DAKLINZA™ DACLATASVIR Tableta/ Comprimidos recubiertos 30 mg 60 mg Para uso oral INFORMACIÓN DEL PRODUCTO DAKLINZA (daclatasvir), es un inhibidor altamente selectivo de la proteína no estructural 5A (NS5A) del complejo de replicación del VHC. El nombre químico del diclorhidrato de daclatasvir es ácido carbámico, clorhidrato del N,N'-[[1,1'-bifenil]-4,4'-diilbis[1H-imidazol- 5,2-diil-(2S)-2,1-pirrolidinediil[(1S)-1-(1-metiletil)-2-oxo-2,1-etanodiil]]]bis-,C,C'-dimetil éster (1:2). Daclatasvir diclorhidrato tiene la siguiente fórmula estructural:
Número CAS: 1009119-65-6
Fórmula molecular: C40H50N8O6.2HCl Peso molecular: 738.88 (base libre); 811.80 (sal de diclorhidrato)
1. FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA
Cada tableta/ comprimido recubierto x 30 mg x 60 mg contiene Daclatasvir diclorhidrato 33.0 mg 66.0 mg Lactosa anhidra 57.75 mg 115.50 mg Celulosa microcristalina 47.85 mg 95.70 mg Croscarmelosa sódica 7.50 mg 15.0 mg Dióxido de silicio 1.50 mg 3.00 mg Estearato de magnesio 2.40 mg 4.80 mg Opadry® verde (03B110007) * 6.0 mg - Opadry® verde (03B110005) * - 15.0 mg
*Composición: hipromelosa, dióxido de titanio (CI 77891), polietilenglicol 400, FD&C azul Nº2/laca alumínica índigo carmín (CI 73015) y óxido de hierro amarillo (CI 77492.
1 2. FARMACOLOGÍA
2.1 Mecanismo de Acción Daclatasvir es un agente antiviral de acción directa (DAA) contra el virus de la hepatitis C. Daclatasvir es un inhibidor de NS5A, una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. Daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje del virión. Los datos in vitro y de modelos de computadora indican que daclatasvir interactúa con el N-terminal dentro del Dominio 1 de la proteína, lo cual puede causar distorsiones estructurales que interfieren con las funciones del NS5A. Actividad Antiviral Daclatasvir es un potente inhibidor del complejo de replicación pan-genotípico NS5A con valores de concentración efectiva (50% de reducción, EC50) de pM a pocos nM. Los valores de EC50 de daclatasvir están en el rango de 0,001 a 1,25 nM en el genotipo 1a, 1b, 3a, 4a, 5a, and 6a, y desde 0.034 a 19 nM en el genotipo-2a, en ensayos de replicación basados en células. Adicionalmente, daclatasvir inhibe el genotipo viral infeccioso 2a (JFH-1) con un valor de EC50 de 0.020 nM. En pacientes infectados con el genotipo VHC 1a, una sola dosis de 60 mg de daclatasvir generó una reducción media de 3.2 log10 UI/mL de la carga viral medida luego de 24 horas. Daclatasvir mostró interacciones aditivas a sinérgicas con el interferón alfa, inhibidores de la proteasa NS3 de VHC, inhibidores no nucleósidos de NS5B de VHC, y análogos nucleósidos de NS5B de VHC en estudios de combinación que utilizaron el sistema de replicación del VHC basado en células. No se observó antagonismo de la actividad antiviral. Resistencia En cultivo celular Las sustituciones que confieren resistencia a daclatasvir en los genotipos del VHC 1-6 fueron seleccionados en sistemas de replicación basados en células y se observaron en la región de los 100 aminoácidos N-terminales de NS5A. L31V y Y93H fueron sustituciones de resistencia que se observaron con frecuencia en el genotipo 1b, mientras que M28T, L31V/M, Q30E/H/R, y Y93C/H/N fueron sustituciones de resistencia que se observaron con frecuencia en el genotipo 1a. Las sustituciones de un único aminoácido generalmente confieren un bajo nivel de resistencia (EC50 <1 nM para L31V, Y93H) para el genotipo 1b, y niveles más altos de resistencia para el genotipo 1a (hasta 350 nM para Y93N). Los patrones de resistencia observados en la clínica son muy similares a los patrones generados in vitro excepto que las sustituciones vinculadas son más complejas en las muestras clínicas. La mayoría de los genotipos de tipo silvestre 2a del VHC contenían una sustitución de resistencia preexistente (L31M) con valores de EC50 de 9 a 19 nM. Las variantes más resistentes con sustitución en un solo aminoácido fueron F28S (EC50 >500 nM) para el genotipo 2a, Y93H (EC50 >680 nM) para el genotipo 3a, L31F (EC50 6.9 nM) para el genotipo 5a, y P32L (EC50 250 nM) para el genotipo 6a. En el genotipo, las sustituciones de aminoácidos a 30 y 93 (EC50 < 16 nM) fueron seleccionadas frecuentemente. En estudios clínicos Efecto del polimorfismo basal del VHC sobre la respuesta al tratamiento Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las sustituciones de aminoácidos NS5A basales de origen natural (polimorfismos) y el resultado del tratamiento. El impacto de los polimorfismos NS5A es específico al régimen. DAKLINZA en combinación con sofosbuvir: en un análisis agrupado de estudios de fase 2 y 3 donde los pacientes recibieron daclatasvir y sofosbuvir con o sin ribavirina durante 12 o
2 24 semanas, los polimorfismos basales de NS5A en las posiciones de aminoácidos asociadas con la resistencia al daclatasvir (28, 30, 31 o 93) se detectaron en el 19% (116/605) de los pacientes (32/295 genotipo 1a, 15/75 genotipo 1b, 33/36 genotipo 2, 31/192 genotipo 3, 4/6 genotipo 3 y 1/1 genotipo 6) con secuencia basal disponible NS5A. Estos polimorfismos NS5A incluyeron: M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M o Y93C/H/L/N/S en pacientes con genotipo 1a; R30K/M/Q, L31M o Y93H en pacientes con genotipo 1b, F28L o L31M en pacientes con genotipo 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M o Y93H en pacientes con genotipo 3, L28M o L30 R en pacientes con genotipo 4; y F28/V y R30S en pacientes con genotipo 6. Las tasas totales SVR12 para pacientes con o sin polimorfismos basales NS5A a 28, 30, 31 o 93 fueron del 88% (102/116) y 96% (469/489), respectivamente (ver tabla 1). En pacientes sin cirrosis, las tasas SVR12 en pacientes con y sin polimorfismos basales NS5A fueron altas: 95% (83/87) y 99% (350/353), respectivamente. En pacientes con cirrosis, las tasas SVR12 con y sin polimorfismos basales NS5A en los 10 pacientes con cirrosis que fallaron fueron: M28T (n = 1), L31M (=2, ambos Child-Pugh B) e Y93N (n=1) en pacientes con genotipo 1a; A30L (n=1), Y93H (n=3) y A30T (n=1) en pacientes con genotipo 3; y L31M (n=1), Child-Pugh C) en un paciente con genotipo 2. Todas las sustituciones NS5A del genotipo 1a descrito, genotipo 2 y genotipo 3 confieren una reducción mayor a 100 veces en la actividad de daclatasvir in vitro, excepto para A30T que sólo fue detectado basalmente y no en la falla. Para los 14 pacientes con cirrosis que fallaron sin polimorfismos basales NS5A indicados, 6 pacientes tuvieron enfermedad hepática Child-Pugh C. La sustitución asociada a la resistencia a sofosbuvir S282T no fue detectada en la secuencia NS5B basal de ningún paciente en los estudios de fase 2 o 3 mediante secuenciamiento basado en poblaciones. Tabla 1: Impacto de los polimorfismos basales NS5A (en las posiciones de aminoácidos 28, 30, 31 o 93) sobre la respuesta SVR12 en pacientes con/sin cirrosis basal tratada con daclatasvir y sofosbuvir con/sin ribavirina por al menos 12 semanas. Tasas SVR12 en pacientes con secuencias NS5A Con polimorfismos Sin polimorfismos basales NS5A basales NS5A indicados indicados* General** 88% (102/116) 96% (469/489) Pacientes sin cirrosis 95% (83/87) 99% (350/353) Genotipo 1a 100% (24/24) 100% (186/186) Genotipo 1b 100% (11/11) 100% (42/42) Genotipo 2 100% (27/27) 100% (3/3) Genotipo 3 83% (19/23) 98% (118/121) Genotipo 4 100% (2/2) 100% (1/1) Pacientes con cirrosis 52% (11/21) 85% (77/91) Genotipo 1a 33% (2/6) 88% (42/48) Genotipo 1b 0 100% (12/12) Genotipo 2 83% (5/6) 0 Genotipo 3 29% (2/7) * 73% (22/30) Genotipo 4 100% (2/2) * 100% (1/1)
3 * Dos pacientes con cirrosis (1 genotipo 3, 1 genotipo 4) cada uno con cirrosis Child-Pugh C que recibieron daclatasvir y sofosbuvir con ribavirina fueron clasificados como fallas no virológicas debido a los datos no disponibles para el análisis integrado, aunque alcanzaron SVR12; ambos pacientes tuvieron polimorfismos basales NS5A indicados (genotipo 3: A30L; genotipo 4: L28M) y no están incluidos en este análisis). ** Para 53 pacientes post-trasplante de hígado tratados con daclatasvir y sofosbuvir ± ribavirina durante 12 semanas, la presencia de polimorfismos basales NS5A (a 28, 30, 31 o 93) no parecen impactar las tasas de respuesta ya que todos los pacientes (n = 8) con estos polimorfismos alcanzaron SVR12. La fila de total general en la tabla incluye esta población de pacientes, pero no están incluidos en las filas para pacientes con y sin cirrosis. En un análisis agrupado de 629 pacientes que recibieron daclatasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina en estudios de fase 2 y 3, 44 pacientes (19 con genotipo 1a, 2 con genotipo 1b, 2 con genotipo 2 y 21 con genotipo 3) calificaron para el análisis de resistencia debido a la falla virológica o descontinuación temprana del estudio y teniendo un ARN HVA mayor a 1,000 UI/mL. El secuenciamiento post-basal NS5A y NS5B (corte de ensayo del 20%) estuvo disponible para 44/44 y 39/44 pacientes, respectivamente. Variantes NS5A asociadas a la resistencia (RAVs) fueron observadas en aislados post- basales de 37/44 pacientes (13/19 con genotipo 1a, ½ con genotipo 1b, 2/2 con genotipo 2, y 21/21 con genotipo 3) no alcanzaron SVR. Trece (68%) de los 19 pacientes con genotipo VHC1a que calificaron para la prueba de resistencia albergaron una o más RAVs NS5A en las posiciones M28, Q30, L31, H58 o Y93. Cinco de los pacientes con genotipo 1a también tuvieron enfermedad hepática Child-Pugh C. dos pacientes tuvieron los mismos RAVs NS5A en la línea basal y línea post-basal (M28T o Y93N). Las sustituciones a Q30 fueron más frecuentemente observadas (Q30E/H/K/R; 10/19 [52.6%]). De los 2 pacientes con genotipo 1b que calificaron para la prueba de resistencia, se observó una deleción en NS5A- P32 en 1 paciente. Los 2 pacientes con genotipo 2 que calificaron para la prueba de resistencia tuvieron los mismos RAVs NS5A en la línea basal y línea post-basal (L31M). De los 21 pacientes con genotipo 3 que calificaron para la prueba de resistencia, 21 (100% de pacientes albergaron uno o más RAVs NS5A en las posiciones 30, 31, 62 o 93. Las sustituciones en Y93 fueron observadas más frecuentemente (17/21 [81%]) y fueron observadas en la línea base en 6 pacientes y sólo post-línea basal en 11 pacientes. Entre los 7 pacientes que no tuvieron RAVs NS5A en la falla, todos recibieron daclatasvir/sofosbuvir durante 8 semanas. Todas las sustituciones descritas del genotipo 1ª Q30, deleción P32 del genotipo 1b, genotipo 2 L31M y genotipo 3 Y93G confirieron una susceptibilidad reducida a daclatasvir in vitro (cambio de plegado en los valores EC50 ≥900). Están disponibles datos limitados sobre la persistencia de las sustituciones asociadas a la resistencia de daclatasvir. DAKLINZA en combinación con asunaprevir (SUNVEPRA)): En un análisis combinado de pacientes infectados VHC genotipo 1b con y sin tratamiento previo en un estudio clínico de fase 2/3, la eficacia de DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA se redujo en pacientes cuyos virus tuvieron la secuencia de polimorfismo NS5A detectada en L31 (F, I, M o V) o Y93 (H). La proporción agrupada SVR en estudios clínicos de fase 2/3 para pacientes cuyos virus tuvieron L31F/I/M/V o Y93H fue de 48/119 (40%) comparado con 686/742 (93%) para pacientes cuyos virus carecieron de los polimorfismos L31F/I/M/V o Y93H. Entre 863 pacientes infectados con VHC genotipo 1b en estudios de fase clínica 2/3 con datos de secuencia disponibles NS5A, la prevalencia de polimorfismos NS5A, L31F/I/M/V o Y93H, en el estado basal fue de 14%; 4% tuvieron virus con L31F/I/M/V sin Y93H, 10% tuvieron virus con Y93H sin L31F/I/M/V, y 0.5% tuvieron virus con L31F/I/M/V +Y93H. De las 127 fallas virológicas con datos de secuencia basal NS5A, 16% tuvieron L31F/I/M/V solo, 38% tuvieron Y93H solo, y 2% tuvieron L31F/I/M/V+Y93H. DAKLINZA en combinación con SUNVEPRRA, peginterferón alfa y ribavirina: de 373 pacientes con datos de secuencia SN5A basales en HALLMARK QUAD (ver PRUEBAS CLÍNICAS], 42 tuvieron sustituciones resistentes a daclatasvir pre-existentes. De estos 42
