J Lab Med 2004;28(1):42–55 2004 by Walter de Gruyter • Berlin • New York 2004/03082

Infektiologie (Virologie) Redaktion: B. Weber

Das SARS-assoziierte – Die erste Pandemie des 21. Jahrhunderts The SARS-associated coronavirus – The first of the 21st century

Annemarie Berger 1,*, Christian Drosten 2, Hans Patientenproben und Reagenzien fuhrte¨ eine bisher ein- W. Doerr 1 and Wolfgang Preiser 1 malige Zusammenarbeit schnell zu einem Durchbruch. Dies lasst¨¨ auf ahnliche Fortschritte beim Kampf gegen 1 Institut fur¨ Medizinische Virologie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitat,¨ Frankfurt am weitere neuartige Infektionserreger hoffen. Main, Deutschland Schlu¨ sselwo¨ rter: respiratorische Infektion; Labordiagno- 2 Abteilung fur¨¨ Virologie, Bernhard Nocht-Institut fur se; Isolierung; Zellkultur. Tropenmedizin, Hamburg, Deutschland

Zusammenfassung Abstract Das erstmals Ende 2002 im Suden¨ Chinas aufgetretene schwere akute respiratorische Syndrom (SARS) fuhrte¨ bis The severe acute respiratory syndrome (SARS) first zum August 2003 zu insgesamt uber¨ 8000 Erkrankungen occurred in southern China at the end of 2002 and has und uber¨ 700 Todesfallen.¨ Eine von der Weltgesundheit- caused more than 8000 illnesses in total with over 700 sorganisation (WHO) ins Leben gerufene Kooperation fatalities as of end of August 2003. A unique collaborative verschiedener Laboratorien weltweit ermoglichte¨ inner- effort, led by the World Health Organization (WHO) and halb von nur vier Wochen die Identifizierung des kausalen uniting several laboratories from around the world, Agens, eines bislang unbekannten Coronavirus (vorlaufig¨ allowed the identification of the causative agent within bezeichnet als SARS-assoziiertes Coronavirus oder only one month. It is a hitherto unknown novel corona- SARS-CoV), welches die Koch’schen Postulate erfullt.¨ virus (provisionally termed SARS-associated coronavirus Der Erreger lasst¨ sich (unter Hochsicherheitsbedingun- or SARS-CoV) that fulfills Koch’s postulates. The virus is gen) gut in Zellkulturen vermehren, was weitere Studien easily propagated in cell culture (under suitable high- zur Stabilitat¨ sowie die Entwicklung von antiviral wirksa- security laboratory conditions) which should facilitate fur- men Substanzen und Impfstoffen erleichtert. ther studies into its stability as well as the development Obwohl schon rasch diagnostische Labortests, insbe- of antivirally active substances and vaccines. sondere zum Nachweis der viralen Nukleinsaure¨ und Although diagnostic laboratory tests, particularly for virusspezifischer Antikorper,¨ zur Verfugung¨ standen, bas- the detection of viral nucleic acid and virus-specific anti- iert die Falldefinition von SARS weiterhin auf klinisch-epi- bodies, were quickly available, the case definition for demiologischen Kriterien. In Hinblick auf die Gefahr eines SARS continues to be based on clinical and epidemio- (saisonalen) Wiederauftretens der Infektion mussen¨ die logical criteria. In view of the threat of a (seasonal) recur- ¨¨¨ verfugbaren Labormethoden dringend uberpruft und wei- rence of the it is urgently necessary to evaluate ter verbessert werden. and to further improve the available laboratory methods. ¨ SARS ist ein gutes Beispiel dafur, wie schnell sich eine SARS is a good example of how rapidly an infectious ¨ Infektionskrankheit uber den internationalen Reisever- disease may spread through international travel activities; kehr ausbreiten kann, aber auch dafur,¨ wie wichtig in but it also demonstrates the importance of a well-coor- einem solchen Falle eine gut koordinierte internationale dinated international cooperation in such a case. Kooperation ist; durch Einsatz neuester, aber auch Through the use of the latest advances together with bewahrter¨¨ konventioneller Labormethoden und standigen more traditional laboratory methods and the constant Austausch aktueller (Zwischen-)Ergebnisse sowie von exchange of (interim) results, patient samples and rea- gents, an unprecedented collaborative effort soon *Korrespondenz: Ammemarie Berger, Institut fur¨ Medizinische Virologie, Paul Ehrlich-Str. 40, 60596 Frankfurt am Main, achieved a breakthrough. This should provide encour- Deutschland. Fax: q49 69 63 01 64 77 agement in the struggle against other novel infectious E-mail: [email protected] agents. A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus 43

Tabelle 1 SARS-Falldefinitionen der WHO-Revision vom 1. Mai elten Falldefinition fur¨¨ SARS erfullten und somit als 2003. Beginn des SARS-Ausbruches angesehen werden mus-¨ sen w2x. Wahrscheinlicher Fall (Probable Case) Binnen weniger Monate breitete sich SARS fast wel- 1. Erkrankung nach dem 1. November 2002 mit tweit aus. Uber¨ Hongkong erreichte der Erreger weit ent- hohem Fieber ()388C) UND Husten oder Atembes- fernte Gebiete wie Kanada, , Singapur und chwerden SOWIE Deutschland – und zwar verschleppt von einem chine- 2. mindestens eine der folgenden Expositionen innerhalb von 10 Tagen vor Symptombeginn: sischen Nephrologen, der sich in Guangdong bei Patien- enger Kontakt mit einem SARS-Fall ten angesteckt hatte. Kurz darauf erkrankte er wahrend¨ Reiseanamnese in einem betroffenen Gebiet eines Besuches in Hongkong und steckte bis zu seinem Wohnsitz in einem betroffenen Gebiet SOWIE Tode zahlreiche weitere Personen an w3x. Zugleich ver- 3. radiologisch nachgewiesene Pneumonie oder breitete sich das Virus aber auch in verschiedenen Prov- Respiratorisches Distress Syndrome (RDS) ODER inzen des chinesischen Festlandes, mit Schwerpunkt in 4. Nachweis von SARS-Coronavirus. Peking. Diese Ausbreitungswege lassen sich durch Gen- Ausschlußkriterium: Eine alternative Diagnose, die die Erkran- omanalysen der verschiedenen Isolate nachvollziehen kung vollstandig¨¨ zu erklaren vermag. w4x. Eine chronologische Auflistung der wesentlichsten Ereignisse wahrend¨ der SARS-Epidemie findet sich im Keywords: respiratory infection; laboratory diagnosis; Anhang. PCR; ; cell culture. Immer wieder kam es dabei zu explosionsartigen Erkrankungshaufungen,¨¨ oft unter Personalangehorigen, Patienten und Besuchern von Krankenhausern,¨ in die Die seit Marz¨ 2003 als schweres akutes respiratorisches zunachst¨¨ unerkannte SARS-Falle aufgenommen wurden. Syndrom (SARS) bezeichnete neuartige Erkrankung trat Einzelne dieser Indexpatienten steckten uber¨ 100 Kon- erstmals gegen Jahresende 2002 in Sudchina¨ auf, wie taktpersonen an w5x. Man bezeichnet SARS-Patienten, retrospektiv festgestellt wurde w1x. Die Ausbreitung dieser von denen mindestens zehn weitere Infektionen ausge- Erkrankung in zuletzt uber¨ 30 Lander¨ mit zum Teil sehr hen, auch als ‘‘Super-Spreader’’ w6x. Diese zuweilen sehr großen Infektionsausbruchen¨ insbesondere in Kranken- großen Krankenhaus-assoziierten Ausbruche¨ sind ein hausern¨ veranlasste die Weltgesundheitsorganisation besonderes Merkmal von SARS gegenuber¨ anderen WHO im Marz¨ 2003 dazu, einen weltweiten Alarm Infektionserkrankungen. auszulosen.¨ Eine weitere Besonderheit, die SARS von den zahl- Die Ausbreitungsgeschwindigkeit von SARS zeigt sehr reichenden anderen neuartigen Viruserkrankungen eindringlich, wie leicht und schnell durch den modernen (‘‘emerging viral diseases’’) wie Ebola, Lassa, Hantavirus- internationalen Reiseverkehr Infektionserreger uber¨ die Lungensyndrom oder Nipah unterscheidet, ist seine ganze Welt transportiert werden konnen.¨ Gleichzeitig ist Fahigkeit,¨ sich schnell geographisch auszubreiten w7x. diese Epidemie ein Beispiel fur¨ die Moglichkeiten¨ mod- Hauptursache hierfur¨¨ ist sicherlich, dass Infizierte uber erner Informations- und Laboratoriumstechnologie, eine einen Zeitraum von mehreren Tagen zunachst¨ noch solche Infektion schnell aufzuklaren¨ und effektiv gesund genug sind, um Reisen anzutreten; oftmals wur- einzudammen.¨ den die fruhen¨ Symptome als die einer ‘‘Grippe’’ oder banalen Erkaltung¨ missgedeutet. Die Epidemie hat nach Angaben der WHO zu insge- Falldefinition und Epidemiologie samt 8098 Erkrankungen weltweit gefuhrt,¨ die die Kriter- ien einer ‘‘wahrscheinlichen’’ SARS Infektion erfullen¨ SARS ist klinisch charakterisiert durch Fieber ()388C), (Stand September 2003). Von diesen Patienten starben gefolgt von respiratorischen Symptomen, die im weiteren 774, d.h. die Letalitat¨ betrug im Schnitt aller Altersgrup- Krankheitsverlauf zu einem progressivem Lungenversa- pen 9,6% (http://www.who.int/csr/sars/country/en/). gen fuhren¨ konnen.¨¨ Bei anfanglich unbekannter Ursache Seit dem 15. Juni 2003 wurden keine neuen SARS- wurde fur¨ praktische Zwecke eine internationale Fallde- Infektionsfalle¨ mehr gemeldet w8x; somit galt das Virus als finition fur¨ verdachtige¨ (‘‘suspected’’) und wahrscheinli- aus der menschlichen Population verdrangt;¨ eine fort- che (‘‘probable’’) Infektionsfalle¨ entwickelt, basierend auf bestehende Zirkulation unter asymptomatisch Infizierten klinischen und epidemiologischen Kriterien, und im Laufe wird fur¨¨ unwahrscheinlich gehalten. Ein kurzlich (Anfang der Epidemie modifiziert (Tabelle 1). In einzelnen Landern¨ September 2003) gemeldeter Einzelfall in Singapur ist auf kamen teilweise davon abweichende Falldefinitionen zum eine Laborinfektion zuruckzufuhren¨¨ und hat bislang nicht Einsatz. zu einer grundsatzlichen¨ Neubewertung der Situation Erste Falle¨ einer neuartigen, ansteckenden ‘‘atypisch- gefuhrt¨ (http://www.who.int/csr/don/2003` 09` 16/en/). en’’ (d.h. nicht-bakteriellen infektiosen)¨ Pneumonie traten Im Zuge der zunachst¨¨ gelungen erscheinenden Eindam- seit November 2002 in der sudchinesischen¨ Provinz mung von SARS musste aber die epidemiologische Ver- Guangdong (fruher¨¨ Kanton) auf. Ruckblickend ließ sich knupfung¨¨ in der Falldefinition uberdacht werden; denn bestatigen,¨¨ dass diese die spater von der WHO entwick- hiervon wurden Neuausbruche¨ nicht erfasst, was zu fol- 44 A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus

