Quand ça va trop vite ... Les antidiarrhéiques sous la loupe Dossier L. Leemans1

Termes MeSH Summary Introduction Antidiarrheals ; Diarrhea ; Acute Disease ; Racecadotril has sufficient proven Therapeutic use ; Gelatin tannins ; efficacy in the treatment of acute Ces dernières années, le paysage des Loperamide ; Fluid therapy ; Racecadotril ; diarrhea in children. Treatment antidiarrhéiques s’est profondément Probiotics ; Pharmacology ; Child ; Adult. outcomes in adults are less convincing. modifié et l’on en sait davantage The place of gelatin tannate is unclear. sur les produits qui existent depuis Mots - clés Some sources point to potential longtemps. Cette publication jette un Diarrhée aiguë, astringent, antidiarrhéique, hepatotoxicity and diminished iron œil critique sur les diverses molécules anti-sécrétoire, tannate de gélatine, absorption, with a concomitant risk of mises en avant pour le traitement de la lopéramide, ORS, probiotiques, anemia, at least in case of excessive diarrhée aiguë. Nous passons en revue racécadotril. or prolonged use. Loperamide still has les mécanismes d’action et les effets Résumé a prominent place in the treatment of indésirables des différents produits, Le racécadotril a suffisamment démontré acute and chronic diarrhea. Attention tant les anciens que les nouveaux, et son efficacité dans le traitement de la should be payed to correct dosing and tentons de définir des recommandations diarrhée aiguë chez l’enfant ; les résultats some well-known contra-indications. pharmacothérapeutiques pour un chez l’adulte sont eux moins convaincants. Probiotics are indicated in children, as traitement rationnel de la plainte La place du tannate de gélatine n’est well as in the prevention of antibiotics- « diarrhée ». pas claire. Certaines sources indiquent induced diarrhea. There is no evidence une possible toxicité hépatique et une to support their use in the treatment diminution de l’absorption du fer, avec of acute diarrhea in adults. Up till Nouveaux venus : le risque d’anémie, tout au moins en cas now publications disagree on the racécadotril (Tiorfix®) d’utilisation excessive ou prolongée. Le efficacy in the prevention of travelers’ et le tannate de gélatine lopéramide occupe toujours une place de diarrhea. Astringents and absorbents (Tasectan®) choix dans le traitement de la diarrhée, are no longer supported in guidelines. tant aiguë que chronique, à condition Oral rehydration systems have a Le racécadotril est hydrolysé dans de respecter la bonne posologie et les part to play in pediatric treatment. l’organisme en thiorphan actif, contre-indications. Seuls les probiotiques un inhibiteur de l’enképhalinase. enregistrés peuvent revendiquer comme L’enképhalinase est l’enzyme indications la diarrhée aiguë chez l’enfant responsable de la dégradation des et la prévention des diarrhées dues aux enképhalines. Les enképhalines sont antibiotiques. Il n’y a pas de preuves des peptides opioïdes endogènes ; quant à leur utilisation en cas de diarrhée en d’autres termes, elles agissent chez l’adulte. Actuellement, la place des sur les récepteurs opiacés et jouent probiotiques pour la prévention de la ainsi un rôle dans un grand nombre diarrhée du voyageur n’est pas claire. Les de processus pharmacodynamiques astringents, les adsorbants et le charbon tels que l’analgésie, la respiration, actif ne sont plus mentionnés dans les l’absorption des liquides et la motilité recommandations. Les préparations ORS gastro-intestinale. Les publications qui commercialisées ont surtout leur place présentent l’action pharmacologique du dans les traitements pédiatriques. racécadotril dans la diarrhée traitent largement de son action antisécrétoire. L’inhibition de la dégradation des enképhalines entraîne une augmentation de la stimulation des récepteurs opioïdes δ de l’intestin par celles-ci. L’activation des récepteurs opioïdes δ induit une diminution de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), ce qui réduit l’hypersécrétion en cas de diarrhée [1-4]. L’AMPc est en effet 1. Professeur de pharmacothérapie – Vrije l’une des sources d’énergie qui régule Universiteit Brussel General manager du bureau de communication l’ouverture des canaux à chlorure de scientifique « aMACE SPRL » l’entérocyte.

