Synthesis of polycyclic compounds with antiviral activity Eva Torres Costa ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tdx.cat) i a través del Dipòsit Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX ni al Dipòsit Digital de la UB. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX o al Dipòsit Digital de la UB (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora. ADVERTENCIA. La consulta de esta tesis queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: La difusión de esta tesis por medio del servicio TDR (www.tdx.cat) y a través del Repositorio Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha sido autorizada por los titulares de los derechos de propiedad intelectual únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro ni su difusión y puesta a disposición desde un sitio ajeno al servicio TDR o al Repositorio Digital de la UB. No se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR o al Repositorio Digital de la UB (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al resumen de presentación de la tesis como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes de la tesis es obligado indicar el nombre de la persona autora. WARNING. On having consulted this thesis you’re accepting the following use conditions: Spreading this thesis by the TDX (www.tdx.cat) service and by the UB Digital Repository (diposit.ub.edu) has been authorized by the titular of the intellectual property rights only for private uses placed in investigation and teaching activities. Reproduction with lucrative aims is not authorized nor its spreading and availability from a site foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository. Introducing its content in a window or frame foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository is not authorized (framing). Those rights affect to the presentation summary of the thesis as well as to its contents. In the using or citation of parts of the thesis it’s obliged to indicate the name of the author. UNIVERSITAT DE BARCELONA Facultat de Farmàcia Departament de Farmacologia i Química Terapèutica Laboratori de Química Farmacèutica SYNTHESIS OF POLYCYCLIC COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL ACTIVITY Eva Torres Costa 2013 UNIVERSITAT DE BARCELONA Facultat de Farmàcia Departament de Farmacologia i Química Terapèutica Laboratori de Química Farmacèutica Programa de Doctorat de Química Orgànica Experimental i Industrial SYNTHESIS OF POLYCYCLIC COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL ACTIVITY Memòria presentada per Eva Torres Costa Per obtenir el títol de Doctora en Farmàcia. Director i Tutor: Dr. Santiago Vázquez Cruz Barcelona, Setembre 2013. El treball experimental recollit en aquesta Memòria s’ha realitzat al Laboratori de Química Farmacèutica del Departament de Farmacologia i Química Terapèutica de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona. Aquest treball ha estat finançat pel Ministeri de Ciència e Innovació (projectes CTQ2008‐03768 i CTQ2011‐22433) i per la Generalitat de Catalunya (Grup de Recerca de Qualitat SGR). Per a la realització de la present Tesi Doctoral he gaudit d’una beca predoctoral d’Ajuts de Formació de Personal Investigador (FI) l’any 2010‐2011 i una beca del Programa de Formació de Professorat Universitari (FPU) els anys 2011‐2013. Des d’aquí m’agradaria agrair a tots aquells que, d’alguna manera, han ajudat a què aquest projecte hagi arribat a bon termini: En primer lloc, m’agradaria agrair al Dr. Pelayo Camps, Catedràtic de Química Orgànica i Cap de la Unitat de Química Farmacèutica per haver‐me acollit al seu grup de treball. També, vull agrair al director de la present Tesi Doctoral, Dr. Santiago Vázquez Cruz, Professor Agregat del Departament de Farmacologia i Química Terapèutica: Santi, quiero agradecerte todos estos años de dedicación, de quimi‐consejos, GRACIAS por todas las cosas que me has enseñado, por la paciencia que has tenido y por todos los buenos momentos que hemos compartido. En ti he encontrado una referencia profesional y un amigo. En segon lloc, vull agrair a tots els investigadors que han fet possible l’avaluació farmacològica dels compostos recollits en la present Tesi. Al grup de la Prof. Lieve Naesens, del Rega Institute for Medicinal Research (Bèlgica), per la determinació de l’activitat antiviral i del mecanisme d’acció d’alguns dels