UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985 Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC

Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001 Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0. Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

*Enseignants Militaires MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique EL KABBAJ DRISS Néphrologie EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique HASSANI AMALE Pédiatrie HERRAK LAILA Pneumologie JANANE ABDELLA TIF Urologie JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie MAKRAM SANAA Pharmacologie OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV SABRY MOHAMED Cardiologie SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*Enseignants Militaires

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie BOUCHRIK MOURAD Parasitologie DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique DOBLALI TAOUFIK Microbiologie EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique JAHIDI MOHAMED O.R.L LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique SABIR MARIA Psychiatrie SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.

*Enseignants Militaires AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale EL ASRI FOUAD Ophtalmologie ERRAMI NOUREDDINE O.R.L NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines

DEDICACE

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut…

Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude,

L’amour, le respect, A ceux qui me sont les plus chers

A ceux qui ont toujours cru en moi

A ceux qui m’ont toujours encouragé

Aussi, c’est tout simplement que…..

Je dédie cette thèse…

A mes chers parents

Quelques soient mes expressions en ce moment, aucun mot ne saurait exprimer l’estime, le respect et le profond amour que je vous porte.

Vos prières et vos immenses sacrifices m’ont toujours poussé à donner le meilleur de moi-même.

Puisse ALLAH le tout puissant, vous prête longue vie afin que je puisse vous combler à mon tour. Que ce travail soit pour vous le gage de ma profonde reconnaissance et de ma tendre affection.

A mes frères et sœurs

En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de succès.

Que vos rêves soient en tous exaucés.

À tous les membres de la famille

En témoignage de ma gratitude et de mon affection la plus sincère Je vous dédie ce travail. Que dieu vous protège et vous procure bonheur, santé et prospérité.

A mes très chers amis

Aucun mot ne saurait exprimer toute ma gratitude et ma reconnaissance envers vous, pour votre soutien et votre patience, pour vos efforts et votre dévouement.

Je dédie ce travail à toutes nos préparations, les jours et les nuits blanches, nos larmes et nos fous rires, nos déceptions et nos éclats de joie.

A tous les moments qu’on a passés ensemble. A notre belle amitié.

Qu’ALLAH vous comble de bonheur, de santé, de succès et de prospérité dans votre vie et vous protège.

REMERCIEMENT

A Notre Maître et Président de Thèse

Monsieur le professeur Yahia CHERRAH

Professeur de Pharmacologie.

Nous sommes très heureux de l’honneur que vous nous faites en acceptant de présider le jury de notre thèse.

Je tiens à vous remercier pour le temps que vous nous avez accordé et pour vos propositions judicieuses au choix du sujet de cette thèse.

Nous avons pour vous l’estime et le respect qu’imposent vos compétences, votre sérieux et votre richesse d’enseignement.

Je vous présente, dans ce modeste travail, l’expression de ma très haute considération et ma profonde gratitude.

A Notre Maître et Rapporteur de Thèse

Monsieur le professeur Samir AHID

Professeur de Pharmacologie.

Nous tenons à vous déclarer nos remerciements les plus sincères, pour la confiance que vous m'avez accordé en acceptant d'encadrer ce travail, Pour vos propositions judicieuses, inhérentes au choix du sujet de cette thèse, pour vos multiples conseils et pour tout le temps que vous avez consacré à diriger ce travail. J'aimerais également vous dire à quel point j’ai apprécié votre grande disponibilité et votre respect sans faille des délais serrés de relecture des documents que je vous ai adressé. Enfin, j’ai été extrêmement sensible à vos qualités humaines d'écoute et de compréhension tout au long de ce travail.

A Notre Maître et Juge de Thèse

Monsieur le professeur Mohamed KADIRI

Professeur de Psychiatrie.

Nous sommes très heureux de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail.

Je suis très honoré à vous remercier pour l’honneur que vous nous faite en acceptant de juger notre travail. Nous tenons à vous assurer de notre profonde reconnaissance pour l’intérêt qu’il porte à ce travail.

Votre présence est pour nous, l’occasion de vous exprimer notre admiration de votre grande compétence professionnelle et de votre généreuse sympathie.

Soyez assuré de notre reconnaissance et notre profond respect

A Notre Maître et Juge de Thèse

Monsieur le professeur Ahmed BOURAZZA

Professeur de Neurologie.

Nous sommes très heureux de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail.

Votre présence est pour nous, l’occasion de vous exprimer notre admiration de votre grande compétence professionnelle et de votre généreuse sympathie.

Soyez assuré de notre reconnaissance et notre profond respect.

A Notre Maître et juge de Thèse

Monsieur Abdelmajid BELAICHE

Consultant industriel

Je tiens à vous exprimer mes plus vifs remerciements pour vos efforts qui me paraissent extraordinaires pour voir cette étude se réaliser au Maroc et pour vos réponses favorables à mes demandes répétées malgré vos occupations et pour le temps que vous m’a consacré et l’excellence de vos conseils et idées durant toutes les étapes de cette thèse et qui m’ont considérablement aidé et guidé dans ma réflexion.

Que ce travail soit une occasion de vous exprimer notre gratitude, de respect et d’admiration les plus sincères.

LISTE DES ILLUSTRATIONS

LISTE DES ABREVIATIONS

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AMO : Assurance Maladie Obligatoire

ANAM : L'Agence Nationale de l'Assurance Maladie

AP : Attaque de Panique

APA : American Psychological Association

ATC : Classification Anatomique Thérapeutique Chimique

BZD : Benzodiazépine

CEIP : Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance

CNOPS : Caisse Nationale des Organismes de Prévoyance Sociale

CTMM : Cout de Traitement Mensuel Moyen

DCI : Dénomination Commune Internationale

DDD : Defined Daily Dose

DDJ : Dose Définie Journalière

DSM 5 : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

ECG : électrocardiogramme

EphMAR : European Pharmaceutical Market Research Association

GABA : Acide Gamma Amino butyrique

HAS : Haute Autorité Sanitaire

ICSD : International Classification of Sleep Disorders

IMAO : Inhibiteur de la Mono Amine Oxydase

IMS : Intercontinental Marketing Services IRSN : Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline

ISRS : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

OPEMA : Observation des Pharmacodépendances en Médecine Ambulatoire

OPPIDUM : Observation des Produits psychotropes Illicites ou Détournés de leur Utilisation Médicamenteuse

OSIAP : Ordonnances Suspectes Indicateurs d'Abus Possible

RAMED : Régime d'Assistance Médicale

SJSR : Syndrome de Jambes Sans Repos

TAG : Troubles Anxieux Généralisée

TCA : Trouble du Comportement Alimentaire

TCC : thérapie Cognitivo Comportementale

TCMA : Taux de Croissance Moyen Annuel

TOC : Trouble Obsessionnel Compulsif

TP : Trouble de Panique LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Algorithme pour le traitement et la prise en charge des troubles anxieux .. 24

Figure 2 : Représentation schématique du récepteur GABAa...... 30

Figure 3 : Mécanisme d’action comparé de l’étifoxine et des benzodiazépines sur le système GABAergique ...... 31

Figure 4 : Evolution de la consommation des anxiolytiques en millions de DDJs/An 68

Figure 5: Evolution de la consommation des anxiolytiques en DDJ/jour /1000 habitants ...... 69

Figure 6 : Evolution des dépenses privées des anxiolytiques en millions de dirhams. 70

Figure 7 : Evolution de la consommation des anxiolytiques en volume en (%) par famille ...... 71

Figure 8: Evolutionde la consommation des anxiolytiques en valeur par famille en (%) ...... 72

Figure 9 : Evolution de la consommation des anxiolytiques en volume en % de DDJ par DCI ...... 74

Figure 10 : Evolution de la consommation privée des anxiolytiques en valeur par DCI ...... 76

Figure 11: Evolution de la consommation des génériques par rapport aux Benzodiazépines anxiolytiques ...... 78

Figure 12: Evolution de la consommation privée des génériques de tous les anxiolytiques (%) ...... 79

Figure 13: Evolution des dépenses de la consommation des génériques par rapport aux benzodiazepines anxiolytiques (%) ...... 79 Figure 14 : Evolution des dépenses liées à la consommation privée des génériques par rapport à tous les anxiolytiques (%) ...... 80

Figure 15: Evolution de la consommation annuelle des hypnotiques en millions de DDJs/An ...... 82

Figure 16: Evolution de la consommation des hypnotiques en DDJs/Jour/1000 habitants ...... 82

Figure 17: Evolution des dépenses liées à l'achat des hypnotiques en millions de dirhams ...... 83

Figure18 : Evolution de la consommation des hypnotiques en volume en (%) par DCI ...... 83

Figure 19 : Evolution de la consommation des hypnotiques en valeur en (%) par DCI ...... 84

Figure 20 : La part des génériques du zolpidem en 2015 en volume et en valeur ...... 84

Figure 21 :Consommation des anxiolytiques et des hypnotiques en DDJ/1000 habitants/jour dans différents pays en 2004 ...... 85

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Classification des anxiolytiques benzodiazépines selon leur demi-vie .... 27

Tableau 2 : Classes médicamenteuses avec une indication dans la prise en charge des troubles anxieux ...... 28

Tableau 3 : Médicaments antidépresseurs commercialisés au Maroc avec une indication dans la prise en charge des troubles anxieux ...... 29

Tableau 4 : Le taux de croissance moyen annuel en volume par famille ...... 72

Tableau 5 : Le taux de croissance moyen annuel en valeur par famille ...... 73

Tableau 6 : Le taux de croissance moyen annuel en volume par DCI ...... 75

Tableau 7 : Le taux de croissance moyen annuel en valeur par DCI ...... 77

Tableau 8 : Evolution des coûts de traitement mensuel moyen par rapport au SMIG81

LISTE DES ANNXES

Annexe 1 : Classification ATC des anxiolytiques /hypnotiques.

Annexe 2 : Liste des anxiolytiques commercialisés au Maroc.

Annexe 3 : Liste des hypnotiques commercialisés au Maroc.

Annexe 4 : Arbre décisionnel dans la prise en charge de l’insomnie.

Annexe 5 : Liste indicative des benzodiazépines commercialisées et de leurs conditions de prescription et de délivrance.

SOMMAIRE

INTRODUCTION ...... 1

CHAPITRE I : PARTIE THEORIQUE ...... 4

I.LES TROUBLES ANXIEUX ...... 5

I.1 Définition ...... 5

I.2 Classification DSM 5 ...... 6

I.2.1 Le trouble anxiété de séparation ...... 6

I.2.2 Le Mutisme sélectif ...... 7

I.2.3 les phobies spécifiques ...... 8

I.2.4 les phobies sociales ...... 8

1.2.5 Le trouble panique...... 9

I.2.6 L’attaque de panique ...... 10

I.2.7 L’Agoraphobie...... 12

I.2.8 L’anxiété généralisée ...... 12

I.3. Epidémiologie ...... 13

I.3.1 Trouble d’anxiété de séparation ...... 14

I3.2 Mutisme sélectif...... 14

I.3.3 Trouble panique ...... 14

I.3.4 Anxiété généralisée ...... 15

I.3.5 Phobie spécifique ...... 15

I.3.6 phobie sociale ...... 15 I.3.7 agoraphobie ...... 16

I.4 Physiopathologie des troubles anxieux ...... 16

I.5 Diagnostic ...... 18

I.5.1 Les critères diagnostiques du mutisme séléctif ...... 19

I.5.2 Critères diagnostiques d’un trouble panique...... 20

I.5.2.1 Trouble panique sans Agoraphobie ...... 20

I.5.2.2 Trouble panique avec Agoraphobie ...... 21

I.5.3 Critères diagnostiques d’un trouble anxieux généralisé (DSM 5) ... 21

I.5.4 Critères diagnostiques d’une phobie sociale ...... 22

I.6 Prise en charge des troubles anxieux ...... 24

I.6.1 Prise en charge pharmacologique ...... 25

I.6.1.1 Rappel sur la classification des psychotropes (selon Delay et Deniker 1957) ...... 25

I.6.1.2 La pharmacothérapie ...... 26

I.6.1.3 Mécanisme d’action des anxiolytiques...... 29

I.6.3 La psychothérapie ...... 34

I.6.3.1 Historique et évolution des concepts ...... 34

I.6.3.2 Traitement par TCC dans l’anxiété ...... 35

I.6.4 Traitements par compléments alimentaires ...... 37

II. L’INSOMNIE ...... 38

II.1 Rappel sur le sommeil physiologique ...... 38 II.1.1 Les différents stades du sommeil ...... 38

II.1.2 L’organisation du sommeil ...... 39

II.1.3. Le rôle du sommeil ...... 40

II.2 L’insomnie ...... 40

II.2.1 Définition ...... 41

II.2.2 Classification des insomnies ...... 41

II.2.2.1 L’insomnie transitoire ...... 42

II.2.2.2 L’insomnie chronique secondaire ...... 43

II.2.2.3 L’insomnie chronique primaire ...... 46

II.2.3 Epidémiologie de l’insomnie ...... 47

II.2.4 Critères de diagnostic...... 48

II.2.5 Prise en charge de l’insomnie ...... 49

II.2.5.1 La pharmacothérapie ...... 49

III. PHARMACOVIGILANCE ...... 52

III.1 Les risques généraux ...... 52

III.2. Les associations avec d’autres médicaments ou d’autres substances.. 54

III.3 Les risques liés à une utilisation dans des situations particulières ...... 55

III.3.1 Benzodiazépines et sujet âgé ...... 55

III.4 L’usage problématique ...... 55

III.4.1 Le risque de dépendance, d’abus et d’usage détourné ...... 55 III.4.2 Le risque d’usage criminel, en particulier de soumission chimique ...... 56

III.4.3 Le risque de prescription hors-AMM...... 56

CHAPITRE II : ANALYSE DE LA CONSOMMATION DES ANXIOLYTIQUES ET DES HYPNOTIQUES AU MAROC ENTRE 2004 ET 2015 ...... 57

I. INTRODUCTION ...... 58

II. MATERIELS ET METHODES ...... 59

II.1 Type d’étude ...... 59

II.2 Objectifs de l’étude ...... 59

II.3 Objectifs secondaires ...... 59

II.4 Source de données ...... 59

II.5 Traitement des données ...... 60

II.6 Classification ATC (Anatomique thérapeutique Chimique) ...... 62

II.6.1 Les objectifs du système ATC - DDD...... 62

II.6.2 La Structure du système ATC ...... 63

II.6.3 L’unité de mesure DDD ...... 65

II.6.3.1 Définition et considérations générales ...... 65

II.6.3.2 L’unité de mesure DDD : calcul dans la pratique ...... 66

II.7 Analyses statistiques ...... 67

III. RESULTATS ...... 68 III.1 La consommation globale des anxiolytiques ...... 68

III.1.1 la consommation en volume...... 68

III.1. 2 La consommation en valeur ...... 70

III.2 Evolution de la consommation des anxiolytiques par familles ...... 71

III.2.1 la consommation en volume ...... 71

III.2.2 La consommation en valeur ...... 72

III.3 la consommation des anxiolytiques par dénomination commune international (DCI) ...... 73

III.3.1 la consommation en volume ...... 73

III.3.2 la consommation en valeur ...... 75

III.4 La part des médicaments génériques anxiolytiques ...... 78

III.4.1 la consommation des génériques en volume ...... 78

III.4.2 la consommation des génériques en valeur ...... 79

III.5 Evolution des médicaments anxiolytiques en coût de traitement mensuel moyen par rapport au SMIG Marocain ...... 81

III.6 La consommation globale des hypnotiques ...... 82

III.6.1 La consommation en volume ...... 82

III.6.2 la consommation en valeur ...... 83

III.7 Evolution de la consommation des hypnotiques par DCI (les apparentés des benzodiazépines) ...... 83

III.7.1 La consommation en volume ...... 83 III.7.2 La consommation en valeur ...... 84

III.8 La part des génériques hypnotiques ...... 84

IV. COMPARAISON DE LA CONSOMMATION DES ANXIOLYTIQUES ET DES HYPNOTIQUES ENTRE DIFFERENT PAYS ...... 85

V. DISCUSSION ...... 86

V.1 La consommation globale ...... 86

V.2 La consommation par classe ...... 89

V.3 La consommation par DCI ...... 89

V.4 La part des médicaments génériques...... 91

V.5 Le cout de traitement mensuel moyen ...... 93

V.6 Les limites de l’étude ...... 93

VI. CONCLUSION ...... 95

CONCLUSION GENERALE ...... 96

RESUME

ANNEXES

BIBLIOGRAPHIE

INTRODUCTION

1 L’anxiété est une émotion courante, susceptible d’être éprouvée par tous les individus. Elle se caractérise par un sentiment désagréable de crainte, d’appréhension et de mise en alerte, presque toujours associé à de riches symptômes neurovégétatifs. Le comportement est souvent agité et instable, un sujet anxieux ayant du mal à tenir en place, à rester assis, à demeurer attentif ou concentré un long moment. L’anxieux a peur, envisage le pire, redoute qu’il n’arrive quelque chose d’imprévisible et d’incontrôlable [1].

L’anxiété désigne à la fois un symptôme et une maladie, une réaction d’adaptation physiologique et un désordre émotionnel pouvant perturber gravement la vie d’un individu [1].

Les troubles anxieux sont parmi les troubles psychiatriques les plus fréquents, et sont associés à une réduction de la qualité de vie, du fonctionnement social et professionnel, une augmentation de la morbidité et de la comorbidité, et une fréquentation excessive des services médicaux. [2]

Ainsi, L’insomnie est un véritable phénomène de société s’expliquant en partie par le rythme de vie, le stress ou l’anxiété.

En revanche, l’insomnie correspond alors le plus souvent à des troubles de l’humeur, à l’anxiété et à un phénomène dépressif. [3]

L’Homme passe un tiers de sa vie à dormir. Le sommeil est un besoin physiologique fondamental dont la durée moyenne quotidienne sommeil nécessaire au bon fonctionnement de l’organisme s’étend de 22 heures pour le nouveau-né à 8-9 heures pour l’adulte en bonne santé [4]. Il s’agit là de moyennes avec cependant des différences interindividuelles qui peuvent être importantes.

Les psychotropes ont connu une grande évolution durant ces dernières années et leur prescription n’est plus l’apanage des psychiatres, Les généralistes sont au premier rang des prescripteurs (27,2 %), viennent ensuite les psychiatres (19 %). Les

2 anxiolytiques sont les plus prescrits (44,9%) des psychotropes, ensuite viennent les neuroleptiques (25,2 %) puis les antidépresseurs (18,7 %), enfin les hypnotiques dans 3 % des cas. Les femmes consommaient plus d’anxiolytiques et d’antidépresseurs que les hommes ; 52,4 % de l’ensemble des prescriptions des généralistes sont faites d’anxiolytiques. Les psychiatres prescrivaient les neuroleptiques dans 35,3 % des cas, puis les anxiolytiques (35,2 %) et les antidépresseurs sont prescrits dans 28,7 % des cas

Le but de ce travail est de mettre en évidence l’évolution de la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc entre 2004 et 2015 [5].

Nous allons faire dans une première partie une étude théorique ; nous allons détailler les différents types de troubles anxieux et d’insomnies ainsi que leur prise en charge par les différentes classes de médicament anxiolytiques et hypnotiques, puis dans un second temps nous allons analyser les résultats d’une enquête fournie par l’IMS (Intercontinental Marketing Services) à partir des ventes privées en pharmacie (ventes globales, chiffre d’affaire…), nous ferons donc un état des lieux de la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc.

3

CHAPITRE I PARTIE THEORIQUE

4 I. LES TROUBLES ANXIEUX

I.1 Définition

Les troubles anxieux caractérisés doivent être distingués de l’anxiété normale et des symptômes anxieux. Ils sont définis en fonction du nombre, de l’intensité et de la durée des symptômes, et par une souffrance émotionnelle ou un retentissement marqués sur la vie du patient [6].

L’anxiété est une réaction émotionnelle courante qui se traduit habituellement par des manifestations physiologiques et des modifications comportementales. Il s’agit d’un état de tension interne, relativement désagréable, qui revêt trois composantes principales : la perception d’un danger imminent (réel ou indéterminé), une attitude d’attente envers ce danger (anxiété anticipatoire) et un malaise psychologique lié à la conscience d’une impuissance face à ce danger. Ce vécu déplaisant et inconfortable s’accompagne systématiquement de signes somatiques d’hyperactivité du système nerveux autonome (palpitations cardiaques, rougeurs, sueurs, tremblements…). Il est susceptible d’apparaitre suite à la confrontation à diverses situations stressantes de la vie quotidienne, essentiellement celles qui comportent une part d’imprévu ou de nouveauté [7]. Aussi il n’est pas très surprenant de constater que la maladie somatique figure parmi les causes inspirant le plus d’anxiété [8].

Les troubles anxieux provoquent une souffrance significative sur le plan clinique et comportent une réduction de la qualité de vie avec un risque important d’handicap social et professionnel, le patient n'osant plus sortir de son domicile, aller à son travail, communiquer avec d'autres personnes… souvent source d'arrêt de travail prolongé, d'échec scolaire, de perte de travail, d'hospitalisations courtes, de retrait et d'isolement social [9].

5 I.2 Classification DSM 5

I.2.1 Le trouble anxiété de séparation

Le trouble de séparation se caractérise par une anxiété excessive et inappropriée par rapport au stade du développement, concernant la séparation d'avec la maison ou les personnes auxquelles le sujet est attache. Le trouble d’anxiété de séparation apparaît habituellement durant l’enfance et peut être aussi tôt que l’âge préscolaire et plus rarement, il se développe plus tard à l’adolescence. En général il y a des périodes d’exacerbation et de rémission. [10]

Dans certains cas, l’évitement des situations de séparation avec la maison ou la famille peut persister à l’âge adulte. Toutefois, la majorité des enfants atteints de trouble d’anxiété de séparation éprouve une atteinte de troubles anxieux au cours de leur vie.

Cette anxiété dépasse en sévérité celle que l'on pourrait attendre compte tenu du niveau de développement du sujet. Les sujets ayant une anxiété de séparation souffrent d'une angoisse excessive et récurrente dans les situations de séparation avec la maison ou les personnes auxquelles ils sont très attachés. Séparés des êtres chers, ils ont besoin de savoir où ceux-ci se trouvent et de garder le contact avec eux (p. ex., par téléphone). Loin de chez eux, certains deviennent extrêmement tristes et malheureux ; cela peut même être un supplice. Ils ont la nostalgie de la maison et ne pensent qu'aux retrouvailles. Séparés de ceux qu'ils aiment, ils sont envahis de craintes d'accidents ou de maladies qui pourraient toucher eux-mêmes ou ces personnes chères, certains évitent de se déplacer tous seuls. Ces enfants peuvent se montrer incapables de rester ou d'aller dans une pièce seule, et avoir un comportement « collant » par le fait de rester près de l'un ou l'autre de leurs parents ou de le suivre « comme son ombre » dans toute la maison, ou par le fait d'exiger la présence de quelqu'un pour les accompagner clans une autre pièce de la maison. Les enfants atteints d'anxiété de séparation ont

6 souvent du mal à aller se coucher, insistant pour que quelqu'un reste près d'eux jusqu'à ce qu'ils s'endorment, la nuit, ils vont parfois dans le lit de leurs parents (ou dans celui d'une personne proche comme un frère ou une soeur) ; si l'entrée de la chambre des parents leur est interdite, ils peuvent dormir devant la porte. Ils font des cauchemars dont le contenu exprime leurs peurs. Des plaintes somatiques telles que douleurs abdominales, maux de tête, nausées, vomissements, sont fréquentes clans les situations de séparation ou en anticipation de telles situations. Les symptômes cardio- vasculaires, comme des palpitations, des éblouissements, des sensations d'évanouissement, sont rares chez les jeunes enfants mais peuvent se voir chez les sujets plus âgés. Il faut que le trouble persiste pendant une période d'au moins 4 semaines chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, et de 6 mois ou plus chez les adultes, et qu'il entraîne une détresse cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, scolaire (professionnel), ou dans d'autres domaines importants.

