Etude Du Rôle Du Récepteur Nucléaire FXR Dans La Physiologie Et La Physiopathologie Testiculaire

Etude du rôle du récepteur nucléaire FXRα dans la physiologie et la physiopathologie testiculaire Emmanuelle Martinot

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Emmanuelle Martinot. Etude du rôle du récepteur nucléaire FXRα dans la physiologie et la physiopathologie testiculaire. Sciences agricoles. Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2015. Français. NNT : 2015CLF22644. tel-01374864

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ECOLEDOCTORALEDESSCIENCESDELAVIE,SANTE, AGRONOMIE,ENVIRONNEMENT N°d'ordre:677 Thèse

Présentéeàl'UniversitéBlaisePASCAL Pourl'obtentiondugradede DOCTEURD'UNIVERSITE

Spécialité:PhysiologieetGénétiqueMoléculaire (EndocrinologieMoléculaireetCellulaire)

Présentéeetsoutenuepubliquement par

EmmanuelleMARTINOT

le11décembre2015

EtudedurôledurécepteurnucléaireFXRdanslaphysiologieetlaphysiopathologie testiculaire.

Président: Pr.PatrickVERNET,EA4645,UniversitéBlaisePascal,ClermontFerrand

Rapporteurs: Pr.NathalieRIVES,EA4308,FacultédeMédecineetdePharmacie,Rouen Pr.VirginieROUILLERFABRE,INSERMUMR967,UniversitéParisDiderot

Examinateur: Dr.LaurentDUBUQUOY,INSERMU995,Lille

Directeurdethèse: Dr.DavidVOLLE,GReD/INSERMU1103/CNRSUMR6293,ClermontFerrand

LaboratoireGReDUMRCNRSINSERMClermontUniversité

Remerciements

JeremerciesincèrementlesprofesseursNathalieRIVESetVirginieROUILLERFABREd'avoiraccepté de considérer mes travaux de thèse en tant que rapporteurs. Je remercie également le docteur LaurentDUBUQUOY,examinateur,pourl'investissementdontilafaitpreuvedansl'évaluationdece travaildethèse.Enfin,merciauprofesseurPatrickVERNETdem'avoirfaitl'honneurdeprésiderce jury.Pourletempsprécieuxquechacundevousapuaccorderàlalectureattentivedecemanuscrit, merci.

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Lumière Espaceinterstitiel Lamebasale Cellulede Sertoli

Cellulesgerminales Tubeséminifère Vaisseaux (épithéliumséminifère) CelluledeLeydig Celluleimmunitaire

Albuginée

Figure 10 : Anatomie et histologie du testicule. A. Représentation schématique de la structure interne du testicule. Le testicule est recouvert d’une capsule conjonctive épaisse, l’albuginée. Celleci le découpe en lobules, renfermant chacun plusieurs dizaines de tubes séminifères entourés du tissu interstitiel. B. Représentation schématique et coupe histologique du testicule. L’épithélium séminifère est constitué des cellules de Sertoli et des différents stades de différenciation des cellules germinales. L’espace interstitiel renferme les cellules de Leydig et les cellules immunitaires, et est traversé par des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Adapté d’après Pr. George Dolisi.

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Figure 11 : La différenciation du testicule chez la souris. Les gonades se forment au cours de la première moitié de la gestation sur la face ventrale du mésonéphros, à partir d’un épaississement de l’épithélium cœlomique. Alors appelées crêtes géiénital es, ces ébauc hes gonadiques possèdent un caractère bipotent ie l.Ladifférenc iat ion testiculaire débute à 10,5 jours postcoïtum avec l’expression transitoire du gène Sry dans les précurseurs des cellules de Sertoli. Sry induit l’expression de Sox9 qui sera maintenue à un niveau élevé grâce à la mise en place de plusieurs boucles de régulation. Sox9 est responsable d’une part de l’activation de l’expression de gènes impliqués dans la différenciation des types somatiques du testicule, et d’autre part de l’inhibition de l’expression de la signalisation Wnt4/RSPO1 impliquée dans le développement ovarien. Sry : Sex determination Region on Y chromosome ; Sox9 : Sryrelated HMG box 9 ; Fgf9 : Fibroblast Growth Factor 9 ; Wnt4 : Winglesstype MMTV integration site family, member 4 ; Rspo1 : RSpondin1 ; Amh : AntiMüllerian Hormone. Adapté d’après Kashimada et Koopman, 2010.

