Animal Use in Major Depressive Disorder: a Necessary Evil? Assessing the Past to Improve the Future
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UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE CIÊNCIAS Animal use in Major Depressive Disorder: a necessary evil? Assessing the past to improve the future “Documento Definitivo” Doutoramento em Biologia Especialidade Biotecnologia Maria Constança Dias Pinheiro de Oliveira Carvalho Tese orientada por: Professor Doutor Andrew David Knight Professor Doutor Luís António de Matos Vicente Professor Doutor Tiago André Lamas Oliveira Marques Documento especialmente elaborado para a obtenção do grau de doutor 2020 UNIVERSIDADE DE LISBOA FACULDADE DE CIÊNCIAS Animal use in Major Depressive Disorder: a necessary evil? Assessing the past to improve the future Doutoramento em Biologia Especialidade de Biotecnologia Maria Constança Dias Pinheiro de Oliveira Carvalho Tese orientada por: Professor Doutor Andrew David Knight Professor Doutor Luís António de Matos Vicente Professor Doutor Tiago André Lamas Oliveira Marques Júri: Presidente: ● Doutora Sólveig Thorsteinsdottir, Professora Associada com Agregação da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa Vogais: ● Doutor Andrew Knight, Professor na Faculty of Health and Wellbeing da University of Winchester (Reino Unido) (Orientador) ● Doutora Paula Maria Marques Leal Sanches Alves, Investigadora Principal do Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier (ITQB) da Universidade Nova de Lisboa ● Doutor Rui Filipe Nunes Pais de Oliveira, Professor Catedrático do ISPA - Instituto Universitário de Ciências Psicológicas, Sociais e da Vida ● Doutor Davide Vecchi, Investigador Júnior do Centro de Filosofia das Ciências da Universidade de Lisboa ● Doutor Rui Miguel Borges Sampaio e Rebelo, Professor Auxiliar da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa Documento especialmente elaborado para a obtenção do grau de doutor AnimalFreeResearch/Switzerland John Hopkins University Center for Alternatives to Animal Testing 2020 I This research was funded by AnimalFreeResearch/Switzerland and, partially, by the John Hopkins University Center for Alternatives to Animal Testing. With the institutional and logistical support of Centro de Filosofia das Ciências da Universidade de Lisboa: This thesis should be cited as: Carvalho, C. (2020). Animal use in Major Depressive Disorder: a necessary evil? Assessing the past to improve the future. PhD Thesis, Universidade de Lisboa, Portugal, 2020. II Nota Prévia A presente tese contém capítulos já publicados (Capítulos 2, 4, 5 e 7) e outros submetidos (Capítulos 3 e 6) de acordo com o Regulamento de Estudos Pós-Graduados da Universidade de Lisboa, E no Despacho N. º 4624/2012 do Diário da República II série n. º 65 de 30 de março de 2012. A candidata realizou os trabalhos em colaboração, mas liderou e participou integralmente na concepção dos mesmos, desde a obtenção dos dados, análise estatística, discussão dos resultados e redação dos manuscritos. Lisboa, 26 de janeiro de 2020 Maria Constança Dias Pinheiro de Oliveira Carvalho III Este trabalho é dedicado ao seguinte conjunto de pessoas: Alberto Garcia, Alexandra Pereira, Carlos Muralhas, Hugo Evangelista, Inês Milagre, João Pedro Santos, Luísa Bastos, Mariana Crespo, Paulo Daniel, Rita Castro. IV Aknowledgments A minha primeira palavra de agradecimento vai, naturalmente, para os meus três orientadores: Luís Vicente, que me incitou a fazer este trabalho, acarinhando-o desde o início. Andrew Knight, que tem um trabalho notável nesta área científica e que se prontificou a co-orientar a minha tese ajudando-me a delinear a parte empírica, tirando todas as dúvidas e revendo e melhorando todos os rascunhos dos meus artigos. Tiago Marques, que embora se tenha associado ao meu trabalho numa fase adiantada do mesmo foi uma ajuda imprescindível na análise estatística dos dados, dando também um importante contributo teórico que acrescentou valor ao trabalho final. Estou profundamente grata a todos os co-autores dos meus artigos. Sem eles seria impossível ter estas publicações. De entre estes destaco três: Susana Varela, cientista de excelência, que com as suas perguntas e comentários me desafiou a ir mais longe que os objectivos iniciais deste trabalho. Daniel Alves, que tem posições antagónicas às minhas no que concerne à experimentação animal, o que gerou inúmeras discussões construtivas que levaram inclusivamente a recolha adicional de dados e à publicação de um artigo em conjunto. Augusta Gaspar, minha orientadora das teses de licenciatura e mestrado e a minha “mãe” científica. Com a Augusta aprendi a importância de dominar a bibliografia, formular perguntas e hipóteses testáveis empiricamente, a interpretar os dados com rigor, a aceitar construtivamente as críticas. Foi um prazer trabalharmos juntas de novo