Artigo Re eptores Ni otí i os de A etil oli a dos Su tipos α7, α β e α β : Cara terísti as, Parti ipação e Pro essos Patogê i os e Compostos Bioativos Batista, V. S.; Nascimento-Júnior, N. M.* Rev. Virtual Quim., 2016, XX (XX), no prelo. Data de publicação na Web: 11 de julho de 2016 http://rvq.sbq.org.br
The α7, α4β2 and α3β4 Nicotinic Acetylcholine Receptors: Characteristics, Role in Pathogenic Processes and Bioactive Compounds Abstract: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are potential targets for the t eat e t of seve al e t al e vous s ste diso de s, i ludi g Alzhei e ’s disease, Pa ki so ’s disease a d schizophrenia. On this review will be discussed the main characteristics of the nAChRs, more specifically of the α7, α4β2 and α3β4 subtypes, examples of bioactive compounds that act on these receptors and structure- activity relationships of some compounds on their respective target receptors. Keywords: Medicinal chemistry; nicotinic acetylcholine receptors; bioactive compounds; structure-activity relationship.
Resumo Os receptores nicotínicos de acetilcolina neuronais (nAChRs) são alvos em potencial para o tratamento de diversas desordens do sistema nervoso central (SNC), incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia. Nesta revisão serão abordadas as características principais dos nAChRs, mais especificamente dos subtipos α , α β e α β , exemplos de compostos bioativos que atuam nesses receptores e a relação estrutura-atividade de alguns compostos em seus respectivos receptores alvo. Palavras-chave: Química medicinal; receptores nicotínicos de acetilcolina; compostos bioativos; relação estrutura-atividade.
* Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Instituto de Química, Departamento de Química Orgânica, Campus Araraquara, CEP 14800-060, Araraquara-SP, Brasil. [email protected] DOI: Rev. Virtual Quim. |Vol XX| |No. XX| |no prelo| 000
Volume XX, Número XX XXXX-XXXX 2016
Revista Virtual de Química ISSN 1984-6835
Re eptores Ni otí i os de A etil oli a dos Su tipos α7, α β e α β : Cara terísti as, Parti ipação e Pro essos Patogê i os e Compostos Bioativos Victor de Sousa Batista, Nailton M. Nascimento-Júnior* Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Instituto de Química, Departamento de Química Orgânica, Campus Araraquara, CEP 14800-060, Araraquara-SP, Brasil. * [email protected]
Recebido em 23 de março de 2016. Aceito para publicação em 6 de julho de 2016
1. Introdução 2. A relação estrutura-atividade de ligantes de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) do subtipo α7 3. A relação estrutura-atividade de ligantes de receptores nicotínicos de acetilcolina AChRs do su tipo α β 4. A relação estrutura-atividade de ligantes de receptores nicotínicos de acetilcolina AChRs do su tipo α β 5. Conclusão
1. Introdução muscaria, a muscarina (2), ocorre em um período de tempo relativamente longo, da ordem de milissegundos a segundos, enquanto os nAChRs são receptores Os receptores nicotínicos de acetilcolina ionotrópicos que são ativados em intervalos (nAChRs) são parte do grupo de receptores de tempo da ordem de sub-microssegundos a do neurotransmissor endógeno acetilcolina microssegundos pela molécula de nicotina (ACh) (1) (Figura 1) que abrange, além dos já 1-3 mencionados nAChRs, os receptores (3), comumente proveniente da planta Nicotiana tabacum. Os nAChRs podem ser muscarínicos de acetilcolina (mAChRs), sendo divididos em dois grupos, os receptores os mAChRs receptores metabotrópicos que nicotínicos musculares e os neuronais,4,5 com possuem alta afinidade pela muscarina (2) e os nAChRs neuronais majoritariamente baixa afinidade pela nicotina (3), sendo o expressos pelos comportamento inverso observado nos su tipos α , α β e α β , podendo exercer funções variadas como nAChRs. Quanto a fisiologia da regulação de excitabilidade neuronal e neurotransmissão colinérgica, a ativação dos 6-8 mAChRs pela toxina do cogumelo Amanita liberação de neurotransmissores.
