Efectos De La Administración Crónica De Risperidona En Un Modelo De Esquizofrenia En Rata
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Departamento de Biología Laboratorio de Celular y Patología Neurobiología de la Audición: Trastornos audiomotores EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DE RISPERIDONA EN UN MODELO DE ESQUIZOFRENIA EN RATA MOHAMED ARJI Salamanca, Enero 2010 FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS DE CASTILLA Y LEÓN EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DE RISPERIDONA EN UN MODELO DE ESQUIZOFRENIA EN RATA Memoria presentada por Mohamed Arji para optar al grado de Doctor por la Universidad de Salamanca Directores: Dr. Orlando Castellano Benítez Dra. Mª Dolores E. López García Dra. Consuelo Sancho Sánchez Los abajo firmantes, Drs. D. Orlando Castellano Benítez, Dña Mª Dolores E. López García y Dña Consuelo Sancho Sánchez, miembros del Instituto de Neurociencias de Castilla y León CERTIFICAN: Que el presente trabajo titulado “Efectos de la administración crónica de risperidona en un modelo de esquizofrenia en rata” ha sido realizado bajo su dirección por el Licenciado Mohamed Arji, y consideran que reúne las condiciones necesarias de calidad y rigor científico para su exposición pública y defensa con el fin de optar al título de Doctor por la Universidad de Salamanca. En Salamanca, 4 de Enero de 2010. Fdo: Fdo: Fdo: Dr. Orlando Castellano Dra. Mª Dolores E. López Dra. Consuelo Sancho Benítez García Sánchez Este trabajo ha sido subvencionado por los proyectos MEC #BFU2007-65210; JCyL #GR221 y GRS 249/A/08; FIS PI08- 0017 y EC08-00165 Al Océano, al Viento, al Barco y a los Compañeros de Viaje Al Sabio Científico Universal, al Universo la única Universidad A los Padres de la Verdadera Ciencia, a las huellas del Camino Agradecimientos Este trabajo no habría sido posible sin la ayuda de muchas personas, a las cuales quisiera expresar mi más profundo agradecimiento: A los Drs. Mª Dolores E. López García, Consuelo Sancho Sánchez y Orlando Castellano Benítez, mis Directores de tesis, por su excelente dirección, por todas las enseñanzas recibidas, por haberme ayudado para realizar mi Tesis Doctoral, por haberme apoyado en los momentos difíciles, y por su amistad y su disposición a ayudarme siempre. Al Dr. Miguel Merchán, Director del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, y también Director del Grupo de Neurobiología de la Audición. Asimismo a todos los miembros de su Grupo: Manuel Malmierca, Enrique Saldaña, Enrique López Poveda, Juan Carlos Arévalo, sin olvidar Ignacio Plaza (Nacho), por su disponibilidad sin limite y de haber estado siempre a nuestro lado por lo que haga falta. Mi reverencia ante Al gran Torero y el gran fan de Ferrari. A los miembros del laboratorio de Neurofisiología, espacialmente a la Dra. Adela Riolobos, por permitirme el uso de sus instalaciones y sus aparatos, y de haber compartido con nosotros sus conocimientos y su experiencia en la conducta animal. Quiero dedicar un agradecimiento especial al Prof. José María Criado, también miembro del laboratorio de Neurofisiología, de haberme presentado à la Dra. López, y que me ha prestado todo el apoyo necesario para empezar mi tesis en las condiciones adecuadas. Al Dr. Vicente Molina, por haber creído en mi y haberme ofrecido la oportunidad de participar en su proyecto; y a través de el, a todos los miembros de su equipo del Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario de Salamanca, por las reuniones y los congresos a los que hemos asistido juntos. También, al Dr. Luis Muñoz de la Pascua, y todos los miembros del Servicio de Experimentación animal, especialmente José y Carmen, por habernos proporcionado siempre las hembras gestantes en condiciones, y haber ajustado muchas veces sus previsiones a nuestro plan de trabajo. Al Dr. Javier Herrero, del INCyL, por habernos ayudado en la parte Biología Molecular de este proyecto, por sus explicaciones pertinentes y por su disponibilidad en todo momento. A los Drs. Ana I. Galán, María E. y Rafael Jiménez, del Departamento de Fisiología y Farmacología, de haberme abierto la puerta de su laboratorio desde que llegué a Salamanca, y haberme ayudado siempre a mantener la ilusión para seguir adelante en los momentos difíciles. También a las Dras. Gloria Rodríguez-Villanueva y Mª Ángeles Serrano García, del mismo Departamento, por haberme apoyado siempre. Sin olvidar mis primeros compañeros de trabajo, Arrancha, Encarna y Paco, por su amistad y su ayuda en todo momento. Al Dr. Isidro García, y todo su equipo del Laboratorio 12 del Centro de investigación del Cáncer, por haberme abierto las puertas de su laboratorio, y haberme ofrecido la oportunidad de iniciarme a las técnicas de biología molecular y de trabajar en un entorno profesional, con la alegría de Michel, la firmeza de María, el buen corazón de Inés y la amistad de