I.2.2 Le Mutisme sélectif

La caractéristique essentielle du Mutisme sélectif est l'incapacité régulière à parler dans des situations sociales spécifiques dans lesquelles l'enfant est supposé parler (p. ex., à l'école ou avec des camarades), alors qu'il parle dans d'autres situations. La perturbation interfère avec la réussite scolaire ou professionnelle, ou avec la communication sociale. La perturbation doit durer au moins 1 mois chez les enfants de moins de 5 ans et ne se limite pas au premier mois (l'école (pendant lequel beaucoup d'enfants peuvent être en retrait et réticents à parler). On ne doit pas faire le diagnostic de Mutisme sélectif si l'incapacité du sujet à parler est seulement due à un défaut de connaissance ou de maniement de la langue parlée nécessaire dans la situation sociale où le trouble se manifeste. On ne porte pas non plus ce diagnostic si la perturbation est mieux expliquée par l'embarras suscité par un Trouble de la communication (p. ex., Bégaiement), ou si elle survient exclusivement au cours d'un

7 Trouble envahissant du développement, d'une schizophrénie ou d'un autre Trouble psychotique. Au lieu de communiquer par une verbalisation normale, les enfants atteints de mutisme sélectif peuvent communiquer par des gestes, en faisant oui ou non de la tête, en tirant ou en poussant quelqu'un, ou, dans certains cas, en émettant des propos par monosyllabes, courts et monotones, ou avec une voix altérée.[10]

La classification des phobies qui est actuellement la plus utilisée par les équipes de recherche du monde entier est celle du DSM 5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). Elle les sépare en trois groupes principaux, issus chacun d'un type assez précis de peurs :

I.2.3 les phobies spécifiques

La caractéristique principale de la phobie spécifique est une peur persistante, irrationnelle, et un désir contraignant d’éviter un objet ou une situation autre que celui d’être seul ou dans des endroits publics éloignés du domicile, ou d’être humilié ou embarrassé dans certaines situations sociales. Le patient reconnaît consciemment que ces situations ne présentent aucun danger réel pour lui ; le comportement dit phobique est considéré comme tel par comparaison à un étalon culturel [11].

Environ 75% des individus avec la phobie spécifique craint plus d'une situation ou d'un objet. Dans de tels cas, une phobie spécifique multiple les diagnostics, chacun avec son propre code de diagnostic reflétant le stimulus phobique, devrait être donné. Par exemple, si un individu craint les orages et le vol, deux diagnostics serait donné: phobie spécifique, environnement naturel et phobie spécifique, situationnel. [10]

I.2.4 les phobies sociales

La phobie sociale, également appelée trouble d’anxiété sociale, est caractérisée par une peur des situations dans lesquelles un sentiment de gêne ou d’humiliation devant d’autres personnes peut survenir. Il existe généralement deux sous-types de phobie sociale, l’un comprenant une peur de parler devant des gens, qu’il s’agisse de

8 prendre la parole en public ou simplement de parler à une personne en situation d’autorité, et l’autre correspondant à une anxiété plus généralisée et des peurs plus complexes, telles que celles de manger en public ou d’utiliser des toilettes publiques, et dans ces cas, les sujets peuvent éprouver de l’anxiété en présence de n’importe qui d’autre que des membres de la famille [12]. Même si la personne est consciente que son anxiété est excessive et irrationnelle, elle ne peut la surmonter. Par conséquent, elle essaye désespérément d’éviter ce genre de situation, ce qui interfère avec ses activités professionnelles ou scolaires, ou d’autres activités quotidiennes [10].

Les femmes sont plus susceptibles que les hommes de présenter le trouble [13,16].

L’âge moyen d’apparition de la phobie sociale aux États-Unis est de 13 ans, le Début peut également se produire dans la petite enfance. La détection du trouble d'anxiété sociale chez les personnes âgées peut être difficile à cause de plusieurs Facteurs, y compris l'accent mis sur les symptômes somatiques, les maladies médicales comorbides, les limitations, les changements dans l'environnement social ou les rôles qui peuvent obscurcir l'altération de la vie sociale, le fonctionnement ou la réticence à décrire la détresse psychologique [10].

1.2.5 Le trouble panique

La caractéristique essentielle du trouble panique est la présence d'attaques de panique récurrentes et inattendues suivies de la crainte persistante pendant au moins un mois d'avoir une autre attaque de panique, de préoccupations quant aux implications possibles ou aux conséquences de ces attaques de panique, ou d'un changement significatif de comportement en relation avec les attaques. Les attaques de panique ne sont pas dues aux effets physiologiques directs d'une substance (p. ex., Intoxication par la caféine) ou d'une affection médicale générale (p. ex., hyperthyroïdie). Finalement, les attaques de panique ne sont pas mieux expliquées par un autre trouble mental (p.

9 ex., Phobie spécifique ou Phobie sociale, Trouble obsessionnel-compulsif, État de stress post traumatique, Trouble anxiété de séparation). L'âge médian de l'apparition du trouble panique aux États-Unis est de 20 à 24 ans. Un petit nombre de cas commencent dans l'enfance, et le début après 45 ans est inhabituel mais peut se produire [10].

I.2.6 L’attaque de panique

L’attaque de panique est une période bien délimitée marquée par l'occurrence soudaine d'une appréhension intense, d'une peur ou d'une terreur souvent associée à des sensations de catastrophe imminente. Durant ces attaques sont présents des symptômes tels que des sensations de « souffle coupé », des palpitations, des douleurs ou une gêne thoracique, des sensations d'étranglement ou des impressions d'étouffement et la peur de devenir « fou » ou de perdre le control de soi [10]. L'attaque de panique n'est pas un trouble mental et ne peut pas être codée. L’attaque de panique peut se produire dans le contexte de tout trouble anxieux ainsi que d'autres troubles mentaux (par exemple, troubles dépressifs, Syndrome de stress post- traumatique, troubles de l'usage de substances) et peut survenir dans certaines affections médicales (Par exemple, cardiaque, respiratoire, vestibulaire, gastro- intestinal). Pour le trouble panique, la présence d'une attaque de panique est contenue dans Les critères pour le désordre et l'attaque de panique ne sont pas utilisés comme spécificateur. Une survenue abrupte d'une peur ou d'un malaise intenses qui atteignent un sommet en quelques minutes, et pendant lesquels quatre des symptômes (ou plus) suivants se produisent:

1. Palpitations, tachycardie.

2. Transpiration.

3. Tremblement

4. Sensations d'essoufflement ou d'étouffement.

10 5. Sentiments d'étouffement.

6. Douleur ou malaise thoracique.

7. Nausée ou détresse abdominale.

8. nervosité instable, léger ou faible.

9. sensation de chaleur.

10. Paresthésies (sensation d'engourdissement ou de picotements).

11. Déroulement (sentiment d'irréalité) ou dépersonnalisation (être détaché de soi-même).

12. Peur de perdre le contrôle ou "devenir fou".

Il existe deux types caractéristiques d'attaques de panique: attendus et inattendus.

Attendu : Les attaques de panique sont des attaques pour lesquelles il existe un signal ou un déclencheur évident. Une attaque de panique inattendue (spontanée, non induite) est définie comme une attaque qui n'est pas associée à un facteur déclenchant situationnel (c.-à-d. elle survient à l'improviste). Les facteurs déclenchants comprennent des stimuli qui sont soit externes (p. ex., situation ou objet phobogène), soit internes (stimulations physiologiques) à l'individu. La fréquence et la sévérité des attaques de panique varient considérablement. Par exemple, certains sujets ont des attaques moyennement fréquentes (p. ex., une fois par semaine) qui surviennent de manière régulière durant une période de plusieurs mois. D'autres rapportent de brefs accès d'attaques plus fréquentes (p. ex., tous les jours durant une semaine) séparées par des semaines ou des mois sans aucune attaque, ou avec des attaques moins fréquentes (p. ex., deux par mois) pendant plusieurs années [10].

11 I.2.7 L’Agoraphobie

La caractéristique essentielle de l'Agoraphobie est une anxiété liée au fait de se trouver dans des endroits ou des situations d'où il pourrait être difficile (ou gênant) de s'échapper ou dans lesquelles aucun secours ne pourrait être trouvé en cas de survenue d'une attaque de panique ou des symptômes de type panique (p. ex., peur d'avoir une attaque subite de vertige ou une crise de diarrhée soudaine). L'anxiété conduit typiquement à un évitement envahissant de nombreuses situations pouvant inclure le fait d'être seul hors de son domicile ou d'être seul chez soi ; d'être clans une foule ; de voyager en voiture, en bus ou en avion ; ou d'être sur un pont ou dans un ascenseur. Certains sujets sont capables de s'exposer eux-mêmes aux situations redoutées mais ils subissent ces expériences avec une crainte considérable. Souvent, le sujet est plus à même de se confronter à une situation redoutée lorsqu'il est accompagné par quelqu'un. L'évitement de situations peut altérer les capacités des sujets à voyager, à travailler ou à assumer leurs responsabilités domestiques (p. ex., faire des courses dans une épicerie, emmener les enfants chez le médecin). Un autre trouble mental ne peut pas mieux expliquer l'anxiété ou l'évitement phobique. Le diagnostic différentiel, pour distinguer l'Agoraphobie de la phobie sociale et de la phobie spécifique et d'un trouble d'anxiété de séparation sévère, peut être difficile car toutes ces affections sont caractérisées par l'évitement de situations spécifiques [10].

I.2.8 L’anxiété généralisée

La caractéristique essentielle du trouble anxieux généralisé est l'anxiété excessive et l'inquiétude (appréhension attente) concernant un certain nombre d'événements ou d'activités. L'intensité, la durée ou La fréquence de l'anxiété et de l'inquiétude n'est pas proportionnelle à la probabilité ou à l'impact réel de l'événement prévu. L'individu a du mal à contrôler l'inquiétude et à garder des pensées inquiétantes d'interférer avec l'attention sur les tâches à accomplir. L’anxiété généralisée est un trouble le plus souvent chronique, apparaissant chez l’adulte jeune. [10]

12 Le trouble anxieux généralisé (TAG) est défini par la présence d’une anxiété et d’une inquiétude excessive (attente avec appréhension) concernant plusieurs situations ou activités et survenant la plupart du temps pendant une période d’au moins 6 mois. La personne éprouve de la difficulté à contrôler ses préoccupations [10].

Le TAG est relativement fréquent et il se développe souvent au cours de l'enfance ou de l'adolescence. La cause du trouble d'anxiété généralisée, contrairement à l'anxiété dont le stress d'origine est identifiable, est imprécise [10].

I.3. Epidémiologie

L’anxiété et les troubles associés sont parmi les troubles mentaux les plus courants avec un taux de prévalence sur la vie de 31% [17].

Les troubles anxieux et apparentés sont des pathologies très fréquentes puisqu'ils touchent 15 à 20 % de la population à un moment ou un autre, avec un retentissement, un coût et des complications non négligeables [17], et des taux de prévalence sur 12 mois d’environ 18%. Les femmes sont deux fois plus susceptibles d’avoir des troubles de l’humeur par rapport aux hommes [18].

Aux Etats Unis, la prévalence de l’anxiété généralisée est de 9.0% sur la vie et de 2 % sur 12 mois évalué par CDI (clinical diagnostic interview) [19].

Au Maroc la santé mentale constitue un véritable problème de santé publique, mais les études réalisés sur ce contexte sont très rares, selon une enquête publié par le ministère de santé 9% des personnes âgés de 15 ans et plus ont vécu un trouble anxieux au cours de leur vie, soit 5.5% de la population générale [20].

Les troubles névrotiques et anxieux concernent deux fois plus les femmes que les hommes, plutôt les sujets jeunes d’âge moyen, vivant seul(e) et appartenant plutôt aux classes sociales les moins favorisées [21].

13 Les troubles anxieux sont courants dans la pratique clinique et sont associés à une comorbidité élevée et sont extrêmement invalidants [22]. Parmi les troubles anxieux ;

I.3.1 Trouble d’anxiété de séparation

Aux Etats Unis, La prévalence du trouble de séparation sur 12 mois est de 0.9 à 1,9% chez les adultes. Chez les enfants la prévalence de 6 à 12 mois est estimée approximativement à 4%.

Chez les adolescents, la prévalence sur 12 mois est de 1.6%. La prévalence du trouble d’anxiété de séparation diminue de l'enfance à l'adolescence et à l'âge adulte et Est le trouble anxieux le plus répandu chez les enfants de moins de 12 ans [10].

I3.2 Mutisme sélectif

Le mutisme sélectif est un trouble relativement rare et n'a pas été inclus comme catégorie de diagnostic. Dans des études épidémiologiques de la prévalence des troubles de l'enfance utilisant de divers échantillons cliniques ou scolaires varie entre 0,03% et 1% selon le contexte (P. Ex. Population clinique versus école par rapport à la population générale) et l'âge des individus dans l'échantillon. La prévalence du trouble ne semble pas varier selon le sexe, la race ou l'appartenance ethnique. Le désordre est plus susceptible de se manifester chez les jeunes enfants que chez les adolescents et les adultes [10].

I.3.3 Trouble panique

La prévalence du trouble de panique dans les pays asiatiques, africains et latino- américains, est relativement faible allant de 0,1% À 0,8%. Les femmes sont plus fréquemment touchées que les hommes, à raison d'environ 2: 1. La différenciation entre les sexes se produit à l'adolescence et est déjà observable avant 14 ans. Bien que les crises de panique se produisent chez les enfants, la prévalence globale du trouble panique est faible ; Avant 14 ans (<0,4%). Les taux de panique présentent une

14 augmentation graduelle au cours de l'adolescence, Particulièrement chez les femmes, et peut-être après le début de la puberté, et l'âge adulte. Les taux de prévalence diminuent chez les personnes âgées (soit 0,7% chez les personnes âgées de 64 ans) [10].

I.3.4 Anxiété généralisée

C’est une pathologie psychiatrique fréquente en médecine générale. Sa prévalence dans les consultations de soins primaires est de 5.3% à 8% selon les études. Selon une étude menée par L’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) dans 15 pays du monde, le trouble d’anxiété généralisée est la maladie anxieuse la plus fréquente en soins primaires avec une prévalence d’environ 7,9% [23,24]

Une étude française a montré sur un échantillon de patients consultant en soins primaires que 25% d’entre eux avaient présenté un trouble anxieux dans l’année ; pour 5,4% il s’agissait d’un trouble anxieux généralisé [23,24].

I.3.5 Phobie spécifique

Bien que les phobies soient communes dans la population générale, elles entraînent rarement une gêne ou une souffrance suffisante pour justifier un diagnostic de phobie spécifique. La prévalence rapportée peut varier en fonction du seuil utilisé pour déterminer la gêne ou la souffrance et le nombre de types de phobies envisagés. Dans les échantillons de la population générale, le taux de prévalence ponctuelle va de 4 à 8,8%et les taux de prévalence vie entière vont de 7,2 à 11,3 % (Les taux de prévalence diminuent chez les personnes âgées [10]

I.3.6 phobie sociale

La prévalence de 12 mois du trouble d'anxiété sociale aux États-Unis est d'environ 7%. Des estimations de prévalence sur 12 mois dans une grande partie du monde sont inférieures, se regroupant autour de 0,5% -2,0%; prévalence médiane dans L'Europe est de 2,3%. Les taux de prévalence de 12 mois chez les enfants et les

15 adolescents sont comparables À ceux des adultes. Les taux de prévalence diminuent avec l'âge. La prévalence de 12 mois pour les personnes âgées Les adultes vont de 2% à 5%. En général, des taux plus élevés de troubles anxieux sociaux se retrouvent Chez les femmes que chez les hommes dans la population générale. [10]

I.3.7 agoraphobie

Chaque année, environ 1,7% des adolescents et des adultes sont diagnostiqués pour agoraphobie. Les femmes sont deux fois plus susceptibles que les hommes de vivre une agoraphobie. L'agoraphobie peut se produire dans L'enfance, mais les pics d'incidence à la fin de l'adolescence et au début de l'âge adulte. An La prévalence chez les personnes de plus de 65 ans est de 0,4%. Les taux de prévalence n'apparaissent pas varient systématiquement entre les groupes culturels et raciaux [10].

I.4 Physiopathologie des troubles anxieux

Des systèmes neurochimiques spécifiques, tels que l’axe hypothalamo- hypophyso-corticosurrénalien (HHCS), les structures noradrénergiques, GABAergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques et opioïdes jouent un rôle important dans les comportements associés à un stimulus stressant. Des dysrégulations prolongées de ces systèmes pourraient contribuer au développement de troubles anxieux [25]

Les systèmes cardiovasculaire, respiratoire, moteur et musculaire lisse, ainsi que le système régulant le métabolisme glucidique et lipidique sont directement impliqués et témoignent d’une hyperactivité du système nerveux sympathique et de l’axe HHCS.

Le stress produit une élévation des catécholamines circulantes chez le sujet normal, responsable de la tension physique et psychique, de l’agressivité, de l’activité motrice ou des réponses comportementales passives. [25]

16 L’activation de l’axe HHCS a également un effet majeur dans la réponse physiologique aux états de stress : de nombreux travaux effectués chez l’animal montrent que les taux plasmatiques de CRH, d’ACTH et corticostérone sont augmentés après exposition à un stress. D’autres études, réalisées chez le sujet sain, ont permis d’observer une élévation des concentrations plasmatiques et urinaires du cortisol lors de l’exposition à un stimulus stressant, la valeur de ces concentrations étant proportionnelle à l’intensité subjective de l’émotion ressentie [25].

Beaucoup d’études animales montrent que la diminution de la fonction sérotoninergique entraîne une réduction de l’anxiété alors que l’augmentation de cette fonction peut induire l’anxiété. La sérotonine agit notamment sur 3 catégories de récepteurs, 5 HT1a, 5 HT2, et 5 HT3, qui seraient impliqués dans la régulation de l’anxiété [26], (5-HT) joue un rôle déterminant dans la régulation de l’axe HHCS au cours du stress, et le stress aigu est à l’origine d’une augmentation du turnover de la 5- HT dans le système nerveux central. D’autres systèmes hormonaux ont été impliqués dans la réponse au stress : l’hormone de croissance (GH), la prolactine, les hormones thyroïdiennes et gonadiques sont des témoins de l’implication hypothalamo- hypophysaire et sont modulées en fonction de la réactivité à l’agent anxiogène.

Les variations de la symptomatologie anxieuse observées lors de la grossesse ou du cycle menstruel illustrent aussi l’implication de l’axe gonadotrope dans la physiopathologie de l’anxiété. Une diminution de la concentration de 5-HT plasmatique et de son métabolite urinaire (5-HIAA) a été mise en évidence chez les patients souffrant de troubles anxieux. Ces dysrégulations sérotoninergiques, observées dans la phobie sociale et dans le TAG, pourraient expliquer en partie l’efficacité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine dans ces troubles. Le système GABAergique, par le biais d’une altération fonctionnelle des récepteurs benzodiazépiniques, semble également impliqué lors des TP où une diminution de ces récepteurs centraux a pu récemment être mise en évidence [25].

17 Par leur modulation allostérique, les récepteurs GABAA servent d’éléments de contrôle à travers lesquels le niveau d’anxiété, de vigilance, de tension musculaire et le seuil épileptogène peuvent être régulés [27].

Les récepteurs GABAA sont constitués de l’agencement de cinq sous-unités protéiques et la plupart d’entre eux comprennent deux sous-unités α, deux sous-unités β et une sous-unité γ. Les sous-unités α et β permettent la fixation de l’acide gamma amino butyrique(GABA) sur le récepteur, et la présence de la sous-unité γ confère au récepteur sa sensibilité aux benzodiazépines [28].

Des données mettant en évidence que la fonction des récepteurs GABAA est perturbée dans l’anxiété et que les patients répondent mal aux Benzodiazépines (BZDs). Ces changements ont été rapprochés d’une expression anormale de la sous- unité alpha dans l’amygdale et l’hippocampe [27].

I.5 Diagnostic

L’interrogatoire complet recherche :

● Les antécédents ;

● Le type de troubles, la date de début, la notion de traumatisme éventuel dans les mois qui précèdent ;

● Les signes d’accompagnement et troubles associés (signes neurovégétatifs, syndrome du côlon irritable, céphalées, etc.) ;

● L’intensité et la fréquence des symptômes ;

● La présence de comorbidités en particulier de symptômes de dépression, de plusieurs troubles anxieux associés, de trouble bipolaire ou de comorbidités somatiques ;

● Les traitements antérieurs (médicaments et psychothérapies), leur efficacité et tolérance ;

18 ● Le retentissement du trouble anxieux : conséquences sur la vie familiale, sociale et professionnelle, consommation de psychotropes, altération des fonctions cognitives, qualité de vie ;

● La demande du patient.

Le trouble anxieux pouvant se présenter avec des signes d’appel variés, l’interrogatoire et l’examen clinique peuvent être complétés par des examens complémentaires pour éliminer une pathologie organique (cardiaque, pulmonaire, endocrinienne, neurologique, ORL, digestive, hématologique, cancer, etc.).

Il n’y a pas d’examen biologique permettant le diagnostic du trouble anxieux.

Le diagnostic étant posé, il est essentiel de rechercher des risques d’autoagressivité ou de suicide, et d’évaluer la nécessité d’une éventuelle hospitalisation.

Le bilan pré thérapeutique permettra également d’éliminer les contre-indications spécifiques de chaque classe médicamenteuse (bilan cardiologique avec ECG, bilan urologique, ophtalmologique et neurologique pour les imipraminiques, mesure de la tension artérielle pour la Venlafaxine). [29]

La nouvelle DSM 5 prévoit des critères diagnostiques des troubles psychiatriques, basés sur des examens scientifiques de la littérature, des évaluations internes, données de l’essai sur le terrain, les commentaires du public et un examen final du curatorium de l’American Psychological Association (APA).

I.5.1 Les critères diagnostiques du mutisme séléctif

A. Incapacité régulière à parler clans des situations sociales spécifiques (situations dans lesquelles l'enfant est supposé parler, p. ex., à l'école) alors que l'enfant parle dans d'autres situations.

19 B. 1e trouble interfère avec la réussite scolaire ou professionnelle, ou avec la communication sociale.

C. La durée du trouble est d'au moins 1 mois (pas seulement le premier mois d'école).

D. L'incapacité à parler n'est pas liée à un défaut de connaissance ou de maniement de la langue parlée nécessaire clans la situation sociale où le trouble se manifeste.

E. La perturbation n'est pas mieux expliquée par un Trouble de la communication (p. ex., Bégaiement) et elle ne survient pas exclusivement au cours d'un Trouble envahissant du développement, d'une Schizophrénie ou d'un autre Trouble psychotique.

I.5.2 Critères diagnostiques d’un trouble panique

I.5.2.1 Trouble panique sans Agoraphobie

A. A la fois (1) et (2) :

(1) attaques de panique récurrentes et inattendues

(2) au moins une des attaques s’est accompagnée pendant un mois (ou plus) de l’un (ou plus) des symptômes suivants :

a) crainte persistante d’avoir d’autres attaques de panique,

b) préoccupations à propos des implications possibles de l’attaque ou bien de ses conséquences (p.ex. : perdre le contrôle, avoir une crise cardiaque, « devenir fou »),

c) changement de comportement important en relation avec les attaques.

B. Absence d’Agoraphobie.

20 C. Les attaques de panique ne sont pas dues aux effets physiologiques directs d’une substance (exemple : une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou d’une affection médicale générale (exemple : hyperthyroïdie).

