Anatomisch-Therapeutisch- Chemische Klassifikation Mit Tagesdosen Für

Uwe Fricke · Anette Zawinell · Rana Zeidan

28. November 2014

Anatomisch-therapeutisch- chemische Klassi kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

WIdO · GKV-Arzneimittelindex

Die Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) und wurde für die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheits- wesen erstellt.

Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. Beschlussfassung für die ATC-Arbeitsgruppe des Kuratori- ums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen

Stand: 28. November 2014

Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) im AOK-Bundesverband GbR Rosenthaler Str. 31, 10178 Berlin

Geschäftsführender Vorstand: Jürgen Graalmann, Uwe Deh http://www.aok-bv.de/impressum/index.html

Aufsichtsbehörde: Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz Brückenstraße 6, 10179 Berlin

Pharmazeutisch-technische Assistenz: Manuela Steden Titelfoto: Ulrich Birtel

Nachdruck, Wiedergabe, Vervielfältigung und Verbreitung (gleich welcher Art), auch von Teilen des Werkes, bedürfen der ausdrücklichen Genehmigung.

E-Mail: [email protected] Internet: http://www.wido.de

Inhalt

Hinweise ...... 6

Wichtige Information ...... 6

Vorwort ...... 7

1 Einleitung ...... 11 1.1 Der GKV-Arzneimittelindex ...... 11 1.2 Internationales ATC/DDD-System ...... 12 1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ...... 12 1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology ...... 13 1.3 Herbal ATC Classification ...... 14 1.3.1 Struktur ...... 15 1.3.2 Nomenklatur ...... 15 1.3.3 Allgemeine Prinzipien ...... 16 1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation ...... 17 1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD) ...... 17 1.4 Deutsches ATC/DDD-System ...... 18 1.4.1 Amtliche deutsche Fassung ...... 19

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem ...... 21 2.1 Grundsätzliche Bemerkungen ...... 21 2.1.1 Struktur ...... 21 2.1.2 Nomenklatur ...... 22 2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems ...... 22 2.3 Grundregeln der Klassifikation ...... 23 2.3.1 Allgemeine Prinzipien ...... 23 2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten ...... 26

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten ...... 26 2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika ...... 29 2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation ...... 30

3 DDD ...... 31 3.1 Definition...... 31 3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung ...... 32 3.2.1 Monopräparate ...... 33 3.2.2 Pädiatrische DDD ...... 35 3.2.3 Kombinationspräparate ...... 36 3.2.4 Andere Faktoren ...... 37 3.2.4.1 Gruppen mit Standarddosen ...... 37 3.2.4.2 Depotzubereitungen ...... 38 3.2.4.3 Intermittierende Dosierung ...... 38 3.2.4.4 Behandlungsdauer ...... 39 3.2.5 Verwendete Einheiten ...... 39 3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD ...... 40 3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ...... 40 3.2.6.2 Literaturangaben ...... 41 3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD ...... 41 3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung ...... 42 3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ...... 43 3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln ...... 43 3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit ...... 44 3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit ...... 46 3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen ...... 49

4 Literatur ...... 50

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen ...... 51

6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014 ...... 53 6.1 Empfehlungen zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe ...... 53 6.1.1 Riociguat (Adempas) ...... 53 6.1.2 Elosulfase alfa (Vimizim) ...... 54 6.1.3 Simeprevir (Olysio) ...... 56 6.1.4 Siltuximab (Sylvant) ...... 57 6.1.5 Vedolizumab (Entyvio) ...... 58 6.1.6 Cabozantinib (Cometriq) ...... 59 6.1.7 Metformin und Canagliflozin (Vokanamet) ...... 60 6.1.8 Peginterferon beta-1a (Plegridy) ...... 62 6.1.9 Daclatasvir (Daklinza) ...... 63 6.2 Empfehlungen zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe ...... 64

7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC- Codes und der DDD-Angaben ...... 80 7.1 Sofosbuvir (Sovaldi) ...... 80 7.2 Alemtuzumab (Lemtrada und Mabcampath)...... 82

8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände ...... 85 8.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen ...... 85 8.1.1 Lenalidomid ...... 85 8.1.2 Grüner Tee ...... 87 8.1.3 Peginterferon beta-1a ...... 91

9 Anhang ...... 94 9.1 Unterlagen der Hersteller ...... 94 9.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage ...... 97

Hinweise

Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wis- senschaftlichen Institut der AOK (WIdO) für die Geschäftsstelle der Arbeits- gruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesverbandes noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Verwen- dung von Teilen der Original-WHO-Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKV-Arznei- mittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology angezeigt.

Wichtige Information

Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch For- schung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens ge- prägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzel- fall anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

6 Vorwort

Vorwort

Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) sorgt seit 1981 für Transparenz im Arzneimittelmarkt. Das Wissenschaftliche Institut wird hierbei von einem Beirat begleitet, an dem neben den Krankenkas- sen und dem GKV-Spitzenverband, das Bundesministerium für Gesundheit, die Kassenärztliche Bundesvereinigung, die Bundesvereinigung Deutscher Apothe- kerverbände, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deut- sche Krankenhausgesellschaft sowie der Gemeinsame Bundesausschuss teil- nehmen. Die Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arz- neimittelverordnungen in Deutschland wird unter anderem dadurch ermöglicht, dass das anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-Sys- tem) mit definierten Tagesdosen (DDD) als wesentliche methodische Grundlage im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex verwendet wird. Dafür muss bei der Analyse der deutschen Versorgungslandschaft zwischen drei unterschiedlichen Systematiken unterschieden werden, die je nach Verwendungskontext zur An- wendung kommen können:

• Die internationale ATC/DDD-Systematik der WHO sollte bei internationalen Studien zum Arzneimittelmarkt und -verbrauch zugrunde gelegt werden. • Die ATC/DDD-Systematik des GKV-Arzneimittelindex im WIdO mit einer kontinuierlichen Pflege der entsprechenden Klassifikationen bietet mit der Einbettung in die internationale Systematik und der Einbindung in die nationale Anpassung für Deutschland jeweils aktuelle Klassifikationen an, die zur Marktbeschreibung in Deutschland genutzt werden können. • Die amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wird im Rahmen des § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V – basierend auf den Vorschlägen des GKV-Arznei- mittelindex im WIdO – im jährlichen Rhythmus erstellt. Diese Fassung durchläuft ein Anhörungsverfahren, an dem die entsprechenden Fachkreise im Rahmen der Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) beteiligt sind.

Die nachfolgend dargestellten Klassifikationsgrundlagen haben damit unterschiedliche Nutzungskontexte.

7 Vorwort

Internationale ATC/DDD-Systematik der WHO Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO-Zen- trum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt.

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der in den offiziellen UN-Sprachen Englisch und Spa- nisch erscheint.

Kontinuierliche Pflege der ATC/DDD-Systematik für den deutschen Arzneimittel- markt durch den GKV-Arzneimittelindex Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird seit 1980 im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der Pharmakologie. Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständi- gen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klas- sifikationssystematik. Hierbei erfolgen die Vergabe von ATC-Codierungen und die Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.

8 Vorwort

unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählt beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codie- rungen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen. Darüber hinaus werden national definierte Tagesdosen festgelegt, wenn keine international bindenden definierten Tages- dosen veröffentlicht sind oder die nationalen Gegebenheiten eine Anpassung erfordern. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu seit 1995 jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis. Seit 2001 werden das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrunde liegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codierungen sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2001, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell, Zeidan April 2014) gemeinsam jährlich veröffentlicht.

Amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO mit Stand Januar 2003 erstmals durch das Bundesministerium für Gesundheit für amtlich erklärt und über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumen- tation und Information (DIMDI) zur Verfügung gestellt. Die Anwendungszwe- cke der Klassifikation sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Hierfür wurde im Auftrag des Bundesministeri- ums für Gesundheit die Arbeitsgruppe ATC/DDD beim KKG eingesetzt, in der die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Mit den Erfahrungen der deutschen Versionen für die Jahre 2004 bis 2014 hat sich ein transparentes und regelgebundenes Verfahren zur Fortschreibung etabliert. Bereits im Jahr 2004 hat das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG beschlossen, für das Verfahren zur Fortschreibung der nationalen ATC/DDD-Klassifikation die Adaption der WHO-Klassifikation an den deutschen Markt zugrunde zu legen, die im Rahmen des Forschungsprojekts GKV- Arzneimittelindex im WIdO jährlich im April publiziert wird. Um die Verwen- dung der ATC-Systematik für gesetzliche Aufgaben zu vereinfachen, stellt der GKV-Arzneimittelindex im WIdO seit dem Jahr 2007 neben dem aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex auch die für das jeweilige Jahr gültige amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland jeweils maschinenlesbar und datenbanktauglich zur Verfügung.

Verfahren für die amtliche Klassifikation 2015 Auch im diesjährigen Verfahren hatten die Sachverständigen und die pharmazeutischen Unternehmen über ihre Verbände bis zum 30. Mai 2014 Gelegen-

9 Vorwort

heit, Stellungnahmen zu der ATC-Klassifikation mit DDD-Angaben des GKV- Arzneimittelindex mit Stand April 2014 an die Geschäftsstelle der Arbeitsgrup- pe ATC/DDD des KKG und den GKV-Arzneimittelindex im WIdO einzureichen. Das WIdO hat die Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich bewertet und eine Beschlussvorlage erstellt, in der die eingegangenen Änderungsvorschläge ausführlich dokumentiert und bewertet sind. Die vom GKV-Arzneimittelindex im WIdO erstellte Beschlussvorlage wird den Mitglie- dern der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG am 26. September 2014 zugeleitet. Die Fachkreise haben bis zum 24. Oktober 2014 Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen. Am 28. November 2014 wird die Beschlussvorlage von der Arbeits- gruppe eingehend beraten und beschlossen. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wird die Anpassung der ATC-Klassifikation und der DDD-Angaben auf Beschluss der ATC/DDD-Arbeitsgruppe sowie nach letztlicher Entscheidung des BMG vornehmen. Diese Fassung kann dann 2015 vom Bundesgesundheitsmi- nisterium amtlich gestellt werden.

Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen der Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex. Wir möchten uns an dieser Stelle für die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith Günther, Dr. Anette Zawinell und Rana Zeidan bedanken. Nur ihr unermüd- licher Einsatz ermöglicht eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV- Arzneimittelindex. Darüber hinaus möchten wir den pharmakologischen Gut- achtern des GKV-Arzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse, Priv.-Doz. Dr. Jan Matthes, Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz unseren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung aussprechen. Unser Dank gilt weiterhin der tatkräftigen Unterstützung von Manuela Steden sowie den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV-Arzneimittelindex Sylvia Ehrle, Sandra Heric und Sabine Roggan. Darüber hinaus danken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stellungnahme mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Kenan Ajanovic, Annette Buschermöhle, Ursula M. Mielke, Andreas Nordmann, Julia Schaufler, Susanne Sollmann und Janin Wildemann im WIdO, die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Texte sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beigetragen haben.

Berlin, den 26. September 2014

Helmut Schröder und Dr. Carsten Telschow

10 1 Einleitung

1 Einleitung

1.1 Der GKV-Arzneimittelindex

Seit Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Jahr 1981 steht ein kontinuierliches Informationsmedium zur Verfügung, welches einen maßgeblichen Beitrag zur Transparenz des deutschen Arzneimittelmarktes und für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneitherapie in der Bundesrepublik Deutschland leistet.

Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV-Arzneimittel- index erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestellungen analysiert werden können.

Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant verwendeten Arzneimittel. Seit Projektbeginn wird für die Klassifikation von Arzneimitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex das von der WHO entwi- ckelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kationssystem (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014a; WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology, 2014b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet damit eine zusammenfas- sende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirkstoffs. Mit Veränderungen bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimittelmarktes muss auch das ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology in Oslo übernommen.

11 1 Einleitung

1.2 Internationales ATC/DDD-System

1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchun- gen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHO- Zentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDD- Methodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Me- disinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar 2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwe- gen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arznei- mittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHO- Hauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014b).

Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der norwegischen Regie- rung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die

• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System. • Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde, • Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifika- tionssystems und der DDD, • Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs befassen. • Organisation von Schulungen zur ATC/DDD Methodik und Durchführung von durch Dritte organisierte Schulungen und Seminare zu dieser Thematik. • Technischer Support beim Aufbau nationaler Arzneimittelklassifikationssys- teme in anderen Ländern und Kompetenzaufbau bei der Verwendung von Arzneimittelverbrauchsinformationen.

12 1 Einleitung

Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen aktuellen Bericht vor, der in Englisch und Spanisch erscheint (WHO Collabora- ting Centre for Drug Statistics Methodology 2014a und b).

1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology

Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde 1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arznei- mittelstatistik (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodo- logy) eingerichtet.

Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernannten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arzneimittelverbrauch, Arzneimittel- zulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medizin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwender des ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregionen repräsentieren.

Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:

• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems • Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD-Festlegungen und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD • Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs • Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und Änderung von ATC-Codes und DDD • Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese konsistent und transparent sind • Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen statisti- schen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkonsum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen Standard anwenden

13 1 Einleitung

• Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittelver- brauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher, die sich auf die Entwicklungsländer beziehen • Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum rationa- len Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Erhebung des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergebnisbewertung von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimit- teln zu verbessern.

1.3 Herbal ATC Classification

Das Herbal ATC-System (HATC) baut auf einem Vorschlag von Peter de Smet vom Drug Information Centre, Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy in Den Haag aus dem Jahr 1998 auf. Strukturell ist die Klassifika- tion an das offizielle ATC-System angelehnt und enthält eine Auflistung latei- nischer botanischer Namen mit HATC-Codes.

Herausgeber der Richtlinien der ATC-Klassifikation von Phytopharmaka sowie des ATC-Index für Phytopharmaka ist das Uppsala Monitoring Centre (UMC), das den Status eines WHO Collaborating Centre for International Drug Monito- ring in Schweden hat (http://www.who-umc.org). Kernaufgabe des UMC ist die Sammlung und Analyse weltweiter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwir- kungen. Die so genannten „Case safety reports“ werden hierzu vom UMC in die WHO Adverse Drug Reaction Datenbank (WHO ADR database) aufgenommen. In diesem Kontext wird beim UMC in Kooperation mit IMS Health ein Arznei- mittelverzeichnis (Drug Dictionary) erstellt, indem sämtliche weltweit verfügba- ren Arzneimittelprodukte mit Informationen zu Wirkstoff, Indikationsgebieten, Darreichungsform und –stärke sowie zu pharmazeutischen Herstellern zusam- mengetragen werden (siehe Annual Report 2004 – June 2005 des UMC). Der Listung hinterlegt ist bei pflanzlichen Präparaten der HATC, wodurch die Arz- neimittelsicherheit sowohl in der Phase vor als auch nach der Markteinführung von pflanzlichen Arzneimitteln optimiert werden soll. Mit dem wachsenden Be- wusstsein, dass pflanzliche Arzneimittel auch schaden können, wurden Syste- me benötigt, die die weltweit im Einsatz befindlichen pflanzlichen Arzneimittel klassifizieren. Der HATC soll somit die internationale Arzneimittelsicherheit auch für nicht-chemische Wirkstoffe unterstützen.