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Figura 1. Estruturas das moléculas de acetilcolina (1), muscarina (2) e nicotina (3)
Estruturalmente, os nAChRs neuronais são loop, que inclui também os nAChRs glicoproteínas grandes (aproximadamente musculares, receptores de ácido gama
290 kDa) que apresentam cinco subunidades aminobutírico (4) (GABAA e GABAC), transmembranares arranjadas em torno de receptores de glicina (5) e receptores de 3,7,9 7,10 um poro central permeável a cátions e serotonina (5-HT3) (6) (Figura 2). fazem parte da família dos canais iônicos cys-
Figura 2. Estruturas das moléculas de ácido gama amino-butírico (4), glicina (5) e serotonina (6)
Cada receptor nicotínico de acetilcolina dissulfeto no domínio extracelular do (nAChR) é dividido em três domínios: um receptor.11 grande domínio extracelular N-terminal onde Ao interagirem com seu neurotransmissor encontram-se os sítios ortostéricos, um poro endógeno 1 ou com um agonista, a estrutura transmembranar e um pequeno domínio dos nAChRs muda de conformação, de modo intracelular, tendo esse conjunto um que é possível descrever, muito comprimento total de aproximadamente 160 simplificadamente, o processo de ativação do Å.9 Os nAChRs neuronais apresentam uma receptor em três etapas: (a) a conformação grande variedade de funções biológicas que fechada, onde o receptor está apto a estão relacionadas com as diversas interagir com um agonista e não há a combinações possíveis entre as subunidades passagem de cátions pelo poro permeável, - - α e β, a sa e , α α α e β β β , (b) a conformação aberta, onde o receptor já podendo estas combinações serem interagiu com um agonista e permite a homoméricas, como os recepto es α , α e passagem de cátions em um intervalo de α ou hete o i as, o o os e epto es tempo da ordem de milissegundos e (c) a α β *,α α *, α α *, α β *, α β *, e t e conformação dessensibilizada, onde o outros, com a presença obrigatória de uma receptor novamente deixa de permitir a 3,5,7 O asterisco su u idade α o e epto . passagem de cátions pelo poro central.12 O representa a possibilidade de outras poro central é permeável a cátions subunidades no complexo. Classifica-se as monovalentes e bivalentes, principalmente - -se su u idades o o α ou ão α asea do sódio e cálcio.13,14,15 Estudos sugerem que ao na presença ou ausência, respectivamente, retornar da conformação dessensibilizada de cisteínas vicinais ligadas por pontes para a conformação fechada não ocorre a
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passagem pela conformação aberta, variam grandemente em função dos indicando um processo cíclico. Os mesmos componentes complementares do estudos mostram também que existem receptor.16,17,18 Além disso, os nAChRs múltiplos estados conformacionais fechado, costumam apresentar uma subunidade aberto e dessensibilizado conectados em assessora que não participa ativamente da uma sequência complexa que ainda precisa formação do sítio ortostérico mas influencia ser elucidada para a compreensão completa nas propriedades farmacológicas e biofísicas do comportamento macroscópico de alguns do receptor.7 Dessa forma, fica clara a nAChRs.12 abundância de configurações possíveis para os nAChRs, uma vez que as diversas O sítio ortostérico dos nAChRs neuronais subunidades existentes podem se combinar encontra-se no domínio extracelular do em inúmeras configurações. Além do sítio receptor, nas interfaces entre as subunidades ortostérico, os nAChRs apresentam também α e as de ais su u idades ue os diversos sítios alostéricos onde moléculas constituem, de modo que as subunidades específicas podem interagir com o receptor e desse tipo são o componente primário do potencializar ou inibir a ativação causada por sítio ativo e as su u idades do tipo β são um agonista,19 sendo esta uma das possíveis responsáveis pela parte complementar do abordagens utilizadas no planejamento de mesmo, como exemplificado na Figura 3, novas substâncias bioativas que tem como sendo que a permeabilidade a cátions e alvo os nAChRs. afinidade por determinado ligante bioativo
Figura 3. Representação dos nAChRs neuronais abordados nesse artigo e seus sítios ortostéricos, com a face principal em azul e a face complementar em verde. Outros arranjos entre mesmas subunidades apresentadas também são possíveis. Adaptado de Gotti e colaboradores3