D. Les attaques de panique ne sont pas mieux expliquées par un autre trouble mental, tel une phobie sociale (p.ex. : survenant lors de l’exposition aux situations sociales redoutées), une phobies spécifique (p.ex. : lors de l’exposition à une situation phobogène spécifique), un trouble obsessionnel compulsif (p.ex. : lors de l’exposition à la saleté chez quelqu’un ayant une obsession de la contamination), un état de stress post-traumatique (p.ex. : en réponse à des stimulus associés à un facteur de stress sévère) ou à un trouble anxiété de séparation (p.ex. : en réponse au fait d’être éloigné du domicile ou des proches).

I.5.2.2 Trouble panique avec Agoraphobie

Identique à supra ; un seul critère est différent : B. Présence d’Agoraphobie.

I.5.3 Critères diagnostiques d’un trouble anxieux généralisé (DSM 5)

A. Anxiété et soucis excessifs (attente avec appréhension) survenant la plupart du temps durant au moins 6 mois concernant un certain nombre d'événements ou d'activités (tel le travail ou les performances scolaires).

B. La personne éprouve de la difficulté à contrôler cette préoccupation.

C. L'anxiété et les soucis sont associés à 3 (ou plus) des 6 symptômes suivants (dont au moins certains symptômes présents la plupart du temps durant les 6 derniers mois). N.B. : Un seul item est requis chez l'enfant.

(1) agitation ou sensation d'être survolté ou à bout

(2) fatigabilité

(3) difficulté de concentration ou de mémoire

(4) irritabilité

21 (5) tension musculaire

(6) perturbation du sommeil (difficultés d'endormissement ou sommeil interrompu ou sommeil agité et non satisfaisant).

D. L'objet de l'anxiété et des soucis n'est pas limité aux manifestations d'un trouble de l'axe 1, p. ex., l'anxiété ou la préoccupation n'est pas celle d'avoir une attaque de panique (comme dans le trouble panique), d'être gêné en public (comme dans la phobie sociale), d'être contaminé (comme dans le trouble obsessionnel- compulsif), d'être loin de son domicile ou de ses proches (comme dans le trouble anxiété de séparation), de prendre du poids (comme dans l'anorexie mentale), d'avoir de multiples plaintes somatiques (comme dans le trouble somatisation) ou d'avoir une maladie grave(comme dans l'hypocondrie), et l'anxiété et les préoccupations ne surviennent pas exclusivement au cours d'un état de stress post-traumatique.

E. L'anxiété, les soucis ou les symptômes physiques entraînent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d'autres domaines importants.

F. La perturbation n'est pas due aux effets physiologiques directs d'une substance (p. ex., une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou d'une affection médicale générale (p. ex, hyperthyroïdie) et ne survient pas exclusivement au cours d'un trouble de l'humeur, d'un trouble psychotique ou d'un trouble envahissant du développement.

I.5.4 Critères diagnostiques d’une phobie sociale

A. Une peur persistante et intense d'une ou plusieurs situations sociales ou bien de situations de performance durant lesquelles le sujet est en contact avec des gens non familiers ou bien peut être exposé à l'éventuelle observation attentive d'autrui. Le sujet craint d'agir (ou de montrer des symptômes anxieux) de façon embarrassante ou humiliante. N.B. : Chez les enfants, on doit retrouver des éléments montrant la capacité d’avoir des relations sociales avec des gens familiers en rapport avec l’âge et

22 l’anxiété doit survenir en présence d’autres enfants et pas uniquement dans les relations avec les adultes.

B. L'exposition à la situation sociale redoutée provoque de façon quasi systématique une anxiété qui peut prendre la forme d'une attaque de panique liée à la situation ou bien facilitée par la situation.

N.B. : Chez les enfants, l’anxiété peut s’exprimer par des pleurs, des accès de colère, des réactions de figement ou de retrait dans les situations sociales impliquant des gens non familiers.

C. Le sujet reconnaît le caractère excessif ou irraisonné de la peur. N.B. : Chez l’enfant, ce caractère peut être absent.

D. Les situations sociales ou de performance sont évitées ou vécues avec une anxiété et une détresse intenses.

E. L'évitement, l'anticipation anxieuse ou la souffrance dans la (les) situations(s) redoutée(s) sociale(s)ou de performance perturbent, de façon importante, les habitudes de l'individu, ses activités professionnelles (ou scolaires), ou bien ses activités sociales ou ses relations avec autrui, ou bien le fait d'avoir cette phobie s'accompagne d'un sentiment de souffrance important.

F. Chez les individus de moins de 18 ans, la durée est d'au moins 6 mois.

G. La peur ou le comportement d'évitement n'est pas lié aux effets physiologiques directs d'une substance (p. ex., une substance donnant lieu à abus, ou un médicament) ni à une affection médicale générale et n’est pas mieux expliqué par un autre trouble mental (p. ex. trouble panique avec ou sans agoraphobie, trouble anxiété de séparation, peur d’une dysmorphie corporelle, trouble envahissant du développement ou personnalité schizoïde).

23 H. Si une affection médicale générale ou un autre trouble mental est présent, la peur décrite en A est indépendante de ces troubles ; par exemple, le sujet ne redoute pas de bégayer, de trembler dans le cas d’une maladie de Parkinson ou de révéler un comportement alimentaire anormal dans l’anorexie mentale ou la boulimie.

I.6 Prise en charge des troubles anxieux

Figure 1 : Algorithme pour le traitement et la prise en charge des troubles anxieux [30]

24 I.6.1 Prise en charge pharmacologique

I.6.1.1 Rappel sur la classification des psychotropes (selon Delay et Deniker 1957)

Les psychotropes sont des substances susceptibles de modifier le psychisme et les comportements humains en agissant sur le système nerveux central.

Les psychotropes sont classés en plusieurs catégories :

Les psycholeptiques : anxiolytiques, hypnotiques, sédatifs et antipsychotiques (neuroleptiques); ce sont des sédatifs psychiques

Les psychoanaleptiques : antidépresseurs (stimulent l’humeur) et psychostimulants (stimulent la vigilance comme les amphétamines ou la cocaïne par exemple) ; ils stimulent l’activité mentale

Les psychodysleptiques : substances hallucinogènes développant des pharmacodépendances et perturbant l’activité mentale (pas d’indication thérapeutique, on peut citer la mescaline, l’ecstasy, héroïne)

Les normothymiques ou thymorégulateurs : ce sont les régulateurs de l’humeur (ex : lithium) [31].

Plusieurs étapes fortes ont marqué le développement des anxiolytiques : la synthèse des barbituriques, puis celle des benzodiazépines, et enfin la mise en évidence de l’action anxiolytique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [32].

La prise en charge des troubles anxieux repose actuellement à la fois sur les traitements de la phase aiguë (identifiés en termes d’indications par la terminologie : «traitements symptomatiques des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes») avec les benzodiazépines (BZD) et pour une durée de prescription limitée à 12 semaines, et sur les traitements des troubles chroniques représentés essentiellement par les antidépresseurs [33].

25 I.6.1.2 La pharmacothérapie

La pharmacothérapie est une option importante pour de nombreux patients atteints de troubles anxieux, soit combinée à la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), soit utilisée seule. [33]

La pharmacologie des troubles anxieux repose actuellement à la fois sur les traitements de la phase aiguë (identifiés en termes d’indications par la terminologie : « traitements symptomatiques des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes ») avec les BZD et pour une durée de prescription limitée à 12 semaines, et sur les traitements des troubles chroniques représentés essentiellement par les antidépresseurs [34].

Le traitement médicamenteux par psychotropes doit toujours être associé à une approche psycho éducative associant réassurance et explications sur les symptômes. On retrouve les psychotropes ayant une activité anxiolytique rapide à type de benzodiazépines et ceux ayant une activité anxiolytique progressive comme les antidépresseurs [35].

Les benzodiazépines

Les benzodiazépines constitue une famille relativement homogène au plan structural, toutes les molécules dérivent du chlordiazépoxide (Librium®), chef de file commercialisé en 1961 [36].

Les benzodiazépines bénéficient aujourd’hui d’une image favorable auprès du public, associant une bonne tolérance et une action anxiolytique et hypnotique efficace [37]. Les benzodiazépines sont indiquées dans l’anxiété généralisée ou le trouble panique pour un maximum de douze semaines, sevrage progressif inclus [29]. Lors de la prescription initiale, le risque de dépendance doit être expliqué ainsi que les modalités de sevrage. Les benzodiazépines agissent essentiellement au niveau central en ayant des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxantes et

26 anticonvulsivantes mais à des niveaux différents en fonction de leur structure chimique [38]. D’autres effets indésirables sont possibles en plus du risque de dépendances : les autres effets indésirables sont notamment une amnésie antérograde, une baisse de la vigilance, une confusion, des chutes chez le sujet âgé [29]. Il est préférable d’utiliser des anxiolytiques à demi-vie courte [39].

Tableau 1 : Classification des anxiolytiques benzodiazépines selon leur demi-vie

Les antidépresseurs

Il est recommandé de faire un essai thérapeutique avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) à la dose la plus faible possible. Un suivi devrait être assuré après la première semaine, afin d’évaluer la tolérabilité du médicament et l’observance du patient. La dose est ensuite progressivement augmentée jusqu’à atteinte de la dose thérapeutique. Une réponse initiale est généralement obtenue après 4 à 6 semaines et une réponse optimale est obtenue après 12 à 16 semaines. Un suivi doit être effectué toutes les deux semaines pendant les six premières semaines, puis tous les mois [40,41]

27 Les antidépresseurs et notamment les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (par exemple la paroxétine, l’escitalopram ou le citalopram) ont une efficacité indépendante dans les troubles anxieux et dans l’existence d’une symptomatologie dépressive associée. Ils sont indiqués en première intention avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [29] comme la venlafaxine. Cette efficacité a été démontrée dans l’ensemble des troubles anxieux de l’adulte, à l’exception des phobies spécifiques. Par contre la fluoxétine, la sertraline et la fluvoxamine ne sont indiquées que dans les troubles obsessionnels compulsifs. On évalue l’efficacité des antidépresseurs après quatre à huit semaines de traitement. Si le traitement est satisfaisant, il est maintenu six à douze mois après disparition des symptômes [42].

Tableau 2 : classes médicamenteuses avec une indication dans la prise en charge des troubles anxieux [33] (liste non exhaustive)

Traitement des troubles anxieux Anxiolytiques Classe thérapeutique des benzodiazépines avec : alprazolam, bromazépam, clobazam, clorazépate, diazépam, lorazépam, nordazépam, prazépam Buspirone Hydroxyzine Étifoxine Antidépresseursa Classe thérapeutique des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Classe thérapeutique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) Classe thérapeutique des imipraminiques Autres Prégabaline Classethérapeutique des neuroleptiques (en 2e intention) : halopéridol, sulpiride, cyamémazine

28 Tableau 3 : Médicaments antidépresseurs commercialisés au Maroc avec une indication dans la prise en charge des troubles anxieux [33], (ANAM)

AP : attaque de panique ; TP : trouble panique ;

I.6.1.3 Mécanisme d’action des anxiolytiques.

 Les benzodiazépines

De part leur structure chimique commune, les BZD sont toutes des ligands d’un site allostérique du récepteur GABAA de l’acide ᵞ-amino-butyrique (GABA), neuromédiateur inhibiteur majoritaire du SNC. Ils renforcent ainsi son action inhibitrice [43].En effet, le récepteur GABAA est un canal ionique pour l’anion Cl-, composé de cinq sous unités (majoritairement 2 alpha, 2 bêta, 1gamma dans le système nerveux).Les sous-types de récepteur GABAA doivent assembler deux sous- unités α et β, et une sous-unité ᵞ, pour être sensibles aux BZD, la molécule se fixant à l’interface des sous-unités α et ᵞ. La sous-unité α semble être le déterminant principal de la variabilité de l’affinité et de l’efficacité des BZD, mais aussi du type d’effet qu’elles induisent préférentiellement, en particulier sédatif (α1) ou anxiolytique (α2 et α3) [44].La liaison du GABA au récepteur GABAA provoque l’ouverture du canal chlore et une hyperpolarisation de la membrane due à l’entrée de charges négatives

29 (Cl- ), d’où son action inhibitrice. Les BZD sont des composés dits modulateurs allostériques positifs (MAP) des récepteurs GABAA, car en se liant à ces récepteurs en présence de GABA, elles augmentent l’affinité du GABA et permettent une ouverture du canal chlore plus fréquente que quand le GABA agit seul. Elles renforcent ainsi ses effets [45].

Certains anxiolytiques, comme les benzodiazépines ou l’étifoxine, sont des modulateurs allostériques : ils augmentent cette perméabilité et renforcent ainsi l’inhibition des neurones qui expriment le récepteur GABAA. Le site de liaison des benzodiazépines est bien connu. À distance du site agoniste pour le GABA, il se situe à l’interface entre les sous-unités alpha gamma du récepteur. Notons que le zolpidem, une molécule non benzodiazépinique, se fixe également sur ce site avec une très haute affinité. Dans la classe des anxiolytiques, le chlorhydrate d’étifoxine (laboratoire Biocodex, Gentilly, France) occupe une place intéressante [46].

Figure 2 : Représentation schématique du récepteur GABAa. (a) Organisation en rosette du récepteur. (b) vue latérale du récepteur et sites de liaison de différents médicaments [47]

30  L’étifoxine

L’étifoxine n’est pas une benzodiazépine et se fixe sur les sous-unités bêta du récepteur (bêta 2 > bêta3). Ceci pourrait expliquer pourquoi son activité anxiolytique n’est pas associée à des manifestations indésirables comme la sédation, les troubles mnésiques et la tolérance fonctionnelle. Ainsi, lors de l’arrêt des traitements aucune pharmacodépendance n’est observée. L’étifoxine exerce également une action originale sur la mitochondrie en renforçant les systèmes cellulaires de neuroprotection et en favorisant la production d’un anxiolytique endogène, l’alloprégnanolone. L’alloprégnanolone est à ce jour le plus puissant stimulateur endogène connu de la fonction inhibitrice du récepteur GABAA. Des travaux récents chez l’animal montrent les effets de cette double action sur les troubles anxieux et dépressif induits par la douleur neuropathique. Ils mettent également en évidence l’intérêt de la molécule pour soulager les symptômes douloureux périphériques dans de nombreux modèles de douleurs [32].

Figure 3 : Mécanisme d’action comparé de l’étifoxine et des benzodiazépines sur le système GABAergique [46]

31 L’administration de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines, ne bloque pas l’effet de l’étifoxine sur la transmission GABAergique. Ce phénomène serait, en particulier, à l’origine de la différence des réponses comportementales entre l’étifoxine et les benzodiazépines [46].

 Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Les ISRS sont des substances qui, comme leur nom l’indique, inhibent la recapture dela sérotonine (5-HT) consécutive au blocage sélectif et de haute affinité du transporteur SERT. De ce fait, le taux de5-HT augmente dans la fente synaptique, ce qui amplifie l’action de la sérotonine sur tous les récepteurs. Par rapport aux troubles du comportement alimentaire (TCA), ils ont une spécificité d’action sur le système sérotoninergique [48].

 L’hydroxyzine

L’hydroxyzine est un anxiolytique indiqué dans l’anxiété, la prémédication à l’anesthésie et le traitement symptomatique de l’urticaire [49].

Cette substance chimique est un dérivé de la pipérazine, non apparenté aux benzodiazépines, antagoniste des récepteurs histaminiques H1 centraux et périphériques avec des propriétés anticholinergiques.

L’hydroxyzine a une action anxiolytique moindre que les benzodiazépines. Elle a surtout un effet sédatif que l’on retrouve dans beaucoup de molécules à action anti H1. L’hydroxyzine présente certains effets indésirables l’apparition de syndromes anticholinergiques ce qui est contre indiqué chez les patients souffrants de glaucome aigu, rétention urinaire, adénome prostatique, insuffisance cardiaque et confusion [50].

 Les carbamates

Méprobamate, un carbamate propanediol, a été le premier médicament à être utilisé comme un agent anxiolytique et était également prescrit comme un anticonvulsivant et sédatif/hypnotique [51].

32 Le méprobamate elle-même n’est plus utilisé, mais des médicaments métabolisés au méprobamate sont largement disponibles comme le carisoprolol dont, l’une des principales indications est l’action centrale squelettique myorelaxante, de ce fait le carisoprolol demeure hautement prescrit pour les douleurs lombaires [52].

 Les anxiolytiques en développement

Plusieurs étapes fortes ont marqué le développement des anxiolytiques : la synthèse des barbituriques, puis celle des benzodiazépines, et enfin la mise en évidence de l’action anxiolytique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

Cependant, le constat n’est pas aujourd’hui satisfaisant, tant en terme d’efficacité qu’en terme d’effets indésirables [53].

Il existe différents axes de recherches pour des anxiolytiques. Hormis les agonistes du système GABA, certaines molécules visent les récepteurs à la sérotonine, les sous-types 5-HT1A et 5-HT1B ou bien les récepteurs beta-3 de la noradrénaline. Enfin, l’inhibition de protéines cérébrales comme les neurokines, les acides aminés excitateurs (acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA)…), les récepteurs mitochondriaux périphériques, favorisent la production de neurostéroïdes qui agissent sur les récepteurs GABAA [46]: exemple : L’AC-5216, agoniste des récepteurs mitochondriaux aux benzodiazépines découvert par Dainippon et développé par Novartis, favorise la production de neurostéroïdes, qui agissent sur les récepteurs GABAA [53].

Des recherches sont menées sur des substances impliquant d’autres systèmes neurobiologiques, comme le CRF, les cholécystokinines, les cannabinoïdes endogènes… D’autres travaux portent sur la recherche de molécules agissant plus spécifiquement sur certaines sous-unités du récepteur GABAA, permettant ainsi de moduler les différents effets cliniques (anxiolytique, sédatif, myorelaxant, anticonvulsivant…) [46].

33 -La prégabaline, analogue du GABA, présente un profil de bonne efficacité et d’acceptabilité similaire ou légèrement plus favorable que celui des benzodiazépines, avec une action rapide, et a obtenu en 2006 une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne dans le traitement du trouble anxieux généralisé chez l’adulte [53].

I.6.3 La psychothérapie

I.6.3.1 Historique et évolution des concepts

Les thérapies cognitivo-comportementales (T.C.C.) ont pris leur forme actuelle seulement à partir des années 1950 dans des travaux anglo-saxons, mais les précurseurs sont très nombreux dès l’antiquité [54]. La naissance de la psychanalyse se situe à la fin du XIXe siècle avec les publications successives de nombreux ouvrages écrits par Freud. L’application de la psychologie scientifique à la psychothérapie est représentée par les thérapies comportementales et cognitives. Celles-ci mettent l’accent sur l’utilisation d’une méthodologie expérimentale afin de comprendre et de modifier les troubles psychologiques [55].Les techniques utilisées interviennent à trois niveaux : aux niveaux comportemental, cognitif et émotionnel [54]. - Les références des thérapies comportementales sont les théories de l’apprentissage, c’est à dire le conditionnement classique pavlovien selon le schéma stimulus-réponse, le conditionnement opérant (apprentissage par la rétroaction des conséquences de l’action) et l’apprentissage social. La théorie de l’apprentissage social insiste sur la personne et ses choix : la modification du comportement est personnelle et le thérapeute n’intervient pas. Seule l’observation suffit à modifier les comportements. - La théorie cognitive apprend au patient à endiguer les pensées négatives contrairement à la thérapie comportementale qui est axée sur le changement de comportement. - Les émotions sont des sentiments qui reflètent le véritable motif de consultation. La relaxation quant à elle permet de détendre le patient pour lui permettre ensuite de se concentrer sur autre chose que l’image anxiogène.

34 I.6.3.2 Traitement par TCC dans l’anxiété

Parmi les interventions utilisées pour les troubles anxieux, la TCC nous a donné les preuves les plus solides de son efficacité. La TCC pour les divers troubles anxieux diffère légèrement en termes d’objectif et de contenu, mais ses principes sous-jacents et ses approches sont similaires. Les principales composantes incluent la psycho- éducation, les techniques de relaxation, la restructuration cognitive et la thérapie d’exposition. Pendant une séance de TCC, les patients font lentement face aux situations qui provoquent leur anxiété et apprennent que s’ils sont exposés suffisamment longtemps à la situation, leur anxiété disparaît [56].

Les T.C.C. s’intéressent principalement aux mécanismes d’acquisition et d’apprentissage des comportements normaux et pathologiques et aux processus conscients ou inconscients de traitement de l’information. Leurs indications privilégiées sont : les troubles phobiques, l’agoraphobie et les troubles obssessionnels compulsifs (T.O.C), l’objectif est de modifier, selon le principe de conditionnement, les pensées et le comportement du patient qui entretiennent le trouble anxieux. Elle a pour but d’apprendre au patient une nouvelle séquence de comportement. Elles sont centrées sur la gestion du problème actuel et futur. Ces thérapies ont pour but d’accroître les possibilités d’autogestion du patient : elles apprennent au patient des stratégies utilisables de façon autonome dans une large variété de situations. Elles comprennent typiquement quatre phases [54] :

- L’analyse fonctionnelle : observation du comportement et des renforcements,

- Définition d’un objectif de traitement : but du traitement,

- Mise en œuvre d’un programme de traitement : autorégulation du comportement et auto observation,

- Evaluation des résultats du traitement : suivi d’au moins un an après la fin du traitement

35 Le traitement comprend une vingtaine de séances réparties en douze à seize semaines.

Les techniques utilisées en T.C.C. diffèrent selon le trouble à prendre en charge :

- La thérapie d’exposition (exposition progressive au stimulus phobogène ; les patients font lentement face aux situations qui provoquent leur anxiété et apprennent que s’ils sont exposés suffisamment longtemps à la situation, leur anxiété disparaît.) est indiquée dans le trouble panique, l’anxiété sociale et la phobie spécifique,

- La thérapie d’affirmation de soi dans l’anxiété sociale,

- Les techniques de relaxation ainsi que la régulation ventilatoire dans le trouble panique. Elles peuvent être utilisées en association avec les psychotropes mais cette association n’est pas indiquée en première intention. Les courtes T.C.C. sont aussi efficaces que les longues thérapies en soins primaires [57]. Dans les troubles paniques, la combinaison des T.C.C. avec des anxiolytiques délivrés par un psychiatre répond mieux que le traitement pharmacologique seul [58]. En vieillissant, l’anxiété ne disparaît pas, bien au contraire. Les T.C.C. sont souvent aussi efficaces chez les personnes âgées que chez l’adulte jeune [59].Un rapport de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (I.N.S.E.R.M.), publié en 2004 a évalué l’efficacité de 3 types d’approches psychothérapeutiques : l’approche psychodynamique, l’approche cognitivo-comportementale et la thérapie familiale et de couple. Selon ce rapport les T.C.C. sont les méthodes les plus efficaces dans les 15 syndromes psychiatriques (dont les troubles anxieux, les troubles de l’humeur, la schizophrénie) sur 16 évalués. Pour réaliser le diagnostic, différentes échelles peuvent être utilisées. La prise en charge des troubles anxieux utilise la chimiothérapie ou la psychothérapie. Le traitement médicamenteux est composé de benzodiazépines ou d’antidépresseurs. Les T.C.C. sont l’une des principales thérapies utilisées et reconnues comme étant efficaces. Une vingtaine de séances est réalisée et répartie en douze à seize semaines.

36 I.6.4 Traitements par compléments alimentaires

En pratique, au comptoir de l’officine Face à des patients venant demander conseil dans le cadre d'une anxiété légère, il convient bien évidemment d’éliminer une tendance dépressive forte. En effet, réduire l’anxiété sans prendre en compte la dépression peut conduire à des situations désastreuses, dangereuses où la personne, perdant le “garde-fou” que sa pathologie constitue, peut se livrer à des actes auto- ou hétéro-agressifs.

Sous réserve de cette restriction et en l’état des connaissances actuelles, le pharmacien peut conseiller les produits qui contiennent :

• des minéraux, tels que le magnésium et le sélénium, et les vitamines B6, B12 et C ;

• des acides aminés tels que tryptophane, arginine, lysine et tyrosine qui agiront sur la production de sérotonine ;

• de la camomille, de la mélisse, de la passiflore et de la valériane qui influeront sur le système GABA ;

• des polyphénols extraits de thé vert ou de Ginkgo biloba qui agiront sur la sérotonine, mais aussi sur la dopamine et la noradrénaline.