4 pacientes, 38 alcanzaron SVR12, 1 fue una falla no virológica y 3 experimentaron falla virológica (1 genotipo 1 a tuvo NS5A-L31M y 1 tuvo NS5A-Y93F en la línea basal; 1 genotipo 1b tuvo NS5A-31LM en la línea basal). Sustituciones de resistencia emergentes al tratamiento en pacientes que no lograron SVR DAKLINZA en combinación con Sofosbuvir: De 211 pacientes del estudio AI444040 tratados con DAKLINZA y sofosbuvir, hubo un solo sujeto con el genotipo 3 con recaída virológica. Las sustituciones de NS5A asociadas a la resistencia en la falla (A30K, S62I) también se detectaron al inicio del estudio [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Las sustituciones NS5B asociadas a la resistencia no fueron detectadas por métodos de secuenciación estándar. De 418 pacientes tratados en las pruebas ALLY-1, -2 y -3 con DAKLINZA y sofosbuvir con o sin ribavirina durante 12 semanas, 33 pacientes (12/169 con genotipo 1a, 1/44 con genotipo 1b, 1/18 con genotipo 2, y 19/178 con genotipo 3) calificaron para el análisis de resistencia debido a la falla virológica o descontinuación temprana del estudio y ARN DE VHC mayor a 1000 UI/mL. El secuenciamiento NS5A y NS5B post línea basal (corte del ensayo del 20%) estuvo disponible para 33/33 y 30/33 pacientes, respectivamente. El virus de los 33 pacientes al momento de la falla virológica albergó una o más de las siguientes sustituciones asociadas a la resistencia: M28T, Q30H/K/R, L31M/V, H58D/P, o Y93C/N (genotipo 1a), L31M (genotipo 2), A30K/S, L31I, S62A/L/P/T, o Y93H (genotipo 3). Los aminoácidos NS5A más comunes con sustituciones de resistencia fueron Q30 (Q30 H/K/R; 75% [9/12]) en fallas GT-1a, deleción de P32 (P32X) en una falla GT-1b e Y93 (Y93H; 89% [17/19]) en fallas GT-3. Para NS5B, 5 de los 30 pacientes al momento de la falla virológica tuvieron virus con sustituciones asociadas a Resistencia NS5B previamente reportados: A112T, L159F, o E237G (genotipo 1a), S282T (genotipo 3). DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA: en un análisis agrupado de pacientes infectados con VHC genotipo 1b tratados con SAKLINZA y SUNVEPRA, las sustituciones de aminoácidos NS5A emergentes al tratamiento fueron detectadas en los virus de 116/117 (99%) de los pacientes que experimentaron falla virológica y tuvieron daos de resistencia disponibles (ver tabla 10. La mayoría de estos pacientes (105/117, 90%) tuvieron virus con sustituciones emergentes al tratamiento en las posiciones de aminoácidos NS5A L31 y/o Y93. De 121 pacientes con datos de resistencia disponibles para NS5A y NS3, 95 (79%) de los pacientes tuvieron virus con sustituciones D168 NS3 y L31 mas sustituciones Y93H en NS5A. DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, Peginterferón alfa, y Ribavirina: Sustituciones de amino ácidos de NS5A emergentes al tratamiento se detectaron en los virus de 17/17 (100%) pacientes infectados con VHC genotipo 1a que experimentaron fracaso virológico con DAKLINZA, SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina (véase Tabla 1); 15/16 (94%) pacientes con datos disponibles tuvieron virus con sustituciones asociadas a la resistencia emergentes al tratamiento con asunaprevir en NS3. Las sustituciones emergentes al tratamiento en NS5A posición Q30 se observaron con mayor frecuencia (88%, 15/17). Un único paciente infectado con VHC genotipo 1b que experimentaron fracaso virológico tuvo virus con sustituciones emergentes al tratamiento en NS5A y NS3. Tabla 2: Sustituciones de amino ácidos de NS5A emergentes al tratamiento en datos agrupados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3: Pacientes que no lograron SVR con DAKLINZA y SUNVEPRA, con DAKLINZA y sofosbuvir o con DAKLINZA, SUNVEPRA, peginterferon alfa, y ribavirina
5 DAKLINZA DAKLINZA, SUNVEPRA, DAKLINZA y y peginterferon alfa, y ribavirina Sofosbuvir Pacientes tratados SUNVEPRA
Genotipo 1b Genotipo Genotipo Genotipo 1a 1b Genotipo 4 1, 2, 3 Categoría (%, n) n = 141 n= 23a n = 1a n= 0a n= 18
Pacientes tratados con 117 20 1 0 17 secuencia NS5A Sustitución emergente 99 (116) 100 (17) 0 0 71 (12) en NS5A en la posición 28, 29, 30, 31, 32, 54, 58, 62, 93 R30: G, H, P, Q 9 (11) NA 0 NA 0 Q30: E, H, K, R NA 88 (15) NA NA 0 L31: F, I, L, M, V 67 (78) 35 (6) 100 (1) 0 6 (1) P58: A, G, S 10 (12) NA 0 0 0 Y93: C, H, N 51 (60) 35 (6) 100 (1) 0 0 Y93H 50 (58) 12 (2) 100 (1) 0 53 (9) Sólo Q30X b NA 29 (5) NA NA 0 Q30 + otras NA 59 (10) NA NA 0 sustituciones NS5A notadas c L31X y Y93X d 28 (33) 0 100 (1) 0 0
GT-1b: L28M/T, Menos del 0 0 0 0 P29S/Δe, P32F/L/Δ, 10% Q54H, o Q62D a De los 26 pacientes que fueron considerados no SVR12 mediante un análisis modificado de intención de tratamiento (pacientes con valores perdidos para un momento determinado fueron considerados como una falla solo para el momento específico), 2 pacientes (1 con VHC genotipo 1a y 1 con VHC genotipo 4) alcanzaron SVR12 por un análisis imputado (para pacientes que perdieron ARN de VHC a la semana 12 post-tratamiento, se usó el siguiente valor de ARN de ARN DE VHC). Un sujeto con VHC genotipo 1b tuvo ARN de VHC indetectable a la semana 24 (última visita). b X representa E, H, K, o R. c Otras sustituciones de NS5A vistas incluyen M28T, L31M/V, E62V o Y93H/N. d X representa L31F, I, M o V y Y93H o N. e Δ representa una deleción del aminoácido designado. NA = no aplicable.
Persistencia de las sustituciones asociadas a la resistencia La persistencia de sustituciones de NS5A emergentes asociadas a la resistencia fue monitoreada después del tratamiento en pacientes que fallaron en estudios clínicos de fase 2/3 con regímenes que contenían daclatasvir. Entre los pacientes tratados con DAKLINZA y SUNVEPRA, las sustituciones de NS5A del genotipo 1b emergentes asociadas a la
6 resistencia permanecieron en niveles detectables en todos los pacientes supervisados; 31 pacientes solamente fueron monitoreados por 24 semanas luego del tratamiento y 9 pacientes se monitorearon por 36 semanas o más luego del tratamiento. No estuvieron disponibles datos de persistencia de las sustituciones asociadas a la resistencia a daclatasvir a partir de los estudios ALLY-3. El impacto clínico a largo plazo de los virus que contienen sustituciones emergentes de resistencia a daclatasvir es desconocida. Resistencia cruzada Los replicones de VHC que expresan sustituciones de resistencia asociadas a daclatasvir permanecieron totalmente sensibles al interferón alfa y otros agentes anti-VHC con diferentes mecanismos de acción, tales como los inhibidores de la proteasa NS3 y polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos). 2.2 Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de daclatasvir fueron evaluadas en pacientes adultos sanos y en pacientes con VHC crónica. Después de dosis orales múltiples de daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes infectados con VHC, la media geométrica (CV%) de daclatasvir Cmax fue de 1534 (58) ng/mL, AUC0-24h fue de 14122 (70) ng•h/mL, y Cmin fue de 232 (83) ng/mL. Absorción Daclatasvir administrado como una tableta/comprimido recubierto se absorbió fácilmente después de múltiples dosis orales con concentraciones plasmáticas máximas que se presentaron entre 1 y 2 horas. El Cmax, AUC, y Cmin de daclatasvir se incrementaron en una forma aproximadamente proporcional a la dosis. El estado estacionario se alcanzó después de 4 días de una administración de una vez al día. A la dosis de 60 mg, la exposición a daclatasvir fue similar entre los pacientes sanos e infectados con VHC. Estudios in vitro con células humanas Caco-2 indicaron que el daclatasvir es un sustrato de P-gp. La biodisponibilidad absoluta de la formulación de la tableta/comprimido recubierto/comprimido recubierto es 67%. En pacientes sanos, la administración de daclatasvir 60 mg tableta/comprimido recubierto después de una comida rica en grasas (aproximadamente 1000 kcal, aproximadamente 50% proveniente de la grasa) disminuyó el Cmax y AUC de daclatasvir en 28% y 23%, respectivamente, comparado con la administración en condiciones de ayuno. La administración de daclatasvir 60 mg tableta/comprimido recubierto/comprimido recubiertos después de una comida ligera (aproximadamente 275 kcal, aproximadamente 15% proveniente de la grasa) no dio lugar a ninguna reducción en la exposición a daclatasvir [véase DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN]. Distribución En el estado estacionario, la unión a proteínas de daclatasvir en pacientes infectados con VHC fue de aproximadamente 99% e independiente de la dosis al rango de dosis estudiado (1 mg a 100 mg). En los pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg tableta/comprimido recubierto/comprimido recubierto de forma oral seguidos por una dosis intravenosa de 100 μg [13C,15N]-daclatasvir, el volumen estimado de distribución en estado estacionario fue 47.1 L. En estudios in vitro indica que daclatasvir es activa y pasivamente transportado a los hepatocitos. El transporte activo es mediado por OCT1 y otros transportadores de incorporación no identificados, pero no por transportador de anones orgánicos (OAT)2, polipéptido de cotransporte sodio-taurocolato (NTCP), o OATPs.
7 Metabolismo Estudios in vitro han demostrado que el daclatasvir es un sustrato de CYP3A, en donde CYP3A4 es la principal isoforma CYP responsable del metabolismo. Ninguno de los metabolitos ha circulado a niveles mayores al 5% de la concentración del parental. Excreción Tras la administración oral de una dosis única de 14C–daclatasvir en pacientes sanos, el 88% de la radiactividad total se recuperó en las heces (53% como fármaco inalterado) y 6.6% se excretó en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Estos datos indicaron que el hígado es el órgano principal de depuración para daclatasvir en humanos. Los estudios in vitro indicaron que daclatasvir es activa y pasivamente transportado a los hepatocitos. Tras la administración de dosis múltiples de daclatasvir en pacientes infectados con VHC, la vida media de eliminación terminal de daclatasvir estuvo en el rango de 12 a 15 horas. En los pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg tableta/comprimido recubierto de forma oral seguido por una dosis intravenosa de 100 μg [13C, 15N]- daclatasvir, la eliminación total fue de 4.24 L/h. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática No fue necesario un ajuste de la dosis de DAKLINZA para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C) [véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Insuficiencia hepática y cirrosis]. La farmacocinética de daclatasvir luego de una sola dosis de 30 mg fue estudiada en pacientes infectados sin VHC con pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada, y severa comparada con pacientes sanos. El Cmax y AUC total de daclatasvir (como fármaco libre y unido a proteínas) fueron menores en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, la insuficiencia hepática no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de fármacos libres de daclatasvir. Insuficiencia renal No fue necesario un ajuste de la dosis de DAKLINZA para los pacientes con algún grado de insuficiencia renal [véase ADVERTENCIAS, Insuficiencia renal]. Comparado a pacientes no infectados con VHC con función renal normal [eliminación de creatinina (ClCr) de 90 mL/min, definida usando la fórmula ClCr Cockcroft-Gault]. El AUC de daclatasvir fue estimado en 26.4%, 59.8%, y 79.6% mayor en pacientes con valores de ClCr de 60, 30, y 15 mL/min, respectivamente. El AUC del daclatasvir no enlazado se estimó en 18.0%, 39.2%, y 51.2% más alto para pacientes con valores de ClCr de 60, 30, y 15 mL/min, respectivamente, en relación con los pacientes con función renal normal. Los pacientes con enfermedad renal de estado terminal que requieren de hemodiálisis tuvieron un 26.9% de incremento en el AUC de daclatasvir y un incremento del 20.1% en el AUC no enlazado en comparación con los pacientes con función renal normal. Los análisis de datos de la farmacocinética de poblaciones de los estudios clínicos indicaron que la insuficiencia renal leve a moderada no tiene un efecto clínico significativo sobre la farmacocinética de daclatasvir. Daclatasvir está altamente enlazado las proteínas del plasma y es improbable que sea removido mediante diálisis. Pacientes geriátricos Los análisis de datos de la farmacocinética de poblaciones de los estudios clínicos indican que la edad no tiene un efecto aparente sobre la farmacocinética de daclatasvir.
