur les maladies neurodégénératives. L’incubateur de l’ICM a été aménagé au cours de l’année et déjà 10 entreprises se sont installées. Ce lancement très prometteur montre l’attrait des équipes de l’ICM pour les entreprises de biotechnologies et laisse espérer une accélération des applications destinées aux malades. Il faut souligner que 4 de ces entreprises ont été créées avec la participation de chercheurs de notre institut démontrant qu’ils ont aussi l’esprit entrepreneurial. Enfin, je voudrais remercier à nouveau nos fidèles donateurs et nos partenaires publics pour leur soutien à la fois indispensable et sans faille. Leur contribution est essentielle à la mise en œuvre d’une politique scientifique ambitieuse pour accélérer les progrès de la connaissance au bénéfice des malades et de la société ainsi que pour nous hisser parmi les Instituts de Neurosciences les plus réputés. Professeur Alexis Brice Directeur Général

ICM Rapport Annuel 2012 5 L’ICM : un centre d’excellence

6 ICM Rapport Annuel 2012 L’ICM : un centre d’excellence Qu’est ce que l’ICM ? Quelques dates clés L’o r g a n i s a t i o n L’IHU A-ICM L’e x c e l l e n c e

ICM Rapport Annuel 2012 7 QU’EST-CE QUE L’ICM ?

Un centre international d’excellence scientiﬁque répondant à un enjeu de santé publique Un lieu d’exception pluridisciplinaire où la recherche est transversale et dédiée aux maladies du cerveau et de la moelle épinière Une coopération public-privé dans un esprit entrepreneurial unique Un Institut « Au service des patients » qui réunit en un même lieu malades, médecins et chercheurs avec un objectif commun : Faire avancer rapidement la recherche et accélérer la découverte de traitements innovants

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8 ICM Rapport Annuel 2012 QUELQUES DATES CLÉS 2012

11-13 avril Octobre Visite du Scientiﬁc Lancement Advisory Board Juillet d’une nouvelle Novembre Ouverture pépinière et campagne de Création d’une accueil de la 1ère entreprise Publicité nouvelle équipe de recherche sur les mécanismes de 14 février 24 avril 17 septembre la gliomagenèse Création de l’Institut Le Professeur Conférence du Lauréat menée par Hospitalo-Universitaire – Alexis Brice Nobel Mario Capechi Emmanuelle Huillard IHU-A-ICM nommé Directeur Général de l’ICM

ICM Rapport Annuel 2012 9 L’ORGANISATION

L’ICM est au cœur de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, qui a vu naître la neurologie, et dispose du « Pôle des Maladies du Système Nerveux » un potentiel de recherche en neurosciences de très haut niveau. C’est un Institut de recherche international au service des malades qui répond aux critères les plus récents de la science moderne. L’ICM a adopté une gouvernance originale fondée sur : le partenariat entre public et privé, la sélection sur l’excellence, l’efﬁcacité de la gestion, les partenariats industriels et internationaux et une structure d’applications de la recherche performante. L’ICM est une fondation reconnue d’utilité publique dont les revenus proviennent en majorité de la générosité du public.

Le partenariat Public-Privé Dès la création de l’ICM, les partenaires publics se sont associés aux Membres Fondateurs de l’ICM pour contribuer à la construction du bâtiment. La Région Ile de France, la Ville de Paris, l’Inserm et l’AP-HP ont ainsi financé 40% du coût de la construction du bâtiment, situé sur une parcelle de terrain mise à disposition par l’AP-HP. En mars 2011, l’ICM a signé avec ses partenaires académiques AP-HP, CNRS, Inserm et UPMC une convention qui régit les modalités de travail en commun des équipes de recherche sous la direction du Directeur de l’ICM. Cette convention décrit les conditions de sélection et d’accueil des équipes. Elle prévoit également la création d’un Comité de Coordination (émanation du Conseil d’Administration de l’ICM) dont le rôle est de faire des propositions au Conseil d’Administration de l’ICM sur la politique de recherche de l’Institut. Cette convention précise enfin, les démarches liées à la valorisation et au transfert de technologies : les équipes peuvent mandater l’ICM pour les représenter dans leurs collaborations avec les industriels, gérer les droits de Propriété Intellectuelle et partager les revenus des accords d’exploitation. En février 2012, la création de l’IHU-A-ICM est venue renforcer 5 axes majeurs de recherche dans les domaines : Alzheimer, Epilepsie, Parkinson, Sclérose en plaques et Motivation et développer les volets recherche clinique et enseignement de l’Institut. L’IHU-A-ICM a été créé sous forme de fondation de coopération scientifique par l’AP-HP, le CNRS, l’ICM, l’Inserm, l’UPMC, tous membres de l’ICM et l’IFRAD (Fondation pour la Recherche sur Alzheimer). Afin de faciliter la convergence des deux structures, l’ICM et l’IHU-A-ICM ont les mêmes Comité Scientifique International et Comité de Coordination et une administration commune.

10 ICM Rapport Annuel 2012 L’ORGANISATION

La sélection des équipes Les partenariats industriels et les Dix-huit équipes de recherche académiques (CNRS – applications de la recherche Inserm – UPMC), issues du site de la Pitié-Salpêtrière ont Les partenariats industriels sont un moyen d’accélérer été retenues pour rejoindre l’ICM, suite à leur évaluation le développement des projets de recherche. Depuis sa par l’AERES (Agence d’Évaluation de la Recherche et de création, l’ICM a signé 7 contrats cadre avec différents l’Enseignement Supérieur) et se sont installées depuis acteurs de l’industrie pharmaceutique, ces partenariats dans le bâtiment en 2011. portent aujourd’hui, essentiellement sur des projets Ces équipes continuent d’être financées par leurs liés à la recherche sur les maladies neurodégénératives institutions publiques d’origine. L’ICM les accueille et (Alzheimer, Parkinson …). contribue au financement de certains de leurs projets En 2011, l’Institut a reçu le Label Carnot qui lui permet de de recherche. recevoir de la part de l’Agence Nationale de la Recherche Quatre équipes internationales qui avaient été sélectionnées (ANR), un abondement, fonction des partenariats de par le Comité Scientifique en 2010, ont rejoint les équipes recherche développés avec des entreprises nationales académiques et sont financées par les fonds propres de et internationales. Cet abondement est destiné à favoriser l’ICM. et promouvoir les partenariats industriels. Il a permis à Il s’agit des équipes de : l’ICM de renforcer ses brevets et savoir-faire ainsi que de déployer une politique qualité au sein de l’Institut. Alberto Bacci (Circuits neuronaux - Physiologie cellulaire des microcircuits corticaux), L’ICM a consacré un étage de son immeuble aux jeunes Edor Kabashi (Sclérose latérale amyotrophique : de la entreprises afin de faciliter les liens entre chercheurs génétique au traitement), et entrepreneurs et ainsi accélérer le développement de Mathias Pessiglione (Neuropsychologie - Fondements traitements pour les patients. L’incubateur accueille à fin biologiques, psychologiques et computationnels de la décembre 2012, 9 entreprises. motivation), Claire Wyart (Moelle épinière – Dissection optogénétique L’appel à la générosité du public des afférences sensorielles modulant la locomotion chez Le financement de la recherche nécessite des moyens le poisson zèbre). technologiques importants, aussi l’ICM fait appel à la Au total 492 chercheurs et techniciens travaillent à l’ICM générosité du Public. Fondation reconnue d’utilité publique au 31 décembre 2012. en 2006, l’ICM délivre des reçus fiscaux aux donateurs pour qu’ils puissent bénéficier d’avoirs fiscaux en proportion de leurs dons. L’ICM développe des campagnes de communication afin d’accroitre sa notoriété et convaincre de plus en plus de personnes de rejoindre ses donateurs et soutiens. Aujourd’hui 35 000 donateurs ont permis à l’ICM de se construire et de lancer des programmes de recherche d’envergure qui permettront d’accélérer la découverte de traitements innovants.

Les partenaires institutionnels de l’ICM

ICM Rapport Annuel 2012 11 L’IH U A-ICM INSTITUT DES NEUROSCIENCES TRANSLATIONNELLES DE PARIS L’objet de l’IHU-A-ICM est de conduire un projet d’excellence en matière de soins, de formation et de transfert de technologie dans le domaine de la recherche sur les maladies du système nerveux. Sa priorité est de favoriser le développement de produits et procédés préventifs, diagnostiques ou thérapeutiques innovants autour de 5 axes majeurs :

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Parkinson Alzheimer Sclérose en plaques Motivation Epilepsie

Le projet scientiﬁque est structuré autour de 13 actions : Prévenir l’évolution de la maladie de Parkinson. Mettre en place de nouveaux modèles expérimentaux, Trouver de nouveaux bio-marqueurs pour un diagnostic pour une meilleure recherche translationnelle à un plus efﬁcace et plus rapide de la maladie d’Alzheimer. niveau précompétitif. Réparer le système nerveux pour une amélioration Développer une plateforme de culture cellulaire pour clinique des patients atteints de sclérose en plaques. le criblage haut débit. Agrandir la plateforme d’essais cliniques dédiés aux Comprendre et gérer les désordres de la motivation : neurosciences. une nouvelle approche en sciences cognitives Construire une nouvelle culture d’excellence dans la Anticiper et comprendre le développement des crises démarche de soins des maladies du système nerveux. épileptiques. Construire une nouvelle culture d’excellence dans la Développer une plateforme avant-gardiste de démarche d’enseignement des maladies du système neurophysiologie et de neuro-imagerie. nerveux. Construire une plateforme multidisciplinaire de gestion Renforcer l’excellence dans d’autres sujets d’importance des données bio informatiques et bio statistiques. stratégique.

Le mot de Frédéric Salat-Baroux, Président IHU-A-ICM

En quelques mois, l’IHU de Neurosciences translationnelles de Paris s’est mis en place. Doté de 55 millions d’euros de crédits publics, il porte une ambition majeure dans le domaine de la recherche et des soins sur les maladies du système nerveux. L’enjeu est immense, car tant de progrès sont à faire dans ce domaine longtemps ignoré ou délaissé de notre système de soin en raison des peurs et des préjugés qui, si longtemps ont caractérisé ces maladies. Après le plan cancer et le plan Alzheimer, il s’agit d’évidence de la « nouvelle frontière » de nos politiques de santé publique. Au terme de sa première année d’activité, je voudrais saluer l’engagement exemplaire de l’ensemble des fondateurs de l’IHU : l’AP-HP, le CNRS, l’ICM, l’Inserm, l’IFRAD et l’UPMC ainsi que la qualité de la collaboration avec l’ICM. C’est la preuve, par l’exemple, que la collaboration public-privé et entre les grandes institutions du secteur peuvent réussir, au service de la recherche et du progrès médical. Je voudrais aussi rendre hommage au Directeur Général, Bertrand Fontaine, et à ses équipes qui ont fait vivre ce projet magnifique et qui offre déjà ses premiers résultats scientifiques. Chacun porte sa part d’une ambition collective pour faire reculer la maladie et la souffrance. Chacun se sait comptable d’une responsabilité particulière, compte tenu de l’effort fait par la Nation pour financer ce projet. Engagement au profit des malades, ambitions collectives et responsabilité individuelle sont au cœur du projet de l’IHU.

12 ICM Rapport Annuel 2012 Les membres fondateurs de l’IHU-A-ICM sont l’AP-HP, le CNRS, l’ICM, l’IFRAD, l’Inserm et l’UPMC.

IHU-A-ICM

L’IHU-A-ICM a été créé sous la forme d’une Fondation de coopération scientifique dont les statuts ont été publiés au Journal Officiel le 24 décembre 2011. Le premier Conseil d’Administration de l’IHU-A-ICM s’est tenu le 14 février 2012, il a élu son Président, M. Frédéric Salat-Baroux et son Directeur Général, Pr. Bertrand Fontaine. En mars 2012, l’IHU-A-ICM a reçu une dotation de l’ANR (Agence Nationale de la Recherche) 55 millions d’euros pour développer, dans le domaine des neurosciences, la recherche translationnelle en amplifiant les liens entre la recherche fondamentale et ses applications cliniques et industrielles. Les premiers fonds (12,8 M€) ont été versés par l’ANR en mars 2012. La plupart des 13 projets scientifiques ont été initiés. L’IHU-A-ICM a recruté 45 employés essentiellement des chercheurs et ingénieurs pour mener ses programmes de recherche et a fait l’acquisition d’importants équipements (des outils d’analyse de comportements animaux et des microscopes et robots pour la culture cellulaire) qui complètent et amplifient les plateformes technologiques présentes à l’ICM, les amenant ainsi au meilleur niveau de la compétition internationale. Pour cette première année d’existence, l’IHU-A-ICM s’est concentré sur des recrutements et des investissements stratégiques et la structuration de ses différents projets afin de générer le plus efficacement possible des résultats.

Le mot de Bertrand Fontaine, Directeur Général IHU-A-ICM

Créée le 23 décembre 2011, la fondation de coopération scientifique, Institut des Neurosciences translationnelles de Paris, IHU-A-ICM s’est construite en 2012. Les organes de gouvernance de l’Institut ont été nommés lors du premier Conseil d’Administration en février 2012 et j’ai l’honneur de diriger depuis, l’IHU-A-ICM, entouré d’une équipe motivée par l’ampleur du projet. Notre but poursuit l’ambition de l’ICM en visant le développement d’une recherche de niveau international dans le domaine des maladies du système nerveux (neurologie et psychiatrique) et renforce les volets « soins » et « formation ». Le volet soins consiste à améliorer les soins et le transfert des soins de l’hôpital jusqu’au domicile des patients ; le volet formation cherche à former les futurs métiers de la santé. Dans ce domaine l’IHU-A-ICM a, dès 2012, fait des propositions concrètes en proposant la reconnaissance par un diplôme d’Etat du métier de coordinateur de soins dont le rôle a été étudié et sa valeur ajoutée démontrée par une étude menée dans les services de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. C’est par ce type de propositions concrètes que l’IHU-A-ICM entend mener sa mission, en aidant réellement les professionnels de santé à garder le bien être des patients au cœur de leurs priorités. L’écoute des patients est également une source extrêmement importante pour la définition de nos programmes de recherche. Nos programmes, comme celui visant la prévention de la maladie de Parkinson ou la recherche de nouveaux bio-marqueurs pour un diagnostic efficace et plus rapide de la maladie d’Alzheimer, dépendent de leur coopération. Je souhaite remercier les patients pour leur aide dans nos programmes et les convaincre qu’ils sont le moteur de nos recherches et de notre motivation. De nouvelles équipes de recherche seront sélectionnées en 2013 pour nous rejoindre et partager notre but : accélérer la recherche et la découverte de nouveaux traitements pour nos patients.

ICM Rapport Annuel 2012 13 L’EXCELLENCE

L’Institut Carnot

Depuis avril 2011, l’ICM fait partie des 34 Instituts Carnot. Ce label national d’excellence partenariale lui permet d’accéder à des ﬁnancements pour la maturation des innovations valorisables.

Qu’est-ce qu’un Institut Carnot ? C’est une structure de recherche qui place la recherche partenariale, c’est-à-dire une recherche avec les entreprises et les collectivités territoriales, au cœur de sa stratégie. Les Instituts Carnot sont reconnus à la fois pour : Leur très haut niveau scientiﬁque ; Leur professionnalisme et leur engagement à développer une recherche partenariale de qualité ; En ce sens, ils mènent une démarche proactive en faveur de l’innovation dans les entreprises et en particulier les PME, en proposant un accompagnement (recherche et développement) intégrant les contraintes économiques et de marché de celles-ci. Les 34 Instituts Carnot et ils représentent * :

50% de la recherche ﬁnancée par les entreprises

19 000 professionnels de la recherche

17 000 publications de rang A

*Source : Association des Instituts Carnot

14 ICM Rapport Annuel 2012 Quel est l’impact de la labellisation Carnot pour l’ICM ? : L’ICM est le seul Institut Carnot dans le domaine des maladies du système nerveux, il a rejoint les rares Instituts Carnot dans le domaine de la santé (Institut Curie, Institut Pasteur, Institut de la Vision). L’ICM reçoit une subvention annuelle calculée en fonction des partenariats industriels. En 2012, le budget Carnot a permis de renforcer les actions suivantes :

Action 1 : Rayonnement International

Accroître signiﬁcativement la visibilité de l’ICM auprès de ses partenaires en étant capable d’attirer des sommités scientiﬁques internationales. Leurs interventions lors de séminaires doivent permettre de faire émerger des ponts entre l’ICM et les grands centres de recherche internationaux employant les Professeurs invités et ainsi positionner l’Institut dans l’écosystème des grands sites internationaux.

Action 2 : Acquisition de nouveaux savoir-faire

Envoyer des chercheurs de l’ICM se former à de nouvelles techniques de pointe développées sur d’autres sites nationaux et internationaux et ainsi renforcer le savoir- faire local.

Action 3 : Démarche qualité

Recruter un responsable qualité chargé d’animer la démarche de certiﬁcation des plateformes technologiques de l’ICM.

Action 4 : Augmentation de l’attractivité partenariale

Augmenter la proportion de partenariats récurrents : devenir une référence de sérieux et de bon suivi des projets pour ses partenaires. Ceci passe essentiellement par la mise en place d’une communication très régulière sur l’avancée des projets communs et par le développement d’outils de planiﬁcation de projets ; Accélérer la recherche clinique : améliorer la communication auprès des patients et de leurs soignants sur l’importance de la recherche ; Améliorer le ratio brevet/licence : déposer plus de brevets et renforcer leur valeur, en aidant à la maturation de ceux-ci par des ﬁnancements permettant de mieux prouver la valeur des inventions.

ICM Rapport Annuel 2012 15 Le Label Paris Innovation et Grand Lieu Intégré d’Innovation

En 2011, l’ICM a reçu le label « Paris Innovation » de la Mairie de Paris. Ce label qui reconnaît le professionnalisme des structures d’aide à la création et au développement d’entreprises innovantes. Les structures reconnues par le label Paris Innovation sont celles qui :

Promeuvent les enjeux de responsabilité sociale et de développement durable dans les relations avec leurs partenaires, Sont en processus d’amélioration continue, Ont des critères de sélection rigoureux et transparents, Offrent le meilleur service possible aux entreprises incubées. Le label « Paris Innovation » permet aux entreprises et porteurs de projets accompagnés par l’ICM de bénéﬁcier d’une aide du fonds Paris Innovation Amorçage (PIA). Ce fonds, abondé à parts égales par la Ville de Paris et Oséo, intervient selon les structures labellisées sous forme de subventions ou d’avances remboursables. La Région Ile de France a également attribué à l’ICM le label « Grand lieu Intégré d’Innovation » qui apporte une aide importante pour le développement de la structure d’incubation des jeunes entreprises innovantes de l’ICM.

16 ICM Rapport Annuel 2012 Les prix et récompenses

L’excellence de la recherche à l’ICM s’est concrétisée durant l’année 2012 par trois succès aux appels d’offre prestigieux lancés par l’organisation « European Research Council » (ERC) . Les « starting grants » et les « advanced grants », ﬁnancements destinés à soutenir respectivement les chercheurs en début de carrière et les chercheurs conﬁrmés, encouragent des projets transdisciplinaires, innovants ou décrivant des approches originales dans le cadre d’une recherche d’excellence.

ISABELLE ARNULF Neurologue, spécialiste des pathologies du sommeil, lauréate Prix NRJ-Institut de France 2012 en neurosciences pour l’étude des comportements anormaux nocturnes. ALEXIS BRICE Directeur Général Lauréat du Prix ROGER DE SPOELBERCH pour ses travaux sur les maladies neurodégénératives. STÉPHANE CHARPIER Chef d’équipe de l’équipe « Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux » Lauréat du Prix « Valerie Chamaillard », Prix sous l’égide de la Fondation de France récompensant des recherches sur l’épilepsie de l’enfance.

FRÉDÉRIC DARIOS Membre de l’équipe « Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives » Lauréat ERC (European Research Council), starting grants. RICHARD MILES Chef de l’équipe « Cortex et épilepsie » Lauréat ERC (European Research Council), advanced grants et récompensé du Prix « recherche fondamentale » de la société américaine sur l’épilepsie. BRAHIM NAÏT OUMESMAR Chef de l’équipe « Approches moléculaires et cellulaires de la réparation myélinique » Bénéﬁciaire du ﬁnancement de la « National Multiple Sclerosis Society » aux Etats-Unis. NATHALIE SOL-FOULON Membre de l’équipe « Mécanismes de re-myélinisation » Lauréate du Prix Fondation Marie-Ange Bouvet-Labruyère, sous égide de la Fondation de France CLAIRE WYART Chef de l’équipe « Dissection optogénétique des afférences sensorielles modulant la locomotion » Lauréate ERC (European Research Council), starting grants.

ICM Rapport Annuel 2012 17 Les faits marquants de la recherche en 2012

18 ICM Rapport Annuel 2012 Les faits marquants de la recherche en 2012 Les maladies neurodégénératives La sclérose en plaques et la réparation myélinique dans le système nerveux central et périphérique Les tumeurs cérébrales L’activité électrique du cerveau La cognition et le comportement

ICM Rapport Annuel 2012 19 L’activité de recherche au sein de l’Institut a été très productive au cours de l’année 2012 puisque environ 400 articles scientiﬁques ont été publiés dans des revues internationales. Les résultats les plus marquants sont synthétisés ci-dessous accompagnés des références bibliographiques correspondantes.

LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

Les maladies neurodégénératives sont invalidantes spécifiquement le cholestérol de la membrane de cellules et souvent chroniques. Ces maladies représentent un en culture, l’équipe a montré que la protéine précurseur problème de santé publique en raison du handicap du des peptides amyloïdes est relocalisée dans des zones patient, de l’impact sur les familles et du coût de leur prise spécifiques riches en cholestérol, accélérant ainsi son en charge, particulièrement en regard du vieillissement internalisation dans un compartiment cellulaire propice de la population qui entraîne une augmentation du nombre au clivage de ce précurseur. de patients atteints de maladies neurodégénératives. De nouvelles méthodes de microscopie à haute résolution L’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, grâce ont permis ces études (2). Parallèlement, Marie-Claude à ses équipements et à son excellence en recherche Potier s’intéresse à la maladie d’Alzheimer qui survient fondamentale et en recherche clinique s’investit dans la vers 40 ans chez des patients porteurs d’une trisomie compréhension des mécanismes physiopathologiques et 21. Il s’agit d’une forme précoce de maladie d’Alzheimer l’amélioration des outils diagnostiques et thérapeutiques. pour laquelle l’équipe a découvert un biomarqueur : La maladie d’Alzheimer affecte entre 855 000 et un l’augmentation de taille des endosomes, structures million de personnes en France. En 2020 près d’un subcellulaires dans lesquelles sont produits les peptides million et demi de personnes pourraient être affectés. amyloïdes. Les anomalies des endosomes dans la Les thérapies les plus innovantes n’ont eu aucun impact trisomie 21 sont dues à la surexpression du gène de la significatif sur l’évolution de la maladie du fait, qu’en synaptojanine situé sur le chromosome 21, qui agit sur particulier, celle-ci n’est diagnostiquée qu’à un stade déjà des composants lipidiques de la membrane (3). avancé. Au sein de l’ICM, des chercheurs travaillent sur L’équipe de Michel Mallat étudie le rôle de la microglie la compréhension fine des mécanismes d’apparition, la au cours du développement normal et lors de pathologies détection des premières altérations du fonctionnement neurodégénératives comme la sclérose en plaques ou la des neurones et la caractérisation de sous-groupes de maladie d’Alzheimer. Ses travaux mettent en évidence la maladie. un rôle promoteur des enzymes NADPH oxydases dans Charles Duyckaerts et ses collaborateurs s’intéressent la colonisation microgliale des couches germinatives du à la production et à la sécrétion de peptides amyloïdes cortex cérébral en développement. Outre une avancée qui formeront les plaques séniles retrouvées dans le dans la connaissance des mécanismes fondamentaux cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer, régulant la distribution de la microglie dans le système et à leur toxicité. La microdissection de plaques séniles nerveux central immature, ces résultats ouvrent des couplée à des techniques d’analyse de pointe a permis perspectives pour la compréhension et le contrôle de de trouver de nouveaux composants de nature lipidique réactions des cellules microgliales survenant dans des qui s’y accumulent dont le cholestérol (1). En augmentant contextes pathologiques.

20 ICM Rapport Annuel 2012 Stéphane Haïk coordonne le centre national de référence la MCJ ou le syndrome de Gerstmann-Sträussler- des agents transmissibles non conventionnels et le Scheinker (SGSS), selon la nature de la mutation. réseau national de surveillance des maladies à prions. Dans ce cadre et en collaboration avec plusieurs équipes internationales, les chercheurs ont isolé un sous-type La MCJ se traduit par une démence rapidement de maladie d’Alzheimer fulminante, nouvelle forme de progressive associée à d’autres troubles neurologiques, maladie d’Alzheimer (4). alors que le SGSS se traduit par des troubles de la coordination et une démence tardive. Dans le cas du L’ é q u i p e d e Stéphane Haïk a découvert un nouveau SGSS, des lésions ﬁbrillaires de la protéine tau, similaires mécanisme de régulation de l’expression phénotypique à celles observées dans la maladie d’Alzheimer, sont des formes génétiques des maladies à prions expliquant associées aux dépôts amyloïdes de la protéine prion. la diversité de ces maladies. Les maladies à prions Les modifications d’un seul résidu en position 211 chez l’homme, dont la plus connue est la maladie induisent un changement de la conformation et de la de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), forment un groupe de stabilité de la protéine et conduisent à l’accumulation de maladies neurologiques transmissibles caractérisées par protéines anormales ayant des propriétés biochimiques l’accumulation de formes non dégradables et amyloïdes différentes. Ce mécanisme pathogénique unique conﬁrme de la protéine prion. Cette protéine anormale se propage l’hypothèse du prion, selon laquelle un changement de de proche en proche par un phénomène de conversion conformation de la protéine prion est la clé des processus de la protéine normale en une forme pathologique. Ces physiopathologiques (5). Cette découverte permet de chercheurs ont mis en évidence que des mutations mieux comprendre la diversité de ces maladies et souligne différentes localisées sur un même site du gène codant le potentiel du modèle prion pour comprendre d’autres pour la protéine prion, induisent deux maladies distinctes, maladies neurodégénératives.

ICM Rapport Annuel 2012 21 LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

La maladie de Parkinson touche 150 000 personnes en qui ne répondent pas aux traitements pharmacologiques France et se caractérise par la mort d’une population de actuels (8, 9). neurones, présents dans la substance noire, qui produisent Pour ralentir l’évolution de la maladie, ces chercheurs de la dopamine (neurotransmetteur). La diminution de la se sont intéressés aux mécanismes moléculaires et concentration de dopamine est à l’origine de la maladie. cellulaires de la mort des neurones dopaminergiques. Cette dernière évolue dans le temps et aussi dans l’espace : Si on sait qu’une concentration trop forte de calcium d’autres neurones vont mourir en plus des neurones est impliquée dans la mort neuronale, une trop faible dopaminergiques et les stigmates histo-pathologiques concentration de calcium l’est également (10) d’où se situent d’abord dans les parties basses du cerveau la possibilité d’utiliser des molécules qui agissent puis diffusent pour atteindre le cortex cérébral à un stade sur l’homéostasie du calcium. L’équipe a également avancé de la maladie. Outre la stimulation cérébrale progressé dans l’étude des interactions entre les neurones profonde, Le traitement actuel consiste à restaurer les dopaminergiques et les cellules du système immunitaire. concentrations normales de dopamine ou à utiliser des En effet, les phénomènes neuroinflammatoires contribuent mimétiques de la dopamine appelés des agonistes. à perpétuer les processus de mort neuronale. Les neurones malades attirent les lymphocytes dans le cerveau, des L’ é q u i p e d ’Alexis Brice aborde le problème de la macrophages cérébraux vont ainsi être activés et attaquer compréhension des mécanismes, l’équipe d’Etienne les neurones voisins. Etienne Hirsch et Stéphane Hunot Hirsch travaille à la découverte de nouvelles voies ont pu montrer le rôle des lymphocytes et identifier les thérapeutiques et l’équipe de Marie Vidailhet, grâce à des signaux de souffrance des neurones dopaminergiques. cohortes de patients, identifie les marqueurs sanguins et de neuroimagerie prédisant la survenue de la maladie. Grâce à Au plan symptomatique, le problème des chutes des la collaboration étroite entre les chercheurs et les cliniciens malades atteints par la maladie de Parkinson fait partie à l’ICM, en particulier au sein du Centre d’Investigation des symptômes qui ne répondent pas aux traitements Clinique, ces nouvelles approches thérapeutiques sont pharmacologiques actuels. L’équipe d’Etienne Hirsch testées très rapidement. La recherche, au sein de l’équipe a identifié une structure du tronc cérébral responsable d’Etienne Hirsch, s’est concentrée sur deux projets : trouver de ces chutes, le noyau pédonculopontin. Des essais des cibles thérapeutiques pour ralentir la mort neuronale thérapeutiques de stimulation du noyau pédiculopontin (6, 7) et identifier des cibles pour corriger les symptômes ont déjà été réalisés.

22 ICM Rapport Annuel 2012 L’ é q u i p e d ’Alexis Brice développe une recherche familles avec des mutations du gène TMLHE, impliqué dans translationnelle dans quatre grands groupes de la synthèse de carnitine, et a montré une élévation de la maladies neurodégénératives : maladie de Parkinson, triméthyl-lysine chez les patients. Il s’agit d’un biomarqueur démences fronto-temporales, dégénérescences spino- qui pourrait faciliter le diagnostic de cette forme d’autisme cérebelleuses et maladie de Huntington. Dans la maladie mais aussi d’une nouvelle piste thérapeutique (17). Enfin, de Parkinson, un consortium international, qui rassemble une étude internationale coordonnée par Fanny Mochel a plus de 17000 patients, a identifié de nouveaux facteurs permis de définir le spectre clinique et d’imagerie ainsi que de susceptibilité génétique (11). Avec Suzanne Lesage, l’évolution d’une pathologie rare et de diagnostic difficile l’équipe confirme l’implication d’un nouveau gène VPS35 chez l’adulte : la maladie avec inclusions de polyglucosan dans 3 familles françaises (12). Avec Giovanni Stevanin, (18). Avec l’équipe de Marie Vidailhet, Alexis Brice et l’équipe a identifié trois nouveaux gènes responsables ses collaborateurs ont identifié le gène RAD51 comme de paraplégies spastiques qui sont impliqués dans le responsable de formes congénitales de mouvements en métabolisme des lipides (13) et dont l’altération entraîne miroir (19). Ils ont également montré la grande fréquence pour certains des anomalies de forme et de fonction des mutations du gène PRRT2 dans les dyskinésies des mitochondries. Ce résultat souligne l’importance paroxystiques kinésigéniques (20). du métabolisme des lipides dans le fonctionnement des longs axones du faisceau pyramidal, touché au cours de cette pathologie, et laisse entrevoir la possibilité de L’ é q u i p e d ’ Edor Kabashi s’intéresse également à la nouvelles approches thérapeutiques pour corriger ces Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de anomalies métaboliques. Giovanni Stevanin et Alexandra Charcot. Son objectif est de développer des modèles de Dürr ont mis en évidence, dans le cadre d’une collaboration la maladie pour valider des molécules neuroprotectrices. internationale, des mutations du gène KCND3 qui code Le modèle d’une forme génétique de sclérose latérale pour un canal potassique dépendant du voltage dans amyotrophie, développé chez le poisson zèbre reproduit une ataxie cérébelleuse dominante (14). Alors que des les principales caractéristiques de la maladie : agrégation canaux ioniques sont déjà impliqués dans les ataxies toxique de la protéine TDP-43, troubles moteurs et progressives, c’est la première fois qu’un canal potassique anomalies morphologiques des axones des neurones est en cause. Après avoir montré la grande fréquence des moteurs. Outre la possibilité de mieux comprendre les mutations du gène C9orf72 dans la SLA (Sclérose Latérale mécanismes à l’origine de la maladie, ce modèle offre Amyotrophique) et les démences fronto-temporales dans la possibilité d’effectuer un criblage de composées différentes populations (15, 16), Isabelle Leber a réalisé chimiques visant à améliorer les symptômes de la une analyse fine du phénotype associé et propose une maladie. Ainsi, l’équipe a mis en évidence les effets stratégie de diagnostic fondée sur les données cliniques neuro-protecteurs de plusieurs composés (le bleu de et familiales. Plusieurs gènes, dont les altérations sont méthylène et le salubrinal) qui constituent nouvelles rares, sont également en cause dans l’autisme. L’équipe pistes thérapeutiques en vue d’applications cliniques de Christel Depienne a décrit pour la première fois trois (21, 22, 23).