no artigo que escrevemos em conjunto. Neste âmbito, agradeço ainda ao Luís Borda d’Água a sua ajuda na estatística do meu primeiro artigo. Gostaria de agradecer também à EcoComp, o meu grupo de trabalho dentro da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa – FCUL. É um privilégio estar inserida num grupo tão exigente no detalhe, com um espírito crítico tão elevado e com uma cultura de colaboração e entre ajuda tão marcadas. Neste âmbito, um agradecimento especial ao Manuel Sapage pela paciência infinita nas correcções das formatações dos meus power points. V Por fim, gostaria de agradecer à minha família e amigos por tudo. Pela paciência de me ouvirem a discorrer sobre temas da tese, pouco interessantes para a maioria deles, pelo apoio ao longo desta longa tarefa, pela compreensão nos meus períodos de ausência e por me obrigarem a “desligar” de trabalho. Neste contexto destaco três pessoas: Vanda Beja, que me ajudou na formatação dos artigos e da tese. Sem a sua ajuda estas tarefas teriam demorado o triplo do tempo com metade da qualidade; Leonor Pacheco, que em momento algum duvidou da importância deste trabalho e da minha capacidade para o fazer. Isabel Carvalho, que mesmo sem perceber uma palavra de inglês guarda ciosamente cópias de todos os meus artigos e tem um orgulho infinito na minha tese mesmo sem perceber o que lá está. É mesmo bom ter uma mãe assim. Obrigada a todos. VI Abstract Animal models are widely used in research aimed at advancing human healthcare, although their utility for this purpose is more often presumed, than studied. In this thesis I evaluate the contribution of animal models to current knowledge of Major Depressive Disorder (MDD), a poorly understood mental disorder of multifactorial origin that affects thousands of people worldwide. My hypothesis is that if animal models are contributing meaningfully to medical advances, then animal studies will be well cited by human medical literature. Accordingly, and after conducting a pilot study on ADHD (Chapter 2), I conducted a citation analysis on studies which used rats (Chapter 3) and non-human primates (NHP) (Chapter 4) as models for MDD research. The number of citations of these papers by human medical papers was low. To determine if the low number of citations could be caused by the need for sufficient evidence to accumulate within a field, before a medical breakthrough can be reached, I determined if the citations were by papers on the same disorder, or on unrelated disorders (Chapter 5). In an attempt to determine if low citation numbers are common to all indirect research approaches, I compared the number and relevance of citations of in silico, in vitro and NHP studies, by human medical papers. Other research approaches more effectively informed human research, than NHP models (Chapter 4). I also quantified the citations of other research methods by subsequent animal studies. Citations were low, contrary to common expectations that in vitro and in silico inform subsequent animal studies (Chapter 6). Overall, these results indicate that animal models make poor contributions to human mental disorders research. This merits a change in the extant paradigm in biomedical research, at least in some human disorders, as proposed in Chapter 7. Key words: animal use alternatives, Major Depressive Disorder, citation analysis, rats, non-human primates. VII Resumo A experimentação animal é amplamente utilizada na investigação biomédica, nomeadamente na área da saúde mental. O objetivo desta tese é avaliar o contributo dos modelos animais para o conhecimento atual sobre as doenças mentais utilizando como estudo de caso a Perturbação Depressiva Major (PDM). A doença mental pode ser descrita como um padrão comportamental derivado de causas biológicas e ambientais que provoca sofrimento e incapacidade funcional aos indivíduos afetados. Existem mais de 200 perturbações mentais, estas são particularmente complexas não só devido à sua origem multifatorial, mas também devido à multiplicidade dos seus sintomas- alguns impossíveis de mimetizar em modelos animais (e.g. sentimento de culpa excessiva no caso da PDM). A PDM é o tipo mais grave e prevalente de depressão. Caracteriza-se pela existência de um episódio depressivo major. Durante este período com duração mínima de duas semanas, os indivíduos afetados podem experimentar alterações aos seus padrões habituais de sono e alimentação, humor deprimido, sentimentos de fadiga, perda de interesse e prazer nas atividades quotidianas, sentimentos de auto desvalorização, ideação suicida entre outros. É fundamental compreender qual o contributo real da investigação com modelos animais para as doenças mentais. Esta compreensão é relevante não só pelas questões éticas levantadas pelo uso de animais em procedimentos- frequentemente invasivos e dolorosos- mas também pelos recursos alocados a