8 Niños y adolescentes La farmacocinética de daclatasvir no ha sido estudiada en pacientes pediátricos. Género Los análisis de datos de la farmacocinética de poblaciones de los estudios clínicos indican que el género no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de daclatasvir. Raza Los análisis de datos de la farmacocinética de poblaciones de los estudios clínicos indican que la raza no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de Daclatasvir. 2.3 Farmacodinámica El efecto de daclatasvir 60 mg y 180 mg sobre el intervalo de QTc fue evaluado en un estudio aleatorizado, parcialmente ciego, controlado por placebo, controlado de forma positiva a través del QT en 56 pacientes sanos. Una sola dosis de 60 mg o 180 mg de daclatasvir no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc tal como fue corregido por el método de Fridericia (QTcF). No hubo una relación significativa entre el aumento de la concentración plasmática de Daclatasvir y el cambio en QTc. Se espera que una dosis de 180 mg de daclatasvir se relacione con concentraciones plasmáticas más altas clínicamente esperadas.
3. ESTUDIOS CLÍNICOS
La eficacia de DAKLINZA en combinación con otro agente oral ha sido evaluada en seis estudios de fase 2/3, en combinación con SUNVEPRA (HALLMARK DUAL y HALLMARK NIPPON) y en combinación con sofosbuvir, con o sin ribavirina (estudios AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) y ALLY-1 (AI444215)).
La eficacia y seguridad de DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina se evaluó en la fase 3 del estudio HALLMARK QUAD. Los valores de ARN de VHC se midieron durante los ensayos clínicos utilizando la prueba COBAS TaqMan VHC (versión 2.0), para usar con el sistema High Pure. El ensayo tuvo un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 25 IU por mL excepto en el estudio HALLMARK NIPPON, donde el LLOQ fue 15 IU por mL. El SVR (cura virológica) se definió como el ARN de VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) después de la semana 12 del tratamiento.
3.1 DAKLINZA en combinación con Sofosbuvir La eficacia y seguridad de DAKLINZA en combinación con sofosbuvir en el tratamiento de pacientes con infección VHC fueron evaluadas en cuatro estudios aleatorizados de etiqueta abierta (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 y ALLY-1).
Estudio AI444040
En el estudio AI444040, 211 adultos con infección VHC genotipo 1, 2 o 3 y sin cirrosis recibieron daclatasvir y sofosbuvir, con o sin ribavirina. Entre los 167 pacientes con infección VHC genotipo 1, 126 no tuvieron tratamiento previo y 31 fallaron terapias anteriores con un régimen de inhibidor de proteasa (PI) (boceprevir o telaprevir). Todos los
9 44 pacientes con infección VHC genotipo 2 o 3 no tuvieron tratamiento previo. La dosis de DAKLINZA fue 60 mg una vez al día, y la dosis de sofosbuvir fue 400 mg una vez al día. La duración del tratamiento fue de 12 semanas para 82 pacientes VHC genotipo 1 sin tratamiento previo, y 24 semanas para los otros 129 pacientes (VHC genotipo 1, 2 o 3 y genotipo 1 que fallaron la terapia PI anterior). Todos los pacientes fueron seguidos durante 48 semanas post-tratamiento. Entre los 211 pacientes, la edad media fue de 54 años (rango: 20 a 70); 83% fueron bancos, 12% fueron negros, 2% fueron asiáticos y 20% fueron hispanos o latinos. La calificación promedio de la FibroTest (una valoración diagnóstica no invasiva validada para el estado de la fibrosis hepática) para todos los 211 pacientes fue 0.460 (rango: 0.03 a 0.89). la conversión de la calificación FibroTest con la calificación METAVIR correspondiente sugiere que el 35% de todos los pacientes (49% de pacientes con falla PI anterior, 30% de los pacientes con genotipo 2 o 3) tuvieron fibrosis hepática F3 o mayor. La mayoría de pacientes en este estudio (71%, incluyendo el 98% para fallas PI previas) tuvo genotipos IL-28B rs12979860 no CC.
Se alcanzó SVR por el 99% de los pacientes con VHC genotipo 1, 96% de ellos con genotipo 2, y 89% de estos con genotipo 3. La respuesta fue rápida (más del 97% de pacientes tuvieron ARN DE VHC < LLOQ en la semana 4) y no fue influenciada por el subtipo VHC (1a/1b), IL28B, o el uso de ribavirina. Los pacientes sin tratamiento previo con el VHC genotipo 1 que recibieron 12 semanas de tratamiento tuvieron una respuesta similar a los tratados durante 24 semanas.
Aunque la adición de ribavirina al régimen no resultó en ningún aumento en la eficacia, las frecuencias de reacciones adversas comúnmente asociadas con la terapia con ribavirina (salpullido, tos, anemia, disnea, insomnio y ansiedad) fueron más altas para los pacientes en este estudio que recibieron ribavirina que para los pacientes que no lo hicieron.
SVR12 y los resultados en pacientes sin SVR en AI444040 son mostrados por la población de pacientes en las tablas 3 y 4.
Tabla 3: Resultados del tratamiento, DAKLINZA en combinación con Sofosbuvir con o sin Ribavirina en pacientes con VHC genotipo 1 en el estudio AI444040.
Fallas anteriores con telaprevir o Sin tratamiento previo boceprevir DAKLINZA DAKLINZA DAKLINZA DAKLINZA + sofosbuvir Todo + sofosbuvir Todo + sofosbuvir + sofosbuvir + ribavirina n=126 + ribavirina n=41 n=70 n=21 n=56 n=20 100% SVR12 99% a, 100% (70/70) 98% (55/56) 100% (20/20) (41/4 (general) (125/126) 100% (21/21) b 1) 100% ≥ F3 100% ------(20/2 fibrosis (41/41) -- hepática 0) Resultados para pacientes sin SVR Rebrote 0 0 0 0 0 0 virológicoc
10 Fallas anteriores con telaprevir o Sin tratamiento previo boceprevir DAKLINZA DAKLINZA DAKLINZA DAKLINZA + sofosbuvir Todo + sofosbuvir Todo + sofosbuvir + sofosbuvir + ribavirina n=126 + ribavirina n=41 n=70 n=21 n=56 n=20 Recaídac 0 0 0 0 0 0
Datos post- 1% 0 2% (1/56) 0 tratamiento (1/126) 0 0 faltantes Resultados (SVR) para pacientes con factores múltiples de líneas base Metavir F3/F4 fibrosis, IL28B no-C/C, ARN 100% (17/17) DE VHC >800,000 UI/mL a Datos de ARN DE VHC faltantes fueron imputados usando la aproximación NVCB. b En el estudio AI444040, 31 pacientes recibieron una monoterapia de 7 días conducida con sofosbuvir. Cuando estos pacientes son excluidos, las tasas SVR para los pacientes sin tratamiento previo con VHC genotipo 1 son del 99% (110/111). c el rebrote virológico fue definido como el aumento confirmado en la carga viral de al menos 1 log desde el punto más bajo o cualquier ARN DE VHC≥LLOQ confirmado o después de la semana 8 de tratamiento. La recaída fue definida como ARN DE VHC ≥ LLOQ durante el seguimiento después de que ARN DE VHC < LLOQ al final del tratamiento.
11 Tabla 4: Resultados del tratamiento, DAKLINZA en combinación con Sofosbuvir con o sin Ribavirina durante 24 semanas, pacientes sin tratamiento previo VHC genotipo 2 o 3 en el estudio AI444040.
Genotipo 2 Genotipo 3 DAKLINZA Todos los DAKLINZA Todos los DAKLINZA DAKLINZA + sofosbuvir genotipos + sofosbuvir genotipos + sofosbuvir + sofosbuvir + ribavirina 2 + ribavirina 3 n=17 n=13 n=9 n=26 n=5 n=18 96% 89% SVR12a 100% (17/17) 89% (8/9) 85% (11/13) 100%(5/5) (25/26) (16/18)
≥ F3 100% -- fibrosis -- -- 100% (8/8)-- (5/5) hepática Resultados para los pacientes sin SVR Rebrote 0 0 0 8% (1/13) 0 6% (1/18) virológico Recaídac 0 0 0 9% (1/11) 0 6% (1/16) Datos de post- tratamiento 0 11% (1/9) 4% (1/26) 0 0 0 faltantes Resultados (SVR) para pacientes con factores múltiples de línea base. Metavir F3/F4 fibrosis, IL28B no-C/C, ARN 100% (1/1) 0 DE VHC >800,000 UI/mL a Los datos de ARN DE VHC fueron imputados usando el enfoque NVCB. b En el estudio AI444040, 31 recibieron una monoterapia de 7 días conducida con sofosbuvir. Cuando estos pacientes son excluidos, las tasas SVR son del 94% (16/17) en pacientes con VHC genotipo 2 y 100% (11/11) en pacientes con VHC genotipo 3. c El rebrote virológico fue definido como el aumento confirmado en la carga viral de al menos 1 log del punto más bajo o cualquier ARN DE VHC ≥LLOQ confirmado sobre o después de la semana 8 de tratamiento. La recaída fue definida como ARN DE VHC ≥ LLOQ durante el seguimiento después de que ARN DE VHC < LLOQ al final del tratamiento.
Estudio ALLY-3
El estudio ALLY-3 fue un estudio confirmatorio de fase 3 en el cual la combinación de daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas fue evaluada en 152 adultos infectados con VHC genotipo 3, 101 pacientes no tuvieron tratamiento previo y 51 pacientes habían fallado antes de la terapia antiviral, incluyendo 7 pacientes que recibieron sofosbuvir y ribavirina. La edad media fue de 55 años (rango: 24 a 73); 90% de los pacientes fueron blancos; 4% fueron negros/afroamericanos; 5% fueron asiáticos; 16% fueron hispanos o latinos. La mayoría de pacientes (71%) tuvo una carga viral basal (nivel ARN DE VHC ≥800,000 UI/mL. Veintiún por ciento de los pacientes tuvieron cirrosis compensada. La mayoría de pacientes (61%) tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC.
12 Se alcanzó SVR12 por el 90% de los pacientes sin tratamiento previo y 86% de los pacientes experimentados con tratamientos. La respuesta fue rápida (la carga viral en la semana 4 mostró que más del 95% de los pacientes respondió a la terapia) y no fue influenciada por el genotipo IL28B. Las tasas de SVR12 fueron más bajas entre los pacientes con cirrosis (ver tabla 5).
Tabla 5: Resultados del tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir durante 12 semanas, pacientes con VHC genotipo 3a en el estudio ALLY-3
Sin tratamiento Con experiencia Total previo en tratamientosb N=152 N=101 N=51 Fin de la respuesta al tratamiento 99% 100% 99% (ARN DE VHC (100/101) (51/51) (151/152) indetectable) 90% 86% 89% SVR12c (91/101) (44/51) (135/152) 97% 94% 96% Sin cirrosisd (73/75) (32/34) (105/109) 58% 69% 63% Con cirrosisd (11/19) (9/13) (20/32) Falla virológicae Rebrote virológico 0 0 0 9% 14% 11% Recaída (9/100) (7/51) (16/151) a Todos los pacientes tuvieron infección con VHC genotipo 3a. b La mayoría de pacientes con experiencia en tratamientos había recibido terapia basada en interferones, pero 7 pacientes recibieron sofosbuvir + ribavirina y 2 pacientes recibieron un inhibidor de ciclofilina. c Los pacientes con datos faltantes en la semana 12 de seguimiento se consideraron con respuesta si su siguiente valor ARN DE VHC fue
13 Estudio ALLY-2
En el estudio ALLY-2, la combinación de daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas fue evaluada en 153 adultos con coinfección de hepatitis C crónica y VIH; 101 pacientes no tuvieron tratamiento para VHC previamente y 52 pacientes fallaron la terapia HVC anterior. Los pacientes con infección VHC genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 fueron elegibles para enlistarse, sin embargo, no se enlistaron pacientes con genotipo 5 o 6. El 66% de pacientes tuvo VHC genotipo 1a, 15% tuvo VHC genotipo 1b, 8% tuvo genotipo 2, 7% tuvo genotipo 3 y 2% tuvo genotipo 4. La dosis de daclatasvir fue ajustada para el uso antiretroviral concomitante. La edad media fue de 53 años (rango: 24 a 71); el 63% de los pacientes fue banco; 33% fue negro/afroamericano, 1% fue asiático; 18% fue hispano/latino. La mayoría de los pacientes (80%) tuvo una carga viral basal alta (nivel ARN DE VHC ≥800,000 UI/mL). El 16% de los pacientes tuvo cirrosis compensada. La mayoría de pacientes (73%) tuvo genotipos IL-28B rs12979860 no CC. La terapia VIH concomitante incluye regímenes basados en PI (darunavir, ritonavir, atazanavir + ritonavir, o lopinavir/ritonavir) para el 46% de pacientes, regímenes basados en NNRTI (efavirenz, nevirapina o rilpivirina) para el 26%; el 27% de pacientes recibió otra terapia VIH, más comúnmente basada en regímenes con integrasas (raltegravir o dolutegravir). Dos pacientes no estuvieron recibiendo tratamiento para el VIH.