ICM Rapport Annuel 2012 23 L A SCLÉROSE EN PLAQUES ET LA RÉPARATION MYÉLINIQUE DANS LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL ET PÉRIPHÉRIQUE

La sclérose en plaques (SEP), maladie inflammatoire du pourrait prévenir la mort neuronale et donc les troubles système nerveux central, touche 350 000 personnes en qui lui sont associés. Europe et environ 80 000 en France. La maladie débute L’ é q u i p e d e Bertrand Fontaine travaille à l’identification entre 20 et 40 ans et concerne donc une population des gènes impliqués dans la prédisposition et les jeune. C’est une maladie multifactorielle avec une caractéristiques cliniques de la SEP mais aussi de la prédisposition génétique. Sa particularité est qu’elle maladie d’Alzheimer et plus généralement les pathologies se manifeste de façon variable selon les individus mais de l’excitabilité membranaire neuronale. L’équipe gère un elle aboutit souvent à un handicap lourd avec des troubles centre de ressources biologiques le CRB-REFGENSEP, qui moteurs et visuels sévères. La maladie est traitée par a obtenu un label qualité national (norme NF S 96-900) en des anti-inflammatoires et des immunomodulateurs qui 2012. Dans le cadre d’une collaboration internationale, le n’ont pas ou peu d’impact sur sa phase tardive. L’évolution groupe dirigé par Sophie Nicole a participé cette année de la SEP conduit finalement à la mort des neurones due à l’identification du gène responsable de l’hémiplégie à la perte de la protection de leurs axones, la gaine de alternante de l’enfant (24). Dans le domaine de la myéline. Plusieurs équipes de l’ICM se sont attelées, sclérose en plaques, le groupe dirigé par Isabelle Rebeix, d’une part à l’élucidation des mécanismes d’apparition impliqué dans un consortium international, a contribué de la SEP et à l’identification des gènes impliqués et, à l’identification de 52 facteurs de prédisposition à la d’autre part au problème de réparation de la myéline qui maladie par criblage anonyme du génome (25).

L’étude des mécanismes de la réparation myélinique exceptionnelles de régénération propre de la moelle est essentielle non seulement dans le cas des épinière. Claire Wyart et ses collaborateurs étudient de maladies neurodégénératives mais aussi dans le cas façon très originale le réseau de cellules neurales qui de traumatismes de la moelle épinière à la suite d’un contactent le liquide céphalorachidien au niveau du canal accident par exemple. Les cliniciens, spécialisés dans le central dans la moelle des vertébrés. Ils ont découvert traitement des lésions de la moelle épinière, travaillent en que ces cellules exprimaient les mêmes marqueurs collaboration étroite avec les chercheurs de l’ICM dans le chez tous les vertébrées, y compris les primates. Chez but de faciliter la régénération de la myéline nécessaire le poisson zèbre, il est possible d’observer ces cellules et à la bonne propagation de l’inﬂux nerveux le long des de voir comment elles sont activées sur un animal intact. axones : l’équipe dirigée par Claire Wyart développe des Claire Wyart a ainsi démontré que ces cellules neurales approches fondamentales sur la réparation de la moelle pouvaient répondre à des stimulations sensorielles de épinière en utilisant le poisson zèbre pour ses capacités nature chimique (26).

24 ICM Rapport Annuel 2012 Les équipes de Jean-Léon Thomas et de Boris rôle majeur dans le contrôle de la prolifération et de la Zalc, d’Anne Baron-Van Evercooren et Brahim Nait différenciation des progéniteurs d’oligodendrocytes au Oumesmar, de Catherine Lubetzki se consacrent cours de la remyélinisation du SNC. Le développement à l’étude des mécanismes d’action des cellules d’un modèle inflammatoire focal a permis de démontrer gliales, les oligodendrocytes et les cellules de que l’inflammation augmente l’oligodendrogenèse Schwann responsables de la formation de la myéline au détriment de la neurogenèse, conduisant à des respectivement dans le système nerveux central (SNC) et perturbations fonctionnelles (29). Anne Baron et son périphérique. L’équipe de Jean-Léon Thomas et de Boris équipe ont élaboré des stratégies thérapeutiques visant à Zalc s’intéresse aux interactions entre cellules gliales et stimuler la remyélinisation du SNC, par thérapie cellulaire neurones dans le système nerveux central. Ils ont montré ou par activation du potentiel endogène. Cette équipe a que le développement des oligodendrocytes s’organise caractérisé une nouvelle source de précurseurs neuraux dans le tronc cérébral, sous le contrôle de 2 facteurs de périphériques et démontré leur important potentiel transcription de la famille des homéoproteines Hox. Ce thérapeutique après greffe dans le SNC murin. travail a permis de caractériser de nouveaux régulateurs du développement oligodendrocytaire dans le tronc Ces cellules peuvent être re-programmées en cellules cérébral (27). Leur projet actuel teste, chez la souris et gliales du SNC sous l’effet de signaux particuliers l’homme, l’hypothèse selon laquelle les facteurs Hox provenant de la partie ventrale du tube neural (30). Ils interviennent dans la régulation de la remyélinisation ont également démontré que des cellules de Schwann après lésion. Ces chercheurs ont produit un modèle transplantées dans un modèle de SEP (encéphalite transgénique chez le Xénope permettant de visualiser, de allergique expérimentale) survivent à l’inflammation manière dynamique, les oligodendrocytes chez l’animal et forment de la myéline autour d’axones du système vivant. nerveux central (31). Enfin, l’équipe a montré que des précurseurs neuraux fœtaux humains colonisent de façon Le Xénope a été choisi en raison de sa petite taille et impressionnante la moelle épinière après greffe chez de sa transparence qui rendent possibles l’observation la souris adulte et se différencient en oligodendrocytes et l’enregistrement simultanés des cellules fonctionnels. Les travaux de Catherine Lubetzki et oligodendrocytaires. Ils ont également produit une ses collaborateurs se sont focalisés sur la formation lignée transgénique chez laquelle les oligodendrocytes des noeuds de Ranvier au cours du développement et sont fluorescents ce qui permet simultanément de les notamment le rôle de facteurs oligodendrogliaux sur voir et d’induire leur mort. Ce modèle va permettre de l’agrégation des canaux sodiques voltage dépendant et tester à volonté des composés à potentiel protecteur ou autres constituants moléculaires du noeud de Ranvier réparateur des oligodendrocytes, de la myéline et des (32). Catherine Lubetzki a également travaillé sur le axones. Il ouvre également la possibilité de combiner développement de stratégies visant à augmenter le l’imagerie de l’oligodendrocyte et celle de l’axone et recrutement de précurseurs oligodendrogliaux vers des différentes molécules axonales impliquées dans les les scléroses en plaques. Elle a identifié des facteurs phénomènes de myélinisation et de remyélinisation (28). moléculaires, communs aux cellules microgliales Anne Baron-Van Evercooren et Brahim Nait Oumesmar et aux oligodendrocytes, qui induisent la migration ont pour objectif l’étude des mécanismes cellulaires des précurseurs oligodendrogliaux vers les zones de la remyélinisation. Ils ont mis en évidence que la démyélinisées, favorisant ainsi la remyélinisation. réactivation des niches de cellules souches neurales L’ensemble de ces travaux souligne la diversité des adultes est associée avec des changements des voies approches qui pourraient contribuer à réparer les lésions de signalisation des cyclines kinases ainsi CDK2 joue un au cours de la SEP.

ICM Rapport Annuel 2012 25 LES TUMEURS CÉRÉBRALES

Parmi les tumeurs cérébrales, les gliomes (tumeurs des des marqueurs de lymphomes cérébraux primitifs (LOC) cellules gliales) sont les plus agressives. Marc Sanson, qui constituent l’autre domaine d’expertise de l’équipe. Jean-Yves Delattre et leur équipe cherchent à mieux L’ é q u i p e d u Pr Hoang-Xuan a identifié des altérations comprendre les bases génétiques de ces tumeurs pour génétiques dans ces tumeurs, dont certaines ont une mieux les traiter. Grâce à une cohorte unique de patients, valeur pronostique, et qui pourraient constituer dans l’équipe a pu identifier des variants génétiques, présents le futur des cibles thérapeutiques (35). Le groupe met dans la population normale, associés à un risque de au point la détection de ces mutations dans le plasma, développer des sous-types particuliers de gliomes, et et élabore des modèles expérimentaux de lymphomes notamment des oligodendrogliomes (33). cérébraux primitifs. Dans le cadre du centre de référence des oligodendrogliomes La plateforme de thérapie expérimentale Gliotex anaplasiques (POLA, coordonné par le Pr JY Delattre), nouvellement créée vise à tester de nouvelles thérapies une collaboration avec le Centre National de Génotypage ciblées en fonction du profil moléculaire de la tumeur, a permis d’identifier de nouveaux gènes altérés dans afin de proposer au patient un traitement personnalisé. ces tumeurs. L’équipe met au point des marqueurs non Emmanuelle Huillard, dont l’équipe a été créée en 2012 et invasifs de gliomes, à visée diagnostique, pronostique lauréate de l’appel d’offre Avenir/ATIP (Inserm et CNRS), ou pour le suivi des patients : un résultat intéressant a vient renforcer le potentiel de recherche sur les tumeurs été obtenu avec la mutation IDH1 très fréquente dans les cérébrales. Elle s’intéresse à la compréhension des gliomes, associée à un meilleur pronostic, qui peut ainsi mécanismes moléculaires et cellulaires intervenant au être détectée à partir du plasma des patients (34). cours du développement des gliomes de haut grade tel Actuellement, cette approche est utilisée pour d’autres que le glioblastome, et au rôle de gènes du développement mutations. La même stratégie a déjà permis d’identifier neural dans la gliomagenèse.

26 ICM Rapport Annuel 2012 L’ACTIVITÉ ÉLECTRIQUE DU CERVEAU

Les fonctions cognitives supérieures (la perception, communément prescrits (fluoxétine et imipramine) l’intégration sensorielle, le langage, etc.) reposent modifient profondément la neurotransmission inhibitrice sur l’intégration et le traitement de l’information dans dans l’hippocampe des rongeurs. différentes structures du cerveau dont le cortex cérébral, constitué de différents types de neurones reliés entre Ces deux antidépresseurs réduisent l’inhibition eux par un grand nombre de connexions. produite par les interneurones à décharge rapide (cellules en panier). Du fait de leur modulation sur la L’information se propage de proche en proche sous neurotransmission inhibitrice des cellules à décharge forme d’activité électrique grâce aux connexions rapide, ces antidépresseurs modifient les oscillations synaptiques et se manifeste soit par une excitation soit gamma de l’hippocampe, nécessaires à l’intégration par une inhibition. L’ensemble de ces activités produit des sensorielle entre aires différentes du cerveau (36). De oscillations corticales qui sont profondément affectées plus, l’équipe d’Alberto Bacci a analysé le phénomène de lors de maladies cérébrales comme l‘épilepsie ou la plasticité des synapses GABAergiques (inhibiteur) moins schizophrénie. L’équipe d’Alberto Bacci étudie la façon bien connu que celui des synapses Glutamatergiques dont les neurones corticaux inhibiteurs interagissent les (excitateur) : ils montrent que les neurones pyramidaux uns avec les autres via le neurotransmetteur GABA (acide peuvent auto réguler le signal inhibiteur qu’ils reçoivent gamma-amino butyrique) et leurs effets modulateurs et ce grâce à des molécules endogènes, un cannabinoide sur les microcircuits du cortex. En particulier, ces ou le monoxyde d’azote, recrutées spécifiquement en chercheurs ont trouvé que des antidépresseurs fonction de la localisation de ces neurones dans le cortex.

ICM Rapport Annuel 2012 27 L’ACTIVITÉ ÉLECTRIQUE DU CERVEAU

L’ é q u i p e d e Stéphane Charpier qui s’intéresse également épilepsies et de clarifier les mécanismes pathogéniques à l’activité électrique des neurones corticaux, a sous-jacents grâce à des systèmes modèles. Leurs obtenu des résultats originaux et inattendus sur les études, associant analyse de liaison et séquençage à mécanismes des crises d’épilepsie. L’épilepsie est une haut débit, ont permis d’identifier un nouveau gène dans des maladies neurologiques les plus fréquentes qui une famille avec épilepsies et polymicrogyrie (anomalie touche près de 1 % de la population. Stéphane Charpier de l’organisation corticale des neurones). et ses collaborateurs ont découvert que les crises « d’absence », principale forme d’épilepsie infantile faisant Afin de prouver la pathogénicité de ce gène dans le invariablement perdre conscience, sont inhibées par phénotype, l’équipe a mis en évidence des malformations une sous population de neurones corticaux (libérant le corticales proches de celles retrouvées chez les patients, GABA) qui produisent dans les autres types d’épilepsie chez les souris déficientes pour ce gène. En collaboration un effet facilitateur dans le déclenchement des crises. avec leurs partenaires européens du consortium Ces résultats inattendus conduisent à revisiter le rôle EPICURE, Ils ont participé à l’identification de loci et du GABA dans les mécanismes de l’épilepsie et à une gènes de susceptibilité dans les épilepsies généralisées nouvelle interprétation des troubles de la conscience lors génétiques (41, 42). Dans les épilepsies familiales focales, des absences. Dans le cadre d’un projet européen appelé cette équipe a récemment identifié un nouveau gène, « EPILEPSIAE », ces chercheurs ont mis au point des qui code pour une protéine de fonction inconnue. Ce méthodes d’anticipation des crises basées sur l’analyse gène est fréquemment muté dans les épilepsies du mathématique des électroencéphalogrammes (50 000 lobe temporal, mais aussi dans les épilepsies frontales heures d’enregistrements chez 270 patients), permettant nocturnes ou à foyer variable. Cette découverte va de prévoir la survenue d’un grand nombre de crises (37, probablement conduire à des retombées importantes 38). Ces travaux permettent de mieux comprendre les en termes de diagnostic et conseil génétique. L’équipe mécanismes de « préparation » cérébrale des crises et s’intéresse aussi au gène LGI1, dont les mutations sont d’envisager la mise au point d’un « système d’alerte » responsables dúne épilepsie temporale latérale, et dont en temps réel. Chaque patient peut ainsi anticiper la les autoanticorps dirigés contre la protéine provoquent survenue de ses crises. L’équipe de Stéphane Charpier a des encéphalites autoimmunes. L’étude de rats portants également poursuivi ses recherches sur les coalescences une mutation dans LGI1 a montré qu’ils reproduisaient dynamiques des oscillations corticales chez l’homme et en partie la pathologie humaine avec l’apparition de l’animal en montrant que les activités rapides (50-300 crises d’épilepsies spontanées (43). En collaboration Hz) pouvaient être associées à la fois aux ondes lentes avec une équipe américaine, ils ont mis en évidence pendant le sommeil et être un marqueur de l’initiation un défaut de maturation des neurones dans les souris des crises (39, 40). déficientes en LGI1 (44). De leur côté, Richard Miles et Eric Le Guern et Stéphanie Baulac s’intéressent aux ses collaborateurs ont montré qu’une augmentation du aspects génétiques et physiopathologiques des formes cholestérol intra-neuronal dans l’hippocampe suffit familiales d’épilepsies. Leur objectif principal est à induire une mort neuronale suivie par des épisodes d’élucider les bases moléculaires de certaines de ces épileptiques.

28 ICM Rapport Annuel 2012 LA COGNITION ET LE COMPORTEMENT

Le comportement reflète l’articulation ultime entre du sujet. Il vise également à explorer les fluctuations un organisme et son environnement. Les troubles du de conscience de patients non-communicants (coma, comportement affectent jusqu’à un français sur 5 et état végétatif ou de conscience minimale). Ces sont au deuxième rang des causes de handicap au mesures en temps réel sont utilisées pour délivrer des monde. Durant l’année 2012, grâce à la combinaison renforcements aux patients, dans l’espoir d’accélérer la des techniques d’analyse du comportement associées récupération de conscience chez certains d’entre eux. aux techniques non invasives d’exploration cérébrale En collaboration avec d’autres équipes internationales, (imagerie, électrophysiologie) disponibles à l’ICM, les cette équipe met au point des algorithmes de décodage chercheurs ont réalisé de réelles avancées dans la du contenu mental à partir d’enregistrements compréhension de l’état de conscience, la motivation, fonctionnels comme les électroencéphalogrammes le mouvement, l’intégration sensorielle, la mémoire (EEG), les magnétoencéphalogrammes (MEG), et leurs altérations. les électroencéphalographies stéréotaxiques L’ é q u i p e d e Laurent Cohen et de Lionel Naccache (SEEG) et les imageries par résonance magnétique développe des mesures électrophysiologiques de l’état fonctionnelles (IRMf), qui donnent accès à des contenus de conscience, calculées de façon continue en temps réel, représentationnels fins. En 2012, cette équipe a finalisé à partir d’enregistrements d’électroencéphalogramme plusieurs études diagnostiques et pronostiques sur les (EEG) à haute résolution spatiale. Ce dispositif permet signatures électrophysiologiques de la conscience chez d’adapter continûment en cours d’expérience la plus de 200 patients, le plus grand groupe de malades présentation des stimuli en fonction de l’état cérébral non communicants jamais étudié à ce jour (45).

A l’instar de l’état de conscience, la motivation est un publié des articles sur l’existence d’un centre motivationnel processus extrêmement complexe, que l’équipe de commun aux efforts physiques et mentaux (46), sur les Mathias Pessiglione, Sébastien Bouret et Jean Daunizeau mécanismes cérébraux permettant la contagion des cherche à comprendre. L’objectif est d’expliquer comment objectifs entre individus (47), la comparaison des rôles notre cerveau donne de la valeur à certaines situations de la dopamine et de la sérotonine dans l’apprentissage que nous cherchons à atteindre, et comment celles-ci (48), l’identification de systèmes cérébraux spécifiquement déterminent notre comportement. L’équipe cherche dédiés à l’évitement des punitions (49), l’implication des à expliquer les troubles de la motivation observés en neurones dopaminergiques et noradrénergiques dans la clinique neurologique et psychiatrique, que ce soit dans production d’effort (50, 51, 52) et enfin le développement un sens déficitaire (apathie, dépression) ou dans un sens de méthodes d’analyse statistique de données de excédentaire (impulsivité, compulsivité). En 2012, l’équipe a neuroimagerie (53, 54).

ICM Rapport Annuel 2012 29 LA COGNITION ET LE COMPORTEMENT

L’équipe de Bruno Dubois a approfondi l’étude du rôle dans des phénomènes complexes d’hallucinations et de du cortex préfrontal dans l’activité cognitive, la prise confabulations. Grâce à l’interaction entre l’observation de décision, la pensée créative et la motivation. Cette clinique de patients cérébro-lésés et un plateau technique capacité à se mobiliser et à s’engager dans l’action exceptionnel qu’offre l’ICM, l’équipe de Bruno Dubois a pu est clairement organisée au sein de la partie orbito- progresser dans la connaissance des grandes fonctions ventrale du lobe préfrontal dont l’atteinte explique le du cerveau et de leur dysfonctionnement au cours de « syndrome apathique » si fréquent dans la pathologie la pathologie dégénérative (maladie d’Alzheimer) ou neurologique. Leurs recherches se sont également focale (56). focalisées sur les phénomènes d’attention visuo-spatiale chez les sujets normaux et chez les patients souffrant de L’ é q u i p e d e Stéphane Charpier a montré que les lésions cérébrales intéressant le réseau fronto-pariétal, neurones du cortex cérébral dévolus au traitement principalement de l’hémisphère droit. Le développement des informations sensorielles présentent, en réponse de nouvelles techniques d’imagerie en IRM leur permet à des stimulations répétées, une forme de mémoire de visualiser les faisceaux de fibres nerveuses dans le « intrinsèque » sous-tendue par une plasticité de leur cerveau (tractographie). L’un des chercheurs a ainsi mis excitabilité propre, qui n’affecte pas (contrairement à en évidence la dégénérescence spécifique d’un faisceau l’hypothèse dominante) les connexions synaptiques (57). de fibres pariéto-frontales à l’origine d’un trouble de Cette mémoire cellulaire apparaît plus performante que l’attention spatiale appelé « négligence spatiale » la « classique » mémoire synaptique car elle permet (55). Enfin, l’étude de patients amnésiques par IRM et d’ajuster directement et précisément la réponse du magnéto-encéphalographie leur a permis de préciser neurone cortical aux stimulations sensorielles mises le rôle de l’hippocampe dans la mémoire épisodique et en jeu lors de l’apprentissage (58).

30 ICM Rapport Annuel 2012 Plusieurs équipes de recherche à l’ICM se sont investies qui sert au ciblage préopératoire en neurochirurgie dans l’étude de ces comportements anormaux tels que fonctionnelle à la Pitié-Salpêtrière et dans d’autres les « troubles obsessionnels compulsifs » (T.O.C.), les hôpitaux universitaires en France. tics simples ou complexes allant jusqu’à la maladie de L’ é q u i p e d e Marie Vidailhet a identifié les rôles des Gilles de la Tourette. boucles cortico-sous corticales dans la physiopathologie des troubles moteurs et comportementaux dans la L’ é q u i p e d e Luc Mallet et de Jérome Yelnik a maladie de Gilles de la Tourette. Utilisant différentes démontré l’efficacité de la stimulation électrique du techniques d’imagerie IRM, ces chercheurs ont mis noyau subthalamique dans le traitement des troubles en évidence des anomalies structurelles de circuits obsessionnels sévères et résistants. Grâce à des études distincts en lien avec les tics simples, les tics complexes de psychologie expérimentale et des enregistrements et les troubles obsessifs compulsifs; ils ont détecté électrophysiologiques dans le noyau subthalamique chez des anomalies de connectivité fonctionnelle suggérant des patients, cette équipe a réévalué la nosologie (critères un désordre de maturation cérébrale (63). Grâce à une de classification des maladies) des TOC et a identifié des approche multimodale (imagerie/physiologie/génétique), potentiels biomarqueurs pour cette maladie. Il apparaît cette équipe a identifié, en collaboration avec l’équipe que l’anxiété n’est pas aussi déterminante que supposé d’Alexis Brice, les bases moléculaires d’une nouvelle précédemment. Ainsi, les mécanismes d’apprentissage/ maladie développementale, modèle d’étude des conditionnement pourraient être plus importants, sans structures cortico-spinales dans le contrôle moteur. doute en relation avec un dysfonctionnement des ganglions Ainsi, certaines formes congénitales de mouvements en de la base (59,49). L’activité neuronale subthalamique chez miroir, une pathologie du développement dans laquelle les patients est liée aux symptômes et est prédictrice les membres supérieurs et inférieurs droits et gauches de la réponse thérapeutique à la stimulation cérébrale ne peuvent bouger de façon indépendante, sont dues à profonde à haute fréquence ouvrant ainsi la voie à des altérations du gène RAD 51 (19) des approches thérapeutiques individualisées (60,61). Cette équipe a aussi contribué à la démonstration d’une L’ensemble de ces résultats a été obtenu à l’ICM grâce intégration fonctionnelle dans les ganglions de la base. à des dispositifs sophistiqués d’analyse par imagerie (le Ces résultats vont à l’encontre des théories du traitement CENIR, plateau technique d’imagerie et d’exploration strictement ségrégé des informations entre les cortex humaine), d’analyse du génome, d’analyse de paramètres et les structures sous-corticales (62). Enfin l’équipe a physiologiques et par modélisation computationnelle créé une nouvelle plateforme de stéréotaxie fondée sur reposant sur les théories de l’information et des systèmes un atlas histologique déformable du cerveau humain dynamiques.

ICM Rapport Annuel 2012 31 LA COGNITION ET LE COMPORTEMENT

Grâce à ces technologies de pointe, l’équipe de Nathalie d’entraînement (65). Les applications de ce dispositif George et d’Olivier Colliot développe des outils innovants sont nombreuses, dans des pathologies avec perte de la pour l’étude du fonctionnement intégré du cerveau communication verbale comme pour le développement humain normal et malade. En particulier, cette équipe a d’interface cerveau-machine. D’autres résultats de cette mis en évidence une influence extrêmement précoce des équipe sont également directement exploitables pour le informations émotionnelles associées à un visage sur ses suivi des patients dans le coma : il s’agit d’un dispositif réponses cérébrales. Cette influence se manifeste par d’électroencéphalographie qui permet de détecter en une activation dans les régions visuelles extrastriées et temps réel la dysharmonie entre un appareil de ventilation dans les régions temporales médianes antérieures dès et la respiration d’un patient sous assistance respiratoire les premières 50 millisecondes suivant la présentation (dépôt de brevet mai 2012) afin d’améliorer la qualité de du stimulus (64). Au sein de leur équipe, Jean Lorenceau la ventilation assistée de ces patients. De même, ces a mis au point un système qui permet de contrôler de chercheurs ont développé un nouveau cadre théorique façon volontaire les mouvements de poursuite oculaire pour la classification automatique d’images cérébrales et de développer sur cette base une technologie pour avec des applications pour le diagnostic de la maladie tracer des trajectoires lisses et claires avec les yeux, et d’Alzheimer et des accidents vasculaires cérébraux (66). ainsi « d’écrire avec les yeux », après quelques heures

Philippe Ravassard et ses collaborateurs ont découvert important de ces longs ARN non-codants est aussi une nouvelle classe de régulateurs géniques : les longs exprimé dans le système nerveux central (SNC) et plus ARN non-codants dans la cellule pancréatique humaine. particulièrement dans les neurones dopaminergiques. Ces ARN ne codent aucune protéine mais jouent un rôle Ces derniers dégénèrent dans la maladie de Parkinson. très important dans le contrôle de l’expression génique. Philippe Ravassard propose de tirer parti de l’expertise En effet, ils participent à la fonction de sécrétion d’insuline accumulée sur les cellules pancréatiques pour étudier des cellules, ils sont impliqués dans la différenciation le répertoire des longs ARN non-codants dans des de ces cellules et sont altérés chez des patients populations de neurones spéciﬁques d’intérêt pour les diabétiques(67). De plus, ils ont observé qu’un nombre pathologies neurodégénératives.

32 ICM Rapport Annuel 2012 LA COGNITION ET LE COMPORTEMENT RÉFÉRENCES DES PUBLICATIONS

1 Lazar AN (1) et al. (2012). Acta Neuropathol. 125(1):133-44 2 Marquer C. et al. (2012). J Vis Exp. Apr 6;(62). pii: 3513 3 Cossec JC et al. (2012). Hum Mol Genet. 15;21(14):3156-72. 4 Schmidt C. et al. (2012). J Alzheimers Dis.; 30(4):751-6. 5 Peoc’h K. et al. (2012). Hum Mol Genet. Dec 15;21(26):5417-28. 6 Ribeiro N. et al. (2012). J Med Chem 26; 55(22):10064-73 7 Huynh MB et al. (2012). Neurobiol Aging 33 (5), 1005.e11-22 8 Höglinger GU et al. (2012) Brain 135:e221, 1-4 9 Grabli D et al (2012). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Oct;83(10):979-85 10 Toulorge D. et al. (2011). FASEB J.; 25(8):2563-73. 11 Lill CM et al. (2012). PLoS genetics 8:e1002548. 12 Lesage S. et al. (2012). Neurology 78:1449-1450. 13 Tesson C. et al. (2012). American journal of human genetics 91:1051-1064. 14 Lee YC et al. (2012). Annals of neurology 72:859-869. 15 Majounie E. et al. (2012). Lancet neurology 11:323-330. 16 Millecamps S. et al. (2012). Med Genet Apr; 49(4):258-63 17 Nava C. et al. (2012). Transl Psychiatry 2:e179. 18 Mochel F. et al. (2012). Annals of neurology 72:433-441 19 Depienne C et al. (2012). Am J Hum Genet. 90(2):301-307. 20 Meneret A. et al. (2012). Neurology 79:170-174. 21 Lattante S et al. (2012). Neurobiol Aging. 2012.10.026. 22 Vaccaro A. et al. (2012). PLoS One.; 7(7):e42117. 23 Martin E. et al. (2012). Neurobiol Dis. Dec; 48(3):299-308 24 Heinzen EL et al. (2012). Nat Genet. Sep; 44(9):1030-4 25 Sawcer S. et al. (2011). Nature. 476:214:219. 26 Del Bene F et al. (2012). Dev Neurobiol. Mar; 72(3):404-14. 27 Miguez A. et al. (2012). J Neurosci. Nov 28; 32(48):17172-85 28 Kaya F. et al. (2012. J. Neurosci., 32(37):12885-12895. 29 Tepavcevic V. et al. (2012). Medecine Sciences Août/Sept 28(8-9): 683-7 30 Violetta Zujovic. Et al. (2012). Plos One, 7(9):e42667 31 Zujovic V. et al. (2012). Ed Springer bySpringer by R. Franklin and I. Duncan. 32 Desmazières A et al. (2012). Mult Scler. 2012 Feb;18(2):133-7. 33 Di Stefano AL et al. (2012). Neuro-Oncology. [Epub ahead of print] 34 Boisselier B et al. (2012). Neurology; 79(16):1693-8. 35 Gonzalez-Aguilar A, et al. (2012). Clin Cancer Res. 2012 Oct 1; 18 (19):5203-11. 36 Mendez P. et al. (2012). Epilepsia 53(9):1669-76. 37 Klatt J. et al. (2012). Epilepsia 53(9):1669-76. 38 Alvarado-Rojas C et al. (2012). Comput Math Methods Med 2012:912729 39 Valderrama M. et al. (2012). PLoS One 7(4):e33477. 40 Quilichini P et al. (2012). Neuron 74: 57-64 41 Leu, C. et al. (2012). Epilepsia. 53(2):308-18 42 Striano, P. et al. (2012). Neurology, 78, 557-562. 43 Baulac S et al. (2012). Hum Mol Genet. 15;21(16):3546-57. 44 Zhou, Y.D. et al. (2012). J Neurosci, 32, 903-910. 45 Faugeras, F et al. (2012). Neuropsychologia,. 50(3): p. 403-18 46 Schmidt L. et al. (2012). PLoS Biol. Feb; 10(2):e1001266. 47 Lebreton M. et al. (2012). J Neurosci . 32(21):7146-57 48 Palminteri S (1) et al. (2012). Biol PsychiatryBiol Psychiatry. 1; 72(3):244-50. 49 Palminteri S (2)) et al. (2012). Neuron. 6;76(5):998-1009 50 S. Bouret et al. (2012). Front. Behav. Neurosci. 6 : 40 51 Clark AM,et al. (2012). J Neurosci. May 16; 32(20):6869-77 52 S. J. Sara et al. (2012). Neuron 76(1): 130-141 53 Daunizeau J et al. (2012). Neuroimage 1; 62(1): 464-481 54 Chumbley JR et al. (2012). PLoS Comput Biol. Jan; 8(1):e1002346. 55 Thiebaut de Schotten M. et al. (2012). Cortex Jan; 48(1):82-96. 56 Volle E. et al. (2012). Cereb Cortex ; 22(10):2428-40 57 Mahon S. et al. (2012). J Neurosci 32(33):11377-89 58 Pidoux M. et al. (2012).., CRC Press, Boca Raton, USA, Frontiers in Neuroscience, pp. 139-170. 59 Clair AH et al. (2012). Eur Psychiatry. pii: S0924-9338(12)00139-3.10.1016/j.eurpsy.2012.11.003 60 Welter ML. et al. (2011). Transl Psychiatry. May 3; 1:e5. 61 Burbaud P et al. (2012) Brain. Jan;136(Pt 1):304-17. 62 Buot A et al (2012). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 10.1136/jnnp-2011-302158 63 Worbe Y. et al. (2012). Brain 137:1937-1976 64 Morel, S. et al. (2012). NeuroImage, 61, 1461-70 65 Lorenceau, J. (2012). Current Biology, Volume 22, Issue 16, 1506-09. 66 Cuingnet R et al. (2012). IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 67 Morán I. et al. (2012). Cell Metab. 16, 435-48

ICM Rapport Annuel 2012 33 L’organisation de la recherche

34 ICM Rapport Annuel 2012 L’organisation de la recherche Les axes de recherche Les équipes Le Centre d’Investigation Clinique Les plateformes technologiques

ICM Rapport Annuel 2012 35 LES AXES DE RECHERCHE

Maladies dégénératives et vieillissement Alexis Brice Charles Duyckaerts et Stéphane Haïk Étienne Hirsch Edor Kabashi Marie Vidailhet Bruno Dubois

Maladies du développement, pathologie de la glie et réparation Bertrand Fontaine Anne Baron-Van Evercooren et Brahim Nait Oumesmar Jean-Yves Delattre Catherine Lubetzki Michel Mallat Jean-Léon Thomas Emmanuelle Huillard Eric Le Guern

Excitabilité neuronale, transmission nerveuse et maladies Axe transversal associées dont l’épilepsie Nathalie George et Olivier Colliot Alberto Bacci Phlippe Ravassard Stéphane Charpier Claire Wyart Bertrand Fontaine Eric Le Guern Richard Miles

Cognition, émotion, action Laurent Cohen Bruno Dubois Nathalie George et Olivier Colliot Mathias Pessiglione Marie Vidailhet Jérôme Yelnik et Luc Mallet

Les traumatismes du crâne et les pathologies de la moelle épinière Laurent Cohen Edor Kabashi Michel Mallat Claire Wyart

36 ICM Rapport Annuel 2012 LES ÉQUIPES

ALBERTO BACCI Inhibition synaptique et auto-modulation des microcircuits du cortex cérébral

Dans le cortex cérébral, le traitement de l’information est intégré en continu pour générer des fonctions cognitives hautement sophistiquées comme la perception, le langage et la prise de décision. Dans les aires corticales sensorielles, la représentation d’évènements complexes du monde extérieur est réalisée grâce à des traitements très précis de circuits locaux corticaux. Une question essentielle est de comprendre comment ces traitements de l’information sont réalisés et quel est le mécanisme impliqué. Dans notre laboratoire, nous cherchons à comprendre de quelle manière les microcircuits corticaux sont modulés par les neurones qui produisent le neurotransmetteur GABA à effet inhibiteur (interneurones). Ces neurones sont hétérogènes en majorité et ils sont classés selon des critères anatomiques et électrophysiologiques précis. Grâce à un effet de rétro-inhibition ou d’activation d’un neurone voisin, les interneurones GABAergiques créent de façon subtile les champs sensoriels de la réception et contrôlent les oscillations qui sont probablement les supports des différents aspects de la cognition telles que l’intégration sensorielle, l’initiation du mouvement et plusieurs formes de mémoire. Le défaut de transmission synaptique de types spéciﬁques de neurones conduit à une activité électrique altérée du réseau neuronal aboutissant à l’apparition de maladies neurologiques et psychiatriques dévastatrices telles que l’épilepsie, la schizophrénie, l’autisme et la dépression.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : European Research Council 2011, Groupe KLESIA , RSI professions libérales, Simoes Bento Baptista Ana Soﬁa.

