FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Ribavirin-CT muss entweder in Kombina- Ribavirin-CT Filmtabletten in Kombina- tion mit Peginterferon alfa-2b oder Interfe- tion mit Peginterferon alfa-2b: Ribavirin-CT 200 mg Filmtabletten ron alfa-2b angewendet werden. Dauer der Behandlung – Re-therapierte Ribavirin-CT 400 mg Filmtabletten Patienten Die Fachinformation zu Peginterferon alfa-2b Vorhersagbarkeit für ein anhaltendes viro- oder Interferon alfa-2b ist für Informationen 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE logisches Ansprechen: Unabhängig vom ZUSAMMENSETZUNG zur Verschreibung des jeweiligen Produktes Genotyp sollten alle Patienten, deren HCV- ebenfalls zu beachten. 200 mg RNA-Serumspiegel in Woche 12 unter der Jede Filmtablette enthält 200 mg Ribavirin. Anzuwendende Dosierung Nachweisgrenze liegen, 48 Wochen lang therapiert werden. Bei erneut behandelten Die Dosierung von Ribavirin-CT basiert auf 400 mg Patienten, die dieses virologische Anspre- dem Körpergewicht des Patienten. Die Jede Filmtablette enthält 400 mg Ribavirin. chen (d. h. HCV-RNA unter der Nachweis- Ribavirin-CT-Filmtabletten werden täglich grenze) in Woche 12 verfehlen, ist es un- Vollständige Auflistung der sonstigen Be- in zwei geteilten Dosen (morgens und wahrscheinlich, dass sie nach 48 Wochen standteile siehe Abschnitt 6.1. abends) mit Nahrung eingenommen. Therapie ein anhaltendes virologisches Erwachsene: Ansprechen erreichen (siehe auch Ab- 3. DARREICHUNGSFORM schnitt 5.1). Die Ribavirin-CT-Dosierung basiert auf dem Filmtablette Gewicht des Patienten (Tabelle 1 und 2). Eine Dauer der Re-Therapie von mehr als 200 mg 48 Wochen wurde bei Non-Responder- Ribavirin-CT muss entweder in Kombina- Ovale bikonvexe elfenbeinfarbene Filmtab- Patienten mit Genotyp 1 mit der Kombina- tion mit Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikro- letten mit einer Länge von 14 mm und einer tionstherapie aus pegyliertem Interferon gramm/kg/Woche) oder Interferon alfa-2b alfa-2b und Ribavirin nicht untersucht. Breite von 7 mm. (3 Millionen Internationale Einheiten (Mio I.E.) Ribavirin-CT Filmtabletten in Kombina- 400 mg dreimal in der Woche) angewendet werden. tion mit Interferon alfa-2b Ovale bikonvexe gelbe Filmtabletten mit Die Wahl der Kombinations-Dosierungs- Dauer der Behandlung einer Länge von 18 mm und einer Breite schemata hängt von der Charakteristik des Basierend auf den Ergebnissen klinischer von 9 mm. Patienten ab. Das angewendete Dosierungs- Studien wird empfohlen, dass Patienten schema sollte auf der erwarteten Wirksam- mindestens sechs Monate behandelt wer- 4. KLINISCHE ANGABEN keit und Unbedenklichkeit der Kombinations- den. Während dieser klinischen Studien, in 4.1 Anwendungsgebiete behandlung für den individuellen Patienten denen Patienten über die Dauer von einem basieren (siehe Abschnitt 5.1). Jahr behandelt wurden, war es unwahr- Ribavirin-CT ist indiziert zur Behandlung scheinlich, dass Patienten, die nach sechs der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion 200 mg Monaten Behandlung kein virologisches (HCV-Infektion) bei Erwachsenen und darf Tabelle 1 Ansprechen zeigten (HCV-RNA unter der nur als Teil eines Kombinations-Dosie- Ribavirin-Dosierung basierend auf dem unteren Erfassungsgrenze), doch noch ein rungsschemas mit Peginterferon alfa-2b Körpergewicht bei HCV mono-infizierten anhaltendes virologisches Ansprechen zei- oder Interferon alfa-2b angewendet wer- Patienten, unabhängig vom Genotyp gen (HCV-RNA unter der unteren Erfas- den. Eine Ribavirin-CT-Monotherapie darf sungsgrenze sechs Monate nach Absetzen nicht angewendet werden. Gewicht des Tägliche Anzahl der der Behandlung). Patienten Ribavirin-CT- 200 mg- • Genotyp 1: Bitte beachten Sie die Fachinformationen zu (kg) Dosis Film- Die Behandlung sollte für weitere sechs Interferon alfa-2b und Peginterferon alfa-2b, tabletten Monate (d. h. Gesamtdauer 1 Jahr) bei Pa- wenn in Kombination mit die- Ribavirin-CT < 65 800 mg 4a tienten fortgesetzt werden, die einen nega- sen Arzneimitteln angewendet wird. tiven HCV-RNA-Nachweis nach sechs Mo- b 65 – 80 1.000 mg 5 naten Behandlung zeigen. Es liegen keine Informationen zur Unbedenk- 81 – 105 1.200 mg 6c • Genotyp Non-1: lichkeit oder Wirksamkeit für die Anwendung Die Entscheidung, die Behandlung bei Pa- von Ribavirin-CT mit anderen Formen von > 105 1.400 mg 7d tienten mit negativem HCV-RNA-Nachweis Interferon (d. h. kein alfa-2b) vor. a: 2 morgens, 2 abends nach sechs Monaten Behandlung auf ein Vorbehandelte Patienten b: 2 morgens, 3 abends Jahr fortzusetzen, sollte auf anderen prog- Erwachsene Patienten c: 3 morgens, 3 abends nostischen Faktoren basieren (z. B. Alter Ribavirin-CT wird angewendet: d: 3 morgens, 4 abends > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrü- • in Kombination mit Peginterferon alfa-2b cken). 400 mg zur Behandlung von Patienten mit chro- Dosierungsänderung für alle Patienten nischer Hepatitis C, die auf eine voran- Tabelle 2 Kombinationstherapie gegangene Therapie mit Interferon alfa Ribavirin-Dosierung basierend auf dem Treten schwere Nebenwirkungen oder ab- (pegyliert oder nicht-pegyliert) allein oder Körpergewicht bei HCV mono-infizierten normale Laborwerte während der Kombi- in Kombination mit Ribavirin nicht ange- Patienten, unabhängig vom Genotyp nationsbehandlung mit Ribavirin und Peg- sprochen haben (siehe Abschnitt 5.1). interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b Gewicht des Tägliche Anzahl der • in Kombination mit Interferon alfa-2b indi- Patienten Ribavirin-CT- 400 mg- auf, ist die Dosierung wie in Tabelle 3 ange- ziert zur Behandlung von Patienten mit (kg) Dosis Film- geben entsprechend abzuändern, bis die chronischer Hepatitis C, die zunächst auf tabletten Nebenwirkungen abklingen. Richtlinien für eine Interferon-alfa-Monotherapie ange- die Dosierungsänderung wurden in klini- a sprochen haben (mit Normalisierung der < 65 800 mg 2 schen Studien entwickelt (siehe Richtlinien ALT-Werte am Ende der Behandlung), je- 65 – 80 1.000 mg –* zur Dosierungsänderung, Tabelle 3 auf Sei- te 2). Da die Einhaltung der empfohlenen doch später einen Rückfall erlitten haben. 81 – 105 1.200 mg 3b

Dosierung für den Erfolg der Therapie wich- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung > 105 1.400 mg –* tig sein kann, sollte die Dosis so nah wie möglich an der empfohlenen Standarddo- Die Behandlung sollte von einem Arzt mit a: 1 morgens, 1 abends sis gehalten werden. Der potentielle negati- Erfahrung in der Behandlung von chroni- b: 1 morgens, 2 abends ve Einfluss einer Dosisreduktion von Ribavi- scher Hepatitis C eingeleitet und über- * Die SmPC zu Ribavirin-CT 200 mg rin auf die Wirksamkeit konnte nicht aus-

November 2016 wacht werden. Filmtabletten ist zu beachten. geschlossen werden. 014024-24101 1 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Tabelle 3: Richtlinien für die Dosierungsänderung auf Grundlage von Laborparametern Laborwerte Nur die tägliche Ribavirin- Nur die Dosis von Absetzen der Kombinations- Dosis reduzieren Peginterferon alfa-2b oder therapie, wenn der unten (siehe Anmerkung 1), Interferon alfa-2b reduzieren stehende Wert gemessen wenn: (siehe Anmerkung 2), wenn: wird:** Hämoglobin < 10 g/dl – < 8,5 g/dl Erwachsene: Hämoglobin bei Patienten mit Abnahme des Hämoglobins ≥ 2 g/dl über einen beliebigen < 12 g/dl nach 4 Wochen stabiler Herzerkrankung in der Anamnese 4-wöchigen Zeitraum während der Behandlung mit reduzierter Dosis Kinder und Jugendliche: Nicht anwendbar (dauerhafte Dosisreduzierung) (siehe Abschnitt 4.4) Leukozyten – < 1,5 × 109/l < 1,0 × 109/l Neutrophile Granulozyten – < 0,75 × 109/l < 0,5 × 109/l Thrombozyten – < 50 × 109/l < 25 × 109/l (Erwachsene) (Erwachsene) Direktes Bilirubin – – 2,5 × ONG* Indirektes Bilirubin > 5 mg/dl – > 4 mg/dl (Erwachsene) Serum-Kreatinin – – > 2,0 mg/dl Kreatinin-Clearance – – Ribavirin absetzen, wenn CrCl < 50 ml/Minute Alanin-Aminotransferase (ALT) – – 2 × Ausgangswert und oder > 10 × ONG* oder Aspartat-Aminotransferase (AST) 2 × Ausgangswert und > 10 × ONG* * Obere Normgrenze ** Für Dosierungsanpassung und Therapieabbruch Fachinformation für pegyliertes Interferon alfa-2b und Interferon alfa-2b beachten. Anmerkung 1: Bei erwachsenen Patienten beträgt die erste Ribavirin-Dosisreduktion 200 mg/Tag (außer bei Patienten, die 1.400 mg erhalten, bei denen die Dosisreduktion 400 mg/Tag betragen sollte). Falls notwendig, ist eine zweite Ribavirin-Dosisreduktion um weitere 200 mg/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-Filmtablette am Morgen und zwei 200-mg-Filmtabletten am Abend. Anmerkung 2: Bei erwachsenen Patienten, die mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b behandelt werden, ist die Dosis von Peginterferon alfa-2b in einer ersten Dosisreduktion auf 1 μg/kg/Woche zu reduzieren. Falls notwendig, ist eine zweite Peginterferon alfa-2b -Dosisre- duktion auf 0,5 μg/kg/Woche vorzunehmen.

