ZOK ÜNİ VERSİT O V Nİ ES B E Ü İ ISSN 2146-4006 R K T T S I A İ O P T Z G F E O Z A B S K O

İ T

Ü

Y

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2006 2007

Bozok Medical Journal

Cilt: 9, Sayı: 3, Eylül 2019

BOZOK TIP DERGİSİ

Volume: 9, Number: 3, September 2019

Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayın Organıdır

Official Journal of Yozgat Bozok University Medical Faculty

www.bozok.edu.tr I BOZOK TIP DERGİSİ

ZOK ÜNİ VERSİT O V Nİ ES B E Ü İ R K T T S I A İ O P T Z G F E O Z A B S K O

İ T

Ü

Y

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2006 2007

Cilt 9, Sayı 3, 2019

Tıp Fakültesi Adına Sahibi Prof. Dr. Ferit ÇİÇEKÇİOĞLU

Yazi İşleri Müdürü Dr. Öğr. Üyesi Yunus HACIMUSALAR

Editör Prof. Dr. Ethem Serdar YALVAÇ

Editör Başyardımcısı Prof. Dr. Ahmet Şükrü SOLAK Prof. Dr. Levent IŞIKAY

Editör Yardımcıları Doç. Dr. Çiğdem KADER Doç. Dr. Hülya ŞİMŞEK Doç. Dr. Mustafa KARA Doç. Dr. Murat KORKMAZ Doç. Dr. Yavuz Selim İNTEPE Dr. Öğr. Üyesi Abdullah GÜREL Dr. Öğretim Üyesi Emre GÖKÇEN Dr. Öğr. Üyesi Elif TURAN Dr. Öğr. Üyesi Seda SABAH ÖZCAN Dr. Öğr. Üyesi Sinan KARACABEY Dr. Öğretim Üyesi Taylan ONAT Dr. Öğr. Üyesi Zeynep Tuğba OZAN (İstatistik Editörü) Doç. Dr. Mahmut KILIÇ Dr. Öğretim Üyesi Elif ULUDAĞ Dr. Öğretim Üyesi Gökçen AYDIN AKBUĞA Öğr. Görevlisi Gözde ERTÜRK ZARARSIZ

Dergimiz Türkiye Atıf Dizini (Türkiye Citation Index), ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini) ve Türk Medline Ulusal Sağlık Bilimleri Süreli Yayınlar Veritabanı’na kayıtlıdır.

Baskı - Cilt / Press and Binding Yayın Türü / Type of Publication MT Matbaa Tanıtım Promosyon Yerel Süreli Yayın / Periodical Publication Kazım Karabekir Cad. Kültür Çarşısı No: 7/5 Basım Tarihi / Date of Publication İskitler / ANKARA Eylül 2019 /September 2019 Tel: 0312 384 76 15 Tasarım - Dizgi / Designing- Editing Neşe KARABACAK BOZOK TIP DERGİSİ Cilt 09, Sayı 03, 2019

DANIŞMA KURULU

Ak Hakan, Yozgat Durusoy Serhat, Yozgat Onat Taylan, Yozgat Anlar Ömer, Ankara Ede Hüseyin, Katar Ozan Zeynep Tuğba, Yozgat Aral Yalçın, Yozgat Ede Ghaniye, Katar Özkan Akyüz Esra, Yozgat Arıkan Fatma İnci, Yozgat Ekim Hasan, Yozgat Öztekin Ünal, Yozgat Arslan Ergin, Yozgat Er Zafer Cengiz, Yozgat Öztürk Hayati, Sivas Arslan Halil, Ankara Erbay Ali Rıza, Ankara Öztürk Kahraman, İstanbul Atabek Didem, Ankara Erbay Ayşe, Yozgat Presmann Mark R, ABD Ataseven Hilmi, Sivas Erdem Senay Bengin,Yozgat Polat Muhammed Fevzi, Yozgat Ateş Yalım, Ankara Eren Gök Şebnem, Yozgat Sabah Özcan Seda, Yozgat Atılgan Kıvanç, Yozgat Fırat Selma, Ankara Sarı Sercan, Yozgat Aypar Ülkü, Yozgat Göçmen Ayşe Yeşim, Yozgat Sarıkaya Pervin, Yozgat Banlı Oktay, Ankara Gümüşlü Saadet, Antalya Sarıkçıoğlu Levent, Antalya Bakırtaş Hasan, Ankara Günaydın İlhan, Almanya Saydam Levent, Ankara Başer Emre, Yozgat Gürdal Canan, Ankara Selmi Volkan, Yozgat Bavbek Canıgür Nehir, Ankara Gürdal Mesut, Ankara Sevcan Levent, Yozgat Bayhan Seray Aslan, Yozgat Gürel Abdullah, Yozgat Sipahi Mesut, Yozgat Bayhan Hasan Ali, Yozgat Gürel Gülhan, Yozgat Solak Ahmet Şükrü, Yozgat Boran Mediha, Yozgat Haberal Can İlknur, Yozgat Suher Mehmet Murat, Ankara Boynueğri Süleyman, Ankara Hacımusalar Yunus, Yozgat Şen İlker, Ankara Bozkurt Murat, Ankara Hamamcı Mehmet, Yozgat Talih Gamze, Yozgat Börekçi Elif, Yozgat İmamoğlu M. Abdurrahim, Ankara Tanık Nermin, Yozgat Börekçi Hasan, Yozgat İnan Levent Ertuğrul, Yozgat Tubaş Filiz, Kayseri Caltekin İbrahim, Yozgat İnandıklıoğlu Nihal, Yozgat Tuncer Baloş Burcu, Ankara Caniklioğlu Aysen, Yozgat İntepe Yavuz Selim, Yozgat Turan Elif, Yozgat Cengiz Gül Ferda, Yozgat Kader Çiğdem, Yozgat Turan Yaşar, Yozgat Çakmak Ayça, Yozgat Kahraman Fatih Ahmet, Yozgat Tutkun Lütfiye, Yozgat Çiçekçioğlu Ferit, Yozgat Kantekin Yunus, Yozgat Tutkun Engin, Yozgat Çiftçi Bülent, Yozgat Kantekin Ünal Çiğdem, Yozgat Türksoy Vugar Ali, Yozgat Çölgeçen Emine, Yozgat Kara Mustafa, Yozgat Ulukavak Çiftçi Tansu, Ankara Dağıstan Hakan, Yozgat Karaaslan Fatih, Kayseri Ulusoy Tangül Sevgi, Yozgat Daltaban İskender Samet, Yozgat Karaaslan Özgül, Yozgat Üstün Yaprak, Ankara Demir Çaltekin Melike, Yozgat Karacabey Sinan, İstanbul Vural Sevilay, Yozgat Demir Vahit, Yozgat Karadöl Müjgan, Urfa Yalvaç Ethem Serdar, Yozgat Demirdaş Ertan, Yozgat Korkmaz Murat, Yozgat Yıldırım Tekin, Yozgat Demirtürk Fazlı, Tokat Külah Bahadır, Ankara Yılmaz Neziha, Yozgat Dinç Soykan, Yozgat Marklund Marie, İsveç Yılmaz Seher, Yozgat Doğanyiğit Züleyha, Yozgat Metin Bayram, Yozgat

Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayın Organıdır. Yılda 4 kez, Mart, Haziran, Eylül ve Aralık aylarında yayınlanır.

Yazışma Adresi: Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Çapanoğlu Mah. Cemil Çiçek Cad. Erdoğan Akdağ Yerleşkesi Atatürk Yolu 7. Km 66100 YOZGAT

YASAL UYARI: Bu dergide yayımlanan içerik kullanımından doğabilecek sonuçlardan veya yanılgılardan yayınevi ve editörler sorumlu tutulamayacaklardır. İçeriklerde yer alan görüşler ve fikirler yayınevi ve editörlerin görüşlerini yansıtmaz. BOZOK TIP DERGİSİ Cilt 09, Sayı 03, 2019

YAYIN KURULU

Ak Hakan, Yozgat Tokat Ali Osman, Yozgat Aran Turhan, Trabzon Turan Elif, Yozgat Aral Yalçın, Yozgat Türkan Hülya, Yozgat Arıkan Fatma İnci, Yozgat Ulusoy Tangül Sevgi, Yozgat Atılgan Remzi, Elazığ Yalvaç Ethem Serdar, Yozgat Bayhan Hasan Ali, Yozgat Yılmaz Ercan, Malatya Çiçekçioğlu Ferit, Yozgat Yılmaz Seher, Yozgat Çiftçi Bülent, Yozgat Yılmaz Neziha, Yozgat Çölgeçen Emine, Yozgat Dinç Soykan, Yozgat Doğanyiğit Züleyha, Yozgat Ede Ghaniye, Katar Erbay Ali Rıza, Ankara Eren Gök Şebnem, Yozgat Ertürk Zararsız Gözde, Yozgat Gözalan Ayşegül, Yozgat Göçmen Ayşe Yeşim, Yozgat Günaydın İlhan, Almanya Gürdal Canan, Ankara Gürel Abdullah, Yozgat Haberal Can İlknur, Yozgat Hacımusalar Yunus, Yozgat İmamoğlu M. Abdurrahim, Ankara İnan Levent Ertuğrul, Yozgat Kader Çiğdem, Yozgat Marklund Marie, İsveç Öztemur Zekeriya, Sivas Öztürk Hayati, Sivas Öztürk Kahraman, İstanbul Presmann Mark R, ABD Polat Muhammed Fevzi, Yozgat Sabah Özcan Seda, Yozgat Solak Ahmet Şükrü, Yozgat Saydam Levent, Ankara Şahin Sevinç, Yozgat Şimşek Hülya, Yozgat

Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayın Organıdır. Yılda 4 kez, Mart, Haziran, Eylül ve Aralık aylarında yayınlanır.

Yazışma Adresi: Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Çapanoğlu Mah. Cemil Çiçek Cad. Erdoğan Akdağ Yerleşkesi Atatürk Yolu 7. Km 66100 YOZGAT

YASAL UYARI: Bu dergide yayımlanan içerik kullanımından doğabilecek sonuçlardan veya yanılgılardan yayınevi ve editörler sorumlu tutulamayacaklardır. İçeriklerde yer alan görüşler ve fikirler yayınevi ve editörlerin görüşlerini yansıtmaz. İÇİNDEKİLER

ORJİNAL ÇALIŞMA 1. Selçuk Üniversitesi Öğrencilerinin Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumları 1-10 Sevda YAMAN, Fatih KARA 2. Serum Galektin-3 ve Diferensiye Tiroid Kanser İlişkisi 11-15 Tuba ÇANDAR, Zekiye HASBEK, Gülhan DUMAN, Seyit Ahmet, Ali ÇAKMAKCILAR 3. Akut Apandisitlerde Ameliyat Öncesi Ve Sonrası Crp Değelerinin Histopatolojik Bulgularla Karşılaştırılması 16-20 Serdar KIRMIZI, Muharrem KARAOĞLAN, Fuat İPEKÇİ 4. İntravitreal Enjeksiyon Hastalarında Blefarosta Tipinin Göziçi Basıncına Etkisi 21-25 Dr. Mehmet COŞKUN 5. Miyopi ve Miyopik Astigmatizma Tedavisinde Uygulanan PRK ve FS-LASİK Prosedürlerinin Kıyaslanması 26-31 Servet CETİNKAYA 6. Medikal Tedaviye Yanıtsız Obstetrik Kanamalı Olgularda Sıralı Uterin Arter Devaskülarizasyon Sonuçları 32-38 Emre Volkan KASIMOĞULLARI, Sefik Eser ÖZYÜREK, Tolga KARACAN, Hüseyin KIYAK, Hasan Fehmi YAZICIOGLU 7. Çocuklardaki Bell’s Palsy de Nötrofil/Lenfosit Oranı, Platelet/Lenfosit Oranı ve Ortalama Trombosit Hacminin Değerlendirilmesi 39-44 Ceyhun AKSAKAL, Muzaffer KATAR 8. EEG Üzerinde Ortaya Çıkan Beyin Dalgalarının Çene Hareketleri ile İlişki 45-49 Muhammet Serdar BAŞÇIL 9. Serum Ferritin Düzeyinin Metabolik Parametreler İle İlişkisinin Cinsiyete Göre Değerlendirilmesi: Bir Akut Faz Reaktanı 50-55 Olarak Serum Ferritini Halil İbrahim ERDOĞDU, Eray ATALAY, Fatih KARA, Ömer KARAAĞAÇ, Can ÖNER 10. Sirozlu Hastalarda Özofagus Varisini Predikte Eden Non-İnvazif, Basit ve Yeni Bir Belirteç: Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı 56-64 Buğra Tolga KONDUK, Fikri ŞİRİN, Murat Taner GÜLŞEN 11. İleri Evre/Reküren Over Kanseri Nedeniyle Hipertermik Intraperitonyal Kemoterapi (HIPEC) Uyguladığımız Hastalardaki 65-69 Peroperatif Tecrübemiz Oğuzhan KURU, Mehmet GÖKÇÜ 12. Acil Servise Başvuran İskemik İnmeli Genç Erişkin Hastaların Klinik Olarak Değerlendirilmesi 70-75 Özcan YAVAŞİ, Ömer Lütfi GÜNDOĞDU 13. Vücut Kitle İndeksinin Gebelik ve Neonatal Sonuçlara Etkisi 76-80 Emre BAŞER, Demet AYDOĞAN KIRMIZI, Taylan ONAT, Mustafa KARA, Ethem Serdar YALVAÇ 14. İhmal Edilmiş Aşil Tendon Rüptürlerinde Primer Onarim ve Plantaris Tendonu ile Ögmentasyon Tekniğinin Orta Dönem 81-86 Sonuçları Enes ULUYARDIMCI, Süleyman Bülent BEKTAŞER, Muhammed Nadir YALÇIN, İbrahim BOZKURT, Durmuş Ali ÖÇGÜDER, Ahmet Şükrü SOLAK 15. Gümüş Nanopartiküllerinin Üzüm Çekirdeği Ekstraktının Endotoksik Kalp Dokusundaki Histolojik Değişiklere ve TNF-α ve 87-96 BNP Ekspresyonuna Etkisi Züleyha DOĞANYİĞİT, Fatma ÖZTÜRK KÜP, Emin KAYMAK, Aslı OKAN, Burçin KOÇAK, Ali Tuğrul AKIN 16. Geçirilmiş Sezaryen Olgularında Skar Özelliklerinin İntraperitoneal Adezyonlar ile İlişkisi 97-101 Özgür KAN, Ayşegül ALKILIÇ 17. Nötrofil/Lenfosit ve Platelet/Lenfosit Oranları Azoospermi ve Anormal Sperm Parametreleri İçin Prediktif 102-107 Marker Olarak Kullanılabilir Mi? Ünal ÖZTEKİN, Mehmet CANİKLİOĞLU, Sercan SARI, Volkan SELMİ, Abdullah GÜREL, Emin GÜRTAN, Ayşen CANİKLİOĞLU, Levent IŞIKAY 18. Şizofreni Hastalarında Gözün Arka Segment Yapılarının Değerlendirilmesi 108-114 Bekir KUÇUK, Ozgul KARAASLAN, Yunus HACIMUSALAR, Seray ASLAN BAYHAN, Hasan Ali BAYHAN 19. Hemşirelik Öğrencilerinin Kendi Kendine Meme Muayenesini Bilme ve Uygulama Durumlarının Belirlenmesi 115-121 Rukiye HÖBEK AKARSU, Selda YÜZER ALSAÇ 20. Popliteal ve Dizaltı Travmatik Arteryel Yaralanmalar ( Bulgular, Risk Faktörleri ve Tedavi) 122-128 İlker AKAR 21. Visseral Adipozite İndeksi İle Koroner Arter Hastalığı Arasındaki İlişki 129-133 Yaşar TURAN, Vahit DEMİR 22. MCF-7 ve PC-3 Hücre Hatlarında, Hücre Canlılığı ve DNA Hasarı Üzerine TRPV4 Antagonisti RN 1734'ün Etkileri 134-139 Murat ÇAKIR, Yavuz ERDEN 23. Azalmış Over Reservi Olan Olgularda Long Gnrh Agonist, Gnrh Antagonist ve Mikrodoz Flare-Up Agonist 140-145 Protokollerinin Ivf Sonuçları Üzerine Etkisi Runa ÖZELÇİ, Oya ALDEMİR, Nefise Nazlı YENİGÜL, Serdar DİLBAZ, Özlem MORALOĞLU TEKİN 24. Acil Servise Başvuran Hastalarda Akut Koroner Sendromun Diürnal Varyasyonun Koroner Anjiyografiye Göre 146-150 Değerlendirilmesi İbrahim ÇALTEKİN, Şiho HİDAYET, Levent ALBAYRAK, Emre GÖKÇEN, Atakan SAVRUN, Mikail KUŞDOĞAN, Yaşar TURAN OLGU SUNUMU 25. Bruselloza Sekonder Primer Psoas Absesi: Nadir Bir Olgu 151-153 Semra DEMİRLİ ATICI , Can ARICAN , Emran Kuzey AVCI, Murat AKALIN, Bülent ÇALIK, Gökhan AKBULUT 26. Alfa Talasemi Taşıyıcılığına Bağlı Yalancı Trombositoz: Olgu Sunumu 154-156 Seher SAYIN, Serhat SAYIN, Burak BURSALI 27. Konfluent ve Retiküler Papillomaztozisli İki Olgu Sunumu 157-160 Gülhan GÜREL, Sevinç ŞAHİN, Emine ÇÖLGEÇEN 28. Editöre Mektup 161-162 Mehmet Faruk ÇATMA, Alper ÖZTÜRK, Mehmet Atıf Erol AKSEKİLİ CONTENTS

ORIGINAL ARTICLE 1. Selcuk University Students Health Service Benefits 1-10 Sevda YAMAN, Fatih KARA 2. The Relation Between Serum Galectin-3 and Differential Thyroid Cancers 11-15 Tuba ÇANDAR, Zekiye HASBEK, Gülhan DUMAN, Seyit Ahmet, Ali ÇAKMAKCILAR 3. The Comparison Of Preoperative And Postoperative Crp Values With Histological Findings In Acute Appendicitis 16-20 Serdar KIRMIZI, Muharrem KARAOĞLAN, Fuat İPEKÇİ 4. The Effect Of Eye Speculum Type On The Intraocular Pressure In Intravitreal Injection Patients 21-25 Dr. Mehmet COŞKUN 5. Comparison of PRK and FS-LASIK Procedures in Treatment of Myopia and Myopic Astigmatism 26-31 Servet ÇETİNKAYA 6. Stepwise Uterine Artery Ligation Results In Patients With Postpartum Bleeding Unresponsive To Medical Treatment 32-38 Emre Volkan KASIMOĞULLARI, Sefik Eser ÖZYÜREK, Tolga KARACAN, Hüseyin KIYAK, Hasan Fehmi YAZICIOGLU 7. Evaluation of Neutrophil/Lymphocyte(NLR), Platelet/Lymphocyte ratios(PLR) and Mean Platelet Volume(MPV) in Bell’s 39-44 Palsy of children Ceyhun AKSAKAL, Muzaffer KATAR 8. The Relationship Between Brain Waves Based on EEG Signals And Jaw Movements 45-49 Muhammet Serdar BAŞÇIL 9. Evaluating Serum Ferritin Level’s Relation With Metabolic Parameters By Gender: Serum Ferritin As An Acute Phase Reactant 50-55 Halil İbrahim ERDOĞDU, Eray ATALAY, Fatih KARA, Ömer KARAAĞAÇ, Can ÖNER 10. A Non-Invasive Simple and New Marker Predicting Esophageal Varices in Cirrhotic Patients: Platelet Count/ Spleen Size Ratio 56-64 Buğra Tolga KONDUK, Fikri ŞİRİN, Murat Taner GÜLŞEN 11. Our Peroperative Experience In Patients Who Underwent Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (Hipec) 65-69 For Advanced Stage/Recurrent Ovarian Cancer Oğuzhan KURU, Mehmet GÖKÇÜ 12. Clinical Evaluation Of Young Adult Patients With İschemic Stroke Applying To Emergency Department 70-75 Özcan YAVAŞİ, Ömer Lütfi GÜNDOĞDU 13. The Effect of Body Mass Index on Pregnancy and Neonatal Results 76-80 Emre BAŞER, Demet AYDOĞAN KIRMIZI, Taylan ONAT, Mustafa KARA, Ethem Serdar YALVAÇ 14. Mid-Term Results of Primary Repair and Plantaris Tendon Augmentation Technique in Neglected Achilles Tendon Rupture 81-86 Enes ULUYARDIMCI, Süleyman Bülent BEKTAŞER, Muhammed Nadir YALÇIN, İbrahim BOZKURT,Durmuş Ali ÖÇGÜDER, Ahmet Şükrü SOLAK 15. Effect of Grape Seed Extract of Silver Nanoparticles on TNF-ɑ and BNP Expression and Histologic Changes in Endotoxic 87-96 Heart Tissue Züleyha DOĞANYİĞİT, Fatma ÖZTÜRK KÜP, Emin KAYMAK, Aslı OKAN, Burçin KOÇAK, Ali Tuğrul AKIN 16. Relationship Between Scar Characteristics and Intraperitoneal Adhesions in Repeated Cesarean Deliveries 97-101 Özgür KAN, Ayşegül ALKILIÇ 17. Is It Possible to Use Neutrofil/Lymphocyte and Platelet/Lymphocyte Ratio as a Predictive Marker for Azoospermia and 102-107 Abnormal Semen Parameters? Ünal ÖZTEKİN, Mehmet CANİKLİOĞLU, Sercan SARI, Volkan SELMİ, Abdullah GÜREL, Emin GÜRTAN, Ayşen CANİKLİOĞLU, Levent IŞIKAY 18. Evaluation of Posterior Ocular Structures in Patients with Schizophrenia 108-114 Bekir KUÇUK, Ozgul KARAASLAN, Yunus HACIMUSALAR, Seray ASLAN BAYHAN, Hasan Ali BAYHAN 19. Determining Nursing Students’ Knowledge and Practice Level of Breast Self Examination 115-121 Rukiye HÖBEK AKARSU, Selda YÜZER ALSAÇ 20. Traumatic Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries (Findings, Risk Factors and Treatment) 122-128 İlker AKAR 21. The Relationship Between Visceral Adiposity İndex And Coronary Artery Disease 129-133 Yaşar TURAN, Vahit DEMİR 22. Effect of TRPV4 Antagonist RN 1734 on DNA Damage and Cell Viability in MCF-7 and PC-3 Cell Lines 134-139 Murat ÇAKIR, Yavuz ERDEN 23. Effect of Long Gnrh Agonist, Gnrh Antagonist and Microdose Flare-Up Agonist Protocols on Ivf Results in Patients With 140-145 Diminished Ovarian Reserve Runa ÖZELÇİ, Oya ALDEMİR, Nefise Nazlı YENİGÜL, Serdar DİLBAZ, Özlem MORALOĞLU TEKİN 24. Evaluation of Acute Coronary Syndrome with Coronary Angiography Due to Diurnal Variation in the Patients who 146-150 Admitted to the Emergency Department İbrahim ÇALTEKİN, Şiho HİDAYET, Levent ALBAYRAK, Emre GÖKÇEN, Atakan SAVRUN, Mikail KUŞDOĞAN, Yaşar TURAN CASE REPORT 25. Primary Psoas Abscess Due To Brucella: A Rare Case 151-153 Semra DEMİRLİ ATICI , Can ARICAN , Emran Kuzey AVCI, Murat AKALIN, Bülent ÇALIK, Gökhan AKBULUT 26. Pseudo-Thrombocytosis Due to Alpha Thalassemia Trait: A Case Report 154-156 Seher SAYIN, Serhat SAYIN, Burak BURSALI 27. Two Case Reports With Confluent and Reticulated Papillomatosis 157-160 Gülhan GÜREL, Sevinç ŞAHİN, Emine ÇÖLGEÇEN 28. Letter to the Editor 161-162 Mehmet Faruk ÇATMA, Alper ÖZTÜRK, Mehmet Atıf Erol AKSEKİLİ ORJİNAL ÇALIŞMA

SELÇUK ÜNİVERSİTESİ ÖĞRENCİLERİNİN SAĞLIK HİZMETLERİNDEN YARARLANMA DURUMLARI

Selcuk University Students Health Service Benefits

Sevda YAMAN1(0000-0002-2140-0121), Fatih KARA2(0000-0002-7267-7809)

ÖZET 1Bozok Üniversitesi Akdağmadeni Çalışmanın amacı Selçuk Üniversitesi öğrencilerinin sağlık hizmetlerinden yararlanma durumları ve etkileyen Sağlık Yüksekokulu, İş Sağlığı ve faktörlerin belirlenmesidir. Selçuk Üniversitesi'nde lisans düzeyinde öğrenim gören 23 900 öğrenci çalışma- Güvenliği Bölümü,Yozgat. nın evrenini oluşturdu, örneklem büyüklüğü hesaplandığında 1 600 öğrenciye ulaşılmasına karar verildi. Örneklemin tamamına ulaşıldı. Veri toplama aracı olarak 43 sorudan oluşan bir anket formu kullanıldı. Ve- riler ortalama, standart sapma ve yüzdelerle özetlendi. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında ki kare testi 2Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk kullanıldı. Ayrıca değişkenlerin birbiri üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesinde logit model kullanıldı. Ça- Sağlığı Anabilim Dalı, Konya. lışmaya alınan öğrencilerin %55'i kadın ve %5,4'u 25 yaş ve üzerindeydi ve %82,9'u gelir düzeyini "orta" ola- rak ifade etti. Sosyal güvencesi olmayanların oranı %3,7, herhangi bir kronik hastalığa sahip olma oranı %3,4 olarak belirlendi. Öğrencilerin %60,8'i sadece ciddi bir hastalık durumunda sağlık kurumuna başvurduğunu, %55,7'si de sağlık hizmetlerinden yeterince yararlanamadığını düşündüğünü belirtti. Yararlanamama sebebi olarak hastane ortamının daha çok hasta etmesi ve beklemek istememe olduğu bulundu. Öğrenciler, acil ve acil olmayan durumlarda çoğunlukla devlet hastanelerini tercih ettiği ve bu seçimlerinde sosyal güvence ve yakınlık faktörünün etkili olduğunu ifade etti. Sağlık ile ilgili bilgi ve davranışları öğrenmeye en açık olunan, çoğunlukla genç nüfusun mevcut olduğu üniversitelerde yaşanan sağlık sorunları ve sağlık hizmetlerinin kullanımı, sağlık sektörüne güven duyulması ve sağlıklı bir gelecek için önemlidir. Araştırma sonuçlarına göre Sevda YAMAN, Dr. Öğr. Üyesi gençlerin sağlık hizmetlerinden yeterince yararlanabilmeleri için gerekli düzenlemelerin yapılması gerektiği Fatih KARA, Doç. Dr. kanısına varıldı.

Anahtar Kelimeler: Sağlık hizmetleri; Üniversite öğrencileri; Sağlık kurumları

ABSTRACT The aim of this study is to reveal the factors that influence the students of Selçuk University in benefiting from the health services. The universe comprised 23 900 undergraduate students that study at Selçuk Uni- versity and the sample size was 1 600 students. A questionnaire that included 43 questions was used to collect data. Mean, standard deviation and percentage was used as descriptive statistics. Chi-square test was used to compare categorical data. Logit model was used to evaluate the impact of the factors over each other. 55% of the 1 600 participants were male, 40.9% were 25 and above, and 82.9% had middle income levels. 3.7% did not have any social security, 3.4% had chronicle diseases. 60.8% of the students expressed İ etişim: l that they went to health institutions in case of serious diseases whereas 55.7% of the students stated that Dr. Öğr. Üyesi , Sevda YAMAN they did not benefit from the health services adequately. The queues at the health institutions and the Bozok Üniversitesi Akdağmadeni Sağlık perceived contributions of the health institutions to getting sick were stated as the reasons behind the Yüksekokulu, İş Sağlığı ve Güvenliği students’ reluctance to benefit from the health services. The students mostly expressed that they preferred Bölümü. Gültepe Mahallesi Tepe Sokak to use the state hospitals in case of emergencies or for regular visits and that their preferences were related No:4 Akdağmadeni/Yozgat with the factors of social insurance and proximity. Health problems of the university youth, which are more Tel: 0543 205 73 37 open to learning and changing their behaviors and the use of the health services are important for a healthy e-mail: nation and the confidence to the health sector. The findings of this study imply that necessary measures [email protected] should be taken in order to increase the use of health services by the university students.

Geliş tarihi/Received: 13.07.2018 Key words: Health services; University students; Health institutions Kabul tarihi/Accepted: 04.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.443542 “Bu çalışma Sevda YAMAN tarafından Selçuk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü'nde Doç. Dr. Fatih KARA Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 danışmanlığında yürütülen "Selçuk Üniversitesi öğrencilerinin sağlık hizmetlerinden yararlanma durumları" Bozok Med J 2019;9(3):1-10 başlıklı doktora tezinden üretilmiştir.”

1 YAMAN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu Bozok Med J 2019;9(3):1-10

GİRİŞ Türkiye 2000-2025 yılları arasında demografik fırsat Sağlık hizmetleri sadece hastaların tedavisi olmayıp, penceresi olarak nitelendirilen dönemi yaşamaktadır. sağlığı olumsuz etkileyen tüm etmenlerin ortadan Bu dönemin özelliği, toplam nüfus içerisinde kaldırılması yoluyla bireysel ve toplumsal korunma çalışabilir nüfusun en yüksek oranı kapsamasıdır. Bu sağlanması, tam olarak iyileşmeyen veya sakat kalan dönemde genç nüfus nitelikli, çağın koşullarına uyum hastaların bağımsız bir şekilde yaşayabilmelerini sağlayabilecek bir şekilde yetiştirildiğinde hiç şüphesiz sağlamak amacıyla, rehabilite edilmeleri ve gerek bireylerin gerekse toplumun kalkınma seviyesi toplumların sağlık düzeylerini yükseltmek için planlı artacaktır. Aksi durumda gelecek dönemlerde işsizlik, olarak yapılan çalışmalardır (1). Dünya Sağlık Örgütü yoksulluk gibi toplumsal sorunların oldukça büyük bir (DSÖ) ise sağlık hizmetlerini; tüm sağlık çalışanlarından sarmal haline gelmesi kaçınılmazdır (11). Ülkemizde faydalanmak suretiyle, talepler ve gereksinimler her 7 kişiden 1'inin 15-24 yaş arası nüfus grubunda doğrultusunda kişilere sunulan koruyucu ve tedavi yer aldığı görülmektedir (12). Bu sebeple üniversite edici hizmetlerin ülke çapında organize olmuş hali öğrencileri üzerinde yapılacak sağlık araştırmaları olarak tanımlamıştır (2). Sağlık hizmetleri koruyucu, önem kazanmaktadır. tedavi edici ve rehabilite edici sağlık hizmetleri olarak üç kısımda incelenmektedir (3). Daha sağlıklı ve sağlık Araştırmamızda Selçuk Üniversitesi'nde lisans bilinci yüksek bir toplum hedefler. Sağlıklı dünyayı düzeyinde öğrenim gören öğrencilerin sağlık oluşturacak konular üzerinde çalışmalar yapar. Kişilerin hizmetlerinden yararlanma durumları, etkileyen sadece sağlıklı olmalarını yeterli bulmaz, mevcut faktörler ve yaşadıkları sorunların belirlenmesi sağlıklarını koruyup geliştirmeleri gerekliliğine inanır amaçlanmıştır. (4). Bu hedeflere ulaşılması ise ancak adil bir hizmet sunumu ile gerçekleşebilir. Kişi, dil, din veya başka bir GEREÇ ve YÖNTEMLER ayrım yapılmaksızın, herkese ihtiyacı olan hizmetin Araştırmanın Amacı ve Tipi ulaştırılması gerekir. Sağlık hizmetleri modern çağa ayak Araştırma, Selçuk Üniversitesi'nde lisans düzeyinde uydurabilmelidir. Sağlık hizmetleri globalleşen dünyaya öğrenim gören öğrencilerin sağlık hizmetlerinden uyum sağlayabilmeli ve bölgeler arasında sağlık düzeyi yararlanma durumları, etkileyen faktörler ve yaşadıkları farklılıklarını azaltabilmelidir (5,6). Kişiye özgü özellikler sorunların belirlenmesi amacı ile tanımlayıcı türde göstermenin yanı sıra pahalı hizmetlerdir, bir standardı yapıldı. olamaz, genellikle önceden tahmin edilemez ve ertelenemez özellik taşımaktadır. Pazarlık edilemiyor Evren-Örneklem olması, kişilerin inisiyatif kullanmasına ve hizmeti Araştırmanın evrenini, 1 Mayıs-1 Haziran 2016 tarihleri denemesine izin vermez. Hizmet kalitesinin ölçümü arasında Selçuk Üniversitesi’nde lisans düzeyinde eğitim zordur (7). veren fakülte ve yüksekokullarda birinci öğretimde eğitim gören 23900 öğrenci oluşturdu. Çalışmada Kişilerin mevcut sağlık sistemi içerisindeki sağlık tabakalı örnekleme yöntemi kullanıldı. Örneklem arama davranışları ve sağlık algıları sağlık hizmeti büyüklüğü ise Epi-İnfo 7 StatCalc Programında güven kullanımını etkileyen faktörlerdir (8). Ülkemizdeki aralığı %95, alfa hata %5, beta hata %20, bilinmeyen sağlık kurumlarının nitelik ve nicelik bakımından prevalans (%50) değerleri ve desen etkisi "iki" alınarak artan nüfusa yetişemediği bir gerçektir. Diğer taraftan hesaplandı. Programda hesaplanan power analiz toplumun bilinçlenmesi ile sağlık hizmetlerinden sonucuna göre; en küçük örnek büyüklüğü 1566 olarak beklentisi artmaktadır. Literatürde, hastanenin fiziksel belirlendi ve toplam 1600 öğrenciye ulaşılmasına koşullarının hasta memnuniyetinde etkili olmasından karar verildi. Selçuk Üniversitesi'nde 2014-2015 dolayı, fiziksel koşulların iyileştirmesi, tıbbı gelişmelerin eğitim öğretim yılında lisans öğrenimine devam eden yakından takip edilmesi ve hastalarla sürekli iletişim öğrencilerin fakülte-yüksekokullara dağılımı Selçuk halinde olunması beklendiği vurgulanmıştır (9,10). Üniversitesi Öğrenci İşleri Dairesi Başkanlığı'ndan elde edildi. Belirlenen örneklem fakülte/yüksekokullara

2 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 YAMAN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu

ağırlıklandırıldı. Buna göre Tıp Fakültesi’nden 62, diğer 1 327 öğrencinin (%82,9) gelir düzeyini orta olarak fakültelerden 1 538 kişiye ulaşıldı. Araştırmada merkez algıladığı, 1 361 öğrencinin (%85,1) ailesinde sağlık kampüs dışında öğrenim gören ve yabancı uyruklu çalışanı olmadığı, 1 541 kişinin (%96,3) sosyal öğrenciler kapsam dışı bırakıldı. Örneklemin tamamına güvencesinin olduğu ve 55 kişinin (%3,4) kronik ulaşıldı. bir hastalığa sahip olduğu tespit edildi. 144’ünün (%9,0) sıkça sağlık sorunu yaşadığı, 845’inin (%52,8) Veri Toplama Araçları genel sağlık durumunu iyi olarak algıladığı belirlendi. Veriler, öğrenciler ile sınıf ortamı ve ders aralarında Hastalıklardan korunmak veya kurtulmak amacıyla onar kişilik gruplara uygulandı. Sosyo-demografik alternatif tıp olarak 838 kişinin (%32,1) bitkisel çay özelliklerini ve sağlık hizmetlerinden yararlanma içtiği, 744 kişinin (%28,4) dua ettiği ve 530 kişinin (%20 durumlarını belirlemek amacıyla araştırmacı tarafından ,2) vitamin desteği aldığı tespit edildi. Sağlık sorunlarıyla literatürden yararlanarak hazırlanan, 43 adet sorudan ilgili 1 069 kişinin (%47,0) sağlık personelinden bilgi oluşan anket kullanıldı (5,6,8,10). Ankette gelir durumu aldığı saptandı (Tablo 1). (düşük, orta, yüksek), genel sağlık durumları (kötü, orta, iyi, çok iyi, mükemmel) ve sağlık hizmetlerinden Araştırmaya katılan 72 kişinin (%60,8) ciddi hastalık yeterince yararlanma durumları (yeterli, yetersiz) ile durumlarında sağlık merkezine gittiği, 1 075 kişinin ilgili soruları, bireylerin düşündükleri şekilde ifade (%67,2) son sağlık kuruluşunda ilk karşılayan kişinin etmeleri istendi. Anketlerin doldurulma süresi her kayıt memuru olduğunu belirttiği, 499 kişinin (%31,2) birey için yaklaşık onar dakika sürdü. son sağlık kuruluşunda 16-45 dakika arasında beklediği, 1 136 kişinin (%71,0) son gittiği sağlık kuruluşunda Araştırmanın Etik Yönü oturma imkanı olduğu, 891 kişinin (%55,7) sağlık Araştırmaya başlamadan önce araştırmanın yapılacağı hizmetlerinden yeterince yararlanamadığını düşündüğü yer olan Selçuk Üniversitesi Etik Kurulu'ndan 2015/7 belirlendi. Sağlık hizmetlerinden yararlanamama sebebi sayı ve 31/03/2015 tarihli etik kurul izni alındı. olarak 348 öğrencinin (%19,7) hastane ortamının daha öğrencilere araştırma hakkında gerekli açıklamalar fazla hasta ettiğini düşünmesinden dolayı olduğu, acil yapıldıktan sonra öğrencilerden sözel onam alındıktan olmayan durumlarda sağlık kuruluşunu tercih etme sonra anketler uygulandı. nedeni olarak 722 kişinin (%28,1) sosyal güvencesi nedeniyle bu kuruluşları tercih ettiği tespit edildi (Tablo 2). Verilerin Analizi Elde edilen veriler bilgisayar ortamında kodlanarak *Bir kişi birden fazla seçenek işaretleyebildi. sayı ve yüzdelikler hesaplandı. Kategorik değişkenlerin Gelir grupları içinde sağlık hizmetlerinden yeterince karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Ayrıca yararlanma durumuna göre ise Tablo 3'den görülebileceği sağlık hizmetlerinden yararlanma durumunu etkileyen üzere düşük gelir grubundakilerin %62,4'ü sağlık faktörler bağımlı değişkenin iki sonuçlu olduğu hizmetlerinden yeterince yararlanmadığını ifade etti. durumlarda çeşitli bağımsız değişkenlerle bağımlı Bu oran orta gelir grubu için %55,4 olarak bulunmuştur. değişken arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amacıyla Sıkça sağlık sorunu yaşayan 144 öğrencinin 50'si kullanılabilen logit model ile açıklanmaya çalışıldı. (%34,7) sağlık hizmetlerinden yeterince yararlanırken Anlamlılık seviyesi 0,05 alındı. 94'ü (%65,3) yararlanmadığını belirtti.Alternatif tıbba başvuran öğrenciler, başvurmayan öğrencilere göre BULGULAR istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha az sağlık Üniversite öğrencilerinden 86 kişinin (%5,4) 25 yaş ve hizmetlerinden yararlandığını ifade etti (Tablo 3). üzerinde, yaş ortalamasının 21,28±2,04 olduğu, 880 öğrencinin (%55,0) kadın olduğu belirlendi. Tıp fakültesinde öğrenim gören öğrenciler, diğer Araştırmaya katılan 443 kişinin (%27,7) baba öğretim bölümlerdeki öğrenci sayısına göre istatistiksel olarak düzeyinin üniversite mezunu ve üzeri olduğu, 919 anlamlı düzeyde daha çok sağlık hizmetlerinden öğrencinin (%56,9) yaşadığı yerin il merkezi olduğu, yeterince yararlandığı tespit edildi (Tablo 3).

3 YAMAN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu Bozok Med J 2019;9(3):1-10

Tablo 2. Katılımcıların Sağlık Hizmeti Kullanımına İlişkin Tablo 1. Katılımcılara İlişkin Bazı Tanıtıcı Özellikler Özellikleri

Tanıtıcı Özellikler Sayı (n) Yüzde (%) Değişken Sayı (n) Yüzde (%) Gelir Durumu Algısı Sağlık Merkezine Gitme Sıklığı Düşük 181 11,3 Her Rahatsızlıkta 432 27,0 Orta 1 327 82,9 Ciddi Hastalık Durumunda 972 60,8 Yüksek 92 5,8 Aralıklı Olarak Kontrol Amaçlı 191 11,9 Ailede Sağlık Çalışanı Diğer 5 0,3 Yok 1 361 85,1 Son Sağlık Kuruluşunda İlk Karşılayan Var 239 14,9 Kayıt Memuru 1 075 67,2 Sosyal Güvence Durumu Hemşire/Ebe 165 10,3 Yok 59 3,7 Güvenlik 349 21,8 Var 1 541 96,3 Diğer 11 0,7 Kronik Hastalık Son Sağlık Kuruluşunda Bekleme Süresi Yok 1 545 96,6 5 Dakika 246 15,3 Var 55 3,4 15 Dakika 452 28,3 Sıkça Yaşanan Sağlık Sorunu 16-45 Dakika 499 31,2 Hayır 1 456 91,0 46-60 Dakika 129 8,1 Evet 144 9,0 1 Saat Üzeri 274 17,1 Genel Sağlık Durumu Algıları Son Sağlık Kuruluşunda Oturma İmkanı Kötü 30 1,8 Hayır 464 29,0 Orta 412 25,8 Evet 1136 71,0 İyi 845 52,8 Sağlık Hizmetlerinden Yeterince Yararlandığını Düşünme Durumu Çok İyi 204 12,8 Hayır 891 55,7 Mükemmel 109 6,8 Evet 709 44,3 Alternatif Tıp Yöntemleri Acil Olmayan Durumda İlk Başvurulan Kuruluş Akupunktur 42 1,6 Devlet Hastanesi 989 61,8 Dua Etme 744 28,4 Özel Sağlık Kuruluşu 222 13,9 Masaj 348 13,3 Üniversite Hastanesi 299 18,7 Reiki 11 0,4 Aile Sağlığı Merkezi 90 5,6 Meditasyon 56 2,1 Acil Olmayan Durumda Sağlık Kuruluşunu Tercih Etme Nedeni* Vitamin Desteği 530 20,2 Sosyal Güvencem Nedeniyle 722 28,1 Bitkisel Çay 838 32,1 Başka Seçenek Olmadığı İçin 54 2,1 Yoga 49 1,9 Daha İyi Bir Kuruluş Olduğu İçin 308 12,0 Sağlık Sorunlarıyla İlgili Bilgi Temini Tanıdık Personel Olduğu İçin 117 4,6 Televizyon 145 6,4 Ucuz Olması Nedeniyle 175 6,7 Eş Dost Akraba 211 9,3 İlaç Temini İçin 116 4,5 İnternet 734 32,3 Sevk Edildiğim İçin 16 0,6 Gazete/Dergi 109 4,7 Rahatsızlığım Ciddi Olmadığı İçin 272 10,6 Sağlık Personeli 1 069 47,0 Bekletilmediğim İçin 182 7,1 Diğer 6 0,3 İyi Davranıldığı İçin 149 5,8 Tavsiye Edildiği İçin 87 3,4 Diğer Sebepler (yakınlık) 372 14,5 4 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 YAMAN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu

Tablo 3. Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu ile Bazı Tanıtıcı Özellikler Arasındaki İlişki

Bazı Tanıtıcı Özellikler Yetersiz Sayı(%) Yeterli Sayı(%) χ2 P* Cinsiyet Erkek 398 (55,3) 322 (44,7) 0,89 0,765 Kadın 493 (56,0) 387 (44,0) Yaşanan yer Köy 85(58,2) 61(41,8) Kasaba 48(62,3) 29(37,7) 1,99 0,573 İlçe 253(55,2) 205(44,8) İl 505(55,0) 414(45,0) Gelir Durumu Düşük 113(62,4) 68(37,6) 6,36 0,041 Orta 735(55,4) 592(44,6) Yüksek 43(46,7) 49(53,3)* Sosyal Güvence Durumu Yok 37(62,7) 22(37,3) 1,22 0,268 Var 854(55,4) 687(44,6) Kronik Hastalık Durumu Yok 867(56,1) 678(43,9) 3,35 0,067 Var 24(43,6) 31(56,4) Sıkça Yaşanan Sağlık Sorunu Yok 797(54,7) 659(45,3) 5,89 0,015 Var 94(65,3)* 50(34,7) Alternatif Tıp Kullanımı Hayır 182(48,9) 190(51,1) 8,89 0,002 Evet 709(57,7) 519(42,3) Bölümler Diğer Fakülteler 871(56,6) 667(43,4) 14,34 0,001 Tıp Fakültesi 20(32,3)* 42(67,7)

*p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Tablo 4’ten görüleceği üzere logit modeli tahmin Diğer fakültelere kıyasla tıp fakültesinde öğrenim sonuçlarına göre; alternatif tıptan yararlandığını ifade gören öğrenciler (p=0,001) ile kronik hastalığa sahip eden öğrencilerin sağlık hizmetlerinden yararlanma öğrencilerin kronik bir hastalığı olmayanlara kıyasla olasılığını düşürdüğü sonucu elde edilmiş olup sonuç sağlık hizmetlerinden yaralanma olasılıkları istatistiksel istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,007). Benzer olarak anlamlı bir düzeyde daha yüksek olmaktadır şekilde öğrencinin sıkça yaşadığı bir sağlık sorununun (p=0,049). Sağlık hizmetlerinden yaralanma olasılığı olması sağlık hizmetlerinden yararlanma olasılığını ters üzerinde istatistiksel olarak anlamlı ve olumlu etkiye yönde etki etmekte olup istatistiksel olarak anlamlı sahip diğer bir değişken ise öğrencinin aile geliridir. sonuç elde edildi (p=0,005). Gelir arttıkça sağlık hizmetinden yararlanma olasılığı da artmaktadır (p=0,012).

5 YAMAN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu Bozok Med J 2019;9(3):1-10

Tahmin sonuçlarına göre kadınlar erkeklere göre Ayrıca tahmin edilen logit modeli açıklama gücü hastane hizmetlerinde yararlanma olasılığı daha açısından değerlendirildiğinde sağlık hizmetlerinden düşüktür. Benzer şekilde öğrencinin babasının eğitim yeterince yararlanmadığını düşünen 891 öğrencinin düzeyi lise ve üstü olma durumunda diğer eğitim 764'ünü "yararlanmıyor" olarak doğru tahmin edilmiş düzeylerine göre öğrencinin hastane hizmetlerden olup, doğru tahmin oranı %85,7 bulundu. Diğer yararlanma olasılığını arttırmaktaydı. Benzer şekilde taraftan sağlık hizmetlerinden yeterince yararlandığını öğrencinin sosyal güvencesi olması, ailesinde sağlık düşünenler için bu oran %23,3 bulundu. Tüm gözlemler personelinin bulunması hastane hizmetlerinden için modelin doğru tahmin etme yüzdesi %58,1'di. yararlanma olasılığı üzerine olumlu etki yapmasına rağmen bu değişkenler istatistiksel olarak anlamsız bulundu.

Tablo 4. Logit Modeli Tahmin Sonuçları

Odds Güven Aralığı Bazı Tanıtıcı Özellikler Parametre St. hata Wald testi p Oranı Alt Üst Baba eğitim düzeyi 0,176 0,106 2,738 0,098 1,192 0,968 1,468 Tıp ve diğer bölümler 1,145 0,285 16,124 0,000 3,141 1,797 5,492 Sosyal güvence 0,301 0,282 1,140 0,286 1,352 0,777 2,350 Alternatif tıp kullanımı -0,326 0,122 7,170 0,007 0,722 0,568 0,916 Cinsiyet 0,003 0,105 0,001 0,975 1,003 0,817 1,231 Gelir düzeyi 0,324 0,130 6,271 0,012 1,383 1,073 1,783 Sıkça yaşanan sağlık sorunu -0,533 0,190 7,857 0,005 0,587 0,405 0,852 Kronik hastalık 0,564 0,286 3,891 0,049 1,758 1,004 3,080 Ailede sağlık çalışanın varlığı 0,126 0,145 0,764 0,382 0,722 0,568 0,916 Sabit terim -1,193 0,441 7,313 0,007 0,303

TARTIŞMA mevcut mevzuat gereği 25 yaşın üzerindeki erkek Selçuk Üniversitesi öğrencilerinin sağlık hizmetlerinden öğrencilerin sağlık sigortasından yararlanamıyor olması yararlanma durumlarının, etkileyen faktörlerin ve ile de ilişkili olabilir (16,17,18). yaşadıkları sorunlara yönelik olarak yaptığımız çalışma yüksek sayıda örnekleme sahip olması ve örneklemin Yaşam tarzı ile yakından ilişkisi olan ve risk faktörlerini tamamına ulaşılması açısından önemli olmakla azaltılması ile önlenebilen kronik hastalıklar konusunda beraber, kampüs dışındaki bölümlerin dahil edilmemiş gençlerin farkındalığı önemlidir (19). Araştırmamızdaki olması kısıtlılık olarak belirtilebilir. Araştırmamıza öğrencilerin çoğu sık yaşadığı bir sağlık sorunu katılan 1541 kişinin (%96.3) sosyal güvencesinin olduğu olmadığını, kronik bir hastalığı olmadığını ve sürekli bulunmuştur. Sağlıkta dönüşüm sonrasında yapılmış kullandığı bir ilaç olmadığını belirtmiştir Ancak Türkiye bazı çalışmalara bakıldığında Türkiye genelindeki sosyal Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri Sıklığı çalışmasına güvenceye sahip olma oranlarından yüksek bulunması göre 15-24 yaş grubunda bulunan kronik hastalıklar çalışmanın il genelinde değil, yalnızca üniversite prevalansı düşük olmasına karşın, yaşla beraber öğrencileri ile yapılmış olmasından kaynaklanabilir hızla artmaktadır (20). Bununla beraber literatürde (13,14,15). Tespit edilen oranın, tüm öğrencileri gençlerin sıkça yaşadığı uyku, obezite gibi sorunları kapsamıyor oluşu, araştırmanın yapıldığı tarihteki kronikleşmedikçe sağlık sorunu olarak algılamadığı

6 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 YAMAN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu

belirtilmektedir (21,22). Dolayısıyla bu yaklaşım ileride boşluklar doldurulmaya, uygulamalar kontrol altına yaşanabilecek sağlık sorunlarına yönelik olarak ciddi bir alınmaya çalışılmıştır (28). risk oluşturabilir. Sağlık hizmeti kullanımının belirleyicilerinden biri Kişilerin sağlık bilgisinin artmasının, daha kaliteli bireylerin kendi sağlıkları hakkındaki düşünceleridir. sağlık hizmeti alımında etkili olduğu belirtilmektedir Öğrencilerin yarısı genel sağlık durumunun iyi (29). Günümüzde ücretsiz oluşu ve erişim kolaylığı olduğunu düşünmektedir. Erciyes Üniversitesi'nde açısından tercih edilen yöntemlerin başında internet yapılmış olan bir çalışmada genel sağlık durumunu gelmektedir (30). Öğrencilerin üçte biri sağlık bilgisini iyi olarak değerlendiren öğrencilerin oranı %49.2'dir internetten almakta olup, Yüksel ve arkadaşlarının (23). Tunceli Üniversitesi'nde ise bu oran %43.8 olarak (31) Türkiye'de 33 ilde yapılmış bir projenin sonuçları bulunmuştur (24). Araştırmamızdaki gençlerin algısal ile benzeşmektedir. Bununla beraber öğrencilerin sağlık durumları literatür ile uyumludur. Sağlık algısı çoğunun yalnızca ciddi durumlarda sağlık kuruluşuna öznel bir değerlendirme olup, kişisel özelliklerle birlikte gittiği ve alternatif tıp kullandığı görülmektedir (26,27). kültürel farklılık da gösterebilmektedir. Tıp fakültesi öğrencilerinin diğer öğrencilerden daha yüksek oranda sağlık hizmeti kullanıyor olması da sağlık Alternatif ve tamamlayıcı tıp kavramları tıp fakültesi bilinçlerinin etkisini destekleyici bir bulgudur. müfredatında yer almaz, hastanelerde sunulmaz, sağlık sigortası tarafından ödenmez. Hastalara destek amacı Öğrencilerin son gittiği sağlık kuruluşunda, kendilerini güder ve etkinliği yönünde henüz yeterli ve kesin bilgi ilk karşılayan kişinin çoğunlukla kayıt memuru bulunmamaktadır. Günümüzde tartışılmaya devam olduğu bulunmuştur. Benzer şekilde yapılmış başka etmektedir (25). çalışmalarda da hastalar yüksek oranında kayıt memuru tarafından karşılandıklarını ifade etmişlerdir Alternatif tıp uygulaması olarak ilk sırada bitkisel çay (32). Hastalar hastaneye geldiklerinde ne yapacağını içmenin geldiği, bunu dua etme ve vitamin desteği bilmeyerek stres yaşayabilmekte ve bu durum almanın izlediği belirlenmiştir. Ayrıca alternatif tıbba hastanelerdeki hasta kabulünü önemli kılmaktadır. başvuran öğrenciler, başvurmayan öğrencilere göre Hasta ile hastane arasındaki ilişkinin başladığı bu istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha az sağlık birimlerde karşılaşılan olumsuz yaklaşımlar uyum hizmetlerinden yararlandığını ifade etmiştir. Üniversite sorunlarını doğuracaktır (33). Konunun önemi Sağlık öğrencilerinin alternatif tıbbı, modern tıbbın bir Bakanlığı Kalite Standartlarında da belirtilmiş olup, ikamesi olarak görmeleri üzerinde durulması gereken kurumlarda karşılama, danışma ve yönlendirme bir konu olup, alternatif tıbbın modern tıp kontrolünde hizmetlerinin bulunması, bu birimlerde hasta uygulanması konusunda gençlerin bilinçlendirilmesi bilgilendirici rehberler, broşürler, telefon ve bilgisayar önem taşımaktadır. gibi teknik donanımın yanı sıra personel sayısının yeterli Selçuk Üniversitesi ve Mersin Üniversitesi'nde yapılmış düzeyde olması gerekliliğinin üzerinde durulmuştur (34). çalışmalarda da öğrencilerin ciddi boyutta olabilecek birçok hastalık karşısında (karın ağrısı, grip, ishal, Son gidilen sağlık kuruluşunda ilk 15 dakika içinde yaralanma, yanık gibi), sağlık kuruluşuna gitmek yerine muayene olabilenlerin oranı yarıya yakın bulunmuştur. geleneksel uygulamalara başvurduğu bulunmuştur Tezcan ve arkadaşlarının (2014) Pamukkale Üniversitesi (26,27). Hastanesi'nde yapmış olduğu çalışmada bu oran benzerdir (35). Öztürk (2014)'ün Meram Tıp Fakültesi Geleneksel uygulamalar insanlığın varoluşundan beri Üniversite Hastanesi'nde yaptığı çalışmada ise yarıdan süre gelmektedir. Modern tıp konusunda oldukça fazla olarak belirtilmiştir (36). Erdem (2007) de yaygın çalışmalar yapılmasına rağmen geleneksel çalışmasında bekleme süresinin hastalar üzerindeki sağlık uygulamaları hala kendini korumaktadır. Bu memnuniyetsizlik yarattığını belirtmiştir (37). sebeple Sağlık Bakanlığı'nın yayımladığı yönetmelik ile geleneksel sağlık uygulamaları alanında yaşanan Araştırmamızda son başvurulan sağlık kuruluşunda

7 YAMAN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu Bozok Med J 2019;9(3):1-10

oturma imkanının yüksek olduğu bulunmuştur. istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamış olması Tezcan ve arkadaşları(2014)'nın üçüncü basamak bir araştırma grubunun üniversite öğrencileri ile sınırlı sağlık kuruluşunda yapmış olduğu araştırmada da bu olmasından kaynaklanabilir. oran benzer olarak bulunmuştur (35). Yapılmış olan Bununla beraber, tıp fakültesinde öğrenim gören çalışmalar da hastaların sağlık kuruluşlarında oturma öğrenciler, diğer bölümlerdeki öğrenci sayısına göre imkanına önem verdiği vurgulanmıştır (10, 32, 37). istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha çok sağlık hizmetlerinden yeterince yararlandığı düşüncesi tespit Bekleme süresi ve oturma imkanı sağlık kurumlarında edilmiştir. Tıp fakültesi öğrencilerinde sağlık bilincinin bulunan bireylerde psikolojik durumlarında tekrarlayan daha fazla olması nedeniyle beklenen bir sonuçtur. düşünceler, anksiyete ve negatif hisler gibi olumsuz duyguları tetiklemektedir (38). SONUÇ Öncelikli olarak toplumda üretken olması beklenen Araştırmamıza katılan öğrencilerin yarıdan fazlası üniversite öğrencilerin sağlık algıları ve sağlık sağlık hizmetlerinden yeterince yararlanamadığını hizmetlerini kullanırken yaşadıkları sorunların düşündüğünü belirtmiştir. Ocak 2013-Aralık 2013 belirtildiği bu çalışmada, katılımcıların sağlık tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı İletişim Merkezi güvencesine sahip olmadığı görülmüştür. Yaş ve aracılığı ile Kamu Hastaneleri Birliği Genel Sekreterliği’ne cinsiyet gözetilmesizin herkesi kapsaması gerekliliği bağlı 12 hastaneyi ilgilendiren şikâyet başvurularında konusunda düzenlemeler yapılması gereklidir. Sağlık şikayet nedenlerinin dağılımında birinci sırada yer alan hizmeti kullanımında gelir durumu, öğrencilerin şikâyet başvurusu “Hizmetten Faydalanamama” ile sağlık algıları, öğrenim gördükleri bölümler ve ilgili olduğu bildirilmiştir (39). Sağlık Bakanlığı Tedavi alternatif sağlık uygulamalarına olan yaklaşımları Hizmetleri Genel Müdürlüğü Hasta Şikayetleri Genel önemli yer tutmaktadır. Bu hususta üniversitelerde Müdürlüğü 2006-2009 yılları arasındaki verilerine göre verilen sağlık eğitimlerinin yaygınlaştırılması gençleri hastaların benzer oranda çeşitli sebepler nedeniyle yanlış uygulamalardan koruyacak, daha nitelikli sağlık hizmetlerinden yararlanamadıklarını ifade hizmet kullanımlarına yardımcı olacaktır. Öğrenciler ettikleri belirtilmiştir (40). sağlık sorunları yaşadıklarında çoğunlukla devlet hastanelerini tercih etmektedirler. Tercih sebeplerinin Araştırmamızda en sık tercih edilen sağlık kuruluşu ise sıklıkla sosyal güvence durumları ve yakınlık faktörü devlet hastaneleri olmakla beraber, tercih sebebi olarak olduğu saptanmıştır. Özel sağlık kuruluşlarındaki hasta da çoğunlukla sosyal güvence ve yakınlık faktörleri giderlerinin bir kısmı devlet tarafından karşılanmasına yer almaktadır. Farklı ülkelerde yapılmış çalışmalarda rağmen elde edilen sonuçlar katkı payının tercih da benzer şekilde sağlık kurumu seçiminde yakınlığın noktasındaki etkisinin oldukça önemli olduğunu önemi vurgulanmıştır (41,42,43). Türkiye genelinde ve bu sorunun giderilmediğini, dolayısıyla kamu devlet hastanelerinin tercih edilmesinde en önemli kuruluşlarında ortaya çıkan hasta yoğunluğunun faktör yakınlık (%30.4), özel hastanelerde ise daha iyi sağlık hizmeti kullanımını olumsuz etkilediği sonucuna hizmet verildiği düşüncesi (%58.8)'dir (44). varılabilir.

Gelir durumunun düşük, sağlık durumunun kötü KAYNAKLAR olduğunu düşünen, sıkça yaşadığı bir sağlık sorunu 1. Wahab AAOA, Kefeli Z. Projecting a Long Term Expenditure olan ve alternatif tıp kullanan öğrencilerin sağlık Growth in Healthcare Service: A Literature Review. Procedia Eco- hizmetlerinden yeterince yararlanamadığını nomics and Finance. 2016; 37:152-7. 2. World Health Report 2000: Health Systems-Improving Perfor- düşünmesi, gençlerin beklentilerini karşılayacak mance. Geneva, Switzerland. kapsamda eğitimler düzenlenmesi gerekliğini ortaya 3. Akman M. Sağlık arama davranışı. Türkiye Aile Hekimliği Dergisi. koymaktadır. Cinsiyet, sigortalılık durumu, yaşanan yer 2015;19(2)53-4. ve kronik hastalık değişkenleri ile “Sağlık Hizmetlerinden 4. Kayral İH, Beylik U, Orhan F. Hastane Standartlarının Çok Boyutlu Yeterince Yararlanma Durumu” değişkeni arasında Kalite Analizi: Bir Standart Seti Örneği. Health Care. 2016;3(1):7.

8 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):1-10 YAMAN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):1-10 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu

5. Zerenler M, Öğüt A. Sağlık Sektöründe Algılanan Hizmet Kalitesi Sleep Research. 2016;25(1):57-61. ve Hastane Tercih Nedenleri Araştırması: Konya. Selcuk University 23. Ünalan D, Şenol V, Öztürk A, Erkorkmaz Ü. Meslek Social Sciences Institute Journal. 2007;18:501-19. Yüksekokullarının Sağlık ve Sosyal Programlarında Öğrenim Gören 6. Altan Ş, Atan M, Kızılkaya S. Genel Sağlık Durumunu Etkileyen Öğrencilerin Sağlıklı Yaşam Biçimi Davranışları ve Öz-bakım Gücü Faktörlerin Chaid Analizi Yöntemi ile İncelenmesi, ODTÜ Örneği. Düzeyleri Arasındaki İlişkinin İncelenmesi. Turgut Özal Tıp Merkezi NWSA. Social Sciences. 2015;10(2):92-106. Dergisi. 2010;14:2. 7. Özmen A. Globalization and Health Services. Health Care Acade- 24. Deveci SE, Çalmaz A, Açık Y. Doğu Anadolu'da Yeni Açılan Bir mician Journal. 2015;2(4):165. Üniversitenin Öğrencilerinde Kaygı Düzeylerinin Sağlık, Sosyal ve 8. Payne JE, Anderson S, Lee J, Cho MH. Do Per Capita Health Care Demografik Faktörler ile İlişkisi. Dicle Tıp Dergisi. 2012;39(2):189-96. Expenditures Converge Among OECD countries? Evidence From 25. Altan S, Rahman S, Çam, S. Tıp Fakültesi Öğrencilerinin Unit Root Tests with Level and Trend-Shifts. Applied Economics. Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp Yöntemleri ile İlgili Bilgi ve Tutumları. 2015;47(52):5600-13. Turkiye Klinikleri Journal of Medical Ethics-Law and History. 9. Yang JH, Yoon J-A. How the Factors of Hospital Choice of Cancer 2014;22(3), 81-88. Patients Affect Customer Satisfaction. Liver. 2015;63:14. 26. Ögenler O, Yapıcı G. Bir Grup Üniversite Öğrencisinin 10. Santaş F, Kurşun A, Kar A. Hastane Tercihine Etki Eden Faktörler: Batıl İnanışlar ve Hastalıklara Karşı Tutum ve Davranışlarının Sağlık Hizmetleri Pazarlaması Perspektifinden Alan Araştırması. Değerlendirilmesi. Cumhuriyet Medical Journal. 2012;34(1):1-8. Hacettepe Sağlık İdaresi Dergisi. 2016;19(1):17-33. 27. Emiroğlu M, Kara F, Arı E, Bolat G, Dönmez H, Karademir R et 11. Erikli S. Genç Yoksulluğunun Temel Belirleyicileri: Eğitim ve al. Üniversite Öğrencileri Arasında Bitkisel İlaç Kullanımına Yönelik Düzgün İş. İktisadi ve İdari Bilimler Fakültesi Dergisi. 2016;18(1):283- Tutumlar. Genel Tıp Dergisi. 2016;26(Ek 1):7-10. 302. 28. Karahancı ON, Öztoprak ÜY, Ersoy M, Zeybek Ünsal Ç, Hayırlıdağ 12. Demir O. Nüfus Politikaları ve Çin, Fransa ve Türkiye M, Örnek Büken N. Geleneksel ve Tamamlayıcı Tıp Uygulamaları Örneklerinin Değerlendirilmesi. Social Sciences. 2016;11(1):41-61. Yönetmeliği ile Yönetmelik Taslağı’nın karşılaştırılması. Türkiye 13. Deniz MH, Hobikoğlu EH. Türkiye’de “Değere Bağlı Sağlık Biyoetik Dergisi. 2015;2(2):117-26. Sistemi” Temelinde Kamu ve Özel Sektör Açısından Algılanan Hizmet 29. Şener E, Samur M. Sağlığı Geliştirici Bir Unsur Olarak Sosyal Kalitesi. International Conference on Eurasian Economies. 2011. p. Medya: Facebookta Sağlık. Gümüşhane Üniversitesi Sağlık Bilimleri 160-5. Dergisi. 2013;2(4):508-523. 14. Papatya G, Papatya N, Hamşıoğlu AB. Sağlık Hizmetlerinde 30. Ilgaz A, Gözüm S. Tamamlayıcı Sağlık Yaklaşımlarının Güvenilir Algılanan Hizmet Kalitesi ve Hasta Memnuniyeti: İki Özel Hastanede Kullanımı İçin Sağlık Okuryazarlığının Önemi. Dokuz Eylül Üniversi- Karşılaştırmalı Bir Araştırma. Kırıkkale Üniversitesi Sosyal Bilimler tesi Hemşirelik Fakültesi Elektronik Dergisi. 2016;9(2):67-77. Dergisi. 2012;2 (1):87-108. 31. Yüksel, E., Öğüt, P. ve Kaya, A. Radyo ve Televizyonlardaki Sağlık 15. Özata M, Tekin F, Öztürk YE. Konya’daki Aile Hekimliği Konulu Yayınlara Yönelik RTÜK’e Yöneltilen Bildirimler Üzerine Bir Hizmetlerinin Değerlendirilmesi. Selcuk University Social Sciences İçerik Analizi Çalışması. Selçuk İletişim Selçuk Üniversitesi İletişim Institute Journal. 2016;35(1):205-18. Fakültesi Dergisi. 2012; 7(2): 32-43. 16. Pekten A. Genel Sağlık Sigortası Sistemi ve Getirdiği Yenilikler. 32. Güllüpunar MD. Bir Halkla İlişkiler Uygulaması Olarak Hastanel- Sayıştay Dergisi. 2006;61:119-38. erde Hasta Karşılama Hizmetlerinin Kurumsal İtibara Etkisi: Kamu 17. Başol E, Işık A. Türkiye’de Sağlık Politikalarında Güncel Hastaneleri Üzerine Bir İnceleme. Gümüşhane Üniversitesi İletişim Gelişmeler: Sağlıkta Dönüşüm Programından Günümüze Bazı Fakültesi Elektronik Dergisi. 2016;4(2):895-925. Değerlendirme ve Öneriler. International Anatolia Academic Online 33. Şahin D, Küçükaltan D, Toker Kaya F. Özel Hastanelerdeki Kabul Journal/Sosyal Bilimler Dergisi. 2017; 2(1):1-26. Biriminde Çalışan Profilini Belirlemeye Yönelik Trakya Bölgesinde Bir 18. İleri H, Seçer B, Ertaş H. Sağlık Politikası Kavramı ve Türkiye’de Araştırma. Electronic Journal of Vocational Colleges. 2014;4(3):350-63. Sağlık Politikalarının İncelenmesi. Selçuk Üniversitesi Sosyal ve 34. T.C. Resmi Gazete 25.05.2007 tarih 26532 nolu, Sosyal Güvenlik Teknik Araştırmalar Dergisi. 2016; 12:176-86. Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği. 19. Varì R, Scazzocchio B, D'Amore A, Giovannini C, Gessani S, Ma- 35. Tezcan D, Yücel MH, Ünal UB, Edirne T. Üçüncü basamak sağlık sella R. Gender-Related Differences in Lifestyle May Affect Health kuruluşunda hasta memnuniyeti. Pam Tıp Derg. 2014;7(1):57-62. Status. Annali dell'Istituto Superiore di Sanità. 2016;52(2):158-66. 36. Öztürk YE. Sağlıkta Algılanan Hizmet Kalitesi ve Hastane Tercih 20. Ünal B, Horasan G, Kalaça S, Sözmen K. Türkiye Kronik Nedenlerinin İncelenmesi. Gümüşhane University Journal Of Health Hastalıklar ve Risk Faktörleri Sıklığı Çalışması” Turkey (TR), Study of Sciences. 2014; 3(4):1079-94. Chronic Diseases and Risk Factors. Sağlık Bakanlığı Yayın No 909. 37. Taş D. Sağlık Hizmet Kalitesinin Ölçümüne İlişkin Bir Araştırma. Ankara, 2013.p. 263-268. Sağlıkta Performans ve Kalite Dergisi. 2012;4.(2): 79-102. 21. Kumari C. Life Style and Risk Behaviors Among University Stu- 38. Howell JL, Sweeny K. Is Waiting Bad For Subjective Health? dents. Indian Journal of Applied Research. 2015;5(12):66-8. Journal of Behavioral Medicine. 2016;1(1):1-13. 22. Smagula SF, Koh WP, Wang R, Yuan JM. Chronic Disease and 39. Akgül N, Palteki T, Şimşek EE, Bayram M, Erkan I, Ulutin HC. Bir Lifestyle Factors Associated with Change in Sleep Duration Among Grup Kamu Hastanesine Ait Sağlık Bakanlığı İletişimMerkezi (SABİM) Older Adults in the Singapore Chinese Health Study. Journal of Şikâyet Başvurularının İncelenmesi. Türkiye Klinikleri. 2016;1(1):1-7.

9 YAMAN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):3-12 Sağlık Hizmetlerinden Yararlanma Durumu Bozok Med J 2019;9(3):3-12

40. Kırgın Toprak D, Şahin B. Sağlık Bakanlığı Hastanelerine Yapılan Hasta Şikâyetlerinin Değerlendirilmesi. Sağlıkta Performans ve Kalite Dergisi. 2012;3(1):1-29. 41. Ozawa S, Walker DG. Comparison of Trust in Public Private Health Care Providers in Rural Cambodia. Health Policy and Plan- ning. 2011; 26(suppl 1):i20-i9. 42. Qian D, Lucas H, Chen J, Xu L, Zhang Y. Determinants of the Use of Different Types of Health Care Provider in Urban China: A Tracer Illness Study of URTI. Health Policy. 2010;98(2):1-9. 43. Greenberg SB. Inequalities in Waiting Times by Socioeconomic Status a Possible Causal Mechanism. Israel Journal of Health Policy Research. 2015;4(1):1. 44. Beşel F. 2013 yılı yaşam memnuniyeti araştırması sonuçlarının il bazlı ekonomik, sosyal ve siyasi analizi. Karabük Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü Dergisi. 2015;5.(2): 227-36.

10 ORJİNAL ÇALIŞMA

SERUM GALEKTİN-3 VE DİFERANSİYE TİROİD KANSER İLİŞKİSİ

The Relation Between Serum Galectin-3 and Differential Thyroid Cancers

Tuba ÇANDAR1(0000-0002-3922-5915), Zekiye HASBEK2 (0000-0002-8119-3363 ), Gülhan DUMAN3 (0000-0002-4057-5701), Seyit Ahmet ERTÜRK2 (0000-0002-6030-9662), Ali ÇAKMAKCILAR2 (0000-0002-8512-3207)

ÖZET 1Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Amaç: Diferensiye tiroid kanserli (DTK) hastalarda total tiroidektomi sonrası risk skorlamasına göre verilen Tıbbi Biyokimya AD, I-131 (radyoiyot) ile ablasyon, tüm dünyada ve ülkemizde sıklıkla kullanılan bir tedavi yöntemidir. Kanser Ankara/Türkiye gelişimindeki rolü açıklanamamakla birlikte, Galektin-3’ün artmış ekspresyonunun tümör hücrelerinin ad- hezyon ve motilitelerini değiştirerek metastaz potansiyelini artırdıkları bildirilmektedir. Araştırmalara göre Galektin-3 (Gal-3) özellikle papiller tiroid kanserlerinde olmak üzere DTK’da pozitiftir. 2Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Bu çalışmada amacımız, DTK nedeniyle total tiroidektomili, ardından yüksek doz radyoiyot ablasyon tedavisi Fakültesi Nükleer Tıp AD, alma amacı olan hastalarda ölçülen serum Galektin-3 (sGal-3) seviyelerinin, hastaların tüm vücut tarama Sivas/Türkiye sintigrafileri ile değerlendirilerek prognostik ilişkisinin varlığının araştırılmasıdır. Gereç ve Yöntem: sGal-3 seviyeleri Abbotti sistem otoanalizörde çalışıldı. İyi prognoz göstergesi ve ablasyon 3 Cumhuriyet Üniversitesi Tıp başarısı; TSH stimüle durumda iken, serum Tg seviyeleri ölçülemeyecek kadar düşük düzeyde (stimüle Tg Fakültesi Endokrinoloji ve <1ng/ml veya non-stimüle Tg <0.2 ng/ml), normal fizik muayene bulguları ve/veya ablasyon sonrası 8-12. Metabolizma Bilim Dalı, ayda yapılan düşük doz radyoiyot tüm vücut tarama sintigrafisi negatif olan, lenf nodu veya uzak metastaz Sivas/Türkiye ile uyumlu radyolojik ve klinik bulgusu olmayan olgular olarak kabul edildi. Bulgular: Çalışmaya 48 hasta dahil edildi. Hastaların ikisinde sGal-3 seviyesi sınırda yüksek, diğerlerinde normaldi. İmmünohistokimyasal olarak Galectin-3 bakılan hastalardan 25’inde Galectin-3 pozitif iken, 23’ünde negatifti. İmmünohistokimyasal olarak bakılan Gal-3-ile sGal-3 seviyeleri arasında korelasyon yoktu Tuba ÇANDAR, Dr. Öğr. Üyesi (p=0.663). Ablasyon başarısı ile sGal-3 arasında anlamlı ilişki yoktu (p>0.05). Zekiye HASBEK, Doç. Dr. Sonuç: Bu çalışmada ablasyon başarısı ile sGal-3 düzeyleri arasında anlamlı ilişki bulunamadı. Bunun nedeni, Seyit Ahmet ERTÜRK, Araş. Gör. sGal-3’ün tümör dokusundan kaynaklanması ve ancak sGal-3 ölçümü için yapılan örnekleme sırasında an- Ali ÇAKMAKCILAR, Araş. Gör. lamlı tümör yükünün bulunmaması olabilir. Bu nedenle, sGal-3’ün normal seviyelerde olmasının iyi prognoz Gülhan DUMAN, Dr. Öğr. Üyesi göstergesi olduğunu düşünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Galektin-3; Diferensiye tiroid kanserleri; Ablasyon; İmmünohistokimya

ABSTRACT Aim: I-131 (radioiodine) ablation following total thyroidectomy in patients with differential thyroid cancer (DTC) is a routine treatment method. Increased expression of Galectin-3 in tumor cells has been shown to alter adhesion and motility resulting with increased metastatic potential although its role in cancer develop- İletişim: ment has not been demonstrated yet. Galectin-3 (Gal-3) was declared positive in DTC, especially in papillary Dr. Öğretim Üyesi Tuba ÇANDAR thyroid carcinomas. Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi The aim of study is to investigate whether there is a prognostic association between serum Galectin-3 levels Biyokimya Anabilim Dalı measured in patients with total thyroidectomy due to DTC, followed by high-dose radioiodine ablation the- Dr. Rıdvan Ege Hastanesi Mevlana rapy and whole body screening scintigraphy. Bulvarı No:84-86 B Blok 3. Kat Materials and Methods: sGal-3 levels were studied in the Abbotti system autoanalyzer. Success of ablation Balgat Çankaya/Ankara and good prognosis were defined via too low Tg levels under TSH stimulation, normal physical examination Tel: 05324940890 findings and/or post-ablation negative low dose whole body radioiodine scintigraphy 8 to 12 months after e-mail: ablation, absence of any findings suggesting lymph node and distant metastasis in radiological or clinical [email protected] evaluation. Findings: Forty-eight patients were included in the study. sGal-3 levels were within the normal range in Geliş tarihi/Received: 28.10.2018 whole patients of whom two had values close to upper limit. Kabul tarihi/Accepted: 14.12.2018 Immunohistochemically, Galectin-3 was positive in 25 of the patients, whereas negative in other 23. There DOI: 10.16919/bozoktip.475555 was no correlation between immunohistochemically evaluated levels of Gal-3 and sGal-3 (p = 0.663). The relationship between ablation success and sGal-3 was not statistically significant (p> 0.05). Bozok Tıp Derg 2019;9(3):11-5 Conclusion: There was no significant relationship between ablation success and sGal-3. Bozok Med J 2019;9(3):11-5 A possible explanation for this result might be excretion of sGal-3 from the tumor tissue and absence of tumour tissue at the time of sampling for sGal-3 in the study population. In conclusion, the authors suggest that sGal-3 is a good prognostic indicator when it is at normal levels during ablation. Key words: Galectin-3; Differential thyroid cancers; Ablation; Immunohistochemistry 11 ÇANDAR ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):11-5 Diferensiye Tiroid Kanserlerinde Galektin-3 Bozok Med J 2019;9(3):11-5

GİRİŞ Tüm hastalarda RRA öncesi en az dört hafta süreyle Tiroid kanserleri en sık görülen endokrin malignite olup, tiroid hormon replasman tedavisi kesildi ve iyotsuz diyet foliküler epitelyal hücrelerden köken alan diferensiye uygulandı. Radyoiyot remnant ablasyon sonrası 3-8. tiroid kanserleri (DTK), tüm tiroid kanserlerinin günlerde, anterior ve posteriordan tüm vücut tarama % 95’ten fazlasını oluşturur (1). Diferensiye tiroid sintigrafisi (TVTS) yapıldı. Tüm vücut tarama sintigrafisi kanserli hastalarda total tiroidektominin ardından için tek-başlı gamma kamerada (Toshiba GCA-7100A) risk skorlaması yapılarak verilen radyoiyot (131I) yüksek enerjili paralel delikli kolimatör kullanıldı (364 ile remnant ablasyon (RRA), tüm dünyada olduğu kEv-%20 enerji penceresi- 7cm/dk). Tüm hastalara RRA gibi ülkemizde de uygulanan bir tedavi yöntemidir. sonrası L-T4 replasman tedavisi başlandı. Çalışmaya Diferensiye tiroid kanserlerinde, sitolojik olarak dahil edilen hastaların hem radyoiyot remnant ablasyon maligniteyi kesin gösteren veya ekarte edilebilen sırasındaki hem de takipleri sırasındaki klinik, radyolojik optimum bir test henüz yoktur. Bununla birlikte, birçok ve laboratuvar verileri kaydedildi. Klinik takip için, fizik araştırma sonuçlarına göre immunohistokimyasal muayene, boyun ultrasonografi ve serum Tg, anti- olarak bakılan Galektin-3 (ihGal-3), özellikle papiller TgAb, TSH, fT4 düzeylerine bakıldı. Radyoiyot remnant tiroid kanserleri (PTK)’nde olmak üzere differensiye ablasyon sonrası 8-10. aylarda tanısal doz TVTS yapılan tiroid kanserlerinde pozitiftir (2). Kanser gelişimindeki hastaların verileri de kaydedildi. TSH stimüle durumda rolü tam olarak bilinmemekle birlikte, Galektin-3’ün iken, serum Tg seviyesinin dedekte edilemeyecek kadar artmış ekspresyonunun tümör hücrelerinin adhezyon düşük düzeyde olan (stimüle Tg <1ng/ml veya non- ve motilitelerini değiştirerek metastaz potansiyelini stimüle Tg <0.2 ng/ml,), normal fizik muayene bulguları artırdıkları bildirilmektedir (3). Özellikle şüpheli tiroid ve/veya ablasyon sonrası 8-12. ayda yapılan düşük doz nodüllerinde, operasyon öncesinde malignitenin radyoiyot tüm vücut tarama sintigrafisi negatif olan, ekarte edilmesi açısından tanısal değerlendirmedeki lenf nodu veya uzak metastaz ile uyumlu radyolojik ve yeri konusunda araştırmalar yapılmaktadır (4). Ancak klinik bulgusu olmayan hastalar, ablasyon başarılı ve iyi Galektin-3’ün tiroid malignitelerinde duyarlılığı yüksek prognozlu olarak kabul edildi. olmakla birlikte özgüllüğü düşüktür. SGal-3 seviyeleri kemilüminesan mikropartikül Bu çalışmada amacımız, DTK nedeniyle total immünolojik ölçüm prensibi kullanılarak Abbott i sistem tiroidektomi olmuş, ardından yüksek doz radyoiyot otoanalizör kullanılarak çalışıldı. Serum Gal-3 seviyesi ablasyon tedavisi alması amaçlanan hastalardan sağlıklı kontrol grubu planlaması yapılmadığından alınan örneklerde ölçülen serum Galektin-3 (sGal-3) halihazırda kullanılan ölçüm yöntemi için sağlıklı seviyelerinin, hastaların tüm vücut tarama sintigrafileri bireylerde referans aralık üst sınırı olan 25.9 ng/mL ile birlikte değerlendirilerek ablasyon başarısı ve üzeri pozitif olarak kabul edildi. İmmünohistokimyasal prognoz ile ilişkisinin olup olmadığının araştırılmasıdır. galektin-3 (ihGal-3) seviyeleri patoloji raporları taranarak elde edildi. Ventana, BechMark LT GEREÇ VE YÖNTEM: tam otomatik immunohistokimya boyama cihazı Bu çalışmaya Nükleer Tıp Anabilim Dalı’na DTK tanısıyla kullanılarak elde edilen sonuç için bir örnek resim total tiroidektomi yapılmış ve yüksek doz131 I tedavisi almak sunuldu (Resim 1). üzere gönderilen yaşları 25-73 olan (ort:47.35±11), 42 kadın, 6 erkek hasta olmak üzere 48 hasta dahil edildi. İstatistiksel Analiz: Cinsiyet ayrımı tiroid papiller ca’nın daha çok kadınlarda İstatistiksel analizler SPSS versiyon 14.0 yazılımı görülmesi ve literatürde ayırım bulunmaması nedeniyle kullanılarak yapıldı. İstatistiksel olarak sonuçların önemli kabul edilmedi. Hastalardan başvuru sırasında değerlendirilmesinde, ablasyon başarısı ve kan örneği alındı, serumları ayrıldı ve sGal-3 seviyeleri immünohistokimyasal olarak bakılan Gal-3 ile sGal- bakılıncaya kadar -800C’de saklandı. Bu çalışma Helsinki 3’ün pozitif/negatif olması arasındaki fark bulunup Deklarasyonu prensiplerine uygun olarak yapıldı ve Etik bulunmadığı Ki-Kare testi kullanılarak karşılaştırıldı. Kurul onayı alındı. P-değerinin <0.05 olması durumunda istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

12 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):11-5 ÇANDAR ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):11-5 Diferensiye Tiroid Kanserlerinde Galektin-3

ihGal-3 bakılmamış olup, ihGal-3 bakılan hastalardan 25’inde (% 52.1) galektin-3 pozitif iken, 13’ünde (% 27.1) negatifti. Tanı anında hastalardan altısında lenf nodu metastazı vardı. Bu hastaların tamamında sGal-3 negatifti. Ancak bu hastalardan yalnızca iki tanesinde ihGal-3 bakılmış olup, onlarda da pozitif olarak bulundu. İmmünhistokimyasal olarak bakılan Gal-3-ile sGal-3’ün pozitif/negatif olup olmaması arasındaki ilişki değerlendirildiğinde; ihGal-3’ün negatif veya pozitif olduğu toplam 46 hastanın tamamında sGal-3 negatifti (p=0.019) (Tablo 1). sGal-3 pozitif olan iki hastada ise ne yazık ki ihGal-3 çalışılmamıştı. Hastalardan 3’ünde 8-10 ay sonra düşük doz RAI ile tüm vücut taraması yapılamamış olmakla birlikte, tüm hastalar dikkate alındığında takipte median serum Tg düzeyi 0.02 ng/ mL (range:0.02-0.39 ng/mL) (AntiTg negatif iken) idi. Ablasyon başarısı ile sGal-3 arasında anlamlı ilişki yoktu (p=0.812).

Tablo 1; Serum Galektin-3 (sGal-3) ve immünohistokimyasal olarak bakılan Galektin-3 (ihGal-3)’ün pozitif/negatif olup olmaması arasındaki ilişki

sGal-3 Pozitif Negatif ihGal-3 Pozitif 0 25 (%100) Negatif 0 13 (%100) Çalışılmadı 2 (%20) 8 (%80) Resim 1. Ventana, BechMark LT tam otomatik immunohistokimya boyama cihazı ile immünohistokimyasal galektin-3 (ihGal-3) görüntüsü TARTIŞMA Literatürde, Galektin-3 gibi immunohistokimyasal BULGULAR boyaların, kanser deteksiyonu için spesifitesinin Çalışmaya yaşları 25-73 olan (ort:47.35±11), 42 kadın yüksek ancak sensitivitesinin düşük olduğunu (% 87), 6 erkek (% 13) hasta olmak üzere 48 papiller gösteren çok sayıda çalışma mevcuttur (5). Galektin-3 tiroid kanser hastası dahil edildi. Hastalardan 18’i (% ekspresyonunun özellikle, gastrointestinal sistem, 37.5) mikrokarsinom, 12’si folliküler varyant (% 25), santral sinir sistemi, baş ve boyun, meme, pankreas, 11’i (% 22.9) klasik varyant ve yedisi (% 14.6) enkapsüle uterus, mesane, dil ve tiroid kanserlerinde arttığı foliküler varyant alt grubundaydı. Median tümör bilinmektedir (6). Tiroid malignitelerinden, özellikle boyutu 12.5 mm idi (range: 2-60mm). Tümör boyutu papiller karsinomlarda Gal-3 ekspresyonunun arttığı ile ihGal-3’ün ve sGal-3’ün pozitif/negatif olması ve benign lezyonlardan ayırıcı tanıda kullanılabileceği arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu ifade edilmiştir. Kovács ve ark. (7) 91 hastada yaptıkları (p=0.454 ve p=0.363, sırasıyla). Ablasyon sırasında çalışmada, papiller tiroid kanseri olan 20 hastanın 100-200 mCi arasında dozlar uygulandı. 48 hastadan 19’unda güçlü ihGal-3 ekspresyonu olduğunu, oysa yalnızca ikisinde sGal-3 seviyesi sınırda yüksek olarak foliküler tiroid kanseri olan 10 hastanın üçünde ihGal-3 bulundu. Ancak diğer tüm hastalarda sGal-3 seviyeleri ekspresyonunun negatif olduğunu bulmuşlardır. normaldi. Çalışmaya dahil edilen hastalardan 10’unda Aynı çalışmada, 19 folliküler adenoma olan hastanın

13 ÇANDAR ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):11-5 Diferensiye Tiroid Kanserlerinde Galektin-3 Bozok Med J 2019;9(3):11-5

dördünde fokal pozitiflik varken, nodüler guatr ve serum Gal-3’ün tiroid malignitelerinin tespitinde normal tiroid dokusu olan tüm hastalarda ihGal-3 güvenilir bir belirteç olarak kullanılamayacağını rapor negatif olarak bulunmuştur. Al-Sharaky ve ark. (8), tiroid ettiler. Bizim bu çalışmada amacımız, serum Galektin-3 karsinomanın teşhisinde, Gal-3’ün Glypican-3’e göre seviyelerinin ablasyon başarısı ve prognoz ile ilişkisinin daha sensitif olduğunu, buna rağmen, Glypican-3’ün olup olmadığının araştırmaktı. Henüz ön verilerini Gal-3’e göre foliküler paternde malignitelerin ayrımında sunduğumuz bu çalışmamızda sonuç olarak, ihGal-3 daha spesifik olduğunu ve tiroid karsinomunu tiroid pozitif olan hastalarda bile sGal-3 seviyeleri negatif adenomundan ayırmada tanısal doğruluğu % 87,5 olarak bulundu. Ayrıca ablasyon başarısı ile sGal-3 olarak rapor etmişlerdir. Gal-3 gibi biyobelirteçlerin arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Bunun nedeninin, PTK’lerinin prognozu açısından önemi net değildir. sGal-3’ün vücutta tümör varlığı durumunda yükseldiği Selemetjev ve ark. (9), PTK hastalarında Gal-3 ve bizim hasta grubumuzda, ablasyon sırasında ekspresyonunun anaplastik tiroid kanserlerine göre anlamlı tümör yükü olmamasından kaynaklandığı, daha yüksek olduğunu buldular. Aynı çalışmada survinin bu nedenle, sGal-3’ün ablasyon sırasında normal ekspresyonunun ise anaplastik tiroid kanserlerinde seviyelerde olmasının iyi prognoz göstergesi olduğunu daha yüksek olduğunu ve Gal-3’ün tümörün ilerlemiş düşünmekteyiz. evresi ve lenf nodu metastazı varlığı ile korelasyonu olmadığını buldular. Türköz ve arkadaşları (10) ise, KAYNAKLAR lenf nodu metastazı olanlarda Gal-3 ekspresyonunun 1. R. Görges. The Changing Epidemiology of Thyroid Cancer. daha az sıklıkta olduğunu, primer tümörün lokal In: H.-J. Biersack F. Grünwald, Eds. Thyroid Cancer. Springer Science+Business Media, Germany, 2005.p:3-21. invazivlik derecesi arttıkça, tümör hücrelerinde Gal-3 2. Fernández PL, Merino MJ, Gómez M, Campo E, Medina T, Cas- ekspresyonunun şiddetinin azaldığını ve primer odağın tronovo V, Sanjuán X, Cardesa A, Liu FT, Sobel ME. Galectin-3 and metastatik potansiyeli arttıkça, tümör hücrelerinin Gal- laminin expression in neoplastic and non-neoplastic thyroid tissue. J 3 ekspresyonunun şiddetinin azaldığını göstermişlerdir. Pathol. 1997;181(1):80-6. Bizim çalışmamızda tanı anında hastalardan altısında 3. Liu Z, Li X, Shi L, Maimaiti Y, Chen T, Li Z, Wang S, Xiong Y, Guo H, lenf nodu metastazı vardı. Bu hastaların tamamında He W, Liu C, Nie X, Zeng W, Huang T. Cytokeratin 19, thyroperoxi- dase, HBME-1 and Galectin-3 in evaluation of aggressive behavior sGal-3 negatifti. Ancak bu hastalardan yalnızca 2 of papillary thyroid carcinoma. Int J Clin Exp Med. 2014,15;7(8):2304-8. tanesinde ihGal-3 bakılmış olup, onlarda da pozitif 4. Maruta J, Hashimoto H, Yamashita H, Yamashita H, Noguchi S. olarak bulundu. Koo ve ark (11), DTK’ların daha agresif Immunostaining of Galectin-3 and CD44v6 using fine-needle aspira- seyir gösterdiği alt grubu olan diffüz sklerozan papiller tion for distinguishing follicular carcinoma from adenoma. Diagn kanserlerde Gal-3 ekspresyonunun prevalansının daha Cytopathol. 2004;31(6):392-6. 5. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, düşük olduğunu göstermişlerdir. Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky İmmunhistokimyasal olarak bakılan Gal-3’ün, klasik L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for PTK’nin teşhisinde yardımcı olabileceği bilinmektedir. Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Bununla birlikte serum Gal-3 seviyelerinin DTK tanısı Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force ve prognozunu göstermek açısından nadir çalışmalar on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. vardır. Inohara ve ark. (12), PTK’lerinde serum Gal- 6. Yılmaz E, Karşıdağ T, Tatar C, Tüzün S. Serum Galectin-3: diagnos- 3’ün diğer tiroid nodülleri olan hastalara göre daha tic value for papillary thyroid carcinoma. Ulus Cerrahi Derg. 2015, yüksek olduğunu, benign tiroid nodülleri ve sağlıklı 9;31(4):192-6. bireyler arasında ise fark olmadığını buldular. Xue 7. Kovács RB, Földes J, Winkler G, Bodó M, Sápi Z. The investiga- ve ark. (13) serumda Gal-3’ün pozitif olmasının tion of Galectin-3 in diseases of the thyroid gland. Eur J Endocrinol. 2003;149(5):449-53. tiroid malignitelerinin teşhisinde kullanılabileceğini 8. Al-Sharaky DR, Younes SF. Sensitivity and Specificity of Galectin-3 bildirdiler. Oysa Makki ve ark. (14), benign tiroid and Glypican-3 in Follicular-Patterned and Other Thyroid Neo- nodülleri olan hastalar ile PTK olan hastaların serum plasms. J Clin Diagn Res. 2016;10(3):EC06-10. Gal-3 düzeyleri arasında anlamlı fark olmadığını 9. Selemetjev SA, Savin SB, Paunovic IR, Tatic SB, Cvejic D. Changes buldular. Benzer şekilde Išić ve arkadaşları da (15), in the expression pattern of apoptotic molecules (Galectin-3, Bcl-2,

14 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):11-5 ÇANDAR ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):11-5 Diferensiye Tiroid Kanserlerinde Galektin-3

Bax, survivin) during progression of thyroid malignancy and their clinical significance. Wien Klin Wochenschr. 2015;127(9-10):337-44. 10. Türköz HK, Oksüz H, Yurdakul Z, Ozcan D. Galectin-3 expression in tumor progression and metastasis of papillary thyroid carcinoma. Endocr Pathol. 2008;19(2):92-6. 11. Koo JS, Shin E, Hong SW. Immunohistochemical characteristics ofdiffuse sclerosing variant of papillary carcinoma: comparison with con-ventional papillary carcinoma. Acta Pathol, Microbiol Immunol Scand. 2010;118:744–52. 12. Inohara H, Segawa T, Miyauchi A, Yoshii T, Nakahara S, Raz A, Maeda M, Miyoshi E, Kinoshita N, Yoshida H, Furukawa M, Takenaka Y, Takamura Y, Ito Y, Taniguchi N. Cytoplasmic and serum Galectin-3 in diagnosis of thyroid malignancies. Biochem Biophys Res Com- mun. 2008, 21;376(3):605-10. 13. Xue G, Liu J, Huang J, Zhang J, Zhang W, Wu J, Shang X. Detection of Galectin-3 in both serum and tissue for early diagnosis of thyroid carcinoma. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2013;33(7):1027-30. 14. Makki FM, Taylor SM, Shahnavaz A, Leslie A, Gallant J, Douglas S, Teh E, Trites J, Bullock M, Inglis K, Pinto DM, Hart RD. Serum bio- markers of papillary thyroid cancer. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013, 7;42:16. 15. Išić T, Savin S, Cvejić D, Marečko I, Tatić S, Havelka M, Paunović I. Serum Cyfra 21.1 and Galectin-3 protein levels in relation to immunohistochemical cytokeratin 19 and Galectin-3 expres- sion in patients with thyroid tumors. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(12):1805-12.