14 1 Einleitung

1.3.1 Struktur

Im HATC-Index (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) werden pflanzliche Arzneimittel nach ihrer therapeutischen Anwendung in Gruppen auf sechs verschiedenen Ebenen eingeteilt.

Die erste Ebene (der Buchstabe H) dient zur Unterscheidung vom offiziellen ATC-System. Die Codes der Ebenen 1–4 des pflanzlichen Systems entsprechen weitgehend den Ebenen der offiziellen WHO-Systematik. Im HATC-System wurden gegenüber der WHO-ATC-Klassifikation einige spezifische Phytophar- maka-Codes (W,Y,Z) hinzugefügt, während andere Ebenen (z. B. R01 Rhinolo- gika) nicht genutzt werden. Die fünfte Ebene (eine vierziffrige Zahl) bezieht sich in der 5er Serie auf die Droge als Monosubstanz, die 9er Serie beschreibt Kombinationen.

Tabelle 1: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe H Pflanzliche Zubereitung (0. Ebene) Alimentäres System und HA (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) Stoffwechsel HA06 Pflanzliche Laxanzien (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) (3. Ebene, therapeutische/pharmakologische HA06A Pflanzliche Laxanzien Untergruppe) (4. Ebene, therapeutische/ pharmakologi- HA06AB Pflanzliche Kontaktlaxanzien sche/chemische Untergruppe) Oerculina turpethum (L.) HA06AB5010 (5. Ebene, individuelle pflanzliche Zubereitung) A. Silva Manso, Wurzel

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2014

1.3.2 Nomenklatur

Die Nomenklatur des HATC bezieht sich auf den bevorzugten lateinischen bo- tanischen Namen einschließlich des Autorennamens der jeweiligen Stamm- pflanze und benennt die Art der Zubereitung (z. B. Extrakt) bzw. den verwendeten Pflanzenteil (Blüte, Wurzel etc.).

15 1 Einleitung

Tabelle 2: Nomenklatur der Kamillenblüten HATC-Code Bedeutung HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) All., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Rausch, Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2014

1.3.3 Allgemeine Prinzipien

Im regulären ATC-System werden Arzneimittel gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestandteile, Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt (siehe auch Kapitel 1.2). Um die verschiedenen Anwendungsgebiete pflanzlicher Zubereitungen und auch die unterschiedlichen Indikationen in den einzelnen Ländern darzustellen, werden dagegen im HATC-System einer pflanzlichen Zubereitung bis zu sechs verschiedene HATC-Codes zugewiesen. Die Zuordnung wird jedoch nicht nach einem festgelegten wissenschaftlichen Verfahren vorgenommen, sondern „ist bis zu einem gewissen Maß subjektiv und spiegelt wahrscheinlich die Meinung der westlichen Welt wieder“ (UMC 2004).

Tabelle 3: Struktur des HATC-Index HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) Andere pflanzliche stomatologische Zubereitungen All., Blüten HA03AW5010 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Karminativa All., Blüten HA03WB5001 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche spasmolytische Mittel die Bisabololde- All., Blüten rivate und/oder Flavonoide enthalten HA09WA5006 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Digestiva, Amara All., Blüten HG02WB5001 Chamaemelum nobile (L.) Pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung prä- All., Blüten menstrueller Syndrome oder Antidysmenorrhoika HA03AW5034 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche Karminativa Rausch., Blüten HA03WB5002 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche spasmolytische Mittel die Bisabololde- Rausch., Blüten rivate und/oder Flavonoide enthalten …

16 1 Einleitung

Tabelle 3: Fortsetzung HATC-Index HATC-Bedeutung HATC-Obergruppe HD03WX5011 Matricaria recutita (L.) Andere pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung Rausch., Blüten von Wunden und Geschwüren HM01AW5014 Matricaria recutita (L.) Pflanzliche antiinflammatorische und antirheuma- Rausch., Blüten tische Zubereitungen HA01WX5001 Chamaemelum nobile (L.) Andere pflanzliche stomatologische Zubereitungen All., Blüten

Quelle: HATC-Index, UMC 2004 WIdO 2014

1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation

Die Richtlinien des HATC-Systems geben nicht vor, in welcher Form Ände- rungsanträge bearbeitet werden und auch nicht, in welchem zeitlichen Rahmen die publizierte Klassifikation aktualisiert werden soll. Neue HATC-Codes werden nach Anfrage vergeben, wobei kombinierten Zubereitungen nur zu einem gewissen Ausmaß HATCs zugewiesen werden. Diese sind dann vielmehr national nach den vorgegebenen Prinzipien zu klassifizieren. Zukünftig sollen neben den Phytotherapeutika der westlichen Welt auch weitere Ansätze der Medizin, zum Beispiel traditionelle Heilmethoden aus Asien und Afrika, in das System einbezogen werden, wobei deren Terminologie beibehalten werden soll.

1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)

Im HATC-System werden den einzelnen HATC-Codes keine definierten Tages- dosen (DDD) zugeordnet. Mit dem System ist es damit nicht möglich, für pflanzliche Arzneimittelzubereitungen des deutschen Arzneimittelmarktes ver- gleichende Informationen und Hinweise nach § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V darzustellen. Auch ermöglicht die HATC-Klassifikation – wie durch die Zielsetzung des HATC-Codes bereits deutlich wird – keine Analyse des pflanzlichen Arznei- mittelverbrauchs oder tiefer gehende Analyse hinsichtlich der Verbesserung des Arzneimittelverbrauchs unabhängig von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße. Die HATC-Klassifikation wurde geschaffen, um weltweit spontan gemeldete Verdachtsfälle unerwünsch- ter pflanzlicher Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen unterschiedlichen Anwendungsgebiete zu erfassen. Für diesen Verwendungszusammenhang der Klassifikation bedarf es einer kontinuierlichen Fortschreibung.

17 1 Einleitung

1.4 Deutsches ATC/DDD-System

GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege Die Datenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium, das aus dem Fachbereich der Pharmakologie besteht.

Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwick- lung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssys- tematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und definierten Tagesdo- sen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014a und b).

Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und an- throposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombinati- onsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV-Arznei- mittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählen beispielsweise die Vergabe von deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Festlegung nationaler definierter Tagesdosen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirk- stoffe, für die keine international bindenden definierten Tagesdosen veröffent- licht sind oder die internationalen definierten Tagesdosen nicht mit der Zulas- sung in Deutschland in Einklang zu bringen sind. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1995, letzte aktuelle Fassung: vorliegende Publikation). Seit 2001 wird das ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und Günther 2001, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell, Zeidan April 2014) in jährlichen Abständen veröffentlicht.

Aktualisierung des ATC/DDD-Systems Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014a) und vom

18 1 Einleitung

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstanzen.

Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATC- Klassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014b).

Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch über das Internet eingesehen werden (www.whocc.no).

Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHO-Zen- trum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System transferiert.

Das deutsche ATC-System integriert damit das aktuell geltende, international bindende ATC/DDD-System der WHO vollständig, auch wenn einige der gelis- teten Wirkstoffe in Deutschland nicht zugelassen sind.

Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arz- neimittelspezialitäten, die international nicht relevant sind, einem Wandel. Aus diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKV-Arznei- mittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.

1.4.1 Amtliche deutsche Fassung

Gemäß § 73 Abs. 8 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit seit 2004 jährlich die amtliche deutsche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassifika- tion mit Definierten Tagesdosen (DDD) heraus. Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Das Bundesministerium für Gesundheit hat für die Weiterentwicklung der amtlichen ATC-Klassifikation beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesund- heitswesen (KKG) eine Arbeitsgruppe ATC/DDD eingerichtet. In den vergange- nen Jahren wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt, in das die maß- geblichen Fachkreise eingebunden sind. Grundlage für die jährliche Anpassung

19 1 Einleitung

der amtlichen ATC-Klassifikation ist das ATC-Code-Verzeichnis für den deutschen Arzneimittelmarkt (siehe Kapitel 1.4), welches das WIdO publiziert. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO bewertet die von den Fachkreisen eingehen- den Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich für die Arbeitsgruppe und erstellt eine entsprechende Beratungsunterlage. Die dar- aus resultierende Beschlussvorlage wird in der Arbeitsgruppe beraten und in eine entsprechende Empfehlung umgesetzt, die dem Bundesministerium für Gesundheit zur Verfügung gestellt wird. Abschließend erklärt das Bundesminis- terium für Gesundheit die ATC-Klassifikation mit DDD für amtlich.

20 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

2.1 Grundsätzliche Bemerkungen

2.1.1 Struktur

Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden Wirkstoffe entsprechend dem Organ oder Organsystem, auf das sie einwirken, und ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften verschiedenen Gruppen zugeordnet.

Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14 Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Un- tergruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebene sind chemische/pharmakologische/therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirkstoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Unter- gruppen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische Untergruppe.

Tabelle 4: ATC Klassifikationssystem ATC-Code ATC-Bedeutung ATC-Ebene C Kardiovaskuläres System (1. Ebene, anatomische Hauptgruppe) C01 Herztherapie (2. Ebene, therapeutische Untergruppe) C01A Herzglykoside (3. Ebene, pharmakologische Untergruppe) C01A A Digitalisglykoside (4. Ebene, chemische Untergruppe) C01A A02 Acetyldigoxin (5. Ebene, chemische Substanz)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014 WIdO 2014

Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikationssys- tem. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Untergliederung nach dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detail-

21 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

lierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass eine Untergrup- pe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll (z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC-Gruppe J05A – Direkt wirkende antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.

2.1.2 Nomenklatur

Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Na- mes). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel amerikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British Approved Name) Bezeichnungen verwendet.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprach- raum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der bevorzugten Nomenklatur der aktuellen Version der Pharmazeutischen Stofflis- te gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachigen Raum dar.

Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Thera- peutic Use of Drugs – List of Terms).

2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems

Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Her- steller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antragstellung sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014b). Bei der Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertigarzneimittel, die klar definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kri- terien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for

22 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Drug Statistics Methodology 2014b) nachgelesen werden können. Komplemen- täre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im Allgemei- nen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD- System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht vollständig ab.

Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutschland Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind zum Beispiel als Besonder- heiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Bereich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophi- schen Arzneimittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Marktseg- ment der Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.

2.3 Grundregeln der Klassifikation

2.3.1 Allgemeine Prinzipien

Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder mehr Dosierungsstärken oder für zwei oder mehr Applikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist. Zwei Beispiele hierfür sind:

• Sexualhormone werden in bestimmten Darreichungsformen oder Dosisstär- ken nur zur Krebsbehandlung eingesetzt und daher unter L02 – Endokrine Therapie – klassifiziert. Alle anderen Darreichungsformen/Dosierungstärken

23 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

werden unter G03 – Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems – erfasst. • Clonidin ist in verschiedenen Stärken erhältlich. Eine Dosierungsstärke, die hauptsächlich zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wird, ist unter C02 – Antihypertonika – klassifiziert. Clonidin in einer anderen, vorwiegend zur Migränetherapie eingesetzten Stärke ist unter N02C– Migräne- mittel – klassifiziert. Zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC- Codierungen wird Clonidin in Deutschland unter N07BB – Mittel zur Be- handlung der Alkoholabhängigkeit – klassifiziert.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

Beispiel: Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen Applikationsformen eingesetzt wird:

Tabelle 5: ATC-Codes für Prednisolon ATC-Codes ATC-Obergruppe A07E A01 Intestinale Antiphlogistika (Klistiere und rektale Schaumzubereitungen) C05A A04 Mittel zur Behandlung von Hämorrhoiden und Analfissuren zur topischen Anwendung (Zäpfchen) D07A A03 Dermatika (Cremes, Salben, Lotionen) H02A B06 Corticosteroide zur systemischen Anwendung (Tabletten, Injektionen) R01A D02 Nasale Dekongestiva (Nasensprays/Nasentropfen) S01B A04 Ophthalmika (Augentropfen) S02B A03 Otologika (Ohrentropfen)

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014 WIdO 2014

In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Ge- gebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, den deutschen Arzneimit- telmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendigkeit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen Anwendungsgebiet

24 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

entspricht. Darüber hinaus können national geltende Empfehlungen zur Arz- neimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahelegen.

Um bei Bedarf weiterhin international kompatible Vergleichszahlen liefern zu können, können diese deutschen ATC-Codes mit dem gemäß den Richtlinien der WHO international gültigen „Zielcode“ programmtechnisch verbunden werden.

Beispiel: Gemäß den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden. Da es im deutschen Arz- neimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATC- Hauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATC- Hauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B – Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit wird für Deutschland eine Analyse gemäß der zugelassenen Indikationsgebiete ermöglicht. Bei Auswertungen nach dem internationalen Standard werden alle Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen „Zielcode“ R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.

Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomere unterschiedliche ATC-Codes. Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben.

Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen ATC- Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer X-Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass mehrere Gruppen auf der 4. Ebene nur einen einzigen Wirkstoff enthalten, werden auf der 4. Ebene nur dann neue Gruppen gebildet, wenn der Gruppe mindestens zwei Wirkstoffe mit Marktzulassung zugeordnet werden können. Darüber hinaus sollte eine neue Gruppe auf der 4. Ebene von Nutzen für die Arzneimittel- verbrauchsforschung sein. Neue und innovative Produkte werden deshalb häu- fig in einer X-Gruppe („Andere Arzneimittel“) klassifiziert und solche Gruppen können auch nur für einen einzigen Wirkstoff gebildet werden.

Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierungen unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche Freinamen tragen.

25 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Tabelle 6: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam ATC-Codes ATC-Obergruppe J01C A08 Pivmecillinam J01C A11 Mecillinam

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014 WIdO 2014

2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten

Monopräparate werden folgendermaßen definiert:

• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der Stereoisomere) • Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe Antibioti- kamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzu- bereitungen) und/oder die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lö- sungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet.

Die Klassifikation der Monopräparate erfolgt auch in Deutschland nach den oben genannten Grundregeln.

2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten

Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate betrachtet. Sie werden nach folgenden Grundregeln klassifiziert:

a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30 klassifiziert. Ergänzend zur WHO werden in Deutschland - soweit möglich - Kombinations- präparate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationsprä- parate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene an- gehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.

26 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Tabelle 7: Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören ATC ATC-Bedeutung N01B B02 Lidocain N01B B04 Prilocain N01B B20 Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain) A03A P01 Pfefferminzblätter A03A P03 Fenchelfrüchte A03A P30 Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüchte)

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2014 WIdO 2014

b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben 4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert.

Beispiel: Tabelle 8: Kombinationspräparate, die nicht derselben 4. Ebene angehören ATC-Codes ATC-Bedeutung R06A A02 Diphenhydramin R06A A52 Diphenhydramin, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014 WIdO 2014

Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Hauptwirk- prinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate, die z. B. Kombinationen von Phenylpropanolamin + Brompheniramin oder Phenylpropanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.

Fertigarzneimittel mit zwei oder mehr unterschiedlichen Arzneistoffen, die unter einem gemeinsamen Handelsnamen vermarktet werden, gelten ebenfalls als Kombinationspräparate. Beispiel: Sotalol-haltige und Acetylsalicylsäure-haltige Tabletten in einer kombinierten Packung werden unter C07A A57 – Sotalol, Kombinationen – klassifiziert.

Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirkstoffs mit anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert.

27 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Beispiel: Tabelle 9: Kombinationspräparate, die keinen eigenen siebenstelligen ATC-Code besitzen ATC-Codes ATC-Bedeutung A07F A Mikrobielle Antidiarrhoika A07F A50 Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen

Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014 WIdO 2014

c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind, werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70er Serien eingeordnet.

Beispiel: Tabelle 10: Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten* ATC-Codes ATC-Bedeutung N02B A71 Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika * Präparate, die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier klassifiziert. Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014 WIdO 2014

Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycholep- tika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika – eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHO- Empfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er- Serie.

Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombina- tion mit Psycholeptika).

Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren-Blockern und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.

In manchen Fällen kann die Zuordnung eines bestimmten Kombinationspräpa- rates schwierig sein. Die Klassifikation basiert dann auf dem therapeutischen Hauptanwendungsgebiet. Ein Arzneimittel, das ein Analgetikum und einen

28 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Tranquilizer enthält und hauptsächlich zur Schmerzstillung eingesetzt wird, wird als Analgetikum klassifiziert. Genauso wird ein Präparat, das als Mittel bei funktionellen gastrointestinalen Störungen verwendet wird, unter A03 – Mittel bei funktionellen gastrointestinalen Störungen – klassifiziert, auch wenn es kleinere Mengen Analgetika und/oder Psycholeptika enthält. In den Richtlinien für die betreffenden Arzneimittelgruppen werden weitere Beispiele ausführlich beschrieben.

In einigen ATC-Gruppen wurde eine Rangfolge eingeführt, um die Klassifikati- on von Kombinationspräparaten zu erleichtern (z. B. Kombinationen von verschiedenen Antihypertonika und Kombinationen von verschiedenen Analgeti- ka). Diese Rangfolge zeigt an, welche Mittel bei der Entscheidung über die Klassifikation Priorität hatten. Dies wird in den Richtlinien für die jeweiligen Arzneimittelgruppen detailliert beschrieben.

2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und Anthroposophika

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.

Beispiel: Tabelle 11: Klassifikation von Homöopathika ATC-Codes ATC-Bedeutung A01A Stomatologika A01A H Homöopathische und anthroposophische Stomatologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2014 WIdO 2014

Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.

29 2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem

Tabelle 12: Klassifikation pflanzlicher Zubereitungen ATC-Codes ATC-Bedeutung G04B Andere Urologika G04B P Pflanzliche Urologika

Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2014 WIdO 2014

2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation

Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden ATC- Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Änderungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden. Sollen diese An- träge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nachgelesen werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014b).

Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben. Die in Deutschland bereits festgelegten Tagesdosen werden, soweit die DDD-Empfehlung der WHO dem nationalen Zulassungssta- tus entsprechend, angepasst.

30 3 DDD

3 DDD

3.1 Definition

Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch begründe- ten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungs- größe.

Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte Definition dieser Größe lautet:

Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Eine DDD erhalten nur Arzneimittel, denen bereits ein ATC-Code zugeordnet wurde.

Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körper- gewicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.

Von Bedeutung für den optimalen Einsatz von Arzneimitteln ist ferner, dass genetische Polymorphismen aufgrund ethnischer Unterschiede Änderungen der Pharmakokinetik von Arzneimitteln zur Folge haben können. Dennoch wird je ATC-Code und Art der Verabreichung nur eine einzige DDD zugewiesen. Die DDD sollte – ungeachtet genetischer Unterschiede – die allgemein übliche Do- sierung widerspiegeln.

31 3 DDD

Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimit- telverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirk- stoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.

Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutsch- land für den ambulanten Bereich, der zu Lasten der GKV abgerechnet wird, zu beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten mit den deutschen Gegebenheiten zu vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland zugelassenen Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen entspricht. Dar- über hinaus wurden abweichend von der WHO auf nationaler Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt. Die hierfür entwi- ckelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arzneimittel in Deutschland bzw. not- wendige Abweichungen von der WHO-Systematik werden in der Methodik der ATC-Klassifikation zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen eingehend beschrieben und erläutert.

Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittelver- brauchsdaten nur eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben, nicht ein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs. Mit der DDD steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler, unabhängig von Preis, Währung, Packungsgrößen und Dosisstärke Trends beim Arzneimit- telverbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölke- rungsgruppen anstellen können.

3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung

Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jede Art der Verabreichung nur eine DDD vergeben.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt.

32 3 DDD

Ist ein Produkt nicht in mindestens einem Land zugelassen und eingeführt, wird einem Arzneistoff im Normalfall keine DDD zugeordnet.

Für Wirkstoffe, die bei seltenen Erkrankungen eingesetzt werden und individuell dosiert werden, kann die Arbeitsgruppe beschließen, keine DDD festzulegen.

DDD für pflanzliche Arzneimittel sind nicht im ATC-Index enthalten.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2014b). Bei der DDD- Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung entsprechend beschrieben.

3.2.1 Monopräparate

Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (ein- schließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.

Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:

Die ausgewiesenen DDD basieren auf den folgenden Prinzipien:

• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code. Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Er- wachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuwei- sen, dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle Kinder- Darreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnahmen beste- hen bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B. Wachstumshormone und Fluoridtabletten. • Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Die Initialdosen können sich unterscheiden, dies spiegelt sich jedoch nicht in der DDD wider. Gibt die offizielle Dosierungsempfehlung nur begrenzte Informationen zur Erhaltungsdosis an, entspricht die DDD in der Re- gel der durchschnittlichen Spanne der Erhaltungsdosis. Beispiele für die Aus-

33 3 DDD

legung der Dosierungsempfehlung sind: „Sofern vom Patienten vertragen, sollte eine hohe Dosierung gewählt werden“ In der Regel wird die hohe Dosis als DDD gewählt. „Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die Wirkung der Initialdosis nicht ausreicht“: Die DDD basiert normalerweise auf der Initial- dosis. • Für einige Arzneimittelgruppen gelten besondere Regeln für die DDD- Festlegung (z. B. basiert die DDD für selektive Serotoninantagonisten zur Be- handlung von Migräne auf der Initialdosis). Diese Regeln sind in den Richtli- nien zu finden. • Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Ist jedoch die Pro- phylaxe Hauptindikation, wird die entsprechende Dosis verwendet. Dies ist z. B. bei Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln der Fall. • Eine DDD wird gewöhnlich nach der vom Hersteller angegebenen Zusam- mensetzung (Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel basiert die DDD von Malariamitteln auf dem Gehalt an Base.

Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimit- telmarkt – soweit möglich – auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.

• Verschiedene Stereoisomere erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen ATC-Gruppen angegeben. • Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im Normalfall auch keine eigene DDD. • Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden, wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B. orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen Teil des Gesamtverbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Biover- fügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht.

34 3 DDD

• Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Applikation haben dieselbe DDD. • Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt. Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.6.3 bzw. 3.2.7 zu entnehmen. • Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der zur Verfügung stehenden Informationen einschließlich der in verschiedenen Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt – verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.

3.2.2 Pädiatrische DDD

DDD basieren normalerweise auf der Anwendung bei Erwachsenen. Bei Arz- neimitteln, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, variieren die Dosierungsempfehlungen je nach Alter und Körpergewicht. Viele bei Kindern angewendete Arzneimittel sind nicht für diesen Zweck zugelassen, so dass es keine Dokumentation bezüglich der Dosierung gibt.

In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung weist die WHO daher normalerweise keine pädiatrische DDD zu. Abweichend von der WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdo- sierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharmakotherapie in der Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungs- empfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 kg zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren. Als Stan- dardliteratur werden folgende Werke in der jeweils aktuellen Auflage zu Rate gezogen:

Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. Linse L, Wulff B, von Harnack G A (Bgr.), Janssen F (Bgr.): Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Haffner F, Schultz O-E, Schmid W, Braun R: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

35 3 DDD

3.2.3 Kombinationspräparate

Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:

DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräparate, wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monopräparate einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinationspräpa- rat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.

Beispiel I: Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff:

Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg) Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)

Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als Ver- brauch von 2 DDD gezählt.

Beispiel II: Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält:

Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.

Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.

Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).

Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzi- pien angewandt:

1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Behandlung der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC-Code den Haupt- wirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und ______1 Eine DE entspricht einer Dosiseinheit.

36 3 DDD

für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinations- präparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.

2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATC- Gruppen C02L, C02N, C03E, C07B-F, C08 und C09) basieren die DDD auf der mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1 Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die 1-mal täglich gegeben werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die 2-mal täglich gegeben werden, und 3 Tabletten als DDD für Kombinati- onspräparate gilt, die 3-mal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewiesenen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff (ge- mäß ATC-Code) abweichen können.

3. Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klassifika- tion, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben aufgeführten Re- geln abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website (http://www.whocc.no/ddd/list_of_ddds_combined_products/) auf- gerufen werden.

Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kom- binationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen. In Deutschland werden für Kombinationspräparate Standard-DDD festgelegt, die auf dem durchschnittlichen Einsatz der diversen Kombinationen beruhen, ohne die Dosisstärke der einzelnen Komponenten zu beachten oder zu vergleichen. 1 Tablette ist die Standard-DDD für Mittel, die 1-mal täglich verabreicht werden, während die Standard-DDD für Mittel, die 2- bzw. 3-mal täglich gegeben werden, entsprechend 2 bzw. 3 Tabletten beträgt. Die festgelegten DDD können nicht immer mit den DDD für Monopräparate verglichen werden.

3.2.4 Andere Faktoren

3.2.4.1 Gruppen mit Standarddosen

Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivitaminen

37 3 DDD

die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Sol- che DDD werden als „Standarddosen“ bezeichnet.

Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, allen Kombinationspräparaten Standard-DDD, z. B. als Anzahl Tabletten unabhängig von deren Dosisstärke, zuzuweisen. Diese Regeln sind in den Kapiteln der entsprechenden ATC-Ebene in dieser Veröffentlichung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02A D, A02B D und A02B X).

Für Augentropfen zur Glaukomtherapie wurde in den verschiedenen Unter- gruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine Standard-DDD festgelegt. Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Applika- tion nur ein Tropfen je Auge verabreicht wird.

Wurden Standarddosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen näher beschrieben.

3.2.4.2 Depotzubereitungen

Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung) erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungs- formen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen beschrieben.

3.2.4.3 Intermittierende Dosierung

Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Präpa- rate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeiträume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeitraum einbezogen werden. Diese Regel gilt z. B. auch für antipsychotisch wirksame Depotprä- parate und Kontrazeptiva, die intermittierend angewendet werden.

In der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung findet sich ein Hinweis auf der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDD-Festlegung berücksichtigt wurden.

38 3 DDD

3.2.4.4 Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden ATC-Gruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung erläutert.

3.2.5 Verwendete Einheiten

Bei Monopräparaten werden die DDD – soweit wie möglich – als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), mcg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten verwendet.

Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:

Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc. 1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc. Pulver zur oralen Anwendung 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils Pulver in abgeteilten Dosen zur oralen 1 DE entspricht 1 abgeteilten Dosis des Pulvers Anwendung Pulver zur Injektion 1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injektion in Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils Pulver zur Inhalation 1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel Flüssige Zubereitungen zur oralen 1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.) Flüssige Zubereitungen zur parente- 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung ralen Anwendung (Injektion) Flüssige Zubereitungen zur rektalen 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Anwendung Flüssige Zubereitungen zur Inhalation 1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung Klistiere 1 DE entspricht 1 Klistier Pflaster zur transdermalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Pflaster Creme zur vaginalen Anwendung 1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung

39 3 DDD

Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:

AS Augensalbe R rektal AT Augentropfen s.c. subkutan i.m. intramuskulär SL sublingual/bukkal/oromukosal Inhal Inhalation T topisch N nasal TD transdermal O oral U urethral P parenteral V vaginal

Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet:

1 Teelöffel entspricht 5 ml 1 Esslöffel entspricht 15 ml 1 Likörglas entspricht 20 ml 1 Wasserglas entspricht 200 ml 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht einem Esslöffel) als Einzeldosis angenommen 1 Messerspitze entspricht 1 g

3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der DDD

Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer einheitlichen Priorisierung.

3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines

Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO- DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Anga- ben abgewichen werden, zum Beispiel wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entsprechen. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland

40 3 DDD

Rechnung. Dabei wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die gemäß Anwendungsgebiet mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen, sofern sich diese aus den Dosierungs- empfehlungen ableiten lässt.

3.2.6.2 Literaturangaben

Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Ergebnisse aus gut dokumentierten Studien oder Angaben in allgemein akzeptierten Stan- dardwerken der Fachliteratur, die auf das in Deutschland zugelassene Anwen- dungsgebiet sowie auf den empfohlenen Tagesdosen der Fachinformationen zutreffen, werden die substanzspezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird neben der DDD auch die verwendete Literatur- quelle genannt. Als Standardwerke (jeweils in der aktuellen Auflage) wurden insbesondere zu Rate gezogen:

Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London. Linse L, Wulff B, von Harnack G. A. (Bgr.), Janssen F (Bgr.): Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Haffner F, Schultz O-E, Schmid W, Braun R: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.

Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Me- thodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzenex- traktzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufberei- tungskommission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDD-Berechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA) bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinproduk- te (BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechenden Stellen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD

Ist weder eine DDD-Empfehlung durch die WHO noch eine gut dokumentierte Literaturstelle verfügbar, so werden für den deutschen Arzneimittelmarkt sub-

41 3 DDD

stanzspezifische durchschnittliche Tagesdosen (sogenannte durchschnittliche Hersteller-DDD) berechnet. Die Berechnung erfolgt nach den Dosierungsemp- fehlungen der Hersteller aus Fachinformation bzw. Gebrauchsinformation sowie nach den Angaben der europäischen öffentlichen Beurteilungsberichte (Eu- ropean public assessment reports, EPAR). Für jedes Präparat wird in Überein- stimmung mit der WHO die durchschnittliche, bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle Herstel- ler arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Empfehlung auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berechnung über eine Hauptin- dikation, ist dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung dokumentiert. Ansonsten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.

Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet, wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstellerempfehlung in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind. Zudem werden für versorgungsrelevante Arzneimittel und für Arzneimittel mit neuen Wirk- stoffen DDD festgesetzt, um sie für Deutschland berücksichtigen zu können.

3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung

Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Her- steller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigender Wich- tigkeit Fachinformationen, die Angaben der europäischen öffentlichen Beurtei- lungsberichte (European public assessment reports, EPAR), die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote Liste Service GmbH), Gebrauchsinformationen, AB- DA-Datenbank-Informationen, Internet-Informationen oder Herstellerinforma- tionen per Telefon/Fax/Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Hersteller, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im Rahmen des Anhörungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren Hersteller-DDD zur Überprüfung herangezogen.

42 3 DDD

3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO

3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln

Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO-Definition die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindikation, die bei Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptin- dikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.

Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoffgrup- pe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügbaren DDD ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD eine Hauptin- dikation angenommen wird dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.

Beispiel: N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1.000 mg nur für die Behandlung von Schlafstörungen.

Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“ werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt bleiben dagegen Formulierungen wie „kann“ und „nach Bedarf“. Werden An- gaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applikationsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „kann“-Formulierung gewertet und bei der DDD- Berechnung nicht berücksichtigt.

Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.

43 3 DDD

Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Hersteller werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tages- dosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.

Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind (Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Be- rechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Be- rücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikations- gebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsge- biete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 kg zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7–8 Jahren.

Arzneimittel zur Anwendung bei Erwachsenen Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.

In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem mittleren Körpergewicht von 70 kg zugrunde gelegt. Bei Dosierungsempfehlun- gen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Kör- peroberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m² angenommen.

3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit

Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Angaben zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Ta- gesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.

Beispiel: Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tabletten: DDD = 4 Tabletten.

44 3 DDD

Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x-mal täg- lich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x-mal täglich“ gerech- net.

Beispiel: „bis zu fünfmal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1–5-mal 1–3 Tabletten pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tablet- ten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Er- wachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.

Beispiel: 1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3+1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.

Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine vier- malige Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.

Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle 4 Stunden.

Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arzneitag“ in der ambulanten Versorgung). Von dieser Regel wird abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie, erforderlich ist.

Beispiel: Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.

45 3 DDD

3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit

A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel) Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHO-Empfeh- lungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beutel).

B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)

Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDD-Empfehlun- gen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative Angaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Externa) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des Verordnungszeit- raums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Clark (1979). Danach be- deckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x 10 cm (100 cm²), 1 g Salbe etwa 10 Prozent mehr. Für eine einmalige Applikation von Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:

Gesicht 2 g Hände 2 g Arm 3 g Rücken 3 g Brust und Bauch 3 g Bein 4 g

Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.

Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.

Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede ein- zelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Puder, Spray) wie auch Angaben zur Länge des Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter Angabe des Grundes abzuweichen.

46 3 DDD

Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldo- sis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.

Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen Anwendung Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben), wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa, entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.

Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen Bei arzneistoffhaltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen An- wendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 cm x 10 cm (100 cm²) festgelegt.

Berechnung von Hersteller-DDD für Externa Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere An- gaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und Ap- plikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in Rich- tung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw. abgerundet (siehe Erläuterungen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung zur ATC-Hauptgruppe M).

Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten, erfolgt die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation).

47 3 DDD

C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)

Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich – beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Tropfen- zahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumenangabe für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.

Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:

• Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösungen wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet. • Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhalti- ger Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen pro ml bzw. g berechnet. Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Visko- sität beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem hier angegebenen Wert abweichen. • Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzeldo- sis pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund, Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.

Augentropfen/Ophthalmika Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthal- mika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der dermatologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.

Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für Ophthal- mika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Augentropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies in der Me- thodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung im Kapitel zur ATC-Haupt- gruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukomtherapie, antiallergische Therapie, künstliche Tränen).

48 3 DDD

3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen

Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHO-Emp- fehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berechnung anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDD- Festlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intention, die zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden. Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der gesamten Kombinationspackung.

Beispiel: Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:

Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für das Nasenspray ergeben sich auf Basis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.

Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach 25 Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinationspackung. In unserem Beispiel wäre dies das Nasenspray.

Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung von Nasenspray und Augentropfen.

Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen addiert.

Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD- Festlegung erwähnt.

49 4 Literatur

4 Literatur

Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M, Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1.753–1.758. Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn. Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung und ATC-Index mit DDD-Angaben. GKV- Arzneimittelindex, Berlin. Haffner F, Schultz O-E, Schmid W, Braun R (2014): Normdosen gebräuchlicher Arznei- stoffe und Drogen. 19. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stuttgart: 66. Linse L, Wulff B, von Harnack G-A (Bgr.), Janssen F (Bgr.) (2009): Pädiatrische Dosis- tabellen. 14. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. Martindale (2014): The complete drug reference. 38. edition, Pharmaceutical Press, London. Pharmazeutische Stoffliste (2012–2014): 18. und 19. Auflage, ABDATA, Eschborn/Tau- nus. Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2013-2014): Rote Liste 2014. Rote Liste Service® GmbH, Frankfurt/Main. Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV-Arzneimittelindex, Bonn. UMC (2004): Guidelines for Herbal ATC Classification. Uppsala und WHO Colla- borating Centre for International Drug Monitoring (2004) Herbal ATC-Index. Uppsala. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for DDD. Oslo: 17 – 23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2014a): Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Doses (DDDs). Oslo. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2014b): Guidelines for ATC classification and DDD assignment. Oslo.

50 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen

5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA), der Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Bundesverband der Arzneimittel- Hersteller (BAH) haben bis zum 30. Mai 2014 Stellungnahmen zum ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex mit Stand April 2014 eingereicht. Diese wurden vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) bis zum 13. Juni 2014 in insgesamt drei Stellung- nahmen gegliedert.

Tabelle 13: Eingereichte Stellungnahmen Eingereichte Nummer der Verband Unterlagen Stellungnahme Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI) 1 Seite + Anhang 1 Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH) 1 Seite + Anhang 2 Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 2 Seiten + Anhang 3

WIdO 2014

Anschließend wurden die Stellungnahmen im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) fachlich bewertet und mit einer Empfehlung des WIdO versehen. Dabei wurden die eingegangenen Unterlagen in drei Beschlussvorlagen zu folgenden Gruppen zusammengefasst:

Tabelle 14: Beschlussvorlagen Empfehlungen Anzahl der Beschlussvorlagen Empfehlungen zu ATC-Änderungen 2 Empfehlungen zu DDD-Änderungen 1

WIdO 2014

Das WIdO empfiehlt, aufgrund der Stellungnahmen der pharmazeutischen In- dustrie in zwei Fällen die bestehende Systematik der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen zu ändern. In einem Fall lautet die Empfehlung des WIdO, die bestehende Systematik mit Tagesdosen nicht zu ändern.

51 5 Zusammenfassung der Stellungnahmen und Beschlussvorlagen

Änderungen und Erweiterungen des WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology für versorgungsrelevante Wirkstoffe für das Jahr 2015, die entgegen den Angaben des ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arznei- mittelindex mit Stand April 2014 stehen, werden in einer Beschlussvorlage mit zwei Empfehlungen dargestellt. Dies betrifft die Wirkstoffe Sofosbuvir und Alemtuzumab.

Ferner sollen Wirkstoffe versorgungsrelevanter neuer Arzneimittel, die bis zum 15. September 2014 in Deutschland im Markt verfügbar sind, in der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2015 be- rücksichtigt werden. Das WIdO hat für folgende neue Arzneimittel Beschluss- vorlagen mit Empfehlungen für ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und die DDD- Festlegung erstellt:

1. Cobicistat (Tybost) 2. Dexlansoprazol (Dexilant) 3. Riociguat (Adempas) 4. Cholsäure (Orphacol) 5. Olodaterol (Striverdi Respimat) 6. Delamanid (Deltyba) 7. Elosulfase alfa (Vimizim) 8. Simeprevir (Olysio) 9. Siltuximab (Sylvant) 10. Vilanterol und Umeclidinium bromid (Anoro) 11. Vedolizumab (Entyvio) 12. Cabozantinib (Cometriq) 13. Obinutuzumab (Gazyvaro) 14. Empagliflozin (Jardiance) 15. Metformin und Canagliflozin (Vokanamet) 16. Bromelain (Nexobrid) 17. Peginterferon beta-1a (Plegridy) 18. Teduglutid (Revestive) 19. Nalmefen (Selincro) 20. Telavancin (Vibativ) 21. Daclatasvir (Daklinza)

52 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Für versorgungsrelevante Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, die bis zum 15. September 2014 in Deutschland in den Markt eingeführt wurden, werden Empfehlungen zu ATC-Codes, ATC-Bedeutungen und DDD gegeben, um sie in der amtlichen ATC-Klassifikation 2015 mit DDD-Angaben für Deutschland be- rücksichtigen zu können. Für elf Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen wurde die Empfehlung der WHO für das Jahr 2015 berücksichtigt.

6.1 Empfehlungen zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe

6.1.1 Riociguat (Adempas)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Riociguat ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Riociguat wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code C02KX05 in der Gruppe Antihypertonika zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (C02KX), Andere Antihypertonika (C02K), Antihypertonika (C02), Kardiovasku- läres System (C) klassifiziert.2

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Adempas mit dem Wirkstoff Riociguat besitzt nach An- gaben der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) ______2 http://www.whocc.no

53 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Adempas ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten der WHO- Funktionsklassen (FK) II bis III mit • inoperabler CTEPH, • persistierender oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Adempas, als Monotherapie oder in Kombination mit Endothelin- Rezeptorantagonisten, ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen (FK) II bis III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.3

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Riociguat unter dem ATC-Code C02KX05 in der Gruppe Antihypertonika zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyper- tonie (C02KX), Andere Antihypertonika (C02K), Antihypertonika (C02), Kardi- ovaskuläres System (C) zu klassifizieren.

C02KX05 Riociguat

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht dem Anwendungsgebiet von Riociguat in der Fachinformation.

6.1.2 Elosulfase alfa (Vimizim)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Elosulfase alfa ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Elosulfase alfa wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code A16AB12 in

______3 Fachinformation Adempas mit dem Stand März 2014.

54 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

der Gruppe Enzyme (A16AB), Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel (A16A), Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoff- wechsel (A16), Alimentäres System und Stoffwechsel (A) klassifiziert.4

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Vimizim mit dem Wirkstoff Elosulfase alfa besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes Anwendungsgebiet:

Vimizim ist bei Patienten aller Altersgruppen zur Behandlung der Mukopoly- saccharidose Typ IVA (Morquio A Syndrom, MPS IVA) angezeigt.

Wirkmechanismus: Die Mucopolysaccharidosen bilden eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen En- zymen verursacht werden, die für den Metabolismus der Glukosaminglykane (GAG) benötigt werden.5

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Elosulfase alfa unter dem ATC-Code A16AB12 in der Gruppe Enzyme (A16AB), Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel (A16A), Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel (A16), Alimentäres System und Stoffwechsel (A) zu klassifizieren.

A16AB12 Elosulfase alfa

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den Angaben von Elosul- fase alfa in der Fachinformation.

______4 http://www.whocc.no 5 Fachinformation Vimizim mit dem Stand April 2014 Biomarin.

55 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

6.1.3 Simeprevir (Olysio)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Simeprevir ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Simeprevir wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code J05AE14 in der Gruppe Proteasehemmer (J05AE), Direkt wirkende antivirale Mittel (J05A), An- tivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) klassifiziert.6

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Olysio mit dem Wirkstoff Simeprevir besitzt nach Anga- ben in der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

Olysio ist bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Arzneimit- teln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) indiziert.

Wirkmechanismus: Simeprevir ist ein spezifischer Inhibitor der HCV-NS3/4A- Serinprotease, die für die virale Replikation essenziell ist.7

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Simeprevir unter dem ATC-Code J05AE14 in der Gruppe Proteasehemmer (J05AE), Direkt wirkende antivirale Mittel (J05A), Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) zu klassifizieren.

J05AE14 Simeprevir

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht dem Anwendungsgebiet von Simeprevir in der Fachinformation.

______6 http://www.whocc.no 7 Fachinformation Olysio mit dem Stand Juni 2014.

56 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

6.1.4 Siltuximab (Sylvant)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Siltuximab ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Siltuximab wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology ab dem Jahr 2015 voraussichtlich unter dem ATC-Code L04AC11 in der Gruppe Interleukin-Inhibitoren (L04AC), Immunsuppressiva (L04A), Immunsuppressiva (L04), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.8

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Sylvant mit dem Wirkstoff Siltuximab besitzt nach An- gaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

Sylvant ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (Multicentric Castleman’s Disease, MCD), die HIV (humanes Immundefizienz-Virus)-negativ und HHV-8 (humanes Herpesvirus- 8)-negativ sind.

Wirkmechanismus: Siltuximab ist ein chimärer (human/murin) monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität stabile Komplexe mit der löslichen Form von humanem IL-6 bildet.9

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Siltuximab unter dem ATC-Code L04AC11 in der Gruppe Interleukin-Inhibitoren (L04AC), Immunsuppressiva (L04A), Im- munsuppressiva (L04), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) zu klassifizieren.

L04AC11 Siltuximab

______8 http://www.whocc.no/ 9 Fachinformation Sylvant mit dem Stand Juni 2014.

57 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Begründung Die voraussichtliche WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den An- gaben von Siltuximab in der Fachinformation.

6.1.5 Vedolizumab (Entyvio)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Vedolizumab ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Vedolizumab wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code L04AA33 in der Gruppe Selektive Immunsuppressiva (L04AA), Immunsuppressiva (L04A), Im- munsuppressiva (L04), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.10

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Entyvio mit dem Wirkstoff Vedolizumab besitzt nach Angaben der Fachinformation folgende zugelassene Anwendungsgebiete:

Colitis ulcerosa Entyvio ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unver- träglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Morbus Crohn Entyvio ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF α )-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

______10 http://www.whocc.no/

58 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Wirkmechanismus: Vedolizumab ist ein immunsuppressives Biologikum, das selektiv im Gastrointestinaltrakt wirkt.11

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Vedolizumab unter dem ATC-Code L04AA33 in der Gruppe Selektive Immunsuppressiva (L04AA), Immunsuppressiva (L04A), Immunsuppressiva (L04), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) zu klassifizieren.

L04AA33 Vedolizumab

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den Angaben von Vedoli- zumab in der Fachinformation.

6.1.6 Cabozantinib (Cometriq)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Cabozantinib ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Cabozantinib wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code L01XE26 in der Gruppe Proteinkinase-Inhibitoren (L01XE), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.12

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Cometriq mit dem Wirkstoff Cabozantinib besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

______11 Fachinformation Entyvio mit dem Stand Mai 2014. 12 http://www.whocc.no/

59 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Cometriq ist indiziert für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzi- noms bei erwachsenen Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection-(RET)-Mutationsstatus unbekannt oder negativ ist, sollte vor der Entscheidung über die individuelle Behandlung ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden.

Wirkmechanismus: Cabozantinib ist ein kleines Molekül, das mehrere Rezeptor- tyrosinkinasen (RTK) hemmt, die an Tumorwachstum und Angiogenese, am pathologischen Knochenumbau und an der Entwicklung von Metastasen bei der Krebserkrankung beteiligt sind.13

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Cabozantinib unter dem ATC-Code L01XE26 in der Gruppe Proteinkinase-Inhibitoren (L01XE), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplastische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) zu klassifizieren.

L01XE26 Cabozantinib

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den Angaben von Cabo- zantinib in der Fachinformation.

6.1.7 Metformin und Canagliflozin (Vokanamet)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Die Wirkstoffkombination Metformin und Canagliflozin ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

______13 Fachinformation Cometriq mit dem Stand Mai 2014.

60 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Die Wirkstoffkombination Metformin und Canagliflozin wird vom WHO Colla- borating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code A10BD16 in der Gruppe Kombinationen mit oralen Antidiabetika (A10BD), Antidiabetika, exkl. Insuline (A10B), Antidiabetika (A10), Alimentäres System und Stoffwechsel (A) klassifiziert.14

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Vokanamet mit den Wirkstoffen Metformin und Canag- liflozin besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes An- wendungsgebiet:

Vokanamet wird angewendet bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes-mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Blutzu- ckerkontrolle:

• bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert • bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen zusammen mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich In- sulin den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert • bei Patienten, die bereits Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten erhalten.15

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die Wirkstoffkombination Metformin und Canagliflozin unter dem ATC-Code A10BD16 in der Gruppe Kombinationen mit oralen Anti- diabetika (A10BD), Antidiabetika, exkl. Insuline (A10B), Antidiabetika (A10), Alimentäres System und Stoffwechsel (A) zu klassifizieren.