Besondere Behandlungsgruppen funktion vor Beginn einer Therapie mit Riba- – Die Therapie mit Peginterferon alfa-2b ist Anwendung bei Nierenfunktions- virin untersucht werden (siehe Abschnitt 5.2). bei HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und störungen: einem Child-Pugh-Wert von ≥ 6 kontra- Art der Anwendung Die pharmakokinetischen Parameter von indiziert. Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktions- Ribavirin-CT ist oral anzuwenden. Es sind störungen sind aufgrund einer offensichtli- keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für Kinder und Jugendliche: chen Verminderung der Kreatinin-Clearance die Beseitigung oder Handhabung zu be- – Bestehende oder in der Vorgeschichte verändert (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird achten. bekannte schwere psychiatrische Störun- empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Pa- gen, insbesondere schwere Depression, tienten vor der ersten Anwendung von 4.3 Gegenanzeigen Selbstmordgedanken oder Selbstmord- Ribavirin zu bestimmen. Patienten mit einer versuch. Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dürfen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht mit Ribavirin behandelt werden (siehe oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- Aufgrund der kombinierten Anwendung mit Abschnitt 4.3). Patienten mit einer einge- ten sonstigen Bestandteile. Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b: schränkten Nierenfunktion sollten noch eng- – Schwangere Frauen (siehe Abschnitte 4.4, – Autoimmunhepatitis oder Autoimmuner- maschiger auf die Entwicklung einer An- 4.6 und 5.3). Mit Ribavirin darf solange krankung in der Vorgeschichte. ämie hin kontrolliert werden. Wenn der Se- nicht begonnen werden, bis ein nega- rumkreatinin-Spiegel auf > 2,0 mg/dl steigt tiver Schwangerschaftstest kurz vor dem 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- (Tabelle 3), müssen Ribavirin und Peginter- Beginn der Therapie vorliegt. sichtsmaßnahmen für die Anwendung feron alfa-2b/Interferon alfa-2b abgesetzt – Stillzeit werden. – Anamnestisch vorbestehende schwere Psyche und zentrales Nervensystem Anwendung bei Leberfunktionsstörungen Herzkrankheit, einschließlich instabile (ZNS) Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwi- oder nicht beherrschte Herzerkrankung Schwerwiegende, zentralnervöse Erschei- schen Ribavirin und der Leberfunktion be- in den letzten sechs Monaten (siehe Ab- nungen wie vor allem Depressionen, stehen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist schnitt 4.4). Suizidgedanken und Suizidversuche sind keine Dosierungsanpassung von Ribavirin – Patienten mit schweren, stark schwä- während einer Ribavirin-Kombinations- bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen chenden Erkrankungen. therapie mit Peginterferon alfa-2b oder nötig. Die Anwendung von Ribavirin ist bei – Patienten mit chronischer Niereninsuffi- Interferon alfa-2b und auch nach Been- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- zienz, Patienten mit einer Kreatinin- digung der Behandlung vor allem wäh- rung oder dekompensierter Zirrhose kontra- Clearance < 50 ml/Minute und/oder dia- rend der 6 Folgemonate bei einigen Pa- tienten beobachtet worden. Bei Kindern indiziert (siehe Abschnitt 4.3). lysepflichtige Patienten. und Jugendlichen, die mit einer Kombi- – Schwere Leberfunktionsstörungen (Child- Anwendung in der Geriatrie (≥ 65 Jahre) nationstherapie aus Ribavirin und Interfe- Pugh Klassifikation B oder C) oder de- Anscheinend gibt es keine signifikante, ron alfa-2b behandelt wurden, wurde kompensierte Leberzirrhose. altersbedingte Auswirkung auf die Pharma- häufiger von Suizidgedanken und Suizid- kokinetik von Ribavirin. Trotzdem muss, wie – Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, versuchen während der Behandlung und auch bei jüngeren Patienten, die Nieren- Sichelzellenanämie). 2 014024-24101 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

während der 6 Folgemonate nach der Behandlungsende engmaschig zu über- Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge Behandlung im Vergleich zu erwachsenen wachen. Frühzeitige Intervention wird ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirk- Patienten (2,4 % zu 1 %) berichtet. Wie empfohlen bei Wiederauftreten oder Ent- sam und Ribavirin darf daher nicht alleine Erwachsene entwickelten Kinder und wicklung von psychiatrischen Störungen angewendet werden. Die Unbedenklichkeit Jugendliche andere psychiatrische Ne- und Substanzgebrauch. und Wirksamkeit der Kombinationstherapie benwirkungen (z. B. Depression, emotio- wurde nur für Ribavirin zusammen mit Peg- nale Labilität und Somnolenz). Andere interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b- zentralnervöse Auswirkungen wie aggres- Wachstum und Entwicklung (Kinder Injektionslösung nachgewiesen. und Jugendliche) sives Verhalten (manchmal gegen andere In ausgewählten Studien zur chronischen Personen gerichtet wie Mordgedanken), Während der Kombinationstherapie mit Interferon (Standard-Interferon oder pe- Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor bipolare Störung, Manie, Konfusion und Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie Veränderungen des mentalen Status sind gyliertes Interferon) und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen durchgeführt. In bestimmten Fällen (d. h. mit alfa-Interferonen beobachtet worden. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte Die Patienten sollten auf jegliche Anzei- wurden bei Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren häufig eine Gewichtsab- eine Behandlung jedoch auch ohne histo- chen oder Symptome von psychiatrischen logische Bestätigung möglich sein. Für die Störungen engmaschig überwacht wer- nahme und eine Hemmung des Wachs- tums beobachtet. Frage der Notwendigkeit einer Leberbiop- den. Falls solche Symptome auftauchen, sie vor Beginn der Behandlung sollten ak- muss die mögliche Ernsthaftigkeit dieser Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kin- tuelle Behandlungsrichtlinien zu Rate gezo- unerwünschten Effekte vom verschrei- dern, die mit der Kombinationstherapie gen werden. benden Arzt berücksichtigt werden und aus pegyliertem Interferon und Ribavirin die Notwendigkeit von geeigneten thera- behandelt wurden, weisen auf eine be- Hämolyse peutischen Maßnahmen sollte bedacht trächtliche Wachstumshemmung hin. Bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten werden. Dauern die psychiatrischen 32 % (30/94) der Patienten zeigten und bis zu 7 % der Kinder und Jugendlichen, Symptome an, verschlimmern sie sich 5 Jahre nach Therapieende eine Ab- die im Rahmen klinischer Studien mit Riba- oder zeigen sich Selbstmordabsichten, nahme > 15 Perzentilen in der Körper- virin in Kombination mit Peginterferon wird empfohlen die Behandlung mit Riba- größen-Alter-Perzentilenkurve (siehe Ab- alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt virin und Peginterferon alfa-2b oder Inter- schnitte 4.8 und 5.1). wurden, kam es zu einer Abnahme des feron alfa-2b abzubrechen und den Pa- Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl tienten mit angemessener psychiatrischer Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kin- Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wir- dern, die mit der Kombinationstherapie Betreuung zu beobachten. kung aufweist, kann eine Anämie in Ver- aus Standard-Interferon und Ribavirin be- bindung mit Ribavirin zu einer Verschlech- Patienten mit bestehenden oder aus handelt wurden, weisen zudem auf eine terung der Herzfunktion oder einer Exazer- der Vorgeschichte bekannten schweren beachtliche Wachstumshemmung (Ab- bation der Symptome einer Koronarerkran- psychiatrischen Begleiterkrankungen nahme > 15 Perzentilen in der Körper- kung oder beidem führen. Daher muss Falls die Behandlung mit Ribavirin in größenperzentilenkurve im Vergleich zum Ribavirin bei Patienten mit vorbestehenden Kombination mit Peginterferon alfa-2b Ausgangswert) bei 21 % (n = 20) der Kin- kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht oder Interferon alfa-2b bei erwachsenen der hin, obwohl deren Behandlung be- angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit bestehenden oder aus der reits mehr als 5 Jahre zurück liegt. Von Der kardiale Zustand muss vor Therapie- Vorgeschichte bekannten schweren psy- 14 dieser Kinder war die endgültige Kör- beginn bestimmt werden und während der chiatrischen Erkrankungen für notwendig pergröße im Erwachsenenalter bekannt Therapie klinisch überwacht werden. Tritt erachtet wird, sollte diese nur begonnen und zeigte, dass 12 Kinder 10 bis 12 Jahre eine Verschlechterung ein, muss die Therapie werden, nachdem eine geeignete indivi- nach Therapieende weiterhin Größende- abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). duelle Diagnostik und Therapie der psy- fizite von > 15 Perzentilen aufwiesen. chiatrischen Begleiterkrankung gewähr- Kardiovaskuläres System Fallspezifische Nutzen-Risiko- leistet ist. Erwachsene Patienten, bei denen aus der Abwägung bei Kindern Vorgeschichte eine dekompensierte Herz- Die Anwendung von Ribavirin und Inter- Der erwartete Nutzen der Behandlung insuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt feron alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b sollte sorgfältig gegen die in den klini- ist und/oder die Herzrhythmusstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit beste- schen Studien bei Kindern und Jugendli- als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, henden oder in der Vorgeschichte be- chen beobachteten Sicherheitsdaten ab- müssen eng überwacht werden. Bei Pa- kannten schweren psychiatrischen Stö- gewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 tienten mit kardialen Begleiterkrankungen rungen ist kontraindiziert (siehe Ab- und 5.1). sollte man vor und während der Behand- schnitt 4.3). – Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass lung wiederholt ein Elektrokardiogramm an- die Kombinationstherapie eine Wachs- Patienten mit Substanzgebrauch/ fertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem tumshemmung induzierte, die bei eini- -missbrauch gen Patienten zu einer reduzierten Kör- supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf HCV-infizierte Patienten, bei denen zeit- pergröße führte. konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, gleich ein Substanzmissbrauch (Alkohol, – Dieses Risiko muss gegen das Krank- können aber auch zu einem Abbruch der Cannabis etc.) vorliegt, haben ein erhöh- heitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise Behandlung zwingen. Bei Kindern und tes Risiko, psychiatrische Störungen zu auf eine Krankheitsprogression (insbe- Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der entwickeln oder dass sich bereits beste- sondere Fibrose), Begleiterkrankungen, Vorgeschichte sind keine Daten verfügbar. hende psychiatrische Störungen verstär- die die Krankheitsprogression negativ ken, wenn sie mit alfa Interferon behan- Akute Überempfindlichkeitsreaktion beeinflussen könnten (z. B. eine HIV-Co- delt werden. Sofern die Behandlung mit Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreak- Infektion) sowie Faktoren mit prognosti- alfa Interferon bei diesen Patienten als tion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Broncho- schem Wert für das Ansprechen (HCV- notwendig erachtet wird, ist das Vorliegen konstriktion, Anaphylaxie) auf, muss Riba- Genotyp und Viruslast), abgewogen wer- von psychiatrischen Begleiterkrankungen virin unverzüglich abgesetzt und eine ge- den. und die Möglichkeit des Gebrauchs an- eignete medizinische Behandlung eingelei- derer Substanzen sorgfältig zu bewerten Um das Risiko einer Wachstumshem- tet werden. Ein vorübergehendes Auftreten und vor Beginn der Therapie angemes- mung möglichst gering zu halten, sollten von Hautausschlägen erfordert keine Un- sen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist Kinder nach Möglichkeit erst nach dem terbrechung der Therapie.

als interdisziplinärer Ansatz die Konsul- pubertären Wachstumsschub behandelt Augenveränderungen tation eines Psychotherapeuten oder werden. Obwohl nur begrenzte Daten vor- Ribavirin wird als Kombinationstherapie mit Suchttherapeuten zu erwägen, um den liegen, konnte im Rahmen der 5-jährigen alfa-Interferonen angewendet. Von Retino- Patienten einschätzen, therapieren und Nachbeobachtungsstudie kein Hinweis pathie, einschließlich retinaler Hämorrhagien, begleiten zu können. Die Patienten sind auf Langzeitfolgen auf die Geschlechts- Retina-Exsudaten, Papillenödem, optischer während der Therapie und auch nach reife festgestellt werden.