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phaseproliférative Spermatogonies

SpermatocytesI(2n) DivisionRéductionnelle phaseméiotique SpermatocytesII(n) DivisionEquationnelle Spermatidesrondes(n)

Spermatidesallongées(n)

spermiogenèse Spermatozoïdes

Figure 12 : Représentation schématique de la spermatogenèse. La spermatogenèse est divisée en trois phases, chacune caractéri s éeparunstdtade germilinal particu lier. Les spermatitogonies s’lifit’amplifient par mitoses successives au cours de la phase proliférative, avant de se différencier en spermatocytes primaires préleptotènes. Ces derniers subiront les deux divisions méiotiques (réductionnelle puis équationnelle), aboutissant à la formation de spermatides haploïdes, qui donneront naissance aux spermatozoïdes au terme de la spermiogenèse.

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B Sppgermatogonies

Méiose

Indifférenciées Indifférenciées Ckit Sox3+ Ngn3+ Ecah+ Ckit+ Sox3 Ngn3 Ecah

Figure 13 : La phase proliférative de la spermatogenèse. A. Représentation schématique de la phase proliférative de la spermatogenèse. La spermatogenèse repose sur une population de cellules germinales souches, les spermatogonies de type As. Elles ont la capacité de s’autorenouveler, maintenant ainsi un pool de cellules As, ou de se différencier en progéniteurs qui s’engageront dans la voie de différenciation germinale. Ceuxci s’amplifient par mitoses, donnant naissance à une chaîne de 2 (spermatogonies Apr) puis 4, 8 et 16 (spermatogonies Aal) cellules filles. Les spermatogonies Aal se différencient alors en spermatogonies de type A1 qui subiront 6 divisions mitotiques supplémentaires et se différencieront à leur tour en spermatogonies A2,A3, A4, intermédiaire puis B pour former les sppyermatocytes préleptotènes qui subiront la méiose. B. Diagramme reflétant le profil d’expression de marqueurs de différenciation des spermatogonies. On distingue les spermatogonies indifférenciées (As,Apr,Aal) des spermatogonies différenciées (A1,A2,A3,A4, intermédiaire et B) en fonction de l’expression des marqueurs de différenciation ckit, Sox3, Ngn3 et Ecadh (Barroca et al., 2008).

As :Asingle ;Apr :Apaired ;Aal :Aaligned ; Sox3 : Sryrelated HMG box 3; Ngn3 : Neurogenin3 ; Ecadh : Ecadherin.

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Spermatidesrondes SpermatocyteI(2n)) (n) 1cellule 4cellules

SpermatocyteII(n) 2cellules

Figure 14 : Représentation schématique de la méiose. La méiose consiste en la formation de quatre cellules filles haploïdes à n chromosomes simples (spermatides) à partir d’une cellule mère diploïde à 2n chromosomes à deux chromatides (spermatocyte I). Elle est le résultat de deux divisions successives, chacune décomposée en cinq phases : prophase, métaphase, anaphase, télophase et cytodiérèse. La prophase de la première division est particulièrement longue, et est marquée par la recombinaison homologue qui permet le brassage de l’information génétique. La première division, dite réductionnelle, permet la formation des spermatocytes II à n chromosomes à deux chromatides. Chacune d’elle sera répartie dans les deux spermatides issues de la deuxième division, dite équationnelle.

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Appareilde Golgi Mitochondries Vésicule acrosomique Acrosome

Noyau condensé

Micro Noyau Centrioles tubules Pièce Intermédiaire Tête Flagelle Excès cytoplasme

Queue

Figure 15 : La spermiogenèse. La spermiogenèse est le processus de différenciation terminale de la spermatogenèse aboutissant à la formation de spermatozoïdes allongés à partir de spermatides rondes. Elle est caractérisée par plusieurs changements biochimiques et morphologiques progressifs majeures de la cellule germinale. Les histones sont remplacées par des protéines de transition, puis par les protamines conduisant à la compaction de la chromatine et la condensation du noyau. L’acrosome se forme à partir de l’appareil de Golgi et recouvre progressitivement le noyau spermatique. Lecentitrio le dis ta les’ll’allonge pour former l’axonème, qui est la structure axiale du flagelle et le véritable moteur du spermatozoïde. Les mitochondries se regroupent autour de la partie proximale de l’axonème, pendant que le cytoplasme migre du pôle céphalique vers le pôle caudal du futur spermatozoïde le long du flagelle en croissance. Il sera éliminé sous la forme de corps résiduels ensuite phagocytés par les cellules de Sertoli.

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