32 Journal de Pharmacie de Belgique - septembre 2013 Des études sur l’animal montrent que en cas de surdosage. C’est pour cette Le tannate de gélatine est commercialisé ® les enképhalines se lient également raison que le Tiorfix ne peut être obtenu comme dispositif médical sous le nom de Dossier aux récepteurs opioïdes µ et, ainsi, que sur prescription pour les enfants [1]. Tasectan® et n’est donc pas enregistré peuvent influencer la motricité de comme médicament. Il est classé parmi l’intestin et le transit intestinal. Mais La posologie du racécadotril chez l’adulte les astringents en raison de la protection s’agissant essentiellement d’injections est de 100 mg trois fois par jour, de de la paroi intestinale qu’il offre contre intraveineuses dans ces études, l’effet préférence avant les repas. Chez l’enfant les effets néfastes des éventuelles sur le transit intestinal était dès lors à partir de trois mois, la posologie est toxines responsables de la diarrhée. Le probablement dû à l’action sur les fonction du poids (1,5 mg/kg, trois fois par tannate de gélatine agit, par son action récepteurs opioïdes µ centraux [5]. jour). La notice conseille de poursuivre astringente, en induisant la précipitation le traitement jusqu’à l’obtention de deux des mucoprotéines pro-inflammatoires L’utilisation du racécadotril chez l’enfant selles normales par jour, sans dépasser et leur élimination dans les selles, de est mieux étayée que chez l’adulte [6-11]. sept jours. La nourriture n’a pas sorte qu’elles ne peuvent pas irriter Il n’y a là rien de vraiment étonnant car, d’influence sur la biodisponibilité totale, la muqueuse intestinale, ni provoquer chez le jeune enfant, la concentration mais peut ralentir l’apparition de l’effet d’hypersécrétion [32-34]. Outre cette action plasmatique en enképhalines est maximal jusqu’à 90 minutes [25]. locale astringente, certaines publications pratiquement dix fois plus élevée mentionnent une influence des que chez l’adulte ; les inhibiteurs des À ce jour, aucune interaction notable ni polyphénols, comme l’acide tannique, sur enképhalines ont donc plus d’effets effet indésirable n’ont été rapportés. divers canaux chlorure de l’entérocyte. chez l’enfant [5]. Les études chez les Les effets indésirables les plus souvent En d’autres termes, l’acide tannique, qui, adultes sont contradictoires et celles signalés sont la constipation secondaire selon certaines sources, peut être libéré qui relèvent un effet ont pratiquement et des maux de tête [25, 26]. Une étude de par hydrolyse du tannate de gélatine toutes été menées par le titulaire de la cas décrit une hypersensibilité non- dans l’intestin grêle, exercerait, par le licence [1,4,11 - 15]. Dans les directives EBM allergique chez un enfant de trois biais de processus biochimiques, une élaborées en France, où le produit est ans. La prudence est de mise en cas influence sur la sécrétion ionique de enregistré depuis bien longtemps, le d’insuffisance rénale, car l’excrétion est l’entérocyte [35-41]. racécadotril est donc surtout indiqué principalement rénale [27]. chez l’enfant et n’est pas considéré Il est recommandé de faire preuve de comme un premier choix dans les En pratique : Le racécadotril a sa place prudence chez les jeunes enfants et de directives pour le traitement de la dans le traitement de la diarrhée aiguë toujours considérer la réhydratation diarrhée aiguë chez l’adulte [16 - 18]. chez l’enfant. Les résultats chez l’adulte comme la base de la prise en charge ne sont pas aussi convaincants et sont le de la diarrhée. La notice du Tasectan® Dans la littérature, nous trouvons plus souvent tendancieux. La prudence recommande d’ailleurs de n’administrer aussi quelques études comparant est recommandée chez les bébés en le produit chez les enfants de moins de 3 le racécadotril et le lopéramide, raison du risque d’effets indésirables ans que sur avis médical. principalement en ce qui concerne leur centraux. Pour cette tranche d’âge, les influence sur le transit intestinal. Il recommandations de bonne pratique Dans la littérature, il est mentionné que est suggéré que le racécadotril serait insistent surtout sur l’importance l’acide tannique serait hépatotoxique moins constipant. Néanmoins, nous indéniable de la réhydratation orale [28-31]. et qu’il empêche l’absorption du fer, voulons souligner le fait que, dans la plupart des études, le lopéramide n’a pas été administré à la posologie Figure 1: Action des enképhalines sur la sécrétion aqueuse de l’intestin mentionnée dans la notice [19-24]. En outre, la constipation secondaire est, pour le racécadotril également, l’un des effets indésirables le plus souvent signalé [25,26].