November 2016 Neuropathie und retinalem Arterien- oder 014024-24101 3 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Venenverschluss, die in einem Verlust des ten, die eine Behandlung mit Nukleosid- Bitte beachten Sie die entsprechende Fach- Sehvermögens resultieren kann, wurde in Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) information der antiretroviralen Arzneimittel, der Kombinationstherapie mit alfa-Interfe- (insbesondere ddI und d4T) sowie eine die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung ronen selten berichtet. Alle Patienten sollten Interferon alfa-2b/Ribavirin-Behandlung er- angewendet werden, um die für jedes Arz- bei Therapiebeginn einer Augenuntersu- halten. In einer HIV-positiven Behandlungs- neimittel spezifischen Toxizitätsreaktionen chung unterzogen werden. Jeder Patient, gruppe, die ein NRTI-Regime erhält, sollten sowie die mögliche Überlagerung von Toxi- der über eine Verminderung oder den Ver- die Ärzte sorgfältig auf Hinweise für mito- zitätsreaktionen mit denen von Ribavirin lust des Sehvermögens klagt, ist einer so- chondriale Toxizität und Laktatazidose ach- und Peginterferon alfa-2b erkennen und fortigen und vollständigen Augenuntersu- ten, wenn Ribavirin mit angewendet wird. behandeln zu können. chung zu unterziehen. Patienten mit vorbe- Insbesondere: stehenden ophthalmologischen Erkrankun- – die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin Zahn- und Zahnfleischerkrankungen gen (z. B. diabetischer oder hypertensiver und Didanosin wird aufgrund des Risikos Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die Retinopathie) sollten während der Kombi- für eine mitochondriale Toxizität nicht zum Verlust der Zähne führen können, sind nationstherapie mit alfa-Interferonen perio- empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). bei Patienten berichtet worden, die eine dischen ophthalmologischen Untersuchun- – die gleichzeitige Anwendung von Riba- Kombinationstherapie aus Ribavirin und gen unterzogen werden. Bei Patienten mit virin und Stavudin sollte vermieden wer- Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b Neuentwicklung oder Verschlechterung oph- den, um das Risiko einer überlappenden erhielten. Zusätzlich könnte während einer thalmologischer Erkrankungen ist die Kom- mitochondrialen Toxizität zu begrenzen. langfristigen Behandlung mit der Kombina- binationstherapie mit alfa-Interferonen ab- tion von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b zubrechen. Hepatische Dekompensation bei HCV/HIV co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener oder Interferon alfa-2b ein trockener Mund Leberfunktion Zirrhose einen schädigenden Effekt auf die Zähne Jeder Patient, der während der Behandlung Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener und die Mundschleimhaut haben. Die Pa- signifikante Leberfunktionsstörungen ent- Zirrhose, die eine hoch aktive antiretrovirale tienten sollten ihre Zähne zweimal täglich wickelt, muss engmaschig kontrolliert wer- Therapie (HAART) erhalten, sind unter Um- gründlich putzen und regelmäßige zahn- den. Die Behandlung ist bei Patienten abzu- ständen einem erhöhten Risiko für hepati- ärztliche Untersuchungen durchführen las- brechen, die eine Verlängerung der Gerin- sche Dekompensation und Tod ausgesetzt. sen. Zusätzlich können einige Patienten an nungsmarker entwickeln, da dies auf eine Die zusätzliche Therapie mit alfa-Interfero- Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte Leberdekompensation hinweisen könnte. nen allein oder in Kombination mit Ribavirin ihnen geraten werden, danach den Mund Mögliche Verstärkung einer Immun- kann dieses Risiko in dieser Patienten- gründlich auszuspülen. suppression Untergruppe erhöhen. Andere Faktoren bei Das Auftreten von Panzytopenie und Kno- co-infizierten Patienten, die mit einem er- Labortests chenmarksuppression, innerhalb von 3 bis höhten Risiko für eine Leberdekompensa- Vor Einleitung der Therapie müssen bei allen 7 Wochen nach Anwendung eines Pegin- tion in Zusammenhang stehen können, Patienten die standardmäßigen Blutunter- terferons und Ribavirin zusammen mit Aza- sind eine Behandlung mit Didanosin und suchungen durchgeführt werden und die thioprin, ist in der Literatur berichtet wor- erhöhte Bilirubin-Serumkonzentrationen. klinischen Laborwerte (vollständiges Blut- den. Diese Myelotoxizität war nach Abset- bild mit Differentialblutbild, Thrombozyten- zen der antiviralen HCV-Therapie und gleich- Bei co-infizierten Patienten, die sowohl eine zahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunk- zeitiger Azathioprin-Gabe innerhalb von antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch tionstest, Harnsäure) bestimmt werden. Fol- eine Behandlung gegen die Hepatitis erhal- 4 bis 6 Wochen reversibel und trat nach gende Ausgangswerte können als Richtlinie ten, ist im Verlauf der Behandlung der Wiederaufnahme einer der beiden Behand- vor Einleitung der Therapie mit Ribavirin als Child-Pugh-Wert engmaschig zu überwa- lungen nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5). akzeptabel erachtet werden: chen. Bei Entwicklung einer Leberdekom- Zusätzliche Kontrolle der Schilddrüsen- pensation sollte die Hepatitis-Therapie so- • Hämoglobin funktion bei Kindern und Jugendlichen fort abgebrochen und die ARV-Therapie Erwachsene: Annähernd 12 % – 21 % der Kinder, die mit neu überdacht werden. ≥ 12 g/dl (weiblich); ≥ 13 g/dl (männlich) Ribavirin und Interferon alfa-2b (pegyliert Kinder und Jugendliche: ≥ 11 g/dl (weib- Hämatologische Auffälligkeiten bei HCV/HIV und nichtpegyliert) behandelt wurden, ent- lich); ≥ 12 g/dl (männlich) wickelten erhöhte Thyreoidea-stimulieren- co-infizierten Patienten • Thrombozyten des Hormon (TSH)-Werte. Weitere ca. 4 % HCV/HIV co-infizierte Patienten, die eine ≥ 100.000/mm3 zeigten eine vorübergehende Abnahme Peginterferon alfa-2b/Ribavirin Behandlung • Neutrophilenzahl unter die untere Normgrenze. Vor Beginn und HAART erhalten, könnten einem er- ≥ 1.500/mm3 einer Interferon-alfa-2b-Therapie muss der höhten Risiko ausgesetzt sein, hämatolo- TSH-Spiegel bewertet und jegliche zu die- gische Auffälligkeiten (z. B. Neutropenie, Die Laboruntersuchungen sind in den Wo- sem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsen- Thrombozytopenie und Anämie) zu entwi- chen 2 und 4 der Therapie und danach in erkrankung mit einer konventionellen Thera- ckeln, verglichen mit HCV mono-infizierten regelmäßigen Abständen durchzuführen, pie behandelt werden. Eine Interferon alfa-2b Patienten. Obwohl diese mehrheitlich mit- wenn klinisch indiziert. Während der Be- (pegyliert und nicht-pegyliert)-Therapie kann tels einer Dosisreduktion zu beherrschen handlung ist regelmäßig die HCV-RNA zu begonnen werden, wenn der TSH-Spiegel waren, sollten die hämatologischen Para- bestimmen (siehe Abschnitt 4.2). durch Medikation im Normalbereich gehal- meter in dieser Patientengruppe streng ten werden kann. Schilddrüsenfunktions- überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 Frauen im gebärfähigen Alter störungen während der Behandlung mit und unter „Labortests“ und Abschnitt 4.8). Weibliche Patienten müssen sich während Ribavirin und Interferon alfa-2b und wäh- der Behandlung und über vier Monate nach Patienten, die mit Ribavirin und Zidovudin rend der Behandlung mit Ribavirin und Abschluss der Behandlung routinemäßig behandelt werden, haben ein erhöhtes Risi- Peg interferon alfa-2b sind beobachtet wor- monatlich einem Schwangerschaftstest den. Falls eine Schilddrüsenerkrankung ko, eine Anämie zu entwickeln. Daher wird unterziehen. Partnerinnen von männlichen festgestellt wird, sollten die Schilddrüsen- die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin Patienten müssen sich während der Be- werte kontrolliert und der Patient medizi- und Zidovudin nicht empfohlen (siehe Ab- handlung und über sieben Monate nach Ab- nisch angemessen behandelt werden. Kin- schnitt 4.5). schluss der Behandlung routinemäßig mo- der und Jugendliche sollten alle 3 Monate Patienten mit niedrigen CD4-Werten auf Anzeichen einer Schilddrüsenfunktions- natlich einem Schwangerschaftstest unter- Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die störung untersucht werden (z. B. TSH). ziehen (siehe Abschnitt 4.6). CD4-Werte von weniger als 200 Zellen/μl HCV/HIV Co-Infektion haben, liegen nur begrenzte Daten zur Wirk- Die Harnsäure-Werte können unter Riba- Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose samkeit und Sicherheit (n = 25) vor. Vor- virin aufgrund von Hämolyse ansteigen, Vorsicht ist angebracht bei HIV-positiven sicht ist daher bei der Behandlung von Pa- daher müssen Patienten mit einer Prädispo- und gleichzeitig mit HCV infizierten Patien- tienten mit niedrigen CD4-Werten geboten. sition für Gicht sorgfältig überwacht werden. 4 014024-24101 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

