Tłumaczenie Patentu Europejskiego (19) Pl (11) Pl/Ep 2986615 Polska
Total Page:16
File Type:pdf, Size:1020Kb
RZECZPOSPOLITA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2986615 POLSKA (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (51) Int.Cl. 17.04.2014 14784998.8 C07D 493/14 (2006.01) A61K 31/336 (2006.01) A61K 31/122 (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 12.12.2018 Europejski Biuletyn Patentowy 2018/50 Urząd Patentowy EP 2986615 B1 Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: Sposoby i kompozycje do leczenia ran (30) Pierwszeństwo: 18.04.2013 AU 2013901359 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 24.02.2016 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2016/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.06.2019 Wiadomości Urzędu Patentowego 2019/06 (73) Uprawniony z patentu: QBiotics Limited, Yungaburra, AU (72) Twórca(y) wynalazku: PAUL WARREN REDDELL, Yungaburra, AU VICTORIA ANNE GORDON, Yungaburra, AU RYAN MOSELEY, Coity, GB ROBERT STEADMAN, Hengoed, GB RACHAEL LOUISE MOSES, Milton Keynes, GB T3 GLEN MATHEW BOYLE, Taringa, AU PETER GORDON PARSONS, St Lucia, AU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tadeusz Rejman 2986615 KANCELARIA PATENTOWA REJMAN S.C. ul. Ciepła 15 lok. 41 50-524 Wrocław PL/EP Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). EP 2986615B1 Opis Dziedzina Wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy związków epoksy-tiglianowych i ich zastosowania w pobudzaniu gojenia ran. W szczególnych przykładach wykonania, związkami epoksy-tiglianowymi są związki epoksy-tiglian-3-onu. Opisane są sposoby indukowania pobudzenia gojenia ran jak również sposoby zmniejszenia powstawania blizn i polepszenia efektów kosmetycznych po zagojeniu rany przez zmniejszenie zmian w pigmentacji skóry i/lub polepszenia ponownego wzrostu włosów i sposoby zapobiegania powstawaniu rozległych blizn. Także opisane są związki i kompozycje do zastosowania w gojeniu ran. Tło Wynalazku [0002] Gojenie ran jest złożonym procesem, w którym skóra lub inny narząd lub tkanka sama się naprawia po zranieniu. W prawidłowej skórze, naskórek (najbardziej zewnętrzna warstwa) i skóra właściwa (wewnętrzna lub głębsza warstwa) występują w stałym stanie równowagi, tworząc barierę zabezpieczającą przeciwko środowisku zewnętrznemu. Gdy warstwa zabezpieczająca zostanie uszkodzona, normalny fizjologiczny proces gojenia rany jest natychmiast uruchamiany. Klasyczny model gojenia rany jest podzielony na trzy kolejne, zachodzące na siebie fazy, mianowicie: zapalną, proliferacyjną i ostatecznie przebudowy. [0003] Podczas fazy zapalnej gojenia rany występuje aktywna rekrutacja neutrofilii a następnie monocytów z otaczających naczyń do rany. Neutrofile są niezbędne do początkowej kontroli i zniszczenia bakteryjnych i grzybiczych zakażeń w ranie. Monocyty dojrzewają w makrofagi, gdy dotrą do rany gdzie pełnią liczne role w czasie rozkładu rany obejmującego początkową fagocytozę i oczyszczenie z macierzy i resztek komórek. Uwolnienie enzymów, cytokin i czynników wzrostu zarówno przez neutrofile jak i makrofagi w ranie może wówczas wywrzeć głęboki