Ces délivrances doivent toujours être accompagnées de conseils :

- utilisation de techniques de relaxation, marche ou pratique sportive,

- diminution de la prise d’excitants, tels que le café, le thé et le tabac,

- réduction de la consommation d’alcool, qui compense parfois l’état anxieux,

- respect d’une durée suffisante de sommeil, voire, si besoin, accompagnement psychologique. [60]

37 II. L’INSOMNIE

II.1 Rappel sur le sommeil physiologique

L’Homme passe un tiers de sa vie à dormir. Le sommeil est un besoin physiologique fondamental dont la durée moyenne quotidienne nécessaire au bon fonctionnement de l’organisme s’étend de 22 heures pour le nouveau-né à 8-9 heures pour l’adulte en bonne santé [3]. Il s’agit là de moyennes avec cependant des différences interindividuelles qui peuvent être importantes.

II.1.1 Les différents stades du sommeil

Ils sont distingués grâce à la polysomnographie. Le sommeil est ainsi divisé en sommeil paradoxal et sommeil lent, lui-même formé de 4 stades : les stades 1 et 2 qui composent le sommeil lent léger, et les stades 3 et 4 qui correspondent au sommeil lent profond [61]

a) Le stade 1 se caractérise à l’électroencéphalogramme par des ondes thêta de bas voltage de 2 à 7 cycles par seconde qui se diffusent à tout le scalp. Il correspond à l’endormissement, et s’accompagne de mouvements oculaires lents et d’un tonus musculaire légèrement plus faible que lors de la veille [61].

b) Le stade 2 se caractérise par un rythme thêta s’accompagnant de bouffées d’activités de 12 à 14 Hertz, durant au moins une demi-seconde, appelées fuseaux de sommeil ou spindles. On y trouve aussi des complexes K, qui sont des éléments discontinus formés d’une onde négative aiguë suivie d’une onde positive lente, durant aussi une demi-seconde au moins. Il représente 50% du sommeil total, et correspond à un sommeil léger [61].

c) Le stade 3 comprend 20 à 50% d’ondes lentes delta de fréquence inférieure ou égale à 2 par seconde, et mesurant au moins 75 µV pic à pic. Il représente 10% de la durée totale de sommeil [61]

38 d) Le stade 4 se définit comme contenant plus de 50% d’ondes lentes delta de haut voltage. Durant ce stade, comme durant le stade 3, le tonus musculaire est plus faible que lors de la veille, et s’accompagne de mouvements oculaires rares et lents. Le sommeil lent participe à la récupération, et est augmenté après un effort physique [61].

e) Le sommeil paradoxal se différencie du sommeil lent par de nombreux aspects :

- des mouvements oculaires rapides, le tonus musculaire est aboli, mais on observe de brèves décharges musculaires ou twitches affectant les muscles du visage et des extrémités. C’est au cours de cette phase de sommeil que se produisent 90 % des rêves [62].

II.1.2 L’organisation du sommeil

Ainsi, le sommeil n’est pas continu au cours de la nuit : une nuit de sommeil type est faite d’une alternance de périodes de sommeil lent et de périodes de sommeil paradoxal [67].

Sur une durée moyenne de 8 heures, le sommeil de l’adulte jeune est découpé en 4 à 6 tranches à peu près égales de 60 à 100 minutes environ appelées « cycles de sommeil ». Chaque cycle de sommeil correspond à l’enchaînement des deux états de sommeil, lent (caractérisé par ses quatre stades) et paradoxal [67].

Le sujet s’endort dans le stade 1 du sommeil lent. Après 15 à 30 minutes, il passe en stade 2, qui occupe environ 50 % de la totalité du sommeil. Ensuite il passe dans les stades 3 puis 4 du sommeil lent profond pour une durée variable selon les individus. Le premier épisode de sommeil paradoxal survient entre 60 et 90 minutes après l’endormissement et sa durée est brève : entre 10 et 15 minutes et qui peut aller jusqu’à une heure lors du dernier épisode de sommeil paradoxal. Suivent d’autres cycles de sommeil lent/sommeil paradoxal [63]

39 II.1.3. Le rôle du sommeil

Des expériences sur des rats ont montré qu’une privation de sommeil pendant plusieurs semaines entrainait une dégradation progressive de l’état général de l’animal (hypothermie, baisse des défenses immunitaires, …) le conduisant à la mort au bout de 21 jours. Le sommeil est donc une fonction vitale [63].

Les bénéfices du sommeil concernent en priorité le cerveau et qu’à long terme, la privation ou la simple limitation du sommeil peuvent avoir des effets délétères sur la santé mentale et les fonctions cognitives, mais également sur les plans cardio- vasculaire, métabolique, digestif ou immunitaire [62].

II.2 L’insomnie

L’insomnie primaire est une plainte fréquente : 10 % de la population est touchée par un problème d’insomnie chronique. Tous les âges sont concernés, de l’enfance aux sujets âgés, mais le problème augmente avec l’âge [3,63]. Les femmes sont plus touchées que les hommes [3]

Les pathologies du sommeil et de la veille sont diverses. Au fil du temps, leur sémiologie est devenue de plus en plus précise nécessitant des révisions des classifications antérieures. Selon la DSM V [3], les troubles du sommeil sont organisés en quatre sections principales en fonction de l'étiologie présumée. Les troubles primaires du sommeil sont ceux pour lesquels aucune (les étiologies indiquées ci- dessous (c.-à-d. un autre trouble mental, une affection médicale générale, une substance) n'est en cause. On peut présumer que les troubles primaires du sommeil résultent d'anomalies endogènes des mécanismes responsables de la genèse ou de l'horaire veille-sommeil, souvent compliquées par des facteurs de conditionnement. Les troubles primaires du sommeil sont à leur tour subdivisés en dyssomnies (caractérisées par des anomalies de la quantité, de la qualité ou de l'horaire du sommeil). La dyssomnies ( Cette section comprend l'Insomnie primaire, (pathologie

40 que nous définirons plus en avant dans ce travail). L'Hypersomnie primaire, la narcolepsie, le trouble du sommeil lié à la respiration, le trouble du sommeil lié au rythme circadien et la dyssomnie non spécifiée, et parasomnies (caractérisées par des comportements anormaux ou des phénomènes physiologiques associés au sommeil, aux stades spécifiques de sommeil ou aux transitions veille-sommeil) [10].

II.2.1 Définition

C’est une plainte subjective de mauvais sommeil : troubles de l’endormissement, difficultés de maintien de sommeil, éveils trop précoces, plaintes nocturnes ayant des conséquences diurnes souvent non négligeables, irritabilité, troubles de concentration, troubles attentionnels [64].

Le retentissement de l’insomnie sur la vie quotidienne des patients est important : plaintes de fatigue, de troubles de l’attention, de baisse de qualité de vie…qui ont un impact socioprofessionnel décrit par les patients eux-mêmes (baisse de la productivité et endormissement au travail, difficultés relationnelles, fort taux d’absentéisme) [64].

Un terrain (« facteur favorisant ») favorise l’éclosion de l’insomnie : génétique, éducation, croyances par rapport au sommeil véhiculées dans la population générale (notion de sommeil réparateur en cas de maladie, besoin de huit heures de sommeil pour être en forme. . .) [65]

Un « facteur précipitant » va déclencher le processus (événements de vie, changement d’habitude de sommeil. . .). Un « facteur pérennisant » permet de perpétuer l’insomnie. Un cercle vicieux s’installe, à l’origine d’un éveil conditionné, associant les stimuli propres au sommeil à l’incapacité à dormir [65].

II.2.2 Classification des insomnies

Il existe deux systèmes principaux de classification internationale pour diagnostiquer l’insomnie. Ce sont le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) et la Classification Internationale des Troubles du sommeil (ICSD-

41 2). La Haute Autorité de Santé (HAS) a rédigé des recommandations concernant la prise en charge de l’insomnie [66].

Avant de les classer grâce aux facteurs étiologiques, il est nécessaire d’en connaître la durée pour les classer en deux grands types. Les insomnies transitoires sont courtes et durent moins d’un mois. Les insomnies chroniques surviennent plus de 3 fois par semaine et depuis plus d’un mois [67].

Il existe 2 types d’insomnie, classées suivant leur durée d’évolution : l’insomnie transitoire et l’insomnie chronique [68].

II.2.2.1 L’insomnie transitoire

Aussi appelée insomnie occasionnelle ou à court terme, elle se définit par une durée des troubles inférieure à 1 mois, et se présente fréquemment sous forme de quelques nuits de mauvaise qualité chez un sujet habituellement bon dormeur, correspondant à une situation provisoirement défavorable au sommeil.

Il peut s’agir d’une modification de facteurs environnementaux (literie, bruit, lumière, température), voire d’un changement d’environnement (nuit à l’hôtel ou hospitalisation, insomnie d’altitude).

Elle peut également être due à des erreurs d’hygiène de sommeil ou une origine organique transitoire (douleur, dyspnée) [68]

Dans le cas des insomnies transitoires (non psychiatriques), le stress est souvent incriminé : c’est une des causes essentielles avec l’anxiété [3].

L’insomnie de rebond, à l’arrêt d’un traitement hypnotique, peut entrer dans cette catégorie.

Une insomnie transitoire peut céder spontanément ou évoluer vers une insomnie chronique [68].

42 II.2.2.2 L’insomnie chronique secondaire

Les affections psychiatriques sont en cause dans 30 à 80 % des cas ; l’insomnie correspond alors le plus souvent à des troubles de l’humeur, à l’anxiété et à un phénomène dépressif [3].

L’insomnie chronique secondaire fait suite à une insomnie transitoire lorsque la cause de l’insomnie persiste. Il peut s’agir d’insomnies secondaires à des erreurs d’hygiène de sommeil, à des pathologies organiques ou psychiatriques [68]. Il convient alors de traiter la pathologie causale pour soulager le patient de son insomnie. Elle peut être de cinq types :

 Les insomnies d’ajustement

Il s’agit d’insomnies occasionnelles, transitoires ou de court terme, d’une durée de quelques jours à un mois, liées à des évènements stressants psychologiques ou environnementaux ou à des situations nouvelles équivalant à un stress (Par exemple lors d’une situation stressante au bureau, un divorce, un deuil …). Après une situation ayant entraîné l’insomnie, l’inquiétude excessive de ne pas retrouver le sommeil va entraîner un comportement inadapté de la personne. Celle-ci va aller se coucher plus- tôt même si elle n’a pas sommeil pour guetter l’apparition de celui-ci, faire des siestes qui vont dérégler le cycle veille-sommeil. Ainsi ces comportements peuvent prolonger l’insomnie et risquer de la rendre chronique (68)

 Les insomnies par hygiène du sommeil inadéquate

Il s’agit d’insomnies présentes depuis au moins 1 mois, en rapport avec un mauvais planning de sommeil (heures de coucher et de lever variables, temps passé au lit excessif, …) ou avec des consommations d’alcool, de nicotine, de caféine inappropriées par rapport au sommeil. La personne peut aussi avoir des activités mentales ou physiques trop proches de l’heure du coucher (68).

43  Les insomnies liées à un médicament ou une substance perturbant le sommeil

L’insomnie due à un médicament ou à une substance peut se produire pendant la période d’utilisation du produit ou lors de son arrêt, avec :

- des psychostimulants : caféine, nicotine, cannabis, cocaïne, etc.

- des dépresseurs du système central : les hypnotiques ou les anxiolytiques pris contre les troubles du sommeil, avec une tolérance au produit ou un rebond dû à la suppression de celui-ci.

- des effets secondaires de médicaments prescrits à dose thérapeutique [69] :

- les médicaments antiparkinsoniens (lévodopa, bromocriptine, amantadine),

- les médicaments cardio-vasculaires (bêtabloquants et inhibiteurs calciques),

- les médicaments de l’asthme (théophylline et bêta 2 stimulant),

- les médicaments hormonaux (hormone thyroïdienne),

- les médicaments antidépresseurs (imipraminique, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), sérotoninergique),

- les médicaments anti-inflammatoires (corticoïdes).

- des aliments ou des substances toxiques. L’alcool peut favoriser l’endormissement mais il rend le sommeil plus léger avec de nombreux éveils nocturnes et un réveil précoce. Le sommeil lent profond est diminué et il y a une abolition du sommeil paradoxal [68,70]. Les insomnies liées à une pathologie mentale

Il s’agit du groupe le plus important des insomnies chroniques (environ 45%). Il est lié à des états dépressifs, troubles bipolaires, troubles anxieux généralisés, attaques de panique, troubles compulsifs, etc. L’anxiété et la dépression sont intimement liées à ce trouble du sommeil. L’insomnie est un symptôme clé de la dépression majeure. Elle

44 se manifeste par des éveils nocturnes répétés, de façon caractéristique par un réveil anormalement précoce et une diminution de la latence du sommeil paradoxal. L’anxiété au contraire consiste en une difficulté d’endormissement liée à une tendance marquée à la rumination ainsi qu’en de multiples éveils nocturnes sans anomalies du sommeil paradoxal [68,71]

 Les insomnies liées à une pathologie physique

Certaines pathologies peuvent être responsables de l’insomnie. Les causes organiques sont de plus en plus fréquentes à un âge avancé : les pathologies douloureuses (maladies rhumatismales comme la polyarthrite rhumatoïde ou la fibromyalgie), l’hyperthyroïdie, l’épilepsie, les cardiopathies, les troubles respiratoires, le reflux gastro-oesophagien, les neuropathies dégénératives (maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer), etc. [71]. L’insomnie peut être aussi associée à d’autres troubles du sommeil :

- le syndrome d’apnées du sommeil (SAS) : il est défini par un nombre d’apnées (arrêt complet du flux aérien pendant plus de 10 secondes) ou d’hypopnées (réduction des flux aériens) supérieur à 10 par heure de sommeil. Il est caractérisé par un ronflement sonore et une somnolence fréquente pendant la journée. La désaturation en oxygène engendrée par ce syndrome est responsable d’une mauvaise qualité de sommeil et de complications avec augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle durant le sommeil. Ce trouble du sommeil peut être la cause de l’insomnie.

- le syndrome des jambes sans repos (SJSR) : il est caractérisé par un besoin impérieux de bouger les jambes associé à des sensations désagréables dans les jambes: fourmillements, picotements, brûlures. Il apparaît en particulier lors des périodes de repos ou d’inactivité. Ce trouble est calmé par le mouvement et en particulier la marche durant la nuit ce qui entraîne une insomnie [72].

45 II.2.2.3 L’insomnie chronique primaire

Le diagnostic d’insomnie chronique primaire se fait après élimination d’une insomnie secondaire. Il s‘agit d’une insomnie évoluant depuis plus d’1 mois.

Elle peut être de trois types :

 L’insomnie psychophysiologique

L’insomnie psychophysiologique vient d’une autonomisation de l’insomnie, qui persiste malgré la disparition du facteur déclenchant ou de la pathologie d’origine. Elle correspond à l’apparition d’un conditionnement négatif par rapport au sommeil, sous la forme d’une inquiétude permanente dans la journée, d’une anticipation anxieuse du moment du coucher, d’une impossibilité pour le patient de s’endormir dans son lit. Ces patients peuvent s’assoupir dans leur fauteuil ou passer de très bonnes nuits hors de chez eux.

C’est pour éviter ce passage à la chronicité, en rapport avec un conditionnement négatif du sommeil que les hypnotiques sont indiqués dans les insomnies transitoires, sous réserve de limiter leur usage dans la durée (4 semaines) et qu’une utilisation discontinue est préférable, en demandant par exemple au patient de passer au moins une nuit sans hypnotique dans la semaine. Il peut exister une part d’insomnie psychophysiologique dans les insomnies secondaires, qui deviennent alors permanentes alors que le facteur causal de l’insomnie n’est qu’occasionnel. Cela se voit par exemple dans le cas des insomnies par nuisance sonore, où le patient finit par anticiper la survenue du bruit, et ne dort pas alors même que le bruit ne se produit pas.

 La mauvaise perception du sommeil ou hypnagnosie,

La mauvaise perception du sommeil ou hypnagnosie, suivant le terme du Professeur Jouvet, est assez fréquente chez les personnes âgées. Il ne s’agit pas à proprement parler d’une forme d’insomnie, mais elle est à l’origine d’une plainte d’insomnie. Elle consiste en une mauvaise évaluation de son sommeil, avec

46 surestimation du temps de latence et du temps d’éveil, et une sous-estimation du temps dormi. On voit ainsi certains patients se plaindre de « nuit blanche » alors que leur temps de sommeil est tout à fait correct. On peut la soupçonner devant l’absence de retentissement diurne et grâce au témoignage du conjoint, mais il est parfois necessaire d’aller jusquà la polysomnographie pour convaincre le patient de son absence de trouble. Cette pathologie peut elle aussi s’associer à une autre forme d’insomnie, et en aggraver la perception par le patient.

 L’insomnie idiopathique

Les insomnies dites idiopathiques ou psycho-physiologiques représentent environ 20 % des insomnies chroniques ; elles peuvent être considérablement réduites par l’apport d’une psychologie comportementale [3].

L’insomnie idiopathique débute dans l’enfance, à composante familiale, dont le mécanisme n’est pas bien élucidé. Elle peut se retrouver chez les personnes âgées, mais l’histoire du trouble fait qu’elle aura vraisemblablement été prise en charge bien plus tôt.

II.2.3 Epidémiologie de l’insomnie

Environ un tiers des adultes signalent des symptômes d'insomnie, 10% -15% ont des troubles de la journée associés et 6% à 10% ont des symptômes qui répondent aux critères du trouble de l'insomnie. Bien que l'insomnie puisse être un symptôme ou un trouble indépendant, il est le plus souvent observé comme un état comorbide Avec une autre condition médicale ou un trouble mental. Par exemple, 40% à 50% des individus L'insomnie est également présente avec un trouble mental comorbide [10].

L’évaluation qualitative de la sévérité de la difficulté à initier ou de celle à maintenir le sommeil (p. ex.être énormément ou très ennuyé par des difficultés à trouver ou à maintenir le sommeil) a donné une prévalence de difficultés à initier ou de difficultés à maintenir le sommeil entre10 et 28 % de la population générale.

47 Plusieurs pathologies autres qu’un diagnostic d’insomnie peuvent engendrer une plainte d’insomnie : troubles respiratoires durant le sommeil tels que le syndrome d’apnées du sommeil ou l’hypoventilation pendant le sommeil (5 à 9% des plaintes d’insomnie); périodiques des membres ou syndrome des jambes sans repos (15%);troubles mouvements neurologiques ou médicaux (4 à 11%) ; mauvaise hygiène de sommeil ou facteurs environnementaux (10%); utilisation d’une substance psychoactive (3 à 7%) [73].

II.2.4 Critères de diagnostic

A. La plainte principale est une insatisfaction concernant la quantité ou la qualité de sommeil. Chez une personne âgée ayant un trouble cognitif ou chez l’enfant, la plainte peut être formulée par un aidant ou un autre membre de la famille [74].

B. Rapport subjectif d’un ou plusieurs des symptômes suivants : a. Difficulté à initier le sommeil ; chez l’enfant, ce symptôme peut se manifester par une difficulté à s’endormir sans la présence d’un parent b. Difficulté à maintenir le sommeil caractérisée par des éveils fréquents ou problème à se rendormir après un éveil nocturne ; chez l’enfant, il s’agit d’un problème à se rendormir sans la présence d’un parent c. Réveil matinal précoce avec incapacité à se rendormir d. Résistance à aller se coucher (enfant) [74].

C. La plainte de sommeil est accompagnée d’une détresse importante ou d’une perturbation du fonctionnement diurne avec la présence d’au moins un des symptômes suivants : a. Fatigue ou manque d’énergie b. Somnolence diurne c. Difficultés cognitives (ex : attention, concentration, mémoire) d. Perturbation de l’humeur (ex : irritabilité, dysphorie) e. Problèmes comportementaux (ex : hyperactivité, impulsivité, agressivité) f. Problème occupationnel ou académique g. Problème interpersonnel ou social h. Impact négatif sur l’aidant naturel ou sur le fonctionnement familial (ex : fatigue, somnolence) [74].

48 D. L’insomnie est présente au moins trois nuits par semaine

E. L’insomnie est présente au moins pour une durée de trois mois

F. Les difficultés de sommeil sont présentes en dépit de circonstances adéquates pour dormir

Durée :

1. Insomnie aiguë (3 mois)

2. Insomnie sous-chronique (1-3 mois)

3. Insomnie chronique (>3 mois)

Conditions comorbides :

- Trouble psychiatrique

- Trouble médical

- Autre trouble

II.2.5 Prise en charge de l’insomnie

II.2.5.1 La pharmacothérapie

Les hypnotiques sont des médicaments dont le but est de provoquer ou de maintenir un sommeil le plus proche possible du sommeil physiologique. En fonction des doses administrées, ils entraînent successivement une sédation puis le sommeil ; à doses élevées, ils entraînent une perte des réflexes et le coma. Les hypnotiques sont utilisés à des doses très proches de celles nécessaires pour la sédation ce qui les différencie des anxiolytiques.

L’hypnotique idéal devrait obéir aux caractéristiques suivantes :

- absorption rapide (10 à 15 minutes) ;

- activité pendant au moins cinq à sept heures ;

49 - préservation de l’architecture du sommeil, sans diminution du sommeil lent profond ou du sommeil paradoxal ;

- absence de dépression respiratoire, de troubles de la mémoire…

- absence d’interaction avec d’autres traitements et avec l’alcool ;

- absence d’insomnie rebond et de dépendance;

- absence d’augmentation progressive des doses pour garder son efficacité ;

- préservation d’une bonne vigilance diurne.

Aucun des hypnotiques actuellement connus n’obéit à ce cahier des charges.

Les indications des hypnotiques, leur choix est fonction du type d’insomnie [75], doivent se limiter aux insomnies occasionnelles avec une durée de prescription la plus réduite possible ne devant dépasser, sauf exception, quatre semaines.

L’anxiété étant responsable d’un grand nombre d’insomnies, toutes les benzodiazépines peuvent être utilisées comme hypnotiques. Cependant, chaque patient étant susceptible d’avoir une réponse différente, il faudra trouver avec lui la benzodiazépine la plus adaptée. Outre

- Les benzodiazépines (Diazépam, Nitrazepam…), des molécules proches sont également utilisées (Zopiclone, Zolpidem) [76].

- Le zolpidem est un agoniste sélectif des BZD. Le zolpidem se distinguerait toutefois des BZP par une plus faible activité anxiolytique, myorelaxante et anticonvulsivante. Ce profil pharmacologique particulier est attribué à une affinité préférentielle de la molécule pour les récepteurs GABA-A comportant la sous-unité alpha-1 qui joue un rôle important dans l’activité hypnotique [77].

Son mécanisme d’action demeure inconnu, mais le système GABAergique joue probablement un rôle [78].

50 Il a été démontré que le zolpidem favorise les états sédatifs, anticonvulsivants et myorelaxants, cependant, le zolpidem est relativement plus puissant dans la réduction des troubles locomoteurs (Effets sédatifs) que dans la suppression des convulsions (Effets anticonvulsivants) [79].

- La zopiclone est un hypnotique à courte durée d’action, dérivé de la cyclopyrrolone qui est structurellement sans rapport avec les benzodiazépines, le profil pharmacologique est semblable à celui des benzodiazépines. Sur le plan pharmacologique, la zopiclone présente des propriétés hypnotiques, sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes. Ces effets sont liés à une activité agoniste spécifique qu’exerce le médicament sur les récepteurs centraux GABAa du complexe macromoléculaire, lesquels modulent l’ouverture des canaux d’ions chlorure [80].