La prudence est de rigueur chez les bébés de moins d’un an. Le racécadotril lipophile est, en principe, rapidement hydrolysé en thiorphan hydrophile. Contrairement au racécadotril, le thiorphan n’a normalement pas récepteur δ d’effets indésirables centraux étant secrétagogues (p.ex. entérotoxines, donné qu’il ne passe pas la barrière enképhaline prostaglandine, hématoencéphalique. Toutefois, chez les acétylcholine) bébés, cette barrière n’est pas encore suffisamment développée et l’on ne peut exclure des effets indésirables centraux

Journal de Pharmacie de Belgique - septembre 2013 33 d’où un risque d’anémie [42-45]. En outre, Figure 2 : Action du lopéramide sur les récepteurs δ

Dossier l’acide tannique, par lui-même, peut être fortement irritant pour l’estomac, mais ceci est évité par sa mise sur le marché sous forme de gélatine. Toutefois, on peut se poser la question de savoir si ce produit est indiqué en cas de diarrhée provoquée par des ulcères de l’intestin, certaines sources mentionnant une hydrolyse du tannate de gélatine en gélatine et en acide tannique dans récepteur δ l’intestin [40,41]. enképhaline Le Tasectan® est administré toutes les 6 heures, à un dosage variable en fonction de l’âge [46].

En pratique : Etant donné que la a : Situation normale. Les enképhalines naturelles régulent la sécrétion en se liant littérature suggère un autre effet que aux récepteurs δ. celui que laisse supposer le produit commercialisé, nous recommandons une certaine prudence. Ce produit ne convient pas pour une utilisation fréquente ou prolongée, en raison d’une possible hépatotoxicité et d’une réduction de l’absorption du fer.

Lopéramide : mise à jour du mécanisme d’action récepteur δ Il y a 40 ans, lorsque le lopéramide a été enregistré, son effet était attribué enképhaline uniquement à une action agoniste sur entérotoxines les récepteurs opioïdes µ périphériques de l’intestin [5,47]. Mais depuis les années ‘80, plusieurs études publiées ont montré clairement une action b : Hypersécrétion induite par les toxines bactériennes ; les enképhalines ne peuvent antisécrétoire du lopéramide via divers les contrer complètement. mécanismes. Le lopéramide se lie donc non seulement aux récepteurs opioïdes µ, mais aussi aux récepteurs δ de l’entérocyte. Il s’ensuit une diminution de la production d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique) dans les cellules épithéliales de l’intestin, ce qui réduit l’hypersécrétion des électrolytes en cas de diarrhée [5,48-51].

Par ailleurs, le lopéramide se lie à la calmoduline. Cette protéine active le calcium, ce qui provoque l’ouverture de lopéramide certains canaux à chlorure et stimule la sécrétion. En d’autres termes, entérotoxines l’inactivation de la calmoduline réduit l’hypersécrétion [5,48-55]. En outre, le lopéramide inhibe la libération de l’acétylcholine et des prostaglandines. c : Le lopéramide prend, pour ainsi dire, le rôle des enképhalines au niveau des récepteurs Cela résulte non seulement en un δ et normalise la situation.