Tabelle 2 Ubersicht¨ uber¨ Coronaviren mit Gruppenzugehorigkeit,¨ Wirtsspezies, Krankheitsmanifestation und Verfugbarkeit¨ einer Vakzine.

Gruppe Virus Wirt Krankheits- Vakzine manifestation verfugbar?¨

I TGEV Virus der transmissiblen Schwein enteral (Ja) Gastroenteritis PRCoV porcines Coronavirus Schwein respiratorisch Nein PEDV Virus der porcinen Schwein enteral Nein epidemischen Diarrhoe FIPV felines infektiose¨ Katze systemisch, Ja Peritonitis Virus Peritonitis FeCoV felines enterales Katze enteral Nein Coronavirus CCoV canines Coronavirus Hund enteral Nein RbCoV Kaninchen Coronavirus Kaninchen enteral Nein HCoV-229E humanes Coronavirus Mensch respiratorisch Nein Stamm 229E

II MHV Mausehepatitis¨ Virus Maus respiratorisch, Nein enteral, Hepatitis, neurologisch SDAV Sialodacryoadenitis Ratte neurologisch Nein Virus RCoV Ratten coronavirus Ratte respiratorisch Nein HEV hamagglutinierendes¨ Schwein respiratorisch, Nein Enzephalitis Virus enteral, BCoV bovines Coronavirus Rind neurologisch Ja HCoV- humanes Coronavirus Mensch enteral Nein OC43 Stamm OC43 respiratorisch

III IBV infektios¨ Bronchitis Huhn respiratorisch, Ja Virus Hepatitis, TCoV Puten Coronavirus Pute urologisch Nein respiratorisch, enteral

IV ? SARS-CoV SARS-assoziiertes Mensch, respiratorisch, Nein Coronavirus andere? enteral genschweren Zeitverlusten in der Diagnose und adaqua-¨ A(H5N1)) und 1999 (A(H9N2)) zunachst¨ an ein neuerliches ten Isolierung fuhren¨ konnte.¨ Uberspringen¨ vom Geflugel¨¨ auf den Menschen in Sud- china und schlimmstenfalls eine moglicherweise¨ bevor- stehende Pandemie denken lassen. Entdeckung und Charakterisierung des SARS- Nachdem von chinesischer Seite Chlamydien als Ursa- assoziierten Coronavirus che des Ausbruchs in Guangdong genannt worden war- en und Institute in Hongkong, Kanada und Deutschland Am 15. Marz¨ 2003 etablierte das -Uberwa-¨ Paramyxoviren bei SARS-Patienten festgestellt hatten, chungsprogramm der WHO ein weltweites Netzwerk wiesen Ende Marz¨ 2003 Netzwerk-Laboratorien in Hong virologischer Laboratorien mit dem Ziel, den Erreger von Kong, Deutschland, Kanada und den USA praktisch SARS zu finden und zu erforschen sowie Testverfahren gleichzeitig, jedoch unabhangig¨ voneinander mittels zu entwickeln w9, 10x. Zu diesen Labors zahlten¨ zum Zellkultur, Elektronenmikroskopie und Polymerase-Ket- einen jene, die mit SARS-Patientenproben zu tun hatten, tenreaktion (PCR) Coronaviren in Patienten mit SARS zum anderen solche, deren besondere Erfahrung in ahn-¨ nach w11–13x. Wie genetische Analysen ergaben, waren lichen Fallen¨ oder Ausstattung nutzlich¨ erschienen. diese Viren offensichtlich untereinander praktisch iden- Rasch wurden Influenzaviren als Ursache von SARS tisch und dabei verschieden von allen anderen bislang ausgeschlossen. Die zeitnahe Isolierung von aviaren¨ bekannten Coronaviren des Menschen (Erreger meist Influenzaviren des Stammes A(H5N1) von Patienten in banaler Erkaltungen;¨ Gruppe I: 229E und Gruppe II: Hongkong (WHO: Influenza A(H5N1) in Hong Kong Spe- OC43) und aus dem Tierreich (Tabelle 2). Offenbar han- cial Administrative Region of China, 19 Februar 2003; delt es sich sogar um den ersten Vertreter einer zuvor http://www.who.int/csr/don/2003` 2` 19/en/) hatten im nicht bekannten Coronavirus-Gruppe (Abbildung 1). Eine Lichte der dortigen Ausbruche¨ von 1997 (ebenfalls Serokonversion von SARS-Patienten gegenuber¨ diesem A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus 45

Abbildung 1 Phylogenetische Analyse des neuen Coronavirus basierend auf der BNI-1-Sequenz entsprechenden Fragmenten des Polymerase-Genes (zur Verfugung¨¨ gestellt von S. Gunther, Bernhard Nocht Institut, Hamburg).

Abbildung 2 Serokonversion im Verlauf einer SARS Infektion, dargestellt in einem IFT mit SARS-CoV infizierten Verozellen.

Tabelle 3 Die Koch’schen Postulate. Hingegen konnen¨ weder Chlamydien noch Paramyxovi- ren (es stellte sich im ubrigen¨ heraus, dass es sich dabei 1. Agens bei (praktisch) allen Erkrankten nachweisbar meist um das humane Metapneumovirus handelte) als 2. Agens kultivierbar 3. Reproduzierbarkeit der Krankheit beim Wirtsorganismus atiologisches¨ Agens von SARS gelten, da ihre klinischen 4. Agens aus dermaßen infizierten Wirtsorganismen wiederum und epidemiologischen Eigenschaften ganzlich¨ unter- isolierbar schiedlich sind und weder der eine noch der andere Erre- ger durchgangig¨ bei praktisch allen untersuchten Erreger konnte im indirekten Immunfluoreszenztest (IFT) SARS-Patienten nachgewiesen werden konnte. Am 16. demonstriert werden w12x (Abbildung 2). Das Antikorper-¨ April 2003, also einen Monat nach Grundung¨ des Labor- Screening von ‘‘gesunden’’ Probanden zum Nachweis netzwerkes, gab die WHO offiziell bekannt, dass ein einer vorhandenen oder abgelaufenen SARS-Infektion bisher nicht bekanntes Coronavirus, vorlaufig¨ SARS- verlief dagegen negativ w13x. Mittlerweile haben serolo- assoziiertes Coronavirus (SARS-CoV) genannt, die Ursa- gische Studien in China und Hongkong keinen schlussi-¨ che von SARS ist w10, 15x. gen Ergebnisse gebracht. Es gibt Hinweise auf eine Genau in diesem Zeitraum von Mitte Marz¨ bis April war Zirkulation des SARS-CoV schon vor November 2002 auch Deutschland von den ersten nach Europa impor- (Zheng BJ et al. Emerg. Infect Dis 2004: http://adc.gov/ tierten SARS-Fallen¨ betroffen. Drei Patienten wurden auf- ncid/EID/vol 10no 2/03-0533.htm). grund eines internationalen Alarmes auf ihrem Ruckflug¨ Dass es sich bei diesem neuen SARS-assoziierten von New York nach Singapur mit Zwischenlandung in Coronavirus (SARS-CoV) nicht nur um einen ‘‘innocent Frankfurt am 15. Marz¨ 2003 auf die Isolierstation des bystander’’ im Sinne eines noch nicht bekannten, jedoch Universitatsklinikums¨ Frankfurt am Main eingeliefert w16x. nicht kausal beteiligten weiteren Erregers handelt, belegt Der Indexpatient, ein Arzt, der zuvor vom 3. bis 9. Marz¨ die Erfullung¨ aller Koch’schen Postulate w14x (Tabelle 3). in Singapur Patienten mit SARS behandelt hatte, litt an 46 A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus

pen zugeordnet werden kann, sondern eine vierte Grup- pe dieser Virusfamilie darstellt w12, 19, 4x (Abbildung 1). Jedoch zeigen neuere Genomanalysen eine entfernte Verwandtschaft des SARS-CoV mit Coronaviren der Gruppe 2 w20x. Sequenzanalysen konnen¨ bislang zwei Varianten des SARS-CoV unterscheiden, wovon die eine mit Infektion- sausbruchen,¨¨ die uber ein Hotel in Hong Kong in die gan- ze Welt getragen wurden, assoziiert ist, und die andere, die bei den Ausbruchen¨ in Hong Kong, Guangdong und Peking nachgewiesen wurde, aber nicht mit diesem Hotel assoziiert sind w21, 22x. Eine unterschiedliche Virulenz der Isolate ist bislang nicht nachweisbar. Von großem Interesse ist die Suche nach der vermu- teten Quelle des neuen Virus. Es wird ein Tierresevoir ver- mutet, aus dem der Erreger die Fahigkeit¨ entwickelt hat, Abbildung 3 Elektronenmikroskopische Abbildung eines im Menschen eine produktive Infektion zu verursachen. SARS-CoV Partikels aus dem Uberstand¨ einer infizierten Zellk- Ausgehend von der Beobachtung, dass unter den fruhen¨ ultur nach Ultrazentrifugation, 2% Formalinfixierung und Urany- SARS-Fallen¨¨¨ uberdurchschnittlich¨ viele Koche, Tierhan- ¨ lacetat Farbung (Photographie von H. R. Gelderblom, Robert dler etc. waren, konzentriert sich die Suche auf die in Koch Institut, Berlin). China verzehrten Tierarten. Laborversuche konnten in hohem Fieber und schweren respiratorischen Storungen.¨ Hauskatzen und Frettehen eine SARS-CoV-Replikation Seine schwangere Ehefrau erkrankte einen Tag nach Auf- nachweisen. Jedoch werden in China, vor allem in nahme, zeigte jedoch einen milderen Krankheitsverlauf. Guangdong, haufig¨ und gerne Wildtiere verschiedenster Die dritte Patientin, die Schwiegermutter des Arztes, Spezies gegessen. Wie in Science online veroffentlicht¨ entwickelte auch im Verlauf keine fur¨ SARS typischen w23x, wurden bei verschiedenen Wildtieren auf einem Symptome. Es wurden umgehend zahlreiche Proben an Markt in Guangdong sehr ahnliche¨ Coronaviren gefun- verschiedene Institute in ganz Deutschland und den. Darunter waren mehrere Individuen des Larven- außerhalb weitergeleitet. Erste elektronenmikroskopische rollers (Paguma larvata, ‘‘Zibetkatze’’, Familie Bilder in Marburg und in Frankfurt zeigten Paramyxovi- SchleichkatzensViverridae) sowie ein Marderhund (Nyc- rus-ahnliche¨ Strukturen im Rachenabstrich des Index- tereutes procyonoides, Familie HundeartigesCanidae; patienten. Spater¨ konnten in einer Bronchial-Lavage diese Art ist mittlerweile als Neozoon auch in Deutsch- Chlamydien-ahnlich¨ Strukturen nachgewiesen werden, land heimisch). diese Probe war auch in der Chlamydia pneumoniae- Es wurden SARS-CoV-ahnliche¨ Viren isoliert und/oder PCR positiv, und serologisch konnte eine IgG- und IgA- molekularbiologisch nachgewiesen. Interessanterweise Serokonversion des Patienten nachgewiesen werden. zeigen samtliche¨ dieser Tierisolate eine 29 Nukleotide Alle weiteren Antikorper-,¨ Antigen- und PCR-Untersu- umfassende Sequenz, die den meisten bekannten men- chung auf eine große Vielzahl insbesondere respirato- schlichen SARS-CoV-Isolaten fehlt. Interessanterweise rischer Erreger waren negativ bzw. unauffallig.¨ Mit tauchte im Verlauf der Zellkulturpassagen des Frankfurter Sputum des Indexpatienten beimpfte Verozellen zeigten Virusisolates eine Virusvariante mit einer Nukleotiddele- nach nur wenigen Tagen einen cytopathogenen Effekt tion im ORF7b von 45 Basen auf w24x. Die biologische (CPE). Ein mit diesen Zellen durchgefuhrter¨ IFT belegte Signifikanz dieser Beobachtung muss allerdings noch eine Serokonversion des Indexpatienten und auch seiner geklart¨ werden. Ehefrau gegenuber¨ diesem Erreger (Abbildung 2). Serologisch getestete Tierhandler¨ wiesen in acht von Elektronenmikroskopische Aufnahmen vom Uberstand¨ 20 Fallen¨¨ Antikorper auf gegen eines der tierischen Viren, infizierter Zellkulturen zeigten Coronavirus-ahnliche¨ Par- bei Schlachtern waren es drei von 15. Die Bedeutung tikel mit einem Durchmesser von 60 bis 100 nm (Abbil- dieser Befunde ist derzeit noch unklar; einerseits erharten¨ dung 3). Am Bernhardt-Nocht-Institut, Hamburg, konnten sie die Vermutung, dass SARS-CoV seinen Ursprung im mittels einer niedrig-spezifischen Screening-PCR aus Tierreich hat, andererseits haben die oben genannten dem Zellkultur-Uberstand¨ zwei DNA-Fragmente amplifi- Tiere vermutlich aber ihre Infektion uber¨ andere Tierarten, ziert werden, deren Sequenzierung Coronavirus-ahnliche¨ moglicherweise¨ ihre Nahrung, erworben und sind nicht Sequenzen aufwiesen w12, 17x. Auf dieser Basis wurde selbst das gesuchte Reservoir des Erregers w25, 23, 26x. eine SARS-CoV spezifische PCR etabliert, die mittler- weile auch kommerziell verfugbar¨ ist. Phylogenetische Analysen der Sequenzen des neuent- Klinik und Ubertragung¨ deckten humanen SARS-CoV zeigen, dass es sich hier- bei weder um eine Mutation noch eine Rekombination Die Inkubationszeit betragt¨ durchschnittlich 2-11 Tage bekannter Coronaviren handelt w18x. Sie deuten vielmehr w27–29x. Es kommt typischerweise zu einem fulminanten darauf hin, dass dieser Erreger keiner dieser drei Grup- Krankheitsbeginn mit hohem Fieber ()388C) und prod- A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus 47