- Les antidépresseurs sédatifs (Amitriptyline DCI, Miansérine DCI…) ont également des propriétés hypnotiques propres. Ils agissent peu sur l’endormissement mais ont une bonne action sur les réveils nocturnes et les réveils précoces. La posologie utile est faible (1/10 des doses antidépressives) et il n’y a pas (ou peu) de dépendance [64].

- La mélatonine, libérée par l’épiphyse, est une hormone qui mesure le temps. En étroite relation avec notre horloge centrale, le noyau suprachiasmatique, elle synchronise, ajuste, décale nos rythmes biologiques pour que notre corps fonctionne au mieux et anticipe les fonctions avenir. Sensible à la lumière qui la bloque, elle est facilement décalée, altérée par notre mode de vie et particulièrement par les écrans (tablettes, smartphone) et par les décalages horaires. Les benzodiazépines et l’âge diminuent sa sécrétion. Selon l’heure de la journée ou elle est administrée de façon exogène, son effet sur nos horloges internes est différent. Donnée le soir, avant le minimum du rythme de la température centrale, elle avance les rythmes et facilite donc l’endormissement. Donnée le matin, après le minimum thermique, elle retarde au

51 contraire les rythmes et aura tendance à retarder le sommeil. La mélatonine a des propriétés hypnotiques modestes, en revanche, c’est un chronobiotique efficace dont l’utilisation n’est pas toujours simple car il faut toujours prendre en compte l’état de synchronisation de base de l’individu auquel la mélatonine est administrée [81].

II.2.5.2 La psychothérapie

L’objectif est de désamorcer les facteurs de maintien afin de retourner à un sommeil de meilleure qualité, autrement dit de corriger les mauvaises habitudes de sommeil, réduire l’activation physiologique et psychologique au coucher, corriger les croyances dysfonctionnelles par rapport au sommeil et à l’insomnie et promouvoir une meilleure hygiène de sommeil. Le volet comportemental comprend les informations relatives au sommeil, les conseils d’hygiène de sommeil, les techniques de relaxation et la restructuration du sommeil grâce au contrôle du stimulus et à la restriction du temps passé au lit. Le volet cognitif correspond à la restructuration cognitive permettant de modifier les pensées et les attitudes dysfonctionnelles concernant le sommeil [82]. III. PHARMACOVIGILANCE

Les problèmes de tolérance, effets secondaires et pharmacovigilance constituent le principal facteur limitant pour l’usage du méprobamate, des benzodiazépines, et des antidépresseurs prescrits dans la prise en charge des troubles anxieux [32].

III.1 Les risques généraux

L’un des principaux risques avec les benzodiazépines est celui de chutes, potentiellement génératrices de fractures du col du fémur, en particulier avec les benzodiazépines à demi-vie longue. Le risque de chute lié aux benzodiazépines serait ainsi multiplié par 4 environ, celui lié aux ISRS par 2 environ [83].

52 L’ensemble des risques généraux liés à l’usage des benzodiazépines est bien connu et figure dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (AMM) de chacune d’elle. Ainsi, l’usage des benzodiazépines peut entrainer :

. Une amnésie antérograde (perte de la mémoire des faits récents), qui peut survenir aux doses thérapeutiques.

Le risque augmente proportionnellement à la dose ;

. Une altération des fonctions psychomotrices pouvant survenir dans les heures suivant la prise ;

. Un syndrome associant, à des degrés divers, des troubles du comportement et de la mémoire et une altération de l’état de conscience. Peuvent être ainsi observes les effets suivants : aggravation de l’insomnie, cauchemars, agitation, nervosité, idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique, désinhibition avec impulsivité, euphorie, irritabilité, amnésie antérograde et suggestibilité.

Ce syndrome peut s’accompagner de troubles potentiellement dangereux pour autrui et pour lui-même tel qu’un comportement inhabituel pour le patient, un comportement violent, notamment si l’entourage tente d’entraver l’activité du patient.

Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement. En cas d’impossibilité d’arrêt complet du traitement, une diminution de la posologie peut, dans certains cas, faire régresser les troubles.

. Une tolérance caractérisée par une diminution progressive de l’effet thérapeutique pour une même dose administrée pendant plusieurs semaines. La tolérance peut conduire à une augmentation des doses pour obtenir l’effet recherche ;

. Une dépendance. Tout traitement par les benzodiazépines et apparentées, et plus particulièrement en cas d’utilisation prolongée, peut entrainer un état de pharmacodépendance physique et psychique.

53 Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance : la durée du traitement, la dose et les antécédents d’autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque particulier.

L’association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu’en soit l’indication, d’accroitre le risque de pharmacodépendance.

L’arrêt du traitement par une benzodiazépine, même prise a posologie normale, peut entrainer un phénomène de sevrage. Peuvent alors être observés des céphalées, douleurs et faiblesse musculaires, cauchemars, irritabilité, agitation, tremblements, anorexie, nausées, sueurs, diarrhée. Plus sévèrement : convulsions, changements d’humeur, dépression, dépersonnalisation, désorientation, hallucinations, psychose paranoïde, Le syndrome de sevrage peut se manifester dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines a durée d’action brève, et surtout si elles sont données a doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l’intervalle qui sépare deux prises.

Le syndrome de sevrage est à distinguer du phénomène de rebond, transitoire, caractérisé par une exacerbation du symptôme ayant motivé le traitement par une benzodiazépine ou apparentée (rebond d’anxiété ou d’insomnie) [84].

III.2. Les associations avec d’autres médicaments ou d’autres substances

L’alcool majore l’effet sédatif des benzodiazépines et apparentées. L’association avec d’autres dépresseurs du système nerveux central augmente la dépression centrale et l’altération de la vigilance. L’association avec les dérives morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution de la pharmacodépendance aux opiaces) majore également le risque de dépression respiratoire, pouvant être mortelle.

54 III.3 Les risques liés à une utilisation dans des situations particulières

III.3.1 Benzodiazépines et sujet âgé

La consommation de benzodiazépines expose les sujets âges à des risques spécifiques en raison des modifications physiologiques liées à l’âge. Ces modifications favorisent une accumulation des métabolites actifs des benzodiazépines et accroissent ainsi le risque de surdosage et d’effets indésirables.

Ces effets indésirables sont essentiellement psychomoteurs et cognitifs, avec l’augmentation des risques de chutes et de fractures, la perturbation de la mémoire a court terme, de la mémoire de rappel, un dans l’apprentissage d’une nouvelle information, des performances verbales ainsi qu’un risque de déclin cognitif [84].

III.4 L’usage problématique

Les benzodiazépines et apparentées font l’objet d’une surveillance active par les Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP), réseau d’addictovigilance de l’Afssaps. L’évaluation des données recueillies a permis de mettre en évidence 3 types de risques :

o Le risque d’abus, de dépendance et d’usage détourné ;

o Le risque d’usage criminel, en particulier de soumission chimique ;

o Le risque de prescription hors-AMM.

III.4.1 Le risque de dépendance, d’abus et d’usage détourné

Le réseau d’addictovigilance a mis en évidence un abus et un usage détourné de certaines benzodiazépines par les usagers de drogues.

En 2010, les 5 benzodiazépines faisant le plus l’objet d’abus par les patients suivis par les médecins généralistes sont le zolpidem, le bromazepam, l’oxazepam, la zopiclone et l’alprazolam (enquête OPEMA(11) 2010).

55 Les 5 benzodiazépines les plus fréquemment consommées par les patients suivis dans des structures spécialisées dans les soins aux toxicomanes sont l’Oxazepam, le Diazepam, le Clonazepam, le Bromazepam et la Zopiclone. Cependant, le Flunitrazepam et le Clonazepam sont les molécules qui ont les indicateurs de détournement les plus élevés. Les indicateurs de détournement sont la souffrance a l’arrêt de la substance, les cas d’abus et de dépendance, l’obtention illégale et une dose consommée supérieure à deux fois celle recommandée dans l’AMM (enquête OPPIDUM 2010). Par ailleurs, les médicaments contenant Zolpidem, Clonazepam, Bromazepam, Flunitrazepam, Zopiclone et Alprazolam figurent parmi les plus retrouves sur les ordonnances suspectes de falsification présentées aux pharmaciens d’officine (enquête OSIAP 2010).

III.4.2 Le risque d’usage criminel, en particulier de soumission chimique

La soumission chimique se définit comme l’administration a des fins criminelles (viols, actes de pédophilie) ou délictuelles (violences volontaires, vols) de substances psychoactives à l’insu de la victime ou sous la menace. En 2003, une enquête annuelle a été mise en place par l’Afssaps pour identifier les substances et les médicaments les plus souvent en cause.

Ce sont les benzodiazépines qui sont les substances les plus fréquemment impliquées dans les cas de soumission chimique. Dans les résultats de l’enquête 2010, le Clonazépam, la Zopiclone et le Zolpidem, sont les molécules les plus souvent retrouvées.

III.4.3 Le risque de prescription hors-AMM

Les outils de surveillance de l’utilisation des médicaments ont mis en évidence l’existence des prescriptions hors AMM pour certaines benzodiazépines. C’est en particulier le cas du Clonazépam, indique dans le traitement de l’épilepsie mais majoritairement prescrit dans d’autres indications, notamment la douleur, les troubles du sommeil et les troubles anxieux.

56

CHAPITRE II : ANALYSE DE LA CONSOMMATION DES ANXIOLYTIQUES ET DES HYPNOTIQUES AU MAROC ENTRE 2004 ET 2015

57 I. INTRODUCTION

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les troubles mentaux sont responsables d’une part majeure de la morbidité dans le monde. L’OMS estime que 25% de la population mondiale est concernée à un moment ou un autre de sa vie par un trouble mental. Les maladies mentales sont au troisième rang des maladies les plus fréquentes après le cancer et les maladies cardiovasculaires [85].

L’anxiété est une réaction émotionnelle courante qui se traduit habituellement par des manifestations physiologiques et des modifications comportementales. Il s’agit d’un état de tension interne, relativement désagréable [7] ; au Maroc, 9% des personnes âgées de 15 ans et plus ont vécu un trouble anxieux au cours de leur vie [20].

Tandis que l’insomnie est une plainte subjective de mauvais sommeil : troubles de l’endormissement, difficultés de maintien de sommeil, éveils trop précoces, plaintes nocturnes ayant des conséquences diurnes souvent non négligeables, irritabilité, troubles de concentration, troubles attentionnels [64]. Environ un tiers des adultes signalent des symptômes d'insomnie [10].

Néanmoins, vu la progression de cette maladie, il semble légitime de s’interroger sur la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc. Pour cela, nous avons réalisé cette étude sur le marché pharmaceutique marocain, au cours de la période 2004-2015, pour objectifs de définir les caractéristiques de la dépense de médicaments anxiolytiques/hypnotiques au Maroc, par rapport à d’autres pays, d’identifier les groupes thérapeutiques et pharmacologiques les plus utilisés, et si l’expiration du brevet protégeant le médicament princeps et l’introduction du médicament générique ont pu entraîner une augmentation de la consommation au sein de la classe des médicaments anxiolytiques et hypnotiques et de déterminer la part des médicaments génériques en chiffre d’affaire et d’estimer son apport sur la réduction du coût de la prise en charge de l’anxiété et de l’insomnie, et finalement de définir le cout de traitement mensuel moyen (CTMM) par rapport au Salaire Minimum Interprofessionnel Garanti (SMIG) marocain.

58 II. MATERIELS ET METHODES

II.1 Type d’étude

Il s’agit d’une étude descriptive utilisant les données de 12 ans, période suffisamment longue pour contrôler le biais de saisonnalité [86].Les données de la consommation médicamenteuse sont issues de la base de données de la filiale marocaine de l’IMS Health et correspondent aux ventes de médicaments réalisées par les laboratoires pharmaceutiques et les grossistes répartiteurs aux officines, représentant 90 % de la consommation pharmaceutique au Maroc [87].

II.2 Objectifs de l’étude

L’évaluation de la consommation des anxiolytiques/hypnotiques est réalisée par des enquêtes de population marocaine dans lesquelles on étudie la consommation en volume et valeur entre 2004 et 2015, en analysant des banques de données qui portent sur l’achat en pharmacie (DDJ et le cout de ces sous classe de médicament).

II.3 Objectifs secondaires

Étudier la tendance de consommation (en volume et en valeur) des anxiolytiques et des hypnotiques;

 Identifier les différentes familles les plus consommées;

 Déterminer la part du médicament générique en volume et en valeur et

 Estimer son apport sur la réduction du coût de la prise en charge de l’anxiété et de l’insomnie.

II.4 Source de données

Il existe plusieurs sources de données permettant de mener des études sur l’utilisation des médicaments ; les études de marché, les unités de soins institutionnelles ou ambulatoires, les tiers payants et les individus eux-mêmes. L’IMS

59 Health (International Medical Statistics), principal fournisseur de services de conseils stratégiques et de données pour les industries pharmaceutiques et de soins de santé, recueille les données auprès de 29 000 fournisseurs à 225000 emplacements dans le monde entier, surveillant 75 % des ventes des médicaments de prescription dans plus de 100 pays.

L’IMS s’intéresse uniquement au marché pharmaceutique privé (médicaments vendus en pharmacie et à l’exclusion des appels d’offres et ventes hospitaliers). Ce marché privé représente 90 à 95 % du marché global, au Maroc.

Le recueil de ses données se fait à travers deux canaux :

 Un canal indirect ou canal grossistes qui représente 90 à 95 % du marché privée ;

 Un canal direct ou canal de ventes directes aux pharmaciens qui représente 5 à 10 %.

II.5 Traitement des données

Dans ce travail, la mesure du volume de consommation a été exprimée en DDDs (Defined Daily Dose ou dose définie journalière (DDJ)) annuelles et journalières pour 1000 habitants.

Les données de l’IMS Health concernant les volumes de consommations, exprimées en unités-boites, doivent être traduites en nombre de DDDs (Defined Daily Dose) pour répondre aux standards de l’OMS concernant les méthodologies statistiques concernant les consommations et les utilisations des médicaments et pour permettre les comparaisons entre les consommations dans différents pays.

La DDD est définie comme étant la dose moyenne journalière de maintenance d’un médicament utilisé dans son indication principale chez l’adulte. Elle ne reflète pas nécessairement l’utilisation réelle d’un médicament, mais elle permet d’évaluer les

60 consommations et leurs tendances et de comparer celles des groupes de patients, des hôpitaux, des villes ou des pays.

Seule une comparaison de la consommation journalière pour mille habitants du Maroc avec d’autres pays permet de savoir si notre pays est en consommation normale, sous-consommation ou surconsommation (souvent en rapport avec un mésusage médicamenteux).

Le nombre de DDDs annuelles est donné par la formule suivante :

La masse annuelle de principe actif ou DCI est obtenu en multipliant pour chaque forme et présentation de chaque médicament d’une DCI donnée, le nombre d’unités- boites par le nombre de comprimés par boite puis par le dosage de ce comprimé. Puis nous procédons à la somme des masses principe actif obtenus pour chaque marque de médicament puis pour chaque DCI, puis pour chaque famille thérapeutique et enfin pour l’ensemble de la classe ou sous-classe de médicament.

Les consommations per capita sont remplacées par les consommations pour mille habitants pour éviter un nombre important de décimales après la virgule.

La consommation annuelle est convertie en consommation journalière en divisant par 365.

La consommation pour 1000 habitants par jour exprime le nombre de personnes sur 1000 habitants qui prennent chaque jour leur médicament. Par exemple 14 DDDs/1000 habitants par jour veut dire que chaque jour, 14 habitants sur 1000 au Maroc prennent chaque jour leur médicament.

61 Du point de vue économique, nous avons calculé les dépenses annuelles consacrées à l’achat des anxiolytiques et hypnotiques par les patients au Maroc. Puis les coûts de traitement mensuels moyens (CTMM) des différents anxiolytiques, pour montrer l’impact des dépenses des médicaments anxiolytiques dans le marché marocain. Puis, nous avons comparé le CTMM au salaire minimum interprofessionnel garanti (SMIG) au Maroc, pour faire ressortir le poids de la consommation de ces médicaments dans les dépenses des ménages. Les valeurs de SMIG ont été extraites de la base de données du Secrétariat général du gouvernement Maroc [88].

Le Coût de traitement Mensuel Moyen (CTMM), en dirham marocain (MAD), des différentes classes d’anxiolytiques par rapport au SMIG en 2004, 2010, 2015

II.6 Classification ATC (Anatomique thérapeutique Chimique)

Le système de classification ATC et le DDD (Defined Daily Dose) utilisé comme unité de mesure ont été recommandés par l’OMS pour les études sur l’utilisation des médicaments. Ce système est actuellement, largement utilisé au niveau international et le nombre des utilisateurs augmente progressivement chaque année. L’objectif de l’OMS est de rendre les informations sur les méthodologies du système ATC-DDD disponibles auprès de tous les utilisateurs potentiels [87].

II.6.1 Les objectifs du système ATC - DDD

Le principal objectif du centre collaborateur de l’OMS et du groupe du travail est d’attribuer des codes ATC et DDDs stables dans le temps, sans complications ou changements fréquents du système et Pour permettre les comparaisons entre pays et régions sur la consommation de certains médicaments.

La classification des substances dans le système ATC – DDD ne constituent pas des recommandations pour l’usage.

Elle ne constitue pas non plus, un jugement sur l’efficacité des médicaments ou des groupes de médicaments.

62 II.6.2 La Structure du système ATC

Dans le système ATC, les médicaments sont divisés en plusieurs groupes selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent, et selon leurs propriétés chimiques, pharmacologiques et thérapeutiques [89].

Les médicaments sont classés en groupes dans 5 niveaux différents.

Les médicaments sont d’abord divisés en 14 principaux groupes (1er niveau de classification selon l’organe ou le système sur lequel ils agissent.

A : Appareil digestif et métabolisme

B : Sang et organes hématopoïétiques

C : Système Cardio-vasculaire

D : Dermatologie

G : Système Génito-urinaire et hormones sexuelles

H : Préparations systémiques hormonales à l’exception des hormones sexuelles et de l’insuline.

J : Anti-infectieux à usage systémique

L : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs

M : Système musculo-squelettique

N : Système nerveux

P : Produits antiparasitaires, insecticides et révulsifs

R : Système respiratoire

S : Organes sensoriels

V : Divers

63 Chaque groupe Du 1er niveau est subdivisé au 2ème Niveau en sous-groupes thérapeutiques.

Chaque groupe Du 2ème niveau est subdivisé au 3ème Niveau en sous-groupes pharmacologiques.

Chaque groupe Du 3ème niveau est subdivisé au 4ème niveau en groupes chimiques.

Chaque groupe Du 4ème niveau est subdivisé au 5ème niveau en substances chimiques.

Exemple : 1er Niveau : N= système nerveux

Chaque groupe Du 1er niveau est subdivisé au 2ème Niveau en sous-groupes thérapeutiques.

A05= Psycholeptiques

Chaque groupe Du 2ème niveau est subdivisé au 3ème Niveau en sous-groupes pharmacologiques.

N05B= Anxiolytiques

Chaque groupe Du 3ème niveau est subdivisé au 4ème niveau en groupes chimiques.

N05BA = Dérivés des Benzodiazépines

Chaque groupe Du 4ème niveau est subdivisé au 5ème niveau en substanceschimiques.

N05BA08= Bromazépam

64 II.6.3 L’unité de mesure DDD

II.6.3.1 Définition et considérations générales

La définition de l’unité DDD est : La dose d’entretien moyenne supposée, par jour, pour un médicament utilisé dans son indication principale chez l’adulte.

Il y a donc 3 Élément principaux :

- Dose journalière moyenne,

- Indication principale,

- Chez l’adulte.

La DDD est attribuée uniquement à un médicament qui a déjà obtenu un code ATC. La DDD est une unité de mesure et ne reflète pas nécessairement la dose journalière recommandée ou prescrite. Les doses pour des patients isolés ou groupes de patients peuvent parfois différer de la DDD et doivent nécessairement être basées sur les caractéristiques individuelles des patients (exp. âge, poids) et des considérations pharmacocinétiques. Pour une utilisation optimale des médicaments il est important d’avoir en mémoire que le polymorphisme génétique du à des différences ethniques peut entraîner des variations pharmacocinétiques des médicaments.

Les données des statistiques de consommation des médicaments exprimées en DDDs constitue seulement une estimation approximative et non une image exacte de la consommation réelle des médicaments, la DDD fournit des unités fixes de mesures indépendant du prix, et formulations et permettre aux chercheurs d’évaluer les évolutions des consommations des médicaments et de réaliser des comparaisons entre groupes de populations [87].

65 II.6.3.2 L’unité de mesure DDD : calcul dans la pratique

Les données des statistiques de consommation des médicaments initialement exprimées en nombres d’unités boites doivent d’abord être converties en tonnage principe actif. (88)

Exemple : Calcul du nombre de DDD du NordazépamDCI (2012)

Nordazépam existe sous une seule marque NORDAZ®.

NORDAZ® est commercialisé au Maroc sous 2 présentations :

- NORDAZ® 7.5 mg en boites de 30 comprimés

- NORDAZ® 15 mg en boites de 30 comprimés

La consommation annuelle de NORDAZ® 7.5 est de 132.995 unités-boites

>>> La masse principe actifs est de 132.995 x 30 comprimés x 7.5 mg = 29.923.875 mg

L’OMS publie chaque année un guideline où figurent les DDDs assignées à chaque DCI. Pour le Nordazépam DCI, cette DDD est de 15 mg/Jour. On obtient le nombre de DDDs consommés par an en divisant la masse principe actif par le DDD assigné pour Nordazépam DCI. C’est-à-dire par 15 mg.

>>>Ainsi cette masse correspond à 29.923.875 mg / 15 mg = 1.994.925 DDDs / An

La consommation annuelle de NORDAZ® 15 est de 189.353 unités-boites

>>> La masse principe actifs est de 189.353 x 30 comprimés x 15 mg = 85.208.850 mg

>>> Cette masse correspond à 85.208.850 mg / 15 mg = 5.680.590 DDDs / An

66 Ainsi le volume de consommation annuelle en DDDs / An du NORDAZ® seule spécialité à base de Nordazépam DCI commercialisée au Maroc est de :

1.994.925 DDDs + 5.680.590 DDDs = 7.675.515 DDDs / An

Le volume de consommation par jour est de : 7.675.515 DDDs/ 365 = 21.028,8 DDDs/Jour

La population marocaine étant de 33.967.271 en 2015. La consommation journalière pour 1000 habitant est de :

21.028,8 x 1000 / 33.967.271 = 0.62 DDDs / Jour pour 1000 habitants.

II.7 Analyses statistiques

Les données ont été saisies et analysées à l’aide d’Excel. Les variables quantitatives ont été exprimées en moyennes arithmétique et pondérée et écart- type et/ou en médiane et interquartile et les variables qualitatives en effectif et pourcentage.

67 III. RESULTATS

Le but de cette partie est d’évaluer la consommation reportée des anxiolytiques et des hypnotiques. Des données temporelles de la consommation sont présentées permettant d’observer l’évolution de cette consommation de 2004 à 2015 [90].

III.1 La consommation globale des anxiolytiques

III.1.1 la consommation en volume

La consommation privée annuelle des anxiolytiques (achats en pharmacie) a globalement augmenté, comme le montre la figure, Elle est passée de 36,8 Millions de Doses définies journalières (DDJ) en 2004 à 61,0 Millions de Doses définies journalières (DDJ) en 2015

Cette augmentation s’est néanmoins interrompue en 2012 et l’on observe un plateau de la consommation. Les résultats de 2013 confirment cette évolution.

Rapportée à la population, elle représente 4,92 DDJ par jour pour 1000 habitants. Ceci veut dire que sur l’année 2015, chaque jour, une moyenne de 5 habitants sur 1000, ont pris une dose d’anxiolytiques.

Figure 4 : Evolution de la consommation des anxiolytiques en millions de DDJs/An

68 La consommation des anxiolytiques est passée de 3,57 DDJ/jour pour 1000 habitants en 2004 à 4,92 DDJ/jour pour 1000 habitants en 2015.