A10BD16 Metformin und Canagliflozin

______14 http://www.whocc.no/ 15 Fachinformation Vokanamet mit dem Stand April 2014.

61 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den Angaben der Wirk- stoffkombination Metformin und Canagliflozin in der Fachinformation.

6.1.8 Peginterferon beta-1a (Plegridy)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Peginterferon beta-1a ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Peginterferon beta-1a wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ab dem Jahr 2015 unter dem ATC-Code L03AB13 in der Gruppe Interferone (L03AB), Immunstimulanzien (L03A), Immunstimu- lanzien (L03), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert.16

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Plegridy mit dem Wirkstoff Peginterferon beta-1a besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes Anwendungsgebiet und Eigen- schaften:

Plegridy wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose.

Plegridy ist ein Interferon beta-1a, das mit einem O-2-Methylpropionaldehyd- Linker an ein einzelnes, lineares Methoxypolyethylenglykol von 20.000 Da (mPEG-O-2-Methylpropionaldehyd) mit einem Substitutionsgrad von einem Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist.17

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Peginterferon beta-1a unter dem ATC-Code L03AB13 in der Gruppe Interferone (L03AB), Immunstimulanzien (L03A), Im- ______16 http://www.whocc.no 17 Fachinformation Plegridy mit dem Stand Juli 2014.

62 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

munstimulanzien (L03), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) zu klassifizieren.

L03AB13 Peginterferon beta-1a

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den Angaben von Pegin- terferon beta-1a in der Fachinformation.

6.1.9 Daclatasvir (Daklinza)

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) und amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Daclatasvir ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Daclatasvir wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology ab dem Jahr 2015 voraussichtlich unter dem ATC-Code J05AX14 in der Gruppe Andere antivirale Mittel (J05AX), Direkt wirkende antivirale Mittel (J05A), Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) klassifiziert.18

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Daklinza mit dem Wirkstoff Daclatasvir besitzt nach Angaben der Fachinformation folgendes zugelassenes Anwendungsgebiet:

Daklinza wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet.19

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Daclatasvir unter dem ATC-Code J05AX14 in der Gruppe Andere antivirale Mittel (J05AX), Direkt wirkende antivirale Mittel ______18 http://www.whocc.no/ 19 Fachinformation Daklinza mit dem Stand August 2014.

63 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

(J05A), Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) zu klassifizieren.

J05AX14 Daclatasvir

Begründung Die voraussichtliche WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht den An- gaben von Daclatasvir in der Fachinformation.

6.2 Empfehlungen zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe

Sachverhalt: Situation in Deutschland Folgenden Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) noch keine DDD zugewiesen.

Tabelle 15: Cobicistat ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD V03AX03 Cobicistat Tybost 0,15 g O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Tybost wird als pharmakokinetischer Verstärker (Booster) von Atazanavir 300 mg einmal täglich oder Darunavir 800 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie bei Erwachsenen angewendet, die mit dem Hu- manen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) infiziert sind. Dosierung: Tybost wird in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir angewendet, daher ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Atazanavir bzw. Darunavir zu beachten. Tybost muss gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir einmal täglich zum Essen eingenommen werden. Die Dosierung von Tybost und des gleichzeitig angewendeten Proteas- einhibitors (Atazanavir oder Darunavir) sind in Tabelle 1 aufgeführt.

(Stand der Fachinformation: Februar 2014) DDD-Berechnung: 150 mg einmal täglich = 0,15 g O

WIdO 2014

64 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 16: Dexlansoprazol ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A02BC06 Dexlansoprazol Dexilant 30 mg O (voraussichtliche WHO-DDD 2015) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Dexilant ist bei Erwachsenen indiziert für: - Behandlung der erosiven Refluxösophagitis - Erhaltungstherapie bei abgeheilter erosiver Refluxösophagitis und Erhaltungstherapie bei der Linderung von Sodbren- nen - Kurzzeitige Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen bei symptomatischer nicht-erosiver gastroösophagea- ler Refluxkrankheit (GERD) Dosierung: – Behandlung der erosiven Refluxösophagitis: Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich über 4 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht vollständig geheilt sind, kann die Behandlung mit der gleichen Dosis für weitere vier Wochen fortgesetzt werden. – Erhaltungstherapie bei abgeheilter erosiver Refluxösophagitis und Erhaltungstherapie bei der Linderung von Sodbren- nen: Die empfohlene Dosis bei Patienten, die eine verlängerte Unterdrückung der Säurebildung benötigen, beträgt 30 mg einmal täglich für bis zu 6 Monate. - Symptomatische nicht-erosive gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg einmal täglich für bis zu 4 Wochen. (Stand der Fachinformation: November 2013) DDD-Berechnung: nicht-erosive gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD): 30 mg einmal täglich = 30 mg O

WIdO 2014

Tabelle 17: Riociguat ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD C02KX05 Riociguat Adempas 6 mg O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) Adempas ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten der WHO-Funktionsklassen (FK) II bis III mit • inoperabler CTEPH, • persistierender oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Adempas, als Monotherapie oder in Kombination mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen (FK) II bis III zur Verbesse- rung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Dosierung: Dosistitration Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg 3-mal täglich für 2 Wochen. Die Tabletten sollten 3-mal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden. Die Dosis sollte alle 2 Wochen um 0,5 mg 3-mal täglich bis zu maximal 2,5 mg 3-mal täglich erhöht werden, sofern der systolische Blutdruck > 95 mmHg beträgt und der Patient keine Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. …

65 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 17: Fortsetzung Bei einigen PAH -Patienten kann bei einer Dosis von 1,5 mg 3-mal täglich möglicherweise ein angemessenes Ansprechen bezüglich der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) erreicht werden. Fällt der systolische Blutdruck unter 95 mmHg, sollte die Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn der systolische Blutdruck während der Titrationsphase unter 95 mmHg fällt und der Patient zudem Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist, sollte die zu diesem Zeitpunkt gegebene Dosis um 0,5 mg 3-mal täglich verringert werden. Erhaltungsdosis Die individuell eingestellte Dosis sollte beibehalten werden, sofern keine Anzeichen und Symptome einer Hypotonie auftreten. Die tägliche maximale Gesamtdosis beträgt 7,5 mg, das heißt 2,5 mg 3-mal täglich. (Stand der Fachinformation: März 2014) DDD-Berechnung: 3-mal tgl. 1,5 mg = 4,5 mg tgl. bis 3-mal tgl. 2,5 mg = 7,5 mg tgl. entspricht einer mittleren tgl. Dosierung von (4,5 mg + 7,5 mg)/2 = 6 mg O

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Tabelle 18: Cholsäure ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A05AA03 Cholsäure Orphacol 0,25 g O Kinder DDD (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Orphacol ist angezeigt zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese aufgrund eines 3β 5 4 -Hydroxy-Δ -C27-steroid-Oxidoreductase-Mangels oder eines Δ -3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen. Dosierung: Die Dosis ist für jeden Patienten auf einer spezialisierten Abteilung gemäß dem chromatografischen Gallensäureprofil im Blut und/oder Urin einzustellen. 5 4 3β-Hydroxy-Δ -C27-steroid-Oxidoreductase-Mangel und Δ -3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel Die tägliche Dosis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosisanpassung erfolgt in 50 mg Schritten. Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis 500 mg nicht übersteigen. Kinder und Jugendliche Die in der Literatur berichtete klinische Erfahrung stammt von einer Patientenpopulation mit angeborenem 3β-Hydroxy- 5 4 Δ -C27-steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ -3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel, die vorwiegend Säuglinge und Kleinkinder ab einem Alter von einem Monat, Kinder und Jugendliche umfasst. (Fachinformation: EMA 2014) DDD-Berechnung: 5 bis 15 mg/kg = 125 mg bis 375 mg = 250 mg O als Kinder DDD

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66 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 19: Olodaterol ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD R03AC19 Olodaterol Striverdi Respimat 5 mcg Inhal.lösung (aus dem 2,5 Mikrogramm/Hub Mundstück abgegebene Dosis) Lösung zur Inhalation (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Die abgegebene Menge beträgt 2,5 Mikrogramm Olodaterol pro Hub (als Olodaterolhydrochlorid). Die abgegebene Menge ist die Menge, die für den Patienten nach Passieren des Mundstücks verfügbar ist. Anwendungsgebiet: Striverdi Respimat ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Dosierung: Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Patrone kann nur in den Respimat Inhalator eingesetzt und mit diesem verwendet werden. Eine therapeutische Dosis besteht aus 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator. Erwachsene Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol, d. h. Inhalation von 2 Hüben aus dem Respimat Inhalator einmal täglich zur gleichen Tageszeit. Die empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden. (Stand der Fachinformation: November 2013) DDD-Berechnung: 2 Hübe zu je 2,5 mcg Olodaterol = 5 mcg Inhal.lösung (aus dem Mundstück abgegebene Dosis)

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Tabelle 20: Delamanid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD J04AK06 Delamanid Deltyba 0,2 g O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Deltyba ist zur Anwendung im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente Lungentuberkulose (MDR-TB) bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann. Dosierung: Die für Erwachsene empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich, 24 Wochen lang. (Stand der Fachinformation: April 2014) DDD-Berechnung: 100 mg zweimal täglich = 0,2 g O

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67 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 21: Elosulfase alfa ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A16AB12 Elosulfase alfa Vimizim Konzentrat zur Herstel- 7 mg P Kinder DDD (kein lung einer Infusionslösung WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Vimizim ist zur Behandlung der Mukopolysaccharidose Typ IVA (Morquio A Syndrom, MPS IVA) bei Patienten aller Alters- klassen indiziert. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Elosulfase alfa beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal pro Woche. Spezielle Populationen Kinder und Jugendliche Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ist die Gleiche wie bei Erwachsenen. Die Mehrheit der Patienten, die Vimizim im Rahmen klinischer Studien erhielten, befanden sich im Altersbvereich von Kindern und Jugendlichen (5 bis 17 Jahre). Die bisherigen Sicherheitsergebnisse bei 15 Patienten im Alter von unter 5 Jahren passen zu den Ergebnissen, die bei Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beobachtet wurden. (Stand der Fachinformation: April 2014 Biomarin) DDD-Berechnung: 2 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich = 50 mg/7 Tage = 7,14286 mg gerundet auf 7 mg P Kin- der DDD

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Tabelle 22: Simeprevir ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD J05AE14 Simeprevir Olysio 0,15 g O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Olysio ist bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepati- tis C (CHC) indiziert. Dosierung: Es wird empfohlen, einmal täglich eine Kapsel Olysio 150 mg über einen Zeitraum von 12 Wochen jeweils zusammen mit Nahrung einzunehmen. Olysio darf nicht als Monotherapie, sondern muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung der CHC vorgesehen sind, angewendet werden. (Stand der Fachinformation: Juni 2014) DDD-Berechnung: einmal täglich 150 mg = 0,15 g O

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68 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 23: Siltuximab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L04AC11 Siltuximab Sylvant Pulver für ein Kon- 36,67 mg P zentrat zur Herstellung einer (kein WHO Vorschlag) Infusionslösung Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Sylvant ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (Multicentric Castleman’s Disease, MCD), die HIV (humanes Immundefizienz-Virus)-negativ und HHV-8 (humanes Herpesvirus-8)- negativ sind. Dosierung: Die empfohlene Dosierung beträgt 11 mg/kg KG Siltuximab und wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde alle 3 Wochen bis zu einem Therapieversagen gegeben. (Stand der Fachinformation: Juni 2014) DDD-Berechnung: 11 mg x 70 kg KG alle 3 Wochen = 770 mg/21 Tage = 36,66667 mg/d gerundet auf 36,67 mg P

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Tabelle 24: Vilanterol und Umeclidinium bromid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD R03AL03 Vilanterol und Anoro 55 Mikrogramm/ Standarddosis: Umeclidinium bromid 22 Mikrogramm einzeldosier- 1 DE Inhal.pulver (kein WHO tes Pulver zur Inhalation Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede einzelne Inhalation enthält eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstück abgegebene Dosis) von 65 Mikrogramm Umeclidiniumbromid, entsprechend 55 Mikrogramm Umeclidinium, und 22 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 74,2 Mikrogramm Umeclidiniumbromid, entsprechend 62,5 Mikrogramm Ume- clidinium, und 25 Mikrogramm Vilanterol (als Trifenatat). Anwendungsgebiet: Anoro ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen Patienten mit chro- nischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt. Dosierung: Die empfohlene Dosis ist eine Inhalation mit Anoro 55/22 Mikrogramm einmal täglich. Anoro soll einmal täglich jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden, um die Bronchodilatation aufrechtzuerhalten. Die Höchstdosis beträgt eine Inhalation mit Anoro 55/22 Mikrogramm einmal täglich. (Stand der Fachinformation: Mai 2014) DDD-Berechnung: Standarddosis: 1 DE Inhal.pulver

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Tabelle 25: Vedolizumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L04AA33 Vedolizumab Entyvio Pulver für ein Kon- 5 mg P (Kein WHO Vorschlag) zentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa Entyvio ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulce- osa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn Entyvio ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Dosierung: Colitis ulcerosa Die empfohlene Dosierung von 300 mg Entyvio wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Behandlung, nach zwei und sechs Wochen und dann alle acht Wochen verabreicht. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa sollte die Fortsetzung der Therapie sorgfältig überdacht werden, wenn bis Woche 10 keine Hinweise für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind. Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von einer Erhöhung der Dosierungsfre- quenz auf 300 mg Entyvio alle vier Wochen. Morbus Crohn Die empfohlene Dosierung von 300 mg Entyvio wird als intravenöse Infusion zur Einleitung der Behandlung, nach zwei und sechs Wochen und dann alle acht Wochen verabreicht. Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer Dosis Entyvio in Wo- che 10. Bei Patienten, die ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt. Bei Patienten mit Morbus Crohn sollte die Therapie nicht weitergeführt werden, wenn bis Woche 14 keine Hinweise für einen therapeutischen Nutzen zu beobachten sind. Einige Patienten, bei denen das Ansprechen nachlässt, profitieren möglicherweise von einer Erhöhung der Dosierungsfre- quenz auf 300 mg Entyvio alle vier Wochen. (Stand der Fachinformation: Mai 2014) DDD-Berechnung: 300 mg alle 8 Wochen = 300 mg/56 Tage = 5,35714 mg P gerundet auf 5 mg P