Por conta da grande variedade de funções existem estruturas cristalográficas completas dos nAChRs neuronais, estes são para os nAChRs neuronais dos mamíferos. A fundamentais no entendimento e tratamento maior parte do conhecimento estrutural de diversas desordens neuropsiquiátricas, sobre esses receptores é proveniente do como a síndrome de Tourette, autismo, estudo de proteínas ligantes de acetilcolina déficit de atenção, desordem hiperativa, (AChBP) homólogas obtidas de espécies de esquizofrenia, epilepsia, depressão, peixe como a Torpedo marmorata (PDB ID: ansiedade, doença de Alzheimer e doença de 1OED), espécies moluscos como a Lymnaea Parkinson, conforme pode ser observado na stagnalis (PDB ID: 1UW6) e Aplysia californica Tabela 1.6,8,10,20-25 (PDB ID: 2BYN) e das proteínas procarióticas GLIC (canal iônico ligante-dependente da Até o presente momento, ainda não
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cianobactéria Gloeobacter violaceus, PDB ID: Erwinia chrysanthemi, PDB ID: 2VL0), entre 4NPQ) e ELIC(canal iônico ligante- outras.2,9,18,22,26-28 dependente da bactéria
Tabela 1. Possíveis receptores alvo no tratamento de algumas desordens neurológicas e região do cérebro afetada pela doença. Dados obtidos de Jensen e colaboradores25 Desordem Receptor Região do cérebro Epilepsia α β *, α *, β *, α * Cortex frontal, Hipocampo Doença de Alzheimer α β *, α * Cortex, Hipocampo Esquizofrenia α β *, α * Hipocampo Ansiedade α *, α * Hipocampo Doença de Parkinson α β *, α β β * Sistema nigroestriatal Dependência da nicotina α β *, α β β *, β Sistema mesolímbico
2. A relação estrutura-atividade de permeabilidade a Ca2+, o que lhes permite ligantes de receptores nicotínicos regular diversos mecanismos celulares que dependem desse cátion.6,19 São constituídos de acetilcolina (nAChRs) do exclusivamente por alças transmembranares su tipo α7 do su tipo α , o ue o fe e a eles u a maior quantidade de sítios ortostéricos do que os demais nAChRs neuronais.16,30 A Em geral, a localização dos nAChRs ativação dos AChRs α dese adeia eu o ais do tipo α o e o se o se va aumento na liberação de glutamato no entre diferentes espécies de mamíferos, hipocampo, demonstrando a importância apesar de diferenças significativas terem sido desses receptores para os mecanismos reportadas entre roedores e primatas em sinápticos glutamatérgicos e modulação dos regiões associadas a cognição e circuitos neurais do sistema nervoso central 31,32 processamento sensorial. Esses receptores (SNC). são expressos grandemente nas regiões do U a das a a te ísti as dos AChRs α a hipocampo, córtex, substância negra e - 22 sua se si ilidade ú i a ao a tago ista α cerebelo. Bu ga oto i a α-Btx) produzido pela cobra Estudos recentes com roedores indicam Bungarus multicinctus, que se liga ue ago istas pa iais e totais dos AChRs α permanentemente a esse receptor e impede são eficientes no tratamento de distúrbios a abertura do canal iônico, sendo que a neurológicos como a esquizofrenia22,29 e o utilização dessa substância em conjunto com mal de Parkinson e também no controle de técnicas de autorradiografia foi essencial na desordens motoras provocadas por determinação inicial da localização desse 3,7,22 medicamentos, como as discinesias induzidas receptor no SNC. por levodopa que surgem no decorrer do Existem diversos compostos bioativos que 6,24 tratamento do mal de Parkinson. atua os AChRs α des itos a lite atu a, Os AChRs eu o ais do tipo α são como exemplificado na Figura 4. O composto estruturalmente e funcionalmente distintos 7 faz parte de uma série de derivados dos demais nAChRs, apresentando menor contendo a subunidade estrutural afinidade por nicotina e acetilcolina que os dibenzosuberila inicialmente proposta por 33 demais, dessensibilização rápida e alta Ulens e colaboradores como um ligante do sítio o tost i o dos AChRs α ue Rev. Virtual Quim. |Vol XX| |No. XX| |no prelo| 000
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apresentou alta afinidade (Ki = 63,09 nM) em situação(CI50 estudos in silico e que não apresentava respectivamente). Em estudos subsequentes, i te ação sig ifi ativa o os AChRs α β Gotti e colaboradores37 demonstraram que o em estudos de deslocamento utilizando o composto apresenta maior afinidade por radioligante [3H]epibatidina. Entretanto, os AChRsα de a ífe os, e p essos e dados obtidos in vitro em conjunto com oócitos da espécie Xenopus, do que por análises já mencionadas mostram que 7 atua AChRs α de aves. Esses dados combinados como um inibidor não competitivo dos evidenciam que existem diferenças de AChRs α e α β , e o o dos e epto es seletividade e especificidade significativas 5-HT3, indicando que 7 atua em sítios entre receptores provenientes de espécies alostéricos dos receptores dessa família distintas. através de um mecanismo comum, O composto 10 foi desenvolvido por provavelmente impedimento estérico do Zheng e colaboradores38 tendo como alvo os poro iônico central. nAChRs do subtipo α α , ue se a edita A