En fait ce marché a connu une croissance faible mais régulière jusqu’en 2013 avant d’entamer une régression tout aussi régulière.

Figure 5: Evolution de la consommation des anxiolytiques en DDJ/jour /1000 habitants

69 III.1. 2 La consommation en valeur

Les dépenses annuelles consacrées par les patients à l’achat des anxiolytiques représentaient 65,5 millions de Dirhams en 2004. Ces dépenses ont faiblement mais régulièrement augmentés, où ils ont atteint les 111,4 millions de Dhs en 2015. On constate un recul par rapport au chiffre d’affaire qui avait été atteint en 2013.

Le taux de croissance moyen annuel de ces dépenses, sur la période 2004-2015 a été de +4,2%.

Figure 6 : Evolution des dépenses privées des anxiolytiques en millions de dirhams.

70 III.2 Evolution de la consommation des anxiolytiques par familles

III.2.1 la consommation en volume

Les benzodiazépines ont dominé, aussi bien en 2004 qu’en 2015 avec 81% du volume de consommation des anxiolytiques. La part de la famille « des autres anxiolytiques » est passée de 9% en 2004 à 13% en 2015 et celle des « dérivés du diphénylméthane » est passée de 9% en 2004 à 6% en 2015. La famille des carbamates qui représentait 1% en 2004 a disparu.

Figure 7 : Evolution de la consommation des anxiolytiques en volume en (%) par famille

 Le taux de croissance annuelle en volume

Le taux de croissance moyenne annuelle (TCMA) de la consommation privée des anxiolytiques, en volume, sur la période 2004-2015 a été de +6%.

Le plus fort taux de croissance moyenne annuelle a été celle de la famille des « Autres anxiolytiques » suivie par celle des Benzodiazépines. Le TCMA de la famille

71 des « dérivés des Diphénylméthane a été très faible et celui des carbamates fortement négatif.

Tableau 4 : Le taux de croissance moyen annuel en volume par famille

TCMA en DCI Volume (%) ANXIOLYTIQUES 6,0 Autres anxiolytiques 11,8 Dérivés 6,0 Benzodiazépines Dérivés 1,5 Diphénylméthane Carbamates -9,0

III.2.2 La consommation en valeur

Les benzodiazépines ont dominé, aussi bien en 2004 qu’en 2015 avec respectivement 68% et 69% en valeur de consommation des anxiolytiques. La part de la famille « des autres anxiolytiques » est passée de 25% en 2004 à 26% en 2015 et celle des « dérivés du diphénylméthane » est passée de 6% en 2004 à 5% en 2015. La famille des carbamates qui représentait 1% en 2004 a disparu.

Figure 8: Evolution de la consommation des anxiolytiques en valeur par famille en (%)

72  Le taux de croissance moyen annuel en valeur

Le plus fort taux de croissance moyenne annuelle a été celle de la famille des « Autres anxiolytiques » (+7,4%), suivie par celle des Benzodiazépines (+6,8%). Le TCMA de la famille des « dérivés des Diphénylméthane a été très faible (+2,9%) et celui des carbamates fortement négatif (-8,8%).

Tableau 5 : Le taux de croissance moyen annuel en valeur par famille

TCMA en DCI Valeur (%) ANXIOLYTIQUES 6,6 Autres anxiolytiques 7,4 Dérivés 6,8 Benzodiazépines Dérivés 2,9 Diphénylméthane Carbamates -8,8

III.3 la consommation des anxiolytiques par dénomination commune international (DCI)

III.3.1 la consommation en volume

On a pu noter des différences significatives quant au choix des molécules prescrites. On a ainsi remarqué que pour les anxiolytiques, le Lorazépam DCI et le Bromazépam DCI étaient choisis en priorité contrairement au Clobazam DCI, Tofisopam DCI, méprobamate qui sont beaucoup moins utilisés.

En 2004, c’est le Bromazépam DCI qui dominait en volume (20%), suivi de près par le Lorazépam DCI (16%), l’Alprazolam DCI (13%) et le Nordazépam DCI (12%). Ainsi sur les 5 premiers anxiolytiques du marché on trouvait benzodiazépines. Suivent les représentants de 2 autres familles, l’hydroxyzine DCI et l’étifoxine DCI, ex aequo à 9%.

73 En 2015, c’est le Bromazépam DCI et l’Alprazolam DCI qui dominaient en volume, ex-æquo à 21%, suivis de près par l’Efitoxine DCI (13%) puis par le Nordazépam DCI (12%). Le Lorazépam DCI qui était 3ème en 2004 a dégringolé au 5ème rang, passant de à 9%.

Ainsi sur les 5 premiers DCI anxiolytiques du marché on trouve 4 benzodiazépines (Bromazépam DCI, Alprazolam DCI, Nordazépam DCI et Lorazépam DCI) et au 5ème rang ex-æquo 2 DCI de 2 autres familles, l’Hydroxyzine DCI et l’Efotoxine DCI.

Figure 9 : Evolution de la consommation des anxiolytiques en volume en (% de DDJ) par DCI

74  Le taux de croissance moyen annuel en volume

Les taux de croissances moyennes annuelles les plus importants, en volume sur la période 2004-2015, étaient respectivement ceux de l’Alprazolam DCI, de l’Efitoxine DCI, du Clobazam DCI, du Nordazépam DCI et du Bromazépam DCI.

Tableau 6 : Le taux de croissance moyen annuel en volume par DCI

TCMA en DCI Volume (%) ANXIOLYTIQUES 6,0 Alprazolam DCI 15,4 Efitoxine DCI 11,8 Clobazam DCI 9,9 Nordazepam DCI 7,1 Bromazepam DCI 6,6 Diazepam DCI 6,4 Prazepam DCI 5,6 Hydroxyzine DCI 1,5 Lorazepam DCI -0,6 Clorazepate -2,8 dipotassique DCI Meprobamate DCI -9,0 Chlordiazepoxide DCI -9,1 Tofisopam DCI -9,1

III.3.2 la consommation en valeur

En 2004, c’est l’Efitoxine DCI qui dominait en valeur (25%), suivi de près par le Bromazépam DCI (22%), l’Alprazolam DCI (14%), le Lorazépam DCI (12%) et le Nordazépam DCI (8%).

75 Ainsi sur les 5 premiers anxiolytiques du marché on trouvait 4 benzodiazépines et un représentant de la famille « Autres anxiolytiques (l’Efitoxine DCI).

En 2015, c’est l’Efotoxine DCI qui dominait le marché avec 26% suivi par le Bromazépam DCI et l’Alprazolam DCI ex-æquo (21%), le Nordazépam DCI (9%) et le Lorazépam DCI (7%).

Ainsi sur les 5 premiers DCI anxiolytiques du marché on trouvait en 2015, 4 benzodiazépines et un représentant de la famille « Autres anxiolytiques (l’Efitoxine DCI).

Figure 10 : Evolution de la consommation privée des anxiolytiques en valeur par DCI

76  Le taux de croissance moyen annuel en valeur

Les taux de croissances moyennes annuelles les plus importants, en valeur sur la période 2004-2015, étaient respectivement ceux de l’Alprazolam DCI, du Clobazam DCI, du Nordazépam DCI, de l’Efitoxine DCI et le Diazépam DCI.

Tableau 7 : le taux de croissance moyen annuel en valeur par DCI

TCMA en DCI Valeur (%)

ANXIOLYTIQUES 6,6 Alprazolam DCI 14,4 Clobazam DCI 10,4 Nordazepam DCI 9,4 Efitoxine DCI 7,4 Diazepam DCI 6,7 Prazepam DCI 6,5 Bromazepam DCI 6,0 Hydroxyzine DCI 2,9 Lorazepam DCI 0,0 Clorazepate dipotassique -3,6 DCI Meprobamate DCI -8,8 Chlordiazepoxide DCI -9,1 Tofisopam DCI -9,1

77 III.4 La part des médicaments génériques anxiolytiques

III.4.1 la consommation des génériques en volume

L’évolution de la part de la consommation du médicament générique anxiolytique peut être subdivisée en 3 phases ; une première avant 2008 pendant laquelle la part du médicament générique a connu une augmentation considérable (de 19.7% en 2004 à 32.1% en 2008). Une 2e phase marquée par une augmentation très faible (32.1% en 2008 et 34.5% en 2011). Une 3e phase après 2011 durant laquelle une stabilisation de la consommation du médicament générique (38.2% en 2012 et 38.3 en 2015). Le taux de consommation du médicament générique anxiolytique a doublé passant de 19.7% en 2004 à 38.3 % en 2015.

Figure 11: Evolution de la consommation des génériques par rapport aux Benzodiazépines anxiolytiques

78 Le taux de consommation des médicaments génériques a doublé passant de 15.9% en 2004 à 30.9% en 2015

Figure 12: Evolution de la consommation privée des génériques de tous les anxiolytiques (%)

III.4.2 la consommation des génériques en valeur

Le taux des dépenses liées à la consommation du médicament générique par rapport aux benzodiazépines a globalement augmenté passant de 26,1% en 2004 à 47,2% en 2015.

Figure 13: Evolution des dépenses de la consommation des génériques par rapport aux benzodiazepines anxiolytiques (%)

79 Le taux des dépenses annuelles consacrées par les patients à l’achat du médicament générique anxiolytique a globalement augmenté, il est passé de 20,4% en 2004 à 41% en 2012, durant cette période le chiffre d’affaire a doublé. Cette augmentation s’est néanmoins interrompue après 2012 et a connu une diminution allant de 41% en 2012 à 38,5 % en 2015.

Figure 14 : Evolution des dépenses liées à la consommation privée des génériques par rapport à tous les anxiolytiques (%)

80 III.5 Evolution des médicaments anxiolytiques en coût de traitement mensuel moyen par rapport au SMIG Marocain

Tableau 8 : Evolution des médicaments anxiolytiques en coût de traitement mensuel moyen par rapport au SMIG

CTMM/SMIG en % ATC Classe CTMM 2004 2010 2015

N05BA Benzodiazépines 55,6 3% 2,3% 2%

Derivés de N05BB 93,4 5% 4% 3,6% diphénylméthane

N05BC Carbamates 55,2 3% 2,3% 2,2%

Autres N05BX 46,2 2,5% 2% 2% anxiolytiques

81 III.6 La consommation globale des hypnotiques

III.6.1 La consommation en volume

La consommation en volume exprimée en Millions de doses journalières définies (DDJ)/An est passée de 3,7 Millions en 2004 à 7,5 Millions en 2015.

Figure 15: Evolution de la consommation annuelle des hypnotiques en millions de DDJs/An

La consommation en volume exprimée en doses journalières définies (DDJ)/ Jour pour milles habitants est passée de 0,33 en 2004 à 0,60 en 2015

Figure 16: Evolution de la consommation des hypnotiques en DDJs/Jour/1000 habitants

82 III.6.2 la consommation en valeur

Les dépenses liées à l’achat des hypnotiques en pharmacies sont passées de 11,6 millions de Dirhams en 2004 à 20,4 millions en 2015 après avoir culminés à 24,1 millions de Dirhams en 2014. La baisse a encore été plus forte en 2014 après la baisse des prix généralisée.

Figure 17: Evolution des dépenses liées à l'achat des hypnotiques en millions de dirhams III.7 Evolution de la consommation des hypnotiques par DCI (les apparentés des benzodiazépines)

III.7.1 La consommation en volume

Figure18 : Evolution de la consommation des hypnotiques en volume en (%) par DCI

83 III.7.2 La consommation en valeur

Les spécialités à base de Zolpidem DCI représentaient 92% du marché en 2015 contre 85% en 2004 en volume en DDJs/An et 94% en valeur (Dépenses) en 2015 contre 90% en 2004

Figure 19 : Evolution de la consommation des hypnotiques en valeur en (%) par DCI

III.8 La part des génériques hypnotiques

Figure 20 : La part des génériques du Zolpidem en 2015 en volume et en valeur

84 2 génériques seulement du Zolpidem DCI sont présents dans ce marché. Ils représentaient en 2015, 33,1% en volume des produits à base de Zolpidem DCI, et En valeur, ces génériques représentaient 25,3% de l’ensemble des produits à base de Zolpidem DCI.

IV. COMPARAISON DE LA CONSOMMATION DES ANXIOLYTIQUES ET DES HYPNOTIQUES ENTRE DIFFERENT PAYS

La DDJ/1000 habitants/jour de la France est de 124,00, soit la plus élevée du classement. Viennent ensuite la Finlande, avec 81,70 DQD/1000 habitants/jour, puis la Suède, avec 62,60 DQD/1000 habitants/jour, soit 2 fois moins que la France. La différence avec le Maroc est très bien marquante, ce dernier présente 3.57 DDD/j/1000 habitants vient ensuite l’Italie qui présente la consommation la plus faible, avec 0,30 DQD/1000 habitants/jour.

Figure 21 : Consommation des anxiolytiques et des hypnotiques en DDJ/1000 habitants/jour dans différents pays en 2004 [91]

85 V. DISCUSSION

À travers cette étude au Maroc, nous avons analysé les données de la consommation privée à l’exclusion des appels d’offre hospitalier des anxiolytiques et des hypnotiques, en volume et en valeur, l’évolution de la part du marché des médicaments génériques au sein de ces sous classes et déterminer les facteurs qui influencent cette évolution.

V.1 La consommation globale

Entre 2004 et 2015, la consommation des médicaments anxiolytiques et hypnotiques, toutes classes confondues, a connu une croissance faible mais régulière.

La consommation privée annuelle des anxiolytiques (achats en pharmacie) a globalement augmenté, Elle est passée de 36,8 Millions de Doses définies journalières (DDJ) en 2004 à 61,0 millions en 2015.Cette augmentation s’est néanmoins interrompue en 2012 et l’on a observé un plateau de la consommation. Rapportée à la population générale, elle représente 4,92 DDJ par jour pour 1000 habitants. Ceci veut dire que sur l’année 2015, chaque jour, une moyenne de 5 habitants sur 1000, ont pris une dose d’anxiolytiques.

Le taux de croissance moyen annuel de la consommation privée des anxiolytiques, en volume, sur la période 2004-2015 a été de +6%.

Tandis que le taux d’évolution moyen annuel en volume entre 2000 et 2011 en France et en Espagne était successivement de +1,3 et +1, Cette évolution s’expliquerait par la modération relative de la consommation de médicaments, qui se traduit par de faibles taux d’évolution tandis qu’un phénomène de rattrapage a été observé au Maroc, en revanche le taux d’évolution en Allemagne et en Belgique a connu une régression qui est successivement de -3,5 et - 1,3 [92].

86 La consommation des hypnotiques au Maroc est passée de 3,7 à 7,5 DDJs/an, rapportée à la population, elle représente 0.6 DDJ par jour pour 1000 habitants représentés par 2 DCI : le Zolpidem DCI qui couvre la majorité de la consommation passant de 85% en 2004 à 92% en 2015 en volume et de 90% à 94% en valeur et le Zopiclone qui représente la minorité de la consommation des hypnotiques passant de 15% à 8% en volume et de 10% à 6% en valeur.

Cette période de 12 ans a été marquée par trois événements majeurs :

 Une grande prévalence des troubles anxieux, nécessitant un traitement par des médicaments anxiolytiques ; 9% chez la population marocaine [20]

 Une évolution du niveau socioéconomique et socio-culturel de la population marocaine au cours de la dernière décennie, en relation étroite avec l’exode rural et l’urbanisation [93]; permettant une accessibilité de plus en plus importante de la population aux structures hospitalières et aux produits pharmaceutiques.

 L’avènement du régime de l’Assurance Maladie Obligatoire. L’ANAM en concertation avec le ministère de la santé, a renforcé les mesures de régulation dans le cadre de l’AMO, notamment celles en rapport avec le poste des médicaments qui a absorbé, lui seul, plus de 30% des dépenses en 2014 [20].

La caisse National des organismes de prévoyance sociale (CNOPS), a vu 249000 nouveaux assurés, soit au total 720 000 bénéficiaires qui sont actuellement couverts par l’AMO, ce qui porte l’effectif total des bénéficiaires de la CNOPS à environ 3 200 000 personnes. 110 000 retraités ont pu accéder pour la première fois à ce système, dont environ 90% ne paient que la cotisation minimale prévue par la loi 65_00 (70DH) [94].

87 Le régime RAMED concerne 8.5 millions de personnes représentant 28% de la population [95]. (Ce régime a peu d’impact sur la consommation privée)

Malgré cela, la consommation de ces 2 sous classes thérapeutiques demeure très faible par rapport à d’autres pays ; par exemple en 2004, la DDJ/1000 habitants/jour en France était de 124,00, soit la plus élevée du classement. Viennent ensuite la Finlande, avec 81,70 DDJ/1000 habitants/jour, et la Suède, avec 62,60 DDJ/1000 habitants/jour, soit 2 fois moins que la France. La différence avec le Maroc est très marquante dont la consommation a été estimé à 3.57 DDJ/1000 habitants/jour, puis celle de l’Italie qui est la plus faible, avec 0,30 DDJ/1000 habitants/jour [91].

En Europe, la France et la Belgique sont les pays les plus consommateurs de médicaments au monde, y compris de médicaments psychotropes. Les médecins français prescrivent quatre fois plus d’hypnotiques, tranquillisants et sédatifs que leurs homologues allemands ou britanniques. Cette considérable différence, mal expliquée, pourrait être liée à des différences culturelles ; en septembre 2005, l’assurance-maladie indiquait que : un Français sur 10 prenait des hypnotiques. Dans 40 % des cas, cette prise est régulière ce qui est contraire aux référence médicale opposable [64].

Les dépenses annuelles consacrées par les patients à l’achat des anxiolytiques représentaient 65,5 millions de Dirhams en 2004. Ces dépenses ont faiblement mais régulièrement augmentés, où ils ont atteint les 111,4 millions de Dhs en 2015. On constate un recul par rapport au chiffre d’affaire qui avait été atteint en 2013.

Le taux de croissance moyen annuel de ces dépenses, sur la période 2004-2015 a été de +4,2%.

Ainsi, Les dépenses annuelles consacrées par les patients à l’achat des hypnotiques ont globalement augmenté et représentaient plus de 11,6 millions de Dirhams en 2004 puis on observe un mouvement de baisse qui est amorcé en 2012 et

88 s’est interrompu en 2014 ou l’on observe un plateau de la consommation jusqu’à 2015 qui représentaient 20,4 millions de Dirhams de consommation.

Les Français consomment 80 millions de boîtes d’anxiolytiques et 67 millions de boîtes d’hypnotiques, ce qui représente 320 millions d’euros remboursés par l’assurance maladie, plus de 110 millions d’euros sont remboursés tous les ans par l’assurance-maladie pour la consommation d’hypnotiques et sédatifs. [62]

Le coût global des médicaments ne dépend pas seulement des volumes de vente mais aussi des prix. Les données sur les coûts ne donnent donc qu’une mesure grossière du niveau de la consommation des médicaments, mais peuvent tout de même permettre une certaine approximation. [20]

V.2 La consommation par classe

La famille des benzodiazépines a dominé, aussi bien en 2004 qu’en 2015 en volume et en valeur avec 81% du volume de consommation des anxiolytiques, elle est passée de 68% à 69% en valeur. La part de la famille « des autres anxiolytiques »qui est présentée par l’Efitoxine DCI est passée de 9% en 2004 à 13% en 2015 en volume et de 25% en 2004 à 26% en 2015 en valeur. Celle des « dérivés du diphénylméthane » présentée par l’Hydroxyzine DCI est passée de 9% en 2004 à 6% en 2015 en volume et de 6% en 2004 à 5% en 2015. La famille des carbamates qui représentait 1% en 2004 a pratiquement disparu.

Le plus fort taux de croissance moyen annuel a été celui de l’Etifoxine DCI suivi par celui des Benzodiazépines. Le TCMA de la famille des « dérivés des Diphénylméthane a été très faible et celui des carbamates fortement négatif.

V.3 La consommation par DCI

Le Bromazépam DCI représente l’essentiel de la consommation de la famille des benzodiazépines, en volume, suivi de l’Alprazolam DCI qui est passé de 14% en 2004

89 à 23% en 2015 et représentait ainsi une part considérable de consommation de la famille des benzodiazépines, suivi du Lorazépam DCI avec 18% en 2004 et 10% en 2015 ; cette molécule avait connu une diminution de la consommation.

Le Nordazépam DCI, le Prazépam DCI et le Diazépam DCI avaient conservé leur classement en volume avec successivement 13%, 8%, 7%.

Les taux de croissances moyens annuels les plus importants en volume, étaient respectivement ceux de l’Alprazolam DCI (15.4%), de l’Etifoxine DCI (11.8%), du Clobazam DCI (9.9%), du Nordazépam DCI (7.1%) et du Bromazépam DCI (6.6%).

En 2004 ainsi qu’en 2015 c’est l’Etifoxine DCI qui dominait en valeur passant de 25% à 26% et occupant une part considérable dans les dépenses des patients suivi de près par le Bromazépam DCI et l’Alprazolam DCI.

Plusieurs études cliniques ont été récemment publiées concernant l’étifoxine, l’ensemble de ces études suggère que le profil de tolérance de l’étifoxine lui conférerait un avantage par rapport aux autres anxiolytiques comme les benzodiazépines ce qui explique la tendance de la consommation de cette molécule. Ainsi le profil de tolérance de l’étifoxine est meilleur que celui des benzodiazépines. En particulier, l’étifoxine est peu sédative et préserve les capacités mnésiques. En outre, l’arrêt du traitement par étifoxine n’induit pas de manifestations de sevrage ou de rebond anxieux. La rapidité d’action et la tolérance de l’étifoxine pourraient être intéressantes dans la prise en charge des troubles anxieux, en alternative aux traitements anxiolytiques benzodiazépiniques dans certains troubles. [46]

Tandis que les résultats sur les hypnotiques montrent que : Les spécialités à base de Zopiclone DCI représentaient 15% du marché en 2004 contre 8% en 2015 en volume en DDJs/An et 10% en 2004 contre 6% en 2015 en valeur, et les spécialités à base de Zolpidem DCI représentaient 85% du marché en 2004 contre 92% en 2015 en volume en DDJs/An et les dépenses couvraient 90% en 2004 contre 94% en 2015.

90 V.4 La part des médicaments génériques.

Souvent, lorsqu’un principe actif perd son brevet, les consommations se déplacent en partie vers les médicaments génériques. Les médicaments génériques prennent une place de plus en plus prépondérante dans un nombre important de pays.

Le médicament générique, associé à une réduction des coûts conformément avec les recommandations de l’OMS sur les critères rationnels d’utilisation des médicaments et considéré comme la meilleure pratique [96] a pu s’imposer au cœur des politiques de santé et dans de nombreux enjeux économiques et sociaux à l’échelle internationale ; enjeux d’accès aux soins pour les pays défavorisés, enjeux de maitrise des dépenses de santé dans la plupart des pays développés, enjeux industriels et financiers pour l’industrie pharmaceutique. Tous ces enjeux prennent de l’ampleur avec la part croissante des médicaments génériques dans la production et la consommation des médicaments [97].

Dans les prescriptions européennes de 2005, la part des médicaments génériques s’établit autour de 50 % et atteint près de 40 % en France et 52 et 57 % respectivement en Allemagne et en Grande-Bretagne. Aux États-Unis le marché du MG est plus mature, sa part dépasse les 60 %. (98)

En France la stratégie adoptée qui prévoit un recours aux médicaments génériques plutôt qu’au marques d’origine, a permis de réaliser une économie de l’ordre de 2 milliards de dollars en 2008 . (99)

Aux USA, il représente, en valeur 17 Milliards de Dollars, sur un marché global mondial du générique de 50 Milliards de US $ soit 34% en valeurs de l’ensemble du marché (100)

Au Maroc, avec un volume de 77 millions de boites et un chiffre d’affaire de 2.2 milliards de Dhs, les médicaments génériques représentaient en 2009, 27% du marché pharmaceutique marocain. (101)

91 En 2010, la part des médicaments génériques vendus en pharmacie a atteint 27,6% en volume et 28,3 % en valeur (98). En effet, en 9 ans, l’utilisation des médicaments génériques n’a augmenté que de 6,45 points de pourcentage, soit 0,72 % par an, allant de 19,15 % en 2001 à 27,6 % en 2010. [101-102]. La part des génériques en volume, au niveau des appels d’offre hospitaliers reste beaucoup plus importante (80 à 90%), du fait d’acquisition des médicaments au moindre prix [101].