La tasa SVR12 para el parámetro primario en los pacientes con genotipo 1 sin tratamiento previo fue alcanzada por el 96% (80/83) de los pacientes tratados con daclatasvir y sofosbuvir durante 12 semanas en ALLY-2. Las tasas SVR fueron altas a pesar de la combinación de la terapia antiretroviral (CART). Entre los pacientes sin tratamiento previo, el 98% (46/47) de los que recibían régimen basado en PI, el 100% (28/28) de los que recibieron un régimen NNRTI, y el 92% (23/25) de los que recibieron otro régimen CART alcanzaron SVR. Entre los pacientes con experiencia en tratamientos, el 96% (22/23) de los que recibían un régimen basado en PI, el 100% (12/12) de los que recibían un régimen NNRTI, y el 100% (16/16) de los que recibían otro régimen CART alcanzaron SCR. Las tasas SVR fueron comparables a pesar de la edad, raza, género, estado del alelo IL28B o nivel ARN de VHC basal. Los resultados por experiencias de tratamiento anteriores son presentados en la tabla 6.
Tabla 6: resultados del tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir durante 12 semanas, pacientes con co-infección de VHC/VIH en el estudio ALLY-2.
Sin tratamiento previo Experimentados en VHC tratamiento VHC* N=101 N=52 Fin de la respuesta al tratamiento 99% (100/101) 100% (52/52) (ARN de VHC indetectable) SVR12** 97% (98/101) 98% (51/52) Sin cirrosis*** 98% (88/90) 100% (34/34) Con cirrosis*** 89% (8/9) 93% (14/15) Genotipo 1‡ 96% (80/83) 98% (43/44) Genotipo 2 100% (11/11) 100% (2/2) Genotipo 3 100% (6/6) 100% (4/4)
14 Sin tratamiento previo Experimentados en VHC tratamiento VHC* N=101 N=52 Genotipo 4 100% (1/1) 100% (2/2) Falla virológica ARN de VHC detectable al final del 1% (1/101) 0 tratamiento Recaída‡‡ 1% (1/100) 2% (1/52) Datos post-tratamiento faltantes 1% (1/100) 0 * La mayoría de pacientes experimentados en tratamientos VHC recibieron terapia basada en interferones con o sin terapia complementaria NS3/4 PI; 3 pacientes recibieron sofosbuvir + ribavirina. ** Los pacientes que tuvieron datos faltantes en la semana 12 de seguimiento se consideraron con respuesta si su valor ARN DE VHC fue
Estudio ALLY-1
En el estudio ALLY-1, el régimen de daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina administrados durante 12 semanas fue evaluado en 113 adultos con hepatitis crónica C y Cirrosis Child- Pugh A, B o C (n = 60) o recaída de VHC después de trasplante de hígado (n = 53). Los pacientes con infección HV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 fueron elegibles para enlistarse; sin embargo, no se enlistaron paciente con genotipo 5. 58% de los pacientes tuvo VHC genotipo 1a, 19% tuvo VHC genotipo 1b, 4% tuvo genotipo 2, 15% tuvo genotipo 3, 4% tuvo genotipo 4 y 1% tuvo genotipo 6. Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día, sofosbuvir 400 mg una vez al día y ribavirina durante 12 semanas y fueron monitoreados durante 24 semanas después del tratamiento.
Los pacientes en ALLY-1 tuvieron una edad media de 59 años (rango: 19 a 82); el 96% de los pacientes fueron blancos, 44% fueron negros/afroamericanos, y 1% fueron asiáticos; 34% de pacientes fueron hispanos/latinos. La mayoría de pacientes (59%) tuvieron experiencia con los tratamientos, y la mayoría (71%) tuvieron niveles ARN de VHC basales mayores a o iguales a 800,000 UI/mL. Entre los 60 pacientes en la cohorte de cirrosis, el 20% fueron Child-Pugh Clase A, 53% fueron Child-Pugh clase B y 27% fueron Child-Pugh clase C. La mayoría (55%) de los 53 pacientes en la cohorte de post-trasplante de hígado tuvo fibrosis F3 o F4 (en base a los resultados FibroTest). La mayoría de pacientes (77%) tuvo genotipos IL-28B rs12979860 no CC.
Las tasas de SRV12 para los parámetros co-primarios fueron 82% (37/42) en pacientes con genotipo 1 en la cohorte y 95% (39/41) en pacientes con genotipo 1 en la cohorte de post- trasplante de hígado (tabla 7). Las tasas SRV fueron comparables a pesar de la edad, raza, género, estado del alelo IL28B, o nivel ARN de VHC basal. En la cohorte de cirrosis, 4 pacientes con carcinoma hepatocelular pasaron por un trasplante de hígado después de 1 –
15 71 días de tratamiento; 3 de los 4 pacientes recibieron una extensión de 12 semanas de tratamiento post-trasplante de hígado y 1 paciente, tratado durante 23 días antes del trasplante, no recibió extensión del tratamiento. Todos los 4 pacientes alcanzaron SRV12.
Tabla 7: resultados del tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas, pacientes con cirrosis o recaída VHC después del trasplante de hígado, estudio ALLY-1
Cirrosis Child-Pugh A, Post-Trasplante de B, o C hígado N=60 N=53 Fin de la respuesta al tratamiento 97% (58/60) 100% (53/53) (ARN de VHC indetectable) SVR12* 83% (50/60) 94% (50/53) Child-Pugh A: 92%
(11/12) Child-Pugh B: 94%
(30/32) Child-Pugh C: 56%
(9/16) Genotipo 1** 82% (37/45) 95% (39/41) Genotipo 2 80% (4/5) -- Genotipo 3 83% (5/6) 91% (10/11) Genotipo 4 100% (4/4) -- Genotipo 6 -- 100% (1/1) Falla virológica ARN de VHC detectable al final del 2% (1/60) 0 tratamiento Recaída‡ 16% (9/58) 6% (3/53) * Los pacientes que tuvieron datos faltantes la semana de seguimiento 12 fueron considerados respondedores si su siguiente valor ARN DE VHC disponible fue 3.2 DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA en pacientes con VHC genotipo 1b HALLMARK DUAL (Estudio AI447028) fue un estudio global de etiqueta abierta que incluyó pacientes con infección crónica de VHC del genotipo 1b y con enfermedad hepática compensada que no fueron sometidos a tratamiento, que fueron respondedores nulos o parciales al peginterferón alfa y ribavirina, o que fueron intolerantes de o inelegibles para 16 recibir terapia basada en interferón. Los pacientes de la cohorte sin tratamiento previo fueron aleatorizados 2:1 para recibir DAKLINZA 60 mg una vez al día en combinación con SUNVEPRA 100 mg dos veces al día durante 24 semanas o placebo durante 12 semanas (los pacientes del grupo placebo fueron volcados en otro estudio y se les ofreció tratamiento con DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA durante 24 semanas). Los pacientes en las cohortes de respondedores nulos o parciales e intolerantes/inelegibles fueron tratados con DAKLINZA 60 mg una vez al día en combinación con SUNVEPRA 100 mg dos veces al día durante 24 semanas. Los pacientes fueron monitoreados durante 24 semanas después del tratamiento. De los 745 pacientes tratados, en HALLMARK DUAL incluyendo los análisis de eficacia, 643 pacientes recibieron DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA. Estos 643 pacientes tuvieron una edad media de 57 años (rango: 20 a 79); 48% de los pacientes eran varones; 70% eran blancos, 24% eran asiáticos, 5% eran negros, y 4% fueron hispanos/latinos. El promedio basal del ARN de VHC fue de 6,4 log10 UI/mL; 32% de los pacientes tuvieron cirrosis compensada (Child-Pugh A) y 29% tuvieron el genotipo IL28B CC. Las características basales de los 102 pacientes tratados con placebo fueron similares a aquellos pacientes tratados con DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA. El SVR, la variable principal, y los resultados en pacientes sin SVR en HALLMARK DUAL se muestran por población de pacientes en la Tabla 8. Las tasas de SVR para pacientes con y sin resistencia basal NS5A asociada a los polimorfismos se incluyen en la tabla. Tabla 8: Resultados del tratamiento en HALLMARK DUAL, DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA en pacientes con infección con VHC del genotipo 1b Falla en la terapia Intolerantes/ Sin tratamiento previa Inelegibles para Resultados del tratamiento previo Todos (respondedores Interferón n=203 Parciales y Nulos) n=235 n=205 SVR12 a 91% (184/203) 82% (169/205) 83% (194/235) Todo 59% (10/17) 28% (7/25) 37% (11/30) Con Y93H o L31F/I/M/Vb 96% (162/169) 92% (151/165) 90% (172/191) Sin Y93H o L31F/I/M/V Con cirrosis 91% (29/32) 87% (55/63) 81% (90/111) Sin cirrosis 91% (155/171) 80% (114/142) 84% (104/124) Resultados para los pacientes sin SVR En falla virológica al tratamiento c 6% (12/203) 14% (29/205) 12% (28/235) 4% (7/174) 6% (12/204) Recaída d 3% (5/189) 0 <1% (1/235) Faltan de datos posteriores al 1% (2/203) tratamiento a Los datos faltantes de ARN de VHC a la semana 12 de seguimiento fueron imputados utilizando la estrategia de Siguiente Valor Llevado Hacia Atrás (NVCB), es decir, utilizando la medición siguiente y más cercana disponible del ARN de VHC luego de la ventana de visita de seguimiento de la semana 12. b El análisis incluyó pacientes con datos disponibles basales de secuencia de NS5A. 17 c La falla virológica en tratamiento incluyó pacientes con avance virológico (confirmado >1 log10 UI/mL incremento en el ARN de VHC desde el nadir o cualquier ARN de VHC confirmado ≥LLOQ después Entre los pacientes que tuvieron fracaso con la terapia previa, la tasa de SVR fue la misma (82%) entre los 84 pacientes con respuesta parcial previa y los 119 pacientes con respuesta nula previa. La respuesta fue rápida (95% de los pacientes tuvieron ARN de VHC Falla previa a la terapia Interferón Resultados del tratamiento (parcial y nula) Intolerante/Inelegible n=87 n=135 SVR12a Todos 81% (70/87) 88% (119/135) Con Y93H o L31F/I/M/Vb 29% (4/14) 54% (13/24) Sin Y93H o L31F/I/M/V 90% (65/72) 96% (100/104) Con cirrosis 91% (10/11) 91% (10/11) Sin cirrosis 79% (60/76) 88% (109/124) 18 Resultados para los pacientes sin SVR Con falla virológica durante el 13% (11/87) 4% (6/135) tratamiento c 8% (6/76) 8% (10/129) Recaída d a Datos faltantes de ARN de VHC fueron imputados usando la estrategia NVCB. b El análisis incluye pacientes con secuencia de datos de NS5A disponibles en el momento inicial. c La falla virológica durante el tratamiento incluye pacientes con avance virológico (confirmado >1 log10 UI/mL incremento en el ARN de VHC desde el nadir o cualquier ARN de VHC confirmado ≥LLOQ luego En la cohorte de no respondedores, el 78% de los respondedores parciales previos y 81% de los respondedores nulos previos alcanzó SVR. En la cohorte de intolerantes/inelegibles, el 94% de los pacientes que fueron intolerantes y el 86% de los que fueron inelegibles alcanzaron SVR. La respuesta fue rápida (96% de los pacientes tuvo ARN de VHC 19 de VHC fue de 6.46 log10 UI/mL; 23% de los pacientes tuvieron cirrosis compensada (Child- Pugh A); 89% tuvieron VHC de genotipo 1 y 11% tuvieron VHC de genotipo 4; 91% de los pacientes no tuvieron IL28B genotipo CC. El SVR, la variable principal, y los resultados en pacientes sin SVR en HALLMARK QUAD se muestran por población de pacientes en la Tabla 7. La eficacia demostrada del tratamiento DAKLINZA/SUNVEPRA/peginterferón alfa/ribavirina en pacientes con VHC de genotipo 1 y 4 que son respondedores nulos indica que se espera que este régimen también sea efectivo con los pacientes con VHC de genotipo 1 y 4 quienes no han tenido tratamiento previo. Tabla 10: Resultados del tratamiento en HALLMARK QUAD, DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina en pacientes con VHC de genotipo 1 o 4 VHC de genotipo 1 VHC de genotipo 4 Resultados del tratamiento n=354 n=44 a SVR12 Todos 93% (330/354) 100% (44/44) Respondedores parciales previos 93% (111/120) 100% (10/10) Respondedores nulos previos 94% (219/234) 100% (34/34) Con cirrosis 90% (66/73) 100% (20/20) Sin cirrosis 94% (264/281) 100% (24/24) Resultados para los pacientes sin SVR 3% (12/354) 0/44 Fracaso virológico durante el tratamiento b Recaída c 2% (8/337) 0/43 Datos perdidos posteriores al 1% (4/354) 0/44 tratamiento a Los datos perdidos de ARN de VHC fueron imputados mediante la estrategia NVCB. b El fracaso virológico durante el tratamiento incluye pacientes con avance virológico (incremento confirmado > 1 log10 en el ARN de VHC sobre el nadir o cualquier ARN de VHC confirmado ≥ LLOQ posterior indetectable), aquellos con ARN de VHC confirmado ≥LLOQ durante o después de la semana 8 de tratamiento, y aquellos con ARN de VHC detectable al final del tratamiento. c Las tasas de recaída se calculan con un denominador de los pacientes con ARN de VHC indetectable al final del tratamiento. La respuesta fue rápida (98% de los pacientes tuvieron ARN de VHC 3.5 Seguimiento a largo plazo Se dispone de datos limitados de un estudio de seguimiento en curso para evaluar la durabilidad de la respuesta hasta por 3 años después del tratamiento con DAKLINZA. Entre 20 224 pacientes que alcanzaron SVR12 con DAKLINZA y SUNVEPRA con una mediana de duración post-SVR12 de seguimiento de aproximadamente 8,5 meses, hubo 1 (<1%) recaída. No ocurrieron recaídas entre los 28 pacientes que alcanzaron SVR12 con DAKLINZA y sofosbuvir (± ribavirina) con una mediana de duración de post-SVR12 de seguimiento de aproximadamente 14,5 meses o entre los 30 pacientes que alcanzaron SVR12 con DAKLINZA, SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina con una mediana de duración de post-SVR12 de seguimiento de aproximadamente 18 meses. 