bradaniclina (8) é um agonista parcial estarem associados dores crônicas nas desenvolvido pela Targacept Inc. que regiões do sistema nervoso periférico (SNP). ap ese ta alta afi idade pelos AChRs α e A molécula 10 apresentou inibição adequada baixa afinidade pelo receptor de serotonina do receptor alvo (CI50 = 0,56 nM) e também 5-HT3. Testes preliminares utilizando do su tipo α Figura 4), ambos expressos roedores sugeriam que 8 apresentava em oócitos da espécie Xenopus, mas devido à potencial para o tratamento das três natureza altamente polar da subunidade categorias de sintomas da esquizofrenia estrutural catiônica espera-se que o (positivos, negativos e cognitivos) e também composto apresente dificuldades em efeitos sinérgicos com outros medicamentos ultrapassar a barreira hematoencefálica antipsicóticos, como a clozapina (Clozaril®, (BHE). Essa característica torna muito mais Fazacol®). A substância também foi interessante o estudo da molécula visando os considerada um medicamento em potencial AChRs α α , ue ão estão p ese tes o para o tratamento de Alzheimer e transtorno SNC. O composto 11 é um peptídeo sintético de déficit de atenção com hiperatividade, de ivado da lasse das α- o oto i as α-Ctxs) mas apesar dos resultados positivos em documentado por Whiteaker e roedores o composto não obteve aprovação colaboradores39 como um antagonista nos testes clínicos para nenhuma das três pote te e seletivo dos AChRs α . As α-Ctxs desordens.34 naturais são peptídeos pequenos, contendo entre 13 e 19 resíduos de aminoácidos, O estilbeno substituído(9) inicialmente foi produzidos por gastrópodes do gênero Conus proposto por Gotti e colaboradores35 como e altamente seletivas para alguns tipos de um potente antagonista competitivo e nAChRs. O peptídeo 11 se liga seletivo dos AChRs α p ese tes e reversivelmente ao receptor, com cérebros de galinhas (CI = 119 nM), mas em 50 recuperação total da sensibilidade após 15 estudos posteriores por Angelantonio e minutos, além de inibir tanto receptores de colaboradores36 demonstrou-se que 9 roedores quanto de humanos com potência ta atua os AChRs α β * p ese tes comparável, o que faz com que esse em células do tipo cromafim de roedores, antagonista seja potencialmente útil no sendo o enantiômero de configuração R mais estudo das f 40 potente do que seu atípoda ótico nessa u ções dos AChRs α .
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Figura 4. Estrutura química dos compostos 733; 841; 937; 1038; 1140, os quais atuam nos nAChRs do su tipo α
Na Figura 5 está representada uma interação entre a subunidade piridínica e a quinuclidina substituída (12), análoga da cadeia lateral de um dos resíduos de bradaniclina (8), e alguns análogos aminoácidos do sítio ativo, podendo as estruturais obtidos por Mazurov e interações cátion-π e hid ofó i as se e as colaboradores42 que auxiliam no responsáveis pela interação entre a molécula entendimento de como estes análogos e o biorreceptor alvo. Há pouca diferença de estruturais se relacionam com a afinidade afinidade entre os compostos 12 e 14 devido a semelhança estrutural, visto que não há região do anel piridínico (destacado em perda do ponto aceptor de ligação de vermelho) alteram consideravelmente a hidrogênio e a aromaticidade é conservada. A afinidade do composto pelo receptor alvo substituição do grupo 4-bromobenzeno devido a fatores estereoeletrônicos. A troca (destacado em azul) pelos grupos 4- do substituinte 3-piridina 12 pelos fluorobenzeno 19 e benzeno 20 não resultou substituintes 2-piridina 13, 3-quinolina 16, 2- em perda de afinidade significativa, furano 17 ou benzofuran-2-il 18 resulta em indicando que um halogênio na posição para diminuição ou perda de afinidade. Esta perda em relação à cadeia principal é dispensável, de afinidade possivelmente se deve a provavelmente sendo as interações existência de ligações de hidrogênio hidrofóbicas ou cátion- π as o t i uições intramoleculares que conferem uma mais relevantes para a afinidade pelo potencial restrição conformacional aos receptor. Os compostos 21 e 22 tem menor derivados 13, 17 e 18 ou fatores estéricos, no afinidade por conta do tamanho dos caso dos derivados 16 e 18, dificultando a substituintes. A substituição da função interação com o sítio ativo. carbamato (destacada em verde) pelas funções carbamida 23 e amida 24 não No caso do composto 15, a diminuição da resultou em diminuição significativa da afinidade pode estar relacionada à perda da
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afinidade pelo receptor devido à semelhança pela sulfonamida teve como resultado entre esses três grupos, mas a substituição pronunciada redução da afinidade.