Isabel. A mis compañeros de trabajo del Grupo de Neurobiología de la Audición, Anchieta, Melisa, Ana, Sebastian, Flora, Olga, Salvatore, Marco, Biviana, Cheryl, Auxi, Marcelo, Luis, Arturo, Soraya, Compañeros de Armas, como les llama Anchieta, trabajando codo a codo antes en el laboratorio común de la Facultad de Medicina y ahora en el edificio nuevo del INCyL. A mis padres, por haber estado siempre a mi lado con amor incondicional. Sin vuestra ayuda no hubiera podido viajar ni empezar la Tesis. A ellos les debo todo. A mis hermanas y hermanos, Houria, Hafida, Aicha, Naima, Sabah, mi prima y hermana Fatima, Kamal, Mustapha y Lahcen, los mejores hermanos y amigos. A mi querida Sanae, desde que te conocí, tu presencia está cargada de sentido en cada momento. Gracias por compartir conmigo esta historia y haber formado parte de tantas aventuras de mi vida. Te quiero mucho. A toda mi familia y a la familia de mi novia en Marruecos, por haber estado rodeada de tan buena gente. A mis mejores amigas y amigos en España, Ouidad, Hanan, Roula, Wisal, Souhaila, Jamalat, Amor, Modar, Mohamed, Reda, Younes, Prudencio, Antonio, Roberto, Wasim, Abdul. A mis amigos de Marruecos, Hicham, Toufik, Younes, Mohammed-Hicham, Abdelaziz, Zouhair, Said, Oumama, Jihane, Najat, Zahra, etc… A todas mis amigas y amigos. A todos los españoles con quienes me he cruzado, por hacerme sentir en mi segundo país. Gracias por ser tan amables. A todo Marruecos, que le quiero tanto y le hecho de menos. ÍNDICE Índice ÍNDICE………………………………………………...………………………8 ABREVIATURAS..……….………………...……………………..……15 I – INTRODUCCIÓN…………………………………………………..17 1. Esquizofrenia……………………...…………………………………….19 1.1. Definición…………………..………….………..……………….………19 1.2. Etiología de la esquizofrenia……………………..………….………21 1.3. La hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia……….…..22 1.4. Tratamiento de la esquizofrenia…….…………….…..……………….27 1.4.1. Los neurolépticos típicos……….....................................................27 1.4.2. Los neurolépticos atípicos…….......................................................29 1.4.2.1. Nedurolépticos atípicos y alteraciones metabólicas...................33 1.4.2.2. La risperidona.............................................................................35 2. Modelos animales de esquizofrenia..........................................40 2.1. Modelos animales basados en la hipótesis del neurodesarrollo...............................................................................42 2.1.1. Modelo de la lesión neonatal del hipocampo ventral....................44 2.1.1.1. Bases del modelo.......................................................................45 2.1.1.2. Factores de modulación de las alteraciones del modelo............46 2.1.1.3. Alteraciones comportamentales análogas a la sintomatología dela esquizofrenia......................................................................48 2.1.1.4. Caracterización funcional, celular y molecular...........................51 2.1.1.5. Interés y limitaciones del modelo………………………………....56 3. Evaluación comportamental de los efectos de la administración de los neurolépticos atípicos...........................55 Índice 3.1. Reflejo auditivo de sobresalto e inhibición por estimulo previo………………………………………….…………….55 3.1.1. Reflejo Auditivo de Sobresalto…………………………………...…..55 3.1.1.1. Circuito neuronal……………………………………………...…….56 3.1.1.2. Modulaciones…………………………………………………..……57 3.1.2. Inhibición por estímulo previo…………….……………………….….59 3.1.3. Bases neuronales de la inhibición del reflejo auditivo de sobresalto……………………………………………………………61 3.1.4. La inhibición por estímulo previo como herramienta experimental…………………………………………......62 3.1.5. Inhibición por estimulo previo y Esquizofrenia……………………...64 3.2. Prueba del Campo Abierto…………………………………..….65 3.3. Prueba de Evitación Activa…………………………………………67 3.3.1. Paradigmas básicos de condicionamiento…………………….....…69 3.3.2. Factores del condicionamiento de evitación…………………….….70 3.3.2. Significado de la Prueba……………………..………………………..71 II –HIPÓTESIS Y OBJETIVOS…………………………….…..72 1. Hipótesis de trabajo………………………….……...…………………74 2. Objetivo general……………………………...…………………..…..…75 2.1. Objetivos específicos………………………………………………..75 2.2. Descripción pormenorizada de los objetivos con la metodología a seguir………………………………………….….76 Índice III - MATERIALES Y MÉTODOS……………………….……….79 1. Diseño experimental……………………………………………….…81 2. Animales de experimentación……………………………………...83 3. Cirugía de la lesión neonatal del hipocampo ventral…….….84 4. Administración de risperidona…………………………………..…85 5. Estudio comportamental……………………………………….…….86 5.1. Respuesta de inhibición por estímulo previo………………..……87 5.2. Test de Campo Abierto………………………..…….………………..88 5.3. Test de Evitación Activa…………………………...………………....90 6. Obtención del material biológico para el estudio histológico……………………………………………………93 6.1. Fijación, extracción