Au Maroc, Le taux de consommation des médicaments génériques anxiolytiques a doublé durant la période étudiée, passant de 19.7% en 2004 à 38.3 % en 2015 par rapport à toutes les benzodiazépines. Et de 15,9% en 2004 à 30,9% en 2015 par rapport aux anxiolytiques. Ces chiffres sont relativement considérables malgré la rareté voire l’absence des médicaments génériques pour certaines molécules.

Pour les hypnotiques 2 génériques seulement du Zolpidem DCI sont présents dans le marché et aucun générique du Zopiclone. Ils représentaient 33,1% en volume des produits à base de Zolpidem DCI et 24,9% de l’ensemble des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines. En valeur, ces génériques représentaient en 2015 25,3% de l’ensemble des produits à base de Zolpidem DCI et 20,2% de l’ensemble des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines.

Le taux des dépenses liées à la consommation des médicaments génériques anxiolytiques par rapport aux benzodiazépines anxiolytiques a globalement augmenté passant de 26,1% en 2004 à 47,2% en 2015, et de 20.4% en 2004 à 38,5% en 2015 avec un maximum en 2012 qui atteint 41% par rapport aux anxiolytiques toutes classes confondues, durant cette période le chiffre d’affaire a pratiquement doublé.

L’encouragement de la prescription et de la consommation des médicaments génériques pourrait constituer un levier supplémentaire à côté des politiques publiques qui s’orientent vers une généralisation de l’assurance maladie obligatoire afin de permettre un meilleur accès aux soins à une plus grande tranche de la population marocaine et une refonte du système marocain de fixation des prix [103].

92 Toutefois cette faiblesse peut être expliqué par la rareté voire par l’absence des médicaments génériques pour certaines molécules, mais aussi pour le faible cout des anxiolytiques et des hypnotique y compris les princeps.

L’industrie pharmaceutique Française réalise un chiffre d’affaires de 35 Milliards d’Euros contre 0.7 Milliards pour le Maroc [101].

La France dispose de l’un des meilleurs systèmes d’assurance maladie du monde. (100% de la population est pratiquement couverte) alors qu’au Maroc, 2/3 des citoyens restent encore exclus de tout système d’assurance Maladie [101].

La consommation annuelle moyenne des médicaments par habitant en France est de l’ordre de 5750 Dhs contre seulement 400 Dhs pour le Maroc [101].

V.5 Le cout de traitement mensuel moyen

Les anxiolytiques sont des médicaments qui sont économiquement faibles, avec un CTMM maximal de 93,4 MAD pour la famille des « dérives de diphénylméthane » et un CTMM minimal de 46,2 MAD pour la famille des « autres anxiolytiques » , les dépenses liées à un traitement aux anxiolytique occupent entre 2 et 5% du SMIG durant la période d’étude, c’est un traitement qui n’est pas lourd vu son faible cout et sa durée de traitement courte ne dépassant pas 3 mois.

V.6 Les limites de l’étude

Cette étude ayant montré le profil de consommation des anxiolytiques et des hypnotiques et la part de leur médicament générique, au Maroc au cours de cette décennie a présenté certaines limites, notamment, l’utilisation très diverses des anxiolytiques et dans différentes indications, la pauvreté bibliographique et notamment des études les plus récentes par rapport aux autres classes médicamenteuses, l’utilisation d’autres classes médicamenteuses dans le traitement de l’anxiété notamment certains antidépresseurs, plus précisément les ISRS, la méthode utilisée

93 pour calculer la consommation ; La DDD est une unité approchée de mesure et ne reflète pas nécessairement la dose journalière consommée réellement, elle ne tient pas aussi compte du niveau de sévérité de l’anxiété ou de l’insomnie.

Malgré que les données de l’IMS représentent 90% de la consommation médicamenteuse au Maroc, une partie significative de la consommation se fait à travers les circuits informels (contrebande, toxicomanies etc.).

En outre, les données ne contiennent aucune information sur les observances du traitement, et donc le terme « Consommation » est utilisé au sens figuré, et à aucun moment nous ne pouvons supposer que le médicament commercialisé a été effectivement consommé.

Toutefois, ces limites font en sorte que cette méthode peut être utile comme indicateur de première ligne pour suivre l’utilisation d’un médicament ou d’une sous classe.

94 VI. CONCLUSION

Au Maroc, la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques a connu une augmentation assez faible entre 2004 et 2015 dominé par la famille des Bénzodiazépines malgré l’implication de l’état dans la promotion des médicaments génériques ; dont la part reste limitée par rapport aux médicaments princeps malgré l’expiration du brevet pour la majorité des spécialités vu les prix bas de ces 2 sous classes et notamment des benzodiazépines. Toutefois, la mise en place des études pharmaco-économiques et pharmaco-épidémiologiques permettront d’intégrer des facteurs, tels que les habitudes de prescription ; la tendance de prescription des antidépresseurs pour certaines formes d’anxiété et parfois pour l’insomnie et les modes de prises en charge nécessaires, sans oublier les effets indésirables des benzodiazépines et notamment le risque de dépendance, pour expliquer la sous- consommation de cette classe au Maroc par rapport aux autres pays.

Le secteur de la santé mentale au Maroc souffre d’une pénurie en ressources humaines spécialisées en santé mentale, celle-ci est aggravé par le vieillissement du personnel soignant et le non remplacement du personnel partant en retraite ; en 2012 le nombre de psychiatres au secteur public était de 120 médecins, 120 psychiatres du secteur privé, 118 médecins résidents en psychiatrie, 19 psychologues. La densité nationale en psychiatres était de 0.78 psychiatre pour 100 000 habitants contre 1.25 au niveau mondial. (20)

95

CONCLUSION GENERALE

96

Les troubles anxieux et l’insomnie sont des problèmes majeurs de la santé publique, vu les conséquences personnelles, professionnelles qu’ils engendrent.

L'état des connaissances présentées au premier chapitre a permis de regrouper des informations nécessaires à la conduite de cette recherche; nous avons rappelé les critères de diagnostiques de ces deux maladies mentales selon les classifications internationales de la classification nord-américaine Diagnostic and statistical manual 5, la stratégie de sa prise en charge médicamenteuses et psychothérapeutiques.

Notre étude portant sur une analyse détaillée du marché des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc pour une période de 12 ans, a démontré que leur usage a connu évolution qui n’est pas très significative dans lequel le Maroc reste encore en sous consommation par rapport à d’autres pays.

Toutefois cette faiblesse peut être expliqué par la rareté voire par l’absence des médicaments génériques pour certaines molécules, car le cout des anxiolytiques et des hypnotique était faible y compris les princeps.

En dehors des circuits informels et de toxicomanie, la consommation officielle des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc reste encore très faible par rapport à d’autres pays.

97

RESUME

RESUME

Titre: Evolution de la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc (2004- 2015) Auteur: Aicha YAZAMI Mots clés: Anxiété, Insomnie, Pharmacoéconomie, Benzodiazépine

INTRODUCTION: L’anxiété et l’insomnie sont des maladies mentales qui représentent un vrai problème de santé public mais qui demeure encore mal connue. L’objectif de ce travail est de définir l’évolution de la consommation des anxiolytiques et des hypnotiques au Maroc entre 2004 et 2015, ainsi que le taux des dépenses de ces deux classes médicamenteuses et finalement la part du médicament générique de ces médicaments.

MATERIELS ET METHODES: Il s’agit d’une étude descriptive, rétrospective utilisant les données de 12 ans (2004-2015), Les données de la consommation médicamenteuse sont issues de la base de données de la filiale marocaine de l’IMS Health et correspondent aux ventes de médicaments réalisées par les laboratoires pharmaceutiques et les grossistes répartiteurs aux officines.

RESULTATS: entre 2004 et 2015, La consommation privée annuelle des anxiolytiques est passée de 36,8 millions de doses définies journalières (DDJ) à 61,0 millions de doses définies journalières (DDJ) avec un TCMA de 6% et est passée de 3,7 Millions de DDJ à 7,5 millions de DDJ pour les hypnotiques. Le chiffre d’affaire des anxiolytiques a augmenté avec un taux de croissance moyen annuel TCMA de 6,6 %.

En outre, le taux de consommation des médicaments génériques anxiolytiques a doublé passant de 15,9% en 2004 à 30,9 % en 2015, et son chiffre d’affaire est passé de 20,4% à 38,5%.

CONCLUSION: Les résultats observés de cette étude démontrent que l'usage des anxiolytiques et des hypnotiques par les patients marocains a connu une augmentation relativement considérable mais qui demeure encore faible parce que la prescription et la délivrance de ces classes médicamenteuses restent relativement encadrées et sécurisées.

ABSTRACT

Title: Evolution of the consumption of anxiolytics and hypnotics in Morocco (2004-2015) Author : Aicha YAZAMI Keywords: Anxiety, Insomnia, Pharmacoeconomics, Benzodiazepine

INTRODUCTION: The consumption of the benzodiazepine family dominates and represents 81% by volume and 69% by value followed by the family of other anxiolytics which represents 13% by volume and 26% by value and finally the family of diphenylmethane derivatives which represents 6% Volume and 5% in value.

MATERIALS AND METHODS: This is a descriptive, retrospective study using the 12-year data (2004-2015). Drug-use data are obtained from the database of the Moroccan subsidiary of IMS Health and correspond to the sales of Medicines carried out by pharmaceutical laboratories and distributing wholesalers to pharmacies.

RESULTS: Between 2004 and 2015, annual private consumption of anxiolytics increased from 36.8 million daily defined doses (DDJ) to 61.0 million daily defined doses (DDJ) with an average annual consumption rate of 6% and Increased from 3.7 million DDJ to 7.5 million DDJ for hypnotics. The turnover of anxiolytics increased with an average annual growth rate of 6.6%.

Moreover, these results have highlighted that the Benzodiazepines family is the most used therapy and represents 81% in volume and 69% in value followed by the family of other anxiolytics which represents 13% in volume and 26% in value and finally the family of diphenylmethane derivatives which represents 6% in volume and 5% in value.

The consumption rate of the generic anxiolytic drug doubled from 15.9% in 2004 to 30.9% in 2015, and its turnover increased from 20.4% to 38.5%.

CONCLUSION: The results of this study show that the use of anxiolytics and hypnotics by Moroccan patients has increased relatively considerably but is still low because the prescription and delivery of these drug classes remain relatively framed and secure.

ﻣﻠﺨﺺ

اﻟﻌﻨﻮان: ﺗﻄﻮر اﺳﺘﮭﻼك ﻣﻀﺎدات اﻟﻘﻠﻖ واﻟﻤﻨﻮﻣﺎت (2015-2004) اﻟﻤﺆﻟﻒ: ﻋﺎﺋﺸﺔ ﯾﺰﻣﻲ اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ: ﻣﻀﺎدات اﻟﻘﻠﻖ، اﻟﻤﻨﻮﻣﺎت، ﺑﻨﺰوﯾﺎزﯾﺒﯿﻦ، اﻗﺘﺼﺎدﯾﺎت اﻟﺪواء

ﻣﻘﺪﻣﺔ: اﻟﻘﻠﻖ واﻷرق ﻣﻦ اﻷﻣﺮاض اﻟﻨﻔﺴﯿﺔ اﻟﺘﻲ ﺗﺴﺒﺐ ﻣﺸﺎﻛﻞ ﺻﺤﯿﺔ ﻋﺎﻣﺔ ﺣﻘﯿﻘﯿﺔ ﻟﻜﻨﮭﺎ ﻻ ﺗﺰال ﻏﯿﺮ ﻣﻔﮭﻮﻣﺔ. اﻟﮭﺪف ﻣﻦ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ھﻮ ﺗﺤﺪﯾﺪ ﺗﻄﻮر اﺳﺘﮭﻼك ﻣﻀﺎدات اﻟﻘﻠﻖ و اﻷدوﯾﺔ اﻟﻤﻨﻮﻣﺔ ﻓﻲ اﻟﻤﻐﺮب ﺑﯿﻦ ﻋﺎﻣﻲ 2004 و 2015، و ﺗﺤﺪﯾﺪ ﻛﻠﻔﺔ اﻹﻧﻔﺎق ﻣﻦ أﺟﻞ ھﺬه اﻟﻤﺠﻤﻮﻋﺔ اﻟﻌﻼﺟﯿﺔ وأﺧﯿﺮا ﻣﻜﺎﻧﺔ اﻷدوﯾﺔ اﻟﺠﻨﯿﺴﺔ ﻣﻦ ھﺬه اﻟﻔﺌﺔ اﻟﺪواﺋﯿﺔ. اﻟﻤﻮاد واﻷﺳﺎﻟﯿﺐ : ھﺬه دراﺳﺔ ﺗﺼﻮﯾﺮﯾﺔ اﺳﺘﻌﺎدﯾﺔ ﺑﺎﺳﺘﺨﺪام ﺑﯿﺎﻧﺎت ﻣﻦ 12 ﻋﺎﻣﺎ (-2004 2015),ﻛﺎﻧﺖ اﺳﺘﻌﺎﻧﺘﻨﺎ ﺑﻤﻌﻄﯿﺎت اﻟﻤﺒﯿﻌﺎت اﻟﺨﺎﺻﺔ ﻟﻤﻀﺎدات اﻟﻘﻠﻖ اﻷدوﯾﺔ اﻟﻤﻨﻮﻣﺔ اﻟﺘﺎﺑﻌﺔ ل IMS Healthﺑﯿﻦ ﻋﺎﻣﻲ2004 و2015 اﻟﺘﻲ ﺗﻤﺜﻞ ﻣﺒﯿﻌﺎت اﻷدوﯾﺔ ﻣﻦ ﻗﺒﻞ ﺷﺮﻛﺎت اﻷدوﯾﺔ واﻟﺠﻤﻠﺔ واﻟﻤﻮزﻋﯿﻦ إﻟﻰ اﻟﺼﯿﺪﻟﯿﺎت. ﻧﺘﺎﺋﺞ : ﺑﯿﻦ ﻋﺎﻣﻲ 2004 و 2015، ارﺗﻔﻊ اﻻﺳﺘﮭﻼك اﻟﺴﻨﻮي اﻟﻤﺰﯾﻠﺔ ﻟﻠﻘﻠﻖ %30.8ﺟﺮﻋﺔ ﯾﻮﻣﯿﺔ ﻣﺤﺪدة (DDD) إﻟﻰ61 ﻣﻠﯿﻮن ﺟﺮﻋﺔ ﯾﻮﻣﯿﺔ ﻣﺤﺪدة ﺑﻤﻌﺪل اﺳﺘﮭﻼك ﺳﻨﻮي ﻣﺘﻮﺳﻂ ﻗﺪره 6٪، وارﺗﻔﻊ ﻣﻦ 3.7 ﻣﻠﯿﻮن ﺟﺮع ﯾﻮﻣﯿﺔ ﻣﺤﺪدة إﻟﻰ 7.5 ﻣﻠﯿﻮن ﺟﺮﻋﺔ ﯾﻮﻣﯿﺔ ﻣﺤﺪدة ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻟﻠﻤﻨﻮﻣﺎت. ارﺗﻔﻌﺖ ﻣﺒﯿﻌﺎت اﻷدوﯾﺔ اﻟﻤﺰﯾﻠﺔ ﻟﻠﻘﻠﻖ ﺑﻤﺘﻮﺳﻂ ﻣﻌﺪل ﻧﻤﻮ ﺳﻨﻮي ﻗﺪره ٪6.6. أﺑﺮزت ھﺬه اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ أن ﻋﺎﺋﻠﺔ اﻟﺒﻨﺰودﯾﺎزﺑﯿﻨﺎت ھﻲ اﻟﻌﻼج اﻷﻛﺜﺮ اﺳﺘﺨﺪاﻣﺎ وﺗﻤﺜﻞ 81٪ ﻣﻦ ﺣﺠﻢ اﻻﺳﺘﮭﻼك و69% ﻣﻦ ﻗﯿﻤﺘﮫ ﺗﻠﯿﮭﺎ ﻋﺎﺋﻠﺔ ﻣﻀﺎدات اﻟﻘﻠﻖ اﻷﺧﺮى اﻟﺘﻲ ﺗﻤﺜﻞ 13٪ ﻣﻦ ﺣﺠﻢ اﻻﺳﺘﮭﻼك و 26٪ ﻣﻦ ﻗﯿﻤﺘﮫ و أﺧﯿﺮا ﻋﺎﺋﻠﺔ ﻣﺸﺘﻘﺎت diphenylmethane اﻟﺘﻲ ﺗﻤﺜﻞ 6٪ ﻣﻦ ﺣﺠﻢ اﻻﺳﺘﮭﻼك و5 % ﻣﻦ ﻗﯿﻤﺘﮫ. أﻣﺎ ﻣﻌﺪل اﺳﺘﮭﻼك اﻷدوﯾﺔ اﻟﺠﻨﯿﺴﺔ اﻟﻤﻀﺎدة ﻟﻠﻘﻠﻖ ﻓﺘﻀﺎﻋﻒ و اﻧﺘﻘﻞ ﻣﻦ 15.9٪ ﻓﻲ 2004 إﻟﻰ 30.9٪ ﻓﻲ 2015، ﻓﯿﻤﺎ ارﺗﻔﻊ ﺣﺠﻢ أﻋﻤﺎﻟﮭﺎ ﻣﻦ 20.4% إﻟﻰ %30.5

ANNEXES

Annexe 1 : Classification ATC des anxiolytiques /hypnotiques

DD Adm ATC code ATC level name Unit D .R NERVOUS N SYSTEM PSYCHOLEPTI N05 CS N05B ANXIOLYTICS Benzodiazepine N05BA derivatives N05BA01 Diazepam 10 mg O N05BA01 Diazepam 10 mg P N05BA01 Diazepam 10 mg R N05BA02 Chlordiazepoxide 30 mg O N05BA02 Chlordiazepoxide 50 mg P N05BA03 Medazepam 20 mg O N05BA04 Oxazepam 50 mg O Potassium N05BA05 20 mg O clorazepate N05BA06 Lorazepam 2.5 mg O N05BA06 Lorazepam 2.5 mg P N05BA06 Lorazepam 2.5 mg SL N05BA07 Adinazolam N05BA08 Bromazepam 10 mg O N05BA09 Clobazam 20 mg O N05BA10 Ketazolam N05BA11 Prazepam 30 mg O N05BA12 Alprazolam 1 mg O N05BA13 Halazepam 0.1 g O N05BA14 Pinazepam N05BA15 Camazepam 30 mg O N05BA16 Nordazepam 15 mg O N05BA17 Fludiazepam 0.75 mg O N05BA18 Ethyl loflazepate 2 mg O N05BA19 Etizolam N05BA21 Clotiazepam N05BA22 Cloxazolam N05BA23 Tofisopam N05BA24 Bentazepam 75 mg O N05BA56 Lorazepam,

combinations Diphenylmethane N05BB derivatives N05BB01 Hydroxyzine 75 mg O N05BB01 Hydroxyzine 75 mg P N05BB02 Captodiame 0.2 g O Hydroxyzine, N05BB51 combinations N05BC Carbamates N05BC01 Meprobamate 1.2 g O N05BC03 Emylcamate 0.9 g O N05BC04 Mebutamate Meprobamate, N05BC51 combinations Dibenzo-bicyclo- N05BD octadiene derivatives N05BD01 Benzoctamine 30 mg O N05BD01 Benzoctamine 30 mg P Azaspirodecanedi N05BE one derivatives N05BE01 Buspirone 30 mg O N05BX Other anxiolytics N05BX01 Mephenoxalone 1.2 g O N05BX02 Gedocarnil N05BX03 Etifoxine N05BX04 Fabomotizole 30 mg O HYPNOTICS N05C AND SEDATIVES N05CA Barbiturates, plain N05CA01 Pentobarbital 0.1 g O N05CA01 Pentobarbital 0.1 g P N05CA01 Pentobarbital 0.1 g R N05CA02 Amobarbital 0.1 g O N05CA02 Amobarbital 0.1 g P N05CA03 Butobarbital 0.15 g O N05CA04 Barbital 0.5 g O N05CA05 Aprobarbital 0.1 g O N05CA05 Aprobarbital 0.1 g P N05CA06 Secobarbital 0.1 g O

N05CA07 Talbutal 0.1 g O N05CA08 Vinylbital 0.15 g O N05CA09 Vinbarbital 0.1 g O N05CA10 Cyclobarbital 0.2 g O N05CA11 Heptabarbital 0.2 g O N05CA12 Reposal 0.2 g O N05CA15 Methohexital N05CA16 Hexobarbital 0.25 g O N05CA19 Thiopental N05CA20 Etallobarbital N05CA21 Allobarbital N05CA22 Proxibarbal Barbiturates, N05CB combinations Combinations of N05CB01 barbiturates Barbiturates in N05CB02 combination with other drugs Aldehydes and N05CC derivatives N05CC01 Chloral hydrate 1 g O N05CC01 Chloral hydrate 1 g R N05CC02 Chloralodol 1.6 g O Acetylglycinamid N05CC03 1.7 g O e chloral hydrate Dichloralphenazo N05CC04 1.3 g O ne N05CC05 Paraldehyde 5 g O N05CC05 Paraldehyde 5 g P N05CC05 Paraldehyde 5 g R Benzodiazepine N05CD derivatives N05CD01 Flurazepam 30 mg O N05CD02 Nitrazepam 5 mg O N05CD03 Flunitrazepam 1 mg O N05CD03 Flunitrazepam 1 mg P N05CD04 Estazolam 3 mg O N05CD05 Triazolam 0.2 mg SL N05CD05 Triazolam 0.25 mg O N05CD06 Lormetazepam 1 mg O

N05CD07 Temazepam 20 mg O N05CD08 Midazolam 15 mg O N05CD08 Midazolam 15 mg P N05CD09 Brotizolam 0.25 mg O N05CD10 Quazepam 15 mg O N05CD11 Loprazolam 1 mg O N05CD12 Doxefazepam N05CD13 Cinolazepam Piperidinedione N05CE derivatives N05CE01 Glutethimide 0.25 g O N05CE02 Methyprylon 0.2 g O N05CE03 Pyrithyldione 0.2 g O Benzodiazepine N05CF related drugs N05CF01 Zopiclone 7.5 mg O N05CF02 Zolpidem 10 mg O N05CF03 Zaleplon 10 mg O N05CF04 Eszopiclone Melatonin N05CH receptor agonists N05CH01 Melatonin 2 mg O N05CH02 Ramelteon N05CH03 Tasimelteon Other hypnotics N05CM and sedatives N05CM01 Methaqualone 0.2 g O

N05CM02 Clomethiazole 1.5 g O

N05CM02 Clomethiazole 1.5 g P

N05CM03 Bromisoval 0.6 g O

N05CM04 Carbromal 1 g O

N05CM05 Scopolamine 0.9 mg O

N05CM05 Scopolamine 0.9 mg P

N05CM06 Propiomazine 25 mg O

N05CM07 Triclofos 1 g O

N05CM08 Ethchlorvynol 0.5 g O

N05CM09 Valerianae radix

N05CM10 Hexapropymate 0.4 g O

N05CM11 Bromides

N05CM12 Apronal 0.25 g O

N05CM13 Valnoctamide 0.6 g O

N05CM15 Methylpentynol

N05CM16 Niaprazine

N05CM18 Dexmedetomidine 1 mg P Hypnotics and sedatives in N05CX combination, excl. barbiturates Meprobamate, N05CX01 combinations Methaqualone, N05CX02 combinations Methylpentynol, N05CX03 combinations Clomethiazole, N05CX04 combinations Emepronium, N05CX05 combinations Dipiperonylamino N05CX06 ethanol, combinations

Annexe 2 : les anxiolytiques commercialisés au Maroc  Les dérivés benzodiazépines

Code ATC DCI Spécialités Formes CPR. SEC. 10 MG 30 CPR. SEC. 5 MG 40 ® N05BA01 Diazépam Valium GTTES BUV. 1 % 1 20 ML AMP. 10 MG 6 2 ML CPR. SEC. 2 MG 40

Diapharm® AMP. 10 MG 5 2 ML

N05BA02 Chlordiazépoxide Librium® GELULE 10 MG 50CPR

GELULE 5 MG 30 Chlorazépate Tranxène® GELULE 10 MG 30 dipotassique Tranxilium® CPR. PELLIC. 20 MG 20

N05BA06 Temesta® CPR.ENRO.SEC 2.5 MG 30 Lorazépam CPR.ENRO.SEC 1 MG 50

CPR. 1 MG 30 comp Lorans® CPR. 2.5 MG 30 comp

CPR.QUADISEC 6 MG 30 N05BA08 Lexomil® Bromazépam CPR. 3 MG 30 comp

CPR.BATONNEL 6 MG 30 Zepam® comp Anxiol® CPR. 6 MG 30 comp N05BA09 Clobazam Urbanyl® CPR. SEC. 10 MG 30 comp CPR. SEC. 10 MG 40 comp ® N05BA11 Prazépam Lysanxia GTTES BUV. 15 MG /ML 120ML

CPR. .5 MG 28 comp N05BA12 Alpraz® Alprazolam CPR. 1 MG 14 comp

Xanax® CPR. SEC. .5 MG 30 comp CPR. 15 MG 30 comp N05BA16 Nordazépam Nordaz® CPR. SEC. 7.5 MG 30 comp

Veratran® N05BA21 Clotiazépam CPR. SEC. 10 MG 20 comp

N05BA23 Tofisopam Seriel® CPR. SEC. 50 MG 30 comp

 Autres ® N05BB01 Hydroxyzine Atarax CPR. PELLIC. 25 MG 30 comp SIROP 10 MG /5ML 200 ML AMP. 100 MG 6 2 ML ® N05BC01 Meprobamate Equanil A.IM 400 MG 10 5 ML (carbamate) CPR. ENROB. 400 MG 50 CPR. ENROB. 400 MG 20

N05BX03 Efitoxine Stresam® GELULE 50 MG 60 comp

Annexe 3: Les hypnotiques commercialisés au Maroc (apparentés aux benzodiazépines)

Code ATC DCI Spécialités Formes Zopiclone ® 20 CPR.PELL.SEC 7.5 MG N05CF01 Imovane

Stilnox® 20 CPR.PELL.SEC 10 MG 28 CP.PEL.SE LP 12.5 MG 28 CP.PEL.SE LP 12.5 MG

N05CF02 Zolpidem Zolpidox® 20 CPR.PELL.SEC 10 MG

Noctizen® 20 CPR.PELL.SEC 10 MG 10 CPR.PELL.SEC 10 MG

Annexe 4 : Arbre décisionnel dans la prise en charge de l’insomnie

VIDAL RECOS. 2007. Recommandations et pratiques. 2. Ozzano Emilia : Flammarion, 2007.