15 ORJİNAL ÇALIŞMA

AKUT APANDİSİTLERDE AMELİYAT ÖNCESİ VE SONRASI CRP DEĞELERİNİN HİSTOPATOLOJİK BULGULARLA KARŞILAŞTIRILMASI

The Comparison of Preoperative and Postoperative Crp Values With Histological Findings in Acute Appendicitis

Serdar KIRMIZI (0000-0001-9385-1450), Muharrem KARAOĞLAN (0000-0003-1337-2316), Fuat İPEKÇİ (0000-0002-0382-166X)

ÖZET Akut apandisit acil cerrahi gerektiren akut karın nedenlerinin başlıca nedenidir. Tanı ve tedavide gecikme T.C. Sağlık Bakanlığı Tepecik Eğitim ve önemli komplikasyonlara yol açabilir. Serum inflamasyon belirteçleri anammez, fizik muayene ile birlikte yay- Araştırma Hastanesi, Genel Cerrahi gın olarak başvurulan ucuz ve ulaşılabilir tanısal araçlardır. C-reaktif protein (CRP) inflamasyonda karaciğerden Kliniği, İzmir, Türkiye en hızlı, en çok sentezlenen akut faz reaktanı olup akut apandisitde tanısal amaçlı kullanılan inflamasyon belirteçidir. Literatürde preoperetif ve postoperatif CRP değerlerinin perfore olmayan akut apandisitlerin his- topatolojik alt gruplarına göre karşılaştıran kısıtlı çalışma var. Bu amaçla Eylül 2008- Aralık 2008 tarihleri ara- sında T.C.S.B. İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Kliniğinde akut apandisit nedeniyle appendektomi uygulanan hastaların ameliyat öncesi ve sonrası CRP değerlerinin histopatolojik alt gruplarla karşılaştırılması yapıldı. Perfore ve non-perfore flegmenöz alt grup apandisitlerde postoperatif CRP değer- lerinin, preoperatif değerlere göre anlamlı derecede yükseldiği (p<0,005, p<0,001), inflamasyonun daha az olduğu eritematöz (p=0,05) ve oblitere akut apandisitlerde (p=0,38) ise anlamlı bir fark olmadığını saptadık. Non-perfore flegmenöz apandisitlerde inflamasyon şiddetiyle orantılı olarak CRP değerlerinde preoperatif yükselmeye yol açtığı ve postoperatif süreçte artarak devam etdiği gösterilmiştir. İnflamasyonun şiddetinin daha az görüldüğü diğer histolojik alt gruplarda tanısal değeri olmasına rağmen postoperatif değerlerde an- lamlı değişiklik saptanmadı. Serdar KIRMIZI, Op. Dr. Anahtar Kelimeler: Akut Apandisit; C-Reaktif Protein; Apendisit Histopatoloji Muharrem KARAOĞLAN, Op. Dr. Fuat İPEKÇİ, Doç. Dr. ABSTRACT Acute appendicitis is one of the leading causes of acute abdomen. The delay in diagnosis and treatment can lead to significant complications. Serum inflammation markers are cheap, accessible diagnostic tools commonly used along with history and physical examination. C-reactive protein (CRP) is the fastest, most synthesized acute phase reactant in response to inflammation in the liver and is the diagnostic marker for inflammation in acute appendicitis. There are limited studies comparing preoperative and postoperative CRP values of histopathological subgroups of non-perforated acute appendicitis in the literature. The preoperative and postoperative CRP values of patients who underwent appendectomy for acute appendicitis at the T.C.S.B. İzmir Tepecik Training and Research Hospital General Surgery Clinic were compared with the histopathological subgroups between September to December in 2008. Postoperative CRP values of perforated and non perforated phlegmonous subgroup of appendicitis were found to be significantly higher than pre-operative İletişim: values (p <0.005, p <0.001). p = 0.38) but no significant difference in erythematous (p = 0.05) and obliterated Prof. Dr. Serdar KIRMIZI. acute appendicitis (p = 0.38). It has been shown that non-perforated phlegmoneus appendicitis leads to a T.C. Sağlık Bakanlığı Tepecik Eğitim ve pre-operative increase in CRP values in proportion to the severity of inflammation and continues to increase Araştırma Hastanesi, Genel Cerrahi in the post-operative process. Despite the diagnostic value of other histological subgroups with less severity Kliniği, İzmir, Türkiye. of inflammation, there were no significant changes in postoperative values. Tel: 05063716212 e-mail: Key Words: Acute appendicitis; C-reactive protein; Appendicitis Histopathology [email protected].

Geliş tarihi/Received: 07.11.2018 Kabul tarihi/Accepted: 14.12.2018 DOI: 10.16919/bozoktip.480108

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):16-20 Bozok Med J 2019;9(3):16-20

16 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):16-20 KIRMIZI ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):16-20 Akut Apandisitde CRP Değeri

GİRİŞ değer aralığı 0-0,8 mg/dl olarak kabul edildi. Önce Akut apandisit, acil cerrahi gerektiren ve en sık klinik tanı tipleri daha sonra histopatolojik tanı tiplerini karşılaşılan akut karın nedenidir. Tedavide gecikme ve oranlarını belirlendi. Daha sonra perfore olmayan ciddi morbidite ve mortalite artışıyla sonuçlanmaktadır. grubun histopatolojik tiplerinin, ameliyat öncesi ve Bu yüzden erken tanı büyük önem taşımaktadır. sonrası CRP değerleri karşılaştırıldı. Ayrıca perfore ve Serum inflamasyon belirteçleri de bu amaçla tanısal perfore olmayan apandisit gruplarında CRP ve WBC araç olarak yıllardır kullanılmaktadır. Bazı sitokinler arasındaki ilişkiler için regresyon ve korelasyon analizleri (Interlökin 6, Interlökin 10), nötrofil oranında artış, yapıldı. Tanımlayıcı analizlerde ortalama standart eritrosit sedimantasyon hızı gibi inflamatuar belirteçler sapma ve ortanca (Alt-üst değer aralığı) kullanıldı. kullanılmakla beraber lökosit (WBC) sayısı, C-reaktif İstatistiksel karşılaştırmalar için SSPS 11.0 sürümü protein (CRP) düzeyi en sık başvurulan yöntemlerdir. istatistik programında student t testleri kullandı. Test Akut faz yanıtı olarak karaciğerden sentezlenen CRP’nin sonuçlarında p< 0,05 değerleri istatistiksel olarak özellikle perfore apandisit de güvenilir bir gösterge anlamlı kabul edildi. olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (1). Ancak literatürde perfore olmayan apandistin histapatolojik BULGULAR bulgularıyla CRP ilişkisini inceleyen çalışmalar kısıtlıdır. Akut apandisit nedeniyle appendektomi uygulanan Bu çalışmamızda amacımız perfore apandisitin yanı toplam 70 hastanın 35’i bayan, 35’i erkekti. Hastaların sıra, perfore olmayan akut apandistin histopatolojik alt ön tanıları incelendiğinde 64 (%91,4) akut apandisit, 5 gruplarının ameliyat öncesi ve sonrası erken dönemde (%7,1) akut karın, 1 olguda peptik ülser perforasyonu CRP düzeyine etkisini incelemektir. tanısı aldığı tesbit edildi. Normal apendiks saptanan 8 hasta çalışma dışı bırakıldı. Ameliyat öncesi aksiller GEREÇ VE YÖNTEMLER ateş: 37,8 0C (36,6-39,5) ve rektal ateş 38,3 0C (36,6- Eylül 2008- Aralık 2008 tarihleri arasında T.C. S.B. 39,8) olarak ölçüldü. McBurney 58 hastaya, 4 hastaya İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Elliot, 4 hastaya paramediyan, 4 hastaya göbek altı Cerrahi Kliniğinde akut apandisit veya akut karın ön mediyan kesi ile olmak üzere hastaların tamamında tanısıyla opere edilen ve appendektomi uygulanan açık appendektomi uygulandı. Ameliyat sırasında hastalar retrospektif olarak incelendi. Yaş, cinsiyet, ön hepsinin akut apandisiti olduğu görüldü. Perfore ve tanı, yatış süreleri, histopatolojik tanıları ve ameliyat flegmenöz apandisit de lokal ve generalize peritonit öncesi-sonrası CRP ve WBC değerleri geriye dönük bulguları tabloya hakimdi. Toplam on dokuz olguda hasta dosyaları taranarak elde edildi. Histopatolojik dren kullanıldı. Hastane yatış süreleri 3 (1-12) gün tanıları perfore, flegmenöz, eritematöz, oblitere, arası değişmekteydi. Spesimen histopatolojik raporları lenfoid hiperplazik apandisit olarak raporlanan Tablo-1 şematize edildi. olgular çalışmaya dahil edildi. Normal apendiks olarak raporlananlar çalışma dışı bırakıldı. Her hastaya Tablo-1: Apandisitin histopatolojik tipleri anestezi indüksiyonundan 30 dakika önce sefazolin SAYI ORAN(%) sodyum 1 gr iv profilaktik olarak uygulandığı, perfore PERFORE 26 37,1 apandisitlerde seforoksim 750 mg iv 2x1, metronidazol FLEGMENÖZ 31 44,3 500mg 100 ml solüsyon iv 3x1 ile taburcu olana kadar ERİTEMATÖZ 6 8,6 tedaviye devam edildi Diğer olgularda antibiyoterapi 24 saat sonra kesildİ. Dren sadece yaygın pürülan OBLİTERAN 4 5,7 peritonit durumlarında yerleştirildiği, 50 cc altına LENFOİD HİPERPLAZİ 3 4,3 düşen seroz içerik durumunda çekildiği tesbit edildi. Tanıda serum belirteçleri olarak CRP ve WBC değerleri Hem ameliyat öncesi hem de ameliyat sonrası CRP kullanıldı. Ameliyat sonrası CRP değeri hastanın yatış değerleri tüm olgularda normal değerlerinin (0-0,8 mg/ süresi boyunca tespit edilen en yüksek CRP değeri dl) üzerinde olduğu ve istatistiksel olarak ileri derecede sadece değerlendirmeye alındı. Normal CRP referans anlamlı olduğu(p= 0,001) gözlendi (Tablo-2).

17 KIRMIZI ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):16-20 Akut Apandisitde CRP Değeri Bozok Med J 2019;9(3):16-20

Tablo-2: Preoperatif ve postoperatif CRP düzeyleri gibi serum inflamasyon belirteçleri kullanılarak negatif appendektomi oranının % 30 kadar düşürülebileceği CRP PERFORE PERFORE P DEĞERİ GRUP OLMAMIŞ bilinmektedir (2). Yanlış tanı ya da tedavide gecikme (s= 26) GRUP ciddi mortalite ve morbidite ile sonuçlanmaktadır. Bu ort._+SH (s= 44) yüzden apandisit şüphesi ameliyat için bir endikasyon ort._+ SH olarak genel kabul görmektedir ancak bu durumda PRE-OPERATİF 8,4 ± 1,5 2,4 ± 0,4 P<0,05 genç kadınlarda daha fazla olmak üzere %15-20 olan POST-OPERATİF 12,2 ± 2,1 4,7 ± 0,6 P<0,001 gereksiz appendektomiyle sonuçlanabilmektedir (3). Serum inflamatuar belirteçleri hızlı elde edilmesi ve Histopatolojik tiplerine göre karşılaştırıldığında; perfore ekonomik olması nedeniyle yaygın kullanım alanına ve flegmenöz apandisitlerde ameliyat sonrası CRP sahiptir (4). Inflamasyon sürecinde proinflamatuar değerlerinin ,ameliyat öncesi değerlere göre anlamlı sitokinlerin etkisiyle karaciğerden CRP, fibrinojen, derecede yükseldiği görüldü (p=0,005, p<0,001). haptoglobulin, amyloid protein ve alfa-1 antitripsinin Eritematöz (p=0,05) ve oblitere akut appendisitlerde gibi akut faz proteinlerinin sentezinde artışı başlar. (p=0,38) ise anlamlı bir fark görülmedi (Tablo-3). WBC CRP inflamasyonun 4-6 saat de yükselmeye başlar, ve CRP arasındaki ilişki regresyon analizlerine göre enfeksiyonun şiddetiyle orantılı olarak artmaya devam incelendiğinde; flegmenöz apandisitlerde WBC ve CRP eder ve 24-48 saat de en yüksek düzeylere ulaşır (5). arasında doğrusal ilişki olmadığı (R2= 0,003, p=0,73), CRP hızlı artması, normal değerlerin çok üstüne çıkması perfore apandisitlerde ise doğrusal ilişki olduğu (R2= bir avantajken duyarlılığının % 40-94, özgüllüğünün % 0,26, p= 0,008) görüldü. 38-87 gibi çok geniş bir aralıkta olması bir dezavantajdır (6).

Tablo-3: Histopatolojik tiplerle CRP değerlerinin Grönroos ve ark apandisit olmayan, akut apandisit, ve karşılaştırılması komplike (perfore) apandisit olarak gruplandırdıkları APPANDİSİTİN CRP p DEĞERİ 300 hastadan oluşan retrospektif çalışmalarında pre- PATOLOJİK ORTALAMASI operatif CRP, WBC düzeylerinin incelediler. CRP perfore TİPLERİ grup da 9,9 mg/dl diğer gruplarda sırasıyla 3,2 mg/dl PERFORE PRE -OPERATİF 8,4 ± 1,5 p = 0,005 ve 3,1 mg/dl olarak ölçülmüş olup perfore durumlarda POST-OPERATİF 12,2 ± 2,1 yaklaşık üç katı kadar daha fazla yükseldiğini FLEGMENÖZ PRE -OPERATİF 2,5 ± 0,5 p < 0,001 göstermişlerdir (7). Bizim çalışma dışı bıraktığımız POST-OPERATİF 4,9 ± 0,7 normal appendiksli grup ile non-perfore grubun ERİTEMATÖZ PRE -OPERATİF 2,5 ± 0,6 p = 0,057 benzer CRP değerleri saptanmış. Bu yakın değerlerin POST-OPERATİF 3,4 ± 1,3 apandisitin erken dönemde tanı konmasından OBLİTERE PRE -OPERATİF 3,1 ± 1,2 p = 0,381 kaynaklandığını, CRP’nin akut apandisitin geç dönemde ve perfore olgularda, erken dönemde ve non-perfore POST-OPERATİF 3,9± 1,2 apandisitlerde ise WBC’nin üstün olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bizim çalışmamızda perfore ve perfore TARTIŞMA olmayan appendisitlerdekine benzer pre-operetif Akut apandisit acil ameliyatı gerektiren sebeplerin CRP değerleri elde ettik. Ancak histopatolojik tanısı başında gelir. Klinik tablo ve fizik muayene yetersiz appendisit olmayan hastalar çalışma dışı bırakıldığından kaldığı durumlarda inflamasyon belirteçleri ve bu durum çalışmamızın bir eksikliği olarak görülebilir. radyolojik görüntüleme önem taşır. Ancak duyarlılığı Post-operetif süreçte sadece perfore ve flegmemoz ve özgünlüğü yüzde yüz olan bir yöntem henüz yoktur. appendisitde CRP nin artışının devam ettiğini saptadık. Atipik semptomların baskın olduğu (epigastrik başlayan İnflamasyonun süresi ve şiddetiyle orantılı CRP artış sağ alt kadrana inen, sağ alt kadran hassasiyet, olacağını ileri süren literatür verilerini desteklemektedir. iştahsızlık gibi semptomların olmaması) durumlarda Benzer bir çalışmada Yıldırım ve ark’nın 85 hastadan akut apandisit tanısı zorlaşır. CRP, WBC ve nötrofil oranı oluşan retrospektif çalışmalarında pre-operatif CRP,

18 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):16-20 KIRMIZI ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):16-20 Akut Apandisitde CRP Değeri

WBC’nin yanı sıra IL-6 ve IL-10 gibi serum inflamatuvar post-operatif CRP değerlerinin pre-operatif değerlerin belirteçleri kullanılmış. Histopatolojik tanılar perfore, yaklaşık bir buçuk katı yüksek olabileceğinin saptadık. perfore olmayan ve normal apendiks şeklinde üç gruba Bu yüzden komplikasyon değerlendirilmesi açısından ayrılmış. CRP’nin özellikle 24 saat den fazla semptomu CRP nin kullanılmasının doğru olmayacağı yada daha olan perfore apandisit olgularda önemli oranda artığı yüksek cutoff değerlerinin kabul edilmesi kanaatindeyiz. gösterilmiş (8). Akut apandisitde semptomların başlamasından ameliyata kadar geçen zaman, oluşan inflamasyonun Perfore apandisitlerde CRP’nin tanısal bir belirteç şiddeti perfore ve flegmenöz apandisitlerde CRP olmadığını öne süren çalışmalarda mevcut. Referans değerlerinde orantılı yükselmeye yol açmaktadır. Bu değeri CRP için 0-1 mg/dl olarak alınmasına rağmen durum post-operatif süreçte artarak devam edecektir. perfore apandisitlerle non-perfore apandisitler Apendiks duvarında inflamasyonun tam kat olmadığı arasında anlamlı bir fark olmayacağı ileri sürülmüş. durumlarında (eritematöz ve oblitere) inflamasyon CRP’nin WBC ile beraber normal referans değer post-operatif CRP değerlerinde anlamlı değişiklik aralığında ise negatif prediktif değerinin 100 % olduğu, olmamaktadır. appendektominin gereksiz olduğu belirtilmiş (9). CRP’nin iyi bir tanısal belirteç olmakla beraber 1-5mg/ KAYNAKLAR dl değerlerde perfore apandisit görülmeyeceğini 5mg/ 1. Hoffman J, Rasmussen OO. Aids in the diagnosis of acute appen- dl nin perfore apandisit tanısı için bir cut-off değeri dicitis. Br JSurg. 1989;76:774-9. 2. Erkasap S, Ates E, Ustuner Z, Sahin A, Yilmaz S, Yasar B, et al. olduğunu ileri sürülmüş. Perfore olgular için cutoff Diagnostic value of interleukin- 6 and C-reactive protein in acute değerini belirlenmesi bu çalışmanın amacı dışındadır appendicitis. Swiss Surg. 2000;6:169-72. ancak bizde non-perfore grub da pre-operatif ve post- 3. Shafi SM, Afsheen M, Reshi FA. Total leucocyte count, C-reactive operatif CRP değerleri 2,4 ± 0,4/ 4.7 ± 0.6, perfore protein and neutrophil count: diagnostic aid in acute appendicitis. grupda ise 8.4 ± 1.5/12.2 ± 2.1 mg/dl olup bu çalışmayı Saudi journal of gastroenterology: official journal of the Saudi Gas- desteklemektedir (10). troenterology Association. 2009;15(2): 117. 4. Akçay MN, Yıldırgan Mİ, Çapan MY, Çelebi F, Kılıç A, Atamanapl S, et al. CRP nin akut karın tanısındaki yeri .Turkish Journal of Semptomların başlamasından itibaren geçen süreye Trauma&Emergecy Surgery. 1996;2:100-4. göre perfore ve non-perfore apandisitler arasında 5. Yoon DY, Chu J, Chandler C, Hiyama S, Thompson JE, Hines OJ. cutoff CRP değerleri de araştırılmış. Çalışmada 568 Human cytokine levels in nonperforated cersus perforated appen- hastanın verileri retrospektif olarak incelenmiş. dicitis: Molecular serum markers for extent of disease? Am Surg. 2002;68:1033–7. Birinci, ikinci ve üçüncü günlerdeki CRP’nin tanısal 6. Yang HR, Wang YC, Chung PK, Chen WK, Jeng LB, Chen RJ. Role of cutoff değerini non-perfore apandisitlerde sırasıyla leukocyte count, neutrophil percentage, and C-reactive protein in 1.5, 4.0 ve 10,5 mg/dl, perfore apandisitlerde 3.3, 8.5 the diagnosis of acute appendicitis in the elderly. Am Surg. 2005;71: ve 12 mg/dl olarak saptanmış (11). Çalışma üçüncü 344–7. günde perforasyon olmasa da CRP değerlerinin 7. Grönroos JM, Grönroos P. Leucocyte count and C‐reactive protein her iki grup da yaklaştığı, perfore ve non-perfore in the diagnosis of acute appendicitis. British journal of surgery. 1999;86(4): 501-4. apandisit ayrımının ilk 48 saat de daha uygun olduğu 8. Yildirim O, Solak C, Koçer B, Ünal B, Karabeyoğlu M, Bozkurt B, et gösterilmiş. Literatür incelendiğinde CRP’nin ameliyat al. The Role of Serum Inflammatory Markers in Acute Appendicitis öncesi tanısal değerleri yoğun olarak tartışılmıştır. and Their Success in Preventing Negative Laparotomy, Journal of Ancak appendektomi sonrasında CRP değişimlerini Investigative Surgery. 2006;19(6):345-52. inceleyen çok az çalışma var. Bunlardan birisi Erisson 9. Sengupta, A, Bax G, Paterson Brown S. White cell count and C-reactive protein measurement in patients with possible ap- ve ark tarafından yapılan prospektif bir çalışmadır. pendicitis. The Annals of The Royal College of Surgeons of England. Açık appendektomi sonrasında post-operatif 1,2,6,10 2009;91(2):113-5. ve 30 günlerde CRP ile beraber ınterleukin-6, lökosit 10. Gurleyik E, Gurleyik G, Unalmiser S. Accuracy of serum C- elastaz ve WBC değerleri ölçülmüş. Post-operatif reactive protein measurements in diagnosis of acute appendicitis komplikasyonların tesbitinde CRP, IL-6 ve WBC’nin compared with surgeon's clinical impression. Diseases of the colon kullanabileceğini belirtmişler (12). Ancak bu çalışmada & rectum. 1995;38(12): 1270-4.

19 KIRMIZI ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):16-20 Akut Apandisitde CRP Değeri Bozok Med J 2019;9(3):16-20

11. Wu HP, Lin CY, Chang CF, Chang YJ, Huang CY. Predictive value of C-reactive protein at different cutoff levels in acute appendicitis. The American journal of emergency medicine. 2005;23(4):449-53. 12. Eriksson S, Olander B, Pira U, Granström L. White blood cell count, leucocyte elastase activity, and serum concentrations of in- terleukin-6 and C-reactive protein after open appendicectomy. The European journal of surgery= Acta chirurgica. 1997;163(2):123-7.

20 ORJİNAL ÇALIŞMA

İNTRAVİTREAL ENJEKSİYON HASTALARINDA BLEFAROSTA TİPİNİN GÖZİÇİ BASINCINA ETKİSİ

The Effect of Eye Speculum Type on the Intraocular Pressure in Intravitreal Injection Patients

Mehmet COŞKUN (0000-0001-7315-2994) ÖZET Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi Amaç: İntravitreal enjeksiyon yapılan hastalarda kullanılan blefarosta (göz spekulumu) tipinin göz içi basın- Göz Hastalıkları Anabilim Dalı cına etkisinin incelenmesidir. Karabük/Türkiye Gereç-Yöntem: İntravitreal ranibizumab (IVR) 0,5 mg / 0,05 ml uygulanan 30 hastada kirpik korumasız (açık) blefarosta kullanılmış (Grup 1), 30 hastada kirpik korumalı (kapalı) blefarosta kullanılmıştır (Grup 2). İntra- vitreal aflibercept (IVA) 2 mg/0.05 ml uygulanan 40 hastada açık blefarosta kullanılmış (Grup 3), 40 hastada kapalı blefarosta kullanılmıştır (Grup 4) ve toplam 140 hasta değerlendirmeye alınmıştır. Blefarosta takılma- dan önce göz içi basıncı (ÖGİB), takıldıktan sonra göz içi basıncı (BGİB) ve enjeksiyon sonrası göz içi basıncı (EGİB) kontakt el tonometresi ile ölçüldü. Gruplardaki ÖGİB, BGİB, EGİB değerleri ve aralarındaki farklar istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Bulgular: Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından anlamlı farklılık yoktu (p>0.05). ÖGİB ve BGİB değerleri farkı hem grup 2 de hem de grup 4 de grup 3 e göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p değerleri sırasıyla 0.028, 0.01). Grup 2 de bu fark grup 1 ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olmasa da yüksekti (p=0.15). ÖGİB ve EGİB değerleri farkı grup 2 de hem grup1 hem de grup 4 den anlamlı derecede yüksekti (sırasıyla p değerleri 0.003, 0.028). BGİB ve EGİB değerleri farkı grup 2 de hem grup 1 hem de grup 4 den anlamlı derecede yüksekti (sırasıyla p değerleri 0.015,0.022). Bu değerler açısından diğer gruplar ara- sında farklılık yoktu. Sonuç: ÖGİB-BGİB fark değerleri kapalı blefarosta kullanılanlarda açık olanlara göre artmıştır. EGİB değerleri Dr. Mehmet COŞKUN, Dr. Öğr. Üyesi ÖGİB ve BGİB ile karşılaştırıldığında en yüksek artış IVR ve kapalı blefarosta grubundadır. İntravitreal enjeksi- yon yapılan hastalarda bu durumun göz önüne alınması gerektiğini düşünmekteyiz.

Anahtar sözcükler: İntravitreal enjeksiyon; Göz spekulumu; Göz içi basıncı; Ranibizumab; Aflibercept

ABSTRACT Aim: Evaluation of the effect of eye speculum type used in patients with intravitreal injections on intraocular pressure Material-Methods: Thirty patients with intravitreal ranibizumab (IVR) 0.5 mg / 0.05 ml were treated with open eye speculum (Group 1) and 30 patients with closed eye speculum (Group 2). Intravitreal aflibercept (IVA) was used in open eye speculum in 40 patients (Group 3) and in 40 patients in closed eye speculum (Group 4). A total of 140 patients were evaluated. The intraocular pressure was measured before insertion of the eye speculum, after insertion and after intravitreal injection with a contact hand tonometry. The- dif İletişim: ferences between the values of the BIOP, AIOP and IIOP in the groups were statistically compared Dr. Öğr. Üyesi Mehmet COŞKUN, Results: There was no significant difference between the groups in terms of age and gender (p> 0.05). The Karabük Eğitim Araştırma Hastanesi difference in the values of BIOP and AIOP was statistically significantly higher in group 2 and group 4 than Göz Bölümü Merkez/Karabük in group 3 (p values 0.028, 0.01, respectively). In group 2 this difference was not statistically significant (p = Tel: 05052934404 0.15). The difference between the values of BIOP and IIOP was significantly higher in group 2 than in group 1 e-mail: and group 4 (p values 0.003, 0.028 respectively). The difference in AIOP and IIOP values was higher in group [email protected] 2 than in group 1 and group 4 (p values 0.015, 0.022 respectively). There was no difference between these groups in terms of these values. Geliş tarihi/Received: 08.11.2018 Conclusion: The difference in BIOP-AIOP values compared to open ones in closed eye speculum. The highest Kabul tarihi/Accepted: 19.03.2109 increase in IIOP values compared to BIOP and AIOP is in IVR and closed eye speculum group. We think that DOI: 10.16919/bozoktip.480728 this condition should be considered in patients who are receiving intravitreal injections

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):21-5 Key words: Intravitreal injection: Eye speculum; Intraocular pressure; Ranibizumab, aflibercept Bozok Med J 2019;9(3):21-5

21 COŞKUN Bozok Tıp Derg 2019;9(3):21-5 Blefarosta Tipinin Göziçi Basıncına Etkisi Bozok Med J 2019;9(3):21-5

GİRİŞ ve blefarosta uygulamasını takiben limbustan 3,5 mm Senil maküla dejenerasyonu , diyabete bağlı retinopati mesafeden 30 gauge iğne ile intravitreal ranibizumab (DRP) ve retinanın venöz tıkanıklık hastalıklarının (IVR) 0,5 mg / 0,05 ml veya intravitreal aflibercept (IVA) tedavisinde, vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) 2 mg/0.05 ml enjeksiyonu yapıldı. Enjeksiyon sonrası inhibitörü olan antianjiojenik tedaviler kullanılmaya giriş yerine pamuk aplikatör ile masaj uygulandı. GİB, başlanmıştır (1,2). Gerek enjeksiyona bağlı (uygulanan Tono-Pen (Tono-Pen AVIA® Applanation Tonometer, enjeksiyon hacmi ve enjeksiyon sonrası reflü) ve Reichert Technologies, USA) kullanılarak, blefarosta gerekse göze bağlı (aksiyel uzunluk, skleral rijidite, takılmadan önce (ÖGİB), blefarosta takıldıktan sonra vitreus yapısı) faktörlerin sonucunda neredeyse tüm (BGİB), enjeksiyon sonrası 1. dakikada (EGİB) ölçüldü. intravitreal enjeksiyonlardan sonra oluşan önemli İstatistiksel analizler SPSS 16,0 versiyon kullanıldı (SPSS bir yan etki de ani göz içi basıncı (GİB) artışıdır(3-7). Inc, Chicago, Illinois, USA) ve p değeri 0,05 altında Katarakt cerrahisi sonrası iris-lens diyaframının olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Analiz artmış vitreus hacmine bağlı ortaya çıkan baskıya öncesi yapılan normal dağılım testinde, değişkenlerin karşı direncinin düşmüş olabileceği ve bu nedenle de normal dağılıma uyduğu görülmüştür. Grupların psödofakik hastalarda fakik hastalara göre daha fazla ortalama ve standart sapma değerleri hesaplanmıştır. GİB artışı olabileceği düşünülebilir (8,9). Dört grubun ortalamaları arasında farklılık olup olmadığı ANOVA ile karşılaştırılmıştır. Post hoc test Bu çalışmada intravitreal antiVEGF uygulaması ve olarak Tukey testi kullanılmıştır. Cinsiyet yönünden kullanılan blefarosta tipinin GİB artışı üzerine etkisi gruplar arasında farklılık olup olmadığı Ki kare testi ile değerlendirilmiştir. değerlendirilmiştir.

GEREÇ-YÖNTEM BULGULAR Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz bölümünde Grup 1 ve 2 de 15 erkek,15 kadın, grup 3 ve 4 te ise diyabetik retinopati nedeniyle intravitreal enjeksiyon 20 erkek, 20 kadın vardı. Yaş ortalamaları grup 1 de yapılan 140 hasta bilgilendirilmiş olur ve prospektif 66.87±11,0 yıl, grup 2 de 65,7±7,14 yıl, grup 3 de etik kurul onayı alınarak değerlendirildi. Glokomu 65,8±8,28 yıl ,grup 4 de 66,05 ±9,0 yıldı ve gruplar olan, oküler ilaç kullanan veya oküler cerrahi geçiren arasında istatistiksel farklılık yoktu (p=0,95). Cinsiyet hastalar değerlendirme dışı bırakıldı. İntravitreal yönünden de gruplar arasında farklılık bulunmamıştır ranibizumab (IVR) 0,5 mg / 0,05 ml uygulanan 30 (p>0,05). Bu durum yaş ve cinsiyet yönlerinden hastada kirpik korumasız (açık) blefarosta kullanılmış grupların birbirine benzer olduğunu göstermektedir. (Grup 1), 30 hastada kirpik korumalı (kapalı) blefarosta ÖGİB-BGİB farkı grup 1 de -2,23±3,5 mmHg, grup 2 kullanılmıştır (Grup 2). İntravitreal aflibercept (IVA) de -4,13±3,84 mmHg, grup 3 de -1,75±2,76 mmHg, 2 mg/0.05 ml uygulanan 40 hastada açık blefarosta grup 4 de -4,22±3,87 mmHg dir. Dört grup arasında kullanılmış (Grup 3), 40 hastada kapalı blefarosta ÖGİB-BGİB farklarının ortalaması yönünden anlamlı kullanılmıştır (Grup 4). Tüm ölçümler yatar pozisyonda farklılık bulunmuştur (P=0,003). ÖGİB-BGİB farklarının yapıldı. Blefarosta (Resim) takılmadan önce göz içi ortalaması grup 3’de en küçük -1,75±2,76 ve anlamlı basıncı (ÖGİB), takıldıktan sonra göz içi basıncı (BGİB) diğer üç grubun ortalamasından küçük bulunmuştur ve enjeksiyon sonrası göz içi basıncı (EGİB) kontakt el (p<0,05). ÖGİB ve BGİB değerleri farkı hem grup tonometresi ile ölçüldü. Gruplardaki ÖGİB, BGİB, EGİB 2 de hem de grup 4 de grup 3 e göre istatistiksel değerleri ve aralarındaki farklar istatistiksel olarak olarak anlamlı derecede yüksekti (p değerleri karşılaştırıldı. sırasıyla 0.028,0.01). Grup 2 de bu fark grup 1 ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olmasa Tüm enjeksiyonlar ameliyathane şartlarında aynı da yüksekti (p=0.15). (Tablo 1) şekilde uygulandı. Hastalardan yazılı onam alındı. Tüm hastalara topikal anesteziyi takiben %10 povidone ÖGİB ve EGİB farkı grup 1 de -17,9 ±11,87 mmHg, grup 2 iodine ile oküler yüzey temizliği uygulandı. Steril örtü de -29,66±9,69 mmHg, grup 3 de -22,22±13,94 mmHg,

22 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):21-5 COŞKUN Bozok Med J 2019;9(3):21-5 Blefarosta Tipinin Göziçi Basıncına Etkisi

grup 4 de - 20,92±14,27 mmHg dir. Dört grup arasında TARTIŞMA ÖGİB-EGİB farklarının ortalaması yönünden anlamlı İntravitreal antiVEGF enjeksiyonu yaygın bir şekilde farklılık bulunmuştur (P=0,004). ÖGİB ve EGİB değerleri vitreoretinal hastalıklarda kullanılmaktadır (1,2). farkı grup 2 de hem grup1 hem de grup 4 den anlamlı Vitreus hacminin artışıyla enjeksiyondan hemen sonra derecede yüksekti (sırasıyla p değerleri 0.003,0.028). GİB artışı olası bir durumdur ve çeşitli çalışmalarda geçici Diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık izlenmedi veya kalıcı olabileceği bildirilmektedir (3-7). İntravitreal (p> 0,05). (Tablo 1) antiVEGF’lerin retinal penetrasyon sonrası koroidal dolaşım veya aköz drenaj yoluyla vitreus boşluğunu BGİB ve EGİB farkı grup 1 de -15,66±12,25 mmHg, grup terk ettiği düşünülmektedir (10). Bu yollardan biri veya 2 de -25,53±10,63 mmHg, grup 3 de -20,47±13,06 her ikisi birden artmış GİB’in normalleşmesinde etkili mmHg, grup 4 de -16,7±13,59 mmHg dir. BGİB ve EGİB olmaktadır. değerleri farkı grup 2 de hem grup 1 hem de grup 4 den anlamlı derecede yüksekti (sırasıyla p değerleri Günümüzde GİB ölçüm yöntemleri içinde Goldmann 0.015,0.022). Bu değerler açısından diğer gruplar applanasyon tonometri (GAT) yaygın kullanılan ve altın arasında farklılık yoktu. (p> 0,05) (Tablo 1) standart olarak kabul görmüş bir yöntemdir.

Tablo 1 : Gruplardaki blefarosta öncesi göz içi basıncı (ÖGİB), sonrası göz içi basıncı (BGİB) ve enjeksiyon sonrası göz içi basıncı (EGİB) fark değerleri

ÖGİB-BGİB ÖGİB-EGİB BGİB-EGİB G R U P 1 -2,23±3,5 mmHg -17,9 ±11,87 mmHg -15,66±12,25 mmHg G R U P 2 -4,13±3,84 mmHg -29,66±9,69 mmHg -25,53±10,63 mmHg G R U P 3 -1,75±2,76 mmHg -22,22±13,94 mmHg -20,47±13,06 mmHg G R U P 4 -4,22±3,87 mmHg -20,92±14,27 mmHg -16,7±13,59 mmHg

Son on yılda oftalmoloji pratiğinde kullanımı ışığında vitreusa uygulanan ek hacmin ön segment yaygınlaşan Tonopen elektronik tonometresi, GİB yapılarındaki etkisinin tekrarlayan enjeksiyon ölçümünde standart olarak bilinen Goldmann uygulanan hastalarda daha belirgin olarak ortaya aplanasyon tonometresine alternatif bir cihaz olarak çıkmış olabileceği düşünülebilir. Çalışmamıza önerilmektedir. Hem normal popülasyonda hem de daha önce enjeksiyon uygulanmamıştır ve cerrahi glokomlu gözlerde Tonopen ile Goldmann aplanasyon geçirmemiş hastalar dahil edilmiştir. Holland ve ark. tonometresinin karşılaştırmalı çalışmalarında ları bevacizumab enjeksiyonu sonrası GİB artışında yaş, Tonopen’in doğru sonuçlar verdiği bildirilmiştir (11-13). cinsiyet, glokom mevcudiyetinin tek başına risk faktörü olmadığını belirtmişlerdir (18). Göz içi basıncındaki Bazı çalışmalarda katarakt operasyonu sonrası açı artış ve bunun mekanik etkisiyle gözde biyometrik bölgesinin genişlediği gösterilmiştir (8,9,14). Bu değişikler oluştuğu in vivo yöntemle gösterilmiştir (19). anatomik değişikliğin dışa akımı kolaylaştırabileceği Adelman ve arkadaşları bevacizumab ve ranibizumab düşünüldüğünde tespit edilen 24. saatte psödofakik enjeksiyonundan sonra kalıcı GİB yüksekliği gelişimi hastalarda neden daha belirgin GİB düşüşü olduğu ile ilgili retrospektif çalışmalarına 116 hasta dahil kolaylıkla anlaşılabilir (15,16). Kerimoğlu ve ark.ları edilmiş ve 3 ay takip etmişlerdir. Hastaların 57’sine benzer şekilde intravitreal triamsinolon uygulanan ranibizumab, 40’ına bevacizumab ve 19’una ise psödofakik hastalarda fakik hastalara göre daha hem bevacizumab hem de ranibizumab enjeksiyonu hızlı GİB düşüşünün olduğunu göstermişlerdir (17). yapılmıştır. 4 hastada kalıcı GİB yüksekliği gelişmiş ve Tekrarlayan enjeksiyonlar sonrası vitreus likefaksiyonu hastalara medikal tedavi ile kontrol altına alınmıştır. ve arka vitre dekolmanı tetiklenebilmektedir. Bu bilgi Enjeksiyonlar sonrası GİB’nın yükselmesi inflamasyona,

23 COŞKUN Bozok Tıp Derg 2019;9(3):21-5 Blefarosta Tipinin Göziçi Basıncına Etkisi Bozok Med J 2019;9(3):21-5

ilaca bağlı trabekülite, üveite ve endoftalmiye bağlı net olarak değerlendirilememesi, hasta yaş ve gelişebilir (20). Good ve ark.ları yaptığı çalışmada ise cinsiyetlerine göre ayrıntılı inceleme yapılamaması ve 195 hastanın 225 gözü inceleme altına alınmıştır, 101 daha uzun dönem GİB düzeylerinin takip edilmemesi hastaya bevacizumab, 96’sına ranibizumab ve 18’ine olarak söylenebilir. ise hem bevacizumab hem de ranibizumab enjeksiyonu yapılmıştır, hastalardan 12’sine medikal tedavi SONUÇ başlanmış, 1 hastaya selektif lazer trabeküloplasti Bizim çalışmamızda intravitreal antiVEGF enjeksiyonu yapılmıştır (fakat bu hastanın GİB tekrardan yükselmiş ile akut dönemdeki GİB değişiminin kullanılan ve medikal tedavi başlanmış). Daha önceden blefarosta ile ilişkisi değerlendirildi. Enjeksiyon öncesi glokomu mevcut olan 2 hastanın GİB yükselmesi blefarosta takıldıktan sonra GİB en az değişim IVA ve diğer hastalardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. açık blefarosta grubundaydı. Enjeksiyon sonrasında ise Bevacizumab yapılanların %9,9’unda, ranibizumab 1. dakikada en fazla GİB artışı IVR ve kapalı blefarosta yapılanların %3,1’inde GİB’nda yükseklik gelişmiş ve bu grubunda bulunmuştur. Bu bağlamda fakik hastalarda da istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Enjeksiyon açık blefarosta kullanımı önerilebilir. İntravitreal sayısı arttıkça ve enjeksiyonlar arası süre kısaldıkça enjeksiyon yapılırken özellikle GİB değişiminin az antiVEGF proteinlerinin aközde birikimi neticesinde GİB olmasının istendiği glokom gibi hastalıklarda optik sinir yükselmesi beklenmektedir. GİB’nı yükselten bir başka perfüzyonu açısından bu durumun dikkate alınması mekanizma da ilaçlara karsı gelişen immün reaksiyona gerektiğini düşünmekteyiz. bağlı olabilir ancak hastalarda inflamasyona ait bir bulgunun olmadığını ve gonyoskopilerinde açılarının KAYNAKLAR normal olduğunu belirtmişlerdir. Bevacizumab yapılan 1. Brand CS. Management of retinal vascular diseases: a patient- 2 ayrı merkezde GİB’ları arasında anlamlı farklılık centric approach. Eye (Lond) 2012;26:1-16. bulunmuş, bu da antiVEGF’lerin kendisinin değil yapılış 2. Alakuş MF, Taş M, Öner V, İşcan Y, Türkçü FM, Şimşek A, et al. Diabetik Maküla Ödeminde İntravitreal Bevacizumab Etkinliğininin tekniğinin ve bazı diğer faktörlerin GİB yüksekliğinde Değerlendirilmesi. Retina Vitreus 2012;1:35-40 önemli olduğunu gösteriyor. İlacın saklanma şekli, 3. Bakri SJ, Pulido JS, McCannel CA, Hodge DO, Diehl N, Hillemeier taşınması, plastik enjektörler, zaman aşımı, proteinlerin J. Immediate intraocular pressure changes following intravitreal agregasyonu önemli olabilir. Bu sebeplerden dolayı injections of triamcinolone, pegaptanib, and bevacizumab. Eye bevacizumabın taşınma, saklanma işlemleri daha 2009;23:181-185. 4. Sharei V, Höhn F, Köhler T, Hattenbach LO, Mirshahi A. Course of dikkatli yapılmalıdır (21). Çalışmamızda GİB de kısa intraocular pressure after intravitreal injection of 0.05 mL ranibi- süreli değişiklikler değerlendirildiği için bu çalışmalarla zumab (Lucentis). Eur J Ophthalmol 2010;20:174- 179. karşılaştırma yapamamaktayız. 5. Kotliar K, Maier M, Bauer S, Feucht N, Lohmann C, Lanzl . Effect of intravitreal injections and volume changes on intraocular pressure: İntravitreal enjeksiyonda etkili olan bir diğer faktör clinical results and biomechanical model. Acta Ophthalmol Scand de kullanılan blefarosta tipidir. Çocuklarda yapılan 2007;85:777-781. 6. Gismondi M, Salati C, Salvetat ML, Zeppieri M, Brusini P. Short bir çalışmada blefarosta ile GİB de belirgin artış term effect of intravitreal injection of Ranibizumab (Lucentis) on izlenmiştir (22). Bir çalışmada universal tip blefarosta intraocular pressure. J Glaucoma 2009;18:658- 661. ile Barraquer tip blefarostaya göre anlamlı GİB artışı 7. Höhn F, Mirshahi A. Impact of injection techniques on intraocular izlenmiştir (23). Universal ve barraquer tipi blefarosta pressure (IOP) increase after intravitreal ranibizumab application. açık blefarostanın farklı şekilleridir. Çalışmamızda hem Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:1371-1375. 8. Shingleton BJ, Pasternack JJ, Hung JW, O’Donoghue MW. Three- açık hem kapalı blefarostanın hem de intravitreal ilacın and five year changes in intraocular pressures after clear corneal GİB artışına etkisini değerlendirdik, kapalı blefarosta ve phacoemulsification in open angle glaucoma patients, glaucoma ranibizumab olan grupta GİB anlamlı derecede yüksek suspects, and normal patients. J Glaucoma 2006;15:494-498. bulundu. 9. Poley BJ, Lindstrom RL, Samuelson TW. Long term effects of phacoemulsification with intraocular lens implantation in -nor Bizim çalışmamızdaki kısıtlılıklar, hasta sayısının az motensive and ocular hypertensive eyes. J Cataract Refract Surg 2008;34:735-742. olması, vücut kitle indeksi gibi bireysel faktörlerin

24 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):21-5 COŞKUN Bozok Med J 2019;9(3):21-5 Blefarosta Tipinin Göziçi Basıncına Etkisi

10. Meyer CH, Holz FG. Preclinical aspects of anti-VEGF agents for the treatment of wet AMD: ranibizumab and bevacizumab. Eye (Lond) 2011;25:661-72 11. Satıcı A, Oğuz H, Gürler B.: Göz içi basınç ölçümünde Goldmann aplanasyon tonometresi ile Tono-Pen ve nonkontakt tonometre değerlerinin karşılaştırılması. T Oft Gaz. 1997;27:321-324. 12. Özdemir N, Tekin A, Ersöz TR.: Tono-Pen tonometresi ile Gold- mann applanasyon tonometresinin klinik larak karşılaştırılması. MN Ophthalmology. 1997;4:168-170. 13. Chritoffersen T, Fors T, Ringberg U. Holtedahl K.: Tonometry in the general practice setting(1):Tono-Pen compared to Goldmann applanation tonometry. Acta Ophthalmol. 1993;71:103-8 14. Shingleton BJ, Gamell LS, O’Donoghue MW. Longterm changes in intraocular pressure after clear corneal phacoemulsification: normal patients versus glaucoma suspect and glaucoma patients. J Cataract Refract Surg 1999;25:885-890. 15. Hayashi K, Hayashi H, Nakao F, Hayashi F. Changes in anterior chamber angle width and depth after intraocular lens implantation in eyes with glaucoma. Ophthalmology 2000;107:698-703. 16. Meyer MA, Savitt ML, Kopitas E. The effect of phacoemulsifica- tion on aqueous outflow facility. Ophthalmology 1997;104:1221- 1227. 17. Kerimoglu H, Ozturk BT, Bozkurt B, Okka M, Okudan S. Does lens status affect the course of early intraocular pressure and anterior chamber changes after intravitreal injection? Acta Ophthalmol 2011;89:138-142. 18. Hollands H, Wong J, Bruen R, Campbell RJ, Sharma S, Gale J. Short-term intraocular pressure changes after intravitreal injection of bevacizumab. Can J Ophthalmol 2007;42:807-811. 19. Leydolt C, Findl O, Drexler W. Effects of change in intraocu- lar pressure on axial eye length and lens position. Eye (Lond) 2008;22:657-661. 20. Adelman RA, Zheng Q, Mayer HR. Anti-VEGF dials up the pressure: anti-VEGF therapy is an effective treatment option for a variety of retinal conditions. However, it also may increase IOP, J Ocul Pharmacol Ther. 2010 ;26(1):105-10. 21. Good TJ, Kimura AE, Mandava N, Kahook MY. Sustained eleva- tion of intraocular pressure after intravitreal injections of anti-VEGF agents. Br J Ophthalmol. 2011;95(8):1111-4. 22. Epley KD, Tychsen L, Lueder GT. The effect of an eyelid speculum on intraocular pressure measurement in children. Am J Ophthalmol. 2002;134(6):926-7. 23. Shahid E, Shaikh A. Effect of different eye speculums on intra ocular pressure. J Pak Med Assoc. 2013;63(10):1278-80.

25 ORJİNAL ÇALIŞMA

MİYOPİ VE MİYOPİK ASTİGMATİZMA TEDAVİSİNDE UYGULANAN PRK VE FS-LASİK PROSEDÜRLERİNİN KIYASLANMASI

Comparison of PRK and FS-LASIK Procedures in Treatment of Myopia and Myopic Astigmatism

Servet CETİNKAYA (0000-0003-3795-5356) ÖZET Amaç: Miyopi ve miyopik astigmatizma tedavisinde uygulanan fotorefraktif keratektomi (PRK) ile Femtosaniye Konyagoz Eye Hospital, Konya, Lazer in situ keratomileusis (FS-LASIK) prosedürlerinin sonuçlarının kıyaslanması. Turkey Gereç ve Yöntem: Miyopi ve/veya miyopik astigmatı olan ve PRK prosedürü uygulanan 57 hastanın 114 gözü ile, FS-LASİK uygulanan 57 hastanın 114 gözü retrospektif olarak kıyaslandı. Bulgular: İki grup arasında yaş ve cinsiyet açısından anlamlı bir farklılık yoktu. Yine iki grup arasında preoperatif ve postoperatif sferik değer, slendrik değer ve sferik eşdeğer, düzeltilmemiş görme keskinliği ve düzeltilmiş görme keskinliği açısından anlamlı bir farklılık yoktu. Öngörülebilirlik, etkinlik ve güvenilirlik endeks değerleri her iki grupta yüksekti ve benzerlik göstermekteydi. PRK grubunda iki gözde haze gelişti, ancak bu gözler 6 ay sonra düzeldi, ve üç gözde -1.00 D ye kadar regresyon gelişti. Ancak bunlar istatistiki olarak anlamlı değildi. Sonuç: Miyopi ve miyopik astigmatizma tedavisinde , hem PRK hem de FS-LASİK etkin, güvenilir ve öngörülebi- lir prosedürlerdir. Yüksek dioptrilerde PRK uygulanan gözlerde haze ve regresyon gelişebilir.

Anahtar kelimeler: PRK; FS-LASİK; Haze; Regresyon

ABSTRACT Servet CETİNKAYA, Op. Dr. Aim: To compare the results of photorefractive keratectomy (PRK) and femtosecond-assisted laser in situ keratomileusis (FS-LASIK) procedures in treatment of myopia and myopic astigmatism. Material and Methods: One hundred and fourteen eyes of 57 patients with myopia and/or myopic astigmatism who had undergone PRK procedure were compared retrospectively with 114 eyes of 57 patients with myopia and/or myopic astigmatism who had undergone FS-LASIK procedure. Results: In respect to age and sex, there were no significant differences between PRK and FS-LASIK groups. Regarding preoperative and postoperative spherical, cylinderical and spherical equivalent values, uncorrected distance visual acuity (UDVA) and corrected distance visual acuity (CDVA), there were no significant differences between two groups. Predictability, efficacy and safety index values were high and similar in both groups. Haze developed in two eyes in PRK group, but they recovered 6 months later and regression occured up to -1.00 D in three eyes in PRK group. However, these were not significant statistically. Conclusion: Both PRK and FS-LASIK are efficient, safe and predictable procedures for correction of myopia and myopic astigmatism. PRK may induce haze and regression in high diopters.

İletişim: Keywords: P-PRK; FS-LASIK; Haze; Regression Servet Cetinkaya, Konyagoz Eye Hospital, Sancak Mah. Unluer Sok. No:13, Selcuklu, 42000, Konya, Turkey. Tel: 00905322303421 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 01.12.2018 Kabul tarihi/Accepted: 22.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.491036

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):26-31 Bozok Med J 2019;9(3):26-31

26 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):26-31 ÇETİNKAYA Bozok Med J 2019;9(3):26-31 PRK ve FS-LASİK

INTRODUCTION [5,6]. However, LASIK can not correct preexisting The Excimer Laser uses a high-voltage electrical charge high-order aberrations (HOAs) and may induce to transiently combine atoms of excited Argon and HOAs postoperatively. HOAs are responsible for Fluorine, when the molecule or dimer reverts to its postoperative symptoms like halos, glare, monocular separate atoms, a charged photon is emmited. The diplopia and decreased contrast sensitivity after word excimer comes from ‘excited dimer’. Excimer successful refractive surgery. Wavefront-guided LASIK Laser radiation ruptures the collagen polymer into has been shown to correct preexisting aberrations and small fragments, expelling a discrete volume and depth to result in less postoperative HOAs [7,8]. of corneal tissue from the surface with each pulse of the laser without significantly damaging adjacent In this study, retrospectively PRK procedure is tissue [1]. compared with FS-LASIK in treatment of myopia and myopic astigmatism. Photorefractive keratectomy (PRK) is a surface ablation procedure, in which after removal of epithelial layer of MATERIAL AND METHODS cornea, laser ablation is applied to corneal stroma to The study protocol was confirmed by the local ethics change the refractive power [2]. After 1990, when laser commitee. An informed written consent was taken in situ keratomileusis (LASIK) was first performed, the from the patients before the surgery. The study was popularity of PRK decreased due to slower recovery of designed according to the tenets of Declaration of vision and higher postoperative discomfort than LASIK. Helsinki. However, in recent years, the application of PRK has increased, because it is an attractive alternative for One hundred and fourteen eyes of 57 patients specific indications including irregular or thin corneas, with myopia and/or myopic astigmatism who had epithelial basement membrane disease and previous undergone PRK procedure between February 2017 and corneal surgery [1,3]. PRK also eliminates flap-related October 2017 comprised Group I. Their mean age was complications and may have a decreased incidence 25.33 ± 4.98 (18-40) years. Twenty–eight of them were of postoperative dry eye. The major risks of PRK are males (49 %) and 29 (51%) were females. One hundred corneal haze and regression in high diopters. The use and fourteen eyes of 57 patients with myopia and/ of Mitomycine-C markedly decreases the development or myopic astigmatism who had undergone FS-LASIK of corneal haze [4]. procedure between February 2017 and October 2017 comprised Group II. Their mean age was 26.24 ±5.13 LASIK is currently the most frequently performed (18-40) years. Twenty-nine of them were males (51%) keratorefractive procedure because of its safety, and 28 (49%) were females. All of the surgeries were efficacy, quick recovery of vision and minimal performed by a single surgeon (SC). Patients included patient discomfort. LASIK combines two refractive in the study did not have Diabetes Mellitus, Connective technologies, one is the Excimer laser stromal ablation tissue diseases or any ocular diseases that might affect and the other is the creation of a stromal flap. In FS- the vision. Patients wearing soft contact lenses were LASIK procedure, femtosecond laser is used to create instructed to stop wearing them at least 1 week prior corneal flaps. Its main advantage over mechanical to the surgery. This duration was four weeks for hard microkeratomes is that femtosecond laser allows contact lens wearers. surgeons to customize the parameters of corneal flap, such as diameter, thickness and hinge position, In PRK procedure, under topical anesthesia, firstly which may reduce the incidence of intraoperative epithelial layer is removed, then the ablation was complications, including irregular or button-holed performed with Wavelight EX500 (Alcon Laboratories, flaps and epithelial defect. The femtosecond laser- Inc. Fort Worth, TX, USA) Laser system. created flaps also show stronger adhesions at the interface and flap edge than microkeratome flaps FS-LASIK procedures were performed by the Visumax

27 ÇETİNKAYA Bozok Tıp Derg 2019;9(3):26-31 PRK ve FS-LASİK Bozok Med J 2019;9(3):26-31

femtosecond laser system (Carl Zeiss, Meditec AG, 1st month, 3rd month and 6th month postoperatively. Jena, Germany) with a repetition rate of 500 Khz However, only postoperative 6th month values are and a pulse energy of 150 nj, for flap creation. The taken into account for statistical analysis. Efficacy index ablation was performed with Wavelight EX500 (Alcon was calculated by postoperative UDVA/preoperative Laboratories, Inc. Fort Worth, TX, USA) Laser system. CDVA. Safety index was calculated by postoperative CDVA/preoperative CDVA. Predictability was presented After the surgical procedures, patients were instructed as percentage of eyes within ±0.50 D, postoperatively. to use topical antibiotic (Moxifloxacin 0.5 %, Vigamox, For statistical analysis, SPSS version 22 programme was Alcon, USA) 4 times a day for one week, topical steroid used. For comparison of data Chi- square test and t test (Dexamethasone Na Phosphate 0.1 %, Dexa-sine, Liba, were used. A p<0.05 value was accepted as statistically Turkey) 4 times a day for two weeks and a preservative- significant. free topical lubricating drop (Na Hyaluronate 0.15%, Eyestil, SIFI, Italy) 4 times a day for three months. RESULTS Ophthalmological examinations including uncorrected In respect to age, sex, preoperative spherical, cylindrical distance visual acuity (UDVA), corrected distance visual and spherical equivalent (SE) values, UDVA and CDVA, acuity (CDVA), intraocular pressure measurement, there was no significant difference between the first fundus examination and topographic measurements (PRK) and second (FS-LASIK) group (p>0.05). These are were performed preoperatively and 1st day, 1st week, shown in Table 1.

Table 1. Demographic Charactheristics and preoperative findings of the patients.

Group 1 (PRK Group 2 P Value Group) n=114 (FS-LASIK Group) n=114 Age (Years) 25.33 ± 4.98 26.24 ±5.13 0.156 (18-40) (18-40) Sex (Male/Female) 28/29 29/28 0.944 (49% / 51% ) (51% / 49% ) Preoperative -4.02±2.43 -4.37±2.44 0.676 Spherical Value (D) (0.00 to -6.00) (0.00 to -7.00) Preoperative -1.35±1.04 -1.42±1.12 0.443 Cylendrical Value (D) (0.00 to -2.50) (0.00 to -3.00) Preoperative -4.56±2.10 -4.85±2.22 0.345 Spherical Equivalent (-2.00 to -6.5) (-2.00 to -8.00) Value (D) Preoperative UDVA 1.54±0.24 1.59±0.24 0.357 (logMAR) (1.00-2.00) (1.00-2.00) Preoperative CDVA 0.02±0.03 0.02±0.02 0.987 (logMAR) (0.00-0.10) (0.00-0.10)

Abbrevations: PRK; Photorefractive keratectomy, FS-LASIK; Femtosecond laser in situ keratomileusis, D; Diopter, UDVA; uncorrected distance visual acuity, CDVA; corrected distance visual acuity.

28 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):26-31 ÇETİNKAYA Bozok Med J 2019;9(3):26-31 PRK ve FS-LASİK

In respect to postoperative spherical, cylindrical and DISCUSSION SE values, UDVA and CDVA, there were no significant Current advances in refractive surgery have caused differences between the first (PRK) and second (FS- dramatic changes in ophthalmology. PRK is accepted LASIK) group (p>0.05). The predictability values, as an effective and desirable method of treating efficacy and safety indexes of both groups were high refractive errors, but regression of refractive error and and there were no significant differences between haze are challanges for PRK treatment especially in two groups (p>0.05). Haze developed in two eyes in high diopters [1,9]. Wavefront-guided LASIK is a well- PRK group, but they recovered 6 months later and tolerated and effective keratorefractive procedure with regression occured up to -1.00 D in three eyes in PRK a trend superiority [10]. group. However, these were not significant statistically (p>0.05). These are shown in Table 2.

Table 2. Postoperative findings of the patients. Group 1 (PRK Group 2 P Value Group) n=114 (FS-LASIK Group) n=114 Postoperative -0.04±0.17 -0.03±0.20 0.224 Spherical Value (D) (0.50 to -1.00) (0.50 to -1.00) Postoperative -0.05±0.15 -0.04±0.10 0.578 Cylendrical Value (D) (0.00 to -1.00) (0.00 to -1.00) Postoperative -0.05±0.20 -0.05±0.20 0.866 Spherical Equivalent (0.50 to -1.00) (0.50 to -1.00) Value (D) Postoperative UDVA -0.03±0.05 -0.04±0.05 0.298 (logMAR) (-0.10-0.20) (-0.10-0.20) Postoperative CDVA -0.04±0.06 -0.05±0.05 0.351 (logMAR) (-0.10-0.10) (-0.10-0.10) Predictability Value 94.93 96.23 0.197 (Percentage) Efficacy Index 1.11±0.11 1.12±0.10 0.377 (0.80-1.20) (0.80-1.20) Safety Index 1.17±0.05 1.18±0.05 0.401 (1.00-1.20) (1.00-1.20) Haze (Number of 2 0 0.145 eyes) Regression 3 0 0.112 (Number of eyes)

Abbrevations: PRK; Photorefractive keratectomy, FS-LASIK; Femtosecond laser in situ keratomileusis, D; Diopter, UDVA; uncorrected distance visual acuity, CDVA; corrected distance visual acuity.

29 ÇETİNKAYA Bozok Tıp Derg 2019;9(3):26-31 PRK ve FS-LASİK Bozok Med J 2019;9(3):26-31

Miraftab [11] et al. reported that UDVA improvement guided custom PRK treatment significantly reduced was superior in FS-LASIK when compared with PRK, but the manifest refractive sphere, cylinder and spherical the two methods did not significantly differ in terms equivalent and provided good early outcomes. Katz of CDVA improvement. Slade [12] et al. reported that [19] et al. compared the efficacy, safety, predictability at the 1-month follow-up, the thin-flap LASIK group and vector analysis indices of LASIK and PRK for high demonstrated clinically and statistically significant myopic astigmatism and found that both techniques better visual acuity than the PRK group. By 3 months, are comparably safe, effective and predictable. the vision in the two groups had begun to equalize, However, predictability of the correction of cylindrical although the thin-flap LASIK group continued to have component was lower than that of the spherical better vision. At 6 months, there were no statistical equivalent. Kaiserman [20] et al. reported that differences between the two groups. Ryan [13] et hyperopic and large myopic or astigmatic corrections al reported that, wavefront-guided and wavefront- carry higher risk of haze after PRK and longer MMC optimized PRK and LASIK procedures maintained high application might have beneficial haze prevention. Ang contrast, small letter contrast sensitivity and contrast [21] et al. reported that myopia and astigmatism were sensitivity function twelve months postoperatively. associated with increased severity of haze after PRK, Although the recovery period for visual performance and older age was protective against early corneal haze was longer for PRK than LASIK, there was no significant development in an Asian population. difference between the groups at twelve months postoperatively. Lee [14] et al. stated that the quality In this study, retrospectively PRK procedure is compared of vision was better in LASIK eyes than in PRK at 1st with FS-LASIK in treatment of myopia and myopic month postoperatively. At subsequent visits, there was astigmatism. Regarding preoperative and postoperative no significant difference in quality of vision between spherical, cylindrical and spherical equivalent values, two groups. UDVA and CDVA, there were no significant differences between two groups. Predictability, efficacy and safety Naderi [9] et al. reported that regression of refractive index values were high and similar in both groups. error was still a common complaint among the patients Haze developed in two eyes in PRK group, but they undergoing refractive surgery with Excimer Laser. recovered 6 months later and regression occurred up They aimed to determine related factors of regression to -1.00 D in three eyes in PRK group. However, these following PRK in different types of refractive errors were not significant statistically. The limitation of this and they found that, there was a positive relationship study was the limited number of the subjects and short between simK, sphere value before surgery and postoperative follow-up time. refractive error regression. Randleman [15] et al. In conclusion, both PRK and FS-LASIK are efficient, safe reported that retreatment rate for refractive regression and predictable procedures for correction of myopia was not influenced by age, sex, corneal characteristics and myopic astigmatism. PRK may induce haze and or environmental factors. Eyes with hyperopic regression in high diopters. refractions or astigmatism were more likely to undergo Acknowledgement: No financial disclosure, no conflict retreatment. Jun [16] et al. reported that wavefront- of interest. optimized and corneal wavefront-guided trans-PRK are safe and effective for correcting moderate to high REFERENCES astigmatism. However, corneal wavefront-guided 1. Hamill MB, Berdy GJ, Davidson RS, Majmudar PA, Randleman trans-PRK provides a more predictable astigmatism JB, Shamie N, et al. Refractive Surgery. In: American Academy of Ophthalmology. 2014-2015; Section 13:71-4. correction axis and fewer induced corneal aberrations. 2. Srinivasan R. Ablation of polymers and biological tissue by ultra- Arora [17] et al. stated that wavefront LASIK and violet lasers. Science. 1986; 234(4776):559-65. wavefront PRK have similar efficacy, safety and 3. Trokel SL, Srinivasan R, Braren B. Excimer laser surgery of the predictability, though wavefront PRK induces less cornea. Am J Ophthalmol. 1983; 96(6):710-5. HOA. Faria-Correia [18] et al. found that topography- 4. Majmudar PA, Forstot SL, Dennis RF, Nirankari VS, Damiano RE,

30 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):26-31 ÇETİNKAYA Bozok Med J 2019;9(3):26-31 PRK ve FS-LASİK

Brenart R, et al. Topical mitomycine-C for subepithelial fibrosis after 21. Ang BC , Foo RC , Lim EW , Tan MM , Nah GK , Thean LS , et refractive corneal surgery. Ophthalmology. 2000; 107(1):89-94. al. Risk factors for early-onset corneal haze after photorefractive 5. Aristeidou A, Taniguchi EV, Tsatsos M, Muller R, McAlinden C, keratectomy in an Asian population: Outcomes from the Singapore Pineda R, et al. The evolution of corneal and refractive surgery with armed forces corneal refractive surgery programme 2006 to 2013. J the femtosecond laser. Eye Vis (Lond). 2015; 2:12. Cataract Refract Surg. 2016;42(5):710-6. 6. Kullman G, Pineda R. Alternative applications of the femtosecond laser in ophthalmology. Semin Ophthalmol. 2010; 25(5-6):256-64. 7. Wu W,Wang Y. Corneal higher-order aberrations of the anterior surface, posterior surface and total cornea after SMILE, FS-LASIK and FLex surgeries. Eye Contact Lens. 2016; 42:358-65. 8. Zhang J, Zhou YH, Li R, Tian L. Visual performance after con- ventional LASIK and wavefront-guided LASIK with iris registration: results at 1 year. Int J Ophthalmol. 2013; 6:498-504. 9. Naderi M, Sabour S, Khodakarim S, Daneshgar F. Studying the factors related to refractive error regression after PRK surgery. BMC Ophthalmol. 2018; 18:198. 10. Manche E, Roe J. Recent advances in wavefront-guided LASIK. Curr Opin Ophthalmol. 2018; 29(4):286-91. 11. Miraftab M, Hashemi H, Asgari S. Two-year results of femtosec- ond assisted LASIK versus PRK for different severity of astigmatism. J Curr Ophthalmol.2018; 30(1):48-53. 12. Slade SG, Durrie DS, Binder PS. A prospective, contralateral eye study comparing thin-flap LASIK (sub-Bowman keratomileusis) with photorefractive keratectomy. Ophthalmology. 2009; 116(6):1075-82. 13. Ryan DS, Sia RK, Rabin J, Rivers BA, Stutzman RD, Pasternak JF, et al. Contrast sensitivity after wavefront-guided and wavefront-op- timized PRK and LASIK for myopia and myopic astigmatism. J Refract Surg. 2018; 34(9):590-6. 14. Lee MD, Manche EE. Quality of vision after wavefront-guided laser in situ keratomileusis or photorefractive keratectomy: contra- lateral eye evaluation. J Cataract Refract Surg. 2017; 43(1):54-9. 15. Randleman JB, White AJ Jr, Lynn MJ, Hu MH, Stulting RD. Inci- dence, outcomes and risk factorsfor retreatment after wavefront- optimized ablations with PRK and LASIK. J Refract Surg. 2009; 25(3):273-6. 16. Jun I, Kang DSY, Arba-Mosquera S, Choi JY, Lee HK, Kim EK, et al. Comparison between wavefront-optimized and corneal wavefront- guided transepithelial photorefractive keratectomy in moderate to high astigmatism. BMC Ophthalmol. 2018;18:154. 17. Arora R, Goel Y, Goyal JL, Goyal G, Garg A, Jain P. Refractive outcome of wavefront guided laser in situ keratomileusis and wave- front guided photorefractive keratectomy in high pre-existing higher order aberration. Cont Lens Anterior Eye. 2015;38(2):127-33. 18. Faria-Correia F, Ribeiro S, Monteiro T, Lopes BT, Salomao MQ, Ambrosio R Jr. Topography-guided custom photorefractive keratectomy for myopia in primary eyes with the Wavelight EX500 platform. J Refract Surg. 2018;34(8):541-6. 19. Katz T, Wagenfeld L, Galambos P, Darrelmann BG, Richard G, Linke SJ. LASIK versus photorefractive keratectomyfor high myopic (>3 diopter) astigmatism. J Refract Surg. 2013;29(12):824-31. 20. Kaiserman I , Sadi N, Mimouni M, Sela T, Munzer G, Lev- artovsky S. Corneal breakthrough haze after photorefractive keratectomy with Mitomycin C: incidence and risk factors. Cornea. 2017;36(8):961-6.

31 ORJİNAL ÇALIŞMA

MEDİKAL TEDAVİYE YANITSIZ OBSTETRİK KANAMALI OLGULARDA SIRALI UTERİN ARTER DEVASKÜLARİZASYON SONUÇLARI

Stepwise Uterine Artery Ligation Results In Patients With Postpartum Bleeding Unresponsive To Medical Treatment

Emre Volkan KASIMOĞULLARI1 (0000-0002-2516-9721), Sefik Eser ÖZYÜREK1 (0000-0002-5373-3991), Tolga KARACAN1 (0000-0002-3510-4147), Hüseyin KIYAK2 (0000-0001-7580-9179), Hasan Fehmi YAZICIOGLU3 (0000-0003-1979-6144)

ÖZET Amaç: Sezaryen ameliyatlarinda karsilasilan ve kontrol edilemeyen kanamalari yonetmede proksimal ve distal 1Bagcilar Education and Training uterin arter ligasyonun terapotik etkinligini tanimlamak Hospital Istanbul,Turkey Dizayn: Retrospective study. Gereç ve Yöntem: Sezaryen ile dogum yapan ve peroperatif kontrol altina alinamayan kanama ile karsilasilan 2Kanuni Sultan Suleyman Education 65 kadin incelendi.Bu hastalarin tedavisinde proksimal uterin arter ligasyonu ,distal uterin arter ligasyonu ya da hem proksimal hem de uterin arter ligasyonu altta yatan nedenlere gore uygulandi.Bunlara ragmen kana- and Training Hospital Istanbul,Turkey manin persiste ettigi olgulara bilateral hipogastrik arter ligasyonu ve kanama halen devam ediyorsa histerek- tomi uygulandi. 3 Istanbul, Turkey. Sonuçlar: 61 hastanin kanamasi yalnizca uterin arter ligasyonu ile( proksimal uterin arter ligasyonu,distal ute- rin arter ligasyonu ya da distal/proksimal uterin arter ligasyonu) kontrol altina alindi.4 akreta tanili hastaya uterin arter ligasyonuna ek olarak hipogastrik arter ligasyonu ve histerektomi operasyonu uygulandi .Distal uterin arter ligasyonu cogunlukla uterin atoni nedenli kanamalarda etkin iken ,proksimal uterin arter ligasyo- nu ya da distal ve proksimal uterin arter ligasyonu plasenta previa ya da akreta nedenli kanamalarda tedavi saglamistir.32 akreta tanili hastanin 24 tanesine hem proksimal uterin arter ligasyonu hem distal uterin arter ligasyonu ,4 tanesine proximal uterin arter ligasyonu, 4 tanesine de histerektomi uygulanmistir. Tartışma: Sezaryen sirasinda karsilasilan kontrol altina alinamayan kanamalarda uterin arter ligasyon teknigi basarili,emniyetli ve hayat kurtarici bir islemdir.Ozellikle plasenta akreta ya da previa gibi uterusu korumanin Emre Volkan KASIMOĞULLARI, cok guc oldugu vakalarda bulgularimiz proksimal arter ligasyonunun yararli oldugunu göstermistir. Sefik Eser ÖZYÜREK, Tolga KARACAN, Anahtar kelimeler: Uterin arter Ligasyonu; Proksimal uterin arter Ligasyonu; Distal uterin arter Ligasyonu; Hüseyin KIYAK, Obstetrik kanama; Plasenta akreta; Uterin atoni Hasan Fehmi YAZICIOGLU, ABSTRACT Objective:To describe the therapeutical efficiency of proximal and distal uterine artery ligations performed to treat uncontrolled bleeding encountered during cesarean section operations. Design: Retrospective study. Materials and Method: 65 parturient women delivered by cesarean section. An uncontrolled peroperative bleedings were encountered. Uterine artery ligations were performed proximally , distally or both segments depending on the etiology. In cases where the bleeding could not be controlled, hypogastric artery ligations ; İletişim: and if persistent, a hysterectomy was performed. Emre Volkan Kasimogullari Results: 61 patients were treated with uterine artery ligations (proximal uterine artery ligation, distal uterine Bagcilar Education and Training artery ligation or distal/proximal uterine artery ligation). An additional hypogastric artery ligation was required Hospital in 4 accreta cases where a hysterectomy was needed, as well. While distal uterine artery ligations could treat 34200 Istanbul Turkey most atony cases, proximal uterine artery or distal/proximal uterine artery ligation were effective in treating Tel: +905058110243 bleeding due to placenta accreta and/or previa. Of 32 accreta cases; 24 were treated with distal/proximal e-mail: uterine artery ligation; 4 with proximal uterine artery ligation, only; and in 4, a hysterectomy was performed. [email protected] Discussion: Uterine artery ligation techniques are successful, safe and life saving interventions for treating uncontrolled bleeding during cesarean section. Especially in conditions where uterus preservation is considered to be difficult due to placenta accreta and/or previa, our findings show that proximal uterine Geliş tarihi/Received: 01.12.2018 artery ligation can provide an added benefit for the patient. Kabul tarihi/Accepted: 18.01.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.491115 Keywords: Uterine artery ligation,; proximal uterine artery ligation; distal uterine artery ligation; obstetrical bleeding;placenta accreta;uterine atony Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 Bozok Med J 2019;9(3):32-8

32 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 KASIMOĞULLARI ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):32-8 Stepwise Uterine Artery Ligation In Postpartum Bleeding

INTRODUCTION related coagulopathies, pregnancies with premature Peripartum-postpartum bleeding is one of the most ruptured membranes who needed to be treated with common causes of obstetrical morbidity and mortality surgical hemostatic techniques or any patients who in developing countries. Fourteen million cases of were not operated by any one of the 4 consultants postpartum hemorrhage (PPH) occur worldwide each were not included in the study. year, with a case mortality rate of %1; this, representing The patients were systematically treated with a a total of 140000 women, and from another perspective proximal UAL, distal UAL or a distal/proximal UAL one maternal death every 4 minutes [1]. The upper limit during the operation. for normal bleeding for vaginal deliveries is accepted The study was approved by the Hospital ethics as 500ml and for cesarean sections, as 1000ml [2]. committee and informed consent forms of all our cesaerean sections operations were revised accordingly In cases where PPH can not be managed expectantly to include approval of the patients for the distal UAL, or medically, a surgical intervention is usually required. proximal UAL and distal/proximal UAL, if necessary. This surgical intervention is a UAL; uterine artery Excessive bleeding was defined as bleeding exceeding embolization; external compression sutures (B-Lynch, 1000ml which is regularly reported in the patient files, Hayman, Cho); bilateral Hypogastric Artery Ligation; taking the number of blood soaked drapes/gauzes and finally, hysterectomy [3]. Following the first report used and blood aspirated into account. of the use of uterine artery ligation to control bleeding by Waters, many authors reported the effective use Stepwise approach to cases of atony in our hospital of this modality with failure rates within 0 to 20% [4]. included: Massage manually; 40 Units of Oxytocin in It has been proposed that in cases of uncontrolled 1000ml IV fluid; methyl ergonovine maleate 0,2mg im bleeding, UAL may be an appropriate alternative where (unless the patient is hypertensive); and misoprostol the uterine vessels have lost their inherent capability 400 microgram, rectally. If the patients had responded of constriction [5]. to one these measures they were not included in our study..In cases where these former measures had not The main objective of this study is to define the been able to control the bleeding, surgical measures additional therapeutical benefit of proximal UAL, as took the turn. In cases where placental insertion well as that of distal UAL and distal/proximal UAL to abnormalities and/or placenta previa was present, medical measures and hypogastric artery ligations, surgical intervention was initially used to control the in treating uncontrolled bleeding during cesarean bleeding without conservative measures. Uterine section while circumventing the need to perform a artery ligations were carried on two segments: the hysterectomy. proximal and the distal. In atony related hemorrhages; first the distal and if the bleeding persisted, the MATERIALS AND METHOD proximal segment was ligated as well. In lower This study is a retrospective study of 65 cesarean segment hemorrhages; the first step was proximal and sections (among 6776 day time cesarean section if this was not enough, the distal segment was ligated, cases) who delivered at the Istanbul Suleymaniye as well. (No:1) Absorbable suture material was used Maternity Hospital in the 48 months period, (2006- for uterine artery ligations. The technique for distal 2009).During this time if an uncontrolled excessive segment uterine artery ligation (dUAL): While the bleeding was encountered during day-time surgery uterus is kept under traction towards the counter and or a patient having been diagnosed as one of uterine cephalic directions, a window is created through the atony, placenta previa or placenta previa/accreta broad ligament to expose the distal uterine (ascending) was referred to our clinic , this cases were regularly vascular pedicle, and a transverse suture is passed referred to one of 4 specific surgeons for the uterine through the myometrium anterior to posterior or artery ligation algorithm to be carried out. Cases with posterior to anterior directions, just below the level iatrogenic uterine injuries, preoperative preeclampsia of the transverse ceasarean incision, while preserving

33 KASIMOĞULLARI ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 Stepwise Uterine Artery Ligation Bozok Med J 2019;9(3):32-8 In Postpartum Bleeding

the bladder and the rectum and the suture tied over Of the patients who encountered uncontrolled the distal (ascending) uterine vascular pedicle. The excessive bleeding during cesarean section, the technique for proximal uterine artery ligation (pUAL): presumed etiologies were: 32 placenta accreta, 14 A window is created through the broad ligament in a were placenta previa, and 19 had uterine atony. similar way. At the base of this window the ureter is defined and freed laterally and downwards, towards The flowchart and the summary for the therapeutical the tunnel. Having mobilized and secured the bladder, vessel ligations performed to control bleeding a suture is passed obliquely through the myometrium were as in (Tables 2,3). In summary, of 19 uterine in the anterior to posterior direction at just about the atonies: none which had responded to conservative level of the insertion of the sacrouterine ligaments, measures; 12 was controlled with only dUAL; and in about 6-7 cm below the level of the cesarean incision, 7 an extra proximal UAL was required to control the medial to the ureteric tunnel, to encompass the bleeding; none required hypogastric artery ligations main branch of the uterine artery and proximal to its or hysterectomy; uterine preservation was 100% forking to give the cervicovaginal and rectovaginal successful. Of (32 / 14) placenta previa and/or accreta branches, hence to be able to better control lower cases, respectively; (28/10) responded to proximal segment hemorrhages. In all cases where excessive UAL only; (4,0) responded to an additional distal UAL bleeding could not be controlled by these measures, and in 4 placenta accreta cases, Hypogastric Artery bilateral hypogastric artery ligation (HAL) or in even Ligation was carried out by which the bleeding could further persistence of the hemorrhage, a hysterectomy not be controlled and hysterectomy was performed was eventually performed. Postoperative follow up for all 4 of these cases. Uterine preservation was 100% findings were noted. All 4 hysterectomy specimens for placenta previa and 0% for the placenta accreta were confirmed as placenta invasion abnormalities( cases. The differential hematological findings due to placenta accreta). operation were similar in the 3 groups (Table 4).

RESULTS Only the hospitalization time for the hypogastric artery Of 6776 cesarean deliveries performed at day time ligation/hysterectomy group was longer than the within the time period 2006-2009, 65 patients other 2 groups. Of 2 patients who had distal/proximal (65/6776; 1%) had suffered perioperative bleeding UAL+Hypogastric Artery Ligation+Hysterectomy with a which did not respond to any of the conservative or diagnosis of placenta accreta: one patient was interned regular medical measures and were treated with an in the Intensive Care Unit for 7 days and eventually additional surgical intervention. Table 1 summarizes passed away due to DIC and multiple organ failure; the basic characteristics of the patients included in this one other patient went through a stage of acute renal study. failure postoperatively and recovered after receiving hemodialysis for 2 months. No complications were Table 1: Demographic data of the patient group: observed due to distal UAL or proximal UAL. Only one surgical complication of bladder injury was observed Gestational age 36,96±3,77 23,3-42,1 in a case where a hysterectomy was required. In the Maternal Age 29,4±4,6 18-37 long term followup only 34 of the patients whose Parity 1,24±1,09 0-5 uteruses were preserved were contacted. 10 of these Gravidity 2,7±1,4 1-7 women were not wishing for another baby. Of the 24 Abortus 1,8±1,5 0-5 rest 4 had successfully completed gestations within the postoperative 12-30 months. Number of previous 0,5±0,7 0-2 caesarean sections Birth Weight (gm) 2932,1±907,2 640-4130 Preoperative Hematocrit 35±3,5 28,3-41,2

34 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 KASIMOĞULLARI ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):32-8 Stepwise Uterine Artery Ligation In Postpartum Bleeding

Table 2: Flowchart summary of the surgical interventions and clinical outcomes

Table 3: Interventions used to control bleeding in the 3 hemorrhagic etiology groups during cesarean section:

35 KASIMOĞULLARI ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 Stepwise Uterine Artery Ligation Bozok Med J 2019;9(3):32-8 In Postpartum Bleeding

Table 4: Comparison of the clinical outcome for different surgical

DISCUSSION Excessive hemorrhage during ceasarean section is Common causes for peroperative hemorrhage are basically defined as blood loss exceeding 1000ml uterine atony, abnormal placentation, infection and and massive hemorrhage over 2500ml based on the iatrogenic uterine injuries. In our study, we analyzed judgment in our case, of the amount by regarding cases with uterine atony, placenta previa and placental the blood in the suction bottle and soaked swabs/ invasion abnormalities, namely placenta accreta. linens [6]. In our study we prefer to use the term The initial approaches can include medications to ‘uncontrolled bleeding’ because the point when we increase uterine tonus, antifibrinolytics, thrombogenic decided additional surgical intervention was necessary medications (FVII) and mechanical massage. If these was either at the first scene following cesarean delivery measures have failed to control the bleeding, invasive or at the point when the cesarean incision was closed radiology or surgical approaches are immediately and bleeding persisted after all effort were made to in order. Organ (uterine/ovarian) preservation ensure bleeding control. aversing the choice of hysterectomy should be the priority provided that application of the bleeding About 73% of maternal mortality caused by bleeding control technique is timely and safe enough. The in the peripartum period have been found to be conservative surgical approaches may be uterine ‘preventable’ retrospectively [7,8]. Interestingly, the compression sutures, uterine/pelvic vessel ligations mortality rate is much higher for emergency cesarean and (total/subtotal) hysterectomy. In cases where section related hemorrhages than elective ones abnormal placentation, coagulopathy, hemodynamic (41% vs 17,3% of the 3,7:1000 mortality) [9]. This abnormalities or active intraabdominal bleeding are may explain our favorable outcome because all our observed; surgery should be the first choice. For the cesarean sections were nonemergency cases and the uterine atonies who were not successfully treated surgical vessel ligation procedures were performed by with medical measures, the next conservative surgical 4 specific surgeons. option should be the uterine compression sutures

36 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 KASIMOĞULLARI ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):32-8 Stepwise Uterine Artery Ligation In Postpartum Bleeding

[10]. About 50-60% percent of these patients respond ligaments). In the original publication, the treatment favorably; however, for the rest, intrauterine balloon has been shown to be effective for hemorrhages due to or vessel ligation techniques should be used [11]. For uterine inertia [15]. This stepwise technique has been the sandwich technique comprised of the combination reported to cause ovarian failure by Sentilhes et al. of uterine compression sutures and the intrauterine [16]. Conservative surgical measures may fail mainly if balloon the success rate is (95%) in groups mostly the bleeding is too brisk, a systemic coagulopathy has comprised of uterine atony cases [12]. In cases where developed or is already present or if a lower segment these measures fail, the next alternative is vessel bleeding not controlled because the cervicovaginal/ ligation techniques. Having lost precious time and rectovaginal branches of the uterine artery are blood in the meantime, the additional ligation of bleeding. Bilateral hypogastric artery ligations can be the uterine vessels has been reported to be gravely attempted which is may be technically challenging with associated with the complication of uterine necrosis. complication rates of 3-5% and not a very assuring Vessels ligated are the uterine vessels and the ovarian success rate of 50% preventing hysterectomy [17]. In vessels. Massive ligation of the uterine vascular pedicle our group, all the patients who were treated with has been described by Waters and O’Leary which hypogastric artery ligations when distal/proximal UAL included a suture passed through the lateral border was not enough to control the hemorrhage, also had of the uterus and through the avascular segment of to have a hysterectomy. Hence, if distal/proximal UAL the broad ligament between the uterine vascular was not enough hypogastric artery ligation did not add pedicle and rhe ınfundibulopelvic ligament [4,13]. This any benefit but complication risks [18]. The risk at this technique does not require the opening of the broad point is being too late to make a decision to perform ligament or identification of the uterine vessels or the a hysterectomy which in itself has significant rate of ureter. The technical variation, requiring the opening complications (bladder injury: 4%; ureteral injury:4%) of the broad ligament to visualize the uterine vessels and high rates of morbidity [19,20] Our study underlines or the ureter is actually made for hemorrhages due the significance and the benefit of considering bilateral to lateral or lower tears of the myometrium, being ligation of the proximal uterine artery branch right iatrogenic or not. In our study, we opened the broad after the bilateral distal branch ligation, contrary the ligament window in all the cases, and in cases where Abdrabbo technique of stepwise ligations where we ligated the proximal uterine artery segment or proximal UAL is not a step or the stepwise approach the lower uterine artery segment just above and proposed by Morel et al. where proximal branch ligation medial to the ureter proximal to the cervicovaginal is addressed but suggested as the last step, by when, and rectovaginal branching , the ureter was dissected even more time and blood will have been lost [21,15] until into the ureteric tunnel. Tsirulnikov et al., in 1979, Studies about vessel ligations to treat intractable defined the triple vessel ligation technique, which hemorrhages can not possibly be randomized in involved the ligation of the distal uterine artery, the emergency hemorrhagic patient groups; and control round ligament artery and the uteroovarian ligament cases are not possible to be assigned. What we have ligations, with a success rate of 100% in a group of in the literature are case/group studies or systematic parturients with uterine inertia [14]. Abdrabbo et al. observation studies as scientific evidence. Our study’s then defined the technique of stepwise uterine artery limitation is being a retrospective study as the patients devascularization as being 100% successful, namely are diagnosed with postpartum hemorrhages who can without major morbidity, mortality or having the need not be randomised . Besides defining the significance for hysterectomy. The stepwise technique is comprised of proximal UAL as a second choice to distal UAL in of the orderly treatment steps of bilateral distal the treatment of intractable preoperative bleeding, uterine artery ligations (dUAL) as O’Leary; followed the optimism of our results should also draw attention by bilateral proximal uterine artery ligations (pUAL) as to the essence of preoperative risk assessment for a described in our technique; if still persistent, followed peroperative hemorrhage before a cesarean section by ligation of the ovarian vessels (infundibulopelvic to make available the specific surgical/anesthesiology

37 KASIMOĞULLARI ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):32-8 Stepwise Uterine Artery Ligation Bozok Med J 2019;9(3):32-8 In Postpartum Bleeding

team, surgical equipment, blood components and 17. AbdRabbo SA Stepwise uterine devascularization: a novel tech- central vessel lines. It would be interesting to study nique for management of uncontrolled postpartum hemorrhage the fertility outcome and closely survey endometrial with preservation of the uterus. Am J Obstet Gynecol. 1994 Sep;171(3):694-700 functions and perform doppler studies of the uteruses 18. Sentilhes L, Gromez A, Marpeau L et al. Fertility after pelvic- ar in the distal/proximal uterine artery ligation group, terial embolization, stepwise uterine devascularization, hypogastric which are subjects of further studies. artery ligation, and B-Lynch suture to control postpartum hemor- rhage. Int J Gynaecol Obstet. 2010 Mar;108(3):249. doi: 10.1016/j. REFERENCES ijgo.2009.10.003 19. Sziller I, Hupuczi P, Papp Z (2007) Hypogastric artery ligation for 1. WHO. Maternal mortality in 2000. Estimates developed by WHO, severe hemorrhage in obstetric patients. J Perinat Med 35(3):187 UNICEF, and UNFPA. Geneva: Department of Reproductive Health 192 and Research, World Health Organization; 2004.. 20. Boynukalin FK1, Boyar H, Gormus H, Aral AI, Boyar N Bilateral 2. Arbab F, Boulie D, Bied V. et al.Uterine rupture in first and hypogastric artery ligation in emergency setting for intractable second trimestr of pregnancy after in vitro fertilization and embryo postpartum hemorrhage: a secondary care center experience. Clin transfer.Hum Reprod 1996;11:1120-1122 Exp Obstet Gynecol. 2013;40(1):85-8 3. Condous GS, Arulkumaran S. Medical and conservative surgical 21. Roopnarinesingh R, Fay L & Mckenna P. A 27-year review of management of postpartum hemorrhage. J Obstet Gynaecol Can obstetric hysterectomy. J Obstet Gynaecol 2003; 23: 252–254 2003;25(11):931–6. 22.Knight M, & on behalf of UKOSS. Peripartum hysterectomy in the 4. Waters EG. Surgical management of partum hemorrhage with UK: management and outcomes of the associated haemorrhage. particular reference to ligation of uterine arteries. Am j Obstet BJOG 2007; 114: 1380–1387. Gynecol 1952;64:1143-8., 23. Morel O, Malartic C, Muhlstein J et al. Pelvic arterial ligations for 5. Nelson SH, Suresh NS. Lack of reactivity of uterine arteries from severe post-partum hemorrhage. Indications and techniques. J Visc. patients with obstetric hemorrhage. 1992;166:1436-43 Acta Obstet 24. Surg. 2011 Apr;148(2):e95-102. doi: 10.1016 Gynecol Scand. 1998;77:186–90 6. Fawcus S, Moodley J. Postpartum haemorrhage associated with caesarean section and caesarean hysterectomy Best Practise &Res. Clin. Obst. and Gynecology 2012, 27: 233-249 7. Fawcus S, Mbombo N, Hofmeyr GJ Saving mothers, Chapter 4. The fifth report of the national confidential enquiry into maternal deaths in South Africa 2008-201. A short report. Pretoria: Depart- ment of Health. 2012. 8. Fawcus S & Mbombo N. Deaths from haemorrhage associated with caesarean section in South Africa, 2009. Abstract FIGO Cape Town, South Africa. 9. Zwart JJ, Richters JM, Ory F et al. Severe maternal morbidity during pregnancy, delivery, and puerperium in the Netehrlands: a nationwide population-based study of 371000 pregnancies. BJOG 2008: 115:842-850. 11. B-Lynch, Coker A, Lawal AH et al. The B-Lynch surgical technique for the control of massive postpartum hemoorhage: an alternative to hysterectomy? Five cases reported BJOG 1997; 104:372-375 12. Prevention and management of postpartum hemorrhage. RCOG Green-top guideline 2009;52. update April 2011. 13. Kaoiean S. Successful use of the B-Lynch uterine compres- sion suture in treating intractable postpartum hemorrhage after cesarean delivery in Rajavithi Hospital J Med Assoc Thai 2013; 96(11):1408-1415 14. O’Leary JL, O’Leary JA Uterine artery ligation in the control of in- tractable postpartum hemorrhage Am. J. Obstet. Gynecol. 1966;94: 920-924 15. Tsirulnikov MS Ligation of the uterine vessels during obstetrical hemorrhages. Immediate and long-term results J Gynecol Obstet Biol 16. Reprod (Paris). 1979;8(8):751-3.