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70 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 26: Cabozantinib ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XE26 Cabozantinib Cometriq 0,14 g O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Cometriq ist indiziert für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Bei Patienten, deren Rearranged during Transfection-(RET)-Mutationsstatus unbekannt oder negativ ist, sollte vor der Entscheidung über die individuelle Behandlung ein möglicherweise geringerer Nutzen berücksichtigt werden. Dosierung: Die empfohlene Dosis Cometriq beträgt 140 mg einmal täglich, eingenommen als eine orangefarbene 80 mg-Kapsel und drei graue 20 mg-Kapseln. Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von der Behandlung profitiert oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt. Es ist damit zu rechnen, dass die Mehrzahl der mit Cometriq behandelten Patienten eine oder mehrere Dosisanpassungen (Dosissenkung und/oder Dosisunterbrechung) aufgrund von Toxizitäten benötigt. Die Patienten müssen deshalb in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwacht werden. Zur Beherrschung von vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Cometriq-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wenn eine Reduzierung der Dosis notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 100 mg täglich, eingenommen als eine orangefarbene 80 mg-Kapsel und eine graue 20 mg- Kapsel, und danach auf 60 mg täglich, eingenommen als drei graue 20 mg-Kapseln. Dosisunterbrechungen werden zur Beherrschung von Toxizitäten des Grades 3 oder höher gemäß CTCAE oder bei nicht tolerierbaren Toxizitäten des Grades 2 empfohlen. Dosisreduktionen werden bei Ereignissen empfohlen, die im Fall ihres Fortbestehens zu einem schwerwiegenden oder nicht tolerierbaren Zustand führen würden. Da die meisten Ereignisse zu einem frühen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf auftreten können, muss der Arzt den Pati- enten in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwachen, um festzustellen, ob Dosisanpassungen erforderlich sind. Ereignisse, die generell frühzeitig auftreten, sind Hypokalzämie, Hypokalämie, Thrombozytopenie, Hy- pertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES) sowie gastrointestinale (GI) Ereignisse (abdominale Schmerzen, Schmerzen im Mund, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen). Das Auftreten einiger schwerwiegender Nebenwirkungen (wie beispielsweise einer GI Fistel) hängt möglicherweise von der kumulativen Dosis ab und tritt später im Verlauf der Behandlung auf. Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt, soll die ver- säumte Dosis nicht mehr eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur Einnahme der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden beträgt. (Stand der Fachinformation: Mai 2014) DDD-Berechnung: 140 mg einmal täglich = 0,14 g O

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71 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 27: Obinutuzumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XC15 Obinutuzumab Gazyvaro Konzentrat zur Her- 48 mg P (kein WHO Vorschlag) stellung einer Infusionslösung Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Gazyvaro ist in Tabelle 2 dargestellt. Zyklus 1 Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1.000 mg und wird über Tag 1 und 2, an Tag 8 und an Tag 15 des ersten Behandlungszyklus, der 28 Tage dauert, verabreicht. Für die Infusion an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2) sollten zwei Infusionsbeutel vorbereitet werden. Wenn der erste Beutel ohne Änderung der Infusionsgeschwindigkeit und ohne Unterbrechung verabreicht werden konn- te, kann der zweite Beutel noch am selben Tag verabreicht werden (keine verzögerte Dosierung notwendig, keine Wie- derholung der Vormedikation), sofern dafür angemessene Zeit, Bedingungen und ärztliche Aufsicht während der gesamten Infusion gewährleistet werden können. Wenn während der Verabreichung der ersten 100 mg Änderungen der Infusi- onsgeschwindigkeit oder Unterbrechungen vorgenommen werden mussten, muss der zweite Beutel am folgenden Tag verabreicht werden. Zyklen 2–6 Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1.000 mg und wird an Tag 1 verabreicht. Tabelle 2: Dosierung von Gazyvaro während 6 Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer

Behandlungsdauer: Sechs Behandlungszyklen jeweils über 28 Tage. (Stand der Fachinformation: Juli 2014) DDD-Berechnung: 8.000 mg insgesamt für 6 Zyklen mit je 28 Tagen = 8.000 mg/168 Tage = 47,61905 mg gerundet auf 48 mg P

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72 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 28: Empagliflozin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A10BX12 Empagliflozin Jardiance 10 mg O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Jardiance ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angezeigt als: Monotherapie Wenn Diät und Bewegung allein zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen, bei Patienten, bei denen die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird. Add-on-Kombinationstherapie In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn diese zusammen mit Diät und Bewegung zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen. Dosierung: Monotherapie und Add-on-Kombinationstherapie Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Empagliflozin einmal täglich für die Monotherapie und Add-on- Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin. Bei Patienten, die Em- pagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 haben und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 25 mg. Bei Anwendung von Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kann unter Umständen eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken. (Stand der Fachinformation: Mai 2014) DDD-Berechnung: 10 mg einmal täglich = 10 mg O

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73 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 29: Metformin und Canagliflozin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A10BD16 Metformin und Vokanamet Standarddosis: 2 Applikations- Canagliflozin formen O (kein WHO Vor- schlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Vokanamet wird angewendet bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes-mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Blutzuckerkontrolle: • bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert • bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen zusammen mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert • bei Patienten, die bereits Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten erhalten Dosierung: Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Vokanamet ist basierend auf der derzeitigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit individuell festzulegen, ohne die maximal empfohlene orale Tagesdosis von 300 mg Canagliflozin und 2.000 mg Metformin zu überschreiten. Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert: Für Patienten, deren Blutzucker durch Metformin nicht ausreichend kontrolliert wird, ist die empfohlene Anfangsdosis von Vokanamet eine Canagliflozin-Dosis von 50 mg zweimal täglich plus Metformin in der bereits angewendeten oder therapeutisch geeigneten Dosierung, die dieser am nächsten kommt. Bei Patienten, die eine Dosis Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eine intensivere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin zweimal täglich erhöht werden. Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden: Bei Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden, sollte die Anfangsdosis Vokanamet der bereits eingenommenen Gesamttagesdosis von Canagliflozin und Metformin oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen. Vor der Umstellung eines Patienten auf Vo- kanamet sollte eine Titration von Canagliflozin (zusätzlich zu der optimalen Metformin-Dosis) in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eine intensivere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann eine Dosiserhöhung auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin in Erwägung gezogen werden. Eine Erhöhung der Vokanamet-Dosis von 50 mg auf 150 mg Canagliflozin sollte bei Patienten im Alter von > 75 Jahren, bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder bei anderen Patienten, bei denen die initiale Canagliflozin- induzierte Diurese ein Risiko darstellt, mit Vorsicht erfolgen. (Stand der Fachinformation: April 2014) DDD-Berechnung: 2-mal tägliche Einnahme: Standarddosis: 2 Applikationsformen O

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74 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 30: Bromelain ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD D03BA03 Bromelain Nexobrid Pulver und Gel zur 2 g T (Konzentrat proteolyti- Herstellung eines Gels scher Enzyme angereichert aus Bromelain) (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Nexobrid 2 g: Eine Durchstechflasche enthält 2 g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain; nach dem Mischen entspricht dies 0,09 g/g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain (bzw. 2 g/22 g Gel). Nexobrid 5 g: Eine Durchstechflasche enthält 5 g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain; nach dem Mischen entspricht dies 0,09 g/g Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain (bzw. 5 g/55 g Gel). Die proteolytischen Enzyme sind eine Mischung von Enzymen aus dem Stamm von Ananas comosus (Ananas-Pflanze). Anwendungsgebiet: Nexobrid wird angewendet zur Entfernung des Verbrennungsschorfs (Eschar) bei Erwachsenen mit tiefen thermischen Verletzungen (Grad IIb – III; „deep partial“ und „full thickness“). Dosierung: Nexobrid 2 g 2 g Nexobrid-Pulver in 20 g Gel werden auf Brandwunden einer Fläche von 100 cm2 aufgetragen. Nexobrid 5 g 5 g Nexobrid-Pulver in 50 g Gel werden auf Brandwunden einer Fläche von 250 cm2 aufgetragen. Nexobrid soll nicht auf mehr als 15 % der Gesamtkörperoberfläche (TBSA) aufgetragen werden. Nexobrid soll für eine Dauer von 4 Stunden auf der Brandwunde belassen werden. Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Nexobrid auf Bereichen vor, von denen sich Verbrennungsschorf nach der ersten Anwendung nicht abgelöst hat. Eine zweite und nachfolgende Applikationen werden nicht empfohlen. (Stand der Fachinformation: Dezember 2012) DDD-Berechnung: für die Fläche von 100 cm²: 2 g T (Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain)

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75 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 31: Peginterferon beta-1a ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L03AB13 Peginterferon beta-1a Plegridy Injektionslösung 9 mcg P s.c. (kein WHO Vor- schlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Plegridy wird angewendet zur Behandlung v. erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Dosierung: Die empfohlene Dosierung von Plegridy beträgt 125 Mikrogramm, alle 2 Wochen als subkutane Injektion angewendet. Behandlungsbeginn Generell wird empfohlen, dass die Patienten die Behandlung mit 63 Mikrogramm als Dosis 1 beginnen, danach bei Dosis 2 auf 94 Mikrogramm steigern und mit Dosis 3 die vollständige Dosis von 125 Mikrogramm erreichen, die danach alle zwei Wochen als Erhaltungsdosis (125 Mikrogramm) fortgeführt wird. (Stand der Fachinformation: Juli 2014) DDD-Berechnung: 125 mcg alle 2 Wochen als subkutane Injektion = 125 mcg/14 Tage = 8,92857 mcg P s.c. gerundet auf 9 mcg P s.c.

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Tabelle 32: Teduglutid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD A16AX08 Teduglutid Revestive Pulver und Lö- 3,5 mg P (kein WHO Vorschlag) sungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Revestive ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden. Dosierung: Die empfohlene Dosis Revestive beträgt einmal täglich 0,05 mg/kg Körpergewicht. (Stand der Fachinformation: Mai 2014) DDD-Berechnung: 0,05 mg pro kg KG einmal täglich = 0,05 mg X 70 kg KG = 3,5 mg P

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76 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 33: Nalmefen ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD N07BB05 Nalmefen Selincro 18 mg O (WHO-DDD 2015) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Filmtablette enthält 18,06 mg Nalmefen (als Hydrochlorid-Dihydrat). Anwendungsgebiet: Selincro wird zur Reduktion des Alkoholkonsums bei erwachsenen Patienten mit Alkoholabhängigkeit angewendet, deren Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet (DRL: drinking risk level), bei denen keine körperlichen Ent- zugserscheinungen vorliegen und für die keine sofortige Entgiftung erforderlich ist. Selincro sollte nur in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung, die auf Therapieadhärenz und eine Reduktion des Alkoholkonsums zielt, verschrieben werden. Die Behandlung mit Selincro sollte nur bei Patienten eingeleitet werden, deren Alkoholkonsum sich 2 Wochen nach einer initialen Untersuchung weiterhin auf einem hohen Risikoniveau befindet. Dosierung: Selincro soll nach Bedarf eingenommen werden: An jedem Tag, an dem der Patient das Risiko verspürt Alkohol zu trinken, sollte möglichst 1–2 Stunden vor dem voraussichtlichen Zeitpunkt des Alkoholkonsums eine Tablette eingenommen werden. Wenn der Patient bereits begonnen hat, Alkohol zu trinken, ohne Selincro eingenommen zu haben, sollte sobald wie möglich eine Tablette eingenommen werden. Die maximale Dosis von Selincro ist eine Tablette pro Tag. Selincro kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. (Stand der Fachinformation: Dezember 2013) DDD-Berechnung: eine Tablette pro Tag = 18 mg O

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Tabelle 34: Telavancin ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD J01XA03 Telavancin Vibativ Pulver zur Herstellung 0,7 g P (kein WHO Vorschlag) eines Konzentrats zur Herstel- lung einer Infusionslösung Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Vibativ ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit nosokomialer Pneumonie (NP) einschließlich beatmungsassozi- ierter Pneumonie die bekanntlich oder vermutlich durch Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) verursacht wird. Vibativ ist nur dann anzuwenden, wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass andere Alternativen nicht angemessen sind. Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten. Dosierung: Erwachsene Das empfohlene Dosierungsschema ist 10 mg/kg einmal täglich alle 24 Stunden für 7 bis 21 Tage. (Stand der Fachinformation: EMA 2014) DDD-Berechnung: 10 mg/kg KG einmal täglich = 0,7 g P

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77 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

Tabelle 35: Daclatasvir ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD J05AX14 Daclatasvir Daklinza 60 mg O (kein WHO Vorschlag) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Daklinza wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C- Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Daklinza ist 60 mg einmal täglich, zum Einnehmen. Daklinza kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Daklinza muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Daklinza sollten auch die Fachinformationen der anderen Arzneimittel des Regimes zurate gezogen werden. (Stand der Fachinformation: August 2014) DDD-Berechnung: 60 mg einmal täglich = 60 mg O

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Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, die berechneten DDD in den amtlichen Index 2015 aufzunehmen.

78 6 Beschlussvorlagen neuer Wirkstoffe des Jahres 2014

V03AX03 Cobicistat 0,15 g O A02BC06 Dexlansoprazol 30 mg O C02KX05 Riociguat 6 mg O A05AA03 Cholsäure 0,25 g O Kinder DDD R03AC19 Olodaterol 5 mcg Inhal.lösung (aus dem Mundstück abgegebene Dosis) J04AK06 Delamanid 0,2 g O A16AB12 Elosulfase alfa 7 mg P Kinder DDD J05AE14 Simeprevir 0,15 g O L04AC11 Siltuximab 36,67 mg P R03AL03 Vilanterol und Standarddosis: Umeclidinium bromid 1 DE Inhal.pulver L04AA33 Vedolizumab 5 mg P L01XE26 Cabozantinib 0,14 g O L01XC15 Obinutuzumab 48 mg P A10BX12 Empagliflozin 10 mg O A10BD16 Metformin und Standarddosis: Canagliflozin 2 Applikationsformen O D03BA03 Bromelain 2 g T (Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain) L03AB13 Peginterferon beta-1a 9 mcg P s.c. A16AX08 Teduglutid 3,5 mg P N07BB05 Nalmefen 18 mg O J01XA03 Telavancin 0,7 g P J05AX14 Daclatasvir 60 mg O

Begründung Die DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen zugelassenen Fachinformationen sowie auf die Angaben der EMA.

79 7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC-Codes und der DDD-Angaben

7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC-Codes und der DDD-Angaben

7.1 Sofosbuvir (Sovaldi)

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 Der Wirkstoff Sofosbuvir ist im amtlichen ATC-Index nicht klassifiziert.

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) Der Wirkstoff Sofosbuvir ist im ATC-Index unter dem ATC-Code J05AB16 in der Gruppe Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Tran- skriptase (J05AB), Direkt wirkende antivirale Mittel (J05A), Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwen- dung (J) klassifiziert. Es wurde eine DDD von 0,4 g O festgelegt.

J05AB16 Sofosbuvir 0,4 g O20

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Sofosbuvir wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statis- tics Methodology im Jahr 2015 voraussichtlich unter dem ATC-Code J05AX15 in der Gruppe Andere antivirale Mittel (J05AX), Direkt wirkende antivirale Mit- tel (J05A), Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) klassifiziert. Es wird voraussichtlich eine DDD von 0,4 g O festgelegt.