wpływ na inne komórki w ranie i otaczających tkankach. Na przykład, makrofagi wydzielają kolagenazy, które oczyszczają ranę; interleukiny i czynnik martwicy nowotworu (TNF), które pobudzają fibroblasty i sprzyjają angiogenezie; i transformujący czynnik wzrostu (TGF), który pobudza keratynocyty. Także wydzielają one płytkowy czynnik wzrostu i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, który inicjuje tworzenie ziarniny a tym 1 EP 2986615B1 samym inicjuje przejście do faz proliferacyjnej i przebudowy. Szybka i zdecydowana, ale krótkotrwała faza proliferacyjna często wiąże się z dobrymi efektami gojenia rany. [0004] Drugi etap gojenia rany obejmuje proliferację i migrację komórek oraz zmniejszenie rany. Obejmuje to działania podjęte przez komórki w ranie w celu osiągnięcia zamknięcia przerwy rany i uzupełnienia utraty tkanki. Migracja i proliferacja keratynocytów jest fundamentalna do osiągnięcia ponownej epitelializacji rany, podczas gdy przebudowa leżącej poniżej skóry właściwej wynika z migracji, proliferacji i różnicowania fibroblastów, które pomagają otrzymać zamkniętą ranę i prowadzą do syntezy, zwinięcia i wyrównania włókien kolagenowych. [0005] W końcowym etapie przebudowy, migrujące i proliferujące keratynocyty przy krawędzi rany ponownie rozwarstwiają się aby uszczelnić ranę i utworzyć ciągły naskórek. Podczas tego etapu może pojawić się wiele zmian w skórze właściwej w tym przebudowa wewnątrzkomórkowej macierzy aby odbudować normalną architekturę i unaczynienie skóry właściwej. [0006] W pewnych przypadkach, gojenie ran może być powolne lub może w ogóle nie wystąpić. Wiele czynników wpływa na gojenie rany, na przykład ogólny stan zdrowia zranionego osobnika, wiek zranionego osobnika, choroby takie jak cukrzyca lub inne choroby, które mogą wpłynąć na krążenie, występowanie zakażenia, ciał obcych lub martwej tkanki lub w pewnych przypadkach lek może wpłynąć na szybkość gojenia rany. [0007] Ponadto w pewnych ranach, niedostateczna regulacja przebudowy rany może skutkować włóknieniem i nadmiernym tworzeniem blizn do pozostającej tkanki bliznowatej, która jest funkcjonalnie i kosmetycznie gorsza niż prawidłowa tkanka. [0008] Istnieje dużo badań nad polepszeniem gojenia ran i zmniejszenia tworzenia tkanki bliznowatej. Jednak istnieje potrzeba znalezienia środków, które są zdolne do pobudzania gojenia ran na przykład zwiększając szybkość gojenia rany, szczególnie przewlekłych ran. Istnieje także potrzeba środków, które pozwalają na gojenie rany ze zmniejszonym bliznowaceniem w porównaniu do tego, które występuje naturalnie. 2 EP 2986615B1 Streszczenie Wynalazku [0009] Niniejszy wynalazek opiera się, przynajmniej częściowo, na odkryciu, że ekstrakty z roślin, które zawierają związki epoksy-tiglianowe są zdolne do pobudzenia gojenia ran a także zmniejszenia tkanki bliznowatej tworzącej się po zagojeniu rany. [0010]W pierwszym aspekcie wynalazku dostarczony jest związek 5,6- lub 6,7- epoksy-tiglianowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w pobudzaniu gojenia rany gdzie związek 5,6- lub 6,7-epoksy-tiglianowy jest związkiem o wzorze (I): gdzie R1 oznacza wodór i R2 oznacza -OR17; lub R1 i R2 razem tworzą grupę karbonylową (=O); R3 oznacza wodór lub C1-6alkil; R4 i R5 oznaczają niezależnie wodór lub -OR17; lub R4 i R5 razem tworzą wiązanie podwójne lub epoksydowe (-O-); R5 oznacza wodór lub C1-6alkil; R7 oznacza -OH lub -OR18; R8 oznacza -OH lub-OR18; pod warunkiem, że R7 i R8 nie oznaczają oba OH; R9 i R10 są niezależnie wybrane z wodoru i C1-6alkilu; R11 i R12 lub R12 i R13 razem tworzą epoksyd a pozostała grupa R11 i R13 oznacza wodór, -OH lub -OR17 R14 oznacza wodór lub -R17; 3 EP 2986615B1 R15 oznacza wodór lub -R17; R16 oznacza wodór lub -R17; R17 oznacza wodór, -C1-6alkil, -C2-6alkenyl, -C2-6alkinyl, -C(O)C1-6alkil, - C(O)C2-6alkenyl lub -C(O)Cz-salkinyl; R18 oznacza C1-20alkil, -C2-20alkenyl, -C2-20alkinyl, -C(O)C1-20alkil, -C(O)C2- 20alkenyl, -C(O)C2-20alkinyl, -C(O)cykloalkil, -C(O)C1-10alkilocykloalkil; -C(O)C2- 10alkenylocykloalkil, -C(O)C2-10alkinylocykloalkil, -C(O)aryl, -C(O)C1- 10alkiloaryl, -C(O)C2-10alkenyloaryl, -C(O)C2-10alkinyloaryl, -C(O)C1- 10alkiloC(O)R19, -C(O)C2-10alkenyloC(O)R19, -C(O)C2-10alkinyloC(O)R19, - C(O)C1-10alkiloCH(OR19)(OR19), -C(O)C2-10alkenyloCH(OR19)(OR19), -C(O)C2- 10alkinyloCH(OR19)(OR19), -C(O)C1-10alkiloSR19, -C(O)C2-10alkenyloSR19, - C(O)C2-10alkinyloSR19, -C(O)C1-10alkiloC(O)OR19, -C(O)C2- 10alkenyloC(O)OR19, -C(O)C2-10alkinyloC(O)OR19, -C(O)C1-10alkiloC(O)SR19, - C(O)C2-10alkenyloC (O)SR19, -C(O)C2-10alkinyloC(O)SR19, lub i R19 oznacza wodór, -C1-10alkil, -C2-10alkenyl, -C2-10alkinyl, cykloalkil lub aryl; gdzie każda grupa alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa lub arylowa jest opcjonalnie podstawiona; lub jego geometrycznym izomerem lub stereoizomerem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą. [0011] W pewnych przykładach wykonania związek epoksy-tiglianowy jest w postaci ekstraktu roślinnego, zwłaszcza ekstraktu etanolowego. W pewnych przykładach wykonania ekstrakt roślinny jest możliwy do otrzymania lub otrzymywany z rośliny, która jest z gatunku Fontainea lub gatunku Hylandia. W pewnych przykładach wykonania, związek epoksy-tiglianowy jest wyizolowany z ekstraktu roślinnego. W innych przykładach wykonania związek epoksy- 4 EP 2986615B1 tiglianowy jest syntetyczną lub półsyntetyczną pochodną wyizolowanego związku tiglianowego. [0012] W pewnych przykładach wykonania, pobudzenie gojenia rany obejmuje zwiększenie szybkości gojenia rany. W pewnych przykładach wykonania, pobudzenie gojenia rany obejmuje zmniejszenie bliznowacenia w tkance rany. W pewnych przykładach wykonania, pobudzenie gojenia rany obejmuje zarówno zwiększenie szybkości gojenia rany jak i zmniejszenia bliznowacenia w tkance rany. W pewnych przykładach wykonania rana jest raną przewlekła, ostrą raną lub raną istniejącą. [0013] W jeszcze innym aspekcie wynalazku dostarczony jest związek 5,6- lub 6,7-epoksy-tiglianowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w zapobieganiu nadmiernemu bliznowaceniu zwłaszcza gdy nadmierne bliznowacenie stanowi keloid lub blizna hipertroficzna; gdzie związek 5,6- lub 6,7-epoksytiglianowy jest wybrany z: 12-tigloilo-13-butanoilo-6,7-epoksy-4,5,9,12,13,20-heksahydroksy-1-tiglien-3-