38 ORJİNAL ÇALIŞMA

ÇOCUKLARDAKİ BELL’S PALSY DE NÖTROFİL/ LENFOSİT ORANI, PLATELET/LENFOSİT ORANI VE ORTALAMA TROMBOSİT HACMİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Evaluation of Neutrophil/Lymphocyte(NLR), Platelet/ Lymphocyte ratios(PLR) and Mean Platelet Volume(MPV) in Bell’s Palsy of children

Ceyhun AKSAKAL1 (0000-0001-9770-1513), Muzaffer KATAR2 (0000-0002-6296-2390)

ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı etyololojisi halen tam olarak bilinmeyen Bell’s Palsy de inflamasyon belirteci 1Tokat Devlet Hastanesi, Kulak olan Nötrofil/Lenfosit oranı (NLO), Platelet/Lenfosit oranı (PLO) ve Ortalama Platelet Hacminin (OTH) nasıl Burun Boğaz Kliniği, Tokat, Türkiye değişim gösterdiğini araştırmak ve çocuklardaki Bell’s Palsy de inflamasyonun olası etkisini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Bu retrospektif çalışmaya hastanemizde Ocak 2010 ile Mayıs 2018 tarihleri arasında Bell’s 2Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Palsy tanısı alarak tedavisi ve takibi yapılmış 27 çocuk hasta ile 25 sağlıklı birey dahil edilmiştir. Hastaların tedaviden önceki ve sonraki Bell’s Palsy lerinin klinik derecelendirilmesinde House–Brackmann sınıflaması Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, kullanılmıştır. Bu çalışmada hastaların tedaviden önce rutin olarak yapılmış hemogram tetkiklerinden NLO, Tokat, Türkiye PLO ve OTH değerlerinin ortalamaları ve kontrol grubunun bu ortalama değerleri karşılaştırılmıştır. Bulgular: Bell’s Palsy grubundaki çocukların ortalama yaşları 9,76±3,71 iken kontrol grubunda ortalama yaş 9,48±3,54 idi. Bell’s Palsy grubundaki hastaların 15 i kadın 12 si erkek iken kontrol grubundaki hastaların 14 ü kadın 11 i erkekti. Tedaviden önceki NLO değeri Bell’s Palsy grubunda 2,71±1,53 iken kontrol grubunda 1,51±1,27 bulundu. Bell’s Palsy grubunda NLO değeri kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksekti (p<0,05). PLO değeri açısından iki grup arasında istatistiksel fark izlenmedi (p>0,05). OTH değerleri açısından da iki grup arasında istatistiksel fark izlenmedi (p>0,05). Sonuç: Çalışmamız daki Bell’s Palsyli çocuklarda NLO nun kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde artışı ço- cuklardaki Bell’s Palsy de inflamatuar teoriyi desteklemektedir. Çocuklarda Bell’s Palsy de ise PLO ve OTH ilk kez tanımlanmıştır. Ceyhun AKSAKAL, Uzm. Dr. Muzaffer KATAR, Öğr. Gör. Dr. Anahtar kelimeler: Bell Palsi; Çocuklar; Nötrofil lenfosit oranı

ABSTRACT Objective: The aim of this study is to investigate how Neutrophil/Lymphocyte (NLR), Platelet/Lymphocyte ratios (PLR) and Mean Platelet Volume(MPV) which are indicators of inflammation show change, and likely effects of inflammation in etiology of Bell’s Palsy which is not put forth totally yet. Materials and Methods: This retrospective case controlled study included 27 pediatric patient diagnosed as Bell’s Palsy, treated and followed between january 2010 and may 2018 and 25 healthy children in our hospital. House–Brackmann classification was used in Bell’s Palsy graduation before and after their treatment. In this study, mean values of Neutrophil counts, Lymphocyte counts, Platelet counts, Neutrophil/ Lymphocyte , Platelet/Lymphocyte ratios and Mean Platelet Volumes were compared in complete blood İletişim: count samples drawn for rutine assays of patient and controls. Uzm. Dr. Ceyhun Aksakal, Results: While the mean age in patient group was 9,76±3,71, in control group it was 9,48±3,54. Patient Mehmet Akif Ersoy Caddesi, 25. group consisted of 12 male and 15 female patiens and controls included 11 male and 14 female. Before Sokak, Kasımoğlu Evleri, A Blok, the treatment NLR was 2,71±1,53 in patients and ,1,51±1,27 in control group. In patient group the NLR Kat:5 No:10, Tokat, Türkiye. was statistically significantly higher than that of control (p<0,05). In terms of PLR and MPV, there was no Tel: 0 541 547 03 53 statistical significance between both groups (p>0,05). e-mail: Conclusion: In Bell’s Palsy of children, the PLR and MPV were identified for the first time by our study [email protected] and statistically significantly increased levels of NLR in patients comparing controls supports inflammatory theory as well. Geliş tarihi/Received: 08.12.2018 Keywords: Bell’s palsy ; Children; Neutrophil to lymphocyte ratio Kabul tarihi/Accepted: 05.03.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.494021

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):39-44 Bozok Med J 2019;9(3):39-44

39 AKSAKAL ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):39-44 Çocuklarda Bell’s Palsy Bozok Med J 2019;9(3):39-44

GİRİŞ cinsiyetteki herhangi bir rahatsızlığı olmayan 25 çocuk Çocuklarda periferik fasiyal paralizi (PFP) değişik hastadan oluşmaktadır. Çalışmada Bell’s palsy tanısı faktörlere bağlı olarak oluşabilen genellikle idiopatik, almış hastaların medikal kayıtları incelendi. Hastaların tek taraflı, kendi kendini sınırlayan ve genellikle demografik özellikleri, tedaviye başlamadan önceki spontan olarak gerileyen bir durumdur1. Bell’s palsy hemogram tetkikleri ve tedaviye verdikleri yanıtlar çocuklarda periferik fasiyal paralizinin en sık tipidir ve medikal kayıtlar kullanılarak değerlendirildi. Hastaların ek bir hastalık olmadan fasiyal sinirin tek taraflı, akut, tedaviden önceki ve sonraki Bell’s palsy lerinin idiyopatik paralizisi olarak tanımlanır.1 Bell’s palsy’nin klinik şiddetini değerlendirmede House–Brackmann etyolojisi tam olarak açık olmasa da genetik, inflamatuar evreleme sistemi kullanıldı. durumlar ve infeksiyoz hastalıklar suçlanmaktadır.2 Bunun yanında yaş, cinsiyet, mevsim, pozitif aile öyküsü Aktif veya kronik inflamatuar hastalığı olanlar, otitis gibi faktörler de Bell’s Palsy ile ilişkilendirilmektedir media, otolojik cerrahi öyküsü, santral nedenli .3 Fasiyal dekompresyon operasyonlarında fasiyal periferik fasiyal paralizisi olanlar,rekürren periferik sinirdeki ödemin direkt görülmesi, bunun yanında fasiyal paralizi geçirenler, son 4 hafta içinde travma Bell’s Palsy’nin steroid tedavisine yanıt vermesi fasiyal geçirenler, diabetes mellitus, hipertansiyon gibi kronik paralizi etyolojisinde inflamasyonun rolünü güçlendiren hastalığı olanlar ve medikal kayıtlarında eksik bilgi bulgulardır.4 bulunanlar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların otolojik muayene bulguları medikal kayıtlardan değerlendirildi. Nötrofil lenfosit oranı (NLO) ve Platelet lenfosit oranı Ek bir otolojik hastalığı ekarte etmek için tüm hastalar (PLO) genel inflamasyonu gösteren bir marker olarak Gadolinyumlu Manyetik Rezonans (MR) veya Temporal sıkça kullanılmaktadır. Ucuz, kolay ulaşılabilir özelliği Bilgisayarlı Tomografi (BT) ile değerlendirildi. Dışlama olan NLO nin ülseratif kolit, pankreatit, myelofibrozis kriterlerinden sonra 9 hasta çalışma dışı bırakıldı (akut ve larinks karsinomu gibi durumlarda yükseldiği otitis media: 5, rekürren fasiyal paralizi:1, travmatik bulunmuştur.5,6 Ayrıca erişkinlerde periferik fasiyal fasiyal paralizi:1, diabetes mellitus: 1, ailevi akdeniz paralizi ve ani işitme kaybı gibi durumlarda NLO nin ateşi:1). 27 Bell’s palsy li hasta çalışmaya dahil edildi. arttığı bulunmuştur. 7,8 Tüm Bell’s palsy li çocuk hastalar 2 haftalık periyotta azalan dozda oral prednisolonla tedavi edildi (Başlangıç Son zamanlarda Ortalama Trombosit Hacmi (OTH) ve dozu: 1 mg/kg/gün). PLO inflamasyonla ilişkili durumlarda kullanılabilecek bir marker olarak birçok çalışmada sunulmuştur. 9,10 Labaratuar analizi Ayrıca erişkinlerdeki Bell’s Palsy de PLO ve OTH nin nasıl Tüm kan değerleri otomatik kan hücre sayıcı cihazdaki etkilendiğini araştırmak için çalışmalar yapılmıştır.7 ölçüm sonuçları baz alınarak çalışmaya dahil edilmiştir. Fakat çocuklarda Bell’s palsy de OTH ve PLO nun nasıl (BC-6800, Mindray, Guangdong, China). Tüm hastaların değişim gösterdiğini araştıran bir çalışma yoktur. Bu nötrofil, , lenfosit, nötrofil/lenfosit oranları, platelet/ çalışmanın amacı çocuklarda Bell’s Palsy de NLO, OTH lenfosit oranları ve OTH değerleri hesaplandı. Ortalama ve PLO nun nasıl bir değişim gösterdiğini araştırmaktır. değerler istatistiksel analizde kullanıldı.

GEREÇ VE YÖNTEMLER İstatistiksel analiz Bu çalışma için Gaziosmanpaşa Üniversitesi Klinik İstatistiksel analizde SPSS, version 19.0 for Windows Araştırmalar etik kurulundan onay alınmıştır (Karar (IBM, Armonk, NY) programı kullanıldı. Veriler ortalama No:18-KAEK-171) . Bu çalışma Ocak 2010 ile Mayıs ± standard sapma (SS) biçiminde ifade edilmiştir. 2018 arasında Tokat Devlet Hastanesi Kulak Burun Normal dağılıma uygunluğun değerlendirilmesinde Boğaz polikliniği veya Pediatrik Nöroloji polikliniğine Kolmogorov-Smirnov testi kullanıldı. Normal dağılıma Bell’s Palsy nedeniyle başvurmuş yaşı 16 dan küçük uyan grupların karşılaştırılmasında bağımsız t testi 19’ u kız, 17’ si erkek olmak üzere toplam 36 çocuk kullanıldı. Normal dağılıma uymayan grupların hastadan oluşmaktadır. Kontrol grubu ise benzer yaş ve karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı.

40 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):39-44 AKSAKAL ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):39-44 Çocuklarda Bell’s Palsy

Her bir test için 0,05 veya daha düşük p değeri iken kontrol grubunda 1,51±1,27 idi. NLO değeri Bell’s istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi. Palsy grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (Grafik 1). Platelet değeri Bell’s Palsy BULGULAR grubunda 303,76±71,38 103 /U iken kontrol grubunda Hastaların ortalama yaşları Bell’s palsy grubunda 283,4±78,22 103 /U idi. Platelet değerleri açısından 9,76±3,71 iken kontrol grubunda 9,48±3,54 idi. Bell’s iki grup açısından istatistiksel fark izlenmedi. PLO Palsy grubundaki hastaların 15 i kadın 12 si erkek iken değeri Bells palsy grubunda 104,86± 37,55 iken kontrol kontrol grubundaki hastaların 14 ü kadın 11 i erkekti. grubunda 97,82±48,57 idi. PLO açısından iki grup Yaş ve cinsiyet açısından gruplar benzer özellikteydi. arasındaki istatistiksel fark izlenmedi.(Grafik 2) OTH Grupların demografik özellikleri labaratuar sonuçları değeri Bell’s Palsy grubunda 9,19±0,91fl iken kontrol Tablo 1 de verilmiştir. grubunda 8,88±1,01fl idi. OTH değerleri açısından iki grup arasında istatistiksel fark izlenmedi (Grafik 3). Tablo 1. Grupların demografik özellikleri ve labaratuvar House–Brackmann sınıflamasına göre tedaviden önce bulguları hastaların 2 tanesi grade 2, 8 tanesi grade 3, 5 tanesi Ortalama ddeğer ±SS grade 3, 7 tanesi de grade 4 ve 5 tanesi de grade 5 Parametreler Bell's Kontrol p* olarak değerlendirildi. Hastaların tümünde tedaviden Palsy(n=27) (n=25) sonra tam düzelme izlendi ve House–Brackmann Yaş (Yıl) 9,76±3,71 9 , 4 8 ± 3 , 5 4 sınıflamasına göre grade 1 olarak değerlendirildi. 0,548 Erkek/Kadın (n) 12/15 11/14 Grafik 1: Bell’s Palsy ve kontrol grubunda ortalama Nötrofil/ lenfosit oranı (NLO) değerleri . NLO: Nötrofil lenfosit oranı Nötrofil(103 /U) 7,7±3,86 4,05±1,42 (Ort±SS) <0,001 Lenfosit(103 /U) 3,22±1,33 3,33±1,21 (Ort±SS) 0,473 NLO (Ort±SS) 2,71±1,53 1,51±1,27 0,001 Platelet (103 /U) 303,76±71,38 283,4±78,22 (Ort±SS) 0,181 PLO (Ort±SS) 104,86± 37,55 97,82±48,57 0,256 WBC(fl) (Ort±SS) 12,2±4,64 8,2±1,72 <0,001 OTH(fl) (Ort±SS) 9,19±0,91 8,88±1,01 0,525 SS: Standart Sapma, NLO: Nötrofil lenfosit oranı, PLO: Platelet lenfosit oranı, WBC: Beyaz kan miktarı, OTH: Ortalama trombosit Grafik 2: Bell’s Palsy ve kontrol grubunda ortalama Platelet/ hacmi, Ort: Ortalama lenfosit oranı (PLO) değerleri. PLO: Platelet lenfosit oranı *p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bell’s Palsy grubunda nötrofil değerinin ortalaması 7,7±3,86 103 /U iken kontrol grubunda 4,05±1,42 103 /U olarak bulundu. Nötrofil değerleri Bell’s Palsy grubunda kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek idi. Lenfosit değerleri Bell’s Palsy grubunda 3,22±1,33 103 /U iken kontrol grubunda 3,33±1,21 103 /U idi. Lenfosit değerleri açısından iki grup arasında istatistiksel fark izlenmedi. NLO değeri Bell’s Palsy grubunda 2,71±1,53

41 AKSAKAL ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):39-44 Çocuklarda Bell’s Palsy Bozok Med J 2019;9(3):39-44

Grafik 3: Bell’s Palsy ve kontrol grubunda ortalama Ortalama sağlamaktadır. NLO’ nun akut stroke, akut koroner Trombosit Hacmi (OTH) değerleri. OTH: Ortalama trombosit sendrom ve kolorektal kanserlerde ve akut pankreatitte hacmi artış gösterdiği ve aynı zamanda prognostik değeri olduğunu gösteren çalışmalar vardır.19,20 NLO ile Bell’s palsy arasında ilişkiyi inceleyen çalışmalar genellikle yetişkinler ile ilgili çalışmalardır. Bu çalışmalarda NLO’ nun genel olarak arttığı gösterilmiştir.7,16Kum ve arkadaşlarının çalışmasında Bell’s palsy de MRI daki fasiyal sinirdeki genişleme ile NLO artışı arasında korelasyon gösterilmiştir.16 Bu sonuçlar Bell’s palsy nin inflamatuar bir süreç olduğunu kuvvetlendiren bulgulardır. Bizim çalışmamızda da erişkinlere benzer şekilde NLO değeri Bell’s Pasly de artış göstermiştir. Bizim çalışmamıza benzer şekilde Eryılmaz ve ark. çalışmasında da çocuklarda Bell’s Palsy de NLO değerinin kontrol grubuna göre tedaviden önceki dönemde anlamlı düzeyde arttığı bulunmuştur. 21 Bu da yetişkinlere benzer şekilde çocuklarda da Bell’s Palsy TARTIŞMA etyolojisinde inflamatuar teoriyi desteklemektedir. Bell’s palsy 72 saat veya daha kısa süre içinde gelişen, spontan başlangıçlı, belirgin bir etyolojisi olmayan ve ek PLO da yine NLO gibi akut inflamasyonu gösteren nörolojik semptomları bulunmayan tek taraflı periferik yeni bir markerdır. Yükselmiş platelet sayısı vücutta fasiyal paralizidir. 11 Erişkin dönemde insidans 100000 pro-inflamatuar ve pro-trombotik cevabı gösteren bir de 20-30 iken çocukluk çağında görülme insidansı durumdur. Bunun yanında düşmüş lenfosit sayısı da 100000 de 6 civarındadır.12,13 Fasiyal sinirde gelişen yine inflamatuar yanıtın sonucudur .22 Çocuklardaki ödemin özellikle fasiyal dekompresyon ameliyatlarında Bell’s palsy de PLO nin nasıl değişim gösterdiğini sıkça karşılaşılan bir bulgu olması ve MR da fasiyal sinirin araştıran bir çalışma daha önce yayınlanmamıştır. Fakat değişik segmentlerinde genişleme ve kontrastlanma yetişkinlerdeki Bell’s Palsy’sinde PLO değeri değişim artışı Bell’s palsy nin patofizyolojisinde inflamatuar göstermemiştir .7Bizim çalışmamızda da yetişkinlere süreçlerin etkisini destekleyen bulgulardır.14-16 Bell’s benzer şekilde PLO değeri Bell’s palsy de anlamlı artış palsy geçiren hastaların temporal kemiklerinde yapılan göstermemiştir. histopatolojik çalışmalar sinir lifleri etrafındaki lenfosit infiltrasyonunu göstermiştir ve bu inflamatuar süreç OTH platelet boyutlarını gösteren ve platelet demiyelinizasyon ve aksonal dejenerasyonla ilişkili reaktivasyonunu gösteren bir markerdır. Büyük bulunmuştur.17 plateletler dense metabolitler taşır ve bunların enzimatik etkisi protrombotik potansiyel taşır .23,24 NLO akut inflamasyonu göstermede basit, ulaşılması Çalışmalar angina pektoris, hipertansiyon ve serebral kolay bir parametredir. Normal aralığı için kesin kabul stroke da artmış OTH düzeylerini göstermektedir. 25,26 gören bir değer olmasa da yaşlara göre özellikle ileri Önceki çalışmalar OTH nın Bell’s palsy de anlamlı bir yaşlarda NLO değeri artış göstermektedir.18 Bizim değişime uğramadığını göstermektedir. 7,16 OTH ile çalışmamızda çalışma grubu çocuk hastalardan ilgili bizim çalışmamızın sonuçları da yetişkinlerdeki oluşmaktadır. Bu yaş grubunda NLO oranlarının Bell’s palsy ile uyumludur ve OTH anlamlı değişiklik normal değerleri için kabul gören bir değer olmasa göstermemiştir. da çalışmamızda çalışma grubu ve kontrol grubunun arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel fark Bell’s palsy etyolojisinde son zamanlarda üzerinde olmaması parametrelerin karşılaştırması için avantaj en sık durulan Herpes simplex virüs-1 (HSV-1)

42 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):39-44 AKSAKAL ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):39-44 Çocuklarda Bell’s Palsy

enfeksiyonudur. Mc Cormick HSV-1’ in cilt ve mukoza sentatives of Myeloproliferation Itself?. Anticancer Res. 2018;38(5): yoluyla genikulat gangliyona ulaştığını ve latent 3157-63. peryotta kaldığını ve aktive olduğunda Bell’s palsy ye 7. Sahin C, Varım C. Neutrophil to Lymphocyte Ratio, Platelet to Lymphocyte Ratio, Mean Platelet Volume and Red Cell Distribu- neden olduğu hipotezini savunmuştur. 27 Fujiwara ve tion Width Measures in Bells Palsy. Open Access Maced J Med Sci. ark ise postaurikular bölgeye HSV-1 injekte edilmiş 2017;15(1):14-18. ratlarda fasiyal sinir liflerinde demiyelinizasyon ve 8. Bulğurcu S, Dikilitaş B, Arslan İB, Çukurova İ. Neutrophil-to-Lym- fiber kaybı gözlemlemişlerdir. Ayrıca fasiyal sinirin phocyte and Platelet-to- Lymphocyte Ratios in Pediatric Patients with immünohistokimyasal incelemesinde nötrofil Idiopathic Sudden Hearing Loss. J Int Adv Otol 2017; 13(2): 217-220. 9. Nam M, Son BH, Seo JE, Kim IR, Park CK, Kim HK. Improved Di- lökositlerinin bir komponenti olan CD-11b pozitif in agnostic and Prognostic Power of Combined Delta Neutrophil In- yoğunluğu anlamlı derecede artmıştır. 28 Bu durum dex and Mean Platelet Volume in Pediatric Sepsis. Ann Clin Lab Sci. bizim çalışmamızda olduğu gibi Bell’s palsy de sistemik 2018;48(2):223-30. düzeyde nötrofil düzeyinin ve NLO oranını neden 10. Kim HJ, Jung SM, Song JJ, Park YB, Lee SW. Mean platelet volume arttığını açıklayabilir. can estimate the current vasculitis activity of microscopic polyangi- itis. Rheumatol Int. 2018;38(6):1095-101. 11. Gilden DH. Clinical practice. Bell’s palsy. N Engl J Med Bell’s palsy nin şiddetinin ölçümünde House– 2004;351(13):1323-31. Brackmann evreleme sistemini kullandık. Hastalarda 12. Adour K.K, Byl F.M, Hilsinger R.L Jr, Kahn Z.M, Sheldon M.I. The tedaviden sonra tam iyileşme olduğundan NLO, PLO true nature of Bell’s palsy: analysis of 1000 consecutive patients. La- ve OTH’ nin bu hastalıktaki prognostik değeri analiz ryngoscope 1978; 1988 (5): 787 –801. edilememiştir. 13. Rowlands S, Hooper R, Hughes R, Burney P. The epidemiology and treatment of Bell’s palsy in the UK. Eur. J. Neurol. 2002;9(1):63–7. 14. Cawthorne T. The pathology and surgical treatment of Bell’s pal- Sonuç olarak; Bu çalışma çocuklarda Bell’s palsy de sy. Proc R Soc Med. 1951;44(7):565-72. OTH ve PLO nun nasıl değişim gösterdiğini araştıran 15. Yetiser S, Kazkayası M, Altinok D, Karadeniz Y. Magnetic reso- ilk çalışmadır. Yükselmiş NLO değerleri çocuklarda nance imaging of the intratemporal facial nerve in idiopathic periph- Bell’s palsy nin olası inflamatuar patogenezini eral facial palsy. Clin Imaging 2003;27(2):77-81. desteklemektedir. Diğer taraftan iskemik durumlarda 16. Kum RO, Yurtsever Kum N, Ozcan M, Yilmaz YF, Gungor V, Unal A, et al. Elevated neutrophil-to-lymphocyte ratio in Bell's palsy and artış gösteren OTH ve PLO nun Bell’s Palsy de değişiklik its correlation with facial nerve enhancement on MRI. Otolaryngol göstermemesi ve NLO nun artışı çocuklarda iskemik Head Neck Surg. 2015;152(1):130-5. teoriden çok inflamatuar teoriyi destekleyen bir 17. Michaels I. Histopathological changes in the temporal bone in bulgudur. Bell’s palsy. Acta Otolaryngol. Suppl. 1990; 470: 114–8. 18. Forget P, Khalifa C, Defour JP, Latinne D, Van Pel MC, De Kock M. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? KAYNAKLAR BMC Res Notes. 2017;10(1):12. 1. Peitersen E. Bell’s palsy: The spontaneous course of 2500 periph- 19. Tamhane UU, Aneja S, Montgomery D, Rogers EK, Eagle KA, Gurm eral facial nerve palsies of different etiologies. Acta Otolaryngol HS: Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio Suppl. 2002; 549:4-30. and outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Car- 2. Jenke AC, Stoek L-M, Zilbauer M, Wirth S, Borusiak P . Facial palsy: diol 2008, 102(6): 653-7. etiology, outcome and management in children. Eur J Paediatr Neu- 20. Azab B, Jaghall N, Atallah J.P,Lamet A, Raja-Surya V, Farah B, et al. rol. 2011;15(3):209-213. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of adverse outcomes of 3. Pavlou E, Gkampeta A, Arampatzi M. Facial nerve palsy in child- acute pancreatitis. Pancreatology, 2011;11(4): 445-52. hood. Brain Dev. 2011;33(8):644-650. 21. Eryilmaz A, Basal Y, Tosun A, Kurt Omurlu I, Basak S. The neutro- 4. Almeida JR, Guyatt GH, Sud S, Dorion J, Hill MD, Kolber MR, et phil to lymphocyte ratios of our pediatric patients with Bell's palsy. al. Management of Bell palsy: clinical practice guideline. CMAJ. 2014 Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015 ;79(12):2374-7. ;186(12):917-22. 22. Mascarella MA, Mannard E, Silva SD, Zeitouni A. Neutrophil-to- 5. Chen Q, Yang LX, Li XD, Yin D, Shi SM, Chen EB, et al. The elevated lymphocyte ratio in head and neck cancer prognosis: a systematic preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts poor progno- review and meta-analysis. Head Neck. 2018;40(5): 1091-100. sis in intrahepatic cholangiocarcinoma patients undergoing hepatec- 23. Yüksel F, Karataş D. Can Platelet Indices Be New Biomarkers for tomy Tumor Biol. 2015;36(7):5283–9. Subjective Tinnitus?. J Craniofac. Surg. 2016;27(5): 20-24. 6. Lucijanic M, Cicic D, Stoos-Veic T, Pejsa V, Lucijanic J, Fazlic Dzankic 24. Kamath S, Blann AD, Lip GY. Platelet activation: assessment and A. Elevated Neutrophil–to–Lymphocyte-ratio and Platelet–to–Lym- quantification. Eur Heart J 2001;22(17):1561–71. phocyte Ratio in Myelofibrosis: Inflammatory Biomarkers or Repre-

43 AKSAKAL ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):39-44 Çocuklarda Bell’s Palsy Bozok Med J 2019;9(3):39-44

25. Pizzulli L, Yang A, Martin JF, Lüderitz B. Changes in platelet size and count in unstable angina pectoris compared to stable or non- cardiac chest pain. Eur Heart J. 1998;19(1):80-4. 26. Kaya MG, Yarlioglues M, Gunebakmaz O, Gunturk E, Inanc T, Dogan A . Platelet activation and inflammatory response in patients with non-dipper hypertension. Atherosclerosis 2010; 209(1):278–82. 27. McCormick DP. Herpes-simplex virus as a cause of Bell’s palsy. Lancet 1972;1(7757):937–9. 28. Fujiwara T, Matsuda S, Tanaka J, Hato N. Facial paralysis induced by ear inoculation of herpes simplex virus in rat. Auris Nasus Larynx, 2017; 44(1): 58-64

44 ORJİNAL ÇALIŞMA

EEG ÜZERİNDE ORTAYA ÇIKAN BEYİN DALGALARININ ÇENE HAREKETLERİ İLE İLİŞKİ

The Relationship Between Brain Waves Based on EEG Signals And Jaw Movements

Muhammet Serdar BAŞÇIL (0000-0002-6327-854X )

ÖZET Amaç: Bu çalışma, SAM32RFO Elektroensefalografi (EEG) cihazı ve 10/20 sistemine sahip EEG kepi kullanıla- Bozok Üniversitesi, Mühendislik- rak, 10 katılımcıdan belli bir düzen içerisinde kayıtlanmış olan EEG üzerinde ortaya çıkan beyin sinyallerinin Mimarlık Fakültesi, Elektrik- çene hareketleri ile ilişkisinin değerlendirilmesi amacıyla yapılmıştır. Elektronik Mühendisliği Bölümü, Gereç-Yöntem: Çalışma 03/09/2018-03/10/2018 tarihleri arasında üniversitemiz Elektrik-Elektronik Mühen- Yozgat disliği Bölümünde, 10 katılımcıdan (3 kadın, 7 erkek) EEG sinyallerinin kayıtlanarak bilgisayar ortamına ak- tarılması ile tamamlanmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde, standart sapma değişimlerinden faydalanılarak olasılıksal sinir ağı modeli (PNN) kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar yüzde olarak sunulmuştur. Bulgular: 21-35 yaş aralığındaki sağlıklı katılımcıların, her bir döngüsü 10 saniye süren ve bu süre boyunca (dudaklar kapalı, diş gıcırdatma ve vücut hareketi olmaksızın) yaklaşık 20 kez sağa ya da 20 kez sola doğru çene hareketleri yapabildiği görülmüştür. Çıkarılan tüm özelliklerin bilgisayar ortamındaki makine öğrenme algoritmaları yardımıyla incelenmesi sonucunda, sağ ve sol çene hareketleri sırasında beyinde oluşan iki farklı EEG sinyalinin, birbirlerinden %90,14 oranında farklı olarak belirlenebildiği bulunmuş ve beyin harita- lama üzerindeki çıkarımlarda bu oranı desteklemiştir. Çenenin sağa veya sola hareketi ile oksipital, frontal ve temporal loblarda delta dalgalarına rastlanmıştır. Sonuç: Literatürde EEG üzerinde ortaya çıkan beyin dalgaları ile çene hareketleri arasındaki ilişkinin incelen- Muhammet Serdar BAŞÇIL, Dr. diği ilk çalışmadır. EEG üzerinde parazit (artifakt) oluşturduğu düşünülen bu hareketlerin, delta frekans bandı üzerinde anlamlı bilgiler taşımakta olduğu anlaşılmıştır. Elde edilen sonuçların bilgisayar ara yüzüne aktarıl- Öğr. Üyesi ması ile de, tetraparezi olan hastalara çevrelerindeki cihazları açıp/kapatmak gibi basit günlük aktivitelerde yardımcı olunması ile onların yaşam kalitesi arttırılabilir. Anahtar kelimeler: EEG; Beyin; Çene; Makine öğrenmesi

ABSTRACT Objective: This study was carried out to evaluate on the relationship between jaw movements and brain waves based on EEG signals recorded in a certain order from 10 participants using SAM32RFO device and the EEG cap with the international 10/20 electrode placement system. Material and Method: EEG signals of ten participants (3 female, 7 male) were recorded and stored at the Department of Electric and Electronics Engineering of Bozok University between 3 September 2018 and 3 October 2018. In the evaluation of the data, probabilistic neural network model (PNN) was used combining İletişim: with standard deviation changes. The results are presented as percentage. Dr. Öğr. Üyesi Muhammet Results: Healthy participants with ages in the range of 21-35 years were succeeded roundly 20 times right Serdar BAŞÇIL Bozok Üniversitesi, and 20 times left jaw movements during each of the 10 seconds (closed lips, no teeth grinding and no Mühendislik-Mimarlık Fakültesi, body movement). It was determined that long-term raw EEG signals recorded during jaw movements can Elektrik-Elektronik Mühendisliği be obtained as a single feature thanks to standard deviation variable. As a result of the computer-aided Bölümü, Yozgat machine learning algorithms, it was found that two different EEG signals that occur in the brain during right Tel: 05434311654 and left jaw movements can be determined as 90.14% different from each other and it was understood that e-mail: the brain mapping results are support this conclusion. The right or left movements of the jaw showed delta [email protected] waves in the occipital, frontal and temporal lobes. Conclusion: This is the first study to investigate the relationship between brain waves on EEG andjaw movements in the literature. It is understood that these movements known as noise (artifact) on EEG, carry Geliş tarihi/Received: 27.12.2018 significant information on delta frequency band. The quality of life of the patients with tetraparesis can be Kabul tarihi/Accepted: 19.03.2019 increased by assisting in simple daily activities such as turning on/off the devices around them through a DOI: 10.16919/bozoktip.503623 computer interface. Keywords: EEG; Brain; Chin; Machine learning Bozok Tıp Derg 2019;9(3):45-9 Bozok Med J 2019;9(3):45-9

45 BAŞÇIL Bozok Tıp Derg 2019;9(3):45-9 EEG Beyin Dalgalarının Çene Hareketleri ile İlişki Bozok Med J 2019;9(3):45-9

GİRİŞ ve bu 10 saniye sonrasında 5 saniye dinlenme periyodu Günümüzde, biyoelektrik işaretler ile yapılan çalışmalar olacak şekilde oluşturulmuştur. giderek artan oranlarda devam etmekte ve insan- makine etkileşimleri üzerine şekillendirilmektedir. Katılımcılara, çene hareketlerini yapmaları için sağdan Bu yolla yapılmış olan çalışmalar engelli kişilerin sola ve soldan sağa doğru olmak üzere toplam 2 hayatlarını kolaylaştırmayı amaçlamakta olup, bu deneme yaptırılmıştır. Her deneme içerisinde 4 kişiler için bir bilgisayar imlecini yada bilgisayarı sağ ve 4 sol hareket bulunmakta olup, 2 deneme kontrol etme, beyin sinyalleri sayesinde elektrikli süresince tüm katılımcılara, 8 defa sağ ve 8 defa sol sandalye kullanabilme veya bilgisayarlı heceleyiciler çene hareketi yaptırılmıştır. Bir sağ veya bir sol çene ile istenilen kelimelerin ekrana yazdırılması yada hareketinin tamamlanması 10 saniye sürmüş ve bu mekanik bir kolun kontrol edilebilmesi ve hatta sinirsel süre içerisinde katılımcılar sağ veya sol çene hareketini protez cihazlarının etkin kullanılabilmesi gibi avantajlar 20 kez tekrarlamıştır. Toplamda, her katılımcı için oluşturmakla birlikte, onların rehabilite olmalarını 160 farklı sağ ve 160 farklı sol çene hareketi bilgisini sağlamayı da hedeflemektedir. Bu tür çalışmaların taşıyan 320 adet EEG veri kaydı elde edilmiştir. Verilerin nerdeyse hepsinde, elektromiyogram (EMG) ya da değerlendirilmesinde, standart sapma değişimlerinden elektrookülogram (EOG) sinyallerinden faydalanıldığı faydalanılmış olup, başarım oranı için olasılıksal sinir ağı (1-4), bazılarının da elektroesefalogram (EEG) ve EMG modeli (PNN) kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar yüzde sinyallerini birlikte kullandığı görülmektedir (5-7). Bu olarak sunulmuştur. Ayrıca işaret işleme ve analizi için çalışma ile yalnızca EEG sinyali üzerinde oluşan sağ/ MATLAB programı kullanılmıştır. sol çene hareketlerinin biyoelektrik sinyaller üzerinden çıkarılması amaçlanmıştır. Bu anlamda literatürde, BULGULAR çene hareketlerinin EEG sinyalleri üzerindeki beyin Çalışmaya katılan tüm katılımcılara ait sağ ve sol çene dalgalarında meydana getirdiği etkinliğin araştırılmasına hareketleri sırasında kayıtlanan iki faklı EEG sinyalindeki dair herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Literatüre başarım oranları yüzde olarak gösterilmiştir (Tablo 1). kazandırılan yeni bir bilgi ve ileriye dönük geliştirilebilir İstatistiksel bir ölçüm olan standart sapma değeri, bir çalışma olması hedeflenmektedir. olasılık dağılım değerlerini ifade etmekte olup ortalamaya göre sinyalde ne kadar değişim olduğunu GEREÇ ve YÖNTEM gösterir (8, 9). PNN ise her katılımcı için kayıtlanan Çalışmada, 21-35 yaş aralığında 10 (3 kadın, 7 erkek) EEG sinyallerindeki başarı yüzdelerinin elde edilmesini sağlıklı katılımcı yer almıştır ve kayıtlar 03/09/2018- bildirmektedir (10). Bu çalışmada da sinyallerin 03/10/2018 tarihleri arasında Bozok Üniversitesi değerlendirilmesinde PNN modeli kullanılmıştır. Tablo Elektrik-Elektronik Mühendisliği Bölümünde 1 incelendiğinde en yüksek ortalama sınıflandırma gerçekleştirilmiştir. Kurum izni ve Bozok Üniversitesi sonucuna %90,14 ile 8. katılımcının ulaştığı Etik Kurulundan, gerekli izinler alınmış olup katılımcılara görülmektedir ve bu katılımcı en başarılı katılımcı ait, EEG kaydındaki sinyaller üzerinde yatay çene olarak değerlendirilmiştir. En düşük performans ise hareketlerinin etkileri incelenmiştir. %81,81 ile 3. katılımcıya aittir ve bu katılımcıda en başarısız katılımcı olarak nitelendirilmiştir. Katılımcılardan, belirli süre aralıklarında LCD ekran üzerinde gösterilen yönergeler doğrultusunda, Tabloda gösterilen diğer istatistiksel parametreler olan çenelerini sağa ve sola doğru (dudaklar kapalı, diş TPR (True Possitive Rate-Doğru Saptanan Sonuç Değeri gıcırdatma ve vücut hareketi olmaksızın) hareket Oranı) ve FPR (Falsse Possitive Rate-Yanlış Saptanan ettirmeleri istenmiştir. Sonuç Değeri Oranı) oranları da, katılımcılar için elde edilen yüzde doğrulukları desteklemektedir. Ayrıca, Sinyal kayıtlanma süreci, LCD ekranda gösterilen yön sonuçları değerlendirebilmek adına bu iki katılımcının, ifadeleri yardımıyla 10 saniye boyunca çenenin sağa sağ ve sol çene hareketi için elde edilmiş olan beyin veya sola doğru sürekli olarak yönlendirip bırakılması haritalama sonuçları ayrı elde edilmiştir (Şekil 3 ve Şekil 4).

46 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):45-9 BAŞÇIL Bozok Med J 2019;9(3):45-9 EEG Beyin Dalgalarının Çene Hareketleri ile İlişki

Şekil 3-a) en başarılı katılımcıya ait sağ çene hareketleri oksipital hem de frontal lobda, düzenli ve baskın delta esnasında meydana gelen EEG değişimlerini gösterirken, frekanslarının varlığı saptanmıştır. Şekil 3-b) de sol çene hareketleri sırasında oluşan Şekil 4-a) en başarısız katılımcıya ait sağ çene EEG değişimlerini göstermektedir. Beyin haritalama hareketleri esnasında meydana gelen EEG değişimlerini çizimlerinde çene hareketlerinin, EEG sinyallerindeki gösterirken, Şekil 4-b) de sol çene hareketleri sırasında delta frekans bandı (0,5Hz-3,5Hz) üzerinde baskın oluşan EEG değişimlerini göstermektedir. Bu katılımcı olarak ortaya çıktığı saptanmıştır. Şekil 3’ten de açıkça en düşük performans sergilemesine rağmen burada da görüldüğü gibi sağ çene hareketi sırasında beyinin diğer katılımcı ile paralel şekilde oksipital lob üzerinde sol yarı kısmının, sol çene hareketi esnasında sağ delta frekans değişimleri gözlenmiştir. Ayrıca frontal yarı kısmının aktif olduğu belirlenmiştir. Bu bulguda ve temporal loblara doğru yayılım gösteren delta serebral lateralizasyonu doğrular bir sonuçtur. Hem frekansları da tespit edilmiştir.

Tablo 1. Her Katılımcıya Ait Sınıflandırma Doğrulukları

Yöntem 1. Kişi 2. Kişi 3. Kişi 4. Kişi 5. Kişi 6. Kişi 7. Kişi 8. Kişi 9. Kişi 10. Kişi Ortalama S. SAPMA Doğruluk (%) 85.05 89.18 81.81 87.87 88.94 84.47 86.11 90.14 83.22 88.45 86.52 + TPRs (%) 89.12 93.45 85.14 91.76 93.11 88.22 90.87 94.02 87.05 92.77 90.55 PNN FPRs (%) 8.57 5.94 13.66 7.66 6.85 9.14 8.06 5.65 9.94 7.05 8.25 S. SAPMA : Standart sapma değeri, PNN : Olasılıksak sinir ağı modeli, TPRs : Doğru saptanan sonuç değeri oranları (True Positive Rates), FPRs : Yanlış saptanan sonuç değeri oranları (False Positive Rates).

Şekil 1. Çene Hareketleri Esnasında Oluşan EEG Sinyallerin Bilgisayar Ortamında Kayıtlanması

Şekil 2. Çene Hareketlerinin Deneysel Düzeni

47 BAŞÇIL Bozok Tıp Derg 2019;9(3):45-9 EEG Beyin Dalgalarının Çene Hareketleri ile İlişki Bozok Med J 2019;9(3):45-9

Şekil 3. 8. Katılımcının Çene Hareketleri sırasında kayıtlanan EEG sinyallerine göre elde edilmiş olan Beyin Haritalama Çizimleri (a-Sağ Çene hareketi, b-Sol çene hareketi)

Şekil 4. 3. Katılımcının Çene Hareketleri sırasında kayıtlanan EEG sinyallerine göre elde edilmiş olan Beyin Haritalama Çizimleri (a-Sağ Çene hareketi, b-Sol çene hareketi)

TARTIŞMA Bilim insanları son elli yıldır insan-bilgisayar etkileşim Literatürdeki bazı çalışmalarda (11-14), diş sıkma, teknolojisi üzerine çalışmaktadır. Özellikle felç gibi diş gıcırdatma ve çene hareketlerinin baskın bir duyu ve motor aktivitelerin bozulduğu, hastalıklarda şekilde EEG sinyalleri üzerinde artifakt oluşturduğu başkalarına bağımlılığı azaltmak, çevreyle etkileşimi söylenmekteyken, son yapılan çalışmalarda (15- arttırmak ve felç sonrası kas deformitelerini 20) çene ve hatta dil hareketlerinin parazit sinyaller düzeltebilmek amacıyla rehabilitasyonu da kapsayan olmadığı ve delta frekans bandı üzerinde anlamlı bilgiler insan bilgisayar arayüz teknolojileri ile ilgili çalışmalar taşımakta olduğu bildirilmiştir. Yapılan bu çalışmada, yaygınlaşmıştır. hem Tablo 1 verileri hem de beyin haritalama çizimleri incelendiğinde çene hareketlerinin delta frekans Bu çalışmada da elde edilen sinyallerin standart bandı üzerinde anlamlı sinyaller meydana getirdiğini sapma değerleri, bilgisayarlı öğrenme yöntemi olan göstermekte olup literatürde yapılmış son çalışmalarla PNN ağı yardımıyla sınıflandırılarak yüzde doğrulukları uyumludur. çıkarıldı. 8. katılımcının en başarılı ve 3. katılımcının da en başarısız katılımcı olduğu saptanarak ve her En başarısız katılımcıya ait kayıtlarda temporal loblar iki katılımcıya ait EEG sinyalleri ile oluşturulan beyin üzerindeki delta değişimleri frontal loblardakine haritalama çizimleri elde edilmiş ve yüzde doğruluklarla yakın bulunmuştur. Bu da katılımcının, konsantre kıyaslanmıştır. Çalışmada katılımcılardan elde ettiğimiz olamadığı ve deney sırasında çevresel seslerden veya EEG kayıtlarında özellikle frontal ve oksipital lobda uyarıcılardan etkilenmiş olduğunu düşündürmüştür. delta dalgaları dikkat çekmiştir. Çalışmada daha fazla katılımcıdan EEG sinyallerinin

48 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):45-9 BAŞÇIL Bozok Med J 2019;9(3):45-9 EEG Beyin Dalgalarının Çene Hareketleri ile İlişki

kayıtlanması ve katılımcıların deneysel düzeni 5.Wei L, Hu H. A hybrid brain-machine interface for hands-free gerçekleştirmeleri konusunda önceden eğitilmeleri, control of an intelligent wheelchair. International Journal of Mecha- elde edilen sonuçları daha da iyileştirebilir. Ayrıca, tronics and Automation. 2011; 1: 97-111. 6. Rechy-Ramirez EJ, Hu H. Bi-modal human machine interface ilerleyen çalışmalarda kayıtlanan verilerin hasta for controlling an intelligent wheelchair. IEEE Fourth International katılımcılar üzerinden alınması da, araştırmanın çok Conference on Emerging Security Technologies, 2013 9; 66-70. daha verimli olmasını sağlayabilir. doi:10.1109/EST.2013.19 7. Costa A, Hortal E, Ianez E, Azorin JM. A supplementary system SONUÇ for a brain–machine interface based on jaw artifacts for the bidi- mensional control of a robotic arm. PLoS One. 2014; 9:e112352. Çalışmada, 10 katılımcıdan çene hareketleri esnasında 8. Linden M, Habib T, Radojevic V. A controlled study of the effects kayıtlanan EEG sinyallerindeki beyin dalgalarının of EEG biofeedback on cognition and behavior of children with birbirlerinden farklılığı araştırılmış ve hem Tablo 1’de attention deficit disorder and learning disabilities. Biofeedback and elde edilen yüksek sınıflandırma sonuçları, hem de Şekil self-regulation. 1996; 21: 35-49. 3 ve Şekil 4’te gösterilen beyin haritalama sonuçları bu 9. Azami H, Sanei S, Mohammadi K. A novel signal segmentation method based on standard deviation and variable threshold. Jour- farklılığı destelemiştir. EEG sinyalleri üzerinde artifakt nal of Computer Applications. 2011; 34: 27-34. oluşturduğu düşünülen çene hareketlerinin, delta 10. Specht DF. Probabilistic neural networks. Neural Networks. frekans bandı üzerinde anlamlı bilgiler taşımakta olduğu 1990; 3: 109-118. anlaşılmıştır. Bu sayede, tetraparezi olan kişilerin yeni bir 11. Pérez A, Carreiras M, Duñabeitia JA. Brain-to-brain entrainment: bilgisayar arayüzü yardımıyla, çevrelerindeki cihazları EEG interbrain synchronization while speaking and listening. Scien- açıp/kapatabilme gibi basit eylemleri yapabilmelerinin tific Reports. 2017; 7: 4190. 12.Estepp JR, Christensen JC, Monnin JW, Davis IM, Wilson, GF. Valid mümkün olabileceği ve böylece yaşam kalitelerinin 13.ation of a dry electrode system for EEG. Proceedings of the Brain arttırabileceği düşünülmektedir. Ayrıca bu çalışmanın Factors and Ergonomics Society Annual Meeting. 2009; 53: 1171- daha önce araştırılmamış bir konu olması da literatür 1175. açısından önemlidir. 14. Kappel SL, Looney D, Mandic DP, Kidmose P. Physiological Diğer dikkat çekici bir sonuç ise normalde derin uykuda artifacts in scalp EEG and ear-EEG. Biomedical Engineering Online. 2017; 16: 103. ve derin anestezi altında görülen delta dalgalarının 15. Yong X, Ward RK, Birc GE. Facial EMG contamination of EEG sig- çene hareketleriyle ortaya çıkmasıdır. Bu ikisi arasındaki nals: Characteristics and effects of spatial filtering. IEEE 3rd Interna- mekanizmalarında sonraki çalışmalarda incelenmesi tional Symposium on Communications, Control and Signal Process- önerilmektedir. ing. 2008 March 12; 729-734. doi:10.1109/ISCCSP.2008.4537319 TEŞEKKÜR 16. Xiao D, Hu J. Identification of motor imagery EEG signal. Interna- tional Conference on Biomedical Engineering and Computer Science Çalışmada, deneysel düzen üzerinden yatay çene hareketleri sırasında (ICBECS). 2010 May 6; 546-550. doi:10.1109/ICBECS.2010.5462405 EEG sinyallerinin kayıtlanması amacıyla gönüllü olarak katılıp destek 17. Huo X, Park H, Kim J, Ghovanloo M. A Dual-Mode Machine vermiş olan Bozok Üniversitesi personellerine teşekkür ederim. computer interface Combining Speec and Tongue Motion for People with Severe Disabilities. IEEE Trans. on Neural. Syst. and Reha. KAYNAKLAR Engin. 2013; 21: 979-991. 1. Wei L, Hu H, Yuan K. Use of forehead bio-signals for control- 18. Nam Y, Bonkon K, Choi S. Language-Related Glossokinetic ling an intelligent wheelchair. IEEE International Conference on Potentials on Scalp. IEEE International Conference on Systems, Man, Robotics and Biomimetics, 2008 22; 108:113. doi:10.1109/RO- and Cybernetics. 2014 5; 1063-1067. BIO.2009.4912988 doi: 10.1109/SMC.2014.6974054 2. Wei L, Hu H, Lu T, Yuan K. Evaluating the performance of a face 19. Nam Y, Koo B, Cichocki A, Choi S. GOM-Face: GKP, EOG, and movement based wheelchair control interface in an indoor environ- EMG-Based Multimodal Interface with Application to Brainoid ment. IEEE International Conf. on Robotics and Biomimetics, 2010 Robot Control. IEEE Trans. on Biomedical Engineering. 2014; 61: 14; 387:392. doi:10.1109/ROBIO.2010.5723358 453-462. 3. Jeong JW, Yeo WH, Akhtar A, Norton JJ, Kwack YJ, Li S, et al. 20. Gorur K, Bozkurt MR, Bascil MS, Temurtas F. Glossokinetic Materials and Optimized Designs for Brain‐Machine Interfaces Via potential based tongue-machine interface for 1-D extraction. Aus- Epidermal Electronics. Advanced Materials. 2013; 25: 6839-6846. tralasian Physical & Eng. Sci. in Medicine. 2018; 41: 379-391. 4. Paul GM, Cao F, Torah R, Yang K, Beeby S, Tudor J. A smart textile 21. Bascil MS. A New Approach on HCI Extracting Conscious Jaw based facial EMG and EOG computer interface. IEEE Sensors Jour- Movements Based on EEG Signals Using Machine Learnings. Journal nal. 2014; 14: 393-400. of Medical Systems. 2018; 42: 169.

49 ORJİNAL ÇALIŞMA SERUM FERRİTİN DÜZEYİNİN METABOLİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİNİN CİNSİYETE GÖRE DEĞERLENDİRİLMESİ: BİR AKUT FAZ REAKTANI OLARAK SERUM FERRİTİNİ

Evaluating Serum Ferritin Level’s Relation with Metabolic Parameters By Gender: Serum Ferritin as an Acute Phase Reactant

Halil İbrahim ERDOĞDU1 (0000-0001-7755-4931), Eray ATALAY1(0000-0002-9700-7019), Fatih KARA2 (0000- 0002-9729-5380), Ömer KARAAĞAÇ3 (0000-0001-8376-0010), Can ÖNER4 (0000-0001-7831-9060)

ÖZET Amaç: Artmış serum ferritin düzeyi depo demirini ya da hepatik dokuda demir birikimini yansıtabilir. Ancak 1Kafkas Üniversitesi Tıp Fakültesi, yüksek ferritin düzeyi olası kronik hepatobiliyer ya da sistemik inflamatuar hastalıklarla da ilişkili olabilmek- İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Kars, tedir. Bu çalışmada serum ferritini ile hastaya ait kan sayımı ve biyokimyasal parametreler karşılaştırılarak Türkiye aralarındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlandı. Materyal ve Metot: Kesitsel tipte yapılan çalışma 110 hastanın biyokimyasal, hormonal ve tam kan sayımlarına ait verilerinin analizi ile yapıldı. Hastalar cinsiyete göre ferritin düzeyi normal ve normalin üzerinde olarak iki 2Kafkas Üniversitesi Tıp Fakültesi, guruba ayrıldı. Bağımlı değişken olarak belirlenen serum ferritin düzeyi ile hastaların yaşı, serum albümini, Biyokimya Ana Bilim Dalı, Kars, C-reaktif proteini (CRP), serum demiri, transferrin satürasyonu (TSAT), hemoglobin düzeyi, alanin ve aspartat Türkiye aminotransferaz (ALT, AST) ve gama glutamil transferaz (GGT) gibi parametreler ile karşılaştırıldı. Bulgular: Yapılan karşılaştırmada kadınlarda normal serum ferritini ile normalin üst sınırını geçen düzeylerin 3Çumra Devlet Hastanesi, ALT (p=0.018), albümin (p=0.041), CRP (p=0.025), TSAT (p=0.012), LDL (p=0.024) ve trigliserid (p=0.038) dü- Konya,Türkiye zeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı. Erkekler analiz edildiğinde ise ALT (p=0.045), albümin (p<0.001), GGT (p<0.001), hemoglobin (p=0.002), Vitamin-D (p<0.001) ve HDL (p<0.001) düzeyleri arasında 4Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve istatiksel olarak anlamlı fark vardı. Araştırma Hastanesi, Aile Hekimliği Sonuç: Yüksek ferritin seviyesi saptandığında hepatobiliyer nedenler ve kronik inflamatuar hastalıklar göz kliniği, İstanbul, Türkiye önünde bulundurulmalıdır. Bunlara ilaveten erkeklerde vitamin D yetersizliği veya eksikliği göz önüne alınma- lıdır.

Anahtar kelimeler: Ferritin; Alanin aminotransferaz; Gama-glutamil transferaz; C-reaktif protein.

Halil İ.ERDOĞDU, Dr. Öğr. Üyesi ABSTRACT Eray ATALAY, Dr. Öğr. Üyesi Aim: Increased serum ferritin level may reflect the iron store or accumulated iron in hepatic tissue. However, Fatih KARA, Dr. Öğr. Üyesi high level of ferritin may be about potential chronic hepatobiliary or systemic inflammatory diseases. In this Ömer KARAAĞAÇ, İç. Hast. Uzm. study, by comparing serum ferritin with blood count which belongs to patient and biochemical parameters, Can ÖNER, Dr. Öğr. Üyesi the relation between them is tried to be identified. Material and Method: The data belonging to biochemical, hormonal and complete blood count were analyzed for 110 patients in this cross-sectional study. Patients were divided into two groups, who were normal and above normal ferritin level by their genders. Serum ferritin level, which was determined as dependent variable, was compared with parameters such as patients’ ages, serum albumin, C-reactive protein (CRP), İletişim: serum iron, transferrin saturation (TSAT), hemoglobin level, alanine and aspartate aminotransferase (ALT, AST) Dr.Öğr. Üyesi Halil İbrahim Erdoğdu and gama glutamic transferase (GGT). Adres: Kafkas Üniversitesi Tıp Fakül- Results: In the comparison, a statistically significant difference between ALT (p=0.018), albumin (p=0.041), tesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, CRP (p=0.025), TSAT (p=0.012), LDL (p=0.024) and triglyceride (p=0.038) levels identified for women who have Kars, Türkiye normal serum ferritin level and level of ferritin above upper limit. There were statistically significant difference Tel: 05322567080 between ALT (p=0.045), albumin (p<0.001), GGT (p<0.001), hemoglobin (p=0.002), Vitamin-D (p<0.001) ve e-mail: HDL (p<0.001) for men. [email protected] Conclusion: When there is a high ferritin level is determined, hepatobiliary reasons and chronic inflammatory diseases should be considered. In addition to these, lack or deficiency of vitamin D should be considered for men. Geliş tarihi/Received: 07.01.2019 Key Words: Ferritin; Alanine Aminotransferase; Gamma-glutamyltransferase; C-reactive protein. Kabul tarihi/Accepted: 24.01.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.509326

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):50-5 Bozok Med J 2019;9(3):50-5

50 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):50-5 ERDOĞDU ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):50-5 Serum Ferritin Düzeyi ve Metabolik Parametreler

GİRİŞ GEREÇ VE YÖNTEM Genellikle ferritin düzeyi demir eksikliği anemisinde Çalışma ferritin düzeyi normal olan (61 kişi) ve yüksek demir depolarını belirlemek için transferin saturasyonu saptanan (49 kişi) 110 hastanın biyokimyasal, hormonal (TSAT) ile birlikte değerlendirilmektedir. Artmış ferritin ve tam kan sayımlarına ait verilerinin analizi ile kesitsel düzeyleri ise kronik bir inflamatuar sürece veya tipte planlandı. Hastalar kadın ve erkek olarak ferritin enfeksiyon varlığına işaret edebilmektedir. Serum düzeyi normal aralıkta ve normalin üzerinde olarak iki ferritini alkole bağlı ya da nonalkolik hepatosteatozda, guruba ayrıldı. Genel olarak serum ferritin düzeyi 20 kronik viral hepatitlerde ve enfeksiyonlarda oluşan ng/mL altına düştüğünde demir depolarında eksilme hücre hasarı sonucunda yüksek seviyelere ulaşmaktadır (1). olduğu kabul edilir (7). Çalışmanın yapıldığı merkez laboratuarı ferritin düzeyi referans aralığı kadınlarda Ferritin düzeylerinin aynı zamanda hastanın cinsiyeti, 11.0-306.8 ng/mL, erkeklerde 23.9-336.2 ng/mL idi. vücut kitle indeksi ve GGT düzeyleri ile ilişkili olduğu Biyokimyasal analizler spektrofotometrik Roche cobas gösterilmiştir. Yükselmiş ferritin düzeyi depo demirini ya C501 (Roche diagnostics Germany) cihazı ile tam kan da hepatik dokuda demir birikimini yansıtabileceğinden sayımı Horiba pentra ABX120 otoanalizörü ile sekiz tek başına serum ferritinini değerlendirmek yeterli saat açlık süresi sonunda sabah kan örnekleri alınarak değildir (2). Öte yandan serum demir testi değerleri ölçüldü. Ferritin bağımlı değişken olarak belirlendi ve kişiye göre biyolojik farklılıklar gösterdiğinden diürnal hastaların yaşı, serum demiri, TSAT, CRP, ALT, AST, GGT, dalgalanmalar olabileceği önceki çalışmalarda albümin, açlık glikozu, hemoglobin düzeyi, lipid paneli, gösterilmiştir (3). İntestinal demir emilimi inflamatuar kan üre nitrojeni ve vitamin-D düzeyleri gibi bağımsız süreçlerden etkilenmekte olup karaciğerden sentez değişkenler ile karşılaştırılarak cinsiyete göre aralarında edilen hepsidin tarafından düzenlenmekte ve günlük bir fark olup olmadığı analiz edildi. İlaveten ferritin alımın % 10 kadarı emilmektedir (4, 5). düzeyi ile anlamlı fark bulunan parametrelerin yüksek ferritin düzeyi (ferritin > 1000 ng/mL) ile korelasyon TSAT normal aralıkta iken serum ferritini 300-1000 analizleri yapıldı (8). Transferrin satürasyonu serum ng/mL gibi ılımlı düzeyde yükseklikleri yaygın olarak demir düzeyinin total demir bağlama kapasitesine obezite, hepatosteatoz, kronik böbrek hastalığı gibi bölünmesi ile elde edilen değerin 100 ile çarpılması ile kronik hastalıklar ve malign durumlarda görülebilirken, yüzde olarak hesaplandı (1). "Makrofaj aktivasyon sendromunda" 10.000 ng/ mL’e varan ferritin düzeyleri görülebilmektedir Dışlama kriterleri: Ferritin düzeyi belirlenen normal (1,6). Bazen yüksek ferritin düzeyinin nedenini aralığın altında olanlar (sayı:12), önceden kronik saptayabilmek için TSAT ile birlikte hepatik magnetik karaciğer hastalığı tanısı konmuş olanlar (sayı:2), rezonans görüntülemesi ya da karaciğer biyopsisi transfüzyon öyküsü olanlar (sayı:2), son altı ay içinde gerekebilmektedir (1, 5). oral veya parenteral demir tedavisi alanlar (sayı:7), akut enfeksiyonu olanlar (sayı:4), hemokromatoz Bu kesitsel araştırmada ferritin düzeyi ile hastaların son tanısı olanlar (sayı:0), kan örneklerinde veri eksikliği tanılarına yönelik tanımlayıcı bir çalışma yapmaktan saptananlar (sayı:6), alkol ve sigara kullanımı olanlar ziyade, serum ferritin düzeyi yüksek saptandığında çalışmaya alınmadı (Toplam sayı:33). muhtemel kronik hepatobiliyer ya da sistemik inflamatuar hastalıklar ile ayırıcı tanısını yapabilmek İstatiksel değerlendirme: Araştırmada ‘’SPSS Statistics için ferritin bağımlı değişkeni ile hastaların yaşı, serum of Windows v.21,0’’ paket programı kullanılarak ikili demiri, TSAT, CRP, ALT, AST, GGT, albümin, açlık glikozu, karşılaştırmada ölçümle belirlenen verilerin analizi için hemoglobin düzeyi, lipid paneli, kan üre nitrojeni değişkenlerin homojen dağılımında veya basıklık ve ve vitamin- D düzeyleri gibi bağımsız değişkenler çarpıklık değerinin -1.5 ile + 1.5 arasında olduğunda karşılaştırılarak cinsiyete göre aralarında bir fark olup Student-t testi (9), her iki durum sağlanamadığında olmadığının belirlenmesi amaçlanmıştır. Mann Witney-U testi, üç ve daha fazla gurupların analizinde homojen dağılım ve yeterli sayı sağlandığında

51 ERDOĞDU ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):50-5 Serum Ferritin Düzeyi ve Metabolik Parametreler Bozok Med J 2019;9(3):50-5

tek yönlü varyans analizi (Anova), homojen dağılım için korelasyon analizi yapılmış serum ALT’si hariç diğer olmadığında ve örneklem küçük olduğunda Kruskall bağımsız değişkenlerin ferritin düzeyi ilişkili olduğu wallis testi ve son olarak korelasyon yapılması için görülmektedir. varyansların homojenitesine ve örneklem sayısına göre pearson veya spearman testi kullanıldı. Araştırma Tablo III’de ise Tablo I’ de her iki cinse ait serum ferritin Kafkas Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik düzeyleri ile ALT düzeyi arasında görülen anlamlı Komitesinden onay alınarak yürütüldü. farkın korelasyon göstermemesinden dolayı kadın ve erkekler için ferritin düzeyleri üç seviyede ele alınarak BULGULAR Kruskal Wallis analizi yapılmış, kadınlarda ALT düzeyi Tablo I takip edildiğinde 53 kadın hastanın 30’unda, ile ferritin düzeyi arasında istatiksel olarak anlamlı 57 erkek hastanın 31’inde, serum ferritini normal fark görülmüştür (P=0.038). Bu farkın normal ferritin düzeylerde saptandı. Kadınlarda normal serum ferritin seviyeleri ile normalden 1000 ng/mL’ye varan düzeyler düzeyi ile üst sınırı geçen düzeyler arasında CRP, LDL- arasından kaynaklandığı görülmektedir (P=0.033). kolesterol, ALT, albümin ve TSAT düzeyi açısından Erkeklerde serum ferritini üç farklı düzeyde ele istatiksel olarak anlamlı fark görülmektedir (P<0.005). alındığında ise serum ALT düzeyi ile aralarında istatiksel Benzer karşılaştırma erkekler açısından yapıldığında olarak anlamlı fark saptanmamıştır (P >0.05). Figür 1’de hemoglobin, GGT, ALT, vitamin-D ve albümin düzeyi ile kadınlarda ALT düzeyi ile serum ferritin düzeylerine istatiksel olarak anlamlı fark saptandı (P<0.05). ait sıra ortalamaları ve istatiksel olarak anlamlı fark Tablo II’ de ise Tablo I’de P<0.05 saptanan değişkenler görülen ferritin düzeyleri sarı çizgi ile verilmiştir.

Tablo 1: Serum ferritin düzeylerinin hastalara ait bağımsız değişkenler ile karşılaştırılması Kadın Erkek Ferritin düzeyi (ng/mL) Ferritin düzeyi (ng/mL) Toplam 11.0-306.8 >306.8 Toplam 23.9-336.2 >336.2 Değişkenler S:57 (Normal aralık) (Normal düzeyin S:53 (Normal aralık) (Normal düzeyin S:30 üzeri) üzeri) S:23 S:31 S:26 Ort ± SS Ort ± SS p Ort ± SS Ort ± SS p Yaş (yıl) 66.1±16.2 68.5±15.5 0.580 66.8±9.9 68.5±9.0 0.487 CRP (mg/dL) 13.6±12.0 21.8±13.6 0.025 12.1±11.2 14.8±12.5 0.403 Hemoglobin (g/dL) 10.1±2.0 10.7±1.9 0.291 12.3±2.2 10.3±2.2 0.002 Diyabet (+) 290.9±233.3 612.2±390.2 0.395 0.529 Diyabet (-) 550.4±1033.6 491.1±574.6 LDL (mg/dL) 94.4±43.7 118.7±25.5 0.024 30.5* 27.1* 0.442 HDL (mg/dL) 32.2±13.4 30.6±16.7 0.712 35.1±8.1 22.6±8.9 <0.001 Trigliserit (mg/dL) 122.5±55.0 156.4±60.2 0.038 138.4±106.8 133.1±46.6 0.813 Ürik Asit (mg/dL) 5.2±2.1 5.5±2.5 0.575 7.1±2.4 6.5±3.2 0.477 Üre (mg/dL) 53.2±36.1 63.3±41.2 0.343 27.7* 30.5* 0.532 Lökosit (103/mm3) 9.7±4.4 11.5±4.9 0.163 32.1* 25.2* 0.122 GGT (IU/L) 23.8* 31.1* 0.089 20.8* 38.6* <0.001 ALT (IU/L) 24.6* 32.7* 0.018 24.9* 33.8* 0.045 Vitamin-D (ng/mL) 24.1* 30.7* 0.118 35.9* 19.1* <0.001 Albümin (g/dL) 30.8* 22.0* 0.041 3.8 ±0.6 2.9±0.6 <0.001 TSAT (%) 22.3* 33.0* 0.012 30.1* 27.6* 0.564 Serum demiri (Ug/dL) 24.3* 30.4* 0.152 32.7* 24.5* 0.061 S:Sayı, Ort: Ortalama, SS: Standart sapma, *Mann Witney-U testi yapılan parametrelerin sıra ortalamaları, CRP: C-reaktif prote- in, LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, GGT: Gama glutamil transferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, TSAT: Transferrin satürasyonu.

52 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):50-5 ERDOĞDU ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):50-5 Serum Ferritin Düzeyi ve Metabolik Parametreler

Tablo 2: Bazı parametrelerin serum ferritin düzeyi ile korelasyon analizi sonuçları.

Kadın, sayı:53 Erkek, sayı:57 Serum Ferritini Serum Ferritini r p r p CRP (mg/dL) 0.426a <0.001 - - TSAT (%) 0.299 0.030 - - Hemoglobin (g/dL) - - -0.497a <0.001 LDL (mg/dL) 0.344 0.012 - - HDL (mg/dL) - - 0.497a <0.001 Trigliserit (mg/dL) 0.150 0.282 - - GGT(IU/L) - - 0.483a <0.001 ALT(IU/mL) 0.218 0.116 0.198 0.140 Vitamin-D (ng/mL) - - -0.648a <0.001 Albümin (g/dL) -0.426a 0.001 -0.581a <0.001

CRP: C-reaktif protein, TSAT: Transferrin satürasyonu, LDL: Düşük dansiteli Figür 1: kadınlarda ALT düzeyi ile serum lipoprotein, GGT: Gama glutamil transferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, r: ferritin düzeylerine ait sıra ortalamaları ve Korelasyon katsayısı, a 0.01 düzeyinde anlamlı olan parametreler. istatiksel olarak anlamlı fark görülen ferritin düzeyleri sarı çizgi ile verilmiştir (serum ferri- tin birimi: ng/mL)

Tablo 3: Serum ferritin seviyeleri ile ALT seviyesinin Kruskal Wallis analizi sonuçları* Kadın ferritin düzeyleri (ng/mL) T.İ S.D P 1.düzey:11.0-306.8 (S**:30) 2.düzey:306.9-1000.0 (S:15) 6.2 2 0.038 3.düzey:> 1000.0 (S:8) Toplam Sayı (S) :53 Erkek ferritin düzeyleri (ng/mL) T.İ S.D P 1.düzey: 23.9-336.2 (S:31) 2.düzey:336.3-1000.0 (S:15) 4.2 2 0.120 3.düzey:> 1000.0 (S:11) Toplam Sayı (S):57 ***ikili düzeylerin ayrı ayrı T.İ S.H P karşılaştırılması (Kadın) 1 ile 2. düzey -12.3 4.8 0.033 2 ile 3. düzey 6.6 6.7 0.978 1 ile 3.düzey -5.7 6.1 1.000

*Tablo 1’de her iki cinste serum ferritini ile ALT düzeyinin ikili karşılaştırmasında aralarında bulunan anlamlı farkın kore- lasyon göstermemesi üzerine serum ferritin düzeyleri üç ayrı seviyede değerlendirilmiştir, **S:Sayı, T.İ:Test istatistiği, S.D: Serbestlik derecesi, S.H: Standart hata, ***üç düzeyin Kruskal Wallis analizinde karşılaştırılmasında kadınlarda P=0.038 saptanan değerin ikili düzeyler şeklinde karşılaştırıldığında anlamlı farkın 1.düzey ile 2.düzey arasından kaynaklandığını gösteren karşılaştırma.

53 ERDOĞDU ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):50-5 Serum Ferritin Düzeyi ve Metabolik Parametreler Bozok Med J 2019;9(3):50-5

TARTIŞMA Araştırmada hem kadınlarda hem de erkeklerde serum karaciğer ve safra yolu hastalıklarında ya da karaciğer albümini ile ferritin düzeyi arasında ters yönde korelasyon metastazının görüldüğü durumlarda yüksek olarak vardı (Tablo 2: r = -0.426, r = -0.581 ). bulunabilen GGT ile ferritin düzeyi karşılaştırıldığında Hiperferritinemi durumunda hipoalbüminemi erkeklerde fark görülmüş ve bu düzeyler arasında saptandığında enfeksiyonlar, kronik inflamatuar pozitif korelasyonu saptanmıştır (p<0.001, r=0.483). hastalıklar ve maliniteler ile ilişkili olduğu düşünülebilir. Avusturalya’da yakın zamanlarda yapılan geniş sayılı Bu durumda ilk adımda eritrosit sedimantasyon hızı, CRP bir araştırmada çalışmamızla benzer şekilde GGT ile gibi parametreleri değerlendirmek gerekmektedir. ferritin arasında pozitif bir ilişki görülmüştür. Serum Ferritin seviyesinde düşme depo demiri açısından özgül ferritin düzeylerinin yüksek saptandığı durumlarda depo ve duyarlı bir gösterge olsa da, yüksek ferritin düzeyleri demirine ya da akut faz yanıtına yorumlamadan önce GGT için depo demirinin yeterli düzeylerde olduğunu düzeylerine de bakılması muhtemel bir hepatobiliyer ya söylemek gerçekçi bir yaklaşım olmamaktadır. Sunulan da metabolik sendrom gibi klinik durumların göz ardı çalışmada serum demiri ile ferritin düzeyleri arasında edilmemesini sağlayabilir (2). anlamlı bir fark bulunmadı (Tablo 1, p>0.05). LDL düzeyi ile serum ferritini arasında yapılan Yüksek ferritin düzeyleri olan olgular çoğunlukla bir karşılaştırmada kadınlarda pozitif bir ilişki vardı (Tablo enfeksiyon, inflamatuar bir durum, diyabet, metabolik 2, r = 0.344 ). HDL düzeyleri değerlendirildiğinde sendrom ya da malign hastalıkları işaret etmektedir ise erkeklerde ferritin yüksekliği ile HDL arasında (1,4). Çalışmada serum ferritin düzeyleri yüksek olan fark vardı (Tablo 1, p<0.001). Jehn ve ark.’nın yaptığı kadınlarda CRP düzeylerinde artış olduğu ve korelasyon araştırmada her iki cinste ferritin düzeyi yüksek analizinde pozitif yönde ilişkinin devam ettiği görüldü olanlarda metabolik sendrom ve düşük HDL düzeyleri (Tablo 1,2).unulan çalışma akut ya da kronik bir süreci daha yaygın görülmüştür (12). Düşük HDL düzeylerinin ayırmanın ötesinde ferritin düzeyleri yüksekliğinin ilişkili koroner ve periferik vasküler stenozlar ile ilişkisi göz olabileceği hepatobiliyer ya da metabolik nedenler önüne alındığında dislipideminin ilişkili olduğu sekonder gibi değişkenlerin belirlenebilmesi hedeflenmiştir. Bu olaylar araştırılmalıdır (13). Metabolik sendromda gurupta yapılan analizde serum CRP ile ferritin düzeyleri genellikle serum ferritin düzeyi artmakta ve çoğunlukla arasındaki pozitif korelasyona akut enfeksiyona işaret da karaciğerde steatoz olmadığında TSAT düzeyi normal eden lökosit sayıları açısından bakıldığında istatiksel aralıklarda olmaktadır (14). olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (Tablo 1,2). Aynı grupta ALT ve albümin düzeyleri açısından bakıldığında Demir birikimini değerlendirmek için klinik uygulamada istatiksel olarak anlamlı bir fark olması akut bir patolojiyi ferritin düzeyi < 1000 ng/mL düzeyinde ki yüksekliklerde dışlayamamakla birlikte inflamatuar süreçle ilişkisini karaciğer biyopsisi önerilmese de TSAT düzeyi normal göstermektedir. Önceki çalışmalarda CRP ile serum aralıklarda olduğunda biyopsi gerekebilmektedir (15). ferritini arasındaki pozitif bir ilişki gösterilmiştir. Ancak Sunduğumuz çalışmada erkeklerde serum ferritin düzeyi bu ilişki nedene göre değişebilmektedir. Nonalkolik ile TSAT düzeyleri arasında herhangi bir ilişki saptanmaz stetohepatitiste CRP ve ferritinin ilişkili olmasına karşın, iken (Tablo 1, p>0.05), kadınlarda TSAT ile ferritin hiperferritinemi görülen "Erişkin still hastalığında" CRP düzeyleri arasında korelasyon saptandı (Tablo 1, p=0.012 ve diğer akut faz proteinlerinde belirgin artış görülmeden ve Tablo 2’de r = 0.299, p=0.030). Bu durum çalışmadaki ferritin düzeyi artmaktadır. Bu artışı interferon-alfanın kadınlarda CRP ile ferritin düzeyleri arasındaki ilişkiden ferritin üretimini stimüle etmesi sağlamaktadır (10, 11). de anlaşılacağı gibi aynı klinik durumların bir negatif Dolayısı ile diğer akut faz reaktanlarında belirgin artış akut faz proteini olan transferrin düzeyinin düşmesine olmadan serum ferritinin seviyesinde artışın olduğu bağlı olarak TSAT düzeyinde artış ile ilişkilendirilebilir klinik tablolar olabilir. Bu durumda hepatobiliyer sisteme (Tablo 2). Transferrin düzeyi benzer şekilde karaciğer ait diğer enzimlerin ve serum albümini gibi fonksiyonel hastalıklarında da azalarak demir birikimi olmadan TSAT testlerin değerlendirilmesi gerekmektedir. Araştırmada düzeyinin yükselmesine yol açmaktadır. TSAT normal

54 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):50-5 ERDOĞDU ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):50-5 Serum Ferritin Düzeyi ve Metabolik Parametreler

düzeyde iken ferritin seviyeleri arttığında hepatosteatoz KAYNAKLAR ile demir birikimi ayırt edilmelidir (1). 1. Adams PC, Barton JC A. Diagnostic approach to hyperfer- ritinemia with a non-elevated transferrin saturation. J Hepatol Çalışmada serum ferritini ile ALT seviyeleri ikili düzeyde 2011;55(2):453–8. 2. McKinnon EJ, Rossi E, Beilby JP, Trinder D & Olynyk JK. Factors analiz edildiğinde, hem kadınlarda hem de erkeklerde that affect serum levels of ferritin in Australian adults and implica- ALT ile ferritin düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı tions for follow-up. Clinical Gastroenterol Hepatol 2014;12(1):101-08. fark vardı. Ancak korelasyon analizi yapıldığında bir ilişki 3. Adams PC, Reboussin DM, Press RD, Barton JC, Acton RT, Moses olmadığı görüldü. Ferritin seviyeleri üç ayrı düzeyde ele GC et al. Biological variability of transferrin saturation and unsatu- alındığında ise kadınlarda normal ferritin düzeyleri ile rated iron-binding capacity. Am J Med 2007;120(11): 999-e1. 4. St John AT, Stuart KA, Crawford DHG. Testing for HFE-related normalin üzeri seviyelerden 1000 ng/mL’ne kadar olan haemochromatosis. Aust Prescr 2011;34(3):73–6. düzeylerde ALT ile bir ilişkisi olduğu, ferritin seviyesinin 5. Beaton MD, Adams PC. Treatment of hyperferritinemia. Ann >1000 ng/mL düzeylerde ise bu ilişkinin olmadığı Hepatol 2012;11(3):294–00. saptandı. Kore’de yakın zamanda yapılan geniş sayılı bir 6. Lerkvaleekul B & Vilaiyuk S. Macrophage activation syndrome: çalışmada nonalkolik stetohepatozu olanlarda her iki early diagnosis is key. Open Access Rheumatol 2018;10:117. cinste de ALT düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında ilişki 7. Clark SF. Iron deficiency anemia: diagnosis and management. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25(2): 122-28. olduğu saptandı (16). 8. Goot K, Hazeldine S, Bentley P, Olynyk J & Crawford D. Elevated serum ferritin: What should GPs know? Aust Fam Physician Vitamin-D düzeyleri ele alındığında erkeklerde ferritin 2012;41(12): 945-49. düzeyleri ile ters yönde bir ilişki görüldü ( Tablo 2: r 9. Tabachnick BG, & Fidell LS. Using multivariate statistics. 5th ed. = -0.648, p<0.001). Vitamin-D seviyelerinde düşme Boston, MA: Allyn & Bacon/Pearson Education, 2007. 10. Koruk M, Taysi S, Savas MC, Yilmaz O, Akcay F & Karakok M. olduğunda antiinflamatuar sitokin düzeylerinde Serum levels of acute phase proteins in patients with nonalcoholic azalma olduğu, dolayısı ile inflamasyona eğilimin steatohepatitis. Turk J Gastroenterol 2003;14(1):12-17. artabileceği önceki çalışmalarda gösterilmiştir. Vitamin-D 11. Stam TC, Swaak AJG, Kruit WHJ & Eggermont AMM. Regulation makrofajların fagositoz fonksiyonuna etki etmektedir. of ferritin: a specific role for interferon-alpha (IFN-α)? The acute Antikor üretiminde artışa neden olan interlökin-5 ve phase response in patients treated with IFN-α2b. Eur J Clin Invest anti inflamatuar sitokin olan interlökin-10’ u stimüle 2002; 32 (Supply 1): 79-83. 12. Jehn M, Clark JM, & Guallar E. Serum ferritin and risk of the etmektedir. Öte yandan makrofajların MHC-II molekülü metabolic syndrome in US adults. Diabetes care 2004;27(10):2422-28. üzerinden lenfositlere antijen sunumunu azaltması ve 13. Tural K. Evaluation of clinical outcomes and coronary artery T-helper ile stimüle olan IL-2, interferon-ɣ ve dendritik disease in patients scheduled for endovascular intervention due to hücre inhibisyonuna neden olarak T lenfositlerinde klonal lower extremity ischemia. Sakarya Tıp Dergisi 2018;8(2):266-71. artışı engellemesi ile anti inflamatuar ve antiproliferatif 14. Mendler MH, Turlin B, Moirand R, Jouanolle AM, Sapey T, Guyader D et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. etki gösterir. Bu durum kronik inflamataur süreç ile ile Gastroenterology 1999;117(5):1155–63. vitamin-D seviyeleri arasında ilişkiyi göstermektedir (17). 15. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, & Tavill AS. Diag- nosis and management of hemochromatosis: practice guideline by Çalışmada vitamin-D düzeyleri gibi hemoglobin düzeyi the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatol- ile ferritin düzeyi arasında da ters bir ilişki vardı (Tablo ogy 2011;54(1): 328-43. 2: r = -0.497, p<0.001 ). Bu durum sistemik inflamatuar 16. Jung JY, Shim JJ, Park SK, Ryoo JH, Choi JM, Oh IH et al. Serum ferritin level is associated with liver steatosis and fibrosis in hastalıklar ya da kronik hastalıklar lehine yorumlanabilir. Korean general population. Hepatol Int 2018; Sep 4. https://doi. Zira inflamatuar süreç başladığında peptid bir hormon org/10.1007/s12072-018-9892-8 [Epub ahead of print]. olan hepsidin hem demir emilimini azaltmakta hem de 17. Arnson Y, Howard A, and Shoenfeld Y. "Vitamin D and autoim- makrofajlardan demir salınımını inhibe etmektedir (18). munity: new aetiological and therapeutic considerations." Ann Rheum Dis 2007;66(9):1137-42. 18. Stoian I, Manolescu B, Atanasiu V, Lupescu O, Buşu C. IL-6-STAT- Sonuç; ferritin yüksekliği saptandığında inflamatuar 3-hepcidin: linking inflammation to the iron metabolism. Rom J Int durumlar ve hepatobiliyer nedenler her iki cinste de Med 2007;(45):305-09. başlangıçta ele alınmalı, ek olarak erkeklerde vitamin-D eksikliği göz önüne alınmalıdır.

55 ORJİNAL ÇALIŞMA

SİROZLU HASTALARDA ÖZOFAGUS VARİSİNİ PREDİKTE EDEN NON-İNVAZİF, BASİT VE YENİ BİR BELİRTEÇ: TROMBOSİT SAYISI/DALAK BOYUTU ORANI

A Non-Invasive Simple And New Marker Predicting Esophageal Varices In Cirrhotic Patients: Platelet Count/ Spleen Size Ratio

Buğra Tolga KONDUK1(0000-0002-9138-9984), Fikri ŞİRİN2(0000-0003-0422-4450), Murat Taner GÜLŞEN2(0000-0002-8531-9402)

ÖZET Amaç: Özofagus varisleri siroz hastalarında portal hipertansiyonun ciddi bir sonucudur. Varisleri 1 Gaziantep Üniversitesi Tıp değerlendirmede endoskopi en sık kullanılan yöntemdir. Çalışmamızda kronik hepatit B ve/veya hepatit C’ye Fakültesi, Gastroenteroloji bağlı karaciğer sirozu olan hastalarda özofagus varislerinin varlığı ve derecesinin öngörülmesinde noninvaziv Anabilim Dalı, Gaziantep parametreler değerlendirildi. Gereç ve Yöntemler: Çalışmaya 2009-2015 yılları arasında Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji 2Düziçi Devlet Hastanesi, Bilim Dalı’nda takip edilen, hepatit B ve/veya hepatit C virüsü nedeniyle karaciğer sirozu tanısı konulan 324 Osmaniye hasta alındı. Hastaların demografik, klinik, laboratuvar, radyolojik (dalak boyutu, portal ven çapı, portal ven akımı) ve endoskopik bulguları retrospektif olarak dosya taraması ile elde edilerek varis ile ilişkisi değerlendirildi. Bulgular: Çalışmaya alınan 324 hastanın 178 (%54.9)’i erkek, 146 (%45.1)’sı kadın olup yaş ortalaması 57.4±11.2 (27-87) idi.164’ü kronik hepatit B, 160’ı ise kronik hepatit C’ye bağlı siroz idi. Hastaların 69 (%21.3)’unda özofagus varisi saptanmazken, 255 (%78.7) hastada özofagus varisi mevcuttu. 255 hastanın 97 (%29.9)’sinde grade 1, 129 (%39.8)’unda grade 2, 29 (%9.0)’unda ise grade 3 özofagus varisi görüldü. Özofagus varisi olan ve olmayan gruplar arasında dalak boyutu, portal ven çapı, trombosit sayısı, trombosit sayısı/dalak boyutu oranı arasında anlamlı fark bulundu (p=0001). Varis varlığını predikte eden trombosit sayısı/dalak boyutu oranı cutoff değeri ≤846 (sensitivite %90, spesifite %91) olarak saptandı. Trombosit sayısı/dalak boyutu oranı 846 ve Buğra T. KONDUK, Dr.Öğr.Üyesi altındaki değerler için varis varlığını göstermedeki pozitif prediktif değeri %97.4 olup negatif prediktif değeri Fikri ŞİRİN, Uzm. Dr. %71.5 bulundu. Murat Taner GÜLŞEN,Prof. Dr. Sonuç: Sirozlu hastalarda özofagial varis varlığını yüksek sensitivite ve spesifitesi ile predikte edebilecek bir parametre olarak trombosit sayısı/dalak boyutu oranı yeni ve non-invaziv bir belirteç olarak kullanılabilir. Anahtar Sözcükler: Siroz; Portal hipertansiyon; Özofagus varisi; Non- Invaziv belirteç

ABSTRACT Aim: Esophageal varices are a serious consequence of portal hypertension in patients with liver cirrhosis. Endoscopy is the most commonly used method for the evaluation of esophageal varices. The aim of this study is to evaluate non- invasive predictors of presence and size of esophageal varices in chronic hepatitis B or C positive liver cirrhosis patients. İletişim: Material and Methods: 324 cirrhotic patients with hepatitis B or C who applied to Gastroenterology clinic Dr. Öğr. Ü. Buğra Tolga Konduk of Gaziantep University between the years of 2009-2015 were included in the study. Demographic, clinical, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakül- laboratory, radiological (spleen size, portal veindiameter, portal flow), and endoscopic (presence and size tesi Hastanesi, Gastroenteroloji of esophageal varices) findings were obtained from the patients files as retrospectively. The relationship between presence of varices and laboratory/radiological findings were assessed. Bilim Dalı, Üniversite Bulvarı, Results: A total of 324 patients were included. The mean age was 57.4±11.2 years; 178 (54.9%) were men, and 27310, Gaziantep, Türkiye 146 (45.1%) women. 164 patients were chronic hepatitis B related cirrhosis and 160 were chronic hepatitis Tel: 05052760075 C related cirrhosis. Esophageal varices were present in 255 (78,7%) patients and in 69 patients (21.3%) had e-mail: no esophageal varices. Out of 255 patients, 97 (29.9%) had grade 1, 129 (%39.8) grade 2, 29 (%9) grade 3 [email protected] varices. Spleen size, portal vein diameters, platelet count and platelet count/spleen size ratio had statistically significant difference in varices group when compared with the non-varix group (p=0001). In the estimation Geliş tarihi/Received: 25.01. 2019 of varices; cut off value of platelet count/spleen size ratio was found as ≤846 with sensitivity of 90 %, and Kabul tarihi/Accepted:28.03. 2019 specificity of 91 %, positive and negative predictive values of 97,4% and 71,5%, respectively. DOI: 10.16919/bozoktip.517390 Conclusion:The ratio of platelet count / spleen size as a parameter with high sensitivity and specificity which can predict the presence of esophageal varices in patients with cirrhosis, can be used as a new and non- invasive marker. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 KeyWords: Cirrhosis; Portal hypertension; Esophageal varix; Non-Invasive marker Bozok Med J 2019;9(3):56-64

56 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 KONDUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

GİRİŞ Üniversitesi İç Hastalıkları Gastroenteroloji Bilim Karaciğer sirozu, hepatosellüler nekroz ve inflamasyon Dalı’nda takipli etiyolojide kronik viral hepatit Bve süreci ile birlikte hücreler arası matriks materyalinin hepatit C olan sirotik evredeki karaciğer hastalarında aşırı artmasıyla oluşan, yaygın fibrozis ve nodül özofagus varisi varlığının ve derecesinin, laboratuvar oluşumu ile karakterize ilerleyici bir karaciğer ve ultrasonografik bulgularla non-invaziv olarak tespit hastalığıdır (1). Siroz, klinikte hepatosellüler yetersizlik edilebilirliği amaçlanmıştı. ve portal hipertansiyon (PHT) bulgularıyla seyreden ölümcül bir tablodur (2). Portal hipertansiyon, portal GEREÇ VE YÖNTEM basıncın 6-10 mmHg üzerine çıkması ya da vena porta- Bu çalışmada, Gaziantep Üniversitesi Gastroenteroloji hepatik ven basınç gradientinin 5 mmHg üzerine Bilim Dalı’nda 2009-2015 yılları arasında takip edilen, çıkması şeklinde tanımlanabilir. Yukarıda tanımlanan kronik hepatit B veya kronik hepatit C’ye bağlı bu gradientin 10-12 mmHg üzerine çıktığı durumlarda karaciğer sirozu tanısı almış olan hastalar retrospektif özofagus varis kanaması gibi mortal komplikasyonlar olarak incelendi. Trombosit sayısını etkileyen ilaç dahil gelişebilmektedir (3). alımı, malignite, ciddi kalp akciğer veya böbrek hastalığı, trombositopeni yapabilecek hematolojik Endoskopik ve farmakolojik tedavilerdeki gelişmelere hastalığı (immün trombositopenik purpura, esansiyel rağmen, özofagus varis kanamasına bağlı mortalite trombositoz gibi) olan ve splenektomi yapılmış hastalar oranları %10-20 civarında seyretmektedir (3). çalışma dışı bırakıldıktan sonra karaciğer sirozu tanısı Güncel kılavuzlar sirozlu hastalarda tanı anında histopatolojik inceleme ve/veya klinik, laboratuar ve özofagus varisleri açısından tarama yapılmasını radyolojik veriler kullanılarak konulan 176 erkek, 148 önermekte olup tavsiye edilen güncel yöntem kadın toplamda 324 hasta çalışmaya alındı. endoskopik değerlendirmedir (4). Özofagus varislerinin değerlendirilmesinde endoskopik inceleme Hastaların tanı anındaki demografik özellikleri, önerilmekle birlikte invaziv karakterde bir işlem olan hematolojik ve biyokimyasal değerleri, etiyolojik endoskopi sırasında nadir de olsa minör veya majör faktörler, portal sistem ultrasonografi bulguları ve bazı komplikasyonlar görülebilmektedir. Endoskopi üst gastrointestinal sistem endoskopi sonuçları dosya komplikasyonları hem sedasyon için kullanılan ilaç ve taraması ile elde edildi. Portal ven çapı, Radyoloji Ana tekniklere hem de endoskopi sırasında endoskopun Bilim Dalı’nın rutin olarak yaptığı hepatik arter ile kendisinin oluşturduğu travmatik etkilere bağlı olarak portal venin çapraz yaptığı noktada yapılan ölçümle, meydana gelebilir. Sedasyon amacıyla kullanılan dalak kranio-kaudal uzunluğu ise saptanan en büyük intravenöz ilaçların etkisine bağlı flebit, sedasyona aşırı ölçüm dikkate alınarak milimetre cinsinden, portal ven duyarlılık veya anaflaksiye bağlı sistemik etkiler veya akım hızının birimi santimetre/saniye olarak belirlendi. solunum durması yanında genel anesteziyle yapılan Asit derecesi ultrasonografik olarak var (hafif, orta ve işlemlerde, üst solunum yolunda oluşan travmalar dahil yaygın) ve yok olarak iki kategoride değerlendirildi. lokal veya sistemik olmak üzere, birçok morbid veya Özofagusta varis mevcudiyeti ve derecesi mortal yan etki gözlemlenebilmektedir. Endoskopun Gastroenteroloji Bilim Dalı endoskopi ünitesinde kendisine bağlı perforasyon, kanama, aspirasyon, kullanılan Olympus marka özofagogastroduodenoskop retrofarengeal hematom gibi komplikasyonlar ise, nadir ile değerlendirildi ve özofagus varisleri Japon olmakla birlikte komplikasyonların en korkulanlarından Portal Hipertansiyon Araştırma Derneği’nin (The olup önemli bir oranda mortal seyredebilmektedir (5). Japanese Research Society for Portal Hypertension- Üst gastrointestinal sistem endoskopisine ait yukarıda RSPH) sınıflandırmasına göre derecelendirildi (9). sayılan bu yan etkilere maruziyeti önlemek amacıyla, Bu sınıflamaya göre hastaların özofagus varisleri son zamanlarda klinik, radyolojik ve laboratuvar endoskopik olarak renk (beyaz/mavi), kırmızı benek parametreler gibi non-invaziv yöntemleri kullanarak varlığı (yok/orta derece/şiddetli), şekil (düz/büyük özofagus varislerinin tespit edilebilmesi için çalışmalar ve kıvrımlı/çok büyük) ve lokasyon (alt segment/orta yapılmıştır (6-8). Sunduğumuz bu çalışmada, Gaziantep segment/üst segment) açısından kategorize edildi.