Abbildung 4 Von SARS-CoV verursachter cytopathogener Effekt (CPE) in einer Verozellkultur A: 0 Stunden, B: 24 Stunden, und C: 48 Stunden nach Inokulation. romalen Symptomen wie Kopfschmerzen, Myalgien und umfangreiche Diagnostik ist unentbehrlich, zumal sie in allgemeinem Unwohlsein w16x. Innerhalb weniger Tage vielen Fallen¨ eine Entwarnung des SARS-Verdachtes treten dann Atemwegssymptome und seltener auch erlaubt w37x. Magen-Darm-Beschwerden auf. Es gibt eine starke Alter- Die bislang humanmedizinisch relevanten Coronaviren sabhangigkeit¨ der Rate von schweren bis fatalen Infek- sind relativ schwierig in Zellkultur zu vermehren und tionsverlaufen.¨¨ Wahrend es bei weniger als 1% der verursachen generell lediglich milde respiratorische Patienten unter 24 Jahren zu Todesfallen¨ kam, steigt die Erkrankungen (‘‘Erkaltung’’,¨ ‘‘common cold’’). Daher Rate auf 6% bei Personen zwischen 25 und 44 Jahren, arbeiteten bislang nur sehr wenige Arbeitsgruppen an 15% bei 45 bis 64jahrigen¨¨ und uber¨¨ 50% bei uber 64jah- dieser Thematik und es existierten nur sehr wenige in der w x rigen an 30, 31 (WHO Update 49-SARS case fatality Routine durchgefuhrte¨ diagnostische Tests. Das SARS- ratio, incubation period; http://www.who.int/csr/sars/ CoV ist jedoch im Gegensatz zu den bisher bekannten ` ` archive/2003 05 07a/en/). Vertretern der Virusgruppe relativ leicht in verschiedenen Gesichert ist, dass ein an SARS Erkrankter das Virus Zellkulturen anzuchtbar.¨ Sind infektiose¨ Partikel enthal- uber¨ respiratorische Sekrete, vor allem Sputum, aus- ten, kommt es innerhalb von 2 bis 3 Tagen zu einem scheidet und teilweise hochansteckend ist w32x. Eine massiven cytopathischen Effekt (CPE) (Abbildung 4). Der Ubertragung¨ setzt den relativ engen Kontakt zu Rach- Nachweis, dass es sich hierbei um einen vom SARS-CoV entropfchen¨ eines symptomatisch Erkrankten voraus w5x. hervorgerufenen Effekt handelt, muss anschließend uber¨ Im Gegensatz zur Influenza sind SARS CoV-Trager¨ ver- andere Methoden erbracht werden. Aus wissenschaf- mutlich erst nach dem Fieberanstieg infektios.¨ Bisher ist tlicher Sicht sind Virusisolate unverzichtbar. Labordi- unbekannt, ob Gesunde oder mild Erkrankte eine zusat-¨ agnostisch ist der Erregernachweis mittels RT-PCR aus zliche Rolle bei der Ubertragung¨ spielen. Auch indirekte Ubertragungsmoglichkeiten,¨ ¨ z.B. durch mit Stuhl kon- respiratorischen Probenmaterialien (vorzugsweise Spu- taminiertes Trinkwasser, Schmierinfektionen und auch tum) aber Mittel der Wahl, da die Virusvermehrung in der eine rein mechanische Ubertragung¨ uber¨ Tiervektoren Zellkultur nur in Hochsicherheitslaboratorien der Stufe 3 konnen¨ bislang nicht sicher ausgeschlossen werden w33, und daruber¨¨ durchgefuhrt werden darf. 34, 29, 35x. Das Virus kann auch im Urin ausgeschieden Inzwischen sind RT-PCR-Tests kommerziell verfugbar,¨ werden, die epidemiologische Bedeutung hiervon ist der in Zusammenarbeit mit dem Bernhard Nocht-Institut aber unklar. Das SARS-CoV wird zudem im Stuhl aus- fur¨ Tropenmedizin in Hamburg (http://www.bni-ham- geschieden, was mehrere Wochen andauern kann; doch burg.de) von der Firma Artus GmbH, Hamburg dies bedeutet nicht notwendigerweise, dass es sich hier- (http://www.artus-biotech.de), entwickelte RealArt bei um eine fur¨¨ eine Infektionsubertragung ausreichende HPA-Coronavirus LC Test sowie der mit dem Genome Menge infektioser¨ Partikel handelt w36x. Institute of Singapore (http://www.gis.a-star.edu.sg) von der Firma Roche Diagnostics, Penzberg (http:// www.roche-diagnostics.com), entwickelte Test. Beide Labordiagnostik basieren auf dem LightCycler-‘‘real-time’’-Prinzip und verwenden einen Abschnitt des Polymerase-Gens von Die Krankheitsdiagnose von SARS basiert auf einer Kom- SARS-CoV als Target. bination von klinischen und epidemiologischen Informa- Obwohl diese Zweitgenerationstests sicherlich gegen- tionen gemaߨ der Falldefinition der WHO (Tabelle 1). uber¨ denen der ersten Generation (WHO: PCR primers Sehr viele akute respiratorische Erkrankungen haben for SARS developed by WHO Network Laboratories, 17 eine ahnliche¨ klinische Symptomatik wie SARS. Daher April 2003; http://www.who.int/csr/sars/primers/en/) sind differentialdiagnostisch vor allem Infektionen mit den einen Fortschritt darstellen, ist ihre Sensitivitat¨ weiterhin ublichen¨ Pneumonie-Erregern wie Influenza-, Parain- unzureichend fur¨ eine zuverlassige¨ Ausschlussdiagnostik fluenza-, Respiratorische Synzytial- u a. Viren und bak- aus leicht zu gewinnendem Abstrichmaterial. Aufgrund teriellen Erregern wie Legionellen, Mykoplasmen, der Replikationsstrategie der Coronaviren w38x erhofft Chlamydien etc. in Betracht zu ziehen. Eine rasche und man sich von der Verwendung des mehrfach transkri- 48 A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus

Tabelle 4 Zur Zeit verfugbare¨ diagnostische Testmethoden zum Nachweis von SARS-CoV.

Nachweismethode Probenmaterial Technische Details Diagnostische Bedeutung

Direkter Virusnachweis Virusisolation in Proben des Empfanglich¨ Zelllinien Zeigt die Anwesenheit Zellkultur Respirationstrakts: z. B. Vero, CaCO2 infektioser¨ Viren, im Sputum, BAL Sicherheitslabor Stufe negativen Falle kein 3 (BSL-3) Auschluss von SARS

Polymerase Proben des Verschiedene Zeigt die Anwesenheit Kettenreaktion Respirationstrakts: Primersequenzen und viraler RNA an, nicht Sputum, BAL, Protokolle sind uber¨ gleichbedeutend mit Rachenabstrich, die WHO Web Seite infektiosen¨ Viren, ein Rachenspulung¨ verfugbar*¨ negativer Test schließt Stuhl SARS nicht aus!**

Antikorpernachweis¨

Immunfluoreszenz Serum Detektion spezifischer Serokonversion ca. 10 Test (IFT) IgG oder IgM Tagen nach Beginn Antikorper¨¨ moglich klinischer Symptome

Enzyme-linked Serum Nachweis spezifischer Serokonversion ca. 21 immunosorbent IgG oder IgM Tage nach Beginn Assay (ELISA) Antikorper¨ klinischer Symptome

Neutralisationstest Serum Sicherheitslabor der In Erprobung, zur Zeit nur (NT) Stufe 3 (BSL-3) wissenschaftliche notwendig Anwendung

*http://www.who.int/csr/sars/primers/en/ **http://www.who.int/csr/sars/coronarecommendations/en/ bierten viralen Nukleokapsid-Genes eine hohere¨ klinische ziell verfugbar¨ ist ein IFT der Firma Euroimmun Sensitivitat.¨ (www.euroimmun.de, Lubeck).¨ Erste klinische Studien Fur¨¨ diagnostische Zwecke ist uber das Europaische¨ konnten zeigen das eine IgG Serokonversion bei ca. der Netzwerk fur¨ importierte virale Infektionen (ENIVD; http:/ Halfte¨ der Patienten ca. 15 Tage und bei fast allen (93%) /www.enivd.de) eine inaktivierte Standard-Praparation¨ etwa 20 Tage nach Ausbruch der Erkrankung nachweis- erhaltlich,¨¨ und Ringversuche zur Qualitatssicherung wur- bar war w36x. Der Neutralisationstest ist zwar am besten den durchgefuhrt. geeignet, die infektionsneutralisierende Eigenschaft der Der Erregernachweis mittels PCR gelingt aus einer Antikorper¨¨ im Patientenserum zu quantifizieren, benotigt Vielzahl verschiedener Probenmaterialien, insbesondere allerdings die Ausstattung eines L3-Hochsicherheitsla- respiratorischen Materialien und Stuhl (Tabelle 4). Beson- bors. Ubrigens¨ ist aus der gesamten SARS-Epidemie ders hohe Viruskonzentrationen sind mit uber¨ 100 Milli- kein einziger Fall einer im Labor erworbenen Infektion onen RNA Kopien/ml im Sputum nachzuweisen. bekannt; erst Monate nach ihrem Ende ist es in Singapur Abstriche aus dem Rachenraum bringen ein betrachtlich-¨ und in Taiwan zu zwei Laborinfektionen gekommen es Risiko falsch negativer Resultate mit sich. Der Virus- (WHO: Severe acute respiratory syndrome (SARS) in Sin- genomnachweis aus dem Stuhl ist insbesondere bei gapore, 10 September 2003; http://www.who.int/csr/ schon langer¨ bestehender klinischer Symptomatik (ca. 14 don/2003` 09` 10/en/). Tage nach Beginn der Symptomatik) sehr gut moglich.¨ Wenn auch die Elektronenmikroskopie unzweifelhaft Das Virus ist fruhestens¨ nach drei Tagen, aber eine wichtige Rolle spielt bei der Entdeckung neuer Viren anschließend uber¨ einen sehr langen Zeitraum (bis zu 40 w39x, so ist sie fur¨ den Routineeinsatz bei SARS-Ver- Tage) mittels RT-PCR nachweisbar. Allerdings handelt es dachtsfallen¨ zu unempfindlich und zu unspezifisch. Die sich dann nicht mehr um infektiose¨ Viruspartikel, was mit Empfindlichkeit der unterschiedlichen Nachweisverfahren Virusisolierungsversuchen aus dem Stuhl gezeigt werden und die Eignung der verschiedenen Probenmaterialien konnte (ab 10 Tage nach Infektion kein Virus mehr sowie geeignete Zeitpunkte der Probenentnahme im anzuchtbar).¨ Im Plasma ist virale RNA, wenn auch in sehr Krankheitsverlauf mussen¨ noch naher¨ definiert werden. geringer Menge, wahrend¨ der akuten Infektionsphase Trotz Empfehlungen der WHO fur¨ die Verwendung von detektierbar w12x. Labormethoden zum Nachweis von SARS-CoV (siehe: Zum Nachweis einer langer¨ zuruckliegenden¨ bzw. http://www.who.int/csr/sars/labmethods/en/) gibt es zur bestehenden Infektion stehen Antikorpertests¨ (IFT, Zeit kein allgemein akzeptiertes Ausschlusskriterium, um Neutralisationstest, ELISA) zur Verfugung.¨ Kommer- bei negativen Testresultaten eine SARS-Infektion des A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus 49