Figura 5. Modificações realizadas por MAZUROV et al., (2005)42 na quinuclidina substituída (12) com seus re
3. A relação estrutura-atividade de dessensibilização progressiva provocada, ligantes de receptores nicotínicos sendo esse efeito muito mais pronunciado nesse receptor do que nos demais nAChRs de acetilcolina (nAChRs) do neuronais.7,16,18 A ativação dos AChRs α β su tipo α β aumenta a liberação de dopamina no sistema mesolímbico, proporcionando a sensação de recompensa característica de diversas drogas 46 Os AChRs α β são o su tipo de abuso. 43,44 predominante no SNC dos mamíferos. Estudos bioquímicos e eletrofisiológicos Esse tipo de receptor é altamente sensível a indicam que 45 os AChRs α β e iste e acetilcolina (1) e nicotina (CI50 = 1,2 nM ) (3), razões estequiométricas distintas, podendo estando estreitamente relacionado ao se o stituídos po duas su u idades α e processo de desenvolvimento de t s u idades β α β 2β , esulta do e dependência a esta substância em 43,44 dois sítios o tost i os as i te fa es α /β , tabagistas. Quando expostos a nicotina e ou po t s su u idades α e duas outros agonistas totais ou parciais por longos su u idades β α β 2α , esulta do e períodos de tempo sofrem um processo três sítios ortostéricos e sendo esse terceiro chamado suprarregulação em resposta a sítio lo alizado a i te fa e α /α e
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apresentando baixa afinidade por acetilcolina Ambas as formas do receptor estão e outros agonistas.44 As duas relações presentes no SNC dos mamíferos, com estequiométricas são diferentes no que diz estudos indicando que a estequiometria respeito a cinética de dessensibilização, preferencialmente presente no cérebro permeabilidade a cálcio, condutância humano é a de menor sensibilidade e que a unitária, sensibilidade a exposição crônica de proporção entre as duas varia quando ocorre nicotina e sensibilidade a diversos agonistas. exposição crônica a nicotina, aumentando a As curvas concentração-resposta da quantidade de receptores mais sensíveis com acetilcolina são diferentes para cada o passar do tempo.44,47 estequiometria, sendo que o receptor Além de mais suscetível a nicotina, o α β 2α ap ese ta u a u va ifási a e epto α β 2β ta ais sus etível (Figura 6b) característica devido a presença a dessensibilização causada por exposição de sítios ortostéricos com afinidades distintas prolongada a baixas concentrações dessa pelo neurotransmissor e o receptor substância, enqua to o e epto α β 2α α β 2β ap ese ta u a u va apresenta maior permeabilidade a íons Ca2+ e concentração-resposta monofásica (Figura cinética de dessensibilização mais rápida.49 6a). O recepto α β 2α ap ese ta e o Além destas duas estequiometrias presentes sensibilidade a agonistas em comparação no SNC, nas regiões do córtex e corpo com a outra estequiometria possível, uma estriado existe uma subpopulação desse vez que é necessária a presença de agonistas receptor que contém a su u idade α a em todos os sítios ortostéricos para que o 16 fo a α β 2α . mesmo seja completamente ativado.30,43,47,48
Figura 6. Curvas típicas de resposta monofásica (a) e bifásica (b)
Na Figura 7 estão representados alguns sua utilização para fins terapêuticos, mas a compostos bioativos que atuam nos nAChRs substância é largamente utilizada em α β . A epi atidina (26) é um alcaloide que diversos estudos acadêmicos, como análises ocorre naturalmente na pele de sapos da de deslocamento de radioligantes, estudos espécie Epipedobates tricolor nativos do da relação estrutura-atividade de análogos Equador.50 A substância é tóxica, com de 26 e avaliação das propriedades propriedades analgésicas atribuídas à farmacológicas desses análogos.33,51-53 O interação com os nAChRs α β e ausa do fármaco vareniclina (Champix®,Chantix®) (27) paralisia através da interação com os é um agonista parcial dos nAChRsα β mAChRs, podendo ser letal. A toxicidade sintetizado por Coe e colaboradores54, acentuada da epibatidina (26) e sua baixa inspirado no produto natural (-)-citisina, que seletividade entre os nAChRs impossibilitou a diminui a liberação de dopamina induzida por