57 KONDUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

Tüm hastalarda asit ve hepatik ensefalopati varlığı ve Tablo 1: Hastaların Demografik, Laboratuvar ve Klinik Özel- derecesi, bilirubin, albumin ve uluslarası normalizasyon likleri (n) (%) oranı (INR) değerleri dikkate alınarak Child-Pugh skoru Yaş (Yıl) (Ort±SS) 57.4±11.2 ve sınıflaması belirlendi (10). Milimetre küpteki mutlak Cinsiyet trombosit sayısı, milimetre cinsinden dalak boyutuna E 178 (%54.9) bölünerek trombosit sayısı/dalak boyutu oranı elde K 146 (%45.1) edildi. Etiyoloji HBV 164 (% 50.6) Hastaların özofagus varisi, mevcudiyetine göre "var" HCV 160 (% 49.4) veya "yok" şeklinde iki gruba ayrılıp, elde edilen veriler Varis iki grup arasında karşılaştırıldı. Ayrıca varis saptanan hastalardaki veriler varis derecesine göre analiz edildi. YOK 69 (%21.3) Çalışma protokolünün amacı, materyal ve metotları, GRADE 1 97 (%29.9) gönüllü bilgilendirme metninin gözden geçirilmesi GRADE 2 129 (%39.8) sonucunda, Helsinki Deklarasyonu Kararları’na, Hasta GRADE 3 29 (%9.0) Hakları Yönetmeliği’ne ve Etik Kurallarına uygun Portal Hipertansif Gastropati olarak tasarlandığına ilişkin Gaziantep Üniversitesi Tıp YOK 70 (%21.6) Fakültesi Etik Kurulu’ndan 10.08.2015 tarihli ve 217 VAR 254 (%78.4) sayılı etik kurul onay belgesi alındı. Asit YOK 221 (%68.2) İstatistiksel Analiz VAR 103 (%31.8) Sürekli değişkenler ortalama standart sapma olarak verilirken, kategorik veriler sayı ve yüzde olarak Hepatik Ensefalopati ifade edildi. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma YOK 201 (%62) uygunluk kontrolünde Shapiro-Wilk testi kullanıldı. VAR 123 (%48) Normal dağılıma sahip değişkenlerin 2 bağımsız Child Skoru 7.2±2.5 grup karşılaştırılmasında Student’s t-testi, normal Child Sınıfı dağılıma sahip olmayan değişkenlerin 2 bağımsız grup A 170 (%52.5) karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. B 94 (%29) Kategorik değişkenler arasındaki ilişkiler Ki-kare C 60 (%18.5) analizi ile test edildi. Sayısal değişkenlerin tanı koyma Dalak Boyutu (mm) 153.9±27.6 yeterliğini test etmek ve kesim noktası belirlemek için Portal Ven Çapı (mm) 12±2 ROC eğrisi uygulandı. İkiden fazla bağımsız grubun Portal Ven Akım Hızı (cm/sn) 16.1±3.8 ortalamalarını karşılaştırmak için tek yönlü varyans 3 analizi (One-Way ANOVA) testi kullanıldı. Değişkenler Lökosit (mm ) 5180±2005 arasındaki korelasyon analizinde Spearman korelasyon Nötrofil (mm3) 3189±1544 testi kullanıldı. İstatistiksel analizler için SPSS for Lenfosit (mm3) 1320±807 Windows version 22.0 paket programı kullanıldı. Hemoglobin (gr/dl) 12.5±2 P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Trombosit (mm3) 98120±43840 PT (sn) 16±3.6 BULGULAR INR 1.29±0.26 Çalışmaya karaciğer sirozu tanısı almış toplam 324 AST (U/L) 58.2±34.7 hasta alındı. Hastaların demografik, laboratuar ve ALT (U/L) 41.5±30.3 klinik verileri Tablo 1’de gösterilmiştir. Total Bilirubin (mg/dl) 1.83±1.91 Albumin (gr/dl) 3.42±0.64

HBV: Hepatit B virüsü, HCV: Hepatit C virüsü, PT: protrombin zamanı, INR:International Normalized Ratio, AST: aspartat amino- 58 transferaz , ALT: alanin aminotransferaz Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 KONDUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

201 hastada (%61) hepatik ensefalopati yoktu, 95 Özofagus varisi olan ve olmayan hastalar arasında tam hastada (%29.3) evre 1-2, 28 hastada (%8.6) evre kan sayımı ve bakılan biyokimyasal parametler arasında 3-4 hepatik ensefalopati saptandı. Erkek ve kadın lökosit, nötrofil, lenfosit, trombosit, MCV, AST, GGT, hastalarda özofagus varis oranı açısından anlamlı total bilirubin, albumin düzeyleri arasında istatiksel düzeyde istatistik farklılık tespit edilmedi (p=0.107). anlamlı fark bulunurken (p<0.05); hemoglobin, MPV, HBV ve HCV’li hastalar arasında da özofagus varis ALT, ALP, total protein düzeyleri arasında ise fark yoktu varlığı açısından anlamlı düzeyde istatistik farklılık (p>0.05) (Tablo 3). gözlenmedi (p=0.573).Varisi olan hastalarda yaş ortalaması56.7±11.3yıl, varis olmayan hastalarda Tablo 3: Özofagus varisi olanlar ve olmayanlarda laboratuar bulgularının karşılaştırılması ise 59.9±10.4yıl olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.036). Varisi olan hastaların Laboratuvar Özofagus Özofagus P %36.9’unda asit saptanırken, varis olmayan hastaların değerleri varisi yok varisi var (Ort±SD) (n=69) (n=255) %13’ünde asit saptandı ve fark istatistiksel olarak Lökosit (mm3) 5926±2006 4978±1960 0.001 anlamdı bulundu (p=0.001). Özofagus varisi, hafif 3 düzeyde asiti olan 8 hastada ve belirgin düzeyde asiti Nötrofil (mm ) 3600±1620 3078±1507 0.001 olan 1 hastada saptanmadı. Özofagus varis görülme Lenfosit (mm3) 1586±585 1248±803 0.001 oranı Child A’da %68.8, Child B’de % 87.2, Child C’de Hemoglobin (gr/ 12.9±1.9 12.4±2.1 0.074 %93.3 olup gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlıydı dl) (p=0.001) (Tablo 2). Trombosit (mm3) 149956±43421 84094±31810 0.001 MCV (fl) 87.6±9.8 91.4±9.1 0.003 Tablo 2: Özofagus varisi olanlar ve olmayanlarda yaş, cinsiy- MPV (fl) 9.8±1.5 9.9±1.3 0.791 et, etiyoloji, klinik bulgular ve Child evresinin karşılaştırılması AST (U/L) 50±35 60±34 0.007 Demografik ve klinik Özofagus Özofagus özellikler varisi yok varisi var P ALT (U/L) 36±22 43±32 0.124 n (%) (n=69) (n=255) Total Protein 7.4±0.7 7.2±0.8 0.175 Yaş (Yıl) (Ort±SD) 59.9±10.4 56.7±11.3 (gr/dl) 0.036 Cinsiyet Albumin (gr/dl) 3.7±0.6 3.3±0.6 0.001 E 32 (%46.4) 146 (%57.3) Total Bilirubin 1.2±0.8 2.1±1.8 0.001 0.107 K 37 (%53.6) 109 (%42.7) (gr/dl) Etiyoloji ALP (U/L) 119±52 128±56 0.220 HBV 37 (%53.6) 127 (%49.8) GGT (U/L) 58±41 75±60 0.015 0.573 HCV 32 (%46.4) 128 (%50.2) PT (sn) 14.6±2.5 16.3±3.8 0.001 Asit INR 1.1±0.1 1.3±1.1 0.001 YOK 60 (%87) 161 (%63.1) 0.001 MCV: mean corpuscular volume, MPV: mean platelet volume, VAR 9 (%13) 94(%36.9) PT: protrombin zamanı, INR:International Normalized Ratio, AST: Ensefalopati aspartat aminotransferaz , ALT: alanin aminotransferaz, ALP: alkalen YOK 63 (%91.3) 138 (%54.1) fosfataz, GGT: gama glutamil transpeptidaz VAR 6 (%8.7) 117 (%45.9) 0.001 Child Skoru (Ort±SD) 5.8±1.5 7.5±2.6 Özofagus varisi olan hasta grubunda; ortalama Child Sınıfı dalak boyutu, portal ven çapı, portal ven akım hızı, A 53 (%76.8) 117 (%45.9) trombosit sayısı/dalak boyutu oranı varis olmayan B 12 (%17.4) 82 (%32.1) 0.001 gruba göre anlamlı derecede farklıydı (p=0.001) (Tablo C 4 (%5.8) 56 (%22) 4). Özofagus varis derecesine göre hasta grupları arasındaki ortalama dalak boyutu; grade 1 varisi olan Portal Hipertansif Gastropati hasta grubu ile grade 2 varisi olan hasta grubu hariç YOK 42 (%60.8) 28 (%11) 0.001 diğer tüm gruplar arasında farklı saptandı (p=0.0001). VAR 27 (%39.2) 227 (%89) E: erkek, K:kadın, HBV: Hepatit B virüsü, HCV: Hepatit C virüsü, Ort±SD: ortalama ± standart sapma, 59 KONDUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

Tablo 4: Özofagus varisi olanlar ve olmayanlarda ultrasono- oranı; grade 2 varisi olan hasta grubu ile grade 3 varisi grafi bulguları ve trombosit sayısı/dalak boyutu oranının olan hasta grubu hariç diğer tüm gruplar arasında farklı karşılaştırılması bulundu (p=0.0001) (Tablo 5). Ultrasonografi Özofagus Özofagus p Özofagus varis varlığında anlamlı olan veriler içerisinde bulguları varisi yok varisi var varis varlığını göstermede özellikle trombosit sayısı, (Ort±SD) (n=69) (n=255) dalak boyutu ve trombosit sayısı/dalak boyutu oranının Dalak Boyutu (mm) 132.2±12.2 159.8±26.9 0.001 sensitivite ve spesifitesinin yüksek olduğu bulundu (Tablo 6). Trombosit sayısı/dalak boyutu oranının 846 Portal Ven Çapı (mm) 10.3±1.6 12.5±1.8 0.001 ve altındaki değerler için varis varlığını göstermedeki Portal Ven Akım Hızı 17.7±3.6 15.6±3.7 0.001 pozitif prediktif değeri %97.4 saptanırken negatif (cm/sn) prediktif değeri %71.5 olarak hesaplandı. Trombosit Sayısı/ 1138±384 549±254 0.001 Dalak Boyutu oranı Ort±SD: ortalama ± standart sapma Özofagus varis derecesi ile; dalak boyutu, portal ven çapı, portal ven akım hızı, Child skoru, trombosit sayısı, Dalak boyutu grade 1 varisi olan hiçbir hastada 110 trombosit sayısı/dalak boyutu arasında Spearman mm’nin, grade 2 varisi olan hiçbir hastada 120mm’nin, korelasyon analizi yapıldı. Varis derecesi ile dalak grade 3 varisi olan hiçbir hastada 130 mm’nin altında boyutu (r=0.490; p<0.001); portal ven çapı (r= 0.460; değildi. Özofagus varis derecesine göre hasta grupları p<0.001); Child skoru (r=0.387; p<0.001) arasında arasındaki ortalama trombosit sayısı; grade 2 varisi olan pozitif yönde orta düzeyde korelasyon bulundu. Varis hasta grubu ile grade 3 varisi olan hasta grubu hariç derecesi ile portal ven akım hızı (r=-0.292; p<0.001); diğer tüm gruplar arasında farklı bulundu (p=0.0001). trombosit sayısı (r=-0.597; p<0.001); trombosit sayısı/ Özofagus varis derecesine göre hasta grupları dalak boyutu oranı (r= -0.625; p<0.001) arasında negatif arasındaki ortalama trombosit sayısı/dalak boyutu yönde orta düzeyde korelasyon olduğu saptandı.

Tablo 5: Varis Derecesine Göre Dalak Boyutu, Trombosit Sayısı, Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı

Dalak boyutu ve VARİS DERECESİ P Trombosit sayısı YOK GRADE 1 GRADE 2 GRADE 3 (Ort±SD)(min-max)

0.0001 Dalak Boyutu 132.2±17.2 153.1±25.6 161.0±25.5 176.8±29.7 (mm) (100-200) (110-260) (120-280) (130-250)

Trombosit Sayısı 149±43 98±34 75±27 73±26 (103/mm3) (23-278) (340-152) (230-173) (23-125) 0.0001

Trombosit Sayısı/ 1138±384 670±284 483±202 438±201 0.0001 Dalak Boyutu Oranı (115-2306) (200-2100) (100-1330) (104-822) Ort±SD: ortalama ± standart sapma

60 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 KONDUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

Tablo 6. Özofagus varisi varlığını göstermede non invaziv parametreler için ROC analizi

Non invaziv parame- Cut off value AUC* %95 CI** Sensitivite Spesifite P treler % %

Dalak Boyutu (mm) >145 0.825 0.780- 0.865 64 85 0.0001 Trombosit Sayısı(103/ ≤125 0.907 0.870-0.937 91 84 0.0001 mm3) Trombosit/Dalak ≤846 0.919 0.883-0.946 90 91 0.0001 Boyutu Oranı Portal Ven Çapı (mm) >11 0.808 0.761-0.849 73 76 0.0001 Portal Ven Akım Hızı ≤15 0.687 0.633-0.737 56 75 0.0001 (cm/sn) Child Skoru >5 0.701 0.648-0.750 69 62 0.0001 *Eğri altında kalan alan, **Güven aralığı

TARTIŞMA saptanmayacağından endoskopi ünitelerinin iş gücü Karaciğer sirozunda, portal hipertansiyona bağlı ve hasta bakım maliyetlerinde artış görülebilmektedir. olarak asit, splenomegali, portal sisteme ait kollateral Yukarıda sayılan nedenlerden dolayı özofagus varis vasküler oluşumlar ve portal hipertansif gastropati varlığı ve derecesi açısından endoskopiye alternatif gelişebilir (11). Özofagus varisi, portal hipertansiyonun tanı yöntemleri araştırılmış ve sadece kanama için bulgularından bir tanesidir. Karaciğer sirozlu hastalarda yüksek risk grubundaki hastalar endoskopiye refere yıllık özofagus varis insidansı yaklaşık olarak %5-8, edilmeye çalışılmıştır (22,23). Çeşitli çalışmalarda prevalansı %60-80 ve varis kanaması mortalitesi %17- klinik, radyolojik ve laboratuvar bulguları gibi non- 57 arasındadır (12-14). Dolayısıyla özofagus varis invaziv testler kullanılarak özofagus varislerinin varlığı kanaması siroz hastalığının en önemli mortalite ve ve derecesinin prediktif değerleri araştırılmıştır morbidite nedenlerindendir (15). (6,7,8,24,25,26).

Özofagus varislerinin tanısında üst gastrointestinal Çalışmamızda etyolojide HBV veya HCV’nin ol sisteme ait endoskopik inceleme en sık kullanılan duğu 324 siroz hastasında özofagus varislerinin yöntemdir. Siroz hastalarında özofagus varislerinin %25- klinik, laboratuar, ultrasonagrafik bulgularla tespit 35’inde kanama gelişir ve diğer gastrointestinal sistem edilebilirliği araştırıldı. Varis olan ve olmayan hastalar kanama sebeplerine göre daha mortal bir seyir gösterir arasında cinsiyet açısından anlamlı fark yoktu. HBV (16,17). Her bir aktif varis kanaması, 6 haftalık dönemde veya HCV etiyolojisine sahip sirozlu hastalardaki varis %20’nin üzerinde ölüm ile sonuçlanırken ilk kanama varlığı birbirinden farklı değildi. Farklı etiyolojideki döneminden itibaren 1 yıl içinde %70 tekrar kanama kronik karaciğer hastalıklarının son evresi olan riski vardır (3). Tüm siroz hastalarına ilk tanı aldıklarında siroz bir kez oluştuktan sonra klinik veya patolojik üst gastrointestinal endoskopik inceleme önerilmekte tablolar neredeyse birbirinin aynısı olarak karşımıza ve varis saptanan hastalarda kanama gelişmeden önce gelmektedir. Bu nedenle çalışmamıza sadece HBV ve/ profilaktik olarak non-selektif betabloker kullanımı ve/ veya HCV’ye bağlı sirozlu hastalar dahil edilmiş olmakla veya endoskopik bant ligasyonu uygulanmaktadır (18- beraber diğer etiyolojilere sahip siroz hastalarında da 20). Bununla birlikte Child A sirozda gastroözofageal varis varlığı açısından diğer etiolojik nedenlere bağlı varis varlığı %45 civarındayken, Child C’de %85-90 sirozlulardan farklılık göstermeyeceği öngörülebilir. civarındadır (21). Bu nedenlerle siroz tanısı anında Konu ile ilgili literatürde, portal hipertansiyonun non- yapılması önerilen endoskopilerin bir kısmında varis invaziv tanısının araştırılması için Cales ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada, portal hipertansiyon ve

61 KONDUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

özofagus varislerinin indirekt göstergeleri olan asit, korelasyon analizi yapıldığında, özofagus varis derecesi portal ven çapı, dalak uzunluğu, ortalama ve maksimum ile trombosit sayısı arasında negatif yönde orta düzeyde portal ven akımı ölçümlerinin faydalı olabileceğini öne bir korelasyon varlığı olduğu dikkati çekti. Vasküler sürülmüş ve bu parametrelerden dalak çapına ait akım hızları açısından yapılan analizde ise, varisi olan ölçümlerin özofagus varisleri için bağımsız bir prediktif ve olmayan hastalar arasında, portal ven çapı ve portal marker olduğunu yayınlanmıştır(28). Yaptığımız ven akım hızı açısından anlamlı düzeyde farklılık tespit çalışmada dalak boyutu ile özofagus varis varlığı arasında edildi. Varis varlığını göstermek açısından portal ven anlamlı ilişki tespit edilmiş olup özofagus varis derecesi çapı cut-off değerinin >11 mm olduğu durumlarda %73 ile dalak boyutu arasında pozitif yönde orta düzeyde sensitivite ve %76 spesifite ile, portal ven akım hızı korelasyon dikkati çekmiştir. Varis varlığını predikte cut-off değeri ≤15 cm/sn olduğu durumlarda ise, %56 etmede, dalak boyutu cut-off değeri >145 mm olarak sensitivite ve %75 spesifite ile varis varlığının tespit belirlenmiş olup bu cut-off değerinin sensitivitesi %64, edilebileceği ortaya kondu. spesifitesi ise %85 olarak bulunmuştur. Dalak boyutu, grade 1 varisi olan hiçbir hastada 110 mm’nin, grade Mangone ve arkadaşları, 87 kompanse sirozlu hastada 2 varisi olan hiçbir hastada 120mm’nin, grade 3 varisi yaptıkları çalışmada trombosit/dalak oranı <936 olan hiçbir hastada 130 mm’nin altında kalmamıştır. değerinin varis varlığını göstermede %64.5 sensitivite, Sarwar ve arkadaşları, siroz tanısı almış hastalarda %64.3 spesifiteye sahip olduğunu, pozitif prediktif özofagus varislerinin ultrasonografik, biyokimyasal değerinin %50 ve negatif prediktif değerinin ise %76.6 ve hematolojik prediktörlerini tanımlamak amacı ile olduğunu bildirmiştir(25). Başka bir çalışmadaysa, yaptıkları bir çalışmada serum albumin düzeyinin 2,95 siroz tanılı 125 hastada trombosit sayısı/dalak boyutu gr/dl’den, trombosit sayısının 88.000/mm3’ ten düşük oranının 1010’dan küçük olması %72 sensitivite ve olması ve portal ven çapının 11 mm üzerinde olmasının, spesifite ile özofagus varislerinin varlığını gösterdiği bu hastalarda yüksek dereceli varis mevcudiyeti bildirilmiştir (31). ihtimali açısından istatistiksel olarak anlamlı olduğunu bildirmişlerdir (29). Prihatini ve arkadaşları, noninvaziv Sunduğumuz çalışmamızda, varisi olan ve olmayan parametreleri kullanarak özofagus varislerinin hastalar arasında ortalama trombosit sayısı/dalak araştırılması amacı ile varis kanama öyküsü olmayan boyutu oranı, anlamlı olarak farklılık göstermekteydi. 47 sirotik hastada yapmış oldukları bir çalışmada, Trombosit sayısı/dalak boyutu oranının özofagus hastalara üst gastrointestinal sistem endoskopisi varisini predikte etmedeki cut-off değeri, ≤846 olarak yapılmış ve hastaların %76,6’sında özofagus varisi hesaplanmış olup, belirlediğimiz bu parametrenin varlığını ortaya koymuşlardır (30). Hematolojik ve yukarıda verilen değerde özofagus varis varlığını ultrasonografik parametreler değerlendirildiğinde, göstermedeki sensitivitesi %90, spesifitesi ise %91 trombosit sayısı 82000/mm3 (%90,9 sensitivite; %41,7 olarak bulundu. Ayrıca trombosit sayısı/dalak boyutu spesifite), portal ven çapı11.5 mm (%75 sensitivite; oranının 846 ve altındaki değerler için varis varlığını %54,5 spesifite) ve anteroposterior dalak çapı 10.3 göstermedeki pozitif prediktif değerinin %97,4 negatif cm (%83,3 sensitivite; %63,6 spesifite) değerlerinin prediktif değerinin ise %71,5 olduğu saptanarak bu karaciğer sirozunda özofagus varisleri için prediktif parametre ile özofagus varis derecesi arasında orta faktörler olduğunu ve bu verilerin sonucunda trombosit düzeyde negatif bir korelasyon gösterdiği ortaya sayısı, portal vençapı ve dalak uzunluğunun özofagus konmuştur. varislerinin saptanmasında noninvaziv parametreler olarak kullanılabileceği sonucuna varmışlardır. Bizim SONUÇ çalışmamızda siroz hastalarında özofagus varis varlığını Sonuç olarak bu çalışmada, siroz hastalarında özofagus predikte eden trombosit sayısı cut-off değeri ≤125000/ varislerinin varlığını endoskopi gibi invaziv bir yöntem mm3 olarak belirlenmiş olup bu değerin sensitivitesi kullanmadan yüksek sensitivite ve spesifite ile predikte %91, spesifitesi ise %84 olarak belirlenmiştir. ettiren yeni bir belirteç olarak trombosit sayısı/dalak Çalışmamızda varis derecesi ve trombosit sayısı açısında boyutu oranının kullanılabileceğini, belirlediğimiz cut-

62 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 KONDUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

off değeri ile birlikte kullanıldığında özofagus varis N Eng J Med. 1963;268:469-473. varlığının araştırılmasında endoskopik değerlendirme 14. Graham D, Smith JL. The course of patients after variceal hemor- ihtiyacının, maliyetin ve bunlarla ilişkili zaman kaybının rhage. Gastroenterology. 1981;80;800-809. 15. Memik F, Dolar E. Karaciğer sirozu. Klinik gastroenteroloji Nobel azalıp hasta konforunun artacağını düşünmekteyiz. &GuneşTıp Kitabevleri 2005; 626-33. 16. Schepis F, Cammà C, Niceforo D, Magnano A, Pallio S, Cinque- TEŞEKKÜR grani M, et al. Which patients should undergo endoscopic screening Bu çalışmayı hazırlayan yazarlar arasında çıkar çalışması for oesophageal varices detection? Hepatology. 2001;33:333-338. yoktur ve çalışmanın yapılması sırasında herhangi 17. Mifune H, Akaki S, Ida K, Sei T, Kanazawa S, Okada H. Evaluation of esophageal varices by multidetector-row CT: correlation with en- bir kişi veya kurumdan finansal destek veya bağış doscopic 'red color sign'. Acta Med Okayama. 2007;61(5):247-254. alınmamıştır 18. Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Lévy VG, Poupon R. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrho- KAYNAKLAR sis over the past two decades. Hepatology. 2004;40(3):652-659. 1. Popper H. Pathologic aspects of cirrhosis. Am J Pathol. 19. Patriquin H, Lafortune M, Burns P, Dauzat M. Duplex doppler 1977;87(1):228-264. examination in portal hypertension: technique and anatomy. AJR 2. Sherlock S, Dooley J. Hepatic cirrhosis. In: Disease of the liver 1987;149:71-77. disease and biliary system. 2th ed, London, Blackwell scientific pub. 20. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Cale`s P, Escorsell A, Nevens F, Cestari 2002;371. R, et al. Diagnosis of portal hypertension: How and when. In: De 3. Graham DY, Smith JL. The course of patients after variceal hemor- Franchis R, ed. Proceedings of the Third Baveno International Con- rhage. Gastroenterology 1981;80:800-809. sensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic 4. De Franchis R, on behalf of the Baveno V Faculty. Revising con- Strategies. Oxford: Blackwell-Science, 2001:36-63. sensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus 21. Berzigotto A, Gilabert R, Abraldes JG, Nicolau C, Bru C, Bosch J, workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal et al. Noninvasive prediction of clinically significant portal hyperten- hypertension. J Hepatol. 2010;53:762-768. sion and esophageal varices in patients with compensated liver 5. Wyllie R, Kay M. Esophagogastroduodenoscopy, colonoscopy and cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2008;103:1159-1167. related techniques. In: Pediatric gastrointestinal disease. Wyllie R, 22. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W. The Practice Hyams JS (eds). Philadelphia, Saunderscompany. 1993;966-998. Guidelines Committee of the American Association for the Study of 6. Giannini E, Zaman A, Kreil A, Floreani A, Dulbecco P, Testa E, et al. Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the American Platelet count/ spleen diameter ratio for the non invasive diagnosis College of Gastroenterology. Prevention and management of of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, valida- gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. tion study. Am J Gastroenterol. 2006;101:2511-2519. Hepatology. 2007;46:922-938. 7. Kazemi F, Kettaneh A, N’kontchou G, Pinto E, Ganne-Carrie N, 23. D’Amico G, de Franchis R and a cooperative study group: Upper Trinchet JC, et al. Liver stiffness measurement selects patients with digestive bleeding in cirrhosis: post-therapeutic outcomes and cirrhosis at risk of bearing large oesophageal varices. J Hepatol. prognostic indicators. Hepatology. 2003;38:599–612. 2006;45:230-235. 24. Tarzamni MK, Somi MH, Farhang S, Jalilvand M. Portal hemo- 8. Perri RE, Chiorean MV, Fidler JL, Fletcher JG, Talwalkar JA, Stad- dynamics as predictors of high risk esophageal varices in cirrhotic heim L, et al. A prospective evaluation of computerized tomograph- patients. World J Gastroenterol. 2008;14(12):1898-1902. ic (CT) scanning as a screening modality for esophageal varices. 25. Mangone M, Moretti A, Alivernini F, Papi C, Orefice R, Dezi A, et Hepatology. 2008;47:1587-1594. al. Platelet count/ spleen diameter ratio for non-invasive diagnosis 9. Beppu K, Inokuchi K, Koyanagi N, Nakayama S, Sakata H, Kitano S, of oesophageal varices: is it useful in compensated cirrhosis? Dig Kobayashi M. Prediction of varicealhemorrhagebyesophagealendos- Liver Dis. 2012;44(6):504-507. copy. GastrointestEndosc. 1981 Nov;27(4):213-8. 26. Shastri M, Kulkarni S, Patell R, Jasdanwala S. Portal veinDoppler: 10. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, et al. Transec- a tool for non-invasive prediction of esophageal varices in cirrhosis. tion of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J J Clin Diagn Res. 2014;8(7):12-25. Surg.1973;60:646–649 27. Sheth S, Flamm SL, Gordon FD. AST/ALT ratio predicts cirrhosis 11. Schuppan D, Afdhal NH, Liver cirrhosis. Lancet. 2008;371:838- in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroen- 851. terol. 1998;93:44-48. 12. Giannini E, Botta F, Borro P, Risso D, Romagnoli P, Fasoli A, et al. 28. Dib N, Konate A, Oberti F, Cales P. Non-invasivediagnosis of por- Platelet count/spleen diameter ratio: proposal and validation of a tal hypertension in cirrhosis. Application to the primary prevention non-invasive parameter of oesophageal varices in patients with liver of varices. Gastroenterol Clin Biol. 2005;29:975-987. cirrhosis. Gut. 2003;52:1200-1205. 29. Sarwar S, Khan AA, Alam A, Butt AK, Shafqat F, Malik K, et al. 13. Garceau AJ, Chalmers TC. The Boston Inter-Hospital Liver Group. Non-endoscopic prediction of presence of esophageal varices in The natural history of cirrhosis: I. Survival with oesophageal varices. cirrhosis. J Coll Physicians Surg Pak. 2005;15:528-531.

63 KONDUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):56-64 Özofagus Varisi Ile Bozok Med J 2019;9(3):56-64 Trombosit Sayısı/Dalak Boyutu Oranı Ilişkisi

30. Prihatini J, Lesmana LA, Manan C, Gani RA. Detection of esopha- geal varices in liver cirrhosis using non-invasive parameters. Acta Med Indones. 2005;37:126-131. 31. Mangone M, Moretti A, Alivernini F, Papi C, Orefice R, Dezi A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for non-invasive diagnosis of oesophageal varices: is it useful in compensated cirrhosis? Dig Liver Dis. 2012;44(6):504-507.

64 ORJİNAL ÇALIŞMA

İLERİ EVRE/REKÜREN OVER KANSERİ NEDENİYLE HİPERTERMİK İNTRAPERİTONYAL KEMOTERAPİ (HIPEC) UYGULADIĞIMIZ HASTALARDAKİ PEROPERATİF TECRÜBEMİZ

Our Peroperative Experience in Patients who Underwent Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (Hipec) For Advanced Stage/Recurrent Ovarian Cancer

Oğuzhan KURU1 (0000-0002-4497-7222), Mehmet GÖKÇÜ1 (0000-0002-3187-2317)

ÖZET Amaç: İleri evre/reküren over kanseri nedeniyle sitoredüktif cerrahi ve Hipertermik İntraperitonyal Kemotera- Department of Gynecologic pi (HIPEC) uyguladımız hastalardaki peroperatif morbidite ve mortaliteyi araştırdık. Oncology, Tepecik Education and Yöntem: Ocak 2016-Aralık 2018 tarihleri arasında HIPEC uyguladığımız hastaların elektronik dosyaları ve takip- Research Hospital, Izmir, Turkey. leri retrospektif olarak incelendi. Bulgular: Nihai patolojisi musinöz apandiks tümörü gelen 1 vaka dışlandığında peritonyal karsinomatozis ne- deniyle toplam 18 hastaya ileri cerrahi ve HIPEC uygulandı. Hastaların ortalama yaşı 54,6 (aralık, 22-76 yaş) idi. Median preoperatif CA125 değeri 64 U/ml (aralık, 6-4756 U/ml) idi. 3 hasta rekürens nedeniyle, 15 hasta (11 interval, 4 first-look cerrahi) ise primer olarak opere edildi. Hastaların hepsine peritonektomi prosedürü, 4 hastaya ise beraberinde barsak rezeksiyonu uygulandı. Ortalama operasyon süresi 323,5 dakika (aralık, 180- 495 dakika) idi. En sık gözlenen dahili morbidite, kan transfüzyonu (83.3%, 15/18); cerrahi morbidite ise yara yeri enfeksiyonu (%16.6, 3/18) bulundu. Hastaların ortalama hastanede yatış süresi 10,3 gün (aralık, 5-32 gün) idi. Peroperatif mortalite gözlenmedi. Sonuç: HIPEC, yoğun bakım koşulları iyi olan ve multidisipliner kliniklerde uygulandiğında peroperatif ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmayan bir yöntemdir.

Anahtar Sözcükler: HIPEC; Peroperatif; Morbidite. Oğuzhan KURU, Medical Doctor Mehmet GÖKÇÜ, Associate Professor ABSTRACT Objective: We investigated peroperative morbidity and mortality in patients who underwent cytoreductive surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) for advanced stage/recurrent ovarian cancer. Methods: Between January 2016 and December 2018, electronic files and follow-up of patients who underwent HIPEC were reviewed retrospectively. Results: After one case of mucinous appendiceal tumor was excluded, a total of 18 patients underwent advanced surgery and HIPEC due to peritoneal carcinomatosis were detected. The mean age of the patients was 54.6 years (range, 22-76 years). The median preoperative CA125 value was 64 U/ml (range 6-4756 U/ ml). Fifteen patients (11 interval surgeries, 4 first-look surgeries) were operated primarily while 3 patients İetişim: were operated due to recurrent disease. Peritonectomy procedure was performed in all patients and bowel Medical Doctor Oğuzhan KURU, resection was performed in 4 patients. The mean operative time was 323.5 minutes (range, 180-495 minutes). Department of Gynecologic The most common medical morbidity was blood transfusion (83.3%, 15/18) while most common surgical Oncology, Tepecik Education and morbidity was wound infection (16.6%, 3/18). The mean length of hospitalization was 10.3 days (range, 5-32 Research Hospital, Bornova, Izmir, days). No peroperative mortality was observed. Turkey. Conclusion: HIPEC is a method that does not cause severe morbidity and mortality when well intensive care Tel: +90 505 407 68 68 conditions are applied in multidisciplinary clinics. e-mail: [email protected] Keywords: HIPEC; Peroperative; Morbidity.

Geliş tarihi/Received: 07.03.2019 Kabul tarihi/Accepted: 08.05.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.536793

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):65-9 Bozok Med J 2019;9(3):65-9

65 KURU ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):65-9 Our peroperative Experience in HIPEC Bozok Med J 2019;9(3):65-9

INTRODUCTION operated by the same gyne-oncologist (Dr.Mehmet Ovarian cancer (OC) represents the fifth most common Gökçü) were chosen for the analysis. Peroperative cause of cancer-related death for women and is the period was defined as the time within 2 months after most frequent cause of death from gynecological the operation was performed. CRS was distinguished malignancies in the industrialized countries (1). Overall as 1-Primary surgery: This was also as subdivided as prognosis is poor with the five-year survival rate is only “first look”, if the patient has not received peroperative %30. This is related to absence of the screening tools in chemotherapy or “interval surgery”, if the patient has OC and %75 of patients are detected at advanced stage. received neo-adjuvant 3-4 cycles of chemotherapy At the time of diagnosis, disease mainly spreads to 2-Recurrent surgery: If the disease has recurred in more serosal surfaces, but also lymph nodes and parenchymal than 6 months of time after the CRS and standard first- metastases could be seen. The standard treatment of line systemic chemotherapy was done. The assessment primary OC is comprehensive cytoreductive surgery of the completeness of the cancer resection was (CRS) and systemic chemotherapy. Despite these performed with the CC-score: CC-0 correspond to no efforts most of the patients recur (1,2). macroscopic residual disease, CC-1 to residual tumour nodules less than 2.5 mm, and CC-2 to residual tumour Since twenty years, comprehensive CRS combined with nodules more than 2.5 mm (9). Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) for the management of some rare peritoneal surface Patients whose final pathologic diagnosis were non- malignancies (PSM) like pseudomyxoma peritonei epithelial ovarian cancer were excluded from the or mesothelioma and also for selected patients with study. Survival analysis was not done as this was not colorectal carcinomatosis are accepted as standard the aim of the study. of care (3-5). But in the issue of epithelial ovarian cancer (OC) data are conflicting. Although some data RESULTS suggested benefit of CRS and HIPEC in selected group After one case of mucinous appendiceal tumor was of OC, most of the literature could not show its survival excluded, a total of 18 patients underwent advanced advantage besides reporting high morbidity and surgery and HIPEC due to peritoneal carcinomatosis mortality (6-8). was detected. The mean age of the patients was 54.6 years (range, 22-76 years). The median preoperative In our study; we investigated peroperative morbidity CA125 value was 64 U/ml (range 6-4756 U/ml). Fifteen and mortality in patients who underwent CRS and patients (11 interval surgeries, 4 first-look surgeries) HIPEC for advanced stage/recurrent ovarian cancer. were operated primarily while 3 patients were operated due to recurrent disease. Peritonectomy MATERIALS AND METHODS (either on upper or lower abdomen) procedure was In this retrospective, single-center, descriptive study; performed in all patients and bowel resection was records of the patients between January 2016 and performed in 4 patients. Of these bowel resections, December 2018 who underwent CRS and HIPEC only one anastomosis was performed. The mean for the indication of peritoneal carcinomatosis (PC) operative time was 323.5 minutes (range, 180-495 were detected at the Department of Obstetrics and minutes). Following maximal effort at comprehensive Gynecology, Tepecik Research and Teaching Hospital. surgery, 77.7% of patients (14/18) were considered All the patients had provided written informed consent. a CC-0 resection, and 22.2% of patients (4/18) were File charts, follow-up reports, pathology and laboratory considered a CC-1. results, consultations were reviewed. Collected data Open technique was used in all HIPEC procedures with included patient’s age, preoperative serum CA 125 a median duration of level, operative procedure, HIPEC procedure, final 90 minutes (range, 60-120 min), with median pathologic diagnosis, peroperative morbidity and intraperitoneal temperatures mortality. To exclude bias, the cases which were of 42 oC (range, 40-42 oC). Paclitaxel was the drug most

66 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):65-9 KURU ve ark Bozok Med J 2019;9(3):65-9 Our peroperative Experience in HIPEC

commonly preferred during HIPEC (%55.5, 10/18). cancer and found that HIPEC-related morbidity Mean overall and intensive care unit hospitalization (between %13.6-100) was mainly minor and not times were 10.3 (range, 5-32 days) and 1.5 days (range, significantly different from that experienced by patients 1-6 days), respectively. who only underwent cytoreduction (12). Similarly, in our cohort most of the peroperative morbidities were In the peroperative period, the most common medical minor and resolved without serious intervention. By morbidity was blood transfusion (%83.3, 15/18) contrast, in the systematic review made by Chiva et followed by electrolyte disturbance (%72, 13/18) al., higher rates of severe surgical morbidity (25% in while most common surgical morbidity was wound the primary and 19% in the recurrent patients) and infection (%16.6, 3/18). No peroperative mortality was mortality (ranges of 0–7% in both groups), observed. Descriptive data of the study cohort was were found than those found in the literature, which shown in Table 1. are approximately %10–12 for both primary and recurrent disease without HIPEC (13). DISCUSSION Ovarian cancer is the leading cause of death from a As anastomotic leakage is one of the most common gynecological cancer in the world (2). The high rate of reasons of the mortality in patients with CRS and HIPEC death is contributed to the extra-ovarian spread of the was done, authors mostly prefer ostomy although disease at the time of diagnosis. Despite the standard there is no evidence that HIPEC for ovarian cancer is extensive CRS plus combinated platinum analogue and associated with a higher rate of anastomotic leakage taxane chemotherapy, most of the patients recur and than the rate without HIPEC (14). In the study of van die of the disease (10). Driel et al., among the patients who underwent bowel resection, a colostomy or ileostomy was performed In recent decades, HIPEC appeared as a promising more commonly among patients in the surgery-plus- method in OC treatment due to the peritoneal cavity HIPEC group (21 of 29 patients [72%]) than among is the main site of the disease spread and peritoneum those in the surgery group (13 of 30 patients [43%]) (P = is a resectable organ. In accordance, GOG 172 0.04) (7). Similarly, we performed just one anastomosis demonstrated that as compared with intravenous (%25, 1/4) among patients we resected the bowel. And paclitaxel plus cisplatin, intravenous paclitaxel plus leakage was not observed in that patient. intraperitoneal cisplatin and paclitaxel improves survival in patients with optimally debulked stage III In our series no mortality was observed but most of ovarian cancer (11). Unfortunately, only %42 of the the patients (%72-80) suffered blood transfusion and patients in the intraperitoneal group received the electrolyte disturbance that required close follow-up planned six cycles of therapy. The primary reason of the kidney functions but did not require dialysis. for discontinuation of intraperitoneal therapy was In the study of Bakrin et al., fifty one patients (8%) catheter-related complications. Secondarily, more had postoperative renal insufficiency with 15 patients patients in the intraperitoneal-therapy group than (2%) that developed chronic renal insufficiency and in the intravenous-therapy group had severe or life- 6 patients (1%) that required long-term dialysis (15). threatening (grade 3 or 4) fatigue, pain, or hematologic, The effect on the kidney functions could be affected gastrointestinal, metabolic, or neurologic toxic effects by the HIPEC procedure (duration, temperature, (P≤0.001). To overcome the problems associated chemotherapy regimen) and the different study with multiple course outpatient intraperitoneal populations among these studies. chemotherapy, could HIPEC be a way out as it was for once used immediately after the CRS? In the issues of In conclusion, HIPEC is a method that does not cause morbidity and mortality, data are conflicting. In their severe morbidity and mortality when well intensive systematic review, Hotouras et al. investigated the care conditions are applied in multidisciplinary clinics. impact of HIPEC in patients with recurrent ovarian

67 KURU ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):65-9 Our peroperative Experience in HIPEC Bozok Med J 2019;9(3):65-9

TABLE 1. Descriptive data of the study cohort

No Age CA125 Indication Surgery Op time Hospital- Morbidity HIPEC (min) ization time (days)

1 63 25 Recurrent peritonectomy+residual omentec- 215 9 Blood 100 mg/m2 taxol, tomy transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance 2 61 8 Interval tah+bso+total 285 8 Blood 100 mg/m2 taxol, omentectomy+peritonectomy+lnd transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance

3 48 698 First look tah+bso+total 330 6 Blood 100 mg/m2 taxol, omentectomy+peritonectomy+lnd transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance 4 22 4756 First look tah+bso+total 320 18 Ileus,elevated liver 100 mg/m2 taxol, omentectomy+peritonectomy+lnd enzymes,neuropathy 40oC, 90 min 5 63 155 First look tah+bso+low anterior resection+end 380 21 Blood 100 mg/m2 taxol, ostomy+total omentectomy+peritone transfusion,electrolyte 42oC, 90 min ctomy+apendectomy+lnd disturbance,wound infection,dehiscence 6 51 12 Interval tah+bso+total 320 7 Blood transfusion 100 mg/m2 taxol, omentectomy+peritonectomy+lnd 41oC, 90 min 7 43 20 Interval tah+bso+total omentectomy+periton 445 6 Blood transfusion 100 mg/m2 taxol, ectomy+apendectomy+lnd 42oC, 90 min 8 56 64 Interval tah+bso+total 345 10 Blood transfusion 100 mg/m2 taxol, omentectomy+peritonectomy 41oC, 60 min 9 66 12 Interval tah+bso+total omentectomy+perito 465 12 Blood 100 mg/m2 taxol, nectomy+lnd+colon resection+end transfusion,electrolyte 42oC, 90 min ostomy disturbance 10 59 129 Interval tah+bso+total 490 7 Blood 100 mg/m2 taxol, omentectomy+peritonectomy+lnd transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance 11 51 520 First look tah+bso+total 240 5 Blood 50 mg/m2 cisplatin, omentectomy+peritonectomy+lnd transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance 12 76 24 Interval tah+bso+total 300 9 Blood transfusion,hypoxia 50 mg/m2 cisplatin, omentectomy+peritonectomy+lnd 120 min 13 64 96 Interval tah+bso+total 225 7 Blood 50 mg/m2 cisplatin, omentectomy+peritonectomy transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance 14 67 25 Recurrent tah+bso+total omentectomy+periton 180 9 Blood 50 mg/m2 cisplatin, ectomy+lnd+splenectomy transfusion,electrolyte 42oC, 90 min disturbance 15 65 6 Interval tah+bso+low anterior rezection+end- 300 32 Electrolyte disturbance,h 50 mg/m2 cisplatin, to-end anastomosis+total omentec ypoxia,atelectesia, wound 120 min tomy+peritonectomy+apendectom infection,dehiscence y+lnd 16 52 66 Interval tah+bso+total omentectomy+periton 495 9 Blood 50 mg/m2 cisplatin, ectomy+lnd+splenectomy+cholecyste transfusion,electrolyte 41oC, 90 min ctomy+total colectomy+end ostomy disturbance,ileus,wound hematoma 17 39 35 Recurrent peritonectomy+residual omentec- 225 5 Blood 50 mg/m2 cisplatin, tomy transfusion,electrolyte 41oC, 90 min disturbance 18 38 34 Interval tah+bso+total 265 6 Blood 50 mg/m2 cisplatin, omentectomy+peritonectomy+lnd transfusion,electrolyte 41oC, 90 min disturbance

tah+bso: Total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy lnd: Lymph node dissection

68 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):65-9 KURU ve ark Bozok Med J 2019;9(3):65-9 Our peroperative Experience in HIPEC

REFERENCES chemotherapy for recurrent epithelial ovarian cancer: a multi- 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: institutional study. the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on BJOG. 2012;119:800Y809. premature cancer deaths. CA Cancer J Clin. 2011;61:212–36. 15. Bakrin N, Bereder JM, Decullier E, Classe JM, Msika S, Lorimier 2. Omura GA, Brady MF, Homesley HD, Yordan E, Major FJ, Buchs- G, et al. Peritoneal carcinomatosis treated with cytoreductive baum HJ, et al. Long-term follow-up and prognostic factor analysis surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC)for in advanced ovarian carcinoma: the Gynecologic Oncology Group advanced ovarian carcinoma:a French multicentre retrospective co- experience. J Clin Oncol. 1991;9:1138–50. hort study of 566 patients. Eur J Surg Oncol. 2013 Dec;39(12):1435-43. 3. Chua TC, Moran B, Sugarbaker PH, Levine EA, Glehen O, Gilly FN, et al. Early and long-term outcome data on 2298 patients with pseudomyxoma peritonei of appendiceal origin treated by a strategy of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol 2012;30:2449–56. 4. Yan TD, Deraco M, Baratti D, Kusamura S, Elias D, Glehen O,et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemo- therapy for malignant peritoneal mesothelioma: multi-institutional experience. J Clin Oncol 2009;27:6237–42. 5. Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy:retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol 2010;28:63–8. 6. Spiliotis J, Halkia E, Lianos E, Kalantzi N, Grivas A, Efstathiou E., et al. Cytoreductive surgery and HIPEC in recurrent epithelial ovarian cancer: a prospective randomized phase III study. Ann Surg Oncol. 2015 May;22(5):1570-5. 7. van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, Schagen van Leeuwen JH, Schreuder HWR, Hermans RHM, et al. Hyperthermic Intraperi- toneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 18;378(3):230-240. 8. Chiva LM, Gonzalez-Martin A. A critical appraisal of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of advanced and recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015 Jan;136(1):130-5. 9. Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res 1996;82:359–74. 10. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:1-6. 11. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):34-43. 12. Hotouras A, Desai D, Bhan C, Murphy J, Lampe B, Sugarbaker PH. Heated IntraPEritoneal Chemotherapy (HIPEC) for Patients With Recurrent Ovarian Cancer: A Systematic Literature Review. Int J Gynecol Cancer. 2016 May;26(4):661-70. 13. Chiva LM, Gonzalez-Martin A. A critical appraisal of hyper- thermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of advanced and recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015 Jan;136(1):130-5. 14. Deraco M, Virzı` S, Iusco DR, Puccio F, Macrì A, Famulari C, et al. Secondary cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal tah+bso: Total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy lnd: Lymph node dissection

69 ORJİNAL ÇALIŞMA

ACİL SERVİSE BAŞVURAN İSKEMİK İNMELİ GENÇ ERİŞKİN HASTALARIN KLİNİK OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ

Clinical Evaluation of Young Adult Patients With Ischemic Stroke Applying To Emergency Department

Özcan YAVAŞİ1(0000-0001-8641-7031), Ömer Lütfi GÜNDOĞDU1 (0000-0003-4446-8783)

ÖZET Amaç: Genç erişkinlerde görülen iskemik inmeler, tüm inmelerin % 10-15’ini oluşturmaktadır. Bu genç erişkinleri 1 Department of Emergency hayatlarının en üretken oldukları dönemde engelli bıraktığından aynı zamanda ciddi bir sosyoekonomik yüktür. Medicine, Recep Tayyip Erdogan Bu nedenle hastalığı tanıma ve önleme için altta yatan nedenleri araştırmak gerekmektedir. Çalışmamızın amacı, University Research and Training genç yaşlarda görülen iskemik inmelerin neden ve sonlanımlarını güncel literatür sonuçlarıyla karşılaştırmaktır. Hospital, Rize/TURKEY Gereç ve Yöntem: Çalışma retrospektif olarak, 2014-2017 yılları arasında iskemik inme tanısı almış, 18-50 yaş arasındaki hastaları kapsamaktadır. Yaş, cinsiyet, acil servis şikayetleri, fizik muayenedeki nörolojik bulgular ve iskemik inme için birlikte bulunan hastalıklar her hasta için kayıt altına alındı. İnme alt tiplerini belirlemek için Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) sınıflaması kullanıldı. Hastane sonlanımları modifiye Rankin Skalası (mRS) ile değerlendirildi. Grupların karşılaştırmasında Pearson Ki-kare testi kullanıldı. p <0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Dahil etme kriterini karşılayan 34 (%39.1)’ü kadın, 53 (60.9)’ü erkek toplam 87 hasta çalışmaya alındı. Hastaların yaş ortalaması 44.41 ± 6.96 (değişim aralığı; 18-50) idi. En sık görülen risk faktörleri hipertansiyon (% 55.2) ve dislipidemi (% 52.9) idi. TOAST kriterine göre değerlendirildiğinde en sık alt tip kardiyoembolik (% 28.7) bulundu. mRS skoruna baktığımızda hastaların % 54’ünün tamamen iyileştiğini görmekteyiz. Sonuç: Genç ve üretken popülasyonu tehdit ettiğinden, nedenlerinin tespit edilmesi ve inme gelişmeden önce Özcan YAVAŞİ, Assist. Prof tedbir almak, hastalıkla mücadele etmenin en etkili yolu gibi görünmektedir. Irksal farklılıklar her milletin Ömer Lütfi GÜNDOĞDU, Assist. detaylı bir araştırma yapmasını gerektirmektedir. Prof Anahtar Kelimeler: Acil Tıp; İnme; Genç erişkin

ABSTRACT Objective: Ischemic stroke in young adults constitutes about 10-15% of all strokes. It is also a serious socioeconomic burden since it leaves these young adults disabled at their most productive years. For this reason, it is necessary to investigate underlying causes in order to identify and prevent the disease. The purpose of our study was to compare causes and outcomes of ischemic stroke at young age with the results available in the literature. Methods: The study retrospectively covers patients aged 18 to 50 diagnosed with ischemic stroke between İletişim: 2014 and 2017 years. Age, gender, emergency department complaints, neurological findings detected on Assist. Prof. Özcan Yavaşi physical examination, and comorbid diseases which were risk factors for stroke were recorded for all patients. Recep Tayyip Erdoğan Üniversi- Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) classification was used for identification of stroke subtypes. Hospital outcomes were assessed by the modified Rankin Scale (mRS). Pearson Chi-square test was tesi, Acil Tıp AD, İslampaşa Mah used to compare the groups. p <0.05 was assumed for statistical significance. 53020 Rize, TURKEY Results: A total of 87 patients who satisfied inclusion criteria, 34 female (39.1%) and 53 male (60.9%), were Tel: 0505-2375368 included in the study. Mean age of the patients was 44.41 ± 6.96 (range 18-50). The highest risk factors e-mail: were hypertension (55.2%) and dyslipidemia (52.9). When assessed according to TOAST criteria, the most [email protected] frequently detected subtype was cardioembolic (28.7%). When we looked at the mRS scores, 54% of the patients were completely cured. Geliş tarihi/Received: 12.03.2019 Conclusion: Since it threatens youngs and productive population, identification of etiologies and taking Kabul tarihi/Accepted:30.04.2019 precautions before stroke development is the most effective way to fight the disease. Racial differences DOI: 10.16919/bozoktip.538702 require every nation to conduct a detailed research.

Keywords: Emergency Medicine; Stroke; Young adult Bozok Tıp Derg 2019;9(3):70-5 Bozok Med J 2019;9(3):70-5

70 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):70-5 YAVAŞİ ve ark Bozok Med J 2019;9(3):70-5 Genç Erişkinlerde İskemik İnme

INTRODUCTION intervention or coronary angiography procedures), Stroke is very important due to treatment costs and high iv) patients with transient ischemic attack v) patients work power losses as well as due to being the third most subjected to cardiopulmonary resuscitation. A common cause of death in the world. Stroke in young transient ischemic attack was accepted as a sudden adults may result in disabling consequences for the focal neurological deficit that resolved within 24 hours person's life in their most productive times by leaving without any infarct in imaging (9). Eighty seven patients sequelae (1). Therefore, it is important to determine satisfying the criteria were included in the study. and prevent stroke risk factors with epidemiological studies. Even though it is more common in the elderly Data Collection population, stroke in young adults (under 50 years of All standard risk factors, review of medical records, age) constitutes about 5-13% of all ischemic stroke laboratory records and neuroimaging reports were cases (2-4). Etiological causes and risk factors are collected by accessing electronic health data records different in general ischemic stroke population (5,6). of our hospital. The following information about each Usual risk factors for stroke, such as hypertension patient was saved: Age, gender, complaints when they and diabetes, are not common in young adults (5-8). applied to emergency room, neurological sequelae However, some other permanent or temporary risk detected on physical examination, usage of cigarette, factors such as smoking, oral contraceptive usage, alcohol and oral contraceptives, whether they had migraine, trauma, illegal drug use, and pregnancy play ischemic stroke previously, routine lab tests, brain a more important role in this age group than older computerized tomography (CT) and DW-MRIs, diseases adults. The major clinical problem in the management that are risk factors for stroke such as hypertension, of young adults with acute stroke is determination of diabetes mellitus, dyslipidemia and atrial fibrillation the cause. The purpose of this study was to compare (AF), coronary artery disease, congestive heart failure, causes and outcomes of ischemic stroke at young age valvular heart disease, cardiomyopathy, and finally, with the results available in the literature. hospital outcome (discharge, death). Patients were divided into two groups according to their age: Group MATERIALS AND METHODS I: 18-35, Group II: 35-50. Patient Selection This study was carried out by investigating Stroke Classification retrospectively the records of patients under the age In the light of the available data, the patients of 50 who were admitted to Emergency Department were classified according to the TOAST criteria, of Rize Recep Tayyip Erdoğan University, Education and which includes etiology as well as clinical findings. Research Hospital and diagnosed with ischemic stroke Accordingly, 5 etiological groups were defined: (1) large between 2014 and 2017. The study was approved artery atherosclerosis (thrombosis or embolism), (2) by the local ethics committee and was planned in cardioembolism, (3) small vessel occlusion (lacunar), accordance with the Helsinki Declaration. (4) other identified etiologies, (5) the ones a cause could not be identified (unknown cause). The inclusion criteria were only being under age 50 and having an ischemic stroke diagnosis. The diagnosis Outcome of ischemic stroke was made by the presence of focal The patients were screened from the hospital neurological deficits in the patient and by neuroimaging automation system for 3-6 months following their (Diffusion Weighted-Magnetic Resonance Imaging application to emergency service and their diagnosis. (DW-MRI)) and identification of ischemic areas in the Modified Rankin scale (mRS) was used to evaluate brain. The criteria for exclusion were i) patients with morbidity and mortality. Modified Rankin scale (mRS) hemorrhagic infarcts (subarachnoid hemorrhage, is an assesment test in 0-6 scale that is used to measure intraparenchymal hemorrhage), ii) cerebral venous the degree of disability and dependence in patients thrombosis, iii) iatrogenic stroke (due to neurovascular with stroke or other neurological disorders. According

71 YAVAŞİ ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):70-5 Genç Erişkinlerde İskemik İnme Bozok Med J 2019;9(3):70-5

to this scale: 0) no symptoms 1) despite the presence When the risk factors were evaluated to see if there of symptoms, there is no meaningful disability (can do is any difference between the genders, we found that all the usual tasks of daily life) 2) slight disability (can't there was no history of smoking in female patients and do some of the activities s/he used to do but does her/ the only statistical difference was related to smoking (p his job without help) 3) moderate disability (although < 0.05) (Table 2). s/he needs some help, s/he can walk without help) 4) moderate severe disability (can't walk without help, Table 2. Distribution of risk factors according to genders can't satisfy her/his physical needs without help) 5) Risk factors Female Male p value severe disability (bedridden, incontinent and requires n ( % ) n ( % ) constant nursing care and attention) 6) dead Smoking 0 (0) 2 2 ( 4 1 . 5 ) 0.001* Alcohol 0 (0) 3 (5.7) 0.158 Statistical Analysis Dyslipidemia 1 8 ( 5 2 . 9 ) 2 8 ( 5 2 . 8 ) 0.992 All data obtained in our study were uploaded to SPSS Hypertension 2 1 ( 6 1 . 8 ) 2 7 ( 5 0 . 9 ) 0.322 16.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) for statistical Diabetes 7 ( 2 0 . 6 ) 9 ( 1 7 . 0 ) 0.672 analysis. Continuous variables were expressed as average ± standard deviation and non-continuous Coronary artery 2 ( 5 . 9 ) 1 5 ( 2 8 . 3 ) 0.010 disease variables as percentages. Pearson Chi square test was Valvular heart disease 1 0 ( 2 9 . 4 ) 1 8 ( 3 3 . 9 ) 0.166 used because independent and dependent variables were categorical in analytical evaluation. Statistical Atrial fibrilation 5 ( 1 4 . 7 ) 6 ( 1 1 . 3 ) 0.643 significance was accepted as p < 0.05. Cardiomyopathy 5 ( 1 4 . 7 ) 1 0 ( 1 8 . 9 ) 0.161 Previous stroke 3 ( 8 . 8 ) 6 ( 1 1 . 3 ) 0.709 RESULTS Other 3 ( 8 . 8 ) 2 ( 3 . 8 ) 0.323 Eighty-seven patients who applied to emergency service and satisfying the criteria, 34 female (39.1%) According to TOAST criteria, the most common and 53 males (60.9%), were included in the study. The subtypes were cardiembolic (28.7%) and ‘unknown mean age of the patients was 44.41 ± 6.96 (range 18- cause’ (26.4%) (Table 3). 50). There was no significant difference between the Table 3. Etiological distribution according to TOAST criteria genders. The main risk factors for ischemic stroke were shown in Table 1. TOAST subtypes n % Large Artery Atherosclerosis 15 17.2 Table 1. Risk factors for ischemic stroke patients Cardiembolic 25 28.7 Risk factors n % Minor Artery Disease 16 18.4 Smoking 22 25.3 Other Specified Causes 8 9.2 Dyslipidemia 46 52.9 Unknown Causes 23 26.4 Hypertension 48 55.2 Diabetes 16 18.4 Coronary artery disease 17 19.5 Etiological classification was compared by dividing the patient groups into two: age 18-35 and age 35-50. Valvular heart disease 28 32.2 According to this comparison, there was no statistically Atrial fibrilation 11 12.6 significant difference between the two groups (p> Cardiomyopathy 15 17.2 0.05) (Table 4). When the distribution between the Stroke in Family 0 0 genders were investigated according to the TOAST Previous stroke 9 10.3 criteria, there was no statistically significant difference Oral contraceptive 3 3.4 between the male and female groups. Alcohol 3 3.4 Other 5 5.7

72 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):70-5 YAVAŞİ ve ark Bozok Med J 2019;9(3):70-5 Genç Erişkinlerde İskemik İnme

Table 4. TOAST classification by age groups gender, but in our study it was observed equally in both of the genders(18.19). Although smoking, which TOAST subgroup Age 18-35 Age 36-50 p value (n = 9) (n = 78) is more commonly observed in males, was found to n ( % ) n (%) be statistically significant for men, none of the female TOAST 1 2 ( 2 2 . 2 ) 1 3 ( 1 6 . 7 ) 0.676 patients had smoking habit. TOAST 2 4 ( 4 4 . 4 ) 2 1 ( 2 6 . 9 ) 0.271 In a study conducted by Kwon et al., 149 young ischemic TOAST 3 0 1 6 ( 2 0 . 5 ) 0.133 stroke patients were classified according to the TOAST TOAST 4 0 8 ( 1 0 . 3 ) 0.313 criteria and they found large artery atherosclerosis TOAST 5 3 ( 3 3 . 3 ) 2 0 ( 2 5 . 6 ) 0.620 20.8%, small vessel diseases 18.1%, cardioembolism 18.1%, unclassified causes 16.8% and other causes The modified Rankin Scales of the patients were 26.8% (17). Another study of 164 young ischemic evaluated, 47 (54%) as mRS = 0-1, 24 (27.6%) as mRS stroke patients reported that it was more frequently = 2-3, 11 as mRS = 4, 3 as mRS = 5, and 2 as mRS = observed in males and the most common etiologic 6. No statistically significant difference was observed group was atherothrombotic (48%) and the second in the comparison of the genders and the age groups cause was unknown cause (32%) (20). In another study with mRS. of 177 patients in India, the most common cause was atherothrombotic (24%) and the second cause was DISCUSSION cardioemboli (17%) (16). Lipska and colleagues reported Ischemic stroke is considered a rare event in young that the most common cause was cardiac arrhythmia adults. However, the growing evidence of increased (25.2%) in a study of 214 young patients with ischemic stroke incidence in young adults and the devastating stroke (21). Cardioembolic stroke rate was 30% in the consequences of stroke sequelae in this population study performed by Nedeltchev et al., 34% in the study has prompted clinicians to investigate risk factors and of Rasura et al. and 20% in the report of Jovanovic et ischemic stroke etiology in young adults. al (22-24). Our study also supports these findings and cardioembolic causes are the most common cause of The incidence of ischemic stroke at young age is known stroke etiology with 28.7% rate. Among the causes of to be 3.4-11.4 per hundred thousand and there are cardiembolic stroke, rheumatic heart disease takes reports of more frequent occurrence in males (10-14). its place with 14%-47% rate (25-27). In our study, in Khan et al from Qatar, Nayak et al from India, and Kwon agreement with previous studies, we determined it et al from Korea reported that ischemic stroke was more as 32%. Close follow-up and medication of rheumatic frequent in young men (80% vs. 20%, 76% vs. 24%, and heart diseases stand out in the prevention of stroke at 75% vs. 25%, respectively) (15-17). In agreement with young age. previous studies, we also observed a higher frequency of ischemic stroke for males (60.9%) but we couldn’t According to the the TOAST criteria, small vessel detect a statistically significant difference between the diseases are classified only if subcortical lesions are genders. smaller than 15 mm and large vessel atherosclerosis is classified if stenosis in the artery is more than 50%. Regarding the risk factors for ischemic stroke, similar to Small arterial diseases were 6.8% in Dash et al.'s study, recent studies, hypertension, dyslipidemia, and valvular 8% in Renna et al.'s study, 9.4% in Ozer et al.'s Study, 14% heart diseases constitute the highest incidence of risk in Puatala et al.'s study, 26% in Smajlovic et al.'s report factors (18,19). Although hypertension was reported and 17% in the study of Cerrato et al (1,5,13,28-30). In more frequently in male patients in previous studies, our case, it is 18.4%. These differences in the studies it had a higher frequency for female patients but no may be due to ethnic and/or regional differences. In a statistically significant difference was observed in the study including 440 patients and conducted by Dash et present study. Dyslipidemia was reported more in male al., the 'other specified causes' subtype was reported

73 YAVAŞİ ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):70-5 Genç Erişkinlerde İskemik İnme Bozok Med J 2019;9(3):70-5

to be 17.3% (13). On the other hand, Smajlovic et al. Limitations reported rate of this subtype as 9% while Spengos et There were a few limitations in our study: The first al. reported it as 27%. We calculated the rate of this one is that it has been performed only at one center. subtype as 9.2% (19, 29). This difference in our work The second one is that it is retrospective. The last one may be due to the fact that detailed laboratory tests is that our records were not complete for a broader have not been performed for all of our patients. study.

In our study, ‘unknown cause’ group was determined REFERENCES to be 26.4%. According to the literature, there 1. Singhal AB, Biller J, Elkind MS, Fullerton HJ, Jauch EC, Kittner SJ, are publications supporting our work as well as et al. Recognition and management of stroke in young adults and adolescents. Neurology. 2013;81:1089-97. contradicting ones. ‘Unknow cause’ etiological 2. Hart R, Sherman D, Miller V, Easton JD. Diagnosis and manage- group rate was reported by Putaala et al. as 33%, by ment of ischemic stroke: Selected controversies. Curr Probl Cardiol. Cerrato et al. as 24%, by Tancredi et al. as 27% and by 1983;8:43-53. Varona et al. as 36% (14, 30, 32, 33). The adequacy 3. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F. The Lausanne Stroke Regis- of the resources of the clinics in which the etiological ter: Analysis of 1000 consecutive patients with first stroke. Stroke. investigation conducted may be considered as the 1988;19:1083-92. 4. Dharmasaroja P. Baseline characteristics of patients with acute reason of different outcomes. ischemic stroke in a suburban area of Thailand. J Stroke Cerebro- vasc Dis. 2008;17:82-5. In a prospective study of 198 young ischemic stroke 5. Putaala J, Metso AJ, Metso TM, Konkola N, Kraemer Y, Haapa- patients, Nedeltchev et al. reported that 68% of patients niemi E, et al. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 had a 0-1 mRS score, 26% had 2-5 mRS score and 3% with first-ever ischemic stroke: the Helsinki Young Stroke Registry. Stroke. 2009; 40:1195-203. died within 3 months (22). In our study also, mortality 6. Ferro JM, Massaro AR, Mas JL. Aetiological diagnosis of ischaemic rate of the patients was 2.3%. In a prospective study stroke in young adults. Lancet Neurol. 2010;9:1085-96. in which 968 patients were evaluated, a functionally 7. Lee TH, Hsu WC, Chen CJ, Chen ST. Etiologic study of young isch- independent outcome (mRS score = 0-2) was observed emic stroke in Taiwan. Stroke. 2002;33:1950-5. in 80% of patients (14). In the study performed by Dash 8. Baptista MV, Ferreira S, Pinho-E-Melo T, Carvalho M, Cruz VT, et al., they observed that 89% of patients had good Carmona C, et al. Mutations of the GLA gene in young patients with stroke: the PORTYSTROKE study-screening genetic conditions in functional outcomes (mRS interval = 0-2) at discharge portuguese young stroke patients. Stroke. 2010; 41:431-6. (13). When we looked at our mRS scores, 54% were 9. Easton JD, Saver JL, Albers GW, Alberts MJ, Chaturvedi S, in the mRS range = 0-2 and the rate of return to old Feldmann E, et al; American Heart Association; American Stroke life was significantly lower than the other two studies. Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and This result suggests that the post-stroke patients in our Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; Interdisciplinary Council on country may not be receiving sufficient psychosocial Peripheral Vascular Disease. Definition and evaluation of transient and rehabilitation support. ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association CONCLUSION Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Ischemic stroke in young adults has an important Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on effect on the affected individuals, their families and Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Periph- eral Vascular Disease. The American Academy of Neurology affirms their societies, as they are affected in an economically the value of this statement as an educational tool for neurologists. efficient period of their lives. The etiological differences Stroke. 2009; 40:2276-93. between countries show that there is a need for wide- 10. Marini C, Russo T, Felzani G. Incidence of stroke in young adults: ranging and specific studies both in our country and a review. Stroke. Res Treat. 2011;2011:535672. worldwide. These studies will clarify the differences 11. Jacobs BS, Boden-Albala B, Lin IF, Sacco RL. Stroke in the young in the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 2002;33: between the countries and the underlying etiological 2789-93. mechanisms, and will lay the groundwork for specific 12. Naess H, Nyland HI, Thomassen L, Aarseth J, Myhr KM. Etiology approaches to take preventive measures of and risk factors for cerebral infarction in young adults in western

74 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):70-5 YAVAŞİ ve ark Bozok Med J 2019;9(3):70-5 Genç Erişkinlerde İskemik İnme

Norway: a population- based case–control study. Eur J Neurol. A. Stroke in patients with diabetes mellitus: a hospital based study. 2004; 11:25-30. Med Arh. 2006;60 (6 Suppl 2):63-5. 13. Dash D, Bhashin A, Pandit AK, Tripathi M, Bhatia R, Prasad K, et 30. Cerrato P, Grasso M, Imperiale D, Priano L, Baima C, Giraudo M, al. Risk factors and etiologies of ischemic strokes in young patients: et al. Stroke in young patients: etiopathogenesis and risk factors in a tertiary hospital study in north India. Journal Stroke. 2014; different age classes. Cerebrovasc Dis. 2004,18:154-9. 16:173-7. 31. Tancredi L, Martinelli Boneschi F, Braga M, Santilli I, Scaccabaro- 14. Putaala J, Curtze S, Hiltunen S, Tolppanen H, Kaste M, Tatlisu- zzi C, Lattuada P, et al. Stroke care in young patients. Stroke Res mak T. Causes of death and predictors of 5-year mortality in young Treat. 2013;2013:715380. adults after first-ever ischemic stroke: the Helsinki Young Stroke 32. Varona JF, Bermejo F, Guerra JM, Molina JA. Long-term progno- Registry. Stroke. 2009;40: 2698-703. sis of ischemic stroke in young adults. Study of 272 cases. J Neurol. 15. Khan FY, Yasin M, Abu-Khattab M, El Hiday AH, Errayes M, Lotf 2004;251:1507-14. AK, et al. Stroke in Qatar; a first prospective hospital based study of acute stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:69-78. 16. Nayak SD, Nair M, Radhakrishnan K, Sarma PS. Ischemic stroke in the young adult: clinical features, risk factors and outcome. Natl Med J Indi.a 1997; 10:107-12. 17. Kwon SU, Kim JS, Lee JH, Lee MC. Ischemic stroke in Korean young adults. Acta Neurol Scand. 2000;101:19-24. 18. Carolei A, Marini C, Ferranti E, Frontoni M, Prencipe M, Fieschi C. A prospective study of cerebral ischemia in the young. Analysis of pathogenic determinants. The National Research Council Study Group. Stroke. 1993;24:362-7. 19. Spengos K, Vemmos K. Risk factors, etiology, and outcome of first-ever ischemic stroke in young adults aged 15 to 45-the Athens young stroke registry. Eur J Neurol. 2010;17:1358-64. 20. Zetola VH, Novak EM, Camargo CH, Carraro CH, Coral P, Muzzio JA, et al. Stroke in young adults: analysis of 164 patients. Arq Neu- ropsiquiatr. 2001. 59(3-B):740-5. 21. Lipska K, Sylaja PN, Sarma PS, Thankappan KR, Kutty VR, Vasan RS, et al. Risk factors for acute ischaemic stroke in young adults in South India. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78: 959-63. 22. Nedeltchev K, Der Maur TA, Georgiadis D, Arnold M, Caso V, Mattle HP, et al. Ischemic stroke in young adults: predictors of out- come and recurrence. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:191-5. 23. Rasura M, Spalloni A, Ferrari M, De Castro S, Patella R, Lisi F, et al. A case series of young stroke in Rome. Eur J Neurol. 2006;13:146-52. 24. Jovanovic DR, Beslac-Bumbasirevic L, Raicevic R, Zidverc- Trajkovic J, Ercegovac MD. Etiology of ischemic stroke among young adults of Serbia. Vojnosanit Pregl. 2008;65:803-9. 25. Ji R, Schwamm LH, Pervez MA, Singhal AB. Ischemic stroke and transient ischemic attack in young adults: risk factors, diagnostic yield, neuroimaging, and thrombolysis. JAMA Neurol. 2013;70:51-7. 26. Chan MT, Nadareishvili ZG, Norris JW. Diagnostic strategies in young patients with ischemic stroke in Canada. Can J Neurol Sci. 2000;27:120-4. 27. Yesilot Barlas N, Putaala J, Waje-Andreassen U, Vassilopoulou S, Nardi K, Odier C, et al. Etiology of first-ever ischaemic stroke in Eu- ropean young adults: the 15 cities young stroke study. Eur J Neurol. 2013;20:1431-9. 28. Özer İŞ, Sorgun MH, Rzayev S, Kuzu M, Tezcan S, Yılmaz V, et al. Etiologic Subtypes, Risk Factors And Outcome Of Acute Ischemic Stroke With Young Patients. Turk J Neurol. 2015;21:159-64 29. Smajlovic Dž, Salihovic D, Ibrahimagic OĆ, Sinanovic O, Burina

75 ORJİNAL ÇALIŞMA

VÜCUT KİTLE İNDEKSİNİN GEBELİK VE NEONATAL SONUÇLARA ETKİSİ

The Effect Of Body Mass Index On Pregnancy And Neonatal Results

Emre BAŞER1(0000-0003-3828-9631), Demet AYDOĞAN KIRMIZI1(0000-0001-7849-8214) Taylan ONAT1(0000-0002-8920-1444), Mustafa KARA1(0000-0003-2282-6850), Ethem Serdar YALVAÇ1 (0000-0001-9941-4999)

ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı diyabetik olmayan gebelerin vücut kitle indeksinin maternal ve fetal sonuçlara 1 Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi etkisini değerlendirmektir. Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D. Yöntem: Çalışmaya Ocak 2016- Aralık 2017 tarihleri arasında Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları Yozgat, Türkiye ve Doğum Kliniğinde doğum yapan ve dosya kayıtlarına tam olarak ulaşılan 37 hafta üstü, 360 gebe dahil edilmiştir. Gebeler vücut kitle indeksi <30 ve ≥30 olanlar olarak ikiye ayrıldı. Gebeliğinde diyabetes mellitus ve hipertansiyon gibi komplikasyon gelişen kadınlar ve 37 hafta altı gebeler çalışma dışı bırakılmıştır. İstatistiksel analizler Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc; Chicago, IL, USA) versiyon 20.0 yazılımı kullanılarak yapılmıştır. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalamaları 28.24±5.74, VKİ ortalamaları 30,49±4,85, son adet tarihine göre gebelik haftası ortalamaları 38.39±2.22 idi. Obez olan ve olmayan gruplar arasında makrozomik fetus, ikiz gebelik ve sezaryen oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla p=0.007, p=0.041, p=0.046). Emre BAŞER, Dr. Öğr. Üyesi Sonuç: Çalışmamızda diyabetik olmayan gebelerde obezitenin sezaryen oranlarını artırdığı, yenidoğanda pH Demet KIRMIZI, Dr. Öğr. Üyesi değerlerinin düşmesine neden olduğu ve özellikle makrozomi insidansını artırdığı saptanmıştır. Taylan ONAT, Dr. Öğr. Üyesi Mustafa KARA, Doç. Dr. Anahtar Kelimeler: Vücut kitle indeksi; Gebelik; Neonatal sonuçlar Ethem Serdar YALVAÇ, Prof. Dr. ABSTRACT Objective: The aim of this study was to evaluate the effect of Body Mass Index in non-diabetic pregnant women on maternal and fetal outcomes. Method: Between January 2016- December 2017, 360 pregnant women who were delivered in the term in our clinic and whose records were fully accessible were included in the study. The study groups were divided into two as < 30 and ≥ 30 according to BMI. Pregnant women who had complications such as diabetes mellitus and hypertension and pregnant women under 37 weeks of gestation were excluded from the study. Statistical İletişim: analysis was performed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc; Chicago, IL, USA) version Dr. Öğr. Üyesi Emre BAŞER, 20.0 software. Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Results: The mean age of the patients included in the study was 28.24 ± 5.74, their average BMI was 30.49 ± Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D. 4.85 and the mean gestational week according to the last menstrual period was 38.39 ± 2.22. A statistically Adres Yozgat Bozok Üniversitesi significant difference was found between obese and non-obese groups in terms of the macrosomic fetus, twin Erdoğan Akdağ Yerleşkesi Atatürk pregnancy and cesarean rates (p = 0.007, p = 0.041, p = 0.046, respectively). Conclusions: In our study, it was found that obesity increased cesarean rates in non-diabetic pregnant women, Yolu 7. Km 66100 decreased the pH values in newborn and increased the incidence of macrosomia. Merkez / YOZGAT Tel: +90505-274 9203 Keywords: Body mass index; Pregnancy; Neonatal results e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 26.03.2019 Kabul tarihi/Accepted:15.05.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.542501

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):76-80 Bozok Med J 2019;9(3):76-80

76 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):76-80 BAŞER ve ark Bozok Med J 2019;9(3):76-80 Vücut Kitle İndeksinin Gebelikteki Etkisi

GİRİŞ Obezitenin klinik pratikte en çok kullanılan Obezite genel olarak vücuda besinler ile alınan değerlendirme kriteri vücut kitle indeksidir (VKİ). enerjinin, harcanan enerjiden fazla olmasından VKİ, vücut ağırlığının (kg) boy uzunluğunun karesine kaynaklanan ve sağlığı bozacak şekilde vücutta aşırı (m2 ) bölünmesi ile hesaplanmaktadır. 18 yaş yağ birikmesi ile açıklanan kronik bir hastalıktır. Bu üstü yetişkinlerde VKİ'nin 30 kg/m2'nin üstünde hastalık başta tip 2 diyabet ve prediyabet olmak olması obezite olarak tanımlanmaktadır. Obez olan üzere kalp-damar hastalıkları, hipertansiyon (HT), popülasyonda gebelik komplikasyonlarına daha sık hiperlipidemi (HL), serebrovasküler hastalık, çeşitli rastlanmaktadır. 16.000 gebenin değerlendirildiği kanserler, obstrüktif uyku-apne sendromu, non-alkolik çok merkezli prospektif bir çalışmada VKİ 30 ile 39.9 karaciğer yağlanması, gastro-özofageyal reflü, safra kg / m2 arasında olanlar ile VKİ <30 kg / m2 olanlar yolları hastalığı, polikistik over sendromu, infertilite, karşılaştırılmış; gebelik diyabeti, gebelik hipertansiyonu osteoartroz ve depresyon gibi birçok sağlık sorununa ve preeklampsi gibi maternal komplikasyonlar ile neden olarak sağlık harcamalarını arttırmaktadır. yenidoğan bebeklerde makrozomi riskinde bir artış Bulaşıcı Olmayan Hastalıklar Risk Faktörleri İşbirliği (Non gözlenmiştir. Daha önce yapılan bu çalışmalarda Communicable Diseases Risk Factor Collaboration: genelde gestasyonel diyabet ve hipertansiyon gibi NCD-RisC) Grubu’nun yaptığı tahminlere göre dünya gebelik komplikasyonlarına sahip olan gebeler çapında yetişkin (18 yaş ve üzeri) nüfusta, yaşa göre değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın amacı non-diyabetik standardize edilmiş obezite prevalansı, 1975 yılından gebelerin VKİ düzeyinin maternal ve fetal sonuçlara 2014 yılına kadar erkeklerde üç kat, kadınlarda ise iki etkisini değerlendirmektir. kat artmıştır [1]. Tüm dünyayı etkileyen bu olumsuz durum reprodüktif çağdaki kadınlarda da hızla yayılmış GEREÇ VE YÖNTEM ve “gebelikte obezite” ciddi bir sorun haline gelmiştir. Çalışmaya Ocak 2016 Aralık 2017 tarihleri arasında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kriterlerine göre, gebe Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve kadınlar arasında (VKİ>30 kg / m2) obezite prevalansı Doğum Kliniğinde doğum yapan ve dosya kayıtlarına % 1.8 ile % 25.3 arasındadır. Türkiye'deki gebelerin ise tam olarak ulaşılan 37 hafta üstü, 360 gebe dahil % 27.2'sinin aşırı kilolu ve obez olduğu bildirilmektedir edilmiştir. Hastaların yaş, VKİ, gravida, parite, abortus, [2]. Obeziteye bağlı var olan medikal sorunlar, gebelikle ultrasonografi ve son adet tarihine göre haftaları, birlikte hem anne hem de bebek için normal vücut amniyon sıvılarının durumu ve doğum şekli bilgileri ağırlığında olan kadınlara göre daha fazla antenatal, kayıt edilmiştir. Yenidoğana ait cinsiyet, doğum kilosu, peripartum ve neonatal olumsuz sonuçlara neden 1. ve 5. dakika APGAR skoru, venöz kan pH ve laktat olabilmektedir [3]. düzeyi değerlerine kayıtlardan ulaşılmıştır.

Maternal obezitenin anne ve fetüs üzerine olumsuz Gebelikteki vücut kitle indeksi değerleri <30 (192 etkilerinin mekanizması net olarak bilinmemekle birlikte hasta) ve ≥30 (158 hasta) olarak ikiye ayrıldı. genetik, çevresel faktörler, anne ve fetüs arasındaki Gebeliğinde diyabetes mellitus ve hipertansiyon gibi çeşitli etkileşimlerin neden olduğu düşünülmektedir. komplikasyon gelişen gebeler ile 37 hafta altı gebeler, Gebelikte obezite, gestasyonel diyabet ve hipertansif fetal anomali, plasenta previa, plasenta yapışma hastalıklar, erken doğum eylemi, doğum indüksiyonu, anomalisi ve polihidramnios gelişen gebelikler çalışma zor doğum ve doğum komplikasyonları, sezaryen ile dışı bırakılmıştır. doğum oranlarında artış, doğum sonrası kanama, tromboembolizm, emzirme sorunları ve depresyona İstatistiksel analizler Statistical Package for Social kadar gidebilen birçok sorunla ilişkilendirilmiştir [4, Sciences (SPSS Inc; Chicago, IL, USA) versiyon 20.0 5]. Ayrıca obezite fetal konjenital anomaliler, ölü yazılımı kullanılarak yapılmıştır. Değişken verilerin doğum, makrozomi ve doğum sonrasında çocukluk çağı dağılımı görsel (histograms, probability plots) ve analitik obezitesi gelişimine de neden olmaktadır [6, 7]. metodlar ( Kolmogrov-Simirnov / Shapiro-Wilk’s test) kullanılarak belirlenmiştir. Dağılımı normal olan sayısal

77 BAŞER ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):76-80 Vücut Kitle İndeksinin Gebelikteki Etkisi Bozok Med J 2019;9(3):76-80

veriler student t-test, normal dağılmayanlar ise Mann- Tablo 2: Vücut kitle indeksi gruplarına göre gebelerin demo- Whitney U test kullanılarak karşılaştırıldı. Kategorik grafik özelliklerinin karşılaştırılması veriler ki-kare test kullanılarak değerlendirilmiştir. p VKİ<30 VKİ≥30 p <0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. (n:192) (n:158) Ortalama±SS Ortalama±SS BULGULAR Yaş (yıl) 27.45±5.71 29.18±5.68 0.004 Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalamaları VKİ (kg/m2) 27.09±2.09 34.63±3.94 <0.001 28.24±5.74, VKİ ortalamaları 30.49±4.85 (VKİ<30 olan Gravida 2.56±1.28 2.97±1.71 0.028 grupta VKİ ortalaması 27.09±2.09, VKİ ≥ 30 olan grupta Parite 1.20±1.05 1.51±1.14 0.005 VKİ ortalaması 34.63±3.94), son adet tarihine göre Abortus 0.32±0.61 0.43±0.93 0.786 gebelik haftası ortalamaları 38.39±2.22, ultrasona göre gebelik haftası da 38.08±1.89 idi. Bebeklerin doğum SAT’a göre gebe- 38.43±1.11 38.33±2.57 0.780 lik haftası kilosu ortalamaları, 1. ve 5. Dakika APGAR skorları, pH USG’e göre 37.87±2.20 38.38±1.34 0.428 ve laktat düzeyleri Tablo 1’de gösterilmiştir. gebelik haftası

Tablo 1: Tüm gebelerin demografik özellikleri ve yenidoğan VKİ: Vücut kitle indeksi, SAT: Son adet tarihi, SS: Standart parametreleri Sapma, kg: kilogram, m: metre. USG: Ultrasonografi. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Ortalama±SS Yaş (yıl) 28.24±5.74 İki grubun makrozomi, ikiz gebelik, EMR, sezaryen VKİ (kg/m2) 30.49±4.85 oranları, bebeklerin cinsiyetleri, doğum kiloları, Gravida 2.77±1.49 APGAR skorları, ph ve laktat düzeyleri karşılaştırıldı. Gruplar arasında makrozomik fetus, ikiz gebelik ve Parite 1.36±1.09 sezaryen oranlarında istaistiksel olarak anlamlı fark SAT’a göre gebelik haftası 38.39±2.22 saptandı (sırasıyla p=0.007, p=0.041, p=0.046). Ayrıca USG’e göre gebelik haftası 38.08±1.89 yenidoğanların doğum kiloları ve pH düzeyleri arasında Doğum kilosu 3359.63±1962.70 da istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Diğer bulgular Apgar 1. dakika 8.53±1.16 Tablo 3'te gösterilmiştir. Apgar 5. dakika 9.67±0.66 Tablo 3: Vücut kitle indeksi gruplarına göre doğum pH 7.30±3.10 sonuçlarının karşılaştırılması Laktat 3.41±3.10 VKİ<30 VKİ≥30 p (n:192) (n:158) VKİ: Vücut kitle indeksi, SAT: Son adet tarihi, SS: Standart Sapma, USG: Ultrasonografi. kg: kilogram, m: metre. Makrozomik fetus 2 (%1.0) 10 (%6.3) 0.007 EMR 32 (%16.7) 22 (%13.9) 0.480 İkiz gebelik 0 (%0) 4 (%2.5) 0.041 Hastalar gruplara ayrılırken VKİ değerleri 30 üstü ve altı Oligohidramnios 20 (%10.5) 24 (%15.4) 0.177 olanlar olarak ikiye ayrıldı. İki grup arasında makrozomi, Sezaryen oranı 94 (%49.0) 92 (%59.7) 0.046 ikiz gebelik, erken membran rüptürü (EMR), sezeryan Cinsiyet 0.840 oranları, bebeklerin cinsiyetleri, doğum kiloları, APGAR Kız 100 (%52.1) 84(%53.2) skorları, pH ve laktat düzeyleri karşılaştırılmıştır. Erkek 92(%47.9) 74(%46.8) Hastaların yaşları arasında istatistiksel olarak anlamlı Doğum kilosu 3090.31±509.51 3378.91±483.24 <0.001 fark çıksa da (p=0.004), VKİ <30 olan grupta yaş APGAR 1. dakika 8.55±1.11 8.47±1.25 0.461 ortalaması 27.45 ± 5.71 iken, diğer grupta 29.18 ± 5.68 APGAR 5. dakika 9.61±0.70 9.72±0.62 0.096 idi. Ayrıca hastaların gebelik haftaları da benzer olması pH 7.32±0.07 7.29±0.09 0.005 (p=0.780) grupların homojenliğini desteklemekteydi Laktat 3.18±1.99 3.68±4.12 0.464 (Tablo 2). V K İ : V ü c u t k i t l e i n d e k s i , E M R : E r k e n m e m b r a n r ü p t ü r ü . p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

78 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):76-80 BAŞER ve ark Bozok Med J 2019;9(3):76-80 Vücut Kitle İndeksinin Gebelikteki Etkisi

TARTIŞMA [10]. Yapılan bir çalışmada sezaryen oranlarının Obezite tüm dünyada hızla artış gösteren, ülkelerin artışı yeterli uterus kontraksiyonların oluşamaması, sağlık politikalarında önemli düzenlemelere neden pelvise ait yumuşak dokularda yoğun yağ birikiminin olan genel bir sağlık problemidir. Sağlık üzerine olan doğum eylemini yavaşlatması ve ilerlemeyen eylemin morbidite ve mortalite arttırıcı etkisi yanında, hem gelişmesine bağlanmıştır [10]. Bizim çalışmamızda da kadında hem erkekte reprodüktif sistem üzerine de obez gebelerde sezaryen oranında istatistiksel olarak olumsuz etkileri olmaktadır. İlk trimesterden itibaren anlamlı bir artış olduğu saptanmıştır. obezite, abortus ve doğumsal defektlere neden olabilmektedir [8, 9]. Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde Yenidoğan döneminde bebeğin metabolik durumunu erken doğum ve dolayısıyla prematüriteye bağlı sorunlar ve oksijenasyonunu değerlendirmek amacıyla, bazı veya makrozomiye neden olabilmektedir. Makrozomiye yöntemler kullanılmaktadır. APGAR skorlaması bağlı doğum travmaları ve brakiyal pleksus zedelenmesi klinik durumu hızlı bir şekilde değerlendirmek üzere riski obez gebelerde artmaktadır[3, 10]. Bizim yaklaşık 50 yıldır kullanılan klasik bir yöntemdir. Ancak çalışmamızda da makrozomi oranı VKİ yüksek olan prematürite, konjenital anomaliler, anneye uygulanan grupta daha fazlaydı. Ayrıca bu grupta doğum kilosu medikasyon, doğumda seçilen anestezi tipi APGAR diğer gruba göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde skorunu etkileyebilir ve skorlama kişiye bağlı olarak yüksek saptandı. Hastalarımızda gestasyonel diyabetes değişkenlik gösterebilir. Bu nedenlerle günümüzde mellitus (GDM) tanısı dışlama kriteri olarak alınmıştı. yenidoğan asfiksisinin değerlendirilmesinde tek başına Ancak görüldüğü üzere diyabetik olmayan obez hasta kullanımı yeterli kabul edilmemektedir [14]. Önerilen, grubunda da makrozomi riskinin arttığı gösterilmiştir. objektif bir yöntem olan umbilikal kord kan gazı analizi Bu durum hiperglisemi, hiperinsülinemi veya beslenme ile değerlendirmedir. Umblikal kord kan gazı analizinde problemlerine bağlı olabilir. genel olarak metabolik durumun değerlendirilmesinde pH ve laktat düzeyi kullanılmaktadır. Obezitenin bu Obezitenin erken dönemde abortus riskini arttırması değerlere etkisinin olup olmadığı açısından bizde yanında, ölü doğum riskini de arttırdığı gösterilmiştir çalışmamızda bu değerleri kullandık. APGAR 1. ve 5. [11]. Ancak İsveç’te yapılan bir çalışmada ölü dakika skorunda her iki grupta anlamlı fark olmamasına doğumların fazla olduğu grubun yaş ortalamalarının rağmen pH düzeylerinde anlamlı fark vardı. Laktat daha yüksek olduğu gözükmektedir. Ölü doğumların düzeyinde ise her iki grup arasında anlamlı fark sadece obeziteye değil ileri yaşa da bağlı olabileceği izlenmemişti. pH düzeyinde anlamlı azalma obez daha doğru bir düşüncedir. Kromozomal anomali, hastalarda hipoventilasyon gelişerek hiperkarbi hipertansiyon, diabetes mellitus gibi bir çok problem gelişebilmesine bağlanabilir [15]. Ancak pH’ın düşük yaşla artmaktadır. Literatürde çalışmamızda olduğu olduğu grupta pH değeri 7,29 olarak belirlenmiştir gibi yaş ile VKİ oranının artığını gösteren ve farklılık ve bu değer normal sınırlar içerisindedir. Bu yüzden olmadığını gösteren çalışmalar mevcuttur [10, obezitenin yenidoğan asfiksisini etkilemediğini 12, 13]. Çalışmamızda hiçbir gebelik ölü doğumla düşünmekteyiz. sonuçlanmamıştır. Bu durum hastaların genç yaşta olması ve hasta sayımızın sınırlı olması ile açıklanabilir. Çalışmamızın kısıtlayıcı nedenleri arasında, Obez hastaların travay takibi zordur. Özellikle vulvadaki değerlendirmeye alınan hasta sayısının az olması yoğun yağ dokusu ve çevre dokuların baskısı vajinal tuşe ve tersiyer merkez olmamız nedeniyle sezaryen için ciddi sıkıntılar oluşturmaktadır. Ayrıca cilt kalınlığının oranlarımızın yüksek oluşu sayılabilir. Çalışmamızın fazla olması kardiyotokografi ve ultrasonografiyi gücünü ve anlamını arttıran nedenler arasında zorlaştırmaktadır. Yapılan bir çok çalışmada obez hastaların tek merkezde aynı cerrahi ekip tarafından hastalarda enstrümental doğum ve perineal laserasyon takip edilip doğum şekline karar verilmesi ve bebek risklerinin artmış olduğu gösterilmiştir. Bu durum bakımlarının aynı merkezde yapılması sayılabilir. doktorların endişesini haklı kılmaktadır [10]. Bu Gebelikte obezite hem fetusta hemde annede birçok nedenlerle obez gebelerde sezaryen oranı artmaktadır etkilere neden olmaktadır. Yaptığımız bu çalışmada

79 BAŞER ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):76-80 Vücut Kitle İndeksinin Gebelikteki Etkisi Bozok Med J 2019;9(3):76-80

da diyabetik olmayan gebelerde obezitenin sezaryen women. American journal of public health, 2001. 91(3): p. 436. oranlarını artırdığı, fetusta pH değerlerinin düşmesine 14. Marrin, M. and B.A. Paes, Birth asphyxia: does the Apgar score neden olduğu ve özellikle makrozomi insidansını have diagnostic value? Obstet Gynecol, 1988. 72(1): p. 120-3. 15. Olson, A.L. and C. Zwillich, The obesity hypoventilation syn- artırdığı saptanmıştır. Obezite günümüzde önlenebilir drome. Am J Med, 2005. 118(9): p. 948-56. ölümlerin sigaradan sonra gelen ikinci en önemli nedenidir. Bu nedenle obez bireylerin gebelikten önce ve gebelikte aşırı kilo alımının önlenmesi için sağlık politikalarının geliştirilmesi gerekmektedir.

KAYNAKLAR 1. NCD Risk Factor Collaboration., Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19• 2 million partici- pants. Lancet, 2016. 387(10026): p. 1377-96. 2. DAŞIKAN, Z. and O. KAVLAK, Maternal Obesity: Pregnancy Com- plications and Management of Pregnant Woman. Turkiye Klinikleri Journal of Nursing, 2009. 1(1): p. 39. 3. Cedergren, M., Effects of gestational weight gain and body mass index on obstetric outcome in Sweden. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 2006. 93(3): p. 269-274. 4. Lutsiv, O., et al., The effects of morbid obesity on maternal and neonatal health outcomes: a systematic review and meta‐analyses. Obesity Reviews, 2015. 16(7): p. 531-546. 5. Van Der Linden, E.L., et al., Maternal body mass index and ad- verse pregnancy outcomes: A ghanaian cohort study. Obesity, 2016. 24(1): p. 215-222. 6. Hilliard, A.M., et al., Effect of obesity on length of labor in nul- liparous women. American journal of perinatology, 2012. 29(02): p. 127-132. 7. Scott‐Pillai, R.a., et al., The impact of body mass index on mater- nal and neonatal outcomes: a retrospective study in a UK obstetric population, 2004–2011. BJOG: An International Journal of Obstet- rics & Gynaecology, 2013. 120(8): p. 932-939. 8. Lashen, H., K. Fear, and D. Sturdee, Obesity is associated with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched case–control study. Human reproduction, 2004. 19(7): p. 1644- 1646. 9. McGuire, W., L. Dyson, and M. Renfrew. Maternal obesity: consequences for children, challenges for clinicians and carers. in Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 2010. Elsevier. 10. Abenhaim, H.A., et al., Effect of prepregnancy body mass index categories on obstetrical and neonatal outcomes. Archives of gyne- cology and obstetrics, 2007. 275(1): p. 39-43. 11. Stephansson, O., et al., Maternal weight, pregnancy weight gain, and the risk of antepartum stillbirth. Am J Obstet Gynecol, 2001. 184(3): p. 463-9. 12. Chang, M.-Y., C.-H. Kuo, and K.-F. Chiang, The effects of pre- pregnancy body mass index and gestational weight gain on neo- natal birth weight in Taiwan. International Journal of Nursing and Midwifery, 2010. 2(2): p. 28-34. 13. Baeten, J.M., E.A. Bukusi, and M. Lambe, Pregnancy complica- tions and outcomes among overweight and obese nulliparous

80 ORJİNAL ÇALIŞMA

İHMAL EDİLMİŞ AŞİL TENDON RÜPTÜRLERİNDE PRİMER ONARIM VE PLANTARİS TENDONU İLE ÖGMENTASYON TEKNİĞİNİN ORTA DÖNEM SONUÇLARI

Mid-Term Results of Primary Repair and Plantaris Tendon Augmentation Technique in Neglected Achilles Tendon Rupture

Enes ULUYARDIMCI1(0000-0002-0068-2852), Süleyman Bülent BEKTAŞER2(0000-0002-6741-9450), Muhammed Nadir YALÇIN3(0000-0003-3158-200X), İbrahim BOZKURT4(0000-0003-2232-3129), Durmuş Ali ÖÇGÜDER5(0000-0003-3610-0938), Ahmet Şükrü SOLAK6(0000-0003-0063-7522)

ÖZET Amaç: İhmal edilmiş Aşil tendon rüptürlerine uyguladığımız primer onarım ve plantaris tendonu ile ögmentas- 1Develi Hatice-Muammer Kocatürk yon tekniğinin klinik ve fonksiyonel sonuçlarını değerlendirmek. Devlet Hastanesi, Ortopedi ve Gereç ve yöntemler: Bu çalışmada 2011-2014 yılları arasında ihmal edilmiş Aşil tendon rüptürü nedeniyle, pri- Travmatoloji Kliniği, Kayseri mer onarım ve plantaris tendonuyla ögmentasyon tekniği ile cerrahi tedavi uyguladığımız yirmi hasta retros- 2Yüksek İhtisas Üniversitesi, Özel pektif olarak incelendi. Hastalar son takiplerde klinik olarak Amerikan Ortopedik Ayak ve Ayak Bileği Topluluğu Koru Ankara Hastanesi, Ortopedi ve (AOFAS) arka ayak skoru, Vizüel Ağrı Skalası (VAS) skoru, baldır çevresi uzunluğu, topuk yükseltme testi ve ayak Travmatoloji Kliniği, Ankara bileği eklem hareket açıklığı dereceleri ile değerlendirildi. 3Karabük Üniversitesi Eğitim ve Bulgular: Yaralanma ile ameliyat arasında geçen süre ortalama 7,8 (4-16) hafta olarak bulundu. Ameliyat sı- Araştırma Hastanesi, Ortopedi ve rasında tendon güdükleri arasındaki ortalama defekt miktarı 44 (30-75) mm olarak ölçüldü. Ortalama takip Travmatoloji Kliniği, Karabük süresi 62 (56-84) aydı. Son takiplerde AOFAS skoru ortalaması 93,6 (86-100) olarak bulundu ve VAS skoru tüm 4Beypazarı Devlet Hastanesi, hastalarda sıfırdı. Ortalama baldır çevresi uzunluğu, ayak bileği plantar fleksiyon ve dorsifleksiyon dereceleri Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği, etkilenmemiş taraf ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p değerleri sırasıyla Ankara 0,40-0,59-0,68). Bir hasta hariç tüm hastalar topuk yükseltme testini gerçekleştirebilmekteydi. Bir hastada an- 5Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi tibiyotik tedavisi ile iyileşen yüzeysel cilt enfeksiyonu gözlendi. Hiçbir hastada derin ven trombozu, cilt nekrozu Tıp Fakültesi, Ankara Şehir Hastanesi, ve tekrar rüptür tespit edilmedi. Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği, Sonuç: İhmal edilmiş Aşil tendon rüptürlerinde, primer onarım ve plantaris tendonu ile ögmentasyon tekniği, Aknara orta dönemde, klinik ve fonksiyonel olarak başarılı sonuçlar ile ilişkilidir 6Ankara Şehir Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği, Ankara Anahtar Sözcükler: Aşil; Tendon; Rüptür; İhmal edilmiş; Kronik; Plantaris.