Patienten auszuschließen w40, 36, 41x. In Anbetracht der verfugbar,¨ auch wenn die relative Einfachheit der Etabli- sehr geringen Virusausscheidung uber¨ den oberen Res- erung des Erregers in Zellkultur und bereits vorhandene pirationstrakt w12x und der zum Teil noch insuffizienten Vakzinen fur¨ im Tierreich verbreitete Coronaviren Hoff- Sensitivitat¨ der derzeitigen Labormethoden oder auch bei nung geben. Ein adaquates¨ Tiermodell steht vermutlich falsch gewahltem¨¨ Zeitpunkt der Probenentnahme konnte in einer Makakenaffenart (Macaca fascicularis) zur Ver- ein voreiliger Ausschluss aufgrund negativer Testresultate fugung¨ w15x. Die einzige Praventionsmoglichkeit¨¨ von fatale Konsequenzen haben. SARS besteht zur Zeit in der strikten und umgehenden Aber auch ein falsch-positiver PCR Test, sei es durch Isolierung Erkrankter sowie in der umfassenden Identifi- Kontamination oder aufgrund von Kreuzreaktivitaten¨ mit zierung von Kontaktpersonen, in Schutzmaßnahmen des anderen Coronaviren, kann je nach Methode nicht immer medizinischen Personals (Atemmasken, Handschuhe, ausgeschlossen werden. So hat eine vermutlich auf das Schutzbrille, Uberkittel,¨ d.h. deutlich uber¨ das bislang humane Coronavirus OC43 zuruckzufuhrende¨¨ Ausbruch- gewohnte und ausreichende Niveau hinausgehend) und swelle respiratorischer Erkrankungen in einem kanad- in konsequenter Hygiene einschließlich entsprechender ischen Pflegeheim Alarm ausgelost,¨ da hier durch Desinfektion. Bei kunftigen¨¨ regionalen Ausbruchen muss vermutlich falsche Laborresultate zunachst¨ ein (eventuell) gegebenenfalls auch wieder eine Gesundheitskontrolle mutiertes SARS-CoV vermutet wurde (WHO CSR: Out- von Ausreisenden eine erneute Ausbreitung verhindern. break in British Columbia, Canada is not SARS, Untersuchungen bezuglich¨ der Stabilitat¨ des Erregers 25 August 2003; http://www.who.int/csr/don/ zeigen, dass das SARS-CoV bei Raumtemperatur stabi- 2003` 08` 25a/en/). Dies hat gezeigt, wie wichtig es ge- ler ist als andere Coronaviren w49x (WHO: First data on rade jetzt ist, schon vor der saisonalen Influenzawelle ein stability and resistance of SARS-CoV compiled by mem- adaquates¨ und sicheres System zu etablieren, um SARS- bers of WHO laboratory network; http://www.who.int/csr/ Infektionen zuverlassig¨¨ und rasch ausschließen zu kon- sars/survival` 2003` 05` 04/en/index.html). Jedoch ist nen. Ein wichtiges Mittel ist der differentialdiagnostische es durch ubliche¨ Desinfektionsmittel gut zu inaktivieren. Ausschluss anderer Erreger einer atypischen Pneumonie, sofern er die Erkrankung vollstandig¨¨ erklart; eine mogli- ¨ che Doppelinfektion sollte aber nicht von vornherein vol-¨ Ausblick lig ausgeschlossen werden. Insbesondere mussen¨ kunftig¨ auch bessere Testmethoden zum Nachweis der Dank der international gut koordinierten und in den meis- bislang als ‘‘harmlos’’ eingestuften humanen Coronaviren ten Fallen¨ zeitigen Reaktion konnte die SARS-Epidemie etabliert werden. letztendlich uberraschend¨ schnell eingedammt¨ werden. Seit dem 15. Juni 2003 wurden keine neuen Falle¨ mehr registriert. Deswegen bestand die Hoffnung, dass der Prophylaxe, Desinfektion und Erreger in der humanen Population nicht mehr prasent¨ Therapieforschung ist; jedoch kann naturlich¨ nicht mit letzter Sicherheit aus- geschlossen werden, dass der Erreger in Form von Eine kausale Behandlung der Infektion mit SARS-CoV asymptomatischen Infektionen oder bei Langzeitaus- gibt es bislang nicht. Erste Maßnahmen bei Auftreten von scheidern weiter zirkuliert. Die aktuellen Einzelfalle¨ in Erkrankungen sind die Isolierung der Verdachtsfalle¨ und Guangdong konnten¨ zu einer Neubewertung fuhren¨ strikte Maßnahmen zur Infektionskontrolle, um eine wei- (siehe Anhang). Zudem ist weiterhin der Ursprung der tere Ausbreitung zu verhindern. Eine empirische antimi- Erkrankung, d.h. das vermutete Erregerreservoir im Tier- krobielle Therapie, die typische und atypische reich, nicht sicher identifiziert, ein erneutes Uberspringen¨ respiratorische Erreger umfasst, sollte neben einer kon- auf den Menschen daher kaum vorhersagbar. Ein saison- sequenten symptomatischen Therapie (inklusive kun-¨ ales Wiederauftreten der Infektion ahnlich¨ der Influenza stlicher Beatmung in schweren Fallen)¨ eingeleitet werden und anderer Atemwegsinfektionen muss ebenfalls befur-¨ w42x. chtet werden und wird gewiss in kommenden Influenza- Verschiedene potentielle antivirale Wirkstoffe werden saisons (wenn zahlreiche Atemwegsinfektionen auftreten, derzeit untersucht. Es laufen großangelegte Screenin- darunter auch schwere Falle,¨ die dann von SARS abge- guntersuchungen von vorhandenen Substanzen auf eine grenzt werden mussen)¨ zu erheblichen Problemen antivirale Wirksamkeit w43, 44x, aber auch strukturelle fuhren.¨ Untersuchungen mit dem Ziel eines ‘‘drug design’’ w45x. Klinische Therapieversuche beinhalteten neben Ribavirin w46x und Kortikosteroiden w47x, oft in Kombination mit Anhang traditioneller chinesischer Medizin, die Anwendung von Konvaleszentenseren w48x und die Applikation von (keine Chronologie des SARS-Ausbruchs (modifiziert nach: spezifischen Antikorper¨ gegen SARS-CoV enthaltenden) WHO Update 95-SARS: Chronologie eines Serien- humanen Immunglobulinen. morders;¨ basierend auf Pressemitteilungen u.a. Ver- Die Impfstoffentwicklung wird zur Zeit intensiv voran- offentlichungen¨ der WHO) getrieben; ein Impfstoff ist aber in naherer¨ Zukunft nicht 16. November 2002: Ein erster Fall einer neuartigen 50 A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus

‘‘atypischen Pneumonie’’ tritt in der Stadt Foshan, Prov- wird beatmungspflichtig auf die Intensivstation aufgen- inz Guangdong (Kanton) im Sudosten¨ Chinas auf. Dies ommen. Er warnt die Arzte,¨ daß er sich moglicherweise¨ wird erst spater¨ durch retrospektive Untersuchungen eine sehr virulente Krankheit zugezogen haben konnte.¨ bekannt. In der Folge kommt es zu mehreren anschei- Erkrankt war er am 15. Februar, noch in Guangdong. nend sporadischen Krankheitsfallen¨ in verschiedenen 23. Februar 2003: Eine 74jahrige¨¨ Touristin verlaßt das Stadten¨ Guangdongs und teilweise zu Ausbruchen.¨ Hotel Metropol und kehrt nach Toronto, Kanada, zuruck.¨ 10. Februar 2003: Das WHO-Buro¨ in Peking erhalt¨ Ein WHO-Expertenteam trifft in China ein, darf aber nur eine E-mail, in der von einer ‘‘merkwurdigen¨ anstecken- auf oberer Ebene tatig¨ werden. den Krankheit’’ die Rede ist, die innerhalb einer Woche 24. Februar 2003: Das WHO Global Public Health ‘‘bereits mehr als 100 Todesopfer gefordert habe’’ in der Intelligence Network (GPHIN) findet einen Bericht, won- Provinz Guangdong. Es sei Panik ausgebrochen, und die ach uber¨ 50 Krankenhausmitarbeiter in Guangzhou mit Bevolkerung¨ kaufe hektisch Arzneien und Essig, von dem einer ‘‘ratselhaften¨ Pneumonie’’ infiziert seien. In Hong- man sich eine desinfizierende Wirkung verspreche. kong entwickelt ein 26jahriger¨ eine Atemwegsinfektion; ¨ Am selben Tag wurde uber das weltweite elektronische zwischen dem 15. und dem 23. Februar hatte er jeman- ¨¨ Meldesystem fur Ausbruche von neuen Infektionen den auf der 9. Etage des Hotels Metropol besucht. ProMED (Program for Monitoring Emerging Diseases; 25. Februar 2003: Der Schwager des Arztes aus http://www.promedmail.org) folgende Nachricht Guangdong wird ins Kwong Wah-Krankenhaus aufgen- verbreitet: ommen und wieder entlassen. This morning I received this e-mail and then searched 26. Februar 2003: Ein 48jahriger¨ amerikanischer Ges- your archives and found nothing that pertained to it. chaftsmann¨ chinesischer Herkunft wird in , Viet- Does anyone know anything about this problem? nam, ins Franzosische¨ Hospital eingeliefert. Er weist ‘‘Have you heard of an epidemic in Guangzhou? An Fieber und Symptome einer Atemwegserkrankung auf acquaintance of mine from a teacher’s chat room lives und war wenige Tage zuvor aus Hongkong eingetroffen, there and reports that the hospitals there have been wo er auf der 9. Etage des Hotels Metropol gewohnt hat- closed and people are dying.’’ te. Der WHO-Arzt Dr. Carlo Urbani wird zu dem Fall 11. Februar 2003: Die WHO erhalt¨ einen Bericht des hinzugezogen. chinesischen Gesundheitsministeriums uber¨ einen Aus- 28. Februar 2003: Dr. Urbani befurchtet¨ einen Fall von bruch eines akuten Atemwegssyndromes mit 300 Fallen¨ und 5 Todesfallen¨ in der Provinz Guangdong. Diese Mel- Geflugelgrippe¨ und alarmiert die WHO. dung wird von der Abteilung ‘‘Communicable Disease 1. Marz¨ 2003: Der Schwager des Arztes aus Guang- Surveillance & Response (CSR)’’ als ‘‘Outbreak News’’ dong wird erneut ins Kwong Wah-Hospital aufgenom- international bekanntgegeben. men. Eine 26jahrige¨ wird in Singapur mit einer 17. Februar 2003: Ein 33jahriger¨ Mann aus Hongkong Atemwegsinfektion in ein Krankenhaus eingewiesen; sie stirbt aus unbekannter Ursache kurz nach Ruckkehr¨ aus hatte bis zum 25.2. Hongkong besucht und im Hotel der chinesischen Provinz Fujian, wo bereits seine 8jah-¨ Metropol auf der 9. Etage gewohnt. rige Tochter verstorben war. Deren 9jahriger¨ Bruder liegt 4. Marz¨ 2003: Der Arzt aus Guangdong verstirbt im im Krankenhaus. Kwong Wah-Hospital an atypischer Pneumonie. 19. Februar 2003: Hongkong meldet einen Ausbruch 5. Marz¨ 2003: Der sino-amerikanische Geschaftsmann¨ von ‘‘Vogelgrippe’’, nachdem von dem 9jahrigen¨ ein wird mit einem Rettungsflug aus Hanoi ins Princess Mar- aviarer¨ Influenzavirusstamm A(H5N1) isoliert wurde. Das- garet-Hospital in Hongkong verlegt. Sieben Kranken- selbe Virus wird in einem Abstrich des verstorbenen hausmitarbeiter, die sich in Hanoi um ihn gekummert¨ Vaters nachgewiesen. Daraufhin aktiviert die WHO das hatten, erkranken. Dr. Urbani behandelt weiterhin Falle¨ weltweite Influenzavirus-Labornetzwerk. und versucht, den Ausbruch einzudammen.¨¨ Die 78jahrige 20. Februar 2003: Das chinesische Gesundheitsmin- Frau verstirbt im Scarborough Grace-Hospital in Toronto. isterium meldet, die Ursache des Pneumonie-Ausbruch- Funf¨ ihrer Familienangehorigen¨ sind ebenfalls infiziert und es in Guangdong sei vermutlich Chlamydia pneumoniae werden eingeliefert. gewesen. 7. Marz¨ 2003: Mitarbeiter des Prince of Wales-Hospi- 21. Februar 2003: Ein 64jahriger¨ Arzt der Zhongshan- tals in Hongkong erkranken an Atemwegsinfektionen und Universitat¨ in Guangzhou (Hauptstadt der Provinz Pneumonien; Quelle ist ein 26jahriger¨ Chinese, der am 4. Guangdong) besucht aus familiarem¨ Anlaß Hongkong Marz¨ mit Fieber, Myalgien und Husten aufgenommen und bezieht ein Zimmer auf der 9. Etage des Hotels worden war und zuvor einen Freund im Hotel Metropol Metropol. Er hatte zuvor in Guangdong Patienten mir besucht hatte. ‘‘atypischer Pneumonie’’ behandelt. Obwohl er seit ein 8. Marz¨ 2003: In Taiwan wird ein 54jahriger¨¨ Geschafts- paar Tagen unter einer Atemwegsinfektion leidet, geht mann nach einer Guangdong-Reise mit respiratorischen er mit seinem Schwager auf Besichtigungs- und Ein- Symptomen hospitalisiert. kaufstour. 10. Marz¨ 2003: Mindestens 22 Krankenhausmitarbei- 22. Februar 2003: Der Arzt sucht die Notaufnahme ter in Hanoi haben Influenza-ahnliche¨ Symptome. Das des Kwong Wah-Krankenhauses in Hongkong auf und chinesische Gesundheitsministerium bittet die WHO um A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus 51