34 Journal de Pharmacie de Belgique - septembre 2013 effet antispasmodique, mais a également y exercer son action antisécrétoire Lorsque le patient se plaint de

une influence sur la sécrétion étant par action sur les récepteurs δ et sur constipation soudaine, de distension Dossier donné que ces deux substances sont des la calmoduline et diminuer ainsi la abdominale et/ou de fièvre élevée, le « sécrétagogues » connus (substances diarrhée [65]. lopéramide doit être immédiatement qui, en stimulant l’AMPc, entraînent la arrêté et le patient doit être adressé sans sécrétion des ions) [5,47,49,50]. Le confinement supposé des délai au médecin. pathogènes dans l’intestin n’a L’effet sur les récepteurs µ a, en plus jamais été démontré dans les études En pratique : À ce jour, le lopéramide de l’effet antispasmodique, également les mieux étayées et les experts présente le spectre d’indications le un effet d’atténuation de l’incontinence contestent cette allégation [57,66,67]. plus large (tant la diarrhée aiguë et la par contraction du sphincter anal. Ceci Une méta-analyse récente à propos turista que la diarrhée chronique et diminue le risque de fuites fécales du traitement de la turista montre l’incontinence anale) et est toujours involontaires en cas de diarrhée aiguë ou que les antibiotiques (principalement recommandé, avec la réhydratation, en cas d’atteinte neurale suite à diverses les quinolones) sont significativement dans la plupart des directives de bonnes affections ou un traumatisme [47]. plus efficaces s’ils sont associés au pratiques nationales et internationales, lopéramide que s’ils sont administrés en cas de diarrhée aiguë [18, 28-31,66]. Depuis l’arrivée des probiotiques, on dit seuls [67]. Si les pathogènes étaient L’efficacité étendue du lopéramide du lopéramide qu’il ralentit le transit réellement confinés dans l’intestin, s’explique probablement par les et provoquerait le confinement des la récidive de l’infection n’aurait différentes facettes de son mécanisme pathogènes dans l’intestin. Toutefois, vraisemblablement pas permis d’action (anti-sécrétion, normalisation ces affirmations ne sont pas étayées d’arriver à cette conclusion. du transit, atténuation de l’incontinence, par la littérature. Les études chez anti-spasme) [46]. les adultes en bonne santé montrent Bien entendu, le lopéramide reste que le lopéramide à une posologie contre-indiqué chez les enfants normale (avec une dose de départ de moins de 2 ans et en cas de Probiotiques : des preuves de 4 mg) n’a pas d’effet inhibiteur sur diarrhée sanguinolente et de fièvre, pour la diarrhée chez l’enfant le transit intestinal [5,57]. En cas de indicatifs d’une possible infection et la diarrhée due aux diarrhée, le lopéramide agit plutôt sévère à Clostridium difficile. En cas antibiotiques en normalisant le transit et diminue d’infection à Clostridium, outre les l’hyperactivité de l’intestin [5,57-61]. mesures générales et hygiéniques et Les probiotiques sont des préparations L’apparition d’une « pseudoconstipation » l’arrêt de l’antibiotique responsable, à base de micro-organismes qui n’a rien d’illogique puisque la diarrhée un traitement antibactérien par modifient l’équilibre microbiologique a presque complètement vidé les métronidazole ou vancomycine est le des intestins. Il existe plusieurs sortes intestins et qu’un transit oro-cæcal plus souvent indiqué [68]. de probiotiques, dont les plus étudiés normal dure en moyenne 2 à 3 jours [62]. Une étude comparant le lopéramide à Saccharomyces boulardii et ayant suivi l’évolution des selles pendant Figure 3 : Proposition schématique des différents mécanismes d’action du 7 jours après la fin de la diarrhée n’a lopéramide. Anticholinergique par action sur les récepteurs µ ; anti-sécrétoire par montré aucun différence significative action sur les récepteurs δ et sur la calmoduline [56]. en ce qui concerne l’apparition d’une constipation comme effet indésirable [63]. De plus, certaines études ont montré que l’allongement du temps de transit entraîne moins de perte de la flore intestinale protectrice normale et donc, pour ainsi dire, favorise la protection intestinale naturelle [64].