4. INDICACIONES DAKLINZA está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) [véase ENSAYOS CLÍNICOS y DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN]. 5. CONTRAINDICACIONES • DAKLINZA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a daclatasvir o cualquiera de los componentes del producto. • Debido a que DAKLINZA se utiliza en combinación con otros medicamentos, las contraindicaciones aplicables a los medicamentos son aplicables al régimen de combinación. Consulte la información del producto correspondiente para obtener una lista de contraindicaciones. • La combinación de DAKLINZA con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas y hombres cuyas parejas mujeres están embarazadas debido a los riesgos de defectos de nacimiento y muerte fetal asociado con ribavirina [véase ADVERTENCIAS]. • DAKLINZA está contraindicado en combinación con fármacos que inducen fuertemente la CYP3A4 y por lo tanto pueden ocasionar a una menor exposición y la pérdida de eficacia de DAKLINZA. Los fármacos contraindicados incluyen, pero no se limitan a, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, dexametasona y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) [véase INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS]. 6. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 6.1 Generales DAKLINZA no debe ser administrado como monoterapia. DAKLINZA se debe administrar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el VHC [véase INDICACIONES, ENSAYOS CLÍNICOS y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN]. Las advertencias y precauciones para los otros medicamentos del régimen también se aplican cuando se coadministra con DAKLINZA. 21 6.2 Potencial de hepatotoxicidad con regímenes que contienen SUNVEPRA la lesión hepática inducida por fármacos, en algunos casos graves, se ha observado con los regímenes que contienen SUNVEPRA. Ver información de prescripción para SUNVEPRA en relación a las recomendaciones de monitoreo hepático. En los regímenes de DAKLINZA que no contienen SUNVEPRA, las frecuencias de elevaciones clínicamente significativas de ALT o AST fueron similares a las frecuencias entre los pacientes que recibieron placebo. 6.3 Potencial de interacción farmacológica con amiodarona Se ha reportado bradicardia severa y bloqueo cardiaco en pacientes que han recibido amiodarona con DAKLINZA y sofosbuvir, con o sin otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca. La bradicardia se ha producido generalmente en cuestión de horas a días. En general la bradicardia se resolvió tras la suspensión del tratamiento VHC. No se ha establecido el mecanismo para el efecto bradicárdico. La amiodarona debe ser coadministrado con DAKLINZA y sofosbuvir sólo si los tratamientos antiarrítmicos alternativos están contraindicados o no se toleran. Para pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento, se recomienda una estrecha vigilancia. Los pacientes deben ser controlados continuamente en un entorno intrahospitalario durante las primeras 48 horas de co-administración, después de lo cual deben producirse una monitorización ambulatoria o auto-monitoreo de la frecuencia cardíaca, una vez al día, durante al menos las primeras dos semanas de tratamiento. Debido a la prolongada vida media de la amiodarona, los pacientes que han interrumpido amiodarona justo antes de comenzar la DAKLINZA y sofosbuvir también deben someterse a un monitoreo cardíaco tal como se ha descrito anteriormente. Todos los pacientes que reciben DAKLINZA y sofosbuvir en combinación con amiodarona deben ser advertidos de los síntomas de bradicardia y bloqueo cardiaco y deben ser advertidos de buscar ayuda médica, con urgencia, en caso de experimentar estos síntomas. Consulte la amiodarona y la información del producto sofosbuvir. (Véase INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS y EFECTOS ADVERSOS -. Experiencia post-comercialización) 6.4 Potencial de aumento de la replicación del virus de hepatitis B Se han notificado casos de aumento de replicación del virus de la hepatitis B (VHB), incluidos casos fatales, durante y después del tratamiento con agentes antivirales de acción directa. La detección del VHB debe realizarse en todo los pacientes antes del inicio del tratamiento, en busca de pruebas de infección del VHB actual o previa, midiendo el HBsAg y el anti-HBc. Los pacientes con serología positiva del VHB deben ser monitoreados en busca de signos clínicos o de laboratorio (es decir: HBsAg, ADN del VHB, niveles séricos de aminotransferasa, bilirrubina) que indiquen brotes de hepatitis o reactivación del VHB durante el tratamiento con AAD y en el seguimiento después de finalizarlo. Asimismo, los pacientes con serología positiva del VHB deben ser tratados de acuerdo a las guías de 22 práctica clínica actuales para manejar la replicación potencial del VHB. En caso de una mayor replicación del VHB, inicie el tratamiento adecuado contra hepatitis B. 6.5 Actividad específica del genotipo Los datos clínicos que apoyan el uso de DAKLINZA y sofosbuvir en pacientes infectados con VHC de genotipo2, 4,5 y 6 son limitados. 6.6 Insuficiencia hepática y cirrosis No se requiere del ajuste de la dosis de DAKLINZA para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C) [véase FARMACOLOGÍA – Poblaciones Especiales y PRUEBAS CLÍNICAS]. 6.7 Co-infección del VHC/VHB No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de los antivirales de acción directa en pacientes con VHC co-infectadas con VHB (virus de la hepatitis B). La depuración del VHC puede conducir a un aumento de la replicación del VHB en pacientes que se encuentren co- infectados con VHC/VHB. 6.8 Insuficiencia renal No se requiere ajuste de la dosis de DAKLINZA para pacientes con algún grado de insuficiencia renal [ver FARMACOLOGÍA – Poblaciones Especiales]. 6.9 Retratamiento con DAKLINZA No se ha establecido la eficacia de DAKLINZA como parte de un régimen de retratamiento en pacientes con exposición previa a un inhibidor de NS5A. 6.10 Información sobre los excipientes Daklinza contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no toman este medicamento. 6.11 Efectos sobre la fertilidad Daclatasvir solo no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas macho o hembra. El valor más alto de la AUC en hembras no afectadas fue de 18 veces la exposición a la dosis recomendada en humanos. En ratas macho, los efectos sobre los criterios de valoración reproductivos se limitaron a la reducción del peso de la próstata/vesícula seminal, y aumento mínimo de los espermas dismórficos a 200 mg/kg/día (19 veces la exposición a la dosis clínica diaria recomendada en humanos); sin embargo, no hubo ningún hallazgo adverso sobre la fertilidad o el número de concepciones viables. Uso con ribavirina y peginterferon alfa: ribavirina ha causado toxicidad testicular reversible en animales; mientras peginterferón alfa puede perjudicar la fertilidad en las hembras. Por favor, consulte la información del producto para ribavirina y peginterferón alfa para obtener información adicional. 6.12 Uso durante el embarazo Uso de DAKLINZA con peginterferon alfa y ribavirina (Categoría en el embarazo X) Ribavirina puede causar defectos de nacimiento y/o muerte del feto expuesto y los estudios en animales han demostrado que los interferones tienen efectos abortivos. Efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos se han demostrado en todas las especies 23 animales expuestas a ribavirina; y por lo tanto el ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en las parejas masculinas de las mujeres que están embarazadas [véase CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, y la información de prescripción ribavirina]. Los interferones tienen efectos abortivos en animales y se debe asumir que tienen potencial abortivo en los seres humanos. Consulte también la información del producto para peginterferón alfa y ribavirina. Se debe tener extremo cuidado para evitar el embarazo en pacientes de sexo femenino y en las parejas femeninas de pacientes masculinos. La terapia de ribavirina no debe iniciarse a menos que se haya obtenido un reporte negativo de prueba de embarazo inmediatamente antes de la iniciación de la terapia. Cuando DAKLINZA se utiliza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben usar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de que el tratamiento haya concluido. DAKLINZA (Categoría en el embarazo B3) No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de daclatasvir en animales han mostrado toxicidad del desarrollo tanto para la madre y embriofetal en niveles de AUC por encima de la dosis recomendada en humanos (RHD). DAKLINZA no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. El uso de métodos anticonceptivos eficaces debe continuarse durante 5 semanas después de la finalización del tratamiento. Daclatasvir atraviesa la placenta en ratas. Estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos mostraron embrioletalidad, pesos corporales fetales reducidos, y malformaciones fetales a dosis que eran maternotóxica (mortalidad, signos clínicos adversos, disminución del peso corporal y consumo de alimentos). Las malformaciones fetales en ratas incluyeron cerebro pequeño y deforme, ventrículos cerebrales dilatados, mandíbulas acortadas, osificación incompleta de los huesos parietales y frontales, fontanelas agrandadas, esternebras deformes y/o fusionadas, y falanges de los miembros posteriores supernumerarios, a 25 veces la AUC de RHD. Malformaciones adicionales a dosis más altas fueron ojos ausentes o pequeños o mal posicionados, bulbos olfatorios dilatados, aberturas nasales imperforadas o ausentes, exencefalia, labio leporino y paladar hendido, polidactilia de las extremidades delanteras y posteriores, mandíbula superior acortada, deformación de los anillos timpánicos, fusión de nasales y premaxilar, y alteraciones de la cintura escapular, esternebras, vértebras y costillas, a 52 veces la AUC de RHD. Las malformaciones fetales en conejos involucraron las costillas, e incremento de alteraciones en la cabeza y el cráneo, a 72 veces el AUC de RHD. A los respectivos NOAELs tanto para la toxicidad fetal y materna, el AUC de daclatasvir fue de 4 veces (ratas) y 16 veces (conejos) el AUC de RHD. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, no hubo toxicidad materna ni del desarrollo a dosis de hasta 50 mg/kg/día, asociado con valores de AUC de 2.6 veces el AUC de RHD. A la dosis más alta evaluada (100 mg/kg/día), la toxicidad materna incluyó mortalidad y distocia; la toxicidad del desarrollo incluyó reducciones leves en la viabilidad de la descendencia en el período perinatal y neonatal; y reducciones en el peso al nacer que persisten en la edad adulta. El valor de AUC asociado con esta dosis es de 4.7 veces el AUC de RHD. 6.13 Uso en la lactancia El tratamiento de ratas con daclatasvir durante el embarazo y lactancia causó la disminución del peso corporal de las crías (véase Uso Durante el Embarazo). 24 No se sabe si daclatasvir se excreta en la leche materna humana. Daclatasvir se excreta en la leche de ratas lactantes con concentraciones 1,7 a 2 veces los niveles plasmáticos maternos. Las madres deben ser instruidas de no amamantar si están tomando DAKLINZA. Ver también la información del producto de ribavirina y peginterferón alfa. 6.14 Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de DAKLINZA en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. 6.15 Uso en geriatría De los más de 2000 pacientes en estudios clínicos de terapia de combinación DAKLINZA, 310 tuvieron 65 años de edad o más y 20 tuvieron 75 o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. No se requiere del ajuste de la dosis de DAKLINZA para pacientes geriátricos. 6.16 Genotoxicidad Daclatasvir no fue mutagénico o clastogénico en un ensayo de mutagénesis in vitro (mutagenicidad bacteriana de Ames), un ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, o en un estudio in vivo oral de micronúcleos en ratas. Véase también la información del producto para ribavirina y peginterferón alfa. 6.17 Carcinogenicidad Daclatasvir no fue carcinogénico en ratones o ratas en valores de AUC de 8.7 y 4.7 veces la exposición humana a la dosis diaria recomendada en humanos de 60 mg/día, respectivamente. Véase también la información del producto para ribavirina y peginterferón alfa. 7. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS 7.1 Posibilidad de que otros medicamentos afecten DAKLINZA Daclatasvir es un sustrato de CYP3A4. Por lo tanto, inductores moderados o fuertes de CYP3A4 puede disminuir los niveles en plasma y el efecto terapéutico de daclatasvir. Véase CONTRAINDICACIONES para los medicamentos que están contraindicados para su uso con DAKLINZA debido a la pérdida potencial de la actividad virológica. Los inhibidores fuertes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de daclatasvir [véase DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACION y Tabla 11]. Daclatasvir también es un sustrato del transportador de la P-glicoproteína (P-gp) y el transportador de cationes orgánicos (OCT), pero la coadministración de agentes que modifican la actividad de solo P- gp u OCT-1 (sin efecto concurrente sobre CYP3A4) es poco probable que tenga un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a daclatasvir. 7.2 Potencial de DAKLINZA para afectar a otros medicamentos Daclatasvir es un inhibidor del transportador de la P-glicoproteína (P-gp), polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, OCT-1 y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de DAKLINZA puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos de P-gp, OATP 1B1 o 1B3, OCT-1 o BCRP, lo que podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. Se debe tener precaución si el medicamento tiene un rango terapéutico estrecho. 25 7.3 Interacciones medicamentosas establecidas y potencialmente significativas Consulte la información del producto correspondiente para otros medicamentos en el régimen de información de interacción farmacológica. Se debe seguir la recomendación más conservadora. La Tabla 11 proporciona recomendaciones clínicas para las interacciones farmacológicas establecidas o potencialmente significativas entre DAKLINZA y otros fármacos. El aumento clínicamente relevante de la concentración se indica como “↑” y la disminución clínicamente relevante como “↓”. Tabla 11: Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas Efecto sobre la Clase de Fármaco a Concomitante: concentración Comentario clínico Nombre del medicamento Antibacterianos Interacción no estudiada. La dosis de DAKLINZA debe reducirse a 30 mg Esperado debido a una vez al día cuando se coadministra con Claritromicina inhibición de CYP3A4 por claritromicina u otros inhibidores potentes de el antibacteriano CYP3A4. ↑ daclatasvir Interacción no estudiada. La administración de DAKLINZA con Esperado debido a eritromicina puede provocar un aumento de las inhibición de CYP3A4 concentraciones de daclatasvir. Se recomienda Eritromicina mediante la eritromicina precaución. ↑ daclatasvir Anticoagulantes Interacción no estudiada. Se recomienda una estrecha monitorización Esperado debido a clínica al iniciar el tratamiento con DAKLINZA Dabigatran etexilato inhibición de P-gp mediante en pacientes tratados con dabigatran etexilato u daclatasvir otros sustratos del P-gp intestinal que tienen un ↑ dabigatran etexilato rango terapéutico estrecho. Agentes antivirales VHC Interacción no estudiada. La dosis de DAKLINZA debe ser reducido a 30 Esperado debido a mg una vez al día cuando se coadministra con inhibición de CYP3A4 boceprevir u otros inhibidores fuertes de la Boceprevir mediante boceprevir CYP3A4. ↑ daclatasvir La dosis de DAKLINZA debe ser reducido a 30 mg una vez al día cuando se coadministra con Telaprevir ↑ daclatasvir* telaprevir u otros inhibidores fuertes de la CYP3A4. agentes antivirales VIH o VHB La dosis de DAKLINZA debe ser reducida a 30 Inhibidor de proteasa: ↑ daclatasvir* mg una vez al día cuando se coadministra con Atazanavir/ritonavir atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat u otros inhibidores fuertes de la CYP3A4. 26 Interacción no estudiada. Esperada debido a la Atazanavir/cobicistat inhibición CYP3A4 por atazanavir/cobicistat ↑ daclatasvir Inhibidores no nucleósidos de la La dosis de DAKLINZA debe ser incrementada a transcriptasa reversa (NNRTI): 90 mg una vez al día cuando se coadministra con Efavirenz ↓ daclatasvir* efavirenz, etravirina, nevirapina y otros inductores moderados de CYP3A4. Etravirina Interacción no estudiada. Nevirapina Esperado debido a inducción CYP3A4 mediante etravirina o nevirapina Inhibidor de integrasas: Interacción no estudiada La dosis de DAKLINZA debe ser incrementada elvitegravir, cobicistat, para esta combinación fija hasta 90 mg una vez al día cuando es emtricitabina, tenofovir, de tableta/comprimido coadministrada con efavirenz, etravirina, disoproxil fumarato recubierto. nevirapina u otros inductores moderados de Esperado debido a la CYP3A4. inhibición CYP3A4 por cobicistat ↑ Daclatasvir Antifúngicos Ketoconazol ↑ Daclatasvir* La dosis de DAKLINZA debe ser reducida a 30 mg una vez al día cuando se coadministra con Itraconazol Interacción no estudiada. otros inhibidores fuertes de la CYP3A4. Posaconazol Esperado debido a Voriconazol inhibición de CYP3A4 mediante antifúngicos: ↑ Daclatasvir Fluconazol Interacción no estudiada. Se esperan modestos incrementos en las Esperado debido a concentraciones de daclatasvir, pero no se inhibición de CYP3A4 requiere un ajuste de DAKLINZA o fluconazol. mediante antifúngicos ↑ Daclatasvir Agentes cardiovasculares La digoxina y otros sustratos de P-gp con un estrecho Antiarrítmicos: rango terapéutico se deben utilizar con precaución cuando se coadministra con DAKLINZA. Digoxina Inicialmente se debe prescribir la dosis más baja de ↑ Digoxina* digoxina. Las concentraciones de digoxina sérica deben ser controladas y utilizadas para la valoración de la dosis de digoxina para obtener el efecto clínico deseado. Para pacientes sin opción anti-arrítmica alternativa, Amiodarona se recomienda una estrecha vigilancia si la Interacción no estudiada. amiodarona se administra con DAKLINZA + sofosbuvir. Consulte la información del producto amiodarona. (Véase REACCIONES ADVERSAS - experiencia post-comercialización.) Interacción no estudiada. La administración de DAKLINZA con diltiazem o Esperado debido a verapamilo puede resultar en un aumento de las Bloqueadores de los canales de inhibición de CYP3A4 concentraciones de daclatasvir. Se recomienda calcio: mediante el bloqueador del precaución. Diltiazem canal de calcio Verapamilo ↑ daclatasvir 27 Agentes que disminuyen los lípidos Inhibidores de la HMG-CoA Se debe tener precaución si DAKLINZA se reductasa: ↑ Rosuvastatina* coadministra con rosuvastatina u otros sustratos Rosuvastatina de OATP1B1, OATP1B3, o BCRP. Interacción no estudiada. Atorvastatina Esperado debido a la Fluvastatina inhibición de OATP 1B1 y/o Simvastatina BCRP mediante daclatasvir: Pitavastatina ↑ concentración de estatina Pravastatina * Estas interacciones se han estudiado. a La dirección de la flecha (↑ = incremento, ↓ = disminución) indica la dirección del cambio en los parámetros farmacocinéticos. 7.4 Otros fármacos Con base en los resultados de los estudios de interacción de fármacos, no se recomienda un ajuste de la dosis de DAKLINZA cuando DAKLINZA es administrado con SUNVEPRA, ciclosporina, darunavir/ritonavir, dolutegravir, escitalopram, etiniloestradiol + levonorgestrel, etiniloestradiol + norestiterona, famotidina, lopinavir/ritonavir, buprenorfina/naloxona, metadona, midazolam, omeprazol, peginterferón alfa, ribavirina, simeprevir, sofosbuvir, tacrolimus, tenofovir. No se esperan efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los dos fármacos cuando DAKLINZA se coadministra con cualquiera de los siguientes: inhibidores de PDE- 5, medicamentos de la clase de los inhibidores ACE (por ejemplo, enalapril), medicamentos de la clase de los antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartan, irbesartán, olmesartán, candesartán, valsartán), abacavir, alprazolam, azitromicina, ciprofloxacina, darunavir/cobicistat, didanosina, disopiramida, emtricitabina, enfuvirtida, flecainida, lamivudina, maraviroc, mexiletin, micofenolato mofetil, propafenona, quinidina, raltegravir, rilpirivina, sirolimus, estavudina, triazolam, warfarina, zidovudina o antiácidos. 7.5 REACCIONES ADVERSAS DAKLINZA debe administrarse con otros fármacos para el tratamiento de la infección del VHC. Consulte a su respectiva información sobre los productos acerca de sus reacciones adversas asociadas. 7.6 Experiencia clínica El perfil de seguridad global de DAKLINZA se basa en los datos de 1995 pacientes con infección crónica de VHC que recibieron DAKLINZA 60 mg una vez al día en combinación con SUNVEPRA (n=918), sofosbuvir con o sin ribavirina (n=679, datos agrupados), o SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina (n=398) en 8 estudios clínicos. La experiencia de seguridad es presentada por régimen. Todos los regímenes orales DAKLINZA en combinación con sofosbuvir: La seguridad de DAKLINZA 60 mg una vez al día en combinación con sofosbuvir (con o sin ribavirina) se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados de etiqueta abierta (AI444040 ALLY-3, ALLY-2 y ALLY-1) en 679 pacientes con infección VHC crónica de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6). Los pacientes fueron tratados durante 12 o 24 semanas. 28 Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 10% o más) fueron fatiga (19%), dolor de cabeza (15%), y nausea (11%). La mayoría de los eventos adversos experimentados fueron leves a moderados. El cuatro por ciento de los pacientes experimentaron un evento adverso grave. Dos pacientes interrumpieron debido a eventos adversos. Las frecuencias de las reacciones adversas comúnmente asociadas con la terapia de ribavirina (erupción, tos, anemia, disnea, insomnio y ansiedad) fueron mayores para los pacientes que recibieron ribavirina que para los pacientes que no lo hicieron. DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA: La seguridad de DAKLINZA 60 mg una vez al día en combinación con SUNVEPRA se evaluó en 918 pacientes con infección crónica de VHC en cuatro estudios clínicos de etiqueta abierta [HALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447017, AI447011]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 24 semanas de estudio. Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 10% o más) fueron dolor de cabeza (23%), fatiga (17%), diarrea (15%), nasofaringitis (14%), y nausea (10%). La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados. El seis por ciento de los pacientes experimentaron un evento adverso grave (SAE). El tres por ciento de los pacientes descontinuó debido a los eventos adversos; los efectos adversos más comunes que conllevaron a discontinuación fueron incremento del ALT e incremento del AST. En el estudio HALLMARK DUAL durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las tasas de reacciones adversas fueron similares entre los pacientes tratados con placebo y los pacientes tratados con DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA. DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, peginterferon alfa, y ribavirina La seguridad de DAKLINZA 60 mg una vez al día en combinación con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina fue evaluada en 398 pacientes con infección crónica de VHC genotipo 1 o 4 en un estudio clínico de etiqueta abierta [HALLMARK QUAD (AI447029)]. La mediana de duración del tratamiento de estudio fue de 24 semanas. Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 15% o más) fueron fatiga (42%), dolor de cabeza (31%), prurito (26%), astenia (24%), enfermedad tipo influenza e insomnio (cada uno en 22%), erupción (21%), anemia (19%), tos (18%), piel seca (18%), diarrea (18%), nausea (17%), alopecia, irritabilidad y fiebre (cada uno en 16%), y mialgia (15%). La mayoría de los eventos adversos experimentados fueron leves a moderados. Seis por ciento de los pacientes en HALLMARK QUAD experimentado una SAE. El cinco por ciento de los pacientes descontinuaron debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes que provocaron la interrupción fueron erupción cutánea, malestar, vértigo, y neutropenia. Los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 5% o más en datos integrados a partir de 4 estudios de DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, en el estudio AI444040 de DAKLINZA en combinación con sofosbuvir, en el estudio HALLMARK QUAD de DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina se presentan en la Tabla 12. Tabla 12: Los eventos adversos reportados en ≥5% de los pacientes en los datos integrados de 4 estudios clínicos de DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, de 2 estudios clínicos de DAKLINZA en combinación con sofosbuvir, en el estudio HALLMARK QUAD de DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, peginterferon alfa y ribavarina 29 Evento Adverso DAKLINZA en DAKLINZA y sofosbuvir DAKLINZA, combinación con SUNVEPRA, SUNVEPRA Peginterferón alfa, y Porcentaje con eventos ribavirina Sin adversos a Con ribavirina ribavirina Porcentaje con eventos n= 918 adversos c Porcentaje con Porcentaje con eventos eventos n= 398 adversos b n= adversos b 203 n=476 Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Fatiga 16.9 29.1 22.7 41.5 Astenia 4.9 0 0.4 24.1 Enfermedad tipo 2.9 1.0 1.5 22.4 influenza Pirexia 6.2 3.9 1.1 16.1 Dolor 0.7 1.0 0.8 5.3 Trastornos gastrointestinales Diarrea 14.5 12.8 8.0 17.6 Nausea 10.1 15.8 13.9 16.6 Estreñimiento 6.8 6.4 2.5 3.5 Dolor abdominal superior 5.6 3.9 1.5 5.3 Flatulencia 2.7 2.0 3.2 0.8 Enfermedad de reflujo 2.1 3.4 1.3 1.5 Gastroesofágico Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 23.2 27.1 18.1 31.2 Mareos 5.9 6.9 3.8 8.0 Trastornos psiquiátricos Insomnio 6.5 8.9 5.3 22.4 Depresión 2.3 3.9 1.7 8.5 Ansiedad 2.0 4.9 1.9 3.3 Irritabilidad 1.9 2.5 1.7 16.1 Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo Artralgia 6.3 7.4 6.1 10.1 Mialgia 5.1 2.0 2.9 15.3 Dolor de espalda 4.7 5.4 4.2 7.3 Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo Prurito 6.0 4.9 2.3 26.1 Erupción 3.8 5.9 2.9 20.6 Piel seca 2.6 3.4 0 17.8 Alopecia 3.8 2.0 1.5 16.1 Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino 30 Evento Adverso DAKLINZA en DAKLINZA y sofosbuvir DAKLINZA, combinación con SUNVEPRA, SUNVEPRA Peginterferón alfa, y Porcentaje con eventos ribavirina Sin adversos a Con ribavirina ribavirina Porcentaje con eventos n= 918 adversos c Porcentaje con Porcentaje con eventos eventos n= 398 adversos b n= adversos b 203 n=476 Tos 6.3 9.4 2.9 18.3 Disnea 2.1 5.9 1.3 12.3 Disnea de esfuerzo 0.5 2.5 0 5.3 Infecciones e infestaciones Nasofaringitis 13.7 3.4 4.0 1.5 Infección del tracto 5.2 6.4 3.4 3.0 respiratorio superior Infección del tracto 2.1 1.0 2.3 2.0 urinario Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Anemia 1.1 17.2 0.2 19.3 Neutropenia 0.2 0 0.2 14.8 Trombocitopenia 1.1 0.5 0 6.0 Investigaciones Incremento en ALT 6.9 0 0 1.3 Disminución del peso 0.7 1.0 0.4 6.5 Trastornos metabólicos y nutrición Disminución del apetito 3.4 3.0 1.3 11.8 Trastornos del ojo Ojo seco 0.4 1.0 0.4 5.3 a Datos integrados de los estudios HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON, AI447017, y AI447011. b Datos integrados de los estudios AI444040, y ALLY-1. C Datos integrados de los estudios AI444040, ALLY-3, y ALLY-2. d Estudio HALLMARK QUAD. Reacciones Adversas Menos Comunes: Reacciones adversas adicionales observadas en los ensayos clínicos de la terapia de combinación de DAKLINZA con SUNVEPRA o sofosbuvir que ocurrieron en menos del 5% de los pacientes son eosinofilia y aumento de la AST. Estos eventos han sido incluidos por su gravedad o la evaluación de la potencial relación causal con el régimen. 31 Experiencia post-comercialización Los siguientes eventos han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de DAKLINZA: Trastornos hepatobiliares: reactivación de la hepatitis B (ver PRECAUCIONES). Régimen de daclatasvir y sofosbuvir cuando se administra con amiodarona Arritmias cardíacas Arritmias cardíacas, incluyendo la bradicardia severa, y bloqueo cardiaco se han observado en los pacientes que recibieron amiodarona con DAKLINZA y sofosbuvir. (Véase PRECAUCIONES e INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS.) Régimen de daclatasvir y asunaprevir Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme. Hallazgos de laboratorio Las anormalidades de laboratorio de grado 3-4 emergentes al tratamiento observadas seleccionadas en pacientes infectados con VHC tratados con terapia de combinación DAKLINZA son presentados en la Tabla 13. Tabla 13: Anormalidades de laboratorio de grado 3-4 emergentes al tratamiento en estudios clínicos con DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA o con Sofosbuvir Porcentaje con anormalidad DAKLINZA y DAKLINZA, DAKLINZA en Sofosbuvir (con o sin SUNVEPRA, Parámetroa combinación con ribavirina) SUNVEPRA b Peginterferón alfa, y ribavirina n= 918 n= 679c n=398 ALT, incrementado 4% 0.7% 3% (>5× ULN) AST, incrementado 3% 0.7% 3% (>5× ULN) Bilirrubina total, incrementada 1% 4.6% 1% (>2.5× ULN) a Los resultados de laboratorio se clasificaron utilizando la tabla de división de SIDA (DAIDS) para la graduación de la severidad de eventos adversos en adultos y niños, Version 1.0. b Datos integrados de los estudios HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON, AI447017, y AI447011. c Estudios AI444040, ALLY-3, ALLY-2 y ALLY-1. 8. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DAKLINZA para administración oral puede tomarse con o sin alimentos. La dosis recomendada de DAKLINZA es 60 mg una vez al día. DAKLINZA se debe administrar en combinación con otros agentes [véase Tabla 11]. Para recomendaciones de dosis específicas para otros agentes en el régimen, consulte la respectiva información de prescripción. 32 Las recomendaciones de dosificación en la tabla 14 incluyen pacientes co-infectados con virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Para recomendaciones de dosificación con agentes antivirales específicos para VIH, hacer referencia a INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS (ver tabla 11) Tabla 14: Regímenes recomendados de terapia de combinación con DAKLINZA 60 mg una vez al día Genotipo VHC Tratamiento previo Tratamiento Duración Genotipo 1 o 3ª Ninguno, o fallo del inhibidor DAKLINZA y sofosbuvir b 12 semanas de proteasa y/o peginterferón alfa/ribavirina, o fallo de sofosbuvir/ribavirina Genotipo 1b Ninguno o fallo de DAKLINZA y SUNVEPRA 24 semanas peginterferón alfa/ribavirina Genotipo 1 o 4 Ninguno, o fallo del DAKLINZA, SUNVEPRA, peginterferón 24 semanas peginterferón alfa, y ribavirina alfa/ribavirina a Para pacientes con cirrosis genotipo 3: considerar prolongar la duración del tratamiento hasta 24 semanas b Para pacientes con cirrosis Child-Pugh A: considerar agregar ribavirina al régimen DAKLINZA/sofosbuvir de 12 semanas. Para pacientes con cirrosis Child-Pugh B o pacientes con recurrencia de infección VHC post-trasplante de hígado: ribavirina deberá ser agregada al régimen DAKLINZA/sofosbuvir de 12 semanas. Para pacientes con cirrosis Child-Pugh C: prolongar la duración del tratamiento hasta 24 semanas y agregar ribavirina al régimen DAKLINZA/sofosbuvir. Para pacientes que no pueden tolerar ribavirina, el tratamiento de 24 semanas sin ribavirina puede ser considerado. 8.1 Guías de dosificación de ribavirina La dosis de ribavirina, cuando es combinada con DAKLINZA, se basa en el peso (1,000 o 1,2000 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente). Refiérase a la información de prescripción de ribavirina. 8.2 Modificación de la dosis, interrupción, y discontinuación Una vez que se inicia la terapia, no se recomienda la modificación de la dosis de DAKLINZA. Se debe evitar la interrupción del tratamiento; sin embargo, si es necesaria la interrupción del tratamiento de cualquier agente del régimen a causa de reacciones adversas, DAKLINZA no debe ser administrado como monoterapia. Se recomienda la interrupción del tratamiento para los pacientes que experimentan un avance virológico confirmado (mayor que un incremento del ARN de VHC de 1 log10 UI/mL desde el nadir). 8.3 Terapia concomitante Inhibidores fuertes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4): La dosis de DAKLINZA debe ser reducida a 30 mg una vez al día cuando se coadministra con inhibidores fuertes de la CYP3A4 (utilizando el comprimido de 30 mg; DAKLINZA Tableta/comprimido recubierto no deben romperse). Véase INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS. La coadministración con inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 está contraindicado con regímenes que incluyen SUNVEPRA. 33 Inductores moderados de CYP3A4: La dosis de DAKLINZA debe ser incrementada a 90 mg una vez al día (tres tabletas/comprimidos recubiertos de 30 mg o uno de 60 mg y otro de 30 mg) cuando se coadministra con inductores moderados de CYP3A4 [véase INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS]. La coadministración con inductores moderados de CYP3A4 está contraindicado con regímenes que incluyen SUNVEPRA. 9. SOBREDOSIS Existe experiencia clínica limitada con las sobredosis con DAKLINZA. En estudios clínicos de fase 1, pacientes sanos que recibieron hasta 100 mg por hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no tuvieron efectos adversos inesperados. No hay antídoto conocido para la sobredosis de DAKLINZA. El tratamiento de la sobredosis con DAKLINZA debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a que el daclatasvir está altamente unido a proteínas (>99%) y tiene un peso molecular mayor de 500, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas del fármaco. 10. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA 10.1 LISTA DE EXCIPIENTES • Lactosa anhidra • Celulosa microcristalina • Croscarmelosa sódica • Dióxido de silicio • Estearato de magnesio • Opadry® verde (03B110005) u Opadry® verde (03B110007) 10.2 INCOMPATIBILIDADES Ninguna Conocida 10.3 VIDA ÚTIL 24 meses. No Utilizar el producto luego de la fecha de expiración impresa en el envase. 10.4 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Almacenar a temperatura ambiente a no más de 30°C. 34 Fabricado por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP 4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620, EE.UU Envasado y Acondicionado por: AndersonBrecon, Inc. 4545 Assembly Drive Rockford, Illinois 61109, EE.UU Para: Bristol-Myers Squibb Perú S.A. DAKLINZA™ y SUNVEPRA™ son marcas registradas de Bristol-Myers Squibb. Código Enero de 2017 35 DALKINZA™ DACLATASVIR Tableta/Comprimidos recubiertos 30 mg 60 mg Para uso oral Folleto de Información al Paciente ¿Qué contiene este folleto? Lea el presente inserto con cuidado antes de tomar DAKLINZA. Este inserto responde algunas preguntas comunes acerca de DAKLINZA. No contiene toda la información disponible. No reemplaza a la conversación que debe tener con su médico. Todos los medicamentos poseen riesgos y beneficios. Su médico ha valorado los riesgos que usted tome DAKLINZA frente a los beneficios que espera que usted obtenga. Si usted tiene alguna duda acerca del consumo de este medicamento, consulte a su médico. Mantenga este folleto con el medicamento. Usted podría necesitar leerlo nuevamente. ¿Para qué se usa DAKLINZA? DAKLINZA es un nombre comercial (nombre del fabricante) para el medicamento, daclatasvir. DAKLINZA es un agente antiviral de acción directa (AAD) contra el virus de la hepatitis C (VHC). DAKLINZA es un inhibidor de NS5A, la cual es una proteína que es requerida para la formación de nuevas partículas del VHC. Usted no debería ingerir únicamente DAKLINZA para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica (duración de un largo período) en adultos. DAKLINZA solo debería ser utilizado junto con otros medicamentos antivirales tales como sofosbuvir, o asunaprevir (SUNVEPRA), o junto con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina. ¿Cómo actúa DAKLINZA? DAKLINZA (en combinación con otros medicamentos) actúa deteniendo la multiplicación del VHC y la infección de células del hígado. Después que usted deja de tomar DAKLINZA, su doctor analizará su sangre en relación al VHC. Si no se detecta el VHC en su sangre por al menos 12 semanas después de la interrupción del tratamiento, usted tiene lo que se conoce como una respuesta virológica sostenida (RVS), también referida como cura virológica. Se desconoce si DAKLINZA es seguro y efectivo en niños menores de 18 años. 36 Consulte a su médico si usted tiene alguna pregunta acerca de por qué DAKLINZA le ha sido prescrito. DAKLINZA no es adictivo. Este medicamento está disponible solo con una receta médica. ¿Antes de que usted tome DAKLINZA? Es importante que usted lea la información de la parte inferior antes de que usted tome DAKLINZA. ¿Cuándo usted no debe ingerir DAKLINZA? En algunas ocasiones DAKLINZA es usado con peginterferón alfa y ribavirina. El peginterferón alfa y la ribavirina pueden causar defectos de nacimiento o la muerte de sus niños no natos. Si usted está embarazada o planea embarazarse, o su pareja sexual está embarazada o planea embarazarse, no tome estos medicamentos. Usted o su pareja sexual no deberían embarazarse mientras tome peginterferón alfa y ribavirina, y durante 6 meses después de finalizado el tratamiento. • Deben ser utilizadas dos formas efectivas de métodos anticonceptivos, una para cada cónyuge, varón y mujer, durante el tratamiento y por los 6 meses siguientes al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina. Hable con su médico acerca de las formas de métodos anticonceptivos que pueden ser usados durante este tiempo. • Las mujeres deben tener una prueba negativa de embarazo antes del inicio del tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina, cada mes mientras sean tratadas, y cada mes durante los 6 meses posteriores a la finalización de su tratamiento. Si usted o su pareja sexual femenina se embaraza durante la ingesta, o dentro de los 6 meses después de la interrupción de la ingesta, de peginterferón alfa y ribavirina, informe a su médico de inmediato. No ingerir DAKLINZA si usted tiene una alergia o es intolerante a la galactosa o lactosa o a cualquier otro de los ingredientes en la formulación enumerados al final de este folleto. No ingerir DAKLINZA si usted está tomando actualmente cualquiera de estos medicamentos: • carbamazepina • dexametasona (cuando se administra mediante inyección o se ingiere por vía oral) • oxcarbazepina • fenobarbital • fenitoína • rifabutina • rifampicina • Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o un producto que contenga hierba de San Juan Si usted no está seguro si alguno de estos medicamentos está presente en los productos que usted está tomando, informe a su médico. No usar DAKLINZA después de la fecha de vencimiento que se encuentra impresa en la parte posterior del envase. Si este medicamento es ingerido después de la fecha de expiración, podría no actuar de manera apropiada. No ingerir DAKLINZA si el envase está roto o muestra signos de falsificación. 