Principales publications

Ⅵ Mendez P, Pazienti A, Szabo G, Bacci A 2012 Direct alteration of a speciﬁc Ⅵ Manseau F, Marinelli S, Mendez P, Schwaller B, Prince DA, Huguenard JR, inhibitory circuit of the hippocampus by antidepressants J Neurosci Bacci A. 2010 Desynchronization of neocortical networks by asynchronous 32:16616-16628. release of GABA at autaptic and synaptic contacts from fast-spiking Ⅵ Mendez P, Bacci A 2011 Assortment of GABAergic plasticity in the cortical interneurons. PLoS Biol. 8:e10000492 interneuron melting pot, Neural Plasticity 976856 Review Ⅵ Marinelli S, Pacioni S, Cannich A, Marsicano G, Bacci A. 2009 Self-modulation Ⅵ D’Amelio M, Cavallucci V, Middei S, Marchetti C, Pacioni, S, Ferri A, of neocortical glutamatergic neurons by endocannabinoids. Nature Diamantini A, De Zio D, Carrara P, Battistini L, Moreno S, Bacci A, Neurosci 12:1488-90 Ammassari-Teule M, Marie H, Cecconi F. 2011 Caspase-3 triggers early synaptic dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s Disease. Nature Neurosci 14:69-76

ICM Rapport Annuel 2012 37 LES ÉQUIPES

ANNE BARON-VAN EVERCOOREN et BRAHIM NAIT OUMESMAR Approches moléculaires et cellulaires de la réparation myélinique

Nos recherches visent à comprendre les mécanismes de la réparation des lésions de la myéline du système nerveux central (SNC), une structure essentielle pour isoler les nerfs. Ces recherches ont une importance majeure pour la compréhension de la physiopathologie des maladies démyélinisantes, comme la sclérose en plaques et pour l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, les cellules souches neurales représentent une source cellulaire d’un grand intérêt.

Le premier volet de nos recherches concerne l’étude des mécanismes transcriptionels de la myélinisation et remyélinisation du SNC. Aﬁn de mieux comprendre les mécanismes de détermination et de différenciation des cellules souches neurales en oligodendrocytes, nous développons des modèles expérimentaux pour travailler sur des gènes modiﬁés et des facteurs de transcription particuliers. Ces études devraient fournir « une preuve de concept », indiquant que les voies de la transcription représentent un mécanisme thérapeutique potentiel pour favoriser la remyélinisation.

Le second volet de nos recherches a pour objectif l’étude des mécanismes cellulaires de la remyélinisation. Il existe des niches de cellules souches dans le SNC et SNP (système nerveux périphérique). Nous avons mis en évidence que ces cellules pouvaient être réactivées en réponse à une démyélinisation du SNC. Nous explorons les mécanismes impliqués dans cette réactivation. Leur compréhension pourrait conduire au développement de stratégies permettant d’augmenter leur participation à la reconstruction de la myéline du SNC.

Le troisième objectif de nos recherches est le développement de stratégies thérapeutiques visant à stimuler la remyélinisation du SNC. Ceci peut être envisagé par thérapie cellulaire, ou par activation du potentiel endogène. Une des limites de la thérapie cellulaire aujourd’hui est d’obtenir des cellules provenant de sources accessibles, de haute pureté et en quantité sufﬁsante, pour effectuer une autogreffe. Cela pourrait être réalisé grâce à la technologie iPS (Cellule souche pluripotente induite) ou par la réorientation des cellules souches adultes localisées en périphérie. Ainsi, nous voulons comprendre les mécanismes qui dirigent les cellules souches neurales adultes périphériques vers les cellules qui forment la myéline dans le SNC. Nous évaluons également leur valeur thérapeutique par la transplantation dans divers modèles expérimentaux de démyélinisation. Enﬁn, nous recherchons de nouveaux composés qui stimulent la remyélinisantion du SNC. Les candidats pro-myélinisants sont validés dans des modèles précliniques de démyélinisation chez les rongeurs et leur voie de signalisations explorées.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Association Institut de Myologie, Aide à la Recherche sur la Sclérose en Plaques, European commission : translational and ethical research towards clinical trials , Fondation Cuny de la « Multiple Sclerosis International Federation », Fondation de France, Fondation pour la Recherche Médicale, GyeongGi Bio-Center, Institut Pasteur – Koréa, Ligue Française contre la sclérose en plaques.

Principales publications

Ⅵ Tepavcevic V, Lazarini F, Alfaro-Cervello C, Kerninon C, Yoshikawa K, Ⅵ Buchet D, Garcia C, Deboux C, Nait-Oumesmar B, Baron-Van Evercooren Garcia Verdugo JM, Lledo PM, Baron-Van Evercooren A*, Nait Oumesmar A. 2011 Transplanted human neural progenitor cells from different foetal B*. 2011 Olfactory deﬁcits following inﬂammation-induced subventricular forebrain regions remyelinate the mouse demyelinated spinal cord. zone dysfunction in a targeted model of multiple sclerosis. J Clin Invest Brain 134:1168-1183. 121(12):4722-34. (*contributed equally). Ⅵ Maire CL, Wegener A, Kerninon C, Nait Oumesmar B. 2010 Gain-of- Ⅵ Huang JK, Jarjour AA, Williams A, Nait-Oumesmar B, Kerninon C, Baron- function of Olig transcription factors enhances oligodendrogenesis and Van Evercooren A, Kagechika H, Bauer J, Zao C, ffrench-Constant C, myelination. Stem Cells 28(9):1611-22. Franklin RJ. 2011 Improvement of central nervous system remyelination by retinoid x-receptor actvation. Nature Neurosci 14(1):45-53. Ⅵ Zujovic V, Thibaud J, Bachelin C, Vidal M, Deboux C, Coulpier F, Stadler N, Charnay P, Topilko P, Baron-Van Evercooren A. 2011 Boundary cap cells are PNS stem cells that can be redirected into CNS lineages. Proc Natl Acad Sci USA 108(26):10714-9.

38 ICM Rapport Annuel 2012 ALEXIS BRICE Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives

Notre objectif est d’approfondir nos connaissances sur les bases moléculaires et les mécanismes physiopathologiques des maladies neurodégéné- ratives, pour développer une approche personnalisée en termes de diagnostic, de suivi et de traitement. Nous menons une recherche translationnelle dans quatre grands groupes de maladies neurodégénératives : maladies de Parkinson, démences fronto-temporales (DFT) et dégénérescences spino-cérébelleuses et maladie de Huntington, ainsi que autisme ou maladies neurométaboliques. Nous avons constitué de vastes collections de matériel biologique et de données cliniques provenant de familles avec ces maladies (plus de 39 000 échantillons d’ADN et disponibilité de cellules de patients) et réalisons des cohortes prospectives, en particulier chez des individus à haut risque de présenter ces maladies, évaluées de façon multimodale pour en connaître l’histoire naturelle et identifier des biomarqueurs (cliniques, biologiques ou d’imagerie). Notre expertise dans le séquençage de nouvelle génération accélère la découverte de nouveaux gènes et des facteurs de susceptibilité génétique. Nous avons ainsi récem- ment identifiés plusieurs gènes responsables d’ataxie spinocérébelleuse (SCA19/22), de paraplégie spastique (spastic paraplegia gene - SPG11, 15, 28, 46, 48, 49), de DFT (TDP43) ou de maladie de Parkinson (C9orf72) ainsi que des facteurs de susceptibilité dans cette dernière pathologie. La vaste collection de matériel biologique constituée dans le cadre de réseaux nationaux et internationaux que nous animons permet ensuite d’analyser la fréquence, de décrire le spectre des mutations et d’établir des corrélations génotype/phénotype afin d’améliorer le diagnostic génétique des ces pathologies rares. Dans la maladie de Parkinson nous développons également des approches de pharmacogénétique et l’étude de gènes modificateurs pour une médecine plus personnalisée. L’étude approfondie des mécanismes physiopathologiques est réalisée dans des modèles cellulaires (en particulier des fibroblastes ou neurones dérivés d’iPSC provenant de patients) ou animaux. Dans la maladie de Parkinson, nous avons montré que l’activité E3 ubiquitine ligase de la Parkine n’est pas principalement dirigée vers la voie ubiquitine protéasome (principale voie cellulaire de dégradation des protéines) et qu’elle participe avec PINK1 à l’homéostasie de différentes fonctions de la mitochondrie en lien avec la machinerie d’import des protéines mitochondriales. Dans les paraplégies spastiques, nos travaux portent sur la fonction d’un complexe protéique qui contient les produits d’au moins 3 gènes responsables de cette pathologie (SPG11, 15, 48) et dont au moins une des fonctions est liée au trafic intracellulaire. L’objectif global est de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour ces pathologies particulièrement sévères. Dans la maladie de Huntington, nous développons des approches thérapeutiques visant à corriger le déficit énergétique cérébral. Le bénéfice thérapeu- tique sera évalué grâce aux biomarqueurs que nous avons identifiés par des études métabolomiques du plasma ainsi que des outils d’imagerie métabolique. Dans les ataxies cérébelleuses, les modèles murins de l’ataxie SCA7 (spinocerebellar ataxia 7) sont mis à profit pour tester différentes approches thérapeutiques : accélération de la clairance de la protéine mutée toxique par l’induction de PML dont une première étude de l’équipe a montré des résultats encourageants ou inhibition de sa synthèse par des oligonucléotides antisens. Nous avons récemment identifié trois gènes impliqués dans le métabolisme des lipides dans des familles avec paraplégie spastique, qui laissent espérer le développement de biomarqueurs spécifiques et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. L’approche intégrée que nous menons avec cliniciens et chercheurs et les liens étroits que nous avons avec le groupe hospitalier et le centre de référence de neurogénétique facilitent les applications de notre recherche pour améliorer le diagnostic et les outils de pronostic ainsi que pour réaliser les essais thérapeutiques innovants qui en découlent. L’équipe a bénéficié du soutien de : Agence nationale de recherche, Association Française contre les Myopathies, European Commission : EU Mefopa - European project on mendelian forms of Parkinson’s disease, Association Connaître les Syndromes Cérébelleux, Fondation de France, Fondation Plan ALZHEIMER, Fondation pour la Recherche Médicale, France Parkinson, Institut des maladies rares, IPSEN Innovation, University Hospital of ULM, VERUM FONDATION, RTRA, ENP - THE MICHAEL J FOX FOUNDATION, ULTRA GENI X, ELA research foundation.

Principales publications

Ⅵ Depienne C, Bouteiller D, Meneret A, Billot S, Groppa S, Klebe S, Ⅵ Benajiba L, Le Ber I, Camuzat A, Lacoste M, Thomas-Anterion C, Couratier Charbonnier-Beaupel F, Corvol JC, Saraiva JP, Brueggemann N, Bhatia P, Legallic S, Salachas F, Hannequin D, Lacomblez L, Golfier V, Camu K, Cincotta M, Brochard V, Flamand-Roze C, Carpentier W, Meunier S, W, Dubois B, Campion D, Meininger V, Brice, A, and the French clinical Marie Y, Gaussen M, Stevanin G, Wehrle R, Vidailhet M, Klein C, Dusart I, and genetic research network on FTD/FTDMND. 2009 TARDBP mutations Brice A, Roze E 2012 , AD51 haploinsufficiency causes congenital mirror in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann. movements in humans. American journal of human genetics 90:301-307 Neurol, 65(4):470-3,. Ⅵ Tesson C, Nawara M, Salih MA, Rossignol R, Zaki MS, Al Balwi M, Schule Ⅵ Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, Coutinho P, Chomilier J, Denora PS, R, Mignot C, Obre E, Bouhouche A, Santorelli FM, Durand CM, Oteyza AC, Martin E, Ouvrard-Hernandez AM, Tessa A, Bouslam N, Lossos A, Charles El-Hachimi KH, Al Drees A, Bouslam N, Lamari F, Elmalik SA, Kabiraj P, Loureiro JL, Elleuch N, Confavreux C, Cruz VT, Ruberg M, Leguern MM, Seidahmed MZ, Esteves T, Gaussen M, Monin ML, Gyapay G, Lechner E, Grid D, Tazir, M, Fontaine B, Filla A, Bertini E, Dürr A, Brice A. 2007 D, Gonzalez M, Depienne C, Mochel F, Lavie J, Schols L, Lacombe D, Mutations in the SPG11 gene, encoding spatacsin, are a major cause of Yahyaoui M, Al Abdulkareem I, Zuchner S, Yamashita A, Benomar A, Goizet spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nat. Genet, 39(3):366-72,. C, Durr A, Gleeson JG, Darios F, Brice A, Stevanin G. 2012 Alteration of fatty-acid-metabolizing enzymes affects mitochondrial form and function in hereditary spastic paraplegia. Am J Hum Genet, 91(6):1051-64,. Ⅵ Nalls MA, Plagnol V, Hernandez DG, Sharma M, Sheerin UM, Saad M, Simon-Sanchez J, Schulte C, Lesage S, Sveinbjornsdottir S, Stefansson K, Martinez M, Hardy J, Heutink P, Brice A, Gasser T, Singleton Ab, Wood NW, for the International Parkinson Disease Genomics Consortium. 2011. Imputation of sequence variants for identifi cation of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet, 19; 377(9766):641-9,

ICM Rapport Annuel 2012 39 LES ÉQUIPES

STÉPHANE CHARPIER Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux

Les différents types d’activité cérébrale sont sous-tendus par des phénomènes dynamiques et plastiques dans les réseaux neuronaux concernés. Ces activités cérébrales complexes résultent d’interactions continues entre des propriétés synaptiques (connections entre neurones) et des propriétés intrinsèques membranaires (canaux ioniques). Nos recherches consistent à déterminer les mécanismes cellulaires, synaptiques et membranaires, associés à divers états cérébraux normaux (mémoire, rôle du « contexte » cérébral interne dans le traitement des informations) et pathologiques (épilepsies). Nous réalisons nos études électrophysiologiques à différents niveaux d’intégration : de la membrane neuronale aux réseaux synaptiques à « grande échelle ». La spéciﬁcité de nos recherches est de préciser les relations causales entre les événements neuronaux élémentaires et les fonctions «hautement» intégrées du cerveau.

Nous explorons les mécanismes de déclenchement, de propagation et de généralisation des paroxysmes électriques associées à l’épilepsie-absence (épilepsie généralisée non-convulsive de l’enfant) en utilisant des modèles génétiques expérimentaux.

Nous avons notamment démontré l’existence d’une zone épileptogène dans le cortex cérébral (foyer cortical), identiﬁé les neurones déclencheurs des crises et mis en évidence un processus endogène de contrôle des crises. Plus récemment, nous avons caractérisé le rôle des systèmes inhibiteurs du cortex dans le contrôle des décharges épileptiques générées au sein du foyer cortical. Nous poursuivons nos recherches sur la physiopathologie de l’épilepsie-absence selon deux questions complémentaires : Comment le foyer épileptique se « construit-il » après la naissance et comment traite-il les informations sensorielles au cours des crises ?

En parallèle, nous développons une recherche originale visant à mettre en évidence une nouvelle forme de mémorisation dans le cerveau : on sait que les processus de mémorisation, impliquant le stockage et le rappel d’expériences passées, résultent de modiﬁcations durables dans l’activité de réseaux neuronaux. Une modiﬁcation de la force des connexions synaptiques entre neurones demeure l’hypothèse la plus généralement admise pour rendre compte de ces phénomènes de plasticité neuronale. Cependant, les neurones possèdent une grande variété de « sensibilité électrique intrinsèque » qui pourrait sous-tendre de manière précise les processus d’apprentissage, hypothèse que nous étudions, là aussi, par des techniques d’électrophysiologie.

Dans l’avenir, nous continuerons aussi à développer nos recherches sur les mécanismes épileptiques en élargissant et afﬁnant nos approches expérimentales et en augmentant leur potentiel d’application dans la recherche clinique et dans la thérapie. Deux thèmes principaux seront développés chez le patient : d’abord, une caractérisation détaillée des marqueurs électro-physiologiques neuronaux d’anticipation des crises chez l’homme et, d’autre part, la compréhension des événements cérébraux dynamiques conduisant au déclenchement ces crises.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Fondation de France, Fédération pour la Recherche sur le Cerveau.

Principales publications

Ⅵ Mahon S, Charpier S 2012 Bidirectional plasticity of intrinsic excitability Ⅵ Crépon B, Navarro V, Hasboun D, Clemenceau S, Martinerie J, Baulac M, controls sensory inputs efﬁciency in layer 5 barrel cortex neurons in vivo. Adam C, Le Van Quyen M 2010 Mapping interictal oscillations greater than J Neurosci 32: 11377-89 200 Hz recorded with intracranial macroelectrodes in human epilepsy. Ⅵ Quilichini P*, Le Van Quyen M*, Ivanov A, Turner D, Carabalona A, Esclapez Brain 133: 33-45. M, Bernard C 2012 Hub GABA Neurons Mediate Gamma-Frequency Ⅵ Polack PO, Guillemain I, Hu E, Deransart C, Depaulis A, Charpier S Oscillations at Ictal-like Event Onset in the Immature Hippocampus. 2007 Deep layer somatosensory cortical neurons initiate spike-and- Neuron 74: 57-64. (* equally contributing authors) wave discharges in a genetic model of absence seizures. J Neurosci Ⅵ Le Van Quyen M, Staba R, Bragin A, Dickson C, Valderrama M, Fried I, 27: 6590-6599. Engel J 2010 Large-scale microelectrode recordings of high frequency gamma oscillations in human cortex during sleep. J Neurosci 30: 7770-7782

40 ICM Rapport Annuel 2012 LAURENT COHEN Neuropsychologie et neuroimagerie

L’équipe se consacre à l’étude des fonctions cognitives développées de façon exclusive ou prédominante chez l’être humain, en particulier le langage et la cognition consciente. L’étude des patients occupe une place centrale dans notre méthode d’approche. Pour l’étude du langage comme de la conscience, et avec les sujets sains comme avec les patients, nous faisons appel à des techniques comportementales et d’imagerie cérébrale multimodale (IRM, enregistrement de haute densité de l’EEG de surface, enregistrement des potentiels intracérébraux par électrodes implantées). Dans le domaine du langage, nous étudions surtout les mécanismes de la lecture, un domaine qui permet d’aborder les interactions des phénomènes culturels et de l’arrière-plan biologique.

Notre principal projet concerne la dynamique de la lecture des mots : fonctionnement, origines et déﬁcits. Nous abordons des questions telles que :

– Comment les mots écrits sont-ils décodés et reconnus chez le lecteur adulte ?

– Comment la capacité à reconnaître les mots émerge-t-elle de l’interaction de l’éducation et du substrat neural préexistant ?

– Quelles sont les anomalies fonctionnelles expliquant les troubles acquis de la lecture, et quels sont les mécanismes de compen- sation qui peuvent se développer dans de tels cas ?

Dans le domaine de la conscience, nous visons à explorer les propriétés psychologiques et cérébrales du fonctionnement conscient, en comparant la cognition consciente et inconsciente à la fois chez des sujets sains, et chez des patients dans le coma, ou dans des états végétatifs ou de conscience minimale.

En particulier nous développons un ensemble de techniques permettant d’évaluer chez ces patients la profondeur des processus cognitifs dans le domaine de la sémantique, de la mémoire à court terme, de l’élaboration stratégique.

Au-delà des questions scientiﬁques, nous dérivons de nos recherches fondamentales des outils pour l’évaluation et la rééducation des patients. Par exemple, nous avons récemment démontré l’utilité des potentiels évoqués pour établir le diagnostic et le pronostic fonctionnel de patients comateux.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : AXA Research Fund, Evaluation Orientation de la Coopération scientiﬁque, Fondation pour la Recherche Médicale.

Principales publications

Ⅵ Faugeras, F., B. Rohaut, N. Weiss, T. Bekinschtein, D. Galanaud, L. Ⅵ Szwed M, Dehaene S, Kleinschmidt A, Eger E, Valabregue R, Amadon A, Puybasset, F. Bolgert, C. Sergent, L. Cohen, S. Dehaene and L. Naccache, Cohen L. 2011 Specialization for written words over objects in the visual 2012 Event related potentials elicited by violations of auditory regularities in cortex. Neuroimage 56:330-344. patients with impaired consciousness. Neuropsychologia,. 50(3): p. 403-18 Ⅵ Bekinschtein TA, Dehaene S, Rohaut B, Tadel F, Cohen L, Naccache L. Ⅵ M. Thiebaut de Schotten, L. Cohen, E. Amemiya, L. W. Braga and S. 2009 Neural signature of the conscious processing of auditory regularities. Dehaene. 2012 Learning to Read Improves the Structure of the Arcuate Proc Natl Acad Sci U S A 106:1672-1677. Fasciculus. Cereb. Cortex, dec 12 Ⅵ Faugeras F, Rohaut B, Weiss N, Bekinschtein TA, Galanaud D, Puybasset L, Bolgert F, Sergent C, Cohen L, Dehaene S, Naccache L. 2011 Probing consciousness with event-related potentials in the vegetative state. Neurology 77:264-268.

ICM Rapport Annuel 2012 41 LES ÉQUIPES

JEAN-YVES DELATTRE Neuro-oncologie expérimentale

La recherche clinique Notre vocation est de proposer des traitements innovants aux patients souffrant de tumeurs cérébrales, en portant une attention particulière au développement des «thérapies personnalisées». – nous allons développer des modèles « in vitro » et « in vivo » de glioblastomes, englobant le spectre des principaux changements moléculaires et les voies de signalisation anormales décrites dans ces tumeurs. – ces modèles bien caractérisés seront ensuite utilisés pour évaluer au stade préclinique de nouveaux agents ciblant spéciﬁquement les voies de signalisation perturbées. – Enﬁn, le lien très étroit du laboratoire avec le département clinique de neuro-oncologie constitue une base idéale pour transférer les résultats pré-cliniques vers des essais de phase I chez des patients, un processus que nous avons déjà validé dans le passé.

La recherche fondamentale Nous poursuivons la recherche de marqueurs de prédisposition génétique et de pronostic sur la base de l’analyse du génome constitutionnel de plus de 2400 patients souffrant de gliomes. A partir d’une base de données clinique contenant plus de 5000 échantillons de tumeurs, nous poursuivons notre effort d’amélio- ration de la classification histo-moléculaire des gliomes, et notamment des oligodendrogliomes anaplasiques. Etant un centre expert national sur cette pathologie, nous centralisons toutes les tumeurs identifiées à l’échelle nationale, et venons d’achever en collaboration avec le CNG (Centre National de Génotypage), un programme de séquençage complet de ces tumeurs, afin de fournir une caractérisation moléculaire fine de ces sous-groupes de tumeurs. A partir de ces données nous développons un modèle de tumorigénèse des oligodendrogliomes in vitro et in vivo. Nous avons débuté la caractérisation moléculaire (à ce jour très mal connue), des lymphomes primitifs du système nerveux central, et identifié des marqueurs pronostiques et des gènes mutés de façon récurrente. Enfin, notre objectif est de découvrir et valider des biomarqueurs robustes dans les fluides biologiques (plasma, urines, LCR) permettant un meilleur diagnostic et un meilleur suivi des patients en association avec les techniques radiologiques classiques (IRM). Cet effort important a commencé et les résultats préliminaires au niveau des protéines (IGFBP2, GFAP) et de l’ADN (détection de IDH1 muté dans le sang) sont prometteurs malgré un véritable défi technologique. Nous devrions dans les prochaines années être en mesure de proposer aux patients une batterie de marqueurs sanguins spécifiques complémentaires aux examens radiologiques et contribuer ainsi au diagnostic, voire au suivi et au traitement de leur maladie.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Association pour la Recherche sur le Cancer, Beta Innov, Fondation de France, Inca - Groupement d’Intérêt Public Canceropole, INTSEL CHIMOS , Société Nanobactérie.

Principales publications

Ⅵ Boisselier B, Gállego Pérez-Larraya J, Rossetto M, Labussière M, Ciccarino Ⅵ El Hallani S, Boisselier B, Peglion D, Rousseau A, Colin C, Idbaih A, Marie P, Marie Y, Delattre JY, Sanson M. 2012 Detection of IDH1 mutation in the Y, Mokhtari K, Thomas JL, Eichmann A, Delattre J-Y, Maniotis AJ, Sanson plasma of patients with glioma. Neurology ; 79(16):1693-8. M. 2010 A new alternative mechanism in glioblastoma vascularization: Ⅵ Gonzalez-Aguilar A, Idbaih A, Boisselier B, Habbita N, Rossetto M, tubular vasculogenic mimicry. Brain133:973-82. Laurenge A, Bruno A, Jouvet A, Polivka M, Adam C, Figarella-Branger Ⅵ Sanson M, Marie Y, Paris S, Idbaih A, Laffaire J, Ducray F, El Hallani S, D, Miquel C, Vital A, Ghesquières H, Gressin R, Delwail V, Taillandier L, Boisselier B, Mokhtari K, Hoang-Xuan K, Delattre J-Y 2009 Isocitrate Chinot O, Soubeyran P, Gyan E, Choquet S, Houillier C, Soussain C, Tanguy dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker ML, Marie Y, Mokhtari K, Hoang-Xuan K. 2012 Recurrent mutations of in gliomas. J Clin Oncol 27:4150-4. MYD88 and TBL1XR1 in primary central nervous system lymphomas. Clin Cancer Res. ;182012; 18(19):5203-11. Ⅵ Sanson M, Hosking FJ, Shete S, Zelenika D, Dobbins SE, Ma Y, Enciso- Mora V, Idbaih A, Delattre J-Y, Hoang-Xuan K, Marie Y, Boisselier B, Carpentier C, Wang XW, Di Stefano AL, Labussière M, Gousias K, Schramm J, Boland A, Lechner D, Gut I, Armstrong G, Liu Y, Yu R, Lau C, Di Bernardo MC, Robertson LB, Muir K, Hepworth S, Swerdlow A, Schoemaker MJ, Wichmann HE, Müller M, Schreiber S, Franke A, Moebus S, Eisele L, Försti A, Hemminki K, Lathrop M, Bondy M, Houlston RS, Simon M 2011Chromosome 7p11.2 (EGFR) variation inﬂuences glioma risk. Hum Mol Genet 20:2897-904.

42 ICM Rapport Annuel 2012 BRUNO DUBOIS Cognition, neuroimagerie et maladies du cerveau

L’attention spatiale chez l’homme. Avec la mise au point de tests comportementaux adaptés et le développement des méthodes de neuroimagerie et de stimulation électrique et magnétique du cerveau, nous analysons les multiples mécanismes qui sous- tendentl’attention visuo-spatiale chez les sujets normaux et chez les patients souffrant de lésions cérébrales bien caractérisées. Nos résultats montrent que les déﬁ cits de l’attention résultent de la dysfonction à grande échelle du réseau fronto-pariétal (il s’agit des connexions qui relient la région antérieure du cerveau aux régions médiane et postérieure) dans l’hémisphère droit, plutôt que de lésions circonscrites dans des zones corticales uniques. Nous allons proﬁter de nouvelles approches théoriques pour :

1) Identiﬁer les modèles de connectivité du cerveau au cours du vieillissement normal et de leurs changements chez les patients et leur corrélation avec les fonctions dites «pariétales » (le lobe pariétal est situé en arrière du lobe frontal);

2) Moduler les réseaux attentionnels dans le cortex pariétal avec la stimulation transcrânienne à courant continu (STCC) et l’utilisation de techniques de neuroimagerie. A plus long terme, nos résultats devraient aboutir à de nouvelles façons de stimuler la perception consciente de patients souffrant de lésions cérébrales.

Hippocampe et mémoire. Une distinction est faite entre la conscience temporelle (CT), c’est à dire la capacité des individus à prendre conscience de leur passé personnel, à être orientés dans leur présent et de projeter leur avenir, et la connaissance de la conscience (CC), c’est à dire la capacité à prendre conscience de la connaissance impersonnelle. En utilisant l’approche neuro-psychologique couplée à des techniques de neuroimagerie, nous avons montré que ces deux types de conscience se dissocient à la fois au niveau cognitif et au niveau neuronal. Nous allons maintenant étudier l’architecture fonctionnelle et neuronale de CT et de CC, en utilisant une approche multidisciplinaire associant la neuropsychologie, les techniques de la neuroimagerie et des modèles mathématiques.

Cortex frontal et organisation du comportement. Pour déterminer les fonctions du cortex préfrontal dans les processus cognitifs/ affectifs nécessaires pour un comportement orienté vers un but, nous allons concentrer notre recherche sur:

1) les bases neurales des différents sous-processus impliqués dans la pensée créative (comme la catégorisation, le raisonnement par analogie, ou la détection de similitudes);

2) l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex préfrontal pour le contrôle cognitif;

3) les corrélats neuronaux de l’apathie.

Pour répondre à ces questions, nous avons testé des sujets sains et des patients atteints de lésions frontales en combinant de nouveaux paradigmes cognitifs avec différentes modalités d’IRM.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : National Institute of Health.

Principales publications

Ⅵ De Souza LC, Corlier F, Habert MO, Uspenskaya O, Maroy R, Lamari Ⅵ de Souza LC*, Volle E*, Bertoux ML, Czernecki V, Funkiewiez A, Allali G, F, Chupin M, Lehéricy S, Colliot O, Hahn-Barma V, Samri D, Dubois B, Sarazin M, Habert MO, Dubois B, Kas A, Levy R 2010 Poor creativity in Bottlaender M, Sarazin M. 2011 Similar amyloid-ß burden in posterior frontotemporal dementia: a window into the neural bases of the creative cortical atrophy and Alzheimer’s disease. Brain Jul;134(Pt 7):2036-43. mind. Neuropsychologia 48:3733-42. Ⅵ Chica AB, Bartolomeo P, Valero-Cabre A 2011 Dorsal and ventral Ⅵ Attali E, De Anna F, Dubois B, Dalla Barba G. 2009 Confabulation parietal contributions to spatial orienting in the human brain. J Neurosci in Alzheimer’s disease: poor encoding and retrieval of over-learned 31:8143– 8149. information. Brain 132:204-212. Ⅵ Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST, Barberger- Gateau P, Delacourte A, Frisoni G, Fox NC, Galasko D, Gauthier S, Hampel H, Jicha GA, Meguro K, O’Brien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Sarazin M, de Souza LC, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. 2010 Revising the deﬁnition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol Nov;9(11):1118-27

ICM Rapport Annuel 2012 43 LES ÉQUIPES

CHARLES DUYCKAERTS et STÉPHANE HAÏK Maladie d’Alzheimer, maladies à prions

Notre équipe se consacre à l’étude de la maladie d’Alzheimer. Les lésions observées dans le cerveau sont de deux types: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neuroﬁbrillaires. Notre recherche est principalement consacrée aux plaques amyloïdes. Celles-ci sont provoquées par l’accumulation anormale d’un peptide dit «amyloïde» (Aß). Le cholestérol pourrait jouer un rôle important dans ce processus pathologique. Nous analysons chez l’homme et dans des modèles expérimentaux la richesse en cholestérol des plaques amyloïdes, la présence d’autres lipides et leur effet.

La relation entre cholestérol et sécrétion de peptide amyloïde est en partie expliquée par des modiﬁcations de la membrane cellulaires des neurones. La membrane cellulaire constitue normalement, en se repliant, des sacs à l’intérieur du neurone qui portent le nom d’endosomes. Ces endosomes sont élargis dans la maladie d’Alzheimer. Nous cherchons à déterminer les causes de cet élargissement anormal, un signe très précoce de la maladie d’Alzheimer. Nous évaluons également l’effet de cet élargissement sur le fonctionnement général des neurones. Sur la base de ces résultats, nous développons des marqueurs qui faciliteront le diagnostic et permettront de suivre l’évolution de la maladie lors d’essais thérapeutiques.