4.5 Wechselwirkungen mit anderen mitochondrialer Toxizität, insbesondere Lak- meiden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Riba- Arzneimitteln und sonstige Wechsel- tatazidose und Pankreatitis, von denen eini- virin kumuliert intrazellulär und wird sehr wirkungen ge tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4). langsam aus dem Körper eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthal- Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- Über die Verschlechterung einer Anämie tenes Ribavirin seine potentiellen teratoge- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, nen oder genotoxischen Wirkungen auch geführt. wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Be- am menschlichen Embryo/Fetus entfaltet. handlungsschemas war; der genaue Me- Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Obwohl Daten aus annähernd 300 pro- chanismus ist noch nicht geklärt. Die Leber-Mikrosomen-Präparationen von spektiv verfolgten Schwangerschaften, mit gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Mensch und Ratte verwendet wurden, zeig- einer Ribavirin-Belastung väterlicherseits, Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten ten keinen Cytochrom P450-vermittelten weder ein erhöhtes Risiko für Missbildun- Anämie-Risikos nicht empfohlen (siehe Ab- Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin gen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung schnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. noch irgendein spezifisches Missbildungs- werden, Zidovudin, falls es Bestandteil des Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis muster zeigten, muss den männlichen Pa- antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) darauf, dass Ribavirin Leberenzyme indu- tienten oder deren Partnerinnen im gebär- ist, auszutauschen, sofern dieses bereits ziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für aufgenommen wurde. Dies wäre insbeson- fähigen Alter dringend zu einer wirksamen, P450-Enzym-vermittelte Wechselwirkungen dere bei Patienten mit einer anamnestisch von beiden einzuhaltenden Empfängnisver- sehr gering. vorbekannten Zidovudin-induzierten Anämie hütung während der Behandlung, sowie Ribavirin, welches einen inhibitorischen von Bedeutung. einschließlich der sieben Monate nach Be- Effekt auf die Inosin-Monophosphat-Dehy- endigung der Therapie geraten werden. Jegliche mögliche Wechselwirkung kann drogenase hat, kann mit dem Metabolis- Männer, deren Partnerinnen schwanger bis zu zwei Monate (fünf Halbwertszeiten mus von Azathioprin interferieren und mög- sind, müssen angehalten werden, ein Kon- von Ribavirin) nach Absetzen der Therapie licherweise zu einer Akkumulation von dom zu verwenden, um eine Übertragung mit Ribavirin aufgrund der langen Halb- 6-Methylthioinosin-Monophosphat von Ribavirin auf die Partnerin so gering wie wertszeit anhalten (siehe Abschnitt 5.2). (6-MTIMP) führen, die mit der Myelotoxi- möglich zu halten. zität bei Patienten, die mit Azathioprin be- Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ribavirin Schwangerschaft handelt worden waren, in Zusammenhang Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidischen Die Anwendung von Ribavirin ist während gebracht wurde. Die Anwendung von pegy- Reverse Transkriptase-Inhibitoren oder der Schwangerschaft kontraindiziert. lierten alfa-Interferonen und Ribavirin zu- Protease-Inhibitoren eingeht. sammen mit Azathioprin sollte vermieden Stillzeit In der Literatur finden sich widersprüch- werden. In Einzelfällen, bei denen der Nut- Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Mut- liche Aussagen bezüglich der gleichzeitigen zen der gleichzeitigen Anwendung von Riba- termilch übergeht. Wegen des Nebenwir- virin und Azathioprin das potentielle Risiko Anwendung von Abacavir und Ribavirin. kungspotentials für gestillte Säuglinge muss rechtfertigt, wird während der gleichzei- Einige Daten weisen darauf hin, dass HIV/ vor Behandlungsbeginn abgestillt werden. HCV co-infizierte Patienten, die eine ART tigen Anwendung mit Azathioprin eine enge Fertilität hämatologische Überwachung empfohlen, mit Abacavir erhalten, möglicherweise eine um Anzeichen einer Myelotoxizität zu er- geringere Ansprechrate auf eine Therapie Präklinische Daten kennen. Im Falle des Auftretens einer Myelo- mit pegyliertem Interferon/Ribavirin haben. – Fertilität: Ribavirin zeigte in tierexperi- toxizität sollte die Behandlung mit diesen Eine gleichzeitige Therapie mit beiden Arz- mentellen Studien reversible Auswirkun- Arzneimitteln beendet werden (siehe Ab- neimitteln sollte unter besonderer Vorsicht gen auf die Spermatogenese (siehe Ab- schnitt 4.4). erfolgen. schnitt 5.3). – Teratogenität: Bei allen Tierspezies, bei Außer mit Peginterferon alfa-2b, Interferon 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und denen entsprechende Studien durchge- alfa-2b und Antazida wurden keine Wech- Stillzeit führt wurden, zeigte Ribavirin ein deut- selwirkungsstudien zwischen Ribavirin und liches teratogenes und/oder embryotoxi- anderen Arzneimitteln durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen sches Potential bereits bei Dosen, die einem Zwanzigstel der für den Menschen Interferon alfa-2b Weibliche Patienten Es wurden keine pharmakokinetischen empfohlenen Dosis entsprachen (siehe Ribavirin darf nicht von schwangeren Frauen Abschnitt 5.3). Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b – Genotoxizität: Ribavirin induziert Geno- und 5.3). in einer pharmakokinetischen Mehrfach- toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es muss besondere Vorsorge dafür getra- dosis-Studie beobachtet. gen werden, eine Schwangerschaft bei 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- Antazida weiblichen Patienten zu vermeiden (siehe tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg Abschnitt 5.3). Mit der Ribavirin-Therapie Bedienen von Maschinen wurde durch die gleichzeitige Anwendung darf nicht begonnen werden, bevor nicht eines Magnesium-, Aluminium- und Simethi- ein negativer Schwangerschaftstest unmit- Ribavirin hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- con-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf telbar vor Beginn der Therapie vorliegt. nahm um 14 % ab. Möglicherweise war die Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirk- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Stu- same Methoden zur Empfängnisverhütung Maschinen. Aber das in Kombination gege- die auf eine verzögerte Passage von Riba- während der Behandlung sowie einschließ- bene Peginterferon alfa-2b oder Interferon virin oder einen veränderten pH-Wert zu- lich vier Monate nach Beendigung der The- alfa-2b kann eine Wirkung haben. Daher rückzuführen. Diese Wechselwirkung wird rapie anwenden; während dieser Zeit müs- müssen Patienten, bei denen während der als klinisch nicht relevant angesehen. sen regelmäßig monatliche Schwanger- Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit oder schaftstests durchgeführt werden. Sollte Verwirrtheit auftritt, vorsichtig sein und das Nukleosid-Analoga trotzdem eine Schwangerschaft während Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, der Behandlung oder innerhalb von vier Mo- Maschinen unterlassen. allein oder in Kombination mit anderen Nu- naten nach Therapieende auftreten, muss kleosiden, führte zu Laktatazidose. In vitro die Patientin über das besonders hohe tera- 4.8 Nebenwirkungen erhöht Ribavirin pharmakologisch die togene Risiko von Ribavirin für den Fetus

phosphorylierten Metaboliten von Purin- Erwachsene aufgeklärt werden. Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Die Unbedenklichkeit von Ribavirin wurde Risiko einer Purin-Nukleosid-Analoga (z. B. Männliche Patienten und deren aus Daten von vier klinischen Studien an Didanosin oder Abacavir) induzierten Lak- Partnerinnen Patienten ohne vorherige Interferonbehand- tatazidose erhöhen. Die gleichzeitige An- Besondere Vorsorge ist nötig, um bei Part- lung (Interferon-naive Patienten) ermittelt: wendung von Ribavirin und Didanosin wird nerinnen männlicher Patienten, die Ribavirin Zwei Studien untersuchten Ribavirin in Kom-

November 2016 nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fälle einnehmen, eine Schwangerschaft zu ver- bination mit Interferon alfa-2b, zwei Studien 014024-24101 5 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

untersuchten Ribavirin in Kombination mit pienaiven Patienten, die über ein Jahr be- ron alfa-2b. Innerhalb der Systemorgan- Peginterferon alfa-2b. handelt wurden, und aus der Anwendung klassen sind die Nebenwirkungen nach nach Markteinführung. Eine gewisse An- Patienten, die nach einem vorherigen Rück- Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: zahl von Nebenwirkungen, die im Allgemei- fall nach Interferon-Therapie oder über eine sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis nen der Interferontherapie zugeschrieben kürzere Behandlungsdauer mit Interferon < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis werden, von denen aber auch im Kontext alfa-2b und Ribavirin behandelt werden, < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); der Hepatitis-C-Therapie (in Kombination scheinen ein verbessertes Unbedenklich- sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt mit Ribavirin) berichtet wurde, sind als Re- keitsprofil zu haben, als das, was nachfol- ferenz in Tabelle 4 ebenfalls aufgeführt. Die (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren gend beschrieben wird. einer Interferon Monotherapie möglicher- Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Die in Tabelle 4 aufgeführten Nebenwir- weise zurechenbaren Nebenwirkungen Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir- kungen basieren auf den Erfahrungen aus entnehmen Sie bitte den Fachinformatio- kungen nach abnehmendem Schweregrad klinischen Studien bei erwachsenen thera- nen für Peginterferon alfa-2b bzw. Interfe- angegeben.