technische und Labor-Hilfe, um die Ursache des Aus- 17. Marz¨ 2003: Die WHO organisiert ein Netzwerk von bruchs in Guangdong zu klaren.¨ elf fuhrenden¨ Labors in neun Landern,¨ um die Entdeck- 11. Marz¨ 2003: Dr. Urbani bricht nach auf zu ung des kausalen Agens zu beschleunigen und einen einem Kongreß. Bei seiner Ankunft ist er krank, vermutet diagnostischen Test zu entwickeln. Ahnliche¨ internation- selbst SARS und laßt¨¨ sich sofort stationar aufnehmen. ale Netzwerke werden fur¨ klinische und epidemiologische 12. Marz¨ 2003: Die WHO ruft einen weltweiten Alarm Aspekte von SARS gegrundet.¨ Die Teilnehmer konferi- (‘‘global alert’’) aus, nachdem die Berichte uber¨¨ Ausbru- eren taglich¨ uber¨ Telephonkonferenzen und tauschen ihre che unter Krankenhausmitarbeitern in Hanoi und Hong- Ergebnisse uber¨¨ geschutzte Internetseiten aus. kong uberhand¨ nehmen. Das Franzosische¨ Hospital in 18. Marz¨ 2003: Verdachtsfalle¨ werden jetzt aus Hong- Hanoi wird fur¨ Aufnahmen geschlossen. kong, Vietnam, Singapur, Kanada, Deutschland, Taiwan, 13. Marz¨ 2003: Die WHO warnt ihre Partner im ‘‘Global und Großbritannien gemeldet. Kumulativ sind Outbreak Alert and Response Network’’ (GOARN). Der 219 Falle¨¨ mit vier Todesfallen gemeldet. Die große Mehr- chinesisch-amerikanische Geschaftsmann¨ verstirbt im heit der Falle¨ betrifft Mitarbeiter des Gesundheitswesens, Princess Margaret-Hospital. Das Gesundheitsministerium ihre Familienangehorigen¨ sowie Personen mit engem von Singapur berichtet uber¨ drei Falle¨ von atypischer Kontakt zu Patienten; dies stutzt¨ die Ansicht, daß SARS Pneumonie bei jungen Frauen, die kurzlich¨ aus Hong- uber¨¨ Tropfchenkontakt¨ ubertragen wird, wenn Patienten kong zuruckgekehrt¨ waren; alle drei hatten dort Ende husten oder niesen. Februar auf der 9. Etage des Hotels Metropol logiert. 20. Marz¨ 2003: Die ersten Falle¨ in den USA werden 14. Marz¨ 2003: 39 Krankenhausmitarbeiter in gemeldet. Kumulative Gesamtzahl jetzt 306, mit zehn Hongkong werden wegen grippeahnlicher¨ Symptome Todesfallen.¨ behandelt; 24 leiden unter einer Pneumonie. Die Gesund- 22. Marz¨ 2003: Wissenschaftler in Hongkong entwick- heitsbehorden¨ in Ontario, Kanada, warnen Arzte,¨ Kran- eln ersten Test und verkunden¨ die Isolierung eines mog-¨ kenhauser,¨¨ Ambulanzdienste etc. wegen vierer Falle von lichen ursachlichen¨¨ Erregers, dessen genaue Identitat atypischer Pneumonie – darunter zwei Todesfalle¨ – in aber unklar bleibt. Aus 13 Landern¨ auf drei Kontinenten einer einzigen Familie. Ein neunkopfiges¨ WHO-Team trifft sind kumulativ 386 Falle¨¨ und elf Todesfalle gemeldet. in Hanoi ein. 23. Marz¨ 2003: Ein funfkopfiges¨ ¨ GOARN-Team der 15. Marz¨ 2003: Um 2 Uhr morgens benachrichtigen WHO trifft in Peking ein. die Gesundheitsbehorden¨ Singapurs die WHO, daß ein 25. Marz¨ 2003: Neun Passagiere eines Fluges von 32jahriger¨¨ Arzt, der die ersten beiden SARS-Falle in Sin- Hongkong nach Peking am 15.3. entwickeln nach ihrer gapur behandelt hatte, sich an Bord eines Flugzeuges Ruckkehr¨ nach Hongkong SARS. von New York uber¨ Frankfurt nach Singapur befindet. 26. Marz¨ 2003: 80 Kliniker aus 13 Landern¨ diskutieren Kurz vor Reiseantritt hatte er telephonisch einen Kollegen in einer virtuellen Visite Symptomatik, Diagnostik und in Singapur kontaktiert, der die zustandigen¨ Stellen warn- Behandlungsfragen. te. Aufgrund eines internationalen Alarmes uber¨ das Rob- China meldet insgesamt 792 Falle¨¨ und 31 Todesfalle in ert Koch-Institut und das Hessische Sozialministerium Guangdong zwischen dem 16. November 2002 und dem (http://www.sozialministerium.hessen.de/Stichworte/ 28. Februar 2003. Das WHO-Team in China beschaftigt¨ HklE/einleitung.html) wird das Kompetenzzentrum fur¨ sich mit der wahrend¨ des Ausbruchs von ‘‘atypischer hochkontagiose¨ Erkrankungen (http://www.kgu.de/zhyg/ Pneumonie’’ verwendeten Falldefinition und kommt zu virologie/vhf-komp.html; http://www.frankfurt.de/sis/ dem Schluß, daß es sich hierbei mit großer Wahrschein- fr` gesundheitsamt.html™Infektionskrankheiten™Kom- lichkeit um dieselbe Krankheit handelt wie SARS. petenzzentrum fur¨ hochkontagiose,¨ lebensbedrohliche Inklusive der jungsten¨ Zahlen aus China belauft¨ sich Erkrankungen) unter Fuhrung¨ des Frankfurter Gesun- die weltweite Gesamtzahl nunmehr auf 1323, darunter 49 dheitsamtes eingeschaltet. Der Arzt, seine 30jahrige¨ Todesfalle.¨ schwangere Ehefrau und die ebenfalls mitreisende 62jah-¨ 27. Marz¨ 2003: Wissenschaftler des WHO-Labornet- rige Schwiegermutter werden auf die Isolierstation der zwerkes erzielen einer Durchbruch; Ergebnisse mehrerer Frankfurter Universitatsklinik¨ eingewiesen; es sind die Labors weisen ubereinstimmend¨ auf ein neues Mitglied ersten SARS-Falle¨ Deutschlands und Europas. der Familie Coronaviren hin. Am selben Tag gibt die WHO einen Reisehinweis In Hongkong werden die Schulen geschlossen bis zum (‘‘travel advisory’’) heraus, da sich die Krankheit entlang 6. April und 1080 Personen unter Quarantane¨ gestellt. interkontinentaler Flugrouten ausbreitet. Die WHO tauft China meldet SARS-Falle¨ aus anderen Landesteilen als die ratselhafte¨ Krankheit nach ihren Kardinalsymptomen Guangdong. Die WHO gibt Reisenden und Fluglinien Ver- ‘‘schweres akutes respiratorisches Syndrom’’ (‘‘severe haltensratschlage¨ und empfiehlt Untersuchungen an eini- acute respiratory syndrome’’, SARS), entwickelt Fallde- gen Flughafen.¨ finitionen und bezeichnet SARS als ‘‘weltweite Gesun- 28. Marz¨ 2003: China schließt sich den WHO-Net- dheitsbedrohung’’. Aus Kanada sind acht, aus Singapur zwerken an. 16 Falle¨ gemeldet. 29. Marz¨ 2003: Dr. Carlo Urbani, der als erster WHO- 16. Marz¨ 2003: Weltweit werden mehr als 150 Ver- Mitarbeiter den Ausbruch der neuen Krankheit erkannt dachts- und wahrscheinliche Falle¨ gemeldet. hatte, stirbt in Thailand an SARS. 52 A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus

30. Marz¨ 2003: Uber¨ Tausende von Einwohnern Toron- sichtlich gar nicht erfaßt werden, die Ermittlung von Kon- tos wird die hausliche¨¨ Absonderung verhangt. In Hong- taktpersonen nicht gut funktioniert und Geruchten¨ nicht kong sind 213 Bewohner des Wohnblocks Amoy von offizieller Seite nachgegangen wird. Gardens an SARS erkrankt. 11. April 2003: Erster wahrscheinlicher SARS-Fall aus 1. April 2003: Die hohe und weiter steigende Zahl von Sudafrika¨ gemeldet. Mittlerweile sind Falle¨¨ aus 19 Lan- Fallen¨ in Amoy Gardens zeigt, daß sich SARS uber¨ die dern auf vier Kontinenten gemeldet. Krankenhauser¨ hinaus ausgebreitet hat und zu sekun- 16. April 2003: Genau einen Monat nach seiner Grun-¨ daren¨¨ wie auch tertiaren Ubertragungen¨ fuhrt.¨ dung gibt das WHO-Labornetzwerk die Identifizierung Epidemiologen der WHO stellen fest, daß seit dem 19. der Ursache von SARS bekannt: ein ganzlich¨ neues Marz¨ neun Einwohner Pekings, Taiwans und Singapurs Coronavirus, welches keinem der bekannten humanen im Anschluß an Geschaftsreisen¨ nach Hongkong an oder tierischen Coronaviren entspricht. SARS erkrankt sind. Das WHO-Team in Peking, welches nunmehr Militar-¨ 2. April 2003: Die WHO empfiehlt, daß Reisen nach einrichtungen besuchen, aber die Erkenntnisse nicht ver- Hongkong und Guangdong außer in unabdingbaren Fall-¨ offentlichen¨¨ darf, schatzt die Fallzahl in Peking auf 100 en verschoben werden sollten. Dies ist die starkste¨ bis 200. Demgegenuber¨ stehen 37 offiziell gemeldete ¨ Reisewarnung in der 55jahrigen Geschichte der WHO. Falle.¨ ¨ Die chinesischen Behorden melden 361 neue SARS- 17. April 2003: Der SARS-bedingte Schaden fur¨ die Falle¨¨ fur¨ Guangdong im Laufe des Marz. Die chinesische Staaten des Fernen Ostens wird auf bis zu 15 Milliarden Regierung gibt dem WHO-Team die Genehmigung zur US$ geschatzt.¨ In Hongkong ist der Einzelhandelsverkauf sofortigen Reise nach Guangdong. seit Mitte Marz¨ um 50% zuruckgegangen¨ und die Zahl 3. April 2003: Das WHO-Team trifft in Guangdong ein der Besucher vom chinesischen Festland um 75% bis und beginnt sofort mit der Arbeit. In den folgenden Tagen 80%. besucht es die Stadte¨ Foshan, wo der erste bekannte 18. April 2003: Eine grundliche¨ Untersuchung des Fall im November 2002 gemeldet wurde, und Guang- Ausbruchs in Amoy Gardens macht eine Ubertragung¨ zhou. Alle Wunsche¨ zum Besuch von Einrichtungen und uber¨ Abwasser¨ wahrscheinlich. Zwei Drittel der Betrof- Gesprachen¨ mit Mitarbeitern werden bereitwillig erfullt.¨ ¨¨ Der Gesundheitsminister Chinas außert¨ sich im Fernse- fenen – gegenuber um die 5% in anderen Ausbruchen – ¨ hen zu SARS. entwickelte Durchfalle. 4. April 2003: China beginnt mit der taglichen¨ landes- 20. April 2003: Die Pekinger Behorden¨ melden 339 weiten elektronischen Fallmeldung nach Provinz. SARS-Falle¨ und steigern so die Gesamtzahl fur¨ China auf Untersuchungen in Singapur ergeben 94 SARS-Falle¨ 1959. Der normalerweise einwochige¨ Maifeiertag soll ver- ausgehend von einem Indexfall, der im Hotel Metropol kurzt¨ werden, um das Verschleppungsrisiko durch gewohnt hatte. Reisende zu verringern. Der Burgermeister¨ von Peking 6. April 2003: Ein 53jahriger¨ finnischer Mitarbeiter der und der Gesundheitsminister, die der Bedrohung durch Internationalen Arbeitsorganisation ILO stirbt in einem SARS eine zu geringe Bedeutung zugemessen hatten, Pekinger Krankenhaus an SARS. Er war am 15.3. mit werden abgelost.¨ dem bereits erwahnten¨ Flug aus Hongkong nach Peking 23. April 2003: Peking schließt die Schulen fur¨ zwei gereist. Insgesamt haben sich auf diesem Flug 22 Pas- Wochen. China meldet 2305 wahrscheinliche SARS-Fal-¨ sagiere und zwei Stewardessen infiziert. le, davon 693 in Peking, und 106 Todesfalle.¨ 7. April 2003: Laut einer Meldung der WHO erweist In Singapur werden jetzt 22 Falle¨ mit einem Gemuse-¨ sich die Entwicklung eines diagnostischen Testverfahrens großmarkt in Verbindung gebracht und auf den oben als schwieriger als erhofft. erwahnten¨¨ Handler zuruckgefuhrt.¨¨ Ein fuhrender¨ Wirtschaftsfachmann schatzt¨ den welt- Die WHO gibt Reisewarnungen heraus fur¨ Peking, die weiten Schaden durch SARS auf ca. 30 Milliarden US$. chinesische Provinz Shanxi sowie fur¨ Toronto. Insgesamt 8. April 2003: In Singapur wird ein 64jahriger¨ Gemu-¨ sind jetzt 4288 Falle¨ gemeldet. sehandler¨¨ notfallmaßig eingewiesen, jedoch erst zwolf ¨28. April 2003: Vietnam wird als erstes von der Liste Stunden spater¨¨ isoliert, nachdem er SARS-verdachtige der Lander¨ mit lokaler Ubertragung¨ gestrichen und gilt Symptome entwickelt. als Beispiel einer gelungenen Eindammung.¨ Weltweit Kumulativ sind weltweit 2671 Falle¨¨ mit 103 Todesfallen sind uber¨ 5000 Falle¨ gemeldet. aus 17 Landern¨ gemeldet. 30. April 2003: Die Reisewarnung fur¨ Toronto wird auf- 9. April 2003: Der vorlaufige¨ Bericht des WHO-Teams gehoben. China hat mit 3460 Fallen¨ jetzt mehr als der in China wird dem Gesundheitsminister vorgelegt. Darin Rest der Welt zusammengenommen. wird bestatigt,¨ daß das Gesundheitswesen in Guang- 3. Mai 2003: Die WHO entsendet ein Team nach Tai- dong den Ausbruch insgesamt gut gehandhabt hat, wan, von wo 100 Verdachtsfalle¨ gemeldet sind. jedoch die Sorge geaußert¨¨ uber¨ die Fahigkeit anderer 7. Mai 2003: Nach Schatzungen¨¨ der WHO betragt die Provinzen dazu. Außerdem ist das Team besorgt uber¨ die Letalitat¨ von SARS, je nach Altersgruppe, zwischen 0% Lage in Peking, wo nur ein Teil der Krankenhauser¨¨ taglich und 50%, im Schnitt etwa 15%. SARS-Falle¨¨¨¨ melden, Falle in Militarkrankenhausern offen- 8. Mai 2003: Reisewarnungen werden verhangt¨ uber¨ A. Berger et al. Das SARS-assoziierte Coronavirus 53