L’autre volet de notre projet scientifique concerne l’étude des maladies à prions chez l’homme. Les prions sont responsables d’une dégénérescence du système nerveux central d’évolution toujours fatale et caractérisée par l’accumulation d’une forme anormale d’une protéine membranaire. Différents types de prions ont été identifiés chez l’animal. Chez l’homme, nos connaissances concernant l’existence et les propriétés spécifiques de types distincts de prions restent limitées. Les objectifs principaux de notre travail sont :

1) l’isolement et l’étude des types humains de prions,

2) l’étude des mécanismes responsables de la diversité de ces types de prions,

3) l’identiﬁcation des mécanismes qui induisent la propagation des prions vers des neurones spéciﬁques.

L’équipe s’est également investie dans des recherches dites « translationnelles » en dérivant les techniques développées pour leur donner des applications diagnostiques, thérapeutiques et de sécurisation microbiologique.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Fondation Pompidou. Fondation Thierry et Annick Desmarest / Institut de France, Alliance Biosecure, Agence Nationale de la Recherche, France Alzheimer, GIS – IBISA , Ligue Européenne contre la Maladie Alzheimer, LFB Biomedicaments.

Principales publications

Ⅵ HAit Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, Rivals I, Prieur M, Golfi er G, Ⅵ Duyckaerts C. 2011 Disentangling Alzheimer’s disease. Lancet Neurol.; Rossier J, Personnaz L, Creau N, Blehaut H, Robin S Delabar JM, Potier 10(9):774-5 MC. 2007 Classifi cation of human chromosome 21 gene-expression Ⅵ Faure, A., Verret, L., Bozon, B., El Tannir El Tayara, N., Ly, M., Kober, F., variations in down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Dhenain, M., Rampon, C., & Delatour, B. 2009 Impaired neurogenesis, Genet. 81:475-91. neuronal loss, and brain functional defi cits in the APPxPS1-Ki mouse Ⅵ Brandel JP, Heath CA, Head MW, Levavasseur E, Knight R, Laplanche JL, model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. Apr 22. Langeveld JP, Ironside JW, Hauw JJ, Mackenzie J, Alpérovitch A, Will RG & Haïk S. 2009 Variant Creutzfeldt-Jakob disease in France and the United Kingdom: Evidence for the same agent strain. Ann Neurol. 65:249-56. Ⅵ Brandel JP, Galanaud D, Freeman L, Laplanche JL, Haik S. 2010 Variant or sporadic Creutzfeldt-Jakob disease? Lancet. 375(9718):889.

44 ICM Rapport Annuel 2012 BERTRAND FONTAINE Génétique et mécanismes de maladies de l’excitabilité membranaire et de la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie multi-factorielle avec une prédisposition génétique. Notre but principal est d’identifier les gènes impliqués dans la prédisposition et les caractéristiques cliniques de la SEP dans le cadre d’un réseau national que nous coordonnons. Nous animons et élargissons ce réseau de patients avec un recueil attentif des données cliniques et génétiques, ce qui nous permet d’identifier des gènes potentiellement importants dans le développement de la maladie. Nous avons par exemple récemment montré l’importance des « molécules d’adhésion » dans cette maladie. Ces associations de protéines et de lipides permettent entre autres de structurer la barrière hémato-encéphalique, « muraille de Chine » protégeant le cerveau des pathogènes circulant dans le sang. Or dans le cas de la SEP, ces molécules d’adhésion sont parfois affectées, ce qui permet à une partie des globules blancs du sang d’entrer dans le cerveau et d’y provoquer une inflammation délétère. Nous étudions également plusieurs maladies rares et trop négligées. Celles-ci incluent des myopathies graves comme la maladie de Schwartz-Jampel. Cette maladie est une affection neuromusculaire à transmission génétique se caractérisant par une hyperactivité neuromusculaire. Elle est liée à un déficit en « perlecan », une protéine de la matrice extra-cellulaire. Nous avons récemment construit un modèle de la maladie qui nous permettra de comprendre les mécanismes physiopathologiques de l’hyperexcitabilité neuromusculaire et d’évaluer de nouvelles voies thérapeutiques.

Toujours dans les maladies rares, nous caractérisons finement différentes « maladies à canaux », myopathies liées à des changements de la communication électrique entre neurones et muscles (les myasthénies congénitales). Ces changements sont consécutifs à l’altération de « protéines-canaux » , molécules chargées du transport d’ions vers l’intérieur des cellules et des protéines qui en régulent la fonction. Dernier volet de notre travail, la maladie d’Alzheimer pour laquelle nous développons une recherche autour d’une protéine appelée P2X7R dont la fonction est modifiée dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Nous avons montré que l’activation de P2X7R empêche l’accumulation des plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie, tout en favorisant la libération de certaines cytokines inflammatoires. Ainsi, pour comprendre le rôle de P2X7R, nous allons tester différents composés agissant sur cette protéine et évaluer leurs effets sur les modèles de la maladie d’Alzheimer.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Association Française contre les Myopathies, Aide à la Recherche sur la Sclérose en Plaques, OCIRP, GIS-IBISA, RISEP et a reçu le prix Fondation Bouvet-Labruyère-ICM 2011.

Principales publications

Ⅵ Heinzen EL*, Swoboda KJ*, Hitomi Y*, Gurrieri F, Nicole S, de VriesB, Ⅵ Delarasse C, Auger R, Gonnord P, Fontaine B, Kanellopoulos JM. 2011 The Tiziano FD, Fontaine B, Walley NM, Heavin S, Panagiotakaki E, European purinergic receptor P2X7 triggers alpha-secretase-dependent processing AHC Genetics Consortium, I.B.AHC Consortium, ENRAH for SME of the amyloid precursor protein. J Biol Chem. Jan 28;286(4):2596-606. consortium, Fiori S, Abiusi E, Di Pietro E , Sweney MT, Newcomb TM, Ⅵ International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC). Genetic Viollet L, Huff C, Jorde L, Reyna SP, Murphy KJ, Shianna KV, Gumbs CE, risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple Little L, Silver K, Ptácek LJ, Haan J, Ferrari MD, Bye AM, Herkes GK, sclerosis. 2011Nature. Aug 10;476(7359):214-9. Whitelaw SM, Webb D, Lynch BJ, Uldall P, King MD, Scheffer IE, Neri Ⅵ Stum M, Bangratz M, Girard E, Bernard V, Herbin M, Vignaud A, Ferry G, Arzimanoglou A, van den Maagdenberg AMJM, Sisodiya SM**, Mikati A, Davoine CS, Echaniz-Laguna A, René F, Marcel C, Molgó J, Krejci MA**, Goldstein DB** 2012 ATP1A3 de novo mutations in alternating E, Fontaine B and Nicole S. 2008 Evidence of a dosage effect and a hemiplegia of childhood Nat Genet. Sep;44(9):1030-4 physiological acetylcholinesterase deﬁ ciency in the ﬁ rst mouse models Ⅵ International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Genetic risk and a mimicking Schwartz-Jampel syndrome neuromyotonia. Hum Mol Genet primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. 17: 3166-3179. Nature. 476:214-9.

ICM Rapport Annuel 2012 45 LES ÉQUIPES

NATHALIE GEORGE et OLIVIER COLLIOT Neurosciences cognitives et imagerie cérébrale

L’objectif principal de l’équipe est d’apporter des outils novateurs à l’analyse quantifiée et automatisée de l’anatomie du cerveau et de la dynamique de ses réseaux (« autoroutes de communication»). Ces nouvelles méthodes sont appliquées directement, au sein de l’équipe, pour une meilleure compréhension des fonctions cognitives et d’une manière générale du traitement de l’information par le cerveau, et pour l’évaluation et le suivi des déficits chez les malades atteints de différentes pathologies (maladie d’Alzhei- mer, accidents vasculaires cérébraux, épilepsie, dépression). Les outils finalisés sont ensuite mis à disposition de la communauté scientifique et/ou valorisés par des partenaires industriels. Notre équipe se caractérise par une très grande pluridisciplinarité (physique, statistiques et sciences de l’information, neuroradiologie, neurologie, neurosciences, psychologie), et un fort carac- tère méthodologique innovant. Son fonctionnement repose sur une interaction forte entre chercheurs fondamentaux et cliniciens chercheurs. Cette interaction permet la valorisation, dans des études cliniques, des innovations méthodologiques et des paradigmes expérimentaux de l’équipe pour permettre un meilleur suivi et une meilleure compréhension de la pathologie des patients. Les deux axes de recherche majeurs de l’équipe sont « Dynamiques Neurocognitives » et « Neuroimagerie et Anatomie Computationnelles ». Ces deux axes sont en interaction permanente du fait des similarités des méthodes d’analyse utilisées, et du fait que l’un permet une analyse très fine au niveau temporel, et l’autre une analyse très fine au niveau spatial 1 - Dynamiques neurocognitives Pour avancer dans l’élucidation du code neural, il est nécessaire de comprendre comment différentes régions cérébrales se coordonnent pour un fonctionnement cérébral et cognitif flexible et dynamique. Les questions clefs abordées sont les suivantes : – Quelle est la dynamique des interactions entre les structures neuronales impliquées dans la genèse et la propagation des crises d’épilepsie ? A partir de quel moment cette dynamique permet-elle de prédire l’occurrence d’une crise ? – Comment caractériser le flux d’information dans le cerveau au cours du traitement de différentes types d’information ou la réalisation de différentes tâches ? Nous nous centrons en particulier sur le traitement des informations visuelles, émotionnelles et sociales. – Comment s’organisent les flux d’information entre les cerveaux de sujets en interaction ? La question posée est ici celle de la dynamique des activités cérébrales – altérés dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques. 2 - Neuroimagerie et Anatomie computationnelles Pour modéliser la structure du cerveau humain, nous proposons des modèles anatomiques avec une ultra haute résolution spatiale et développons des modèles de forme basée sur les dernières avancées de la théorie mathématique des difféomorphismes. De plus, nous proposons des approches de machines d’apprentissage et d’exploration des données pour concevoir des « cartes d’identité » de pathologies cérébrales comme la maladie d’Alzheimer. Ces nouvelles méthodes permettent de mettre en évidence des altérations très précoces et d’évaluer l’efficacité des stratégies thérapeutiques. . Nous développons également de nouveaux outils pour étudier la plasticité cérébrale après un infarctus cérébral en utilisant la technique de stimulation magnétique transcrânienne.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Fondation de France, Fondation Orange, Fondation Plan ALZHEIMER - Institut National de l’Environnement Industriel et des Risques.

Principales publications

Ⅵ Morel, S., Beaucousin, V., Perrin, M., & George, N. 2012. Very early Ⅵ Cuingnet R, Gerardin E, Tessieras J, Auzias G, Lehéricy S, Habert MO, modulation of brain responses to neutral faces by a single prior association Chupin M, Benali H, Colliot O; 2011 Alzheimer’s Disease Neuroimaging with an emotional context: evidence from MEG. NeuroImage, 61, 1461-70. Initiative. Automatic classiﬁcation of patients with Alzheimer’s disease from Ⅵ Lorenceau, J. 2012. Cursive writing with smooth pursuit eye movements. structural MRI: a comparison of ten methods using the ADNI database. Current Biology, Volume 22, Issue 16, 1506-09. Neuroimage. May 15;56(2):766-81. Ⅵ Rosso C, Drier A, Lacroix D, Mutlu G, Pires C, Lehéricy S, Samson Y, Dormont D.2010 Diffusion-weighted MRI in acute stroke within the ﬁrst 6 hours: 1.5 or 3.0 Tesla? Neurology, Jun 15, 74(24):1946-53. Ⅵ Chavez M, Valencia M, Latora V, and Martinerie J 2010 Functional modularity of background activities in normal and epileptic brain networks,Phys Rev Lett, 2010, 104:118701.

46 ICM Rapport Annuel 2012 ETIENNE HIRSCH Thérapeutiques expérimentales de la neurodégénérescence

Notre projet de recherche est focalisé sur les besoins non couverts par les traitements actuels de la maladie de Parkinson. Nous essayerons d’identiﬁer des cibles thérapeutiques pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson.

Nous nous concentrons, en particulier, sur la réponse innée et adaptative du système immunitaire sur la base de nos propres données obtenues au cours des dernières années et d’études épidémiologiques montrant que la réponse immunitaire est impliquée dans la dégénérescence neuronale. Notre projet est donc guidé par des questions complémentaires encore sans réponse :

– Comment le système immunitaire inné est-il activé au cours de la maladie ?

– Quel type de cellules de la réponse immunitaire adaptative participe à la dégénérescence des neurones dopaminergiques ?

– Quels sont les signaux en réponse à des dommages neuronaux qui initient la réponse immunitaire?

– Comment pouvons-nous réorienter la réponse immunitaire pro-inflammatoire qui est délétère en une réponse anti-inflammatoire bénéfique ?

En parallèle, nous poursuivons nos études de la physiopathologie des symptômes de la maladie qui ne répondent pas aux traitements pharmacologiques actuels dans la maladie de Parkinson. Plus précisément, nous nous concentrons sur les régions du tronc cérébral comme le noyau pédonculopontin, le locus coeruleus et subcoeruleus qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson.

Par des études expérimentales, nous essayerons d’identiﬁer les symptômes résultant de telles lésions.

Notre espoir est donc de valider de nouvelles cibles pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson et de soulager les symptômes les plus handicapants de la maladie.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Agence Nationale de Recherche, Association Française du Syndrome de Gilles de la Tourette, Bourse Ville de Paris -European Commission : FP 7 IMPACT, Elan Pharmaceuticals, Ecole des Neurosciences Paris, Fondation Air Liquide, Air Liquide, France Parkinson, THE MICHAEL J FOX FOUNDATION.

Principales publications

Ⅵ Ros-Bernal F, Hunot S, Herrero MT, Parnadeau S, Corvol J-C, Lu L, Ⅵ Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat Alvarez-Fischer D, Carrillo-De Sauvage MA, Saurini F, Coussieu C, V, Bonduelle O, Alvarez-Fischer D, Callebert J, Launay JM, Duyckaerts Kinugawa K, Prigent A, Höglinger G, Hamon M, Tronche F, Hirsch EC, C, Flavell RA, Hirsch EC, Hunot S 2009 Inﬁltration of CD4+ lymphocytes Vyas S 2011 Microglial glucocorticoid receptors play a pivotal role in into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of regulating dopaminergic neurodegeneration in parkinsonism. Proc Natl Parkinson disease. J Clin Invest 119:182-192. Acad Sci USA 108:6632-6637. Ⅵ Hirsch EC, Hunot S. 2009 Neuroinﬂammation in Parkinson’s disease: A Ⅵ Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodriguez target for neuroprotection? The Lancet Neurol 8, 382-397 M, Hirsch EC, Farrer M, Schapira AH, Halliday G. 2010 Missing pieces in the Parkinson’s disease puzzle. Nat Med 16 (6), 653-661. Ⅵ Karachi C, Grabli D, Bernard FA, Tandé D, Wattiez N., Belaid H., Bardinet E., Prigent A., Nothacker HP, Hunot S, Hartmann A, Lehéricy S, Hirsch EC, François C 2010 Cholinergic mesencephalic neurons are involved in gait and postural disorders in parkinsonian patients and monkeys. J Clin Invest 120: 2745-2754.

ICM Rapport Annuel 2012 47 LES ÉQUIPES

EMMANUELLE HUILLARD Mécanismes de la gliomagenèse

Le glioblastome (GBM) est la forme la plus agressive de gliomes, les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes chez l’adulte. Les GBM sont résistants aux traitements standard de chimio- et radiothérapies, représentant une cause importante de mortalité liée au cancer. Alors que de nombreuses altérations génétiques ont été caractérisées pour ces tumeurs, leur histogenèse est mal connue. La façon dont ces altérations et leurs voies de signalisation coopèrent, ainsi que la séquence des évènements moléculaires et cellulaires requis pour la tumorigenèse, ne sont pas bien déﬁnies. Notre équipe, créée en 2012, s’intéresse à :

1) La compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires intervenant au cours du développement des gliomes de haut grade tel que le glioblastome. Nous développons des modèles murins de gliome de haut grade, qui nous permettront de (i) suivre et caractériser les étapes successives menant de la transformation de cellules d’origine à la formation de tumeurs, et (ii) caractériser les contributions de chaque altération sur le phénotype tumoral.

2) L’étude du rôle de régulateurs normaux du développement neural dans la gliomagenèse. Nous sommes intéressés par les paral- lèles qu’il existe entre développement neural et tumeurs cérébrales. Nous avons précédemment montré qu’un régulateur clé du développement des cellules gliales, le facteur de transcription Olig2, est impliqué dans la formation de gliomes de haut grade. A l’aide de modèles génétiques, nous avons entrepris de déﬁnir la fonction de régulateurs de Olig2, tel que le facteur Id4, dans les précurseurs neuraux normaux et dans la gliomagenèse.

Principales publications

Ⅵ Huillard E*, Hashizume R*, Nicolaides T, Griveau A, Phillips J, Weiss W, Ⅵ Huillard E, Ziercher L, Blond O, Wong M, Deloulme JC, Souchelnytskyi McMahon M, Perry A, Gutmann D, James D, Rowitch D 2012. Rational S, Baudier J, Cochet C and Buchou T 2010. The CK2beta protein kinase Therapy for BRAF-driven Pediatric High-Grade Glioma. Proceedings of regulatory subunit controls neural stem/progenitor cell proliferation and the National Academy of Sciences, 109(22):8710-5. oligodendroglial cell fate in the developing telencephalon. Molecular and Ⅵ Phillips J, Huillard E, Ward A, Lum D, Rosen S, Rowitch D, Werb Z. Cellular Biology; 30(11):2737-49. Glioblastoma manipulates the microenvironment to promote critical Ⅵ Schüller U, Heine V, Mao J, Kho A, Dillon A, Han YG, Huillard E, Sun T, signaling pathways 2012. Journal of Clinical Investigation, 122(3):911-22. Ligon A, Qian Y, Ma Q, Alvarez-Buylla A, McMahon A, Rowitch D and Ligon Ⅵ Mehta S*, Huillard E*, Kesari S, Maire C, Duby D, Harrington E, Alberta K 2008. Acquisition of granule neuron precursor identity is a critical J, Kane M, Theisen M, Ligon K, Rowitch D and Stiles C 2011. The lineage- determinant of progenitor cell competence to form Hedgehog-induced restricted transcription factor Olig2 opposes p53 responses to genotoxic medulloblastoma. Cancer Cell; 14(2):123-34. damage in neural progenitors. Cancer Cell, 19(3):359-71.

48 ICM Rapport Annuel 2012 EDOR KABASHI Traitement de la sclérose latérale amyotrophique : de la génétique au poisson zèbre

Notre équipe a intégré l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière en 2011 en tant que membre de l’axe de recherche sur les maladies neurodégénératives. Plus particulièrement, nous nous intéressons à la sclérose latérale amyotrophique, une maladie neuro-musculaire fatale pour laquelle aucun traitement efﬁcace n’est connu à présent.

Notre objectif est de caractériser l’effet des variants génétiques dans les maladies neurodégénératives et de développer des modèles de maladie pour identiﬁer et valider des composés ayant des propriétés neuroprotectrices.

Ainsi, notre recherche se situe à l’interface entre la recherche clinique et la recherche fondamentale.

Les progrès révolutionnaires dans les études génétiques humaines permettent une identiﬁcation rapide des variations génétiques associées à une variété de troubles pathologiques. Cependant, un grand nombre de données obtenues est difﬁcile à analyser.

Notre équipe utilise le poisson zèbre comme modèle vertébré par excellence pour caractériser les gènes impliqués dans la sclérose latérale amyotrophique(SLA) et d’autres troubles neurodégénératifs.

En combinant les avancées technologiques et le modèle du poisson zèbre, nous développons des lignées permettant de comprendre les mécanismes des maladies et effectuer des criblages de candidats médicaments.

Par enregistrement vidéo et analyse du comportement moteur, nous identifions des composés qui modulent la motricité de manière significative. Ces tests permettent d’identifier des composés qui pourraient inverser les processus neurodégénératifs ouvrant ainsi des voies intéressantes pour la recherche clinique. Les composés qui sont identifiés dans ces criblages et validés dans d’autres modèles peuvent déboucher sur des thérapies efficaces pour les patients atteints par ces maladies neurologiques de plus en plus fréquentes.

En reproduisant l’approche que nous menons sur la SLA et en l’appliquant à d’autres pathologies, nous souhaitons comprendre par quels mécanismes un gène muté provoque une maladie et tester des solutions thérapeutiques.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Association Française contre les Myopathies, Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique et autres maladies du motoneurone, « department of Defense », Fondation EDF de JHU-Robert Packard Center, Programme Marie Curie, Institut de la recherche sur la moëlle épinière et sur l’encéphale, KLÉSIA, Muscular dystrophy Association, Université de Montréal.

Principales publications

Ⅵ Martin E, Yanicostas C, Rastetter A, Naini SM, Maouedj A, Kabashi E, Ⅵ Kabashi E, Lin L, Tradewell M, Dion P, Bourgouin P, Rochefort D, Durham Rivaud-Péchoux S, Brice A, Stevanin G, Soussi-Yanicostas N. 2012 Spatacsin H, Vande Velde C, Rouleau GA, Drapeau P.2010 Gain and loss of function and spastizin act in the same pathway required for proper spinal motor of ALS-related mutations of TARDBP (TDP-43) cause motor deficits in neuron axon outgrowth in zebrafish. Neurobiol Dis. Dec;48(3):299-308. vivo. Hum Mol Genet Feb 15;19(4):671-83. Ⅵ Kabashi E±, Bercier V, Lissouba A, Brustein E, Liao M, Rouleau GA, Drapeau Ⅵ Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, Spiegelman D, McConkey BJ, Vande P 2011 Genetic interactions between FUS and TARDBP but not SOD1 in Velde C, Bouchard JP, Lacomblez L, Pochigaeva K, Salachas F, Pradat an in vivo ALS model. PLoS Genetics Aug;7(8):e1002214. Epub 2011 Aug 4 PF, Camu W, Meininger V, Dupre N, Rouleau GA. 2008 TARDBP mutations Ⅵ Kabashi E, Champagne N, Brustein E, Drapeau P.2010 In the swim of in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. things: recent insights to neurogenetic disorders from zebrafish. Trends Nat Genet. May; 40(5):572-4. Genet. Aug;26(8):373-81.

ICM Rapport Annuel 2012 49 LES ÉQUIPES

ERIC LE GUERN Génétique des affections du système nerveux périphérique et de l’épilepsie

Notre équipe s’intéresse aux aspects génétiques et physiopathologiques des épilepsies familiales. Notre objectif est d’élucider les bases moléculaires de certaines de ces formes d’épilepsie et de clarifier les mécanismes pathogéniques sous-jacents grâce à l’étude de modèles cellulaires et animaux. Les formes familiales d’épilepsies constituent des modèles pertinents pour les formes communes d’épilepsie en identifiant des protéines clefs impliquées dans l’épileptogénèse et l’ictogénèse (processus créant un état de décharge neuronale soutenue et synchronisée). Au cours des dernières années, notre équipe a identifié les gènes SCN1A (sous-unité α1 du canal sodique voltage-dépendant) et GABRG2 (sous-unité γ2 du récepteur GABAA) chez des familles présentant une association d’épilepsie et de convulsions fébriles, et PCDH19 chez des patients atteints d’une encéphalopathie épileptique, le syndrome de Dravet.

Nous poursuivons nos travaux de génétique sur les encéphalopathies épileptiques, en particulier le syndrome de Dravet, les épilepsies focales de transmission autosomiques dominantes, les épilepsies généralisées avec convulsions fébriles et les formes autosomiques récessives d’épilepsie myocloniques juvéniles et d’épilepsie-absence de l’enfant. Dans un second temps, nous déter- minons le spectre mutationnel, établissons des corrélations phénotype-génotype et étudions les conséquences fonctionnelles des mutations dans des systèmes cellulaires. Cette approche qui bénéﬁcie des activités de la plateforme de génomique de l’ICM, nous a permis d’incriminer récemment plusieurs nouveaux gènes responsables d’épilepsies héréditaires.

L’équipe s’intéresse aussi au gène LGI1, dont les mutations sont responsables d´une épilepsie temporale latérale associée à des hallucinations auditives, et dont les autoanticorps, dirigés contre la protéine codée par ce gène, provoquent des encéphalites autoimmunes, ce qui montre sa large implication en neurologie. Nous avons tout d’abord généré des souris constitutivement déﬁcientes en LGI1 et montré qu’elles reproduisaient en partie la pathologie humaine avec l’apparition de crises d’épilepsies spontanées. Aujourd’hui, nous précisons le rôle de cette protéine dans le fonctionnement normal ou pathologique (épilepsie) du cerveau en invalidant le gène à différentes périodes du développement (à partir de E10,5 et stade adulte) et dans différents types cellulaires (cellules pyramidales versus interneurones). Cette approche a nécessité le renforcement de nos collaborations avec les autres équipes de l’ICM, en particulier celles de l’axe« excitabilité neuronale, transmission nerveuse et maladies associées dont l’épilepsie », et avec la plateforme de comportement chez l’animal.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : OSEO.

Principales publications

Ⅵ Baulac S, Ishida S, Mashimo T, Boillot M, Fumoto N, Kuwamura M, Ohno Ⅵ Depienne C, Trouillard O, Gourfinkel-An I, Saint-Martin C, Bouteiller D, Y, Takizawa A, Aoto T, Ueda M, Ikeda A, Leguern E, Takahashi R, Serikawa Graber D, Barthez-Carpentier MA, Gautier A, Villeneuve N, Dravet C, T.2012 A rat model for Lgi1-related epilepsies. Human Molecular Genetics, Livet MO, Rivier-Ringenbach C, Adam C, Dupont S, Baulac S, Héron D, 15; 21(16): 3546-57. Nabbout R, Leguern E (2010). Mechanisms for variable expressivity of Ⅵ Zhou YD, Zhang D, Ozkaynak E, Wang X, Kasper EM, Leguern E, Baulac inherited SCN1A mutations causing Dravet syndrome. Journal of Medical S, Anderson MP (2012). Epilepsy Gene LGI1 Regulates Postnatal Genetics. Jun; 47(6): 404-10. Developmental Remodeling of Retinogeniculate Synapses. Journal of Ⅵ Depienne C, Trouillard O, Saint-Martin C, Gourfinkel-An I, Bouteiller D, Neuroscience. Jan 18; 32(3): 903-910. Carpentier W, Keren B, Abert B, Gautier A, Baulac S, Arzimanoglou A, Ⅵ Chabrol E, Navarro V, Provenzano G, Cohen I, Dinocourt C, Rivaud- Cazeneuve C, Nabbout R, Leguern E (2009). Spectrum of SCN1A gene Péchoux S, Fricker D, Baulac M, Miles R, Leguern E and Baulac S. 2010 mutations associated with Dravet syndrome: analysis of 333 patients. Electro-clinical Characterization of Epileptic Seizures in LGI1-deficient Journal of Medical Genetics Mar; 46(3): 183-91. Mice. Brain 133(9): 2749-62.

50 ICM Rapport Annuel 2012 CATHERINE LUBETZKI Mécanismes de myélinisation et remyélinisation dans le système nerveux central

Le projet se concentre sur la myélinisation et la réparation myélinique dans le système nerveux central (SNC) adulte, avec trois parties complémentaires : – Mécanismes de (re)formation du noeud de Ranvier Les régions nodales et paranodales des fibres myélinisées sous-tendent la conduction rapide de l’influx nerveux. Malgré des avancées importantes dans la connaissance de leur organisation moléculaire, les mécanismes impliqués dans la formation et le maintien de ces régions hautement spécialisées restent encore partiellement inconnus. Pour identifier le ou les facteurs impliqués dans la formation de ces régions, nous avons développé différents modèles « in-vivo », et nous avons ainsi confirmé l’influence, sur l’agrégation des canaux sodium aux futurs noeuds de Ranvier, d’un facteur sécrété, dont l’identification est en cours. En outre, l’utilisation de constructions dans lesquelles les protéines nodales ou paranodales sont fusionnées aux protéines fluorescentes et la disponibilité de modèles expérimentaux nous permettent d’étudier l’assemblage des molécules spécifiques des régions nodales et paranodales in vitro, ex vivo et in vivo, à l’aide des méthodes de vidéo-microscopie et de microscopie bi-photonique. – Développement des stratégies expérimentales de la remyélinisation endogène Après avoir démontré que des molécules de guidage de la famille des Sémaphorines, impliquées dans la migration des cellules précurseurs d’oligodendrocytes (CPO) au cours du développement, sont ré-exprimées dans le cerveau des patients atteints de sclérose en plaques, nous avons utilisé des modèles expérimentaux de démyélinisation, et montré, par des expériences de gain et de perte de fonction, que la modulation du niveau d’expression de ces molécules de guidage influence le recrutement des CPO. En parallèle, pour identifier les changements induits dans les CPO après une démyélinisation, nous avons réalisé une analyse de l’expression des gènes en comparant conditions contrôles et de démyélinisation, mais aussi en comparant les cellules issues d’animaux jeunes et âgés. Nous évaluons actuellement des approches associant thérapie cellulaires et thérapie génique ainsi que des approches pharmacologiques, avec l’objectif à moyen terme de proposer une stratégie de réparation myélinique dans la sclérose en plaques – Développement de nouvelles techniques d’imagerie visant à quantifier les lésions tissulaires et la réparation dans la sclérose en plaques Cette approche a pour objectif de combiner l’imagerie moléculaire par PET-SCAN (tomographie par émissions de positions) et l’IRM multimodale, chez les patients atteints de SEP. L’approche d’imagerie moléculaire cible les 3 composantes principales des lésions du SNC dans la sclérose en plaques : la démyélinisation et la remyélinisation, les lésions neuronales et l’inflammation microgliale. Chaque technique sera évaluée de façon prospective sur des cohortes de patients atteints de sclérose en plaques et sera comparée aux séquences conventionnelles et non conventionnelles d’IRM. Cette partie du projet fournira des données importantes sur la physiopathologie des lésions, et ouvrira la possibilité de quantifier les lésions et leur réparation.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Aide à la Recherche sur la Sclérose en Plaques, attribution du Prix Bouvet-Labruyère 2012, ELA research foundation, Fondation de France, Fondation pour la Recherche Médicale, Prix SOBECK.

Principales publications

Ⅵ Piaton G, Aigrot MS, Williams A, Moyon S, Tepavcevic V, Moutkine I, Gras Ⅵ Williams A, Piaton G, Aigrot MS, Belhadi A, Théaudin M, Petermann F, J, Matho KS, Schmitt A,Soellner H, Huber AB, Ravassard P, Lubetzki Thomas JL, Zalc B, Lubetzki C. 2007 Semaphorin 3A and 3F: key players C. 2011. Class 3 semaphorins inﬂuence oligodendrocyte precursor in myelin repair in multiple sclerosis? Brain Oct; 130(Pt10):2554-65. recruitment and remyelination in adult central nervous system. Brain Ⅵ Stankoff B, Wang Y, Bottlaender M, Aigrot MS, Dolle F, Wu C, Feinstein Apr; 134(Pt 4):1156-67. D, Huang GF, Semah F, Mathis CA, Klunk W, Gould RM, Lubetzki C, Zalc Ⅵ Stankoff B, Freeman L, Aigrot MS, Chardain A, Dollé F, Williams A, B. 2006 Imaging of CNS myelin by positron-emission tomography.Proc Galanaud D, Armand L, Lehericy S, Lubetzki C, Zalc B, Bottlaender M. 2011 Natl Acad Sci U S A, 103:9304-9309. Imaging central nervous system myelin by positron emission tomography in multiple sclerosis using [methyl-¹¹C]-2-(4’-methylaminophenyl)- 6-hydroxybenzothiazole. Ann Neurol Apr; 69(4):673-80. Ⅵ Dubois-Dalcq M, Williams A, Stadelmann C, Stankoff B, Zalc B, Lubetzki C. 2008 From ﬁsh to man: understanding endogenous remyelination in central nervous system demyelinating diseases. Brain Jul; 131(Pt 7):1686-700.

ICM Rapport Annuel 2012 51 LES ÉQUIPES

MICHEL MALLAT Fonctions et différenciation des cellules microgliales

Nous poursuivons notre étude du rôle de la microglie au cours du développement normal et lors des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.

Nous avons montré que les cellules microgliales participent à la progression de la maladie dans les modèles de sclérose latérale amyotrophique.

Nous étudions donc les interactions motoneurones-microglie aﬁn de ralentir la dégénérescence des motoneurones en nous focali- sant sur deux aspects :

– l’analyse des facteurs produits par les cellules microgliales et potentiellement toxiques pour les motoneurones (cellules spécia- lisées du système nerveux impliquées dans la motricité)

– la mise en évidence des facteurs synthétisés par les motoneurones et capables d’attirer et d’activer les cellules microgliales.