Tabelle 4: In klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtete Nebenwirkungen bei Verwendung von Ribavirin mit pegylier- tem Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b Systemorganklasse Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Virusinfektion, Pharyngitis Häufig: Bakterielle Infektion (einschließlich Sepsis), Pilzinfektion, Influenza, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Herpes sim- plex, Sinusitis, Otitis media, Rhinitis, Harnwegsinfektion Gelegentlich: Infektion an der Injektionsstelle, Infektion der unteren Atemwege Selten: Pneumonie* Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig: Neoplasie (n. n. b.) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Anämie, Neutropenie Häufig: Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie Sehr selten: Aplastische Anämie* Nicht bekannt: Erythrozytenaplasie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotisch thrombozytopenische Purpura Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit Selten: Sarkoidose*, rheumatoide Arthritis (Neuauftreten oder Verschlechterung) Nicht bekannt: Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, akute Überempfindlichkeitsreaktio- nen einschließlich Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie Endokrine Erkrankungen Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Anorexie Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie* Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Depression, Angst, emotionale Instabilität, Schlaflosigkeit Häufig: Suizidgedanken, Psychose, aggressives Verhalten, Verwirrtheit, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsänderung, Verhaltens- störung, Nervosität, Schlafstörungen, verminderte Libido, Apathie, ungewöhnliche Träume, Weinen Gelegentlich: Selbstmordversuche, Panikattacke, Halluzination Selten: Bipolare Störung* Sehr selten: Selbstmord* Nicht bekannt: Mordgedanken*, Manie*, Veränderung des mentalen Status Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Mundtrockenheit, Konzentrationsstörungen Häufig: Amnesie, vermindertes Erinnerungsvermögen, Synkope, Migräne, Ataxie, Parästhesie, Dysphonie, Geschmacksver- lust, Hypästhesie, Hyperästhesie, Hypertonie, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Dysgeusie Gelegentlich: Neuropathie, periphere Neuropathie Selten: Krampfanfall (Konvulsion)* Sehr selten: Zerebrovaskuläre Hämorrhagie*, zerebrovaskuläre Ischämie*, Enzephalopathie*, Polyneuropathie* Nicht bekannt: Gesichtslähmung, Mononeuropathien Augenerkrankungen Häufig: Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, Reizung am Auge, Augenschmerzen, Veränderung des Se- hens, Störung der Tränendrüsen, trockenes Auge Selten: Retinale Hämorrhagien*, Retinopathien (einschließlich Makulaödeme)*, retinaler Arterienverschluss*, retinaler Venen- verschluss*, Optikusneuritis*, Papillenödem*, Verminderung der Sehschärfe oder des Gesichtsfeldes*, Retina-Exsudate Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Drehschwindel, Hörstörungen/Hörverlust, Tinnitus, Schmerzen am Ohr Fortsetzung auf Seite 7 6 014024-24101 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Fortsetzung Tabelle 4 Systemorganklasse Nebenwirkungen Herzerkrankungen Häufig: Palpitation, Tachykardie Gelegentlich: Myokardinfarkt Selten: Kardiomyopathie, Arrhythmie* Sehr selten: Kardiale Ischämie* Nicht bekannt: Perikarderguss*, Perikarditis* Gefäßerkrankungen Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Flushing Selten: Vaskulitis Sehr selten: Periphere Ischämie* Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: Dyspnoe, Husten Häufig: Nasenbluten, Atemstörung, Atemwegsblockade, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, vermehrte Sekretion in den oberen Atemwegen, pharyngolaryngeale Schmerzen, Reizhusten Sehr selten: Lungeninfiltrate*, Pneumonitis*, interstitielle Pneumonitis* Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen Häufig: Ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Mundulzeration, Colitis, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Dyspepsie, gastro ösophagealer Reflux*, Glossitis, Cheilitis, Blähbauch, Zahnfleischbluten, Gingivitis, lockerer Stuhlgang, Zahn- erkrankung, Obstipation, Flatulenz Gelegentlich: Pankreatitis, Schmerzen im Mund Selten: Ischämische Colitis Sehr selten: Colitis ulcerosa* Nicht bekannt: Erkrankungen des Zahnfleisches, Erkrankungen der Zähne, Zungenpigmentierung Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Hepatomegalie, Ikterus, Hyperbilirubinämie* Sehr selten: Hepatotoxizität (einschließlich Todesfälle)* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Alopezie, Pruritus, Hauttrockenheit, Hautausschlag Häufig: Psoriasis, Psoriasisverschlechterung, Ekzem, Photosensitivitätsreaktionen, makulopapulöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Dermatitis, Akne, Furunkel, Erythem, Urtikaria, Ver- änderungen der Haut, Bluterguss, vermehrtes Schwitzen, anormale Haarstruktur, Nagelerkrankungen* Selten: Kutane Sarkoidose Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*, Erythema multiforme* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel-/Skelettschmerzen Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelschwäche Selten: Rhabdomyolyse*, Myositis* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Erhöhte Miktionsfrequenz, Polyurie, abnormaler Harn Selten: Nierenversagen, Niereninsuffizienz* Sehr selten: Nephrotisches Syndrom* Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Bei Frauen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, Dysmenorrhoe, Schmerzen in der Brustdrüse, ovariale Erkrankung, vaginale Erkrankung. Bei Männern: Impotenz, Prostatitis, erektile Dysfunktion Sexuelle Dysfunktion (n. n. b.)* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Symptome, Asthenie, Reizbarkeit Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, periphere Ödeme, Malaise, Schmerzen an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Durst Gelegentlich: Gesichtsödem Selten: Nekrose am Injektionsort Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust Häufig: Herzgeräusch * Da Ribavirin stets mit einem alfa-Interferon enthaltenden Arzneimittel verschrieben wird und die aufgeführten Nebenwirkungen die Erfahrung nach Markteinführung widerspiegeln, diese Erfahrung eine exakte Quantifizierung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen aber nicht erlaubt, ent- stammen obenstehende Häufigkeitsangaben klinischen Studien mit Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliert oder nicht-pegy- liert). November 2016