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nicotina e induz a baixa liberação deste mal de Parkinson.58,59 O composto neurotransmissor no período de abstinência, neonicotínico (29) foi sintetizado por obtendo aprovação para ser comercializado FAUNDEZ-PARRAGUES et al., (2013)45, na Europa e EUA no ano de 2006 pela ap ese ta do oa i i ição dos AChRsα β , empresa farmacêutica Pfizer®.46 O fármaco mas com baixa seletividade entre os subtipos 27 é um agonista total dos nAChRs dos desse receptor. Apresenta também baixa su tipos α e α β e pa ial do su tipo afi idade pelos AChRs α CI50 = 2,6 µM). A α β .55,56 Atualmente, a vareniclina (27) e a sazetidina-A (30) é um agonista seletivo dos bupropiona (Zyban®) são os únicos fármacos nAChRsα β ue possui efeito a alg si o e que não contém nicotina (3) aprovados pelo antidepressivo.60,61 O composto apresenta FDA para o tratamento da dependência da atividade agonista total no receptor nicotina (3). α β 2β e pou a atividade ago ista o -se que a O composto TC-8831 (28) é um agonista e epto α β 2α . Espe ula substância converta boa parte dos receptores dos AChRsα β e α /α β β si tetizado por STRACHAN et al., (2014)57 que apresenta α β 2β alta e te se síveis pa a o estado dessensibilizado após uma exposição curta, boa afinidade por ambos os receptores (K = 3 i sendo este o mecanismo responsável por seu e 21 nM, respectivamente) (Figura 7). longo efeito in vivo.62 Há evidências de que Estudos realizados em primatas indicam que parte da liberação dopaminérgica provocada 28 tem efeitos positivos no tratamento das pela sazetidina-A (29) ocorra devido a discinesias induzidas por levodopa 63 comumente presentes durante a utilização ativação de AChRs α β *. desse medicamento para o tratamento do
Figura 7.Estrutura química dos compostos bioativos 2664, 2755,2857, 2945, 3065, os quais atuam nos AChRs α β
Tomando como ponto de partida o éster apresentam afinidade e atividade muito neonicotínico (31), análogo da molécula 29, maiores no re epto hete o i o α β do tem-se representada na Figura 8 algumas ue o e epto ho o i o α Ki e CI50> modificações realizadas por Faundez- 1000 nM para todos os compostos). Isso se Parragues e colaboradores45 a respeito das deve provavelmente à subunidade N- quais podem ser feitas algumas metilpirrolidina (em azul), também presente considerações sobre a relação estrutura- na nicotina (3), que em pH fisiológico se atividade entre 31 e seus análogos encontra protonada e pode interagir com o
Primeiramente, os compostos sintetizados cátion-π. As su stituições ealizadas suge e 000 Rev. Virtual Quim. |Vol XX| |No. XX| |XXX|
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que a interação entre o receptor e a região Interessantemente, alguns dos compostos destacada da molécula 31 é de caráter sintetizados apresentaram potência inibitória hidrofóbico, uma vez que as alterações que diferenciada em relação às estequiometrias introduziram substituintes de maior possíveis do receptor alvo. A molécula 31 hidrofilicidade, como a quinolina 37, piridinas apresenta maior potência inibitória para a substituídas 36 e 38 e nitrobenzeno 32 estequiometria α β 2β (2,5 µM) do que levaram a menores afinidades e potência. para as estequiometrias α β 2α (313 µM) Substituições do grupo benzeno por e α β 2α (52,3 µM).Substituindo o grupo subunidades mais hidrofóbicas produziram benzeno pelo grupo 3-fenilanina 33 obtém-se compostos com afinidade e potência igual ou uma pequena diminuição da inibição para o maior, como pode ser observado para os receptor α β 2β (4,3 µM), uma grande compostos 29, 34 e 35. redução de atividade para a estequiometria (480 µM) e um aumento O composto 33 em particular apresentou α β 2α significativo para a estequiometria comportamento incompatível com o dos α β 2α (1,02 µM). O composto 35 apresenta uma demais compostos dessa série, uma vez que a baixa afinidade para o receptor 3-fenilamina possui maior hidrofilicidade α β 2β (3,6 µM) em comparação com 31 e aumento quando comparada ao benzeno. Logo, além significativo para as estequiometrias de interações hidrofóbicas, a presença de um (6,0 µM) e (95 µM). Por potencial doador e aceptor de ligações de α β 2α α β 2α fim, a molécula 29 apresentou aumento de hidrogênio favorece uma interação entre o inibição para as estequiometrias composto e o receptor alvo, possibilidade α β 2α (3,6 µM) e (17,8 µM) e diminuição esta que pode ser reforçada ao observarmos α β 2α para o receptor (25,8 µM) em que o composto de maior afinidade dessa α β 2β comparação com 31. série, 29, possui um oxigênio aceptor de ligação de hidrogênio em uma posição próxima à do nitrogênio da molécula 33.