Enes ULUYARDIMCI, Uzm. Dr. ABSTRACT Süleyman Bülent BEKTAŞER, Prof. Dr. Objective: To assess clinical and functional outcomes of primary repair and plantaris tendon augmentation Muhammed Nadir YALÇIN, Prof. Dr. technique employed in neglected Achilles tendon rupture. İbrahim BOZKURT, Uzm. Dr. Methods: We retrospectively reviewed 20 patients underwent surgical treatment with primary repair and Durmuş Ali ÖÇGÜDER, Prof. Dr. plantaris tendon augmentation technique for neglected Achilles tendon rupture between 2011 and 2014. At Ahmet Şükrü SOLAK, Prof. Dr. the last follow-up, the patients were clinically assessed by American Orthopedic Foot & Ankle Society (AOFAS) hindfoot score, Visual Analogue Scale (VAS) score, calf circumference, single-limb heel rise test and range of İetişim: motion in ankle. Uzm. Dr. Enes ULUYARDIMCI, Results: Mean time from rupture to surgery was 7.8 weeks (range 4-16 weeks). The mean gap was 44 mm (range 30-75 mm). Mean postoperative follow-up period was 62 months (range 56-84 months). At the last Devlei Hatice-Muammer Kocatürk follow-up, mean AOFAS score was 93.6 (range 82-100) while VAS score was found as zero in all patients. No Devlet Hastanesi, Ortopedi ve significant difference was detected in mean calf circumference and plantar flexion and dorsiflexion range Travmatoloji Kliniği, Kayseri of ankle between involved site and contralateral intact site (p=0.40; p=0.59 and p=0.68, respectively). One Tel: 0532 066 32 63 patient suffered from superficial skin infection which was treated successfully with antimicrobial therapy. e-mail: There were no cases of deep-vein thrombosis, skin necrosis, or re-rupture. [email protected] Conclusion: In neglected Achilles tendon rupture, primary repair and plantaris augmentation technique is associated with successful clinical and functional outcomes at mid-term. Geliş tarihi/Received:11.04.2019 Kabul tarihi/Accepted: 04.07.2019 Keywords: Achilles; Tendon; Rupture; Neglected; Chronic; Plantaris DOI: 10.16919/bozoktip.552774

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):81-6 Bozok Med J 2019;9(3):81-6

81 ULUYARDIMCI ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):81-6 Kronik Aşil Tendon Rüptüründe Cerrahi Teknik Bozok Med J 2019;9(3):81-6

INTRODUCTION that may have influence on clinical outcomes were Although the diagnosis is straightforward in the excluded. The final study population included 20 male presence of awareness for probability of Achilles patients with complaints of ankle pain and difficulty in tendon rupture, approximately 20% of Achilles tendon walking and climbing stairs. The diagnosis of Achilles ruptures is neglected by either clinicians or patients [1, tendon rupture was made according to findings in 2]. Achilles tendon rupture was considered neglected if clinical examination (including positive Thompson test, presented beyond four weeks after the index injury [3- inability to perform single-limb heel rise and limping) 6]. The patient with neglected Achilles tendon rupture and on preoperative magnetic resonance imaging. experience difficulty in daily activities such as climbing In all patients, injury occurred during a sports activity. stairs or pain-free load-bearing of injured extremity While ten of the patients were not diagnosed in [7]. Surgical treatment is recommended in neglected emergency departments, eight of them did not Achilles rupture unless there are severe skin problems go to doctor after the trauma. Two patients were or uncontrolled diabetes mellitus [7-9]. However, unsuccessfully treated with conservative methods in in neglected ruptures, treatment differs from acute another center. Mean age was 37 years (range 28-49 cases since tendon stumps become retracted, making years) at time of diagnosis (Table 1). Mean time from repair challenging [9]. In addition, debridement is rupture to surgery was 7.8 weeks (range 4-16 weeks). performed to scar tissue between tendon ends until Mean body mass index was 26.2kg/m2 (range 17.1- exposing healthy tissue; thus, resulting defect could 29.8 kg/m2). There was right-dominance in all patients; not be always predictable [7]. Thus, several techniques however, injury was at right side in 15 patients and at have been employed in the treatment including left side in five patients. With regard to co-morbidities, V-Y tendinous flap [4], gastrocnemius-soleus turn- two patients had hypertension. down flaps [10-12], tendon transfer [5, 7, 13, 14] and reconstruction with synthetic materials [15, 16]. But, Table 1. Characteristics of patients. since none of these managed to offer results based on Characteristics Patients (N = 20) findings by themselves, method’s superiority against Age# (years) 37 (28 to 49) each other is still debated (17). Sex* In the present study, we aimed to assess clinical and Male 20 (100%) functional outcomes of primary repair and plantaris tendon augmentation technique employed in Female 0 (0%) neglected Achilles tendon rupture. Our hypothesis Side* is that successful clinical and functional outcomes Right 15 (75%) with low complication rate can be achieved with this Left 5 (25%) technique in neglected Achilles tendon rupture. Body mass index# (kg/m²) 26.2 (17.1 to 29.8)

Interval from injury to the surgi- 7.8 (4 to 16) METHODS cal# (week) Patients selection Length of gap# (mm) 44 (30 to 75) The study was approved Institutional Review Board of Follow-up period# (months) 62 (56 to 84) Karabük University. All patients gave written informed AOFAS score# (points) 93.6 (86 to 100) consent. We retrospectively reviewed 20 patients underwent surgical treatment with primary repair and plantaris tendon augmentation technique for neglected Surgical technique Achilles tendon rupture between 2011 and 2014. Data The patients were placed on operation table in prone were extracted from hospital database including patient position. A 10-to-15 cm posteromedial longitudinal files and outpatient medical records. The patient with skin incision was made beginning from 2-cm medial history of steroid use, those with incomplete data to Achilles tendon. Paratenon was exposed by excising and patients with previous musculoskeletal disease subcutaneous tissue at midline. The paratenon was

82 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):81-6 ULUYARDIMCI ve ark Bozok Med J 2019;9(3):81-6 Kronik Aşil Tendon Rüptüründe Cerrahi Teknik

opened longitudinally at midline, exposing defect Short-leg circular plaster was applied at 10° plantar (Figure 1-A). Mean gap was 44 mm (range 30-75 flexion. The plaster was removed on day 15 after mm). Irregular rupture endings and scar tissue were surgery and sutures were also removed. The patient excised while ankle was at neutral position and 1-0 worn ankles brace allowing plantar flexion with limited polydioxanone was used to attach by modified Kessler dorsiflexion (0°) and adjustable angles over next two stitching technique. For primary suture, various weeks. In addition passive plantar flexion exercises position one Achilles tendon were applied by using 2-0 were prescribed. No active movement was allowed polyglycolic acid absorbable suture. Plantaris tendon during this period. At the end of week four, partial was released from proximal muscle tendon complex load-bearing was applied with a device as tolerated (Figure 1-B). The plantaris tendon was rotated in a and full load-bearing was achieved on week eight. The way to enclose proximal and distal parts of Achilles dorsiflexion was allowed on week eight. On week 12, a tendon rupture. The proximal end of plantaris tendon rehabilitation program including general strengthening was expanded to form a membrane-like structure as program, standing on the balls of the feet and described by Lynn et al., which was then used a patch progressive resistance exercises were applied. at repair site (Figure 1-C) [18]. In three patients with injured plantaris tendon, the tendon was released from Clinical Evaluation proximal end to form a free flap and same procedure At the final follow-up, the patients were clinically was applied. The paratenon was stitched back to assessed by American Orthopedic Foot & Ankle tendon (Figure 1-D). Fascia, subcutaneous tissues and Society (AOFAS) hindfoot score, Visual Analogue Scale skin were closed. (VAS) pain score, maximum calf circumference, ability to perform single-limb heel rise and range of motion in ankle. AOFAS scores incorporate objective and subjective factors into numerical scales to describe pain, function and alignment [19]. The VAS pain score includes 10-points scale (0, no pain; 10, severe pain). Calf atrophy was evaluated by measuring the maximum calf circumference in both legs. We confirmed the distance from the patellar apex to the point of measurement in both legs for standardization [20]. Range of motion was measured by two arm goniometer. The fulcrum of goniometer was fixed to below lateral malleolus; then, first arm was positioned as being parallel to long axis of fifth metatarsal while second arm was positioned as being parallel to fibula. Active dorsiflexion and plantar flexion were measured in both ankles. To assess the function of the gastrocnemius-soleus-Achilles tendon complex, patients were asked to perform 10 single-limb heel rises on the affected side and were assessed as being either able or unable to do so [20, 21]. Medical and surgical complications were recorded intraoperatively and postoperatively. Figure 1. A-D. Intraoperative images of primary repair and plantaris tendon augmentation technique. Extent of defect between tendon stump before repair (A); Exposure Statistical analysis of plantaris tendon at proximal and release from musculo- Statistical analysis was performed using the statistical tendinous junction (B); Patch process of plantaris tendon package SPSS software (Version 17.0, SPSS Inc., after full rotation and making it a membrane-like structure Chicago, IL, USA). The distributions of the variables (C); Closure of paratenon after repair (D).

83 ULUYARDIMCI ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):81-6 Kronik Aşil Tendon Rüptüründe Cerrahi Teknik Bozok Med J 2019;9(3):81-6

were analyzed using the Kolmogorov–Smirnov test. The Wilcoxon test was used to analyze the results for the ruptured and non-ruptured sides at the time of the latest follow-up. Values of p < 0.05 were considered statistically significance.

RESULTS Mean postoperative follow-up period was 62 months (range 56-84 months). At the last follow-up, mean AOFAS score was 93.6 (range 82-100) while VAS score was found as zero in all patients. Mean calf circumference was measured as 36.9 cm (range 29.5- 40 cm) and 37.8 cm (range 31-41 cm) in involved and uninvolved sides, respectively. No significant difference was found (p = 0.40; Table 2). Mean dorsiflexion angle was 20.2° (range 15-30°) and 19.4° (range 15-30°) in involved and uninvolved ankles, respectively, with no significant difference between them (p = 0.68). Mean plantar flexion angle was 43.8° (range 40-50°) and 44.6° (range 40-55°) in involved and uninvolved ankles, respectively, with no significant difference between them (p = 0.59). At the last follow-up examination, all except one patient could perform a single-limb heel rise.

Table 2. Comparison of calf circumference and plantar Figure 2.A and B. Clinical images of a patient underwent flexion and dorsiflexion of ankle between involved and primary repair and plantaris tendon augmentation. Ankle uninvolved sides. dorsiflexion (A) and plantar flexion (B). Ruptured Non-ruptured Pvalue side side DISCUSSION Plantar 43.8 ± 3.9 44.6 ± 5.0 (40 0.59* In parallel to increased engagement in sport activities, flexion (40 to 50) to 55) the incidence of Achilles tendon rupture has been (degrees) increased and number of patients with neglected Dorsiflexion 20.2 ± 2.5 19.4 ± 2.2 (15 0.68* (degrees) (15 to 30) to 30) Achilles tendon rupture (unnoticed by patients or overlooked in medical facilities) is also increased as Calf 36.9 ± 3.1 37.8 ± 2.9 (31 0.40* circumference (29.5 to 40) to 41) a result. Some patient may disregard pain, swelling (cm) around ankle which masks gap and be able to perform plantar flexion using flexor tendons and Thompson test The values are given as the mean and standard deviation, with the range in parentheses. results are questionable in some extends, all of which *Analyzed with a Wilcoxon test; p< 0.05. are primary causes of misdiagnosis in Achilles tendon rupture. In cadaver studies, Cuttica et al. showed that One patient suffered from superficial skin infection Thompson test may be negative even if 75% of Achilles which was treated successfully with antimicrobial tendon was ruptured; thus, Thompson test may therapy. There were no cases of deep-vein thrombosis, produce inaccurate results unless Achilles tendon was skin necrosis, or re-rupture. Patients returned to their ruptured completely [22]. In a study by Surel et al., it works in 12.8 weeks (10-18 weeks) on average (Figure 2). was shown that, of the patients with neglected Achilles

84 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):81-6 ULUYARDIMCI ve ark Bozok Med J 2019;9(3):81-6 Kronik Aşil Tendon Rüptüründe Cerrahi Teknik

tendon rupture, 25% (n=3) did not seek medical rate further reduced in patients with Achilles tendon attention while the diagnosis was overlooked in 75% rupture [28]. The lack of plantaris tendon is the limiting (n=10) despite seek for medical attention [23]. In our factor for this technique. However, plantaris tendon study, the diagnosis was overlooked in 10 patients was present in all patients in our study. Again, ina (50%). This may be attributable to increased awareness cadaver study, it was shown that calcaneal insertion of emergency clinicians about tendon ruptures in the of plantaris tendon may be separate from Achilles differential diagnosis of patients presenting with ankle tendon. This finding in attributed to fact that plantaris trauma. tendon is generally intact in Achilles tendon rupture [30, 31]. In our study, plantaris tendon rupture was In the treatment of neglected Achilles tendon rupture, observed in only three patients and plantaris tendon primary goal is to recover normal muscle function and was augmented to repair site as free flap as described to maintain continuity of Achilles tendon in order to by Lynn et al. In the technique described by Lynn, achieve healing in physiological position [7]. More plantaris tendon is detached from calcaneal insertion complicated techniques than used in primary Achilles unless it was ruptured [18]. In a cadaver study, it was tendon rupture have been used to achieve this goal shown that plantaris tendon blood supply is supplied [4, 5, 7, 10-16, 24]. In the literature, good functional via paratenon by trans-fascial branches (2-4) of outcomes have been reported with mean AOFAS score posterior tibial artery at lower-middle portion of the ranging from 85.86 to 98.91 [12, 24]. In our study, leg. In addition it was noted that there is one or two mean AOFAS score was found to be 93.6 in agreement arterial anastomosis at 5-8 cm to plantaris insertion with literature. In addition, no significant difference [32]. In our technique, plantaris tendon is detached was found in calf circumference, active dorsiflexion and at proximal musculo-tendinous junction, preserving plantar flexion between involved and contralateral, blood supply of plantaris tendon partially. uninvolved sides. All but one patient could able to In a systematic review, it was reported that infection perform single-limb heel rise test. Thus, it may be was seen by 7.6% whereas wound problems by 4.7%, suggested that primary repair and plantaris tendon sural nerve injury by 1.8%, deep vein thrombosis by augmentation technique is successful in the treatment 1.2% and postoperative pain and tendinopathies by of neglected Achilles tendon ruptures in agreement to 1.2% after treatment of chronic Achilles tendon [17]. our initial hypothesis. In our study, superficial infection was observed in only one patient. No re-rupture, deep vein thrombosis, Although successful outcomes are achieved in postoperative persistent pain and clinical sural nerve general, many techniques used in the treatment of injury was observed in our study. chronic Achilles tendon rupture have some specific disadvantages. In gastrocnemius-soleus turn-down flap This study has some limitations including retrospective technique, there is an alteration in tendon-to-muscle design and lack of control group. In this study, six length which may result in contractility changes in patients were excluded due to missing data during gastrocnemius-soleus muscle complex [25]. Although follow-up. To the best of our knowledge, there are peroneus longus has more contribution to ankle few randomized, controlled studies regarding chronic eversion when compared to peroneus brevis (almost Achilles tendon rupture in the literature. Current 2-folds) [26], it was reported that difficulty in eversion- literature provides insufficient evidence about optimal related activities was developed in younger, competitive treatment modality in neglected Achilles tendon athletes [27]. Flexor hallucis tendon transfer may cause rupture. Thus, further randomized, controlled studies difficulty with the loss of push-off from the hallux when are needed. sprinting [9]. There is no limitation related to plantaris tendon in our technique. In previous cadaver studies, CONCLUSION plantaris tendon was identified in 90-97.5% of subjects In conclusion, primary repair and plantaris tendon [28, 29]. In the literature, it was suggested that the augmentation technique is successful in clinical and

85 ULUYARDIMCI ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):81-6 Kronik Aşil Tendon Rüptüründe Cerrahi Teknik Bozok Med J 2019;9(3):81-6

functional manner in mid-term. This technique is 16. Parsons JR1, Weiss AB, Schenk RS, Alexander H, Pavlisko F. associated with advantages like protection of the Long-term follow-up of achilles tendon repair with an absorbable vascular link due to the protection of plantaris tendon polymer carbon fiber composite.Foot Ankle 1989;9(4):179-84. 17. Hadi M, Young J, Cooper L, Costa M, Maffulli N. Surgical distal, added strengthening by going through the management of chronic ruptures of the Achilles tendon remains Achilles tendon, prevention of future cohesions due unclear: a systematic review of the management options. Br Med to proximal plantaris tendon end being opened like Bull 2013;108:95-114. a membrane and stitched onto the Achilles tendon, 18. Lynn TA. Repair of the torn Achilles tendon, using the plan- prevention of complications due to other tendon taris tendon as a reinforcing membrane. J Bone Joint Surg Am 1966;48(2): 268-72. transfers. 19. Kitaoka HB, Alexander IJ, Adelaar RS, et al. Clinical rating sys- tems for the anklehindfoot, midfoot, hallux, and lesser toes. Foot REFERENCES Ankle Int 1994;15(7):349–353. 1. Maffulli N. Rupture of the Achilles tendon. J Bone Joint Surg Am 20. Yasuda T, Shima H, Mori K, Kizawa M, Neo M. Direct Repair of 1999;81(7):1019-36 Chronic Achilles Tendon Ruptures Using Scar Tissue Located Be- 2. Carden DG, Noble J, Chalmers J, Lunn P, Ellis J. Rupture of the tween the Tendon Stumps. J Bone Joint Surg Am 2016;98(14):1168-75. calcaneal tendon. The early and late management. J Bone Joint Surg 21. Maffulli N, Oliva F, Costa V, Del Buono A. The management of Br 1987;69(3):416-20. chronic ruptureof the Achilles tendon: minimally invasive peroneus 3. Inglis AE, Scott WN, Sculco TP. Ruptures of the tendoachillis. An brevis tendon transfer. Bone Joint J 2015;97(3):353-7. objective assessment of surgical and non-surgical treatment. J Bone 22. Cuttica DJ, Hyer CF, Berlet GC. Intraoperative value of the Joint Surg 1976;58(7):990-3. thompson test. J Foot Ankle 4. Abraham E, Pankovich AM. Neglected rupture of the Achilles Surg 2015;54(1):99-101. tendon. Treatment by V-Y tendinous flap. J Bone Joint Surg Am 23. Sürel YB, Zorer G, Çalıskan R, Balioğlu MB, Karlı M. Operative 1975;57(2):253-5. treatment of the achill tendon ruptures. ActaOrtopTraumatolTurc 5. Wapner KL, Pavlock GS, Hecht PJ, Naselli F, Walther R. Repair of 1995;29:32-36. chronic Achilles tendon rupture with flexor hallucis longus tendon 24. Ibrahim SA, Hamido F, Al Misfer ARK, Ghafar SA, Motaal MA, transfer. Foot Ankle 1993;14(8):443-9. Khirat S. Chronic rupture of Achillis tendon operative management 6. Gabel S, Manoli A. Neglected rupture of the Achilles tendon. Foot using two in one operation. Foot Ankle Surg 2007;13:140–42. Ankle Int 1994;15(9):512–7. 25. Magnusson SP, Narici MV, Maganaris CN, Kjaer M. Human ten- 7. Maffulli N, Leadbetter WB. Free gracilis tendon graft in neglected don behaviour and adaptation, in vivo.J Physiol 2008;586(1):71-81. tears of the achilles tendon. Clin J Sport Med 2005;15(2):56-61. 26. Silver RL, de la Garza J, Rang M. The myth of muscle balance. A 8. Esenyel CZ, Tekin C, Cakar M, Bayraktar K,Saygili S, Esenyel M, et study of relative strengths and excursions of normal muscles about al. Surgical treatment of the neglected achilles tendon rupture with the foot and ankle.J Bone Joint Surg Br 1985;67(3):432-7. Hyalonect. J Am Podiatr Med Assoc 2014;104(5):434-43. 27. Kosaka T, Yamamoto K. Long-term effects of chronic Achilles 9. McClelland D1, Maffulli N. Neglected rupture of the Achilles ten- tendon rupture treatment, using reconstruction with peroneus bre- don: reconstruction with peroneus brevis tendon transfer. Surgeon vis transfer, on sports activities. West Indian Med J 2011;60(6):628-35. 2004;2(4):209-13. 28. Incavo SJ, Alvarez RG, Trevino SG. Occurrence of the plantaris 10. Rush JH. Operative repair of neglected rupture of the tendo tendon in patients sustaining subcutaneous rupture of the Achilles Achillis. Aust N Z J Surg 1980;50(4):420-2. tendon. Foot Ankle 1987;8(2):110-1. 11. M. Takao, M. Ochi. Repair of neglected Achilles Tendon Rupture 29. Saxena A, Bareither D. Magnetic resonance and cadaveric using Gastrocnemius Fascial Fleps. Arch Orthop Trauma Surg findings of the incidence of plantaris tendon. Foot Ankle Int 2003;123(9):471-4. 2000;21(7):570-2. 12. El Shewy MT, El Barbary HM, Abdel-Ghani H. Repair of chronic 30. Spina AA. The plantaris muscle: anatomy, injury, imaging, and rupture of the achilles tendon using 2 intratendinous flaps from treatment.J Can ChiroprAssoc 2007;51(3):158-65. the proximal gastrocnemius-soleus complex. Am J Sports Med 31. Delgado GJ, Chung CB, Lektrakul N, Azocar P, Botte MJ, Coria 2009;37(8):1570-7. D, et al. Tennis leg: clinical US study of 141 patients and anatomic 13. Teuffer AP. Travmatic rupture of the Achilles tendon. Recon- investigation of four cadavers with MR imaging and US. Radiology struction by transplant and graft using the lateral peroneus brevis. 2002;224(1):112-9. OrthopClin North Am 1974;5(1):89-93. 32. Li Q, Xu J, Zhang D. Vascularized plantaris tendon graft: ana- 14. Mann RA, Holmes GB Jr, Seale KS, Collins DN. Chronic rupture of tomic study of the donor. J ReconstrMicrosurg 2000;16(4): the Achilles tendon: a new technique of repair.J Bone Joint Surg Am 1991;73(2):214-9. 15. Choksey A, Soonawalla D, Murray J. Repair of neglected achilles tendon ruptures with marlex mesh. Injury 1996;27(3):215-7.

86 ORJİNAL ÇALIŞMA GÜMÜŞ NANOPARTİKÜLLERİNİN ÜZÜM ÇEKİRDEĞİ EKSTRAKTININ ENDOTOKSİK KALP DOKUSUNDAKİ HİSTOLOJİK DEĞİŞİKLERE VE TNF-ɑ VE BNP EKSPRESYONUNA ETKİSİ

Effect of Grape Seed Extract of Silver Nanoparticles on TNF-ɑ and BNP Expression and Histologic Changes in Endotoxic Heart Tissue

Züleyha DOĞANYİĞİT1(0000-0002-6980-3384), Fatma ÖZTÜRK KÜP2(0000-0002-4785-4017), Emin KAYMAK3(0000-0002-3818-2693), Aslı OKAN1(0000-0001-8152-7338), Burçin OÇAK2(0000-0002-4459-7633), Ali Tuğrul AKİN2(0000-0002-1408-8571)

ÖZET 1Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Lipopolisakkarit (LPS) tarafından oluşturulan endotokseminin patofizyolojik mekanizmalarının anlaşılma- Histoloji ve Embriyoloji Ana sında ve tedavisinde pek çok strateji geliştirilmesine rağmen, hala yoğun bakım ünitelerinin en önemli Bilim Dalı, 66100 Erdoğan Akdağ problemlerinden biridir. Bu çalışmada, endotoksik şok üzerine üzüm çekirdeği kullanılarak biyolojik olarak Kampüsü/Yozgat sentezlenmiş gümüş nanopartiküllerin (AgNP) koruyucu bir etkisi olup olmadığının kalp dokusundaki histo- lojik değişiklikler ve beyin natriüretik peptid (BNP) ekspresyonlarındaki değişimler ortaya konularak belir- 2Erciyes Üniversitesi, Fen Fakültesi lenmesi amaçlanmıştır. Çalışma için 80 adet Wistar albino cinsi yetişkin erkek sıçan 8 eşit gruba ayrılmıştır. Biyoloji Bölümü, 38100 Kayseri Çalışma sonucunda Kontrol ve AgNP uygulanan gruplarda sağlıklı normal bir kalp görüntüsü izlenirken, LPS uygulanan grupta hücre çekirdeklerinde küçülme ve yapısal olarak düzensizlik görülmüştür. LPS ile birlikte 3Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi, AgNP uygulanan gruplarda normale yakın görüntü izlenmiştir. Tümör nekroze edici faktör-alfa (TNF-α) ve Histoloji ve Embriyoloji Ana BNP immünreaktivite sonuçlarının LPS grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde Bilim Dalı, 66100 Erdoğan Akdağ arttığı, LPS ile birlikte AgNP uygulanan gruplarda ise artmış olan TNF-α ve BNP immünreaktivitesinin kontrol Kampüsü/Yozgat grubuna benzer şekilde olduğu görülmüştür.

4Erciyes Üniversitesi, Fen Fakültesi Anahtar kelimeler: LPS; Gümüş nanopartikül; Üzüm çekirdeği ekstresi; Protoantosiyanidin, BNP; TNF- α Biyoloji Bölümü, 38100 Kayseri ABSTRACT Objectives: Although many strategies have been developed to understand and treat the pathophysiological mechanisms of endotexemia induced by lipopolysaccharide (LPS), it is still one of the most important problems of intensive care units. In this study, we aimed to determine whether there is a protective effect Züleyha DOĞANYİĞİT, Dr.Öğr.Üyesi of biologically synthesized silver nanoparticles (AgNP) on endotoxic shock by using grape seed to reveal the Fatma ÖZTÜRK KÜP, Doç. Dr. changes in brain natriuretic peptide (BNP) expressions and histological changes in heart tissue. 80 Wistar Emin KAYMAK, Araş.Gör. albino adult male rats were divided into 8 equal groups. At the end of the study, while a healthy normal Aslı OKAN, Dr.Öğr.Üyesi heart image was observed in control and AgNP treated groups, cell nuclei were reduced and structurally Burçin OÇAK, Doç. Dr. irregular in the LPS group. In the groups treated with LPS and AgNP, a close to normal image was observed. Ali Tuğrul AKIN, Doç. Dr. Tumor necrosis factor-alpha (TNF- α) and BNP immunoreactivity results were significantly increased in the LPS group compared to the control group, whereas increased TNF- α and BNP immunoreactivity were found to be similar to the control group in AgNP treated groups with LPS.

İletişim: Keywords: LPS; Silver nanoparticle; Grape seed extract; Protoantosiyanidin; BNP; TNF- α Dr.Öğr.Üyesi Züleyha DOĞANYİĞİT, Bozok Üniversitesi, Tıp Fakül- tesi, Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı, 66100 Erdoğan Akdağ Kampüsü/Yozgat Tel: 05053344603 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: :20.04.2019 Kabul tarihi/Accepted: 16.05.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.556313

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 Bozok Med J 2019;9(3):87-96

87 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu Bozok Med J 2019;9(3):87-96

GİRİŞ Bitki orjinli polifenolik bileşikler son zamanlarda Nanopartiküller, sahip oldukları üstün fiziksel özellikleri çalışmalarda yoğun bir şekilde kullanılmaktadır nedeniyle biyoteknoloji, farmakoloji, tıp, sensörler, [8]. Üzüm ve üzüm çekirdeği özellikle zengin bir bilişim ve iletişim, elektronik, savunma, tekstil, proantosiyanin kaynağıdır [9]. Proantosiyaninler makine ve inşaat sanayileri vb. gibi çeşitli alanlarda askorbik asit ve vitamin E’den daha fazla antioksidant kullanılmaya başlanmıştır. Au, Ag, Pt ve Pd gibi asil aktivite ve serbest radikal kovucu etki gösterirler. Üzüm metal nanopartiküller biyolojik uygulamalarda özel çekirdeği ekstraktı hem hepatik fibrozise neden olan fiziko-kimyasal özelliklerinden dolayı yaygın olarak hücre dışı matriks elementlerinin üretimini hem de kullanılmaktadır. Özellikle 2-200 nm büyüklüğündeki lipit peroksidasyonunu başlatan peroksi radikallerinin Altın nanopartiküller (AuNP) oldukça mükemmel bir oluşumunu engelleyici bir etkiye sahiptir [10]. biyouyumluluğa sahiptir ve tıpta ilaç çalışmalarında yoğun olarak test edilmektedir [1]. Canlı sistemlerde Yapılan çalışmalar, üzüm çekirdeği proantosiyaninin nanopartiküllerin hücre yüzeylerine tutunduğu, hücre serbest radikalleri temizleyebildiğini, serbest radikaller zarı veya hücre örtülerine bağlandığı, bazı durumlarda tarafından oluşturulan oksidatif hasarı ve miyokardiyal değişik mekanizmalarla hücreye alındığı flöresan, enfaktüs, ateroskleroz, ilaç ile oluşan karaciğer konfokal mikroskoplar ile taramalı ve geçirmeli elektron ve böbrek hasarını gibi hastalıkları önleyebildiğini mikroskoplarla gösterilmektedir [2]. Nanopartiküller göstermektedir [11]. bazı memeli dokuları ile etkileşime girebilir ve işlevini değiştirebilir. Örneğin; metalik nanopartiküller, Kalpte oluşan işlev bozukluğu sonucunda kalpten reaktif oksijen türevlerinin birikimine neden olarak birçok natriüretik peptid salınmasına rağmen bunlar antioksidant savunma mekanizmasını engelleyip arasında en hassas ve güncel olanı BNP’dir [12]. hücre ölümlerine neden olabilirler [2]. Yapılan başka bir çalışmada 20 nm büyüklüğündeki AuNP’lerin BNP’lerin bazı işlev bozukluklarında artması, bu embriyonik akciğer fibroblastlarında oksidatif hasar patolojilerin tespitine yönelik çalışmalarda biyogösterge oluşturduğu, hücre siklusu ve DNA tamir genlerinin olarak kullanılmasına da neden olmuştur. Bu konuda ekspresyonunu önleyerek hücre proliferasyonuna yapılan ilk çalışmalarda, atrial natriüretik peptid (ANP) neden olduğu belirtilmiştir [3]. Nanopartiküllerin ile birlikte BNP, kalp yetmezliği olan hastaların ayırıcı sıçanlar ve farelerde proenflamatuar yanıt sırasında tanısında biyogösterge olarak kullanılmıştır [13]. Son sitokinlerin mRNA ifadesini ve enzimatik aktiviteyi zamanlarda yapılan çalışmalarda ise BNP, iskemik engellediği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir [4]. kalp hastalıklarında, akut miyokardit ve sepsis gibi enflamatuar hastalıklarda, akciğer hastalıklarının ayırıcı Nanopartikül (NP) üretiminde maliyetin engelleyici tanısında biyogösterge olarak kullanılmaktadır [14]. bir unsur olması ve boyutları nedeniyle risklerinin engellenememesi, aynı zamanda bu risklerin tam Bu çalışma da biyolojik yöntemlerle üzüm çekirdeği olarak bilinememesi nedeniyle yeni üretim metodları ekstraktı kullanılarak sentezlenen Gümüş (Ag) denenmeye başlanmıştır [5]. Mikroorganizmalar nanopartiküllerin sıçan kalp dokusunda LPS ile ve bitki ekstraktları ile NP’lerin biyolojik sentezi ile indüklenen hasara karşı oluşturacağı etkilerin histolojik ilgili çalışmalar günümüzde hız kazanmıştır. NP’lerin ve immunohistokimyasal olarak TNF-α ve BNP yeşil sentezi (green synthesis); basit, toksik olmayan, ekspresyonlarını değerlendirmek suretiyle belirlenmesi güvenilir olarak doğal malzemelerin kullanılmasıdır. amaçlanmaktadır. Temiz kimya enerji tasarrufu, atık azaltımı, kolay uygulanabilmesi ve kimyasalların zararlı etkilerinden GEREÇ VE YÖNTEM kaçınılması gibi avantajları nedeniyle tercih edilen Gümüş Nanopartiküllerin Biyosentezi ve çevre dostu bir yöntemdir. Biyolojik sentez yöntemi ile Karakterizasyonu elde edilen NP’ler biyomedikal uygulamaları için uygun Sentezde kullanılan üzüm çekirdeği ekstresi ticari olarak olup toksik maddeler içermemektedir [6, 7]. satın alınmıştır. 0,05 gr üzüm çekirdeği ekstresi 100 ml

88 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Med J 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu

distile su içerisinde karıştırılarak çözünmüştür. Elde 30 dak. sonra AgNO3 ağız yolu ile verilecektir (200 mg/ edilen çözelti içerisine 1 mM gümüş nitrat (AgNO3) kg n=10). çözeltisi eklenmiş ve oda sıcaklığında 150 rpm’de çözeltinin renginde sarıdan kahverengine doğru değişim Tüm intraperitoneal enjeksiyonlar günün aynı saatinde gözlenene kadar karıştırılmıştır. Renk değişiminden yapılmış ve deney protokolü tamamlandıktan 24 saat sonra karışım 10000 rpm’de 10 dk 4-6 kez santrifüj sonra sıçanlara anestezi uygulamak amacıyla ketamine edilerek yıkanmıştır. Daha sonra AgNP’lerin UV-vis hydrochloride (50 mg/kg i.m/i. p) ve %2 xylazine spektrofotometre, taramalı elektron mikroskobu ve hydrochloride (10 mg/kg i.m/i.p) verilerek kalp dokuları ZETA potansiyeli analizleri ile fizikokimyasal özellikleri alınmıştır. Dokular formaldehit içinde fikse edilerek belirlenmiştir. rutin histolojik doku takibi metodu uygulanarak parafin bloklara gömülmüştür. Parafin bloklardan alınan Deney Gruplarının Oluşturulması 5µm kalınlığındaki kesitlere histolojik değerlendirme Bu çalışmanın protokolü Erciyes Üniversitesi Hayvan için Hematoksilen&Eozin boyama prosedürü, BNP Deneyleri Yerel Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır ekspresyonun belirlemek için de immünohistokimyasal (Protocol no:16/058). Çalışma da Erciyes Üniversitesi boyama prosedürü uygulanmıştır. Deneysel ve Klinik Araştırma Merkezinde (DEKAM) yetiştirilen Wistar albino türü yetişkin erkek sıçanlar Histolojik Analiz kullanılmıştır. Kafesler içinde tutulan sıçanların günün Doku örnekleri histolojik incelemelerde kullanılmak normal düzeninde 21 0C ve 12 saatlik aydınlık/karanlık üzere %10’luk formaldehit solüsyonu ile tespit ortamında su ve besin ihtiyaçları sağlanmıştır. Çalışmada edilmiş, tespit işleminden sonra dokulara rutin doku kullanılacak hayvan sayısı, cinsi ve uygulanacak dozlar takip aşamaları uygulanarak parafine gömülmüştür. mevcut literatür bilgilerine göre belirlenmiştir. Parafin bloklardan 5-6 μm’lik kesitler, genel histolojik yapıyı görmek amacıyla hematoksilen-eozin (H&E) Çalışma için 80 adet Wistar albino cinsi yetişkin erkek ile boyanarak olympus BX51 mikroskobu altında sıçan aşağıdaki şekilde 8 eşit gruba ayrılmıştır (n=10): incelenmiştir. 1. Grup 1 (Kontrol grubu): Sadece serum fizyolojik (SF) (%0,9 NaCl sol.) 0,1 ml i.p. yolla başlangıçta ve 30 dak. Immunohistokimyasal Analiz sonra olmak üzere 2’şer kez (SF+SF) (n=10). Kalp dokusunda oluşan TNF-α ve BNP ekspresyonundaki 2. Grup 2 (LPS grubu): SF verildikten 30 dak. sonra farklılıkları belirlemek için avidin-biotin-peroksidaz LPS (30 mg/kg) (SF+LPS) (n=10). İntraperitonal olarak yöntemiyle işaretleme yapılmıştır. Bunun için alınan 5-6 uygulanmıştır [15]. μm lik kesitler bir gece 60°C’de tutulacak, önce ksilen 3. Grup 3 (LPS + Gümüş Nanopartikül): LPS verildikten sonra dereceli alkol serilerinden geçirilerek rehidrate 60 dak. sonra AgNP-Üzüm çekirdeği ağız yolu ile edilmiş, daha sonra fosfat tampon (PBS) ile 3 defa verilmiştir (200mg/kg) (n=10) [16]. 5’er dakika yıkanan kesitler, antijen geri kazanımı için 4. Grup 4 (LPS + Üzüm Çekirdeği Ekstraktı): LPS (30 mg/ %5’lik sitrat tamponu ile mikrodalga fırında 600W’de kg) verilen hayvanlara 60 dak. sonra Üzüm çekirdeği 3X5 defa kaynatılmıştır. 20 dakika oda ısısında aynı ekstraktı ağız yolu ile verilmiştir (200mg/kg) (n=10). tampon solüsyon içinde bekletildikten sonra PBS ile 5. Grup 5 (LPS+ Ag): LPS (30 mg/kg) verilen hayvanlara tekrar yıkanan kesitler endojen peroksidaz aktivitesini

60 dak. sonra AgNO3 ağız yolu ile verilmiştir (200mg/ engellemek için 5 dakika %3 hidrojen peroksit (H2O2) ile kg) (n=10). muamele edilmiş ve sonraki aşamalar için ABC staining 6. Grup 6 (Üzüm çekirdeği ekstraktı): SF verildikten system boyama kiti kullanılmıştır. Tekrar PBS ile yıkanan 30 dak. sonra üzüm çekirdeği ekstraktı ağız yolu ile kesitlere antijenik alanların dışında kalan bölgelerin verilmiştir (200 mg/kg) (n=10) [10]. kapatılmasını sağlamak için oda sıcaklığında 20 dakika 7. Grup 7 (Gümüş Nanopartikül): SF verildikten 30 dak. blok serum uygulanmıştır. Hemen ardından kesitler sonra AgNP ağız yolu ile verilmiştir (200 mg/kg) (n=10). primer antikor (TNF-α ve BNP için ayrı ayrı) damlatılarak 8. Grup 8 (Ag iyonu): SF (30 mg/kg) verilen hayvanlara 1 gece +4°C’de bekletilmiş ve ertesi gün 20 dakika DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu Bozok Med J 2019;9(3):87-96

inkübe edilmiştir. Negatif kontrol olarak, primer antikor İstatistiksel Analiz yerine PBS kullanılmıştır. Yıkama işleminden sonra İstatistiksel analiz için SPSS22 programı kullanıldı. kesitler biotinli sekonder antikor ile 30 dakika inkübe Elde edilen ekspresyon değerleri, TUNEL pozitif hücre edilmiş ve ardından yıkama işlemi tekrarlanmıştır. Daha sayısı sonuçlarının gruplar arası karşılaştırılması için sonra Avidin-Biotin (AB) enzim ayracı ile 30 dakika parametrik testlerden One – way Anova testi uygulandı. muamele edilen kesitler yıkanarak immunreaktiviteleri Çoklu karşılaştırma post-Hoc Tukey testi ile yapıldı. görünür hale getirmek için diaminobenzidin (DAB) özelliği gösteren kitteki peroksidaz substrat ile 5 dakika SONUÇLAR muamele edildikten sonra 5 dakika deiyoinze H2O ile Üzüm Çekirdeği Ekstresi (ÜÇE) AgNP kompleksindeki yıkanmış, Gill hematoksilen ile karşıt boyanan kesitler Ag+ iyonunun Ag0 iyonuna indirgenmesi, yüzey plazmon birkaç kez deiyonize H2O ile yıkanmıştır. Son aşama rezonansının uyarılmasını sağlanmıştır ve sonuç olarak olarak artan alkol serileri ile su uzaklaştırılarak ksilenden UV-Vis spektrofotometrede ölçüm yapılmıştır. UV-Vis geçirilen kesitler entellan ile kapatılmıştır. Olympus ölçümlerine göre 420-470 nm dalga boyunda AgNP BX51 model ışık mikroskobu altında DP71 model dijital oluşması beklenir. Yapılan ölçüm sonucunda ~ 453 nm fotoğraf makinesi ile elde edilen görüntüler ekspresyon dalga boyunda spektrum elde edilmiştir (Şekil 1.A). farklılığı açısından image j yazılımı kullanılarak Taramalı elektron mikroskobu analizi ile AgNP’lerin değerlendirilmiştir. küresel şekilli ve ortalama olarak büyüklüklerinin de 67.20 ± 5 nm olduğu belirlenmiştir (Şekil 1. B).

Şekil 1. A. Yapılan ölçüm sonucunda ~ 453 nm dalga boyunda spektrum B. Taramalı elektron mikroskobu analizi ile AgNP’lerin küresel şekilli ve ortalama olarak büyüklüklerinin de 67.20 ± 5 nm

Şekil 2. AgNP’lerin elektriksel yükü zeta analizi ile belirlenmiştir. Yapılan ölçüm sonuçlarına göre AgNP elektriksel yükü -30,4 olarak tespit edilmiştir.

90 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Med J 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu

AgNP’lerin elektriksel yükü zeta analizi ile belirlenmiştir. düzensizlik görüldü. LPS ile birlikte ilaç uygulanan Yapılan ölçüm sonuçlarına göre AgNP elektriksel yükü gruplarda normale yakın görüntü gözlemlendi (Şekil 3). -30,4 olarak tespit edilmiştir (Şekil 2). Immunohistokimyasal bulgular Histolojik Bulgular TNF-α ve BNP immünreaktivite sonuçlarının LPS Hemotoksilen eozin boyama ile kalp dokusunda genel grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak yapı gözlemlendi. Kontrol ve ilaç uygulanan gruplarda anlamlı bir şekilde arttığı Tablo 1’ de gösterilmiştir. LPS sağlıklı normal bir görüntü görüldü. LPS uygulanan ile birlikte ilaç uygulanan gruplarda kontrol grubuna grupta hücre çekirdeklerinde küçülme ve yapısal olarak yakın bir sonuç görülmüştür (Şekil 4-5-6).

Şekil 3. Kontrol grubu (A), LPS grubu (B), AgNP grubu (C), Ag grubu (D), Üzüm Çekirdeği ektresi grubu (E), LPS+AgNP grubu (F), LPS+Ag grubu (G) ve LPS+Üzüm Çekirdeği ekstresi grubu (H) gösterilmiştir. Görüntü büyütmesi X400.

Şekil 4. Kontrol grubu (A), LPS grubu (B), AgNP grubu (C), Ag grubu (D), Üzüm Çekirdeği Ekstresi grubu (E), LPS+AgNP grubu (F), LPS+Ag grubu (G) ve LPS+Üzüm Çekirdeği Ekstresi grubu (H) TNF-α görüntüleri gösterilmiştir. Ok ile boyanmış alanlar gösterilmektedir. Görüntü büyüt- mesi X400.

Şekil 5. Kontrol grubu (A), LPS grubu (B), AgNP grubu (C), Ag grubu (D), Üzüm Çekirdeği Ekstresi grubu (E), LPS+AgNP grubu (F), LPS+Ag grubu (G) ve LPS+Üzüm Çekirdeği Ekstresi grubu (H) BNP görüntül- eri gösterilmiştir. Ok ile boyanmış alanlar gösterilmektedir. Görüntü büyütmesi X400.

91 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu Bozok Med J 2019;9(3):87-96

Şekil 6. TNF-α ve BNP immünreaktivite sonuçları gösterilmektedir.

TARTIŞMA AgNP'lerin biyolojik yan etkileri, AgNP'ler insan Mikroorganizmalar ve bitki ekstraktları ile NP’lerin gastrointestinal sistemine birkaç yoldan (hava, su, biyolojik sentezi ile ilgili çalışmalar günümüzde yiyecek) girip karaciğer, böbrek, akciğer ve beyin gibi hızla artmıştır. Bitki orjinli polifenolik bileşikler organlarda birikebileceğinden dikkatli bir şekilde son zamanlarda çalışmalarda yoğun bir şekilde değerlendirilmelidir [18-20]. Bu nedenle, NP’ler ve kullanılmaktadır [8]. Üzüm ve üzüm çekirdeği canlı hücreler arasındaki etkileşimi anlamamıza katkıda özellikle zengin bir proantosiyanin kaynağıdır [9]. bulunan çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Bazı Proantosiyaninler askorbik asit ve vitamin E’den çalışmalar, AgNP'lerin balıklara, farelerde ve insanlarda daha fazla antioksidant aktivite ve serbest radikal hücrelere girebildiklerini ve vücutta dağılabildiklerini kovucu etki gösterirler. Kimyasal yol ile sentez edilen [21-23], vücut ağırlığında azalmaya ve kan biyokimyasal NP’lerin biyolojik aktiviteleri ve in vivo çalışmalar parametrelerinde ve iltihabında değişikliklere yol olmasına rağmen biyolojik olarak sentezlenen NP’lerin açtıklarını [19] göstermektedir. biyolojik aktivitelerinin ve in vivo ortamda etkilerinin belirlenmesi için yapılan çalışmalar oldukça azdır. Bu Elle ve arkadaşları [24] yaptıkları çalışma da in vivo nedenle bizde bu çalışmada üzüm çekirdeği ekstresinin olarak, ağız yoluyla verilen AgNP’lerin karaciğer ve kalbi endotoksik kalp dokusu üzerine koruyucu etkisi olup hedef alan, oksidatif stres ve iltihaplanmaya neden olmadığını belirlemeyi amaçladık. olan zararlı etkilere neden olduğunu göstermişlerdir.

Yapılan çalışmalar göstermektedir ki üzüm AgNP’ler, geniş antimikrobiyal potansiyelleri çekirdeği proantosiyaninin (GSP) serbest radikalleri nedeniyle biyomedikal amaçlar için giderek daha fazla temizleyebildiğini, serbest radikaller tarafından kullanılmaktadır. Ancak hücresel sistemler üzerindeki oluşturulan oksidatif hasarı ve miyokardiyal enfaktüs, etkileri sadece birkaç çalışmada ele alınmıştır. Adeyemi ateroskleroz, ilaç ile oluşan karaciğer ve böbrek hasarını ve Faniyan [25] de yaptıkları çalışmayla AgNP’lerin lipid gibi hastalıkları önleyebildiğini göstermektedir [11]. peroksidasyonuna neden olabileceğini ve antioksidan durumunu oksidatif strese neden olacak şekilde Üzüm çekirdeğinin antioksidan etkileri ve karaciğer değiştirdiğini göstermektedir [25]. hepatik steatoz üzerine etkileri ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Bouhamidi ve ark. [17] yapmış oldukları Daha önce yapılan in vitro çalışmalar, AgNP'lerin çeşitli çalışmada üzüm çekirdeğinin ratlarda karaciğer dokulardan türetilen hücrelerde toksik olduğunu mikrokromozomlarında çoklu doymamış yağ asitlerini göstermiştir [26, 27]. Ayrıca, çok sayıda çalışma, azalttığını belirlemişlerdir [17]. inhalasyon, yutma veya intra-peritoneal enjeksiyonla uygulanan AgNP'lerin, kan dolaşımına geçme ve birkaç En yaygın kullanılan nanoparçacıklardan biri olan organda birikme yeteneğine sahip olduğunu, dolayısıyla AgNP'ler mükemmel antimikrobiyal özelliklere kısmen oksidatif stres yoluyla toksisiteye neden sahiptir ve gıdalarda, tıbbi ürünlerde ve endüstriyel olduğunu göstermiştir [28, 29]. NP kaynaklı oksidatif kaplamalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. stresin, AgNP'lerin biyolojik etkilerini düzenleyen ana Topluma sağladıkları potansiyel yararlarına rağmen, mekanizma olduğu varsayılmaktadır [30, 31].

92 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Med J 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu

AgNP'ler, karaciğer, dalak, beyin, böbrekler [32], kalp AgNP’lerin oral uygulamasının bazı biyokimyasal [31], akciğerler [32, 33], gibi insan vücudunun farklı parametreler ve doku morfolojisi üzerindeki organlarında birikebilir ve çökelebilir. Moradi-Sardareh biyokimyasal etkisi değerlendirilmiştir. Histolojik ve arkadaşları [34] tarafından yapılan çalışmanın incelemelerde sıçan kardiyak, renal ve hepatik sonuçları, AgNP'lerin çok düşük konsantrasyonda dokularda NP uygulamasının neden olduğu, toksik etkilerini açıkça desteklemekte ve yaşamda inflamasyon, hiperkromik anemi, glomerüllerin kullanılacak nanoparçacık türevli uygulamaların polimorf infiltrasyonu ve hücresel dejenerasyonu güvenliğini doğrulayabilmek için in vivo incelemelerin içeren hücresel morfolojik lezyonlar saptanmıştır. gerekli olduğunu göstermektedir. Moradi-Sardareh ve Bizim çalışmamızda da kontrol grubunda normal kalp arkadaşları [34] kalp patolojisini de değerlendirdikleri dokusu gözlenirken, LPS uygulanan gruplarda hücre çalışmada endotel hücre hasarı ve kalp kası liflerinin çekirdeklerinde küçülme ve yapısal olarak düzensizlik nükleer değişiklikleri, yüksek dozlarda AgNP'ler ile tedavi görüldü. Ag, Üzüm çekirdeği ekstresi ve AgNP edilen farelerde belirgin olarak gözlemlemişlerdir. Kalp uygulanan gruplarda kontrole yakın histolojik yapı dokusuyla ilgili en alakalı bulgu kas liflerinin dağılmış gözlenirken LPS ile birlikte Ag, Üzüm çekirdeği ekstresi nükleer genişlemesi ve kas içi damarların dolgun ve AgNP uygulanan gruplarda ise yine kontrol grubuna endotelyal hücreleri olarak gösterilmektedir. yakın kalp histolojisi gözlendi.

Günümüzde, NP'ler doğal mevcudiyetleri, hızlı Literatürde, birçok hastalığa bağlı olarak ortaya oluşumları ve çevre dostu doğaları nedeniyle farklı bitki çıkan kardiyak etkilerin belirlenmesinde plazma kaynakları kullanılarak sentezlenmektedir [35]. Bizde BNP düzeylerinin kullanılması ile ilgili birçok çalışma çalışmamızda AgNP’lerle üzüm çekirdeği ekstresini bulunmaktadır [40]. Yapılan son çalışmalarda birleştirdik. da kalbin işlev bozukluklarının yanı sıra iskemik kalp hastalıklarında da BNP düzeyinin yükseldiği Nakkala ve arkadaşları [36]’nın yaptığı çalışmada gösterilmiştir [41, 42]. Acorus calamus'un (ACRE) sulu rizom özütü kullanılarak sentezlenmiş AgNP’ler Wistar sıçan modelinde in vitro BNP, ventriküler hipertrofi gibi ventriküler duvar antikanser aktivitesi ve in vivo toksisite bakımından stresindeki artışa cevap olarak salgılanır ve kalp değerlendirilmiştir. İn vivo toksisite çalışması, 29. iskemisinde ve ciddi kalp yetmezliğinde görülen bir dizi günde AST, ALT, LDH ve TNF-a ve IL-6 gibi enflamatuar durumda yüksek konsantrasyonlarda saptanabilir [43]. belirteçler ve kontrol grubuna kıyasla AgNP'lerle tedavi edilen sıçanlar olduğunda önemli değişiklikler olduğunu Gao ve arkadaşları [44] tarafından yapılan akut kardiyak ortaya çıkardı. Histopatolojik inceleme sonucunda 5 ve disfonksiyon sonrası sıçan miyokard dokusunda BNP 10 mg / kg ağırlığında AgNP ile böbrek, dalak, akciğer, ekspresyonunu ve adli tıp uygulamasında kardiyak kalp, testis ve beyinde önemli bir değişiklik olmadığı disfonksiyon tanısında BNP'nin rolünü araştırdıkları görüldü. Ancak, AgNP'lerin 10 mg / kg ağırlığında, çalışmada BNP'nin pozitif boyanma derecesi, kardiyak karaciğerde orta derecede hücre şişmesi ve vakuolar disfonksiyon süresince geçen süre boyunca artmıştır. dejenerasyonu gösterdi ve bu değişiklikler, yıkama BNP ekspresyonu, kardiyomiyositlerde 1 saat ila 2 saat süresi sonunda tekrar normale döndü. Bu çalışmadan arasında hafif pozitif, 4 saat ila 6 saat arasında, ifade elde edilen bulgular, düşük konsantrasyonlardaki yeşil orta düzeyde pozitifken, 10 saat ila 12 saat arasında, sentezlenen AgNP'lerin çevre dostu doğaya sahip BNP en güçlü pozitif ifadeyi göstermiştir. BNP'nin birçok yönden yararlı olabileceğini göstermektedir. Bu ekspresyonu, Western blotlama ve gerçek zamanlı konuda yapılan daha önceki Önceki çalışmalarda da RT-PCR ile kardiyak disfonksiyonun artan zamanı ile NP'lerle tedavi edildiğinde inflamatuar belirteçlerin anlamlı bir artış sağlamıştır. Dong ve arkadaşları [45] seviyelerinde değişiklikler olduğu da belirtildi [37, 38]. tarafından yapılan çalışmada BNP düzeyleri serumda ELISA metodu ile ölçülmüştür. Kontrol grubuna kıyasla Sulaiman ve arkadaşları [39] yaptıkları çalışmayla MI gruplarında BNP düzeyleri önemli derecede yüksek

93 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu Bozok Med J 2019;9(3):87-96

bulunmuştur. MI gruplarının kendi aralarındaki farkın 4. Li JJ, Zou L, Hartono D, Ong C-N, Bay B-H, Lanry Yung L-Y. Gold ise ise anlamlı olmadığı görülmüştür. nanoparticles induce oxidative damage in lung fibroblasts in vitro. Advanced Materials 2007;20(1):138-42. 5. Bihari P, Vippola M, Schultes S, Praetner M, Khandoga AG, Ogawa ve Bolt [14], natriüretik peptidlerin ANF ve Reichel CA, et al. Optimized dispersion of nanoparticles for biologi- BNP'nin LPS kaynaklı sepsiste ekspresyonunu ve cal in vitro and in vivo studies. Part Fibre Toxicol. 2008;5:14. doi: salgılanmasını ve sitokinler ve diğer biyolojik olarak 10.1186/1743-8977-5-14. PubMed PMID: 18990217; PubMed aktif maddelerle ilişkisini araştırdıkları çalışma da LPS Central PMCID: PMCPMC2584664. uygulamasının plazma ANF ve BNP seviyelerini, kardiyak 6. Flippo E, Serra A, Buccolieri A, Manno D. Green synthesis of silver nanoparticles with surose and maltose: Morphological and içeriği ve BNP'nin gen ekspresyonunu arttırdığını structural characterization. J Non-Crystalline Solids. 2010;356(6- göstermiştir. Akut koroner sendrom, konjestif kalp 8):344-50. yetmezliği veya hipertansif kalp hastalığı gibi kardiyak 7. Salam HA, Rajiv P, Kamaraj M, Jagadeeswaran P, Gunalan S, Siv- patolojilere, natriüretik peptidlerin ANF ve BNP'nin araj R. Plants: green route for nanoparticle synthesis. Int Res J Biol plazma konsantrasyonunda bir artış eşlik eder [46]. Sci. 2012;1(5):85-90. Gerçekten de, sol ventrikül sistolik disfonksiyonunun 8. Nichols JA, Katiyar SK. Skin photoprotection by natural polyphe- nols: anti-inflammatory, antioxidant and DNA repair mechanisms. herhangi bir klinik veya ekokardiyografik kanıtı olmadan Arch Dermatol Res. 2010;302(2):71-83. doi: 10.1007/s00403- septik hastalarda plazma BNP yükselmesi oluşabildiği 009-1001-3. PubMed PMID: 19898857; PubMed Central PMCID: gösterilmiştir [47]. PMCPMC2813915. 9. Silva RC, Rigaud J, Cheynier V, Chemina A. Procyanidin dimers and Yukarıdaki gözlemler ve kardiyak hastalığın trimers from grape seeds. Phytochemistry. 1991;30(4):1259-64. 10. Atasever A, Yaman D. The effects of grape seed and colchicine biyobelirteçleri olarak plazma natriüretik peptidlerinin on carbon tetrachloride induced hepatic damage in rats. Exp Toxicol özgüllüğü üzerindeki olası etkileri ile ilgili olarak, Pathol. 2014;66(8):361-5. doi: 10.1016/j.etp.2014.04.008. PubMed ağır sepsis veya septik şok hastalarında hem atriyal PMID: 24925249. natriüretik faktör (ANF) hem de BNP kan düzeylerinde 11. Yadav M, Jain S, Bhardwaj A, Nagpal R, Puniya M, Tomar R, et artış olduğunu bildirmiş ve sepsis veya septik şokun al. Biological and medicinal properties of grapes and their bioac- teşhisi ve prognozu için kanda natriüretik peptid tive constituents: an update. J Med Food. 2009;12(3):473-84. doi: 10.1089/jmf.2008.0096. PubMed PMID: 19627194. düzeylerinin ölçülmesinin yararlı olacağı önerilmiştir 12. Karakılıç E, Karaca MA, Bozkurt Ş, Coşkun F, Sivri B. BNP Nedir? [48-50]. Acil Serviste Beyin Natriüretik Faktör (BNP) Kullanımı. Akademik Acil Tıp dergisi. 2005;3(5):7-10. Bizde yaptığımız çalışmada kalp dokusunda BNP 13. Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart ve TNF-α ekspresyonunu belirledik. Buna göre LPS failure. Endocr Rev. 2003;24(3):341-56. doi: 10.1210/er.2003-0006. PubMed PMID: 12788803. uygulanan gruplarda diğer gruplara kıyasla anlamlı 14. Ogawa T, de Bold AJ. Brain natriuretic Peptide production and bir artış olurken Ag, Üzüm çekirdeği ekstresi ve AgNP secretion in inflammation. J Transplant. 2012;2012:962347. doi: uygulanan gruplarda ekspresyon oranları kontrol 10.1155/2012/962347. PubMed PMID: 23251786; PubMed Central grubuna oldukça yakın, LPS ile birlikte Ag, Üzüm PMCID: PMCPMC3515950. çekirdeği ekstresi ve AgNP uygulanan gruplarda 15. Doganyigit Z, Kup FO, Silici S, Deniz K, Yakan B, Atayoglu T. LPS ile artan ekspresyon düzeylerinin düşürüldüğü Protective effects of propolis on female rats' histopathological, biochemical and genotoxic changes during LPS induced endotox- gözlenmiştir. emia. Phytomedicine. 2013;20(7):632-9. doi: 10.1016/j.phy- med.2013.01.010. PubMed PMID: 23453303. KAYNAKLAR 16. Ragab GMA, El-Denshary ES, Hassan AM, Abdel-Azeim SH, Has- 1. Kasthuri J, Veerapandian S, Rajendiran N. Biological synthesis san NS, Mannaa FA, et al. Grape (Vitis vinifera) seed extract inhibits of silver and gold nanoparticles using apiin as reducing agent. the cytotoxicity and oxidativestress in liver of rats treated with Colloids Surf B Biointerfaces. 2009;68(1):55-60. doi: 10.1016/j. carbon tetrachloride. Global J Pharmacol. 2013;7(3):258-69. colsurfb.2008.09.021. PubMed PMID: 18977643. 17. Bouhamidi V, Prevost V, Nouvelot A. High protection by grape 2. Jain PK, El-Sayed IH, El-Sayed MA. Au nanoparticles target cancer. seed proanthocyani-dins (GSPC) of polyunsaturated fatty acids Nanotoday. 2007;2(1):18-29. against UV-C induced peroxidation. Life Sci 1998;321(1):31-8. 3. Hartung GA, Mansoori GA. In vivo General Trends, Filtration and 18. Cha K, Hong HW, Choi YG, Lee MJ, Park JH, Chae HK, et al. Toxicity of Nanoparticles J Nanomater Mol Nanotechnol 2013;2(3). Comparison of acute responses of mice livers to short-term expo-

94 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Med J 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu

sure to nano-sized or micro-sized silver particles. Biotechnol Lett. zation of cancer and tissue cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008;30(11):1893-9. doi: 10.1007/s10529-008-9786-2. PubMed 2013;434(2):217-22. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.03.042. PubMed PMID: 18604478. PMID: 23535374. 19. Kim YS, Kim JS, Cho HS, Rha DS, Kim JM, Park JD, et al. Twenty- 31. Ahamed M, Alsalhi MS, Siddiqui MK. Silver nanoparticle applica- eight-day oral toxicity, genotoxicity, and gender-related tissue distri- tions and human health. Clin Chim Acta. 2010;411(23-24):1841-8. bution of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats. Inhal Toxicol. doi: 10.1016/j.cca.2010.08.016. PubMed PMID: 20719239. 2008;20(6):575-83. doi: 10.1080/08958370701874663. PubMed 32. Tang J, Xiong L, Wang S, Wang J, Liu L, Li J, et al. Distribution, PMID: 18444010. translocation and accumulation of silver nanoparticles in rats. J Na- 20. Sung JH, Ji JH, Yoon JU, Kim DS, Song MY, Jeong J, et al. Lung nosci Nanotechnol. 2009;9(8):4924-32. PubMed PMID: 19928170. function changes in Sprague-Dawley rats after prolonged inhalation 33. Takenaka S, Karg E, Roth C, Schulz H, Ziesenis A, Heinzmann U, exposure to silver nanoparticles. Inhal Toxicol. 2008;20(6):567-74. et al. Pulmonary and systemic distribution of inhaled ultrafine silver doi: 10.1080/08958370701874671. PubMed PMID: 18444009. particles in rats. Environ Health Perspect. 2001;109 Suppl 4:547-51. 21. Li Y, Bhalli JA, Ding W, Yan J, Pearce MG, Sadiq R, et al. doi: 10.1289/ehp.01109s4547. PubMed PMID: 11544161; PubMed Cytotoxicity and genotoxicity assessment of silver nanopar- Central PMCID: PMCPMC1240579. ticles in mouse. Nanotoxicology. 2014;8 Suppl 1:36-45. doi: 34.Moradi-Sardareh H, Basir HRG, Hassan ZM, Davoudi M, Amidi 10.3109/17435390.2013.855827. PubMed PMID: 24266757. F, Paknejad M. Toxicity of silver nanoparticles on different tis- 22. Sarhan OM, Hussein RM. Effects of intraperitoneally injected sues of Balb/C mice. Life Sci. 2018;211:81-90. doi: 10.1016/j. silver nanoparticles on histological structures and blood parameters lfs.2018.09.001. PubMed PMID: 30189219. in the albino rat. Int J Nanomedicine. 2014;9:1505-17. doi: 10.2147/ 35. Konwarh R, Gogoi B, Philip R, Laskar MA, Karak N. Biomimetic IJN.S56729. PubMed PMID: 24711700; PubMed Central PMCID: preparation of polymer-supported free radical scavenging, cytocom- PMCPMC3969345. patible and antimicrobial "green" silver nanoparticles using aque- 23. Vrcek IV, Zuntar I, Petlevski R, Pavicic I, Dutour Sikiric M, ous extract of Citrus sinensis peel. Colloids Surf B Biointerfaces. Curlin M, et al. Comparison of in vitro toxicity of silver ions and 2011;84(2):338-45. doi: 10.1016/j.colsurfb.2011.01.024. PubMed silver nanoparticles on human hepatoma cells. Environ Toxicol. PMID: 21316933. 2016;31(6):679-92. doi: 10.1002/tox.22081. PubMed PMID: 36. Nakkala JR, Mata R, Raja K, Khub Chandra V, Sadras SR. Green 25448069. synthesized silver nanoparticles: Catalytic dye degradation, in 24. Ebabe Elle R, Gaillet S, Vide J, Romain C, Lauret C, Rugani N, et vitro anticancer activity and in vivo toxicity in rats. Mater Sci Eng C al. Dietary exposure to silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats: Mater Biol Appl. 2018;91:372-81. doi: 10.1016/j.msec.2018.05.048. effects on oxidative stress and inflammation. Food Chem Toxicol. PubMed PMID: 30033267. 2013;60:297-301. doi: 10.1016/j.fct.2013.07.071. PubMed PMID: 37. Byrne JD, Baugh JA. The significance of nanoparticles in 23933361. particle-induced pulmonary fibrosis. Mcgill J Med. 2008;11(1):43- 25. Adeyemi OS, Faniyan TO. Antioxidant status of rats administered 50. PubMed PMID: 18523535; PubMed Central PMCID: PM- silver nanoparticles orally. Journal of Taibah University Medical Sci- CPMC2322933. ences 2014;9(3):182-6. 38. Monteiller C, Tran L, MacNee W, Faux S, Jones A, Miller B, et al. 26. Miura N, Shinohara Y. Cytotoxic effect and apoptosis induction The pro-inflammatory effects of low-toxicity low-solubility particles, by silver nanoparticles in HeLa cells. Biochem Biophys Res Commun. nanoparticles and fine particles, on epithelial cells in vitro: the 2009;390(3):733-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.10.039. PubMed role of surface area. Occup Environ Med. 2007;64(9):609-15. doi: PMID: 19836347. 10.1136/oem.2005.024802. PubMed PMID: 17409182; PubMed 27. Arora S, Jain J, Rajwade JM, Paknikar KM. Cellular responses Central PMCID: PMCPMC2092561. induced by silver nanoparticles: In vitro studies. Toxicol Lett. 39. Sulaiman FA, Adeyemi OS, Akanji MA, Oloyede HOB, Sulaiman 2008;179(2):93-100. doi: 10.1016/j.toxlet.2008.04.009. PubMed AA, Olatunde A, et al. Biochemical and morphological alterations PMID: 18508209. caused by silver nanoparticles in Wistar rats. Journal of Acute Medi- 28. Comfort KK, Maurer EI, Braydich-Stolle LK, Hussain SM. Interfer- cine 2015;5(4):96-102. ence of silver, gold, and iron oxide nanoparticles on epidermal 40. Tsai SH, Lin YY, Chu SJ, Hsu CW, Cheng SM. Interpretation and growth factor signal transduction in epithelial cells. ACS Nano. use of natriuretic peptides in non-congestive heart failure settings. 2011;5(12):10000-8. doi: 10.1021/nn203785a. PubMed PMID: Yonsei Med J. 2010;51(2):151-63. doi: 10.3349/ymj.2010.51.2.151. 22070748. PubMed PMID: 20191004; PubMed Central PMCID: PM- 29. Hsin YH, Chen CF, Huang S, Shih TS, Lai PS, Chueh PJ. The apop- CPMC2824858. totic effect of nanosilver is mediated by a ROS- and JNK-dependent 41. Goetze JP, Christoffersen C, Perko M, Arendrup H, Rehfeld JF, mechanism involving the mitochondrial pathway in NIH3T3 cells. Kastrup J, et al. Increased cardiac BNP expression associated with Toxicol Lett. 2008;179(3):130-9. doi: 10.1016/j.toxlet.2008.04.015. myocardial ischemia. FASEB J. 2003;17(9):1105-7. doi: 10.1096/ PubMed PMID: 18547751. fj.02-0796fje. PubMed PMID: 12709407. 30. Klein S, Dell'Arciprete ML, Wegmann M, Distel LV, Neuhuber W, 42. Mollmann H, Nef HM, Kostin S, Dragu A, Maack C, Weber M, Gonzalez MC, et al. Oxidized silicon nanoparticles for radiosensiti- et al. Ischemia triggers BNP expression in the human myocardium

95 DOĞANYİĞİT ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):87-96 TNF-α ve BNP Ekspresyonu Bozok Med J 2019;9(3):87-96

independent from mechanical stress. Int J Cardiol. 2010;143(3):289- 97. doi: 10.1016/j.ijcard.2009.03.012. PubMed PMID: 19329198. 43. Kailash NP. Biology of natriuretic peptides and their receptors. Peptides. 2004;26(6):901-32. 44. Gao WM, Cao ZP, Mi L, Du ZB, Maeda H, Zhu BL. [Expression of BNP in rat myocardial tissue after acute cardiac dysfunction]. Fa Yi Xue Za Zhi. 2013;29(2):86-90. PubMed PMID: 23930498. 45. Dong X, Wang C, Zhang J, Wang S, Li H, Kang Y, et al. Cholecysto- kinin Expression in the Development of Postinfarction Heart Failure. Cell Physiol Biochem. 2017;43(6):2479-88. doi: 10.1159/000484454. PubMed PMID: 29130944. 46. Ramos H, de Bold AJ. Gene expression, processing, and secre- tion of natriuretic peptides: physiologic and diagnostic implications. Heart Fail Clin. 2006;2(3):255-68. doi: 10.1016/j.hfc.2006.08.005. PubMed PMID: 17386895. 47. Shor R, Rozenman Y, Bolshinsky A, Harpaz D, Tilis Y, Matas Z, et al. BNP in septic patients without systolic myocardial dys- function. Eur J Intern Med. 2006;17(8):536-40. doi: 10.1016/j. ejim.2006.07.013. PubMed PMID: 17142170. 48. Yucel T, Memis D, Karamanlioglu B, Sut N, Yuksel M. The prognostic value of atrial and brain natriuretic peptides, troponin I and C-reactive protein in patients with sepsis. Exp Clin Cardiol. 2008;13(4):183-8. PubMed PMID: 19343164; PubMed Central PMCID: PMCPMC2663482. 49. Roch A. What does high NT-proBNP mean in septic shock pa- tients? A part of the puzzle. Crit Care. 2007;11(2):122. doi: 10.1186/ cc5728. PubMed PMID: 17442126; PubMed Central PMCID: PMCPMC2206461. 50. Nikolaou NI, Goritsas C, Dede M, Paissios NP, Papavasileiou M, Rombola AT, et al. Brain natriuretic peptide increases in septic patients without severe sepsis or shock. Eur J Intern Med. 2007;18(7):535-41. doi: 10.1016/j.ejim.2007.01.006. PubMed PMID: 17967335.

96 ORJİNAL ÇALIŞMA

GEÇİRİLMİŞ SEZARYEN OLGULARINDA SKAR ÖZELLİKLERİNİN İNTRAPERİTONEAL ADEZYONLAR İLE İLİŞKİSİ

Relationship Between Scar Characteristics and Intraperitoneal Adhesions in Repeated Cesarean Deliveries

Özgür KAN1(0000-0003-3994-0094), Ayşegül ALKILIÇ2(0000-0002-2551-9023)

ÖZET 1Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Amaç: Sezaryen ile doğum oranlarının artması adezyon formasyonu ilişkili komplikasyonlarda artışa neden Kadın Hastalıkları ve Doğum olmaktadır. Morbidite ve mortalite ilişkili bu komplikasyonları preoperatif öngörebilmek, perinatal sonuç- Anabilim Dalı, Çorum, Türkiye larda belirgin iyileşme sağlayabilir. Çalışmanın amacı geçirilmiş sezaryen öyküsü olan olgularda skar özellik- leri ile intraperitoneal adezyonlar arasındaki ilişkinin değerlendirilmesidir. 2TOBB ETÜ Kadın Hastalıkları ve Materyal ve metot: Prospektif olarak planlanan bu çalışmaya, üniversite hastanesinde, geçirilmiş sezaryen Doğum Kliniği, Ankara, Türkiye endikasyonu ile elektif sezaryen ile doğum yapacak ve dahil edilme kriterlerini karşılayan toplam 101 hasta dahil edilmiştir. Sezaryen skar özellikleri (pigmentasyon, cilt ile ilişkisi) preoperatif not edilmiştir. Takiben intraperitoneal adezyon varlığına göre hastalar iki gruba ayrılmış ve perinatal sonuçlar değerlendirilmiştir. Bulgular: Gruplar arasında yaş, vücut kitle indeksi (VKİ) ve gravida sayıları anlamlı fark izlenmemiştir (p˃0.05). İntraperitoneal adezyon olan hastalarda hiperpigmente skar varlığı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (%43 vs %15, p˃l0.001). Çevre cilt ile skar ilişkisi eleve, aynı düzlemde ve deprese olarak sınıf- landırıldığında, gruplar arasında skar yüksekliği açısından fark saptanmamıştır (p=0.21). Sonuç: Skar özelliklerinin değerlendirilmesi, sezaryen sonrası bağ doku iyileşmesini pratik ve objektif -şe kilde yansıtabilir. Ek olarak, bağ dokusu iyileşmesinin başka bir sonucu olan adezyon formasyonu gelişimini öngörmede etkili olabileceği düşünülmektedir. Özellikle pigmentasyon artışının preoperatif değerlendiril- mesi ile batın içi yapışıklıklar hakkında bilgi sahibi olunabilir. Özgür KAN, Dr. Öğr. Üyesi Ayşegül ALKILIÇ, Uzm Dr. Anahtar Kelimeler: Skar; Adezyon; Sezaryen; Pigmentasyon ABSTRACT Objectives: Rising cesarean delivery (CD) rates leads to an increase in the adhesion related complications. Prediction of these complications preoperatively may provide a significant improvement in perinatal outcomes. The aim of this study was to evaluate the relationship between scar characteristics and intraperitoneal adhesions in patients with a history of repeat CD. Materials and Method: A total of 101 patients who underwent elective CD due to prior CD history were included in this prospective study. Cesarean scar characteristics (pigmentation and association with surrounding skin) were noted preoperatively. Subsequently, patients were divided into two groups in terms of presence of intraperitoneal adhesion and the perinatal outcomes were evaluated. İletişim: Results: Age, body mass index (BMI) and gravidity were comparable between the groups (p˃0.05). Dr. Öğr. Üyesi Özgür KAN Hyperpigmented scarring was significantly higher in patients with intraperitoneal adhesion (43% vs 15%, Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi p˃0.001). There was no significant difference in scar height between the groups when the incision site Kadın Hastalıkları ve Doğum classified as elevated, abreast and depressed from the surrounding skin (p=0.21). Anabilim Dalı Conclusion: Evaluation of scar characteristics may reflect healing process of the connective tissue after CD. Çorum, 19020, Türkiye In addition, it is thought that evaluating scars might be feasible in predicting adhesion formation, which is Tel: 0533 351 6969 another result of connective tissue healing. In particular, analyzing pigmentation rates preoperatively might e-mail: help predicting intraabdominal adhesions. [email protected] Key Words: Scar; Adhesion; Cesarean; Pigmentation Geliş tarihi/Received: : 22.04.2019 Kabul tarihi/Accepted: 17.06.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.557066

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):97-101 Bozok Med J 2019;9(3):97-101

97 KAN ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):97-101 Skar Özellikleri ile Adezyon İlişkisi Bozok Med J 2019;9(3):97-101

GİRİŞ pelvik inflamatuar hastalık (PID) öyküsü olan hastalar, Son yıllarda tüm dünyada sezaryen ile doğum oranları önceki operasyonlar sonrası kesi yeri enfeksiyonu artmaktadır. Sezaryen oranları ülkelerin gelişmişlik gelişmiş hastalar, endometriozis, sistemik lupus seviyelerine ve doğum politikalarına göre değişmekle eritematozus, vaskülit ve diyabet gibi sistemik hastalığı birlikte, Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) 2010 olan kadınlar ve insizyon hattında keloid oluşumunu yılı itibariyle bu oran %32.8 iken, Türkiye’de bu oran önlemek için tedavi kullanmış hastalar çalışmaya dahil 2013 verilerine göre %48’dir (1). Artan sezaryen edilmemiştir. Dahil edilme kriterlerini karşılayan tüm oranları ile birlikte sezaryen ilişkili komplikasyonlar da hastalar çalışmaya katılım öncesinde bilgilendirilmiş artmaktadır. Sezaryen sonrası karşılaşılan en önemli olup onamları alınmıştır. Çalışma Helsinki Bildirgesi ile komplikasyonlardan biri intraperitoneal adezyonlardır uyumlu olacak şekilde, lokal etik kurul onayı sonrasında (İPA). Adezyonlar, kronik dönemde kronik pelvik gerçekleştirilmiştir. ağrıya yol açmakla birlikte sonraki laparatomilerde karın içi organ yaralanmaları riskinde artışa neden Çalışmaya dahil edilen hastalar 3 aşamada olmaları nedeniyle önem taşımaktadırlar. İPA riskinin değerlendirilmiştir. Öncelikle tüm hastaların maternal preoperatif olarak öngörülebilmesi ile gerekli cerrahi yaş, maternal vücut kitle indeksi (VKİ), gravida, parite ekip ve transfüzyon hazırlığı yapılması, adezyon ilişkili ve geçirilmiş sezaryen sayısı gibi demografik verileri morbidite ve mortalite oranlarını azaltmada etkili not edilmiştir. Takiben, hastaların skar özellikleri olacaktır. Fakat henüz İPA riskini öngörmede etkinliği preoperatif olarak değerlendirilmiştir. Sezaryen skar kanıtlanmış bir metod bulunamamıştır (2). hattında pigmentasyon bulguları değerlendirilerek hipopigmente ya da hiperpigmente skar varlığı not İPA geçirilen sezaryen sayısı ile orantılı olacak şekilde edilmiştir. Skarın çevre cilt dokusu ile ilişkisine ciltten kişisel farklılıklar göstermektedir. Cerrahi sonrası eleve, aynı düzlemde ve deprese olarak değerlendirilip adezyon şiddetini belirlemede esas olarak kişinin yara kaydedilmiştir. Tüm hastaların preoperatif skar iyileşme süreçleri etkili olmaktadır. İnflamatuar faz, özellikleri aynı hekim tarafından incelenmiştir (ÖK). Son proliferatif faz ve yeniden düzenlenme dönemlerini aşamada, İPA varlığı ve şiddeti Nair adezyon skorlama içeren iyileşme süreci basamakları, hem skar dokusu sistemi ile intraoperatif olarak değerlendirilmiştir oluşumu hem de adezyon oluşumu için benzer (9). Bu sınıflamaya göre, hastalar intraabdominal süreçlerdir (3). Bu nedenle insizyon bölgesindeki skar adezyonlar açısından şu şekilde değerlendirilmiştir: özelliklerinin adezyonları öngörmede bir belirteç olarak Grade 0, adezyon yok; Grade 1, organlar arasında veya kullanılabileceği düşünülmektedir (4-8). organlar ve abdominal duvar arasında tek bant var; Grade 2, organlar arasında veya organlarla abdominal Bu çalışmanın amacı, geçirilmiş sezaryen ile doğum duvar arasında 2 bant var; Grade 3 organlar arasında öyküsü olan ve bu nedenle elektif sezaryen operasyonu veya organlarla abdominal duvar arasında 2 den fazla planlanan kadınlarda, preoperatif insizyon skarının bant var; Grade 4, adeziv bantların sayısından bağımsız özelliklerinin değerlendirilerek İPA ile ilişkisinin olarak bir organın direkt abdominal duvara yapışık araştırılmasıdır. olması. İPA yaygınlığına göre hastalar gruplandırılmıştır.

MATERYAL VE METOT İstatiksel analiz Bu prospektif kohort çalışması, bir üniversite hastanesi İstatistiksel analiz için SPSS software versiyon 17.0 Kadın Hastalıkları ve Doğum kliniğinde Ekim 2018 (Chicago, IL, USA) programı kullanılmıştır. Kategorik ile Ocak 2019 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir. veriler yüzde olarak, sürekli değişkenler ortalama± Daha önce geçirilmiş en az bir sezaryeni bulunan standart sapma (SD) olarak verilmiştir. İki grup arası ve bu endikasyon ile sezaryen ile doğum planlanan parametrik verilerin karşılaştırmaları için Student-T hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Myomektomi, over testi, non-parametrik verilerin karşılaştırılmaları için ise cerrahisi, appendektomi gibi başka bir endikasyonla Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Skar ve adezyon batın cerrahisi geçirmiş hastalar, daha önce abse ya da grupları arasında korelasyon analizi için Spearman's

98 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):97-101 KAN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):97-101 Skar Özellikleri ile Adezyon İlişkisi

korelasyon testi kullanılmıştır. p değeri <0.05 istatistiksel Hastaların skar özellikleri ve fetal doğum ağırlığı ilişkili olarak anlamlı kabul edilmiştir. sonuçları incelenmiştir tablo 2 de verilmiştir. Hastalar skar yüksekliğine göre değerlendirildiğinde, gruplar BULGULAR arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır Çalışmaya dahil edilen toplam 101 hasta, Nair (p=0.21). Pigmentasyon oranları karşılaştırıldığında, adezyon skorlamasına göre değerlendirildiğinde 74 hiperpigmentasyon oranının adezyon olan hastalarda hastada (%73.2) İPA izlenirken, 27 hastada (%26.7) anlamlı şekilde daha yüksek olduğu görüldü (p=0.01). adezyon izlenmemiştir. Hastaların demografik verileri değerlendirildiğinde yaş, VKİ, gravida ve parite Skar özellikleri ve adezyon varlığı arasındaki ilişki sayıları gruplar arasında benzer bulunmuştur (Tablo Spearman korelasyon testi ile değerlendirildiğinde, 1). Geçirilmiş sezaryan sayıları beklenildiği şekilde, iki parametre arasında lineer anlamlı bir korelasyon adezyon olan grupta anlamlı şekilde daha yüksek saptanmıştır (p<0.01) (Tablo 3). izlendi (p=0.02).

Tablo 1. Hastaların demografik özellikleri Adezyon var Adezyon yok p değeri (n=74) (n=27) Yaş (yıl) 29.85 (±4.91) 30.20 (±4.65) 0.25 BMI (kg/m2) 29.49 (±5.07) 28.95(±5.01) 0.62 Gravida (n) 3.42 (±1.47) 2.91(±1.30) 0.07 Parite (n) 2.04 (±1.08) 1.64 (±1.01) 0.10 Geçirilmiş 2.14 (±1.34) 1.05(±0.85) 0.02 sezaryen sayısı (n) kg:kilogram, m:metre, n:sayı,

Tablo 2. Adezyon gruplarına göre sonuçlar Adezyon var Adezyon yok p değeri (n=74) (n=27) Doğumda gestasyonel yaş (hf) 38.23 (±0.81) 38.48(±0.95) 0.15 Fetal doğum ağırlığı (gr) 3231.08 (±437.19) 3250.06(±510.65) 0.21 Skar pigmentasyonu <0.01 Hiperpigmente skar (n) 32 (%43) 4 (%15) Hipopigmente skar (n) 42(%57) 23 (%85) Skar yüksekliği 0.21 Eleve skar (n) 15 (%20) 1 (%4) Deprese skar (n) 8 (%11) 2 (%7) Aynı düzlemde skar (n) 50 (%49) 24 (%89) n:sayı, hf:hafta, gr:gram

Tablo 3. Skar özellikleri ve intraabdominal adezyon ilişkisini gösteren Spearman's korelasyon katsayıları r p değeri Skar yüksekliği 0.127 0.224 Skar pigmentasyonu 0.441* <0.001 r: Spearman's korelasyon katsayısı

99 KAN ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):97-101 Skar Özellikleri ile Adezyon İlişkisi Bozok Med J 2019;9(3):97-101

TARTIŞMA izlenmektedir. Deprese skar dokusunun adezyon riskini Geçirilmiş sezaryen sayılarının artması ile karşılaşılan öngörmede faydalı olabileceğini belirten araştırmalar en önemli sorunlardan biri adezyon formasyonundaki bulunmaktadır (4, 5). Nissen ve ark., ince İPA'un aşırı artıştır. İPA çevre organ yaralanması, hemoraji, fibrovasküler yapı ve deprese skarın hipertrofiye enfeksiyon, rüptür ve histerektomi riskinde artışa yol açtığını ve bu durumun gerilme kuvvetinden neden olmaktadır (4, 5, 10). Morbidite ve mortaliteyi kaynaklanabileceğini belirtmişlerdir (18). Çim ve ark. üzerine negatif etkilerine ek olarak, adezyon ilişkili ise hipopigmentasyon ve deprese skarın İPA ilişkili komplikasyonların tedavi maliyeti ABD'de 1994 yılında olduğunu göstermişlerdir (15). Diğer yazarlar ise yıllık 1.3 milyar dolar olarak hesaplanmıştır (11). daha detaylı bir skorlama sistemi kullanmışlardır (6, 7). Stocker ve ark. hipertrofik skarın intrabdominal Adezyonlar sıklıkla cerrahi travma sonrası, daha nadiren adezyonlarla ilişkili olduğunu söylerken, Taylan ve ark. enfeksiyon veya kimyasal irritasyon sonrası inflamatuar hiperpigmentasyonun adezyonlarla daha yakından yanıta cevap olarak batın içi organlar arasında oluşan ilişkili olduğunu söylemişlerdir. Bizim çalışmamızda bant şeklindeki fibröz yapılardır. Cerrahi travma ise Taylan ve ark. yaptığı çalışmaya benzer şekilde sonrası peritoneal dokunun iyileşme süreci sitokinler, hiperpigmentasyon ve İPA arasında anlamlı bir ilişki inflamatuar hücreler, koagülasyon molekülleri ve fibrin saptanmıştır. oluşumuyla karakterize oldukça komplike bir süreçtir (12). Bu kompleks süreçteki bozukluk cerrahi sonrası adezyon oluşumuyla sonuçlanır. Bilinen risk faktörleri Literatürde çelişkili sonuçlar olmakla birlikte bu arasında enfeksiyonlar, doku iskemisi, intraperitoneal çalışma skar pigmentasyonunun intraabdominal kanama, cerrahi teknik, genetik faktörler ve fibroblast adezyonları öngörmede anlamlı olduğunu göstermiştir. ativitesi bulunmaktadır (13, 14). Bu çalışmanın literatürdeki çalışmalardan en büyük farkı term gebeliği olan hastalar üzerinde yapılmış İnsizyon hattındaki cildin iyileşme süreci de peritoneal olmasıdır. Literatürdeki çoğu çalışmanın gebe olmayan iyileşme sürecine benzerlikler gösterir. Cildin iyileşme hasta grupları üzerinde yapıldığı gözlenmiştir. Bu süreci; inflamatuar faz, proliferatif faz (makrofajların grubun incelenmesinin önemi, gebelikte büyüyen granülasyonu, proliferatif dejenerasyon ve epitelyal uterusla beraber abdominal anatomi ve iyileşme- doku ile karakterize) ve uzun süren bir remodeling adezyon süreçlerinde rol oynayan gerim kuvvetlerinin fazını (ekstrasellüler matriksin regülasyonu) içerir (15). değiştiğinin gözlenmesidir (19). Gebelerin dahil edildiği Yara iyileşmesinde etkin olan molekülün transforming bir diğer çalışma ile benzer sonuçların bulunmuş olması, growth factor-beta (TGF-β) olduğu düşünülmektedir gebelikte skar oluşumunun ve gerim kuvvetlerinin (3). Erişkinlerde, skar dokusunda aktif TGF-β ve farklı olması dolayısıyla intraperitoneal adezyonlar reseptörleri izlenir. Ayrıca, fibroblastların, hem ile skar özellikleri arası ilişkinin değişebileceğini hipertrofik skarlarda hem de keloidlerde, sürekli olarak göstermektedir (7). TGF-β sinyal transdüksiyonunda yer alan proteinleri sentezlediği gözlenmiştir (16, 17). Skar dokusu Sonuç olarak yara iyileşme prosedürleri göz önüne ve peritoneal iyileşmenin benzer mekanizmalarla alındığında skar özelliklerinin intraabdominal meydana gelmesi akla objektif, gözle görülebilen ve adezyonları öngörmede başarılı olacağı kolay bir değerlendirmeye imkan tanıyan cilt skar düşünülmektedir. Kesin ilişkinin ortaya konulabilmesi özellikleri ile intraperiteneal adezyonlar arasında bir için seçilmiş hasta gruplarıyla daha büyük populasyonlu korelasyon olup olmadığı sorusunu getirmektedir. çalışmalar yapılmasına ihtiyaç vardır. Ancak skar dokusuyla intraperitoneal adezyon ilişkisini inceleyen yayın sayısı literatürde kısıtlıdır. KAYNAKLAR 1. Karabel MP, Demirbaş M, İnci MB. Türkiyede ve dünyada Skar özellikleri ile İPA arasındaki ilişkiyi inceleyen değişen sezaryen sıklığı ve olası nedenleri. Sakarya Tıp Dergisi 2017;7(4):158-63. çalışmalar değerlendirildiğinde çelişkili sonuçlar

100 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):97-101 KAN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):97-101 Skar Özellikleri ile Adezyon İlişkisi

2. Diamond MP. Reduction of postoperative adhesion development. Reconstr Surg 1998;102:1962-72. Fertil Steril 2016;106(5):994-7. 19. Zinther NB, Fedder J, Friis-Andersen H. Noninvasive detection 3. Tziotzios C, Profyris C, Sterling J. Cutaneous scarring: Pathophysi- and mapping of intraabdominal adhesions: a review of the current ology, molecular mechanisms, and scar reduction therapeutics: Part literature. Surg Endosc 2010; 24: 2681–6. II. Strategies to reduce scar formation after dermatologic proce- dures. J Am Acad Dermatol 2012;66(1):13-24. 4. Salim R, Kadan Y, Nachum Z, Edelstein S, Shalev E. Abdominal scar characteristics as a predictor of intra-abdominal adhesions at repeat cesarean delivery. Fertil Steril 2008; 90: 2324–7. 5. Kahyaoglu I, Kayikcioglu F, Kinay T, Mollamahmutoglu L. Abdominal scar characteristics: do they predict intra-abdominal adhesions with repeat cesarean deliveries? J Obstet Gynaecol Res 2014;40:1643–8. 6. Stocker LJ, Glazebrook JE, Cheong YC. Are skin scar characteristics associated with the degree of pelvic adhesions at laparoscopy? Fertil Steril 2014;101:501–5. 7. Taylan E, Akdemir A, Ergenoglu AM, Yeniel AO, Tekindal MA. Can we predict the presence and severity of intra-abdominal adhesions before cesarean delivery? Gynecol Obstet Invest 2017;82:521–6. 8. Kokanalı D, Kokanalı MK, Topcu HO, Ersak B. Are the cesarean section skin scar characteristics associated with intraabdominal ad- hesions located at surgical and non-surgical sites. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2019; 27. 9. Nair SK, Bhat KI, Aurora LA. Role of proteolytic enzyme in the prevention of postoperative intraperitoneal adhesions. Arch Surg 1974;108:849–53. 10. Marshall NE, Fu R, Guise JM. Impact of multiple cesarean deliveries on maternal morbidity: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2011; 205(3): 1-8. 11. Ray NF, Denton WG, Thamer M, Henderson SC, Perry S. Ab- dominal adhesiolysis: inpatient care and expenditures in the United States in 1994. J Am Coll Surg 1998;186:1–9. 12. Boland GM, Weigel RJ. Formation and prevention of postopera- tive abdominal adhesions. J Surg Res 2006;132:3–12. 13. Alpay Z, Saed GM, Diamond MP. Postoperative adhesions: from formation to prevention. Semin Reprod Med 2008;26:313–21. 14. Blumenfeld YJ, Caughey AB, El-Sayed YY, Daniels K, Lyell DJ. Single-versus double-layer hysterotomy closure at primary caesar- ean delivery and bladder adhesions. BJOG 2010;117:690–4. 15. Cim N, Elci E, Elci GG, Almalı N, Yıldızhan R. Are the skin scar characteristics and closure of the parietal peritoneum associated with pelvic adhesions? Turk J Obstet Gynecol 2018;15:28-32. 16. Schmid P, Cox D, Bilbe G, McMaster G, Morrison C, Stahelin H, et al. TGF-beta s and TGF-beta type II receptor in human epidermis: differential expression in acute and chronic skin wounds. J Pathol 1993;171:191-7. 17. Scott PG, Dodd CM, Tredget EE, Ghahary A, Rahemtulla F. Immunohistochemical localization of the proteoglycans decorin, biglycan and versican and transforming growth factor-beta in human post-burn hypertrophic and mature scars. Histopathology 1995;26:423-31. 18. Nissen FB, Spauwen PH, Robinson PH, Fidler V, Kon M. The use of silicone occlusive sheeting (Sil-K) and silicone occlusive gel (Epiderm) in the prevention of hypertrophic scar formation. Plast

101 ORJİNAL ÇALIŞMA

NÖTROFİL/LENFOSİT VE PLATELET/LENFOSİT ORANLARI AZOOSPERMİ VE ANORMAL SPERM PARAMETRELERİ İÇİN PREDİKTİF MARKER OLARAK KULLANILABİLİR Mİ?