Par ailleurs, nous analysons le rôle des NADPH oxydases (complexe enzymatique multiprotéique) dans la signalisation contrôlant la motilité des cellules microgliales au cours du développement ; nous caractérisons les effets de composés protéiques produits par la microglie, sur la différenciation d’autres types cellulaires du système nerveux central.

Enfin, nous étudions le rôle des NADPH oxydases microgliales dans la signalisation pro-inflammatoire générée dans des modèles expérimentaux de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux visent à identifier de nouvelles cibles moléculaires d’intérêt thérapeutique.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : European Commission : FP 7 IMPACT.

Principales publications

Ⅵ Boillée S, Yamanaka K, Lobsiger CS, Copeland NG, Jenkins NA, Kassiotis Ⅵ Cheret C, Gervais A, Colin C, Lelli A, Amar L, Ravassard P, Mallet J, G, Kollias G, Cleveland DW. Onset and progression in inherited ALS Cumano A, Krause KH, Mallat M. 2008 Neurotoxic activation of microglia is determined by motor neurons and microglia. 2006 Science 312: 1389-1392. promoted by a Nox1-dependent NADPH oxidase J. Neurosci 28: 12039-51. Ⅵ Qin S, Colin C, Hinners I, Gervais A, Cheret C, Mallat M. 2006 System Ⅵ Lobsiger CS, Boillee S, McAlonis-Downes M, Khan AM, Feltri ML, Yamanaka Xc- and apolipoprotein E expressed by microglia have opposite effects on K, Cleveland DW. 2009 Schwann cells expressing dismutase active mutant the neurotoxicity of amyloid-beta peptide 1-40J Neurosci. 26: 3345-56. SOD1 unexpectedly slow disease progression in ALS mice. Proc Natl Ⅵ Yamanaka K, Boillée S, Roberts EA, Garcia ML, McAlonis-Downes M, Acad Sci USA. 106:4465-70. Miske O, Cleveland DW, Goldstein LS. 2008 Mutant SOD1 in cell types other than motor neurons and oligodendrocytes accelerates onset of disease in ALS mice. Proc Natl Acad Sci USA. 105:7594-9.

52 ICM Rapport Annuel 2012 RICHARD MILES Cortex et épilepsie

Nous étudions la physiologie des cellules neurales, des synapses et des circuits du cortex cérébral ainsi que leurs pathologies, principalement dans les épilepsies focales du lobe temporal du cortex. Nous avons examiné la transition entre l’activité spontanée entre les crises et une activité de pic épileptique induite sur des coupes du tissu humain, obtenues lors d’opérations de patients résistants aux traitements médicamenteux.. Nous avons décrit les propriétés et l’organisation neuronales du présubiculum, une région proche de l’hippocampe où les neurones commandent les différentes orientations de la tête. Nous avons mis en évidence les modiﬁcations anatomiques et physiologiques, chez un animal génétiquement dépourvu de doublecortine, dcx. Les mutations de ce gène chez l’humain, sont associées aux problèmes de migration neuronale et liées aux syndromes d’épilepsie et de dévelop- pement mental.

Nous orientons nos travaux sur la physiologie du cortex et la physiopathologie des épilepsies focales en capitalisant sur de nouvelles avancées technologiques. Par exemple, les récentes méthodes optiques d’enregistrement et de stimulation offrent de multiples avantages. Nous les utiliserons dans des situations physiologiques et pathologiques, pour stimuler spéciﬁquement certaines populations de cellules, pour visualiser des lipides et des ions, et pour enregistrer simultanément l’activité de tous les éléments d’ensembles neuronaux. Avec des microélectrodes implantées chez les patients épileptiques, nous avons pu enregistrer l’activité des cellules uniques ainsi que des ensembles neuronaux au site d’initiation des crises. Cette information nous permettra de voir comment agir pour les prévenir. Nous explorerons également le rôle des lipides, incluant le cholestérol neuronal, dans la mort neuronale souvent associée à l’initiation des épilepsies focales.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Convergence, OCIRP, UCB Pharma S.A. France.

Principales publications

Ⅵ Bazelot M, Simonnet J, Dinocourt C, Bruel-Jungerman E, Miles R, Fricker Ⅵ Valderrama M, Crépon B, Botella-Soler V, Martinerie J, Hasboun D, D & Francis F. Cellular 2012 anatomy, physiology and epileptiform activity Baulac M, Adam C, Navarro V, Le Van Quyen M 2012 Cortical mapping of in the CA3 region of Dcx KO mice: a neuronal lamination defect and its gamma oscillations during human slow wave sleep. PLOS One. 7:e33477 consequences. Eur J Neurosci 35: 244-56. Ⅵ Huberfeld G, Menendez de la Prida L, Pallud J, Cohen I, Le Van Quyen Ⅵ Sabolek H, Swiercz W, Lillis K, Cash S, Huberfeld G, Zhao G, Sainte.- M, Adam C, Clemenceau S, Baulac M & Miles R. (2011) Glutamatergic Marie L, Clemenceau S, Barsh G, Miles R & Staley K 2012 A candidate preictal discharges emerge at the transition to seizure in the human mechanism underlying the variance of interictal spike propagation. epileptic temporal lobe. Nature Neurosci. 14: 627-34. J Neurosci 32: 3009-3021. Ⅵ Botella-Soler V, Valderrama M, Crépon B, Navarro V & Le Van Quyen M. 2012 Large-scale cortical dynamics of sleep slow waves. PLOS One 7: e30757.

ICM Rapport Annuel 2012 53 LES ÉQUIPES

MATHIAS PESSIGLIONE Fondements biologiques, psychologiques et computationnels de la motivation

L’intérêt fondamental de la recherche de cette équipe est de comprendre les mécanismes cérébraux qui sous-tendent les processus de motivation. L’objectif est d’expliquer comment notre cerveau donne de la valeur à certaines situations que nous cherchons à atteindre, et comment celles-ci déterminent notre comportement. Pour cela trois approches complémentaires sont utilisées :

– une approche chez l’homme avec la neuroimagerie et la neuropsychologie (M. Pessiglione)

– une approche chez l’animal avec l’électrophysiologie et la pharmacologie (S. Bouret)

– une approche mathématique avec la modélisation computationnelle (J. Daunizeau)

De plus, l’équipe cherche à expliquer les troubles de la motivation observés en clinique neurologique et psychiatrique, que ce soit dans un sens déﬁcitaire (apathie, dépression) ou dans un sens excédentaire (impulsivité, compulsivité). Elle développe en ce moment un ensemble de tests comportementaux qui permettront d’identiﬁer des anomalies dans les mécanismes cérébraux de la motivation. L’équipe a également participé au développement d’une nouvelle plateforme, PRISME, destinée à l’exploration du comportement humain.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : École des Neurosciences de Paris, ERC 2010, Fondation EDF , Fondation pour la Recherche Médicale.

Principales publications

Ⅵ Palminteri S, Justo D, Jauffret C, Pavlicek B, Dauta A, Delmaire C, Czernecki Ⅵ Palminteri S, Lebreton M, Worbe Y, Grabli D, Hartmann A and Pessiglione V, Karachi C, Capelle L, Durr A and Pessiglione M 2012 Critical roles M (2009) Pharmacological modulation of subliminal Learning in for anterior insula and dorsal striatum in punishment-based avoidance Parkinson’s and Tourette’s syndromes. Proc Natl Acad Sci USA. Nov learning. Neuron.6; 76(5):998-1009 10; 106(45):19179-84. Ⅵ S. J. Sara et S. Bouret 2012 Orienting and Reorienting: The Locus Coeruleus Ⅵ Pessiglione M, Petrovic P, Daunizeau J, Palminteri S, Dolan RJ and Frith Mediates Cognition through Arousal, Neuron 76(1): 130-141 CD (2008) Subliminal instrumental conditioning demonstrated in the Ⅵ Lebreton M, Jorge S, Michel V, Thirion B and Pessiglione M 2009 An human brain. Neuron. Aug 28; 59(4):561-7. automatic valuation system in the human brain: evidencefrom functional neuroimaging. Neuron. Nov 12;64(3):431-9.

54 ICM Rapport Annuel 2012 PHILIPPE RAVASSARD Biotechnologie et biothérapie

Les objectifs de l’équipe sont de développer des outils d’ingénierie moléculaire et d’explorer leur potentiel pour la création de modèles pertinents pour étudier des mécanismes physiopathologique et découvrir des traitements aux maladies neuropsychiatriques et métaboliques. L’originalité de l’équipe repose sur la multidisciplinarité des approches incluant biologie moléculaire, virologie, ingénierie protéique, création de vecteur de thérapie génique, biologie du développement, génétique humaine et neurosciences. 1 - Développement de vecteurs de thérapie génique : Nous développons des vecteurs compatibles avec une utilisation clinique et comportant des systèmes d’expression inductibles pour inactiver spécifiquement certains gènes. Nous développons des vecteurs ciblant spécifiquement des types cellulaires bien précis afin de contrôler finement leur action. De plus, en utilisant des vecteurs viraux de transfert de gênes intégratifs, nous avons développé une méthode très efficace de production de souris transgéniques particulièrement bien adaptée au criblage de la fonction de nouveau gènes cibles. 2 - Etude de processus développementaux : Notre objectif est l’étude de processus de différenciation et de morphogenèse (ensemble des lois qui déterminent la forme, la structure des tissus, des organes et des organismes). Nous avons développé un modèle unique permettant d’étudier de façon dynamique la différenciation endocrine dans le pancréas (production d’insuline) et la formation de neurones ventraux de la moelle épinière. Ces modèles couplés aux possibilités ouvertes par nos vecteurs ont permis de générer la première lignée de cellules pancréatiques humaine sécrétant l’insuline en réponse au glucose. Cette première mondiale a été possible grâce à la collaboration entre notre équipe, celle de Raphaël Scharfmann (Inserm U845) et d’Endocells, une société de biotechnologie que nous avons fondée. 3 – Des modèles d’étude des maladies psychiatriques : Nous avons identifié par biologie moléculaire des nouveaux gènes de vulné- rabilité à la psychose maniaco-dépressive et à la schizophrénie. Nous nous attachons à identifier les « cascades fonctionnelles » associées à ces gènes et ainsi nous développons des modèles d’étude de ces maladies complexes qui mettent en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. Les nouveaux gènes de vulnérabilité que nous identifions sont utilisés pour la créer de nouveaux modèles expérimentaux qui nous permettent de tester des candidats médicaments. 4 – Une nouvelle classe de régulateurs géniques : les longs ARN non-codants : Nous avons découvert l’ensemble du répertoire d’expression des longs ARN non-codants dans la cellule pancréatique humaine. Ces ARN ne codent aucune protéine mais jouent un rôle très important dans le contrôle de l’expression génique. En effet, ils participent à la fonction de sécrétion d’insuline des cellules, ils sont impliqués dans la différenciation de ces cellules et sont altérés chez des patients diabétiques (Moran et coll. 2012). Nous avons de plus observé qu’un nombre important de ces longs ARN non-codants sont aussi exprimés dans le système nerveux central (SNC) et plus particulièrement dans les neurones dopaminergiques. Ces derniers dégénèrent dans la maladie de Parkinson. Nous proposons de tirer parti de l’expertise accumulée sur les cellules pancréatiques pour d’étudier le répertoire des longs ARN non-codants dans des populations de neurones spécifiques d’intérêts pour les pathologies neurodégénératives.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Agence Nationale de la Recherche, NIH - USA (Vanderbilt University).

Principales publications

Ⅵ Morán I, Akerman I, van de Bunt M, Xie R, Benazra M, Nammo T, Arnes L, Ⅵ Del Zompo M, Severino G, Ardau R, Chillotti C, Piccardi M, Dib C, Muzard Nakic N, García-Hurtado J, Rodríguez-Seguí S, Pasquali L, Sauty-Colace C, G, Soubigou S, Derock M, Fournel R, Vaubien Y, Roche S, Bowen-Squires L, Beucher A, Scharfmann R, van Arensbergen J, Johnson PR, Berry A, Lee Génin E, Cousin E, Deleuze JF, Faucon Biguet N, Mallet J, Meloni R 2010. C, Harkins T, Gmyr V, Pattou F, Kerr-Conte J, Piemonti L, Berney T, Hanley Genome-scan for bipolar disorder with sib-pair families in the Sardinian N, Gloyn AL, Sussel L, Langman L, Brayman KL, Sander M, McCarthy population: a new susceptibility locus on chromosome 1p22-p21? Am J MI, Ravassard P, Ferrer J. 2012 Human ß Cell Transcriptome Analysis Med Genet B Neuropsychiatr Genet 153B, 1200-1208. Uncovers lncRNAs That Are Tissue-Speciﬁc, Dynamically Regulated, Ⅵ Collombat, P., Xu, X., Ravassard, P., Sosa-Pineda, B., Dussaud, S., Billestrup, and Abnormally Expressed in Type 2 Diabetes. Cell Metab. 16, 435-48 N., Madsen, O.D., Serup, P., Heimberg, H., and Mansouri, A. 2009. The Ⅵ Ravassard, P., Hazhouz, Y., Pechberty, S., Bricout-Neveu, E., Armanet, ectopic expression of Pax4 in the mouse pancreas converts progenitor M., Czernichow, P., and Scharfmann, R. 2011. A genetically engineered cells into alpha and subsequently beta cells. Cell 138, 449-462. human pancreatic beta cell line exhibiting glucose-inducible insulin secretion. J Clin Invest 121, 3589-3597. Ⅵ Ahnfelt-Rønne J., Ravassard P., Pardannaud Glavieux C., Scharfmann R. and Serup P. 2010. Mesenchymal Bmp signalling is required for normal pancreas development. Diabetes 59, 1948-56.

ICM Rapport Annuel 2012 55 LES ÉQUIPES

JEAN-LÉON THOMAS Développement oligodendrocytaire et interactions neurovasculaires

Les projets de recherche développés au sein de l’équipe sont conduits par des chercheurs, enseignants-chercheurs et cliniciens- chercheurs ayant un intérêt scientifique commun pour les cellules gliales qui sont les cellules partenaires des neurones dans le système nerveux, et pour leur implication dans les pathologies neurologiques humaines en particulier la sclérose en plaques (SEP) et les tumeurs gliales (gliomes). Partant du principe que les interactions entre neurones et cellules gliales contrôlent la croissance et les modelages physiologiques ou pathologiques du tissu cérébral, l’objectif de notre projet est d’analyser ces interactions afin de mieux appréhender leur impact sur des pathologies. Une partie de nos études porte sur le développement des oligodendrocytes, qui sont les cellules gliales productrices de la myéline dans le système nerveux central. Nous cherchons à identifier de nouvelles molécules clefs régulatrices de leur production et de leur différenciation. Le têtard du Xénope étant transparent, nous créons également de nouveaux modèles transgéniques, chez cet amphibien pour visualiser le processus de myélinisation chez l’animal vivant. Un second axe de recherches concerne les cellules souches neurales adultes et le rôle des interactions neurovasculaires dans leur physiologie, notamment la contribution des signaux moléculaires communs au système des vaisseaux sanguins et au système nerveux.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Aide à la Recherche sur la Sclérose en Plaques, National Multiple Sclerosis Society.

Principales publications

Ⅵ Calvo CF, Fontaine RH, Soueid J, Tammela T, Makinen T, Alfaro-Cervello Ⅵ Stankoff B, Wang Y, Bottlaender M, Aigrot MS, Dolle F, Wu C, Feinstein C, Bonnaud F, Miguez A, Benhaim L,Xu Y, Barallobre MJ., Moutkine I, D, Huang GF, Semah F, Mathis CA, Klunk W, Gould RM, Lubetzki C, Zalc Lyytikkä J, Tatlisumak T, Pytowski B, Zalc B, Richardson W., Kessaris N, B. 2006 Imaging of CNS myelin by positron-emission tomography. Proc Garcia-Verdugo JM, Alitalo K, Eichmann A, Thomas JL. 2011 Genes Dev. Natl Acad Sci U S A. Jun 13; 103(24):9304-9. 2011 Apr 15; 25(8):831- 44 Ⅵ Spassky N, de Castro F, Le Bras B, Heydon K, Quéraud-Lesaux F, Bloch- Ⅵ Binder E§, Rukavina M§, Hassani H§, Nakatani H, Weber M, Parras C#, Gallego E, Chedotal A, Zalc B, Thomas JL. 2002 Directional guidance Taylor V# and Rohrer H# 2011. PNS progenitors can be reprogrammed to of oligodendroglial migration by class 3 semaphorins and netrin-1. produce myelinating oligodendrocytes and repair brain lesions. JNeurosci. J. Neurosci.; 22: 5992-6004 31 (17): 6379-6391. § # equal contribution Ⅵ Le Bras B, Barallobre B, Homman-Ludiye J, Ny A, Wyns S, Tammela T, Haiko P, Karkkainen MJ, Yuan L, Muriel MP, Chatzopoulou E, Bréant C, Zalc B, Carmeliet P, Alitalo K, Eichmann A, Thomas JL. 2006 VEGF-C is a trophic factor for neural progenitors in the vertebrate embryonic brain. Nat. Neuroscience; 9: 340-348.

56 ICM Rapport Annuel 2012 MARIE VIDAILHET Mouvements anormaux et ganglions de la base : physiopathologie et thérapeutique expérimentale

Notre thème principal de recherche est l’étude de la physiologie des circuits cérébraux mis en jeu dans le contrôle du mouvement normal et pathologique. L’exploration du contrôle moteur normal passe par une double approche expérimentale et humaine via l’étude des mécanismes de l’inhibition de l’action ou du comportement. En pathologie humaine nous avons une double approche physiopathologique et de thérapeutique expérimentale :

1) Physiopathologie : Ceci consiste à explorer le lien entre les anomalies de circuits cérébraux (interaction entre cortex, structures sous-corticales (ganglions de la base/cervelet et noyaux du tronc cérébral) et les anomalies de fonctions (motricité ou comportements) en prenant pour modèle des maladies au cours desquelles s’expriment des troubles moteurs ou non moteurs bien spéciﬁques. Ainsi, nous espérons identiﬁer les réseaux cérébraux responsables des symptômes invalidants chez les patients. Les affections prises pour modèle sont les dystonies et maladies développementales, le syndrome de Gilles de la Tourette, la maladie de Parkinson et certaines pathologies du sommeil (troubles du comportement en sommeil paradoxal qui sont des formes pre-symptomatiques de la maladie de Parkinson et apparentées).

2) Innovation thérapeutique : Un objectif majeur de notre équipe est de développer des thérapies expérimentales non invasives basées sur les propriétés des réseaux cellulaires ou intégrés. Pour atteindre cet objectif, nous utilisons des stimulations électriques, magnétiques (TMS) et pharmacologiques des structures cérébrales dysfonctionnelles (par exemple le cervelet et le cortex). Cette approche peut favoriser des mécanismes de « plasticité cérébrale » pour lutter contre les symptômes invalidants des patients.

Notre travail repose sur a) des constitutions de cohortes de patients, avec une caractérisation ﬁne des troubles, b) des explorations multimodales (imagerie IRM 3T, physiologie (stimulation trans-crânienne), laboratoire de sommeil, enregistrement des mouvements oculaires, clinique, génétique) avec un support d’ingénieurs et de post-doctorants en imagerie, physiologie, modélisation, c) des innovations technologiques en particulier dans les domaines d’exploration ou de thérapeutique non invasives telles que stimulation magnétique transcrânienne, d) une complémentarité des compétences au sein de l’équipe avec des cliniciens médecins aux cotés des chercheurs fondamentaux. Nous avons établi des collaborations au sein de l’ICM, au niveau National et International (parmi lesquelles la Dystonia Coalition-NIH, et un programme INSERM Inde/France).

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Association Française du Syndrome de Gilles de La Tourette, Association des Malades Atteints de Dystonie , Association des personnes concernées par le tremblement essentiel, Centre Hospitalier de Rennes, Dystonia Medical Research Foundation, Dystonia Coalition USA , Fondation Groupama , Fondation Motrice, Fondation pour la Recherche Médicale , Fonds Patrick de Brou de Laurière, GIS - Institut des maladies rares, Kleine-Levin syndrome Foundation, Boston, RTRA – ENP, Société Française de Neurologie

Principales publications

Ⅵ Depienne C, Bouteiller D, Méneret A, Billot S, Groppa S, Klebbe S, Ⅵ Postuma RB, Montplaisir JY, Pelletier A, Dauvilliers Y, Oertel W, Iranzo Charbonnier-Beaupel F, Saraiva JP, Brueggemann N, Corvol JC, Bhatia A, Ferini-Strambi L, Arnulf I, Hogl B, Manni R, Miyamoto T, Mayer G, K, Cincotta M, Brochard V, Flamand-Roze C, Carpentier W, Meunier S, Stiasny-Kolster K, Puligheddu M, Ju Y, Jennum P, Sonka K, Santamaria Marie Y, Gaussen M, Stevanin G, Wehrle R, Vidailhet M, Klein C, Brice J, Fantini ML, Zucconi M, Leu-Semenescu S, Frauscher B, Terzaghi M, A, Roze E. 2012 RAD51 Haploinsufﬁciency Causes Congenital Mirror Miyamoto M, Unger MM, Cochen De Cock V, Wolfson C. 2012 Environmental Movements in Humans. Am J Hum Genet. 90(2):301-307 risk factors for REM sleep behavior disorder: a multicenter case-control Ⅵ Worbe Y, Malherbe C, Hartmann A, Pélégrini-Issac M, Messé A, Vidailhet study. Neurology. 79:428-34. M, Lehéricy S, Benali H. 2012 Functional immaturity of cortico-basal Ⅵ Meneret A, Grabli D, Depienne C, Gaudebout C, Picard F, Durr A, Lagroua ganglia networks in Gilles de la Tourette syndrome. Brain 137:1937-1976 I, Bouteiller D, Mignot C, Doummar D, Anheim M, Tranchant C, Burbaud Ⅵ Kishore A, Popa T, Velayudhan B, Joseph T, Balachandran A, Meunier P, Jedynak CP, Gras D, Steschenko D, Devos D, Billette de Villemeur T, S. 2012 Acute dopamine boost has a negative effect on plasticity of the Vidailhet M, Brice A, Roze E. 2012 PRRT2 mutations : a major cause of primary motor cortexin advanced Parkinson’s disease. Brain 135:2074-2088 paroxysmal kinesigenic dyskinesia in the european population. Neurology 79(2):170-174

ICM Rapport Annuel 2012 57 LES ÉQUIPES

CLAIRE WYART Dissection optogénétique des afférences sensorielles modulant la locomotion

Mon laboratoire cherche à comprendre comment les circuits spécifiques de la moelle épinière sont recrutés pour mettre en place une série d’actes locomoteurs complexes. Mon principal axe de recherche repose sur l’étude de la fonction des cellules spinales spécifiques, par la manipulation et l’enregistrement simultanés de l’activité neuronale pendant la surveillance du comportement dans un petit animal transparent, la larve du poisson zèbre. Des travaux précédents nous ont menés à décortiquer le rôle de ces cellules mystérieuses, appelées les neurones de contact au liquide céphalorachidien dans le soutien de la locomotion spontanée. Nous nous intéressons maintenant à élargir notre approche à différents types de cellules et de comportements, et de comprendre finalement le codage de l’information dans les circuits neuronaux intervenant dans la locomotion innée. Nous collaborons avec d’autres groupes de neurobiologistes qui travaillent sur le circuit dynamique basé sur des outils optiques, avec des chimistes pour élargir l’utilisation de l’optogénétique chimique, aussi bien qu’avec des médecins et des physiologistes de la moelle épinière.

La locomotion dépend de l’activité des circuits spinaux appelés Centre Générateur de Rythme (CGR) qui a été caractérisé par Sten Grilllner entre autres. Des données physiologiques, pharmacologiques et anatomiques, ont été utilisées pour construire des systèmes de connectivité pour des groupes de stimulation et d’inhibition d’inter-neurones, et de prédire comment ils génèrent des oscillations invitro. Cependant une telle approche ne dévoile pas si les décharges d’un sous-groupe donné de neurones est nécessaires et sufﬁsantes pour générer un mouvement. Nous développons une méthode optique pour tester dynamiquement le rôle génétique d’un type de neurone identiﬁé dans l’initiation et la modulation du comportement locomotif d’un animal éveillé. Notre équipe a pour but d’élucider comment la sensibilité aux mouvements contribue à la locomotion.

Chez le poisson zèbre, différents signaux sont connus pour déclencher une réaction de fuite. Nous allons d’abord déterminer quels sont les neurones en contact avec le liquide céphalo-rachidien détectés dans le canal central et comment ils sont recrutés physiologiquement. Ensuite, nous sonderons la manière dont les entrées mécanosensorielles modulent le comportement. Enﬁn, nous verrons comment des sous-ensembles d’interneurones spinaux sont recrutés par l’information mécano-sensorielle in vivo pour produire des effets moteurs.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Carcept Prev, FCS Paris Saclay, European Research Council 2011, Fondation Bettencourt, Fondation Fyssen, Fondation pour la Recherche Médicale, KLESIA.

Principales publications

Ⅵ Warp E, Agarwal G, Wyart C, Friedmann D, Oldfield CS, Conner A, Del Bene Ⅵ Janowjak H, Szobota S, Wyart C, Traunder D, Isacoff EY. 2010, A light- F, Arrenberg AB, Baier H, Isacoff EY. 2012 Emergence of patterned activity gated glutamate receptor for the optical inhibition of neuronal fi ring. in the developing zebrafish spinal cord. Curr Biol. Jan 24;22(2):93-102. Nature Neuroscience 13 1027-32 Ⅵ Del Bene F, Wyart C. 2012 Optogenetics: a new enlightenment age for Ⅵ Wyart C, Del Bene F, Warp E, Scott EK, Trauner D, Baier H and Isacoff zebrafish neurobiology. Dev Neurobiol. Mar;72(3):404-14. EY. Optogenetic dissection of a behaviour module in the vertebrate spinal Ⅵ Wyart C, Del Bene F. 2011;Let there be light: zebrafish neurobiology and cord. Nature 2009, 407-10 the optogenetic revolution. Rev Neurosci. 22(1):121-30. doi: 10.1515/ RNS.2011.013. Review.

58 ICM Rapport Annuel 2012 JÉRÔME YELNIK et LUC MALLET Comportement, Emotion et Ganglions de la base

Notre programme de recherche repose sur la confrontation des données expérimentales et cliniques dans les troubles neuropsychiatriques impliquant les ganglions de la base (GB).

En combinant les approches anatomiques, comportementales et physiologiques dans une perspective translationnelle, nous cherchons à identiﬁer le rôle des GB dans les processus élémentaires de la psychopathologie, à mieux comprendre les mécanismes des thérapeutiques actuelles et à en développer de nouvelles, notamment autour de la stimulation cérébrale profonde (SCP).

Chez l’humain, sur la base de l’atlas 3D histologique des GB que nous avons développé, nous pouvons combiner les données de l’électrophysiologie (enregistrement intracrâniens autour de la stimulation cérébrale profonde (SCP), le magnéto-encéphalogramme (MEG), l’électro-encéphalogramme (EEG) et de scalp) et de la neuroimagerie (IRM anatomique, fonctionnelle, tractographie et morphométrie) aﬁn de caractériser les circuits cortex-GB. En y intégrant les modèles récents du traitement de l’information dans les GB, nous dérivons des hypothèses anatomo-fonctionnelles sur l’implication de ces circuits dans les processus psychopatho- logiques, lesquelles peuvent alors être testées dans des tâches expérimentales visant à modéliser le comportement pathologique (par exemple, la compulsion).

En parallèle, nous testons des hypothèses thérapeutiques novatrices dans le cadre d’essais cliniques ou chez des modèles animaux, en intégrant les techniques récentes (comme l’optogénétique) qui permettent de moduler spéciﬁquement des réseaux identiﬁés.

Ce programme de recherche repose sur une approche transnosographique visant des processus pathologiques et thérapeutiques communs chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson, du syndrome de Gilles de la Tourette, de trouble obsessionnel compulsif, de dépression ou de dépendance à la cocaïne via des protocoles cliniques expérimentaux sous promotion des autorités institutionnelles (AP-HP, Inserm, CNRS) et bénéﬁciant d’un encadrement éthique par les autorités nationales.

L’équipe a bénéﬁcié du soutien de : Fondation Fondamental, FP 7 IMPACT, MEDTRONIC et RATP.

Principales publications

Ⅵ Welter ML, Burbaud P, Fernandez-Vidal S, Bardinet E, Coste J, Piallat B, Ⅵ Welter ML*, Mallet L*, Houeto JL, Karachi C, Czernecki V, Cornu P, Borg M, Besnard S, Sauleau P, Devaux B, Pidoux B, Chaynes P, Tezenas du Navarro S, Pidoux B, Dormont D, Bardinet E, Yelnik J, Damier P, Agid Y. Montcel S, Bastian A, Langbour N, Teillant A, Haynes W, Yelnik J, Karachi 2008 Internal pallidal and thalamic stimulation in patients with Tourette C, Mallet L. 2011 Basal ganglia dysfunction in OCD: subthalamic neuronal syndrome. Arch Neurol; 65: 952-957. activity correlates with symptoms severity and predicts high-frequency Ⅵ Mallet L, Schupbach M, N’Diaye K, Remy P, Bardinet E, Czernecki V, stimulation efﬁcacy. Transl Psychiatry; 1: e5. Welter ML, Pelissolo A, Ruberg M, Agid Y, Yelnik J. 2007 Stimulation of Ⅵ Vidailhet M, Yelnik J, Lagrange C, Fraix V, Grabli D, Thobois S, Burbaud subterritories of the subthalamic nucleus reveals its role in the integration P, Welter M-L, Xie-Brustolin J, Coelho-Braga M-C, Ardouin C, Czernicki of the emotional and motor aspects of behaviour. Proc Natl Acad Sci V, Klinger H, Chabardes S, Seigneuret E, Merthens P, Cuny E, Navarro USA; 104: 10661-10666. S, Cornu P, Benabid A-L, Lebas J-F, Dormont D, Hermier M, Dujardin K, Blond S, Krystowiak P, Destee A, Bardinet E, Agid Y, Krack P, Broussolle E, Pollak P. 2009 Bilateral pallidal deep brain stimulation for dystonia- choreoathetosis cerebral palsy: prospective pilot study in adult patients. Lancet Neurol 8(8):709-17. Ⅵ Mallet L, Polosan M, Jaafari N, Baup N, Welter ML, Fontaine D, du Montcel ST, Yelnik J, Chereau I, Arbus C, Raoul S, Aouizerate B, Damier P, Chabardes S, Czernecki V, Ardouin C, Krebs MO, Bardinet E, Chaynes P, Burbaud P, Cornu P, Derost P, Bougerol T, Bataille B, Mattei V, Dormont D, Devaux B, Verin M, Houeto JL, Pollak P, Benabid AL, Agid Y, Krack P, Millet B, Pelissolo A. 2008 Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med; 359: 2121-2134.

ICM Rapport Annuel 2012 59 LE CENTRE D’INVESTIGATION CLINIQUE

60 ICM Rapport Annuel 2012 Le centre d’investigation clinique

Jean Christophe Corvol : Directeur Scientiﬁque

Sous la direction de Jean-Christophe Corvol, le Centre d’Investigation Clinique (CIC) de l’ICM, en partenariat avec l’Inserm et l’AP-HP a ouvert ses portes début 2011. Son objectif : effectuer des travaux pour mieux comprendre le fonctionnement du cerveau, la cause des maladies neurologiques et donner aux patients l’accès aux thérapeutiques innovantes mises au point par les chercheurs de l’ICM ou de l’industrie du médicament. Le CIC, outre un personnel qualiﬁé , dispose de locaux dédiés comprenant 6 chambres d’hospitalisation de semaine, 8 fauteuils d’hospitalisation de jour et 4 boxes de consultation. Le CIC réalise environ 50 études de recherche clinique par an dont la moitié est à visée physiopathologique et l’autre moitié concerne des essais thérapeutiques. 500 patients participent chaque année aux études du CIC où 2500 consultations sont organisées. Les thérapeutiques innovantes en cours de développement au CIC sont la stimulation cérébrale profonde pour la maladie de Parkinson et les maladies neuropsychiatriques, les immunothérapies pour la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques, des traitements neuroprotecteurs dans la sclérose latérale amyotrophique et la paralysie supra-nucléaire progressive. En 2012, grâce au soutien de l’IHU-A-ICM, le CIC a ouvert une extension dans la clinique de Neurologie de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière pour proposer des études au plus proche des patients. Ce « Centre d’Evaluation des soins et des Thérapeutiques » (CET) dispose de personnels et de locaux dédiés aux essais de médicaments et aux cohortes de patients.