Figura 8. Modificações realizadas por FAUNDEZ-PARRAGUES et al., (2013)45no composto
neonicotínico (31) e seus respectivos valores de Ki e CI50 para o nAChR 42
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4. A relação estrutura-atividade de anti-histamínicas semelhantes a antagonistas ligantes de receptores nicotínicos de histamina com estrutura similar, como a quifenadina (Fenkarol®). de acetilcolina (nAChRs) do O composto 41 foi sintetizado por Yu e su tipo α β colaboradores71 como um agonista dos AChRs α β Ki = , M , ap ese tando maior afinidade e atividade sobre esse Os AChRs su tipo α β estão localizados e epto do ue os AChRs α β . Estudos principalmente nas regiões do gânglio com roedores mostraram que o composto sensorial e autônomo, na habênula medial e apresenta boa atividade antidepressiva e 56,66,67 núcleo interpeduncular. Estudos feitos testes farmacocinéticos não fornecem dados com roedores, envolvendo agonistas e relacionados a toxicidade. OAT-1001 (42) foi antagonistas parciais, indicam que esse o primeiro composto a apresentar boa receptor pode estar associado com afi idade e seletividade pelos AChRs α β dependência de diversas drogas de abuso, em relação aos demais nAChRs.72 A como nicotina, álcool, cocaína e substância 42 é um agonista parcial nos 56,67,68 metanfetamina. Também existem AChRs α β ue ausa desse si ilização do evidências de que esse receptor está receptor em concentrações nas quais envolvido no mecanismo que causa provoca uma corrente interna, gerando um diminuição de apetite em tabagistas, sendo efeito global antagonista, o que classifica o este um possível alvo para o planejamento de composto como um antagonista funcional fármacos de controle de peso e desse receptor.56,73 A substância 42 e seus 69 antiobesidade. análogos são candidatos em potencial para o As estruturas de alguns compostos tratamento da dependência em nicotina (1). ioativos ue atua os AChRs α β estão O composto RegIIA (43) u a α-Ctx presente representadas na Figura 9. O composto 3970 é no veneno do gastrópode Conusregius que u a tago ista dos AChRs α β a álogo da a tago iza os AChRs α β . Essa to i a 43 bupropiona, um fármaco utilizado no também afeta o subtipo α , as ão te tratamento da dependência de nicotina e efeito e e epto es do su tipo α β . como antidepressivo. A substância 39 é um Adicionalmente, 43 apresenta uma sequência inibidor de recaptação de dopamina e de aminoácidos praticamente idêntica a norepinefrina mais potente do que a sequência da toxina OmIA da espécie molécula base, sugerindo possível atividade Conusomaria, diferindo apenas na presença de um resíduo de glicina adicional na região antidepressiva. Apresenta também CI50 no e epto α β e C-terminal da OmIA. Essa pequena diferença bupropiona (1,8 µM). O composto 40 é uma confere as toxinas perfis de seletividade quinuclidina substituída disponível distintos. Essa toxina é uma ferramenta em comercialmente cujas propriedades potencial para o estudo das funções do farmacológicas foram avaliadas por Kombo e e epto α β os e a is os e volvidos colaboradores.70 Ademais, 40 é um no desenvolvimento da dependência da antagonista não competitivo dos nAChRs nicotina, uma vez que não interage com os α β ue também apresenta propriedades AChRs do su tipo α β .