Is It Possible to Use Neutrofil/Lymphocyte and Platelet/ Lymphocyte Ratio as a Predictive Marker for Azoospermia and Abnormal Semen Parameters?

Ünal ÖZTEKİN1 (0000-0001-9568-9442), Mehmet CANİKLİOĞLU1(0000-0003-2216-5677), Sercan SARI1 (0000-0002-0994-3799), Volkan SELMİ1 (0000-0003-2605-9935), Abdullah GÜREL1 (0000-0003-3112-448X), Emin GÜRTAN1 (0000-0002-1992-3556), Ayşen CANİKLİOĞLU2 (0000-0001-8128-6044), Levent IŞIKAY1 (0000-0001-6345-0189)

ÖZET Amaç: Erkek faktörlü infertilite toplunda sık karşılaşılan bir durumdur. Bu çalışmada amacımız basit ve ucuz 1Yozgat Bozok Üniversitesi, Araştırma ve bir tetkik olan tam kan sayımı parametrelerini kullanarak, pro-inflamatuar belirteçler olan nötrofil/lenfosit Uygulama Hastanesi Üroloji Anabilim ve platelet/lenfosit oranlarının, azoospermi, oligoastenozoospermi ve normal sperm parametrelerinde pre- Dalı, diktif olarak kullanılabilirliğini araştırmaktır. Materyal ve Metod: Kliniğimize erkek faktörlü infertilite araştırılması nedeniyle başvurmuş ve çalışma kri- 2Yozgat Bozok Üniversitesi, Araştırma terlerini sağlayan 358 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelendi. Hastalar Azoospermi grubu (Grup 1), ve Uygulama Hastanesi Tıbbi Biyokimya Oligoastenoteratozoospermi grubu (Grup 2), Normal sperm parametrelerine sahip grup (Grup 3) olmak üze- Anabilim, Dr. Öğr. Üyesi re üç gruba ayrıldı. Gruplar nötrofil, lenfosit, platelet değerleri ile nötrofil/lenfosit oranı ve platelet/lenfosit oranları açısından karşılaştırıldı. Bulgular: Demografik veriler ile nötrofil, lenfosit ve platelet değerleri açısından gruplar arası anlamlı fark saptanmadı. Nötrofil/Lenfosit oranı ve Platelet/Lenfosit oranı açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu (sı- rasıyala p: 0,745, p: 0,998). Sonuç: Azospermi ve oligoastenoteratozoospermi olasılığını öngörebilmek için NLO ve PLO değerlerini pre- diktif bir marker olarak kullanılmasını önermiyoruz.

Anahtar Sözcukler: Azospermi; Nötrofil/Lenfosit Oranı; Platelet/Lenfosit Oranı

Ünal ÖZTEKİN, Dr. Öğr. Üyesi ABSTRACT Mehmet CANİKLİOĞLU, Dr. Öğr. Üyesi Objective: Male factor infertility is a common disease. In this study, we aimed to investigate the predicta- Sercan SARI, Dr. Öğr. Üyesi bility of neutrophil / lymphocyte and platelet / lymphocyte ratios in azoospermic, oligoasthenozoospermic Volkan SELMİ, Dr. Öğr. Üyesi and normal semen parameters by using whole blood count parameters which are simple and inexpensive. Abdullah GÜREL, Dr. Öğr. Üyesi Material and Methods: The data of 358 patients who admitted to our clinic due to male factor infertility Emin GÜRTAN, Araş. Gör. were investigated retrospectively. The patients were divided into three groups as azoospermia group (Group Ayşen CANİKLİOĞLU, Dr. Öğr. Üyesi 1), oligoastenoteratozoospermia group (Group 2) and normal group (Group 3). The groups were compared Levent IŞIKAY, Prof. Dr. in terms of neutrophil, lymphocyte, platelet values, neutrophil / lymphocyte ratio and platelet / lymphocyte ratios. Results: No significant difference was found between the groups in terms of demographic data, neutrophil, lymphocyte and platelet values. There was no statistically significant difference in Neutrophil / Lymphocyte ratio and Platelet / Lymphocyte ratio (p: 0.745, p: 0.998). İletişim: Conclusion: We do not recommend the use of NLR and PLO to predict the probability of azoospermia and Dr. Öğr. Üyesi Ünal ÖZTEKİN oligoasthenoteratozoospermia. Yozgat Bozok Üniversitesi, Araştırma ve Uygulama Hastanesi Üroloji Anabilim Keywords: Azoospermia; Neutrophil/Lymphocyte Ratio; Platelet/ Lymphocyte Ratio Dalı Tel: 0530 347 8578 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 11.05.2019 Kabul tarihi/Accepted: 04.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.563354

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):102-7 Bozok Med J 2019;9(3):102-7

102 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):102-7 ÖZTEKİN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):102-7 Anormal Sperm Parametresi Olarak Nötrofil/ Lenfosit Ve Platelet/Lenfosit Oranları

GİRİŞ çeşitli hastalıkların potansiyel bir prediktörü olduğu İnfertilite, cinsel aktif bir çiftin, korunmasız ve düzenli bildirilmiştir (11). Enfeksiyonla ilişkili olarak PLO'nun birlikteliğine rağmen bir yıl içerisinde spontan gebelik yoğun bakım ünitelerinde tedavi edilen hastalarda sağlayamaması durumudur. İnfertilite hem kadın hem nozokomiyal enfeksiyonlarda önemli ölçüde arttığı ve erkek faktörlerden kaynaklanabilir. Çocuksuz çiftlerin hastanede kalış süresi ile pozitif ilişkili olduğu ayrıca acil % 50'sinde anormal semen parametreleri, erkek servislerde sepsis tanılı hastalarda gözlenen mortalite infertilitesi ile ilişkili bir faktör bulunurken, olguların % ile ilişkili yüksek PLO seviyeleri gösterilmiştir (12,13). 30-40'ında erkek kısırlığına bağlı faktör bulunamamıştır (idiyopatik erkek kısırlığı) (1). Diyet ve toksik maddeler Bu çalışmanın amacı, basit ve ucuz bir tetkik olan tan gibi çevresel faktörler ve genetik bozukluklar, kan sayımı parametrelerini kullanarak, pro-inflamatuar enfeksiyon ve inflamasyon erkek faktörlü infertilite belirteçler olan NLO ve PLO değerlerinin azospermi ve nedenleri arasında gösterilmiştir (2). oligoastenoteratozoospermi açısından, prediktif olarak kullanılabilirliğini değerlendirmektir. İnflamatuar patolojilerin erkek infertilitesine neden olduğu bilinmektedir ve bu süreçte, yüksek reaktif MATERYAL VE METHOD oksijen türlerinin (ROT) üretimi, sperm üretimini Üroloji polikliniğine aralık 2017- mart 2019 tarihleri ve yapısını bozabilir(3-5). Semen anormallikleri ile arasında infertilite araştırılması veya kontrol yaptırmak birlikteliği bulunan ROT’ların inflamasyon sırasında üzere başvurmuş olan, ayrıca eş faktörlü infertilite üretimleri artarak ve antioksidan mekanizmaları nedeniyle takipte olan 18-54 yaş arasındaki hastaların baskılayarak sperm yapısını etkileyebilir. Seminal spermiogram sonuçları ve inflamatuar parametreleri plazmada enzimatik ve non-enzimatik antioksidan retrospektif olarak değerlendirilerek kayıt altına mekanizmalar bulunur. Enzimatik olanlar arasında alındı. Lokal etik kurulundan onayı alındıktan sonra süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz/glutatyon tüm hastalardan yazılı onay alınarak ve Helsinki redüktaz sistemi ve katalaz sayılabilir. Non-enzimatikler Deklarasyonu’na uygun şekilde retrospektif olarak arasında ise askorbik asit (vitamin C), α-tokoferol değerlendirildi (2017-KAEK-189_2019.04.17_10). (vitamin E), taurin ve hipotaurin gibi ajanlar Onsekiz yaş altı, aktif veya kronik inflamatuar hastalığı bulunur (6). İnflamasyon sırasında, bu antioksidan bulunan, beyaz küre>10000uL olan, retraktil testis, tek mekanizmalar, semendeki mevcut toplam antioksidan veya çift taraflı orşiektomi yapılmış, karyotip anomalisi, kapasitenin ötesindeki yüksek ROT seviyeleri nedeniyle kemoterapi ve radyoterapi öyküsü olan, hematolojik "oksidatif stres" olarak adlandırılan ve sperm hasarı ile hastalığı olan ve steroid tedavisi alan, primer veya nüks sonuçlanan bir durum oluşturabilir (5). varikoseli olan ve bir yıldan kısa sürede varikoselektomi hikayesi olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların Nötrofil/lenfosit oranı (NLO) ve platelet/lenfosit oranı temel karakteristik özellikleri, yaş, vücut kitle indeksi (PLO) sistemik inflamasyonu gösteren pro-inflamatuar (VKI), sigara kullanımları, testis hacimleri (Prader belirteçlerdir ve inflamatuar hematolojik skorlar olarak orşidometri kullanılarak ölçüm yapıldı), reprodüktif popüler araştırma konuları haline gelmiştir (7). NLO, hormon sonuçları (Follikül Stimülan Hormon (FSH), kanser ve çeşitli sistemik hastalıkların yanı sıra sistemik Luteinizan Hormon (LH) Total Testosteron (TT)), kayıt inflamasyonun bir belirteci olarak giderek daha fazla altına alındı. Çalışma kriterlerini sağlayan 358 hasta kullanılmaktadır ayrıca ağır ateroskleroz gibi çeşitli çalışmaya dâhil edildi. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün vasküler hastalıklarda prognostik bir inflamatuar en son 2010 yılında beşinci baskısını yayımladığı kılavuz belirteç olarak kabul edilmiş ve kardiyovasküler referans alınarak (14); Azospermi grubu (Grup 1), risk ve mortalite için bir prediktif bir marker oligoastenoteratozoospermi grubu (Grup 2), normal olarak sunulmuştur (8-10). PLO’nun, çeşitli kanser sperm parametrelerine sahip grup (Grup 3) olmak tiplerinden akut inflamatuar demyelinizan polinöral üzere üç gruba ayrıldı. radikülopatiye, dikkat eksikliği ile birlikte hiperaktivite bozukluğundan erektil disfonksiyona kadar değişen Gruplar arasında cinsel perhiz süresi, semen hacmi,

103 ÖZTEKİN ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):102-7 Anormal Sperm Parametresi Olarak Nötrofil/ Bozok Med J 2019;9(3):102-7 Lenfosit Ve Platelet/Lenfosit Oranları sperm konsantrasyonu, total sperm sayısı, progresif SONUÇLAR motilite, total motilite, oranları karşılaştırıldı. Tam kan Grup 1 de ortalama yaş 31,38±6,4, Grup 2 de sayımı sonuçları hematoloji analizörü ile elde edildi 30,34±5,8 ve Grup 3 de 30,66±5,3 idi ve gruplar arası (Sysmex XN-1000(Sysmex, Kobe, Lapan)). Nötrofil, istatistiksel anlamlı fark yoktu. Gruplar arasında VKI, lenfosit, platelet değerleri ile NLO ve PLO oranları sigara kullanımı açısından istatistiksel anlamlı fark hesaplanarak gruplar arasında karşılaştırma yapıldı. yoktu. Testis hacimleri arasında saptanan istatistiksel Tüm istatistiksel testler Statistics Package for Social farkın azospermi grubundan kaynaklandığı saptandı. Sciences version 25 (IBM SPSS®, Chicago, IL) kullanılarak Reprodüktif hormon sonuçları gruplar arasında yapıldı. Kategorik veriler için çok gözlü Ki-Kare testi istatistiksel anlamlı idi. Bu farkların hangi gruptan uygulandı. Numerik veriler için ise Kruskal-Wallis kaynaklandığını tespit etmek için yapılan pairwise ikili testi kullanıldı. Anlamlılığın ortaya konması gerektiği karşılaştırma testinde; FSH tüm ikili karşılaştırmalarda durumlarda pairwise karşılaştırma yapıldı. p<0.05 anlamlı farklı iken, LH farkını yaratan grubun azospermi istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. grubu olduğu görüldü. TT ortalama değeri grup 1 de diğer gruplara göre anlamlı olarak düşüktü. (Tablo 1).

Tablo 1: Demografik verilerin, testis hacimlerinin ve hormon sonuçlarının karşılaştırılması

Azospermi Oligoastenoteratozoospermi Normal p-value (n=53) (n=109) (n=196) Yaş (mean) 31,38±6,4 30,34±5,8 30,66±5,3 0,51 (SD) VKI (mean) 27,1±3,5 26,5±4,61 26,6±3,8 0,46 (SD) Sigara 30 (56,6) 63 (57,8) 101(54,2) 0,84 kullanımı (n) (%) Testis Hacim (mean) (SD) Sağ Testis 12,7±5,2 16,3±2,1 17,4±1,6 0,001 Sol Testis 12,5±5,2 16,5±1,9 17,3±1,7 0,001 Hormon (mean) (SD) FSH 13,6±11,7 4,7±3,8 3,4±1,7 0,001 LH 6,2±4,2 3,8±2,2 3,3±1,4 0,001 TT 377,9±197,9 479,5±192,8 464,7±160,6 0,008 VKI: Vücut Kitel İndex, SD: Standart Deviasyon, FSH: Folikül Stimülan Hormon, LH: Luteinizan Hormon TT: Total Testosteron

Gruplar arasında cinsel perhiz süreleri arasında fark hacminde anlamlılık grup 1 ile grup 3 arasındaki farktan yoktu. Semen hacmi, konsantrasyonu, total sperm kaynaklanıyordu. Sperm konsantrasyonu, total sperm sayısı, progresif motilite, total motilite gruplar sayısı, progresif motilite ve total motilite gruplar arası arasında istatistiksel farklı idi. Bu farkı yaratan gruplar tüm ikili karşılaştırmalarda her ikili karşılaştırmalarda için pairwise ikili karşılaştırma testi yapıldı. Semen anlamlı idi. (Tablo 2).

104 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):102-7 ÖZTEKİN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):102-7 Anormal Sperm Parametresi Olarak Nötrofil/ Lenfosit Ve Platelet/Lenfosit Oranları

Tablo 2: Semen parametrelerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Azospermi Oligoastenoteratozoospermi Normal p-value (n=53) (n=109) (n=196) Cinsel Perhiz 3,23±0,6 3,23±0,5 3,21±0,5 0,848 süresi (d) (SD) Semen Hacmi 2,7±1,6 3,2±1,5 3,3±1,3 0,029 (mL) (SD) Konsantra- 0 18,3±23,9 62,2±27,8 0,001 syon (106/ mL) (SD) Total Sperm 0 60,5±98,9 208,1±124,2 0,001 Sayımı (106) (SD) Progresif mo- 0 17,27±10,2 32,8±10,5 0,001 tilite (%)(SD) Total motilite 0 30,2±14,2 53,1±10,4 0,001 (%)(SD) SD: Standart Deviasyon

Nötrofil, Lenfosit ve Platelet değerleri ile NLO ve PLO açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (Tablo 3).

Tablo 3: Hematolojik parametrelerin gruplararasında karşılaştırılması Azospermi Oligoastenoteratozoospermi Normal p-value (n=53) (n=109) (n=196) Nötrofil (103/ 4,48±1,68 4,62±1,61 4,52±1,30 0,772 mm3) (mean) (SD) Lenfosit (103/ 2,55±0,81 2,56±0,72 2,58±0,71 1,0 mm3) (mean) (SD) Platelet 260,1±56,9 265,8±60,8 262,3±53,3 0,842 (103/mm3) 1,86±0,83 1,89±0,73 1,83±0,60 0,745 (mean) (SD) NLO (mean) 110,3±37,1 109,9±35,3 106,2±26,3 0,998 (SD) PLO (mean) 0 30,2±14,2 53,1±10,4 0,001 (SD) NLO: Nötrofil/Lenfosit Oranı PLO: Platelet / Lenfosit Oranı

TARTIŞMA başvuran bekâr veya çocuksuz çiftlerde, basit ve ucuz bir Genital muayene, testis hacimleri, anormal tetkik olan tam kan sayımı parametrelerini kullanarak reprodüktif hormon seviyeleri gibi bulgular sperm bazı sistemik inflamasyona dayalı NLO ve PLO gibi patolojilerini öngörmede faydalı bilgiler verse de bu prognostik skorların, sperm parametre bozukluklarını değerlendirmeler genellikle infertilite araştırılması öngörebilme açısından, prediktif bir marker olarak nedeni ile başvuran hastalarda yapılmaktadır. Bu kullanılıp kullanılamayacağını araştırdık. çalışmada, özellikle infertilite dışı nedenlerle polikliniğe

105 ÖZTEKİN ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):102-7 Anormal Sperm Parametresi Olarak Nötrofil/ Bozok Med J 2019;9(3):102-7 Lenfosit Ve Platelet/Lenfosit Oranları

İnflamatuar patolojiler, erkek kısırlığının iyi bilinen spermatozoanın varlığını gösteren bağımsız bir nedenlerindendir (5). İnflamasyon, yaralanma ve doku faktör olarak kullanılabileceği vurgulamışlar. Aykan hasarına cevap verme işlemidir. Bu işlem lökositleri ve arkadaşları (22) 106 hastalık serisinde, normal ve ve plazma moleküllerini enfeksiyon bölgelerine anormal sperm parametreleri olan hasta gruplarının getirir. Sertoli hücreleri, germ hücrelerine yapısal NLO ve PLO değerlerini karşılaştırmışlar, gruplar arasın ve besleyici destek sağlamanın yanı sıra immün fark bulamamışlar. Anormal sperm parametrelerinde hücrelere ve immün efektör moleküllere kan-testis pro-inflamatuar belirteçlerin prediktif olarak bariyeri yoluyla erişimi de kontrol eder. Kan-testis kullanılmasını önermemişlerdir. Bizim çalışmamızda bariyerinin oluşumu ile mayotik ve haploid germ üç grup arasında hematolojik parametreler açısından hücreleri üzerindeki neoantijenler, seminifer epitel ve anlamlı fark yoktu. testis interstisyumunun bazal bölümünden sekestre Ateş ve arkadaşları (23), varikosele bağlı infertilite edilir ve böylece sadece interstisyumda bulunan patofizyolojisinde inflamasyonun rolünü ortaya lökositlere doğrudan erişim sağlanır (15). Peroksidaz çıkarmak için yaptıkları çalışmada; varikoselektomi pozitif lökositler semende ROT'un ana kaynağıdır sonrası sperm parametrelerinde artış olmayan grupta (6). İnflamatuar hücreler tarafından üretilen ROT’lar NLO değerinin, artış olan gruba göre istatistiksel anlamlı Sertoli hücreleri tarafından oluşturulan kan-testis yüksek olduğunu göstermişler. Sistemik inflamasyonun bariyerini bozarak spermatogenezi negatif etkiler (16). sperm parametrelerinde varikoselektomi ile iyileşme Günümüzde, asemptomatik infertil erkeklerin testiste olasılığını olumsuz yönde etkilediğini vurgulamıştır. Biz inflamatuar lezyonlar sadece biyopsi değerlendirmesi çalışmamızda, varikoselin sperm parametreleri üzerine ile saptanmaktadır. Klinik bulgu vermeyen, intrinsik olan olumsuz etkileri nedeniyle varikoseli olan hastaları veya sebebi bilinmeyen ve önceden var olan testis çalışma dışı bıraktık. bozukluklarında, testis içi inflamasyon bulunabilir. (15). İdiyopatik kısırlığa sahip erkeklerin testis İnflamatuar patolojilerin spermatogenez üzerindeki dokuları incelendiğinde, % 50'sinden fazlasında lökosit olumsuz etkileri bilinse de bu durumu gösterebilen infiltrasyonu olduğu saptanmıştır (17). prediktif markerlar sınırlıdır. İnterlokinler, tümör nekroz faktör-alfa, interferon gama gibi inflamatuar Etyolojisinde inflamatuar ajanların da suçlandığı ancak sitokinlerin seminal plazmada çalışılması, inflamasyon çoğunluğu idiyopatik olan prematür ovaryan yetmezlik ile infertilite ilişkisini anlamada bize daha çok bilgi tanısında NLO ve PLO değerlerini değerlendiren bir sağlayabilir ancak bu testlerin yapılmasındaki teknik çalışmada NLO’ nun tanı amaçlı bir marker olarak zorluklar ve maliyet rutin uygulamada kullanımlarını kullanılabileceği gösterilmiştir (18). Yüksek PLO neo- sınırlamaktadır (24-26). natal sepsis, malignite başta olmak üzere birçok fizyolojik stres durumunda kötü prognozla ilişkili Çalışmamızda NLO ve PLO sonuçlarının sperm olduğunu bildiren çalışmalar bulunmaktadır (19,20). parametreleriyle olan ilişkisini değerlendirdik. Çeşitli Günümüzde non-obstruktif azospermi varlığını tespit hastalıklarda tanı ve prognostik bir marker olarak edebilmek için klinik parametreler yoktur. Yetersiz kullanılabilirliği gösterilmiş olan ve rutin uygulamada antioksidan mekanizmalara sahip hastalarda, ROT kolayca belirlenebilen proinflamatuar belirteçlerin, sperm membranlarına ve DNA'ya zarar verebilir ve sperm parametreleri ile ilişkili olmadığını gösterdik. apoptoz yoluyla azospermiye neden olabilir (16). Yücel Sonuç olarak azospermi ve oligoastenoteratozoospermi ve arkadaşlarının (21) 352 non-obstruktif azospermik olasılığını öngörebilmek için NLO ve PLO değerlerini hastaya mikro-TESE (Testicular Sperm Extraction) prediktif bir marker olarak kullanılmasını önermiyoruz. yaptıkları çalışmada, NLO ve PLO değerleri, TESE'de Ancak etiyolojide önemli bir yer kaplayan inflamatuar sperm bulunamayan hastalarda bulunanlara göre sebeplerin değerlendirilmesi ve aydınlatılması istatistiksel olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca açısından farklı belirteçlerle ve daha yüksek hasta sistemik inflamasyonun, TESE'de sperm bulunmasını sayılarıyla prospektif randomize kontrollü çalışmalara olumsuz yönde etkilediğini ve NLO’nun TESE'de ihtiyaç duyulmaktadır.

106 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):102-7 ÖZTEKİN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):102-7 Anormal Sperm Parametresi Olarak Nötrofil/ Lenfosit Ve Platelet/Lenfosit Oranları

REFERANSLAR 16. Hedger MP. Testicular leukocytes: what are they doing? Rev 1. Jungwirth A, Diemer T, Kopa Z, Krausz C, Minhas S, Tournaye H. Reprod. 1997;2(1):38-47. Guidelines on Male Infertility (EAU). 2018. 17. Bachir BG, Jarvi K. Infectious, inflammatory, and immuno- 2. Azenabor A, Ekun AO, Akinloye O. Impact of Inflammation on logic conditions resulting in male infertility. Urol Clin North Am. Male Reproductive Tract. J Reprod Infertil. 2015;16(3):123-9. 2014;41(1):67-81. 3. Hamada A, Esteves SC, Nizza M, Agarwal A. Unexplained male in- 18. Ilhan G, Atmaca FFV, Altan E, Zebitay AG, Sozen H, Akyol H, et fertility: diagnosis and management. Int Braz J Urol 2012;38:576-94. al. Evaluation of Neuthrophil-Lymphocyte Ratio, Platelet- Lympho- 4. Ilhan G, Atmaca FFV, Altan E, Zebitay AG, Sozen H, Akyol H et al. cyte Ratio, Red Blood Cell Distrubution Widht-Platelet Ratio for Evaluation of Neuthrophil-Lymphocyte Ratio, Platelet- Lymphocyte Diagnosis of Premature Ovarian Insufficiency. Journal of Family and Ratio, Red Blood Cell Distrubution Widht-Platelet Ratio for Diagnosis Reproductive Health. 2016;10(4):211-6. of Premature Ovarian Insufficiency. Journal of Family and Reproduc- 19. Can E, Hamilcikan Ş, Can C. The Value of Neutrophil to Lympho- tive Health. 2016;10(4):211-6. cyte Ratio and Platelet to Lymphocyte Ratio for Detecting Early- 5. Weidner, W, Pilatz, A, Diemer, T, Schuppe, H. C, Rusz, A, Wa- onset Neonatal Sepsis. J Pediatr Hematol Oncol.2018;40(4):229-32. genlehner, F. Male urogenital infections: Impact of infection and 20. Wu S, Wan Q, Xu R, Zhu X, He H, Zhao X. Systematic review and inflammation on ejaculate parameters. World Journal of Urology meta-analysis of the prognostic value of preoperative platelet-to- 2013;31:717–23. lymphocyte ratio in patients with urothelial carcinoma. Oncotarget. 6. Agarwal A, Saleh RA. Role of oxidants in male infertility: rationale, 2017;8(53):91694-702. significance, and treatment. Urol Clin North Am. 2002;29(4):817-27. 21. Yucel C, Keskin MZ, Cakmak O, Ergani B, Kose C, Celik O, et al. 7. Güneş M, Umul M, Altok M, Akyuz M, İşoğlu CS, Uruc F, et al. Pre- Predictive value of pre-operative inflammation-based prognostic dictive role of hematologic parameters in testicular torsion. Korean scores (neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte J Urol 2015;56:324–9. ratio, and monocyte-to-eosinophil ratio) in testicular sperm extrac- 8. Kaya H, Ertas F, Islamoglu Y, Kaya Z, Atılgan ZA, Cil H, et al. As- tion: a pilot study. Andrology. 2017;5(6):1100-4. sociation between neutrophil to lymphocyte ratio and severity of 22. Aykan S, Canat L, Gönültaş S, Atalay HA, Altunrende F. Are There coronary artery disease. Clinical and Applied Thrombosis/Hemosta- Relationships between Seminal Parameters and the Neutrophil- sis 2012;20(1):50–4. to-Lymphocyte Ratio or the Platelet-to-Lymphocyte Ratio? World J 9. Imtiaz F, Shafique K, Mirza SS, Ayoob Z, Vart P, Rao S. Neutro- Mens Health. 2017;35(1):51-6. phil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in 23. Ates E, Ucar M, Keskin MZ, Gokce A. Preoperative neutrophil-to- prevalent chronic diseases in Asian population. Int Arch Med 2012; lymphocyte ratio as a new prognostic predictor after microsurgical 26;5(1):2. subinguinal varicocelectomy. Andrologia. 2019;51(2):e13188. doi: 10. Guthrie, GJ, Charles, KA, Roxburgh, CS, Horgan, PG, McMillan, 10.1111/and.13188. DC, Clarke, SJ. The systemic inflammation‐based neutrophil‐lym- 24. Zhang H, Yin Y, Wang G, Liu Z, Liu L, Sun F. Interleukin-6 disrupts phocyte ratio: Experience in patients with cancer. Critical Reviews in blood-testis barrier through inhibiting protein degradation or Oncology Hematology 2013;88(1):218-30. activating phosphorylated ERK in Sertoli cells. Sci Rep. 2014;4:4260. 11. Muratoglu M, Kayipmaz AE, Kavalci C, Kirnap M, Moray G, doi: 10.1038/srep04260. Haberal M. Platelet-to-Lymphocyte Ratio as a Potential Indicator of 25. Lampiao F, du Plessis SS. TNF-alpha and IL-6 affect human Infection-Associated Emergency Visits of Renal Transplant Recipi- sperm function by elevating nitric oxide production. Reprod Biomed ents. Exp Clin Transplant. 2019 Apr 9. doi: 10.6002/ect.2018.0249. Online. 2008;17(5):628-31. [Epub ahead of print] 26. Zalata A, Atwa A, El-Naser Badawy A, Aziz A, El-Baz R, Elhanbly 12. Sambel M, Kilic M, Demirbas M, Onen E, Oner S, Erdogan A, et S, et al. Tumor necrosis factor-α gene polymorphism relationship to al. Relationship between erectile dysfunction and the neutrophil seminal variables in infertile men. Urology 2013;81:962-6. to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratios. Int J Impot Res. 2018;30(1):27-35. 13. Orak M, Karakoc Y, Ustundag M, Yildirim Y, Celen MK, Guloglu C. An investigation of the effects of the mean platelet volume, platelet distribution width, platelet/lymphocyte ratio, and platelet counts on mortality in patents with sepsis who applied to the emergency department. Niger J Clin Pract. 2018;21(5):667-71. 14. World Health organization: Laboratory manual for the examina- tion and processing of human semen, 5th ed. Geneva: WHO Press, 2010. 15. Fijak M, Pilatz A, Hedger MP, Nicolas N, Bhushan S, Michel V,et al. Infectious, inflammatory and 'autoimmune' male factor infertil- ity: how do rodent models inform clinical practice? Hum Reprod Update. 2018;24(4):416-41.

107 ORJİNAL ÇALIŞMA

ŞİZOFRENİ HASTALARINDA GÖZÜN ARKA SEGMENT YAPILARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

Evaluation of Posterior Ocular Structures in Patients with Schizophrenia

Bekir KUÇUK1(0000-0002-4185-0656), Ozgul KARAASLAN2(0000-0003-0829-5088), Yunus HACIMUSALAR2(0000-0002-1777-2707), Seray ASLAN BAYHAN1(0000-0001-8514-9450), Hasan Ali BAYHAN1(0000-0002-3364-6890)

ÖZET Amaç: Bu çalışmada, şizofreni hastalığının gözün arka segment yapılarından retina sinir lifi tabakası (RSLT), 1Yozgat Bozok University School santral makülar kalınlık (SMK), koroidal kalınlık (KK) ve lamina kribroza (LK) ölçümleri üzerine etkisinin de- of Medicine, Department of ğerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ophthalmology, Yozgat, Turkey Gereç ve Yöntemler: Çalışmaya şizofrenisi bulunan 35 hasta ve 35 sağlıklı katılımcı dahil edilmiştir. Her has- tanın yalnızca sağ gözü çalışılmıştır. Fourier domain optik koherens tomografi (OKT) ile her kadrandan RSLT kalınlığı, KK, SMK, LK kalınlığı ve LK derinliği (LKD) ölçümleri yapılmıştır ve her değer gruplar arasında karşı- 2Yozgat Bozok University School of laştırılmıştır. Medicine, Department of Psychiatry, Bulgular: Gruplar arasında ortalama yaş ve cinsiyet dağılımları benzerdi (p=0.528 ve p=0.299). Ortalama, Yozgat, Turkey superior, inferior, nazal ve temporal RSLT kalınlıkları şizofrenisi bulunan hastalarda, kontrollere göre anlamlı olarak düşüktü (sırasıyla; p<0.001, p<0.001, p=0.001, p=0.002 ve p<0.001). Fovea altı ve çevresindeki or- talama KK ölçümleri gruplar arasında anlamlı farklılık göstermiyordu (fovea altı; p=0.676, 1.5 mm nazal; p=0.632, 3 mm nazal; p=1.000, 1.5 mm temporal; p=0.811, 3 mm temporal; p=0.145). Ortalama SMK gruplar arasında benzerdi (p=0.678). LK kalınlığı ve LKD, gruplar arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık göster- miyordu (p=0.816 ve p=0.161). Bekir KUÇUK, Assistant Prof Sonuçlar: Tüm kadranlardaki RSLT kalınlıkları şizofreni hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı şekilde Ozgul KARAASLAN, Assistant Prof düşüktü. Fakat SMK, fovea altı ve çevresi KK, LK kalınlığı ve LKD ölçümlerinde gruplar arasında anlamlı fark yoktu. Bu bulgular şizofreni hastalarında nöron kayıplarının görüntülenmesinde, RSLT kalınlığının değerlen- Yunus HACIMUSALAR, Assistant Prof dirildiği OKT’nin kullanılabileceğini gösterdi. Seray ASLAN BAYHAN, Associate Prof Hasan Ali BAYHAN, Associate Prof Anahtar kelimeler: Şizofreni; Retina sinir lifi tabakası; Koroidal kalınlık; Lamina kribroza kalınlığı; Makülar kalınlık

ABSTRACT Purpose: We aimed to evaluate the effects of schizophrenia on posterior ocular structures including the retinal nerve fiber layer (RNFL), central macular thickness (CMT), choroidal thickness (CT) andlamina cribrosa (LC) measurements. Methods: A total of 35 patients with schizophrenia and 35 healthy individuals were enrolled. Only the right eye of each participant was tested. RNFL thickness in all quadrants, CT, CMT, LC thickness, and LC depth (LCD) measurements were performed using Fourier domain optic coherence tomography (OCT), and each İletişim: variable was compared between groups. Assistant Prof Bekir Küçük, Results: The mean age and sex distributions were similar between groups (p=0.528 and p=0.299, Bozok University Faculty of Medicine, respectively). The average, superior, inferior, nasal, and temporal RNFL thicknesses were significantly lower in Department of Ophthalmology, Yozgat, schizophrenia patients than in controls (p<0.001, p<0.001, p=0.001, p=0.002 and p<0.001, respectively). The Turkey mean subfoveal and perifoveal CT were not significantly different between the groups (subfoveal; p=0.676, Tel: +905444570038 1.5 mm nasal; p=0.632, 3 mm nasal; p=1.000, 1.5 mm temporal; p=0.811, 3 mm temporal; p=0.145). The e-mail: mean CMT was similar among the groups (p=0.678). LC thickness and LCD were not statistically significant [email protected] between groups (p=0.816 and p=0.161). Conclusions: We demonstrated that RNFL thicknesses in all quadrants were significantly lower in schizophrenia patients than in control subjects. However, there were no significant differences in the CMT, Geliş tarihi/Received: 17.05.2019 perifoveal and subfoveal CT, LC thickness, and LCD between the groups. These results suggest that OCT can Kabul tarihi/Accepted: 04.07.2019 be used to image neuronal loss by evaluating the RNFL in patients with schizophrenia. DOI: 10.16919/bozoktip.566862 Keywords: Schizophrenia; Retinal nerve fiber layer; Choroidal thickness; Lamina cribrosa thickness; Macular Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 thickness Bozok Med J 2019;9(3):108-114

108 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 KUÇUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):108-114 Şizofrenide Gözün Arka Segment Yapıları

INTRODUCTION In this study, we objectively assessed the effects Schizophrenia is one of the most common mental of schizophrenia on posterior ocular structures, diseases that affects over 24 million people worldwide including the RNFL, CMT, and CT, and changes in LC (1). It is characterized by unorganized thought, measurements during the disease period. delusions, hallucinations (auditory, visual, and others), cognitive deficits, and decreased ability to feel natural MATERIALS AND METHODS emotions (1). Many previous neuroimaging studies Study population and design have reported that the brain volumes in patients This cross-sectional prospective study was conducted with schizophrenia are progressively reduced during in the departments of psychiatry, neurology, and the disease process (2). Postmortem and other ophthalmology. All individuals that were examined neuroimaging studies have also reported gray matter agreed to participate in the study, and written structural deficits in chronic schizophrenic patients (3). informed consent was signed by each participant. This The retina originates from the neuroectoderm, study complied with the Declaration of Helsinki and providing the opportunity to noninvasively evaluate was approved by the local ethics committee. brain pathology in neurological disorders (3). This The study investigated 35 patients with schizophrenia means that structural deficits in gray matter can be and 35 healthy volunteers. Group 1 was the patient detected based on defects in the retinal nerve fiber layer group and group 2 was the control group. Participants (RNFL). Because the optic nerve is part of the central of similar age and sex were enrolled in each group. nervous system (CNS), RNFL thinning reflects axonal Participants were recruited from the psychiatry damage and is correlated with neurological changes department. Only the right eye of all individuals was (4). Ong et al. reported that neurodegeneration of the evaluated. CNS during aging is related to RNFL thinning (5). Retinal ganglion cell (RGC) axons exit from the eye via the optic Inclusion criteria nerve and synapse at the lateral geniculate nucleus. The inclusion criteria were age 18–65 years old, This area may be particularly affected in schizophrenia a diagnosis of schizophrenia, and no exposure to patients, who may have impairments in the subcortical electroconvulsive therapy. Diagnoses of schizophrenia magnocellular and parvocellular visual pathways (6). were made according to the Diagnostic and Statistical The RNFL and other retinal structures can be examined Manual for Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-V) using optical coherence tomography (OCT), which is criteria (10). a non-contact and fast imaging method, which can be used to evaluate RNFL thicknesses in patients Exclusion criteria with schizophrenia. Recently, RNFL thickness, The ocular exclusion criteria for groups I and II macular thickness, and volume were studied using included a history of ocular surgery (such as refractive OCT of schizophrenia patients (7, 8). However, the surgery and cataract surgery) or eye injury, any eye pathophysiology of optic nerve injury remains unclear disorders (e.g., cataract, uveitis, amblyopia, macular in such patients. The lamina cribrosa (LC) is an important degeneration, diabetic retinopathy, and glaucoma), anatomical formation of the CNS. Kwun et al. reported other retinal diseases, and a topical drug usage that normal-tension glaucoma (low-tension glaucoma) that could affect the posterior ocular structures. is associated with damage to the optic nerve, despite Psychiatric exclusion criteria included treatment with low intraocular pressure being linked to pathological a psychotropic drug that affected ocular parameters, LC morphology and thickness (9). According to our any neurological or other psychotic disorders, and theoretical predictions, LC morphology or thickness exposure to electroconvulsive therapy. Participants may be affected in patients with schizophrenia, whose who had a systemic disease that could affect retinal brain volume is progressively reduced. For this reason, health other than schizophrenia, such as hypertension, optic nerve damage may be caused by anatomical and diabetes mellitus, were also excluded from the changes in the LC. study.

109 KUÇUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 Şizofrenide Gözün Arka Segment Yapıları Bozok Med J 2019;9(3):108-114

Patient assessment nerve head with nasal fixation. LC was identified as Each participant was subjected to a complete the area between the outer and inner lines of the ophthalmic evaluation, including best-corrected hyperreflective region at the vertical center of the optic visual acuity, refraction examination, biomicroscopy nerve head, and the perpendicular distance between of the anterior segment, intraocular pressure (IOP) these borders was considered the LC thickness. In measurements using the Goldmann applanation the horizontal B-scans, three sections were selected tonometry, and a dilated fundus examination. (center, mid-superior, and mid-inferior regions) and all parameters were measured in each of these frames. Group 1 consisted of patients with schizophrenia who Each measurement was performed as close as possible had been using antipsychotic treatment for at least 2 to the vertical center of the optic nerve head and years. All individuals in both groups were interviewed by perpendicular to the reference plane. If visualization two separate psychiatrists. All subjects were evaluated was prevented by central retinal vessels, parameters using Fourier domain OCT imaging. The RTVue-100 were measured on the temporal side. Contrast settings Fourier domain OCT system (Optovue, Fremont, CA, were adjusted to obtain the clearest visualization of LC USA) was used to obtain retinal scans in the right eyes thicknesses. of participants. The working principles of this imaging system have been described in previous studies (11). Figure 1 shows the LC borders and Bruch’s membrane The axial length (AL) was measured with the IOL Master opening (BMO) in the optic nerve head of OCT images 500 (Carl Zeiss Meditec, Jena, Germany). of a schizophrenia patient and a normal control. The line connecting two end points of Bruch’s membrane RNFL thickness measurements was defined as the BMO. The perpendicular distance For RNFL thickness measurements, a 3-dimensional from the BMO to the anterior margin of the LC was disc and an optic nerve head map of 4 mm diameter identified as the lamina cribrosa depth (LCD). using the RTVue protocol was used (11). This protocol was composed of 12 radial scans and six concentric ring scans in a 3.45 mm square centered on the nerve head. For the macular thickness measurements, standard ganglion cell complex scans were used (12). All image qualities were checked with the signal strength index (SSI) using the RTVue-100 OCT. Only scans with an SSI>50 (good and very good quality scans) were included. After imaging, the average RNFL thickness, all quadrants RNFL thicknesses (superior, inferior, temporal, and nasal) and macular thickness were evaluated.

LC and CT measurements LC and choroid were also evaluated with high resolution imaging by RTVue-100 OCT, using the vitreoretinal and chorioretinal settings. This method has been described in previous studies (13). Figure 1. Measurements of the Bruch’s membrane open- ing (BMO), lamina cribrosa (LC) thickness, and LC depth in For the LC thickness measurements, the chorioretinal healthy control (upper) and schizophrenia patient (bottom) option was used. A total of 1,024 A-scans were performed on a 6 mm horizontal line within 1.25 s. These scans passed through the center of the optic

110 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 KUÇUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):108-114 Şizofrenide Gözün Arka Segment Yapıları

For the CT measurements, the enhanced depth RESULTS imaging mode of RTVue OCT was used for evaluations This study included 35 patients with schizophrenia (Figure 2). This technique has been described by Spaide in group 1 and 35 normal controls in group 2. The et al. in a previous study (14). The subfoveal CT was baseline characteristics of the groups are listed in Table the vertical distance between the base of the retinal 1. The mean age, AL, IOP, and sex distribution were not pigment epithelium and the inner margin of the sclera significantly different between the groups (p=0.528, under the center of the fovea. The CT was measured p=0.633, p=0.543, and p=0.299, respectively). The in the subfoveal area and at 1500 and 3000 µm both clinical parameters of the study and control groups are temporal and nasal to the center of the fovea. All of the summarized in Tables 2, 3, and 4. measurements were performed by two independent specialists during two different periods, and the mean value was used for analyses. Table 1. Patient demographics and characteristics Group 1 Group 2 p Sex, n Male 25 (71) 27 (77) 0.299a Female 10 (29) 8 (23) Age, years 39.1±4.1 39.8±4.9 0.528b IOP, mmHg 14.7±1.8 14.9±1.7 0.543b Axial length, 23.3 (22.7–23.7) 23.5 (22.5–23.7) 0.63b mm

IOP: Intraocular pressure. Values are expressed as n (%), Figure 2. Measurements of the subfoveal and parafoveal mean±standard deviation or the median (1st/3rd quartiles). choroidal thickness in patient with schizophrenia aChi-square test, independent sample test.

Statistical analyzes Table 2. Comparison of RNFL thicknesses between the study and control groups All statistical analyses were performed using SPSS statistical software for Windows, version 25.0 (SPSS, RNFL thickness, Group 1 Group 2 p Chicago, IL, USA). Descriptive statistics were used to µm (n:35 eyes) (n:35 eyes) calculated all data, which are reported as the mean Average RNFL 109 (103–112) 123 (117–126) 0.000b ± SD or median (1st/3rd quartiles), as appropriate. For Superior RNFL 126.8±10.8 139.4±10.4 0.000a each variable, the normality of the distribution of Inferior RNFL 129.9±10.1 138.6±11.4 0.001a was checked using the Shapiro-Wilk normality test. Nasal RNFL 79.1±6.7 84.1±6.0 0.002a The categorical parameters between the groups were Temporal RNFL 85 (81–87) 88 (86–94) 0.000b compared using the chi-square test. An independent sample test was performed to compare variables RNFL: retinal nerve fiber layer. Values are expressed as st rd between groups for normally distributed data, and the mean±standard deviation or median (1 /3 quartiles). a Mann-Whitney-U test, b Independent sample t-test. Mann-Whitney test was used to compare variables between both groups for nonparametric distributions. Pearson’s correlation test was used to evaluate the relationships between the measured parameters. A value of p<0.05 was defined as statistically significant.

111 KUÇUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 Şizofrenide Gözün Arka Segment Yapıları Bozok Med J 2019;9(3):108-114

OCT parameters DISCUSSION Table 2 compares RNFL thicknesses between the Schizophrenia is a complex mental disorder with groups. The average, superior, inferior, nasal, and early abnormalities of the visual system (15). Our temporal RNFL thicknesses were significantly lower study identified posterior ocular structural changes in schizophrenia patients than in controls (p<0.001, in schizophrenia patients, as assessed using OCT. p<0.001, p=0.001, p=0.002, and p<0.001, respectively). We found RNFL thinning, consistent with recent The mean CMT and subfoveal and parafoveal CT were comparably sized studies, which denotes ganglion also compared (Table 3). There were no significant cell loss (7). These findings are in line with previous differences (subfoveal; p=0.676, 1.5 mm nasal; p=0.632, neuroimaging studies that have reported gray matter 3 mm nasal; p=1.000, 1.5 mm temporal; p=0.811 and 3 atrophy in schizophrenia patients (16, 17). The neural mm temporal; p=0.145). Likewise, the difference in the retina, which develops from the neuroectoderm, is an mean CMT was not statistically significant (p=0.678). important component of the CNS, and schizophrenia is The BMO and LC measurements are listed in Table a progressive neurodegenerative disorder (4). Hence, 4. LC thickness and LCD were not statistically this degeneration may spread to the retina via the significant between the groups (p=0.816 and p=0.161, optic nerve or other periocular structures. respectively). However, the BMO measurement was lower in patients with schizophrenia than in controls, RNFL thickness and macular parameters in but not significantly so (p=0.143). schizophrenia patients have previously been studied. Ascaso et al. reported that the average and Table 3. Comparison of central macular and choroidal thick- nasal quadrant RNFLs were significantly thinner in nesses between the groups schizophrenia patients than in controls (18). However, Group 1 Group 2 p they did not find any significant difference in the other (n:35 eyes) (n:35 eyes) quadrants or macular parameters (thickness and b CMT, µm 251.4±16.1 250.0±13.6 0.678 volume). In a similar study, Cabezon et al. reported Subfoveal CT, µm 232.1±10.3 233.3±12.9 0.676b significantly lower average and superior RNFL Parafoveal CT, µm thicknesses, but not macular thicknesses, in patients 1.5 mm nasal 205 (201–213) 209 (202–218) 0.632a with schizophrenia (19). Ascaso et al. assessed OCT 3 mm nasal 188 (178–193) 189 (183–196) 1.000a measurements of schizophrenia patients during recent 1.5 mm 210 (190–216) 209 (195–216) 0.811a illness episodes and non-recent illness episodes, and temporal compared them with healthy controls (20). They 3 mm temporal 190 (180–195) 188 (179–190) 0.145a found that schizophrenia patients in non-recent illness CMT: central macular thickness, CT: choroidal thickness. episodes had significantly thinner maculae and RNFLs Values are expressed as mean±standard deviation or median and lower macular volume in overall measurements (1st/3rd quartiles). a Mann-Whitney-U test, bIndependent sample as well as in nasal and superior quadrants. In a similar t-test. manner, Lee et al. reported that RNFLs and maculae Table 4. BMO, LCT, and LCD of the schizophrenia and control were significantly thinner in chronic schizophrenia groups patients, but not in acute patients, compared to

LC measurements, Group 1 Group 2 p controls (21). By contrast, Chu et al. reported no µm (n:35 eyes) (n:35 eyes) differences in RNFL thickness or macular volume BMO 1470 (1,378–1,590) 1530 (1,420–1,634) 0.143a between schizophrenia patients and normal controls LC thickness 329.5±59.7 332.5±46.1 0.816b (22). However, they reported a moderate relationship LCD 353.7±78.1 380.5±80.4 0.161b between the reduction of macular volume and positive symptom severity. Our findings confirm the results LC: lamina cribrosa, BMO: Bruch’s membrane opening, LCD: lamina cribrosa depth. Values are expressed as mean±standard deviation of previous studies. We found a significant reduction or median (1st/3rd quartiles). aMann- Whitney-U test, bindepen- of average and all-quadrant RNFL thicknesses in dent sample t-test. schizophrenia patients compared to normal subjects.

112 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 KUÇUK ve ark Bozok Med J 2019;9(3):108-114 Şizofrenide Gözün Arka Segment Yapıları

Similar to previous studies, differences in the CMT some neurodegenerative diseases (27, 29). Eraslan et were not statistically significant between the groups. al. reported that LC thickness is significantly reduced These findings suggest that there is detectable loss in Parkinson’s disease patients compared to healthy of optic nerve axons in the retinas of schizophrenia controls (30). However, Lee et al. did not find any patients. The thinning of RNFLs may be important in significant differences in LC thickness between such demonstrating the frequently reported reductions in groups (27). In our study, there were no differences in brain volume in schizophrenia patients. LC thickness and LCD between groups. This indicates that optic nerve damage in patients with schizophrenia We also specifically evaluated CT in patients with is not caused by a structural defect in the LC. However, schizophrenia. In previous studies, dilated retinal veins more neuroimaging studies are required to better in color fundus images were detected in schizophrenia understand the relationships between brain atrophy patients; moreover, the numbers of veins correlated and LC characteristics in schizophrenia patients. with the severity of psychotic symptoms (23). Thinning of the RNFL and macula have previously been reported We tried to minimize the sources of error in this in different studies (20, 24). However, the choroid has study, although we acknowledge some limitations. not been evaluated in schizophrenia patients, although The duration of illness was recorded according to the it is a major vascular supply to the outer retina. To description of the patient at the first examination. We the best of our knowledge, our study is the first to considered the time elapsed since the onset of the assess the choroid in patients with schizophrenia. first symptoms as the duration of illness. However, this Only one previous pilot study was designed similarly may not reflect the real duration, depending on the to our study (25). However, their study included only history of each patient. Furthermore, many patients six patients with psychosis with either schizophrenia were receiving psychotropic drugs during the data or bipolar disorders. They reported that the mean CT collection, so we cannot exclude the effects of these was reduced in psychosis patients, but not significantly medications on our results. so. In our study, the thicknesses of the subfoveal and parafoveal choroids were similar between patients with In sum, RNFL thicknesses in all quadrants were schizophrenia and normal controls. Macular thinning, significantly lower in schizophrenia patients than in which might be a consequence of a neurodegenerative controls. However, we did not find any statistically process, has been observed in the inner layers of the significant difference in the CMT, parafoveal and retina (20). However, there is no evidence that the subfoveal CT, LC thickness, or LCD between the groups. outer layers of the retina and choroid are thinner in Although OCT can be used to image neuronal loss by schizophrenia patients. evaluating the RNFL, further studies comparing OCT results and neuroimaging findings of the brain are The thinning of the LC increases mechanical necessary to fully understand the ocular effects of damage to RGC axons (26). However, it is not schizophrenia. clearly understood whether a thin LC can be found naturally in some eyes, or if LC thins are due to the Acknowledgments: process of degeneration that occurs during aging or Funding: No author has a financial or proprietary neurodegeneration associated with ailments such as interest in any material or method mentioned. glaucoma or other neurodegenerative diseases (27). Conflict of Interest: The authors declare that they have To the best of our knowledge, this is the first study no conflict of interest. to reveal a relationship between schizophrenia and Informed Consent: Informed consent was obtained the characteristics of the LC. The neurodegenerative from all individual participants included in the study. process has been supported by progressive gray Ethical approval: All procedures performed in studies matter volume loss seen in schizophrenia patients involving human participants were in (28). LC morphology has previously been studied in accordance with the ethical standards of the

113 KUÇUK ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):108-114 Şizofrenide Gözün Arka Segment Yapıları Bozok Med J 2019;9(3):108-114

institutional and/or national research committee relationship to disease state. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. and with the 1964 Helsinki declaration and its later 2008;258(5):305-16. amendments or comparable ethical standards. 16. Bangalore SS, Goradia DD, Nutche J, Diwadkar VA, Prasad KM, Keshavan MS. Untreated illness duration correlates with gray mat- ter loss in first-episode psychoses. Neuroreport. 2009;20(7):729-34. REFERENCES 17. Ellison-Wright I, Bullmore E. Meta-analysis of diffusion tensor 1. Nasrallah H, Tandon R, Keshavan M. Beyond the facts in schizo- imaging studies in schizophrenia. Schizophr Res. 2009;108(1-3):3-10. phrenia: closing the gaps in diagnosis, pathophysiology, and treat- 18. Ascaso FJ, Laura C, Quintanilla MÁ, Gutiérrez Galve L, López- ment. Epidemiology and Psychiatric Sciences. 2011;20(4):317-27. Antón R, Cristóbal JA, et al. Retinal nerve fiber layer thickness 2. Woods BT, Ward KE, Johnson EH. Meta-analysis of the time- measured by optical coherence tomography in patients with course of brain volume reduction in schizophrenia: implications for schizophrenia: a short report. The European Journal of Psychiatry. pathogenesis and early treatment. Schizophr Res. 2005;73(2-3):221-8. 2010;24(4):227-35. 3. Pantelis C, Velakoulis D, McGorry PD, Wood SJ, Suckling J, Phillips 19. Cabezon L, Ascaso F, Ramiro P, Quintanilla M, Gutierrez L, Lobo LJ, et al. Neuroanatomical abnormalities before and after onset A, et al. Optical coherence tomography: a window into the brain of of psychosis: a cross-sectional and longitudinal MRI comparison. schizophrenic patients. Acta Ophthalmol (Copenh). 2012;90. Lancet. 2003;361(9354):281-8. 20. Ascaso FJ, Rodriguez-Jimenez R, Cabezon L, Lopez-Anton R, 4. Almarcegui C, Dolz I, Pueyo V, Garcia E, Fernandez FJ, Martin J, Santabarbara J, De la Camara C, et al. Retinal nerve fiber layer et al. Correlation between functional and structural assessments of and macular thickness in patients with schizophrenia: Influence of the optic nerve and retina in multiple sclerosis patients. Neuro- recent illness episodes. Psychiatry Res. 2015;229(1-2):230-6. physiol Clin. 2010;40(3):129-35. 21. Lee WW, Tajunisah I, Sharmilla K, Peyman M, Subrayan V. Reti- 5. Ong YT, Hilal S, Cheung CY, Venketasubramanian N, Niessen WJ, nal nerve fiber layer structure abnormalities in schizophrenia and Vrooman H, et al. Retinal neurodegeneration on optical coherence its relationship to disease state: evidence from optical coherence tomography and cerebral atrophy. Neurosci Lett. 2015;584:12-6. tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(12):7785-92. 6. Lalor EC, De Sanctis P, Krakowski MI, Foxe JJ. Visual sensory pro- 22. Chu EM, Kolappan M, Barnes TR, Joyce EM, Ron MA. A window cessing deficits in schizophrenia: is there anything to the magnocel- into the brain: an in vivo study of the retina in schizophrenia using lular account? Schizophr Res. 2012;139(1-3):246-52. optical coherence tomography. Psychiatry Res. 2012;203(1):89-94. 7. Yilmaz U, Kucuk E, Ulgen A, Ozkose A, Demircan S, Ulusoy DM, et 23. Meier MH, Shalev I, Moffitt TE, Kapur S, Keefe RS, Wong TY, et al. Retinal nerve fiber layer and macular thickness measurement in al. Microvascular abnormality in schizophrenia as shown by retinal patients with schizophrenia. Eur J Ophthalmol. 2016;26(4):375-8. imaging. Am J Psychiatry. 2013;170(12):1451-9. 8. Silverstein SM, Paterno D, Cherneski L, Green S. Optical coher- 24. Schonfeldt-Lecuona C, Kregel T, Schmidt A, Pinkhardt EH, Lauda ence tomography indices of structural retinal pathology in schizo- F, Kassubek J, et al. From Imaging the Brain to Imaging the Retina: phrenia. Psychol Med. 2018;48(12):2023-33. Optical Coherence Tomography (OCT) in Schizophrenia. Schizophr 9. Kwun Y, Han JC, Kee C. Comparison of lamina cribrosa thickness Bull. 2016;42(1):9-14. in normal tension glaucoma patients with unilateral visual field 25. Joe P, Ahmad M, Riley G, Weissman J, Smith RT, Malaspina D. A defect. Am J Ophthalmol. 2015;159(3):512-8.e1. pilot study assessing retinal pathology in psychosis using optical co- 10. Association AP. Diagnostic and statistical manual of mental herence tomography: Choroidal and macular thickness. Psychiatry disorders (DSM-5®): American Psychiatric Pub; 2013. Res. 2018;263:158-61. 11. Gonzalez-Garcia AO, Vizzeri G, Bowd C, Medeiros FA, Zangwill 26. Downs JC, Girkin CA. Lamina cribrosa in glaucoma. Curr Opin LM, Weinreb RN. Reproducibility of RTVue retinal nerve fiber layer Ophthalmol. 2017;28(2):113-9. thickness and optic disc measurements and agreement with Stratus 27. Lee EJ, Kim TW, Lee DS, Kim H, Park YH, Kim J, et al. Increased optical coherence tomography measurements. Am J Ophthalmol. CSF tau level is correlated with decreased lamina cribrosa thickness. 2009;147(6):1067-74, 74.e1. Alzheimers Res Ther. 2016;8:6. 12. Garas A, Vargha P, Holló G. Reproducibility of retinal nerve fiber 28. Vita A, De Peri L, Deste G, Sacchetti E. Progressive loss of cortical layer and macular thickness measurement with the RTVue-100 opti- gray matter in schizophrenia: a meta-analysis and meta-regression cal coherence tomograph. Ophthalmology. 2010;117(4):738-46. of longitudinal MRI studies. Transl Psychiatry. 2012;2:e190. 13. Park H-YL, Jeon SH, Park CK. Enhanced depth imaging detects 29. Wostyn P, Audenaert K, De Deyn PP. An abnormal high trans- lamina cribrosa thickness differences in normal tension glaucoma lamina cribrosa pressure difference: a missing link between and primary open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2012;119(1):10- Alzheimer's disease and glaucoma? Clin Neurol Neurosurg. 20. 2008;110(7):753-4. 14. Spaide RF, Koizumi H, Pozonni MC. Enhanced depth imaging 30. Eraslan M, Cerman E, Yildiz Balci S, Celiker H, Sahin O, Temel A, spectral-domain optical coherence tomography. American journal et al. The choroid and lamina cribrosa is affected in patients with of ophthalmology. 2008;146(4):496-500. Parkinson's disease: enhanced depth imaging optical coherence 15. Yeap S, Kelly SP, Sehatpour P, Magno E, Garavan H, Thakore JH, tomography study. Acta Ophthalmol. 2016;94(1):e68-75. et al. Visual sensory processing deficits in Schizophrenia and their

114 ORJİNAL ÇALIŞMA

HEMŞİRELİK ÖĞRENCİLERİNİN KENDİ KENDİNE MEME MUAYENESİNİ BİLME VE UYGULAMA DURUMLARININ BELİRLENMESİ

Determining Nursing Students’ Knowledge and Practice Level of Breast Self Examination

Rukiye HÖBEK AKARSU1 (0000-0002-3476-0740), Selda YÜZER ALSAÇ2(0000-0002-1324-0148) ÖZET 1Yozgat Bozok Üniversitesi Sağlık Amaç: Tanımlayıcı türde olan bu çalışma hemşirelik öğrencilerinin Kendi Kendine Meme Muayenesi (KKMM) Bilimleri Fakültesi, Ebelik Bölümü, bilme ve uygulama durumlarını ve etkileyen faktörleri belirlemek amacıyla yapıldı. Yozgat Gereç ve Yöntem: Çalışmanın örneklemini İç Anadolu Bölgesinde bir üniversitenin hemşirelik bölümüne kayıtlı 219 kız öğrenci oluşturdu. Verilerin toplanması için araştırmacılar tarafından literatür taranarak oluş- 2Yozgat Bozok Üniversitesi Sağlık turulan anket formu kullanılmıştır. Verilerin bilgisayar ortamında değerlendirildi. Verilerin değerlendirilme- Bilimleri Fakültesi, Hemşirelik sinde sayı, yüzde dağılımları ve ki-kare testi kullanıldı. Bölümü, Yozgat Bulgular: Öğrencilerin %49.3’ünün KKMM bildiği, bu öğrencilerin de %12.1’inin düzenli olarak KKMM yap- tığı saptandı. Çalışmaya katılan öğrencilerin yaklaşık yarısının KKKMM bilmekte ancak çok azı KKMM uygu- lamaktadır. Sonuç: Öğrencilerin bazı sağlıklı yaşam biçimi davranışları KKMM bilme ve uygulama durumlarını etkileme- mektedir.

Anahtar Kelimeler: Hemşirelik; Kendi kendine meme muayenesi; bilgi düzeyi

ABSTRACT Objectives: This descriptive study was undertaken to determine nursing students’ knowledge and practice levels of breast self examination (BSE) and to explore factors that affected these levels. Rukiye HÖBEK AKARSU, Dr. Öğr. Materials and Methods: The sample of the study was composed of 219 girl students who studied at a Üyesi nursing school of a university located in Central Anatolia Region. To collect data, a questionnaire form was Selda YÜZER ALSAÇ,Dr. Öğr. Üyesi designed using the literature. The data were processed through computers. To assess the data; numbers, percentage distributions and Chi-square test were employed. Findings: It was identified that 49.3% of the students was knowledgeable of BSE and 12.1% ofthese students regularly performed BSE. Nearly half of the participating students knew BSE but only small number of them performed BSE. Conclusion: Some of the student’s healthy life style behaviors did not affect knowledge and practice levels of breast self examination (BSE).

İletişim: Key Words: Nursing; Breast self examination; level of knowledge Dr. Öğr. Üyesi Selda YÜZER ALSAÇ Bozok Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi/Hemşirelik Bölümü Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hemşireliği A.D, Yozgat Tel: 0354 2421034 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: : 23.05.2019 Kabul tarihi/Accepted: 25.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.569248

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 Bozok Med J 2019;9(3):115-121

115 HÖBEK AKARSU ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 Öğrencilerin KKMM Bilme ve Uygulama Durumları Bozok Med J 2019;9(3):115-121

GİRİŞ taramalar konusunda onları bilgilendirmek, böylece Meme kanseri, tüm dünyada olduğu gibi Türkiye'de sağlığı geliştirme davranışları kazanmalarına yardımcı de kadınlarda en sık görülen kanser türü ve kansere olmak oldukça önemlidir (12-14). bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir. Meme kanseri tüm kanser vakalarının yaklaşık %23’ünü oluşturmakta Bu nedenle bu çalışma hemşirelik öğrencilerin KKMM ve her yıl dünyada 1.38 milyon yeni kanser vakası bilme ve uygulama durumlarını ve etkileyen faktörleri görülmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO)’nün belirlemek amacıyla yapıldı. Dünya Kanseri Raporuna göre, meme kanseri, dünyada kadınlarda en sık görülen kanser türlerinden biridir (1- GEREÇ YÖNTEM 4). Ülkemizde meme kanseri insidansı 100 binde 40.7 Tanımlayıcı türde olan bu çalışma, İç Anadolu Bölgesinde olup her yıl yaklaşık 15.000 kadın meme kanserine bir üniversitenin hemşirelik lisans programına yakalanmaktadır. Meme kanseri kadınlarda en sık kayıtlı öğrenciler üzerinde yapılmıştır. Çalışmanın ölüme neden olan 20 hastalık içinde % 2,1’lik oranla evrenini, 2017-2018 öğretim yılında, hemşirelik lisans 8. sırada yer almaktadır (5). Meme kanseri tüm programına kayıtlı olan 219 kız öğrenci oluşturmaktadır. kanserler içinde akciğer kanserinden sonra ikinci en Örneklem seçimine gidilmeyip araştırmayı kabul eden sık görülen kanser olmasına rağmen diğer kanserlerle öğrencilerin tamamı örnekleme alınmıştır. Verilerin karşılaştırıldığında daha genç popülasyonda görülmesi toplanması için araştırmacılar tarafından literatür nedeniyle daha fazla yaşam süresi kaybına neden taranarak oluşturulan anket formu kullanılmıştır. Anket olmaktadır (6). Meme kanseri insidansı yaşla birlikte formu, öğrencilerin demografik özelliklerle (yaş, sınıf, artış göstermektedir. Vakaların %17'si 40 yaş altında medeni durum vb.), Kendi Kendine Meme Muayenesi gözlenmektedir (5,7). Bu dönemde yakalanan (KKMM) yapmayı bilme ve uygulama durumları, ailede hastaların beş yıllık yaşam beklentileri % 97,9 dur. meme kanseri varlığını belirlemeye yönelik 15 sorudan Ayrıca meme kanseri tarama yöntemleri ile meme oluşmaktadır. Çalışmaya başlanmadan önce Sağlık kanseri tanılarının % 63.7 si erken lokalize dönemde Bilimleri Fakültesinden izin alınmış ve gönüllülük ilkesi konulabilmektedir (5). Bu nedenle meme kanserine temel alınmıştır. Çalışma için Bozok Üniversitesi Klinik ilişkin bilgi eksikliği, tanının gecikmesine neden olabilir. Araştırmalar Etik Kurulundan Etik kurul izni alınmıştır Kadınların rutin tarama uygulaması ile meme kanseri (Karar numarası:189-2019.04.24-10). Öğrencilere, semptomlarını belirleyebilmeleri oldukça önemlidir. çalışma konusunda açıklama yapıldıktan sonra sözel Bu nedenle kadınların meme kanseri farkındalığının izinleri alınmıştır. Çalışmaya katılmayı kabul edenlere artırılması gerekmektedir (8,9). anket formları dağıtılmıştır. Veriler bilgisayarda değerlendirilmiştir. Verilerin değerlendirilmesinde sayı, Kendi kendine meme muayenesi (KKMM), erken yüzde dağılımları ve Chi-kare testi kullanılmıştır. dönemde meme kanserini tespit etmek için ciddi ve ölümcül komplikasyonları önleyebilecek önemli bir BULGULAR tarama yöntemidir (10). Aylık KKMM'yi doğru uygulayan Çalışmaya katılan öğrencilerin yaş ortalaması kadınların, kanser gelişiminin erken aşamasında bir 18.99±1.53 olup, %99.5’i bekardır. %71.2’sinin kitle tespit etme ihtimalinin daha yüksek olduğuna ekonomik durumunun orta olduğu, %49.8’inin il dair çalışmalar bulunmakla birlikte erken tanının etkili merkezinde yaşadığı ve %58.4’ünün devlet yurdunda tedavi sağladığı ve daha iyi bir sağkalım oranı sağladığı kaldığı belirlendi (Tablo 1). belirtilmektedir (11). Öğrencilerin sağlıklı yaşam davranışlarının dağılımı Ancak düzenli KKMM’nin yararlarına rağmen çoğu incelendiğinde %5.0’ının sigara ve %1.4’ünün alkol kadın KKMM yapmamaktadır ve KKMM’nin nasıl kullandığı belirlendi. Öğrencilerin sadece %27.9’unun yapıldığını bilmemektedir. Artan meme kanserine egzersiz yaptığı, bu öğrencilerin %24.5’inin her gün paralel olarak özellikle üniversite öğrencilerinde egzersiz yaptığı, %48.8’inin kurubaklagil ağırlıklı farkındalık düzeylerini artırmak, meme kanserine ilişkin beslendikleri saptandı. Öğrencilerin %87.7’si

116 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 HÖBEK AKARSU ve ark Bozok Med J 2019;9(3):115-121 Öğrencilerin KKMM Bilme ve Uygulama Durumları

düzenli sağlık kontrolünden geçtiklerini belirtirken, Tablo 2. Öğrencilerin sağlıklı yaşam davranışlarının dağılımı bu öğrencilerin %43.24’ünün altı ayda bir sağlık (n=219) kontrolünden geçtiği belirlendi (Tablo 2). Tanıtıcı özellikler n % Öğrencilerin %49.3’ünün KKMM bildiği, bu öğrencilerin Sigara içme durumu de %12.1’inin düzenli olarak KKMM yaptığı saptandı. Evet 11 5.0 Çalışmaya katılan öğrencilerin %7.8’inin ailesinde Hayır 208 95.0 kanser bulunduğu, kanser türünün ise %70.58 oranında Alkol kullanma durumu meme ca olduğu belirlendi (Tablo 3). Evet 3 1.4 Hayır 216 98.6 Çalışmamızda beslenme şeklinin, ekonomik durumun, Egzersiz yapma durumu sigara kullanma durumunun, düzenli egzersiz yapma Evet 61 27.9 durumunun, KKMM bilme ve uygulama durumunu etkilemediği belirlendi (Tablo 4). Alkol kullanan öğrenci Hayır 158 72.1 sayısı ve ailesinde meme kanseri öyküsü olan öğrenci Egzersiz sıklığı (n=61)* sayısının az olması nedeniyle corssmatch yapılamadı. Ara sıra 27 44.3 Haftada bir 14 23.0 Tablo 1. Öğrencilerin tanıtıcı özellikleri (n=219) Haftada 2 ve üstü 5 8.2 Tanıtıcı özellikler n % Her gün 15 24.5 Yaş ortalaması 18.99 ± 1.53 Beslenme türü Medeni durum Sebze meyve 72 32.9 Evli 1 0.5 Kurubaklagil 107 48.8 Bekar 218 99.5 Et ve et ürünleri 40 18.3 Ekonomik durum Düzenli sağlık kontrolü yaptırma durumu İyi 52 23.7 Evet 192 87.7 Orta 156 71.2 Hayır 27 12.3 Kötü 11 5.1 Düzenli sağlık kontrolü yaptırma sıklığı Yaşanılan yer Altı ayda bir 95 43.24 Köy-kasaba 36 16.4 Yılda bir 97 56.76 İlçe 74 33.8 *Yüzdeler n=61 üzerinden alınmıştır. İl merkezi 109 49.8 Barınma Devlet yurdu 128 58.4 Özel yurt 60 27.4 Ev 31 14.2

117 HÖBEK AKARSU ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 Öğrencilerin KKMM Bilme ve Uygulama Durumları Bozok Med J 2019;9(3):115-121

Tablo 3. Öğrencilerin KKMM ve ilişkili faktörlerin dağılım TARTIŞMA Çalışmamıza dahil edilen öğrencilerin yaş ortalaması Değişkenler n % 18.99±1.53 olduğu belirlendi. Üniversite öğrencileri ile KKMM bilme durumu yapılan bir çalışmada ise öğrencilerin yaş ortalaması Evet 108 49.3 21.6±1.5 olduğu ifade edilmektedir (15). Çalışmamızın Hayır 111 50.7 yaş ortalaması ile ilgili sonuçları diğer üniversite Düzenli KKMM yapma durumu* öğrencileri ile yapılan çalışma sonuçları ile benzerdir Evet 13 12.1 (16). Hayır 95 87.9 Ailede kanser bulunma durumu Alkol tüketimi ve sigara kullanımı meme kanserinde birincil risk faktörü olarak gösterilmektedir (17). Evet 17 7.8 Çalışmamızda öğrencilerin %95.0’ının sigara Hayır 202 92.2 kullanmadığı, %98.6’sının da alkol tüketmediği Kanser türü** saptandı. Özer ve ark. (2009)’nın hemşirelik öğrencileri Meme ca 12 70.58 ile yaptıkları çalışmalarında öğrencilerin %83.4’ünün Uterus ca 5 29.42 sigara ve alkol kullanmadığı ifade edilmektedir (18). *Yüzdeler n=108 üzerinden alınmıştır. **Yüzdeler n=219 üzerin- Yine ebelik öğrencileri ile yapılan başka bir çalışmada den alınmıştır. öğrencilerin %84.95’inin sigara, %96.77’sinin de alkol kullanmadığı belirtilmektedir (19). Çalışmamızın sonuçları literatür ile benzerlik göstermekte olup Tablo 4. Öğrencilerin bazı sağlıklı yaşam biçimi davranışları ebelik/hemşirelik öğrencilerin kanser riski oluşturması ile KKMM bilme durumlarının karşılaştırılması bakımından sigara ve alkol kullanma oranları düşüktür. KKMM bilme durumu Bu çalışmada öğrencilerin %72.1’inin düzenli egzersiz Değişkenler Bilen Bilmeyen Test yapmadığı görülmektedir. Hemşirelik bölümü Sayı % Sayı % öğrencileri ile yapılan bir çalışmada da öğrencilerin Besin türü %92.2’sinin düzenli egzersiz yapmadığı belirtilmektedir (20). Hemşirelik öğrencilerinin egzersiz yapma Sebze-meyve 3 7 5 1 . 4 35 48.6 x2 =0.424 durumlarının incelendiği bir başka çalışmada ise Kurubaklagil 53 49.5 54 50.5 p>0.05 öğrencilerin %68.4’ünün düzenli egzersiz yapmadığı Et ve et ürünleri 18 45.0 22 55.0 belirtilmektedir (21). Yapılan çalışmalarda düzenli Ekonomik durum fiziksel egzersiz yapan kadınların meme kanseri gelişme İyi 28 53.8 24 46.2 riskinin daha düşük olduğu saptanmıştır (22-24). Meme x2 =1.118 Orta 76 48.7 80 51.3 kanserini azaltmada fiziksel aktivitenin süresi, sıklığı, p>0.05 Kötü 4 36.4 7 63.6 yoğunluğu ve zamanının önemli olduğu, her hafta 3-4 saat orta düzeyde etkin şekilde egzersiz yapan Egzersiz durumu kadınlarda riskin %30-40 oranında azalma gösterdiği Düzenli egzersiz 35 57.4 26 46.2 belirlenmiştir (25). Ülkemiz genelinde üniversite yapan x2 =1.774 öğrencilerinin düzenli egzersiz yapma oranının düşük Düzenli egzersiz 73 46.2 85 53.8 p>0.05 yapmayan olduğu fakat çalışmaların yapıldığı bölgelere göre Sigara kullanma durumu farklılık gösterdiği görülmektedir. Ancak genel olarak genç kızların çoğunluğunun alışkanlıkları arasında Kullanan 5 45.5 6 54.5 x2 =,000 değildir. Kullanmayan 103 49.5 105 50.5 p>0.05 *Alkol kullanan öğrenci sayısı ve ailesinde meme kanseri öyküsü Çeşitli çalışma kanıtları, meme kanseri olan öğrenci sayısının az olması nedeniyle cross match yapılamadı etiyolojisinde beslenme ve diyet faktörlerinin önemini desteklemektedir (26). Artan bu ihtiyaçlar

118 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 HÖBEK AKARSU ve ark Bozok Med J 2019;9(3):115-121 Öğrencilerin KKMM Bilme ve Uygulama Durumları

doğrultusunda yeterli ve dengeli beslenme, %46.7’sinin KKMM yaptığı bulunmuştur (18). Yapılan vücudun bağışıklık sistemini güçlendirmekte, sağlıklı çalışmalarda öğrencilerin yaklaşık yarısının KKMM hücrenin korunmasına yardımcı olmakta ve kilo bildiği, ancak KKMM uygulama oranlarının geniş bir kaybını önlemektedir. Yapılan çalışmalar tam tahıl ve yelpazeye yayıldığı (%5.6-%46.7) görülmektedir (33- baklagillerin zengin lif kaynakları sayesinde meme 35). Ancak hem çalışmamızda hem de yapılan diğer kanserinden koruyucu etkisini göstermektedir (27). çalışmalarda KKMM bilme ve uygulama oranlarının az Çalışmamızda öğrencilerin yaklaşık yarısının çoğunlukla olduğu söylenebilir. kurubaklagil tükettiği belirlendi. Yapılan bir çalışmada hemşirelik öğrencilerinin %75.6’sının beslenmesinde Çalışmamızda öğrencilerin %7.8’inde kanser öyküsü beyaz et, sebze ve meyveye ağırlık verdiği ifade olduğu, %70.58’inin ailesinde ise meme kanseri edilmektedir (18). Uysal ve ark. (2018)’nın üniversite öyküsü olduğu saptandı. Çalışmamızla benzer şekilde öğrencileri ile yaptıkları çalışmalarında öğrencilerde yapılan bir çalışma da öğrencilerin %9,68’inin ailesinde ekmek, makarna, pirinç vb. tahıllı gıda tüketimi meme kanseri öyküsü olduğu belirtilmektedir (18). istenenden fazla olduğunu belirtmektedirler (28). Ülke Alan ve ark. (2016)’nın yapmış olduğu çalışmada ise genelinde öğrencilerin beslenme şekilleri bölgesel öğrencilerin %18.0’ının ailesinde veya arkadaşlarında olarak değişse de ulaşımı kolay ve ucuz olması nedeniyle meme kanseri olduğu ifade edilmektedir (15). Aradaki çoğunlukla tahılları tükettikleri düşünülmektedir. bu farkın bizim çalışmamızda olduğu gibi yalnızca Çalışmamızda öğrencilerin %87.7’sinin düzenli ailesindeki meme kanseri öyküsünün sorgulanmamış sağlık kontrolü yaptırdığı saptandı. Literatürde kadın olmasından kaynaklanmaktadır. üniversite öğrencilerinin genel olarak düzenli sağlık kontrolüne gitme durumlarını saptayan sonuçlara Çalışmamızda beslenme şeklinin, ekonomik durumun, rastlanamamıştır. Ancak ülkemizde kronik hastalığı sigara kullanma durumunun, düzenli egzersiz yapma olan hastalarla yapılan çalışmalarda, düzenli sağlık durumunun, KKMM bilme ve uygulama durumunu kontrolüne gitme oranlarının çalışmamız sonuçları etkilemediği belirlendi. Alkol kullanan öğrenci sayısı ile benzerdir. Bu durum sağlıklı ve genç bir grup ve ailesinde meme kanseri öyküsü olan öğrenci olan sağlık bilimleri fakültesi öğrencilerinin, düzenli sayısının az olması nedeniyle corssmatch yapılamadı. sağlık kontrolüne gitmeleri sağlıklı bir yaşam biçimi Üniversite öğrencileri ile yapılan çalışmalarda yukarda davranışını sergilediklerini göstermektedir (29). bahsedilen parametrelerin birçoğunun KKMM bilme Çalışmaya katılan öğrencilerin %49.3’ünün KKMM ve uygulama durumlarını nasıl etkilediğine ilişkin veri uygulamayı bildiği ancak %12.1’inin ise düzenli KKMM bulunamamıştır. Ancak yapılan çalışmalarda sağlıklı yapmadığı belirlendi. Çalışmamızda öğrencilerin yaşam biçimi davranışları arttıkça KKMM bilme ve neredeyse yarısının KKMM bildiği, KKMM bilen uygulama durumunu arttırdığı belirtilmektedir (36,37). yaklaşık 4 öğrenciden yalnızca 1’inin düzenli KKMM Literatürde ailesinde meme kanseri öyküsü olma yaptığı görülmektedir. Yapılan bir çalışma hemşirelik durumunun öğrencilerin KKMM yapma durumunu öğrencilerin KKMM bilgisine sahip olduklarını ancak etkilediği ve etkilemediği yönünde çalışmalar düzenli olarak KKMM yapmadıklarını belirtmektedir. mevcuttur (19,38). Çalışma sonuçlarımızla benzer şekilde Kılıç ve ark. (2009)’ının çalışmasında da öğrencilerin %33.5’inin SONUÇ VE ÖNERİLER KKMM uygulamayı bildiği ancak %19.5’inin düzenli Çalışmamızın sonuçlarına göre hemşirelik öğrencilerinin KKMM yaptığı ifade etmektedir (30,31). Aydoğdu yaklaşık yarısının KKMM uygulamasını bildiği ancak ve Karapelit’in (2017) yaptıkları çalışmalarında çok azının düzenli KKMM uygulaması yapmaktadır. öğrenci ebelerin yarısının KKMM yapmadıklarını ifade Özellikle kadınlar için en ulaşılabilir sağlık profesyoneli etmektedir (19). Bu bulguların aksine yapılan bir başka olan hemşirelerin kanserden korunma programları ve çalışma da üniversite öğrencilerinin %44.2’sinin KKMM taramalarını yürütürken öncelikle bu uygulamaların uyguladığını belirtmektedir (32). Benzer şekilde Özer önemini kendisinin kavraması gerekmektedir. Bu ve ark. (2009)’nın çalışmasında öğrenci hemşirelerin nedenle özellikle öğrencilik yıllarında verilen eğitimlerin

119 HÖBEK AKARSU ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 Öğrencilerin KKMM Bilme ve Uygulama Durumları Bozok Med J 2019;9(3):115-121

davranışa dönüştürülmesi önemlidir. Hemşirelik Hemşirelik ve Sağlık Bilimleri Dergisi. 2004; 7(1): 10. eğitimi verilen okullarda KKMM uygulamasının önemi 17. Knight JA, Fan J, Malone KE, John EM, Lynch CF, Langballe R ve vurgulanmalı, öğrencilerin bu uygulamaları kendi ark. Alcohol consumption and cigarette smoking in combination: A predictor of contralateral breast cancer risk in the WECARE study. hayatlarına da entegre etmeleri gerektiği konusunda Int J Cancer. 2017; 141(5):916-924. doi: 10.1002/ijc.30791 bilgilendirilmelidir. 18. Özer FG, Beydağ D, Özbay C. Hemşirelik öğrencilerinin meme kanseri hakkındaki bilgileri ve meme muayenesini uygulama KAYNAKLAR durumları. Pamukkale Tıp Dergisi. 2009; (1): 15-19. 1. Eser S, Yakut C, Ozdemir R, Karakılınc H, Ozalan S, Marshall SF 19. Aydoğdu SGM, Karapelit Z. Ebelik öğrencilerinin kendi kendine et al. Cancer incidence rates in Turkey in 2006: A detailed registry meme muayenesi ile ilgili bilgi ve tutumlarının belirlenmesi. Androl based estimation. Asian Pac J Cancer Prev. 2006; 11: 1731–1739. Bülteni. 2017; 19(3):78−85 | doi: 10.24898/tandro.2017.39200 2. Stewart BW, Wild C. International Agency for Research on Cancer; 20. Özer FG, Özbay C. Hemşirelik öğrencilerinin meme kanseri World Health Organization. World Cancer Report 2014. Geneva: hakkındaki bilgileri ve meme muayenesini uygulama durumları. World Health Organization; 2014. p.3. Pamukkale Tıp Dergisi. 2009; (1): 15-19. 3. International Agency for Research on Cancer, Iarc. Globocan 21. Alkaya SA, Okuyan CB. Hemşirelik öğrencilerinin egzersiz 2008, Cancer Fact Sheet.2010. https://www.iarc.fr/media-centre- davranışları ve uyku kaliteleri. DEUHFED. 2017; 10 (4): 236-241. iarc-news-29/ Erişim tarihi 10.02.2019 Kruk J. Lifetime physical activity and the risk of breast cancer: A 4. Boyl P, Levin B. World Cancer Report, International Agency for case–control study. Cancer Detection and Prevention. 2007; 31(1), Research on Cancer. Lyon: WHO Press; 2008. 18–28. 5. Özkan S, Keskinkılıç B, Gültekin M, Karaca AS, Öztürk C, Boztaş 22. Maruti SS, Willett WC, Feskanich D, Rosner B, Colditz GA. A G et al. Ulusal Kanser Kontrol Planı 2013-2018. TC. Sağlık Bakanlığı prospective study of age-specific physical activity and premeno- Türkiye Halk Sağlığı Kurumu yayınları, Ankara: 2018. p. 18-56. pausal breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2008; 6. National Center for Health Statistics Staff. Health, U.S. with urban 100(10), 728-37. and rural health chart book, 2001. Hyattsville, Md: National Center 23. Lahmann PH, Friedenreich C, Schuit AJ, Salvini S, Allen NE, Key, for Health Statistics,2001. TJ., et al. Physical activity and breast cancer risk: the European pro- 7. Özmen V. Türkiye'de Meme Kanseri. Turkiye Klinikleri Journal of spective investigation into cancer and nutrition. Cancer Epidemiol- General Surgery Special Topics. 2013; 6(2): 1-6. ogy Biomarkers Preview. 2007; 16(1), 36-42. 8. Avci IA. Factors associated with breast self-examination prac- 24. Yılmaz M, Seki Z, Gürler H, Çifçi ES. Bir üniversitede çalışan tices and beliefs in female workers at a Muslim community. Eur J kadınların meme kanseri risk faktörleri yönünden incelenmesi. Oncol Nurs. 2008; 12: 127–33. DEUHYO ED. 2010;3(2),65-71. 9. Budden L. Young Women's Breast Self-Examination 25. Miller AB. Nutrition and the epidemiology of breast cancer. In Knowledge and Practice. Journal of Community Health Diet, nutrition and cancer: a critical evaluation. CRC Press: 2018. p. Nursing. 2010; 12: 23-32. 67-76. 10. Al-Sharbatti, Saed S, Burhanuddin R, Mathew E, Salman MA. 26. Yılmaz M, Atak N. Meme kanseri riskinin beslenme ile ilişkili Breast self examination practice and breast cancer risk percep- faktörler açısından değerlendirilmesi.Türkiye Halk Sağlığı Dergisi. tion among female university students in Ajman. Asian Pac J 2014;12(1), 51-60. Cancer Prev. 2013; 14: 4919–23. 27. Uysal H, Ayvaz MY, Oruçoğlu HB, Say E. Assessment of Nutri- 11. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2005. tional Status and Sleep Quality of University Students. Journal of Atlanta: American Cancer Society 2005. p. 1-59. Turkish Sleep Medicine. 2018; 5(2): 31-34. 12. Özen B, Zincir H, Kaya Ertan Z, Özkan F, Elmalı F. Genç kadınların 28. Tokem Y, Taşçı E, Yılmaz M. Hipertansiyon tanısı olan bireylerin meme kanseri ve kkmm konusundaki bilgi ve tutumları ile sağlıklı evde hastalık yönetimlerinin incelenmesi. Türk Kardiyoloji Derneği yaşam biçimi davranışları. J Breast Health. 2013; 9: 200-204. Kardiyovasküler Hemşirelik Dergisi. 2013; 4(5):30-40 13. Stamler LL, Thomas B, Lafreniere K. Working women 29. Kılıç D, Sağlam R, Kara Ö. Üniversite öğrencilerinde meme kan- identify influences and obstacles to breast health practices. Oncol seri farkındalığını etkileyen faktörlerin incelenmesi. Meme Sağlığı Nurs Forum. 2000; 27: 835-42. Dergisi. 2009; 5(4): 195-196. 14. Al-Abadi N. Factor’s influencing BSE practice among 30. Lavdaniti M. Perceptions and health beliefs of Greek nursing Jordanian nurses. Unpublished master’s thesis. Jordan students about breast self-examination: A descriptive study. Inter- University for Science and Technology, Irbid, Jordan: 2001. national Journal of Nursing Practice. 2015; 21: 882–8. doi: 10.1111/ 15. Alan H, Karadağlı F, Şıpkın S, Kocadaş S. Yurtta kalan üniversite ijn.12323. öğrencilerinin meme kanseri ile ilgili bilgileri ve kendi kendine 31. Segni MT, Tadesse DM, Amdemichael R, Demissie HF. Breast meme muayenesini uygulama durumları. Haydarpaşa Numune self-examination: knowledge, attitude, and practice among Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi. 2016; 56 (1): 13-21 female health science students at Adama Science and Technology 16. Uzun Ö, Karabulut N, Karaman Z. Hemşirelik öğrencilerinin kendi University, Ethiopia. Gynecol Obstet (Sunnyvale). 2016; 6: 368. kendine meme muayenesi ile ilgili bilgi ve uygulamaları. Anadolu doi:10.4172/2161-0932.1000368.

120 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):115-121 HÖBEK AKARSU ve ark Bozok Med J 2019;9(3):115-121 Öğrencilerin KKMM Bilme ve Uygulama Durumları

32. Gölbaşı Z, Çetin R, Kalkan S, Durmuş T. Üniversite öğrencisi kızların meme kanseri ve kendi kendine meme muayenesi ile ilgili bilgi ve davranışları. Meme Sağlığı Dergisi. 2010; 6(2): 69-73. 33. Gürsoy AA, Yiğitbaş Ç, Yılmaz F, Erdöl H, Bulut HK, Mumcu HK ve ark. The effect of peer education on university students’ knowledge of breast self-examination and health beliefs. Meme Sağlığı Dergisi. 2009; 5: 135-140. 34. Beydağ KD, Karaoğlan H. Kendi kendine meme muayenesi eğitiminin öğrencilerin bilgi ve tutumlarına etkisi. Kor Hek. 2007; 6: 106-111. 35. Oran Tuna N, Can Öztürk H, Senuzun F, Aylaz Durmaz R. Health Promotion Lifestyle and Cancer Screening Behaviors: A Survey Among Academician Women. Asian Pacific J. Cancer Prev. 2008; 9: 515-18. 36. Gök Uğur H, Aydın Avcı İ. Kanser tarama merkezine başvuran kadınların sağlıklı yaşam biçimi davranışlarının erken tanı bilgi ve uygulamalarına etkisi. Gümüşhane Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi. 2015; 4(2): 244-248. 37. İlhan N, Çöl AG, Tanboğa E, Şengül A, Batmaz M. Sağlıkla ilgili bölümlerde okuyan üniversite öğrencilerinin meme kanserinin erken tanısına yönelik davranışları. Meme Sağlığı Dergisi. 2014; 10(3): 147-53.

121 ORJİNAL ÇALIŞMA

POPLİTEAL VE DİZALTI TRAVMATİK ARTERYEL YARALANMALAR ( BULGULAR, RİSK FAKTÖRLERİ VE TEDAVİ)

Traumatic Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries (Findings, Risk Factors and Treatment)

İlker AKAR1 (0000-0002-6426-0894)

ÖZET Amaç: Popliteal ve infrapopliteal travmatik arteriyel yaralanmayı takiben uzuv kaybı, hastanın yaşamı ve Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi işlevselliği üzerinde ciddi etkilere sahiptir. Bu çalışmanın amacı kliniğimizde retrospektif olarak tedavi edilen Tıp Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahisi popliteal ve infrapopliteal arter yaralanmalarının sonuçlarını incelemektir. Anabilim Dalı Gereç ve Yöntemler: Ocak 2012 ve Kasım 2018 arasında; Travmatik popliteal ve infrapopliteal arter yaralan- maları nedeniyle acil cerrahi geçiren 30 hasta analiz edildi. Bulgular: Hastaların 27’si (% 90) erkek ve 3’ü (% 10) kadın idi. Yaralanma şekli olguların% 43'ünde bıçak yaralanması (Grup 1),% 23,3'ünde (Grup 2) ateşli silah yaralanması ve % 33,3'ünde (Grup 3) künt travma vardı. Ortalama MESS skoru tüm olgularda 3.90 iken Grup 1'de 3.15 ± 1.57, Grup 2'de 4 ± 0.82 ve Grup 3'te 4.8 ± 1.32 idi. Amputasyona giden 3 vaka da künt travma nedeniyle oluşmuştu. Delici-kesici alet yaralanması olan hastalarda diğer yaralanma tiplerine göre daha kısa bir hastanede yatış süresi gözlendi (p <0.001). -Uy gulanan cerrahi teknikler; primer tamir 8 (% 20,5), ters safen ven interpozisyonu 20 (% 51,2), ligasyon 11 (% 28,2) idi. Grup 1'de bir hastada, Grup 2'de 4 hastada ve Grup 3'te 1 hastada kompartman sendromu gelişti. Amputasyon uygulanan 3 hasta grup 3’de idi. Sonuç: Fizik muayene ve uygun görüntüleme yöntemleriyle doğru ve hızlı tanı koymak, uygun yöntemlerle revaskülarizasyon sağlamak, gerektiğinde fasiyotomi yapmak hastayı ve ekstremiteyi kurtarmak için önem- lidir.