Annexe 5 : Liste indicative des benzodiazépines commercialisées et de leurs conditions

de prescription et de délivrance

BIBLIOGRAPHIE

[1] Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants: revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale, 2014.

[2] Debray Q, Granger B, Azaïs F. Psychopathologie de l’anxiété. Elesevier. 2010.

[3] Belon J P. L'insomnie. Conseils à l’officine. 7e édition. Elsevier, 2009, Pp 303–307

[4] Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn.Sleep Med Rev, 2002, n6; pp 97-111.

[5] Belkacem A, El Omary F, Khadri J E, Paes M, Ktiouet J E . Profil de prescription des psychotropes dans un organisme de Sécurité sociale marocain. L’Encéphale, 2006, 32 : 335-40, cahier 1.

[6] Agence Nationale Française de Sécurité Sanitaire des produits de Santé (AFSSAPS): Bon usage des médicaments dans le traitement des troubles dépressifs et des trouble anxieux de l’adulte-Octobre 2006.

[7] Bridou M. Aguerre C, Health anxiety: definition and clinical interest of innovative and heuristic concept, Elsevier Masson, Annales medico psychologique 170, 2012, Pp 375-381.

[8] Bridou M, Aguerre C. spécificités, déterminants et impacts de l’anxiété liée au cancer: revue de question des apports de l’approche cognitivo- comportementale. Psychol oncol, 2010, 4(1) :26-32.

[9] Pull C., Pull M.C. Préface. J’ai peur. Editions Saint Paul, Luxembourg, 2008, p.10-11.

[10] American psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statical manual of mental disorders (5th ed.)DSM V.

[11] Vera L. TCC chez l’enfant et l’adolescent. Elsevier Masson SAS, 2009.

[12] National Institute of Mental Health. Anxiety Disorders. National Institutes of Health, 2009. N° Publication09 3879.

[13] Wittchen H-U, Fehm L. Epidemiology, patterns of comorbidity, and associated disabilities of socialphobia. Psychiatric Clinics of North America, 2001; 24(4): pp 617-641.

[14] Kessler RC. The impairments caused by social phobia in the general population: Implications for intervention. Acta Psychiatr Scand , 2003; 108(Suppl 417): pp19-27.

[15] Stein MB, Kean YM. Disability and quality of life in social phobia: Epidemiologic findings. Am J Psychiatry; 2000; 157: pp1606-1613.

[16] Wittchen H-U, Fehm L. Epidemiology and natural course of social fears and social phobia. Acta Psychiatr Scand , 2003; 108(Suppl 417): pp 4-18.

[17] Pelissolo A. L'hypnose dans les troubles anxieux et phobiques: revue des études cliniques. Presse Med, 2016.

[18] Sari L, Reisner, Sc.D, Sabra L, Katz-Wise, Ph.D, Allegra R, Gordon, Sc.D., M.P.H. Heather L. Corliss, Ph.D. and S. Bryn Austin, Sc.D.Social Epidemiology of Depression and Anxiety by Gender Identity. Journal of Adolescent Health xxx, 2016, 1-6 United States. Int J Methods Psychiatr Res 2012; 21:169e84.

[19] Kessler RC, Petukhova M, Samposon NA, et al. Twelve-month and lifetime prevalence and lifetime comorbid risk of anxiety and mood disorders in the United States. Int J Methods Psychiatr Res, 2012;21: pp169e84.

[20] Ministère de la santé Maroc, Plan national en santé mentale 2013-2016

[21] Rouillon F. Epidémiologie des troubles psychiatriques. Clinique des maladies mentales et de l’encéphale, Annales Médico Psychologiques 166, 2008 ; pp 63–70. Paris, France.

[22] Sareen J, Jacobi F, Cox BJ, Belik SL, Clara I, Stein MB. Disability and poor quality of life associated with comorbid anxiety disorders and physical conditions. Arch Intern Med. 2006;166(19): pp 2109-2116.

[23] Allgulander C, Sheehan DV. Generalized anxiety disorder: raising the expectations of treatment. Psychopharmacol Bull. 2002; 36 Suppl 2: S68-78.

[24] Van der Heiden C, Methorst G, Muris P, Van der Molen HT. Generalized anxiety disorder: clinical presentation, diagnostic features, and guidelines for clinical practice. J Clin Psychol. 2011 Jan; 67 (1): pp58-73.

[25] Pignay-Demaria V, Boulenger J P. Neurobiologie de l’anxiété. Act. Méd. Int. Psychiatrie (19) n° 8, octobre 2002.

[26] Bourin M. « Mécanismes d'action des anxiolytiques », PSN 2013/4 (11), p. 27-42.

[27] Gielen M.C., Lumb M.J., Smart T.G. Benzodiazepines modulate GABAA receptors by regulating the preactivation step after GABA binding.J. Neurosci.3: 2012, Pp 5707-5715

[28] Schlichter R. Étifoxine, neurostéroïdes et anxiété. Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, Université Louis Pasteur. L’Encéphale, 2008 ; Supplément 1 ; pp35–43.

[29] Haute Autorité de Santé (HAS); Affections psychiatriques de longue durée Troubles anxieux grave; juin 2007.

[30] Katz C, B.SC, Murray B. Stein MD, FRCPC and Sareen J, MD, FRCPC, Mood and anxiety disorders rounds: Anxiety disorders in the DSM-5: new rules on dianosis and treatment, Canadian network for mood and anxiety treatment, Cananda, 2013, (vol.2), n°3.

[31] Briott, M. Rapport sur le bon usage des médicaments psychotropes, Assemblée nationale; Office parlementaire d'évaluation des politiques de santé ; 2006.

[32] Blin O. Le futur des anxiolytiques, L’Encéphale, 2008 ; Supplément 1, S4.

[33] Javelot H. Psychopharmacologie de l’anxiété et de la dépression: aspects historiques, traitements actuels et perspectives. Ann Pharm Fr, 2015.

[34] Ravindran LN, Stein MB. The pharmacologic treatment of anxiety disorders: a review of progress. J Clin Psychiatry,2010;71(7): pp 839-854.

[35] Boulenger J P, Piquet C., Corruble E., Hardy P. Trouble anxieux et trouble de l’adaptation.

[36] Précis de biopathologie analyses médicales spécialisées. Biomnis, 2012.

[37] Saïas T, Gallarda T. Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: A review. L’Encéphale . Paris, 2008 ;34, pp 330-336

[38] Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé. Etat des lieux de la consommation des benzodiazépines en France. 2012.

[39] Caisse Primaire d’Assurance maladie. Les Benzodiazépines. mai 2012;

[40] Association des psychiatres du Canada. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J Psychiatry 2006;51(8 Suppl 2):9S- 91S.

[41] Stein MB, Sareen J. Anxiety disorders. Dans : Hales R, Yudofsky S, Gabbard G, réds. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychiatry. 6e édition, 2014.

[42] Levy F, Petit A, Peretti CS, Karila L. Troubles anxieux (hors TCC). La revue du praticien MG. janv 2013;(893).

[43] Petit P. Précis de psychopharmacologie médicale. Sauramps médical, 2011.

[44] Stahl S. Psychopharmacologie essentielle: bases neuroscientifiques et applications pratiques. Médecine sciences publications, 2010.

[45] D’Hulst C, Atack J, et Kooy F. The complexity of the GABAA receptor shapes unique pharmacological profiles. Drug discovery today, 2009, (14), n° 17-18, pp. 866-875.

[46] Spadone C, Glikman M; L’étifoxine : un nouveau regard sur le récepteur GABA et l’anxiété, L’encéphale, Paris 2008, p6.

[47] Landry P, Gervais M, O’connor K P .Update on the pharmacokinetics and pharmacodynamic properties, drug interactions and therapeutic usage of benzodiazepines. Annales Médico-Psychologiques 166 , 2008 ; pp585–594.

[48] Lanni C, Govoni S, Lucchelli A, Boselli C. Depression and antidepressants: molecular and cellular aspects. Cell Mol Life Sci., 2009; 66:2985-3008.

[49] P Sabatier, T Poinsat, M Gaudoneix, P Beauverie Evaluation de l’application d’un plan de gestion des risques associé à l’hydroxyzine dans un hôpital psychiatrique : Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien ,2016;51: p340-365.

[50] Clement JP. Psychiatrie de la personne âgée. Collection médecine-Sciences – Flammarion. 2009 ; Pp195-196

[51] Kumar M. Dillon GH; « Assessment of direct gating and allosteric modulatory effectts of meprobamate in recombinant GABAa receptors » ; European journal of pharmacology, 775, 2016, Pp 149-158 Elsevier.

[52] Sullivan M D. What are we treating with opioid and sedative-hypnotic combination therapy?Pharmacoepidemiol.DrugSaf.24, 2015, Pp 893–895.

[53] Owen RT. Pregabalin : its efficacy, safety and tolerability profile in generalized anxiety. Drugs Today (Barc), 2007 Sep ; 43 (9) : 601-10.

[54] Cottraux J. Les thérapies comportementales et cognitives. 4e éditions. Masson; 2004.

[55] Samuel-Lajeunesse B. et al. Manuel de thérapie comportementale et cognitive. Paris: Dunod; 2007.

[56] Craske MG, Stein MB, Sullivan G. et coll. Disorder-specific impact of coordinated anxiety learning and management treatment for anxiety disorders in primary care. Arch Gen Psychiatry, 2011; 68(4):378-388.

[57] Cape J, Whittington C, Buszewicz M, Wallace P, Underwood L. Brief psychological therapies for anxiety and depression in primary care: meta- analysis and meta-regression. BMC Medicine, 2010; 8(1):38.

[58] Roy-Byrne PP, Craske MG, Stein M, Sullivan G, Bystritsky A, Katon W, et al. A Randomized Effectiveness Trial of Cognitive-Behavioral Therapy and Medication for primary care panic disorder. Arch gen psychiatry. Mars 2005;62(3): pp 290-298.

[59] Stanley MA, Wilson N, Novy DM, Rhoades HM, Wagener P, Greisinger AJ, et al. Cognitive Behavior Therapy for Generalized Anxiety Disorder Among Older Adults in Primary Care: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 8 avr 2009;301(14):1460‑1467.

[60] Pillon F, Allaert F. Traitement des troubles anxieux par compléments alimentaires, Actualités pharmaceutiques, octobre 2013, Elsevier Masson, n° 529. pp.49-51.

[61] Besset A. Régulation du sommeil. La revue du praticien 1996 ; 46 :2411-2415

[62] Billiard M, Dauvilliers Y. Les troubles du sommeil. Paris : Masson ; 2005.

[63] Royant-Parola S, Adrien J, et Gronifier C.Les mécanismes du sommeil – Rythmes et pathologies. Le Pommier, 2007.

[64] Y. Touitou. Médicaments du sommeil et de la vigilance, Troubles du sommeil et hypnotiques. Impacts médicaux et socio-économiques. Elsevier Masson SAS, Ann Pharm Fr 2007, 65 : 230-238

[65] Bastient CH. Insomnia: Neurophysiological and neuropsychological approaches. Neuropsychol Rev 2011;21:22–40.

[66] Prise en charge du patient adulte se plaignant d’insomnie en médecine générale ; recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) ; décembre 2006.

[67] Leger D. Le sommeil dans tous ses états. Paris : Plon ; 2010.

[68] Blois R. Insomnies. La revue du praticien 1996 ;46 :2416-2421

[69] Vecchierini M F. Le guide du sommeil. Paris : J. Libbey Eurotext ; 1997.

[70] Morin CM. Insomnia treatment: taking a broader perspective on efficacy and cost-effectiveness issues. Sleep Med Rev 2004; 8: 3-6.

[71] Billiard M, Dauvilliers Y. Les troubles du sommeil. Paris : Masson ; 2005.

[72] Beylot G. Anxiété et troubles du sommeil. Rev. Actualités Pharmaceutiques, n°470, Janvier 2008, p. 44.

[73] Ohayon MM. Prévalence et comorbidité des troubles du sommeil dans la population générale : la revue du praticien 2007 ; 57 :1521-1528.

[74] Belanger L, Morin C.M. « Insomnie chez l’adulte ». [auteur du livre] DAUVILLIERS M, BILLIARD Y. [éd.] 2ème édition. Elsevier Masson. Les troubles du sommeil. 2012, 13, pp. 160. Trouble d’insomnie (DSM-V)

[75] Morin CM. Insomnia treatment: taking a broader perspective on efficacy and cost effectiveness issues. Sleep MedRev 2004; 8: 3-6.

[76] Delagrange P, Boutin JA. Therapeutic Potential of Melatonin Ligands. Chronobiol Int 2006; 23: 413-8.

[77] Hlal H et al., Place du zolpidem dans le traitement des catatonies résistantes aux benzodiazépines. À propos d’un cas, Presse Med, 2014.

[78] Enterman JH, Van Dijk D. The curious case of a catatonic patient. Schizophr Bull 2011;37:235-7.

[79] Monti Jaime M., Spence, David Warren, Buttoo, Kenneth, Pandi-Perumal, Seithikurippu R., Zolpidem’s use for insomnia.Asian Journal of Psychiatry, 2016.

[80] Amirah S, Al-Attas J J N, Shalan S, Fathalla B , First derivative spectrofluorimetric determination of zopiclone and its degradation product, 2-amino-5-chloropyridine, in pharmaceutical formulations with preliminary tool in biological fluids for clinical evidence of zopiclone intake, 2017 ; S1386-1425(17)30212-3.

[81] S. Royant-Parola. La mélatonine : un hypnotique miracle ? , Congrès français de psychiatrie / European Psychiatry 30S, 2015, S68–S101, Paris, France.

[82] Adam P. Pleine conscience et insomnie: état des connaissances. Médecine du sommeil, 2016.

[83] Souchet et al. Drug related falls: a study in the French Pharmacovigilancedatabase. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005 ;14:11-6.

[84] Améliorer la prescription des psychotropes chez le sujet âgé. Démarche participative de la HAS. Octobre 2007.

[85] The World Health Report 2001 Mental Health: New Understanding, New Hope Geneva: World Health Organisation, (2001) et OMS Europe 2006.

[86] Abou-Atmé, B., et al., Applicabilité du système de classification anatomique, thérapeutique et chimique et dose définie journalière aux établissements de santé québécois pour mesurer l’utilisation des médicaments. Pharmactuel, 2006. 39(1): p. 37-43.

[87] WHO collaboratting center for drug statistics methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2017.

[88] Planning-HCP, High Commission of Morocco’s Statistical Yearbook.

[89] A Belaiche. Le système ATC DDD, intérêt en pharmacovigilance, 2006.

[90] Données de consommation des anxiolytiques et des hypnotiques, au Maroc, exprimées en DDDs. Calculs effectués à partir des données de l’IMS health Maroc sur la période 2004-2015.

[91] Brugha, T., Giovanni Carta, M., Kovess, V., et al. The State of Mental Health in the European Union. 2004.

[92] Gilbert Barbier MM, Yves Daudigny. Rapport d´information fait au nom de la commission des affaires sociales sur la politique du médicament, n° 739 Sénat. session ordinaire de 2015-2016. (enregistré à la présidence du sénat le 29 juin 2016).

[93] Haut Commissariat au Plan (HCP), Enquête nationale démographique - Maroc, 2009-2010.

[94] Aayachi N, système de santé maghrében, étude comparative. thèse de doctorat du 3e cycle en économie, université Costantine , 2009/2010.

[95] Hazim jilali réforme de santé et partenariat et intersectorialité: cas du Maroc ; Bruxelles, juin 2006.

[96] Ministère de la santé, Maîtrise des coûts des médicaments importés, Etude de cas: Tunisie. Série réglementation pharmaceutiques, N° 10, 2003.

[92] Dussol A., Le médicament générique. 2009: Presses universitaires de France.

[97] Haut Commissariat au Plan (HCP), Enquête nationale démographique - Maroc, 2009-2010.

[98] Zambrowski, J.-J., Théorie et pratique de l'économie de la santé: à l'usage des pharmaciens d'officine. 2001.

[99] Ministère de la PME ET DE L’Artisanat : Commission Européenne de la Filière Industrie Pharmaceutique, Algérie 2007, Rapport principal, p21.

[100] OMS, « L’OMS engage tous les pays à renforcer le financement de la santé » : http//www.who.int.

[101] Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique (AMIP), Le secteur pharmaceutique Marocain : Réalité sur les prix des médicaments et intérêt du secteur , Mars 2010.

[102] Conseil de la concurrence & S.I.S consultant, Rapport de synthèse : Etude sur la concurrentiabilité du secteur de l’industrie pharmaceutique, 2009

[103] Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique (AMIP), Le secteur du médicament générique au Maroc, 2008.

SSeerrmmeenntt ddee GGaalliieenn

Je jure en présence des maîtres de cette faculté :

 D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.

 D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé publique, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine.

 D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.

 De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.

 Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisée de mes confrères si je manquais à mes engagements.

 ﺃﻥ ﺃﺭﺍﻗﺐ ﺍﷲ ﻓﻲ ﻣﻬﻨﺘﻲ

 ﺃﻥ ﺃﺑﺠﻞ ﺃﺳﺎﺗﺬﺗﻲ ﺍﻟﺬﻳﻦ ﺗﻌﻠﻤﺖ ﻋﻠﻰ ﺃﻳﺪﻳﻬﻢ ﻣﺒﺎﺩﺉ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﻭﺃﻋﺘﺮﻑ ﻟﻬﻢ ﺑﺎﻟﺠﻤﻴﻞ ﻭﺃﺑﻘﻰ ﺩﻭﻣﺎ ﻭﻓﻴﺎ ﻟﺘﻌﺎﻟﻴﻤﻬﻢ.

 ﺃﻥ ﺃﺯﺍﻭﻝ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﺑﻮﺍﺯﻉ ﻣﻦ ﺿﻤﻴﺮﻱ ﻟﻤﺎ ﻓﻴﻪ ﺻﺎﻟﺢ ﺍﻟﺼﺤﺔ ﺍﻟﻌﻤﻮﻣﻴﺔ، ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻗﺼﺮ ﺃﺑﺪﺍ ﻓﻲ ﻣﺴﺆﻭﻟﻴﺘﻲ ﻭﻭﺍﺟﺒﺎﺗﻲ ﺗﺠﺎﻩ ﺍﻟﻤﺮﻳﺾ ﻭﻛﺮﺍﻣﺘﻪ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ.

 ﺃﻥ ﺃﻟﺘﺰﻡ ﺃﺛﻨﺎﺀ ﻣﻤﺎﺭﺳﺘﻲ ﻟﻠﺼﻴﺪﻟﺔ ﺑﺎﻟﻘﻮﺍﻧﻴﻦ ﺍﻟﻤﻌﻤﻮﻝ ﺑﻬﺎ ﻭﺑﺄﺩﺏ ﺍﻟﺴﻠﻮﻙ ﻭﺍﻟﺸﺮﻑ، ﻭﻛﺬﺍ ﺑﺎﻻﺳﺘﻘﺎﻣﺔ ﻭﺍﻟﺘﺮﻓﻊ.

 ﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺳﺮﺍﺭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺪ ﺗﻌﻬﺪ ﺇﻟﻰ ﺃﻭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺪ ﺃﻃﻠﻊ ﻋﻠﻴﻬﺎ ﺃﺛﻨﺎﺀ ﺍﻟﻘﻴﺎﻡ ﺑﻤﻬﺎﻣﻲ، ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻭﺍﻓﻖ ﻋﻠﻰ ﺍﺳﺘﻌﻤﺎﻝ ﻣﻌﻠﻮﻣﺎﺗﻲ ﻹﻓﺴﺎﺩ ﺍﻷﺧﻼﻕ ﺃﻭ ﺗﺸﺠﻴﻊ ﺍﻷﻋﻤﺎﻝ ﺍﻹﺟﺮﺍﻣﻴﺔ.

 ﻷﺣﻈﻰ ﺑﺘﻘﺪﻳﺮ ﺍﻟﻨﺎﺱ ﺇﻥ ﺃﻧﺎ ﺗﻘﻴﺪﺕ ﺑﻌﻬﻮﺩﻱ، ﺃﻭ ﺃﺣﺘﻘﺮ ﻣﻦ ﻃﺮﻑ ﺯﻣﻼﺋﻲ ﺇﻥ ﺃﻧﺎ ﻟﻢ ﺃﻑ ﺑﺎﻟﺘﺰﺍﻣﺎﺗﻲ.

"ﻭﺍﷲ ﻋﻠﻰ ﻣﺎ ﺃﻗﻮﻝ ﺷﻬﻴﺪ"