J05AX15 Sofosbuvir 0,4 g O21

______20 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin. 21 http://www.whocc.no/

80 7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC-Codes und der DDD-Angaben

Sachverhalt: Situation in Deutschland Das Fertigarzneimittel Sovaldi mit dem Wirkstoff Sofosbuvir besitzt nach An- gaben der Fachinformation folgendes Anwendungsgebiet und folgende Phar- makodynamische Eigenschaften: Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen angewendet.

Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkt wirkendes antivirales Mittel; ATC- Code: noch nicht zugewiesen.

Wirkmechanismus Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNA-abhängigen RNA- Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist.22

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Sofosbuvir unter dem ATC-Code J05AX15 in der Gruppe Andere antivirale Mittel (J05AX), Direkt wirkende antivirale Mittel (J05A), Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung (J05), Antiinfektiva zur systemischen Anwendung (J) zu klassifizieren und den nationalen ATC-Code J05AB16 auf die Position J05AX15 zu verschieben.

J05AX15 Sofosbuvir 0,4 g O

Begründung Die voraussichtliche WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht dem An- wendungsgebiet von Sofosbuvir (Sovaldi) in der Fachinformation. Entspre- chend der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung werden bereits vorhandene deutsche ATC-Codierungen, wenn sie mit neuen WHO- Codierungen kollidieren, zugunsten der WHO-Codierungen auf andere Plätze verschoben.

______22 Fachinformation Sovaldi mit dem Stand April 2014.

81 7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC-Codes und der DDD-Angaben

7.2 Alemtuzumab (Lemtrada und Mabcampath)

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 L01XC04 Alemtuzumab 13 mg P

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) L01XC04 Alemtuzumab 13 mg P L04AA34 Alemtuzumab 0,132 mg P

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Alemtuzumab wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology unter dem ATC-Code L01XC04 in der Gruppe Monoklo- nale Antikörper (L01XC), Andere antineoplastische Mittel (L01X), Antineoplas- tische Mittel (L01), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) klassifiziert und im Jahr 2015 auf den ATC-Code L04AA34 in der Gruppe Selektive Immunsuppressiva (L04AA), Immunsuppressiva (L04A), Immunsuppressiva (L04), Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L) umklassifiziert. Für den ATC-Code L04AA34 wird voraussichtlich eine neue DDD von 0,13 mg P festgelegt.23

Sachverhalt: Situation in Deutschland Die Fertigarzneimittel Mabcampath und Lemtrada mit dem Wirkstoff Alemtu- zumab besitzen/besaßen nach Angaben der Fachinformationen folgende An- wendungsgebiete:

______23 http://www.whocc.no/

82 7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC-Codes und der DDD-Angaben

Tabelle 36: Alemtuzumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L01XC04 Alemtuzumab Mabcampath (nicht mehr ver- 13 mg P kehrsfähig seit 15.05.2013) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: MabCampath ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist, angezeigt. Dosierung: In der ersten Therapiewoche wird MabCampath in eskalierenden Dosen von 3 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 2 und 30 mg an Tag 3 verabreicht, immer vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene Dosis gut vertragen wurde. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg verabreicht werden. Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden. Bei den meisten Patienten kann eine Dosiseskalation auf 30 mg innerhalb von 3–7 Tagen erreicht werden. Wenn jedoch bei der 3- oder 10 mg-Dosis akute mäßige bis schwere unerwünschte Reaktionen wie z. B. Hypotonie, Rigor, Fieber, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Hautausschläge und Bronchospasmen (einige davon können durch die Freisetzung von Zytokinen bedingt sein) auftreten, sollte die Dosis, die dieses Ereignis ausgelöst hat, solange täglich wiederholt werden, bis sie besser vertragen wird, bevor eine weitere Dosiserhöhung versucht wird . Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 11,7 Wochen für Patienten mit First-Line-Therapie und bei 9,0 Wochen für vor- therapierte Patienten. (Stand der Fachinformation: August 2009) DDD-Berechnung: dreimal wöchentlich 30 mg = 90 mg/7 Tage = 12,857 mg gerundet auf 13 mg P

WIdO 2014

Tabelle 37: Alemtuzumab ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L04AA34 Alemtuzumab Lemtrada 0,132 mg P (ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV- Arzneimittelindex Stand April 2014) 0,13 mg P (voraussichtliche WHO-DDD 2015) Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiete: Lemtrada ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig- remittierender Multipler Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung. Dosierung: Die empfohlene Dosis von Lemtrada beträgt 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen: • Behandlungsphase im ersten Behandlungsjahr: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen (60 mg Gesamtdosis) • Behandlungsphase im zweiten Behandlungsjahr: 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen (36 mg Gesamtdosis), verabreicht 12 Monate nach der ersten Behandlungsphase. Ausgelassene Dosen sollten nicht am gleichen Tag wie eine geplante Dosis verabreicht werden. (Stand der Fachinformation: Dezember 2013) DDD-Berechnung: 12 mg x 8 Applikationen/(2 x 365 Tage) = 0,132 mg gerundet auf 0,13 mg P (voraussichtliche WHO- DDD 2015)

WIdO 2014

83 7 Empfehlungen zu Änderungen und Erweiterungen des ATC-Codes und der DDD-Angaben

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den Wirkstoff Alemtuzumab unter dem ATC-Code L01XC04 (Mabcampath) und unter dem ATC-Code L04AA34 (Lemtrada) zu klassifizieren. Für den ATC-Code L04AA34 wird vorgeschlagen, die DDD auf die voraussichtliche WHO-DDD für 2015 zu runden.

L01XC04 Alemtuzumab 13 mg P L04AA34 Alemtuzumab 0,13 mg P

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 und die vorraussichtliche DDD für 2015 entspricht dem Anwendungsgebiet und der Dosierung von Lemtrada in der Fachinformation. Der ATC-Code L01XC04 und die DDD entsprechen dem Anwendungsgebiet und der Dosierung von Mabcampath. Entsprechend den Empfehlungen der WHO sollten ATC-Codes und DDD von Arzneimittel die bereits vom Markt genommen wurden, im ATC-System erhalten bleiben, um den Nutzern des ATC-Systems die Arbeit mit historischen Daten zu ermöglichen.

84 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

8 Beschlussvorlagen zu den Änderungs- vorschlägen der Hersteller und Verbände

8.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder DDD-Änderungen

8.1.1 Lenalidomid

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014

L04AX04 Lenalidomid 18,75 mg O

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014)

L04AX04 Lenalidomid 10 mg O

Änderungsvorschlag: Die DDD von Lenalidomid soll auf 7,5 mg O geändert werden.

Unterlagen der Hersteller: 1 Eingereicht über den Verband BPI Beschlüsse zum ATC-Code und zur DDD von Lenalidomid aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland: Beschlussfassung vom 30. November 2007 Seite 58: Für Lenalidomid wurde eine DDD von 18,75 mg O zur Behandlung von Patienten mit multiplen Myelom festgelegt. (Empfehlungen zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe)

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Lenalidomid wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Metho- dology in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L04A), Andere Immunsuppressiva (L04AX) klassifiziert. Die WHO hat eine DDD von 10 mg O festgelegt. Laut Me-

85 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

thodik der WHO bezieht sich die DDD für Lenalidomid auf die Behandlung von myelodysplastischen Syndromen.

L04AX04 Lenalidomid 10 mg O

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Lenalidomid werden in Deutschland in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppres- siva (L04), Immunsuppressiva (L04A), Andere Immunsuppressiva (L04AX), ATC-Code L04AX04 klassifiziert. Es wurde entsprechend der WHO-Empfehlung die DDD von 18,75 mg auf 10 mg oral herabgesetzt.24

Sachverhalt: Festlegung der DDD in Deutschland Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Haupt- indikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.

Es ist zu beachten, dass die definierte Tagesdosis eine rechnerische Maßeinheit ist und nicht unbedingt die empfohlene oder verordnete Tagesdosis (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt. Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt, wird zur Berechnung präpara- tespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen werden, näm- lich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet oder die DDD nicht dem nationalen Zulassungsstatus der Arzneimittel entspricht. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt dabei den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei wird in den Fäl- len, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf das Anwendungsgebiet und die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegrif- fen, sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.25

______24 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin. 25 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifi- kation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 26 sowie Seite 35 und 36.

86 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 38: Lenalidomid ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L04AX04 Lenalidomid Revlimid 10 mg O Anwendung Dosierung Multiples Myelom Multiples Myelom Revlimid ist in Kombination mit Dexamethason indi- Empfohlene Dosierung: Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid ziert für die Behandlung des multiplen Myeloms bei beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich erwachsenen Patienten, die mindestens eine voraus- wiederholenden 28 Tage-Zyklen. gegangene Therapie erhalten haben. Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Zulassung seit: 14.06.2007 Wiederaufnahme der Behandlung siehe Fachinformation. DDD-Berechnung: 25 mg x 21 Tage/28 Tage = 18,75 mg O Myelodysplastische Syndrome Myelodysplastische Syndrome Revlimid ist indiziert für die Behandlung von Patien- Empfohlene Dosierung ten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge mye- Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 10 mg oral lodysplastischer Syndrome mit Niedrig- oder Interme- einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden diär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Dele- 28 Tage-Zyklen. tion 5q als zytogenetische Anomalie, wenn andere Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Behandlungsoptionen nicht ausreichend oder nicht Wiederaufnahme der Behandlung siehe Fachinformation. angemessen sind. DDD-Berechnung: 10 mg x 21 Tage/28 Tage = 7,5 mg O Zulassung seit: 13.06.2013 DDD-Berechnung: Multiples Myelom und Myelodysplastische Syndrome: Mittelwert = 13 mg O (Stand der Fachinformation: Februar 2014)

WIdO 2014

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, für Lenalidomid die DDD der WHO zu übernehmen.

L04AX04 Lenalidomid 10 mg O

Begründung Seit dem Jahr 2013 besitzt Lenalidomid in Deutschland das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet. Die Dosierungsempfehlungen für diese Indikation unterscheiden sich in einigen Ländern. Für Deutschland liegt die DDD der WHO innerhalb der Dosierungsempfehlungen der zugelassenen An- wendungsgebiete.

8.1.2 Grüner Tee

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 D06BP03 Grüner Tee

87 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014) D06BB12 Sinecatechine*

D06BP03 Grüner Tee26

(*Siebenstellige WHO-Codes, die aufgrund einer nationalen Erweiterung auf der vierten Ebene dort ebenfalls einen siebenstelligen ATC-Code besitzen, sind in der ATC-Bedeutung mit einem Sternchen gekennzeichnet.)

Änderungsvorschlag Der ATC-Code der WHO D06BB12 mit der Bedeutung „Sinecatechine“ soll im amtlichen ATC Index dargestellt werden, um das Produkt Veregen® 10 % (standardisierter, gereinigter Trockenextrakt aus Grünteeblättern) als antiviral wirkende Substanz in der Gruppe D06B, Chemotherapeutika zur topischen An- wendung (D06B), Antivirale Mittel (D06BB) abbilden zu können.

D06BB12 Sinecatechine

Unterlagen der Verbände und Institutionen: 2 Eingereicht über den Verband BAH Es liegen keine Beschlüsse für den Wirkstoff Grüner Tee - Sinecatechine aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC-Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Der Wirkstoff Sinecatechine wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Sta- tistics Methodology in die Gruppe Dermatika (D), Antibiotika und Chemothera- peutika zur dermatologischen Anwendung (D06), Chemotherapeutika zur topischen Anwendung (D06B), Antivirale Mittel (D06BB) klassifiziert. Eine DDD wurde nicht festgelegt.

D06BB12 Sinecatechine27

______26 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin. 27 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2014): ATC-Index with DDDs. Oslo.

88 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Situation in Deutschland Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Grüner Tee werden in Deutschland in die Gruppe Dermatika (D), Antibiotika und Chemotherapeutika zur dermatologischen Anwendung (D06), Chemotherapeutika zur topischen Anwendung (D06B), Pflanzliche Chemotherapeutika zur topischen Anwendung (D06BP) klassifiziert. Eine DDD wurde nicht festgelegt.

D06BP03 Grüner Tee 28

Sachverhalt: Klassifikation von Phytotherapeutika, Homöopathika und Anthroposophika in Deutschland Komplementäre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im Allgemeinen nicht in das ATC-System der WHO aufgenommen. Somit deckt das ATC/DDD-System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht voll- ständig ab.

Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind zum Beispiel als Besonder- heiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Bereich der Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophi- schen Arzneimittel notwendig.

Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit mög- lich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H, Pflanzliche Zubereitungen mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.29

______28 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, ATC-Index mit DDD-Angaben, GKV- Arzneimittelindex, Berlin. 29 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 18, 19 sowie 24.

89 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Zusammensetzung, Anwendung und Dosierung anhand der Empfehlung in der Fachinformation: Tabelle 39: Grüner Tee ATC Bedeutung D06BP03 Grüner Tee Wirkstoffbezeichnung in der Fachin- Anwendung in der Fachinfor- Fertigarzneimittel formation mation Veregen 10 % Salbe Wirkstoff: Extrakt aus Camellia sinensis Veregen 10 % ist für die dermale Be- (Stand der Fachinforma- 1 g Salbe enthält 100 mg Extrakt (gereinigter handlung von äußerlichen Feigwarzen tion: November 2013) Trockenextrakt) aus Camellia sinensis (L.)O. Kunt- im Genital- und Perianalbereich (Con- ze, Blätter (Grünteeblätter) (24-56:1), entspre- dylomata acuminata) bei immunkom- chend 55-72 mg (-)-Epigallocatechingallat petenten Patienten, die über 18 Jahre Pharmakotherapeutische Gruppe: topische alt sind, bestimmt. Chemotherapeutika, antivirale Mittel ATC-Code: D06BB12

WIdO 2014

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, den ATC-Code und die ATC-Bedeutung Grüner Tee beizu- behalten. Die darüberliegende 4. Ebene D06BP – Pflanzliche Chemothera- peutika zur topischen Anwendung – soll umbenannt werden in – Pflanzliche Chemotherapeutika inkl. antivirale Mittel zur topischen Anwendung.

D06BP Pflanzliche Chemotherapeutika inkl. antivirale Mittel zur topischen Anwendung

D06BP03 Grüner Tee

Begründung Der ATC-Code und die ATC-Bedeutung entsprechen den Angaben des Herstel- lers in der Fachinformation und den Klassifikationsregeln für Phytotherapeuti- ka in der amtlichen deutschen Fassung der ATC-Klassifikation.

Beschluss der Arbeitsgruppe Die Empfehlung des WIdO wurde von der Arbeitsgruppe angenommen. Zusätz- lich soll im Anhang des ATC-Index eine Liste mit pflanzlichen ATC-Codes und den abweichenden WHO-Codes dargestellt werden.

90 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

8.1.3 Peginterferon beta-1a

Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2014 und ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand April 2014)

Der Wirkstoff Peginterferon beta-1a ist im ATC-Index nicht klassifiziert.

Änderungsvorschlag Der Wirkstoff Peginterferon beta-1a soll in die Gruppe L03AB – Interferone – klassifiziert werden.

L03AB13 Peginterferon beta-1a

Unterlagen der Hersteller: 3 Eingereicht über den Verband VFA Es liegen keine Beschlüsse zum ATC-Code für den Wirkstoff Peginterferon beta-1a aus den vorangegangenen Verfahren der amtlichen Fassung des ATC- Codes mit DDD-Angaben für Deutschland vor.