die Provinzen Tianjin und Innere Mongolei in China sowie der prompt durchgefuhrten¨ Isolierung wird nicht mit einer uber¨ Taipei, Taiwan. Weiterverbreitung gerechnet. 13. Mai 2003: Die Ausbruche¨ in den als erste betrof- 22. Oktober 2003: Das SARS Scientific Research fenen Landern¨¨ kommen anscheinend allmahlich unter Advisory Committee der WHO beendet sein erstes Tref- Kontrolle; dies zeigt, daß SARS prinzipiell erfolgreich fen in Genf. Es werden Empfehlungen zur rechtzeitigen bekampft¨ werden kann. Erkennung von SARS-Verdachtsfallen,¨ zum diagnos- 17. Mai 2003: Eine von der WHO einberufene Konsul- tischen Vorgehen etc. ausgesprochen. tation zur Epidemiologie von SARS beendet ihre Arbeit. 17. Dezember 2003: Taiwan meldet einen SARS-Fall. Sie bestatigt¨ den Wert der von der WHO vorgeschlage- Wie im September in Singapur handelt es sich auch hier nen Maßnahmen, darunter die fruhe¨ Identifizierung und um einen Wissenschaftler, der sich im Labor angesteckt Isolierung von Patienten, energische Ermittlung von hat; offensichtlich wurden Sicherheitsvorkehrungen ekla- Kontaktpersonen und deren Absonderung sowie tant mißachtet. Wiederum kommt es nicht zu einer Offentlichkeitsarbeit,¨ um eine rasche Meldung von Ver- Infektionsausbreitung. dachtsfallen¨ zu erreichen. 26. Dezember 2003: Das chinesische Gesundheits- 22. Mai 2003: In Toronto tritt ein erneutes Kranken- ministerium informiert die WHO uber¨ einen SARS-Fall in haus-Cluster mit funf¨ Fallen¨ auf. Die weltweite kumulative der Provinz Guangdong. Fallzahl ubersteigt¨ jetzt 8000. 5. Januar 2004: Der neueste Fall wird nach etlichen, 23. Mai 2003: Die Reisewarnungen fur¨ Hongkong und mehrfach wiederholten Tests offiziell bestatigt.¨ Es handelt Guangdong werden aufgehoben. sich um einen 32jahrigen¨ Journalisten ohne Laborkon- Forscher melden den Nachweis eines SARS-ahnlichen¨ takt. Sein Virusisolat gleicht Isolaten von den als Virus- Virus bei Zibetkatzen (Larvenrollern) und einem Marder- reservoir verdachtigten¨ Larvenrollern auf sudchin-¨ hund auf einem Markt in Guangdong. Wildtiere werden esischen Tiermarkten,¨ und obwohl der Patient keinerlei in Sudchina¨ gerne und viel verzehrt. entsprechende Kontakte berichte, wurde eine groß- 26. Mai 2003: Toronto wird erneut auf die Liste der angelegte Massentotung¨ dieser Tiere begonnen. Gebiete mit lokaler Ubertragung¨ gesetzt. 31. Mai 2003: Singapur wird von dieser Liste gestrichen. Literatur 3. Juni 2003: Die Zahl der neu gemeldeten Falle¨ in ¨ China sinkt auf etwas uber zwei pro Woche. 1. World Health Organization (WHO). Severe Acute Respira- 17. Juni 2003: Eine internationale Konferenz zu SARS tory Syndrome (SARS): over 100 days into the outbreak. wird in Kuala Lumpur, Malaysia, eroffnet.¨ Wkly Epidemiol Rec 2003;78:217–20. 24. Juni 2003: Die Reisewarnung wird als letztes fur¨ 2. Breiman, RF, Evans MR, Preiser W, Maguire J, Schnur A, Peking aufgehoben. Bekedam H, MacKenzie JS. Role of China in the quest to 5. Juli 2003: Nach Toronto am 2.7. wird Taiwan als define and control severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis 2003;9(9):1037–41. letztes Gebiet von der Liste der Gebiete mit lokaler Uber-¨ 3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2003): tragung gestrichen. Somit gelten alle bekannten Mensch- Update: Outbreak of severe acute respiratory syndrome-- zu-Mensch-Ubertragungsketten¨ als unterbrochen. worldwide, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2003 25. August 2003: Nach grundlicher¨ Untersuchung Mar 28;52(12):241–6, 248. Erratum in: MMWR Morb Mor- kommt die WHO zu dem Schluß, daß ein Ausbruch einer tal Wkly Rep 2003 Apr 4;52(13):284. milden Atemwegsinfektion in einem Altenheim im kan- 4. Rota PA, Oberste MS, Monroe SS, Nix WA, Campagnoli adischen Vancouver, der Mitte August fast 150 Personen R, Icenogle JP, Penaranda S, Bankamp B, Maher K, Chen MH, Tong S, Tamin A, Lowe L, Frace M, DeRisi JL, Chen ¨¨ ¨ betraf, nicht auf SARS zuruckzufuhren ist. Zunachst war Q, Wang D, Erdman DD, Peret TC, Burns C, Ksiazek TG, wegen verschiedener positiver Testergebnisse der Ver- Rollin PE, Sanchez A, Liffick S, Holloway B, Limor J, dacht auf ein-moglicherweise¨ durch Mutation attenuier- McCaustland K, Olsen-Rasmussen M, Fouchier R, Gun- tes-SARS-Coronavirus aufgekommen. Diese Episode ther S, Osterhaus AD, Drosten C, Pallansch MA, Anderson verdeutlicht erneut die dringende Notwendigkeit, weiter LJ, Bellini WJ. Characterization of a novel coronavirus an der Verbesserung der virologischen Nachweismeth- associated with severe acute respiratory syndrome. Sci- ence 2003;300:1394–9. oden zu arbeiten. 5. Dwosh HA, Hong HH, Austgarden D, Herman S, Schabas 2. September 2003: Die WHO gibt Empfehlungen zur R. Identification and containment of an outbreak of SARS Grippeimpfung; es wird befurchtet,¨ daß SARS-mogli-¨ in a community hospital. CMAJ 2003;168:1415–20. cherweise in einem saisonalen Muster wie andere Infek- 6. World Health Organization (WHO). Severe acute respira- tionen der Atemwege-wieder auftreten konnte,¨ und tory syndrome--Singapore, 2003. Wkly Epidemiol Rec berucksichtigt¨ die schwierige Abgrenzung von Influenza- 2003;78:157–62. gegenuber¨ SARS-Fallen.¨ 7. Ludwig B, Kraus FB, Allwinn R, Doerr HW, Preiser W. Viral zoonoses-a threat under control? Intervirology 10. September 2003: Ein 27jahriger¨ Wissenschaftler 2003;46:71–8. wird aufgrund positiver Testergebnisse als isolierter 8. 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