014024-24101 7 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentra- tion mit Interferon alfa-2b erhielten. In Stu- wert, und 20 % der Kinder zeigten weiterhin tion von > 4 g/dl wurde bei 30 % der Pa- die 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4 % eine Wachstumshemmung (Wachstumsrate tienten beobachtet, die mit Ribavirin und (8/194) der Patienten ein Abfall der absolu- < 3. Perzentile). 94 von 107 Kindern wur- Peginterferon alfa-2b behandelt wurden ten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 den in die 5-jährige Langzeitnachbeobach- bzw. bei 37 % der Patienten, die mit Ribavirin beobachtet und bei 4 % (8/194) der Patien- tungsstudie eingeschlossen. Die Auswir- und Interferon alfa-2b behandelt wurden. ten, die Ribavirin in Kombination mit Peg- kungen auf die Größe waren bei den Kin- Die Hämoglobinwerte fielen unter 10 g/dl interferon alfa-2b erhielten, wurde ein Ab - dern, die über 24 Wochen behandelt wur- bei bis zu 14 % der erwachsenen Patienten fall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 den, weniger ausgeprägt als bei denen, die und 7 % der Kinder und Jugendlichen, die beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin über 48 Wochen behandelt wurden. Vom mit Ribavirin entweder in Kombination mit < 9,4 g/dl) wurde bei 12 % (23/194) der Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Peginterferon alfa-2b oder in Kombination Patienten berichtet, die mit Ribavirin in Abschluss der Langzeitnachbeobachtung mit Interferon alfa-2b behandelt wurden. Kombination mit Peginterferon alfa-2b be- nahm bei den Kindern, die über 24 bzw. handelt wurden. 48 Wochen behandelt wurden, die Körper- Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie größen-Alter-Perzentilenkurve um 1,3 bzw. und Thrombozytopenie waren leicht (WHO- Abnahme der CD4-Lymphozyten 9,0 Perzentilen ab. Bei 24 % der Kinder Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige Die Behandlung mit Ribavirin in Kombina- (11/46), die über 24 Wochen behandelt schwerere Fälle von Neutropenie bei Pa- tion mit Peginterferon alfa-2b war mit einer wurden, und bei 40 % der Kinder (19/48), tienten, die mit Ribavirin in Kombination mit Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl in- die über 48 Wochen behandelt wurden, Peginterferon alfa-2b behandelt wurden nerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne betrug die Abnahme in der Körpergrößen- (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21 %] und eine prozentuale Reduktion des Anteils an Alter-Perzentilenkurve > 15 Perzentilen vom WHO-Grad 4: 13 von 186 [7 %]); es wurde CD4+-Zellen. Die Abnahme der CD4+-Zell- Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Ab- auch von Leukopenie WHO Grad 3 bei 7 % zahl war nach Dosisreduktion oder Absetzen schluss der Langzeitnachbeobachtung nach dieser Behandlungsgruppe berichtet. der Therapie reversibel. Die Anwendung von 5 Jahren im Vergleich zur Perzentilenkurve Ribavirin in Kombination mit Peginterferon Eine Erhöhung des Harnsäurespiegels und vor Behandlungsbeginn. Bei 11 % der Kin- alfa-2b hatte keinen erkennbaren negativen des indirekten Bilirubins verbunden mit der (5/46), die über 24 Wochen behandelt Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie Hämolyse wurde bei einigen Patienten be- wurden, und bei 13 % der Kinder (6/48), die während der Therapie oder der Nachbe- obachtet, die in klinischen Studien mit Riba- über 48 Wochen behandelt wurden, wurde obachtungszeit. Für co-infizierte Patienten virin in Kombination mit Peginterferon alfa-2b eine Abnahme in der Körpergrößen-Alter- mit CD4+-Zellzahl < 200/μl sind nur wenige oder Interferon alfa-2b behandelt wurden. Perzentilenkurve von > 30 Perzentilen zum Daten zur Sicherheit (n = 25) verfügbar Die Werte gingen jedoch innerhalb von vier Abschluss der Langzeitnachbeobachtung (siehe Abschnitt 4.4). Wochen nach Behandlungsende auf den nach 5 Jahren gegenüber dem Ausgangs- Ausgangswert zurück. Unter den Patienten Bitte beachten Sie die entsprechende Fach- wert beobachtet. Bezüglich des Gewichts mit erhöhten Harnsäurewerten entwickel- information der antiretroviralen Arzneimittel, betrug die Abnahme in der Gewicht-Alter- ten nur sehr wenige, mit der Kombination die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung Perzentilenkurve vom Zeitpunkt vor der Be- behandelte Patienten eine klinische Gicht, angewendet werden, um die für jedes Pro- handlung bis zum Abschluss der Langzeit- von denen wiederum keiner eine Dosie- dukt spezifischen Toxizitätsreaktionen so- nachbeobachtung 1,3 bzw. 5,5 Perzentilen rungsänderung benötigte oder aus den kli- wie die mögliche Überlagerung von Toxizi- bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wo- nischen Studien ausgeschlossen werden tätsreaktionen mit denen von Ribavirin und chen behandelt worden waren. Bezüglich musste. Peginterferon alfa-2b erkennen und be- des BMI betrug die Abnahme in der BMI- Alter-Perzentilenkurve vom Zeitpunkt vor der HCV/HIV co-infizierte Patienten handeln zu können. Behandlung bis zum Abschluss der Lang- Bei HCV/HIV co-infizierten Patienten, die Kinder und Jugendliche zeitnachbeobachtung 1,8 bzw. 7,5 Per- Ribavirin in Kombination mit Peginterferon In Kombination mit Peginterferon alfa-2b zentilen bei den Kindern, die über 24 bzw. alfa-2b erhielten, waren weitere Nebenwir- In einer klinischen Studie mit 107 Kindern 48 Wochen behandelt worden waren. Der kungen (über die bei mono-infizierten Pa- und jugendlichen Patienten (im Alter von Rückgang der mittleren Perzentile für die tienten nicht berichtet wurde), über die in 3 bis 17 Jahren), die eine Kombinations- Körpergröße am Ende des ersten Jahres den Studien mit einer Häufigkeit von > 5 % therapie mit Peginterferon alfa-2b und Riba- der Langzeitnachbeobachtung war bei prä- berichtet wurde: orale Candidose (14 %), er- virin erhielten, waren bei 25 % der Patienten pubertären Kindern besonders stark aus- worbene Lipodystrophie (13 %), verminderte Dosismodifikationen erforderlich, meistens geprägt. Die Abnahme der Körpergröße, CD4-Lymphozytenzahl (8 %), verminderter aufgrund von Anämie, Neutropenie oder des Gewichts und des BMI-Z-Wertes, die Appetit (8 %), erhöhte Gamma-Glutamyl- Gewichtsabnahme. Generell war das Profil während der Behandlungsphase im Ver- transferase (9 %), Rückenschmerzen (5 %), an unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei gleich zur Normalpopulation beobachtet erhöhte Blutamylase (6 %), erhöhte Laktat- Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von wurde, wurde bei Kindern, die über 48 Wo- Werte im Blut (5 %), zytolytische Hepa- Erwachsenen, allerdings bestehen spezi- chen behandelt worden waren, auch nach titis (6 %), erhöhte Lipasewerte (6 %) und fisch für pädiatrische Patienten Bedenken Abschluss der Langzeitnachbeobachtungs- Gliederschmerzen (6 %). wegen der beobachteten Wachstumshem- zeit nicht aufgeholt (siehe Abschnitt 4.4). Mitochondriale Toxizität: mung. Diese Wachstumshemmung, die bei In der Behandlungsphase dieser Studie Über mitochondriale Toxizität und Laktata- einigen Patienten zu einer reduzierten Kör- waren die am häufigsten vorkommenden zidose wurde bei HIV-positiven Patienten pergröße führte, wurde während einer bis Nebenwirkungen bei allen Patienten Pyre- berichtet, die eine Behandlung mit NRTIs zu 48-wöchigen Behandlung mit pegylier- xie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutro- zusammen mit Ribavirin bei HCV Co-Infek- tem Interferon alfa-2b und Ribavirin beob- penie (33 %), Müdigkeit (30 %), Anorexie tion erhielten (siehe Abschnitt 4.4). achtet (siehe Abschnitt 4.4). Gewichtsab- (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle nahme und Wachstumshemmung traten Laborwerte bei HCV/HIV co-infizierten (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung während der Behandlung sehr häufig auf Patienten als Folge einer Nebenwirkung (Thrombo- (am Ende der Behandlung betrug die mitt- Obwohl die durch die hämatologische Toxi- zytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der lere Abnahme 15 Körpergewichtsperzentile zität verursachte Neutropenie, Thrombozy- Studie beschriebenen Nebenwirkungen bzw. 8 Körpergrößenperzentile vom Aus- topenie und Anämie häufiger bei HCV/HIV waren leicht bis mittelschwer. Schwere gangswert), und die Wachstumsrate war co-infizierten Patienten auftrat, konnte sie Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107) reduziert (< 3. Perzentil bei 70 % der Pa- mehrheitlich mittels einer Dosisanpassung aller Patienten beschrieben und umfassten tienten). beherrscht werden und es bedurfte nur Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), selten eines vorzeitigen Behandlungsab- Am Ende der 24-wöchigen Nachbeobach- Gliederschmerzen (1 %), Kopfschmerzen bruchs (siehe Abschnitt 4.4). Über hämato- tung nach Behandlungsende betrug die (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). logische Auffälligkeiten wurde häufiger bei mittlere Abnahme in der Körpergewichts- Wichtige unter der Therapie aufgetretene Patienten berichtet, die Ribavirin in Kombi- perzentilenkurve noch immer 3 Perzentilen unerwünschte Reaktionen in diesem Kol- nation mit Peginterferon alfa-2b erhielten bzw. in der Körpergrößenperzentilenkurve lektiv waren Nervosität (8 %), Aggression als bei Patienten, die Ribavirin in Kombina- noch immer 7 Perzentilen vom Ausgangs- (3 %), Wut (2 %), Depression/depressive 8 014024-24101 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). niger als der Ausgangswert für die mittlere ken und Suizidversuchen im Vergleich zu 5 Patienten wurden aufgrund einer Hypo- Körpergröße dieser Kinder war (48. Perzen- erwachsenen Patienten (2,4 % zu 1 %) be- thyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spie- tile). Am Ende der Langzeitnachbeobach- richtet. Wie Erwachsene entwickelten auch gels mit Levothyroxin behandelt. tung (d. h. nach bis zu 5 Jahren) bestand Kinder und Jugendliche andere psychiatri- bei insgesamt 20 von 97 Kindern (21 %) sche Nebenwirkungen (z. B. Depression, In Kombination mit Interferon alfa-2b eine um > 15 Perzentilen reduzierte Ab- emotionale Labilität und Somnolenz) (siehe In klinischen Studien mit 118 Kindern und nahme des Größenwachstums, und bei Abschnitt 4.4). Zusätzlich traten Beschwer- Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, 10 dieser 20 Kinder lag die Rate des Größen- den an der Injektionsstelle, Pyrexie, Ano- die mit einer Kombinationstherapie aus wachstums um > 30 Perzentilen niedriger rexie, Erbrechen und Gefühlsschwankun- Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt als vor Behandlungsbeginn. Von 14 dieser gen bei Kindern und Jugendlichen häufiger wurden, brachen 6 % die Therapie aufgrund Kinder war die endgültige Körpergröße im als bei Erwachsenen auf. Dosisänderungen von Nebenwirkungen ab. Generell war das Erwachsenenalter bekannt und zeigte, dass waren bei 30 % der Patienten nötig, haupt- Nebenwirkungsprofil in der begrenzten Be- 12 Kinder 10 bis 12 Jahre nach Therapie- sächlich wegen Anämie und Neutropenie. handlungsgruppe untersuchter Kinder und ende weiterhin Größendefizite von > 15 Per- Jugendlicher ähnlich dem der Erwachsenen, zentilen aufwiesen. Während einer bis zu Die in Tabelle 5 aufgeführten Nebenwir- obwohl eine spezifisch pädiatrische Beob- 48-wöchigen Kombinationsbehandlung mit kungen basieren auf der Erfahrung aus den achtung, die Wachstumshemmung, wäh- Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde eine zwei multizentrischen klinischen Studien bei rend der Behandlung auftrat, die sich in der Wachstumshemmung beobachtet, die bei Kindern und Jugendlichen, in denen Ribavi- Abnahme der Körpergrößenperzentile (Ab- einigen Patienten zu einer reduzierten Kör- rin in Kombination mit Interferon alfa-2b bzw. weichung der mittleren Perzentile nach unten perendgröße als Erwachsene führte. Ins- Peginterferon alfa-2b angewendet wurde. um 9 Perzentilen) und der Körpergewichts- besondere bei präpubertären Kindern war Innerhalb der Systemorganklassen sind die perzentile (Abweichung der mittleren Per- die Abnahme der mittleren Perzentile für Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende zentile nach unten um 13 Perzentilen) zeigte. die Körpergröße vom Anfang bis zum Ende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); In der 5-jährigen Nachbeobachtung nach der Langzeitnachbeobachtung besonders häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegent- Behandlungsende wiesen die Kinder eine stark ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4). lich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder mittlere Körpergröße auf der 44. Perzentile Des Weiteren wurde während der Behand- Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir- auf, was weniger als der mediane Norm- lung und während der 6 Folgemonate nach kungen nach abnehmendem Schweregrad wert in der Allgemeinbevölkerung und we- der Behandlung häufiger von Suizidgedan- angegeben.

Tabelle 5: Sehr häufig, häufig und gelegentlich gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit Ribavirin und Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b Systemorganklasse Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Virusinfektion, Pharyngitis Häufig: Pilzinfektion, bakterielle Infektion, pulmonale Infektion, Nasopharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis, Otitis media, Sinusitis, Zahnabszess, Influenza, orale Herpesinfektion, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Vaginitis, Gastroenteritis Gelegentlich: Pneumonie, Askariasis, Enterobiasis, Herpes zoster, Entzündung des Unterhautzellgewebes Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig: Neoplasie (n. n. b.) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Anämie, Neutropenie Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie Endokrine Erkrankungen Sehr häufig: Hypothyreose Häufig: Hyperthyreose, Virilismus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Anorexie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Depression, Schlaflosigkeit, emotionale Instabilität Häufig: Suizidgedanken, Aggression, Verwirrtheit, Neigung zu Affekthandlungen, Verhaltensstörung, Agitiertheit, Somnambu- lismus, Angst, Stimmungsänderungen, Ruhelosigkeit, Nervosität, Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Apathie Gelegentlich: Ungewöhnliches Verhalten, depressive Verstimmung, emotionale Störung, Furcht, Alptraum Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel Häufig: Hyperkinese, Tremor, Dysphonie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, Konzentrationsstörungen, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, schlechte Schlafqualität Gelegentlich: Neuralgie, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörungen, Störung der Tränendrüsen Gelegentlich: Bindehautblutung, Juckreiz im Auge, Keratitis, verschwommenes Sehen, Photophobie Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Vertigo

November 2016 Fortsetzung auf Seite 10 014024-24101 9 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Fortsetzung Tabelle 5 Systemorganklasse Nebenwirkungen Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Häufig: Blässe, Flushing Gelegentlich: Hypotonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Tachypnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, Reizung der Nase, Rhinorrhoe, Niesen, Rachen- und Kehlkopfschmerzen Gelegentlich: Giemen, Nasenbeschwerden Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit Häufig: Geschwüre im Mund, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Dyspepsie, Cheilitis, Glossitis, gastro- ösophagealer Reflux, rektale Erkrankung, gastrointestinale Erkrankung, Verstopfung, dünner Stuhl, Zahnschmerzen, Beschwerden an den Zähnen, Magenbeschwerden, Schmerzen im Mund Gelegentlich: Gingivitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Abnormale Leberfunktion Gelegentlich: Hepatomegalie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Alopezie, Hautausschlag Häufig: Pruritus, Photosensitivitätsreaktion, makulopapulöser Hautausschlag, Ekzem, Hyperhidrose, Akne, Veränderung der Haut, Nagelerkrankung, Verfärbung der Haut, Hauttrockenheit, Erythem, Bluterguss Gelegentlich: Pigmentstörung, atopische Dermatitis, Abschälung der Haut Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskel-/ Skelettschmerzen Häufig: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkontraktur Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Enuresis, Miktionsstörung, Harninkontinenz, Proteinurie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Bei Mädchen: Amenorrhoe, Menorrhagie, Menstruationsstörung, vaginale Erkrankung. Bei Jungen: Hodenschmerzen Gelegentlich: Bei Mädchen: Dysmenorrhoe Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Entzündung an der Injektionsstelle, Veränderung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige Erkrankung, Asthenie, Malaise, Reizbarkeit Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Ödem, Schmerzen, Juckreiz an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Hauttrockenheit an der Injektionsstelle, Kältegefühl Gelegentlich: Thorakale Beschwerden, Schmerzen im Gesicht, Induration an der Injektionsstelle Untersuchungen Sehr häufig: Verminderte Wachstumsrate (im Altersvergleich reduzierte Körpergröße und/oder reduziertes Körpergewicht) Häufig: Anstieg des Thyreotropinspiegels im Blut, Anstieg des Thyreoglobulinspiegels Gelegentlich: Positiver Befund auf Schilddrüsen-Antikörper Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig: Hautrisse Gelegentlich : Kontusion