nostres compostos. Al Prof. Lawrence Pinto i el Dr. Chunlong Ma, de la Northwestern University (Evanston, Illinois, USA), per la determinació de la inhibició dels nostres compostos sobre canal M2. A la Prof. Anna Moroni i la Dra. Sabrina Gazzarrini, de la Università degli Studi di Milano, que van continuar assajant els nostres compostos sobre canal M2 després de la jubilació del Prof. Pinto. Al grup del Prof. Javier Luque, Universitat de Barcelona per la realització dels càlculs de docking i dinàmica molecular, i en especial a la Salo i al Jordi que han estat els nostres ‘modelers’ de confiança. També vull agrair a totes aquelles persones que d’una manera o una altra han col∙laborat en la realització d’aquesta Tesi. Primer als alumnes de Treball Dirigit: Salva (ets únic, no ho deixis perdre), Marta F. (el teu do de gent et farà arribar lluny), Stephanie, Emma, i la Rouss (com em va dir un dia la Loli: la meva successora, aprofita tot el teu potencial, crack!), gracies per tots els grans moments que hem viscut. I molt especialment al grup SVC: Matías, per totes les converses de vitrina, tots els raonaments i tots els somriures que sempre has tingut per a mi, kleinen Bruder; Marta, gràcies per totes les rises, confessions i en definitiva per ser una bona amiga, et quedes a càrrec dels Donetes vespertins!!!, a l’Elena, per tots els moments de Chill out al lab, i les converses sobre filosofia de la vida!!, María, hem coincidit poc però hem connectat de seguida, molta sort en aquesta nova etapa. Y a ti Loli, por ser mi mentora en el laboratorio, los buenos consejos nunca se olvidan. Al personal Científico‐Tècnic de la Universitat de Barcelona, especialment a la Dra. Ana Linares, Mª Antonia Molins i Vicky Muñoz‐Torrero, de la Unitat de RMN, per la realització dels espectres de RMN i a la Dra. Asunción Marín, per la realització dels espectres de masses. A la Dra. Mercè Font‐Bardia, del Departament de Cristal∙lografia i Depòsits Minerals de la Facultat de Geologia de la Universitat de Barcelona, per la realització dels anàlisis de difracció de Raig X. Finalment, agrair a la Sra. Pilar Domènech, del Servei de Microanàlisi del Centre d’Investigació i Desenvolupament (CID, CSIC) de Barcelona, per la realització dels anàlisis elementals. Al Dr. Diego Muñoz‐Torrero, Professor Titular del Departament de Farmacologia i Química Terapèutica, per aportar la seva experiència, la seva manera de treballar i el seu recolzament en temes de futbol. A la Maite, per ser tan eficient i per tenir una solució sempre a tots els problemes. A Javier per ser únic. A la Dra. Carmen Escolano, por tener siempre un buen consejo a mano, por escucharnos siempre que lo necesitábamos y en general por poder hablar de todo. A tots els meus companys de laboratori que hi són i que van ser‐hi. A l’Aina i a la Silvia que van començar amb mi al laboratori, gràcies per fer més amens aquells estius calorosos. A la Roser per ser una companya de vitrina genial. Al Jordi, per totes les bromes, xiulets i tardes de música. Al Carles, per ser únic, per tot el sarau que muntàvem, saps que sempre tens una colleague aquí!!! A l’Arnau, perquè el poc temps que vam coincidir vam connectar molt bé, gràcies per tots els ‘coffee breaks’. A la Tània, per tots els consells que m’has donat, i per implantar les bones pràctiques de laboratori, gràcies! A la Eli, mi ‘compi’, gràcies per totes les xerrades, confessions i en definitiva per entendre’ns en tots els moments, encara que hem agafat camins oposats sempre tens una amiga aquí. A la Irene, gracias por aportar ese toque de alegría que a veces nos hace falta. A la Ornella, por todos los ‘coffee breaks’ que hemos compartido. A l’Ane, per ser la meva parella d’escalada i per tenir sempre una paraula d’ànim a mà. Al David, per les bromes, els moments seriosos i en general per ser com ets `generador de bon rotllo’. Al Toni, mini‐Viayna, jejeje per totes les converses, pàdel i ninotets. A la Natalia, ‘it was a pity that you did not stay longer, I really get on very well with you, luck in your professional future’. A Javi por ser tan gracioso y afable. Als membres de CIDQO, que he compartit diferents moments amb ells, a Andrés, a Raúl, per ser un gran company i per tots els moments de ben‐entesa, i a la Marta, molta sort en aquesta nova etapa. Lore, gracias por todo, por ser una buena compañera y por todo lo que te preocupas.