Principales publications

Ⅵ HOSSEINI H., MANDAT T., WAUBANT E., AGID Y., LUBETZKI C., LYON-CAEN Ⅵ POPA T, VELAYUDHAN B, HUBSCH C, PRADEEP S, ROZE E, VIDAILHET O., STANKOFF B., JEDYNAK P. CESARO P., PALFI S., N GUYEN. 2012, M, MEUNIER S, KISHORE A. 2012 Cerebellar processing of sensory Unilateral Thalamic Deep Brain Stimulation for Disabling Kinetic Tremor inputs primes motor cortex plasticity.. Cereb Cortex. Feb; 23(2):305-14. in Multiple Sclerosis. Neurosurgery, 70(1), 66-69. Ⅵ TABRIZI, S.J., REILMANN, R., ROOS, R.A., DÜRR, A., LEAVITT, B., OWEN, Ⅵ THIER S., LORENZ D., NOTHNAGEL M., POREMBA C., PAPENGUT F., G., JONES, R., JOHNSON, H., CRAUFURD, D., HICKS, S.L., KENNARD, APPENZELLER S., PASCHEN S.,HOFSCHULTE F., HUSSL A-C., HERING S., C., LANDWEHRMEYER, B., STOUT, J.C., BOROWSKY, B., SCAHILL, R.I., POEWEN W., ASMUS F., GASSER T., SCHÖLS L., CHRISTENSEN K., NEBEL FROST, C., LANGBEHN, D.R., 2012. Potential endpoints for clinical trials A., SCHREIBER S., KLEBE S., DEUSCHL G., KUHLENBÄUMER G. 2012 in premanifest and early Huntington’s disease in the TRACK-HD study: Polymorphisms in the glial glutamate transporter SLC1A2 are associated analysis of 24 month observational data. Lancet Neurol., 11(1):42-53, with essential tremor. Neurology, Neurology. Jul 17; 79(3):243-8. Ⅵ WELTER ML, BURBAUD P., FERNANDEZ-VIDAL S., BARDINET E., COSTE J., PIALLAT B., BORG M., BESNARD S., SAULEAU P., DEVAUX B., PIDOUX B., CHAYNES P., TEZENAS DU MONTCEL S., BASTIAN A., LANGBOUR N., TEILLANT A., HAYNES W., YELNIK J., KARACHI C., and MALLET L. 2012 for the french « stimulation dans le trouble obsessionnel compulsif (STOC) » study group. Basal ganglia dysfunction in OCD : subthalamic neuronal activity correlates with symptoms severity and predicts high-frequency stimulation efﬁcacy. Transl. Psychiatry

ICM Rapport Annuel 2012 61 LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

LE CENTRE DE NEURO IMAGERIE DE RECHERCHE (CENIR)

Stéphane Léhéricy : Directeur

La plateforme de neuroimagerie est entièrement dédiée aux neurosciences intégratives, cognitives et cliniques chez l’homme normal et malade. Les objectifs scientiﬁques sont de trois ordres : La recherche clinique : le CENIR développe l’étude de la physiopathologie des maladies neurologiques et psychiatriques, de façon intégrée avec la prise en charge clinique et thérapeutique des patients. Les études concernent les grandes pathologies du système nerveux : démences (maladie d’Alzheimer et autres démences dégénératives), pathologie de la substance blanche (sclérose en plaques), épilepsie (détection du réseau épileptogène, plasticité cérébrale), pathologie du mouvement (maladie de Parkinson, dystonie, sclérose latérale amyotrophique, chirurgie des tumeurs en zone motrice primaire, supplémentaire et oculomotrice), psychiatrie (dépression, émotion, troubles obsessifs compulsifs, hystérie), plasticité cérébrale et récupération fonctionnelle (chirurgie tumorale, sclérose en plaques, patients cérébrolésés - épilepsie). La recherche en sciences cognitives : comprendre le fonctionnement du cerveau, étudier les bases neurales de la pensée, du comportement et du vieillissement. La recherche sur le traitement du signal et de l’image : les projets sont sous-tendus par le développement de méthodes performantes et robustes pour le traitement des données fonctionnelles et anatomiques cérébrales, ce qui représente une condition indispensable à l’essor de l’imagerie neurofonctionnelle.

La plateforme IRM

Stéphane Lehéricy : Responsable scientiﬁque Eric Bardinet : Responsable opérationnel

Elle a pour objet de fournir un plateau technique d’imagerie et d’exploration humaine de haute qualité. Elle dispose des équipements suivants : IRM 3 Tesla Trio 32 canaux système TIM IRM 3 Tesla Vério 32 canaux système TIM IRM Bruker 11.7 T / 16cm pour les essais expérimentaux (imagerie du petit animal) Des systèmes EEG (électroencéphalographie) et TMS (appareils de stimulation magnétique transcrânienne) compatibles IRM Plus de 60 projets sont en cours à l’aide de l’IRM. Le nombre de publications issues des protocoles IRM réalisés au CENIR a continué de croître en 2012. En 2012, le CENIR a installé une cryosonde sur l’IRM 11.7T qui permet une résolution quasi-anatomique des structures cérébrales et médullaires. Cette plateforme a reçu le soutien de la Fondation Lily Safra, de la Fondation AREVA, d’IPRIAC (groupe KLESIA).

62 ICM Rapport Annuel 2012 La plateforme magnétoencéphalographie/électroencéphalographie

Nathalie George : Responsable scientiﬁque Antoine Ducorps : Responsable technique

La plateforme possède : Un système MEG (magnéto-encéphalographe) Deux systèmes EEG (électro-encéphalographe) Micromed et Brainamp Un box de TMS (stimulation magnétique trans-crânienne) Trois boxes de comportement Plus de 40 études sont en cours. En 2012 : la plateforme a organisé la conférence BIOMAG 2012 qui est la conférence internationale de référence sur le biomagnétisme, avec 4 « satellite meetings » organisés à l’ICM qui a accueilli environ 400 participants.

Principales publications

Ⅵ Arnal LH, Giraud AL. 2012 Cortical oscillations and sensory Ⅵ Giraud AL, Poeppel D. 2012. Cortical oscillations and speech predictions. Trends Cogn Sci. 16(7):390-8 Attal Y, Maess B, processing: emerging computational principles, Nature Friederici A, David O. 2012 Head models and dynamic causal Neuroscience, 15:511–17. modeling of subcortical activity using magnetoencephalographic Ⅵ Morel S, Beaucousin V, Perrin M, George N 2012 Very early / electroencephalographic data. Rev Neurosci. 23(1):85-95. modulation of brain responses to neutral faces by a single prior Ⅵ Conty, L., Dezecache, G., Hugueville, L., and Grezes, J. 2012. association with an emotional context: evidence from MEG. Early binding of gaze, gesture and emotion: neural time course NeuroImage, 61:1461-70. and correlates, Journal of Neuroscience, 32(13), 4531-4539.

ICM Rapport Annuel 2012 63 LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

LES BIOBANQUES : LES BANQUES DE RESSOURCES BIOLOGIQUES

La banque d’ADN et de cellules Alexis Brice : Responsable scientiﬁque Sylvie Forlani : Responsable opérationnelle

Elle est dédiée à la réalisation de prestations de services concernant les collections de ressources biologiques générées dans le cadre de projets de recherche biomédicale, en majorité sur des pathologies neurologiques et psychiatriques. La banque assure la réception et la transformation de prélèvements, en majorité sanguins, des biopsies cutanées ainsi que la conservation et la distribution des échantillons dérivés. Elle bénéﬁcie de grands équipements dont un extracteur automatique d’ADN. Ces activités sont gérées selon un système de management de la qualité, certiﬁé depuis 2009 (norme AFNOR NF S 96900 – Qualité des Centres de Ressources Biologiques). La banque gère des projets de prestations (2926 prélèvements reçus en 2012), et les échantillons de 42 000 personnes enregistrées. Elle vient d’intégrer le projet BioCollections, une plateforme innovante de valorisation des collections de ressources biologiques pour la recherche en neuropsychiatrie.

Principales publications

Ⅵ PRRT2 mutations: a major cause of paroxysmal kinesigenic Ⅵ Lesage, S, Condroyer, C, Klebe, S, Honoré, A, Tison, F, Brefel- dyskinesia in the European population. Méneret A, Grabli D, Courbon, C, Dürr, A, Brice, A. 2012 Identification of VPS35 Depienne C, Gaudebout C, Picard F, Dürr A, Lagroua I, Bouteiller mutations replicated in French families with Parkinson’s disease. D, Mignot C, Doummar D, Anheim M, Tranchant C, Burbaud P, Neurology, 78(18):1449-50,. Jedynak CP, Gras D, Steschenko D, Devos D, Billette de Villemeur T, Vidailhet M, Brice A, Roze E. 2012 Neurology. Jul 10;79(2):170-4. Ⅵ Tezenas Du Montcel, S, Charles, P, Goizet, C, Marelli, C, Ribai, P, Vincitorio, C, Anheim, M, Guyant-Maréchal, L, Le Bayon, A, Vandenberghe, N, Tchikviladzé, M, Devos, D, Le Ber, I, N’guyen, K, Cazeneuve, C, Tallaksen, C, Stevanin, G, Brice, A, Dürr, A. 2012. Factors affecting disease progression in autosomal dominant forms of cerebellar ataxia and spastic paraplegia. Arch. Neurol. 69(4):500-8. 64 ICM Rapport Annuel 2012 Le centre de ressources biologiques SEP Bertrand Fontaine : Responsable scientifique Isabelle Rebeix : Coordinatrice scientifique et technique

Le CRB-REFGENSEP a pour vocation et mission de faire progresser la recherche portant sur une maladie à fort impact socio-économique, la sclérose en plaques. Les ressources biologiques mises à la disposition de la communauté scientifique permettent de mener à bien des projets dont les objectifs sont de comprendre la physiopathologie de la maladie, améliorer les traitements existants, identifier de nouveaux traitements curatifs et affiner le pronostic d’évolution du handicap. Au cours de 5 dernières années le CRB-REFGENSEP a distribué 20 600 échantillons. Ces derniers sont analysés par des équipes nationales et internationales et ont donné lieu à 16 publications de fort impact. A ce jour le CRB est constitué d’échantillons biologiques issus de 800 familles simplex (un enfant atteint et ses 2 parents), 200 familles multiplex (plusieurs membres d’une même fratrie atteints de SEP), 1800 cas sporadiques et 700 contrôles. A chaque prélèvement, les critères cliniques comme l’âge de début de la maladie, le mode d’évolution et le degré de handicap (EDSS) sont recueillis. Un typage HLA est réalisé sur chaque ADN extrait. Ces annotations cliniques et moléculaires permettent de réaliser des études sur des échantillons stratifiés par la sévérité ou par les allèles HLA, en vue de mettre en évidence des gènes de sévérité à la maladie, d’une part ou des gènes agissant en interaction avec le locus HLA dans la prédisposition à la SEP, d’autre part. La démarche qualité du CRB-REFGENSEP engagé depuis 2 ans a abouti en décembre 2012 à l’accréditation du CRB-REFGENSEP à la norme NF-S 96-900, norme dérivée de l’ISO 9001, spécifique des centres de ressources biologiques. Récemment un projet national «grand emprunt cohorte» appelé OFSEP a débuté. Ce projet vise à collecter des ressources biologiques, des annotations cliniques et des données d’imagerie pour 30.000 patients atteints de SEP. Dans le cadre de ce projet, le CRB-REFGENSEP a été retenu comme CRB national gestionnaire de l’ADN des 30.000 patients.

Principales publications

Ⅵ Lill CM, Liu T, Schjeide BM, Roehr JT, Akkad DA, Damotte V, Ⅵ Babron MC, Perdry H, Handel AE, Ramagopalan SV, Damotte Alcina A, Ortiz MA, Arroyo R, Lopez de Lapuente A, Blaschke P, V, Fontaine B, Müller-Myhsok B, Ebers GC, Clerget-Darpoux Winkelmann A, Gerdes LA, Luessi F, Fernadez O, Izquierdo G, F. 2012 Determination of the real effect of genes identiﬁed in Antigüedad A, Hoffjan S, Cournu-Rebeix I, Gromöller S, Faber H, GWAS: the example of IL2RA in multiple sclerosis. Eur J Hum Liebsch M, Meissner E, Chanvillard C, Touze E, Pico F, Corcia P; Genet. Mar;20(3):321-5. ANZgene Consortium,{dagger}, Dörner T, Steinhagen-Thiessen E, Baeckman L, Heekeren HR, Li SC, Lindenberger U, Chan A, Hartung HP, Aktas O, Lohse P, Kümpfel T, Kubisch C, Epplen JT, Zettl UK, Fontaine B, Vandenbroeck K, Matesanz F, Urcelay E, Bertram L, Zipp F. 2012 Closing the case of APOE in multiple sclerosis: no association with disease risk in over 29 000 subjects. J Med Genet. Sep;49(9):558-62.

ICM Rapport Annuel 2012 65 LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

La plateforme tumorothèque

Marc Sanson : Responsable scientiﬁque Yannick Marie : Responsable opérationnel

La tumorothèque a pour principale mission de mettre à la disposition de la communauté scientifique des ressources biologiques (matériel biologique associé aux informations clinico-biologiques) afin de participer aux innovations et découvertes scientifiques, chez des patients atteints de tumeurs cérébrales. La biobanque évolue également vers la mise à disposition de ses services et équipements à des équipes de recherches extérieures pour stocker temporairement leurs ressources biologiques. Il s’agit de la plus importante biobanque de tumeurs cérébrales d’Europe, avec environ 10 000 patients inclus. Cela est en partie dû à sa localisation au sein de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, qui est l’un des plus grand centre européen pour le diagnostic et le traitement des tumeurs cérébrales. L’activité de la tumorothèque consiste à gérer les ressources biologiques, c’est à dire les collecter, les enregistrer, les traiter et les conserver. La biobanque tumorothèque permet de mettre à disposition des chercheurs des ressources biologiques de qualité.

Principales publications

Ⅵ Erdem-Eraslan, L., L. A. Gravendeel, J. de Rooi, P. H. Eilers, A. Ⅵ Wang, X. W., B. Boisselier, M. Rossetto, Y. Marie, A. Idbaih, K. Idbaih, W. G. Spliet, W. F. den Dunnen, J. L. Teepen, P. Wesseling, Mokhtari, K. Gousias, K. Hoang-Xuan, J. Y. Delattre, M. Simon, M. P. A. Sillevis Smitt, J. M. Kros, T. Gorlia, M. J. van den Bent & Labussiere & M. Sanson 2012 : Prognostic impact of the isocitrate P. J. French 2012 : Intrinsic molecular subtypes of glioma are dehydrogenase 1 single-nucleotide polymorphism rs11554137 prognostic and predict beneﬁt from adjuvant procarbazine, in malignant gliomas. Cancer, 119, 806-13 lomustine, and vincristine chemotherapy in combination with Ⅵ Ricard, D., A. Idbaih, F. Ducray, M. Lahutte, K. Hoang-Xuan & other prognostic factors in anaplastic oligodendroglial brain J. Y. Delattre 2012 : Primary brain tumours in adults. Lancet tumors: a report from EORTC study 26951. J Clin Oncol, 31, 328-36 379, 1984-96 Ⅵ Ducray, F. & A. Idbaih 2012 : Neuro-oncology: anaplastic oligodendrogliomas-value of early chemotherapy. Nat Rev Neurol, 9, 7-8 Ⅵ El Hallani, S., M. Rossetto & M. Sanson 2012 : The Pro/Pro genotype at TP53 codon 72 polymorphism is associated with early onset glioblastoma. Cancer Genet, 205, 677

66 ICM Rapport Annuel 2012 LES PLATEFORMES « BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE »

Vectorologie La plateforme de vectorologie Philippe Ravassard : Responsable scientiﬁque André Sobczyk : Responsable opérationnel

Le but de la plateforme est de développer et produire La plateforme de vectorologie est étroitement liée à des outils de transfert de gène, fondés sur des vecteurs l’équipe de Biotechnologie Biothérapie (Philippe Ravassard) viraux, standardisés et performants pour les membres qui lui transfère l’ensemble des nouveaux vecteurs viraux de l’institut et plus largement pour des partenaires construits. Ainsi, l’ICM dispose d’une collection de plus de académiques et industriels. 750 vecteurs viraux différents qui permettent de réaliser La plateforme d’une grande capacité a produit en 2012 des expériences in vivo de gain et de perte de fonction plus de 450 stocks de vecteurs viraux concentrés. Les indispensables à la validation de cibles thérapeutiques. activités de la plateforme sont développées selon les bonnes De plus, la plateforme développe et optimise de nouvelles pratiques de laboratoire (BPL) et un processus «Qualité» méthodes de production de vecteurs afin d’offrir des outils est actuellement mis en place afin d’obtenir une certification. toujours plus pertinents et performants. Les chercheurs peuvent, grâce à ces outils, accélérer l’étude et la mise au point de traitements des maladies génétiques et neurodégénératives du système nerveux central. Cette plateforme a reçu le soutien de Carcept Prev.

Histologie Benoît Delatour : Responsable Scientiﬁque Annick Prigent : Responsable Opérationnelle

Cette plateforme a pour vocation l’analyse de la structure des utilisateurs. Des travaux peuvent être réalisés à façon et de l’organisation des tissus nerveux, normaux et sous la forme de prestations. pathologiques. Les tissus, présents sous forme de lames La plateforme est dotée d’une panoplie complète histologiques, proviennent de modèles expérimentaux de d’équipements permettant de réaliser toutes les techniques différentes maladies (Parkinson, Alzheimer, Sclérose en d’histologie : 6 microtomes à congélation, 2 microtomes plaques etc.). à paraffine, 9 cryostats, 4 vibratomes, 2 ultramicrotomes, 1 automate d’inclusion pour la réalisation de coupes Différentes techniques histologiques permettent de paraffine, 8 paillasses pour la réalisation des différentes visualiser et de quantifier des molécules (protéines, ARN expériences, 1 espace dédié à la manipulation du tissu messagers...) particulières qui pourraient jouer un rôle humain post-mortem, 3 postes d’observation au microscope. dans les affections neurologiques et psychiatriques. La plateforme d’histologie est devenue en deux ans un Elles permettent de détecter la présence des lésions partenaire essentiel dans l’activité de recherche de caractéristiques des différentes maladies et également nombreuses équipes de l’ICM. Elle permet non seulement la d’identifier de nouveaux marqueurs de ces maladies. caractérisation des tissus avec une visée diagnostique mais La plateforme d’histologie est un plateau technique, ouvert également de mieux comprendre, à l’échelle cellulaire, les aux différentes équipes de recherche de l’Institut et aux mécanismes des maladies neurologiques et psychiatriques. équipes de recherche extérieures partenaires. La plateforme Ces étapes sont essentielles dans la chaîne d’identification a également une activité de conseil et de formation auprès et de développement de nouvelles cibles thérapeutiques.

ICM Rapport Annuel 2012 67 LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

Génotypage et séquencage Giovanni Stevanin : Responsable Scientiﬁque Yannick Marie : Responsable Opérationnel

Cette plateforme assiste les chercheurs dans l’analyse du génome ou de son expression. Elle propose pour cela du matériel performant et moderne accessible aux chercheurs, et peut également les accompagner à toutes les étapes des expériences, voire prendre totalement en charge les prestations. Après une année dédiée à son installation en 2011, l’année 2012 a vu l’activité de la plateforme croître régulièrement au cours de l’année pour répondre aux demandes des chercheurs de l’ICM et de clients hospitaliers et externes. Cette plateforme, via un partenariat avec ROCHE Diagnostics, est un lieu unique quant à sa maitrise des outils de séquençage du génome de nouvelle génération en moyen débit. Elle a en effet, servi de base de formation pour plusieurs équipes parisiennes et a acquis une notoriété nationale dans le domaine. L’utilisation de cette technologie a permis de valider plusieurs nouveaux gènes en cause dans des maladies neurologiques héréditaires et va être utilisée pour développer des outils diagnostiques puissants et efﬁcaces pour plusieurs pathologies neurodégénératives (Parkinson, ataxies, paraplégies spastiques…). Cette plateforme a reçu le soutien de Carcept Prev.

68 ICM Rapport Annuel 2012 Culture cellulaire Patrick Michel : Responsable scientiﬁque Laetitia Strehl : Responsable opérationnelle

Opérationnelle depuis le printemps 2011, la plateforme de culture cellulaire accueille sur 2 étages, plus de 80 scientifiques qui appartiennent à différentes équipes de recherche de l’ICM. Elle donne accès à un large panel de modèles cellulaires et à des technologies de pointe indispensables au travail des chercheurs (imagerie de fluorescence conventionnelle ou infrarouge, analyseur de cellules, système de mesure de prolifération cellulaire en continu, système automatisé de culture, culture en chambres microfluidiques,…). La plateforme permet aux chercheurs de développer, non seulement une recherche fondamentale visant à mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires des pathologies du cerveau et de la moelle épinière, mais aussi de mettre en place une activité de criblage de molécules à potentiel thérapeutique pour les pathologies dégénératives d’origine neuronale (Alzheimer, Parkinson,…) ou gliale (sclérose en plaques,…) et pour les tumeurs cérébrales (gliomes). Deux nouvelles activités sont mises en place actuellement au sein de cette plateforme pour répondre aux besoins des équipes de recherche; (i) la production et la caractérisation de cellules souches pluripotentes induites (iPS), à partir de fibroblastes de patients pour modéliser, au plus près, les pathologies du système nerveux et pour tester des candidats médicaments et (ii) la caractérisation, par des techniques électrophysiologiques, des anomalies de l’excitabilité cellulaire, notamment en cas de mutations de canaux ioniques (épilepsies, pathologies neuromusculaires,…). Cette plateforme a aussi pour vocation, de créer un environnement scientifique favorisant contacts et partenariats entre les chercheurs de l’Institut et ceux de la pépinière d’entreprise de l’ICM ou d’autres entreprises partenaires des industries de santé.

Principales publications

Ⅵ Cossec JC, Lavaur J, Berman DE, Rivals I, Hoischen A, Stora S, Ⅵ Ribeiro N, Thuaud F, Bernard Y, Gaiddon C, Cresteil T, Hild A, Ripoll C, Mircher C, Grattau Y, Olivomarin JC, de Chaumont F, Hirsch EC, Michel PP, Nebigil CG, Désaubry L 2012 Flavaglines Lecourtois M, Antonarakis SE, Veltman JA, Delabar JM, Duyckaerts as potent anticancer and cytoprotective agents. J Med Chem. C, Di Paolo G, Potier MC 2012 Trisomy for synaptojanin-1 in Down 55:10064-73 syndrome is functionally linked to the enlargement of early Ⅵ Buchet D, Garcia C, Deboux C, Nait-Oumesmar B, Baron-Van endosomes. Hum Mol Genet. 21:3156-72 Evercooren A 2011 Human neural progenitors from different Ⅵ Lee YC, Durr A, Majczenko K, Huang YH, Liu YC, Lien CC, Tsai foetal forebrain regions remyelinate the adult mouse spinal PC, Ichikawa Y, Goto J, Monin ML, Li JZ, Chung MY, Mundwiller E, cord. Brain 134:1168-83 Shakkottai V, Liu TT, Tesson C, Lu YC, Brice A, Tsuji S, Burmeister M, Stevanin G, Soong BW 2012 Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22. Ann Neurol 72:859-69 Ⅵ Gleize V, Boisselier B, Marie Y, Poëa-Guyon S, Sanson M, Morel N 2012 The renal v-ATPase a4 subunit is expressed in speciﬁc subtypes of human gliomas. Glia 60:1004-12

ICM Rapport Annuel 2012 69 LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

L’imagerie cellulaire

Anne Baron Van Evercooren : Responsable scientiﬁque Claude-Marie Bachelet : Responsable fonctionnelle

La plateforme d’Imagerie Cellulaire (PICPS) met à la disposition des laboratoires du site Pitié-Salpêtrière un ensemble de technologies d’imagerie biologique basé sur une quinzaine de systèmes de microscopie optique et électronique et sur l’accompagnement des utilisateurs par une équipe composée d’ingénieurs et techniciens de compétences multiples (imagerie, biologie, physique, optique, informatique). En 2012, la PICPS a acquis un microscope électronique à transmission équipé d’un dispositif tomographique qui permet de reconstruire des images de structures en 3 dimensions. La plateforme a formé une centaine de nouveaux utilisateurs en 2012, soit pour l’utilisation des systèmes, soit pour le traitement et l’analyse des images.

LES PLATEFORMES D’EXPLORATION DE L’HOMME

La plateforme de la marche/stimulation cérébrale transcranienne Rose Katz : Responsable scientiﬁque Marie-Laure Welter : Responsable fonctionnelle

Installée depuis juin 2011, la plateforme d’étude de la locomotion et de la posture chez l’homme comprend plusieurs outils d’analyse du mouvement avec une référence particulière pour la marche et l’équilibre. Une plateforme de force recueille des moments et des forces de réactions au sol lors de l’initiation du pas. L’acquisition récente d’un système de caméras infrarouges permet la reconstruction en 3D du mouvement, avec mesure quantitative des angles et des accélérations. La plateforme possède également une chaine de mesure des activités électromyographiques et est en collaboration étroite avec la plateforme de stimulation magnétique transcrânienne. Plusieurs programmes de recherche clinique institutionnels dédiés à l’étude de la physiologie de la marche et de l’équilibre chez l’homme et de ses troubles chez les patients ayant une pathologie cérébrale (maladie de Parkinson, en particulier) sont actuellement en cours. Cette plateforme a bénéﬁcié d’un soutien de la RATP.

Mise en œuvre de la démarche qualité

L’ICM est un centre de recherche d’excellence qui réunit sur un même lieu, la recherche clinique, la recherche fondamentale, la recherche industrielle et un service de soins aux patients.

Les équipes de l’ICM bénéﬁcient d’un réseau de plateformes fonctionnelles qui rassemble les technologies de pointe nécessaires à une recherche dédiée aux maladies du cerveau et de la moelle épinière.

Après avoir créé en 2011 ces plateformes technologiques, l’ICM s’est engagé en 2012 dans le déploiement d’une démarche qualité portant en priorité, sur les activités de ces plateformes. Le référentiel qui a été retenu est la norme internationale ISO9001 :2008.

L’obtention de cette certiﬁcation permettra de garantir la qualité des prestations réalisées au travers d’une traçabilité depuis la prise en charge des missions de prestation jusqu’aux livrables auprès de l’utilisateur. Elle sera également la garante du respect des réglementations spéciﬁques aux activités de recherches médicales relatives aux plateformes.

Trois d’entre elles ont été ciblées pour la mise en route de ce projet : la plateforme de vectorologie, la plateforme de génotypage-séquencage et la plateforme de neuroimagerie. L’objectif est d’obtenir une certiﬁcation pour les plateformes en 2015.

70 ICM Rapport Annuel 2012 LES PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

ICM Rapport Annuel 2012 71 Les applications de la recherche

72 ICM Rapport Annuel 2012 Les applications de la recherche Les entreprises à l’ICM, le rôle d’incubateur Les faits marquants en 2012

ICM Rapport Annuel 2012 73 LES ENTREPRISES À L’ICM, LE RÔLE D’INCUBATEUR

L’année 2012 a permis la montée en puissance de ces activités à l’ICM. Pour stimuler au sein des équipes de recherche, une dynamique centrée sur des applications de la recherche, de nouveaux outils et leviers ont été mis en place : Grâce au financements CARNOT, plus de 20 « training grants » compétitifs ont été attribués pour permettre aux chercheurs d’acquérir de nouveaux outils et méthodes scientifiques dans les meilleurs instituts mondiaux et s’imprégner des pratiques entrepreneuriales locales. Pour stimuler l’innovation et renforcer la « preuve de concept » de l’utilité de celle-ci, 10 projets de recherche ont reçu un soutien financier dit de « maturation », avec comme objectif soit le dépôt d’un nouveau brevet, soit le renforcement d’un brevet existant. Des « Lift sessions », matinées de sensibilisation à l’entrepreneuriat avec des acteurs économiques (entrepreneurs, investisseurs, spécialistes de la propriété intellectuelle) ont été mises en place, et permettent aux jeunes chercheurs de prendre conscience du potentiel de leurs travaux et des possibilités de les transformer en applications.

Enﬁn, plus de 80 rencontres avec des acteurs industriels de tous domaines ont été organisées avec les chercheurs de l’ICM pour trouver des pistes de partenariat. Les premiers résultats de cette stratégie sont très encourageants : 11 nouveaux partenariats avec l’industrie ont été concrétisés et ont permis le recrutement de près de 25 nouveaux chercheurs, et 6 nouveaux brevets ont été déposés. Sur cette base, les objectifs prioritaires 2013 vont être de : 1 - stimuler (plus encore) la détection des innovations et les partenariats avec les PME ; 2 - développer les partenariats internationaux dans le cadre du consortium Global Care ; 3 - accompagner les jeunes entreprises « incubées » à l’ICM dans leur croissance ; 4 - pérenniser les partenariats industriels et accroître la réactivité pour leur gestion, en interaction avec la responsable qualité de l’Institut.

74 ICM Rapport Annuel 2012 LES ENTREPRISES À L’ICM, LE RÔLE D’INCUBATEUR

L’i n c u b a te u r

Après l’achèvement des travaux d’aménagement Mensia, spécialisée dans les interfaces cerveau-machine de l’incubateur en juin 2012, l’objectif pour 2012 était et leur rôle dans la réhabilitation fonctionnelle de patients d’accueillir 3 à 5 nouvelles entreprises innovantes. Cet neurologiques. Spin-off de l’INRIA de Rennes, Mensia a fait objectif est atteint et dépassé, malgré les effets de la crise le choix de développer son entreprise en Ile-de-France, économique dans le domaine de la recherche biomédicale au sein de l’ICM, (chute dramatique des investissements capitalistiques et Métaphormes, spécialisée dans les approches diminution de 25% des créations d’entreprises en 2012). linguistiques, via une interface vidéo de type « serious Neuf entreprises ont été selectionnées et sont installées games » Francilienne, l’entreprise se développera à à l’ICM : l’ICM dans le domaine de l’aide aux malades atteints de la maladie d’Alzheimer, Eyebrain, spécialisée dans les mesures de la motricité 3i, entreprise américaine basée en Californie et oculaire et leur intérêt pour le diagnostic et le suivi des développant des systèmes d’imagerie cellulaire de haute maladies neurologiques, et issue de la recherche du Dr technologie. Du fait d’un partenariat avec les équipes de Bertrand Gaymard et de Mme Sophie Rivaud, chercheurs recherche de l’ICM, 3i fait le choix de Paris, et de l’ICM à l’ICM, pour son implantation en France. Carthera, spécialisée dans l’utilisation thérapeutique À des stades de maturité plus avancés, le laboratoire de des ultrasons et issue de la recherche du Pr. Alexandre chémogénétique opéré par l’entreprise Diverchim (dans Carpentier, neurochirurgien de l’hôpital Pitié-Salpêtrière, le cadre d’un projet collaboratif avec les laboratoires Servier), et l’entreprise Air Liquide (qui met en place à Medday, spécialisée dans l’action sur le métabolisme l’ICM un laboratoire d’étude des effets de certains gaz neuronal pour traiter les maladies neurologiques, issue rares sur la protection des neurones en partenariat avec de la recherche du Dr. Frédéric Sedel, neurologue de le Dr. Etienne Hirsh) ont choisi l’ICM pour développer une l’hôpital Pitié-Salpêtrière, nouvelle branche de leur activité. Endocells, spécialisée dans le développement de L’identité visuelle de l’incubateur est ﬁnalisée et a été modèles cellulaires innovants et issue de la recherche l’objet d’un dépôt de marque : iPEPS-ICM soit « Incubateur du Dr Philippe Ravassard, chef d’équipe à l’ICM, et Pépinière d’Entreprises Paris Salpêtrière ».

ICM Rapport Annuel 2012 75 LES FAITS MARQUANTS EN 2012

Epi&Me, application Smartphone pour les patients épileptiques L’épilepsie, l’une des affections neurologiques les plus répandues (400 000 à 500 000 patients en France, 50 millions dans le monde), est invalidante à de multiples niveaux : les crises sont à l’origine de traumatismes, perturbent le fonctionnement cérébral, sont associées à des comorbidités psychiatriques et sont à l’origine d’une stigmatisation et de difﬁcultés d’emploi et d’apprentissage. Ces handicaps, extrêmement variables d’un sujet à l’autre tant les épilepsies sont elles-mêmes diverses, sont en grande partie impactés par la réponse du patient au traitement. Développée en 2012 grâce au soutien du laboratoire UCB Pharma et sous le pilotage du Dr Gilles Huberfeld, Epi&Me est une application contribuant à la prise en charge du patient épileptique. Elle est organisée autour d’un calendrier de crises, couplé à l’agenda de vie du patient permettant de reporter les crises, les événements de vie, les prises médicamenteuses, et les effets indésirables. L’application est disponible gratuitement sur les plateformes de type «AppStore» et permettra de futurs développements pour un meilleur suivi médical des patients épileptiques.