Anahtar Kelimeler: Travma; Arteryel yaralanma; Popliteal arter; Dizaltı arterler İlker AKAR, Dr. Öğr. Üyesi ABSTRACT Objective: Limb loss following popliteal and infrapopliteal traumatic arterial injury has serious implications on the patient’s life and functionality. The objective of this study is to review popliteal and infrapopliteal arterial injuries treated in our clinic retrospectively. Material and Methods: Between January 2012 and November 2018; 30 patients whom underwent emergency surgery due to traumatic popliteal and infrapopliteal arterial injuries were analyzed. Results: There were 27 (90%) males and 3 (10%) females. The mechanism of injuries was stab wounds in 43% of the cases (Group 1), gunshot wounds in 23,3% (Group 2) and blunt trauma in 33.3% (Group 3). The mean MESS score was 3.90 in all cases, while it was 3.15±1.57 in Group 1, 4±0.82 in Group 2 and 4.8±1.32 İletişim: in Group 3. All 3 cases of amputation were resulted from blunt trauma. A shorter length of hospitalization Dr. Öğr. Üyesi İlker AKAR was observed in patients with stab wounds compared to other injury types (p<0.001). Primary repair was Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi performed in 8 (20.5%), reverse saphenous vein interposition in 20 (51.2%), and ligation was in 11 cases Tıp Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahisi (28.2%). Compartment syndrome was developed in one patient in Group 1, 4 patients in Group 2 and 1 in Anabilim Dalı, Kaleardı Mahallesi, Group 3. Three patients were undergone in group 3. 60030 Tokat Merkez/Tokat Conclusion: It is important to provide accurate and rapid diagnosis by physical examination, appropriate Tel: 0505-7669074 imaging methods and providing revascularization with appropriate methods and performing fasciotomy, e-mail: when necessary, in order to save the patient and related extremity. [email protected] Key words: Trauma; Arterial injury; Popliteal artery; Infrapopliteal arteries. Geliş tarihi/Received: 04.06.2019 Kabul tarihi/Accepted: 04.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.573707

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-28 Bozok Med J 2019;9(3):122-28

122 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-8 AKAR Bozok Med J 2019;9(3):122-8 Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries

INTRODUCTION to intact extremity and absent pulses, accompanying Blunt popliteal and infrapopliteal crural artery injuries neurological deficits, soft tissue and bone injuries that following lower extremity trauma are often were evaluated. Bilateral lower extremity CTA was associated with loss of extensive tissue and extremities performed to determine the localization of arterial due to bone fractures. Penetrating arterial injuries have injury and to assess the distal vascular structure in better prognosis as they are less traumatic. Although stable patients. The severity of injury was classified surgery is performed as the classical treatment according to the Mangled Extremity Severity Score method in the presence of distal ischemia, ligation of (MESS) scoring system. The MESS was used to the injured vessel or conservative treatment can be determine the injury severity in lower extremities by applied in cases where there is no ischemia (1). evaluating age, skeletal and muscle damage, shock, There are two main purposes in surgical intervention extremity ischemia and duration of ischemia (6). for popliteal and infrapopliteal arterial injuries. The Ligation, end-to-end anastomosis, lateral repair, and first one is to save the patient's life and the second reverse saphenous interposition were performed is the limb salvage. The limb salvage rate is over 95% as surgical repair techniques. Saphenous vein in the in patients with uncomplicated penetrating arterial opposite leg was prepared in patients that underwent injuries. However, despite a successful surgical saphenous vein graft interposition procedure. intervention, high amputation rates such as 70% can Fasciotomy was performed in patients presenting with be seen in case of severe bone fractures and soft tissue compartment syndrome and prolonged duration of injuries (2). Factors affecting the loss of extremity ischemia. The lateral and medial compartments were include wide tissue damage, duration of ischemia decompressed. up to revascularization, venous injuries, popliteal artery injury, compartment syndrome, injury type and The patients were discharged or referred to orthopedics failed revascularization. Mengled Extremity Severity or plastic surgery clinics, if necessary, after the vascular Scoring (MESS) system is helpful to give the decision treatment process was completed. of amputation therefore it is not 100% sensitive (3-5). The aim of the study is to evaluate the popliteal and Statistical Analysis: infrapopliteal arterial injuries which were treated in Datas were expressed as mean±standard deviation our clinic retrospectively in the light of literature. or frequency and percent. Independent sample t test was used to compare the continuous normal data MATERIAL AND METHOD between/among groups. Chi-Square test was used to Between January 2012 and November 2018; 30 patients compare the categorical data between/among groups. who underwent emergency surgery in our clinic due to Categorical variables were presented as a count and traumatic popliteal and infrapopliteal arterial injuries percentage. Pearson correlation coefficient test was were evaluated resrospectively. Age, gender, type of used for correlation between variables. A p-value <0.05 injury, clinical findings, comorbid injuries, presence was considered significant. Analyses were performed of compartment syndrome, techniques of arterial using SPSS 19 (IBM SPSS Statistics 19, SPSS inc., an IBM repair, amputation rates and hospital stay time were Co., Somers, NY). evaluated. RESULTS The diagnosis of arterial injuries was made by Of the 30 patients operated, 27 (90%) were male and physical examination, whereas in patients with 3 (10%) were female. The mean age was 42.43±16.91. stable hemodynamics and suspected arterial Thirteen (43%) of the cases had stab wounds (Group injury the diagnosis was made by lower extremity 1), 7 (23,3%) had gunshot wound (Group 2) and 10 computed tomography angiography (CTA). In physical (33.3%) had blunt trauma (Group 3). The distribution examination; active hemorrhage, poikilothermy, pallor, of the quantitative variables by type of injury is given hematoma, reduced distal pulse amplitude compared in Table 1.

123 AKAR Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-28 Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries Bozok Med J 2019;9(3):122-28

Table 1: Distribution of Quantitative Variables According to Groups

Type of Injury Stab wounds Gunshot wound Blunt Trauma p ( Group 1) ( Group 2) ( Group 3) mean±sd mean±sd mean±sd Age 42,85±17,88(ab) 30,29±6,82(a) 50,4±16,67(b) 0,048 Syastolic Blood Pressure 126,92±9,47 117,14±18,9 114,3±25,5 0,244 Diastolic Blood Pressure 78,46±3,76 72,86±12,54 69,5±18,02 0,226 Hematocrit 39,49±5,52 34,64±6,38 33,83±6,79 0,079 MESS score 3,15±1,57(a) 4±0,82(ab) 4,8±1,32(b) 0,025 ¬Hospitalization Time (day) 5,62±2,66(a) 12,14±4,41(b) 12,8±3,74(b) <0,001

One-way variance analysis was used. The common letter in lines refers to statistical insignificance. MESS: Mengled Extremity Severity Score

The mean MESS score was 3.90 in all cases, while it was 0.01). Poikilothermy were observed in 2 patients with 3.15±1.57 in Group 1, 4±0.82 in Group 2 and 4.8±1.32 stab wounds , 5 patients with gunshot injuries and 6 in Group 3. In addition, it was observed that blunt patients with blunt injuries. In addition, the distal pulse traumas were significantly higher than stab wounds. deficiency were in 4 patients in Group 1, 6 patients (p=0.025) (Table 1). All 3 cases of amputation were in Group 2 and 6 patients in Group 3. There was no resulted from blunt trauma. There was no significant statistically significant difference between the arterial difference in the duration of hospitalization after repair techniques applied in the groups. There were gunshot and blunt injuries, whereas a shorter length no amputated patients in group 1 and 2, whereas 3 of hospitalization was observed in patients with stab patients underwent amputation in group 3. There was wounds compared to the other injury types (p<0.001) no mortality in our patients, but functional impairment (Table 1). Of 39 arterial injuries, primary repair (end was observed in 1 patient in Group 2 and 2 patients in to end anastomosis, lateral repair) was performed in Group 3. (Table 2). 8 (20.5%), reverse saphenous vein interposition was performed in 20 (51.2%), and ligation was performed in 11 cases (28.2%) (Table 2). There were 8 venous and 5 nerve injuries associated with arterial injury. There were 6 bone fractures in Group 1, 5 in Group 2 and 9 in Group 3. There was no statistically significant difference between the groups. In Group 1, there was no accompanying nerve injury, whereas there were 3 in Group 2 and 2 in Group 3, and there was a statistically significant difference between group 1 and 2 (p=0.046). The evaluation of the groups by major tissue loss revealed that there was none in the Group 1 and 2 while 4 patients presented with tissue loss in Group 3, which was statistically significant (p=0.01). Compartment syndrome was developed in one patient in Group 1, 4 patients in Group 2 and 1 in Group 3. There was a statistically significant difference in Group 2 compared to the other two groups (p =

124 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-28 AKAR Bozok Med J 2019;9(3):122-28 Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries

Table 2: Distribution of Qualitative Variables According to Groups

Injury Types Stab wounds Gunshot wound Blunt Trauma p ( Group 1) ( Group 2) ( Group 3) n(%) n(%) n(%) Gender Male 12(92,3) 7(100) 8(80) 0,374 Female 1(7,7) 0(0) 2(20) Popliteal artery Absent 10(76,9) 5(71,4) 7(70) 0,925 Present 3(23,1) 2(28,6) 3(30) 1 artery Absent 4(30,8)a 5(71,4)ab 8(80)b 0,041 Present 9(69,2)a 2(28,6)ab 2(20)b 2 arteries Absent 11(84,6) 4(57,1) 5(50) 0,181 Present 2(15,4) 3(42,9) 5(50) 3 arteries Absent 11(84,6) 6(85,7) 10(100) 0,433 Present 2(15,4) 1(14,3) 0(0) Vein injury Absent 12(92,3) 5(71,4) 5(50) 0,075 Present 1(7,7) 2(28,6) 5(50) Nerve injury Absent 13(100)a 4(57,1)b 8(80)ab 0,046 Present 0(0)a 3(42,9)b 2(20)ab Bone fracture Absent 7(53,8) 2(28,6) 1(10) 0,083 Present 6(46,2) 5(71,4) 9(90) Major soft tissue disruption Absent 13(100)a 7(100)ab 6(60)b 0,010 Present 0(0)a 0(0)ab 4(40)b Compartment syndrome Absent 12(92,3)a 3(42,9)b 9(90)ab 0,019 Present 1(7,7)a 4(57,1)b 1(10)ab Distal Pulses Absent 4(30,8) 6(85,7) 6(60) 0,055 Present 9(69,2) 1(14,3) 4(40) Cold extremity Absent 11(84,6)a 2(28,6)b 4(40)ab 0,023 Present 2(15,4)a 5(71,4)b 6(60)ab End to end anastomosis Absent 11(84,6) 7(100) 7(70) 0,260 Present 2(15,4) 0(0) 3(30) Lateral repair Absent 10(76,9) 7(100) 10(100) 0,113 Present 3(23,1) 0(0) 0(0) Patchplasti Absent 13(100) 7(100) 10(100) - Present 0(0) 0(0) 0(0) Reverse saphenous vein interposition Absent 7(53,8) 0(0) 3(30) 0,050 Present 6(46,2) 7(100) 7(70) Ligation Absent 8(61,5) 3(42,9) 8(80) 0,290 Present 5(38,5) 4(57,1) 2(20) Amputation Absent 13(100)a 7(100)a 7(70)b 0,036 Present 0(0)a 0(0)a 3(30)b Mortality Absent 13(100) 7(100) 10(100) - Present 0(0) 0(0) 0(0) Functional disability Absent 13(100) 6(85,7) 8(80) 0,259 Present 0(0) 1(14,3) 2(20) Chi-square test was used. Common letters between column rates indicate statistical insignificance.

125 AKAR Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-28 Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries Bozok Med J 2019;9(3):122-28

DISCUSSION of the patients who were treated in our clinic revealed Vascular injuries of the extremities are the major cause that 13 (43%) patients had poikilothermy and 16 (53%) of limb losses when they are not treated immediately had absent distal pulses. The patients with stable and appropriately (7). The risk of arterial injury in hemodynamics and no signs of critical limb ischemia blunt and gunshot injuries is higher than sharp object underwent lower extremity CTA to determine the injuries. Higher amputation rates were observed status of the vascular injury. in injuries involving wider surrounding tissues due to their effect on collateral circulation (8-10). The Compartment syndrome is associated with insufficient MESS scoring system described by Johansen and co- blood supply, combined arterial and venous injuries, authors can successfully identifies severe extremity intraoperative blood loss, multiple arterial injuries and injuries and determine the indications for amputation preoperative pulse failure (3). Early decompressive correctly. This scoring system includes severity of therapy may prevent neuromuscular damage. The musculoskeletal injury, presence of ischemia, shock data demonstrates that prophylactic fasciotomy is and the age of the patient. It was stated that the score superior to early therapeutic decompression (12,13). of 7 and above would mostly indicate amputation On the other hand, in a study performed by Topal (6). When Dirschl et al. evaluated various scoring et al., prophylactic fasciotomy was performed in systems, they determined that a single scoring system patients with ischemia duration of 6 hours or more. could not accurately predict limb salvage. They stated It was reported that the amputation rates were 2.5 that the MESS could be an objective way to evaluate times higher in patients with compartment syndrome injured limbs although it could not predict the rate despite undergoing fasciotomy, the rate of amputation of amputation (11). In our study, the MESS score was was similar in all patient groups in the patients who significantly lower in Group 1 than Group 3 (p=0.02). underwent prophylactic fasciotomy, and amputation There was no significant difference between group 2 rates were increased in the patients who develop and group 3. Two of the cases were amputated due to compartment syndrome, regardless of the protective blunt trauma and one was due to gunshot injury. effects of prophylactic fasciotomy (15). In our study, compartment syndrome was observed in 1 patient Physical examination findings in arterial injury were in Group 1, 4 patients in Group 2 and 1 patient in distal pulse failure or not. If weaker pulses compared Group 3. In Group 2, there was a statistical significance to the other extremity, arterial bleeding, increased compared to group 1. Postoperative lateral and medial hematoma, murmur or thrill at the site of injury and fasciotomy were performed in all of these patients. poikilothermy. Computed tomography angiography Prophylactic fasciotomy was not performed in any (CTA) is a diagnostic method that should be performed patient. These patients did not develop compartment in patients with difficult surgical exploration or syndrome. Multiple arterial and venous injuries were suspected vascular injuries. The fastest method to present in patients with compartment syndrome. They salvage and ensure the vitality of limbs, which are had a prolonged ischemia times due to late delivery to significantly compromised by ischemia, is arterial our hospital. and venous exploration and repair according to the type of injury. Routine diagnostic methods should The treatment of accompanying venous injuries is not be performed in hemodynamically unstable still controversy. While some studies reported that patients with active arterial haemorrhage; immediate there was a correlation between venous injury and surgical intervention should be performed instead. limb salvage (3), Timberlake et al. (15) noted in their Extremity pulse deficiency may be associated with study that venous ligation was performed in 70% of collateral circulation. When the patients with collateral 322 venous injuries accompanied by arterial injuries, circulation were compared to those who had ischemia, and none of them had permanent sequelae. In our it was found that the amputation rates were higher in study, the venous injuries that were accompanied by the group with ischemia (10). The physical examination arterial injuries in lower limb traumas were ligated due

126 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-28 AKAR Bozok Med J 2019;9(3):122-28 Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries

to the fact that the injured venous structures were not collateral because of its negative effect in lower limb suitable for reconstruction. There was no postoperative circulation. Many surgeons recommend that the great complications associated with venous insufficiency. saphenous vein graft interposition from the opposite Hafez et al. reported that (10) the amputation rates in leg as a method of popliteal artery repair (20,21) In the injuries of common and superficial femoral arteries our study, popliteal artery injuries were observed in 3 were 12%, which increased to 21% in the popliteal patients due to stab injuries, 2 patients due to gunshot and tibial arterial injuries. In the unilateral series that injuries and 3 patients due to blunt injuries. Reverse carried out by Moniz et al. (16), they determined saphenous vein interposition was performed in all of a high rate of amputation as 36% in the below knee these cases. One case resulted with amputation. arterial injuries. Presence of multiple arterial injuries is associated with a higher rate of limb loss compared CONCLUSION to a single crural arterial injury (9,10). In our study, two In cases of popliteal and distal arterial injuries in the of the 3 cases undergoing amputation had 2 arterial lower extremities, it is important to provide accurate injuries and one had a popliteal arterial injury. and rapid diagnosis by physical examination and appropriate imaging methods. In addition, it is highly It was stated that injured arteries can be safely ligated critical to provide revascularization by appropriate if there is no limb ischemia and there is a single- methods and to perform fasciotomy, when necessary, vessel injury in the tibial arteries (17). Topal et al. in order to save the patient and ensure the salvage of (14) demonstrated that the amputation rates were related extremity. 75% in cases where two tibial arteries were ligated. Another study also reported that the amputation rates REFERENCES after ligation of a tibial artery were 14%, which then 1. Moniz MP, Ombrellaro MP, Stevens SL, Freeman MB, Diamond increased to 65% following the ligation of two arteries. DL, Goldman MH Concomitant orthopedic and vascular injuries The factors leading to limb loss in lower extremity as predictors for limb loss in blunt lower extremity trauma. Am Surg.1997;63(1):24–28. injuries include multiple vascular injuries, as well as 2. EAST Practice Management Guidelines Work Group: Practice neuromuscular trauma and/or a very large, irreversible management guidelines for penetrating trauma to the lower ex- microvascular thrombosis. In our study, it was tremity. PMG revised for www.East.org/tpg/lepene.pdf observed that only one of the cases with single-vessel 3. Guerrero A, Gibson K, Kralovich KA, Pipinos I, Agnostopolous P, ligation underwent amputation, in which was also Carter Y, et al. Limb loss following lower extremity arterial trauma: what can be done proactively? Injury. 2002; 33(9):765–769. accompanied by combined neuromuscular and venous 4. Galambos B, Banga P, Kovesi Z, Nemeth J, Jakab L, Czigany injuries. In conclusion, the repair of at least two crural T. Treatment of limb injuries at a regional center. Magy Seb. arteries is required for limb salvage. 2007;60(2):95–98. 5. Mullenix PS, Steele SR, Andersen CA, Starnes BW, Salim A, Martin Primary repair is rarely performed due to the small MJ. Limb salvage and outcomes among patients with traumatic diameter of the arteries in below knee arterial injuries. popliteal vascular injury: an analysis of the National Trauma Data Bank. J Vasc Surg. 2006;44(1):94–100. The two most commonly used methods are the 6. Johansen K, Daines M, Howey T, Helfet D, Hansen ST: Objective saphenous vein graft interposition or bypass (18). criteria accurately predict amputation following lower extremity Popliteal artery injuries are the most common injuries trauma. J Trauma. 1990;30(5): 568-572, that threat limb viability (9,19). The popliteal 7. Kohli A, Singh G. Management of extremity vascular trauma: artery has insufficient collateral supply. The popliteal Jammu experience. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2008;16(3):212–214. 8. Davidovic LB, Cinara IS, Ille T, Kostic DM, Dragas MV, Markovic vein is responsible for venous drainage of the lower DM. Civil and war peripheral arterial trauma: review of risk factors extremities. Popliteal arterial injuries constitute 19% associated with limb loss. Vascular. 2005;13(3):141–147. of all extremity injuries in the civilian population (20). 9. Mullenix PS, Steele SR, Andersen CA, Starnes BW, Salim A, Martin An end-to-end anastomosis is the preferred method MJ. Limb salvage and outcomes among patients with traumatic for popliteal arterial injuries, if applicable. It should popliteal vascular injury: an analysis of the National Trauma Data be avoided from ligating and cutting the geniculate Bank. J Vasc Surg. 2006;44(1):94–100.

127 AKAR Bozok Tıp Derg 2019;9(3):122-28 Popliteal and Infrapopliteal Arterial Injuries Bozok Med J 2019;9(3):122-28

10. Hafez HM, Woolgar J, Robbs JV. Lower extremity arterial injury: Results of 550 cases and review of risk factors associated with limb loss. J Vasc Surg. 2001;33(6):1212–1219. 11. Dirschl DR, Dahners LE. The mangled Extremity:when should it be amputated? J Am Acad Ortho Surg 1996;4:182-190. 12. Van den Brand JGH, Sosef NL, Verleisdonk EJMM, van der Werken C. Acute compartment syndrome after lower leg fracture – Long term results of prophylactic and therapeutic fasciotomy. Eur J Trauma. 2004;30(2):93–97. 13. Ritenour AE, Dorlac WC, Fang R, Woods T, Jenkins DH, Flaherty SF, et al. Complications after fasciotomy revision and delayed compartment release in combat patients. J Trauma. 2008;64 Suppl 2:153–162. 14. Topal AE, Eren MN, Celik Y. Lower extremity arterial injuries over a six-year period: outcomes, risk factors, and management. Vasc Health Risk Manag. 2010;3(6):1103-10. 15. Timberlake GA, Kerstein MD. Venous injury: to repair or ligate, the dilemma revisited. Am Surg. 1995;61(2):139–145. 16. Moniz MP, Ombrellaro MP. Concomitant orthopedic and vascular injuries as predictors for limb loss in blunt lower extremity trauma. Am Surg 1997;63:24-9. 17. Padberg FT Jr1, Rubelowsky JJ, Hernandez-Maldonado JJ, Milazzo V, Swan KG, Lee BC, et al. Infrapopliteal arterial injury: Prompt revascularization affords optimal limb salvage. Vasc Surg. 1992;16(6):877–886. 18. Rowe VL, Salim A, Lipham J, Asensio JA. Shank vessel injuries. Surg Clin North Am 2002;82:91-104. 19. Nair R, Abdool-Carrim AT, Robbs JV. Gunshot injuries of the popliteal artery. Br J Surg 2000;87:602-607. 20. Frykberg ER. Popliteal vascular injuries. Surg Clin North Am 2002;82:67-89. 21. Huynh TT, Pham M, Griffin LW, Villa MA, Przybyla JA, Torres RH, et al. Management of distal femoral and popliteal arterial injuries: an update. Am J Surg 2006;192:773-778.

128 ORJİNAL ÇALIŞMA

VİSSERAL ADİPOZİTE İNDEKSİ İLE KORONER ARTER HASTALIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ

The Relationship Between Visceral Adiposity Index And Coronary Artery Disease

Yaşar TURAN1(0000-0002-2796-899X), Vahit DEMİR1(0000-0001-8349-6651) ÖZET Yozgat Bozok Üniversitesi, Tıp Amaç: Koroner arter hastalığı (KAH) tüm dünyada morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. KAH riski Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim açısından visseral adipozite, tek başına kilo fazlalığından daha değerli bir göstergedir. Biz bu çalışmada, tanı Dalı, Yozgat amaçlı elektif koroner anjiyografi yapılan hastalarda visseral adipozite indeksi (VAİ) ile KAH varlığı ve ciddi- yeti arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçladık. Yöntem: Bu retrospektif çalışmada, kliniğimizde Ocak 2018 – Aralık 2018 tarihleri arasında tanısal koroner anjiyografi uygulanan 120 hastanın verileri kullanıldı. Koroner anjiyografiler geriye dönük olarak incelendi. En az bir koroner arterinde %50 ve üzerinde darlığı olan hastalar KAH grubuna (n=75), belirgin koroner dar- lığı olmayan hastalar (n=45) kontrol grubuna alındı. Hastaların demografik özellikleri, boy, kilo, bel çevreleri ve tetkik sonuçları kaydedildi. VAİ skorları kadın ve erkek hastalar için ayrı ayrı hesaplandı. Bulgular: Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, açlık serum glukoz (p=0.025) ve VAİ (p = 0.014) KAH gru- bunda anlamlı olarak yüksek bulundu. KAH grubunda SYNTAX skoru, açlık glukoz (p = 0.011), trigliserid (p = 0.048) ve VAİ (p=0.003) ile pozitif olarak korele idi. Çok değişkenli doğrusal regresyon analizinde, açlık serum glukozu (p=0.012) ve VAİ (p =0.008) SYNTAX skorunun bağımsız prediktörü olarak tespit edildi. Sonuç: Koroner arter hastalığının takibinde değiştirilebilir risk faktörlerinin belirlenmesi ve yönetimi çok önemlidir. Basit bir skorlama olan VAİ, KAH riskini belirlemek için kullanışlı bir yöntem olabilir.

Anahtar Sözcükler: Koroner arter hastalığı; Obezite; Visseral adipozite Yaşar TURAN, Dr. Öğr. Üyesi Vahit DEMİR, Dr. Öğr. Üyesi ABSTRACT Aim: Coronary artery disease (CAD) is an important cause of morbidity and mortality worldwide. In terms of CAD risk, visceral adiposity is a more valuable indicator than weight alone. In this study, we aimed to evaluate the relation of visceral adiposity index (VAI) with the presence and severity of CAD in patients undergoing diagnostic coronary angiography. Methods: In this retrospective study, data of 120 patients who underwent diagnostic coronary angiography between January 2018 and December 2018 were used. Coronary angiograms of the patients were evaluated retrospectively. Patients with at least 50% stenosis in one or more coronary artery were included in the CAD group (n = 75) and patients without significant coronary stenosis (n = 45) were included in the control group. Demographic characteristics, height, weight, waist circumference and laboratory results İletişim: were recorded. VAI scores were calculated separately for male and female patients. Dr. Öğr. Üyesi Vahit DEMİR, Results: Fasting serum glucose (p = 0.025) and VAI (p = 0.014) were significantly higher in CAD group when Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi compared with control group. SYNTAX score was positively correlated with fasting glucose (p = 0.011), Kardiyoloji Anabilim Dalı, triglyceride (p = 0.048) and VAI (p = 0.003) in the CAD group. In multivariate linear regression analysis, Adnan Menderes Bulvarı No:44 fasting serum glucose (p = 0.012) and VAI (p = 0.008) were determined as independent predictors of 66020 Yozgat SYNTAX score. Tel: 0090 507 231 8182 Conclusion: The determination and management of modifiable risk factors is very important in the follow- e-mail: up of patients with CAD. As a simple scoring method, VAI may be useful for determining the risk of CAD. [email protected] Keywords: Coronary artery disease; Obesity; Visceral adiposity Geliş tarihi/Received: : 18.06.2019 Kabul tarihi/Accepted: 25.06.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.579261

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):129-133 Bozok Med J 2019;9(3):129-133

129 TURAN ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):129-133 Visseral adipozite indeksi ve KAH Bozok Med J 2019;9(3):129-133

GİRİŞ hastaların dosyaları, tetkikleri ve koroner anjiyografileri Koroner arter hastalığı (KAH) tüm dünyada morbidite geriye dönük olarak incelendi. Hastaların demografik ve mortalitenin önemli bir nedenidir ve KAH'ın görülme özellikleri, boy, kilo, bel çevreleri ve tetkik sonuçları sıklığı giderek artmaktadır (1). Gelişmekte olan ülkelerde kaydedildi. Hastalar randomize edilirken grupların önleyici yöntemler yeterli olmadığı için KAH nedenli yaş, cinsiyet ve VKİ açısından benzer olmasına özen erken ölüm oranları daha fazladır (2). Aterosklerozun gösterildi. En az bir koroner arterinde %50 ve üzerinde bilinen risk faktörleri; obezite, hipertansiyon, darlığı olan hastalar KAH grubuna (n=75), belirgin hiperlipidemi, diyabetes mellitus (DM), kronik koroner darlığı olmayan hastalar (n=45) kontrol grubuna böbrek hastalığı ve sigarayı içermektedir. KAH tanısı alındı. Daha önce perkütan veya cerrahi koroner girişim alan hastaların takip ve tedavisinde, değiştirilebilen uygulanmış olan hastalar, karaciğer, böbrek veya kalp ve değiştirilemeyen risk faktörleri mutlaka dikkate yetmezliği olan hastalar, akut veya kronik inflamatuvar alınmalıdır. Syntax (Synergy between PCI with TAXUS hastalığı olanlar çalışmadan çıkarıldı. and Cardiac Surgery) skoru, bifurkasyon, tam tıkanıklık, trombüs ve kalsifikasyon gibi tüm anatomik bileşenleri Visseral Adipozite İndeksi ile koroner dolaşımın fonksiyonel etkisini dikkate Hasta dosyalarındaki boy ve ağırlıkları kullanılarak kilo/ alarak, KAH ciddiyetini ve revaskülarizasyon risklerini boy2 formülü ile VKİ değerleri hesaplandı. Bel çevreleri derecelendirmede kullanılan faydalı bir anjiyografik ve koroner anjiyografi öncesinde yapılan tetkiklerinden araçtır. trigliserid ve HDL-K değerleri kaydedildi. VAİ değerleri kadınlar ve erkekler için tanımlanmış olan aşağıdaki Obezite, kardiyovasküler hastalıklar için iyi bilinen formüller ile hesaplandı (5). bir risk faktörüdür (3). Bununla birlikte, her obez hastada mutlak KAH gelişimi gözlenmez. Tek başına VAİ Kadınlarda: [Bel çevresi (cm)/ (36.58 + (1.89 x VKİ) kullanıldığında, vücut kitle indeksi (VKİ) güvenilir bir risk ] x [Trigliserid (mmol/L)/0.81] x [1.52/ HDL (mmol/L)] belirleyicisi değildir (2). Metabolik olarak sağlıklı olan VAİ Erkeklerde = [Bel çevresi (cm)/ (39.68 + (1.88 x VKİ) bazı obezler, normal kilolu hastalardan daha yüksek, ] x [Trigliserid (mmol/L)/1.03] x [1.31/ HDL (mmol/L)] fakat sadece VKİ'ye göre beklenenden daha düşük bir kardiyovasküler hastalık riskine sahiptir (4). VKİ, bel Koroner Anjiyografi çevresi, trigliserid ve yüksek yoğunluklu lipoprotein Koroner anjiyografiler hasta verilerinden bağımsız kolesterol (HDL-K) gibi parametreler kullanılarak olarak 2 ayrı kardiyolog tarafından değerlendirildi. 1.5 hesaplanan visseral adipozite indeksinin (VAİ), visseral mm ve üzerinde çapı olan koroner arterlerdeki %50 yağ dağılımı ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir (5). VAİ, ve üzerindeki her lezyon ayrı ayrı değerlendirilerek visseral adipoz dokunun bir göstergesidir ve genel skorlama yapıldı. Daha sonra tüm skorlar toplanarak popülasyonda kardiyometabolik risk, kardiyovasküler SYNTAX skoru bulundu. SYNTAX skoru, lezyon hastalık ve mortalite ile ilişkili bulunmuştur (5). sayısı, lezyonun morfolojik ve anatomik özelliklerini değerlendiren özel bir yazılım kullanılarak hesaplandı (6). Biz bu çalışmamızda, tanı amaçlı elektif koroner anjiyografi yapılan hastalarda VAİ ile KAH varlığı ve KAH İstatistiksel Analiz ciddiyeti arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçladık. Tüm istatistiksel analizler, SPSS versiyon 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) ile hesaplandı. P <0.05 anlamlı GEREÇ VE YÖNTEMLER olarak kabul edildi. Sürekli değişkenlerin dağılımları Bu retrospektif calısmada, Bozok Üniversitesi Tıp Kolmogorov-Smirnov testi ile test edildi. Normal Fakültesi Kardiyoloji kliniğinde ocak 2018 - Aralık 2018 olarak dağılmış değişkenler ortalama ± standart sapma tarihleri arasında elektif şartlarda tanısal koroner olarak ifade edildi. Normal dağılım göstermeyen anjiyografi uygulanan 18-85 yaş aralığındaki 120 değişkenler medyan olarak ifade edildi. Kategorik hastanın verileri kullanıldı. Bozok Üniversitesi Klinik değişkenler yüzde ve sayı olarak gösterildi. Kategorik Araştırmalar Etik Kurulundan izin alındıktan sonra değişkenlerin gruplar arasındaki karşılaştırmaları

130 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):129-133 TURAN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):129-133 Visseral adipozite indeksi ve KAH

ki-kare testi kullanılarak yapıldı. Gruplar arasındaki Tablo 1: Katılımcıların demografik ve klinik özellikleri. karşılaştırmalarda normal dağılım gösteren değişkenler Kontrol Grubu KAH Grubu P için student-t testi, normal dağılım göstermeyen (n = 45) (n = 75) değeri değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. KAH ciddiyetini etkileyen faktörleri tespit etmek için SYNTAX Yaş (yıl) 58.3±7.5 59.9±8.9 0.256 skoru ile diğer çalışma parametreleri arasında Pearson Cinsiyet (kadın/ 20/25 30/45 0.774 veya Spearman korelasyon analizlerinden uygun olan erkek) kullanıldı. Vücut Kitle İndeksi 27.9±5.6 28.7±3.7 0.283 (kg/m2) Koroner arter hastalığı olan grupta SYNTAX skorunun Bel Çevresi (cm) 96.8±9.1 99.8±7.2 0.066 bağımsız prediktörlerini değerlendirmek için çok Hipertansiyon, n (%) 15/45 (33) 34/75 (45) 0.270 değişkenli doğrusal regresyon analizi yapıldı. Diyabetes Mellitus, 12/45 (27) 27/75 (36) 0.321 n (%) BULGULAR Sigara, n (%) 10/45 (22) 26/75 (35) 0.217 Koroner arter hastalığı grubundaki 75 hastanın 30’u Aile Hikayesi, n (%) 9/45 (20) 16/75 (21) 0.861 kadın 45’i erkek, kontrol grubundaki 45 hastanın 20’si Sistolik Kan Basıncı 126.1±16.2 129.2±16.0 0.310 kadın 25’i erkekti. Katılımcıların klinik ve demografik (mmHg) özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Kontrol grubu ile Diyastolik Kan 78.6±11.1 81.2±10.7 0.206 karşılaştırıldığında, açlık serum glukoz (112.6±22.9 - Basıncı (mmHg) 128.5±43.3, p=0.025) ve VAİ (2.43±0.91 - 3.46±2.23, p Açlık Glukoz (mg/dL) 112.6± 22.9 128.5±43.3 0.025 = 0.014) KAH grubunda anlamlı olarak yüksek bulundu Serum Kreatinin 0.87±0.19 0.88±0.20 0.696 (Şekil 1). Çalışma grupları arasında yaş, cinsiyet, boy, (mg/dL) kilo, VKİ, hipertansiyon, sigara, DM, aile hikayesi ve lipid Total Kolesterol (mg/ 190.1±29.3 201.9±43.4 0.110 parametreleri açısından anlamlı fark tespit edilmedi dL) (hepsi için p>0.05). Trigliserid (mg/dL) 148.7± 52.6 188.9±112.7 0.079 HDL-K (mg/dL) 44.1±7.5 41.0±10.2 0.082 LDL-K (mg/dL) 117.3±23.3 124.2±30.3 0.192 Şekil 1: Koroner arter hastalığı ve kontrol grubunda visseral SYNTAX skoru - 16.4±10.8 - adipozite indeksi. Visseral Adipozite 2.43±0.91 3.46±2.23 0.014 İndeksi Sürekli değişkenler ortalama ± SD, kategorik değişkenler n (%) olarak sunulmuştur. KAH: Koroner arter hastalığı, HDL-K: Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, LDL-K: Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, SYNTAX: Synergy between percutaneous coronary intervention with Taxus and cardiac surgery.

Koroner arter hastalığı grubunda KAH ciddiyetini gösteren SYNTAX skoru ile ilişkili faktörleri belirlemek için korelasyon analizi yapıldı. SYNTAX skoru açlık glukoz (r = 0.291, p = 0.011), trigliserid (r = 0.229, p = 0.048) ve VAİ (r = 0.335, p=0.003) ile pozitif olarak korele idi (Tablo 2). KAH grubunda yapılan çok değişkenli doğrusal regresyon analizinde, açlık serum glukozu (β=0.069; CI=0.016-0.123; p=0.012) ve VAİ (β=1.426; CI=0.388-2.464; p =0.008) SYNTAX skorunun bağımsız prediktörü olarak tespit edildi.

131 TURAN ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):129-133 Visseral adipozite indeksi ve KAH Bozok Med J 2019;9(3):129-133

Tablo 2: Koroner arter hastalığı grubunda, SYNTAX skorunun proinflamatuar aktivite, insülin duyarlılığında bozulma, diğer parametrelerle korelasyonu. diyabet gelişme riskinde artış, dislipidemi (trigliserid Değişkenler SYNTAX Skoru düzeylerinde artma, HDL-K’de azalma), hipertansiyon, r p ateroskleroz ve yüksek mortalite oranı ile ilişkilidir (5). Visseral yağ dokusundaki artış genellikler kilo Yaş 0.264 0.068 fazlalığı ile birliktedir. Fakat, bazı durumlarda genel Cinsiyet 0.101 0.390 kilo alımından bağımsız olarak visseral yağ dokusu Vücut Kitle İndeksi 0.120 0.863 artabilmektedir (10). Bel çevresi, artan visseral Açlık Glukoz 0.291 0.011 adipozitenin dolaylı olarak değerlendirilmesinde Serum Kreatinin 0.140 0.232 kullanılan önemli bir klinik parametredir. Bununla Total Kolesterol 0.220 0.058 birlikte, tek başına bel çevresi, deri altı ve visseral yağ HDL-K -0.217 0.062 kitlesi arasında ayrım yapmak için yeterli değildir. VAİ LDL-K 0.190 0.102 skoru, hem antropometrik (VKİ ve bel çevresi) hem de metabolik (Trigliserid ve HDL-K) parametrelerine Trigliserid 0.229 0.048 dayanarak visseral yağ kitlesini değerlendirir. Amato ve Visseral Adipozite İndeksi 0.335 0.003 ark. tarafından yapılan bir çalışmada, insülin duyarlılığı SYNTAX: Synergy between percutaneous coronary intervention with Taxus and cardiac surgery, HDL-K: Yüksek yoğunluklu lipoprotein ile bel çevresi ve VKİ arasında ilişki tespit edilmezken, kolesterol, LDL-K: Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol. yeni bir parametre olarak ortaya çıkan VAİ, manyetik rezonans görüntülemeyle değerlendirilen visseral TARTIŞMA adipoz doku ve kardiyometabolik risk ile pozitif ilişkili Bu çalışmada yaş, cinsiyet, VKİ ve iyi bilinen kardiyak olarak bulunmuştur (5). risk faktörleri açısından birbirine benzer iki grup karşılaştırılmasına rağmen, KAH grubunda, kontrol Çalışmamızda gruplar yaş, cins, VKİ, bel çevresi ve grubuna göre, açlık glukoz ve VAİ değerleri istatistiksel lipid düzeyleri açısından benzer olmasına rağmen olarak anlamlı şekilde daha yüksekti. Ayrıca, KAH KAH grubunda VAİ istatistiksel olarak anlamlı şekilde grubunda açlık glukoz ve VAİ, KAH ciddiyetinin bağımsız yüksek tespit edilmiştir. Ayrıca VAİ, KAH grubunda prediktörleri olarak tespit edildi. SYNTAX skoru ile belirlenen KAH ciddiyetinin bağımsız bir belirleyicisi olarak ortaya çıkmıştır. Han ve ark. Diyabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıklar için tarafından yapılan 95 hastalık bir çalışmada VAİ ile iyi bilinen bir risk faktörüdür ve kardiyovasküler KAH ciddiyeti arasında anlamlı bir ilişki rapor edilmiştir hastalıklar diyabetiklerde en önemli ölüm nedenidir (11). Fakat, bu çalışmada gruplar arasında demografik (7). Benzer şekilde, bozulmuş açlık glukozu ve glukoz özellikler, lipid parametreleri ve VKİ açısından anlamlı intoleransı olan hastalarda da diyabetik hastalara fark bulunmaktadır ve analizde VAİ için kesitli veriler benzer mikrovasküler komplikasyonlar gözlenmektedir kullanılmıştır. Bu nedenle bizim çalışmamız benzer (8). Schinner ve ark. yaptığı bir çalışmada açlık glukozu gruplar arasında yapıldığından, VAİ ve KAH ilişkisi ve KAH riski arasında pozitif bir ilişki rapor edilmiştir açısından daha sağlıklı sonuçlar verebilir. (9). Bizim çalışmamızda da açlık glukoz değerleri, KAH grubunda anlamlı olarak daha yüksekti ve KAH Kardiyovasküler hastalıklar günümüzde halen en grubunda açlık glukozu, SYNTAX skorunun bağımsız önemli ölüm nedeni olsa da, gelişmiş ülkelerde yoğun prediktörü olarak bulundu. Çalışmamızda diğer iyi önleyici çalışmalar sonucu kardiyovasküler hastalık bilinen kardiyovasküler risk faktörleri gibi, DM görülme riskinde %30’a varan azalmalar görülmektedir. Bununla oranı da her iki grupta benzerdi. Bu sonuç, daha önceki birlikte, erken kardiyovasküler ölümlerin yaklaşık verilerle uyumlu olarak, KAH açısından bozulmuş açlık %75’i artık daha fakir olan ülkelerde görülmektedir glukozunun önemini göstermektedir. (2). Kardiyovasküler hastalıklarda en iyi tedavi yöntemi hastalığın önlenmesidir. Hekimler, kardiyovasküler Visseral adipozite, artmış adipositokin üretimi, hastalıklar açısından hastaların değiştirilebilir risk

132 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):129-133 TURAN ve ark Bozok Med J 2019;9(3):129-133 Visseral adipozite indeksi ve KAH

faktörlerini mutlaka değerlendirmelidir. Birincil koruma, M, et al. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral tedavisiz hipertansiyon, diyabet, sigara ve hareketsiz fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes care. yaşam gibi risk faktörlerini mutlaka içermelidir. Bununla 2010;33(4):920-2. 6. Sianos G, Morel MA, Kappetein AP, Morice MC, Colombo A, birlikte benzer demografik özelliklere sahip olsalar da, Dawkins K, et al. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading kardiyometabolik açıdan daha yüksek riske sahip olan the complexity of coronary artery disease. EuroIntervention: journal of hastaların tespiti çok önemlidir. VAİ, kilo fazlalığının EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional ötesinde, artmış kardiyovasküler risk oluşturan Cardiology of the European Society of Cardiology. 2005;1(2):219-27. visseral yağlanmanın tespitinde, basit parametreler 7. Davidson MH. Cardiovascular risk factors in a patient with diabe- tes mellitus and coronary artery disease: therapeutic approaches to ile kolaylıkla hesaplanabilen bir parametredir. Visseral improve outcomes: perspectives of a preventive cardiologist. The yağ dokusunun bir göstergesi olarak, VAİ yüksek American journal of cardiology. 2012;110(9 Suppl):43b-9b. kardiyovasküler riski olan hastaları tespit etmek için 8. Hanna-Moussa A, Gardner MJ, Kurukulasuriya LR, Sowers JR. kullanılabilir. Dysglycemia/prediabetes and cardiovascular risk factors. Reviews in cardiovascular medicine. 2009;10(4):202-8. Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları mevcuttur. İlk olarak, 9. Schinner S, Futh R, Kempf K, Martin S, Willenberg HS, Schott M, et al. A progressive increase in cardiovascular risk assessed by coro- nispeten küçük bir örneklem büyüklüğüne sahip, nary angiography in non-diabetic patients at sub-diabetic glucose retrospektif bir çalışmadır ve bundan dolayı gözlenen levels. Cardiovascular diabetology. 2011;10:56. ilişkilerin yorumlanması sebep ve sonuç bakımından 10. Shimabukuro M, Kozuka C, Taira S, Yabiku K, Dagvasumberel M, sınırlıdır. İkincisi, visseral adipoz dokunun kantitatif Ishida M, et al. Ectopic fat deposition and global cardiometabolic değerlendirmesi için altın standart olarak kabul risk: new paradigm in cardiovascular medicine. The journal of medi- cal investigation : JMI. 2013;60(1-2):1-14. edilen manyetik rezonans görüntüleme ve bilgisayarlı 11. Han L, Fu KL, Zhao J, Wang ZH, Tang MX, Wang J, et al. Visceral tomografi gibi yöntemlerden yararlanılmamıştır. adiposity index score indicated the severity of coronary heart disease in Chinese adults. Diabetology & metabolic syndrome. SONUÇ 2014;6(1):143. Koroner arter hastalığının takibinde değiştirilebilir risk faktörlerinin belirlenmesi ve yönetimi çok önemlidir. Basit bir skorlama olan VAİ, KAH risk ve ciddiyeti ile ilişkilidir. VAİ, KAH riskini belirlemek için kullanışlı bir yöntem olabilir. Ancak, bu sonuçları doğrulamak için daha yüksek hasta sayısı ile yapılacak olan prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

REFERANSLAR 1. Hennekens CH. Increasing burden of cardiovascular disease: cur- rent knowledge and future directions for research on risk factors. Circulation. 1998;97(11):1095-102. 2. Lennon RP, Claussen KA, Kuersteiner KA. State of the Heart: An Overview of the Disease Burden of Cardiovascular Disease from an Epidemiologic Perspective. Primary care. 2018;45(1):1-15. 3. Poirier P, Giles TD, Bray GA, Hong Y, Stern JS, Pi-Sunyer FX, et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2006;26(5):968-76. 4. Roberson LL, Aneni EC, Maziak W, Agatston A, Feldman T, Rouseff M, et al. Beyond BMI: The "Metabolically healthy obese" phenotype & its association with clinical/subclinical cardiovascular disease and all-cause mortality -- a systematic review. BMC public health. 2014;14:14. 5. Amato MC, Giordano C, Galia M, Criscimanna A, Vitabile S, Midiri

133 ORJİNAL ÇALIŞMA

MCF-7 VE PC-3 HÜCRE HATLARINDA, HÜCRE CANLILIĞI VE DNA HASARI ÜZERİNE TRPV4 ANTAGONİSTİ RN 1734'ÜN ETKİLERİ

Effect of TRPV4 Antagonist RN 1734 on DNA Damage and Cell Viability in MCF-7 and PC-3 Cell Lines

Murat ÇAKIR1 (0000-0002-2066-829X), Yavuz ERDEN2 (0000-0002-2066-829X)

ÖZET Amaç: Hücre içi kalsiyum (Ca2+) sinyali; hücre proliferasyonu ve farklılaşması, gen transkripsiyonu, apoptozis 1Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi, gibi birçok hücresel süreçte rol oynar. Yapılan çalışmalarda Ca2+ sinyalinin kanser ile ilişkili olduğu göste- Fizyoloji Anabilim Dalı Yozgat, 66200, rilmiştir. Transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) kanalları hücre zarında bulunan Ca2+ geçirgen Türkiye non-selekif katyon kanalıdır. TRPV4 kanalları vücutta birçok dokuda yaygın olarak eksprese edilmektedir. Hücre içi Ca2+ miktarının düzenlenmesinde etkisi olan TRPV4 kanallarının kanser hücrelerinin proliferasyo- nu, apoptozis, migrasyonu ve tümor anjiogenezi ile ilgili önemli rolleri olduğu görülmüştür. Biz bu çalışmada 2Bartın Üniversitesi, Fen Fakültesi, TRPV4 antagonisti olan RN 1734’ün, insan prostat (PC-3) ve insan meme (MCF-7) kanseri hücre hatlarında Moleküler Biyoloji ve Genetik, Bartın, hücre canlılığı ve DNA hasarı üzerine etkilerini araştırdık. 74100, Türkiye Gereç ve Yöntemler: Çalışmamızda insan prostat (PC-3) ve insan meme (MCF-7) kanseri hücre hatları kulla- nıldı. RN 1734 1, 5, 25, 50 ve 100 μM’lik konsantrasyonlarda, 24 saatlik PC-3 ve MCF-7 hücre canlılığına olan etkisi 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromid (MTT) yöntemiyle ölçüldü. RN 1734’ün DNA hasarına etkisi Comet yöntemine göre belirlendi. Bulgular: 24 saat süreyle RN 1734’ün özellikle 50 ve 100 μM’lik konsantrasyonlarıyla inkübe edilen PC-3 ve MCF-7 hücrelerde canlılık düzeyi önemli ölçüde azaldı (p<0.05). Ayrıca 100 μM’lik konsantrasyonda RN 1734 uygulaması sonrası hücre DNA hasarı düzeyinde anlamlı artışın olduğu görüldü (p<0.05). Sonuç: Biz bu çalışmada TRPV4 antagonisti olan RN 1734'ün, PC-3 ve MCF-7 hücre hatlarında hücre canlılığı- nı azalttığını ve DNA hasarına neden olduğunu bulduk. Bizim bulgularımız, TRPV4 antagonisti uygulanması- nın kanser hücrelerine karşı yeni bir tedavi yaklaşımı olabileceğini düşündürmektedir.

Murat ÇAKIR, Dr. Öğr. Üyesi Anahtar kelimeler: RN 1734; TRPV4; Kanser; PC-3; MCF-7; Comet yöntemi; MTT Yavuz ERDEN, Dr. Öğr. Üyesi ABSTRACT Aim: Intracellular calcium (Ca2+) signal pathway has a role in cell proliferation and differentiation, gene transcription and apoptosis. Studies have shown that Ca2+ signal is related to cancer. Transient receptor potential vanilloid 4 channels are Ca2+ permeable non-selective cation channels in the cell membrane. TRPV4 channels are commonly expressed in many tissues in the body. TRPV4 channels, which have an effect on the regulation of intracellular Ca2+ levels, have been shown to have important roles in the proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis of cancer cells. In this study, we investigated the effects of RN 1734, TRPV4 antagonist, on cell viability and DNA damage in human prostate (PC-3) and human breast İletişim: (MCF-7) cancer cell lines. Dr. Öğr. Üyesi Murat ÇAKIR Materials and Methods: Human prostate (PC-3) and human breast (MCF-7) cancer cell lines were used in Bozok Üniversitesi, Tıp Fakültesi, our study. The effect of RN 1734 on 1, 5, 25, 50 and 100 μM concentrations on 24-hour PC-3 and MCF-7 cell Fizyoloji Anabilim Dalı Yozgat, 66200, viability was determined by 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5- diphenyltetrazolium bromide (MTT) method. Turkey The effect of RN 1734 on DNA damage was determined according to Comet Assay method. Tel: +905056682719 Results: The viability of PC-3 and MCF-7 cells, which were incubated for 24 hours with RN 1734, especially e-mail: at concentrations of 50 and 100 μM, was significantly reduced (p<0.05). In addition, there was a significant [email protected] increase in cell DNA damage level after RN 1734 100 μM concentration application (p <0.05). Conclusions: In this study, we found that RN 1734, TRPV4 antagonist, reduces cell viability and causes DNA damage in PC-3 and MCF-7 cell lines. Our findings suggest that administration of TRPV4 antagonist may be Geliş tarihi/Received: 08.07.2019 a new therapeutic approach to cancer cells. Kabul tarihi/Accepted: 23.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.588740 Keywords: RN 1734; TRPV4; Cancer; PC-3; MCF-7; Comet assay; MTT

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):134-39 Bozok Med J 2019;9(3):134-39

134 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):134-39 ÇAKIR ve ark Bozok Med J 2019;9(3):134-39 RN 1734’ün PC-3 ve MCF-7 DNA Hasarına Etkisi

GİRİŞ cm2’lik kültür flasklarına ekildi. Ekimi gerçekleştirilen Organizmaların hayatta kalabilmesi için hücrelerin PC-3 hücreleri RPMI-1640 (Sigma-Aldrich R8758, ABD) çoğalması gerekmektedir. Normal şartlarda hücrelerin medyumla (içerisine %10 FBS, 100 U/mL penisilin ve çoğalmasının dengeli bir şekilde devam etmesi 0.1 mg/mL streptomisin ilave edilerek hazırlanan), gerekmektedir. Bu denge ise hücre içinde birçok MCF-7 hücreleri ise DMEM (Gibco 41965039, İngiltere) gen tarafından düzenlenmektedir. Bazı genler hücre medyumla (içerisine %10 FBS, 100 U/mL penisilin ve çoğalmasını tetiklerken, bazıları ise aşırı hücre 0.1 mg/mL streptomisin, 10µg/ml insülin ilave edilerek çoğalmasını baskılayıcı etki göstermektedir. Genetik hazırlanan) beslendi. Hücrelerin medyumları haftada ve çevresel faktörlere bağlı olarak genlerde görülen iki defa değiştirildi ve bütün basamaklarda hücreler anormallikler, hücre çoğalmasının kontrolsüz bir %5 CO2’li ortamda 37°C sıcaklıkta (Thermo Forma II

şekilde artışı ile sonuçlanabilmektedir [1]. Kontrolsüz CO2 İnkübatör, ABD) inkübe edildi. Flask tabanında olarak çoğalan hücrelerin başka dokulara yayılmasıyla konfulent olan hücreler, tripsin-EDTA (Gibco 25300054, karakterize olan kanser hastalığı, dünyada sayısı İngiltere) solüsyonu kullanılarak flasklardan kaldırıldı gittikçe artan önemli bir sağlık problemidir [2]. Kanser, ve %0.4 tripan mavisi ile boyandıktan sonra inverted dünyadaki tüm ölüm nedenleri arasında ilk sırada mikroskop (Optec BDS400, Çin) altında hücre sayımları yer alırken, Türkiye’de kardiyovasküler hastalıklardan gerçekleştirildi. Hücre canlılık oranı %90 ve üstü olduğu sonra en çok görülen ölüm nedenidir [3]. Türkiye’de durumda deneysel çalışmalara geçildi [11]. kadınlarda en sık görülen kanser türleri arasında, meme kanseri 1. sırada, erkeklerde en sık görülen MTT yöntemi (Hücre Canlılığının Belirlenmesi) kanser türleri arasında ise prostat kanseri 1. sırada RN 1734’ün (Santa Cruz sc-296273, ABD) 1, 5, 25, bulunmaktadır [4]. 50 ve 100 μM’lık konsantrasyonlarının insan prostat ve meme kanseri hücrelerinde canlılığa olan etkisi, Hücre içi kalsiyum (Ca2+) sinyali; hücre proliferasyonu hücre canlılığının değerlendirilmesinde oldukça yaygın ve farklılaşması, gen transkripsiyonu, apoptozis gibi kullanılan 3-(4,5-dimetiltiazol–2-il)-difeniltetrazolium birçok hücresel süreçte rol oynar. Yapılan çalışmalarda bromid (MTT) yöntemine göre belirlendi. Bu yöntem Ca2+ sinyalinin kanser ile ilişkili olduğu gösterilmiştir MTT bileşiğinin tetrazolium halkasını parçalayabilmesi [5]. Transient receptor potential vanilloid (TRPV) özelliğine dayanır. MTT canlı hücrelere absorbe olur kanallarının 6 üyesinden biri olan TRPV4 kanalları ve reaksiyon mitokondriyal süksinat dehidrogenaz hücre zarında bulunan, Ca2+ geçirgen non-selekif tarafından katalize edilerek mavi-mor renkli, suda katyon kanalıdır. TRPV4 kanalları vücutta birçok çözünmeyen formazana indirgenir [12,13]. Bu reaksiyon dokuda yaygın olarak eksprese edilmektedir [6]. Hücre yalnızca aktif mitokondrinin bulunduğu hücrelerde içi Ca2+ miktarının düzenlenmesinde rolü olan TRPV4 gerçekleşir. Buda hüre canlılığının bir belirteci olarak kanallarının kanser hücrelerinin proliferasyonu [7], kabul edilir ve oluşan renk spektrofotometrik olarak apoptozis [8], migrasyonu [9] ve tümör anjiogenezi ölçülerek yaşayan hücre sayısı ile ilişkilendirilir. [10] ile ilgili önemli rolleri olduğu görülmüştür. Biz bu çalışmada, insan prostat (PC-3) ve insan meme Canlılık düzeyleri belirlenen hücrelerin 96 kuyucuklu (MCF-7) kanseri hücre hatlarında TRPV4 antagonisti plakalara her bir kuyucuğa 15x103 hücre gelecek olan RN 1734’ün hücre canlılığı ve DNA hasarı üzerine şekilde ekimleri gerçekleştirildi. Plakalar bir gün süreyle etkilerini araştırdık. CO2’li ortamda inkübe edildi ve sonrasında RN 1734’nin 1, 5, 25, 50 ve 100 µM’lık ayarlanan konsantrasyonları GEREÇ VE YÖNTEMLER ile 24 saat muamele edildi. Bu süre sonrasında hücre Hücrelerin Çoğaltılması canlılığında meydana gelen değişimlerin belirlenmesi Bileşiğin antikanser özelliğinin belirlenmesi amacıyla için 0,5mg/ml MTT (Sigma-Aldrich M2128, ABD) insan prostat (PC-3, ATCC) ve meme (MCF-7, ATCC) çalışma solüsyonu hazırlandı ve herbir kuyucuğa kanseri hücre hatları kullanıldı. Hücreler öncelikli hazırlanan MTT solüsyonundan 100 µL ilave edilerek olarak sıvı azot içerisinden çıkartıldıktan sonra 75 3 saat süresince CO2’li inkübatörde inkübasyona

135 ÇAKIR ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):134-39 RN 1734’ün PC-3 ve MCF-7 DNA Hasarına Etkisi Bozok Med J 2019;9(3):134-39

bırakıldı. İnkübasyon sonunda plakalardaki hücrelerin sonrasında lamlar nötralizasyon tamponu (0.4 M Tris, optik densisiteleri mikroplaka okuyucuda (Thermo pH 7.5) ile 3 kez 5 dk süreyle +4 °C’de yıkandı. Son MultiskanGo, ABD) 570 nm dalga boyunda okundu olarak 50 µL 20 µg/mL ethidium bromide ile boyanan [14]. Kontrol kuyucukları (sadece hücre ve medyum lamlar, lamel kapatılarak floresans mikroskop (Carl bulunan kuyucuklar) okutularak, elde edilen absorbans Zeiss / Scope A1, Almanya) altında fotoğraflandı. Her değerlerinin ortalaması alındı ve bu değer %100 canlı lamdan rastgele en az 25 hücre sayıldı ve her görüntü hücre olarak kabul edildi. RN 1734 ve çözücü (DMSO) kuyruklu yıldız kuyruğundaki floresan yoğunluğuna uygulanan kuyucuklardan elde edilen absorbans göre sınıflandırıldı. Skorlamada 0, 1, 2, 3 veya 4 (Skor değerleri, kontrol absorbans değerine oranlandı ve 0: hasar görmemiş, Skor 4: maksimum hasar görmüş) yüzde canlılık değerleri hesaplandı [15,16]. RN 1734’ün değerleri kullanıldı [20,21]. hücre canlılığına etkisi çözücüye kıyasla analiz edildi. Bu deneyler farklı günlerde, birbirinden bağımsız olarak İstatistiksel analiz en az 10 kez tekrarlandı. İstatistiksel analizler SigmaPlot (for Windows version 12.0, Almanya) paket programı kullanılarak Genotoksisite (DNA Hasarı) Çalışmaları gerçekleştirildi. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Tek hücre jel elektroforezi olarak da bilinen “Comet Shapiro Wilk testi ile değerlendirildi. Gruplar arasındaki yöntemi”, memelilerin DNA hasarını (Genotoksisite) farklılıkların belirlenmesinde One Way ANOVA on Rank belirlemek için yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir ve çoklu karşılaştırmalarda Bonferroni t-test kullanıldı. [17]. Çalışmada kullanılacak olan Nötral Comet Nicel veriler ortalama ± standart hata (Ort. ± SH) olarak yöntemi Devlin vd. tarafından tarif edilen metotta ifade edildi ve p<0.05 değerliği anlamlı kabul edildi. minör değişiklikler yapılarak gerçekleştirildi [18]. İlk olarak fosfat tamponu içerisinde mikrodalga fırında BULGULAR çözdürülen %1’lik high melting agarose (HMA; Carl Roth RN 1734’ün PC-3 hücre canlılığına olan etkileri 2267.4, Almanya) ile rodajlı lamlar kaplandı ve lamlar Şekil 1’de sunulmuştur. 1, 5, 25, 50 ve 100 µM’lik karanlıkta 1 gün süreyle kurumaya bırakıldı. 6 kuyucuklu konsantrasyonlarda uygulanan RN 1734’ün, 50 ve plakalarda kültüre edilen PC-3 ve MCF-7 hücreleri 100 µM’lik konsantrasyonlarda PC-3 hücre canlılığını (1x106 hücre), test bileşiğinin 100 µM konsantrasyonu anlamlı olarak azalttığı belirlendi (P<0.05). ile 24 saat inkübe edildi. İnkübasyondan sonra hücreler flask tabanından kaldırıldı ve hücre miktarı mikroskop altında sayıldı. Her bir gruptan yaklaşık 1x104 hücre Şekil 1. PC-3 hücre hattına RN 1734 uygulanmasından 24 saat sonra hücre canlılık oranlarında meydana gelen % alınarak üzerine 75 µL 40-42 °C sıcaklıktaki low değişiklikler (* p<0.05; çözücü grubuna kıyasla diğer gru- melting agarose (Fisher BioReagents BP165, İngiltere) plar). eklendi. Sonrasında hazırlanan bu örnekler, HMA ile kaplanmış lam üzerine yayıldı ve lamların üzeri hızlı bir şekilde lamelle kapatıldı. Hazırlanan preparatta agarın katılaşması için lamlar 10-15 dk süreyle +4 °C’de ve karanlıkta bırakıldı. Daha sonra lamlar stok lizis solüsyonundan (2.5 M NaCl, 100 mM EDTA, 10 mM Tris, pH: 10) taze olarak hazırlanan çalışma solüsyonu (stok lizis solüsyonuna, %1 Triton X-100 ve %10 DMSO ilave edilerek hazırlanan) içerisine yerleştirildi ve karanlıkta +4 °C’de 1 saat süreyle bekletildi [19]. Lizis işleminden sonra, hazırlanan lamlar elektroforez tankına (Bio-Rad, ABD) aynı yönlü olarak yerleştirildi ve tankın voltajı 25 V (0.83 V/cm), amperi de 300 mA’e sabitlenerek 20 dk elektroforez işlemi gerçekleştirildi. Elektroforez RN 1734’ün MCF-7 hücre canlılığına olan etkileri

136 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):134-39 ÇAKIR ve ark Bozok Med J 2019;9(3):134-39 RN 1734’ün PC-3 ve MCF-7 DNA Hasarına Etkisi

RN 1734’ün MCF-7 hücre canlılığına olan etkileri Şekil Test bileşiği ile muameleden sonra insan meme ve 2’de sunulmuştur. Yapılan istatistiksel incelemeler prostat kanseri hücrelerindeki DNA hasarı düzeyleri sonrasında RN 1734’ün 50 ve 100 μM’lık Şekil 3’de gösterilmiştir. Kontrol grubunda yer alan konsantrasyonlarının hücre canlılığında anlamlı PC-3 ve MCF-7 hücrelerinin Skor 0 DNA hasarsızlık azalmaya neden olduğu gözlendi (P<0.05). düzeyleri sırasıyla % 88,52±4,51 ve % 80,48±3,57 olarak belirlendi. RN 1734 uygulaması sonrası bu düzeyler sırasıyla % 34,93±2,78 ve % 53,57±4,24 seviyelerine indi ve bu değişim istatistiksel olarak anlamlı görüldü (p<0.05). Buna ilave olarak RN 1734 uygulaması sonrası hücre DNA hasarında (özellikle Skor 3 ve Skor 4 düzeylerinde) anlamlı artışlar saptandı (p<0.05).

TARTIŞMA Kanser, dünya çapında gittikçe vaka sayısı artan önemli bir sağlık problemidir. Toplumlarda hem maddi hem de manevi kayıp ve zorluklara yol açmaktadır. Yayımlanan dünya kanser verilerine göre; ölüm nedenleri arasında kanser birinci sırada yer almaktadır [2]. Dünyada Şekil 2. MCF-7 hücre hattına RN 1734 uygulanmasından 2012 yılında 14 milyon yeni kanser vakası, 8,2 milyon 24 saat sonra hücre canlılık oranlarında meydana gelen kanserden ölüm bildirilmiştir. önümüzdeki 20 yılda % değişiklikler (* p<0.05; çözücü grubuna kıyasla diğer kanser vaka beklentilerinin yaklaşık %70 artacağı gruplar). düşünülmektedir. Kanser konusunda birçok araştırma yapılmasına karşın, hastalığın tedavi ve önlenmesine yönelik çözüm yolu henüz bulunabilinmiş değildir [22]. Hücre içi Ca2+ sinyali; proliferasyon, gen transkripsiyonu, apoptozis gibi hücresel süreçleri düzenler. Hücre fonksiyonlarının uygun olarak devam edebilmesi için bu süreçler sıkı bir şekilde denetlenmelidir [23]. Kanser gibi birçok patolojik durumlarda anormal Ca2+ sinyali sözkonusudur [24,25]. Bu yüzden hücre içi Ca2+ seviyesinin düzenlenmesinde rol oynayan proteinler ve inhibitör-aktivatör maddeler birçok araştırmanın konusu olmuştur Son yıllarda yapılan çalışmalarda tümör invazyonu ve metastazında Ca2+ sinyalinin rolü araştırılmıştır. Hücre içi Ca2+ konsantrasyonunu düzenleyen çeşitli hücresel yapıların (protein ve iyon kanalı gibi) kanserdeki proliferatif ve metastatik süreçle ilişkili olduğu gösterilmiştir [5]. Örneğin T-tipi kalsiyum kanallarının inhibisyonunun kanser hücre proliferasyonunu azalttığı ve kanser hücrelerinin ölümünü artırdığı gösterilmiştir [26].

Şekil 3. RN 1734’ün PC-3 ve MCF-7 hücrelerinde DNA DNA çeşitli reaktif moleküllerin hedefi olan, hasara hasarına etkisi. Kontrol grubunda yer alan PC-3 ve MCF-7 duyarlılığı yüksek bir moleküldür. DNA hasarı normal hücrelerinde hasarsızlık düzeyi (Skor 0), RN 1734 uygulaması sonrasında önemli düzeyde azaldı (p<0.05). Ayrıca uygulama DNA metabolizması sırasında kendiliğinden veya bazı sonrası DNA hasarında Skor 3-4 düzeyinde artış gözlendi. çevresel faktörlerin etkisiyle oluşmaktadır [27]. Comet

137 ÇAKIR ve ark Bozok Tıp Derg 2019;9(3):134-39 RN 1734’ün PC-3 ve MCF-7 DNA Hasarına Etkisi Bozok Med J 2019;9(3):134-39

yöntemi insan kanser hücre hatları üzerindeki in vitro yollarını ve tümör mikroçevresini etkileyebilir. Kanser çalışmalarda, ilaçların ve radyoterapinin antineoplastik tedavisinde kullanılan birçok madde sitotoksik özelliğe etkinliğinin değerlendirilmesinde kullanılan bir sahip olmasına rağmen, sadece kanser hücrelerine yöntemdir [28]. değil aynı zamanda sağlıklı vücut hücrelerine de zarar vermektedir. Bu yüzden kanser tedavisine yönelik Vücutta birçok dokuda varlığı gösterilen TRPV4 spesifik ilaç geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır [36]. kanallarının, anormal ekspresyon seviyesinin tümör oluşumu ve metastazı ile yakın ilişkili olduğu Biz çalışmamızda MCF-7 ve PC-3 hücre hattında 50 ve gösterilmiştir. Mide, akciğer ve kolorektal kanserlerde 100 µM konsantrasyonlarda hücre canlılığında anlamlı TRPV4 ekspresyon seviyesi, normal dokulardan daha azalma bulduk. Bizim çalışmamız hücre canlılığını yüksek iken; prostat ve özafagus kanserlerinde normal ölçmeye yönelik in vitro bir çalışmadır. Elde ettiğimiz dokulardan daha düşük bulunmuştur [6]. TRPV4 verilerden yola çıkarak RN 1734’ün hücre canlılığına ekspresyon seviyesinin meme kanseri hücrelerinin ve DNA hasarına olan etkisinin hangi moleküler metastatik yeteneğiyle korele olduğu, metastatik mekanizmalar üzerinden gerçekleştirdiğini anlamaya yayılım sırasında TRPV4 kanal ekspresyonunun yönelik daha ileri çalışmalar yapılması gerekmektedir. anormal şekilde değiştiği gösterilmiştir [29]. Başka bir Biz bu çalışmada RN-1734’nın MCF-7 ve PC-3 çalışmada da benzer şekilde düşük metastatik özelliğe hücrelerinde hücre canlılığı üzerine etkileri olduğunu sahip kanser türlerinde TRPV4 kanal ekspresyonu ve DNA hasarına neden olduğunu bulduk. Bizim düşük, yüksek metastatik niteliğe sahip malignant bulgularımız seçici bir TRPV4 antagonisti olan RN kanser türlerinde TRPV4 kanal ekspresyonu yüksek 1734’ün insan prostat ve meme kanseri hücre canlılığını bulunmuştır [30]. TRPV4 genlerinin susturulmasının azaltıcı etkisinin, hücre DNA’sı üzerine yıkımlayıcı kolon kanser büyümesini yavaşlatıp, apoptozis ve etkisinden kaynaklanabileceğini göstermektedir. otofajiyi artırdığı gösterilmiştir [31]. Bu bilgilerden RN-1734’nın etkisine yönelik in vivo çalışmalara ve yola çıkılarak TRPV4 kanalının farmakolojik etki mekanizmasını anlamaya yönelik daha kapsamlı inhibisyonunun kanser tedavisinde etkili olabileceği çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. düşünebilinir. Nitekim TRPV4’ün farmakolojik inhibisyonunun hepatoselüler karsinomada in vitro KAYNAKLAR olarak proliferasyon, migrasyon yeteneğini, in vivo 1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC (2014) Robbins and Cotran olarak da tümör büyümesini baskıladığı gösterilmiştir pathologic basis of disease, professional edition e-book: Elsevier health sciences. [32]. Başka bir çalışmada TRPV4’ün farmakolojik 2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et aktivasyonunun glioma hücrelerinde migrasyon ve al. (2015) Cancer incidence and mortality worldwide: sources, invazyonu artırırken, inhibisyonunun migrasyon ve methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 136: invazyonu baskıladığı rapor edilmiştir [33]. Literatürde E359-386. TRPV4 kanal aktivasyonunun antikanserojenik etkileri 3. Saatçi E (2014) Dünyada ve Türkiye'de Kanser Epidemiyolojisi. olduğuna dair de çalışmalar bulunmaktadır. Örneğin Turkiye Klinikleri Family Medicine-Special Topics 5: 1-8. 4. Gultekin M, Utku E, Ergun A, Sevinc A, Tutuncu S, et al. (2015) TRPV4 kanallarının tümör anjiogenezinde rol oynadığı, Turkiye Kanser Istatistikleri (Cancer Statistics in Turkey). TC Saglik kanal aktivasyonunun tümör anjiogenezini baskıladığı Bakanligi, Türkiye Halk Sağlığı Kurumu (Turkish Organization for Pub- gösterilmiştir [34]. Zheng ve ark. yaptığı çalışmada lic Health), Ankara, Turkey. TRPV4 kanal aktivasyonunun melanoma hücrelerinde 5. Stewart TA, Yapa KT, Monteith GR (2015) Altered calcium signal- proliferasyonu azaltıp, apotosizi artırdığı gösterilmiştir ing in cancer cells. Biochim Biophys Acta 1848: 2502-2511. 6. Yu S, Huang S, Ding Y, Wang W, Wang A, et al. (2019) Transient [35]. Başka bir çalışmada kanal aktivasyonunun in vitro receptor potential ion-channel subfamily V member 4: a potential olarak hücre canlılığını azalttığı, in vivo olarak meme target for cancer treatment. Cell Death Dis 10: 497. kanserinde tümör büyümesini baskıladığı bildirilmiştir 7. Thoppil RJ, Adapala RK, Cappelli HC, Kondeti V, Dudley AC, et al. [8]. Bu çalışmada bizim çalışmamızda kullandığımız (2015) TRPV4 channel activation selectively inhibits tumor endothe- hücre hatları kullanılmamıştır. TRPV4 kanalları hücre lial cell proliferation. Sci Rep 5: 14257. içi Ca2+ seviyesini değiştirebileceği için hücre içi sinyal 8. Peters AA, Jamaludin SYN, Yapa K, Chalmers S, Wiegmans AP,

138 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):134-39 ÇAKIR ve ark Bozok Med J 2019;9(3):134-39 RN 1734’ün PC-3 ve MCF-7 DNA Hasarına Etkisi

et al. (2017) Oncosis and apoptosis induction by activation of an cells. Life Sci 87: 587-595. overexpressed ion channel in breast cancer cells. Oncogene 36: 25. Missiaen L, Robberecht W, van den Bosch L, Callewaert G, Parys 6490-6500. JB, et al. (2000) Abnormal intracellular ca(2+)homeostasis and 9. Lee WH, Choong LY, Jin TH, Mon NN, Chong S, et al. (2017) TRPV4 disease. Cell Calcium 28: 1-21. plays a role in breast cancer cell migration via Ca(2+)-dependent 26. Dziegielewska B, Gray LS, Dziegielewski J (2014) T-type calcium activation of AKT and downregulation of E-cadherin cell cortex channels blockers as new tools in cancer therapies. Pflugers Arch protein. Oncogenesis 6: 39. 466: 801-810. 10. Thoppil RJ, Cappelli HC, Adapala RK, Kanugula AK, Paruchuri S, 27. DİNÇER Y, KANKAYA S (2010) DNA hasarının belirlenmesinde et al. (2016) TRPV4 channels regulate tumor angiogenesis via mod- Comet assay. Turkiye Klinikleri Journal of Medical Sciences 30: ulation of Rho/Rho kinase pathway. Oncotarget 7: 25849-25861. 1365-1373. 11. Koyunoğlu F, Tekin S, Konar V, Sandal S (2013) İnsan meme 28. McKenna DJ, McKeown SR, McKelvey-Martin VJ (2008) Potential kanseri hücre serileri (mcf-7) üzerine apelin-13’ün etkilerinin use of the comet assay in the clinical management of cancer. Muta- araştırılması: ın vitro bir çalışma. İnönü Üniversitesi Sağlık Bilimleri genesis 23: 183-190. Dergisi 1. 29. Lee WH, Choong LY, Mon NN, Lu S, Lin Q, et al. (2016) TRPV4 12. Denizot F, Lang R (1986) Rapid colorimetric assay for cell growth Regulates Breast Cancer Cell Extravasation, Stiffness and Actin and survival. Modifications to the tetrazolium dye procedure giving Cortex. Sci Rep 6: 27903. improved sensitivity and reliability. J Immunol Methods 89: 271-277. 30. Fusi C, Materazzi S, Minocci D, Maio V, Oranges T, et al. (2014) 13. Horáková Kn, Šovčı́ková A, Seemannová Z, Syrová D, Bušányová Transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) is downregulated in Kn, et al. (2001) Detection of drug-induced, superoxide-mediated keratinocytes in human non-melanoma skin cancer. J Invest Derma- cell damage and its prevention by antioxidants. Free Radical Biology tol 134: 2408-2417. and Medicine 30: 650-664. 31. Liu X, Zhang P, Xie C, Sham KWY, Ng SSM, et al. (2019) Activation 14. Mosmann T (1983) Rapid colorimetric assay for cellular growth of PTEN by inhibition of TRPV4 suppresses colon cancer develop- and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J ment. Cell Death Dis 10: 460. Immunol Methods 65: 55-63. 32. Fang Y, Liu G, Xie C, Qian K, Lei X, et al. (2018) Pharmacological 15. Tekin S, Erden Y, Sandal S, Yilmaz B (2015) Is irisin an anticar- inhibition of TRPV4 channel suppresses malignant biological be- cinogenic peptide? Med-Science 4: 2172-2180. havior of hepatocellular carcinoma via modulation of ERK signaling 16. Koran K, Tekin Ç, Çalışkan E, Tekin S, Sandal S, et al. (2017) pathway. Biomed Pharmacother 101: 910-919. Synthesis, structural and thermal characterizations and in vitro cyto- 33. Ou-Yang Q, Li B, Xu M, Liang H (2018) TRPV4 promotes the mi- toxic activities of new cyclotriphosphazene derivatives. Phosphorus, gration and invasion of glioma cells via AKT/Rac1 signaling. Biochem Sulfur, and Silicon and the Related Elements 192: 1002-1011. Biophys Res Commun 503: 876-881. 17. Olive PL, Banáth JP (2006) The comet assay: a method to mea- 34. Adapala RK, Thoppil RJ, Ghosh K, Cappelli HC, Dudley AC, et al. sure DNA damage in individual cells. Nature Protocols 1: 23. (2016) Activation of mechanosensitive ion channel TRPV4 normal- 18. Devlin HL, Mack PC, Burich RA, Gumerlock PH, Kung HJ, et al. izes tumor vasculature and improves cancer therapy. Oncogene 35: (2008) Impairment of the DNA repair and growth arrest pathways 314-322. by p53R2 silencing enhances DNA damage-induced apoptosis in a 35. Zheng J, Liu F, Du S, Li M, Wu T, et al. (2019) Mechanism for p53-dependent manner in prostate cancer cells. Mol Cancer Res 6: Regulation of Melanoma Cell Death via Activation of Thermo-TRPV4 808-818. and TRPV2. J Oncol 2019: 7362875. 19. Beytur A, Tekin S, Keleştimur T, Ergin Z, Sandal S (2011) Yeni 36. Tekin S, Beytur A, Çakır M, Tekin Ç, Sandal S. Saksagliptin ve sentezlenen bir tiyosemikarbazon türevinin prostat kanseri hücre Sitagliptinin Farklı Tip İnsan Kanser Hücre Canlığı Üzerine Etkilerinin kültürleri üzerine antikanserojenik özelliklerinin belirlenmesi: In Araştırılması. F.Ü.Sağ.Bil.Tıp.Derg. 2017; 31 (3): 111 - 116. vitro bir çalışma. FÜ Sağ Bil Tıp Derg 25: 25-32. 20. Acar U, Inanan BE, Zemheri F, Kesbic OS, Yilmaz S (2018) Acute exposure to boron in Nile tilapia (Oreochromis niloticus): Median- lethal concentration (LC50), blood parameters, DNA fragmentation of blood and sperm cells. Chemosphere 213: 345-350. 21. Aycicek A, Kocyigit A, Erel O, Senturk H (2008) Fototerapia causa danos ao DNA de leucócitos mononucleares periféricos em recém- nascidos a termo. Jornal de Pediatria 84: 141-146. 22. BAKAR C (2017) Dünyada ve Türkiye'de Kanser Epidemiyolojisi. Turkiye Klinikleri Journal of Medical Genetics-Special Topics 2: 49-59. 23. Berridge MJ, Bootman MD, Roderick HL (2003) Calcium signal- ling: dynamics, homeostasis and remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 517-529. 24. Parkash J, Asotra K (2010) Calcium wave signaling in cancer

139 ORJİNAL ÇALIŞMA AZALMIŞ OVER RESERVİ OLAN OLGULARDA LONG GNRH AGONİST, GNRH ANTAGONİST VE MİKRODOZ FLARE-UP AGONİST PROTOKOLLERİNİN IVF SONUÇLARI ÜZERİNE ETKİSİ

Effect of long GnRH Agonist, GnRH Antagonist and Microdose Flare-up Agonist protocols on IVF results in patients with diminished ovarian reserve

Runa ÖZELÇİ1(0000-0002-9267-8702), Oya ALDEMİR1(0000-0002-6236-2774), Nefise Nazlı YENİGÜL2(0000-0003-3365-8899), Serdar DİLBAZ1 (0000-0001-9542-2779), Özlem MORALOĞLU TEKİN1(0000-0001-8167-3837) ÖZET Amaç: Düşük over rezervi tanısıyla IVF programına alınan hastalarda uygulanan mikro doz flare up , GnRH 1Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik antagonist ve long GnRH agonist gibi farklı protokollerin IVF başarısındaki etkinliğinin karşılaştırılması. Zübeyde Hanım Eğitim ve Araştırma Gereç ve yöntemler: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde Hanım Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hastanesi, IVF Kliniği IVF Kliniğine Ocak 2010 ve Mayıs 2019 tarihleri arasında başvuran ve düşük over reservi tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. 713 kadın kullanılan kontrollü ovarian stimulasyon protokellerine göre 3 gruba ayrıldı: Grup A(n=327) GnRH antagonist protokol, Grup B(n=184), long GnRH agonist protokol ve Grup C (n=202) 2Sağlık Bilimleri Üniversitesi Şanlıurfa mikrodoz flare-up protokol olarak belirlendi. Gruplar arasında ovarian stimulasyon karekteristikleri ve klinik Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma gebelik sonuçları karşılaştırıldı. Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Bulgular:713 olgu çalışmaya dahil edildi. Long GnRH agonist protokol grubu, Grup A ve Grup C ile karşılaş- Bölümü tırıldığında stimulasyon süresi anlamlı olarak daha uzun ve matur oosit sayısı daha fazla bulundu(p=0.001). Total gonadotropin dozu ve siklus iptal oranları grup C de anlamlı olarak yüksekti(p=0.001).Gruplar arasında toplanan oosit sayısı açısından anlamlı fark bulunmadı. Klinik gebelik oranları bakımından gruplar arasında anlamlı fark tespit edilmedi(p=0.337). Sonuç: Düşük over reservi olan kadınlarda tedavi süresini ve maliyeti azaltması nedeniyle , GnRH antagonist protokolü ilk tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.

Anahtar sözcükler: In vitro fertilizasyon; GnRH agonist; GnRH antagonist; Mikrodoz flare-up protokol; Azal- Runa ÖZELÇİ, Op. Dr. mış over reservi Oya ALDEMİR, Op. Dr. Nefise Nazlı YENİGÜL, Op. Dr. ABSTRACT Serdar DİLBAZ, Prof. Dr. Objective: To compare the effect of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist protocol, Özlem MORALOĞLU TEKİN, Prof. Dr. microdose flare-up protocol and long GnRH agonist protocol in patients receiving in vitro fertilization/ intracytıplasmic sperm injection (IVF/ICSI)treatment due to poor response . Materials and methods: In a retrospective study, the records of patients who were poor responders attending University of Health Sciences Ankara Etlik Zübeyde Hanım Womens Health Application and Research Center, IVF Clinic between January , 2010 and May, 2019 were retrieved. Overall 713 patients were divided into 3 groups: Group A(n=327) gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist protocol, Group B(n=184) long GNRH analog protocol, Group C( n=202) microdose flare-up protocol. The ovarian İletişim: stimulation characteristics as well as the clinical pregnancy rates were compared between groups. Op.Dr.Runa ÖZELÇİ, Sağlık Bilimleri Results: Seven hundred and thirteen patients included in the study.Treatment duration and number of Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde mature oocytes were significantly higher in women undergoing the long GnRH agonist regimen compared Hanım Eğitim ve Araştırma with Group A and Group C(p=0.001 for both). The cycle cancellation rate and total gonadotropin dose were Hastanesi,IVF Kliniği, significantly higher in group C (p=0.001). A significant difference was not observed with respect tothe Yeni Etlik Caddesi No: 55 number of retrieved oocytes . No statistically significant differences were detected in clinical pregnancy Tel: + rates between the groups (p=0.337). e-mail: Conclusion: GnRH antagonist regimen may be preferable to other protocols as it could decrease the cost [email protected] and treatment duration in poor responders

Key words: In vitro fertilization; GnRH Agonist; GnRH Antagonist; Icro dose flare-up protocol; Diminished Geliş tarihi/Received: 10.07.2019 ovarian reserve Kabul tarihi/Accepted: 19.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.589978

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):140-45 Bozok Med J 2019;9(3):140-45

140 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):140-45 ÖZELÇİ ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):140-45 Azalmış Over Reservinde Tedavi Protokolleri

GİRİŞ alınan hastalarda uygulanan mikro doz flare up , Düşük over reservli hastaların klinik yönetimi, yardımcı GnRH antagonist ve long GnRH agonist gibi farklı üreme tekniklerinin en zorlayıcı bölümlerinden biridir. protokollerin, KOH parametreleri, siklus iptal oranları In vitro fertilizasyon (IVF) tedavi endikasyonlarının %9- ve gebelik oranları üzerine olan etkisinin retrospektif 24’ ünü düşük over reservi (DOR) oluşturmaktadır. olarak karşılaştırılmasıdır. DOR, ovaryan stimulasyona zayıf yanıt, yüksek iptal oranları ve %3.2' den %14’ e kadar değişen azalmış GEREÇ VE YÖNTEMLER gebelik oranlarıyla karakterizedir(1). Çeşitli çalışmalar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Etlik Zübeyde DOR’un standart bir tanımının olmamasının, bu Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma kadınlarda uygulanan tedavi rejimlerini karşılaştırmada Hastanesi IVF kliniğinde, Ocak 2010- Mayıs 2019 zorlaştırıcı bir faktör olduğunu belirtmiştir(2).Zayıf tarihleri arasında azalmış over rezervi tanısıyla tedavi over cevabı düşük over rezervi olan kadınlarda programına alınan hastalar çalışmaya dahil edili. sıklıkla görülür. The European Society of Human Çalışma Lokal Etik Komite tarafından 18/06/2019- Reproduction and Embryology (ESHRE) consensus 10 sayı ile onaylanmıştır, retrospektif çalışma olduğu zayıf over cevabını standardize etmek için Bolonya için özel onam formu gerekmedi. Çalışmada FSH Kriterlerini oluşturmuştur. Bu kriterler üç esas temele değeri 10 IU üzeri ve estradiol değeri 80pg/ml üzeri dayanır:1) 40 yaş üzeri ileri kadın yaşı veya zayıf cevap olarak ölçülen, antral follikül sayısı (AFS) 7 altında ve için risk faktörü,2)daha önceki sikluslarda zayıf over antimullerian hormon (AMH) değeri 1.1ng/mL altında cevabı ve 3) Antimullerian hormone seviyesinde ve olan olgular DOR olarak kabul edildi, donma çözme antral follikül sayısında azalma kriterlerinden ikisinin siklusları ve over reserv testleri kriterleri karşılamayan varlığı zayıf over yanıtı tanısını koydurmaktadır (3). kadınlar çalışma dışı bırakıldı. Toplam 713 hasta Ancak Bolonya Kriterleri geniş spektrumlu bir hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen olgular, profili oluşturacağından son zamanlarda POSEIDON kullanılan kontrollü ovarian stimulasyon protokellerine grubu (Patient-Oriented Strategies Encompassing göre 3 gruba ayrıldı: Grup A(n=327) GnRH antagonist IndividualizeD Oocyte Number yeni bir sınıflama protokol, Grup B(n=184), long GnRH agonist protokol sistemi önermiştir(4). Her ne kadar DOR tanımı ve Grup C (n=202) mikrodoz flare-up protokol başlanan üzerinde bir konsensus oluşsa da DOR tanımı zayıf over hastaları içermektedir. yanıtından ayrılmalıdır. Cohen ve arkadaşlarının(5) belirttiği üzere, zayıf over yanıtı risklerinden herhangi Gruplar, stimulasyon süresi, kullanılan total birisi ve /veya anormal over reserv testleri ( antral gonadotropin dozu, hCG günü endometrial kalınlık, follicle sayısı <5-7 veya anti-Müllerian hormone <0.5- maksimum estradiol(E2) düzeyleri, elde edilen total 1.1ng/ml )DOR tanısını destekler. oosit ve matür oosit sayıları, transfer başına gebelik oranları ve siklus iptal oranları açısından karşılaştırıldı. Düşük over reservi olan olgularda yüksek iptal Konvansiyel protokollerde, recombinant FSH oranları, az sayıda oosit toplanması ve düşük estrojen (Gonal-F, Merck Serono, Germany; Puregon, seviyeleri sık karşılaşılan olumsuz durumlardır (6). Organon, Netherlands) ve/veya human menopausal Bu olumsuz durumları engellemek için kontrollü gonadotropin (Menogon, Ferring Pharmaceuticals, ovaryan hiperstimülasyon (KOH) sırasında uygulanan Germany; Merional, IBSA, Switzerland) kullanıldı gonadotropin dozunun artırılması, farklı tipte ve hastanın yaşı, vucut kitle indeksi ve antral follikül gonadotropin kullanılması, gonadotropinlerin ya da sayısına göre doz ayarı yapılarak 225-450 IU olarak GnRH analoglarının (agonist ya da antagonist) başlama başlandı. Hipofizer down regulasyon amacıyla GnRH zamanının değiştirilmesi gibi bir çok tedavi seçeneği agonist (Lucrin, Abbott, France) veya GnRH antagonist önerilmiş, fakat bu hastalarda tedavinin başarısını (Cetrotide 0.25 mg/gün, Serono, Germany; Orgalutran artırmak icin kullanılacak optimal stimulasyon yöntemi 0.25 mg/gün,Merck Sharp and Dohme) kullanıldı. hakkında fikir birliği oluşmamıştır. Bizim bu çalışmadaki Olgular stimulasyonun 5. gününden itibaren 2-4 amacımız düşük over rezervi tanısıyla IVF programına günde bir transvajinal ultrasound (TVS) (General

141 ÖZELÇİ ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):140-45 Azalmış Over Reservinde Tedavi Protokolleri Bozok Med J 2019;9(3):140-45

Electric Logiq A5,USA) ile monitorize edilmeye olgularda gebeliğin pozitif olduğu kabul edildi. TVS’ başlandı, ovarian follikül çapları ve endometrium da fetal kalp atımının görülmesi klinik gebelik olarak kalınlığı kaydedildi. Gonadotropin dozları ovarian tanımlandı ve gebeliğin 12. haftasına kadar luteal cevaba göre ayarlandı. Ultrason yapılan günlerde, desteğe devam edildi. oosit maturasyonu amacıyla yapılan human chorionic gonadotrophin (hCG) injeksiyon gününe kadar İstatistiksel analiz serum estradiol, luteinize hormon ve progesterone Veriler, Windows için SPSS 20.0 (Chicago,IL,USA) ölçümleri yapıldı. Stimulasyonun 6. gününde folliküler istatistik paket programında değerlendirildi. Değerler büyüme saptanmaması, 2 gün ara ile yapılan takipte ortalama ± standart sapma ve yüzde olarak ifade estrojen seviyesinin %50’ den fazla azalması ,follikül edildi. Verilerin normal dağılıma uygunluğunun aspirasyonu sonrası oosit bulunamaması, anormal değerlendirilmesi için Shapiro Wilk’s testi kullanıldı. fertilizasyon ve fertilizasyon başarısızlığı siklus iptal Nonparametrik verileri değerlendirmek için Kruskal nedenleri olarak kabul edildi, 18 mm ve üzerinde 3 Wallis ve Kategorik veriler için Ki-Kare testi kullanıldı. veya daha fazla follikül ölçümü yapıldığında 250 μg P<0.05 anlamlılık değeri olarak kabul edildi. recombinant human chorionic gonadotropin (Ovitrelle, Merck-Serono, Germany) veya 10 000 IU human BULGULAR chorionic gonadotropin (Pregnyl, Schering-Plough, Toplam 713 düşük over reservi tanısı alan kadın Türkiye) yapıldı. hCG injeksiyonundan 34-36 saat sonra çalışmaya dahil edildi. Olguların 327’sine (% 45.8) oosit toplama (OPU) işlemi uygulandı.Oosit toplama GnRH antagonist protokol (Grup A), 184’üne(% 25.8) işleminden 3 veya 5 gün sonra embriyo transferi long GnRH agonist protokol (Grup B) ve 202’sine uygulandı. Bütün olgular luteal faz desteği aldı , luteal (%28.3) mikrodoz flare-up protokol (Grup C) başlandı. destek için 100 mg progesterone (Progestan, Kocak, Gruplar arasında bazal FSH, bazal estradiol seviyesi, Istanbul) veya vaginal progesterone (Crinone 8% gel, VKI ve antral follikül sayısı açısından istatistiksel olarak Merck, Germany) kullanıldı. Transfer işleminden 14 anlamlı fark bulunmadı (Tablo 1). gün sonrasıda hCG testi yapıldı ve hCG > 10 IU/L olan

Tablo 1.Düşük over reservli olguların baseline ve siklus karakteristiklerinin karşılaştırılması GnRH antagonist Long GnRH agonist Mikrodoz flare-up P protokol Grup A protokol Grup B protokol Grup C n=327 ort± SS n=184 ort± SS n=202 ort± SS Yaş, (yıl) 36.1±5.3 33.6±4.9c 36.9±5.3 0.001a VKI,(kg/m2) 26.3±4.8 26.3±4.7 26.6±5.1 0.846 Bazal FSH,(IU) 12.3±7.4 11.1±8.1 11.7±6.5 0.112 Bazal estradiol ,(pg/mL) 52.9±44.9 47.3±34 54.3±42.1 0.252 Toplam antral follikül sayısı 4.5±2.6 4.9±4.1 4.4±3.5 0.083 Ovulasyon indüksiyonu süresi, (gün) 9.4±2.6 11.3±4.7 9.6±2.8 0.001a Ovulasyon indüksiyonu toplam doz,(IU) 2946.4±1059.7 3072.7±1086.4 3541.7±1242.7 0.001b hCG günü E2,(pg/mL) 795.9±834.5 658.1±876 1128±1062 0.001b hCG gününde endometrium kalınlığı, (mm) 8±3.4 6.1±4.4 8.5±2.6 0.001a Toplanan oosit sayısı 3.6±2.7 4.0±3.2 3.7±3.5 0.225 Matur oosit sayısı 3.1±2.4 3.3±2.5 2.8±2.9 0.042c Transfer edilen embriyo 0.7±0.8 0.8±0.9 1.1±0.8 0.001b VKI: vücut kitle indeksi, FSH: follikül stimulan hormon; hCG: human chorionic gonadotropin;ort: ortalama; SS: standart sapma aGrupların ikili karşılaştırmalarında Grup B ile Grup A ve Grup C arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardır bGrupların ikili karşılaştırmalarında Grup C ile Grup A ve Grup B arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardır cGrupların ikili karşılaştırmalarında Grup B ile Grup C arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardır

142 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):140-45 ÖZELÇİ ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):140-45 Azalmış Over Reservinde Tedavi Protokolleri

Kontrollü ovarian stimulasyon analizinde, gruplar izlenmemiştir, long GnRH agonist ve antagonist stimulasyon süresi açısından karşılaştırıldığında long protokollerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda da benzer GnRH agonist protokol kullanılan grupta stimulasyon şekilde (9,10) gruplar arasında tedavi süresi açısından süresi diğer gruplarla karşılaştırıldığında anlamlı fark izlenmemiştir. Ancak 3 grubun karşılaştırıldığı bizim olarak uzun bulundu(p=0.001), toplam kullanılan çalışmamızda ise Şahin ve arkadaşlarının (2) çalışmasına gonadotropin dozu ve hCG günü serum estradiol benzer olarak long GnRH agonist protokolü kullanılan seviyesi ise mikrodoz flare up protokol kullanılan grupta stimulasyon süresi diğer gruplara göre anlamlı grupta anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.001). olarak uzun bulunmuştur(p=0.001). Gruplar tedavi sonuçları açısından karşılaştırıldığında, toplanan oosit sayısı bakımından gruplar arasında Tedavi maliyeti açısından kullanılan toplam fark izlenmedi(p=0.225),transfer edilen ortalama gonadotropin dozu da ayrı bir önem taşır. Önceki embryo sayısı Grup B’ de anlamlı olarak yüksek çalışmalarda antagonist protokol kullanımının p(=0.001)bulunsa da, implantasyon oranı (p=0.235) kullanılan total gonadotropin dozunu azalttığı ve klinik gebelik sonuçları (p=0.337) açısından fark bildirilmiştir(11,12,13). Microdoz flare up ve bulunmadı. Siklus iptal oranı ise mikrodoz flare-up antagonistlerin karşılaştırıldığı çalışmalarda sonuçlar protokol kullanılan grupta anlamlı olarak yüksek çelişkilidir. Mikrodoz flare- up protokol kullanılan gözlendi(p=0.001)(Tablo2). gruplarda toplam gonadotropin dozunun antogonist kullanılan gruba göre anlamlı olarak farklı olmadığını Tablo 2. Düşük over reservli olguların ovarian stimulasyon gösteren çalışmalar (7,8)olsa da mikrodoz flare sonuçlarının karşılaştırılması up grubunda daha fazla gonadotropin gereksinimi GnRH Long GnRH Mikrodoz olduğunu gösteren çalışmalar da vardır(14).Bizim antagonist agonist flare-up protokol protokol protokol çalışmamızda ise mikrodoz flare up kullanılan grupta Grup A Grup B Grup C toplam gonadotropin dozu anlamlı olarak fazla n(%) n(%) n(%) bulunmuştur. Bu durum flare etkinin gonadotropin havuzuna olan endojen gonadotropin desteğinin Siklus iptal 29 (10.1) 5 (6.9) 41 (21.0) 0.001a beklenenden daha az olduğunu düşündürmektedir(8). oranı (%) Akman ve arkadaşlarının (15) mikrodoz flare up ve İmplantasyon 43(30.1) 14 (31.8) 19 (28.9) 0.235 antagonist siklusları karşılaştırdığı çalışmasında hCG oranı,(%) günü E2 seviyeleri ve toplanan oosit sayısı mikrodoz Klinik_gebe- 33(23.1) 10 (22.7) 14 (15.4) 0.337 flare up lehine anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. lik_oranı (%) Bizim çalışmamızda mikrodoz flare up protokol aGrupların ikili karşılaştırmalarında Grup C ile Grup A ve Grup B kullanılan gruptaki hCG günü peak serum estradiol arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardır seviyeleri, muhtemelen flare etkiye sekonder olarak TARTIŞMA/SONUÇ artan endojen gonadotropinler nedeniyle ,anlamlı olarak yüksek (p=0.001)bulundu ancak toplanan oosit Düşük over reservi, yardımcı üreme tekniklerinin sayısı açısından gruplar arasında herhangi bir fark en çok zorlandığı endikasyon grubudur. DOR grubu izlenmedi(p=0.223). için en iyi protokol; kabul edilebilir siklus iptal oranı olan, mümkün olan en iyi kalitede ve en fazla sayıda GnRH agonistlerin folliküler fazda kullanımının oositin toplanabildiği, makul tedavi süresi ve maliyeti endotelyal nitrik oksit sentezini inhibe edici etkisi olan , implantasyon için uygun endometrium sağlayan olduğundan endometrial resptiviteyi artırarak , klinik ve canlı doğum oranlarının yüksek olduğu implantasyon üzerine olumlu etkilerinin olabileceğini protokoldür. Bu çalışmadaki amacımız bu hedeflere en söyleyen çalışmaların (16)yanında antagonist yakın olan protokolü belirleyebilmektir. Mikrodoz flare kullanımının büyüme faktörlerinin sentezini up ve GnRH antagonist protokollerinin karşılaştırıldığı azaltarak hücre siklusunu inhibe ettiği ve buna bağlı çalışmalarda(7,8) stimulasyon süreleri arasında fark olarak estrojen sentezini azaltarak endometriumu

143 ÖZELÇİ ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):140-45 Azalmış Over Reservinde Tedavi Protokolleri Bozok Med J 2019;9(3):140-45

implantasyon için uygunsuz hale getirdiği ve ( mitoz KAYNAKLAR follikulogenesisde de önemli olduğu için ) blastomer 1. Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assisted concep- formasyonuna ve dolayısıyla implantasyon üzerine tion following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation. olumsuz etkilerin olabileceğini bildiren çalışmalar Br J Obstet Gynaecol 1997;104:521-7. 2. Şahin S, Selçuk S, Devranoğlu B, Kutlu T, Kuyucu M, Eroğlu M. vardır (17,18) ancak bizim çalışmamızda 3 protokol Comparison of long GnRH agonist versus GnRH antagonist protocol arasında implantasyon oranları açısından anlamlı fark in poor responders. J Turk Soc Obstet Gynecol 2014;4:203-6 bulunmamıştır(p=0.235). 3. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser JM, Tarlatzis B, Nargund G,Gianaroli L. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ DOR tanısı olan kadınlarda siklus iptal oranlarının to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod 2011;.26( 7): 1616– 1624 fazla olması klinisyenler için zorlu bir durumdur. Siklus 4. Humaidan P , Alviggi C, Fischer R, Esteves SC. The novel POSEI- iptalinin en önemli nedenleri; toplanan oosit sayısının az DON stratification of ‘Low prognosis patients in Assisted Reproduc- olması, azalmış fertilizasyon oranları ve düşük embriyo tive Technology’ and its proposed marker of successful outcome. kalitesidir.Bu konuda yapılan çalışmaların sonuçları F1000Research 2016, 5:2911 çelişkilidir. D’Amato ve arkadaşları (19) agonist ve 5. Cohen J, Chabbert-Buffet N, Darai E. Diminished ovarian reserve, antagonist protokolleri karşılaştırdıkları çalışmalarında premature ovarian failure, poor ovarian responder—a plea for uni- versal definitions. J Assist Reprod Genet 2015; 32: 1709–171 siklus iptal oranlarını antagonist protokolde anlamlı 6. Lambalk CB, Banga1 FR, Huirne JA, Toftager M, Pinborg A, olarak düşük bulmuşlar ancak Berin ve arkadaşları(7) Homburg R et al. GnRH antagonist versus long agonist protocols in her iki protokolun siklus iptal oranlarını benzer olarak IVF: a systematic review and meta-analysis accounting for patient bildirmişlerdir. Antagonist ve mikrodoz flare up type. Hum Reprod Update 2017; 23(5) :560–579 protokollerini karşılaştıran çalışmalarda ise gruplar 7. Berin I, Stein DE, Keltz MD. A comparison of gonadotropin- releasing hormone (GnRH) antagonist and GnRH agonist flare arasında anlamlı fark bulunmamıştır(9,10). Bizim protocols for poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil çalışmamızda, mikrodoz flare up protokolde siklus iptal Steril 2010;93:360–3. oranları Leondris ve arkadaşlarının (20)çalışmasıyla 8. Kahraman K, Berker B, Atabekoglu CS, Sonmezer M, Cetinkaya E, benzer olarak anlamlı olarak yüksek bulundu. GnRH Aytac R et al. Microdose gonadotropin-releasing hormone agonist antagonist kullanılan sikluslarda elde edilen embriyo flare-up protocol versus multiple dose kalitesi iyi olmasına ragmen düşük estrojen seviyesi gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in poor responders undergoing intracytoplasmic sperm injection–embryo ve azalmış endometrial reseptiviteye bağlı olması transfer cycle. Fertil Steril 2009;91:2437–44. muhtemel düşük gebelik oranlarının olduğunu bildiren 9. Prapas Y, Petousis S, Dagklis T, PanagiotidisY, Papatheodorou A, çalışmalar vardır(2,21).Mikrodoz flare up ve antagonist Assunta I et al. GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol protokollerin karşılaştırıldığı çalışmalarda klinik in poor IVF responders:a randomized clinical trial. Eur J Obstet gebelik oranları arasında anlamlı fark bulunmamıştır Gynecol and Reprod Biol 2013;166: 43–46 10. Merviel P, Cabry-Goubet R, Lourdel E, Devaux A, Belhadri- (7,8,17,22).Yine GnRH antagonist ve long GnRH agonist Mansouri N, Copin H et al. Comparative prospective study of 2 protokollerin karşılaştırıldığı çalışmalarda da klinik ovarian stimulation protocols in poor responders: effect gebelik oranları benzer bulunmuştur (9,14,23).Bizim on implantation rate and ongoing pregnancy. Reprod Health 2015; çalışmamızda transfer edilen embriyo sayısı mikrodoz 12:52 flare up grubunda anlamlı olarak daha fazla olsa da 11. Cheung LP, Lam PM, Lok IH, Chiu TT, Yeung SY, Tjer CC, Haines klinik gebelik oranları 3 grupta da birbirine benzer CJ. GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol in poor responders undergoing IVF: a randomized controlled trial. Hum olarak bulunmuştur. Reprod 2005;20:616-21. 12. Sunkara SK, Coomarasamy A, Faris R, Braude P, Khalaf Y. Long Sonuç olarak,gruplar arasında gebelik oranları açısından gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist herhangi bir fark bulunmasa da GnRH antagonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing protokolu kullanılan olgularda gonadotropin in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2014;101:147-53. dozlarının düşük olması ve stimulasyon süresinin kısa 13. Xiao J, Chang S, Chen S. The effectiveness of gonadotropin-re- olması nedeniyle maliyet etkinlik değerlendirmesi leasing hormone antagonist in poor ovarian responders undergoing yapıldığında düşük over reservi olan kadınlarda GnRH in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertil antagonist protokol kullanımı tercih edilebilir. Steril 2013;100:1594-601.