37 Advertencias y Precauciones Antes que usted empiece a tomar antivirales de acción directa como Daklinza, informe a su médico si: • Tiene o ha tenido una infección por el virus de hepatitis B (VHB) u otro problema hepático. Esto debido a que tomar determinados medicamentos denominados antivirales de acción directa (AAD) para tratar la infección del virus de la hepatitis C (VHC) podrían causar la reactivación de la infección del VHB. La reactivación del VHB puede provocar problemas hepáticos graves, inclusive insuficiencia hepática y la muerte. • Si usted ha tenido el VHB, su profesional de la salud debe controlarlo con análisis de sangre para ver si la infección con ese virus se reactiva mientras toma los antivirales de acción directa y durante algunos meses después de tomarlos. • Si usted posee problemas hepáticos distintos a una infección por hepatitis C • ha tenido, o planea tener, un trasplante de hígado • posee alguna otra enfermedad DAKLINZA no debería ser usado durante el embarazo. Informe a su médico si usted está embarazada o planea embarazarse. Se desconoce si DAKLINZA provocará daños a su bebé no nato. Si usted puede embazarse, continúe el uso de contracepción efectiva por 5 semanas después de la finalización de su tratamiento con DAKLINZA. Si usted también está tomando ribavirina, debe seguir las instrucciones de contracepción señaladas en el punto “Cuándo usted no debe ingerir DAKLINZA” antes mencionado. Informe a su médico o farmacéutico si usted está amamantando o planea amamantar. Se recomienda que usted no amamante mientras toma DAKLINZA. Se desconoce si DAKLINZA pasa a través de la leche materna. Si usted no le ha informado a su doctor acerca de algo de lo antes mencionado, informarle antes de usar DAKLINZA. Dado que DAKLINZA solo debe ser usado junto con otros medicamentos antivirales tales como sofosbuvir, o SUNVEPRA, o junto con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina, por favor leer el Folleto de Información al Paciente para los otros productos prescritos por su doctor antes de iniciar con DAKLINZA. Ingestión de otros medicamentos Asegurarse de informe a su médico acerca de todos los medicamentos que usted está tomando incluyendo drogas prescritas, productos de venta libre, terapias naturales, suplementos vitamínicos y drogas recreativas. DAKLINZA y otros medicamentos pueden afectarse el uno al otro. Esto puede causar que usted tenga demasiado o insuficiente DAKLINZA u otro medicamento en su organismo, lo cual puede afectar la forma en que DAKLINZA o sus otros medicamentos actúan, o puede provocar efectos secundarios. Medicamentos para otras enfermedades: Informe a su médico si usted está tomando o empezando a tomar medicamentos que contienen: 38 • amiodarona • atazanavir. Usted puede necesitar una dosis menor de DAKLINZA (30 mg). • boceprevir o telaprevir. Usted puede necesitar una dosis menor de DAKLINZA (30 mg). • claritromicina, eritromicina. Usted puede necesitar una dosis menor de DAKLINZA (30 mg). • dabigatrán • digoxina • diltiazem, verapamilo • efavirenz, etravirina, o nevirapina. Usted puede necesitar una dosis mayor de DAKLINZA (90 mg) • elvitegravir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Usted puede necesitar una dosis menor de DAKLINZA (30 mg) • fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, o voriconazol. Usted puede necesitar una dosis menor de DAKLINZA (30 mg) • rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina, simvastatina, pitavastatina, o pravastatina Su médico será capaz de aconsejarle acerca de los medicamentos más apropiados para el tratamiento de su enfermedad. Es importante que usted le informe a su médico acerca de los medicamentos que usted está tomando, incluso si ellos no están listados en este folleto. Su médico será capaz de proporcionarle más información que la que está contenida en este folleto sobre los medicamentos con los que usted necesita ser cuidadoso o debe evitar mientras consume DAKLINZA ¿Cómo tomar DAKLINZA? DAKLINZA debe ser proporcionada sólo cuando es prescrita por su médico. Siga todas las indicaciones brindadas a usted por su médico con cuidado. Ellos pueden diferir de la información contenida en este folleto. ¿Cuánto ingerir? Tomar DAKLINZA exactamente como su doctor le indica que lo tome. No cambiar su dosis a menos que su doctor se lo indique. No interrumpir el consumo de DAKLINZA sin hablar primero con su médico. Si usted piensa que existe una razón para interrumpir el consumo de DAKLINZA, infórmele a su médico antes de hacerlo. ¿Cómo tomarla? Ingerir toda la tableta/comprimido recubierto con un vaso de agua. ¿Cuándo tomar DAKLINZA? Tomar DAKLINZA una vez al día con o sin alimentos. ¿Por cuánto tiempo tomarlo? Siga tomando DAKLINZA durante el tiempo que su médico le indique. No interrumpa el consumo de DAKLINZA a menos que su doctor se lo indique – incluso si usted se siente mejor. ¿Si usted olvida tomarlo? 39 Si usted se pierde una dosis de DAKLINZA y han pasado menos de 20 horas desde que usted debió haber tomado la dosis perdida, tome la dosis perdida tan pronto como le sea posible. Tome la siguiente dosis a su momento regular. No tome 2 dosis de DAKLINZA al mismo tiempo para compensar la dosis perdida. ¿Si usted toma demasiado (sobredosis)? Llamar inmediatamente a su doctor o ir al hospital más cercano si usted o alguien más consumen demasiado DAKLINZA. Hacer esto incluso si no hay signos de malestar o intoxicación. Mientras usted está usando DAKLINZA Cosas que usted debe hacer • Si usted se embaraza mientras consume DAKLINZA, informar inmediatamente a su doctor. • Si usted está por empezar a tomar algún medicamento nuevo, informe a su médico y farmacéutico que usted está tomando DAKLINZA. Este y otros medicamentos pueden interferirse el uno con el otro. • Si usted está tomando DAKLINZA junto con SUNVEPRA, su doctor puede realizar pruebas adicionales que determinarán qué tan bien está trabajando su hígado. Por favor leer el Folleto de Información al Paciente para SUNVEPRA. Cosas que usted no debe hacer • No proporcionar DAKLINZA a alguien más, incluso si él o ella tienen la misma enfermedad que usted. • No usar DAKLINZA para tratar cualquier otra enfermedad a menos que su doctor se lo indique. • No interrumpa el consumo de DAKLINZA sin el control de su doctor. Cosas con las que debe tener cuidado Tener cuidado al conducir u operar maquinaria hasta que sepa cómo le afecta DAKLINZA. Asegúrese de visitar a su doctor regularmente a lo largo del curso entero de tratamiento con DAKLINZA. Efectos secundarios Informe a su médico o farmacéutico tan pronto como sea posible si usted no se siente bien mientras está consumiendo DAKLINZA. Todos los medicamentos pueden provocar efectos secundarios. En algunas ocasiones estos son serios, pero la mayoría del tiempo no lo son. Usted puede necesitar tratamiento médico si muestra algunos de los efectos secundarios Consultar a su médico o farmacéutico para responder cualquier pregunta que usted pueda tener. Los efectos secundarios más comunes cuando se consume DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA incluyen: • dolor de cabeza • fatiga • diarrea • congestión nasal (nariz tapada) 40 • náuseas Los efectos secundarios más comunes cuando se consume DAKLINZA en combinación con sofosbuvir (algunos pacientes en estudios de este régimen también recibieron ribavirina) incluyen: • fatiga • dolor de cabeza • náuseas • dolor articular • diarrea Los efectos secundarios más comunes cuando se consume DAKLINZA en combinación con SUNVEPRA, peginterferón alfa, y ribavirina incluyen: • fatiga • dolor de cabeza • comezón • debilidad inusual • síntomas parecidos a la gripe • insomnio • sarpullido • anemia • tos • piel seca • diarrea • náuseas • pérdida de cabello • irritabilidad • fiebre • dolor muscular Si ocurre alguna de las siguientes, informe a su médico de inmediato, o ir al hospital más cercano: • reacción alérgica – inflamación de la cara, labios, o garganta la cual hace dificultosa la respiración Si usted muestra estos efectos secundarios, puede haber tenido una seria reacción a DAKLINZA. Usted puede necesitar atención médica urgente u hospitalización. Esta no es una lista completa de efectos secundarios, otros efectos secundarios no enumerados arriba también pueden presentarse en algunos pacientes. Informe a su médico si usted nota algo que está haciéndole sentir mal. No alarmarse por esta lista de posibles efectos secundarios. Usted puede no experimentar ninguno de ellos o sólo algunos de ellos. Después de usar DAKLINZA Almacenamiento 41 Almacenar DAKLINZA tabletas/comprimidos recubiertos en un lugar seco y fresco a temperatura ambiente a no más de 30°C. Mantener sus tabletas/comprimidos recubiertos en el envase original hasta que sea tiempo de tomarlas. No almacenar DAKLINZA o cualquier otro medicamento en el baño o cerca del lavaplatos. No dejarlos en el automóvil. El calor y la humedad pueden destruir algunos medicamentos. Mantener DAKLINZA tabletas/comprimidos recubiertos lejos del alcance de los niños. Eliminación Si su médico le informa que usted debe interrumpir el consumo de DAKLINZA o las tabletas/comprimidos recubiertos han pasado su fecha de expiración, consulte con su médico qué hacer con cualquiera que haya sobrado. Descripción del producto ¿Qué parece? DAKLINZA tabletas/comprimidos recubiertos vienen en dos presentaciones sólidas: DAKLINZA 60 mg tableta/comprimido recubierto biconvexos pentagonales de color verde claro grabados en bajo relieve con “BMS” en un lado y “215” en el otro lado. Disponibles en un empaque de 28 tabletas/comprimidos recubiertos. DAKLINZA 30 mg tableta/comprimido recubierto biconvexos pentagonales de color verde grabados en bajo relieve con “BMS” en un lado y “213” en el otro lado. Disponibles en un empaque de 28 tabletas/comprimidos recubiertos. Ingredientes Cada tableta/comprimido recubierto contiene: Ingredientes activos: DAKLINZA 60 mg tableta/comprimido recubiertos - 60 mg de daclatasvir como diclorhidrato de daclatasvir por tableta/comprimido recubierto DAKLINZA 30 mg tableta/comprimido recubiertos - 30 mg de daclatasvir como diclorhidrato de daclatasvir por tableta/comprimido recubierto. Otros ingredientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio, estearato de magnesio, y Opadry verde®. Opadry verde® contiene hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, FD&C Azul/laca de aluminio índigo carmín y óxido de hierro amarillo. Las tableta/comprimido recubiertos de DAKLINZA no contienen gluten o sacarosa. 42 Fabricado por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP 4601 Highway 62 East Mount Vernon, Indiana 47620, EE.UU Envasado y Acondicionado por: AndersonBrecon, Inc. 4545 Assembly Drive Rockford, Illinois 61109, EE.UU Para: Bristol-Myers Squibb Perú S.A. Esta información no reemplaza en ninguna forma los consejos de su médico o farmacéutico. DAKLINZA™ y SUNVEPRA™ son marcas registradas de Bristol-Myers Squibb Código Enero 2017 43