Les brevets déposés en 2012 par les équipes de l’ICM Nouvelle approche pour traiter les syndromes parkinsoniens Utilisation : thérapeutique Inventeurs : Jean-Christophe Corvol, Stéphane Hunot

Nouvelles molécules neuro et cardioprotectrices Utilisation : thérapeutique Inventeurs : Etienne Hirsch

Méthode d’imagerie pour la mesure du déﬁcit énergétique cérébral Utilisation : diagnostic et suivi (maladie de Huntington…) Inventeurs : Fanny Mochel

Dispositif de détection de l’activité cérébrale corticale Utilisation : détection de la souffrance cérébrale de patients en réanimation, pour action curative Inventeurs : Thomas Similowski, Pierre Pouget, Mario Chavez, Jacques Martinerie, Mathieu Raux

Marqueur sanguin de diagnostic précoce des démences fronto-temporales Utilisation : diagnostic et suivi Inventeurs : Isabelle Leber, Foudil Lamari

Méthode d’imagerie pour la quantiﬁcation des lésions cérébrales Utilisation : suivi des accidents vasculaires cérébraux Inventeurs : Louis Puybasset, Vincent Perlbag

76 ICM Rapport Annuel 2012 Le partenariat avec Pfizer L’ICM et Pfizer ont annoncé une collaboration scientifique d’une durée de trois ans visant à étudier les mécanismes fondamentaux de certaines maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, pour lesquelles les besoins médicaux sont encore insatisfaits. Cette collaboration permet de mutualiser d’une part, l’expertise de l’ICM en matière de recherche translationnelle et, d’autre part l’engagement et l’expérience de Pfizer dans la recherche dans le domaine des neurosciences visant à développer de nouveaux traitements au bénéfice des patients. Les projets de recherche engagés visent à mieux comprendre les processus sous-jacents de chaque maladie, dans le but d’optimiser l’efficacité des traitements. En parallèle, d’autres projets auront pour objectif d’évaluer l’efficacité des médicaments actuellement en cours de développement. L’une des études clés vise à déterminer des méthodes pour identifier des patients atteints à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer, afin de prévenir et de ralentir l’évolution de la maladie. En outre, les chercheurs de Pfizer et de l’ICM souhaitent travailler ensemble au développement de thérapies et à une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires des maladies neurodégénératives.

Un partenariat d’envergure pour le développement international : Global Care Cinq Instituts Carnot, leaders internationaux dans la R&D en santé humaine, s’associent pour former le consortium GLOBAL CARE, « The Global Partnering Research Initiative of the Carnot Human Health Institutes » dans l’objectif d’accroître leur activité de recherche partenariale à l’étranger avec l’industrie et les organisations de recherche technologiques internationales (RTO) Constitué de PASTEUR MI (Maladies Infectieuses) -Institut Carnot coordinateur du consortium-, CALYM (lymphomes), CURIE-CANCER (cancers), ICM (pathologies dégénératives et traumatiques du système nerveux central et handicap lié ), VOIR ET ENTENDRE (pathologies et handicaps de la vision et de l’audition), GLOBAL CARE couvre 4 domaines thérapeutiques de premier plan dans le domaine de la santé: l’oncologie, la neurologie, les maladies infectieuses et l’ophtalmologie. S’appuyant sur une forte notoriété de chacun de ses Instituts, en particulier auprès des sociétés pharmaceutiques et de biotechnologie, GLOBAL CARE a pour ambition de renforcer son positionnement sur trois des plus gros segments du marché des industries de la santé : la biopharmacie, le diagnostic et l’imagerie. Lauréat des Investissements d’Avenir dans le cadre de l’action spécifique Carnot « International », le consortium Carnot GLOBAL CARE a été doté par l’Etat d’un capital non consomptible de 85 millions d’euros, dont les intérêts, estimés à environ 14 millions d’euros sur 5 ans, financeront des actions mutualisées ayant pour objectif: d’accroître ses activités de recherche partenariale à l’étranger avec des entreprises et/ou des RTO, sur le court et le long termes ; d’optimiser son offre technologique en proposant à ses partenaires étrangers des standards de recherche et développement au niveau des requis réglementaires les plus exigeants ; de promouvoir l’expertise scientifique française en santé humaine et contribuer à la croissance économique de la France en renforçant sa position sur ses marchés cibles au niveau international ; de renforcer les capacités de ressourcement scientifique des instituts et attirer des chercheurs apportant une expertise supplémentaire ; de générer des revenus additionnels pour les membres du consortium par la valorisation des travaux et innovations découlant des programmes R&D. A travers le consortium GOBAL CARE, des Instituts Carnot leaders internationaux des domaines scientifiques, médicaux et de la recherche partenariale se regroupent pour atteindre une masse critique leur permettant de mener des actions communes de « business development » et de R&D à l’international, une première pour la France. Le modèle Carnot vise ainsi une preuve de concept au-delà des frontières françaises, après avoir déjà démontré son efficience dans l’hexagone, les dernières données des Instituts Carnot étant révélatrices : 7 800 contrats de recherche contractuelle par an et 800 M€ de chiffre d’affaires en recherche partenariale avec les entreprises ; 17 000 publications de rang A par an (Association des Instituts Carnot Février 2012).

ICM Rapport Annuel 2012 77 L’animation scientiﬁque & « extra- scientiﬁque »

78 ICM Rapport Annuel 2012 L’animation scientiﬁque et « extrascientiﬁque »

ICM Rapport Annuel 2012 79 L’ ANIMATION SCIENTIFIQUE ET « EXTRASCIENTIFIQUE »

La réussite d’un Institut de recherche comme celui de l’ICM repose principalement sur la qualité des équipes et des travaux réalisés mais aussi sur sa capacité à diffuser et à partager la connaissance. Aussi, l’ICM a développé une stratégie d’animation scientifique et extrascientifique qui se traduit d’une part, par de nombreux échanges entre les équipes, et d’autre part, par la rencontre d’intervenants scientifiques de haut niveau et des personnalités issues de la société civile. L’ICM a souhaité également proposer à ses donateurs de bénéficier de ces rencontres. Ces Conférences sont donc pilotées par un groupe de travail, responsable de l’animation scientifique. Il est composé de chercheurs, ingénieurs, techniciens et administratifs de l’Institut et permet de susciter des enseignements à tous les niveaux, notamment sur les 5 axes de recherche de l’Institut. Des Conférences de prestige et des Visiting Professors (séjours prolongés) ont également été organisés. C’est ainsi qu’en 2012, 32 conférenciers de renom ont été invités dont Masud Husain de l’Université d’Oxford, Mario Capecchi de l’Université de l’Utah, Prix Nobel de médecine en 2007, Don Cleveland de l’Université de San Diego, William A. Catterall de l’Université de Washington, Albert Mark Galaburda de Boston... Enfin, deux prix Nobel ont fait l’honneur de leur visite privée à l’ICM : Serge Haroche, prix Nobel de physique 2012 et récompensé pour ses travaux relatifs à l’invention de dispositifs expérimentaux permettant de manipuler des systèmes quantiques individuels. Mario R.Capecchi, Prix Nobel de médecine 2007, a présenté le 17 septembre, les recherches qu’il mène actuellement.

L’ICM organise également : des séminaires destinés aux jeunes chercheurs (post-doctorants, doctorants, étudiants) ; des conférences de recherche clinique gérées par le pôle des « Maladies du Système nerveux » ; des activités d’enseignement pour les doctorants et post-doctorants ; des séminaires et colloques organisés par les institutions partenaires de l’ICM, en particulier dans les domaines scientifiques et industriels ; et enfin des conférences extrascientifiques mensuelles (Neurosciences-Arts et Culture) comportant une conférence débat suivi d’une manifestation artistique ;

Concert de Cyril Diederich

80 ICM Rapport Annuel 2012 Conférence de Philippe Taquet dans l’auditorium de l’ICM

En 2012, l’ICM a reçu Etienne Klein, physicien, directeur de recherches au CEA et docteur en philosophie des sciences, Jean-François Peyret, metteur en scène, Alain Prochiantz, professeur au Collège de France , Philippe Sollers, écrivain, Cyril Diederich, chef d’orchestre et Philippe Taquet, professeur émérite au Muséum National d’Histoire Naturelle et président de l’Académie des Sciences. Parmi les autres manifestations, une retraite annuelle rassemble les responsables d’équipes et une autre est dédiée aux doctorants et post-doctorants. En octobre 2012, cette dernière a regroupé, 70 doctorants et post-doctorants, et a offert la possibilité à chacun des étudiants de présenter son projet. Une première retraite destinée aux ingénieurs et techniciens de l’ICM a permis des échanges très fructueux entre les équipes techniques, administratives et les plateformes technologiques. Enﬁn, les petits déjeuners mensuels offrent à chaque chercheur ou équipe la possibilité d’exposer brièvement ses principaux résultats de recherche.

L’association Les Ajités

L’association Les Ajités est le fruit de l’initiative de quelques doctorants et postdoctorants qui, à la création du Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière ont identifié la nécessité d’avoir un cadre permettant aux jeunes chercheurs de chaque équipe de se rencontrer et de discuter. Ils ont suscité, avec l’aide de B. Zalc, la première retraite des jeunes chercheurs en 2010 ainsi que les premières animations sociales de la vie du futur institut. Depuis, ce regroupement de jeunes chercheurs a pris une forme officielle avec la parution au JO de la création des Ajités en février 2012. La retraite scientifique est maintenant un temps incontournable de l’année scientifique, organisé avec l’aide du service Communication du Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière. Les trois jours sont l’occasion de discussions scientifiques de haut niveau, tant de l’avis des jeunes chercheurs eux-mêmes que des moins jeunes. Ces journées permettent également d’amorcer la création d’un esprit d’institut en développant les liens sociaux entre nos jeunes chercheurs. Diverses initiatives nous permettent de continuer ces efforts au fil de l’année, principalement grâce au support de l’ICM. Une réunion mensuelle – le Sci Pi – permet de continuer les échanges scientifiques de façon plus informelle qu’en séminaire (par exemple, démonstrations ‘live’ d’enregistrements électrophysiologiques et expériences comportementales), tandis que des ‘happy hours’ visent à encourager l’apparition d’un tissu social dans le bâtiment. Nous sommes heureux du succès du Sci Pi qui semble être l’un des évènements les plus prisés de l’ICM avec une participation stable autour de 80 jeunes chercheurs. Plus ponctuellement, nous avons pu organiser un atelier de prise de parole en publique, une projection de court métrage sur la maladie d’Alzheimer suivie d’une animation par la troupe du film ainsi qu’un concert en association avec l’Orchestre Paris Descartes. L’association permet par ailleurs d’offrir un cadre administratif à diverses initiatives individuelles comme les cours de yoga et salsa bihebdomadaires, ouverts à tous les personnels du centre.

ICM Rapport Annuel 2012 81 La communication La communication La nouvelle campagne de communication Les événements sportifs et culturels Opérations Produit-Partage Les Matinées ICM Les newsletters

ICM Rapport Annuel 2012 83 L A NOUVELLE CAMPAGNE DE COMMUNICATION

Publicis Conseil, partenaire historique de l’ICM, a conçu et produit la campagne ‘pluri média’ (télévision, affiche, web et radio) de la Fondation qui a été largement diffusée en octobre et novembre 2012 gracieusement. La nouvelle campagne d’affiches et d’annonces presse conçues en 2012 par les équipes de Publicis visent à interpeller le public sur les pathologies du cerveau et de la moelle épinière. L’agence a ainsi conçu pour la PQR et la presse magazine plusieurs visuels à l’accroche provocante : « Pourquoi donner à quelqu’un qui ne se lèvera même pas pour vous remercier ? » questionne une affiche illustrée par un jeune garçon en fauteuil roulant ; suivie d’une déclinaison qui interroge : « Pourquoi donner pour quelqu’un qui ne s’en souviendra même pas ? ». Le film réalisé pour l’inauguration de l’ICM par Richard Berry (prod. WAM et Dog Production) mettant en scène Jean Reno et reprenant les codes traditionnels d’une bande annonce de cinéma, était également au cœur de la campagne de communication2012 Cette campagne de communication a été complétée d’une opération événementielle en partenariat avec la RATP, mécène de longue date de l’Institut, pour rendre la maladie d’Alzheimer plus réelle pour les usagers des transports parisiens au cours d’une journée. Afin de les mettre dans la situation de la maladie, dans une station de métro de Paris, les vrais plans de métro ont été remplacés par des faux, les noms de stations ont été supprimés pour laisser place au vide. Impossible donc pour les usagers de se repérer ou de s’orienter... exactement le genre de situation que peut vivre un malade d’Alzheimer. Des bénévoles et des chercheurs de l’ICM étaient présents pour informer ensuite les usagers sur l’ICM et les recherches menées sur l’ensemble des maladies neurologiques et neurodégénératives.

Un grand merci à tous les relais médiatiques partenaires et aux entreprises mécènes qui ont aidé à la diffusion dans leurs moyens de communication.

Retrouvez les ﬁlms et la campagne sur le site internet : icm-institute.org

84 ICM Rapport Annuel 2012 L A NOUVELLE CAMPAGNE DE COMMUNICATION LES ÉVÉNEMENTS SPORTIFS

Semi Marathon de Paris – Mars 2012 Match de rugby Biarritz/Lyon Groupe Carcept Prev Mars 2012 Course à pied, association des étudiants IEP Paris Avril 2012 Internationaux de Strasbourg - Mai 2012 Rallye automobile « Teuf Teuf du Cœur » Lions club des Essarts le Roi – Juin 2012 Soirée générale de Gala au proﬁt de l’ICM Course des Héros – Juin 2012 « Pensées Secrètes » Théâtre Montparnasse Course de l’Association Française d’Etude de la Paris- Février 2012 Concurrence - Juin 2012 Trophées du Luxe Paris et Cannes – Juin et septembre 2012 Course Association La tête c’est le pied - Juin 2012 Coupe de la Ligue – LFP/FRTV - Avril 2012 Baptêmes automobiles association « Fée Rarissime » Rotary Toulouse Sud – Septembre 2012 Course de vélo Nantes-Bordeaux Ferblanc Fundraising Septembre 2012 Trophée de golf Association Solidair’s – Septembre 2012 Trophée de golf AGPI – Septembre 2012 Trophée de golf Tétris – Octobre 2012 Course à pied Trail de la Mignone – Association Naturvan Septembre 2012 Rallye automobile association « Sogno di Cavallino » Septembre 2012 20 kms de Paris – Octobre 2012 Trophée de Golf les Echos – Octobre 2012 Lions Club Monthléry – Novembre 2012 Inauguration de la FIAC Race of Champions – Décembre 2012

LES ÉVÉNEMENTS CULTURELS

Cercle Maxim’s Business Club au Fouquet’s Soirée générale de Gala au profit de l’ICM « Pensées Secrètes » Théâtre Montparnasse Paris- Février 2012 Opération Déjeuners sur l’herbe – Relais & Châteaux Juin 2012 Opération « La FIAC soutient l’ICM » – Octobre 2012 Ventes aux enchères Lions Club Agen Val de Garonne Octobre 2012 Avant-première du film « Augustine », ARP & Publicis Octobre 2012 Soirée caritative Limoges – Octobre 2012 Concert de Flamenco association « Music Passion Parkinson » – Novembre 2012 Pr Yves Agid, Alice Winocour, Pr Alexis Brice Conférence et Concert de Cyril Diederich – Novembre à l’avant-première du film Augustine 2012 The Brain Festival – Septembre – Novembre 2012 ICM Rapport Annuel 2012 85 O PÉRATIONS PRODUIT PARTAGE

Depuis 2009 - Une partie du proﬁt de la vente des montres Centigraphe F-P Journe est reversée à l’ICM Cartes de vœux Groupe Lucien Barrière Cartes de vœux Rohan Investissement Cartes de vœux CRF Conseil Risques Financiers

Montre Centigraphe F-P Journe

LES MATINÉES ICM

Depuis le 30 septembre 2011, l’ICM accueille chaque trimestre les donateurs de l’Institut, au cours d’une matinée portes-ouvertes appelée « Matinée ICM ».

Sur inscription, le grand public a la possibilité d’assister à une conférence ouverte par le Président de l’ICM, le Professeur Gérard Saillant, suivie d’une présentation de la Fondation et des axes de recherche par le Directeur Général, le Professeur Alexis Brice, ainsi qu’une présentation financière par la Directrice Générale Administrative et Finances, Alexandrine Maviel- Sonet, et les activités scientiﬁques de l’ICM, le Professeur Bertrand Fontaine.

Une visite guidée du bâtiment a ensuite lieu : une équipe de chercheurs accompagne les visiteurs dans les laboratoires de recherche pour leur faire découvrir leurs travaux et leur environnement de travail. Matinées ICM Le Professeur Yves Agid, Membre Fondateur de l’ICM, répond pour clore cette matinée, aux questions des donateurs.

86 ICM Rapport Annuel 2012 LES NEWSLETTERS

Les newsletters sont l’occasion de faire le point chaque trimestre sur une pathologie étudiée par les chercheurs de l’ICM, ainsi que sur les avancées scientiﬁques et les actualités de l’Institut. Elles donnent aussi la parole aux équipes de l’ICM et aux différents partenaires et mécènes.

N°17 – MARS 2012 LA LETTRE D’INFORMATION de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière

VAINCRE LA MALADIE DE PARKINSON : NOUS AVONS TOUT POUR RÉUSSIR MARS 2012 : Un peu plus d’un an après l’inauguration de l’ICM, les 450 scientifiques qui sont regroupés en 22 équipes de recherche, sont installés dans notre nouveau bâti- ment. Si 18 équipes travaillaient déjà sur le site Pitié-Salpêtrière, 4 ont été VAINCRE LA MALADIE DE PARKINSON, NOUS AVONS TOUT POUR REUSSIR recrutées par notre Comité Scientifique International. Dans son domaine, l’ICM n’a qu’un objectif : l’excellence. Pour l’atteindre, conformément aux critères rigoureux et exigeants qui sont les notres, nous avons d’ores et déjà sélectionné, recruté et réuni les meilleurs spécialistes des neurosciences. Ce sont de véritables talents, des créateurs. Immédiatement, nous avons mis à leur disposition nos moyens techniques exceptionnels afin qu’ils puissent mener leurs recherches dans les conditions optimales. Cette édition a permis aux lecteurs de découvrir les travaux des Professeurs Alexis La construction de l’ICM, son ouverture et le déploiement des activités de notre formidable outil dédié aux neurosciences ont été particulièrement rapides. Cette Maladie de Parkinson : un vrai De plus, en dehors de la L-Dopa (le trai- efficacité illustre la volonté de l’ICM problème de santé publique tement le plus efficace contre la maladie Brice, Etienne Hirsch, et Marie Vidhailet, et de rappeler l’étroite collaboration entre d’être un accélérateur des découvertes de Parkinson à ce jour), les options thé- et témoigne de sa capacité à accéder très En raison du vieillissement de la popu- vite au plus haut niveau de la recherche rapeutiques dont nous disposons sont internationale. lation, le nombre de malades atteints insuffisantes. Elles ne sont pas adaptées Cette réactivité, qui nous caractérise, de la maladie de Parkinson connaît une aux multiples formes de la maladie, qui est le fruit de la collaboration et des croissance forte. Elle touche aujourd’hui obéissent probablement à des méca- la recherche fondamentale et la recherche clinique, tout en bénéficiant de plateforme partenariats établis entre secteur privé et 140 000 personnes dans notre pays, nismes différents. Comme dans le cas de secteur public, ainsi que de l’importance entraînant invalidité et perte d’autonomie. des moyens financiers mobilisés avec la maladie d’Alzheimer et de la plupart votre aide. Or, les traitements dont nous disposons des maladies fréquentes du système Très bientôt, l’ICM accueillera de nou- actuellement ne permettent pas la gué- nerveux, nous sommes donc confrontés veaux chercheurs afin d’atteindre sa technologique de pointe, comme la neuroimagerie. à cette même nécessité de : pleine capacité de fonctionnement, por- rison de cette maladie, mais seulement tant ainsi à un total de 600 le nombre de une amélioration des troubles qui y sont Comprendre les mécanismes de la mala- scientifiques travaillant au sein de l’ICM. associés, et ce chez une partie seulement die au niveau cellulaire et moléculaire Cette activité qui progresse, ce dyna- des patients. pour parvenir à les stopper. misme qui l’accompagne, cet espoir qu’elle suscite, nous les devons à votre Cette situation est due au diagnostic trop Diagnostiquer la maladie suffisamment soutien et à votre engagement auprès tardif des lésions cérébrales occasion- tôt pour la traiter plus efficacement. de nous. nées, à un moment où elles sont devenues Identifier les diverses expressions de la totalement irréparables. En effet, lors de maladie qui appellent chacune des trai- N° 18 – JUIN 2012 Professeur Olivier Lyon-Caen tements spécifiques. Membre Fondateur l’apparition des premiers symptômes, 40 à 60% des neurones de la région du cerveau lésée sont déjà détruits. LA LETTRE D’INFORMATION de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière

LE PATIENT AU CŒUR DE LA RECHERCHE : LE CENTRE D’INVESTIGATION CLINIQUE DE L’ICM JUIN 2012 : Le Centre d’Investigation Clinique Dès que l’on m’a présenté le projet de (CIC), implanté au sein du Groupe l’Institut du Cerveau et de la Moelle Hospitalier Pitié-Salpêtrière épinière – ICM, j’ai souhaité m’engager depuis 1995, résulte d’une volonté aux côtés des Membres Fondateurs afin commune de coopération entre que ce rêve devienne réalité. LE PATIENT AU CŒUR DE LA RECHERCHE : les Hôpitaux parisiens (Assistance Depuis l’inauguration du bâtiment il y a 19 mois, les évènements se sont Publique – Hôpitaux de Paris) et accélérés et 480 chercheurs travaillent l’INSERM (Institut National de la désormais dans des conditions optimales Santé et de la Recherche Médicale). autour d’un seul objectif : permettre la LE CENTRE D’INVESTIGATION CLINIQUE DE L’ICM mise au point rapide de traitements pour Sous la direction de Jean- les lésions du système nerveux afin de les Christophe Corvol, le CIC de l’ICM, appliquer aux patients dans les meilleurs en partenariat avec l’INSERM et délais. l’AP-HP, a ouvert ses portes début 2011 a été une année essentielle pour l’ICM : l’activité de recherche a débuté 2011. dès janvier avec l’arrivée des premières équipes, l’accord de partenariat avec Le but du CIC est de proposer aux les partenaires publics ( AP-HP, CNRS, patients l’accès aux thérapeutiques Inserm, UPMC ) a été signé et a permis de innovantes mises au point par les finaliser la gouvernance de la Fondation, chercheurs de l’ICM ou de l’industrie l’excellence de l’Institut a été reconnue du médicament. Le CIC donne les grâce à la double labellisation « Institut Hospitalo-Universitaire » et « Institut moyens aux chercheurs de mener Cette édition a permis aux lecteurs de faire connaissance avec le Centre Carnot », des partenariats industriels des études cliniques au plus près ont été finalisés, la collecte de fonds s’est du patient, qui permettent de mieux poursuivie, les premières « Matinées comprendre le fonctionnement ICM » ont eu lieu et ont permis d’accueillir du cerveau, la cause des les donateurs, dont le nombre s’élève à maladies neurologiques ou de d’Investigation Clinique dirigée par le Dr. Corvol, qui propose aux patients l’accès plus de 19 000 à la fin de l’année ! Cette formidable aventure s’accompagne démontrer l’efficacité de nouvelles aujourd’hui d’un « Esprit ICM » qui thérapeutiques. avec son mélange d’enthousiasme, de rigueur et de dynamisme a déjà permis de Le CIC dispose de personnels dédiés (médecins, infirmières, aides soignantes, remporter plusieurs succès notoires en techniciens) et de 6 chambres d’hospitalisation, 8 fauteuils de jour et 4 boxes de aux thérapeutiques innovantes mises au point par les chercheurs de l’ICM ou de terme de reconnaissance scientifique et consultation pour accueillir les patients. de signatures de partenariats industriels. Ces succès sont le fruit des efforts de tout Il réalise environ 60 études de recherche clinique par an dont la moitié est à visée le personnel et une reconnaissance de physiopathologique et l’autre moitié concerne des essais thérapeutiques. l’excellence de son concept scientifique. Entre 500 et 1000 patients participent chaque année aux études du CIC où 2500 Merci à chacun d’entre vous, vous qui per- consultations sont organisées. Les thérapeutiques innovantes en cours de dévelop- l’industrie du médicament. mettez grâce à votre généreux soutien de faire avancer plus vite les connaissances, pement au CIC sont notamment la stimulation cérébrale profonde pour la maladie de les recherches scientifiques et de donner Parkinson et les maladies neuropsychiatriques, les immunothérapies pour la maladie aux équipes de l’ICM les moyens de leurs d’Alzheimer et la sclérose en plaques, des traitements neuroprotecteurs pour la ambitions. sclérose latérale amyotrophique et la paralysie supra-nucléaire progressive.

Luc Besson Membre Fondateur N° 19 – SEPTEMBRE 2012 LA LETTRE D’INFORMATION de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière

POURQUOI FAIT-ON CE QUE L’ON FAIT ? SEPTEMBRE 2012 : Le succès de l’ICM, depuis l’ouverture il y a deux ans, tient : à la qualité du recrutement des chercheurs français et étrangers, à l’ambition de la recherche neuroscientifique, à l’acquisition de plateformes technologiques exceptionnelles, à la dynamique POURQUOI FAIT-ON CE QUE L’ON FAIT ? de la valorisation industrielle (un étage consacré à l’incubation d’entreprises), à l’insertion de l’Institut dans le tissu hospitalier du CHU Pitié-Salpêtrière (un grand Centre d’Investigation Clinique). L’avenir dépend aussi du développement des relations internationales et de l’animation scientifique. Un Institut de recherche qui s’est donné pour objectif une première place dans le monde de la science n’assure pas son développement dans l’isolement. Aussi, des centaines de collaborations scientifiques ont été mises en œuvre avec des équipes de Cette édition a mis en avant les travaux de l’équipe de recherche de Mathias Pessiglione, recherche étrangères, en Europe, aux Etats Unis, en Asie… À partir de cet état des lieux, de multiples coopérations scientifiques se sont développées avec diverses universités et Instituts de recherche renommés dans Étude des structures cérébrales de sujets sains ou pathologiques. une perspective de synergie scientifique et d’échanges de post-doctorants. La réussite axés sur la motivation et ses troubles, chez le sujet sain comme chez le sujet malade. Les de l’ICM dépendra de la réussite de notre positionnement international. Au sein de l’ICM, les découvertes ne peuvent se faire que dans une ambiance La manière la plus simple de définir la motivation est « ce qui nous pousse à agir ». de haut niveau intellectuel. Il est capital Mais les déterminants de notre comportement sont partiellement inconscients. symptômes motivationnels étant présents dans l’ensemble des pathologies neurologiques d’ouvrir la communauté scientifique sur la société civile, ce qui permet aussi Une équipe de l’ICM essaie de comprendre comment fonctionne la motivation chez le sujet d’assurer la visibilité de l’Institut auprès des étudiants, des chercheurs, des ingénieurs sain et le sujet malade. dans le domaine de la médecine (neu- Les symptômes motivationnels sont présents dans l’ensemble des pathologies neurologiques rologie et psychiatrie), et de la recherche et psychiatriques (maladie de Parkinson, dépression, troubles obsessionnels compulsifs, etc…). et psychiatriques. neuroscientifique, mais aussi auprès des donateurs et du grand public. Dans ce but, A titre d’exemple, l’apathie est l’un des symptômes les plus fréquents et les moins bien traités l’ICM propose des conférences – dont les de ces pathologies. Plus généralement, la motivation du patient détermine non seulement « conférences ICM » hebdomadaires désor- l’évolution de sa maladie, mais aussi la réponse au traitement. mais ritualisées – des séminaires, ateliers de formation, et colloques. Afin de promouvoir l’idée de l’interdisciplinarité dans les domaines qui ne concerne pas seulement la recherche sur le système nerveux, des manifestations « extrascientifiques » sont initiées, ouvertes vers les autres disciplines dont les sciences humaines et sociales et la culture. N° 20 – DÉCEMBRE 2012 Yves Agid Membre Fondateur LA LETTRE D’INFORMATION de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière

LA DÉPRESSION, UN VÉRITABLE ENJEU DE SANTÉ PUBLIQUE

L’ICM progresse. La qualité des équipes DECEMBRE 2012 : est reconnue par l’inscription dans l’un des six Instituts Hospitaliers Universi- taires et l’obtention du label Carnot. La montée en puissance des plates-formes technologiques, les contrats industriels, LA DÉPRESSION, UN VÉRITABLE ENJEU DE SANTÉ PUBLIQUE l’arrivée de start-ups dans l’incubateur se conjuguent pour accroître l’attrac- tivité et l’ambition de faire de l’ICM un des pôles mondiaux de la recherche en neurosciences commence à se traduire dans de nombreux domaines. Le mot «dépression» recouvre un Elle est susceptible d’être fatale : 10 % ensemble hétérogène d’états qui vont des déprimés décèdent de suicide. Le recrutement de nouvelles équipes qui viendront renforcer les 22 équipes exis- d’une simple tristesse de l’humeur aux La probabilité de développer une dépres- tantes et les nouveaux investissements troubles dépressifs les plus graves. Les dans des équipements permettant uns sont physiologiques, car les émotions sion au cours de l’existence, elle s’élève d’offrir aux chercheurs la technologie humaines sont fluctuantes, les autres à 10 % chez les hommes et 20 % chez les indispensable pour progresser sont sont considérés comme pathologiques. Il femmes. D’après l’Organisation Mondiale nos principales priorités pour les trois y a une grande variété de troubles dépres- de la Santé (OMS), d’ici 2020, la dépres- La dernière newsletter de l’année a été l’occasion de faire le point sur une pathologie ans à venir. sion deviendra la 2ème cause d’invalidité sifs : la dysthymie ou troubles de l’humeur Dans un environnement qui, du point chronique, la phase dépressive du trouble à travers le monde, après les troubles de vue des ﬁnancements, est incontes- bipolaire, l’épisode dépressif majeur cardiovasculaires. tablement plus difﬁcile, l’engagement (EDM), qui correspond à la dépression du de nos donateurs, grands ou petits, sens médical courant. Ces EDM ont eux- Philippe Fossati est Professeur de Psy- qui touche 3 millions de personnes en France. Les lecteurs ont ainsi pu découvrir les complétés par l’important effort de la mêmes des types variables en fonction de chiatrie d’adultes au sein de l’hôpital de collecte auprès du grand public, est leur sévérité, de leur caractère saisonnier, la Pitié Salpêtrière et de l’UPMC , Cher- essentiel pour continuer à soutenir et cheur à l’ICM au sein de la plateforme développer l’ICM. de leur expression sémiologique, de leur apparition dans un contexte particulier de réalité virtuelle et codirecteur avec Votre soutien nous est particulièrement travaux de recherche du Professeur Philippe Fossati et des chercheurs Najib Allaili et (par exemple en post-partum). Nathalie George de l’équipe étudiant les précieux. neurosciences sociales et affectives. La dépression est une pathologie fré- Serge Weinberg quente : 3 millions de personnes en Il nous explique pourquoi la recherche Membre Fondateur France sont touchées et une personne menée à l’ICM, qui allie transversalité et Nathalie George. sur 10 peut au cours de sa vie présenter mutualisation des compétences donne un épisode dépressif. de réels espoirs aux patients.

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ICM Rapport Annuel 2012 87 Le rapport ﬁnancier

88 ICM Rapport Annuel 2012 Le rapport ﬁnancier La collecte Le compte emplois-ressources Bilan et analyses R APPORT FINANCIER

Si 2011 fût une année majeure pour la création de l’ICM, 2012 a été tout aussi importante pour la consolidation de l’organisation de l’Institut. En matière de collecte de fonds tout d’abord, afin d’accroître la notoriété de l’ICM et sensibiliser un plus grand nombre de personnes, d’importantes campagnes de marketing et de communication ont été menées en 2012. Le service Communication s’est développé, à l’aide notamment de précieux bénévoles qui par leurs actions partout en France, témoignent des avancées de l’ICM. Ces actions ont permis de convaincre 35 000 donateurs, qui grâce à leur fidélité deviennent le socle de notre plan de croissance. Pour compléter les ressources de l’ICM et aider les chercheurs à répondre efficacement aux offres de financements nationaux et internationaux, l’équipe support s’est également renforcée. Son action a été couronnée de succès dès 2012, avec notamment, l’obtention Alexandrine Maviel-Sonet par trois équipes de recherche, de subventions ERC (European Research Council ). Ces Directrice Générale « ERC grants» représentent des financements significatifs, mais sont surtout reconnues Adjointe Administration comme un critère d’excellence par la communauté scientifique internationale, et et Finances nous sommes heureux d’avoir pu contribuer à ces résultats. Les collaborations avec des partenaires industriels se sont également confirmées en 2012 et les équipes se mobilisent pour offrir des rapports efficaces et précis sur l’avancée des projets de recherche collaboratifs. Grâce aux financements Carnot, la démarche Qualité a pu être déployée au sein de l’ICM. Démarrant au niveau des plateformes technologiques avec pour objectif d’obtenir une norme iso 9001 en 2015, cette démarche Qualité s’étend à toutes les fonctions support (finance, facturation, ressources humaines - les systèmes d’information ayant déjà été labellisés iso 9027). L’effectif de l’ICM étant en constante progression, le service des ressources humaines s’est construit et, en concertation avec nos représentants élus du personnel, a élaboré un accord cadre qui précise les modalités et les conditions de travail à l’ICM. Enfin, la création de l’IHU-A-ICM a été une étape importante pour l’Institut, son administration a été assurée par les équipes de l’ICM ; elles ont participé à la mise en œuvre de ce projet d’envergure qui a déjà permis d’accueillir 45 nouveaux chercheurs et techniciens à l’Institut en 2012. En 2012, grâce au développement de la collecte et des activités de collaboration de recherche, les résultats de l’ICM ont progressé de façon importante. Les objectifs du plan d’affaires construit en 2009 qui prévoient de générer de la trésorerie et d’augmenter nos réserves au cours du troisième exercice d’activité de l’ICM deviennent réalisables en 2013. Cet objectif sera atteint grâce au soutien fidèle de nos mécènes qui font confiance aux chercheurs de l’Institut, nous les remercions très sincèrement.