144 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):140-45 ÖZELÇİ ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):140-45 Azalmış Over Reservinde Tedavi Protokolleri

14. Sanverdi I, Kutlu HT, Bilgic BE, Incebiyik A. A comparison of treatment results of the different treatment protocols in patients with poor ovarian response. Gynecol Endocrınol 2018; 34( 6): 524–527 15. Akman MA, Erden HF, Tosun SB, Bayazıt N, Aksoy E, Bahceci M. Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders: results of a prospective randomized trial. Hum Reprod 2001;16:868–70. 16. Wang J, Zhou F, Dong M, Wu R, Qian Y. Prolonged gonadotro- pinreleasing hormone agonist therapy reduced expression of nitric oxide synthase in the endometrium of women with endometriosis and infertility. Fertil Steril 2006;85:1037–44. 17. Hernandez ER. Embryo implantation and GnRH antagonists: em- bryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists. Hum Reprod 2000;15:1211–6. 18. Huang MC, Tzeng SL, Lee CI, Chen HH, Huang CC, Lee TH et al. GnRH agonist long protocol versus GnRH antagonist protocol for various aged patients with diminished ovarian reserve: Aretrospec- tive study. PLOS ONE 2018 Nov 7;13(11) 19. D’Amato G, Caroppo E, Pasquadibisceglie A, Carone D, Vitti A, Vizziello GM. A novel protocol of ovulation induction with delayed gonadotropin releasing hormone antagonist administration com- bined with high-dose recombinant follicle-stimulating hormone and clomiphene citrate for poor responders and women over 35 years. Fertil Steril 2004;81:1572–7. 20. Leonidris M, Escalpes M, Segars J, Scott R, Miller B. Microdose follicular phase gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRH-a) compared with luteal phase GnRH-a for ovarian stimulation at in vitro fertilization. Fertil Steril 1999;72:1018–23. 21. Pu D, Wu J, Liu J.Comparisons of GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol in poor ovarian responders undergoing IVF. Hum Reprod 2011;26(10) : 2742–2749 22. Demirol A, Gurgan T. Comparison of microdose flare-up and antagonist multiple-dose protocols for poor-responder patients:a randomized study.Fertil Steril 2009;92:481–5. 23. Ibrahim ZM, Youssef HYM, Elbialy MM, Farrag MM. Micro- dose flare-up gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist vs. flexible gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) antagonist protocol in patient with poor ovarian reserve. Middle East Fertil Soc J. 2011; 16: 272–277

145 ORJİNAL ÇALIŞMA

ACİL SERVİSE BAŞVURAN HASTALARDA AKUT KORONER SENDROMUN DİURNAL VARYASYONUN KORONER ANJİYOGRAFİYE GÖRE DEĞERLENDİRİLMESİ

Evaluation of Acute Coronary Syndrome with Coronary Angiography Due To Diurnal Variation in the Patients who Admitted to The Emergency Department

İbrahim ÇALTEKİN1(0000-0002-3973-0655), Şiho HİDAYET2(0000-0002-4103-9345), Levent ALBAYRAK1 (0000-0002-4288-8170), Emre GÖKÇEN1(0000-0002-6018-6105), Atakan SAVRUN3(0000-0001-7468-4159), Mikail KUŞDOĞAN1(0000-0003-4075-8601), Yaşar TURAN4(0000-0003-0285-1338)

ÖZET Amaç: Bu çalışmanın amacı, akut miyokard enfarktüslü hastaların diurnal varyasyon gösterip göstermediğini 11Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil ve etkilenen koroner arter ile bu diurnal varyasyon arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. Tıp A.D., Dr. Öğr. Üyesi, Yozgat, Türkiye Material ve Metodlar: Ocak-Aralık 2017 tarihleri arasında akut koroner sendrom semptomları ile Yozgat Bozok Üniversitesi Acil Servisine başvuran hastalar retrospektif olarak incelendi. 24 saatlik zaman dilimi için- 2Malatya İnönü Üniversitesi Tıp de diurnal değişimler 6 grupta (00:01-04:00, 04:01-08:00, 08:01-12:00, 12:01-16:00, 16:01-20:00, 20:01- 00:00), mevsimsel değişimler 4 grupta (İlkbahar, Yaz, Sonbahar, Kış), haftalık değişimler ise 2 grupta (Hafta Fakültesi Kardiyoloji A.D., Dr. Öğr. Üyesi, içi, Hafta sonu) analiz edilmiştir. Malatya, Türkiye Bulgular: Koroner arterlerin gün içindeki diurnal etkilenimleri incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç bulunamadı. Diurnal etkilenimin hafta içi ile hafta sonu değişimleri incelendiğinde ise hafta içi olgu- 3 Ordu Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp larında her üç koroner arter lezyonlarının hafta sonu görülen lezyonlara oranla istatistiksel olarak artmış A.D., Dr. Öğr. Üyesi Yozgat, Türkiye olduğu saptandı (p<0,05). Sonuç: Çalışmamızın sonucu olarak günlük değişkenlik tespit edilmediyse de, koroner arter hastalığının art- 4Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi masının, hafta içi günlerde stres ve yoğun iş temposu gibi sosyal nedenlerden etkilendiği açıkça belirlenmiştir. Kardiyoloji A.D., Dr. Öğr. Üyesi, Yozgat, Türkiye Anahtar kelimeler: Diurnal ritim; Myocard infartüsü; Acil servis

İbrahim ÇALTEKİN, Dr. Öğr. Üyesi ABSTRACT Şiho HİDAYET, Dr. Öğr. Üyesi Backround: The aim of this study is to investigate whether patients with acute myocardial infarction exhibi- Levent ALBAYRAK, Dr. Öğr. Üyesi ted diurnal variation and the relationship between the affected coronary artery and this diurnal variation. Emre GÖKÇEN, Dr. Öğr. Üyesi Material and Methods: The patients admitted to the emergency department of Yozgat Bozok University Atakan SAVRUN, Dr. Öğr. Üyesi with symptoms of acute coranary syndrome between January and December 2017 were retrospectively Mikail KUŞDOĞAN, Araş. Gör. analyzed. In 24 hour period diurnal changes were analyzed in 6 groups (00:01-04:00, 04:01-08:00, 08:01- Yaşar TURAN, Dr. Öğr. Üyesi 12:00, 12:01-16:00, 16:01-20:00, 20:01-00:00), seasonal changes were analyzed in 4 groups (Spring, Summer, Autumn, Winter), and weekly changes were analyzed in 2 groups (Weekday, Weekend). Results: When diurnal effects coronary arteries were examined, no statistically significant results were İletişim: found. When the changes of diurnal effect were observed at weekdays and weekends, it was found that all three coronary artery lesions were statistically increased at weekdays compared to the lesions seen at Dr. Öğr. Üyesi İbrahim ÇALTEKİN, weekends (p<0,05). Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Conclusion: Although daily diurnal variability was not detected as a result of our study, it was clearly A.D. Yozgat, Türkiye determined that the increase in coronary artery disease was affected by social reasons such as stress and Yozgat Bozok Üniversitesi Erdoğan intensive work pace during the weekdays. Akdağ Yerleşkesi Atatürk Yolu 7. Km 66100 Merkez / YOZGAT Keywords: Diurnal rhytm; Myocardial infarction; Emergency department Tel: +90530-528 3677 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 12.07.2019 Kabul tarihi/Accepted: 24.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.591272

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):146-150 Bozok Med J 2019;9(3):146-150

146 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):146-150 ÇALTEKİN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):146-150 Akut Koroner Sendromun Diurnal Değişimi

BACKROUND All patients with acute coronary syndrome who were Atherosclerosis is considered to be a chronic admitted to the emergency department by outpatient inflammatory disease which is known to develop due to and emergency responders (112 teams) were included different vascular and extravascular reasons (1). Acute in the study. Age, gender, vital signs, diurnal, seasonal myocardial infarction caused by atherosclerosis is and weekly variations of the patients were examined emphasized in recent years when the diurnal variation and evaluated. In 24 hour period diurnal changes is observed (2). were analyzed in 6 groups (00:01-04:00, 04:01-08:00, 08:01-12:00, 12:01-16:00, 16:01-20:00, 20:01-00:00), Some cardiovascular pathophysiological processes; seasonal changes were analyzed in 4 groups (Spring, including acute myocardial infarction, arrhythmia, Summer, Autumn, Winter), and weekly changes were sudden cardiac death and hemodynamic parameters analyzed in 2 groups (Weekday, Weekend). (blood pressure, heart rate) are affected by the circadian rhythm (3). There is a significant increase The patients were evaluated according to the results in acute myocardial infarction in the first days of the of the angiography, and the pure lesions with acute week, seasonal changes, or early hours of the day. (4, coronary syndrome were evaluated in 3 anatomical 5). However, although it is known that acute coronary localizations (LAD, RCA, Cx). Patients who were syndromes (unstable angina, non-ST elevation under 18 years of age, who had multiple coronary myocardial infarction and ST elevation myocardial involvements due to angiography, who had get a infarction) frequently show diurnal variation, it cannot diagnosis of unstable angina, who had undergone be explained by circadian rhythm alone. Pulmonary coronary angiography, who had previously undergone diseases of the patient, cortisol cycle, hematological coronary artery disease and who had undergone properties of blood like fibrinolytic and thrombosis coronary artery bypass surgery were excluded from properties are effective with different mechanisms in our study. the development of cardiac events (6). Statistical analysis In this study, we investigated whether patients with Statistical analyses were completed using the Statistical acute myocardial infarction exhibited diurnal variation Package for Social Sciences (SPSS Inc; Chicago, IL, and the relationship between the affected coronary USA) version 20.0 software. Characteristics of the artery and this diurnal variation. study population were described as means ±SD and standard descriptive statistics were used to analyze METHODS the diurnal variation of myocardial infarction. The Chi- Our university hospital is one of the two centers that square test or Fischer’s exact test (when chi-square perform primary percutaneous coronary intervention test assumptions do not hold due to low expected cell (PPCI) in Yozgat province. Acute coronary syndrome counts), where appropriate, was used to compare the cases are accepted in the emergency department of proportions in different groups. A value of p<0.05 was our hospital. accepted as statistically significant.

In this study, the patients admitted to the emergency RESULTS department of Yozgat Bozok University with symptoms A total of 174 patients, 132 (75.9%) male and 42 of acute coranary syndrome between January and (24.1%) female were included in the study. Systolic December 2017 were retrospectively analyzed. The blood pressure (SBP) of the patients was 129.60 study population comprised 174 patients who admitted ± 17.12, and diastolic blood pressure (DBP) of the to our emergency department with non-ST elevation patients was 77.33 ± 8.59. When the acute coronary myocardial infarction (non-STMI), and ST-elevation syndromes of patients included in the study were myocardial infarction (STMI). The study was approved evaluated, 79 (45.4%) were non-STMI and 95 (54.6%) by the Ethics Committee of Yozgat Bozok University. were STMI (table 1).

147 ÇALTEKİN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):146-150 Akut Koroner Sendromun Diurnal Değişimi Bozok Med J 2019;9(3):146-150

Table 1. Demographic data of the patients The patients were classified as LAD (left anterior Variables n: 174 descending) 72 (41.4%), RCA (right coronary artery) 60 (34.5%) and Cx (Circumflex artery) 42 (24.1%) according Age 62.45±12.3 to the affected coronary artery (tablo 1). When diurnal Male 132 (%75.9) effects of these coronary arteries were examined, Female 42 (%24.1) no statistically significant results were found. When SBP 129.60±17.12 examined respectively; p=0,640 for LAD, p=0,796 for DPB 77.33±8.59 RCA and p=0,338 for Cx (table 2). Weekday 130 (%74.4) Weekend 44 (%25.3) When the changes of diurnal effect were observed at weekdays and weekends, it was found that all three Spring 27 (%15.5) coronary artery lesions were statistically increased at Summer 31 (%17.8) weekdays compared to the lesions seen at weekends Autumn 48 (%27.6) (p<0,05)(table 3) (figüre 1). Winter 68 (%39.1) 00:01-04:00 14 (%8) 04:01-08:00 7 (%4) 08:01-12:00 55 (%31.6) 12:01-16:00 51 (%29.3) 16:01-20:00 19 (%10.9) 20:01-00:00 58 (%16.1) Non-STMI 79 (%45.4) STMI 95 (%54.6) LAD 72 (%41.4) RCA 60 (%34.5) Figure 1. Distribution of coronary lesions according to week- day and weekend Cx 42 (%24.1)

SBP (sistolic blood pressure), DPB (diastolic blood pres)sure), Non- STMI ( non-ST elevated myocardial infarction), STMI (ST elevated myocardial infarction), LAD (left anterior descending), RCA (right coronary artery), Cx (circumflex artery)

Table 2. Diurnal variation of coronary arteries 00:01- 04:01- 08:01- 12:01- 16:01- 20:01- p 04:00 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 LAD 5 3 24 17 8 15 0,640 (6,9%) (4,2%) (33,3%) (23,6%) (11,1%) (20,8%) RCA 7 3 19 17 5 9 0,796 (11,7%) (5,0%) (31,7%) (28,3%) (8,3%) (15,0%) Cx 2 1 12 17 6 4 0,338 (4,8%) (2,4%) (28,6%) (40,5%) (14,3%) (9,5%) LAD (left anterior descending), RCA (right coronary artery), Cx (circumflex artery)

148 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):146-150 ÇALTEKİN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):146-150 Akut Koroner Sendromun Diurnal Değişimi

However, when the seasonal changes of these lesions However, it was also reported that some inflammatory were examined, no statistically significant result was mediators have been shown to play a role in the found (p=0.747) (tablo 3). pathogenesis of acute coronary syndromes and these mediators increased in the morning (1, 12). While Table 3. Seasonal and weekly diurnal variation of coronary diurnal variation was analyzed during the day, 24 arteries hour period was examined in 12 equal parts in some LAD RCA Cx Özellikler p studies (2), and in 4 equal parts in some studies (10). N:72 N: 60 N: 42 In our study, results were analyzed in 6 equal parts. It Weekend 26 (36,1%) 11 (18,3%) 7 (16,7%) 0.022 was reported that there was a peak in the early first Weekday 46 (63,9%) 49 (81,7%) 35 (83,3%) hours of the day and a second peak in the cases after Spring 13 (18.1%) 6 (10.0%) 8 (19.0%) the second half of the day. (12-14). However, in our Summer 14 (19.4%) 11 (18.3%) 6 (14.3%) study, no significant results were found when all three 0.747 Autumn 19 (26.4) 16 (26.7%) 13 (31.0%) coronary artery lesion development was examined Winter 26 (36.1) 27 (45.0%) 15 (35.7%) according to six groups of 24 hours. LAD (left anterior descending), RCA (right coronary artery), Cx (circumflex artery) It was determined that the frequency of acute coronary syndromes increased during the first day of the week. At the same time, there was also no statistically Sayer et al., stated that there was a significant increase significant result of diurnal changes in acute coronary in the admission of the patients especially in the first syndromes (non-STMI, STMI) (p=0,882)(table 4). days of the week and emphasized that all of the clinics like silent angina, non-STMI, STMI, and variant angina DISCUSSION can be seen in this period (4). In accordance with It is known that acute myocardial infarction is one the literature, in our study, it was determined that of the most important causes of death and causes there were a statistically significant increase in acute wide clinical situations ranging from silent ischemia coronary syndromes in all three coronary arteries (LAD, to sudden cardiac death (7). There are some studies RCA, Cx) lesions during the weekdays. showing diurnal variation even in patients developing In addition to the studies indicating that the diurnal cardiac arrest for various reasons including obstructive changes of acute coronary syndromes (15), additional sleep apnea syndrome (8, 9). pathologies in these patients have been shown to have an effect on this diurnal variation (6). In our study, Some studies have reported a significant increase in coronary anatomy was considered in many aspects, acute myocardial infarction in the early hours of the statistically, there was no statistical significance in day (10) and this is the result of circulating changes in the diurnal variation during the day and seasonally, the hormonal, catecholaminergic system, coagulation however, a significant increase in the incidence of mechanisms, blood pressure, and heart rate (11). acute coronary syndromes were observed in the winter period.

Table 4. Diurnal variation of acute coronary syndrome Diurnal Period 00:01-04:00 04:01-08:00 08:01-12:00 12:01-16:00 16:01-20:00 20:01-24:00 p STMI 8 (57,1%) 4(57,1%) 29 (52,7%) 25 (49,0%) 12 (63,2%) 17 (60,7%) 0,882 non-STMI 6 (42,9%) 3 (42,9%) 26 (47,3%) 26 (51,0%) 7 (36,8%) 11 (39,3%) Non-STMI ( non-ST elevated myocardial infarction), STMI (ST elevated myocardial infarction), LAD (left anterior descending), RCA (right coronary artery), Cx (circumflex artery)

149 ÇALTEKİN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):146-150 Akut Koroner Sendromun Diurnal Değişimi Bozok Med J 2019;9(3):146-150

CONCLUSION dian analysis of myocardial infarction incidence in an Argentine and There are many studies that show the diurnal, weekly Uruguayan population. BMC cardiovascular disorders. 2006;6:1. 13. Li J, Hua Q, Pi L, Tan J, Li B. Circadian variation on the onset of and seasonal variations of acute coronary syndromes, acute ST segment elevation myocardial infarction in diabetic sub- however, there were no studies determining the effect jects. Journal of cardiovascular disease research. 2010;1(1):23-6. of coronary anatomy and retained coronary arteries on 14. Kanth R, Ittaman S, Rezkalla S. Circadian patterns of ST elevation this diurnal change. Although daily diurnal variability myocardial infarction in the new millennium. Clinical medicine & was not detected as a result of our study, it was clearly research. 2013;11(2):66-72. determined that the increase in coronary artery 15. Virag JA, Lust RM. Circadian influences on myocardial infarction. Frontiers in physiology. 2014;5:422. disease was affected by social reasons such as stress and intensive work pace during the weekdays.

REFERENCES 1. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Kaski JC. Inflammato- ry systemic biomarkers in setting acute coronary syndromes--effects of the diurnal variation. Current drug targets. 2009;10(10):1001-8. 2. Bae MH, Ryu HM, Lee JH, Lee JH, Kwon YS, Lee SH, et al. The impact of circadian variation on 12-month mortality in patients with acute myocardial infarction. Korean circulation journal. 2010;40(12):616-24. 3. Suarez-Barrientos A, Lopez-Romero P, Vivas D, Castro-Ferreira F, Nunez-Gil I, Franco E, et al. Circadian variations of infarct size in acute myocardial infarction. Heart (British Cardiac Society). 2011;97(12):970-6. 4. Sayer JW, Wilkinson P, Ranjadayalan K, Ray S, Marchant B, Tim- mis AD. Attenuation or absence of circadian and seasonal rhythms of acute myocardial infarction. Heart (British Cardiac Society). 1997;77(4):325-9. 5. Reiter R, Swingen C, Moore L, Henry TD, Traverse JH. Circadian dependence of infarct size and left ventricular function after ST ele- vation myocardial infarction. Circulation research. 2012;110(1):105- 10. 6. Durgan DJ, Young ME. The cardiomyocyte circadian clock: emerging roles in health and disease. Circulation research. 2010;106(4):647-58. 7. Leiza JR, de Llano JM, Messa JB, Lopez CA, Fernandez JA. New insights into the circadian rhythm of acute myocardial infarction in subgroups. Chronobiology international. 2007;24(1):129-41. 8. Jones-Crawford JL, Parish DC, Smith BE, Dane FC. Resuscitation in the hospital: circadian variation of cardiopulmonary arrest. The American journal of medicine. 2007;120(2):158-64. 9. Gami AS, Howard DE, Olson EJ, Somers VK. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. The New England journal of medicine. 2005;352(12):1206-14. 10. Seneviratna A, Lim GH, Devi A, Carvalho LP, Chua T, Koh TH, et al. Circadian Dependence of Infarct Size and Acute Heart Failure in ST Elevation Myocardial Infarction. PloS one. 2015;10(6):e0128526. 11. Celik M, Celik T, Iyisoy A, Yuksel UC, Bugan B, Demirkol S, et al. Circadian variation of acute st segment elevation myocardial infarction by anatomic location in a Turkish cohort. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2011;17(4):Cr210-5. 12. D'Negri CE, Nicola-Siri L, Vigo DE, Girotti LA, Cardinali DP. Circa-

150 OLGU SUNUMU

BRUSELLOZA SEKONDER PRİMER PSOAS ABSESİ: NADİR BİR OLGU

Primary Psoas Abscess Due To Brucella: A Rare Case

Semra DEMİRLİ ATICI (0000-0002-8287-067X), Can ARICAN (0000-0002-0633-6141), Emran Kuzey AVCI (0000-0002-9221-4959), Murat AKALIN (0000-0002-2518-9677), Bülent ÇALIK (0000-0002-9054-1446), Gökhan AKBULUT (0000-0002-3924-5342) ÖZET Primer psoas absesi nadir görülen bir durum olup etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. 1Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Tepecik Hastalar genellikle karın ağrısı, yan ağrısı, halsizlik,ateş yüksekliği, terleme, kilo kaybı, topallayarak yürüme, bel Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Genel ve bacak ağrısı şikayetleri ile başvurmaktadır. Alınan abse kültürlerinde etken olarak çeşitli mikroorganizmalar Cerraği Kliniği, İzmir saptanabilmektedir. Sıklıkla tedavide antibiyotik ile kombine girişimsel radyoloji eşliğinde drenaj uygulanmak- ta, çok nadir de cerrahi operasyon gerekliliği doğabilmektedir.

Anahtar kelimeler: Psoas absesi; Perkütan drenaj; Brusella

ABSTRACT Primary psoas abscess is a rare disease which the etiology is not clear. Generally patients were applied different symptoms such as abdominal pain, back pain, weakness, fever, sweating, weight loss, limp walking, waist and leg pain. Various microorganisms can be detected in the abscess cultures.In most cases, treatment Semra DEMİRLİ ATICI, Dr. with antibiotics combined with interventional radiology and drainage is performed, and rarely the necessity Can ARICAN, Dr of surgical operation may occur. Emran Kuzey AVCI, Dr Murat AKALIN, Dr. Keywords: Psoas abscess; Percutan dranaige; Brucella Bülent ÇALIK, Dr Gökhan AKBULUT, Prof. Dr.

İletişim: Op. Dr. Semra DEMİRLİ ATICI, S.B.Ü. Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Güney Mahallesi, 1140/1. Sk. No:1, 35180 Yenişehir/Konak/ İzmir Tel: +905363624585 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 28.11.2018 Kabul tarihi/Accepted: 20.05.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.489404

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):151-53 Bozok Med J 2019;9(3):151-53

151 DEMİRLİ ATICI ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):151-53 Primer Psoas Apsesi Bozok Med J 2019;9(3):151-53

GİRİŞ ve ciprofiloksasin 1000mg/gün olarak düzenlendi. Psoas absesi psoas kası ve iliak kası fasyasında Antibiyoterapi altında takip edilen hastanın artan ağrı enflamasyona sekonder gelişen nadir bir durum ile birlikte ve ateşinin olması üzerine kontrol abdomen olup, primer ve sekonder olmak üzere iki alt gruba BT çekildi. Kontrol BT’de sağ psoas kasında Lomber ayrılmaktadır (1). Primer ve sekonder psoas absesinde 1 vertebra seviyesinden başlayıp Sakral 1 vertebra etyolojide farkli sebepler suçlanmaktadır (1,2). Hastalar seviyesine kadar uzanım gösteren yaklaşık 15x6,5cm genellikle karın ağrısı, yan ağrısı, halsizlik, ateş yüksekliği, boyutlarında, iç yapısı heterojen, septasyonlar içeren, terleme, kilo kaybı, topallayarak yürüme, bel ve bacak multilobule görünümlü apse izlendi (Resim 2). Bir ağrısı şikayetleri ile başvurmaktadır. Alınan abse önceki görüntüleme ile karşılaştırıldığında sağ psoasa kültürlerinde etken olarak çeşitli mikroorganizmalar lokalize olan absesinin boyutunda progresyon olduğu saptanabilmektedir (1). Biz bu olgu sunumunda nadir görüldü. Hastanın mevcut absesinin multiseptalı etkenlerden biri olan Bruselloza sekonder gelişen olması ve kliniğinde gerileme gözlenmemesi üzerine psoas absesini ve tedavi yöntemlerinin güncel literatür drenaj amaçlı opere edildi. Operasyon sonrası servis eşliğinde sunduk. takiplerinde bir problem gözlenmeyen hastanın postoperatif (5). Gün dreni çekildi. Enfeksiyon OLGU SUNUMU hastalıkları tarafından antibiyoterapisi düzenlenen 70 yaşında erkek hasta; bir hafta önce ani başlayan sağ hasta, sorunsuz bir şekilde taburcu edildi. Hastanın 14 kalça, sağ bacak, sağ yan ağrısı ve ateş şikayetleri ile aylık takip sürecinde şikayetleri tekrarlamamıştır. başvurduğu dış merkezden kliniğimize yönlendirildi. Özgeçmişinden kırsal kesimde yaşadığı, taze süt ve peynir tükettiği öğrenilen hastanın geçirilmiş bir operasyon ve kronik hastalık öyküsü yoktu. Ateşi 38,8°C ölçülen hastanın, yapılan labaratuvar tetkiklerinde Lökosit: 18.400 mm3 (%85 parçalı nötrofil hakimiyeti mevcut), eritrosit sedimentasyon hızı: 98 mm/saat ve C-reaktif protein düzeyi 148 mg/dl olarak saptanmıştır. Karın ve sağ yan ağrısına yönelik olarak çekilen Abdomen bilgisayarlı tomografide (BT); 47X57 mm boyutlu sağ psoas absesi ile uyumlu lezyon olduğu gözlendi (Resim 1). Öncelikle girişimsel radyoloji ile konsulte edilen hastaya ultrasonografi (USG) eşliğinde perkütan drenaj uygulanması planlandı.Fakat psoasın derinindeki abse formasyonunun multiseptalı olması sebebiyle yalnızca tanısal amaçlı ponksiyon yapılabildi.Ponksiyon materyalinden yapılan Brucella Resim 1. Abdomen BT’de; 47X57 mm boyutlu sağ psoas absesi ile uyumlu lezyon aglutinasyon testi pozitif saptanıp, abse kültüründe de Brusella melitensis üremesi olduğu saptandı. Standart tüp aglütinasyon testi 1/640 pozitif saptandı. Psoas absesinin gelişmekte olan ülkelerde bir diğer etkeni olan tüberküloz açısından abse materyalinde tüberküloz içinde asido-rezistan basil (ARB) ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) bakıldı,negatif bulundu. Tüberküloz için yapılan ekim sonrası da üreme gözlenmedi. Hastanın Brusellozuna yönelik antibiyoterapisi enfeksiyon hastalıkları tarafından doksisiklin 200mg/gün, streptomisin 1000mg/gün

152 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):151-53 DEMİRLİ ATICI ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):151-53 Primer Psoas Apsesi

etyolojisinde ilk sırada Crohn hastalığı bulunmaktadır (1). Bunu takiben apandisit, ülseratif kolit, kolon tümörleri, divertikülit, disk enfeksiyonları, septik artrit, tüberküloz, üriner sistem enfeksiyonları da sekonder psoas absesi sebebleri arasındadır (4,5). Bruselloz, ülkemizde endemik olarak görülen, Brucella bakterilerinin yol açtığı, en sık görülen zoonotik hastalıklardan birisi olup, infekte hayvanlarla temas, infekte süt ve süt ürünlerinin tüketimi ile hayvanlardan insanlara geçmektedir. Hastalık sinsi bir seyire sahip olup, kas iskelet sistemi, gastrointestinal sistem, santral sinir sistemi ve genitoüriner sistem gibi hemen hemen tüm sistemleri etkileyip farklı klinik tablolarla ortaya çıkabilmektedir (6).Hastalar sıklıkla halsizlik, eklem ağrıları, ateş yüksekliği şikayeti ile başvurup, nadir de olsa psoas absesi etyolojisinde, bizim sunduğumuz olgu da olduğu gibi Brucella bir etken olarak karşımıza çıkabilmektedir. Psoas absesinin tedavisinde antibiyoterapi ve abse boşaltılması birlikte uygulanmaktadır (1,3).Minimal invaziv olması Resim 2. Abdomen BT’de sağ psoas kasında L1 seviyesinden nedeniyle USG ya da BT eşliğinde perkütan abse drenajı başlayıp S1 seviyesine kadar ve eşlik eden antibiyoterapi psoas abselerinde en çok uzanım gösteren yaklaşık 15x6,5cm boyutlarında, iç yapısı tercih edilen tedavi yöntemidir. (1,4,5) Fakat bizim heterojen, septasyonlar içeren, sunduğumuz olguda olduğu gibi absenin multiseptalı multilobule görünümlü abse. olması nedeniyle yeterli drenaj sağlanamaması, abse boyutlarında progresyon olması, durumlarında cerrahi operasyon kararı nadir de olsa alınabilmektedir. Sonuç TARTIŞMA olarak; psoas absesi saptanan olgularda nadir de olsa Psoas absesi; psoas kası ve iliak kası fasyasında endemik olan ülkemizde Brusellozun etken olabileceği enflamasyona sekonder gelişen nadir bir hastalıktır akılda tutulmalı, absenin multiseptalı ve drenaja yeterli (1). Psoas absesi iki tip olup, primer ve sekonder yanıt vermemesi durumlarında cerrahi operasyon olarak sınıflandırılmaktadır (1). Primer psoas absesinde yapılması düşünülmelidir. etyoloji tam olarak bilinmemektedir. Hematojen veya lenfojen yolla vücuttaki bir odaktan yayıldığı KAYNAKLAR düşünülmektedir (1). Psoas absesinin görülme 1. Turunç T1, Turunç T, Demiroğlu YZ, Colakoğlu S., Retrospective insidansı erkeklerde kadınlara göre üç kat daha evaluation of 15 cases with psoas abscesses, Mikrobiyol Bul. 2009 fazladır (1). Lokalizasyon olarak psoas absesi %57 Jan;43(1):121-5 2. Thongngarm T, McMurray RW., Primary psoas abscess.,Ann sağ, %40 sol, %3 bilateral olarak görülmektedir (2). Rheum Dis. 2001 Feb;60(2):173-4. Hastalar genellikle karın ağrısı, yan ağrısı, halsizlik, ateş 3. Sözen S, Üstün C, Altınsoy HB, Bruselloza Sekonder Gelişen Psoas yüksekliği, terleme, kilo kaybı, topallayarak yürüme, Absesi, Bakırköy Tıp Dergisi 2011;7:79-81, DOI: 10.5350/BTD- bel ve bacak ağrısı, şikayetleri ile başvurmaktadır MJB201107209 (1,2,3). Alınan abse kültürlerinde etken olarak en sık 4. Menon A, Agashe VM, Jakkan MS., Rare Case of Iliopsoas Abscess Secondary to Mucinous Adenocarcinoma of the Colon: A Case Re- %88 Staphylococcus aureus saptanmaktadır (4). Ayrıca port, J Orthop Case Rep. 2018 Jan-Feb; 8(1): 32–35. doi: [10.13107/ Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, jocr.2250-0685.986] Salmonella, Mycobacterium tuberculosis, Brucella 5. J. Melissas, J. Romanos, E. de Bree, G. Schoretsanitis, J. türleri, Serratia marcescens, Acinetobacter baumannii Askoxylakis & D.D. Tsiftsis (2002) Primary Psoas Abscess. Report de saptanabilmektedir (1). Psoas kası komşuluğundan of Three Cases, Acta Chirurgica Belgica, 102:2,114-117, DOI: 10.1080/00015458.2002.11679276 dolayı retroperitoneal organlar, gastrointestinal 6. Yüce A, Alp-Çavuş S. Türkiye’de bruselloz: genel bakış. Klimik sistem ve iskelet sisteminin enfeksiyöz hastalıklarında Derg. 2006; 19(3): 87-97. sekonder olarak ortaya çıkabilir. Sekonder psoas absesi

153 OLGU SUNUMU

ALFA TALASEMİ TAŞIYICILIĞINA BAĞLI YALANCI TROMBOSİTOZ: OLGU SUNUMU

Pseudo-Thrombocytosis Due To Alpha Thalassemia Trait: A Case Report

Seher SAYIN1 (0000-0002-8731-9684), Serhat SAYIN2 (0000-0002-8201-1760), Burak BURSALI2 (0000-0002-4413-0232)

ÖZET Trombositoz sıklıkla rastlantısal olarak karşımıza çıkan ancak ayırıcı tanısı önemli olan bir bulgudur. Modern he- 1Aile Hekimliği, Aksaray Toplum matoloji analizatörleri güvenilir tam kan sayımı sağlasa da; mikrositler, mikrosferositler, parçalanmış eritrositler, Sağlığı Merkezi, Merkez/Aksaray parçalanmış lökositler, lipid damlacıkları ve bakteriler varlığında otomatik trombosit sayımı için ciddi zorluklar oluşturur. Böyle durumlarda trombosit sayısını değerlendirmede periferik yayma önem kazanmaktadır. Makale- 2Uzm. Dr. İç Hastalıkları, Aksaray mizde alfa talasemi taşıyıcılığına bağlı yalancı trombositoz görülen olgumuzu sunduk. Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Merkez/AKSARAY Anahtar kelimeler: Yalancı trombositoz; Alfa talasemi taşıyıcılığı; Periferik yayma

ABSTRACT Thrombocytosis is often a coincidental finding but its differential diagnosis is important. Although the modern haematology analyzers provide reliable full blood counts, automated platelet counting creates serious difficulties in the presence of microcytes, microspherocytes, fragmented erythrocytes, fragmented leukocytes, lipid droplets and bacteria. In such cases, peripheral blood smear is important for evaluating the platelet count. We presented a case with pseudo-thrombocytosis due to alpha thalassemia trait in our article. Seher SAYIN, Uzm. Dr. Serhat SAYIN, Uzm. Dr. Key words: Pseudo-thrombocytosis; Alpha thalassemia trait; Peripheral blood smear Burak BURSALI, Uzm. Dr.

İletişim: Uzm. Dr. Seher SAYIN Aile Hekimliği, Aksaray Toplum Sağlığı Merkezi, Çerdiğin Mah. Necip Fazıl Kısakürek Cad. No:5 Merkez/Aksaray Tel: 0554 4209757 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 07. 12.2018 Kabul tarihi/Accepted: 31.07.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.493226

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):154-56 Bozok Med J 2019;9(3):154-56

154 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):154-56 SAYIN ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):154-56 Yalancı Trombositoz

GİRİŞ Hastanın periferik yaymasında trombositoz görülmedi, Trombosit sayısının 450.000/mm3 üzerinde olması hipokrom mikrositer eritrositler izlendi (Şekil 1). trombositoz olarak tanımlanır. Trombositoz sıklıkla Hemoglobin elektroforezinde HbA2:1.81 (1.5-3.5) idi. rastlantısal olarak karşımıza çıkan ancak ayırıcı Hastada esansiyel trombositoz açısından bakılan JAK- tanısı önemli olan bir bulgudur. Trombositoz, 2 mutasyonu tespit edilmedi. Mikrositer anemisi olan reaktif trombositoz yapan nedenler veya altta yatan hastaya Mentzer indeksi (MCV/RBC)= 10.3 ve HbA2 klonal kemik iliği (miyeloproliferatif) hastalıkları değeri normal olması sebebiyle alfa talasemi taşıyıcılığı açısından değerlendirilmelidir. İlk kez trombositoz teşhisi kondu ve mikrositer eritrositlerin tam kan saptanan hastalarda hemogram testinin tekrarı ve sayımında trombosit olarak görüldüğü düşünüldü. periferik yayma ile trombositozun doğrulanması gerekir. Böylece öncelikle psödotrombositoz ekarte edilmiş olur. Psödotrombositoz demir eksikliği anemisi ve talasemilerde mikroeritrositlere; miks krioglobulinemide krioglobulin partiküllerine; lösemi, lenfoma, şiddetli hemoliz ve yanıklarda hücre fragmanlarına bağlı olabilir (1). Hemogramında trombositoz saptadığımız ancak periferik yaymasında trombositoz izlemediğimiz bu olgumuzda alfa talasemi taşıyıcılığının bir psödotrombositoz nedeni olabileceğini gördük.

OLGU 49 yaşında kadın hasta yaklaşık 7 aydır ara ara olan kas ve eklem ağrıları nedeni ile aile hekimliği polikliniğimize başvurdu. Özgeçmişinde sistemik bir hastalık öyküsü olmayan hasta ağrıları için nonsteroid anti inflamatuvar ilaç kullanıyordu. Fizik muayenesinde genel durumu iyi, vital bulguları stabil, mukoza ve konjonktivalar soluk idi. Batın muayenesinde hepatosplenomegali yoktu. Gece terlemesi, ateş ve kilo kaybı yoktu.

Laboratuvar bulguları WBC: 9*109/L ( 4.5-11) , RBC: 5.8*1012/L (3.8-51), hemoglobin: 10.8 g/dl (12-16), MVC: 61 fl (80-96), trombosit: 1151*109/L (150-450), sedimantasyon: 3 mm/h (0-25), kreatinin: 0.7 mg/dl (0.8-1.25), ALT/AST: 35/27 U/L (0-35), kalsiyum: 9.8 mg/dl (8.8-10.6), potasyum: 4.4 mEq/L (3.5-5.1), ürik asit: 3 mg/dl (2.6-6), demir: 67 ug/dl (60-180), Demir bağlama kapasitesi: 183 ug/dl (155-355), ferritin: 68 ng/ml (7-276), folat: 8.4 ng/ml (N>5.3), vitamin B12: 411 pg/ml (185-914) idi. Hemogramında anemi ve trombositoz saptanan hasta iç hastalıkları polikliniğine sevk edildi. Hastanın burada bakılan kontrol hemogram değerleri WBC: 9*109/L (4.5-11), RBC: 5.9*1012/L Şekil 1. Lenfosit ile karşılaştırıldığında belirgin mikrositer eritrositler, anizositoz ve trombositoz izlenmeyen perifefik (3.8-5.1), hemoglobin: 10.4 g/dl (12-16), MVC: 61 fl yayma görüntüsü. Mikroeritrositler oklar ile gösterildi. (80-96), trombosit: 1043*109/L (150-450) idi.

155 SAYIN ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):154-56 Yalancı Trombositoz Bozok Med J 2019;9(3):154-56

TARTIŞMA periferik yayma ile değerlendirerek yalancı trombositoz İlk yalancı trombositoz olgusu 1977’de Stass ve arka- durumlarını belirlemeliyiz. daşları tarafından Hairy (saçlı) hücreli lösemili bir va- kada tanımlanmıştır (2). Literatürde değişik vakalarda KAYNAKLAR yalancı trombositoz durumları bildirilmiştir. Yalancı 1. Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation trombositoza en sık sebep olan durumlar; mikroerit- and management of adults and children presenting with a thrombo- cytosis. Br J Haematol 2010;149:352. rositozlar, tümör lizis sendromları, hairy (saçlı) hücreli 2. Stass SA, Holloway ML, Slease RD, Schumacher HR. Spurious lösemi, kriyoglobulinemi, masif yanıklar, bakteriler ve platelet counts in hairy cell leukemia. Am J Clin Pathol 1977; 68: mantarlardır (3). 530–1. 3. Akinci S, Hacibekiroglu T, Basturk A, Bakanay S, Guney T, Dilek I. Talasemi minör ve demir eksikliği anemisi mikroeritro- Pseudothrombocytosis due to Microerythrocytosis: A Case of Beta sitozun en sık iki nedenidir. Normal eritrosit ve trombo- Thalassemia Minor Complicated with Iron Deficiency Anemia. Acta Haematol 2013;130: 61–3. sit volümleri sırasıyla 80-96 fl ve 7-10 fl ‘dir. Mikrositer 4. Sareen R, Kapil M. Spurious High Platelet Count by Automated anemide eritrosit volümü 30 fl’ ye kadar azalabilir (4). Hematology Analyzer in Patient with Microcytic RBCS. International Olgumuzda olduğu gibi trombosit sayımında impedans Journal of Science and Research 2017;6(1):526-7. yöntemini kullanan otomatik kan sayımı cihazları bu 5. Tang W, Tang C, Zheng J, He Y, Lu F. Fragmentation of Red Blood volüm değişikliklerinde hatalı sonuçlar verebilir (5). İm- Cells Caused Pseudothrombocytosis in a Patient.Clin Lab. 2018 Jun 1;64(6):1071-4 pedans yöntemi hücre büyüklüğü analizine dayanan bir 6. Velizarova M, TsvetkovaG, HadjievE, YachevaT, TomovT. Pseudo- yöntem olduğu için benzer çapta partikülleri trombo- thrombocytosis in a Patient with Heterozygous Beta-Thalassaemia. sitlerden ayırt edemez ve yalancı (psödo) trombositoz 2018;8(9):297-9. görülebilir (6). Ninama ve arkadaşları, şiddetli mikrosi- 7. Ninama NJ, Shah NK. Impedance platelet count in severe micro- tozu olan (MCV< 60 fl) ve impedans yöntemi ile trom- cytosis: Study of 161 patients. NHL J Med Sci.2014;3:32–6. bosit sayıları 150*109/L üzerinde ölçülen 161 hasta 8. Pan LL, Chen CM, Huang WT, Sun CK. Enhanced accuracy of opti- cal platelet counts in microcytic anemia.Lab Med.2014;45:32–6. ile yaptıkları çalışmada; hastaların periferik yayma ile manuel olarak ölçülen trombosit sayıları ile impedans yöntemi ile ölçülen trombosit sayılarını karşılaştırmış- lardır ve %18.01 (n=29) hastada impedans ve manuel trombosit sayısı arasında bir ilişki gösterememişlerdir. Sonuç olarak; trombosit sayısını değerlendirmek için impedans yönteminin her zaman güvenilir olmadığını bildirmişlerdir (7). Benzer şekilde, Pan ve arkadaşları da 206 hasta ile yaptıkları çalışmada; elektro-impedans (PLT-EI), flüoresan optik (PLT-FO) ve trombosit-sayım manuel (PLT-M) yöntemlerini kullanarak ölçülen trom- bosit sayılarını karşılaştırmışlar ve elektro-impedans yöntemi ile diğer yöntemlere göre, mikrositik numu- nelerde (MCV <80 fL) daha yüksek trombosit sayısına ulaşmışlardır. Araştırmacılar, 70 fL'lik bir MCV'yi, elekt- ro-impedans yönteminin güvenilmez hale geldiği kritik eşik olarak tanımlamışlardır (8).

Sonuç olarak; mikrositer anemilerde eritrosit volümü 30 fl’ye (normal=80-96 fl) kadar azalabilir. Otomatik kan sayımı cihazları bu volüm değişikliklerinde hatalı sonuçlar verebilir. Bu yüzden, tam kan sayımında trombositoz saptadığımız tüm olguları mutlaka

156 OLGU SUNUMU

KONFLUENT VE RETİKÜLER PAPİLLOMAZTOZİSLİ İKİ OLGU SUNUMU

Two Case Reports With Confluent and Reticulated Papillomatosis

Gülhan GÜREL1 (0000-0001-5716-8750), Sevinç ŞAHİN2 (0000-0002-9409-8138), Emine ÇÖLGEÇEN1 (0000-0001-9651-6068)

ÖZET Konfluent ve retiküler papillomatozis, 1927 yılında Gougerot ve Carteaud tarafından ilk kez tanımlanmıştır.- Na 1Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp dir görülen bu hastalık daha çok adolesanları etkileyen, birleşmeye eğilimli retiküler paternde hiperkeratotik Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıkları lezyonlarla karakterizedir. Patofizyolojisi halen net olarak bilinmemektedir, tedaviye dirençlidir ve rekürrensler A.D, Yozgat sık görülmektedir. Pitriyazis versikolor, akantozis nigrikans, prurigo pigmentosa, Darier hastalığı, epidermal nevüs, kutanöz amiloidoz, Dowling-Degos hastalığı, iktiyozis, seboreik dermatit ve parapsoriazis gibi hastalıklar 2Yozgat Bozok Üniversitesi Tıp da ayırıcı tanıda akla gelmelidir. KRP’nin tedavisi oldukça zordur. Tedavi seçenekleri arasında topikal ve sistemik Fakültesi, Patoloji A.D, Yozgat retinoidler, topikal kalsipotriol, topikal 5 fluorourasil, topikal antifungaller, mupirosin, topikal takrolimus, oral amoksisilin, eritromisin, azitromisin, minosiklin, fototerapi ve dermabrazyon yer almaktadır. Burada 14 yaşın- da ve 25 yaşında konfluent ve retiküler papillomatozis tanısı konulan iki kadın olgu sunulmaktadır.

Anahtar kelimeler: İsotretinoin; Konfluent ve retiküler papillomatozis; Pitriyazis versikolor

ABSTRACT Confluent and reticulated papillomatosis was first described in 1927 by Gougerot and Carteaud. It is a rare disease that predominantly affects adolescents and is characterized by hyperkeratotic lesions that coalesce into a reticulated pattern. Pathophysiology is still unclear, treatment is resistant and recurrences are common. Diseases such as pityriasis versicolor, acanthosis nigricans, prurigo pigmentosa, Darier's disease, epidermal Gülhan GÜREL,Dr. Öğr. Üyesi nevus, cutaneous amyloidosis, Dowling-Degos disease, ichthyosis, seborrheic dermatitis and parapsoriasis Sevinç ŞAHİN, Doç. Dr. should be considered in the differential diagnosis. Treatment of confluent and reticulated papillomatosis is Emine ÇÖLGEÇEN, Doç. Dr. very difficult. Treatment options of confluent and reticulated papillomatosis included topical and systemic retinoids, topical calcipotriol, topical 5 fluorouracil, topical antifungals, mupirocin, topical tacrolimus, oral amoxicillin, erythromycin, azithromycin, minocycline, phototherapy and dermabrasion . Here we present two cases of 14-year-old and 25-year-old female diagnosed as confluent and reticular papillomatosis.

Keywords: Isotretinoin; Confluent and reticular papillomatosis; Pityriasis versicolor

İletişim: Dr. Öğr. Üyesi Gülhan Gürel, Deri ve Zührevi Hastalıkları Kliniği, 66200 Yozgat, Türkiye. Tel: 90-354- 2127060 e-mail: [email protected]

Geliş tarihi/Received: 11.01.2019 Kabul tarihi/Accepted: 28.03.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.511933

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):157-160 Bozok Med J 2019;9(3):157-160

157 GÜREL ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):157-160 Konfluent ve Retiküler Papillomaztozis Bozok Med J 2019;9(3):157-160

GİRİŞ Konfluent ve retiküler papillomatozis (KRP), 1927 yılında Gougerot ve Carteaud tarafından ilk kez tanımlanmıştır (1). Nadir görülen bu hastalık daha çok adolesanları etkileyen, birleşmeye eğilimli retiküler paternde hiperkeratotik lezyonlarla karakterizedir (2). Lezyonlar epigastrik, interskapular ve intermammariyal bölge gibi özellikle seboreik bölgelerde daha sık görülmektedir (3). KRP’in patofizyolojisi halen net olarak bilinmemektedir, tedaviye dirençlidir ve rekürrensler sık görülmektedir (4).

Burada 14 yaşında ve 25 yaşında KRP tanısı konulan iki kadın olgu sunulmaktadır.

OLGU SUNUMU OLGU 1 Ondört yaşındaki kadın hasta, polikliniğimize ense, meme arası ve meme altlarında koyu renk döküntü şikayeti ile başvurdu. Hikayesinden yaklaşık 1 yıl önce ensede renk değişikliği olup ardından boyuna ve gövdeye yayıldığı, pitriyazis versikolor tanısı ile çok defa antifungal ilaçlar kullandığı fakat fayda görmediği Resim 1,2: Olgu 1’in ense, boyun, meme arası ve meme öğrenildi. Lezyonların kozmetik görüntüsü dışında altlarında ince skuamlı, hiperkeratotik, birleşme eğiliminde şikayet tariflemiyordu. Özgeçmiş ve soygeçmişinde kahverengi yama ve plaklar özellik yoktu. Hastanın herhangi bir ilaç kullanımı mevcut değildi. Hastanın vücut kitle indeksi normal sınırlardaydı. Adet düzensizliği tariflemiyordu. Sistemik muayenesinde patolojik bulgu saptanmadı. Dermatolojik muayenesinde ense, boyun, meme arası ve meme altlarında üzeri ince skuamlı, hiperkeratotik, birleşme eğiliminde kahverengi yama ve plaklar mevcuttu (Resim 1, 2). Lezyondan alınan kazıma preparatının potasyum hidroksitle incelenmesinde mantar spor ve hif yapıları gözlenmedi. Rutin laboratuvar tetkikleri normal sınırlardaydı. Lezyondan alınan punch biyopsi materyalinin histopatolojik incelemesinde fokal parakeratoz, yer yer papillomatöz ve belirgin irregüler Resim 3: Olgu 1’e ait deri biyopsisinin ışık mikroskobik görünümü (Hematoksilin-eozin boyası, x40). akantoz izlendi. Yüzeyel dermiste hafif perivasküler lenfositik infiltrasyon saptandı (Resim 3). Klinik ve OLGU 2 histopatolojik bulgularla KRP tanısı konulan hastaya Yirmibeş yaşında kadın hasta, polikliniğimize 20 mg/gün (0,5 mg/kg/gün) oral isotretinoin tedavisi meme arası ve meme altlarında kahverengi renk başlandı. Dört hafta sonraki kontrolde tüm lezyonların değişikliği nedeni ile başvurdu. Lezyonların yaklaşık tamamen gerilediği gözlendi (Resim 4, 5). Hasta halen 3 yıldır olduğunu belirten hasta herhangi bir şikayet takibimizde olup, tedavisi devam etmektedir. tariflemiyordu.

158 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):157-160 GÜREL ve ark. Bozok Med J 2019;9(3):157-160 Konfluent ve Retiküler Papillomaztozis

Özgeçmiş ve soygeçmişinde özellik yoktu. İlaç kullanma öyküsü mevcut değildi. Hastanın vücut kitle indeksi normal sınırlardaydı. Adet düzensizliği tariflemiyordu. Sistemik muayenesinde patolojik bulgu saptanmadı. Dermatolojik muayenede, meme arasında ve bilateral meme altlarında koyu kahverengi, kadifemsi, birleşme eğiliminde papül ve plaklar mevcuttu (Resim 6). Lezyondan alınan kazıma preparatının potasyum hidroksitle incelemesinde mantar spor ve hif yapıları saptanmadı. Hastanın açlık kan şekeri, tam kan sayımı, biyokimyası ve tiroid fonksiyon testleri normal sınırlardaydı. Histopatolojik incelemede ortokeratoz, papillomatöz, belirgin irregüler akantoz ve bazal Resim 6: Olgu 2’ye ait deri biyopsisinin ışık mikroskobik görünümü (Hematoksilin-eozin boyası, x40). tabakada melanin pigment artışı izlendi. Yüzeyel dermiste hafif perivasküler lenfositik infiltrasyon TARTIŞMA saptandı (Resim 7). Hastaya klinik ve histopatolojik KRP, nadir görülmesinin yanında doktorlar tarafından bulgularla KRP tanısı konuldu. Tedavi beklentisi da iyi bilinmeyen bir hastalıktır. Bu nedenle sıklıkla tanı olmayan hastaya takip önerildi. konulması ve tedavi verilmesi de gecikmektedir (5). KRP etiyolojisi ile ilgili farklı teoriler öne sürülmüştür. Malassezia furfur’a karşı abartılı kutanöz yanıt, insülin direnci gibi endokrin bozukluklar, ultraviyole ışığının neden olduğu epidermal değişim, amiloid birikimi ve keratin 16 mutasyonu gibi pek çok tetikleyici faktör üzerinde görüş birliği bulunmamaktadır (6). Daha sonraki yıllarda elektron mikroskobunun da yardımıyla KRP, histolojik özellikleri, keratolitiklere ve retinoidlere verdiği yanıt nedeniyle anormal keratinizasyon Resim 4: Olgu 1’in oral isotretinoin tedavisi sonrası nedeniyle ortaya çıkan bir epidermis hastalığı lezyonlarının görünümü olarak kabul edilmeye başlanmıştır (7). Günümüzde bakterilerin bu hastalıkla ilişkisi tartışılmaktadır. Natarajan ve ark. 17 yaşında KRP’lu bir olguda Rhodococcus’a benzeyen yeni bir aktinomiçes türü izole etmişlerdir (8). Jones ve ark. immünsüpresyonu olmayan bir KRP olgusundan aerobik, gram pozitif aktinomiçes olan Dietzia papillomatosis’i izole etmiş ve KRP gelişiminde rol oynayan enfeksiyöz neden olduğunu savunmuşlardır (9). Güncel yayınlar, bakteri süperantijenlerinin, çeşitli sitokinleri indüklenmesi yoluyla keratinositlerde hücre adezyon molekülü ekspresyonunu indükleyebileceğini öne sürmektedir (10).

KRP’un öncelikle pitriyazis versikolor ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Her iki olgumuzdan da hazırlanan kazıma preparatında mantar spor ve hif yapıları gözlenmemiştir. Buna ilaveten akantozis nigrikans, Resim 5: Olgu 2’nin meme arasında ve bilateral meme altlarında koyu kahverengi, kadifemsi, papül ve plaklar

159 GÜREL ve ark. Bozok Tıp Derg 2019;9(3):157-160 Konfluent ve Retiküler Papillomaztozis Bozok Med J 2019;9(3):157-160

prurigo pigmentosa, Darier hastalığı, epidermal nevüs, 4. Treat JR, Barak OG, James WD. Nonpigmenting confluent and kutanöz amiloidoz, Dowling-Degos hastalığı, iktiyozis, reticulated papillomatosis. Pediatr Dermatol. 2006;23(5):497-9. seboreik dermatit ve parapsoriazis gibi hastalıklar da 5. Lee SW, Loo CH, Tan WC. Confluent and reticulated papilloma- tosis: Case series of 3 patients from Kedah, Malaysia and literature ayırıcı tanıda akla gelmelidir (3,4,11). KRP, bozulmuş review. Med J Malaysia. 2018;73(5):338-9. glukoz toleransı, hiperinsülinemi, hipotiroidizm, 6. Lim JH, Tey HL, Chong WS. Confluent and reticulated papilloma- diabetes mellitus ve polikistik over sendromu gibi bazı tosis: diagnostic and treatment challenges. Clin Cosmet Investig endokrin anormallikler ile birlikte gözlenebilmektedir Dermatol. 2016;9:217-23. (12). Bu nedenle bu hastalar değerlendirilirken sistemik 7. Jimbow M, Talpash O, Jimbow K. Confluent and reticulated papillomatosis: clinical, light and electron microscopic studies. Int J semptomların varlığı açısından da sorgulanmalıdır. Dermatol. 1992;31(7):480-3. KRP tanısı daha çok klinik görünüm ile konur fakat diğer 8. Natarajan S, Milne D, Jones AL, Goodfellow M, Perry J, Koerner karışabileceği hastalıkları dışlamak için cilt biyopsisi RJ. Dietzia strain X: a newly described Actinomycete isolated yapılabilir. Son yıllarda, dermoskopik değerlendirme from confluent and reticulated papillomatosis. Br J Dermatol. KRP tanısı koymada noninvaziv bir yöntem olarak 2005;153:825-7. karşımıza çıkmaktadır. Dermoskopide, beyazımsı 9. Jones AL, Koerner RJ, Natarajan S, Perry JD, Goodfellow M. Diet- zia papillomatosis sp. nov., a novel actinomycete isolated from the skuamlar ve kahverengi kaldırım taşı benzeri alanların skin of an immunocompetent patient with confluent and reticulated varlığı ayırıcı yararlı olabilir (13). papillomatosis. Int J Syst Evol Microbiol. 2008;58(Pt 1):68-72. 10. Bernardes Filho F, Quaresma MV, Rezende FC, Kac BK, Nery KRP’nin tedavisi oldukça zordur (11). Tedavi seçenekleri JA, AzulayAbulafia L. Confluent and reticulate papillomatosis of arasında topikal ve sistemik retinoidler, topikal Gougerot-Carteaud and obesity: dermoscopic findings. An Bras Dermatol. 2014; 89(3): 507–9. kalsipotriol, topikal 5 fluorourasil, topikal antifungaller, 11. Gönül M, Cakmak SK, Soylu S, Kiliç A, Gül U, Ergül G. Successful mupirosin, topikal takrolimus, oral amoksisilin, treatment of confluent and reticulated papillomatosis with topical eritromisin, azitromisin, minosiklin, fototerapi ve mupirocin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22(9):1140-2. dermabrazyon yer almaktadır (2,3,6,11,14). Carlin ve 12. Fite LP, Cohen PR. Polycystic Ovarian Syndrome-associated ark. tarafından bildirilen KRP’lu olguya 1 mg/kg/gün Confluent and Reticulated Papillomatosis: Report of a Patient dozunda oral isotretinoin tedavisi başlanmış, iki hafta Successfully Treated with Azithromycin. J Clin Aesthet Dermatol. 2017;10(9):30-5. içinde yanıt alınmış ve doz azaltılarak kesilmiştir (15). 13. Errichetti E, Maione V, Stinco G. Dermatoscopy of confluent and Birinci olgumuza 20 mg/gün (0,5 mg/kg/gün) olacak reticulated papillomatosis (Gougerot-Carteaud syndrome). J Dtsch şekilde oral isotretinoin tedavisi başladık ve 4. hafta Dermatol Ges. 2017;15(8):836-8. kontrolünde tüm lezyonların tamamen gerilediğini 14. Atasoy M, Ozdemir S, Aktaş A, Aliağaoğlu C, Karakuzu A, Erdem gözlemledik. Böylece daha düşük oral isotretinoin T. Treatment of confluent and reticulated papillomatosis with azithromycin. J Dermatol. 2004;31(8):682-6. dozlarında bile bu hastalıkta etkili sonuçlar alınabileceği 15. Carlin N, Marcus L, Carlin R. Gougerot-Carteaud Syndrome sonucuna vardık. Treated with 13-cis-retinoic Acid. J Clin Aesthet Dermatol. 2010;3(7):56-7. KRP’lu bu iki olguyu nadir görülmesi, özellikle pitriyazis versikolor gibi hastalıklar ile kolaylıkla karışabilmesi ve oral isotretinoin ile oldukça etkili sonuçlar alınabilmesini vurgulamak amacıyla sunmayı uygun bulduk.

KAYNAKLAR 1. Scheinfeld N. Confluent and reticulated papillomatosis : a review of the literature. Am J Clin Dermatol. 2006;7(5):305-13. 2. Tirado-Sánchez A, Ponce-Olivera RM. Tacrolimus in confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot Carteaud. Int J Dermatol. 2013;52(4):513-4. 3. Ferreira LM, Diniz LM, Ferreira CJ. [Confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot and Carteaud: report of three cases]. An Bras Dermatol. 2009;84(1):78-81.

160 EDİTÖRE MEKTUP

Letter to the Editor

Mehmet Faruk ÇATMA1, Alper ÖZTÜRK1, Mehmet Atıf Erol AKSEKİLİ2 Sayın Editör 1Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Bozok Tıp Dergisi Mart 2019 9.cilt 1.sayı ‘Editöre Mektup’ başlıklı yazıya cevaben; Araştırma Hastanesi, Ankara Söz konusu makale (1) ile ilgili görüşülerimiz şu şekildedir. 2Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Journal of Orth Case Reports dergisinde vaka takdimi olarak yayınlanan yazı dergiye Haziran 2015 tarihinde gönderilmiştir. Yazının basılma tarihi ise Eylül 2016’dır. Yani neredeyse bir buçuk yıl süre boyunca mükerrer Tıp Fakültesi, Ankara revizyondan geçmiştir. Yazının hazırlandığı tarihte ilgili hastanın sonuçları iyi olduğu için o şekilde belirtilmiş- tir. Fakat takibinde hastanın kalçasında kireçlenme gelişmiş ve protez uygulanmıştır (Şekil 1).

Uzun dönemde sonuçların tahmin edildiği gibi iyi olmadığının görülmesi üzerine derginizdeki yazı yazılmış ve uzun dönem sonuçların direk olarak kıkırdaktaki etkilenme düzeyi ile ilgili olduğu belirtilmek istenmiştir. Yani iki yazıda sonuçlar arasında farklılık yok zamanla meydana gelen değişim vardır. Ne yazık ki ilk yazının uzun süre revizyonda kalması ve her iki yazıda sorumlu yazarların farklı olması nedenleriyle hasta verileri arasında karışıklık olmuştur. Yazılardaki tarih karışıklıkları bundan kaynaklanmaktadır.

Hastaların tümü kurumumuzda ilgili yazarlar tarafından tanı konulmuş ve tedavisi uygulanmış hastalardır. Bahsi geçen üçüncü hasta A.B.’nin kayıtları da hastane kayıtlarında mevcut olup (Şekil 2) hasta kliniğimiz tarafından makalede belirtildiği şekilde tedavi görmüştür.

Sonuç olarak her ne kadar tarihlerde karışıklık bulunsa da iki yazıda da art niyet ile yapılmış bir hata yoktur, Mehmet Faruk ÇATMA, Op. Dr. yazılarda farklı sonuçlar değil zamanla değişen sonuçlar belirtilmiştir. Makalede sehven yapılmış tarih hatala- Alper ÖZTÜRK, Op. Dr. rı mevcuttur. Fakat hastalara uygulanan tedavi makalede anlatıldığı gibidir. Tarihlerle ilgili karışıklığa rağmen Mehmet Atıf Erol AKSEKİLİ, Doç.Dr. makalenin sonucunda düşündüğümüz “kalça ekleminde kurşunlanma nedeniyle ameliyat edilen hastanın prognozunun femoral ve asetabular kıkırdak hasarıyla direk ilişkili olduğunu söyleyebiliriz” görüşününü des- tekliyoruz. Bu makalede dikkat çekmek istediğimiz konu kalça eklem içi kurşun yaralanmasının tedavisinde alternatif tedavi yöntemi olarak artroskopik yaklaşımın faydasının olduğunu belirtmekti. Ayrıca bu 3 olgunun sonuçları da ilk travma esnasındaki kıkırdak hasarının prognozda belirleyici olduğu idi.

Geliş tarihi/Received: 24.07.2019 Kabul tarihi/Accepted: 01.08.2019 DOI: 10.16919/bozoktip.596155

Bozok Tıp Derg 2019;9(3):161-62 Bozok Med J 2019;9(3):161-62

161 Bozok Tıp Derg 2019;9(3):161-62 Bozok Med J 2019;9(3):161-62

Şekil 2. Kalçasından artroskopik kurşun çıkarımı yapılan hastanın operasyon öncesi tomografisi (Beyaz ok kurşun çekirdeğini göster- mektedir)

Şekil 1. Takibinde kalça kireçlenmesi olan hastaya uygulanan total kalça artroplastisi

Referanslar 1. Çatma MF, Öztürk A, Aksekili MAE. Kalça Ekleminden Kurşun Çekirdeği Çıkarılmasının Klinik Ve Fonksiyonel Sonuçları: Üç Olgunun 5 Yıllık Takibi. Bozok Tıp Derg 2016;6(3):60-4. 2. Çatma MF, Ünlü S, Ersan Ö, Öztürk A. Treatment of the Bullet, Traversing Femoral Neck, Lodged in Hip Joint: Initial Arthroscopic Removal and Subsequent Cartilage Repair. J Orthop Case Rep. 2016 Sep-Oct;6(4):13-16.

162

VERSİT Nİ ES Ü İ K T I O P Z O F A B K

T

Ü

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2007

BOZOK TIP DERGİSİ

Yayın hakkı devir ve çıkar çatışması beyan formu

Makale Adı: Makale Numarası: Bu form ile yazar(lar) bildirir ki: 1. Yayın hakları yazının sınırsız olarak basılmasını, çoğaltılmasını ve dağıtılmasını ve mikrofilm, elektronik form (offline, online) veya başka benzer reprodüksiyonlarını kapsamaktadır. 2. Ben (biz) makale ile ilgili herhangi bir konuda ortaya çıkabilecek herhangi bir çıkar çatışması veya ilişkisi olduğu durumlarda, makale yayınlanmadan önce Bozok Tıp Dergisi editörünü bilgilendirmeyi taahhüt ediyorum(z). Bu ilişki ilaç firmaları, biyomedikal alet üreticileri veya ürün veya hizmetleri makalede geçen konular ile ilgili olabil- ecek veya çalışmayı destekleyen diğer kuruluşları kapsamaktadır. 3. Yazar(lar) makaleyi herhangi bir dağıtım amacı ile herhangi bir şekilde çoğaltmak istediğinde Bozok Tıp Dergisi’nden izin almak zorundadır. 4. Biz aşağıda isim ve imzaları bulunan yazarlar, Bozok Tıp Dergisi’nde yayınlanmak üzere gönderdiğimiz yazımızın original olduğunu; eşzamanlı olarak herhangi bir başka dergiye değerlendirilmek üzere sunulmadığını; daha önce yayınlanmadığını; gerekli görülen düzeltmelerle birlikte her türlü yayın hakkımızı, yazı yayına kabul edildiği tak- tirde “Bozok Tıp Dergisi”ne devrettiğimizi kabul ederiz.

Katkıda bulunanlar:

Çalışmanın düşünülmesi ve planlanması: Verilerin elde edilmesi: Verilerin analizi ve yorumlanması:

Yazının kaleme alınması:

Eleştirel gözden geçirme:

İstatistiksel değerlendirme:

Makaledeki Sırasıyla Yazarın Adı Soyadı İmza Tarih 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Bozok Tıp Dergisi VERSİT Nİ ES Ü İ K T I O P Z O F A B K

T

Ü

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2007

BOZOK MEDICAL JOURNAL

Copyright transfer and conflict of interest statement

Article Title: Manuscript Number: With this form all author(s) certify and accept that: 1. The copyright covers unlimited rights to publish, reproduce and distribute the article in any form of reproduction including microfilm electronic form (online, offline) and any other forms. 2. We grant to inform the editor of the Bozok Medical Journal about real or apparent conflict(s) of interest that may have a direct bearing on the subject matter of the article before the article is published. This pertains to relationships with pharmaceutical companies, biomedical device manufacturers or other corporation whose products or services may be related to the subject matter of the article or who have sponsored the study. 3. Author(s) must obtain permission from the Bozok Medical Journal to reproduce the article in any medium for distribution purposes. 4. The author(s) undersigned hereby declare that the manuscript submitted for publication in the Bozok Medical Journal is original; has not previously been published elsewhere nor is it under consideration by any other journal; and agree to transfer all copyright ownership to the “Bozok Medical Journal” effective upon acceptance of the manuscript for publication with all necessary revisions In the order that they appear in the manuscript

Author Contributions:

Study conception and design: Acquisition of data: Analysis and interpretation of data:

Drafting of manuscript:

Critical revision: Statistical Analysis:

Author Name Surname Sign Date 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Bozok Medical Journal VERSİT Nİ ES Ü İ K T I O P Z O F A B K

T

Ü

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2007 Yazarlara Bilgi Kapsam Bozok Tıp Dergisi, Yozgat-Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin bilimsel içerikli, resmi yayınıdır. Mart, Haziran, Eylül, Aralık aylarında olmak üzere yılda 4 sayı olacak şekilde yayımlanır. Bozok Tıp Dergisi, tıbbın tüm alanlarında, cerrahi, klinik ve temel tıp bilimleri orijinal araştırma makaleleri, derlemeler, editör görüşleri, editöre mektup ve olgu sunumları yazılarının yayımlandığı “çift-kör” danışmanlık (peer-review) ilkelerine dayanan uluslararası bir dergidir. Bozok Tıp Dergisi’nde makale başvuru veya işlem ücreti uygulanmamaktadır. Yayınlanan yazılar için herhangi bir ücret ya da karşılık ödenmez. Amaç Bozok Tıp Dergisi; tıbbın tüm alanlarında, cerrahi, klinik ve temel tıp bilimleri alanlarına ulusal ve uluslararası düzeyde katkı yapan özgün araştırma makaleleri, derlemeler, olgu sunumları, editör görüşleri ve editöre mektupları yayımlamayı amaçlamaktadır.

Genel Bilgiler Yayımlanmak için gönderilen makalelerin daha önce başka bir yerde yayımlanmamış veya yayımlanmak üzere gönderilmemiş olması gerekir. Eğer makalede daha önce yayımlanmış; alıntı yazı, tablo, resim vs. mevcut ise makale yazarı, yayın hakkı sahibi ve yazarlarından yazılı izin almak ve bunu makalede belirtmek zorundadır. Dergi, yayımlanan makalelerin bilimsel ve etik kurallar çerçevesinde hazırlanmış olması ve ticari kaygılarda olmaması şartını gözetmektedir. Makalelerin bilimsel ve etik kurallara uygunluğu yazarların sorumluluğundadır. Makalenin değerlendirilmesi aşamasında, yayın kurulunun gerek görmesi halinde, makale ile ilgili araştırma verilerinin ve/veya etik kurul onayı belgesinin sunulması yazarlardan talep edilebilir. Dergiye gönderilen makale biçimsel esaslara uygun ise, editör ve en az iki danışmanın incelemesinden geçip, gerek görüldüğü takdirde, istenen değişiklikler yazarlarca yapıldıktan sonra yayımlanır. Yazarlar taslağın son halini tek bir word dosyası olarak sisteme yüklemelidir. Gönderilmiş olan makalelerdeki yazım ve dilbilgisi hataları, makalenin içeriğine dokunmadan, editorial komitemiz tarafından düzeltilmektedir. Makalelerin değerlendirilmeye alınabilmesi için, ‘Telif Hakkı’, ‘Potansiyel Çıkar Çatışması Beyanı’ ve klinik araştırmalarda ‘Etik Kurul Onayı’ nın bir kopyası makale gönderimi ile eşzamanlı olarak, e-mail ([email protected]) yada faks yoluyla (+90 354 214 06 12) dikkatine gönderilmelidir. Bu formları içermeyen yazılar değerlendirilmeye alınmayacaktır. Yayınlanmak üzere kabul edilen yazıların her türlü yayın hakkı dergiyi yayımlayan kuruma aittir. Yazılardaki düşünce ve öneriler tamamen yazarların sorumluğundadır ve yazarlara gönderdikleri yazıları karşılığında herhangi bir ücret ödenmez.

Yazım Kuralları • Yazılar çift aralıklı, yazı boyutu 12 punto olmalı, kenarlardan 2,5 cm boşluk bırakılarak, standart A4 sayfasına, Microsoft Office Word belgesi veya rich text format olarak hazırlanmalıdır. • Her bölüm yeni bir sayfadan başlamalıdır. • Yazılar başlık sayfasından başlanarak numaralanmalı, sayfa numaraları sağ alt köşeye yazılmalıdır. • Kapak sayfasında; yazının başlığı (Türkçe ve İngilizce), sayfa başlarında kullanılacak 40 karakteri aşmayan kısa başlık, en az 3 ve en çok 6 anahtar sözcük, tüm yazarların ad-soyadları, akademik ünvanları, kurumları, iş telefonu-GSM, e-posta ve yazışma adresleri bulunmalıdır. Ayrıca yazının hazırlanması için alınmış herhangi bir destek ya da bağış varsa belirtilmelidir. • Özetler; Türkçe ve İngilizce olarak yazının çeşidine uygun olarak hazırlanmalıdır. • Anahtar kelimeler; en az 3 en çok 6 olmak üzere Türkçe ve İngilizce yazılmalıdır. Kelimeler birbirlerinden noktalı virgül (;) ile ayrılmalıdır. İngilizce kelimeler Index Medicus taki Medical Subjects Headings listesine uygun olmalıdır (Bkz: www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html). Türkçe anahtar kelimeler Türkiye Bilim Terimleri (TBT)’ne uygun olarak verilmelidir (Bkz: www.bilimterimleri.com). • Şekil, resim, tablo ve grafiklerin metin içinde geçtiği yerler ilgili cümlenin sonunda belirtilmeli; sırayla numaralanmalı ve yazıdan ayrı olarak sunulmalıdır. Şekil, resim, tablo ve grafiklerin açıklamaları makale sonuna eklenmelidir. Kullanılan kısaltmalar şekil, resim, tablo ve grafiklerin altındaki açıklamada belirtilmelidir. Görseller EPS, TIFF, JPG ve PDF formatında gönderilmeli ve fotograflar 300 dpi ve vektörel çizimler ise 600 dpi çözünürlükte olmalıdır. • Teşekkür kısmında; çıkar çatışması, finansal destek, bağış ve diğer bütün editöryal (istatistiksel analiz, İngilizce/Türkçe değerlendirme) ve/ veya teknik yardım varsa, metnin sonunda sunulmalıdır. • Yazının sonundaki kaynak listesi kaynakların yazıdaki geliş sıralarına göre hazırlanmalıdır. Kaynak yazımı için kullanılan format Index Medicus’a uygun olmalıdır. (Bkz: www.icmje.org). Kaynaklar yazıda, ilgili cümle sonunda parantez içine alınarak belirtilmelidir. Kaynak numaraları birbirini takip ediyorsa başlangıç ve bitiş sayıları arasına kısa çizgi konur. Kaynaktaki yazar sayısı 6 veya daha az ise tüm yazarlar belirtilmeli; 6’dan fazla ise, sadece ilk 6 isim yazılmalı ve diğerleri et al şeklinde gösterilmelidir. Kongre bildirileri, kişisel deneyimler, basılmamış yayınlar, tezler ve internet adresleri kaynak olarak gösterilemez. On-line yayınlar için; DOI tek kabul edilebilir on-line referanstır. • Kaynak seçiminin ulusal yayınlardan yapılması tavsiye edilmektedir. Kaynakların yazımı için örnekler (Lütfen noktalama işaretlerine dikkat ediniz): • Makale için; Yazar(lar)ın soyad(lar)ı ve isim(ler)inin başharf(ler)i, makale ismi, dergi ismi, yıl, cilt, sayı, sayfa no’su belirtilmelidir. *Rempel D, Dahin L, Lundborg G. Pathophysiology of nevre compression syndromes: response of peripheral nerves to loading. J Bone Joint Surg. 1999;81(11):1600-10. •Kitap için; Yazar(lar)ın soyad(lar)ı ve isim(ler)inin başharf(ler)i, bölüm başlığı, editörün(lerin) ismi, kitap ismi, kaçıncı baskı olduğu, şehir, yayınevi, yıl ve sayfalar belirtilmelidir.

Bozok Tıp Dergisi VERSİT Nİ ES Ü İ K T I O P Z O F A B K

T

Ü

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2007

*Kozin SH, Bishop AT, Cooney WP. Tendinitis of the wrist. In Cooney WP, Linscheid RL, Dobins JH, eds. The wrist: diagnosis and operative treatment. Vol. 2. St. Louis: Mosby, 1998. p. 1181-96. • Digital Object Identifier (DOI): *Zhang M, Holman CD, Price SD, Sanfilippo FM, Preen DB, Bulsara MK. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. BMJ. 2009 Jan 7;338:a2752. doi: 10.1136/bmj.a2752. • Diğer kaynak türleri için, Bkz. “ICMJE Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Sample References”. Yazı çeşitleri Orijinal araştırmalar: Prospektif veya retrospektif, tıbbın tüm alanları ile ilgili her türlü deneysel ve klinik çalışmalardır. İçerik: - Özet; Türkçe ve İngilizce olarak, ortalama 200-250 kelime olacak şekilde; amaç, gereç ve yöntemler, bulgular ve sonuç bölümlerinden oluşmalıdır. - Giriş - Gereç ve yöntemler - Bulgular - Tartışma / sonuç - Teşekkür - Kaynaklar *Makalenin tamamı, yaklaşık 5000 sözcükten uzun olmamalı, şekil ve tablo sayısı altıyı geçmemeli, kaynaklar 40’ı aşmamalıdır. Klinik Derlemeler: Doğrudan veya davet edilen yazarlar tarafından hazırlanır. Tıbbi özellik gösteren her türlü konu için son tıp literatürünü de içine alacak şekilde hazırlanmalıdır. Yazarın o konu ile ilgili basılmış yayınlarının olması özellikle tercih nedenidir.İçeriği; - Özet (Ortalama 200-250 kelime, bölümsüz, Türkçe ve İngilizce) - Konu ile ilgili başlıklar - Kaynaklar *Derleme 5000 sözcüğü aşmamalı, şekil ve tablo en fazla 4, kaynak sayısı en fazla 100 olmalıdır. Kısa bildiriler: -2000 sözcüğü aşmamalı, şekil ve tablo en fazla 2, kaynak sayısı en fazla 20 olmalıdır. Olgu Sunumu: Nadir görülen, tanı ve tedavide farklılık gösteren makalelerdir. Yeterli sayıda fotoğraflarla ve şemalarla desteklenmiş olmalıdır. İçerik: - Özet (ortalama 100-150 kelime; bölümsüz; Türkçe ve İngilizce) - Giriş - Olgu Sunumu - Tartışma - Kaynaklar Editöre mektup Son bir yıl içinde dergide yayınlanmış makalelere yanıt olarak gönderilir. Yazı hakkında okuyucuların farklı görüş, deneyim ve sorularını içerir. İçerik: - Başlık ve özet bölümleri yoktur - Mektuplar en fazla 500 kelimelik yazılardır, kaynak sayısı 5 ile sınırlıdır, şekil ve tablo içermez. - Hangi makaleye (sayı, tarih verilerek) ithaf olunduğu belirtilmeli ve sonunda yazarın ismi, kurumu, adresi bulunmalıdır. - Mektuba cevap, editör veya makalenin yazar(lar)ı tarafından, yine dergide yayımlanarak verilir. Kontrol Listesi Makale aşağıda gösterildiği gibi ayrı dosyalar halinde hazırlanmalıdır: 1.Başvuru Mektubu 2.Başlık sayfası 3.Özet 4.Ana metin (makale metni, teşekkür, kaynaklar, tablolar ve şekil başlıkları) 5.Şekiller 6.Yayın Hakları Devir Formu *Yazım kurallarına göre hazırlanan makaleler dergipark.org.tr adresine gönderilmelidir.

Bozok Medical Journal VERSİT Nİ ES Ü İ K T I O P Z O F A B K

T

Ü

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2007 Instructions For Authors

Scope Bozok Medical Journal is the official publication of Yozgat-Bozok University, Faculty of Medicine that offers scientific content. It is printed 4 times in a year in the months of March, June, September and December. Bozok Medical Journal is a national journal, based on peer-review consultation principles publishing clinic and basic science, original research articles, reviews, editor views and case reports in every field of medicine. Bozok Medical does not request application or process fees. Also, it does not pay any kind of compensation or fee for the published articles Aim The journal aims to publish research, original work, review and case reports that contribute in its field on national and international levels in basic medical sciences and clinical branches.

General Information Articles are accepted for publication on the condition that they are original, are not under consideration by another journal, or have not been previously published. Direct quotations, tables, or illustrations that have appeared in copyrighted material must be accompanied by written permission for their use from the copyright owner and authors. The Journal commit to rigorous peer review, and stipulates freedom from commercial influence, and promotion of the highest ethical and scientific standards in published articles. It is the authors’ responsibility to prepare a manuscript that meets scientific criterias and ethical criterias. During the evaluation of the manuscript, the research data and/or ethics committee approval form can be requested from the authors if it’s required by the editorial board. All articles are subject to review by the editors and at least two referees. Acceptance is based on significance, and originality of the material submitted. Authors should upload the final version of the draft to the system as a single word file If the article is accepted for publication, it may be subject to editorial revisions to aid clarity and understanding without changing the data presented. The publisher owns the copyright of all published articles. The authors are responsible for the statements and opinions expressed in the published material and are not paid by any means for their manuscripts. A copyright release form signed by all authors, a copy of conflict of interest and a copy of the approval of ethics committee must be posted simultaneously with the manuscript to the following address: e-mail([email protected]. tr) or by fax (+90 354 214 06 12). Submissions received without these forms (copyright, conflict of interest and approval of ethics committee) cannot be sent out for review. The publisher owns the copyright of all published articles. Statements and opinions expressed in the published material herein are those of the author(s). Manuscript writers are not paid by any means for their manuscripts.

Editorial Policies • Text should be double spaced with 2,5 cm margins on both sides of a standard A4 page, using 12-point font. Manuscripts should be written with Microsoft Office Word document or rich text format. • Each section should start on a separate page. • The pages should be numbered consecutively, beginning with the title page and the page numbers should be placed in the lower right corner of each page. • The title page should be organized as follows: Full title of the article, both in Turkish and English, all author’s full names with academic degrees, and names of departments and institutions, short title of not more than 40 characters for page headings, at least 3 and maximum 6 key words, corresponding author’s e-mail, postal address, telephone and fax numbers, any grants or fellowships supporting the writing of the manuscript. • Abstracts should written Turkish and English according to categories of articles. • Key words should be minimally 3 and maximum 6, and should written Turkish and English. The words should be separated by semicolon (;), from each other. English key words should be appropriate to “Medical Subject Headings (MESH)” (Look: www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html). Turkish key words should be appropriate to “Türkiye Bilim Terimleri (TBT)” (Look: www.bilimterimleri.com). • All figures, pictures, tables and graphics should be cited at the end of the relevant sentence and numbered consecutively and kept separately from the main text. Explanations about figures, pictures, tables and graphics must be placed at the end of the article. All abbrevations used, must be listed in explanation which will be placed at the bottom of each figure, picture, table and graphic. Submit your figures as EPS, TIFF, JPG or PDF files, use 300 dpi resolution for pictures and 600 dpi resolution for line art. • In acknowldgements section; conflict of interest, financial support, grants, and all other editorial (statistical analysis, language editing) and/or technical asistance if present, must be presented at the end of the text. • The list of the references at the end of the paper should be given according to their first appearance in the text. Journal abbreviations should conform to the style used in the Cumulated Index Medicus (please look at: www.icmje.org). Citations in the text should be identified by numbers in brackets at the end of the relevant sentence. If reference numbers follow each other, the hyphen is placed between the starting and ending numbers. All authors should be listed if six or fewer, otherwise list the first six and add the et al. Declarations, personal experiments, unpublished papers, thesis can not be given as reference. Format for on-line-only publications; DOI is the only acceptable on-line reference. • Choosing references from national magazines is recommend. Examples for writing references (please give attention to punctuation): • Format for journal articles; iinitials of author’s names and surnames, titles of article, journal name, date, volume, number, and inclusive pages, must be indicated. * Rempel D, Dahin L, Lundborg G. Pathophysiology of nevre compression syndromes: response of peripheral nerves to loading. J Bone Joint Surg. 1999;81(11):1600-10.

Bozok Tıp Dergisi VERSİT Nİ ES Ü İ K T I O P Z O F A B K

T

Ü

A

L

T G

E Z

S

O

İ Y

2007

• Format for books; initials of author’s names and surnames, chapter title, editor’s name, book title, edition, city, publisher, date and pages. * Kozin SH, Bishop AT, Cooney WP. Tendinitis of the wrist. In Cooney WP, Linscheid RL, Dobins JH, eds. The wrist: diagnosis and operative treatment. Vol. 2. St. Louis: Mosby, 1998: 1181-96. • Article with a Digital Object Identifier (DOI): *Zhang M, Holman CD, Price SD, Sanfilippo FM, Preen DB, Bulsara MK. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. BMJ. 2009 Jan 7;338:a2752. doi: 10.1136/bmj.a2752. • For other reference style, please refer to “ICMJE Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Sample References”.

CATEGORIES OF ARTICLES Original Research Articles: Original prospective or retrospective studies of basic or clinical investigations in areas relevant to medicine. Content: - Abstract (200-250 words; the structured abstract contain the following sections: Objective, material and methods, results, conclusion; both in Turkish and English) - Introduction - Material and Methods - Results - Discussion/ Conclusion - Acknowledgements - References *Original articles should be no longer than 5000 words and should include no more than 6 figures / tables and 40 references. Review Articles The authors may be invited to write or may submit a review article. Reviews including the latest medical literature may be prepared on all medical topics. Authors who have published materials on the topic are preferred. Content: - Abstract (200-250 words; without structural divisions; both in Turkish and English) - Titles on related topics - References * These manuscripts should be no longer than 5000 words and include no more than 4 figures and tables and 100 references. Short Communications It should be no longer than 2000 words and include no more than 2 figures and tables and 20 references. Case Reports Brief descriptions of a previously undocumented disease process, a unique unreported manifestation or treatment of a known disease process, or unique unreported complications of treatment regimens. They should include an adequate number of photos and figures. Content: - Abstract (average 100-150 words; without structural divisions; both in Turkish and English) - Introduction - Case report - Discussion - References Letters to the Editor These are the letters that include different views, experiments and questions of the readers about the manuscripts that were published in this journal in the recent year. Content: - There’s no title, abstract, any figures or tables - It should be no more that 500 words, the number of references should not exceed 5. - Submitted letters should include a note indicating the attribution to an article (with the number and date) and the name, affiliation and address of the author(s) at the end. - The answer to the letter is given by the editor or the author(s) of the manuscript and is published in the journal. Checklist The manuscript should be prepared as separate files in the following order: 1. Cover Letter 2. Title Page 3. Abstract 4. Main Text (text, acknowledgments, references, tables, and figure legends) 5. Figures 6. Copyright Form Manuscripts should be prepared according to the instructions to authors and submitted online to the dergipark.org.tr

Bozok Medical Journal