Die in der klinischen Studie mit Ribavirin werte beschrieben, doch kehrten die Werte Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- und Peginterferon alfa-2b aufgetretenen innerhalb weniger Wochen nach dem zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Laborwertveränderungen waren meist leicht- Therapieende wieder auf die Ausgangs- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, bis mittelschwer. Ein Rückgang des Hämo- werte zurück. Website: www.bfarm.de anzuzeigen. globinspiegels, der Leukozytenzahl, der Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- Thrombozytenzahl oder der Zahl der neu- 4.9 Überdosierung trophilen Granulozyten sowie ein Anstieg gen des Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduk- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- In klinischen Studien mit Ribavirin in Kom- tion oder ein dauerhaftes Absetzen der kungen nach der Zulassung ist von großer bination mit Peginterferon alfa-2b oder Therapie erforderlich machen (siehe Ab- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Interferon alfa-2b stellte die höchste Über- schnitt 4.2). Zwar wurden während der kli- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- dosis 10 g Ribavirin (50 × 200 mg-Filmta- nischen Studie bei einigen Patienten, die hältnisses des Arzneimittels. Angehörige bletten) und 39 Mio I.E. Interferon alfa-2b, Ribavirin in Kombination mit Peginterferon von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, Injektionslösung (13 subkutane Injektionen alfa-2b erhielten, Veränderungen der Labor- jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem von jeweils 3 Mio I.E.) dar, die in suizidaler 10 014024-24101 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Absicht an einem Tag von einem Patienten ende nachbeobachtet. Das Ansprechen in zuschätzen. 462 Patienten bzw. 327 Pa- angewendet worden war. Der Patient wurde Woche 12 wurde als nicht nachweisbare tienten wurden nach der Behandlung min- für zwei Tage in der Notaufnahme beob- HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung destens 5 Jahre nachbeobachtet. Während achtet, ohne dass eine Nebenwirkung in- definiert. Anhaltendes virologisches Anspre- dieser Studien erlitten zwölf von 492 Patien- folge der Überdosis auftrat. chen (Sustained Virologic Response, SVR) ten bzw. nur 3 von 366 Patienten mit Lang- ist als nicht nachweisbare HCV-RNA in zeitansprechen einen Rückfall. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- Woche 24 nach Therapieende definiert (Ta- Die Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhal- SCHAFTEN belle 6 auf Seite 12). tendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt 97 % (95 % CI: 95 – 99 %) bei Patien- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Insgesamt hatten annähernd 36 % (821/ ten, die nicht-pegyliertes Interferon alfa-2b 2.286) der Patienten nicht nachweisbare Pharmakotherapeutische Gruppe: direkt (mit oder ohne Ribavirin) erhielten, und 99 % Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungs- wirkende Virustatika, Nukleoside und Nu- (95 % CI: 98 – 100 %) bei Patienten, die woche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem kleotide (exkl. Reverse Transkriptase-Inhi- pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne 125 I.E./ml). In dieser Untergruppe gab es bitoren) Ribavirin) erhielten. Das virologische Lang- eine 56 %ige (463/823) anhaltende virologi- ATC-Code: J05 AB04 zeitansprechen (SVR) nach einer Behand- sche Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit lung der chronischen Hepatitis C mit Inter- Wirkmechanismus vorausgegangener erfolgloser Therapie mit feron alfa-2b (pegyliert und nicht-pegyliert, Bei Ribavirin (Ribavirin-CT) handelt es sich nicht-pegyliertem Interferon oder pegylier- mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhal- um ein synthetisch hergestelltes Nukleosid- tem Interferon, die unter der erneuten Be- tenden Virus-Clearance mit resultierendem Analogon, das eine in-vitro-Aktivität gegen- handlung in Woche 12 HCV-RNA negativ Rückgang der Leberinfektion und klinischer über einigen RNA- und DNA-Viren zeigte. waren, betrugen die anhaltenden Ansprech- „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies Der Mechanismus, durch den Ribavirin in raten (SVR) 59 % bzw. 50 %. Von 480 Pa- schließt jedoch nicht das Auftreten von hepa- Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder tienten mit einem Abfall der Viruslast von tischen Ereignissen (einschließlich Leber- Interferon alfa-2b seine Wirkung gegenüber mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisba- zellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus. HCV entfaltet, ist nicht bekannt. Orale Dar- rem Virus in Woche 12, setzten insgesamt reichungsformen einer Ribavirin-Monothe- 188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften rapie wurden in verschiedenen klinischen Patienten betrug die SVR 12 %. Studien zur Therapie der chronischen He- Resorption patitis C überprüft. Die Ergebnisse dieser Bei Non-Respondern auf eine vorangegan- Ribavirin wird nach peroraler Einnahme Untersuchungen zeigten, dass nach 6 bis gene Therapie mit pegyliertem Interferon einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere alfa/Ribavirin war es weniger wahrschein- 12 Monaten Therapie und 6-monatiger Tmax = 1,5 Stunden), gefolgt von einer ra- Nachbeobachtung die Ribavirin-Mono- lich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine schen Verteilungs- und einer verlängerten therapie zu keiner Hepatitisvirus (HCV- Re-Therapie zu erreichen als bei Non-Res- Eliminierungsphase (die Halbwertszeiten für RNA) eliminierenden Wirkung oder einer pondern auf eine vorangegangene Thera- die Einzeldosis betragen für die Resorption Verbesserung der Leberhistologie führte. pie mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/ 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stun- Ribavirin 12,4 % vs. 28,6 %). Wenn jedoch den und für die Eliminierung 79 Stunden). Klinische Wirksamkeit und Sicherheit ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei bei erwachsenen Patienten bestand nur ein geringer Unterschied in der ca. 10 % einer radioaktiv markierten Dosis Die Anwendung von Ribavirin als Kombina- SVR, unabhängig von der vorangegangenen mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die tionsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b Therapie oder vorangegangenem Anspre- absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch oder Interferon alfa-2b wurde in mehreren chen. ca. 45 – 65 %. Dies scheint auf einen First- klinischen Studien bewertet. Die für diese Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Re-Therapie von Relapsern mit Ribavirin und Studien ausgewählten Patienten hatten Das Verhältnis zwischen der Dosis und Interferon alfa-2b Kombinationsbehandlung chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch AUCtf nach Einzeldosen von 200 – 1.200 mg eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ket- Zwei klinische Studien untersuchten die Ribavirin ist linear. Das Verteilungsvolumen ten-Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Le- Anwendung der Kombinationsbehand- beträgt ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet berbiopsie, die übereinstimmend die histo- lung bestehend aus Ribavirin + Interferon nicht an Plasmaproteine. logische Diagnose einer chronischen He- alfa-2b an Rückfall-Patienten (C95-144 Verteilung patitis ergab, wobei ein anderer Grund für und I95-145); 345 Patienten mit chroni- Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plas- die chronische Hepatitis ausgeschlossen scher Hepatitis, die nach einer Interferon- ma-Kompartiment wurde sehr ausgiebig an wurde, sowie einen abnormalen ALT (GPT)- Behandlung einen Rückfall erlitten hatten, Erythrozyten untersucht. Es wurde nach- Serum-Spiegel. wurden über sechs Monate behandelt, mit einer 6-monatigen Nachbeobachtungs- gewiesen, dass er primär über einen äquili- Vorbehandelte Patienten phase. Die Kombinationstherapie mit Riba- brierenden Nukleosid-Transporter des es- Re-Therapie bei vorangehenden Therapie- virin + Interferon alfa-2b führte zu einem Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist prak- Versagern (Relapser und Non-Responder) anhaltenden virologischen Ansprechen, das tisch auf allen Zelltypen vorhanden und mit Peginterferon alfa-2b in Kombination 10-mal höher war wie das mit Interferon könnte für das hohe Verteilungsvolumen mit Ribavirin alfa-2b alleine (49 % vs 5 %, p < 0,0001). von Ribavirin verantwortlich sein. Das Ver- In einer nicht vergleichenden Studie wurden Dieser Nutzen wurde aufrecht erhalten un- hältnis zwischen Vollblut- und Plasma- 2.293 Patienten mit mäßiger bis schwerer abhängig von Standardindikatoren für ein Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd Fibrose, die auf eine vorangegangene Ansprechen auf Interferon alfa-2b wie Virus- 60 : 1. Der überwiegende Anteil des gesam- Kombinationstherapie mit alpha-Interferon/ last, HCV-Genotyp und histologisches Sta- ten Ribavirins im Blut liegt in Form von Riba- Ribavirin nicht angesprochen hatten, mit dium. virin-Nukleotiden in Erythrozyten vor. 1,5 Mikrogramm/kg Peginterferon alfa-2b Langfristige Wirksamkeitsdaten – Biotransformation subkutan einmal in der Woche und mit ge- Erwachsene Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt wichtsadaptierten Dosen von Ribavirin ei- Zwei große Langzeit-Follow-Up-Studien über zwei Wege: 1) durch reversible Phos- ner Re-Therapie unterzogen. Das Versagen schlossen 1.071 Patienten bzw. 567 Pa- phorylierung; 2) durch einen Abbauweg mit auf eine vorangegangene Therapie wurde tienten ein, die in vorhergehenden Studien Deribosylierung und Amidhydrolyse, so als Rückfall (Relapse) oder als Nichtanspre- dass ein Triazolcarbonsäure-Metabolit ent- mit nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b (mit chen (Non-Response) definiert (HCV-RNA- steht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid-

oder ohne Ribavirin) bzw. mit pegyliertem positiv am Ende einer mindestens 12-wö- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden Interferon alfa-2b (mit oder ohne Ribavirin) chigen Therapiephase). ebenfalls über die Niere ausgeschieden. behandelt worden waren. Der Zweck der Patienten, die in Behandlungswoche 12 Studien war, die Dauerhaftigkeit des viro- Nach oralen Einzeldosen wiesen die phar- HCV-RNA-negativ waren, setzten die Thera- logischen Langzeitansprechens (SVR) zu makokinetischen Größen von Ribavirin eine pie bis Woche 48 fort und wurden für einen untersuchen und die klinische Auswirkung hohe inter- und intraindividuelle Variabilität

November 2016 Zeitraum von 24 Wochen nach Therapie- einer fortwährenden viralen Negativität ab- (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % 014024-24101 11 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