Comité de la charte

L’ICM a reçu, le 3 novembre 2010, l’agrément du de la gestion ; la qualité de la communication et des actions de Comité de la Charte du Don en Confiance. Ce Comité collecte de fonds ; et la transparence financière. Pour que toute exerce depuis plus de 20 ans la mission de régulation information fournie au public soit fiable, précise et objective, le professionnelle de l’appel à la générosité publique. Comité de la Charte a récemment renforcé ses exigences en matière Son action se fonde sur 3 engagements : les organismes agréés d’informations de gestion : il demande aux organisations qu’il agrée doivent respecter des règles de déontologie, ils doivent se plier d’élaborer un document complémentaire au Compte Emplois à une « discipline collective » vis à-vis des donateurs, et accepter Ressources, qui rend compte de façon simplifiée, accessible le contrôle continu des engagements souscrits. Sa position lui et transparente des ressources provenant de la générosité et permet de combiner la nécessaire indépendance de jugement avec de l’usage qui en a été fait. Tout comme les organisations déjà la proximité des acteurs du mouvement associatif. Les 4 champs agréées, l’ICM s’engage à respecter la charte de déontologie du du contrôle continu exercé par les contrôleurs du Comité sont le Comité et à se soumettre à ses contrôles. fonctionnement statutaire et la gestion désintéressée ; la rigueur www.comitecharte.org

90 ICM Rapport Annuel 2012 R APPORT FINANCIER L A COLLECTE

Collecte de fonds Direct d’envergure initiée en 2011. Un investissement de 1,3 million d’euros réparti sur cinq campagnes d’appel à En 2012, les revenus issus de la collecte s’élèvent à 8,2 dons, a permis de collecter sur l’exercice 2,45 millions millions d’euros ce qui porte à près de 60 millions d’euros d’euros. Près de la moitié de ces revenus a été collectée le montant de fonds privés (montant cumulés des dons et au cours de la campagne d’appels à dons «ISF». Ces des promesses reçus) réunis depuis la création de l’ICM. actions de collecte directe ont permis d’accroître la base de donateurs de 15 000 personnes : l’ICM compte plus de Deux conventions de partenariats importantes ont été 35 000 donateurs en décembre 2012. signées au cours de l’année, avec : Fondation L. SAFRA (0,8 M€ permettant le financement En 2012, cinq legs ont été notifiés à l’ICM dont les de la plateforme de neuroimagerie humaine, dédiée procédures d’acceptation et les estimations sont en cours ; essentiellement aux programmes de recherche liés aux les revenus correspondants à ces legs seront enregistrés maladies neurodégénératives) en 2013. IPGM ( KLESIA - partenariat de 0,7 M€ millions d’euros Avec l’aide de ses partenaires, l’ICM développe des outils pour le financement d’une IRM animale permettant les de collecte innovants. 1000mercis, société partenaire études sur la moelle épinière), experte en marketing online, a aidé l’ICM à sensibiliser, Dix dons d’entreprises et fondations, reçus en 2012, grâce à un jeu en ligne plus de 300 000 personnes. représentent plus de 60% de la collecte annuelle hors Marketing Direct, il s’agit de : D’autres actions seront développées en 2013 mais nous observons déjà en 2012 une augmentation des dons en Axeria Prévoyance ligne : les dons effectués en 2012 sur le site internet Fondation Lily Safra de l’ICM ont doublé par rapport à 2011 et ont permis de Fonds de dotation Pierre Bergé collecter plus de 150 000 euros. Fonds Patrick de Brou de Laurière Cette dynamique est soutenue par l’utilisation des réseaux KLESIA (IPRIAC – CARCEPT PREV) sociaux (L’ICM disposant de pages Facebook et Twitter). IPGM (KLESIA) Afin d’être au plus proche de nos donateurs, une lettre OCIRP d’information leur est envoyée tous les trimestres et la Philippe Foundation Inc. campagne téléphonique initiée en octobre 2011 a continué RATP en 2012 pour renforcer nos liens et leur soutien.

RSI - Professions Libérales Enfin, l’ICM est particulièrement reconnaissant et remercie Afin d’accroître sa notoriété et le nombre de ses donateurs, les proches qui ont organisé des collectes de dons in l’ICM a continué en 2012 la stratégie de Marketing memoriam au profit de l’Institut.

Dons en nature et sponsoring Dans cette rubrique, figurent également les artistes ou les collectionneurs qui ont fait des dons d’œuvres d’art De nombreuses entreprises nous ont apporté leur soutien afin que celles-ci soient vendues au profit de l’ICM. en apportant leur savoir-faire dans leur domaine d’activité, 1000MERCIS, AIR France, ALLOCINE, BABILLOU, Mme ou en nous offrant gracieusement leurs produits. Dans le BARDINON , Mme BOLLAERT, LFP, ORRICK RAMBAUD domaine de la communication, les régies publicitaires ou MARTEL, JEAN PHILIPPE PARIENTE, PUBLICIS, les sites web ont offert à l’ICM de l’espace média gracieux. QUARTERBACK, REEDEXPO FIAC, SODEXO

L’ICM en région sur un projet d’excellence concernant la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et les neuropathies périphériques. L’ICM a souhaité ampliﬁer son activité en mettant en œuvre Par ailleurs, sous l’égide d’un de nos grands donateurs, une stratégie de déploiement régional. Elle a pour objectifs une soirée caritative s’est déroulée à Limoges le 5 octobre de construire des partenariats de recherche sur le territoire 2012 avec nos donateurs et des partenaires locaux. national et de renforcer sa proximité avec les donateurs. Cette démarche sera étendue progressivement à d’autres Ainsi, la première convention de partenariat a été signée régions sur différentes thématiques liées aux maladies le 9 Juillet 2012 avec le CHU et l’Université de Limoges du système nerveux.

ICM Rapport Annuel 2012 91 LE COMPTE D’EMPLOI DES RESSOURCES ANNÉE 2012

EXERCICE CLOS LE 31 DÉCEMBRE 2012

Affectation Ressources Suivi des Emplois N - par emplois collectées - ressources Compte EMPLOIS des RESSOURCES compte de collectées de résultat ressources résultat et utilisées

Repport des ressources collectées auprès du public non affectées et non utilisées en début d’exercice 722 645

Missions Sociales 13 059 931 3 361 336 Ressources collectées auprès ACTIONS REALISEES DIRECTEMENT du public 5 014 053 5 014 053 Dons manuels non affectés 3 898 206 3 898 206 Programme de recherche 6 726 705 2 159 048 Dons manuels affectés 920 000 920 000 Plateformes Technologiques 4 825 628 1 200 236 Legs et autres libéralités Autres (dont application de la non affectés 55 946 55 946 recherche et animation/alliances Legs et autres libéralités affectés 139 901 139 901 internationales) 1 507 598 2 052 Autres produits liés Frais de recherche de fonds 2 146 149 1 293 825 à la générosité du public 0

Frais d’appel à la générosité du Autres fonds privés 4 882 741 public 1 508 033 1 269 008 Mécénat 3 226 662 Frais de recherche des autres Partenariat 711 018 fonds privés 183 966 0 Subventions privées 945 061 Charges liées à la recherche de subventions Subventions et autres et autres concours publics 30 000 0 concours publics 1 785 602 Frais de communication 424 150 24 8175 Autres produits 4 726 440 Frais de fonctionnement Produits ﬁnanciers 269 700 de l’organisme 1 471 213 114 702 Autres produits 4 456 740

I. TOTAL DES EMPLOIS DU I. TOTAL DES RESSOURCES COMPTE DE RESULTAT 16 677 293 4 769 863 DU COMPTE DE RESULTAT 16 408 837

II. DOTATION AUX PROVISIONS 0 II. REPRISES DES PROVISIONS 0

III. ENGAGEMENTS A REALISER III. REPORT DES RESSOURCES SUR RESSOURCES AFFECTEES 5 281 930 AFFECTEES NON UTILISEES DES EXERCICES ANTERIEURS 4 309 878

IV. EXCEDENT DE RESSOURCES IV. VARIATION DES FONDS DEDIES DE L’EXERCICE 0 COLLECTES AUPRES DU PUBLIC -142 367

V. INSUFFISANCE DE RESSOURCES DE L’EXERCICE 1 240 508

V. TOTAL GENERAL 21 959 223 VI. TOTAL GENERAL 21 959 223 5 594 331

Part des acquisitions d’immobilisations de l’exercice ﬁnancées par les ressources collectées 101 823 Neutralisation des dotations aux TOTAL DES EMPLOIS FINANCES amortissements des immobilisations PAR LES RESSOURCES ﬁnancées par les ressources COLLECTEES AUPRES DU PUBLIC 4 862 330 collectées -9 356 SOLDE DES RESSOURCES TOTAL DES EMPLOIS FINANCES COLLECTEES AUPRES DU PUBLIC PAR LES RESSOURCES NON AFFECTEES ET NON COLLECTEES AUPRES DU PUBLIC 4 862 330 UTILISEES EN FIN D’EXERCICE 732 001

92 ICM Rapport Annuel 2012 ressources affectées atteignent 5,3 M€. Ils correspondent Les ressources 2012 principalement à des dons d’entreprises et de fondations reçus pendant l’année qui seront utilisés ultérieurement Les ressources 2012 s’élèvent à 20,7 M€, elles comprennent pour des programmes de recherche pluriannuels 16,4 M€ de produits de l’exercice et 4,3 M€ de report de spécifiques. ressources affectées et non utilisées au cours d’exercices antérieurs. Les produits de l’exercice correspondent essentiellement aux revenus de la collecte (60%) auprès EMPLOI DE L’ENSEMBLE DES RESSOURCES 2012 du grand public (30%) et auprès d’entreprises et fondations privées (30%). 9% (1,5 M€) Missions sociales 13% (2,1 M€) € Ils comprennent également : 78% (13 M ) Frais de collecte les revenus des activités issus des plateformes Frais de fonctionnement technologiques (1,2 M€), de collaborations de recherche avec des partenaires industriels (0,8M€), de contribution des partenaires publics aux frais d’infrastructure (0,7 M€), de produits financiers (0,3 M€) Affectation des ressources des subventions publiques (Commission Européenne collectées auprès du public et Plan Alzheimer) - 1,8 M€ En 2012, les ressources collectées auprès du grand public LES RESSOURCES 2012 ont été en priorité dédiées au financement de la recherche.

11% (1,8 M€) 31% (5 M€) Collecte Grand Public Elles ont permis de ﬁnancer les dépenses des missions

€ Collecte fondations privées et entreprises € € 29% (4,7 M ) 30% (4,8 M€) sociales de la Fondation à hauteur de 3,5 M , dont 0,1M Revenus des activités d’investissements (principalement informatiques), soit Subventions publiques 71 %. Les frais spécifiquement engagés pour la collecte auprès du grand public (composés de frais de Marketing Direct) Les emplois 2012 s’élèvent à 1,5 M€. Ils représentent 26,5 % des emplois financés par les ressources collectées auprès du grand Le total général des emplois 2012 s’élève à 21,9 M€ : 16,7 M€ public. Ce taux est sensiblement identique à 2011 (26%). utilisés en 2012 et 5,3 M€ à réaliser ultérieurement sur les ressources affectées. Des emplois 2012, le montant des Par ailleurs, la collecte auprès du public contribue emplois consacrés aux missions sociales s’élève à 13,1 M€, marginalement à couvrir les frais de fonctionnement de représentant 78% du total des emplois de l’exercice. Les l’Institut (2,5%) missions sociales de l’ICM concernent : Les dons et legs affectés spécifiquement ont directement été les projets de recherche utilisés pour financer les missions sociales, conformément aux intentions indiquées par le donateur ou le légataire. les plateformes technologiques Les frais de collecte sont relativement importants en 2012 l’animation scientifique et la mise en œuvre d’alliances (2,1 M€) car des campagnes majeures de marketing ont internationales été poursuivies au cours de l’exercice. Ces campagnes ont le développement des applications de la recherche et permis d’augmenter le nombre de donateurs de 15 000 de partenariats industriels personnes (35 000 donateurs à la fin de l’exercice 2012) et L’essentiel de ces dépenses (88%) est consacré permettront à terme d’assurer des ressources récurrentes aux financements de projets de recherche (dédiés importantes grâce à la fidélisation des donateurs. principalement aux maladies neurodégénératives et aux traumatismes de la moelle épinière) et aux plateformes En résumé, sur 100 € de ressources collectées auprès du technologiques (neuroimagerie, vectorologie, séquençage grand public, 71 € ont été utilisés pour financer les génotypage, culture cellulaire et histologie). missions sociales et les investissements de l’Institut, € € Les frais de recherche de fonds correspondent aux charges 26,5 ont servi à la collecte des fonds et 2,5 à couvrir engagées pour collecter des fonds auprès des particuliers les frais de fonctionnement de l’organisme. (dons et legs) et des entreprises et fondations privées (correspondant aux actions de mécénat et parrainage). Ils EMPLOI DES RESSOURCES COLLECTÉES représentent 13 % des emplois. AUPRÈS DU GRAND PUBLIC

Les frais de fonctionnement correspondent aux charges 26,5% (1,3 M€) Frais de collecte et communication 2,5% (0,1 M€) des équipes-supports (ﬁnance, ressources humaines, 71% (3,5 M€) Frais de fonctionnement informatique et logistique) qui représentent 9 % du total Missions sociales & investissements de l’institut des emplois de l’exercice. Les engagements à réaliser sur

ICM Rapport Annuel 2012 93 B ILAN ET ANALYSES

Bilan simpliﬁé

ACTIF (en K€) 31.12.2012 31.12.2011 actif net immobilisé 14 441 15 702 actif réalisable et disponible 20 486 15 326 Total 34 927 31 028

PASSIF (en K€) 31.12.2012 31.12.2011 fonds associatifs 24 488 27 045 résultat de l’exercice -1 241 -3 179 fonds dédiés 3 579 2 607 dettes 8 101 4 555 Total 34 927 31 028

Le montant total des investissements réalisés par A la clôture de l’exercice, les fonds dédiés à des programmes l’ICM depuis sa création s’élève à près de 20 M€, ces de recherche spécifiques s’élèvent à 2,4 M€. Ils seront, investissements ont permis de financer les plateformes selon les vœux des donateurs, utilisés pour le financement technologiques et l’installation des équipes au sein de de programmes pluriannuels de recherche spécifique. Des l’Institut. En 2012, les investissements de l’exercice (2,9 M€) subventions de fonctionnement (1,1 M€) seront également sont principalement composés de l’aménagement de la utilisées au cours des prochains exercices. Pépinière d’entreprise (1 M€). Les besoins de trésorerie de l’exercice 2012 (1,6 M€) se sont Au 31/12/12, le montant de la trésorerie s’élève à 11,5 M€. réduits par rapport aux exercices précédents en raison de la montée en puissance de l’activité des plateformes, Les fonds propres proviennent, à l’origine, des apports des collaborations de recherche, du régime fiscal plus des fondateurs et des fonds reçus de l’Etat lors de la favorable et de l’augmentation des revenus de la collecte. reconnaissance de l’utilité publique de la Fondation. Ils ont été augmentés des dons reçus depuis la création de l’ICM. Une partie de ces apports est inaliénable pour 1,2 M€. En 2013, peu d’investissements financés par l’ICM sont prévus. Les premiers fruits des campagnes de Marketing Les fonds associatifs s’élèvent à 23,2 M€, ils incluent Direct devraient également se concrétiser en 2013 (cinq 2,3 M€ de subventions d’investissements composées legs ont été notifiés à l’ICM) et permettre à l’ICM de essentiellement d’une subvention de 1 M€ reçue de la maintenir un niveau de réserve suffisant pour couvrir Mairie de Paris pour l’aménagement des Pépinières. ces dépenses futures et atteindre l’équilibre d’ici 2014.

94 ICM Rapport Annuel 2012 Bilan social

TEMPS DE TRAVAIL GENRE

25% 41% 75% 59%

Temps plein Temps partiel Hommes Femmes

La moyenne d’âge est de 39 ans.

Le développement durable

Dès sa conception, le bâtiment de l’ICM s’est inscrit dans moteurs comportant des variateurs, permettant d’adapter des perspectives de respect de l’environnement et de la puissance utilisée aux réels besoins, développement durable, avec des ambitions clairement Déploiement d’une solution de gestion technique du affichées dans ces domaines. bâtiment (GTB) qui contribue à la maîtrise et à la régulation Dans le choix des techniques et des équipements mis en des températures et gère automatiquement l’éclairage œuvre, les choix ont tous été orientés vers la réalisation du bâtiment en dehors des horaires d’ouverture, d’un bâtiment aux hautes qualités environnementales La généralisation, quasi systématique, de l’usage des (HQE). On citera notamment : lampes basse consommation. Cette approche systématique Mise en place de centrales de traitement d’air et innovante, permet à l’ICM de s’engager de manière équipées d’échangeurs permettant de récupérer les volontaire dans la maîtrise de ses coûts et dans l’impact calories dégagées par l’activité qui est menée dans le de ses installations sur l’environnement. De même, l’ICM bâtiment, a souhaité s’inscrire pour ses déchets d’activité dans une politique de valorisation et de traitement maîtrisé. Pour Mise en place de solutions de chauffage limitant cela, un contrat de prestation spécifique a été signé avec les déperditions thermiques (plancher chauffant), une société spécialisée dans le traitement des déchets qui Installation de système de chauffage et de intervient d’un bout à l’autre de la chaîne de collecte, de climatisation sans motorisation (poutre froide) ou de traitement et de valorisation dans le respect des objectifs système techniques (pompes, ventilation), équipés de fixés par le Grenelle de l’environnement.

ICM Rapport Annuel 2012 95 Les membres fondateurs, Conseils et Comités

96 ICM Rapport Annuel 2012 Les membres fondateurs, Conseils et Comités La gouvernance Le Comité de Campagne Les Grands Donateurs L’équipe

ICM Rapport Annuel 2012 97 L A GOUVERNANCE

Les Membres Fondateurs Le Conseil d’administration

Gérard Saillant, Professeur de chirurgie orthopédique Gérard Saillant, Président et traumatologique, Président de l’ICM Jean Todt, Vice-Président Jean Todt, Président de la FIA, Vice-Président de l’ICM Yves Agid, Professeur honoraire de neurologie Collège des fondateurs et de neurosciences, Serge Weinberg Luc Besson, Réalisateur Jean Glavany Louis Camilleri, Président d’Altria Jean-Pierre Martel Jean Glavany, Ancien ministre, Délégué général de l’ICM Gérard Saillant Maurice Lévy, Président du Directoire de Publicis groupe Jean Todt Olivier Lyon-Caen, Professeur de neurologie, ancien Directeur du Pôle des Maladies du Système Collège des personnalités qualiﬁées Nerveux du CHU Pitié-Salpêtrière Pierre Corvol, Collège de France Jean-Pierre Martel, Avocat Alain Prochiantz, École Normale Supérieure Max Mosley, ex-Président de la FIA Collège des membres de droit Lindsay Owen-Jones, Président d’honneur de L’Oréal, Bernard Bioulac, représentant du Centre National co-Président du Comité de Campagne de l’ICM de la Recherche Scientiﬁque (CNRS) David de Rothschild, Thierry Damerval, représentant de l’Institut National Co-président du Comité de Campagne, de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Président de la Banque Rothschild & Cie Bruno Riou, représentant de l’Université Pierre Michael Schumacher, Pilote de Formule 1 et Marie Curie (UPMC) Serge Weinberg, Président de Weinberg Capital Jean-François Sauvat, représentant de l’Assistance Partners, Trésorier de l’ICM Publique- Hôpitaux de Paris (APHP) Collège des Amis de la Fondation Maurice Lévy L’association des amis de l’ICM Lindsay Owen-Jones David de Rothschild Lily Safra, Présidente d’Honneur, Présidente Commissaire du gouvernement de la Fondation philanthropique Edmond J. Safra Philippe Ritter Maurice Lévy, Président du Directoire de Publicis groupe, Membre Fondateur de l’ICM David de Rothschild, Co-président du Comité de Campagne, Président de la Banque Rothschild & Cie Jean-Pierre Martel, Membre Fondateur de l’ICM, Avocat Serge Weinberg, Président de Weinberg Capital Partners, Membre Fondateur et trésorier de l’ICM

98 ICM Rapport Annuel 2012 L A GOUVERNANCE

Visite du Scientiﬁc Advisory Board (Conseil Scientiﬁque Stratégique) à l’ICM en avril 2012 Dr Frank S. Walsh, Pr Peter Brown, Pr Hideyuki Okano, Dr Ann Graybiel, Dr Michael Shelanski, Dr Patrick Vuilleumier, Dr Gyorgy Buzsaki, Dr Bertram Müller Myhsok, Dr Frauke Zipp, Dr Dimitri Kullman

Conseil scientiﬁque international

Dr Gyorgy Buzsaki, Neurophysiologie, sciences Dr Giacomo Rizzolatti, Neurophysiologie, fonctions computationnelles, Rutgers University (USA) cognitives, Parma university (Italie) Dr Ray Dolan, Neurosciences cognitives, Dr Peter St George-Hyslop, Neurogénétique, neuroimagerie, UCL (Royaume-Uni) Center for Research in Neurodegenerative Diseases Dr Marie Filbin, Biologie cellulaire, Hunter College (Royaume-Uni et Canada) (USA) Dr Martin E. Schwab, Biologie cellulaire, plasticité Dr Ann Graybiel, Neurophysiologie, MIT (USA) neuronale, Universität Zürich (Suisse) Dr Dimitri Kullman, Physiologie cellulaire, UCL Dr Michael Shelanski, Neuropathologie moléculaire, (Royaume-Uni) Columbia University (USA) Dr Nikos K. Logothetis, Neuroimagerie, Max-Plank- Kwok-Fai So, Neuroanatomie, Hong Kong University Institut für biologische Kybernetik (Allemagne) (Chine) Dr Pierre Magistretti, Neurobiochimie, Centre de Neurosciences Psychiatriques (Suisse) Dr Patrick Vuilleumier, Neurologie comportementale, University Hospital of Neurosciences, (Suisse) Dr Bertram Müller Myhsok, Neurogénétique, Max-Planck Institute für Psychiatrie (Allemagne) Dr Frank S. Walsh, Neuropharmacologie, Kings Dr William D. Richardson, Biologie cellulaire, College, (Royaume-Uni) University College London (Royaume-Uni) Dr Frauke Zipp, Neurobiologie moléculaire, Hideyuki Okano, Neurobiologie, Keio University (Japon) Universitätqmedizin Berlin, (Allemagne)

ICM Rapport Annuel 2012 99 LE COMITÉ DE CAMPAGNE

En 2008, une importante Campagne de collecte de fonds a été lancée dans le but de donner aux chercheurs de l’ICM les moyens de ﬁnancer les programmes de recherche et d’acquérir des équipements de pointe. Le Comité de campagne, présidé par Sir Lindsay Owen-Jones – Président d’Honneur de L’Oréal et David de Rothschild, Président de Rothschild & Cie, réunit des personnalités économiques engagées aux côtés des scientiﬁques dans le combat contre les maladies neurologiques. Tous s’impliquent bénévolement pour mobiliser autour d’eux des entreprises mécènes, fondations et donateurs, en France et à l’étranger et faire connaître l’Institut. En 2012, les revenus issus de la collecte s’élèvent à 8,2 millions d’euros ce qui porte à près de 60 millions d’euros le montant de fonds privés (montant cumulé des dons et des promesses reçus) réunis depuis la création de l’ICM.

Les Membres du Comité de Campagne Lindsay Owen-Jones David de Rothschild Jean Todt

Ⅵ Lindsay Owen-Jones, Ⅵ Jean Bousquet, Ⅵ Eric Neubauer, Co-président du Comité Président, Cacharel Président du Groupe Neubauer, de campagne, Ⅵ Philippe Carle, Ⅵ Leticia Poniatowski Président d’honneur de L’Oréal Président de Marsh & Ⅵ Gérard Saillant, Ⅵ David de Rothschild, Mc Lennan France Président de l’ICM, Co-président du Comité Ⅵ François Henrot, Ⅵ Christian Schmidt de la Brélie, de campagne, Associé de la Banque Rothschild Directeur Général du Groupe Président de la Banque & Cie, KLESIA Rothschild & Cie Ⅵ François Thomé, Ⅵ Jean-Philippe Hottinguer, Ⅵ Jean Todt, Avocat Président de la Banque Président d’honneur Hottinguer, Ⅵ Serge Weinberg, du Comité de campagne, Président de Weinberg Président de la FIA Ⅵ Maurice Lévy, Capital Partner Président de Publicis Groupe Ⅵ Cédric de Bailliencourt, Ⅵ Alain Wicker, Directeur Financier, Ⅵ Dominique Mars, Vice-Président du Conseil de Groupe Bolloré Président de Mars & Co, Surveillance de La Française AM

Les parrains

Ⅵ Jean Réno, acteur Ⅵ Michelle Yeoh, actrice

100 ICM Rapport Annuel 2012 LE COMITÉ DE CAMPAGNE LES GRANDS DONATEURS

Grands Mécènes

Maria Rosa Bemberg - FONDATION BETTENCOURT SCHUELLER – CARCEPT PREV - FONDATION EDF DIVERSITERRE - FIA FOUNDATION FOR THE AUTOMOBILE AND SOCIETY - KLESIA - Docteur Léone Noëlle Meyer – OCIRP - ORRICK RAMBAUD MARTEL - Lindsay Owen-Jones – PUBLICIS - Lily Safra - Michael Schumacher.

Mécènes

AIR FRANCE - Elisabeth Badinter - FONDS DE DOTATION PIERRE BERGE - Luc Besson -BOUYGUES - Lucienne Collin – FEDERATION FRANCAISE DU SPORT AUTOMOBILE - François Henrot- M. et Mme Alain Joly - IPRIAC - JCE HOTTINGER & CO - FP JOURNE / INVENIT ET FECIT - Serge Kampf - Maurice Lévy - Dominique et Danièle Mars - ORACLE - RATP - David de Rothschild - Edouard et Martine de Royère - FONDATION PHILANTHROPIQUE EDMOND J. SAFRA - SCHNEIDER ELECTRIC - Jean Todt et Michelle Yeoh - Serge Weinberg.

Bienfaiteurs

ACCOR – Famille Jan Aron - FONDATION AIR LIQUIDE - AMAURY MEDIAS – AREVA - FONDATION ARPE - AXERIA PREVOYANCE –Anne Bardinon - Micheline Bridel – FONDS PATRICK DE BROU DE LAURIERE – Jean et Anne-Marie Burelle - Louis Camilleri - CAMPENON BERNARD CONSTRUCTION - CAPGEMINI – Marella Caracciolo Agnelli - P. et J.P. Carle - COMITE NATIONAL OLYMPIQUE ET SPORTIF FRANÇAIS – Jean-Patrice et Marie-Anne Dalem - ASSOCIATION DEMAIN DEBOUT - Claude Demole - Aline Derbesse – Rena et Jean-Louis Dumas - Emilio Ferre – FONDATION MARIE-ANGE BOUVET-LABRUYERE - Dimitri & Maryvonne Fotiadi - Marie-Pierre Fournier - Jean-René Fourtou – GALORI TRUST - Pierre Gendry - GIULIANI S.p.A - GLAXO SMITH KLINE - Monique Guérinat & FISA –René et Mireille Hadjadje - GROUPE IDEC- Jean-Marie et Laurence Hennes - HUMANIS - Marie-Jeannine Jacobson - Alain Kahn - LIGUE DE FOOTBALL PROFESSIONNEL –Georges Louviot - Eric et Hervé Neubauer – NOVALIS - PATHE – Christian Poquet - Gilles et Sylvie Pélisson - PHILIP MORRIS INTERNATIONAL - PHILIPPE FOUNDATION, INC - BANQUE PICTET - Jacques Popper - GROUPE PREVOIR - RACE OF CHAMPIONS - RELAIS & CHATEAUX - Jean Reno - ROTHSCHILD & CIE BANQUE - RSI-Professions Libérales & Artisans – IWC SCHAFFAUSEN -SODEXO - Jean-Cyril Spinetta - Yannick Tarondeau - François Thomé - Albert Uderzo - YVES ROCHER - Famille Yoël Zaoui.

Donateurs

Pascal Abensour - Benoît André - Philippe André - ASSOCIATION SPORTIVE ET CULTURELLE DE L’AIR - ASSOCIATION JEAN-CLAUDE DUSSE - ASSOCIATION SOGNO DI CAVALLINO - AUTOMOBILE CLUB DE FRANCE – Anne Bardinon – Laurent Baud- TECHNOMARK - Anne & Raymond Bert - Gérard Bertinetti - Jean-Claude Biver - Irène Bonnet – Bernadette Boulat - Famille Bucaille - CB RICHARD ELLIS - CHAMPAGNE LAURENT-PERRIER - LE CHEVAL FRANÇAIS - Philippe Clément – Bertrand Collomb - COMBATTRE LA PARALYSIE - COTY INC – CREDIT MUTUEL NORD EUROPE - CREPA Retraites – Françoise Crouzet - Olivier Dassault - Famille Dehove - Jean-Louis Delvaux – Elisabeth de Rothschild -Jean-Louis & Marie-Cécile Duﬂoux - Michel Duhoux – Michel Dupuis - EMERAUDE INTERNATIONAL – Gérard Erstein - Jacques Arthur Essebag – FAMAR - Olivier et Nathalie Favre - FEDERATION FRANCAISE DE TENNIS – FERBLANC FUNDRAISING - FINANCIERE DE L’ECHIQUIER - FINANCIERE POCH - FRANCE GALOP – GAGNERAUD PERE ET FILS - Mina Gondler – Jean-François et Dominique Gouédard - GROUPE G7 - Henri Gradis- Jérôme Guerrand-Hermès – Vivien de Gunzburg - HEXAGONE SPORT – Monique Kemlin - Daniel Kouzo - Pauline Lamonica – Bernard Lange -Bernard Lefebvre - Jean-Jacques Lestrade – Yves Leven - Guillaume Lévy-Lambert et Mark Goh –Alain Lazimi - Hubert et Catherine Lévy-Lambert - LIONS CLUB DES ESSARTS - LIONS CLUB DE MONTHLERY - LIONS CLUB DE NEUILLY DOYEN - Jean Liss - GROUPE LUCIEN BARRIERE - BANQUE DE LUXEMBOURG –Hugues et Jocelyne Mallet - Bernard Maurel – Henri May de Termont - Djilalli Mehri – Philippe Meignan – Marthe et François Michard - Thierry et Natacha Millemann – MILLE MERCIS -Isabelle Murray - Yves Néron-Bancel - Nahed Ojjeh – Jacques Olivier – Jean-Claude Olivier - Jérôme Paris - Laurent Pétin - Jean-Luc Petithuguenin - Benoît Potier – Jean de Quatrebarbes - ROMEO SA – Bruno Roger - Patrick Roque - ROTARY CLUB ORLEANS VAL-DE-LOIRE - ROTARY CLUB TOULOUSE SUD - Nathaniel Rothschild - Annette Roux – Nelly Rouyres – Igor Rybakow - Hubert Saltiel - Edouard Sarkiz - Claire Sarti - Guy Savoy - Patrick Sayer - Jacky et Silvia Setton - SIDEF SA – SOLIDAIR’S - SORIN GROUP - Giuliana Spotorno - STADE FRANCE – SPB - Claude Taittinger - Didier Touret - TRACE ONE - Janine Tristant - VERTU - VINCI CONCESSIONS - Isabelle Valeani-Portes – Antoine Virgili - Charles Moore Wilson - XO EDITIONS - YAMAHA MOTOR FRANCE.

ICM Rapport Annuel 2012 101 L’ ÉQUIPE

Les publications Toutes les publications des chercheurs de l’ICM sont disponibles sur le site internet de l’Institut icm-institute.org

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