Un ralentissement du transit intestinal est cependant observé en cas de dosage élevé (à partir de 12 mg) [48]. Pour éviter un surdosage, il est recommandé, en cas de selles liquides, d’attendre au moins une heure, après la prise des premiers 4 mg de lopéramide, avant de prendre la dose suivante. De cette façon, le lopéramide peut atteindre l’intestin grêle pour

Journal de Pharmacie de Belgique - septembre 2013 35 sont Saccharomyces boulardii et certaines aiguë chez l’enfant jusqu’à l’âge de En cas de diarrhée chez l’adulte, il suffit [69]

Dossier sortes de Lactobacillus . La plupart 12 ans et en prévention de la diarrhée en principe de boire suffisamment des firmes ont choisi d’enregistrer leurs due aux antibiotiques. Le traitement de (2 à 3 litres par jour). Bien que les probiotiques en tant que compléments la diarrhée aiguë chez l’adulte n’est pas personnes âgées présentent également alimentaires. Depuis l’entrée en étayé. plus rapidement des symptômes de vigueur de la législation européenne déshydratation, nous conseillons de concernant les allégations autorisées n’administrer de l’ORS que sur avis pour les compléments alimentaires Astringents et adsorbants médical, un supplément d’électrolytes (CE 1924/2006), aucune allégation de chez des personnes souffrant de santé ne peut plus être employée pour Les astringents et les adsorbants, tels problèmes cardiovasculaires ou les probiotiques non enregistrés [70]. que la siméticone, l’attapulgite (smectite d’insuffisance rénale n’étant pas toujours Seuls les produits enregistrés Enterol® dioctaédrique), le kaolin (silicate souhaitable [76]. (à base de Saccharomyces boulardii) et d’aluminium naturel), la pectine et les Lacteol® (à base de produits issus de tanins, sont légèrement antidiarrhéique Lactobacillus acidophilus ; ne contient pas par neutralisation des agresseurs Conclusion de micro-organismes vivants) peuvent microbiologiques ou chimiques. Leur actuellement mentionner les allégations action locale présente l’avantage que ces Bien que le paysage des antidiarrhéiques de santé suivantes [71,72] : produits peuvent aussi être administrés se soit modifié au cours des dernières aux petits enfants et pendant la années, le lopéramide occupe toujours • Prévention de la diarrhée associée grossesse et l’allaitement [76]. Signalons une place de choix dans le traitement à l’antibiothérapie à large spectre toutefois qu’il existe peu de faits probants de la diarrhée, selon les guides de chez des sujets prédisposés attribués à ce groupe de produits [71]. pratique nationaux et internationaux. Et à développer une diarrhée à Certaines sources accordent une place ce d’autant plus au vu de l’expérience Clostridium difficile ou rechute de à ces produits en cas de météorisme longue de plusieurs années quant à la diarrhée à Clostridium difficile. important [77,78]. preuve de son innocuité et de son large • Traitement des diarrhées aiguës profil d’action. Il convient cependant de chez les enfants jusqu’à 12 ans, en Le charbon actif doit être administré mentionner la bonne posologie et d’en complément de la réhydratation orale. à dose suffisamment élevée pour contre-indiquer l’usage avant l’âge de avoir un effet en cas de diarrhée. deux ans. En ce qui concerne le traitement de Les preuves sont plus nombreuses la diarrhée aiguë chez les enfants, pour son utilisation dans le L’efficacité du racécadotril dans le l’efficacité serait la plus marquée traitement de certaines intoxications traitement de la diarrhée aiguë chez dans les gastroentérites virales dues médicamenteuses [71,76]. l’enfant a été suffisamment démontrée. au rotavirus. Les résultats en cas Les résultats chez l’adulte sont moins d’infections bactériennes sont moins convaincants. À ce jour, la diarrhée convaincants [69, 73 - 75]. Réhydratation orale, une chronique n’est pas une indication. L’utilisation des probiotiques condition sine qua non dans la prévention de la turista Les probiotiques aussi sont indiqués chez reste controversée. Des études En cas de diarrhée aiguë, la l’enfant, tout comme en prévention de supplémentaires sont nécessaires pour réhydratation orale est la base de la diarrhée induite par les antibiotiques. pouvoir se prononcer à ce sujet. Si le tout traitement. Chez les bébés, il Malgré des années de recherche, il patient souhaite absolument prendre est recommandé d’administrer une semble n’y avoir que peu de preuves quelque chose préventivement, les solution de réhydratation de composition disponibles pour justifier leur indication probiotiques sont bien entendu la spécifique, à base de sels (chlorure de dans la diarrhée aiguë chez l’adulte. Son meilleure option, les antibiotiques sodium, citrate de sodium et citrate de utilisation en prévention de la turista ne devant absolument être déconseillés potassium) et de glucides (glucose). fait pas l’unanimité. en prévention ! Mais le plus important Certaines préparations contiennent est encore d’insister sur les mesures également de la crème de riz. Ces La place des tanins / du tannate de d’hygiène : « Boil it, peel it, cook it or forget solutions stimulent non seulement le gélatine n’est pas claire, surtout par it » [73,76]. Pour le traitement de la turista, co-transport sodium-glucose, mais rapport à son mécanisme d’action. notre préférence va au lopéramide sont aussi une source d’acides gras Par conséquent, nous recommandons, pour l’adulte et le grand enfant et à la à chaîne courte. Elles contribuent pour le moment, une certaine réhydratation orale, plus éventuellement probablement à favoriser l’absorption prudence, d’autant que diverses des probiotiques ou du racécadotril, pour d’eau et à accélérer la restauration de sources mentionnent une possible le jeune enfant. la paroi intestinale. De plus, le riz a une toxicité hépatique et une diminution certaine valeur nutritive. Il est cependant de l’absorption du fer en cas d’usage En pratique : Malgré des années de important d’encourager les parents à excessif. recherche, les probiotiques enregistrés revenir, le plus rapidement possible, à peuvent uniquement alléguer de leur une alimentation normale [16,65-68,76]. Les directives ne recommandent plus les activité dans le traitement de la diarrhée