Tabelle 6: Ansprechraten bei Re-Therapie nach vorangegangenem Therapieversagen Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie Interferon alfa/Ribavirin Peginterferon alfa/Ribavirin Gesamtpopulation* Ansprechen SVR % (n/N) Ansprechen SVR % (n/N) SVR % (n/N) Woche 12 % (n/N) 99 % CI Woche 12 % (n/N) 99 % CI 99 % CI Gesamt 38,6 (549/1.423) 59,4 (326/549) 31,5 (272/863) 50,4 (137/272) 21,7 (497/2.293) 54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9 Vorangegangenes Ansprechen Relapse 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 37,7 (243/645) 50,7; 68,5 43,4; 61,6 32,8; 42,6 Genotyp 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 28,6 (134/468) 39,8; 62,5 32,7; 55,8 23,3; 34,0 Genotyp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173) 60,2; 87,0 50,9; 78,9 51,7; 70,8 Non-Response 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 13,6 (188/1.385) 49,0; 64,9 27,4; 60,7 11,2; 15,9 Genotyp 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1.242) 42,1; 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12,1 Genotyp 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) 56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotyp 1 30,2 (343/1.135) 51,3 (176/343) 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 14,6 (270/1.846) 44,4; 58,3 32,6; 52,6 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) 64,6; 81,4 50,9; 76,2 48,6; 62,0 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR Fibrose-Score F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) 58,1; 75,6 43,3; 72,1 24,7; 33,8 F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) 52,8; 72,3 36,7; 65,9 17,8; 26,0 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 16,5 (159/966) 40,2; 58,8 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Baseline Viruslast HVL 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 16,6 (239/1.441) (> 600.000 I.E./ml) 48,4; 63,7 31,2; 51,7 14,1; 19,1 LVL 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 30,2 (256/848) (≤ 600.000 I.E./ml) 55,2; 70,4 49,5; 72,6 26,1; 34,2 NR: Non-Responder sind definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12-wöchigen Therapiephase. Plasma HCV-RNA wird mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten quantitativen Polymerase Kettenreaktion (PCR) Assays in einem Zentral- labor bestimmt. * Die Intent to treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12-wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

bei AUC und Cmax) auf, die ihre Ursache in Übergang in die Samenflüssigkeit dieser Studie ist möglicherweise auf eine dem extensiven First-Pass-Metabolismus Der Übergang von Ribavirin in den Samen verzögerte Passage von Ribavirin oder einen und dem Transfer innerhalb und außerhalb wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentra- veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die des Blutkompartimentes haben könnten. tion in der Samenflüssigkeit im Vergleich klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In der Elimination zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Aller- klinischen Pivotal-Studie zur Verträglichkeit Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin dings ist die systemische Exposition von wurden die Patienten angehalten, Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC der Ribavirin bei einer Partnerin eines unter 12h mit der Nahrung einzunehmen, um die ma- Mehrfachdosis das 6-fache der Einzeldosis Behandlung stehenden Patienten nach Se- ximale Plasmakonzentration von Ribavirin beträgt. Nach peroraler Einnahme von xualkontakt bewertet worden und bleibt im zu erreichen. 2 × 600 mg/Tag wurde der Steady State Vergleich zu den therapeutischen Plasma- nach ca. vier Wochen erreicht, wobei die spiegeln von Ribavirin extrem begrenzt. Nierenfunktion mittleren Plasmakonzentrationen im Steady Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzel- State ungefähr 2.200 ng/ml betrugen. Nach Wechselwirkungen mit Nahrung dosis war bei Patienten mit Nierenfunk- Die Bioverfügbarkeit einer peroral einge- Absetzen der Therapie betrug die Halbwerts- tionsstörung verändert (AUCtf und Cmax zeit ungefähr 298 Stunden, was wahrschein- nommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten lich die langsame Eliminierung aus den durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit (Kreatinin-Clearance > 90 ml/Minute). Dies Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspie- erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um scheint auf die Verminderung der scheinba- gelt. 70 % zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in ren Clearance bei diesen Patienten zurück- 12 014024-24101 FACHINFORMATION Ribavirin-CT 200 mg / 400 mg Filmtabletten

zuführen zu sein. Die Konzentration von Plasmakonzentrationen, die beim Menschen 6.2 Inkompatibilitäten Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum bei therapeutischen Dosen erreicht werden. Nicht zutreffend verändert. Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexpe- Leberfunktion rimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzel- Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der 2 Jahre dosis entsprach bei Patienten mit leichter, Therapie auf, ist aber bei Absetzen der mittelschwerer oder schwerer Leberfunk- Therapie rasch reversibel. Tablettenbehältnis tionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, Haltbarkeit nach Anbruch: 8 Wochen B oder C) der Pharmakokinetik bei gesun- Im Rahmen von 3- und 6-monatigen Unter- suchungen an Mäusen, in denen die Wir- den Probanden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen kung von Ribavirin auf die Hoden und Sper- für die Aufbewahrung Geriatrische Patienten (≥ 65 Jahre) mien geprüft werden sollte, traten Verände- Es wurden bislang keine spezifischen phar- rungen an Spermien bei einer Dosierung Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- makokinetischen Daten an geriatrischen von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Do- ren Lagerungsbedingungen erforderlich. Patienten erhoben. In einer pharmakokine- sen führen bei Tieren zu systemischen Ex- tischen Studie an verschiedenen Populatio- positionen, die weit unter denen beim Men- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses nen war das Alter jedoch kein Schlüsselfak- schen bei therapeutischen Dosen liegen. Ribavirin-CT Filmtabletten sind in Blister- tor für die Kinetik von Ribavirin. Der ent- Nach Absetzen der Therapie trat innerhalb scheidende Faktor ist die Nierenfunktion. packungen, bestehend aus weißem Polyvi- von ein oder zwei Spermatogenesezyklen nylchlorid (PVC)/Aluminium (ALU) oder wei- Pharmakokinetische Auswertung eine vollständige Erholung von der Ribavirin- ßem Polyvinylidenchlorid (PVdC)/Aluminium bezogen auf verschiedene Populationen induzierten testikulären Toxizität ein (siehe (ALU) oder in Tablettenbehältnissen aus Po- Eine pharmakokinetische Auswertung be- Abschnitt 4.6). lyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit ei- zogen auf verschiedene Populationen wur- Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, nem Polypropylen-Schraubdeckel ver- de anhand von wenigen erhobenen Serum- dass Ribavirin eine genotoxische Aktivität schlossen sind, abgepackt. konzentrationswerten aus vier kontrollierten ausübt. Im Balb/3T3-in-vitro-Transforma- klinischen Studien durchgeführt. Das ent- 200 mg tions-Test war Ribavirin positiv. Eine geno- Packungen mit 28, 42, 112 und 168 Film- wickelte Clearance-Modell zeigte, dass toxische Aktivität wurde im Maus-Lym- Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Se- tabletten pro Blisterpackung. phoma-Test und bei Dosierungen von Packungen mit 28, 42, 84, 112 und rumkreatinin die wichtigsten Kovariablen 20 – 200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test waren. Bei Männern lag die Clearance um 168 Filmtabletten pro Tablettenbehältnis. beobachtet. Ein Dominant-Letal-Test bei 20 % höher als bei Frauen. Die Clearance Ratten war negativ, was darauf hindeutet, 400 mg nahm mit dem Körpergewicht zu und ging dass bei Ratten etwaig aufgetretene Muta- Packungen mit 14 und 56 Filmtabletten pro bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die tionen nicht durch männliche Gameten Blisterpackung. Auswirkungen dieser Kovariablen auf die weitergegeben wurden. Packungen mit 14 und 56 Filmtabletten pro Ribavirin-Clearance scheinen aufgrund der Tablettenbehältnis. erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Herkömmliche Kanzerogenitätsstudien an Modell außer Acht gelassen wurde, von be- Nagetieren mit niedriger Exposition im Ver- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- grenzter klinischer Bedeutung zu sein. gleich zur Exposition beim Menschen unter ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit bei Ratten und 1 bei Mäusen) ließen keine 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Ribavirin tumorerzeugende Aktivität von Ribavirin er- kennen. Darüber hinaus erzeugte Ribavirin Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, mit Keine besonderen Anforderungen. denen Studien durchgeführt wurden und keine Tumoren in einer 26-Wochen Kanze- bei Dosierungen weit unterhalb der für den rogenitätsstudie am heterozygoten p53(+/–) 7. INHABER DER ZULASSUNG Mausmodell bei der maximal tolerierten Menschen empfohlenen Dosis, als embryo- AbZ-Pharma GmbH toxisch oder teratogen oder beides erwie- Dosis von 300 mg/kg (Exposition im Plas- ma annähernd 2,5-fach im Vergleich zum Graf-Arco-Str. 3 sen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, 89079 Ulm Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst Menschen). Diese Studien deuten darauf hin, dass ein kanzerogenes Potential von Riba- und Gastrointestinaltrakt wurden beobach- 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) tet. Häufigkeit und Schweregrad der tera- virin bei Menschen unwahrscheinlich ist. togenen Effekte nahmen mit ansteigender Ribavirin und Interferon 200 mg Dosis zu. Die Überlebensfähigkeit der Feten In Kombination mit Peginterferon alfa-2b 82716.00.00 und Nachkommen war vermindert. oder Interferon alfa-2b bewirkte Ribavirin 400 mg In einer Studie an juvenilen Ratten, die von keine Effekte, die nicht schon vorher mit 82717.00.00 Tag 7 bis Tag 63 (postnatal) mit 10, 25 jeder der arzneilich wirksamen Substanzen und 50 mg/kg Ribavirin behandelt wurden, alleine aufgetreten waren. Die größte be- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER zeigte sich eine dosisabhängige Abnahme handlungsbedingte Veränderung war eine ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG des Gesamtwachstums, welches sich in reversible, schwache bis mäßige Anämie, DER ZULASSUNG einer leichten Reduktion des Körperge- deren Schweregrad größer war als der Datum der Erteilung der Zulassung: wichts, der Scheitel-Steiß-Länge und der durch die einzelnen Wirkstoffe alleine ver- 16. Mai 2012 Knochenlänge manifestierte. Am Ende der ursachte Schaden. Erholungsphase waren die Veränderungen Datum der letzten Verlängerung der Zulas- an Schienbein und Oberschenkel leicht, 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN sung: 06.07.2016 aber dennoch statistisch signifikant bei den 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile männlichen Tieren in allen Dosierungen und 10. STAND DER INFORMATION bei den weiblichen Tieren in den beiden Mikrokristalline Cellulose November 2016 höchsten Dosierungen verglichen mit den Croscarmellose-Natrium jeweiligen Kontrollgruppen. An den Kno- Vorverkleisterte Maisstärke 11. VERKAUFSABGRENZUNG

chen wurden keine histopathologischen Hochdisperses Siliciumdioxid Veränderungen beobachtet. Bezüglich der Talkum Verschreibungspflichtig Entwicklung des neurologischen Verhaltens Magnesiumstearat (Ph. Eur) und der Geschlechtsorgane wurden keine Hypromellose Auswirkungen durch Ribavirin beobachtet. Macrogol 6000 Die bei den juvenilen Ratten erreichten Titandioxid

November 2016 Plasmakonzentrationen lagen unter den Eisen(III)-hydroxid-oxid ∙ H2O 014024-24101 13