Sachverhalt: WHO-Klassifikation Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert den Wirkstoff Peginterferon beta-1a ab dem Jahr 2015 in die Gruppe Antineo- plastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunstimulanzien (L03), Im- munstimulanzien (L03A), Interferone (L03AB), ATC-Code: L03AB13. Es wird keine DDD festgelegt. L03AB13 Peginterferon beta-1a30

Sachverhalt: Situation in Deutschland Am 18. Juli 2014 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Plegridy mit dem Wirkstoff Peginterferon beta-1a in der gesamten Europäischen Union.31

Am 1. September 2014 wurde das Fertigarzneimittel Plegridy mit dem Wirkstoff Peginterferon beta-1a in Deutschland in den Markt eingeführt.

______30 http://www.whocc.no/atc/lists_of_new_atc_ddds_and_altera/new_atc/ 31 http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/ human/002827/WC500170305.pdf

91 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Sachverhalt: Grundregeln der Klassifikation Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält, d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei wird die Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur festgelegt.

Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.

______32 Fricke U, Günther J, Zawinell A, Zeidan R (2014): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifika- tion mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung, GKV-Arzneimittelindex, Berlin, Seite 19 und 20.

92 8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände

Tabelle 40: Peginterferon beta-1a ATC mit Bedeutung Fertigarzneimittel DDD L03AB13 Plegridy 9 mcg P s.c. Peginterferon beta-1a Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation Anwendungsgebiet: Plegridy wird angewendet zur Behandlung v. erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Dosierung: Die empfohlene Dosierung von Plegridy beträgt 125 Mikrogramm, alle 2 Wochen als subkutane Injektion angewendet. DDD-Berechnung: 125 mcg/14 Tage = 8,928573 mcg/Tag P s.c. gerundet auf 9 mcg P s.c. (Stand der Fachinformation: Juli 2014)

WIdO 2014

Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATC- Klassifikation mit definierten Tagesdosen Es wird empfohlen, Peginterferon beta-1a entsprechend der WHO Klassifikation ab dem Jahr 2015 in den ATC-Index aufzunehmen.

L03AB13 Peginterferon beta-1a 9 mcg P s.c.

Begründung Die WHO-Klassifikation für das Jahr 2015 entspricht dem Anwendungsgebiet von Peginterferon beta-1a und die DDD bezieht sich auf die Angaben des pharmazeutischen Herstellers in der zugelassenen Fachinformation.

93 9 Anhang

9 Anhang

9.1 Unterlagen der Hersteller

1. BPI Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Celgene ATC-Klassifikation L04AX04 Wirkstoff Lenalidomid Arzneimittel Revlimid DDD 10 mg O

Änderung der DDD für Lenalidomid: Es wird beantragt, die DDD für den Wirkstoff Lenalidomid von 10 mg O auf 7,5 mg O zu ändern.

Begründung: Hinsichtlich der Beschlussvorlage des Wissenschaftlichen Instituts der Allge- meinen Ortskrankenkassen (WIdO) zur vorgeschlagenen defined daily dosage (DDD) des Fertigarzneimittels REVLIMID für das Jahr 2014 (Stand April 2014) mit dem Wert 10 mg O wird folgende Stellungsnahme abgegeben. Im Falle des Fertigarzneimittels Revlimid ist eine Anpassung auf 7,5 mg vorzunehmen, da die in der Liste der Erweiterungen und Änderungen vom April 2014 vorgeschlagene DDD von 10 mg O aus nachfolgendem Grund nicht korrekt angegeben ist.

Die angegebene DDD von 10 mg wurde aufgrund der Tatsache, dass seit Ju- ni 2013 auch eine zentrale Zulassung für die für die WHO maßgebliche Indika- tion Myelodysplastische Snydrome mit isolierter del-5-Deletion vorliegt, in der aktuellen Fassung des GKV-Arzneimittelindex angegeben, da mit dieser Zulas- sung nun auch in Deutschland die Indikation zugelassen ist, die für die Angabe in der WHO-Klassifikation maßgeblich ist.

Diese Angabe ist aufgrund einer abweichenden Standarddosierung im Rahmen der zentralen Zulassung im Vergleich zur FDA-Zulassung jedoch wie folgt auf 7,5 mg O zu korrigieren:

94 9 Anhang

Zulassung Standarddosierung DDD FDA 10 mg oral einmal täglich an 10 mg*28 Behandlungstage/28- den Tagen 1–28 der sich wie- Tage Zyklusdauer = 10 mg DDD derholenden 28-Tage-Zyklen. EMA/Deutschland 10 mg oral einmal täglich an 10 mg*21 Behandlungstage/ den Tagen 1–21 der sich wie- 28 Tage Zyklusdauer = derholenden 28-Tage-Zyklen. 7,5 mg DDD

Literaturverzeichnis/Anlagen: Deutsche Fachinformation Revlimid Amerikanische Fachinformation Revlimid

2. BAH Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer Taurus Pharma GmbH ATC-Klassifikation D06BP03/ D06BB12 Wirkstoff Grüner Tee / Sinecatechine (Extrakt aus Camellia sinensis) Arzneimittel Veregen 10 % Salbe DDD ./.

Übernahme des WHO-ATC-Codes D06BB12 in die amtliche ATC-Klassifikation: Es wird beantragt, in der nächsten amtlichen deutschen Ausgabe der ATC- Klassifikation für den Wirkstoff Sinecatechins den ATC-Code D06BB12 (D06B - Chemotherapeutika zur topischen Anwendung-, D06BB- Antivirale Mittel) aufzunehmen.

Begründung: Aus dem Kreis der Mitgliedsunternehmen wurde darauf aufmerksam gemacht, dass dem Wirkstoff „Sinicatechins“ (standardisierter, gereinigter Trockenextrakt aus Grünteeblättern) des Produkts Veregen® 10 % Ointment im ATC-Index der WHO der Code D06BB12 (Topische Chemotherapeutika, antivirale Mittel) zugewiesen ist.

Hingegen findet sich diese Zuordnung nicht in der aktuell gültigen amtlichen deutschen ATC-Klassifikation und auch nicht in der nun übermittelten Vorlage für die kommende amtliche Version wieder. Die dortige Zuordnung auf der 4. Ebene mit D06BP03 (Pflanzliche Chemotherapeutika zur topischen Anwen- dung) bedeutet das der Extrakt bzw. das Fertigarzneimittel Veregen® 10 % Sal- be nur übergeordnet als Chemotherapeutikum eingestuft und folglich falsch

95 9 Anhang

wahrgenommen wird, obwohl es sich bei dem enthaltenden Wirkstoff um eine antiviral wirkende Substanz handelt. So weist die Fachinformation der verschreibungspflichtigen Veregen® 10 % Salbe als Anwendungsgebiet aus:

„Veregen 10 % ist für die dermale Behandlung von äußerlichen Feigwarzen im Genital- und Perianalbereich (Condylomata acuminata) bei immunkompetenten Patienten, die über 18 Jahre alt sind, bestimmt.“

Bei Veregen® 10 % Salbe handelt sich um ein Herbal Product, das über einen Vollantrag (MRP/DCP) zugelassen wurde. Der Referenzstaat (Reference Member State — RMS) des Gegenseitgen Anerkennungsverfahrens ist Deutschland (BfArM).

Die SmPC aller am Zulassungsverfahren beteiligter 20 EU-Staaten und somit auch die in Deutschland genehmigte Fachinformation weist den ATC-Code D06BB12 (Topische Chemotherapeutika, antivirale Mittel) aus.

Es wird daher vorgeschlagen, in der nächsten amtlichen deutschen Ausgabe der ATC-Klassifikation für den Wirkstoff Sinecatechins den Code D06BB12 (Topi- sche Chemotherapeutika, antivirale Mittel) wieder aufzunehmen. Dieser ATC Code wurde 2010 alleinig für den Wirkstoff „Sinechatechins“ des Produkts Veregen® von der WHO International Working Group for Drug Statistics Me- thodology auf Antrag des Zulassungsinhabers angelegt und ist ausweislich aufgrund dieser Zuordnung nicht anderweitig besetzt.

Literaturverzeichnis/Anlagen: Fachinformation Veregen 10% Salbe

3. vfa Seite 3 Pharmazeutischer Unternehmer Biogen Idec GmbH ATC-Klassifikation L03AB13 Wirkstoff Peginterferon beta-1a Arzneimittel Plegridy DDD ./.

Aufnahme des ATC-Codes für Peginterferon beta 1a: Es wird beantragt, für Peginterferon beta-1a den ATC-Code L03AB13 in der nächsten amtlichen deutschen Ausgabe der ATC-Klassifikation aufzunehmen..

96 9 Anhang

Begründung: Wir begrüßen die Verschiebung von Interferon gamma 1b vom ATC-Code L03AB13 auf den ATC-Code L03AB18 ausdrücklich.

Vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodolgy wurde der ATC-Code L03AB13 im Jahr 2014 Peginterferon beta 1a zugewiesen. In der positive Opinion des Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) vom 22.05.2014 wurde Peginterferon beta 1a unter dem ATC-Code L03AB13 veröffentlicht. Wir bitten um zeitnahe Aufnahme des ATC-Codes für Peginter- feron beta 1a unter der Position L03AB13 in die Deutsche Klassifikation, um Verwechselungen auszuschließen.

Literaturverzeichnis/Anlagen: CHMP vom 22.05.2014

9.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage

1. BfArM Seite 1 Pharmazeutischer Unternehmer ./. ATC-Klassifikation D06BP03 Wirkstoff Grüner Tee Arzneimittel Veregen 10 % DDD ./.

Der neu vorgeschlagene ATC‐Code für grünen Tee erscheint nicht sachgerecht und würde die Zulassung behindern.

Im Zulassungsverfahren zu Veregen 10 % hat sich gezeigt, dass in Europa ein geeigneter ATC‐Code für den Extrakt aus grünem Tee fehlt.

Dem Zulassungsinhaber ist es gelungen, mit „D06BB12 Sinecatechine“ einen harmonisierten ATC-Code zu erhalten, den er auch seit Jahren in der Fachin- formation verwendet. Mit dem neuen ATC‐Code "D06BP03" "Grüner Tee" wür- den wir als RMS national von dem harmonisierten ATC‐Code abweichen.

97 9 Anhang

2. BAH Seite 2 Pharmazeutischer Unternehmer ./. ATC-Klassifikation D06BP03 Wirkstoff Grüner Tee Arzneimittel Veregen 10 % DDD ./.

Dem Wirkstoff „Sinecatechine“ (standardisierter, gereinigter Trockenextrakt aus Grünteeblättern) des Produkts Veregen® 10 % Ointment wird gemäß der über- mittelten Beschlussvorlage der ATC-Code D06BP03 (Pflanzliche Chemothera- peutika zur topischen Anwendung) zugeordnet. Bei dem enthaltenden Wirkstoff handelt es sich jedoch um eine antiviral wirkende Substanz. Sinecatechine ist ein konzentrierter Extrakt mit einem definierten Verhältnis verschiedener Cate- chine und unterscheidet sich daher erheblich von z. B. Melissen- oder Salbei- blättern, die regelhaft dem Code D06BP zugeordnet sind. Die Fachinformation der verschreibungspflichtigen Veregen® 10 % Salbe mit dem Wirkstoff Sineca- techine weist als Anwendungsgebiet aus:

Der therapeutischen Bedeutung des Wirkstoffs spiegelt sich u. a. in ihrer Be- rücksichtigung in den aktuellen Therapierichtlinien für sexuell übertragbare Krankheiten der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde (Centers for Disease Control and Prevention) wie auch in der aktuellen europäischen Leitlinie („2012 European Guideline for the Management of Anogenital Warts“) zur Be- handlung von Genitalwarzen wider (siehe Anlage).

Bei Veregen® 10% Salbe handelt sich um ein Herbal Product, das über einen Vollantrag (MRP/DCP) zugelassen wurde. Der Referenzstaat (Reference Member State – RMS) des gegenseitigen Anerkennungsverfahrens ist Deutschland (BfArM). Die SmPC aller am Zulassungsverfahren beteiligter 20 EU-Staaten und somit auch die in Deutschland genehmigte Fachinformation weist den ATC- Code D06BB12 (Topische Chemotherapeutika, antivirale Mittel) aus, den das WHO Collaborating Centre für Drug Statistics Methodology im Februar 2011 zugeteilt hat (siehe Anlage).

98 9 Anhang

Insofern stellt sich noch einmal die grundsätzliche Frage nach der Maßgeblich- keit des WHO-Codes. Nur wenn das ATC/DDD-System der WHO die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes nicht berücksichtigt, können Ergänzungen und Erweiterungen in der deutschen Fassung vorgenommen werden, eine Streichung eines bestehenden WHO-Codes (hier: D06BB12) ist jedoch nicht vorgesehen. Auch handelt es sich bei Sinecatechine nicht um einen Wirk- stoff eines rein nationalen Phytotherapeutikums (siehe oben zur Zulassung). Veregen® befindet sich neben Deutschland in 17 Ländern mit dem ATC-Code der WHO auf dem Markt.

Darüber hinaus sei nachfolgend noch einmal beispielhaft dargestellt, welche Anwendung der ATC-Code u. a. erfährt und folglich welche Auswirkungen die Code-Zuordnung haben kann und tatsächlich hat. Der ATC-Code wird, das ist allgemein bekannt, u. a. verwendet als Plausibilitätskriterium im Rahmen von Verordnungs- und Rezeptprüfungen. Aufgrund der Zuordnung zu D06BP03 wird seitens der Krankenkassen/KVen bzw. beauftragten Prüfzentren die Ver- ordnungsfähigkeit in Frage gestellt, so geschehen zu Veregen 10% Salbe. Auf- grund der aktuellen Zuordnung auf der 4. Ebene unter „P“ wird der Wirkstoff und demzufolge das Fertigarzneimittel „in die Schublade“ der nicht verord- nungsfähigen Arzneimittel gepackt. Dabei wird die zugelassene antivirale Indi- kation ignoriert. Im Prüfergebnis an besagter Stelle führt das zu der irrtümli- chen Einstufung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels zur Behandlung einer sexuell übertragbaren Virusinfektion (Condylomata acuminata im Geni- tal- und Perianalbereich) als „kosmetische Leistung“, die jedoch trotz mehrfa- cher Intervention nicht revidiert wurde. Das Beispiel zeigt deutlich, wie bedeut- sam eine möglichst exakte Zuordnung des ATC-Codes ist.

Insbesondere aber die Leitfunktion des WHO-Codes veranlasst den BAH noch einmal zu der Bitte, dem Vorschlag zu folgen, in der nächsten amtlichen deutschen Ausgabe der ATC-Klassifikation für den Wirkstoff Sinecatechine den Code D06BB12 (Topische Chemotherapeutika, antivirale Mittel) wieder aufzunehmen. Nur diese Zuordnung entspräche der Anforderung an den amtlichen ATC-Code, der u.a. im Vorwort und den Erläuterungen seiner Publikation dar- gelegt wird. Zum Beispiel würde so eine korrekte Auswertung vergleichbarer antiviral wirkender Mittel in der o. g. Indikation ermöglicht.

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