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Figura 9.Estrutura química dos compostos bioativos 3974, 4070, 4171, 4256, 4375, os quais atuam os AChRs α β
A Figura 10 apresenta uma série de uma diminuição considerável da afinidade compostos 44-54 sintetizados por Zaveri e pelo AChRs α β e elação ao o posto colaboradores66 que auxiliaram no 44 e que a falta de afinidade pelo receptor entendimento da relação estrutura-atividade α β se a teve i alte ada. A su stituição entre ligantes azabicíclicose o receptor alvo do grupo destacado em 44 por estruturas AChRs α β . A diid oi doli o a piperidínicas substituídas nos compostos 47 e substituída (44) (SR16584) apresenta alta 48 resultou em moléculas sem afinidade em afi idade pelo AChRs α β e seletiva pa a ambos os receptores, indicando esse subtipo, sendo inativa frente ao subtipo incompatibilidade desta subunidade α β . A su stituição da su u idade o a o estrutural frente ao receptor alvo. aza-bicíclica de 44 por subunidades A substituição da subunidade azepanobicíclicas 45 e 46 resultou em grande diidroindolinona (em vermelho) pela 3- redução da afinidade pelo receptor alvo para piridina, juntamente com a incorporação de 45 e em perda da afinidade para 46, uma subunidade éster resultam em perda de mantendo também a falta de afinidade pelo afi idade pelo su tipo α β , o o pode se > e epto α β e a os os o postos Ki observado no composto 50. O composto 51 10.000), provavelmente em decorrência de ap ese ta oa afi idade pelos su tipos α β diferenças estéricas nesse biciclo, uma vez e α β Ki = 10,4 nM), mas a substituição do que o nitrogênio protonável dessa região grupo 3-piridina pelo grupo 3-quinolina 52 estará localizado abaixo do plano do anel de resulta em diminuição afinidade por ambos seis membros, desfavorecendo as interações os receptores (K = 423 nM para o subtipo com o receptor. Além disso, é possível i α β devido a fatores estéricos. Nos observar que a subunidade nonano aza- compostos 53 e 54, a substituição da 3- bicíclica apresenta interações mais favoráveis piridina 53 pela 3-quinolina 54, com o receptor do que a subunidade octano simultaneamente com a troca da posição da aza-bicíclica 49, visto que também houve Rev. Virtual Quim. |Vol XX| |No. XX| |no prelo| 000
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ligação dupla no anel azabicíclico resultam (Ki = 1,95 nM para 53 e Ki = 29,3 nM para 54). em diminuição da afinidade para ambos os Esses resultados, em conjunto com o par 51 e receptores, novamente por fatores estéricos, 52 sugerem que o sítio ortostérico do subtipo apesar da diminuição ser muito menos α β apaz de a o oda liga tes u p o u iada pa a o su tipo α β , pelo ual pouco mais volumosos do que o sítio do as moléculas apresentam elevada afinidade e epto α β .
Figura 10. Modificações realizadas por ZAVERI et al., (2010)66 no composto azabicíclico (41) e seus respectivos valores de Ki
5. Conclusão reduzidos ou eliminados. No aspecto estrutural, a avaliação adequada da contribuição de cada subunidade do receptor Os nAChRs neuronais dos subtipos α , α , α , β e β pa a a atividade de diferentes ligantes bioativos também merece α ,α β e α β são alvos p o isso es pa a o tratamento de diversas desordens do SNC, destaque, visando a melhor compreensão da apresentando ampla quimiodiversidade de interação ligante-biorreceptor alvo de forma ligantes, variados resultados de bioatividade ais detalhada AChRs α ,α β e α β .
(Ki, CI50, EC50, etc.), informações referentes a atividade intrínseca (agonista plena, agonista Referências Bibliográficas parcial e antagonista) e toxicidade, assim como sobre atuação nos sítios ortostéricos e alostéricos dos nAChRs. Estas informações 1 Dani, J. A.; Bertrand, D. Nicotinic podem ser utilizadas na obtenção de novos acetylcholine receptors and nicotinic candidatos a fármacos mais promissores. cholinergic mechanisms of the central Neste contexto, um dos desafios mais nervous system. Annual Reviews pertinentes envolvendo o estudo desses Pharmacology Toxicology 2007, 47, 699. receptores é o desenvolvimento de [CrossRef] [PubMed] compostos bioativos que sejam mais eficazes, seletivos e com problemas de toxicidades 000 Rev. Virtual Quim. |Vol XX| |No. XX| |XXX|
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