36 Journal de Pharmacie de Belgique - septembre 2013 astringents et les adsorbants. Ils peuvent Références

éventuellement, en tant qu’adjuvants, Dossier soulager les plaintes de météorisme 1. Eberlin M., Mück T. & Michel M.C. 11. Lecomte J.M. Symposium on excessif en cas de gastroentérite. A comprehensive review of the the treatment of diarrhoeal pharmacodynamics, pharmacokinetics, disease. An overview of clinical La réhydratation orale reste la base and clinical effects of neutral studies with racecadotril in du traitement de la diarrhée aiguë. endopeptidase inhibitor racecadotril. adults. Inernational Journal of Les préparations ORS spécifiques ont Frontiers in Pharmacology 2012; 3. Antimicrobial Agents 2000; 14: principalement leur place dans les www.frontiersin.org (consulté le 81-87. traitements pédiatriques. 13/06/2013). 12. Hinterleitner et al. Acetorphan 2. Turvill J. & Farthing M. Enkephalins and prevents cholera-toxin-induced Correspondance enkephalinase inhibitors in intestinal water and electrolyte secretion in fluid and electrolyte transport. the human jejunum. Eur J Gastro Prof. Dr. L. Leemans, European Journal of Gastroenterology Hepat 1997; 9: 887-891. & Hepatology 1997; 9: 877-880. [email protected] 13. Baumer Ph et al. Effects of 3. Schwartz J.C. Racecadotril: a new acetorphan, an enkephalinase approach to the treatment of diarrhoea. inhibitor, on experimental and International Journal of Antimicrobial acute diarrhoea. Gut 1992; 33: Agents 2000; 14: 75-79. 753-758.

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